PERAN ENZIM DI BIDANG FARMASI
A. PENDAHULUAN Enzim
dalam
bidang
biomedis
merupakan
polimer
biologis
yang
mengkatalisis reaksi kimia. Keberadaan enzim yang lengkap dan seimbang merupakan hal yang esensial untuk menguraikan nutrient menjadi energi dan bahan dasar kimiawi, menyusun bahan dasar tersebut menjadi protein, DNA, membrane, sel, dan jaringan, serta memanfaatkan enzim untuk melakukan motilitas sel, fungsi saraf, dan kontraksi otot. Kata lain dengan pengecualian molekul RNA katalitik, enzim adalah protein. Enzim mengkatalisis perubahan satu atau lebih senyawa(substrat) (1)
menjadi suatu senyaw lain(produk) dengan penigkatan laju reaksi . Selain efisien, enzim juga sangat selektif, dan juga spesifik baik bagi tipe reaksi yang dikatalisis maupun substrat yang berhubungan erat. Spesifisitas enzim yang yang sangat tinggi membri sel hidup kemampuan untuk secara bersamaan melaksanakan dan mengontrol beragam proses kimiawi. Enzim diklasifikasikan berdasarkan tipe reaksi yang dikatalisis, dan diikuti oleh akhiran – ase. Namun, ase. Namun, berdasarkan International Union of Biochemist (IUB) yaitu setiap enzim memiliki kode khusus yang menunjukkan tipe reaksi yang dikatalisis dan substrat yang terlibat. Enzim tersebut diklasifikasikan dengan enam kelas : 1. Oksidoreduktase (mengkatalisis oksidasi dan reduksi ) 2. Transferase (mengkatalisis pemindahan gugus glikosil, metal, fosforil) 3. Hidrolase ( mengkatalisis pemutusan hidrofilik C-C, C-O, C-N, dan ikatan lain) 4. Liyase (mengkatalisis pemutusan C-C, C-O, C-N dari ikatan tersebut terbentuk ikatan rangkap) 5. Isomerase ( mengkatalisis perubahan geometrikatau strukturaldalam satu molekul) (1)
6. Ligase ( mengkatalisis penyatuan dua molekul den gan hidrolisis ATP) .
Umumnya enzim tidak dapat bekerja tanpa adanya suatu zat non protein tambahan yang disebut kofaktor. Pada reaksi enzimatis terdapat zat yang mempengaruhi reaksi, yakni activator dan inhibitor, activator yang mempercepat 2+
2+
jalannya reaksi. Contoh activator enzim : ion Mg , Ca , zat organic seperti koenzim A. Selain itu yang menghambat jalannya reaksi yang disebut inhibitor enzim seperti : (2)
CO, Arsen, Hg, Sianida . Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat aktivitas enzim saat ditambahkan kedalam reaksi enzim-subrat. Terdapat dua jenis inhibitor, yaitu inhibitor reversible dan irreversible. Inhibitor reversible dapat dengan cepat membentuk kompleks ekuilibrium difusi non kovalen terkontrol dengan enzim dan kompleks in dapat terdisosiasi dengan dialysis atau filtrasi gel. Sementara itu inhibitor irreversibel membentuk ikatan kovalen deangan enzim yang tidak dapat terdisosiasi. Rekomendasi klinis baru , penggunaan warfarin ( Coumadin ) telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir . Hampir semua antibiotik dapat meningkatkan efek warfarin oleh flora usus menghambat memproduksi vitamin K. Penghambatan metabolisme hepatik warfarin adalah mekanisme lain yang mungkin untuk (3)
meningkatkan bleeding . Obat yang menghambat .metronidazol, dan trimetoprim sulfametoksazol ( Bactrim , Septra ). Uji klinis telah mengevaluasi kombinasi anatara warfarin dengan antibiotik yang memiliki autcome atau efek yang terjadi. Perubahan efek dari warfarin yang dikombinasikan dengan antibiotik akan
minimal ketika
diberikan kepada sukarelawan sehat . Namun , antibiotik seperti ciprofloksasin diberikan pada pasien yang menjalani terapi dengan obat warfarin, disimpulkan oleh beberapa peneliti bahwa antibiotic ciprofloksasin dapat mengubah klirens p ada pasien (3)
dengan infeksi
Hal ini dapaat dilihat melalui nilai International Normalized Ratio ( INR ) dari prothrombin time yang dapat dipantau setiap hari. Ciprofloxacin, metronidazol dan trimetoprim, sulfametoksazol umumnya tidak boleh diresepkan untuk pasien yang mengambil warfarin karena dikhawatirkan akan mengalami pendarahan disebabkan terjadinya penghambatan pada faktor pembekuan darah. Alternatif terapi
antimikroba
direkomendasikan
untuk
pasien
ini.
Antibiotik
golongan
fluoroquinolones seperti siprofloksasin terutama digunakan untuk mengobati infeksi pernapasan dan saluran kencing, prostatitis , septicemia , dan kulit , jaringan lunak , tulang dan sendi infections. Kasus peningkatan aktivitas antikoagulan telah dilaporkan
pada
pasien
yang
memakai
warfarin
bersamaan
dengan
(4)
fluoroquinolones . Mekanisme yang diusulkan interaksi ini adalah perpindahan dari warfarin melalui situs pengikatan protein, pengurangan flora usus yang memproduksi vitamin K dan faktor pembekuan darah, dan penurunan metabolisme warfarin. Kebanyakan fluoroquinolones adalah inhibitor metabolisme CYP450 yang dimediasi dan mungkin bertanggung jawab terhadap toksisitas obat, terutama obat dengan indeks terapeutik yang sempit seperti warfarin. Fluoroquinolones tertentu dapat meningkatkan efek warfarin atau turunannya efek selama pemberian bersamaan dari obat tersebut. Waktu protrombin dan INR harus dipantau secara ketat , terutama pada pasien usia lanjut , (4)
dan dosis antikoagulan disesuaikan .
B. ISI Pada kasus B tentang peran enzim di bidang klinik memiliki ilustrasi sebagai berikut : Metabolisme obat dilakukan oleh sistem enzim yaitu CYP-450 yang berperan penting dalam mencegah terjadinya akumulasi obat dan zat beracun dalam tubuh. Namun, kemampuan induksi CYP-450 dapat menurun seiring dengan pertambahan usia atau terjadinya disfungsi organ (misalnya sirosis hati, atau hepatitis). Isoenzim juga dapat dipengaruhi oleh oleh konsekuensi dari gangguan isoenzim lainnya . Misalnya, senyawa warfarin memiliki 2 sisi yaitu sisi R - dan S – enansiomer.
Sisi S - warfarin enentiomer memiliki efek antikoagulan secara
signifikan lebih besar . Enzim CYP1A2 memetabolisme R – warfarin, dan enzim CYP2C9 memetabolisme sisi S - warfarin .
Dimetabolisme oleha CYP-2C9
S-warfarin
obat dapat termetabolisme secara
sempurna ,sehingga menjadi metabolit inaktif dan mudah dieksresi. R-Warfarin merupakan sisi non aktif yang dimetabolisme oleh enzim CYP-1A2, Dimetabolisme CYP-1A2
R-warfarin
tidak memiliki efek karena R-warfarin
merupakan bukan sisi aktif enzim. Namun dalam hal ini. Dimetabolisme oleh CYP-2C9
S-warfarin
warfarin
terakumulasi
dalam
dosis
stabil.
karena R - warfarin menghambat enzim CYP2C9 . Dalam contoh ini , obat seperti ciprofloxacin meningkatkan kemampuan warfarin sendiri sebagai obat pencegah pengentalan darah. CYP1A2
Ciprofloxacin
kemudian
R-warfarin
menghambat
enzim
CYP2C9, dan S-warfarin tidak dapat dimetabolisme secara sempurna. Bila ciprofloxacin menghambat CYP1A2 pada sisi R-warfarin, maka secara tidak langsung sisi S-warfarin juga dihambat. Sehingga warfarin akan teramukulasi didalam tubuh, dan menjadi toksik. 1. 2. Apa jenis inhibitor tersebut ? Jawab : Pada ilustrasi kasus dapat dikatakan bahwa antibiotik siprofloksasin merupakan inhibitor kompetitif, dapat dilihat dari tabel dibawah ini:
(5)
Berdasarkan literatur diatas, dapat dikatakan bahwa jenis inhibitor pada kasus tersebut adalah inhibitor kompetitif. Karena,
interaksi obat yang terjadi antara
warfarin dan siprofloksxacin saling berselisih untuk berikatan dengan CYP1A2 sehingga dapat menimbulkan efek , dan ikatan siprofloksacin mengikat secara (1)
kovalen, sehingga dapat disimpulkan menghambat secara kompetitif .
3. Berikan masing-masing 1 contoh obat yang menghambat enzim melalui mekanisme reversibel dan ireversibel a. Penghambatan secara irreversible
Gambar diatas menjelaskan contoh irreversible yaitu isioiodoacetat yang merupakan senyawa sulfhidril yang mengikat secara kovalen pada gugus alkil, kemudian memblok gugus sulfhidril pada sisi aktif enzim. Enzim yang dihambaat adalah glikolitik dehidrogenase gliseraldehida-3-fosfat (GPD). (6)
Iodoacetate juga menghambat enzim lain dengan-SH di activesite . b. Penghambatan secara reversible
Methotrexate adalah inhibitor kompetitif reduktase dihydrofolate (DHFR). Hal ini terbukti dari pembentukan rantai samping yang mirip. Obat ini digunakan sebagai antikanker, antimetabolit kemoterapi terutama untuk anak-anak yang mengidap penyakit leukemia . obat ini menghambat ketersediaan tetrahydrofolate sebagai pembawa untuk gugus satu karbon yang
penting bagi jalur anabolik
terutama pada sintesis nukleotida purin untuk replikasi DNA, sehingga proses (6)
pembelahan sel menurun .
C. Penutup Peran enzim dalam bidang klinik untuk mengidentifikasi dalam tiga hal : 1. Diagnostik yaitu mengidentifikasi penyakit pada pasien yang oleh metabolisme enzim seseorang. Manifestasi teknik untuk mendeteksi mutasi genetick dari reaksi berantai polymerase (polymerase chain reaction/PCR) yang mengandalkan kemampuan enzim dalam untuk berfungsi sebagai penguat katalitik. 2. Treatment yaitu 3. Melakukan Monitoring yaitu pada kasus ini, khususnya farmasis melakukan follow up pada pasien terkait monitoring pengobatan antikoagulan (warfarin) yang sebaiknya tidak digunakan dengan mengkonsumsi vitamin K Karen sifat keduanya berlawanan saling mengantagonis, jika digunakan bersama akan terjadi bleeding atau pendarahan dan memonitoring peme riksaan hasil laboratorium yaitu kadar INR dari prothombine time karena sebagai parameter pencegah terjadinya pendarahan. Efek yang terjadi bila warfarin diberikan bersamaan dengan antibiotik ciprofloxacin yaitu akan terjadi peningkatan efek warfarin sebagai obat antikoagulan pada fase farmakodinamik, sehingga perlu dimonitoring secara ketat untuk nilai PT (Protrombin time) dan INR. Dimana nilai normal untuk PT adalah 11-12,5 detik ( terjadi peningkatan defisiensi pada faktor pembekuan darah V dan VII), sedangkan nilai INR normal 0,9-1,3
DAFTAR PUSTAKA
1) Murray R.K, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell, 2005, Biokimia Harper Edisi 27, Jakarta : Buku Kedokteran EGC, 53-54 2) http://bebas.vlsm.org/v12/sponsor/SponsorPendamping/Praweda/Biologi/ (diakses : 06 oktober 2013) 3) Paul W. Ament, Pharm.D., John G. Bertolino, M.D., M.S.P.H., and James L. Liszewski, M.D., 2000, Clinically Significant Drug Interaction, Am Fam Physician, Mar 15;61(6):1745-1754 4) http://www.medicalnewstoday.com/releases/10352.php 5) Cazzola., M., Blasi, F., Ewig., S, 2009, Antibiotics and the Lung , European Respiratory Monograph, volume 9 (43), 242 6) Sharma, Rakesh., 2012, Enzyme Inhibition: Mechanisms and Scope, Enzyme Inhibition and Bioapplications, Intech, India , page 10 and 13. Available at http://www.intechopen.com/books/enzyme-inhibition-and bioapplications/enzyme-inhibition-mechanisms-andscope (diakses : 6 Oktober 2013) 7)
