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Penicilinas Dr. MSc. Byron Núñez Freile
Alexander Fleming en el año de 1929, en el St. Mary`s Hospital de Londres descubre un moqqho contaminante en un cultivo de S. aureus que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de esta bacteria, es el Penicillum notatum, y que luego de muchos años de investigación se lo comercializa en los Estados Unidos desde 1942, como Penicilina. Favor ver
to en el espectro antibacteriano, susceptibilidad a las beta-lactamasas y variación en sus propiedades f armacocinéticas. Favor ver Figura 2
Figura 1
Figura 2. Estructura del Acido 6aminopenicilánico
Figura 1. Estructura espectroscópica y molecular de la penicilina.
Las penicilinas semisintéticas se obtiene de c ultivos de P. chrysogenum, los que producen grandes cantidades de ácido 6amino-penicilánico, al q ue se agregan cadenas laterales (R) y de esta manera se desarrollan l as diversas penicilinas semisintéticas.
Clasificación Estructura química Las penicilinas son antibióticos betalactámicos que se obtienen de una estructura básica, el ácido 6-amino-penicilánico, que se halla constituido por un anillo tiazólico unido a un anillo betalactámico y a una cadena lateral. Siendo l as sustituciones de la cadena lateral, las que confieren las diversas p articularidades de las distintas penicilinas como son: incremen-
Por sus c aracterísticas f armacológicas, determinadas por sustituciones en la cadena lateral R, las penicilinas se dividen en dos grupos importantes. Favor ver Tabla 1
Mecanismo de Acción Las penicilinas inhiben la síntesis de la pared celular, y a que actúan bloqueando
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la síntesis del péptidoglucano, mediante la inhibición de transpeptidación f uera de la membrana bateriana.Esto incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado) del péptidoglucano. Las penicilinas a la vez, bloquean l a actividad transpeptidasa de las PBP ( Proteínas Fijadoras de Penicilinas). Por lo que requieren poblaciones bacterianas en división activa. Son antibióticos bactericidas, ya que las b acterias m ueren en forma de esferoplastos debido al efecto osmótico o digeridas por enzimas autolíticas.
como, con los cambios estructurales que las sucesivas modificaciones que se hacen en las cadenas laterales del ácido 6-amino-penicilánico, y de esta manera Familia
Penicilinas Naturales
Espectro antimicrobiano El espectro antimicrobiano de las penicilinas es muy variable, ya que está determinado desde su descubrimiento, por la presencia de resistencia a las mismas; así Familia
Antibiótico
PENICILINAS NATURALES
Penicilina G Sódica Penicilina G Benzatínica Penicilina G Procaína Penicilina G Clemizol Penicilina V
PENICILINAS SEMISINTÉTICAS Aminopenicilinas Penicilinas Isoxazólicas
Carboxi-penicilinas Ureidopenicilinas
Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina* Meticilina* Nafcilina* Carbenicilina* Ticarcilina* Piperacilina
*No se comercializan en el Ecuador
Tabla 1.- Clasificación de las penicilinas.
Espectro Antimicrobi ano
Son sensibles los cocos Gram positivos y negativos. S. pyogenes, S. millerii; la mayor parte de S. pneumonieae . Frente a enterococos es bacteriostático. Los estafilococos son resistentes >90%. Son sensibles los clostridios, B anthracis, L. monocitogenes, Actinomyces Propionibacterium, N. meningitidis, N. gonorrhoeae , las espiroquetas (T. pallidum, leptospiras y Borrellias). P multocida, B pertussis. Son resistente las enterobacterias, B. frágilis, Rickettsia, micoplasmas y
nocardias.
AminoPenicilinas
Similar a las penicilinas. Aumentan su espectro con los enterococos y listerias. Son resistentes los estafilococos. Son sensibles Haemophylus, salmonelas, shigelas. E coli, proteus y gardnerellas. Son resistentes P vulgaris, klebsiellas,Enterobacter, Serratias klebsiellas,Enterobacter, y yersinias.
Penicilinas Isoxazólicas
Activas frente a estafilococos productores de penicilinasas. Son resistentes los enterococos. No es activa frente anaerobios o bacilos Gram negativos.
CarboxiPenicilinas
Activos frente a Haemophylus, salmonelas,, shigelas. E coli, Son salmonelas sensibles: Proteus vulgaris, acinetobacter,, Serratia y B. acinetobacter fragilis y Pseudomonas. Klebsiella es resistente.
UreidoPenicilinas
Activa frente a cocos y bacilos gram positivos. Activas frente a la mayor parte de enterobacterias Klebsiella, Pseudomona aeruginosa, y Acinetobacter.
Tabla 2.- Espectro antimicrobiano de las penicilinas 30
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ampliar el espectro antimicrobiano f undamentalmente de las penicilinas semisintéticas. En la Tabla 2 resumimos el espectro antimicrobiano de acuerdo al grupo f armacológico.
Mecanismos de resistencia Son tres los mecanismos f undamentales de resistencia a las penicilinas.
1. Acción de las betalactamasas. Son enzimas de origen bacteriano (mediadas por genes cromosómicos o plasmídicos) que hidrolizan a las penicilinas. Se excretan en el espacio periplasmático (Gram negativos) o en el medio extracelular ( Gram positivos). Mediante este mecanismo se explica la resistencia de los estafilococos a la penicilina, ampicilina o amoxicilina.
2. Alteración de las PBP. Se produce mediante modificaciones o reemplazo de las Proteínas Fijadoras de Penicilina que determinan una disminución o bloqueo de la afinidad de las PBP por el betalactámico. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia de los estafilococos a las penicilinas isoxazólicas.
3. Disminución de la permeabilidad. Se produce por disminución de la permeabilidad de la membrana externa por afectación de las porinas en los bacilos gramnegativos.
Farmacocinética La f armacocinética de las penicilinas es muy variada, ya que las modificacones moleculares les confieren ciertas p articularidades dependientes de su grupo; mas
a modo general tienen escaso volumen de distribución, su eliminación es predominantemente renal asociada a un parcial metabolismo hepático. La penicilinas naturales se caracterizan por su gran inestabilidad al medio ácido, por lo que no se recomiendan por vía oral a excepción de la penicilina V.
Favor ver en la Tabla 3 un resumen de la f armacocinética de las penicilinas n aturales. La penicilinas semisintéticas son más estables al medio ácido gástrico, f undamentalmente las aminopenicilinas y l a dicloxacilina. Favor mirar en la Tabla 4 u 4 un resumen de sus características f armacocinéticas.
Efectos Secundarios Las re acciones adversas son muy variadas, debido al amplio espectro de fármacos que representan a las penicilinas. Las resumimos en la Tabla 5.
Indicaciones Terapéuticas Las indicaciones terapéuticas las describiremos de acuerdo a su grupo f armacológico:
1. Penicilinas Naturales a)
La penicilina G m antiene hasta la actualidad su indicación en infecciones severas causadas por estafilococos sensible a penicilina, estreptococos beta hemolíticos, neumococos, neiserias, y anaerobios sensibles. Gangrena gaseosa, endocarditis, neumonía necrosante y de la comunidad, tétanos, ántrax, difteria, lep31
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b)
c)
d)
tospirosis, actinomicosis, botulismo, sífilis del SNC. La penicilina procaína y clemizol son útiles en f aringitis, erisipela, neumonía comunitaria. La penicilina benzatínica es útil en f aringitis, erisipela, sífilis primaria y secundaria. La Penicilina V es útil en f aringitis e infecciones cutáneas por estreptococos.
2. Aminopenicilinas Son útiles en infecciones graves en combinación con aminoglucósidos y nitroimidazoles. Son antibióticos de elección en infecciones respiratorias altas y ba jas, otitis media, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumonía comunitaria. Meningitis y listeriosis. Infecciones de vías urinarias altas y ba jas. Infecciones por enterococos. Se las usa como alternativa en tifoidea y leptospirosis.
3. Penicilinas isoxazólicas Tienen una excelente indicación en el tratamiento de infecciones provocadas por cocos gram positivos sensibles, como estafilococos productores de penicilinasas. Se las recomienda en infecciones de piel y tejidos blandos. Sepsis o neumonía estafilocócica.
4. Carboxipenicilinas Muy útil en infecciones urinarias altas, pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza como una penicilina antiseudomónica de elección en bacterias sensibles
.5. Ureidopenicilinas La piperacilina es un buen antibiótico contra gérmenes gram negativos como Klebsiellas y seudomonas. En nuestro medio la piperacilina se comercializa combinada con tazobactam.
Interacciones Medicamentosas A pesar de la gran variedad de antibióticos derivados de la penicilina, son escasas las interacciones medicamentosas con otros medicamentos. El probenecid, el ácido acetil salicílico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secreción tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media. Las penicilinas p ueden disminuir la vida media de los aminoglucósidos en pacientes con f alla renal. De la misma manera, la combinación de una penicilina con aminoglucósidos en un mismo frasco, produce inactivación de ambos antibióticos. La combinación de ampicilina con allopurinol produce exantemas. Así mismo, la ampicilina disminuye la circulación entero-hepática de los estrógenos, al reducir en el intestino la hidrólisis bacteriana de sus conjugados.
Dosis y vías de administración En l a Tabla 6 , resumimos las dosis tanto de adultos como de niños, intervalos de administración y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o hepática de las penicilinas de mayor uso en nuestro país.
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PENICILINAS NATURALES Antibiótico
Grupo
Penicilin a G
Adultos Niños Insuficencia Renal FG < 30 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Hepática Insuficiencia Hepática
Penicilin a G Benzatina
Penicilin a G Proc aína
Penicilin a V
Dosis
1000000-5000000 100000- 250000 UI/kg/día Evitarlo No realizar modificaciones 60000-2400000 UI 50000 UI/kg/dosis No realizar modificaciones No realizar modificaciones 600.000- 1200000 UI 25000-50000 UI/kg/día 600000UI No realizar modificaciones 0,5- 1 g 25-50 mg/kg/día 0,5 g No realizar modificaciones No realizar modificaciones
Intervalo
Vía
q 4-6 q 4-6 h
IV IV
q 1-4 semanas q 1-4 semanas
IM IM
q12-q 24h q12-q 24h q24h
IM IM IM
q 6-8 h q 6-8 h q 12 h
OR OR OR
PENICILINAS SEMISINTETICAS Antibiótico
Ampicilina
Amoxicilina
Oxacilina
Diclox acilina
Piperacilina
Grupo
Adultos Niños Insuficencia Renal FG 30-50 FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
0,5-1g 50mg/kg/día
q6-8h q6-8h
OR-IV OR-IV
1-2 g 1-2 g 1g No realizar modificaciones 0,5-1g 40mg/kg/día
q6h q8h q12h
OR-IV OR-IV OR-IV
q8-12h q8-12h
OR-IV OR-IV
0,5 g 0,5 g No realizar modificaciones 1-2g 50-100 mg/kg/día No realizar modificaciones No realizar modificaciones 0,5-1g 25-50 mg/kg/día No realizar modificaciones No realizar modificaciones 2-4g 200-300 mg/kg/día
q12h q24h
OR-IV OR-IV
q4-6h q4-6h
IV IV
q6 q6
OR OR-IV
q6-8h q6-8h
IV IV
3g 4g No realizar modificaciones
q8h q12h
IV IV
Tabla 6.- Dosis, intervalos de administración y modofocaciones de las penicilinas naturales y semisintéticas. 33
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