PENELITIAN FARMASI
SUSPENSI PARENTERAL : SUSPENSI INSULIN
RAJESH M. PATEL PATEL *Department of Pharmaceutc! an" Pharmaceutca# $otechno#o%&' $otechno#o%&' S.(.Pate# )o##e%e of Pharmaceutca# E"ucaton Re!earch' +anpat Un,er!t&' Un,er!t&' (her,a/0122. Ema#:ra3mt42056r Ema#:ra3mt42056re"7ma#.com e"7ma#.com
A$STRA(
Banyak bentuk sediaan konvensional yang tersedia untuk mengobati penyakit penyakit. Suspensi Parental adalah bentuk sediaan yang berguna untuk mengelola obat tidak larut atau kurang larut dan juga memberikan stabilitas obat. Luas permukaan yang lebih besar dari obat disperse dapat membantu memastikan tingkat tinggi ketersediaan ketersediaan absorption.Suspension menawarkan beberapa keunggulan keunggulan dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya, karena memberikan kemudahan penyerapan, bioavailabilitas dan serangan aksi yang cepat. Suspensi Parental memberikan memberikan rilis lebih lama dari tempat suntikan dibandingkan dengan larutan. (ata 8unc: 8unc: Stabilitas, suspensi parenteral, Syringeability
Page |
$A$ I PENDAHULUAN
2.2
LATAR $E $ELA(AN+ !emajuan !emajuan telah dibuat dalam bidang berbagai sistem pengiriman obat obat konve onvens nsio iona nall yang yang meng mengua uasa saii pele pelepa pasa san n obat obat,, teta tetapi pi ada ada beberapa kemungkinan celah di daerah penelitian meliputi kesulitan dalam membangun hubungan antara data in vivo dan in vitro, kinerja tak terduga bentuk sediaan konvensional dalam kondisi asupan yang berb berbed eda, a, sehi sehing ngga ga memb member erik ikan an pred predik iksi si "ar "armak makok okin inet etik ik ak akur urat at mengenai karakteristik penyerapan yang sulit dan sering tak terduga di berbaga berbagaii daera daerah h salur saluran an pencer pencernaa naan n #$%&'. #$%&'. !arena !arena masala masalah h ini, ini, parenteral dikendalikan oleh sistem pelepasan telah diteliti. Suspensi parenter parenteral al adalah terdispe terdispersi, rsi, system system heterogen heterogen yang mengandung mengandung partikel obat yang tidak larut, yang tersuspensi dengan pembawa air ataupun minyak. (ntuk mendapatkan suspensi yang diterima secara "armasi harus memenuhi karakteristik yang disebutkan di bawah : )arus )arus steril steril,, bebas bebas piroge pirogen, n, stabil stabil,, injeks injeksi, i, sunti suntik, k, isotoni isotonis s dan tidak menyebabkan iritasi. )arus baik dalam stabilitas, pembuatan dan penggunaan. *epat bereaksi saat diperlukan. +iberikan melalui rute Sub!utan -S* dan %ntra/uskular -%/. System pelepasan suspensi yang mengandung obat micr microp opar arti ticu cula larr atau atau non non part partic icul ular ar dapa dapatt disu disunt ntik ikk kan oleh oleh intravena atau subkutan. Biasanya mengandung antara 0,12 dan 1,02 3at padat dan harus memiliki ukuran ukuran partikel kurang dari 0.1 4m untuk %./ atau S.* Persiapan antibiotic tertentu -misalnya prokain penicillin $ dapat berisi hingga 502 padatan. •
• • • •
•
•
!ebanya ebanyaka kan n suspen suspensi si disedi disediak akan an sebaga sebagaii bubuk bubuk kering ering yang yang dikonver dikonversik sikan an ke suspensi suspensi dengan menetapk menetapkan an jumlah jumlah tertentu tertentu dari suspensi suspensi sebelum sebelum digunakan digunakan untuk memastik memastikan an stabilitas stabilitas suspensi. suspensi. *ontoh : suspeni insulin seng - amor" dan !ristal. 2.0 2.0
TUJU JUAN AN PEN PENELITIA ITIAN N
Page | 6
$A$ I PENDAHULUAN
2.2
LATAR $E $ELA(AN+ !emajuan !emajuan telah dibuat dalam bidang berbagai sistem pengiriman obat obat konve onvens nsio iona nall yang yang meng mengua uasa saii pele pelepa pasa san n obat obat,, teta tetapi pi ada ada beberapa kemungkinan celah di daerah penelitian meliputi kesulitan dalam membangun hubungan antara data in vivo dan in vitro, kinerja tak terduga bentuk sediaan konvensional dalam kondisi asupan yang berb berbed eda, a, sehi sehing ngga ga memb member erik ikan an pred predik iksi si "ar "armak makok okin inet etik ik ak akur urat at mengenai karakteristik penyerapan yang sulit dan sering tak terduga di berbaga berbagaii daera daerah h salur saluran an pencer pencernaa naan n #$%&'. #$%&'. !arena !arena masala masalah h ini, ini, parenteral dikendalikan oleh sistem pelepasan telah diteliti. Suspensi parenter parenteral al adalah terdispe terdispersi, rsi, system system heterogen heterogen yang mengandung mengandung partikel obat yang tidak larut, yang tersuspensi dengan pembawa air ataupun minyak. (ntuk mendapatkan suspensi yang diterima secara "armasi harus memenuhi karakteristik yang disebutkan di bawah : )arus )arus steril steril,, bebas bebas piroge pirogen, n, stabil stabil,, injeks injeksi, i, sunti suntik, k, isotoni isotonis s dan tidak menyebabkan iritasi. )arus baik dalam stabilitas, pembuatan dan penggunaan. *epat bereaksi saat diperlukan. +iberikan melalui rute Sub!utan -S* dan %ntra/uskular -%/. System pelepasan suspensi yang mengandung obat micr microp opar arti ticu cula larr atau atau non non part partic icul ular ar dapa dapatt disu disunt ntik ikk kan oleh oleh intravena atau subkutan. Biasanya mengandung antara 0,12 dan 1,02 3at padat dan harus memiliki ukuran ukuran partikel kurang dari 0.1 4m untuk %./ atau S.* Persiapan antibiotic tertentu -misalnya prokain penicillin $ dapat berisi hingga 502 padatan. •
• • • •
•
•
!ebanya ebanyaka kan n suspen suspensi si disedi disediak akan an sebaga sebagaii bubuk bubuk kering ering yang yang dikonver dikonversik sikan an ke suspensi suspensi dengan menetapk menetapkan an jumlah jumlah tertentu tertentu dari suspensi suspensi sebelum sebelum digunakan digunakan untuk memastik memastikan an stabilitas stabilitas suspensi. suspensi. *ontoh : suspeni insulin seng - amor" dan !ristal. 2.0 2.0
TUJU JUAN AN PEN PENELITIA ITIAN N
Page | 6
Suspens Suspensii insuli insulin n adalah adalah insuli insulin n ultral ultralent ente e yang yang bekerj bekerja a long long action. %ni di buat dengan tujuan untuk mendapatkan kerja obat yang lebih cepat di banding insulin seperti semilente -*rystal 7inc %nsulin 8 *7%, *7%, )um )umuli ulin 9 dan dan lente ente dan dan diba diband ndiingk ngkan deng dengan an sedi sediaa aan n konvesional lainnya yang telah banyak di produksi oleh industri obat.
Page | 5
$A$ II TINJAUAN PUSTA(A
0.2
SUSPENSI 9Menurut $u8u Remn%ton : The Scence an" Practce of
Pharmac& 02th e"ton
Suspensi adalah sistem dua "ase yakni "ase terdistribusi 8 terdisperdsi sebagai pertikel -padat didalam dan "ase kedua atau "ase kontinyu -cair. ase terdispersi disebut sebagai "ase dalam sedangkan "ase kontinyu disebut sebagai "ase luar -ukuran partikel "ase terdispersi 0.1 4m atau lebih. Suspensi adalah sediaan yang mengandung bahan obat padat dalam bentuk halus dan tidak larut, terdispersi dalam cairan pembawa. -% ;disi %%% tahun <=< Suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam "ase cair. -% ;disi %> tahun <<1 Pembagian sediaan suspensi berdasarkan cara penggunaan, yakni suspensi oral, suspensi injeksi, suspensi opthalmik, suspensi tetes telinga dan suspensi topical. Suspensi steril adalah berupa 3at padat yang disuspensikan dalam pembawa yang sesuai, yang tidak boleh disuntikkan ke dalam pembuluh darah atau ke dalam sumsum tulang belakang. Suspensi steril bisa dalam bentuk injeksi -suntikan, obat tetes. Suspensi %nsulin adalah sediaan alami yang memungkinkan tubuh untuk benar menggunakan gula dari diet. %ni menggantikan insulin tubuh ?nda tidak lagi menghasilkan, sehingga menurunkan. ?nda darah gula. /engontrol tinggi gula darah membantu mencegah ginjal kerusakan, kebutaan, masalah sara", kehilangan anggota tubuh, dan masalah "ungsi seksual. !ontrol yang tepat dari diabetes juga dapat mengurangi resiko ?nda dari jantung serangan atau stroke. Beberapa alasan mengapa bahan akti" di"ormulasi ke bentuk suspensi : . Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul 6. Sukar larut dalam air
Page | @
5. +alam bentuk terlarut berasa pahit @. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut 1. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul. !arakteristik Asik suspensi yang baik : . Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu tertentu minimal waktu pengocokkan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan 6. ;ndapan yang terbentuk pada saat penyimpangan harus mudah diredispersi dengan pengocokkan yang tidak terlalu kuat 5. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel. >iskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit dipindahkan dari wadah ke alat penakar -sendok @. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uni"orm untuk mendapatkan sediaan yang halus, asa"etable dan bebas dari gritty teture -pasir. &iga masalah utama yang terkait dengan suspensi : . /emastikan dispersi yang memadai dari partikel yang di dalam pembawa 6. /eminimalisir pengendapan partikel tersebar 5. /encegah pengumpalan partikelpartikel ketikan membentuk sedimen -terjadi caking. Si"at relative deCokulasi dan Cokulasi dalam suspensi : Do . 6 5 @
0.0
+eCokulasi Partikel suspensi dalam keadaan terpisah satu dengan yang lainnya Sedimentasi perlahan (kuran Cok berbeda Sedimen membentuk cake yang tidak bisa tersuspensi kembali
lokulasi Partikel merupakan agregat yang bebas Sedimentasi cepat (kuran Cok sama Sedimen yang terbentuk memiliki rongga antar Cok sehingga dapat tersuspensi kembali
PEN++;L;N+AN SEDIAAN INSULIN %nsulin sampai saat ini dikelompokkan menjadi beberapa jenis antara lain:
Page | 1
!erja cepat -rapid acting Bentuknya larutan jernih, e"ek puncak 5 jam setelah penyuntikan, durasi kerja sampai E jam. /erupakan satusatunya insulin yang dapat dipergunakan secara intra vena. Bisa dicampur dengan insulin kerja menengah atau insulin kerja panjang.*ontoh: ?ctrapid, )umulin 9,9eguler %nsulin -*rystal 7inc %nsulin8 *7%. Saat ini dikenal 6 macam insulin *7%, yaitu dalam bentuk asam dan netral. *ontoh sediaan *7% misalnya >elosulin, Semilente. 6 !erja menengah -intermediate acting Fenis ini awal kerjanya adalah .1 G 6.1 jam. Puncaknya tercapai dalam @ G 1 jam dan e"eknya dapat bertahan sampai dengan 6@ jam. Bentuknya terlihat keruh karena berbentuk hablurhablur kecil, dibuat dengan menambahkan bahan yang dapat memperlama kerja obat dengan cara memperlambat penyerapan insulin kedalam darah. +engan menambah protamin -DP) 8 Deutral Protamin )agedom atau 3inc -pada insulin lente, maka bentuknya menjadi suspensi yang akan memperlambat absorpsi sehingga e"ek menjadi lebih panjang. Bentuk DP) tidak imunogenik karena protamin bukanlah protein. *ontoh : %nsulatard, /onotard, )umulin D, DP), %nsulin Lente. 5 !erja panjang -long acting /erupakan campuran dari insulin dan protamine, diabsorsi dengan lambat dari tempat penyuntikan sehingga e"ek yang dirasakan cukup lama, yaitu sekitar 6@ G 5E jam. %nsulin bentuk ini diperlukan untuk tujuan mempertahankan insulin basal yang konstan. Semua jenis insulin yang beredar saat ini sudah sangat murni, sebab apabila tidak murni akan memicu imunogenitas, resistensi, lipoatroA atau lipohipertroA. *ontoh: %nsulin $largine, %nsulin (ltralente, P7% -Protamine 7inc %nsulin. @ %nsulin ;ksogen campur antara kerja cepat H kerja sedang -%nsulin premi Iaitu insulin yang mengandung insulin kerja cepat dan insulin kerja sedang. %nsulin ini mempunyai onset cepat dan durasi sedang -6@ jam. *ontoh : /itard 50 8 @0. 0.
PEM$UATAN SUSPENSI
0..2 Prefomu#a! Su!pen! Page | E
Pada tahap awal "ormulator harus mengetahui si"at Asikokimia dari bahan akti", yakni organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan sur"ace area, muatan static, kelarutan, kecepatan melarut, koeAsien partisi, konstanta ionisasi, si"at kristal dan polimor", stabilitas kimia dan Asika, stabilitas padat dan dalam air, densitas tap dan bulk, hygraskopisitas, Cow ability, ecipient compatibility. 0..0 Formu#a! Su!pen! ?. !ontrol ukuran partikel (kuran partikel bahan akti" harus halus, bila ukuran partikel J 1 4m -gritty teture. (kuran partikel suspensi dapat berubah 8 bertambah besar dari pada saat produksi 8 "abrikasi karena adanya perunahan kelarutan bahan akti" akibat suhu. Parasertamol,makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi KJ tumbuh !ristal. B. Bahan &ambahan Pertimbangan pemilihan bahan tambahan . !ecocokan dengan obat -3at akti" 6. Stabilitas pada p) dan suhu tertentu 5. !ecocokan dengan bahan pembantu lainnya @. Biaya yang sesuai
Page | =
Fenis Bahan &ambahan Suspending ?gent Pembasah, Cokulasi atau 3at pendispersi benar, koloid pelindung, elektrolit anorganik. .. •
•
Pembasah -wetting agent Solvent -pelarut : alcohol, gliserin, propilen glikol, polietilen glikol. Sur"aktan ?nionik : Sodium lauryl sulphate -SLS, dioctyl sodium sulphosuccinate Don %onik : Polysorbate -&ween, Sorbitan ;ster -Span
Penggunaan sur"aktan sebagai pembasah sampai 0,2, pada : ral : Polysorbate -&ween, Sorbitan ;ster -Span &opikal : Sodium lauryl sulphate, +ioctyl sodium sulphosuccinate !erugian sur"aktan : berbusa dan system deCokulasi 6 Bahan pengawet Penambahan bahan lain dapat dilakukan untuk menambah stabilitas suspensi, antara lain dengan penambahan bahan pengawet. Biasa digunakan pada suspensi yang menggunakan hidrokoloid alam, karena mudah sangat rusak oleh bakteri. Bahan pengawet yang biasanya digunakan butyl paraben3oat -:610, ;til paraben3oat -:100, Propil paraben3oat -:@000, Dipasol, Dipagin M2. Pengawet diperlukan dalam sedioaan suspensi karena : /engandung karbohidrat dan solvent yang polar 6 ?da sumber kontaminasi N perlakuan pada wadah, peralatan, komponen bahan pengemas, operator Selain di tambah pengawet, "abrikasi dan pengemasan harus sesuai $/Ps. aktor yang berkaitan dengan e"ektiAtas pengawet : . !elarutan dalam air 6. Partisi dalam "ase polar dan nonpolar 5. +isosiasi pada perubahan p) @. %nteraksi dengan bahan lain dalam "ormula
Page | O
Pedoman pengawetan : . 9iwayat bahan yang sama atau mirip 6. 9ute pengguanaan 5. rekuensi penggunaan @. +esain kemasan 1. Proses "abrikasi E. Lama penyimpanan !ombinasi pengawet diamana ada beberapa mikroba didalam sediaan, yakni jenis pengawet : ?lkohol, asam, ester, ammonium kuartener, derivate "enol, "ormaldehida. 5 Pewarna -coloring agent &ujuan pemberian warna agar estetika -sesuai keinginan pasar dan sebagai identitas produk. ?da beberapa hal yang perlu diperhatikan, yakni : . +ye dan pewarna KJ oksidasi, hidrolisa, "otolisis 6. !elarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi p) 5. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna +H* atau +H*. suspensi topical dapat menggunakan +H* warna luar. @. Sesuai dengan (ndang G (ndang yang berlaku.
Page | <
$A$ III PEM$AHASAN 9Menurut Pene#tan Ra3e!h M. Pate#
0.2
SUSPENSI PARENTERAL Suspensi parenteral adalah sediaan yang berguna untuk mengelola obat tidak larut dan kurang larut. Luas permukaan yang lebih besar dari dispers obat dapat meningkatkan tersediannya penyerapan. Suspensi parenteral memberikan waktu pelepasan yang lama dibanding larutan. (euntun%an "ar !u!pen! parentera# : Lebih baik untuk penggunaan terapi obat yang tidak larut dalam pelarut konvensi +alam dosis ini terjadi peningkatan resistensi terhadap hidrolisis H ksidasi sebagai obat yang terdapat dalam 3at padat ormulasi obat pelepasan dikontrol dalam sediaan bat tereliminasi saat Arst pass eect di hati •
•
• •
(e8uran%an "ar !u!pen! parentera# : !esulitan dalam "ormulasi: Suspensi parenteral membatasi perumus dalam memilih bahan, yang secara parenteral diterima sebagai 3at pensuspensi, viskositas 3at merangsang, membasahi agen, stabilisator dan pengawet !esulitan dalam manu"aktur: asilitas khusus diperlukan untuk menjaga kondisi aseptik untuk proses manu"aktur seperti sebagai: kristalisasi, pengurangan ukuran partikel, pembasahan, sterilisasi Stabilisasi suspensi untuk periode antara memproduksi H menggunakan mengalami sejumlah masalah. /isalnya padatan secara bertahap menetap H terjadi *aking, menyebabkan kesulitan dalam tersuspensi kembali sebelum digunakan. Pemeliharaan stabilitas Asik sangat sulit dalam dosis ini •
•
•
•
Su!pen! parentera# "8em
Page | 0
•
•
(ntuk obat yang lebih stabil ketika disuspensikan dibandingkan bentuk larutan. !etika ada kebutuhan untuk mengembangkan bentuk sediaan yang memiliki hambatan atau mengontrol pelepasan obat.
(ara8ter!t8 I"ea# !u!pen! parentera# : Suspensi yang diproduksi dan diuji untuk kontaminasi mikroba. Sehingga dapat menjaga sterilitas selama penyimpanan dan penggunaan %ni harus mudah ditarik ke dalam jarum suntik -Syringeability dan mudah dikeluarkan dari jarum suntik -injectability. Syringeability dan injectability pada suspensi berhubungan erat dengan viskositas H karakteristik partikel. (kuran partikel harus kecil H seragam. Suspensi kembali partikel obat harus terjadi dengan mudah pada pengocokan ringan. Partikel yang terdispersi tidak mengendap dengan cepat setelah pengocokan. Suspensi kembali harus menghasilkan pencampuran homogen partikel obat dalam sedemikian rupa sehingga konsentrasi yang sama obat bisa dihilangkan berulang kali Pembentukan cake seharusnya tidak terjadi selama masa simpan nya. %ni harus isotonik H tidak menyebabkan iritasi. •
•
• •
•
•
•
•
0.0
PERTIM$AN+AN F;RMULASI PADA SUSPENSI PARENTERAL Parameter berikut harus diambil dalam pertimbangan ketika merumuskan suspensi parenteral : 2. Sfat Antarmu8a Si"at antarmuka partikel terdispersi seperti peningkatan luas permukaan spesiAk pada pengurangan ukuran partikel dan adanya muatan listrik pada permukaan partikel memegang peran penting dalam stabilitas suspensi. Δ+= χ !>u Δ A
QQQQeR.
+imana Q K perubahan permukaan rista bebas di ergs Δ$
Page |
6
χ s8u K tegangan antar muka dalam dyne8cm antara partikel
terdispersi dan menengah terdispersi Δ?
6
K perubahan luas permukaan dalam cm . Per!amaan 2 : /enggambarkan prinsip bahwa sebagai tegangan antar muka dan luas permukaan mendekati nol, krista permukaan bebas minimum. (mumnya ukuran partikel padat berkurang dalam suspensi untuk mencegah pengendapan partikel terdispersi namun hasil ini dalam penggumpalan partikel dalam upaya untuk mengurangi energi bebas permukaan. +alam rangka merumuskan sistem termodinamika stabil ketegangan antar muka diminimalkan dengan menggunakan 3at akti" permukaan.
0. F#o8u#a! "an De?o8u#a! /uatan di bidang geser yang terkait dengan permukaan partikel digambarkan sebagai potensi 3eta !etika potensi 3eta tinggi kekuatan tolak elektrostatik antara dua partikel melebihi tarikan kekuatan London, menghasilkan partikel Cocculated. partikel deCokulasi mengendap pada laju yang lambat dan mereka membentuk cake pada pengendapan yang tidak dapat dengan mudah terdispersi. 7at Cokulasi ditambahkan untuk mengurangi kekuatan listrik tolakan pada konsentrasi tertentu yang mengakibatkan dominasi dari gaya tarik menyebabkan pembentukan rongga agregat. ?gregat ini mengendap cepat, dan tidak terikat erat satu sama lain dan dengan demikian mudah redispersible -terdispers kembali. Suspensi Cokulasi adalah jenis yang lebih umum dari suspensi parenteral karena sebagian suspensi injeksi mengandung konsentrasi rendah padatan, Selain itu ini lebih mudah untuk mem"ormulasikan, kurang kental dan memiliki potensi yang lebih sedikit untuk menghasilkan masalah stabilitas. Pendekatan Cokulasi digunakan untuk suspensi berminyak -oleaginous dan suspensi yang mengandung konsentrasi yang relati" tinggi pada padatan misalnya procaine penisilin $. •
•
•
•
•
•
•
Page | 6
•
•
•
•
•
;lektrolit bertindak sebagai 7at Cokulasi dengan mengurangi hambatan listrik antara partikel, yang dibuktikan dengan penurunan pembentukan potensial 3eta H jembatan antara partikel yang berdekatan sehingga untuk menghubungkan mereka bersamasama dalam structured vehicle. Sur"aktan, baik ion H nonionik telah digunakan untuk pembawa "ungsi partikel tersuspensi. Polimer adalah senyawa rantai panjang dan bertindak sebagai 7at Cokulasi karena bagian dari rantai yang diserap pada permukaan partikel pada sisa bagian memproyeksikan keluar ke media dispersi. Fembatan antara bagian yang terakhir ini mengarah pada pembentukan gumpalan. Pendekatan Cokulasi yang dikontrol mampu memenuhi syarat kimia Asik yang diinginkan dari suspensi "armasi, produk dapat melihat enak dipandang jika , volume sedimentasi tidak dekat atau sama dengan . Fika volume sedimen di dalam suspensi Cokulasi sama volume asli suspensi, daripada K , produk tersebut dikatakan di dalam TCokulasi keseimbanganU H tidak menunjukkan supernatan yang jelas pada kedudukan.
. Hu8um Sto8e@! /enunjukkan bahwa peningkatan viskositas cairan atau dengan mengurangi ukuran partikel meminimalkan tingkat sedimentasi dan dengan demikian meningkatkan stabilitas Asik suspensi. S = "0 9P!P2 % > 2/ η
Q.. eR.6
+imana, S K tingkat sedimentasi di dalam cm8sec d K +iameter partikel dalam cm PS K !epadatan "ase terdispersi P K !epadatan media terdispersi g K !onstanta gravitasi η K >iskositas media dispers dalam gaya diam.
Page | 5
B. Pertum)0 = 0MC>PRT * 2>R2 2> R0
Q. ;R. 5
+imana, * dan *6 K !elarutan partikel radius 9 dan 96 masingmasing. / K berat molekul > K energi permukaan padat dalam kontak dengan larutan P K densitas padat 9 K konstanta gas & K temperature absolute Per!amaan 0 : Partikel yang lebih kecil -9 memiliki kelarutan yang lebih tinggi -* dari kelarutan -*6 dari partikel yang lebih besar -96. Suspensi ? akan memiliki distribusi normal ukuran partikel. >ariabel hasil distribusi ukuran partikel dari berbagai "actor termasuk: -a Pembuatan suspensi dengan metode presipitasi mana sangat jenuha dan laju nukleasi yang terbesar di mulai dari proses menghasilkan pembentukan partikel besar awalnya dan pembentukan partikel yang lebih kecil kemudian. -b Perubahan p) disebabkan karena dekomposisi obat. -c Perubahan suhu. +engan waktu partikel yang lebih kecil akan menghilangkan partikel dan lebih besar akan tumbuh. (ntuk mencegah pertumbuhan kristal, 7at viskositas merangsang termasuk dalam "ormulasi sebagai peningkatan viskositas meminimalkan kemungkinan pertumbuhan ristal sesuai dengan e. B. (cr = Ae αn β •
Q.. eR. @
)al ini juga diketahui bahwa gusi hidroAlik tertentu seperti gelatin, polivinilpirolidon, polisorbat akan menyerap pada permukaan partikel dan menghambat pertumbuhan kristal.
Page | @
•
•
•
•
•
• •
•
•
Pertumbuhan kristal juga terjadi sebagai akibat dari pembubaran dan "enomena rekristalisasi bersama dengan polimorAsme, "ormasi kristal dan Cuktuasi suhu. Penggunaan bentuk polimorAk selain bentuk yang paling stabil secara termodinamika dapat menyebabkan pembubaran bentuk kristal yang lebih stabil diikuti dengan rekristalisasi dan konversi ke bentuk yang lebih stabil sehingga tumbuh kristal dan masalah dalam resuspending obat di dalam suspensi. Pembentukan kristal dapat terjadi ketika obat anhidrat disuspensikan dalam pelarut dan ketika tergantung pada 3at berair dan hidrat terbentuk. Bentuk hidrat, menjadi lebih energik cenderung untuk mengembangkan kristal besar. luktuasi suhu dapat menyebabkan kristal pada subjek kondi jenuh untuk sementara. !emudian untuk kondisi saturasi dan seterusnya. &idak hanya akan kristal kecil menghilang dan kristal besar tumbuh tetapi juga ketidakstabilan kimia pada obat dapat terjadi. Fadi untuk meminimalkan pertumbuhan kristal, "ormulator harus memahami teori di balik pembentukan partikel besar, mengetahui distribusi ukuran partikel obat yang akan merangsang 3at viskositas tersuspensi dan, menggunakan polimor" obat yang tepat dan bentuk pelarut dan melakukan studi suhu siklus bermakna untuk mengevaluasi laju dan sejauh mana e"ek suhu terhadap stabilitas Asik maupun kimia suspensi. *aking !etidakmampuan untuk tersuspensi kembali partikel obat pada caking biasanya dihasilkan dari pengaturan partikel sebagai sedimen mengeras sebuah TkueU itu akan terjadi dimana kekuatan yang menarik antara partikel obat yang lebih besar dari kekuatan antara padatan partikel dan 3at tersuspensi. Pertumbuhan ristal dan ekstrim di dalam suspensi Cokulasi deCokulasi dapat menyebabkan caking. Sistem deCokulasi deAnisi adanya pengendapan perlahan sebagai partikel individu yang akan menjadi sedimen padat8erat. +ispersi demikian sangat padat pada partikel kecil berkisar sempit dengan jumlah yang sesuai membasahi agent dan 8 atau ada 3at yang meningkatkan potensi 3eta akan meminimalkan kecenderungan partikelpartikel ini untuk diaglomerasi dan membentuk kue keras. -$br.
Page | 1
Sfat Pentn% Dar Su!pen! Parenta# Untu8 Pen%em
E8!pen <a!a "%una8an me#put
"
"a#am
!u!pen!
parentera#
• • • • • • • •
2 F#o8u#a! G at pen!u!pen! Pada dasarnya ada tiga mem"ormulasikan suspensi. -alokulasi terkontrol -b Stuctured vehicle W !ombinasi -a dan -b
teknik
yang
digunakan
untuk
9a
F#o8u#a! ter8ontro# Pendekatan Cokulasi yang dikontrol menggunakan 3at Cokulasi yang masuk ke rongga agregat terikat atau Cok dengan cara yang stabil yang mengendap dengan cepat tetapi mudah terdispersi kembali setelah pengocokan. Fumlah yang sesuai atau 3at Cokulasi ditambahkan akibatnya volume sedimentasi maksimal H mencegah pembentukan cake. ;lektrolit, sur"aktan dan koloid hidroAlik dipilih biasanya digunakan sebagai 3at Cokulasi. ;lektrolit H sur"aktan mengurangi kekuatan listrik tolakan antara partikel H memungkinkan Cok untuk membentuk, yang selanjutnya dipengaruhi oleh muatan permukaan partikel. /isalnya ;lektrolit yang digunakan dalam parenteral Suspensi. !alium V natrium klorida •
Page | E
!alium V sodium sitrat !alium V natrium asetat 9< Structure" ,ehc#e Pendekatan yang digunakan untuk menjaga partikel deCokulasi dalam suspensi. ?gen ini ber"ungsi sebagai agen penetapan viskositas H mengurangi tingkat sedimentasi partikel terdispersi. Berbagai koloid hidroAlik yang digunakan sebagai structured vehicle. %dealnya, ini bentuk pseudoplastik atau kristal yang mengalami penipisan belaka dengan beberapa derajat thiotropy. Damun viskositas tinggi H syringeability buruk tersebut membatasi penggunaannya dalam suspensi parenteral. Beberapa agen pembangunan viskositas yang digunakan dalam "ormulasi suspensi injeksi : Datrium karboksimetil selulosa ?kasia ?garagar /etil selulosa Polivinil pirolidon Pendekatan Cokulasi digunakan untuk suspensi berminyak dan untuk suspensi yang mengandung konsentrasi yang tipikal tinggi padatan misalnya dalam "ormulasi suspensi injeksi prokain penisilin G $. • •
• • • • •
Pilihan tergantung pada apakah partikel dalam suspensi adalah untuk tetap Cokulasi atau deCokulasi. 0 at Pem
Page | =
lipoAlik -)LB nilai di kisaran = sampai < harus dipilih. !onsentrasi biasa sur"aktan bervariasi dari 0,012 menjadi 0,12, tergantung pada isi padat suspensi. Pelayanan harus diambil dalam hal jumlah yang digunakanN jumlah yang berlebihan dapat menyebabkan buih atau caking atau memberikan rasa yang tidak diinginkan 8 bau ke produk. Surfa8tan 9ettn% a%ent Lecithin, Polysorbate 60, Polysorbate O0, Pluronic EO, sorbitan trioleat -rentang O1 untuk misalnya dalam pembuatan suspensi nonberair ce"a3olin natrium dalam minyak kacang, penambahan polisorbat O0 pada konsentrasi yang lebih besar dari 0,=2 mengakibatkan suspensi deCokulasi yang sulit untuk redisperse. Pemeriksaan mikroskopis mengungkapkan aglomerasi dan kristal pertumbuhan luas ce"a3olin natrium di hadapan polisorbat O0. S!tem Pe#arut 98o!o#,en Sistem pelarut yang digunakan di dalam suspensi parenteral diklasiAkasikan sebagai structured vehile atau nonaReous. Pilihan tipekal pelarut yang khas tergantung pada kelarutan, stabilitas H pelepasan yang diinginkan karakteristik obat. ?ir untuk injeksi umumnya tipekal pelarut disukai. Damun, 7at larut air nonberair digunakan sebagai kosolven dengan air untuk injeksi untuk meningkatkan kelarutan H stabilitas dalam persiapan parenteral. *ontoh air bercampur bahan berair termasuk etanol, gliserin, propilen glikol H nlactamide. Iang digunakan kosolven larut air dapat menyebabkan e"ek samping yang tidak diinginkan untuk misalnya injeksi kristalinair propilen glikolair, etil kristalair H polietilen glikol -P;$ @00 campuran air ditemukan menyebabkan kerusakan otot yang diukur dengan pelepasan in vitro kreatinin kinase dari tikus terisolasi otot rangka. Pada konsentrasi moderat -602 @02 > 8 > pelarut kristal P;$ @00 kurang myotoic dari propilen glikol H etanol. /yotoicity tidak berkorelasi secara eksklusi" untuk tipekal Asikokimia tunggal dari campuran kosolvenair seperti konstanta dielektrik, p) jelas, tegangan permukaan, viskositas atau kombinasi dari ini untuk serangkaian pelarut. Berdasarkan hasil ini disarankan bahwa interaksi biokimia antara kosolvent kristal H serat otot rangka mungkin terlibat dalam kosolven diinduksi toksisitas.
Page | O
Selain itu lisis sel darah merah manusia dengan adanya kosolven seperti propilen glikol, gliserol, P;$ 600.500 H @00 H etanol telah dilaporkan. +engan adanya 0,<2 menjadi 6,=2 natrium klorida kosolven selain P;$ 500 H @00 adalah hemolisis kurang bila dicampur dengan air. B Pen%aet ?gen antimikroba yang diperlukan untuk produk parenteral yang ditujukan untuk beberapa dosis, untuk melindungi produk dari kontaminasi mikroba tak diinginkan pada penggunaan klinis H menjaga kesterilan. +emikian pula, pengawet harus ditambahkan ke "ormulasi kristal dikemas dalam botol dosis tanda jika bahan akti" tidak memiliki bakterisida atau bersi"at bakteriostatik atau pertumbuhan meningkatkan. Sebuah studi bakterisida atau bakteriostatik harus dilakukan untuk menentukan si"atsi"at mikrobiologi dari "ormulasi bebas pengawet. Beberapa pengawet yang biasa digunakan di dalam suspensi parenteral dan konsentrasi yang umum digunakan adalah sebagai berikut : Ben3il ?lcohol -0,<2 sampai ,12 /ethylparaben -0,O2 to0.62 Propylparaben -0,062 Ben3alkonium klorida -0,02 sampai 0,062 &himerosal -0,002 menjadi 0,02 Ben3alkonium klorida digunakan dalam bentuk sediaan tetes mata H tidak dalam bentuk sediaan injeksi Propil paraben3oat disebut ester kimia sebagai ester propel dan metal pada asam phidroksi ben3oate. !arena si"at kimia reakti" inheren pengawet, masalah stabilitas H kompatibilitas dibutuhkan pengawet yang harus dievaluasi penggunaannya dalam "ormulasi akhir. !elarutan air rendah paraben dan penurunan stabilitas dengan meningkatnya p) mempersulit penggunaannya dalam "ormulasi parenteral. (mumnya paraben yang dilarutkan dengan menambahkan mereka ke (PS kristal atau volume kecil air dipanaskan sampai sekitar O0X*. Larutan dipanaskan memerlukan pengenceran lebih lanjut untuk mencegah pengendapan pada paraben sebelum • • • • • •
•
Page | <
mendingin secara signiAkan. Parabens kristal terhadap paparan sinar yang berlebihan dan tidak sesuai dengan eksipien alkali dan polisorbat O0. !ristal ben3il dapat menyebabkan kejang pada kristal sehingga harus dihindari dalam produk obat tertentu dengan indikasi neonatal. !ebanyakan pengawet antimikroba H antioksidan diketahui menguap atau menyerap pada penutupan karet H dapat menyebabkan hilangnya sterilisasi dan stabilitas serta potensi masalah dengan Cokulasi H produk resuspendability. (SP uji e"ektivitas pengawet antimikroba harus dilakukan pada persiapan di"ormulasikan dengan, misalnya <02, =12 dan 102 dari konsentrasi pengawet awal untuk menentukan konsentrasi minimal e"ekti" pengawet selama umur simpan produk obat. at I!otn!ta! %sotonisitas dari persiapan parenteral untuk rute subkutan atau intramuscular yang diinginkan untuk mencegah rasa sakitN iritasi dan kerusakan jaringan di rute lokasi, larutan berair agen tonisitas digunakan dalam suspensi parenteral meliputi dekstrosa H berbagai elektrolit. K Ant ;8!"an ksidasi dapat menyebabkan perubahan warna yang tidak dapat diterima dari produk obat tanpa harus menyebabkan hilangnya potensi yang signiAkan. bat dirumuskan dalam bentuk tereduksi memiliki potensi oksidasi rendah dan rentan terhadap oksidasi. +egradasi oksidati" obat dalam larutan diperantarai baik oleh radikal bebas atau molekul oksigen dan dapat dikatalisis oleh logam, panas, cahaya, dan ristal ion. ?ntioksidan ditambahkan dalam "ormulasi untuk meminimalkan degradasi ini dengan lebih cenderung mengalami oksidasi sebagai akibat dari potensi oksidasi yang lebih rendah atau dengan menghentikan langkah penyebaran dalam mekanisme oksidasi radikal bebas. ?ntioksidan yang baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan 3at pengkelat atau antioksidan lainnya. Senyawa tertentu -asam askorbat asam sitrat telah ditemukan untuk bertindak sebagai sinergis H meningkatkan e"ektivitas antioksidan yang menghalangi reaksi oksidati". •
•
•
•
•
•
Page | 60
1 ata Pen%8e#at 7at Pengkelat menyerap logam berat, sehingga mencegah katalisis reaksi oksidasi misalnya antioksidan bersama 3at pengkelat dengan konsentrasi khas mereka untuk bentuk sediaan injeksi sesuai yang tercantum dalam &abel . &able : Anto8!"an &an% 8ha! > at pen%8e#at untu8 !e"aan parentera#. !omponen ?scorbic ?cid Sodium bisul"ate Sodium meta bisul"ate Sodium "ormaldihydesul"oylate &hiourea
Fenis !onsentrasi 0.06Y0. 0.Y0.1 0.Y0.1 0.Y0.1 0.001
Antioxidants
9propa%aton termnaton o# !o#u<#e ?scorbic acid ester Butylated ristal toluene &ocopherols Zat Pengkelat ;thylene diamine tetraacetic acid salt
0.Y0.1 0.001Y0.06 0.01Y0.0=1 0.0Y0.0=1
/ Sta<#!ator #ann&a Berbagai stabilisator lainnya telah digunakan dalam spesiAk suspensi parenteral yang berbeda dari obatobatan. (ntuk misalnya gula seperti sorbitol, sukrosa atau "ruktosa telah dikaitkan dengan peningkatan stabilitas suspensi parenteral prokain ben3yl penisilin dan natrium ben3yl penisilin. Berdasarkan suspensi injeksi minyak tetrasiklin di dalam migliol yang stabil dengan penambahan di asam maleat atau garam maleat. +$lukosa, polietilen glikol atau adenine menghambat agregasi suspensi berair nitro3epam selama pembekuan H de"rost untuk memungkinkan bagian halus melalui jarum suntik. ?luminium monostearat adalah anti air yang digunakan terutama di suspensi parenteral long action bertindak dengan mengurangi tegangan antar muka. Partikel koloid polimer terbuat dari bahan biodegradable seperti butirat polihidroksi -P)B sebagai alat untuk pengiriman terkendali drug. P)B membawa memiliki potensi 3eta rendah dan yang lebih dikurangi dengan penggabungan obat malah dibebankan. ?nti lokulan seperti natrium piro"os"at, natrium sitrat dan natrium dihidrogen "os"at menyerap dalam pada partikel suspensi
Page | 6
H tolakan elektrostatik partikel bermuatan sama meningkatkan stabilitas Asik dengan meningkatkan 3eta yang potensial. ?nti Cokulan harus dipilih dengan mempertimbangkan e"ek pergeseran p), peningkatan muatan bersih maksimum, dan penerimaan toksikologi mereka. 0.0
SUSPENSI PARENTERAL - Suspensi ampisilin steril (SPX<1 serbuk terbagi yang dilarutkan pada saat pemberian. -6 Suspensi minyak nabati Steril ?urothiglucose (SPX<1. -5 &etanus &oksoid terserap (SPX<1, %PX
akan
0.0.2 Meto"e Untu8 Per!apan Pa"a Su!pen! Perentera# +ua metode dasar digunakan untuk persiapan suspensi parenteral : -aSecara aseptic menggabungkan serbuk steril dan vehicle. /etode ini melibatkan secara aseptic mendispersikan steril, gerus bahan akti" kedalam sistem vechile steril -pelarut ditambahkan bahan eksipien yang diperlukanN secara aseptic penggilingan suspensi yang dihasilkan sesuai kebutuhansecara aseptic masukkan gerusan suspensi kedalam wadah yang sesuai Sebagai contoh, proses ini digunakan untuk persiapan prokain parenteral suspensi penisilin $. +iagram skematik ditunjukkan pada $ambar..
Page | 66
Sebelum disterilkan dan
>echile ditambah eksipien yg
Sterilisasi ilter -yakni 0,66
Steril dalam bejana Secara aseptic dispers bahan akti"
/i8$erus
Pen%!>Penutup
+am
Page | 65
+am
Page | 6@
wadah yang sesuai. Sebagai contoh, proses ini digunakan untuk suspensi parenteral testosteron dan insulin. Selain itu, beberapa metode lain yang dijelaskan untuk persiapan suspensi parenteral tertentu. LioAlisasi dari produk atau mengisi langsung dari bubuk kering dalam kemasan akhir dapat digunakan untuk suspensi parenteral. Pendekatan lain yang dijelaskan untuk mempersiapkan suspensi injeksi memungkinkan pencairan senyawa, butil paminoben3oate, yang membentuk benjolan padat pada pendinginan setelah sterilisasi panas kering. Partikel obat tersebar dalam pelarut yang mengandung polisorbat O0 dan garam normal. Suspensi kemudian disterilkan selama 60 menit pada 60 Z * tanpa pendingin. Suspensi didinginkan sambil dikocok dengan kuat dan dari beku ke O Z *. Prosedur penggilingan khusus yang melibatkan reRuent pencairan 8 mengguncang suspensi beku digunakan untuk mendapatkan ukuran partikel yang dapat diterima. +alam contoh lain, suspensi insulin monodisperse dibuat dengan penyemaian larutan insulin babi dengan kristal insulin dari 5 sampai 1 mm dan memungkinkan untuk mengkristal sampai =0:50 kristal 8 rasio amor" diperoleh. Pada titik ini larutan air yang mengandung 7n*l6 dan /ethylparaben ditambahkan dan p) diatur sampai =,=,5. 0.0.0 Su!pen! In!u#n Sediaan insulin longaction adalah suspensi mikrokristalin yang memberikan e"eknya berkepanjangan dengan pelarutan lambat dari kristal dan pelepasan bertahap insulin ke dalam aliran darah. ?da beberapa pendekatan untuk mem"ormulasikan sediaan insulin longaction. /isalnya: ultralente human insulin -()% adalah suspensi insulin seng terdiri didominasi ristal rhombohedral kecil H ditandai dengan menengah untuk waktu yang lama proAl tindakan ultralente adalah salah satu dari serangkaian suspensi seng insulin yang dikembangkan oleh )alls moller H rekannya, mereka menetapkan bahwa penambahan ion seng dalam sediaan yang memiliki p) netral H tidak ada seng ion mengikat -yaitu tidak ada "os"at atau sitrat menyebabkan "ormulasi insulin dengan e"ek dilindungi. 9angkaian "ormulasi suspensi insulin seng termasuk ultralente -partikel kristalin insulin, semilente -partikel insulin amor" H lente -campuran partikel insulin amor" H kristalin. Pendekatan kedua untuk
Page | 61
membuat persiapan insulin berkepanjangan adalah untuk menekan kelarutan insulin dengan menambahkanbasis peptida. Pendekatan ini dicontohkan oleh produk netral %nsulin Protamine )agedorn -DP). DP) adalah olahan "ormula kerja ditingkatkan oleh cokristalisasi insulin dengan basis peptida protamine. Barubaru ini lys B6O pro B6< insulin manusia diproduksi dengan menciptakan urutan asli dari rantai B Pro B6O Lys B6< di terminal * insulin manusia. 0.0.2 Pem
A8t,ta! Normo%#&cemc Aa# 9on!et Punca8 Dura! 9pea8 5.2.5 0- K 5.2.5 -1 20.1K 2.52. /-20 0B B/ 2K-2/ K 0 /-2K 0B 2 2.
/-20
B/
2B-05
0B
Page | 6E K
&abel 5: Daftar re!m tan"a !e"aan !u!pen! parentera#. bat Dama /erek Produsen Aurotho%#uco!e Solganl \ Schering *elestor\ Schering $etametha!one So"um Pho!phate An" $etametha!one acetate Deametha!one acetate +ecadronYL?\ /erck Meth&#pre"n!one +epoYProvera\ (pjohn acetate Me"ro&pro%e!terone +epoYProvera\ (pjohn acetate Penc##n + $enOothne Bicillin\ *.9. ]yeth an" Penc##n + Procane Penc##n + Procane Bicillin\ *Y9 ]yeth
Page | 6=
$A$ IC PENUTUP
.2
(ESIMPULAN 9Menurut Pene#tan Ra3e!h M. Pate# Suspensi adalah pilihan yang lebih baik dari bentuk sediaan konvensional, karena itu bioavailabilitas dan serangan aksi yang cepat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya seperti tablet dan kapsul ketika mereka menghadapi masalah metabolisme dan juga dalam hal stabilitas obat. Suspensi adalah bentuk sediaan sangat baik. Banyak produsen "armasi untuk mem"ormulasikan suspensi parenteral karena karakteristiknya yang menguntungkan daripada bentuk sediaan konvensional lainnya.
Page | 6O
DAFTAR PUSTA(A
9emington : &he Science and Practice o" Pharmacy 6th ;dition G /ay <, 6001 http:88www.ijcpr.org8issues8>o6%ssue58<1.pd"
Page | 6<
