590
CAPÍTULO 13 Enfer Enfermedades medades de de los leucocitos, ganglios linfáticos, linfáticos, bazo bazo y timo
autoanticuerpos, lo que implicaría un trastorno primario de los linfocitos. Por lo tanto, no es posible trazar unas líneas claras entre enfermedades que afectan a los tejidos mieloides y linfoides. Reconociendo esta dificultad, dividimos, de una forma un tanto arbitraria, las enfermedades de los tejidos hematopoyéticos en dos capítulos. En este capítulo comentamos las enfermedades leucocitarias y los trastornos que afectan al bazo y al timo, mientras que en el capítulo 14 consideraremos las enfermedades de los eritrocitos y las que afectan a la hemostasia. Antes de profundizar en cada una de las enfermedades, comentaremos brevemente los orígenes de las células hematopoyéticas, ya que muchos trastornos de los leucocitos y los eritrocitos implican trastornos de su desarrollo y maduración normales.
Desarrollo y mantenimiento de los tejidos hematopoyéticos Los progenitores de las células sanguíneas aparecen por primera vez durante la tercera semana del desarrollo embrionario en el saco vitelino, pero se cree que las células germinativas hematopoyéticas (CGH) definitivas surgen varias semanas más tarde en el mesodermo intraembrionario de la región aórtica-gonadal-mesonéfrica. aórtica-gonadal-mesonéfrica.1 Durante el tercer mes de embriogenia, las CGH migran hacia el hígado, que se convierte en el lugar principal de formación de las células sanguíneas hasta poco antes del parto. Hacia el cuarto mes de desarrollo, las CGH comienzan a cambiar de locación lo cación de nuevo, esta vez hacia la médula ósea. Por nacimiento, la médula de todo el esqueleto es hematopoyéticamente activa y la hematopoyesis hepática se reduce hasta un mero goteo que persiste sólo en focos dispersos, que quedarán inactivos poco después del nacimiento. Hasta la pubertad, la médula hematopoyéticamente activa se distribuye en todo el esqueleto, pero poco después se limita al esqueleto axial. Por lo tanto, en los adultos normales sólo la mitad del espacio medular es hematopoy hematopoyéticamente éticamente activa. Los elementos sanguíneos formados (eritrocitos, granulocitos, monocitos, plaquetas y linfocitos) tienen un origen común desde las CGH, células pluripotenciales pluripotenciales que se sitúan en el vér tice de la jerarqu j erarquía ía de 13-1). La mayor parte de las los progenitores de la médula ósea (fig. 13-1).
evidencias que apoyan este esquema proceden de estudios en ratones, pero se cree que la hematopoyesis humana tiene lugar de una forma similar. Las CGH dan lugar a dos clases de células pluripotenciales, los progenitores linfoides comunes y mieloides comunes. Los progenitores linfoides linfoides comunes son el origen de los precursores de los linfocitos T, los linfocitos B y los linfocitos citolíticos naturales (células NK). Volveremos a hablar de los orígenes de las células linfoides cuando comentemos los tumores derivados de esas células. Desde los progenitores mieloides comunes surgen varios tipos de progenitores comprometidos estrictamente para diferenciarse en linajes concretos. Esas células se denominan unidades formadoras de colonias (UFC) (v. fig. 13-1), 13-1), porque dan lugar a colonias compuestas por clases determinadas de células maduras cuando se cultivan. Desde los distintos progenitores comprometidos derivan los precursores reconocibles morfológicamente, como los mieloblastos, proeritroblastos y megacarioblastos, megacar ioblastos, que, a su vez, dan lugar a granulocitos, eritrocitos y plaquetas maduros. Las CGH tienen dos propiedades esenciales que se requieren para el mantenimiento manteni miento de la hematopoyesis: la pluripotencialid pluripotencialidad ad y la capacidad de autorrenovación. La pluripotencialidad se refiere a la capacidad
de una sola CGH para generar todas las células hematopoyéticas maduras. Cuando una CGH se divide, al menos una de las células hijas debe autorrenovarse para evitar la depleción deple ción de células germinativas.
Las divisiones de la autorrenovación parecen producirse en el marco de un nicho medular especializado, en el que las células del estroma y los factores segregados segregado s nutren y mantienen de algún modo las CGH. 2 Como ya habrán deducido por su capacidad de migrar durante el desarrollo embrionario, las CGH no son fi jas. En particular particular,, en condiciones de un estrés est rés importante, como una anemia intensa, las CGH se movilizan desde la médula ósea y aparecen en la sangre periférica. En tales circunstancias, se induce la aparición de nuevas CGH o se «descubren» en otros tejidos, como el bazo y el hígado, que entonces se pueden convertir en lugares de hematopoyesis extramedular. extr amedular. La respuesta medular a las necesidades fisiológicas a corto plazo está regulada por los factores de crecimiento hematopoyéticos, que ejercen sus efectos en las células progenitoras comprometidas. Como los ele-
mentos sanguíneos maduros son células terminales diferenciadas con una vida finita, su número debe reponerse constantemente. Al menos en algunas divisiones de las CGH, una sola célula hija comienza a diferenciarse. Una vez cruzado este umbral, estas células recién comprometidas pierden la capacidad de autorrenovación y comienzan un viaje inexorable hacia la diferenciación terminal y la muerte. No obstante, a medida que esos progenitores se diferencian, también comienzan a expresar receptores para los factores de crecimiento específicos de ese linaje, que estimulan su crecimiento a corto plazo y su supervivencia. Algunos factores de crecimiento, como el factor de la célula germinativa (también denominado denominado ligando c-KIT ) y el ligando FLT3, actúan en unos progenitores comprometidos desde sus primeros momentos. Otros, como la eritropoyetina, el factor estimulante de las colonias de los granulocitos-macrófagos (GM-CSF), (GM- CSF), el factor estimulante de las colonias de los granulocitos (G-CSF) y la trombopoyetina, actúan en los progenitores comprometidos con mayores potenciales restringidos. Los ciclos de retroalimentación que están mediados por factores de crecimiento preparan la producción medular, permitiendo que se mantenga el número de elementos sanguíneos formados (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) en sus márgenes apropiados (que se indican en la tabla 13-1). 13-1 ). Muchas Much as enfermedades enfermedades alteran alteran la producción producción de las las células células sanguísanguíneas. La médula es el origen final de todas las células del sistema
inmunitario congénito y adquirido, y responde a los estímulos infecciosos o inflamatorios aumentando aumentando su producción de granulocitos en la dirección marcada por los factores de crecimiento y citocinas específicos. Por el contrario, otros trastornos se asocian as ocian a defectos de la hematopoyesis, que conducen a de ficiencias de uno o más tipos de célula sanguínea. Los tumores primarios de células hematopoyéticas se encuentran entre las enfermedades más importantes que inter fieren con la función medular, pero hay muchas otras enfermedades genéticas o infecciosas, toxinas y deficiencias nutricionales, además de las inflamaciones crónicas de cualquier causa, que también disminuyen la producción de células sanguíneas en la médula. Los tumores de origen hematopoyético se asocian a menudo a mutaciones que bloquean la maduración de la célula progenitora o que anulan su dependencia de los factores de crecimiento. El efecto neto de
estas perturbaciones es una expansión clonal no regulada de los elementos hematopoyéticos, que remplazarán los progenitores medulares normales y se diseminarán hacia otros tejidos hematopoyéticos. En algunos casos, esos tumores se originan desde las CGH transformadas, que retienen la capacidad de diferenciarse siguiendo varios linajes, mientras que, en otros casos, el origen es un progenitor más diferenciado que ha adquirido una capacidad de autorrenovación alterada. En estos momentos se está investigando si esta última situación es sólo un reflejo del bloqueo de la diferenciación, o si, por el contrario, deriva de la reactivación de un programa de expresión génica que apoya la autorrenovación de las células germinativas normales.
CAPÍTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo
S E S L A A L N I U L M É R C E G
Autorreno- vación
cKIT+ CD34+ LIN–
SCF, IL-6, Flt3L
Linfopoyesis S E L A I C N E T O P I R U L P S E R O T I N E G O R P
Mielopoyesis
Progenitores mieloides comunes
Progenitor linfoide común
IL-3, GM-CSF, IL-6 GM-CSF
Trombopoyetina, IL-11 IL-5
UFC-GM
S O S E D I R T O E S M R O U R C P E M R O P C
G-CSF
UFC-G
UFC-b/Mg/E
M-CSF
UFC-M
UFC-eo
UFC-b
IL-5
o t i l e d n u s e n ó i c a z i r o t u a n i s r a i p o c o t o F . R E I V E S L E ©
S O S Í A D R R U A T D A S M E S R A O S M R R U O C F E Y R P
591
Mieloblasto
Monoblasto
Neutróf ilo
Monocit o
Eosinofiloblasto Basofiloblasto
Eosinófilo
Basófilo
UFC-Mg
BFU-E
Trombopoyetina
Eritropoyetina
Megacario- Proeritroblasto blasto
Plaquetas
División celular
Marcadores específicos del linaje
Eritrocitos
FIGURA 13-1 Diferenciación de células sanguí neas. Flt3L, ligando Fl t3; G-CSF, factor estimulante de las col onias de los granuloci tos; GM-CSF, factor estimulante de las colonias de los granulocitos-macrófagos; LIN–, negativo para marcadores especí fcos del linaje; M-CSF, factor estimulante de las col onias de los macrófagos; SCF, factor de la célula germinativa; UFC, unidad formadora de colonias.
592
CAPÍTULO 13 Enfermedades de los leucocitos, ganglios linfáticos, bazo y timo
TABLA 13-1 Intervalos de referencia para adultos
se sitúan al lado de los sinusoides y extienden sus prolongaciones citoplasmáticas, que, a modo de gemaciones en el torrente sanguíneo, se desprenderán para producir las plaquetas, mientras que los precursores de los eritrocitos rodean a los macrófagos (que se denominan células nodrizas), que aportan parte del hierro necesario para la síntesis de hemoglobina. Las enfermedades que distorsionan la arquitectura medular, como los depósitos de enfermedad cancerosa metastásica o granulomatosa, alteran la liberación de los precursores inmaduros en sangre periférica, un efecto que se denomina leucoeritroblastosis. Los frotis del aspirado medular permiten evaluar mejor la morfología de las células hematopoyéticas. Los precursores medulares más maduros de la médula se pueden identi fcar sólo por su morfología. Los precursores inmaduros (formas «blastos») de diferentes tipos son morfológicamente similares y se deben identificar de forma definitiva usando los anticuerpos y marcadores histoquímicos especí fcos del linaje (que se describen más adelante al hablar de las neoplasias de los leucocitos). Las biopsias son una buena forma de estimar la actividad medular. En los adultos normales, la relación entre los adipocitos y los elementos hematopoyéticos es de 1:1. En los estados hipoplásicos (p. ej., en la anemia aplásica), la proporción de adipocitos está muy aumentada; por el contrario, los adipocitos a menudo desapar ecen cuando la médula está afectada por tumores hematopoyéticos y en enfermedades que se caracterizan por hiperplasia compensadora (p. ej., las anemias hemolíticas) y en proliferaciones neoplásicas, como las leucemias. Otros trastornos (como los cánceres metastásicos y las enfermedades granulomatosas) inducen fbrosis medular local. Esas lesiones no se pueden analizar con el aspirado y se ven mejor en las biopsias.
de las células sanguíneas* Tipo de células Leucocitos (×103 /�l)
4,8-10,8
Granulocitos (%)
40-70 3
Neutróflos (×10 /�l)
1,4-6,5
Linfocitos (×10 3 /�l)
1,2-3,4
Monocitos (×103 /�l)
0,1-0,6
3
*
Eosinóflos (×10 /�l)
0-0,5
Basóflos (×103 /�l)
0-0,2
Eritrocitos (×103 /�l)
4,3-5, varones; 3,5-5, mujeres
Plaquetas (×103 /�l)
150-450
Los intervalos de referencia varían entre laboratorios. Deberán utilizarse siempre los intervalos de referencia del laboratorio que analice los resultados.
Morfología. La médula ósea es un microentorno único que soporta la proliferación, diferenciación y liberación ordenadas de las células sanguíneas. Está llena de una red de sinusoides de paredes fnas recubiertas por una sola capa de células endotelilales, apoyadas a su vez en una membrana basal discontinua y células de la adventicia. En el interior del intersticio se encuentran cúmulos de células hematopoyéticas y adipocitos. Las células sanguíneas diferenciadas entran en la circulación mediante migración transcelular a través de las células endotelilales. La médula normal se organiza de varias formas sutiles, pero importantes. Por ejemplo, los megacariocitos normales
TRASTORNOS DE LOS LEUCOCITOS
Los trastornos de los leucocitos se clasifican en dos categorías generales: los trastornos proliferativos, en los que se produce una expansión de los leucocitos, y las leucopenias, que se definen como una deficiencia de leucocitos. Las proliferaciones de los leucocitos pueden ser reactivas o neoplásicas. Como la principal función de los leucocitos es la defensa del anfitrión, la proliferación reactiva en respuesta de una enfermedad primaria subyacente, a menudo microbiana, es bastante común. Aunque los trastornos neoplásicos son menos frecuentes, son clínicamente mucho más importantes. A continuación, describiremos primero los estados leucopénicos y resumiremos los trastornos reactivos más frecuentes, y después consideraremos con algún detalle las proliferaciones malignas de los leucocitos.
Leucopenia El número de leucocitos circulantes puede reducirse de una forma muy notoria en var ios trastornos. Normalmente, un recuento leucocitario anormalmente bajo (leucopenia) es consecuencia del
descenso del número de neutrófilos (neutropenia, granulocitopenia). La linfopenia es menos frecuente. Aparte de las enfermedades congénitas con inmunode ficiencia (v. capítulo 6), se debe principalmente a la infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), seguida por el tratamiento con glucocorticoides o fármacos citotóxicos, trastornos autoinmunitarios, malnutrición y determinadas infecciones víricas agudas. En este último caso, la linfopenia deriva en realidad de la activación de los linfocitos más que de un verdadero descenso del número de linfocitos en el cuerpo. Como recordará, las infecciones víricas agudas inducen la producción de interferones de tipo I que activan los linfocitos T y cambian la expresión de varias proteínas de superficie que regulan su migración. Esos cambios dan lugar al secuestro de los linfocitos T activados en los ganglios li nfáticos y aumentan la adherencia a las células endotelilales, procesos ambos que contribuyen a la linfopenia. La granulocitopenia es más frecuente y, a menudo, se asocia a un descenso signi ficativo de la función de los granulocitos, por lo que merece un comentario más extenso.
