PORFIRINAS Y PIGMENTOS B BILIARES PORFIRINAS Formación del grupo hem : El grupo Hem forma parte de la estructura que finalmente construye a la acción que tiene la hemoglobina (el grupo prostético de la hemoglobina). El grupo hem tiene un mecanismo de formación y también de degradación.
La formación del grupo hem está implicada diversos organelos dentro de la célula y diversos órganos, y la eliminación del mismo es el catabolismo del grupo hem el cual comienza desde la captación del eritrocito en el tejido periférico y posterior traslado de la hemoglobina y el grupo hem específicamente hacia el hígado donde se va a eliminar como pigmento biliar y finalmente se formará bilirrubina que es una acción importante a nivel hepático. El anillo del grupo hem en su parte central tendrá (en el caso de la metaloporfirina) un grupo de hierro. Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por el enlace de cuatro anillos pirrólicos a través de puentes de metileno (-HC=). Metaloporfirinas: complejos de porfirina + iones metálicos enlazados a átomos de nitrógeno de los anillos de pirrolicos que están en la parte central: Si tiene grupos de Hierro se va a formar el grupo hem de la hemoglobina; pero puede tener magnesio en su interior forma parte de la clorofila. En la estructura de las porfirinas esta la estructura de Fisher en el cual hay 4 anillos que van a estar unidos por puentes de metileno y que tienen en su estructura sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser grupos de acetato, de propionato, de metilo o de vinilo y la disposición simétrica sería las porfirinas uroporfirinonas tipo I y si son asimétricos serían de tipo III. La simetría está dada es por la disposición de los sustituyentes, por ejemplo si tiene acetato y propionato, tendría AP, AP, AP y AP (eso es simetría). simetría). En cambio el asimétrico asimétrico por ejemplo tendría AP, AP, AP y PA, esto cambia y lo hace ser una estructura de tipo III o uroporfirinona uroporfirinona tipo III o uroporfirina tipo III, es decir, son asimétricos. Los sustituyentes no guardan una misma simetría en todos los anillos, se tienen anillos n°1, n°2, n°3 y n°4 generalmente la alteración y asimetría esta ubicada en el anillo número 4. La incorporación del hierro al grupo hem, a la protoporfirina lo realiza la enzima ferroqueratasa, que es una enzima importante en la estructuración final
que va a tener el grupo prostético. La hemoglobina es una cadena polipetídica y está adosado a ello un grupo hem (hem: hemo; globina: es la proteína). Algunos ejemplos importantes de presencia de hemoglobina o los grupos hem y papel que juegan, uno de los papeles importantes es el papel de: -
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Hemoglobina adosada a la globina que está dentro del glóbulo rojo y su función es la de trasportar el oxígeno en sangre dentro del glóbulo rojo. La mioglobina también tiene un grupo hem pero no son 4 cadenas sino una sola, y esta cadena tiene mayor afinidad del oxígeno por la hemoglobina por su estructura y hace entonces que no lo pueda donar con facilidad, entonces sirve de almacenador de oxígeno en el músculo. También hay otro componente, el citocromo C, que trasporta del complejo 3 al 4. El citocromo B450: interviene en la eliminación de medicamentos a nivel hepático. (Es decir que los citocromos no solo forman parte de la cedena respiratoria, hay otros, y su función permite hacer el trasporte de electrones dentro del complejo). La catalasa, que degrada el peróxido de hidrógeno, tiene un grupo hem en su estructura. Triptófanotriolasa: es la que permite la oxidación del tritófano, tiene un grupo hem en su estructura.
S íntes is de Hem
Precursores: Succinil-CoA y Glicina + piridoxal fosfato α-amino-βcetoadípico – descarboxilación δ-aminolevulinato (ALA). Los precursores del grupo hem son la glicina y el succinil-CoA (que proviene del ciclo de krebs). La glicina con el succinato se van a condendar por la ALA sintasa o la enzima δ-aminolevulínico en el cual va a ser la condensación en forma de ácido δ-aminolevulinato. Lo hace la ALA sintasa, la cual va a ser inhibida por la Hemina del grupo hem. Es una enzima regulatoria, y el producto final de todo lo que se está iniciando va a ser el grupo hem; el grupo hem cuando está en demasiada cantidad inhibe de manera alostérica el producto final de la cadena de síntesis, inhibe a la primera enzima, a la ALA sintasa, y se produce el ácido δaminolevulínico, luego dos moléculas de este ácido δ-aminolevulínico por acción del ALA deshidratasa forman porfobilinógenos, la primera estructura anular que se conocen de las 4 que van a formar el grupo hem, esta enzima puede ser inhibida por el plomo. La reacción de la ALA sintasa que es la enzima regulatoria es catalizada en la mitocondria del hígado, mientras que la siguiente está en el citosol y es inhibida por plomo. La realizada por la ALA sintasa prácticamente todas las células lo sintetizan pero los glóbulos rojos maduros no lo sintetizan. Luego 4 estructura de porfobilinógenos se van a condensar, por acción de la hidroximetilbilano sintasa, que condensa las 4 moléculas, se cierra en el anillo y se forma uroporfirinógeno III (esta estructura es asimétrica). Primero se forma primero el hidroximetilbilano y luego el uroporfirinógeno III. Luego esto se modifica y va a actuar entonces la enzima ferroqueratasa que coloca el hierro dentro de la estructura, en su parte central y también inhibida por plomo, ahora no se llama uroporfirinógeno sino protoporfirinógeno IV, que es el grupo prostético hem. El hierro le va a permitir a él, en el caso de la hemoglobina, de la mioglobina, captar el oxígeno y dependiendo de la estructura total que tiene puede entregarlo con facilidad o no (la unión de la hemoglobina con el oxígeno obedece un modelo cooperativo). La conversión a uroporfirinona puede ser de tipo I o de tipo III dependiendo hacia donde vaya. Ya cuando se incorporó el hierro se tiene el grupo hem, pueden hacerse modificaciones en la mitocondria. Los porfirinógenos son incoloros, y las porfirinas son de colores en el espectro de luz visible y de absorción ultravioleta (400 nanómetros en la banda se Soret). También son utilizados en fototerapia del cáncer. Esta característica de polarizar la luz nos permite hacer la descomposición de estos compuestos, importante para el tratamiento del aumento de la bilirrubina, en los recién nacidos que se someten a fototerapia. Mecanismo regulador del grupo hem. Este mecanismo se hace cuando se une el grupo hem con un aporepresor y entre ambos hacen la inhibición de la ALA sintasa, entonces la síntesis de la ALA sintasa II se realiza en todas las células de
mamíferos con excepción el eritrocito maduro porque carece de la mitocondria. El 85% de la síntesis del grupo hem se da en las células precursoras del eritrocito y no en el eritrocito maduro, está ubicado en la médula ósea, el resto (15%) de la ALA sintasa I en el hepatocito, esto es una diferencia, la ALA sintasa I esta unida o está presente en el hepatocito, y la ALA sintasa II está presente en el eritrocito inmaduro, el que está dentro de la medula ósea y que no ha perdido su núcleo; ya cuando ha perdido su núcleo y se denomina eritrocito maduro y es este el que va a sangre (este no tiene a la ALA sintasa II, por lo tento no permite hacer esta regulación, solo el eritrocito inmaduro). La ALA sintasa I está en el hepatocito, obviamente este va a tener mitocondria. La regulación se da cuando el grupo hem se une a un aporepresor y este aporepresor hace que no se produzca la síntesis de ALA sintasa y también la inhibe.
PORFIRIAS Son trastornos genéticos o adquiridos debido a anormalidades en la vía de la biosíntesis del hem. Tiene una prevalencia baja. Puede producir trastornos neuropsiquiátricos, dolor abdominal, fotosensibilidad, deformación tisular intensa de posición de la luz. Cuando se producen mutaciones del ADN, anormalidades de la síntesis del grupo hem, puede haber acumulación de la ALA, ácido δaminolevulínico y el protoporfirinol o disminución del grupo hem en las células y líquidos corporales o ambas, esto da síntomas neuropsiquiátricos. Si hay acumulación de porfirinógeno en la piel y en los tejidos, cuando se oxida espontáneamente el porfirinógeno a porfirina puede dar foto sensibilidad y los trastornos ya mensionados a nivel de la piel. Las porfirias, desde el punto de vista de deformidad y donde están ubicadas. En el caso de que haya alteración de la ultima enzima (Ferroqueratasa), donde el protoporfirinógeno-9 se le va a adosar el hierro por la ferroqueratasa y se trasforma en grupo hem, si hay intoxicación con plomo, el plomo inhibe a esta enzima, si no hay no se forma el grupo hem, y los componentes se acumulan. Alteraciones que se pueden producir en estos casos (aunque son de baja prevalencia): -
Porfiria Vallegata: Es una enfermedad causada por la existencia de la oxidasa de la protoporfirinol, el protoporfirinol 9 y otros intermediarios previos al bloqueo se acumulan en el oído contener en la orina este
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compuesto, los pacientes son protoporfirios, cambian cuando les pega la luna. Esta enfermedad es de origen hepático. Porfiria eritropoyética congénita: Esta enfermedad se debe a la deficiencia de la sintasa uroporfirinógeno III, el uroporfirinógeno I y la coproporfirinógeno I se acumulan en la orina (van a la orina). Los pacientes también son protoporfirios.
Una serie de alteraciones donde se encuentran defectos congénitos o adquiridos en la síntesis del grupo hem, y la no síntesis del grupo hem por cualquiera de estas causas llevan a la denominada porfiria, ya sean las que están dentro de la mitocondria, o ya sea la que está a nivel del citosol. La colocación del grupo hem está dentro de la mitocondria y la síntesis inicial está dentro de la mitocondria, por eso es que el hem por un mecanismo aporeceptor inhibe a la ALA sintasa (primera enzima reguladora).Si se inhibe a la ALA sintasa, entre otras cosas se puede tener anemia sideroblástica, anemia en la cual hay falta de hierro, es decir, el hierro no puede incorporarse al grupo hem finalmente porque este no se puede sintetizar (la primera enzima no trabaja, lo que ocurre que no haya la condensación de la glicina por el succinato). La síntesis ocurre una parte en el hígado (15%) y en la médula un 85%. La ALA sintasa II y la ALA sintasa I son dos isoenzimas, son una misma enzima que realiza una misma reacción global pero se encuentra en tejidos diferentes, la ALA sintasa II se encuentra en la médula ósea, y la ALA sintasa I se encuentra en el hígado, esta se va a encontrar en las células precursoras del glóbulo rojo pero no en el glóbulo rojo maduro (porque obviamente ya no tiene mitocondria). La deficiencia de estas enzimas producen las porfirias eritropoyéticas que son cuatro:
Porfiria eritropoyética congénita. Cutánea tardía. Protoporfiria eritropoyética. Porfirias hepáticas. (Por existencia de ……..) Que es la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutánea tardía, protoporfiria hereditaria y la porfiria vallegata. Una vez que se ha sintetizado el grupo hem, este se incorpora a la globina de la hemoglobina y forma el grupo prostético de la hemoglobina. La hemoglobina cumple su función, y una vez que la cumple, también cumple su vida media, y el glóbulo rojo es degradado, entonces se degrada la hemoglobina. La proteína de la hemoglobina va a ser captada e hidrolizada su parte proteica en aminoácidos, puede formar parte del pool de aminoácidos, es decir del contenido de aminoácidos que están en sangre y parte de ellos pueden tomarse para la reestructuración y la resíntesis de otras proteínas, incluyendo la hemoglobina, y el
grupo hem va entonces a seguir un mecanismo de degradación en el cual interviene el bazo y el hígado. Degradación del grupo hem: En el eritrocito, en el hepatocito, la hemoglobina, el citocromo(todo lo que contenga el grupo hem), las proteínas que degradan aminoácidos, el grupo hem va a seguir esta ruta, que forma finalmente biliverdina, CO 2, hierro (y sus trasportadores), bilirrubina indirecta, que va a sangre, es trasportada por la albúmina, en el hígado es captada y la bilirrubina indirecta o no conjugada va a ser conjugada en el hígado y se trasforma en bilirrubina conjudada, que es conjugada por lo ácidos glucorónicos, y se forma glucoronea de bilirrubina, esta bilirrubina conjugada va al intestino, el intestino le da la coloración a las heces, la mayor parte de ella se reabsorbe, va a sangre nuevamente y se mantiene un ciclo. Desde el punto de vista general la bilirrubina producida en el sistema retículo endotelial, a nivel de hebras, vasos se captan los glóbulos rojos que están ya deteriorados, se toma la parte proteica de la hemoglobina (aminoácidos) y el grupo hem se convierte en bilirrubina indirecta, esta bilirrubina va a ser transportado al hígado por la albúmina y en el hígado es captado por un sistema que hace que la bilirrubina no conjugada sea conjugada, y esta bilirrubina conjugada que se hace en el hígado se entrega vía a sistema biliar al intestino, y en el intestino parte de ella se elimina vía heces y otra parte se reabsorbe. Clínicamente, si se mide el sangre la bilirrubina, el individuo cuando se pone amarillo (piel y mucosa amarrilla y algunas veces amarrillo verdoso) se dice que está ictérico, es decir, tiene aumentada la bilirrubina, y se debe medir cual bilirrubina está aumentada, se mide la bilirrubina total y fraccionada. Si se encuentra aumentada la bilirrubina indirecta no conjugada, esto significa que el problema no está en hígado, significará que se está produciendo gran cantidad de hemoglobina antes que llegue al hígado, esto puede ser causa de un aumento exagerado de la destrucción del glóbulo rojo más allá de lo que se le puede captar, que se denomina hemólisis y esta hemólisis da un aumento de la bilirrubina indirecta; pero si ya la bilirrubina ha sido transformada en el hígado, y se encuentra que en sangre está aumentada la bilirrubina directa o conjugada significa que el problema está en los mecanismos de entrega de bilirrubina desde el hígado al intestino (hay un problema obstructivo desde todo el sistema hepatobiliar, que son el conduciliar, colédoco, la vesícula biliar, el conducto hepático común, etc). Cuando está aumentada la bilirrubina directa se tiene una ictericia posthepática.
C atabolis mo del G rupo hem: -
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En condiciones fisiológicas se destruyen 1 a 2x10 8 eritrocitos/h que da 6g de Hb/día en adulto de 70Kg. En la mujer la hemoglobina normal es 14 y en el hombre 14 aproximadamente a la interperie. Pero se tiene la médula ósea que está produciendo glóbulos rojos, entonces, muchos mueren por terminación de la vida media (de 120 días) y muchos son producidos por la médula ósea, y más es su producción en caso de alegias por ejemplo para suplir la demanda del organismo. El glóbulo rojo tiene a la Hemoglobina, esta cuando se degrada produce Globina + hem (el grupo hem tiene al hierro + porfirina). Células del sistema retículo endotelial, fracción microsomal (presente en el hígado, bazo, médula ósea) puede captar los glóbulos rojos y tomar la hemoglobina, por un lado la hemoglobina la degrada y toma la parte proteica, la vuelve aminoácido y el grupo hem lo degrada, separa al hierro y pone al hierro separado de este anillo, este anillo se trasforma en Porfirina Biliverdina Bilirrubina no conjugada. Un g de Hb produce 35 mg de Bilirrubina, lo cual puede llevar a 250 – 350mg/d de bilirrubina producida. El q permite eliminar eso es el hígado. Bilirrubina aportada principalmente por catabolismo del grupo hem de la Hemoglobina, también de eritropoyesis ineficaz, otras hemoproteínas (menos importante) como citocromo P450 hepática (pero es pequeño desde el punto de vista cuantitativo).
La primera parte del catabolismo del grupo hem, la bilirrubina es producida en el sistema retículo endotelial del tejido periférico se trasporta por la albúmina plasmática al hígado. Se está produciendo la ruptura del anillo, la separación del hierro por acción de la hemeoxigenasa., se produce biliverdin que tiene coloración verdosa y después por acción de la biliverdina reductasa se forma bilirrubina con coloración amarillenta.
