opca onkologija

TM

OPĆA ONKOLOGIJA bilješke 2004/05

noted by J.B., M.H., G.N. i T.M.

INICIJACIJA TUMORA

PROMOCIJA I RAST TUMORA PROLIFERACIJA STANICA

ANGIOGENEZA

INVAZIJA OKOLNIH TKIVA, KRVNE I LIMFNE ŽILE

PRILJEPLJIVANJE ZA ENDOTEL SKUPLJANJE ENDOTELA

PRILJEPLJIVANJE NA BAZALNU MEMBRANU RASTAPANJE BAZALNE MEMBRANE

LOKOMOCIJA

STVARANJE KOLONIJA

IZBJEGAVANJE OBRANE I OTPORNOST NA LIJEČENJE

Opća onkologija 2004/05

UVOD • poremećaj u funkciji skupine gena zaduženih za popravak DNA za posljedicu može imati gubitak kontrole staničnog ciklusa • poremećaj u genima za kontrolu staničnog ciklusa dovodi do neograničenog dijeljenja – tumorska stanica u pravilu gubi kontrolu staničnog ciklusa i neograničeno se dijeli • kad stanicama fibroblasta u kulturi prenesemo onkogene, dogodit će se maligna transformacija • fibroblasti će prestati rasti nakon što prekriju podlogu, dok će maligne stanice rasti i dijeliti se u slojevima – one gube svojstvo kontaktne inhibicije protoonkogeni – kodiraju proteine koji sudjeluju u signalnim putevima stanice, a mutacije u njima uzrokuju brže dijeljenje stanica tumorsko-supresorski geni – inhibiraju staničnu proliferaciju • gen p53 spada u skupinu tumor-supresorskih gena • mišu pod kožu uštrcamo kancerogenik i razvije se tumor – eksperimentalni tumor • između singeničnih miševa možemo tumore transplantirati – to je skupina tzv. transplantabilnih tumora • iako singenični, tumori se u miševa razlikuju imunobiološki • retinoblastom je primjer nasljednog tumora • nasljedni tumor naslijedit će sva djeca • porodični tumor znači da postoji samo veća šansa razvoja tumora • sporadični su tumori najčešći kod ljudi – nisu posljedica nekog striktnog gena kojeg nosimo, već neka nepredvidljiva mutacija dovodi do razvoja tumora • karcinom dojke je primjer sporadičnog tumora • u sporadičnih tumora prethodi genetska promjena u somatskim stanicama, vezana uz stil života (alkohol, pušenje...) • u većine malignih tumora morao se prethodno dogoditi veliki broj promjena, koje je za pojedine slučajeve lako definirati (pa čak i vremenskim slijedom) • vrlo rijetko je to samo jedna greška koja dovodi do tumora, najmanje su potrebne dvije greške benigni tumori – rastu u određenoj kapsuli koja im ograničava veličinu, zadržavaju osobine početne tumorske stanice, dobro su diferencirani maligni tumori – ulaze u susjedna tkiva i šire se po tijelu (metastaziraju) • incidencija označava pojavu određenog tipa tumora u razdoblju od godinu dana • prevalencija označava ukupan broj ljudi koji nose jedan tumor (pa i dulje od godinu dana)

1

TM


• incidencija je obično manja od prevalencije – to su epidemiološki podaci koji se mogu analizirati u odnosu na dob, spol, geografsko područje ili životne navike • žene su se više emancipirale u posljednjem stoljeću, pa su počele više pušiti i sl. • incidencija tumora u probavnom sustavu je na strani Slavonaca, a malignih melanoma na strani Dalmatinaca – u zadnje vrijeme incidencija je jednaka za sjevernjake koji se izlažu povećanim količinama UV-zraka • tumori nisu toliko česti, koliko se loše liječe osobine tumorske stanice: 1) ne ovise o faktorima rasta (zbog autokrine regulacije ili zbog promjena na membranskim receptorima za faktore rasta) 2) ne trebaju biti u kontaktu s nekom površinom da bi rasle 3) gubitak kontaktne inhibicije 4) manje su adhezivne od normalnih stanica 5) nastavljaju proliferaciju iako je postignuta određena gustoća KARCINOGENEZA • razdoblje od normalne stanice do tumorske stanice nazivamo karcinogeneza – ukoliko je izazvana kemijski, to je kemijska kancerogeneza • stupanj inicijacije tumora – stanica nosi određenu mutaciju u nekoj skupini gena, ali ona nije vidljiva s obzirom na njenu funkciju – vrijeme latencije je ovdje vrlo veliko • ako nam je poznat broj tumorskih stanica možemo izračunati koliko vremena je prošlo od one početne stanice koja je nosila mutaciju • spontani tumori su oni koji nisu inducirani u laboratoriju – to su tumori u ljudi • vrijeme latencije može biti i 20 do 30 godina (npr. tumor dojke) – ono traje dok tumor ne postane vidljiv • za to vrijeme pri svakoj diobi gomila se sve više grešaka dok maligni tumor potpuno ne izmakne kontroli • metastaziranje je glavna karakteristika zloćudnih (malignih) stanica • benigni tumori nikad ne metastaziraju – poremećaj u tim stanicama još je uvijek dobro kontroliran – njihovim uklanjanjem, liječi se bolest • proces metastaziranja počinje vrlo rano • tumor u životinja i ljudi zapravo je vrlo mala populacija stanica • većina tumorskih stanica propadne na nekim od stepenica koje prethode metastaziranju • nasljedne tumore karakteriziraju “dva hica” u nastanku tumora – jedan se alel u tumorsko-supresorskih gena izgubi već u zametnoj lozi, a drugi već kad je novi organizam razvijen 2

TM


• metastaziranje je treća faza razvoja tumora, a prethodi joj progresija • u eksperimentalnim uvjetima kod kemijske karcinogeneze imamo i fazu promocije koja pojačava primarnu promjenu i dovodi do razvoja tumora, njegove progresije i metastaziranja • sama indukcija može biti i reverzibilna – postoje inkompletni karcinogenici koji tek u kombinaciji s kokarcinogenicima dovode do promocije i ostalih faza • već 100tinjak stanica unutar malignog gnijezda stvara vlastite krvne žile – tumor se u pogledu prehrane osamostali • angiogeneza - stvaranje novih krvnih žila vrlo je važan faktor u progresiji malog broja malignih stanica • normalne stanice također normalno luče faktore koji induciraju stvaranje novih krvnih žila • u određenom trenutku imunološka reakcija može pospješiti razvoj tumora, umjesto da se bori protiv njih • inicijacija, promocija i progresija su tipični stadiji karcinogeneze – metastaziranje obično spada u stadij progresije • i sporadični i porodični tumori imaju genetsku osnovu – razlika je gdje se mutacija dogodila, da li u somatskoj stanici ili u germinativnoj lozi • prva teorija nastanka tumora je na primjeru kožnog tumora – tumor nastaje kroničnom iritacijom • Helicobacter pylori – uporno se razmnožava u kiseloj sredini želuca – uzrokuje nastanak čira i kronične upale, pa se povezuje i s pojavom karcinoma želuca • učestalost karcinoma dojke je veća u žena koje ne rađaju – s druge strane, učestalost raste i u mlađim dobnim skupinama • solidni tumori označavaju tumore svih ostalih tipova tkiva izuzev tumora hematopoetskog i limfnog sustava čije stanice cirkuliraju u krvi (leukemije, limfomi) • solidni tumori imaju jedan tip genetske promjene, a leukemije i limfomi drugi tip • dob je jedan od faktora koji favorizira progresiju • funkcija imunološkog sustava je nadzor nad pojavom aberantnih stanica (pa i tumorskih, iako ne moraju biti samo tumorske nego i npr. virusom zaražene stanice) • postoji teorija po kojoj je pad imunološkog sustava nekad uzrok tumora jer organizam ne može prepoznati transformirane stanice • učestalost tumora u atimičnih miševa nije ništa veća nego u miševa s timusom • s vremenom smo naučili da funkciju T-limfocita u slučaju njihova nedostatka preuzimaju NK-stanice, iako se i u slučaju njihove mutacije učestalost pojave tumora ne mijenja značajno • tumori moraju imati antigene koje ostale normalne stanice organizma nemaju • teorija o imunološkom odgovoru s obzirom na pojavu tumora nije u potpunosti točna 3

TM


• dugotrajnim davanjem lijekova koji potiču imunosupresiju, povećava se učestalost pojave tumora (imunosupresivi se daju kako bi se izbjeglo odbacivanje transplantata) • ne znamo kako aktivno pojačati imunološku reakciju kako bi tumorske stanice uklonili • i onkogeni i tumor-supresorski geni doprinose nastanku tumora • produkt onkogena uzrokuje pojavu tumora, dok je produkt tumor-supresorskog gena sprječava • ti su geni ukradeni iz genoma stanice u koju se virus ugradi – ti geni u stanici su protoonkogeni, no kad se promijene radi se o onkogenima • protoonkogeni su normalni geni stanice koji su u određenom trenutku aktivni – kad mutiraju radi se o onkogenima • normalni produkti tumor-supresorskih gena sprječavaju diobu stanice i dozvoljavaju da se greška (oštećenje) popravi, ili uzrokuju apoptozu stanice ukoliko se greška ne može ukloniti • ukoliko njihova kontrola nestane, stanice nagomilavaju oštećenja i diobom ih prenose na potomstvo, što favorizira nastanak karcinogenih stanica • jedan od ključnih događaja u progresiji karcinogeneze je indukcija angiogeneze (stvaranje ne samo krvnih nego i limfnih žila) – u konačnici se time omogućuje metastaziranje • vrlo mali broj stanica može inducirati stvaranje krvnih žila – svega 100-200 njih u tumoru (ne 1 mm3 tumorske mase kao što se nekad smatralo) • angiogeneza je bitan faktor da iz lezije dođe do brze progresije do raka • parapleplastični sindrom – osoba postaje naglo bolesna jer dolazi do poremećaja koordinacije uslijed oštećenja malog mozga – to je indicirano karcinomom ovarija kojeg je izuzetno teško naći – to nije metastaziranje u klasičnom smislu – te tumorske stanice imaju gene čiji su produkti slični antigenima stanica malog mozga zbog čega dolazi do autoimune reakcije • kod svih koji nose tumor dolazi do aktivacije imunološkog sustava gdje se nose protutijela za koješta drugo, ne samo za tumor (pri tome i za nešto potrebno npr.) • mi ne znamo koliko je vremena točno prošlo od one ključne promjene zbog koje stanica postaje malignom – mi vidimo klinički kad se limfom razvio • tijekom vremena ova početna promjena stanica evoluira i prerasta ostale stanice • maligna transformacija za posljedicu ima promjenu u antigenskoj strukturi takvih stanica, pa presađivanjem tumora s miševa u kojih su se razvili na zdrave miševe, dolazi do njihova odbacivanja • jedan karcinogenik uzrokuje razvoj više različitih tumora koji se antigenski razlikuju • to je karakteristika indukcije tumora svim kemijskim karcinogenicima • kod biološke transformacije stanica onkogenim virusima (koja je identična za iste viruse) antigenosti doprinose i virusni produkti 4

TM


• tumori inducirani virusom imaju istovrsne antigene • virus u različitim tkivima stvara tumore, jer stvara proteine koji dovode do maligne transformacije – kako je proces u svim stanicama isti, njihovi antigeni su istovrsni • maligna transformacija za posljedicu s vremenom ima za stanicu gubitak molekula potrebnih da bi ih imunološki sustav prepoznao (molekule klase I i II itd.) • antigeničnost je različita za stanice primarnog tumora i stanice metastaza • citotoksični T-limfociti prepoznaju antigene koji su prezentirani peptidi (7-9 aminokiselina) nastali degradacijom proteina koji su strani, a ne čitavi proteini • ti su peptidi antigene determinante – NK-stanice ih ne prepoznaju, već je potrebno ukloniti inhibicijski učinak da bi NK-stanice uništile stanicu tumora • inflamatorni uzrok postanka tumora može biti uslijed kupovanja vremena da se oštećenja nakupe, ili ako ništa drugo uslijed pojačane stanične diobe

VIRUSNA ONKOGENEZA • ono što virus sadrži u genomu mora se ugraditi u stanicu i replicirati s njenim genomom – prvi preduvjet da bi virus mogao uzrokovati transformaciju stanice • drugi preduvjet je da virus sadrži virusni onkogen – takvi virusi izravno transformiraju stanicu • virusni se proteini mogu uplesti u kontrolu rasta stanica • od onkogenih virusa DNA-virusi su: polioma virusi (SV40), papiloma virusi (HPV16, 18), adenovirusi (EBV, HSV2, HTLV, HPV); a RNA-virusi su retrovirusi (HTLV, HIV) • HIV nije odgovoran izravno za izazivanje tumora – obično uzrokuje pojavu hematoloških tumora, gdje je izuzetak Kapošijev sarkom – potvrda teorije imunološkog odgovora • moguće je utišati gen za pojedini interferon u eksperimentalnim modelima (miševima) • nema dokaza da je u retrovirusa (HIVa) ugradnja, odnosno latencija, odgovorna za razvoj tumora • infekcija hepatitisom B i C – primarni karcinom jetre, hepatitis C se danas liječi samo interferonom i to ako se dovoljno rano otkrije • biološka karakteristika hepatitisa C je dugotrajna kronična upala – onemogućuje regeneraciju tkiva koja omogućuje nakupljanje pogrešaka, i naposljetku tumorsku transformaciju • virusi ugradnjom u genom domaćina (in)aktiviraju njegove gene ili sami virusni proteini mogu transformirati stanicu 5

TM


• veliki T-antigen u SV40 onemogućava da pRB i p53 vrše svoju biološku funkciju • HPV-16 proizvodi E6 i E7 koji ometaju pRB – to su dosta dobri antigeni i preko njihove identifikacije možemo doći do uzorka raka kod pacijenta • EBV transformira limfocite B – protein LMP • retrovirusi imaju 3 ključna gena • onkovirusi imaju onkogen i prema tom onkogenu zapravo raspoznajemo sposobnost virusa da uzrokuje rak pri svakoj infekciji • retrovirus može “pokupiti” onkogen i tako i sam postati onkovirusom • ugradnja retrovirusa može biti takva da njegova replikacija može aktivirati stanični protoonkogen • stanični protoonkogen i virusni onkogen su homologni stanični onkogeni – konzervirani nukleotidni slijedovi od kvasca do kralješnjaka! funkcije: faktori rasta – polipeptidi, oligopeptidi ili steroidi (vežu se na specifične receptore, djeluju stimulacijski ili inhibitorno) receptori za faktore rasta – najvažnije su transmembranske tirozin kinaze prenositelji signala protoonkogeni i transkripcijski faktori – kontrola ekspresije gena mehanizmi aktivacije: strukturna promjena, amplifikacija, gubitak kontrolnog mehanizma • stanični protoonkogeni se moraju nekako promijeniti da bi transformirali stanice • ima mnoštvo virusnih onkogena – njihovi produkti su često razne kinaze (npr. tirozin kinaze), receptori faktora rasta... • solidni tumori – svi tumori koji nisu u krvi • tumori gdje transformirane stanice putuju u krvi (leukemije) i nisu situirane ni fiksirane nigdje u tijelu može uzrokovati jedna jedina mutacija u onkogenu tj. tumorsupresorskim genima, a za razvoj solidnih tumora potrebne su barem dvije mutacije • lijekovi protiv tumora – tvari koje će inhibirati proteine (produkte protoonkogena) koje remete kontrolu staničnog ciklusa npr. oni koji inhibiraju proteaze i kinaze • problem sa signalnim procesima je u tome što nema specifičnosti – ako se jedan put prekine, postoji drugi • svaki ciklus, dioba malignih stanica vuče neke promjene – tumori su jako heterogeni i tu raznolikost je teško sustići, a pogotovo preduhitriti zbog čega većina lijekova nije specifična, što opet znači da dosta štete i samom domaćinu • heterogenost tumora je nezaustavljiva – uvijek ispred nas (lijekova) i staničnih homeostatskih mehanizama

6

TM


• indirektni mehanizam virusne onkogeneze – supresija imunog sustava (HTLV-1, HV-1, CMV), stimulacija stanične proliferacije – regeneracija tkiva (HBV, HCV), stimulacija mutageneze (HTLV-1, HIV-1) • direktni mehanizam virusne onkogeneze – “hit and run” kad virusna DNA ima samo prolazni učinak i iako se točan mehanizam ne zna, čini se da ima nešto u samoj infekciji što je trigger; ili se virusni genom trajno ugradi (može imati onkogen nastao od staničnog protoonkogena-HSV, ALV; onkogen nastao iz protoonkogena za vrijeme virusne infekcije-FLV,ALV; onkogen koji nije homologan staničnim genimaSV40,papiloma,EBV; insercijska mutageneza pri čemu ugrađeni DNA virus povećava ili inhibira ekspresiju normalnih gena) • osim virusnih onkogena (v-onc) postoje i stanični onkogeni (c-onc) • protoonkogeni su u zdravim stanicama pod strogom kontrolom – aktivni su samo vrlo kratko tokom proliferacije jer je oni reguliraju • razlika između staničnih protoonkogena i onkogena – došlo je do gubitka kontrole ekspresije u onkogena i/ili sadrže mutaciju (valjda misli da su onkogeni zapravo protoonkogeni koji više nisu pod kontrolom i/ili su mutirani) • mehanička aktivacija onkogena – homologija, amplifikacija, translokacija, insercijska mutageneza • limfomi obično nose jedan tip mutacije onkogena, a ostali tumori više njih • homologija – ti onkogeni su homologni virusnim onkogenima • tumorsko-supresorski geni – uključeni u nastanak tumora – to su geni koji u zdravoj stanici onemogućavaju razvoj raka tj. greške koja bi mogla dovesti do raka tumorsko-supresorski geni – njihovom inaktivacijom dolazi do razvoja malignosti npr. RB1 gen – za fosfoprotein koji interakcijom s transkripcijskim faktorima inhibira transkripciju nekih gena (potrebnih u S fazi); on je target za viruse koji žele da se stanica dijeli BRCA1 i BRCA2 geni – rak dojke p53 – nije potreban za normalan razvoj stanice, ali je nužan u sprječavanju tumora jer transaktivira gene za proteine koji zaustavljaju diobu u slučaju greške ili one uključene u apoptozu • mutacije tumorsko-supresorskih gena su recesivne – oba alela se moraju inaktivirati ili nositi grešku za razliku od onkogena koji su dominantni tj. dovoljno je da 1 protoonkogen mutira da bi se razvio rak • postoje protoonkogeni za koje još nije otkriveno da uzrokuju tumor • produkti nekih onkogena su faktori rasta, nekih tirozin kinaze, G-proteini, serinske kinaze, proteini koji djeluju kao citoplazmatski regulatori... • produkti onkogena mogu djelovati na različitim razinama kontrole staničnog ciklusa i na razne signalne putove • zato je teško naći jednu “lošu točku” na koju bi mogli usmjeriti lijek 7

TM


• p53 je tumorsko-supresorski gen koji je poremećen kod gotovo svih solidnih tumora ONKOGENI

TUMOR-SUPRESORSKI GENI

1 mutacija dovoljna za razvoj raka

1-2 mutacije potrebne za razvoj raka

dobitak funkcije je dominantan

gubitak funkcije je recesivan

somatska mutacija

somatska mutacija/u germinativnoj lozi

promijenjen gen pozitivno regulira staničnu proliferaciju

divlji tip gena negativno regulira staničnu proliferaciju

transfekcija promijenjenim genom uzrokuje malignu transformaciju fibroblasta

transfekcija divljim tipom gena uzrokuje supresiju malignog razvoja u tumoru

točkaste mutacije, rearanžmani, amplifikacije, krnji proteini...

delecije, točkaste mutacije

• stanice koje pokazuju gubitak kontaktne inhibicije ne moraju nužno injiciranjem u miša uzrokovati tumor jer će ih miš možda odbaciti kao strana tijela tj. antigene • fuzijom zdrave i tumorske stanice nastali hibridom se neće ponašati kao tumor – produkt gena zdrave stanice uspijeva kontrolirati grešku tumorske stanice (osim ako zbog selektivnog gubitka kromosoma, koji karakterizira takve hibridome, ne dođe do gubitka zdravog gena) ANGIOGENEZA • kako tumor raste treba mu sve više energije i tvari koje više ne mogu doći do stanica difuzijom • nastajanje novih krvnih žila – 100 stanica! • u novim krvnim žilama nedostaje bazalna membrana, pa su one rahle i urastaju u tumor • tumorske stanice razaraju membrane okolnih krvnih žila i usmjeravaju ih u sam tumor (žile su u tom stadiju vrlo osjetljive) • stvaraju se i krvne i limfne žile • većina angiogeneznih faktora (osim prostaglandina) djeluju na migraciju endotelnih stanica – aFGF, bFGF, VEGF, angiogenin • proliferaciju krvnih žila potiču IL-8, IL-4 itd, a inhibiraju TGF-b, TNF-a... angiogenezni faktori – djeluju na endotelne stanice pospješujući njihovu migraciju, proliferaciju i oblikovanje novih krvnih žila; potiču nakupljanje makrofaga i fibroblasta; potiču stvaranje drugih angiogeneznih faktora tumor luči metaloproteinaze i urokinaze (razgrađuju međustaničnu tvar) i kemotaksijske faktore (privlače makrofage i mastocite) najdjelotvorniji angiogenezni faktori:

VEGF (faktor rasta krvožilnog endotela) bFGF (bazični fibroblastični faktor rasta) 8

TM


TGF-beta (transformirajući faktor rasta) angiogenin • sa stvaranjem krvnih žila tumor počinje vrlo brzo metastazirati i postaje biološki gotovo nesavladiv (to je tzv. angiogenezni obrat) • tumori različitog histološkog porijekla nemaju mogućnost metastaziranja u svim tkivima – selektivno metastaziranje, hijerarhija • tumori iz određenog tkiva znaju gdje “moraju” metastazirati tj. “odabiru” organ u kojem će metastazirati (npr. tumor oka metastazira u jetru) • angiogeneza definira malignost tumora • banalni lijekovi kao andol čak inhibiraju neke od faktora angiogeneze • ako uspješno zaustavimo angiogenezu, možemo reći da smo vjerojatno nadvladali tumor i kontroliramo ga • endogeni angiogenezni inhibitori – interferoni, angiostatin... • tumorske stanice se u tijelu prepoznaju po VGF – receptorima angiogenezni inhibitori – luče ih tumorske stanice, epitel, fibroblasti, makrofagi, trombociti, limfociti (većinom u aktivnom obliku, a neki su produkti izvanstanične proteolize – angiostatin nastaje razgradnjom plazminogena)

inhibicija migracije i proliferacije endotelnih stanica i oblikovanja novih krvnih žila najdjelotvorniji angiogenezni inhibitori:

trombospondin trombocitni faktor 4 topivi receptor za VEGF angiostatin endostatin

METASTAZIRANJE • metastazirane stanice mogu dalje metastazirati • melanom u ekstremitetima najčešće metastazira u najbliže limfne čvorove • u metastaziranju postoji hijerarhija – rak dojke obično ide u pazušne limfne čvorove • melanom u stražnjem dijelu oka – iako se makne melanom oka, nakon 15-20 godina javi se metastaza u pravilu u jetri, ali se ne zna zašto • tumorske stanice koje krvlju dođu u pluća plućnim kapilarama tamo stvaraju čvoriće • tumorske stanice stvaraju grudice u krvi • dovoljna je jedna maligna stanica koja uđe npr. u jetru – ta stanica mora početi proliferirati da bi se razvio tumor, a do toga dolazi kad se tumorska stanica prihvati u svom mikrookolišu – interakcija hepatocita i maligne stanice moraju omogućiti proliferaciju maligne stanice • tumor ima stanice koje su heterogene jer se transformacija ne zaustavlja kad jednom počne – zato stanice tumora imaju različitu sposobnost metastaziranja 9

TM


• parabioza – spajanje dva genetski ista miša tako što im se spoje koža i krvotok – ako jedan ima plućne metastaze, imat će ih i drugi nakon razdvajanja (pluća su prvo selektivno mjesto) • svaki rak u principu može metastazirati • katkad možemo dokazati metastaze, ali ne i primarni tumor • stanice tumora se principijelno NE dijele dok putuju u krvi • u krvi su NK-stanice koje uništavaju tumorske stanice, a tumorske stanice se od njih štite tako da se okruže eritrocitima, limfocitima...zbog čega se ne mogu dijeliti

TUMORSKO-SPECIFIČNI ANTIGENI TSA – tumorsko-specifični antigeni – specifični za maligne stanice, mogu pobuditi selektivnu imunoreakciju i ubijanje malignih stanica (najbolje izraženi kod tumora uzrokovanih onkogenim virusima i kemijskim karcinogenicima) TAA – tumorsko-asocirani antigeni – postoje i na normalnim (u nekim fazama) i na malignim stanicama, nalaze se i na mnogim tumorima koji nemaju TSA (najbolje opisani su onkofetalni antigeni) antigeni specifični za vrstu – mogu biti jednaki u tumorskim stanicama svih jedinki neke vrste transplantacijski antigeni (HLA) – povezanost određenog antigena i karcinoma antigeni specifični za tkivo – tumori iz istih tkiva imaju unakrsno reaktivne antigene onkofetalni antigeni – imaju ih normalne fetalne stanice diferencijacijski antigeni antigeni krvnih grupa – obično na eritrocitima, ali pojave se i na tumorskim stanicama antigeni ovisni o karcinogenima – ovise o tome koji karcinogen je izazvao tumor (npr. tumori inducirani istim virusom imaju jednake tumorske antigene, a kemijski karcinogenic transformiraju stanicu uvijek na različit način) antigeni ovisni o onkogenima • klonska delecija – timociti pri sazrijevanju u timusu uče prepoznati vlastito, a ako reagiraju protiv vlastitog onda propadaju • spontani tumori su slabo imunogenični • izazvani tumori su jako imunogenični (npr. fibrosarkom) • ekspresija gena koji su nekad davno bili aktivni – jedno od obilježja maligne transformacije

10

TM


• tumorski biljeg je karakterističan za određeni tumor i ne mora biti antigen, dok za antigen imamo samo potvrdu da je imunogen pri čemu on uopće ne mora biti specifičan za tumor • *imunodominantni epitop – ako se odreže taj epitop, imunološka reakcija dalje ide na sljedeći po dominaciji • maligna transformacija dokine toleranciju na vlastito u određenoj mjeri, a da ne znamo mehanizam te promjene • TAA (tumorsko-asocirani antigeni) – odnosi se na antigene detektirane monoklonskim protutijelima, a koji uključuju i normalne, a ne samo tumorsko-specifične antigene • nema prepoznavanja peptida bez da su oni prezentirani u kontekstu molekula klase I • da su virusni produkti izuzetno antigeni možemo dokazati izolacijom citotoksičnih Tlimfocita koji će inficirane stanice lizirati • kako vrijeme prolazi tumor nije isti biološki entitet – ne možemo konstruirati uspješnu vakcinu • antigenske determinante koje se vežu na molekule klase I su duljine 7-10 aminokiselina, a na molekule klase II od 8-19 aminokiselina • tumor raste unatoč imunološkoj reakciji – njezina je sposobnost zanemariva u odnosu na rast tumora • mehanizmi izbjegavanja specifične protutumorske imunoreakcije mogu biti sistemski (imunološka tolerancija i imunološka supresija) ili lokalni (nedostižnost tumorskog tkiva za citotoksične T-limfocite, imunosupresija izazvana tumorskim čimbenicima, međudjelovanje , poremećaji tumorskih stanica zbog kojih ih citotoksični T-limfociti ne prepoznaju) • gubitak molekula HLA može biti aktivacijski signal za NK-stanice • biološka neefikasnost citotoksičnih T-limfocita ne mora biti minus u kontroli rasta tumora zbog djelovanja NK-stanica

IMUNOLOGIJA Limfociti B – izravno prepoznaju izvorni antigen svojim specifičnim imunoglobulinskim receptorom Limfociti T – specifičnim receptorom prepoznaju fragmente prerađenog antigena predočene u kontekstu molekula klase I i II HLA. Antigen-presenting cells (APCs) – prezentiraju antigene koje prepoznaju T-limfociti - B-stanice, makrofagi, dendritičke stanice CD8+ citotoksični T-limfociti prepoznaju HLA molekule klase I, a CD4+ pomoćnički Tlimfociti prepoznaju HLA molekule klase II 11

TM


PRIMJER ISPITA IZ ONKOLOGIJE

1) Slabu antigeničnost «spontanih» tumora pripisujemo ovim mehanizmima: a) selektivnom citološkom razaranju najimunogeničnijih tumorskih stanica b) slaboj prokrvljenosti tumorskog tkiva c) otpuštanju TSA u cirkulaciju d) fenomenu «prošuljavanja» tumora ispod nadzora specifične imunoreakcije e) brzom rastu tumorskih stanica 2) Produkti aktiviranih onkogena biološki djeluju kao: a) kemokini b) hormoni c) transkripcijski faktori d) interleukini e) citostatici 3) Humana monoklonska antitijela protiv TSA specifična su za: a) individualno specifične TSA b) onkofetalne antigene c) diferencijacijske antigene d) antigene tumora istog histološkog tipa e) sve navedene skupine antigena 4) Sposobnost metastaziranja zloćudnih tumora u najvećoj mjeri ovisi o : a) b) c) d)

uzroku/uzročniku tumora histološkom tipu tumora lokalizaciji primarna tumora o subpopulaciji tumorskih stanica s izrazitom sposobnošću metastaziranja e) ekspresiji faktora rasta na tumorskim stanicama 5) Tumorski biljezi mogu biti: a) b) c) d) e)

tumorskospecifični antigeni onkogenski produkti tumorskosupresorski genski produkti hormoni sve navedeno

6) Tumorskospecifični transplatacijski antigeni ( TSTA ) su: 12

TM


a) b) c) d) e)

antigeni HLA skupine I antigeni specifični za vrstu antigeni specifični za krvne grupe antigeni koji pobuđuju protutumorsku reakciju odbacivanja diferencijacijski antigeni

7) Teorija o « imunološkom nadzoru « tumora postulirala je da: a) tumori imaju TSA b) limfociti T uklanjaju transformirane stanice c) se tumori češće javljaju u bolesnika s imunodeficijencijama d) da dugotrajna imunosupresija dovodi do veće učestalosti tumora e) je sve moguće navedeno 8) Najvažniji efektorski mehanizam specifične protutumorske imunoreakcije je: a) citotoksičnost limfocita T b) citotoksičnost ovisna o komplementu c) celularna citotoksičnost ovisna o antitijelima ( ADCC ) d) citotosičnost NK stanica e) citotoksičnost limfokina 9) Imunoselekcija tumorskih stanica znači: a) pozitivnu selekciju jako imunogeničnih tumorskih stanica b) negativnu selekciju slabo imunogeničnih tanica c) pospješenje rsta neimunogeničnih tumorskih stanica d) razaranje najimunogeničnijih tumorskih stanica e) pospješenje rasta srednje imunogeničnih tumorskih stanica Pitanja iz onkologije: 1) Koje receptore prepoznaje HIV? = CD4 2) Što na stanici prepoznaju NK? = HLA klase I 3) Što od navedenog nije inhibitor angiogeneze ? = VEGF 4) Hipoteza imunosnog nadzora, što postulira? = sve navedeno 5) Koji virus nije povezan sa humanim tumorima? = adenovirus 6) O čemu ovisi metastaziranje zloćudnog tumora? = o populaciji stanica sa sposobnošću metastaziranja 7) Koji je najvažniji mehanizam protutumorske reakcije? = CTL 8) Što su TIL? = CTL 9) Tumor supresor geni su sve osim ? = nasljeđuju se dominantnim načinom 10) Što od navedenog pospješuje metastaziranje? = sve navedeno 11) Što sve mogu biti TSA? = sve navedeno 12) Što je incidencija? = br. oboljelih u godini 13) Što incidencija mjeri? = sve navedeno

13

TM


14) Što vrijedi za v-onk sarkoma i kronične leukemije? = da se ti virusi razmnožavaju samo uz virus pomagač 15) Što vrijedi za Ph kromosom? = sve navedeno 16) Što nisu produkti onkogena? = receptori za viruse 17) Što od navedenog ne vrijedi za kancerogenezu? = nepromijenjena morfologija stanice 18) Što vrijedi za sporadične tumore? = NE vrijedi promjena u rasplodnim stanicama 19) Zašto je teško postići akutnu spec. obranu ? = zbog heterogenosti tumora ili tako nešto 20) Čime se o9d navedenog mogu pojačati vakcine? = svim navedenim 21) Koji je najčešći mutirani tumor-supresorski gen u tumorima? = p53 22) Što vrijedi za kancerogenezu? = inicijacija, promocija, progresija 23) O čemu ovisi imunološki odgovor? = sve navedeno 24) Što je bitno za retrovirus ? = insercija 25) Iz koje faze ciklusa se uzimaju kromosomi za citogenetska istraživanja ? = iz metafaze 26) Što vežu virusni proteini E6 i E7 ? = p53 i Rb 27) Kako ugrađeni vir. genom ispred protoonkogena može djelovati? = kao promotor i enhancer

14

TM

opca onkologija

Recommend Documents