BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi ginjal
Ginjal merupakan organ berbentuk seperti kacang yang terletak di kedua sisi kolumna vertebralis. Ginjal kanan sedikit lebih rendah dibandingkan ginjal kiri karena tertekan ke bawah oleh hati. Kutub atasnya terletak setinggi iga kedua belas, sedangkan kutub atas ginjal kiri terletak setinggi iga kesebelas.3 Pada orang dewasa, panjang ginjal adalah sekitar 12-13 cm, lebarnya 6 cm, tebalnya 2,5 cm, dan beratnya sekitar 150 gram. Ukurannya tidak berbeda menurut bentuk dan ukuran tubuh. Perbedaan panjang dari kutub ke kutub kedua ginjal yang lebih dari 1,5 cm atau perubahan bentuk merupakan tanda yang penting karena sebagian besar manifestasi penyakit ginjal adalah perubahan struktur.3
Gambar 1. Anatomi ginjal
Permukaan anterior dan posterior kutub atas dan bawah serta tepi lateral ginjal berbentuk cembung sedangkan tepi medialnya berbentuk cekung karena adanya hilus. Beberapa struktur yang masuk atau keluar dari ginjal melalui hilus adalah arteria dan vena renalis, saraf, pembuluh limfatik, dan ureter. Ginjal diliputi oleh
2
3
suatu kapsula fibrosa tipis mengkilat, yang berikatan longgar dengan jaringan di bawahnya dan dapat dilepaskan dengan mudah dari permukaan ginjal. 3 Potongan longitudinal ginjal memperlihatkan dua daerah yang berbeda, yaitu korteks di bagian luar dan medulla di bagian dalam. Medulla terbagi-bagi menjadi baji segitiga yang disebut piramid. Piramid-piramid tersebut diselingi oleh bagian korteks yang disebut kolumna Bertini. Piramid-piramid tersebut tampak bercorak karena tersusun dari segmen-segmen tubulus dan duktus pengumpul nefron. Papilla (apeks) dari tiap piramid membentuk duktus papilaris Belini yang terbentuk dari persatuan bagian terminal dari banyak duktus pengumpul. Setiap duktus papilaris masuk ke dalam suatu perluasan ujung pelvis ginjal berbentuk seperti cawan yang disebut kaliks minor. Beberapa kaliks minor bersatu membentuk kaliks mayor, yang selanjutnya bersatu sehingga membentuk pelvis ginjal. Pelvis ginjal merupakan reservoir utama sistem pengumpul ginjal. ureter menghubungkan pelvis ginjal dengan vesika urinaria. 3 Unit kerja fungsional ginjal disebut sebagai nefron. Dalam setipa ginjal terdapat sekitar 1 juta nefron yang pada dasarnya mempunyai struktur dan fungsi sama. Dengan demikian, kerja ginjal dapat dianggap sebagai jumlah total dari fungsi semua nefron tersebut. Setiap nefron terdiri dari kapsula Bowman, yang mengitari rumbai kapiler glomerulus, tubulus kontortus proksimal, lengkung Henle, dan tubulus kontortus distal, yang mengosongkan diri ke duktus pengumpul.3
4
Gambar 2. Unit fungsional ginjal
2.2 Fisiologi ginjal
Ginjal adalah organ yang mempunyai fungsi vital dalam tubuh manusia. Fungsi utama ginjal adalah untuk mengeluarkan bahan buangan yang tidak diperlukan oleh tubuh dan juga mensekresi air yang berlebihan dalam darah. Ginjal memproses hampir 200 liter darah setiap hari dan menghasilkan kurang lebih 2 liter urin. Bahan buangan adalah hasil daripada proses normal metabolisme tubuh seperti penghadaman makanan, degradasi jaringan tubuh, dan lain-lain. Ginjal juga memainkan peran yang penting dalam mengatur konsentrasi mineral-mineral dalam darah seperti kalsium, natrium dan kalium. Selain itu ia berfungsi untuk mengatur konsentrasi garam dalam darah dan keseimbangan asam-basa darah, serta sekresi bahan buangan dan lebihan garam.4 Ketika darah mengalir ke ginjal, sensor-sensor dalam ginjal memutuskan berapa banyak air dikeluarkan sebagai urin, bersama dengan konsentrasi apa dari elektrolit-elektrolit. Contohnya, jika seseorang mengalami dehidrasi dari latihan olahraga atau dari suatu penyakit, ginjal akan menahan sebanyak mungkin air dan urin menjadi sangat terkonsentrasi. Ketika kecukupan air dalam tubuh, urin adalah
5
jauh lebih encer, dan urin menjadi bening. Sistem ini dikontrol oleh renin, suatu hormon yang diproduksi dalam ginjal yang merupakan sebagian daripada sistem regulasi cairan dan tekanan darah tubuh. 5 Keadaan dimana fungsi ginjal mengalami penurunan yang progresif secara perlahan tapi pasti, yang dapat mencapai 60 % dari kondisi normal menuju ketidakmampuan ginjal ditandai tubuh gagal untuk mempertahankan metabolisme dan keseimbangan cairan dan elektrolit, menyebabkan uremia disebut dengan gagal ginjal kronik. Gagal Ginjal Kronik (GGK) atau penyakit ginjal tahap akhir ( End Stage Renal Disease/ESRD) yang merupakan gangguan fungsi ginjal yang menahun bersifat progresif dan irreversible. Dimana kemampuan tubuh untuk mempertahankan metabolisme dan keseimbangan cairan dan elektrolit gagal, menyebabkan uremia yaitu retensi urea dan sampah nitrogen lain dalam darah. 4
2.3 Interstisial ginjal
Interstisial ginjal terdiri dari ruang intertubulus ekstravaskular dari parenkim ginjal, yang disertai dengan elemen seluler dan zat-zat ekstravaskular. Interstisium ginjal dibatasi oleh tubulus dan membrana basalis vaskular. Interstisial ginjal bukan merupakan suatu ruang pasif. Interstisial ginjal memediasi dan memodulasi hampir semua perubahan diantara tubulus dan pembuluh darah parenkim ginjal. 6 Pada interstisial peritubulus korteks, sel-sel interstisial korteks mengisi ruang tak beraturan antara tubulus dan pembuluh darah. Kepadatan sel interstisial meningkat seiring dengna peningkatan volume total interstisial. Jika dibandingkan dengan korteks, sel-sel interstisial lebih jarang berada padajalurmluar dan bagian pembuluh darah, meskipun relative banyak terdapat pada bagian dalam medulla. Pada level ultrastruktural, sel-sel interstisial ginjal ini sudah banyak diteliti oleh peneliti, tetapi masih belum jelas bagaimana tipe dan banyaknya sel-sel interstisi al tersebut ada di ginjal.6
6
Gambar 3: Ruang interstisial ginjal
2.4 Nefritis interstisial
Definisi7
Nefritis interstisial adalah suatu proses peradangan di dalam ruang interstisial ginjal. Nefritis interstisial kadang terjadi sebagai proses primer dan 15% dari angka gagal ginjal akut, dan hampir 25% merupakan gagal ginjal kronik. Nefritis interstisial juga dapat berkembang sebagai proses sekunder yang mengikuti kerusakan glomerular maupun vaskular. Nefritis interstisial akan berakhir ke arah penyakit ginjal stadium akhir yang paling sering dan lesi yang sangat penting dalam nefrologi. Kepentingan bentuk lesi ini ditekankan oleh literatur-literatur terdahulu yang membahas mengenai hubungan struktur dan fungsi pada kerusakan interstisial. Berbagai literatur mengatakan bahwa perubahan dalam fungsi tubulus dan filtrasi golemerulus berhubungan erat dengan adanya kemunduran yang progresif pada jaringan interstisial dengan perubahan pada glomerulus.7 Masih
belum
diketahui
dengan
pasti
kenapa
kerusakan
interstisial
mengganggu filtrasi glomerulus, tetapi beberapa teori menjelaskan adanya hubungan struktur-fungsi: ada tiga hipotesis yang diajukan: sumbatan saluran, dasar kapiler dan sifat vaskular. Yang pertama dan yang paling jelas, penjelasannya adalah bahwa produksi filtrat oleh glomerulus tidak dapat lewat ke dalam sistem pengumpul melewati tubulus yang secara struktur sudah berubah
7
dikarenakan infiltrasi sel-sel radang, dinamakanlah “clogged drain”. Yang kedua adalah hipotesis yang menyatakan bahwa penurunan secara progresif dari area permukaan vaskular tubulus, selama perkembangan nefritis interstisialis akan mengakibatkan peningkatan resistensi di vaskular postglomerulus. Efek ini akan mengurangi aliran dari glomerulus dengan cara mengurangi kapasitas sirkulasi, dan filtrasi menurun. Teori ketiga mengatakan bahwa dengan peradangan interstisial dan atrofi tubulus, sodium yang terlalu sedikit akan dikeluarkan dari tubulus proksimal, dan gradient osmotik interstisial tidak banyak membantu 7.
Gambaran histologi
Nefritis interstisial ditandai dengan infiltrat selular dalam bentuk akut, terutama sel-sel limfositik, dan limfosit mungkin terlihat di antara sel tubulus, dan melewati membrana basal tubulus. Eosinofilia bisa saja terjadi, terutama jika nefritis interstisial yang berhubungan dengan obat. Granuloma juga dapat terjadi, terutama pada nefritis interstisialis yang berhubungan dengan tuberculosis atau sarcoidosis. Tetapi, ada atau tidaknya eosinofil maupun granulomata bukan merupakan suatu diagnosis yang penting. Dalam bentuk kroniknya, fibrosis interstisial dan atrofi tubulus tidak terlalu jelas, dan terkadang juga terdapat gagal ginjal yang irreversible. Infiltrate seluler dapat ditemukan mengelilingi area tubulus yang atrifi tetapi tidak selalu jelas apakah peradangna ini disebabkan oleh kerusakan tubulus, atau kerusakan tubulus disebabkan oleh proses lain seperti iskemia2.
2.5 Nefritis interstisial akut (NIA)
Nefritis interstisial akut dpat bermaniefstasi menjadi gagal ginjal akut, dan pada biopsi ginjal memperlihatkan peradangan infiltrat akut pada interstisial ginjal disertai dengan edema interstisial, biasanya berhubungan dengan kemunduran dari fungsi ginjal.
8
Insidensi
Nefritis interstisial akut bukan merupakan suatu diagnosis yang biasa di Inggris. Dari 266 pasien yang menjalani biopsi renal, hanya didapatkan 3 pasien yang mengalami nefritis interstisial selama 1 tahun di Birmingham. Di Inggris, insiden terjadinya nefritis interstisial akut adalah 1-4 kasus perjuta penduduk pertahun. Praga mengatakan bahwa insiden terjadinya NIA adalah 1-4% dari semua kejadian biopsi ginjal, dan 15-27% kejadian pada gagal ginjal akut 2.
Etiologi
Seperti yang terlihat pada tabel 1, penyebab utama NIA dapat dibagi atas yang berhubungan dengan obat, infeksi, idiopatik dan yang berhubungan dengan sarkoidosis dan penyakit sistemik lainnya. Lesi tubulointerstisial yang biasanya berhubungan dengan glomerulonefritis biasanya tidak termasuk dalam NIA. Berdasarkan etiologi tersebut, NIA yang disebabkan oleh obat merupakan penyebab tersering, yaitu sekitar 2/3 kasus, infeksi 15%, idiopatik 10% dan TINU (Tubulointerstisial nefritis uveitis) sekitar 4%, sisanya merupakan gangguan akibat penyakit sistemik 9.
Tabel 1. Etiologi NIA berdasarkan hasil biopsi ginjal
9
Patologi dan patofisiologi
Karakteristik peradangan sel infiltrat NIA dapat difus atau patchy. Edema interstisial merupakan temuan yang khas, dimana glomerulus dan pembuluh darah normal. Infiltrat interstisial sebagian berisi limfosit (sel T CD4+ merupakan tipe tersering), makrofag, eosinofil, dan sel plasma. Granuloma interstisial dapat terjadi pada beberapa kasus NIA yang diiunduksi obat, tetapi kemungkinan adanya sarkoidosis, tuberculosis dan beberapa infeksi lain harus tetap dipertimbangkan jika ditemukan granuloma 9.
Gambar 4. Infiltrasi sel-sel radang di ruang interstisial pada NIA yang diinduksi oleh obat
NIA yang diinduksi oleh obat biasanya melibatkan imunitas yang dimediasi sel, Meskipun pada biopsi ginjal terkadang tidak ditemukan adanya deposit imun. Hipotesis ini diperkuat dengan adanya fakta bahawa infiltrat interstisial biasanya berisi sel-T dan terkadang terdapat granuloma. Meskipun demikian, penurunan antibody anti TBM atau kompleks imun dapat diperhatikan dari biopsi ginjal. berdasarkan hal tersebut, maka sistem imun yang dimediasi antibody bisa saja berperan dalam menyebabkan nefritis interstisial ini.11
10
Gambar 5. Mekanisme terjadinya NIA yang diinduksi oleh obat. (a) Obat berikatan dengan komponen TBM normal dan berfungsi sebagai hapten. (b) Obat meniru sautu antigen yang sesacara normal ada di TBM atau di interstisial dan menginduksi respon imun yang juga bisa secara langsung melawan antigen ini. (c) Obat berikatan pada TBM dan berlaku seolah-olah antigen yang terperangkap. (d) Obat dapat menyebabkan terbentuknya antibody dan menjadi deposit pada interstisial sebagai kompleks imun dalam sirkulasi.
Hasil studi imunofluoresens negatif pada sebagian pasien, meski deposit granular maupun linear dari IgG atau komplemen sepanjang TBM dapat diamati. Jarangnya ditemukan deposit linear homogeny IgG sepanjang TBM menunjukkan antibodi yang secara langsung melawan antigen TBM, sebagai penyakit antiTBM, tetapi dapat juga diterangkan pada berbagai kasus sebagai AIN yang diinduksi obat. Elektromikroskopi tidak menunjukkan adanya kelainan. Pada beberapa pasien dengan AIN yang diunduksi oleh NSAID juga dapat disertai dengan sindrom nefrotik, dapat ditemukan penghapusan difus dari kaki podosit. Perubahan fibrosis dapat dilihat 7-10 hari dari proses peradangan dan secara progresisf menjadi fibrosis interstisial yang disertai dengan atrofi tubular kecuali jika secara cepat diberikan pengobatan steroid9.
11
Gambaran klinis Pada pasien-pasien dengan NIA yang diinduksi obat, onset terjadinya gejala
sekitar 10 hari, meskipun periode laten bisa saja pendek yaitu 1 hari setelah pemberian antibiotik atau beberapa bulan pada NSAID8. Tabel 2 memperlihatkan temuan klinis dan hasil laboratorium pada pasien NIA. Semua pasien memperlihatkan gejala pemburukan fungsi ginjal. NIA dengan gagal ginjal dapat asimptomatik maupun terdapat beberapa temuan klinis seperti di tabel, yang sangat mempengaruhi diagnosis. 8
Tabel 2. Temuan klinis dan laboratorium pada pasaien NIA 9
Diagnosis Diagnosis pasti untuk nefritis interstisial adalah biopsi renal, yang mana dapat
diperiksa jika terjadi adanya gagal ginjal akut tanpa sebab yang jelas. Bisa terjadi gagal ginjal oliguri dan nonoliguri, dan proteinuria ringan sampai sedang. Eosinofilia di darah maupun urin atau adanya riwayat pengobatan bisa saja menjurus kepada nefritis interstisial akut9.
12
Gambar 6. Alur diagnosis dan tatalaksana pada NIA
Pengobatan Nefritis interstisial akut, terutama sekali jika disebabkan oleh obat yang
subsequently been withdrawn, akan membaik secara spontan dengna proses perbaikan yang baik dari fungsi ginjalnya dan mempunyai prognosis jangka
13
panjang yang bagus. Terapi suportif seperti mengontrol hipertensi, diet yang tepat dan dialisis harus dilakukan.8
Pengobatan NIA yang diinduksi obat
Terapi konservatif Temuan awal, berdasarkan pada kasus NIA yang diinduksi oleh meticilin, NIA yang diinduksi oleh oleh NIA digambarkan sebagai kondisi yang benigna, dengan perbaikan cepat fungsi renalsetelah agen penginduksi dihilangkan. Tetapi pada penelitian selanjutnya dengan sejumlah besar pasien dan follow-up yang lebih lama, sekitar 30-70% kasus fungsi ginjalnya tidak membaik secara sempurna10-12.
Terapi steroid Penggunaan steroid pada pengobatan NIA yang diinduksi oleh obat masih controversial. Beberapa studi memperlihatkan outcome yang lebih baik pada pasien-pasien yang diteraip dengan menggunakan steroid. Pada beberapa kasus, rspon terhadap steroid bervariasi, dengan perbaikan diuresis yang cepat dan penurunan serum kreatinin. 11 Gonzalez menyatakan bahwa pengobatan steroid untuk NIA yang diiunduksi obat harus dimulai secepatnya setelah diagnosis ditegakkan untuk menghindari kerusakan ginjal kronik.8 Pemberian steroid secepatnya dapat menurunkan jumlah dan luasnya peradangan infiltrat, sekaligus juga menurunkan resiko terjadinya fibrosis. Jika keberhasilan pengobatan steroid didasarkan pada cepat menghilangnya infiltrate interstisial, rekomendasi yang logis adalah dengan pemberian steroid dosis tinggi yang diikuti tapering off cepat. Biasanya diberikan metilprednisolon intravena 250mg /hari selama 3 hari diikuti dengan prednisone oral 0,5-1 mg/kgBB/hari dan diturunkan dosisnya dalam 4-6 minggu. 12
14
Pemberian steroid pada NIA tipe lain Steroid merupakan modalitas utama dalam pengobatan NIA idiopatik, TINU dan NIA yang berhubungan dengan penyakit sistemik, termasuk NIA yang berhubungan dengan pancreatitis autoimun. Plasmaparesis dan agen sitotoksik juga digunakan pada penyakit anti TBM. 8
Prognosis Karena NIA dihubungkan dengan etiologi yang beragam, sulit untuk
menentukan prognosis NIA secara umum. Secara umum, jika NIA yang diinduksi oleh obat dideteksi secara cepat dan obat secara langsung dihentikan, outcome jangka panjang cukup baik dalam kembalinya nilai serum kreatinin kepada nilai normal. Jika diagnosis baru ditegakkan pada beberapa minggu kemudian setelah onset, dapat terjadi disfungsi ginjal yang signifikan dan bahkan dapat memerlukan terapi pengganti ginjal. 9
2.6 Nefritis interstisial kronik (NIK)
Nefritis interstisial kronik ditandai dengan gagal ginjal kronik, dan hasil biopsi ginjal memperlihatkan adanya fibrosis dan atrofi tubulus pada interstisial ginjal. kerusakan kronis pada nefritis interstisialis kronik ini tidak berhubungan dengan penyakit glomerular ataupun proses vaskular 2.
Insiden Di Inggris, insiden terjadinya nefritis interstisial kronis adalah 10 kasus perjuta
penduduk pertahun, lebih sering dibandingkan dengan nefrit is interstisial akut. Di India dan daerah Timur Tengah, hampir 30% pasien yang memulai dialisis kronik merupakan nefritis interstisial kronik, insiden ini lebih tinggi dibandingkan di Inggris2.
15
Etiologi Semua penyebab nefritis interstisial akut juga menyebabkan nefritis interstisial
kronik. Fibrosis pada interstisial ginjal merupakan jalur akhir dari smua tipe penyakit ginjal kronik stadium akhir 2.
Gambaran histopatologi Pada kronik interstisial nefritis, masih terdapat reaksi interstisial seperti yang
terlihat seperti pada bentuk akut, tetapi populasi sel polimorfonuklear berkurang dan jaringan yang edema terdapat jaringan fibrosa.
Gambar 7. Perbedaan gambaran atrofi tubulus pada nefritis interstisialis kronik (a) Penebalan dan pengerutan membran basalis yang biasa disebut atrofi tubulus. (b) Atrofi tubulus yang berhubungan endokrin yang mengelilingi glomerulus sklerotik. (c) Tiroidisasi tubulus pada area parut dari korteks ginjal13
Diagnosis Sama seperti pada nefritis interstisial akut, diagnosis dapat ditegakkan hanya
dengan biopsi ginjal. sejak diketahui bahwa nefritis interstisial kronik dapat menyebabkan pembentukan jaringan parut dan kontraksi pada ginjal, kondisikondisi ini mungkin menjadikan nefritis interstisialis kronik tidak terdiagnosis dikarenakan tidak dilakukan biopsi karena bentuk ginjal yang kecil. Hal ini disebabkan oleh resiko perdarahan pasca biopsi yang meningkat.
16
Tatalaksana
Jaringan fibrosa di ginjal dan atrofi tubulus ginjal merupakan suatu kondisi yang ireversibel, sehingga pengobatan nefritis interstisial kronis tergantung pada eradikasi penyebab utama dan pemberian tatalaksana secara umum, tetapi yang paling utama adalah mengontrol tekanan darah. Sayangnya, kerusakan tubulus dan fibrosis interstisial pada ginjal dapat secara progresif terus berlangsung, meski sudah dimonitoring dengan baik, dan pada beberapa pasien akan jatuh dalam fase penyakit ginjal stadium akhir, sehingga tatalaksana sesuai dengan tatalaksana gagal ginjal pada umumnya. 2,14
17
BAB III KESIMPULAN
Nefritis interstisial merupakan suatu peradangan pada jaringan interstisial ginjal. nefritis interstisialis dapat ditegakkan dengna pasti melalui hasil biopsi. Berdasarkan morfologi pada hasil biopsi, nefritis interstisial dapat dibagi menjadi akut dan kronik. Penanganan secara dini dalam hal eradikasi faktor penyebabdan tanda klinis membuat prognosis lebih baik. Tatalaksana utama adalah mengobati etiologi dan terapi gagal ginjalnya.
