BAB I PENDAHULUAN
Nefritis lupus, salah satu dari manifestasi paling serius dari lupus erim erimat atos osus us siste sistemi mik k (SLE (SLE). ). Lupu Lupuss erite eritema mato tosu suss sist sistem emik ik ( systemic systemic lupus erythematosus, erythematosus, atau SLE) SLE) adalah adalah penyak penyakit it autoim autoimun un sistemi sistemik k idiop idiopatik atik yang yang berbeda dari penyakit autoimun lainnya dalam hal keberagaman manifestasi klinis, klinis, perbedaan perbedaan perjalanan penyakit, dan dasar anomali imunolog imunologisnya. isnya. SLE dapat dapat meliba melibatkan tkan seluruh seluruh sistem sistem organ. organ. Biasan Biasanya ya pada pada nefrit nefritis is lupus lupus muncul muncul dalam 5 tahun setelah diagnosis. Nefritis lupus tampak jelas secara histologis pada kebanyakan pasien dengan lupus erimatosus sistemik, bahkan mereka yang tidak menunjukkan manifestasi klinis penyakit ginjal. 6 Secara histologis, ginjal terpengaruh sampai derajat tertentu pada pasien lupus erimatosus sistemik (SLE). Perkiraan prevalensi keterlibatan ginjal secara klinis pada pasien lupus erimatosus sistemik (SLE) berkisar antara 30-90% pada studi-studi yang sudah dipublikasikan. Prevalensi sesungguhnya dari nefritis lupus klinis pada pasien lupus erimatosus sistemik (SLE) kemungkinan sekitar 50%, lebih sering pada anak-anak anak-anak dan etnis tertentu. tertentu. Lupus erimatosus erimatosus sistemik (SLE) lebih sering pada orang kulit hitam dan ras hispanik. Nefritis lupus yang berat teru teruta tama ma lebi lebih h seri sering ng dite ditem mukan ukan pada ada oran orang g kuli kulitt hitam itam dan ras ras Asia sia dibandingkan ras lain. Karena prevalensi lupus erimatosus sitemik lebih tinggi pada wanita ( rasio wanita : pria= 9:1 ), nefritis lupus juga lebih sering dijumpai pada wanita. Kebanyakan pasien dengan lupus erimatosus sistemik (SLE) terkena nefritis lupus pada awal perjalanan penyakitnya. Lupus erimatosus sistemik lebih sering terjadi pada wanita di dekade tiga kehidupannya, dan nefritis lupus juga sering terjadi pada pasien usia 20-40 tahun. 7 Selama 4 dekade terakhir, perubahan dari manamejen nefritis lupus telah meningkatka meningkatkan n kemungkin kemungkinan an hidup pasien, saat ini rata-rata 10 year survival survival rate dari lupus erimatosus sistemik (SLE) telah melebihi 90%, sebelum tahun 1995,5year year surviv survival al rate kurang kurang dari dari 50%, 50%, penuru penurunan nan mortal mortalita itass terkai terkaitt SLE dapat
1
merupakan kontribusi diagnosis lebih awal, perbaikan pengobatan spesifik dan kemajuan ilmu kedokteran secara umum. 7 Morbiditas dari nefritis lupus terkait dengan penyakit ginjalnya sendiri, selain komplikasi pengobatan dan komorbiditas seperti penyakit kardiovaskular dan trombosis. Gagal ginjal progresif dapat berakhir pada anemia, uremia dan gangguan asam basa serta elektrolit. Komplikasi infeksi yang terkait SLE aktif dan pengobatan imunosupresi saat ini merupakan penyebab utama kematian pada SLE SLE fase fase awal awal yang yang akti aktif, f, dan dan arte arterio riosk skler leros osis is dini dini adala adalah h peny penyeb ebab ab kunc kuncii mortalitas pada fase lanjut. Framingham Offspring Study menunjukkan bahwa wanita usia 35-44 tahun dengan LES adalah 50 kali lebih mudah mengalami iskemia miokardial dibandingkan wanita sehat. Penyebab PJK dini pada pasien LES LES bersifa bersifatt multif multifakt aktoria orial, l, termasuk termasuk disfun disfungsi gsi endote endotel, l, mediato mediatorr inflam inflamasi asi,, atherogenesis yang diinduksi kortikosteroid dan dislipidemia yang terkait dengan penyakit ginjal.2 Perb Perbed edaa aan n prese present ntas asii klin klinis is dan dan hist histol olog ogis is serta serta kend kendali ali komp kompli lika kasi si pengobatan yang kompleks dari pasien LES menuntut adanya suatu pendekatan indivi individua dualisa lisasi si terapi terapi yang yang tepat. tepat. Saat Saat ini pun, pun, sedang sedang berlan berlangsu gsung ng banyak banyak penelitian pada obat-obatan yang mungkin dapat menjadi harapan baru bagi penderita LES seperti mycophenolate dan rituximab. Pendekatan diagnosis dan kemungkinan terapi dari pasien dengan manifestasi renal dari lupus eritematosus sistemik, yang dicurigai suatu nefritis lupus. 9
2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. DEFINISI
Nefritis lupus adalah komplikasi ginjal pada lupus erimatosus sitemik (SLE). Lupus erimatosus sistemik (SLE) adalah penyakit reumatik autoimun yang ditandai adanya inflamasi tersebar luas yang mempengaruhi setiap organ atau sistem dalam tubuh. Penyakit ini berhubungan dengan deposisi autoantibodi dan kompleks imun sehingga mengakibatkan kerusakan jaringan. Diagnosis nefritis lupus ini ditegakkan bila pada lupus erimatosus sistemik (SLE) terdapat tanda-tanda proteuniria dalam jumlah lebih atau sama dengan 1gram/24jam atau dengan hematuria (>8 eritrosit/LPB) atau dengan penurunan fungsi ginjal sampai 30%.10 Nefritis lupus merupakan suatu proses inflamasi ginjal yang disebabkan oleh sistemik lupus erimatosus, yaitu suatu penyakit autoimun, selain ginjal, SLE juga dapat merusak kulit, sendi, system saraf dan hampir semua organ dalam tubuh. 12
Gambar 1: Proses terjadinya Nefritis Lupus.
3
B. EPIDEMIOLOGI
DiAmerika, prevalensi lupus erimatosus sistemik adalah 1 kasus per 2000 penduduk pada populasi umum. Karena kesulitan diagnosis dan kemungkinan banyak kasus tidak terdeteksi, sebagian besar peneliti menyarankan bahwa prevalensi mungkin lebih dekat ke 1 kasus per 500-1000 populasi. Data prevalensi lupus erimatosus sitemik di indonesia sampai saat ini belum ada, jumlah penderita lupus erimatosus di indonesia menurut yayasan lupus indonesia sampai dengan tahun 2005 diperkirakan mencapai 5000 orang. 8 Keterlibatan ginjal lupus erimatosus sistemik merupakan manifestasi penyakit yang umum di jumpai dan merupakan prediktor kuat luaran yang buruk. Prevalensi penyakit ginjal pada studi kohort besar yang terdiri atas 2649 pasien lupus erimatosus sitemik bervariasi antara 31-65%.
Di dapatkan
insidensi penyakit ginjal akut sebesar 10%, bedasarkan data dari Asia, keterlibatan renal berkisar antara 6-100% secara keseluruhan.13 Perkiraan prevalensi keterlibatan ginjal secara klinis pada pasien Sle berkisar antara 30-90% pada studi-studi yang sudah di pulikasikan. Prevalensi sesungguhnya dari nefritis lupus klinis pada pasien SLE kemungkinan sekitar 50%. SLE lebih sering ditemukan pada orang yang berkulit hitam dan ras Asia dibandingkan denganras lain, karena prevalensi SLE lebih tinggi pada wanita (rasio wanita:pria=9:1) nefritis lupus juga sering dijumpai pada wanita. Kebanyakan pasien dengan lupus erimatosus sistemik (SLE) terkena nefritis lupus pada awal perjalanan penyakitnya. Lupus erimatosus sistemik lebih sering terjadi pada wanita di dekade tiga kehidupannya, dan nefritis lupus juga sering terjadi pada pasien usia 20-40 tahun. Anak dengan SLE memiliki risiko penyakit ginjal lebih tinggi daripada dewasa dan lebihsering mengalami cedera akibat penyakit agresif dan toksisitas akibat pengobatan. Selama 4 dekade terakhir, perubahan dari manamejen nefritis lupus telah meningkatkan kemungkinan hidup pasien, saat ini rata-rata 10 year survival rate dari lupus erimatosus sistemik (SLE) telah melebihi 90%, sebelum tahun 1995,5-year survival rate kurang dari 50%. Penurunan mortalitas terkait SLE
4
dapat merupakan kontribusi diagnosis lebih awal (termasuk kasus ringan), perbaikan pengobatan spesifik dan kemajuan ilmu kedokteran secara umum. 11 Morbiditas dari nefritis lupus terkait dengan penyakit ginjalnya sendiri, selain
komplikasi
pengobatan
dan
komorbiditas
seperti
penyakit
kardiovaskular dan trombosis. Gagal ginjal progresif dapat berakhir pada anemia, uremia dan gangguan asam basa serta elektrolit. Hipertensi akan semakin meningkatkan risiko penyakit jantung koroner dan stroke. Sindroma nefrotik dapat menimbulkan edema, asites dan hiperlipidemia. Komplikasi infeksi yang terkait SLE aktif dan pengobatan imunosupresi saat ini merupakan penyebab utama kematian pada SLE fase awal yang aktif, dan arteriosklerosis dini adalah penyebab kunci mortalitas pada fase lanjut. Framingham Offspring Study menunjukkan bahwa wanita usia 35-44 tahun dengan LES adalah 50 kali lebih mudah mengalami iskemia miokardial dibandingkan wanita sehat. Penyebab PJK dini pada pasien LES bersifat multifaktorial, termasuk disfungsi endotel, mediator inflamasi, atherogenesis yang diinduksi kortikosteroid dan dislipidemia yang terkait dengan penyakit ginjal.12
C. ETIOLOGI
Nefritis
lupus terjadi ketika antibody (antinuklear antibody) dan
komplemen terbentuk di ginjal yang menyebabkan terjadinya peradangan. Hal tersebut biasanya mengakibatkan terjadinya sindrom nefrotik (eksresi protein yang besar) dan dapat progresi cepat menjadi gagal ginjal. Produk nitrogen sisa terlepas kedalam aliran darah, lupus erimatosus sistemik (SLE) menyerang berbagai struktur internal dari ginjal, meliputi nefritis intertitial dan glomerulonefritis membranosa.18
D. PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS
Patogenesis timbulnya lupus erimatosus sitemik (SLE) diawali oleh, estrogen memegang peranan kunci sebagai penyebab SLE. Faktor lain yang berpengaruh pada kejadian SLE adalah genetik, lingkungan, kontrasepsi
5
hormonal, sosial dan pola antibodi. Faktor lingkungan yang mempengaruhi adalah sinar matahari atau ultra violet yang dapat meningkatkan, eksaserbasi SLE. interaksi faktor- faktor tersebut ini akan mempengaruhi dan mengakibatkan terjadinya respon imun yang menimbulkan peningkatan sel T dan sel B, sehingga terjadi peningkatan auto-antibody (DNA-anti-DNA), sebagian auto-antibodi ini akan membentuk kompleks imun bersama dengan nukleosom (DNA-histon)kromatin, C1q, laminin Ro(SS-A), ubiquitin dan ribosom, yang kemudian akan membuat deposit (endapan) sehingga terjadi kerusakan jaringan. Pada sebagian kecil nefritis lupus tidak ditemukan deposit kompleks imun dengan sediaan imunofluoresens atau mikriskop electron,
sehingga
disebut
sebagai
pauci-immune
necrotizing
glomerulonefritis.4 Patofisiologi terjadinya Lupus Nefritis, Gambaran klinis kerusakan glomerolus dihubungkan dengan letak lokasi terbentuknya deposit kompleks imun. Deposit pada mesangium dan subendotel terletak proksimal terhadap membrane basalis glomerulus sehingga mempunyai akses dengan pembuluh darah. Deposit pada daerah tersebut ini akan mengaktifkan komplemen yang kemudian membentuk kemoatraktan C3a dan C3a. Selanjutnya terjadi influx sel neutrofil dan sel mononuclear. Deposit pada mesangium dan subendotel secara histopatologis memberikan gambaran mesangial, proliferative fokal, dan proliferative difus; secara klinis memberikan gambaran sedimen urin yang aktif (ditemukan eritrosit, leukosit,silinder sel, dan granula), proteinuria, dan sering disertai penurunan fungsi ginjal. Sedangkan deposit pada subepitel tidak mempunyai hubungan dengan pembuluh darah karena dipisahkan oleh membrane basalis glomerulus sehingga tidak terjadi influx neutrofil dan sel mononuclear.
Secara
histopatologis
memberikan
gambaran
nefropati
membranosa dan secara klinis hanya memberikan gejala proteinuri. 14 Respon autoantibodi pada LES tampaknya terarah terhadap nukleosom yang terbentuk dari sel apoptotik. Pasien dengan LES memiliki mekanisme klirens seluler yang buruk. Debris nuklear dari sel apoptotik menginduksi interferon-alfa melalui sel-sel dendritik plasmasitoid, yang merupakan
6
induser sistem imun dan autoimunitas. Pada LES, limfosit B autoreaktif yang secara normal tidak aktif menjadi aktif karena malfungsi mekanisme homeostasis normal, sehingga autoantibodi diproduksi. Autoantibodi lain, termasuk anti-dsDNA terjadi lewat suatu proses penyebaran epitop. Autoantibodi ini akan bertambah banyak seiring waktu secara bertahap, beberapa bulan sampai tahun sebelum onset LES klinis. Lupus nefritis terkait dengan produksi autoantibodi nefritogenik dengan ciri-ciri sebagai berikut
18
1. Yang dianggap antigen secara spesifik adalah nukleosom atau dsDNA : beberapa antibodi dsDNA bereaksi silang dengan membran basal glomerulus. 2. Autoantibodi yang berafinitas tinggi dapat membentuk kompleks imun intravaskular, yang menumpuk dalam glomerulus. 3. Autoantibodi kationik memiliki afinitas yang lebih tinggi dengan membran basal glomerulus yang bersifat anionik. 4. Autoantibodi isotop tertentu (IgG1 dan IgG3 ) dapat mengaktivasi komplemen.
Kompleks imun terbentuk intravaskular dan kemudian diendapkan dalam glomeruli. Selain itu, autoantibodi dapat berikatan langsung dengan protein pada membran basal glomerulus (yang kemungkinan adalah α-aktinin) dan membentuk kompleks imun in situ. Kompleks imun mencetuskan respons inflamasi dengan mengaktivasi komplemen dan menarik sel-sel radang, termasuk limfosit, makrofag dan netrofil. Tipe histologis dari nefritis lupus yang terjadi tergantung dari berbagai faktor, termasuk spesifisitas antigen dan sifat lain autoantibodi serta tipe respons inflamasi yang ditentukan oleh faktor-faktor host lainnya. Pada bentuk yang berat dari nefritis lupus, proliferasi sel endotel, mesangial dan epitel serta produksi matriks protein dapat berakhir pada fibrosis.16 11 Nefritis lupus yang signifikan secara klinis biasanya terkait dengan penurunan klirens kreatinin 30%, proteinuria >1000 mg/hari dan temuan biopsi ginjal yang menunjukkan nefritis lupus aktif. Antibodi anti-nukleosom
7
muncul dini pada perjalanan respons autoimun pada LES, mereka memiliki sensitivitas dan spesifisitas tinggi untuk diagnosis LES serta titernya berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Antibodi anti-C1q berkaitan erat dengan nefritis lupus, titer tinggi berkorelasi dengan penyakit ginjal aktif. Abnormal
urinalysis
findings
(albuminuria,
leucocyturia,
haematuria,
granular casts, hyaline casts, red blood cell casts, fatty casts, oval fat bodies) Abnormal urinary sediment findings (leucocyturia, haematuria, granular casts, hyaline casts) .15 Klasifikasi patologis dari nefritis lupus direvisi oleh International Society of Pathology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) tahun 2003 dan didasarkan pada pemeriksaan mikroskop cahaya,imunofluoresensi dan mikroskop elektron dari spesimen biopsi renal.
E. MANIFESTASI
Gejala nefritis aktif termasuk edema perifer sekunder terhadap hipertensi atau hipoalbuminemia. Edema perifer ekstrim lebih sering pada pasien dengan nefritis lupus difus proliferatif atau membranosa, karena kedua lesi renal ini terkait dengan proteinuria berat. Gejala lain yang terkait langsung dengan hipertensi akibat nefritis lupus proliferatif difus termasuk sakit kepala, pusing, gangguan visual dan tanda-tanda gagal jantung. 6 Gejala klinis yang dapat ditemukan merupakan kombinasi manifestasi kelainan ginjalnya sendiri dan kelainan di luar ginjal seperti gangguan system Sistem Saraf Pusat, system hematologi, persendian dan lainnya. Manifestasi ginjal berupa proteinuri didapatkan pada semua pasien , sindrom nefrotik pada 45-65% pasien, hematuria mikroskopik pada 80% pasien, gangguan tubular pada 60-80% pasien, hipertensi pada 15-50% pasien, penurunan fungsi ginjal pada 40-80% pasien, dan penurunan fungsi ginjal yang cepat pada 30% pasien. Gambaran klinis yang ringan dapat berubah menjadi bentuk yang berat dalam perjalanan penyakitnya. Beberapa predictor yang dihubungkan dengan perburukan fungsi ginjal pada saat pasien diketahui
8
menderita NL antara lain ras kulit hitam, hematokrit 2.4 mg/dl, dan kadar C3 < 76 mg/dl.
F. GAMBARAN HISTOPATOLOGIS
Kelainan
ginjal
yang
ditemukan
pada
pemeriksaan
histopatologi
mempunyai nilai yang sangat penting. Gambaran ini mempunyai hubungan dengan gejala klinis yang ditemukan pada pemeriksaan dan juga menentukan pilihan pengobatan yang akan diberikan. Karena itu biopsy ginjal harus dilakukan bila tidak ada kontraindikasi. Pada tahun 1995 WHO memperbaiki klasifikasi kelainan histopatologi NL seperti terlihat dibawah ini: Klasifikasi Nefritis Lupus Menurut WHO 1995: 9 I: Glumeruli normal a. Normal dengan sesuai teknik pemeriksaan b. Normal dengan mikroskop cahaya, akan tetapi di temukan deposit dengan cara imunohistologi dan/atau dengan mikroskop elektron. II: perubahan pada mesangial a. Pelebaran mesangial dan atau dengan hiperselular ringan b. Proliferasi sel mesangial III: focal segmental glomerulonefritis (dengan perubahan ringa/sedang mesangial, dan/atau deposit epimembran segmental) a. Lesi nefrotik aktif b. Lesi sklerotik aktif c. Lesi sklerotik IV :glomerulonefritis difus (deposit luas mesangial/mesangiokapiler dan subendotel)
Klasifikasi lupus menurut International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 : Class I
: Minimal mesangeal lupus nephritis
Class II
: Mesangeal proliferative lupus nephritis
Class III
: Focal lupus nephritis
9
Class IV
: Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) lupus nephritis
Class V
: Membranous lupus nephritis
Class VI
: Advance sclerosing lupus nephritis
G. PEMERIKSAAN FISIK DAN PENUNJANG
Pemeriksaan fisik menunjukkan tanda berkurangnya fungsi ginjal dengan edem, hipertensi. Auskultasi abnormal dapat terdengar di jantung dan paru yang menandakan overload cairan . 9 Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan: -
9
Tes ANA tes ini sangat sensitif untuk SLE, tetapi tidak spesifik. ANA juga dapat ditemukan pada pasien atritis rematoid, skleroderma, sindroma syogren, poli miositis dan infeksi HIV. Titer ANA tidak mempunyai kolerasi yang baik dengan berat kelainan ginjal.
-
Tes anti ds DNA ( anti double stranded DNA) lebih spesifik tetapi kurang sensitif. Tes ini untuk kira-kira 75% pasien SLE aktif yang belum diobati. Dapat diperiksa dengan teknik Radiomunoassay Farr atau teknik ELISA. Anti ds DNA mempunyai kolerasi yang baik dengan adanya kelainan ginjal.
-
Pemeriksaan lain adalah antibodi anti-ribonuklear seperti anti Sm dan anti-nRNP.
-
Kadar komplemen serum menurun pada saat fase aktif SLE, terutama pada nefritis lupus tipe proliferatif. Kadar C3 dan C4 serum sering sudah
dibawah
normal
sebelum
gejala
lupus
bermanifestasi.
Normalisasi kadar komplemen dihubungkan dengan perbaikan NL. -
Basal urea nitrogen dan kreatinin
-
Urinalisis
-
Urine immunoglobulin rantai pendek
-
Biopsi ginjal o
Biopsi ginjal membantu menentukan tipe nefritis dan berguna untuk
terapi
lebih
tepat
tetapi
beberapa
ahli
tidak
merekomendasikan biopsi ginjal sebagai tindakan rutin pada
10
setiap nefritis, karena merupakan tindakna invasif ( Bertias dkk, 2000). Indikasi biopsi ginjal menurut beberapa ahli adalah perburukan
o
protein uria respon pengobatan minimal, nefritis kambuh, dan gagal ginjal akut.17 o
Indikasi biopsi ginjal menurut ahli yang lain. 3
Hematuria dan silinder uria positif atau hematuria dan protein uria > 0,5 gr sehari
Hematuria dengan protein uria < 0,5 gr sehari tetapi kadar C3 rendah atau dan ds DNA positif
Protein uria > 1gr sehari terutama di tambah kadar komplemen C3 rendah dan ds DNA positif
H. DIAGNOSIS
Diagnosis lupus eritematosus sistemik didasarkan pada kriteria klinis dan laboratorium. Kriteria yang dikembangkan oleh American College of. Rheumatology (ACR). Pada diagnosis klinis NL ditegakan bila pada pasien SLE (minimal terdapat 4 dari kriteria ARA) didapatkan protein urea ≥ 1gr/24 jam dengan atau hematuria (>8 eritrosit/LPB) dengan atau penurunan fungsi ginjal sampai 30% sedangkan diagnosis pasti nefritis lupus ditegakan dengan biopsi ginjal. Protein uria umumnya di peruksa dengan cara mengukur jumlah secara kuantitatif dengan mengumpulkan urin selama 24 jam. Cara lain yang lebih praktis dan sekarang banyak mulai dilakukan ialah mengukur rasio protein dengan kreatinin pada sample urin sewaktu (ekskresi kreatinin normal 1000mg/24jam /1,75m 2; rasio protein keatinin normal ,0,2). Pemeriksaan ini lebih mudah dikerjakan terutama diperiksa menilai perubahan jumlah protein setelah dilakukan pengobatan. Kriteria ARA 1. Ruam Malar 2. Ruam Diskoid 11
3. Foto sensitif 4. Ulkus di mulut 5. Artritis/artralgia 6. Serositis a. Efusi perikardial b. Efusi paru 7. Kelainan ginjal a. Proteinuria (>0.5 gr//24 jam) b. Cellular cast 8. Kelainan neurologis 9. Kelainan darah a. Anemia hemolitik b. Leukopenia (< 4000) c. Limfopenia (<1500) d. Trombositopenia (<100.000) 10. Sero-imunologi a. Anti ds DNA b. Anti Sm c. Sel LE d. VDRL 11. ANA Pada suatu studi yang menggunakan pasien berpenyakit jaringan ikat sebagai grup kontrol, kriteria diagnostik ACR untuk LES ditemukan memiliki sensitivitas96% dan spesifisitas 96%. Studi lain melaporkan sensitivitas mulai 70-96 persen dan spesifisitas mulai 89-100 persen. Bagaimanapun kriteria ACR mungkin kurang akurat pada pasien dengan manifestasi ringan LES. 12 Peningkatan titer antibodi antinuklear (ANA) menjadi 1:40 atau lebih tinggi adalah yang paling sensitif dari kriteria ACR. Lebih dari 99 persen pasien dengan LES memiliki peningkatan ANA titer pada titik tertentu, walaupun sejumlah besar pasien mungkin titernya negatif pada fase awal penyakit. Bagaimanapun tes ANA tidak spesifik untuk LES. Penyakit lain yang sering
12
terkait dengan uji ANA positif termasuk sindrom Sjögren (68% dari pasien), skleroderma (40-75% pasien), artritis rematoid (25-50%) dan artritis rematoid juvenil (16%). Uji ANA juga bisa positif pada pasien dengan fibromialgia. Pada pasien dengan penyakit selain LES, titer ANA umumnya lebih rendah dan pola imunofluoresensinya berbeda. ACR merekomendasikan uji ANA pada pasien yang mengalami dua atau lebih gejala dan tanda. Apabila titer ANA normal pada kasus keterlibatan sistem organ yang nyata dengan kecurigaan lupus eritematosus sistemik maka harus dilakukan penelusuran diagnosis alternative. Bila tidakditemukan sebab lain, dapat dipertimbangkan diagnosis LES ANA-negatif dan konsultasi ke ahli reumatologi. Bila pasien dengan titer ANA normal mengalami gejala klinis baru yang sesuai dengan LES maka ujui ANA harus diulangi . 2
I.
PENATALAKSANAAN
Kebanyakan klinisi sepakat akan tujuan terapeutik seperti berikut untuk pasien yang baru terdiagnosis nefritis lupus : (1) untuk mencapai remisi renal segera, (2) untuk mencegah renal flare, (3) untuk menghindari gangguan ginjal kronik, (4) untuk mencapai tujuan-tujuan di atas dengan toksisitas minimal. Walaupun dalam dekade terakhir angka survival meningkat, harus ditekankan bahwa regimen imunosupresif hasilnya masih suboptimal. Pertama, angka remisi renal setelah terapi lini pertama paling baik hanya 81% dalam studi-studi prospektif terbaru. Kedua, relaps renal terjadi pada sepertiga dari pasien LN, kebanyakan saat pasien masih dalam kondisi imunosupresi. Ketiga, antara 10-20% pasien mengalami gagal ginjal terminal 5-10 tahun setelah onset penyakit, walaupun angka ini menurun pada studistudi berikutnya (5-10%). Akhirnya, toksisitas terkait pengobatan masih merupakan kekuatiran utama, seperti efek samping metabolik dan tulang pada kortikosteroid dosis tinggi, infeksi tulang atau gagal ovarium prematur pada wanita yang menerima siklofosfamid dosis tinggi. 16 Prinsip pengobatan nefritis lupus:
13
1. Terapi kortikosteroid harus diberikan bila pasian mengalami penyakit ginjal yang signifikan secara klinis. Gunakan agen imunosupresif terutama siklofosfamid, azathioprine, atau mycophenolate mofetil bila pasien mengalami lesi proliferatif agresif. Agen-agen ini juga bisa digunakan bila pasien tidak respon atau terlalu sensitif terhadap kortikosteroid. 2. Obati hipertensi secara agresif, pertimbangkan pemberian ACE inhibitor atau ARB bila pasien mengalami proteinuria signifikan tanpa insufisiensi renal signifikan. 3. Restriksi asupan lemak atau gunakan terapi lipid-lowering seperti statin untuk hiperlipidemia sekunder terhadap sindrom nefrotik. Restriksi asupan protein bila fungsi ginjal sangat terganggu. Berikan suplementasi kalsium untuk mencegah osteoporosis bila pasien dalam terapi steroid jangka panjang dan pertimbangkan penambahan bifosfonat. 4. Hindari obat-obatan yang mempengaruhi fungsi ginjal, termasuk OAINS terutama pada pasien dengan level kreatinin yang meningkat. Salisilat non asetilasi dapat digunakan untuk mengobati gejala inflamasi pada pasien dengan penyakit ginjal. 5. Pasien dengan nefritis lupus aktif harus menghindari kehamilan, karena dapat memperburuk penyakit ginjalnya. 6. Pasien dengan ESRD, sklerosis
dan indeks
kronisitas
tinggi
berdasarkan biopsi ginjal biasanya tidak berespon terhadap terapi agresif. Pada kasus-kasus ini fokuskan terapi pada manifestasi ekstrarenal dari LES dan kemungkinan transplantasi ginjal 7. Terapi untuk tipe spesifik nefritis lupus berdasarkan patologi renal : -
Kelas I : Nefritis lupus minimal mesangial tidak memerlukan terapi spesifik
-
Kelas II :
Nefritis lupus mesangial
proliferatif
mungkin
memerlukan pengobatan bila proteinuria lebih dari 1000 mg/hari.
14
Pertimbangkan prednison dosis rendah sampai moderat (mis . 20-40 mg/hari selama 1-3 bulan diikuti tapering. -
Kelas III dan IV : Pasien dengan nefritis fokal atau difus berisiko tinggi menjadi ESRD dan memerlukan terapi agresif. •
Berikan prednison 1 mg/kg/hari selama paling sedikit 4 minggu tergantung respons klinis. Kemudian dilakukan tapering sampai dosis rumatan 5-10 mg/hari selama kurang lebih 2 tahun. Pada pasien sakit akut, metilprednisolon intravena dengan dosis hingga 1 gram/hari selama 3 hari dapat digunakan untuk inisiasi terapi kortikosteroid.
•
Gunakan
obat
imunosupresif
sebagai
tambahan
kortikosteroid pada pasien yang tidak berespon dengan kortikosteroid sendiri, yang mengalami toksisitas terhadap kortikosteroid, yang fungsi ginjalnya memburuk, yang mengalami lesi proliferatif berat atau terdapat bukti sklerosis pada spesimen biopsi ginjal. Baik siklofosfamid dan azathioprine efektif untuk nefritis lupus proliferatif walaupun siklofosfamid tampaknya lebih efektif dalam mencegah progresi ke ESRD. Mycophenolate mofetil telah ditunjukkan cukup efektif dalam mengobati pasien-pasien ini dan dapat digunakan sendiri atau setelah 6 bulan siklofosfamid intravena. •
Berikan siklofosfamid intravena secara bulanan selama 6 bulan dan setelahnya tiap 2-3 bulan tergantung respons klinis. Durasi terapi yang umum adalah 2-2,5 tahun. Turunkan dosis bila klirens kreatinin <30 mL/menit. Sesuaikan dosis tergantung respon hematologis. Leuprolide asetat, suatu analog gonadotropin-releasing hormone, dapat melindungi terhadap gagal ovarium.
•
Azathioprine dapat juga digunakan sebagai agen lini kedua, dengan penyesuaian dosis tergantung respon hematologis. 15
•
Mycophenolate mofetil berguna pada pasien dengan nefritis lupus fokal atau difus dan telah terbukti setidaknya sama efektif dengan siklofosfamid intravena dengan toksisitas lebih rendah pada pasien dengan fungsi ginjal yang stabil.
-
Kelas V : Pasien dengan nefritis lupus membranosa umumnya diterapi dengan prednison selama 1-3 bulan, diikuti tapering selama 1-2 tahun bila respon baik. Bila tidak ada respon, obat dihentikan. Agen imunosupresif umumnya tidak digunakan kecuali fungsi ginjal memburuk atau komponen proliferatif ditemukan pada sampel biopsi renal. Beberapa bukti klinis mengindikasikan bahwa azathioprine, siklofosfamid, siklosporin, dan klorambusil efektif dalam mengurangi proteinuria. Mycophenolate mofetil juga mungkin efektif. Pasien dengan ESRD memerlukan dialisis dan merupakan kandidat yang baik untuk transplantasi ginjal. Pasien dengan ESRD sekunder terhadap LES mewakili 1,5% dari seluruh pasien dialisis di Amerika. Angka survival pasien dengan dialisis sebanding dengan pasien dialisis yang tidak punya LES (5 year survival rate 60-70%).
Hemodialisis
lebih
disukai
dibandingkan
dialisis
peritoneal; beberapa studi medokumentasikan level anti-dsDNA yang lebih tinggi, lebih banyak trombositopenia dan kebutuhan steroid yang lebih tinggi pada pasien ESRD akibat LES yang dilakukan dialisis peritoneal. Hemodialisis juga memiliki efek antiinflamasi dengan penurunan level limfosit T-helper. Umumnya LES tenang pada pasien hemodialisis. Walaupun flare seperti rash, artritis,serositis,
demam
dan leukopenia dapat terjadi, dan
memerlukan terapi spesifik.6 Perjalanan penyakit nefritis lupus bervariasi antar pasien LES, bahkan pada mereka yang memiliki tipe histologis yang sama. Agen imunosupresif dapat menginduksi remisi pada sebagian besar pasien dengan nefritis lupus proliferatif, tetapi sebagian proporsi dari mereka- berkisar antara 27-66% pada 16
berbagai studi-akan mengalami flare. Flare merupakan masalah karena bahaya kerusakan kumulatif yang dapat menurunkan fungsi ginjal dan juga toksisitas akibat
imunosupresi
tambahan.
Terapi rumatan
dengan azathioprine,
mycophenolate mofetil atau pulse siklofosfamid biasanya direkomendasikan. Flare renal dapat dikategorikan sebagai nefritik atau nefrotik dan bisa ringan atau berat. Mayoritas pasien yang mengalami flare dapat pulih fungsi ginjalnya, bila didiagnosis dan diobati segera. Mocca dkk mendefinisikan renal flare sebagai peningkatan 30% dari kreatinin serum atau peningkatan 2,0 gram/hari dari proteinuria setelah terapi induksi. Pasien dengan indeks aktivitas teinggi dan adanya karyorrhexis lebih sering mengalami rekurensi penyakit. Ioannidis dkk mendefinisikan penyakit rekuren sebagai sedimen urin aktif (8-10 RBC/lpb) atau lebih dari 500 mg proteinuria/24 jam . 6 Tujuan pengobatan adalah memperbaiki fungsi ginjal. Medikamentosa berupa kortikosteroid dan agen imunosupresif . Dialisis dapat dilakukan untuk mengontrol gejala gagal ginjal. Transplantasi ginjal juga direkomendasikan (pasien dengan lupus yang aktif tidak boleh dilakukan transplantasi ginjal). Dosis kumulatif rata-rata dan dosis per sesi IV, dan masa paparan terhadap Siklofosfamid IV dan Metilprednisolon dalam pengobatan Nefritis Lupus dan Sindrom Nefrotik ternyata identik dalam penelitian observasional selama 7 tahun.1 Selama pengobatan NL harus menilai keberhasilan terapi, beberapa kriteria keberhasilan terapi : Renal remission, complete renal remission, diesease remission, renal relaps. Kriteria renal remission : a. Berkurangnya proteinuria ≥ 50% dan proteinuria < 3gr/24jam. b. Hilangnya hematuria ( RBC ≤5 ) c. Hilangnya piuria (WBC ≤5) d. Hilangnya celluler cast (<1) e. Stabil (fluktuasi dalam 10% dibanding nilai awal) GFR jika serum kreatinin awal < 2mg/dl atau peningkatan ≥ 30% jika serum kreatinin awal ≥ 2mg/dl.
17
Kriteria renal relaps : a. Peningkatan proteinuria ≥ 50% dan proteinuria >1gr/24jam b. Hematuria (RBC >5) c. Piuria (WBC > 5) d. Celluler cast ≥1 e. Penurunan GFR ≥ 30% pada dua pengukuran Complete renal remission : a. Proteinuria 24jam ≤ 500mg b. RBC ≤5 c. WBC ≤5 d. Celluler cast <1 e. GFR ≥ 80ml/menit/1,73. Semua kriteria tersebut paling sedikit pada dua kali pengukuran selama satu bulan pengobatan Dieases remission merupakan kombinasi antara complete renal remision dan tidak adanyan manifestasi ekstra renal.10 Pada penatalaksanaan penting diperhatikan adalah fokus pada strategi terapi yang bertujuan untuk mengurang progresifitas penyakit ginjal, menghambat perkembangan penyakit vaskuler, menghambat kambuhnya penyakit dan mengurangi efek samping pengobatan. Pengobatan pada NL bertujuan untuk terjadinya induksi dan mencegah terjadinya relaps. Namun disadari pula maintenance pengobatan jangka panjang dengan steroid dan cytotoxic agent sering disertai dengan terjadinya efek samping dan morbiditas. Rata-rata kejadian relaps masih>40% dalam waktu 5 tahun. 5
J.
PROGNOSIS
Pada nefritis lupus kelas I dan II hampir tidak terjadi penurunan fungsi ginjal yang bermakna sehingga secara nefrologis kelompok ini memiliki prognosis yang baik. Nefritis lupus kelas III dan IV hampir seluruhnya akan menimbulkan penurunan fungsi ginjal. Pada nefritis lupus kelas III yang keterlibatan glomerolus 50%, dimana prognosis kelompok ini menyerupai prognosis nefritis lupus kelas IV yaitu buruk. Nefritis lupus kelas V memiliki
18
prognosis yang cukup baik sama dengan nefropati membranosa primer, sebagian kecil akan menimbulkan sindrom nefrotik yang berat. 19 Prognosis bergantung kepada bentuk dari nefritis lupus. Pasien dapat sembuh sementara dan kemudian timbul kembali gejala akut dari lupus. Beberapa kasus berkembang menjadi gagal ginjal kronik. 14
19
BAB III KESIMPULAN
Nefritis lupus adalah komplikasi ginjal pada SLE. Penyakit SLE dpapat ditemukan pada semua umur, tapi paling sering pada usia 20-40 tahun dan 90% adalah wanita. Keterlibatan ginjal paling sering ditemukan sekitar 60% pada pasien dewasa, walaupun pada awal SLE kelainan ginjal didapatkan 35-50 kasus. Diagnosis klinis NL ditegakan bila pada pasien SLE (minimal terdapat 4 dari kriteria ARA) didapatkan protein urea ≥ 1gr/24 jam dengan atau hematuria (>8 eritrosit/LPB) dengan atau penurunan fungsi ginjal sampai 30% sedangkan diagnosis pasti nefritis lupus ditegakan dengan biopsi ginjal. Pada penatalaksanaan penting diperhatikan adalah fokus pada strategi terapi yang bertujuan untuk mengurang progresifitas penyakit ginjal, menghambat perkembangan penyakit vaskuler, menghambat kambuhnya penyakit dan mengurangi efek samping pengobatan. Pengobatan pada NL bertujuan untuk terjadinya induksi dan mencegah terjadinya relaps. Namun disadari pula maintenance pengobatan jangka panjang dengan steroid dan cytotoxic agent sering disertai dengan terjadinya efek samping dan morbiditas. Rata-rata kejadian relaps masih>40% dalam waktu 5 tahun.
20
DAFTAR PUSTAKA
1. Ardoin SP, Pisetsky DS. Development in the scientific understanding of lupus.Arthritis Research & Therapy 2008, 10:218 2. Belmont MH. Lupus Clinical Overview. In: James K, Blaire M, eds. Nephritis Lupus. 5th ed. New York, PA: McShane; 2006: 123-58. 3. Bertias G, Sidiropoulos P, Boumpas DT. 2000. Systemic Lupus Erythematosus:
Treatment
–
Renal
Invelotment.
Rheumatology.
Philadelphia: Mosby Elsevier. 4. Bevra HH. Systemic Lupus Erythematosus. 2005. Harrison Principles Of International Medicine ed 16th. Vil II. McGraw-Hill Medical Publishing Division 5. Boletis JN, Marnaki S, Skalioti C. Rituximab and Mycophenolate Mofeil For Relapsing Moliferative Lupus Nephritis : A Long Term Prospective Study. Nephrol Dial Transplant; 2009 24: 2157-2160 6. Brent LH, Hamed FA. Lupus Nephritis. In: James K, Blom, eds. Lupus Erythematosus. 12th ed. Washington, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2008: 849-67. 7. Brunner HI, Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MD, Silverman ED. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Feb 2008;58(2):556-62.. 8. Gill JM et al. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Am Fam Physician. (Journal).2003;68:2179-86. 9. Hugh RB, Yvonne M, O’Meara, Barry MB. Glomerular Disease. 2005. Harrison Principles Of International Medicine ed 16th. Vil II. McGrawHill Medical Publishing Division. 10. Laskari K. Mavragani P. 2010. Tziofag Moustopoulys M. Mycephenolat Mofeil as Maintenance therapy for Proliferative Lupus Nephritis: a Long term obervasitional prospective study arthritis reasearch & therapy.
21
11. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2008;358(9):929-39 12. Schur PH. General symptomatology and diagnosis of systemic lupus erythematosus in adults. (Letter). 2005:60: 125 13. Sudoyo AW et al. Nefritis lupus. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 3. Edisi IV. Jakarta : Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam UI, 2007 14. Tumlin JA. Lupus Nephritis : Histology,diagnosis and treatment. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2008;66(3):188-94 15. The 8th International Congress on SLE; May 23-27, 2007; Shanghai, China. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus [Letter]. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 16. Sidiropoulos P et al. Lupus nephritis flares. Lupus 2005;14: 49-52 17. Vasuvedan AR, Ginzler EM. 2000. Clinical feature of Sistemic Lupus Erythematosus. Rheumatologiy. Philadelphia: Mosby Elsevier. 18. Waldman
M,
Appel
GB.
Update
on
the
treatment
of
lupus
nephritis.Kidney Int 2006; 70 : 1403-12 19. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB.
The
classification of glomerulonephritis
in systemic
erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004;15(2):241-50
22
lupus
