Novi Novi embre 2012 Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Departamento de Biologí Biolog ía Curso de Bioquímica 2012-2 Profesor: María Helena Ramí Ram írez
Metabolismo bajo efectos del LSD
William Javier Albarracín, Miguel Ángel Méndez, Hernán Darío Suárez Suá rez Rodríguez ¿Que es el LSD? El LSD es una droga droga psicodélica semisintética y hace parte de la familia de las triptaminas, derivados del hongo del cornezuelo del centeno ( Claviceps purpurea). En su forma pura es incolora, inodora y levemente amarga además es una sustancia muy sensible y se degrada fácilmente en contacto con la la luz, el calor, el aire y la humedad. En 1918 Art Arthur hur Stoll (junto con su estrecho colaborador colaborador Albert Albert Hofmann), de la compañía com pañía farmacéutica farmac éutica suiza Sandoz, logró aislar la ergotamina pura como alcaloide.
Figura 1. Estructura básica de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Se puede considerar que se compone de dos partes, la parte de ácido lisérgico y la porción amida, estos últimos son un péptido cíclico compuesto por varios aminoácidos. (Nunes, 1968) Luego por estudios degradativos de química clásica lograron asignarle una estructura al ácido lisérgico. Luego de varios años, en 1938, Stoll y Hofmann reportaron la preparación de la dietilamida de ácido lisérgico, pero solo fue hasta 1943, cuando Hofmann, quien volvió a trabajar con la sustancia, por equivocación tuvo una experiencia, que volvió a repetirla para comprobar que fue ese componente lo que lo condujo a alucinaciones. El LSD se utilizó inicialmente para tratar pacientes alcohólicos y en estudios experimentales con las funciones mentales. Del uso clínico se pasó paulatinamente al recreativo, al estimar algunos de los
investigadores de la sustancia que la misma podía servir para la imaginación artística de sujetos sanos.
Serotonina: Se rotonina: relación re lación Agónica La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC), como también es un regulador de la función del músculo liso en los aparatos cardiovascular y digestivo, y un regulador de la coagulación sanguínea. Pese al conocimiento que se tiene al respecto de la influencia sobre los anteriores sistemas, debido a su gran número de subtipos de receptores (Figura 2) (Se conocen cuatro familias y muchos receptores clonados, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, los cuales se acoplan por medio de proteínas G a diversos sistemas enzimáticos y eléctricos, a excepción de la H-HT3 que tiene una topología diferente) aún no se ha podido definir a cabalidad los sitios precisos y modo de acción de la 5-HT, por lo cual enfocaremos nuestra atención en los receptores 5-HT2 que son afectados agónicamente por el LSD (Gilman, 2007).
Figura 2. Dos receptores importantes de la serotonina Extraído de Gilman, 2007) La 5-HT se encuentra específicamente en las células enterocromafines del intestino con especial concentración en el duodeno. Estas células a partir del triptófano sintetizan 5-HT (por una serie de reacciones catalizadas enzimáticamente, de las cuales la hidroxilasa del triptófano es el punto punto de regulación(Figura 3), ocurriendo parte en el citoplasm citop lasma a y parte en la mitocondria y la almacenan junto con otros autacoides (hormonas locales), como el péptido vasodilatador sustancia P y otras cininas (Gilman, 2007). En las plaquetas no sesintetizan 5-HT sino que estas las captan de la circulación y la almacenan en gránulos secretores por medio de transporte activo. Cuando las plaquetas establecen contacto con el endotelio lesionado, descargan sustancias que promueven la adherencia plaquetaria y la liberación de 5-HT, pero si el vaso sanguíneo dañado se encuentra lesionado hasta hasta una prof profundidad undidad en en la que queda queda expuesto el músculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efecto constrictor directo y, por tanto, promueve promueve la hemostasia (la capacidad que tiene l a sangre de permanecer en estado estado líquido, líquido, si hay un daño daño coagular c oagular y luego disolver el coágulo) c oágulo) (Figura 4) (Gilman, (Gilm an, 2007).
Figura 3. Síntesis de la serotonina. Nótese algunas de las moléculas de las que es precursora, como la melatonina, encargada de la regulación del sueño y la vigilia (Extraído de Gilman, 2007) En el aparato cardiovascular la reacción clásica ante la 5-HT, es la contracción de los vasos, en particular de los vasos esplácnicos, renales, pulmonares y cerebrales, y además induce reacciones en el corazón coraz ón que resultan de la activación de varios varios subtipos de receptor de 5-HT, como la estimulación o inhibición de la actividad autonómica; por tanto la 5-HT tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón coraz ón (ej. aumento de la frecuencia cardiaca). cardia ca). Por otra parte, la 5-HT amplifica la acción constrictora local de la adrenalina, la angiotensina II y la
histamina, histamina, lo cual refuerza refuerza la reacción hemostática hemostática a esta s ustancia (Gilm (Gilman, an, 2007).En 2007).En el tracto digestivo, las células enterocromafines ya mencionadas, descargan la 5-HT en la sangre vía vena porta y se metaboliza a continuación en el hígado por acción enzimática de la MAO-a, una monoaminaoxidasa, a varios intermediarios metabólicos de los cuales los últimos son productos de desecho. La motilidad del músculo liso gástrico e intestinal puede intensificarse o inhibirse a través de, por lo menos, seis subtipos de receptores de 5-HT, como el 5-HT2A que influye en los movimientos musculares m usculares en el fondo gástric gástrico, o, entre otros (Gilman, (Gilm an, 2007). 2007).
Figura 4. Regulación de la coagulación sanguínea de las plaquetas por acción de la serotonina en los vasos sanguíneos y el trombocito (Extraído de Gilman, 2007). La descarga de 5-HT intestinal ocurre en respuesta a la acetilcolina, la estimulación de los nervios noradrenérgicos, los incrementos de presión intraluminal y el pH disminuido. En el SNC la 5-HT influye en una gran variedad de funciones cerebrales, entre ellas sueño, función cognoscitiva, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepción, apetito, conducta sexual y secreción de hormonas. Los principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT se localizan en los núcleos del rafe del tallo encefálico, y se proyectan por todo el el cerebro y la médula espinal (Gilman, (Gilm an, 2007). 2007).
Figura 5. Estructura química de la serotonina y el LSD. Nótese la similitud de sus anillos aromáticos. La serotonina es hasta el momento un protagonista de una serie de eventos fisiológicos de gran importancia a todo nivel; gástrico, cardiovascular, y cerebral. El papel concreto del LSD en el cuerpo es ser la molécula agonista de la serotonina, es decir, es una sustancia que es estructuralmente similar a otra sustancia y gracias a ello puede estimular a nivel parcial o completo el receptor de la sustancia análoga, en este caso la 5-HT (Figura 5), específicamente sobre los receptores de la 5-HT en las células del rafe (agregados celulares que conforman la
columna medial deltallo deltallo encefálico) produciendo una gran disminución de la velocidad de activación de las neuronas serotoninérgicas, por lo cual se ve afectada la liberación de serotonina al resto del cerebro (Gilman, 2005). Ahora bien, los efectos alucinógenos están ligados a la acción agónica del LSD sobre los receptores 5-HT2a y 5-HT2c. Todo esto en conjunto contribuye en en las alteraciones conductuales de las las cuales la serotonina es moduladora: adicción, apetito, ansiedad, motilidad gastrointestinal, ánimo, erección peneana, comportamiento sexual, termorregulación, percepción, sueño y vasoconstricción.
Implicaciones Metabólicas Cuando la serotonina se acopla a su receptor, genera una serie de señales que inducen la producción de catecolaminas en la médula suprarrenal y endorfinas en la glándula pituitaria y el hipotálamo (Gilman, 2007). Las endorfinas son las encargadas de inducir estados de excitación y euforia relacionados en parte con reacciones ante estímulos externos e internos, como el miedo, la angustia o la agresión;las cuales son conductas biológicamente conservadas y que requieren un consumo energético alto y de corto plazo (Gilman, 2007). Las catecolaminas en particular particular estimulan estimulan la secreción de tirotropina tirotropina (TSH) (TS H) que estimula a la glándula tiroides para la producción de las hormonas H3 y H4, que activan todo el metabolismo catabólico basal en los diferentes órganos implicados (hígado, páncreas, músculo), a saber: lipolisis, glucogenolisis, gluconeogénesis y producción de glucagón, entre otras (Colin, 2005. Lehninger, 2009). La señalización involucrada entre todos estos neurotransmisores y hormonas es compleja, pero todas apuntan a un consumo consum o de nutrientes nutrientes para generar energ ía en el cuerpo (Figur (Figura a 6). La función de la serotonina en el cuerpo está regulada por diversos factores, es decir, dependiendo de la situación fisiológica y metabólica del cuerpo sus niveles estarán regulados endógenamente. Como el LSD es un agente exógeno al cuerpo y su dosis depende de la síntesis de la molécula o de la ingestión misma, su regulación a nivel corporal no se da (Gilman, 2007). Dado que la serotonina y el LSD tienen tan estrecha relación agónica por el receptor de serotonina y la función que ello involucra se presentan dos fenómenos: Primero, ambas son metabolizadas y excretadas de la misma manera y segundo, la presencia del LSD no sólo bloquea la acción de la serotonina, sino que disminuye su producción en las células enterocromafines y en el tejido neuronal serotoninérgico, ya que sus niveles en el cuerpo son leídos como “altos niveles de serotonina” (Gilman, 2007).
Figura 6.Señalización involucrada en el metabolismo y la fisiología generada por la serotonina. Nótese la retroalimentación estímulo externo-producción de endorfinas y la producción de catecolaminas para la estimulación de producción de la hormona TSH en la glándula pituitaria, que activa toda la vía hormonal de las hormonas H3 y H4 de la tiroides, activando el metabolismo catalítico del cuerpo. Cuando el LSD es metabolizado del cuerpo este genera cierta tolerancia a su presencia, ya que se mantiene una supresión parcial de producción de serotonina a raíz de la alta dosis de LSD que fue consumida, generando trastornos característicos en el cuerpo o síndrome de abstinencia a la serotonina y al LSD como neurotransmisores de señales fisiológicamente cruciales ya mencion mencionada adas. s. Aunque no se ha realizado estudios estudios sobre s índrome de abstinencia o adicción al LSD, la tolerancia a este y la supresión de la producción de serotonina si ha sido estudiada (Gilman, 2007). Por ejemplo, la síntesis de melatonina, una hormona encargada de la regulación del sueño y la vigilia, requiere a la serotonina como precursor, que al estar ausente genera trastornos de sueño (Figura 3). Como un círculo vicioso, el consumo continuo del LSD reemplaza casi por completo a la serotonina, pero en cantidades mayores a las cuales normalmente esta se encuentra en el cuerpo, lo que genera una producción mayor de endorfinas, catecolaminas y hormonas tiroideas. A grandes rasgos, el cuerpo cae en un estado de metabolismo negativo, donde el consumo de nutrientes es mayor a su ingreso en el organismo (Lehninger, 2009).
Figura 7. Metabolismocatalítico a partir de la estimulación de catecolaminas y hormonas tiroideas en el organismo. Nótese la producción de glucagón, ácidos grasos libres y en especial, glucosa (extraído y modificado de Colin, 2005). Se da entonces un aumento en los niveles de azúcar en la sangre o hiperglicemia, junto con elevados niveles de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos fruto de una degradación de carbohidratos, lípidos y proteínas en el cuerpo de manera simultánea gracias a la acción de todas estas hormonas que inducen un metabolismo catabólico total en el cuerpo frente a un estado de gasto de nutrientes (Figura 7) (Lehninger, 2009). A largo plazo esto genera un estado de emergencia energética, ya que la serotonina también genera saciedad, y ante el cual el cuerpo reacciona por medio de un metabolismo graso, y lo hace almacenando cualquier fuente de nutrientes en forma de trigliceroles en los hepatocitos del hígado, intentando regular los niveles de azúcar en la sangre y almacenar energía de manera simultánea. En algún punto del consumo continuo de LSD el cuerpo ha llegado a un desgaste tal que no hay forma de contrarrestar contrarrestar el consumo c onsumo de materia prima para los diferentes requerimientos requerimientos n utricionales utricionales y se entra a un estado de “inanición endógena” (Lehninger, (Lehninger, 2009).
Consecuencias Fisiológicas
Adicional Adicional al amplio problema metabólico metabólico que ocasiona, ocasiona, el LSD también genera genera trastornos trastornos fisiológicos que acompañan a los trastornos metabólicos ya mencionados. La serotonina activa mediante su receptor la producción de catecolaminas, lo que aumenta a su vez el pulso cardiaco, las contracciones musculares y genera vasoconstricción en las venas y arterias en el cuerpo (Colin, 2005). Cuando el LSD interfiere en sus receptores, esta respuesta fisiológica se incrementa y perdura más de lo que normalmente lo hace, generando taquicardia y diuresis. La diuresis produce una considerable deshidratación del cuerpo, esto gracias a los elevados niveles de agua que requiere la excreción de los excesos de glucosa en la sangre, entre otros solutos y sales y que se ve afectado por la vasoconstricción de los vasos sanguíneos (Figura 8).
Figura 8. Esquema general del sistema circulatorio humano. Bajo efectos de la serotonina o del LSD, este proceso se aumenta, gracias a un aumento de los latidos cardiacos, vasoconstricción y mayor absorción de nutrientes en el intestino, trayendo consigo diuresis dada por el aumento en la concentración de glucosa en la sangre, que obliga a excretar una mayor cantidad de orina del cuerpo, con una expulsión considerable de agua (extraído de Kontalari: el cuerpo humano). Como en el torrente sanguíneo también hay altos niveles de ácidos grasos libres y una severa vasoconstricción, esto puede generar problemas circulatorios y cardíacos a largo plazo e incluso formación de cuerpos grasos peligrosos, adicionales a los que el propio cuerpo forma en los hepatocitos. La producción de hormonas tiroideas también genera una mayor absorción de carbohidratos a nivel intestinal. Adicionalmente, la presencia de cuerpos cetónicos en la sangre y el el aumento aumento de radicales libre OH- producto producto de la lipólisis aumenta aún más la diuresis diuresis y genera cambios en el pH sanguíneo, alterando todas las funciones sanguíneas (Lehninger, 2009).
Bibliografía Colin, Rene D. Fisi Fisiología ología Medica. Editorial Manua Manua l Moderno. Mé Mé xico. 2005 . Gilman, Goodman E. Las bases farmacológicas farmacológicas de d e la terapéutica. 11a Edición. McGraw McGraw -Hill Interamericana. Interamericana. 2007. Kontalari: el cuerpo humano http://kontalari.blogspot.com/2010/11/el-cuerpo-humano.html http://kontalari.blogspot.com/2010/11/el-cuerpo-humano.html.. 2010. Lehninger, Albert L. Lehn inger principios principios de bioquími bioquími ca. 5a Edición. David L. Nels on, Michae Michae l M. Cox ; tr. Claud i M. Cuchillo Foi x, Pere Suau León, Josep Vendrell Roca. Editorial Omega, Barcelona. 2009. Nunes F. LSD - An An his torical reevalua reevaluation, tion, J. Chem. Educ., 1968, 1968 , 45 (11), p 688. Solé, J. 2003. LSD yalucinógenoss. yalucinógenoss. Adicciones, vol vol 15: 178.19 8.
