Mekanisme Seluler dalam Patogenesis Patogenesis Asma dan Rinitis Eddy Surjanto, Juli Purnomo Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK US! SMF Paru RSUD Dr" Moe#ardi Surakarta
PEDA$U%UA Asma adala& adala& gangguan gangguan in'lamasi in'lamasi kronik kronik saluran saluran napas napas yang yang meli(atkan meli(atkan (anyak sel dan elemennya" In'lamasi kronik menye(a(kan peningkatan &iperresponsi)itas saluran napas yang menim(ulkan gejala episodik (erulang (erupa mengi, sesak napas, dada terasa (erat, (atuk terutama malam &ari dan atau dini &ari" Episodik terse(ut (er&u(ungan dengan o(struksi saluran napas yang luas, (er)ariasi dan seringkali (ersi'at re)ersi(el dengan atau tanpa pengo(atan"
*+
Rinitis alergi adala& kumpulan gejala pada &idung setela&
terpajan alergen menye(a(kan in'lamasi yang dimediasi ole& immunoglo(ulin -Ig.E" /erdapat tiga gejala utama yaitu (ersin, &idung tersum(at dan Mekaeni
dis0&arge1&& Mukosa &idung dan (ronkus memiliki (anyak kemiripan" Ke(anyakan pasien asma mempunyai gejala rinitis yang mendukung konsep 2adriSmlPStiadri 5
disease31&t0os&yuyoS &y no0&duigo&Sod us&e s y d&iusnue yo&odio14#usur y os& epidemiologis menunjukkan (a&#a asma dan rinitis sering terjadi (ersamaan pada setiap negara" Pre)alensi penderita asma tanpa rinitis kurang dari 67 sedangkan penderita asma dengan rinitis (erkisar antara *87+587" Pasien dengan rinitis persisten le(i& (anyak menderita asma"
9
Anak dan dan de#asa de#asa yang menderita menderita asma dan rinitis se0ara se0ara (ersamaan (ersamaan le(i& (anyak pergi ke ruma& sakit dan mendapatkan pera#atan le(i& lanjut di(anding menderita asma saja" Suatu penelitian menemukan pasien terse(ut le(i& (anyak tidak masuk kerja dan menurunkan produkti)itasnya tetapi dalam penelitian lain tidak menemukan &al terse(ut"
:
/erdapat (e(erapa per(edaan dan persamaan antara mukosa &idung dan (ronkus dalam patogenesis asma dan rinitis" Ke(anyakan pasien asma
1
mempunyai ri#ayat rinitis tetapi &anya sedikit pasien rinitis menderita asma meskipun ke(anyakan mempunyai ri#ayat &iperreakti)itas (ronkus" Interleukin -I%.+9 dan oSnkegSlirdsaA rgmSgiulaPA iRSkAal merupakan sitokin penting dalam terjadinya &iperreakti)itas (ronkus pada pasien rinitis alergi" Jumla& yang renda& I%+5 dan I%+* (er&u(ungan dengan ketiadaan gejala asma dengan &iperreakti)itas (ronkus" $idung sampai al)eoli mempunyai kesamaan sel epitel dan sel in'lamasi se&ingga diperkirakan merupakan satu kesatuan penyakit" Akan tetapi tetapi terdapat terdapat (e(erapa (e(erapa per(edaan per(edaan dalam &al pajanan alergen dan ;at (er(a&aya, &idung le(i& (anyak terpajan daripada saluran napas (a#a&"
<
=e(erapa pasien dengan rinitis alergi mempunyai &iperreakti)itas (ronkus ter&adap metakolin atau &istamin, terutama selama dan (e(erapa saat >
setela& musim ser(uk sari -EaggrdinrSnad." Pasien dengan ErlrddmSgil mdmAmn memiliki reakti)itas (ronkus yang le(i& tinggi di(anding pasien nrSnadSgi ?
r&inintis1
$@IEE $@P3/$ESIS $u(ungan antara a#al ke&idupan dan perkem(angan alergi suda& (anyak diteliti" Stra0&an merupakan orang yang pertama kali mengemukakan teori tumrdri tEaA rnmn" /eori /eori terse(ut mengatakan in'eksi dan kontak dengan dengan lingkungan yang tak &igienis dapat melindungi diri dari perkem(angan alergi"
*8
$ipotesis terse(ut (erdasarkan pemikiran (a&#a sistem imun pada (ayi didominasi ole& sitokin / &elper -/&." Setela& la&ir pengaru& lingkungan akan 6 mengakti'kan respons /&* se&ingga akan terjadi keseim(angan /&!/&" * 6 =e(erapa (ukti menunjukkan (a&#a insidensi asma menurun aki(at in'eksi tertentu -y" Aejrlkeganmn, MrSngrnn atau &epatitis A. dan penurunan penggunaan anti(iotik" Ketiadaan kejadian terse(ut menye(a(kan ke(eradaan /&menetap" 6 Se&ingga keseim(angan akan (ergeser keara& /&, merangsang produksi 6 anti(odi IgE untuk mela#an antigen lingkungan seperti de(u ruma& dan (ulu **
ku0ing" Untuk le(i& jelasnya 'aktor yang menentukan keseim(angan sitokin tipe /&*dan /&dapat dili&at dalam gam(ar * di (a#a&" 6
2
BUpS%a9%eP$PAUpDD%$A/3EAD%d?%FD%d?% * 6 nAEI/A&%FSA%a(%
Sel /& *dan /& meng&am(at perkem(angan satu sama lain" Produksi 6 IgE pada penderita atopi meningkat se&ingga mempengaru&i keseim(angan /&
6
dan /&"* Perkem(angan sekresi /& memerlukan I%+5" Sitokin ini di&asilkan ole& 6 plasenta untuk men0ega& penolakan imunologis janin" Menetapnya /& plasenta 6 (er&u(ungan dengan peru(a&an nutrisi se&ingga tidak ter(entuk /&, ini
*
merupakan 'aktor utama peningkatan pre)alensi penyakit alergi dalam 8 C 58 ta&un tera&ir" Faktor lain adala& turunnya in'eksi (erat pada (ayi dan interaksi antara alergen dan polusi udara yang 0enderung untuk terjadi sensitisasi" In'eksi akan menye(a(kan peningkatan respons /& dan akan menurunkan * ke0enderungan perkem(angan penyakit yang (er&u(ungan dengan /& " 6
*6
Sel /& 6akan meningkatkan sintesis I%+5 dan I%+* yang pada ak&irnya akan menaikkan produksi IgE" Sedangkan sel /& yang meng&asilkan inter'eron * gama -IF. akan meng&am(at sel = untuk meng&asilkan IgE"
*6+*
Untuk le(i&
jelasnya (isa dili&at dalam gam(ar di (a#a&"
3
am(ar 6" Pengaturan sintesis IgE lim'osit = ole& lim'osit / Dikutip dari *6
Sel e'ektor imun utama yang (ertanggung ja#a( ter&adap reaksi alergi (aik di &idung maupun paru adala& sel mast, lim'osit / dan eosino'il" Setela& seseorang mengalami sensitisasi, IgE disintesis kemudian melekat ke target sel" Pajanan alergen mengaki(atkan reaksi yang akan meli(atkan sel+sel terse(ut di atas" Sitokin atau kemokin yang (erperan dalam perkem(angan, lrklemAMrdAidan akti)asi eosino'il adala& I%+, I%+5, I%+9, I%+*, ulSdegaktAr,MSk laE Surikagadti stimulating 'a0tor&PBmAak*+&u)yo0d s&nos®ulation on a0ti)ation normal / 0ell epressed and se0reted&P't4Rpa*1
<
MEKAISME IF%AMASI SA%URA APAS In'lamasi mempunyai peran utama dalam pato'isiologi rinitis alergi dan asma" In'lamasi saluran napas meli(atkan interaksi (e(erapa tipe sel dan *5
mediator yang akan menye(a(kan gejala rinitis dan asma"
In&alasi antigen mengakti'kan sel mast dan sel /& di saluran napas" 6 Keadaan terse(ut akan merangsang produksi mediator in'lamasi seperti &istamin dan leukotrien dan sitokin seperti I%+5 dan I%+9" Sitokin I%+9 akan menuju ke *5
sumsum tulang menye(a(kan de'erensiasi eosino'il" Eosino'il sirkulasi masuk ke daera& in'lamasi alergi dan mulai mengalami migrasi ke paru dengan laggmdui
4
-menggulir di endotel pem(ulu& dara& daera& in'lamasi., mengalami akti)asi, *9
ad&esi, ekstra)asasi dan kemotaksis" Eosino'il (erinteraksi dengan selektin kemudian menempel di endotel melalui perlekatannya dengan integrin di super'amili immunoglo(ulin protein ad&esi yaitu oSnkegSl,krggiSs rnmadiMagrkegr <,*5
-GAM.+* dan mdArlkrggegSliSs rnmadiMagrkegri -IGAM.+*"
am(ar " Mekanisme masuknya leukosit ke daera& in'lamasi Dikutip dari *9
Eosino'il, sel mast, (aso'il, lim'osit / dan sel %anger&an masuk ke saluran napas melalui pengaru& (e(erapa kemokin dan sitokin seperi RA/ES, eotaksin, MadaktArik rMaASkAmkiElaArmd -MGP.+* dan MSklaRSuimdRgSMSAalti protein&Pm9#*FG&Mosl&n ruSod&)ruC&dur&uS yur1&p)d s)H r&yueo0y Iod &iuruSod0os& mediator in'lamasi seperti leukotrien dan protein granul untuk men0iderai saluran napas" pelomoSgieosino'il diperlama ole& I%+5 dan M+GSF, mengaki(atkan *5
in'lamasi saluran napas yang persisten" Untuk keterangan le(i& jelas tentang proses in'lamasi saluran napas dapat dili&at pada gam(ar di (a#a&"
5
am(ar 5" Proses in'lamasi pada saluran napas Dikutip dari *5
Aspek dasar yang di(utu&kan untuk meng&asilkan respons in'lamasi yang dimediasi IgE di paru nampaknya sama pada pasien alergi dengan atau tanpa asma" Akan tetapi 'aktor yang (ertanggung ja#a( untuk menentukan mengapa le(i& (anyak menderita rinitis saja di(anding rinitis dan asma masi& (elum diketa&ui se0ara pasti"
*:
Akumulasi sel mast pada saluran napas merupakan pato'isiologi penting (aik pada asma maupun rinitis alergi" E'ek (iokimia spesi'ik aki(at degranulasi sel mast &ir sama pada saluran napas atas maupun (a#a&" Sedangkan e'ek 'isiologis memiliki per(edaan" Edema mukosa yang dimediasi ole& sel mast terjadi (aik di saluran napas atas maupun (a#a&, akan menye(a(kan o(struksi" Sedangkan kontraksi otot polos saluran napas (a#a& le(i& (erat dalam merespons in'lamasi di(anding saluran napas atas" $istamin tidak (egitu kuat dalam menye(a(kan (ronkokonstriksi, se&ingga perannya pada saluran napas atas dan (a#a& (er(eda" Aki(atnya e'ek anti&istamin le(i& (ermakna pada rinitis alergi daripada asma"
<
6
Imunoglo(ulin E menempel pada sel mast jaringan dan (aso'il sirkulasi melalui reseptor dengan a'initas tinggi yang diekspresikan ole& permukaan sel" Alergen menempel pada IgE spesi'ik dan merangsang akti)asi sel dengan melepas (e(erapa mediator seperti &istamin, leukotrien, prostaglandin dan kinins" $al terse(ut menye(a(kan terjadi gejala rinitis dan asma melalui pengaru& langsung ter&adap reseptor syara' dan pem(ulu& dara& pada saluran napas dan juga pada reseptor otot polos"
*6
$istamin dan leukotrien dilepas dari (aso'il maupun sel mast dan akan menye(a(kan tim(ulnya gejala se0ara 0epat dalam (e(erapa menit" ejala pada saluran napas atas meliputi rasa gatal pada &idung, (ersin dan rinorea" Sedangkan gejala pada saluran napas (a#a& meliputi (ronkokonstriksi, *6
&ipersekresi kelenjar mukus, sesak napas, (atuk dan mengi" ejala rinitis maupun asma yang tim(ul aki(at terlepasnya mediator (isa dili&at dalam ta(el di (a#a&"
dpPK%a9%RPDSI?%UPFA/3S%/PS?F&%PtK%FD%/DF%&PDiEA/% /ADA DA EJA%A
MEDIA/3R RII/IS
$IS/AMI
$IDU A/A%, =ERSI, RI3REA, 3=S/RUKSI
ASMA
=R3K3K3S/RIKSI, EKSUDASI PR3/EI P%ASMA, SEKRESI MUKUS
%EUK3/RIES RII3REA, 3=S/RUKSI
=R3K3K3S/RIKSI, EKSUDASI PR3/EI P%ASMA, SEKRESI MUKUS
KIIS
3=S/RUKSI
=R3K3K3S/RIKSI, =A/UK
PR3S/A+ %ADIS
3=S/RUKSI
=R3K3K3S/RIKSI -PR3S/A+ %ADI E6, PR3S/A%ADI D6., A/I =R3K3K3S/RIK/3R -PR3S/A%ADI E6., =A/UK -PR3S/A%ADI F6.
ED3/E%I
$IDU A/A%, =ERSI, RI3REA
=R3K3K3S/IKSI
%%%%%%%%%% nAEI/A&%FSA%a%
Respons (erikutnya aki(at degranulasi sel mast karena terinduksi antigen dise(ut reaksi tipe lam(at" =aik pada saluran napas atas dan (a#a&, respons <
tipe lam(at ini menim(ulkan gejala o(struksi" Reaksi 'ase lam(at dia#ali
7
dengan pajanan alergen ole& SdAmurdiElrnrdAmduikrgg -APG. ke sel /&GD5, 6 selanjutnya terjadi pengeluaran sitokin yaitu I%+, I%+9 dan M+GSF" Interleukin 9 dan M+GSF menye(a(kan penarikan dan akti)asi eosino'il" Eosino'il yang terakti)asi mengeluarkan (er(agai ulaPA iRSkAal, en;im elastase dan metaloproteinase, kemokin -RA/ES, MIP+*, eotaksin., mediator lipid dan sitokin" Aki(atnya terjadi edema su(mukosa dan &iperreakti)itas (ronkus"
*<
Untuk le(i& jelasnya dapat dili&at pada gam(ar 9"
BUpS%59% PEDA$UP%AD"KU$A%/A&P%9P&/%FD%KUp/% Dikutip dari *<
Eosino'il meng&asilkan mediator lipid, protein granul kristaloid, sitokin dan kemokin" Mediator lipid, protein granul kristaloid, sitokin dan kemokin mempunyai *>
peran dalam patogenesis asma 'ase lam(at" Untuk le(i& jelasnya peran dari masing+masing ;at yang di&asilkan ole& eosino'il dapat dili&at dalam gam(ar :"
8
%BUpS%:9%RPSD%P3$AD3"AK%FKU%SPE$A%$U%/A&P%KUp/9% Dikutip dari *>
Sel (aso'il memainkan peranan penting reaksi tipe lam(at ini pada saluran napas atas tapi tidak pada saluran napas (a#a&" Meskipun demikian respons tipe lam(at (aik pada saluran napas atas maupun (a#a& di#ujudkan ole& masuknya sel in'lamasi terutama sel eosino'il ke dalam saluran napas dan peningkatan reakti'itas saluran napas"
*?
In'iltrasi eosino'il pada rinitis alergi dan
asma dapat tim(ul aki(at pelepasan (er(agai mediator dan sitokin dari sel mast, lim'osit /, sel epitel dan kalau dari saluran napas dari sel otot polos" Kerusakan jaringan (aik pada rinitis maupun asma dimediasi ole& eosino'il"
68
Man'aat leukotrien se(agai kemoatraktan untuk eosino'il dan mediator yang di&asilkan ole& eosino'il adala& ter(atas" %eukotrien mempunyai (anyak 0ara kerja (iologis yang penting dalam menye(a(kan pato'isiologi asma dan rinitis" Sala& satunya adala& mempunyai kemampuan menye(a(kan atau meningkatkan kontraksi otot polos, sekresi mukus, permea(ilitas pem(ulu& dara& dan in'iltrasi sel" En;im I,KmEaaDturdSnr -9+%3. merupakan en;im penting dalam meng&asikan leukotrien" In&i(isi kerja 9+%3 atau antagonis kerja ktnArmdtgi leukotrien&Sono&eu9uSy)esMo&P9Mdyu s r&
<
Mekanisme akti)asi eosino'il pada saluran napas atas dan (a#a& masi& (elum (anyak diketa&ui tetapi mekanisme utamanya tampak sama dan 9
(er&u(ungan dengan ad&esi molekul" Molekul ad&esi dapat meningkatkan proses sekresi eosino'il" Jadi sitokin, mediator, interaksi matriks dan rangkaian utama saluran napas atas dan (a#a& adala& sama" Rangkaian utamanya adala& aki(at melekatnya sel in'lamasi pada endotel maupun protein matriks melalui matriks spesi'ik yang akan menye(a(kan proses in'lamasi seperti sekresi leukotrien"
<
Eosino'il juga terli(at dalam SmlPStilrMasrggmdu yang akan menye(a(kan re'ra0tory ast&ma1&t0os&yuyoS &iod C&dgr y&gsyg0&iusnuH s d 0os&du9oeo&Sody & apaka& SmlPStilrMasrggmdu merupakan proses 'isiologis, 'armakologis atau anatomis" Fi(rosis su(endotel terli&at pada proses remodeling asma alergi tetapi (ukan merupakan proses analog pada rinitis alergi" $al terse(ut aki(at dari per(edaan respons rdsialuSd"
6*
Eosino'il meng&asilkan sitokin, kemokin,
mediator lipid dan ulaPA iRSkAal dan mampu menye(a(kan peningkatan sekresi mukus, menye(a(kan 'i(rosis su(epitel" Eosino'il terakti)asi melepaskan protein toksik yang mengaki(atkan kerusakan jaringan saluran napas yaitu MSUalijSnmki protein&PmL#*&nos&eosinop&il 0ationi0 protein&PpA#*&Mosl&iuegdo0&dur&uS yur&nos& syara', ranmdaE mg,srlmorsidrelaAaDmd -ED., ranmdaE mgiErlaDmsSnr dan mediator lipid"
66
Eosino'il meng&asilkan protein yang menye(a(kan 'i(rogenesis dan
angiogenesis yang dapat mengakti'kan sel mesenkim dan merangsang sntesis protein rDAlSkrggegSliMSAlmD -EGM." Akti)asi 'i(ro(las dilakukan ole& I%+5, I%+:, I%+ **, I%+*, I%+*<, /F+4, F dan PDF" Sitokin terse(ut akan menye(a(kan di'erensiasi dan migrasi 'i(ro(las"
66
/rans'orming gro#t& 'a0tor PRBk*4&nos&'i(ro(last gro#t& 'a0tor&PkBk*"& mempunyai pengaru& langsung ter&adap otot polos saluran napas" Eosino'il meng&asilkan SdumaurdmkiRSkAal yaitu EF dan angiogenin" Sel endotel diakti'kan ole& FF+6 dan AeMalidrklanmniRSkAal -/F.+" Akti)asi sel epitel, sntesis EGM dan &ipersekresi mukus aki(at pelepasan sitokin deri)at eosino'il 66
yakni /F+4, I%+5, I%+* dan /F+"" Pengaru& eosino'il ter&adap remodeling jalan napas dapat dili&at pada gam(ar <"
10
BUpS%9%RPDSI?%P3$AD3"AK%/PS?F&%SPU3FPKAD%tKD%D&$% Dikutip dari 66
Faktor lain yang menye(a(kan per(edaan respons pada &idung dan paru adala& ukuran saluran napas, suplai dara& permukaan dan pajanan lingkungan" Per(edaan penting lainnya adala& lamanya sel in'lamasi, mediator dan sitokin tinggal dan mekanisme per(aikan epitel setela& proses in'lamasi" /erdapat #aktu tinggal sel in'lamasi dan per(aikan kerusakan epitel yang le(i& lama pada saluran napas (a#a& di(anding atas setela& terpajan antigen"
<
Per(edaan epitel saluran napas atas dan (a#a& adala& dalam &al epit&elial s&edding nos&Cuyue)lus yod&uS yur1&Epit&elial s&edding&Sono&odio&ru C& sering terjadi daripada rinitis alergi" Epitel saluran napas (a#a& meng&asilkan ;at yang menye(a(kan (ronkokonstriksi antara lain mediator lipid, endotelin dan sitokin yang akan menye(a(kan per(urukan gejala" $al terse(ut tidak terjadi pada saluran napas atas" $eterogenitas epitel saluran napas (a#a& yang le(i& (esar daripada atas akan menye(a(kan durasi in'lamasi yang le(i& lama"
<
Per(edaan penting lainnya adala& keterli(atan otot polos" 3tot polos saluran napas merupakan sel sekresi yang merupakan (agian dari proses autokrin1&aorgeos&soSod&oyod&iuiSgsMo &dun 0 y&)y)y&S)r)d&ueo0 oy&yuenoSoy& per(edaan gejala rinitis alergi dan asma" 3tot polos saluran napas dapat meng&asilkan RA/ES, eotaksin, M+GSF dan prostaglandin E6 -PE6. yang (isa (erperan dalam (ronkokonstriksi maupun (ronkodilatasi"
<
11
$idung mempunyai per(edaan dalam &al (anyaknya terpajan alergen dan iritan lingkungan" Demikian juga (er(eda tingkatan dan mekanisme molekul e'ektor seperti &istamin dan leukotrien yang meng&asilkan e'ek patologis pada &idung di(andingkan pada paru"
6
Jadi dapat disimpulkan (a&#a terdapat
persamaan dan juga per(edaan dalam &al tipe dan peran sel e'ektor dan mediator dalam patogenesis rinitis alergi dan asma" $al terse(ut akan menye(a(kan persamaan dan per(edaan dalam &al tanda dan gejala rinitis alergi dan asma"
<
SI/3KI PADA ASMA Sitokin adala& polipeptida yang diproduksi tu(u& se(agai respons ter&adap rangsang mikro(a dan antigen lainnya dan (erperan se(agai mediator pada reaksi imun dan in'lamasi" Sitokin dapat mem(erikan e'ek langsung dan tidak langsung" E'ek langsung le(i& dari satu e'ek ter&adap (er(agai jenis sel -pleitropi., autoregulasi -'ungsi autokrin., ter&adap sel yang letaknya tidak jau& -'ungsi parakrin." E'ek tidak langsung yaitu menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain dalam merangsang sel -sinergisme., men0ega& ekspresi reseptor atau produksi sitokin -antagonisme."
*9
Sekresi sitokin terjadi 0epat dan &anya se(entar" Kerjanya sering pleitropik -satu sitokin (ekerja ter&adap (er(agai jenis sel yang menim(ulkan (er(agai e'ek. dan lrsedsSdAi-(er(agai sitokin menunjukkan e'ek yang sama." 3le& karena itu e'ek antagonis satu sitokin tidak akan menunjukkan &asil nyata *9
karena ada kompensasai sitokin lain" Si'at+si'at sitokin dapat dili&at pada gam(ar >"
12
%BUpS%N9%MA"/%O%$A"/%$A/3EAD% Dikutip dari *9
Sitokin sering (erpengaru& ter&adap sintesis dan e'ek sitokin yang lain" E'ek sitokin dapat lokal maupun sistemik" Sinyal luar mengatur ekspresi reseptor sitokin atau respons sel ter&adap sitokin" E'ek sitokin terjadi melalui ikatan dengan reseptornya pada mem(ran sel sasaran" Respons seluler ter&adap ke(anyakan sitokin terdiri atas peru(a&an ekspresi gen ter&adap sel sasaran yang menim(ulkan ekspresi 'ungsi (aru dan kadang proli'erasi sel sasaran"
*9
Proses in'lamasi saluran napas diatur ole& interaksi sitokin dan ulaPA i 'a0tor&Mosl&n du0eud &y no0&CosMo&)ruC&dur& sHroiod &yuyoS &(glo&)ruC&0)iS)sus& *
jaringan diantaranya sel epitel, 'i(ro(las dan sel otot polos"
*
Se0ara keseluru&an sitokin dapat dikelompokkan se(agai *" Sitokin /& 6seperti I%+5, I%+9, I%+? dan I%+*,
6" Sitokin proin'lamasi diantaranya AeMalidrklanmn RSkAal," -/F+1. dan I%+*H, " Kemokin seperti RA/ES, eotaksin dan MGP+*, 5" #laPA iRSkAal seperti AlSdnRalMmduiulaPA iRSkAali&' dan rEmsrlMSgiulaPA i 'a0tor1&
13
=erikut ini akan di(a&as peran dari masing+masing sitokin terse(ut di atas"
*I$Sitokin /&6 Di antara sitokin yang di&asilkan ole& /&, I%+56 dan I%+9 mempunyai peranan yang paling penting"
*
Interleukin+5 Interleukin+5 merupakan sitokin utama dalam patogenesis respons alergi" $al terse(ut (er&u(ungan dengan sekresi IgE ole& lim'osit =" Respons imun yang dimediasi ole& IgE ditingkatkan ole& I%+5 melalui kemampuannya memper(aiki reseptor IgE di permukaan sel" Reseptor terse(ut antara lain reseptor IgE yang dengan a'initas renda& -F0RI, GD6. pada lim'osit = dan sel mononuklear, serta reseptor IgE dengan a'initas tinggi ter&adap sel mast dan (aso'il" Akti)asi sel mast tergantung IgE yang dirangsang ole& I%+5 ini mempunyai peran yang penting dalam perkem(angan reaksi alergi tipe 0epat" Mekanisme lain dimana I%+5 menye(a(kan o(struksi saluran napas adala& melalui induksi gen musin dan &ipersekresi mukus" Interleukin+5 meningkatkan ekspresi eotaksin dan sitokin in'lamasi yang lain dari 'i(ro(las yang akan 6
menye(a(kan in'lamasi dan SmlPStilrMasrggmdu" Akti)itas I%+5 yang penting dalam merangsang in'lamasi pada pasien asma adala& melalui rangsangan oSnkegSlikrggiSs rnm(diMagrkegr -GAM.+* pada endotel )askuler"
65
Melalui interaksi GAM+*, I%+5 se0ara langsung
menye(a(kan migrasi lim'osit /, monosit, (aso'il dan eosino'il ke daera& in'lamasi" Interleukin+5 juga meng&am(at apoptosis eosino'il dan menye(a(kan in'lamasi eosino'ilik dengan merangsang kemotaksis dan akti)asi eosino'il melalui peningkatan ekspresi eotaksin"
69
Akti)itas (iologis I%+5 yang penting dalam perkem(angan in'lamasi alergi adala& kemampuannya mengendalikan di'erensiasi sel lim'osit / &elper tipe /&
8
menjadi /&"6 Sel /& ini 6 (isa mensekresikan I%+5, I%+9, I%+? dan I%+* tetapi tidak 6:
(isa mensekresikan IF+"
14
Interleukin +9% Peran utama I%+9 adala& dalam &al maturasi eosino'il di sumsum tulang dan pelepasannya ke dara&" Interleukin+9 pada manusia (ekerja &anya pada eosino'il dan (aso'il yang akan menye(a(kan maturasi, pertum(u&an, akti)asi *
dan kemampuan &idupnya" Pasien asma atopi mempunyai peningkatan ekspresi sitokin tipe /& -I%+6, I%+, I%+5, I%+9 dan M+GSF. pada 0airan 6 (ron0&oal)eolar la)age&PLt<*&iogSgs& )Sd &e)s0gd&n osn sl&nuslos&)eosl& normal, tetapi tidak ada per(edaan dalam ekspresi sitokin /&" Pasien asma * 6>
atopi (er&u(ungan dengan akti)itas I%+, I%+5, I%+9 dan M+GSF" en mRA I%+9 juga ditemukan pada eosino'il dan sel mast jaringan yang terakti)asi pada pasien dermatititis alergi, rinitis alergi dan asma" $al ini meningkatkan dugaan *
(a&#a I%+9 terdapat pada pasien atopi"
Interleukin+9 merupakan sitokin utama yang mengakti'kan eosino'il pada respons tipe lam(at setela& pajanan antigen" Interleukin+9 merupakan sitokin penting dalam lrklemAMrdA dan nelomoSg eosino'il" Se(aliknya I%+9 tidak penting dalam respons in'lamasi tipe 0epat pada pasien asma" Interleukin+9 tidak didapatkan di 0airan =A% pada pasien asma ringan segera setela& terpajan alergen" Interleukin+9 juga (erperan penting dalam lrklemAMrdA eosino'il dari dara& ke jaringan" $al ini di(uktikan dengan pem(erian lokal lrkaMjmdSdAi eMSdi I%+9&n &C ngsl&Sono&Sod us&e s y d&oruel &iueosldosl&o0gigrod &u)d s)H r&noroi& mukosa &idung" Interleukin+9 juga merangsang akti)asi eosino'il yang (erada di 6>
jaringan yang mengalami in'lamasi"
Interleukin+* Kadar I%+* juga meningkat pada pasien asma dan mempunyai akti)itas (iologis yang sangat mirip dengan I%+5" $al ini (isa dili&at dari struktur reseptornya" /erdapat (ukti (a&#a kloning DA ter&adap I%+* yang memperli&atkan (a&#a reseptor I%+5 rantai merupakan komponen reseptor I%+ *" Pem(erian antagonis reseptor I%+5 dapat meng&am(at reseptor I%+5 maupun 6?
I%+*" Peran I%+* ter&adap asma diantaranya adala&
15
*" Fungsinya aorlgSE dengan I%+5" 6" Merangsang sel = untuk mensintesis imunoglo(ulin E" " Mengatur ekspresi F0R -reseptor imunoglo(ulin E dengan a'initas II renda&." 5" Mengatur dalam penurunan produksi sitokin proin'lamasi -/F+1 dan I%+ *4., kemokin -RA/ES. dan I%+*6" 9" Mengatur peningkatan ekspresi GAM+* tapi (ukan IGAM+*" :" Meningkatkan nelomoSgieosino'il" <" Kemotaksis dan akti'asi 'i(ro(las" >" Merangsang produksi mukus"
Pem(erian anti(odi anti I%+5 selama sensitisasi menunjukkan e'ek in&i(isi dalam perkem(angan /&" $al ini menunjukkan I%+5 penting dalam repons 6 antigen tipe 0epat" Interleukin+5 jika di(erikan pada &e#an yang tela& mengalami sensitisasi kurang (erpengaru& dalam menurunkan produksi sitokin /&, re'luks 6 eosino'il dan &iperresponsi)itas (ronkus" Se(aliknya I%+* le(i& (erperan *
daripada I%+5 setela& pajanan antigen sekunder
Interleukin+? Interleukin+? di&asilkan ole& /& dan eosino'il" Interleukin+? merangsang 6 proli'erasi sel / yang tela& terakti)asi, meningkatkan produksi IgE dari sel =, merangsang proli'erasi dan di'erensiasi sel mast dan merangsang ekspresi kemokin GG di sel epitel paru" Interleukin+? (erperan dalam &iperplasia sel 8
go(let dan perkem(angan sel mast" Pengaru& I%+? ter&adap asma adala& se(agai (erikut
8
*" Merangsang proli'erasi sel / yang terakti)asi" 6" Meningkatkan produksi imunoglo(ulin E " Mengatur rantai pada reseptor F0R
II
5" Meningkatkan ekspresi I%+9, de'erensiasi dan nelomoSgieosino'il 9" Merangsang proli'erasi dan de'erensiasi sel mast :" Merangsang ekspresi kemokin GG pada epitel paru"
16
6" Sitokin proin'lamasi Sitokin lain yang (erperan dalam patogenesis asma adala& sitokin proin'lamasi yaitu /F+1 dan I%+*H" Pengaru& /F+ diantaranya lrklemAMrdA leukosit melalui pengaturan molekul ad&esi pada sel endotel )askuler dan merangsang sintesis sitokin dan kemokin" Sitokin /F+ juga (isa merangsang sel mesenkim seperti 'i(ro(las atau sel otot polos" $al ini akan menye(a(kan air#ay remodelling1&9sCorod &R4kG&Sono&)eosl&duCoy&iusMuo0os&Sus sl0oyos& &iperresponsi)itas saluran napas dan jumla& neutro'il sputum"
*Q
=ukti menunjukkan (a&#a /F+ merupakan elemen penting dalam menentukan derajat kepara&an asma" Sampel sputum dan (iopsi dari pasien asma (erat menunjukkan peningkatan jumla& neutro'il" Sala& satu perangsang utama dalam lrklemAMrd neutro'il adala& pajanan endotoksin" Kepara&an gejala asma (er&u(ungan dengan endotoksin dalam de(u ruma& di(anding alergen" Penelitian pada &e#an menunjukkan e'ek yang dimediasi endotoksin terjadi karena terlepasnya /F+ endogen"
6
Serangan asma akut juga dipengaru&i
ole& jumla& /F+" Penelitian ter&adap 0airan =A% pasien asma terpasang )entilator karena asma (erat terdapat peningkatan kadar neutro'il dan sitokin pro+in'lamasi seperti /F+"
Sitokin M+GSF merupakan sala& satu kagadtinAmMegSAmduiRSkAal -GSF. yang (ekerja dalam mengatur pertum(u&an, di'erensiasi dan akti)asi sel &ematopoetik termasuk sel in'lamasi seperti eosino'il dan neutro'il" Sitokin M+ GSF di&asilkan ole& (e(erapa sel saluran napas yaitu makro'ag, eosino'il, sel /, 'i(ro(las, sel epitel, sel endotel dan sel otot polos saluran napas" Sitokin terse(ut juga (isa memperlama daya ta&an &idup sel eosino'il" Sitokin M+GSF dapat merangsang pelepasan anion superoksid dan ktn,KJn dari eosino'il" Sitokin M+ GSF dapat merangsang sintesis dan pelepasan (e(erapa sitokin lain termasuk I%+* dan /F+ dari monosit" Ekspresi gen M+GSF pada epitel tikus dengan menggunakan )ektor adeno)irus menye(a(kan akumulasi eosino'il dan makro'ag yang (er&u(ungan dengan 'i(rosis yang irre)ersi(el" $al ini
17
menunjukkan (a&#a M+GSF mengaki(atkan eosino'ilia kronis dan SmlPSt 5
remodeling&Sono&odio1
Imunomodulatory 0ytokine In'lamasi saluran napas tidak &anya dirangsang ole& peningkatan ekspresi sitokin /&6tetapi juga ole& penurunan ekspresi sitokin yang (erla#anan" )MMedaMasegSAaltiktAaFmdrn penting yang terli(at adala& I%+*6, *
I%+*>, mdArlRrladiuSMMS -IF+. dan I%+*8"
Interleukin +*6, interleuikin+*> dan inter'eron gamma Ekspresi I%+*6 menunjukkan penurunan pada (iopsi (ronkus pasien asma" Interleukin+*6 di&asilkan ole& SdAmurd,ElrkrdAmduikrggn -APG. yang (erperan penting dalam di''erensiasi /&!/& presentasi antigen primer" * selama 6 Sel APG utama yang terli(at dalam proses sensitisasi SrlaSgrlurdiadala& sel dendrit di epitel saluran napas" Sel dendrit menunjukkan eEASFriantigen yang tinggi tetapi mempunyai kapasitas yang renda& se(agai APG" Penelitian pada (inatang menunjukkan (a&#a pem(erian I%+*6 selama proses sensitisasi primer akan menekan perkem(angan /&6 yang diinduksi alergen" Interleukin+9 merangsang produksi IF+ dan menurunkan produksi I%+9 aki(at pelepasan I%+*8"
9
Interleukin+*6 dan I%+*> mempunyai kerja yang sinergis" Interleukin+*> disekresi ole& makro'ag dan dikatakan se(aagai )*+,ilrgrSnmduiRSkAal" /idak adanya I%+*> meningkatkan eosino'ilia yang diinduksi ole& antigen" Interleukin+ *6 dan I%+*> (ekerja sinergis dalam merangsang IF+ dan meng&am(at sintesis IgE yang tergantung I%+5" $al terse(ut akan meng&am(at &iperresponsi)itas saluran napas yang dinduksi alergen"
:
Interleukin+*8 Interleukin+*8 merupakan sitokin yang mempunyai potensi untuk menurunkan proses in'lamasi yang diatur ole& /& maupun /&" Interleukin+*8 * 6 juga mempunyai e'ek yang menguntungkan dalam SmlPStilrMasrggmdu" Sitokin
18
I%+*8 menurunkan sintesis kolagen tipe I dan proli'erasi otot polos )askuler"
<
*
E'ek I%+*8 ter&adap respons saluran napas masi& kontradiksi" Satu penelitian 5
menunjukkan (a&#a I%+*8 menurunkan respons saluran napas, tetapi penelitian lain mendapatkan (a&#a I%+*8 menaikkan respons saluran napas ?
yang dinduksi alergen meskipun terdapat penurunan lrklemAMrdA eosino'il"
Dari keterangan tere(ut di atas dapat disimpulkan (a&#a kejadian asma tidak &anya dipengaru&i ole& peningkatan sitokin /& tapi 6 juga ole& penurunan *
immunomodulatory 40ytokine14&4jsyg0&4ru C&4(urodsMo&4Sueos&4d y)0 s&4noroi& patogenesis asma dapat dili&at pada gam(ar ?"
Boioe&&1&a y)0 s&Mosl&yuer oy&noroi&Soy)lusud d&odio& Dikutip dari *
" E*/&+6$eJt+/* Asma kronik (er&u(ungan dengan SmlPStilrMasrgmdu dengan terjadi 'i(rosis -terutama di(a#a& epitel., pene(alan lapisan otot polos saluran napas, peningkatan jumla& Meken,nrklrAmduikrgg dan angiogenesis" Peru(a&an ini se(agai aki(at ulaPA iRSkAal yang disekresikan ole& sel in'lamasi dan sel saluran napas"
9
ro#t& 'a0tor&Mosl&ueSueos&Mo yg&platelet+deri)ed gro#t& 'a0tor&P#Bk*&
dan AlSndnRalMmduiulaPA iRSkAal -/F.+4"
Platelet+deri)ed gro#t& 'a0tor Platelet+eri)ed gro#t& 'a0tor&n ruSod0os&noe &uueoSo&dur&n &dorgeos& napas" Sum(er PDF antara lain platelet, makro'ag, sel endotel, 'i(ro(las, sel
19
epitel saluran napas dan sel otot polos )askuler" =e(erapa rangsangan seperti IF+ dari makro'ag al)eoli, &ipoksia, jSnmkiRmjlajgSnAiulaPA iRSkAal -(FF., stres mekanik sel endotel, /F, I%+* dan /F+4 'i(ro(las dapat merangsang pelepasan PDF" Jumla& reseptor PDF diatur ole& /F+4 yang dapat meningkatkan ekspresi resptor PDF kulit manusia" -gSArgrA,srlmorsiulaPA i 'a0tor&iuslo0y Iod &H e)rod&gsyg0&ueSe)r Hueod &nos&iusdu0eud &0)rolus&Sono& otot saluran napas" Kemampuannya mengekspresikan /F+4 dapat 5
meningkatkan peran eosino'il dalam remodeling jalan napas"
/rans'orming gro#t& 'a0tor+4 Makro'ag paru menyimpan (anyak /F+4 selama proses in'lamasi" Fi(ro(las paru merupakan sum(er /F+4" Sel in'lamasi seperti eosino'il, netro'il dan sel otot polos dpat mensekresikan /F+4" Sitokin /F+4 (erada di epitel saluran napas (a#a& normal" Sitokin /F+4 terdiri dari 'amili ulaPA ,MasegSAmdui 0ytokine&Mosl&noSoy&ueSueos&Susy sl&noroi&Suiusyg0os&Se)yu s&ioye 0d1& Sitokin /F+4 dapat merangsang maupun meng&alangi proli'erasi 'i(ro(las, tergantung interaksinya dengan sitokin lain" Sitokin /F+4 merangsang transkripsi 'i(ronektin yang dapat (er'ungsi se(agai agen kemotaktik dan ulaPA i 5
'a0tor&Sono&H e)rod&iosgd o14&& Sitokin /F+4 juga terli(at dalam per(aikan epitel saluran napas yang mengalami kerusakan, /F+4 merupakan perangsang utama dalam di'erensiasi sel epitel normal" Sitokin /F+4 merupakan sitokin pro'i(rotik utama dalam merangsang 'i(rosis untuk meningkatkan sintesis dan sekresi matriks ekstraseluler" Sitokin /F+4 juga merupakan kemoatraktan penting (e(erapa sel seperti monosit, 'i(ro(las dan sel mast"
5
Sitokin /F+4 mengakti)asi monosit
untuk memproduksi sitokin lain seperti /F+, /F dan PDF+= dan I%+*" Sitokin /F+4 mempunyai 0ara kerja kompleks pada sistem imun" Sitokin /F+4*meng&am(at sel / dan =" Sitokin /F+4 meng&am(at proli'erasi )K,., dependent lympo0yte+&iuslCorosl &Sueosldoslos&eudSy)e&9<"&n &dur&R&Mosl& 5
dimediasi I%+6, meng&am(at proli'erasi sel otot polos saluran napas"
20
Se0ara garis (esar pengaru& sitokin ter&adap patogenesis asma dapat dili&at pada keterangan di (a#a&
*
%im'okin%%%%%%%%%RPDSI?% I%+6
Eosino'ilia pada in)i)o Perkem(angan dan di'erensiasi sel /
I%+
Eosino'ilia pada in)i)o Faktor &emopoetik yang penting
I%+5
Meningkatkan perkem(angan eosino'il Menaikkan sel /&6, menurunkan sel /&* Menaikkan IgE
I%+9
Maturasi eosino'il Menurunkan apoptosis eosino'il $iperreakti)itas (ronkus meningkat
I%+*
Mengati)asi eosino'il Menurunkan apoptosis eosino'il Menaikkan IgE
I%+*9
Seperti I%+6
I%+*:
Migrasi eosino'il #laPA iRSkAal dan kemotaksis sel / -GD5.
Sitokin proin'lamasi I%+*
Meningkatkan adesi pada endotel )askuler, akumulasi eosino'il in)i)o #laPA iRSkAal untuk sel /&6 #laPA iRSkAal sel =, kemoatraktan netro'il, akti)asi sel / dan epitel $iperrekti)itas (ronkus meningkat
/ F+
Mengakti)asi epitel, endotel, APG, monosit ! makro'ag Meningkatkan &iperreakti)itas (ronkus
I%+:
#laPA iRSkAal sel / #laPA iRSkAal sel = Meningkatkan IgE
21
I%+**
#laPA iRSkAal sel = Mengakti)asi 'i(ro(las Meningkatkan &ipereakti)itas (ronkus
M+GSF
Mengakti'kan dan menurunkan apoptosis eosino'il Merangsang pelepasan leukotrien Maturasi dan di'erensiasi sel &ematopoetik, migrasi endotel Meningkatkan &iperreakti)itas (ronkus
SGF
Meningkatkan GAM+* pada eosino'il #laPA iRSkAal sel mast
Sitokin in&i(isi I%+*8
Menurunkan nelomoSgieosino'il Menurunkan sel /&6 Menurunkan akti)asi makro'ag!monosit, menaikkan sel = Menaikkan pertum(u&an sel mast Menurunkan &iperreakti)itas (ronkus
I%+Ira
Menurunkan proli'erasi sel /&6 Menurunkan &iperreakti)itas (ronkus
IF+
Menurunkan in'luk eosino'il Menurunkan sel /&6 Mengakti)asi sel endotel, sel epitel, makro'ag ! monosit al)eoli Menurunan IgE Menurunkan &iperreakti)itas (ronkus
I%+*>
Melepaskan IF+ dari sel /&* Mengakti)asi sel dSAelSgiFmggrl -K. dan monosit Menurunkan IgE
ro#t& 'a0tor PDF
Proli'erasi 'i(ro(las dan otot polos saluran napas Melepaskan kolagen
/F+4
Menurunkan proli'erasi sel /, meng&alangi e'ek I%+6
22
Proli'erasi 'i(ro(las Kemoaktraktan monosit, 'i(ro(las dan sel mast Menurunkan proli'erasi otot polos saluran napas
5" Kemokin Kemokin merupakan sitokin kemotaksis yang (erperan dalam menarik sel in'lamasi ke jaringan" /rklemAMrdA sel in'lamasi ke dalam mukosa saluran napas memerlukan kerjasama dengan akti)itas imunoregulasi sel /&, 6ekspresi molekul ad&esi pada endotel )askuler dan akti)itas kemokin" =erdasar jumla& dan letak sistein dalam urutan asam amino, kemokin dikategorikan se(agai G, GG, GGT atau GTG" Kemokin GTG atau kemokin+ (er'ungsi menarik neutro'il se&ingga (er&u(ungan dengan proses in'lamasi akut" Saat ini yang menjadi per&atian dalam proses in'lamasi alergi ter'okus pada kemokin GG atau kemokin+4" Kemokin terse(ut mempunyai akti'itas kemotaktik ter&adap eosino'il, sel dendrit, lim'osit /, (aso'il dan monosit" =e(erapa kemokin GG melekat pada reseptor GGR, seperti RA/ES, MGP+, MGP+5 dan ligan spesi'ik GGR yaitu eotaksin" Pelepasan eotaksin (er&u(ungan dengan derajat &iperresponsi)itas (ronkus" =lokade reseptor GGR menggunakan anti(odi monoklonal atau modi'ikasi protein RA/ES seperti yrA,/2+J!p atau 2-,/2+J!p ter(ukti e'ekti' pada *
per0o(aan (inatang"
KESIMPU%A *" Asma adala& gangguan in'lamasi kronik saluran napas yang meli(atkan (anyak sel dan elemennya" 6" Rinitis alergi adala& kumpulan gejala pada &idung setela& terpajan alergen se&ingga merangsang in'lamasi yang dimediasi IgE" " Asma dan rinitis alergi mendukung konsep 5adriSmlPStiadrismnrSnr56 5" /erdapat persamaan dan per(edaan mukosa &idung dan (ronkus dalam patogenesis asma dan rinitis alergi"
23
DAF/AR PUS/AKA *" Per&impunan Dokter Paru Indonesia" Asma pedoman, diagnosis dan penatalaksaan di Indonesia" Jakarta =alai pener(it UI, 688" 6" =ous&ey $A, Gorry D=, Fa&y J" Ast&ma" In Murray JF, adel JA, Mason RJ, =ous&ey $A, t&
editors" /et(ooks o' respiratory medi0ine" 5, ed" P&iladelp&iaV= Saunders 0ompany 6889"p"**:? +68*" " =ousWuet J, K&altae) K, Gru;" A, Den(urg, Fokkens V, /ogias A, et al" Allergi0 R&initis and its Impa0t on Ast&ma -ARIA." Allergy 688>L : >C*:8" 5" Demoly P, =ousWuet" J" %inks (et#een allergi0 r&initis and ast&ma still rein'or0ed" Allergy 688>L : 69*C5" 9" Do#nie SR, Andersson M, Rimmer J, %euppi JD, Tuan V, Akerlund A, et al" Asso0iation (et#een nasal and (ron0&ial symptoms in su(je0ts #it& persistent allergi0 r&initis" Allergy 6885L 9? 68C:" :" Pri0e D, X&ang Y, Ko0e)ar S, @in DD, /&omas M" E''e0t o' a 0on0omitant diagnosis o' allergi0 r&initis on ast&ma related &ealt& 0are use (y adults" Glin Ep Allergy 6889L 9 6>6C <" <" Alan R, Da)id M, Je''rey MD, Klause FR, Step&en PP, Ro(ert M, et al" Immuno(iology o' Ast&ma and R&initis Pat&ogeni0 Fa0tors and /&erapeuti0 3ptions" Am J Respir Grit Gare Med *??? *:8 *<<>C><" >" Ri00ioni , Della e00&ia R, Gastronuo)o M, Di Pietro , Spoltore R, De =enedi0tis M, et al" =ron0&ial &yperresponsi)eness in adults #it& seasonal and perennial r&initis is t&ere a link 'or ast&ma and r&initisO Int J Immunopat&ol P&arma0ol 6886L *9 :?+<5" ?" So&n SV, %ee $S, Park $V, G&ang @S, Kim @K, G&o S$, et al" E)aluation o' 0ytokine mRA in indu0ed sputum 'rom patients #it& allergi0 r&initis relations&ip to air#ay &yperresponsi)enes" Allergy 688>L : 6:>C<" *8" Stra0&an DP" $ay 'e)er, &ygiene, and &ouse&old si;e" =MJ *?>?L 6?? *69?C:8" **" Al')en /, =raun+Fa&rlander G, =runekree' =, )on Mutius E, Riedler J, S0&eynius A, et al" Allergi0 diseases and atopi0 sensiti;ation in 0&ildren related to 'arming and ant&roposop&i0 li'estyle C t&e PARSIFA% study" Allergy 688:L :* 5*5C6*" *6" Peter $"iA=G o' allergies o' pat&ogeni0 me0&anisms a rational (asis 'or treatment"i=MJi *??>L *: <9>+:*" *" Kips J" Gytokines in ast&ma" Eur Respir J 688*L *> 65C" *5" =usse VV, %emanske RF" Ad)an0es in Immunology" Engl J Medi688*L 55 98+:6" *9" Karnen =" Imunologi dasar" Jakarta =alai pener(it UI, 688:" *:" S&a)er JR, 3ZGonnor J, Polli0e M, G&o SK, Kane G, Fis& JE" Pulmonary in'lammation a'ter segmental rag#eed 0&allenge in allergi0 ast&mati0 and nonast&mati0 su(je0ts Am J Respir Grit Gare Medi*??97i*96 **>?C?<"
24
*<" Jay V$" Eosinop&il+dependent (romination in t&e pat&ogenesis o' ast&ma" J Glini0 In)est 6888L *89 **+6" *>" Millos F, Sne;ana G" /&e role o' eosinop&il in ast&ma" Medi0ine and (iology 688*L > :+*8" *?" Iliopoulos 3, Proud J F, Adkinson PS,
orman A, Kagey+So(otka %M,
a0lerio RM"
Relations&ip (et#een t&e early, late and re0&allenge rea0tion to nasal 0&allenge #it& antigen o(ser)ations on t&e role o' in'lammatory mediators and 0ells" J Allergy Glin Immunoli*???Li >: >9*C:*" 68" Kroegel G, ir0&o# JG, %uttmann V, Valker G, Varner JA" Pulmonary immune 0ells in &ealt& and disease t&e eosinop&il leuko0yte" Eur Respir Ji*??>Li< 9*?C5" 6*" S&a)er JR", Xangrilli J, G&o SK, Girelli RA, Polli0e M, $astie J et al" Kineti0s o' t&e de)elopment and re0o)ery o' t&e lung 'rom IgE+mediated in'lammation disso0iation o' pulmonary eosinop&ilia, lung injury, and eosinop&il+a0ti)e 0ytokines" Am J Respir Grit Gare Med *??" 66" Flood P/" Role o' eosinop&il and ast&ma air#ay remodeling" Am J Respir Grit Gare Med 688L *:< *??+685" 6" Jo&n M S, $irst J, Jose PJ, Ro(i0&aud A, =erkman , Vitt G, /#ort $G et al" $uman air#aysmoot& mus0le 0ells epress and release RA/ES in response to /&elper * 0ytokines regulation (y / &elper 6 0ytokines and 0orti0osteroids""J Immunoli*???Li*9>*>5*C<" 65" Jo&n VS,M%arry =" /&6 0ytokines and ast&ma [ Interleukin+5 its role in t&e pat&ogenesis o' ast&ma, and targeting it 'or ast&ma treatment #it& interleukin+5 re0eptor antagonists" Respiratory Resear0& 688*L 6M::+<8" 69" Moser R, Fe&r J, =ruijn;eel P%'MI%+5 0ontrols t&e sele0ti)e endot&elium dri)en transmigration o' eosinop&ils 'rom allergi0 indi)iduals"MJ Immunol *??6 L*5?6M*56+>" 6:" $oontrakoon R, Kailey J, =ratton D" I%+5 and /F+7 synergi;e to en&an0e eosinop&il sur)i)al M J Allergy Glin Immunoli*???L*86 6?+5*"M 6<" Seder RA, Paul VE, Da)is MM, Fa;ekas =" /&e presen0e o' interleukin 5 during mdiomAla \
priming determines t&e lymp&okine+produ0ing potential o' GD5 / 0ells 'rom / 0ell re0eptor transgeni0 mi0e' J Ep Med *??6L *<:6*8?*+>" M 6>" S0ott , S&el(y PU, Fran0is MG, Ri0&ard VG, Ro(ert VE"M/&6 0ytokines and ast&ma [ /&e role o' interleukin+9 in allergi0 eosinop&ili0 disease" Respir Res 688*L 6-6. <*C?"M 6?" $um(ert M, Dur&am SR, Kimmitt P, et al" Ele)atedMepression o' messenger ri(onu0lei0 a0id en0odingMI%+* in t&e (ron0&ial mu0osa o' atopi0 and nonatopi0Msu(je0ts #it& ast&ma" J Allergy Glin ImmunolM*??8C5M
25
*" Amrani @, Panettieri RA Jr, Frossard , =ronner G"MA0ti)ation o' t&e /F Alp&a+P99 re0eptor indu0esMmyo0yte proli'eration and modulates agonist+e)okedM0al0ium transients in 0ultured &uman tra0&eal smoot&mus0le 0ells" Am J Respir Gell Mol =iol *??:L *9 99C:"M 6" Jatakanon A, Uasu' G, Ma;iak V, %im S, G&ung KF,M=arnes PJ" eutrop&ili0 in'lammation in se)ereMpersistent ast&ma" Am J Respir Grit Gare Med *???LM*:8 *96C?"M " /illie+%e(lond I, Pugin J, MarWuette G$"M=alan0e (et#een proin'lammatory 0ytokines andM t&eir in&i(itors in (ron0&ial la)age 'rom patientsM#it& status ast&mati0us" Am J Respir Grit Gare MedM*???L *9? 5> de'i0ien0y sele0ti)ely en&an0es allergen+ indu0edMeosinop&ilia in mi0e" J Allergy Glin Immunol 6888LM*89 59C9"M <" Koulis A, Ro(inson DS" /&e anti+in'lammatoryMe''e0ts o' interleukin+*8 in allergi0 disease" Glin EpMAllergy 6888L 8 <5" /ournoy K, Kips JG, Pau#els RA" EndogenousMinterleukin+*8 suppresses allergen+indu0ed air#ayMin'lammation and nonspe0i'i0 air#ay responsi)eness"MGlin Ep Allergy 6888L 8 <<9C >"M ?" S0ott MR, Justi0e JP, =rad'ield JF, Enrig&t E,MSigounas A, Sur S" I%+*8 redu0es /&6 0ytokineM produ0tion and eosinop&ilia (ut augments air#ayrea0ti)ity in allergi0 mi0e" Am J P&ysiol %ung GellMMol P&ysiol 6888L 6<> ::
26
