I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N
MEDICINA ANTIAGING ANTIA GING Dra. Cristina Zemba Vieytes Dermatóloga. Diplomada en Medicina Antiaging
1. Introducción 2. Teorías del envejecimiento 3. Mecanismos del envejecimiento 3.1. Papel de la inamación 3.2. Senescencia celular y apoptosis 3.3. Restricción calórica con nutrición adecuada 3.4. Los centenarios
4. Tratamientos
4.1. Dieta 4.2. Suplementación nutricional 4.3. Ácidos grasos 4.4. Hormonas
5. Conclusiones 6. Bibliograía
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1. Introducción Hace apenas 100 años atrás, la esperanza de vida era muy dierente a nuestros días. A medida que el sistema sanitario y la nutrición han ido avanzando este panorama ha presentado cambios importantes. En 1900 el porcentaje de personas mayores de 65 años era un 1 % de la población. Las ciras de supervivencia han ido aumentando, tanto en niños como en adultos, y hacia el año a ño 2000 los mayores de 60 años habían pasado a ser un 10 %. De acuerdo a Naciones Unidas, hacia el 2050 se calcula que las personas de ese grupo pasarán a ser la quinta parte de la población mundial. El segmento que crece más rápidamente son los llamados “ancianos más ancianos” (the oldest old ),), aquéllos con 80 o más años. En 2000, había 69 millones de personas en esa categoría y en el 2050 su número podrá alcanzar los 377 millones. 1 Pero no se trata simplemente de vivir más si esto se acompaña de enermedad y dependencia. La meta es ahora vivir mejor a medida que aumenta la longevidad. Los esuerzos cientícos cientícos se centran en comprender los mecanismos del envejecimiento. envejecimiento. Se están investigando métodos para ralentizar el reloj biológico, así como también la degradación que el tiempo impone en el cuerpo y la mente. Se está buscando combatir las enermedades que acompañan el envejecimiento, incluyendo las enermedades cardíacas y el cáncer. En este contexto surge la Medicina Antiaging, término acuñado por Ronald Klatz en 1992, como una rama de la medicina basada en la aplicación de tecnologías médicas y cientícas para la detección precoz, prevención, tratamiento e inversión de los trastornos y enermedades relacionados con la edad.2 La geriatría trata los síntomas y enermedades propios de la vejez. La gerontología se ocupa del estudio del proceso de envejecimiento. La medicina antiaging se centra en la longevidad. 3 Según los últimos estudios, el material genético del homo sapiens tiene su límite natural de vida en los 120-125 años aproximadamente. Pero no sólo intervienen los genes, sino también el modo en que éstos interaccionan con nuestro medio ambiente. 4
Laboratorios Tea publica íntegramente los manuscritos recibidos de sus legítimos autores, sin introducir modifcaciones en los mismos, y por ello no se hace responsable de las opiniones e inormaciones contenidas en los artículos. Edita: Domènec Pujades. © Artículo: Cristina Zemba Vieytes. © Revista Laboratorios Thea. Todos Todos los derechos reservados. reservados. No se permite reproducir reproducir,, almacenar en sistemas sistemas de recuperación de la información ni transmitir alguna parte de esta publicación, cualquiera que sea el medio empleado (electrónico, mecánico, fotocopia, grabación, etc.), sin el permiso previo del titular de los derechos de la propiedad intelectual. Impresión: Eurogràfca Sant Vicenç - B-20237/2007. ISSN: 1887-679 X
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1. Introducción Hace apenas 100 años atrás, la esperanza de vida era muy dierente a nuestros días. A medida que el sistema sanitario y la nutrición han ido avanzando este panorama ha presentado cambios importantes. En 1900 el porcentaje de personas mayores de 65 años era un 1 % de la población. Las ciras de supervivencia han ido aumentando, tanto en niños como en adultos, y hacia el año a ño 2000 los mayores de 60 años habían pasado a ser un 10 %. De acuerdo a Naciones Unidas, hacia el 2050 se calcula que las personas de ese grupo pasarán a ser la quinta parte de la población mundial. El segmento que crece más rápidamente son los llamados “ancianos más ancianos” (the oldest old ),), aquéllos con 80 o más años. En 2000, había 69 millones de personas en esa categoría y en el 2050 su número podrá alcanzar los 377 millones. 1 Pero no se trata simplemente de vivir más si esto se acompaña de enermedad y dependencia. La meta es ahora vivir mejor a medida que aumenta la longevidad. Los esuerzos cientícos cientícos se centran en comprender los mecanismos del envejecimiento. envejecimiento. Se están investigando métodos para ralentizar el reloj biológico, así como también la degradación que el tiempo impone en el cuerpo y la mente. Se está buscando combatir las enermedades que acompañan el envejecimiento, incluyendo las enermedades cardíacas y el cáncer. En este contexto surge la Medicina Antiaging, término acuñado por Ronald Klatz en 1992, como una rama de la medicina basada en la aplicación de tecnologías médicas y cientícas para la detección precoz, prevención, tratamiento e inversión de los trastornos y enermedades relacionados con la edad.2 La geriatría trata los síntomas y enermedades propios de la vejez. La gerontología se ocupa del estudio del proceso de envejecimiento. La medicina antiaging se centra en la longevidad. 3 Según los últimos estudios, el material genético del homo sapiens tiene su límite natural de vida en los 120-125 años aproximadamente. Pero no sólo intervienen los genes, sino también el modo en que éstos interaccionan con nuestro medio ambiente. 4
Laboratorios Tea publica íntegramente los manuscritos recibidos de sus legítimos autores, sin introducir modifcaciones en los mismos, y por ello no se hace responsable de las opiniones e inormaciones contenidas en los artículos. Edita: Domènec Pujades. © Artículo: Cristina Zemba Vieytes. © Revista Laboratorios Thea. Todos Todos los derechos reservados. reservados. No se permite reproducir reproducir,, almacenar en sistemas sistemas de recuperación de la información ni transmitir alguna parte de esta publicación, cualquiera que sea el medio empleado (electrónico, mecánico, fotocopia, grabación, etc.), sin el permiso previo del titular de los derechos de la propiedad intelectual. Impresión: Eurogràfca Sant Vicenç - B-20237/2007. ISSN: 1887-679 X
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La Medicina Antiaging no propone una píldora milagrosa ni “el elixir de la eterna juventud”, simplemente porque no existen. La orma de prevenir el envejecimiento sólo puede llevarse a cabo si se comprenden e investigan los actores que aceleran ese proceso y producen enermedad. La búsqueda de una solución que nazca de nosotros y que suponga asumir la responsabilidad de nuestro cuerpo parece una solución muy incómoda pero es la única realmente viable. La clave del Antiaging está en la toma toma de conciencia del del individuo de la responsabilidad responsabilidad para consigo mismo. mismo. 3
Principios de la Medicina Antiaging 1. Cientícos: las prácticas diagnósticas y terapéuticas terapéuticas están avaladas por evidencia cientíca. 2. Basada en la evidencia: todos los datos sirven para elaborar valoraciones objetivas objetivas y cientícas, a resultas de las cuales se instauran tratamientos ecaces. 3. Holística: utiliza utiliza un marco adecuado para la exploración exploración y valoración de la cabeza a los pies, con el consiguiente cuadro terapéutico. 4. Sinergística: muchas veces se utilizan enoques multimodales y multiterapéuticos para obtener mejores resultados (por ejemplo, se puede recurrir tanto a nutracéuticos, como a hormonas y medicamentos). 5. Bien documentada.
2. Teorías del envejecimiento 5 Hay dos grandes grupos de teorías sobre el envejecimiento. Un grupo de teorías lo abordan como el resultado de eventos programados. El otro, como el resultado de alteraciones impredecibles causadas por el medioambiente o los procesos metabólicos diarios. Cada grupo tiene sus deensores y detractores. Muchas de estas teorías no son concluyentes, porque probablemente el envejecimiento sea debido a más de un mecanismo o explicado por más de una teoría.
Teorías del envejecimiento genéticamente programado 1. Teoría de Hayick El Dr. Leonard Hayick sugirió que las células se dividen un número limitado de veces que varía en unción de las diversas especies. Los broblastos humanos tendrían un número limitado de divisiones (más o menos 50), posteriormente dejan de dividirse y por lo tanto mueren. Observó que la nutrición tiene un eecto en las células, ya que las sobrealimentadas se dividen mucho más rápido que las subalimentadas. La teoría de Hayick implica la necesidad de enlentecer la división celular para aumentar el tiempo de vida. 6
2. Teoría de la telomerasa Es una de las teorías más recientes y prometedoras del envejecimiento. Esta teoría nació al amparo de la genética y la ingeniería genética. Descubiertos por un grupo de cientícos en la Corporación Geron de Caliornia, los telómeros son secuencias de ácidos nucleicos que se extienden al nal de los cromosomas. Cada vez que la célula se divide, los telómeros se acortan, lo que a la larga lleva a daño y muerte celular. Figura 1. Un cromosoma (izquierda) y un telómero La clave para detener el acortamiento (derecha). de los telómeros es una enzima llamada telomerasa que sólo se encuentra en las células germinales y en las cancerosas. La telomerasa parece reemplazar y reparar los telómeros, manipulando el mecanismo que controla la duración de la vida
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de las células, por lo que se espera llegar alguna vez a preservar la juventud de ciertos tejidos por alguna modalidad de terapia génica que induzca la expresión de telomerasa en las células somáticas. Por otra parte, el desarrollo de un inhibidor de la telomerasa podría ayudar, en un uturo, a suprimir la división de las células cancerosas. 7, 8, 9
3. Teoría del reloj biológico Nacemos con un código genético determinado, con una propensión singular para determinado uncionamiento psicológico o ísico. Cada uno de nosotros tendría un reloj biológico, latiendo a un ritmo peculiar. Cuando se apaga, nuestros cuerpos envejecen y mueren. Sin embargo, como con todos los aspectos de la herencia, el cronometraje de este reloj biológico está sujeto a enorme variación, dependiendo de muchos actores. Por ejemplo, el ADN puede ser oxidado ácilmente, a través de la dieta, el estilo de vida, toxinas, contaminación, radiaciones y otras inuencias externas. 5
Teorías del envejecimiento basadas en acontecimientos al azar 4. Teoría del desgaste y desgarro ( wear and tear ) Postulada por August Weisman en 1882, quien pensaba que el cuerpo y las células son dañados por el desgaste a que se ven sometidos. El daño comienza a nivel celular: las agresiones repetidas al ADN en orma de toxinas, radiaciones y luz ultravioleta ponen en marcha los mecanismos de reparación. Pero ésta no siempre es completa, por lo que las alteraciones se van acumulando progresivamente, sobre todo a nivel del ADN mitocondrial, que es muy sensible y tiene una escasa capacidad de reparación. Durante la juventud el cuerpo conserva los sistemas de mantenimiento y reparación, pero con la edad estos sistemas se van deteriorando y son cada vez menos ecaces10. Las evidencias que avalan esta teoría provienen de la observación de los insectos. Una mosca de la ruta de una semana de vida puede volar 110 minutos sin aterrizar, mientras que una mosca vieja debe aterrizar a los 19 minutos. Sin embargo, algunos investigadores postulan que el desgaste y desgarro pueden ser observados más como resultado del envejecimiento que como causa. 6
5. Teoría de la velocidad de la vida Fue el siólogo alemán Max Rubner quien en 1908 descubrió la relación entre la velocidad del metabolismo, el tamaño corporal y la longevidad. Simplemente señala que cada individuo nace con una determinada cantidad de energía. Si ésta se usa lentamente, entonces la velocidad del envejecimiento disminuye, si se consume rápido, se acelera. Esta teoría recuerda la antigua creencia de que poseemos una cantidad determinada de una “sustancia vital”, que cuando se consume, envejecemos y morimos. Se basa en la observación de que los animales con metabolismos más rápidos tienen vidas más cortas. 11, 12 Sin embargo, podemos argumentar que los centenarios han tenido en general vidas activas, con mayor cantidad de respiraciones y latidos que los animales de más larga vida. Las aves tienen vidas largas y un metabolismo rápido. El trasplante cardíaco de un corazón joven a un anciano no retrasa la senescencia. Esta teoría es quizá la que tiene menos evidencias cientícas a avor.
6. Teoría de la acumulación de desechos La célula produce mayor cantidad de desechos de los que puede eliminar. Estos desechos incluyen toxinas que, al acumularse, intereren la unción celular y a la larga, ocasionan su muerte. Las evidencias que sostienen esta teoría es, por ejemplo, la presencia de lipoucsina en células nerviosas y cardíacas. La lipoucsina se orma por una reacción compleja que une lípidos y proteínas en la célula. Se acumula como pequeños gránulos intracelulares que aumentan de tamaño a medida que la persona envejece.5, 12
7. Teoría de los radicales libres Los radicales libres son moléculas muy inestables, con gran poder reactivo, producto del metabolismo celular normal. Se producen en contacto con el oxígeno y atacan las membranas celulares y el ADN. Las situaciones con más generación de radicales libres son: – Dietas hipercalóricas e hipergrasas. – Ejercicio ísico extenuante. – Contaminación ambiental. – Radiación ultravioleta. – abaquismo.
El concepto ue introducido inicialmente por Gerschman 13 pero desarrollado posteriormente por Denham Harman de la Universidad de Nebraska.14 Los antioxidantes celulares son un conjunto de distintas sustancias (vitaminas, minerales y enzimas) cuya unción es neutralizar el eecto nocivo de los radicales libres. Pero el proceso no siempre es completo, por lo que termina ocurriendo daño en el ADN, las proteínas y las mitocondrias, que se acumula con el paso del tiempo. Como las mitocondrias tienen muy poca capacidad de reparación, los radicales libres causan daños irreversibles. 15,16 El oxígeno singlet, proveniente de la luz ultravioleta, sería uno de los máximos responsables del otoenvejecimiento.17 Las moléculas de oxígeno reactivo (ROS) atacan las bases de los ácidos nucleicos, las cadenas laterales de aminoácidos de las proteínas y las dobles uniones de los ácidos grasos. Las moléculas reactivas de nitrógeno (RNS) también causan radicales libres. 19 El desequilibrio entre los ROS y las sustancias antioxidantes conduce a una situación de estrés oxidativo. La peroxidación lipídica de las membranas hace que éstas pierdan su permeabilidad y se vuelvan más rígidas, reactivas y poco uncionales. 19 Se ha observado que la administración de antioxidantes a animales de laboratorio enlentece ciertos procesos de envejecimiento. 18, 20
8. Teoría de las uniones cruzadas ( cross-linking ) Está basada en la observación de que, con la edad, las proteínas, ADN y otras estructuras moleculares desarrollan entre sí uniones inapropiadas. Estas ligaduras innecesarias disminuyen la movilidad y elasticidad de las proteínas y otras moléculas. Normalmente, las proteínas dañadas son desdobladas por proteasas, pero la presencia de las uniones cruzadas inhibe la actividad de las mismas, por lo que estas proteínas dañadas e innecesarias no son descompuestas y pueden producir alteraciones importantes. 5 Algunas investigaciones apoyan esta teoría. Se ha observado que las uniones cruzadas del colágeno son responsables en parte de las arrugas y de otros cambios cutáneos asociados con la edad. ambién se piensa que la unión cruzada de las proteínas del cristalino cumple una unción en el desarrollo de las cataratas.21 En otro estudio, trataron tejido de animales jóvenes con compuestos inductores de uniones cruzadas: el tejido cerebral pronto mostró similitudes con un cerebro más viejo. 22
9. Teoría sobre defciencias del sistema inmune De acuerdo a esta teoría muchos de los eectos del envejecimiento son debidos a una merma en la capacidad del sistema inmune para dierenciar “lo propio” de “lo ajeno”. No es sólo que el sistema inmune sea menos capaz de resistir las inecciones y el cáncer, sino que también genere enermedades autoinmunes. El peso del timo disminuye desde los 12-15 g al nacer hasta los 3 g rondando los 60 años. Los estudios intentan desvelar si la desaparición del timo contribuye al proceso de envejecimiento. Ciertos actores tímicos son capaces de restaurar la unción inmune en niños nacidos sin ellos y de rejuvenecer la deciente unción inmune de los ancianos. Las hormonas tímicas pueden tener un papel en la producción de neurotransmisores.5, 12
10. Teoría de error y reparación Fue propuesta por Leslie Orgel en 1963 y ue una teoría muy popular en su momento porque tenía mucho sentido común. Aunque hoy en día la teoría per se ha sido descartada debido a la alta de soporte cientíco, algunos elementos de la teoría siguen siendo investigados como posibles actores del envejecimiento. Cuando la célula se divide, la ADN polimerasa hace una nueva copia del ADN. Las secuencias del ADN son entonces transcriptas, vía la ARN polimerasa, al ARN mensajero, que contiene las instrucciones para la síntesis de proteínas individuales, con la secuencia de aminoácidos correcta. La teoría postula que, durante la síntesis proteica, ocurren errores leves, en orma de deectuosa incorporación de aminoácidos. Cuando estos errores suceden en las enzimas y otras proteínas responsables de la síntesis de ADN y ARN, esto puede llevar a una cascada de errores reeridos como “error catastróco”. Esta escalada de errores puede acentuarse en los ancianos. 23, 24
11. Teoría del Orden-Desorden Desde la concepción hasta la madurez sexual, el cuerpo sigue un programa ordenado. Luego de la madurez sexual comienzan a producirse cambios caóticos en las células, tejidos y órganos, lo que conduce al envejecimiento. El grado de desorden varía entre los individuos, por eso los tejidos y órganos se deterioran a dierentes velocidades.5
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12. Teoría del envejecimiento del sistema neuroendocrino Propuesta inicialmente por Vladimir Dilman. 25 El sistema neuroendocrino se reere a las complejas conexiones entre el cerebro y los sistemas nervioso y endocrino. El hipotálamo estimula e inhibe la pituitaria, “glándula maestra”, que a su vez regula las otras glándulas del cuerpo. A medida que envejecemos el sistema se vuelve menos uncional, y entonces puede aparecer hipertensión, alteraciones en el metabolismo glucídico y otras anomalías. El ejemplo más obvio de cambios hormonales y el envejecimiento como resultado de esos cambios es la menopausia. La tesis central de esta visión es que el envejecimiento está causado por una pérdida de la sensibilidad de los receptores hormonales centrales (hipotalámicos) y periéricos, sobre todo como consecuencia de la edad. La pérdida de sensibilidad hipotalámica trae aparejada un cambio progresivo de la homeostasis y una alteración de los niveles de hormonas y neurotransmisores, causando envejecimiento y enermedades asociadas al mismo.25, 26 Dilman denió al eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal como “homeostasis adaptativa”. Los períodos prolongados de exposición a niveles más elevados de cortisol, tal como ocurre durante el estrés crónico, causan una serie de eectos adversos en el cuerpo, tales como hiperglucemia, retención de sodio, inmunosupresión, úlceras gástricas, cealeas y pérdida de densidad ósea, entre otros. Dilman postuló que, con el paso de los años, el hipotálamo se vuelve menos sensible a los eectos inhibitorios del cortisol. De este modo, se requieren niveles más altos de cortisol para inhibir la p roducción del mismo y restaurar la homeostasis. Dilman demostró los eectos adversos del envejecimiento sobre la homeostasis adaptativa al medir niveles de cortisol en pacientes de diversas edades antes y después de una cirugía.27 Estos estudios conrman que la respuesta al estrés es más intensa y de mayor duración cuanto más avanzada la edad. Estos cambios están generalmente acompañados por una relativa pérdida de tejido adiposo y músculos en brazos y piernas. Cuando son severos, estos cambios producen una semejanza con el síndrome de Cushing. Dilman acuñó el término “hiperadaptosis” para reerir este estado. Dilman propuso que una técnica ecaz para retardar y aun revertir los eectos del envejecimiento era: 26 – Restaurar la sensibilidad de los receptores hipotalámicos y periéricos. – Restaurar los niveles hormonales mediante el reemplazo hormonal. – Restaurar la bioenergética celular.
Desde estos primeros trabajos, muchos otros han seguido estudiando la relación entre declive hormonal y envejecimiento, incluyendo hormona de crecimiento, tiroides y hormonas sexuales. 28, 29
Cara de luna llena Mejillas rojas Infltración adiposa Fragilidad capilar con equimosis Piel fna Estrías
Abdomen péndulo
Pobre desarrollo muscular
Mala cicatrización de heridas
Figura 2. Apariencia típica y signos clínicos de síndrome de Cushing e “hiperadaptosis” (Dilman y Dean, 1992).
13. Teoría de la glicación La glicación, conocida tradicionalmente como “reacción de Maillard” o glicosilación no enzimática, es la unión cruzada de proteínas (colágeno, hemoglobina, albúmina) con azúcares reductores, sin asistencia enzimática. Este proceso se conoce desde hace unos 100 años, pero inicialmente ue utilizado por la industria alimentaria para mejorar el aspecto y el sabor de los alimentos. Su importancia siológica se puso de maniesto a partir del descubrimiento de que parte de la hemoglobina de sujetos sanos está glicosilada, y que el nivel de glicación es mayor en diabéticos. 30
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El proceso tiene lugar en etapas sucesivas: las iniciales son rápidas y reversibles –glicación y productos de Amadori– mientras que las nales son lentas e irreversibles: ormación de AGE’s o productos terminales de glicación avanzada, que se orman por oxidación de los productos de Amadori.
En clínica, si la proteína es hemoglobina, la conocemos como hemoglobina glicosilada o Hb A1C
H2N
O C C OH HO C C OH C OH C OH
proteína
N C C OH HO C C OH C OH C OH
��
N
proteína
proteína HO
N O O HO HO
NH2
O
HO N
N C C O HO C C OH C OH C OH
proteína
En clínica, se conoce con el nombre de fructosamina
� Fe2+ O2
H N
N
N+
proteína
C C C C C C
C HO
N
proteína
O
CML
N
COMPUESTOS DE GLICACIÓN AVANZADA (AGE)
GLICACIÓN O GLICOSILACIÓN NO-ENZIMÁTICA
Figura 3. Glicación o glicosilación no-enzimática.
En los tejidos, los AGE’s son captados por receptores especícos, presentes en numerosas células de distintos tejidos. Entre otras acciones, los compuestos AGE’s: 31 – Aumentan la producción de radicales libres más de 50 veces. – Aceleran la oxidación del colesterol LDL avoreciendo la aterosclerosis. – Producen espesamiento de la membrana basal. – Producen inamación. – Producen trastornos de la vasodilatación.
LOS COMPUESTOS AGE EN LA PATOLOGÍA VASCULAR
AGE
Albúmina
LDL
IgG
vaso sanguíneo
endotelio
NO
Fibras colágenas
Acumulación proteica, espesamiento de las membranas basales
Atrapamiento de LDL, oxidación
Atrapamiento de IgG, activación de complemento, inamación
sub-endotelio
Inactivación del NO, trastorno de la vasodilatación
Figura 4 . Productos de glicación avanzada en patología vascular. Papel de los productos AGE en la micro y macroangiopatía.
Los AGE’s pueden ormarse por glicación o ser ingeridos directamente a través de los alimentos o del humo del tabaco. 32 Son muy dañinos para la piel, pulmones, riñón, músculos y vasos sanguíneos.
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3. Mecanismos del envejecimiento 3.1. Papel de la infamación La inamación crónica está implicada en la aterosclerosis, artritis, enermedad de Alzheimer, cáncer, síndrome metabólico, y muchas más aecciones relacionadas con el envejecimiento. Probablemente la inamación no sea la causa mayor de la degeneración, pero contribuye a ella, junto con los radicales libres y los productos avanzados de glicación (AGE’s).
Mecanismos de infamación en el envejecimiento: – Con la edad, aumentan las cantidades de citoquinas pro-inamatorias, tales como NF- a, IL-1 e IL-6. – El aumento de las células de memoria resulta en un incremento de IL-4 e IL-10. 33 – Los radicales libres avorecen la actividad del actor proinamatorio de transcripción NF- k B34, que además de inducir inamación crónica inhibe la apoptosis, con el riesgo potencial de inducir cáncer.35 – La obesidad se asocia con una mayor producción de NF- a. – La IL-6 induce la producción de proteína C reactiva y es un actor de riesgo cardiovascular: en un estudio de 4 años se observó que las mujeres con valores de proteína C reactiva más altos tenían un riesgo mucho mayor de desarrollar diabetes de tipo 2 que aquellas con los valores más bajos.36 El ejercicio ísico puede ser muy antiinamatorio al aumentar la producción de IL-6 de origen muscular (que es independiente de NF-a) y disminuyendo la proteína C reactiva. 37 – La actividad de la ciclo-oxigenasa (COX) aumenta con la edad, incrementándose así la producción de prostaglandinas. La vitamina E atenúa la actividad de la COX y restaura la producción de células .38 Dormir suciente puede disminuir la secreción de NF- a e IL-6 (ambos producen atiga y somnolencia). Los productos avanzados de glicación (AGE’s) no sólo se originan del metabolismo sino que pueden ser ingeridos a través de la dieta o del humo del tabaco y contribuyen a la inamación. 32 ambién es muy importante considerar la inamación crónica derivada del consumo excesivo o desequilibrado de ciertos alimentos, y que tiene un papel importante en numerosas enermedades degenerativas y ciertos cánceres. 39
ALIMENTOS E INFLAMACIÓN
Consumo de alimentos ricos en ácido araquidónico tales como yema de huevo, carnes rojas, pollo (pata) y productos lácteos.
Consumo de alimentos precursores/estimuladores de ácido araquidónico tales como grasas omega 6 y carbohidratos de alto índice glucémico.
EXCESO DE ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
VÍA LIPOOXIGENASA (LOX) HPETE
VÍA CICLOOXIGENASA (COX) prostaglandina G2
8-HETE 12-HETE 15-HETE leucotrieno A4 leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) lipoxinas
prostaglandina H2 prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2, PGI2) tromboxanos (TXA2, TXB2) prostaciclina PCI2
Figura 5. Inuencia de la alimentación en los procesos inamatorios.
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Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta la enorme dierencia entre la alimentación actual industrializada y la alimentación ancestral: el consumo de ácidos grasos poliinsaturados en el hombre paleolítico era casi el doble con respecto a la dieta actual, donde predominan las grasas saturadas. La relación omega 6/omega 3, indispensable para el equilibrio de la producción de citoquinas, se calcula 2-1/1 en tiempos paleolíticos, mientras que en la actualidad ronda el 10-15/1. 40
3.2. Senescencia celular y apoptosis La apoptosis es el suicidio celular programado (muerte celular controlada) que hace que la célula sea eliminada sin la inamación que acompaña a la muerte celular no controlada (necrosis). Durante la apoptosis, los núcleos se encogen y se ragmentan y así pueden ser agocitados por macróagos. Hay distintas patologías que se asocian con la apoptosis: – Enermedades con inhibición de la apoptosis: cáncer, enermedades autoinmunes. – Enermedades con aumento de la apoptosis: enermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotróca), SIDA, daño isquémico y aterosclerosis. Por lo tanto, la apoptosis puede ser un mecanismo benecioso para eliminar células deectuosas y proteger así contra el cáncer, o asociarse a condiciones perjudiciales, tal como ocurre en la aterosclerosis o en las enermedades neurodegenerativas. Durante el proceso intervienen unas enzimas proteolíticas llamadas caspasas.41 La senescencia celular (detención permanente del ciclo celular) puede beneciar al organismo reduciendo la vulnerabilidad al cáncer pero también contribuir al deterioro tisular asociado con la edad. 42 Las células senescentes pueden uncionar como las normales pero con una serie de características: aumento de la producción de radicales libres, aumento del daño oxidativo, aumento del daño por glicación y disminución de la expresión de las proteínas de shock. 43 Las células senescentes son resistentes a la apoptosis, en oposición a las neuronas postmitóticas que contribuyen a la neurodegeneración. 44 Los broblastos senescentes secretan metaloproteinasas que degradan el colágeno y también secretan citoquinas proinamatorias como IL-1. La restricción calórica aumenta la apoptosis hepática en las ratas, particularmente la de células precancerosas.45 Se puede imaginar ácilmente que la acumulación de un número creciente de células senescentes en los tejidos contribuya al envejecimiento de los tejidos y órganos.
Célula sana
Célula enerma (si se produce suicidio)
1
2 La célula empieza a transormarse: el núcleo, primero se condensa (picnosis) y luego se ragmenta (cariorrexis). La célula se encoge.
3 Los ragmentos celulares son agocitados por macróagos.
4 Finalmente, la célula se elimina.
Figura 6. Apoptosis: muerte celular programada sin inamación. La célula en proceso apoptótico en lugar de “explotar” y derramar su contenido, posiblemente dañino al espacio intercelular, se “encoge” y ragmenta, con lo que puede ser después agocitada por los macróagos. 17
En los seres humanos, el acortamiento de los telómeros gobierna el comienzo de la senescencia celular, y está uertemente modulado por la relación entre estrés oxidativo y deensa antioxidante. Las especies de oxígeno activas (ROS) dañan las proteínas, los telómeros y el ADN 46 y preceden a la neurodegeneración.47 La relación entre el envejecimiento celular y el del organismo es compleja. La “inmortalidad” celular es esencial en las células madre, pero una célula somática “inmortal” es cancerosa.
3.3. Restricción calórica con nutrición adecuada La restricción calórica con nutrición adecuada ue investigada inicialmente por Roy Walord. Luego de años de experimentación en animales de investigación sobre longevidad propuso una dieta alta en nutrientes pero baja en calorías.48 Hasta la echa, la restricción calórica con nutrición adecuada es el método más able y estudiado para extender el lapso de vida. En numerosos estudios, la restricción calórica en animales de laboratorio ha mostrado que puede prolongar el lapso de vida hasta en un 60 %.49,50 Aunque en seres humanos aún no se haya demostrado cientícamente que la restricción calórica aumente el lapso de vida, la evidencia preliminar es muy prometedora. Las personas que siguen una dieta nutricionalmente correcta pero baja en calorías presentan varios posibles marcadores de longevidad, tales como menores niveles de insulina y temperaturas corporales reducidas, además de un menor daño cromosómico.51 Los anoréxicos malnutridos en micronutrientes no son un ejemplo de restricción calórica con nutrición adecuada. Aunque la restricción calórica parezca ser muy ecaz para promover la longevidad, el problema es que la mayoría de las personas lo encuentra impracticable: mantenerla durante años parece una empresa poco apetecible y muy dura. Como resultado de este hecho, las investigaciones avanzan para tratar de descubrir los mecanismos exactos que promueven la longevidad para intentar encontrar nutrientes o medicamentos que mimeticen la restricción calórica, para gozar así de sus benecios sin surir sus inconvenientes. Los últimos hallazgos apuntan hacia el resveratrol, que parece utilizar las mismas vías y mecanismos que la restricción calórica.
COMO ACTÚA LA RESTRICCIÓN CALÓRICA
�� H+
H+
H+
� ����� ��
e–
Enzima 1
Enzima 2
e–
H++O2+e–
FADH2 NADH
Enzima 3
H+
H2O
� reacciones adicionales
Glucosa
Glucosa
Metabolitos intermedios de la glucosa
H+
H+
H+
� Glucosa
Entra menos glucosa, por eso se procesa menos
e–
e–
H++O2+e–
FADH2 NADH
� reacciones adicionales
H2O
H+
Figura 7. Cómo actúa la restricción calórica. Explicación en la página siguiente.
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Figura 7. La célula utiliza glucosa de los alimentos para generar AP (secuencia superior). Más especícamente, después que la glucosa entra en la célula (echa azul) en el citoplasma ocurre una serie de reacciones enzimáticas y la mitocondria celular altera la glucosa poco a poco, produciendo nalmente sustancias que convierten los electrones (e-) en la maquinaria ormadora de AP. La transerencia de electrones de un componente de la maquinaria a otro, y nalmente al oxígeno, origina que los protones (H+) uyan a través de un complejo llamado AP sintetasa, que responde generando AP (echa roja). La restricción calórica, al limitar la ingesta de alimentos (secuencia inerior), minimiza la cantidad de glucosa que entra en las células (echa azul delgada) y disminuye la generación de AP. Los investigadores han propuesto diversas explicaciones de por qué la interrupción del proceso de la glucosa y la producción de AP puede retardar el envejecimiento. Una posibilidad relaciona la maquinaria de producción de AP con la emisión de radicales libres (echa amarilla), que se considera que contribuyen al envejecimiento y a las enermedades relacionadas con la edad como el cáncer. La operación reducida de la maquinaria debería limitar su producción y, por lo tanto, minimizar el daño. Otra hipótesis sugiere que la disminución del procesamiento de la glucosa podría indicar a las células que la comida es escasa (aunque no lo sea) e inducirlas a actuar en un modelo antienvejecimiento que enatiza la conservación del organismo. (Adaptado de Sc Am 14:38,2004).
Aunque aún quedan por esclarecer las razones últimas de por qué la restricción calórica prolonga la vida, se ha observado que ésta se asocia con la activación a largo plazo de la AMP- quinasa (AMPK), una enzima metabólica que promueve la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos.51 El resveratrol estimula la actividad de la AMP-quinasa.53 Además, también tendría un eecto sobre los genes sirtuinos. 52 Presentes en todas las ormas de vida, los genes sirtuinos están asociados con el envejecimiento y la longevidad. El resveratrol inuencia al gen sirtuino SIR2 y contrarresta los cambios en la expresión de SIR2 inducido por una dieta con elevadas calorías. 52,54,55,56
3.4. Los centenarios El estudio de los centenarios es una parte undamental de la Medicina Antiaging, ya que representan un modelo de resistencia relativa a las enermedades relacionadas con la edad y un envejecimiento más lento.57 La capacidad de sobrevivir en edades extremas parece implicar una compleja combinación de ac tores genéticos, medioambientales, de estilo de vida y una buena dosis de suerte. El estudio de la genética de los más longevos y la identicación de las vías moleculares de la longevidad es un enoque
potencialmente poderoso para descubrir las vías que median el envejecimiento y la susceptibilidad a enermedades.58 Por ejemplo, un polimorsmo del gen que codica la apolipoproteína E ha sido asociado a un mayor riesgo de padecer Alzheimer. Las tres variantes más comunes son E2, E3 y E4. Las personas que hereden dos genes E4 (uno de cada uno de sus progenitores) tienen 8 veces más posibilidades que la población general de desarrollar la enermedad y a una edad más temprana (68 años). 59 Los que tienen dos genes E3 lo desarrollan más tardíamente (75 años). El gen E2 parece relacionarse con una menor probabilidad de desarrollarlo. 60 Con respecto a las actitudes psicológicas de los centenarios se han encontrado ciertas características comunes:61,62,63 – Adaptabilidad a las circunstancias. – Actitud positiva ante la vida. – Auto determinación. – Fe y espiritualidad. – Actividad. – Productividad y sentido de propósito. – No dejarse llevar por la ansiedad. – Buena actitud ante el estrés. – Contactos sociales. Okinawa es una población de Japón caracterizada por un elevado número de centenarios, y se cree que uno de los actores importantes es la dieta. 64 La persona más longeva del mundo conrmada hasta el momento es Jean Calment, que murió en Francia a los 122 años.65
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4. Tratamientos Dado que aún no se dispone de tecnologías de reparación molecular especícas, los tratamientos se basan en las distintas teorías y estudios cientícos sobre el envejecimiento, intentando corregir deciencias y prevenir enermedades mediante la dieta, el ejercicio ísico, los suplementos nutricionales y nutracéuticos y las hormonas.
4.1. Dieta La dieta “antiaging” aplica los más recientes y novedosos conocimientos cientícos en el área de nutrición. Se trata de una orma de alimentarse para conservar la salud, evitando los productos tóxicos y potenciando los nutrientes adecuados. Se preere el consumo de rutas, vegetales, pescados y carnes magras, con eliminación del azúcar, el alcohol, el tabaco y las harinas y a lmidones. odas las dietas siempre tienen en cuenta los macronutrientes: lípidos, carbohidratos y proteínas. Pero la gran dierencia es considerar QUÉ tipo de lípido, carbohidrato o proteína es potenciado o restringido en esa dieta.
Los lípidos: en 1961 el estudio Framingham señaló la relación entre el colesterol plasmático y la enermedad cardíaca.66 A partir de ese momento se impusieron las dietas bajas en lípidos, ya que las grasas saturadas aumentan el colesterol LDL. Mucha gente, entonces, dejó de comer mantequilla (rica en grasas saturadas) y pasó a comer margarina, rica en grasas trans que reducen el benecioso colesterol HDL e incrementan el ratio LDL/HDL dos veces más que una grasa saturada. 67 anto las grasas trans como las grasas saturadas elevan los niveles de insulina y de los triglicéridos, sugiriendo que ambos tipos de lípidos promueven la resistencia a la insulina. 68 Sin embargo, una dieta que restrinja ODAS las grasas puede ser nociva, ya que hay algunas sumamente necesarias para la salud, tal como los ácidos grasos omega 3. Equilibrar y regular la ingesta de lípidos es una de las importantes acciones de la dieta antiaging.
Los carbohidratos: que los carbohidratos eleven la glucemia y la insulina depende, en gran medida, de la cantidad de bra y del índice glucémico del carbohidrato. La distinción entre carbohidratos simples o complejos es menos importante: el pan y las patatas son carbohidratos complejos pero tienen un índice glucémico más elevado que la ructosa, que es un azúcar simple. El consumo elevado de carbohidratos produce un aumento de la glucemia y daña las células Beta del páncreas, sobre todo cuando la ingesta se acompaña a la vez de altos niveles de lípidos 69. Las dietas con bajo índice glucémico pueden promover la pérdida de peso y mantener la sensibilidad a la insulina, mientras que las dietas con un alto índice glucémico tienen el eecto contrario. 70,71
El concepto de la ingestión de bra simultáneamente con el carbohidrato es muy importante: por ejemplo, las rutas enteras se preerirán a los zumos, ya que los zumos se absorben mucho más rápidamente que la ruta entera y tienen un menor poder saciante. 72 En décadas recientes ha habido un gran incremento en la utilización de jarabes con alto contenido de ructosa en los alimentos procesados e industrializados, tales como bollería, helados, cereales para el desayuno y rerescos. Cuando la ructosa se ingiere en grandes cantidades estimula la producción hepática de triglicéridos, promueve la glicación de proteínas y puede inducir resistencia a la insulina, lo que se ha asociado al aumento de obesidad y diabetes de tipo 2. 73,74,75 Los hidratos de carbono recomendables son las rutas y los vegetales.
Las proteínas: de modo general, las proteínas satisacen el apetito con menores calorías que los carbohidratos o las grasas, a la vez que reducen los triglicéridos y el colesterol LDL. 76 Si bien se ha dicho tradicionalmente que el consumo elevado de proteínas avorece la enermedad cardiovascular, y que la dieta debe ser alta en carbohidratos y menor en proteínas, estudios recientes han sugerido que reemplazar cierta cantidad de carbohidratos por proteínas se asocia con un menor riesgo de enermedad isquémica. No hay que olvidar que la ingesta alta en proteínas a menudo se acompaña por un aumento de grasas saturadas, y esto sí que agrava las alteraciones cardiovasculares.77 Por eso el énasis debe ponerse en el consumo de proteínas magras y de alta calidad. El concepto de que la ingesta alta en proteínas promueve la resorción ósea no ha podido ser demostrado en estudios controlados.78,79
Ingestión de productos terminales de glicación avanzada (AGE’s): los productos terminales de glicación avanzada (AGE’s) son moléculas tóxicas ormadas por el calentamiento simultáneo de proteínas, azúcares y grasas. La ormación de estos productos se acelera con el calor. La utilización de aceites o grasas durante el proceso de cocción permite alcanzar temperaturas más elevadas y contribuir a la oxidación que transorma las proteínas en AGE’s. Utilizar altas temperaturas para cocinar carne y grasa, por ejemplo reír la carne, produce los niveles más elevados de AGE’s. 80 Los AGE’s ingeridos del humo del tabaco y de los alimentos contribuyen a la aparición de síndrome metabólico y diabetes. 81
Ácidos grasos trans: los alimentos que los contienen en mayor proporción son la margarina, pastelería y bollería. 82
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FUENTES ALIMENTARIAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS TRANS > Chips > Patatas fritas > Croquetas > Fritos > Mahonesas > Margarina > Palomitas de maiz > Salsas
> Caramelos > Golosinas > Buñuelos > Pasteles > Galletas > Snacks > Fast food
Aceites vegetales parcialmente hidrogenados: PELIGRO Figura 8. Fuentes alimentarias de los ácidos grasos RANS. Gráco del Dr. George Mouton.
Aproximadamente del 3 al 8 % de los ácidos grasos de la mantequilla, queso, leche, ternera y cordero son grasas trans, y se relacionan con enermedad coronaria.83 Las grasas trans no sólo elevan el colesterol LDL sino que a la vez disminuyen el HDL. 67 ambién se ha encontrado un aumento en la producción de proteína C reactiva en las personas con alto consumo de ácidos grasos trans. 84 Los ácidos grasos trans se producen por las altas temperaturas –por ejemplo al reír– y la hidrogenación. El cambio de la conguración cis natural a la trans comporta cambios dramáticos en cuanto a sus propiedades, su acción en el cuerpo y sus eectos sobre la salud. Entre otras, alteran la permeabilidad de las membranas celulares e intereren con las enzimas encargadas de transormar los ácidos grasos en ácidos grasos poliinsaturados. ienen un papel en el desarrollo de la aterosclerosis y algunos cánceres.85 En la gráca puede observarse cómo su aspecto semeja más un ácido graso saturado que a uno insaturado, aun siendo de origen vegetal. ambién es importante para la salud el modo en que se renan y se comercializan los aceites, ya que muchas veces se los somete a altas temperaturas en el proceso de abricación. 85
18:0
c-18:1w9
t -18:1w9
c,c-18:2w6
c,c,c-18:3w3
saturado
insaturado
insaturado
poliinsaturado
superinsaturado
1 doble enlace configuración cis
1 doble enlace configuración trans
2 dobles enlaces cis, cis
3 dobles enlaces cis,cis,cis
Punto de fusión
70 ºC
13 ºC
44 ºC
-5 ºC
-12 ºC
Dobles enlaces
ninguno
uno cis
uno trans
dos: cis, cis
tres: cis, cis, cis
Propiedades
pegajoso
ligeramente no pegajoso
ligeramente pegajoso
antipegajoso
muy antipegajoso
extremo ácido Disposición
extremo graso
Saturación
Figura 9. Propiedades químicas de los dierentes tipos de ácidos grasos.
Alcohol: el consumo de 10 gramos de etanol (10 mililitros) por día se asocian con un 9 % de riesgo aumentado para el cáncer de mama; si son 60 gramos, el riesgo asciende a un 54 %. 86,87 Las mujeres postmenopáusicas sometidas a terapia hormonal sustitutiva que consuman más de 20 g de alcohol al día tienen el doble de incidencia de cáncer de mama que aquellas que no beben. 88 Un estudio muy extenso con casi 60.000 mujeres encontró que tanto las umadoras como las no umadoras aumentan su riesgo de cáncer de mama en un 7 % por cada 10 g diarios de etanol consumidos, concluyendo que el 4 % del cáncer de mama de los países desarrollados puede ser atribuido al alcohol.89 El consumo de 60 gramos de etanol al día se asocia con un 21 % de aumento del riesgo de padecer cáncer de próstata.90 anto el consumo agudo como el crónico de etanol aumenta los estrógenos y disminuye los andrógenos, tanto en hombres como en mujeres. Dado que el exceso de estrógenos y andrógenos está asociado a un mayor riesgo de cáncer, el eecto del etanol sobre las hormonas sexuales explica el aumento del cáncer de mama, pero el aumento del cáncer de próstata con el etanol debe explicarse por otros mecanismos. El etanol puede contribuir a la osteoporosis, por lo menos parcialmente, a través de la disminución de testosterona. 91
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El etanol en sí mismo no causa cáncer, sino el acetaldehído, primer metabolito del etanol, ya que es tóxico, mutagénico y carcinogénico. El acetaldehído interere con la reparación del ADN. Casi la mitad de los cánceres de la cavidad oral, aringe, laringe y esóago han sido atribuidos al alcohol. 92 La combinación de alcohol y cigarrillo tiene un eecto sinérgico en la producción de cáncer oroaríngeo. El riesgo para estos cánceres aumenta 38 veces cuando se consumen más de 30 cigarrillos y 60 gramos de alcohol.93 Por otro lado, el alcohol disminuye las células , lo que trae un aumento en la incidencia de cáncer y disminución de la resistencia a las inecciones. 94
Caé y caeína: a dierencia del alcohol y la nicotina, hay escasas evidencias implicando a la caeína en el cáncer o la enermedad cardiovascular, aunque puede producir perturbaciones cardíacas en individuos sensibles. Sin embargo, el exceso de caé puede agravar las arritmias cardíacas. 95 La caeína puede aumentar la prevalencia y la severidad del síndrome premenstrual. 96,97
Pescado y mercurio: el mercurio orgánico se encuentra generalmente en el medio ambiente en orma de metil-mercurio, que se absorbe en el tracto digestivo y se acumula ácilmente en el cerebro. El metil-mercurio puede causar daño neurológico a la vez que aumenta el riesgo de inarto de miocardio. 98 Los peces con mayor contenido en metil-mercurio son el pez espada, la caballa y el atún. Los peces grandes y de vida más larga tienen más tiempo de acumular más metil-mercurio y por lo tanto son los más tóxicos. Mucho más seguros son el salmón, los langostinos y los mariscos. En 2004 un anuncio conjunto de la FDA y la EPA advirtieron sobre la conveniencia de evitar el consumo de peces grandes en mujeres embarazadas o puérperas. 99
Restricción calórica con nutrición adecuada: como ya se comentó con anterioridad, la explicación más plausible de su orma de prolongar la vida y conservar la salud es que el bajo nivel de utilización de calorías y de producción de energía permite niveles más bajos de glucemia (menor glicación) y menor producción de radicales libres. Esta dieta potencia el consumo de rutas, vegetales y carnes magras y elimina el azúcar, los dulces y las comidas procesadas. 100 Sin embargo, no todo el mundo está dispuesto a mantenerse toda la vida con una dieta de tan bajas calorías. Por eso la investigación está dirigida a la búsqueda de ármacos que puedan imitar la restricción calórica.
En este sentido, el resveratrol, una sustancia encontrada en las uvas negras y otras plantas, muestra resultados alentadores. En un estudio de la Universidad de Harvard se demostró que el resveratrol podría prolongar la supervivencia regulando un gen asociado al envejecimiento que está presente en todas las ormas de vida. Mientras que ratones de edad media alimentados con una dieta alta en calorías surían obesidad y cambios metabólicos semejantes a la diabetes, otro grupo de ratones alimentados también con una dieta de altas calorías recibían al mismo tiempo resveratrol. Estos últimos experimentaron cambios beneciosos, asemejándose a los ratones alimentados con una dieta estándar.101 Los eectos beneciosos del resveratrol demostrados en este estudio ueron: – Aumento de la sensibilidad a la insulina. – Menores niveles de glucemia. – Aumento en la producción de energía mitocondrial. – Mejora de la unción motora. Además, el resveratrol muestra una poderosa actividad antioxidante: inhibe la oxidación del LDL, secuestra los radicales hidroxilo y ayuda a preservar los niveles de glutation. 102
4.2. Suplementación nutricional A modo de reseña, se señalan por su importancia ciertos grupos de suplementos nutricionales útiles en los tratamientos de medicina antiaging. No pretende ser una lista completa, sólo ejemplos para mostrar cómo se trabaja. Para ver una clasicación más exhaustiva de los toquímicos ver ABLA I.
Antioxidantes Cumplen un papel undamental en la protección contra los radicales libres y también contra el cáncer debido a su capacidad de proteger el ADN. Algunos de ellos son:
Vitamina C: neutraliza los radicales hidroxilo (OH), alcoxilo (OL) y peroxilo (LOO) y también neutraliza la orma radical de otros antioxidantes, tales como glutation y vitamina E. Puede ser un potente antioxidante siempre y cuando no haya iones metálicos presentes, ya que pequeñas cantidades de vitamina C en presencia de los mismos puede hacer de la vitamina C un potente pro-oxidante. 103 Normalmente, el hierro y el cobre están unidos a proteínas transportadoras (erritina, transerrina y ceruloplasmina), pero los iones metálicos del tabaco y otros contaminantes pueden irrumpir en el torrente sanguíneo.
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Vitamina E (tocoeroles y tocotrienoles): principal antioxidante liposoluble del organismo. Aunque sólo es moderadamente eectiva contra el oxígeno singlet, es el antioxidante más ecaz para terminar las reacciones en cadena de la peroxidación lipídica de las membranas. Los tocotrienoles son antioxidantes más potentes que los tocoeroles pero se absorben mal por vía digestiva. Sin embargo, se absorben bien por la piel y pueden usarse en orma de cremas. 104 Los tocoeroles tienen muchas unciones biológicas y las dierentes ormas no tienen las mismas actividades para cada unción. Por ejemplo, una revisión de la prevención del cáncer por la vitamina E señala que el gamma tocoerol es la orma más potente para prevenir el cáncer de mama. 105
Carotenoides: son toquímicos que producen las plantas para protegerse del oxígeno singlet de la radiación UV, por lo tanto son los neutralizadores más importantes del oxígeno singlet. Una sola molécula de beta caroteno puede atrapar de 250 a 1.000 moléculas de oxígeno singlet y el licopeno puede atrapar casi el doble en el mismo lapso. 106 Como los estudios epidemiológicos habían mostrado que el consumo de beta caroteno estaba relacionado con un riesgo disminuido para el cáncer de pulmón, parecía razonable la suplementación con beta caroteno. Sin embargo, en estudios más amplios se observaron ciras mayores de cáncer de pulmón en umadores que recibían suplementación con dosis altas de beta caroteno, siendo mayor el aumento en aquellos que eran umadores y bebían grandes cantidades de alcohol. 107 Estudios en animales han sugerido que los productos anormales carotenoides ormados en el hígado, posiblemente empeorado por el alcohol, pueden haber llevado a la destrucción de la vitamina A y a una exacerbación de la prolieración celular pulmonar.108 Otros carotenoides son la luteína y su metabolito, la zeaxantina. Ambos cumplen la unción de proteger la retina contra los eectos ototóxicos de la luz azul.
Flavonoides: los avonoides son sustancias enólicas aisladas en una amplia variedad de rutas, vegetales y bebidas, tal como el vino y el té. En las plantas actúan como antioxidantes, antimicrobianos y otorreceptores. Se les han atribuido propiedades antiinamatorias, cardioprotectoras, anticancerosas y antioxidantes.109 La actividad antioxidante in vitro ha sido ampliamente estudiada; in vivo los mecanismos se conocen menos. 110 En el grupo de los avonoides están la quercetina, las epicatequinas (presentes en el té verde), las proantocianidinas oligoméricas (presentes en la vid), la silimarina y las isoavonas.
Ácido lipoico: contiene azure y ostenta capacidades anti-glicación y quelantes de metales pesados. Es activo tanto en ase lipídica como acuosa, lo que lo hace particularmente valioso. Se está empleando en el síndrome metabólico, diabetes tipo 2, enermedades neurodegenerativas e intoxicación por metales pesados.111, 112, 113 Coenzima Q 10: también llamada ubiquinona por su ubicua presencia en los organismos vivos. Es un componente liposoluble de prácticamente todas las membranas celulares. Es un poderoso antioxidante que neutraliza los eectos adversos de los radicales libres producidos durante la osorilación oxidativa de la membrana interna mitocondrial. La CoQ10 puede proteger contra el daño neuronal producido por la isquemia y la aterosclerosis.114 La disunción mitocondrial está presente en aecciones cardiovasculares, en la migraña y en la degeneración macular, que pueden mejorar por el tratamiento con CoQ10.115, 116
Selenio: actúa como un potente antioxidante, anticarcinogénico y estimulador del sistema inmune. • Antioxidante: ciertos antioxidantes como la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10 neutralizan los radicales libres, a su vez convirtiéndose en ese proceso en nuevos radicales libres, aunque menos dañinos que los originales. La orma radical libre de los antioxidantes debe ser regenerada para que puedan seguir actuando como antioxidantes. El glutation y la tioredoxina uncionan para regenerar a los antioxidantes. La glutation peroxidasa y la tioredoxina reductasa son dos enzimas que contienen selenio y que dependen de la actividad del selenio para ser uncionales. 117 • Anticarcinogénico: en 1996 el JAMA publicó un estudio multicéntrico, a doble ciego y randomizado que mostró que la suplementación con selenio avorecía una disminución general del total de cánceres de un 50 %, un 63 % de reducción en el cáncer de próstata, una disminución de un 58 % en el cáncer colorrectal y de un 48 % para el de pulmón. Sin embargo no protegió contra los carcinomas basocelulares o escamosos de la piel. 118 Incluso estudios más recientes también muestran una disminución de la mortalidad por cáncer de un 51 %. 119 • Estimulador inmunológico: con respecto a su capacidad de estimular el sistema inmune, hay trabajos que señalan que los pacientes con SIDA decientes en selenio tienen más posibilidades de morir por enermedades relacionadas con el VIH que aquellos que no lo son. 120 La deciencia de selenio aumenta la virulencia de la inección viral mediante una respuesta proinamatoria. 121
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TABLA 1. Clasifcación de los ftoquímicos I. TERPENOIDES (ISOPRENOIDES) A. TERPENOIDES CAROTENOIDES 1. Licopeno 4. Luteína 2. Beta-caroteno 5. Zeaxantina 3. Ala-caroteno 6. Astaxantina B. TERPENOIDES NO CAROTENOIDES 1. Alcohol perilílico 3. erpeneol 2. Saponinas 4. Limonoides terpénicos
II. POLIFENOLES A. FLAVONOIDES POLIFENÓLICOS 1. Antocianinas 7. Quercetina 2. Catequinas 8. Silimarina 3. Isoavonas 9. angeretina 4. Hesperidina 10. aninos 5. Naringina 11. Punicalagina 6. Rutina B. ÁCIDOS FENÓLICOS 1. Ácido elágico 2. Ácido clorogénico 3. Ácido p-cumárico 4. Ácido ítico
5. Ácido erúlico 6. Vainilla 7. Ácido cinámico 8. Ácidos hidroxi-cinámicos
C. OTROS POLIFENOLES NO FLAVONOIDES 1. Curcumina 2. Resveratrol 3. Lignanos
III. GLUCOSINOLATOS A. ISOTIOCIANATOS 1. Fenetil-isotiocianato 2. Bencil-isotiocianato 3. Suloraano B. INDOLES 1. Indol-3-carbinol
IV. TIOSULFONATOS V. FITOSTEROLES A. BETA-SITOSTEROL VI. ANTRAQUINONAS A. SENNA B. BARBALOÍNA C. HIPERICINA VII. CAPSAICINA VIII. PIPERINA IX. CLOROFILA X. BETAÍNA XI. PECTINA XII. ÁCIDO OXÁLICO
4.3. Ácidos grasos Mantener el correcto equilibrio entre los ácidos grasos orma parte de la prevención y el mantenimiento de la salud. La dieta antiaging debe incluir una disminución del consumo de grasas saturadas y grasas trans y un correcto equilibrio de la relación omega 6/omega 3, ya que las acciones de estas dos amilias son opuestas.
Los ácidos grasos pueden ser utilizados como: – Inmunomoduladores: por ejemplo, los omega 3 inhiben la secreción de tumor necrosis actor ala.122 – Prevención del cáncer: el ácido linoleico es un omega 6 muy recuentemente ligado al cáncer, mientras que los omega 3 inhiben su ormación. 123 Se piensa que la orma de avorecer el cáncer del ácido linoleico es mediante la sobreproducción de ácido araquidónico e eicosanoides inamatorios, que estimulan la prolieración de mutaciones celulares.124 Como en la alimentación actual occidental hay un exceso de ácido linoleico y ácido araquidónico, se puede entender la perspectiva de la gran cantidad de cánceres. – Hígado graso y neuropatía etílica: se pueden beneciar de una combinación de aceite de prímula y aceite de pescado. 125 – Los omega 3 y omega 6 son necesarios para el desarrollo cerebral. En un estudio se añadió DHA (en orma de aceite de pescado) a la papilla de un grupo de pacientes. El otro ue tratado con papilla sin aditivo. A las 16 y 30 semanas se evaluaron resultados: los niños que habían consumido DHA mostraron mejor agudeza visual que los alimentados con placebo. 126 Parece razonable plantearse si las grasas de la alimentación o de los suplementos alimentarios aectan la unción mental en adultos. Un estudio en ancianos mostró mayores alteraciones cognitivas en aquéllos con antecedentes de ingesta de grandes cantidades de ácido linoleico comparados con los controles, mientras que aquéllos con alto consumo de pescado mostraban un declive cognitivo menor.127 – Protección cardiovascular: el bajo índice de muerte coronaria en los esquimales de Groenlandia hizo sospechar que el elevado consumo de pescado tenía una acción cardioprotectora. Un estudio de 20 años realizado en 852 varones alemanes mostró que la enermedad coronaria era un 50% menor en aquellos que habían consumido al menos 30 g de pescado por semana, comparado con aquellos que no lo consumían. 128 El aceite de pescado disminuye el colesterol LDL un 13 %, 129 la tensión arterial130 y disminuye de orma importante el nivel de triglicéridos. 131 Debido a la contaminación de los peces por el mercurio, muchas veces la suplementación se hace necesaria, porque ingerir la cantidad necesaria de omega 3 traería aparejado un aumento del mercurio corporal. Los aceites de pescado deben elegirse ltrados y depurados de residuos tóxicos como mercurio, PCB’s, etc. Hasta hace 200 años atrás la dieta humana contenía niveles mucho más altos de omega 3. La carne de los animales salvajes es rica en omega 3, mientras que el ganado doméstico es engordado con piensos
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y granos ricos en omega 6. Los altos niveles de omega 6 son, pues, un enómeno moderno. Algunos cientícos piensan que el modo más natural de prevenir las enermedades crónicas (incluyendo la enermedad cardiovascular) es volver a un ratio más primitivo e histórico donde la relación omega 6/omega 3 sea 1:1. 132 EFECTO DE LAS GRASAS EN LA SALUD Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia
Aterosclerosis Hipertensión
Estreñimiento Obesidad Adicciones
Alergias Cáncer
GRASAS INADECUADAS USO INCORRECTO
Diabetes Artritis Asma
Esclerosis múltiple Enfermedades autoinmunes
Fatiga crónica Afecciones cutáneas Infección por levaduras
Envejecimiento Afecciones ginecológicas
Figura 10. Esquema sobre la relación entre el consumo inadecuado de grasas y ciertas patologías comunes.
4.2. Hormonas Los tratamientos hormonales sólo serán administrados cuando se constate una deciencia mediante la clínica y el laboratorio. Los chequeos se practican antes, durante y después del tratamiento, para valorar la respuesta. Sería muy extenso hablar de todas las hormonas, así que nos limitaremos a mencionar un par de ellas que si bien no están aprobadas aún en España, no se pueden obviar por su importancia: – Melatonina: es una hormona sintetizada en los mamíeros a partir de la serotonina, principalmente (pero no exclusivamente) en la glándula pineal. La melatonina es un inductor natural del sueño. El hecho de que su producción disminuya dramáticamente con la edad puede explicar muchas de las alteraciones del sueño padecidas por los ancianos. La melatonina es un poderoso antioxidante, activo tanto en ase lipídica como acuosa. La concentración de melatonina es particularmente alta en la mitocondria y el núcleo celular y puede atravesar la barrera hematoenceálica.133 En células cancerosas la melatonina disminuye su prolieración y capacidad metastizante. 134 Otras acciones son su potencial antihipertensivo,135 su utilidad para tratar el “jet lag”, 136 su empleo en quemados137 y en el glaucoma y la degeneración macular,138 entre muchas otras. – Dehidroepiandrosterona (DHEA): es una hormona secretada por las glándulas suprarrenales. Con la edad, los niveles caen de modo que hacia los 70 años los niveles hormonales son el 1020 % que los de la juventud. Este declive hormonal se ha llamado “adrenopausia”, y dado que muchas perturbaciones asociadas al envejecimiento comienzan cuando bajan los niveles de DHEA, se ha propuesto la utilización de DHEA como terapia de sustitución. 139 Estudios en animales han indicado los eectos beneciosos de la DHEA contra la diabetes, aterosclerosis, osteoporosis, cáncer y disminución de la unción inmune. 140 La administración de DHEA en mujeres con bajos niveles plasmáticos disminuyó signicativamente la ansiedad y la depresión en un estudio a doble ciego con mujeres. 141 ambién ha mostrado un eecto positivo en los brotes de lupus eritematoso. 142
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5. Conclusiones La Medicina Antiaging es una revolucionaria orma de entender la medicina. Es cientíca, basada en la evidencia, bien documentada, holística y con capacidad de enoques multiterapéuticos. Se apoya en estudios y analíticas avanzados que permiten diagnosticar y corregir alteraciones mucho antes de que den sintomatología, y si la enermedad ya se hubiera producido, permiten tratar ampliando el espectro más allá de lo armacológico. Como hemos visto, la nutrición es un tema que merece toda la atención, porque al comer no sólo estamos disrutando: se ponen en marcha una serie de reacciones químicas que conducen al equilibrio y la salud o al desequilibrio y la enermedad. Las vitaminas, minerales y oligoelementos son elementos indispensables para que los sistemas enzimáticos uncionen correctamente. Los antioxidantes cumplen un papel undamental en la lucha contra los radicales libres, involucrados en numerosas patologías. La adecuada proporción de ácidos grasos es undamental para el uncionamiento de las membranas celulares y para evitar numerosas enermedades. Y el ejercicio ísico orma parte de un plan integral de salud.
6. Bibliografía 1. Mariette di Christina.Te challenges o longevity. Sci Am 14: 3, 2004. 2. Klatz Ronald and Goldman Robert. Te New Antiaging Revolution. Basic health publications, 1996. 3. Javier Güell. Antiaging. Editorial La Esera de los libros, 2005. 4. Aragon Roman MJ, Katibi Bitar G y Amaya Fernández A. Anti-Aging en la consulta diaria. Medicina Antienvejecimiento. Revista de la Semal 2: 1-5, 2004. 5. Klatz Ronald and Goldman Robert. Stopping the clock. Keats publishing, 1997. 6. Hayick Leonard. How and why we age. Ballantine Books, 1994. 7. Weng N, Granger L y Hodes R J. elomere lenghtening and telomerase activation during human B lymphocyte dierentiation. Proc. Natl. Acad. Sci USA 94: 10827-10832, 1997. 8. Weng N, Palmer LD, Levine BL, Lane HC, June CH y Hodes RJ. ales o tails: regulation o telomere lenght and telomerase activity during lymphocyte development, dierentiation, activation and aging. Immunol. Review 160: 43-54, 1997. 9. Ning Y, Xu JF, Li Y, Chavez L, Riethman HC, Lansdorp PM, Weng NP. elomere lenght and the expression o natural telomeric genes in human broblasts. Hum. Mol. Genet. 12: 1329-1336, 2003. 10. Arnot Bob. Wear and ear. Simon & Schuster, 2003. 11. Greenberg JA. Organ metabolic rates and aging: two hypotheses. Med Hypotheses. 52: 15-22, 1999. 12. Butnaru A y Sister D. La Médecine Antiaging. Editions Granger, 2002. 13. Gerschman R, Gilbert DL, Nye SW, Wo F. Sutudies on oxygen-poisoning and X-irradiation - a mecha nism in common. Science 119: 623-626, 1954. 14. Harman D. Free radical theory o aging: history. EXS 62: 1-10, 1992. 15. de Grey AD. A proposed renement o mitochondrial ree radical theory o aging. Bioessays 19: 161166, 1997. 16. Wei YH Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging. Proc Exp Biol Med 217: 53-63, 1998. 17. Berneburg M, Grether-Beck S, Kürten V, Ruzicka , Briviba K, Sies H y Krutman J. Singlet Oxygen mediates the UVA-induced generation o the photoaging -associated mitochondrial common deletion. J Biol Chem 274: 15345-15349, 1999. 18. Yu BP. Free radicals in aging. Edited by Byung Pal Yu, 1993. 19. Sastre J, Pallardo FV, García de la Asunción J, Viña J. Mitochondria, oxidative stress and aging. Free Radic Res 32: 189-198, 2000. 20. Cadenas E y Packer Lester. Understanding the process o aging. Te roles o mitochondria, ree radicals and antioxidants. Edited by Enrique Cadenas y Lestar Packer, 1999. 21. Abrams WB, Beers MH, Berkow R. Te Merck Manual o Geriatrics. Merck Research Laboratories, 1995. 22. Bjorksten J, enhu H. Te crosslinking theory o aging-added evidence. Exp Geront 25: 91-95, 1990. 23. Orgel LE. Te maintenance o the accuracy o protein synthesis and its relevance to aging. Proc Natl Acad Sci USA 49: 517-521, 1963. 24. Rothstein M. Evidences or and against the error catastrophe hypothesis. Modern Biological theories o aging. Edited by Huber R Warner. 1987. 25. Dilman V. Te law o deviation o homeostasis and diseases in aging. John Wright, 1981. 26. Dilman V, Ward D. Te neuroendocrine theory o aging. Te center or Bio-Gerontology, 1992. 27. Dilman V. Pathogenic approaches to prevention o age associated increase o cancer incidence. Ann NY Acad Sci 621: 385-400, 1991. 28. rubo R. Hormone changes in adult probed. JAMA 294: 663-667, 2005.
35
29. Blackman MR, Sorkin JD, Munzer , Bellantoni MF et al. Growth hormone and sex steroid administration in healthy aged women and men: a randomized controlled trial. JAMA 288: 2282-2292, 2002. 30. González Flecha FL. La glicación de las proteínas y su participación en las enermedades humanas. Revista Ciencia Hoy 10: 123-127, 2000. 31. Gugliucci A. Glicación de proteínas: rol protagónico de la hiperglucemia en las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. Rev Med Uruguay 16: 58-75, 2000. 32. Koschinsky , Ci-Jiang He, Mitsuhashi , Bucala R et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk actor in diabetic nephropaty. Proc. Natl. Acad. Sci USA 94: 64746479, 1997. 33. Finch CE y Crimmins EM. Inammatory exposure and historical changes in human lie- spans. Science 305: 1736-1739, 2004. 34. Helenius M, Hänninen M, Lehtinen SK y Salminen A. Changes associated with aging and replicative senescence in the regulation o transcription actor nuclear actor- k B. Biochem J 318: 603-608, 1996. 35. Karin M y Lin A. NF- k B at the crossroads o lie and death. Nat Immunol 3: 221-227, 2002. 36. Pradhan AD, Manson JE, Riai N, Buring JE y Ridker PM. C-Reactive protein, interleukin 6 and risk o developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 286: 327-334, 2001. 37. Petersen AM y Kladun Pedersen B. Te anti-inammatory eect o exercise. J. Appl. Physiol. 98: 11541162, 2005. 38. Wu D, Mura C, Beharka A et al. Age-associated increase in PGE2 synthesis and COX activity in murine macrophages is reversed by vitamin E. Am J Physiol Cell Physiol 275: 661-668, 1998. 39. Faloon W. Eating your way to prostate cancer. LEF Magazine, ebrero 33-41, 2007. 40. Eaton SB, Cordain L y Sebastian A. Te ancestral biomedical environment. Endothelial biomedicine. Cambrige University Press, 2007. 41. Hetts SW. o die or not to die: an overview o apoptosis and its role in disease. JAMA 279: 300-307, 1998. 42. Vaisrub S. Cellular senescence. JAMA 221: 913-914, 1972. 43. Carlisle R, Rhoads CA, Aw K y Harrison L. Endothelial cells maintain a reduced redox environment even as mithocondrial unction declines. Am J Physiol Cell Physiol 283: 1675- 1686, 2002. 44. Suh Y, Lee KA, Kim WH, Han BG , Vijg J y Park S. Aging alters the apoptotic response to genotoxic stress. Nat Med 8: 3-4, 2002. 45. Grasl-Kraupp B, Bursch W, Ruttkay-Nedecky B, Wagner A, Lauer B y Schulte-Hermann R. Food restriction eliminates preneoplasic cells through apoptosis and antagonizes carcinogenesis in rat liver. Proc Natl Acad Sci USA 91: 9995-9999, 1994. 46. von Zglinicki . Oxidative stress shortens telomeres. rends Biochem Sci 27: 339-344, 2002. 47. Pidder Jansen-Dürr & Heinz D Osiewacs. Healthy ageing: a question o stress, damage and repair. EMBO reports 3: 1127-1132, 2002. 48. Walord R y Walord L. Te anti-aging plan. Marlowe & Company, 2005. 49. Ingram DK, Anson RM, de CAbo R et al. Development o calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy. Ann NYAcad Sci 1019: 421-423, 2004. 50. Sinclair DA. oward a unied theory o caloric restriction and longevity regulation. Mech. Ageing Dev. 126: 987-1002, 2005. 51. Heillbronn Lk, de Jonge L, Frisard MI et al. Eect o 6-month calorie restriction on biomarkers o longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA 295: 1539-1548, 2006. 52. Baur JA, Pearson KJ, Price NL et al. Resveratrol improves health and survival o mice on a high calorie diet. Nature 444: 337-342, 2006.
53. Dasgupta B y Milbrandt J. Resveratrol stimulates AMP kinasa activity in neurons. Proc. Natl Acad Sci USA 104: 7217-7222, 2007. 54. Kaeberlein M, Mc Donagh , Heltweg B et al. Substrate-specic activation o sirtuins by resveratrol, J Biol Chem: 280: 17038-17045, 2005. 55. Borra Mt, Smith BC, Denu JM Mechanism o human SIR1 activation by resveratrol. J Biol Chem 280: 17187-17195, 2005. 56. Guarente L y Picard F. Calorie restriction- the SIR2 connection. Cell 120: 473-482, 2005. 57. Friedrich MJ. Biological secrets o exceptional old age. JAMA 288: 2247-2253, 2002. 58. Perls . Te dierent paths to 100. Am J Clin Nutr 83: 484S-487S, 2006. 59. Schachter F., Faure-Delane L, Guenot F. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat Genet 1004, 6: 29-32, 1994. 60. Rebeck GW, Cheung BS, Growdon WB. Lack o independent associations o apolipoprotein E promoter and intron 1 polymorphisms with Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 272: 155-158, 1999. 61. Dello Buono M, Urciuoli O, De Leo D. Quality o lie and longevity: a study o centenarians. Age Ageing 27: 207-216, 1998. 62. Jopp D y Rott C. Adaptation in very old age: exploring the rol or resources, belies, and attitudes or centenarians’ happiness. Psychol Aging 21: 266-280, 2006. 63. Adler LP. Centenarians: the bonus years. Ed Health Press- Santa Fe New Mexico, 1995. 64. Heilbronn LK y Ravussin E. Calorie restriction and aging: review o the literature and implications or studies in humans. Am J Clin Nutr 78: 361-369, 2003. 65. Perls . Te science o staying young. Te oldest old. Sci Am 14: 6-11, 2004. 66. Kannel WB, Dawber R, Kagan A et al. Factors o risk in the development o coronary heart disease- a six year ollow-up experience. Te Frammingham study. Ann Intern Med 55: 33-50, 1961. 67. Ascherio A, Katan MB, Zock PL et al. rans atty acids and coronary hearth disease. N Engl J Med 340: 1994-1998, 1999. 68. Ibrahim A, Natrajan S, Ghaoorunissa R. Dietary trans-atty acids alter adipocyte plasma membrane atty acid composition and insulin sensitivity in rats. Metabolism 54: 240-246, 2005. 69. Robertson RP, Harmon J, Phuong Oanh y Poitout V. B-cell glucose toxicity, lipotoxicity and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes 53: S119-S124, 2004. 70. Brand-Miller JC, Holt SHA, Pawlak DB y McMillan J. Glycemic index and obesity. Am J Clin Nutr 76: 281S-285S, 2002. 71. Lara-Castro C y Garvey W. Diet, insulin resistance and obesity: zoning in on data or Atkins dieters living in South Beach. J Clin Endocrinol Metab 89: 4197-4205, 2004. 72. Stubbs RJ, Mazlan N y Whybrow S. Carbohydrates, appetite and eeding behavior in humans. J Nutr 131: 2775S-2781S, 2001. 73. Faeh D, Minehira K, Schwarz JM et al. Eect o ructose overeeding and sh oil administration on hepati c de novo lipogenesis and insulin sensitivity in healthy men. Diabetes 54: 1907-1913, 2005. 74. Elliot SS, Keim NL, Stern JS et al. Fructose, weight gain and the insulin resistance syndrome. Am J Clin Nutr 76: 911-922, 2002. 75. Schulze MB, Manson JE, Ludwig DS et al. Sugar-sweetened beverages, weight gain and incidence o type 2 diabetes in young and middle-aged women. JAMA 292: 927-934, 2004. 76. Skov AR, oubro S, Ronn B et al. Randomized trial on protein vs carbohydrate in ad libitum at reduced diet or the treatment o obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 23: 528-536, 1999. 77. Parker B, Noakes M, Luscombe N y Cliton P. Eect o high protein, high-monounsaturated at weight loss diet on glycemic control and lipid levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 25: 425-430, 2002.
37
78. Hu FB, Stamper MJ, Manson JE et al. Dietary protein and risk o ischemic hearth disease in women. Am J Clin Nutr 70: 221-227, 1999. 79. Farnsworth E, Luscombe ND, Noakes M et al. Eect o a high-protein, energy restricted diet on body composition, glycemic control and lipid concentrations in overweight and obese hyperinsulinemic men and women. Am J Clin Nutr 78: 31-39, 2003. 80. Luscombe N, Noakes M , Wittert GA et al. Carbohydrate-restricted diets high in either monounsaturated at or protein are equally eective at promoting at loss and improving blood lipids. Am J Clin Nutr 81: 762-772, 2005. 81. Uribarri J, Cai W, Sandu O et al. Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inammation in healthy subjects. Ann N Y Acad Sci 1043: 461-466, 2005. 82 . Peppa M, Uribarri J y Vlassara H. Glucose, advanced glycation end products and diabetes complications: what is new and what works. Clinical Diabetes 21:186-187, 2003. 83. Garland M, Sacks FM, Colditz GA et al. Te relation between dietary intake and adipose tissue composition o selected atty acids in US women. Am J Clin Nutr 67: 25-30, 1998. 84. Allison DB, Denke MA, Dietschy JM et al. rans atty acids and coronary heart disease risk. Report o the expert panel on trans atty acids and coronary heart disease. Am J Clin Nutr 62: 655-508, 1995. 85. Erasmus U. Fats that heal, ats that kill. Alive Books, 16ª edición, 2005. 86. Lopez-García E, Schulze MB, Meigs JB et al. Consumption o trans atty acids i s related to plasma biomarkers o inammation and endothelial disunction. J Nutr 135: 562-566, 2005. 87. Fentiman IS. Future prospects or the prevention and cure o breast cancer. Eur J Cancer 36: 1085-1088, 2000. 88. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis o cohort studies. JAMA 279: 535-540, 1998. 89. Chen WY, Colditz GA, Rosner B et al. Use o postmenopausal hormones, alcohol and risk o invasive breast cancer. Ann Intern Med 137: 798-804, 2002. 90. Hamajima N, Hirose K, ajima K et al. Alcohol, tobacco and breast cancer- collaborative reanalysis o individual data rom 53 epidemiological studies, including 58.515 women with breast cancer and 95.067 women without the disease. Br J Cancer 18: 1234- 1245, 2002. 91. Dennis LK y Hayes RB. Alcohol and prostate cancer. Epidemiol Rev 23: 110-114, 2001. 92. Diamond , Stiel D, Lunzer M et al. Ethanol reduces bone ormation and may cause osteoporosis. Am J Med 86: 282-288, 1989. 93. Pöschl G y Seitz HK. Alcohol and cancer. Alcohol Alcohol. 39: 155-165, 2004. 94. Blot Wj. Alcohol and cancer. Cancer Res 52 (7 suppl): 2119s-2123s, 1992. 95. Muti SI, Prabhala R, Moriguchi S et al. Functional and numerical alterations induced by ethanol in the cellular immune system. Immunopharmacology 15: 85-93, 1988. 96. Myers MG. Caein and cardiac arrhytmias. Ann Intern Med 114: 145-150, 1991. 97. Rossignol AM y Bonnlander H. Caeine-containing beverages, total uid consumption and premenstrual syndrome. Am J Public Health 81: 1673-1675, 1991. 98. Harris HH, Pickering IJ y George GN. Te chemical orm o mercury in sh. Science 301: 1203, 2003. 99. FDA and EPA announce the revised consumer advisory on methylmercury in sh. US Depar tment o Health and Human Services and US Environmental Protection Agency, Marzo de 2004. 100. Walord R. Beyond the 120 year diet. Four Walls Eight Windows, 2000.
101. Baur JA, Pearson KJ, Price NL et al. Resveratrol improves health and sur vival o mice on a high-calorie diet. Nature 444: 337-342, 2006. 102. Bhat KPL, Kosmeder JW y Pezzuto JM. Biological eects o resveratrol. Antiox Redox Signal 3: 10411064, 2001. 103. Buettner G y Jurkiewics BA. Catalytic metals, ascorbate and ree radicals: combinations to avoid. Radiation Research 145: 532-541, 1996. 104. Packer L, Weber SU y Rimbach G. Molecular aspects o alpha-tocotrienol antioxidant action and cell signalling. J Nutr 131: 369S-373S, 2001. 105. Kline K, Yu W y Sanders BG. Vitamin E and breast cancer. J Nutr 134: 3458S-3462S, 2004. 106. Di Mascio P , Kaiser S y Sies H. Lycopene as the most ecient biological carotenoid singlet oxygen quencher. Arch Biochem Biophys 274: 532-538, 1989. 107. Albanes D, Heinonen OP, aylor PR et al. Alpha-tocopherol and beta-carotene supplements and lung cancer incidence in the alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study: eects o base-line characteristics and study compliance. J Natl Cancer Inst 88: 1560-1570, 1996. 108. Russell RM. Te enigma o beta-carotene in carcinogenesis: what can be learned rom animal studies. J Nutr 134: 262S-268S, 2004. 109. Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D et al. SAR and QSAR o the antioxidant activity o avonoids. Curr Med Chem 14: 827-845, 2007. 110. Pietta PG. Flavonoids as antioxidants. J Nat Prod 63: 1035-1042, 2000. 111. Bilska A y Wlodek L. Lipoic acid- the drug o the uture? Pharmacol Rep 50: 570-577, 2005. 112. Holmquist L, Stuchbury G, Berbaum K et al. Lipoic acid as a novel treatement or Alzheimer’s disease and related dementias. Pharmacol Ter 113: 154-164, 2006. 113. Pershadsingh HA. Alpha-lipoic acid: physiologic mechanisms and indications or the treatment o metabolic syndrome. Expert Opin Investig Drugs 16: 291-302, 2007. 114. Young AJ, Johnson S, Steens DC y Doraiswami PM. Coenzyme Q10: a review o its promise as neuroprotectant. CNS Spectr 12: 62-68, 2007. 115. Litarru GP y iano L. Clinical aspects o Coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 8: 641-646, 2005. 116. Weant KA y Smith KM. Te role o conzyme Q10 in heart ailure. Ann Pharmacother 39: 1522-1526, 2005. 117. Bansal MP y Kaur P. Selenium: a versatile trace element: current research implications. Indian J Exp Biol 43: 1119-1129, 2005. 118. Clark LC, Combs GF, urnbull BW et al. Eects o selenium supplementation or cancer prevention in patients o carcinoma o the skin. A randomized controlled trial. Nutritional prevention o cancer study group. JAMA 276: 1957-1963, 1996. 119. Dueld-Lillico AJ, Reid M, urnbull BW et al. Baseline characteristics and the eect o selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11: 630-639, 2002. 120. Braum MK, Shor-Posner G, Lai S et al. High risk o HIV-related mortality is associated with selenium deciency. J Acquir Immune Dec Syndr Hum Retrovirol 15: 370-374, 1997. 121. Beck MA, Levander OA y Handy J. Selenium deciency and viral inection. J Nutr 133 (5 Suppl 1): 1463S-1467S, 2003. 122. Grimm H, ibell A, Norrlind B et al. Immunoregulation by parental lipids: impact o the n-3 to n-6 atty acid ratio. J Parenter Enteral Nutr 18: 417-421, 1994.
39
