Instituto Tecnológico de Tehuacán Alumno: Mayoral Vicente José Alberto Profesor: I.B.Q Juan Manuel Cristalinas Hinostrosa Materia: Bioquímica Tema: Biosíntesis de Ácidos Grasos Ácido Palmítico Fecha de Elaboración: 09 - Abril - 2013
Contenido Precursores de la síntesis..............................................................................................................................................5 Una vez en el citosol, el citrato se convierte convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una reacción reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP)........................5 Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato ..................... ............................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..............6 ....6 El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse utilizarse para la gluconeogénesis gluconeogénesis u reducirse a malato malato para luego, luego, por acción de la enzima málica málica sintetizar sintetizar NADPH necesario para la la biosíntesis de ácidos grasos y piruvato. piruvato. El malato malato ó el piruvato piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. específico. (Figura 8.1) ..................... ............................... .................... ..................... ..................... ..................... .............6 ..6 Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos................... grasos.............................. ..................... ...............................6 .....................6 Formación de Malonil CoA.................... CoA............................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................................8 .......................8 Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos................... Grasos.............................. ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... .................................9 .......................9 Mecanismo de Reacción de la Biosíntesis B iosíntesis del Acido Palmítico............... Palmítico......................... ..................... ..................... .................... ..................................10 ........................10 Balance de la biosíntesis............. biosíntesis........................ ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... .................................17 .......................17 Regulación de la Biosíntesis.............. Biosíntesis......................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... ....................................18 ..........................18 Elongación de ácidos grasos................. grasos............................ ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..............................19 ...................19 Sistema microsomal .................... .............................. .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... .............................20 ..................20 Sistema mitocondrial..............................................................................................................................................20 DISCUSIÓN................... DISCUSIÓN.............................. ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... .......................................20 ............................20 CONCLUSIÓN..................... CONCLUSIÓN............................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... .......................21 ............21 BIBLIOGRAFÍA................... BIBLIOGRAFÍA............................. ..................... ..................... ..................... ..................... .................... ..................... ..................... ..................... ..................... ..........................................21 ................................21
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BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS INTRODUCCION Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, además de constituir un producto de reserva. Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal. A la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso endergónico en el cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH. En este capítulo se describe primeramente la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos y luego se considerará la biosíntesis de colesterol. OBJETIVO Conocer cual es el proceso de biosíntesis de los ácidos grasos, las enzimas que participan en esta síntesis y conocer el mecanismo de reacción a partir del acetil-CoA para llegar al acido palmítico.
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DESARROLLO Biosíntesis de ácidos grasos Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1-fosfato, la biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos también comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA. El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido graso de 16 átomos de carbono. Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y pulmón siendo mas activa en tejido adiposo. Esta
separación
de
compartimentos
permite
que
tengan
lugar
simultáneamente los dos procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas. Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención: 1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido graso sintetizado. 2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO 3-), como fuente de anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso.
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Se encontró que
el sistema de síntesis presentaba un componente
diferente además de
acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la
biosíntesis, descubriéndose que el compuesto en cuestión era el malonilCoA, esto contribuyó a aclarar la actividad del complejo de la ácido graso sintasa.
Precursores de la síntesis Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son: a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación de aminoácidos. b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP. Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el ciclo de Krebs), al citosol. Una vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto de energía metabólico (ATP).
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Citratoliasa
Citrato + CoA-SH
Acetil CoA + Oxalacetato
ATP
ADP + Pi
El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y
piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de un transportador específico. MITOCONDRIA
CITOSOL
Ciclo de Krebs
Citrato
(Figura 8.1)
Biosíntesis de ácidos grasos Acetil CoA Citrato Oxalacetato PT
Enzima málica
MDH
Malato
NADH NAD+
Gluconeogénesis
Piruvato NADP+ NADPH
Mitocondria
Mitocondria
Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos
Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.
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La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´fosfopantoteína, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina.
HS – Mercaptoetilamina - β alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica 4’ fosfopantoteína
En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad. El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioéster. En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus dos partes pierde actividad. En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP). Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.
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Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas de acilo.
Acetil
Malonil
Hidratasa
Transacilasa
Transacilasa
Enoil
Cetoacil
reductasa
reductasa
Tioesterasa
ACP Cetoacil Sintasa |
|
4´Fosfopanteteína
SUBUNIDAD I
|
Cisteína
SH
|
SH SH |
SH
Cisteína
|
4´Fosfopanteteína
|
SUBUNIDAD II
|
Cetoacil Sintasa
ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Reductasa Reductasa Tioesterasa
Malonil Transacilasa
Acetil Transacilasa
Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa . La línea de puntos indica la separación de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las enzimas.
Formación de Malonil CoA. El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato. En la reacción participa una molécula de CO 2, la cual luego se libera en las reacciones de biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso.
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La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza
biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO 2.
+ CO2
acetil CoA
carboxilasa-Biotina ATP
SCoA
ADP + Pi
Acetil CoA
Malonil CoA
Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos. Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO 2. Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula de malonil-CoA. El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepción de los ácidos grasos esenciales. 2
Mecanismo de Reacción de la Biosíntesis del Acido Palmítico 1ª Vuleta
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2ª Vuelta
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3ª Vuelta
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4ª Vuelta
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5ª Vuelta
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6ª Vuelta
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7ª Vuelta
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Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono. La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos, como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa la vía de las pentosas. Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica. Balance de la biosíntesis Resumen de la biosíntesis de palmitato: -Se necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la síntesis de malonil-CoA y una molécula ingresa como tal en la primer reacción del ciclo. -Para la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía proveniente del ATP, como se requieren en total 7 moléculas de malonilCoA se gastan en total 7 ATP para la síntesis de una molécula de ácido palmítico -Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2 moléculas de NADPH para la reducción del grupo ceto de posición β, necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los 7 ciclos de reducción. 2
-Los carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA. Regulación de la Biosíntesis La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa . La Acetil CoA carboxilasa es una
enzima alostérica, cuya actividad
aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA).
Acetil CoA Pi
+ ATP
Acetil CoA Carboxilasa-Biotina
Malonil CoA + ADP +
( + ) Citrato e Isocitrato ( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga
Fig. 8.4 Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa
Además
de estar regulada alostéricamente, la acetil CoA carboxilasa
modula su actividad por la acción de hormonas y de la dieta. La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, mientras que la dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza 2
para la síntesis; b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos. Un resumen de la regulación total de la enzima se encuentra en la Fig. 8.4.Elongación de ácidos grasos La célula necesita de ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos, como por ejemplo el ácido esteárico(18 C) y el ácido araquidónico (20 C), los cuales, conjuntamente con los ácidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma. Además éstos ácidos grasos son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias de interés biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides (prostaglandinas y lecucotrienos), etc. El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos, existen sistemas para elongar ácidos grasos y obtener ácidos grasos de 18 y 20 átomos de carbono. Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor medida, en la mitocondria. En
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ambos casos primeramente se necesita activar el acilo formándose acilCoA. Sistema microsomal La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza en los microsomas (retículo endoplásmico), la misma se produce por la unión de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA. Sistema mitocondrial El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que implica una reversión de la beta oxidación. DISCUSIÓN Un ácido graso es una biomolécula de naturaleza lipídica formada por una larga cadena hidrocarbonada lineal, de diferente longitud o número de átomos de carbono, en cuyo extremo hay un grupo carboxilo (son ácidos orgánicos de cadena larga). Cada átomo de carbono se une al siguiente y al precedente por medio de un enlace covalente sencillo o doble. Al átomo de su extremo le quedan libres tres enlaces que son ocupados por átomos de hidrógeno (H3C-). Los demás átomos tienen libres dos enlaces, que son ocupados igualmente por átomos de hidrógeno ( ... -CH 2-CH2-CH2- ...). En el otro extremo de la molécula se encuentra el grupo carboxilo (-COOH) que es el que se combina con uno de los grupos hidroxilos (-OH) de la glicerinao propanotriol, reaccionando con él. El grupo carboxilo tiene carácter ácido y el grupo hidroxilo tiene carácter básico (o alcalino).
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CONCLUSIÓN Las ácido graso sintasas (FAS por sus siglas en inglés) estándar son las del ácido palmítico. El primer paso en la biosíntesis de ácidos grasos es la síntesis de ácido palmítico, ácido graso saturado de 16 carbonos; los demás ácidos grasos se obtienen por modificaciones del ácido palmítico. El cuerpo humano puede sintetizar casi todos los ácidos grasos que requiere a partir del ácido palmítico, mediante la combinación de varios mecanismos de oxidación y elongación.
BIBLIOGRAFÍA 1. Lehninger, Albert L., Bioquímica, Las bases moleculares de la estructura y función celular, Ediciones Omega, S.A., Barcelona 2. Armstrong, Bradley Frank., Bioquímica, Editorial Reverte S.A 3. Devlin, Tomas M., Bioquímica, Editorial Reverte S.A Cuarta Edición.
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