QUIMICA DE β-LACTAMICOS: PENICILINAS Mg.. William A. Sagástegui G. Mg
Penicilinas I. Introducción La penicilina fue descubierta por A. Fleming (1928), cuando estudiaba cultivos de Staphylococcus aureus . Obser Observó vó que las placas contaminadas con un hongo microscópico del género Penicillium (Penicillium notatum ), ), inhibía el crecimiento de las bacterias.
Alexander Fleming
Penicilinas I. Introducción
En Mayo de 1940, en la Univ. Oxford (Inglaterra), un grupo de investigadores comandados por HOWARD FLOREY (Patólogo Australiano) y ERNST CHAIN (Bioquímico Alemán) retomaron el trabajo de Fleming y lograron aislar y estabilizar un preparado crudo del agente bactericida del Penicillium y demostraron su utilidad terapéutica. En 1941, trataron al 1º paciente (Militar) que sufría de infección mixta (Stafilocócica y Streptocócica).
Penicilinas I. Introducción
Pero en realidad durante siglos el Moho de la especie Penicillium, tuvo lugar en la Medicina el Folklórica, en la utilización de pan y telarañas enmohecidas en el tratamiento de heridas infectadas. En la Sierra de la Libertad tratan desde hace siglos con Chuño a mujeres durante el puerperio.
Penicilina: Estructura Química En 1957, E. Chain y Col., lograron aislar y elucidar la estructura química de Penicilina obtenida del cultivo de hongos P. notatum y P. chrysogenum . Y a partir de ella obtener derivados. O
H
H S
CH3
NH N
CH3
O
BENCIL PENICILINA O
O -
Estructura química de las Penicilinas
Penicilina natural: limitaciones
a) Resistencia bacteriana (Sensibilidad a la destrucción por β-lactamasas) b) Inestabilidad en pH ácido (entonces No por V.O.)
Bencilpenicilina: limitaciones
Acidez del estómago AMIDASAS
Sust. Alcalinas
(E. coli) H
Β-lactamasas bacterianas
H S
O
CH3
H2N
H
H
R N
CH3
O
S
CH3
NH HN
CH3
O -
O Ac. 6-aminopenicilánico
PRECURSOR PARA
O
Ac. Peniloico
-
O
Mecanismo de la hidrólisis alcalina de antibióticos β-lactámicos
Bencilpenicilina: limitaciones
BENCILPENICILINA
H
H S
CH3
H2N
6-APA
N
CH3
O O
DERIVADOS
BENCILPENICILINA (Natural)
PRECURSOR
DERIVADOS
Fenoximetil penicilina
6-APA
Ampicilina
Amoxicilina
Dicloxaciliua
OTROS DERIVADOS SEMISINTETICOS H3C O O
H
H CH3
S
O H
NH
H CH3
S N
NH
CH3
O O
N
H3C
O
CH3
O
-
O
O O
H2N H3C
H
H
O
H3C
O
H
H
CH3
S
NH
-
S
NH NH O
O
CH3
NH
O
N
N CH3
CH3
O
O
O -
O OH
O
HO
O H
H
NH
CH3
S
Cl N
N
CH3
O
CH3
O O HO
O H
H
S
CH3
NH
+
NH N
CH3
CH3
Actividad de Penicilinas frente bacterias Gram positivas (A) y Gram negativas (B)
Composición de la pared bacteriana Gram positiva
Modelo estereo de la Penicilina y del extremo de D-alanil-D-alanina, de la rama del peptidoglucano.
A S A D I T P E P S N A R T
PENICILINA
D-Alanil-D-alanina
Principales mecanismos de resistencia a los antibióticos ß-lactámicos 1. Modificación de las proteínas fijadoras de penicilina. 2. Impermeabilidad de la pared. 3. Producción de ß-lactamasas.
1. Modificación de las proteínas fijadoras de penicilina.
2. Impermeabilidad de la pared.
3. Producción de ß-lactamasas
.
Acción de la enzima ß-lactamasa, al romper el anillo ß-lactámico, genera el ácido peniciloico.
Penicilina (activa) R
CO
S
NH
CH3 CH3
N O
-
COO
-Lactamasa
R
CO
S
NH O
C HN
CH3 CH3
-
O
-
COO
Ác.peniciloico (inactivo)
Mecanismo de resistencia a los β-lactámicos
Uso de inhibidores de β-Lactamasas con Penicilinas: Amoxicilina H2N
O
H
H H S
CH3
N
CH3 O O HO
AMOXICILINA
N O
O
HO
OH
O
NH
H OH
AC. CLAVULANICO
Ácido clavulánico El ácido clavulánico , es una sustancia producida por los cultivos del Str eptomyces clavul iger us , es un inhibidor de las β-lactamasas. Su núcleo es similar al de la penicilina.
Lesión en oreja de Oryctolagus cun ni culu s infectados con Staphylococcus aureus productores de β – lactamasas.
Grupo : testigo
Al 4to día de tratamiento con Amoxicilina 500mg
Al 4to día de tratamiento con
Al 4to día de tratamiento con
V. Conclusiones
El efecto antibacteriano in vivo de la asociación Amoxicilina – ác. Clavulánico no tiene
diferencia
estadísticamente
significativa
en comparación al efecto de Amoxicilina 625 mg cunniculus en Oryctolagus infectados experimentalmente con Staphylococcus aureus productores de b-lactamasas.
Se demostró que, el costo elevado de la asociación Amoxicilina – ác. Clavulánico (500 mg/125 mg) en comparación con el monofármaco Amoxicilina 625 mg, no es directamente proporcional con la eficacia.
