BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
.Thalasemia adalah penyakit kelainan darah yang diwariskan oleh orangtua kepada
anak.
Thalassemia
mempengaruhi
kemampuan
dalam
menghasilkan
hemoglobin yang berakibat pada penyakit anemia. Hemoglobin adalah suatu protein dalam sel darah merah yang mengangkut oksigen dan nutrisi lainnya ke sel-sel lainnya dalam tubuh. Sekitar 100.000 bayi di seluruh dunia terlahir dengan jenis thalassemia berbahaya setiap tahunnya (Ngastiyah 2007). Thalassemia terutama menimpa keturunan Italia, Yunani, Timur Tengah, Asia dan Afrika. Ada dua jenis thalassemia yaitu alpha dan beta. Kedua jenis thalassemia ini diwariskan dengan cara yang sama. Penyakit ini diturunkan oleh orangtua yang memiliki gen mutasi thalassemia. Seorang anak yang mewarisi satu gen mutasi disebut pembawa atau carrier, atau yang disebut juga dengan thalassemia trait (sifat thalassemia). Kebanyakan pembawa ini hidup normal dan sehat. Anak yang mewarisi dua sifat gen, di mana satu dari ibu dan satu dari ayah, akan mempunyai penyakit thalassemia. Jika baik ibu maupun ayah adalah pembawa, kemungkinan anak mewarisi dua sifat gen, atau dengan kata lain mempunyai penyakit thalassemia, adalah sebesar 25 persen. Anak dari pasangan pembawa juga mempunyai 50 persen kemungkinan lahir sebagai pembawa. (Doenges, Marillyn E. 2009) Jenis paling berbahaya dari alpha thalassemia yang terutama menimpa keturunan Asia Tenggara, Cina dan Filipina menyebabkan kematian pada jabang bayi atau bayi baru lahir. Sementara itu, anak yang mewarisi dua gen mutasi beta thalassemia akan menderita penyakit beta thalassemia. Anak ini memiliki penyakit thalassemia ringan yang disebut dengan thalassemia intermedia yang menyebabkan anemia ringan sehingga si anak tidak memerlukan transfusi darah. Jenis thalassemia yang lebih berat adalah thalassemia major atau disebut juga dengan Cooley's Anemia. Penderita penyakit ini memerlukan transfusi darah dan perawatan yang intensif.
1
Anak-anak yang menderita thalassemia major mulai menunjukkan gejala-gejala penyakit ini pada usia dua tahun pertama. Anak-anak ini terlihat pucat, lesu dan mempunyai nafsu makan rendah, sehingga menyebabkan pertumbuhannya terlambat. (Ngastiyah 2007). Tanpa perawatan medik, limpa, jantung dan hati menjadi membesar. Di samping itu, tulang-tulang tumbuh kecil dan rapuh. Gagal jantung dan infeksi menjadi penyebab utama kematian anak-anak penderita thalassemia major yang tidak mendapat perawatan semestinya. Bagi anak-anak penderita thalassemia major, transfusi darah dan suntikan antibiotic,sangat diperlukan. Transfusi darah yang rutin menjaga tingkat hemoglobin darah mendekati normal. Namun, transfusi darah yang dilakukan berkali-kali juga mempunyai efek samping, yaitu pengendapan besi dalam tubuh yang dapat menyebabkan kerusakan hati, jantung dan organorgan tubuh lain (Doenges, Marillyn E. 2009). 1.2 Tujuan
a. Untuk mengetahui konsep umum penyakit thalasemia. b. Untuk mengetahui gejala-gejala dari penyakit thalasemia. c. Untuk mengetahui cara pencegahan terhadap penderita. 1.3 Manfaat
a. Mengetahui mekanisme penyakit thalasemia b. Mengetahui gejala-gejala penyakit thalasemia c. Dapat digunakan sebagai media informasi dari penulis kepada pembaca tentang penyakit thalasemia d. Menambah wawasan bagi penulis tentang biokimia khususnya mengenai thalasemia
2
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Thalasemia 2.1.1 Definisi Thalasemia
Thalasemia adalah kelainan darah yang diturunkan melalui keluarga (diwariskan) di mana tubuh membuat bentuk abnormal dari hemoglobin, protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen. Hasil gangguan dalam penghancuran berlebihan dari sel-sel darah merah, yang mengarah ke anemia (Lindberg, Donald. 2013). Beberapa jenis thalassemia ada, termasuk alpha-thalassemia, beta-thalassemia intermedia, anemia Cooley dan anemia Mediterania. Hemoglobin adalah zat dalam sel darah merah yang memungkinkan mereka untuk membawa oksigen. Hemoglobin rendah dan sel darah merah lebih sedikit dari thalassemia dapat menyebabkan anemia, yang membuat lelah. Jika memiliki thalasemia ringan, maka tidak memerlukan pengobatan. Tetapi, jika memiliki bentuk yang lebih parah dari thalassemia, maka diperlukan transfusi darah secara teratur. Sedangkan untuk mengatasi kelelahan dapat dilakukan seperti memilih makanan yang sehat dan berolahraga secara teratur (Kamus Dorlan, 2000). Thalasemia dibagi menjadi dua bentuk, yaitu thalasemia major dan thalasemia minor. Thalasemia major juga dikenal sebagai beta thalassemia. Gambaran klinis dari bentuk anemia pertama kali dijelaskan pada tahun 1925 oleh dokter anak Thomas Benton Cooley. Nama lain untuk penyakit ini adalah anemia Cooley dan anemia Mediterania . Istilah thalassemia ini diciptakan oleh ahli patologi pemenang Nobel Prize George Whipple dan profesor pediatri William Bradford di U. of Rochester karena thalassa dalam bahasa Yunani berarti laut (seperti Laut Mediterania) + - emia berarti dalam darah sehingga thalassemia berarti laut dalam darah. Thalassemia bukan hanya satu penyakit. Ini adalah kontingen kompleks kelainan genetik (bawaan) yang semuanya melibatkan rendahnya produksi hemoglobin, molekul yang sangat diperlukan dalam sel darah merah yang membawa oksigen. Globin bagian dari
3
hemoglobin dewasa normal terdiri dari 2 alpha dan 2 rantai polipeptida beta . Dalam beta thalassemia, ada mutasi (perubahan) dalam kedua rantai globin beta menyebabkan rendahnya produksi (atau tidak adanya) dari rantai beta, rendahnya produksi hemoglobin, dan anemia yang mendalam. Gen untuk beta thalassemia adalah relatif sering terjadi pada orang-orang asal Mediterania (misalnya, dari Italia dan Yunani). Anak-anak dengan penyakit ini mewarisi satu gen untuk itu dari setiap orangtua (dan begitu juga dikatakan homozigot untuk beta thalassemia). Orang tua adalah pembawa (heterozigot) dengan hanya satu gen thalassemia, yang dikatakan memiliki thalasemia minor, dan pada dasarnya normal. Anak-anak mereka terpengaruh dengan beta thalasemia tampak sepenuhnya normal saat lahir (karena saat lahir kita masih memiliki hemoglobin janin terutama yang tidak mengandung rantai beta) tetapi anemia muncul dalam beberapa bulan pertama kehidupan dan menjadi semakin lebih parah menyebabkan pucat dan mudah fatiguability, gagal tumbuh (tumbuh) , serangan demam (karena infeksi) dan diare. Pengobatan didasarkan pada transfusi darah sangat membantu tapi tidak kuratif. Terapi gen akan diharapkan dapat diterapkan pada penyakit ini (Lindberg, Donald. 2013). Thalassemia minor adalah suatu kondisi darah genetik. Pasien dengan talasemia minor kadang-kadang dikatakan memiliki "sifat thalassemia" dan mereka sering non-gejala. Meskipun seseorang dengan kondisi ini mungkin tidak mengalami gejala yang merugikan, sifat tersebut dapat diteruskan kepada anak dan jika orang tua lain juga membawa sifat tersebut, anak bisa mengembangkan thalassemia minor dengan mewarisi gen buruk dari salah satu orang tua atau lebih parah bentuk penyakit dengan mewarisi gen dari kedua orang tuanya (Lindberg, Donald. 2013).
2.1.2 Klasifikasi thalasemia .
Berdasarkan rantai terpengaruh, thalassemia diklasifikasikan sebagai berikut (Parthasaraty et al, 2013): a.
α thalassemia (rantai α yang terkena dampak)(Parthasaraty et al, 2013):
Hemoglobin bart’s (γ 4)
4
Bayi yang lahir mati atau mati dalam beberapa jam setelah lahir. Ada edema kotor, hepatosplenomegali dan pucat. Hal ini terkait dengan tingginya insiden toksemia kehamilan pada ibu (Manoharan&Sethuraman, 2003).
Penyakit hemoglobin H (β 4) Mereka biasanya hadir dengan anemia ringan dengan variabel splenomegali
dan
program
ringan.
Namun,
pada
beberapa
pasien
gejala
bisa
berat
(Manoharan&Sethuraman, 2003). b.
β thalassemia (rantai β dipengaruhi): - β° thalassemia (rantai β tidak ada) +
- β thalassemia (rantai β diproduksi sebagian) (Parthasaraty et al, 2013) β thalassemia mayor adalah bentuk yang paling parah dari β thalassemia dan pertama kali dijelaskan oleh Cooley pada tahun 1925. Bayi yang terkena dengan anemia berat, gagal tumbuh dan dengan kesulitan makan. Jika tidak diobati mereka mengembangkan pertumbuhannya terhambat, memerintah tengkorak karena ekspansi sumsum, osteopenia, dan penipisan tulang dan hepatosplenomegali. Simpanan ekstrameduler mungkin jarang dapat menyebabkan komplikasi neurologis. Hemolisis kronis dapat menyebabkan cholelithiasis. Peningkatan penyerapan zat besi menyebabkan Siderosis jantung, hiperpigmentasi kulit, penyakit hati, dan masalah endokrin lainnya (Manoharan&Sethuraman, 2003). Dalam beta thalassemia intermedia keparahan gejala bervariasi. Pada salah satu ujung spektrum mereka mirip dengan yang tergantung pada transfusi beta thalassemia mayor, dan di ujung lain mereka mungkin tetap sepenuhnya tanpa gejala sampai kehidupan dewasa dan transfusi independen (Manoharan&Sethuraman, 2003). Dalam beta thalassemia minor pasien biasanya tidak menunjukkan gejala dan terdiagnosis secara kebetulan selama tes darah rutin (Manoharan&Sethuraman, 2003).
5
Manifestasi
Detail singkat
Alpha thalasemia
Klasifikasi
genotipe
yang
sesuai
adalah
satu-gen
penghapusan alpha thalassemia. Kasus-kasus dengan tipe diam Carrier
ini menampakkan ada gejala dan tanda, namun dapat dideteksi dengan pemeriksaan khusus seperti polymerase chain reaction (PCR). Klasifikasi
M id alpha thalassemia
genotipe
yang
sesuai
adalah
dua-gen
penghapusan alpha thalassemia. Kasus dengan tipe ini nyata tidak ada gejala tetapi sel darah merah yang abnormal dapat dilihat pada pemeriksaan hapusan darah rutin. Klasifikasi
genotipe
yang
sesuai
adalah
tiga-gen
penghapusan alpha thalassemia. Kasus dengan tipe ini Penyakit
biasanya menampakkan gejala anemia. Manifestasi non-
Hemoglobin H
hematologi termasuk deformitas tulang, pipi mencolok dan dahi, dan limpa besar, sampai sepuluh kali normal sering terjadi. Klasifikasi
H b bart h ydrop fetalis
genotipe
yang
sesuai
adalah
empat-gen
penghapusan alpha thalassemia. Kasus-kasus dengan jenis ini biasanya meninggal dalam kandungan.
Beta thalassemia
Kasus dengan tipe ini nyata tidak ada gejala tetapi sel darah Thalasemia minor atau thalassemia trait
merah yang abnormal dapat dilihat pada pemeriksaan hapusan darah rutin. Peringatan yang utama bagi mereka dengan sifat beta thalassemia melibatkan masalah mungkin bahwa anak-anak mereka dapat mewarisi jika pasangan mereka juga memiliki sifat beta thalassemia.
Thalasemia
Kasus-kasus dengan thalassemia intermedia mengalami
6
anemia yang signifikan, namun mampu bertahan hidup
intermedia
tanpa transfusi darah. Perlu diperhatikan bahwa diagnosis ini terutama berdasarkan gejala klinis bukan genotipe. Kasus-kasus dengan thalassemia mayor mengalami anemia Th alassemia major
yang signifikan dan tergantung padatransfusi,
kematian
akan terjadi tanpa transfusi. Tabel 2.1.2 Klasifikasi klinis thalasemia (Wiwanitkit, 2007) 2.1.3 Epidemiologi
Penyakit thalassemia ini tersebar luas didaerah Mediteranian, Timur tengah, india sampai Asia Tenggara termasuk Indonesia, daerah ini dikenal sebagai kawasan thalassemia. Frekuensi thalassemia di Asia Tenggara adalah antara 3-9%. Di Indonesia talasemia merupakan penyakit terbanyak diantara golongan anemia hemolitik dengan jenis intrakorpuskuler. Jenis talasemia yang terbanyak yang ditemukan di Indonesia adalah talasemia beta mayor sebanyak 50% dan talasemia beta HbE sebanyak 45%. Frekuensi pembawa penyakit talasemia (carier ) di Indonesia ditemukan 3-10%. 2.1.4 Etiologi
A. Gangguan genetic Orangtua memiliki sifat carier (heterozygote) penyakit thalasemia sehingga klien memiliki gen resesif homozygote. B. Kelainan Struktur Hemoglobin 1. Kelainan struktur globin di dalam fraksi hemoglobin. Sebagai contoh, Hb A (adult, yang normal), berbeda dengan Hb S (Hb dengan gangguan thalasemia) dimana, valin di Hb A digantikan oleh asam glutamate di Hb S. 2. Menurut kelainan pada rantai Hb juga, thalasemia dapat dibagi menjadi 2 macam, yaitu : thalasemia alfa (penurunan sintesis rantai alfa) dan beta (penurunan sintesis rantai beta).
7
C. Produksi satu atau lebih dari satu jenis rantai polipeptida terganggu. Defesiensi produksi satu atau lebih dari satu jenis rantai a dan b. D. Terjadi kerusakan sel darah merah (eritrosit) sehingga umur eritrosit pendek (kurang dari 120 hari). Struktur morfologi sel sabit (thalasemia) jauh lebih rentan untuk rapuh bila dibandingkan sel darah merah biasa. Hal ini dikarenakan berulangnya pembentukan sel sabit yang kemudian kembali ke bentuk normal sehingga menyebabkan sel menjadi rapuh dan lisis. E. Deoksigenasi (penurunan tekanan O2) Eritrosit yang mengandung Hb S melewati sirkulasi lebih lambat apabila dibandingkan dengan eritrosit normal. Hal ini menyebabkan deoksigenasi (penurunan tekanan O2) lebih lambat yang akhirnya menyebabkan peningkatan produksi sel sabit.
2.1.5
Patofisiologi
Penyebab anemia pada Thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritroipoeisis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit. Sedangkan sekunder adalah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh system retikuloendotelial dalam limpa dan hati (Pujiadi,, 2010). Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Molekul globin terdiri atas sepasang rantai α dan sepasang rantai lain yang menentukan jenis hemoglobin (Hb) (Permono B, 2006).
8
Gambar 2.1.5 Struktur hemoglobin normal (Behrman RE,et al. 2003).
Pada orang normal terdapat 3 jenis Hb, yaitu Hb A (merupakan > 96% dari Hb total, tersusun dari 2 rantai α dan 2 rantai β = α2 β2), Hb F(< 2% = α2g2) dan HbA2 (< 3% =α2d2). Kelainan produksi dapat terjadi pada ranta α (α -thalassemia), rantai β (β thalassemia), rantai- γ (γ thalassemia), rantai- δ (δ thalassemia), maupun kombinasi kelainan rantai- δ dan rantai- β (β δ-thalassemia). (Permono B, 2006) Pada
thalassemia
β,
kekurangan
produksi
rantai
beta
menyebabkan
kekurangan pembentukan α 2 β2 (Hb A); kelebihan rantai-a akan berikatan dengan rantai- γ yang secara kompensatoir Hb F meningkat; sisanya dalam jumlah besar diendapkan pada membrane eritrosit sebagai Heinz bodies dengan akibat eritrosit mudah rusak (ineffective erythropoesis). (Permono B, 2006) Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embrionik, rantai (rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ membentuk Hb Portland (2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower -1 (2ε2). (Behrman RE,et al. 2003) Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower -2, berpasangan dengan rantai ε (α2ε2). Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2. Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2 (Behrman RE,et al. 2003).
9
2.1.5.1 Patologi seluler
Kelainan dasar dari semua tipe talasemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda pada tiap tipe talasemia. Pada talasemia-β, rantai α yang berlebihan, tidak mampu membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma talasemia-β; situasi ini tidak terjadi pada talasemia-α. (Pujiadi, 2010). Rantai globin yang berlebihan pada talasemia-α adalah rantai γ pada tahuntahun pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relative bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart (γ4) dan Hb H (β4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini. Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut (insoluble), tertimbun di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan kerusakan yang signifikan), dan menyebabkan sel menjadi tidak stabil. Kondisi ini menyebabkan terjadinya destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun eritropoesis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan talasemia-β (Pujiadi, 2010). Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai γ, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk membentuk Hb F, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen. Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat, menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada 10
penderita dengan talasemia-β. Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan terjadinya hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan deformitas.
Baik
penyerapan
besi
dan
laju
metabolisme
akan
meningkat,
berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar akan diproses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia yang tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme. (Permono B, 2006) 2.1.5.2 Patologi molekuler
Patologi molekuler dan genetika pada talasemia α lebih komplek dari talasemia β, karena adanya 2 gen α globulin pada tiap pasang kromosom 16. Genotip normal α globulin digambarkan α α/ α α. Talasemia αo, disebabkan beberapa delesi pada dua gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan beberapa delesi dua gen tersebut. Homozigot digambarkan -/- dan heterozigot -/ α α. Jarang sekali talasemia αo disebabkan oleh delesi bagian yang mirip locus control region (LCR) α globin, 40 kb di atas kumpulan gen α globin. Atau pemutusan lengan pendek Q kromosom 16. (Pujiadi, 2010)
Gambar 2.1.5.2 Delesi kromosom alfa dan beta (Saunders, 2002).
11
Bentuk lain talasemia α yang disebabkan oleh mutasi mirip talasemia β. Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai α yang sangat tidak stabil dan tidak bisa membentuk tetramer. (Permono B, 2006) 2.1.6 Gejala klinis penyakit thalasemia
Gejala klinis pada thalassemia hampir semua sama, yang membedakan adalah tingkat keparahannya. Dari ringan (asimptomatik) sampai parahnya gejala. Gejala klinis biasa berupa tanda-tanda anemia seperti pucat, lemah, letih, lesu, tidak aktif beraktifitas, sesak nafas kurang konsentrasi, sering pula disertai dengan kesulitan makan, gagal tumbuh, infeksi berulang dan perubahan tulang. Pada pemeriksaan fisik didapatkan facies Cooley, conjungtiva anemis, bentuk tulang yang abnormal, pembesarah lien dan atau hepar. (Yaish Hassan, 2003) Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu : 1.
Stadium I Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya
ditemukan
sedikit
penebalan
pada
dinding
ventrikel
kiri,
dan
elektrokardiogram (EKG) dalam 24 jam normal. 2.
Stadium II Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24 jam.
12
3.
Stadium III Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular. (Yaish Hassan, 2003)
1)
Gejala klinis thalasemia mayor :
a. Tampak pucat dan lemah karena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang disebabkan hemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen b. Facies thalasemia yang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum hebat c. Hepatosplenomegali yang disebakan oleh penghancuran sel darah merah berlebihan, hemopoesis ekstramedular, dan kelebihan beban besi. d. Pemeriksaan radiologis tulang memperlihatkan medula yang lebar, korteks tipis, dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kandang terlihat brush appereance. e. Hemosiderosis
yang
terjadi
pada
kelenjar
endokrin
menyebabkan
keterlambatan menarse dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder. Selain itu juga menyebabkan diabetes, sirosis hati, aritmia jantung, gagal jatung, dan perikarditis. f.
Sebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak besar menunjukkan gejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan, anak menjadi kurus bahkan kurang gizi, perut membuncit akibat hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing, mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi (Mansjoer A, et all. 2001).
2)
Gejala klinis thalasemia minor Penderita yang menderita thalasemia minor, hanya sebagai carrier dan hanya menunjukkan gejala-gejala yang ringan. Orang dengan anemia
13
talasemia minor (paling banyak) ringan (dengan sedikit menurunkan tingkat hemoglobin dalam darah). Situasi ini dapat sangat erat menyerupai dengan anemia kekurangan zat besi ringan. Namun, orang dengan talasemia minor memiliki tingkat besi darah normal (kecuali mereka miliki adalah kekurangan zat besi karena alasan lain). Tidak ada perawatan yang diperlukan untuk thalasemia minor. Secara khusus, besi tidak perlu dan tidak disarankan ( Mansjoer A, et all. 2001). 2.1.7 Penyebab Thalasemia
Thalasemia merupakan penyakit yang terjadi pada darah karena faktor keturunan yang dapat menyebabkan anemia. Penderita thalasemia mengalami pembentukan hemoglobin yang abnormal. Sel darah merahnya mengandung sangat sedikit hemoglobin dan sel tersebut hidup dalam waktu yang lebih singkat daripada normalnya. Sel darah merah yang rusak membawa oksigen yang lebih sedikit dari kondisi normalnya sehingga suplai oksigen untuk jaringan juga berkurang (Cavendish, 2010). Thalasemia merupakan penyakit kelainan darah turunan yang disebabkan oleh berkurangnya sintesis rantai globin yang menyusun hemoglobin. Berkurangnya sintesis rantai globin ini akan menyebabkan rasio yang tidak seimbang antara rantai globin a dan rantai globin p, sehingga ada rantai globin yang tidak berpasangan. Rantai globin yang tidak berpasangan akan mengalami otooksidasi dan mengendap pada dinding membran, akibatnya terjadi perubahan baik pada lipid maupun protein membran. Salah satu dampak perubahan pada membran sel darah merah talasemia adalah gangguan terhadap laju transpor glukosa masuk ke dalam sel. Hal ini akan berakibat buruk bagi banyak fungsi sel darah merah karena glukosa merupakan satusatunya sumber energi untuk mempertahankan integritas membran (Sihombing M). Pencantuman kelainan ini muncul biasanya sebagai tubuh tunggal dalam normoblast, retikulosit, atau sel darah merah yang telah matang. Mereka berbentuk bulat, oval, memanjang, atau berbentuk tak beraturan, biasanya memiliki diameter
14
sepanjang 1-3 mikron atau lebih. Pada beberapa normoblast orthochromatic, ukurannya bisa sama dengan nukleus yang bahkan lebih besar. Dalam sel darah merah posisi sentralnya sesekali berkaitan dengan sel target. Struktur bawah deskripsi bukan merupakan artefak karena prosedur pewarnaan atau antikoagulan, mereka dapat dilihat dengan jelas dalam darah yang diambil tanpa antikoagulan dan diperiksa tanpa pewarnaan oleh mikroskop fase kontras.Dengan metode yang terakhir ini inklusi muncul dalam sitoplasma sel sebagai daerah gelap struktur yang agak longgar dan dengan garis bergerigi, seolah-olah terdiri misel lebih atau kurang padat teratur, bukan dari massa homogen (Fessas P, 1963) Ada dua gen yang menyebabkan thalasemia, yaitu HBA1 dan HBA2. Gen tersebut diturunkan melalui pola resesif hukum mendel dan melibatkan dua lokus gen atau empat alel. Dalam pola ini manusia memiliki dua tiruan dari masing-masing gen, satu tiruan dari ayah dan satu yang lain berasal dari ibu untuk masing-masing gen. Normalnya dua gen tersebut memberi instruksi untuk membuat alfa-globin, subunit dari hemoglobin. Namun mutasi gen mengganggu produksi alfa-globin. Empat alel lalu datang dan menjalankan peran dua gen tersebut, menyebabkan gejala yang berbeda. Pada bart-syndrome seluruh empat alel alfa-globin bermutasi. Jika ada tiga mutan berkumpul maka akan terjadi sifat abnormal dari molekul hemoglobin sehingga tidak bisa membawa oksigen. Kehilangan dua alel dapat menyebabkan anemia ringan dan sel darah merah yang lebih kecil. Jika satu alel hilang, seseorang akan membawa sifat, tapi pada dasarnya tidak memiliki gejala thalasemia (Kelly, 2013).
2.1.8 Pencegahan Thalasemia
World Health Organization (WHO) menyarankan dua tahap strategi dalam pencegahan thalassemia. Tahap pertama melibatkan pengembangan kaidah yang sesuai untuk diagnosa prenatal dan menggunakannya untuk mengenal dengan pasti pasangan yang mempunyai risiko tinggi misalnya mereka yang telah mempunyai anak dengan penyakit thalassemia. Tahap kedua melibatkan penyaringan penduduk
15
untuk mengenal pasti pembawa dan memberi penjelasan kepada mereka yang mempunyai risiko. Seterusnya menyediakan diagnosis prenatal sebelum mereka mempunyai anak-anak yang mengidap thalassemia. Hal ini bisa menurunkan jumlah bayi yang mengidap thalassemia (Rusepno,1985). 2.1.9 Pengobatan Thalasemia
Transfusi darah diberikan bila kadar Hb telah rendah (kurang dari 6 g%) atau bila anak mengeluh tidak mau makan dan lemah. Untuk mengeluarkan besi dari jaringan tubuh diberikan iron chelating agent yaitu desferal secara intramuscular atau intravena. Splenektomi dilakukan pada anak yang lebih tua dari 2 tahun. Sesudah splenektomi,frekuensi transfuse darah biasanya menjadi lebih jarang. Diberikan pula bermacam macam vitamin tetapi preparat yang mengandung besi merupakan indikasi kontra (Rusepno,1985) Transplantasi sumsum tulang merupakan satu satunya obat definitive saat ini tersedia untuk pasien dengan thalassemia. Hasil dari transplantasi sumsum tulang berkaitan
dengan
kondisi
sebelum
transplantasi
klinis,khususnya
adanya
hepatomegali,tingkat fibrosis hati dan karenanya keparahan akumulasi besi. Pada pasien tanpa faktor risiko diatas,transplantasi sel induk dari saudara HLA identik memiliki tingkat survival bebas penyakit lebih dari 90% (Gajiev J,Lucarreli). Bagi pasangan yang telah memiliki anak dengan thalassemia dan yang melakukan diagnosis
prenatal
pada
kehamilan
berikutnya,identifikasi
prenatal
HLA
kompatibilitas antara anak yang terkena dampak dan janin tidak terpengaruh memungkinkan
pengumpulan
darah
plasenta
saat
melahirkan
dan
pilihan
transplantasi darah tali pusat untuk mengobati anak yang terkena. Di sisi lain,dalam kasus dengan janin terkena dampak dan anak normal sebelumnya,pasangan dapat memutuskan untuk melanjutkan kehamilan dan mengejar BMT kemudian dengan menggunakan anak normal sebagai donor (Orofino MG dkk).
16
BAB 3 PEMBAHASAN
Thalasemia adalah kelainan darah yang diturunkan melalui keluarga (diwariskan) di mana tubuh membuat bentuk abnormal dari hemoglobin, protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen. Sel darah merahnya mengandung sangat sedikit hemoglobin dan sel tersebut hidup dalam waktu yang lebih singkat daripada normalnya. Sel darah merah yang rusak membawa oksigen yang lebih sedikit dari kondisi normalnya sehingga suplai oksigen untuk jaringan juga berkurang Salah satu dampak perubahan pada membran sel darah merah talasemia adalah gangguan terhadap laju transpor glukosa masuk ke dalam sel. Hal ini akan berakibat buruk bagi banyak fungsi sel darah merah karena glukosa merupakan satu-satunya sumber energi untuk mempertahankan integritas membran Thalassemia bukan hanya satu penyakit. Ini adalah kontingen kompleks kelainan genetik (bawaan) yang semuanya melibatkan rendahnya produksi hemoglobin, molekul yang sangat diperlukan dalam sel darah merah yang membawa oksigen. Globin bagian dari hemoglobin dewasa normal terdiri dari 2 alpha dan 2 rantai polipeptida beta . Dalam beta thalassemia, ada mutasi (perubahan) dalam kedua rantai globin beta menyebabkan rendahnya produksi (atau tidak adanya) dari rantai beta, rendahnya produksi hemoglobin, dan anemia yang mendalam. Gen untuk beta thalassemia adalah relatif sering terjadi pada orang-orang asal Mediterania (misalnya, dari Italia dan Yunani). Anak-anak dengan penyakit ini mewarisi satu gen untuk itu dari setiap orangtua (dan begitu juga dikatakan homozigot untuk beta thalassemia). Orang tua adalah pembawa (heterozigot) dengan hanya satu gen thalassemia, yang dikatakan memiliki thalasemia minor, dan pada dasarnya normal. Anak-anak mereka terpengaruh dengan beta thalasemia tampak sepenuhnya normal saat lahir (karena saat lahir kita masih memiliki hemoglobin janin terutama yang tidak mengandung rantai beta) tetapi anemia muncul dalam beberapa bulan pertama kehidupan dan menjadi semakin lebih parah menyebabkan pucat dan
17
mudah fatiguability, gagal tumbuh (tumbuh) , serangan demam (karena infeksi) dan diare. Ada dua gen yang menyebabkan thalasemia, yaitu HBA1 dan HBA2. Gen tersebut diturunkan melalui pola resesif hukum mendel dan melibatkan dua lokus gen atau empat alel. Dalam pola ini manusia memiliki dua tiruan dari masing-masing gen, satu tiruan dari ayah dan satu yang lain berasal dari ibu untuk masing-masing gen. Normalnya dua gen tersebut memberi instruksi untuk membuat alfa-globin, subunit dari hemoglobin. Namun mutasi gen mengganggu produksi alfa-globin. Empat alel lalu datang dan menjalankan peran dua gen tersebut, menyebabkan gejala yang berbeda. Pada bart-syndrome seluruh empat alel alfa-globin bermutasi. Jika ada tiga mutan berkumpul maka akan terjadi sifat abnormal dari molekul hemoglobin sehingga tidak bisa membawa oksigen. Kehilangan dua alel dapat menyebabkan anemia ringan dan sel darah merah yang lebih kecil. Jika satu alel hilang, seseorang akan membawa sifat, tapi pada dasarnya tidak memiliki gejala thalasemia Penyebab anemia pada Thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritroipoeisis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit. Sedangkan sekunder adalah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh system retikuloendotelial dalam limpa dan hati. Kelainan dasar dari semua tipe talasemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda pada tiap tipe talasemia. Pada talasemia-β, rantai α yang berlebihan, tidak mampu membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma talasemia-β; situasi ini tidak terjadi pada talasemia-α. Rantai globin yang berlebihan pada talasemia-α adalah rantai γ pada tahuntahun pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relative bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun
18
relatif tidak stabil, mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb. Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini. Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut (insoluble), tertimbun di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan kerusakan yang signifikan), dan menyebabkan sel menjadi tidak stabil. Kondisi ini menyebabkan terjadinya destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai γ, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk membentuk Hb F, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa oksigen. Bentuk lain talasemia α yang disebabkan oleh mutasi mirip talasemia β. Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai α yang sangat tidak stabil dan tidak bisa membentuk tetramer.
19
BAB 4 PENUTUP 4.1 Kesimpulan
Dari Tinjauan pustaka yang sudah dibahas, dapat disimpulkan: 1. Thalasemia adalah kelainan darah yang diturunkan melalui keluarga (diwariskan) di mana tubuh membuat bentuk abnormal dari hemoglobin, protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen. 2. Thalasemia dibagi menjadi dua bentuk, yaitu thalasemia major dan thalasemia minor. Thalasemia major juga dikenal sebagai bet a thalassemia. 3. Dalam beta thalassemia, ada mutasi (perubahan) dalam kedua rantai globin beta menyebabkan rendahnya produksi (atau tidak adanya) dari rantai beta, rendahnya produksi hemoglobin, dan anemia yang mendalam. 4. Anak-anak dengan penyakit ini mewarisi satu gen untuk itu dari setiap orangtua. 5.
Orang tua adalah pembawa (heterozigot) dengan hanya satu gen thalassemia, yang dikatakan memiliki thalasemia minor, dan pada dasarnya normal.
6. Thalassemia minor adalah suatu kondisi darah genetik. Pasien dengan talasemia minor kadang-kadang dikatakan memiliki "sifat thalassemia" dan mereka sering non-gejala 7. Gejala klinis pada thalassemia hampir semua sama, yang membedakan adalah tingkat keparahannya. 8. Thalasemia merupakan penyakit kelainan darah turunan yang disebabkan oleh berkurangnya
sintesis
rantai
globin
yang
menyusun
hemoglobin.
Berkurangnya sintesis rantai globin ini akan menyebabkan rasio yang tidak seimbang antara rantai globin a dan rantai globin p, sehingga ada rantai globin yang tidak berpasangan. 9. Transplantasi sumsum tulang merupakan satu satunya obat definitive saat ini tersedia untuk pasien dengan thalassemia
20
10. Transfusi darah diberikan bila kadar Hb telah rendah (kurang dari 6 g%) atau bila anak mengeluh tidak mau makan dan lemah
4.2 Saran
Bagi pembaca: 1. Agar dapat mengetahui konsep=konsep serta mekanisme penyakit thalasemia dan berbagai pencegahan maupun pengobatannya. 2. Selalu menjaga kesehatan, karena kesehatan merupakan anugrah yang luar biasa
21
DAFTAR PUSTAKA Behrman RE,et al. 2003 Syndrom Thalasemia. Nelson Textbook Of Pediatrics. Edition 17th. Philadelpia. 2003. 1324-1326 Cavendish M. 2010. Encyclopedia of Health Volume 17. New York: Marshall Cavendish Coorporation Doenges, Marillyn E. 2009.Rencana Asuhan Keperawatan. Edisi 3.Penerbit Buku Kedokteran EGC. Dr.Ruseppno Hasan.1985. Buku kuliah 1 Ilmu Kesehatan Anak .Jakarta:Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Fessas P. 1963. Inclusion of Hemoglobin in Erythroblasts and Erythrocytes of Thalassemia. bloodjournal.hematologylibrary.org . 21: pp. 21-22 Gajiev J,Lucarelli G:Stem Cell Transplantation for Hemoglobinopathies.Curr Opin PediaTR 2003, 15:24-31 th
Guyton AC, Hall JE. 2006. Textbook of medical physiology. 11 edition. Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 292. Kelly EB. 2013. Encyclopedia of Human Genetics and Disease, Volume 1. California: Library of Congress Cataloging-in-Publication Data. Lindberg, Donald. 2013. Disease and Condition Thalasemia. National Institutes of Health, U.S Mansjoer A, et all. 2001. Kapita Selekta Kedokteran. Jilid 2 Edisi 3. Jakarta: Media aesculapius.
Ngastiyah.2007.Perawatan Anak Sakit. Penerbit Buku Kedokteran EGC.Jakarta.
Orofino MG et all. : Fetal HLA typing in beta thalassemia:implications for haemopoitic stem cell transplantation.2003,362:41-42
22
Pujiadi,A d., 2010. Pedoman Pelayanan Medis Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta:Pengurus Pusat Ikatan Dokter Anak Indonesia. 299-301 Permono B, Ugrasena IDG. Talasemia. Buku ajar hematologi – onkologi anak. Semarang: Sagung seto; 2006, 92-97 Sihombing M.. Transpor glukosa pada membran sel darah merah talasemia dan pengaruh
pemberian
vitamin
E
in-
vitro.
Available
at
http://lontar.ui.ac.id/opac/themes/libri2/detail.jsp?id=110052&lokasi=lokalacce ssed May 23, 2014 Yaish Hassan M. Thalassemia : Diffirential diagnoses & workup. 30 April 2010 Avalaible at : http://emedicine.medscape.com
23
LAMPIRAN
NO
NAMA
NIM
Pembagian Tugas
2.1.2 Klasifikasi 1
Aulia Fitri Junaidi
021311133006
2.1.7 Penyebab Thalasemia
2.1.1 Definisi 2
Khamila Gayatri Anjani
021311133007
2.1.3 Epidemiologi BAB 3 PEMBAHASAN
2.1.8 Pencegahan 3
Viona Media Trisesa
021311133008
2.1.9 Pengobatan
2.1.4 Etiologi 2.1.6 Gejala Klinis 4
Desi Putri Basuki
021311133009
BAB 4 PENUTUP 4.1 Kesimpulan 4.2 Saran
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang 1.2 Tujuan 1.3 Manfaat 5
Essy Rodherika
021311133010
2.1.5 Patofisiologi 2.1.5.1 Patologi seluler 2.1.5.2 Patologi molekuler BAB 3 PEMBAHASAN
24
