La Revolución Epigenética

 

LA  REVOLUCIÓN     EPIGENÉTICA   Nessa  Carey      

 

Andrea Álvarez 14930974   Arias 14918864 Albert Sandra Ballesta 14988783 Adriana Brandia 14907222 Helena Blesa 14586950

ÍNDICE

1. Un sapo feo y un hombre elegante

Página 3

2. Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba

Página 4

3. La vida tal y como la conocíamos

Página 5

4. La vida tal y como la conocemos 5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente idénticos? 6. Los pecados de los padres

Página 6

7. El juego de las generaciones

Página 11

8. La batalla de sexos

Página 12

9. Generación X

Página 13

10. El mensaje no es el medio

Página 14

11. Luchando contra el enemigo interior

Página 16

12. Todo está en la mente

Página 17

13. Yendo cuesta abajo

Página 18

14. Larga vida a la reina

Página 20

15. La revolución verde

Página 21

16. Caminos futuros

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Página 7 Página 9

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1.Un sapo feo y un hombre elegante: En este capítulo Nessa Carey realiza una introducción, inicia el libro explicando las células que componen al ser humano y cómo funciona dicho sistema. Un ser humano se compone aproximadamente entre 50 y 70 billones de células. Dichas células forman una enorme gama de tejidos que están especializados y son diferentes entre sí. Nos parece algo obvio que los riñones no crezcan en nuestras cabezas ni los dientes en nuestros globos oculares. Aunque en realidad no resulta tan evidente si observamos que todas nuestras células surgen a raíz de la división celular de una inicial, el zigoto. El zigoto está formado por dos células (el óvulo y el espermatozoide), éstas se dividen en otras cuatro y así sucesivamente. Progresivamente se van diferenciando entre ellas y se especializan. Una explicación posible a esta diferenciación es que las células usan su información de formas distintas, o bien pierden genes que no necesitan. Otra posible explicación es que desactivan cierto material genético. Ante la posibilidad de que las células desactiven cierto material genético surge la incógnita de si lo hacen de forma irreversible. John Gurdon, científico inglés, investigo en este campo. Usó huevos de sapo no fertilizados, concretamente del sapo africano con garras (Xenopus Iaevis). Quería comprobar si las células epiteliales de un sapo adulto todavía contenían el material genético con el que habían iniciado su desarrollo o si dicho material se había perdido o desactivado de forma irreversible. En el experimento se extrajo el núcleo de la célula epitelial del sapo adulto y se insertó el núcleo en la célula del huevo no fertilizado, cuyo núcleo original se había extraído previamente. La técnica utilizada para este experimento se denomina Transferencia Nuclear de Células Somáticas (TCNS). Se colocaron los huevos en el entorno adecuado y se esperó a los resultados. El experimento fue exitoso y se llegaron a crear sapos adultos. Tras años de experimentación en este campo se concluye que es posible crear animales completos usando TCNS, aunque contra más especializadas están las células menos exitoso será el proceso. Concluye este experimento

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demostrando que no se desactiva de modo permanente ni desaparece el material genético. Nessa Carey aporta en este capítulo la definición de epigenética, el sistema epigenético controla cómo se utilizan los genes del ADN, en algunos casos durante los cientos de ciclos de división celular, y los efectos que se heredan cuándo las células se dividen. En 1957, Conrad Waddington presentó su paisaje epigenético para ejemplificar .una serie de conceptos de la biología del desarrollo. Una bola en lo alto de la colina representa el zigoto. Cuándo las células empiezan a diferenciarse cada una se representa como una bola que rueda colina abajo y se encamina hacia un valle u otro. Una vez termina el recorrido se queda quieta, y a menos que ocurra algo espectacular o fuera de lo normal nunca volverá a convertirse en una célula de otro tipo. Bien, John Gurdon logró desplazar estas células de su posición generando la clonación. 2.Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba: En éste capítulo, la autora, nos habla de las células madre y sus usos en la actualidad. La clonación en mamíferos es un proceso difícil y costoso. Implica la implantación manual de núcleos somáticos en los óvulos, y en mamíferos no se producen muchos óvulos a la vez a diferencia de los anfibios. Cabe remarcar que la clonación en humanos está prohibida y, además, no es necesaria. La utilidad actual de la clonación es la de combatir enfermedades y producir mejoras en la salud, por ejemplo, en el campo de las células madre. Las células madre son troncales y se situarían en la parte superior del paisaje epigenético de Waddington. Pueden usarse para combatir enfermedades, por ejemplo, enfermedades coronarias. Cuándo nos situamos en este campo se usa el término “clonación terapéutica”. Concretamente se define como la 4

creación de células idénticas a las del individuo concreto para tratar una enfermedad. El zigoto se considera una célula totipotente, ya que, puede llegar a formar cualquiera de las células corporales. Las células de las primeras etapas son llamadas células troncales embrionarias (células ES). Posteriormente surgen las células de la masa interior (células ICM), que se denominan pluripotentes. Los científicos a principios de siglo XXI habían encontrado la forma de mantener células ES pluripotentes y a alterar las condiciones de cultivo para que éstas derivaran en otros tipos de células. 3.La vida tal y como la conocíamos: En este capítulo la autora nos aporta ciertas nociones de genética para una mayor comprensión del contenido. El código básico de toda vida independiente sobre la tierra es el ADN. El ADN puede entenderse como un guión, base fundamental de nuestras células. Aunque, cabe recordar, que gran parte del trabajo para mantenernos en vida lo desarrollan las proteínas. El ADN se compone de un lenguaje de cuatro letras: -

Adenina (A)

-

Citosina (C)

-

Guanina (G)

-

Timina (T)

El ADN tiene forma de “cremallera”.

Dónde en cada franja se unen dos

componentes. Éstos van unidos de la siguiente forma: -

Adenina con Timina (Y viceversa)

-

Citosina con Guanina (Y viceversa)

Este tipo de unión es llamado “Principio de emparejamiento de las bases”, resulta fundamental para el ADN y para la división celular. 5

4.La vida tal y como la conocemos Como se ha comentado en los capítulos anteriores, cada célula de nuestro cuerpo tiene un fragmente del mismo ADN, así que tiene que haber alguna explicación para que no nos salgan dientes en los ojos, o un riñón en la cabeza. Con un ejemplo sencillo lo explicaremos: el fragmento del ADN que tiene cada célula es como el guión de una película, para todos los actores es el mismo, pero cada actor (cada célula) añadirá notificaciones, recordatorios (modificaciones celulares) que harán que cada célula actúe de una forma diferente según el lugar donde pertenezca. Ahora la pregunta es: ¿Cómo se regula esto? Aquí es donde entra la epigenética, que va a ser la causante de que un gen se exprese o no. Para regularlo se utilizan dos mecanismos: ·Metilación: Se trata de un átomo de carbono unido a tres átomos de hidrógeno. La metilación mantiene regiones del genoma increíblemente compactas e impide la expresión de aquello que no debe expresarse, como por ejemplo los dientes en los ojos de los que hablábamos. ·Histonas: El ADN está íntimamente asociado con las proteínas, y en particular con las histonas. Estas proteínas tienen dos funciones principales: la primera de ellas es que ejerce como un carrete molecular para que el ADN se enrolle alrededor y quede compacto. En esas regiones que el ADN esté más apretado los genes mantendrán su expresión, pero ¿Qué hay de esas regiones que no están tan apretadas? Aquí tenemos la segunda de las funciones, dónde el papel de las histonas de vuelve esencial pues serán las que controlen que genes aumentan su expresión y que otros la reducen. Las modificaciones de las histonas y de la metilación son muy diferentes. La metilación supone un cambio epigenético mucho más estable. Una vez que una región del ADN ha sido completamente metilada tenderá

a permanecer

metilada en muchas condiciones, es la responsable de que nuestras neuronas sigan siendo neuronas después de 80 años. En cambio, las modificaciones de

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las histonas serán mucho más plásticas, una modificación concreta puede ponerse en una histona en un gen particular, borrarse y volverse a poner. Estos cambios en el código de la histona son una de las formas mediante las cuales el entorno interactúa con nuestros genes. Las modificaciones de las histonas permiten probar pautas particulares de expresión de los genes, y si hay en estos cambios alguna ventaja, las modificaciones de las histonas pueden durar los suficiente como para llevar a la metilación del ADN y hacer que esa modificación se pueda conservar. En los siguientes capítulos veremos algunos ejemplos para entender del todo las implicaciones de estas modificaciones epigenéticas.

5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente idénticos? En este capítulo veremos que implicaciones prácticas tiene todo lo que hemos hablado anteriormente. Los estudios sobre epigenética utilizan mucho los gemelos homocigóticos ya que estos provienen del mismo zigoto formado por un solo óvulo y un espermatozoide y por lo tanto son embriones genéticamente idénticos, con el mismo ADN. Así por ejemplo se utilizó este grupo para los estudios de esquizofrenia, la cual es una enfermedad con un componente genético elevado, y se concluyó que el riesgo de tenerla si tienes un gemelo homocigótico que la tiene es del 50%. ¿Pero por qué esa diferencia si es el mismo ADN? A veces uno de los gemelos manifiesta un genotipo que el otro mantiene reprimido. La conclusión que podemos extraer es que individuos genéticamente idénticos se vuelven genéticamente ni idénticos al envejecer.

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A continuación veremos un ejemplo de cómo la metilación hace que individuos genéticamente iguales sean fenotípicamente diferentes. Tenemos el ratón agutí, el cual tiene un gen que regula el pelaje del animal. El color normal es una mezcla secuenciada entre amarillo y negro.

Se crearon individuos

genéticamente idénticos, y lo lógico es que saliesen con el mismo color de pelo, pero no fue así. Los del pelaje negro tenían la secuencia del ADN que regulaba el color muy metilada y impedía la expresión del gen, y en cambio en los otros no estaba metilado por lo tanto el gen permanecía constantemente activado y el ratón era todo amarillo. Nos proporciona un ejemplo ideal de cómo la modificación epigenética, en este caso la metilación del ADN puede hacer que individuos genéticamente idénticos tengan aspectos fenotípicamente diferentes. Vamos a ver un ejemplo más humano, La Hambruna Invernal Holandesa. Durante la 2ª guerra mundial se produce una situación trágica en Holanda: una escasez de alimentos. Posteriormente se estudiaron los efectos de esa situación en mujeres que habían estado embarazadas durante ese período. Se escogieron dos grupos de mujeres: -Las que se quedaron embarazadas antes de la hambruna y durante los últimos meses de gestación sufren el periodo de escasez. -Las que se quedaron embarazadas durante la hambruna y los últimos meses de gestación recuperan su peso normal. ¿Cuáles fueron las consecuencias? Las que gestaron sus últimos meses en periodo de hambruna dieron a luz a hijos con un peso inferior al normal. En cambio los otros bebés, los que pudieron recuperar su peso antes de nacer, nacieron con un peso normal pero durante toda su vida tuvieron un riesgo mayor de padecer obesidad. ¿Por qué esa diferencia? Las células cambian la expresión de sus genes para compensar la 8

mala nutrición, y las pautas de expresión quedan establecidas para el futuro a causa de las modificaciones epigenéticas en los genes, aunque ya no se dé la situación de hambruna. Es decir, las células de los niños que sufrieron la hambruna desde el primer momento de gestarse modificaron sus pautas de expresión para actuar de manera que se acumulara y se aprovechara todo alimento ingerido. Una reacción muy útil para la supervivencia del feto durante esos primeros meses tan críticos pero que después conllevó que esas personas siguieran acumulando más grasa de la normal. Jean-Baptiste

Lamarck

formuló la hipótesis según la

cual

los

caracteres

adquiridos

pueden

transmitirse de generación en generación, y que esto dirige la evolución. Puso el famoso

ejemplo

de

un

animal de cuello corto parecido a la jirafa que estirase constantemente el cuello para alcanzar el alimento pasaría la característica de un cuello más largo a su descendencia. Darwin desbancó esta teoría con la Evolución de las especies. Pero la Hambruna Invernal Holandesa y los ratones agutí nos han mostrado que, el modelo lamarckiano puede a veces estar en lo cierto.

6. Los pecados de los padres Volvamos al final del anterior capítulo donde hemos comentado que Lamarck podría estar en lo cierto en algunos aspectos sobre su teoría de la herencia de los caracteres adquiridos. Es una afirmación muy arriesgada así que vamos a repasar algunas evidencias más. Recuperamos la Hambruna Invernal Holandesa que se habló en el capitulo anterior. En ella se veía que algunos niños nacían con poco peso si los últimos meses de gestación habían sufrido la hambruna, en cambio otros tendieron al

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sobrepeso si el principio de su gestación había coincidido con la hambruna. En este caso iremos más allá y nos centraremos en los nietos de las mujeres de sufrieron la hambruna cuando estaban embarazadas. Vamos a ver el caso de Camila, un caso representativo para ver los resultados generales. Cuando Camila se estaba desarrollando, su madre estaba sana. El único período de desnutrición que había sufrido Basje fue 20 años atrás. Sin embargo, parece que esto tiene consecuencias para su propio bebé, aunque Camilla nunca haya estado expuesta a una hambruna. Este parece un buen ejemplo de herencia transgeneracional, pero ¿ha sido causado por un mecanismo epigenético? ¿Se transmitió un cambio epigenético (metilación o modificaciones en las histonas) que tuvo lugar en Basje, como resultado de sus primeras 12 semanas de desnutrición en el útero, a través de su óvulo a su propia hija? Otras explicaciones podrían explicar este hecho como por ejemplo haber pasado más nutrientes de lo normal a su hija a través de la placenta. Por este motivo vamos a ver un ejemplo más. En el norte de Suecia hay una región que se llama Överkalix. A finales del siglo XIX y principios del XX hubo unos períodos de escasez de alimento intercalados por períodos de gran abundancia. Los científicos han estudiado las pautas de mortalidad de los descendientes de las personas que estaban vivas durante estos períodos. En particular analizaron la ingesta de alimentos durante la fase de la infancia conocida como SGP (Slow grow period) cuándo los niños tenían unos 11-12 años. Dedujeron que si el alimento había escaseado durante un período SGP del padre, el hijo tenía un riesgo menor de morir a causa de una enfermedad cardiovascular. Si, por otro lado, un hombre había tenido acceso a un exceso de comida durante el SGP, sus nietos tenían un riesgo mayor de morir a consecuencia de las enfermedades diabéticas. Por lo tanto hijos y nietos tenían un fenotipo alterado en respuesta a una circunstancia medioambiental que ellos mismos nunca habían experimentado. El viejo dicho “somos lo que comemos” tal vez debería ser reemplazado por “somos lo que comemos, y lo que comieron nuestros padres, y nuestros abuelos”.

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Estos casos son verdaderamente revolucionarios ya que confirman que en algunas situaciones muy concretas tiene lugar la herencia lamarckiana, y que empezamos a entender el mecanismo molecular subyacente a ella. 7. El juego de las generaciones: Por una parte, una primera premisa a tener en cuenta es que “la cantidad no lo es todo”, es decir; no es suficiente el tener 23 pares de cromosomas para que se desarrolle satisfactoriamente un individuo. Además, es importante que cada uno de los pares venga de ambos progenitores. Carey basa esta afirmación en base a los experimentos de Azim Surani que demuestran que para que un ratón nazca, debe tener un cromosoma de cada progenitor ya que si tiene dos de la madre o dos del padre el embrión muere en el proceso. Un trastorno conocido como “mola hidaitiforme” (embarazo sin feto) ejemplifica esta cuestión. Normalmente se da cuando un espermatozoide fecunda un óvulo que ha perdido su núcleo. Al ser una célula haploide, para convertirse en diploide, dobla el ADN que procede el padre y así se consiguen los 46 cromosomas. Aun así, el feto no puede desarrollarse ya que se necesita la información de ambos progenitores como se ha comentado anteriormente. Por lo tanto, el ADN en sí no contiene toda la información genética para crear la vida. Se requiere algo más que genética (ADN), se requiere algo epigenético. Por otra parte, una segunda premisa a tener en cuenta es que, en cierto modo, nuestros genes recordarían “de quién vienen”, ya que si no proceden del progenitor correcto, no pueden funcionar. Este proceso se conoce como el efecto del progenitor original (“yo vengo de mamà” o “yo vengo de papá”) y son causados por la metilación del ADN (cuanto más metilado está un gen, menos se expresa). Este hallazgo también fue demostrado por Azim Surani y sus colegas en el que vieron en siete líneas de descendencia de ratones que la metilación de unas partes del genoma de las crías dependían del sexo del progenitor que les había pasado el ADN. Por lo tanto, cuando los mamíferos cran óvulos y espermatozoides, consiguen de algún modo insertar un especie de código de barras en el ADN que les dice de “donde vienen”.

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8. La batalla de sexos: El efecto del progenitor original es uno de los factores epigenéticos por excelencia, y se da ya que algunos genes vienen marcados con impronta (relacionada con la metilación del AND). Por ese motivo, dependiendo del progenitor del que heredemos cierta característica, el efecto recibido será uno u otro. Este proceso se ve muy claro en el desarrollo de la placenta. Los cromosomas recibidos por parte materna, inducen al desarrollo del feto (genes muy activos en el desarrollo del feto y poco activos en el desarrollo de la placenta). En cambio, los cromosomas por parte de padre inducen más al desarrollo de la placenta (mecanismo mediante el cual el feto puede “robar” alimento a la madre). En el cromosoma heredado por parte paterna están más activos los genes que desarrollan la placenta que los que desarrollan el feto. A nivel evolutivo esto tiene una explicación ya que el “deseo” de la madre es que el feto crezca lo más sano posible pero sin llegar a extorsionarla dejándole sin alimento, por ejemplo. En cambio al padre podríamos decir que “le da igual” el estado de la madre ya que lo único que quiere es que el feto crezca para haber podido dejar descendencia. Esta “batalla de sexos” se ha visto compensada en la evolución, ya que ambos intervienen en el desarrollo del feto y de la placenta dejando sus éxitos en un 50% cada uno. Hay algunos genes que sólo se expresan por parte materna y otros sólo por parte paterna. Si la impronta de éstos falla, suele haber muchos problemas. Uno de ellos se ve muy claro en el síndrome de Angelman y en el síndrome de Prader-Willy. A priori, son dos síndromes totalmente distintos fenotípicamente hablando, pero a nivel genético tienen el mismo problema: un fallo en el cromosoma 15. Si la anomalía se hereda por parte de madre, se produce el síndrome de Angelman, ya que al perderse una parte del cromosoma no tienen el gen UBE3A encargado de expresar la proteína UBE3A que es la causante de los síntomas de este trastorno. En cambio, si se hereda por parte de padre, no pueden expresar la proteína SNORD116 encargada de los déficits del síndrome de Prader-Willy.

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Por ese motivo, el fallo no estaría en la región clave del cromosoma, sino de quien lo heredaron. 9. Generación X: Las células sexuales masculinas se suelen representar mediante el símbolo Y mientras que las células sexuales femeninas mediante el símbolo X. En el momento de la fecundación, la agrupación de dos cromosomas X (XX) desarrollarían

un

individuo

femenino,

y

XY

desarrollarían

individuos

masculinos. El cromosoma que se encarga de la masculinización del individuo es el Y, ya que contiene la proteína SRY encargada de la producción de testosterona que tiene como función masculinizar al embrión. Otro aspecto a tener en cuenta es que si miramos en un cariotipo, se ve que el cromosoma Y es mucho más pequeño que los X. Como acabamos de decir, el cromosoma Y tiene como función principal masculinizar al embrión, por lo tanto, todas las otras funciones quedan en el cromosoma X. ¿Significa eso que las mujeres tienen el doble de información genética? O bien, ¿Son los hombres que tienen la mitad de información genética? No es cierto ni una cosa ni la otra. Son las mujeres las que desactivan aleatoriamente (para evitar mutaciones) uno de los cromosomas X para igualarse a la información genética que dispone el hombre, y en definitiva a la información necesaria para funcionar correctamente. Esta desactivación no se hace “gen por gen”, sino que lo que se activa en el cromosoma desactivado es el “centro de desactivación de X” que se reconoce mediante la expresión del gen Xist. El cromosoma desactivado solo expresaría este único gen. Todo lo demás estaría desactivado. La desactivación de uno de los cromosomas se da por “besuqueo cromosómico”. El gen Tsix (X1) y el gen Xist (X2) se “besan” y es en ese momento donde se decide aleatoriamente cuál de ellos será el que

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permanecerá desactivado de por vida.

Resulta interesante como dos

cromosomas idénticos son tratados de forma totalmente opuesta. 10. El mensaje no es el medio Para introducirnos en el capítulo, inicialmente la autora hace una breve revisión histórica para acabar tratando el contenido esencial, de la misma forma se pasa a resumir su contenido. En la década de los 70 del siglo XX, se descubrió que la cantidad de ADN era bastante similar entre seres complejos (humanos) y organismos unicelulares, esto sugirió a los investigadores que algún trozo del genoma debía contener ADN que no era realmente útil, lo que llevo a denominarlo “ADN basura”, no servía ya que no codificaba proteínas. A raíz de los estudios realizados con el Caenorhabditis elegans, un pequeño gusano de apenas unos miles de células, se comprobó como la importancia del genoma, sobretodo en seres más complejos, residía en la sistematización de la producción y codificación de las proteínas. Esto se debió explica a que seres humanos y c.elegans codificamos casi las mismas proteínas, lo que llevo a descubrir que la complejidad de los organismos complejos se corresponde con el porcentaje genómico no codificante de proteínas. Para identificar que genes se expresan, los científicos analizaron las moléculas de ARN, al estudiar dichas moléculas se comprobó que tan solo un 2% servía para codificar proteínas a partir de los intrones, secuencias que copian información del ADN al ARNm (ARN mensajero), a partir de aquí y después de eliminar trozos de material genético que no serían útiles para la síntesis, el mensaje es traducido en los ribosomas dando lugar a una cadena de proteínas. Se considero históricamente las regiones restantes a ese 2%, que no eran transcritas a ARNm, como “ruido transcripcional”, o lo que es lo mismo, regiones consideradas como no importantes biológicamente, que se traducían en ARN pero sin función específica. Posteriormente, se comprobó que estos ARN no codificantes, eran diferentes según el tipo de célula, lo que podría significar que quizá estas regiones no carecían de utilidad. Ello conllevo un cambio de paradigma; ciertas regiones dejaron de considerarse como “basura” 14

o legado evolutivo inservible, para entenderse como ARN no codificante (ARNnc), que aunque no permiten la síntesis de proteínas si se comprobó regulaban su codificación o controlaban la expresión del material genético. Actualmente no es posible concluir todavía como estos segmentos de genoma actúan o cuales son sus funciones, algunos tipos de ARNnc (ARNnc largo) reprimen la expresión de determinados genes que permiten sintetizar proteínas una vez se transcriben. Aproximadamente el 50% de los ARNnc largos podrían estimular la expresión de los genes y el 50% se cree que podría reducirla. Otro tipo de ARNnc (ARNnc corto) también regula la expresión de los genes, aunque la diana de estas moléculas no es el ADN sino el ARNm. No detienen su producción tan solo regulan su comportamiento. El ARNm posee regiones reguladoras tanto al inicio como al final de la molécula, regiones conocidas como RNT 5’ y RNT 3’; una de sus funciones (región RNT 3’) es ligar las moléculas que controlan su expresión, los miARN, (ARNnc pequeño, denominado microARN, considerado ARNnc corto con 20 o 24 bases de longitud) permitiendo que una determinada proteína deje de producirse, impidiendo al mensajero entregar el mensaje a los orgánulos encargados de la transcripción. En conclusión, que el 98% del genoma no codifique proteínas sugiere que ha habido una enorme inversión evolutiva en procesos reguladores de la expresión del genoma, más que en la síntesis de diferentes proteínas, esto podría explicar cambios en el desarrollo (ontogénia), la diferenciación celular o las espectaculares metamorfosis que algunas especies realizan alterando extraordinariamente su anatomía en algunos casos (como orugas o anfibios). Además en el ser humano se desarrolla un proceso denominado “edición”, las células humanas utilizan distintos mecanismos para modificar el ARNnc, suelen cambiar la base A por una denominada iosina (I), la cual permite nuevos enlaces, ya que puede acoplarse con C, G y A. Los humanos, tal como expone la autora, editamos en un grado mayor nuestro ARNnc, un método que los organismos complejos utilizan para alterar varios aspectos de la regulación celular, lo que podría explicar parte de su complejidad.

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11. Luchando contra el enemigo interior La expresión y regulación del genoma se encuentra mediatizada por distintos procesos. En los últimos años compuestos como la 5 – azacitidina, estudiada principalmente por Peter Jones en Sud-África, han puesto de manifiesto la importancia de esta regulación. Concretamente la 5 – azacitidina, parece revierte a la célula a un estado pluripotente anterior pudiendo diferenciarse de nuevo en una célula distinta a la que fue. La 5 – azacitidina, puede incorporarse en el ADN durante la replicación de este, sustituyendo una citosina, a la cual la molécula añadida es bastante parecida y tan solo se diferencia por la presencia de un átomo de nitrógeno donde debería haber uno de carbono, una vez se produce el cambio, se impide la metilación de las cadenas de ADN, la encima encargada, la DNMT1, queda aislada ya que requiere de un átomo de carbono para poder realizar la metilación de la cadena genómica, de esta forma y quedándose aislada dentro de la célula sin haber realizado su función, la célula entiende que no es necesario seguir sintetizando dicha encima, ya que esta se encuentra libre, por lo que su producción decae y se impide la inhibición de la expresión del gen. La hipermetilación puede inhibir la expresión de un gen, es posible que esto radique en efectos positivos si se produce en genes que estimulan el crecimiento y la división celular, ya que conviene que en algún momento dichos genes dejen de expresarse, aunque, de producirse en genes supresores de tumores, cuya expresión regula el crecimiento determinadas células, su inhibición podría resultar en crecimientos anómalos que comprometerían la vida del individuo. Todo ello ha creado una gran expectación ante el posible desarrollo de drogas epigenéticas que pudieran ser utilizadas para tratar el cáncer. Sin embargo, no se puede establecer una sola cura para el cáncer, ya que el cáncer no es “el cáncer”, muchas enfermedades y anomalías quedan englobadas bajo este nombre y casi todas ellas tienen más de una causa que podría provocarlas. Los estudios realizados con inhibidores de las DNMT o otras encimas como las HDAC, las cuales también presentan un papel 16

importante en la regulación de la expresión genómica, han demostrado eficacia para determinados tipos de cáncer en concreto, por ejemplo, han demostrado eficacia en aquellos desarrollados a partir de células que dan origen a los glóbulos blancos de la corriente sanguínea pero no en el de mama, próstata o colon, por lo que no esta claro hasta que punto se podrían desarrollar dichos tratamientos epigenéticos con seguridad. Se ha comprobado como las áreas más fuertemente reprimidas, suelen tener elevados niveles de metilación y están sumamente compactadas. El ADN está muy enrollado, y además la metilación ha propiciado que enzimas modificadoras de las histonas actúen, haciendo que el genoma pierda consistencia. Es más fácil leer el mensaje que hay escrito en una hoja lisa que en una arrugada y garabateada por cada vez que se ha leído, el resultado final de dicho proceso impide que al final el mensaje se puede comprender. Un ejemplo de ello podría ser la enzima LSD1 que quita grupos metilos de las histonas o la metilación de H3K27, un aminoácido constituyente de histonas, cuya metilación tiende a desactivar la expresión del gen. Sin embargo, todo este proceso que radica en un equilibrio para el control de la expresión genética es necesario, y todavía se desconocen demasiados aspectos para poder desarrollar drogas epigenéticas seguras para el tratamiento de distintas enfermedades englobadas dentro del término “cáncer”. Compuestos como la 5 – azacitidina sirven de ejemplo, (otros compuestos como el SAHA tienen protagonismo similar aunque su acción sea distinta) para saber que la terapia

epigenética podría suponer un nuevo tratamiento y

permitir el inicio de nuevas rutas de investigación. 12. Todo esta en la mente Actualmente los epigenetistas están comprobando como posibles traumas infantiles, causan una alteración en la expresión de los genes en el cerebro ya en edades tempranas, pudiendo servir de explicación para determinadas conductas del adulto.

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En este campo, el centro de la investigación ha sido el cortisol, hormona producida por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés. En individuos que han tenido infancias traumáticas el nivel medio de producción de cortisol suele ser elevado. En respuesta al estrés, el hipotálamo produce y libera dos hormonas, la hormona liberadora de la corticopropina y la arginina vasopresina, estas estimulan la glándula pituitaria que libera adrenocorticotropina que pasa al flujo sanguíneo, una vez en la sangre, dicha sustancia puede ser absorbida por las células de la glándula suprarrenal lo que produce la liberación del cortisol. Un ejemplo es el experimento realizado con crías de ratas, aquellas que eran lamidas y acariciadas (recibían buenos cuidados de la madre), experimentaban

un

aumento

de

la

producción

de

serotonina

(el

“neurotransmisor de la felicidad”). La serotonina, en el hipocampo producía unas señales que conllevaban un aumento en la producción de una enzima que acetila histonas (HAT), el HAT se une al gen receptor del cortisol, añadiendo grupos acetilo a las histonas que lo forman, relajando la cromatina (la estructura del ADN), la metilación del ADN se elimina y el dicho descenso lleva a una mayor expresión del receptor del cortisol, por lo que tanto la intensidad y la duración del estrés en dichas ratas es menor que aquellas que en contrapartida hayan sido maltratadas o que no gozaron de unos cuidados maternales adecuados, ya que son capaces de absorber la hormona con mayor facilidad. Además, en ratones la separación de su progenitora provocaba en las crías una activación de las neuronas del hipocampo, iniciando una sería de señales que afectaban a la proteína MeCP2, que se liga al ADN metilado y que contribuye a la represión de los genes de los receptores del cortisol. Se evidencia entonces la importancia de los cambios epigenéticos ya durante las primeras etapas que se mantienen hasta la muerte del individuo. 13. Yendo cuesta abajo A pesar de que las células mantienen múltiples mecanismos para lograr mantener las cadenas de ADN lo más intactas posibles, aún así envejecen y con ello los individuos perdemos funcionalidad. Podríamos decir, que el epigenoma se va modificando mientras nos vamos haciendo mayores. Sin embargo, se vio que el sentido en que se producían dichos cambios podían 18

estar influenciados según el ambiente, puede haber mayor o menor metilación según muchos factores interrelacionados, en consecuencia, se pueden producir enfermedades humanas comunes según haya sido la interacción del individuo y los diversos elementos del entorno. En síntesis, se pone de manifiesto la existencia de una relación entre vejez y cambio epigenético, aunque la naturaleza de esta relación varía según las células y los factores ambientales. Rudi Jaenisch, a raíz de los estudios que realizó en ratones, alterando la proteína DNMT1, sugirió que niveles bajos de metilación (cosa que provocaba reduciendo la expresión de la DNMT1 al 10%), originaban tumores muy agresivos en el sistema inmunológico a los 4 u 8 meses de edad en los ratones modificados genéticamente. La alteración de la metilación provocó un aumento de la inestabilidad de los cromosomas en los ratones, lo que según Jaenisch causó una expresión anómala de estos. Teniendo en cuenta todo lo que se ha visto sobre epigenética, es posible concluir que la metilación en si es importante como proceso pero también dónde se produce. Las células cuando un cromosoma se rompe intentarán repararlo, si no lo consiguen, se autodestruirán, ya que no hacerlo aumentaría la inestabilidad de forma muy elevada lo que podría originar una expresión desorganizada y fatal para el conjunto del organismo (tumores). Teniendo en cuenta lo anterior, cada cromosoma tiene dos cabos sueltos de ADN en cada extremo, para que estos extremos no sean percibidos como cadenas rotas existen unas estructuras denominadas telómeros, cada vez que se divide una célula, se vuelven más pequeños, hasta que se vuelven tanto que no ejercen bien su función (esto no ocurre en las células germinales). Por una parte si los telómeros son demasiado pequeños, puede conllevar el cierre celular, la célula acabaría muriendo para evitar un desastre mayor ya que dicho extremo se podría percibir como un trozo que necesita unir la célula a otro segmento del genoma y esto alteraría la expresión de los genes, conllevando alteraciones en las proteínas o focos tumorales. Por otra parte, si se alarga de forma indefinida puede que regiones de este ADN protector se unan o constituyan nuevos focos de expresión, pudiendo generar una potencial 19

amenaza para el individuo, se hace evidente que a mayor división celular más dificultades experimentan las células para generar nuevas que se mantengan operativas durante el mismo tiempo. Si partimos de células que ya se han dividido numerosas veces, sus telómeros serán bastante más cortos, intentar crear un nuevo individuo a partir de aquí sería contraproducente y seguramente tendría muchos problemas en cuanto a la expresión y regulación de genes, muchas células morirían o verían su estabilidad cromosómica comprometida. Se puede mediar en este proceso activando el gen llamado telomerasa. dicho gen mantiene los telómeros con una longitud sustancial, pero con el tiempo, va disminuyendo su expresión y en consecuencia la longitud de los telómeros. Este parece el principal mecanismo a nivel epigenético que explicaría el envejecimiento, pero a su vez, la ingesta de calorías parece jugar también un papel fundamental. La restricción calórica conlleva en algunas especies de levaduras y pequeños mamíferos una ampliación de la esperanza de vida, aunque se desconoce con certeza como funciona, todo apunta a que comer menos podría conllevar una mayor longevidad en humanos aunque esto podría ser algo difícilmente de aceptar para todo el mundo. 14. Larga vida a la reina: En este capítulo, titulado “Larga vida a la reina”, Nessa Carey se centra en la importancia que tiene la nutrición, en la salud y en la esperanza de vida de los mamíferos. Para ello, nos pone como ejemplo a la abeja, ya que dice que es un excelente ejemplo de insecto social. Como todos sabemos, existe la abeja reina y la abeja obrera, y hay varios aspectos que las hacen muy distintas. Las abejas obreras tienen una esperanza de vida de semanas, mientras que las abejas reina pueden llegar a vivir años. Las obreras son estériles, pero tienen cestas de polen para poder ir a recolectar comida, en cambio las reinas tienen ovarios maduros pero no tienen cestas de polen, ya que no las necesitan porque nunca abandonan la colmena. Esta diferencia entre las abejas, se debe a cómo fueron alimentadas las larvas al nacer. Cuando las larvas nacen, son todas idénticas, y hasta el tercer día de vida todas las larvas son alimentadas con jalea real, una sustancia secretada por las abejas nodrizas. Pero a partir 20

del tercer día, las abejas nodrizas dejan de administrar jalea real a la mayoría de las larvas, las cuales pasarán a recibir una alimentación a base de polen y néctar. Estas son las larvas que se convertirán en abejas obreras. Pero por algún motivo aun desconocido, las abejas nodrizas siguen alimentando con jalea real a un pequeño grupo de larvas, y estas larvas son las que se convertirán en abejas reina. La jalea real es esencial para la producción de ovarios maduros, y a la vez impide que se desarrollen cestas de polen. Hay varias hipótesis que intentan explicar este hecho, pero de momento los autores concluyen que los efectos nutricionales de alimentar de manera continuada a las larvas con jalea real, se producen a través de la metilación del ADN. La jalea real influye en las señales hormonales de las abejas, y esto cambia los patrones de expresión de los genes. 15. La revolución verde En este capítulo titulado “La revolución verde”, la autora nos quiere mostrar lo parecidos que en muchos sentidos pueden llegar a ser los animales y las plantas, sobre todo las plantas con flor, ya que son las que más en evolucionado. Para mostrarnos dichas semejanzas, y una posible herencia biológica común, Nessa Carey comenta las cosas que estos dos seres vivos comparten. Tanto los animales como las plantas con flor son organismos multicelulares, muchas de las células de estos organismos están especializadas para cumplir determinadas funciones, como por ejemplo las células especializadas responsables de la reproducción sexual. En el caso de las plantas, los núcleos de los espermatozoides son transportados en el polen y fertilizan a una gran célula que finalmente da origen a un zigoto y a una nueva planta individual. Las plantas también tienen un sistema epigenético muy desarrollado, pueden modificar las proteínas histonas y el ADN igual que las células animales, a menudo utilizando enzimas epigenéticas similares. Otro fenómeno epigenético característico que comparten es que los genes llevan impronta, lo que hace que un gen se exprese de una manera u otra según su herencia. Igual que la placenta en el desarrollo de los mamíferos, el endosperma en las plantas 21

alimenta al embrión.Más adelante, la autora hace referencia también al término vernalización, según el cual una planta tiene que experimentar un periodo prolongado de frío, antes de poder florecer. El clima frío produce cambios epigenéticos en el gen FLC, ya que se modifican las histonas de dicho gen. Estas modificaciones y esta maquinaria epigenética es similar a la que utilizan algunas células animales. La autora concluye diciendo que los animales y las plantas con flor utilizan las mismas herramientas pero con finalidades diferentes. 16. Caminos futuros En el último capítulo, Nessa Carey hace hincapié en lo accesible que la epigenética es para todo el mundo, incluso para los que no son especialistas en la materia. Según ella, todos podemos examinar el mundo que nos rodea y hacer predicciones, ya que solo debemos comprobar los dos criterios de la epigenética. Un fenómeno esta probablemente influido por alteraciones epigenéticas en el ADN y en las proteínas que lo acompañan si se da una de estas condiciones, o las dos: Dos cosas son genéticamente idénticas, pero fenotípicamente variables. Un organismo sigue bajo la influencia de un hecho mucho después de que se haya producido este hecho. Aunque la ciencia fundamental de la epigenética es el campo en el que más difícil resulta hacer predicciones, la autora predice tres cosas que según ella acabarán sucediendo. Lo primero que asegura es que antes del año 2016 se otorgará un premio Nobel de Fisiología o Medicina a algún investigador de este campo. También afirma, que los efectos transgeneracionales de los cambios epigenéticos debido a la alimentación, pueden ser un gran impacto en la salud humana. Y la última predicción de Nessa Carey, es que los mecanismos epigenéticos seguirán apareciendo en lugares inesperados, porque la revolución epigenética ya está en marcha.

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Referencias bibliográficas Carey, N. (2013). La revolución epigenética. Barcelona: Ediciones De Intervención Cultural: Biblioteca Buridán.

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