República Bolivariana de Venezuela Venezuela Ministerio del Poder Popular para la Educación U.E.C “La Divina Providencia Ciencias Bioló!icas Ciudad "ua#ana$Edo. Bol%var
La Epi!en&tica Docente'
(lu)nos'
Mar%a (ndrade ,-
*uan *os& +olórzano *uan Eliel Viviant ,/0 1to a2o.U
Ma#o 03-14 Puerto 5rdaz$Edo. Bol%var
Índice 6ntroducción......................................................................................................................................6 Epi!en&tica......................................................................................................................................0 Metilación del (D7......................................................................................................................... Modi8icación de las 9istonas.........................................................................................................../ Pe:ue2os (R7 no codi8icantes......................................................................................................./ La vida de;a 9uellas.........................................................................................................................1
Re8erencias Biblio!r?8icas...............................................................................................................@ (neAos.............................................................................................................................................
Introducción Desde el descubri)iento de la estructura del ?cido desoAirribonucleico4 o (D74 co)enzó una persistente controversia' <:u& deter)ina la salud # lon!evidad de un individuo=4
Epigenética Conrad addin!ton -31$->1 acu2ó el t&r)ino “Epi!en&tica # lo de8inió co)o “la ra)a de la biolo!%a :ue estudia la interacción causal entre los !enes # sus productos4 de los cuales e)er!e el 8enotipo 8inal. La re!ulación epi!en&tica )ediar%a la adaptación al )edio a)biente4 )ediante la plasticidad del !eno)a4 para !enerar distintos 8enotipos ante las di8erentes condiciones a)bientales. DevasFar # col. acaban de realizar una revisión de los contenidos de este ca)po del conoci)iento en r?pido desarrollo4 :ue involucra ca)bios 9eredables en la eApresión !&nica no deter)inados estricta)ente por la secuencia de bases de (D7 descripta por atson # CricF. Los estudios se basan en las )odi8icaciones :ue se producen en la con8or)ación de la cro)atina nuclear resultante de la co)binación de la )ol&cula de (D7 con un !rupo proteico deno)inado 9istonas # su relación con la re!ulación en la eApresión de los !enes.El !eno)a 9u)ano contiene alrededor de /3.333 !enes codi8icantes. El estado de la cro)atina es cr%tico para deter)inar cu?ndo4 có)o # dónde debe e8ectuarse la transcripción de un !en en un producto deter)inado. Este 8enó)eno es crucial en deter)inados procesos4 co)o por e;e)plo el de di8erenciación celular. La cro)atina alta)ente condensada 9eterocro)atina i)pide el acceso de los ele)entos activadores de la transcripción # deter)ina el silencia)iento !&nico de la zona. Por otra parte4 re!iones )?s laAas de cro)atina eucro)atina per)iten el acceso de activadores :ue se acoplan con las re!iones pro)otoras de los !enes4 dando lu!ar al proceso de transcripción. Las )arcas epi!en&ticas re!ulan el estado “abierto o “cerrado de las re!iones del !eno)a # por tanto controlan el estado activado o inactivado de los !enes. Los tres )ecanis)os b?sicos re8eridos co)o 8enó)enos epi!en&ticos son' la )etilación del (D74 la )odi8icación de las 9istonas # la intervención de secuencias de pe:ue2os (R7 no codi8icantes.
Metilación del ADN El (D7 est? co)puesto por cuatro bases di8erentes :ue representan las cuatro letras del códi!o !en&tico' adenina4 citosina4 !uanina # ti)ina. ( veces4 el pe:ue2o !rupo :u%)ico deno)inado )etilo se a2ade a una base4 lo cual a!re!a un nivel eAtra de in8or)ación. En or!anis)os superiores4 la )etilación est? principal)ente restrin!ida a la base citosina. La citosina )etilada se asocia a la 8or)ación de cro)atina “cerrada # por tanto con la desactivación de !enes. La )etilación puede estar su;eta a la acción de a!entes a)bientales. En
los )a)%8eros4 la )etionina # la colina4 # co8actores co)o el ?cido 8ólico # las piridoAinas provenientes de la in!esta operan co)o dadores de !rupos )etilos. La )etilación de citosinas4 en las deno)inadas secuencias de “islas Cp"4 dentro de la re!ión pro)otora de un !en4 puede silenciar su eApresión. La i)pronta o “)arcas de )etilación de un !en4 :ue deter)inan su silencia)iento4 se observa por e;e)plo en la inactivación del cro)oso)a G # en los !enes parental)ente i)prontados. Recorde)os :ue recibi)os de cada pro!enitor una de las copias del par de !enes deno)inados alelos. En ciertos !enes4 una de las dos copias la )aterna o la paterna puede encontrarse nor)al)ente “silenciada por la i)pronta4 con lo :ue se produce una eApresión )onoal&lica4 es decir de uno solo de los !enes del par. E;.' !enes 6"H0 # receptor de 6"H0. Las )arcas de )etilación son di8erentes4 entonces4 en las !a)etas4 se!ún sean estas 8e)eninas o )asculinas patrón de )etilación seAo$dependiente. Un trastorno en este delicado proceso puede deter)inar alteraciones en el 8enotipo !enerado por !a)etas con alteraciones de la i)pronta4 co)o ocurre4 por e;e)plo4 en el s%ndro)e de BecFIit9 iede)ann. Este s%ndro)e se caracteriza por sobrecreci)iento # propensión a tu)ores. En !eneral4 se produce por:ue un individuo puede recibir dos copias activas del !en 6"H04 cuando nor)al)ente sólo una de las copias la paterna debe estarlo. 5tros s%ndro)es relacionados con la i)pronta son el de (n!el)an # Prader$illi a)bos involucran !enes i)prontados de la )is)a re!ión del cro)oso)a -14 +ilver$Russel # diabetes neonatal. La )etilación eAcesiva de !enes re!uladores del ciclo celular4 co)o los !enes supresores de tu)ores # reparadores del (D74 puede 8avorecer el desarrollo de c?ncer. La p&rdida de )etilación !enó)ica 9ipo)etilación4 co)o evento pri)ario4 se asocia 8recuente)ente con el proceso neopl?sico # es proporcional a la !ravedad de la en8er)edad.
Modificación de las histonas Las )odi8icaciones :u%)icas )encionadas en el (D7 operan en concierto con )odi8icaciones de las 9istonas. El nucleoso)a unidad b?sica de repetición de la cro)atina consiste en -> pares de bases de (D7 “enrolladas en un oct?)ero de 9istonas4 con8or)ado por dos copias de las 9istonas J0(4 J0B4 J/ # J li!adas por la 9istona J- en asociación con prote%nas no 9istónicas. +e 9a deter)inado :ue las 9istonas pueden su8rir )odi8icaciones postraduccionales :ue alteran la con8or)ación de la cro)atina. Las )odi8icaciones postraduccionales de las 9istonas inclu#en principal)ente' acetilación4 8os8orilación4 )etilación4 dea)inación4 ubicuitinización4 (DP$ribosilación e iso)erización de prolinas 9istónicas. Una !ran diversidad en la estructura 9istonaKnucleoso)a es !enerada por estos ca)bios. EAisten estudios :ue apuntan a :ue co)binaciones espec%8icas de )odi8icaciones de las 9istonas puedan leerse co)o un códi!o4 :ue deter)ina4 por e;e)plo4 si el !en asociado deber%a
estar activado o inactivado4 con lo cual se crea una nueva v%a de se2alización para la activación o represión !&nica.
Pequeños ARN no codificantes 7o sie)pre la secuencia de (D7 de un !en deter)ina un (R7 :ue se traduce en prote%na. Pe:ue2os (R7 no codi8icantes pueden causar el silencia)iento !&nico a trav&s de los deno)inados (R7 de inter8erencia4 :ue representan un i)portante ele)ento re!ulatorio de la actividad !&nica. Estas secuencias de (R7 inter8ieren por co)ple)entariedad con secuencias de (D7 o (R7 codi8icantes E;.' (R7 pe:ue2os de inter8erencia # (R7 antisentido. Esta propiedad est? siendo utilizada en el desarrollo de nuevas terap&uticas. EAisten casos en los :ue la trans)isión de la )e)oria de la con8i!uración abierta o cerrada de la cro)atina4 en la división celular4 eAi!e la producción continua de estos (R7 #4 en este sentido4 los (R7 pueden considerarse co)o )arcas epi!en&ticas. Recientes investi!aciones 9an descubierto las i)plicancias de estos procesos “in vivo4 en un conteAto )?s abarcativo en t&r)inos de 8isiolo!%a corporal # 8enotipo. (l!unos e;e)plos inclu#en'
• Rol preponderante de la re!ulación !&nica en la producción de procesos tu)orales. • (cción de a!entes )edioa)bientales con desre!ulación de la 8unción reproductiva con trans)isión trans!eneracional.
• Perturbación en la )etilación del (D7 durante el enve;eci)iento. • Vinculación entre el estr&s pre)aturo # conducta del adulto por )etilación de !enes neurales. • Relación entre trastornos del desarrollo 8etal co)o el RC6U4 pre)aturez4 ries!o por DB )aterna # 8enó)enos epi!en&ticos. Mientras continúa la bús:ueda de respuestas4 los nuevos conoci)ientos aportan nuevas estrate!ias terap&uticas. Entre ellas4 se inclu#en los a!entes :ue revierten el silencia)iento !&nico4 co)o en el caso de los azanucleósidos :ue in9iben a la enzi)a (D7 )etiltrans8erasa para el s%ndro)e )ielodispl?sico.- El uso reciente de un )odelo de ratón !en&tica)ente )anipulado para provocar el s%ndro)e de Rett de)ostró :ue la restauración de niveles nor)ales de prote%na MeCP0 en las neuronas4 revertir%a los si!nos autistas :ue con8or)an parte del s%ndro)e. Un punto clave es la 9eredabilidad de las )arcas epi!en&ticas4 :ue o8recen por tanto un )edio de trans)itir el estado de activaciónKdesactivación de los !enes a trav&s del proceso de división celular # de una !eneración a otra.
En t&r)inos evolutivos4 los ca)bios estructurales de la cro)atina4 deter)inados por 8actores )edioa)bientales4 al ad:uirir la propiedad de ser 9eredables4 operar%an co)o un deter)inante selectivo # cobrar%an si!ni8icación en el )arco d e la eApresión adaptativa al )edio. ( la luz de los 8enó)enos epi!en&ticos4 la teor%a de la evolución centrada en los !enes tendr%a un alcance li)itado. El do!)a de la era !en&tica atraviesa una silenciosa revolución. Esta)os e)pezando a pensar )enos en t&r)inos de secuencias de !enes # )?s en t&r)inos de có)o se co)portan estos !enes en el conteAto de su a)biente. (l i!ual :ue una co)ple;a partitura )usical4 sin una or:uesta de c&lulas int&rpretes # epi!enotipos instru)entos :ue lo eApresen4 el contenido !en &tico es al!o inerte. El entendi)iento de estos 8actores podr%a revolucionar el en8o:ue de la biolo!%a evolutiva # del desarrollo # su aplicación a las ciencias )&dicas deter)inar? sin duda un nuevo aborda;e a los conceptos de salud # en8er)edad4 con una )e;or co)prensión del “di?lo!o entre !enes # )edioa)biente4 sentando las bases para nuevas terap&uticas :ue de;ar?n atr?s obsoletas antino)ias4 co)o la eApresada en el conocido dueto “natura contra nurtura lo innato # lo ad:uirido.
a !ida de"a huellas La epi!en&tica est? ad:uiriendo tal relevancia :ue se investi!a desde diversos 8rentes en )uc9os pa%ses. Un ?rea i)portante es la de estudios co)parativos co)o los :ue se 9acen con !e)elos id&nticos. Estos estudios )uestran :ue4 pese a tener la )is)a in8or)ación !en&tica # ser indistin!uibles en apariencia4 los !e)elos pueden di8erir notable)ente4 en especial en lo :ue toca a la salud. Una de las investi!aciones )?s conocidas 8ue llevada a cabo por un !rupo espa2ol4 diri!ido por el especialista Manel Esteller4 del Centro 7acional de 6nvesti!aciones 5ncoló!icas de Madrid. Estudiando co)ponentes epi!en&ticos de 3 pare;as de !e)elos de edades :ue iban de los tres a los > a2os4 los investi!adores encontraron :ue4 en pro)edio4 el !rado de )etilación del (D7 variaba si!ni8icativa)ente en una tercera parte de los !e)elos4 incre)ent?ndose con8or)e au)entaba la edad de los individuos. (s%4 puede ser :ue con el paso del tie)po uno de los !e)elos contrai!a D6(BEE+ # el otro no4 por e;e)plo. Las e)ociones # vivencias de los su;etos ta)bi&n pueden propiciar ca)bios epi!en&ticos. El neurocient%8ico Eric 7estler4 director del 6nstituto del Cerebro de la Escuela de Medicina Monte +ina%4 en 7ueva NorF4 encontró :ue el estr&s social crónico puede alterar la cro)atina4 )odi8icando la eApresión de los !enes :ue re!ulan dos i)portantes re!iones cerebrales' el núcleo accu)bens # el 9ipoca)po. Estos ca)bios lle!an a a8ectar ras!os 8isioló!icos # conductuales de los individuos #4 ade)?s de trans)itirse a nivel celular cuando las c&lulas se duplican4 pueden trans)itirse a la descendencia. En un estudio con ratas4 el investi!ador 6an eaver4 del Jospital 6n8antil de oronto4 encontró resultados parecidos4 pero descubrió asi)is)o :ue la )odi8icación epi!en&tica puede revertirse por )edio de 8?r)acos. +us resultados su!ieren :ue la in8or)ación epi!en&tica es din?)ica # :ue podr%a)os )anipularla4 a condición de conocerla )e;or.
5tros eAperi)entos su!ieren :ue los ca)bios epi!en&ticos 8avorables se 9eredan tanto co)o los ne!ativos. Larr# Hei!4 de la Universidad u8ts4 Estados Unidos4 llevó a cabo una investi!ación para buscar e8ectos !eneracionales. Hei! utilizó ratones )odi8icados !en&tica)ente para padecer trastornos de la )e)oria # los crió en un a)biente enri:uecido4 con interacción social4 ;u!uetes # aparatos de e;ercicio. Co)o resultado4 sus ratones ad:uirieron una )e)oria nor)al. Pero lo )?s aso)broso 8ue :ue la si!uiente !eneración 9eredó la buena )e)oria pese a padecer el )is)o de8ecto !en&tico # no criarse en el )is)o a)biente esti)ulante :ue sus padres. ¿Podemos aumentar la vida del hombre?
+abe)os :ue en el laboratorio pode)os au)entar el tie)po de vida de deter)inadas especies co)o son levaduras4 !usanos o un ratón pero4
“Los estudios son co)plicados de 9acer pero sabe)os :ue 9a# 9u)anos :ue poseen deter)inadas alteraciones !en&ticas # epi!en&ticas :ue 9acen :ue vivan )?s tie)po :ue otra !ente. Por tanto4 es posi#le hacer que deter$inadas personas se pare%can a las otras& a las que !i!en $'s& $odificando su epigéno$a.
“Parece ser :ue deter)inadas conductas # )arcas :u%)icas s% :ue tienen un e8ecto en nuestra descendencia. Est? de)ostrado en ratones4 plantas4 :ue 9a# deter)inadas alteraciones a)bientales :ue suceden en el or!anis)o # pasan a la si!uiente !eneración. En 9u)anos sabe)os :ue sucede a veces' 9a# de8ectos de colu)na vertebral :ue pueden pasar a la si!uiente !eneración4 sabe)os :ue ta)bi&n ocurre4 en ocasiones4 con el peso corporal. +on puntas de lanza :ue su!ieren :ue puede ser as%4 a8ir)a el doctor Manel Esteller.
(onclusión Las estrate!ias de pro)oción del desarrollo 9u)ano4 entre &stas el re8orza)iento de v%nculos pri)arios4 # la reducción de la violencia4 no sólo tendr%an un i)pacto !eneracional sino trans!eneracional. La epi!en&tica per)itir? desarrollar )e;ores estrate!ias para el dia!nóstico # terapias cl%nicas. Bús:ueda del epi!&no)a 9u)ano para dise2ar bio)arcadores para la detección te)prana # la pro!nosis.
Referencias )i#liogr'ficas (rc9ivo ar!entino pediatrico v.-31 n.O Buenos (ires nov. Kdic. 033>. Epi!en&tica4 ciencia de la adaptación bioló!ica 9eredable. Dra. Patricia a)inFer. Epi!en&tica4 la esencia del ca)bio. Verónica "uerrero Mot9elet.
Ane*os
