EPIGENÉTICA
Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho
EPIGENÉTICA Em 1942, Conrad Waddington cunhou o termo "epigenética" para descrever a idéia de que a experiência de um organismo pode fazer com que seus genes se comportem (ou "se expressem") de forma diferente
Campo da epigenética procura determinar como a função do genoma é afetada por mecanismos que regulam a forma como os genes são processados
EPIGENÉTICA Modificações epigenéticas constituem um mecanismo especial de regulação da expressão gênica que se sobrepõe àquela associada à sequência do DNA. Metilação do DNA Modificações das histonas Imprinting Genômico
São consideradas reversíveis, por não alterarem a sequência do DNA
Herdáveis, por serem transmitidas
ciclos de divisão celular
EPIGENÉTICA Metilação do DNA é a modificação epigenética melhor caracterizada até o momento Grande importância no silenciamento e regulação gênica, em particular no imprinting genômico, na inativação do cromossomo X e no silenciamento de transposons Regiões ricas em CG ou CpG com aproximadamente 1 Kb são chamadas de Ilhas de CpG 60% das ilhas de CpG estão em regiões promotoras metilação de regiões promotoras pode ser A correlacionada à inativação gênica
EPIGENÉTICA
EPIGENÉTICA
MARCADORES MOLECULARES DE METILAÇÃO DO DNA Aplicações clínicas Marcadores de DNA metilado no câncer
Vantagens Hipermetilação pode ser detectada mesmo em meio a um grande número de células normais
Detecção de alterações (marcadores de risco?)
em
Acompanhamento de tratamento
Método não invasivo
estágios
precoces
EPIGENÉTICA Nas histonas, as modificações que ocorrem após a tradução representam outro grupo de modificações epigenéticas Maior nível de complexidade e diversidade (envolvem acetilação, metilação e fosforilação de aminoácidos específicos, entre outras modificações).
EPIGENÉTICA Alterações da Histonas – chamado de código das histonas Posicionamento dos nucleossomos
Combinação de alterações nas caudas N-Terminais que podem levar Repressão ou Ativação
Expressão Gênica TRANSCRIÇÃO
EPIGENÉTICA Genes “on” Cromatina ativa DNA desmetilado e Histonas acetiladas
EPIGENÉTICA Genes “off” Cromatina silenciada ou inativa DNA metilado e Histonas desacetiladas
EPIGENÉTICA
Mecanismos epigenéticos
1 GENOMA
reversíveis e modificados pelo ambiente
VÁRIOS EPIGENOMAS
Imprinting Genômico Mecanismo regulado epigeneticamente, segundo o qual os genes se expressam de acordo com sua origem parental (paterna ou materna).
Os mecanismos controladores do imprinting ainda não são completamente conhecidos, entretanto, a metilação diferencial do DNA é um importante fator e provavelmente o principal controlador.
Experimentos em modelos animais revelaram uma vulnerabilidade dos genes regulados por imprinting aos procedimentos utilizados na reprodução assistida
Imprinting Genômico Estudos epidemiológicos corroboram com esta hipótese ao relatarem aumento na incidência da síndrome de BeckwithWiedemann (SBW) Doença congênita caracterizada por alterações do imprinting genômico, em crianças concebidas por Terapia de Reprodução Asistida
Síndrome de Prader-Willi Transtorno autossômico dominante causado por deleção do braço longo proximal do cromossomo 15 paterno (15q11-q13) ou por herança de ambos os pares de cromossomos15 materno ( dissomia uniparental) que é impressa e silenciosamente herdada. Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pelo pai, pois o alelo materno está inativo pelo imprinting , não existe. Portanto, a informação gênica provém somente da mãe, ou seja, não há produção de proteína. Entre as manifestações clínicas estão: retardo mental, hipotonia muscular, hiperfagia, obesidade, baixa estatura hipogonadismo, estrabismo e Hipersonolência
Síndrome de Angelman Se caracteriza por fácies típica de “boneco feliz”, baixa estatura, retardo mental severo e convulsões. Na maioria das vezes, há também uma deleção em 15q11-q13 do cromossomo materno. Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pela mãe, pois o alelo paterno está inativo pelo imprinting , não existe
A informação gênica provém somente do pai, ou seja, não há produção de proteína. É importante salientar que o que ocorre nestas síndromes é de responsabilidade de dois genes diferentes, que estão na mesma região do cromossomo 15, sendo que um deve ser expresso pelo pai e outro pela mãe.
CÂNCER
