1 โครงการเตรยมตั ยมตัวสอบใบประกอบว วสอบใบประกอบวชาช ชาชพเวชกรรมขั พเวชกรรมขั นท นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลั ทยาลัยศร ยศรนคร นครนทรว นทรว โรฒ
Lecture 1:
Pharmacokinetics Seven angels
ดตารางหน ต ารางหน าหลั าหลังง ) Route of administration ( ด Three phase of drug action
Pharmaceutics
Pharmacokinetics
- Solid form
ADME
(tabletdisintegrationdissolution)
Pharmacodynamics - Action : onset peak duration - Receptors - Enzymes
Physiologicall barrier Physiologica S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
ยาตองละลายในไขมั องละลายในไขมัน านไดทั ท ังยาท งยาท Capillary : Capillary : maculae junction, fenestrae ผานได ละลายน าและไขมั าและไขมัน Blood-brain Blood-brain : tight junctionท cap. แตยาละลายน ยาละลายน าจะ าจะ ผานพร านพรอม อม CSF (ตองฉ องฉดไขสั ดไขสันหลั นหลัง)
1. Epithelial : Epithelial : tight junction 2.
3.
การขนสงยาผ งยาผาน าน barrier 1. Passive diffusion : diffusion : transcellular, paracellular 2. Carrier –mediated trancellular diffusion :
จากั ากัดด ดดวย วย
ปรมาณตั มาณตัวพา วพา มความอ ความอ มตั มตัว 3. Active transport
ใชขนส ขนสงยาโมเลก งยาโมเลกลใหญ ลใหญ
4. Pinocytosis : Pinocytosis :
429
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Concentration-time curve MSC (Maximum safe concentration) – ความ
เขมขนของยาท มากท สด ท ยังปลอดภัยในการใช MEC (Minimum effective concentration) –
ความเขมขนของยาท นอ ยท สด ท เร มม effect Therapeutic index = MSC‐MEC
ถาแคบ‐ ‐ toxicity เกดงาย อันตราย
ทาใหเกด toxicity , graph II – เหมาะสมในการรักษา, graph III – ไมเหนผลการรักษา
ระยะเวลาตั งแตเร มให ยา จนกระทั งยาเร มออกฤทธ - Duration = ระยะเวลาท ยาออก “ADME” ฤทธ Drug absorption - Steady state = ภาวะท ยาเขาส = การขนสงยาจากบรเวณบรหารยาเขาส กระแสเลอด (i.v.ดด รางกาย เทากับอัตราท ยาถก ซมได 100%) กาจัดออก (ยาเขาส steady state • ข นกับ Blood flow, surface area, contact time (ใน GI จะ ใช 4-5 half life) ใช ในการตดตาม ข นกับ pH, gastric emptying time, transit time, 1 pass ระดับความเขมขนของยา met., food, disease, micro flora, enz.CYP3A4 ในลาไส, PCss = steady state conc. graph I –
- Onset =
st
glycoprotein) - Loading dose =
•
ตองการใหยา
สวนท ผา น membrane ได จะตองไมมป ระจ
ถง Therapeutic level (MEC) pH นอยๆ เพราะมันไมแตก ทันท ใช ในกรณเรงดวน • ยาท เปน weak acid ดดซมไดด ใน loading dose = desired plasma ตัวแลว (ยา weak base กตรงขามกัน) conc.X Vd
•
ยาบางชนดใชรว มกันทาใหการดดซมของยาอกตัวม ไดลดลง “drug interaction”
- Maintenance dose =
ปรมาณยาท ใหเพ อรักษาระดับ ความเขมขนท steady state Maintenance dose = Css X CL
430
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ
การขับไลออกจากเลอดหลังจากยาเขา systemicแลว ประกอบดวย distribution, metabolism, excretion Drug disposition =
Drug distribution
กระบวนการท ยาเคล อนตัวออกจากเลอดเขาส หรอ cell เปนแบบ “reversible” =
•
Vd (Volume of distribution) =
•
Vd
•
interstitium
ปรมาณการกระจายตัวของยา
ข นอย กับคณสมบัตการละลายตัวในไขมัน (ละลายในไขมัน ด Vd สง, ถาละลายในน า/ชอบจับกับ plasma protein Vd จะ ต า) Apparent volume of distribution (Vd = dose/B) B=
ความ
เขมขนของยาท กระจายทั วแลวยังไมถก ขับถาย(plasma conc.) •
Vd
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
ข นกับ o
o
o
Blood flow
การจับกับ Plasma protein : Albumin มากสด มผล ตอ ยาอ นท ใหรวมกัน, การmetabolism และexcretion คณสมบัตท าง physiochemical ของยา : การแตก ตัว /ไมแตกตัว, ความสามารถในการละลายในไขมัน (Partition coefficient) การสะสมของยาใน adipose tissue ทาใหเกด redistribution
Drug metabolism
การทาใหยาหมดฤทธ กอ นขับออกจากรางกาย (หรออาจ เปล ยนจาก prodrug เปน drug ก ได) ท ตับ =
แมความเขมขนยามากกกา จัดดวยอัตราเทาเดม
431
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ
ตับ Phase I :
เพ มขั ว ใหละลายน ามากข น (-OH,-NH2, -COOH)
กับ endogenous substrate (glucoronic,sulfuric,acetic,amino acid ให ไม active) Phase II : conjugate
•
Extraction ratio
สัดสวนของยาท ถกกาจัดออกไปจากเลอดหลังจากผาน
=“
=
1 – Conc.out Conc.in
Conc.in.
=
Conc.out. =
•
การกาจัดยาออกจากเลอดกอน เขาส systemic circulation **อวัยวะหลักอย ท “ตับ” โดย enz. CYP450 (ท nasal กมเ หมอนกัน) =
First-pass metabolism” EH
First past metabolism
ความเขมขนของยาในเลอดกอนเขาตับ
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
Ex.
ความเขมขนของยาในเลอดหลังออกจากตับ
Bioavailability (F)
สัดสวนของยาท เขาส เลอดโดยไมผา นการเปล ยนแปลง”
=“
o
ข นอย กับ Absorption และ การหนจาก First-pass metabolism ท ตับ F = 80/100 X 20/80 = 0.8 X 0.25 = 0.2
fg f h
สัดสวนของยาท ถกดดซมเขามาในเลอด FPM) = สัดสวนของยาท เหลอหลังผาน first-
(fraction absorbed) = (fraction escaping
pass metabolism
**Bioequivalence: ยาคนละตัวกัน มคา F
และการออกฤทธ เหมอนกัน 432
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ
•
AUC (area under concentration-time curve)
โดมคว า (คอยๆดดซม, คอยๆลด) Injection-graph เสนตรง (ฉดเขาแลวได peakเลย แลวคอยๆ ลดลง) Oral-graph
Drug excretion
กระบวนการกาจัดยาออกจากรางกาย ในรปเดม หรอ ถก metabolized กอนถกกาจัด ไตเปนทางหลัก (Glomerular filtration, =
proximal tubular secretion, distal tubular secretion)
•
การขับยาทางไต o
o
กรองไดทั งรป ionized และ nonionized MW<500(GFRปกต=125mL/min) Glomerular filtration :
Tubular secretion
:
proximal
tubule
ใช
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
active
transport o
Tubular reabsorption : passive diffusion
ข นกับ
pH
ของ tubular fluid และ pKa ของยา •
การขับยาทางน าด ยาตองผานตับกอน(เปนรป metabolite)และเขาน าด โดย
carrier mediated active transport o
Enterohepatic cycle
High MW, polar, ionized drugs เขา “ตับ”
ชวยใหทาใหยาออกฤทธ ไดนานข น (redistribution) 433
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ o
Clearance (CL) = metabolism(CLH)
การกาจัดยาออกจากรางกายทั งทาง
และ excretion(CL ) R
บงบอกประสทธภาพในการกาจัดยาจาก รางกายในรป active form หรอ metabolic product ท หมดฤทธ คอปรมาตรเลอดท มย าอย ถกกาจัดหมดตอหน ง หนวยเวลา ซ งเปนคณสมบัตเ ฉพาะของยาใน คนไขหน งๆ
เวลาท ใช ในการ กาจัดยาใหเหลอคร งหน งของ ของเดม Half life =
T1/2 = 0.693/K K = elimination rate constant
คาคงท ท บ อกสัดสวนของยาท ถกกาจัดออกจากรางกายตอ หน งหนวยเวลา) (
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
ถา urine เปนดาง ยาแตกตัวไมถก reabsorb ex. Phenobarbital (เปนกรด) การใช HCO ทาให urine เปนดาง ชวยใน การขับยาไดเรวข น - Basidic drug: ถา urine เปนกรด ยาแตกตัวไมถก reabsorb - Acidic drug:
3
434
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Lecture 2:
Pharmacodynamics Seven angels
กลไกการออกฤทธ ของยา •
ระดับการออกฤทธ ของยา
Mechanism Molecular
Cellular
Definition
Response component
Interaction with the drug’s
Drug target; receptor, ion
molecular targets
channel,enzyme,transporter,protein
Transduction
Biochemical linked to drug target; ion channel,enzyme,G protein
Tissue
An effect on tissue function
Electrogenesis,contraction,secretion,metabolic S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
activity,proliferation System
•
An effect on system function
Receptors
Integrated system; CVS,nervous system
ม 4 กล มใหญๆ ไดแก
1. Ligand-gated ion channels 2. Tyrosine kinase-linked receptor
Membrane bound receptor
3. G-protein couple receptor 4. Ligand activated transcription factor(intracellular)
การจับของยากับ receptor จะตองเปนพันธะแบบออน มักเปน แรง Van der Waals (แรงดงดดระหวางประจ) **
435
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Dose-response interaction
•
กับ receptor ตัวถกยาจับ •
ปรมาณการออกฤทธ ของยา สัมพันธ ท ยาเขาไปจับ effect จะสงสดเม อ receptor ทก
Law of mass action =
ความเขมขนของยาท ทา ใหเกด Effect ไดเปน
EC50 (Ka) =
คร งหน งของ E
max
ความชอบในการจับของยากับ receptor = 1/K
•
Affinity =
•
Intrinsic activity o
o
•
a
กาลังภายในของยาท สามารถกระต นใหเกดการ ตอบสนองหลังจากจับ receptor ความสามารถของ receptor ท จะ equilibrium การ ามาจับ active และ inactive โดยท ไมมย
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
ประสทธภาพ) ดจาก E
Efficacy (
max
ท Dose เทากัน ยาท ให effect มากกวาจะม efficacy มากกวา จาก graph ยา Meperidine ม efficacy มากกวายา Pentazocine •
ความแรง) ดจาก EC
Potency (
50
ท effect เทากัน ยาท ใช dose ต ากวาใน การรักษาจะม potency สงกวา จาก graph Morphine จะม potency สง กวา Meperidine
ยาท ม potency สง ตองระวัง การให dose สงจะเกดพษไดงาย **
436
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Drug action
•
•
จับแบบ reversible กับ แหนงเดยวกับ agonist ดังนั นตองใช receptor โดยจับท ตา จานวนมากกวาเดมมาแยงจับจงจะได maximum agonist effect เทาเดม competitive antagonist- antagonist
เปนการจับแบบ irreversible กับ receptor หรอ reversible ท ทา ใหเปล ยนแปลงกลไกของ cellทาให agonist จับไม ไดอก ดังนั นการเพ มจานวน agonist ไมมผ ล ทาให maximum effect ลดลง non-competitive antagonist –
นอยกวาfull agonist partial agonist + full agonist antagonist เพราะมaffinity สง
•
partial agonist agonist
•
Inverse agonist =
ท
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
Emax
จับท receptor เดยวกันกับ agonist แต ให effect ตรงขามกัน (shift สมดลให ไปทาง inactive มากข น)
Clinical pharmacodynamics
ยาจับกับตัวรับชนดเดยวเทานั น ไมจับกับ ตัวอ น แตอาจเหนการตอบสนองตางกันไดเม อไปจับตัวรับชนด เดยวกันท อย คนละเน อเย อกัน
•
Drug specificity
•
Drug selectivity
เลอกจับกับ receptor ชนดเดยวกันแตคน
ละ sub type เชน β adrenoceptor β 1
,
2
adrenoceptor
437
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ
•
Graded-dose response relation
ปรมาณยาท ใช ในการรักษาให ไดผล ดจาก potency ของยา
o
Therapeutic dose =
o
Potency
ข นกับ affinity, signal transduction
o
Efficacy
ข นกับ intrinsic activity, individual variation,
side effect o
o
o
บอกกลไกลการออกฤทธ ถา parallel แสดงวา ออกฤทธ ท ก ลไกเดยวกัน แตความแรงตางกัน Slope =
เซลลอาจมการตอบสนองตอยาสงสด โดยท ไม ไดจับ receptor ครบทกตัว (ม spare receptor) โดยท จะไปชวยเพ ม sensitivity ของยาตอเน อเย อ จงชวย ลดปรมาณยาท ไดรับเขาไป Spare receptor =
Threshold dose = effect
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
ปรมาณยาท จับ receptor แลวเร มเกด
มากข น
บอก dose range ชวงของการใหยา ถา กราฟชวงแคบจะทาใหปรับขนาดยายาก แมปรับนดเดยว effect กเปล ยนมากแลว ทาใหเกดปญหาจากอาการ ขางเคยง ไดแก ยาท ตองการ threshold dose(จับไป จานวนนง effect พ ง), ยาท เสรมฤทธ การรักษา เชนยาลด ความดัน (มผลตอหัวใจและเสนเลอด)
o
Steepness =
o
Variability =
ความหลากหลายของการออกฤทธ ของยาใน แตละคนและแตละ population Therapeutic index = TD50/ ED50
•
Quantal-dose response curve o
TD50 = dose
ท ทา ใหเกด toxic ในผ ปว ย 50%
o
ED50 = dose
ท ทา ใหเกด effect ท ตอ งการในผ ปวย 50%
Certain safet factor = TD1 ED99
คาย งสงย งด 438
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Lecture 3:
Drug interaction Seven angels
ปรากฏการณเม อผลของยาชนดหน งเปล ยนไปเน องจากมยา ชนดอ น โดยผลท ตามมาอาจเปนไดต ังแตสญ เสยผลทางการรักษา เปน พษ หรอฤทธ ทางเภสัชวทยาเพ มข น Pharmacokinetic interaction
ทาใหเกดการเปล ยนแปลงความเขมขนของยาในพลาสมา”
“ 1.
ปฏกร ย าตอกันจากการดดซมยา 1.1 การเปล ยนแปลง pH ในทางเดนอาหาร Ex. ยาลดความเปนกรดในกระเพาะอาหาร จะไปเพ ม pH ในกระเพาะอาหารสงข น ทาใหยาท เปนกรดออนท ปกต จะตองถกดดซมไดด ในกระเพาะอาหาร มความสามารถในการ ดดซมลดลง ดังนั นผลทางเภสัชวทยากจะลดลง การหลกเล ยง : การท งระยะหางในการใหยาทั ง 2 ชนด 1.2 การเกดการรวมตัวกับไอออนตางๆ Ex. tetracycline สามารถ chelate กับไอออนของโลหะ ได เชน แคลเซยม, แมกนเซยม ซ งไอออนเหลาน พบในยาลด กรด โดยถาใหพรอมกันแลว tetracycline จะไป chelate กับ ไอออนของยาลดกรด และทาใหการดดซม tetracycline ลดลง 1.3 การเปล ยนแปลง bacterial flora ในลาไส ยาบางชนดจะถกแบคทเรยในทางเดนอาหารเมตา บอไลส ใหอย ในรป inactive เปนจานวนมาก ดังนั น เม อเราให ยาปฏชว นะรวมกับยาน กจะทาใหจา นวนแบคทเรยลดลง ยาน ก จะถกดดซมเพ มข น และเกดพษของยานั นได เชน การใหยา digoxin รวมกับยาปฏชว นะ erythromycin การท งระยะหางในการใหยาทั ง 2 ไมเปนผลในการ หลกเล ยงสาหรับกลไกน เน องจาก เวลาท เร มเกดและกลับคนจะ เหนไดชา ตองในระยะเวลานานเปนสัปดาห
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
439
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ 1.4
การเปล ยนแปลงการเคล อนไหวของกระเพาะอาหาร,
ลาไส ยาสวนใหญเกดการดดซมท สว นบนของลาไสเลก ดังนั นยาท เปล ยนแปลง gastric emptying จะมผลตอการดดซม ของยาอกชนดหน ง เชน propantheline มผลให gastric emptying ชาลง ทาให ไปลดการดดซม paracetamol 1.5 การทาลายเย อเมอก ยาท มผ ลไปทาลายเย อเมอกของกระเพาะอาหาร, ลาไส อาจไปลดการดดซมยาบางชนด เชน ยาตานมะเรงทาใหเกด การเปล ยนแปลงเย อเมอกลาไส จะไปลดการดดซมของ digoxin การหลกเล ยงสามารถทาได โดยการเตรยมยาท ด เชน การใช digoxin ชนดแคปซลแทน 2.
ปฏกร ย าตอกันจากการแทนท ยา ยาX อาจแขงขันกับY และมการแทนท binding site ท ยาY จับอย แลว มผลใหยาY unbound และทาใหเกดการดดซม เพ มข นอยางรวดเรว และอาจเกดพษได ถายาท ถกแยงแทนท นั นสวนใหญอย ในพลาสมา มากกวาในเน อเย อกจะทาใหจา นวนโมเลกลท อส ระและออก ฤทธ เพ มข นอยางมาก ดังนั นยาท Vd ต าเทานั นท จะเกดผล เชน การให warfarin รวมกับ chloral hydrate ซ งผลจากการเมตา บอไลสของมันคอ trichloroacetic acid จะ bound ไดสง กวา warfarin ดังนั น warfarin ก unbound และออกฤทธ ของมันมาก ข น คอผลในการตานการแขงตัวของเลอดมมากข น ยาบางตัวไมข น กับ protein binding เน องจากทั งในรป bound and unbound ของยาเหลาน จะถกกาจัดออกทาง พลาสมา ดังนั น clearance ของมันจงดจากการไหลเวยนเลอด ผานตับ ดังนั นการเปล ยนแปลง binding protein จงไมมผลตอ clearance ของยาเหลาน
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
440
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ 3.
4.
ปฏกร ย าตอกันจากการเปล ยนแปลงเมตาบอลสม ยาชนดหน งอาจไปมผลยับยั งการเมตาบอลสมของยา อกชนดหน ง ทาใหยาชนดหลังไมถกเมตาบอลสม จงทาให ความเขมขนของยาสงข นและเกด toxic ได ดังตัวอยางของ simvastatin และ itraconazole ปฏกร ย าตอกันจากการเปล ยนแปลงการขับท งยา 4.1 การเปล ยนแปลง pH ในปสสาวะ ถา pH ในปสสาวะสง ยาท เปนกรดออนจะแตกตัวเปน ไอออนไดด และถกขับออกทางปสสาวะไดงา ย สวนในยาท เปน เบสออนกตรงกันขาม ดังนั น การเปล ยนแปลง pH ท ไปเพ ม ปรมาณการแตกตัวเปนไอออนของยาชนดนั น กจะทาใหยานั น ถกขับท งมากข น แตถา pH เปล ยนไปในทางตรงขาม กจะทาให ยาถก reabsorb มากข น 4.2 การเปล ยนแปลง active kidney tubular secretion ยาท อาศัยระบบสงผานแบบ active ในหลอดไตฝอย แบบเดยวกันอาจมการแขงขันกันในการขับยาออก ซ งยาท ชนะ ในการขับออกกจะทาใหยาท แพยังคงอย ในพลาสมาและมฤทธ ในการรักษา หรอพษเพ มข น 4.3 การเปล ยนแปลงการไหลของเลอดท ไต การไหลของเลอดผานไตสวนหน งถกควบคมโดย PG โดยทาใหเสนเลอดท ไตขยายตัว ถาการสังเคราะห PG ถก ยับยั งโดยยาบางชนด การขับยาบางชนดออกจากหลอดเลอดก ลดลง 4.4 การขับท งทางน าด และ entero-hepatic shunt สวนใหญยาท ออกจากน าดจะอย ในรป conjugate ท ละลายน าดข น เม อออกมาจะถกแบคทเรยในลาไสเมทาบอไลส เปนยาตัวเดมแลวดดซมกลับ ทาใหยาอย ในรางกายไดนานข น ดังนั น การใหยาปฏชวนะ กจะทาใหยานั นไมถกดดซมกลับเขา รางกาย ในทางกลับกันคอจะสญเสยออกนอกรางกายเรวข น
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
441
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ Pharmacodynamic interaction
สัมพันธกับฤทธ ทางเภสัชวทยาของยาทั งสอง และจะเก ยวของกับการ ตอบสนองของผ ปว ยตอการใหยารวมกันโดยไม ไดเปล ยนแปลงความ เขมขนของยาในซรัม แต ในบางกรณกอ าจเกดรวมกับกลไกทางเภสัช จลนศาสตรดว ย “
1.
การเพ มฤทธ (additive interaction) หรอเสรมฤทธ (synergistic interaction)
ปฏกร ย าในลักษณะน มักจะเกดเม อเราใชยา 2 ชนดท ม ฤทธ ในทางเภสัชวทยาเหมอนกันในเวลาเดยวกัน โดยผล ทางการรักษาหรอพษของยาทั งสองท ใหรวมกันจะมากข น มากกวาผลบวกของฤทธ ยาแตละตัว (synergis) 2.
3.
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
การตานฤทธ กัน (antagonistic interactions) ปฏกร ย าแบบน เกดเม อมการใหยา 2 ชนดท มก ารออก ฤทธ ทางเภสัชวทยาแบบตรงกันขามรวมกัน ผลลัพธท ได คอ ฤทธ ของยาชนดหน งจะถกตานดวยฤทธ ของยาอกชนดหน ง เชน การใชยาตานการแขงตัวของเลอด (anticoagulants) รวม กับวตามน K โดยการออกฤทธ ของ anticoagulants ตามปกต นั นคอการชวยยดระยะเวลาการเกดการแขงตัวของเลอด เม อม การใหวตามน K รวมดวยฤทธ ในการตานการแขงตัวของเลอด ของ anticoagulants จะลดลงทาใหประสทธภาพในการรักษาไม เปนไปตามท คาดหวัง การเปล ยนแปลงกลไกในการขนสงยา (บรเวณ target cell ไม ใชจากเลอดส tissue) ยาบางชนดอาจถกขัดขวางกระบวนการในการขนสงยา โดยยาอกชนดหน ง ทาใหยาไมสามารถไปยังตาแหนงออกฤทธ ท เปนเปาหมาย สงผลใหยาไมสามารถออกฤทธ ได เชน การให 442
โครงการเตรยมตัวสอบใบประกอบวชาชพเวชกรรมขั นท 1 คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลัยศรนครนทรว โรฒ
ยาลดความดัน เชนguanethidine รวมกับยากล ม tricyclic antidepressants พบวา tricyclic antidepressants จะยับยั ง การดง(uptake) guanethidine เขาส adrenergic neurons ทา ใหguanethidine ไมสามารถออกฤทธ ในการลดความดันได 4.
การรบกวนสมดลของน าและอเลคโตรไลท การใหยาขับปสสาวะชนดท ทา ให K ลดลง เชน furosemide ทาใหความเขมขนของ K ในพลาสมาลดลง ทาให เกดพษของ digitalis glycosides ได เพราะ cardiac muscle ไว ตอยาน มากข น +
+
Drug development
ทดลองกับสัตวหรอหลอดทดลอง เพ อด basic ตสัตว หรอเซลล ในหลอด pharmacology ขนาดยา พษของยาท มแ ทดลอง ใชเวลาประมาณ 1-3 ป Preclinical studies :
S e c t i o n V : P h a m a c o l o g y
Clinical studies :
เร มศกษาในคนเร อง pharmacokinetics คณสมบัต ของยา และความปลอดภัย จานวนผ ปว ยท ศกษา 20-200 คน ใชเวลาหลายเดอน คานงถงความปลอดภัยเปนหลัก • Phase II ; ศกษา dose-response (ขนาดของยาตอการ ตอบสนองของผ ปว ย) ศกษา therapeutic dose ขนาดยาท ปลอดภัยและใหประสทธภาพดท ส ด จานวนผ ปว ยท ศกษา มากกวา 100 – 1000 ใชเวลาหลายเดอนจนเปนป คานงประ สทธภาะของยาเปนหลัก • Phase III ; ศกษาในจานวนผ ปว ยท มากข น ตั งแตหลายรอยถง หลายพันคน เพ อดประสทธภาพ ขนาด และความปลอดภัยของ ยาท ใหกับผ ปว ย ใชเวลา1-4 ป • Phase IV ; ตดตามผลขางเคยงท เกดเน องจากยาหลังจากยา ออกส ทอ งตลาด •
Phase I ;
443
Route of administration
Route
ดดซม
Oral (p.o.)
Duodenum
Sublingual/buc
Oral mucosa
Enteral
cal Rectal
Intravenous (i.v.)
Parenteral
Subcutaneous (s.c)
Intramuscular (i.m.) Inhalation
ขอด ปลอดภัย-ประหยัดสะดวก เขาเลอดเรว ,ไมผา น first-pass metabolism
ขอเสย&ขอจากัด เขากระแสเลอดชา, ผาน first-pass metabolism อมไมสะดวก, การดดซมข นกับ น าหนักโมเลกล อาจเกดการระคายเคอง
ใชกับคนไขหมดสต/หา เสนเลอดไมเจอ system ฉดเขาเสนเลอดโดยตรง ใชกับยาท ระคายเคอง เกดอันตรายไดงา ย, อาศัยความ อย แลว ได เรว, ควบคม ชานาญในการฉด ไมตองดดซม ปรมาณยาไดแนนอน * ใชกับยาท ละลายน าไดเทานั น ดดซมเขาเสนเลอด อาการขางเคยงนอย, ฉดไดปรมาณนอย ยาคอยๆเขากระแส *หามใชกับยาท ระคายเคอง (ข นกับตาแหนง) เลอด ไดทั งยาละลายในน าและ * ใช ละลายในไขมัน ดดซมเขาเสนเลอด ฉดไดปรมาณมาก, ใช * ใช ไดทั งยาละลายในน าและ (ข นกับตาแหนง) กับยาระคายเคองได ละลายในไขมัน เกดทั ง local และ systemic effect Mucouse memb.ของ ทางเดนหายใจ, ไมแนนอน ปรมาณยาท ดด ซมได ไมแนนอน pulmonary epithelium *ยาอย ในรป (เพราะการหายใจออก) Rectal vein, lymphatic
aerosol/gas Intranasal
ถง pharynx *ยาอย ในรป
Nostril
เกด systemic effect ไดงา ย
อาจถกทาลายโดย nasal CYP450
aerosol/gas Tropical
Transdermal
เกด local effect อยาง เดยวเทานั น ผวหนัง เสนเลอดใต เกด systemic effect ผวหนัง -
-
-
444
