KEMATIAN SEL YANG TERPROGRAM.pdf

www.biologisbetter.blogspot.com

Lisa Fradisa, S.Si

BAB I PENDAHULUAN

Read Free For 30 Days A. Latar Belakang

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya berasal dari fertilisasi sel telur dengan sel sperma. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan prosesregulasi normal pada sejumlah sel dan DISCOVER yang NEW BOOKS READ EVERYWHERE BUILD jaringan. YOUR DIGITAL READING LISTS Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau lebih sering disebut apoptosis. Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi. Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktiif pada destruksi sel tersebut. Kematian sel yang telah terprogram di dalam sel ini merupakan hal yang terjadi secara alami. Selain itu, dengan mekanisme ini memungkinkan tubuh manusia untuk “membiarkan mati” sel-sel sel-sel yang beresiko menyebabkan kanker. Dalam makalah ini akan dipaparkan apoptosis sebagai kematian sel yang terprogram secara

Apoptosis

1


Lisa Fradisa, S.Si

alami, protein yang berperan dalam peristiwa apoptosis serta bagaimana mekanisme kerja dari protein-protein tersebut.

B.

Tujuan Makalah

Read Free For 30 Days

Tujuan dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut: 1.

Memberikan informasi tentang kematian sel yang terprogram (Apoptosis)

2.

Memberikan informasi tentang apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik intraseluler

3.

Memberikan informasi tentang procaspases diaktifkan oleh adanya ikatan dengan protein adaptor

4.

Memberikan informasi tentangNEW protein dan EVERYWHERE protein IAP  adalah  DISCOVER BOOKSBcl-2  READ BUILDregulator YOUR DIGITAL READING LISTS intraselular utama dari program kematian sel

Apoptosis

2


Lisa Fradisa, S.Si

BAB II PEMBAHASAN

A.

Kematian Sel yang Terprogram (Apoptosis) Read Free For 30 Days

Sel-sel organisme multiseluler adalah anggota dari sebuah komunitas yang sangat terorganisir. Jumlah sel dalam komunitas ini adalah diatur ketat, tidak hanya dengan mengendalikan laju pembelahan sel, tetapi juga dengan mengendalikan laju kematian sel. Jika sel tidak diperlukan lagi, mereka melakukan bunuh diri dengan mengaktifkan program kematian intraseluler. Proses ini kemudian disebut kematian sel yang terprogram, walaupun lebihNEW sering disebut apoptosis (dari kata Yunani  DISCOVER BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOURyang DIGITAL READING LISTS berarti "gugur", seperti daun dari sebuah pohon). Jumlah apoptosis yang terjadi dalam mengembangkan jaringan hewan dewasa dapat menjadi hal yang mencengangkan. Dalam sistem saraf vertebrata yang sedang berkembang, sebagai contoh separuh atau lebih banyak sel syaraf secara normal mati segera setelah mereka dibentuk. Pada manusia dewasa yang sehat, milyaran sel mati pada sumsum tulang dan pada usus setiap jamnya. Tampaknya sangat boros karena begitu banyak sel mati, terutama karena sebagian besar adalah sangat sehat ketika mereka bunuh diri. Apakah tujuan dari kematian sel besar tersebut?. Dalam beberapa kasus, jawabannya sudah jelas. Contohnya pada cakar tikus, yang dikikis oleh kematian sel selama perkembangan embrio: dimulai sebagai struktur spadelike dan pemisahan tiap-tiap jari hanya dengan kematian sel-selnya (Gambar 1). Pada kasus lain, sel-sel mati ketika struktur mereka tidak lagi diperlukan. Ketika seekor berudu berubah menjadi katak, sel-sel di bagian ekor mati, dan ekor yang tidak diperlukan pada katak menghilang (Gambar 2). Pada banyak kasus lainnya, kematian sel membantu mengatur jumlah sel. Dalam perkembangan sistem saraf misalnya, kematian sel menyesuaikan jumlah sel saraf untuk

Apoptosis

3


Lisa Fradisa, S.Si

menyesuaikan dengan jumlah sel target yang memerlukan inervasi. Pada semua kasus ini, sel-sel tersebut mati karena apoptosis.


 DISCOVER NEW BOOKS

 READ EVERYWHERE

 BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS

Gambar 1. (A) Cakar pada embrio tikus telah diwarnai dengan pewarna yang secara khusus memperlihatkan sel-sel yang telah mengalami apoptosis. Sel-sel apoptosis ditandai sebagai titik hijau terang antara jari yang berkembang. (B) Kematian sel interdigital menghilangkan jaringan antara jari yang berkembang, seperti yang terlihat satu hari kemudian, kemudian , sedikit atau ada sel apoptosis yang dapat dilihat (Alberts B dkk, 2002). Pada jaringan dewasa, kematian sel hampir menyeimbangkan pembelahan sel. Jika tidak demikian, jaringan akan tumbuh atau menyusut. Jika bagian dari hati akan dihapus dalam tikus dewasa, maka proliferasi sel hati meningkat untuk menebus kehilangan sel tersebut. Sebaliknya, jika tikus diobati dengan obat Fenobarbital yang merangsang pembelahan sel hati (dengan demikian terjadi pembesaran hati) dan kemudian pengobatan fenobarital dihentikan, apoptosis pada hati meningkat sampai hati telah kembali ke ukuran aslinya, biasanya dalam seminggu atau lebih. Jadi, hati yang ada pada ukuran konstan melalui regulasi tingkat kematian sel dan regulasi tingkat kelahiran sel.

Apoptosis

4


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 2. Apoptosis selama metamorfosis berudu menjadi katak. Perubahan berudu menjadi katak, sel-sel di ekor kecebong diinduksi untuk menjalani apoptosis, sebagai konsekuensinya, ekor akan hilang. Semua perubahan yang terjadi selama metamorfosis, termasuk induksi dari apoptosis pada ekor, dirangsang oleh peningkatan hormon tiroid dalam darah (Alberts B dkk, 2002).  DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS B.

Apoptosis Dimediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler

Sel yang mati sebagai akibat dari cedera akut biasanya membengkak dan meledak. Sel tersebut mengeluarkan isinya di seluruh sel disekitarnya, proses ini disebut nekrosis pada p ada sel yang disebabkan diseba bkan oleh o leh respon inflamasi yang berpotensi merusak. Sebaliknya, sel yang mengalami apoptosis meninggal dengan rapi, tanpa merusak sel tetangganya. Sel tersebut akan menyusut dan memadat. Sitoskeleton akan runtuh, membran nukleus akan ak an dibongkar, dan DNA pada nukleus pecah peca h menjadi fragmen-fragmen. Yang paling penting, permukaan sel akan diubah sehingga menampilkan sifat yang menyebabkan kematian sel akan dipercepat oleh fagositosis, baik oleh sel tetangga atau oleh makrofag (sel fagositik khusus) sebelum kebocoran isinya terjadi (Gambar 3). Hal ini tidak hanya menghindari konsekuensi kerusakan berupa nekrosis sel tetapi juga memungkinkan komponen organik dari sel mati tersebut untuk didaur ulang oleh sel yang mencerna tadi.

Apoptosis

5


Lisa Fradisa, S.Si



 READ EVERYWHERE


Gambar 3. Kematian Sel. Mikrograf elektron ini menunjukkan sel-sel yang telah mati oleh (A) nekrosis, (B dan C) Apoptosis. Sel-sel dalam (A) dan (B) meninggal mati wadah kultur, sedangkan sel di (C) meninggal dalam jaringan berkembang dan ditelan oleh sel tetangga. Sel pada (A) tampaknya telah meledak,sedangkan dalam (B) dan (C) telah memadat tapi tampak relatif relatif utuh. Vakuola esar terlihat dalam sitoplasma di dalam sel (B) adalah ambaran dari apoptosis (Courtesy of Julia Burne.) Mesin intraseluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis sama pada semua sel hewan. Mesin ini tergantung pada protease yang memiliki sistem pada situs aktifnya dan membelah protein target mereka pada asam aspartat spesifik. Mesin itu disebut caspase. Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor yang tidak aktif, atau procaspase, yang biasanya diaktifkan dengan pembelahan pada asam aspartat oleh caspases lainnya (Gambar 4A). Setelah diaktifkan, caspase akan membelah, dan dengan demikian mengaktifkan procaspase lain, sehingga memperkuat suatu kaskade

proteolitik (Gambar 4B). Beberapa caspase yang aktif kemudian membelah protein kunci lainnya di dalam sel. Beberapa pembelahan lamina nukleus misalnya, menyebabkan kerusakan irreversibel pada lamina nukleus, pembelahan protein lain yang secara normal memegang enzim degradasi DNA (a DNase) pada bentuk tidak aktif, membebaskan DNase untuk memotong DNA di dalam nukleus. Dengan cara Apoptosis

6


Lisa Fradisa, S.Si

ini, sel membongkar dirinya sendiri dengan cepat dan rapi, dan sel yang telah mati tersebut secara cepat diserap dan dicerna oleh sel lain. Aktivasi jalur kematian sel intraseluler, seperti memasuki tahap baru dari Read Free For 30 Daystidak hanya siklus sel, biasanya dipicu dengan cara yang komplek. Kaskade protease merusak diri tetapi juga irreversibel, sehingga setelah sel mencapai titik kritis dan bergerak menuju kehancuran maka sel itu tidak bisa kembali baik lagi.

C.

Pro Caspase Diaktifkan oleh Adanya Ikatan dengan Protein Adaptor

Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka sendiri, dalam berbagai bentuk procaspases menunggu sinyal untuk DISCOVER NEW BOOKS inaktif  READyang EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa aktivitas caspase sangat diatur di dalam sel untuk memastikan bahwa program kematian sel diadakan saat pengecekan dan sampai proses tersebut dibutuhkan. Bagaimana procaspase diaktifkan untuk memulai kaskade caspase?. Suatu prinsip umum bahwa aktivasi dipicu oleh protein adaptor yang membawa beberapa salinan procaspase spesifik, yang disebut dengan inisiator procaspases, yang saling berdekatan pada suatu kompleks atau kumpulan. Pada beberapa kasus, procaspase inisiator terdapat pada jumlah yang kecil pada aktivitas protease, dan memaksa mereka bersama-sama ke dalam kompleks yang menyebabkan mereka untuk membelah satu sama lain dan memicu aktivasi bersama mereka. mereka . Pada kasus lain, kumpulan ini diduga menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan procaspase tersebut. Pada beberapa saat, caspase aktif yang terdapat pada pa da bagian atas membelah procaspases untuk memperkuat sinyal kematian dan menyebar ke seluruh sel (Gambar 4B).

Apoptosis

7


Lisa Fradisa, S.Si



 READ EVERYWHERE


Gambar 17.38. (A) Setiap protease bunuh diri dibuat sebagai proenzim inaktif (procaspase), yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan proteolitik oleh anggota keluarga caspase lainnya. Sebagaimana ditunjukkan, dua fragmen pembelahan berasosiasi untuk membentuk situs aktif caspase tersebut. Enzim aktif dianggap sebagai dua tetramer dari unit-unit lainya lainya (tidak ditampilkan). (B) (B) Setia molekul caspase yang yang diaktifkan bisa membelah banyak molekul procaspase, sehingga menjadi aktif. Dengan cara ini, aktivasi awal dari sejumlah kecil molekul procaspase (disebut caspase inisiator) dapat memimpin, melalui memperkuat reaksi berantai (kaskade), untuk aktivasi sejumlah besar molekul procaspase. Beberapa caspase yang diaktifkan (disebut caspase efektor) kemudian membelah sejumlah protein penting dalam sel, termasuk protein sitosol spesifik dan lamina nukleus yang menyebabkan kematian terkontrol dari sel. Aktivasi procaspase dapat dipicu dari luar sel oleh aktivasi reseptor kematian kematian pada permukaan sel. Limfosit pembunuh misalnya, dapat menginduksi apoptosis dengan memproduksi protein yang disebut Fas ligan, ligan, yang berikatan ke

Apoptosis

8


Lisa Fradisa, S.Si

reseptor kematian yaitu protein Fas pada permukaan sel target. Protein Fas berkerumun kemudian merekrut protein adaptor intraselular yang mengikat dan mengumpulkan molekul procaspase-8, yang membelah dan saling mengaktifkan satu Read Free For 30 Days sama lain. Molekul caspase-8 yang telah diaktifkan kemudian mengaktifkan procaspase ujung untuk menginduksi apoptosis (Gambar 5A). Beberapa sel yang stres atau rusak, bunuh diri dengan memproduksi Fas ligan dan Fas protein, sehingga memicu kaskade caspase intraseluler. Ketika sel-sel rusak atau stres, mereka juga dapat membunuh diri mereka sendiri dengan memicu agregasi procaspase dan aktivasi dari dalam sel. Dalam jalur yang terbaik untuk dipahami, mitokondria yang diinduksi untuk melepaskan protein pembawa elektron yaitu sitokrom yaitu sitokrom c ke c ke dalam dimana protein ini mengikat  DISCOVER NEW BOOKSsitosol,  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR dan DIGITAL READING LISTS mengaktifkan sebuah protein adaptor yang disebut Apaf-1 (Gambar 5B). Jalur mitokondria dari aktivasi procaspase ini disebut sebagai bentuk apoptosis yang paling baik untuk memulai atau mempercepat dan memperkuat mem perkuat kaskade caspase. Kerusakan DNA misalnya, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat memicu apoptosis. Respon ini biasanya membutuhkan protein p53, yang dapat mengaktifkan transkripsi gen yang mengkode protein yang mendorong pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Protein ini termasuk dalam keluarga Bcl-2.

Apoptosis

9


Lisa Fradisa, S.Si



 READ EVERYWHERE


Gambar 5. Apoptosis oleh stimulus intraseluler dan ekstraseluler. (A) Aktivasi Ekstraseluler. Sebuah limfosit pembunuh membawa Fas ligan yang berikatan dan mengaktifkan Fas protein pada permukaan sel target. Adaptor protein berikatan ke wilayah intraseluler dari kumpulan Fas protein, p rotein, menyebabkan agregasi molekul procaspase-8. Dan kemudian membelah satu sama lain untuk memulai kaskade caspase. (B) Aktivasi Intraselular. Mitokondria menghasilkan sitokrom c, yang berikat dan menyebabkan agregasi dari protein adaptor Apaf-1. Apaf-1 berikatan dan mengumpulkan molekul procaspase-9, yang mengarah pada pembelahan molekul ini dan memicu kaskade caspase. Protein lain yang berkontribusi pada apoptosis juga dihasilkan dari ruang intermembrane mitokondria. D.

Protein Bcl-2 dan Protein IAP adalah Regulator Intraselular Utama dari Program Kematian Sel

Keluarga Bcl-2 dari protein intraseluler intraseluler membantu mengatur aktivasi aktivasi procaspase. Beberapa anggota a nggota dari keluarga ini, seperti Bcl-2 seperti Bcl-2 itu itu sendiri atau Bcl-XL atau Bcl-XL,, menghambat apoptosis, setidaknya sebagian dengan memblokir pelepasan sitokrom c

Apoptosis

10


Lisa Fradisa, S.Si

dari mitokondria. Anggota lain dari keluarga Bcl-2 tidak termasuk inhibitor kematian, tapi malah mendorong aktivasi procaspase dan kematian sel. Beberapa promotor apoptosis, seperti Bad , berfungsi dengan mengikat dan menonaktifkan anggota Read Free Days keluarga inhibitor kematian, sedangkan yang lain, seperti Bax seperti Bax For dan Bak dan30 Bak , merangsang pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Jika gen pengkode Bax dan Bak tidak aktif, sel-sel yang sangat resisten terhadap sebagian besar ransangan induksi apoptosis, menunjukkan pentingnya pentingnya protein ini dalam induksi apoptosis. Bax dan Bak ini diaktifkan oleh anggota pendorong apoptosis lainnya dari keluarga Bcl2 seperti Bid seperti Bid . Keluarga penting lainnya dari regulator apoptosis intraseluler adalah IAP (inhibitor dari apoptosis).Protein iniNEW diduga apoptosis dengan DISCOVER BOOKSmenghambat  READ EVERYWHERE  BUILDdua YOURcara: DIGITAL READING LISTS (1) mereka mengikat beberapa procaspase untuk mencegah aktivasi mereka, dan (2) mereka mengikat caspase untuk menghambat aktivitas mereka. Protein IAP awalnya ditemukan sebagai protein yang diproduksi oleh virus serangga tertentu yang digunakannya untuk mencegah sel yang terinfeksi dari bunuh diri sebelum virus memiliki waktu untuk bereplikasi. Ketika mitokondria melepaskan sitokrom c untuk mengaktifkan Apaf-1, mereka juga melepaskan sebuah protein yang menghalangi IAP, sehingga sangat meningkatkan efisiensi proses aktivasi kematian. Program kematian sel intraseluler juga diatur oleh sinyal ekstraseluler, yang dapat mengaktifkan atau menghambat apoptosis itu. Molekul-molekul sinyal terutama bertindak dengan mengatur level atau aktivitas anggota keluarga Bcl-2 dan IAP.

E.

Pengendalian Ekstraseluler Pada Pembelahan Sel, Pertumbuhan Sel, dan Apoptosis

Sebuah telur tikus dibuahi dan ovum manusia yang dibuahi memiliki ukuran yang sama , namun mereka menghasilkan hewan sangat berbeda ukuran. Faktorfaktor apakah yang mengontrol sel pada manusia dan tikus sehingga memiliki Apoptosis

11


Lisa Fradisa, S.Si

perbedaan ukuran? Itu pertanyaan mendasar untuk setiap organ dan jaringan dalam tubuh hewan. Faktor-faktor apa yang mengendalikan pertumbuhan sel pada panjang belalai gajah, ukuran otak atau hatinya? Pertanyaan ini sebagian besar terjawab, Readperkembangan Free For 30 Days setidaknya sebagian telah dijleskan dalam sel dan biologi. Itu menyatakan kenapa pertanyaan itu harus dijawaban. Ukuran organ atau organisme tergantung pada massa sel, yang menyangkut jumlah total sel dan ukuran sel. Sel tersebut tergantun g pada jumlah pembelahan sel dan kematian sel. Organ dan ukuran tubuh ditentukan oleh tiga proses dasar: pertumbuhan sel, pembelahan sel, dan kematian sel. Masing-masing secara khusus diatur baik oleh proses intraseluler dan molekul sinyal ekstraseluler oleh yang mengontrol program-program tersebut.  DISCOVER NEW BOOKS

 READ EVERYWHERE


Molekul-molekul sinyal ekstraseluler yang mengatur ukuran sel dan jumlah sel yang umumnya mensekresikan protein, protein berikatan pada permukaan sel, atau

komponen

matriks

ekstraseluler.

Faktor-faktor

yang

mempengaruhi

pertumbuhan organ atau organisme dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama: 1. Mitogens, yang merangsang pembelahan sel, terutama dengan menghilangkan pengaturan negatif intraseluler yang menghalangi proses siklus sel. sel. 2. Faktor pertumbuhan, yang merangsang pertumbuhan sel (peningkatan massa sel) untuk sintesis protein dan makromolekul lainnya dan mendegradasi penghambat. 3. Faktor ketahanan, yang mempengaruhi kelangsungan hidup sel dengan menekan apoptosis.

Beberapa molekul sinyal ekstraseluler

yang mempengaruhi proses

pertumbuhan.. Memang, faktor pertumbuhan sering digunakan untuk menggambarkan pertumbuhan banyak aktivitas. Bahkan buruk, pertumbuhan sel sering digunakan untuk peningkatan jumlah sel, atau proliferasi sel. Pada bagian ini, pertama-tama kita membahas bagaimana sinyal-sinyal ekstraseluler menstimulasi pembelahan sel, pertumbuhan sel, dan kelangsungan hidup sel, sehingga meningkatkan pertumbuhan suatu hewan dan organ-organnya. Kami Apoptosis

12


Lisa Fradisa, S.Si

kemudian mempertimbangkan bagaimana sinyal ekstraseluler lainnya dapat bertindak dalam cara yang berlawanan, untuk menghambat pertumbuhan sel atau pembelahan sel atau untuk merangsang apoptosis, pertumbuhan organ sehingga menghambat. Read Free For 30 Days F.

Mitogens Merangsang Pembelahan Sel

Organisme uniseluler cenderung tumbuh dan membelah secepat yang mereka bisa, dan tingkat proliferasi tergantung pada ketersediaan nutrisi dalam lingkungan. Sel-sel dari organisme multisel, hanya akan bereproduksi ketika ia membutuhkan organisme lain. Dengan demikian, untuk proliferasi sel hewan ketika nutrisi tidak cukup. Hal ini juga menerima stimulasi sinyal ekstraseluler, dalam bentuk mitogens,  DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS dari sel lain, biasanya tetangganya. Mitogens bertindak untuk mengatasi mekanisme intraseluler yang menghambat kemajuan melalui siklus sel. Salah satu mitogens pertama yang diidentifikasi adalah platelet-derived growth factor (PDGF), dan merupakan ciri khas yang banyak ditemukan. Bagian isolasi dimulai dengan pengamatan bahwa fibroblast dalam media kulltur mengalami proliferasi ketika diberi serum tetapi tidak ketika diberikan plasma. Plasma dibuat dengan menghilangkan sel-sel dari darah tanpa membiarkan penggumpalan terjadi, serum disiapkan dengan menyediakan darah untuk membeku dan mengambil sel bebas cairan yang tersisa. Ketika darah menggumpal, trombosit tergabung dalam gumpalan yang dipicu untuk melepaskan isi vesikel sekretori mereka (Gambar 1740). Kemampuan besar serum untuk mendukung proliferasi sel memicu trombosit mengandung satu atau lebih mitogens. Hipotesis ini dikonfirmasi dengan menunjukkan bahwa ekstrak dari trombosit bisa merangsang fibroblast proliferasi. Faktor penting dalam ekstrak ditunjukkan untuk menjadi protein, yang kemudian dimurnikan dan bernama PDGF. Dalam tubuh, PDGF dibebaskan dari gumpalan darah yang memiliki peran utama dalam merangsang pembelahan sel selama penyembuhan luka.

Apoptosis

13


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 17-40. Sebuah platelet. Platelet adalah miniature sel dengan satu nucleus. Sirkulasi pada darah dan pemicu penggumpalan darah saat jaringan rusak, dengan cara pencegahan pendarahan berlebihan. Hal ini juga menjadi faktor pemicu penyembuhan. Platelet menunjukkan bagian  DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS vesikel sekretori yang berisi platelet-derivat faktor pertumbuhan.

PDGF hanya salah satu dari lebih dari 50 protein yang dikenal untuk bertindak sebagai mitogens. Banyak dari protein ini memiliki kekhususan, seperti PDGF dan faktor pertumbuhan epidermal epidermal (EGF), (EGF), yang dapat merangsang merangsang banyak sel untuk membelah. Dengan demikian, PDGF bekerja pada berbagai jenis sel, termasuk fibroblas, sel-sel otot polos, dan sel saraf. Demikian pula, EGF bertindak tidak hanya pada sel epidermis, tetapi juga j uga pada banyak jenis sel lain, termasuk sel-sel epitel dan non epitel. Sebaliknya faktor khususan seperti erythropoietin menginduksi proliferasi prekursor sel darah merah saja. Selain mitogens yang merangsang pembelahan sel, seperti beberapa dari faktor-b pengubah pertumbuhan (TGF-b), bertindak pada beberapa sel untuk merangsang proliferasi sel dan yang lainnya untuk menghambat, atau penghalang antara satu sama lain. Seperti PDGF, banyak mitogens yang tidak hanya menstimulasi

pembelahan

sel:

mereka

bisa

merangsang

pertumbuhan

sel,

kelangsungan hidup, diferensiasi, atau migrasi, tergantung pada keadaan dan jenis sel.

Apoptosis

14


Lisa Fradisa, S.Si

G. Sel Bisa Menunda Pembelahan dengan Tidak Melakukan Pembagian Daerah Khusus

Read Free Forpenghambatan 30 Days Dengan tidak adanya sinyal mitogenik untuk proliferasi, Cdk di G1 menahan siklus sel tersebut. Dalam beberapa kasus, sebagian sel-sel membongkar sistem pengkontrolan siklus sel dan keluar dari siklus, nondividing daerah yang disebut G0 Kebanyakan sel dalam tubuh kita berada di G0, tapi dasar molekuler dan reversibilitas negara ini bervariasi dalam tipe sel yang berbeda. Neuron dan sel otot rangka, untuk Misalnya, dalam keadaan G0 tersembuhkan dibedakan, di mana mereka sel-siklus sistemkontrol benar-benar ekspresi gen pengkodean DISCOVER NEW BOOKS dibongkar:  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS Cdks berbagai siklin secara permanen dimatikan, dan pembelahan sel tidak pernah terjadi. Tipe sel lainnya menarik diri dari siklus sel dan hanya transiently mempertahankan kemampuan untuk memasang kembali sistem kontrol sel-siklus cepat dan masuk kembali siklus. Sel-sel hati yang paling, misalnya, berada di G0, tetapi mereka bisa dirangsang untuk membagi jika hati rusak. Masih lain jenis sel, termasuk beberapa limfosit, menarik diri dari dan kembali memasuki siklus sel berulang kali sepanjang masa hidupnya. Hampir semua variasi pada siklus sel dalam tubuh orang dewasa terjadi selama G1 atau G0. Sebaliknya, waktu yang dibutuhkan untuk awal fase S melalui mitosis biasanya singkat (Biasanya 12 24 jam pada mamalia) dan relatif sama, terlepas dari interval dari satu tahap ke yang berikutnya.

H. Mitogens Merangsang G1-Cdk dan Kegiatan G1/S-Cdk

Untuk sebagian besar dari sel-sel hewan, mitogens mengendalikan laju pembelahan sel dengan dalam fase G1 dari siklus sel. Seperti telah dibahas sebelumnya, beberapa mekanisme bertindak selama G1 untuk menekan aktivitas Cdk dan dengan demikian menghambat masuknya ke fase S. Mitogens bertindak untuk Apoptosis

15


Lisa Fradisa, S.Si

melepaskan rem pada aktivitas Cdk, sehingga memungkinkan fase S untuk memulai. Mereka melakukannya dengan mengikat reseptor permukaan sel untuk melakukan pengaturan kompleks sinyal intraseluler masuk ke sitoplasma dan nukleus (dibahas For 30G1/S-Cdk, Days dalam Bab 15). Hasil akhir adalah aktivasi G1-CdkRead dan Free kompleks yang mengatasi penghambatan biasanya menghalangi perkembangan ke fase S. Seperti yang kita bahas dalam Bab 15, merupakan langkah awal sinyal mitogen yang sering mengaktivasi Ras GTPase kecil, yang mengarah pada aktivasi MAP. Hal ini menyebabkan peningkatan regulasi protein dari gen Myc. Myc memicu siklus sel masuk melakukan mekanisme tumpang tindih (Gambar 17-41). Hal ini meningkatkan transkripsi gen yang menerjemahkan siklus G1 (D siklus), sehingga meningkatkan G1-Cdk (siklus DCdk4). meningkatkantranskripsi  DISCOVER NEW Selain BOOKS itu,  Myc READ EVERYWHERE BUILD YOUR gen DIGITAL READING LISTS yang mengkodekan suatu komponen dari ligase ubiquitin SCF. Mekanisme ini mendorong degradasi protein p27 CKI, yang mengarah ke peningkatan aktivitas G1/S-Cdk (cyclin E-CDK2). Sebagaimana dibahas sebelumnya, peningkatan G1-Cdk dan kegiatan G1/S-Cdk merangsang fosforilasi dari Rb protein pengkhambat, yang kemudian menyebabkan aktivasi dari regulasi gen protein E2f. Myc juga dapat menstimulasi transkripsi dari E2f pengkodean gen, lebih lanjut mempengaruhi aktivitas E2f di sel. Akhirnya peningkatan transkripsi gen diperlukan untuk masuk ke fase S (lihat Gambar 17-30). Seperti yang kita bahas nanti, Myc juga berperan dalam merangsang transkripsi gen yang meningkatkan sel pertumbuhan.

Apoptosis

16


Lisa Fradisa, S.Si



 READ EVERYWHERE


Gambar 17.41. model sederhana satu arah pembelahan sel yang dipicu mitogen. Mitogen berikatan dengan reseptor yang mengaktivasi Ras dan MAP kinase. Efek dari peningkatan produksi adalah gen protein regulatori regulatori Myr. Peningktan Myrpada transkripsi gen mengkode siklin D dan gen pengkode sub unit SCF. Hasil peningkatan pada G1-Cdk dan G1/S-Cdk mempengaruhi Fosforilasi Rb dan mengaktivasi gen protein regolatori E2F, dan akhirnya masuk pada fase S. Myr dapat mengaktifkan E2F untuk mentranskripsi gen E2F. walaupun hal ini sederhana, Myr adalah monomer yang berfungsi sebagai heterodimer bagi protein lain yang disebut Max.

Apoptosis

17


I.

Lisa Fradisa, S.Si

Sinyal Proliferasi Abnormal Penyebab Siklus Sel Kematian sel

Seperti yang kita bahas dalam Bab 23, banyak komponen intraseluler jalur Read Free For 30 Days sinyal yang dikodekan oleh gen yang awalnya diidentifikasi sebagai pemicu gen kanker, atau onkogen, karena mutasi di dalamnya berkontribusi pada perkembangan kanker. Mutasi dari asam amino tunggal di Ras, menyebabkan protein menjadi permanen terlalu aktif, memicu sinyal Ras, bahkan tidak distimulasi mitogenik. Demikian pula, mutasi yang menyebabkan kelabihan Myc memicu pertumbuhan sel dan proliferasi berlebihan dan dengan demikian menimbulkan kanker. Anehnya, ketika Ras atau Myc sangat aktif pada sel normal, hasilnya tidak terjadi proliferasi berlebihan tetapi sebaliknya: tersebut menyebabkan sel READING LISTS  DISCOVER NEW BOOKS mekanisme  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL tidak menjalani siklus sel dengan baik atau apoptosis. Sel normal tampaknya mampu mendeteksi stimulasi normal mitogenik, dan merespon dengan mencegah pembagian lebih lanjut. Demikian tanggapan proses tersebut membantu mencegah kelangsungan hidup dan proliferasi berbagai sel kanker yang memicu mutasi. Meskipun tidak diketahui bagaimana sel mendeteksi stimulasi mitogenik yang berlebihan, stimulasi seperti itu sering mengarah ke produksi protein inhibitor selsiklus disebut p19 ARF, yang mengikat dan menghambat MDM2. Seperti telah dibahas sebelumnya, MDM2 biasanya mempromosikan degradasi p53. Aktivasi p19ARF sehingga menyebabkan tingkat p53 meningkat, sehingga mendorong penangkapan sel-siklus atau apoptosis (Gambar 17-42).

Apoptosis

18


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 17.42. pertahanan siklus sel atau apoptosis berdampak pada pemicuan mitogenic. Tingkat tidak normal pada Myc disebabkan dari aktifnya p19 ARF, dimana inhibitor Mdm2 menyebabkan peningkatan  DISCOVER NEW BOOKS  BUILD YOUR p53 DIGITAL READING LISTS p53. Tergantung pada tipe sel READ dan EVERYWHERE kondisi ekstraseluler, menyebabkan pertahanan siklus sel atau apoptosis. Bagaimana sel-sel kanker muncul jika mekanisme pembelahan dihambat atau kelangsungan hidup sel mutan dengan sinyal proliferasi terlalu aktif? Jawabannya adalah bahwa sistem pelindung sering tidak aktif dalam sel kanker dengan mutasi pada gen yang menyandikan komponen penting dari tanggapan pos pemeriksaan, seperti sebagai p19ARF atau p53.

J.

Sel Manusia Memiliki Batasan Pertumbuhan pada Jumlah Tiap Mereka Membelah

Pembelahan sel dikendalikan tidak hanya oleh mitogens ekstraseluler tetapi juga oleh mekanisme intraseluler yang dapat membatasi proliferasi sel. Banyak sel hewan, membelah beberapa kali sebelum mereka berhenti dan mematikan diferensiasi menjadi permanen untuk sel-sel khusus. Meskipun mekanisme berhenti, peningkatan protein CKI memberikan kontribusi dalam beberapa kasus. Tikus yang kekurangan p27 CKI, memiliki sel lebih dari normalnya dalam semua organ mereka karena mekanismenya rusak.

Apoptosis

19


Lisa Fradisa, S.Si

Mekanisme intraseluler membatasi proliferasi sel terjadi pada fibroblast manusia. Fibroblas Fibroblas diambil dari jaringan manusia normal berkisar 25-50 pasang populasi ketika dikultur dalam medium mitogenik. Menjelang akhir, proliferasi Readtidak Free For 30 Days dari mana melambat dan terhenti, dan sel-sel memasuki keadaan membelah mereka tidak pernah kembali. Fenomena ini disebut replikatif penuaan sel, meskipun tidak sama dengan penyebab penuaan (aging) dari organisme. Penuaan organisme diperkirakan tergantung, pada progresif oksidatif kerusakan makromolekul, yang mengurangi metabolisme (seperti mengurangi asupan makanan), dan dengan demikian mengurangi respirasi, dapat memperpanjang umur hewan percobaan. Replikatif penuaan sel dalam fibroblast manusia tampaknya disebabkan oleh perubahan dalam strukturtelomere, DNA berulang da n terkaitprotein di ujung DISCOVER urutan NEW BOOKS READ EVERYWHERE BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS kromosom. Seperti dibahas dalam Bab 5, saat sel membelah, urutan DNA telomeric tidak direplikasi dalam cara sama sebagai sisa genom melainkan disintesis oleh enzim telomerase. Dengan mekanisme yang tetap tidak jelas, telomerase juga membentuk struktur penutup protein yang melindungi ujung kromosom. Karena fibroblast manusia dan sel somatik kekurangan telomerase, telomere mereka menjadi lebih pendek di setiap pembelahan sel, dan akhir protein pelindung semakin memburuk. Akhirnya, kerusakan DNA terjadi pada ujung kromosom. Kerusakan mengaktifkan p53 pada siklus sel yang menyerupai penangkapan yang disebabkan oleh jenis kerusakan DNA (lihat Kurangnya telomerase pada sel somatik sebagian besar melindungi manusia dari efek buruk proliferasi sel, seperti terjadi pada kanker. Sayangnya, sel-sel kanker punya kemampuan untuk menghasilkan telomerase dan karenanya mempertahankan fungsi telomer mereka mereka tidak mengalami penuaan replikatif sel (dibahas dalam Bab 23). Ekspresi paksa telomerase di normal fibroblast manusia, menggunakan teknik rekayasa genetika, memiliki efek yang sama (Gambar 17-43).

Apoptosis

20


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 17-43. Peningkatan replikasi sel oleh aktivitas telomerase. (a) fibroblast manusia normal tanpa mengandung telomerase, dan telomere DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHEREproliferase  BUILD YOUR pendek yang kehilangan struktur penutuppada sel. DIGITAL Sel READING LISTS memaksa proses telomerase, yang mana potongan telomerase (struktur penutup normal) setelah membelah.(b)fibroblast normal manusia berhenti membelah setelah 50-60 bagian, dimana ekspresi telomerase masih membelah sampai akhir eksperimen. (sumber A. Bondar dkk, Science 279. 344-352, 1998)

Sel tikus normal, sebaliknya, biasanya mempertahankan mempe rtahankan aktivitas telomerase dan fungsi telomer mereka berkembang baik karenanya tidak mengalami replikatif penuaan. Bila sel berkembang biak dengan cepat, mereka sering mengaktifkan mekanisme penutup p19ARF dan akhirnya berhenti membelah. Mutasi yang tidak aktif tersebut memudahkan sel tikus berkembang biak tanpa batas. Sel-sel mutan tersebut sering digambarkan "abadi". Jika kultur dalam kondisi optimal menghindari aktivasi tanggapan pos pemeriksaan, namun beberapa sel tikus normal juga tampak mampu berkembang biak tanpa batas. Namun demikian, tikus usia jauh lebih cepat daripada manusia.

Apoptosis

21


Lisa Fradisa, S.Si

K. Faktor Pertumbuhan Ekstraseluler Merangsang Pertumbuhan sel

Pertumbuhan organisme atau organ tergantung pada pertumbuhan sel: For 30 Days pembelahan sel saja tidak bisa meningkatkan massa Read total Free sel tanpa pertumbuhan sel. Pada organisme bersel tunggal seperti ragi, pertumbuhan sel (seperti pembelahan sel) hanya membutuhkan nutrisi. Namun berbeda dengan sel hewan, dimana pertumbuhan dan pembelahan sel tergantung pada sinyal dari sel-sel lain. Faktor pertumbuhan ekstraseluler yang merangsang pertumbuhan sel mengikat reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan jalur sinyal intraseluler. Jalur ini akan merangsang akumulasi protein dan makromolekul lainnya, lainnya, sehingga sel dapat melakukan peningkatan sintesis dan penurunan rentang degradasi mereka.  DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS Salah satu faktor yang paling penting dalam aktifasi faktor pertumbuhan intraseluler adalah reseptor PI enzim 3-kinase, yang menambahkan fosfat dari ATP ke 3 posisi posisi dari inositol fosfolipid dalam membran plasma. Aktivasi Aktivasi PI 3-kinase mengarah ke aktivasi protein kinase, termasuk S6 kinase. S6 Kinase ini memphosphorilasi S6 protein ribosom, peningkatan kemampuan ribosom untuk menerjemahkan subset dari mRNA, yang sebagian besar mengkodekan komponen ribosom. sehingga Sintesis protein akan meningkatkan. Ketika pengkodean gen S6 kinase tidak aktif pada Drosophila pada Drosophila,, mutasi pada lalat akan kecil, sedangkan jumlah sel normal, ukuran sel yang abnormal kecil. Faktor Pertumbuhan juga mengaktifkan inisiasi translasi yang disebut eIF4E , akan meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan sel.

Apoptosis

22


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 17-45. Perbedaan ukuran antara neuron (dari retina) dan limfosit pada mamalia. Kedua sel mengandung jumlah yang sama dari DNA. A DISCOVER NEW BOOKS READ EVERYWHERE BUILD YOUR dari DIGITAL READING LISTS neuron tumbuh semakin besarsetelah itu menjadipermanen siklus sel. Selama waktu ini, rasio sitoplasma ke DNA peningkatan 5 (dengan faktor lebih dari 10 untuk beberapa neuron). (Neuron dari B. B. Boikot, dalam Essays on Sistem Saraf [R. Bellairs dan Mis Gray, eds]. Oxford, UK: Clarendon Press, 1974).

Gambar 17-46. Fungsi dari kematian sel dalam pencocokan jumlah berkembang sel saraf ke sel target jumlah yang mereka hubungi. Sel-sel saraf yang lebih diproduksi daripada yang dapat didukung oleh jumlah terbatas faktor survival dirilis oleh sel target. Oleh karena itu, beberapa sel menerima jumlah yang cukup untuk bertahan hidup faktor untuk menjaga program bunuh diri mereka ditekan dan, sebagai akibatnya, menjalani apoptosis. Strategi overproduksi diikuti dengan pemusnahan memastikan me mastikan bahwa semua sel target dihubungi oleh selsel saraf dan sel-sel saraf tambahan otomatis dihilangkan

Apoptosis

23


Lisa Fradisa, S.Si



L.

 READ EVERYWHERE


Sel Tetangga Bersaing untuk Sinyal Ekstraseluler Protein

Ketika sebagian besar jenis sel mamalia yang dibudidayakan dalam sebuah kultur yang ditampilkan dalam bentuk serum, mereka meletakkan pada bagian bawah piring, menyebarkannya , dan memisahkan sampai monolayer konfluen terbentuk. Setiap sel yang melekat pada piring dan berhubungan dengan sel disampingnya pada semua sisi. Pada titik ini, sel-sel normal, tidak seperti sel-sel kanker, menghentikan proliferasi (perkembangbiakan). Kejadian ini dikenal sebagai density- dependent inhibition of cell devision (kepadatan-tergantung penghambatan sel-divisi. sel-divisi. Fenomena ini awalnya dijelaskan dalam hal "interaksi penghambatan " pembelahan sel, tetapi tidak mungkin bahwa interaksi sel-sel yang menentukannya. Kepadatan populasi sel saat proliferasi sel berhenti dalam meningkatkan monolayer konfluen dengan dapat dilakukan dilakukan dengan meningkakan konsentrasi serum dalam dalam medium. Selain itu, tingkat aliran medium kultur yang baru atas lapisan konfluen fibroblas mengurangi konsentrasi difusi pasokan mitogen, dan ini dapat menginduksi

Apoptosis

24


Lisa Fradisa, S.Si

sel-sel di bawah aliran media untuk membelah

di mana mereka biasanya akan

dihambat untuk membelah (Gambar 17-48). Dengan demikian, kepadatan/ jumlah sel tergantung pada penghambatan proliferasi, selain itu, kemampuan sel untuk Read Free For 30 Dayssel mampu memanfaatkan kemampuan dari mitogens ekstraselular menyebabkan mengambil dari sel tetangganya.


 READ EVERYWHERE


Gambar 17-48. 17-48. Pengaruh media segar pada konfluen monolayer sel. Sel Sel dalam monolayer konfluen tidak membelah (abu-abu). Sel-sel melakukan pembelahan (hijau) bila terkena langsung ke medium segar. ternyata, proliferasi pada monolayer terganggu, konfluen telah dihentikan karena sel pada bagian tengah karena mitogens, dimana sel-sel saling bersaing.

Jenis kompetisi ini menjadi sangat penting bagi sel-sel dalam kultur jaringan, karena mencegah mereka berkembang be rkembang biak diluar batas yang diinginkan, hal ini juga ditentukan oleh jumlah mitogens, faktor pertumbuhan, dan faktor kelangsungan hidup. Jumlah dari faktor-faktor dalam jaringan biasanya terbatas, dan dengan meningkatkan jumlah mereka dapat meningkatkan jumlah sel, sel ukuran, atau keduanya. Dengan demikian, konsentrasi faktor-faktor dalam jaringan memiliki peran penting dalam menentukan ukuran dan jumlah sel.

Apoptosis

25


Lisa Fradisa, S.Si

M. Banyak Sel Hewan normal normal memerlukan Anchorage untuk Tumbuh dan berkembang biak

Bentuk sel berubah karena menyebar dan merangkak atas substrat untuk Readbesar Freepada For 30 Days menempati ruang kosong, hal ini memiliki dampak yang pertumbuhan sel, pembelahan sel serta kelan gsungan hidup sel. Ketika fibroblast atau epitel sel normal Misalnya, yang dibudidayakan di suspensi, ketika sel itu dibiarka keluar dari permukaan yang padat, hapir tidak satupun dari mereka yang berkembang. Namun ketika sel-sel ini dibiarkan tetap berada pada suspensi yang padat, mereka dengan cepat melakukan pertumbuhan dan perkambangan. Bagaimana sinyal pertumbuhan dan proliferasi yang dihasilkan? Adhesi Focal adalah tempat di mana molekul matriksekstraseluler, seperti laminin DISCOVER NEW BOOKS READ EVERYWHERE  BUILD YOURatau DIGITAL READING LISTS fibronektin, berinteraksi dengan reseptor permukaan sel yang disebut matriks integrin, yang berhubungan dengan sitoskeleton aktin. Pengikatan molekul matriks ekstraselular ke integrin mengakibatkan aktivasi protein lokal yaitu kinase, termasuk adhesi kinase focal (FAK), yang berfungsi mengarah pada aktivasi jalur sinyal intraseluler yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup, pertumbuhan, dan pembelahan sel (Gambar 17-50).

Apoptosis

26


Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-50. Focal adhesi sebagai tempat produksi sinyal intraseluler . Mikrograf fluoresensi ini menunjukkan fibroblast pada kultur substrat yang dilapisi dengan molekul fibronektin matriks ekstraseluler. Filamen aktin diberikan warna hijau, sementara protein diaktifkan yang mengandung phosphotyrosine Read Free For 30 Daystelah diberi antibodi label yang ditandai dengan warna merah. Kedua komponen saling tumpang tindih sehingga menghasilkan warna orange. Filamen aktin akan berhenti pada fokal adhesi, di mana sel menempel pada substratum. Protein yang mengandung phosphotyrosine juga terkonsentrasi pada ini situs. Hal ini merupakan hasil dari aktivasi Focal Adhesi Kinase Kinase (FAK) dan protein kinase lain yang dirangsang oleh protein transmembran integrin yang mengikat fibronektin ekstrasel dan (secara tidak langsung) ke filamen aktin intrasel. Sinyal yang dihasilkan di situs tersebut membantu mengatur pembagian adhesi sel, sel, pertumbuhan, dan kelangsungan hidup, baikdalam fibroblas dan sel-sel epitel.  DISCOVER NEW BOOKS READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS (Courtesy dari Keith Burridge.)

Seperti faktor lain yang mengatur pembelahan sel, kontrol pelabuhan beroperasi di G-1. Sel membutuhkan pelabuhan untuk bisa melalui fase G-1 ke fase S, tapi pelabuhan tidak diperlukan untuk menyelesaikan siklus. Bahkan, sel umumnya mereka mengurangi perlengkapan dan mengumpulkan kembli saat mereka melewati fase M. Siklus attachment (lampiran) dan detasemen memungkinkan sel-sel dalam jaringan untuk mengatur ulang komunikasi mereka dengan sel lainnya dan dengan matriks ekstraseluler. Dengan cara ini, jaringan dapat menampung sel anak yang dihasilkan oleh pembelahan sel dan kemudian mengikat mereka dengan aman ke dalam jaringan sebelum mereka diizinkan untuk memulai Divisi siklus berikutnya.

N.

Beberapa Sinyal Protein Ekstraseluler yang Menghambat Pertumbuhan, Pembelahan dan kelangsungan hidup sel.

Selain

Protein

yang

membantu

pertumbuhan,

pembelahan

serta

kelangsungan hidup sel ada juga faktor-faktor yang menghambat hal tersebut. Protein signal yang paling berpengaruh adalah TGF-β TGF-β dan kerabat. TGFTGF-β menghambat

Apoptosis

27


Lisa Fradisa, S.Si

proliferasi beberapa jenis sel, baik dengan menghalan gi siklus perkembangan sel di G 1 atau dengan merangsang apoptosis. TGF-β TGF-β dapat mengikat permukaan sel reseptor dan memberikan sebuah sinyal intraseluler yang mengarah ke perubahan kegiatan Read Free For 30 Days regulasi protein yang disebut Smads. Hal ini menyebabkan perubahan yang kompleks dan kurang dipahami dalam penyandi transkripsi gen sehingga menyebabkan pembelahan sel dan kematian sel. Salah satu contoh dari sinyal apoptosis-inducing ekstraseluler adalah Bone morphogenetic protein protein (BMP), bagian dari TGF-β. TGF-β. BMP membantu memicu apoptosis yang menghilangkan jaringan antara digit berkembang di tikus paw (lihat Gambar 17-35). Seperti TGF-β, TGF-β, BMP merangsang perubahan dalam transkripsi gen yang mengatur kematian sel, meskipun sifat dari gen masih belum jelas.


 READ EVERYWHERE


Ukuran keseluruhan organ mungkin terbatas dalam beberapa kasus oleh hambat protein sinyal. Myostatin, Myostatin, misalnya adalah anggota keluarga TGF-β TGF-β yang biasanya menghambat proliferasi myoblasts yang berfusi untuk membentuk kerangka sel

otot.

Ketika

gen

yang

mengkodekan

myostatin

dihapus

pada

tikus,

otot tumbuh menjadi beberapa kali lebih besar dari normal (lihat Gambar 22-43). Jumlah

dan

ukuran

dari

sel

otot

meningkat.

Hebatnya,

dua

keturunan

ternak yang dibiakkan untuk memiliki otot-otot besar ternyata memiliki mutasi dalam myostatin gen encoding (Gambar 17-51).

Apoptosis

28


Lisa Fradisa, S.Si

Gambar 17-51. Efek dari mutasi myostatin pada ukuran otot . Mutasi dapat menyebabkan peningkatan dramatis dalam massa jaringan otot, seperti diilustrasikan dalam bull Blue Belgia. Ternak Blue Belgia diproduksi oleh peternak yang baru-baru ini diketahui memiliki mutasi pada gen myostatin. PadaReadTikus yang gen myostatin Free For 30 Days sengaja dikurangi juga memiliki memiliki massa massa otot sangat besar (lihat Gambar 22-43). (Dari A.C. McPherron dan S.-J. Lee, Proc Natl.. Acad. Sci. USA 94:12457 12461, 1997. © National Academy of Sciences.)

O. Rumitnya pengatur Pola pembelahan sel untuk Menghasilkan dan Menjaga massa tubuh

Kehidupan organisme multiselular dengan serangkaian siklus  DISCOVER NEW BOOKS dimulai  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS pembelahan sel yang dikendalikan sesuai dengan siklus yang rumit. Hal ini sangat digambarkan nematoda Caenorhabditis elegans. Telur yang telah dibuahi dari C. elegans elegans akan membelah dan

menghasilkan cacing dewasa dengan 959 inti sel

somatik (pada jantan), yang masing-masing dihasilkan oleh karakteristik sendiri dan benar-benar mengikuti diprediksi urutan pembelahan sel. (Jumlah sel awal lebih besar dari ini, tetapi lebih dari 100 sel mati oleh apoptosis selama pengembangan) Secara umum yang yang mengontrol angka-angka tersebut sel yang tepat tidak beroperasi hanya dengan menghitung pembelahan sel sesuai dengan perkiraan clocklike. Sebaliknya, organisme mengendalikan total massa sel, yang tidak hanya tergantung pada jumlah sel tetapi juga pada ukuran sel. Salamander dari ploidies yang berbeda, misalnya pada ukuran yang sama tetapi memiliki nomor sel yang berbeda. Individu sel dalam pentaploid salamander adalah sekitar lima kali volume yang ada di suatu haploid salamander, dan dalam masing-masing organ yang pentaploids telah dihasilkan hanya seperlima dari banyak sel sebagai sepupu haploid mereka, sehingga organ-organ memiliki ukuran yang sama dalam dua individu (gambar 17-52 dan 1753). Terbukti, dalam hal ini (dan dalam banyak hal lain) ukuran organ dan organisme tergantung pada mekanisme yang entah bagaimana bisa mengukur massa total sel. Perkembangan anggota badan dan ukuran organ organ tertentu dan bentuk tergantung Apoptosis

29


Lisa Fradisa, S.Si

pada posisi kompleks kontrol, serta pada konsentrasi protein sinyal ekstraseluler lokal yang merangsang atau menghambat pertumbuhan, pembelahan, dan kelangsungan hidup sel.



 READ EVERYWHERE


Gambar 17-52. Bagian tubulus ginjal dari larva salamander yang berasal sari ploidies berbeda. Pada semua organisme mulai dari bakteri hingga manusia memiliki ukuran sel yang sebanding dengan ploidi. Salamander Pentaploid misalnya, memiliki sel-sel yang jauh lebih besar dibandingkan dengan salamander haploid. Hewan-hewan ini dan organ-organnya memiliki ukuran yang sama karena setiap jaringan dalam hewan pentaploid mengandung sedikit sel-sel. Hal ini menunjukkan bahwa ukuran suatu organisme atau organ tidak hanya tergantung pada jumlah pembelahan namun juga tergantung pada total massa sel. (Diadaptasi dari G. Fankhauser, dalam Analisis Pembangunan [B.H. Willier, P.A. Weiss, dan V. Hamburger, eds], hlm 126 150.. Philadelphia: Saunders, 1955).

Apoptosis

30


Lisa Fradisa, S.Si


Gambar 17-53. Hindbrain pada salamander haploid dan tetraploid. (A) cahaya mikrograf ini menunjukkan penampang otak belakang dari salamander haploid. (B) Sebuah lintas otak belakang dari suatu tetraploid salamander, ini menunjukkan kekurangan jumlah sel dapat memberikan kompensasi sehingga ukuran sel meningkat. (Dari G.Fankhauser, Int Rev Cytol.. 1:165 193, 1952.) DISCOVER NEW BOOKS  READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS

Apoptosis

31


Lisa Fradisa, S.Si

BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan


Pada organisme multiseluler, sel-sel yang tidak lagi dibutuhkan atau merupakan ancaman bagi organisme dihancurkan oleh proses bunuh diri sel yang diatur secara ketat yang dikenal sebagai sel mati terprogram, atau apoptosis. Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitik disebut caspases, yang memicu kematian sel dengan membelah protein tertentu di dalam sitoplasma dan inti sel (nukleus). Caspase terdapat pada semua sel sebagai prekursor yang tidak aktif, atau disebut juga procaspases, yang biasanya diaktifkan oleh  pembelahan oleh caspase lainnya,  DISCOVER NEW BOOKS READ EVERYWHERE  BUILD YOUR DIGITAL READING LISTS menghasilkan kaskade caspase proteolitik. Proses aktivasi dimulai oleh sinyal kematian ekstraseluler atau intraselular, yang menyebabkan molekul adaptor intraselular untuk berkumpul dan mengaktifkan procaspase. Aktivasi caspase diatur oleh keluarga protein Bcl-2 dan IAP. Pada hewan multiseluler, ukuran sel, pembelahan sel, dan kematian sel secara hati-hati dikendalikan untuk memastikan bahwa organisme dan organ yang mencapai dan memelihara sesuai ukuran. Tiga kelas dari protein sinyal ekstraseluler berkontribusi untuk ini kontrol, meskipun banyak dari mereka mempengaruhi dua atau lebih dari proses-proses. Mitogens merangsang laju pembelahan sel dengan menghapus intraseluler molekul rem yang menahan sel-siklus perkembangan di G 1. faktor pertumbuhan mempromosikan peningkatan massa sel dengan merangsang sintesis dan menghambat degradasi makromolekul. Faktor kelangsungan hidup meningkatkan jumlah sel dengan menghambat apoptosis. Ekstraseluler sinyal yang menghambat pembelahan sel atau sel pertumbuhan, atau membujuk sel untuk menjalani apoptosis, juga berkontribusi terhadap ukuran kontrol.

Apoptosis

32

KEMATIAN SEL YANG TERPROGRAM.pdf

Recommend Documents