Imunologi Dasar Edisi Ke

Setiap TLR menemukan patogen patogen khusus (virus, bakteri, j dan protozoa)

Imunologi Imunologi Dasar Edisi Edisi ke-9 ke-9

ngontrol pertumbuhan bakteri. Sel mononuklear dan makrofag makan organisme melalui mekanisme yang multipel yang dapat mengontrol dan menghancurkaiuiya dalam fagosom intraselular D Sel NK adalah limfosit granular besar yang membunuh sel sasaran melalui ADCC atau lisis yang menggunakan mekanismernelalui Fas atau perforjn D Kemokin dan komplemen di-perlukan untuk aktivasi imun nonspesifik. Defeknya menim-bulkan komplikasi yang berat

sangat fungsi dapat klinis

D Sistem imun nonspesifik memiliki PRR untuk menemukan infeksi. TLR merupakan contoh PRR penting.

D Fagosit menggunakan berbagai strateJ untuk membunuh patogen protein sitolitik, peptida antunikrobial penglepasan ROS dan RNS D SD merupakan jembatan selular utanai

SEL-SEL SISTEM BAB IMUN SPESIFIK 5

antaraimunitasspesifikdannonspesifit Komponen mikrobial yang didapa selama respons nonspesifik melalij SD dibawa dari tempat infeksi kei kelenjar limfoid dan antigen mikrobi dipresentasikan melalui MHC ke sell yang mengaktifkan sel T dan respons imun spesifik.

Daftar Isi I. ANATOMI AKTIVASI LIMFOSIT II. II. RESEPTOR SEL IB. SELB A. Pematangan sel B B. Reseptor sel B 1. Igpermukaan :

2. Reseptor Fc 3. Reseptor C3

2. Se*CD4+danperkembangan Thl dan Th2 3. Sel T CD8* (Cytotoxic V Cytolytic T/CTC 4. SelTs, Th3 atau sel Treg/Tr 5. Sel Tap dan Ty5 6. SelNKT 7. Sel Thl 7

Epstein Barr Barr Virus Virus 4. Reseptor Epstein

V. PERBEDAAN SEL B DAN T

5. Determinan antigenik

VI. SELEKSI KLON

itnunoglobulin C. Aktivasi sel B 1. Aktivasi sel B yang T dependen 2. Aktivasi sel B yang T independen 3. Peran komplemen CR2/CR21pada aktivasi sel B 4. Pengalihan lmunoglobulin IV. SELT A. Pematangan sel T B. Reseptor sel T C. Molekul asesori D. Fungsi sel T E. Subset sel T 1. Sel T naif (sel T virgin)

VII.HUBUNGAN ANTARA IMUNITAS NONSPESIFIK DAN SPESIFIK A. lnteraksi antara sistem imun non spesifik dan spesifik B. lnteraksi antara sel NK d an set lain C. lnteraksi antara sel CD4 + dan CD8* VIII. SINYALTRANSDUKS SINYALTRANSDUKSII IX. CLUSTER OF DIFFERENTIATION MOLECULE MOLECULE

Butir-butir penting

§ab 8. fetal Sistem Imun Spesifik nunohgl nunoh gl Dutr Dutr Edltl Edltl fce-9

Daftar llngkatan yang digunakan dalam bab ini Anti body Depen body Depen dent Cell (mediated) Cytotoxicity Antigen Presenting Cell

Human B cell Activating Factor Reseptor sel B BCL-2 Inte ractin g Dom ain Cluster of Cluster of Differentiation Complementary Determining Region

MALT

MBL MBP MHC MIF mlgD mlgM

Cell Mediated Immunity C-Reactivc Protein

MMP

Cytotoxic T Lymphocyte Cytotoxic TLymphocyte Assoiated

NK

NKT

Muco sal Assoc iate d Ly mpho id Tissue Mann an Bi ndin g Le ctin Afyeli n Basi c Prote in Mayo r His toco mpat ibil ity Complex Macrophag e Inhibi ting Fac tor

IgD membran (permukaan) IgM membran (permukaan) Modul atio n of Matri x Meta llopr otein ase Natu ral Ki ller (cell ) Nat ura l K ill er T cel l

prote in (CD 152)

PAMP

Pathogen Associated Molecular

DNA F ragme ntat ion Fact or Deoxy Rib onuc leic Acid

PHA PRR PTK PTP

Phytohaemaglutinin Pattern Recognition Receptor

Virus Epstein Barr Fas Assoc iated prote in wi th Dea th Domain (Anggota keluarga) TNF

RC3d

Reseptor C3d Rib onucl eic Acid Sel dendritik Surface IgM

Ligan Fas Fragmen crystallizable Receptor

STAT

Signal Transducers and Activators of Transcription

Globin transcription factor Growth Factor Interce llular Adhesi on Mol ecule

Tc TCR TGF Th TLR TNF

T cytotoxic T cell Receptor Tumor Growth Factor

Doubl e-str anded Ribon uclei c aci d Delayed Type Hy persens itivit y

Interferon Interleukin Imunoglobulin Dissocia tion C onstan t

RNA SD slgM

TRAIL

Kelenjar Getah Bening

Protein Tyrosine Kinase Protein Tyrosine Phosphate

T helper Toll Like Receptor Tumor Necrosing Factor TNF-related Apoptosis Inducing Lig and

Lupus Eritematosus Sistemik Leuco cyte Funct ionin g An tigen

TWEAK TNF-like Weak Inducer of apotosis

Lipopolisakarida Macrop hage Atta ck Co mplex

v v

Macrop hage Acti vatin g Fac tor

VLA

I ebanyak 20% dari semua leukosit . dalam sirkulasi darah orang dewasa r Jadalah limfosit yang terdiri atas gel T dan sel B yang merupakan kunci pe-jgontrol sistem imun. Secara morfologik gjngat sulit untuk membedakan berbagai gel limfosit dan diferensiasi subkelas sel B dan sel T. Sel-sel tersebut dapat mengenal benda asing dan membedakannya dari gel jaringan jaringan sendiri. sendiri. Biasanya Biasanya sel limfosit limfosit hanya memberikan reaksi terhadap benda jsing, tetap i tid ak te rhadap sel sendir i. (label 5.1) Dalam tubuh ada sekitar 10" trilyun limfosit yang disirkulasikan terus me-nerus dalam darah dan limfe, dapat ber-migrasi ke rongga jaringan dan organ Umfoid serta merupakan perantara berbagai bagian sistem imun. Sel limfosit merupakan sel yang berperan utama dalam sistem imun spesifik, sel T pada imunitas selular dan sel B pada imunitas humoral. Pada imunitas humoral, sel T + CD4 berinteraksi dengan sel B dan me-

s

Tabel 5.1

rangsang proliferasi dan diferensiasi sel B. Piulii imunitas selular, sel T CD4 + mengaktilknn makrofag untuk + meng-hancurkan mikroba atau CD8 untuk membunuh mikroba intraselular yang menginfeksi sel. Kedua sistem imun, nonspesifik dan spesifik bekerja sangat erat satu dengan yang lainnya. I.

ANATOMIAKTWASI LIMFOSIT

Pada respons imun spesifik, limfosit naif asal sumsum tulang atau timus bermigrasi ke organ limfoid sekunder tempat di-aktifkan oleh antigen, berproliferui dan berdiferensiasi menjadi sel efektor, sel memori dan beberapa diantartnya bermigrasi ke jaringan Limfosit naif efektor dan memori selalu ditcmuknn di berbagai tempat di seluruh tubuh (tun populasi sel tersebut dapat dibcdukan dalam beberapa fungsi dan kritoril fenotip (Gambar 5.1).

Limfosit yang berperan dalam respons imun Antibodi

mm m B Th2

Th l

Produksi antibodi Presentasi antigen t produksi antibodi oleh sel B tTcaktif Inflamasi: mengawali dan meningkatkan 4- produksi antib antibodi odi sel B is elT ca kti f

Neutraiisasi Opsonisasi Usis sel Sitokin IL-3, IL-3, IL-4, Membantu sel B dan Tc IL-5. IL-10, IL-13 IL-2, IFN^, TNF Mediator inflamasi Faktorsupresor (mis: TGF-P)

Supresi Th dan akibatnya ]uga supresi B dan Tc

Perforin

Meningkatkan ekspresi MHC AktivasiselNK Merusak

Tr

Variabel domain of heavy chain Ig Variable domain of light chain Ig

To

Very Late Activation

NKT

Usis set target antigenik Pemusnahan sel sasaran

IL-4.IFN-y

95

Limfostt memori masuk jaringan dan

Bab S. Set-sel Sistem Imun Spesftik

Imunologi Dasar Edisi fce-9 organ Bmfokl sekunder.untuk

persiapan infetel

Pembuluh Mikroba >' darah perifer Epitel

I yang berhubungan T dengan SD •»

Anflgerr bebas

Jannga n ikat

SdTdan B naif

A r t e r i /

Lfmfoslt naif Saiuran dalam sifkulasl timfatik bermigrasi ke KGB eferen

fAkHv»aferf6Sttl ftaif: ekspansl Mortal '"" danditeransiasi

kan antibodi sebagai reseptor sel yang dapat mengenal antigen bebas, sedang m TCR hanya mengenal antigen yang disellimfosityangberp ikat molekul MHC. Ada 2 jenis MHC imun spesiftk terlihat yaitu MHC-1 yang diekspresikan oleh j dan T yang matang mengekshampk semua gel bemukleus dan MHC. reseptor (BCR dan TCR^pada n yaQg diekspresikan ApC. perbedaan antara molekul-molekul permukaan sel imunokompeten T dan B terlihat jelas si^môC pada permukaan sel (Tabel 5.4). n antigen yang dikenal sel 5 3 S l B m e n g gu

0.RESEPTORSEL

Tempat antigen diiKat Sifat antigen yang dapatdiikat

Llmfosit memori Umfosit efektor

Sifat determinan antigenikyang

Afinrtas ikatan antigen T efektor dan antibodi masuk sirkulasi

benkumya

Gambar 5.1 Anatomi aktivasl limfosit Sel T naif dari timus dan sel B naif dan sumsum tulang masuk ke organ limfoid sekunder seperti KGB dan limpa; diaktifkan oleh antigen dan berdiferensiasi menjadi sel efektor dan memori, yang beberapa diantaranya bermigrasi ke jaringan perifer yang merupakan tempat infeksi.

*Terdiri atas 3 CDR dalam Va dan 3 CDR dalam Vp Kompleks Terdiriatas3CDRdan peptida-MHC V dan 3 CDR dalam

v" Makromolekul (protein, lipid, polisakarida dan kimiawi kecil) Liniar dan determinan berbagai makromolekul dan kimiawi konformasional

Determinan linear peptida; hanya 2 atau3 residu asam amino peptida yang diikat molekul MHC 5 7 Kd10 -10 M

Lekukan terdin atas ai dana2(Kelasl)atau a1 dan pi (Kelas II)

Determinan linear peptida; hanya beberapa residu asam amino peptida 6

Kd 10 -10* M; ikatan sangat stabil

7

Kd10 -10";afinitas rata-rata Ig meningkat selama respons imun

SelTterbarvyak mengenal peptida dan bdak molekul-molekul lain Sel T mengenal antigen yang berikatan dengan sel dan bukan antigen lanit Sel CD4* dan CD8* lebih mengenal antigen asal vesikular dan sitosolik

Hanya peptida yang diikat molekul MHC Molekul MHC merupakan protein membran yang dapat mengikat peptida pada permukaan sel Jalur MHC memastikan bahwa MHC-II mem-presentasikan peptida asal protein ekstraselular yang dimakan A PC dan dip roses di vesikel, sedang MHC-l mempresentasikan peptida asal protein sitosolik; CD4 dan CD8 masing-masing mengikat regio polimorfik MHC-II dan MHp-l

97

Imunologi Dasar Edisi ke-9 Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

i

label 5.4 Reseptor sel T dan B dalam darah tepi ^ U ÊJ % dalam darah tepi 65-80 d-15 Pengenalanantigen Diolah Alami Molekul permukaan sel Res.eptor antigen TCR/CD3 ._, permukaan MHC-I + + ! MHC-II Hanya setelah akt + CD2 + Terbatas I CD4 (helpe CD5 + dnya pada subset minor CD8 Terbatas CD19 CD20 CD21 (CR2: C3d dan reseptor EBV) CD23 (Fc-RII) CD32 (Fc-RII) Aktivasi polikolonal

—

■

Fase antigen independen (pematangan)

CD45R (B220) Petanda permukaan

107hari Fase antigen dependen (aktivasi dan diferensiasi)

♦

Kematian sel (-90%)

— AntiCD3 PHA

III. SEL B Sel B merupakan. 5-25% dari limfosit dalam darah yang berjumlah sekitar 1000-2000 sel/mm3. Terbanyak merupakan limfosit asal sumsum tulang (hampir 50%) sisanya sekitar 1/3-nya berasal dari KGB, liinfe dan kurang dari 1% di timus. A. Pematangan sel B Pada unggas, sel B berkembang dalam bursafabricius yang terbentuk dari epitel kloaka. Pada manusia belum didapatkan hal yang analog dengan bursa tersebut dan pematangan terjadi di sumsum

Antilg EBV

organ-organ seperti limpa, kelenjar getah bening dan tonsil. Sel B diproduksi pertama selama fase embrionik dan berlangsung terus selama hidup. Sebelum lahir yolk sac, hati dan sumsum tulang janin merupakan tempat pematangan utama sel B dan setelah lahir pematangan sel B terjadi di sumsum tulang. Pematangan sel B terjadi dalam berbagai tahap. Fase-fase pematangan sel B berhubungan dengan Ig yang diproduksi. Perkembangan dan seleksi klon sel B terlihat pada (Gambar 5.2). Pematangan limfosit terjadi melalui proses yang disebut seleksi (positif dan negatif). Seleksi pematangan

Pengalihan Pematangan kelas A

Organ limfoid perifer

Gambar 5.2 Perkembangan sel B Selama fase perkembangan yang antigen independen, sel B imatur mengekspresikan IgM membran di sumsum tulang. Sel-sel tersebut masuk ke dalam sirkulasi darah dan berkembang menjadi sel B naif matang yang mengekspresikan baik mlgM dan mlgD. Hanya sekitar 10% dari sel B potensial seluruhnya menjadi matang dan keluar dari sumsum tulang. Sel B naif di perifer akan mati kecuali bila terpajan dengan protein antigen larut dan diaktifkan sel T. Sel B yang diaktifkan berproliferasi dalam organ limfoid sekunder. Sel yang membawa mlg afinitas tinggi akan berdiferensiasi menjadi sel plasma dan sel B memori yang dapat mengekspresikan bêrbagai isotjpe melalui pengalihan kelas. Gambar menunjukkan perkembangan sel B dalam tikuis tetapi

Imunologi Dasar Edisi ke-9

Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

terjadi dalam organ limfoid primer yaitu sumsum tulang untuk sel B dan timus untuk sel T. Oleh karena beberapa self-antigen tidak ditemukan dalam sumsum tulang, sel B yang mengekspresikan mlg spesifik untuk antigen tersebut, tidak dapat disingkirkan oleh seleksi negatif dalam sumsum tulang. Untuk mencegah terjadinya reafcsi autoimun, diperlukan proses eliminasi atau yang menjadikan inaktif di jaringan limfoid perifer (lihat Bab 11 Toleransi imun dan Autoimunitas). Sel B dan sel T berasal dari sel pre-kursor yang sama, diproduksi dalam sumsum tulang, termasuk pembentukan reseptor. Pematangan sel B terjadi dalam sumsum tulang, sedang progenitor sel T bermigrasi ke dan menjadi matang di timus. Masing-masing sel berproliferasi tcrutama atas pengaruh sitokin IL-12 yang meningkatkan jumlah sel imatur (Gambar 5.3).

Perkembangan sel B mulai dari «l prekursor limfoid yang berdiferensiasj ■ menjadi sel progenitor B (pro-sel B) yang ■> mengekspresikan transmembran tirosin-1 fosfatase(CD45R).Proliferasidandifeen. \ siasi pro-B menjadi prekursor B memerlukan lingkungan mikro dari stroma sel sumsum tulang. Bila sel pro-B dibiakkan in vivo, tidak akan tumbuh menjadi sel yang matang, kecuali ada sel sumsum tulang, yang akhir melepas IL-17 yang menolong proses perkembangan sel. Pematangan progenitor sel B disertai modifikasi gen yang berperan dalam diversitas produk akhir dan penentuan \ spesifisitas sel B. Pematangan dalam sumsum tulang tidak memerlukan antigen, tetapi aktivasi dan diferensiasi sel B matang di KGB perifer memerlukan antigen. Aktivasi sel B diawali dengan pengenalan antigen spesifik oleh reseptor permukaan. Antigen dan perangsaiig lain termasuk Th yang merangsang proli-

Organ limfoid generatif

B. Reseptor sel B BCR yang mengikat antigen multivalen asing, akan memacu 4 proses: proliferasi, diferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi, membentuk sel memori dan mempresentasikan antigen

Ig YANG DIEKSPRESIKAN Tidak ada Tidak ada Sel induk hematopoietik

i

Sel limfoid I Pengaturan ulang gen rantai berat parsial Sel Pro B I Pengaturan ulang gen rantai berat lengkap

Tidak ada

Sel pre B Pengaturan ulang gen rantai ringan

Rantai berat p + rantai ringan yang menyertai

Sel B imatur I Perubahan pemrosesan DNA

i

•

Sel B matang Stimulasi antigen Sel B aktif

Organ limfoid perifer

S

Sel induk sumsum ja)ur tulang

ferasi dan diferensiasi klon sel B spesifik. palam perkembangannya, sel B mula-niula memproduksi IgM atau isotipe Ig lain (seperti IgG), menjadi matang atau menetap sebagai sel memori (Gambar 5,4). Fase-fase pematangan sel B terlihat pada (Gambar

Sel plasma yang mensekresi IgM

Resirkulasi

-KGB - Limpa - Jaringan limfoid mukosa & kulit

Sel plasma yang mensekresi berbagai isotip SelB

memori dengan

berbagai variasi Isotip

Timus

Gambar 5.4 Perkembangan sel B di sumsum tulang dan organ limfoid primer Resirkulasi

umsum

Gambar 5.3 tulang

mlgM dan mlgD menunjukkan ikatan dengan membran, sedang IgG, IgAdan IgE merupakan Ig yang dilepas.

Perkembangan sel B dan Sel



Tahap pematangan

Pre-B

B imatur

B matur

Rekombinan gen rantai H (VDJ);

Rekombinan gen rantai H (VDJ). Gen K atau X (VJ); mRNA |i atau K atau X

Sambungan alternatif RNAVDJ-C(transkn> primer), ke bentuk mRNA Cn dan C& IgM dan IgD membran

Pro-B

Sei induk Proliferasi Ekspresi Rag Ekspresi TdT DNAtidak ONAtidak rekombinasi rekombinasi (germline) (germline) Tidak ada Tidak ada

Ig DNA, RNA Ekspresi Ig

CD43+

CD43+ CD19+ CD10+

H sitoplasmik dan

IgM membran (rantai +

lgD lgM+ CD23+

IgM CD43+

B220 CD43+

V Y V ¥ V|

Petanda permukaan Sisi anatomis [~ Responsthd antigen

Tidak ada

Sumsum tulang Tidak ada

Perifer

Tidak ada

Aktivasi Seleksi negatif (proliferasi dan (menghapus), mengedit reseptor

Gambar 5.5 Fase-fase pematangan sei B Kejadian-kejadian yang menggambarkan setiap tahap pematangan dari sumsum tulang menjadi sei B matang. Di samping itu beberapa petanda permukaan digunakan sebagai petanda fase pematangan sei B tertentu.

keselT.ProliferasiselBmerapakansenter germinal KGB. Seperti halnya dengan . TCR, BCR mengawali sinyal transduksi yang efeknya ditingkatkan oleh molekul kostimulator yang kompleks. Ada ribuan kopi yang identik pada permukaan selBtunggaLBCRmerupakan korapleks protein transmembran yang ter-diri atas mlg dan disulfida heterodimer yang disebut Ig-a/Ig-p\ Molekul heterodimer ini berhubungan dengan molekul mlg yang berbentuk BCR (Gambar 5.6). 1. Ig permukaan

Sei B termuda sudah ditemukan dalam

hati janin dan sumsum tulang dan belum mengekspresikan imunoglobulin atau petanda permukaan. Kebanyakan sei B yang matang dan belum diaktifkan me-ninggalkan sumsum tulang. Mula-mula dibentuk IgM dalam sitoplasma sei yang dapat digunakan sebagai ciri dari sei pre-B. Dalam stadium selanjutnya, IgM bergerak ke arah membran sei dan kemudian dijadikan reseptor monomerik permukaan slgM. Sekarang sei dapat mengenal antigen untuk pertama kali (Tabel 5.5). Kontak antara antigen dan sei B muda ini tidak menimbulkan ekspansi

ekor48-aa

ekor

61-Ekor sitoplasma Gambar 5.6 Struktur umum BCR Rantai Ig-a memiliki ekor sitoplasma yang panjang yang mengandung 61 asam amino; ekor Ig-p mengandung 48 asam amino. Kedua ekor tersebut cukup panjang untuk berinteraksi dengan sinyal molekular interselular.

Tabel 5.5

Ekspresi imunoglobulin yang terjadi dalam pematangan set B D i/onf!

Tahap pematangan

Sei sei Pre-B progenitor

imatur matur Sei B teraktiva si melepas antibodi

Po,aprod«K8i

SekjesilgE mlgM maturasi afinitas

102

103

3. Imunologi Dasar Edisi ke-9

dan diferensiasi lebih lanjut. Dalam per-kembangan selanjutnya, dibentuk IgD yang kemudian juga bergerak ke arah membran sel. Sel yang sudah memiliki IgM dan IgD sebagai reseptor dianggap matang. Berbagai perkembangan respons humoral terlihat pada Gambar 5.7. Perkembangan sel B dalam sumsum tulang adalah antigen independen tetapi perkembangan selanjutnya memerlukan rangsangan antigen. Sel B dalam keada-an istirahat berukuran kecil dan memiliki sitoplasma sedikit sekali. Sel B yang diaktifkan akan berkembang menjadi limfoblas. Beberapa di antaranya menjadi matang/ sel plasma yang mampu mem-produksi antibodi bebas dan lainnya berkembang menjadi sel memori.

2. Reseptor Fc Semua sel B memiliki reseptor fraksi Fc dari IgG (Fcy-R). R tersebut dapat diperlihatkan d menambahkan sel darah merah biri-W yang dilap isi antibo di IgG ke t sel B yang akan membentuk roset. Fc8' yang menunjukkan afinitas terhadan bagian Fc dari Ig yang dilepas. Reseptot ini adalah esensial untuk banyak ftagji biologis antibodi. FcR berperan dalam gerakan antibodi melewati metnbtai sel dan transfer IgG dari ibu ke jania melalui plasenta. Reseptor tersebut dapat diikat pasif oleh berbagai sel seperti sel B dan sel T, neutrofil, sel mast, eosinofij, makrofag dan sel NK.

Dengan bantuan antibodi, FcR dapat ^ngerahkankomponen selular imunitas .âspesifik seperti makrofag dan sel *jK Ikatan antibodi dengan antigen oleh EcR pada makrofag atau neutrofil me-nmakan sinyal efektif untuk fagositosis (opsonisasi atau ADCC) kompleks antigen-antibodi yang efisin. Di samping gjngsi efektor tersebut, ikatan antigen-FcR-antibodi juga dapat memacu sinyal jjnunoregulator yang mengaktifkan sel, induksi diferensiasi dan pada beberapa hal menekan respons

Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesffik Reseptor C3

Sel B memiliki pula reseptor untuk kom-ponen komplemen yang diaktifkan C3b. Oleh karena itu sel B dapat pula diperlihatkan dengan cara roset seperti di atas dengan menggunakan sel darah merah biri-biri yang dilapisi dengan C3. 4. Reseptor Epstein Barr Vir us

EBV dapat diikat sel B melalui reseptor spesifik (RC3d). Infeksi EBV sering me-nimbulkan replikasi sel B yang stabil dan terus menerus.

Fase pengenalan

SelTh, rangsangan lain Pengalihan isottp

Pematangan afinitas

Sel B maiang

gG afinitas tinggi

istirahat daiam bentuk igM" dan IgD' Sel B yang mengekspresikan''

Gambar 5.8 Struktur sejumlah Fc-R pada manusia Ikatan polipeptida terlihat biru dan asesoii polipeptida yang memberikan sinyal transduksi terlihat hijau. Lekukan dalam struktur ini merupakan bagian molekul dengan ciri struktur khas lipatanlg. Molekul tersebut ditemukandimembran plasma berbagaijenis sel sebagai antigen permukaan sel yang ditunjukkan dengan CD. FcyRII memiliki 3 bentuk: A, B1 dan B2, yang berbeda dalam regio intraselular. »-

■*»

tfftunohgi Dassr Edisi ke-9

5. Determinan antigenik imuno-globulin

Molekul imunoglobulin sendiri, bila di-suntikkan ke spesies hewan lain, dapat berfungsi sebagai imunogen poten yang menginduksi respons imun. Detenninan antigen atau epitop pada imunoglobulin terdiri atas tiga kategori mayor, determinan isotip, alotip dan idiotip, yang terletak dalam bagian khas molekul (Gambar 5.9). C. Aktivasi sel B Sel B dapat diaktifikan sel T melalui dua cara, yang T dependen dan T independen. 1. Aktivasi sel B yang T dependen Setelah antigen diikat mlg, sel B me-makan antigen, memproses dan meng-ekspresikan epitop antigen di celah MHC, dan mempresentasikannya ke sel T. Sel T memodulasi fungsi sel B melalui sejumlah cara. Sitokin asal sel T seperti IL-4, IL-5, IL-6, IL-2 dan IFN-y meftingkatkan proliferasi sel B dan diferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi. Interaksi fisik antara sel B dan sel T memberikan sinyal melalui koreseptor CD4GL-CD40 yang atas pengaruh IL-4 berperan penting dalam imunoregulasi dan pengalihan kelas Ig. Sel B naif mempresentasikan IgM dan igD pada permukaannya dan atas pengaruh rangsangan, sel B mengalihkan kelas Ig yang memproduksi IgG, IgA atau IgE.


dapat mentransduksi sinyal. Rangsan antigen pertama merangsang sel B memproduksi IgM dan ranga ulangan antigen yang sama akan alihkan sel B ke produksi IgG atau atau IgE. Semua sel B hanya satu jenis molekul Ig saja pada annya, hanya IgM, IgG dan sebagaiir Aktivasi sel B o leh antigen larut k memerlukan bantuan sel Th. T; adanya lgG1 tikus lgG1 tikus interaksi dengan TCR dan kin, ikatan terhadap antigen a terhadap antigen ft antigen dengan mlg sel B sendiri Gambar 5.9 Determinan antigenik Imunoglobulin tidak akan mengindi proliferasi dan IgM tikus lgG1 tikus diferensiasi. Pada wi yang sama, sebagian sel B akan ki ke dalam fase B. Determinan alotipik istira hat, sebagian menjadi matang, menjadi sel B yang dapat me mberikan respons ii dengan lebih cepat pada pajanan dengan antigen yang sama. Ikatan antigen juga mengawali sin; melalui BCR yang menginduksi sel B lgG1 tikus lgG1 tikus meningkatkan ekspresi sejumlah molekul (galur A) (galur B) membran sel seperti MHC-II dan ligan kostimulator B. Peningkatan ekspresi Idiotip C. Determinan idiotipik Idiotip kedua protein membran tersebut meningkatkan kemampuan sel B berfungsi sebagai APC dalam aktivasi sel Th. Pada umumnya diperlukan 30-60 menit untuk memproses dan mempresentasikan antigen melalui MHC-II pada permukaan seL Oleh karena sel B mengenal dan Untuk setiap determinan, lokasi umum determinan dalam molekul antibodi terlihat di kiri dan 2 me-makan antigen melalui ikatan dengan contort digambar di tengah dan kanan. mlg, sel B dapat mempresentasikan antigen A.Determinan isotipik adalah regio konstan yang membedakan setiap kelas Ig dan subkslas ke sel T dalam kadar yang 100-10.000 kali spesies lebih rendah dibanding kadar yang B.Determinan alotip ik tidak jelas menunj ukkan perbedaan asam amino oleh perbeda an alel gen isotip. Perbedaan alotipik dapat ditemukan dengan membandingkan kelas antibodi diperlukan untuk presentasi oleh yang sama di antara berbagai perkawinan galur makrofag atau SD. Bila kadar antigen

Imunologi Dasar Ed'isl ke-9

SD merupakan APC efektif, tetapi bila kadar antigen rendah atau turun, sel B akan mengambil alih dan benperan sebagai APC utama untuk sel Th. Sel B yang diaktifkan mulai meng-ekspresikan reseptor membran untuk berbagai sitokin seperti IL-2, IL-4, IL-5. Sitokin-sitokin tersebut berikatan dengan reseptornya pada sel B dan memacu proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma dan sel memori, pengalihan kelas dan pematangan afinitas. Urutan kejadian aktivasi sel B yang sel T dependen terlihat pada Gambar 5.10. 1.

Aktivasi sel B yang T independen

Pada keadaan tertentu sel B juga dapat memberikan res'pons dan berproli-ferasi melalui mekanisme yang tidak me-merlukan sel T (T independen), biasanya pada antigen dengan epitop yang berulang dan panjang sehingga memungkinkan teijadinya ikatan silang dengan reseptor imunoglobulin pada permnkaan sel B. Kejadian selular dini yang diinduksi kompleks ikatan silang antara antigen-sel B mengawali proliferasi dan diferensiasi sel B untuk selanjutnya berinteraksi dengan sel Th (Gambar 5.11). Antigen yang sel T independen dapat dibagi menjadi dua tipe antigen. Antigen tipe 1 berasal dari bagian luar membran bakteri negatif-Gram dan asam nukleat bakteri yang lebih merangsang sel B melalui TLR dibanding BCR. Antigen tipe 2 adalah polisakarida kapsul yang mempunyai subunit multipel berulang dan merangsang

sel B melalui ikatan silang dengan BCR bersama (Gambar 5.12). Sel B yang T independen lebih milih hidup di tempat khusus seperti dan peritoneum dibanding di KGB. B tersebut dirangsang oldh antigen protein khusus. Beberapa bakteri spesies pneumokok dan haemofilus miliki kapsul luar yang mengandung poll, sakarida (dan tidak protein) untuk dapat melawan fagositosis, komplemen dan sel T. Sel B yang T independen memproduksi antibodi terhadap bakteri tersebut. Sel B demikian hanya memproduksi Ig dengan afinitas rendah yang mempunyai kecen-derungan untuk bereaksi dengan antigen lain, misalnya, antibodi yang dipacu sakarida asal bakteri dapat bereaksi silang dengan antigen sakarida asal permukaan sel darah merah. 1.

Peran komplemen CR2/CD21 pada aktivasi sel B

Aktivasi sel B ditingkatkan oleh sinyal asal protein komplemen dan CD21 ko-reseptor yang menunjukkan interaksi antara imunitas nonspesifik dan spesifik (Gambar 5.13). 1.

Pengalihan imunoglobulin

Sebagai respons terhadap ikatan CD40 dengan sitokin, beberapa progeni sel B yang mengekspresikan IgM dan IgD menunjukkan pengalihan isotip (kelas)

Go

Bab S, Sel-sel Sistetn Imun Speslfik

iiaten slang antigen dengan mlg

menghasilkan sinyal(y, aklbatnya terjadi peningkatan ekspresi MHC-II dan kostimulator B7.Kompleks Ag-Ab masuk melalui endositosis dengan perantaraan reseptor dan penghancuran peptida.beberapa diantaranya diikat MHC-II dan dipresentasikan pada membran sebagai kompleks peptida-MHC B. Sel Th mengenali antigen - MHC-II pada mebran sel B, yang bersama dengan sinyal© kostimulator mengaktifkan sel T

Proliferasi sel B

SeiTh

C 1. Sel Th mulai mengekspresikan CD40L 2. Interaksi CD40 dan CD40L menghasilkan sinyal 3. Interaksi B7-CD28 menghasil kan kostimulasi pada sel Th D. 1. Sel B mulai mengekspresikan reseptor untuk berbagai sitokin 2. Pengikatan sitokin yang dilpeas sel Th ke tujuan mengirimkan sinyal yang membantu progresi sel B sehingga terjadi sintesis DMA dan diferensiasi

Gambar 5.10 Urutan kejadian aktivasi sel B Mitosis

yang menghasilkan antibodi dengan I rantai berat dari berbagai kelas seperti a, | P dan y (dibahas di Bab 6

Imunohgi Dasar Edisi ke-9

Ikatan antigen dan ikatan silang Ig membran

Aktivasi limfosit B

Perubahan pada fenotip sel B, fungsi Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik

■Peningkatan survival | ■Proliferasi

Peningkatan ekspresi B7-1/B7-2

Antigen

Peningkatan ekspresi reseptor sitokin (mis. IL-2R, IL-4R, BAFF-R)

['

J

\ F engenalan anlibodi ' ■-ilang dari

Peningkatan ekspresi CCR7,dan migrasi dari foliket kearea sel T Sekresi IgM

Gambar 5.11 Respons fugsional yang diinduksi kompleks ikatan silang antigen-BCR Kompleks antigen-BCR menginduksi berbagai respons selular seperti mitosis, ekspresi molekul permukaan baru, seperti kostimulator dan reseptor sitokin dan mengubah migrasi sel (oleh ekspresi CCR7).

Respons memori

- Tidak ada pematangan afmitas - Tidak ada perkembangan sel memori - Tidak ada pengalihan kelas isotip

Gambar 5.12 Respons sel B terhadap antigen yang T dependen dan T independen Th2 mengenal determinan antigen spesifik yang dipresentasikan MHC-II dan memacu aktivas sel B yang membentuk pengalihan kelas isotip dan sekresi antibodi (kiri) namun respons T independen dapat terjadi terhadap epitop hidrat arang yang berulang dan panjang yanc merangsang antibodi tetapi tidak menimbulkan pematangan respons antibodi.


penuh, melewati dinding venul poskapilar, mencapai sirkulasi sistemik dan menem-pati organ limfoid perifer. Beberapa di-antaranya diresirkulasikan.

, Mikroba

Aktivasi komplemen Ikatan C3d

Pengenalan olehselB Sinyal dari ] kompleks Ig mis.Lyn. V dan CR2 ©f Fyn. Blk)

^

Waktu setelah pajanan antigen I

■-..

B. Reseptor sel T Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik Kemampuan limfosit T matang untuk mengenal benda asing dimungkinkan

oleh

ekspresi

molekul

unik

pada

Gambar 5.14 Mekanisme penurunan respons imun normal (homeostasis) PI-3 kinase

Gambar 5.13 Peran komplemen pada aktivasi sel B Sel B mengekspresikan kompleks CR2-R, CD19 dan CD81. Antigen mikroba yang diikat ragmen komplemen C3d dapat berikatan dengan CR2 dan Ig membran pada permukaan sel 3. Ikatan tersebut akan mengirimkan kaskade sinyal dari kedua kompleks (kompleks BCR dan compleks CR2) yang lebih meningkatkan respons terhadap C3d-antigen dibanding dengan espons terhadap antigen saja.

V.SELT

•rogenitor sel asal sumsum tulang yang lermigrasi ke timus berdiferensiasi men-adi sel T. Sel T yang nonaktif disirkulasi-an melalui KGB dan limpa yang di-onsentrasikan dalam folikel dan zona larginal sekitar folikel. L. Pematangan

sel T

el T imatur dipersiapkan dalam timus ntuk memperoleh reseptor. Timosit imatur anyadapatmenjadimatangbilareseptorya tidak berintegrasi dengan peptida sel ibuh sendiri (self antigen) yang diikat

MHC dan dipresentasikan APC. Sawar darah-timus melindungi timosit dari kontak dengan antigen sendiri. Sel T yang self reaktif akan mengalami apoptosis (Gambar 5.14). Proses tersebut disebut seleksi positif timosit yang menghasilkan sel Tc atau Th (lihat Bab 11: Toleransi imun dan Autoimunitas). Diferensiasi sel berhubungan dengan petanda permukaan dan terjadi proliferasi timosit subkapsular yang luas. Sebagian besar sel tersebut mati, tetapi sisanya tens berdiferensiasi. Sel yang akhir menjadi lebih kecil. Timosit yang berkembang

Sel T berproliferasi dan berdiferensiasi sebagai respons terhadap antigen. Bila antigen disingkirkan, banyak sel T yang diaktifkan mati melalui apoptosis. Pada akhir respons imun, sel memori merupakan satu-satunya sel yang masih hidup. Meskipun banyak mekanisme regulator aktif diduga berperan dalam mengakhiri respons imun normal, apoptosis diduga merupakan mekanisme utama dalam menurunnya baik respons sel T maupun B (dalam gambar hanya teriihat sel T).

Sel T akan berdiferensiasi bila terpajan dengan antigen spesifik yang dipresentasikan APC dalam organ limfoid sekunder seperti limpa, kelenjar limfoid dan MALT (Gambar 5.15). Pematangan sel T dari progenitornya melibatkan serangkaian dan ekspresi gen TCR, proliferasi sel, seleksi yang diinduksi antigen dan perolehan ke-mampuan untuk berfungsi. Kejadian-kejadian yang berhubungan dengan fase pematangan dari sel induk dalam sumsum tulang menjadi sel T matang teriihat pada (Gambar 5.16).

mem-brannya yang disebut TCR. Reseptor tersebut memiliki sifat diversitas, spe-sifitas, memori dan berperan dalam imu-nitas spesifik (Tabel 5.6) Satu sel limfosit hanya mengekspresikan reseptor untuk satu jenis antigen se-hingga sel tersebut hanya dapat mengenal satu jenis antigen saja Reseptor sel T di-temukan pada semua sel T matang, dapat mengenal peptida antigen yang diikat MHC dan dipresentasikan APC (Gambar 5.17). SelTperiferterbanyakmengeklpresikan rantai a atau p* pada permukaannya.



Ciri-ciri molekul sel T yang mengenal antigen g^Tterbanyak mengenal peptida dan bukan molekul lain Sel T mengenal antigen yang diikat sel (jan tidak antigen larut Sel CD4* dan CD8* memilih untuk mengenal antigen yang masing-masing diproses melalui vesikel dan sitosolik

Hanya peptida diikat MHC Molekul MHC adalah protein membran yang dapat mengikat peptida dengan kuat pada permukaan sel Jalur asembli molekul MHC memastikan bahwa MHC-ll mengikat peptida asal protein ekstraselular yang dimakan dan diproses di vesikel APC, sedang MHC-I mempresentasikan peptida asal protein sitosolik. CD4 dan CD8 mengikat masing-masing regio nonpolimorfik MHC-ll dan MHC-I APC

TCR A. Sel Th

MHC I

Gambar 5.15 Pematangan sel T dalam timus Tahap pematangan

Sel induk

Pre-T

Pro-T

Positif ganda

Positif tunggal (sel T imatur)

| = Antigen yang dipresentasikan oleh MHC

Sel T naif

CD4

Proliferasi Ekspresi Rag J

Ekspresi TdT TCR DA, RMA

Ekspresi TCR

DNAnon rekombinan

(germline)

Tidakada +

Petanda permukaan Sisi anatomis Respons terhadap Ag

c-kit CD44*

DNA non rekombinan

(germline)

Tidak ada c-kit CD44+ CD25+

Gen rantai [S.u Gen rantai Gen rantai p,a p,u rekombinan rekombinan (V(D)J-C; rantai (V(D)J-C; rantai

Gen rantai p rekombinan rekombinan [V(D)J-C; rantai mRNA p

[V(D)J-C; ranlai mRNA p dan a TCRap Reseptor Pre-T membran (rantai p/pre-T a) membran c-kit+ CD4+CD8" CD4+CD8+ CD44" 10 atau CD4-CD8+ TCR/C03 CD25+ TCR/CD3™ Perifer' " Timus Tidak ada

Seleksi positif dan negatif

B. Sel Tc CD8

TCRap TCR otp membran atau CD4"CD8

Membran CD4+CD8-

+

SelTh Aktivasi (proliferasi dan diferensiasi)

Gambar 5.16 Fase-fase pematangan sel T Kejadian-kejadian menunjukkan setiap tahap dalam pematangan sel T asal sel induk di sumsum tulang yang menjadi sel matang di timus. Beberapa petanda permukaan di samping yang terlihat dalam gambar digunakan untuk menunjukkan fase tertentu pematangan sel T.

hl

TCR/CD3

SelTc

Gambar 5.17 SelT Fungsi utama sel T adalah pengikatan antigen melalui TCR. Pada 4 umumnya sel CD4* berperan sebagai sel helper (A) dan CD8* sebagai sel sito toksik (B). CD4 hanya mengenal antigen yang diikat oleh MHC-ll pada APC (C). CD8+ hanya mengenal antigen 5 yang diikat oleh MHC-I. Kedua jenis sel T mengekspresikan sekitar 10 molekul reseptor identik per sel, seipuanya dengan spesifitas antigenik yang sama. Gambar oval dalam diagram menunjukan lekukan protein yang khas.

115

D. Fungsi sei T


Sel yang mengekspresikan rantai y dan 8 hanya merupakan 5% dari sel T dalam sirkulasi orang sehat (Gambar 5.18 dan 5.19). Perbedaan antara regio yang mengikat antigen dari TCRaP dan TCRy5 tidaklah ekstrim, meskipun antigen yang dapat dikenalnya berbeda. Diduga juga mempunyai fungsi yang berbeda. C. Molekul asesori

Baik pada fase induksi maupun fase efektor, responsselTnaifdipacuolehkom-pleks antigen-MHC yang dipresentasi-kan APC/ SD. SD seperti sel Langerhans di kulit yang menangkap antigen akan bermigrasi ke kelenjar limfoid dan mem-presentasikan antigen ke sel T. Bkatan spesiflk TCR dengan antigen relevan yang sudah diproses dan dipresentasikan melalui MHC-II oleh APC belum cukup untuk memberikan sinyai aktivasi sel T. Berbagai molekul seperti CD80 (B7-1) dan CD86 (B7-2) dan beberapa molekul adhesi lainnya masih diperlukan sebagai molekul kostimulator. Sel T yang mengenal fragmen peptida dari kompleks antigen-MHC yang dipresentasikan APC akan berproliferasi menjadi sel T efektor dan memori. Ciri APC seperti sel B, makrofag dan SD adalah kemampuannya untuk mengekspresikan MHC-II dan memproduksi sitokin yang mengaktifkan sel T. Interaksi antara APC dan sel T terjadi melalui berbagai molekul adhesi/asesori dan ligannya, namun untuk

Sel T umumnya berperan pada inft aktivasi fagositosis makrofag, dan proliferasi sel B


menimbulkan anergi. Berbagai asesori yang berperan dalam interaksi dengan APC terlihat pada Gambar S.2Q dalam antibodi. Sel T juga berperan pengenalan dan penghancuran sel terinfeksi virus. Sel T terdiri atas Th yang mengaktifkan makrofag membunuh mikroba dan sel CTt/Tc yang membunuh sel terinfeksi mikroba/ virus dan menyingkirkan sumber infeksj. Fungsi heterogen sel T dan spesifisitag imunologi serum anti-sel T terlihat pada Gambar 5.21, Tabel 5.7 dan 5.8.

Gambar 5.18 Struktur TCR rantai rantai a Regio variable "V"

Regio konstan "C" Hinge Jembatan disulfida

"H" Regio transmembraniimjn Ekor sitoplasma

A. Struktur TCR adalah kompleks dan menunjukkan bentuk rantai yang mengikat antigen

TCR

CD4/CD8

E. Subset sel T Sel T terdiri atas sel CD4+, CD8+, sd^ T naif, NKT dan Tr/Treg/Ts/Th3. Sd: T naif yang terpajan dengan kompleks antigen MHC dan dipresentasikan APC atau rangsangan sitokin spesifik, akan berkembang menjadi subset sel T berupa CD4+ dan CD8+ dengan fungsi efektor yang berlainan. 1. Sel T naif (sel T virgin) Sel limfosit naif adalah sel limfoat matang yang meninggalkan timus dan belum berdiferensiasi, belum pernah terpajan dengan antigen, menunjukkan molekul permukaan CD45RA. Dari timus, sel T naif dibawa darah ke organ

Koreseptor asesori

Sinyai yang predominan a dan p. Sel T mengekspresikan TCR hanya dengan satu spesifisitas. Kedua peptida trans membran memiliki 2 domain ekstemal yang diikat dengan disulfida 8. TCR selalu diekspresikan yang bertiubungan dengan kompleks CD3 yang diperlukan untuk transduksi sinyai yang terdiri atas rantai y, 8 dan e beserta 2 rantai £. Th mengekspresikan CD4 yang diperlukan untuk interaksi dengan APC, sedang Tc mengekspresikan koreseptor CD8(CHO = hidratarang).

Gambar 5.20 Molekuf asesori dalam presentasi antigen Ikatan antara kompleks MHC - peptida antigen (dipresentasikan APC) dan


Bab 5. Sel-sel Sistem Imun Spesifik TCR menginduksi sinyal aktivasi sei T. Molekul asesori meningkatkan aviditas antara sei T dan APC dengan mengekspresikan molekul adhesi tambahan dan fungsi sinyal. Molekul adhesi seperti LFA-1 (CD11a/CD18)

Regio variabel

"■ Regio konstan

CD40 CD 154 Pasangan kostimulator

Sekresi sitokin (IL-2, IL-4,IFN-y...) dan ICAM-1 berpasangan meningkatkan adhesi antara set T dan APC serta memacu sinyal kostimulor untuk aktivasi sei T. Interaksi tersebut juga memudahkan set T untuk nengenal antigen dalam konteks molekul MHC yang dipresentasikan APC. Selanjutnya sei T memerlukan kostimulasi melalui ikatan CD8 dengan ligannya CD80 atau CD86 (B.70.1 atau B70.2). Aktivasi penuh sei T menimbulkan produksi sitokin sei T dan respons proliferasi.



si ..ksik

rveias i

CD4

Kelas II

?er

Th

CD4

Kelas II

Supresor

Ts

CD8

Kelas 1

B,Th, Tc

Menekan pertumbuhan sel

Tdth

CD4

Kelas II

Sel Langerhans

Menekan pertumbuhan sel

Makrofag

Melepas MAF, MIF, dan limfokin lain

Sel B, Sel T

Anamnesis

Sel terinfeksi mengekspresikan antigen mikroba

Gambar5.21 FungsiselT

DTH Aktivasl (proliferasi diferenst selBdanf Memusnahkan sel terinfeksi

iviemDunun sei

Th

■• er

Ant igen mik rob a dipresentasikan APC

i umor, set terinfeksi virus atau sel dengan permukaan baru Sel B SelT Prekursor Sel B, T, Makrofag

-êrriori

Tm

CD8

Kelas l-ll

Sekresi IL Sekresi IL

CD4

L~ Tabel 5.8

Spesifisitas imunologi serum anti-sel T

: -VdatarTT-darBhiy^: 85

CD2*

Sel T, NK

CD3*

SelT

CD4'

ThdanTdth

50

CDS*

Ts dan Tc

25

limfoid perifer. Sel naif yang terpajan dengan antigen akan berkembang menjadi sel ThO yang selanjutnya dapat berkembang menjadi sel efektor Thl dan Th2 yang dapat dibedakan atas dasar jenis sitokin yang diproduksin ya. Sel ThO memproduksi sitokin dari ke 2 jenis

75

diproses dan dipresentasikan makrofag + *dalam konteks MHC-II ke sel CD4 . Selanjutnya

120

121

Bab 5. Sel-sel

Imunologi Dasar

+

SelTCD4 naif Sitokin yang diproduksi Aktivasi sel T

Diferensiasi selTdini

Makrofag teraktivasi, SD

Darisumber 0A-3I1 selular lainnya

\FU-y

+♦+

IL-4, IL-5, IL-13 IL-10

+/-

-

IL-3.GM-CSF Ekspresi reseptor sitokin

Polarisasi oleh sitokin, parakrin dan autokrin

+++

+*

♦+ .

-

++ . ■

Rantai IL-12R p IL-18R

++

Ekspresi reseptor kemokin

• ■ , . . . • ■

■

'

-

' ,.

-

.

'

-

•

'

CCR4

*t-

CXCR3, CCR5

++

Ligan untuk selektin E dan P Isotipe antibodi dirangsang

+/.

+♦

♦/-

lgo 2 a(«ikus)

Aktivasi makrofag

Diferensiasi penuh menjadi polarisasi subS8tTh1 danTh2

Tabel 5.10 dependen JenisAPd

Respons sel T

Fungsi sel CD4* dan CD8* yang MHC Sel dendritik, fagosit mononuklear, sel B, sel endotel, epttel timus

Semua sel dengan nukleus

CD4*

CD8*

Enzim yang berperan Protease endosom dan lisosom dalam produksi peptida (misalnya katepsin)

Gambar 5.23 Perkembangan CD4*menjadl subset sel Thi Jan Th2 Sitokin yang diproduksi oleh respons imun nonspesifik terhadap mikroba atau respons dini imunitas spesifik mempengaruhi diferensiasi sei T naif CD4+ menjadi Th1 atau Th2. IL-12 yang diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan dan SD menginduksi perkembangan sel Th1 melaiui jalur yang tergantung STAT4. IL-4 yang terutama diproduksi oleh sel T sendiri memudahkan induksi Th2 sel melaiui jalur yang tergantung STAT-6. Faktor transkripsi T-Bet yang diproduksi sebagai respons terhadap IFN-g sebenarnya adalah respons Th1, dan GATA3 sangat dipertukan untuk diferensiasi Th2. Sitokin-sitokin lain yang mungkin berpengaruh, terhadap diferensiasi sel T tidak tergambar.

\

3. SelT CDr (Cytotoxic TICytofytic T/CTL) +

Sel T CD8 naif yang keluar dari timus + Mm. juga CTL/T c. CD8 mengenal kon^leks antigen MHC-I yangdipresen-tasikan APC. (Gambar 5.24). Molekul MHC-1 ditemukan pada semua sel tubuh pgbemukleus. Fvmgsi utama sel CD8* adalah menyingkirkan sel terinfeksi virus, ■Wghancurkan sel

Protease sitosolik

kan pada transplantasi. Dalam keadaan tertentu, CTL/Tc dapat juga menghancur-kan sel yang terinfeksi bakteri intraselular. Sel Tc menimbulkan sito lisis melaiui perforin/granzim, FasL/Fas (apoptosis), TNF-a dan memacu produksi sitokin Thl dan Th2. Istilah sel T inducer digunakan untuk menunjukkan aktivitas sel Th dalam mengaktifkan sel subset T lainnya/Sel



Kematian sel

IL-:

Mekanisme sitotoksisitas sel T CD8* r«p»w af f

Antige em nular jjtotoksik

Pasangan molekul kostimulator & adhesi LFA-1:ICAM-1 LFA-2:LFA-3 virus

Perforin

Penglepasan perforin Granzim Saluran poliperforin;

FasL

Granzim*

Sel

Aktivasi apoptosis

terinfeksi virus

Sitokin

t

u

.......................

TWEAK TRAIL

Memacu apoptosis melalui mekanisme yang sama

TNF-o

Mengaktifkan kaspase di sel sasaran

Aktivasi, proliferasi & diferensiasi Gambar 5.24 Fungsi efektor sel TC Set Tc mengenal sel sasaran yang terinfeksi virus dan mengekspresikan antigen asing yang c MHC-1. Molekul efektor sitotoksik yang diproduksi sel T mengawali destruksi sel sasaran < pemberian sinyal apoptosis. +

CD8 dan menghancurkan sel terinfeksi secara antigen spesifik. yang MHC-1 dependen. CTL/Tc dapat membunuh sel secara direk dan melalui induksi apoptosis. Induksi apoptosis sel Tc terjadi melalui 2 proses: 1. Sel Tc yang diaktifkan mengeks presikan molekul yang disebut perforin yang menyerupai MAC dari komplemen. Perforin membuat lubang-lubang di permukaan sel T. Enzim yang disebut granzim selanjutnya dimasukkan ke sel

kaspase 2. Sel Tc yang diaktifkan juga mengeks presikan molekul yang disebut FasL yang mengikat Fas di permukaan sel

.

Perforin mehempatkan diri sendiri ke dalam membran sel sasaran dan membentuk port. Sel CD8* menggunakan port ini untuk memasukkan isi granul langsung ke dalam sitosol sel sasaran Protease yang menginduksi sel sasaran mati dengan cepat melalui aktivasi molekul proapoptotik, kaspase, BID, DFF45 FasL menyatukan diri dengan Fas reseptor di sel sasaran. Fas langsung mengaktifkan kaspase dan memacu apoptosis sel sasaran

SelT

FasL

as FADD Prokaspase-8 (inaktif)

TCR

Mitokondrion

sasaran. Fas memiliki domen sitoplasmayangmengaktifkanl (Tabel 5.11 dan Gambar 5.25). 4. SelTs,Th3 atau sel Treg/Tr Sel Th kelas ketiga, Th3/Tr/Ti Ts diduga berperan dalam toteransi dan regulator imunitas mukosa, inroad? regulasi dengan menekan sejumiah respoos' imun seperti respons terhadap self-antigen, aloantigen, antigen tumor dan patogen. %

•

Penglepasan sitokromc

timus (Gambar 5.26) mengekspresikan dan melepas TGF-0 dan IL-10 yang diduga merupakan petanda supresif. H-r 10 menekan fungsi APC dan akti' makrofag sedang TGF-P menekan liferasi sel T dan aktivasi makroi (Gambar 5.26 dan 5.27).

Bid yang dipotong Prokaspase-3 (inaktiO

Kaspase-3 (aktif) Substrat apoptosis

A

Apoptosom

I Prokaspase-9

Efektor apoptotik aktif Apoptosis

Gambar 5.25 Dua jalur apoptosis sel T

126

^

bereaksi dengan antigen protein yang tidak diproses atau dipresentasikan oleh MHC. Oleh karena itu, kedua reseptor tersebut


Timus


Penqenalan antigen Proliferasi dan diferensiasi sel T

Afinitas rendah terhadap antigen self

Makrofag teraktivasi

Afinitas sedang Afinitas tinggi terhadap antigen terhadap antigen self .

\

I

IL-10 menghambat fungsi APC (sekresi 1L-12, ekspresi B7)

TGF-p menghambat proliferasi sel T

IL-10,TGF-p menghambat aktivasi makrofag

Sel Tr menghambat reaksi terhadap antigen Sel Tr self

Sitokin imunosupresif

Gambar 5.26 Treg dibentuk dari timosit di timus saat seleksi negatif Timosit dengan afinitas tinggi untuk self antigen disingkirkan pada fase ini; timosit dengan afinitas rendah diseleksi positif dan dilepas. Timosit dengan afinitas intermediat untuk antigen yang dipajankan di timus meningkatkan regulasi faktor transkripsi Foxp3 dan menjadi sel Treg.

5. Sel Tap dan TyS Ada 2 jalur diferensiasi sel T yang dapat dibedakan dari ekspresi CTR yang ber-lainan yaitu terbanyak Tap dan Ty8 yang merupakan populasi minor dan terutama ditemiikan di kulit dan mukosa jaringan saluran cema. Struktur domen ap dan y8 TCR adalah sama dengan imunogiobulin dan digolongkan sebagai anggota super-famili imunogiobulin. Sel Tap mengenal kompleks antigen yang diproses dengan MHC yang

diduga mempunyai fungsi yang A berlainan. Sel Ty5 tidak memerlukan proses dan presentasi antigen melalui MHC untuk dapat dikenal. Fungsi Ty8 sebenarnya belum jelas dan peran dalam imunitas terhadap patogen asing atau dalam autoimunitas masih perlu diteliti lebih lanjut. Jumlah sel TyS dalam sirkulasi adalah kecil dibanding sel Tap. Kebanyakan sel TyS dalam sirkulasi mengenal antigen

Gambar 5.27 Mekanisme kerja sel T

fosfolipid mikroba seperti M. tuberku-losis, bakteri dan parasit lainnya. Oleh karena itu diduga bahwa Ty8 berperan dalam imunitas nonspesifik yang dapat memberikan respons dengan cepat tanpa diproses terlebih dahulu. Infeksi M.tuberkulosis, H. influenza, malaria dan leismania disertai dengan

nisme dengan mekanisme seperti CTL (granulisindanperforin). SelanjutnyaTy8 diduga berperan pada penyakit autoimun kronis seperti LES, miositis dan sklerosis multipel. Data menunjukkan bahwa sel TyS dapat melepas sejumlab. kemokin dan sitokin yang diduga memiliki peran imunomodulasi dalam mengerahkan sel Tap ketempat invasi patogen. Sel ag yang

Imunologi Dasar Edisi ke-9 luas dan afinitas tinggi akan mengaktifkan dan meningkatkan eliminasi patogen. Sel T yS berperan dalam pertahanan terdepan untuk mengenal mikroba yang masuk kulit dan di lamina propria saluran cerna dan diduga membantu proteksi ter-hadap mikroorganisme yang masuk tubuh melalui permukaan mukosa epitel. Sel tersebut melepas sitokin yang mengawali respons infiamasi, menolong sel B, mengaktifkan makrofag dan menghancurkan sel terinfeksi virus. Secara fungsional hal itu sama dengan sel Tap. Perbedaan yang mencolok, sel Ty5 dapat mengenal antigen nonpeptida seperti fosfolipid dinding bakteri tanpa memerlukan pre-sentasi dan proses terlebih dahulu oleh APC. Respons Ty8 terhadap antigen adalah terbatas yaitu terhadap antigen mikobakterium dan heat shock protein. Sel memproduksi sitokin seperti halnya sel Tap. Perbandingan Tap dan TyS terlihat pada Tabel 5.12. Tabel 5.12

Diagram skematis mengenai samaan struktural antara sel Tap dan yang berikatan denga n membran sel B. Sel Ty8 homing ke lamina pu usus dan fungsinya belum diketahui.

Dewasa ini diketahui adanya sel yang memiliki ciri-ciri sel NK dan T. Sel NKT memiliki TCR yang _^ seperti pada kebanyakan sel T. TCRpadjj sel NKT berinteraksi dengan molekul"i serupa MHC yang disebut CD1 (bukan! MHC-I atau MHC-II). Seperti _._ dengan sel NK, sel NKT memiliki ... bagai tingkat CD 16 dan reseptor laini yang khas untuk sel NK dan dapat! membunuh sel sasaran. Sel NKT yangf diaktifkan dapat dengan cepat melepas^ sejumlah besar sitokin yang diperlu untukmembantuproduksiantibodi, infla-1 masi dan ekspansi sel Tc (Gambar 5.28).: Kelas-kelas limfosit, fungsi, reseptor dan ] pertandanya terlihat pada Tabel 5.13.

Perbandingan sel TcrB dan Tv6 di darah tepi 90-99% Besar

1-10% Kecil

Fenotip CD4/CO8 -CD4* -CD8* -CD4*CD8* -CD4-CD8"

-60% -30% <1% <1%

< 1% -30% < 1% - 60%

CD4*: MHC-II CD8*: MHC-I MHC - antigen peptida

Tidak ada restriksi MHC

Ligan

Bab 5. Sel-selSistem Imun Spesifik (MHC-I negatif)

Aktivasi sel NK. pemusnahan

A. Ikatan dengan reseptor inhibisi

6. Sel NKT

Proporsi sel CD3* Repertoar germline gen TCR V

Restriksi MHC

Virus menghambat ekspresi MHC-I Sel terinfeksi virus

Fcsfolipid, protein utuh

Sinyal aktivasi

Fosfat dan inhibisi 0

terinfeksi

Reseptor inhibisi Ligan seINK Sel autologu normal

Kompleks MHC-I self- peptida Sel NK tidak diaktivasi. tidak ada pemusnahan sel

B. Tanpa ikatan dengan reseptor inhibisi sel Gambar 5.28 Reseptor yang mengaktifkan dan NK mencegah sel mengaktifkan dikenal oleh ligan-nya di sel A. Reseptor yang sasaran dan mengaktifkan PTK (Protein Tirosin Kinase), yang efeknya dihambat oleh reseptor inhibitor yang mengenal MHC-I dan mengaktifkan PTP (Protein Tirosin Phosphatase). Sel NK tidak membunuh secara efisien sel sehatyang mengekspresikan MHC-I. B. Bila infeksi virus atau tekanan lain menoegah ekspresi MHC-I pada sel terinfeksi dan menginduksi ekspresi ligan tambahan yang mengaktifkan, reseptor inhibitori sel NK tidak dilibatkan dart fungsi reseptor aktivasi tidak dihambat untuk memacu respons sel NK. Jadi membunuh sel sasaran dan melepas sitokin.

131

IL-26

V. PERBEDAAN SEL B DAN T



Reseptor permukaan sel B bar5.29.Aktivitas selTh17

T CD4* helper Aktivasi makrofag (CMI) TCD8* Membunuhsel sitotoksik terinfeksi mikroba, sel tumor

dan T adalah - Pertlndungan terhadap bakteri ekstraselular anggota - Peran patogenik pada gangguanautoimun superfamili gen imunoglobulin. Gen dalam

aP heterodimer Berbagai spesifitas untuk kompleks peptida MHC-II

CD3-, CD4\ CD25', (tersering disamping fenotipe lain)

Jarans

76 heterodimer Spesifitas terbatas untuk peptida dan antigen non peptida Antibodi permukaan

FcR; MHC-II, CD9, CD21

Spesifitas untuk semua CD16 (FcR jenis molekul untuk IgG)

10-15

20-25

40451

10

jarang

10

SelNK Membuuh sel Berbagai reseptor yang terinfeksi virus atau mengaktifkan dan sel rusak (imunitas menekan nonspesifik) Spesifitas terbatas untuk MHC atau molekul serupa MHC Menekan atau SelNKT mengaktifkan aP heterodimer respons imun Spesifitas terbatas spesifik atau untuk kompleks nonspesifik glikolipid-CD1 dan

7.Thl7

CD16(FcR untuk IgG); CD3

10

jara.ig. 10

IL-17F) yang berperan dalaffl pengerahan aktivasi dan migrasi neutrofil. Sel ini terlibat dalam

Sel endotel Fibroblast Selepilel

NOS-2 MMP3 G-CSF. GM-CSF IL-1.IL-6, TNFî

imunoglobulin (BCR), TCR, MHC, molekul T asesori (CD4), molekul adhesi (ICAM-1, ICAM-2) reseptor poli Ig, Ig-a, Ig-P heterodimer. Ciri-ciri sel T dan B terlihat padaTabel 5.14, sedang ciri-ciri limfosit naif, efektor dan memori terlihat padaTabel 5.15.

CD3*, CD4 dan CD8 variabel

self tolerance)

Produksi antibodi (humoral)

famili ini menyandi protein dengan motif yang disebutdomen imunoglobulin. Anggota famili gen ini adalah

ap heterodimer Berbagai spesifitas untuk kompleks peptida MHC-I ____

Menekan fungsi sel T lain (regulasi respons imun, mempertahankan Helper dan fungsi sitotoksik (imunitas nonspesifik)

t

CXCL1.CXCL2.CXCLS, CCL2, CCL5

IL-12

ap heterodimer

Treg

Pengerahan granulosit

Tabel5.14 Ciri-ciri sel T dan B rternpat pematangan Timus Reseptor antigen MHC untuk pengenalan Petanda

Lokasi utama dalam keienjar getah bening

TcR Ya Semua memiliki TcR/CD3 Th-CD4 Tc-CD8 Parakortikal

Sel memori

Ya

Fungsi

Proteksi terhadap mikroba ekstraselular Th1-IFN-?/TNF-a

Produk

Sumsum tulang Antibodi Tidak Ig permukaan CD19/CD20/CD21 CD79 Folikel Ya

Proteksi terhadap mikroba intraselular Antibodi (sel B menjadi sel

:


Tabel 5.15


Ciri-cin limfosit naif, efektor dan memori Naif Aktif atau efektor

Migrasi

I

Memori ^^

Terutama ke ^^M

Terutama ke jaringan

Terutama ke jaringan

limfoid perifer

inflamasi

Frekuensi respons sel terhadap antigen khusus Fungsi efektor

Sangat rendah

Tinggi

Tidak ada

Tidak ada

Siklus sel Permukaan ekspresi

Tidak

Sekresi sitokin; aktivitas sitotoksik Ya

IL2-R afinitas tinggi Reseptor homing KGB perifer (L-selektin, CD62L) Molekul adhesi: integrin CD44 Reseptor kemokin:

Rendah Tinggi

Tinggi Rendah

Rendah Rendah atau variabel

Rendah

Tinggi

Tinggi

Tinggi

Rendah

Variabel

CD45RA

CD45RO

CD45RO: variabel

Kecil, sitoplasma sedikit sekali

Besar, sitoplasma lebih banyak

Kecil

IgM dan IgD

Sering IgG, IgA, IgE

Senng IgG. IgA, IgE

Relatif rendah

Meningkat selama respons imun Sekresi antibodi

Relatif tinggi

jaringan inflamasi.l jaringan mukosa Rendah

+/-

CR7

Isoform CD45 utama: manusia saja Morfologi IgM atau IgD

Membran Afinitas Ig yang diproduksi Fungsi efekor

Tidak ada

Tidak ada

Morfologi

Kecil, sitoplasma sedikit sekali

Reseptor kemokin: CXCR5 CD27

Tinggi

Besar; lebih banyak Kecii ' sitoplasma, beberapa berupa sel plasma ' Rendah ?

Rendah

Tinggi

134

^SELEKSIKLON 010 811 sel ber te^ seg ^ y^S " ji

satu sel dan karenanya genetik . Selama perkembangannya dalam limfoid primer, sel B dan T reseptor permukaan spesifik an satu antigen yang akan memberi-jan kemampuan untuk bereaksi terhadap terse but. Reseptor sel T (TCR) akan menetap selama sel hidup, (jlapi imunoglobulin permukaan pada sel g dapat berubah oleh mutasi somatik. Hal (ersebut terlihat dari pengalihan produksi imunoglobulin bila sel terpajan dengan antigen spesifik. Sel yang berikatan dengan antigen spesifik akan berproliferasi, ber-diferensiasi dan menjadi sel efektor yang matang. Sel yang dirangsang antigen dan berproliferasi akan menurunkan sel-sel yang genetik identik (= klon). Fenomena tersebut disebut seleksi kloa Sel memori merupakan sel B dan sel T yang pernah dirangsang antigen dan hidup lama. IgG ditemukan pada permukaan sel memori B yang berfungsi sebagai reseptor antigen dengan afinitas yang lebih besar dibanding dengan IgD dan IgM. Sel memori T memiliki molekul CD45RO dan menunjukkan peningkatan molekul LFA-3 dan VLA-4.

Sel perawan yang belum dirangsang antigen terpajan dengan antigen yang dipresentasikan APC, akan berkembang menjadi sel efektor. Sebagian sel perawan beserta sel memori tersebut disebar ke seluruh jaringan tubuh melalui sirkulasi darah dan limfe sehingga dapat memantau jaringan tubuh terhadap serangan mikro-organisme. Proliferasi sel efektor dan sel memori tersebut di atas disebut respons primer (Gambar 5.30). Akhirnya, sel B berkembang menjadi sel plasma. Sel plasma jarang terlihat dalam sirkulasi (kurang dari 0.2% seluruh jumlah leukosit) dan biasanya terbatas pada organ limfoid sekunder dan jaringan. Imunoglobulin yang dibentuk sel plasma dapat ditemukan dalam sitoplasma dan permukaan sel dengan teknik imuno-fluoresen. Biasanya sel B akan dirangsang menjadi sel plasma yang memben-tuk antibodi atas pengaruh antigen dan sel T (T dependen). Sel B dapat pula mem-bentuk antibodi atas rangsangan antigen tanpa bantuan sel T (T independen). Respons imun humoral dapat dicegah oleh umpan balik antigen; ikatan kompleks antigen dan antibodi oleh reseptor Fey mencegah sinyal BCR

Tinggi

135


Bab 5. Sel-sel Sistem Innm Spesifik

respons imun spesifik 8t infeksi. • (nroduk mikroba), IFN (produk NK dan sel T), memacu transkripsi tfC untuk memproduksi IL-12 yang ^nacu Resepto Diferensiasi r diferensiasi sel CD4+ menjadi 3 mem roc u s jrfekWTM y *^ P f k i DFN-y. v o Sel eft akhir meningkatkan fagositosis -Amfag untuk membunuh mikroba dan •neranesang sel B untuk memproduksi leGyang bekerja sebagai opsonin dalam Diferensiasi ggositosis' Sistem imun nonspesiflk dan spesifik »erlu bekerja bersama dalam interaksi ^dan sistem kooperasi yang sangat tinggi z menghasilkan respons kombinasi I Gambar 5.30 Ekspansi klon limfosit primer dan sekunder terhadap rangsangan* lebih efektif. Sistem imun nonspe-sifik antigen spesifik bekerja dengan cepat dan sering di-Ljerlukan untuk merangsang sistem VII. HUBUNGANANTARA Sinyal inflamasi memacu seperti imun c (Gambar 5.31 dan 5.32). IMUNITAS NONSPESIFIK makrofag dan neutrofil dengan dinding DAN SPESIFIK pembuluh darah, dari pembuuh darah EB. Interaksi antara set NK dan sel ' dan bergerak tempat infeksi untuk A. Interaksi aniara sistem imun sistem imun lain memakan penyebab infeksi. Selama non-spesifik dan spesifik proses sinyal inflamasi lainnya meninj Sel NK memberikan pertahanan pertama lnvasi mikroba memacu berbagai efektor mobilisasi fagosit dan mediator CRP, terhadap infeksi virus. Sasaran sel NK nonspesiflk dan sinyal inflamasi sehingga MBL dan komplemen melalui ani darah adalah partikel virus. Lisis sel terinfeksi mikroba raudah diserang oleh berbagai ke tempat infeksi. SD memaka dan vims oleh sel NK menyingkirkan infeksi 1 molekul dan sel efektor. Mikroba dikenal memproses komponen mi ™ yang diperlukan sampai sistem imun oleh CRP atau MBP yang mengikatnya bermigrasi melalui saluran limfe K spesifik seperti sel Tc dan antibodi dapat dan berperan sebagai opsonin dan dalam kelenjar limfoid yang dekat dan bekerja. Kadang infeksi virus dapat aktivasi komplemen. Beberapa patogen memprc-sentasikan antigen ke sel T. Sel di-singkirkan hanya oleh sel NK tanpa yang mengandung zimosan seperti jamur T yang diaktifkan bermigrasi ke tempat bantuan imunitas spesifik. Sel NK yang dapat mengaktifkan kompleraen yang infeksE dan memberikan banruan ke diaktifkan juga merupakan sumber berdapat menimbulkan lisis atau opsonisasi sel NK dan makrofag. Sitokin yang bagai sitokin yang mengatur sel sistem yang memudahkan fagbsitosis oleh diproduka, selama respons nonspesiflk imun lainnya. Sel NK dapat memproduksi neutrofil atau makrofag. mendul IFN-ydanTNF-ayangmerupakansitokin

136

imunoregulator poten. Sitokin tersebut dapat merangsang pematangan SD yang merupakan koordinator dalam inisiasi dan imunitas spesifik. IFN-y juga merupakan mediator poten dalam aktivasi makrofag dan regulator perkembangan sel Th. Kemokin yang merupakan bagian dari sitokin memiliki aktivitas kemotaktik dan mengerahkan sel spesifik ke tempat sel yang melepas sitokin. Sitokin selanjutnya berperan dalam komunikasi intraselular yang disebut penyampaian sinyal. Seperti terlihat di atas ada interaksi antara sistem multikomponen imunitas spesifik dan nonspesiflk yang melindungi pejamu dari invasi patogen yang dapat menimbulkan infeksi atau dari sel yang berubah dan dapat menimbulkan kanker yang dapat ditimbulkan oleh tidak ada-nya kontrol sistem imun. Beberapa mani-festasi klinis yang dapat terjadi karena disfungsi sistem imun adalah penyakit alergi, penyakit autoimun, penyakit defi-siensi imun dan penolakan tandur serta penyakit Graft versus Host. +

+

C. Interaksi antara sel CD4 dan CD8

Mikroba yang menginfeksi dan ber-kembang biak dalam sitoplasma berbagai jenis sel, termasuk sel nonfagositik, kadang tidak dapat disingkirkan oleh fagosityang diaktifkan selTmelaluiDTH. Satu-satunya jalan untuk menyingk|rkan infeksi mikroba yang sudah menetap atau virus yang berkembang biak dalam


Patogen

Bab 5. Selsel Sistem Imun Spesifik

TLR4

Fagosit (neutrofil, makrofag)

LPS negatif-Gram Proses dan

TLR

TCR

Peptida antimikrobial

PAMP dikenali PRR

presentasi antigen

D i i k u 'i sekresi sitokin pemacu inflamasi dan kemokin

Maturasi sel T dan diferensiasi fenotipik Opsonisasi meningkatkan-^fagositosis

TLR5 TLR9

Flagelin

Inisiasi alamiah respons imun spesifik

CpG DNA tidak TCR dimetilasi

SelT

- - Ligan TLR1.2.6

LPS positif-Gram

- PRR SD mengenal i PAMP - Antigen mikroba di presentasi kan pada MHC I dan II - SD bermigras i ke KGB - Presentas i dan kostimula si antigen memulai respons spesifik

K e r u s a k a n m e m b r a n m e m b u n u h p a t o g e n O p s o n i s a s i p a t o g e n

CRP, MBL, protein komplemen mengaktifkan komplemen Komplemen

membran, memacu inflamasi, menarik neutrofil dan sel lainnya

Gambar 5.31 Hubungan antara imunitas nonspesifik dan spesifik Patogen dikenal reseptor yang merupakan jembatan antara imunitas nonspesifik dan spesifik. I Pengenalan tersebut menimbulkan interaksi dan pematangan APC. Antigen yang diproses I APG dipresentasikan ke sel T naif yang disertai dengan penglepasan sitokin untuk membantii I perkembangan dan pematangan sel T (pematangan Th1 melalui IL-12). Terlihat reseptor Tctl like terlibat dalam pengenalan patogen.

Gambar 5.32 Efektor sistem imun nonspesifik sebagai respons terhadap infeksi

139

Bab 5. Sel-sel Sistem Intun Spesifik


sitoplasma berbagai sel adalah dengan jala n membun uh sel teri nfeksi sendi ri. Hal itu merupakan fimgsi CTL/Tc/ CD8 +. Semua sel bemukleus rentan terhadap infeksi virus. Protein virus dalam sel terinfeksi dan sel tumor yang bermutasi dipresentasikan ke sel CD8+ dalam bentuk kompleks antigen-MHC-I. Berbagai jenis mikroba merangsang sel T yang memberikan respons proteksi yang berlainan terlihat pada Gambar 5.33 dan 5.34.

Makrofag mencerna mikroba dimakannya dalam vesikel (fagoi namun beberapa mikroba dapat terl dan masuk ke dalam sitoplasma. CD4 + akan mengenal antigen yang asal dari mikroba vesikular dan aktifkan makrofag untuk membi mikroba dalam vesikel. Sel CD8 ngenal antigen yang berasal dari plasma dan menyingkirkan mi: dengan membunuh sel terinfeksi 5.35.

A. Fagosit dengan mikroba yang dimakan; antigen mikroba dalam vesikel

B. Sel terinfeksi dengan mikroba dalam sitoplasma

Induksi respons Ekspansi dan diferensiasi sel T SelT terdiferensiasi masuk sirkulasi

Migrasi sel T efektor & Pengenalan antigen di organ limfoid

Sel T efektor bertemu alergen di jaringan perifer leukosit lainnya ke tempat antigen

Aktivasi Efektor selT + CD4 (Th1)

Pemusnahan sel terinfeksi makrofag -♦

pemusnahan mikroba yang dicerna

Gambar 5.33 Efektor CD4* dan CD8* Sel CD4*dan CD8* mengenal antigen peptida yang diikat masing-masing molekul MHCJ dan MHC-I, memproduksi sitokin yang mengaktifkan fagosit untuk membunuh mikroba dan menimbulkan reaksi inflamasi. B. SelT sitolltik CD8* (CTL) mengenal peptida antigen mikroba dalam sitoplasma sel terinfeks yang diikat moiekul MHC-I dan membunuh sel tersebut.

CTL memusnahkan sel sasaran

Fungsi efektor selT

I

Aktivasi sel T e f e ktor

Aktivasi makrofag -» pemusnahan mikroba yang difagositosis

Gambar 5.34 Keijasama antarsel CD4* dan CD8* dalam menyingkirkan mikroba intraselular



Pemusnaha n sel

Bakteri yang difagositosis dalam vesikel dan sitoplasma

v ^ ,

+

CD8 CTL

Mikroba hidup dalam sitoplasma Pemusnahan bakteri dalam fagolisosom

Gambar5.35 Interaxsl antara CD4* dan CD8 + Vffl.

SINYALTRANSDUKSI Reseptor permukaan sel seperti makrofag menerima sinyal awal yang mengaktiflcan responsimunnonspesifikyangkompleks. Tahap selanjutnya adalah transmisi sinyal ke interior sel atau sinyal transduksi yang universil dalam sistem biologis. Respons terhadap sinyal memeriukan 3 elemen

yaitu sinyal sendiri, reseptor dan jahir transduksi sinyal yang menghubungkan detektor dan mekansime efektor. Sinyal -> reseptor -> transduksi sinyal -^ mekanisme efektor. Pada imunitas nonspesifik, sinyal berupa produk mikroba, reseptornya adalah PRR pada leukcsit dan sinyal akan diteruskan (transduksi) dengan interaksi

moletail intraselular spesifik. Mekanisme fektor - hal yang terjadi sebagai akibat l - menghastlkan klirens mikroba menginvasL Beberapa gambaran oi jalur transd uksi sinya l yan g di-jelaskan di sini, terjadi pada transduksi sinyal melaluiTCR. Berbagai sel baik dari sistem imun nonspesifk atau spesifik memproduksi sitokin. Sitokin bereaksi dengan reseptor-nya pada berbagai jenis sel dan mem-berikan sinyal ke sel untuk menjalankan jungsinya seperti sintesis faktor baru atau untuk diferensiasi menjadi sel baru. Jenis komunikasi intraselular yang diperan-kan sitokin disebut pemberian sinyal. Pada dasarnya pemberian sinyal terdiri dari reaksi antara molekul larut (ligan) dan molekul yang diikat membran sel (reseptor) atau antara molekul yang diikat membran pada dua sel berbeda. Interaksi antara reseptor dan ligannya menimbulkan adaptasi metabolik dalam sel. Ada berbagai jalur sinyal transduksi. Sinyal transduksi mulai terjadi bila sinyal diikat reseptornya yang terletak diluar sel atau dalam sel (steroid). Sinyai yang tidak dapat melintasi membran sel, diikat tesqjtornya (MHC) pada permukaan sel. Transduksi sinyal dibahas dalam Bab 9

Sitokin dan Bab 13 Mekanisme Efektor Imun.

EX. CLUSTER OF DIFFERENTIATION MOLECULE CD adalah istilah untuk molekul permukaan leukosit yang merupakan epitop dan dapat diidentifikasi dengan antibodi monoklonal. Sel limfosit yang ada dalam berbagai, fase pematangan dapat dibeda-kan dari ekspresi molekul membran yang dapat ditentukan dengan menggunakan antibodi monoklonal yang spesifik untuk epitop tunggal antigen. Secara inter-nasional telah dibuat nomenklatur standar untuk antigen permukaan sel. Kelas limfosit dengan fungsi tertentu mengeks-presikan protein permukaan tertentu pula. Molekul permukaan tersebut disebut antigen Cluster of Differentiation (CD) atau nomor molekul. Istilah antigen di-gunakan oleh karena dapat diproduksi antibodi terhadapnya. Dalam buku ini dilaporkan 339 molekul CD, beberapa di antaranya ditemukan pada sel bukan leukosit. Beberapa petanda CD yang umum digunakan untuk membedakan fungsi subpopulasi limfosit terlihat pada Tabel 5.16.


Imunologi Dasar Edisi ke-9 CD2 Molekul adhesi; transduksi sinyal Tabel 5.16 Beberapa peta nda CD digunakan membedakan f un

un tuk

Th

:D3 :D4

Elemen transduksi sinyal reseptor sel T Molekul adhesi yang berikatan dengan MHC- II; transduksi sinyal

;D5 ;D8

Belum diketahui (subset) Molekul adhesi yang berikatan dengan MHC-1; sinyal tranduksi Reseptor regio Fc afmitas rendah pada IgG

;D16 [FcgRIII) D21 (CR1)

+ +

+ +*

Reseptor komplemen (C3d) dan EBV Reseptor kostimulator molekul B7 pada APC

CD32 (FcgRII) Reseptor regio Fc pada IgG CD35(CR1)

D Aktivasi sel B adalah akibat proses transduksi sinyal yang dipacu oleh ikatan dengan reseptor sel B yang akhirnya menimbulkan banyak per-ubahan dalam sel antara lain per-ubahan ekspresi gen spesifik

Reseptor komplemen

(C3b) ;D40 GD45 CD56

Transduksi sinyal -

Transduksi sinyal Molekul adhesi

tnting C Responsimundiaturdenganbaikyang memungkinkan terjadinya respons yang memadai tanpa menimbulkan hipersensitivitas Q Respons imun spesifik membedakan antara spesifitas self dan asing, me-miliki daya memori dan adaptasi. Imunitas humoral (sel B) mem-produksi antibodi yang menetralkan patogen dan toksin. Imunitas selular (sel T) menyingkirkan organisme

jgugan spesifitas antigenik tunggal . w Sel selanjutnya berkembang menjadi '&■ gel B naif dengan spesifitas tunggal dan \ & ,fflengekspresikan mlgM dan mlgD rt Aktivasi dan diferensiasi sel B matang oleh antigen di perifer akan - mengaktifkandanmemacudiferensiasi sel B yang membentuk antibodi. Pada kebanyakan antigen, respons tersebut memerlukan sel Th yang disebut timus dependen. Respons terhadap beberapa antigen seperti produk dinding sel bakteri (LPS) dan molekul polimerik dengan epitop a., berulang tidak memerlukan sel T dan f disebut timus independen

intraselular 0 Sel B berkembang dalam sumsum tulang. Aktivasi dan diferensiasinya diinduksi antigen di perifer. Sel B yang diaktifkan dapat berkembang menj adi selplasmayangmemproduksi dan mensekresi antibodi atau sel B memori D Sel Pro B berkembang menjadi sel B imatur yang mengekspresikan mlgM

0 Aktivasi sel B dan T menunjukkan banyak kesamaan, antara lain dalam pengelompokan fungsi subunit . reseptor, aktivasi membran yang berhubungan dengan protein, tirosin kinase dan pembentukan kompleks sinyal dan pengerahan sejumlah sinyal jalur transduksi Q Sifat respons antibodi primer dan sekunder tidaklah sama. Respons primer memerlukan waktu yang lebih panjang untuk membentuk antibodi. IgM merupakan antibodi

pertama yang diproduksi dan diikuti oleh pengalihan perlahan ke kelas lain. Respons sekunder memerlukan waktu yang lebih singkat dan respons berlangsung lebih lama. IgG dan isotip lainnya merupakan produk utama yang dilepas pada respons sekunder dibanding IgM dan rata-rata afinitas antibodi yang diproduksi lebih tinggi 0 Sel T terlibat dalam regulasi respons imun dan imunitas selular D Sel T matang mengekspresikan TCR yang antigen spesifik dalam kompleks dengan CD3. TCR adalah heterodimer yang diikat disulfida yang terdiri atas rantai aP atau yd. Sel T hanya mengekspresikan rantai
145

144

Bab S. Sel-sel Sistem tmun Spesifik


□ Respons imun spesifik diperankan oleh limfosit efektor D Sel Th memberikan bantuan dalam regulasi imunitas selular dan mem-bantu sel B dalam pengalihan isotipe dan produksi antibodi. Sel Tc ber-peran dalam sitotoksisitas antigen spesifik yang MHC-I dependen dan membunuh patogen intraselular D Perkembangan respons sel Th diatur oleh produksi lokal sitokin yang me-nimbulkan sel Thl atau Th2 asal prekursor sel T naif D Setiap subset sel T memproduksi se-jumlah sitokin yangunik dan beberapa diantaranya saling menghambat D Aktivasi sel T memerlukan 2 sinyal: pertama pengenalan antigen yang di-ikat MHC-I dan dikenal TCR; kedua melalui interaksi molekul kostimulator D TCR terbanyak tidak seperti antibodi, tidak bereaksi dengan antigen larut tetapi dengan antigen yang diproses dan diikat oleh MHC D Rantai TCR yang diikat membran terdiri atas domain variabel dan konstan. Domain TCR adalah sama dengan imunoglobulin dan regio V memiliki regio hipervariabel 0 Mekanisme timbulnya diversitas TCR pada umumnya adalah sama dengan yang terjadi dalam diversitas timbulnya antibodi, meskipunmutasi somatik tidak terjadi dalam gen TCR seperti halnya terjadi dalam gen imunoglobulin

□ TCR berhubungan erat dengan CDl 1 kompleks rantai polipeptidayangbe, = peran dalam transduksi sinyal. CDif'1 diperlukan untuk ekspresi pettnu TCR D

Ekspresi molekul membran sel seperti CD4, CD8, CD2, CD28 dan CD45R berperan se molekul asesori dalam fungsi atau dalam transduksi sinyal

□ Sel T progenitor dari sumsum tulangl masuk ke dalam timus dan mengatuti gen TCRnya. Pada kebanyakan timosit menata ulang gen TCRapl dan menjadi sel Tap*. Sebagian kecili ditata gen TCRyS dan menj adi sel Ty8.1 Timosit terdini tidak memiliki CD4I dan CD8 dan dianggap sebagai sell negatifganda. Selamaperkembangaa- j nya sel timosit negatif ganda ter banyak berkembang menjadi sel T CD4+ CD8" ap atau CD4" CD8T ap" D Aktivasi sel T diawali oleh interaksi antara kompleks TCR-CD3 dengan' kompleks MHC peptida pada APC. Aktivasi juga memerlukan aktivitas molekul asesori seperti koreseptor CD4 dan CD8. Berbagai transduksi sinyal diaktifkan oleh ikatan dengan TCR □ Sel T yang mengekspresikan CD4 mengenal antigen yang berhubungan dengan MHC-II dan umumnya bekerja sebagai Th; sel T yang mengekspresi kan CD8 mengenal antigen yang diikat MHC-I dan pada umumnya berfungsi sebaga Tc

□ Apop

tosis

program yang merupakan faktor jûjci dalam regulasi ambang hematopoiesis dan populasi sel

fs , ^

.

,

,.

.

n Disampmg sinyal yang diperantarai { TCR dan berhubungan dengan if molekul asesori (sinyal 1), akti-yasi sel T memerlukan sinyal kostimulator (sinyal 2) dari APC. Sinyal kostimulator pada umumnya diinduksi oleh interaksi antara molekul famili B7 pada membran APC dengan CD28 pada Th. Ikatan CTLA-4 famili CD28 dengan B7 menghambat aktivasi sel T

D Ikatan TCR dengan antigen peptida/ MHC dapat menginduksi aktivasi atau anergi klon. Ada atau tidak adanya sinyal kostimulator (sinyal 2) menentukan aktivasi yang terjadi dari ekspansi atau anergi klon □ Sel T naif adalah sel dalam keadaan istrirahat (Go) yang tidak terpajan dengan antigen. Aktivasi sel naif membentuk sel efektor dan sel T memori. Yang akhir lebih mudah diaktifkan dibanding dengan sel naif dan berperan pada respons sekunder. Sel efektor tidak hidup lama dan berperan sebagai Th, Tc atau Tdth.

Imunologi Dasar Edisi Ke

Recommend Documents