LA IMPORTANCIA DE LA ISOMERÍA EN LA MEDICINA Medicamentos Quirales Introducción Una reciente estimación sitúa el número de medicamentos recetados recetados en el mundo en alrededor de 2,000. 2,000. Aprox Aproxima imadam dament ente e la tercer tercera a parte parte de ellos ellos son susta sustanci ncias as natura naturales les en sí misma mismas s o preparados por modifcación química de productos naturales. La mayoría de ármacos ármacos procedentes de uentes naturales son quirales y casi siempre se otienen como un enantiómero y no como una me!cla rac"mica. rac"mica. #ntre $,%00 medicamentos que se producen por síntesis or&ánica no son más de '00 los que son quirales. (asta )ace poco, dic)as sustancias eran, con pocas excepciones, excepciones, preparadas, *endidas y administradas como me!clas rac"micas incluso si la acti*idad terap"cutica deseada residía en uno solo de los enantiómeros. enantiómeros. #stimulado por numerosos actores que *an desde la se&uridad y la efcacia )asta la metodolo&ía sint"tica y la economía, esta práctica esta suriendo un rápido camio y son más y más los medicamentos sint"ticos quirales disponiles en orma enantiom"rica pura. +ado el alto &rado de reconocimiento quiral in)erente la mayoría de procesos ioló&icos es muy improale improale que amos enantiómeros de un medicamento quiral ex)ian el mismo ni*el, o incluso el mismo tipo de eecto. #n caso extremo, un enantiómero tiene el eecto deseado, mientras que el otro no muestra nin&una acti*idad ioló&ica. A dierencia de los ármacos otenidos de uentes naturales, los que se preparan en el laoratorio pueden ser quirales, o si son quirales se suelen producir y *ender como me!clas rac"micas. or e-emplo, el iuproeno contiene un centro de quiralidad y sólo el enantiómero tiene acti*idad anal&"si anal&"sica ca y antiin/a antiin/amator matoria. ia. #l enantióme enantiómero ro es inacti*o por lo que la orma orma rac"mica rac"mica es simplemente un medicamento que es '01 puro y contiene un '01 de in&redientes in)ertes, aunque en el or&anismo se con*ierte despacio en la orma , que es la acti*a. in emar&o, la sustancia que se *ende con marcas como Ad*il, 3uprin y 4otrin es una me!cla rac"mica de y . #n este caso, que es relati*amente raro, la orma rac"mica es simplemente un medicamento que es '01 puro y contiene un '01 de in&redientes in&redientes in)ertes. Los casos reales son más complicados. or e-emplo5 el enantiómero es el responsale de las propiedades anal&"sicas y antiin/amatorias del iupr iuproe oeno, no, que que se *ende *ende normal normalmen mente te como como me!cla me!cla rac"m rac"mica ica.. #l '01 del iupr iuproe oeno no rac"mico es el enantiómero , que sin emar&o no es totalmente desec)ado, ya que reacciones catali!adas por en!imas en nuestro cuerpo con*ierten a &ran parte de "l en 678iuproeno acti*o. Un incon*eniente muc)o más serio del uso de medicamentos como me!clas rac"micas lo *emos en el caso de la talidomida, que se empleó re*emente como sedante y contra las náuseas en #uropa y 9ran :reta;a durante el período de $<'<8$<=2. Las propiedades deseadas eran las de la 678talid 678talidomida omida.. in emar&o emar&o,, la 678talid 678talidomida omida tiene un espectr espectro o de acti*ida acti*idad d ioló&ica ioló&ica muy dierente y se *io que era la responsale de los aproximadamente aproximadamente 2,000 casos de &ra*es deectos en ni;os nacidos de mu-eres que la tomaron durante el emara!o. >tro e-emplo, la penicilina ?, antioiótico aislado del mo)o enicillium, tiene la conf&uración 2, ', =. u enanti enantióme ómero ro,, que no exist existe e en la natura naturale! le!a, a, pero pero que se puede puede prepa prepara rarr en el laoratorio, carece de acti*idad ioló&ica. inteti!ar y administrar un enantiómero que no sir*e para determinada unción no sólo es un desperdicio desde el punto de *ista químico, sino que se conocen muc)os e-emplos de que la presencia del enantiómero malo es una me!cla rac"mica que puede aectar la capacidad del or&anismo para utili!ar al enantiómero correcto, o ien tiene eectos amacoló&icos indeseales. or e-emplo, la presencia del 678iuproeno en la me!cla rac"mica, desacelera muc)o la rapide! con que actúa el enantiómero , desde $2 )asta %@ minutos.
ara e*itar este prolema, las empresas armac"uticas están in*entando m"todos p ara la llamada síntesis enantioselecti*a, que les permita preparar un enantiómero y no una me!cla rac"mica. a se )an desarrollado m"todos *iales para preparar el 678iuproeno, que se *ende )oy en #uropa. 3o tardará en lle&ar el tiempo en que *eamos en la B? atletas amosos alaando las *enta-as de los ármacos quirales. #stas in*esti&aciones ásicas diri&idas al conocimiento de los actores que controlan la estereoquímica de las reacciones químicas )a conducido a nue*os m"todos sint"ticos que permiten preparar mol"culas quirales en orma enantiom"ricamente pura. econocido esto, la mayoría de compa;ías armac"uticas )an examinado sus ármacos existentes para *er cuáles de ellos eran los me-ores candidatos para la síntesis de un único enantiómero, y cuando preparan un nue*o medicamento, dise;an sus síntesis de manera que se oten&a el enantiómero deseado. #n $<<2, la tates Cood and +ru& Administration 6C+A7 pulicó una &uía que animaa a eso como principio, pero de-aa aierta la puerta para aproar nue*os medicamentos como me!clas rac"micas cuando lo -ustifcasen circunstancias especiales. Un incenti*o para desarrollar *ersiones enantiom"ricamente puras de medicamentos ya existentes es que a tra*"s del aumento de la eecti*idad o de un nue*o m"todo de producción pueden ser normalmente prote&idas por patente de orma separada del medicamento ori&inal. Así, el monopolio temporal que la ley de patente contempla como esencial para omentar la inno*ación puede extenderse por la transormación de un medicamento quiral con "xito, pero rac"mico, en una *ersión enantiom"ricamente pura.
Otros ejemlos De!"en#uramina #s un medicamento anti8oesidad el cual ue aproado en $<<= y remo*ido del mercado de #stados Unidos el $' de septiemre de $<
La en/uramina y dexen/uramina aumentan la descar&a del neurotransmisor serotonina desde las c"lulas del cerero y tami"n in)ien su recaptación. Actúan en el )ipotálamo disminuyendo la in&esta alimentaria, por estimular la saciedad. La en/uramina es una me!cla rac"mica y la orma dextro 6dexen/uramina7 parece ser la orma acti*a en la supresión del apetito. Los eectos colaterales son dierentes a los de las dro&as noradren"r&icas, oser*ándose en al&unos casos diarrea y aumento de mo*imientos intestinales. La dexen/uramina podría ocasionar somnolencia que desaparece con el tiempo y tami"n se )an asociado cuadros depresi*os, especialmente si se suspende en orma arupta. #xisten dos complicaciones que producen preocupación. La primera es que su empleo se )a asociado a )ipertensión pulmonar primaria 6un caso en un millón de pacientes tratados7, que puede ser re*ersile. La se&unda es una potencial neurotoxicidad de la dexen/uramina, que se demostró en monos y ratas utili!ando dosis ele*adas 6' y $0 m&EF&7, no )ai"ndose comunicado con dosis más a-as, las cuales aún eran mayores que su equi*alente en )umanos.
Eine"rina La inyección de epinerina se usa para tratar las reacciones al"r&icas potencialmente mortales causadas por las picaduras de insectos, alimentos, medicamentos, látex y causas de otro tipo. Los síntomas de una reacción al"r&ica incluyen resoplo, disnea 6prolemas para respirar7, presión arterial a-a, urticarias, prurito, in/amación, retorti-ones, diarrea y p"rdida del control de la *e-i&a.
La epinerina pertenece a una clase de medicamentos llamados a&entes simpaticomim"ticos. Cunciona al rela-ar los músculos en las *ías respiratorias y tensando los *asos san&uíneos.
E"edrina $ Pseudoe"edrina La eedrina y la pseudoeedrina diferen únicamente en sus centros quirales, pero esto incide en un comportamiento fsioló&ico y químico dierente. La eedrina se usaa como una dro&a antiasma, en tanto que la pseudoeedrina como descon&estionante. #l %0 de diciemre de 200% el &oierno ederal de ##UU pro)iió la *enta de #edrina, #p)edra y 4a8(uan& una )iera que contiene entre sus principios acti*os eedrina, deido a que )an sido *inculadas a una serie de muertes y a noci*os eectos secundarios. #l secretario de alud úlica Bommy B)ompson di-o que en ase a la me-or e*idencia científca su departamento diundirá un alerta a los consumidores explicando los peli&ros de la eedrina y en*iará circulares a los aricantes para que cesen de *ender el producto. La C+A pulico una alerta al comnsumidor. La e*idencia cientifca a la que alude el secretaria de salud de ##UU es el estudio de $=,000 casos que en erero de 200%, la Gorporación and, re*eló, en el que se re&istraron eectos secundarios por el consumo de eedrina. #l estudio incluye dos muertes, cuatro ataques cardíacos, nue*e derrames cererales y cinco casos psiquiátricos. #s llamati*o que el secretario de salud de ##UU )aya dic)o5 3o quiero que nin&una persona use eedrina creyendo que de esa manera perderá peso. La eedrina ademas de ser usada en los tratamientos de oesidad, es consumida por deportistas y personas que quieren mantener un estado de ener&ia. La *enta de eedrina por internet, en &imnasios, y en re*istas de ftness, supera ampliamente a las prescripciones para oesidad. (ay al&una discrepancia con las pulicaciones del secretario de salud de ##UU que no toma en cuenta los numerosos estudios cientifcos que demuestran que la asociacion eedrina8caeina produce un notale descenso de peso sin mayores eectos ad*ersos. Giertamente, la eedrina aumenta la presión san&uínea y causa tensión excesi*a en el or&anismo dependiendo de la dosis, ra!on por la que las dosis deen ser prescriptas y controladas por un medico.
Sa%uina&ir #l aquina*ir 6marca comercial C>B>?A#7 es un in)iidor de proteasa 6las proteasas son asicamente proteínas que rompen otras proteínas7 del (H?, tiene = caronos quirales y por lo tanto, =I isómeros posiles. Los in)iidores de proteasa son una nue*a clase de dro&as que traa-an loqueando la proteasa del (H?. Una *e! que esta loqueada la proteasa, el (H? )ace copias de si mismo que no pueden inectar otras c"lulas. Los in)iidores de proteasa parecen ser menos tóxicos y tienen menos eectos secundarios que otras dro&as. #l aquina*ir un pol*o lanco a lancu!co e insolule en medio acuoso a 2'JG.
'iracet #l 3elfna*ir 6marca comercial ?iracept7 es otro de la nue*a clase de dro&as anti8(H? llamado in)iidor de proteasa. Los in)iidores de proteasa son una parte cla*e en lo que se denomina tratamiento cominado, o sea, la cominación de una serie de ármacos que actuan con-untamente para mantener su ?H( a-o control. Los medicamentos para el ?H( no curan ni pre*ienen la propa&ación del *irus
(etoro"eno #l Fetoproeno es un in)iidor de la iosíntesis de prosta&landinas.
Ali*ia el dolor, la sensiilidad, in/amación y contracciones, todos síntomas causados por la artritis. Bami"n se usa para ali*iar otros tipos de dolor, incluyendo los dolores musculares y menstruales, y el dolor despu"s de una operación quirúr&ica, traa-o dental o parto. 5 #l isómero 678 es un anal&"sico llamado dro&a antiin/amatoria no esteroidal. #l isómero 678 se usa como aditi*o en la pasta de dientes para e*itar la enermedad periodontal.
)luo!etina La /uoxetina 6ro!ac7 se usa para tratar la depresión, el desorden osesi*o8compulsi*o, al&unos trastornos relacionados con los )áitos alimenticios y los ataques de pánico. La /uoxetina 6araem7 se usa para ali*iar los síntomas del trastorno dispórico premenstrual, incluyendo los camios en el estado de ánimo, irritailidad, )inc)a!ón adominal y la sensiilidad de los senos. La /uoxetina pertenece a una clase de medicamentos llamados in)iidores selecti*os de recaptación de serotonina. Cunciona al aumentar la cantidad de serotonina, una sustancia natural en el cerero que ayuda a mantener el equilirio mental.
Alle*ra La cominación de exoenadina 6nomre comercial Alle&ra8+7 y pseudoeedrina se usa para ali*iar la fere del )eno y los síntomas de las aler&ias, incluyendo rinorreaK estornudosK con&estión nasalK pica!ón en la &ar&antaK y enro-ecimiento, pica!ón y la&rimeo de los o-os. La exoenadina pertenece a una clase de medicamentos llamados anti)istamínicos. Cunciona al loquear la )istamina, una sustancia en el cuerpo que causa los síntomas relacionados con las aler&ias. La pseudoeedrina pertence a una clase de medicamentos llamados descon&estionantes. Cunciona al secar las *ías nasales.
al+uterol #l componente acti*o de esta ormulación es el aluterol rac"mico. #l aluterol es utili!ado para pre*enir cuando )ay difcultades respiratorias deido al asma, ronquitis crónica, enfsema y otras enermedades pulmonares. #ste es un tipo de medicamento de los llamados eta anta&onistas. Bami"n se utili!a para pre*enir roncoespasmo durante el e-ercicio. Los nomres comerciales utili!ados )an sido ?entolin, ro*entil, alutamol, o ?olmax. aproados por la C+A en $<@2. #studios )ec)os en el (aliax e&ional (ospital, out) :oston, ?A, UA., )an indicado claramente la mayor eecti*idad de uno de los isómeros llamado le*aluterol en comparación con la me!cla rac"mica. #sta pulicación ue presentada en B)e 3ational Lirary o 4edicine en enero de 200%. #l aluterol rac"mico es una me!cla '05'0 del isómero 678 y 678aluterol. epracor Hnc. )a descuierto un nue*o medicamento para la pre*ención del roncoespasmo llamado openex, eliminando el 678isómero
Mecanismo de acción de las dro*as %uirales #s muy importante tomar en cuenta que desde el punto de *ista del desarrollo de nue*as dro&as y en cuanto a su mecanismo de accion, que la mayoría de amientes ioló&icos consisten en mol"culas enantiom"ricas 6aminoácidos, nucleósidos, caro)idratos y osolípidos son mol"culas quirales7 esto )ace que ten&a sentido de que las dro&as desarrolladas dean ser tami"n quirales.
ecientemente, la C+A estodounidense 6U.. Cood and +ru& Administration7 estaleció nue*as &uías para la pruea y comerciali!ación de los ármacos quirales. Bras re*isar estas &uías, di*ersas coma;ías armacoló&icas decidieron desarrollar únicamente los enantiómeros puros de los nue*os ármacos quirales. Además de la presión re&ulatoria, )ay di*ersas consideraciones respecto a las patentes. Aunque una compa;ía ten&a patentes para un ármaco rac"mico, a mendo es posile que se acepte el re&istro de una nue*a patente para al&uno de sus enantiómeros. Antes de administrar una dro&a "sta pasa por una serie de etapas antes de e-ercer su acti*idad. La ra!ón para el reconocimiento quiral por parte de los receptores de las dro&as es una interacción de tres puntos entre el sustrato y el sitio acti*o del receptor o sitio acti*o de una en!ima, respecti*amente. #-emplo5 ólo el 687 enantiómero de la epinerina tiene un &rupo 8>( en el sitio de unión, por lo que tiene una mayor acti*idad ioló&ica. Mui!á, los e-emplos más e*identes de quiralidad en las mol"culas ioló&icas son las en!imas, y todas ellas poseen di*ersos centros estereom"ricos. Gomo e-emplo mencionaremos la quimotripsina, en!ima que se encuentra en el intestino de los animales y catali!a la di&estión de las proteínas. La quimotripsina posee 2'$ centros estereom"ricos. #l número máximo de estereoisómeros posile es 22'$, el cual es un número inusitadamente &rande, y que se encuentra más allá de nuestra comprensión. Aortunadamente, la naturale!a no desperdicia su preciosa ener&ía y sus recursos de manera innecesaria, y un or&anismo dado sólo produce uno de estos estereoisómeros. Gomo las en!imas son sustancias quirales, la mayoría de ellas producen o reaccionan con sustancias acordes con sus requerimientos estereoquímico.
S,ntesis Asim-trica #l $0 de octure del 200$ se anunciaron los premiados con el 3oel en Muímica. Una mitad de los <'0 mil dólares será compartida por el estadounidense Nilliam . OnoPles, in*esti&ador *eterano de la empresa 4onsanto, y el proesor yo-i 3oyori, de la uni*ersidad -aponesa de 3a&oya, por sus descurimientos en las reacciones de )idro&enación asim"trica catalítica. La otra mitad del premio la &anó el norteamericano O. :arry )arpless, proesor del Hnstituto de Hn*esti&ación cripps, por su in*esti&ación en las reacciones catalíticas de oxidación asim"trica. #stos descurimientos )an tenido un &ran impacto en la otención industrial de medicamentos que a)ora pueden ser producidos en cantidades de cientos de toneladas en una sola de sus dos ormas posiles, derec)a 67 o i!quierda 67, como explicar" adelante. La *enta-a de esta producción de medicamentos puros es que disminuye al '0 1 la cantidad de principio acti*o que se administra y con ello los posiles eectos colaterales, pues la se&unda orma pueden ser inacti*a y en al&unos casos )asta contraproducentes y tóxicos. La separación, en un laoratorio o en una industria, de la me!cla de dos enantiómeros es un proceso diícil y caro. or esa ra!ón es de la mayor importancia que al producir una sustancia se oten&a directamente en una sola orma quiral. La ofcina de dro&as y alimentos de los #stados Unidos exi&ió en $<<2 que a partir de esa ec)a los medicamentos se deerían administrar sólo en la orma enantiom"rica acti*a para disminuir los eectos tóxicos y colaterales en los pacientes. #sto &eneró una &ran inquietud industrial para desarrollar y utili!ar m"todos químicos que &eneraran de manera selecti*a el enantiómero requerido. #n muc)os casos, para que las reacciones químicas ocurran )ay que suministrar ener&ía, casi siempre por calentamiento. uministrar ener&ía redunda en un proceso diícil y caro, por eso los químicos )an uscado la utili!ación de a&entes químicos que aciliten las reacciones disminuyendo la ener&ía que necesitan y )aciendo que los procesos sean lo más completos posiles. #sto es lo que se conoce como catálisis. ara que los catali!adores sean realmente útiles necesitan actuar en concentraciones peque;as y no deen ser consumidos en la reacción. Los catali!adores tienen la *irtud de )acer los procesos químicos más efcientes, selecti*os y aratos. Los catali!adores para transormaciones asim"tricas no solamente )acen las reacciones más efcientes sino que
conducen únicamente a una de las dos ormas enantiom"ricas de las sustancias. #sto tiene aplicación no sólo en la preparación de medicamentos sino tami"n en la elaoración de sustancias ioquímicas, pesticidas, colorantes, pi&mentos, aromati!antes, cristales líquidos, materiales para la óptica no lineal y polímeros. #l traa-o reali!ado por los tres químicos premiados )a permitido el desarrollo industrial de estos procesos y por lo tanto su merecido reconocimiento.
