SUSTAINED RELEASE
SUGIYARTONO
Tijauan Modul
1.
Deskripsi singkat modul Materi disajikan dalam bentuk tatap muka , meliputi : • Pengertian tentang sediaan lepas lambat • Praformulasi sediaan lepas lambat • Formulasi sediaan lepas lambat • Evaluasi sediaan lepas lambat
2.
Manfaat Modul Setelah mempelajari modul ini mahasiswa diharapkan mampu menjelaskan rancangan sediaan lepas lambat dengan dasar-dasar teori yang memadai
3.
Tujuan In Instruksional Pada akhir perkuliahan, mahasiswa semester V V akan akan dapat menjelaskan sediaan lepas lambat dengan mempertimbangkan aspek praformulasi, formulasi dan evaluasi sediaan lepas lambat.
4. Or Orga gani nisa sasi si ma mate teri ri ba baha han n aja ajarr
Pengertian sediaan lepas lambat
Praformulasi sediaan lepas lambat
Formulasi dan pembuatan sediaan lepas lambat
Evaluasi sediaan lepas lambat 5. Pe Pedom doman an pe pengg nggun unaan aan bag bagii ma maha hasi sisw swa a Mahasiswa harus sudah memahami : -Konsep farmakokinetik -Teori tentang disolusi dan difusi -Mengetahui contoh sediaan lepas lambat yang beredar .
BAB I PENGERTIAN TENTANG SEDIAAN LEPAS LAMBAT TUJUAN INSTRUKSIONAL Setelah mempelajari Bab I, mahasiswa diharapkan akan dapat : 1. Menjel Menjelask askan an dasa dasarr farmak farmakoki okinet netika ika peng pengend endali alian an pele pelepasa pasan n obat obat dari sediaan lepas lambat, sehingga didapatkan sediaan yang mencapai kadar obat dalam darah yang tetap selama jangka waktu tertentu. 2. Menjel Menjelask askan an art artii istila istilah-is h-istil tilah ah yang yang seri sering ng digun digunaka akan n dalam dalam sediaan lepas lambat (Terminologi sediaan lepas lambat) 3. Menjel Menjelask askan an ke keunt untung ungan an dan ke kerugi rugian an peng penggun gunaan aan sedi sediaan aan lepas lambat.
I.1.DASAR FARMAKOKINETIKA KINETIKA OBAT : - Pel elep epas asan an ob obat at da dari ri se sedi diaa aan n - Absorpsi - Eliminasi a. Sed Sediaa iaan n konv konvens ensiona ionall : Kr Ka Sediaan Sediaa n Larutan Laruta n Target Area Pelepasan Absorpsi (laju absorpsi sebagai tahap penentu) penentu )
b. Sediaan lepas lambat : Sediaan Sediaa n Target Area Pelepasan eliminasi (laju pelepasan sebagai tahap penentu) penentu )
Ke eliminasi
FARMAKOPE INDONESIA IV (HALAMAN 6)
TA BLET LEPAS LAMBAT : -
Dibuat sedemikian, sehingga zat aktif akan tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan
-
Jangka waktu pelepasan ditetapkan dalam monografi masing-masing sediaan
TABLET SALUT ENTERIK/LEPAS TUNDA
TERMINOLOGI SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Sustained release, sustained action, prolonged action, controlled release, extended action, timed release, depot, repository dosage form dan sebagainya.
3 golongan yakni :
1. Controlled Release 2. Sustained Release 3. Repeat action
1. Controlled Release : Sediaan Controlled release e : a. Mempunyai dosis awal dan dosis penjagaan Dosis awal (loading dose):
- Untuk mencapai kadar puncak puncak dalam dalam darah darah - Menghasilkan efek terapi - Berada diantara kadar minimum yang efektif serta kadar maksimal yang aman Dosis penjagaan (maintenance dose) Mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam level terapi dalam jangka waktu tertentu.
b. Obat senantiasa berada dalam level terapi selama waktu tertentu dan berada diantara MEL & MSL (kadar Efektif Minimal dan Kadar Aman Maksimal) c. Tidak mengalami fluktuasi
MSL Tp
Kadar dlm. darah
MEL
t
2. Sua uattained Releas ase e
a. Obat dilepas secara lambat b. Tidak mengandung dosis awal
h a r a d r n a a ) d l a a % K D (
Waktu
3.
Repeat action
Dua bagian dosis atau lebih - Dosis pertama adalah bagian yang dilepas segera - Dosis kedua adalah bagian yang akan dilepas beberapa waktu kemudian. Ciri-ciri : a. Dosis pertama dilepas dalam waktu cepat b. Dosis berikutnya dilepas sesaat kemudian, setelah dosis pertama mengalami penurunan kadar c. Tidak dirancang untuk pengobatan kondisi tunak (steady (stea dy state) MSL
M E L Conventional Dosage form D
KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PENGGUNAAN PE NGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT
Keuntungan : 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Mengur Meng uran ang g frek frekue uens nsii pengg penggun unaa aan n obat obat Mengu Me ngurran angi gi flukt fluktua uasi si,, sehing sehingga ga mempe memperb rbai aiki ki tera terapi pi Meni Me ning ngka katk tkan an kep kepat atuh uhan an pen pende deri rita ta Menc Me nceg egah ah pe peng nggu guna naan an ob obat at dim dimal alam am har harii Menda Me ndapa patk tkan an ef efek ek yan ang g leb lebih ih se sera raga gam m Meng Me ngur uran angi gi te terj rjad adin iny ya iri irita tasi si
Kerugian : 1. Harganya mahal 2. Kore orelas lasii in vitr vitro-i o-in n vivo vivo lemah lemah dan dan sering sering tid tidak ak dapat dapat dir diramal amal 3. Kem emun ungk gkin inan an te terj rjad adii dose dose du dump mpin ing g 4. Tid Tidak ak dapa dapatt dilaku dilakukan kan pen pengat gatur uran an dosi dosiss secar secara a leluas leluasa a 5. Men Mening ingkat katkan kan kemun kemungki gkinan nan terjad terjadiny inya a first-p first-pass ass clea cleara rance nce dan secar secara a umum akan menghasilkan availabilitas obat yang jelek.
PENUTUP Untuk mengukur pemahaman terhadap apa yang sudah anda pelajari maka kerjakan latihan soal dibawah ini : •
Jelaskan mengapa untuk mendapatkan kadar obat dalam darah pada level terapi dapat dicapai dengan mengendalikan pelepasan.
•
Apa yang dimaksud dengan dosis awal (loading dose) dan dosis muatan (maintainance dose)
•
Apa perbedaan sediaan repeat action, prolonged action dan sustained release ?
•
Jelaskan masing-masing 5 (lima) keuntungan dan kerugian sediaan lepas lambat
BAB II PRAFORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT
PRAFORMULASI ??
TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS
Setelah mempelajari Bab II diharapkan mahasis mahasiswa wa akan mampu :
1. Menjela Menjelaska skan n fakt faktoror-fa fakto ktorr yang yang haru haruss dipert dipertimb imbang angkan kan unt untuk uk membuat sediaan lepas lambat. 2. Menjela Menjelaska skan n alasa alasan n suatu suatu bah bahan an obat obat bisa bisa dibua dibuatt menjadi menjadi sedi sediaan aan lepas lambat.
II.1. FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS DIPERTIMBANGKAN DIPER TIMBANGKAN UNTUK MEMBUAT SEDIAAN SUSTAINED RELEASE 1. Sifat obat. Sifat fisika kimia obat : stabilitas, kelarutan, koefisien partisi, muatan dan ikatan protein 2. Car ara a pem pemak akai aian an sed ediiaa aan n Bagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat.
3. Jar arin ing gan tubu tubuh h/or org gan Untuk mengurangi efek samping obat, fraksi obat yang dapat mencapai jaringan atau organ sasaran sas aran harus dimaksimalkan. 4. Tera Terapi pi ak akut ut at atau au kr kron onis is Terapi jangka panjang atau jangka pendek 5. Penyakit 6. Lain-lain : - rawat inap - usia dsb.
Kelarutan rendah : absorbsi tertunda, sebelum dilepas dan diabsorbsi akan mengalami transit di saluran cerna. Perlu Perlu ditambah bahan yang mempertahankan sediaan sediaan tetap di lambung lambung dan tidak terpengaruh GIT Kelarutan rendah tidak dapat dikendalikan dengan mekanisme difusi, (karena perbedaan konsentrasi konsentrasinya rendah) Kelarutan tinggi : memerlukan retardan material yang banyak Antibiotika dan bahan dengan BM yang besar, kelarutan besar tapi permiasi rendah.Sesuai untuk sistem matriks matriks namun bioavailabilitas rendah Koefisien partisi : mempengaruhi proses penembusan obat lewat membran bahan matriks maupun membran biologis. Bioavailabilitas berbanding lurus dengan koefisien partisi Koefisien partisi n-oktanol/air seyogyanya sekitar 1000 Berat Molekul besar, misalnya BM 500-700 sulit dibuat sediaan lepas lambat
Stabilitas Obat : tidak tahan dalam asam lambung, dirancang untuk lepas di usus Ikatan protein : obat terikat pada protein darah, dapat dimanfaatkan untuk depo Rute Penggunaan obat : Per oral : first pass effect, asam lambung dsb Otot gluteus : sirkulasi darah Kulit(transdermal) Kulit(transderm al) : sirkulasi darah Target Organ :memerlu :memerlukan kan pembawa agar obat hanya dilepas di target organ Akut/Kronis: untuk kontrasepsi diperlukan terapi yang lebih panjang Penyakit : radang mata berpengaruh pada protein pada cairan okular dan juga integritas barier pada okular Penderita rawat inap mengalami sedikit aktivitas, sehingga berpengaruh pada kondsi otot yang akan berpengaruh apabila sediaan sustained release diberikan lewat otot ( injeksi intramuskular atau implant)
Sifat obat yang sesuai untuk sediaan lepas lambat :
1. Wakt aktu u paruh paruh biolo biologis gis tida tidak k terla terlalu lu lama lama dan dan terlal terlalu u singkat (idealnya 4 jam). 2. In Ind deks terap apii le lebar 3. Dos Dosis is tida tidak k terlal terlalu u besar besar (leb (lebih ih keci kecill dari dari 500 500 mg) mg) 4. Ab Absor sorbsi bsi baik baik (ter (terjad jadii disep disepanj anjang ang salu salura ran n cerna cerna)) 5. Kela elarut rutan an tidak tidak ter terlalu lalu besa besarr dan tid tidak ak terla terlalu lu kecil kecil (0,001 mg – 0,1 mg per liter) 6. Ada Ada korel korelasi asi anta antara ra kad kadar ar dalam dalam dar darah ah dan dan efe efek k farmakologi 7. Bu Buka kan n me meru rupa paka kan n ab abso sorb rbsi si ak akti tif f 8. Tid Tidak ak menga mengalam lamii First First Pass Pass Clear Clearanc ance e yang yang berma bermakna kna
Tabel 1 Perbandingan antara Dosis Maintenance : Dosis Loading (1)
½
Td = 6 jam
Td = 8 jam
Td = 12 jam
1.
4,6
5,54
8,32
2.
2,08
2,77
4,16
3.
1,39
1,85
2,77
4.
1,04
1,39
2,08
5.
0,83
1,11
1,66
6.
0,69
0,92
1,39
7.
0,59
0,79
1,19
½ = waktu paruh
Td = lama kerja obat
PENUTUP Untuk mengukur pemahaman anda terhadap Bab II, yakni Praformulasi sediaan lepas lambat, maka kerjakanlah soal-soal dibawah ini : 1. Mengapa Mengapa oba obatt yang yang suka sukarr larut larut suli sulitt dibua dibuatt menjadi menjadi sed sediaa iaan n lepas lepas lambat ? 2. Menga Mengapa pa koe koefi fisie sien n part partis isii dan ukur ukuran an mole moleku kull harus harus dipertimbangkan pada saat membuat sediaan sustained release? 3. Jelask Jelaskan an tiga tiga maca macam m sifa sifatt fisika fisika kimi kimia a bahan bahan obat obat yang yang sesu sesuai ai untu untuk k sediaan lepas lambat. 4. Bahan Bahan obat obat X akan akan menj menjadi adi sedi sediaan aan lepa lepass lamba lambatt denga dengan n lama lama ker kerja ja 12 jam. Hitung berapa mg. obat X yang dikandung dalam sediaan tersebut. Diketahui waktu paruh biologis = 1 jam, Dosis awal = 4 mg.
BAB III FORMULASI DAN PEMBUATAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT
TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS Setelah mempelajari Bab III ini mahsiswa diharapkan akan dapat :
1. Menjelaskan 2 macam modifikasi pembuatan sediaan lepas lambat 2. Menjelaskan 4 macam mekanisme pengendalian pelepasan obat 3. Menjelaskan jenis dan contoh bahan-bahan yang digunakan untuk pembuatan sediaan lepas lambat 4. Menjelaskan pembuatan sediaan Tablet dan Kapsul lepas lambat.
III.1. MODIFIKASI UNTUK MEMBUAT SEDIAAN LEPAS LAMBAT
1. Ca Carra mo mod difikasi obat
2. Ca Carra mo modif ifik ikas asii se sedia iaan an
III.1.1. (Cara) Modifikasi Obat. Meliputi : modifikasi sifat-sifat sifat-sifat fisika-kimia obat dan modifikasi karakteristik pelepasan obat dari sediaan. Meliputi :
a. Pembentukan komplek b. pembentukan obat-absorbat c. pembentukan prodrug.
A. Pembentukan komplek
Mekanisme pelepasan :. Disolusi DC (Solid)
disosiasi DC(Solution)
Absorbsi D
DC = Drug – Complexing Agent D
= Drug
Pelepasan efektif bentuk komplek merupakan fungsi dua proses yakni 1. Proses disolusi dari bentuk padat dalam cairan biologis biologis 2. Proses disosiasi atau pemecahan bentuk komplek dalam larutan
Bahan pembentuk kompleks yang dapat digunakan adalah :
1. Ba Baha han n pe pemb mben entu tuk k ko komp mple lek k as asam am Contoh
: Asam tannat Asam poligalakturonat Asam alginat Arabogalakton-sulf Arabo galakton-sulfat at
2. Mo Mont ntm mor oril illo loni nitt Cl Clay ays s •)
Contoh : Bentonit, untuk bahan obat yang bersifat : kationik, garam amin dan Non ionik.
•)
Interaksi bentuk komplek terjadi melalui pertukaran kation kation yang yang terjadi secara kuat.
•)
Profil pelepasan obat tergantung dari perbandingan jumlah obat dan clay. Obat : Clay = 1 : 20, pelepasan obat terjadi secara efektif dalam usus halus dan sedikit sekali sekali terjadi di lambung. lambung.
3. Resin pe penukar Io Ion
•) Untuk obat yang bersifat asam basa. •)
Bentuk komplek yang dihasilkan tidak larut
•) Pelepasan obat dihasilkan dari pertukaran ion obat yang terikat dalam kompleks dengan ion-ion yang pada umumnya terdapat dalam saluran cerna (Na+, Cl –, OH –) •)
Resin yang digunakan adalah kopolimer dari stirena atau divinil divinil benzena yang mengandung gugus asam tersubstitusi yang memadai (Karboksilat atau sulfonat) atau gugus basa (amonium kwarterner) untuk penukaran anion pada senyawa stirena dari resin. Derajat kemurnian resin juga harus khusus dan letak ion aktif harus menyebar keseluruh permukaan resin secara homogen.
Variabel-variabel yang mempengaruhi pelepasan pelepasan :
1. Derajat Derajat cros cross-lin s-linkin king: g: men menentu entukan kan per permeab meabilita ilitass resi resin, n, kema kemampu mpuan an mengembang (Potensial pengembangan) dan jumlah ion obat yang ditukar pada tempat pertukaran ion. 2. pKa pKa efekt efektif if dari dari gugu guguss penuk penukar ar ion ion yang yang men menent entuka ukan n afin afinita itass pertukaran ion 3. Ukura Ukuran n partik partikel el resin resin ya yang ng menen menentuk tukan an kema kemampua mpuan n terj terjadin adinya ya pertukaran
•) RESIN SO3 Na + Obat HCl
Na Cl + RESIN SO3. Obat
•) RESIN SO3 Obat + Na Cl
Obat HCl + RESIN SO3. Na
Contoh : 1. Kompleks diltiazem HCl dan Na deoxycholate 2. Kompleks beberapa obat anionik (Na salicylate, naproxen Na, and tolmetin Na) dengan benzathine diacetate . 3. Kompleks Codein dengan resin (codipront)
B. Bentuk Drug
–
Adsorbat
Bentuk ini merupakan komplek yang tidak larut. Mekanisme pelepasannya : Desorpsi
AD (solid)
AD = Adsorbat – Drug D
= Drug
absorbsi
D
Contoh : 1. Silika (mesoporous, diameters, 2 nm - 50 nm ), 2. Etilen vinyl asetat (macroporous, diameter 1-2 mm) 3. Polipropi Polipropilen( len( foam powder ) (microporous, diameter 0.5-1.4 nm) 4. Titanium dioksid dioksida a (nanoporous). Pelepasan obat tergantung dari : - Kelarutan obat dalam sejumlah volume media yang mengisi pori - Permukaan - Difusi melewati media yang mengisi saluran
Ibuprofen : Microporous Polypropylene (Accurel MP 1000) dibuat dengan metode solvent evaporation
K Cl : Porous Ethyl Cellulose dibuat dengan metode solvent evaporation
C. Bentuk produg Produg : turunan obat yang yang tidak mempunyai aktivitas terapi terapi dan akan berubah menjadi senyawa induk yang aktif setelah mengalami proses hidrolisa enzymatik non enzymatik. Mekanisme pelepasan : disolusi PD (Solid)
PD (Solution)
Metabolisme
Eliminasi D
PD = Produg D
absorbsi
= Drug
PD (plasma)
Klasifikasi Prodrug : 1.
Karier : obat direaksikan dengan karier ( misalnya ester atau amida) Lipofilitas bahan obat seringkali berubah, karena beraksi dengan karier Pelepasan bahan obat : secara hidrolisa baik secara kimia maupun enzimatik
2.
Bioprekursor : modifikasi kimia bahan obat, tanpa karier , sehingga lipofilitas hampir sama. Prodrug yang tidak aktif tersebut dapat berubah menjadi aktif dengan adanya reaksu biotransformasi redoks
Contoh Prodrug Triamcinolone palmitate 2. Azidothymidine palmitate 1.
3.
Ciprofloxacin - p-hydroxyacetoph p-hydroxyacetophenon enon
2. Cara Modifikasi Bentuk Sediaan. Sebagian besar produk lepas lepas lambat lambat per oral : kapsul atau tablet. tablet. Modifikasi bentuk sediaan :
1. Kapsul dari granul lepas lambat 2. Tablet dari granul granul lepas lambat 3. Tablet dengan inti lepas lambat
2 MACAM MEKANISME MODIFIKASI BENTUK SEDIAAN a. Cara embedded b. Cara barier
a. Ko Kons nsep ep mat atri rik k Em Embe bedd dde ed
Obat didispersikan kedalam suatu matriks dari retardant material, lalu dimasukkan kedalam kapsul atau dicetak menjadi tablet. tab let. 2 model konsep embedded : - Model network; dimana obat tidak larut dalam retardant material
Model Dispersi: obat larut dalam retardant material
Pengendalian pelepasan bahan obat : kombinasi dari berbagai proses fisika misalnya : 1. Per erme meas asii ai airr ked edal alam am ma matr trik ikss 2. Leac Leachin hing g atau atau ekst ekstra raksi ksi atu dif difusi usi bah bahan an obat ke luar luar mat matrik rikss
3. Erosi da dari ma matriks b. Ko Kons nsep ep Ma Matr triiks Ba Barr rrie ierr Konsep barrier dari sediaan lepas lambat berarti bahwa b ahwa retardant dilapiskan pada bahan obat, sebagai batas bahan obat dengan media elusi. Pelepasan melalui mekanisme :
- Permeasi kelembaban/cairan menembus barrier - Difusi obat melewati barrier - Erosi dari barrier
Variabel-variabel Variabel-v ariabel yang mempengaruhi mempengaruhi pelepasan pelepasan bahan obat adalah
-
Sifat-sifat Sifat -sifat fisika-kimia dari barrier
- Intergritas barrier - Kom Komposisi posisi barrier - Ket Ketebalan ebalan barrier
Konsep barrier :
D
A
C
B
C
