SUSTAINED RELEASE MAKALAH INI DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS BIOFARMASI Dosen: Rachmi Hutabarat, S. Si, M. Si, Apt
DISUSUN OLEH : 1. DELVY DAMAYANTI
(14330002)
2. SARA SENTIA CARALOSA
(14330005)
3. JIHAN GHINA KHANSA
(14330011)
FAKULTAS FARMASI PROGRAM STUDI FARMASI INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL (ISTN) JAKARTA 2017
KATA PENGANTAR
Puji serta syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karunia-Nya yang dilimpahkan kepada kami sehingga kami bisa menyelesaikan tu gas makalah mata kuliah BIOFARMASI yang berjudul “Sustained Release” dengan baik dan tepat waktu. Makalah tersebut disusun dalam rangka memenuhi tugas mata kuliah BIOFARMASI. Dalam penyusunan dan penyelesaian makalah, kami banyak mendapat bantuan dari berbagai pihak yang senantiasa membantu dalam menyelesaikan makalah tersebut. Dan kami imgin mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan makalah. Kami menyadari bahwa dalam penyusunan makalah tersebut masih terdapat kekuranganya. Oleh karena, kami dengan senang hati menerima kritik dan saran yang membangun. Namun, besar harapan agar makalah tersebut dapat bermanfaat bagi bagi pembaca sekalian.
Jakarta,
November 2017
2
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ............................................................................................................................ 2 DAFTAR ISI. .......................................................................................................................................... 3 BAB I ...................................................................................................................................................... 4 PENDAHULUAN .............................................................................................................................. 4 1.1
LATAR BELAKANG ........................................................................................................ 4
1.2
TUJUAN ............................................................................................................................. 5
BAB II. .................................................................................................................................................... 6 TINJAUAN PUSTAKA ..................................................................................................................... 6 2.1
ANATOMI LAMBUNG ..................................................................................................... 6
2.2
SUSTAINED RELEASE ....................................................................................................8
BAB III ................................................................................................................................................. 18 PEMBAHASAN ...............................................................................................................................18 3.1
TABLET SUSTAINED RELEASE CAPTOPRIL ........................................................... 18
3.2
ABSORBSI, DISTRIBUSI, EKRESI ................................................................................ 19
BAB IV ................................................................................................................................................. 23 KESIMPULAN ................................................................................................................................. 23 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................................... 24
3
BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG Efektifitas sediaan oral sangat tergantung dari berbagai faktor seperti waktu pengosongan lambung, lamanya tinggal sediaan di lambung, pelepasan obat dari sediaan dan lokasi absorpsi obat. Sebagian bentuk sediaan oral memiliki beberapa keterbatasan fisiologis seperti berubah-ubahnya waktu transit di lambung menjadikan tidak seragamnya profil absorpsi, tidak sempurnanya pelepasan obat dari sediaan dan singkatnya waktu tinggal sediaan di lambung. Modifikasi sistem penghantaran obat dengan memperpanjang waktu tinggal dilambung cocok untuk obat-obat yang memiliki kriteria : untuk aksi lokal dilambung, absorbsi baik dilambung, tidak stabil dan terdegradasi didalam saluran intestinal/ kolon, kelarutannya rendah pada pH tinggi, dapat diabsorbsi secara cepat dilambung, dan memiliki rentang absorbsi yang sempit (Rocca et al., 2003) Drug Delivery system (DDS) didefinisikan sebagai formulasi atau alat yang dapat menghantarkan agent terapeutik ke dalam tubuh dan meningkatkan efikasi dan keamanannya dengan mengkontrol pelepasan, waktu, dan tempat lepas obat dalam badan. Proses penghantaran meliputi cara penggunaan produk terapi, pelepasan zat aktif dari produk, dan transport yang terlibat dalam menghantarkan zat aktif untuk menembus membran biologi menuju tempat aksi. Bentuk sediaan lepas lambat (Sustained Release) banyak mendapatkan perhatian dalam pengembangan sistem penghantaran obat karena dibandingkan bentuk sediaan konvensional, bentuk lepas lambat memiliki beberapa kelebihan. Antara lain sediaan lepas lambat dapat mengurangi efek samping, mengurangi jumlah penggunaan, mengurangi flukutuasi obat dan secara umum dapat meningkatkan kenyamanan bagi pasien (Welling, 1997) Kebanyakan bentuk lepas lambat (Sustained Release) dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakainnya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8 sampai 12 jam (Ansel et al., 2005)
4
Menurut Rao et al, (2001), tujuan utama dari sedi aan lepas lambat adalah untuk mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit obat.
1.2 TUJUAN a. Untuk mengetahui faktor absorpsi sustained release ? b. Untuk mengetahui nasib obat sustained release didalam tubuh ? c. Untuk mengetahui sediaan sustained release ? d. Untuk mengetahui macam-macam obat sustained release ? e. Untuk mengetaui pemberian sustained release selain oral ?
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 ANATOMI LAMBUNG Lambung ialah salah satu dari suatu organ pencernaan makanan pada manusia. Lambung berfungsi untuk menyimpan suatu makanan untuk sementara dan mengolah suatu makanan tersebut agar bisa masuk ke usus kecil. Lambung mempunyai pH = 2 sehingga bersifat sangat asam, sifat ini berfungsi agar lambung bisa menghancurkan suatu makanan dan membunuh mikroorganisme asing yang masuk ke dalam tubuh. Sebuah dinding lambung disusun oleh 3 jenis otot, yaitu terdiri dari otot melingkar, memanjang, dan menyilang, sehingga padaa saat otot-otot lambung ini berkontraksi akan terjadi gerakan memutar makanan yang disebut gerakan peristaltik.
Bagian-bagian Lambung 1. Kardia
Kardia ialah suatu wilayah pertama dari sebuah lambung yang terletak dibawah/setelah kerongkongan. karena itu, makanan akan memasuki kardia ketika meninggalkan kerongkongan melalui sfingter esofagus bagian bawah.
2. Fundus
Fundus yaitu Dalam sebuah anatomi lambung, itu ialah bagian paling atas. Dimana suatu gas dihasilkan Ketika pencernaan ki mia terjadi di lambung,. Gasgas ini akan terakumulasi dalam fundus. Selain itu, fundus juga dapat menyimpan suatu makanan yang tidak tercerna selama sekitar satu jam.
6
3. Korpus
Korpus ini ialah suatu wilayah utama lambung yang terletak di pusat organ, dan disinilah sistem pencernaan kimia makanan terjadi.
4. Pilorus (lubang antara perut dan usus)
Pilorus ialah bagian yang menghubungkan lambung ke usus kecil. pilorus Ini ialah bagian di mana suatu makanan dikumpulkan dan dicerna sebelum memasuki sebuah usus kecil melalui sfingter pilorus.
Lambung Tersusun 4 Dinding Lapisan 1. Mucosa
Mucosa ialah suatu lapisan dimana sel-sel mengeluarkan berbagai jenis cairan, seperti enzim, asam lambung, dan hormon. Lapisan yang satu ini berbentuk seperti palung untuk memperbesar perbandingan antara luas dan volume sehingga memperbanyak suatu volume getah lambung yang dapat dikeluarkan.
2. Submucosa
Submucosa ialah suatu lapisan dimana suatu pembuluh darah arteri dan vena dapat ditemukan untuk menyalurkan suatu nutrisi dan oksigen ke sel-sel perut sekaligus untuk membawa suatu nutrisi yang diserap, urea, dan karbon dioksida dari sel-sel tersebut.
3. Muscularis
Muscularis ialah suatu lapisan otot yang membantu perut dalam sistem pencernaan mekanis. Lapisan yang satu ini dibagi menjadi 3 l apisan otot, yaitu otot melingkar, memanjang, dan menyerong.
4. Gerak peristaltik (gerak menggelombang).
Gerak peristaltik ialah yang menyebabkan makanan di dalam lambung diadukaduk. Lapisan terluar itu yaitu serosa yang berfungsi sebagai lapisan pelindung perut. Sel-sel di lapisan ini mengeluarkan sejenis cairan untuk mengurangi suatu gaya gesekan yang terjadi antara perut dengan anggota tubuh lainnya.
7
2.2 SUSTAINED RELEASE A. DEFINISI SUSTAINED RELEASE Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel et al ., 2005). Dalam beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal adalah mampu memberikan jumlah obat untuk sampai ke reseptor (tempat aksi obat) dan kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan frekuensi yang benar maka konsentrasi obat terapeutik steady state di plasma dapat dicapai secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian berulang dengan bentuk sediaan konvensional peroral. Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional peroral (Collett and Moreton, 2002). Adapun keterbatasan bentuk sediaan konvensional peroral adalah: melepaskan secara cepat seluruh kandungan dosis setelah diberikan, konsentrasiobat dalam plasma dan di tempat aksi mengalami fluktuasi sehingga tidak mungkin untuk mempertahankan konsentrasi terapetik secara konstan di tempat aksi selama waktu pengobatan, fluktuasi konsentrasi obat dapat menimbulkan overdosis atau underdosis jika nilai Cmax dan Cmin melewati jendela terapetik obat. Obat dengan t1/2
pendek
membutuhkan
frekuensi
pemberian
lebih
sering
untuk
mempertahankan konsentrasi obat dalam jendela terapeutik, dan frekuensi pemberian obat yang lebih sering dapat menyebabkan pasien lupa sehingga dapat menyebabkan kegagalan terapi (Collett and Moreton, 2002). Gambar 1 menunjukkan perbandingan profil kadar obat di dalam darah yang diperoleh dari pemberian bentuk sediaan konvensional, terkontrol (controlledrelease), lepas lambat ( sustained-release). Tablet konvensional atau kapsul hanya memberikan kadar puncak tunggal dan sementara (transient ). Efek farmakologi kelihatan sepanjang jumlah obat dalam interval terapeutik. Masalah muncul ketika konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval terapeutik, khususnya untuk obat dengan jendela terapeutik sempit. Pelepasan orde satu yang lambat yang dihasilkan oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambat pelepasan dari bentuk sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh mel alui proses pelepasan yang kontinyu (Jantzen and Robinson, 1996). 8
B. KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN SUSTAINED RELEASE Sediaan lepas lambat (sustained-release) memberikan keuntungan lebih banyak dibanding bentuk sediaan konvensional, antara lain (Ansel, dkk, 2005): -
Mengurangi
fluktuasi
kadar
obat
dalam
darah
sehingga
efek
farmakologisnya lebih stabil. -
Mengurangi frekuensi pemberian
-
Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien
-
Mengurangi efek samping yang merugikan
-
Kondisi pasien lebih cepat terkontrol
-
Meningkatkan bioavabilitas pada beberapa obat
-
Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan karena lebih sedikit satuan dosis yang harus digunakan.
Selain keuntungan, sediaan lepas lambat juga memiliki beberapa kerugian (Collet dan Moreton, 2002) antar lain:
-
Biaya produksi lebih mahal dibanding sediaan konvensional
-
Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas secara cepat
-
Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis
-
Efektifitas pelepasan obat dipengaruhi dan dibatasi oleh lama tinggal di saluran cerna
-
Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba mengalami
-
keracunan maka untuk menghentikan obat dari system tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional. 9
-
Tidak dapat digunakan untuk obat yang memilki dosis besar (500 mg)
C. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORBSI OBAT Absorpsi atau penyerapan suatu zat aktif adalah masuknya molekulmolekul obat ke dalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati membran biologik. Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila zat aktif berada dalam bentuk terlarut. Tahap ini merupakan bagian dari fase biofarmasetik dan tahap awal dari fase farmakokinetika. Penyerapan zat aktif bergantung pada berbagai parameter, terutama sifat fisikokimia molekul obat. Dengan demikian proses penyerapan zat aktif terjadi apabila sudah dibebaskan dari sediaan dan sudah melarut dalam cai ran biologis (Aiache, 1993). Agar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di jaringan suatu organ, obat tersebut harus melewati berbagai membrane sel. Pada umumnya, membrane sel mempunyai struktur lipoprotein yang bertindak sebagai membrane lipid semipermeabel. Banyak obat mengandung substituen lipofilik dan hidrofilik. Obat – obat yang lebih larut dalam lemak lebih mudah melewati membrane sel daripada obat yang kurang larut dalam lemak at au obat yang lebih larut dalam air.
Menurut Siswandono dan Soekardjo (2000) Adapun faktor – faktor yang mempengaruhi proses absorpsi obat di saluran cerna antara lain:
Bentuk sediaan obat, meliputi ukuran partikel bentuk sediaan, adanya bahan-bahan tambahan dalam sediaan.
Sifat kimia fisika obat, misalnya: bentuk garam, basa, amorf, kri stal.
Faktor biologis, seperti: gerakan saluran cerna, luas permukaan saluran cerna, waktu pengosongan lambung, banyaknya pembuluh darah dalam usus, aliran (perfusi) darah dari saluran cerna.
Faktor-faktor lain, seperti: usia, interaksi obat dengan makanan, interaksi obat dengan obat lain, penyakit tertentu. 10
D. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI SUSTAINED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM (SRDDS) 1)
Faktor fisikokimia. a. Kelarutan dalam air
Sebagian besar obat adalah asam lemah atau basa lemah Obat dengan kelarutan air rendah akan sulit digabungkan ke dalam mekanisme sustained release. Untuk obat dengan kelarutan tinggi dan laju disolusi yang cepat, seringkali cukup sulit untuk menghambat laju disolusi. Obat kelarutan air tinggi dapat larut dalam air atau cairan gastrointestinal dengan mudah dan cenderung melepaskan bentuk sediaannya dalam semburan dan dengan demikian diserap dengan cepat sehingga menyebabkan peningkatan tajam konsentrasi obat darah dibandingkan dengan obat yang kurang larut. Seringkali sulit untuk memasukkan obat yang larut dalam air dalam bentuk sediaan dan menghambat pelepasan obat terutama bila dosisnya tinggi
b. Koefisien partisi (P (o / w))
Koefisien partisi didefinisikan sebagai fraksi obat dalam fase minyak sampai fase berair yang berdekatan.Pengaruh obat menunjukkan bioavailabilitas yang sangat banyak karena sifat lipofilik membran biologis. Obat yang memiliki koefisien partisi rendah tidak sesuai untuk sistem pengiriman obat CR oral dan obat yang memiliki koefisien partisi lebih tinggi juga tidak sesuai untuk sistem pengiriman obat SR oral karena mereka tidak dapat keluar dari membran lipida setelah masuk ke membran [5 ].
c. Obat pKa dan ionisasi pada pH fisiologis
Obat-obatan yang sebagian besar ada dalam bentuk terionisasi adalah kandidat yang buruk untuk sistem pengiriman obat Sustained Release oral. Sebagian besar yang ada dalam bentuk terionisasi adalah kandidat yang
buruk
untuk
sistem
pelepasan
obat
pelepas
Sustained
oral.Penyerapan obat-obatan yang berserikat juga baik, sedangkan perembesan obat terionisasi dapat diabaikan karena tingkat penyerapan 11
obat terionisasi adalah 3-4 kali lebih kecil dari pada obat serikat. Kisaran pKa untuk obat asam yang ionisasi sensitif terhadap pH berkisar 3,0-7,5 dan kisaran pKa untuk obat dasar yang ionisasi sensitif terhadap pH sekitar 7,0-11,0 sangat ideal untuk penyerapan positif optimum. Obat harus disatukan di lokasi sampai tingkat 0,1-5,0% [2].
d. Stabilitas obat
Obat menjalani hidrolisis asam / basa dan degradasi enzimatik bila diberikan rute oral. Jika obat dalam kondisi padat, degradasi akan t erjadi pada tingkat yang dikurangi, untuk obat-obatan yang tidak stabil di perut sehingga memperpanjang persalinan ke seluruh saluran pencernaan bermanfaat.Jika obat diberikan dalam bentuk sediaan pelepasan diperpanjang yang tidak stabil di usus halus dapat menunjukkan penurunan ketersediaan hayatiHal ini terjadi karena fakta bahwa jumlah obat yang lebih banyak diantarkan dalam usus kecil dan mengalami penurunan lebih besar.
e. Ukuran molekuler dan difusivitas
Difusivitas tergantung pada ukuran & bentuk rongga selaput. Contoh obat yang sulit dikendalikan laju pelepasan obat dari bentuk sediaan adalah protein dan peptida.
2. Faktor biologis Perilaku penyerapan obat dapat mempengaruhi kesesuaiannya sebagai produk pelepasan yang diperluas. Tujuan perumusan produk sustained release adalah dengan menempatkan kontrol pada sistem pengiriman. Adalah penting bahwa laju pelepasan jauh lebih lambat daripada tingkat penyerapan. Jika kita menganggap waktu transit bentuk sediaan di daerah serapan saluran G I sekitar 8-12 jam, waktu paruh maksimal untuk penyerapan. Jika tidak, bentuk sediaan akan keluar dari daerah absorptif sebelum pelepasan obat s elesai. Oleh karena itu, senyawa dengan tingkat penyerapan absorpsi rendah adalah kandidat yang buruk. Beberapa kemungkinan alasan rendahnya penyerapan adalah kelarutan air yang buruk, koordinat partisi kecil, hidrolisis asam dan metabolisme atau 12
tempat penyerapannya. Distribusi obat dalam jaringan dapat menjadi faktor penting dalam kinetika eliminasi obat secara keseluruhan. Karena tidak hanya menurunkan konsentrasi obat yang beredar tetapi juga dapat membatasi laju keseimbangannya dengan darah dan jaringan vaskular ekstra, akibatnya volume distribusi yang jelas mengasumsikan nilai yang berbeda tergantung pada waktu terapi obat.Obat dengan volume yang jelas tinggi distribusi, yang mempengaruhi laju eliminasi obat yang kandidat miskin untuk sistem pengiriman obat SR oral. Untuk desain produk pelepasan yang berkelanjutan, ilmuwan formulasi harus memiliki informasi tentang disposisi obat.Obat yang dimetabolisme secara ekstensif tidak sesuai untuk sistem pengiriman obat SR. Obat yang mampu menginduksi metabolisme, menghambat metabolisme, dimetabolisme di tempat penyerapan atau efek first-pass adalah kandidat yang buruk untuk pengiriman SR, karena akan sulit mempertahankan tingkat darah konstan. Obat yang dimetabolisme sebelum penyerapan, baik dalam lumen atau jaringan usus, dapat menunjukkan penurunan ketersediaan hayati dari sistem pelepasan yang berkelanjutan.Sebagian besar dinding usus jenuh dengan enzim. Karena obat dilepaskan pada tingkat yang lambat ke daerah ini, obat yang lebih rendah tersedia dalam sistem enzim. Oleh karena itu, sistem harus dirancang agar obat tetap berada di lingkungan itu untuk memungkinkan konversi obat yang lebih lengkap ke metabolitnya. a) Waktu paruh Waktu paruh obat adalah indeks waktu tinggalnya di tubuh. Jika obat tersebut memiliki umur paruh pendek (kurang dari 2 jam), dosisnya mungkin mengandung obat dalam jumlah sangat banyak. Di sisi lain, obat dengan masa paruh eliminasi 8 jam atau lebih cukup terkontrol dalam tubuh, bila diberikan dalam dosis konvensional dari dan sistem pengiriman obat Pelepasan Berkelanjutan pada umumnya tidak diperlukan dalam kasus tersebut. Idealnya, obat tersebut harus memiliki waktu paruh 3-4 jamformulasi sistem pengiriman obat [2-5].
b) Indeks terapeutik
13
Obat dengan indeks terapeutik rendah tidak sesuai untuk dimasukkan ke dalam formulasi pelepasan yang berkelanjutan. Jika sistem gagal dalam tubuh, pembuangan dosis mungkin terjadi, yang menyebabkan toksisitas.
c) Ukuran dosis Jika dosis obat dalam bentuk dosis konvensional tinggi, maka kadal tersebut kurang sesuai untuk SRDDS. Hal ini karena ukuran satuan dosis Pelepasan oral yang berkelanjutan akan menjadi terlalu besar untuk diberikan tanpa kesulitan.
d) Jendela penyerapan Obat-obatan tertentu bila diberikan secara oral hanya diserap dari bagian tertentu dari saluran gastrointestinal. Bagian ini disebut sebagai 'jendela penyerapan'. Kandidat ini juga tidak cocok untuk SRDDS.
e) Hubungan respons konsentrasi plasma Umumnya, konsentrasi obat plasma lebih bertanggung jawab atas aktivitas farmakologis daripada dosis. Tapi obat yang memiliki aktivitas farmakologis tidak tergantung pada konsentrasi plasma, adalah kandidat yang buruk untuk sistem pengiriman obat oral SR.
f) Konsentrasi ketergantungan pada transfer obat Transfer obat dari satu kompartemen ke yang lain, jika mengikuti proses kinetik urutan nol maka obat tersebut adalah kandidat yang buruk untuk sistem pengiriman SR oral. Ini harus menjadi urutan pertama kinetika.
E. RUTE PEMBERIAN SUSTAINED RELEASE -
Melalui oral pengiriman obat oral adalah yang paling sering digunakan dan sangat nyaman, aman dan sederhana. Ada yang lebih khusus kelompok per dosis oral bentuknya biasa disebut sebagai sustained release, akting panjang (long acting), pelepasan bertahap, bentuk sediaan pelepasan lambat. mode pemberian obat bentuk sediaan yang akan dirancang. Sustained release oral menggunakan disolusi, difusi atau kombinasi dari kedua
14
mekanisme tersebut, untuk menghasilkan pelepasan obat yang lambat ke lingkungan GI. - Melalui Intraokular Hughes PM dkk. menunjukkan Retinoid mempunyai sistem pengiriman obat intraokular SR. Implan intraokular biokompatibel mencakup retinoid komponen dan polimer biodegradable yang efektif membantu pelepasan komponen retinoid ke mata untuk sebuah jangka waktu yang Panjang. Agen terapeutik
dari
implan
dapat
dikaitkan
dengan
matriks
polimer
biodegradable, seperti sebuah matriks yang secara substansial bebas dari alkohol polivinil. Implant tersebut
dapat ditempatkan di mata untuk
merawat atau mengurangi Terjadinya kerusakan okular, seperti retina kerusakan, termasuk glaukoma dan vitreoretinopati proliferative Robinson MR et al. dihasilkan intraokular (US20100247606) SRDDS dan metode untuk merawat kondisi mata. Biokompatibel, implan SR dan mikrosfer bioerodible untuk penempatan intra camcorder atau anterior vitreal termasuk agen hipertensi anti-hipertensi dan polimer biodegradable yang efektif obati kondisi hipertensi okuler (seperti glaukoma) oleh kambuhan jumlah terapeutik dari agen anti-hipertensi jangka waktu antara 10 hari dan 1 tahun
- Melalui Intravena Teknologi pengiriman obat secara intravena diinginkan untuk obat dosis tinggi yang perlu diberikan lebih dari 8 sampai 10 jam. Teknologi pengiriman pelepasan intravena yang berkelanjutan ini akan memungkinkan bolus obat (sekitar 40 sampai 60%) dikirim dengan cepat pada pemberian intravena diikuti oleh dosis yang tersisa (60 sampai 40%) yang dikirim dengan cara yang hampir nol dari pemberian intravena ini melalui 8 sampai 10 jam interval. Teknologi pengiriman obat ini perlu menggunakan bahan yang sudah dikenal sebagai aman atau dapat dengan mudah memenuhi syarat untuk pemberian parenteral pada manusia. Teknologi pengiriman obat ini seharusnya tidak menimbulkan beban bagi perawat yang mengelola obat ini di lingkungan rumah sakit. Teknologi ini harus dapat menerima sekitar 2 gram obat dengan kelarutan berair sekitar 0,75 gram dalam 50 mL 15
pada 25 ° C dan kira-kira 1 gram dalam 50 mL pada suhu 37 ° C selama interval 8 sampai 10 jam
F. CONTOH SEDIAAN SUSTAINED RELEASE 1. Natrilix SR
2. Rhinos SR
3. Captopril
4. Isoptin SR 16
5. Reotal SR
17
BAB III PEMBAHASAN
3.1 TABLET SUSTAINED RELEASE CAPTOPRIL Sustained Release adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Intinya, tablet lepas lambat dirancang agar zat aktif dilepas secara perlahan untuk memberikan aktivitas terapetik yang lebih lama. Kaptopril, senyawa obat dengan waktu paruh 1-3 jam, digunakan pada terapi jangka waktu lama untuk hipertensi. Kaptopril mudah larut dalam air dan teroksidasi pada pH usus. Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat sehingga cocok untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Pengembangan tablet kaptopril lepas lambat akan memberikan beberapa keuntungan kepada pasien yang perlu mengkonsumsi obat ini secara berkesinambungan dalam waktu yang cukup lama. Beberapa keuntungan tersebut antara lain pengurangan frekuensi pemberian obat dan mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam darah sehingga menurunkan resiko efek samping. Obat-obat untuk hipertensi harus mempunyai bioavalibilitas yang baik di dalam tubuh agar tekanan darah tetap berada dalam range normal. Untuk itu kadar obat hipertensi di dalam plasma harus berada dalam jendela terapetik. Untuk mengatasi hal tersebut maka dibuatlah sediaan lepas lambat dari kaptopril dan propanolol. Obat peroral dibuat sustained release di lambung cocok bila untuk aksi lokal di lambung, absorbsi baik dilambung, tidak stabil dan terdegradasi didalam saluran intestinal/ kolon, kelarutannya rendah pada pH tinggi, dapat diabsorbsi secara cepat dilambung, dan memiliki rentang absorbsi yang sempit. Kaptopril memiliki durasi kerja yang pendek yaitu sekitar 6 jam, namun secara farmakodinamik kaptopril memiliki sifat delay effect (efek tunda). Dela y effect adalah efek penghambatan konversi enzim angiotensin masih terjadi meskipun secara farmakokinetik kaptopril telah tereliminasi seluruhnya. Oleh karena itu berdasarkan data farmakodinamik, kaptopril digunakan minimal 2 kali sehari untuk mengontrol tekanan darah selama 24 jam (AHFS Monograph, 2014; Massana dkk., 1997). Delay effect pada kaptopril membuat data farmakokinetik dan farmakodinamik tidak sejalan. Secara farmakokinetika, kaptopril akan habis dalam darah dalam waktu maksimal 6 jam, sedangkan data farmakodinamiknya menunjukkan efektivitasnya 18
hingga 12 jam. Munculnya delay effect disebabkan karena metabolit reversibel (disulfida) kaptopril. Secara farmakodinamik, kaptopril menunjukkan efek penurunan tekanan darah setelah digunakan selama minimal 7 hari secara terus-menerus. Efek maksimal didapatkan setalah penggunaan sekitar 14 hari. Apabila penggunaan selama 14 hari belum menunjukkan efek maka dosis kaptopril harus disesuaikan tergantung dari respon setiap individu (Duchin dkk., 1988; Heel dkk., 1980; Kubo dan Cody, 1985)
3.2 ABSORBSI, DISTRIBUSI, EKRESI Penyerapan captopril 60-75% pada individu puasa; makanan mengurangi penyerapan sebesar 25-40% (beberapa bukti menunjukkan bahwa ini tidak signifikan secara klinis) Sekitar 60-75% dosis kaptopril oral cepat diserap dari saluran GI pada individu sehat atau pasien hipertensi yang puasa. Makanan dapat menurunkan penyerapan kaptopril hingga 25-40%, walaupun ada beberapa bukti bahwa efek ini tidak penting secara klinis. Setelah pemberian oral kaptopril 100 mg dosis tunggal pada individu yang sehat pada satu studi, konsentrasi obat puncak darah rata-rata 800 ng / mL dicapai dalam 1 jam. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa kaptopril didistribusikan dengan cepat ke sebagian besar jaringan tubuh, kecuali SSP. Captopril melintasi plasenta pada manusia dan didistribusikan ke dalam susu dalam konsentrasi sekitar 1% dari konsentrasi darah ibu. Captopril kira-kira 25-30% terikat pada protein plasm a, terutama albumin. Kaptopril dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Ekskresi ginjal dari kaptopril tidak berubah terjadi terutama melalui sekresi tubular. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, lebih dari 95% dosis yang diserap diekskresikan dalam urin dalam 24 jam sekitar 40-50% obat yang diekskresikan dalam urin adalah kaptopril yang tidak berubah dan sisanya terutama dimer disulfida dari kaptopril dan kaptoprilcysteine disulfide. Dalam satu penelitian pada individu sehat, sekitar 20% dari satu dosis kaptopril ditemukan dalam tinja dalam 5 hari, tampaknya merupakan obat yang tidak terserap. Captopril diangkat dengan hemodialisis. Waktu paruh eliminasi kaptopril yang tidak berubah nampaknya kurang dari 2 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Waktu paruh eliminasi kaptopril dan metabolitnya berkorelasi dengan klirens kreatinin dan meningkat menjadi sekitar 20-
19
40 jam pada pasien dengan jarak antara kreatinin kurang dari 20 ml / menit dan selama 6,5 hari pada pasien anurik. Captopril memiliki onset yang cepat dengan durasi tindakan yang relatif singkat, sedangkan enalapril dan lisinopril memiliki onset yang lebih lambat dan durasi tindakan yang relatif lama. Kaptopril dan metabolit disulfida terutama diekskresikan dalam urin dengan eliminasi kecil pada kotoran. Pada pasien dengan gagal jantung kongestif yang parah, penghambat enzim pengubah angiotensin menghasilkan pengurangan resistansi vaskular sistemik, tekanan darah, tekanan baji kapiler paru, dan tekanan arteri pulmonalis. Obat ini dapat menghasilkan peningkatan curah jantung dan volume stroke dan, dengan pemberian kronis, dapat meningkatkan regresi hipertrofi ventrikel kiri. Efek antihipertensi dari inhibitor enzim pengubah angiotensin ditingkatkan saat agen ini digabungkan dengan diuretik. Captopril dan enalapril telah terbukti bermanfaat sebagai terapi tambahan pada pasien dengan gagal jantung kongestif, baik dari segi perbaikan subjektif gejala pasien, dan dalam memperbaiki status hemodinamik secara keseluruhan.
Kaptopril sendiri memiliki sifat seperti diatas dan waktu paruhnya singkat sehingga cocok untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Pengembangan tablet kaptopril lepas lambat akan memberikan beberapa keuntungan kepada pasien yang perlu mengkonsumsi obat ini secara berkesinambungan dalam waktu yang cukup lama. Beberapa keuntungan tersebut antara lain pengurangan frekuensi pemberian obat dan mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam darah sehingga menurunkan resiko efek samping. Kaptopril stabil pada kondisi suhu dan kelembaban normal, namun dalam larutan gugus tiolnya akan teroksidasi menjadi kaptopril disulfida. Karena sifatnya yang mudah larut dalam air dan mudah teroksidasi pada pH usus, perlu diperhatikan strategi pengembangan tablet kaptopril lepas lambat yang cukup kuat menahan pelepasan obat dan dapat bertahan dalam lambung dalam waktu yang cukup lama. Kaptopril diabsorbsi di lambung dan bagian proksimal usus halus secara pasif dan sebagian lagi diabsorpsi dengan bantuan peptida, sementara lebih dari 40 % dieliminasi dalam bentuk kaptopril utuh melalui urin.
20
CONTOH SEDIAAN LEPAS LAMBAT CAPTROPIL
DOSIS Captopril tersedia dalam kemasan tablet 12,5 mg, 25 mg, dan 50 mg. Captopril tersedia sebagai obat generik maupun paten. Untuk pengobatan hipertensi, captopril diberikan dalam dosis 25 mg sebanyak 2-3 kali per hari. Dosis dapat ditingkatkan sesuai dengan respon pengobatan. Dosis untuk hipertensi grade I biasanya 2-3 kali 25-50 mg, sendangkan untuk hipertensi grade II ialah 2-3 kali 50-100 mg. Captopril juga biasa dikombinasikan dengna obat hipertensi lainnya untuk mencapai goal terapi. Dosis maksimum yang masih diperbolehkan ialah 450 mg per hari. Pemberian kaptopril dosis oral, penyerapan cepat terja di dengan tingkat puncak darah sekitar satu jam. Kehadiran makanan di saluran cerna mengurangi penyerapan sekitar 30 sampai 40 persen, Oleh karena itu kaptopril harus diberikan satu jam sebelum makan. Berdasarkan pelabelan karbon-14, penyerapan rata-rata minimal sekitar 75 persen. Dalam periode 24 jam, lebih dari 95 persen dosis yang diserap dieliminasi dala m urin Dalam penggunaan kaptopril, pertimbangan harus diberikan pada risiko neutropenia / agranulositosis. Captopril dapat digunakan sebagai terapi awal untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, yang risikonya relatif rendah. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, terutama yang memiliki penyakit kolagen vaskular, kaptopril harus disediakan untuk penderita hipertensi yang
21
telah mengembangkan efek samping yang tidak dapat diterima pada obat lain, atau telah gagal untuk menanggapi secara memuaskan kombinasi obat. Captopril efektif sendiri dan dikombinasikan dengan agen antihipertensi lainnya, terutama diuretik tipe thiazide. Tekanan darah menurunkan efek captopril dan tiazida kira-kira aditif.
-
Gagal jantung Tablet Captopril ditunjukkan dalam pengobatan gagal jantung kongestif
yang
biasanya
dikombinasikan
dengan
diuretik
dan
digitalis.
Efek
menguntungkan dari kaptopril pada gagal jantung tidak memerlukan kehadiran digitalis, namun pengalaman uji klinis terkontrol dengan kaptopril adalah pada pasien yang menerima digitalis, serta pengobatan diuretik.
-
Nefropati Diabetik Tablet Captopril, USP diindikasikan untuk pengobatan nefropati
diabetes (proteinuria> 500 mg / hari) pada pasien diabetes melitus dan retinopati tipe I yang bergantung pada insulin. Captopril menurunkan laju perkembangan insufisiensi ginjal dan pengembangan hasil klinis buruk yang serius (kematian atau kebutuhan untuk transplantasi ginjal atau dialisis). Dalam mempertimbangkan penggunaan kaptopril, perlu dicatat bahwa dalam percobaan terkontrol inhibitor ACE memiliki efek pada tekanan darah yang kurang pada pasien berkulit hitam daripada orang kulit hitam. Selain itu, penghambat ACE (untuk data yang memadai tersedia) menyebabkan tingkat angioedema lebih tinggi dalam warna hitam daripada pada pasien yang tidak berkulit hitam.
KONTRAINDIKASI Tablet Captopril dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap produk ini atau penghambat enzim pengubah angiotensin lainnya (misalnya, pasien yang telah mengalami angioedema selama terapi dengan penghambat ACE lainnya).
22
BAB IV KESIMPULAN
Bentuk sediaan lepas lambat (Sustained Release) banyak mendapatkan perhatian dalam pengembangan sistem penghantaran obat karena dibandingkan bentuk sediaan konvensional, bentuk lepas lambat memiliki beberapa kelebihan. Antara lain sediaan lepas lambat dapat mengurangi efek samping, mengurangi jumlah penggunaan, mengurangi flukutuasi obat dan secara umum dapat meningkatkan kenyamanan bagi pasien (Welling, 1997). Rute pemberian sustained release yaitu melalui oral, intaokular dan transder mal. Kaptopril memiliki durasi kerja yang pendek yaitu sekitar 6 jam, namun secara farmakodinamik kaptopril memiliki sifat delay effect (efek tunda). Dela y effect adalah efek penghambatan konversi enzim angiotensin masih terjadi meskipun secara farmakokinetik kaptopril telah tereliminasi seluruhnya. Oleh karena itu berdasarkan data farmakodinamik, kaptopril digunakan minimal 2 kali sehari untuk mengontrol tekanan darah selama 24 jam (AHFS Monograph, 2014; Massana dkk., 1997). Kaptopril sendiri memiliki sifat seperti diatas dan waktu paruhnya singkat sehingga cocok untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Pengembangan tablet kaptopril lepas lambat akan memberikan beberapa keuntungan kepada pasien yang perlu mengkonsumsi obat ini secara berkesinambungan dalam waktu yang cukup lama. Beberapa keuntungan tersebut antara lain pengurangan frekuensi pemberian obat dan mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam darah sehingga menurunkan resiko efek samping. Kaptopril stabil pada kondisi suhu dan kelembaban normal, namun dalam larutan gugus tiolnya akan teroksidasi menjadi kaptopril disulfida. Karena sifatnya yang mudah larut dalam air dan mudah teroksidasi pada pH usus, perlu diperhatikan strategi pengembangan tablet kaptopril lepas lambat yang cukup kuat menahan pelepasan obat dan dapat bertahan dalam lambung dalam waktu yang cukup lama. Kaptopril diabsorbsi di lambung dan bagian proksimal usus halus secara pasif dan sebagian lagi diabsorpsi dengan bantuan peptida, sementara lebih dari 40 % dieliminasi dalam bentuk kaptopril utuh melalui urin.
23
DAFTAR PUSTAKA
-
McEvoy, G.K. (ed.). American Hospital Formulary Service - Drug Information 1999. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc. 1999 (Plus Supplements)., p. 1397
-
Ratnaparkhi M. P., 20 Gupta Jyoti P.2013. Sustained Release Oral Drug Delivery System. Pune, India. Department of Pharmaceutics
-
K.P. Sampath kumar*, Debjit Bhowmik. 2012. Sustained Release Drug Delivery System Potential. India. Department of Pharmaceutical sciences
-
Leon
Shargel
&
Andrew
B.C.YU.
1988.
Biofarmasetika
dan
Farmakokinetika Terapan. Airlangga University press. -
Website: FDA drugs free
24
