Hóa hữu cơ (Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học. Mã số Đ20 Y13) - Trương Thế Kỷ

ĐẠI HỌC Y

Dươc

TP. H Ò CHÍ M I N H

KHOA DƯỢC

— --------- — - . I . - V,— XTTlt y i - U » a

M ốM k m m

„ ■ -

m m i ft TẠTTHÀm

KH O A d ư ợ c jjftjjjgh Ịề hàti, Rl3 0.4. TP.HDI

HÓAẸỮUCƠ (Sách dùng đào tạo Dược sĩ Đại học)

C H U B IÊ N :

P G S .T S . T R Ư Ơ N G T H Ế K Ỷ

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Chi nhánh T h à n h phố Hồ C hí Minh

2011

CHỦ BIÊN PGS.TS. Trương Thế Kỷ THAM GIA BIÊN SOẠN ThS. Nguyễn Anh Tuấn PGS.TS. Đặng Văn Tịnh PGS.TS. Phạm Khánh Phong Lan ThS. Đỗ Thị Thúy TS. Trương Ngọc Tuyền TS. Nguyễn Ngọc Vinh TS. Lê Nguyễn Bảo Khánh

Lời nói đầu Giáo trình hóa hữu cơ Tập /, Tập II do N hà xu ấ t ban Y học ân hành từ 2006. N ội dung giáo trình bao gồm kiến thức hóa hữu cơ g ia n g dạy ơ khoa D ư ợc Đ ại học Y D ược Thành pho Hồ C hỉ M inh đã nhiều năm từ trước thời kỳ đô i m ới ở nước ta. Q ua bao thời gian hai tập giáo trình hóa hữu cơ đã trơ thành ngư ời bạn đồng hành tích lũy kiên thức cua nhiều thế hệ dược sĩ. Ngày nay đất nước ta đã hội nhập cùng bạn bè th ế giới. N guồn thông tin khoa học được tiêp cận nhiều hơn đặc biệt vê cách dạy và cách học cua các thầy cô và sinh viên ngành Dược. N gành D ược đang p h â n đau đạt các tiêu ch í vê GMP, G PP ơ các x í nghiệp và hiệu thuốc. Các sinh viên D ư ợc đã tièp cận với thực hành dư ợc từ năm th ứ nhât và thứ hai. Nội dung giang dạy ở các chuyên ngành ngày càng được m ở rộng. Tập thê các thây cô giáo ơ Bộ m ôn H óa H ữu cơ khoa Đ ại học Y D ược Thành p h o HÒ C hí M inh biên soạn lại giảo trình H óa H ữu c ơ nhằm bô sung thêm nhữ ng kiến thức m ớ i đồn<ị thời đơn gián hóa nhữnq gì khônẹ cần thiết. M ức độ kiên thức về hóa hữu c ơ s ư d ụ n g đê g iá n g dạy m ột vài thập k}> trước chăc chăn đã thay đô ì đáng kê. Như một hệ qua tất yếu, thực hành Dược, p h á p luật D ư ợ c, quản lý Dược, chăm sóc sức khỏe, quy định về các khía cạnh khoa học và lâm sà n g của thuốc đ ã trơ thành các thành phan chính trong chư ơng trình giá n g dạv ơ ngành Dược. Đ ê kêt hợp tất cả những thay đôi này, các tlĩànlĩ p h â n khoa học cơ ban n h ư hóa học, vật lý, toán thông kê, công nghệ thông tin, sinh học dược p h â m , vi sinh được kêt hợp m ột cách hà i hòa sao cho sinh viên ngành dược tiếp thu kiến thức từ những năm th ứ nhất, th ứ ha i cam thay g ần g ũ i với nghề nghiệp khi tiếp xú c với cộng đồng. K iến thức hóa hữu cơ p h a i trớ thành chìa khóa thành công góp p h ầ n đê sinh viên dược p h á t huy hêt kha năng đóng g ó p cua m ình vào sự nghiệp xảy dựng ngành D ược nước nhà trong thời đạ i hộ i nhập với thê giới. Có nhiều sách về hóa hữu cơ nói chung, như ng tất cả đều đirợc viết theo m ức độ chi thích hợp cho ngành hóa học và sinh học, ít p h ù hợp cho sinh viên Đ ại học Y-Dược. Đê đáp ứng nhu cầu của ngành D ư ợ c hiện đại, chư ơng trình g iá n g dạy hỏa hữu cơ đ ã được chi tiết hóa vê thời lư ợ ng và kiên thức cân thiết. Trong công tác g ia n g dạy, tập thê thầy cô tại Bộ m ôn H óa H ữu C ơ khoa D ược m ong muốn một cuốn sách thích hợp có thế cung cấp kiến thử đầy đủ c ơ ban và cần thiết về Hóa Hữu C ơ cho sinh viên Đ ụi học Dược.

N ội dunạ cua citôn sách này dược biên soạn gôm ố chương. C hương 1 cung cáp tông quan và C Ư ban về câu tạo, cúc liên kết hóa học. C hư ơng 2 để cập vẻ tính chái vật lý và phirưMỊ p h á p xác định cấu tạo chất hữu cơ. Các thuốc dư ợc p h â m p h a i có nhữ ng tiêu chí vật lý và hóa học. C h ư ơ n ẹ 3 bao gồm các khía cạnh khác nhau vê hóa lập thê. M ỏi liên quan vê càu tạo và tác dụng thuôc. C hương 4 trình bày nội d u n g cơ ban và đâv đu vè các nlìóm chức hữu cơ. Q uan niệm cúc hợp chài hữu cơ có nguồn xu â t p h á t từ hydrocarbon nu, chim nu, hydrocarbon thơm và dị vỏng. Tinh chát các nhỏm chứ c liên quan chặt chẽ vòi <ịuc hydrocarbon. Du đó sách được trình bày cô đọng và liên quan chặt ch ẽ giữa nhóm chức và hydrocarbon. C hương 5 trình bày m ột cách hệ thông các loại ph a n ứng và CU' chê phan ứng thườ ng gặ p trong hỏa học, xa y ra trong các quá trình sinh tông hợp ơ thê giới thực vật vù các quá trình lý hóa x ả y ra trong quá trình trao đô i chãt trong cơ thê. ( 'úc phan ím q hóa học và cơ chê p h a n ứ ng là cơ s ở đê lỏn<ị hợp các chát hữu cơ nhăm tìm kiêm các loại dược p h à m mới. C hư ơng 6 trình bày các hợp chât tự nhiên như alkaloid, carbohvdrat, terpen, stero id và các loại hợp chãt phenolic. Tát ca các chư ơng đểu thê hiện m ôi liên hệ chặt c h ẽ giữ a kiên thức hóa hữu cơ và kiên thức các chuyên ngành Dược.

vè thuật ngữ và danh p h á p

hóa hục được trình bày trong cuốn sách này theo qui định vê "Thuật níụr và danh p h á p hỏa hục ” cua Bộ Y tế vù H ội H óa học Việt Nam. Hy vọng cuốn sách này là giáo trình hỏa hữu c ơ p h ù hợp vê m ức độ kiên thức và tính thực tiên đủi với sinh viên Đ ại học ngành D ược. Các sình viên cao học hay nghiên cửu sinh nqành D ược cũng tìm thày những kiên thức bô ích trước khi băt đâu học các chuyên dê chuyên sâu ngành Dược. Tập thè các thủy cô biên soạn cuôn sách này m ong nhận đư ợc nhữ ng đóng góp quí báu lừ sinh viên và bạn đọc xa gần. PGS. TS. Trương Thế K ỷ

M ụ c lục Lòi nói đ ầ u .......................................................................................................................................... iii Vai trò của hóa học tro ng cuộc sông hiện đ ạ i ....................................................................V C h u ô n g 1. Câu tạo ngu yên tủ’ và liên kêt hóa học PƠS.TS. Trương Thê Ky, IhS. Nguyên Anh Tuân 1.1. Nguyên tứ, đơn chât và hợp ch ất........................................................................................................ 2 1.2. Cấu trúc nguyên tư. Orbital và câu hình electron.............................................................................2 1.3. Thuyết liên kết. Sự tạo thành kiên kết hóa học................................................................................. 4 1.3.1. Cấu trúc Lewis.......................................................................................................................4 1 .3.2. Câu trúc electron nguyên tư carbon. Các kiêu liênkết hóa học khác nhau................... 7 1.3.3. Các kiêu liên kêt hóa học khác n h a u ................................................................................. 8 1.4. Dô âm điện và liên kêt hóa h ọ c .........................................................................................................10 1.5. Phân cực liên kết. Lực tưưng tác giữa các phàn từ ......................................................................... 11 1.5.1. Tương tác lưỡng cực........................................................................................................... 12 1.5.2. Lực Van der Waals ............................................................................................................ 12 1.5.3. Liên kết hydro...................................................................................................................... 12 1 .6 . rầm quan trong cua liên kết hóa học trong tương tác thuốc-thụ th ê ............................................ 13 1.7. ỉ liệu ứng electron trong hóa hữu c ơ ................................................................................................. 15 1.7.1. I liệu ứng cảm ứ n g .............................................................................................................. 15 1.7.2. I liệu ứng liên h ọ p ................................................................................................................17 Chương 2. Tính chat vật lý và p h u o i i g pháp xác định câu tạo chât hữu co PGS. TS. Trương Thể Ky, PCS. TS. Phạm Khánh Phong Lan. TS. Nguvên Ngọc I inh 2.1. I inh chất vật lý cua các chất hữu c ơ ................................................................................................24 2.1.1. Trạng thái vật lý.................................................................................................................. 24 2.1.2. Diêm nóng chay và diêm s ô i ............................................................................................ 24 2.1.3. Phân cực và độ tan .............................................................................................................. 24 2.1.4. l ính acid-base. Độ pl 1........................ ............... ............................................................... 25 2.2. Các phương pháp hóa hục và vật lý xác dịnh cấu tạo chất hữu c ơ .............................................. 32 2.2.1. Phương pháp hóa học ....................................................................................................... 32 Dịnh lính và định lượng nguyên 10 ................................................................................ 33 2.2.2. Phưưng pháp vật lý ............................................................................................................ 33 Các tiêu chuân vật lý .......................................................................................................33 ( 'ác phươn<ị pháp sac ký’ ...............................................................................................34 Cúc phương pháp phô: Phô u v . Phô IR. Phô RMN. Khôi phô.................................34 C h ư ơ n g 3. Hóa lập thề PGS.TS. Trương The Ky, PGS.TS. Dặng Văn Tịnh, 7'S. Lê Nguyễn Bao Khánh 3.1. Dịnh nghĩa \ <2 hỏa lập th ê ...................................................................................................................52 3.2. 1liện tượng đồng p h â n ........................................................................................................................ 52 3.2.1. Dồng phân cấu t ạ o ...............................................................................................................52 3.2.2. Dồng phân lập thè................................................................................................................52

3.3.

3.4. 3.5. 3.6.

4.1. 4.2. 4.3.

4.4.

4.5.

Đồng phân cẩu dạng............................................. ...........................................................53 Đung phân cấu hình......................................................................................................... 57 Đồng phân quang học...................................................................................................... 59 Đồng phân hình h ụ c ........................................................................................................... 3.2.3. Mối liên quan giữa hóa lập thê với tác dụng và độc tính cùa thuốc.......................... 6 6 Tổng họp phân tử bất đối x ứ n g ........................................................................................................ 67 3.3.1. Các dạng racemic................................................................................................................67 3.3.2. Tổng họp chọn lọc đối quang........................................................................................... 6 8 Tách riêng các đồng phân quang học Phân giải hợp chất racemic.............................................. 6 8 Các hợp chất có tâm quang hoạt khác nguyên tứ carbon.............................................................. 69 Hợp chất bất đối không có nguyên tử tứ diện với 4 nhóm khác nhau........................................ 69

C h ư o n g 4. N h ó m ch ức hữu CO’ PGS. TS. Trương Thế Ky, ThS. Đỗ Thị Thúy, TS. Lê Nguyễn Bao Khánh TS. Trương Ngọc Tuyền, PGS. TS. Phạm Khánh Phung Lan, TS. Nguyễn Ngọc Vinh Nhóm chức hữu cơ - Định nghĩa và phân loại............................................................................... 72 Hydrocarbon........................................................................................................................................73 Alkan, cycloalkan và các dần x u ấ t.................................................................................................. 73 4.3.1. Danh pháp alkan................................................................................................................ 74 4.3.2. Cycloalkan ......................................................................................................................... 77 4.3.3. Hợp chất đa vòng cycloalkan.......................................................................................... 78 4.3.4. Nguồn gốc cua alkan và cycloalkan............................................................................... 79 4.3.5. Điều chế alkan và cycloalkan.......................................................................................... 79 4.3.6. Các phan ứng cúa alkan và cycloalkan........................................................................... 80 4.3.7. Alkyl hai id R -X ............................................................................................................... 80 4.3.8. A lcố l.................................................................................................................................... 84 4.3.9. Thiol......................................................................................................................................88 4.3.10. Ether................................................................................................................................... 88 4.3.11. A m in.................................................................................................................................. 90 4.3.12. Aldehyd và ceton............................................................................................................. 93 4.3.13. Acid carboxylic................................................................................................................ 96 4.3.14. Các dẫn xuất acid carboxylic....................................................................................... 100 4.3.15. Acyl clorid (Acid clorid)...............................................................................................101 4.3.16. Ester..................................................................................................................................103 4.3.17. A m id.................................................................................................................................105 4 3.18. Nitril..................................................................................................................................107 Alken và các dẫn xuất.......................................................................................................................108 4.4.1. Danh pháp alken............................................................................................................... 108 4.4.2. Tính chất vật lý của anken.............................................................................................. 110 4.4.3. Sử dụng alken trong công nghiệp ................................................................................. 110 4.4.4. Cấu tạo anken................................................................................................................... 110 4.4.5. Điều chế alken và cycloalken.........................................................................................110 4.4.6. Khả năng phan ứng và tính ốnđịnh của a lk e n .............................................................. 111 4.4.7. Phan ứng của anken và cycloalken.................................................................................111 Alkyn và dẫn xuất..............................................................................................................................112 4.5.1. Danh pháp alkyn...............................................................................................................112

4.5.2. Cấu tạo alkyn............................................................ ......................................................112 4.5.3. Tính acid cua alkyn dâu m ạ ch .....................................................................................1 12 4.5.4. Tính acid cua alkyn đầu m ạ ch .................................................................................... 113 4.5.5. Úng dụng alkyn trong công nghiệp............................................................................. 113 4.5.6. Diều chế alkyn................................................................................................................ 113 4.5.7. Phản ứng của alkyn.........................................................................................................114 4.5.8. Phan ứng của acetylid và alkynid................................................................................ 114 4.6. Hợp chất thơm và các dẫn x u ấ t.................................................................................................. 115 4.6.1. Lịch s ử ..............................................................................................................................115 4.6.2. Định nghĩa- Qui tấc Hi.ick.el......................................................................................... 115 4.6.3. Tính chất chung cua hợp chất thưm.............................................................................115 4.6.4. Phân loại hợp chất thư m ................................................................................................115 4.6.5. Cấu tạo benzen................................................................................................................ 117 4.6.6. Danh pháp các dẫn xuất benzen...................................................................................119 4.6.7. Phán ứng thế ái điện tứ cùa benzen............................................................................. 120 4.6.8. Alkylbenzen: T oluen..................................................................................................... 125 4.6.9. Tâm quan trọng của hợp chất thưm trong dược phâm.............................................. 126 4.6.10. Phenol.............................................................................................................................127 4.6.11. Amin thơm-Anilin........................................................................................................131 4.6.12. Hợp chất da vòng benzen ngưng t ụ ...........................................................................137 4.7. Hợp chất dị vòng và các dẫn xuất.................................................................................................138 4.7.1. Tầm quan trọng của hựp chất dị vòng trong y h ọ c ....................................................138 4.7.2. Danh pháp hợp chất dị vòng......................................................................................... 139 4.7.3. Tính chất vật lý của hựp chất dị vòng..........................................................................140 4.7.4. Pyrol. íuran và thiophen. Hợp chất dị vòng 5 cạnh chưa n o ................................... 141 4.7.5. Pyridin..............................................................................................................................145 4.7.6. Oxazol, imidazol và thiazol.......................................................................................... 148 4.7.7. Isoxazol, pyrazol và isothiazol.....................................................................................150 4.7.8. Pyrimidin......................................................................................................................... 151 4.7.9. Purin.................................................................................................................................. 153 4.7.10. Quinolin và isoquinolin...............................................................................................155 4.7.11. Indol................................................................................................................................157 4.8. Acid nucleic..................................................................................................................................... 159 4.8.1. l ong hợp nucleosid và nucleotide............................................................................... 161 4.8.2. Cấu trúc acid nucleic..................................................................................................... 162 4.8.3. Acid nucleic và tính di truyền....................................................................................... 164 4.9. Amino acid và peptid......................................................................................................................165 4.9.1. Chức năng cấu trúc cơ ban của amino a cid ...............................................................167 4.9.2. Các amino acid thiết y ế u ...............................................................................................167 4.9.3. Amino acid glucogen và cetogen................................................................................. 168 4.9.4. Amino acid trong cơ thê con người............................................................................. 168 4.9.5. Tính chất acid-base cua amino acid............................................................................. 169 4.9.6. Điểm đăng điện của amino acid và peptid.................................................................. 169 4.10. Tầm quan trọng của nhóm chức về xác định tác dụng và độctính của thuốc...................... 170 4.10.1. Sự tương quan giữa câu trúc và tác dụng của thuốc sulfa........................................ 170 4.10.2. Sự liên quan giữa cấu tạo và tác dụng cua penicillin.............................................. 171

4.10.3. Dộc tính cua paracetamol (acetaminophen)...............................................................172 4.11. 1ầm quan trọng cua nhóm chức và ôn định thuôc.....................................................................173

5.1.

5.2.

5.3.

5.4.

5.5.

5.6. 5.7.

C h ư ơ n g 5 C ác loại phan ứng hóa hoc trong hóa hữu co PGS.TS. Trương Thế Ky. ThS. Nguyên Anh Tuan, PGS.TS. Đặng Vãn Tịnh Các loại phán ứng và cắt đứt liên k ế t ........................................................................................ 176 5.1.1. Phản loại các phán ứ ng................................................................................................. 176 5.1.2. Cắt đứt liên kết và hình thành các tiêu phân phan ứng............................................... 177 Phan ứng gốc. Gốc lự do. Phán ứng dây chuyền........................................................................ 179 5.2.1. Diều chế alkyl halid R -X ..............................................................................................179 5.2.2. Độ bền Urưng dối cua gốc tự d o ..................................................................................... 181 5.2.3. Brom hỏa allylie. Điều chế halogenoalken................................................................... 182 5.2.4. Chất ức chế gốc tự d o ...................................................................................................... 183 Phan ứng cộng h ự p ............................................................................................................................183 5.3.1. Phan ứng cộng hợp ái điện t ử ........................................................................................ 183 5.3.2. Cộng hựp ái nhân vào nhóm carbonyl.......................................................................... 195 Phan ứng tách loại .Tách loại-1,2 hoặc tách loại (3................................................................... 2Ơ3 5.4.1. Phan ứng tách loại bậc nhất KI (tách loại đơn phân tư)............................................204 5.4.2. Phan ứng tách loại bậc hai IỈ2 (tách loại lưỡng phàn tư).......................................... 204 5.4.3. Phán ứng loại nước cua alcol. Điều chế alken............................................................205 5.4.4. Loại nước cua diol. Chuyên vị pinacol. Điêu chê pinacolon.....................................206 5.4.5. Loại hydrohalogen cuaalkyl halogen........................................................................... 207 Phan ứng t h ế .................................................................................................................................... 211 5.5.1. Phan ứng thế ái n h â n ...................................................................................................... 211 5.5.2. Phán ứng thế ái nhân của alkyl halid........................................................................... 216 5.5.3. Phan ứng thế ái nhân cua alcol..................................................................................... 218 5.5.4. Phán ứng thế ái nhân cua ether và epoxid...................................................................221 5.5.5. Phan ứng acyl hóa theo cư chế thế ái nhân................................................................. 224 5.5.6. Phản ứng thế ái điện t ư .................................................................................................. 229 Phan ứng thúy phàn........................................................................................................................234 5.6.]. Thúy phân các dẫn xuất cua acid carboxylic............................................................... 234 Phan ứng oxy hóa-khư................................................................................................................... 237 5.7.1. Chất oxy hóa và chất k h ử ............................................................................................... 237 5.7.2. Oxy hóa alken. Điều chế epoxid.................................................................................... 237 5.7.3. Syn hydroxyl hóa alken. Điều chế diol......................................................................... 238 5.7.4. Anti-hydroxyl hóa alken. Điều chế anti-diol............................................................... 238 5.7.5. c át đứt liên kết syn-diol do oxy hóa..............................................................................239 5.7.6. O/.on hóa alken................................................................................................................. 239 5.7.7. O xn hóa alkyn. Diều chế diceton và acid c a r b o x y l i c ...................................................... 239

5.7.8. O/on hóa alkvn. Diều chế acid carboxylic ..................................................................240 5.7.9. Oxy hóa alcol bậc n h ấ t....................................................................................................240 5.7.10. Oxy hóa alcol bâc hai. Diều chế c e to n ........................................................................241 5.7.1 1. Oxy hóa aldehyd. Diều chế acid carboxylic............................................................... 241 5.7.12. Phan ứng Baeyer Villiger. Oxy hóa aldehyd và ceton..............................................242 5.7.13. Khứ hóa alcol thông qua tosylat. Diều chế alkan......................................................242 5.7.14. Khư hóa alkyl halogen. Diều chế alkan...................................................................... 242

5.7.15. Khư hóa hợp chất cư kim. Diều chế alkan ...........................................................243 5.7.16. Khử hóa aldehyd và c eto n ............................................................................................243 5.7.17. Khư hóa Clemmensen. Điều chế a lk a n ..................................................................... 244 5.7.18. Khứ hóa WoliT-Kishner. Diều chế alkan.................................................................. 244 5.7.19. Khư hóa oxim và dẫn xuất im in ..................................................................................245 5.7.20. Khư hóa acid carboxylic. Diều chế alcol bậc n h ấ t...................................................245 5.7.21. Khư hóa acyl cloriđ. Diều che alcol bậc nhất........................................................... 246 5.7.22. Khư hóa ester. Diều chế alcol bậc n h ấ t..................................................................... 246 . 5.7.23. Khư hóa amid, a/.id và nitril......................................................................................246 5.8. Phan ứng perieyclic..........................................................................................................................247 5.8.1. Phan ứng Diels Aider ................................................................................................... 247 5.8.2. Chuyên vị sigma ( ơ ) ........................................................................................................249

C h u ô n g 6 Hóa học các hụp chất thiên nhiên PGS. TS. Trương Thế Ky, ThS. Nguyễn Anh Tuấn 6.1. Nguồn gốc và ứnu dụng...................................................................................................................252 6.2. Alkaloid..... ..... 6.2.1. Tính chất cua alkaloid..................................................................................................... 254 6.2.2. Phân loại alkaloid............................................................................................................ 254 6.2.3. Phan ứng phát hiện alkaloid...........................................................................................263 6.3. Carbohydrat.......................................................................................................................................264 6.3.1. Phàn loại............................................................................................................................ 264 6.3.2. Hóa lập the của monosaccarid....................................................................................... 265 6.3.3. Cấu tạo vòng cua monosaccharid..................................................................................266 6.3.4. Hiện tượng đối q u a y ........................................................................................................267 6.3.5. Sự hình thành acetal và cetal cua đ ư ờ n g ......................................................................268 6.3.6. Tính oxy hóa và tính khư cua monosaccarid...............................................................268 6.3.7. Phản ứng cua OM aleol trong monosaccarid...............................................................270 6.3.8. Monosaccarid trong đời số n g .........................................................................................271 6.3.9. Disaccharid........................................................................................................................271 6.3.10. Polysacchariđ..................................................................................................................273 6.3.11. Carbohydrat hồn h ợ p .................................................................................................... 275 6.3.12. Carbohydrat bề mặt tế bào và nhóm m á u .................................................................. 276 6.4. Glycosid.............................................................................................................................................277 6.4.1. Sinh tống hợp.................................................................................................................... 277 6.4.2. Phân loại............................................................................................................................277 6.4.3. Glycosid cyanogenic.......................................................................................................278 6.4.4. Glycosid anthracen/anthraquinon..................................................................................279 6.4.5. Glycosid isoprenoid..........................................................................................................281 6.5. Terpenoid........................................................................................................................................... 285 6.5.1. Phân loại............................................................................................................................285 6.5.2. Sinh tống họp.................................................................................................................... 286 6.5.3. Monoterpen....................................................................................................................... 287 6.5.4. Sesquiterpen...................................................................................................................... 288 6.5.5. Diterpen.............................................................................................................................297 6.5.6. Triterpen............................................................................................................................ 301

6.5.7. Tetraterpen...................................................................... ................................................. 305 . Steroid................................................................................................................................................ 307 6 .6 .1. Cấu tạo.... .......................................................................................................................... 306 6.6.2. Hóa lập thê của steroid................................................................................................... 306 6.6.3. Tính chất vật lý cúa steroid.............................................................................................307 6.6.4. Các loại steroid.................................................................................................................307 6.6.5. Sinh tông hợp steroid.......................................................................................................309 6 .6 .6 . Steroid tong h ợ p .............................................................................................................. 310 6.6.7. Chức năng cua steroid..................................................................................................... 311 6.7. Phenolic............................................................................................................................................. 312 6.7.1. Phenylpropanoid.............................................................................................................. 313 6.7.2. Lignan................................................................................................................................ 314 6.7.3. Coumarin...........................................................................................................................315 6.7.4. Flavonoid và isotlavonoid.............................................................................................. 3 17 6.7.5. Tanin.................................................................................................................................. 320 6 .6

Tài liệu tham k h ả o ................................................................................................................................. 323 Bang tra t ù '...............................................................................................................................................325

r

Vai trò của hóa học trong cuộc sông Hóa học là khoa học về các thành phần, cấu trúc, tính chất và phán ứng cua vật chất, đặc biệt là các hệ thống nguyên tứ và phân tứ. Cuộc sống tự nó toàn là hóa học. Cuộc sống là sự phan ánh liên tục các quá trình sinh hóa. Sự hiện diện cúa hóa học the hiện trong thành phần của tế bào sinh vật. v ề ban chất, cơ thế con người được xây dựng từ các chất hóa học. Chất lượng cuộc sống trong xã hội hiện đại cũng phụ thuộc vào các chất hóa học. Mọi sinh vật được cấu tạo từ nhiều chất hữu cơ. Sự tiến hóa cuộc sống bắt đầu từ một trong những hợp chất hữu CƯ duy nhất dược gọi là nucleotid. Các nucleotid kết họp với nhau đê hình thành sự sống. Bản sắc và di truyền qua các thế hệ phụ thuộc vào cấu trúc hóa học. Các đồ dùng hàng ngày quanh ta đều là vật liệu hóa học. Hóa học đóng vai trò quan trọng về sự phát triên dược phâm, trong khoa học pháp y và nền công nghiệp, nông nghiệp hiện đại. Hóa học góp phần quan trọng trong sự hiếu biết về bệnh tật và biện pháp khắc phục. Trọng tâm của quyến sách phần này dành cho vai trò cua hóa học trong y học hiện đại. Thuốc chữa bệnh là những chất hóa học hữu cơ hoặc vô cơ. Tuy nhiên, hầu hết các loại thuốc đều là chất hữu cơ. Aspirin là thuốc giảm đau có cấu trúc đơn giản và rẻ tiền. Chất hóa học này được gọi là acid acetyl salicylic. Tiền thân cua aspirin là Salicin, được tìm thấy trong vỏ cây liều. Tuy nhiên, aspirin có thế dễ dàng được tông hợp từ phenol bàng cách sử dụng phán ứng Kolbe (xem Phần 4.6.10). Thông qua các chương cùa cuốn sách này, chúng ta sẽ đề cập một loạt các ví dụ về các loại thuốc và các phản ứng điều chê các loại thuôc đó.

0

Aspirin Acetyl Salicylic acid

'Glucosyl

Salicin T iề n c h ấ t aspirin

OH

Paracetamol

M orphin

Hiểu biết sâu sắc về thuốc chữa bệnh cần có kiến thức sâu sắc về Hóa Hữu Cơ. Các dược phẩm có nguồn gốc từ thiên nhiên (Morphin, Penicillin) và tống hợp hóa học. Đê phân lập chất hóa học làm thuốc từ nguồn gốc thiên nhiên cần có kiến thức về chiết xuất, tinh chế, xác định cấu trúc. Các kiến thức đó liên quan chặt chẽ đến Hóa học. XI

Các thuốc tổng hợp liên quan đến qui trình diều chế xuất phát từ các phan ứng hóa học. Hiêu bicl về tông hụp thuốc đòi hoi kiến thức về các nhóm chức hóa học, các cơ chế phản ứng, câu trúc đồng phân của các chất hữu cơ, vô cơ. Bảo quán và phân phôi thuốc đến bệnh nhân là nhiệm vụ quan trọng cua người dược sĩ. 1liêu biết về ban chất cấu trúc, về tính chất lý hóa phân tử thuốc giúp sự bao quan thuốc có hiệu qua. Tính ôn định cua thuôc có nhóm chức ester (ví dụ: aspirin) không cao khi có độ âm. vì thê cân bao quan aspirin nơi khô ráo thoáng mát. Thuốc có chức phenol dễ bị oxy hóa cân bao quản trong môi trường không có ánh sáng. Hóa học của các phân tử liên quan đến tác dụng phụ cùa thuốc.

liếu biết sâu sắc kiến thức hóa học về lý thuyết và thực hành là điều rất cần thiết đê tr thành một dược sĩ tốt. Trước khi học các chương chủ yếu về hóa học hữu cơ, chúng ta cần hiếu một số khái niệm hóa học cơ bản liên quan đến tính chất vật lý cua các phân từ thuốc. 1

1 lóa học là sự đa dạng về màu sắc và phong phú về bản chất cấu trúc. Hóa học hữu cơ nó riêng và ngành hóa học nói chung cùng với các ngành khoa học khác như vật lý, toán học, sinh học. tin học. dược lý học. dược động học v.v... góp phần tìm hiếu ban chất cuộc sống và làm cho chất lượng cuộc sống con người trong thế giới hiện dại ngày càng hạnh phúc và tươi đẹp.

xu

1 Câu trúc nguyên tử và liên kết hóa hoc trong hóa hữu cơ r

Mục tiêu học tập

Sau khi hoàn tất chương này sinh viên có thê: •

Mô la những khái niệm cơ ban về cấu trúc nguyên tư.

•

Giai thích các khíct cạnh khác nhau cua liên kêt hóa hục.

•

Thảo luận về sự liên quan cua liên kết hóa học trong phân tư thuốc thụ thê tương tác.

1

Hóa hữu cơ

1.1. Nguyên tử, đơn chất và họp chất Nguyên tử là thành phần cơ bản của vật chất. Nguyên tứ gồm electron tích điện âm, proton tích điện dương và neutron trung hòa (không có điện tích). Mỗi một nguyên tử có số lượng các electron, proton và neutron khác nhau. Hai hạt proton và neutron có khối lượng. Khối lượng cùa electron không đáng kể. Proton và neutron tập trung tại hạt nhân nguyên tử. Electron chuyên động xung quanh hạt nhân và sắp xếp trên các lóp xa dần hạt nhân. Các lớp electron có mức năng lượng khác nhau. Lóp ngoài cùng có mức năng lượng cao nhất.

Hạt nhân rất bé so với kích thước của nguyên tử Electron bên ngoài hạt nhân

SỐ proton có trong hạt nhân nguyên tứ gọi là số nguyên tử. rông số số proton và số neutron có trong hạt nhân gọi là số khối. Ví dụ carbon có 6 proton và 6 neutron thì số khối của carbon là 12. Ví dụ ký hiệu nguyên tử carbon: S ố khôi —► 12

(2 ■*—

Ký hiệ u n g u y ê n tử

Sô n g u y ên tử —► 6

Đơn chất là chất chỉ chứa các nguyên từ cùng loại. Ví dụ Na, 0?, N 2 , CI2 . Hợp chất là những chất chứa hai hay nhiều nguyên tử khác loại. Ví dụ NaCl, H 2O, HC1 ...Hiện nay tồn tại 109 nguyên tố hóa học. Một số thuộc loại nguyên tố hiếm (xem bảng tuần hoàn).

1.2. Cấu trúc nguyên tử Orbital và cấu hình electron Sự sẳp xếp electron là khả năng tạo liên kết giữa các nguyên tứ và hình thành liên kết mới trong các phản ứng hóa học. Các electron có vai trò quan trọng về tạo liên kết và phản ứng của nguyên tử. Các electron nằm trên các orbital nguyên tử. Orbital là vùng không gian chứa 2 electron. Các electron không hoàn toàn chuyển động tự do trên vùng chung quanh hạt nhân mà cư trú trên các ‘‘lớp" (vỏ electron). Lớp

T ổ n g sô elec tro n trên m ột lớp

4 3

32 16

2 1

8 2

N ă n g lư ợng tương đ ô i các electron Cao

Thấp

Mỗi một lớp có 2n1 electron. Trong đó n là ký hiệu số thứ tự của lóp electron. Mỗi một lớp có phân lớp. Phân lớp này gọi là orbital nguyên tử. Lóp đầu tiên chí có 1 orbital duy nhất gọi là 2

Chương 1. Cấu tạo nguyên tử và liên kết hóa học orbital Is. Lớp thứ 2 chứa 1 orbital 2s và 3 orbital 2p. Ba orbital 2p thẳng góc với nhau ký hiệu 2px, 2py và 2pz. Lớp thứ 3 có 1 orbital 3s, 3 orbital 3p và 5 orbital 3d. Như vậy lóp thứ nhât chỉ có 2 electron, lớp thứ 2 có 8 electron, lóp thứ 3 có 18 electron. Sô electron tăng thì sô lóp cũng tăng theo vì thế lớp electron được xác định theo số lượng từ chính n =1, 2, 3...VV. Cấu hình electron là sự sắp xếp các electron trên các orbital, lớp và phân lớp. c ấ u hình electron được trình bày bằng ký hiệu cấu hình electron khí trơ hoặc theo cấu trúc Lewis trong đó các electron hóa trị thế hiện bằng dấu chấm. Hóa trị là số electron do nguyên tử bị mất đi hay thu vào đế đạt được cấu hình electron khí trơ. Electron hóa trị là các electron ở lớp ngoài cùng chưa được lấp đầy (chưa bão hòa). Electron ở trạng thái bền có năng lượng thấp nhất, c ấ u hình electron ở trạng thái kích thích có năng lượng cao nhất, c ầ n tiêu hao một năng lượng đủ lớn đê chuyển các electron ở trạng thái năng lượng thấp lên trạng thái năng lượng cao. Ví dụ nguyên tử natri có cấu hình 2,8.1 để có cấu hình bền vừng nguyên tử natri phải mất đi electron ở lóp ngoài cùng và trở thành cấu hình của khí trư gần nhất nghĩa là đạt đến cấu hình electron của Neon có câu hình electron 2,8. Như vậy natri có hóa trị 1. Các nguyên tố nhóm 1A đều có 1 electron ở lớp ngoài cùng nên chúng đêu có hóa trị 1 . Từ nhóm 7A cúa hệ thống tuần hoàn, lấy nguyên tử clor làm ví dụ. Clor có cấu hình electron 2,8,7 và nguyên tố gần nhất trên cùng chu kỳ là Argon có cấu hình bền vững 2,8.8. Đê có câu hình Argon, clor phải thu vào một electron. Do đó clor có hóa trị 1. Tương tự các nguyên tô nhóm 7A đều có hóa trị ]. S ô o r b i t a l c ó t r ê n m ỗ i lớ p

Lớp

4 s,4 p x 4 p v,4p-, 5 o r b i t a l 4 d, 7 o r b i t a l 4 / 3 s,3 p x,3py,3 p z 5 o r b i t a l 3 d

4 3

2 s,2 p x,2 p y,2 p z

2 1

ỉs

Mỗi một nguyên từ đều có các cấu hình electron có thể. Chúng ta chỉ quan tâm đến các câu hình electron có năng lượng thấp (cấu hình có trạng thái bền vững). Chu kỳ 1

C hu k ỳ 3

Chu kỳ2 Li

3

[He] 2s

Na

11

[Ne] 3.V

Be

4

[He] 2s2

Mg 12

[Ne] 3.í2

B

5

[He] 2s2 2p ]

AI

13

(Ne] 3í i y

c

6

[He] 2.V2 2p2

Si

14

[Ne] 3s23p2

7

[He] 2s1 2pi

p

15

[Ne] 3s23p3

8

[He] 2s2 2p 3

s

16

[Ne] 3 .923/ 74

9

[ H e ] 2s2 2p4

Cl

17

[Ne] 3s23p5

10 1He] 2s2 2p5

Ar

18

[Nc] 3s23p6

3

Hóa hữu cơ Cấu hình electron bền vững cua một nguyên tư được xác dịnh theo 3 nguyên tắc sau: • Theo nguyên tắc Auíbau các electron điền vào các orbitlal theo thứ tự năng lượng tăng dàn. từ thấp đến cao. Bới vì orbital l í gần nhất với hạt nhân có năng lượng thấp hem orbital 2.V và orbital 2s thấp hơn 3.V. • Theo nguyên lý Pauli trên mồi orbital chí có không quá 2 electron và 2 electron này có spin ghép dôi (it). Ví dụ 2 electron cua nguyên tứ Heli sấp xếp trên orbital Ly phai có spin ngược nhau. • Theo giải thích của nguyên tắc Hund. các orbital suy biến (orbital có cùng năng lượng) không du electron đe lấp đầy thì các electron lần lượt điền hết vào các orbital trống trước khi cặp đôi với electron khác. Ví dụ carbon có 6 electron. Thứ tự điền electron lần lượt vào orbital l.y, 2.V, còn 2 electron được điền vào 3 orbital p suy biến, chonên trên mỗi orbital 2 /\, 2py chí có 1 electron và orbital 2pỵ còn trống (không có electron) Cấu hình bền vừng cua các nguyên tố từ 1-18 trình bày ở trên (ký hiệu nguyên tố. số nguyên tứ và cấu hình electron bền vững). Có thô viết cấu hình electron cua các nguyên tố oxy, clor, nitơ. lưu huỳnh và carbon. Oxy cỏ số nguyên tư là 8 . cấu hình electron của oxy là l.v 2s 2.px 2'.Py 2 p \ Tương tự có thể viết cấu hỉnh electron cua các nguyên tứ như sau: Clor (số nguyên tứ 17) 1.S'2 2.V2 2p x2 2py2 2pz2ĩ s 2 3p x2 3py2 3p:' Nitơ (số nguyên tử 7) 1.S'2 2.V2 2pJ 2pv]2p:] Lưu huỳnh (số nguyên tư 16) li '2 2s2 2.px2 2p s2 2p:23s2 3p x2 3/?v1 3p -1 Carbon (số nguyên tử 6 ) l.v 2s 2px 2pỵ 1 2p:u

1.3. Thuyết liên kết Sư• tao ỉhành liên kết hóa hoc • • Nguyên tử tạo liên kết theo thứ tự sao cho thu dược cấu hình electron bềnvững như cấu hình electron của khí trơ gần nhất. Các khí trơ đều có cấu hình 8 electron ở lớp ngoài cùng, trừ Heli có 2. Vì vậy các khí trơ không thê cho hay nhận electron. Các nguyên tử có lực liên kết để tạo thành cấu hình electron hóa trị bền vững. Lớp electron dã lap day có cấu hình như một khí trơ. Các electron trong cấu hình khí trơ gọi là electron bão hòa không tham gia tạo liên kết. Các electron ơ lóp ngoài cùng chưa lấp đầy gọi là electron hóa trị. Ví dụ, nguyên tứ carbon có cấu hình cơ ban là ìs 2s 2p . Lóp ngoài cùng chưa lấp dầy có 4 electron ( 2s 2p ). Thường dùng cấu trúc Lewis đê biêu diễn electron ngoài cùng cua nguyên tư.

1.3.1. Cấ u trúc Lewis Cấu trúc Lewis minh họa các nguyên tử liên kết với nhau như thế nào sao cho tất cả electron dồu cặp đôi. Theo thuyết Lewis, các nguyên tư có thể mất. tiếp nhận hay dùng chung electron theo thứ tự đê có được lớp electron ngoài cùng lấp đầy 8 electron (lớp hóa trị), c ấ u trúc Lewis của một phân tư đồng hóa trị thê hiện các electron cua mỗi nguyên tư trên lớp hóa trị. Liên kết giữa các nguyên tư là sự dùng chung cặp electron. Các nguyên tư có lórp electron hóa trị lấp đầy sẽ là nguyên tứ vững bền. c ấ u hình electron bền vững gọi là octet ( 8 elecron), lóp hóa trị lấp đầy chứa 8 electron, ngoại trừ hydro và heli. 4

Chương 1. Cẩu tạo nguyên tư và liên kết hóa học Cấu trúc Lewis giúp chúng ta theo dõi các electron hóa trị và xét đoán kiêu liên kết. số electron hóa trị có trong mồi nguyên tố được xem xét trước tiên. So electron hóa trị xác định sô electron cần thiết đê tạo thành octet chứa 8 electron. Ion đtm gian là nguyên tư nhận hay mât electron phù hợp qui tắc octet. Tuy thế không phai tất ca họp chất đều đúng theo qui tăc octet. Các nguyên tố trong họp chất hữu cơ có liên kết cộng hóa trị. nghĩa là dùng chung cặp electron. Mồi một nguyên tố góp một electron đế tạo liên kết. Hai nguyên tử dùng chung 1 cặp electron và tạo thành liên kết sigma (ơ). Trong liên kết đôi có sự dùng chung 2 cặp electron đê tạo liên kết sigma (ạ) và liên kết pi ( 7Ị). Trong liên kết ba hai nguyên tư dùng chung 3 cặp electron để tạo thành 1 liên kết ơ và 2 liên kết 71.

Nguyên tử Natri mất electron đưn độc ơ orbital 3.V và hình thành cấu hinh bền vững cua khí trơ Neon (l.v2 2.V2 2ph) không có electron ơ lớp ngoài cùng. Tổng số electron hóa trị của mỗi nguyên tố là số nhóm (số thứ tự phân nhóm chính) có trong bang tuần hoàn. Electron dùng chung gọi là electron liên kết dược minh họa bàng nét tháng nối liền 2 nguyên tư. Electron không dùng chung gọi là electron không liên kết hoặc cặp electron tự do và thể hiện trong cấu trúc Lewis băng dấu châm xung quanh ký hiệu nguyên tư. Tiêu phân có electron không cặp đôi gọi là gôc tự do. Gốc tự do thường rất hoạt động. Gốc tự do gây hiện tượng lão hóa, ung thư và nhiều bệnh khác. Na

- le

1s 22 s 22p 63 s 1 Nsuyên tử Natri

------*•

N a+

Cl

1s 22 s 22 p 6 (Ne) lon Natri

-H e

♦

1 s 22 s 22p 63 s 23p 5

Cl-

Nguyên tử clor

Phân tử nutri clorid

lon clor

C ặ p elec tro n không liên k ế t C H 3- 0 -H

:Na:CI

1s 22 s 22 p 63 s 23p 6

G ố c tự do

C H 3-CI

H3C

Cl

Trong các phân tử hữu cơ trung hòa, carbon có 4 liên kết, nitơ có 3 liên kết (và 1 cặp electron không liên kết), oxy có 2 liên kết (và 2 cặp electron không liên kết) và nguyên tử hydro có một liên kết. Số liên kết của nguyên từ gọi là hóa trị. H-C-H

H-Q-H

H

H-N-H

H-H

H

Cấu trúc Lewis cho thấy sự kết nối giữa các nguyên tư được minh họa với các dấu chấm băng số electron lớp ngoài cùng của nguyên tử trong phân tử. Cặp electron minh họa bằng 2 châm hoặc một nét ngang. Khi vẽ cấu trúc Lewis cần chú ý đến số lượng electron tạo liên kết và vị trí các electron, số electron hóa trị của nguyên tử chính là số thứ tự của phân nhóm chính trong bảng tuần hoàn. Ví dụ, hydro thuộc nhóm 1A chi có 1 electron hóa trị, carbon (C) thuộc nhóm 4A có 4 electron hóa trị và fluor (F) thuộc nhóm 7 A có 7 electron hóa trị. Đe vẽ công thức Lewis của CH3F trước tiên cần tìm tổng so so electron hóa trị tất ca nguyên tử tham gia vào cấu trúc, tức là c có 4, H có 1 (có 3 H) và F có 7. Tống electron hóa trị là 14. 4 + 3(1) + 7 = 14

c

3H

F 5

Hóa hữu cơ Nguyên tư carbon liên kết với 3 nguyên tư hydro và 1 nguyên tử íluor. Carbon đòi hói 4 cặp electron. Sáu electron hóa trị còn lại thuộc 3 cặp electron không liên kết của fluor. H H -C -F :

H Trong chu kỳ 2 (bảng tuần hoàn) các nguyên tố c , N, o có electron hóa trị thuộc lớp thứ 2 (1 orbital 2s và 3 orbital 2p). Lóp này cần lấp đầy đến 8 electron. Trong chu kỳ 3, các nguyên tố Si, p, s và C1 có electron hóa trị thuộc lớp thứ 3 (1 orbital 3s, 3 orbital 3p và 5 orbital 3đ). Lóp này mới lấp một phần 8 electron ở các orbital 3s, 3p còn 5 orbital 3d cần thêm 10 electron. Sự khác biệt này xảy ra ớ các nguyên tử thuộc chu kỳ 2 và chu kỳ 3. Sự khác biệt đáng kể trong liên kết cộng trị giữa oxy và lưu huỳnh và liên kết cộng trị giữa nitơ và phosphor. Mặc dù oxy và nitơ có thê chứa không nhiều hơn 8 electron trong lớp electron hóa trị, nhưng trong các hợp chất phosphor có đến 1 0 electron trong lóp electron hóa trị và lưu huỳnh có 1 0 hoặc 1 2 electron trong lớp electron hóa trị. o

0

H O ' : s : ,ÒH

o í" s ::;o

0 P hân tử H 2S 0 4 Lưu hu ỳ n h có 10 elec tro n

P h ân tử S O 3. Lưu hu ỳ n h có 12 electron

Vì vậy đe vẽ cấu trúc Lewis cho hầu hết các phân tư cần theo các bước: a- Vẽ cấu trúc dự kiến. Nguyên tố có số nguyên tử thấp nhất thường là nguyên tốtrung tâm. b- Tính so electron hóa trị đối với tất cả nguyên tử trong hợp chất. c- Đặt cặp electron ở giữa từng ký hiệu. d- Đặt các cặp electron xung quanh nguyên tử bên ngoài cho đến khi có 8 electron (trừ hydro). Neu nguyên tử (trừ hydro) có ít hơn 8 electron thì di chuyển cặp electron không dùng chung đề tạo thành liên kết bội. Nêu cấu trúc là ion thì electron thêm vào hay mất đi chính là điện tích của ion. c ấ u trúc Lewis thường dùng đê chi rõ các nguyên tử liên kết với nhau như thế nào kể cả các nguyên tứ mang cặp electron không liên kết hoặc có điện tích hình thức. Điện tích hình thức là sự khác biệt giữa số electron hóa trị mà nguyên tử có khi nó không liên kết với các nguyên tứ khác và số electron không liên kết và một nửa electron liên kết của chúng. Do đó, điện tích dương hoặc âm phân bố trên nguyên tứ gọi là điện tích hình thức. Điện tích đặt ở đâu được thực hiện khi tính toán điện tích hình thức đối với nguyên tứ dạng ion hay phân tử. Ví dụ, ion hydroni H^o* có điện tích dương và oxy có điện tích hình thức + 1 . .t •*— H“O - H H

5 electron h ó a trị đã gó p v ào đ iệ n tích hình thức +1

Vì vậy, điện tích hình thức = (số nhóm) - (các electron không liên kết) - 1/2 (các electron dùng chung ) = 6 —2 - ( 6 : 2 ) = l Nguyên tứ oxy không điện tích có 6 electron trong lóp hóa trị. Trong ion hydroni, oxy liên kết với 3 nguyên tư hydro do đó trong oxy chỉ có 5 electron hoạt động ít hơn số electron hóa trị là 6 . Oxy mang điện tích hình thức +1. Các nguyên tố thuộc chu kỳ 2, kể cả carbon, nitơ, oxy và íluor, có thê không chứa hơn 8 electron khi chỉ có 4 orbital (2.S’, 2p x, 2py và 2pz). 6

Chương 1. Cẩu tạo nguyên tử và liên kết hóa học

1.3.2. Cấ u trúc electron của nguyên tử carbon. C ác kieu liên kết hóa học khác nhau Carbon ở trạng thái

bản

CO’

c ls 22s22px2py - = ls 22s 22p 2

Carbon có cấu hình electron

l s 2 2 s2 ls 2 s 2 p

tị

tị

c 2 electron độc thân là px và Carbon

P y.

2p: t

t

l s 22 s 22 p 2

Còn có một orbital 2pz trống không có electron

ở trạng thái kích thích c* c*

l s 22 s ' 2 p x2 p y2 p z =

l s 22 s ’2 p 3

Carbon hấp thu năng lượng 60 - 70 kcal/mol, một electron 2 s2 chuyển lên trạng thái 2 p (orbital 2 pz)

l s 2 2 s'

l s 2 2 s2 n

c

n

l s 22 s 22 p 2 =

t

—

t

l s 22 s 22 p x 12 p y ' 2 p z°

n c

t

l s 22 s ' 2 p 3 =

2px

2 p y 2 pz

t

t

t

l s 22 s 22 p x 12 p y l 2 p z l

Carbon có cấu hình electron ls 2s22p2. Carbon kích thích có cấu hình electron (1 s 2 2 s ’2 px2 py2 pz). Kết quả là carbon có 4 electron độc thân tạo liên kết. Carbon luôn có hóa trị 4. Bon electron cúa carbon kích thích có năng lượng khác nhau do đó các liên kết của carbon phái khác nhau. Thực tế phân tử metan có 4 liên kết C-H hoàn toàn giống nhau. Carbon ớ trạng thái lai hóa

Khi tạo thành các liên kết, orbital 2s và một số orbital 2p có thể tổ hợp lại tạo thành những orbital có dạng khác các orbital ban đầu và có khả năng xen phủ cao hơn do đó liên kết được hình thành cùng bền hơn. Sự tổ họp đó được gọi là sự lai hóa. • Lai hóa sp3

Kiểu lai hóa thứ nhất gọi là lai hóa sp3 (còn gọi là lai hóa tứ diện). Một orbital 2s và 3 orbital p tổ họp với nhau tạo thành 4 orbital lai hóa sp3.

o

S ự tổ hợp 1 orbital 2S và 3 orbital 2 p

Orbital lai hóa

Các kết qua tính toán cho thấy ràng nếu xem khá năng xen phủ của orbital s là 1 thì của orbital p là Vĩ và cua orbital sp 3 là 2 . 7

Hóa hữu cơ

(ĩ

•

Lai hóa sp2 Sự tô hợp orbital 2s với 2 orbital 2p (2px, 2 p y ) tạo thành 3 orbital lai hóa sp- hay còn gọi là lai

hóa tam giác. Trục đối xúng cua 3 orbital SP“ nam trong một mặt phăng và tạo nên những góc 120°. Khá năng xen phu tương đối của orbital sp- là 1,99.

Pz

T ổ hợp s , 2 p x và 2 p v

C arb on lai h ó a sp 2

° rbital 2Py k h ô n s lai hóa

Như vậy trên carbon lai hóa sp2 còn có một electron trên orbital 2pz không lai hóa. Orbital này có dạng hình khối số •

8

nôi.

Lai hóa sp

Tố họp một orbital s và một orbital 2px tạo thành 2 orbital lai hóa sp với khả năng xen phủ tương đối 1,93 và góc tạo bới trục đối xứng cua 2 orbital là 180° hay còn gọi là lai hóa đường thăng. Trên carbon lai hóa sp còn có 2 electron p không tham gia lai hóa 2 p y và 2pz

T ổ hợp 2s và 2 p x

C a rb o n lai h ó a sp

2 Orbital 2 p y và 2 p z tự do

Sự lai hóa giữa orbital s và p cũng xảy ra trong các nguyên tử oxy, nitơ...

1.3.3. C ác kiểu liên kết hóa học khác nhau Liên kết hóa học dược tạo thành do lực hút giữa 2 nguyên từ. Electron hóa trị tham gia tạo thành liên kết. Nguyên tư nhận electron trở thành anion tích điện âm và nguyên tứ mat electron trở thành cation tích điện dương. Các kim loại có khuynh hướng mat electron, các phi kim có khuynh hướng nhận electron. Cation có kích thước bé hon nguyên tứ còn anion thì lớn hem. Các nguyên tứ trong cùng chu kỳ có kích thước giám dần từ trái qua phải. Các nguyên tứ trong cùng nhóm có kích thước tăng dần từ trên xuống. Electron bị giữ chặt khi số lớp tàng lên. Năng lượng cần thiết để mất một electron ớ nguyên tư hay ion (ở thể khí) gọilà năng lượng ion hóa. Các nguyên tử có thê có các dãy năng lượng ion hóa. Các nguyên tứ có sốelectron nhiều 8

Chương 1. Cẩu tạo nguyên tư và liên kết hóa học hưn 1 dễ dàng mất electron, trừ nguyên tử hydro. Nói chung năng lượng ion hóa tăng dần theo nguyên tố từ trái qua phai trên một chu kỳ và giám dần từ trên xuống của nhóm. Cộng thêm electron dễ dàng hon mất electron. Đòi hoi năng lượng lớn để loại bo electron. Liên kết ion Liên kết ion dược hình thành là do sự chuyển dịch một hay nhiều electron giữa các nguyên tử. Nguyên tư có độ âm điện càng lớn thì càng giữ chặt electron hóa trị và do đó dễ trở thành anion. Nkiuyên tư cỏ độ âm diện thấp dễ mất một hay nhiều clectron đê trở thành cation. Mũi tên cong chí sự chuyển dịch electron đơn lẻ từ nguvên tứ có độ âm điện thấp sang nguyên tứ có độ âm điện lớn hơn. I ỉợp chất ion được tạo thành là do sự tương tác của các điện tích trái dấu với nhau. Do đó, liên kết ion có sự tương tác tĩnh điện giữa các ion dương và ion âm. Liên kết ion thường dược tạo thành giữa kim loại hoạt động, nguyên tố có điện tích dương (ớ bên trái bang tuần hoàn) và các phi kim. nguyên tố mang điện tích âm (ớ bên phai bảng tuần hoàn). Ví dụ, Na (độ âm điện 0.9) dễ dàng mất một electron và C1 (độ âm điện 3,0) sằn sàng nhận một electron dê tạo liên kết ion. Khi hình thành hợp chất ion Na+c r , electron đưn dộc 3s của natri đã chuyến sang lớp electron hóa trị chưa lấp đầy cúa clor. Na([NeJ3.v') + Cl([Ne]3r3/?5) -* Na+([Ne]3.v°) + Cr([Ne]3.y23 / )

Na+c r

Liên két cộng hóa trị Liên kết cộng hóa trị hình thành là do sự góp chung electron giữa các nguvên tử. Trong trường hợp này thav vì mất và nhận electron, lóp electron hóa trị được lấp đầy bằng sự góp chung electron của mỗi một nguyên tử. Ví dụ, trên 2 nguyên tư C1 lớp electron có thè dược lấp đầy 8 electron bằng cách góp chung electron hóa trị chưa ghép đôi (elcctron đơn độc). :CI ' + ' c i : ------*■ : Cl : C1: —

C1’CI

■

H 3C :C H 3

=

H 3C -C H 3

Tương tự. hydro và tluor tạo liên kết cộng trị bàng sự góp chung electron. Bang cách đó. lớp vo electron của hydro được lấp đầy và lớp vỏ electron nguyên tứ fluor dạt được 8 electron. H"+

F • -------- »

H :p: =

H -F

Liên kết cộng hóa trị phân cực và klíông phân cực Nói chung trong các chất hữu cơ, kề cả các phân tứ thuốc khác nhau, đều chứa các liên kết cộng hóa trị. Trừ trường họrp các phân tử chứa kim loại, trong dó kim loại là ion. Liên kết cộng hóa trị có thê là phân cực hoặc không phân cực. Trong liên kết cộng hóa trị không phân cực cặp electron dùng chung được chia sẻ đồng đều giữa hai nguyên tứ. Ví dụ H-H và F-F. Liên kết được hình thành giữa 2 nguyên tử khác nhau thì electron dùng chung bị hút về nguyên tư có dộ âm điện mạnh hơn. Như vậy sự phàn bố cặp electron liên kết đã không đồng đều do đó liên kết trơ thành phân cực. L iên k ế t cộng h ó a trị k h ô n g p h â n cực H:H ( H2)

F:F ( F2)

L iê n k ê t c ộ n g hó a trị p h â n cực H :F ( H F)

H:C1 ( HCI)

Trong liên kết phân cực, có một nguyên tư hút electron mạnh hơn nguyên tư kia. Ví dụ cloromethan (CII 3CI), nguyên tư clor liên kết với carbon, cặp electron liên kết bị kco về phía nguyên tứ clor. Nói cách khác, trong liên kết phân cực cặp electron phân bố không đồng đều. Ket 9

Hỏa hữu cơ quả là một phần điện tích có trên nguyên tử carbon và một điện tích âm có trên nguyên từ clor. Độ phân cực liên kết được đo bằng momen lưỡng cực (ký hiệu fẨ, momen lưỡng cực của CH 3CI là 1,87). Dơn vị đo momen là debye (D). Nói chung, liên kết C-H là liên kết không phân cực. \

s*

5

- - C -C I H -1 ,87 D

Các nhà hóa học thường dùng 2 thông số, độ dài liên kết và góc liên kết để biểu diễn cấu trúc 3D của các hợp chất cộng trị. Độ dài liên kết là khoảng cách trung bình giữa hai hạt nhân nguyên tư liên kết cộng trị với nhau. Góc hóa trị là góc được tạo thành do hai liên kết cộng trị. Khi hai orbital nguyên tử xen phủ với nhau thì hình thành liên kết cộng trị. Sự pha hòa các orbital nguyên tứ gọi là sự lai hóa và thu được orbital lai hóa.

G

> o

O d X D

S ự xen phủ sigm a

S ự xen phủ sigma

S ự xen phủ pi

c ủ a orbital s với orbital p

đ ầ u và đầu c ủ a 2 orbital p.

c ủ a 2 orbital p song song

Có 2 loại xen phú orbital để tạo thành liên kết ơ và liên kết 71. Liên kết ơ được tạo thành đồng thời với sự hình thành liên kết n. Do đó liên kết đôi bao gồm liên kết ơ và liên kết 71, trong khi đó liên kết ba gồm có 1 liên kết ơ và 2 liên kết 71. Sự xen phủ sigma (ơ) để tạo liên kết chỉ xảy ra khi 2 orbital s xen phu với nhau hoặc sự xen phú cúa orbital 5 với orbital p hoặc 2 orbital p xen phù đầu-đầu với nhau. Sự xen phú pi ( 71) để tạo liên kết chí xảy ra khi có xen phủ bên của 2 orbital p song song. Orbital s có hình dạng khối cầu. Orbital p có hình dáng khối số 8 . Xét sự hình thành kiểu xen phủ sigma (ơ) của phân tử hydro (H2) từ 2 nguyên tử hydro. Mỗi nguyên tử hydro có 1 electron ở trên orbital s. Sự xen phủ của 2 orbital í tạo liên kết ơ. Mật độ electron cùa liên kết ơ phân bố dọc theo trục liên kết. Vì rằng orbital s có dạng khối cầu và có thề tiếp cận với nhau theo bất kỳ hướng nào để tạo liên kết ơ.

Q

G ì)

*

Hai ngu y ên tử hyd ro .M ỗi n g u y ê n tử Hai n g u y ên tử hydro. có 1 orbital n g u y ê n tử ls S ự hình thành orbital liên k ế t p h â n tử

' H= Phân tứ hydro

1.4. Đô• âm điên và liên kết hóa hoc • • Dộ âm điện là khả năng hút electron của một nguyên tử. Độ âm điện càng cao, khả năng hút electron hóa trị càng mạnh. Độ âm điện ảnh hưởng đến độ phân cực của liên kết. Sự chênh lệch độ âm điện là thước đo độ phân cực liên kết giữa 2 nguyên tứ. Sự chênh lệch càng lớn, sự phân cực càng mạnh. Neu sự chênh lệch đủ lớn, các electron dịch chuyền từ nguyên tử có độ âm điện thấp đến nguyên tử có độ âm điện cao hơn và hình thành liên kết ion. Nếu 2 nguyên tứ có độ âm 10

Chương 1. Cấu tạo nguyên tử và liên kết hóa học điện gần giống nhau, liên kết không phân cực được tạo thành. Độ âm điện của các nguyên tố trong bảng tuần hoàn tăng dần từ trái sang phai và từ dưới lên, trình bày trong bảng (độ âm điện đặt trong dấu ngoặc). 1A

2A

3A

4A

5A

6A

7A

H (2,2) L i( l,0 )

B e ( l , 6)

B (18)

c (2,5)

Na(0,9)

M g ( l,3 )

A l ( l , 6)

Si( 1.9)

N(3,0) P(2,2)

0 ( 3 ,4 )

F (4,0)

S(2,2)

Cl(3,2) Br(3,0) I (2,7)

Nếu chênh lệch bàng không hoặc bé hơn 0,5 các liên kết sẽ không phân cực, chênh lệch trong khoang 0,5-1,9 liên kết phân cực và chênh lệch từ 2,0 trớ lên có liên kết ion. Trình bày trong báng dưới đây: L iên k ế t C-Cl P-H C-F S-H O-H

C h ê n h lệ c h độ â m điện

K iểu liên k ế t

3 , 0 - 2 , 5 = 0,5

C ộ n g trị p h â n cực

2,1 - 2,1 = 0

C ộ n g trị không p hân cực

4 , 0 - 2 , 5 = 1,5 2,5 -2 ,1 = 0 , 4 3,5 - 2,1 = 1,4

C ô n g trị p h â n cực Công tri k h ô n g p h â n CƯC C ộ n g trị p hân cực

Trong liên kết cộng trị phân cực các electron phân bố không đồng đều, do đó xuất hiện phần điện tích dương và điện tích âm trên 2 nguyên tử của liên kết và tạo thành lưỡng cực. Phân tư phân cực là phân tử có sự sấp xếp không đối xứng của các liên kết phân cực. Phân tứ không phân cực là phân tử có momen lưỡng cực bằng không hoặc rất nhỏ, vì rằng trong phân tử các nguyên tử có độ âm điện bằng nhau hay gần bằng nhau và phân tứ sap xếp đối xứng hình học cho nên các momen lưỡng cực triệt tiêu lẫn nhau.

1.5. Phân cưc liên kết Lực tưong tác giữa các phân tử Phân cựcliênkết là khái niệm cần thiết đế mô tá sự phân chia electron giữa cácnguyên tử. Sự phân chia không đồng đều cặp electron giữa 2 nguyên tử và gây ra sự phân cựccủa liên kết.Các nguyên tử như nitơ, oxy, và các halogen có độ âm diện lớn hơn carbon và có khuynh hướng tích điện âm. Các nguyên tứ như carbon và hydro có khuynh hướng trung hòa hoặc tích một phần điện tích dương. Sự phân cực của liên kết không những do chênh lệch độ âm điện mà còn do lực tương tác giữa các phân tư. Tính chất vật lý các phân tử như độ chảy, độ sôi và độ hòa tan còn phụ thuộc vào lực tương tác giữa các phân tứ không liên kết với nhau. Có 3 loại tương tác giữa các phân tứ không liên kết. Tương tác lưỡng cực, lực Van der Waals và liên kết hydro. Lực tương tác này tăng đáng kề khi phàn tử lượng tăng hoặc độ phân cực của phân tử táng.

Hóa hữu cơ

1.5.1. T u o n g tác lư ỡng cực Tương tác giữa đầu dương cúa một lưỡng cực và đầu âm của một lưỡne cực khác gọi là tương tác lưỡng cực giữa các phân tư. Nhờ có lực tương tác giữa các phân tứ nên các phân tứ phân cực hút nhau mạnh hưn các phân tứ không phân cực. Tưtrng tác lưỡng cực xuất hiện khi các electron phân bố không đồng đều trong liên kết cộng trị. Ví dụ. hvdrotluorid có momen lưỡng cực 1.98 D dọc theo liên kết H-F. Nguyên từ fluor có độ âm điện lớn hơn hydro và electron bị kéo về phía lluor, minh họa như sau: \ ỏ + S—c —F / +*■

M=l,98 D

Mũi tên chí chiều chuyến dịch electron về phía nguyên tư íluor. Ký hiệu ô+ và ỏ chi một phần diện tích đương và điện tích âm.

1.5.2. Lục Van der W aa ls Lực hút tồn tại giữa các phân tử phân cực là lực Van der Waals. Lực này phân tán giữa các phân tứ. tương đối yếu hơn so với lực hút cúa liên kết cộng trị trong phân tử. Các electron liên tục chuyển động trong liên kết và trong phân tử, do đó tại một thời điểm bất kỳ một phía của phân tử có mật độ electron nhiều hơn ở phía kia và xuất hiện momen lưỡng cực tạm thời. Vì rằng Irong phân tử các lưỡng cực có hiện tượng cảm ứng, cho nên sự tương tác giữa các phân tử còn gọi là sự tương tác lưỡng cực cảm ứng. Lực van der Waals là lực yếu nhất của tương tác giữa các phân tử. Alkan là phân tử không phàn cực vì độ âm điện cùa carbon và hydro là như nhau, do đó không có ký hiệu điện tích phần trên bất kỳ nguyên tứ nào cúa ankan. Độ lớn lực van der Waals để giữ các phân tứ alkan với nhau phụ thuộc vào diện tích tiếp xúc giữa các phân tứ. Diện tích tiếp xúc càng lớn thì lực van der Waals càng mạnh cho nên đòi hỏi cần năng lượng để phá vỡ lực hút này. Ví dụ, isobutan (dc -10,2°C), butan (dc -0,6°C) đều có công thức phân từ C4 H 10 nhưng có điểm chảy khác nhau, lsobutan là phân tứ nhỏ hơn butan. Do đó butan có diện tích bề mặt lớn hơn isobutan và có lực tương tác phân tử lớn hơn isobutan. Lực tương tác phân tử của butan lớn hơn nên nhiệt độ nóng cháy cao hơn.

iso b u tan

b u ta n

đ c - 10,2 °c

đc - 0,6 °c

1.5.3. Liên kct hydro Liên kết hydro là lực hút giữa hydro với nguyên tứ mang điện tích âm có trong phân tử, nguyên tư có điện tích âm trong cùng phân tư (nội phân tử) hoặc ở một phân tử khác (ngoại phân tử). Liên kết hydro là lực hút mạnh giữa các phân tử phân cực có hydro liên kết cộng trị với nitơ, oxy hoặc tluor. Như vậy liên kết hydro là một loại tương tác đặc biệt giữa các nguyên tử. Liên kết hydro được hình thành khi có liên kết công trị chứa nguyên tử hydro tiến gần đến nguyên tử tích điện âm như Oxy hoặc Nitơ. Ký hiệu liên kết hydro bàng nét các dấu chấm (nét thắng ký hiệu liên kêt cộng trị). Ví dụ, các phân từ nước tạo liên kết hydro giữa các phân tứ.

12

Chương 1. Cấu tạo nguyên tư và liên kết hóa học

L iê n k ế t hydro C ho electron H

.0 , H ■■ H

\ N h ận elcctron

Sơ dồ trên cho thấy rằng một nhóm các phân tư nước ở trạng thái lóng. Nước là phân tư phân cực do chênh lệch độ âm điện giữa hydro và oxy. Sự phân cực của phân tư nước là cơ sở tạo liên kết hydro. Liên kết hydro quyết định tính chất đặc trưng của nước như sức căng bề mặt, độ nhớt và áp suất hơi. Liên kết hydro hình thành khi nguyên tử hydro liên kết cộng trị với oxy, fluor nhưng không liên kết với clor vì clor có kích thước lớn. Độ mạnh của liên kết hydro liên quan với oxy, tluor hoặc nguyên tử nitơ trong khoáng 3-10 kcal/mol. Độ mạnh này chứng tỏ liên kết hydro là loại tương tác giữa các phân tứ và làm cho nước có điểm sôi cao (đs 100°C). Liên kết hydro là sự tưcmg tác giữa các phân tư và không được nhầm lẫn liên kết cộng trị cua hydro trong phân từ. Liên kết hydro thường mạnh hơn lực Van der Waals trung bình, nhưng không mạnh hơn liên kết ion và liên kết cộng trị. Liên kết hydro có vai trò quan trọng trong sinh học. Có thể nói liên kết hydro là "liên kết sự sống”. Cấu trúc xoắn kép cùa ADN dược tạo thành và sắp xếp với nhau là do liên kết hydro (xem phần 4.8.2). Bản chất liên kết hydro quyết định tính chất và hoạt động của protein. Liên kết hydro nội phân tư (trong cùng phân tử) trong protein làm cho protein có dạng hình cầu (enzym hoặc kích thích tố). Mặt khác, liên kết hydro giữa các phân tư với nhau tạo ra các protein không tan (sợi protein). Trong các cellulose và polysaccarid, liên kết hydro làm cho các chất trên có sự sắp xếp hài hòa và do đó thực vật bền vững và có khả năng bao vệ (xem phần 6.3.10). Liên kết hydro có vai trò quan trụng mối ràng buộc giữa thuốc và thụ thể.

r

____ ^

1.6. Tâm quan trọng của liên kêt hóa học trong tương tác thuôc-thụ thê r

Phần lớn các thuốc tương tác với hệ thống thụ thế (receptor) có trong các đại phân tư như protein và các chất giong protein. Thụ thê là thành phần hóa học cụ the của tế bào. Thuôc tưong tác với các thụ thể chính là tác dụng dược lý. Protein là chất thụ thể, mục tiêu để thuốc tấn công vào. Thụ thể giống như là "chìa khóa" chỉ phán ứng với một hoặc một số phân tứ nhất định có cấu trúc hóa học phù hợp với nó. Protein đóng vai trò liên lạc giữa các tế bào thông qua các sứ giá là thuốc. Tuy thế các enzym không phải là thụ thế. Thụ thể phai là các protein có cấu trúc thông báo được các tín hiệu hóa học giữa các tế bào. Sau khi nhận các tín hiệu hóa học thích họp các protein thụ thể truyền các tín hiệu làm thay đổi quá trình sinh hóa trong các tế bào. Thuốc tương tác với thụ thề có 3 trường hợp xảy ra. c ấ u trúc cua thuốc phù hợp với thụ the. Một sự thay đổi không đáng kể về cấu trúc phân tử thuốc có thể làm thay đổi hiệu quả của thuốc. Có một số thuốc không có liên quan ràng buộc nào với thụ the.

13

Hóa hữu cơ Một số thuốc tác dụng bên ngoài màng tế bào bằng các tương tác hóa học. Ví dụ sự trung hòa acid ở dạ dày do phán ứng cua các thuốc kháng acid. Thuốc + Thụ thể —> Phức thuốc-thụ thế —» Thay đổi chức năng Sự tương tác thuốc - thụ the chính là sự ràng buộc giữa cấu trúc thuốc và cấu trúc thụ thế do các kiêu liên kết hóa học tạo nên. Các lực hóa học có thể tạo ra sự ràng buộc tạm thời giữa phân tư thuốc và thụ thế. Sự tương tác xảy ra do các lực tưưng tác phân tử như cộng hóa trị (40-140 kcal/mol), ion (10 kcal/mol), ion-lưỡng cực (1-7 kcal/mol), lường cực-lưỡng cực (1-7 kcal/mol), van der Waals (0,5-1 kcal/mol), liên kết hydro (1-7 kcal/mol), tương tác kỵ nước (1 kcal/mol). Tuy thế, các thuốc có sự ràng buộc hữu hiệu là những thuốc có các liên kết bội. Các liên kết cộng trị có tương tác mạnh và không thuận nghịch. Tương tác thuốc-thụ thể là một quá trình thuận nghịch nên rất ít xảy ra sự hình thành liên kết cộng trị (trừ một vài trường hợp). Một số thuốc như mitomycin c , cisplatin và anthramycin xâm nhập vào nhóm chức của ADN bằng sự biến đổi các nucleotid.

Nhiều loại thuốc chứa acid hoặc amin dễ bị ion hóa ở môi trường pH sinh lý và có thế tạo liên kết ion do sự tương tác của các điện tích trái dấu có trong chất thụ thê. Ví dụ, sự tương tác ion giữa chức amin đã proton hóa với salbutamol hoặc các amoni bậc bốn trong acetylcholin với chức acid carboxylic đã bị phân ly có trong thụ thế.

Salbutamol đã proton h ó a

trên m à n g c á c thụ thể

Tương tự, chức acid carboxylic đã phân ly trong phân tử thuốc bị ràng buộc bởi chức amin có trong thụ thê. Các liên kết ion - lưỡng cực, lưỡng cực - lưỡng cực cũng có tương tác tương tự nhung thường là những tương tác phức tạp và yếu hơn tương tác ion. Tương tác lưỡng cực - lưỡng cực, như liên kết hydro, cũng có lực ràng buộc tương tác thuốcthụ thê. v ề cơ bản thì tương tác thuốc-thụ thê cũng chi là sự trao đổi liên kết hydro giữa các phân tư thuốc, giũa nước và các thụ thế. Sự hình thành các liên kết kỵ nước giữa các nhóm hydrocarbon không phân cực trên phân tứ thuốc và các nhóm như thế trên các thụ thế cũng rất phổ biến. Mặc dù sự tương tác như thế ít xảy ra nhưng có vai trò góp phần loại các phân tử nước. Lực đây làm giám sự ôn định tương tác thuôc-thụ thê, kê ca lực đây do điện tích cùng dâu và trờ ngại không gian.

14

Chương ỉ. Cấu lạo nguyên tư và liên kết hóa học

1.7. Hiệu ứng electron trong hóa hữu cơ Mật độ electron trong liên kết cộng hóa trị thường được phân bố không đồng đều giữa 2 nguyên tứ của liên kết. Khi ấy phân tứ chất hữu cơ bị phân cực. Sự phân cực đó có thể xáy ra ngay ở trạng thái tĩnh hoặc cũng có thế chỉ xuất hiện nhất thời ơ trạng thái động (khi phân tử bị tác động bới các yếu tố cúa môi trường). Bán chất cua sự phân cực khác nhau còn tùy thuộc vào câu tạo phân tứ (phân tử có hệ thống liên kết như thế nào). Như vậy cấu tạo phân tử có ảnh hưởng đến sự phân bố mật độ electron. Ánh hưởng đó gọi là hiệu ứng electron trong phân tử. Có các loại hiệu ứng: • Hiệu ứng cảm ứng, ký hiệu I • Hiệu ứng liên họp, ký hiệu

c hoặc

M

• Hiệu úng siêu liên họp, ký hiệu H 1.7.1. H iệu ứ n g cảm ứ n g (Inductive effect). Kí hiệu là I Kháo sát phân tử n-propan C 3 H 8 và phân tử n-propylclorur C 3 H 7 CI H

H

H

H

H

H

n-Propan

H

H

H

H

H

H

n-Propyl clorid

Trong phân tử n-propylclorid, liên kết Ci-Cl bị phân cực về phía nguyên tử clo vì nguyên tử clo có độ âm điện lớn hơn. Nguyên tử clo mang một phần điện tích âm ô và nguyên tử carbon mang một phần điện tích dương ô • Vì Ci mang điện tích dương nên cặp electron liên kết cúa liên kết C2-C 1 bị dịch chuyển về phía carbon C|. Kết quá là liên kết C 2-C 1 cũng bị phân cực theo. Nguyên tử C 2 mang một phần điện tích dương. Đen lượt liên kết C 3-C 2 cũng chịu ảnh hướng như vậy và kết quả nguyên tử carbon C 3 mang một phần điện tích dương. Nhưng Ô|+>Ô2+>Ô3+. Các liên kết cũng chịu ảnh hướng như thế và kết quả có sự phân cực của liên kết H—»c, hydro trở nên linh động hơn. Hiện tượng này không xảy ra với phân tử n-propan. Như vậy anh hưởng sự phân cực của liên kết C-Cl làm cho các liên kết khác bị phân cực theo và toàn bộ phân từ bị phân cực. •

Nguyên tử clo là nguyên từ gây ảnh hưởng cảm ứng.

Sự phân cực hay sự chuyến dịch mật độ electron trong các liên kết ơ gọi là hiệu ứng cảm ứng. Hiệu ứng càm ứng kí hiệu là I hoặc lơ (chữ đầu của Inductive) Đế phân loại các nhóm nguyên tử theo hiệu ứng cam ứng người ta qui ước ràng nguyên tư hydro liên kết với carbon trong C-H có hiệu ứng I = 0. Những nguyên tử hay nhóm nguyên tử X có khá năng hút electron (C—>X) mạnh hơn hydro được coi là có hiệu ứng -I (hiệu ứng cảm ứng âm). Những nguyên tư hay nhóm nguyên tứ Y có khả năng đẩy electron (Y—»C) mạnh hơn hydro được coi là những nhóm có hiệu ứng + 1 (hiệu ứng cảm ứng dương) Y— c

c— H

+1

1= 0

c— X -I

15

Hóa hữu cơ Iliệu ứng cảm ứng +1

Thường thấy ư các nhóm alkyl (R-) và các nhóm mang điện tích âm. Trong dãv các nhóm alkyl hiệu ứng cảm ứng + 1 tăng theo độ phân nhánh hay là bậc của nhóm. CH3 + 1 —ch 3 <

— C H 2C H 3 <

— C H -C H 3 < — C — c h 3 ch3

ch3

I rong dãy các nhỏm mang điên tích âm, nhóm có độ âm điện nho hơn là nhóm có hiệu ứng lớn hơn. - 0 ' < -S' < -Se' Hiệu úng cảm ứng -I

+1

Là hiệu ứng rất phô biến ơ các nhóm không no, các nhóm mang điện tích dương và các nhóm ứng với những nguyên tố có độ âm điện lớn (như các halogen, oxy, nitơ). Sự biến thiên mức độ mạnh yếu cua hiệu ứng -I trong các nhóm nguyên tứ tuân theo một số qui luật: •

Nguyên tử carbon lai hóa sp có -I lớn hơn các nguyên từ carbon lai hóa sp2 và sp 3 - O C R > -CR=CR 2 > -CR 2 -CR 3

•

Nhóm mang điện tích dương có hiệu ứng -I lớn hơn nhóm có cấu tạo như thế nhưng không mang điện tích. -O R2 > -OR

•

-N+R3 > -N R 2

Các nguyên tứ của những nguyên tố trong cùng một chu kỳ nhỏ hay trong cùng một phân nhóm chính cua hệ thống tuần hoàn, hiệu ứng -I càng lớn khi nguyên tố tươníi ứng càng ơ bên phải (trong cùng chu kỳ) hoặc càng ơ phía trên trong cùng phân nhóm. -F > -Cl > -Br > -I -F > -OR > -NR2> -CH 3 -OR > -SR > -SeR

Độ âm diện càng tăng thì hiệu ứng -I càng lớn Biêu hiện cụ the của hiệu ứng cảm ứng là ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau đến lực acid và lực base của các acid carboxylic no và của các amin. Trên bang sau, người ta nhận thấy rằng nếu thay thế hydro cùa acidformic bầng các gốc alkyl có +1 tăng thì khả năng phân ly của acid giảm. Còn lần lượt thay thế các hydro của amoniac bằng các gốc alkyl có +1 tăng thì tính base tăng lên. Hiệu ứng +1 tăng làm cho liên kết 0-H kém phân ly. H -C O O H

C H , —*-C — o — H

II

Khi thay the hydro của amoniac bàng các nhóm có hiệu ứng +1. mật độ electron trên nguyên tứ nitư tăng lên do dó tính base của amin tăng. CH3 H -N H 2

C H 3- * ’n H 2

C H 3^ J : CH3 .

16

Chưưng 1. Cấu tạo nguyên tư và liên kết hóa học Lực acid Ịịiủm khi +1 tũnỊị

Lực base tănịị khi

pK a(H 2O .250C)

Acid hữu cơ HCOOH C H 3CO O H C H 3C H 2C O O H c h 3c h 2c h ^ c o o h (CH 3)2C H C O O H

pK a(H 20 .2 5 °C )

Base hữu cơ nh3

3,75 4,76 4.87 4,82 4,85

+/ tăng

9,10 10.62 10,63 10.77 9,8*

C H 3N H i c h 3c h 2n h 2 (C H 3)2NH (C H 3)3N

Chú ý: (*) Sở dĩ tính base của trimetylamin không tăng là do hiệu ứng không gian. Hiệu ứng -I tăng, lực acid tăng. Khi thay thế hydro của CH 3 trong acid acetic bàng các halogen có độ âm điện khác nhau thì tính acid thay đôi. Nguyên tứ halogen có hiệu ứng -I hút electron ảnh hương đến sự phân ly cua nhóm O - 1 1 F ^-C H 2- C - 0 - H

pK-a

C U - C H 2- C -

0

-H

B r^ -C H 2- C - 0 - H

l-^ -C H 2- C - 0 - H

ò

ò

ò

o

2 58

2.85

2.9

3,16

H - C H 2- C O - H

ò 4,76

Đặc điếm quan trọng của hiệu ứng cảm ứng là hiệu ứng cảm ứng lan truyền trên mạch liên kêt ơ và yếu dần khi chiều dài của mạch carbon tăng lên. Y c h 2c i c h 2c h 2c o o h

c h 3c h 2c h 2c o o h pKa

4,82

p c h 3c h c i c h 2c o o h

4,42

a c h 3c h 2c h c i c o o h

4.05

2,86

1.7.2. H iệu ứ n g liên h ợ p (conjugative effect) Hệ thống liên họp

Hệ thống liên hợp là một hệ thống: •

Các liên kết bội (đôi, ba) luân phiên với liên kết đơn.

C=C-C=C-C=C- (71- 71), c = c -c = c -c = o - (71- 71). •

Hệ thống chứa nguyên từ còn cặp electron p tự do liên kết trực tiếp với nguyên tư carbon có liên kết bội. — C =C H -Ò -R

— C H C H -C I

( p - 7 t)

Phân tứ chứa hệ thống liên hợp là phân tử liên họp. Có các loại hệ thống liên hợp như sau: Hệ thống liên họp n- n

Hệ thống Hên Itợp không vòng C H 2= C H -C H = C H 2 B uta-l,3-dien

c h 2= c - c h = c h 2 ch 3 2-m ethylbuta-l,3-dien (isopren)

c h 2= c h - c h = o

c h 2= c h - c e n

Aldehyd acrylic

Acrylonitril

c h ,= c h -c = o Acid acrylic OH

17

Hóa hữu cơ Hệ tlíổng vòng Q

Hệ thống liên họp p-7T

I lệ thống liên kết liên họp do tương tác giữa electron p tự do với liên kết n. ,: O H

c h 2= c h - c ì

(^ N H 2

c h 2= c h - õ c h 3

Đặc điêm cua hệ thống liên họp

•

Trong phân tứ không có liên kết đôi hoặc liên kết đơn riêng le. c h 2= c h - c h 2- c h = c h 2 c h 2= c h - c h = c h - c h 3 c h 2= c h - c h 2- o c h 3 Không liên hợp Liên hợp Không liên hợp

•

Các nguyên tử tạo hệ liên họp luôn nằm trong một mặt phăng và trục của các oirbtal p song song với nhau và thăng góc với mặt phăng chứa các liên kết a.

Butadien

Phân tử liên họp bao giờ cũng có năng lượng thấp hon năng lượng của những phân tử không liên hợp tương ứng. Vì răng mật độ electron gần như giải tỏa đồng đều trên các nguyên tử tạo hệ thống liên họp và tạo thành một orbital n phân tứ giải tỏa trên toàn bộ phân tứ.

•

Orbital phân tử trong hệ thống liên hợp rất dề biến dạng và dề phân cực khi cấu tạo cua phún tứ liên hợp có một nguyên tử chênh lệch về độ âm điện.

Như vậy trong hệ liên họp có sự tương tác giữa các orbital p với nhau. Sự tương tác đó gọi là hiệu ứng liên hợp. Hiệu ứng liên họp (ký hiệu

c hoặc M)

Hiệu ứng liên hợp là hiệu ứng sinh ra do sự phân cực cua liên kết n được lan truyền trong hệ thông liên hợp Hiệu ứng liên hợp được kí hiệu là c (Conjugative effect) hoặc M (Mezomeric effect)

18

Chương ì. Cấu tạo nguyên tư và liên kết hỏa học Phân loại hiệu ứng liên hụp

Căn cứ vào sự dịch chuyên electron của các electron 71. Có hai loại hiệu ứng liên hợp. 1liệu ứng liên hợp + c và I ỉiệu ứng liên hợp - C Hiệu ứng liên hợp -C. Nếu thay thế nguyên tử hydro trong nhóm CIỈ 2 của butadien bằng nhóm CH=0. Nhóm này tham gia liên hợp với orbital phân tử n cua butadien. Nhờ có đặc tính phân cực của nhóm C H =0 nên toàn bộ orbital 7Tmới hình thành của phân tử bị dịch chuyền một phần về phía nguyên tử oxi. C H 2= C F ^ C H 2= C H ^ C H = o

Nhóm C H =0 có hiệu ứng liên họp theo cơ chế hút electron nên được gọi là nhóm có hiệu ứng -C. Các nhóm có hiệu ứng - C là những nhóm không no có công thức chung C=Y, c = z và một số nhóm khác không chứa carbon như -NƠ 2 , -SO 3 H... Hướng chuyển dịch electron trong hệ thống có nhóm với hiệu ứng - C được mô tả bằng mũi tên cong. Nhóm có hiệu ứng - C thường có thêm hiệu ứng cảm ứng -I. Các nhóm chức có hiệu ứng - C :

-c = o > ~ c - ọ > ~c=o :c i:

H

ch

- C R = 0 > -C R = N R > N 02

—

> —c = p > —c=o > —c=o > —c=o

"

:ỎR

:OH

;NHj

:(')

-C R = C R 2 > — C =N

>

— C E C -R

Hiệu ứng liên hợp + c Các nguyên tử hay nhóm nguyên tử có hiệu ứng liên hợp + c là những nhóm có kha năng đẩy electron. Các nhóm này thường có nguyên tử mang cặp electron p tự do. Chính cặp electron p này đã liên hợp với các liên kết n trong hệ thống liên họp. C H 2= C F W )C H 3

Các nhóm có hiệu ứng +C:

c h 2= c h - c ì

-NH 2 > -OH ; -O' > -OH -F > -Cl > -Br > -I -NR 2 > -OR > -SR > -SeR

Các nhóm có hiệu ứng + c thường có thêm hiệu ứng cảm ứng -I . Hiệu ứng liên hợp được ứng dụng rộng rãi để giải thích cơ chế phán ứng, các cấu tạo trung gian, độ bền cúa các ion, tính acid-base... Hiệu ứng liên hợp có ảnh hướng đến sự dịch chuyển electron. Chúng có các công thức trung gian hay còn gọi là công thức giới hạn như sau: Ví dụ: Butadien-1,3:

o

r*

+

-

C H 2= C H -C H = C H 2 ------- *. C H 2= C H -C H -C H 2

+

----- - C H r C H = C H -C H 2

Aldehyd crotonic: c h 3- c h 2= c h - c h ^ o

-— -

C H 3-C H = C H -C H -0

------- *

C H 3- C H - C H C H - 0

19

Hỏa hĩm cơ Phenol :OH

1 lợp chất có hệ thốniì liên họp càng dài thì có nhiều công thức giới hạn. Độ bền của các công thức giới hạn phụ thuộc vào khoáng cách giữa 2 điện tích trái dấu. Điện tích trái dấu càng xa nhau thì công thức giới hạn càng bền. •

Khác với hiệu ứng cám ứng, ánh hưởng cua hiệu ứng liên hợp không bị giam đi khi hệ liên hợp kéo dài. Ví dụ: Nguyên tử hvdro trong nhóm CH3 của aldehyd crotonic linh động do ảnh hưong của hiệu ứng liên họp. ^

l- K C H r C H = C H - C H = 0

Neu kéo dài mạch aldehyd crotonic bàng các nhóm vinyl thì hydro của nhóm CH3 vẫn còn linh động. H - C H 2- C H = C H - C H ^ C H - C H ^ C H - C H ^

• Hiệu ứng liên hợp lùm thay đôi trung tâm phan ứng Ví dụ: Có hcrp chất sau: ;,V c « .^ r^ N Trong hệ thống liên hợp p- 7ĩ, cặp electron p không liên kết trên nguyên tử N đã liên họp với hệ thống liên kết n. Nhóm N l b đã gây hiệu ứng liên hợp +c. Nhóm NH 2 có tính base có khả năng tác dụng với proton H+. Nhưng do hiệu ứng liên hụp, H+ không tác dụng vào nhóm amin NH 2 mà tác dụng vào nguyên tứ oxy cua nhóm carbonyl.

= C H ifc

+ H'

• Anh hường cua hiệu ứng liên hợp chỉ xảy ra trong hệ thông phăng Ví dụ: Phenol (I) có tính acid vì nhóm OH có hiệu ứng liên họp + c . p-Nitrophenol (II) có tính acid mạnh hon phenol vì nhóm NO2 có hiệu ứng liên hợp -C. Thay 2 nhóm CH3 vào vị trí orto so với nhóm OH dược chất (III). Chất (III) có tính acid giảm chút ít so với II. Nhung đưa 2 nhóm CH3 vào vị trí ortho so với nhóm NO') được chat IV. Chat IV có tính acid yếu hơn II. Điều đó chứng tở 2 nhóm CH3 làm cho nhóm NO') không có hiệu ứng liên họp - c ảnh hưởng đến chức phenol.

pKa 20

9.98

7,16

OH

OH

7,21

8,24

Chương l. Cấu tạo nguyên tư và liên kết hỏa học Sở dĩ có điều dó vì trong (III) nhóm NO? không nàm trong cùng mặt phăng với vòng ben/en. Hai nhóm CH 3 có cản trở không gian làm cho nhóm NO') bị lệch ra khỏi mặt phăng của vòng ben/.en. Hiệu ứng liên hợp của nhóm NO? không phát huy tác dụng. IC1h H O -C

V - N = Ò

~il

°

Hiệu ứng siêu liên họp (Hyperconjugate effect)

Ngoài sự liên hợp 7T-7T và p-n đã nêu ờ trên còn có sự liên hợp Ơ-7Ĩ giữa các orbital ơ của các liên kết C-H trong nhóm alkyl và orbital 71 của nối đôi, nối ba hay vòng thơm. H H _

Hf H

HH

H ac-C c^c^c1 —

HH

I

H3C - C ^ C ^ ? IC H 3 I

H

Ba liên k ê t

H a j liên k ế t

M ột liên k ế t

Hai liên k ế t

Sự lương tác liên hợp giữa orbital ơ c ủ a liên kết C-H với orbital n cua liên kết đôi, ba hoặc hệ thong liên hợp gọi là hiệu ứng siêu liên hợp. Hiệu ứng siêu liên hợp có kí hiệu là H. Hiệu ứng siêu liên hợp không những làm thay đổi bản chất cùa liên kết kép mà còn làm thay dôi cả tính chất cua liên kết dơn C-H. • Hiệu ứng siêu liên họp làm thay đổi hướng cộng hợp vào liên kết đôi. Ví dụ: Trong phân tử 2-penten. nhóm C9H5 có hiệu ứng +1 lớn hơn nhóm CH3. Phân tứ 2-penten cộng hợp với HBr đáng lẽ phái tạo thành 3-brompentan. Nhưng thực tế thu dược 2-brompentan. Điều dó chứng tỏ ảnh hướng siêu liên họp cúa nhóm CỈỈ 3 lớn hơn ánh hương siêu liên hợp cua nhóm C 2 H 5 đã anh hương đến hướng cộng họp. — I +l

1

H - C - C H = C H - C H 2CH3

+ HBr

— *-

1

H - C - C H B r - C H 2CH2CH3

H

H 2 -B ro m open tan

A

H \C -C H -C H

C H 2C H 3

+ HBr *■

Y

H - Ọ - C H 2- C H B r C H 2 C H 3

H

H

1

3-B ro m o p en tan

• Hiệu ứng siêu liên hợp ảnh hưởng đến tính chất linh động của liên kết C-l 1trong gốc alkyl. Ví dụ: Nguyên tư hydro trong nhóm CH3 cua aldehyd acetic dễ dàng bị cắt đứt trong môi trường kiềm tạo carbanion. Carbanion tạo thành có hệ thống liên họp p-n. Vì vậy: r\ H x ỏ

I

C H =Ò

_ + H O

ụ ----------- ►

H -g -C H = Q

+ H 20

Ị_|

C arban ion

21

Hóa hữu cư Carbanion này có thể có công thức giới hạn. H

H

H -C -C H = 0

------- --

h

-C =C H -Õ

Hiện tượng trên còn thể hiện trong họp chất ester ethylacetoacetat CH 3COCH 2COOC 2H 5 . Liên kết C-II cua nhóm CH 2 có siêu liên hợp với nhóm carbonyl c = 0 Hydro của CH 2 trơ nên linh động và dễ dàng bị cắt đứt trong môi trường base đê tạo thành carbanion. H C H , - C — ẹ — C - O C 2H 5 + O H * — * C H , - C — ệ — c - o c 2h 5 + h 2c

II

o

ĩ

H

II

3

o

n

o

I

II

H 0 C arban ion

Carbanion tạo thành có hệ thống liên hợp p-Tĩ do đó có the có các công thức giới hạn. CH,-C — c — c — OC^H, V - lĩ ÍA Ọ :

I

M H o C arbanion

25

«— ►

_

________

CH,— c = c — c — OC.H, I X :Ó : H

"

o

Hiệu ứng siêu liên hợp tăng theo số lượng liên kết C -H ở vị trí a. C H 3- > CH3CH2- > (CH3)2CH- > (CH 3)3C -

Hiệu ứng siêu liên họfp và hiệu ứng cảm ứng +1 luôn xảy ra cùng hướng. Hiện tượng phân bố lại mật độ electron còn có thê có trong các trường hợp hệ thống carbanion và carbocatinon. Ví dụ: Carbocation allylic C H 2 = C H -C H + và carbanion allylic C H 2 = C H -C H -. CH2^CH-CH^

(Q j ^c h ' c h '

Trong carbocation có hiện tượng dịch chuyển electron từ liên kết 7T đến orbital trống của nguyên tư carbon. Trong carbanion có hiện tượng dịch chuyền cặp electron tự do của carbon đến liên kết Tí.

22

2 Tính chất vật lý và phưong pháp xác định câu tạo các chât hữu cơ r

r

Mục tiêu liọc tập Sau khi hoàn tất chương này sinh viên có thê:

•

Định nghĩa tính chất vật lý các chất hữu cơ (thuốc) như sự phân cực, sự hòa tan, điêm chay, điêm sôi và tính acid-base.

•

Giai thích các thuật ngừ pH, pKu, dung dịch đệm vù sự trung hòa

•

Hiếu được các phương pháp vật lý và hóa học về xác định cấu tạo các chất hữu cơ.

23

Hóa hữu cư

2.1. Tính chất vật lý của các chất hữu

CO’

2.1.1. T r ạ n g thái vật lý Các chất hữu cơ tồn tại ớ các trạng thái vật lý khác nhau, ví dụ như chất rắn vô định hình, tinh thê rắn. chát ran hút ấm, chất long hoặc chất khí. Hiếu biết về trạng thái vật lý các phân tứ hữu cư hay các phân tử dược phâm làm phong phú thêm về kiến thức bao quan và phân phôi thuốc.

2.1.2. Điêm nóng chảy và điêm sôi Diêm nóng chảy (đc) là nhiệt độ ở đó một chất rắn trờ thành một chất lỏng và điêm sôi (đs) là nhiệt độ tại thời điềm đó hơi áp suất của chất lỏng bằng áp suất khí quyên. Điểm sôi của một chất cũng có thế dược định nghĩa là nhiệt độ tại đó có sự thay đôi trạng thái lỏng thành trạng thái khí. Trong suốt quá trình thay đôi đó áp suất không đôi. Điểm chay cua nước 0 ° c ở áp suất ] asmospher. Diêm sôi của nước là 100°c. Sử dụng điêm nóng chay đê biếu thị độ tinh khiết của một chất. Điếm nóng chảy của một họp chất tinh khiết luôn cao hơn điếm nóng chảy có lẫn tạp chất (không tinh khiết). Tạp chất càng nhiêu, điếm chảy càng thấp. Điêm nóng cháy thấp nhất cua hỗn họp theo tý lệ pha trộn xác định được gợi là điêm eutectic (eutectic point).

Các chất có phân tư lượng lớn thường có điểm chảy cao. Độ sôi cua chất lóng cao khi kích thước phân tứ cua chất long lớn. Chất rắn thường có điêm nóng chảy cao hơn điểm sôi cua chất long. Sự sắp xếp nén chặt (packing) trong tinh thế thường anh hưởng đến điểm chảy của hợp chất. Sự nén chặt trong chất rán là thuộc tính xác định vị trí phù hợp cua các phân tứ riêng biệt trong mạng lưới tinh thế. Sự sap xếp chặt lum, mạng lưới tinh thế đòi hoi năng lượng cao để phá vỡ làm tan chay hợp chất. Các alkan với sô lé các nguyên tứ carbon có điêm chay nóng chảy thấp hơn alkan có so carbon chẵn, vì ràng sự sắp xếp cua các phân tử alkan với số lé các nguyên tử carbon ít bị nén chặt. Nghĩa là điêm nóng chảy cua alkan có so carbon chẵn cao hơn điểm nóng chay cua alkan có số carbon le. Các alkan có cùng trọng lượng phân tứ. nhưng nếu alkan nào có nhiều phân nhánh hưn sè có diêm sôi thấp hưn. c h 3c h 2c h 2c h 3

c h 3c h 2c h 2c h 2c h 3

Butan

c h 3c h 2c h 2c h 2c h 2c h 3

Pentan

Đc= - 138,4°c

Đc= -129,7°c ch3 C H 3-C H -C H -C H 3 lsopentan Ds

27,9°c

Hexan Đ c= -93,5°c, Đ s= 36, ] °c ỌH3 H 3C C - C H 3 CH3 Neopentan Đs=9,5°c

2.1.3. Phân cự c và độ tan Phân cực là tính chất vật lý cua một hợp chất có anh hương đến các tính chất vật lý khác như điêm cháy, điêm sôi, độ hòa tan và sự tương tác giữa các phân tử (intermolecuỉar interaction). 24

Chương 2. Tinh chut vật lý. phương pháp xác định công [hức cấu tạo các chất hữu cơ I rong một chất luôn luôn tồn tại sự tương quan trực tiếp giữa các cực cua một phân tư và sự hiện diện về số lượng các loại cực hay liên kết cộng hóa trị không phân cực. Trong một sô trưìmg hựp, một phân tư phân cực. nhưng sắp xếp đối xứng làm cho phân tư trớ nên khỏng phân cực. trường hợp phân tứ CƠ 2 . Thuật ngữ "liên kết phân cực" mô ta sự phân bố electron giữa các nguyên tử. Trong liên kết cộng trị không phân cực, sự phân phối electron là đồng đều giữa hai nguyên tứ. Giữa hai nguyên tư khác nhau, nguyên tử có lực hút electron mạnh hơn sẽ hình thành liên kết phân cực. Liên kết cộng trị phân cực được tạo thành do sự chênh lệch độ âm điện (lực hút electron) giữa hai nguyên tư. Nếu lực hút này du mạnh sẽ hình thành liên kết ion. Ví dụ. nước là một phân tư phân cực. trong khi cyclohexan không phân cực. Liên kết phân cực và độ âm điện đã được tháo luận trong Chương 1.

Nước Một phân tử phân cực

Cyclohexan Một phân tứ không phân cực

Dộ hòa tun Là số lượng chất tan có thể hòa tan hết trong một dung môi cụ thể ở điều kiện nhất định. Chất hòa tan dược gọi là chất tan và chất đế hòa tan vào gọi là (lung môi. Chất tan hòa tan vào dung môi thu dược dung dịch. Quá trình hòa tan được gọi là sự solvaí hóa (solvation), hoặc hydrat hóa khi dung môi là nước. Trong thực tế, sự tương tác giữa chất tan và một dung môi được gọi là sự solvat hóa {solvation). Tính phân cực cua phân tư là nguyên nhân gây ra tinh hòa tan cua phân tư. Nước là chất phân cực, ben/en là chất không phân cực. Hai chất này không thê hòa tan với nhau. Dung môi phân cực (nước) có một phần điện tích tương tác với phần diện tích của chất tan phàn cực (NaCl). Nói chung, các chất có độ phân cực như nhau thì có thê hòa tan được cùng nhau. Chất không phân cực không có điện tích. Các dung môi không phân cực không thu hút các chât tan phân cực. Alkan là các phân tư không phân cực không hòa tan trong dung môi phân cực (nước) và hòa tan được trong dung môi không phân cực (ether dầu hóa). Các liên kết hydro và sự tương tác các phân tư không liên kết (nonbonc/ing) được mô tá trong Chương 1. Dung dịcli bão hòa Là dung dịch tại trạng thái cân bàng, chất tan không thể hòa tan thêm nữa vào dung môi. Trạng thái cân bàng phụ thuộc chú yếu vào nhiệt độ. Nồng độ tối đa cua dung dịch bão hòa ớ trạng thái cân bang là nonu độ có khối lượng chất tan đúng bàng độ hòa tan cua chất tan vào dung môi. Tính hòa tan của chất tan phụ thuộc sự tương tác giữa các phân tử (intermoỉeculur) dung môi và các chất tan. nhiệt độ. sự thay đôi entropy trong quá trình solvat hóa. áp suất...Tốc dộ hòa tan phụ thuộc vào kích cỡ phân tư. nhiệt độ và sự khuấy trộn..

2.1.4. Tính acid-base. Đ ộ pH Tác dụng phụ của aspirin là gây chảy máu dạ dày. Trong dạ dày aspirin bị thuy phân thành acid salicylic. Chức acid (-COOH) và chức phenol (-01 ỉ) là các chức có tính acid. Lượng aspirin làm tăng dộ acid (độ chua) cua dạ dày. Aspirin tồn tại kéo dài thì hiện tượng chay máu dạ dày có thề xảy ra. Cùng giống như aspirin, có một số thuốc trong tự nhiên có tính acid. Tương tự như vậy, cũng có một số thuốc có tính base hoặc trung hòa. 25

Ilúa hữu cơ

o

c

ch

3

Thủy Phân

irung dạ đày

0 Aspirin

A c j j salicylic

Cần hiếu biết các thuật ngữ acid, base, trung hòa, các thông số và cách đo đạt. Phân lư acid là phàn tử thiếu electron sẵn sàng tiếp nhận cặp electron (HC1). Phân tư base là phân tử có dư cặp electron có kha năng cho cặp electron này (NaOH). Phân tử trung hòa là phân tử không thê cho và nhận electron. Các phan ứng hCru cơ là phan ứng acid-base hoặc liên quan đến xúc tác acid-base. Acid và base theo Arrhenius rheo định nghĩa Arrhenius, trong môi trường nước acid là chất cho proton (ỉ I3O ), base là chất có ion hydroxyl (OH ). Tưcmg tác giữa acid và base tạo ra phân tứ muối và nước. IỈC1 (acid) + NaOI ỉ (base) = N aC l (muối) + H 2O (nước)

Acid và base theo Brosted-Lowry Theo nhà hóa học Đan Mạch Johannes Bronsted và nhà hóa học Anh Thomas Lowry, acid là chất cho proton (H*) base là chất nhận proton (H+).

I lN02(aeiđ) + H2O (base) = NO 2"(base liên họp) + H30 +(acid liên họp) Mồi acid có một base liên hợp và mỗi base có một acid liên họp. Cặp liên hợp chỉ khác nhau bơi một proton. Trong ví dụ trên, HNO 2 là acid, H 2O là base, NCVlà base liên hợp, H 3Ơ+ là acid liên hợp. Do đó, một acid liên hợp chỉ mất một proton H* đế tạo thành một base và một base liên hợp tiếp nhận một proton H để tạo thành một acid. Nước có thể là một acid hoặc một base. Nước (base) có thể tiếp nhận một proton đê trơ thành một ion hydroni (H 3 0 ') là acid liên hợp cua base (H 2O). Nước là acid có thể.mất một proton để thành ion hydroxyl (HO') là một base liên ht.yp của acid (IỈ 2O). í

C ặ p acid-base liên hop

1

H HO'

H -N -H H

C ặ p acid-base liên hop

Base liên hợ p

Acid liên hợp

c ủ a nước

c ủ a am oniacc

B a se m ạ n h _____ỷ

Acid m ạ n h pK a= 9 24

Khi acid chuyên proton cho base thì acid trở thành base liên họp của acid. Bằng cách tiếp nhận một proton thì base trơ thành acid liên họp của base. Trong phan ứng acid-base, II 2O chuyển thành base liên họp (ion HO') và NH 3 chuyển thành acid liên họp (N H /). Vì vậy, acid liên hợp của base luôn có sự cộng kết nguyên tứ hydrogen và tích diện dương hoặc có sự giảm điện tích âm. Mặt khác, base liên hợp của acid luôn mất đi một nguyên tử hydro và tích điện âm hoặc có cặp electron không liên kết và đồng thời giảm điện tích dương. Theo các định nghĩa Bronsted-Lowry, các chất chứa hydro linh động sẽ tác dụng như một acid và chât có chứa cặp electron không liên kết sẽ tác dụng như một base. Vì vậy, các phân tư trung 26

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu cơ hòa có thể hoạt động như một base nếu chúng chứa nguyên tử oxy, nitơ hoặc nguyên tư lưu huỳnh. Trong phản ứng trao đôi proton luôn hiện diện đồng thời acid và base. Do đó. phản ứng Irao đối proton thường được gọi là phản ứng acid-base. Ví dụ, trong phán ứng giữa acid acetic (CH 3 COOH) và NH 3 , một proton được chuyên từ một acid CH3COOH đến một base là NH 3 . í

/"' C H 3 -C -0 -H pKa = 4,76 Acid m ạ n h

1

Cặp acid-base liên hợp

" \ H + : N -H

o ^ZZ=

- h 3C - C

H Base m ạ n h

o' Base liên hợp cúa acid acetic Base yếu

H + H -N -H 1-ị Ạcj J liên hợp cúa am oniac Acid yếu

I_______ Cặp acid-base liên hợp___________ ị

pK a = 9,24

Trong phản ứng acid-base trên đây, NH 3 là một base vì nó tiếp nhận proton và CH 3 COOH là một acid vì nó cho proton. Trong phản ứng ngược lại ion amoni NH4Tlà acid vì nó cho proton và ion acetat CH3COO' là một base vì nó tiếp nhận proton. Mũi tên cong minh họa sự chuyên dịch electron trong phan ứng acid-base. Hai mũi tên thăng minh họa sự cân bàng trong phan ứng acidbase. Mũi tên dài hơn chi chiều chuyển dịch ưu tiên tạo thành ion acetat và ion amoni. Vì acid acetic CH3COOH là một acid mạnh hơn ion amoni NH4+, cân bằng chuyên dịch về phía tạo thành acid yếu và base yếu. Chú ý Một acid rất mạnh thì base liên hợp của nó là một base rất yếu Một acid rat yếu thì base liên hợp cua nó là một base rất mạnh Aci(l-Base tlieo thuyết Lewis Theo thuyết Lewis, acid là chất nhận cặp electron, base là chất cho cặp electron. Như vậy proton chi là một trong những trường họp của acid Lewis. Bất kỳ một phân tử hay ion có orbital trống tiếp nhận cặp electron đều là acid (Xem Chương 1, orbital và lý thuyết Lewis). Bất kỳ phân tử hoặc ion có cặp electron tự do đều là chat base, vì không xảy ra trong dung dịch. Acid Lewis là acid phi proton, họp chat tiếp nhận cặp electron từ base mà không có hiện tượng cho proton. Boran (BH3), botrichlorid (BCI 3 ) và botriflorid (BF 3) là những acid Lewis bơi vì trên nguyên tử Bo có orbital p trống dễ tiếp nhận cặp electron từ các chất cho electron. Ví dụ, diethyl ether là một base Lewis tương tác với BCI3 (acid Lewis) tạo thành phức của botrichlorid. C 2 H 5. Õ - C 2 H 5

Diethyl ether Base Lewis

+

B C I3

------------------------

Botrichlorid Acid Lewis

C 2H5 -Õ

B C I3

C 2H 5 Phức diethyl e t h e r và bolrichlorid

Tính acid-base của các nhóm chức hữu cơ Xét tính acid-base của các phân tử có các nhóm chức khác nhau. Acid carboxylic, amin, alcol, amid, ether và ceton là các chất phổ biến. Phân tử thuốc có các nhóm chức này nên thuốc cũng có tính acid hoặc base. Các họp chất hữu cơ chứa nguyên tử có cặp electron không liên kết như nitơ, oxy, lưu huỳnh, phospho đều là các base Lewis hoặc base Bronsted và tác dụng với các acid Lewis hay acid Bransted. Acid Lewis CÓ the là acid proton hoặc phi proton. Acid Bransted là 27

Hóa hữu cơ acid proton. Acid carboxylic ihuộc loại acid mạnh có giá trị pKa trong khoảng 3-5. Acid acetic pKa - 4,76 có vai trò như một acid Lewis hay acid Bransted cho proton hoặc cũng có thô là base Lewis hay base Bronsted nhận proton. Acid acetic bi proton hóa trở thành một acid mạnh (pKa = -6,1). Cân bằng phán ứng của một acid mạnh và base mạnh chuyển dịch theo chiều tạo thành acid yếu và base yếu. :ọ: :o: II II C H 3 - -CC -Q CH3 c Q H HỌ' HỌ' H . .

pKa=4,76 Acid m ạ n h

Base liên hựp Base y ê u

Base m a n h

o

Acid liên hợp A cid y ế u

:0-H

II

CH3- C - 0

H

+

II

H S O 3OH

pKa=4,76

pKa=-5,2

B a se y ế u

Acid y ế u

C H 3 -C -0 pK a=- 6 ,ĩ Acid liên hợp Acid m a n h

+ HSO 4 B a se liê n hợp Base m a n h

Amin là những base hữu cơ quan trọng đồng thời là acid yếu, vì rằng amin có thê là acid cho proton hoặc cũng có thê là base nhận proton. C H ,- N H 2

+

pK a = 40 Acid yếu

C H 3.N H 2

H O'

^

-----

+

HO-H

Base liên hợp Acid liên hợp Base m ạnh Acid mạnh pK a = 15,7

Base yếu

H S O 3OH

-

Acid m ạnh

Base m ạnh

CHj-NH-

C H 3.N H 3

+

Acid y ế u

pKa=-5,2

HSO 4B ase y ế u

Acid liên hợp B ase liên hợp

Có thê xem alcol là một acid cho proton. Tuy nhiên, alcol là acid yếu hơn acid hữu cơ có giá trị pKa đến 16. Alcol cũng có thế là một base, ethanol bị proton hóa bới acid sulphuric tạo thành ion ethyloxoni (C 2H 5OH 2 ). Alcol bị proton hóa trở thành acid mạnh có pKa = -2,4 C 2H 5 O H

+

Acid y êu

C 2HsO-

HO B a se y ế u

pKa= 15,9

C 2H5-OH Base m ạnh

H S O 3OH Acid m ạ n h

pKa=-5,2

+

Base m ạnh B ase liên hợp

HỐ-H Acid m ạ n h pKa= 15,7

c 2h 5- o - h

HSO j

H Acid y ế u B ase y ế u Acid liên hợp pKa= -2,4

I lợp chất hữu cơ chứa nhiều nguyên tử chứa cặp electron không liên kết có thế phan ứng với acid. Ví dụ. acetamid có cặp electron không liên kết trên cá 2 nguyên tứ nitơ và oxy, chúng đều có the bị proton hóa. Tuy thế phan ứng sẽ ngừng lại khi một proton đã được cộng vào phân tứ. Cá hai acetamid và acid acetic đều dễ bị proton hóa vào oxy của carbonyl hơn các vị trí base khác. Các họp chat acetamid, acid acetic, alcol đều có tính acid, nhưng sự proton hóa vào cặp electron không liên kết có trên oxy của chức carbonyl hay hydroxyl là giai đoạn quan trọng trước 28

Chương 2. Tính chất vật lý. phương pháp xác định công thức cáu tạo các chái hữu cơ tiên. Các acid liên họp của những chất đó có hoạt tính với base Lewis mạnh hơn so với chất chưa proton hóa Vì vậy acid được dùng làm xúc tác kích thích phan ứng của các họp chất hữu cơ. Acid dược sử dụng như là chât xúc tác dê tăng cường phán ứng của các hợp chât hữu cơ. o

O -H

CH3- C - N H 2 + c h 3 - c - n h 2 + H S O 3O H ------- ^ Base Acid Acid liên hợp B a se liên hựp

o

H S O 4-

Ó -H

y C H 3 - C - O H + HCI — Base

1' C H 3 - C - OH

Acid

+ CT

Acid liên hợ p B a se liên hợp

Phan ứng giữa diethyl ether với acid HC1 đậm đặc là kiêu phan ứng điên hình giữa base oxy và acid proton. Cũng nhu nước, các chất hữu cơ có oxy đêu bị proton hóa tạo thành ion oxoni. Ví dụ: ether bị proton hóa. H

c 2h 5 o c 2h 5 + HCI Base

Acid

C2H5 0 C2H5 + c r Acid liên hựp

Base liên hựp

Ceton cũng có thế Ịà base. Cặp electron cua aceton đã chuyển đến phàn tư botrichlorid đê tạo phức acetonbotrichlorid. Ố CH3 - C - C H Aceton Base lewis

° +3

+ BCI 3 ------Botrichlorid Acid lewis

BCI 3

CH3 - C CH3 Phức acetonbotrichlorid

Các chất hữu cơ là acid thì phản ứng của chúng phụ thuộc vào sự mat proton đê chuyên đên base. Độ acid của nguyên tứ hydro phụ thuộc vào độ âm diện của nguyên tứ liên kết với nó. Dộ âm điện cùa nguyên tử liên kết với hydro càng lớn thì hydro càng dễ chuyển thành proton. Carbon có độ âm điện thấp hơn nitơ và oxy. Như vậy khả năng hút và giữ electron cua carbon kém hơn nitơ và oxy. Ethan là acid rất yếu vì nguyên tử hydro liên kết với carbon. Nitơ có dộ âm điện thấp hơn oxy. Nitơ hút và giữ electron yếu hơn oxy. Ví dụ: trong phân tử methylamin, nguyên tứ hydro trên nitơ có tính acid nhưng nguyên lư hydrogen liên kết với oxy trong phàn tư methanol có tính acid rất mạnh. Acid yếu tạo thành base liên hợp mạnh. Ethan tạo base liên hợp mạnh hơn so với methylamin và methanol. Base liên hợp của ethan, methylamin và methanol dược trình bày dưới đây: CH 3CH 3 (ethan) -> CH 3NH 2 (Methylamin) -» CH 3 OH (Methanol) (Tinh acid tăng của liên két hydrogen với carbon, nitơ và oxy) CH3O" (ion methoxi) —> CH 3NH' (ion methylamid) —> CH 3CH 2 " (anion ethyl) (Tính base tăng cùa các base liên hợp) Giá trị pH và pKd Theo định nghĩa. pH là giá trị âm logarit nồng độ |H +] cơ số 10. Tính acid hay base của một chất được xác định theo giá trị pH pH= -logioỊH* ] 29

Hóa hữu cơ Độ acid của dung dịch nước được xác định theo nồng độ cùa ion H 3 O'. Như vậy pH cùa một dung dịch xác định nồng độ ion hydro trong dung dịch. Nồng độ ion hydro phải thê hiện như là [11'I hoặc là I r bị solvat hóa trong nước và tạo thành Vì [H3O f] trong dung dịch nước thường là một lượng kha nho. Các nhà hóa học đã xác định giá trị IU3O ’ I trong khoảng giữa 0 và 14. Độ pH càng thấp thì tính acid cua dung dịch càng mạnh. Độ pl ỉ có thê thay đôi khi thêm acid hoặc base vào dung dịch. Không được lẫn lộn pH với pKa. pH là thước đo xác định dộ acid của dung dịch. pKa chí rõ kha năng tách proton cua một hợp chất cụ thế. Độ pl 1 của muối phụ thuộc độ mạnh của acid và base ban đầư. Minh họa như sau: Acid M a nh Y ếu M anh Yếu

Base

pH m uối

M anh M ạnh

7 >7

Yếu

<7 Phụ thuộc acid, base

Yếu

l ại thời điểm cân bàng, nồng độ cúa H ’ là 10'7, giá trị pH cua nước ớ trạng thái cân bàng. pH= -log,o[H+] = -logioỊ 107] = 7 pH = 7 d u n g d ịc h tr u n g tính.

pH < 7 dung dịch có tính acid. pH > 7 dung dịch có tính base Độ pl 1 cua huyết tưưng khoảng 7,4; pH ở dạ dày khoảng 1. Acid m ạnh : HC1, HBr, HI, H 2 S 0 4, HNO 3 , HCIO 3 và HCIO 4 Base m ạnh LiOH, NaOH, KOH, RbOIl, Ca(OH)2, Sr (OH ) 2 và Ba(OIl )2

Trong dung dịch, acid mạnh và base mạnh phân lyhoàn toàn thành ion. Trong cácphan ứng hóa học acid mạnh, base mạnh luôn viết dưới dạng ion.Muốiđược hìnhthành khi acidtácdụn với base. Acid và base viết dưới dạng H và HO’. Quá trình này gọi là sự thúy phân. Base liên họp của acid mạnh và acid liên hợp của base mạnh thường rất yếu về tính acid-base, chúng hoàn toàn không bị thúy phân. Tính acid và tính base thường được minh họa theo thuật ngữ cân bàng. Độ acid là thước đo về khá năng dễ dàng tách proton. Tính base là thước đo khả năng cho electron về phía proton. Acid mạnh là acid dễ dàng cho proton có nghĩa là base liên họp của acid mạnh ít có ái lực với proton. Acid yếu rất khó phân ly thành H+, nên base liên họp cúa acid yếu có ái lực mạnh với proton. Căn cứ vào base liên hựp đe xác định độ mạnh hay yếu cua acid. HC1 (acid vô cư) là acid mạnh phân ly hoàn toàn. Sán phẩm phân ly chuyển dịch về phía cân bang. Acid acetic (acid hữu cơ) là acid yếu, ít phân ly trong nước do đó cân bằng chuyến dịch về phía chất phán ứng (CH 3 COOH) ban đầu. H-CI Acid m ạ n h pK.a= -7

+ H-O-H — —— B a se m ạ n h

H- Ố- H

+

H Acid y ế u Acid liên hợ p pK a= -1,74

30

cr B a se y ế u B a se liên hợp

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu cơ

II

..

C H 3-C -Ọ H Acid y ê u pKa= 4,76

..

+ H -0 -H

II

-—

------

C H 3 -C -0 -

B aseyeu

B a se m ạ n h B a se liên hợ p

7+

+

H -O -H A cid m ạ n h Acid liên hợp pK a= -1,74

Trong phan ứng thuận nghịch, chất phan ứng và sản phâm phan ứng được xác định bơi hăng sô cân bằng của phán ứng (Kcb). Dấu ngoặc vuông [ ] chí nông độ phân tử M hay nông độ mol/1. Hằng số phân ly acid HA ký hiệu Ka. Hằng số phân ly acid dược tính bằng tích số giữa hằng sô cân bằng (Keb) và nồng độ cua dung môi. [H3o +][A] Ka =

K cb[ H 20 ]

=

—

—

[HA]

Hằng số phân ly acid càng lớn, tính acid càng mạnh. Acid HC1 có hàng số phân ly bàng 107, trong khi đó acid acetic CH 3COOH có hằng số phân ly chỉ l,7 4 x l0 '5. Thông thường dùng giá trị pKa để chỉ độ mạnh cùa acid hơn là dùng Ka. Giá trị pKa của acid mạnh MCI là -7. Giá trị pKa của acid acetic là 4,76. pKa= -logKa Acid rất mạnh có pKa < 1. Acid trung bình có pKa=l-5 Acid yếu có pK.a=5-15. Acid rất yếu có pKa >15 Dung dịch đệm Dung dịch dệm là dung dịch chứa acid yếu và base liên họp cúa acid đó, (CH 3COOH và CH3COO) hoặc chứa base yếu và acid liên họp của base đó (NH 3 và NH 4 1). Dung dịch aciđ-base chứa đệm có ứng dụng rất quan trọng, vì rằng khi bố sung thêm acid hoặc base vào dung dịch, dung dịch đệm sẽ làm cố định giá trị pH. Trong cơ thể có hệ đệm nên pH của máu không thay đối mặc dù các phán ứng sinh hóa sản sinh ra acid hoặc base. Máu có pH trung bình là 7,4. Giá trị pH cua máu không đối có vai trò quan trong vì các tế bào chi tồn tại ớ giá trị pll gần 7,4. Dung dịch đệm có thề chứa acid yếu và muối cúa nó (CH 3COOH và CH 3COO") hoặc base yếu và muối của nó (Nlỉj và NIL4CI). Chọn các thành phần đệm thích họp sẽ ổn định được pH ớ bất kỳ giá trị nào. Độ pl ỉ của dung dịch đệm phụ thuộc vào tỷ lệ nồng độ các thành phần đệm. Tỷ lệ này ít bị anh hướng khi thêm acid hoặc base, bơi vì dung dịch rất bền với sự thay đổi pH. Sẽ có hiệu quà hơn khi ti lệ này tiến đến 1 . Giá trị pK.a của acid yếu được chọn là chất đệm sao cho gần với pH mong muốn, vì có phương trình sau đây: pH= pKa Vai trò một hệ thống đệm trong cơ thê rất quan trọng, vì có xu hướng chống lại bất kỳ thay dồi pl 1nào do quá trình trao đổi chất sinh ra. Sự biến tính của enzym làm thay đổi pH do đó cản trở quá trình trao đổi chất trong cơ thê. Carbon dioxid sinh ra kết họp với nước huyết tương sinh ra acid carbonic. Lượng acid carbonic phụ thuộc vào lượng carbon dioxid. Hệ thống các phương trình hóa học sau đây tác dụng như một hệ đệm khi acid carbonic có thể bị trung hòa bàng bất kỳ chat base nào. c o 2 + h 2o h 2 c o 3 + h 2o

i==?-- ------- ►

h 2c o 3 H 30 + + H C O 3 -

31

Hóa hữu cơ Ch nân dụ acid-base, sự trung hòa Sư dụng chất chuấn đã biết nồng độ tác dụng với thể tích nhất định chất chưa biết nồng độ. Căn cứ vào thè tích chất chuấn dã sứ đụng biết được nồng độ chất cần xác định. Phép chuấn độ này gọi là phép phân tích thê tích. Sử dụng các chi thị đè xác định điếm kết thúc hoàn toàn cua phan ứng chuân độ. Chuẩn độ acid-base là phương pháp phân tích định lượng nồng độ chưa biết của dung dịch acid hoặc base. Base tác dụng với acid yếu, tạo thành dung dịch chứa acid yếu và base liên hợp cho đến khi acid hoàn toàn bị trung hòa. Thường dùng phương trình sau đây đe xác định pH dung dịch đệm. pl 1 . pKa + l o g - t e í d [acid]

ơ đây pKa là hằng số phân ly của acid, [base], [acid| là nồng độ mol/lit của dung dịch base và dung dịch acid. Đe chuân độ base mạnh với acid veu, diem tương đương thu được khi pH lớn hơn 7. MỘI nưa điếm tương đương dạt được khi một nửa lượng base dưa vào để trung hòa acid, thời điểm này pH =■" pKa của acid yếu. Khi chuẩn độ acid base thường sử dụng chí thị acid base đế phát hiện điêm cuối bằng sự thay đổi màu của chỉ thị. Chí thị acid-base là acid yếu hoặc base yếu. Bảng sau đây trình bày tên chất và vùng pH của các chi thị acid-base. Chỉ thị

Vùng pH

Lượng dùng trong 10ml

Màu sắc (Acid)

Màu sắc (base)

Bromophenol xanh 3,0-4 . 6

1

giọt dung dịch 1 %

Vàng

Xanh-tím

Methyl orange

3,1-4,4

1

giọt dung dịch 1%

Đỏ

Cam

Phenolphtalein

8 ,0 - 1 0 , 0

1 đến 5 giọt dung dịch 1% trong alcol 70%

Mất màu

Đo

Thymol xanh

1 ,2 -2 . 8

1

Đỏ

Vàng

giọt dung dịch 1%

2.2. Các phưoìig pháp hóa học và vật l ý xác định cấu tạo chất hữu cơ Một chất hữu cư dược ứng dụng trong thực tế phai báo đam độ tinh khiết, phai thỏa mãn về thành phần các nguyên tô hóa học và công thức câu tạo. Xác định công thức câu tạo cua một chât hữu cơ tách chiết được từ nguồn gốc thiên nhiên hay tổng hợp dược là sự cần thiết và quan trọng cua hóa hữu cơ. Có thê xác dịnh câu tạo chất hữu cơ bàng phương pháp hóa học hay vật lý.

2.2.1. P h ư ơ n g ph áp hóa học Ung dụng phương pháp pháp hóa học đê xác định công thức phân tứ và nhóm chức hóa học băng các phản ứng đặc trưng. 32

Chương 2. Tính chut vật lý, phương pháp xác định công thức cẩu tạo các chất hữu cơ Định tính và địn h liTỌTig n g u y ê n tố Dịnh tính và định lượng các chất hữu cơ là xác định sự hiện diện các nguyên tố và thành phần dịnh lượng cua các nguyên tố trong một chất hữu cơ. Định tính các nguyên tố và nhóm chức Dế xác định sự có mặt các nguyên tố có trong chất hữu cơ thường tiến hành vôcơ hóa, nghĩa là chuyến các nguyên tố về dạng ion và dùng các phán ứng định tính đê xác định các ion đó. Ví dụ: Vô cơ hóa họp chất hữu cơ thì carbon sẽ chuyền thành CO: hoặc CO 3 nguyên tứ halogen (X) chuyển thành x \ nguycn tư N chuyên thành CN... Dùng các phản ứng định tính dặc trưng đế xác định các ion CO 32", ion X', ion CN\ Dịnh tính các nhóm chức bàng các phan ứng dặc trưng. Chức OH alcol tác dụng với natri có hydro thoát ra. Chức aldehyd cho phán ứng tráng gương với thuôc thư Tollens... Ngày nay có các phương pháp vật lý đê xác định các nhóm chức một cách nhanh chóng và chính xác. Dịnlt lượng các nguyên tu Xác định thành phần phần trăm về khối lượng các nguyên to trong các chất hữu cơ theo hai phương pháp chủ yếu sau: •

Phuong pháp Dumas

Định lượng các nguyên tố c , H. N. s và halogen có trong các chất hữu cơ. Nguycn tắc: Đốt cháy chất hữu cơ bằng một luồng khí oxy. Các nguvên tố chuyên thành CO 2 , II2O. Nị, SO2, x 2. Hấp thu các khí sinh ra vào các chất thích hợp. Xác định khối lượng các khí dó và suy ra thành phần phần trăm các nguyên tố có trong hợp chất hữu cơ. Ngày nay có các máy móc tinh vi để định lượng các nguyên tố một cách chính xác. •

Phương pháp Kjcldahl

ứng dụng phương pháp Kjeldahl để định lượng nguyên tố nitơ có trong các chất hữu cơ. Phưcmg pháp này rất phồ biến để xác định nitơ trong các chất amin và amino acid. Nguyên tắc cua phương pháp Kjeldahl là chuyển nitơ về dạng NH 3 hay NIU ' sau đó dùng phương pháp chuẩn dộ xác định hàm lượng NH 3 hay N H /v à suy ra thành phần phần trăm cua nitơ có trong châl hữu cơ.

2.2.2. Phưong pháp vật lý Úng dụng các phương pháp vật lý đế xác định các tiêu chuân về độ tinh khiết và xác định các nhóm chức, các liên kết có trong hợp chất hữu cơ.

Các tiêu chuẩn vật lý Nhiệt • • •

độ nóng chảy và nhiệt độ sôi Nhiệt độ nóng chay Nhiệt độ sôi Chi số khúc xạ

Chi số khúc xạ là một tiêu chuẩn đế đánh giá độ tinh khiết cua chất lóng. Theo định luật Snellius, nếu ánh sáng dơn sắc bị khúc xạ tại bề mặt ranh giới giữa hai môi trường ta có: 33

Hỏa hữu cơ

M ô i trư ở n g

n_

1

M ôi trưởng 2

sin ạ sin p

c1

và

c2

_

c] Ci

là tốc độ á n h sá n g trong m ôi trường 1 và 2

Thường người ta lấy không khí làm môi trường so sánh. Chi số khúc xạ phụ thuộc vào nồng độ, nhiệt độ và bước sóng của ánh sáng.

C ác p h ư o n g ph áp sắc ký Sử dụng các phương pháp sắc ký đế tách riêng các chất trong hồn hợp và còn dùng phương pháp sắc ký để xác định độ tinh khiết của một chất. Sắc ký là một phương pháp vật lý dùng để tách các thành phần ra khói hỗn họp bằng cách phân bố chúng thành hai pha: Một pha có bề mặt rộng gọi là pha cố định và pha kia là một chất lỏng hoặc chất khí gọi là pha di động di chuyến đi qua pha cố định. Có hai loại sắc ký: sắc ký lỏng và sắc ký khí. Sắc ký lỏng Sắc ký lóng là phương pháp sắc ký dùng chất lỏng làm pha di động. Trong sắc ký lỏng có các kỹ thuật: • Sắc kỷ giấy: pha tĩnh (pha cố định) là giấy. • Sắc ký lóp mong. Pha tĩnh là một lớp mỏng chất hấp phụ được tráng bằng phang và đều dặn trên một tấm kính hoặc kim loại. • Sắc ký cột: Pha tĩnh là chất rắn được nhồi thành cột. Trong kỹ thuật sắc ký cột, tùy theo ban chất của chất rắn làm cột còn được chia thành: Cột cỗ điên: Cột đon giản với chất hấp phụ thông thường vô cơ hoặc hữu cơ. Cột trao đôi ion: Cột là chất trao đối ion âm (anion) hoặc dương (cation). Cột gel hoặc lọc gel (gel filtration): Pha cố định là một loại gel tổng hợp có lỗ xốp xác định dùng đe lọc các chất có kích thước phân tử khác nhau. • Sắc kỷ lỏng cao áp (high pressure liquid chromatography) còn gọi là sắc kýlóng tính năng cao HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Sắc kỷ k h í Sắc ký khí là phương pháp sắc ký dùng chất khí làm pha di động. Dựa vào pha cố định, còn chia ra: • Sắc ký khi-rắn : Pha cố định là chất rắn. • Sắc kỷ khí-lởng: Pha cổ định là chất lòng.

Các p h u o n g pháp phô Khi một chất hữu cơ hấp thụ năng lượng bức xạ điện từ thì phân tử có thế trái qua nhiều dạng kích thích. Các kích thích có thê là kích thích chuyến dịch electron, kích thích quay, kích thích làm thay dối spin hạt nhân nguyên tử. kích thích làm biến dạng liên kết, nếu năng lượng cao có thê gày ion hóa phân tử. Mồi dạng kích thích đều cần đến một năng lượng nhất định và sự hấp thụ tương ứng với mỗi mức năng lượng sẽ xảy ra ớ mỗi vùng khác nhau trên phổ electron. 34

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xúc định công thức cấu tạo các chất hữu cơ Bang trên liệt kê vùng phổ electron, độ dài sóng, năng lượng kích thích và dạng kích thích khi chiếu bức xạ vào chất hữu cơ. Nếu chúng ta vẽ đồ thị phụ thuộc của năng lượng bức xạ được truyền qua với tần số

V,

số sóng

^ , bước sóng (Ả) chủng ta nhận được một phô hấp thụ. Các phân từ hữu cơ có cấu tạo khác nhau thì có phô hấp thụ khác nhau. Vì vậy quang phổ hấp thụ là phương pháp xác định cấu trúc phân tử rất chính xác và hiệu qua. Vùng bức xạ điện từ Độ dài sóng

Vùng phô điện từ Bức xạ gama, tia X và tia vũ tru

Năng lưọng kích thích

Dạng kích thích

< 1 0 0 nm

> 286 Kcal

- Tia t ứ n goại: Xa (vùng chân không) Gần (Vùng thạch anh)

100-200 nm 200-300nm

286 - 143 Kcal 143 - 82 Kcal

Điện tử Điện tử

- K h á kiến

350-800nm

82 - 86 Kcal

Điện tử

- H ô n g n goạ i Hồng ngoại gần Hồng ngoại Hồng ngoại xa

0 , 8-2 , 0 |.im 2 - l 6 , 0|um

36 - 14,3 Kcal 14,3 - 1,8 Kcal 1,8 - 0,1 Kcal

l6,0-300(.im

Biến dạng liên kết -nt-nt-

- Vi só n g

Cm

1 (T4 Kcal

Quay

- T an so r a d io

Mét

1 (T6 Kcal

Thay đôi spin hat nhân

Ghi những phô hấp thụ được tiến hành bằng những thiết bị (máy quang phổ) gồm có những bộ phận chủ yếu là nguồn bức xạ A, một cu vét đo B để đựng chất khảo sát, một máy đơn sắc c (cách tứ hay lăng kính) và một thiết bị phát hiện bức xạ D với máy ghi các tín hiệu đã được phóng đại E.

Sơ đồ m á y quang phô kê

Tùy thuộc vào vị trí tần số hấp thụ trong dài tần số của bức xạ điện từ mà ta gọi chúng là quang phô Rơnghen, quang phô electron, quang phổ hồng ngoại hay quang phổ vi sóng. Ngày nay quang phố tứ ngoại (UV), quang phổ hồng ngoại (IR), quang phổ cộng hường từ hạt nhân (NMR) và khối phô là những phương tiện quan trọng và chính xác đê xác định câu tạo các chất hữu cơ.

Ọuang phô tử ngoại

uv

Sự hâp thụ trong vùng tử ngoại và khả kiến phụ thuộc vào cấu trúc electron của phân tử. Sự hâp thụ ây gây ra sự chuyên dịch các electron từ orbital cơ ban lên orbital có năng lượng cao hưn ở trạng thái kích thích. Phố tử ngoại chí áp dụng đế xác định cấu trúc của phân tứ có hệ thống

35

Hỏa hữu cơ liên kết 71-71 và p-7t. Trên phố tư ngoại các vị trí băng (hay còn gọi là dải) hấp thụ được do bàng độ dài sóng X (lam da).

Dơn vị độ dài sóng trong vùng tư ngoại thường được biêu thị bằng nanomet ( lnm = 10‘ 7 cm). Cường độ hấp thụ được biêu thị bằng độ hấp thụ phân tư 8 max hoặc l o g e max. Sự hấp thụ có nhiều ứng dụng trong quang phổ từ ngoại là trong vùng từ 2 0 0 - 380nm, gọi là vùng tư ngoại gần. Năng lượng cua một phân tử là tông các năng lượng electron, năng lượng dao động và năng lượng quay cua chúng. Độ lớn các năng lượng này giảm theo thứ tự: N ă n g l ư ọ n g đ iệ n t ử > N ă n g l ư ọ n g d a ơ đ ộ n g > N ă n g l ư ọ n g q u a v

Năng lượng hâp thụ trong vùng tư ngoại gây ra sự biến dôi năng lượng electron, do sự chuyên dịch electron hóa trị trong phân tử từ orbital trong trạng thái cơ ban (thường là orbital p không liên kết hoặc orbital 7Tliên kết) lên orbital có năng lượng cao hơn (orbital phan liênkết71* hoặc

ơ*).

I rong quang phô tứ ngoại có một số thuật ngữ thường dùng: Nhóm mang màu (Chromophore): là những nhóm không no gây ra hấp thụ điện tư. Các nhóm nhóm mang màu có: c = c . c = 0 . NO'). Nhóm tăng màu (Auxochrome) là những nhóm chức no hoặc có electron p không liên kết. Các nhóm chức này có tác dụng kéo dài hệ thống liên hợp. Khi gẳn các nhóm này với nhóm mang màu thì anh hướng đến độ dài sóng hấp thụ và cường độ hấp thụ. Bang dưới trình bày cấu trúc electron và sự chuyên dịch cua chúng trong một số hợp chất hữu cơ. Sự chuyến dịch electron trơng hụp chất hữu C ấu trúc e l e c tr o n

H ợp chất

C h u y ể n d ịc h e le c tr o n

^m ax (nm )

ơ

E ta n

1 35

-

-

n

h

a — ơ* n —•» ơ* * n —►ơ * Tí —►71 71 —►71* 71 —►71* n —►ơ * * n — 71 71 —►71* 71 —►7Ĩ* 7t —* 7T*thơm Tí — ÍT*thơm 71 —►71*thom

167

7 .0 0 0

-

183

500

-

165 173

1 0 .0 0 0

150 188 279

1.860 15

R

217

2 1 .0 0 0

210

1 1 .5 0 0

180

60.000

200

8 .0 0 0

255

215

208 262

2.460 174

E, E, B I-T B

210

6 .2 0 0

E2

270

1 .4 5 0

B

n

36

CO'

20

Methanol Etylen Acetylen

71 và n

Aceton

71-71 71 và n

1,3-Butadien Acrolein

n thưm

Ben/en

ir-ơ

Toluen

7ĩ-n thcYm

Phenol

71 —►7i*thơm 71 —*■ n thơm 71 —* 7t*thơm 7T —►7i*thơm

E m ax

6 .0 0 0

Băng h ấ p thụ

K K

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công, thức cấu tạo các chất hữu cơ Các nhóm tăng màu thường gặp: -OH, -NI H, - C1 Hypecromic (I Iypechromic) là sự tăng cường độ hấp thụ. Hypocromic (Hypochromic) là sự giảm cường độ hấp thụ. Chuyến vị hưỏng hồng hay chuyển vị batocromic (Bathocromic shift) là sự chuyến dịch băng hấp thụ sang bước sóng dài hơn do có các nhóm thế hoặc anh hưởng cua dung môi. Chuyến vị huóng lam hay chuvên vị hypsocromic (Hypsochromie shift) là sự chuyên dịch băng hấp thụ sang bước sóng ngan hơn do các nhóm thế hoặc dung môi.

Có thể trình bày sự chuyến dịch electron trong một số hợp chất như sau: Sự chuyển dịch electron cua phân tư butadien và hexatrien được mô ta theo hình dưới: rc*

-----------------

7l4

---------------

71,

_hy_

1*3

-H-H-h-

hv >

~u~

71,

7T:

2 17 nm

n,

71,

- n -

Trạng thái cơ bản của buladien

T rạ n g ihái kích thích

T rạ n g thái cơ b ản

của butadien

+

258 nm

-H -H T rạ n g thái kích thích

của h exatrien

của hcxatricn

Sự chuyển dịch electron cua phân tư aceton và methylvinylceton 71'' 71

hV

71 ■

_ hv_ 7 1 - 71"

-ft---- n

‘ ì

h v cn- 7 t• 1

\

—H--- n

712 ---H---71 ■ —H—

-H-

M e t y l , v in y l c e t o n

A ceton

Hấp thụ đặc t r u n g của một số n hóm chức hữu cơ Độ dài sóng và chuyên dịch electron các nhóm mang màu Nhóm mang mau Etylenic

Cấu tạo RCH CH R

V íd ụ C H t= C H t

Acetylenic Carbonyl

ROCR R R ,C = 0

CH =CH C H 3C O C H 3

RCH=0 Carboxyl

RCO OH

Ằmax 11 m 165 193

emax

Chuvên dicheletron

15.00

71-71 71-71 71-71

1 0 .0 0

173

6 .0 0 0

900 15 16

71 - n n - 71*

C H 3C H O

188 279 290

C H 3CO O H

204

60

n - 71*

n - 71

Amido

RC O N H ;

CH 3 CONH,

208

-

n - 71

Azometin

C=N-

(C H 3) 2C=N -O H

190

5.000

71-71

37

Hóa hữu cơ Nitril

160

4.500

71 - 71* * n - 71

C 5H ,|N O

218

100 12 1.120

71-71

c h 3n o 2

271

18.60

n - 71

(CH 3)2s o 2

180

-

CHbON c h 2- n = n

347

Nitrozo Nitrat

-N =0 -O N O ,

c 4h 9- n = o c 2h 5o n o 2

300 270

Nitrit

-ONO

Nitro

-no2

Sulfon

1

-O N -N=N-

1 C/3

Azo

n - 71

• Các hợp chất no chỉ có liên kết ơ hoặc electron không liên kết (n hoặc p) không cho các băng hấp thụ trong vòng từ ngoại gần. Vì vậy alcol thường được dùng làm dung môi trong việc đo quang phô tư ngoại. • Các hợp chất hữu cơ chứa nhóm chức có liên kết 71 (C=C, C=N-, c = 0 , N =0. s=0) thường có các băng hấp thụ đặc trưng trên phô tử ngoại. Các nhóm chức này gọi là nhóm mang màu. Nếu trong phân tử có nhóm tăng màu hoặc có hệ thống liên hợp thì bước sóng X sẽ tăng lên. Ví dụ: Ảnh hưởng các nhóm tăng màu đến bước sóng Họp chất

A-1

CH 3COOH CH 3(CH=CH)2COOH c 6h 6 c 6h 5c i c 6h 5o h c 6h 5n o 2

Ả.2

204 254 204

^3

-

-

-

-

256 265 270 280

210 210

252

-

-

-

330

Quang phổ u v của khung flavonon có hệ thống electron liên họp trình bày sau: mAu OH

140

120

100 80

256 nrn

60 350 nm 40

20

0 220

240 P hổ

38

uv củ a

260

280

300

320

340

360

h ự p c h â t 5 , 3 'D i h y d r o x y - 4 'm e t o x y - 3 ,7 - d i ( 0 - a - L - r h a m n o p y r a n o s y l ) f l a v o n

380

nm

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu cơ

Quang phổ hồng ngoại Các chất hĩru cơ hấp thụ bức xạ hồng ngoại ở những tần số trong vùng từ 10.000 -100cm’1 (1-lOOị.ưn) và biến thành năng lượng dao động cua phân tứ. Trong những dao động cúa phân tử,cácnguyên tư có the chuyên động theo chiều của liên kết gọi là daođộng hóa trị hoặcchuyển động cua nguyên tử làm biến dạng (quay) liên kết gọi là dao động biến dạng. Năng lượng dao động biến dạng thấp hơn năng lượng dao động hóa trị. Phân tư H2O có các dao động như sau: 3756cm

3655cm

' 1

1595cm

‘I

Dao động hóa trị đối xứng

Dao động hóa trị không đối xứng

*'

Dao động biến dạng góc liên kết

Các dao động cua phân tử nước T ẩ n sô đ ặ c t r ư n g c á c c h ứ c h ữ u c ơ

Họp chất Alkan

Tần số cm 1

Cưòng độ

2850-3000 1450-1470

s s s m

1370-1380 7 2 0 - 725

Dao động liên kết C-H

dao

động

hóa trị

C H 2 và C H 3 biế n d ạ n g

Alken r c h =c h 2

r 2c = c h 2

3080-3140 1800-1860 1645 990 910

3080-3140 1750-1800 1650

890

m m m s

—C' II —V—- 11

c —c

s m m m f

C-H =C-H

=C-H c=c =C-H

c=c

C-H

Alkyn

RC=CH

3300 2100-2140

RO CR

2190-2260

f m f tf

1000-1350 700-850

tf f

C-F C-CI

500-600

f f

C-Br c -l

V

O-H O-H

600-700

c=c

Halogenur alkyl

R-F R-Cl R-Br R-l

200-500

Alcol

RCH2OH

3600 3400

f

39

Hóa hữu cơ 1050 3600 3400 1150

R C11011

C-O O-H

f

0 -1 1

C-O

3600

RìCOÍ 1

3400 1200

f f

O-H O-H C-O

Ether

1070-1150

f

c -o

Acid R-COOH

2500-3300 1760 1725 2720, 2820

V

r

O-H c=o

f

c=o

m

C-H

Aldehyd

rà n số hay độ dài sóng hấp thụ của mồi chất phụ thuộc vào khối lượng tương dôi cua các nguyên tư, vào hằng số lực liên kết. vào cấu trúc hình học của phân tử.

v dđ „

=

± \' f ề 2lĩ |J. ~

m i+ ni 2

V là tần số dao dộng của liên kết.

f.i là khối lượng rút gọn tti| và m 2 là khối lượng cua K là hàng số lực liên kết.

2

nguyên tử liên kết với nhau

Vị trí dai hấp thụ dược đo bàng độ dài sóng Ằ hoặc bàng số sóng v . Dơn vị dộ dài sóng X sứ dụng trong vùng hồng ngoại là micromet Ị.im (|im = 10' 6 m). Ỉ3ưn vị số sóng dược dùng là cm"1. cm-1 =

—Ị—104 |a m

Cường độ hấp thụ dược biếu thị bàng độ truyền ánh sáng (Transmittance) viết tất là T, hoặc băng độ hấp thụ (Absorbance) viết tắt là A. A = lo g ( Ỳ )

Xuất hiện một số dai hấp thụ nhất định trong phô hồng ngoại là đặc trưng sự có mặt của một số nhóm chức xác định trong phân tư. Vì vậy phô hông ngoại có ý nghĩa đê phân tích cấu trúc phân tư các chất hữu cơ. Các chất hữu cơ thường hấp thụ trong vùng hồng ngoại từ 4.000 - 400cm"1 (2.5-15|j.m). Quang phố hồng ngoại IR của phân tử Stigmasterol

40

4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

Ọuang phô cộng h ư ở n g tù hạt nhân N M R Các hạt nhân nguyên tử có proton và neutron. Những hạt nhân có số lẻ proton hoặc sổ lè neutron đều có momen từ |a. Từ tính của một vài hạt nhân nguyên tứ Hạt nhân

'r ■V "N

,

I 60

IVF ■ l>..... ■

■

Số proton

Số neutron

Spin

Momen từ

1

0

1 /2

2,79267

6

6

0

0 .0 0 0 0 0

6

1 /2

7

7 7

1

0,70216 0,40357

8

8

0

0 .0 0 0 0 0

9 15 16

10

1/2

16 16

1 /2

2,62750 1,13060

0

0 ,0 0 0 0 0

Nếu một hạt nhân như vậy nằm trong một từ trường ứng dụng Ho (từ trường tĩnh, từ trường cố định, từ trường bên ngoài) thì momen từ Ị.I cua hạt nhân có hai khả năng định hướng khác nhau. Khả năng định hướng của |LI phụ thuộc vào số lượng tử spin cua hạt nhân. Định hướng thứ nhất song song với hướng cua từ trường ứng dụng Ho ký hiệu là spin a. Định hướng thứ hai đôi song với từ trường ứng dụng ký hiệu spin |3. 41

Hóa hữu cơ

S ự thay đổi định hướng spin do h â p thu n ăng lượng

p

p

Ho

Momen từ hạt nhân

Momen từ hạt nhũn trong từ trường

Spin ơ trạng thái định hướng song song - spin a có mức năng lượng thấp. Nếu tác dụng một tần số bức xạ thích hợp lên phân tử hữu cơ đang đặt trong từ trường Ho, proton có spin a hấp thụ năng lượng, bị kích thích và chuyển dịch lên mức năng lượng cao hơn làm thay đổi định hướng thành spin p. Hiện tượng đó gọi là sự cộng hưởng từ hạt nhân. Ghi lại những tín hiệu cộng hưởng, thu được phố cộng hưởng từ hạt nhân NMR. Sự thay đổi định hướng do h â p thu n ă n g lượng

Ho Đe đo trường họp cộng hướng, người ta đưa mầu hợp chất khảo sát (chất lỏng hay rắn) vào từ trường không đối Ho (trường ứng dụng). Họp chất được bao quanh bởi một bobin cảm ứng tạo ra một trường xoay chiều cao tần có tan so V . Cường độ Ho của trường được thay đối cho đến khi thu được trường họp cộng hưởng. Mầu tiếp nhận năng lượng của trường xoay chiều và nhận biết bởi sự biến thiên cúa nguồn phát sóng cao tần. Sự biến thiên dòng điện được đo và ghi lại bởi máy ghi. Sơ đồ máy cộng hướng từ hạt nhân được trình bày trên hình sau: Ông đựng mẩu

Nguôn phát sóng cao tán

Sơ đồ máy cộng hưởng từ hạt nhân

42

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu cơ llai thông số NMR xác định cấu tạo chất hữu cơ là độ dịch chuyển hóa học (chemical shift) và hằng số ghép (Hằng số tách, hàng sổ tương tác spin. Coupling constant)

Các thông số phân tích phổ N M R Hằng số chắn và độ chuyên dòi hóa học

Nếu hạt nhân bị che chắn bơi một vỏ electron thì vỏ electron làm yếu từ trường chung quanh hạt nhân. Ta có biểu thức Hhiệu dụng = Ho - ơH o G là hàng số che từ (hằng số chắn)

Tín hiệu cộng hướng chí xuất hiện ơ một cường độ từ trường bên ngoài Ho lớn htm so với một hạt nhân không bị che chắn. Hiệu ứng này được gọi là chuyên dịch hóa học (Chemical shift), bơi vì nó phụ thuộc vào thuộc tính electron bao quanh hạt nhân (câu trúc hóa học).Độ chuyên dời hóa học ký hiệu là ỗ. Dê xác định vị trí của mỗi dạng proton trên phô RMN người ta dùng một chất làm chuân. Chất chuân thường dùng là TMS (tertramethyl silan (CH 3)4 Si). Mức độ chênh lệch vê vị trí hấp thụ giữa proton chất thử và proton chất chuẩn là độ chuyên dịch hóa học (chemical shift) của chât thử. Trong cộng hướng từ hạt nhân (NMR), sự thay đôi cấu trúc hóa học mô tả sự phụ thuộc mức năng lượng hạt nhân từ môi trường điện tử Irong phân tử. c ấ u tạo hóa học thay đôi có liên quan đến các kỹ thuật quang phổ NMR như NMR cua proton ('HNMR) và NMR của carbon 13 (l3CNMR). Phố dồ NMR được chia dộ theo thang ô. Một đơn vị ỗ bằng 1 phần triệu (ppm: part per million) cua tần số hoạt động của máy. Ví dụ: máy có tần số 60 MHz thì 1 ỗ sẽ bang lppm cua 60.000.000 Hz tức là 60tỉz. Tương tự máy có tần số 500 MHz thì 1 ô sẽ là 500 Hz. Dưn vị dung đê biêu thị độ chuyển dịch hóa học là ổ (delta) hoặc ppm (phần triệu). Nếu pic của TMS tại vị trí hấp thụ 60 Hz (v 60) trong tần số bức xạ điện từ 60MHz thì ỗ sẽ là 1, 00 hoặc 1, 00 ppm. Trong hệ thống dơn vị ỏ (hoặc ppm) người ta qui ước vị trí hấp thụ của TMS là 0 Hz (ô = 0 ppm). Độ dời hóa học của proton chất thử sẽ so sánh với trị số này. Còn có hệ thống đơn vị khác gọi là X (tao) cũng được sử dụng đế đo độ chuyển dịch hóa học. Theo hệ thống đơn vị này thì trị số hấp thụ của TMS là 10. T = 1 0 .0 0 -5 Độ dịch chuyên hóa học quan sát, tinh từ T M S (Hz) ỗ =

------------- -------------------

,

,

,-------------------------------------------

T ân sô cua may (MHz)

Phố NMR của ethanol có 3 tín hiệu cộng hưởng tương đương với nhân hydro cua nhóm OH, CII2 và nhóm CH 3, vì proton của các nhóm trên có miền phụ cận khác nhau về mặt hóa học. Các proton của nhóm methyl bị che chan mạnh nhất, proton của nhóm OH bị che chan yếu nhất. Độ dịch chuyển hóa học của một hấp thu NMR không phụ thuộc vào lực từ trường và tân số của máy. Độ dịch chuyến hóa học phụ thuộc sự chắn bởi các electron bao quanh proton. Các nguyên tứ bao quanh proton có độ âm điện càng lớn độ chuyển dịch hóa học của proton chuyển dịch về phía trường cao (về phía trái). Có hai loại proton: proton tương đương và proton không tương đương. 43

Hóa hữu cơ Các proton tương đương đều có ô giống nhau và chí có một tín hiệu trên phổ đồ. Các proton không tương đương có ỏ khác nhau và có các tín hiệu khác nhau trên phổ đồ. H

HA H -V H- 1

JI

VA , H

<

H H

H3C .

J cII X H ?

H H

ỏ

Các proton tương đương. Chí có một tín hiệu (pic) NMR

H CH3

0II

C ó hai loại proton trong p hân tử,

2-C-O-CH3 2-c -o - c h 3 ‘ II ° ỏ ch I

ch

h

A

V T

H

C H 3- 0 - CH2CI

hai proton kh ô n g tương đương, có h ai tín hiệ u (2 pic) N M R

CH3 C ó 3 loại proton trong p hân tử, 3 proton khô n g tương đương,

3

3- o - c h 2- c - c h 3

C H 3- C-CH2- 0 - CH3

có 3 tín hiệu (2 pic) N M R

ồ

CH,

1lai tín hiệu (pic) NMR cua hai loại proton không tương đương trong phân tử toluen. Ha

Ha

Ha TMS

10

I

I

9

7

2

1

ỗ

0

ppm

Sự tưong tác spin - spin và hang so tưong tác spin-spin J (hang số ghép)

Trong nhiều trường hợp pic cộng hưởng không đơn thuần là pic đơn mà thường bị chẻ ra thành nhiều mũi, hiện tượng đó gọi là sự tách spin-spin hoặc sự ghép hay sự tương tác spin-spin. Do vậy trên phô đô NMR thường có mũi đơn, mũi đôi, mũi ba, mũi 4, mũi 5, mũi 6 và mũi đa (m). Sở dĩ có hiện tượng trên là do sự tương tác spin của các proton cạnh nhau. Hiện tượng tương tác spin-spin xảy ra là vì các electron liên kết có xu hướng ghép đôi spin cua nó với spin của proton gần nhất bên cạnh. Spin ghép đôi này lại anh hưởng đến proton bên cạnh tiếp theo và gây nên các từ trường của các hạt nhân bên cạnh. Từ trường này tác động lên proton và xuất hiện sự cộng hướng đồng thời cho các tín hiệu. Các tín hiệu này chính là các đinh đôi, đinh 3 trên quang phô NMR Khi máy đang quét tín hiệu cho proton Hb thì proton Hb đang chịu ảnh hưởng của một từ trường nhỏ cua Ha ớ bên cạnh. Từ trường tạo ra bởi H a không đồng nhất cho mồi phân tư kháo sát. Trong một số phân từ Ha có spin song song cùng chiều với từ trường bên ngoài và trong một số phân tử khác Ha có spin song song ngược chiều với từ trường bên ngoài. Khi proton Ha song song cùng chiều với từ trường bên ngoài thi Hb có tổng từ trường mạnh lên một chút, proton sẽ 44

Chương 2. Tính chất vật

lý ,

phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu

CƯ

duợc giảm chấn và hấp thu tín hiệu tại vùng trường thấp (bcn phai). Khi proton Ha song song ngược chiều với từ trường ngoài thì proton 1 Ih bị che chẩn và hấp thụ tín hiệu ơ vùng trường cao hơn (về bên trái). Ket qua proton 1 Ib có hai loại hấp thu tín hiệu. Sự tách tín hiệu theo qui tắc n +ỉ . Gia sứ có n proton tương dương Ha ở kề bên có m so proton tương đương Hb thì hai proton này ghcp từ với nhau và trên phố 'HNMR thấy proton H a cho tín hiệu mũi đa có m +1 mũi và proton Hb cho mũi đa n +1 mũi. Nếu một proton khảo sát có n so proton tương đương ơ kề bên nó thì proton khảo sát này sẽ cộng hương cho tín hiệu là n+1 mũi trên phô 'lỉNMR. Các mũi này có diện tích tương đối theo ty lộ cua tam giác Pascal như trong bảng sau: Sô các proton tương đương gây nên sụ tách

Diện tích tương đối các mũi đa

Số mũi đa

(Tam giác Pascal)

0

1(Mũi đơn)

1

2(Mũi đôi)

2

3(Mũi ba)

-Ị 3

4(M ũi bôn)

4

5(Mũi năm)

5

6(Mũi sáu)

6

7(Mũi bay)

7

8(Mũi tám)

I

1 1 1 1 ]

1

7

2

3

6

5

10 15

21

1 3

4

6

1

1

4

1

10 20

35

1

5

6

15 35

1

21

1 7

1

Do hai proton ghép từ với nhau (còn gọi là tách spin-spin) nên khoảng cách giữa các mũi đa trong các tín hiệu cùa hai proton này sẽ bằng nhau. Khoáng cách này gọi là hàng số ghép ký hiệu J, dơn vị đo là Hertz (viết tắt Hz). Cách viết để biểu diễn 2 proton Ha và Hh ghép từ với nhau là Jab. Hằng số ghép J không phụ thuộc vào từ trường cua máy. Giá trị chính xác cua hằng số ghép giữ 2 proton kề nhau phụ thuộc vào vị trí lập thê cùa hai proton đó. Giá trị hàng số ghép trong khoảng từ 0-18 l lz. Các proton trong alkan mạch thăng thường có hằng sô ghép khoảng J= 6 - 8 Hz. Các dạng ghép spin -spin của một số kiểu nhóm proton thường gặp trình bày trong sơ đồ sau:

45

Hỏa hữu cơ

Phô 'HNMR của phân tử ethanol có 3 tín hiệu NMR. Do tương tác spin nhóm -CH;, có tín hiệu với 3 mũi (tưong tác với 2 proton tương đương nhóm CH 2 ), nhóm CH 2 có tín hiệu 4 mũi (tương tác với 3 proton tương đương nhóm CH 3) và nhóm OI ỉ có tín hiệu chi một mũi đon (không có tương tác spin-spin) -c

h

3

-C H r

I

Phổ 'H N M R của C 2H 5O H với độ phân giải cao

ppm

Hằng số ghép spin (tương tác spin) ký hiệu J. Tính hằng số ghép J của một mũi đa được tính băng cách lấy hiệu số độ dịch chuyển hóa học của hai mũi rồi nhân với tương đương Herz của 1 ppm (phái biết phố đã được đo bằng máy NMR có tần số bao nhiêu). J ab= (ôa-ôb)Tần số máy

46

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định công thức cấu tạo các chất hữu cơ Phố cộng hướng từ hạt nhân của họp chất Stigmasterol có hình dạng như dưới đây

ị_Ị

15

H(6) H(22), , ị H(23)

JJjL 5 .5

5 0

Sigmasterol

H(3)

_A_ 4 .5

4 .0

3 .5

3 .0

2 .5

2 .0

1 .5

1 .0

0 .5

]

Phổ 'HNMR của họp chất Stigmasterol Căn cứ vào các giá trị ô và J thu được trên phố NMR người ta biện luận và tìm công thức cấu tạo phù họp cua chất hữu cơ. Phố cộng hướng từ đối với nguyên tử carbon đồng vị c (13) thường ký hiệu l3CNMR. Phổ i3CMNR cho biết số lượng carbon trong phân tứ và khung carbon bao gồm các bậc carbon. Ví dụ phân tử stigmasterol có 27 đính thể hiện 29 nguyên từ carbon.

|ĩ| 264

Stigmasterol

32.0

140

120

100

80 P PM

60

40

20

0

Phổ 13CNMR của hựp chất Stigmasterol Phổ 'HNMR cho biết số và vị trí proton trong phân tử. Phô l3CNMR cho biết số lượng carbon và bậc các nguyên từ carbon trong phân tứ. Ngày nay đã sứ dụng nhiều kỹ thuật đe xác định chinh xác cấu tạo chất hữu cơ. Các kỳ thuật đó là: • DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transferr). • Kỹ thuật phô hai chiều có các loại phổ: - Phổ 'H-'HCOSY - Phổ 'H -13C HETCOR 47

Hóa hữu cơ -

Phô Phố Phô Phô Phố

HSQC; Phô HMQC COLOC: Phô HMBC tương quan 13C -13C INADEQUAT NOHSY; Phô ROESY TOCSY

Quang phô khối

Quang phổ khối hay khối phổ (Mass spectrometry) là phưtmg pháp xác định khối lượng phân tứ các chât hóa học.Quang phô khôi là phương pháp phân tích sư dụng một chùm electron có năng lượng cao (70 volt electron) băn vào chất cân xác định cấu trúc, phá chúng thành từng manh (fragmentation) ion mang điện tích dương. Máy phát hiện các ion này và ghi thành pic với cường độ khác nhau tương ứng với khối lượng của chúng. Ví dụ: Các mánh ion tạo thành khi bấn chùm electron vào phân tử 2-methylpentan. Trước tiên phân tư mất một electron và bị ion hóa. Phân tư ion này bị phân chia thành các mánh mang điện tích dương có khối lượng tương ứng. CH,

C H 3C H 2C H 2C H C H 3

*

+ e-

2 e - + [cH 3CH2CH2<:HCH^]t

Vn , [

c h

,c

h

2c

m /e

h

:c

h c h

>

^] t

CH 3*

+

CH 3 CH 2

+

C H 3C H 2 C H 2C H +

86

111/071

CH,

CH 3 CHCH 3

rn/e 57

Các tín hiệu về khối lượng và cường độ cùa các mảnh được ghi lại trên phổ khối. Hình dưới là khôi phô của phân tư 2 -methylpentan.

c ường độ 100 ~ H 3 C —C H C H i C H CH,

71

,S7

10

0

.'0

40

50

óO

70

Khôi phô của phàn tử 2-metylpentan

48

80

c,0

lù ũ

m /c

Chương 2. Tính chất vật lý, phương pháp xác định CÔMỊ thức câu tạo cúc chát hữu

CƯ

Ngày nay các máy quang phô có thêm các bộ phận máy tính, cho nên các quá trình tính toán và vẽ phô đều dược tự động và kết qua phân tích ngày càng được hoàn thiện hơn. Các phương pháp phô hiện đại là phương tiện rất phô biến hiện nay dc xác định cấu tạo cua những chất hóa học chưa biết cấu trúc cụ thê. Trên đây chi trình bày khái quát các phương pháp hóa hục và phương pháp vật lý đê xác định cấu trúc chất hữu cơ. Có nhiều tài liệu chuyên sâu về lĩnh vực này. Có thê tóm tăt các giai đoạn xác định cấu tạo chất hữu cơ theo sư dồ:

Sư đồ các giai đoạn xác định câu tạo chất hữu cơ

49

3 Hóa lập thể Mục tiêu học tập Sau khi hoàn tất chương này sinh viên có the: •

Định nghĩa về hóa lập thê.

•

Sự khác nhau giữa các kiêu đồng phân.

•

Phán biệt cấu hình và cẩu dạng.

•

Thao luận về cấu dọng của alkan.

•

Giai thích điêu kiệu quay, năng lượng quay, lực căng quay, góc quay, đôi quang, chiral, độ quay cực, quang hoạt, đông phân lập thê không đôi quang, hợp chất meso và hỗn hợp racenic.

•

Danh pháp D, L và danh pháp R, s.

•

Giai thích hiện tượng đỏng phân hình học cùa alken và hợp chất vòng.

•

Tông hợp chiral.

•

Sự phân tản các hỗn hợp racemic.

•

Vai trò quan trọng của hóa lập thê về tác dụng và độc tính cua thuốc.

51

3.1. Định nghĩa về hóa lập thể 1lóa lập thể là hóa học của phân tư trong không gian 3 chiều. 1liêu biết về hóa lập thể sẽ có cơ sơ nghiên cứu các chất sinh học phức tạp như protein, hydratcarbon. acid nuleic và các phân tử thuốc, đặc biệt là mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý. Trước khi hiếu chi tiết cần phân biệt các loại đồng phân có trong các phân tử hữu cơ.

3.2. Hiện tượng đồng phân Các chất có công thức phân tử giống nhau nhưng khác nhau về công thức cấu tạo gọi là đồng phân. Ví dụ 1-buten và 2-buten đều có công thức phân tư C41 110 nhưng vị trí liên kết đôi khác nhau. Có 2 loại đồng phân: đồng phân cấu tạo và đồng phân lập thế.

3.2.1. Đ ồn g phân cấu tạo Đông phân câu tạo là những chất có cùng công thức phân tử nhưng sự sẩp xếp nguyên tử hoặc liên kết theo trình tự khác nhau. Ví dụ ethanol và dimethyl ether có công thức phân tư CjHftO nhưng khác nhau vê chuỗi liên kết. ^ OH [itanol

C H 3" ' c h 3 Dimethy ether

Butan

Isobutan

Tương tự, butan và isobutan là 2 dồng phân cấu tạo. Các đồng phân cấu tạo có tính chất hóa học và vật lý khác nhau.

3.2.2. Đ ồ n g phân lập thể Đồng phàn lập thê là những hợp chất có trật tự liên kết giống nhau nhưng khác nhau về phương diện hình học và sự sắp xếp khác nhau trong không gian 3 chiều. Ví dụ a-glucose và p-glucose. Các nguyên tử liên kết với nhau trong cùng thứ tự, nhưng nhóm OH tại nguyên tứ carbon C| có định hướng không gian khác nhau. Tương tự acid cis và trans-cinamic khác nhau về định hướng cua các nhóm nguyên tử trong không gian 3 chiều.

OH

OH

C.

Acid trans -cinamic

A .. . Q OH Aeiđ cis-cinamic

Chương 3. Hóa lập thê Có hai loại đồng phân lập thể: đồng phân cấu dạng và đồng phân cấu hình. Dồng phân cấu hình bao gồm đồng phân quang hục, đồng phân hình học, đối quang và đồng phân quang học khỏnq đôi quang (huy đông phân xuyên lập thê). Dồng phân cấu dạng (Conformational isomer)

Các nguyên tử quay tương đối xung quanh liên kết đơn. Như vậy, sự quay cua liên kết cộng trị hình thành các cấu dạng khác nhau cua họp chất. Mồi một cấu trúc đó gọi là đồng phân cẩu dạng (conformer hoặc conformational isomer). Ó nhiệt độ phòng, các đồng phân cấu dạng biến đôi rất nhanh. Hiện tượng đồng phân cấu dạng được minh họa một cách đơn giản thông qua phân tứ ethan. Ethan có vô số đồng phân cấu dạng do sự quay của liên kết ơ C-C. Ethan có 2 nguyên tư carbon lai hóa sp' và góc tứ diện khoảng 109,5°. c ấ u dạng thường gặp của ethan là dạng so le (trống, staggered) và dạng che khuất (eclipsed). Dạng so le bền vững vì có năng lượng thấp nhất. H

H

H -kV H H H Q uay xung quanh liên k ê t C -C c ủ a ethan

Cách nhìn các đồng phân.

Có 4 phương pháp nhìn trực quan mô tá cấu trúc ba chiều trên mặt giấy. Phương pháp qua bóng và cái gậy. Phương pháp xen kẽ. Phương pháp nét liền, nét đậm và nét gầy. Phương pháp chiếu Newman. Theo các phương pháp này cấu dạng so le và che khuất cúa ethan được vẽ như sau: Cấu dạng so le và cấu dạng che khuất Trong dạng so le các nguyên tử càng xa nhau thì lực đây giữa chúng càng giảm và do đó câu dạng so le càng bền vững. Trong cấu dạng che khuất các nguyên tử hydro gần nhau hơn nên lực đay giữa chúng tăng lên do đó cấu dạng che khuất kém bền vừng. Trong bất cứ thời điếm nào, phân tứ có cấu dạng so le nhiều hon cấu dạng che khuất. Cấu dạng che khuat

H

c ấ u dạng so le

Cấu dạng che khuat

Cấu dạng so le

H

P hương pháp xen kẽ Cấu dạng chc khuât

Cấu dạng so le

Cấu dạng che khuât

HH

Cấu dạng so le

H

H H H H H'"^----("'H H '"}--------------ệ-H H H H H Phương pháp nét đậm và nét gẫy

Phương pháp chiếu N ew m an

53

Hỏa hữu cơ Năng lượng quay và sức căng quay Năng lượng quay là năng lượng cần thiết đế quay chung quanh liên kết ơ của C-C. Trong phân tứ ethan năng lượng quay tương đối thấp, khoảng 3 kcal. Lực căng quay là sự căng có được khi cấu dạng rời xa khỏi cấu dạng bền vững (cấu dạng so le). Lực căng quay là do lực đấy giữa các mây electron trong liên kết C-H khi đến gần cấu dạng che khuất. Trong ethan lực căng quay tương đối thấp.

Góc quay (°)

G iản đồ phụ thuộc năng lượng và góc quay của ethan

Đồng phân cẩu dạng của propan. Propan có 3 carbon lai hóa sp ' liên kết thăng. Tất ca nguyên tử carbon đều có hình tứ diện. Khi nguyên tử hydro của ethan được thay bởi nhóm -CH3 xuất hiện sự quay về phía liên kết ơ của C-C. C â u dạng che khu ât

H H H

H

H -C -C -C -H

H3C-C-CH3

H H H

H

C â u d ạng so le

HCH, H H ch

3

Công thức N e w m a n của propan

Propan

Đồng phân cấu dạng của butan Butan có 4 nguyên tứ carbon lai hóa sp3 liên kết thăng. Tất cả nguyên tứ carbon đều có hình tứ diện. Khi nguvên tứ hydro của propan được thế bởi nhóm -CH 3 xuất hiện sự quay chung quanh liên kết ơ cua C-C và quan trọng hơn là quay gần về phía C 2 -C 3 . H

H H H

-C-C-C-C-H I

H

I

I

I

HH H

H H H 3C-C-C-CH,

Butan

22l7

3131

H H

Trong các đồng phân cấu dạng, cấu trúc đồng phân dạng che khuất ít bền vững, ở đó 2 nhóm -CH 3 che khuất nhau. Đồng phân có cấu trúc so le bền vững hơn, ớ đây 2 nhóm CH 3 ở xa nhau. Khi 2 nhóm cồng kênh hoàn toàn so le nhau thì có cấu dạng anti (đối), khi 2 nhóm này chênh nhau 60" đồng phân có dạng so le một phần (gauche). Trong phân tử butan, năng lượng quay cao hơn trong propan. 54

Chương 3. Hóa lập thê Che khuât hoàn toàn

Anti (dối)

So le không hoàn toàn

Che khuất không hoàn toàn

và không hoàn toàn Clucu N ew m a n các dồng phân cấu dạng cua butan

Như vậy trong butan sự quay chung quanh liên kết C 2-C 3 bị hạn chế. Độ bền các đồng phân cấu dạng theo trật tự (từ cao đến thap): anti, gauch (so le một phần), che khuất một phần, che khuất hoàn toàn. Đồng phân cấu dạng bền vững nhất có lực cán trờ không gian thấp và sức căng quay thấp nhất.

• Nhóm m ethyl

,

,

.

,

_

,

,

_

Gián đô phu thuộc năng lượng và góc quay của n-butan

G ó c q u a y (°)

Đồng phân cấu dạng của cyclopropan Cyclopropan là thành phần đầu tiên cúa dãy đồng đẳng cycloalkan, có 3 nguyên tử carbon và 6 nguyên tử hydro C 3H 6 . Sự quay gần liên kết C-C trong cycloalkan bị hạn chế, đặc biệt là vòng nhỏ như cyclopropan

Cyclopropan

Trong cyclopropan các nguyên tử carbon vẫn còn lai hóa sp3 và góc hóa trị 109.5°, nhưng mồi nguyên tứ carbon cua một tam giác đều có góc 60° và có sức căng đáng kế. Lai hóa sp’ vần còn xen phu lẫn nhau nhưng có phần giảm chút ít. Điều này làm cho cấu trúc yếu và không bền. Góc căng sẽ là sức căng do chênh lệch giữa góc tứ diện và góc liên kết (109,5-60°).

55

Hỏa hữu cơ

Hiện tượng dông phân câu dạng của cyclobutan. Cyclobutan có 4 nỉiuyên tử carbon và 8 nguyên tử hydro C 4 H 8 . Nếu cyclobutan có cấu trúc phăng hoặc gần phăng thì góc hóa trị là 90°, hiệu số 109.5°- 90° là góc căng sẽ lớn hem góc căng cua cyclopropan. Tuy nhiên cyclobutan ờ dạng phăng sự căng quay sẽ gia tăng vì tất ca nguyên tư hydro đều bị che khuất. H

H H

H H H

H H

H

H

H

H H

Cyclobutan d ạ n g phắng.

D ạn g g ấ p b ề n vữ n g c ủ a cyclobutan .

C á c n g u y ê n tử hydro bị c h e khuất.

C á c n g u y ê n tử hydro k h ô n g bị che khuât.

G ó c hó a trị 90°

1rong thực tế, phân tử cyclobutan không phăng. Đe giảm sự căng quay phân tư cyclobutan phải ư dạng không phăng và nguyên tứ hydro không bị che khuất và lực căng quay thấp hon so với cấu trúc phăng, góc quay ít hơn 90° có nghĩa là giảm lực căng góc. Hiện tượng dồng phân cấu dạng của cydopentan Cyclopentan có 5 nguyên tử carbon và 10 nguyên tư hydro (C 5H 10). Ncu cyclopentan có cấu trúc phăng, ngũ giác, góc hóa trị 108° thì hầu như không có lực căng góc. Tuy nhiên ở dạng này lực căng quav rất lớn vì rang các nguyên từ hydro bị che khuất. Đe giam lực căng quay, phân tứ cyclopentan phải gấp khúc như cấu trúc chiếc phong bì và cấu dạng không phang, ơ cấu dạng này sẽ thiết lập cân bàng giữa lực căng góc giám và lực căng quay tăng. Trong cấu dạng này hầu hết nguyên tứ hydro gần như ớ dạng so le.

H hS

H ^

h

h"

, C â u trúc p h ẵn g c ủ a cyclop entan

, H H c ấ u trúc d ạ n g phong bì b ể n vững

G ó c h ó a trị 108°

c ủ a c yc lop e ntan

Hiện tượng đòng phân cấu dạng của cyclohexan Cyclohexan (C 6 H 12) là vòng no 6 cạnh. Nhiều hụp chất tự nhiên và dược phẩm chứa vòng cyclohenxan như phân tư cúa steroid. Neu cyclohexan có cấu trúc hình lục giác phăng, góc hóa trị 120° (109,5° đối với lai hóa sp3). H

U

H V

H

H

:S " H H H C y c loì hh ie' Vx a'1 nn rdlạu nn go pn Khăẵnn gn G ó c hó a trị 120”

H

H

H

r S n

H

c ấ u d ạ n g g h ế c ủ^ al í nc y crlo1,hXe x an

C â u d ạ n g thuyền

C á c liên k ế t C-H cạ n h nhau có d ạ n g so le

c ủ a cyclo hexan

Trong thực tế cyclohexan có cấu trúc không phắng. Đê đạt cân bàng giữa lực căng quay và lực căng góc, phân tứ cyclohexan có nhiều cấu dạng. Trong đó cấu dạng ghế và cấu dạng thuyền là phô biến hơn cá, thông thường cấu dạng ghế chiếm 99,9%. 56

Chương 3. Hóa lập thê Cấu dạng ghế cua cyclohexan bền nhất, vì góc giữa C-C-C có giá trị gần góc tứ diện 109,5° và các liên kết C-H gần nhau có dạng so le, do đó trong cấu dạng này không có lực căng góc hoặc lực căng quay. Một cấu dạng khác của cyclohexan là cấu dạng thuyền. Trong cấu dạng thuyền các nguyên tứ H trên C 2 -C 3 và C 5 -C 6 bị che khuất do đó gia tăng lực căng quay, còn nguyên tử H trên Ci và C 4 gần nhau nên phát sinh lực can trờ không gian Trong cấu dạng ghế cua cyclohexan, trên vòng có 2 hướng thế: hướng axial u (hướng trục), gần song song với trục thăng góc cúa vòng; hướng equatorial e (hướng xích đạo) nằm trong mặt phăng cua vòng.

6 n g u y ên tử hydro axial (a) và 6 n g u y c n tử hydro eq u a le ria l (e)

Sự tương tác điaxial

trong c ấ u d ạ n g g h ế c ủ a cyc lohe xan

trong c â u d ạ n g gh ê c ủ a cyc loh e xan

Sáu nguyên tư hydro theo hướng axial và 6 nguyên tử hydro theo hướng equatorial. Mồi một nguyên tử carbon trong cyclohexan cấu dạng ghế có một H theo hướng axial và một H theo hướng equatorial. Mồi bên cúa vòng có 3 nguyên tứ H axial và 3 nguyên tư H equatorial. Khi 12 hướng thế là các nguyên tứ hydro, phân từ không có tương tác lập thế. Khi có mặt một nhóm thế lớn hơn hydro thì gia tăng tương tác lập thể và làm thay đổi tính bền vững, đặc biệt là nhóm thế có hướng axial. Sự tương tác axial, diaxial là nguyên nhân gây ra tương tác lập thể. Ớ nhiệt độ phòng, nhóm the equatorial ít gây cản trở lập thể. Các nhóm thế lớn thường chiếm vị trí equatorial. Trong cấu dạng ghế cùa cyclohexan có 2 vị trí axial và equatorial, nên họp chất 1 nhóm thế của cyclohexan có thế tồn tại 2 đồng phân, nhưng trong thực tế chi có một họp chất chứa nhóm thế vì vòng cyclohexan rất linh động ở nhiệt độ phòng, c ấu dạng ghế có thê chuyển đối thành cấu dạng ghế khác do sự thay đối vị trí axial và equatorial cho nhau. Sự chuyển đối như thế cua cấu dạng ghê như là hiện tượng vòng đảo ngược (ring-flip). Trong quá trình vòng dảo ngược 4 nguyên tứ carbon trung bình (C 2,C3 ,C 5,C6) giữ nguyên vị trí và 2 nguyên tử carbon ớ hai đầu (C|,C.ị) gấp lại theo chiều ngược nhau. K.ết quả là một nhóm thế axial trong cấu dang ghế cua cyclohexan trở thành nhóm the equatorial trong vòng đảo ngược cấu dạng ghế và ngược lại.

R= n hóm i h ế b â t kỳ hoặc n g u y ê n tử khác hydro Vị trí axial c ủ a R

Vị trí e q ua torial c ủ a R

H iệ n tưựng vò ng đ ả o ngược c ủ a c y c lo h e x an m ột nh ó m t h ế

Dồng phân cấu hình ( C o n f i g u r a t i o n a l is o m e r )

Các đồng phân cấu hình khác nhau do sắp xếp các nguyên tử trong không gian và sự quay xung quanh liên kết đơn của phân tứ. Không thể chuyển đổi từ dạng này sang dạng kia. Dè hiếu về dông phân cấu hình trước tiên cần tìm hiểu khái niệm chirality. 57

Hóa hữu cơ Chirality (không đối xứng) Đối tượng liên quan đến chúng ta là bàn tay. Bàn tay trái và bàn tay phái như những hình ảnh gương của nhau và không thể chồng khít nhau được. Các đôi tượng chiral như giày, dép, găng tay, trang giấy in. Nhiều phân tứ cũng giống như bàn tay phải và bàn tay trái nghĩa là vật và ánh gương không chồng khít lên nhau. Các phân tử như vậy gọi là phân tử chiral (phân tư không đôi xứng). Rất nhiều hợp chất trong cơ thể sống như carbohydrat, protein là những chất chiral.

B àn tay phải và b àn tay trái

Đặc điểm chung của phân tử chiral là carbon tứ diện (carbon lai hóa sp3) liên kết với 4 nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác nhau. Nguyên tử carbon như vậy gọi là carbon chiral hay carbon không đối xứng (ký hiệu *). Phân tử chiral (phân tứ không đôi xứng) không có mặt phăng đôi xứng. X W -C-Y I

X

w-c-z I

Carbon chiral Carbon không đ ố i xứng

Carbon achiral C arbon đ ố i xứng

Khi có 2 hoặc nhiều nguyên từ, nhóm nguyên tử giống nhau thì carbon được gọi carbon achitral (đối xứng). Phân tử achiral có mặt phăng đôi xứng. Nêu mặt phăng chia đôi phân tử thành 2 phần bằng nhau, hai nửa phần đó chính là ảnh gương của nhau. Mặt phăng đó là mặt phăng đối xứng. Phân tử đó achiral (phân tử đôi xứng). Vật và ảnh gương giông nhau, nghĩa là có thể chồng khít lên nhau. Gương

CI

Cl I

1

B r ' C,'H H

; ;

H 'P ' B r H

P hân tử achiral V ật và ản h chồ ng khít

Đối quang (Ẽnantiomer ) Enantio, tiếng Hy lạp có nghĩa là “đối diện”. Một phân tử chiral và ảnh gương của nó gọi là các đôi quang hoặc một cặp đôi quang, chúng không chông khít lên nhau. Sự săp xêp hoặc định hướng trong không gian của các nguyên tử hay nhóm nguyên tử chung quanh nguyên từ carbon chiral gọi là cấu hình cúa một họp chất.

w Z -C -X Y

Gương

w

: XX'P ' c' Zz : ,Y 'y

nh gương _ ! AAnhgƯc C á c đ ố i quang K hông ch ồ n g khít lên nhau V ật

58

Chương 3. Hóa lập thê Tínlt chất các đối quang. Các đối quang có tính chất vật lý như nhau: điếm chảy, điểm sôi và tính tan. Các đối quang có tính chất hóa học giống nhau. Các đối quang có hoạt tính khác nhau với ánhsáng phân cực do đó có đồng phân quang học và có tác dụng dược lý. Cách vẽ các plìân tứ (tối quang Dùng nét liên kết xen kẽ để vẽ các phân tử chiral trên mặt phăng giấy. Còn có một vài phưong pháp khác như nét thăng đứng vẽ liên kết nằm ngoài mặt phăng giấy, nét thăngngang vẽ liên kết trong mặt phăng giấy (chiếu Ficher). Các ví dụ minh họa dưới đây: X

X w —C -Y

w-

z

Y —Ị—w

.Z

Chiếu Fischer

Dồng phân quang hục Sóng ánh sáng bao gồm các vectơ điện và vectơ từ. Ánh sáng thường có dao động theo mọi hướng. Khi ánh sáng thường xuyên qua phân cực kế, phân cực kế tương tác với vectơ điện trường làm cho ánh sáng chi dao động theo một hướng hoặc năm trong một mặt phăng. Mặt phang đó gọi là mặt phăng ánh sáng phân cực.

Á nh sáng d ao đ ộ n g theo m ọi hướng

D ao đ ộ n g trong m ặ t p h ẵn g p h â n cực

Á n h sáng th ường

Á n h sá n g p h â n cực

Khi tia ánh sáng phân cực phăng xuyên qua dung dịch các đối quang thì mặt phăng ánh sáng phân cực bị quay. Chất bất kỳ làm quay mặt phăng ánh sáng phân cực gọi là chất quang hoạt. Neu quay theo chiều kim đồng hồ thì đối quang đó gọi là đối quang quay phái (dextrorotatory) và ký hiệu (+) đặt trước tên đối quang. Neu quay theo chiều ngược kim đồng hồ sẽ có đối quang quay trái (levorotator), ký hiệu (-) đặt trước tên đối quang.

I

®

.

0

Trước khi qua

®

Q u ay theo ch iề u kim đồ ng hồ. Q uay th e o ch iề u ngược kim đồng hồ.

dung dịch đôi q u ang

Đ ố i quan g q uay phải (+)

Đ ô i q u an g quay trái (-)

Xác định giá trị góc quay bàng phân cực kế. Đặt dung dịch đối quang vào ống mẫu, ánh sáng phàn cực xuyên qua ống mẫu. xảy ra sự quay mặt phăng ánh sáng phân cực. Ánh sáng đó lại đi qua máy phân cực kế thứ hai gọi ià máy phân tích. Quay máy phân tích cho đến khi tia sáng đi qua máy, sẽ xuất hiện một mặt phắng phân cực mới và đo góc quay thu dược. Các đối quang có tính quang hoạt gọi là đồng phân quang học. Phân cực kế N guồn ánh sáng

Ố ng m ẫu chứa dung dịch dối quang

- ® -§ -< D — ■

Á nh sáng thường

Mặt phăng ánh sáng phân cực

Q u an sát Máy phân tích (Quay dược)

59

Hóa hữu cơ Khi có một cặp đối quang, mồi đối quang đều quay mặt phẳng ánh sáng phân cực một góc có trị số như nhau, nhưng ngược chiều nhau. Hỗn họp hai đối quang đó gọi là hồn hợp racemic. Hồn họp racemic không quang hoạt, ký hiệu (±). N ăng suất quay cực (Specific rotations) Càng nhiều phân tử quang hoạt tương tác với ánh sáng thì góc quay thu được càng lớn. Trị số góc quay phụ thuộc và nồng độ mẫu và chiều dài của ống đo. Neu giữ nồng độ không đôi và độ dài ống mẫu gấp đôi thì góc quay thu được gấp đôi. Trị số góc quay còn phụ thuộc vào nhiệt độ và bước sóng sử dụng. Đe có được số liệu quay quang học có ý nghĩa, người ta chọn các điều kiện chuân và do đó có khái niệm về năng suất quay cực. Năng suất quay cực của một họp chất ký hiệu | a ] D là góc quay thu được khi độ dài của ống mẫu đo là ldm, mẫu đo có nồng độ c là lg/ml và ánh sáng sử dụng có bước sóng 599,6 nm (Dải sáng D của đèn natri phát ra ánh sáng màu vàng). G óc quay

la ta =

a

(X

tín h b ằ n g đ ộ (o )

:

=

Độ dài, ] (dm) X Nồng độ, c (g/ml)

I .. r

1

Năng suất quay cực còn phụ thuộc vào nhiệt độ tại thời điểm đo. Đo năng suất quay cực ở 25°c thể hiện trong công thức như sau: lot],?5 . Các dữ liệu thu được theo điều kiện chuẩn, cho nên năng suất quay cực là hàng số vật lý đăc trưng của các hợp chất quang hoạt. Ví dụ, năng suất quay cực của morphin là -132° có nghĩa là: [a]D 25 = - 1 3 2 °

Điều này có ý nghĩa, sử dụng dải sáng D cùa đèn natri (?L=599,8 nm), nhiệt độ cố định là 25°c và mẩu chứa 1 gam morphin trong 1 ml, ống đo chứa morphin có độ dài 1 dm thu được góc quay -132° theo chiều ngược kim đồng hồ. Xác địnlí cấu hình đối quang bằng cách nào. Các ký hiệu (+) và (-) biểu thị tính quang hoạt của một đối quang. Tính quang hoạt không minh họa được cấu trúc thật của đối quang mà chi cho biết chiều quay của mặt phăng ánh sáng phân cực. Ví dụ, phân từ glyceraldehyd là phân tử quang hoạt. Glyceraldehyd có 2 đối quang (+) và (-) nhưng không mô tả chính xác cấu hình cúa phân tử.

H —I ^ O H ch

2o h

Có 2 hệ thống để xác định cấu hình của các đối quang. Hệ thống D, L và hệ thống (R) và (S), còn gọi hệ thống Cahn-Ingold-Prelog. Hệ thống danh pháp D và L Emil Fischer dùng glyceraldehyd là chuẩn để xác định cấu thống D, L và cho rằng (+)- glyceraldehyd có cấu hình glyceraldehyd có cấu hình thuộc dãy L. Dễ dàng phân biệt sự hình đó băng cách nhận xét hướng liên kê cúa nhóm hydroxyl 60

hình các chất quang hoạt theo hệ thuộc dãy thuộc dãy D và (-)khác nhau về cấu trúc của hai cấu -OH với nguyên tử carbon bât đôi

Chương 3. Hóa lập thê (lúm bắt đổi). Trong D-glyceraldehyd nhóm -OH ở bên phái và trong L-g]yceraldehyd ở bên trái. Theo hệ thống D, L xác định cấu hình các chất tương tự bằng cách so sánh glyceraldehyd. Vi dụ. acid 2,3-dihydroxypropanoic H —I ^ O H

ho

c h 2o h

-Ị-^ h c h 2o h

(+)-D-Glyceraldehyd (-)-L-Glyceraldehyd

H —p - O H

H O -p -H

C H 2O H

C H 2O H Acid L -2,3-dihydroxypropanoic

Acid D -2,3-dihydroxypropanoic Nhóm OH trên carbon b ấ t đ ố i ( * ) ở b ê n phải

N hóm OH trên carbon bâ't đối ( * ) ở b ê n trái

Cần nhớ rằng, không có mối liên quan giữa cấu hình D, L và góc quay (+) và (-). Đồng phân D không nhất thiết phải có góc quay (+) và đồng phân L không nhất thiết có góc quay (-). Ví dụ một vài hợp chất đồng phân D nhưng góc quay có giá trị (-) và đồng phân L có giá trị (+). Tương tự một số chất có L(-) hoặc D(-). Hệ thống D, L rất pho biến trong sinh học và hóa sinh, đặc biệt đối với họp chất đường và acid amin (Trong acid amin, -N H 2 được so sánh với -O H cua glyceraldehyd). Hệ thống D, L được dùng để chí sự khác nhau của các phân tử carbohydrat hoặc đường, như D-glucose, L-rhamnose và L-alanin. Hệ thống danh pháp (R) và (S) (C ahn-lngold-Prelog system) Ba nhà hóa học R. s. Cahn (Anh), c . K. Ingold (Anh) và V. Prelog (Thụy Sĩ) nghĩ ra hệ thống danh pháp mô tả cấu hình một cách chính xác hơn. Hệ thống này được gọi là hệ thống danh pháp (R) và (S) hay hệ thống Cahn-Ingolđ-Prelog. Theo hệ thống này, một trong những đối quang cua 2-hexanol được chỉ (R)-2-hexanol và đối quang kia là (S)-2-hexanol. R và s theo tiếng Latin rectus và sinister có nghĩa tương ứng là phải và trái. 1CH3

1 CH3

C H 2C H 2C H 2C H 3 3

4

5

6

Các qui tắc sau hay các bước áp dụng để biểu diễn đối quang bất kỳ R hoặc s. a- Chung quanh carbon bất đối có 4 nhóm thế khác nhau. Ký hiệu các nhóm này là 1,2,3,4 (hoặc a,b,c,d). Áp dụng qui tắc ưu tiên hoặc ưu đãi. Qui tẳc ưu tiên căn cứ số nguyên tử (nguyên tử số) cua nguyên tử liên kết trực tiếp với carbon bất đối. Nguyên tứ có nguyên tư số cao hơn được ưu tiên hơn. Xem cấu trúc phân tứ 2-hexanol 3C H 3 Hr

L

H4

2 CH 2CH 2CH2CH T h ứ tự ưu tiên 1>2=3>4 trong p h ân tử 2 -hexanol

61

Hóa hữu cơ b- Khi thứ tự ưu tiên không xác định được ở lớp nguyên tư đầu tiên. Tiến hành xét ưu tiên các nguyên tử lớp tiếp theo. Trong phân tử 2-hexanol, nguyên tử carbon của 2 nhóm methyl và propvl như nhau (2=3), xét lóp ihứ 2. Carbon của nhóm methyl liên kết với 3 nguyên tư hydro. Trong lớp tiếp theo cúa nhóm propyl có ] nguyên tử carbon và 2 nguyên từ hydro. Nguyên từ số của carbon lớn hon hydro cho nên nhóm CH 3-CH 2 -CH 2ưu tiên hơn nhóm CH 3- (2>3). Kết quả là 1>2>3>4. c- Nhóm chứa nối đối, nối ba (liên kết n) như có 2 hay 3 lần liên kết. Vi dụ: N c c =0

Có thổ như l à — C O

C -N

Có thể như là

ò c

—c N

N

C

d- Qui định về ưu tiên của 4 nhóm. Từ carbon bất đối trung tâm nhìn theo phía nhóm thế có ưu tiên bé nhất.

đen

4 1- |__ {

L i

V

o

midii

2 c h 2c h 2 c h 3 Ưu tiên nho nhất H (4) ơ xa người quan sát

Sự sắp xếp cua 3 nhóm còn lại theo thứ tự ưu tiên từ cao nhất đến thấp hơn, quay theo chiều cùng kim đồng hồ gọi là cấu hình R. Ngược kim đồng hồ có cấu hình s. Một đối quang có thể có cấu hình R hoặc cấu hình s. c ấ u hình R, s không liên quan đến góc quay (+) và (-). 2-Hexanol Ưu tiên từ 1 đ ến 4, theo chiểu quay kim dồng hồ

■*- (o Người quan sát

Theo hệ thống danh pháp Cahn-Ingold-Prelog có khá năng vẽ các cấu tạo đối quang R và đối quang s của các phân tư chiral. Ví dụ, acid 2,3-dihydroxypropanoic có LTU tiên 1 là OH, 2 là COOH, 3 là CH 2OH và 4 là H.

I

A cid (R )- 2 ,3 -d ih y d ro x y p ro p a n o ic T h ứ tự ư u t i ê n từ 1 đ ế n 4 t h e o c h i ề u k i m đ ồ n g hồ

Acid (S)- 2,3-dihydroxypropanoic T h ứ tự ưu tiên từ 1 đ ế n 4 theo ch iề u ngượ c kim đồ ng hồ

Trong phân tứ có nhiều tâm lập thể (carbon không đối xứng) thì số đồng phân lập thế sẽ nhiều hơn 2. Cân thiêt phải chỉ rõ các đồng phân đó theo hệ thống danh pháp R, s. Ví dụ 2,3,4trihydroxybutanal có 2 carbon chiral. Tâm chiral ở C-2 và C-3. Sử dụng hệ thống R, s có thế chỉ rõ các đồng phân như sau:

62

Chương 3. Hóa lập thê

CH O

c-2

C-3

R R

R

H—I^OH H ---- - O H C H 2O H 2,3.4-T rihydroxybutanal P h â n tử c ó 2 t â m c h i r a l ( * )

s s

T ên các đồng phân (2R .3R ) (2R .3S) (2S.3R ) (2 S . 3 S )

s

R s

Hiện tượng dồng phân lập thể trong các hợp chất có hai tâm bất đối: c ấ u trúc dòng phân quang học không doi quang, cẩu trúc meso Hiện tượng đồng phân lập thể trong các họp chất do các tâm bất đối (carbon chiral) có cấu trúc tứ diện. Tổng số các đồng phân không lớn hơn 2”, n là số carbon bất đối. Ví dụ, 2 ,3 ,4 -trihydroxy có 2 carbon bất đối. Tâm bất đối là C-2 và C-3, do đó số đồng phân lập thể tối đa là 2 2 = 4. Tất cá 4 đồng phân của 2,3,4-trihydroxybutanal (A—>D) đều quang hoạt và có 2 cặp đối quang A và B, c và D. Mô tả dưới đây: A

B

c

'CHO

>CHO

ICHO H OH

* 2 * 3

-OH “1c h 2o h

HO

—H

HO

—H 4CH2OH

ị C ặ p đối q u a n g

D

H

HO

ICHO

HO H

4CH2OH ị Cặp đối q uang

I

* 9 * 3

H OH

4CH2OH f

4 Đ ồng phân lập thể có thể của 2,3,4-trihydroxybutanal

Nhìn vào cấu trúc của A và c hoặc B và D có thể thấy rằng chúng là các đồng phân lập thế nhưng không phái là các đối quang. Các đồng phân đó gọi là các đồng phân quang học không đoi quang (đông phân xuyên lập thê, diasteroỉsomer), chúng khác nhau vê tính chât vật lý (điêm chay), Các cặp đồng phân quang học không đối quang khác của 2,3,4-trihydroxybutanal là A và D, B và c A

'CHO * 2_ OH * 3_ OH

4CH2OH

c iCHO H HO

OH

HO

H

HO

° H

OH 4 c h 2° h

-H

HO

-OH

HO

4c h 2o h

Đồng phân quang học khônẸ đối C|uane

c

I CHO

ICHO

H-

-H

B

D 2

2 -H

-1CH2OH Đồng phân quang học không đôi quang

4CH2OH

HO-

D

iCHO 2_ HO ♦ H * 3 H OH

4CH2OH

Đồng phân quang học không đối quang A ICHO

B

1CHO

2

iCHO

H

H-

H

HO-

4CH2OH

-OH -H

4CH2OH

Đồng phân quang học không đối quang

Xét phân tử acid tartaric có 2 carbon chiral. Theo lý thuyết acid tartaric có 4 đồng phân. Nhưng hai nứa phân tử cúa phân tử acid tartaric là ánh gương của nhau và chồng khít lên nhau như vật và ành giống nhau. Đó là hiện tượng cấu trúc meso. Thay vì 4, trong acid tartaric chi có 2 đồng phân quang học. 63

Hóa hữu cơ 2

iC HO * •>

HO

* 3

H

3 'C H O

iC H O

H

H

OH

OH

H

H

HO

H

j C H 2OH

t

OH

4 C H 2OH Hai đỏi q uang I

OH

J

HO

H -I

HO:

H

4 C H 2OH f G iố n g nhau

Hai n ử a g iố n g nhau

4 C H 2OH

f Cấu trúc 1 và 2 là 2 đối quang, cả hai đều quang hoạt. Trong mồi cấu trúc 3 và 4 có mặt phăng đối xứng chia phân tử thành 2 phần như vật và ánh của nhau, c ấ u trúc như thế gọi là cấu trúc m eso. Cấu trúc 3 và 4 chồng khít lên nhau có nghĩa chúng chi là một chất. Như vậy acid mesotartaeic là phân tử đối xứng (achiral) vì có mặt phăng đối xứng, vật và ảnh gương của nó chồng khít lên nhau. Acid meso-tartaric không quang hoạt. Do đó acid tartaric có (+), (-) và mesotartaric. H ợp chất vòng l'ùy thuộc kiêu thế trên vòng, phân tử có thê chiral (quang hoạt) hoặc achiral (không quang

hoạt). Ví dụ, 1, 2-dicloxyclohexan tồn tại họp chất meso (không quang hoạt) và các đối quang (quang hoạt).

í

ì CI

Cl' Cl

CI

Hơp c h ấ t m e so

Cl

t

H

H

C ặ p đối q uang

Cl

ị

C á c đ ồng p h â n lập th ể c ủ a 1,2-diclocyclohexan

Nêu 2 nhóm khác nhau liên kết với vòng, nghĩa là không có mặt phẳng đối xứng, phân tử có 4 đồng phân. Đồng phân hình học

Các họp chất alken và họp chất vòng có hiện tượng đồng phân hình học. Trong alken sự quay xung quanh liên kết bị cản trở. Các nhóm thế gắn trực tiếp với nối đôi theo hướng ngược nhau thì có đông phân trans, nêu cùng hướng có đông phân cis, đó là các đông phân hình học. Các đông phân hình học có tính chât vật lý và hóa học khác nhau. Các đông phân trans, cis có thê chuyên hóa cho nhau khi có đủ năng lượng cần thiết (hấp thụ bức xạ tử ngoại hoặc cung cấp nhiệt khoang 300°c. Khi hâp thụ năng lượng, liên kết đôi bị bẻ gãy và xảy ra sự chuyến đổi. Hai nứa phân tư quay đê lại tạo thành liên kết 71. G

H

G

G

H G Đồng phân trans

H H Đồng phân cis

Nhóm thê G ở 2 phía ngưực nhau chung quanh liên k ết đôi

Nhóm thê G ở 2 phía cùng phía chung quanh liên k ết đôi

Khi 2 nhóm thế giống nhau liên kết với carbon nối đôi, ví dụ ớ trên, dễ dàng vẽ đồng phân trans hoặc cis. Nêu có nhiêu nhóm thế hay nguyên tử khác nhau, tình huống trở nên phức tạp hom. Ví dụ,

64

Chương 3. Hóa lập thê Cl

H

Cl

Br

}=ZiCl

H

Cl

F

^ ^H

CI

VK I Cl

C ác nhóm the khác nhau chung quanh nôi đôi

ứng dụng hệ thống danh pháp z, E để đặt tên cho các đồng phân hình học. Theo tiếng Đức, z viết tắt của zuzammen (cùng phía) và E viết tất của entgegen (khác phía). Theo hệ thống E, z, có các quy tấc và các bước sau: a- Chí định các nguyên tử hay nhóm thế có ưu tiên liên kết với mỗi carbon của nối đôi. Nguyên tẳc ưu tiên giống hệ thống R,s. b- Nếu hai nhóm thế có ưu tiên cao hơn ở cùng phía với nối đôi gọi là đồng phân z. c- Nếu hai nhóm thế có ưu tiên cao hơn ớ khác phía với nối đôi gọi là đồng phân E. Xét phân tử l-bromo-l,2-dicloroethen, trong phân tử này nguyên tử clor và brom liên kết với carbon C-l, nguyên tứ clor và hydro liên kết với carbon C-2. Nguyên tử số của những nguyên tử này có ưu tiên Br > Cl > H, dễ dàng chí ra đồng phân z và E của phân tử l-Bromo-1,2dichloroethen. Cl

H

Cl

Cl

Br Cl ( Z ) - 1- b r o m o - 1,2-dicloroethen

Br H ( E ) - 1- b r o m o - 1,2-dicloroethen

Hai n hóm ưu tiên cao hơn

Hai nh ó m ưu tiên cao hơn

ở về m ộ t phía

ở về hai phía kh ác nhau

ửng dụng hệ thống danh pháp z, E vào họp chất vòng có hai hay nhiều nhóm thế liên kết với vòng. Ví dụ, hai nhóm thế khác nhau A và B có trên vòng cyclopentan, mỗi carbon tại A và B là các tâm bất đối hoặc tâm lập thể. Ưu tiên A hoặc B > H.

A Dạng

H

A

B

E

D ạng

z

H ai n h ó m A ,B ư u tiê n c a o hơn

H ai n h ó m A ,B ưu tiê n c a o hơn

ở hai phía n g ư ợ c n h au

ở c ù n g phía với nh au

Phân tử l-bromo-2-clorocyclopentan có 2 trung tâm bất đối, có 22= 4 đồng phân I 2 H 1

H

H H

H tV VH HV ___ H Br

Cl C ặ p đôi quang

C ặ p đôi q u an g

4 Đ ồn g p hân có th ể c ủ a 1-brom o-2-clorocyclop entan

Trong đó 1 là (+) cis-ì -bromo-2-clorocyclopentan, 2 là (-) c ứ - 1-bromo- 2-clorocyclo- pentan 3 là (+) /ra«5 -l-bromo- 2 -clorocyclopentan và 4 là (-) ỉrans-ì -bromo-2-clorocyclopentan. Tuy 65

Hóa

h ữ u CU'

nhiên, khi A=B nghĩa là 2 nhóm thế giống nhau như phân tử 1,2-dihydroxycyclopentan. phân tử chi có 3 đồng phân vì rằng có mặt phăng đối xứng trong một phân tứ. Phân tư 1,2dihvdroxycyclopentan có một đồng phân meso không quang hoạt (đồng phân cis hay Z) và 2 đồng phân quang hoạt (đồng phân trans hay E). H

\ H n H/

Ạ—

OH

1,2-Dihydroxycyclopentan Có m ặ t p h ẵn g đôi xứng

OH

Trong cyclohexan có các liên kết equatorial và axial, c ấ u trúc trans sẽ là các liên kết di-axial hoặc các liên kết di-equatorial. c ấ u trúc cis là các liên kết axial-equatorial. OH

OHOH

OH

H

0H

H

MU jl

(E) h o ặ c tra n s- 1,2-dihy dro cyclohcxan

H

OH

(Z) h o ặ c c is- 1,2-dihy dro cyclohexan

B ố n đ ồ n g p h â n có thể có c ủ a 1,2 dihy d ro x y cy c lo h ex a n

3.2.3. M ối liên quan giữa hóa lập thể với tác d ụ n g và độc tính của thuốc Dược học là khoa học giải thích những khái niệm khác nhau về thuốc. Các thuốc chữa bệnh đều là các chất hóa học, phần lớn (30%-50%) chứa các trung tâm lập thể tồn tại các đối quang. Trên thị trường dược phẩm hiện nay thuốc chữa bệnh có trung tâm bất đối và đối xứng ngày càng tăng. Thuốc có thể là các đối quang tinh khiết hoặc hồn hợp racemic. c ần hiêu biết tác dụng cua thuốc quang hoạt như thế nào để biết cách sử dụng. Ví dụ một đối quang cua morphin có tác dụng làm thuốc giam đau, chi có một đối quang cúa glucose chuyến hóa thành năng lượng và chí có một đối quang của adrenalin là chất dẫn truyền thần kinh. Một dạng đối quang có tác dụng, còn dạng đối quang khác không tác dụng, ít tác dụng hoặc độc hại. Không những chỉ có phân từ thuốc mà các phân tử quang hoạt khác cũng có ánh hưởng cần thiết cho sinh vật sống. Tác dụng sinh học là tính chất của các chất có cấu trúc lập the. Ví dụ, 20 acid amin cần thiết cho cơ thê là những chất bất đối. Ibuprofen là thuốc kháng viêm và giảm đau phổ biến. Ibuprofen có 2 đối quang (R) và (S). Chi đối quang s có tác dụng. Đối quang R hoàn toàn không tác dụng.

COOH

(S)-Ibuprofen Đồng phân tác dụng

HOOC

(R)-Ibuprofen Đồng phân không tác dụng

I rong cơ thế dạng R chuyền dần về dạng s có tác dụng. Trên thị trường, thuốc hỗn hợp racemic giữa đối quang (S) và đối quang (R) có ký hiệu ®. Ví dụ, tên thương mại các thuốc 66

Chương 3. Hóa lập thê Advil", Andanin'\ Arthroferr, Bruferr, N uroferr, Nuprin", Motrin 14 v.v... Ký hiệu ® chi thuốc là hỗn hợp racemic. Trong những năm 1950, một công ty dược phấm Đức (Chemie Grunenthal), phát triên một loại thuốc gọi là thalidomid chỉ định ngăn ngừa buồn nôn hoặc ốm nghén ớ phụ nữ mang thai. Tuy nhiên thuốc này gây ra hiệu ứng bất lợi trên hàng ngàn trẻ sơ sinh bị phơi nhiễm khi phụ nữ mang thai. 'I huốc gây ra cho 1 2 . 0 0 0 em bé sinh ra với dị tật bâm sinh nghiêm trọng, bao gồm dị tật thiếu chân tay hoặc chân tay còi cọc. Người ta phát hiện phân tứ thalidomid có hai đồng phân lập the; một có tác động như thuốc an thần, còn đồng phân khác có tác dụng gây quái thai.

Tác dụng an thần

Gây q u á i th ai

C á c đồng p hân q uan g học c ủ a T halidom id

Limonen là một monoterpen trong trái cây có múi. Hai đối quang của limonen có hai mùi vị khác nhau: (-) limonen có hương chanh và (+) limonen có hương cam. Tương tự như vậy, một trong những đối quang của carvon có hương vị cây carum (họ hoa tán), trong khi đối quang khác khác có mùi vị tinh dầu bạc hà. Hluoxetin, thường được gọi là Prozac , là một hồn họp racemic có tác dụng chống trầm cam, nhưng không ảnh hưởng đến chứng đau nửa đầu. Có những công trình nghiên cứu đáng tin cậy, đối quang tinh khiết dạng s của fluoxetin có tác dụng phòng chống đau nứa đầu, hiện đang được nghiên cứu lâm sàng. H

(+ )-L im onen

(-)-L im onen

(S)-F lu o x e tin

có trong c a m

có trong c h a n h

T ác dụng chống đau nửa đầu

3.3. Tổng họp phân tử bất đối xứng 3.3.1. Các dạng racem ic Trong nhiều trường hợp phán ứng hóa học xảy ra giữa các tác nhân không quang hoạt nhưng san phẩm thu được có tính quang hoạt. Khi không có bất kỳ ánh hương bất đối nào, các phán ứng như thế chi tạo sản phâm có dạng racemic. Ví dụ hydro hóa ethylmethylceton thu được hồn họp racemic của 2 -hydroxybutan.

o Ethylm ethylceton

OH (±)-2-Hydroxybutan

67

Hóa hữu cơ Tưcmg tự, cộng hợp HBr vào 1-buten cũng chi thu được hỗn họp racemic cua 2-bromobutan.

Br (± )-2-Bromobutan

l ' Buten

3.3.2. T ổ n g h ọ p chọn lọc đối q u a n g Phan ứng tống họp có khuynh hướng tạo ra một dối quang nhiều hon đối quang kia gọi là tông hợp chọn lọc đối quang. Thực hiện phan ứng tồng họp chọn lọc đối quang phải có tác nhân bâl dối, dung môi hay chất xúc tác có ảnh hương trong suốt quá trình phán ứng. Trong tự nhiên các phan ứng hữu cơ hoặc phán ứng sinh hóa đều là những phản ứng chọn lọc đối quang, các enzym khác nhau có ảnh hường bất đối. Enzym là phân tứ bất đối. Enzym như là mạng lưới hoạt động ràng buộc các tác nhân hóa học. Mạng lưới hoạt động của enzym là bất đối nên chi cho phép một dạng đối quang ưu tiên được tạo thành nhiều hơn. Sứ dụng các enzym để tổng hợp chọn lọc đối quang trong phòng thí nghiệm. Lipase là một trong những enzym như thế thường được sử dụng trong phòng thí nghiệm. Lipase là xúc tác phan ứng thủy phân. Các ester tương tác với nước tạo thành acid carboxylic và alcol. Sứ dụng lipase trong phản ứng thủy phân đê điều chế các đối quang tinh khiết. o

L ipa se H-OH lìthyl ( )-2-fluorohexanoat

Ethyl (R )-(+ )-2 -flu o ro h ex a n o at > 9 9 % , o + EtOH F A cid (S)- (-)-2-Fluo ro hexanoic

3.4. Tách riêng các đồng phân quang học Phân giải hợp chất racemic Nhiều họp chất hữu cơ tồn tại dạng racemic (±), là hồn hợp đồng lượng hai đối quang (+) và (-). Thông thường một đối quang có tác dụng chữa bệnh. Điều quan trọng là tinh chế hỗn họp racemic tinh khiết để từ đó có thế thu được các đối quang có tác dụng. Sự tách riêng các đối quang ra khỏi hồn hợp racemic gọi là sự phân giai racemic. Năm 1848, thật may man, Louis Pasteur đã tách (phân giai) hồn hợp racemic của acid tartaric thành 2 đối quang (+) và (-) bằng phương pháp kết tinh. Hai đối quang cua muối natri amoni tartarat có tinh the quang hoạt khác nhau và dề dàng tách riêng. Tuy thế rất ít gặp trường hợp chất hữu cơ kết tinh riêng biệt 2 tinh the đối quang như trường hợp muối natri amoni tartarat. Như vậy phương pháp Pasteur khó áp dụng đê tách các đôi quang. 68

Chương 3. Hóa lập thê Một trong những phương pháp tách dối quang hiện nay là tác dụng một đối quang tinh khiết riêng lé của một họp chất khác với hồn hợp racemic. Phan ứng này biến đôi racemic thành hồn hợp đồng phân quang học không đối quang. Các đồng phân quang học không đối quang có nhiệt độ nóng chảy, độ hòa tan khác nhau và có thể tách riêng bàng các phương pháp thông thường như tái kết tinh và sắc ký. Có thể sứ dụng các enzym đê tách riêng các đối quang từ hồn hợp racemic. Môt enzym chi chuyên đôi chọn lọc một đối quang cua racemic thành họp chất khác. Tách riêng hợp chất này và đối quang không phản ứng. Ví dụ sử dụng lipase đê thuy phân ester bất đối như đã nêu ớ trên. Các phương pháp dụng cụ hiện nay như sẳc ký bất đối có thể tách các đối quang. Phô biến nhất là sử dụng kỹ thuật sắc ký lóng bất đối có hiệu năng cao (HPLC). Trên cột sắc ký, hỗn hợp racemic tưưng tác với môi trường sắc ký bất đối (chứa đối quang riêng le từ hợp chất khác) sẽ tạo thành các đồng phân quang học không đối quang di chuyển qua pha tĩnh với tốc độ khác nhau.

3.5. Các họp chất có tâm quang hoạt khác nguyên tử carbon

I...............

Trên bang tuần hoàn các nguyên tứ silicon (Si) và germani (Ge) cùng nhóm với nguyên tử carbon. Các nguyên tư này cũng tạo các họfp chất tứ diện như carbon. K.hi có 4 nhóm thế liên kết xung quanh nguyên tử trung tâm trong các họp chất silicon, germani và nitơ, các phân tư như thê có tính bất đối xứng (chiral). Phân tử sulfoxid có một trong 4 nhóm thế là cặp electron không liên kết.

*s 11

XỊ

V

/

R

R

R V - ^R'

R

*Ge

1 1

1 1

R

R V *N

R R Họp chất bất d ố i v ớ i tâ m qu an g hoạt là Si. G c và N

S u lp h o x id bất đ ố i

3.6. Hợp chất bất đối không có nguyên tử tứ diện vói 4 nhóm khác nhau Phân tử bất đối là phân tử có vật và ảnh không chồng khít lên nhau. Nguyên tử tứ diện với 4 nhóm khác nhau chi là một trong các yếu tố bất đối của phân tử. Tồn tại các phân tử có nguyên tư tứ diện với 4 nhóm thế không khác nhau, nhưng vật và ảnh gương của chúng không chồng khít lên nhau. Các phân tử như thế là bất đối. Ví dụ, 1,3-dicloroallen là phân tư bất đối. nhưng không có nguyên tư tứ diện với 4 nhóm thế khác nhau. H

H

H,

c =c =c

c /

,H c=c=c

VCI

Cl

Cl

3-Dicloroallen

69

Hóa hữu cơ Alien là hydrocarbon có 2 liên kết đôi tiếp cận nhau. Alien là tên gọi phô biến cua 1,2propandien. Các mặt phang 71 cua alien thăng góc với nhau. Tính chất hình học như thế của các liên kết 71 làm cho các liên kết ở carbon cuối thăng góc với các mặt phăng cua liên kết 7Ĩ. Do đó alien có các nhóm thế khác nhau ở carbon cuối trở thành bất đối. Các alien không có đồng phân hình học.

70

4 Nhóm chức hữu cơ Mục tiêu học tập Sau khi hoàn tất chương này sinh viên có thê: •

Hiếu được sự khác nhau của các chức hữu cơ.

•

Các chức hữu cơ có liên quan đến tác dụng và độc tính của thuốc.

•

Giải thích sự liên quan giữa chức hữu cơ và tính ôn định của

•

Các điếm chính về điều chế và phản ứng của alkan, alken, alkin và các dẫn xuất cua chúng.

•

Dịrìh nghĩa tính thơm. Hiểu được các hợp chất thưm và diễn đạt được sự điều chế và phan ứng hóa học cùa các hợp chất thơm khác nhau.

•

Hiêu tông quát về hợp chất dị vòng thơm.

•

Phân loại các acid amin, trình bày tính chat acid amin và sự tạo thành peptid.

•

Giải thích cơ ban về hóa học của acid nucleic.

thuốc.

71

Hóa hữu cơ

4.1. Nhóm chức hữu cơ Định nghĩa và phân loại Các chất hữu cơ dược phân loại dựa trên những tính chất đặc trưng gọi là chức hữu cơ. Chức hữu cư gồm nguyên tử hay nhóm nguyên tư có trong phân tử, đóng vai trò quyết định về tính chất hóa học. Tổ hợp carbon với những nguyên tứ khác như H, N, o . s và halogen hình thành các nhóm chức. Phan ứng là quá trình chuyển đổi một chất thành chất mới. Vì vậy, nhóm chức có vai trò quan trọng trong các phan ứng hóa học. Nhóm chức quyết định tính chất vật lý, hóa học và những tính chất khác của phân tử hữu cơ kế cả các phân tử thuốc. Các nhóm chức quan trọng dưực hệ thống hóa trong bảng sau cùng với các yếu tố cấu trúc và ví dụ đon giàn. T ên chức Alkan

C âu trúc cư bản

Ví du C H 3-CH 2-CH 3

R-H

1

A ren

\

°M (// 0 \

Alkyn

11

Aken

o ' \

\ / o

Propan

u C 6H5- Ph Ar

Haloalkan

R-Cl, R-Br, R-I, R-F

c h 3- c h 2- c h = c h 2

l-Bulen H CEC

H

Ethxn < Q “ CH3

Toluen CHC1 3

Cloroform Alcol Thiol (Mercaptan)

R-OH

CH 3 -CH2-OH

R không H

Etunol (Ethyl alcol)

RSH

R khôriỊị H Sulphid

R-S-R

Rkhông tì Hther

R-O-R

R khôriỊị H Amin

r n h 2 r 2n h . r 3n

(CH 3) 3C-SH

tert-butyl mercaptan c h 3c h 2s c h 3

Ethylmethylsulphid CH3CH2OCH3

Ethylmethyl ether (CH3)2NH

Dimethyl amin 0 Aldehyd

R-C-H RCHO

C H 3C H O

Acetuldehyd

0 Ceton

R -C -R RCOR

CH3COCH3

Aceton

0 Acid carboxylic

72

R -C -O H RCOOH

C H 3CO O H

Acid acetic

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

T ên chức

C â u trúc cơ bản

Ví du

0 Hster

R -C -O R

CH-ịCO O C ị H,

RCOOR

Ethylacetat

0 Anhydritl

0

R C 0 c (RCQ)2o

(CH 3C 0 ) 20

R

Anhydrid acetic

0 NH 2

R -C

Amid

C H 3CO N H , Propanưnuả

rco n h 2

H 3C ' c = n

R c-N

Nitril

RCN

Acetonitril

4.2. Hydrocarbon Hydrocarbon là những hợp chất chứa các nguyên căn cứ vào kiểu liên kết trong phân tư.

tứ

carbon và hydro. Phân loại hydro carbon

Hydrocarbon

1

í A lk a n

Ci,H2n+2

1 A iken

CnH2ll

i A lkyn

CnH2n_2

A ren

CnH;n_ft

M e th a n C H 4

E lhcn C : H 4

A celylen C : H :

L iên k ẽt điín

L iê n kêl đôi

L icn k ê t ba

Vòng b en/en

Lai h ó a sp 3

La j hóa sp 2

Lai hóa sp

L a j hó a sp 2

Ben/.cn C ftH ft

4.3. Aỉkan, cycloalkan và các dẫn xuất Hydrocarbon không có nối đôi, nối ba gọi là alkan. Các nguyên tứ carbon liên kết với nhau thanh chuỗi (alkan) hoặc thành vòng (cycloalkan). Chuỗi carbon có 2 phần, mạch thăng (mạch chính) và mạch nhánh (có nhóm alkyl liên kết với mạch thăng). Các alkan đều có công thức phân tư tòng quát CnH2 n+ 2 và còn gợi là hydrocarbon no. Hydrocarbon no chi chứa các liên kết đưn và ihường gọi alkan béo (aliphatic) hay alkan không vòng (acyclic). Trong alkan các nguyên tư carbon có cấu trúc tứ diện (sp3). Methan CII 4 và ethan C 2 H 6 là những chất đầu dãy. Loại bó một nguyên tư hydro khoi phân tử alkan, nhóm nguyên tứ còn lại gọi là nhóm alky]. Ví dụ nhóm methyl (CH3-) từ methan (CH 4 ) và nhóm ethyl (C 2 H 5-) từ ethan (CìHô). Danh pháp alkan th eo I Ư P A C

Các hợp chất hữu cơ chu yếu được gọi tên theo danh pháp kiêu thay thế. Danh pháp thay thế được hinh thành và phát triển trên cơ sở các quy tắc chi phối sự phát trien của hóa hữu cơ. Tuy 73

Hóa hữu cơ nhiên từ "thay thể" dược sử dụng trong ý nghĩa rấl hẹp; chỉ các nguyên tử hydro có thế được trao đôi với các nguyên tử hoặc nhóm nguyên từ. Như vậy, một hydrid nền (parent hydride) phai luôn luôn là điểm xuất phát của thao tác thay thế. Ví dụ, hai phân tử CH 3-CI và CH 3-OH luôn luôn là dẫn xuất của hydrid nền CH 3-H. Khi các nguyên tư không phải hydro được trao đối, thao tác đó được gọi khác đi là “trao đ ố i” ("replacement") và danh pháp được tạo ra có tên gọi là "danh pháp trao đôi ” (replacement nomenclature). Một tên thay thế bao gồm tên cúa hydrid nền cộng với các tiền tố và hậu tố: Tiền tố - tên hydrid nền - hậu tố

Một phân tử hữu cơ nói chung được cấu thành bởi bộ khung carbon và các nhóm chức. Tên của nó phái tương hợp với cấu trúc; tên của hydrid nền phù hụp với bộ khung, còn các tiền tố và hậu tố biểu thị các nhóm chức và các đặc trưng khác của cấu trúc, ví dụ, hình học của phân tư. Tên hydrid nền (parent) chính là tên alkan mạch thang (mất một vài nguyên tử hydro).

4.3.1. Danh pháp alkan Alkan gồm mạch thăng và alkan có nhánh. Đối với các alkan mạch thắng, hội nghị Geneva năm 1892 quy định bốn alkan đầu tiên có tên là meíhan, ethan, propan, và butan. Các alkan tiếp theo dược đặt tên bàng cách kết hợp hậu to an (suffix) với các tiền to {prefix). Tiền tố chi độ bội cua carbon là pent-, hex-, kept-, v.v... P e n t + an = p in t a il T iề n tô (prefix) s ố n g u y ê n tử carbon M ethEthPropButPentHex-

T iề n tô (prefix) H eptOctN onD ec-

1 2 3 4

U nđecD odec-

5

6

Scí n g u y ê n tử carbon 7

8 9

10 11 12

Cấu trúc của các alkan có nhánh gồm mạch thăng (chính) và các mạch nhánh (phụ). Việc đặt tên được tuân theo quy trình sau: a- Chọn mạch chính như là hydrid nền; mạch chính phải là mạch thẳng dài nhất, b- Xác định và đặt tên các mạch nhánh là các tiền tố. c- Xác định vị trí của các mạch nhánh đối với mạch chính và chọn các chi số vị trí (locant) theo quy tắc “chỉ số thấp nhất”. d - Chọn các tiền tố chỉ độ bội thích hợp; và cấu thành toàn bộ tên. Ví dụ: 1 2

3

4

5

6

7

C H 3C H 2 - C H - C H 2- C H 2-C H 2- C H 3 ch 3 3-Methylheptan

Từ ví dụ trên, hai mạch có chiều dài gồm 4 và 6 carbon phải được loại bó và chọn mạch gồm 7 carbon. Tiếp theo, nhóm methyl là mạch phụ và ở vị trí số 3. Không cần ghi tiền tố chi độ bội vì chì có một nhóm (“mono”) ở mạch phụ. “Locant” 3 được tách khỏi các bộ phận khác bằng gạch ngang. Như vậy tên của phân tư này là 3-methylheptan. 74

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Ba hydrocarbon (CH 3)2CH-CH 3 , (CH 3)2CH-CH 2 -CH 3 và (CH 3 )4C vẫn giữ tên thông thường là isobutan, isopentan và neopentan, tuy nhiên, các tên này chi dược áp dụng cho các hydrocarbon khi không bị thay thế. Dối với các dẫn xuất cua chúng vẫn phai áp dụng cách đặt tên như trình bày ở trên. Sứ dụng tiền tố di, tri, tetra để chi các mạch nhánh giống nhau. CH 3 ch

CH 3 -C H -C H 2 I 2 3

3-

1

Hệ thống: 2-mcthylpropan Thông thường: isobutan

CH3 c h - c h 2- c h 3 2

3

ch

CH 3

I

4

Hệ thông: 2-methylbutan Thông thường: isopentan

3

-C -C H 3

CH,

Hệ thống: 2,2-dimethylpropan Thông thường: neopentan

Giữa các chữ số cách nhau bàng dấu phẩy (,), giữa chữ số và chữ viết cách nhau một dấu ngang (-). Tên các mạch nhánh trong tiền tố đặt theo thứ tự chữ cái. Ví dụ 3-ethyl-2methylhexan, không viết 2-methyl-3-ethylhexan CH3

CH3

I

CpH 2n 5

I

CH 3 -C H -C H 2 -CH 3

C H 3- C H - C H 2-C H -C H 2-C H a

1

14-Eihy]-2-mcthylhcxan .1 3 l i ' 5

2 3 4 2 ,2 -dimethylbutan

6

Hiện tượng dồng pltãn và tính chất vật lý Các phân tử hydrocarbon khác nhau bới nhóm CH 2 gọi là dãy đồng đẳng. Methan và ethan cùng dãy đồng đăng của hydrocarbon no. Các hợp chất cùng công thức phân tư nhưng trật tự sấp xêp khác nhau cua các nguyên tử gọi là đông phân câu tạo (constitutional isomer). Các phân tử CH4, C 2H 6, C 3 U 8 chí có một trật tự sắp xếp. Phân tử C 4 H 10 khả năng có 2 trật tự sấp xếp khác nhau. Có thể vẽ cấu trúc bang đường kẻ, đường zigzag vẽ mạch nhánh. ch3 c h 3- CH-CH 3

C H 3- C H 2-C H 2-C H 3 n - B u t a n Đ s = - 0 ,6 ° c

Isobutan Đ s= -10,2°c

Các alkan có tính chất hóa học giống nhau, nhưng tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc vào khối lượng phân tứ và hình dạng phân tử. Tên Methan

Số nguyên tử carbon Cône thức phân tử

lìthan

1 2

Propan

3

Công thức rút gọn

Đc (°c)

'Đs (°c)

-164,0

-182,0

ch4

ch4

c 2h 6

CH 3CH 3

- 88.6

-183 3

c 3h 8

c h 3c h 2c h 3

-42,1

C 4HI 0

CH 3(CH 2)2CH 3

-189,7 -138 0

Butan

4

Pentan

5

Hex an

6

Heptan

7

C 6H,4

Octan

8

C 7H i8

Nonan

9

C 9H 20

CH 3(CH 2)7CH;,

15 0

-51,0

Decan

10 11 12

C 10H 22

CH 3(CHỘ)8CH 3

174,1

-29,7

| H 24

CH 3(CH:)ọCH 3

196 0

-26,0

^ 12^26

CH 3ICH 2),oCH 3

216,0

- 10,0

Undecan Dodecan

C 5HI 2

C]

CH 3(CH 2)3CH 3

- 0,6 36,1

CH 3(CH 2)4CH 3

68,9

-93,5

CH 3(CHỘ)5CH 3

98,4

-90,6

CHsÌcHĨÌấCHa

125,7

-56 8

-129,7

75

Hóa hữu cư Các liên kết trong alkan có tính phàn cực thấp. Giữa các phân tử có lực tương tác lưỡng cựclưởng cực, nhưng tương dối yếu và dỗ bị mất di. So với các chức khác, alkan có dộ sôi, độ chay tháp, dộ hòa tan thấp trong các dung môi phân cực như nước, nhưng dễ tan trong dung môi không phàn cực như hexan và dicloromethan. Phần lớn các cycloalkan cũng có dộ phàn cực thâp. Nhiệt dộ nóng chay của alkan tăng theo chiều tăng khối lượng phân tư. ơ nhiệt dộ phòng các alkan từ methan đên butan là chất khí. Cấu tạo và cau dạng của alkan Các nguvên tư carbon trong alkan đều có lai hóa sp-\ c ấ u dạng cua alkan dã đề cập trong chương 3 (phần 3.2.2). Methan (CH 4 ) là phân tư không phân cực và có 4 liên kêt cộng trị C-H. rất ca các liên kết C-ll có độ dài như nhau (1.1 OA). Các góc liên kết giống nhau (109,5°). Do đó 4 liên kết hóa trị giống nhau. Có 3 phương pháp vẽ công thức khác nhau cua methan. Trong phương pháp chiếu, nét liền vẽ liên kết nằm trong mặt phăng giấy, nét đậm vẽ liên kết nằm ngoài mặt phăng giấy, nét gãy (chấm chấm) vẽ liên kết sau mặt phăng giấy. H CH4

H C -H

H C ô n g thức đ ặc c ấ u lrú'c ' L ew is

C ô n g thức ch iê u

Ký hiệu

Thay thế một nguyên tư hydro của methan bằng một nguyên tứ hay một nhóm nguyên tứ sẽ thu dược dẫn xuất mới như alkyl halid hoặc alcol. Methyl clorid (CH 3CI) alkyl halid, tương tự methanol (CIỈ 3 OH), nguyên tư hydro cua methan dã được thay thế bàng nhóm o il. Methanol là một alcol. H H -C C II3H N hóm methyl

Nhóm alkyl

H H -C -C I

H C H 3-C I

H Clorometan hay methylclorid Alkyl halid

H-Ò-OH C H 3-O H H Methanol hay alcol methylic Alcol

Qua ví dụ trên nhận thấy ràng, thay đôi hậu tố an của alkan thành yl. Vậy tên alkyl xuất xứ từ alkan. Alkan có ký hiệu RI 1 và nhóm alkyl tương ứng là R-. Phân loại bậc carbon Phụ thuộc sổ nguyên tư carbon liên kết trực tiếp với một nguyên tứ carbon, nên có phàn loại: carbon bậc 1. carbon bậc 2, carbon bậc 3. carbon bậc 4. Nguyên tứ carbon liên kết chi với 1 nguyèn tư carbon gợi là carbon bậc 1. liên kết với 2 là carbon bậc 2. liên kết với 3 là carbon bậc 3 và liên kết với 4 là carbon bậc 4. Bậc carbon được trình bày trong ví dụ sau:

76

Chương 4. Nhóm chức hữu cư

4.3.2. Cycloalkan Cycloalkan (alkan vòng, vòng no), có công thức tông quát C nl Ỉ 2 n- Các vòng đưn le. dưn gián nhất, không có nhóm thế lập thành dãy đông đăng tương tự alkan mạch thăng. Các cycloalkan có từ 3 dôn 6 nguyên tư carbon trình bày như sau: C ô n g thức

1 ên

p h â n lử

Cyclopropan

C4Hg

C y d o b u ta n

c 3h 6

C ô n g Ihức

C ô n g thức Tên

c â u lạo

A n

C ô n g Ihức

p h à n tử

câ u tao

C y clopenlan

C 5H ,0

0

C yclo h e x an

^ 6^12

0

Danli plưíp cydualkan Thêm tiền tố cyclo trước tên alkan tưưng ứng. K.hi có nhóm thế liên kết với vòng, thêm tên nhóm thế như là tiền tố vào tên cua cycloalkan. Không đòi hoi dánh số khi chi c ó 1 nhỏm thế trên vòng. CoH 2n 5

C?H 2n 5

C ,H 2n 5 E thylcyclo pentan

E lhylc yclohe xan

(1, l-d im e th y lb u ty l)c y clo h e x an

Khi CÓ hai hay nhiều nhóm thế liên kết với vòng, đánh số từ nguyên tứ carbon có nhóm thế theo thứ tự ưu tiên các chữ cái theo chiều cua vòng sao cho nhóm thế thứ 2 có số nho nhất. CH,

H3Cv<^ ^ C H

^

^ch3 1 , 2 -dim ethylcyclopenlan

3

C 2H5

1,3-dim eth ylcyclohex an

1-E th y l-2-m e thylc ylohcxa n

K hông gọi

Không gọi

K hông gọi

1,5-dim ethyky clopenlan

1 ,5-dim cthylcycloh cxan

l-m e tth y l- 2 -eth ylcy lohc xan

Khi Số nguyên tứ carbon cua vòng lớn hơn hay bàng số nguyên tứ carbon cua nhánh hựp chất gọi tên theo cycloalkan. Neu số nguyên tư carbon của nhánh lớn hơn so carbon cua vòng, gụi tên hợp chất theo cách xem mạch nhánh là hydrid gốc {parent) và cycloalkan thành nhóm thế. CH

1,1,2-T rim ethylcy clohexan

6-C yclo p cn ty l-5 -m e lh y ln o n an

Không gụi 1,2,2-trim ethylcyclohexan

K hông gọi 5-cyclopentyI-5-m eth ylnonan

Đồng pliăn lììnli học trong cycloalkan Butan (C4H 10) có hai đồng phân khác nhau, n-butan và isobutan (2-methylpropan). Alkan (không vòng) quay tự do chung quanh liên kết C-C, nhưng cyclobutan không thê quay tự do nên cycloalkan có đồng phân hình học cis và trans (xem phần 3.2.2).

77

Hỏa hữu cư M

H

H*ỷ__ ^-*H c 2h 5

c 2h 5

C' o H 2n 5

C2H 5

eứ -l,2-D iethylcycloethan

HC 2H5

■C,H 2r l5 H

C 2H5

5$

c 2h 5

h

trans- 1,2-Diethy lcycloethan

Tính chất vật lý của cycloalkan Cycloalkan là những phân tử không phân cực như alkan. do đó cycloalkan có độ chảy và độ sôi thấp so với các nhóm chức khác.

4.3.3. H ọ p ch ất đa v ò n g cycloalk an Hụp chat đa vòng cô lập 1 lợp

chất có

2

vòng cô lập liên kết với nhau trực tiếp hoặc bởi một mạch carbon. CH 2C H 21 ,2-Dicyclohexylethan

Biscyclohexyl

Hụp chất đa vòng ngưng tụ và danh pháp

I lợp chất đa vòng ngưng tụ là những hợp chất mà các vòng có cạnh chung với nhau.

CỘ

:Ọ>

Bicyclo[4.4.0jdecan

Bicyclo[4.3.0]nonan

7

5

, 5

6

7

Hụp chất đa vòng có cầu carbon và danh pháp 1 lọp chất vòng có cầu là họp chất không có cạnh chung nhưng có các nguyên tư carbon chung cho các vòng. Nguyên tử carbon chung là nguyên tử đầu cầu. Đ ầu cầu

=

Đ ầu cầu

br '

Bicyclo[2.2.1]heptan

,

5 ^ / 3 4

Bicyclo[2.2.2]octan

Có thể có hợp chất 3, 4 vòng

T ricyclo[3.3.1.03'7]decan

Tricyclo[4.3.0.02'9]nonan

Chú ý. I3-7 chi rõ mạch có I c a r b o n và 2 carbon đau cầu là carbon so 3 và số 7; 0 mạch không có carbon và 2 carbon đầu cầu là carbon so 2 và so 6 .

78

J

T

T etracy clo[2.1.1.02'603-5]hexan 2-6

chi rò

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Hệ thống hợp chất đa vòng có danh pháp phức tạp. Theo danh pháp IUPAC, đế gọi tên hợp chất da vòng phai xác định số mạch carbon, số mạch carbon tương ứng với số vòng (bicyclo, tricyclo, tetracyclo). Tìm vòng chính có số carbon nhiều nhất. Chọn mạch cầu là mạch dài nhất tạo bicyclo chính. Đánh số trên vòng bicyclo chính xuất phát từ carbon đầu cầu và đến đầu cầu kia từ mạch cầu dài nhất dến ngắn nhất (chú ý nguyên tắc tổng số nhỏ nhất). Sau đó xác định tiếp các mạch cầu còn lại và chí rõ số nguyên tử carbon có trên mạch cầu đó. số nguyên tứ carbon trên mỗi mạch cầu (không kế carbon đầu cầu) được đặt trong ngoặc vuông theo thứ tự từ lớn đến nho. Tên của hợp chất đa vòng là tên cúa hydrocarbon có tổng so carbon tạo vòng. Họp chat vòng spiran Từ "spiro" có nghĩa là xoắn. Hydrocarbon no loại này chi rõ các vòng liên kết với nhau bang nguyên tư carbon chung. Nguyên tử carbon này gọi là carbon spiro. Có họp chất spiro, dispiro, trispiro... Dánh số carbon xuất phát từ vòng bé và bắt đầu ở carbon gần carbon spiro và theo chiều sao cho carbon spiro (carbon chung) có số bé nhất. So carbon trên mỗi mạch đặt trong dấu móc và theo chiều đánh sổ. 8

I

5

3

9,___ '° 1

7

9

,

10

I ’ở > 'CM -Op; ộộ*q 5 4

” Spiro[3.4]octan Spiro[2.4]heptan

7 6

4

Spirol4.5]decan

6 4 Dispiro[2.1.4.1]decan

ô

9___ 10 II

1 2 .

ọ

,

à

7 6 Dispiro[2.1.5.2]dodecan

4.3.4. Nguồn gốc của alkan và cycloalk an Alkan có trong dầu mỏ và khí thiên nhiên. K.hí thiên nhiên chi chứa những alkan dễ bay hơi. Vì vậy. phân tử lượng của alkan ihấp. Methan và một lượng nhỏ ethan, propan và các alkan cao khác có thể lấy trực tiếp từ khí thiên nhiên. Nhiên liệu hóa thạch, than đá là nguồn nguyên liệu thứ hai của các alkan. Sán xuất alkan bàng phương pháp tinh luyện hoặc hydro hóa dầu mo và than đá. Cycloalkan từ 3 đến 30 carbon có trong tự nhiên, phô biến nhất là các chất vòng 5 và 6 cạnh.

4.3.5. Điều chế alkan và cycloalk an Hydro hóa alken và alkyn là phương pháp đơn gian diều chế alkan (xem 5.3.1) Ho RCH=CHR Alken

R C -C R Alkyn

Pt-C hoặc Pd-C 2H, Pt-C hoặc Pđ-C

H H —

R

C-C-R

I I

H H

Pt-C ho ặc Pd-C

Alkan Cyclohexen

Cyclohexan

Cũng có thế điều chế alkan từ alkyl halid bàng phan ứng khử hóa. Các chất khư hóa như Xn trong acid acetic (AcOH) (xem 5.7.14) hoặc từ tác nhân Grignard, sản phấm thu dược qua thủy phân sẽ thu được alkan (xem 5.7.15). Kết họp các alkyl halid với tác nhân Gilman (RSCuLi, lithidcuprat hữu cơ) sẽ tạo thành alkan (xem 5.5.2).

79

Ilỏa hữu cư

i) Z n.A cO H o. r ',,1 ;

hoăc M g .c lh c r khan R -H

i - l —

R -X

ii) H20

Rf uLl

R -R '

ether

Alkan

Alkyl halid

Alkan

Khư hóa chọn lục aldehyd và ceton bằng phan ứng khư Clemmensen (xem 5.7.17) hoặc phan ứng khư WoltT Kishner (xem 5.7.18) oI! R

Z n (H g ) trong HC1

C

R - CH i- Y

hoặc N H r NH-, . N a O H

Y Y = H hoặc R A ld e h y d hoặc ceto n

A lkan

4.3.6. C ác phản ứng của alkan và cycloalk an Alkan chi có liên kết ơ và tất cả liên kết C-C và C-H đều không phân cực. Do đỏ alkan và cycloalkan ít có kha năng phan ứng với các tác nhân hóa học. Alkan thường sư dụng như là một phàn tư trơ đối với các nhóm chức hóa học có hoạt tính mạnh. Các alkan mạch nhánh bền và hoạt dộng hơn các alkan mạch thăng. Ví dụ. isobutan bền hơn n-butan. Trong những điều kiện nhất định alkan và cycloalkan tác dụng được với Ot. Khi có ánh sáng u v hoặc nhiệt dộ cao alkan tác dụng với halogen gọi là phan ứng dây chuyền gốc tự do (xem 5.2). Phan ứng hydro hóa các eyđoalkan có xúc tác tạo thành alkan không vòng. Quá trình dốt cháy hav sự oxy hóa của alkan Ớ nhiệt dộ cao, alkan tác dụng với oxy tạo thành dioxid carbon và nước. Như vậy alkan là nguồn nhiên liệu phong phú. Oxy hóa là quá trình tạo năng lượng từ các hydrocarbon no như khi thiên nhiên, khí dầu mo hóa lóng (LPG). nhiên liệu nặng (fuel oil), gasolin. dầu diesel và xăng máy bay. C H 4 t 2 0 , ----- Methan

C 0 2 1 2H : 0

C H 3-C H 2-C H 3 + 6 0 2 -------- * - 4 C 0 2 + 4 H 20 Propan

Khứ hóa cycloaikan llựp chất vòng nhỏ như cyclopropan và cyclobutan không bền vì sức căng vòng mạnh hơn các cycloalkan lớn như cyclopentan và cyclohexan. Cyđopropan, cyclobutan mặc dù không phai là alken nhưng tác dụng được với hydro. Khi có niken làm xúc tác, vòng bị mở ra và tạo thành alkan không vòng {acyclic). Đê mở vòng, cyclobutan đòi hói nhiệt độ cao hơn cyclopentan. ÍJN — -----i Cyclopropan 120 ^ ^

C H j.C H 2 .C H 3 Propan

I__ Ị

" -' ;Ni-

Cvclobutan 200ưc

C H 3,.C H 2,C - H ,C H , n-Butan

4.3.7. A lkyl halid R -X Alky] halid (haloalkan) là dãy hợp chất có halogen hoặc nguyên tử halogen liên kết với carbon tứ diện (lai hóa sp3). Nhóm chức ià X (X = F, Cl, Br, I). Methyl clorid CIỈ 3CI và ethyl clorid CIỈ 3 CIỈ 2CI là 2 chất don gián dầu dãy đồng đăng của alkyl halid.

80

Chương 4. Nhỏm chức hữu cơ H

H

H -C -C I

CH3-C-CI

H Cloromethan Methyl clorid

Cloroethan Ethyl clorid

Căn cứ vào số nhóm alkyl liên kết với C-X đẽ phân loại bậc cua dẫn xuất halogen. Alkyl halid bậc 1 (chí có một nhóm aikyl), bậc 2 (có 2 nhóm aỉkyl), bậc 3 (có 3 nhóm alkyl) H

H C 2H5 c

Cl

CH3

CH3-C-CI

CH3-C

Cl

H Cl oropropan

Òh3 2-Cloropropun

2-Cloro- 2- met hyl propan

Propyl florid

isopropyl clorid

tert-buthyl d o r i d

Bậc 1

Bậc 2

Bậ c 3

CH3

Trên một nguyên tứ carbon có 2 halogen gọi là gem-dihalid và 2 nguyên tư carbon cạnh nhau gọi là vie (vicinal)-đihalid. Cl R -C -R CI ^fw-diclorid

H H R -C -C

R

Br Br v/c-dibromid

Danli pltáp a lk yỉ h a lỉd

Theo hệ thống danh pháp IUPAC. alkyl halid dược xem như alkan có nhóm thế halogen. Các tiền tố cúa halogen là lluoro, cloro, bromo và iodo. Alkyl haliđ được đặt tên như haloalkan có alkan là độ bội cấu tạo. C H 3- C H 2- C H 2- C H 2-CI l-Clorobutan

Các họp chất kiểu CH 2 X 2 gọi là methylen halid, methylen clorid (CH 2 CI2 ). Hợp chất kiểu CIIX3 gợi là haloform, cloroform (CHCI3). Hợp chất kiểu CX4 gọi carbon tetra halid, CCI4 carbon tetraclorid. Methylen clorid (dicloromethan DCM), cloroform và carbon tetraclorid hay dùng trong tống hợp hữu cư như là dung môi không phân cực. Tính chất vật lý của alkyl halid Các alkyl halid có điểm chay, điếm sôi cao hưn các alkan tương ứng. Diêm sôi tăng cùng với khối lượng nguyên tư cua halogen tăng. Như vậy, alkyl íluorid có độ sôi thấp và alkyl iodd có điếm sôi cao nhất. Alkyl halid không tan trong nước vì không có liên kết hydro với nước, nhưng tan trong dung môi không phân cực như ether và cloroform. Diếu chế alk yl li a Iid

Phần lớn các alkyl halid được điều chế từ các alcol tương ứng với các hydro halid (HX) hoặc với phosphor halid (PX 3) trong dung môi ether (xem 5.5.3). Alkyl clorid cũng được điều chế từ alcol và thionyl clorid trong triethylamin (Et 3N) hoặc pyridin (xem 5.5.3) 81

Hóa hữu cơ

R - H ____ í ĩ _____ R-X

H X h ,» P X ,

hv hoặc n h iệ t độ

R OH

s o ^

Ether

_

Rx

Pyridin hoặc E t3N

Cộng họp HX vào alken (cộng hợp ái điện tứ) hoặc hologen hóa alkan theo cơ chế gốc tự do cũng thu được alkyl halid (xem 5.2) X R C H

C H ;,

nx—

H

R - C - C - H H

Alken

H

Alkyl halid

Khá năng phán ứng cùa alkyl haỉid Nhóm chức alkyỉ halid chứa nguyên tử carbon lai hóa sp liên kết với halogen tạo liên kết a. Liên kết C-X cùa alkyl halid rất phân cực do độ âm điện cao và tính khả phân cực của nguyên tử halogen. Các halogen (Cl, Br và I) là những nhóm dễ tách ra trong phản ứng thế ái nhân. Độ âm điện của các halogen giảm dần và độ khả phân cực tăng dần theo thứ tự F > Cl > Br > I. H-—H

C - C I H 5

"

Phán ứng hóa học của alkyl halid

Alkyl halid không những tham gia phản ứng thế ái nhân (,nucleophỉlic substitution) mà còn bị tách loại (elimination). Cả hai phản ứng này xảy ra khi có tác nhân base. Thông thường sự thế ái nhân và tách loại xảy ra đồng thời và có sự cạnh tranh với nhau. Nói chung các tác nhân ái nhân có tác dụng như một base. Như vậy, sự ưu tiên cho phản ứng thế hoặc tách loại tùy thuộc vào diều kiện phản ứng và cấu tạo cua alkyl halid. R C H 2C H 2-Y +

T h ế ái n h â n R C H 2C H 2-X

+

Y:

X:

___ ___ T á c h lo ạ i ^

R C H = C H 7 + HY +

X:

Phan ứng chuyến alkyl halid thành hợp chất cơ kim loại chứa liên kết carbon-kim loại, như i hoặc Li. 5H 3C —

5+ - M g

5“ H 3 C — 7—

ỗ+ Li

Hợp chất cơ kim Khi hợp chất có liên kết cộng trị giữa carbon và kim loại gọi là hợp chất CO' kim. Liên kết CKim loại thay đối tính chất từ liên kết cộng trị đến liên kết ion tùy thuộc vào tính chất kim loại. Tính ion của liên kết lớn nên hợp chất hoạt động hơn. Hợp chất cơ kim phô biến là tác nhân Grignard, tác nhân cơ lithi và tác nhân Gilman (cơ lithi đồng RiCuLi). Liên kết Carbon-Kim loại bị phân cực, carbon tích điện âm và kim loại tích điện dương. Họp chất cơ kim có nguyên tử carbon ái nhân và do đó là một base mạnh. rác nhân cơ kim phan ứng nhanh với nguyên từ hydro liên kết với oxy, nitơ hoặc lưu huỳnh, kê ca các hydro khác có tính acid. 82

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Bằng phản ứng acid-base, tác nhân cơ kim tác dụng với hydro cúa alkyn đầu mạch tạo alkynid (Tác nhân Gringard alkynyl, và alkvnyl lithi), (xem 4.5.3). Sứ dụng alkynid như một tác nhân ái nhàn đố tổng họp các hợp chất hữu cơ khác nhau (xem 4.5.3). Tác nhân Grignard tương tự như tác nhân cơ lithi, nhưng phản ứng của cơ lithi mạnh hơn. lác nhân Gilman là tác nhân cơ kim loại mạnh nhất. Tác nhân Gilman tác dụng ngay với acid clorid, nhưng không phan ứng với aldehyd, ceton, ester, amid, anhydrid acid hoặc nitril. Tác nhàn Gilman phan ứng kết hợp với alkyl halid. Tác nlián G rig n a rd

Điều chế tác nhân Grignard bàng phan ứng giữa alkyl halid với vỏ bào kim loại magnesi trong dung môi ether khan. Sử dụng ether làm dung môi vì ether tạo phức bền vững với tác nhân Grignard. Phan ứng như thế cũng xảy ra với các alkyl halid bậc 1, bậc 2. bậc 3 hoặc với các vinyl, allyl và aryl halid. R

X

+

Hther k h a n M u ----------- - R M g X

C 2 H 5- B r

+

Hther k h a n ——— — C 2 H 5M g B r

Mg

Tác nhân c ơ liílti

Diều chế tác nhân cơ lithi bàng phan ứng giữa alkyl halid với kim loại lithi trong dung môi ether khan. Khác với tác nhân Grignard, tác nhân cơ lithi có thể điều chế trong các dung môi hydrocarbon khác như hexan và pentan. (-> V R -X

~. ether hoăc hexan _ , . + 2 M g ____ „ RLi + I.ix

l ác nhân Gilman hoặc cơ lithi-đồng (lithium organocuprate)

Tác nhân Gilman thường dùng là cơ lithi-dồng (R 2C 11LÌ) được diều chế từ đồng lượng giữa tác nhân cơ lithi và đồng (I) iơdid trong dung môi ether. Ether

R-X + Cu-1 + R Li ----- — ►

R2CuI

+

Li-X

Điều chế alkan bàng phán ứng khư trực tiếp alkyl halid với Zn và acid acetic (AcOH) (xem 4.3.5 và 5.7.14) hoặc thúy giải hợp chất Grignard (xem 4.3.5 và 5.7.15). Cũng có thè diều chế alkan bàng phán ứng kết hợp giữa alkyl halid với tác nhân Gilman (R 2C 11LÌ) (xem 5.5.2). rách 1IX khoi alkyl halid có xúc tác base là phương pháp diều chế alken (xem 5.4).

N hiệt

Alkyl halid tác dụng với triphenylphosphin tạo muối phosphoni là chất trung gian quan trọng dế tông họp các phosphorylid (xem 5.3.2) R C H 2-X Alkyl halid

+

(Ph) 3P

: ----------►

Triphenylphosphin

R C H 2í>(Ph)3X M u ô i phosphoni

Alkyl halid tham gia phán ứng thế SN 2 với tác nhân ái nhân như hydroxyd kim loại (NaOH hoặc K.OH), alkoxid kim loại (NaOR hoặc KOR) hay cianid kim loại (NaCN hoặc KCN) và tạo thành alcol, ether hoặc nitril tương ứng. 83

Hóa hữu cư KOI I

N a - C E C - CH2R

c

RC H2C R Alkyn nội

R-N 3

N aN 3

NaOR

R

Ether

N a N H2

R NH2

KCN

R

h o ặ c NH} R'CO O N a

RNH-,

NHR

R OR

R-X

A/.id b ậc 1

Amin hậc 1

R OH Alcol

Amin bậc 2

c

N

Nitril R'

COOR Ester

Alkyl halid tác dụng với amid kim loại (NaNH:) hoặc NH 3 thu dược amin bậc 1 , bậc 2, bậc 3 tưưng ứng. Alkyl halid tác dụng với acetylid kim loại ( R C - C - N a ), a/.id kim loại (NaNj) và carboxylat kim loại (RCOONa) để tạo thành các alkyn nội (nổi ba ở giữa mạch), a/.id và ester tương ứng. I rong các chuyến hóa trên, các alkyl halid bậc 1 khó phan ứng hơn (xem 5.5.2) Các alkyl cao hon c ó xu hướng tham gia phan ứng tách loại. 4 .3 .8 . A ỉc o l Chức alcol là nhóm hydroxyl (-011). Alcol có công thức tổng quát ROM. Alcol methyl (Cl I3OII). alcol ethylic (CH3CH2OH) là những alcol dưn giản và phô biến. H

H

H - C - OH

H3C-C

H Methanol (Alcol methylic)

OH

H Ethanol (Alcol ethylic)

CÓ alcol không vòng và aleol vòng. Trong phân tư có thế có nối đôi, nguyên tư halogen và nhiều nhóm hydroxyl. Phân loại alcol bậc 1, bậc 2, bậc 3. Khi nhóm hydroxyl liên kết trực tie với vòng thơm, phân tư đó gọi là phenol (xem phần 4.6.10). Phenol khác với aleol.. H CH3CH2-C-OH

H

CH3

H3C-C-0H

H3C-C-OH

Òh 3

ch3

Propanol

Isopropanol

tert - Butanol

Acol propylic

2 -hydroxypropan

Acol bậc I

Acol b ậc 2

2-Methyl propan-2-ol Phenol Acol b ậc 3

H

Danh pháp alcol Alcol có hậu tố là ui. Gọi tên alcol theo tên nhóm alkyl và kết thức bàng ic. Ví dụ. alcol metylic, alcol ethylic. Xác định mạch chính dài nhất (mạch thăng) có chức alcol là hyđrid gốc (parenl)ú thay hậu tố un bàng tìl. Dánh số trên mạch chính dài nhất xuất phát từ carbon đầu mạch gân nhóm OH. Alcol vòng có tiền tố cycltì và đánh số 1 vào nguyên tử carbon mang nhóm OH. CH3OH 13

H,c

12

1

c — C C H 2Br H H -Bromo-3-methyl-2-butanol

84

5

4

? 3H

2

1

HO

C H 2C H 2C H 3

C H 3C H 2 - C r — c h 2- c h 2c i

H

i-Cloro-3-pentanol

-Propylcyclopentanol

Chưưng 4. Nhóm chức hữu cơ Đối với alcol có nối đôi hay nối ba, thèm hậu tố ol vào alkcn, alkyn. Đánh số sao cho chức 0 1 1 có vị trí thấp nhất. Khi có số chi vị trí cúa liên kết bội. thì vị trí của chức 011 phai đặt ngay trước hậu tố ol. Nếu nhóm 011 không phai là chức ưu tiên trong cấu trúc thì xem nhóm OH như là n h ó m thế và gọi tên theo tiền to hydroxy. O H O H

O H

C H 3- C H 2 - C H - C H 2 - C O O H

5

4

3

2

51

C H 2= C H - C H 2- C H - C H 3

1

5

Acid 3-hydroxypentanoic

‘4 3 2 Pent-4-en-2-ol

i3

Cl

I

Br

3-Bromo-5-clorocyclohexanol

llựp chất CÓ 2 nhóm on gọi là diol. Dùng hậu tố diol và đánh sổ chi vị trí nhóm 01 i. I lợp ehât 1.2-diol gợi là glycol. Tên của glycol thường dùng xuất phát từ các alken làm nguyên liệu điêu chế. H 2C - - C H 2 O H

C H 3- C H - C H 2

C H

O H

O H

O H

1,2 -hthan diol (Kthylenglycol)

O H

1,2-Propan diol (Propylenglycol)

2- C

2

H -C H

O H

O H

1,2,3-Propantriol Glycerin, Glycerol

3,4-Hexandiol

l ính chất vật lý của aỉcol T ên

C ô n g thức

K h ô ilư ự n g

p h â n tử

p hân tử

Đ ộ tan trong nước Độ sôi (g /10 0 g nước)

( °C)

Methanol

C H 3OH

32

K hông xác định

64.5

Ethanol

CM 1,011

46

K hô na x ác định

78.3

n-propanol

C 3H 7OH

60

Khônt; x ác định

97.0

K hòng xác đinh

Isopropanol

C H 3C H O H C H 3

60

n-butanol

C 4H 9 0 H

74

Isobutanol

( C H 3)2C H C H 201 1

n-pentanol Isopentanol

82.5

74

8.0 10.0

1 18.0 108.0

C 5H ,|O H

88

2.3

138.0

(C H 3) 2C H (C H 3)2OH

88

2.0

132.0

Có thế xem alcol là chất hữu cơ tưưng tự nước. Hai liên kết C-O và H -0 bị phân cực về phía tư oxy có độ âm diện cao. Ban chất phân cực cao cua liên kết 0-1 ỉ là nguyên nhân hình t h à n h l i ê n kết hydro với các phân tư alcol khác hay là một hệ thống liên kết hydro khác như amin và n ư ớ c . Do đó, alcol có dộ sôi cao vì có liên kết hydro giữa các phân tử. Alcol phân cực hưn so với alkan, alcol là dung môi tốt cho các phân tứ phân cực. nguyên

X

Ị - r ° 'H

F r0 'H , F r 0 'H

R

H

H

H

H '°'H

L iê n k ế l hydro

L iên k ế t hydro

giữ a các p hân tử alcol

Irong durm dịch alcol nước

Nhóm hydroxyl là nhóm thân nước (hydrophilic) do đó nhóm alkyl là nhỏm kỵ nước {hydrophobic). Các alcol thấp dễ tan trong nước, nhung dộ tan giảm khi kích thước nhóm alkyl 85

Hóa hữu cơ tăng, rương tự, độ sôi cua alcol tăng khi mạch alkvl càng dài (Trình bày trong báng dưới), cần chú ý. độ sôi của isopentanol thấp hưn độ sôi của n-pentanol. Điều dó có trong tất cá các dông phân cua alkanol. Tính acid-base cua alcol

Cũng giống như nước, alcol vừa có tính acid vừa có tính base. Tính acid cua alcol mạnh hơn tính acid của alkyn dầu mạch và amin bậc 1 hay bậc 2. nhưng yếu hưn acid MCI, H2 SO 4 và ngay cá acid acetic. Alcol phân ly trong nước thành alkoxy (RO‘) và ion hydroni II 3O . R-OH

+

HOH

—

RO' + H:, O f ion alkoxi lon hydroni

Alcol tác dụng với kim loại hoạt dộng giai phóng khí hydro. Do dó, ion alkoxy ( R O ) có thê diều chế bàng phan ứng giữa alcol và kim loại kiềm như Na và K. Tương tự ion hydroxid (110 ), ion alkoxid (RO") là một base mạnh và là tác nhân ái nhân (nucleophil). Các halogen làm tăng tính acid, nhưng độ acid giam khi nhóm alkyl tăng. R-OH

+

— - R-ONa + 1/2 H 2 Natri alkoxid

Na

C ông thức Alcol

C ô n g thức pKa

pKa

p h â n tử

C H 3OH

15.5

Cyclohexano!

lithanol

C 2H 5OH

15.9

Phenol

c

Methanol

0' O

p hân lử

Alcol

18.0 10. 0

ClC 2 H4OH 2,2,2-trifluoroethanol C F 3CH-iOh1

14.3

Nước

C6H5OH 11011

12.4

Acetic acid

C H 3COOH

4.76

t-butanol

19.0

Hydrochloric acid

HCI

-7

2 -chloroethanol

(C H 3)3COH

15.7

‘ alcol điều chế alcol bàng phương pháp hydrat hóa alken (xem 5.3.1) H OH i ) B H 3, I’HF C — c H -. ii) NaOH R R

OH H

H 20 , H 2S 0 4 họar r 2cc ==CHR ch r Alken

R i) H g (O A c),, THF, H20 h) N atìH ị, NaOH

C- c R

H

R

Alcol rh eo qui tắc Markovnikov

Aleol Ngược qui tác Markovnikov

I uy nhièn. phưưng pháp quan trụng điều chế alcol là hydro hóa aldehyđ. ceton, acid carboxylic, acyl clorid và ester có xúc tác Pd. hydrid kim loại (NaBll-), LÌAIH4) (xem 5.7.15 và 5.7.16) hoặc bàng phương pháp cộng hợp ái nhân cua tác nhân cơ kim loại (RI.i và RMgX) với aldehyd, ceton, acyl clorid và ester (xem 5.3.2 và 5.5.5). OH R— C—Y

o // R- c

H2/Pd hoặc

--

N aB H 4 hoặc LiA IH 4

H Alcol hâc 1 hoặc bậc 2

i) RM gX ho ặc RLi -ii) H 30 +

Y= H h o ặc R A lđehy d hoặc ccton

86

OH I

R

c I

Y

R'

Alcol bậc 2 h o ặc bậc 3

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

OH

o //

i) LìA1H 4 e t h e r khan

I R ■■- c “ H

I H Alcol bậc 1

R —c \

i) H , ( ) +

. 1>t. i) RM gX h o ặ c RLi

OH

----- ------------u n+ ") h 3°

Y

R — CI —R'

I R' Alcol bậc 3

Y= C1 hoặc O R

Diều chế alcol bằng phán ứng phá vòng có xúc tác acid-base cua epoxid với HtO. tác nhân Grignard (RMgX. Rli), acetylid kim loại hoặc alkynid (RC=C-M), hydroxyd kim loại (KOIỉ, NaOH) và L 1AIH4 (xem 5.5.4). ? H

Mở vò ng xúc tác acid -base

O

Nu -*-------- ------------------Nu:

R , R C = C',

Alcol thê'b ậc 2

K "V \

Mở v òng xúc tác a ũ d - b a s e

N u :'= H 20

C =N ,

N3 ’ H O ,

______ _____ ,

Epoxid

Alcol t h ế bậc 1

Kha năng phán ứng của alcol

Nhóm hydroxyl phân cực do chênh lệch độ âm điện giữa hai nguyên tử. Trong phán ứng thê ái nhân, nguyên tử oxy trong nhóm —OH tác dụng như một base hoặc một tác nhân ái nhân. Các phán ứng cua alcol

Tự alcol không tham gia phản ứng thế ái nhân vì nhóm hydroxyl là nhóm base mạnh và khó tách rời. Do đó. nhóm -Ol-ỉ cần chuyến thành nhóm dễ tách rời hơn, ví dụ nước là nhóm dề tách. Chi sử dụng nhóm ái nhân yếu (halid). Amoniac, amin là các tác nhân ái nhân base trung bình; alkoxid, cyanid là các tác nhân ái nhân base mạnh có thế bị proton hóa trong môi trường acid làm giám hay triệt tiêu tính ái nhân. Các alkyl halid thường điều chế trực tiếp từ alcol phản ứng với hydro halid (HX) hoặc với phosphor halid trong ether (xem 5.5.3). Alkyl clorid điều chế từ phan ứng giữa alcol và SOCI 2 trong pyridin hoặc EtíN (xem 5.5.3). R-X

H X hoặcPX , ------ — ----- L „ .

,, R-OH

SOCI 2 ------— — -------- - R - C I Pyridin hoặc EtiN J

E th e r

3

Alkyl halid

Alkyl clorid

l.oại nước từ alcol thu được alken (xem 5.4.3). Alcol tác dụng với acid carboxylic có xúc tác acid tạo ra ester (xem 5.5.5). RCH: -CH,OOCREster

-

R'COOH HCI

R C I 12- CII; -QH „, , Alcoỉ

H 2S 0 4, t°

•1RC H2c n 2 ", Alkcn

Hai phàn tư alcol mất nước có xúc tác H 2 SO 4 tạo thành ether đối xứng (xem 5.5.3). Alcol tác dụng với p-toluensulfonyl clorid (tosyl clorid, TsCl) trong pyridin hoặc HtíN thu được alkyl tosylat (xem 5.5.3). Oxy hóa alcol bậc 1, bậc 2 thu dược acid carboxylic, aldehyd và ceton (xem 5.7.9 và 5.7.10). Alcol b.ậc 3 không bị oxy hóa vì không có nguyên tử hydro thuộc carbon đe oxy tấn công vào. RCHO hoặc RCOOH AldelyJ

Acid carboxyỉic

-

Oxi hóa a lc o lb ậ c 1

R-OH Alcol

Kn"

11

S,J ’

140°c

R-O-R E th e r

87

Hóa hữu cơ

TsCl

RCOR

R-OTs

Pyridin

Ceton

Alkyl tosylat

4.3.9. Thiol Thiol có công thức tống quát RSH (thay thế s vào oxy cua aleol). Nhóm chức SH gợi là chức thiul. Methanthiol (CH 3 SH), ethanthiol (C 2 H 5 SH) và propanlhiol (C 3 II 7SH) là những thiol đơn gian dầu tiên Irong dãy dông đăng. C H 3-SH

c 2h , - s h

c 3h 7- s h

Methanthiol

Kthanthiol

Propanthiol

Tính chất vật lý của thiol

Liên kết S-H trong thiol phân cực hơn liên kết O-H trong alcol vì lưu huỳnh có độ âm điện cao hưn oxy. Do đó thiol tạo liên kết hydro yếu hưn alcol và diếm sôi cua thiol thấp hơn các alcol tương ứng. Tính acid-base của thiol

Thiol có tính acid mạnh hơn các alcol tương ứng. Ví dụ RSH (pKa= 10) so với ROM (pKa= 16-19) và có tính ái nhân mạnh hưn alcol tương ứng. Trong thực tế tính ái nhân cua RSH tương dưưng tính ái nhân của RO". Điều chc thiol

Diều chế thiol từ alkyl halid và natrihydrosulfid (Na SH ) theo phan ứng thế cơ chế SN2. Sứ dụng lượng dư Na’s i r và alkvl halid tự do sẽ có hiện tượng dialkyl hóa tạo thành R-S-R. R-X Alkyl halid

N a" S ll' -

R-SH Thiol

Các phán ứng của thiol

l hiol rất dễ bị oxy hóa thành disulíìd là yếu tố quan trọng trong cấu trúc của protein. Các chât oxy hóa mạnh như KMnƠ 4 , HNO 3 hoặc natri hypoclorit (NaOCl) sẽ oxy hóa thiol thành acid sulfonic. 2R-SH Thiol

10]

> -------- - — -------

R-S-S-R Disulfid

KM nQ 4

o C2H 5-S-O H

U N O , hộar N aO C l Acid ethỹlsulfonic

4.3.10. Ether 1hay the hai nguyên tứ hydro của phân tử nước bàng hai nhóm alky] sẽ có cấu tạo ether. Như vậy ether có hai liên kết hydrocarbon với nguyên tư oxy. Diethyl ether và tetrahydrofuran (ethơ vòng THI’’) là các ether dơn giản nhất. c 2h 5- o - c \ h 5 Diethyl ether

88

Tctrahydroturan

Chirưng 4. Nhúm chức hữu cơ Ether không phan ứng với các tác nhân hữu cơ, do đó ether thường dùng làm dung môi trong các phan ứng tống hợp hữu cơ. Một vài ether phô biến như sau: CH3

CIỈ3.O-CH2-CH2-O-CH3

ch 3

H 3C -0-C

òh 3 M e th y l/m -b u tv l ether J (M TBE)

1,2-Dimethoxiethan (DM li)

1,4-Dioxan

Danh pháp ether

lỉther có thể dối xứng (hai nhóm alkyl giống nhau) hoặc không đối xứng (hai nhóm alkyl khác nhau). Dimethyl ether là ether đối xứng, ethyl methyl ether là ether không dối xứng. Gọi theo danh pháp thông thường các ether không đối xứng bằng cách lấy tên các gốc alkyl theo thứ tự chữ cái và thêm hậu to ether. CH3.O-CH2-CH3

CH3-O-CH3 D im ethy l e th e r

Ethyl m e th y l e t h e r

(Hther đối xứng)

(E ther khô ng đ ố i xứng)

Trong danh pháp hệ thông, sứ dụng hậu tô ether hoặc tiền tô alkuxi. Ví dụ, diethyl ether được gọi ethoxiethan và methyl /É T /- butyl ether được gọi 2-methyl-2-methoxipropan. ch 3

CH3-CH2-o -C H 2-CH3

H 3C - 0 - C - C H 3 CH3

Diethyl ether Ethoxiethan

Methyl terl -butyl ether 2-Metyl-2-methoxipropan

Các ether vòng 3 cạnh với tên gọi epoxid là ether chứa vòng oxiran ( C-O-C). Ether vòng có tiền tố là epoxy và hậu tố là ulken oxici. Ether vòng 5 cạnh và 6 cạnh gọi là oxolan và oxan. C H 3C H

o Eth> len oxid (Epoxi ethan)

-C H 2 V o

Propylen oxid ( 1 ,2 -hpoxi propan)

Vòng oxiran

Oxolan (THF)

c h 22

C H 33C H 22C H

o Butylen oxid (1,2- Epoxi butan)

Oxan

Tính chất vật lý của ether

lìther không tạo liên kết hydro với các phân tư khác vì trong phân tử ether không có H đê nhận electron, cũng như không có nhóm -OH đê cho electron. Do đó ether không có kha năng tạo liên kết hydro với nước, alcol và amin. Ether có dộ chảy và độ sôi thấp và rất ít tan trong nước so với các alcol tương ứng. Hther hoàn toàn không phán ứng với các chất hữu cơ, do dó ether là dung môi làm phân cực proton trong các phan ứng hữu cơ. Ví dụ. diethyl ether và THF là dung môi phô biến trong phan ứng Grignard. Kther tạo phức với phân tứ có orbital trống như phúc THF với boran (BH 3 .THF). Phức này được dùng trong phan ứng oxy hóa băng hydroboran (xem 5.3. 1).

89

Hỏa hữu cơ Điều chế ether

Diều chế ether bằng phản ứng Williamson giữa alkyl halid và alkoxid kim loại (xem 4.3.7.và 5.5.2). Phưưng pháp Williamson là phương pháp quan trọng trong phòng thí nghiệm dế tống hợp ether dối xứng và không đối xứng. Ether đối xứng còn được tổng hợp bàng phương pháp loại nước từ alcol bậc 1 và acid H2 SO 4 (xem 4.3.8 và 5.5.3). Có thế điều chế ether từ alken bàng cách cộng họp alcol có xúc tác acid-base hoặc khử hóa alkoxy thủy ngân (xem 5.3.1). ° Me

R-C-CH3

.

H

R

RO H , H 2S 0 4, nhiệt ----------^ w

-

Ether

i) H g(O A c)2, ROH, T H F OMe - ........ > R - C - C H 3

Aiken

Ether

C huyên hóa alkcn thành epoxid

Các epoxid dơn gián, ethylen oxid điều chế bàng phan ứng oxy hóa ethylen có xúc tác và oxy hóa alken thành các cpoxid khác bàng peracid hoặc peroxyacid (xem 5.7.2). u r

ru

H2C = C H 2 Ethvlen

° 2’ A g

C H o -C H n

250°c

Uhi2 Uhl2 Ethylen oxid

— ——-

/ ° \

-

R-CH = C H -R

RCO 3H

„ Alken

►

_

_

/° '\

R -CH — CH -R . " Epoxid

Chuyển hóa alken thành halohydrin bằng phản ứng giữa halogen và nước. Khi halohydrin tác dụng với base mạnh (NaOH), xảy ra sự đóng vòng nội phân tử và tạo thành epoxid. Ví dụ, 1buten tạo thành butylen oxid qua giai đoạn butylen đohydrin. CH3- CH2- CH

CH2

Cl 2 H20

NaOH

—---------- *• CH3-CH-(pH2“ CH2 CỊ OH Butylenclohydrin

1-Buten

/ \

--------- ► CH 3C H2 C H - CH2 Butylen oxid

Các phản ứng của ether

Các ether đơn giản không vòng không tác dụng với base, tác nhân oxy hóa và tác nhân khư. Ether không tham gia phán ứng thế ái nhân, trừ trường hợp HBr và HI ớ nhiệt độ cao. Trong trường họp với HBr, HI ether bị proton hóa và tham gia phản ứng thế ái nhân tạo thành các alkyl halid tương ứng (xem 5.5.4)

R-o-R Ether

x:zr

HX, nh iêt x

Br’ 1

R-X Alky] halid

Các epoxid có kha năng phan ứng mạnh hon các ether đon gian vì có sức căng vòng. Epoxid cùng dược sử dụng làm chất trung gian vì epoxid linh động hóa học. Epoxid tham gia phán ứng thế ái nhàn Irong điều kiện có acid hoặc base và tạo thành alcol (xem 4.3.8 và 5.5.4).

4.3.11. A m in Amin là hợp chất chứa nitơ. Chức amin là -N H 2 . Amin tương tự amoniac, thay thế một hay nhiều nguyên tứ hydro của amoniac bằng một hay nhiều nhóm alkyl. Như vậy amin có công thức

90

Chương 4. Nhỏm chức hữu. cơ lồng quát RNHi, R2NH, RjN. Amin dưn giản và phô biến là methylamin (CH 3 NH 2 ) và ethylamin (CH3CH2NH2). C H 3-N H 2

C2H 5-N H 2

Methylamin

Ethylamin

Phân loại amin theo bậc amin: amin bậc 1, amin bậc 2, amin bậc 3 và amin bậc 4 tùy thuộc vào số nhóm alkyl liên kết trực tiếp với nguyên tư nitơ. Amin bậc 4, như là cation amoni.

Ị

CH3 c h 3c h

2c h 2 -

nh

2

CH3-NH-CH3

C H 'j

CH 3-N -CH3

CH 3-N -CH3

Propylamin

Dimethylamin

Trimethylamin

Tetrameth3ylamin

Amin bậc 1

Amin bậc 2

Amin b ậc 3

Amin bậc 4

Danh pháp amin

Danh pháp amin không vòng được gọi bàng cách đặt tên nhóm alkyl và thêm hậu tố amin. Neu các nhóm alkyl giống nhau dùng tiền tố di, tri, tetra dể chì số nhóm alky] liên kết trực tiếp với nguyên tử nitơ. Tiền tố amino được dùng như hydrid gốc {parent) dế gọi tên các amin phức tạp. Nếu các nhóm thế khác nhau liên kết với nitơ thì đặt tiền tố N trước tên nhóm thế. Amin thưm như anilin có nguyên tử nitơ liên kết trực tiếp với vòng benzen. CH3 n h

2- c

h

2- c

h

2- n

h

2C H 3 - N H - C H 2 C H 3

E h tylendiam in

C H 3- N H - C H - C H ( C H 3 )2

E thylm ethylam in

2-M ethylam inohexan

nh2 nh2 Anilin

[1

J

o-Cloroanilin

h 3c p -lo lu id in

Tính chất vật lý của amin Trong amin, cả hai liên kết C-N và N-H đều phân cực về phía nguyên từ nitơ. Bản chất phân cực của liên kết N-H là do sự tạo thành liên kết hydro với các phân từ amin khác hoặc với hệ thống liên kết hydro như nước và alcol. Độ chảy, độ sôi và độ tan vào nước thường lớn hon các alkan tưưng ứng. Tính acid-base của amin

Nguyên tứ nitư của amin có cặp electron không liên kết. Do dó amin tưorig tác như một base hoặc như một tác nhân ái nhân. Do đó tính base và tính ái nhân cua amin hoàn toàn giống amoniac (NH3 ). l ính base của amin mạnh hơn các alcol và ether tương ứng. Nhóm -N H 2 khó bị tách rời giống nhóm -OH, do đó cần chuyên nhóm amin thành nhóm dề bị tách hưn trước khi xay ra phán ứng thế. Không được nhầm lẫn nhóm -N ỈỈ 2 cua chức amid RCONH 2 , dẫn xuất của acid carboxylic (RCOOH). Amid là base quan trọng trong các phan ứng hữu cơ Diều chế amin

Điều chế amin bang phan ứng amin phân (aminolysis) các alkyl halid. tiến hành khử hóa aldehyd, ceton khi có mặt amoniac (xem 5.7.19). Có thê điều chế amin từ amid bằng phan ứng chuyển vị Hofmann. 91

Hóa hữu cư Amin phân các alkyl hald

Diều chế amin từ alkyl halid bậc 1 với dung dịch amoniac trong nước hoặc alcol gọi lá sự amin phân (aminulysis). San phâm phan ứng có nhiều loại amin. ử n g dụng phương pháp này khó thu dược amin bậc 1 tinh khiết. Amin bậc 1 có the tách riêng bàng phương pháp cất phân đoạn nhưng hiệu suất rất thấp. Do đó cần sứ dụng lượng dư amoniac. H20 hoặc R-X + N H , L ưựng dư

0

NH,

R-C-Y Y H hoặc R

R -N ll,

N aB H jC N hoặc H i/P đ -C

Aleol

Am in bậc 1

A ld eh y d ho ặc celon

Chuyến v ị Hofmann

Amid tác dụng với halogen (Br 2 hoặc Cl2) trong dung dịch natri hoặc kali hydroxid (NaOH, KOI ỉ). Phản ứng này chi thu được amin có so carbon thấp. CH30

ch

B r 2. N a O H

*

C H 3 - C — C- N H 2

Òh3

Òh 3

h 2o

tert-butylam id

3

C H 3 - C — NH2 tert-butylam in

Hydro hóa amid, azid và nitril có xúc tác hoặc khứ amid bàng L 1AIH 4 tạo thành amin (xem 5.7.23). O H 2/P d-C hoặc

R-C-NH2 Amid bậc 1 RCH2 N

N

Alkyl azid

i) L 1AIH 4. ii) H20 H 2/P d-C hoặc

N

Am in bậc 1

H 2/P d-C hoặc

R-CEN Nitril

r - c h 2- n h 2

i) L 1AIH 4. ii) H20

L 1AIH 4. ii) H20

i)

Phán ú ng của amin

Acyl hóa amin bậc 1 (RNH 2), bậc 2 (R 2 NH) bằng các tác nhân acyl clorid và anhydrid acid trong môi trường pyridin hoặc Et 3N thu được các amid bậc 1, bậc 2 (xem 5.5.5). Amin bậc 1 (RNH 2) tác dụng với aldehyd, ceton kèm theo loại phân tử nước tạo thành imin, còn gọi base Schilĩ(xem 5.3.2). Tương tự. amin bậc 2 tác dụng với aldehyd, ceton tạo thành enamin. tiếp theo bị loại nước và xảy ra hiện tượng tautome hóa (xem 5.3.2). N C H 2R

R'C H 2CO-Y

R'CH2 - C - Y Imin

Y= H ho ặc R

RCH2.NH2 Amin bậc 1

R'COCl ho ặc

r , c o n h c h 2r

( R' C 0 )20

Amid bậc 1 N-Alky] am id

NR2 R' -CH c Y Enamin

R'CH 2CO-Y Y

H ho ặc R

R2NH Am in bậc 2

R'COCI hoặc (R' C 0 )20

R '.C O N R i Amid bậc 2

N ,N -Dialkyl am id

92

( 'hương 4. Nhóm chức hữ u CƯ

Các amid xuất phát tù' acid sulfonic gọi là sulfonamid. Sulfonamid được điều chế bãng cách cho amin tác dụng với sultbnyl clorid (R'-SC)2 C1) trong pyridin. r c h 2. n h 2

Am in bậc 1

R’SOnCI

R'so,CI

r s o 2n h c h 2r

R tN 11

N-Alkyl sulfonam id

Am in bậc I

Pyridin

— - ——

R 's o 2NR2

Py ridin

N N-Dialkyl sulfonam id

Khi có xúc tác base, muối amoni bậc 4 bị tách loại thành alken và amin bậc 3. Phán ứng này gụi là phán ứng tách loại Hofmann hay phan ứng thoái phân Hofmann. Muối amoni bậc 4 dề làng tạo thành khi cho amin tác dụng với lượng dư alkyl halid bậc 1, sau dó tác dụng với AgiO và H->0. Khi đun nóng muối amoni bậc 4 với NaOH tạo thành alken và amin bậc 3 theo cơ chê lách loại ¥.2- Nhiệt phân muối amoni bậc 4 với NaOH tạo thành alken gụi là phan ứng tách loại Hofmann. H

I

c

1

c

NH 2

I I A • L- . Ainin Dạc 1

i)RXdư

► ii) A g 20 / H i 0

i

1

I

I

H -C — C - N - R

’

NaOH, N hiệt \

—

R

7

H2

_ /

c c

Alken

M u ố i am oni bậc 4

+ NR 3

xAmi n bậc 3

4.3.12. A ld eh y d và ceton Nhóm nguyên tứ có liên kết đôi giữa carbon và oxy c = 0 gọi là nhóm carbonyl. Một nhóm alkyl liên kết trực tiếp với nguyên tư carbon cua nhóm carbonyl R-C=0 gọi là nhóm acyl. Nguyên tư hydro liên kết trực tiếp với carbon của nhóm carbonyl - 0 1 = 0 gọi là chức aldehyd. Nhóm alkyl hay nhóm aryl liên kết trực tiếp với carbon của nhóm carbonyl trong nhỏm acyl RỊco-R gọi là ceton (xem 4.3.14).

°

o II

11

Nhỏm carbonyl

Nhóm acyl

— C-H

R-C-R

Aldehyd

Ceton

Aldchyd có nguyên tứ hydro liên kết trực tiếp với carbon nhóm carbonyl của acyl. Các aldehyd thiên nhiên phố biến là glucose. Aldehyd đưn giản nhất là formaldehyd (CHịO), có 2 nguyên từ hydro liên kết trực tiếp với nhóm carbonyl. Các aldehvd khác có nhóm carbonyl liên kết trực tiếp với hydro, với nhóm alkvl hoặc nhóm aryl như acetaldehyd (CH 3CH O ). Ceton có nhóm acyl liên kết với nhóm aryl hoặc nhóm aryl ngay tại carbon cua nhóm carbonyl. Nhiều hormon steroid có chức ceton như testosteron và progesteron. Ceton dơn gian là aceton (CH3-CO-CH3) có hai nhóm methyl liên kết trực tiếp vào nhóm carbonyl. 0 0 0 II

H-C-H Formaldehyd

0

II

CH 3-C-H

CH3-C-CH3

Etanal Acetaldehyd

Propanon Aceton

Danli p liú p (lU leltyd và ce to n

Danh pháp thông thường cua aldehyd xuất phát từ acid carboxylic với cách thay thế ic băng aldehyd như formaldehyd (xuất phát từ acid formic), acetaldehyd (xuất phát từ acid acetic). Danh pháp thông thường dơn gian nhất của ceton là aceton. 93

Hóa hữu cư Theo danh pháp IUPAC, gọi tên aldehyd bàng cách thêm hậu tố aỉ vào alkan tương ứng như etanal (hydrid gốc (parent) là ethan). Gọi tên ceton bàng cách thêm hậu tố un vào alkan tưưng ứng như propanon (hydrid gốc (parent) là propan). Nhóm carbonyl ơ trong vòng dược đánh SÔI cua mạch vòng, c ấ u trúc hydrid gốc (parent) là mạch carbon thẳng dài nhất có nhóm carbonyl] Các nhóm thê dược xem như là tiền tố và đánh số chi vị trí tưưng quan với nhóm carbonyl. Nếu nhóm chức aldehyd là nhóm thế trên vòng thì có hậu tố là carbahlehyd. o CH 3 II

o

CH,

H Cyclohexancarbaldehyd

cỏ -C H 3 5 13 4 ÓH3

3,3-Dimethyl-2-butanon

4-Clorocyclohexanon

Đối với hợp chất da chức, nhóm aldehyd và celon cũng có thế xem như là nhóm thế. Trong Irưừng hựp này chức aldehyd có tiền to f o r m y l và ceton có tiền tố 0X0 kèm theo số chi vị trí. Nếu họp chất dồng thời có cá hai nhóm chức aldehyd và ceton thì chức aldehyđ được ưu tiên hưn. Vòng bén/.en có chức ceton thì gọi là p h e n o n . 0 o II o o o // CH3 C c h 2 CH2OH // c h 3- c - c h 2 1 3 I 4 c 2h 5 -C CH, C 4 3 2■ 1 \ I\ 3 3 - o x o p e n ta n a l

•7

H

.

-0 H

A cid 3- o x o b u ta n o ic

O H ,OH

'O

Acid 2-1'omi) Ibenzoic

4 - H y d r o x y - 2 - b u ta n o n

o .C .,

CT C H s Acelophenon

Benzophenon

Tính chất vật lý của aldehyd và ceton

Nguyên tứ oxy của nhóm carbonyl như một base Lewis (xem 2.2.3 và 2.2.4) và dễ bị proton hóa bang acid. Sự phân cực cua liên kết C-O là do chênh lệch độ âm điện giữa carbon và oxy. Nhóm carbonyl không tạo liên kết hydro giữa các phân tư với nhau, nhưng có thế tiếp nhận hydro từ các liên kết cho hydro như nước, alcol và amin, nghĩa là nhóm carbonyl có kha năng tạo liên kết hydro với nước, alcol và amin. Do đó aldehyd, ceton có điểm sôi cao hơn các alkan, nhưng thấp hơn alcol tương ứng. Aldehyd, ceton tan trong nước nhiều hơn alkan, nhưng ít hơn so với alcol tương ứng. Diêu chê aldehvd và ceton

Oxy hóa alkyn băng hydroboran thu được aldehyd (xem 5.3.1). Oxy hóa chọn lọc alcol bậc 1 (xem 5.7.9), khứ hóa không hoàn toàn acyl clorid (xem 5.7.21), ester (xem 5.7.22) và nitril (xem 5.7.23) bàng lithi tri-tert-butoxy nhôm hydrid [LiAlH( 0 -/-Bu) 3] và diisobutyl nhôm hydrid (DIBAH) thu dược aldehyd.

94

I

Chương 4. Nhóm chức hữu

CƯ

o Qxy hóa chọ n lọc

i) L iA lH (0 - tB u )3 R

0

r -c h 2o h Alcol bạc 1 PCC hoặc D CC

ii) H 30 +

0 R -Q -H

—c =c —

■ *—

Aldehyd

( C H 3>2B H

Alkyn

i) DLiBAH ii) H 30 +

Ị Ị) DLiBAH 1 II) 11,0' R N Nitril

Q_C|

Acid clorid

o R-C

OR

Ester

c

Điều chế ceton bẳng-phương pháp oxy hóa alcol bậc 2 (xem 5.7.10) và khứ hóa không hoàn toàn acyl clorid với tác nhân Gilman (R2 C 11LÌ) và thúy phân tiếp theo hoặc bang phan ứng giữa nitril với hợp chất cơ kim (RMgBr hoặc Rỉi) rồi tác dụng với acid (xem 5.3.2). R'

R-CHOI1 Alcol bậc 2

o

T á c n h â n oxy hó a b â l kỳ

c

R

K M n ()4 ho ặc KoCr-,0 7

i) R' 2CuLi, ether

II

R'

.............

-

H 30 +

ii)

Ceton

o II R-C-CI

Acid clorid

hoặc P C C hoặc PDC i) R'M gBr, ether ii) H 30 + R-CĩN Nitril

Aldehyd và ceton cũng có thê điều chế bàng cách ozon hóa alken (xem 5.7.6) hoặc hydrat hóa alkyn (xem 5.3.1).

c c /

i ) 0 3 C H 2C l 2

Alkyn

/

o c

CO

H2ơ/ \ A ldchyd hoặc ceton

ii)

A lken

--C E C -

\

0

H ,0 H g S 0 4, H: S 0 4

—c h 2 - c - y A ldehyd hoặc cetun

Cấu tạo và khá năng phan ứng Nhóm carbonyl cứa aldehyd và ceton bị phân cực mạnh, carbon có dộ âm điện thấp hưn oxy. Carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương (Ô"1) và oxy mang một phẩn điện tích âm (5 ). Nhóm carbonyl là nhóm chức vừa có tính ái nhân (nucleophile) vừa có tính ái điện tư (electrophile). Aldchyd và ceton không tham gia phán ứng thế vì chức carbonyl không phai là nhóm xuất (leaving group). Phan ứng phố biến nhất cua nhóm carbonyl là phán ứng cộng hợp ái nhân (nucleophilic addition). C arbon có tính ái điệ n tử

\ô +r > ô ►C = 0 /

Oxy có tính ái nhân

Aldehyd có kha năng phan ứng mạnh hơn ceton. Yếu tố electron và yếu tố lập thế làm cho aldehyd có khả năng phản ứng mạnh hơn ceton. Ceton có 2 nhóm alkyl, trong khi đó aldehyd chí 95

Hóa hữu cư có một nhóm alkyl. Vì ràng, nhóm alkyl đây electron (cho electron), cho nên điện tích dương trôn nhóm carbonyl cua ccton thấp hơn so với aldehyd. Tác nhân ái nhân sẽ tấn công vào carbon ái diện tư cua nhóm carbonyl và xay ra phan ứng. Trong ceton có hai nhóm alkyl gây can trơ không gian nhiều hưn so với aldehyd. Do đó celon cán trư sự tấn công cua tác nhân ái nhân vào carbon ái điện tư nhiều hơn so với aldehyd. Phan ứng của aldehyd và ceton. Phan ứng cộng hựp ái nhân

ilọp chât carbonyl đóng vai trò quan trọrm trong hóa hữu cơ. vì rằng có nhiều dẫn xuất khác nhau có thè diều che từ hợp chat carbonyl. Như đã trình bày ớ trên, alcol dược điều chế từ aldehyd và ceton bàng phán ứng cộng hợp ái nhân với tác nhân cư kim (xem 5.3.2) hay hydro hóa có xúc tác (lh/Pd-C ), và khư hóa bàng hydrid kim loại như borohydriđ kim loại (NaBllj) hoặc lithi nhôm hydrid (xem 5.7.16). Aldehyd và ceton bị khư hóa tạo thành alkan bàng phan ứng khư Clemmensen (xem 5.7.17) và phan ứng khư Wolff-Kishner (xem 5.7.18) hoặc tạo thành amin bằng phan ứng khư có amoniac (xem 5.7.19). Nll3 RC H : N H : -

0

N a B H 3CN

Ainin bậc 1 OH

Zn(H g) trong HCI hoặc 2- y Alkan

R-C-Y i) R'M uBr hoặc R'Li

R-C-Y

r -c h

H 2N N H 2 N aO ll

♦

ii) H 30 +

R' Alcol bậc 2 hoặc b ậc 3

OH R-CH-Y Aldehyd hoặc IX-ton i) NaBl ỉ4 ho ặc L iA lH 4 Alcol bậc 1 ii) H20 ho ặc H , ( ) + hoặc bậc 3 Y

H ho ặc R

H 2/P d-C hoặc

Một trong những phan ứng quan trọng cua aldehyd và ceton là phản ứng ngưng tụ aldol. Trong đó, anion enolat được tạo thành bơi phan ứng giữa aldehyd. ceton với dung dịch base như NaOH. lon enolat tưưng tác với phân tư aldehyd hoặc ceton thứ hai và tạo thành [5-hydroxyaldehyd hoặc P-hydroxyceton tương ứng (xem 5.3.2). o II

o II rc h 2 C

y

R C H 2 -C

Y = H. h o ặc R A lđehyd ho ặc C eton

Y

//o

OH

NaQH, H: Q

RCH2~C

c h -c

y

Y R P-H yđ ro xyald ehyd ho ặc ccton

4.3.13. Acid ca rb ox ylic Acid carboxylic là acid hữu cư có nhóm acyl (RC=0 liên kết với nhóm hydroxyl -OH). Có thê viết công thức rút gọn chức acid là nhóm carboxyl -COOH và acid carboxylic R-COOỈỈ.. o II C-OH - C 0 2H ho ặc -C O O H N h ó m carboxyl

96

o II R C-OH R - C 0 2 H ho ặc R -C O O H Acid carboxylic

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Phân chia acid carboxylic thành 2 loại: acid aliphatic có nhóm alkyl và acid thơm có nhóm aryl liên kết với nhóm carboxyl. Acid carboxylic đưn gián là acid formic (HCOOH), acid acetic (ClijCOOH) và acid benzoic.

o

o

II

,__

II

H C

OH

Acid acetic

y

V

H 3 C -C -O H

Acid lo rm ic

o

//“ A

/— c

OH

Acid benzoic

Danli pliáp acid carboxylic

Ten acid carboxylic xuất phát từ mạch carbon dài nhất và thêm hậu tố -tíic.Đánh sốxuất phá từ carbon cua nhóm carboxyl. Nhóm carboxyl có ưu tiên hơn so với các nhóm chức khác. 1'hứ tự ưu tiên như sau: acid carboxylic > ester> amid > nitril > aldehyd > ceton > alcol > amin > alken > alkyn. 0

o

0

ìí _

CH3CH2-C

11

OH

C H 3C H 2C H 2 c

Acid propanoic Acid propionic

11

C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 - - C OH

oh

Acid butanoic Acid butyric

Acid pentanoic Acid valeric

Cycloalkan chứa nhóm thế carboxyl được gọi tên acid cycloalkancarboxylic. Dùng tên cua alken và thêm hậu tố oic đế gọi tên acid chưa no. Đánh số bắt đầu từ nhóm carboxyl. So chí vị trí noi đôi và cấu hình nối đôi z hoặc E 0 II

HO c 1

C H -C H 3 12

6

3

5

c h 3c h 2 c

CH3 4 3

CH3 2-CyclohexyIpropanoic

3-M ethylcyclohexancarboxylic

h C 3 C H 2-C O O H

I

2

Acid (E)-4-Methyl-3-hexenoic

Acid thơm được xem như là dẫn xuất cua acid benzoic theo các vị trí ortho, meta và para chí vị trí của nhóm thế tương quan với chức acid. COOH

COOH

COOH

XI

Acid benzoic Benzen carboxylic

Acid o-clorobenzoic

NH2 Acid p-aminobenzoic

Acid dicarboxỵlic dãy aliphatic dược gợi ten bang cách them hậu to dioic vào ten gốc. Tên gốc xuất phái từ mạch carbon dài nhất có cá 2 nhóm chức acid. Bắt đầu dánh số từ chức acid gần nhỏm thế nhất. Br

H O O C -C O O H

HOOC

CH 2 COOH

HOOC

Br

o

C H 2 C H 2 COOH

Acid oxalic

Acid maleic

Acid succinic

Lthandioic

Propandioic

Butandioic

0

^

^

Acid 2,4-dibronohexandioic

97

Hóa hữu cơ Câu tạo cùa lìlióm carboxyl Cấu dạng bền vững của nhóm carboxyl có dạng phăng. Carbon lai hóa sp2 và liên kết OH nằm trong cùng một mặt phăng. Carbon trong nhóm carbonyl có lai hóa sp 2 vì thế nhóm0 1 1 dồng phăng với nhóm carbonyl, do đó nhóm chức carboxyl có cấu tạo phăng, c ấu tạo hình học như thế có the giải thích bàng hiện tượng cộng hương. Vẽ công thức các dạng cộng hương như sau: rỏ :

: o:

-C-OH

___ —

,

:ò

I o — c — OH

I

-

— C — 0H

• •

+

* *

C á c công ihức cộng hưởng của nhóm carboxyl

Tinh acid cứa acid carboxyiic Acid carboxylic yếu hơn acid vô cơ như HC1. IỈ2SO4, HNO 3 . Trong môi trường nước, acid carboxylic phân ly thành ion carboxylat RCOO". nàng sô cân bằng Ka = - 1 0 ° (pKa —5). Acid carboxylic có tính acid mạnh hưn alcol lưưng úng. Ví dụ, giá trị pKa cua acid ethanoic và ctanol là 4,74 và ~ 15.9. :0 : .. R

c

:0 : _

0 -H

+ n 20

---------- ---- -

R -C

0

+ II 3O

Anli hướng cua nhóm thế lỉên tính acid của acid curboxyỉic Các nhóm thế hút electron (độ âm điện lớn) làm tăng độ phân ly cua acid, nghĩa là tăng tính acid. Các nhóm thế có hiệu ứng cam ứng 1 và hiệu ứng liên hựp - C (nhóm thế có dộ âm điện cao hút electron) làm tăng tính acid. Nhóm thế gần với chức acid có ánh hưởng càng mạnh. H °

H C - C - 0 -H

? '?

H-C

H

pKa = 4.76

C - 0 -H

H

. 5 '?

C I - Ọ - C - 0 -H

H

pKa = 2.86

.

91

C l-Ọ

°

C - 0 -H

Cl

pKa = 1.48

pKa = 0.64

Muối cùa acid carboxyỉic

l ính acid cua acid carboxylic mạnh hưn alcol và acetylen. Dung dịch base mạnh loại proto cua acid và tạo thành muối cua acid. Dung dịch acid vô cơ mạnh chuyến hóa muối thành acid. Muối tan trong nước, nhưng không tan trong dung môi không phân cực như hexan và dicloromethan.

9

_

R c O-H

HO-

O

„-----------H'

R-C O'

+ H^o

Tinh chất vật lý cứa acid carboxylic Bán chât cua 2 liên kết C -0 và 0-1 ỉ là phân cực nên acid carboxylic phân cực. Acid carboxylic tạo liên kết hydro với phân tư acid carboxylic khác và với nước. Do dó diêm chay và điếm sỏi cao hơn các alcol tương ứng. Acid carboxylic tan nhiều trong nước. Nguyên tư hydro cua acid có pka ~ 5.

98

í 'hương 4. Nhóm chức hữu CƯ

H.g.H H' 0 ' H H •• H - :0: Ị ■■ R -C -0-H

o R-c

•• •• HO C-R OH •• •• Ó'

H

:b: H

L iê n k ê l hydro

L iê n k ê t hydro c ủ a acid

giữ a các p h â n tử acid

vứi c á c p h â n lử nước

Điều cltế aci(l carboxylic Acid acetic là acid quan trọng có thê điều chế bàng cách oxy hóa acetaldehyd với oxy cùa không khí có xúc tác. °

CH3

°

I! 0 2 II C - H ----C H t-C -0 -H X úc tác

A cctald ch y d

Acid acetic

Acid carboxylic có thế diều chế bằng các phương pháp: oxy hóa alken (xem 5.7.2). alkyn (xem 5.7.7), alcol (5.7.9), và aldehyd (xem 5.7.11); o/.on hóa aken và alkyn (xem 5.7.6 và 5.7.8) và phương pháp carboxyl hóa tác nhân Grignard (xem 5.3.2). i) K M n 0 4, N aO H , nhiệt

RCHCHR

i)C 0 2

ii) H 30 +

cis hoặc irans alken

ii) ll 30

0 ► R-C-OH

r -c ỉ ỉ 2o h Alcol bậc 1 hoặc

RMgBr 4

T á c nhân Gri.anard

-

Acid carboxylic [OI T á c n h â n oxy hỏa

R-CHO

RC1I=CHR ii) H 2Q 2, NaOH R-CrC-H Alkyn

K M n Q 4, K 2C r 2C)7

Aldehyd

Alkcn

i) O3, H20

Na^CriOy ho ặc C r í )3

Cũng CÓthế điều chế acid carboxylic bằng phương pháp thúy phân acyl clorid và anhydrid acid hoặc thủy phân ester (xem 5.6.1), amid bậc 1 và nitril có xúc tác acid hay base (xem 5.6.1) Ọ I R C--CI

Ọ ĩ R -C O-H o R

c

o

Ọ Tí

c

im R

olí

H 30 +, nhiệl ho ặc

l l 2()

i) HO', nhiệt ii) I I ịO \ nhiệl MCI 6 M hoặc N aO H 40%

R

c

OR

Ọ ¥ R C-NH 2

99

Hóa hint cơ o

l l 30 ', nhiệt

R c NH2 Amid bậc I

R-CN Nitril

O

HO ,50°c

o

K(3° dài lhờl £ ian

R C -O -H Acid carboxylic

i) HO\2()Ol,C

R C NH2 Amid bậc 1

ii) n 30'

Các phan úng cua acid carboxyiic

Phan ứng quan trọng nhất cua acid carboxylic là chuyển hóa thành các dẫn xuất của acid nhu acyl clorid, anhydrid acid và ester. Hster dược điều chế từ acid carboxylic và alcol. Phan ứng có xúc tác acid gọi là phan ứng ester hóa Fischer (xem 5.5.5). Acyl clorid diều chế từ acid carboxylic và thionyl cloriđ (SOCh) hoặc với oxalylclorid [(COCl)2|. Loại một phân tư nước từ 2 phân tứ acid carboxylic thu được anhydrid acid. Các phan ứng của acid carboxylic dều xáy ra theo cơ chế thế ái nhân vào nhóm acyl (xem 5.5.5). O R

C OR' Ester

R'OI 1 0

U7t°

o

R

HO'

R C o Carboxylat

o

SOCI

R C - CI Acid c lor id

Pyridin

c

OH

O

R'COONa

Acid carboxylic

R -C o C R' Anhydrid acid

t°

t°

o

4.3.14. C ác dân xuât acid ca rb ox ylic Dần xuất acid là các hợp chất có nhóm acyl liên kết với nguyên tứ hay nhóm nguyên từ nhưCl. COOR, OR, hoặc NII 2 . Các dẫn xuất acid dễ dàng chuyên hóa thành acid. Các dẫn xuất quan trọng là acyl clorid (acid clorid), anhydrid acid, ester và amid. Nitril cũng có thê xem là dẫn xuất cua acid, mặc dù trong phân tư không có nhóm acyl, nhưng nitril rất dễ dàng chuyên thành acid băng phan ứng thuv phân có xúc tác acid hay base, hoặc chuyên thành amid là dẫn xuất cua acid earboxylic. o

°

R-C-Q

RC-CI Acid eloriđ

9

c

O R'

Anhydrid acid

R

c

0 OR'

R

0

C-NH2 R -C

Ester

NHR'

Amid

R C =N Nitril R-CN

Kha năng phan ứng của các dẫn xuất acid carboxylic

Khả năng phan ứng thế vào nhóm acyl cúa các dần xuất acid có khác nhau. Nói chung dần xuất acid carboxylic dễ dàng chuyên thành các chất có khả năng phan ứng yếu hơn. Vì vậy acyl clorid dề dàng chuyên thành anhydrid. ester, hoặc amid, nhưng amid chi có thế bị thủy phân thành acid carboxylic. Acyl clơrid và anhydrid acid rất dề bị thuy phân trong khi dỏ amid bị thủy phân chậm hon và can dun nóng Irong dung dịch kiềm nước. o R C Cl Acid clorid

0 hoặc

0

R C o - C R' Anhydrid acid

H-iO N hanh NaOH, n h i ệ t

R

100

C-NH2 Amid

Chậm

0 R-C-OH Acid carboxylic

Chương 4. Nhóm chứ c hữ u CƯ Kha năng phan ứng khác nhau cua dẫn xuất acid phụ thuộc vào tính base cua nhóm the liên kếl với nhóm ac\l. Như vậy tính base cua nhóm thế càng yếu thì kha năng phản ứng cua dẫn xuât càng mạnh. Nói cách khác, base mạnh thì nhóm xuất khó đi ra. Các dẫn xuât acid carboxylic tham gia phan ứng trong diều kiện acid hoặc base và tất ca đều tuân theo cư che thế ái nhân vào nhóm acyl (xem 5.5.5). K h a n ă n g p h á n ứ n g tă n g R c

Cl

u

u

R -C -O -

C R'

R-C

RC)

NI 12

o

-

OR'

R

c

o NH 2

R

C o

N h ó m x u â l c ó lín h b a s e g i ả m d ầ n

Cl

RCOCr

4.3.15. Acyl clorid (A cid clorid) Acyl clorid còn gọi là acid cloric. Nhóm chức cua acid clorid gọi là nhóm acyl. Nguyên tứ clor liên kết trực tiếp với nhóm acyl. Acetyl clorid là thành phần dưn giản cua dãy hợp chất này. o ch

3 C

0 CI

Lìthanoy 1clorid Acet\ I clorid

c h 3c h

2-

c

0 -

ci

Propanoyl clorid

c h 3c h 2c h

2-

c

ci

Butanoyl clorid

Danh pháp acyl florid

Gọi tên acyl clorid bàng cách thay hậu tố ic bang y l (-oic—>-oyl). Ớ hợp chất vòng thay carboxylic acid băng carbonyl clorid.

c h 3c h 2c h 2c h 2 - c PetanoyI clorid

___ * ! ,

Cl

c h 3c h 2c h 2c h

C

CI

2-Bromopetanoyl clorid

ov _ / -

i 'Cl

Cyclohexancarbonyl clorid

0< \ —

ỉ/

CI

Benzoyl clorid

Diều che acyl clorid

Dièu chế acyl clorid bàng phan ứng giữa acid carboxylic tương ứng với thionyl clorid hoặc oxalvl clorid (xem 5.5.5).

9 _

SOCUhoặc _ 9

R c OH ► R C -C I Acid carboxylic (COCI)2 Acid clorid

Phan ứng củ a a cyl clorid

Kha năng phan ứng cua acyl clorid mạnh nhất so với các dẫn xuất khác cúa acid carboxylic. De dàng chuyển hỏa acyl clorid thành anhydrid acid, ester và amid bằng phan ứng thế ái nhân và nhỏm acyl (xem 5.5.5). Acyl clorid tác dụng hoàn toàn với nước và dễ dàng thủy phân thành acid earboxylic (xem 5.6.1).

101

Hóa hữu cơ

o R

c

R

NHR— —

c

o

C

R'

Ether

0 R - C Cl Acid clorid

0

o

o

R'COONa

R'NH-,

R '

IX R c OH w 1 1 I ---hủy ----phăr -----Acid carboxylic H-iO

o

0\1 R

Pyridin

C

O R'

Sư dụng các hydrid kim loại và tác nhân cư kim phù hợp, dề chuyển hóa acyl clorid thành alcol bậc 1 và aldehyd hoặc alcol bậc 3 và ceton (xem 5.5.5). Acyl clorid tham gia phan ứng acyl hóa vào nhân ben/en khi có sự hiện diện cua acid Lewis như AlCli (phan ứng Friedel-Crafts) (xem 5.5.6). o

i) LiAIII( 0 -'B u)2

R c H Aldđivd

i i ) H 30 + -

ọ R

i) L1AIH4 ether

R’2CuLi

C

ii)

R

Alcol bạc 1

ii) Ỉ Ỉ 3 O"

O H

C - C I

i) 2R'MgX

Acid clorid

R ’

C’clon

► R-CH 7 OH

o

R

hoặc 2R'Li i i ) H 3Q +

1120

C

R'

R'

Alcol bậc 3

Anhy drill acid

Nhóm chức cua anhydriđ acid có 2 nhóm acyl liên kết trực tiếp với nguyên tư oxy. lỉựp chất như the gọi là anhydrid acid hay acyl anhydrid, vì có sự ngưng tụ 2 phân tư acid carboxylic v à mất một phân tư nước. Anhydrid acid có thê dối xứng hoặc không đối xứng tùy thuộc 2 nhóm acyl giống nhau hay khác nhau (giong nhau là đối xứng và ngược lại). Anhydrid acetic là thành phần dơn giản và phô biến trong dãy họp chất này. Anhydrid acetic (CH jCO ^O có 2 nhóm acetyl liên kết trực tiếp với nguyên tứ oxy. O H 3 C -C

o

o 0

- C - C H

H 3 C -C

3

o o

C

c h

2c

h

3

Anhydrid ethanoic propanoic

Anhydrid ethanoic Anhydrid acetic

Danh pháp anhydrid acid

Anhydrid dối xứng được gọi bàng cách thay hậu tối -acid với anhydrid. Anhydrid không đối xứng gọi tên theo cách anhydrici và tên acid tương ứng theo thứ tự chừ cái. o c h

o

o

3c h 2 C o C -C H 2C H 3 A nhydrid propanoic

o o o

c h

3c

h 2- c

c h

2c

h

2c

h

Anhvdrid butanoic propanoic

o

t:

o

0

'

o

Butandioic anhydrid 2-Butendioic anhydrid A nhydrid succinic Anhydrid maleic

102

o o —C

Anhydrid benzoic

3

Chương 4. Nhóm chức hữu CƯ Diều chế anhydrid acid Phưưng pháp phò biến điều chế anhydrid acid là phan ứng giữa acyl clorid và acid carboxylic hay muối cua nó (xem 4.3.15). Các anhydrid cua acid vòng được điều chế bàng cách dun nóng acid dicarboxylic ơ nhiệt độ cao. 0 o C 'O H

2 0 0 °c

_/

,O H

o

c

A c id su ccin ic

A n h yd ru ? su ccin ic

Phan ứng cú a anhydrid acid

Kha năng phan ứng cua anhydrid acid mạnh thứ hai trong các dẫn xuất của acid carboxylic. Các anhydrid acid dễ dàng chuyến hóa thành các dẫn xuất cua acid carboxylic có khá năng phan ứng yếu hơn như ester, acid carboxylic và amid. Anhydrid aciđ cũng có những phán ứng như acyl đorid và thường dùng đê chuyển đổi với nhau. 0 T h ủ y p h ân

R-C-OH A c id c a rb o x y lic

H: o

o

0

R -C -0

C

o

2R’NH.

R'

R

A n h y d rid acid

C NHR' A m id

9

R'OH “ *■

H’

R

c

OR'

Ester

4.3.16. E s t e r

Chức ester có nhóm acyl liên kết với nhóm alkoxy (-OR). Methyl acetat (CH3COOCH3) và ethyl acelat (CH3COOCII2CH3) là nhũng ester đưn giản thuộc dãy này. O 0 0 C H 3- C - O C H

3

C H 3 - C - 0 C H 2C H 3

Methyl acetat Methyl ethanoat

Ethyl acetat Ethyl ethanoat

c h

3-

c - o c h

2c

h

2c

h

3

Propyl acetat Propyl ethanoat

Danh pháp cua ester Tên ester có nguồn gốc từ tên các hợp chất dùng đề điều chế ester. Từ dầu tiên là tên gốc alkyl từalcoỊ từ tiếp theo là tên nhóm carboxylat cua acid carboxylic. Ester vòng gọi là lacton và theo danh pháp IUPAC tên lacton được xác dịnh thêm từ lacton vào cuối tên (parent) cua acid carboxylic. ° C H 3- C H 2

c

0

0 - C H 2( C H 2) C H 3

C H 3--C

B u ty lp ro p io n a t

lso p e n tyla ce ta t

o

o

C ' 0 - C H 2C H 3

Ethyl benzoat

^

0 - C H 2C H 2C H ( C H 3)2

^

C '0 C ( C H

o 3)3

te rt.b u ty lc y c lo h e x a n c a rb o x y la t 4 -H y d ro x y b u ta n o ic acid lacton (y -L a c to n )

103

Hóa hữu cơ Diều chế ester Diều chỏ ester bàng phan ứng giữa acid carboxylic với alcol có xúc tác acid, gọi là phan ứng ester hỏa Fischer, lister cũng có thò điều che từ acyl clorid, anhydrid acid và từ ester. Phan ứng diêu chc ester từ một ester khác có xúc tác acid hoặc base gọi là phan ứng trao dôi ester (mm sesierificatiun). l ất cá các phan ứng diều chế .ester đều theo cơ chế thế ái nhân vào nhóm acyl (xem 5.5.5). o R

c

11. R'OII OH

ROM

n h i ệt

R

o R

c

A c id c lo rid

R

o

R'OH . nhiệt

Pyridin

t^CThoặcHO'

R

A n h y d i'id acid

C OR' lis te r

ROM

Cl

P y rid in

o

A c id c a rb o x y lic

o c o c

o

R-C

OR'

Ester

1.acton dược diều chế từ phan ứng ester hóa Fischer giữa chức alcol và chức acid trong cùng một phân tư. o

o

f C 'O H

o

nhiêt 4 -H y d ro x y b u ta n o ic

4 -H v d ro x y b u ta n o ic a cid lacton (y -L a c to n )

Alcol tác dụng với acid vô cư tạo ester như ester tosylat (xem 5.5.3) và ester phosphat. Ester phosphat cỏ vai trò quan trọng trong tự nhiên là mối liên hệ giữa các nuđeotid base trong DNA (xom 4.8). 0 CH,

► RO S

R -O II

1,0

o Ester a lk y l p -to lu e n s u lfo n a t ROTs

o RO p OH OH A c id p lio s p h o ric

+ H,o

E ster a lk y l phosphat

Phan ứng C l i a ester Kha năng phản ứng cua ester yếu hơn acyl clorid và anhydrid acid. Trong môi trường acid hoặc base, ester có thế chuyến hóa thành acid carboxylic bàng phàn ứng thúy phân hoặc thành ester khác bàng phán ứng alcol phân (alcoholysis) hay trao đôi ester. Ester tác dụng với amoniac hoặc amin bậc 1. bậc 2 thu dược amid bậc 2 hoặc bậc 3 tương ứng. 0 o R'-N1I H+ n hiệt hoặc R C--NHR'

E t3N

A in in bậ c 2

o

o

R C -O -C -R ' A n h y d rid acid

104

R'COOI I P y rid in

0 R-C-OR Ester

i) HO', nhiệt ii) H30 + R - O H , nhiệt

R-C-OH A c id c a rb o x y lic

o R c

H 30 ' hoặc HO" (Trao đổi eslcr)

OR'

lister

Chương 4. Nhóm chức

h ữ u CƯ

lister tác dụng với L1AIH 4 hoặc với 2 mol hợp chất cơ kim như RMgX hav RLi thu được alcol bậc 1 hoặc bậc 3 (xem 5.7.22 và 5.5.5). Các chất khứ mạnh như diisobutyl nhôm hydrid (D1BA11) khư ester thành aldehyd (xem 5.7.22). OH X

R c

R

1) 2 R M r X hoặc 2 RI .1

----

Q _

R c OR

----

li) H 3O ’

R'

n

i) L 1AIH 4 ether

--- — - R-CH2OH

i i ) H 30 +

Ester

i

. " , A co lb ậcl

i

i) DIBAH

ii) ll: 0 o R c H Aldehyd

Phan ứng quan trọng cua ester là phan ứng ngưng tụ Claisen (Claisen condensation). Sự ngưng tụ cua 2 phân tư ester trong môi trường base mạnh như EtO’ sẽ tạo thành phân tư [3-eetoester. Trong phan ứng này ion enolat được tạo thành do sự tương tác cua một phân tư ester và base mạnh như natri ethoxid (KtONa trong HtOH). lon enolat tương tác với phân tư ester thứ hai đê tạo thành phân tư P-cetoester (xem 5.5.5). 9

9

R -C H 2 - C - O R

* R -C H 2

Ester

i) NaOl-X EtOH

c

o r

—

-------- ►

—

ii) H 3O '

lister

R-C-CH--C

OR

R P-Cetoester

4.3.17. Amid Chức amid cỏ nguyên tư nitơ liên kết trực tiếp với nguyên tư carbon cua nhóm acyl. l ormaldehyd (HCONH 2 ) và acetamid (CH 3CONH 2) là 2 chất phồ biến và đưn gian trong dă> hựp chất này.

0 H-C nh 2

0 0 c h 3 - c - nh 2 c h 3-c h 2- c - nh 2

Methanamid Formamid

Ethanamid Acetamid

Propanamid

Phân loại: Amid bậc 1(-N 112 ): Amid bậc 2 có một nhóm thế liên kết với nitư. ký hiệu N-nhóm thố và amid bậc 3 có hai nhóm thế liên kết với nitư, ký hiệu N,N-2 nhóm thế.

o R

C

9

NH2

c

R

NHR'

.

L -o Amid oạc2 M '. ■ N -nh ỏm thê

. •.I . , Amid bậc 1

R

c

° N R '2

Amid bâc3 ■ N.N-2 nhỏm th ế

Danh p h á p a m i i l

Amid được gọi tên bàng cách thay hậu tố oic cua acid carboxylic bằng hậu to am id hoặc thay lừ -carboxylic bàng từ -carboxamid. Nhỏm alkyl liên kết với nitơ được xem như nhóm thế và irước tên nhóm thế phải ghi thêm N- hoặc N,N- đế chi số nhóm thế liên kết với nguyên tư nitơ. 0

C H 3 - C NH CH 2-C H3 N-Eth>I ethanamid

H-Ò-N(CH

3)2

N ,N -D im ethyform am id

DMF

r

'— 7 Cyclohexancarbxamid

7 n h 2^ n h

Benzamid

2

Hỏa hữu cơ Neu nhóm thế trên nguyên tứ nitơ là nhóm phenyl thì thay hậu tố amid bằng hậu tố (tnilid. Amid vòng có tên là lactam. I heo danh pháp 1UPAC gọi tên amid vòng băng cách thêm thuật ngữ lactam đàng sau tên amino acid hình thành amid vòng.

CHq

c >

Acetanilid

Benzanilid

4-Am inobutanoic acid lactam (y-Lactam)

Tính chất vật lý cua amid

Amid có tính base yếu hưn amin tương ứng. Cặp electron không liên kết trên nguyên tư nitơ dịch chuyến (delocalized) về phía oxy nhóm carbonyl. Khi có mặt của acid mạnh nguyên tứ oxy của carbonyl bị proton hóa trước tiên. Amid có độ chảy cao vỉ giữa các phân tư amid có liên kết hydro. Amid từ 5 dến 6 carbon tan vào nước có giới hạn. Diều chế amid

Khá năng phán ứng cua amid yếu hơn các dẫn xuất acid carboxylic, do đỏ dễ dàng điều che amid từ các dẫn xuất cua acid carboxylic. Acid carboxylic tác dụng với amoniac hay với amin bậc 1. amin bậc 2 sẽ thu được amid bậc 1, bậc 2 và bậc 3 tưưng ứng (xem 5.5.5). Amid xuất xứ từ acid sulfonic gọi là hợp chat sulfonamid. Nói chung, các sullbnamid được điều chế bàng phan ứng giữa amin và sulfonyl clorid (xem 4.3.11). o

R-C-CI J

Acid clori<

R'-NH 2 Pyridin 2R '-N H 2

R-C-0--C-R

Et3N

Anhydrid acid

0 R- C - NH R ' Amid bậc 2

R'-NH2

R C-OR

Et,N

Ester

Điều chế lactam từ amino acid, nhóm chức amino và nhóm chức acid trong cùng phân từ tác dụng với nhau tạo amid vòng (lactam). P-Lactam có chức năng hoạt dộng trong các kháng sinh hiện đại như penicillin V. o // N hiệl

^ n h

2

4-Am inobutanoic

*

LjN H

4-Am inobutanoic acid lactam (y-Lactam)

Phan ứng của amid

Amid là dần xuất cua acid carboxylic có kha năng phan ứng yếu nhất trong các dẫn xuât cua acid carboxylic. Amid bị thúy phân trong môi trường acid hoặc base tạo acid ban đẩu. Amid bị khư hóa tạo các amin tương ứng (xem 4.3.11). Khi đun nóng với anhydrid acid (AcOhO. sulíbnyl cloriđ (SOCI2 ) hoặc với phosphor oxitricloriđ (POCI3 ) amid bị loại nước tạo thành nitriỉ (xem 4.3.19). Amid tác dụng với halogen và dung dịch NaOH hoặc KOH trong nước tạo thành amin có so carbon giảm một nguyên tư so với amid. Phản ứng này gọi là phán ứng chuyên vị Hofmann (Hofmann rearrangement) (xem 4.2.10). 106

Chương 4. Nhóm chức hữu

R

c

I I ' n h iệ t ....

O H •*

hoặc

( A cO )2Q

- - Ị

Acid carboxylic *) 1 ’ nhiệt ii) II3O’

R

o

.

C

NH2

Amid RC II: -N II: „

CƯ

S O C Ii h o ặ c POCI,

Xọ, NaOH

i) I-ÌAIH 4 etheiị

ii) n2o

A m in bậc ]

-

11,0

R

c

N

N itr il

R-Ni l:

Am in hạc I (giảm 1 carbon)

4.3.18. ỈNitril Nitril là hựp chât hữu cơ chửa nôi ba giữa 2 nguyên tử carbon và nitơ -C -N . Nhóm chức cua nitril là nhóm cyano (-C N). I hường hay gọi nitril là hợp chất cyanơ. Nitril không có nhóm carbonyl, nhưng về mặt hóa học nitril và carbonyl có những diêm tương đồng. Nitril là dần xuất cua acid vì nitril bị thúy phân tạo thành amid và acid carboxylic. Nitril có liên hệ với acid acetic và acid benzoic thường gụi acetonitril và benzonitril. CH3

c

C H 3C H 2 - c = n

n

lĩthannitri I

P ro p a n n itril

A c e to n itr il

Danh pháp nitril

Theo danh pháp IUPAC gọi tên nitril bằng cách thêm hậu tổ nitril vào tên alkan.

B e n z o n itril

Diều chế nitrii

Phương pháp phô biến dc điều chế nitril là chuyến hóa acid carboxylic thành amid bậc 1 và liếp theo loại nước cua amid bằng cách đun nóng với anhydrid aceic hoặc dùng các tác nhàn loại nước thông thường như SOC1? và POCI3 . Dây là phương pháp hay dùng đê điều chế amid, vi không có cán trơ không gian. Alkyl nitril cũng có thê điều chế bằng cách cho alkyl halid tác dụng với cyanid kim loại (xem 5.5.2). NaCN R-X A lk y I halid

o R

c N itr il

N

( A c 0 ) 20 hoặc 's õ c ụ

hoạc7Õ ã3

R

c

NH2

Amid

Phan úng cua nitril Trong chức nitril, nguyên tư nitư có độ âm điện lớn hơn carbon, liên kết ba bị phân cực về phía nilơ tương lự liên kết c = 0 . Do dó tác nhân ái nhân tấn công vào nguyên tử carbon ái diện lư cua chức nitril. Nitril bị thủy phân thành amid bậc 1 sau đó thành acid carboxylic (xem 5.6,1). Nitril bị khư hóa bang L 1AIH 4 và hydro hóa có xúc tác tạo thành amin bậc 1 (xem 5.7.23). Nitril tác (lụng với hợp chất Grignard hoặc hợp chất cư lithi tạo thành ceton san khi đã thuy phân trong mỏi trường acid (xem 5.3.2)..

107

Hóa hữu cư

H2/P d-C hoặc RCH2 n h 2 Amin bậc 1

o

i) RM gX h o ặ c R L i

Ni Raney R

c

R -C -R Ceton

ii) 1-1, 0 '

N

Nitril

0

i) LiAlt l4 ether

2. n h 2 Am in bậc ] rch

H+ nhiệt hoặc

ii) H20

R - C NH2 Amid

i) 1IO',nhiệt

H+ nhiệt hoặc i)

H O ',nhiệt

V ii) n 30 ’

0 R -C -O H Acid caroxylic

4.3. Aỉken và các dân xuât Alkcn (olefin) là hydrocarbon chưa no có liên kết đôi c = c . Liên kết đôi gồm liên kết <5 và liên kết n .Liên kết 7t yếu hơn liên kết CTvà do đó liên kết n cókha năng phan ứng mạnh hơn liên kêt ơ. Liên kết nlà nhóm chức. Dãy đồng đắng cua anken có công thức phân tử tông quát CnlÌ2nlúhen (C 2 H4 ), propen (C 3 H6 ). buten (C 4 ilx) và penten ( C 5 H 1 0 ) là những chất đưn giản trong dãy dông đăng. H

H

H

c c H

H

CH3

c c

H lithen Ethylen

H

CH 2C H3

c c

H H Propen Propylen

H

CH 2C H 2C H 3

c c

H Buten Butylen

H Penten Pentylen

H

Cyclobuten, cyclopentcn và cyclohexen là các chất phô biến trong dãy đồng dăng cua cydoalken. Cyclobuten có sức căng 4 kcal/mol lớn hưn của cyclopenten do đó kha năng phan ứng cua cyclobuten mạnh hơn cyclopenten.

Cyclobuten

Cyclopenten

Cyclohexen

4.4.1. Danh pháp alken

I heo danh pháp hệ thống tên của alken xuất phát từ tên cua alkan. thay hậu tố un bằng hậu t en dế chi nối đôi. Đánh số xuất phát từ carbon đầu mạch chính có nối đôi sao cho gần nối đôi nhất. i

3

2

1

C H 3-C H -C H -C H 3 2-Buten CIS h o ặ c li t i n s

5

4

3

2

I

C H 3C H 2- C H --- C H -C H 3 2-Penten CIS h o s e ir c i n s

1

2

3

4

5

6

C H 3C H 2-C H C H -C H 2C H 3 3-Hexen cis h o ă c tru n s

Dối với alken có mạch nhánh, chọn vị trí mồi nhóm alkyl và đánh so mạch chính chứa nôi dôi sao cho nối đôi luôn được ưu tiên. 108

Chương 4. Nhóm chức hữu 3

c h c h

2- ọ

CƯ

h -^h -ch

2c

h

3

Thêm tiền tổ cyclo vào tên alkcn vòng đê gọi tên cycloalken. Nối dôi dược đánh số 1 và 2.

I

o

O

Cyclopenten

1,2- Diclorocyclopenten

' *

4 - B r o m o - 1,2-cyclohexen

Sứ dụng tiền tố cis (Z),trans (E) đê chỉ đồng phân hìnhhọc, vì liên kết đôikhông quay tụ do. Sự cứng nhắc cua liên kết 7t là nguyên nhân có đồng phân hình học.1,2-Alken cần chi rõ thuộc loại dồng phân cis hoặc íruns alken. Khi 2 nhóm thế giống nhau cùng một phía so với nối đôi gọi đồng phân cis, khác phía gọi đồng phân trans. Các alken phức tạp thường sứ dụng tiền to z hoặc 1 theo nguyên tấc ưu tiên Cahn Ingold- Prelog (xem 3.2.2). H c h

H

3

c h

H ,c

H

H

)=Kc h 3

3

h

cứ -2-B uten

c h

/rara-2-B ute n

H 3

c h

H3C 2c

Z-2-Penten

h

3

H

h

c h

2c

h

3

A-2-Penten

Ilựp chất có 2 nối dôi gọi dien, 3 nối đôi gọi trien và vv. Ncu có đồng phân hình học cần đánh số chi rõ vị trí các nối đôi. 1 H 3C

C l l , C l l - C l l CH-)

-ị

3

2

H II

I

1,3-Butadien

H

H

y----- ĩ 6 (JH3

2E,4H-2,4-Hexadien

b 1,3,5,7-Cyclooctatetraen

Trong alken carbon lai hóa sp 2 gụi là carbon vinylic và carbon lai hóa sp 3 cạnh carbon vinylic gọi là carbon alylic. Nhóm chưa no C ỈỈ 2=C 1 1- gọi là nhóm vinylic và nhóm C1 Ỉ2=CI l-CHi- gợi là nhỏm alylic. Carbon vinylic

J t CH 3 -CI i=Ci i-CI Ỉ 2 -C I13 t Carbon alyliet

CH 2 =C1 iNhóm vinylic

Cl 12=CI I-Cl 12Nhóm alylie

Các cycloalken có lừ 8 carbon trớ lên là vòng du lớn luôn có cấu hình trans. Có qui định rièng óv-cycloalken. Nối dôi không thê ớ tại carbon đầu cầu trong hợp chất bicyclo có cầu (họp chất 2 vòng ngưng tụ), trừ trường hợp một vòng có so carbon ít hưn 8 . Carbon đầu cầu là vị trí chung cua cà 2 vòng. Trong hợp chất bicyclo có cầu, trên mồi cầu có ít nhất 1 nguyên tứ carbon.

/ram -cyclodecen HỢp chất bicyclo

HỢp chất bicyclo có cầu

109

Hóa hữu cơ

4.4.2. T ính ch ất vật lý của anken Cũng như alkan, độ chảy và độ sôi của alken giảm khi phân tử lượng tăng, nhưng có thay đôi phụ thuộc vào hình dạng phân từ. Các đồng phân alken khác nhau do vị trí và cấu hình nối đôi. Ví dụ, 4 đồng phân không vòng của buten có diêm sôi và điếm cháy khác nhau. 1 4 3 4 H3C H H3 C ch3 H ,C H 3 H C H 2 -CH 3

>H

H ,

H CH3 2-Methylpropen Đs= -7 Đ c = -144

H H 1-Buten Đs= - 6 Đ c= -195

H H cứ-2-Buten Đs= +4 Đc=-139

h

4

H CH3 trans-2-Buten Đ s=+1 Đc=-108

4.4.3. S ử d ụ n g alken tron g cô n g nghiệp Alken là chât trung gian trong tông họp hữu cơ, nhưng chu yêu đè sản xuât các polymer sản phâm thưcyng mại. Ví dụ, từ styren sản xuất polystyren. H H

H

Polymer hóa Ph Ph Ph Polystyren

Ph Styren

n

4.4.4. Cấu tạo anken Trong ethylen (C 2H 4 ), mỗi nguyên tử carbon có các cặp electron tạo 3 liên kết ơ. Trong orbital 71 hình thành 3 liên kết ơ. Một liên kết ơ giữa carbon và carbon C-C, 3 liên kết ơ giữa carbon và hydro C-H. Liên kết 71 trong ethylen tạo thành do sự xen phủ bên cúa orbital Tí song song trên mỗi nguyên tử carbon. Liến kết C-C trong ethylen ngắn và mạnh hơn so với ethan, đặc biệt sự hiện diện liên kết n trong ethylen. Sự tạo Ihành liên k ế t ơ

Hình thành liên k ế t 71 do xen phủ b ê n

do x en phủ c ủ a orbital s và p

củ a 2 orbital p song song

/Í.OÌ

H

E th y l e r ì

4.4.5. Đ iều chế alken và cycloalk en Có thê điều chế alken từ các chức khác nhau như loại nước khởi alcol (xem 5.4.3), loại halogen khói alkyl halid (xem 5.4.5) và loại halogen hoặc khử hóa alkyl dihalid (xem 5.4.5). Các phan ứng trên là phan ứng tách loại. Trong phán ứng tách loại, proton và nhóm xuất tách khói 2 carbon cạnh nhau và tạo thành liên kết 71 giữa 2 nguyên tử carbon. ] 10

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ )<

KOH (alcol) nhiệt

Alkyl halid OH

h 2s o 4

nhiệt Alcol X X

Nai, Aceton hoặc Zn, AcOH

Alkyl dihalid

4.4.6. Khả năng phản ứng và tính ôn định của alken Alken có tính ái nhân đặc thù, vì liên kết đôi giàu electron và electron trong liên kết p lỏng lẻo. Các tác nhân ái điện tử tương tác vào electron p. Phản ứng cộng họp là tính chất cơ bản của alken. Phản ứng cộng hợp tỏa nhiệt. Có ba yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định cua alken: a) Mức độ thay thế: Alken có nhiều nhóm thế quanh noi đôi càng bền. Mức độ bền vững theo dãy: 4 nhóm thế > 3 nhóm thế > 2 nhóm thế > 1 nhóm thế. Nhóm alkyl làm bền vững liên kết đôi vì nhóm alkyl cho electron do hiệu ứng siêu liên hợp (.hyperconjugation), do đó làm tăng mật độ electron trên liên kết 71. Mặt khác carbon lai hóa sp2 của nối đôi cách xa các nhóm cồng kềnh hơn carbon lai hóa sp ’ trong alkan do đó giảm cản trở lập thê. b) về hóa lập thể: cấu hình trans bền hơn cấu hình cis, khi các nhóm R ớ về 2 phía đổi diện so với nối đôi giảm tương tác lập thê. c) Các alken liên hợp bền hơn alken biệt lập.

4.4.7. Phản ứng của anken và cycloalk en Alken là họp chất giàu electron. Liên kết đôi tác dụng như tác nhân ái nhân và tương tác với tác nhân ái điện tử. Do đó phản ứng quan trọng cúa alken là phản ứng cộng hợp ái điện tử (eỉectrophilic addition). Sau đây là các phản ứng cộng họp ái điện tử của alken. X OH

HOX

Pt-C hoặcPd-C

T ạ o halohydrin

H ydro hóa

Halohydrin OH OH

\ /

—

HO OH

M

”

Alken

/

o,

H2S 0 4 n hiệt Hydrat hoá

\

Aldehyd hoặc Ceton

o, Epoxi hóa

Epoxid

Alken

Alkan H X

HX

H ,0

c=o+o=c — O/.on hóa o

1

Cộng hợp hydro halid

Hydroxi hóa

Diol

H H

H,

X?

Alkyl halid H OH

Alcol X X

Halogen hóa Alkyl dihalid

Hóa hữu cơ

4.5. Alkyn và dẫn xuất Alkyn là hydrocarbon chứa liên kết ba. Nối ba gồm có một liên kết ơ và 2 liên kết 71. Công thức phân tư tông quát cua alkvn là C n ỉ Ỉ 2 n - 2 - Nối ba sớ hữu hai yếu tố chưa no. Acetylen là cha! phô biến của dãy alkyn. Alkyn có nối ba ở cuối mạch gọi là alkyn đầu mạch. Ncu nối ba có hai nhóm alkyl ở về hai đầu thì gọi là alkyn nội. 4 3

2 1

5

4

3

2

1

CHECH

C H 3- C H 2- C r C H

C H 3- C H 2- C E C - C H 3

Ethyn (Acetylen)

1-Butyn (Ethylacetylen) Alkyn đ ầu m ạ c h

2-Pentyn (Ethylmetylacetylen) Alkyn nội

4.5.1. Danh p h áp alkyn Theo danh pháp IUPAC thay hậu tố an bằng hậu tố yn đế gọi tên alkyn. Mạch chính thăng dài nhất chứa nối ba. Đánh số tại carbon đầu mạch gần nối ba. Thêm hậu tố và số chí vị trí nhóm chức có trong phân tư. 5

4

3

2

1

C H 3- C H 2- C H - C = C H

HO l-Pentyn-3-ol

1

2

c h

3- c h

3

4

5

- c = c - c h - c h 2- c h

6

3

7

I

C H 3-C -C -C H -C H 2-C H 3

H3Ò Br 5-Bromo-2-methyl-3-heptyn

OCH3 4-M ethoxy-2-hexyn

4.5.2. C ấu tạo alkyn Nối ba có một liên kết a và 2 liên kết 71. Mồi nguyên tử carbon liên kết với 2 nguyên tư khác và không còn elcctron không liên kết. Carbon sử dụng orbital lai hóa sp đế tạo liên kết với các nguyên tư. Orbital lai hóa sp có cấu trúc thang và góc hóa trị 180°. Xen phu sp-sp tạo thành liên kết C-C, xen phu sp-s tạo liên kết C-H. Orbital s lai hóa với một orbital p. còn lại 2 electron ptụ do tạo liên kết n. Dộ dài liên kết C-C trong ethyn 1,20Ả ngan hơn so với ethan (1.54Â) và ethen (1,33Â). Độ dài liên kêt C-H trong ethyn là 1,06Â ngăn hơn so với ethan (1.09 Ả) và ethen (1.08 Ả). Liên kết C-H có sự đóng góp càng nhiều của orbital s vào sự lai hóa thì liên kết càng mạnằ (sp^ ►sp” —> sp). L iê n k ế t ơ do xen phủ sp-s

_x^ Ĩ8(r~^N 0

ị

D ^ 'C Ẹ > ' C ĩS ) L iê n k ế t ơ

180"

H-CEC-H

Ethyn (Acetylen)

do xen phủ sp-sp

4.5.3. Tính acid của alkyn đầu m ạch Alkyn đầu mạch có tính acid. Tác dụng cua base mạnh như cơ lithi, tác nhân Grignard và NaNIb, hydro đầu mạch bị loại như một proton và tạo thành acetylid kim loại hoặc alkynid kim

112

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ loại. Acetylid và alkynid là những tác nhân ái nhân và base mạnh và bị proton hóa bưi nưức hoặc acid. Do đó. bao vệ acetylid và alkynid bàng cách tránh âm và acid. C H 3-C H 2-L i^

R - C S C -Li

+ CH3-CH3

L ith i a lk y n id

c c

R

C H 3-C H 2- M g B r

H

A lk y n đ ầ u m ạ c h

R -

c

- C -M gB r

+

CH 3-CH 3

Tác nhân G rig n a rd a lk y n y l

NaNH,

+ NH3

R-CEC-Na N a tri a lk y n id

4.5.4. Acetylid kim loại n ặn g và xác định ch ứ c alkyn đ ầu m ạch Vị trí nối ba có thể thay đổi khả năng phản úng của alkyn. Hydro đầu mạch như là một acid ncn tác dụng với một số ion kim loại nặng nhất định như Ag+, CiT tạo thành kết tủa. Phán ứng giữa dung dịch AgNOa trong alcol với alkyn sinh ra kêt túa chứng to có alkyn đâu mạch. Sứ dụng phan ứng này để phân biệt alkyn đầu mạch và alkyn nội. H3C -C =C -H

A«'

H3C -C £ C -A g ị

Ag+

K hông ph ản ứng

A lkyn đ ầ u m ạ c h H3C -C Ẹ C -C H A lkyn đ ầ u nội

3

4.5.5. ủ n g d ụ n g a lk y n t r o n g c ô n g n g h iệ p Acetylen là nguyên liệu đầu đê sản xuất các polymer như gồ vinyl, ống nhựa vinyl, Teflon và các acrylat. Polymer là các phân tứ lớn tạo thành do phản ứng trùng hợp. Polyvinyl clorid có tên phô biến PVC là polymer tạo thành do phán ứng polymer hóa vinyl clorid. „ H -C -C -H + H C I

Polymer hóa 2 - —— — C H Z-CH

C H 2= C H C 1

A c e ty le n

01

V in y l c lo rid

P o ly v in y l c lo rid (P V C )

4.5.6. Điều che alkỵn Alkyn được điều chế từ alky] dihalid thông qua phản ứng tách loại hai nguyên tư hay nhóm nguyên tứ trên 2 carbon cạnh nhau. Tách HX từ các vicinal hoăc gem dihalid (2 nguỵên tử halogen trên 2 carbon cạnh nhau hoặc trên cùng một carbon) là phương pháp phô biển dê tông hợpalkyn (xem 5.4.5). H

R — I—

X

I— R'

NaNH2

H X gem-alkyl dihalid x

x

R H — I— R'

R

X

N aN H 2

------------------------------------------------------------------------- *

H

NaNH2

R

R '

,x

-------- ►

l_l

--------------

R-C=C-R'

NaNH,

--------- ► H

}= {

Alkyn

R'

R - C TC R' Alk y n

vicinal-alkyl dihalid

Acetylid hoặc alkynid kim loại tác dụng với alkyl halid hoặc tosylat tạo alkyn (xem 5.5.2 và 5.5.3). 2

V

R' - c = c -

Na

r

R C H 2 -C E C -R '

h o ặ c R - C E C - MgX

113

Hóa hữu cư

4.5.7. Phán ứng của alkyn Alkyn là tác nhân giàu electron. Liên kết ba có vai trò như tác nhân ái nhân và tưưng tác với tác nhân ái điện tử. H

o

h 2o

-C -C -

h 2s o 4

X

2 X,

H alogen hóa A lkyí teu-ahalid

H

Pt-C ho ặc Pd-C

H vdrat hóa

Ceton

X

2 H,

HgS04

H X

,

X

H

H

H

Alkan

H, —c - C — Alkyn o I Epoxi Ỷ hóa

2 HX

o

Cộng hợp cis

H

H

'c =c

/ \ cv.y-Alken

H, \

N a h o ặc Li, N H 3

Cộng hợp hydrohalid

H

H

Cộng hợp trans

H Irans- Alken

Alkvl dihalid Epoxid

Do đó alkyn có phản ứng cộng hợp ái điện tử như hydro hóa. halogen hóa và hydrohalogen hóa giống alken. Phản ứng cộng hợp vào alkyn có 2 giai đoạn, giai đoạn cộng hợp thứ nhât tạo alken, giai đoạn thứ 2 tạo alkan. Do đó có thê đưa hai halogen khác nhau vào phân tử thông qua các giai doạn cộng hợp. Các phán ứng cua alkyn có thể tóm tăt như trên (xem 5.3.1).

4.5.8. Phản ứng của acetylid và alkynid Nguyên tư hydro của alkyn đầu mạch có tính acid, do đó alkyn đầu mạch có phán ứng kiêu acid-base. Sự tạo thành acetylid và alkynid (tác nhân Grignard alkynyl và alkynyl lithi) là những phan ứng quan trọng của alkyn đầu mạch (xem 5.3). Acetylid và alkynid cộng hợp ái nhân với aldehyd hoặc ceton tạo thành alcol (xem 3.2). o

i) R' - c = c - M

R -C -Y Y= H h o ặc R Aldehyd hoặc ceton

ii)

H30 +

M+= N a+, Li4

OH

j) R'-C = C--MgBr

R _Q^Y

R -Ò -C E C -R ' Y

ii) H30 + Alcol

Y= H ho ặc R Aldehyd hoặc ceton

Acetylid và alkyniđ tác dụng với alkyl halid tạo alkyn nội (xem 5.5.2) bằng phàn ứng thế ái nhân, kiểu phản ứng alkyl hóa. Các alkyn đầu mạch có thể chuyển hóa thành acetylid và alkynid, sau đó tác dụng với alkyl halid tạo alkyn nội. Trong những phản ứng này, liên kết ba tạo khả năng cộng họfp ái điện từ với các chức khác nhau. R-X Alky] halid

114

i) R'-CrrC-M ii) n 3o + M - N a+, Li+

i) R' - c —c —-MgBr R -C -C -R ' Alkyn nội

ii) H30 +

R-X Alkyl halid

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ r

**

r

4.6. Hợp chât thom và các dân xuât Chung quanh ta có nhiều họp chất, kể cá dược phấm, gọi là hợp chất thơm, cần hiểu biết về ban chất hóa học, tính chất vật lý, tính ổn định, tác dụng dược lý và độc chất của các phân tử thuôc. Kiến thức về hợp chất thơm rất quan trọng. Trước khi quan sát các ví dụ cụ thế các loại thuốc khác nhau là hợp chất thơm, cần hiểu chính xác hợp chất thơm là gì. Thuật ngừ "hợp chất thơm'’ (aromatic compounds) có nghĩa hợp chất có vòng benzen và các chất tương tự. Tuy thế có những chât không có vòng benzen (nonbenezenoid) vẫn xếp vào loại hợp chất thơm.

4.6.1. Lịch sủ Năm 1825, Michael Faraday phát hiện benzen có số nguyên tứ carbon bang so hydro và gọi tên "bicarburet hydro”. Năm 1834, Eilhardt Mitscherlich tổng họp benzen từ acid benzoic và canxi oxid. Cuối thế kỷ 19, August Kekule lần đầu tiên nhận xét họp chất thơm chứa một đơn vị 6 carbon (sixcarbon unit). Đơn vị 6 carbon này không bị chuyển hóa hay thoái phân.

4.6.2. Định n ghĩa-Q ui tắc H iickel llợp chất thơm có cấu trúc phân tư gồm đám mây electron 71 không định xứ {delocalized) về hai phía trên và dưới mặt phăng phân tử và mây electron 7Ĩ có tất cả (4n+2) electron 71, (n là số nguyên). Nhận xét đó gọi là qui tắc Hiickel.

Benzen

Nêu n=l ta có 4x1 +2=6 có nghĩa một chất bất kỳ chứa 6 electron p được gọi là hợp chấtthơm. Theo cấu trúc ở trên, benzen có 3 liên kết đôi và 6 electron p và có cấu trúc phăng.Benzen tuân thu qui tắc Hùckel, do đó benzen thuộc loại họp chất thorn

4.6.3. Tính chất ch u n g của h ọ p ch ất th om Các hợp chất thom có tính chất chung như sau: a- Họp chất thơm có tính chưa no cao. nhưng không có phan ứng cộng hợp. b- Có khuvnh hướng phan ứng thế ái điện tử. c- Họp chất thơm rất bền và ốn định, d- Nhiệt hydro hóa và thiêu nhiệt thấp, e- Là hợp chất vòng. f- Có cấu trúc phăng.

4.6.4. Phân loại họp ch ấ t thom Ben/en và các dẫn xuất đon vòng ch

I

3

oh

0 0 ỗ

Benzen

Toluen

Phenol

NH 2

Anilin

115

Hóa hữu cư Hợp chất đa vòng benzen. Đây là họfp chất thơm có hai hay nhiều vòng benzen ngưng tụ với nhau như naphtalen và anthracen.

Naphtalen

Anthracen

Không có vòng ben/.en

Đây là những hợp chất có 2 hay nhiều vòng không phai là benzen ngưng tụ với nhau nhưng phù hợp qui tắc Hiickel, (4n+2) electron 71 , nên hợp chất như thế là hẹrp chất thơm, như azulen.

Azulen

Cấu trúc azulen ở trên có 5 nối đôi và 10 electron p, phù hợp qui tắc Hiickel (4n+2) electron 71. Các vòng ngưng tụ có số lượng rất nhiều và đa dạng. Có hai kiều ngưng tụ phổ biến là ngưng tụ urtho và ngưng tụ peri. Ngưng tụ ortho là kiêu ngưng tụ có n cạnh chung và 2n nguyên tư carbon chung. Ngưng tụ peri là kiểu ngưng tụ có n cạnh chung nhưng số nguyên tử carbon chung < 2 n. r

rVS 7

Pyren

Tetracen

6

5

2 //-B e n zo [cc /]p y re n

C ó 3 cạn h chung

Có 5 cạn h chung

và 6 c a rb o n chung

và 6 carbon chung

Có 7 cạn h chung và 8 carb o n chung

N g ư n g tụ p e ri

N g ư n í> tụ ortho

Họp chất vòng lớn

Dây là những vòng lớn có cấu tạo không benzen và kích cỡ vòng rất lớn có số nối đôi và so electron 7T thỏa mãn công thức Hiickel, như phân tử [14] annulen.

Hợp chất dị vòng

Dây là những hợp chất ít nhất có một dị tố (nguyên tử khác carbon như 0,N ,S ) ớ trong vòng và phù hợp qui tắc Hũckel. Hợp chất dị vòng thơm như pyridin và pyrol.

'N H

Pyridin

Pyroi

Pyridin có cấu trúc electron n giống benzen. Pyridin có 5 carbon lai hóa sp2. Mỗi carbon lai hóa sp có orbital p thăng góc với mặt phăng vòng. Mồi orbital p có một electron 71. Nguyên tư nitư cũng lai hóa sp và có một electron trên orbital p, như vậy có 6 electron 71 ớ trong vòng. Cặp 116

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ electron không liên kết của nitơ ở trên orbital sp 2 thẳng góc với mặt phăng vòng và không tham gia vào hệ thống thơm n.

H

C á c orbital p trong c ấ u tạo pyridin

Pyrol có hệ thống electron 7t giống anion cyclopentadienyl. Pyrol có 4 carbon lai hóa sp2, mỗi carbon có orbital p thăng góc với mặt phăng vòng và đóng góp một electron n. Nguyên tứ nitơ lai hóa sp: và cặp clectron không liên kết năm trong orbital p. Do đó, pyrol có 6 electron 71, yêu tố để pyrol là hợp chất thơm.

4.6.5. C ấ u tạ o b e n z e n Cong thức Rckulc Năm 1865 August Kekule đề xuất công thức benzen C 6H6. Theo đó benzen có: a- Tất cá

6

nguyên tử carbon nằm trong vòng,

b- Tất cả nguyên tử carbon liên kết tiếp cách nối đơn và nối đôi. c- Mỗi nguyên từ hydro liên kết với mỗi nguyên tư carbon, d- Tất ca các nguyên tư hydro đều tương đương với nhau. H

H

Những liạn chế của công thức Kekule Theo Kekule có 2 chất 1,2-dibromobenzen khác nhau. Trong thực tế chỉ có một. Kekule cho rằng hai chất dó tồn tại dạng cân bằng và chuyến hóa lần nhau rất nhanh nên không cô lập được. Sau này đã xác nhận điều đó không chính xác vì không có sự cân bằng như Kekule đã đề xuât.

1

Br

5 =

Br

'

Hai công thức 1,2 -d ibro m oben zen kh ác nhau theo K ek u le

Công thức Kekule không thể hiện chính xác cấu tạo cua benzen. không có sự chuyên dổi qua lại giữa hai công thức. Mặt khác, công thức Kekule không giai thích được tính bền vững của benzen. Câu tạo cộng hương của benzen

Thuyết cộng hưởng (resonance theory) giải thích thỏa đáng cấu tạo của benzen. Trước tiên cần nhận thức về thuyết cộng hương. Theo thuyết cộng hưởng thì: 117

Hóa hữu cơ a. Các công thức cộng hường là hình thức, không tồn tại thực tế. b. Cấu trúc cộng hướng chỉ khác nhau về vị trí các electron. c. Công thức cộng hưởng khác nhau không có tương đương. d. Phân tử tồn tại càng nhiều công thức cộng hướng thì càng bền vững. e. Khi có khả năng vẽ hai hay nhiều công thức cộng hưởng của một phân tử, không có công thức nào phù hợp với tính chất hóa học và tính chất vật lý của họp chất. f.

Phân từ và ion thực của một chất chi trình bày dưới dạng cấu trúc lai hóa.

g. Có thể vẽ các cấu trúc cộng hưởng tương đương của phân từ, nhưng chi có phân từ hoặc phân tử lai hóa {hybrid) bền vững hơn so với bất kỳ cấu trúc cộng hưởng riêng biệt nào có thê có. Hai công thức Kekule của benzen thực chất chỉ khác nhau vị trí các electron. Do đó, hai phân tư không tách được ở trạng thái cân bằng chỉ là hai đóng góp cộng hưởng trở thành hình ảnh thực cua phân từ benzen.

Hai công thức c â u tạo c ủ a b e n z e n theo K ekule

Độ dài liên kết C-C trong benzen 1,39Ả là giá trị không phái của nôi đơn 1,47Â cũng không phai cua nối dôi 1,33Ả. Như vậy benzen không có nối đơn cũng như nối đôi. Benzen là một phân tư phăng. Vì vậy, vẽ công thức benzen theo công thức cộng hướng như sau:

Cấu trúc lai hóa của benzen minh họa bằng hình lục giác đều ở giữa có vòng tròn tượng trưng cho 6 electron không định xứ (delocalized) trên 6 carbon của vòng. Theo thuyết cộng hưởng, benzen bền hơn nhiều so với 1,3,5-cyclohexatrien (công thức Kekule). Điều đó giải thích vì sao chỉ có một công thức l,2-dibromobenzen. Vậy công thức benzen không phải 1,3,5-cyclohexatrien mà có cấu trúc lai hóa như trình bày ở trên. Orbital phân tử và cấu trúc benzen

Góc liên kết các nguyên tứ carbon trong benzen là 120°. Tất cả carbon đều lai hóa sp: . Mỗi một carbon đều có orbital p không lai hóa thẳng góc với mặt phăng vòng. Các orbital lai hóa sp2 xen phu với nhau tạo vòng benzen, Vì độ dài của liên kết C-C 1.39Ả cho nên các orbital đủ gần đê xen phú có hiệu quả như nhau chung quanh vòng L iê n

k ế t 71

C â u tạo b e n z e n theo th u y ế t orbital p h â n tử. L iê n k ế t n

Sáu orbital xen phủ tạo thành 6 orbital phân tử. Sáu electron 71 hoàn toàn không định xứ chung quanh vòng và tạo thành hai đám mây của các electron 7Tcó hình “bánh rán” ở về hai phía của vòng. 118

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

Sáu orbital p nguyên tử trên mồi carbon cua vòng benzen kết họp với nhau thành sáu orbital p phân từ. Ba trong sáu orbital có năng lượng thấp hơn orbital cô lập và gọi là orbital phân tư liên kết. Ba orbital khác có năng lượng cao hơn orbital cô lập và gọi là orbital phân tứ phản liên kết. Tính bền vững của vòng benzen Benzen có lóp v ở liên kết của 6 electron 7t không định xứ. Lóp vở này có năng lượng cộng hưởng làm bền phân tử benzen, do đó benzen bền hơn benzen công thức Kekule Năng lượng hydro hóa cyclohexen thành cyclohexan cần -28,6 kcal/mol. Như vậy cyclohexadien có 2 nối đôi cần năng lượng hydro hóa cyclohexadien thành cyclohexan là 2x(-28,6) = -57,2 kcal/mol, nhưng thực tế chỉ cần -55,4 kcal/mol. Minh họa như sau: ( Ị ^ l +3H2

Q

^

) + 2H2

A hc

= -85,8 kcal/mol

0 + 3 H 2

Năng lượng cộng hưởng (năng lượng bền vững) = 36 kcaio/mol

A h °= -55,4 kcaiymol A h°= -49,8 kcal/mol -28.6

I

, Cyclohexan

Bằng cách này, nếu benzen là cyclohexatrien thì cần năng lượng gấp 3 lần của cyclohexen 3x(-28,6) = 85,8 kcal/mol, nhưng thực tế chì cần -49,8 kcal/mol, có sự khác biệt 36 kcal/mol. Năng lượng khác biệt này là năng lượng cộng hưởng. Điều đó giải thích tính bên của benzen. Do có năng lượng cộng hưởng nên benzen không phải trải qua các phản ứng như cycloalken. Có thê minh họa sau: K M nO , h 2o h 3o

^C O O H L^/COOH

KMnCXi

h 3o

+

K hông p h ả n ứng

h 2o

+

K hông p h ả n ứn g

OH HCI Ete

HC1 Ether

K hông p h ả n ứng

Cl

4.6.6. Danh pháp các dẫn x u ấ t benzen Danh pháp các dẫn xuất benzen được gọi bằng cách thêm tên nhóm thế vào từ benzen, như clorobenzen và nitrobenzen. Nhiều dẫn xuất có tên gọi thông thường không thế hiện tên nhóm thế đính kèm, như phenol và anilin. 119

Hỏa him cơ

Clorobenzen

Nitrobenzen Phenol Anilin Hydroxybenzen Aminobenzen

khi CÓ 2 nhóm thế trên vòng benzen cần xác định sự tương quan hai vị trí. Ba đồng phân có thê có cua ben/en hai nhóm thế được phân định bàng các tên ortho. meta và para và viết rút gọn 0 . m và p. Br Br

Br

ư/í/ỉơ-Dibromoben/.en

mela- Di

/?ư/a-Dibromobenzen

Nếu CÓ hai nhóm thế khác nhau trên vòng ben/en, không có nhóm thế nào mang lại tên thông thường thì vẫn gọi tên cả hai nhóm thế và thêm từ benzen, Neu có một nhóm thế mang lại tên thông thường của phân tư thì hợp chất có tên gọi như tên thông thường cua hợp chất có nhóm thế. Cá hai trường hợp đều có chi định vị trí nhóm thế. OH N0 2

Cl me/ư-Cloronitrobenzen

Br

para- Bromophenol

Khi có nhiều hơn hai nhóm thế trên vòng benzen, đánh số chi vị trí nhóm thế. Nếu các nhóm thế giống nhau, đánh số theo chiều sao cho các nhóm thế có số bé nhất. Neu các nhóm thê khác nhau thì nhóm có tên cuối cùng được đánh số 1 , các nhóm khác đánh so theo nhóm đã xác định. Nếu có một nhóm thế mang lại tên thông thường thì nhóm thế đó được đánh so 1. Br

N0 2

cr

^

'Br

3-Bromo-4-cloronitrobenzen

1,2,4- ] ribromobenzen

4.6.7. Phản ứng thế ái điện tủ’ của benzen Khác với alken. benzen chi tham gia phản ứng thế, ít có phan ứng cộng hợp. Trước khi khao sát chi tiết cần hiểu các thuật ngừ sau: Aren: Các hydrocarbon thơm đều gọi là aren. Nhỏm aryl: Hydrocarbon ihưm bị mất nguyên tử hydro gọi là nhóm aryl, ký hiệu Ar. Nhỏm phenyl: Ben/en mất một hydro gọi là nhóm phenyl, ký hiêu Ph. Eledruphil. Ải điện tư: Cation E+ ví dụ CT, Br* (ion haloni) và +NƠ 2 (ion nitoni). rác nhân ái điện tư (E +) tưưng tác với benzen và thế nguyên tử hydro. Đám mây electron 71 ớ 2

phía trên và dưới vòng. Các electron 71 hướnii đến tác nhân ái diện tư. Lớp vo benzen có sự on định đặc biệt. 120

6

electron 71 cùa

Chương 4. Nhóm chứ c hữ u CƯ

H

E+ T á c nhân ái đ iệ n lử ( Electrophvl)

Hệ thống 6 electron 71 dược phục hồi sau khi phan ứng thế xay ra. rác nhân ái điện tứ tấn công vào hệ thống electron 7T cua benzen và hình thành carbocation không thưm gọi là phức ơ hoặc ion areni. Ví dụ, một số phản ứng thế ái điện tử (xem chương 5). x 2, F e X 3 + HX

X = C I,B r

H alogen hóa hno

3 I l2S 0 4

NO, +

h 2o

N it ro hcía so3

h 2s o

4

SO^H +

h 2o

Suifon hóa R + HC1

RC1, A1CI3

A lk v l hóa RC O C1,

COR

+ HCI

Aicụ

A c v l hóa

Kha năng phan ứng và sự định huóng trong phán ứng thế ái điện tử

Khi trên vòng benzen đã có một nhóm thế, sự thế ái diện tử vào vòng benzen chịu anh hưởng định hướng của nhóm thế này. Anh hướng định hướng và khả năng phan ứng của các nhóm thè trình bày trong bảng sau: Nhóm thế

Khả n ă n g p h ả n ứng

Định hướng

H iệ u ứng c ả m ứng

H iệu ứng c ộng hưởng

■CH3

H o ạt hóa

ortho, para

Đ ấ y elec tro n y ế u

K hông

-OH.-NHn

H o ạ t hóa

ortho, para

Hút electron m ạ n h

Đ ẩ y elec tro n m ạ n h

K h ông hoạt hóa

ortho, para

Hút elec tron m ạ n h

Đ ẩ y elec tro n y ế u

Hút elec tro n m ạ n h

K hông

Hút elec tron m ạ n h

Hút elec tro n m ạ n h

-F, -Cl, -Br.-I -N+(CH 3)3

K hông h o ạt hóa

-NO') - C N , -c h o ,-c o o c h 3,

K hông hoạt hóa

mela

-COCH 3 - - C O O H

Khá năng phán ứng Các nhóm thế trên vòng benzen có thể hoạt hóa vòng (nhóm hoạt hóa), hợp chất có khả năng thế ái điện tứ mạnh hơn benzen. Ví dụ. nhóm thế —OM (nhóm hoạt hóa) tăng kha năng phản ứng lèn 1.000 lần so với ben/en. Các nhóm thế không hoạt hóa vòng (nhóm không hoạt hóa) làm giam kha năng phan ứng so với benzen, ví dụ nhóm nitro NO 2 làm giảm khả năng phan ứng 10.000.000 lần so với benzen. Tỷ lệ tương đối cua phan ứng phụ thuộc nhóm thê đây hoặc hút

Hóa hữu cư electron so với hydro. Nhóm thế đấy electron (cho electron) làm phán ứng nhanh hơn, trong khi đó nhóm thế hút electron làm chậm tốc độ phán ứng.

Hình thành đ ẩy electron

trạng thái c h u y ể n tiế p P h ản ứng n h an h

I

+ E+

-s

N h óm t h ế hút electro n

lon a r e n i , phức ơ

X +1

E

Hình thành trạng thái c h u y ể n tiế p P h ản ứng c h ậ m

H

lon a r e n i , ph ức ơ

Định hướng Nhóm thế có sẵn trên vòng benzen định hướng nhóm thế mới vào vị trí ortho. meta và para. Ví dụ, nitro hóa clorobenzen thu được w // 20 -nitroclorobenzen 30% và para- nitroclorobenzen 70%. Cl

Cl

Cl

,n o 2

IN V J 2

ort /ỉo-N itroc 1orobenzen

para -N itr o d orobenzen

30%

70%

Các nhóm hoạt hóa dịnh hướng vào vị trí ortho và para. Các nhóm không hoạt hóa, khác halogen, định hướng vào vị trí meta. Duy nhất chi có halogen, nhóm không hoạt hóa, định hướng vào vị trí ortho và para. Tóm tắt sự liên quan giữa khả nâng phan ứng và định hướng thế của các nhóm thế khác nhau trình bày như sau

- s o 3h -NO,

-OCH;

-c h ọ -CH 3

-tìr

-COOH

-NH,

-------- 1--------------U - ! ----------

Y =

' -C N

-NR,

•c6h 5

-1 • -C O O C H 3 C O C H

3

.

.

Cl

-ÒH -NHCOCHj “V -

Y K>Ịnh h ư đ n g

Đ ịnh hưđng

Đ ịnh hưđng

m eta

ortho và p ara

o rtho v à p ara

Khả năng phản lĩng

Hiệu ứng cảm ứng của nhóm the trên benzen

liệu ứng cảm ứng là sự hút hay đấy electron liên kết a do độ âm điện và sự phân cực liên kêt cua nhóm chức. Khi nguyên tứ của nhóm thế liên kết với vòng benzen bang liên kết ơ có độ âm điện lớn hơn carbon như F, Cl, Br thì vòng benzen bị hút electron và xuất hiện lưỡng cực, điện 1

122

Chương 4. Nhóm chức hữu CƯ tích dương phía vòng benzen. Do đó, sự tương tác ái điện tử ít thuận lợi và khó khăn, vì có mật độ diện tích dương trên vòng.

s= F, Cl, Br

s= C H 3

Nếu nhóm thế trên vòng benzen là nhóm thế hút electron yếu hơn hvdro, thì electron ơ liên kết nhóm thế và vòng chuyến động về phía vòng dễ dàng hơn so với electron liên kết ơ giữa hydro và vòng benzen. Như vậy, một nhóm thế như CH 3 so với hydro là nhóm thế đẩy (cho) electron. Anh hương cảm ứng đấy elctron (+1) làm cho vòng hoạt hóa hơn với phan ứng thế ái điện tư. Ký hiệu hiệu ứng cám ứng hút electron (- 1 ) và đây electron (+ 1). Hiệu ứng cộng huòng (C) của nhóm thế trên vòng benzen

Hiệu ứng cộng hướng là ánh hướng hút (nhu -C O , -CN, -N O 2 ) hoặc đây (cho) electron (như X, -OH và -O R ) truyền qua liên kết 7T do sự xen phu của các orbital p của nhóm thế và orbital p của vòng thơm. Nhóm ihế làm tăng hay giam độ bền cộng hướng các phức ion areni trung gian.

H iệu ứng hút elec tro n c ủ a nh ó m a ld e h y d (CHO)

N h ó m hydroxyl (OH) cho electron

Độ mạnh hiệu ứng cộng hương đẩy electron giảm theo thứ tự: o .

— NH2

O-

— NR2

>

O-

— OH — OR

0

.

>

1 X:

Cì-

C ho e lec tro n

Cho electron

mạnh

yêu

lì sao nhóm -C F ị (tịnh hướng vào vị trí meta. Tất cá các nhóm định hướng meta đều có một phần hoặc toàn phần điện tích dương trên nguyên tư carbon liên kết với vòng. Nhóm trifluoromethyl (-CF 3 ) có 3 nguyên tứ iluor với độ âm điện cao. Các nguyên tử íluor hút mạnh electron là nguyên nhân nhóm -C H 3 hút electron. Như vậy nhóm -CF 3 giảm khả năng phán ứng của vòng benzen và hướng nhóm thế mới vào vị trí meta.

Hóa hữu cơ

Thế ái điện tư vào vị trí ortho và para xuất hiện trạng thái phức ơ rất kém bền, không như trạng thái cộng hướng kém bền ở vị trí meta. Trong trường họp thế ortho và para, các cấu trúc cộng hưởng có điện tích dương nằm trên carbon chịu sự hút electron của nhóm -CF 3 . Trong trường hợp thế meta, phức a bền hơn các trường họp khác, vì vậy nhóm thế mới phải tấn công vào vị tri meta. Nhóm -C F 3 định hướng vào vị trí meta. Vì sao nhóm -C H ỉ định hướng vào vị trí ortlio và para Độ bền của phức ơ là yếu tố ưu tiên hàng đầu đe xét sự định hướng ortho, meta và para của nhóm thế. Nhóm -C H 3 có hiệu ứng cảm ứng đây electron (+1). Các trạng thái cộng hương khi thê vào ortho, meta, para trình bày dưới cho thấy ràng nhóm -C H 3 đẩy electron về phía carbon tích điện dương, cho nên phức a ở trường hợp thế ortho và para bền hơn thế vào meta. Do đó nhóm methyl định hướng vào ortho và para.

E

H

Vì sao halogen định hưóng orto và para

Halogen có hiệu ứng cảm ứng (-1) hút electron mạnh đồng thời có hiệu ứng cộng hương cho electron (+C). Có thêm hiệu ứng cộng hường cho electron (+C) làm cho halogen trở thành nhóm định hưcVng ortho và para. Như trình bày dưới đây: 124

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

r ạ n g thái b ề n

E

H

E

H

T r ạ n g thái b ền

Halogen bền hóa trạng thái chuyển tiếp dẫn đến phán ứng ở vị trí ortho và para. Mặt khác, hiệu ứng cảm ứng hút electron (- 1) của halogen ảnh hướng đến kha năng phản ứng, nguyên tứ halogen nhưclor nhường cặp electron không liên kết (+C) góp phần bền hóa cấu trúc cộng hưởng lai hóa trong các phức ơ vị trí ortho và para. Như vậy, mặc dù là nhóm giảm hoạt, halogen chi định hướng ortho và para do ảnh hưởng cộng hương ưu tiên hơn ảnh hương cảm ứng.

4.6.8. Alkylbenzen: T olu en Toluen hay methyl benzen là chất đơn giản trong dãy alkylbenzen. Nhóm methyl liên kết trực tiếp với vòng benzen. Benzen là dung môi không phân cực đã bị cấm sử dụng từ lâu vì có hại đối với hệ thần kinh trung ương (CNS), tủy xương và gây ung thư. Toluen là dung môi không phân cực thay thế benzen, mặc dầu toluen có hại với hệ thần kinh trung ương nhưng không gây ra bệnh bạch hầu và bệnh thiếu máu không tái sinh như benzen. Cũng như ben/en, toluen có phản ứng thế ái điện tư vào vị trí ortho và para. Nhóm methyl là nhóm hoạt hóa, phản ứng xảy ra nhanh hơn benzen. Ví dụ, nitro hóa toluen thu dược 61% orthonitrotoluen và 39% para-nitrotoluen. CH3 ch3

ch3

+ ^ hno

3

Ị0r T

■ Toluen

ortho-nitrotoluen 61%

no2 para-nitrotoluen 39%

Ngoài các phản ứng thế ái điện tử thông thường, toluen tham gia các phán ứng khác như oxy hóa và halogen hóa nhóm methyl. CH3

COOH KM n04 H ,0

Toluen

Acid benzoic

125

Hóa hữu cơ Brom hóa nhóm methyl của tolucn

Thay thế chọn lọc brom vào hydrobenzylic của toluen là phản ứng thế gốc tạo nên bromomethylbenzen hay gọi benzylbromid. Sứ dụng N-bromosuccinimid đê thê nguyên tử brora thay hydro nhóm methyl.

CH2Br

N-Br

Toluen

Bromomethy Ibenzen Benzyl bromid

Bromomethylbenzen hay benzylbromid tham gia phán ứng thế ái nhân Sni hoặc Sn2 để hình thành các nhóm chức khác nhau. c h 2o h

OH

Alcol benzylic

CH2Br

CH2CN

'CN

Phenylacetonitril

Bromomethylbenzen Benzyl bromid

CH2 NH3Br NH3

ll

I

CH2 NH2

--- ^ í ! --- *. ị ị '

Benzylamin

4.6.9. T ầm quan trụng của h ọ p ch ất thơm tron g d u ọ c phâm Có nhiều hợp chất thơm là dưực phẩm quan trọng. Ví dụ, aspirin là thuốc giảm đau hạ sốt không gây nghiện là dẫn xuất benzen. Morphin một alkaloid thơm là thuốc giám đau, dược phâm gây nghiện có tác dụng giảm đau sau hậu phẫu. Valium là thuốc an than, ibuprofen thuốc chống viêm, các sulíầmid như sulfamethoxazol là những kháng sinh, taxol thuốc chống ung thư tốt nhất hiện nay, saquinavir và crixivan là hai thuốc kháng HIV (ức chế protease) đều thuộc hợp chất thơm.

COOH

Cl

OCHCH3 N -C H

Aspirin Acid acetyl salicylic

126

HO

Morphin

3

Valium Ibuprofen

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ AcO

,°HO

NH?

Taxol ch 3

Sulphamethoxazol

Saquinavir

Y

NH 2

C h i ế t x u â t từ Taxus brevifolia (từ câ y th ông đỏ)

NH C (C H 3)3

4.6.10. Phenol Phenol có công thức tồng quát ArOH. Ar là gốc hydrocarbon thơm như phenyl, phenyl thế, napthyl. Phenol khác alcol, nhóm OH liên kết trực tiếp vào vòng thơm. Phenol đơn giản là hydroxybenzen thường gọi là phenol. CH2OH

Phenol N hóm -OH liên k ế t trực tiế p với vòng

Alcol benzylic N hóm -OH khổng liên k ế t trực tiếp với vòng

Nhiều loại dược phẩm chứa phenol có nguồn gốc thiên nhiên hoặc tổng họp hóa học như acid salycilic và quercetin. OH

OH COOH

c Acid salicylic

OH

0

T h u ố c g iả m đau và n g u y ê n liệu

Ọuercetin

tổng hợp aspirin

N g u ồ n gô c thiên nhiên

Danh pháp phenol

Gọi tên theo các dẫn xuất phenol. Ví dụ: o-clorophenol. Đôi khi gọi tên thông thường và đặc biệt như o-cresol. Thỉnh thoảng vẫn gọi tên phenol như ỉà dẫn xuất của các nhóm chức khác như p-hydroxybenzoic. Đánh số vị trí nhóm thế trên khung phenol, ví dụ 2,4-dinitrophenol.

127

Hóa hữu cơ

14

no2

'C H 3 cooh m-Cresol p-Hydroxybenzoic

o-Clorophenol

2,4-Dinitrophenol

Tính chất vật lý của phenol

Các phenol dơn gian là chất long hoặc chất ran có độ chay thấp. Do liên kết hydro nên độ sôi cùa phenol cao (độ sôi cua m-cresol là 201°C). Vì có liên kết hydro với nước, phenol cũng hòa tan một phân vào nước (9g/100g nước). Phần lớn các phenol khác đều không tan vào nước. Nói chung phenol là những chất không màu. Nhưng phenol dễ bị oxy hóa tạo thành những chất có màu. về bản chất phenol là acid và phần lớn phenol có Ka khoang 1 0 . Tính chat vật lý của nitrophcnol

Tính chất vật lý của o-, m- và p-nitrophenol khác nhau rõ rệt.

o-Nitrophenol

N 02 m-Nitrophenol

Độ sôi 70mm ở 0°c

Nitrophenol

100 194

o-Nitrophenol m-Nitrophenol p-Nitrophenol

P h ân hủy

in^ 2 p-Nitrophenol

Độ tan g/100 g nước

0,20 1,35 1 69

m- và p- nitrophenol có độ sôi cao vì có liên kết hydro ngoại phân tử, m- và p- nitrophenol tan được trong nước do liên kết hydro với nước, trình bày như sau:

OH H -O :

o Liên kết hydro trong p-nitrobenzen

Liên kết hydro irons m-nitroben/.en

H Liên kết hydro với nước của p-nilrobenzen

Liên kết hydro với nưđc của m-nitrobcn/.en

Tuy nhiên, phân tử o-nitrophenol có nhóm -N O 2 và -O H ở vị trí thích họp tạo liên kết hydro nội phân tư. Liên kết hydro nội phân tư của o-nitrophenol thay thế liên kết hydro với phân tư nước và phân tử phenol khác.

128

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

Liên kết hydro nội phân tử của o-nitrophenol

Do đó, o-nitrophenol có độ sôi thấp hơn và rất khó tan vào nước so vói m- và p-nitrophenol. Tính acid của phenol Phenol là hợp chất có tính acid rõ ràng. Dung dịch kiềm (không phải dung dịch bicarbonat), nhưNaOH, chuyển hóa phenol thảnh muối phenolat. ArOH + HO’ ----- ~

Arố" + H2ỏ :

Acid vô cơ và acid carboxylic chuyển hóa phenolat thành phenol. ArO" + H 2 C 0 3 ------ ArOH + HCO 3 Tất cả phenol là acid yếu (K a~1010) hơn acid carboxylic (Ka~105), nhưng mạnh hơn alcol (Ka~10l6-1018). Vòng benzen hút electron từ nhóm -O H , do đó oxy của nhóm -O H tích điện dương. Vì vậy, proton của nhóm -O H trở nên lông lẻo và dễ hình thành ion phenoxid (phenolat) như trình bày sau:

Các cấu trúc cộng hưởng của phenol

I°n phenoxid

Phenolat Điều chế phenol Trong phòng thí nghiệm, điều chế phenol bằng sự thúy phân muối diazoni hoặc nhiệt phàn muối kali sulfonat. Thúy pliân muối diazoni Muối diazoni tác dụng với nước có acid vô cơ tạo thành phenol. Ar-N2+ + H20

0- Toluidin

Ar-OH + N 2

o- Cresol

Nhiệt plìàn muối sulfonat Phenol có thể điều chế bằng phương pháp nhiệt phân acid benzen sulfonic với kiềm. 129

Hóa hữu cơ

Ị j ^ j ^ S° 3HNaOH, nhiệt

^ OH

0

Acid benzen sulfonic Phản ứng của phenol

Phenol tham gia phản ứng thế ái điện từ, nhóm thế mới tấn công vào vị trí ortho và para. Nhóm —OH là nhóm hoạt hóa. Tốc độ phản ứng nhanh hơn nhiều so với benzen. Ví dụ, brom hóa phenol thu được 1 2 % o-bromophenol và 8 8 % p- bromophenol 0H

Acid acetic B r2

30°c

^OH

II

J

^,OH

+

+

Br

HO'

o-Bromophenol

p-Brom ophenol

12%

88 %

Một số phản ứng khác của phenol

Phản ứng tạo muối Phenol là acid nên tạo muối với kiềm như NaOH. OH + NaOH

[I

——

J

+ H20

Natri phenoxid Natri phenolat

Phản ứng tạo ether Phenol tác dụng với ethyl iodid (C 2H 5I) có dung dịch NaOH tạo ethylphenyl ether gọi là phenetol. dung dịch NaOH

Phản ứng tạo ester

a

+ C’ H>'

W

-

/ ^ / O C 2 H5 Q

T

Phenetol

Phenol tham gia phản ứng ester hóa và tạo thành các ester tương ứng. Ví d ụ , phenol tác dụng với bezoylclorid thu được phenyl benzoat. Bromophenol tác dụng với toluenthionyl clorid thu được bromophenyltoluen sulfonat. PhO

.0

NaOH Benzoylclorid

Phenyl benzoat

Br.

Ỹ°2°

\\

/)

Pyridin

CH 3 p- Toluensulfonylclorid

130

ch

3

o-Bromophenyl-p-Toluensulfonat

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Carbonat lióa - Phản ứng Kolbe Cho muối phenol tác dụng với CƠ2. thay thế hydro bằng nhóm carboxyl, phan ứng tạo thành acid o-hydroxybenzoic gọi là acid salicylic. Acetyl hóa acid o-hydroxybenzoic tạo thành acetylsalicylic, gọi là aspirin là thuốc giảm đau phô biến hiện nay. OH XOONa

+ c o 2 4‘7atm 125° c

H20 , H+

Natri phenoxid Natri phenolat

A cidsalicylic A cetyl hÓ3/ OCOCH3

Acid acetyl salicylic (Aspirin)

COOH

rr

Phán ứng tạo aldehyd - Plíản ứng Reimer-Tiemann Phenol tác dụng với cloroíbrm (CHCI3) và dung dịch kiềm tạo thành chức aldehyd liên kết với vòng ở vị trí ortho so với chức -OH. Bằng phản ứng này có thể điều chế aspirin, từ phenol điêu chế salicylaldehyd. Oxy hóa salicylaldehyd thành acid salicylic và tạo thành aspirin.

+ CHC1

dung d -ch N aO H

70°c Salicylaldehyd

Phản úng vớiformaldehyd tạo polym er phenol-formaldehyd Phenol phản ứng với formaldehyd (HCHO) tạo thành orthohydroxymethylphenol. Orthohydroxymethylphenol tác dụng với phenol tạo thành ortho-(parahydroxybenzyl)-phenol. Tiếp tục phản ứng tạo polymer. OH H+ ho ặc H O ' / k / C H 2° H nu__ ,

+ HCHO — — ---- —Phenoj P

J

I

° H

Phenol H CH O

Polymer

'O H ort/io-hydroxym ethylphenol

o r ? /jo -(/> a r a -h y d ro x y b en zy l)-p h en o l

4.6.11. Amin thơm - A nilin Công thức tổng quát của amin thơm ArNH 2 (amin bậc 1), A ĩ 2NH (amin bậc 2), AJ3N (amin bậc 3) hoặc R3N (amin bậc 3) trong đó R là nhóm alkyl hoặc nhóm aryl, ví dụ methylamin CH3NH2, dimethylamin (CH 3)2NH và trimethylamin (CH 3)N. Khi nhóm -N H 2 liên kết trực tiếpvòng benzen có họp chất anilin. 131

Hóa hữu cơ

Anilin Nhỏm -NH? liên kết trực tiếp với vòng benzen

Tính chất vật lý cua anilin

Anilin là họp chất phân cực và có thể tạo liên kết hydro giữa hai phân tử với nhau. Anilin có độ sôi 184°c cao hưn các họp chất không phân cực có cùng phân tử lượng. Anilin cũng có liên kết hydro với nước, do đó anilin tan trong nước (3,7 g/100 g nước). H N H

H'N 'H H

H .. o N H

H

11

Liên k ế t hydro giữa 2 phân tử anilin

Liên k êt hydro giữa anilin và nước

Tính base của anilin

Anilin là một base K b= 4,2.10 1°. Ion anilini có pKb=4,63, trong khi đó ion methylamoni có pKb 10,66. Arylamin là base yếu hơn alkylamin, vì cặp electron không liên kết của nitơ bị dịch chuyển (delocalized) về phía nguyên từ carbon do lực hút của hệ thống elctron n trong vòng thơm. Do đó mật độ electron trên nitơ giam, còn ít khả năng tiếp nhận proton H +. Các arylamin chi on định tương đối so với alkylamin do 5 cấu trúc cộng hưởng trình bày dưới đây. Có khả năng proton hóa :N H 2

Không có khả năng proton hóa NH2

n'h

2

NH,

.o Các trạng thái cộng hưởng của anilin

lo n a r y la m o n i

Sự bền hóa cộng hưởng làm mất kha năng proton hóa, vì chi có 2 cấu trúc cộng hướng có kha năng tạo ion arylamoni. Sự khác biệt khá lớn về năng lượng tự do AG° giữa các dạng proton hóa và không proton hóa của arylamin và alkylamin chỉ ra trên giản đồ. Điều đó chứng tỏ vì sao arylamin có tính base yếu. Ion alkylamoni R N H t lon arylamoni ArNHi Alkylamin, RNHi

AG°(aryl)

AG°(alkvl)

Bền cộng hưởng Arylamin, ArNtỈT

132

( 'hương 4. Nhóm chức hữu cự Anh huỏng nhóm thế liến tính base cua anilin

Tóm tat anh hương nhỏm thê đến tính base trình bày dưới dây: N h ó m th ố Y liasc m ạ n h

B ase yêu

pK u

Á nh hưởng đôn khả n ăng p hản ứng

-n m T "

6,1 5

- O C I 1,

5 34

Hoại hóa

-C H ,

5 08

H oạt hóa

-I I

4 63

-C I

3 ,9 8

-C N

1 ,74

G iảm hoạt

-N O ,

10 0

G iảm huạl

Hoụl hóa

G iảm hoại

Nhóm thế dấv electron như -CH.?, -NH 2, -OCH3 hoạt hóa vòng và tăng tính base cua anilin. Nhỏm thê hút electron như -Cl, -NO 2 , -CN giám hoạt vòng và giảm tính base. Diêu chê anilin Khư hóa nitrobenzen. Khư nitrobenzen băng acid và kim loại hoặc bằng phân tư hydro có xúc tác hydro hóa thu dược anilin. N0 2

NH3CI Fe, dung dịch HC1

Na-.CO:

30°c S ản p h ẩ m khử hóa no

2

nh h2

,

Pt

Ethanol X úc tác hydro hóa

Từclorobenzen. Clorobenzen tác dụng với amoniac (NH 3) ớ nhiệt dộ và áp suất cao có xúc tác thu dược aniline. Cl n h 3,

C u20

200°c. 900 ib/in-

1’han 1111*» thoái phân Hofmann tù’ ben/am id

Phan ứng thu dưực anilin có so carbon ít hơn một so với amid ban đầu. Nhóm phenyl liên kết với carbon của nhóm carbonyl chuyên vị sang liên kết với nitư để tạo thành amin và loại bỏ nhóm 0 0 của benzamid. o

C B en/am id

Natri hypoclorid (NaÒCI)___

NH,

NH2

Hen/amid có nhóm thế ư vòng ben/en tham gia chuyến vị Hofmann tạo thành anilin có nhóm thè. theo thứ tự khả năng phan ứng cua các nhóm thế như sau:

Ilỏa hữu cơ Y

-0C11 3 > -CH 3 > -I I > -Cl > - NO 2 o

Q

Natri hypoclorid

(N aõci)

—

Y

NH2

Phan úng của anil in

Anilin tham gia phan ứng thế ái điện tứ, sự thế định hướng vào vị trí ortho và para. Nhóm NH 2 là nhóm hoạt hóa mạnh. Phan ứng thế xảy ra nhanh hơn so với benzen. Anilin cũng tham gia một số kiêu phán ứng khác. Một vài phan ứng trình bày sau đây. Phán ứng tạo muối

Anilin là một base tạo muối với acid vô cơ. NH2

NH3CI MCI Anilini clorid

Alkyl hóa vào chức amin

Nguyên tư hydro trong chức amin có the thay thế bởi các nhóm alkvl tạo thành N-alkyl anilin. Anilin tác dụng với C ỉỈ 3CI tạo thành N-methylanilin, tiếp tục tác dụng với C1Ỉ3CI tạo thành N,Ndimethylanilin và cuối cùng là muôi amoni bậc 4. N(CH3)3CI C ỉliC I

N-Methylanilin

N,N-diethylanilin

Alkyl halid, CH 3CI, tham gia phản ứng thế ái nhân (xem 5.5.1) với base anilin như một tác nhàn ái nhân. Một trong những hydro liên kết với nitơ được thay thế nhóm alkỵl. Giai đoạn cuôi cùng cua phan ứng tạo muối bậc 4 có 4 nhóm hữu cơ liên kết đông hóa trị với nitơ và ion tích điện dương được cân bằng bới ion clorid mang điện tích âm. Phán ú I I " tạo amid

Anilin tác dụng với aeyl clorid tạo thành amid tương ứng. Ví dụ. khi anilin tác dụng với benzoyl clorid có pyridin tạo thành benzanilid. Ck NHPh 'C

COCI Pyridin

Benzoyl elorid

Benzanlid

Phan úng tạo sulfonamid

Anilin tác dụng với sulíbnylclorid tạo thành sulíonamid Urưng ứng. Ví dụ, anilin tác dụng với bcn/ensullbnylclorid. có base, tạo thành N-phenylbenzensulfonamid. 134

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

NH 2

■

(

(

s 0 2Cí

l

(

s

)

NH

•{

)

0

Benzensulfonylclorid

N-Phenylbenzensulfonamid

l nj» dụng phan ứng khư amin hóa

Anilin có thê tham gia phan ứng khứ amin hóa. Ví dụ. khi có chất khư như natri borohydrid (NaBllẠ anilin tác dụng với aceton (CH 3COCH 3) chuyển hóa thành N-isopropylanilin. NH?

o

CH3

NaBH4. CH3COONa

CH3- C - C H 3

- J W

S S .

(

r

J

N-isopropylanilin

Phan úng tạo muối dia/oni

Arylamin bậc 1 tác dụng với acid nitrơ (IINO 2 ) thu dược muối bền arendiazoni ArN+-NX". Alkylamin cũng tác dụng với acid nitrơ, nhưng muối diazoni không bền và không the cô lập. Anilin là amin bậc 1, tác dụng với HNO 2 tạo thành muối benzendiazoni bền vững. NH2

n

H N 02

I

h 2s o 4

N S04

Ị

+

'’HiO

''S r M u ố i ben/endiu/.oni

Khuynh hướng muối diazoni dễ giải phóng phân tứ N 2 bền vững, do đó có thế thay thế nhóm dia/.oni bằng tác nhân ái nhân (Nu:") khác nhau. N rr N S O 4

+ M uối ben z en d iaz o n i

Nu

Nu:"

------- [I

J

+ N2

Tác n h â n ái n hân

Cư chế thế nhóm diazoni phụ thuộc tác nhân ái nhân. Nhóm phenyl trong muối dia/oni có thể ớ dạng cation hoặc gốc tự do. Neu thêm muối đồng vào dung dịch, tác nhân ái nhân như -C N , C1 và -Br sẽ thế nhóm diazoni. Phan ứng của arendiazoni có muối dong gọi là phan ứng Sundmeyer. NENBr Cu20 M uối bcn/.endiazoni bromid

Arylamin có nhóm thế khác nhau trên vòng benzen đều có thể tạo muối diazoni. Muối arcndia/.oni có nhiều ứng dụng đe tông hựp các chức khác nhau như phenol, clorobenzen và bromobenzen. Hợp chất a/.o có công thức Ar-N=N-ArTcó thể điều chế khi cho muối diazoni tác dụng với các hạp chất thơm xác định ơ những điều kiện phán ứng thích hựp. Trong phan ứng kết dôi (coupling reaction) này, không thay thế các nguyên tử nitơ. N rN

\\

/7

0 H .,

N N S04 Ph-N R ,

^

135

Hóa hữu cơ rống hợp tliuổc sulfa từ anil in Kháng sinh sullha như suliUnilamiđ lù amid cua acid sulianilic và các amid thê tương ứng.l Sultaniliđ là thuốc sulla dâu tiên có tác dụng ức che vi khuân kèt hợp acid p-aminoben/oic cój irong acid folic. Sullầnilamid là thuốc kìm khuân. S 0 2NH2

h 9n

Sulfanilamid

C'ác giai đoạn điều chế thuốc suliầ từ anilin có the có sư đồ: NHCOCH3

nh2

NHCOCH,

0

0 ro

0

Q ’ H'>c

Acetanilid

S 0 2CI ỉíMV/ế-»n
nh2

n 2o

N il,

' lY

rnh

S 0 2n h 2

2

s o 2n h 2

Sulfanilamid

NHCOCH3

nh2

H: o H' Sulfanilamid thê

s o 2n h r

S 0 2NHR

I ách anilin v à họp chất trung tính khỏi hỗn hụp bằng dung môi

l 'ng dụng phương pháp chiết dung môi đê tách riêng và tinh chế anilin và hợp chât trung tính ra khói hỗn hợp. A n ilin + h ự p c h ấ t iru n g lính H ò a la n v à o e l h e r , i h ê m HC1 v à n ư ớ c . I,ắc p h ề u chiêl.

Lớp nước

Lớp eth er

(C h ứ u m u ố i an ilin)

( C h ứ a c h ấ t iru n g tính)

Ịrhêm

llìố c hơi c t h c r

N aO H . eth er và nước

I

C h á i tru n g tính tinh k h i ế t

ị ♦

L ớp eth er

I.ớ p n ư ớ c

(C h ứ a a n ilin )

ịB ố c

I

(C h ứ a m u ố i N aC l)

hơi e t h e r

A n i l i n tinh k h i ê l

Cho hồn họp tan vào diethyl ether, thêm acid và nước vào hồn họp ether. Lẳc hồn hợp trong phều chiết, l ách riêng lớp nước và lớp ether. Lớp nước chứa muối anilin. ỉ.ứp ether chứa hựp chất trung tính. Dùng máy cô quay bốc hơi ether thu được chất trung tính tinh khiết. Thêm dung 136

Chương 4. Nhỏm chứ c hữu-CƯ dịch nalri hỵdroxid và ether vào lớp nước có trong phễu chiết. Lắc nhiều lần. I lai lớp ether và nước phân riêng. Trong lớp ether có anilin (lớp trên) và lớp nước (lóp dưới) có muối natri cloriđ. Bốc hoi other thu dược anilin tinh khiết.

4.6.12. Hụp ch ấ t đa v ò n g benzen n g u n g tụ Hai hay nhiều vòng b e n / e n ngưng tụ với nhau tạo thành họp chất thơm da vòng ben/en như naphtalen, antracen, phenantren và các dẫn xuất khác. Các hợp chất này có trong nhựa than dá. Napthalen chiếm 5% hàm lượng nhựa than đá.

Naphtalen

Iônj» họp naphtalcn từ ben/en. Tông họp Haworth

Tôrig hợp naphtalen từ ben/en gồm nhiều giai đoạn như acyl hóa Friedel-Crafts, khử hóa Clemmensen và đóng vòng thưm theo sơ đồ: o

o

o

r ' '

c

OH

A lt'

o

Khử hóa C lcm m cncen

1C' A c \ 1 h ó a

o

C .

/n ( llg ) . IIC I

o

Xnhydrid succinic

OH

Acid y-Phen} lbutiric

Acid p-benzoylpropionic

HI hoặc Đóng vòng

H,P()4 o

Zn(Hg). HCI

Pd. Nhiệt Naphtalen

T hơm hóa (Dchydro hóa)

Khử hóu C lcm m encen cc-Tetralon

1etralin

Phan ứng cua n a p h ta le n

Napthalcn có phan ứng thè ái điện tử và thu được các dần xuất khác nhau. Ngoài ra napthalen còn cỏ phan ứng oxy hóa và phan ứng cộng họp trong các điều kiện dặc biệt. Oxv hóa

Oxy hóa napthalen bàng oxy có vanadi pentoxid (V 2 O 5) phá vờ vòng thơm và tạo thành anhydride phtalic (quá trình quan trụng trong công nghiệp). Neu oxy hóa napthalcn bằng CYO3 và acid acetic (AcOli) phá vỡ tính thơm cua một vòng và thu được naphtoquinon (họp chất diceton). C r ơ 3, AcOt 1

25°c

v2o 5 460-480°C

o

Naptoquinon

Anhydrid phtalic

Khu hóa

Có thê khứ hóa một phần hoặc hoàn toàn, phụ thuộc vào tác nhân và điều kiện phan ứng.

137

Hóa hữu cơ

H-), xúc tác Na, Hexanol

Na, E ton

Hồi lưu

Hồi lưu Decahydronaphtalen

1,4-Dihydronaphtalen

r

0+t

r

4.7. Họp chât dị vòng và các dân xuât Hợp chất vòng có một hoặc nhiều nguyên tứ khác carbon như N, o hoặc s (dị tố) ở trong vòng gọi là họp chất dị vòng như pyridin, tetrhydrofuran. thiophen và nhiều chất khác.

'N '

¥

o

Pyridin

Tetrahydrofuran

Thiophen

Dị tố N

DỊ tố o

Di tố s

Hợp chất dị vòng gồm có dị vòng thơm như pyridin và dị vòng không thơm như tetrahydrofuran. Tương tự, như hợp chất dị vòng no (tetrahydrofuran) và dị vòng chưa no (pyridin). Dị vòng còn khác nhau về độ lớn của vòng như pyridin là dị vòng 6 cạnh chứa nitơ, trong khi đó tetrahydrofuran là dị vòng 5 cạnh chứa oxy.

4.7.1. T ầm q u an trọn g của hợp ch ất dị v òn g tron g y học Hơn 50% hợp chất hữu cơ là hợp chất dị vòng. Dị vòng đóng vai trò quan trọng trong hệ thông sinh học và y học. Đa số các thuốc và họp chất tự nhiên như cafein, nicotin, morphin, penicillin và cephalosporin là những hợp chất dị vòng. Purin và base pyrimidin, hai họp chất dị vòng chứa nitơ, là những đơn vị cấu trúc của RNA và DNA. Serotonin, chất dần truyền thần kinh có trong cơ thể, có các chức năng khác nhau trong cơ the.

N3

Ẵ Seroto nin C h ấ t d ẫ n t r u y ề n thần kinh trà, h ạ t c à p h ê và c ô la

COOH

HOOC

C ephalosporin K h á n g sinh

138

c

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

4.7.2. Danh pháp h ọ p ch ấ t dị v òn g Phần lớn hợp chất dị vòng được gọi tên thông thường, như pyridin, indol, quinolin, thiophen và nhiêu chât khác nữa. Có một số nguyên tắc để gọi tên họp chất dị vòng, đặc biệt dùng các hậu tố chỉ độ lớn cua vòng, no hoặc chưa no. Theo bảng sau, ví dụ, pyridin có hậu tố -in. có nghĩa pyridin là dị vòng chưa no chứa nitơ và có vòng sáu cạnh. Độ lớn vòng 3 4 5 6

7 8

9 10

Chưa nơ cực đại irin et ol in epin ocin on in ecin

No iridin etidin ol —

—

Chưa no iren et idinol in epin ocin onin ecin

No iran etan olan an epan ocan onan ecan

Hợp chất dị tố đơn vòng chứa từ 3 đến 10 nguyên tố có một hoặc nhiều dị tố, theo danh pháp hệ thông, sử dụng các tiên tô đê chí bản chât dị tô như báng dưới đây. Ví dụ, thiacyclobutan có dị tố lưu huỳnh. Nguyên tô"

o s Se Te N

Tiền tô" oxa thia selena tellura aza

Nguyên lô" Tiền tố Nguyên tô" p phospha Ge As arsa Sn Sb stiba Pb Bi bisma B Si sila Hg

Tiền lô germ a Stan na

pl um ba bora mercura

Sử dụng các tiền tố di. tri, tetra đế chí 2 hay nhiều dị tố giống nhau có trong dị vòng. Khi có 2 hay nhiều dị tố khác nhau thì tiền tố ưu tiên theo thứ tự giảm dần số nhóm cua dị tố trong bảng tuân hoàn, ví dụ oxa- trước aza-. Nêu 2 dị tô khác nhau trong cùng nhóm thì tiền tố ưu tiên theo sô khôi tăng của dị tô, ví dụ oxa- trước thia-. Trong hợp chât dị vòng chưa no, nêu các nối đôi liên họp (tiêp cách) thì chi định nguyên tố c , N không có nối đôi bằng cách thêm từ 1H, 2H. Ví dụ. lll-azepin và 2H-azepin.

Ị

Q - H 1H-Azepin

2H-Azepin

Dị vòng thom chứa một dị tố như pyridin, quinolin, pyrol, thiophen, ỉuran và indol.

139

Hóa hữu cư Các dẫn xuất cua hợp chất dị vòng này được gọi tên như những hợp chất khác bằng cách thêm tên của nhóm thế và số chỉ vị trí trên hệ thống vòng. Ví dụ, 2-methylpyridin, 5-methylindol và 3phenylthiophen. Ph

Hac 5

S| 2-MethyIpyridin

3-Phenylthiophen

5-Methylindol

Họp chất dị vòng thom có thể có hai hay nhiều dị tố Nếu dị vòng thơm 5 cạnh có một dị tố nitơ có tên gọi là azol và phần còn lại chi tên các dị tô khác. Pyrazol và imidazol là hai đồng phân chứa 2 nguyên tử nitơ trong vòng. Thiazol có lưu huỳnh và nitơ trong vòng. Oxazol chứa oxy và nitơ. Trong imidazol và oxazol, hai dị tố cách nhau một nguyên tử carbon, trong khi đó, ở pyrazol và isoxaol hai dị tố liên kết trực tiếp với nhau. /T

%

V

N3

N3

0 \2

°]

H

A H1

Pyrazol

lmidazol

Thiazol

Isoxazol

Oxa/.ol

DỊ vòng thơm 6 canh có 2 nitơ tồn tại 3 công thức đồng phân, quan trọng nhất là pyrimidin. Có một số dị vòng không thơm, no hoàn toàn. Ví dụ, pyrolidin, tetrahydrofuran. isoxazolidin và piperidin là các dần xuất no hoàn toàn cua pyrol. furan, isoxazol và pyridin tương ứng. Các dẫn xuất no hóa m ột phần như 2-pyrolin, 2-isoxazol và 1,4-dihydropyridin. C h ư a no

w

N H

Pyrol

N o m ột p h ầ n

o

õ“ N

N

H

H

2-Pyrolin N 'Ọ '

§ L Isoxazol

2-Isõxazolin

N H

Pyridin

N o h o à n toàn

1,4-Dihydropyridin

Pyrolidin

O

N

H

Isoxazolidin

N H

Pyperidin

4.7.3. T ính ch ất v ậ t lý của h ọ p ch ất dị v òn g Có nhiều loại cấu trúc khác nhau của họp chất dị vòng. Khó khái quát hết tính chất vật lý cua họp chất dị vòng, vì tính chất vật lý thay đổi đáng kề tùy thuộc cấu trúc no hay không no, thơm hay không thơm, độ lón của vòng và sổ lượng các dị tố. Hợp chất dị vòng no, còn gọi là hợp chât dị vòng alycyclic, chứa 5 nguyên tứ trở lên có tính chất vật lý và hóa học như hợp chất không vòng có cùng loại dị tố. Những họp chất này cũng có nhưng phản ứng tương tự họp chất không vòng. Mặt khác, họp chất dị vòng thơm thể hiện khả năng phản ứng đặc trưng và phức tạp. Tuy 140

Chương 4. Nhóm chức hữu. cơ thế. khá năng phan ứng cơ ban cua hợp chất dị vòng thơm có thế dự doán được. Sẽ đề cập tính chất vật lý và hóa học cùa mỗi loại dị vòng thơm riêng biệt.

4.7.4. Pyrol, furan và th iop h en . H ọ p ch ất dị v ò n g 5 cạnh ch ư a no. Pyrol là dị vòng thơm 5 cạnh chứa nitơ. Pyrol có tính thơm là do sự di chuyến (delocalization) cặp electron không liên kết của nguyên tử nitơ. Pyrol mới có 4 electron 71 , còn thiếu 2 electron 7t đô thỏa mãn tính thơm theo qui luật Hiickel. Nguyên tử nitơ ớ trạng thái lai hóa sp chứa cặp electron khônu liên kết nằm trên orbital p thăng góc với mặt phăng vòng. Hệ thống 4 electron 71 dịch chuyên (delucalizes) và kéo cặp electron p không liên kết vào vòng đế hoàn thiện hệ thống 6 electron 71 thỏa mãn tính thơm. Pyrol tự do ít tồn tại trong tự nhiên. Tuy thế trong nhiều họp chất sinh học chứa dẫn xuất 4 vòng pyrol thường gọi porphyrin như chlorophyl-a và hồng cầu. Furan là dị vòng thơm 5 cạnh chứa oxy. Furan có trong gỗ, đặc biệt nhiều trong gồ thông. Oxy có độ âm điện cao nên giữ chặt cặp electron không liên kết, do đó mật dộ electron cao trên oxy. Mặc dù có cặp electron không liên kết, nhưng cặp electron này không chuyến dịch dễ dàng, do dó hệ thống electron trên vòng furan là không thưm hoặc thơm rất yếu. Thiophen là dị vòng thom 5 cạnh chứa lưu huỳnh. Cặp electron không liên kết của lưu huỳnh ơtrên orbital 3s và ít có khá năng tương tác với các electron 71 của nối đôi. Do đó thiophen có tỉnh thơm yếu. Acetylenic thiophen có trong một số loài thực vật bậc cao. Tuy thế vòng thiophen có trong một số dược phẩm quan trọng.

Acetylenic thiophen

Tính chất vật lý tủ a pyrol, fu ran và thiophen Pỵrol là một base yếu vì cặp electron không liên kết dã dịch chuyến vào hệ thống thorn sextet và ít còn khả năng tiếp nhận proton, pKa của pyrol~15. Nguyên tư carbon trên vòng cạnh nguyên tứnitơtiếp nhận proton, ngược lại proton trên nguyên tử nitơ bị thay thế bởi ion hydroxid HO’ dêthu được base liên hợp.

H Acid liên hợp pKa-- -3,8

H Pyrol

B a se liên hợp

pKa= —15

Dỗ dàng điều chế muối của pyrol bằng phương pháp này. Kha năng proton hóa của cặp electron trên nitơ của pvrol yếu hon nhiều so với amoniac. Vì vậy, pyrol là một base yếu hơn amoniac (pKa= 3,6), có nghĩa pyrol là acid mạnh hơn amoniac. ơ nhiệt dộ phòng furan và ihiophen là chất long trong suốt, không màu. Độ sôi của furan ơ nhiệt độ phòng khoang 31,4°c, vì vậy furan dề bay hơi và dễ cháy. Thiophen có độ sôi 84°c và có mùi nhẹ nhàng dề chịu. Tông họp pyrol, furan và thiophen

Đóng vòng họp chất dicarbonyl hoặc diceto với tác nhân ái nhân đê thêm dị tố mong muốn là phương pháp chung nhất đe tổng họp dị vòng thơm 5 cạnh. 141

Hóa hữu cơ Tông họp Paal-K norr

Dâ> là phương pháp tiên tiến và thông dụng đê tông hợp dị vòng 5 cạnh pyrol. furan và thiophen. Tuy thế các chất phan ứng đicarbonyl không có sẵn. Amoniac, amin bậc 1, hydroxylamin và hydrazin là những chât thông dụng dược sứ dụng đê tông hợp pyrol. o C _ FTU ^ ^ C

R'

r -n h

2

--

/r^ \ R —S. /

*

R'

N R

o H ơp c h â t diccto

Pyrol t h ế

Có thô sư dụng phương pháp Paal- K.norr dể tông hợp furan, thiophen và các dẫn xuất. Làm mất nước hợp chat 1,4-dicarbonyl tạo thành 1’uran. Cho hợp chat 1.4-dicarbonyl tác dụng với hydro sultìd (I I2 S) và hydro clorid (HC1) điều chế được thiophen và các dẫn xuất.

9

Ph

Ph c .Ph O

Ph

%

iM .

...MU P h H ệ th ố n g dihy d ro lu ran thê

0

, Ph , H ệ th ông lu ra n thê

o C

R'

/T \

H2S, HCI

O

o HỢp c h â t đ ieelo

Thiophen t h ế

Diều chế pyrol. furan và thiophen thương phâm. Pyrol điều chế từ nhựa than đá, hoặc cho lliran tác dụng với amoniac có xúc tác nhôm oxid ớ 400°c. /T ị

m l AI2O 3, 4 0 0 oC

> n

H

Furan

Pyrol

Decarbonyl hóa furfural (lurluraldehvd) thu được furan. Furfural được điều chế bằng cách loại nước đường pentose có trong lúa mạch, lõi ngô và vó trấu. c ,, o C 5H 10O 5

H3° i

Đ ư ờ ng p e n to se

f

ơ

\

/

X úc lác Ni 200 C

cho

Furfural

/Ị~ \ 0 Furan

I hiophen có trong nhựa than dá. Cũng có thề điều chế thiophen thương phẩm bằng cách đóng vòng butan hoặc butadien với lưu huỳnh ở 600 °c. h 2s

1,3-Butadien

s

l ông họp Hantszch

Phán ứng giữa a-haloceton với [3-cetoester và amoniac hoặc amin bậc nhất thu được pyrol thê. 142

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

o

0

o

P-Cetoester

' C 00E '

■ XN Ì ’

a-H aloceton

R Pyrol thê

Có thê điều chế furan thế bằng cách cho a-haloceton tác dụng vói họp chat 1,2-dicarbonyl có pyridin (tổng họp Feist-Bénary). R ^COOEt 0 0 o Pyridin

+ R . ' C ^ C I ---------------■*

R ' ° ' ^ ' C'OEt

H ựp c h ấ t 1,3-dicarbonyl

' oo '

a-H aloceton

Furan t h ế

Phan ứng của pyrol, furan và thiophen

PyroỊ furan và thiophen tham gia phản ứng thế ái điện tử. Tuy nhiên khả năng phản ứng thay đôi đáng kể trong dãy họp chất này. Phản ứng thế ái điện tử dễ dàng đối với furan > pyrol > thiophen > benzen. Rõ ràng, khả năng phản ứng thế ái điện tư của pyrol, furan và thiophen mạnh hơn benzen. Phản ứng thế xảy ra tại vị trí C-2 so với dị tố. Phán ứng Vilsmeier

Formyl hóa pyrol, furan và thiophen bằng phản ứng với phosphooxiclorid (POCI3) và N,Ndimethylformamid (DMF). Phản ứng trải qua giai đoạn hình thành phức Vilsmeier, sau đó xảy ra phản ứng thế ái điện tử vào vòng tạo thành chức aldehyd.

o

i) POCI3, D M F ‘N

N H

H

TT—

—

ii) H20

Me

> ^ .0

-------

V

N

H

2-Formylpyrol

o

+ o

I

Me

A

i) POCI3, D M F

ii) H20

*"

+ +

M e . ỉ N

,0

\ ^

o

9 H

Me o M

o

/ r

2-Formvlf uran 2-Form yỉfuran

H

........ • ' n i :

i i ) H 20

f

\

«

Me

° H

2-Formylthiophen

Phán ứng Mannich

Pyrol và các furan thế tham gia phản ứng Mannich. Thiophen cũng tham gia phản ứng này, nhưng thay acid acetic bang acid hydrochloric. Me

/T ị

C H 20 / E t 2NH

N

f

\

C H iC O O H

H

I N

-^-Me

H

^-Me /n \ H3C

o

C H 20 / H N E t 2 C H 3CO O H

J ~ \ H3C

o

N\ ^ M e

143

Hóa hữu cư -

C H 20 / H N E t 2

[ i~ \

s"

HCI

Me

fị-^

~

N'

5

Me

Sulíồn hóa

Pyrol, 1'uran và thiophen tham gia phản ứng sulfon hóa với phức pyriđin-sulfur trioxid (C(,l Iị N ' SO3").

o

O -S 0 3 H N

N

H

H

Acid pyrol -2-sulíonic

Ni tro hóa

Thay thể hồn hợp acid nitric và acid sulfuric bang acetyl nitrat điều chế từ acid nitric và Ị anhydrid acetic đế nitro hóa. Phản ứng xảy ra chu yếu tại carbon cạnh dị tố.

[1

\\ >

li

_ HNO3

+

Anhydrid acetic f l ....1 — - — * <

H

„ _ 3 ^ n o 2 H

2-Nitrof uran //

\\

V

Anhydrid acetic

’ HNOj —

-

/7 A

f s^ N

0 2

2-Nitrolthiophen

lì rom hóa

Phan ứng thế ái điện tư vào họp chất dị vòng thơm 5 cạnh xảy ra nhanh hơn benzen. Kha năng phan ứng cua pyrol, 1'uran, thiơphen tương tự phenol, rốc độ phản ứng brom hóa khác nhau dáng I kè. pyrol 5.6.10 , furan 1,2.10 và thiophen là 1,00. Trong khi. các dị vòng thơm chưa no tạo hỗn hựp brom hóa, như thiophen. thì dẫn xuất thế cua chúng tạo thành một sản phâm duy nhất. f

\

N -" " CC O O M oe +• Br2 XN

B E3r

—..* -----»

J T ị N

H

I

COOMe

H

f\ *

B r2

£ £ !l p °c ,

's '

( \ s

J T

+ Br

-Bromothiophen 2-Bromothii

Br

\

g X

+ HBr ' Br

2,5-Dibromothiophen

Acyl hóa và alkyl hóa theo Friedel-Craft (FC)

Pyrol và 1'uran không bền khi có acid Lewis cần đê acyl hóa và alkyl hóa. Chi có thiophen bên với acid Lewis và tham gia phan ứng acyl hóa và alkyl hóa. Thiophen tác dụng với benzoyl clorid có nhôm ciorid và tạo thành phenyl 2 -thienyl ceton. O Ọ

♦ Ơ

6 ’CI

0 - 6 . Ph Phenyl-2-thienyl ceton

Kthyl bromid tác dụng với alkylthiophen có acid Lewis xay ra phan ứng thế vào vòng tạo sán phâm thê 3-ethyl. 144

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

J T

+EEtBr

\

AIC1

R

R

Phan ứnịỉ mớ vòng của furan the

Furan thế được xem như là vònti bán acetal bị loại nước. Khi đun nóng có acid vô cơ loãng, íuranthế bị mớ vòng tạo thành họp chất đicarbonyl. h 2s o 4, C H 3COOH

H,c

CH,

o

Nhiệt

o

Ẵ

,CH,

’H,C'

Ọ

2,5-D im ethylfuran

2,5-Hexandion

Phan ứng cộng họp của furan

Furan tác dụng với brom xay ra sự cộng hợp 1,4. Không phai phản úng the ái điện lư. Khi phản ứngxay ra trong methanol, san phẩm trung gian bị solvat hóa và cho san phàm cuối cùng. 'Ọ

+ Br 2

N a 2C 0 3 . MeOH

MeOH M e O " X Q X ' OMe 2,5-Dimethoxy-2,5-đihydrofuran

Benzen

-5°c Hydro hóa fu r a n có x ú c tá c

Hydro hóa furan có xúc tác paladi thu được tetrahydrofuran là chất long trong suốt, độ nhớt thấpvà có mùi như ether ethylic.

o

H,

4.7.5. Pyridin Pyridin là dị vòng thơm 6 cạnh chứa nitơ. Pyridin giống benzen phù hợp hệ thống thorn theo qui tấc Hủckel. Pyridin như amin bậc 3. có cặp electron không liên kết của nitơ thay vì hydro, nhưng 6 electron 71 linh động như benzen. Nhiều phân tử thuốc chứa vòng pyridin hoặc khung pyridin biến đôi như thuốc hạ huyết áp amlodipin và thuốc kháng nấm pyridotriazin.

H Amplodipin

Pyridotriazin

T h u ố c hạ h u y ế t áp

Thuốc kháng nâm

Tính chất vật lý của pyridin

Pvridin là chất lỏng (t°s= 115°C) có mùi khó chịu. Pyridin là dung môi không proton, tan trong nước và các dung môi hữu cơ. Momen lưỡng cực của pyridin là 1,57 D. Pyridin là phối tư dề tạo 145

Hóa hữu cơ phức với kim loại. Pyridin là họp chất thơm đồng thời là một base có trong tự nhiên, pKa = 5,23. Pyridin là base mạnh hơn pyrol nhưng yếu hơn alkylamin. Cặp electron không liên kết của nitơ không tham gia vào hệ thống electron thơm. Proton hóa pyridin tạo ion pvridini (pKa = 5.16) là một acid mạnh hơn ion amoni (ion pyperidini, pKa=l 1.12) vì hydro acid của ion pyridini tương tác với nguyên tử nitơ lai hóa sp 2 có độ âm điện lớn hơn nguyên tử nitơ lai hóa sp3. H

,

N '

* =

l

k N

H

H

lon pyridini

Pyridin

1 + H+ N'

H

.

lon pyperidini

H Pyperidin

Diều chế pvridin

I rong các phương pháp tổng họp pyridin thì phương pháp Hantzsch là quan trọng và ứng dụng rộng rãi. Tuy nhiên, có thể tông họfp pyridin bàng phản ứng giữa pentan-2,4-dion và amomi acetat. Dóng vòng 1,5-diceton cũng là phương pháp thuận lợi đế tổng hợp pyridin và các dẫn xuất tương ứng. Pyridin thương phẩm thu được từ nhựa than đá. Tông họp Hantzsch

Phán úng giữa hợp chất 1,3-dicarbonyl với aldehyd và amoniac thu được 1,4-dihydropyridin và tiến hành thơm hóa bang acid nitric hoặc oxid nitơ. Có thể thay amoniac bàng amin bậc 1 sẽ thu được 1,4-dihydropyriđin thế ở vị trí số 1. Ph

9

9

M e O O C .J \.

,c

Me

Benzaldehid

ll

COOMe

I

M eO O C

COOMe

H N Oi

OMe M e " 'N'

NH3

I

Methylacetoacetat

Me

M e"

D a n x u ấ t ^,4-dihydropyridin

'N' 'M e

Pyridin th ế

Dong vòng 1,5-diceton

Phan ứng giữa 1.5-diceton với amoniac thu được dẫn xuất dihydropyridin và sau đó oxy hóa thành dần xuất pyridin.

o

o NH3

-H 2Ọ

{M l R

1,5-Diceton

N

[Q] R

- 2H

D a n x u ấ t 1,4-dihydropyridin

(P * ) R ^ N

R

Pyridin thê

Phán ứng của pyridin Thế ái diện tử

Nguyên tử nitơ hút electron của carbon trong vòng làm cho mật độ electron trên carbon giam hơn so với benzen. Do đó. kha năng phản ứng thế ái điện tử của pyridin yếu hơn so với benzen. Tuy thế, pyridin vẫn có một vài phán ứng thế ở các điều kiện khó khăn, như nhiệt độ cao và hiệu suất thấp. Các phản ứng thế ái điện tứ xảy ra ở vị trí C-3.

146

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Br

Br2 FeBr;

3-Bromopyridin (30%)

~ 300°c

N

n ps o 4

^

2 30°c"

N

Pyridin

/

s o 3H Acid pyridin-sulfonic (71%)

J N

IIN O 3,1 l , S 0 4

N 02

...

Ợ

3-Nitropyridin (22%)

Phan ứn g t h ế á i n h â n

Kha năng phan ứng thế ái nhân cua pyriđin cao hon benzen. Vì nguyên tử nitro đây electron về ' Phan ứng thế ái nhân xáy ra ở vị trí C-2 (hoặc C- 6 ) và C-4. Toluen + N aN H 2

H2 t

N hiêl N

I\T

nh

Pyridin

Pyridin

2

Phan ứng thế ái nhân xảy ra dễ dàng hơn khi trên vòng pyridin có nhóm xuất tốt như halogen. Phan ứng cộng cua tác nhân ái nhân vào liên kết C=N, tiếp theo ion halid bị tách ra từ ion trung gian. NH, N

NH?

2-Aminopyridin N

Cl

N aO M e

2-Cloropyridin

Ú'

OMe NH2

Br

NaNI It ^ 'N '

'O M e

N

4-Bromo-2-methoxipyridin

''O M e

4-Am ino-2-methoxipyridin

Phan úng giong am in

Pyridin là amin bậc 3 và có phan ứng đặc trưng như một amin bậc 3. Ví dụ, pyridin tham gia phan ứng thế SN2 với alkyl halid và phan ứng của pyridin với hydro peroxid. Cll,l N

CHạ N-Methylpyridini iodid

H20 2 i i 2o

N OH

" •O • n

Pyridin-N-oxid

147

Hóa hữu cơ

4.7.6. O xazol, im id azol và thiazol Oxa/.ol, imidazol và thiazol là những dị vòng 5 cạnh 2 dị tố. Một trong các dị tố là nitơ. Các Ị tố đều cách nhau bàng một nguyên tử carbon trong vòng. Dị tố thứ hai là oxy, nitơ và lưu hir'-“ đối với oxazol, imidazol và thiazol. £ %

ọ"

r> s,

Oxazol

Imidazol

Thiazol

0,

Những hợp chất này là đồng phân với l,2-azol như isoxazol, pyrazol và isothiazol. Tính thơm cua oxa/.ol. imida/ol và thiazol phát sinh do sự dịch chuyên ((delocalization) cua cặp electron không liên kết từ các dị tố thứ hai. Histamin là một trong những chất sinh học trung gian giữ vai trò quan trọng trong sốc phán vệ và phan ứng dị ứng. Gastric acid kích thích secretin, dịch tụy bài tiết làm tăng nước điện giải và các thuốc kháng dị ứng khác chứa hệ thông imidazol. Thiamin là vitamin chứa vòng thiazol dạng muối bậc 4.

H . Histamin

Thiamin

Ngoài một Số thực vật và các chất chuyển hóa nấm thứ cấp, ít có hệ thống vòng oxazol trong tụ nhiên. Sau đây là thuôc kháng viêm chứa vòng oxazol.

OH

'Ox Thuốc kháng viêm

c

Tính chất vật lý của oxazole, imidazol và thiazole

Trong số 1,3-azol, imidazol là một hợp chất có tính base mạnh nhất. Tính base tăng cua imidazol là do khá năng cho electron của 2 nguyên tử nitơ so với một nitơ và một dị tô có độ âm điện cao hon. Một vài tính chất vật lý của các hợp chất này trình bày trong bảng sau. 1,3 -a z o l

pKa

Đ s. (°C )

Đ ộ ta n tr o n g n ư ớ c

T r ạ n g th á i v ậ t lý

O xazol

0.8

69-70

ít tan

C h ấ t lỏ n g m à u v à n g

Im id a z o l

7 .0

255-256

Tan

T in h t h ể m à u v à n g

T h ia /o l

2.5

116-118

ít ta n

C h â l lỏ n g m à u v à n g

Diều chế oxazol, imidazol và thiazol Điều chế oxazol

N gưng tụ vòng của amid Sự ngưng tụ vòng của amid, loại nước sẽ tạo thành oxazol tương ứng. Đây là tông hợp Robinson-Gabriel. Các acid và anhydrid acid như là acid phosphoric, phosphor oxyclorid, phosgen và thionyl clorid là những chất loại nước trong tông họp này. 148

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

Ngưng tụ vònịỊ R'v

NH2

A

0

+ ,.A X

Base ---- — —

\

_ R —<\

k,H N _

.. -H O

R' \ V //

X -R "

vo o

R ^

Amid

n

\\ 0

^

r"

Oxa/.ol thế

Diều chế i m i d a / o l

Ngưng tụ hợp chất 1,2-dicarbonyl với amoni acetat và aldehvd thu được khung imidazol. MeO

Diều thế thiazol Có thê áp dụng tổng hợp Hantzsch đê điều chế hệ thống thiazol từ thiamid. Trước tiên xảy ra tương tác ái nhân vào lưu huỳnh và sự đóng vòng tiếp theo. Me

M e^O

-HC1

NH,

7

Nhiệt

s ' ^ Me

e l­

V -N V

s

Me

Thioamid

Cải tiến phương pháp tống hợp ở trên bằng cách thay thiamid bàng thioure. Me

o

Me

nh2

Nhiêt

Me

V 'N

ụ

Cl

NaOH^

y _ N

V

NH2.HCI

Thioure

NH,

Phan ứng của oxazol, imidazol và thiazol

Cùng giống như benzen, nguyên tư nitơ trong l , 3 -oxazol làm giảm khá năng thế ái điện tử và tăng kha năng thế ái nhân. The ái điện tử

Mặc dù oxazol, imidazol và thiazol không có phản ứng thê ái điện tư. nhưng khi có nhóm đây elecron trên vòng có thể tạo thuận lợi sự thế ái điện tử đối với thiazol hơn là oxazol, imidazol. Ví dụ. kha năng phản ứng thế ái điện tứ cua 2 -methoxythiazol mạnh hơn thiazol không nhóm thế. A1 / 4« 41•»/^1 irtr ~w/-V 1 t% /-Ií ì r -m/-Vthiazol I4 - * r ì ' r I 1I <ì rì /-4 r-\ xuât Iio f n n r> o A ’ Một vài «vírỉ dụ về phản ứng thê1 |Aái uđiện tử của oxazol, imidazo], và các dân trình bày nhưsau. HtSOi ^= n H hno3 2 4 _ )L -

( X

OMe

0 2N ^ c ^ O M e

0-,N

j rc

OMe

0 ,N

/r N

oN H

+ UNO,

h 2s o 4 Nhiệt

oN I

H 149

Hóu hữu cơ

Thế ái nhân

Khả năng phan ứng thế ái nhân cua l,3-azol cao hơn pyrol, furan hoặc thiophen. Một vài ví dụ về phán ứng thế ái nhân cua oxazol, imidazol, thiazol và các dẫn xuất trình bày dưới dây. Tác nhân mang nhóm -N Ơ 2 tác dụng với imidazol thuận lợi hơn vì nhóm NO 2 là nhóm hút electron. r

N,

(I

ỳ

Br

+

Vl _ n

Y-\

\

N ,JT%0 2 N—^ s ^~ H

, + HBr

ìr \ ^s>

0 2N

2-1 ialo-1,3-azol không đòi hỏi sự hoạt hóa, nhưng phan ứng thế ái nhân xảy ra dễ dàng. NH2

Nhiệt

N

(T

Ph

o

N

.

N

+ H CI

H N

\\ ' O '

+

N aO M e

/ 7— N

Nhiệt

//

' Br

\\

+ N aB r

0

4 .7 .7 . I s o x a z o l, p y r a z o l v à iso th ia z o l Isoxazol, pyrazol và isothiazol là những họp chất dị vòng 2 dị tố thuộc dãy l, 2 -azoỊ trong đó có một nguyên tử nitơ. Nguyen tố thứ hai là oxy, nitơ hoặc lưu huỳnh tương ứng trong các isoxazol, pyrazol và isothiazol. Tính thorn của những dị vòng này là do cặp electron không liên kết của dị tố thứ hai dịch chuyên (,delocalization) vào hệ thống thơm sextet của vòng. 4/------ 3

4/----- \ 3 5\ , N 2 s

^ f------ ộ

xISb 1

Isoxazol

55 C \

N, N 22

N,

H

Pyrazol

Isothiazol

Dãy l,2-azol có vai trò quan trọng trong y học. Ví dụ, các thuốc điều trị hen phế quán đều có hệ thống vòng isoxazol. B r\ Me

X Me N I

rinh chất vật lý cúa isoxazol, pyrazol và isothiazol Các 1,2-azol là những base vì cặp electron cua nitơ có khả năng proton hóa. Tuy thế tính base của l,2-azol yếu hơn l, 3 -azol do ảnh hưởng hút electron của dị tố cạnh nhau. Một vài tính chất vật lý trình bày trong bảng sau. 150

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

1 ,2 -azol

pKa

Isoxazol

-2.97

Pyrazol

2.52

b.p. (°C)

-

95 186-188

Isothiazol

Trạng thái vật lý

m.p. (°C)

C hất lỏng

60-70

114

Chât rắn C hât lỏng

-

Diều chế isoxa/ol, pyrazol và isothiasol

Khi ngưng kết 1,3-diceton với hydroxylamin thu được isoxazol. với hydrazin ihu dược pyrazol. R'

' 0

H .N -N H R " R

N N

0

N H t OH

X. A

R"

D'

R'

Diều the isothia/ol lsoxazol

có thê tông họp từ thiamid theo cách sau: N RX

H

Ằ

R

s

CINH 2

H

N

, NH 2

NHp

S

Phan ứng của isoxazol, pyrazol và isothiazol

Giống như l,3-azol, kha năng phán ứng thế ái điện tử của l,2-azol yếu hơn íuran, pyrol và thiophen. Tuy thế trong những điều kiện thích hợp l,2-azol tham gia phan ứng thế ái điện tư chu yêu ở vị trí C-4. Ví dụ, brom hóa l,2-azol. Nitro hóa và sulfon hóa l,2-azol có thê xay ra nhưng ơnhững điều kiện mạnh hơn. Br Br,

o

Br

n

Br-I

N H

n

N

Ph

0

N

ÌT' N N Br H

Ph

Br-.

H,N

N

NaOAc

H2 N ^ V N

4.7.8. Pyrimidin Pyrimidin là dị vòng thưm 6 cạnh chứa 2 nguyên tứ nitơ cách nhau bới mội nguyên tứ carbon trong vòng. Acid nucleic, DNA và RNA chứa purin và pyrimidin the. Cytosin. uracil, thymin và aloxan là những chất sinh học quan trọng có thành phần pyrimidin. Ba chất này là thành phan trong acid nucleic. 3N

^ ì5

A

M

,0

o

] N

Pyrimidin

Thymin

151

Hóa hữu cơ

I lai đồng phân vị trí của pyrimidin là pyridazin và pyrazin. Chúng khác nhau do vị trí của ha nguyên tư nitơ trong vòng, có tên gọi diazin. N

lí^ N

l N

J Pyrimidin

N

Pyrazin

Pyridazin

Các diu:in

Phần lớn các phân tứ thuốc chứa khung pyriinidin biến đổi. Ví dụ, 5-íluoracil là thuốc chống ung thư tốt nhất có cấu trúc tương tự thyamin. AZT là thuốc kháng HIV. phenobarbital là thuốc an thân. H Me

HO

o N

o

N3

5- Fluorouracil Thuốc chống ung thư

o

H

AZT T huốc kháng HIV

Me

Phenobarbital Thuốc an thần

Tính chất vật lý của pyrimidin

Pyrimidin là base yếu vì có thêm nguyên tử nitơ thứ hai. Acid liên hợp của nó là một acid mạnh (pKa = 1,0). Giá trị pKa của N-hydro trong uracil, thymin và cytosin là 9.5; 9,8 và 12,1. Pyrimidin là tinh thê hút ấm, độ sôi 123-124 °c, độ chảy 20-22°C, tan trong nước. ÍÍ^ N

I^ N

o

= ■

N

N

H

Acid liên hợ p c ủ a pyrimidin

Base pyrimidin

Diều chế pyrimidin

Sự tương tác giữa 2 trung tâm ái điện tử và 2 trung tâm ái nhân là cơ sớ đê tông hợp hệ thông dị vòng pvridin. Phán ứng giữa các amidin như ure, thioure hoặc guanidin với hợp chất 1,3diceton có xúc tác acid hoặc base thu dược hệ thống pyrimidin tương ứng. R'

o R

o

Ph

,I,

R'

HNT

NaOH

NH2

R

N'

Ph

A m id in R’

o

X R

R'

h

2n

n h

Ure

2

HC1, EtOH N hiệt

R

N

o

H

Phán úng của pyrimidin 'Phe ái điện tử

v ề mặt hóa học pyrimidin giống pyridin, nhưng nguyên tư nitơ thứ hai của pyrimidin làm khả năng phan ứng thế ái điện tư của pyrimidin giảm so với pyridin. Ví dụ, phán ứng nitro hóa chi 152

Chương 4. Nhóm chức hữu

CO'

xay ra khi trên vòng pyrimidin dã có sằn nhóm thế hoạt hóa vòng pyrimidin như 2.4dihydroxypyrimidin hoặc uracil. Phản ứng thế ái điện tử xảy ra tại vị trí C-5. °

OH ..... .. ,A

H ' N N H

N -\>

o HNO3

N

N

OH

°2N

5M >C

OH N ' H _ _ ° zN

: N

L Na

N O

H

,

OH

H .

D ạn g lau to m e c e t o e n o l của uracil

2,4-Dihydroxy-5-nitropyrim idin 5-N itrouraúl

Thê ái nhàn

Pyrimidin có khả năng phán ứng thế ái nhân mạnh hơn pyridin vì có nguyên tứ nitư thứ hai dịch chuyển electron về phía vòng thơm pyrimidin. Nhóm xuất tại các vị trí C-2, C-4 hoặc C - 6 có thê bị thay thế bởi tác nhân ái nhân. Br N nh

3

'N‘ 4-Brom opyrim idin

4-Am inòpyrimidin

N

N N aO M e ------ *•

cr

II

N

+ NaCI

MeO

2-Cloropyrimidin

N

2-Methoxypyrim idin

4.7.9. p IIr in

Purin chứa vòng pyrimidin ngưng tụ với nhân imidazol. Guanin và adenin là hai base purin có trong acid nucleic, DNA và RNA.

ử

} ,

NH2

o

'itx y

Ht ĩ j

Purin H

Adpnin ^ Adenin

r.nnnin Guanin H

Một vài dẫn xuất purin có trong thiên nhiên như xanthin. hypoxanthin và acid uric. Các alkaloid xanthyn quan trọng như eaíein. theobromin và theophylin có trong chè. hạt cà phê và hạt ca cao. Hiện nay, sinh tông hợp purin là thiết kế cấu trúc vòng pyridin trước khi hình thành hệ thông vòng imidazol.

hA 0

n N H

Xanthin

N H

h

I N

N

Hn\ <

N H

O

Hypoxanthin

N H Acid uric

0 N H

5 Các phản ửng hóa học trong hóa hữu cơ Mục tiêu học tập Sau khi hoàn tất chương này sinh viên có thể: 1. Hiếu được các loại khác nhau của các phán ứng hóa hữu cơ. 2. Giải thích được cơ chế phản ứng cộng hợp, phan ứng thế, phán ứng gốc, phán ứng oxi hóa-khử, phàn ứng tách loại và phan ứng pericyclic.

175

Hóa hữu cơ

Me. N

N

Me

Me

Theobromin

Theophylin

6-Mercaptòpurin T huốc ch ô n g ung

thư

Tính chất vật lý của purin

Purin là tinh thể rắn (điểm chảy 214°C). Purin gồm có pyrimidin và imidazol ngưng tụ với nhau. Purin có tính chất của cả 2 vòng. Vòng imidazol đẩy electron làm giảm khả năng acid của hydro trong pyrimidin (jpKa=2,5) so với pyrimidin có nhóm thế (pKa = 1,0). Mặt khác, vòng pyrimidin hút electron làm cho tính acid của hydro ở vị trí N-9 tăng lên (pKa = 8,9) so với tính acid của hydro ở N -l trong imidazol (pKa = 14,4). H.

N

N N

N

N

11

N H

N

N

+ H+

+H N

N

'N

N

H

Phản ứng của purin Thế ái nhân

Aminopurin tác dụng với acid nitrơ loãng tạo thành họp chat hydroxy tương ứng.

NaNO-,

Adenin

A cỌ H , H 20 A cO N a ÕoC

Loại nhóm amin khỏi aminopurin

Adenin bị loại nhóm amin và tạo thành xanthin. H

H,

H?0

H,N H Hypoxanthin

Guanidin

Xanthin

Oxi hóa xanthin và hypoxanthin

Xanthin và hypoxanthin có thể bị oxy hóa bằng xúc tác men xanthin oxidase tạo thành acid uric. 154

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

o

° N

N N

Xanthin oxidase

'N

N

N

Q -x"

H I Iv p o x a n th in

?

H

H. N

N

H

H

\

, H'N> \ - N Xanthin oxidase

')

o

'

N

N

H

H

Xanthin

Acid uric

4.7.10. Quinolin và isoq u in olin Quinolin và isoquinolin hay benzopyridin là hai hợp chất đồng phân có hai vòng ngưng tụ benzen và pyridin. Quinolin có ngưng tụ tại C2/C3 còn isoquinolin có ngưng tụ tại C3/C4 cua pyridin. Giống như benzen và pyridin, benzopyridin là dị vòng thơm có trong thiên nhiên. ÍI

6ÍI

N 8 1 Quinolin

-

" r N2 8 1 Isoquinolin

Nhiều alkaloid chứa vòng quinolin và isoquinolin có tác dụng dược lý tồn tại trong thiên nhiên nhưpapaverin chứa isoquinolin và quinin chứa quinolin làm thuốc chống sôt rét.

Tính chất vật lý của quinolin và isoquinolin

Quinolin và isoquinolin là những base có trong thiên nhiên. Cũng như pyridin, dị tố nitư trong quinolin và isoquinolin bị proton hóa trong điều kiện có acid. Acid liên hợp cua quinolin và isoquinolin có pKa (4,85 và 5,14) gần với pKa acid liên hợp của pyridin. H H

N

H Acid liên hựp c ủ a quinolin

Isoquinolin

Acid liên hựp c ủ a isoquinolin

Khi tiếp XÚC với ánh sáng, quinolin chuyển màu từ vàng sang chất lòng màu nâu. ít tan trong nước nhưng tan nhiều trong phần lớn các dung môi hữu cơ. Isoquinolin kết tinh dạng hình câu. ít tan trong nước, tan nhiều trong ethanol, aceton, diethyl ether, carbon disultìd và trong các dung mỏi khác. Tan trong dung dịch acid loãng như một dẫn xuất bị proton hóa. Một vài tính chất vật lýtrình bày như sau:

Hóa hữu cơ

Đs (°C) Ọuinolin

Đc (°C)

238

-15.0

T rạ n g thái v ậ t lý C h â t lỏng không m àu. hút ấ m có mùi m ạ n h

Isoquinolin

242

26 -28

C h â t lỏng khôn g màu. hút ẩ m có m ùi khó chịu

Diều chế quinolin và isoquinolin Diều chế quinolin

Úng dụng phương pháp tổng hựp Skraup đế tổng họp quinolin. Dun nóng anilin với glycerol có acid sulfuric, nitrobenzen, thêm sẳt(ll) sulíầt. thu được quinolin. Cư chế phan ứng xay ra có sự mất nước từ glycerol và acid sulfuric tạo thành acrolein. Acrolein tác dụng với anilin. Đóng vòng sản phấm trung gian, oxy hóa bàng nitrobenzen, mất nước và tạo thành quinolin. PhN02

h 2so 4

Nhiệt Cũng có thê cái tiến phương pháp tổng hợp Friedlnder bằng cách sử dụng hợp chất 2nitroaryl carbonyl đế tổng hợp quinolin. Phương pháp Friedlnder phức tạp hơn vì khó điều chê hợp chat 2 -nitroaryl carbonyl. R'

CHO

0

---- »

NO?

COR' NƠ2

(Xỉ

R

COR'

N R' H ệ ih ống quinolin

Điồu chế isuquinolin

Úng dụng phương pháp tống hợp Bischler- Napieralski đê tổng hợp isoquinolin. Acyl hóa P' phenylethylamin, tiếp theo sư dụng phosphoryl clorid, phosphor pentoxid hoặc acid Lewis đè loại nước và đóng vòng thành dihydroisoquinolin. Dehydro hóa có xúc tác paladi đê thơm hóa vòng. Úng dụng đế tống họp papaverin. một alkaloid isoquinolin có tác dụng dược lý.

156

7

H

7

B e n zo f uran

Benzopyrol -Indol

Benzothiophen

Nhicu hợp chat alkaloid thiên nhiên chứa dị vòng indol. Các chế phàm chứa dị vòng indol có tác dụng dược lý quan trọng và tiềm ân kha năng làm thuốc chừa bệnh. Ví dụ. serotonin chất dẫn truyền thần kinh là indol thế.

(5-Hydroxytryptamin) Chât dẫn truyền thần kinh H

Tính chất vật lý của indol Indol là một base yếu. Acid liên hợp của indol là acid mạnh có pKa = -2,4. ơ nhiệt dộ phòng, inđol là chất rắn màu trăng, có vị nồng, nóng chay ở 52-54ƯC. Indol tan ít trong nước nhưng tan nhiều trong các dung môi hữu cơ như ethanol, ether và benzen. Diêu che indol Tông hợp Fischer Dun nóng arylhydrazin với acid hoặc acid Lewis có xúc tác ZnCỈ2 xảy ra sự đóng vòng và tạo hệ thống indol. Nhược điểm của phương pháp, khi sư dụng ceton không đối xứng thường tạo thành hỗn hợp sản phâm indol, nếu R’ là a-methylen. R

o

H

Phenyl hydrazin

Hệ thống indol

Tông lỉựp Leimgruber I lydro hóa aminomethylen của nitrotoluen tạo thành indol. MeO

Nhi MeO

o

N

n o

2

H

Phán ứng của indol Thế ái diện tủ' Phản ứng thế ái điện tử của indol xảy ra ớ vòng pyrol, vì pyrol hoạt hóa hơn benzen. Là hệ thống nghèo electron, indol tham gia phán ứng thế ái điện tử tại C-3. Ví dụ, brom hóa indol.

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

Phán ứng Mannich là một ví dụ khác về phản ứng thế ái điện từ vào indol, tạo thành dẫn xuất aminomethyl. Me H N

+ Me

/— ^ Me

H CH O A co h

Me

H H Tương tự, ứng dụng phản ứng Vilsmeier, có thế tạo thành chức aldehyd trên vòng indol ớ vị trí C-3. o J- L M

Nu

H

H

,.M e

POCI 3

N

Me

H20

Phản ứng xét nghiệm indoỉ Indol là thành phần cấu trúc của amino acid tryptophan. Indol bị cắt rời khỏi tryptophan bởi men tryptophanase. Phát hiện indol riêng lẻ bằng thuốc thử Kovac. Thuốc thử Kovac màu vàng tác dụng với indol cho sản phẩm màu đỏ xuất hiện trên bề mặt ống nghiệm. Thuốc thử Kovac gôm10 gram p-aminobenzaldehyd hòa tan trong 150 ml alcol isoamylic và từ từ thêm vào 50 ml acid HC1 đậm đặc.

4.8. Acid nucleic Acid nucleic là một đại phân tử sinh học có phân tử lượng lớn được cấu tạo từ các chuồi nucleotid nhằm vận chuyển thông tin di truyền {genetic information). Hai loại acid nucleic phổ biên nhất là deoxyribonucleic acid (DNA) và ribonucleic acid (RNA). Acid nucleic có mặt ở hâu hêt các tế bào sống và virus. Các polymer sinh học liên kết với protein gọi là nucleoprotein. Cknucleosid chỉ gồm đường và dị vòng base. Nucleosid được tạo thành bởi phản ứng giữa base dị vòng và một đường pentose tạo liên kết osid. Nucleotid là những ester của nucleosid với acid phosphoric. Nucleotid là đơn vị cơ bản của acid nucleic như các mắt xích của sợi xích (xem 4.7). Base(pyrimiđin, purin) + Đường pentose = Nucleosid Nucleosid + acid phosphoric = Nucleotiđ Các đường pentose là ribose và 2-deoxiribose. ! OH

H O "5 3 OH 2-Deoxyribose

159

Hóa hữu cơ Trong RNA có ribose, trong khi đó trong DNA có 2-deoxyribose. Các purin base như adenin, guanidin và base pyrimidin, cytosin và thymin là các thành phần có trong deoxyribonucleotid, Trong ribonucleotid có adenin, guanin và cytosin, không có thymin nhưng có uracil và các pyrimidin base khác. Trong các nucleotid, khi các base dị vòng liên kết tại C -l của đường thông qua liên kết N-P' glycosid thì acid phosphoric tạo liên kết ester tại C-5. Các phân tử đường có trong nucleotid được đánh số từ r , có nghĩa C-l thành C-l Ví dụ 2’-deoxyadenosin 5’-phosphat và uridin 5’-phosphat. M

Deoxyribose

.0 ^

^o

NH2

N.

o

Phosphat Uridin

2'Deoxyadenosin 2'Deoxyadenosin 5'-phosphat

Uridin 5-'phosphat

Thành phần cấu tạo một số nucleotid, nucleosid của DNA và RNA trình bày trong bảng: A c id deoxyribonucleic ( D N A ) Thành phần

T ên n ucleotid 2'-D eo x y a d en o sin 5'-phosphat

A denin + deo x y rib o se + phosphat N ucleosid là 2'-đe o x y ad e n o sin có ad e nin và d e oxyribose

2 '-D eoxygu anosin 5'-phosphat

G uanin + deo x y rib o se + phosphat N ucleosid là 2 'd eo x y g u a n o sin có guanin and deo x y rib o se

2'D coxycytidin 5'-phosphat

Cytosin + deo x y rib o se + phosphat N ucleosid là 2'-deoxycytidin có cytosin và deo x y rib o se

2'-D eox ythym id in 5'-phosphat

T hym in + d eo x y rib o se + phosphat N u cleo sid là 2'-deoxyihy m idin có thymin và d e oxyribose

A cid Ribonucleic (RN A) Tên nucleotid A đ enosin 5'-phosphat

T hành phần A d en in + ribose + phosphat N ucleosid là ade n o sin có a d e n in và ribose

G uan osin 5'-phosphat

G uanin + ribose + phosphat N ucleosid là g uanosin có guanin và ribose

Cytidin 5'-phosphat

C ytosin+ ribose + p hosphat N u cle oside là cytidine có cytosin và ribose

Uridin 5'-phosphat

160

Uracil + ribose + phosphat N ucleosid là uridin có uracil và ribose

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Mặc dù cấu trúc tương tự, DNA và RNA khác nhau về kích thước và chức năng của chúng Irong tế bào. Phân tử lượng của DNA trong nhân tế bào có thề lên đến 150.000.000.000 và độ dài lên đến 12 cm, trong khi đó RNA ở bên ngoài nhân tế bào, phân từ lượng chỉ lên đến 35.000. Acid nucleic có thể có dạng mạch đơn hoặc mạch kép. Phân tử acid nucleic mạch kép gồm có hai mạch đơn liên kết với nhau bởi liên kết hydro. RNA thường là mạch đơn, nhưng một số có thê tự xoắn cuộn nhiều vòng tạo thành vùng xoan kép. DNA thường là mạch kép, mặc dù một vài virus có hệ gen là DNA mạch đơn.

4.8.1. Tống hợp n u cleosid và nucleotid Phản ứng giữa ribose hoặc 2-deoxiribose đã bảo vệ với purin hoặc pyrimidin thích hợp sẽ tạo thành nucleosid. Ví dụ, tổng họp guanosin từ clomercuriguanin và ribofuranosyl clorid. o Ar

AcO

AcO

N

-HgCl NHAc NHAc

AcO

Nucleosid có thể điều chế thông qua sự tạo thành base dị vòng và tương tác với dẫn xuất ribosylamin được bảo vệ trước. o

AcO Eto AcO

o

N

X

o

- 2EtOH OEt

OAc

H P-Ethoxy-N-ethoxycarbonylacrylamid 2,3,5- Tri-0-acetyI-p-D-ribofuranosylamin Uridin

Phosphoryl hóa nucleosid tạo thành nucleotid, tác nhân phosphoryl hóa thường dùng là dibenzylphosphocloridat. Phản ứng phosphoryl hóa xảy ra ở vị trí C -5 \ Hai nhóm hydroxyl tại C-2’ và C-3’ được bảo vệ bằng nhóm isopropylidin. Bước cuối cùng, phản ứng thủy phân và hydro hóa có xúc tác đế loại bở nhóm bảo vệ và liên kết benzylphosphat. PhPh

o o

Ph" Dibenzylphosphocloridat

°'

°x°

0

'0

Ph'

Me Me Nhóm bảo vê

H

V n

o

,0

o"KCl

o

,0

=

o

°x°

Me " " Me

isopropylidin

Uridin 5'-phosphat Nucleotiđ OH OH

161

Hóa hữu cơ

4.8.2. Cấu trúc acid nucleic Cấu trúc bậc nhất

Số lượng, thành phần và trình tự sắp xếp của các nucleotid trong chuỗi tạo nên cấu trúc bậc 1 và thể hiện tính đặc thù của acid nucleotid đó. Đ ầ u c u ố i 5'

o Đ ầ u c u ố i 3'

C â u trú c của DNA

Trong DNA và RNA, các nucleotid kết hợp với nhau nhờ có liên kết ester giữa nhóm 5’phosphat trên nucleotid và nhóm 3’-hydroxyl trên gốc đường (ribose hoặc 2 ’-deoxyribose) của một nucleotid khác. Các liên kết ester phosphat làm cho acid nucleic có dạng mạch dài không phân nhánh như một sợi xích đế cho các đơn vị đường và đơn vị phosphat liên kết với các base dị vòng. Một đầu của acid nucleic có nhóm hydroxyl tự do tại C-3’ và đầu kia có gốc phosphattại C -5 \ Cấu trúc của acid nucleic phụ thuộc thứ tự sắp xếp các nucleotid. Các thành phần trong acid nucleic có ký hiệu tương ứng như A thay cho Adenin, T là Thymidin, G là Guanosin vàClà Cytidin. Như vậy, một ADN điển hình có thứ tự sắp xếp TAGGCT. Cấu trúc bậc hai: sự ghép cặp base Chuỗi cuộn lại có những đoạn tạo mạch xoắn kép, hình thành cấu trúc bậc hai của RNA. Thứ tự các base dọc theo chuồi DNA mang các thông tin di truyền. Mau DNA tách từ các mô khác nhau thì các base luôn có tỷ lệ giống nhau. Ví dụ, DNA tuyến ức có 30.9% adenin, 29.4% thymin, 19.9% guanin và 19.8% cytosin, trong khi đó thì vi khuan Staphylococcus aureus ứ 30.8% adenin, 29.2% thymin, 21% guanin và 19% cytosin. Trong các ví dụ như thế, rõ ràng rằng các base trong DNA xuất hiện thành từng cặp. Adenin và thymin cũng như cystosin và guanin luôn tồn tại với lượng như nhau. Năm 1940, E. Chargaff đề xuất nguyên tác như sau: a- Tỷ lệ phần trăm tổng số mol cùa purin xấp xỉ bằng tỷ lệ phần trăm tổng số mol của các pyrimidin; có nghĩa là (% G +% A) / (% c + %T) ~ 1. b- Tỷ lệ mol của adenin gần bằng tỷ lệ mol của thymin, tức là % A / %T ~ 1, và cũng đúng đối với guanin và cytosin, tức là %G / %c ~ 1. Theo Watson-Crick, DNA bao gồm hai sợi polynucleotid cuộn quanh nhau trong một chuỗi xoắn kép như các tay vịn vào cầu thang xoắn ốc. Hai sợi chạy theo chiều ngược nhau và hình thành liên kết hydro giữa các cặp base. Adenin và thymin có liên kết hydro bền chặt với nhau, nhưng không liên kết với cytosin hoặc guanin. Tương tự cytosin và guanin tạo liên kết hydro bền chặt với nhau nhưng không tạo liên kết hydro với adenin hoặc thymin.

162

Chương 4. Nhỏm chức hữu cơ o N< , N' J V' Đường Guanin

H

I

/7

H.

N

- '

H ----0 • ' Cytosin Đ ưưng

'

■-

. H ------ - n

IM

i\/|e

( )

vĐ ư ờ n g Adenin

Đ ường 1

Thymin

Liên k ế t hydro giữa các cặp base của DNA xoắn kép

Các cặp base ở bên trong xoắn, sợi xích các đường-phosphat ở bên ngoài. Chuỗi xoắn có mười cặp nucleotid liên tiêp hình thành một vòng xoăn hoàn chỉnh có khoảng cách 34Ả (khoảng cách lặp lại). Chiều rộng hình xoăn ôc bên ngoài khoảng 20Ả và khoảng cách nội bộgiữa vị trí 1' của các đon vị ribose trên dây chuyền đối diện khoảng 1 1 Ả. Hai sợi chuỗi xoắn kép DNA không giống nhau, nhưng bổ sung với nhau theo cách khi cytosin có trong một chuồi thì guanin có trong sợi đối diện khác, cũng xảy ra tương tự đối với cặp adenin và thymin. Điều này giải thích tại sao cặp A và T hoặc cặp c và G luôn luôn có số luợng bằng nhau. Giải thích trên làm sáng tỏ thêm vì sao một phân tử DNA tái tạo chính nó tại thời điểm phân chia tế bào và do đó có khả năng di truyền thông tin cho mồi hai tế bào con. Hai sợi của chuồi xoắn kép cuộn lại và hình thành hai loại “đường rãnh”, một “đường rãnh” chính rộng 1,2 nm và “đường rãnh” thứ yếu rộng 600 nm. Một khoảng trống phù họp đế cho phân tử vòng lớn sắp xếp vào “đường rãnh” giữa các sợi, hoặc lồng vào giữa các cặp base. Các tác nhân gây hoặc ngăn ngừa bệnh ung thư sẽ chèn vào DNA. Khi sợi xích đường-phosphat sắp xếp đúng qui luậl thì thứ tự sự sap xếp các cặp base dọc theo sợi xích có thể khác nhau. Sự chính xác về thứ tự sắp xếp các cặp base chính là nguyên nhân tạo ratính di truyền của acid nucleic.

M ột phần cấu trúc của DNA

C ấu trúc bậc hai

163

Hóa hữu cơ

4.8.3. A cid nucleic và tính di truyền Các thông tin di truyền của sinh vật được lưu giữ như một chuỗi deoxyribonucleotid xâu thành chuồi với nhau trong chuồi DNA. Ba quá trình cơ bản có liên quan đến sự vận chuyên những thông tin di truyền đã lưu trữ. - Nhân rộng: Quá trình này tạo ra các bản sao giống hệt nhau của DNA, do đó thông tin có thể được bao tồn và lưu truyền qua các thế hệ. - Sự phiên mã. Đây là quá trình đọc thông tin di truyền được lưu trữ và mang ra khỏi nhân đến ribosom, nơi xảy ra quá trình tống họp protein. - Dịch mã: Trong quá trình này, các tin nhắn di truyền được giải mã và được sử dụng để xây dựng các protein. Nhân rộng các DNA Nhân rộng các DNA là một quá trình enzym bắt đầu tháo gỡ một phần chuỗi xoắn kép. Đúng lúc trước khi phân chia tế bào, các sợi xoắn kép bắt đầu giãn ra. Các sợi tách ra riêng biệt, cắt đứt liên kết hydro và các base được tự do, nucleotid mới sắp xếp lại trên mỗi sợi xích theo kiểu dáng phụ thuộc lẫn nhau như A với T và c với G. Mồi khi tách mạch ra, thì tại vị trí tách mạch sẽ hình thành 2 sợi sao chép ngược chiều với nhau. Hai sợi mới bất đầu lớn lên và phụ thuộc bổ sung sợi cũ. Bằng cách này, hình thành hai sợi ADN mới xoắn kép giống hệt nhau. Hai phân từ mới có thế vận chuyển qua tế bào của các thế hệ sau. Các phân tử DNA mới chứa một sợi DNA cũ và một sợi ADN mới, quá trình này được gọi là sự nhân rộng bán bảo toàn.. Gắn kết các đơn vị nucleotid mới vào chuỗi đang lớn dần theo hướng từ 5’ đến 3’ có xúc tác cua men polymerase ADN. Cộng triphosphat 5’mononucleosiđ vào nhóm hydroxyl 3’ tự do trên chuỗi đang lớn, cũng giống sự tương tác của nhóm 3’ hydroxyl với triphosphat và loại bó nhóm xuất diphosphat là giai đoạn quan trọng nhất

Tách DNA

Sự nhăn rộng bán hảo toàn

Sự phiên mã - Tông hợp ARN Acid ribonucleic (viết tắt ARN hay RNA) là một trong hai loại acid nucleic, là cơ sở di truyền ơ cấp độ phân tử. Ớ một số loài không có ADN (như một số loại virus), thì ARN đóng vai trò là vật chất di truyền. Nó khác với ADN ở chỗ có dạng mạch đơn hoặc mạch vòng, chứa đường ribose thay vì deoxyribose và uracil thay cho thymin. 164

Chương 4. Nhóm chức hữu cợ Có 3 loại ARN: •

ARN thông tin (kí hiệu: raARN, viết tắt từ messenger ARN): gồm một sợi polynucleotid dạng thăng, có chức năng sao chép thông tin di truyền từ gen cấu trúc đem đến Riboxom là nơi tông hợp protein.

•

ARN vận chuyến (kí hiệu: tARN, viết tắt từ transport ARN)\ là polynucleotid có từ 80 đến 1 0 0 ribonucleotid tự xoắn như hình chạc ba nên một số đoạn có nguyên tắc bổ sung A-U, G-C. Có những đoạn không có nguyên tắc bổ sung, những đoạn này tạo thành các thùy tròn. Một trong các thùy tròn mang bộ ba đối mã. Một sợi mút của sợi ARN 3' gắn với một acid amin và đầu mút tự do 5'. Mồi tARN chí vận chuyển một loại acid amin ứng với bộ ba đối mã. Các acid amin sẽ được vận chuyến đến riboxom để tổng hợp protein.

•

ARN riboxom (kí hiệu: rARN): gồm một mạch dạng xoắn tương tự tARN.

Trong quá trình phiên mã, trình tự nucleotid cua các gen trên ADN được sao chép lại trên phân tưARN thông tin nhờ sự hoạt động của ARN polymerase. Quá trình này tương đối giống nhau ớ ca tế bào sinh vật nhân sơ và nhân chuẩn. Điều khác biệt đáng chú ý là ở sinh vật nhân chuẩn, ARN polymerase kết hợp với một so enzym tham gia vào quá trình chế biến ARN thông tin, điều này cho phép quá trình chế biến ARN thông tin có thế diễn ra ngay khi khởi đầu sự phiên mã. Phân tử ARN thông tin mới đầu được tạo thành có tuôi thọ ngắn, chưa được hoặc chỉ mới xử lý một phần được gọi là tiền ARN thõng tin (pre-mRNA) đến khi hoàn thành quá trình chế biến thì gọi là ARN thông tin trương thành. Dịch mã

Do ARN thông tin không nhất thiết phải được chế biến hay vận chuyển, quá trình dịch mã bới ribosom có thê bất đầu ngay sau khi quá trình phiên mã được thực hiện. Do vậy, người ta nói rằng quá trình dịch mã ớ sinh vật nhân sơ là "kép" với quá trình phiên mã, và diễn ra sự "cùng sao chép". ARN thông tin của sinh vật nhân chuẩn đã qua quá trình chế biến và vận chuyển tới tế bào chất (ví dụ ARN thông tin trưởng thành) có thế được dịch mã bới ribosom. Quá trình dịch mã diễn ra tại các ribosom trôi tự do trong tế bào chất hoặc trực tiếp với túi nội chất bới các hạt tín hiệu nhận biết. Do vậy, không giống như sinh vật nhân sơ, quá trình dịch mã của sinh vật nhân chuẩn không hoàn toàn song song với quá trình phiên mã. Ngày nay với những kỹ thuật hiện đại có thế nhận dạng AND và được áp dụng trong các phòng thí nghiệm pháp y.

4.9. Amino acid và peptid Amino acid là họp chất gồm chức amin -N H 2 và chức acid carboxylic -CO O H . Amino acid là những chất cơ sở hình thành protein. Có 20 amino acid khác nhau là alanin (Ala, A), arginin (Arg, R), asparagin (ASN, N), acid aspartic (ASP, D), cystein (Cys, C), glutamin (Gin, Q), acid glutamic (Glu, E). glycin (Gly, G), histidin (His, H), isoleucin (lie, I), leucin (Leu, L), lysin (Lys, K), methionin (Met, M), phenylalanin (Phe, F), prolin (Pro, P), serin (Ser, S). threonin (Thr, T), tryptophan (TRP, W), tyrosin (Tyr, Y) và valin (Val, V). Thứ tự sắp xếp các amino acid quyết định tính chất và hình dáng của protein. Các amino acid là những chất quang hoạt. Các amino 165

Hỏa hữu cơ acid tự nhiên thuộc dãy L. Sử dụng hệ thống danh pháp R, s để mô tả cấu hình tuyệt đối của các amino acid. Thông thường hay sử dụng hệ thống D, L đế gọi tên acid amin. A m in o acid dãy aliphatic NH3 Q R

Alanin R = Me Glycin R = H Leucin R = -CH 2CH(CH 3 )2 Valin R = -CH(CH 3)2

!_) _

[f o

Me

■

■

Ọ v

OH

H _ Ọ. n Prolin Amino acid vòng

A m in o acid dãy thơm

o

NH„

o

R

o Acid aspartic R = -C H 2CO O H Acid glutaric R = -CHjCHUCOOH

A m ino acid đa ch ứ c am in H HN ^

X

NH

nh

o

o

N

o

2

Arginin

Histidin

H yd ro xy am inoacid NH3

n

HO.

o

OH

Serin

o

Threonin

A m ino acid chứ a lưu huỳnh NH,

o

HS, Cystein

o

Methionin o

A mi die amino acid o

NH-,

HoN Asparaein

166

o

H?N Glutamin

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ Peptid là polymer sinh học quan trọng. Các a-am ino acid liên kết với nhau bằng liên kết amid. Liên kết amid còn gọi là liên kết peptid. Liên kết amid được tạo thành bởi chức amin -N H 2 của một phân tứ amino acid này với chức acid -C O O H của phân tử amino acid kia. Liên kết peptid ký hiệu -CONH-. Hai phân tử amino acid liên kết với nhau bằng liên kết peptid tạo thành dipeptid. Protein là phân tử polvpeptid. Protein có một hoặc nhiều chuồi polypeptid. Mỗi chuồi polypeptid bao gồm các amino acid. Các chuỗi polypeptid viết thứ tự các acid amin dưới dạng 3 hoặc 1 ký tự mã hóa, ví dụ Ala-Val-Lys (3 ký tự) hoặc AVK (1 ký tự). Đầu và cuối của chuỗi polypeptiđ kết thúc bàng chức amino và chức carboxy. A la n in

V a ,in

L y sin

Alanylvalyl lys in (Ala-Val-Lys hoặc AVK)

Các polypeptid sinh học có tên gọi thông thường. Ví dụ, insulin là một polypeptid quan trọng chứa 51 amino acid.

4.9.1. Chức n ăn g cấu trúc cơ bản của a m in o acid Các acid amin có chứa amin -N H 2 , chức acid -C O O H và gốc “R”. Tồn tại 20 gốc “R” cho nên có 20 amino acid khác nhau. Trong chuỗi peptid các gốc “R” sắp xếp thành mạch nhánh. Các gốc “R” có thế là aliphatic, thơm, acid, base, chứa nhóm hydroxyl hay lưu huỳnh hoặc nhóm amidic. Tuy nhiên, prolin có vòng chưa no. Ờ đó mạch nhánh liên kết tại điểm cuối của mạch chính chứa nitơ.

M ộ t amino acid

c ấ u trúc lưỡng cực của alanin

Phân tử amino acid có điện tích bằng không vì có 2 nhóm chức có điện tích trái dấu. Phân tử có hai điện tích trái dấu gọi là ion lưỡng cực. Phân từ amino acid tạo ion lưỡng cực vì chức amin tiêpnhận proton từ chức acid (chức acid cho proton).

4.9.2. Các am ino acid thiết yếu Tất cả các sinh vật sống có thể tong họp các amino acid. Tuy nhiên, các dộng vật bậc cao thiếu khả năng tổng hợp một so amino acid nhu cầu cho protein. Do đó, những động vật bậc cao hơn đòi hỏi một so amino acid chính có trong thành phần ăn uống. Các amino acid đó gọi là amino acid thiết yếu. Ớ người, các amino acid thiết yếu là lysin, leucin, isoleucin, methionin, 167

Hóa hữu cơ phenylalanin, threonin, tryptophan, valin. Histidin và arginin được xem như những amino acid thiết yếu của trẻ con, vì cơ thể trẻ con không có khả năng tong họp ra chúng.

4.9.3. A m in o acid g lu cog en và cetogen Khung carbon cúa amino acid tham gia quá trình chuyển hóa năng lượng. Căn cứ vào các sản phâm thoái hóa, có thể phân chia amino acid thành hai loại: Amino acid glucogen và amino acid cetogen. Các amino acid chuyển hóa thành glucose và glycogen gọi là amino acid glucogen như alanin, arginin, asparagin, cystein, glutamin, glycin, histidin, hydroxyprolin, methionin. prolin, serin và valin. Trong quá trình chuyển hóa, các amino acid glucogen bị thoái hóa hình thành hệ thống pyruvat hoặc chu trình Kreb (còn gọi là chu trình TCA) như cetoglutarat hoặc oxaloacetat. Các chất này là tiền chất tạo glucose thông qua quá trình glucogen hóa. Các amino acid hình thành các acetyl coenzym A (acetylCoA) hoặc acetoacetyl coenzym A (acetoacetylCoA) gọi là amino acid cetogen. Leucin và lysin là những amino acid cetogen. Một vài amino acid như threonin, isoleucin, phenylalanin, tyrosin và tryptophan đồng thời là amino acid glucogen và amino acid cetogen.

4.9.4. A m in o acid tron g

CO’

thê con n g u ò i

Tất cả các mô của con người có khả năng tổng hợp các amino acid không thiết yếu, chinh sửa amino acid và chuyển đổi bộ khung carbon không amino-acid thành các amino acid và dẫn xuất khác chứa nitơ. Tuy nhiên, gan là cơ quan chính của sự trao đối các họp chất đạm trong cơ thê. Thức ăn là nguồn protein chủ yếu của các amino acid thiết yếu (hoặc nitơ). Chế độ ăn uống, sự tiêu hóa protein để hình thành amino acid. Sự hấp thụ thông qua các tế bào biêu mô và nhập vào máu. Trong cơ thế chúng ta, amino acid được sử dụng để tổng họp protein và các họp chất khác chứa nitơ. chúng bị oxy hóa để sản sinh năng lượng. Tế bào protein, kích thích tố (thyroxin, epinephrin và insulin), dẫn truyền thần kinh, creatin phosphat, các hem của hồng cầu. cytochrom, melanin (sắc tố da) và base của acid nucleic (purin và pyrimidin) đều chứa nitơ của amino acid có nguồn gốc sinh học là thành phân quan Irọng được tìm thấy ở người. Thức ăn ị

T iê u hóa

A m ino acid trong cơ thể M à n g t ế bào

Nitơ

U re và các châ t chứ a nitơ

Bài tiế t theo nước tiểu

168

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ

4.9.5. Tính ch ất a cid -b a se của a m in o acid Phân tử amino acid trung hòa là ion lưỡng cực. Vì the amino acid không hòa tan trong dung môi không phân cực như ether, nhưng các amino acid không bị proton hóa và chức acid không bị ion hóa thì tan được trong ether. Amino acid thường có điểm chảy cao. Ví dụ: Điểm chảy của glycin là 262°c và momen lưỡng cực lớn. Điếm nóng chảy cao và dễ hòa tan vào nước hơn ether làđiêm đặc trưng của muối, chứ không phai đặc trưng của phân tử hữu cơ không tích điện. Điều này thế hiện trong tất cả các họp chất có ion lưỡng cực. Nước là dung môi tốt nhất cho hầu hết amino acid vì nước solvat hóa nhóm ion nhiều như nước solvat các ion của một muối. Momen lưỡng cực lớn là đặc trưng của các họp chất ion lưỡng cực ẩn chứa những đặc tính phù hợp hợp chất tích điện. Giá trị pKa của amino acid thể hiện đặc trưng của phân tử trung hòa có ion lưỡng cực. Peptid có thê tồn tại như một ion lưỡng cực, vì giá trị pH gần 7, có nghĩa các nhóm amin bị proton hóa "''NHí và nhóm acid cacboxylic bị ion hóa -C O O '.

4.9.6. Điêm đ ă n g điện của a m in o acid và peptid Điểm đăng điện pl hoặc pH đẳng điện là giá trị pH của phân tử không tích điện hay điện tích bằng không. Đây là đại lượng quan trọng xác định tính acid hoặc tính base của amino acid. Để có diêm đăng diện thì phân tử phải lưỡng tính, phải có đồng thời hai nhóm chức acid và base. Đối với amino acid chỉ có một chức acid và một chức base thì điếm đăng điện tính từ giá trị pKa của phân tử theo công thức: pKaj+ pKa2 Đối với amino acid, số nhóm chức lớn hơn 2 đều có khả năng ion hóa, như lysin, công thức tính pl cũng tương tự, nhưng 2 giá trị pKa phải là giá trị pKa của 2 nhóm mất và thu điện tích cua phân tử amino acid dạng trung hòa. Vùng tách protein phù họp theo điểm đẳng điện gọi là vùng đang điện. Giá trị pH thấp hơn giá trị pl thì protein có hệ thống điện tích đương, khi pH lớn hơn p Ị protein có hệ thống điện tích âm. ứ n g dụng nguyên tắc này trong phương pháp điện di gel đê tách các protein. pH của gel điện di được xác định bởi pH dung dịch đệm của gel đó. Nếu pH của đệm lớn hon pl của protein đang điện di thì protein sẽ di chuyển về cực dương (điện tích âm tương tác với cực dương). Tương tự, nếu pH dung dịch đệm bé hơn pi, protein di chuyển về cực âm (điện tích dương tương tác với cực âm). Neu pH của đệm bằng pi, protein không di chuyền. Áp dụng phương pháp này có thể tách được các amino acid riêng biệt. Trong môi trường acid, amino acid ở dạng cation (tích điện dương), nếu tăng dần pH, amino acid lần lượt nhường proton thứ nhất chuyển qua dạng lưỡng cực (trung hoà về điện), nếu tiếp lục tăng pH, amino acid sẽ nhường proton thứ hai chuyển thành dạng anion (tích điện âm). Vì vậy đôi khi người ta coi amino acid như một di-acid. H H' R - C - C O O H —— -----+n h 3 Cation

H

_

If

R-C-COO +n h 3 lon lưỡng cực

—

H R-C-COO NH2 Anion

Tính lưỡng cực của amino acid

Tương ứng với độ phân ly H+ của các nhóm -COOH và -NH 3 + có các trị số pK] và pK-2 (biểu thị độ phân ly của các nhóm được 1/2). Từ đó người ta xác định được pHj (pi = pH đẳng điện) = 169

Hóa hữu cơ (pK| + pK.2 )/2 . Ví dụ: khi hòa tan glycin vào môi trường acid mạnh thì hầu như glycin đều ớ dạng cation. Nếu tăng dần lượng kiềm, thu được đường cong chuẩn độ. Trên đường cong chuẩn độ thấy rằng: glycin lần lượt nhường 2 proton trước tiên chuyến sang dạng lưỡng tính và sau cùng chuyến thành dạng anion. Có the giải trình các quá trình trên thông qua đường cong chuẩn độ glycin trong môi trường acid. NH 3 pkj

NH3

pK 2

N |-|2

CH 2

CH 2

=*=*

ch2

COOH

COO

COO

Tương đương độ phân ly của nhóm -COOH được một nửa có trị số pKi= 2,34 và độ phân ly của -NH 3 4 được một nửa có trị số pK.2 = 9,60. Như vậy ta có: _II:_ 2,34+9,60

pi li - ------- ---------- - 5,97 2

Đ ư ờng cong chuẩn đ ộ của glycin IM ỏ 25"c

Mặt khác tại pKi + 2 sự phân ly H + của nhóm -COO' glycin là 99%, chỉ 1% ở dạngCOOH và ở pK.2 - 2 dạng -NH 3 + là 99%, chỉ 1% ở dạng -NH2. Như vậy trong vùng pH từ pK| + 2 đến pK. 2 - 2 , phân tử glycin chủ yếu ở dạng lưỡng tính và kết quả ta có một vùng đắng điện. Ngoài ra các amino acid trong gốc R có thêm nhóm -COOH hay -NH 2 sự phân ly của chúng sẽ có thêm một trị số phân ly nữa -pKR.

4.10. Tầm quan trọng của nhóm chức về xác định tác dụng tính của thuốc • • ơ và độc • Các nhóm chức trong phân tử thuốc là yếu tố quan trọng trong liên kết với các thụ thể. cấu trúc các nhóm chức liên quan chặt chẽ đến tác dụng dược lý của thuốc. Các thuốc có nhóm chức hydroxyl hoặc chức amin có khuynh hướng tạo liên kết hydro với thụ thế,

4.10.1. S ự tư ơ n g q u an giữ a cấu trúc và tác d ụ n g của th uốc sulfa Hiện nay có hơn 10.000 chất được tổng họp có cấu tạo tương tự suỉíầnilamid. Tuy nhiên chỉ có 40 chất được sử dụng làm thuốc điều trị theo qui định. Các thuốc sulfa có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn nhưng không diệt được vi khuẩn. Theo con đường sinh tống hợp, những thuốc này tác dụng trên các phản ứng hóa sinh tong hợp acid tetrahydrofolic, ức chế tổng họp 170

Chương 4. Nhỏm chức hữu cợ dihydropteroat và bắt chước khuôn mẫu của acid para aminobenzoic (PABA). Chức amin đóng vai trò tác dụng quan trọng cua thuốc sulfa. Ngoài ra, các yếu tố cấu trúc làm tăng khanăng kháng khuân của thuốc còn phụ thuộc vào các diêu kiện sau: a) Chức amin và nhóm sulfonyl ơ vị trí para với nhau, có nghĩa là hai nhóm thế ở vị trí para trên vòng benzen là yếu tố cần thiết. b) Chức amin (PỈ1 -NH 2 ) có thế bị thế, nhưng dạng không bị thế là tối ưu. c) Sự thay thế vòng benzen hoặc thêm nhóm chức vào vòng benzen có xu hướng giam kha năng tác dụng của thuốc. d) Thêm nhóm thế vào chức -SO 2 NH 2 (N ’- nhóm thế) có khuynh hướng tăng tác dụng cua thuốc. e) Thêm 2 nhóm thế vào SO 2 NI Ỉ2 (N',N'--hai nhóm thế), thuốc không còn tác dụng. S 0 2 NH2

, NH,

nh Sulfanilamid Thuốc sulfa đầu tiên

T f ìĩ

2

Cấu trúc tổng quát của sulfonamid R= -SOoNHR' hoặc -S O 3 H

Prontosil

Prontisol là thuốc nhuộm azo có cấu trúc gần giống với cấu trúc của sulfanilamid. nhưng sự biến dôi có 2 nhóm thế tại nhóm -NH 2 . Prontosil hoàn toàn không có tác dụng kháng khuân. Nếu khứ hóa liên kết -N =N - sẽ chuyến thành chất có tác dụng giống sulfanilamid. Thế nhóm dị vòng vào sulfanilamid như sulfadiazin, sulfathiazol và sulfoxazol làm làm tăng tính kháng khuẩn, có phô kháng khuẩn rộng, tan nhiều trong nước và bài tiết chậm. so

2n h r N —\ Sulfadiazin R=

//

Me

;-----,) \ \ Suli'oxazol a u l i u AR= az.ui

Me

N~A Sulfathiazol R S u l l a t h i a z o l l<=

IV-

N

4.10.2. Sụ liên quan giữa câu tạo và tác d ụ n g của penicillin Nhóm kháng sinh penicillin còn gợi là kháng sinh (3-lactam có tác dụng kháng một số vi khuân gây bệnh. Penicillin G lần đầu tiên được tách chiết từ nấm Penicỉllium notation, từ đó đến nay các nhà khoa học không ngừng tìm cách biến đôi câu trúc đê thu được kháng sinh mới có tác dụng kháng khuân cao hơn, tăng đê kháng acid, tăng hiệu quả sinh khả dụng và giảm độc tính. Penicillin G có cấu trúc phân tử phức tạp, chứa các nhóm chức khác nhau như phenyl, alkyl, amid, acid carboxylic và vòng (3-lactam.

Penicillin G

COOH

Penicillin đ ầ u tiên của n h ó m k h á n g sinh penicillin

171

Hóa hữu cơ lính không ôn định cua vòng P-lactam phụ thuộc điện tích dương có trên nguvên tư carbon cua nhóm carbonyl amid. Điện tích dương càng lớn vòng (3-lactam càng kém bền. Biến dôi penicillin bằng cách thêm vào các nhóm đẩy electron cạnh nhóm amid nhằm giảm điện tích dương trên carbon của carbonyl amid. Ví dụ thêm nhóm -OH hoặc nhóm -NHi. Sự biên đôi như vậy làm cho vòng P-lactam ôn định hưn về khả năng kháníi acid. Ví dụ, chức amin trong amoxicillin và ampicillin làm tăng tính bến vững cua vòng P-lactam.

Amoxicillin R= OH Ampicillin R= H Bổn vững irong acid

COOH Methiocillin

Thông qua các penicillin bán tống hợp có thê nhận xét, penicillin chứa nhóm phân cực lớn có thê dễ dàng vượt qua thành tế bào của vi khuấn Gram âm và có phổ kháng khuân rộng. Ví dụ, nhóm amin trong amoxicillin làm cho phân tử phân cực, cho nên amoxicillin có khá năng kháng vi khuân Gram âm và vi khuẩn Gram dương. Có thế tóm tắt như sau: a- Oxy hóa lưu huỳnh thành sulfon hoặc sulfoxid làm giảm tác dụng của penicillin, nhưng tăng khá năng bền vững trong acid. b- Nhóm carbonyl cua vòng P-lactam và nitơ là những yếu tố thiết yếu. c- Nhóm carbonyl của amid cần thiết cho tác dụng cùa penicillin. d- Gốc R trên carbonyl amid là cơ sở làm thay đổi cấu trúc ảnh hướng đến tác dụng, độ ôn định và kháng acid có hiệu quả. e- Mọi sự thav đổi khác đều làm giảm hoạt tính của penicillin. 1- Nhóm cồng kềnh lập thế ớ cạnh carbonyl amid làm tăng tính bền vững cua vòng P' lactam. Nhóm cồng kềnh lập thể cạnh nhóm carbonyl amid sẽ ngăn cản penicillin xâm nhập vào vùng hoạt dộng phân huy penicillin cứa enzym (vùng (3-lactamase), nhưng vẫn cho phép penicillin tới vùng hoạt dộng liên kết protein và penicillin. Ví dụ, methicillin mang nhóm methyl cồng kềnh bên cạnh nhóm carbonyl amid nên có khả năng đề kháng Ị3-lactamase. Thêm nhóm phân cực vào gốc R liên kết với nhóm carbonyl amid tạo khả năng dễ dàng vượt qua thành tế bào vi khuấn Gram âm và do đó tăng tính kháng khuấn.

4.10.3. Đ ộc tính của p a ra ceta m o l (a ceta m in o p h en ) ] loạt hóa sinh học là cơ chế độc tính cố điến. Các phán ứng enzym làm thay đổi các nhóm chức hoặc cấu tạo hóa học các phân tư thuốc. Ví dụ, enzym làm mất tính thơm và nhóm chức hydroxyl cua thuốc giam đau acetaminophen (paracetamol) và tạo thành N-acetyl-p-benzoquinon imin là tác nhân tốn thương gan. Paracetamol gây tốn thương gan và nếu thêm nồng dộ rượu có thê suy gan.

172

Chương 4. Nhóm chức hữu cơ H N

HO —

H3C Paracetamol (Acetaminophen)

H oạt hóa sinh học

o

h 3c N -A cetyl-p-benzoquinon imin

T á c n hân gây tổn thương gan

4.11. Tâm quan trọng của nhóm chức và ổn định thuốc Qua các ví dụ trên, các nhóm chức đóng vai trò quan trọng trong sự ốn định thuốc. Một số nhóm chức trong phân tử thuốc dễ bị biến đổi do hóa chất. Chức ester của phân tứ thuốc dễ bị thủy phân. Ví dụ, aspirin dễ bị thủy phân thành acid salicylic. Tương tự, trong phân từ thuốc có các nhóm chức dễ bị oxy hóa như chức alcol. OH

Aspirin

Acid salicylic

Insulin là một protein chứa liên kết amid. Các liên kết amid không ổn định trong môi trường acid và không thích hợp khi sử dụng bằng đường uống. Giống như bất kỳ các protein khác, qua đường tiêu hóa insulin bị thủy phân thành các amino acid và hoàn toàn không còn tác dụng. Các thuốc chứa liên kết đôi có cấu hình cis-trans không thích hợp với ánh sáng. Nhiều monoterpen và sesquiterpen không bền ớ nhiệt độ cao. Một số thuốc nhạy cảm với nhiệt độ do cấu tạo phân tử.

173

Hóa hữu cơ

5.1. Các loại phản ửng và cắt đứt liên kết Các chuyển hóa các chất hữu cơ trong tự nhiên và đời sống luôn là những chuỗi phản ứng khác nhau. Các phán ứng xảy ra do sự cắt đứt liên kết cũ tạo thành liên kết mới tạo thành các họp chât hữu cơ bền vững. Các kiểu cắt đứt liên kết hình thành nên các tiểu phân. Sự tương tác giữa các tiểu phân như gốc tự do, các ion trái dấu trong hóa hữu cơ thường gọi là carbocation và carbanion. Có thế sấp xếp các phản ứng hữu cơ theo các loại khác nhau tùy thuộc vào cơ chê phản ứng.

5.1.1. Phân loại các phản ứng Các loại phản ứng thường xảy ra trong hóa hữu cơ có thể phân loại như sau: Loại phản ứng

Nội dung phản ứng

Phán ứng gốc

Liên kết mới hình thành do gốc tự do của tác nhân

Alkan và alken

Phản ứng cộng hợp

Sự kết hợp của hai 2 hệ thông đê hình thành một hệ thống duy nhất

Alken, alkyn, aldehyd và ceton

Phan ứng tách loại

Loại phân tử nước, hydro halogen, hoặc halogen khỏi một phân tử

Alcol, alkyl halid hoặc alkyl dihalid

Thay thế một nguyên tử Phan ứng thế

176

Đối tượng có phản ứng

hay nhóm nguyên tử bằng

nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác

Alkyl halogen, alcol epoxid, acid carboxylic và các dẫn xuất, benzen và các dẫn xuất

Quá trình oxy hóa là quá trình mất electron

Alken, alkyn, alcol bậc 1 , bậc 2 , aldehvd và ceton.

Phản ứng oxy hóakhư

Quá trình khử là quá trình nhận electron

Alken, alkyn, aldehyd, ceton, alkylhalid, nitriỊ acid carboxylic và dẫn xuất, benzen và dẫn xuất

Phản ứng Pericyclic

Phản ứng xảy ra là kết qụả của một chu kỳ sắp xếp các electron

Các dien liên họp, họp chất carbonyl a ,p chưa no

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ

5.1.2. Cắt đ ứ t liên kết và hình th ành các tiểu phân phản ứng Một liên kết có thế bị cắt đứt theo kiểu dị ly hoặc đồng ly. Ví dụ. có liên kết cộng hóa trị giữa hai nguyên từ hoặc hai nhóm nguyên từ A và B. A-B có the là các phân tử như halogen, các chất hữu cơ. c ắ t đứt đồng ly thường xảy ra trong môi trường ánh sáng, nhiệt hoặc có xúc tác. c ắ t đứt dị ly thường do phân tử có độ phân cực và tác dụng của môi trường phân cực. Sự cắt đứt đồng ly Khi liên kết bị cắt đứt, cặp electron được phân đôi. Trên mỗi tiểu phân mang một electron tự do. Các tiêu phân đó gọi là gốc tự do.

CH =CH-CH2’

CH 3CH 2

2

là

hai g ố c tự do

Các gốc tự do tham gia các phản ứng theo cơ chế gốc. Sự cắt đút dị ly Khi liên kết bị cắt đứt, cặp electron liên kết thuộc A hoặc B. Af-*—B ------*- A+

+ B

hoặc

A —7 1 - 1 3 ----- *- A~

+ B+

A+ và B~ là các ion. Neu tiếu phân tạo thành A+ hoặc B+ là R+ thì tiếu phân đó gọi là carbocation. Neu tiếu phân B~ hoặc A ' là R ' thì tiểu phân đó gọi là carbanion. Carbocation và carbanion là những tiểu phân dóng vai trò quan trọng trong các phan ứng thể, cộng hợp và tách loại. Cấu tạo và tính chất tiếu phân tạo thành khi cắt đứt liên kết Gốc tự do Gốc tự do (ký hiệu R-) là những tiểu phân có chứa 1 electron tự do (không cặp đôi) ở nguyên tứ carbon (trên orbital p có 1 electron). Gốc tự do được tạo thành do sự cắt đứt đồng ly liên kết cộng trị dưới tác dụng của ánh sáng hoặc nhiệt. Gốc tự dổ có cấu trúc phăng. Ba liên kết của carbon o nằm trong một mặt phắng. Orbital p chứa một electron thẳng góc với mặt phẳng đó. Carbocation Carbocation (ký hiệu R+) là những cation mà trung tâm điện tích dương ở nguyên tử carbon, trên orbital p không có electron (orbital trống). Carbocation được tạo thành khi cắt đứt dị ly liên kết cộng trị hoặc khi cộng hợp proton H+ vào nối đôi, nối ba. CH CH=CH + H+ 3

2

—

C H 3 C H -C H 3

Carbocation có cấu trúc phắng. Ba liên kết của carbon c + nằm trong một mặt phẳng. Orbital trống (không có electron) có trục đối xứng thẳng góc với mặt phắng đó. 177

Hóa hữu cơ Carbanion Carbanion (ký hiệu R") là những anion mà điện tích âm (2 electron) tập trung chủ yếu ở nguyên tư carbon (trên orbital p có 2 electron). Carbanion dược tạo thành khi cắt đứt dị ly liên kết cộng hóa trị. 11-CII2 CHO + HO" -*• "CIỈ2 -C Ỉ10 + H20 Carbanion có cấu trúc hình tháp, tâm là nguyên từ carbon và 4 đính là 3 nhóm thế và cặp electron. Các hình dưới minh họa trạng thái không gian của carbocation, carbanion và gốc tự do.

C ấ u tr ú c phẳn ịỊ c ủ a c a r b o c a tio n

C ũ u tr ú c hình th á p c u a c a rb a n io n

o r b ita l p kh ô n g c ó e le c tr o n

o r b ita l p c ó 2 e le c tro n

C â li tr ú c p h a n g c ủ a

ỊỊÔVlự do

o r b ita l p c ó I ele ctro n

Carben Carben ký hiệu RR'C: là tiểu phân có 2 electron không liên kết ở lớp ngoài cùng cua nguyên từ carbon. Ví dụ: H 2 C: , C12 C: , CH 2 =CHCH: Nếu 2 electron phân phối trên 2 orbital p, carben ở dạng lưỡng gốc. Neu 2 electron cùng phân phối trên một orbital p, trên carbon có một orbital p trống không có electron. Carben có dạng một ion dương đóng vai trò một tác nhân ái điện tử.

Orbital trống Orbital sp 2

C â u irúc c ủ a c a rb en C H t

|-|

Lưỡníị gốc, trên m ỗi orbital p có 1 electron

C ấ u trúc của lưỡng g ố c CH^

Độ bên của các tiêu phân Độ bền cua các tiều phân phụ thuộc vào cấu trúc electron. Mật độ điện tích trên carbocation và carbanion càng giảm thì năng lượng của chúng càng thấp và chúng càng bền (dễ tồn tại trong các quá trình phan ứng). Các hiệu ứng electron I, c và H làm giảm m ật độ điện tích có ảnh hưởng quyết định đến độ bền vững của các tiểu phân. Carbocation bền vững khi điện tích dương được giải tỏa. Các hiệu ứng +1 và +c có tác dụng làm cho carbocation bền vững hơn. V íd ụ :C H 3+ < CH 3 CH2+ < (CH 3 )2 CH+ < (CH 3 ) 3 C+ do hiệu ứ n g +1 của CH 3 CH3+ < C 6 H 5 CH 2 +< (C 6 H 5 ) 2 CH+ < (C 6 H 5 ) 3 C+ do hiệu ứng

178

+c của C

6

H5

Chương 5. Các phán ứng hóa học trong hóa hữu cơ Carbanion bền vững khi có các nhóm hút electron. Hiệu ứng -I và -C làm tăng độ bên của carbanion. Ví dụ:

CH3- < (CF 3 )2 C H -< (C 6 H 5 ) 2 CHCH 3 _CH 2 CH2- < c h 2 = c h - c h 2- < (CH 2 =CH) 2 CH-

Các gốc tự do kém bền và có khả năng phản ứng cao. Các nhóm alkyl, aryl làm tăng độ bền. Nhóm phenyl CộH$- có khả năng có hiệu ứng + c hoặc -C Ví dụ:

CH3- < CH 3 CH2- < (CH 3 )2 CH- < (CH 3 ) 3 C. CH3- < C 6 H 5 CH2-< (C 6 H 5 ) 2 C H -< (C 6 H 5 ) 3 C-

Các nhóm thế X có hiệu ứng I, c và H ở vị trí para trong gốc p-X-CgH 4 CH 2 - làm cho độ bền của gốc tăng lên.

5.2. Phản ửng gốc. Gốc tự do Phản ứng dây chuyền ở đây khái niệm gốc có nghĩa là gốc tự do. Phản ứng gốc có nghĩa là phản ứng của các gốc tự do. Gốc tự do có khả năng phản ứng rất cao và thời gian tồn tại rất ngắn. Gốc tự do có một điện tư không ghép đôi. Gốc tự do là gốc thiếu electron và thường không tích điện, v ề phương diện hóa học, gốc tự do rất khác với các chất có số chẵn electron và các chất thiếu electron khác như carbocation hoặc carben. Có thể xem gốc tự do là một chất ái điện tử (electrophyĩ) vì chỉ cần thêm một electron đơn độc là trở thành octet bền vững. Phản ứng gốc tự do thường là phản ứng dây chuyền. Một chuỗi phản ứng có 3 giaiđoạn: Giai đoạn khơi mào, giai đoạn phát triển, giai đoạn kết thúc chuỗi phản ứng. Ví dụ: phản ứng halogen hóa alkan là một phản ứng dây chuyền gốc tự do.

5.2.1. Điều chế alkyl halid R -X Các halogen như clor hoặc brom tác dụng với alkan có ánh sáng (hv) hoặc nhiệt độ cao tạo thành các alkyl halid. Phương pháp này thường thu được hồn họp các chất chứa mono, di, tri và tetra halogen. Tuy thế, phản ứng này thường là phản ứng quan trọng của alkan vì chỉ có phản ứng này mới chuyển hóa alkan “trơ” thành các alkyl halid có khả năng phản ứng. Ví dụ đơn giản làphản ứng giữa methan và clor thu được các dẫn xuất clor hóa của methan. hv

CH4 + CI7 — Methan

CH3CI

CH2C 12

+

+

CHCI3 +

Methylclorid Dicloromethan

Cloroform

CCI4 Carbon tetraclorid

Đê có lượng tối đa sản phẩm mono halogen, phản ứng thế gốc tự do xảy ra có Ví dụ, khi có lượng dư methan thì sản phẩm chù yếu là methyl clorid (đoromethan). CH

4

+ Cl

Methan (Lượng dư lớn)

2

i

CH CI 3

+

dư lượng alkan.

HC1

Methyl clorid

179

Hóa hữu cơ Tương tự. khi đun nóng lượng dư cyclopentan với clor ở 250 °c thu được sản phấm chú yếu I clorocyclopentan (95%) và một ít diclorocyclopentan. Cl

250°c 250°c

C 1-,

^ỵ ^ C r c\ ; Cloro cyclopentan

Cyclopentan

^s J r c i 1.2-Dicloro cyclopentan

1.3-Dicloro cyclopentan

CÓ thể xem phản ứng dây chuyền gốc tự do như là phán ứng thế gốc tự do vì gốc tự do như là chất trung gian và cuối cùng là một nguyên tử hydro của alkan bị thay thế bởi nguyên tử halogen. H

H H

hv

C1?

r ^

C

I

J

I

+ HC1

Clorocyclohexan (50%) CH3

H ,c

c h 3

- Q —1-| + B ĩ t

— — »■

H 3C “ C ~ B r

CH3

+ HBr

ch3 t - But yl br omi d

(90%)

Nhiệt độ cao hoặc ánh sáng cung cấp năng lượng để cắt đứt đồng ly liên kết Cl-Cl. Khi chia đôi đồng ly thì một electron của liên kết hóa trị còn lại trên mỗi nguyên tử clor. Mũi tên cong chỉ sự di chuyển của electron. Phân từ clor CI2 bị phân ly thành hai nguvên tử clor hay hai gốc clor. Đây là bước thứ nhất, giai đoạn khơi mào hướng đến phản ứng thế nguyên tứ hydro của methan bằng nguyên tử clor. •

Giai đoạn khơi mào: Giai đoạn khơi mào tạo chất trung gian hoạt động. Nguyên tứ clor có khả năng phản ứng mạnh vì có một electron không ghép đôi. Khuynh hướng ái điện tứ của nguyên từ clor là tìm ihêm một electron để trở thành octet. Nguyên tử clor chiếm electron của hydro từ methan. HlecLron không ghép đôi CĨ^-CI

—

“ Cl -

P h ân tử clor

N g u y ê n tử clor, g ố c clor

• Giai đoạn phát triên: Ở giai đoạn này, chất trung gian hoạt động (Cl') tác dụng với phân tử CH 4 bền vững tạo thành gốc tự do hoạt động khác ('CH 3 ) rồi tạo thành phân tử sản phấm (MCI). Giai đoạn phát triền hình thành một chất ái điện từ mới là gốc tự do methyl có một electron không ghép đôi. Gốc methyl là gốc tự do. Trong bước thứ hai của giai doạn phát triển, gốc tự do methyl chiếm nguyên tử clor từ phân tứ clor (CI2 ) và sinh ra phân tử cloromethan (CIỈ 3 CI) và gốc clor (CT). H3C W

^ C .

•c h lã ^ v ^ c ì^ c i

----- _ ----- »

-CH 3 + HCI CH3CI + . C 1

• Giai đoạn kết thúc: Những phản ứng giữa các gốc tự do tương tác với nhau tạo thành ethan, CI2 hoặc methyl clorid. Ở giai đoạn này các tiểu phân hoạt động mất dần và không sinh ra. 180

I

Chương 5. Các phán ứng hóa học trong hóa hữu ■CH3

•CH3 + '

^

C H 3 -C H 3 Kthan

Gốc methyl

Gốc methyl ClGốc clor

_

•ch3 ' ; Gốc melhyl

CI 2

■C\

+

CƯ

(ìốc clor

Phân tử clor

'C I

*■ C H 3 C 1

Gốc clor

Methyl clorid

Brom hóa alkan cũng theo cơ chế như clor hóa. Chỉ có một khác biệt đó là khả năng phản ứng của gốc tự do, gốc clor mạnh hơn rất nhiều so với gốc brom. Vì vậy khá năng chọn lọc của gốc clorthâp hơn so với gốc brom. Do đó phán ứng clor hóa thường sử dụng đối với hợp chất chi có một loại nguyên tử hydro trong phân tư. Neu phán ứng thế gốc tạo thành san phẩm có trung tâm bất đối thì sản phấm phan ứng chủ yếu là hỗn hợp racemic. Ví dụ, clor hóa n-butan thì sản phấm có 71% là hồn hợp racemic 2-clorobutan, nếu brom hóa n-butan có đến 98% hỗn họp racemic 2bromobutan. Cl

lu'* c h 3c h 2c h 2c h

C H 3C H 2C H C H 3 2-Clorobutan (Hỗn hựp racemic) 71%

3

n-Butan

gr c h 3c h 2c h c h

3

2-Bromobutan (Hỗn hợp racemic) 98%

5.2.2. Độ b ề n tư o n g đối của gốc tự do Sự tạo thành các gốc tự do khác nhau từ cùng một chất ban đầu đánh giá độ bền tương đối của các gốc tự do. Độ bền gốc tự do tương đương độ bền các carbocation. Phân loại carbocation theo số nhóm alkyl liên kết trực tiếp với carbon tích điện dương. Carbocation bậc 1 có 1 nhóm alkyl; bậc 2 có 2 nhóm alkyl; bậc 3 có 3 nhóm alkyl. Hiệu ứng cảm ứng +1 (đây electron) của các gốc alky] làm giảm mật độ điện tích dương và làm tàng độ bền của carbocation. Do đó carbocation bậc 3 bền hơn bậc 2 và bậc 1. Carbocation bậc 1 bền hơn cation methyl. Theo quan điếm orbital phân tử, hiệu ứng siêu liên hợp của các gốc alkyl làm bền vững carbocalion. Đấy là do sự xen phu của các orbital ơ trên các liên kết C-H và C-C với orbital p trống rỗng cua nguyên tử carbon mang điện tích dương. Kết quả là điện tích dương giảm trên từng nguyên tử của carbocation và do đó làm tăng sự bền vững cua cả hệ thống carbocation. Có nhiều nhóm alkyl tương tác lên carbocation thì có càng nhiều liên kết G siêu liên hợp do dó carbocation càng bền vững. Hiệu ứng siêu liên hợp

A

Ha c f

Ị

R

R

R -Ò +

>

R C a rboc atio n b ậc 3

H

R c+

>

R C a rbocation bậc 2

H

R-C*

>

H C a rboc ation b ậ c i

H

H- C+

H Methyl cation

Độ bền tương đối các gốc tự do cũng giống như carbocation. Giống carbocation, các gốc tự do thiếu electron bền vững nhờ hiệu ứng siêu liên họp. Gốc tự do thế càng nhiều thì càng bền vững. Ví dụ, gốc tự do alkyl bậc 3 bền hơn alkvl bậc 2 và alkyl bậc 1. 181

Hóa hữu cơ Gốc tự do allyl và benzyl bền hơn gốc tự do alkyl vì electron không ghép đôi của gốc tự do di chuyển (delocalized) vào hệ thống liên kết n. Sự di chuyển của electron này làm tăng độ bền của phân tứ. Gốc tự do càng bền vững khi sự dịch chuyển này xảy ra càng nhanh. Do đó nguyên tứ hydro liên kết với carbon allylic hoặc với carbon benzylic rất dễ bị thế một cách chọn lọc trong phán ứng halogen hóa. Thành phần phần trăm sản phẩm thế của brom hóa lớn hơn clor hóa vì gốc brom có tính chọn lọc cao. R c h 2= c h c h 2

=

<(

H

R-C • >

Gốc benzyl

H > R-C-

R

R

Gốc allyl

R-C-

Gốc bậc 3

H

H >H-ỔH

Gốc bậc 2 Gốc bậc 1 Gốc methyl

5.2.3. Brom hóa allylic. Đ iều chế h alog en oa lk en Ở nhiệt độ cao hoặc ánh sáng tử ngoại (UV) và ở pha khí, thế halogen vào cyclohexen theo cơ chế phản ứng thế gốc tự do. Tác nhân brom hóa là N-bromosuccinimid (NBS), vì NBS phản úng với HBr sinh ra một lượng nhỏ phân tử brom (Br2 ). Brom hóa cyclohexen tạo thành 3bromocyclohexen. Nguyên tử hydro của allylic được thay thế bằng brom. Allylic có nghĩa là nhóm thế ở cạnh liên kết đôi c= c. hv

N- Br

3-B ro m o c y c lo h e x en 80%

C yclohexe n

o Su ccinim id

Cơ chế phản ứng Sự phân chia đồng ly liên kết N-Br của NBS sinh ra gốc tự do. o o [" V B r

N • +

o

Br .

o

Gốc brom lấy hydro allylic trong cyclohexen hình thành hydrobromid (HBr) và gốc tự do allylic bền nhờ sự cộng hưởng. H

H

+ HBr

Hydrobromid tác dụng với NBS sinh ra phân tử brom (Bĩ 2 ). Phân tử brom tác dụng với gốc tự do allylic tạo thành 3-bromocyclohexen và gốc brom ('Br). Phản ứng tiếp tục.

o

182

o

Chương 5. Các phàn ứng hỏa học trong hỏa hữu cơ

t

Br

5.2.4. C hất ức chế gốc tự do Chất ức chế gốc tự do là các chất kháng oxy hóa (antioxidant) hoặc chất bảo quản. Các chất kháng oxy hóa hay chất bảo quản thực phẩm ngăn ngừa các phản ứng gốc tự do không mong muốn. Các chất butyl hydroxy anisol (BHA) và chất butyl hydroxy toluen (BHT) là những chất bảo quản được thêm vào một lượng rất nhỏ trong nhiều loại thực phẩm đóng gói. Các chất bảo quan làm mất gốc tự do. ( H 3 C ) 3C

C( CH3 )3

C( CH3)3

C( CH3 )3 OMe

OMe Di-t-Butylhydroxytoluen (BHT)

t-Butylhydroxyanisol (BHA)

Vitamin c hay là acid ascorbic, vitamin E hay là or-tocopherol là 2 chất ức chế gốc tự do có trong các hệ thống sinh học. Me

HO

OH

Vitamin c Acid ascorbic

a - Tocopherol

5.3. Phản ứng cộng hợp Phản ứng cộng hợp xảy ra ở các hợp chất có electron n trong các liên kết đôi c = c (alken), liên kết ba c=c (alkyn), liên kết đôi giữa carbon và oxy c=0 (aldehyd, ceton). Có hai loại phản ứng cộng hợp: Phản ứng cộng hợp ái điện tử vào alken, alkyn và phản ứng cộng hợp ái nhân vào aldehyd và ceton. Sản phẩm phản ứng cộng hợp bao gồm tất cả thành phần của hai chất tham gia phản ứng.

5.3.1. Phản ứng cộn g h ợp ái điện tử Alken, alkyn dễ tham gia phản ứng cộng hợp ái điện tử. Alken, alkyn là những chất ái nhân và thường tác dụng với các chất ái điện từ. Các liên kết n của alken và alkyn tham gia phản ứng, các 183

Hóa hữu cơ tác nhân ái điện tử cộng họp vào nối đôi hoặc nối ba. Nối ba đòi hởi hai phân tử tác nhân ái điện tư đê hoàn tât sự cộng hợp. Alkyn kém hoạt động hơn alken. Cation vinylic ít có khả năng giảm điện tích dương cùa carbon, có nghĩa là sự siêu liên hợp kém hiệu quả nên cation vinylic kém bền so với cation alkyl (CH 2 =CH 2 -CH2+ bền hơn CHi=CH4). Cation vinylic bền vững hơn khi có các nhóm thế làm giám điện tích dương. Phản ứng cộng họp ái điện tứ sẽ chuyến hóa alken, alkyn thành các họp chất có nhóm chức khác nhau. Plìán ứng tống quát và cơ chế phản ứng

\

_ /

/C -C

ô + s+

A lken

e

-N

u

Cộng hợp

Tác nhân

9 Nu

c E

S ản ph ẩm

Electron 71 tấn công vào phần điện tích dương cúa tác nhân ái điện tử, thường là H và tạo thành carbocation trung gian + Nu: Chất ái nhân (Nu:"), phần mang điện tích âm của tác nhân phản ứng, thường là X", HO', tương tác vào carbocation đê tạo thành sản phâm. —c — c — + 1 Nu: - J E

N hanh

Nu

Ẻ

S ản p h ẩ m

Cộng hợp nguyên tử hydro vào alken và alkyn. Hydro hóa có xúc tác. Điểu chế alkan Khi có xúc tác kim loại, cộng hợp nguyên tử hydro vào nối đôi, nối ba gọi là phản ứng hydro hóa hoặc sự hydro hóa có xúc tác. Alken, alkyn bị khư hóa thành alkan do phân tử hydro H2 phân bố trên xúc tác bột kim loại như platin (Pt-C), paladin (Pđ-C) hoặc nikel Raney (Ni). Xúc tác platin thường ở dạng PtƠ 2 , gọi là xúc tác Adams. Phản ứng hydro hóa có xúc tác là phản ứng khứ. Trong phản ứng hydro hóa có xúc tác, hai liên kết ơ mới C-H đồng thời được tạo thành từ nguyên tư hvdro hấp thụ trên bề mặt kim loại. Vì vậy, phản ứng hydro hóa có xúc tác mang tính lập thể đặc thù và chí tạo thành sản phẩm cộng hợp syn (cộng hợp cis). Nếu hai nguyên tử hydro cộng hợp vào cùng một phía cua phân tử alken, alkyn gọi là cộng hợp syn (cộng hợp cis). Nêu hai nguyên tử cộng họp theo hai phía đối nhau của phân tứ sẽ có sự cộng hợp anti (cộng họp Irans). Ví dụ cộng hợp Hb vào 2 -buten thu được n-butan. c h 3ch = ch ch 3 +

h2

Pt-C

2-Buten

Tương tự, 2-m ethyl-l-buten và 3-methylcyclohexen tác dụng với phân tử hydro H2 có xúc tác kim loại tạo thành 2 -methylbutan và methylcyclohexan tương ứng. ch

CH3 c h 3 c h 2c = c h 2 2-M ethvl-l-buten

184

+ h2

Pt-C hoặc Pd-C

3

c h 3 c h 2c h c h 2-Methylbutan

Chương 5. Các phán ứng hóa học ỉrohg hóa hữu

3-Methylcyclohexen

CƯ

Methylcyclohexan

Hai lần cộng hydro vào alkyn có xúc tác kim loại tạo thành alkan. Ví dụ. acetylen phản ứng với hydro có xúc táckim loại tạo thành ethan. H C = CH + 2 H 2 Acetyl en

Pt-Choặc Pd-C^ 25°c

CH3C H 3 Ethan

Khử hóa alkyn xảy ra hai giai đoạn: Cộng hợp một phân tư hvđro vào alkyn tạo thành alken, giai đoạn tiếp theo cộng họp thêm phân tứ hydro thứ hai vào alken đế tạo thành alkan. Phan ứng xáy ra qua giai đoạn t7.y-aik.en như ng không thê dừng lại ở sản p h ẩm này, ngoại trừ có xúc tác

dặc biệt. Hydro hóa alkin có chọn lọc. Diều chế cis-alken Sử dụng loại xúc tác Lindlar là xúc tác độc chất chứa bari sulíầt, paladi và quinolin để điều chế cis-alken từ alkyn. Đây là quá trình cộng hợp có chọn lọc và hydro hóa một phần alkyn dế tạo thành cis-alken. Các nguyên tư hydro phân tán đồng thời về một phía cùa alkyn xảy ra sự cộng hợp syn (cis-alken). Như vậy, cộng hợp syn vào alkyn cũng xảy ra giống như sự hydro hóa alkyn có xúc tác. Il2. Pd/BaSOj

R - C - C ■R -- - - - —---- * Quinolin, C H 3O I I

Rx

>=<

H

.R H

cis-Alken

C ộ n g hợp syn

Diều chế trans-alken Cộng hợp anti (trans-alken) đạt được khi có kim loại kiềm như natri hoặc lithi trong amoniac ở

-78°c. Na

R c

c

R

— — —------ ► NI 13 lỏng

R

, H

>=<_ H R Trans-Alken C ộ n g hựp anti

Cộng họp ái điện tử vào liên kết 71 dơi xứng và không đối xứng Hai nhóm thế giống nhau liên kết trực tiếp vào hai đầu của liên kết đôi hoặc liên kết ba gọi là alken, alkyn đối xứng. Hai nhóm thế khác nhau có ở hai đầu nối đôi hay nối ba gọi là alken, alkyn không đối xứng. Cộng hợp ái điện tử của tác nhân không đối xứng vào liên kết đôi hoặc liên kết ba không đối xứng tuân theo qui tắc Markovnikov. Cộng hợp tác nhân ái điện tử không đối xứng như HX, 1Ỉ2 O hoặc ROM vào alken không đối xứng xảy ra theo qui tắc Markovnikov có nghĩa là nguyên tử hydro cua tác nhân ái điện tư cộng vào carbon cua nối đôi có nhiều nguyên tư hydro nhất (hay ít nhóm thế nhất). Phản ứng không chọn lọc lập thể vì có carbocation trung gian đồng phăng. Tuy thế, khi earbocation trung gian ở dạng vòng thì sản phẩm phản ứng có đặc thù chọn lọc vùng phan ứng và đặc thù lập thê. Phản ứng chọn lọc vùng phàn ứng (regioselective reaction) là phản ứng cỏ khuynh hướng tạo ra hai hay nhiều đồng phân cấu tạo, nhưng trong thực 185

Hóa hữu cơ tế chi có một đồng phân. Phản ứng chọn lọc lập thể (stereoselective reaction) là phản ứng chỉ sinh ra một đồng phân lập thể. R R R R HX

----- *-

R

H Alken không đối xứng

R -c-c

H

X H Cộng hợp theo qui tắc Markovnikov

Theo quan điểm hiện đại của qui tắc Markovnikov, ion của tác nhân ái điện tử không đối xứng cộng họp vào liên kết đôi thu được carbocation bền như chất trung gian. Như vậy, cộng hợp ái điện tử vào liên kết n không đối xứng tuân theo qui tắc Markovnikov và tạo thành sản phâm mang tính chất chọn lọc vùng phản ứng. Cộng họp hydrohalid HX vào alken. Điều chế alkyl halid R-X Cộng họp HX (HC1, HBr hoặc HI) vào alken tạo thành alkyl halid. Cộng hợp HX vào alken không đối xứng tuân theo qui tắc Markovnikov. Phản ứng có chọn lọc vùng phản ứng và qua giai đoạn tạo thành carbocation trung gian bền vững. Ví dụ, cộng họp hydro bromid (HBr) vào propen thu được 2 -bromopropan là sản phâm chính. Br

CH3

H3 C - C H - C H 3

H C - C H 2 + HBr Propen

+ C H 3 C H 2 C H 2Br

2-Brom opropan

1-Bromopropan

(Sản p h ẩ m chính)

(Sản p h ẩ m phụ)

Cơ chế phản ứng Br CH3CHCH3 2-Brom opropan

Electron ĩĩ cúa liên kết đôi tương tác với tác nhân ái điện tử. Proton hóa liên kết đôi thu được carbocation trung gian bậc hai. Tác nhân ái nhân brom Br' tác dụng với carbocation và tạo thành 2 -bromopropan. Br

C2H5 H2C = CH

+ HBr

------- H 3 C - C H - C H 2 C H 3

1-Buten

2-B rom buta n (H ỗn hợp racem ic)

Cơ chế phản ứng C 2 H5 H

'c =
H

H3 C ~ C

/- - > + H -B r

^ C 2 H5 Br:

I H (R )-2-B rom o butan (50%

H ------►

H g C -C ^ H Bn Zarbocation phắnị Carbocation phẳn g

Tác nhân ái nhân cộng vào theo 2 phía

186

BrT

H Carbocation p h ẳn g

Br H 3 O C ....C 2 H 5

+

H3 C - C — C 2 H5 Br (S)-2-B rom obutan (50%

Chương 5. Các phản ứng hỏa học trung hóa hữu cơ Cộng họp hydrohalid HX vào alkin. Điều chế alkyl dihalid và tetrahalid Cộng hợp hydro halid vào alkyn đầu mạch (alkyn không đối xứng) có tính chọn lọc vùng phản ứng và theo qui tắc Markovnikov. Hydrohalid cộng vào alkyn cũng giống như vào alken, trước tiên tạo thành vinyl halid và tiếp theo hình thành alkyl gem dihalid. Phản ứng cộng hợp HX vào alkyn dừng lại khi bước cộng hợp HX lần thứ nhất đã xảy ra. Bước thứ hai chỉ xảy ra khi còn dư HX. Ví dụ, 1-propin tác dụng với HC1 theo tỷ lệ 1:2 thì tạo thành 2-cloropropen ở bước thứ nhất; bước cộng hợp HC1 thứ hai tạo thành 2,2-dicloropropan, gem-dihalid. Cl ------- *-

H3 C - C E C H + 2 H C 1

CH3 - C - C H

3

CI 2,2-Dicloropropan G em-dihalid

1-Propyn

Cơchế phản ứng Cation vinyl bền vững khi carbon mang điện tích dương có nhóm thế, do cation vinylic bậc hai bền hơn cation vinylic bậc 1 . H3 C C - C H

+ H -C I C1

1-Propyn

C ộ n g hợp theo M a rkovniko v

ị

Cl

CI

H3 C - C - C H

3

----------------

CI 2,2-Dicloropropan Gem-dihalid

CH

C -C H p

_> C 1: —^ C ộ n g hợp theo M arkovnikov

Cộng hợp hydrohalid vào alkyn nội không có chọn lọc vùng phản ứng. Khi alkyn nội có các nhóm giống nhau tương tác vào carbon lai hóa sp thì chỉ tạo ra sản phẩm gem-dihalid. Cl H3 C - C E C - C H

3

+

2 HC1

(HCl

— *- C H 3 - C - C 2 H 5

dư)

ỎI

2-Butyn

2,2-Diclorobutan

Khi alkyn nội có hai nhóm thế khác nhau tương tác lên carbon lai hóa sp thì tạo thành hai công thức gem-dihalid bởi vì cả hai cation trung gian đều có nhóm thế. Ví dụ, 2-pentin cộng hợp với HBr thu được 3,3-dibromopentan và 2,2-dibromopentan. C 2 H5 c 2h 5 - c s c - c h 3

Br

C 2 H5

H

HBr *■

H

Br

CHì

2-Pentyn

CHa

HBr Br C 2 H5 C H 2 - C - C H

Br 3

Br 2,2-Dibromopentan

+ C 2 H 5 - C - C 2 H5 Br 3,3-Dibromopentan

187

Hóa hữu cơ Cộng họp gốc tự do vào alkcn. Hiệu ứng peroxid. Điều chế alkyl halid Khi cho HBr tác dụng với alken có hydroperoxid (H 2 O 2 ) hoặc alkylperoxid (ROOR) thu được sản phấm cộng hợp trái qui tắc Markovnikov. Gốc tự do sinh ra từ peroxid làm thay đổi cơ chế cộng hợp ái điện tử thành cơ chế cộng hợp gốc tự do. Thay đôi cơ chế dẫn dến chọn lựa trái qui tắc Markovnikov. Ví dụ, 2-methypropen cộng họp với HBr có thêm peroxid (ROOR) tạo thành 1-bromo-2-methyl propan, sản phấm trái qui tắc Markovnikov. Cộng hợp gốc tự do không xảy ra đ ố i v ớ i i ỈC1 v à HI .

H3C

°% u

C : CH2 +HBr

-

«OOR

2 -Methyl propen

H3C

CH=

C H - C H 2Br

1-Bromo-2-methylpropan C ộ n g hợp trái qui tắc M arkovniko v

Cơ chế phán ứng Giai đoạn khơi mào Liên kết oxy-oxy là liên kết yếu dễ bị cắt dứt dồng ]y để tạo thành hai gốc alkoxi. Các gốc này chiếm hydro và hình thành gốc brom (brom nguyên tử). RO

OR

hv -

RO- + R O ^ I > B r --------- ► R O - H + B r . G ố c alkoxi Alcol G ố c brom

Giai đoạn phát triên Gốc brom thiếu electron nên có tính ái điện tử. Cộng hợp gốc vào nối đôi sinh ra gốc có electron không ghép đôi tại carbon. Gốc này lay hydro từ HBr tạo thành sản phẩm và gốc brom khác. Định hướng phán ứng trái với qui tẳc Markovnikov. Peroxid đã đảo ngược sự cộng họp. Anh hưởng của peroxid gọi là hiệu ứng peroxid. H3 C ^

^

X

c = Ch ỉ j + Br- ----- *■C H 3 - C - C H 2Br

H3C

C H 3 - C - C H 2Br

CH3 G ô c alkyl tự do b ậc ba

+ H-Br

^^3 G ô c alkyl tự do b ậc ba

------- ►

C H 3 C H - C H 2Br + Br .

l-Brom o-2-m ethyl propan C ộ n g hợp trái qui tắc M a rkovnikov

Giai đoạn kết thúc Hai gốc tự do bất kỳ có trong hồn hợp phản ứng kết họp với nhau ở giai đoạn kết thúc phan ứng. Như vậy, phản ứng cộng họp gốc tạo ra hỗn họp nhiều sản phẩm khác nhau. B r'

+

Br'

----- -

Br, CH3

C H 3 ” C - C H 2Br + B r ’ CH3

g ố c brom

Gô'c alkyl tự do b ậc ba

188

------

C H 3 C - C H 2Br Br

1,2-Dibromo-3-methyl propan

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ

r C H 3 - C - C H 2Br

X s ' +

CH3 Gốc alkyl tự do bậc ba

"x. C H 3 - C - C H 2Br

CH3 CH3 Br CH2- Ò — ỏ - C H 2Br

-------- *

CH3 Gốc alkyl tự do bậc ba

CH3 CH3 l, 4 -Dibromo- 2 ,2 , 3 , 3 -tetrainethyl butan

Cộng họp gốc tự do vào alkyn. Hiệu ứng peroxid. Điều chế bromoalken Hiệu ứng peroxid cũng có ảnh hưởng khi cộng hợp HBr vào alkyn. Peroxid (ROOR) tạo ra sản phẩm trái qui tắc Markovnikov. Ví dụ, 1-butyn tác dụng với HBr khi có peroxid tạo thành 1bromobuten. Ilri

C 2 H5 - C = CH + H B r

RO -O R

1-tíutyn

C2 H5 ►

z

°x _

/

Br

) -----( H H 1-Bromobuten

Cộng hợp trái qui tắc Markovnikov

Cộng hụp nước vào alken. Điều chế alcol Cộng hợp nước còn gọi là phản ứng hydrat hóa. Phản ứng hydrat hóa xảy ra khi alken tác dụng Cộng họp nước còn gọi là phan ứng hydrat hóa. Phản ứng hydrat hóa xay ra khi alken tác dụng với nưcrc có dung dịch acid, thường là H 2 SO 4 , tạo thành alcol. Phản ứng hydrat hóa alken có xúc tác acid là phản ứng ngược với phản ứng dehydrat hóa alcol xúc tác acid tạo thành alken. Cộng họp nước vào alken không đối xứng tuân theo qui tắc Markovnikov. Phản ứng có tính chọn lọc vùng. Cộng hợp nước vào alken theo qui tắc Markovnikov, ion hydro cộng vào carbon của liên kết đôi có ít nhóm thế. Ví dụ, 2-methyl propen tác dụng với nước có H7SO4 loãng tạo thành tbulyl alcol. Phản ứng trải qua giai đoạn proton hóa tạo thành carbocation trung gian bậc ba bền vừng có cơ chế ngược với cơ chế dehydrat hóa alcol. CH 3 h 3c c = c h

h 2s o 4 2

+ h 2°

—

CH3 h 3c - c - c h

3

OH t-Butyl alcol phẩm chính

2-Methylpropen (isobutylen)

Cơ cliếphán ứng HiO H OSO3H

’

ch3 H3C C - C H 3

+ h s °4"

H 2 Ồ: ch h 2s o 4 +

ch

3

H3 C - C - C H 3

0H

- ....... H 3 C - C

3

CH3

Iiso/

Hydrat hóa alken tạo alcol có hiệu suất cao và không đòi hỏi xúc tác acid khi kết họp oxy thủy ngân hóa và khứ (Cộng hợp nước theo Markovnikov) hoặc kết họp hydroboran và oxy hóa (cộng hợp nước trái qui tắc Markovnikov). Quá trình khử hóa hoặc oxy hóa không đòi hỏi điều kiện acid và không xảy ra sự chuyển vị carbocation và tạo thành alcol với hiệu suất cao. Kết họp oxy-thủy ngân khử hóa alken. Điều chế alcol Cộng hợp nước vào alken bằng quá trình kết hợp oxy thúy ngân tạo thành alcol theo qui tắc Markovnikov tương tự cộng họp nước có xúc tác acid. Quá trình oxy thủy ngân hóa mang tính 189

Hóa hữu cơ chọn vùng và ngược tính chọn vùng. Trong phản ứng cộng họp, Hg(OAc) cộng vào carbon của liên kết đôi ít nhóm thế và nhóm HO" cộng vào carbon của nối đôi có nhiều nhóm thế. Ví dụ, propen tác dụng với thủy ngân acetat có dung dịch THF tạo thành hợp chất hydroxy thủy ngân, tiếp theo khử hóa bằng natri borhidrid (NaBHLí) thu được 2-propanol. i) Hg(OAc), H 2 ơ ,T H F >

CH3CH=CH2 Propen

Ọh C H 3 C H -C H 3

ii) N aB H 4, N aO H

2-Propanol

AcO = CH 3 COO' Acetat

C ộ n g hợp theo M arkovniko v

Cơ chế phản ứng Giống như phản ứng cộng họp phân tử brom Bĩ 2 vào alken, thủy ngân ái điện từ của thủy ngân acetat cộng vào liên kết đôi và hình thành ion trung gian vòng thủy ngân có phần ít phẳng hơn carbocation. Tiếp theo, nước tấn công vào nguyên tử carbon nhiều nhóm thế của ion thủy ngân trung gian tạo thành sản phẩm cộng hợp. Họp chat hydroxy thủy ngân bị khử bởi NaBH4 tạo thành alcol. ơ giai đoạn thứ 2, sự tái tạo thủy ngân acetat gọi là sự loại thúy ngàn. Phản ứng này còn gọi là phản ứng cộng kết oxy thủy ngân và loại thủy ngân {oxymercuration-demercuratiori). OAc OAc

CH CH=CH 3

2

Hg

+ HgHDAc

—

h 3c — c h — c h

+ Ac°~

2

Họồ:

' AcOH + CH 3 -C -CH-CH 2 -Hg-OAc H -C H -j-H g-O A c

* ------------______

C H r CH~CH I • 2 -Hg-OAc

O^tHH H -O v j AcO

ỎH NaBH4 , NaOH CH 3 -CH-CH 3 + Hg(OAc )2 ÒH 2-Propanol C ộ n g M ark o v n ik o v

Cộng họp hydroboran vào alken. Điêu chê alcol Cộng hợp nước vào alken có BH 3 trong THF tạo thành alcol trái qui tắc Markovnikov. Phản ứng này ngược với phản ứng cộng hợp nước có xúc tác acid. Phản ứng cộng họp phân tử boran (BH3) với alken có tính chọn vùng phản ứng và có tính đặc thù lập thể syn. Boran liên kết với carbon của nối đôi có ít nhóm thế. Ví dụ, propen tác dụng với boran và phức THF, tiếp theo oxy hóa bang H2 O 2 môi trường kiềm thu được propanol. i) BH 3, THF

c h 3c h = c h 2 Propen

C H 3CH = C H 2 +

--------- ------------H2° 2,

C H 3 C H 2 C H 2OH

Propanol N gược qui tắc M arko vnikov

THF Ỷ H — B — H ----- ►CH 3 C H 2 - C H

2

fon — — ► C H 3 C H 2 C H 2OH Propanol

1^1

190

T rá i qui tắc M arkovnikov

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong háu hữu cơ Cộng hợp nưóc vào alkyn. Điều chế aldehyd và ceton Cộng hợp nước vào alkyn nội có xúc tác acid cũng giống cộng hợp nước vào alken, chỉ khác là cộng hợp nước vào alkyn tạo thành enol. Enol không bền và tautome hóa thành ceton bền hơn. Như vậy có sự thuận nghịch giữa enol và ceton. Cộng hợp nước vào alkyn nội không có chọn lọc vùng phan ứng. Khi alkyn nội có hai nhóm thế như nhau tương tác lên carbon lai hóa sp thì chi thu đươc một ceton duy nhất. Ví dụ, 2-butyn tác dụng với nước có xúc tác acid thu được 2-butanon. H 2 SO 4

h 3c x ___/ C H 3 Ii

o 2-Butyn

2-Butanol

Enol

Khi alkyn nội có hai nhóm thế khác nhau tương tác lên carbon lai hóa sp thì thu được hai ceton, vì cả hai carbocation trung gian đều có nhóm thế. Ví dụ, 2-pentyn tác dụng với nước có xúc tác acid thu được 3-pentanon và 2-pentanon. C 2 H5C = C C H 3 2-Pentyn

C2 H5

C 3H 7s c X H 3

- q - C 2 H5

11

11

o

o

2-Pentanon

3-Pentanon

Khả năng phản ứng cộng họp nước có xúc tác acid của aỉkyn đầu mạch yếu hơn alkyn nội. Do đó cộng hợp nước vào alkyn đầu mạch cần có muối thủy ngân (HgSOíị) làm xúc tác và thu được aldehyd hoặc ceton. Cộng hợp nước vào acetylen thu được acetaldehyd. Cộng hợp nước vào alkyn dầu mạch khác đều thu được ceton. Phản ứng cộng hợp nước vào alkyn đầu mạch có tính chọn lọc vùng phản ứng và tuân theo qui tắc Markovnikov. Ví dụ, 1-butyn tác dụng với nước có H2SO4 và HgSƠ 4 thu được 2-butanon. H2 0. H2 S 0 4 C 2 H5C = CH 1-Butin

HgS 0

4

C 2 Hj HO

H Enol Theo qui tắc M a rkovnikov

o 2-Butanon

Cơchế phản ứng Cộng HgSƠ4 sinh ra ion vòng thủy ngân. Phân từ nước ái nhân tác dụng với ion vòng thủy ngân tại carbon nhiều nhóm thế. Oxy loại proton và tạo thành enol thủy ngân. Enol thủy ngân chuyến thành sản phẩm enol (alcol vinylic). Enol chuyến thành ceton.

C 2 H5 C = C H 1-Butyn

0

2-Butanon

HO

H Enol

Theo qui tắc M a rkovnikov

HO

HgS04

Enol thủy n gân

Hóa hữu cơ Cộng họp hydroboran vào alkyn. Điêu chê aldehyd và ceton

1 lydroboran oxy hóa alkyn đầu mạch xảy ra theo cư chế cộng syn của phân tứ nước từ hai phí nối ba. Phán ứng có tính chọn vùng phản ứng và tuân theo qui tắc Markovnikov. Alkyn dầu mạch chuyên hóa thành aldehyđ. các alkyn khác chuyên hóa thành ceton. Các dialkylboran cán trỏ' lập thế được dùng đế ngăn cản sự cộng hợp hai phân từ boran. Vinyl boran được hình thành trái qui tắc Markovnikov và bị oxy hóa bới hydroperoxy kiềm tạo thành enol. Tautome hóa dạng enol thành dạng ceton.

H

< U I )2b h

RC

CH

H

11,0,

_ / -----\ K.UH R B (C H 3 )2

......... —

H

OH

/

R

\

R

c

— H

o Aldehyd Trái qui tắc M arkovnikov

Cư ché plián úng I Í-T^

H

H . B ( C H 3 )2

NO

:Õ H “ Toh

R

Cb(CH3)2

H

n,

M R

OH1 ,

.K .J

^

R r*2U 2 c

H

\ /\ r _

I J JI

_

"ổX- \ 0+ o

0

Aldehyd T rá i qui tắc Markovnikov

Cộng họp acid sulfuric vào alken. Diều chế alcol Cộng hợp acid sulfuric đậm đặc H2SO4 vào alken thu được acid alkyl hydrosulíầt tan. Cộng hợp theo qui tắc Markovnikov. Thủy phân alkyl hydrosulíầt thu được alcol. Kết quả thu được hoàn toàn giống quá trình hydrat hóa alken có xúc tác acid. Cơ chế phan ứng cộng hợp H2SO4 tương tự cơ chế phán ứng hydrat hóa alken có xúc tác acid. ] I2 SO4 đậm đặc H2C = C H C H 3 Propen

Nguội 0

OSO3H

H20

OH

* C H 3C H C H 3 Nhiệt Isopropyl hydrosulfat

C H 3C H C H 3 2

4

2-Propanol

Ket họp alkoxy thủy ngân-khử hóa alken Cộng hợp aleol vào alken có kết họp alkoxy thủy ngân tạo thành ether tuân theo qui tắc Markovnikov tương tự phán ứng cộng họp alcol vào alken có xúc tác acid. Ví dụ,propen tác dụng với thủy ngân acetat trong dung môi THF, sau đó khư bàng NaBH^ thu được methyl ethyl ether. Giai đoạn thứ hai là sự loại thủy ngân, thủy ngân acetat dược tái tạo nhờ NaBÍI.4 . Do đó phan ứng này còn gọi sự kết hợp alkoxy thủy ngân và loại thủy ngân. Cơ chế phan ứng giống cơ chế kết hợp oxy thúy ngân khử hóa alken. 0

i) HufOAcb, c t u o h . II li' CH3C H -C H 2 Propen

CH3 1

CH3CHCH3 Methyl propyl ether

iì) NaBll., NaOll

Theo qui tắc M arkovnikov

Cộng hụp halogen vào alken. Điều che alkyl dihalid Cộng họp X? (Bĩ 2 và CI2 ) vào alkcn tạo thành alkyl dihalogen tiếp cận {vicinal), úng dụng phán ứng này đê phát hiện họp chất chưa no (liên kết n), màu đỏ của brom bị biến mất khi có 192

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ alken hoặc alkyn. Ví dụ, ethylen tác dụng với brom Bĩ2 trong CCI4 trong bóng tối ở nhiệt độ phòng thì màu đỏ của brom biến mất nhanh chóng và tạo thành 1 ,2 -dibromoethan không màu. CCI 4

C H 2 = C H 2 + Br 2 K hông màu

M àu đỏ

C H 2 -C H 2

B ón g tối,

Br Br 1,2-Dibromoethan (K hông m àu)

nhiệt độ phòng

Cơchế phản ứng Phân tử brom Bĩ 2 bị phân cực khi tiến lại gần liên kết đôi. Phần dương của phân tử brom tương tác với liên kết 71 giàu electron tạo thành vòng ion bromi và hình thành 1,2-dibromoethan (v/c;wa/-dihaliđ. dihalid tiếp cận). c h 2= c h 2 8

+ g ry

0

Bụ

ỵ BỒ

c c '4

B óng tối, nhiệt độ phòng ^

1

c h 2- c h 2

H2 C — ỹ C H

2

Br

Br

1,2-Dibromoethan

V òn g ion bromi

(K hông m àu)

Halogen hóa nối đôi có tính đặc thù lập thế. Khi chất phản ứng ban đầu là đồng phân lập thế thì sanphấm tạo thành cũng có dạng đồng phân lập thế đặc thù. Ví dụ, hỗn hợp 2 ,3 -dihalogenobutan vàmeso-dihalogenobutan tương ứng được tạo thành khi halogen hóa cis v à trans 2 -buten. Hac

H

CH, Br7

H

Br

k

H

/

H3 C - C - C — C H 3

/ Br

H

+

H3 C - C - C — c h

V

_ .

H

3

V

Br

(2R,3R)-2,3-Dibromobutan

Cis-2-Buten

Br

\ H

(2S,3S)-2,3-Dibromobutan I

1

H ỗn hợp racem ic

CH,

H

H

CH3

H + Bp,

Br

CCI4 CH3 - C

C -CH

Br

3

H

(2R,3S)-2,3-Dibromobutan

Trans-2-Buten

H ợp ch ấ i m e so

Cyclopenten tác dụng với phân tử brom tạo thành hồn họp racemic 1,2-dibromocyclopentan. Cộng họp Bĩ2 vào cycloalken hình thành vòng ion bromi trung gian thay carbocation phang. Phản ứng cóđặc thù lập the và chí tạo thành sản phâm cộng trans dihalogen (anti-addition). Br2

Br

CCI4

/X

.H Br

Br

B óng tối N h iệt độ phòng

Br H trans-1,2-Dibromocyclopentan

Cơchế plĩản ứng

+ Br,

Br V òng ion bromi

H Br ^ B v _ _ ụ Br V ..

H tra n s-1,2-Dibromocyclopentan

193

Hóa hữu cơ Cộng họp halogen vào alkyn. Điều chế alkyl dihalid và tetrahalid Các halogen (CI2 và Br2) cộng vào alkyn tương tự như alken. Khi một mol halogen cộng hình thành dihalogenoalken là hỗn họp cộng syn (cis) và cộng anti (trans). X

R'

X

R-CEC-R' + x 7 R R' cứ -A lk e n

R

X

trans- Alken

Thường khó khống chế chính xác sự cộng hợp một đương lượng halogen, cho nên nói chung, cộng hợp hai đương lượng để tạo thành hợp chất alkyl tetrahalid. X R - C E C - R ' + 2X2

—

R

-C -R ' X

X

Phản ứng cộng họp ái điện tử giữa acetylen và brom xảy ra trong bóng tối. Brom cộng hợp liên tiếp vào mỗi liên kết n của alkyn. Bước thứ nhất chuyển hóa thành dẫn xuất của alken 1,2dibromoethen. Bước sau cùng tạo thành 1,1,2,2-tetrabromoethan. HC = C H

+ Br^

Br 2 , CCI 4, bóng tối H-C=C-H

25°c Acetylen (Alkyn)

Br Br

CCI 4, bóng tối Br ẻ r

Brotn Màu đỏ

H -C-C-H

I I

25°c

Br Br 1.1,2.2-Tetrabromoethan Không màu

1,2-Dibromoethen

Cộng hợp halogen và nưóc vào alken. Điều chế halohydrin Khi halogen hóa alken trong dung môi nước tạo thành halohydrin tiếp cận {vicinal). Phản ứng có tính chọn vùng phản ứng và theo qui tắc Markovnikov. Halogen cộng vào carbon của nối đôi ít nhóm thế nhất thông qua cầu ion halogeni trung gian. Cơ chê phản ứng giông cơ chê cộng halogen vào alken, chỉ khác ở chồ thay tác nhân ái nhân brom Br" bằng nước. Nước tác dụng nhu một tác nhân ái nhân có cặp electron không liên kết R

R

H ,0

+ X,

R + HX

R-C — C-H X = Cl2, Br 2

R

ÒH X Halohydrin Theo M arkonikov

Cơ chế phản ứng ^

,R

R

Chậm H + X:

R J

H XỖ+

R

Nhanh

R-C-C-H

R

Cx5-

R

..r*

H2 ỏ :

1

3

Nhanh

R R - C-

R C-H I

ỎH X

H

Cộng hợp carben vào alken. Điều chế cyclopropan Carben là hợp chất carbon hóa trị hai như methylen. Carben chứa nguyên tử carbon mang cặp electron và orbital trống không có electron (+CH2:) có khả năng phản ứng mạnh. Điều chế methylen bằng cách phân hủy hợp chat diazomethan (chất dễ no và độc) khi đun nóng hoặc chiêu sáng. Carben là tác nhân ái điện tử.

194

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ H u ;c = N=N — H

H+A _ C^ỷNEN y

H

hv ——---- 7 —

hoặc đun nóng

Diazomethan

H+ u ;c : H

+

NEN

Methylen (Carben)

Nitơ

Cộng hợp methylen vào alken tạo thành cyclopropan thế. Ví dụ, methylen tác dụng với ethylen tạo cyclopropan. h 2c -------- c h 2

h2c ^ c h 7 + ^ c h 2 Ethylen

—

ch 2

Methylen (Carben)

Cyclopropan

5.3.2. C ộn g hợp ái nhân vào n h óm ca rb on yl Phản ứng chủ yếu của aldehycỊ ceton là phản ứng cộng hợp ái nhân. Aldehyd phản ứng mạnh hơn ceton. Trong phản ứng cộng hợp ái nhân, có thể xem hợp chat carbonyl như acid hay base Lewis tùy thuộc tác nhân phản ứng. Nhóm carbonyl phân cực mạnh, oxy mang phần điện tích âm (ô") và carbon mang phần điện tích dương (ô+). Do đó, carbon có tính ái điện tử và dễ dàng tương tác với các tác nhân ái nhân. Tác nhân ái nhân mang điện tích âm Nu' hoặc phân tử trung hòa có cặp electron không liên kết Nu:. Aldehyd, ceton tác dụng với tác nhân ái nhân tạo sản phấm cộng và quá trình proton hóa tiếp theo. Nếu tác nhân ái nhân là ion mang điện tích âm như HO", RO" và H' thì chúng tác dụng với carbon của carbonyl và tạo thành chất trung gian alkoxy tứ diện. Chất này bị proton hóa do dung môi hoặc dung dịch acid. p _

_ V

J

_

---------

Nu:'

:o-

HO+

H 3O

L

R-Ó-Y

: OH I

R-C-Y

Nu:

Nu:

Alkoxid

Alcol

T ứ d iệ n trung gian

Y = H hoặc R


R -C -Y

+ H 2ũ

II + Nu

Nu: Nu: = ROH, RNH 2

Y = H h o ặc R

Nếu tác nhân ái nhân là phân tử trung hòa có cặp electron không liên kết Nu: (tác nhân ái nhân yếu như nước hoặc alcol), phản ứng cộng hợp đòi hỏi có xúc tác acid. Oxy của nhóm carbonyl bị proton hóa bởi acid và làm tăng đáng kể sự tương tác của carbon với tác nhân ái nhân.

I

R-C-Y Y

=H

— -----

hoặc R

„

R-CL-Y

N u :^

------

:ỸH

R -C -Y

Nu:

Alcol

Nếu tác nhân ái nhân tấn công có cặp electron không liên kết hiện hữu trong sản phẩm cộng hợp thì phân tử nước sẽ bị loại do acid từ sản phẩm phản ứng. Phản ứng như thế gọi là phản ứng cộng-tách (1addition-elimination).

195

Hỏa hữu cơ

:0 H I R -C -Y

x H (khan) - .. ^

( I o H2 D ' v R-C” V

ữ

Nu: Nu: = ROM, RNH 2

Cộng họp hợp chất

CO'

R-C -Y II

+ H 20

+N u Y = H hoặc R

kim vào hợp chat carbonyl

Aldehyd, ceton tác dụng với hợp chất cơ kim thu được alcol có bậc khác nhau tùy thuộc hợp chất carbonyl phản ứng ban đầu. Cộng hợp ái nhân cua các tác nhân như tác nhân Grignard (RMgX) hoặc cơ lithi (RLi) vào nhóm carbonyl (C =0) có nhiều ứng dụng trong tông hợp hữu cơ. Các tác nhân này cộng vào nhóm carbonyl và bị proton hóa do dung môi hoặc acid ở các giai đoạn riêng biệt.

R ỹC - Y g,

Ether khan

g, R - C - Y

-O M gB r

- - ---- -

R-C-Y

R — M gBr

U

0

+

OH

+ H 20 ( MgBr )

R'

s+

R'

Y = H hoặc R

Cộng họp họp chất cơ' kim vào formaldehyd. Điều chế alcol bậc nhất. Formaldehyd tác dụng với hợp chất Grignard hoặc cơ lithi thu được alcol bậc nhất có so carbon nhiều hơn hợp chất Grignard ban đầu. Ví dụ, formaldehyd tác dụng với methyl magnesi bromid thu được ethanol. °1

r-H N/rgBr tt CH3M

H C H

: Õ M gB r 3

'r

H-C-H—

Ether khan

I CH3

Formaldehyd

-

1-1,0+

CH3CH2OH

P II

Ethanol Alcol bậc n h ấ t

Cộng họp họp chất CO' kim vào aldehyd. Điều chế alcol bậc hai Phan ứng giữa aldehyd và hợp chất Grignard hoặc cơ lithi thu được alcol bậc hai. Ví dụ, acetaldehyd tác dụng với methyl magnesi bromiđ thu được 2 -propanol. 0

CHiMgBr „ * ► Ether khan

H3 C - C - H

: Õ Mg B r s HoC - C - H I

Acetaldehy d

,, ,v H^O -

CHs

-

CH3 A, C H 3C H O H 2-Propanol Alcol b ậc hai

Cộng họp hợp chất CO' kim vào ceton. Điều chế alcol bậc ba Cộng họp hợp chất Grignard hoặc cơ lithi vào ceton thu được alcol bậc ba. Ví dụ, aceton tác dụng với methyl magnesi bromid thu được /-butanol. ^ h 3c - c - c h Aceton

196

CH3MgBr 3

H3 C -

9

-CH3

CH3

h 3° +

_ Ỹ 1-*3. CH3 - C - O H C H t3 <^n t-Butanol (Alcol b ậ c ba)

Chương 5. Các phan ứng hóa học trung.hóa hữu cơ Carboxyl hóa họp chất Grignard. Điều chế acid carboxylic Hợp chất Grignard tác dụng với CƠ 2 tạo thành muối magnesi carboxylat. Acid hóa carboxylat thu được acid car boxy lie.

I

RCH2 MgX

CO,

9 - + RCH2-C-OMgX

H30 +

f? ► RCH2-C--OH Acid carboxylic

Cộng họp hợp chat Grignard với nitril. Điều chê ceton Hợp chất Grignard hoặc cơ lithi tác dụng với nitril tạo muối magnesi hoặc lithi của imin. Thủy phân muối thu được ceton. Trong quá trình hình thành ceton, hợp chất cơ kim loại không có cơ hội tác dụng với ceton. RC

R '\

=N + R'MgBr

1I30+ R'x ► C R

c N MgBr

Nitril

O

+

nh

4+

Ceton

Cộng họp acetylid và alkynid vào họp chất carbonyl Acetylid (RC-CN a) và alkynid (RC=CMgX) hay RC=CLi là những tác nhân ái nhân mạnh, tác dụng vào nhóm carbonyl tạo thành alkoxid dưới tác dụng của dung dịch acid thu được alcol. Cộng hợp acetylid và alkynid tạo thành alcol cũng giống như phan ứng giữa hợp chất cơ kim loại và họp chat carbonyl. n 0

R _ 0 _H—

„ - + R’C = CNa R

:õ ' _ c c K

c

+ H30 ►

R

H n0

- ■+ R'CECMgX

:0

"hoặc-R ' C E C U

R

- OH I c c

c

R

H u 3nOh H

R-Q-R► R-C-C-C-R'

"OH T

-

R - C - c =c R' R

Cộng họp phosphor ylid vào họp chat carbonyl. Phản ứng Wittig George Wittig (1954) phát minh sự cộng họp phosphor ylid (anion bền vững) vào aldehyd hoặc ikon tạo thành alken không sinh ra alcol. Phản ứng mang tên phan ứng Wittig.

R,

R'_

y c

°

+

Y - H, R

R'

c

R P(Ph )3

--------

Phosphor ylid

R'

>=<_.

Y

Alken

R'

+

ph3p=0

Triphenylphosphin oxid

Diều chế phosphor ylid. Diều chế phosphor ylid từ triphenylphosphin và alkyl halogen. Phosphor yliđ là phân tử trung hòa nhưng có carbanion liên kết với phosphor mang điện tích dương. Có the viết công thức ylid dưới dạng liên kết đôi, vì so electron hóa trị của phosphor có thê có nhiều hơn 8 . RC H 2- X 2

Alkyl halogen

i. (Ph) 3 P: ► ii. BuLi, THF

+ (Ph)oP-CHR

[

13

-— -

( P h ) 3P = C H R

Phosphor y lid

197

Hỏa hữu cư Cơ chế phán ứng Bước thứ nhất, tác nhân ái nhân cua phosphor tấn công vào alkyl halogen bậc nhấl sinh ra muối tripheylphosphoni. Bước thứ hai, muối này tương tác với base mạnh như butyllithi. loại bo proton và tạo thành ylid. Tính chất cabanion của yliđ trở thành tính ái nhân mạnh cua ylid. + H { ( P h ) 3P - ỏ ‘—- H

----

RCHg- X ( P h )-P '^

Bu Li

+ ( P h ) 3P - CHR —

-

R

-|- X

( P h ) 3P = CHR

Phosphor ylid

Điều che alken Ceton tác dụng với phosphor ylid tạo thành alken. Liên kết đôi được hình thành do ghép dôi cua R '2C từ hợp chất carbonyl và carbanion (R 2 C ) một phần từ ylid. Phần từ ylid phải là phần alkylhalid ít có can trờ không gian, phần triphenyl cồng kềnh. R - +

c

R\

p (ph)3 +

R Phosphor ylid

C o

—

R

R'

R

R' Aiken

~

t-

R' Ceton

pự

o

., Triphenylphosphin oxy

Cư chế plĩán ứng

•

( P h ) 3P

9 R

p - Q

„

(Ph)íP ?

t --------- ► R

R'

C-C-R' R

— *

R'


R

C

C - R ' — *■

R

R'

R

R’ 1

P h 5P=0

Rl

Betain

Phosphor ylid tác dụng nhanh với aldehyd hoặc ceton tạo chất trung gian betain. Betain không bền vì chứa điện tích âm trên oxy và điện tích dương trên phosphor. Phosphor và oxy hình thành liên kết mạnh tạo nên vòng bốn cạnh, vòng oxaphosphetan. Vòng 4 cạnh bị phân ly tạo thành alken và triphenylphosphin oxid bền vững (Ph 3 P= 0 ). Như vậy, có sự thay thế nguyên tử oxy cùa nhóm carbonyl bàng nhóm R?C'= có nguồn gốc từ phosphor ylid. Đây là phương pháp tông hợp alken từ aldehyd và ceton. Cộng hợp hydro cyanid vào họp chat carbonyl. Điều che cyanohydrin Cộng hựp hydro cyanid vào alđehiđ hoặc ceton thu dược cyanohydrin. Thường dùng natri hoặc kali cyanid với HC1. Hydro cyanid là một acid yếu, chất lòng dễ bay hơi và rất độc. Do đó thường tiến hành phan ứng tạo thành HCN in sitiu bằng cách thêm HC1 vào hỗn hợp aldehid hoặc ceton và lượng dư natri hoặc kali cyanid. Cyanohydrin thường sứ dụng trong các phán ứng điều chế amin, amid và acid carboxylic. 9 R-C-R

KCN, HCl

= = ^ " 2°

:? R-C-R CN

HCN

------- *■

:? H R-C-R CN Cyanohydrin

Cộng họp amoniac và các dẫn xuất vào họp chat carbonyl. Điều chế oxim, imin Amoniac và các dẫn xuất như amin bậc nhất (RNH 2 ), hydroxylamin (NH 2 OH), hydrazin (NIỈ 2 NH 2 ) và semicarbazid (NH 2 NHCONH 2 ) tác dụng với aldehyd hoặc ceton có xúc tác acid 198

Chương 5. Các phan ứng hóa học trung hóa hữu

CƯ

tạo thành imin (base Schiff) và các imin thế. Imin như là hợp chất thay thế liên kết đôi c = 0 cua aldehyd hoặc ceton bằng liên kết đôi C=N. Imin là chất ái nhân và một base. Aldehyd hoặc ceton tác dụng với ammoniac thu được imin không có nhóm thế khác nguyên tử hydro liên kết với nitơ. Loại imin này kém bền và không phân lập được nhưng bị khử hóa thành amin bậc nhất. 0

H+khan

R-C Y

Y+NH

+ HọO

R-C-Y

H-ịO'

11 hoặc R

NH

Im in không bền

Imin thu được từ hydroxylamin gọi là oxim. Imin thu được từ amin bậc nhất gọi là base Schiff. Các imin được tạo thành khi có xúc tác acid. NOH

n h 2o h

R-C- Y 11'

O

khan

Oxim

NR'

R 'N H 2

R-C-Y Y

11'

11 hoặc R

R-C-Y lmin ( Base shiff)

khan

NR' o

R2'NH 11

R-C-Y

khan

M uôi imini

Phản ứng có tính thuận nghịch, tất cả imin tạo thành (base Schiff, oxim, semicarbazid, hydra/on) đều theo một CƯ chế. Trong dung dịch acid các imin bị thúy phân và tạo thành các chất ban dầu như aldehyd, ceton và amin. Ũ0chế phản ứng Tác nhân ái nhân amin tương tác vào carbon của nhóm carbonyl tạo thành chất trung gian tứ diện. Sự di chuyến proton nội phân tử từ nitơ và oxy thu được chất trung gian tứ diện carbinolamin. Nhóm hydroxyl bị proton hóa và loại phân tử nước hình thành imin đồng thời tái tạo xúc tác acid. ±H'

^9: R

C Y ;

r n h

-

-

R-C-Y

R-C-Y\

I

H3O+

-

H ’khan 1^ Ọ H 2 — R "Y

NHR

*NHR/

2

: OH

• NHR

Chất trung gian carbinolam in

Hỵ

trung hòa lứ diện

H30 +

NR' H3O f +

R-c

Y

r

V H

c

y

N-R'

Diều chế hydrazon và semicarbazid Imin diều chế từ hydrazin H2 N-NH 2 gọi là hydrazon và từ semicarbazid H2 N-NH-CO-NH 2 gọi là semicarbazon. N- NH 2 R-C-Y I lydra/.on

0 :

H 2 N -N H 2 H ’khan

R-C- Y Y = 11 R

H 2 N -N H C O N H 2 1 1 ' khan

N-NHCONH2 R-C-Y Seniicarbazon

199

Hỏa hữu cơ Cơ chế phan ứng Tác nhân ái nhân hydrazin tác dụng với carbon cua nhóm carbonyl tạo thành chất trung gian tứ diện lưỡng cực. Chuvển vị proton nội phân tư sinh ra chất trung gian trung hòa tứ diện. Nhóm hydroxyl bị proton hóa, dehydrat hóa thu được hydrazon dạng ion và nước. Chuyên proton cho nước, hình thành hydrazon và tái tạo xúc tác acid. í° : R -c

/ ’■ ọill--------" ( R -C-Y V ' \ + NH-NH2

Y

>

A

..

H ,o+

NH 2 - N H 2

:? H ,ra ,u „ ^ R-C-Y R-C-Y J , ........... O nh-nh2 - NH- NH 2 Chất trung gian trung hòa tứ diện

U

N- NH 2 n

30

++

R-C-Y Hydrazon

R-C-Y Ị.-Ị Q

H t N ” NH 2

Cộng hụp amin bậc hai vào hụp chất carbonyl. Điều chế enamin i lợp chất carbonyl tác dụng với amin bậc hai tạo thành enamin. Enamin là amin bậc 3 chưa no, nổi đôi tại vị trí a,(3 cua gốc alkyl. Phản ứng tạo enamin là phán ứng thuận nghịch. Cơ chế tương tự cư chế tạo thành imin, trừ giai đoạn cuối của phán ứng. fo •

RCH2 - C - Y

1 1 ' khan

+ R^N H

NR

“-

Y =14 R

2

RCH = C - Y

H 3O

+

H20

E n a m in

Cơ chế phản ứng (ỏ rc h

2

-c -y

rc h

2

)y = h .r

•9 -c -y

í H+ khan :? H —— RCH2 - C - Y

( N H R '2

Ị^I

: N R ’2 C hất trung gian trung hòa tứ diện

IT khan (Ốh RCH-C

Y

RCH-C-Y

Enamin

H20

2

RCH2 - C - Y ' N R '2

+

Cộng họp niróc vào hợp chat carbonyl. Sự hydrat hóa có xúc tác acid. Điểu chế diol Aldehyđ và ceton tác dụng với nước có xúc tác acid hoặc base tạo thành hydrat. Iỉydrat là tứ có hai nhóm hydroxyl trên cùng một nguyên tử carbon, còn gọi gem-diol. Quá trình hydrat hóa xảy ra theo 2 cơ chế cộng họp ái nhân cổ điên, cộng họp nước trong môi trường acid và môi trường base. Các hydrat của aldehyd hoặc base là chất kém bền. •Ọ : R-C-Y Y = H, R

200

H 3 0 +ho ặc N aO H + h 2ơ

-

----------------^

OH R-C-Y

OH Hydrat (gem-á\o\)

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ Môi trường acid ■O'.

h

R

c

Y

Y

11. R

- o h 2+

—

OH

‘c ỏ H

OH

R-C-Y

R-C-Y

R

H-O-H H2 Ò :

C-Y

+

H30 +

OH

H 2 Ố:

Hydrat (gem-d\o\)

Môi trường ba.se

% R

C-Y

R

h 2o

5

c

M1-/0HV

?h

Y -

R-C-Y

OH

Hổ

+ HO

OH

Y = H, R

Cộng h ợ p c h ấ t c a r b o n y l . Đ i ề u c h ế a c e t a l v à c e t a l

Tương tự phan ứng cộng họp nước, aldehyd và ceton tác dụng với alcol tạo thành acetal và cetal. Hai phân tứ alcol cộng hợp với aldehyd. loại một phân tử nước tạo thành acetal. Phân tư alcol cũng giống nước là tác nhân ái nhân. Phan ứng tạo acetal chỉ xảy ra khi có acid khan làm xúc tác. Phản ứng tạo acetal và cetal là phan ứng thuận nghịch, xu hướng chuyển dịch cân bằng về phía tạo acetal khi có lượng dư alcol, khi đun nóng acetal và cetal bị thủy phân tạo thành aldehyd và ceton ban đầu và alcol. Ọ

OH

R'O H /H '

R-C-H

OR'

R'011/H

R-C-H h 3o

'

R-C-H

OR' B án acetal

A ld e h y d

h 3o

'

+

OR' A cetal

Cư cliế p h á n ứ n g

Bước thứ nhất, cộng hợp acid vào nhóm carbonyl. Bước thứ hai, alcol ái nhân tác dụng với nguyên tử carbon cua nhóm carbonyl tạo thành chất trung gian tử diện. Chuyến vị proton nội phân tử hình thành chất trung gian tứ diện bán acetal. Nhóm hydroxyl bị proton hóa, loại nước tạothành bán acetal. Bán acetal tác dụng vói phân tử alcol thứ hai tạo thành acetal bền vững. : 0 :"

OH

R - C - H +ỷ H o R'

H

Ii3o

C-H

R-C-H :ỏH

R'OH

:O R ' R

R

OR'

±H'

)

A ld e h y d

H3 0 ++

OH

R-C-H

h 2o

R-C- H

Ò-R'

R'-Ó ; H

H- o - H R

C-OR'

• OR'

C-H

HiO

—

H2()

R-C-H

C R'ÒÌ I

—

C?R: .

R-C-H C+ Ò h2

H ,0

Aldehyd tác dụng với glycol (d id ) tạo thành acetal vòng gọi. Aldehvd tác dụng với ethylengiycol tạo là ethvlen acetal.

201

Hóa hữu cơ

o C

Ó _

H + HO

OH

ò

s'c/

H+ khô

VLJ

H + H20

Acetal là nhóm bảo vệ nhóm chức Nhóm báo vệ chuyển hóa nhóm chức phản ứng thành nhóm chức khác không bị phản ứng trong các điều kiện tiến hành phản ứng. Nhóm bảo vệ được loại bở sau khi hoàn thành phản ứng và trở lại nhóm chức ban đầu. Acetal và cetal bị thủy phân trong môi trường acid, nhưng ôn định với tương tác của base mạnh và chất ái nhân mạnh. Tính chất đặc trưng này là yếu tố lý tưởng đê bảo vệ nhóm chức aldehyd và ceton. Acetal và cetal dễ tạo thành từ aldehyd và ceton và cũng dễ tái tạo lại chức carbonyl ban đầu. Acetal bảo vệ chức aldehyd và ceton khi phản ứng với các base mạnh và chất ái nhân mạnh như hợp chất Grignard và hydrid kim loại. o

O

c

Br

l-p khan H + HO.

OH

n V

7

i-Mg> ether ii-Cyclohexanon

OH - c h 2 c h 2c h o

ììì-HtO

Aldehyd có khả năng phản ứng mạnh hơn ceton. Do đó ethylenglycol và aldehyd tạo thành acetal ưu đãi hơn ceton. Như vậy, aldehyd được bảo vệ có chọn lọc. Bằng cách này có the thực hiện các phản ứng vào chức ceton của các phân từ đồng thời có chức aldehyd và ceton.

Ngưng tụ aldol Ngưng tụ aldol là phản ứng cộng họp ái nhân, vì anion của hợp chat carbonyl thứ nhất là tác nhân ái nhân tương tác vào carbon ái điện tử của phân tử carbonyl thứ hai và tạo thành một phân tử lớn hơn các chất ban đầu. Nguyên tử hydro cạnh chức carbonyl (gọi là a-hydro) có tính acid đủ mạnh để tác dụng với base mạnh (thường là NaOH) để tạo thành anion enolat. lon'enolat tác dụng với carbon của nhóm carbonyl từ phân tử aldehyd hoặc ceton thứ hai thông qua phản ứng cộng hợp ái nhân. 9

R ^C H -C -Y

NaOH. H20

%

LJ

X

Hố

í-ỷ c O

R-CH-C-Y

R-CH'-C-Y

Anion enolat b ền do cộng hưởng

v

Y = H hoặc R

Phán ứng ngưng tụ aldol có thể có xúc tác acid hoặc base. Nói chung, thường sử dụng xúc tác base. Sản phấm phản ứng là aldol, “aid” xuất phát từ aldehyd và “ol” xuất phát từ alcoỉ. Sản phẩm chứa chức aldehyd và alcol. Sản phẩm là P-hydroxyaldehyd hoặc Ị3-hydroxyceton phụ thuộc vào chất phản ứng ban đầu. Ví dụ, hai phân tử acetaldehyd (ethanal) ngưng tụ với nhau trong dung dịch NaOH tạo thành 3-hydroxybutanal (aldehyd |3-hydroxybutyric). 202

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ

9

9

NaOH. HzO

+ H3C - c - H ,, , , Acetaldehyd Acetaldehyd J H3 C - C - H

? H

9

► H3 C - C H - C H 2 C - H 3-Hydroxybutanal AU u 1 n 1 J L *: Aldehyd Ị3-hydroxybutyric

Cơ chế phản ứng NaOH cắt đứt nguyên tứ hydro a của acetaldehyd tạo thành anion enolat bền do cộng hương. Enolat cộng hợp ái nhân vào phân tử acetaldehyd thứ hai sinh ra chất trung gian alkoxid tứ diện. Dung môi nước proton hóa alkoxid tạo thành 3-hydroxybutanal và tái tạo ion hydroxid. h

°

7

c h -c -h

h 2c - c - h

I'

■*

:ì

*■

H2 C - C ~ H

Anion enoỉat bên do cộng hưởng

H Ồ O

"

,

;0 --------- ^

o

,^ 0

C H 3 - C H -C H 2 - C - H

•OH

o

C H 3- CH- CH2 - C - H

+HO-

H3 C - C - H

y .o H2C - - C - H

5.4. Phản ứng tách loại Tách loại-1,2 hoặc tách loại p Thuật ngữ tách loại có nghĩa nguyên tử có độ âm điện hay nhóm xuất (leaving group) bị loại cùng với nguyên tử hydro liên kết với nguyên từ carbon ở cạnh nhóm xuất trong môi trường acid mạnh hoặc base mạnh ở nhiệt độ cao. Phản ứng điều chế alken từ alcol hay alkyl halid là phản ứng tách loại. Hai phương pháp điều chế alken quan trọng nhất là loại nước (H 2 O) từ alcol và loại hydrohalid (HX) từ alkyl halogen. Những phán ứng này ngược lại phản ứng cộng họp ái điện tử cùa nước và hydrohalid vào alken. [3-Carbon a-Carbon

CH3-CH2OH

H2S04_dậmdặc

C H2=CH2 + H2o

N hiệt KOH trong alcol

C H 3 -C H 2CI

..................... ►

C H 2 = C H 2 + HC1

N h iệt

Tách loại hydrohalogen từ alkyl halogen là phản ứng tách loại 1,2. Các nguyên tử và nhóm nguyên tử bị tách ở trên hai nguyên tử carbon cạnh nhau. Tách loại 1,2 còn gọi là tách loại (3 vì proton bị tách ở vị trí p. Nhóm chức bị loại liên kết với carbon a. Căn cứ vào thời gian cắt đứt và tạo liên kết, có thể có hai cách tách loại khác nhau. Phán ứng tách loại E1 hay tách loại đơn phân tử và phan ứng tách loại E2 hay tách loại lưỡng phân tử.

203

Hóa hữu cơ H X

N h iệt

B-H + X:

+ B:

-C-C-

Alkyl halogen

Alken

5.4.1. Phản ứng tách loại bậc nhất E1 (tách loại đ on phân tủ) Phản ứng tách loại E 1 hay phản ứng tách loại bậc nhất xảy ra khi nhóm xuất bị loại trước tiên và tạo thành carbocation trung gian, tiếp theo proton bị loại tạo thành liên kết c= c. Phản ứng thường xảy ở những hợp chất có nhóm xuất dễ bị loại tạo thành carbocation bền vững và một base yếu (acid mạnh). Ví dụ, 3-bromo-3-methyl pentan tác dụng với methanol tạo thành 3methyl-2-penten. Phán ứng là đem phân tử, vì ơ giai đoạn xác định tốc dộ phan ứng chi có một phân tử bị ion hóa chậm đê tạo carbocation. Bước thứ hai cua phan ứng, dưới tác dụng của base (dung môi) proton bị loại và tạo liên kết c= c. Trong thực tế, base là hỗn họp ROH, lỉ 2 0 , HSO4 ' cần đê loại proton. Theo quan điểm tổng hợp hóa học thì phan ứng E1 ít hữu dụng vì có kèm theo sản phẩm thế SN 1 vào alkyl halid bậc ba. Các alkyl halid bậc 1 và bậc 2 không bị tách loại theo cơ chế này. CH3 CH3

H,c

CH3OII

CH,

+ HBr + C H .O H

H - C — C - C 2 H5 H

N h iệt

Br

H

C 2 H5

3-Methyl-2-penten

3-Bromo-3-methyl pentan

Cơ chế phán ứng CH3 CH3 H -C -C -C H

CH3 CH3

Chậm 2 H5

H - C j - C - C 2 H5

K

Br )

+ Bn

+

H •

Nhanh

H3 C - O H HoC

.CHì + Br: + CH3OH2

H C 2 H5 3-Methyl-2-pentẽn

5.4.2. Phản ứng tách loại bậc hai E2 (tách loại lư ỡn g phân tử) Phản ứng tách loại E2 hoặc phan ứng tách loại lưỡng phân tử xảy ra khi nhóm xuất và proton bị loại dồng thời cùng một lúc và tạo liên kết c= c. Phan ứng thường xảy ra ở điều kiện nồng độ cao của base mạnh (acid yếu), nhóm xuất khó cắt đứt và carbocation kém bền. Ví dụ, 3-cloro-4methyl pentan tác dụng với natri methoxid 3-methvl-2-penten. lon brom và proton bị tách đồng thời tạo thành alken. Phán ứng tách loại E2 là phan ứng điều chế alken từ alkyl halid bậc nhất rât có hiệu quả. CH3 CH3 H -C -C -C H

CH3ON8 2 H5

ỐT)

3-Cloro-3-methyl pentan

204

H3C ")—

ch

3

+ C H 3 O H + NaCI CoHfi

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu

CO'

Co' cliế plián ứng ch

3

ch

H - C r C - C 2 H5 r ạ

H,c.

Nhanh

3

■*

CH, + C H .O H + NaC! C ,2r Hl 5

H

)

3-Methyl-2-penten

CH3ÕNa

5.4.3. Phản ứng loại n ư ớ c của alcol. Đ iều chế alken Loại nước từ alcol là phương pháp tổng hợp điều chế alken. Khiđun nóng alcol có acid mạnh làm xúc tác như H2SO4 hoặc acid phosphoric H3PO4 tạo thành alken và nước. Nhóm hydroxyl của alcol là nhóm khó xuất, dưới tác dụng cua acid nhóm hydroxyl bị proton hóa. Sự ion hóa tạo ra một phân tử nước và carbocation dễ loại proton tạo thành alken. Ví dụ, loại nước từ 2-butanol tạo thành sản phâm chủ yêu (E)-2-buten. Phản ứng thuận nghịch và tôn tại sự cân bằng. OH

I I2 SO4 , nhiệt

CH, CH? 13o n 2'- ỏ H C H ,

C H 3 C H --C H C H 3 (E)-2-buten

I 120

2-Butanol

+ C H 3 CH 2 C H = C H 2 (Z)-l-b uten

(Sản p h ẩ m chính)

(S ả n p h ẩ m phụ)

Cơ chế phản ứng H

'■OH C H 3 C H 2 - C H C H 3 +' H - O - S O 3 H

H - Ó tỊ

nhiệt ^

c h 3c h 2c h - c h

2-Butanol

+HSO4

3

h 20

c h 3c h 2c h = c h

C H 3CH yC H - C H 2 ^

H2 S 0 4 + C H 3 C H = C H C H 3

H SO ^H

(E)-2-Buten

H H S 0 4~ )

2

+ h 2s o

4

(Z)- 1-Buten

C arb o ca tio n

Tương tự, loại nước từ alcol 2 ,3 -dimethylbut- 2 -ol thu được 2,3-dimethylbuten là sản phẩm chủ yếu theo c ơ chế E 1. CH3 H3 C - C — J I H

oh C-CH3 I ° CH3

H7SO4

H 3C

Nhiêt

,, / H3C

2,3-Dimethylbut-2-ol

ch

3

ch

3

+ H: 0 + H 2 S 0 4 \

2,3-Dim ethylbuten

Co chế phản ứng H . t .H C H 3 O: }

C H 3 ÕH H3C

C

-C-CH

H

CH3

3

H + H C H ; ỉ O: » H3C - C — C - C H 3 H

CH3

—

H OSO3H

h 3c -

0

H

h 2o

ch

3

c " c h

3

CH3

HSO,

CH3

h 3c

H3 C - C - y C - C H HSO 4 J H

“

CH, H2SO4

3

h 3c

ch

3

2,3-Dim ethylbuten

205

Hóa hữu cơ Loại nước từ alcol bậc 2, bậc 3 xảy ra theo cơ chế E1 vì hình thành carbocation trung gian. Loại nước từ alcoỉ bậc nhất theo cơ chế E2, carbocation trung gian khó tạo thành và không bền. Ví dụ, loại nước từ propanol sinh ra propen theo cơ chế E2. H ,S 0 4, Nhiệt

c h 3 c h , c h 2o h

C H 3C H =C H 2

h 20 "

Propanol

Propen

Cơ chế phản ứng H _

r +ỏ - H

C H 3C H 2C H 2O H + H - O S O ì H

C H 3 C H - T -C H 2 -

r

3

c

h

HSO4

3c

h=ch

2

+ h 2o + h 2 s o 4

,

1

H

pen

Phản ứng E2 xảy ra chỉ có một giai đoạn. Proton hóa nhóm hydroxyl (-OH) của alcol. Loại nước, loại proton tái tạo H 2 SO 4 , tạo liên kết đôi xảy ra đồng thời. Sử dụng acid đậm đặc và nhiệt ưu tiên hình thành alken. Sử dụng acid loãng sẽ tạo thành alcol. Để tránh sự tạo thành alcol, tiến hành cất phân đoạn thu alken vì alken có nhiệt độ sôi thấp hơn alcol. Khi có hai sản phẩm tách loại đồng thời tạo thành thì sản phẩm chủ yếu là alken có nhiều nhóm thế.

5.4.4. Loại nư ớc của diol. C h u y ển vị pinacol. Đ iều chế pin acolon Chuyến vị pinacol là quá trình loại nước của 1,2-diol tạo thành ceton. Pinacol (diol đối xứng) có tên gọi theo danh pháp là 2 , 3 - d i m e t h y l - 2 , 3 - b u t a n d i o l . Pinacol tác dụng với acid mạnh như H 2 SO 4 tạo thành 3 , 3 -dimethyl- 2 -butanon (methyl /-butyl ceton) có tên gọi pinacolon. Sản phẩm sinh ra do loại một phân tử nước và quá trình chuyển vị nội phân tử. Chuyển vị pinacol xảy ra ở carbocation do thay đôi vị trí của nhóm methyl và nhóm OH của carbocation chuyến thành chức ceton mà không bị proton hóa và loại bở. CH3 CH3 H3 C - C — C - C H 3 A u

OH

A u

OH

CH3 ^

►

H3 C - Ọ — C - C H 3 3

N hlệt

7

M

CH3 O

Pinacol

+ h 2o

J

Pinacolon

Cơ chế phản ứng Proton hóa nhóm OH. Loại nước từ OH bị proton hóa thu được carbocation bậc ba. Thay đổi vị trí nhóm metyl từ 1 sang 2 trên carbocation và tạo thành pinacolon proton hóa. Base lấy proton của pinacolon proton hóa tạo thành pinacolon.. C H 3 C H 3 ■ H -^ Q S O (-) CH3 CH3 ? H 3 ? H 3 .. H3 C - C — C - C H 3 — H 3 C - C — C - C H 3 — - H 3 C - C — C - C H 3 + h 20 :Ỏ H

ỎH

y

f ỏ H 2 OH

:ổ H

Pinacol CH3 CH 3 h 3c - c ^ . c - c h +

(^1

:pH Chuyển vị 1,2

206

ch 3

ch

3

— ►H 3 C - Ọ — C - C H 3

—

-

3

H 3 C - C — C - C H 3 + h 2s o 4

I I I

1

CH3 ỏ y H > ^

CH3 O

H S 0 4_

Pinacolon

L!

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hỏa hữu cơ

5.4.5. Loại h y d ro h a lo g en của alkyl h alogen Đun nóng alkyl halid với base mạnh, hydroxid và alkoxid tạo thành alken. Đây là phản ứng lách loại tiêu biếu. Loại bỏ proton và ion halogen gọi là sự hydrohalid (HX) hóa. Base bất kỳ có trong hỗn hợp phản ứng (H?0, HSO 4 ") có thể loại proton trong phản ứng tách loại. Tách loại HX theo CO' chế E l. Điều chế alken Phản ứng tách loại theo cơ chế E 1 là sự tạo thành carbocation trung gian bền vững. Do đó, cả hai sự tách loại syn và anti đều có thể xảy ra. Nếu trong phản ứng tách loại, loại bỏ hai nhóm thế cùng phía của liên kết C-C gọi là sự tách loại syn (cis). Khi hai nhóm thế bị loại ở về hai phía ngược nhau của liên kết C-C có sự tách loại anti (trans). Vì vậy tùy thuộc vào chất phàn ứng, phán ứng tách loại E1 tạo thành hỗn hợp sản phấm cis (Z) và trans (E). Ví dụ, tert-butyl bromid (alkyl halid bậc 3) tác dụng với nước tạo thành 2-metyl propen theo cơ chế E l. Phản ứng đòi hỏi dung môi có khá năng ion hóa và base mạnh. Phản ứng tạo ra cation phẳng nên có sự cạnh tranh giữa phán ứng thế SN 1 và phản ứng tách loại E 1, nhưng thông thường hình thành hỗn hợp sản phâm thế và tách loại. Phản ứng giữa tert-butyl bromid và ethanol tạo thành sản phẩm tách loại E1 là chủ yếu và có một ít sản phẩm thế SN 1. CH3 ' H3 C - C - B r CH3

ch

CH-, V 3 H3 C - Ò =C H 2

C 2 H 5 OH — Nhiệt

2-Methylpropen s ả n p h g’m chính

tert-Butyl bromid

3

h 3c - c - o c

+

2h 5

òh3 Ethyl t-butyl ether E1

S ản p h ẩ m phụ S N 1

Cơ chế phản ứng c v

.

H 3 C - C — Br CH3

Chậm C H 3

H3 C - C +

+ B rf

ch

3

ch3 hNl'a:' 3c - h c »= c h

2

te rt-B u ty l b rom id

CH3 H3 O C +

+

c 2 h 5ô h

2

-o C 9 h2

,

c h ỏhx h 2

5

Tách loại HX theo cơ chế E2. Điều chế alken Tách hydrohalid của alkyl halid bậc 2 và bậc 3 xảy ra theo phản ứng E1 và E2. Tách HX từ alkyl halid bậc nhất chí xảy ra theo phản ứng E2 và không theo phản ứng E1 vì carbocation bậc 1 khó hình thành. Tách loại E2 có đặc thù lập thể và đòi hỏi các nhóm xuất phải sắp xếp thẳng hàng (180°) và ngược nhau. Chỉ xảy ra tách loại anti, phản ứng E2 tạo thành một sản phẩm chú yêu. Phản ứng tách loại xảy ra sao cho các alken tạo thành có thể là những đồng phân cấu tạo với nhau. Điều đó chứng tỏ tách loại E2 có tính chọn lựa vùng phản ứng (regioselectivity). Tương tự, sự tách loại E2 ưu tiên hình thành sản phẩm trans hơn là sản phẩm cis. Điều đó chứng tỏ phản ứng E2 có tính chọn lọc lập the (.stereoselectivity). Ví dụ, bromopropan tác dụng với natri ethoxid chi tạo thành propen. CH 3 CH2C H 2- B r

‘ " ; ON,ìEtOH, Nhiệt

C H 3 C H = C H 2 + C H 3 C H 2OH + NaBr

207

Hỏa hữu cơ Cơ chế phán úng CH3

Eton

J H - C H 7 C H 2 - Br

J vy

C H 3 C H = C H 2 + C H 3 C H 2OI [ ♦ NaBr

1:2

C 2 H 5Ố N a

Alkyl halid bậc ba tác dụng với base mạnh như KOH trong alcol tạo thành alken là phương pháp điều chế alken hoàn hảo không lẫn sản phâm thế SN2. CH3 H 3C

-c

ch

KOH.alcol

H3C

Br

3

c --CH2

+ H2 0 +KBr

Nhiệt

CH3

2-Methvlpropen > 90%

t-Butyl bromid

Các base cồng kềnh (tính base mạnh nhưng tính ái nhân yêu) ngăn cản quá trình phản ứng thê. Các base cồng kềnh thường là các kali t-butoxiđ (t-BuOK), diisopropylamin và 2,6dimethylpyridin. C H ( C H 3 )2 C-OK I Kali t-butoxid

( H3 C ) 2 C H - N - h —

/

Diisopropyiamin

N

2,6-Dim etylpyridin

Sử dụng diisopropylamin khi điều chế cyclohexen từ bromocyclohexan có hiệu suất cao. Br

(i-Pr)2NH

H Bromocyclohexan

Cyclohexen

Nói chung, phản ứng E2 xảy ra trong điều kiện có base mạnh, sự tách loại proton xảy ra nhanh hơn sự ion hóa đế tạo thành sản phấm the SN2. Phản ứng SN2 không the cạnh tranh được với phan ứng E2 vì có can trở không gian dọc theo liên kết C-X làm chậm tiến độ quá trình the SN2. CH3ONa H n 3,c CH-ịOH

H,c

.CH3 ch

+ CH 3O H + NaBr

3

Cơ chế phản ứng C H 3ỐNa

H 'S

H 33 C - CY

CH3 I

C Y - C H 33

CHr . Br

C H 3O -- H

M,c

CH3

-^C H 3

H3C Br T rạ n g thái c h u y ể n tiê p T ố c độ = K 2 [R-X][B I

V

HoC h 3c

CH3 ch

3

+ C H 3 0 H • NaBr

Methoxid (CH3O ) tác dụng như một base mạnh hơn là tác nhân ái nhân. Phan ứng xảy ra ờ giai đoạn khi các liên kết C-H, C-Br đang rời ra và các liên kết CH 3 O-H, c = c đang hình thành. Tốc độ tương đối của phản ứng là tích nồng độ của chất nền và base biểu thị phương trình tốc độ

208

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ bậc hai. Sự tách loại đòi hỏi nguyên tử hydro bị loại phai ở cạnh nhóm xuất. Nếu có hai hay nhiều hydro ở cạnh nhóm xuất thì khả năng tạo thành hỗn hợp sản phấm như ví dụ dưới đây. 1-Penten Ha

C 2 H 5Ổ

H Hb

\% I f i r -- rC 1 C r - C t2 H n 5 '\ 1

Sản phẩm phụ

ỌC 2

2-Penten Sản phẩm chính

Br H

C ?H ,

Sán phẩm chính có nhiều nhóm thế xung quanh liên kết đôi và theo thứ tự như sau: R2 C=CR 2 > R2 C=CRH > RHC=CHR và R 2 C=CH 2 > RCH=CH 2 Hóa lập thê cua phán ứng E2 Phan ứng tách loại E2 xảy ra theo cơ chế tách loại proton và hình thành liên kết đôi xảy ra dồnti thời. Liên kết n chưa hoàn chinh ở trạng thái chuyển tiếp đòi hỏi phải song song thẳng hàng hay có sự sắp xếp đồng phăng của các orbital p. Khi nguyên tử hydro và nhóm xuất ơ vị trí che khuất nhau ( 0 °) sẽ có cấu dạng syn đồng phăng.

Hx

ộ

Đ ồng phẳn g syn (0°)

T á c h loại syn

Đ ồn g p h ẳ n g anti (180°)

T á c h loại anti

Khi nhóm xuất và nguyên tử hydro ở về hai phía đối ngược nhau (180°) có cấu dạng phang anti. Cấu dạng phăng anti có năng lượng thấp. Ở cấu dạng này base và nhóm xuất cách xa nhau. Do đó loại bo lực đẩy electron. Ớ cấu dạng phăng syn, base tiến lại gần với nhóm xuất, đó là trạng thái không thuận lợi về mặt năng lượng. Phản ứng E2 là phản ứng có đặc thù lập thể, có nghĩa là một dồng phân lập thể đặc biệt tác dụng để tạo thành đồng phân lập thế cụ thê. Tính đặc thù lập thế biếu hiện xu hướng hình thành trạng thái chuyển tiếp khi tách loại. Dồng phân quang học không đối quang (R,R) tạo ra c/.y-alken và (S,R) tạo ra trans-alken. B :' ) h c

-"S.

'O

p 2 H5

c

c 27 h n 5

h 3c

h

B-H + Br:

2 h 57

H3c

2h 5

(R.R) '

C â u hình cis B:

'H

H C ,H 2n

h 3c

(S.RJ v b;

C ?2 H n 5

H

h 3c

c

B-H + Br:

5

Câ

LI

2h 5

hình trans

Tách loại HX theo cơ chế E2 trong các họp chất cyclohexan Hệ thống cyclohexan có cấu dạng ghế đều bền vững. Các hướng the axial cạnh nhau đều sap xếp đồng phẳng anti, rất lý tưởng cho phán ứng tách loại E2. Hai hướng the axial cạnh nhau là trans-diaxial phù hợp với sự tách loại anti. Phan ứng E2 chỉ xảy ra với cấu dạng ghế có hướng thế trans-diaxil. Sự sắp xếp nguyên tử hydro và nhóm xuất theo hướng trans-diaxial thuận lợi cho 209

Hóa hữu cơ phán ứng E2. Tách loại HBr từ bromocyclohexan tạo thành cyclohexen. Nguyên tử brom phải ở hướng thế axial trước khi có thể tách ra. Br NaOH

--------------- ►

N h iệt B ro m o c y clo h e x an

C y c lo h e x e n

Cơ chế phản úng

(*Br» 2I

C y c lo h c x en

Tách loại phân tử X 2 theo

CO'

chế E2. Điều chế alken

Tách loại phân tử halogen của họp chất dihalid tiếp cận (vicinal). Dưới tác dụng của Nai trong aceton, dihalid tiếp cận bị loại phân tử halogen theo cơ chế E2 tạo thành alken.

ĩ ỉ

N ai, Aceton

— C - C — I

X

x = C1’ Br Alken

Dihalogen tiếp cận

Điều chế alkyn Có thể diều chế alkyn bằng cách loại hai phân tử HX của hợp chất gem-dihalid (hai nguyên tử trên một nguyên tử carbon) hoặc hợp chất dihalid tiếp cận (hai nguyên tử halogen trên hai nguyên tử carbon cạnh nhau) ở nhiệt độ cao. Các base mạnh như KOH hoặc NaNH 2 được sử dụng để tạo alkyn theo cơ chế tách loại E2. Ớ những điều kiện nhẹ nhàng, sự tách loại hydrohalid dừng lại ở giai đoạn hình thành vinyl halid. Ví dụ, 2-butyn được điều chế từ gem hoặc vicinal-dibromobutan. H Br I I H3 C - C - C - C H H

Br

Br H T

3

X,

V

hoặc H 3 C - C - C - C H H Br

G e m ho ặ c v icinu l-D ib rom ob ulan

B r

NaNH2

3

—

H

I

1

H3 C - C - C - C H H

3

hoặc H 3 C - C - C - C H 3

Vinyl bromid

Br

N aN H ,

c h 3c = c c h

3

2-Butyn Dimethyl acetylen

210

Chương 5. Cúc phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ Hệ thống hóa đặc điếm so sánh của hai cơ chế E1 và E2 như sau: E2

El

Tiêu chuân Chất nền

Bậc3 > Bậc2 > Bậcl

B ậcl> Bậc2 > Bậc3

Tốc độ phản ứng

Chỉ phụ thuộc chất nền

Phụ thuộc chất nền và base

Carbocation

Carbocation bền vững

Carbocation kém bền

Chuyển vị

Thường có chuyển vị

Không chuyên vị

Hình học

Không đòi hỏi

Đòi hỏi đồng phẳng anti

Nhóm xuất

Nhóm xuất tốt

Nhóm xuất khó

Lực base

Base yếu

Base mạnh và nồng độ cao

5.5. Phản ứng thế Thuật ngữ thế csubstitution) có nghĩa là thay thế một nguyên tử hay một nhóm nguyên tử băng nguyên từ hay nhóm nguyên tử khác. Có hai loại phản ứng thê: Thê ái điện tử và thê ái nhân. Chất ái nhân (nucleophile) là chất giàu electron tương tác với chât ái điện từ (electrophile) là chất thiếu electron. Thuật ngữ “ái điện tử” (“electron-loving”) thế hiện sự thiếu electron, cân tiêp nhận cặp electron. Phần lớn các phản ứng thế ái nhân thường xảy ra với các chât như alkyl halid, alcol và các epoxid. Tuy nhiên, phản ứng thê ái nhân cũng xảy ra với các dẫn xuất của acid carboxylic, những phản ứng này gọi là phản ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái nhân. Phản ứng thế ái điện tử là những phản ứng trong đó chất ái điện tử thay thế một nhóm khác thường là nguyên tứhydro. Phản ứng thế ái điện tử thường xảy ra ở các hợp chất thơm.

5.5.1. Phản ứng thế ái nhân Alkyl halogen (RX) là chất nền trong phản ứng thế ái nhân. Tác nhân ái nhân (Nu:') thay thế nhóm xuất (X:'). Tác nhân ái nhân sử dụng cặp electron hoặc cặp electron không liên kêt hình thành liên kết ơ với nguyên tử carbon có nhóm X đã xuất ra. Có hai cơ chế thế ái nhân SN 1 và SN2. về bản chất khác nhau giữa SN 1 và SN2 là do sự khác nhau về cấu tạo của các chất nền (substrates), khả năng phản ứng và cấu tạo của tác nhân ái nhân, nồng độ tác nhân ái nhân và dung môi tham gia phản ứng. H

X

— C--C—

H Nu + Nu: '

-----*

II

—C-C—

+ x :-

II

Phán ứng thế ái nhân bậc nhất. Phản ứng SN1 Phản ứng SN1 còn có nghĩa là phản ứng thế ái nhân đơn phân tử. Phản ứng SN1 có hai giai đoạn. Giai đoạn thứ nhất là giai đoạn ion hóa chất nền tạo carbocation là giai đoạn chậm. Do đó, tốc độ phản ứng SN 1 chỉ phụ thuộc nồng độ chất nền (alkyl halogen), ơ giai đoạn thứ nhât, liên kết C-X bị cắt đứt không có sự tham gia của tác nhân ái nhân. Giai đoạn thứ hai, sau khi hình thành carbocation, tác nhân ái nhân tương tác nhanh với carbocation. Nước hoặc alcol vừa là tác nhân ái nhân vừa là dung môi sẽ lấy proton để tạo thành sản phẩm thế. Ví dụ, tert-butyl bromid tác dụng với alcol methylic tạo thành tert-butyl methyl ether. 211

Ilóa hữu cơ

CH 3

H C -C 3

C H 3

Br

+

CH OH 3

-*■

H 3C

c

0-C H 3

ÒH

CH3 t-Butyl b rom id

+

HBr

3

t-Butyl m ethyl ether

c ư chê phun ứng CH3 h 3c

CH3

Nhai!

*

c

ch3

j

C lhỐ H

H

)

h 3c

c

och

ch

3

3

' n i.iO M

CH OH 3

l ốc độ phản ứng chi phụ thuộc nồng dộ của /-butyl bromid. Cho nên, đây là tốc độ phan ứng bậc nhất hoặc tốc độ phán ứng đưn phân tử. rốc độ phàn ứng

k||(C11;,)3C-Brj

Aiìli hướng của nhóm thê Phan ứng the SN1 hình thành carboeation. Carbocation càng bền càng dễ hình thành. Tốc dộ phan ứng phụ thuộc vào độ bên cua carbocation. Các nhóm thế có hiệu ứng cảm ứng, hiệu ứng siêu liên hợp anh hưởng dáng kê đến độ bền cua carbocation (xem 5.2.1). Khả năng phản ứng SN1 giam theo thứ tự carbocation 3 > carbocation 2 > carbocation 1 > methyl cation. Carbocation bậc nhất và methyl cation không bền. do đó alkyl halogen bậc nhất và methyl halogen không tham gia phản ứng the SN1, điều đó ngược lại với khả năng phan ứng thế SN2. Độ mạnh của tác nhũn ái nhãn Tôc độ phản ứng S N 1 không phụ thuộc bản chất của tác nhân ái nhân vì tác nhân ái nhân tham gia vào phan ứng sau khi carboeation đã dược hình thành. Do đó. kha năng phan ứng của tác nhàn ai nhân không có anh hưởng đến phản ứng SN1. Dôi khi trong phan ứng thế SN1 có dung môi là tác nhân ai nhân như nước và alcol. Khi dung môi là tác nhân ái nhân thì phan ứngxáyra gọi là sự dung môi phân (soìvolysis). Anh hu’O'ng cua nhóm xuất Nhóm xuất tot là yếu tố cần thiết đối với phan ứng the SN1. Nhóm xuất có kha năng phân cực cao tạo điều kiện ôn định diện tích âm và hình thành liên kết của nhỏm xuất tách ra. Nhóm xuất sẽ bên vững khi có electron liên kêt. Nhóm xuất đứt ra mang theo điện tích âm và tạo thành carbocation. Các nhóm xuất phố biến là:

r. RSO

•

Anion: c r . Br .

•

Chất trung tính: II 2 O, ROM, RjN. RjP.

3

" (sulfonat), RSO 4 ' (sillfat), RPO 4 " (phosphat).

Anh hướng của (liuiiỊ môi Dung môi prolon thường hav được sử đụng vì liên kết hydro ôn định anion xuất ra. Sự ion hóa đòi hoi ca hai loại điện tích dương và điện tích âm. Dung môi có hằng số diện môi (e) cao làm tăng lốc dộ phan ứng thế SN 1. 1lang số điện môi là đại lượng xác định độ phân cực cua dung môi. Hỏa lập thê của phán úng SN1 Phan ứng SN1 không có đặc thù lập thè. Carbocation hình thành từ phan ứng SN1 có dạng dông phăng và trạng thái lai hóa sp . Ví dụ. phản ứng giữa (S)-2-bromobutan và ethanol tạo thành hỗn họp racemic, (S)-2-butanol và (R)-2-butanol.

212

Chương 5. Các phản ứng hóa học trung hóa hữu cơ Carbocation có cấu trúc phẳng, nên khả năng tấn công của tác nhân ái nhân vào cả hai phía cùa mặt phăng là như nhau. Neu tác nhân ái nhân tấn công từ phía trên xuống nơi nhóm xuất đã tách ra thì sản phấm vẫn giữ nguyên cấu hình. Neu tác nhân ái nhân tấn công từ dưới lên ngược phía nhóm xuất đi ra thì sản phẩm phản ứng có sự quay ngược cấu hình. Tổ họp hai dạng giữ nguyên và dạng ngược cấu hình thu được hỗn họp racemic. Thông thường, sự racemic hóa không đạt được hoàn toàn vì nhóm xuất đi ra cùng phía với phía tấn công của tác nhân ái nhân nên có sự cản trở sự ion hóa một phần, như vậy sản phẩm ngược cấu hình vẫn có phần chiếm ưu thế. T ấ n công từ trên x u ố n g

QJ_J

O C 2 H5

------- — *•

B r:‘

Br

Q

H

H C 2 H5

(S)-2-Bromobutan

CH3 O C 2 H5

C?H

CH,

(S)-2-Butanol (Giữ nguyên câu hình)

H " -

c 2n 7h5

, C2H5OH

C2H sOH

CH 3

(R)-2-Butanol (Quay ngược câu hình)

..»1-1

T ấ n công từ d ư ớ i lên

H3 C

C 2H 5OH

XCoH 2n 5

Sự chuyến vị hydro 1,2 trên carbocation trong phản ứng SN1 Sự chuyến vị sẽ làm on định carbocation. Sự chuyển vị từ carbocation bậc hai kém bền sang cation bậc ba bền hơn. Sự thay đổi vị trí hydro từ 1 sang 2 hay gọi là sự chuyển vị hydro 1,2 tạo thành cation bền hơn. Ví dụ, phản ứng thế SN1 giữa 2-bromo-3-methylbutan và ethanol tạo thành hỗn họp đồng phân cấu tạo gồm sản phẩm dự kiến và sản phẩm chuyến vị. CH3 C H 3 - C H -C H -C H 3

ch

SN1

ch

3

CH 3-C H -C H -C H 3

+

Br

Kôí' V iai Carbication bậc hai

C H 3 -C H -C H -C H

°

°

2-Bromo-methylbutan

CH,

(không c h u y ển vị)

C2H5O H

2

C H 3 -C - C H 2 -C H 3

I

r-15„ O C 2„H

2-Ethoxy-3-methylbutan

C h u y ể n vị 1,2

1'

3

■>

CHt

_

I

_

C H 3 - C -C H 2 -C H 3 O C 2 H5

Carbication bậc ba

2-Ethoxy-2-methylbutan ( C h u y ế n vị)

Sựchuyến vị nhóm methyl 1,2 trên carbocation trong phản ứng SN1 Carbocation bền vững hơn khi có sự chuyển vị 1,2 của nhóm alkyl hoặc nhóm methyl. Ví dụ 2,2-dimethylpropyl bromide chỉ tạo ra sản phẩm chuyển vị 1,2-methyl. Đấy là sản phẩm cation bậc ba bền hơn cation bậc nhất. Sự chuyển vị như thế không xảy ra trong phản ứng thế SN2. C h uy ể n vị

O C 2 H5 h 3c

-

c

-

c h 2c h

3

Òh 3 2-Ethoxy-2-methylbutan

C 2 H 5O H

Nhanh

+ h 3c - c - c h 2 c h

methyl- 1 ,2

CH3

CH3 \ H 3 C - C - C H 2 - Br ch,

Carbocation bậc ba

1,2-Dimethylpropyl bromid

3

ch

3

H3C-C— c h ch

2

3

Carbocation bậc n h í t

Phản ứng thế ái nhân SN2. Phản ửng bậc hai. Phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử SN2 có nghĩa là thế ái nhân lưỡng phân tử. Ví dụ, phản ứng giữa methyl iodid và ion hydroxid thu được alcol methylic. Ion hydroxid là một tác nhân ái nhân mạnh vì nguyên tử oxy có điện tích âm và cặp electron không liên kết. Nguyên tử carbon trong methyl iodid có tính ái điện tử vì

213

Hóa hữu cơ iên kêt với halogen có độ âm điện cao. Nguyên tử halogen kéo mật độ electron ra xa khói nguyên tử carbon làm cho liên kết C-X phân cực. Nguyên từ carbon mang một phần điện tích dương (ô+) và nguyên tử halogen mang một phần điện tích âm (S’). Tác nhân ái nhân tấn công (cho electron) vào carbon ái điện tử. Phan ứng SN2 đòi hỏi sự tấn công từ phía sau. Liên kết C-X yếu đi khi tác nhân ái nhân đen gần. 1'oàn bộ phản ứng chi xảy ra một giai đoạn. Đây là phan ứng có sự điều phối xảy ra khí liên kết mới (C-Nu) được tạo thành thì đồng thời liên kết cũ (C-X) bị cắt đứt. Phản ứng the SN2 có đặc thù lập thể luôn xảy ra có sự nghịch đảo cấu hình. Sự nghịch đao cấu hình giống như sự quay ngược chiếc ô trước chiều gió. Ví dự, phản ứng giữa ethyl iodid và ion hydroxid tạo thành ethanol theo cơ chế the SN2. no

C 2 H5-I + H

O

' ---------►

Ethyl iodid

C 2 H 5-OH + !:Etanol

Cơ chế phán ứng CH3 HOT

1.5’ .8-

H "> c H

CH3 HO C H"

Trạng thái chuyển tiếp

CH3 HO — c " " H

\

+ I:

Etanol H

T ố c độ ph ản ứ n g = k2| R X | | H O |

Độ mạnh của tác nhân ái nhân Tốc độ phản ứng SN2 phụ thuộc nhiều vào bản chất của tác nhân ái nhân. Tác nhân ái nhân tốt là tác nhân mang điện tích âm (Nu") làm cho tốc độ phản ứng nhanh hơn nhiều so với tác nhân ái nhân yếu là tác nhân trung hòa mang cặp electron không liên kết (Nu:). Nói chung, loại điện tích âm là tác nhân ái nhân mạnh hơn nhiều so với tác nhân ái nhân là phân tử trung hòa. Ví dụ, methanol (CH 3 OH) và natri methoxid (N aO CíỈ 3 ) đồng thời tác dụng với methyl iodid (CH 3 I) đều tạo thành dimethyl ether, nhưng với natri methoxid phản ứng xảy ra nhanh gấp triệu lần so với methanol trong phán ứng thế SN2. Tính base và tính ái nhân Tính base được xác định bằng sự cân bằng tiếp nhận proton. Tính ái nhân xác định bởi tốc độ sự tương tác với nguyên tử carbon ái điện tử. Base tạo liên kết mới với proton. Nói cách khác, tác nhân ái nhân tạo liên kết mới với nguyên tử khác hydro. Chất có điện tích âm là chất ái nhân mạnh hơn so với các chất tương tự không có điện tích âm. Chat base mạnh cũng là chất ái nhân mạnh hơn acid liên hợp của nó. H 0 > H 20 ; H S > H 2S ; - NH2 > N H 3 ; C H 30 ' > C H 30 H

Tính ái nhân giảm từ trái qua phải của chu kỳ trong bảng tuần hoàn. Các nguyên tố có độ âm điện càng cao thì khả năng giữ electron càng chặt. H O > F ; NH 3 > H20 ; (CH 3 CH2)3P > (CH 3 CH2)2S Tính ái nhân tăng theo các nguyên tố từ trên xuống của nhóm trong bảng tuần hoàn. Tính ái nhân tăng tỷ lệ thuận với sự tăng khả năng phân cực và kích thước các nguyên tố. Kích thước nguyên tố tăng thì electron ngoài cùng càng xa lực hút của hạt nhân, electron càng ít bị giữ chặt do đó tính phân cực tăng.

214

Chương J>. Cúc phan ứng hóa học trưng hóa hữu

CƯ

r> Br"> c r > F"; H S e'> H S '> H O '; (C2H5)3P > (C2Hs)3N

Fluor là một ái nhân phân cực yếu, các electron gần hạt nhân chi có thê tiếp cận với hạt nhân cua nguyên tứ carbon khi xảy ra sự xen phu các orbital. Lớp electron ngoài cùng của iod lỏng léo hưn dễ xen phù với nguyên tử carbon từ khoảng cách tương đối xa. Anli hưởng cửa dung môi Các dung môi có anh hướng khác nhau đến tính ái nhân của các tác nhân. Dung môi là các chất có proton acid gọi là dung môi proton, thường là o H, N H. Dung môi proton phân cực như dimethyl sulfoxid (DMSO), dimethyl formamid (DMF), acetonitril (CH 3 CN) và aceton (CH3 COCH 3 ) thường được sử dụng trong phán ứng thế SN2 vì các chất phản ứng (tác nhân ái nhân và alkyl halid) đều tan tốt trong các dunti môi này. O

CH3O

H3 C - S - - C H 3

H3 C - N — C - H

DMSO

DMF

o H3 C - C E N

H3C

Acetonitril

C

CH3

Aceton

: Các anion bé dễ bị solvat hóa hơn anion lớn và đôi khi cũng có những anh hương bất lợi. Các anion, như F \ có thế bị solvat hóa rất dễ trong dung môi proton phân cực; nhưng tính ái nhân cua nó sẽ giảm đi do hiện tượng solvat hóa. Đối với những trường hợp như thế nên sử dụng dung môi phân cực không proton, không chứa các liên kết O 11 hoặc N H dễ tạo liến kết hydro với các anion bé. Anh hưởng lập thê Các base mạnh ít có ảnh hưởng lập the vì base chi loại bó proton ít cản trớ không gian. Base chi phụ thuộc làm thế nào đế electron tiếp cận tốt nhất với proton. Mặt khác, tính ái nhân có ảnh hưởng lập thể đáng kế. Các chất ái nhân cồng kềnh khó tiến lại gần từ phía sau nguyên tử carbon lai hóa sp . Như vậy, nhóm lớn cần trớ quá trình này. CH3 H3 C - Ò - Ò '

c 2 h 5o-

CH3 t-Butoxi

Ethoxi

Tác nhân ái nhân y ế u v à b a s e m ạ n h

Tác nhân ái nhân m ạ n h và base y ế u

Anh hưởng của nhóm xuất I Nhóm xuất tốt phai là một base yếu và bền vững khi tách mang theo cặp electron liên ket. Base yếu là nhóm xuất tốt. Nhóm xuất tốt đều cần thiết cho cá hai phản ứng thế S N 1 và SN2. Anh hưởng lập thế của chất nên Các nhóm thế lớn trên tác nhân ái diện tứ cản trở sự tiến gần cua tác nhân ái nhân. Nói chung, một nhóm alkyl làm chậm phan ứng, hai nhóm alkyl làm khó khăn cho phản ứng, ba nhóm alkyl

thì phan ứng không thê xảy ra. Tốc độ p lư ín ú n g S I \ 2

Methyl halid > Alkyl halid bậc 1 > Alkyl halid bậc 2 > Akyl halid bậc 3

215

Hóa hữu cơ Hóa lập thể của phán ứng thế SN2 Tác nhân ái nhân nhường cặp electron cho liên kết c X từ phía sau nhóm xuất đi ra vì nhóm xuất X can trở sự tấn công từ bất cứ hướng nào. Sự nghịch dảo cấu hình xảy ra có trong sản phâm thế SN2. Phản ứng thế SN2 có đặc thù lập thể vì một đồng phân lập thế đã biết tham gia phán ứng sẽ hình thành sản phấm là đồng phân lập thể ngược với đồng phân ban đầu. H

H

I

HO;

C2 H5^ (S)-2-Bromobutan

5.5.2. Phản ứng thế ái nhân của alkyl halid Như dã trình bày, alkyl halid tác dụng với hydroxid kim loại như NaOH hoặc KOH tạo thành ether hoặc alcol tương ứng. Tùy thuộc cấu tạo của alkyl halid và điều kiện phán ứng, cả hai phản ứng thế SN1 và SN2 đều có thể xảy ra. Alkyl halid tham gia phán ứng thế SN2 với các tác nhân ái nhân như alkoxicỊ cyanid, acetylid, alkynid, amid và carboxylat đê tạo thành các nhóm chức khác nhau. Phản ứng chuyến đôi aỉkyl halid Điều chế ether. Phản ứng Williamson Natri hoặc kali alkoxid là những base mạnh và tác nhân ái nhân mạnh. Alkoxid có thê tác dụng với alkyl halid tạo thành ether đối xứng hoặc không đối xứng. Phản ứng có tên gọi phản ứng tổng hợp ether Williamson. Phản ứng chí giới hạn đối với alkyl halid bậc nhất. Với alkyl halid có bậc cao hơn thường có khuynh hướng bị tách loại. Ví dụ, natri ethoxid tác dụng với ethyl iodid tạo thành diethyl ether. Đấy là phản ứng thế SN2, sự thế nhóm ethoxid xảy ra từ phía sau và tạo thành diethyl ether. EtOH C 2 H5 — I +

C 2 H5

Ethyl iodid

C 2 H5

ONa

O C 2 H5

+ Nai

Diethyl ether

Natri ethoxid

Cơ chế phản ứng

H

Điều chế nitril lon cyanid (CN') là một tác nhân ái nhân mạnh thay thế nhóm xuất halogen trong các alkyl halid bậc 1, bậc 2. Khi cho alkyl halid tác dụng với NaCN hoặc KCN trong dung môi dimethyl sulfoxid (DMSO) tạo thành nitril. Phản ứng xảy ra nhanh ở nhiệt độ phòng. RCH2~X

+ NaCN

Alkyl halogen

DMSO

RCH2- C N

+ NaX

Nitril

Cơ chế phản ú ng / NaCEN

/•— X R +

Vi 5 5H ..C t X .

/ H

216

*•

R C H 2C = N

+ Na X

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ Diều chế alkyl azid lon azid (N 3 ") là tác nhân ái nhân mạnh có the thay thế nhóm xuất halogen trong các alkyl halid bậc 1 và bậc 2. Alkyl aziđ dễ điều chế từ natri hoặc kali azid và alkyl halid. Phản ứng có cơ chế như phán ứng diều chế nitril. N aN 3

RCH2- x

..r c h 2- n 3

A lk y ] h a lo g e n

‘

A lk y l azid

Điều chế amin bậc nhất Alkyl halid tác dụng với natri amiđur (N aN ỉii) thu được amin bậc 1 theo cơ chế the SN2. Phản ứng có cơ chế tương tự Co' chế phản ứng điều chế nitril. N aN H 2

r c h 2- x

r c h 2- n h 2

*

Alkyl halogen

'

Amin b ậc n h ấ t

Diều chế alkyn Phan ứng giữa alkyl halid bậc nhất với acetylid hoặc alkynid kim loại (R -C-C-N a hoặc RI C-C-MgX) thu được alkyn. Phan ứng chí giới hạn ở alkyl halid bậc nhất. Alkyl halid bậc cao hơn có khuynh hư ớ ng bị tách loại. R 'C ^ C N a

hoặc

R C H 2- X ------ — -------- *■ Alkyl halogen R'C = CM9X

RCH2- C =CR’ Alkyn

Cơ chế phản ứng R'C-C:

H

c —X /

---------

R C H 2 --C = CR '

+ X:

Điều chế ester Alkyl halid tác dụng với natri carboxylat (R-COONa) tạo thành ester theo cơ chế SN2. Phản ứng tạo ester theo cơ chế tương tự phan ứng điều chế alkyn. R C H Z- X Alkyl halogen

R 'C O O N a

►

DMSO

R' COO- CH2R

,

k, y

Fster

Phan ứng ghép đôi (Coupling reaction). Phản ứng Corey-House. Điều chế alkan Phản ứng ghép đôi là phương pháp thuận lợi ghép hai nhóm alkyl với nhau tạo thành alkan. Tác nhân Gilman hoặc cơ lithi đồng (R 2 C 11LÌ) tác dụng với alkyl halid (RX) tạo thành alkan (RR’) có số carbon nhiều hơn alkyl halid ban đầu. Phản ứng chỉ giới hạn ở alkyl halid bậc nhất, nhưng nhóm alkyl trong tác nhân Gilman có thể là các nhóm alkyl bậc 1, bậc 2, bậc 3. Phương pháp biến đối có tên gọi phản ứng Corey-House. R-X + R'2CuLi

Br Br

Ether

-78°c

+ ( C H 3)2CuLi

„ „.

R-R

„.

, .v

+ R -Cu + LiX

L;therf f ^ ì > C C H 3 -78°c CH3

217

Hóa hữu cơ

5.5.3. Phản ứng thế ái nhân của alcol Alcol ít có khá năng tham gia phản ứng thế ái nhân vì nhóm hydroxyl (-OII) là một base khó xuất và khó thay thế bơi tác nhân ái nhân. Phản ứng thế ái nhân vào alcol chỉ có thê xảy ra trong diều kiện acid. Nhóm hydroxyl là nhóm khó xuất đòi hỏi điều kiện acid nhàm chuyến đôi nhóm hydroxyl thành nhóm dề xuất như nước. Sự proton hóa chuyển nhóm xuất hydroxyl thành nước có giới hạn sử dụng vì không phải tất các các chất nền hoặc các tác nhân ái nhân đều thích hợp điều kiện acid vì có phản ứng phụ không mong muốn. Có thế chuyến dổi alcol thành alkyl halid hoặc alkyl tosylat có nhóm xuất tốt dễ phản ứng với tác nhân ái nhân không cần điều kiện acid. Sư ngưng tụ alcol có xúc tác acid. Điều che ether Loại nước từ hai phân tử alcol bậc nhất ít cản trở không gian là phương pháp pho biến điều chế cther đối xứng. Trong công nghiệp, điều chế diethyl ether bằng cách đun nóng ethanol ở 140 °c có acid H2 SO 4 . Trong phản ứng này, ethanol bị proton hóa bởi acid, ethanol đã proton hóa tác dụng với phân tử alcol thứ hai tạo thành diethyl ether. Đây là phản ứng the SN2 có xúc tác acid. Ớ nhiệt độ cao hơn, tạo thành alken do phản ứng tách loại. + c 2H5OH

c 2 h 5o h

2 4> >40°c

c 2 h 5 - o - c 2 h 5 + h 2o Diethyl ether

Cơ chế phản ứng CH 3 CH 2 - Ò H ~ ^ H ^ 6 s 0 3H ------

CH 3 CH 2Q j - H

+ HSO4 -

H CH 3CH2 -O H

H 2 S 0 4 + C 2 H 5 -O -C 2 H 5 * -------Diethyl ether

c h 3c h

2

H SO 4

> ò - c 2h ỉ 1 H

5

Chuyến đoi alcol bang hydro haiid. Điều chế alkyl halid Alcol tác dụng với hydrohalid (HX) tạo thành alkyl halid. Alcol bậc nhất tác dụng với HX theo phản ứng thế SN2. Alcol bậc nhất có mạch nhánh ở vị trí p-carbon thì sản phâm phán ứng có sự chuyến vị. Giữ nhiệt độ phản ứng đu thấp để tránh phán ứng tách loại E2. HX, ether rch

2-

Nhiệt N h iệ t

oh

Alcol b ậc n h ấ t

-

X = Br C1

rch

2-

x

Alkyl hal° g en b ậ c n h â t

Cơ chế phản ứng RCH2-O H

-

-

RC

-H

--------- *•

RCH2- X

+

H20

Alcol bậc hai, bậc ba tác dụng với hydrohalid HX theo cơ chế SN 1. Phản ứng giữa alcol bậc ba với HX xảy ra rất nhanh và ở nhiệt độ phòng, trong khi đó alcol bậc hai đòi hỏi nhiệt độ. R Ả

R-C-OH

^ ,

,

HX, ether

------

R X = Br, Cl Alcol b ậ c ba

218

R -

_

1

R-C-X R Alkyl halogen b ậ c ba

Chương 5. Cúc phan ứng hóa học trung hóa hữu

CƯ

Cơ chế phản úng R

R

c

X

OH

R

-

11

R

Alcol bậc ba

V

R -C

ỏ

(

H

R

R

H

------*• R - C

X

t H iO

R

X:"

Alkyl halogen bậc ba

Alcol bậc nhất tác dụng với 11C1 có ZnC'b (acid Lewis) tạo thành alkyl clorid bậc nhất theo cơ chê SN2 vì ion clor là tác nhân ái nhân yêu hơn ion brom. Tốc độ phan ứng tăng khi có /n C b làm xúc tác. y.nCìi liên kết phối trí với oxy cua nhóm hydroxyl và trở thành nhóm xuất tốt. Iỉỗn hợp gồm ZnCỈ2 và MCI gọi là tác nhân Lucas. MCI R CH 2

------ --------- -

OH

R CH o-CI

z cr1

AIcol bậc nhất

‘

Alkyl clorid bậc nhâ't

2

Cơ cliế phản ứng R C H 2 OH

,

/.nC’b -

__ , RCH2 O ’

*■

.. Z nC I 2

ỳ

R C H 2 CI Alkyl dorid bậc nhâl

CI:

Alcol bậc hai. bậc ba tác dụng với tác nhân Lucas theo cơ chế thế S N 1. Phan ứng tạo thành carbocation trung gian. Do đó. khá năng đồng thời tạo thành sản phẩm thế SN ] và sản phâm tách loại K I .

R

R..

>IO

..

C H -O H

R

Alcol bộc hai

?

CH

Cl

Alk> 1 clorid b ậ c hai

Cơ chế phán ứng ^

R

CH

~x / . n t ’l2

ỌH

,

^

/ " “> H

K CH

^

O;

)

*R

CH

R

CH

Cl

+)

Zn CI 2

cl:

^

— '

Cl:-y

Chuyến đôi alcol bang thionyl clorid. Điều chế alkyl clorid Thionyl clorid (SOCI2 ) chuyến hóa alcol bậc nhất và bậc hai thành alkyl clorid tưưng ứng. Phan ứng xay ra có xúc tác base như pyridin hoặc tricthylamin (litjN). Base xúc tác phan ứng, đồng thòi dóng vai trò trung hòa HC1 sinh ra trong quá trình phan ứng thành muối pyridini clorid (CslI5 NII+CT) hoặc triethylamoni clorid (làịNl 11 Cl"). o

P vrid in hoặc

R CH2 OH + Cl s Cl A icol bậc nhất

rhionyl florid

R CH2-~CI 3

Alkyl clorid bậc nhất

Cơ chế p lĩả n ín iỊ Ị

Thionyl clorid chuyến hóa nhóm hydroxyl alcol thành clorosulíĩt là nhóm xuất tốt. Clorosulíìt dễ dàng bị thay thế bởi clor. Alcol bậc hai, bậc ba xảy ra theo cơ chế thế SN 1 trong khi đó alcol bậc nhất theo cơ chế thế SN2.

219

Hóa hữu cơ

0

c ỉ) s?

R -C H ,-O H

Pyridin 0

_c

.

R -C H 2^ Ố - S - C I

.

'

A lcol bậc n h ấ t

o _ o _ C|

\

/

Cl

Cl:“

II

'"1

M

Pyridin

o) C 1 :' + s o 2 4

/= \

----------r - c hCH 2 - o - s - ^ c i >( + < \

r - c h 2 ci

Alkyl clorid

Cl:

N H +c r

)

Chuyển đối alcol bằng phosphohalogen Phosphohalogen tác dụng với alcol tạo thành alkyl halid ớ nhiệt độ thấp (0°C). Phán ứng giữa alcol bậc một, bậc hai và PX 3 xảyratheo cơ chế thế SN2. Loại phản ứngnàykhông điều khiển dược sản phẩm hình thàrih và cũng không xảy ra đối với alcol bậc ba. PI3 bị tái tạo trở lại I2 và p trong môi trường in situ cúa phan ứng. R -C H 2 OH A lcol bâc nhất

PX 3 , ether 0„c >

V

R “ CH2 Cỉ „

X = Br, Cl, 1

,,, .

+

H O -P x

A lkyl clorid bâc nhất X

Cơ chế phản ứng Oxy của nhóm hydroxyl được thay thế nguyên từ halogen (là nhóm xuất tốt) từ phosphor halogen. Nguyên tử halogen tấn công vào từ phía sau nhóm alkyl và thay thế oxy mang điện tích dương (là nhóm xuất tốt). x r

- c h 2 ò h —

Alcol bậc

►

nhất

( T r

^ c h 2- o - p —

X

*-

X

R -C H 2 X

H

(

+

h o

- p ; x

^

X

X:

Chuyển đối alcol bằng sulfonyl clorid. Điều chế alkyl tosylat Alcol tác dụng với sulfonyl clorid thu được ester sulfonat theo cơ chế the SN2. Phản ứng giữa alcol và p-toluensulfonyl clorid (TsCl) tạo thành ester tosylat (alkyl tosylat). Phản ứng xảy ra có xúc tác base như pyridin hoặc triethylamin (EÍ3 N). 9 R -O H

+

hkC -

Pyridin hoặc

>— S - C I —

O p-T oluensulfonyl clorid (TsC l)

— —

Et3N

R —

___

__ ,,

° ~ s ^ \

X.

y— c h 3

o Ester alkyl tosylat

Cơ chế phản ứng R - O - H

HSC - / /

\\

RO

220

+ Cl: Ester alkyl tosylat

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ Chuyển đối alkyl tosylat Tosylat là nhóm xuất rất tốt và tham gia phản ứng thế SN2 rất đa dạng. Phản ứng có tính lập thể nghịch đảo cấu hình. Ví dụ, (S)-2- butanol tác dụng với TsCl có pyridin tạo thành (S)-2-butan tosylat. Dưới tác dụng của Nai, (S)-2-butan tosylat nhanh chóng chuyên thành (R)-2-iodobutan theo cơ chế thế SN2. c 2h

C 2 H5

5

I

i-TsCl, pyridin

I

H .. C - O H

I— c .. H ii- N al, aceton

H3cỵ

\ h

(S)-2-Butanol

3

(R)-2-Iodobutan

Cơ chế phản ứng C 2 H 5

? 2H-— H«"-yỔ - O H

J

h 3c

- °

Q

Pyridin

C H 3 +C1:-

CI T S

V._/ 'I

V

O

(S)-2-Butyltotosylat (S)-2-Butyl

I T sC l

(S)-2-Butanol

C 2 H5

0 +

-

II

NaO-S

1I \ \ o

//

CH,

I C-"H C H 3 (R)-2-Iodobutan

Tương tự, alkyl tosylat tác dụng với các tác nhân ái nhân khác như H~, X‘, HO’, R ’0 ‘, R ,_, NH 2 ' hoặc NH3 , CN', N 3 ' theo cơ chế thế SN2. Sản phẩm phản ứng là các nhóm chức khác nhau. R-H

R 'C EC N a hoặc

1 -LÌAIH 4

Alkan

ii-H 3 0 +

R'CECMgX

R -l

N ai

N aN H 2 hoặc

Alkyl iodid

A ceton

R-O Ts A lkyl tosylat

NaOH

R-O H A lcol

R-OR' Ether

h 20 R’ONa EtOH

NH3 KCN

R'COONa DM SO

DMSO

N aN 3

R-COOR' Ester

DMSO

R-C-CR ' Alkyn

r-n h

2

Am in

R-CN N itril

R -N

3

A lkyl azid

5.5.4. Phản ứng thế ái n h ân của ete và ep oxid Ether không thể tham gia phản ứng thế ái nhân và phản ứng tách loại vì nhóm alkoxy không phải là nhóm xuất tốt. Vì thế, xúc tác acid rất cần thiết đối với phản ứng thê ái nhân của ether. Ether tác dụng với HX (HBr hoặc HI) ở nhiệt độ cao tạo thành alkyl halid. Mặc dù, ether và epoxid có nhóm xuất như nhau, epoxid có khả năng phản ứng mạnh hơn ether vì sức căng của vòng ba cạnh. Phản ứng mở vòng xảy ra khi có xúc tác acid hoặc base. Như vậy, epoxid là tác nhân thường dùng trong các phản ứng tổng họp. Epoxid tác dụng với các tác nhân ái nhân rất đa dạng. Khi có xúc tác acid, epoxid tác dụng với nước H 2 O và alcol, vòng bị mở ra, phản ứng thế xảy ra theo cơ chế thế SN1. Dưới tác dụng của các base mạnh như RMgX, RLi, 221

Hóa hữu cơ NaC=N, NaN3, RC=CM, RC=CMgX, R O C L i, L 1 AIH 4 hoặc NaBH4, NaOH hoặc KOH và NaOR hoặc KOR phản ứng xảy ra theo cơ chế the SN2. Cắt đứt liên kết ether và epoxid bang acid hydrohalid. Điều che alkyl halid Liên kết ether bị cat đứt ở nhiệt độ cao bởi các acid hydrohalid khan như I [Br hoặc Hỉ. Tùy thuộc cấu tạo nhóm alkyl của ether, phan ứng xảy ra theo cơ chế SN1 hoặc SN2. Ví dụ, methyl propyl ether tác dụng với HBr tạo thành propyl bromid theo cơ chế SN2. Proton hóa oxy của ether tạo thành nhóm xuất tốt là phân tử alcol trung hòa. c ắ t đứt liên kết ether đòi hoi tấn công ái nhân của Br" vào oxy của ether đã proton hóa và thay thế base yếu, đổi CH 3 OH bàng Br\ Propyl bromid được tạo thành. CH3CH2CH2- 0 -CH3

IIBr » CH3CH2CH2-Br + CH3OH

M ethy l propyl e th e r N h iệ t

Propyl bromid

Cơ chế phản ứng C H 3CH2CH2 - Ò - - C I V M H

B r'

N h iệ l-

C H 3CH2C H 2^ f

M eth y l p ropyl e th e r

0 - C H 3 ----- *

CH3C H ,C H ,B r I CH3OH

H

P ro p y l brom id

'

V.

SN2

Br:"

Điều chế alcol HBr cat đứt liên ket ether của etylen oxid tạo thành bromoetanol. Proton hóa etylen oxid. Tác nhân ái nhân Br' tấn công vào nguyên từ carbon tạo thành bromoetanol. H2 C — - C H 2 Ethylen oxid

+ HBr

----------

BrCH 2 C H 2OH Bromoethanol

Cơ chế phàn ứng :0 r H 2C

^

C H 2

(Jố -H +

H - Br

H o C — XC H 2

c

Ethylen oxid

---------------

B r C H 2C H 2O H

Bromoethanol

Br:' Cắt dúi liên kết epoxid có xúc tác acid Với epoxid không đối xứng, khi có xúc tác acid tác nhân ái nhân tấn công vào carbon của epoxid có nhiều nhóm thế và tạo thành alcol thế. Phản ứng theo cơ chế thế SN1. Điều chế diol Vòng epoxid dễ bị cắt đút do nước tác dụng có xúc tác acid. Nước tác dụng như một tác nhân ái nhân, giống phản ứng thủy phân. Ví dụ, thủy phân ethylen oxid có xúc tác acid tạo thành 1,2ethandiol (ethylen glycol).

A

..

H2C — C H 2 Ethylen oxid

222

H*

„ n

h 2C

CH2

O H OH 1,2-Ethandiol

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ Cơ chế phản ứng H H

: 0

► f + Ọ - C H 2C H 2OH ------

HoC - ~C H 2

H2C

U

Ethylen oxid

V..

H 76

H?Õ

C H 2 + H3Ò

1 1 OH OH 1,2-Ethandiol

Diều chế alkoxy alcol Propylen oxid không đối xứng khi có xúc tác acid, liên kết ether bị cắt đứt tạo thành alcol thế do sự tân công của tác nhân ái nhân vào carbon vòng oxid có nhiêu nhóm thê. Ví dụ, propylen oxid tác dụng với alcol tạo thành 2 -m ethoxi-l-propanol. o / h 3c

-

OCH3 \

H+ -C H ,

c

C H 3OH

H

ỉ

.+.

C H 3 C H C H 2OH

+ CH3OH2

2 - M e th o x i-l-propanol Alkoxi alcol

Cơ chế phản ứng r H C -0

o / \

H 3 C -C — H

ch2

H

H3C > C — ( H

ch

H 3C -C H C H 2O H

OCH3

I

2 h,c

-

o

I

7h

C H 3 C H C H 2OH ”

CH3 0 H

CH3OH

2

ị

+ CH3O H2

-M e th o x i-l-propanol

cắt đú1 liên kết epoxid có xúc tác base Cắt đúl liên kết epoxid có xúc tác base theo cơ chế thế SN2. Tác nhân ái nhân (N u:') tấn công vào carbon vòng oxid có ít nhóm thế. Do đó khi cắt đứt epoxid không đối xứng có xúc tác base sẽ tạo thành alcol thế vào carbon số 2 . OH i- Nu: R C

CHj

I

H

;; u 20 hoặc H3O ri+ ii-H

r- 4

\ > Nu

Alcol t h ế vi trí 2

N u :' = R-, R -C E C ', NEC%N3 ;h~, HO', RO

Cơ chế phản ứng 0

OH CH2

R -C -

I

H

■) Nu:

R/

ị \ > Nu

Nu:' = R-, R -C E C '. NEC-.N 3 : h \ HO'. RO'

Diều chế alcol Các họp chất cơ kim như RMgX, RLi là những tác nhân ái nhân mạnh. Các tác nhân này tác dụng vào epoxid từ phía carbon ít bị cản trở không gian và tạo thành alcol. Ví dụ, trong môi trường acid, propylen oxid không đối xứng tác dụng với methyl magnesi bromid tạo thành 2 butanol.

223

Hóa hữu cơ o

/ \ h 3c ~ c —

ch

OH CH Ẻ H C H 2 C H , a * 2

Ị - C H 3 M e X , e te ii- H , 0 +

2

H Propylen oxid Epoxid

2-Butanol

Cơ chế phản ứng :.ọ

: õ M gH Br

H 3 C - C -----C H 2 H

_

OH

H,0 +

CH3CHCH2CH3

— C H 3CH CH 2 CH2

2-Butanol

Õ s H 3 C “ M gBr

Điều chế alkoxy alcol Ethylen oxid là epoxid đối xứng tác dụng với natri methoxid sau khi thủy phân tạo thành 2methoxy alcol. o / \ H2C -----C H 2 Ethylen oxid

i- C H 3 ONa, C H 3 O H ii-H20

CH30

^

^

oh

2- Methoxi ethanol

Cơ chế phản ứng

CH3O.

CH,

CHaO.

'O H 2- Methoxi ethanol

C H ,0 -

5.5.5. P h ản ứng acyl hóa theo cơ ch ế thế ái nhân Acid carboxylic và các dẫn xuất tham gia phản ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái nhân. Phản ứng acyl có thể hoán chuyển tất cả các dẫn xuất của acid carboxylic. Cơ chế phản ứng phụ thuộc điều kiện acid hoặc base. Tác nhân ái nhân là anion (Nu:‘ ) hoặc phân tử trung hòa (Nu:). Neu tác nhân ái nhân là anion như R", H", HO’, RO", CN" thì phản ứng xảy ra nhanh, tác nhân ái nhân tấn công vào carbon carbonyl tạo thành alkoxid trung gian tứ diện, nhóm xuất bị cắt đứt và tạo thành liên kết đôi carbonyl c=0. :0

<í°: R -C -Y

Nu:

5

—

R -C -Y

I

Nu:

R -C -N u:

Y

Y- = c r , RCOCT, RO", n h

2

T ứ d iệ n trung gian

Nếu tác nhân ái nhân là phân tử trung hòa có cặp electron không liên kết (Nu:), phản ứng thế acyl hóa đòi hỏi xúc tác acid tạo diều kiện cộng hợp ái nhân xảy ra. Trong điều kiện acid, nhóm carbonyl bị proton hóa và tác nhân ái nhân acyl cộng vào carbon tích điện dương của nhóm carbonyl và hình thành tứ diện trung gian. Loại proton và cắt đứt nhóm xuất xảy ra tức thời hình thành liên kết đôi carbonyl c=0.

224

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ

••
:9

-

R -C -N u: + Y +

B-H

Nu T ứ d iệ n trung gian

Nu:

Phán ứng ester hóa. E ster hóa Fischer. Điều chế ester Đun hồi lưu acid carboxylic với alcol có xúc tác acid thu được ester. Có thể thực hiện sự chuyển dịch cân bằng bằng cách dùng dư lượng alcol hoặc lấy dần nước ra khỏi hồn hợp sản phẩm hình thành sau phản ứng. Phản ứng có tên gọi phản ứng ester hóa Fischer. =0:

H+

R - C — OH

+ R'OH

:o: -

R - C — OR'

+ H30 +

Cơ chế phản ứng Nhóm carbonyl của acid carboxylic không phải là tác nhân ái điện tử đủ mạnh đê tác nhân ái nhân alcol tấn công vào. Acid xúc tác proton hóa oxy carbonyl tạo khuynh hướng tương tác ái nhân xảy ra. Alcol tấn công vào carbonyl đã proton hóa và hình thành tứ diện trung gian. Chuyến vị proton nội phân tử, nhóm hydroxyl trở thành nhóm dễ xuất là nước. Loại proton, loại nước tạo thành ester

=

R- C — OH V

^ n H

0H

~ R C — OH -----

'9 '

+ TJ+

R-C -OH

-

R - C - ^ O H 2^------ R c

R '-ọ -u J

C

Ọ._ri

+

^ —

OR'

H ,Ố +

T ứ d iệ n trung gian

Phản ứng chuyên đôi ester (Transesterification) Phản ứng chuyển đoi ester xảy ra khi ester được thay thế bởi một alcol khác. Phản ứng có xúc tác acid hoặc base. Trong phản ứng chuyến đoi ester một phần alcol của ester được thay thế bởi một phần của alcol mới. Cơ chế phản ứng rất giống cơ chế ester hóa Fischer. ''if

R c

_

H+hoặc HO-

OR + R' ~OH

—

-

:
R - C — OR'

+ R-OH

Chuyển đổi acid carboxylic. Điều chế acyl clorid (Acid clorid) Phản ứng giữa acid carboxylic với thionyl clorid (SOCI2 ) hoặc oxalyl clorid (C 0 C 1 ) 2 có base (pyridin) thu được acyl clorid. Cơ chế phản ứng điều chế acyl clorid tương tự cơ chế phản ứng giữa alcol và thionyl clorid SOCỈ2 . o R - C — OH

_ +

o

1!

C I - S - C I

...

Pyridin —

_

o II

R - C — Cl

225

Hóa hữu cơ Cơ chế phản úng *M

••

9 + í? — R -C ^ - 0 -S -C I

"í?

Pyridin

R-C —OH + CI-S-CI

+ cr

NO "

9

Cl- + S

02

+

9

R ~ c — Cl

-- ------------

I)

o}

r= ^

R - C ^ - O r S v C I i

Acyl clorid

C

N H +c r

—^

O '" - ^

Pyridini clorid

Điều chế anhydrid acid Loại một phân tử nước từ hai phân tử acid carboxylic thu được anhydrid acid. Ví dụ, trong công nghiệp, đun nóng acid acetic ở 800 °c thu được anhydrid acetic. Các anhydrid acid khác không thể điều chế trực tiếp từ acid tương ứng. Thường dùng phương pháp phản ứng giữa acyl clorid và muối carboxylat.

0

0

H 3 C -C -O H

+

0

H 3 C -C -O H

0

H 3 C -C -0 -C -C H 3

A cid acetic

+

h

20

A n h y d rid acetic

Cơ chế phản ứng 0

0

•0 H 3 C -C -O H

^

—

‘

0

H

H3C-C-0

+

..^

CD

+

0 1 -01

H 3 C -C -O H

OH

± H+ '

h

20

+

0

0

II

II

H 3 C -C -O -C -C H 3

- ------- ---

0 11 '< b H ^ C -C -O -C -C H ( o h 2

Điều chế amid Amoniac, amin bậc 1, amin bậc 2 tác dụng với acid carboxylic thu được amid bậc 1, bậc 2, bậc 3 tương ứng. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế ái nhân. Phản ứng giữa amoniac và acid carboxylic tạo thành anion carboxylat và cation amoni. Thông thường phan ứng sẽ dừng lại vì anion carboxylat là tác nhân ái điện tử yếu. Vì vậy, khi đun nóng trên 100°c nước bị hóa hơi và tạo thành amid. Đấy là phản ứng quan trọng sản xuất amid bậc nhất trong công nghiệp. o R -C -O H

o +

n h 3 -----------

R - C

nhiệt

-0

+

n h 4+

í?

— —

R - C - N H 2

+ H

20

Chuyển đổi acyl clorid. Điều chế ester Acyl clorid tác dụng với alcol tạo thành ester thông qua phản ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái nhân. Acyl clorid tác dụng với các tác nhân ái nhân yếu như alcol không đòi hỏi xúc tác. Phán ứng xảy ra khi có base như pyridin hoặc triethylamin (Et3 N). 9

R-C-CI

226

Pyridin

+R' OH

h(^ ~ N

9 r

- c -OR'

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ Cơ chế phản ứng Alcol tương tác ái nhân vào nhóm carbonyl của acyl clorid và thay thế ion clor. Dung môi (pyriđin hoặc KtiN) tiếp nhận proton từ ester bị proton và tạo thành ester. o

R-OH

R -C -C I

R -Ỗ ^Õ -R '

+

Cl-

Ọ

II

R-C-OR'

+ Et3NHCr

Ester

Điều chế anhydrid acid Acyl clorid tác dụng với natri carboxylat thu được anhydrid acid, phản ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái nhân. Anhyđrid acid đối xứng và không đối xứng đều có thế điều chế bằng phương pháp này. o

Ọ

0

R - C - C I + R' c O N a Acyl clorid Natri carboxylat

Ether

0

R -C -0-C -R ' Anhydrid acid

+ NaCl

Cơ chế plìán ứng Ọ

0

R '-C -O -C -R

+ NaCl

Điều chế amid Amoniac và amin bậc 1, bậc 2 tác dụng với acyl clorid hoặc anhydrid acid có dư dung môi như pyridin (C 5 Ỉ I5 N) hoặc triethylamin (Et3 N) tạo thành amid bậc 1, bậc 2, bậc 3 tương ứng. Trường họp anhydrid acid cần dùng 2 đương lượng mol ammoniac hoặc amin. o R '-C -C I

+

O

Pyridin

R '-N H ,

R '-C -N H R '

Cơ chế phản úng O R-C-CI

■O —

R-C-CI R '-N -H

H

H

D > V R -C -C Ụ

-

...A

O R '-C -N H R

1

+ ^

N H +C r

R '-N ~ H H

Chuyến đôi acyl clorid và ester bằng họp chất

A mid bậc hai CO'

Pyridini clorid

kim. Điều chế alcol bậc ba

Acyl clorid hoặc ester tác dụng với 2 đương lượng họp chất Grignard hoặc cơ lithi thu được alcol bậc ba. Neu sử dụng một mol sẽ tạo thành ceton. Ceton tác dụng với moi thứ hai tạo thành alcol. Sản phẩm cuối cùng là alcol bậc ba chứa hai gốc alkyl giống nhau từ họp chất Grignard. Đây là phản ứng tốt nhất để tổng họp alcol bậc ba có hai nhóm alkyl giống nhau.

227

Hóu hữu cơ

°

,

“

,

i - 2R'M gX hoặc 2R ’Li

R - C - Y

— -------

Y = C1 hoặc OR

ii- ll;0 '

OH

_

-----------►

i

_

R - ỏ - R '

X

■

R

Acyl clorid h o ặ c e s te r

Alcol b ậc ba

Cơ chế phản ứng .

R -C -Y < R'

:ị j ..

R-ộ - Y

s+ MgBr

.

►

R -C -R '

R'

:' ý ~ ì

*.

S'C s + R -M g B r

R'

R'

Alcol b ậ c ba

Điều chế ceton Acyl clorid tác dụng với hợp chất cơ kim yếu như tác nhân Gilman (R 2 CuLi, cơ lithi đông) phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo ceton. Tác nhân Gilman không tác dụng với alđehyd, ceton, ester, amid hoặc anhydrid acid. Vì vậy khi có nhóm chức carbonyl khác, acyl clorid tác dụng nhanh với tác nhân Gilman. Phản ứng xảy ra ở -78°c trong dung môi ether, sau khi thủy phân thu được ceton. 9 R c

i-RSCuLi,

c;

------ —

Acyl clorid

ii-HnO

ether

-------

*n R c n ,

R'

C eton

Ngưng tụ Claisen Khi hai phân tử ester trải qua phản ứng ngưng tụ, phản ứng đó được gọi là ngưng tụ Claisen. Cũng giống phản ứng aldol hóa, phản ứng ngưng tụ Claisen đòi hỏi môi trường base mạnh. Vi vậy, dung dịch NaOH không sử dụng trong phản ứng ngưng tụ Claisen vì ester bị thủy phân trong dung dịch base. Vì vậy, base phố biến sử dụng trong phản ứng là các base không nước như natri ethoxid (NaOEt) trong EtOH hoặc natri methoxid (NaOMe) trong MeOH. Sản phẩm ngưng tụ ester là |3-cetoester. Giống phản ứng ngưng tụ aldol, trong phản ứng ngưng tụ Claisen dưới tác dụng của base mạnh (NaOEt), nguyên tử a-hydro so với nhóm carbonyl bị cắt đứt, một phân tử ester chuyển thành enolat. :0: R ^C H —

N aO Et, EtOH

r x

:
C -O R '

R - C H - L c - O R '

V-1

* -*

R

C H -C

OR

A n io n e n o la t b ề n d o c ộ n g h ư ở n g

E tồ :" > H

Anion enolat tác dụng vào carbon carbonyl của phân tử ester thứ hai và tạo thành p-cetoester. Như vậy phản ứng ngưng tụ ester cũng là phản ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái nhân. Ví dụ, tạo thành enolat của ethyl acetoacetat là do hai phân tử ethyl acetat ngưng tụ với nhau. Ion này cộng acid hình thành ethyl acetoacetat (P-cetoester).

9

9 H 3 C - C - O C 2 H5 + H3 C - C - O C 2 H5 Ethy ‘ acetat

i-NaOEt, EtOH - — — ------*11 - H3U

° ° H 3 C - C - C H 2 " C - C 2 H5 Ethylacetoacetat (P-Cetoester)

Cơ chế phản ứng Dưới tác dụng của base mạnh NaOEt, loại bỏ nguyên tử a-hydro của ethylacetat dẫn đến trạng thái cộng hưởng bền vững của ion enolat.

228

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ •O' H ỹ C H - C - O C 2 H5 ^ C 2 H5Õ

C H 2 - C - O C 2 H5 -

*■

o H2 C - c

O C 2 H5

Anion enolat b ề n do c ộ n g hư ỏn g

H

Tương tác ái nhân của anion enolat vào carbon carbonyl của phân tử ester thứ hai hình thành alkoxid tứ diện trung gian. Alkoxid chuyển thành nhóm carbonyl khi anion ethoxid bị loại ra. Anion ethoxid loại nguyên tử a-hydro và hình thành anion enolat mới của sản phâm ngưng tụ. Anion enolat này bị proton hóa trong giai đoạn tiếp theo do quá trình acid hóa và tạo thành sản phẩm ethyl acetoacetat. 0

:õ) C H 3 - C - O C 2 H5

:

0

0

c 2 h 5o - c - c h 2- c

- o c 2 h 5^ = ^

0

C 2 H5 O - C - C H — C - C H 3

CH,

K c2h5o - c - ch 2

C 2 H 5V;50 : ^2n 0

h 2o +

? § c 2h 5o - - c - c h 2 C -C H Ethylacetoacetat (P-Cetoester)

h 3o + 3

'’

0

C 2 H5 O - C - C H - C - C H

3

+ C 2 H5OH

5.5.6. Phản ứng thế ái điện tử Phản ứng thế ái điện tử là phán ứng thay thế nguyên tư hydro trong hệ thống thơm như benzen bằng tác nhân ái điện tử. Các phản ứng thế ái điện tử quan trọng là phản ứng Friedel- Crafts (alkyl hóa và acyl hóa), phản ứng nitro hóa, halogen hóa và sulfon hóa benzen. Phản ứng thế ái điện tử của benzen Benzen tác dụng với tác nhân ái điện tử có xúc tác acid Lewis tạo thành sản phâm thế tương ứng. Acid Lewis Cơ chế phản

ứng

Tác nhân ái điện tử lấy 2 trong 6 electron của hệ thống electron n đế tạo liên kết a với vòng benzen. Ion areni mất proton từ nguyên tử carbon chứa tác nhân ái điện tử để tạo thành sản phâm thế của benzen.

H

+ HT lon areni (Phức ơ)

22 9

Hóa hữu cơ

—-H Phán ứng Friedel-Crafts Phan ứng alkyl hóa Lần dầu tiên năm 1877, Charles 1TÍeđel và James Crafts đề xuất phán ứng alky] hóa 1C là phan ứng thay ihế nguyên tư hydro cua vòng ben/en bằng tác nhân ái diện tử R . Xúc tác AlClj ion hóa alkyl halid thành carbocation R . Ví dụ, benzen tác dụng với isopropyl clorid có xúc tác acid Lewis như AiCl i tạo thành isopropyl benzen. R

Acid Lewis

IIX

RX ch H '

H3C

3

c h - CH3

AlCli

MCI

C -C I

CH3 lsopropyl cloriđ

lsopropyl ben/en

Cơ chế phán ứng (có 3 giai đoạn) Giai đoạn 1 H

H

H3C - C - C I

+

AIC13

—

ÒH3 Isopropyl clorid

H3 C - ỏ +

A1CI

ch 3 Carbocation

Giai đoạn 2 \ CH3 +

*C -H

—

ch3 Carbocation

lon areni (Phức ơ

Giai đoạn

A1CI

•

lon areni (Phức ơ)

MCI I A IC I3

Isopropyl benzen

Alkyl halid bậc nhất không thể tạo thành carbocation. AICI3 tạo phức với alkyl halid bậc nhất. Phức này tác dụng như một tác nhân ái điện tử và chuyến nhóm alkyl tích điện dương vào vòng thơm. R H 2 C-

-----------------Cl:AICI 3

Phản ứng alkyl hóa Friedel-Cratts (FC) không hạn chế sứ dụng RX và AICI3 . Có thể sứ dụng những cặp tác nhân khác tạo ra carbocation (hoặc tương tự carbocation) như alken và acid hoặc alcol và acid. ch

3

.C -H C H 7CH CHU + H

Propen

230

F --------►

Acid hydrofluorid

CH3 Isopropyl benzen

Chương 5. Cúc phun ứng hóa học trung hóa hữu

Cyclohexanol

Borotrifluorid

CƯ

Cyclohexyl benzen

Những hạn chế cùa phán ứng alkyl hóa Friedel-Crafts Alkyl halogen như vinyl halogen không tham gia phản ứng alkyl hóa. Alkyl hóa cũng không xảy ra đối với vòng benzen có sẵn nhóm thế hút electron mạnh như nhóm -NƠ 2 , -CN, -Cỉ 1 0 , -COR. -NH2 , -NHR, -NR 2 . Thế nhiều lần thường xảy ra. Có thể xáy ra sự chuyển vị carbocation tạo kha năng hình thành nhiều sản phấm thế. Cll 3 CII 2CH 2 CH2Br

Cl I3 CI i2Cl IC112Ò-

AIC- 3

c h 3 c i i 2c h c i i 3

.°BrAICl 3

AICI 3 . HBĩ Ị I

ị c h 2c h 2c h 2c h

c h c h 2c h

3

3

òh 3

M-Butyl ben/.en

Á V olỉu lyl benzen

Phán ứng acyl hóa theo Friedel-Crafts Phan ứng acyl hóa theo cơ chế thế ái điện tử FC là phan ứng thay thế nguyên tư hydro cua vòng ben/en bàng nhóm acyl. Các tác nhân như acyl clorid hoặc anhydrid acid là những tác nhân acyl hóa theo 1C. lon acyl là tác nhân ái điện từ cần thiết hình thành từ phản ứng giữa acyl clorid (acetyl clorid) hoặc anhydrid acid (anhydrid acetic) với acid Lewis (AICI3 ). o 0 H3C

AICI3 , 11,0 Cl

'C H

+

3

HC1

80°c Dư b c n /e n Acetobenzen

Acetyl clorid

O

AICI3 , H20

o

+

’ H3C' C^ O ^ C H 3

C H jC O O H

80UC Dư b e n /.cn

Acetobenzen

Anhydrid acetic

Cơ chế phản ứng (3 giai đoạn) •

Tạo carbocation (lon acyli) 0 LJ

m3u

c

^____ . +

(31

p: AICI 3

__

III

II

HaC'C

H X 'C .

A1C1

lon acyli

231

Hỏa hữu cơ ĩạo phức ion areni 0

lon areni ( Phức ơ)

Loại proton khỏi phức ion areni o

o

-C -

'C H , a 1c

14

lon areni ( Phức ơ)

+ MCI + AICI3

Acetophenon

Halogen hóa benzen Benzen tác dụng với phân tử halogen (Br2, C1?) có xúc tác khan acid Lewis (FeCỈ3 hoặc FeBĩ3) tạo thành halogenobenzen (bromobenzen, clorobenzen). Fluor (F 2 ) tác dụng rất mạnh với benzen cho nên đòi hỏi điều kiện đặc biệt và thiết bị fluor hóa. Mặt khác, phân tử iod (I2 ) không phán ứng nên phai sử dụng thêm chất oxy hóa (như HNO3) đế tiến hành iod hóa phân tử benzen. Cl

Cl2, FeCl 3

HC1

25°c Br

Br?, FeBr 3

HBr

Brom hóa benzen tuân theo cơ chế thế ái điện tử vào hệ thống thơm. Phân tử FeBr 3 tiếp nhận cặp electron liên kết của phân tử brom do đó phân từ brom bị phân cực mạnh. Cơ chế phản ứng • Tạo carbocation (ion halogeni) :ẻ r-B r:'^ + ^ F e B r3

•

+ : B r - B r —F e B r 3 ^

FeBr4' + : Br :

Tạo phức ion areni ' Br: H lon areni (phức ơ)

Loại proton khỏi phức ion areni : Br: H

Br +

lon areni (phức a )

:B r-F e B r3

+ H Br + FeBr^ Bromobenzen

Nitro hóa benzen Benzen tác dụng chậm với acid nitric (HNO3) đậm đặc đun nóng tạo thành nitrobenzen. Sử dụng hỗn hợp gồm acid nitric HNO 3 và acid sulfuric H2SO4 đậm đặc sẽ tăng nhanh phản ứng. Acid sulfuric proton hóa acid nitric. Loại nước từ acid nitric bị proton hóa và tạo thành ion nitroni (NƠ 2 +). Ion nitroni là tác nhân ái điện tử cần thiết trong phản ứng nitro hóa. Như vậy acid sulfuric đậm đặc tăng tốc độ phán ứng do tác nhân ái điện tử N 0 2+tăng lên.

232

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ NO,

50-55°C

H N 0 3 + H2 S 0 4

+ h 3 o + + H SO 4 Nitrobenzen

Cơ chế phản ứng •

Tạo ion nitroni, tác nhân ái điện tử H O -N O 2

+

H -O S O 3 H

+n o

H -O -N O 2

H

h 2o

lon nitroni

+ H SO 4 -

•

+

2

Tạo phức ion areni (phức ơ)

+

r^ N ° (G fH

+N O ,

2

lon areni

Loại proton khỏi phức ion areni N 02

NOo

—

lon areni

ơ Nitrobenzen

Sulfon hóa benzen Benzen tác dụng với acid sulfuric bốc khói ở nhệt độ phòng tạo thành acid benzensulfonic. Acid sulfuric bốc khói chứa sulfur trioxid SO3. Sulfon hóa benzen cũng có thế chỉ thực hiện với acid sulfuric đậm đặc nhưng phản ứng xảy ra chậm. Trong cả hai trường hợp thì SO3 tác dụng như một tác nhân ái điện tử. SO3H

25°c

+ S03

+ h 2s o

4

11 tS 0 4 đậm đặc Acid benzensulfonic

Cơ chế phản ứng • Tạo thành tác nhân ái điện tử SO3 2 H2 S 0 4

•

„ .........-

S 0 3 I- H 3 0 ’ + H SO 4 -

Tạo phức ion areni SO3-

C Q •

^O

■■9' C 6:

Loại proton khói phức ion areni / ^ S 0 3f ( v f H Ion areni

f H S 0 4'

H lon areni

SO3+

h 2s o

4

Ion benzensulfonat

233

IIÓU hữu cư Proton hóa anion benzensulfonat S0

3

t / H -0

H

|_j

lon benzensulphonat

Acid benzensulfonic

5.6. Phản ứng thủy phân Thuật ngữ hydrolysis xuất phát từ "hydro” có nghĩa là nước và "lysis'’ có nghĩa là phá vỡ. Phan ứng thuy phân là một trong những phán ứng liên kết ơ bị cắt đứt bởi sự cộng hợp một thành phần cua nước vào tiểu phân bị cắt dứt. Ví dụ, thuốc giám đau aspirin (acid acetyl salicylic) dễ dàng bị thúy phân bới acid, hơi âm hoặc nhiệt tạo thành acid salicylic. o.

ch

3

9

NướC%H+ N h iệ t

,

o Aspirin (Acid acetyl salicylic)

Acid salicylic

Glucosidase là men thủy phân thường dùng đế thủy phân các glycosiđ. Ví dụ, salicin có trong vó cây liễu bị thúy phân bằng men glucosidase thành alcol salicylic. C H 2OH _ ___. „0-Glucosyl

G lucođ ase

S aliđn

A lco 1

salicylic

5.6.1. T h ủ y phân các dẫn xu ất của acid carb ox ylic Thúy phân các dẫn xuất acid có xúc tác acid hoặc base thu được acid ban đầu. Khả năng thúy phân phụ thuộc vào các dẫn xuất acid. Thủy phân acyl halid và anhydrid. Điều chế acid carboxylic Acyl halid và anhydrid acid tác dụng với nước tạo acid carboxylic tương ứng. Một số dẫn xuất acid đòi hỏi sự thủy phân ở điều kiện khí trơ, dung môi hoặc tác nhân khan nước. o

o

R -C -C I

ho ặc R - C - 0 - C - R

o

H ()

o R -C -O H

Cơ chế phán ứng : ọ V ------ •? R

C -Y

*

Y = Cl, RCOO

234

H ,0

t H.

:0^ H H ỉí!

----------- R - ỏ - Y H O

H

p R - C - C t , i= ỎH

R -C -O H H Y -+

IIjO

Chương 5. Các phán ứng hóa học trong hóa hữu cơ Thủy phân ester. Điều chế acid carboxylic Thủy phân ester có xúc tác acid là phản ứng thuận nghịch. Thêm dư lượng nước phản ứng cân bằng chuyển dịch về phía tạo thành alcol và acid. Phản ứng thủy phân ester xúc tác base tạo thành muối carboxylat và alcol gọi là phán ứng xà phòng hóa. Phán ứng không thuận nghịch. ® R'OH +

R -C -O H

Acid II 3 0 + Nhiệt

__ R -C -O R '

Base

í? ►. R - C - C r N a 0 H .H 20 Nhiệt

+

R'OH

Cơ chế p h á n ú n g

• Xúc tác acid Nhóm carbonyl ester không đu khả năng ái điện tử tác dụng với nước. Xúc tác acid proton hóa oxy carbonyl của ester tạo điều kiện tác nhân ái nhân H 2 O tấn công vào nguyên tử carbon carbonyl của ether và tạo thành tứ diện trung gian. Chuyển đôi proton từ ion hydroni sang phân tư nước thứ hai tạo ester ngậm nước. Chuyến vị proton nội phân tư hình thành nhóm dễ xuất alcol. Loại proton từ nước và loại alcol đế tạo thành acid carboxylic. : 9^ R C-OR'

\

r

dồH R i ũ R 1^

:Ọ J H 5 R-C-(0+

:Ò H ±H+ R - C - O R '^

H2Ọ

H-0-H

:ÓH*

^ 0

9 R-C-OH+ROH

H

+ H,0*

• Xúc tác base lon hydroxid tác dụng vào nhóm carbonyl tạo tứ diện trung gian. Oxy tích điện âm trên tứ diện chuyển thành nhóm carbonyl đồng thời loại nhóm alkoxy R’0" và tạo thành acid carboxylic. Alkoxy lấy proton từ acid carboxylic và chuyên thành alcol và ion carboxylat không còn phản ứng thuận nghịch. Như vậy, thủy phân ester xúc tác base là phản ứng không thuận nghịch, lon carboxylat tác dụng với dung dịch acid tạo thành acid carboxylic cần điều chế. 1 0 - ^ — X .. R-C-OR'

+

Oil —

: ọ j ọ 9 n H ,0 ?

R c

OR

---- ► R c ^ o

OH

+

H>.---- - R c o R'Q-

+

R'OH

R C OH + n 20

Thủy phân amid. Điều chế acid carboxylic I Amid khó bị thủy phân, c ầ n có những điều kiện phán ứng khác nhau như dùng acid HC1 6 M hoặc dung dịch NaOH 40%, nhiệt độ và thời gian phan ứng kéo dài thì phản ủng thủy phân amid mới xảy ra tạo thành acid hoặc muối carboxylat. o

" R - C “ NH2

6M

HCl hoăc ►

40% NaOH

^

o R -n -n H K

u

UM

Cơ chế p h á n ứ n g

• Xúc tác acid Tương tự cơ chế thúy phân ester. Proton hóa nhóm carbonyl thành carbonyl hoạt hóa tạo điều kiện phân tử nước tấn công vào carbon carbonyl cua amid. Chuyến vị proton nội phân tư hình thành nhóm dễ xuất là amoniac. Nước tiếp nhận proton đồng thời loại amoniac và tạo thành acid carboxylic.

235

Hóa hữu cơ

:0H

([ỎH ^ “ 11 -

R -Ổ -N H

o

h 2o

:0,-H

H+

R -C ^N H s -

2

Ị

H -Q -H

V

R

C-O H

3

QH

+ NH + H 0 + 3

3

• Xúc tảc base lon hydroxid tấn công vào carbon carbonyl hình thành tứ diện trung gian. Oxy tích điện âm trên tứ diện trung gian nhanh chóng chuyến thành nhóm carbonyl đồng thời loại nhóm xuât base ‘:NH 2 và tạo thành acid carboxylic. Anion “NH 2 tiếp nhận proton của acid carboxylic tạo thành amoniac và anion carboxylat. Anion carboxylat tác dụng với dung dịch acid tạo thành acid carboxylic o

:? j . . r - c t nh

1

„

I~i-n+

11

R -C -0-

R -C -'o '-H

2

í

OH

+ nh

+ NH,

11

o

R-C-O H

3

Thủy phân nitril. Điều chế amid bậc nhất và acid carboxylic Thủy phân nitril có xúc tác acid hoặc base tạo thành amid bậc nhất sau đó chuyển thành acid carboxylic. Có thể dừng phản ứng ở giai đoạn tạo amid bàng cách sử dụng nước và nitril có tỷ lệ 1:1 về số mol và dùng H 2 SO 4 làm xúc tác. Điều kiện dung dịch base (NaOH, H 2 O) ở nhiệt độ 50 ° c phản ứng chỉ tạo thành amid. Nếu nhiệt độ 2 0 0 ° c amid chuyển hóa thành muối của acid carboxylic tương ứng. O H ,o + H 3 0 + N h iệt R-C -N H

N h iệt

R -CEN

O

NaOH H 70 .

2

50°c

o

N h iều thời gian

R -C-OH

R -C -N H

NaOH 2

H?0 .

200°c

Cơ chế phản ứng • Xúc tác acid Proton hóa nitơ của nhóm cyano nhằm hoạt hóa sự tương tác ái nhân của phân từ nước. Chuyển vị proton nội phân tử tạo thành acid imidic đã proton hóa. Quá trình tautome hóa xảy ra do loại proton trên oxy và proton hóa vào nguyên tử nitơ tạo thành amid bền vững. Amid hình thành có thể chuyển hóa thành acid carboxylic như đã đề cập ở trên. H+ R -C -N

R - C = ’n h

R-CENH

)

r - C = NH

H -Ó:+

H2Ồ

H

O R -C -O H

:ỏH T autom e hóa

H+/ H20

R-C -N H

2

II

Qua nhiều giai đoạn •

’O '

XÚC tác base

lon hydroxid tấn công vào carbon nitril, tiếp theo proton hóa vào nitơ tạo thành acid imidic. Tautome hóa tạo thành amid bền vững. Thủy phân nitril xúc tác base qua nhiều giai đoạn có thê chuyển thành acid carboxylic.

236

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ

R--C E N

-

-

R -C = N H — R-S + Taut omehốa ° -QỊ^ị

R -C -N .

V

HO

^

_

ọ

R u Qua nhiều giai đoạn

un

5.7. Phản ứng oxy hóa- khử Sự oxy hóa là quá trình mất electron, chất oxy hóa là chất nhận electron- giảm số oxy hóa. Sự khử là quá trình nhận electron, chất khư là chất cho (mất) electron- tăng sổ oxy hóa. Tuy thế, trong các tài liệu hóa hữu cơ thường có quan niệm sự oxy hóa là mất hydro, sự cộng thêm oxy hoặc halogen. Nói chung để biểu thị sự oxy hóa thường dùng ký hiệu [O]. Như vậy, sự oxy hóa có thế xác định là phản ứng tăng thêm các nguyên tố bất kỳ có độ âm điện cao hon, khác nguyên tử carbon. Sự khử là phản ứng cộng thêm hydro, mất oxy hoặc mất halogen. Biếu thị sự khử bằng ký hiệu [H]. Chuyển hóa ethanol thành aldehyd (mất hydro) hay acetaldehyd thành acid acetic (thêm oxy) là phản ứng oxy hóa. Ngược lại với hai phản ứng trên là phản ứng khử. Hx X H

[O]

n

[O]

°

H3 C X n o h Ethanol

[H]

H3( r " H Acetaldehyd

[H]

^ " 0H Acid acetic

5.7.1. C hất oxy hóa và ch ấ t k h ử Chất oxy hóa là chất nhận electron hay là chất thiếu electron như acid cromic (H^CrO.}), kali permanganat (KMnƠ 4 ) và osmi tetroxid ( 0 s 0 4). Như vậy phân loại chất oxy hóa như tác nhân ái điện tư. Trong quá trình nhận electron, chất oxy hóa trở thành chất bị khư. Kết quả là sự oxy hóa làm tăng liên kết C -0 hoặc làm giảm liên kết C-H. Mặt khác, chất khử là tác nhân cho electron hoặc là chất dư electron như natri borohydrid (NaBH 4 ), lithi nhôm hydrid (LiAlHẠ Như vậy, chất khử là tác nhân ái nhân. Trong quá trình cho electron, chất khử trở thành chất bị oxy hóa. Ket quà, quá trình khử làm tăng số liên kết C-H hoặc giảm số liên kết C-O.

5.7.2. Oxy hóa alken. Đ iều ch ế epoxid Alken tham gia một số phản ứng oxy hóa. Liên kết C-C của alken bị oxy hóa. Điều chế epoxid đơn giản nhất là ethylen oxid bằng phản ứng oxy hóa alken có xúc tác như Ag ở nhiệt độ cao (250 C). Ag 250°c

HoC = CH?

— -------*■

P\ / \ H2C — CH2 Ethylen oxid

Alken cũng bị oxy hóa bởi peroxyacid (RCO 3 H) như acid peroxybenzoic (C 6 H 5 C 0 3 H) tạo thành epoxid. Peroxyacid chứa nguyên tử oxy nhiều hơn so với acid tương ứng. Nguyên tứ oxy này cộng vào nối đôi của alken tạo thành epoxid. Ví dụ, cyclohexen tác dụng với acid peroxybenzoic tạo thành cyclohexan oxid. R — C H C H -R -

RCO3H 3

o

►

/ \

R — CH_ CH_ R

+ R C 0 2H

Epoxid

237

Hóa hữu cơ C h c o 3h 6

5

':o Cyclohexen

+ C 6H 5 C 0 2H

Cyclohexan oxid

Cộng oxy vào alken có đặc thù lập thế. Do đó, t 7 .y-alk.en sẽ tạo thành cứ-epoxid và trans-alken sẽ tạo thành trans-epoxid. Rx

R

/° \

R C O ;l i H

H H cứ-AIken

H

R R ẹứ-Epoxid

R

H

H

R

Rc

o

,H

trans- Alken

H

/ra».y-Epoxid

Dicu chế acid carboxylic và ceton Phán ứng giữa alken và kali permanganat đun nóng (K M n04) trong môi trường kiềm liên kết đôi bị cắt đứt. Sàn phấm phán ứng tùy thuộc số nhóm thế có trên một nguyên tử carbon của nối đôi. Neu không có nhóm thế sẽ tạo thành carbon oxid và nước. Nếu có một nhóm thế sẽ tạo thành aldehyd. Neu có hai nhóm thế sẽ tạo thành ceton. ứ n g dụng phan ứng này đê phát hiện alken, alkyn do K M n0 4 bị mất màu và tạo thành kết tủa MnC>2 màu nâu. i-K M n04, NaOH,

H2C r 0 H 2

—

'

i-K M n04, NaOH,

* 3 -----------------

(cỉs hoặc trans)- 2-buten

ch

_

*-

„

2 C 0 2 + H20

ii-N hiệt

C H .C H - C H C H

j

N hièt

..........

H2° ' N hiệl

h 330o + 0 ^9 H + h 3 c - c - o - — — H3 C - C - O H Ion ace ta t

Acid acetic

CH3

3

c h 3 c h 2c 4 c h

i-K M n 0 4 , NaOI I. n hiệt

i;KMnl

2

2-M ethyl buten

ii_H20

c h 3c h 2c = o + c o 2 2-B utanon

5.7.3. Syn h y d roxyl hóa alken. Đ iều chế diol Hydroxyl hóa alken là phương pháp quan trọng điều chế 1,2-diol (glycol). Alken tác dụng với dung dịch base loãng có KM11O4 hoặc osm i tetroxid (OSO ) và h ydroperoxid tạo thành cừ -1,24

diol vì xảy ra cộng hợp syn.

O

Ì-K M 11O 4 lan h

f

ii-NaOH, H7O

)----- (

——

->

r , t Cyclopenten

HO 7

ì

. „

H2C = C H 2 '1 , Ethylen

OH

.

----------- — — ►

z

\ / i-0s04, PyridinH

I

OHOH

cis-1,2-Cyclopentan diol Hợp chất meso

syn-1,2-Ethandiol Ethylen glycol

5.7.4. A n ti-h y d ro x y l hóa alken. Đ iều chế anti-diol Alken tác dụng với peroxyacid (RCO3H), thủy phân tiếp theo thu được trans-điol vì có cộng hợp anti. (/

\

[—/

)

ii- n 20

'----- 1

Cyclopenten

238

H^ ? H

Ì-RCO3H

^ 1 7 *

'— \

OH

; h 3c - h c = c h 2

o

OH H Propylen trans- 1,2-Cyclopentan diol (Hợp chất racemic)

j; R( iH ii-H 20

-

► H3C--HC— c h 2 I

OH

anti- 1,2-Propandiol (Propylen glycol)

Chương 5. Các phun ứng hóa học trong hóa hữu

CƯ

5.7.5. Cắt đ ứ t liên kết syn -d io l do oxy hóa Diêu Diều chê chế ceton, aldchyd aldehyd và acid carboxylic Tiến hành phản ứng syn-hydroxyl hóa alken, sau đó cắt đứt liên kết C-C cua diol và oxy hóa bằng acid periodic (HIO4) thu được aldehyd và ceton. Phán ứng oxy hóa lần lượt có hai tác nhân oxy hóa nên gọi là phan ứng oxy hóa cắt đứt.

I

RC=CH p

K

112()?

R

Rc =0 + o CH R

A lkcn

'

OH OH

R

D

p

R

ÍVH-Diol

R

C eton

A ldehyd

5.7.6. Ozon hớa alken Cắt đứt liên kết đôi alken bang ozon ( O 3 ) thu được hợp chất carbonyl. San phâm thu dược trong phán ứng o/on hóa alken phụ thuộc điều kiện phán ứng và cấu lạo của alken. Sự ozon hóa kèm theo sau có phán ứng khứ (Z 1VH2 O) sẽ tạo thành aldehvd và ceton. Nguyên tử carbon của nối đôi không bị thế sẽ tạo thành formaldehyd. Nguyên tử carbon của nối đôi có một nhóm thế sẽ tạo thành aldehyd. Nguyên tử carbon của nối đôi có hai nhóm thế sẽ tạo thành ceton. Khi ozon hóa kèm theo sau dó là phản ứng oxy hóa (HìCh/NaOH) thì sản phấm phản ứng sẽ là acid carboxylic hoặc ceton. Carbon không thế sẽ tạo acid formic, nguyên tư carbon thế một lần sẽ tạo acid và thế hai lần tạo ceton. Diều che aldehyd và ceton Alken tác dụng trực tiếp với ozon O 3 ở nhiệt độ thấp (-78°C) trong dung môi methylen clorid (CH2 CI2 ) tạo thành aldehyđ và ceton. Ví dụ, 2 -methyl- 2 -buten tác dụng với ozon O 3 tiếp theo khứ hóa thu được aceton và acetaldehyd. Tác nhân khư ngăn cản quá trình oxy hóa aldehyd thành acid carboxylic. H3 C

c =c', c h 3”----c =0 + 0 =c

H3 C

xh

ii-

H20

2 -M ethyl-2-buten

HsC'

'CHa

A ceton

A cetaldehyd

Diều che acid carboxylic và ceton Alken tác dụng với o/.on O 3 ở nhiệt dộ thấp (-78°C) trong dung môi methylen clorid (CH 2 CI2 ) và oxy hóa tiếp theo tạo thành acid carboxylic và ceton. ụ p PH, H,c OH H3 C

'c=c'

H

ii- n 20 2, NaOlI

c= o +

HaC'

2 -M ethyl-2-buten

0 =ệ

CH3

A eeton

A cid acetic

5.7.7. Oxy hóa alkyn. Đ iều chế diceton và acid carb o xy lic Alkyn bị oxy hóa bằng dung dịch kali permanganat loãng, lạnh, trong môi trường base thu dược diceton. K M n 0 4 lạnh R -C E C -R '

“H ^ o N aO H

9

9

R ^ C _ C ^ R'

239

Hóa hữu cơ ơ điều kiện base và có nhiệt độ, alkyn bị oxy hóa tạo thành 2 ion carboxylat. Acid hóa thu được 2 acid carboxylic. K M nơ4

R

C

C

R ' KOH nhicj

9

9

R-C -°

h

30 +

+ O -C -R '- R - C - ° H

°

^

+ H O -C -R '

Carbon không thế bị oxy hóa thành CƠ 2 và carbon có nhóm thế tạo thành acid carboxylic. Do dó. oxy hóa 1 -butyn ở điều kiện kali permanganat nóng, điều kiện base và acid hóa tiếp theo sẽ tạo thành acid propionic và carbon dioxid. r' u - n - n - u

i-K.MnO 4 K.OH, nhiêt

C2H5 - C “ C - H — X “

. 1 -tsutyn

^

C 2 H5 - C- O H + c o 2

ii- H 3 0 +

. . Acid propionic

5 . 7 . 8 . O zon hóa alkyn. Đ iều chế acid ca rb oxylic Ozon hóa alkyn và thủy phân tiếp theo thu được sản phám giống sản phẩm oxy hóa bàng kali permanganat. Nguyên tử carbon của nối ba không có nhóm thế bị oxy hóa thành CO2 và có nhóm thế bị oxy hóa thành acid carboxylic. Ví dụ, từ 1-butyn thu được acid propionic và CO2 . C2H5- C E C - H 1-Butyn

i-CK -78°c 3’

_

>

o li _

„

C2H5- C - O H + c o 2

ii- H 7 O

A ■, • • Acid propionic

5.7.9. O xy hóa alcol bậc nhất Oxy hóa alcol bậc nhất thu được aldehyd hoặc acid carboxylic phụ thuộc tác nhân oxy hóa và điều kiện phan ứng. Điều che acid carboxylic Sứ dụng các chất oxy hóa khác nhau như KMnƠ 4 trong dung dịch base, acid cromic trong dung dịch acid (H 2 C r0 4) và C r0 3 trong aceton (tác nhân Jone), alcol bậc nhất bị oxy hóa thành acid carboxylic. Kali permanganat là chất oxy hóa phố biến dùng để oxy hóa alcol bậc nhất thành acid. Nói chung, phản ứng thường xảy ra ở điều kiện base và kết tua MnƠ 2 xuất hiện chứng tỏ phan ứng oxy hóa đã xảy ra. KM n04 RC H 7C H 7-O H ' Alcol b ậc n h ấ t

-

9 R C H o -C -O H

+ M nơ2

N aO H

KM nơ4 C H 3 C H 2 C H 2 - O H -----------N aO H Propanol

Acid carboxylic 9 CH 3CH2 - C - O H

+ M n02

Acid propionic

Phản ứng giữa natri bicromat (Na2 Cr2 0 7 ) hoặc crom trioxid (C r0 3), acid sulfuric và nước sinh ra acid cromic in situ. NaọCroOy h o ặc C r ơ 3

H2S 0 4 ----- ——

H^O 1

240

H2 C r 0 4

A •, ■

Acid cromic

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ

H,Cr04 RCH2 - C - O H

RCH2CH2-O H Alcol b ậc nhâ t

o

Acid carboxylic

H ,C rO á

C H 2OH

(

ỵ — C-O H

,

Acid cyclohexyl carboxylic

Cyclohexyl methanol

Điều chế aldehyd Pyridin clorocromat khan, ký hiệu PCC (C 5 HsNH+ + CrOíCl") là tác nhân oxy hóa tốt nhất, có chọn lọc đ ể oxy hóa alcol bậc nhất thành aldehyd. Điều chế PCC từ crom trioxid, pyridin và acid trong dicloromethan khan. C rơ3

+

ch 2 c i ,2

HC1

Crom trioxid

< ^ ~ \í-H C rQ 3c r

N' Pyridin

PCC

0 PCC

RCH2CH2-O H Alcol b ậc n h ấ t

r v

CH 2 C12

O

PCC

c h 2o h

rc h 2-c -h Aldehyd

Ì

h

CH 2C12

Cyclohexyl methanol

Cyclohexanal

5.7.10. Oxy hóa alcol bậc hai. Đ iều chế ceton Các tác nhân oxy hóa bất kỳ kể cả H 2 C r0 4, CrƠ 3 trong aceton (tác nhân Jone), PPC đều có thề oxyhóaalcol bậc hai thành ceton. Tuy nhiên, tác nhân oxy hóa phố biến là acid cromic (HiCrOẠ ■

CH, I ” r c h 2- c h - o h Alcol b ậc hai

HoCrOj — —

CH, I r c h 2- c = o Ceton

CH, I riT^i H ,C r O d CH3 -C H -O H Isopropanol

CH3 CH3- ỏ = 0 Ảceton

Cơ chế p h ả n ứ n g

Acid cromic tác dụng với isopropanol tạo thành ester cromat trung gian. Loại nguyên tử hydro ờnguyên tử carbon alcol, đồng thời nhóm cromat rời ra mang theo cặp electron. Crom bị khử từ Cr (VI) thành (IV) và alcol bị oxy hóa. CH 3

O

CH3

0

:h3 -C c hH-- oOhH + H O - C r - O H — HzO + C H g - C j j - O - C r - O H — CH Isopropanol 6 H L o

CH3

OH

C H 3 - C — o + H 3 0 + + Õ = Cr c r Aceton (Cr IV)

Acid cromic (Cr VI) H2Ọ

5.7.11. Oxy hóa ald eh yd . Đ iều chế acid carb o xy lic Các chất oxy hóa như acid cromic (dung dịch acid CrƠ 3 ), tác nhân Jones CrC>3 trong aceton, và KM11O4 trong dung dịch base để oxy hóa aldehyd thành acid carboxylic.

241

Hóa hữu cơ

9

[0]

R-C-H

9

—

R- C- OH

Aldehyd có thể bị oxy hóa có chọn lọc khi sử dụng bạc oxid (Ag 2 0 ) trong dung dịch amoni hydroxid (Thuốc thử Tollen). Vì carbonyl của ceton không có hydro nên không xảy ra phản ứng oxy hóa. o o H

A g20

Ể ^ V -^ O H 2Ag

NH4OH, I ỉ '()

5.7.12. P hản ứng B a e y e r -V illig e r . O xy hóa ald eh y d và ceton Aldehyd tác dụng với peroxy acid (RCO3H). Phần lớn các tác nhân oxy hóa đều không tác dụng với ceton. Vì ceton tác dụng với peroxy acid tạo thành ester. Ceton vòng tạo thành lacton (ester vòng). Phản ứng này gọi là phản ứng Baeyer-Villiger. Peroxy acid chứa oxy nhiều hơn acid, nguyên tử oxy này được chèn vào giữa liên kết carbon carbonyl và carbon của alkyl (R = H trong aldehyd, và R = alkyl trong ceton). 0

0

R-C-H

+

Aldchyd

0

o

R-C-0

O H ----- - R-C--OH

Peroxyacid

Acid carboxylic

0

R-C-R' + Ceton

o

R - C - O OH

o

----- *■ R - C - O R '

Peroxyacid

+ R-C-OH

Ester

5.7.13. K h ử hóa alcol th ôn g q ua tosylat. Đ iều ch ế alkan Nói chung, không thể khử hóa trực tiếp alcol thành alkan chỉ qua một giai đoạn, vì nhóm -OH là nhóm khó xuất. LÌẠỊH4

R- OH Àlcol

x »

R.7 h

Alkan

Tuy nhiên, dễ dàng chuyển hóa nhóm hydroxyl thành nước là nhóm dễ xuất. Sử dụng tosyl clorid vào mục đích này. Ví dụ, cyclopentanol tác dụng với tosyl clorid (TsCl) tạo thành cyclopentyl tosvlat và khử hóa tosylat tương ứng thành cyclopentan.

0H™

r\ o - I ^

Pyridin Cyclopentanoĩ

= V c h 3 TLiAIH
^ y o Cyclopentyl tosylat

r

I t yc 0pen an

5.7.14. K h ử hóa alkyl halogen. Đ iều chế alkan Lithi nhôm hydrid (L1AIH4) là chất khử mạnh, khử alkyl halid thành alkan. Ion hydrid (H') là chất ái nhân sẽ thay thế halogen. Kim loại và acid, như Zn với acid acetic (AcOH), là hỗn hợp thường dùng để khử hóa alkyl halid thành alkan. L1 AIH4 , T H F hoặc Propyl bromid

242

Propan

Chương 5. Các phán ứng hóa học trong hóa hữu cơ

5.7.15. K h ử hóa hợp ch ât cơ kim. Đ iêu chê alkan Hợp chất cơ kim là những chất ái nhân và base mạnh, tác dụng với các acid yếu như nước, alcol, acid carboxylic và amin tạo thành alkan. Một lượng nhỏ hơi âm hoặc nước có thê phân hủy hợp chất cơ kim. Ví dụ, ethyl magnesi bromid hoặc ethyl lithi tác dụng với nước tạo thành ethan. Thông qua sự tổng họp Grignard và cơ lithi, đây là phương pháp thuận lợi chuyên hóa alkyl halid thành alkan. CH 3 CH2Br Ethyl bromid

Mg > Ether khan

—

CH 3 CH 3 + Mg(OH)Br

Ethyl magnesibromid

Ethan

CH 3 CH 2 LÌ + LiBr ... Il2° - CH 3 CH 3 + LiOH

CH 3 CH2Br . J Ethyl bromid

CH 3 CH2MgBr

Ether khan

.............. Ethyl lithi

„ , Ethan

5.7.16. K h ử hóa ald eh y d và ceton Hydro hóa alđehyđ và ceton có xúc tác (Nikel Raney, Pd-C và PtCb) tạo thành alcol bậc nhất và bậc hai tương ứng. Phản ứng khử xảy ra nhẹ nhàng hơn, nếu sử dụng tác nhân khử như NaBỈLị hoặc L 1 AIH 4 . Giai đoạn quyết định là phản ứng giữa ion hvdrid (H") với carbon carbonyl. Diều chế alcol. Hydro hóa có xúc tác Hydro hóa aldehyd và ceton bang H 2 có xúc tác tạo thành alcol bậc nhất, bậc hai tương ứng. Xúc tác phổ biến thường dùng là Nikel Raney, tuy thế cũng có thể sử dụng PtƠ 2 và Pd-C. Liên kết đôi c = c bị khử nhanh hơn liên kết đôi c = 0 . Do đó, không thể khử hóa chọn lọc liên kết c =0 khi có liên kết c = c . O c h 2= c h c h 2c h 2- c

__ *

h

c h 3 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2o h

Ni Raney

O

Pentanol

H ------ -------Ni Raney

CH2=CHCH2 “ C - C H 3

9 H3 C H 3 C H 2 C H 2CH O H 2-Pentanol

Điều chế alcol. H ydro hóa bằng hydrid Thường dùng tác nhân khử hydrid kim loại đê khử aldehyd và ceton. Phức hydrid có nguôn gốc ion hydrid. Hai tác nhân khử phổ biến là NaBH 4 và L1AIH4. Lithi nhôm hydrid là tác nhân khử rất hoạt động với nước nên chỉ sử dụng với các dung môi khan nước như ether khan. H Na+ H - - B - H Li

+

H

H -Ẩ l-H

H

H

9

i- NaBH4 hoặc L1AIH4

R -C -Y

ii- H3( y

Y = H hoặc R

9H

~

R -Q -Y H Alcol b ậc 1 hoặc bâc 2

Cơ chế phản ứng Ion hydrid (H') tấn công vào nhóm carbonyl hình thành ion alkoxy và proton hóa thành alcol. Sản phẩm cua phản ứng như là kết quả sự cộng H? vào liên kết n của nhóm carbonyl (H" từ NaBHị hoặc L1AIH4 và H + từ acid). 243

Hóa hữu cơ

o

:0

N

OH

H ,0 4

R -C -Y

R -C -Y

R -C -Y

H Y = H hoặc R

h3

H

Natri bohydrid (NaBH 4 ) là tác nhân khử nhẹ nhàng và chọn lọc. Natri bohydrid không thể khử hóa ester hoặc acid carboxylic, trong khi đó L 1 AIH 4 khử hóa ester hoặc acid carboxylic thành alcol bậc nhất (xem 5.7.20 và 5.7.22). Các chất này không thể khử hóa nối đôi alken. Vì thế, sử dụng các chất khử này để khử hóa nhóm carbonyl trong họp chất có đồng thời nhóm c O và c=c. OH

N aB H ,

O

O

o

CH2= C H -C H ” CH2 C -O C H 3 EtOH

CH2= C H - C “ CH2 - C - O C H 3 Ì-L 1 AIH 4 i-LiAlH

OH

Ì T h 3o + *

C H 2 = C H - C H - C H 2 c h 2o h

Hóa iập thế sự khử bằng hydrid Hydrid chuyển carbon lai hóa sp? phẳng về carbon lai hóa sp 3 tứ diện. Vì vậy, khử hóa ceton achiral bàng L 1 AIH 4 hoặc NaBH 4 tạo thành hỗn họp alcol racemic. H,,.

Li A IR ,

hO o c h 3 - c - c 2h

H-

> 0

Hv

h 3o +

> OH (R)-2-Butanol

H3 C / G x c 2 H5

H3 C / G ; c 2 H5

5

Ov

L iA ltL

H O ,c . H

h 3o +

(S)-2-Butanol H 3 C / C ^ c 2 H5

h 3c ^

X c 2 H5

5.7.17. K h ử hóa C le m m e n se n . Đ iều chế alkan Sử dụng phương pháp này để khử acyl benzen thành alkyl benzen, nhưng cũng có thể khử hóa aldehyd và ceton thành alkan. Z n(H g),H C l Ỗ"R

^

c h 2- r

Alkyl b en z e n

Acyl b e n z e n

o

(

h 9o

Z n (H g ),HCl

R -C -Y

R -C H 2” Y h 9o

Y = H ho ặc R

A lkan

Đôi lúc trong điều kiện acid, khử hóa Clemmensen không đạt được mục đích mong muốn. Trong trường họp như thế, sử dụng phương pháp khử W olff-Kishner xảy ra trong môi trường kiềm.

5 .7.18. K h ử hóa W o lff - K is h n e r . Đ iều chế alkan Phương pháp này không những khử tốt acyl benzen mà cả aldehyd, ceton, nhưng không khử được alken, alkyn hoặc acid carboxylic. Hydrazin tác dụng với aldehyd hoặc ceton tạo thành hydra/on (xem 5.3.2). Hydrazon tác dụng với base mạnh (KOH) tạo thành alkan. 244

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ o R -C -Y Y = H hoặc R

n - nh2

KOH Nhiệt

R -C -Y Hydrazon

R -C H 2-Y

+ N2

Alkan

Cơ chế phản ứng Dung dịch base lấy proton của hydrazon và anion tồn tại trạng thái cộng hưởng bền. Carbanion lay proton của nước tạo diazen, dung dịch base lấy proton từ diazen hình thành chất trung gian. Chất trung gian loại phân tử N 2 và tạo thành carbanion. Carbanion này nhận proton của nước và tạo thành alkan. kH2 0

KOH R - C - Y

R - C - Y

I

II

n

:N=NH

- n h 2

R - C H - Y

R - C - Y

: N=NH

:N -N H

D iazen

T rạn g th ái cộng hưởng bền

H y drazon

Ị

koh

H 90 HO-

+

R -C H 2 Y

■

R - C H - Y

+

N2

R i-C H -Y

I. ••

Y = H hoặc R

: N=N

5.7.19. K h ử hóa oxỉm và d ẫn x u ấ t im in Đây là phương pháp điều chế amin bằng cách khử hóa oxim và các dẫn xuất imin từ chất ban đầu là aldehyd hoặc ceton (xem 5.5.2 và 4.3.1). Khử hóa bằng hydro có xúc tác hoăc L1AIH4 từ oxim hoặc dẫn xuất oxim thu được amin bậc nhất. Từ imin thế thu được amin bậc hai. Các imin không thế không bền nên bị khử in situ. NH

N -O H R - C - Y

NH2

H 2/P d-C hoặc

R - C - Y

hoặc

O xim

L iA lH ,

Imin

Y = H hoặc R

R -C H -Y A m in

bậc

nhât

Y = H hoặc R N -R '

H 2/P d-C ho ặc

R - Q - Y Im in

L 1 A IH 4

y = H h o ặc R

NHR' R -C H -Y

A m in b ậ c hai

Khử hóa muối imini bằng hydro có xúc tác hoặc L1AIH4 thu được amin bậc ba. Muối imini không bền bị khử ngay khi muối vừa hình thành bằng chất khử đã có sẵn trong hỗn hợp phản ứng. Có thể sử dụng chất khử nhẹ như natri cyanobohydrid (NaBH 3 CN). H 2/ Pd-C h o ặ c R '2N

R '2N

II

N a B H ,C N

R - C - Y

R -C H -Y

M u ô i im ini

A m n in b ậ c ba Y = H hoặc R

5.7.20. K h ử hóa acid ca rb o x y lic. Đ iều chế alcol bậc nh ất Khử hóa acid carboxylic khó hơn so với acyl clorid, aldehyd và ceton. Không thể khử hóa acid carboxylic bang hydro có xúc tác hoặc natribohydrid (NaBHẠ Phản ứng đòi hỏi sử dụng chất

245

Hóa hữu cơ khứ mạnh hơn như L1 AIH 4 . Phản ứng cần hai ion hydrid (H ) vì phán ứng phai qua giai đoạn tạo aldehyd và tiếp tục bị khử thành alcol. Aldehyd dễ bị khử hơn so với acid carboxylic. L1AIH4 khử hóa tất cả quá trinh dẫn đến alcol bậc nhất. 9

i- L1AIH4

R -C -O H

- ,,

R - C H 2OH

-5

11- H 3 O

5.7.21. K h ử hóa acyl clorid. Đ iều chế alcol bậc nhất Acyl clorid dễ bị khử hơn so với acid và các dẫn xuất acid carboxylic. Dễ dàng khứ hóa acyl clorid thành alcol bậc nhất bằng các tác nhân h y drid kim loại (N aB H hoặc L A IH ), cũng như 4

1

4

bang hydro có xúc tác (H 2 /PCỈ-C). 9

H2/Pd-C R - C H 2O H — —

i- NaBH4 hoăc LiAlH4

-

Alcol b ậ c n h ấ t

R -C -C I

Acyl clorid

""

3

A lco 1

..— - R - C H 2O H

b ậ c nhât

Điều chế alđehyđ Các chất khử cồng kềnh về không gian như lithi tri-/-butoxy nhôm hydrid khử hóa chọn lọc acyl clorid thành aldehyd ở nhiệt độ thấp (-78°C). Lithi tri-t-butoxy nhôm hydrid, LiAlH(0 -t-Bu)3 có 3 nguyên tử oxy liên kết với nhôm do đó LiAlH(0-t-Bu)3 có tính ái nhân yếu hơn L1AIH4. ,

J1-

i- L iA lH (0 -t-B u )3 -78°C - H , ------------

9

L i ( H 3 C ) 3C O A I - O C ( C H 3 ) 3 O C ( C H 3 )3

R-C-CI Acyl clorid

3

9

R-C-H Aldehyd

Lithi tri-t-butoxy nhôm hydrid

5.7.22. K h ử hóa ester. Đ iều chế alcol bậc nhất Esteí khó bị khử hơn acyl clorid, aldehyd và ceton. Ester không thế khử hóa bang NaBFLi hoặc hydro có xúc tác. Chỉ có L 1 AIH 4 mới khử hóa ester. Ester bị khử bằng L 1 AIH 4 tạo aldehyd sau đó tạo thành alcol bậc nhất. °

i- L1AI H4

R -C -O R

u 0+ -

R - C H 2O H

í

11-H3O

Ester

A lco lb ậcn h ât

Điều chế aldehyd Tác nhân khử cồng kềnh về không gian như diisobutyl nhôm hydrid (DIBAH) có thê khử hóa chọn lọc ester thành aldehyd. Phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp, dung môi toluen. Diisobutyl nhôm hydrid (DIBAH) có 2 nhóm isobutyl cồng kềnh nên có phản ứng yếu hơn L1 AIH4 . 7

o

(H 3 C ) 2 H C H 2 C - A I - C H 2 C H ( C H 3 )2

r-c-O R

Diisobutyl nhôm hydrid (DIBA H )

Ester

DIBAH, -78°c

9

-- -------— ---------- - R - C - H 11

Aldehyd

5.7.23. K h ử hóa a m id , azid và nitril Amid, azid và nitril bị khử hóa thành amin bằng hydro có xúc tác (H2 /Pd-C hoặc H2 /Pt-C) cũng như bằng hydrid kim loại (L 1 AIH 4 ), nhưng không thể khử hóa bằng NaBKị. Khi nitril bị khử hóa, nhóm -NH 2 và -CH2- được tạo thành trong phân tử.

246

Chương 5. Các phản ứng hóa học trong hóa hữu cơ o

R C NH2 A m id b ậc nhất

RCH2 N N N c

i- L 1AIH 4 ii-HọO H 2 /P d-C hoặc i- LìA1H 4 ii-HọO

Alky] azid

R

Ho/Pd-C hoăc

N

rch2- nh2 Am in b ậc nhất

2 H 2 /P d-C hoặc i- L 1AIH 4 ii-H 20

Nitril

Diều chế aldehyd Khử hóa nitril bằng các chất khử không mạnh lắm như DIBAH chí tạo thành aldehyd. Phản ứng xảy ra ơ nhiệt độ thấp (-78°C) và dung môi toluen.

R

c

Nitril

N

i- D IB A H , -78l’C ìì -H tO

o

R-C-H A ldehyd

5.8. Phản ứng pericyclic Phản ứng pericyclic là một họ phán ứng trong đó có sự thay đổi các trạng thái liên kết một cách liên tục, kết họp với sự sắp xếp lại electron. Chính vì vậy, trạng thái cua phản ứng chỉ trai qua duy nhất một trạng thái chuyến tiếp, không hình thành các chất trung gian. Đe có trạng thái chuyến tiếp, các liên kết thay đoi một cách liên tục, tức là các electron trong hệ phai trải đều một cách liên tục, chính vì vậy, phan ứng pericyclic sẽ qua một trạng thái chuyên tiếp đóng vòng (cyclic transtition State). Một cách rõ ràng hơn ta có thế phát biếu: trạng thái chuyển tiếp vòng sẽ lương ứng với việc sắp xếp các orbital hiện hữu của các hợp phần phản ứng để thu được các tương tác orbital (bonding interaction) tạo ra được liên kết ở những điều kiện phản ứng cụ thê. Ví dụ phô biến nhất về loại phản ứng này có phan ứng cộng hợp D iels-A lder (phán ứng cộng hợp vòng) và phan ứng chuyến vị sigma {sigmạtropic rearrangement).

5.8.1. Phản ứng D ie ls - A ld e r Dien liên hợp tác dụng với họp chất carbonyl a ,p chưa no gọi là dienophil. Dienophiỉ là tác nhân có ái lực với dien liên hợp. Phần lớn các dienophil chứa nhóm carbonyl, nhưng cũng có trường hợp có nhóm hút electron khác như cyano, nitro hoặc sulfo liên hợp với liên kết đôi c = c.

C á c dien oph yl khác nhóm carbon yl liên k ế t trự c tiế p vớ i hệ th ố n g liên h ợ p

Bán chất cua phản ứng D iels-A lder là phân ứng cộng họp vòng [4 +- 2] (icycloaddition) ơ đó C1 và C-4 của hệ thống đien liên hợp tương tác với nối đôi của carbon trong dienophil tạo thành vòng 6 thành phần. Ví dụ, 1,3-butadien tác dụng với anhydrid maleic tạo thành anhydrid tetrahydrophtalic khi đun nóng.

247

Hóa hữu cơ

H

.0

Prcp

Benzen N h iệ t

\ / p Q

H

'0

A nhydrid tetrahydrophtalic 95%

Sử dụng các dien liên hợp và dienophiỉ có cấu trúc thay đổi sẽ thu được các kiểu họp chất vòng khác nhau. Sử dụng hợp chất có nối ba như một dienophil sẽ thu được hợp chất vòng chứa hai nối đôi. ọ c.

OMe

—

N hiêt

'O M e

4 M eth y l a c e ty le n carbxylat M e th y l c ứ -3 ,6 -d im eth y l1 ,4 -c y c lo h e x a d ie n - 1-carboxylat

1,4 -D im e th y l- 1,3-butadien

Trong trường họp vòng dien liên họp, phản ứng D iels-A lder thu được hợp chất bicyclo có cầu. Hợp chất bicyclo có cầu chứa hai vòng, cạnh chung của hai vòng là cầu phải có ít nhất ba nguyên tử carbon. Ví dụ, cyclopentadien tác dụng với ethylen tạo thành norbornen. +

CH2 CH2

C y c lo p e n tad ie n

2 0 0

°c

800-900 psi *

E thylen

N o rb o rn en

p s i ( p o u n d /i n c h ) là đ ơ n v ị d o á p s u ấ t

1P S 1 ~ 0,07 k G / c m 2

ứ n g dựng phàn ứng cộng hợp vòng trong tống họfp các chat chiral tự nhiên và hóa dược vì rằng phản ứng này xác định cấu hình tương đối của 4 trung tâm chiral của phản ứng. Khái quát về cấu trúc và tính năng của dien liên hợp và dienophil Trong phản ứng D iels-A lder các dien liên họp có thế vòng hoặc không vòng và có thế có các loại nhóm thế khác nhau. Dien liên họp có thể tồn tại hai cấu hình khác nhau, s-cis và s-trans. Chữ “s” có nghĩa là liên kết đơn hoặc liên kết ơ, s-cis có nghĩa là hai liên kết đôi ở vị trí cis so với nối đơn a . Trong phản ứng Diels-Alder, các dien liên họp luôn có cấu hình s-cis. cấu hình s-trans không tham gia phản ứng. c ấ u hình s-cis phải luôn có trong các vòng liên họfp đối với phản ứng Diels-Alder.

4

C ấ u hình s-cis

C ấ u hình s-cis T h a m gia p h ả n ứ n g D ie ls-A n d e r

248

c ấ u hình s-trans

c ấ u hình s_trans K hông tham gia p h ả n ứ n g D iels-A nd er

Chương 5. Các phan ứng hóa học trong hóa hữu cơ Dien liên hợp vòng có cấu hình s-cis như cyclopentadien và 1, 3 - c y c l o h e x a d i e n có khả năng dễ tham gia phản ứng Diels-Alder. Trong thực tế, cyclopentadien vừa là dien liên hợp vừa là dienophil nên rất dễ dàng tạo thành dicyclopentadien ở nhiệt độ phòng. Ở nhiệt độ cao đến 170°c, dicyclopentadien xảy ra phan ứng ngược Diels-Alder tạo thành cyclopentadien.

o + D ien

N hiệt

o

độ phòng

170°c

D ienophyl

cj H

/

b

-

À

—

\

D icyclo p e n tad ien

Hợp chất bicyclo có cầu hình thành do phản ứng giữa dien vòng và dienophil vòng tồn tại hai câu hình có thế có, endo và exo. Nhóm thế trên một cầu là endo nếu nhóm thế đó cùng phía với hai cầu kia (hoặc cùng phía với cầu dài nhất). Nhóm thế trên một cầu là exo nếu nó khác phía với hai cầu kia (hoặc khác phía với cầu dài nhất). Khái niệm dài nhất là số lượng nguyên tử nhiều nhất có mặt trên cầu. Phản ứng cộng họp vòng phần lớn tạo thành sản phẩm endo. Theo quan diêm nhiệt động học, nếu là phan ứng thuận nghịch thì tạo san phấm exo.

o

Sản p h ẩ m exo

S ản p h ẩ m e n d o

( Bền)

( K é m b ền )

5.8.2. C huyển vị sigm a (ơ) Chuyến vị sigma là quá trình đơn phân tử. Sự di chuyển liên kết ơ xảy ra đồng thời sự sắp xếp lại hệ thống liên kết 7T. Trong phản ứng chuyển vị, liên a bị cắt đứt ở chất phản ứng và liên kết ơ mới tạo thành ở sản phẩm và sắp xếp lại liên kết n . Tuy thế số liê n kết 71 không thay đổi, có nghĩa là chất phản ứng và sản phấm có cùng số lượng liên kết Tí. Phản ứng chuyến vị sigma thường không cần xúc tác. nhưng đôi khi vẫn sử dụng xúc tác acid Lewis. Phán ứng chuyển vị sigma có vai trò quan trọng trong sinh tống họp vitamin D trong cơ thế. N h iê t L iê n k ế t bị cắl đ ứ l

L iê n k ê t mới tạ o th ành

Phản ứng chuyển vị sigma có thể xảy ra thông qua sự chuyển vị hydro, chuyển vị alkyl hoặc chuyến vị Claisen. Chuyên v ị hydro Chuyến vị sigma bao gồm sự chuyến vị liên kết a từ vị trí này sang vị trí khác đồng thời có sự săp xếp lại các liên kết n. Ví dụ, nguyên tử hydro và liên kết ơ của hydro trong phân tử (Z)-l,3pentadien bị di chuyến. Sự di chuyển đó gọi là chuyển vị hydro.

249

Hóa hữu cơ H

200 H (Z)-1,3-Pentadien

°c H (Z)-1,3-Pentadien

Dưới tác dụng của ánh sáng, sự chuyển vị hydro xảy ra trong phân tử lumisterol thành vitamin D. Chuyên vị alkyl Ngoài sự chuyền vị hydro còn có sự chuyển vị alkyl. Trong nhiều loại phản ứng xảy ra sự di chuyển carbon và liên kết a mà không có sự biến đoi thành ion. Phổ biến nhất là sự chuyển vị methyl. Có các loại chuyển vị alkyl: Chuyển vị [1,3], Chuyến vị [1,5], Chuyển vị [3,3],

Chuyên vị Claisen Chuyển vị Claisen là một loại chuyển vị sigma trong đó liên kết ơ tại nguyên tử oxy bị cắt đứt. Chuyển vị Claisen thuộc chuyển vị [3,3] của alyl vinyl ether tạo thành họp chat carbonyl y,ỗchưa no. Phản ứng chuyến vị hình thành trạng thái chuyến tiếp 6 thành phần.

Chuyến vị Claisen có vai trò quan trọng trong sinh tổng hợp cúa một số hợp chất thiên nhiên. Ví dụ, ion chorismat chuyển vị thành ion prephenat có men xúc tác chorismat mutase. Ion prephenat là chìa khóa trung gian trong quá trình sinh tông họp phenylalanin, tyrosin và các họp chất tự nhiên quan trọng khác có tác dụng sinh học.

HO Ion chorismat

250

lon prephenat

6 Hóa học các họp chât tự nhiên r

Mục tiêu học tập Sau khi học chương này sinh viên có thê •

Nhận thức sâu sắc quá trình hiếu biết về các hợp chất tự nhiên ứng dụng trong y dược.

•

Thảo luận tầm quan trọng của các hợp chất tự nhiên trong y học.

•

Trình bày nguồn gốc, hóa học, sinh tông hợp và dược phẩm quan trọng từ các nhóm hợp chất khác nhau như alkaloid, carbohydrat, gỉycosid, iridoid và secoiridoid, phenol, steroid và terpenoid.

251

Hóa hữu cơ >

r

6.1. Nguôn gôc và ứng dụng Họp chất thiên nhiên (hay hợp chất tự nhiên) là các chất hóa học có nguồn gốc từ thiên nhiên hoặc được con người tách ra từ các loại động vật, thực vật, vi sinh vật trong tự nhiên có hoạt tính sinh học hoặc có tác dụng dược học dùng đế làm thuốc. Ngành hóa học chuyên nghiên cứu chiết tách và chuyển hóa các họp chất tự nhiên gọi là ngành hóa học các họp chất thiên nhiên (hay hóa học các hợp chất tự nhiên). Từ thời xa xưa con người đã biết sử dụng nhiều loại cây cỏ để chữa bệnh. Hippocrates (460377 trước công nguyên), một trong những tác giả cổ đại đã liệt kê gần 400 loài động vật, thực vật khác nhau vào mục đích y tế. Ở nước ta, ở thế kỷ thứ 17, đại danh y thiền sư Tuệ Tĩnh và Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác đã biết sử dụng nhiều cây thuốc trị bệnh. Hai ông giương cao ngọn cờ “Thuốc Việt Nam chữa người Việt Nam” . Ở Trung Quốc đã thống kê có 7.295 loài thực vật sử dụng làm thuốc. Ngày nay có nhiều chất hóa học chiết xuất từ thực vật như vincristin chữa ung thư từ cây dừa cạn ( Vinca rosea), morphin làm thuốc giảm đau từ cây thuốc phiện (Papaver somniferum), artemisinin thuốc chống sốt rét từ cây thanh hao hoa vàng (.Artemisia annua), taxol thuốc chống ung thư từ cây thông đỏ (Taxus brevifolia), kháng sinh penicillin từ nấm Penicillium và rất nhiều chất khác nữa. OH

Morphin

o

Một số chất có hoạt tính sinh học tìm thấy từ các sinh vật biến như kháng sinh cephalosporin c (Cephalosporiiim acremonium và nấm Streptumyces), các hợp chất kháng virus như avarol và avaron từ bọt biển (Dysidea avara). Nghiên cứu trong lĩnh vực sinh vật biến còn mới lạ và hứa hẹn nhiều điều lý thú và hữu ích. 252

Chương 6. Hỏa học các hợp chất tự nhiên Tách chiết các chất hóa học từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên và ứng dụng trong y dược là cả một quá trình tích lũy kinh nghiệm lâu dài. Nhờ sự phát triển các phương pháp xác định cấu trúc hiện đại như các loại phô nghiệm: phố tử ngoại (UV), hồng ngoại (IR), cộng hướng hạt nhân (NMR), khối phố (MS) và các phương pháp sắc ký như sắc ký giấy (paper chromatography), sac ký lóp mỏng {thin layer chromatography), sắc ký cột (column chromatography), sac ký khí {gas chromatography), sac ký lỏng hiệu năng cao ( high performance l i q u i d chromatography ), các nhà khoa học đã tìm thấy trong thiên nhiên nhiều loại họp chất có cấu tạo phức tạp và ứng dụng trong đời sống. H

Có thế hệ thống hóa quá trình tách chiết các hợp chất thiên nhiên như sau: Nguyên liệu

C hiết xu ất

Dịch ch iết Định tính các thành phần hóa học có trong dịch chiết - Định tính bằng hóa ch ất đặc trưng - B ằng sắc ký lớp mỏng, LC-PDA, LC-MS, L C-N M R

Phân đoạn dịch ch iết Tách riêng và tinh chê các ch ấ t X ác định cấu trúc bằng u v , IR, NMR, MS

- Sử dụng sắc ký cột, HPLC

Hợp c h ấ t tách được HTS =

ứng dụng trong chữa bệnh

So sánh các dữ liệu trong thư viện

High-throughput screening

Ttiền khai ứng dụng - Bán tổng hợp hoặc tổng hợp

Sàng lọ c (H T S )

Thự c ng h iệ m lâ m sàng

Tìm được chất có túc dụng

Phân loại các họp chất thiên nhiên theo thành phần hóa học như alkaloid, carbohydrat, glycosid, terpenoid, steroid và phenolic.

6.2. Alkaloid Alkaloid là nhóm họp chất thiên nhiên chứa nitơ có hoạt tính dược lý. Alkaloid có trong nhiều loài thực vật, động vật và vi sinh vật. Tên gọi '‘alkaloid” xuất phát từ tính kiềm của các alkaloid. Phần lớn các alkaloid chứa dị vòng nitơ.

253

Hóa hữu cơ

6.2.1. T ính ch ất của alkaloid Alkaloid là các base thiên nhiên. Alkaloid tạo muối với acid vô cơ. Muối của alkaloid dễ hòa tan trong nước. Các nguyên tử nitơ có trong alkaloid là nguyên nhân có tính base. Tính base cua alkaloid phụ thuộc cấu trúc phân tử. Phần lớn alkaloid tồn tại dạng tinh thế và có vị đăng.

6.2.2. Phân loại alkaloid Phân loại alkaloid theo amino acid và khung alkaloid. Cũng có thế sắp xếp alkaloid theo các cấu trúc gần giống nhau. Bảng dưới đây giới thiệu các loại alkaloid chính, khung cơ bản và các v í dụ: K hung cơ bản

L oại c â u trúc

Ví du

Moschamin, moschaminđol, psilocybin và serotonin

fryptamin

H Ergolin

Ergin, erg o ta m in và acid lysergic

Aporphin (Dần xuất của tyrosin)

Boldin

N oraporphin R = H

I

Betain

0 C holin ,m uscarin và neurin

Betain

t ì

Imidazol

Pilocarpin

N

H Imidazol

Indol (D ần x u ấ t tryptophan)

N ) Inđol

254

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

Khung cơ bản

Loai cấu trúc

Indolizidin

CO

Ví dụ

Sw ainsonin và ca stanospcrm in

Indolizidin

P-Carbolin

N

N

E m elin, harm in và reserpin

H P-C arbolin

Isoquinolin

C odein , b erberin, morphin,

N

(Dẩn xuất tyrosin)

p ap averin, sanguinarin và Isoquinolin

thebain Cytisin và lupanin

N orlupinan (Dần x u ấ t lysin)

- N. Norlupinan

Phenethylamin E p hcdrin và m escalin

(Dẩn xuâ’t phenylalanin) Phenethylamin

Purin

CO Purin

C a ff e in , theobrom in và theophyllin

H

Pyridin và (Dẫn x u â t acid nicotinic

A recolin, coniin, nicotin,

Pyridin Pyrrol và pyrrolidin (Dẩn x u ât ornithin )

'N'

N

H Piperidin

Ọ o N H Pyrrol

Pyrrolizidin

piperin, spartein và trigonellin

N

Hygrin, cuscohygrin và nicotin

H Pyưolidin

CO

E chim idin v à sym phitin

Pyrrolizidin Quinolin (Dan x u ấ t iryptophan D ẩn x u ất acid anthranilic)

Cinchonin, brucin, quinin N Quinolin

và quinidin

Hóa hữu cơ

L o ại c ấ u trúc

K hung cơ b ản

Ví dụ

A tropin, cocain , ecg o n in ,

T ro p an (D ầ n x u ấ t ornithin) T ro p an R = M e

H

h yoscin v à sc o p a la m in

N o rtro p an R = H

OMeQ Terpenoid/steroid Terpenoid

Aconitin

OMe OMe Aconitin

Alkaloid pyridin và piperidin Các alkaloid piperin, coniin, trigonellin, pilocarpin, nicotin và spartein chứa dị vòng pyridin hoặc hệ thống vòng pyridin biến đổi như vòng piperidin. Pyrolidin

PiPenn

cóniin

Nicotin

Piperin Công thức phân tử piperin C17H19NO3 là thành phần màu đen của vỏ hạt tiêu (Piper nigrum). Sử dụng piperin trong y học cố truyền với nhiều mục đích khác nhau như là chất sát trùng. Chế phâm Bioperine® chứa piperin có tác dụng kích thích tiêu hóa. Coniin Coniin hay (S)-2-propylpiperidin, công thức phân tử CsHnN, là alkaloid có trong cây thông Hemlock và Cây nắp ấm (.Pitcher plant). Coniin là chất độc thần kinh, gây tê liệt hô hấp và gây độc cho các loại vật nuôi và con người. Năm 339 trước công nguyên Socrates chết vì chất độc này. Nicotin Công thức phân tử C 1 0 H 1 4 N 2 là thành phần trong thuốc lá (Nicotiana tabacum) và trong các loài thuộc họ cà (Solanaceae) như cà chua, khoai tây, cà tím, hạt tiêu xanh. Nicotin là một chất lỏng dạng dầu hút ấm, dễ tan trong nước. Nicotin chứa hai dị vòng nitơ: pyridin và pyrolidin. Vì thế, nicotin xếp vào loại alkaloid pyridin và pyrolidin. 256

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên Nicotin là một chất độc thần kinh mạnh, có trong các chế phẩm thuốc trừ sâu. Ớ nồng độ thấp hơn, nicotin là một chất kích thích, làm tăng hoạt động, sự tỉnh táo và trí nhớ, đây là một trong những yếu tố chính của nhiều người hút thuốc lá. ị Nicotin làm tăng nhịp tim và huyết áp và làm giảm sự thèm ăn. Trong liều cao hơn, nicotin gây ra trầm cảm. Trong liều lớn, nó có thể gây buồn nôn và ói mửa. Các triệu chứng chính thiếu lượng nicotin bao gồm khó chịu, nhức đầu, lo âu, rối loạn nhận thức và giấc ngủ bị gián đoạn. Alkaloid pyrol và pyrolidin Loại alkaloid này có dị vòng pyrol và pyrolidin. Alkaloid phổ biến là nicotin. Vòng pyrolidin là trung tâm cấu tạo của acid prolin và hydroxyprolin. Loại alkaloid này có trong các dược phấm như procyclidin hydroclorid là thuốc chống tiết cholin điều trị bệnh Parkinson.

Ọ

Ọ

I H

- X 1

Pyrolidin

I H

1

H

H Hygrin

Cuscohygrin

Hygrin Công thức phân tử CsHisNO có trong lá cây cô ca (.Erythroxylum coca). Hygrin làchất màu vàng có mùi vị cay nồng, nguồn gốc của loại ma túy cocain.

dầu

Cuscohygrín

Công thức phân tử C 1 3 H 2 4 N 2 O là alkaloid có 2 vòng pyrolidin tìm thấy trong cây côca và một số loài thuộc họ cà (Solanaceae). Cuscohygrin là chất dầu tan trong nước. Alkaloid tropan Loại alkloid này có khung 8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan hay khung tropan. Các alkaloid íhuộc nhóm này có atropin, cocain và scopolamin. Alkaloid tropan có trong các cây thuộc họ cà (,Solanaceae) và họ cô ca (Erythroxylaceae). Nortropan là 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan.

N Atropin

'Me

N-r, 8 R

"M e

Tropan R =M e N ortropan R= H

Atropin

Công thức phân tử C17H23NO3. Atropin thuộc nhóm alkaloid tropan có trong cây cà độc dược (Atropa belladonna) và một số cây khác thuộc họ cà Solanaceae. Atropin là hỗn họp racemic của D-hyoscyamin và L-hyoscyamin. Tác dụng dược lý về nhãn áp, tăng nhịp tim chủ yếu do đồng phân L-hyoscyamin. Atropin được sử dụng làm thuốc giải độc thuốc trừ sâu gốc phosphat hữu cơ.

257

Hóa hữu cơ Cocain Cocain có công thức phân tử C 1 7 H2 1 NO 4 thuộc nhóm alkaloid tropan, là chất tinh thể màu trắng có trong lá cây cô ca. Cocain có tác dụng gây sảng khoái và hệ quả là gây nghiện. Cocain là thuốc gây mê trong phẫu thuật mắt, mũi, cổ họng. Tác dụng phụ của cocain là co giật, hoang tưởng. Cocain là chất ma túy. Trồng cây cô ca, phân phối cocain bị nghiêm cấm trên toàn thế giới. Alkaloid quinolin Vòng quinolin l-azanaphthalen, l-benzazin hoặc benzo[bJpyridin. Quinolin là chất lỏng không màu hút ẩm, dễ tan trong dung môi hữu cơ. Quinolin là chất độc. Các alkaloid quinolin như quinin và quinidin.

Quinin Ọuinuclidin (] /?)-(6-methoxyquinolin-4-yI) ( 1 ^ -( ó - m e t h o x y q u in o lin ^ - y 1) ((25,45,5/?)-5-vinylquinuclidin-2-yI)methanol ((2/?,4S,5/?)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanol

Quinỉn Công thức phân tứ C 2 0 H 2 4 N 2 O 2 . Quinin thuộc nhóm alkaloid quinolin, tinh thể màu trắng có trong cây canh ki na (Cinchona succirubra) dùng làm thuốc chống sốt rét. Quinin có vị đắng, có tính base mạnh, có thê ở dạng muôi sulphat, hydroclorid hoặc gluconat. Quinidin Công thức phân tử C20H24N2O2, là đồng phân lập thể của quinin có trong cây canh ki na (Cinchona succirubra). về mặt hóa học quinidin là (2-ethenyl- 4-azabicyclo[2.2.2Joct-5-yl)-(6'methoxyquinolin-4-yl)-methanol, hoặc 6’-methoxycinchonan-9-ol hoặc (1 S)-(6-methoxyquinolin-4-yl) ((2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanol. Quinidin là thuốc chống sốt rét. Quinidin còn dùng làm hương liệu trong nước giải khát. Alkaloid isoquinolin Isoquinolin là đồng phân cua quinolin có danh pháp benzo[cJpyridin hoặc 2-benzanin. Các alkaloid có khung isoquinolin đều thuộc nhóm alkaloid isoquinolin như papaverin, morphin. Sinh tông hợp khung sườn isoquinolin xuất phát từ amino acid tyrosin. Isoquinolin là chất lỏng không màu hút ẩm tan ít trong nước nhưng tan nhiều trong ethanol, aceton, ether và trong một số dung môi khác. Isoquinolin là một base mạnh pKa~ 8 .6 . Alkaloid isoquinolin có vai trò quan trọng trong y dược. Isoquinolin được dùng trong sản xuất thuốc nhuộm, thuốc trừ sâu hay dùng làm dung môi chiết xuất.

258

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

Alkaloid isoquinolin

ứ n g dụng trong y học

D im ethisoquin

Gây mê

Quinapril

T h u ô c tim m ạ c h

2,2'-H ex ad e ca m eth y len d iiso q u in o lin i đicloriđ

T huôc kháng nấm

Papaverin

T h u ô c giãn m ạch

Morphin

G iả m đau

Br

MeO MeO OMe

Dimethisoquin

Papaverin

OMe

2C1 2,2'-Hexadecamethylendiisoqidiclorid

Morphin R = H Codein R = O M e

chlorid

Q u in a p r il h y d r o c l o r i d

Papaverin Papaverin có công thức phân tử C20H21NO4 thuộc nhóm alkaloid isoquinolin tách chiết từ hạt cây thuốc phiện (Papaver somniferum, họ anh túc Papaveraceae). Papaverin là thành phần thuốc điều trị co thắt mạch vành và rối loạn cương dương. Sử dụng papaverin ở dạng muối như hydroclorid, codecarboxylat, adenylat và teprosylat. Tác dụng phụ của papaverin gây táo bón, tăng nhịp tim, giám mức độ transaminase, gây vàng da và chóng mặt. Morplìin Morphin có công thức phân tử C17H19NO3 là thành phần chủ yếu của thuốc phiện. Morphin là thuốc giảm đau loại A. Cũng giống như heroin, morphin có tác dụng lên hệ thân kinh trung ương. Thường dùng morphin điều trị sau phẫu thuật và hỗ trợ gây mê. Tác dụng phụ của morphin bao gồm suy giảm hiệu năng tâm thần, sảng khoái, buồn ngủ, chán ăn, táo bón, thờ ơ và nhìn mờ.

259

Hóa hữu cơ

Ph enyỉethyỉamin Một số alkaloid này là chất dẫn truyền thần kinh, chất kích thích (như ephedrin, cathinon và amphetamin), gây ảo giác (như mescalin), thuốc chống trầm cảm (như bupropion), thuốc giãn phế quản (như ephedrin và salbutamol). OH

H

N.

cA

NH,

Ephedrin

Cathinon

Amphetamin

Có trong cây khát (Catha edulis)

Có trong cây ma hoàng (Ephedra sinica )

o M eO

NH,

H

HO HO

MeO OM e

B u p ro p io n

S a lb u ta m o l

M e sc alin

Alkaloid indol Các alkaloid như tryptamin và dẫn xuất, ergolin và dẫn xuất, P-carbolin và dẫn xuất đều chứa dị vòng indol.

/

/ z===\

\ n h 2

1 H Indol

[ 1 1 1

R ,\

R

N -----R" H T ry p tam in

H

H Ergolin

P - C a r b o lin

Dẩn xuất tryptamin Tryptamin là 3-(2-aminoethyl)indol rất phổ biến trong thực vật, nấm và động vật. Sinh tổng hợp các dẫn xuất tryptamin từ amino acid tryptophan. Các dẫn xuất tryptamin như serotonin chất dẫn truyền thần kinh (5-hydroxy tryptamin), melatonin là hormon (5-methoxy-N-acetyltryptamin), thuôc hướng tâm thần gây ảo giác như psilocybin (4-phosphoryloxy-N, N-dimethyltryptamin), DMT (N,N-dimethyltryptamin) và DET (N,N-diethyltryptamin). Sumatripan (5methylaminosulphonyl-N,N-dimethyl tryptamin) là dẫn xuất tryptamin tổng họp thuốc điều trị bệnh đau nửa đầu.

H

T ryptam in R = H S e r o to n in R = O H

260

N ,N - D i m e t h y l t r y p t a m i n ( D M T ) A lk a lo id tâ m th ầ n

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

OM e N ,N -D ĩe th y ltry p ta m in (D E T ) C h a t g â y ả o g iá c

S u m atry p tan T h u ố c đ iề u trị đ a u n ử a đ ầ u

M elatonin H o rm o n có tro n g m ọ i sin h v ậ t

Ergolin

Alkaloid ergolin chứa khung ergolin(6aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg] quinolin. LSD có khung ergolin là một loại thuốc gây ảo giác và làm thay đổi tâm trạng, là một loại ma túy gây ảo giác cực kỳ mạnh. Một số dược phẩm chứa khung ergolin như 5-hydroxy tryptamin (5-HT 1 agonist, ergotamin) có tác dụng co mạch. D- A cid L y serg ic R = CO O H Có trong nâ’m c ự a (E rg o t fu n g u s) E r g in R = C O N H 2 C ó trong cây nho thuộc họ bìm bìm E rgolin (6aR)- 4 ,6 ,6 a ,7 .8 ,9 ,10,10aoctahvđroindolo [4,3-fg] quinolin

(C onvolvulaceae) L S D R = C O N (C 2H ,) 2 T h u ố c tâm th ần , g â y á o giác

ịỉ-Carbtílin Hợp chất chứa khung 9H-pyrido-[3,4-b]-indol thuộc nhóm alkaloid Ị3-carbolin, có trong nhiều loài thực vật và động vật. P-Carbolin tương tự tryptamin, mạch nhánh ethylamin của tryptamin tiếp xúc với indol và đóng vòng, hình thành hệ thống 3 vòng. Sinh tổng họp khung p-carbolin cũng tương tự sinh tổng hợp tryptamin. Các P-carbolin như harmin, harmalin và tetrahydroharmin đóng vai trò quan trọng trong các loại thuốc tâm thần. Một số p-carbolin như tryptolin và pinolin hình thành một cách tự nhiên trong cơ thể người.

'H

P-Carbolin R = R ' = H H arm in R = M e, R' = O M e

P inolin R = R "= H , R '= O M e T etrh y d ro h arm in R = M e, R "= O M e

Alkaloid purin Các họp chất có khung purin thuộc nhóm alkaloid purin như cafein và theobromin.

Purin R=H Adenin R=NH,

Cafein R=Me Theobromin R=H

261

Hóa hữu cư Cafein Cafein I l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6(3H,7H)-dion], công thức phân tử C8H10N4O2 là một alkaloid xanthin (purin), chủ yếu có trong lá chè (Camellia sinensis) và hạt cà phê (Cofjea arabica). Caíein cũng có trong một số lá cây khác có tác dụng như thuốc trừ sâu thiên nhiên. Caíein là chất bột màu trắng không mùi có trong trà và cà phê, là thức uống của nhiều người. Cafein cũng được sử dụng với ergotamin trong điều trị đau nửa đầu và nhức đầu cũng như đê vượt qua buồn ngủ gây ra bởi thuốc kháng histamin. Alkaloid terpenoid Alkaloid aconitin Alkaloid aconitin, công thức phân từ C34ỈI47NO11, có trong cây phụ tử {Aconitum Camichaeli Debx.), tan trong dung môi hữu cơ như cloroform (CHCI 3 ), benzen (C 6 H6), alcol ethylic hay ether, không tan trong nước. Aconitin là chất độc thần kinh. OMe

Alkaloid steroid Alkaloid chứa khung steroid như solanin, samandarin.

Solan in Solanin là alkaloid steroid hay glycoalkaloid có trong cà chua, cà tím, khoai tây thuộc họ cà (Solanaceae). Solanin một loại glyco-alkaloid đắng và độc... Soìanine có tính gây mê và trước đây dược dùng để chữa chứng động kinh. Solanin có khả năng kháng nấm và kháng sâu bệnh cây trồng. Samandarin Công thức phân từ C]9H3iNC>2 thuộc nhóm alkaloid steroid có trong tuyến da của kỳ nhông lửa (Salamandra Salamandra). Samandarin có tác dụng co giật cơ bắp và tăng huyết áp.

262

Chương 6. Iỉóa học cúc hợp chất tự nhiên

Betain

Alkaloid chứa khung betain (N,N,N-trimethylglycin hay TMG) như muscarin. Muscarin có trong nấm tán độc trắng (Aminnita verna) và một số giống nấm độc khác, chất này rất độc đối với thần kinh. HO 'O-

^

Betain

o Muscarin

Alkaloid vòng lớn Nhiều alkaloid nhóm này có nguyên tư nitơ ở trong vòng. Alkaloid spermin như budmunchiamin có khả năng kháng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum. Các alkaloid polyamin được tìm thấy trong một số cây trồng ơ gia đình, thuộc họ ô rô (.Acaníhuceae), huyền sâm (.Scrophularia bucrgeriana Miq) họ dậu (.Leguminosae), ma hoàng (Ephedraceae). o,

_

Ỵ

..T

H -N

'(CH2)n

N -H HH

'N

N'

Budmunehiamin 1.4 n=l I Budmunchiamin 1.5 n- 13

W 6.2.3. Phản ứng ph át hiện alkaloid Có thế phát hiện dung dịch chứa alkaloid bằng các thuốc thử đặc trưng. Sứ hiện diện alkaloid trong dung dịch chiết thế hiện kết tủa có màu. T h u ố c th ử

T h à n h p h ầ n th u ố c th ử

K ết quả

T h u ố c th ử M e y e r

D u n g dịch k a li th ủ y n g â n iodid

K ết

T h u ố c th ử W a g n e r

lo d p h a với kali iodiđ

K ế t tủa m àu n â u đỏ

A cid lan n ic

A cid lan n ic

tủ a m à u k e m

K ế t tủ a

T h u ố c th ử H a g c r

D ung dịch acid picric b à o h ò a

K ết

tủa m à u v à n g

T h u ố c th ử D ra g e n d o rff

D u n g dịch k a lib ism u th iodiđ

K ế t tủ a m àu n â u đỏ

263

Hóa hữu cơ

6.3. Carbohydrat Carbohydrat là hợp chất có thành phần chính là c, Hvà o. Có thể xem carbohydrat như họp chất có nguyên từ carbon ngậm nước hay nguyên tử carbon bị hydrat hóa Cn(H 2 0 )n. Carbohydrat là nhóm họp chất tạp chức poỉyalcol chứa các chức aldehyd, ceton, acid và các dẫn xuất, cấu trúc carbohydrat có dạng mạch thẳng hay mạch vòng. Công thức phân tử của carbohydrat CnH2 nOn hay Cn(H 2 0 )n. Ví dụ, glucose có công thức phân tử CôH^Oó hay C6(H2 0)é. Đôi khi carbohydrat được xem là chất đường và dẫn xuất. Carbohydrat có trong thiên nhiên ở thực vật và động vật. Trong thiên nhiên carbohydrat được hình thành từ CƠ 2 và nước do sự quang hợp. CHO H-

HO HH-

OH

HOH

-H

HH O -V rTJ^ V - O H

-OH CH2OH

Glucose (m ạc h thẳng)

H

H

P-Glucose (m ạ c h vòng)

6.3.1. Phân loại Có thể phân chia carbohydrat thành 4 loại cơ bản: Monosaccarid Di-, tri- và tetrasaccarid Oligosaccarid Polysaccarid M onosaccarid

Carbohydrat phổ biến có từ 3 đến 9 nguyên tử carbon thường gọi là “đường”, như đường glucose, đường fructose. Monosaccarid phổ biến có trong thiên nhiên là pentose (C5 H10O5), hexose (CóH^Oó) có 5 và 6 nguyên tử carbon. Ví dụ, glucose, đường chứa 6 nguyên tử carbon là monosaccarid được chuyển hóa để cung cấp năng lượng cho cơ thể. Fructose là hexose có trong nhiều loại hoa quả. Di-, tri- và tetrasaccarid

Carbohydrat do 2, 3, 4 gốc monosaccarid kết hợp với nhau loại từ 1 đến 3 phân tử nước. Ví dụ đường saccarose là một disaccarid do 2 monosaccarid glucose và fructose tạo thành. O ligosaccarid

Thuật ngữ “oligosaccarid” liên quan đến các saccarid chứa từ 2 đến 10 monosaccarid. Ví dụ, rafinose có trong các loại đậu là một oligosaccarid có 3 đơn vị monosaccarid là galactose, glucose và fructose. Polysaccarid

Polysaccarid là carbohydrat chứa nhiều đơn vị monosaccarid. số lượng các đơn vị monosaccarid chỉ biết gần đúng. Ví dụ cellulose và tinh bột chứa hàng trăm đon vị glucose.

264

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên Sựphân loại monosaccarid còn tuân theo nhóm chức và số nguyên tử carbon. Hai nhóm chức phobiến có trong monosaccarid mạch thang là aldehyd và ceton. Monosaccarid có chức aldehyd Ếuộc loại aldose như glucose, có chức ceton thuộc loại cetose hay gọi là đường cetose như fructose. Tùy thuộc số nguyên tử carbon có trong phân tử, monosaccarid còn được phân loại theo triose, tetrose, pentose và hexose là những monosaccarid có 3, 4, 5, 6 nguyên tử carbon. Glucose là hexose chứa 6 nguyên tử carbon. Đôi khi monosaccarid còn được phân loại chính xác hơn để biểu thị nhóm chức và số nguyên tử carbon. Ví dụ, glucose là một aldohexose chứa 6 nguyên tử carbon và chức aldehyd. OH

OH

OH

OH

OH

o

D-Glucose. Aldose Chứa chức aldehyd

OH

o

OH

D-Fructose. Cetose Chứa chức ceton

Monosaccarid bất kỳ mất nhóm hydroxyl thì gọi là đường deoxy. Ví dụ, 2-deoxyribose là thành phần trong nucleosid DNA thiếu một nhóm hydroxyl ở vị trí số 2 so với đường ribose. OH

OH

OH

OH

o

OH

D-Ribose. Aldopentose Có trong nucleosid RNA

o

D-2-Deoxyribose. Deoxy aldopentose Có trong nucleosid DNA

Nhóm chức hydroxyl, aldehyd và ceton không phải là các nhóm chức duy nhất có trong monosaccarid. Monosaccarid chứa chức acid (-COOH) hay chức amin (-NH2) là những đơn vị cấu trúc phố biến có trong carbohydrat sinh học quan trọng. Ví dụ: 2-amino-2-deoxy-D-glucose (glucosamin) là đường amino và acid glucuronic là đường acid. 0

OH

OH

o

Glucosamin. Đường amino

OH

OH

o

OH

Acid glucuronic. Đường acid

6.3.2. Hóa lập thế của m o n o sa cca rid Đối với monosaccarid, cấu hình của nguyên tử carbon bất đối có số vị trí cao nhất của monosaccarid so với cấu hình của D- hoặc L-glyceraldehyd (một aldose đơn giản nhất). Ví dụ, đường dãy D-giống cấu hình của D-glyceraldehyd và đường dãy L giống cấu hình của Lgiyceraldehyd. c ầ n chú ý, ký hiệu D và L không có liên quan đến chiều quay mặt phẳng ánh sáng phân cực (+) và (-). CHO H-C -O H c h 2o h

(+)-D-Glyceraldehyd Nhóm hydroxyl ở carbon bất đôi ỏ về b ên phải

CHO H O -C-H C H 2OH (-)-L-Glyceraldehyd Nhóm hydroxyl ở carbon bâ't đối ở về bẽn trái

265

Hóa hữu cơ Đối với glucose, fructose và các monosaccarid tự nhiên khác, nguyên tử carbon bất đối ở xa nhất so với chức carbonyl có cấu hình như D-glyceraldehyd. Trên công thức chiếu Fischer, phẩn lớn các đường tự nhiên nguyên tử carbon bất đối đánh số cao nhất có nhóm hydroxyl ở về bên phải. Tất cả các đường như thế đều thuộc đường dãy D như D-glucose. H H HO H H

H . 1, 0

■ỏ"° 2* 0H 3* -H 4* OH 5*

H HO H

-OH

HO

C H 2OH

C' 2* -OH 3* -H 4* OH 5* H

C H 2OH

6

6

L-Glucose Nhóm hydroxyl tại C5 (carbon b ấ t đôi đánh số cao nhất) ở bên trái giông L-glyceraldehyd

D-Glucose N hóm hydroxyl tại C5 (carbon b ấ t đối đánh sô" cao nhất) ở bên phải giông D-glyceraldehyd

Tất cả các đường dãy D có cấu hình tại nguyên tử carbon bất đối ở xa nhất so với nhóm carbonyl giống cấu hình D-glyceralđehyd. Trên công thức chiếu Fischer, các đường dãy L nguyên tử carbon bất đối đánh số cao nhất có nhóm hydroxyl ở về bên trái. Vì thế, đường dãy L là đối gương (đối quang) của đường dãy D tương ứng.

6.3.3. C ấu tạo v ò n g của m o n o sa cca rid Monosaccarid không những có cấu tạo mạch hớ (acyclic) mà còn tồn tại mạch vòng. Sự đóng vòng do cộng hợp ái nhân giữa nhóm hydroxyl và nhóm carbonyl nội phân tử dẫn đến sự hình thành vòng bán acetal và cetal. Phần lớn các monosaccarid tồn tại sự cân bằng giữa dạng vòng và dạng mạch hớ. 9R R -Ò -H

OR R -C -R '

0H

ÒH

Bán acetal

Bán ceta!

Thuật ngữ bán acetal và bán cetal là do trên cùng một nguyên tử carbon (có nguồn gốc carbon aldehyd và ceton) tồn tại đồng thời nhóm -OH và -O R . Thông qua sự đóng vòng và tạo thành vòng dạng pyranose và furanose. I c h 2o h

Đ óng vòng fru cto se

OH Bán cetal

o HO— H—

'l

HO

H OH

5 HO HO

OH

3

c h 2o h 2

OH

Pvranose từ fructose

0 c h 2o h D-Fructose CL

Bán cetal Pyran

2 Furan

266

3

CH2OH

I

OH Furanose từ fructose

a- H ư ớng đỏn g vòng thành pyranu se b- H ư ớng đ ó n g vòng thành fu ra n a se

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

Đóng vòng glucose

H ' -O c

CH,OH

-O H

H° H

Bán acetal

H O - —H H— - O H H-

H

-OH

hC H 2OH D-Giucose

H

Ị3-D-Glucopyranose

Do đóng vòng nên xuất hiện nguyên tử carbon bất đối ở C-l trong vòng. Nguyên từ carbon này gọi là nguyên tử carbon anomer. Tại carbon anomer, nhóm OH hướng lên trên có cấu hình p và hướng xuống dưới có cấu hình a. Đó là hai đồng phân anomer. Các đông phân anomer a và p của pyranose và furanose minh họa như sau: 0

HO P-Fructopyranose

a-F ructopyranose

P 'F ructofuranose

>v OHOH

OH

a -F ruc tofura no se

D-Glucopyranose có nhóm OH tại C-l theo hai hướng khác nhau. H OH

H. HHO

Đ ồn g phân anom er a

C '- °

C ấ u hình a

OH H

H-

OH

H-

OH

T âm bất đối C-l Carbon anom er

H OH

CH,OH

Ì--OH Đồng phân anomer p

Cấu hình p D-Glucose 4 nguyên tử carbon b ất đôi (*)

5 nguyên tử carbon b ất đối (*) trong công thức pyranose

6.3.4. Hiện tư ợ n g đối q u ay (M utarotation) Thuật ngữ đôi quay (mutaroíation) có nghĩa thay đổi sự quay quang theo thời gian cua dung dịch đường. Hãy quan sát hiện tượng của dung dịch glucose. Glucose có hai đồng phân anomer a và p. Đồng phân a tinh khiết có độ chảy 146 °c, góc quay cực [a]D= +112°. Đồng phân |3 tinh khiết có độ chảy 148-155 °c, góc quay cực [a ]D= +18,7°. Khi hòa tan đồng phân anomer tinh khiết a hoặc p vào nước thì góc quay cực của chúng dần dần thay đôi đên giá trị không đôi +52,6°. Hiện tượng như vậy gọi là sự đổi quay (mntarotation). Có thê giải thích như sau: Trong dung dịch glucose luôn tồn tại hai đồng phân anomer và có sự cân bằng a ^ p . Cả hai đồng phân đạt đến trạng thái cân bằng có 35% đồng phân a , 64% đồng phân p và 1 % đồng phân mạch hớ mang chức aldehyd.

267

Hóa hữu cơ

6.3.5. S ự hình th ành acetal và cetal của đ ư ờ n g Như đã biết cấu trúc vòng của monosaccarid là vòng bán acetal và bán cetal. Ví dụ, nguyên tử carbon anomer (C -l) trong glucose là bán acetal và của fructose là bán cetal. Khi nhóm hydroxyl (-OH) của bán acetal hoặc bán cetal bị thay thế bởi nhóm -O R sẽ tạo thành acetal và cetal. R có thể là nhóm alkyl hoặc một gốc đường khác. Ví dụ sau chứng tỏ sự hình thành acetal của glucopyranose. h? h

Hình thành acetal

H

Sư hình thành acetal từ glucopyranose

Acetal và cetal được gọi là glycosid. Acetal và cetal (glycosid) không có cân bằng với mạch hở. Chỉ có bán acetal và bán cetal mới có sự cân bằng giữa mạch vòng và mạch hở. Acetal và cetal không có sự đổi quay (mutarotation) và không còn các phản ứng đặc trưng của aldehyd hoặc ceton. Ví dụ: acetal, cetal không bị oxy hóa dễ dàng thành acid đường. Trong acetal, nhóm carbonyl đã được bảo vệ. Khi glucose tác dụng với methanol có acid hydroclorid và đun nóng thì acetal được tạo thành. Trong phản ứng này chức bán acetal đã chuyển thành monomethyl acetal. |_|OH

Bán acetal

HOH

Acetal

h

OH

MeOH, 4%HC1

Hf i o O H Bán acetal H

D-Glucopyranose

6.3.6. T ín h oxy hóa và tính k h ử của m o n o sa cca rid Các tính chất này chỉ xảy ra với chức aldehyd hoặc ceton dạng mạch thẳng. Dung dịch monosaccarid chứa 2 anomer vòng và dạng mạch hở tồn tại ở trạng thái cân bằng. Khi chức aldehyd hoặc ceton dạng mạch hở tham gia phản ứng thì dạng vòng mở ra thành mạch thẳng để dung dịch lại có trạng thái cân bằng. T ính k hử Phăn ứng với natri bohydrid Monosaccarid tác dụng với natri bohydrid (NaBHU) tạo polyalcol hay còn gọi là aditol.

268

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên H_ .0

C"

CHOH

H — — OH

H — — OH

HO — — H

HO-

N aB H 4

H— -O H

H ,0

H — — OH

-H

H-

'OH

H-

OH

C H 2OH P-D-Glucopyranose

C H 2OH

D-Glucose m a c h hở

D-Giucitol h o ặ c D-Sorbitol, Adiol

Phản ứng xảy ra với chức aldehyd hoặc ceton của monosaccarid mạch hở có ở trạng thái cân bằng bao gồm aldehyd/ceton, bán acetal/bán cetal. Một lượng nhỏ monosaccarid bị khử hóa, trạng thái cân bằng bị thay đổi. Dạng vòng bán acetal/bán cetal mở ra để thiết lập lại cân bàng. Chức aldehyd/ceton tiếp tục phản ứng. Tiến trình như thế xảy ra cho đến khi kết thúc phản ứng. Phản ứng với phenylhydrazin Monosaccarid mạch hở tác dụng với phenylhydrazin tạo thành phenylosazon (phenylhydrazon). ìamol phenylhydrazin tác dụng với một mol monosaccarid. Phản ứng xảy ra ở C-l và C-2. H

H. t H-

N -N H- C6H5 = N -N H- C s H5

- OH

HO OH

, 0

-H

3 C 6H 5N H N H :

HO-

H

OH

H-

H-

- OH

H-

OH C H 2OH

C H 2O H [3-D-Glucospyranose

H OH

Glucosazon, Phenylosazon

D-Glucose m ạ c h hở

Các monosaccarid có cấu trúc chỉ khác nhau tại C -l và C-2 gọi là các đồng phân epimer đều tạo thành phenylosazon giống nhau. Phân tử glucose và manose chỉ khác nhau về cấu tạo tại C-2, khác nhau về định hướng của nhóm hydroxyl. Phần còn lại của hai phân tử đều giống nhau. Do đó glucose và manose đều tạo thành phenylosazon giống nhau. Phenylosazon là chất rắn, có hình dạng tinh thể đặc trưng. H

H. ò HHO HH-

* 0

=N -N H - C6H5 =N-NH-C@H5

- OH -H

3 C 6 H 5 N H NH ;

HO-

-H

- OH

H-

-OH

- OH

H-

OH

C H 2OH D-Glucose m ạ c h hở

C H 2OH Phenylosazon

3 C 6 H 5N H N H 2

H 1-0

C

HO'

-H

HO^

-H

H-

OH

H-

- OH ch

2o h

D-M anose m ạ c h hở

Tính o x y h ó a

Các aldose dễ bị oxy hóa thành acid aldonic. Aldose tác dụng với thuốc thử Tollens ( A |+ trong NH3 ), thuốc thừ Fehling (Cu2+ trong dung dịch natri tartrat), thuốc thử Benedict (Cu trong 269

Hóa hữu cơ dung dịch natri citrat) tạo thành các màu đặc trưng. Trong các phản ứng này monosaccrid bị oxy hóa thành acid, ion kim loại bị khử thành kim loại hoặc ion kim loại có số oxy hóa thấp hơn. Dây là các phán ứng định tính đơn giản đối với các đường khử. Cu2+ (màu xanh) + aldose hoặc cetose —- Cu20 ( đỏ gạch) + monosaccarid bị oxy hóa Các chất oxy hóa như acid nitric oxy hóa monosaccarid ở cả hai đầu mạch thành acid dicarboxylic, gọi là acid aldaric. Ví dụ, galactose bị oxy hóa bởi acid nitric thành acid galactaric. H .c,0

HO.

H — — OH

.0

c'

H — — OH

HO — — H

hno

HO-H — H

3

HO — — H

M ặ t p h ẵ n g đ ô i xứng

H O - —H

H — — OH

H—-O H

c h 2o h

H 0 'c '0

D -G a lac to se

Acid galactaric, hợp c h ấ t m e so

6.3.7. Phản ứng của O H alcoỉ tron g m o n o sa cca rid Tạo ester

Monosaccarid chứa các nhóm chức alcol do đó monosaccarid tác dụng với anhydrid acid tạo thành ester tương ứng. Ví dụ, glucose tác dụng với anhydrid acetic có pyridin tạo thành pentaacetat. Các chức ester trong glucopyranose pentaacetat có tính chất đặc trưng của ester. OAc

OH

OH OH

A ciO -----------► Pyridin

ÀcO 0 A c; O

^ —4-

O Ac

OAc P-D -Glucopyranose pentaacetat

P-D -Glucopyranose

Monosaccarid tạo ester phosphat với acid phosphoric. Ester monosaccarid phosphat có vai trò quan trọng trong hệ sinh học. Ví dụ, trong các nucleotid DNA và RNA có ester phosphat cua 2deoxyribose và ribose. Adenosin triphosphat (ATP) có ester Iriphosphat của ribose tại vị trí C-5. Tạo ether

Methyl a-D-glucopyranosid (acetal) tác dụng với dimethyl sulphat có dung dịch natri hydroxid tạo thành các methyl ether từ tất cả các nhóm alcol. Methyl ether của monosaccarid bền trong môi trường base và acid loãng. OMe

OH (C H 3 ) 2 S 0 4

H

'° x

— ——*■ OHl OMe

N aO H . n 20

OMeỊ OMe M e thyl-2,3,4,6-tetra-()-m ethyl-

M ethy l-a-D -glucop yranosid

270

a-D -glucopyranosid

Chương 6. Hỏa học các hợp chất tự nhiên

6.3.8. M o n osa cca rid tron g đời số n g Monosaccarid có nhiều ứng dụng trong đời sống. Trong y dược, glucose tinh khiết là nguyên liệu pha chế dịch tiêm truyền. Dùng theo đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch đê điều trị thiếu hụt đường. Glucose thường được ưa dùng để cung cấp năng lượng cho người bệnh và dùng cùng với các chất điện giải đế phòng và điều trị mất nước do tiêu chảy cấp. Glucose còn được sử dụng đế điều trị chứng hạ đường huyết. Các dung dịch glucose còn được sử dụng làm chất vận chuyển các thuốc khác. Glucose cũng được sử dụng với số lượng lớn trong các ngành công nghiệp thực phấm và bánh kẹo. Fructose, một monosaccarid thường thấy trong trái cây và mật ong, hòa tan trong nước nhiều hơn glucose và cũng ngọt hơn glucose. Fructose được sử dụng như là một chất ngọt cho bệnh nhân tiểu đường, và dinh dưỡng cho cơ thể.

6.3.9. D isaccarid Disaccarid là một glycosid. Liên kết glycosid được hình thành do nhóm OH tại carbon anomer của một monosaccarid thứ nhất và nhóm -OM ở bất kỳ vị trí nào cúa m onosaccarid thứ hai. Liên kết glycosid giữa C -l của m onosaccarid thứ nhất và nhóm -O H ở vị trí số 4 trong monosaccarid thứ hai là phồ biến nhất. Liên kết glycosid a hoặc (3[1,4] là liên kết phổ biến trong di, tri và polysaccarid được hình thành do mất phân tử nước giữa nhóm -O H bán acetal a hoặc p của monosaccarid thứ nhất và nhóm -O H alcol tại C-4 của monosaccarid thứ hai. Các disaccarid phổ biến là đường saccarose, đường lactose. Saccarose có trong mía và củ cải đường. Lactose có trong sữa. Một số disaccarid khác như maltose, cellobiose. Từ tinh bột sản xuất maltose. Từ cellulose sản xuất cellobiose. Maltose và cellobiose Maltose là disaccarid gồm 2 phân tứ glucose liên kết với nhau bằng liên kết glucosid ct| 1,4’] giữa C-l và C -4’. Maltose có tên gọi hóa học 4-O-a-D-glucopyranosyl-D-glucopyranose. Cellobiose cũng do 2 phân tử glucose tạo thành nhưng có liên kết glucosid Ị3[l,4’j và có tên gọi 4-O-p-D-glucopyranosyl-D-glucopyranose. OH H(

(3-anomer Bán a c ..„ . ' _____ jr

Liên k ế t acetí

Phân tử maltose Đồng phân Ẹ>-anomer OH H(

Bán acetal p-anomer Liên k ế t acetí

Phăn tứ cellobiose Đồng phân Ẹ>-anomer

271

Hóa hữu cơ Maltose, cellơbiose là 2 đồng phân anomer a và p đều có sự đổi quay (mutarotution) là các đường khứ. Maltose, cellobiose tác dụng với các thuốc thử Benedict và Fehling. Maltose, cellobiose tác dụng với phenylhydrazin tạo thành phenylosazon đặc trưng Trong maltose, cellobiose gốc glucose bên trái có liên kết acetal (liên kết glucosid) thì gốc glucose bên phải tồn tại nhóm -O H bán acetal tại C -l \ Gốc glucose bên phải tồn tại trạng thái cân bàng 2 đồng phân anomer a , p và dạng mạch thẳng. Vì vậy, maltose, cellobiose có các phán ứng cúa chức aldehyd. Thủy phân maltose bàng men maltase thu được 2 đơn vị a-glucose. Thủy phân cellobiose bằng men nhũ hóa thu được 2 đơn vị P-glucose. Maltose là đơn vị cấu trúc tạo nên tinh bột. Trong khi đó cellobiose là đơn vị cấu trúc của cellulose. Maltose có trong hạt lúa mạch. Maltose là carbohydrat chiết xuất từ mạch nha. Lactose Lactose có trong sữa là một disaccarid được hình thành từ glucose và galactose thông qua liên kết glucosid p [l,4 ’] có danh pháp hóa học 4-O-p-D-galactopyranosyl-D-glucopyranose. Cũng giống như maltose và cellobiose, lactose là một đường khử vì có nhóm -O H bán acetal ở phần đường (glucose) phía bên phải. Do đó lactose có tính chất hóa học tương tự maltose và cellobiose. Lactose có hiện tượng đôi quay (mutarotation).

Phăn tứ lactose Đồng phần a anomer

Lactose có vị ngọt, sử dụng phố biến trong ngành công nghiệp dược như là chất phân tán các hoạt chất, làm tá dược, chất kết dính dạng viên nén hoặc viên nang. Lactose ít ngọt và năng lượng thấp nên được dùng sản xuất lactitol cho bệnh nhân tiểu đường. Độ ngọt của lactose chỉ bằng 35% độ ngọt của đường saccarose nên thường dùng như là thành phần bố sung trong thực phâm, bánh kẹo và sữa cho trẻ sơ sinh. Saccarose Saccarose là disaccarid gồm glucose (dạng acetal) và fructose (dạng cetal) có liên kết glucosid tại C-l của glucose và C-2 cua fructose, a [ l ,2 ’]. Trong saccarose, glucose cũng như fructose không còn nhóm -O H bán acetal hoặc -O H bán cetal, nên saccarose không tồn tại dạng mạch hở. Saccarose thuộc loại đường không khử và không có hiện tượng đối quay (mutarotatiorí). Năng suất quay cực của saccarose [ oc] d = + 6 6 °.

272

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

Phân tử đường saccarose

Thủy phân đường saccarose thu được a - glucose và P-fructose có năng suất quay cực tương úng là [a jD= + 52,5° và -92°, như vậy hỗn họp của hai đường có góc quay cực về phía trái (-). Hiện tượng như vậy của saccarose gọi là sự nghịch quay của saccarose. Hồn hợp thu được gọi là đường nghịch đảo. Đường nghịch đảo là thành phần chính của mật ong ngọt hơn chính đường saccarose từ mía hoặc củ cải đường.

6.3.10. Polysaccarid Nhiều monosaccarid kết hợp với nhau thành polysaccarid như tinh bột, cellulose và inulin. Tinh bột và cellulose là hai polysaccarid quan trọng về quan điểm sinh học và kinh tế. Tinh b ộ t

Tinh bột là thành phần thiết yếu trong khẩu phần ăn cúa mồi người. Tinh bột là polysaccarid có phân tử lượng cao bao gồm nhiều phân tử a-glucose kết hợp với nhau theo liên kết glucosid a[ 1,4J. Thực vật là nguồn cung cấp tinh bột. Tinh bột có trong lúa mì (Triticum sativum), trong gạo (Oryza saliva), trong ngô (Zea mays), trong khoai tây (Solamim tuberosum; họ Solanaceae), khoai, sắn, củ dong là nguồn tinh bột phong phú. Tinh bột có hai thành phần chính: amylose (không tan trong nước lạnh) và amylopectin (tan trong nước lạnh).

Amylose chiếm 20% về khối lượng tinh bột. Amylose có phân từ lượng trung bình 106. Amylose có cấu tạo mạch thắng là polymer của glucopyranose và liên kết với nhau bời liên kết glucosid a [l,4 ]. Thủy phân amylose thu được maltose. Amylose tác dụng với iod tạo phức màu xanh. Đây là phản ứng định tính tinh bột.

273

Một phần cấu tạo của amylopectin

Mặt khác, trong tinh bột có 80% amylopectin. Amylopectin là polysaccarid bao gồm hàng trăm dưn vị glucose. Amylopectin phân nhánh tan được trong nước có liên kết glucosid a |l,4 ] và aỊ 1,6ị. Mỗi mạch nhánh có khoảng từ 20-25 đơn vị glucose. Thủy phân amylopectin cũng thu dược maltose. Trong dược phẩm và mỹ phẩm sử dụng tinh bột làm tá dược, chất kết dính, chất phân tán, chất bao bề mặt và chất pha loãng. Tinh bột còn là chất chống bội nhiễm iod. Glycogen Trong cơ thể động vật nếu dư tinh bột thì tinh bột đó được lưu giữ lại dưới dạng glycogen. Glycogen là carbohydrat dự trữ của động vật. Động vật dự trữ glycogen còn thực vật dự trữ tinh bột. Glycogen là tinh bột của động vật. Glycogen là homopolymer của glucose gồm hàng 100.000 đơn vị glucose có liên kết glycosid oc[ 1,4] và a [ l , 6 ]. Mức độ phân nhánh của glycogen cao hơn amylopectin và mỗi mạch nhánh số đơn vị glucose cũng nhiều hơn so với amylopectin. Ở đầu cuối của glycogen chứa đơn vị glucose có khả năng thêm vào hay giải phóng từng 1 2 đơn vị glucose và mạch nhánh gồm 6 đơn vị glucose. Cellulose Cellulose là polymer hữu cơ phố biến chứa hàng nghìn đơn vị P-D-glucose kết hợp với nhau bởi liên kết glycosid p [ 1,4]. Cellulose có cấu trúc mạch thắng. Các phân tử cellulose tương tác với nhau tạo thành tập họp cấu trúc lớn nhờ liên kết hydro. Thủy phân cellulose thu được cellobiose và cuối cùng là P-D-glucose. Liên kết P[ 1,4]

C ấ u trúc celulose

Chương 6. Hóa hục cúc hợp chất tự nhiên

Cellulose là vật liệu cấu trúc cua thực vật. Men tiêu hóa trong dạ dày chứa a-glucosidase không phai là (3-glucosidase nên không thê thúy phân liên kết glycosid P |1.4 j cua cellulose. Do dó. cellulose không có tầm quan trọng chế độ ăn uống. Cellulose được sư dụng làm nguyên liệu sản xuất cellulose acetat có tên thương mại như rayon acetat và nitrat cellulose như guncotton. Các loại sợi quan trọng trong ngành dệt như sợi bông, lanh hoàn toàn là cellulose. Dan xuất hydroxy cellulose như natrosol sử dụng làm chất đông kết, keo dính và chất ôn định. Trong mỹ phẩm, natrosol là chất làm dặc cho dầu gội đầu, chất điều hòa nhiệt, chế tạo xà phòng long và kem cạo râu.

6.3.11. C a rb o h y d ra t hỗn hợp Duòng phosphat Dường phosphat là glucose-6-phosphat có vai trò quan trọng trong chuyến hóa carbohydrat. ■rong các nucleotiđ chứa đường phosphat. -

2 0

3

P0

^ 6

H.ọ A ^ S ^ O H Glucose-6 -phosphat tìiròng chứa nitơ. Glycosyỉamin Glycosylamin là đường chứa nitơ. Nhóm thay the nhóm amin NI Ỉ2 như adenosin.

011 anomer (bán acetal) của monosaccarid được

Adenosin

Diròng amin Trong các dường amin. nhóm OH không anomer được thay thế nhóm amin -NII2. Ví dụ, glucosamin. Các đường amin còn có trong các kháng sinh như streptomycin và gentamycin. HO^

Carbon không anomer G lucosam in.Đ ường am in

Carbohydrat kháng sinh Các kháng sinh chứa một hay nhiều đường amin gọi là carbohydrat kháng sinh. Các kháng sinh như gentamvein. streptomycin và neomycin là các carbohydrat kháng sinh. Ví dụ, gentamycin bao gồm 3 don vị khác nhau là purpurosamin, 2-deoxystreptamin và garosamin. 275

Hóa hữu cơ

N / 7 Á|_| M e H OH

Garosamin

/ >t ó n t ó gentamycin. Carbohydrat kháng sinh

Carbohydrat chứa lưu huỳnh Nhóm -O H anomer của đường được thay thế bởi các nhóm chứa lưu huỳnh, như lincomycin. Me

Me

Lincomycin. Kháng sinh

Acid ascorbic (vitamin C) Acid ascorbic thường được gọi là vitamin c, là một đường acid. Sinh tổng họp acid ascorbic ở thực vật. Acid ascorbic có ở gan của hầu hết các động vật có xương sống, trừ con người. Vì vậy con người cần bổ sung nguồn vitamin c từ rau tươi và trái cây. Trong dược pham acid ascorbic dùng làm chất bảo quản chống oxy hóa. Acid ascorbic rất dễ bị oxy hóa thành acid dehydroascorbic. HO

OH OH Acid ascorbic- Vitamin c

o

o

Acid dehydroascorbic

Glycoprotein và glycolipid Glycoprotein và glycolipid được tạo thành do sự kết họp giữa đường, protein và lipid.

về phương diện sinh học glycoprotein và glycolipid là những họp chất quan trọng trong một phần của màng tế bào. Màng sinh học được tạo thành gồm carbohydrat protein và lipid. Trong màng tế bào carbohydrat liên kết cộng trị với protein và lipid. 6.3.12. C a r b o h y d r a t bề m ặt tế bào và n h óm máu Các chuỗi nhỏ polysaccarid liên kết cộng trị với nhóm hydroxy] của protein tạo liên kết glucoprotein thể hiện hoạt động sinh hóa trên bề mặt tế bào (yếu tố quyết định kháng nguyên). Màng màu đỏ của tế bào máu (RBC) chứa glucoprotein/glucolipid và các loại đường hỗn họp với protein/lipid khác nhau của mồi người. Điều này quyết định sự hình thành các nhóm máu (A, B, AB và O). 276

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

6.4. Glycosid Glycosid là họp chất khi thủy phân tạo thành một hay nhiều gốc đường. Glycosid có hai thành phần: Thành phần đường (glycon) và thành phần không đường (aglycon hay genin). Ví dụ, thủy phân salicin thu được một đơn vị glucose và alcol salicylic. Liên kết glycosid

H oT

\

HC\

OH Salicin. Glycosid. Glucosid

OH Glucose. Glycon (Đường)

Alcol salicylic. Aglycon

Glycosid với các aglycon khác nhau có trong thế giới thực vật. Nhiều loại glycosid hình thành từ phenol, polyphenol, steroid, alcol terpenoid thông qua liên kết glycosid với đường. Trong các glycosid thiên nhiên thì gốc D-glucose là phổ biến nhưng cũng thường gặp L-rhamnose, D- hoặc L-fructose và L-arabinose. Trong các pentose thì L-arabinose phổ biến hơn D-xylose và các đường thường có như oligosaccarid. Trong glycosid, phần đường (glycon) kết họp với phần aglycon (phần không đường) theo nhiều cách, pho biến nhất là thông qua nguyên từ oxy (O-glycosid), nhưng cũng có trường họp thông qua nguyên tử nitơ (N-glycosid) hoặc lưu huỳnh (S-glycosid). Tính chất cùa aglycon hoặc đường của glycosid có vai trò quan trọng về tính chất dược lý trong y dược. Ví dụ, digitoxin là một glycosid tim có trong cây dương địa hoàng (Digitalis purpurea).

6.4.1. Sinh tổng hợp Các giai đoạn tông họp sinh học glycosid phụ thuộc vào loại aglycon và glycon. Các aglycon và phần đường (glycon) được sinh tổng họp riêng biệt và sau đó kết hợp với nhau thành glycosid. Sự kết đôi giữa đường và aglycon xảy ra cùng một kiểu không phân biệt về cấu trúc cúa aglycon. Phosphoryl hóa đường tạo thành đường-1-phosphat. Đường- 1-phosphat tác dụng với uridin triphosphat (UTP) tạo thành đường uridin diphosphat (UDP- đường) và phosphat vô cơ. UDP đường tác dụng với aglycon tạo thành glycosid và UDP tự do. Phosphoryl hóa UTP Đường -------- *• Đường-1-phosphat ---- — *• UDP-đường +PPÌ

Aglycon Đường-aglycon + UDP (Glycosid)

6.4.2. Phân loại Phân loại theo thành phần đường Glycosid có đường glucose thì gọi là glucosid. Khi đường là fructose hoặc galactose thì glycosid gọi là fructosid hoặc galactosid. 277

Hóa hữu cư

I ,iên k ê t glycosid

HO ' -O OH Salicin. Glucosid

Phân loại theo thành phần aglycon Glycosid có thể phân loại theo cấu trúc của aglycon. Trong thành phần các glycosid antraquinon, glycosid flavonoid, glycosid iridoid. glycosid lignan hoặc glvcosid steroid có các aglycon là antraquinon, ílavonoid, iridoid, lignan hoặc steroid. Q u ercelin. 1'lavonoid

(Aglycon)

OH OH

Prunasin. G ly c o sid c y a n o g c n ìc

OH

o

Q u crcelin 7 -O -ịi-D -g lu e o p y a r a n o siđ 1 lavon oíd (G ly e o siđ r ia v o n o id )

Phân loại theo tính chất hoặc chức năng Glycosid có tính chất như xà phòng gọi là saponin. Tương tự, khi thúy phân glycosid sinh ra acid hydrocyanic thì gọi là glycosid cyanogenic. Glycosid có ảnh hướng đến cơ tim thì gọi là glycosid tim.

6.4.3. G lycosid cy a n o g en ic Khi thúy phân các glycosid như amygdalin, prunasin và một số glycosid liên quan đều giai phóng acid hydrocyanic. Những glycosid này thuộc loại glycosid cyangenie. Các aglycon cua glycosid cyangenic có nguồn gốc là các dẫn xuất cua L-amino acid như amygdalin từ phenylalanin; linamarin từ L-valin và dhurin từ L-tyrosin. ƠGlucose Thủy phân một phần OGlucoseGlueose

CN

+ Glucose

Prunasin chứa một đơn vị glucose

CN

o Amygdalin Chứa 2 đưn vị glucose

I1CN i 2 Glucose Thủy phân hoàn toàn Benzaldehyd

Trong hạt nhân của mơ, hạnh nhân đắng, anh đào, mận và đào chứa amygdalin và prunasin. Nguồn glycosid cyanogenic có trong một số loài cây trình bày trong bang sau: 278

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

T ên phố biên

T ê n thực vật

Family

Hạnh nhân

P ru n u s u m y íịd tilu s

R osaceae

Am ygdalin

Khoai mì

M ư n ih o t u tilis s im a

E u p h o r b ia c e a e

M anihotoxin

Glycosid cya no genic chủ y ế u

Phan ứng định tính acid hydrocyanic (HCN), HCN sinh ra do phản ứng thủy phân hoàn toàn glycosid cyanogenic dược phát hiện nhờ phản ứng màu giữa natri picrat (giấy màu vàng) với HCN tạo màu đỏ (natri isopurpurat). Các dịch chiết chứa glycosid cyanogenic dùng làm hương liệu trong các dược phẩm. Amygdalin dùng điêu trị ung thư dạ dày (HCN giai phóng trong dạ dày tiêu diệt các tế bào ác tính). Hấp thu quá liều glycosid cyanogenic có thế gây tử vong. Một số thực phấm chứa glycosid cyanogenic có thê gây ngộ độc.

6.4.4. G lycosid a n th r a cen /a n tra q u in o n Glycosid có aglycon là khung antracen hoặc antraquinon thuộc loại glycosid antracen và gỊycosid antraquinon. o 8 II 1

Antracen

9,10-Antraquinon

Ví dụ: rhein 8 -O-glucosiđ và aloin (C-glueosiđ). Đường phổ biến trong glycosid loại này là glucose và rhamnose.

OH Rhein-8-O-glucosiđ

Aloin. Antraquinon C-glucosid

Glycosid antraquinon là chất màu có tác dụng tăng nhu động cua ruột. Glycosid antraquinon là thành phần các thuốc nhuận tràng và thuốc xo. Antraquinon có trong các loài thực vật thuộc các họ loa kèn (Liỉiaceae), họ rau răm ựolygonaceae), họ táo (Rhamnaceae), họ cà phê Rubiaceae, họ đậu (Fabaceae). Sinh tổng hợp antraquinon nhờ các vi sinh vật như Penicillium và Aspergillus. Các aglycon antraquinon phô biến trong tự nhiên thường có cấu trúc. o

OH Antrahydroquinon

279

Hóa hữu cơ Trong thực vật cũng có những glycosid antraquinon mà aglycon là antraquinon dạng dimer như dianthron và dianthranol, đó là các sennosid tìm thấy trong lá và trái cây. o

OH

Dianthranol

Dianthron

Sennosid A R=C O O H

R COOH

1 0,10'-trans

Sennosid B R =C O O H 10,10'-cis Sennosid c R=CH:>OH 1 0,]0'-trans Sennosid D R C l I jO I I lO JO '-cis

M ộ t số

glycosid antraquinon có liên kết C-glycosid như cascarosid, aloin.

C a s c a r o s i d A R —O H C ascarosid c R = H

C ascarosid B R = O H C ascarosid D R = H

Các phan ứng phút hiện glycosid antraquinon. Đối với antraquinon tự do có màu hồng hoặc màu tím với dung dịch NaOH hoặc NH4OH. Với O-glycosid, thủy phân glycosid với HCI/H2 O hình thành aglycon antraquinon và thử nghiệm như atraquinon tự do. Với C-glycosid, thủy phân glycosid với dung dịch FeCV HCl hình thành antraquinon tự do và thử nghiệm như trên. Sinh tông họp glycosid antraquinon Trong các thực vật bậc cao, sinh tông họp antraquinon từ acylpolymalonat (trong cây họ rau răm và họ táo (.Poỉygonaceae và Rhamnaceae) hoặc từ acid shikimic (trong các cây thuộc họ cà phê (Rubiaceae) theo sơ đồ sinh tông hợp như sau:

280

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

D ile r p e n o id x e n ic a n v à x e n ia p h y lla n

X e n ic in

Nguồn thực vật Diterpen có nhiều trong thiên nhiên, chủ yếu trong thực vật nhưng cũng có thế từ các nguồn khác như các vi sinh vật, côn trùng. Bảng liệt kê dưới đây trình bày một vài nguồn gốc và các diterpenoid chủ yếu: Di te rp e n chủ y ê u

N guồn T ê n thực v ậ t (H ọ)

T ê n phố b iê n

(T a x a c e a e )

C ây thủy tùng

T a x u s b r e v ifo lia

N ấm S aw ad a

G ib b e r e lla fu jik u r o i

G ib b erellin

C ây h ú n g chanh

C o le u s f o r s k o h l i i ( L a m ia c e a e )

Forskolin

C â y cỏ ng ọ t

S íe v ia r e b a u d ia n a

C ây b ạ c h quả

G i n k g o b i l o b a ( G in k g ư a c e a e )

(A ste ra c e a e )

P aclitax o l

S tev io sid G in k g o lid

6.5.6. T riterp en Các tri terpenoid bao gồm một nhóm lớn và đa dạng của tự nhiên có 30 nguyên tử carbon bắt nguồn từ phân tử squalen, hoặc trong trường họp 3(3-hydroxytriterpenoid là đồng phân 3Ssqualen 2 , 3 - e p o x i đ . Hai phân tử farnesyl pyrophosphat (FPP) nối đuôi-đuôi với nhau tạo thành squalen, /ram --Squalen 2,3-epoxid đóng vòng với nhau, c ấ u hình lập thế được xác định tại điếm nối nhau quyết định cấu hình của triterpenoid. Bước đầu hình thành các cation trung gian trải qua các loạt chuyển vị 1,2 hydro và nhóm methyl, sắp xếp tạo ra các khung của triterpenoid. Một số triterpenoid có hoạt tính sinh học và được ứng dụng trong y học. Ví dụ, acid fusidic là chất chuyển hóa nấm kháng khuẩn, phân lập từ Fusidium coccineum hoặc crellastatin là triterpenoid dimer gây ngộ độc tế bào phân lập từ bọt biển.

S q u ale n D o k ế t hợ p đ u ô i-đ u ô i củ a 2 p h ân tử FPP

301

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên o

o

S -A C P

HO

o

'S - A C P

M a lon yl-A C P A C P = A cy l carrying protein

o

Acetyl-A CP

cu

o

S -A C P + C 0 2

„O H S -A C P

S -A C P

0 a

0

X

o OH

0 ằ

S -A C P + C 0 2

5-M alonyl-A C P

o

o Frangulaemodin

p_ p

Sinh tổng hợp từ acylpolymalonat

Acid shikimic

o

HO

OH

A cid o^succinylbenzoic

A cid a -c e to g lu ta ric

OH

HO OH

,0 H

o A cid m evalonic

o A lizarin

Sinh tông hợp từ acid shikimic

6.4.5. G lycosid isop ren oid Aglycon của glycosid isoprenoid do sinh tống họfp từ dẫn xuất isopren. Có hai loại glycosid isoprenoid: saponin và glycosid tim. Saponin Glycosid saponin tạo bọt khi tan vào nước. Khi thủy phân glycosid saponin, aglycon sinh ra gọi là sapogenin. Có hai loại sapogenin: steroid và triterpenoid. Trong glycosid saponin, gốc đường (glycon) liên kết tại C-3 của saponin vì trong hầu hết sapogenin có nhóm OH ở vị trí C-3.

Hóa hữu cơ Hai loại sapogenin steroid chính là diosgenin và hecogenin. ứ n g dụng sapogenin steroid đê điều chế dược phẩm như hormon sinh dục. Ví dụ: progesteron có nguồn gốc từ diosgenin.

Nguyên liệu chủ yếu tổng họp progesteron là diosgenin tách chiết từ loài Dioscorea có ở Mexico và Trung Quốc. Nhóm spirocetal ở vòng D dễ bị loại bỏ. Các hormon steroid như cortison và hvdrocortison có thể điều chế từ hecogenin cô lập từ lá Sisal có nhiều ớ Tanzania (Dông Phi) và Trung Quốc.

Saponin triterpenoid có aglycon là triterpen. Hầu hết các aglycon của saponin triterpenoid là những hợp chất vòng 5 cạnh có 3 cấu trúc cơ bản là 'a-amyrin, P-amyrin và lupeol. Tuy thế, saponin tetracylotriterpenoid cũng tìm thấy trong nhiều loài thực vật.

Ví dụ, glycyrrhizinic và ginsenosid có trong cam thảo và rễ sâm. Saponin triterpenoid có nhiều ứng dụng trong y dược. Glycosid tim Các glycosid có tác dụng lên cơ tim gọi là glycosid tim. Ví dụ, digitoxin chiết xuất từ cây rau mèo còn gọi dương đại hoàng (Digitalis purpurea L). Các aglycon của glycosid tim là steroid có mạch nhánh là vòng lacton không no hoặc vòng y-lacton (cardenolid), ô-lacton (bufadienolid). 282

Chương 6. Hỏa học các hợp chất tự nhiên Các đường có trong glycosid tim thường là digitoxose, cymarose, digitalose, rhamnose và sarmentose. Digitoxose, cymarose và sarmentose là các đường 2-deoxy. Glycosid tim thường có trong các cây thuộc họ Liliaceae, Ranunculaceae, Apocynaceae (trúc đào) vù Scrophularìaceae. Digitoxin và digoxin tách chiết từ cây rau mèo (Digitalis purpurea, và Digitalis lanata). Digitoxin và digoxin là hai glycosid tim chứa digitoxose đường 2-deoxy.

Đường và aglycon của glycosid tim là hai yếu tố quan trọng về tác dụng sinh học. Vòng lacton và định hướng (3 cúa nhóm -O H ở vị trí C-3 rất cần thiết về tác dụng dược lý. o

Proscillaridin A G lycosiđ tim bu íad ien o lid

Glycosid tim chứa khung bufadienolid như proscillaridin A có trong lá hành biên (Drimia maritima). Glycosid ridoid và secoiridoid Các iridoid và secoiridoid tạo thành một nhóm lớn các thành phần thực vật như là glycosid. Ví dụ: harpagosid.

283

Hóa hữu cơ

R= H, Me

H 0 -A

H 0 -A

o

OH ,

o

,

OH

G lycosid iridoid và seco irid o id T hay đổi n h ó m chứ c

Trong phần lớn các iridoid tự nhiên và secoiridoid đều có thêm nhóm hydroxy -O H tại C-l để tạo liên kết glycosid.

H 0^

o

H p rr^ o / Glycosid iridoid và secoiridoid T ạo liên k ế t glycosid tại C -l

OH

Cũng thường gặp các iridoid tự nhiên và secoiridoid có liên kết đôi giữa C-3, C-4 và carboxyl hóa tại C-l 1.

HO^

Q

R= H, Me

H.ọ OH

Glycosid iridoid và secoiridoid Thay đổi nhóm chức

\/ OH

Một Số glycosid ridoid và secoiridoid tách chiết từ thực vật ứng dụng trị bệnh loãng xương, thâp khớp, khó tiêu như harpagid, procumbin.

H arp agid

284

Procum bin

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên Trong các thảo mộc cổ truyền Ản Độ (Picrorhiza kurroa) có các glycosid chứa iridoid như picrosid II, kutkosid. o

Trong cẩy ô liu (Olea europcma) chứa oleuropein là glycosid secoiridoid có tác dụng hạ huyết áp, kháng oxy hóa, kháng virus và kháng khuân.

O leuropein. G lycosid secoiridoid

6.5. Terpenoid Terpenoid là họp chất do hai hay nhiều phân tử isopren kết họp với nhau theo qui tắc Leopold Ruzicka. Isopren có 5 nguyên tử carbon theo tên gọi hóa học 2-methyl-l ,3-butadien. Trong terpenoid các đơn vị isopren kết hợp với nhau theo qui tắc đầu-đuôi. Phân tử isopren có C-l gọi là đầu và C-4 gọi là đuôi. Ví dụ, myrcen là terpenoid đơn giản gồm 2 đơn vị isopren kết họp với nhau như sau.

Đ ầu

M yrcen

Terpenoid được tìm thấy trong tất cả các bộ phận của thực vật bậc cao, ở rêu, tảo và địa y. Terpenoid cũng có trong côn trùng và vi khuân.

6.5.1. Phân loại Phân loại terpenoid theo số đơn vị isopren kết họp với nhau thành họp chat terpenoid. 285

Hóa hữu cơ

L o ại te rp e n o id

S ố n g u y ên tử

Sô đơn vị

carbon

iso p ren

Ví dụ

M o n o terp en

10

2

S esq u itcrp en

15

3

L im o n en A rtem isin in

D ite rp e n

20

4

F orskolin

T riterp en

30

6

a-A m y rin

T e tra tc rp e n T e rp en o id p o ly m e r

40

8

N h iều

N h iều

P -C aro ten C ao su

o -)-I.im o n en .

Monoterpen

Artemisinin Sesquiterpen. Kháng sốt rét

Forskoiin Diterpen. Hạ huyct áp

T etraterpen

6.5.2. Sinh tổng hợp Acid 3R-(+)-mevalonic là tiền thân của mọi terpenoid. Men mevalonata kinase và phosphomevalonat kinase xúc tác quá trình phosphoryl hóa acid mevalonic thành acid 3R-(+)mevalonic 5-diphosphat và cuối cùng chuyển hóa 3R-(+)-mevalonic acid 5-điphosphat thành isopentenyl diphosphat hoặc isopentenyl pyrophosphat (IPP). Men mevalonate 5-diphosphat decarboxylase tách loại nhóm carboxyl và nhóm hydroxyl khỏi isopentenyl pyrophosphat. Dưới tác dụng của men isopentenyl isomerase, isopentenyl pyrophosphat đồng phân hóa thành dimethylallylpyrophosphat (DMAPP). Men dimethylallyl transferase xúc tác sự kết hợp với nhau giữa isopentenyl pyrophosphat (IPP) và dimethylallylpyrophosphat (DMAPP) theo nguyên tắc duôi-đầu thành geranyl pyrophosphat và cuối cùng thủy phân geranyl pyrophosphat thành geraniol là một monoterpen đơn giản. Như vậy geranyl pyrophosphat là tiền thân cua các monoterpen.

286

Chương 6. Hỏa học các hợp chất tự nhiên ATP

ADP

HO ^ ^ OH A cid 3R (+)-m evalonic

HO ... OP t-)- m eevalonic v a i o m t 5-phosphat A cid 3R (+)^ ADP

'O P P Isopentenyl diphosphat isopentenyl pyrophosphat

r v

ATP

I^ADP

AT P

2 _

-C02 -HO-P

HO

.^

^

O PP

A cid 3R (+)- m evalonic 5-diphosphat

M en isopentenyl isomerase

O PP D im ethylalylpyrophosphat Dimethvlallyl

"O P P

+

Isopentenyl pyrophosphat

O PP

transferase

D im ethylalyl pyrophosphat

O PP Geranyl pyrophosphat

Thủy phán

Gcraniol

Tương tự như thế, sinh tổng họp được họp chất C25 (5 đơn vị isopren). Sự cộng hợp liên tiếp sẽ tạo thành sesquiterpen từ 2E,6E-farnesyl pyrophosphat (FPP) và diterpen từ 2E,6E,10Egeranylgeranyl pyrophosphat (GGPP). Cặp đôi và khử hóa hai đơn vị FPPs hoặc GGPPs sẽ tạo thành triterpen và tetraterpen. Cao su và polyisoprenoid khác được tạo thành do cộng hợp liên tiếp giữa các đơn vị isopren thành GGPP khởi đầu.

6.5.3. M o n o terp en Monoterpen là terpenoid có 10 nguyên tử carbon gồm 2 đơn vị isopren. Monoterpen có trong nhiều thực vật. Ví dụ, (+)-limonen từ tinh dầu chanh và (-)-linalol từ tinh dầu hoa hồng. Nhiều monoterpen là các thành phần của tinh dầu dễ bay hơi. Những tinh dầu này được dùng làm hương liệu trong thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm. Một số monoterpen có hoạt tính sinh học ứng dụng trong dược phấm. Ví dụ, camphor dùng làm dầu xoa bóp. Menthol dùng làm thuốc mỡ và thuốc xoa bóp, thuốc ho. Vò cam đắng được sử dụng làm thuốc bố đắng thơm là phương thuốc chán ăn. Thymol và carvacrol có tác dụng kháng khuẩn. Các loại monoterpen Monoterpen có trong các cây cỏ. Monoterpen từ thực vât có câu trúc khác nhau mạch thăng hoặc mạch vòng. Monoterpen có nhóm chức khác nhau. Tùy thuộc nhóm chức có thê phân loại monoterpen như là các hydrocarbon, alcol, ceton, aldehyd, acid hoặc phenol. 287

Hóa hữu cơ

HO"

G eraniol M onoterpen không vòng

(+ )-a-P in en (-)-M enthol M onoterpen vòng M onoterpen alcol

(+ )-a-P h elan d ren M onoterpen hydrocarbon

COOH

o CHO H (+)-C itronelal M onoterpen aldehyd

(+)-C am phor (+)-trans-A cid chrysanthem ic M onoterpen ceton M onoterpen acid

Carvarol S esquiterpen phenol

Các loài cây chứa các monoterpen trình bày trong bảng: N guồn T ê n p hổ b iế n

M o n o te rp e n chính

T ê n thự c v ậ t (H ọ)

Tiêu đen

H ồ tiê u (P ip e ra c e a e )

a - v à P-pinen, p h ellan d ren

L á b ạc hà

M e n th a p ip e rita (L a m ia ce ae )

M en th o l, m en th o n

T inh d ầu hoa hồng

R osa c e n tifo lia (R o sa ce ae)

G eran io l, citro n ello l.lin alo o l

T h ả o quả

E le tta ria card am o m u m

a -te rp in e o l, p -terp in e n

(Z in g ib e ra c e a e ) C ây hương thảo

R osm arinus o ffic in a lis

C am đắn g

C itrus au ran tiu m (R u ta ce ae )

(+ )-lim o n en g era n ial

C am phor

C in n am o m u m cam p h o ra

(+ )-cam p h o r

C araw ay

(L a u ra c e a e ) C arum carv i (A p iac eae )

(+ )-ca rv o n e , (+ )-lim o n en

C ây hún g tây

T hym us vu lg aris (L a m ia ce ae )

T h y m o l, ca rv acro l

B o m eo l, cin eo l, cam p h en

(L a m ia c e a e )

6.5.4. S esq u iterp en Sesquiterpen là terpenoid chứa 15 nguyên từ carbon gồm 3 đơn vị isopren tạo thành có trong nhiều loài thực vật. Ví dụ, artemisinin có trong cây thanh hao hoa vàng (.Artemisia annua), (-)-abisabolol trong cây cúc La mã Đức (.Matricaria recutita). Cộng họfp giữa IPP và GPP tạo thành 2E,6E-farnesylpyrophosphat (FPP) là tiền thân các sesquiterpen. Các sesquiterpen có hoạt tính sinh học như (-)-a-bisabolol là hoạt chất kháng viêm, artemisinin là thuốc chống sốt rét.

288

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên Các loại cấu trúc của sesquiterpen L o ạ i c ấ u trúc chính

Ví dụ

S esquiterpen không vòng trans-|3-Fam ensen

Sesquiterpen furanoid fam esan

S esquiterpen cyclobutan và cyclopentan C ycloerodiol

S esquiterpen cyclofarnesan A cid abscisic

S esquiterpen bisabolan

S esquiterpen cyclobisbolan

G erm acran

G erm acran A

Parthenolĩd

o

G erm acran D

S esquiterpen lepidozan và bicyclogerm acran Bicyclogerm acren

289

Hóa hữu cơ

L oai c ấ u trúc chính

Ví dụ

S esquiterpen elem an

S ẹsquiterpen humulan

H um ulen

Sesquiterpen caryophyllan

S esquiterpen cuparan v à cyclolauran

Cyclolauren

Sesquilerpen lauran

C urcum en eth er

% V

,OH

Sesquiterpen trichothecan OAc A c O '" D iacetoxyscirpenol

S esquiterpen eudesm an

290

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiêu

L oai c â u trúc chính

Ví du

Sesquiterpen emmootin

OH Sesquiterpen opositan

Sesquiterpen cycloeudesman

o

Sesquiterpen eremophilan

Sesquiterpen aristolan

CH O

9-A ristolen -12-al

Sesquiterpen narđosinan

o Kanshon A OH Sesquiterpen cacalol

OH

291

Hóa hữu cơ

L o ạ i c â u trúc chính

Ví dụ

Sesquiterpen cadinan

a-Cadinen

OH

Aciđ artemisinie

S esquiterpen alliacan

Alliacol

A lliacolid

Sesquiterpen oplopan

Abrotanifolon

10-Hydroxy-4-oplopan

Sesquiterpen driman

CHO 8-Drimen-l 1-al

Acid cryptoporic A Sesquiterpen xanthan

Sesquiterpen caraban

292

Marasmen

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

L o ại c â u trúc chính

Ví dụ

Sesquiterpen guaian

OH

Sesquiterpen arom adendran

1-A rom adendren Sesquilerpen patchoulan và rearranged patchoulan

Sesquiterpen valerenan

CO O H Acid valerenic Sesquiterpen africanan

OH 2 -A frican anol

Sesquiterpen lippifolian và hiam chalan

Sesquiterpen longipinan

,OH

8|3-Hydroxy-3- longipinenSesquiterpen longifolan

Hóa hữu cơ

Loai c â u trúc chính

Ví dụ

Sesquiterpen pinguisan

5,10-Pinguisadien

Pinguisanin

Sesquiterpen picrotoxan

Sesquiterpen daucan và isodaucan

Sesquiterpen illudan và protoilludan

Sesquiterpen sterpuran

OHỈ

đicxC00H Acid 6-hydroxy-6-sterpuren-12-oic o

OH

Sesquiterpen illudalan

HO Calomelanolacton

HO Candicansol

OH

Sesquiterpen isolactaran.m erulan và m arasm an

.acterorufin

Sesquiterpen botrydial

294

c

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

L oại c â u trúc chính

Ví du

Sesquiterpen spirovetivan

C yđodehydroisolubim in 1(10),7(1 l)-S pirovetivadien-2-on S esquitcrpen cham igran

2,7-C ham igradien

Sesquiterpen ce d ran và iso ced ran

OH Sesquiterpen p re c a p n e lla n và ca p n ellan

Sesquiterpen h irsutan

,.O H

và re a rra n g e d hirsutan OH C eratopicanol

5 a,7 Ị3 ,9 a-H irsu tan etrio l

Sesquiterpen p e n ta le n a n

P e n ta le n e n S esquiterpen cam pherenan, a-san talan , p-santalan OH a-B erg am o ten

a-S an talen

295

Hóa hữu cơ

L o ại c â u trúc chính

Ví dụ

Sesquiterpen copaan

H T

H T

H

1

OI-T'

3-Copaen

3-C opaen-2-ol

Sesquiterpen gim nom itran

J

>

í

3-G im nom itren

(

(

J

OHC 3 -G im n o m itren -15-al

Nguồn thực vật Cây cỏ tạo ra nhiều loại sesquiterpen khác nhau. Bảng liệt kê dưới đây trình bày một trong số nguồn thực vật chứa các sesquiterpen chủ yếu. N guồn T ê n thông dụng

S e sq u ite rp e n chủ y ế u

T ê n thự c v ậ t (H ọ)

M atricaria recutita (Asteraceae ) Tunacetum parthenium (.Asteraceae ) T hanh hao hoa vàn g Artemisia annua (Asteraceae ) Cnicus benedictus (A sterac ea e) C ây k h ế thiên g Cinnumomum zeylanicum Q uế C úc Chamomile C úc thơm F e v e rfe w

(-)-ot-bisabolol và d ẫn x u ất F arn ese n , g erm a cren D, p arth en o lid A rtem isin in và d ẫn x u ất C nicin P -C ary o p h y llen

(L a u race ae ) Đ inh hương C ây hu blông C ây rau m uối C âu nữ lang Cây bách C ây nghệ

Syz.ygium aromaticum (M yrtaceae) Humulus lupulus (Cannabaceae) Artemisia cinia (Asteraceae) Valeriana o fficin a lis (Vulerianaceae) Juniperus communis ( Cupressaceae ) Cucuma longa (Zingiberaceae ) ,

P -C ary o p h y llen H u m u len a-S a n to n in V ale ran o n a -C a d in e n C u rcu m en o n , C urcum abranol A C u rcu m ab ran o l B, P -E lem en , C u rzeren o n

296

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

6.5.5. Diterpen Các dilerpenoid tạo thành một nhóm lớn hợp chất có 20 nguyên tử carbon xuất phát từ 2E,6E,10E-geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) hoặc đồng phân allylic geranyl linaloyl thông qua sự kết họp giữa IPP và 2E,6EFPP. Diterpenoid có trong nhiều loài thực vật bậc cao, nấm, tảo và sinh vật biển. Diterpen đơn giản là phytol do khử hóa geranylgeraniol và tạo chuỗi mạch nhánh thân dầu của chlophyl. Phytol là một phần của vitamin E (tocopherol) và vitamin K. Vitamin A là hợp chất có 20 nguyên từ carbon là một diterpen. Tuy nhiên, vitamin A được hình thành do phân chia tetraterpen. Các diterpen quan trọng trong y học như paclitaxel (taxol) phân lập từ cây thông đỏ (Taxus brevifolia) một trong những loại thuốc chống ung thư hiện nay. OH

OH|

"OAc OH V itam in K

F orskolin

C hứ a m ộ t p h ần d ite rp en o id

o U Ph

T h u ố c h ạ h u y ế t áp

AcỌ

ọ

OH

NH o

OH

HO Ph-

Paclitaxel h o ặc Taxol T h uốc c h ô n g ung thư

o

Các loại cấu trúc chính Có một số diterpen không vòng như phytol. Sự đóng vòng diterpen không vòng nhờ các men khác nhau tạo thành các diterpen mạch vòng. Một số phản ứng sinh học như quá trình oxy hóa cũng mang lại những thay đổi giữa các diterpen vòng.

297

Hỏa hữu cư Một vài cấu trúc chính của diterpen trình bày dưới đây: D iterpenoid abietan

D iterpenoid beyeran

D iterpenoid cassan

D iterpenoid am philectan

D iterpenoid briaran

D iterpenoid cem bran

C aesaljapin D iterpenoiđ cleistanthan

D terpenoid daphnan

298

D iterpenoid cyathan

D terpenoid dolabellan

Chương 6. Hóa hục các hợp chát lự nhiên Diterpenoid dolastan

9 4 iy d ro x y -1,3-dolastadien-6-on

D iterpenoid eunicellan và asbestinan

6 1 3-Epoxy-4( 18), 8( 19 )-eu n icellad ien -9 ,12-diol

D iterpenoid fusicoccan

G ibberellin

G ibberellin A |3

D iterpenoid isocopalan

H 15,17 -D ih y d ro x y -12-iso co p alen -16-al D iterpenoid kauran và phyllocladan

B engalensol D iterpenoid lathyran

C urculathyran A

D iterpenoiđ jatrophan

Q

2p-H ydroxyjatrophon D iterpenoid labdan

3 -B ro m o -7 ,14-labdadien-13-ol

D iterpenoid lobane

L obophytal

Hóa hữu cơ

D iterpenoid pachydictyan

D iterpenoid phytan

D iterpenoid podocarpan

D iterpenoid pim aran

o

Betolid D iterpenoid sphenoloban

D ilophol D iterpenoid prenylgerm acran

D iterpenoid taxan

Paclitaxel h o ặc Taxol D iterpenoid serrulatan và b iflo ran

14 -S e rru la ten -8 ,18-diol D iterpenoid tiglian và ingenan

4P, 9a, 12P„ 13a, 16 a , 20p,-H exa -h y d ro x y -1,6-tigliadien-3-on

300

D iterpenoid verrucosan

Hóa hữu cư o

Fusidic acid An antim icrobial agent

A cid quillaic

Panaxatriol

A triterpene từ Q uillaja

A triterpene từ Panax ginseng

Các loại cấu trúc chính Trong khi squalen (chất khởi đầu của các triterpenoid) là họp chất không vòng có cấu trúc thăng thì phần lớn các triterpenoid có cấu trúc vòng. Vì vậy triterpenoid vòng có nhiều kiểu cấu trúc khác nhau. Các kiếu cấu trúc như thế được liệt kê sau đây. T riterp en o id 4 vòng C ucurbitan

A potirucallan

HO

C ucurbitacin E A zadirachtol

302

C ó trong họ b ầu bí ( Cucurbitaceae )

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên C ycloartan

D amm aran OH

Euphan Lanostan

o P rostoslan và l usidan

T ritcrp en o id 5 vòng

Oleanan

303

Hóa hữu cơ „O H

Serratan OH 3, 14, 21-Serratanetriol

Các triterpenoid biên đôi Lim onoid

Ọ uassinoid

OMe

A lim onoid từ cây sầ u đ âu A za d irach ta indica (N e em )

Q uassin A quassinoid từ c â y th ằn lằn

(Quassia amara)

Steroid

Nguồn gốc thực vật Triterpen có nhiều trong thiên nhiên, chủ yếu trong thưc vật nhưng cũng có thể từ các nguồn khác như các nấm. Bảng liệt kế dưới đây trình bày một vài nguồn gốc và các triterpenoid chủ yếu. N guồn T ê n ph ố b iế n F usidium N â m linh chi N hự a D am a r S âm L upin C ây than h k iể m

304

T rite rp en chính T ê n thự c v ậ t (H ọ)

Fusidium coccineum Ganoderma lucidum Balanocarpus heimii ( D ipterocarpaceae) Punax ginseng (A ra lia c e a e ) Lupinus luteus ( Fabaceae ) Quillaja saponaria (Rosaceae)

F usidic acid L an o stero l D am m aren e d io l D am m aren e d io l L u p eo l A cid q u illaic

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

6.5.7. T e tr a terpen Sự kết hợp đuôi-đuôi giữa hai phân tử geranylgeranylpyrophosphat (GGPP) tạo thành các tetraterpenoid. Các carotenoid và các chất tương tự là các tetraterpenoid. (3-Caroten có màu vàng cam như màu cà rốt (.Daucus carota, họ Apiaceae). Lycopen có màu đặc trưng của cà chua chín (Lycopersicon esculente, họ Solanaceae). Capsanthin là màu đỏ của ớt chín (Capsicum annuum họ Solanaceaé).

L ycopen

I

Carotenoid có nhiều trong thực vật được sử dụng như là chất màu trong thực phẩm, đồ uống, bánh kẹo và dươc phâm. Nhóm hợp chất vitamin A là các chất chuyến hóa quan trọng cứa các carotenoiđ. Ví dụ, vitamin AI (Retinol). Vai trò hóa hục của vitamin A đối với thị lực Trong cơ thể P-caroten chuyển thành vitamin AI (retinol) ở gan. Vitamin AI tan trong chất béo có trong trứng, sữa. Retinol bị oxy hóa thành trans-retinal có chức aldehyd là chất nhạy cảm với ánh sáng, trcms-Retinal có trong hệ thống thị giác của mọi người. Những tế bào nhạy cảm hấp thụ ánh sáng trong võng mạc của con ngươi mắt. Trong tế bào võng mạc, 11-cis-retinal chuyến hóa thành rhodopsin. Khi mắt tiếp xúc với ánh sáng, xảy ra đồng phân hóa liên kết đôi c 1 I=c 12 và /rara-rhodopsin (metarhodopsin II) đươc tạo thành. Sự đồng phân hóa cis-trans thay đôi hình học phân từ tạo ra xung đột thần kinh gửi về não bộ, kết quả có ảnh hưởng đến thị lực. Metarhodopsin II được tái sinh trở lại rhodopsin bởi một chuỗi nhiều bước có liên quan đến tách phân tử trans-retinal và đồng phân hóa cis-trans trở lại 11-cis-retinal. P-C aroten

M en đ ồ n g phân hóa tran s-cis

305

Hóa hữu cơ

11 -cis-Retinal H

Thiêu vitamin A dẫn đến các khuyết tật về thị giác, ví dụ như mù lòa. Vitamin A tương đối bền và nhạy cam với quá trình oxy hóa và ánh sáng, l uy nhiên dư vitamin A có thể gây ra các bệnh lý như rụng tóc, biến đối da, mắt mờ và nhức đầu.

6.6. Steroid Steroid là thành phần hóa học của nhiều loại hormon (kích thích tố). Steroid là những chất không phân cực nên dễ vượt qua các màng tế bào và xâm nhập vào các tế bào có trong cơ thể.

6.6.1. C ấu tạo v ề mặt cấu tạo, steroid là một lipid đặc trưng có bộ khung carbon gồm bốn vòng ngưng tụ. Ba vòng cyclohexan ngưng tụ với nhau như phenantren dã hydro hóa. Ba vòng này ngưng tụ với vòng cyclopentan nên có tên gọi “cyclopentanophenanthren". Steroid tồn tại trong nhiều loài thực vật, dộng vật và nấm có nguồn gốc acetyl CoA sinh tống hợp. Các vòng của khung steroid được ký hiệu A, B, c , D. Đánh số các nguyên tử carbon xuất phát từ vòng A. Các vòng ngưng tụ với nhau theo cấu hình trans hoặc cis. Các steroid tự nhiên có vòng A, B theo cấu hình trans. Các steroid khác nhau có các nhóm chức liên kết với khung steroid. Các steroid có ít nhất là 17 nguyên tư carbon. Nhiều nhóm steroid có nhóm methyl tại vị trí C10 và C-13. Nhóm methyl này gọi là methyl góc. Tại vị trí C-17 có mạch nhánh liên kết với các nhóm chức khác nhau. Hinh thành hệ thống vòng cơ bản tùy thuộc các vị trí nhóm methyl và mạch nhánh có cấu trúc, cách dánh số và danh pháp như sau:

Gonan

Androstan (C 19 steroid)

Pregnan (C21 steroid)

Cholan (C24 steroid)

MỘI số steroid có nhóm hydroxyl liên kết với vòng có tên gọi sterol. Sterol phổ biến nhất là cholesterol. Cholesterol có trong các mô động vật. Có nhiều loại hormon steroid khác nhau. Cholesterol là tiền thân của nhiều loại hormon khác nhau. Cholesterol cũng là tiền thân của vitamin D. 306

Chương 6. Hóa học các hợp chấl tự nhiên

HO

Y

5

C h o l e s t e r o l (C->7 s t e r o l )

6.6.2. H óa lập the của steroid Nhà khoa học Sir Derek H. R. Barton của vương quốc Anh. giải thưởng Nobel 1969, cho rằng các nhóm chức có hoạt tính tùy thuộc vào vị trí cấu hình axial hoặc equatorial liên kết với vòng (xem chương 3). Khung steroid có cấu hình lập the dặc thù. Ba vòng 6 cạnh đều có cấu dạng ghế. Vòng cyclohexan dưn gián tự do có thè hoán chuyên các dạng ghế-ghế. Vòng cylohexan trong khung steroid cứng nhấc không xảy ra sự hoán vị đó. c ấ u hình hai vòng A, B có thế cis hoặc trans. Trong các steroid, hai vòng A,B đều có cấu hình trans là phố biến, mặc dù cấu hình cis tồn tại trong steroid mật. Hơn thế nữa, hai nhóm methyl góc tại C-10 và C-13 là những vị trí dặc trưng trong phân tử cholesterol. Các nhóm thế trên hệ thống vòng steroid có thê axial hoặc equatorial, nhưng hướng equatorial thường thuận lợi hơn hướng axial về mặt năng lượng lập thê. Vì thế, nhóm hydroxyl -O H tại C-3 của cholesterol thường có hướng equatorial.

H

H

C h o lestero l

Trong hầu hết các steroid, vòng B-C và vòng C-D họp nhất với nhau theo cấu hình trans. Các liên kết ở phía dưới khung steroid kỷ hiệu a , ở phía trên khung steroid ký hiệu p. Theo phương pháp hình chiếu, liên kết bên dưới mặt phang giấy thường vẽ đường không liền nét và trên mặt phăng giấy vẽ dường đậm liền nét. Như vậy các liên kết của khung steroid có cấu hình a hoặc p. Cholesterol có 8 tâm bất đối xứng, do đó theo lý thuyết khả năng có 256 đồng phân lập thể, nhưng trong thực tế chí có một đồng phân duy nhất tồn tại trong tự nhiên. Các tâm đối xứng ở mạch nhánh thường gọi theo danh pháp R và s.

6.6.3. T ính ch ất vật lý của steroid Cũng như lipid, sự hiện diện số lượng lớn liên kết C-H nên steroid không phân cực. I an trong dung môi không phân cực như ether, cloroform, aceton và benzen. Không tan trong nước. Tuy thế, nếu số nhóm hydroxyl hoặc nhóm chức phân cực có trong phân tử steroid nhiều lên thì độ hòa tan vào dung môi phân cực cũng tăng theo.

6.6.4. C ác loại steroid Trên cơ sớ chức năng sinh lý, steroid có the dược phân loại theo các nhóm như sau:

307

Hóa hữu cơ a- Steroid tăng trưởng và steroid hormon sinh dục nam là một loại steroid tự nhiên hoặc tống hợp. Các steroid này tiếp xúc với các thụ thể sinh dục nam sẽ thúc đẩy sự kích thích và phân chia tế bào dẫn đến sự tăng trưởng các mô đặc biệt ở các bắp thịt và xương. Các loại steroid tăng trướng tự nhiên và tông hợp như testosteron, nandrolon và methandrostenolon. OH R

1 H T

\ 1

I H I

s'

H

[ h 1 i £ H H

T e sto ste ro n R = M e N androlon R= H

M e th an d ro ste n o lo n

Steroid tăng trưởng tự nhiên

Steroid tăng trưởng tổng hợp

b- Corticosteroid (glucocorticoid và mineralocorticoid) Glucocorticoid là một hormon steroid tiêu biếu nhờ khả năng kết họp với thụ the cortisol và những ánh hưởng tương tự. Glucocorticoid có chức năng điều tiết khả năng chuyển hóa trao đổi chất và miễn dịch. Glucocorticoid như là thuốc kháng viêm, thuốc hen suyễn và viêm khớp. Ví du: Cortisol.

C ó trong vỏ thượ ng th ậ n

Mineralocorticoid là corticosteroid giúp duy trì khối lượng máu và kiếm soát sự bài tiết các chất điện giải ở thận. Ví dụ: Aldosteron.

A ld o stero n C ó trong vỏ th ư ợ n g th ận

c- Steroid giới tính hoặc steroid sinh dục Steroid giới tính hoặc steroid sinh dục là các hormon giới tính khi tương tác với các thụ thể kích thích tố nam sẽ gây ra sự khác nhau về tình dục (quan hệ tình dục sơ cấp và thứ cấp) và hỗ trợ sinh sản. Chúng bao gồm các androgen, oestrogen và progestagen. Ví dụ: testosteron, oestradiol và progesteron.

308

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

O estrogen chính ở người

Hỗ trự m ang thai

d- Phytosterol hay sterol thực vật là steroid alcol có trong cây cở. Ví dụ: P-sitosterol.

e- Ergosterol là steroid có trong các loại nấm và bao gồm một vài vitamin D bổ sung.

Tuy nhiên, steroid có thể chỉ phân loại thành hai nhóm chính: Steroid giới tính hay hormon sinh sản và steroid tuyến thượng thận hay hormon tuyến thượng thận.

6.6.5. Sinh tong hợp steroid Hầu như tất cá các steroid được sinh tổng hợp từ cholesterol. Sinh tổng hợp cholesterol từ squalen. Trước tiên squalen chuyển đôi thành lanosterol. Việc chuyến đối squalen thành khung steroid trải qua một oxiran là squalen-2,3-oxid và chuyên hóa thành lanosterol nhờ enzym. Steroid alcol tự nhiên được tìm thấy trong mỡ cừu. Toàn bộ quá trình sinh tồng hợp có chọn lọc lập thê rât cao. Squalen là tiền thân sinh học quan trọng của nhiều triterpenoid, một trong số đó là cholesterol. Bước đầu tiên chuyển hóa squalen thành lanosterol là sự epoxy hóa liên kết đôi tại vị trí C-2 và C-3 của squalen. Mở vòng epoxid có xúc tác acid khởi đâu hàng loạt sự đóng vòng đê tạo thành cation protesterol. Tách loại proton tại C-9 dẫn đến sự chuyển vị 1,2 của hydro và nhóm methyl và tạo thành lanosterol. Lanosterol chuyển hóa thảnh cholesterol phải trải qua 19 giai đoạn có xúc tác enzym.

309

Hóa hữu cơ

T ạ o ihàn h lừ cá ch k ế t hựp đ u ô i-đ u ô i củ a 2 FPP

S qualen -2 ,3 -o x iđ

Lanosterơl cyclase

Enzym 19 giai doựn

C h olesterol c

Lanosterol

27

sterol

6.6.6. Steroid tông h ọ p Một số steroid tổng hợp được tạo thành do quá trình tổng họp hóa học nhằm tìm kiếm tác dụng sinh lý của chúng. Thuốc tông hợp prednison là một ví dụ. Một số thuốc tránh thai và thuốc tăng trướng có khung steroid đã dược tông hựp và thương mại hóa. Những phát minh từ những năm 1930 cho thấy rằng progesteron có hiệu quá ngăn ngừa mang thai. Các thuốc ngừa thai chứa các hormon sinh dục nữ, progesteron và oestrogen. Những hormon tông hợp ngăn chặn sự rụng trứng và do đó tránh mang thai. Hai viên thuốc ngừa thai quan trong là norethinđron và ethynyloestrađiol. OH

N orethinđron Progestin tổ n g hợp

I

ỉ!

I

E thynyloestradiol O estrogen tổ n g hợp

Nhiều steroid tông hợp có tác dụng mạnh hơn nhiều so với steroid tự nhiên. Ví dụ, thuốc tránh thai, norethindron có tác dụng ngăn ngừa rụng trứng tốt hơn so với progesteron tự nhiên. Các steroid tác dụng phát triên cơ bắp gợi là steroid tăng trưởng là những dẫn xuất testosteron tong hựp. I liện có hưn 100 steroid tăng trưởng khác nhau về cấu trúc, thời gian tác dụng, các anh hướng tương đối và độc tính. Androstenedion. stanozolol và dianabol là những steroid tăng trưởng dược dùng điều trị chấn thương hay suy giảm cơ bấp. Tuy thế việc sử dụng các steroid tăng trương có những tác dụng phụ nguy hiếm như giam cholesterol lipoprotein, kích thích khối u tiền liệt tuyến, rối loạn đông máu và một số vấn đề về gan.

310

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

H A ndrostenedion

Stanozolol

D ianabol M ethandrostenolon

6.6.7. C h ứ c n ăn g của steroid Chức năng quan trọng của steroid là các hormon. Hormon steroid gây ra các anh hưởng sinh lý khi steroid hormon tiếp xúc với protein. Khối liên kết của steroid hormon với các thụ thê gây ra sự biến đối phiên mã và chức năng tế bào. Theo quan điêm sinh lý và sinh học, các steroid quan trọng nhất là cholesterol, steroid hormon, tiền chất và các chất chuyến hóa cua chúng. Cholesterol thành phần phố biến cua màng tế bào động vật chính là steroid alcol. Cholesterol được hình thành trong mô não. mô thần kinh và máu. Cholesterol được tìm thây trong soi mật và muối mật. Cholesterol cũng góp phần vào sự hình thành sự xơ cứng ở thành mách máu gây ra các bệnh tim mạch, cao huyết, đột quỵ. Điều chinh lượng cholesterol trong máu như thế nào là điều rất quan trọng. Điều dó liên quan đến chế độ dinh dưỡng và khấu phần ăn hằng ngày của mỗi người. Các hormon sinh dục kiểm soát sự tăng trưởng và tái tạo mô. Ilormon sinh dục nam là testosteron và 5oc-dihvdrotestosteron đươc biết như là chất kích thích tố nam tiết ra từ tinh hoàn. ĩestosteron ảnh hướng quan trọng đến giới tính ở tuôi dậy thì cua nam giới. Các hormon sinh dục nữ là oestrađiol và oestron thường gọi oestrogen (estrogen) anh hưởng đến sự phát triến giới tính nữ.

Testosteron

5a-D ihyđrotesto stero n

HO O estrogen (estrogen)

Sinh tống hợp oestrogen (estrogen) từ testosteron qua các giai đoạn: thơm hóa vòng thứ nhất, loại nhóm methyl, tạo nhóm alcol. Oestrogen và progesteron điều chính những thay đôi xảy ra trong tứ cung và buồng trứng được gọi là chu kỳ kinh nguyệt. Progesteron là tiền thân của hormon giới tính và hormon thượng thận có tác dụng duy trì thai nhi. Nhiều hormon steroid có chức ceton như testosteron và progesteron. Các hormon sinh dục nam và nữ chi khác biệt nhỏ về cấu trúc nhưng tác dụng sinh lý rất khác nhau. Ví dụ, sự khác biệt duy nhất giữa testosteron và progesteron là nhóm thế ớ C-l 7. llorm on ađrenocorticoid có ở tuyến thượng thận điều chỉnh quá trình điện giải. Các mineralocorticoiđ quan trọng nhất là aldosteron mang chức aldehyd cũng như chức ceton có tác dựng giữ ion natri (Na ) và ion clor (CT) ở thận và tăng sự đào thái ion kali (K '). Khi nồng độ ion natri trong máu xuống thấp, thận bài tiết aldosteron đế giữ ion natri. Khi nồng độ natri trong máu cao hơn, thận không bài tiết alđosteron. ion natri bị đào thai qua nước tiểu và nước. 311

Hóa hữu cơ Cortisol hoặc hydrocortison là các glucocorticoid quan trọng nhất, có chức năng làm tăng nồng dộ glucose, glycogen trong cơ thế. Các phán ứng này được thực hiện ớ gan bang cách lay acid béo từ lipid dự trữ trong tế bào và các amino acid từ protein cơ thê đê sản sinh glucose và glycogen. Cortisol và dẫn xuất ceton của cortisol là thuốc kháng viêm. Cortison hoặc các dẫn xuất tông hợp tương tự như prednisolon và các chất chuyển hóa cua prednison có ứng dụng điều trị kháng viêm, thấp khớp và hen phế quản. Sử dụng các loại thuốc cortison có nhiều tác dụng phụ, do đó phải được theo dõi cẩn thận. Cortison có nhiều tác dụng phụ nên được thay thế bằng prednisolon.

Phytosterol (sterol thực vật) tồn tại trong nhiều loài cây cỏ có nhiều ứng dụng trong thực phấm, y học và mỹ phẩm. Ergosterol là một thành phần của màng tế bào nấm có chức năng tương tự cholesterol trong tế bào động vật. Sự hiện diện ergosterol ở màng tế bào nấm mà không có trong tế bào động vật là tiền đề hữu ích làm thuốc chống nấm. Ergosterol cũng được sử dụng như là một chất hóa lóng trong màng tế bào của một số sinh vật nguyên sinh, như trypanosom.

6.7. Phenolic Đây là một nhóm lớn các cấu trúc đa dạng các họp chất tự nhiên có ít nhất một phần cấu trúc phenol. Ví dụ: umbelliferon, coumarin có một chức phenol (-OH) ớ C-7; ílavonoid quercetin có 4 nhóm hyroxyl phenol tại C-5,C-7,C-30 và C-40. Mặc dù nhóm các họp chat phenolic bao gồm các loại cấu trúc, trong phần này chu yếu đề cập các phần phenylpropanoid, coumarin, ilavonoid và isoílavonoid, lignan và tannin. Hầu hết các hợp chất phenolic (như quercetin) đều là những chất chống oxy hóa hay chất loại trừ gốc tự do. Đã từ lâu, một số hợp chất phenolic được dùng trong y học như etoposid và teniposid là hai hợp chất ligan dùng làm thuốc chống ung thư.

OH

HO M eO OH U m belliferon Cum arin thiên nhiên phổ b iến

312

o

Q uercetin C h ất chông oxy hóa thiên nhiên

OM e

Etoposid R = Me T eniposid R = thiophenyl Lignan chống ung thư

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên

6.7.1. P h en y lp ro p a n o id Phenylpropan là hợp chất thơm có nhóm thế propyl gắn trực tiếp trên vòng benzen. Trong thiên nhiên phenylpropanoid có thê có nguồn gốc từ phenylalanin. Các phenylpropanoid thiên nhiên chứa các nhóm thế mang oxy như -O H , -OMe và methylendioxy ở trên vòng benzen. Các phenylpropanoid có nhóm ^OH trên vòng benzen thuộc loại phenol như acid cafeic, acid coumaric.

C innam aldehyd

Acid coum aric ( acid 4-hydroxycinnam ic ) R = H A cid cafeic (h o ặc acid 3,4-dihydroxycinnam ic ) R

OH

M eO

M eO '

HO A nethol

Eugenol

Phenylpropanoid phô biến rộng rãi trong thực vật bậc cao, đặc biệt là trong các cây cỏ chứa tinh dâu. Các thực vật thuộc họ hoa tán (Apiaceae), họ hoa môi (Lamiaceae), họ long não (Lauraceae), họ sim (.Myrtaceae) và họ cam (Rutaceae) là nguồn cung cấp các họp chất phenylpropanoid. Ví dụ: nhựa thơm tolu (Myroxylon balsamum), họ đậu Fabaceae chứa ester của acid cinnamic với hàm lượng rất cao. Quế (Cinnamomum verum, họ long não Lauraceae) chứa aldehyd cinnamic, thì là (vulgare Chi Tiểu hồi hương, Họ Hoa tán) là nguồn cung cấp eugenol và đại hồi Ụlỉicium verum, họ Illiaceae) có hàm lượng anethol rất cao. Sinh tông hợp các phenylpropanoid xuất phát từ acid shikimic đến phenylalanin là tiền thân cua acid cinnamic. Phenylpropanoid và một số phenolic khác như coumarin, ílavonoid và lignan có nguồn gốc từ acid cinnamic.

O’

Shikim at

C horism at

Prephenat

Loại amin

P henylpropanoid k h ác nhau Ví dụ. A cid coum aric Cinnam at

Phenylalanin ammonialyase

Phenylalanin

313

Hóa hữu cơ

6.7.2. Lignan Lignan là các hợp chất phenol thực vật sinh tống họp từ các đơn vị phân tư phenylpropan. Ví dụ. matairesinol (có trong họ cúc Asteraceae) và podophyllotoxin (có trong cây kim cúc Podophyllum peltatum, họ Berberidaceae) được hình thành từ phenylpropan conifery] alcol. Thành phần chu yếu cua lignan là alcol dimer cinnamoyl, thông qua sự đóng vòng và biến đôi cấu trúc nên lignan có nhiều loại cấu trúc khác nhau. Ví dụ: lignan dibenzylbutyeolacton và lignan epoxy. H

Phenylpropanoid dimer

Coniferyl alcol OH

Podophyllotoxin Hựp chái chống phân bào

'

I H

Yatein Phenylpropanoid dimer

Lignan tự nhiên là các chất quang hoạt mặc dù tồn tại một vài hợp chất meso. Cũng như bất kỳ các hợp chất quang hoạt nào, lignan có những tính chất sinh lý quan trọng. Tính chất sinh lý của lignan liên quan chặt chẽ với cấu hình tuyệt đối. Ví dụ, khả năng chống phân bào của podophyllotoxin. Các loại lignan Các hai loại lignan và neolignan. ít có sự khác biệt giữa lignan và neolignan. Neolignan cũng gồm hai dơn vị cinnamyl hình thành, nhưng có cấu trúc do sự kết đôi các gốc đồng phân khác với kiếu liên kết p~p của lignan. Lignan dibenzylbutan đơn giản

314

Lignan dibenzylbutyrolacton

( 'hưưng 6. Hóa hục các hợp chúi tự nhiên .ig n an aryltetralin đơn g iản

Lignan epoxy và diepoxy OMe

(2,70-cycloliunan)

O-

Cagayunìn -ignan dibenzocycloctadien (2,2'-cyclolignan)

N eoliiínan

M agnolol N e o liq n u n h o ạ t tíộiĩỊỊ sin h h ọ c c ủ a c â y h o a m ộ c lun

6.7.3. C o u m a rin Coumarin (2H-benzopyran-2-on) là một loại hợp chất dẫn xuất của l-benzopyran có trong nhiều loài thực vật bậc cao. Coumarin thiên nhiên luôn có oxy ớ vị trí C-7 như umbelliferon (7hydroxycoumarin). Umbel li feron được xem là tiền thân về cấu trúc và sinh học cua các coumarin nhiều oxy, như scopoletin. Hiện tượng prenyl hóa c và o có trong phân lớn các coumarin như imperatorin. Nhóm prenyl có trong coumarin thế hiện nhiều biến đôi sinh học bao gồm sự đóng vòng dè hình thành dihydropyran, pyran, dihydrofuran và íuran.

R HO

o

'0

U m belliferon R 11 S copoletin R O M e

•uranocoum ann đưực O -p rcn y l hóa

Coumarin có rất nhiều trong các loại cây trồng khác nhau, ví dụ: họ hoa tán (Apiaceae). họ Cúc (A.sleniceae), họ Đậu (Fabaceae), họ hoa môi (Lamiuceae), họ dâu tàm (Moraceae). họ lúa (Poaceae), họ cam (Rutaceae) và họ cà (,Solanaceae). Tuy nhiên, họ hoa tán {Apiaceae hay Umbelliferae) và họ cam (Rutaceae) là hai họ thực vật có nhiều eoumarin quan trọng. Nhiều coumarin được sử dụng trong chế phấm kem chống nang, vì các hợp chất này hấp thụ tia cực tím (280-315 nm). Dicoumarol. một dimer coumarin, có trong cỏ ba lá ngọt bị mốc, dịch chiết cây hoàng lăng linh hương Melilotus officinalis, warfarin là coumarin tông hợp có tác dụng chống đông máu và đã được sử dụng trong y học. Psoralen, một furanocoumarin mạch thăng, phân lập từ cây bô cốt chí (Psoraìea cơryli/olia họ Fabaceae) điều trị bệnh chóng mặt. Một số coumarin có tác dụng kháng nấm và kháng khuân. 315

Hóa hữu cơ Các loại cấu trúc C oum arin đơn giản

Coum arin prenyi đơn giản

R '0 ' "ó" o U m belliferon R = R' = H A esculetin R o i l . R' = H Scopoletin R - O M e, R' = H Scopolin R - O M e, R' = glucosy!

HO

o

^

"O

D em ethylsuberosin Furanocoum arin góc

uranocoum arin th ẳ n g hàn g

Psoralen R = R' = H o Bergapten R = O M e, R' = H X anthotoxin R = H, R' = O M e Isopim pinellin R = R' = O M e D ihydrofuranocoum arin th ẳ n g hàn g

o

Ỵ

u

0

A n g elicin C o u m arin đ iể n h ình củ a chi B ạch chỉ

(Angelica species) D ihydrofuranocoum arin góc

HO-

o

o

"O

M arines in

HO N D ihydrooroselol

P yranocoum arin Ihẳng hàng

D ihydropyranocoum arin th ẳ n g hàn g

o

^

o

Pyranocoum arin góc

D ihydropyranocoum arin góc

o

1',2'-D ihydroxanthy letin Coum arin sesquiterpenyl

U m belliprenin

316

. Ọ ọ Dicoum arol

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên Sinh tông hụp Các phán ứng sinh tống hợp coum arin bắt đầu từ acid ?r
R OH Acid ortho-coum aric R =: H Acid 2,4-dihydroxycinnam ic R

Acid cinnamic

R OH

^

O^GIucosyl

Acid ortho-coum aric 2-O-glucosid R Acid 2,4-dihydroxycinnam ic2-O -glucosid R OH

H

ị Đồng phân hỏa trans-vis FT

HO

0^0

^

Coum arin R = H U m belliferon R = OH

Acid para-coum aric

C ác coum arin khác nhau

■CO

COOH Glucosyl

Acid ortho-cis-coum aric 2-O-glucosid R Acid 2,4-dihydroxy-cis-cinnam ic2-O -glucoside R OH

H

6.7.4. F lavon oid và isoflavon oid Flavonoid dẫn xuất của diphenylpropan-1,3 là một nhóm lớn các họp chất tự nhiên phô biến trong thực vật bậc cao, nhưng cũng hiện diện trong một số thực vật bậc thấp bao gồm cả tảo. Hầu hết các hợp chất llavonoid có màu vàng, là sắc tố vàng của hoa và trái cây dưới dạng các glycosid. HO. .0 .

OMe K a e m p fe ro l

Hầu hết các ílavonoid tồn tại dạng glycosid. Trong các loại flavonoid bất kỳ đều có thê có monoglycosid, diglycosid vv. Hiện có hơn 2000 glycosid của chất llavon và ílavonol đã được cô lập. Cá hai loại O-và C-glycosid phổ biến trong flavonoid thực vật. Ví dụ, rutin là một Oglyeosid, trong khi isovitexin là một C-glycosid. Liên kết liên hợp gốc sulfat cũng thường có trong các dãy flavon và flavonol. Liên kết sulíầt có thể tại nhóm phenol hoặc tại nhóm hydroxyl alcol ở phần nứa của glycosid. OH OH HO

OH

o

O -G lc -R h a m O-glycosid

Rutin

Isovitexin

317

Hóa hữu cơ Hầu hết là các hợp chất flavonoid chống oxy hóa mạnh. Một số chất ílavonoid có khả năng chống viêm, chống thương tốn gan, chống khối u, kháng khuẩn, kháng virus và được sứ dụng phô biến trong y học cố truyền. Phần lớn trong các bài thuốc cổ truyền và cây thuốc thì ilavonoid như là các hoạt chất chính. Các chất có tính chống oxy hóa của ílavonoid có trong trái cây tươi và rau quá góp phần phòng ngừa có hiệu lực chống lại ung thư và bệnh tim mạch. Rutin, một glycosid ilavonoid tìm thấy trong nhiều loài thực vật. Ví dụ, cây hoa hòe (Sophora japonica L), kiều mạch (Fagopyrum esculentum) ... Trong các chế phẩm polyvitamin cũng có thành phần flavonoid. l ỉesperidin từ vỏ cam quýt là glycosid flavonoid sử dụng điều trị chảy máu mao mạch. OMe

Sinh tổng họp Vê câu trúc, ilavonoỉd là dẫn xuất của 1,3-diphenylpropan, như kaempferol. Một trong những nhóm phenyl, vòng B. bắt nguồn từ acid shikimic. trong khi các vòng khác, vòng A, từ acetat thông qua sự đóng vòng của polyketid. Một nhóm hydroxyl trong vòng A luôn ở vị trí ortho so với mạch nhánh, và tham gia vào sự hình thành vòng sáu cạnh hoặc vòng năm cạnh thứ ba. Mạch nhánh 2-phenyl cua khung tlavonoid đồng phân hóa đến vị trí 3 và hình thành isoílavon. như tbrmononetin. Các sinh tông hợp cùa flavonoid có thê được tóm tẳt như sau:

Phenylalanin

. ... . ... .0

A cid 4-hydroxycinnam ic (A cid para-coum aric )

A cid cinnam ic

s CoA para-C oum aroyl-C oA

A B

OH

o

N aringenin chalcon

318

OH

o

N aringenin

P henylalanine-am m onia lyase C inam ate 4-hydroxylase c - 3 X M aloriyl-CoA D C halcone synthase E = C halcone isom erase

Chương 6. Hóa học các hợp chất lự nhiên Phân loại J'lavonoid có thế được phân loại theo nguồn gốc sinh tông hợp. Một số ĩlavonoid có cả chất trung gian trong sinh tông hợp và sản phẩm cuối cùng. Ví dụ: chalcon, ílavanon, flavanon-3-ol và ílavan-3,4-diol. Các loại khác chí được gọi là sản phâm cuôi của sinh tông hợp. Ví dụ: anthocyanin, ílavon và flavonol. Hai loại tiếp theo cúa ílavonoiđ là các chất có mạch nhánh 2phenyl bị đồng phân hóa đến vị trí 3 thành isoílavon và isoílavonoid và tiếp theo đồng phân hóa đến vị trí 4 thành neoflavonoid. Các loại ílavonoid trình bày dưới đây: Chalcon

D ihydochalcon

o

o

D ihydronaringenin chalcon

Isoliquừitigenin

Flavor)

OH

o

N aringenin R E riodictyol R

H OH

OH

OH

o D ihydrokaem pferol R = H D ihydroquercetin R - OH

OH

OH

OH L eucopelargonidin R = H

OH

L eucocyanidin R

OH

o

o

A pigenin R H L uteolin R OH

K aem pferol R H Q uercetin R = OH

A fzalech in R H (+)-C atechin R OH

Flavan

OH

OH 3_De0Xy a f zalechin

OH

Pelargonidin R H C yanidin R OH

319

Hóa hữu cơ OH HO HO_ HO

OH

Flavonoid O -glycosid Q uercetin 7-O -P -D -glucopyranosid R ,O H

I

F lavonoid C -glycosid

OI_l .. ... P roanthocyanidin

A uron

4

Isovitexin R Isoorientin R

H OH

Proanthocyanidin

HO

OH

OH

A m aronol A E picatechin trim er C ondensed tannin

lsoflavonoid

D aidzein R - H G enistein R = OH

B iflavonoid

OH A m entoflavon

6.7.5. T an n in Tannin là nhóm các hợp chat polyphenol có nhiều và phổ biến trong thế giới thực vật. Vì thế tannin được gọi là tannin thực vật. Tannin thường có trong hoa quả chưa chín, nhưng biến mất trong quá trình chín. Người ta cho rang tannin có vai trò bảo vệ chống lại các vi khuấn tấn công vào thực vật. Tannin có hai loại cấu trúc phô biến: proanthocyanidin ngưng tụ bao gồm các đơn vị 320

Chương 6. Hóa học các hợp chất tự nhiên cấu trúc cơ bản là nhân phenolic flavan-3-ol (Catechin), galloyỊ ester hexahydroxydiphenoyl và các dẫn xuất. I'annin là những chất vô định hình, tạo dung dịch keo với nước, có tính acid và có vị the. Với các muối sắt (FeCls) tannin tạo thành hợp chất màu xanh hoặc hơi xanh đen hòa tan trong nước. Với protein, tannin hình thành các họp chất không tan và khó tiêu hóa. Đây là cơ sở tannin trở thành nguyên liệu cần thiết trong ngành thuộc da và điều trị bệnh tiêu chảy, chảy máu nướu răng và tôn thương da. Phân loại Tannin có thế được phân thành hai loại chính: tannin thủy phân và tannin không thuy phân. Khi tác dụng với acid hoặc enzym, tannin thủy phân chia thành các phân tử đơn giản, tannin không thúy phân tạo phức hợp với nước không hòa tan. Tannin thủy phân bao gồm gallotannin và ellagitannin. Gallotannin thủy phân thành đường và acid gallic. Ellagitannin thủy phân thành đường, acid gallic và acid ellagic. Pentagalloylglucose được sử dụng trong ngành công nghiệp thuộc da là một ví dụ về gallotannin. Tannin không thủy phân là những polymer phức tạp. Thành phần tạo polymer bao gồm catechin, ílavonoid và ester cùa acid gallic. Ví dụ: epicatechin trimer là tannin không thủy phân.

Pentagalloylglucose

321

Tài liêu tham khảo 1-

1'rương Thế Ky Hóa hữu cơ Tập I. II Nhà xuất ban Y-học 2006

2-

Nguyễn Quang Dạt. I lóa Hữu cơ.

l ập 1. II Nhà xuất ban Y-học 2007

3- Clayden, J., Greeves, N.. Warren, s. and Wothers, p. Organic Chemistry, Oxford University Press, Oxford. 2001. 4-

lỉbbing, D. 1). and Gammon, s. D.

General Chemistry, Houghton Mifflin,Boston, MA,2002.

5- Satyajit D.Saker, Lutfun Nahar. Chemistry for Pharmacy Chemistry John Ltd 2007

Wiley & Sons,

6- Robinson. M. J. T. Organic Stereochemistry, Oxford University Press, Oxford, 2Ơ02. 7- Hanson. J. R. Natural Products: the Secondary Metabolites, The Royal Society o f Chemistry, London, 2003. 8- Dewick, p. M. Medicinal Natural Products: a Biosynthetic Approach, 2nd ed, Wiley, London, 2002 .

9- Jerry Marcht. Advanced organic chemistry , 3rd Edn. John Wiley & Sons. 1984

323

Bảng tra từ 1.2-Dibromobenzen, 117, 118 1.3-Butadien, 36, 247 2.3.4-Trihyđroxybutanal, 62, 63 2.4-Dinitrophenol, 127 2-Bromobutan, 68, 181,212 2-Deoxyribos, 160, 265, 270 2-Hexanol, 61, 62 2-Hydroxybutan, 67 2-Methylbutan, 184 3-Ethyl-2-methylhexan, 75 6-Mercaptopurin, 154 P-Lactamase, 172 A

Acetai, 201, 202, 268, 269, 270, 272 Acetaldehid (ethanal), 93, 99 Acetamid (ethanamid), 28, 105 Acetaminophen (paracetamol), 172 Acid acetic (acid ethanoic), 27, 28, 30, 98 Aceton (propanon), 29, 36, 37, 93, 135, 155, 196, 2 1 0 ,2 1 5 , 239, 2 4 1 ,2 5 8 , 307

Acetonitril, ] 07, 215 A cid s a lic y lic ( a s p irin ), 131

Acetylen (ethyn), 36, 98, 112, 113, 185, 191, 194

Acetylenenic thiophen, 141 Acetylid, 112, 113, 114, 197, 216, 217 Acid sulfanilic, 136 Acid 2, 3-Dihydroxypropanoic, 61, 62 Acid aldaric, 270 Acid amino cetogen, 168 Acid amino glucogen, 168 A c id a s c o rb ic ( v ita m in C ), 183, 2 7 6

Acid aspartic, 165 Acid benzoic, 97, 107, 115 Acid caffeic, 312 Acid carbonic, 31 Acid carboxylic, 14, 16, 27, 28, 68, 86, 87, 91, 93, 96-107, 129, 165, 171, 176, 197, 198,211, 224-226, 234-236, 238, 239, 240, 241, 243246 Acid cinnamic, 313, 316 Acid Coumaric, 312 Acid cromic, 237, 240, 24] Acid dicarboxylic, 97, 103, 270 Acid Ellagic, 321 Acid formic (acid methanoic), 16, 93, 97, 239 Acid fusidic, 301 Acid galactaric, 270

Acid gallic, 321 Acid glucuronic, 265 Acid glutamic, 165 Acid glycyrrhizinic, 282 Acid imidic, 236 Acid liên hợp và base liên hợp, 26, 30, 31 Acid mạnh và base mạnh, 28, 30 Acid nucleic, 71, 151, 153, 159, 161-164, 168 Acid phi proton, 27 Acid phosphoric, 148, 159, 160, 205, 270 Acid salicylic, 25, 131, 173, 234 Acid Shikimic, 280, 313, 318 Acid sulfonic, 88, 93, 106, 129 Acid tartaric, 63, 64, 68 Acid uric, 153, 155 Acid và base Lewis, 27 Acid-base Bransted-Lowry, 26 Aconitin, 262 Acyl hóa theo Friedel-Crafts, 229, 231 Adenin, 153, 154, 160, 162, 163 Adenosin, 270, 275 Adenosin triphosphat (ATP), 270 Adrenalin, 66 Aglycon, 277- 283 a-H ydro, 202, 208, 209 Ái dầu, 297 Ái điện tử, 82, 95, 96, 107, 111, 114, 120-122, 143, 146, 149, 151, 152, 158, 178-180, 183186, 188, 190, 194, 195,202, 2 0 3 ,2 1 1 ,2 1 4 , 215, 2 2 5 ,2 2 6 ,2 2 9 -2 3 3 , 235, 237 Ái nước, 85 Alanin, 61, 165, 168 Alcol, 27, 28, 32, 33, 38, 39, 68, 76, 81, 83-92, 94-100, 102-105, 110, 113, 114, 127, 129, 159, 173, 176, 189-192, 195-197, 201-203, 205, 206, 208, 211-213, 216, 218-227, 230, 234, 235, 240-246, 262, 270, 271, 277, 287, 3 0 8 -3 1 1 ,3 1 3 ,3 1 7 Alcol coniferyl, 313 Alcol salicylic, 234, 277 Aldehyd, 20, 21, 264-269, 272, 287, 305, 311, 313 A ld o Ị 202, 228 Aldose, 264, 265, 269 Aldosteron, 308, 311 Alkaloid, 126, 153, 155, 156, 1 5 8 ,2 5 1 ,2 5 3 ,2 5 4 , 256-263

325

Hỏa hữu cơ Alkan, 12, 39, 45, 51, 71, 73-3, 85, 91, 94, 96, 107, 108, 110, 111, ] 14, 176, 179, 180, 181, 184, 185, 217, 242-245 Alkanol, 86 Alken, 39, 51, 64, 71, 79, 80, 82, 83, 85-87, 89, 90, 93, 95, 97, 99, 108-111, 114, 120, 176, 183-195, 197, 198, 2 0 3 -210 ,218 , 230, 2372 3 9 ,2 4 4 Alkyn đầu mạch, 187, 191, 192 Alkyn nội, 187, 191 Alkoxid, 83, 86, 87, 90, 197, 203, 207, 216, 224, 229 Aiky] azid, 217 Alkyl dihalid, 110, 113, 176, 187, 192, 194 Alkyl halid (haloalkanes), 76, 79-84, 87, 88, 9093, 107, 110, 113, 114, 134, 147, 176, 179, 186, 188, 203, 204, 207, 208, 211,21 5-2 18, 220-222, 230, 242, 243 Alkyl hóa, 1 14, 134, 144, 229-231 Alkyl hóa theo Friedel-Crafts, 229, 231 Alkyl tetrahalid, 187, 194 Alkylbenzen, 125 Alkyn, 39, 79, 8 3 ,8 6 , 95, 112-114 Alkynid, 83, 87, 112, 113, 114 Allen, 70 Aloin, 279, 280 Amid, 27, 83, 84, 91-93, 97, 99-101, 103-107, 133, 134, 136, 148, 167, 171-173, 198,216, 217, 226-228, 235, 236, 246 Amin, 14, 16, 20, 27, 28, 33, 61, 66, 71, 84-87, 8 9 -9 4 ,9 6 ,9 7 , 104, 106, 107, 131, 133-135, 142, 145-147, 154, 165-167, 169-172, 198200, 217, 226, 227, 243, 245, 246, 260, 265, 275 Amin phân, 91, 92 Amino acid, 33, 106, 159, 165-170, 173,254, 2 5 8 ,2 6 0 ,2 7 8 ,3 1 1 Amino acid can thiet, 66 Amlodipin, 145 Amoniac, 16, 87, 90-92, 96, 104, 106, 133, 141, 142, 146, 185, 226, 227, 235, 236 Amoxicillin, 172 Amphetamin, 260 Ampicillin, 172 Amygdalin, 278, 279 Amylopectin, 273, 274 Amylose, 273 Amyrin, 282 Androgen, 308 Androstenedion, 310

326

Anethol, 313 Ảnh hưởng lập thể, 215 Anhydriđ acetic, 102, 144, 226, 231, 270 Anhydrid acid, 83, 92, 99, 100, 101-104, 106, 148, 226-228, 231, 270 Anhydrid maleic, 247 Anhydrid phtalic, 137 Anilin, 91, 119, 131-137, 156 Anio enolat Anion, 8, 9, 29, 34, 96, 117, 169, 170, 178, 197, 202, 203, 212, 215, 224, 226, 228, 229, 234, 236, 245 Annulen, 1 16 Anomer, 267, 268, 272, 275, 276 Anthocyanin, 319 Anthracen, 1 15, 279 Anthramycin, 14 Aren, 120 Arginin, 165, 168 Artemisia annua, 252, 288 Artemisinin, 252, 288 Asparagin, 165, 168 Aspirin (acid acetyl salicylic), 25, 126, 131, 173, 234 Atropin, 257 Axial và equatorial, 57 Azepin, 139 Azid, 84, 92, 217, 246 Azulen, 116 B

Bán acetal, 145, 201, 266, 268, 269, 271, 272, 275 Bán cetal, 266, 268, 269, 272 Base Schiff, 92 Benzamid, 133 Benzanilid, 134 Benzen, 21, 25, 36, 91, 94, 102, 115-123, 125, 126, 129-131, 133-135, 137, 143-147, 149, 155, 157, 158, 171, 176, 229-233, 244, 262, 307, 312 Benzesulfonic, 233 Benzesulfonat, 234 Benzopyridin, 155 Benzoyl chlorid, 144 Betain, 198, 263 BHA, 183 BHT, 183 Bisabolol, 288 Boran, 27, 89, 190, 192 Botrichlorid, 27, 29

Bang tra từ Botriflorid, 27 Brom hóa, 126, 130, 144, 151, 157, 158, 181, 182, 232 Bufadienolid, 282, 283 Bupropion, 260 Buten, 5 2 ,6 8 , 90, 108, 110, 184, 1 9 3 ,2 0 5 ,2 3 9

c Cafein, 261, 262 Camphor, 287 Cản trở lập thế, 57, 111, ] 92 Căng góc, 56, 57 Căng quay, 51, 54, 55, 56, 57 Cặp đối quang, 58, 60, 63 Cặp electron đơn độc, 9 Capsanthin, 304 Carben, 178, 179, 194 Carbocation, 22, 121, 176-179, 181, 184-186, 189-191, 193, 204-207, 211-21 3,21 9, 230232 Carbohydrat, 251, 253, 264, 265, 272, 274-276 Carbon allyl, 182 Carbon anomer, 267, 268, 271 Carbon bậc ba, 189, 206, 213 Carbon bậc hai, 213 Carbon bất đối, 61, 62, 63, 265, 266, 267 Carbon tetra halid, 81 Carbon vinylic, 109 Cardenolid, 282 Caroten, 304, 305 Carotenoid, 304, 305 Carvacrol, 287 Carvon, 67 Cascarosid, 280 Cắt đút đồng ly, 177, 180, 188 Catechin, 321 Cathinon, 260 Cation, 8 , 9 , 3 4 , 9 1 , 120, 135, 169, 170, 177, 184, 187, 2 0 7 , 2 1 2 ,2 1 3 , 2 2 6 , 3 0 1 , 3 0 9 Cấu dạng gauche, 55 Cấu dạng ghế, 56, 57, 209, 307 Cấu dạng syn, 209 Cấu dạng so le, 53, 54 Cấu dạng trống, 53 Cấu hinh, 2-5, 7, 51, 53, 57, 58, 60-62, 97, 1091 I 1, 166, 173, 213, 214, 216, 221, 248, 249, 2 6 5 - 2 6 7 ,3 0 1 ,3 0 6 ,3 0 7 ,3 1 4 Cấu hình electron, 2-4, 7 Cấu hình s-trans, 248

Cấu dạng syn đồng phẳng, 209 Cấu trúc bậc hai, 162 C ô n g th ứ c K e k u le , 117

Cấu trúc Lewis, 3-6 Cấu trúc meso, 63, 64 Cấu trúc nguyên tử, 1,2 Cellobiose, 271, 272, 274 Cellulose, 264, 271-275 C ephalosporium acrem onium , 252

Cephalosporin c , 252 Cetal, 201, 202, 266, 268, 269, 272 Ceton, 27, 29, 80, 83, 86, 87, 91-97, 102, 107, 114, 144, 158, 176, 183, 191, 192, 195-202, 206-228, 238, 239, 241-246, 264-266, 268, 269,

287, 311

Cetose, 264 Chạlcon, 3 18 Chật đệm, 31 Chất kháng oxi hóa, 183 Chiếu Newman, 53 Chirality, 57, 58 Chloromethan, 9, 179, 180 Cholesterol, 306, 307, 309, 310, 311 Chọn lọc lập thể, 185, 207, 309 Chuấn độ acid-base, 32 Chuyển vị carbocation, 189, 231 Chuyển vị Claisen, 249, 250 Chuyển vị Hofmann, 91, 92, 106 Chuyển vị hydro, 213, 249, 250 Chuyển vị methyl, 249, 250 Chuyến vị nội phân tử, 206 Chuyên vị Pinacol, 206 Chuyển vị sigma, 247, 249, 250 Cinnamic aldehyd, 313 Cisplatin, 14 Clorobenzen, 119, 122, 232 Cloroform, 81, 131, 262, 307 Cloromethan, 179, 180 C ơ lithi đồng (tác nhân Gilman), 79, 82, 83, 217, 228 C ơ liti, 82, 83, 107, 112 Cocain, 257, 258 Conformer, 53 C ộng hợp ái điện tử, 82, 111, 114, 183-186, 188, 194,203 Cộng hợp ái nhân, 86, 114, 183, 195, 196, 200, 2 0 2 , 2 0 3 ,2 2 4 , 2 6 6 Cộng hợp syn, 184, 185,238 Cộng họp trái qui tắc Markovnikov, 188 Cộng hợp vòng, 247, 248, 249

327

Hỏa hữu cơ Công thức cấu tạo, 32, 46, 52 Cộng-tách ái nhân, 195 (Cộng họp ái nhân), 86, 95, 96, 114, 183, 195, 196, 200, 202, 203, 224, 266 Coniin, 256 Corticosteroid, 308 Cortisol (hydrocortison), 308, 31 1 Cortison, 282, 3 1 1 Coumarin, 312, 3 1 3 ,3 1 5 , 316 Cresol, 127, 128 Crixivan, 126 Cuscohygrin, 257 Cyanidin, 320 Cyanohvdrin, 198 Cycloalkan, 55, 73, 76-80, 97 Cycloalken, 108-111, 119, 193 Cyclobutan, 56, 77, 80 Cyclohexan, 25, 56, 57, 66, 80, 1 19, 209, 237, 306, 307 Cyclohexen, 108, 1 19, 182, 208, 210, 237 Cyclopentan, 56, 65, 80, 179, 242, 306 Cyclopentanophenantliren, 306 Cyclopropan, 55, 56, 80, 194, 195 Cysteine 179, 182 Cytidin, 162 Cytosin, 151, 152, 160, 162 D

Danh pháp IUPAC, 78, 81, 94, 103, 106, 107, 112 Dầu Fuel, 80 Dầu mỏ, 79, 80 Daucus carota, 304 Dãy đồng đẳng, 55, 75, 77, 80, 88, 108 Dehydro, 156, 157 Demethylsuberosin 364 Deoxyađenosin, 160 Deoxycytidin, 162 Deoxyguanosin, 162 Deoxythymidin, 162 DET (N,N-diethyltryptamin), 260 Dianabol (methandrostenolon), 310 Diazin, 152 Diazomethan, 194 Diceton, 137, 146, 151, 152, 239 Dicloromethan (DCM), 76, 81, 98, 241 Dicoumarol, 315 Dien, 109, 176, 247, 248, 249 Dienophil, 247, 248 Diethylether Digitốxin, 277, 282, 283

328

Digitoxose, 282, 283 Digoxin, 283 Dihalid, 81, 113, 187, 193,210 Diisobutyl nhôm hydrid (D1BAH), 94, 105, 246 Dimethyl ete, 52, 89, 214 Dimethyl formamid (DMF), 215 Dimethylamin, 131 Dimethyl sulfoxid (DMSO), 215, 216 Diol (glycol), 238 Diosgenin, 282 Dipeptid, 167 Disaccarid, 264, 271, 272 Diterpen, 287, 297, 301 diterpen, 287, 297, 301 DM T (N,N-dimethyltryptamin), 260 DNA (deoxyribonucleic acid), 104, 138, 151, 153, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 265, 270 Dung dịch, 23, 25, 27, 30-32, 59, 92, 96, 98, 100, 106, 113, 129-131, 135, 137, 155, 169, 189, 190, 195, 197, 199, 202, 228, 235, 236, 238242, 245, 263, 267-271, 280, 321 Dung dịch bão hòa, 25 Dung môi, 25, 31, 37, 38, 68, 76, 81, 83, 85, 89, 98, 125, 136, 145, 155, 158, 169, 192, 194196, 203, 204, 207, 211, 212, 215, 216, 227, 228, 234, 239, 243, 246, 247, 258, 262, 307 Dung môi không phân cực, 25, 76, 81, 98, 125, 169, 307 Dung môi phân cực, 25, 76, 215, 307 Dung phân Đ

Điểm chảy, 12, 23, 24, 59, 63, 81, 98, 110, 169 Điểm đẳng điện, 169 Định hướng meta, 123 Độ âm điện, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18,25, 29, 43, 82, 85, 87, 88. 94, 95, 98, 107, 122, 123, 141, 146, 148, 203, 214, 237 Độ dài liên kết, 10, 112, 118 Đon vị isopren, 285, 287, 288 Đồng phân, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 75, 77, 86, 109, 110, 120, 140, 148, 152, 155, 185, 186, 193, 207, 209, 213, 216, 257, 258, 267, 269, 272,

286, 297, 301, 305, 307, 314, 316, 318, 319 Đồng Đồng Đồng Đồng Đồng

phân phân phân phân phân

cấu dạng, 53, 54, 55, 56 cấu hình, 53, 57 cấu tạo, 52, 75, 207, 213 cis và trans hình học, 51, 53, 64, 65, 70, 77, 109

Bủng tra từ Đồng phân hóa, 286, 305, 316, 3 18, 319 Đồng phân lập thể, 5 1 ,5 2 , 53, 62, 63, 67, 186, 1 9 3 , 2 0 9 ,2 1 6 ,2 5 8 ,3 0 7 Đồng phân quang học, 53, 59, 63, 68, 69, 209 Đồng phân quang học không đối quang (Diastereomer), 53, 63, 69, 209 Đường amin, 265, 275 Đường deoxy, 265 Đường nghịch đảo, 273

E Electron, 2-12, 15-20, 22, 25-30, 34-38, 43, 44, 47, 54, 69, 89, 91, 95, 96, 98, 106, 110-112, 1 14-125, 129, 132, 133, 141, 145-148, 150, 153, 154, 157, 158, 172, 176-184, 186, 188, 193-195, 197, 209, 211, 212, 214-216, 224, 229, 231, 232, 237, 241, 247 Electron hóa trị, 3-6, 9, 10, 36, 197 Electron không liên kết, 5, 6, 26-28, 38, 69, 91, 106, 112, 117, 125, 132, 141, 145, 146, 148, 150, 157, 178, 194, 195, 211, 214, 224 Electron liên kết, 5, 6, 9, 15, 44, 122, 123, 177, 212, 2 1 5 ,2 3 2 Ellagitannin, 321 Enamin, 92, 200 Enol, 191, 192 Ephedrin, 260 Epoxid, 87, 89, 90, 176, 211, 221-224, 237, 238, 301, 309 Ergolin, 260, 261 Ergosterol, 309, 3 1 1 ,3 1 2 Erythroxylaceae, 257 Este hóa Fischer, 100, 104, 225 Este phosphat, 104, 162 Este p-toluen sulfoat, 87, 130, 220 Ester, 270, 313, 321 Este hóa, 100, 104, 130, 225 Estradiol (oestradiol), 308, 311 Estron (oestron), 3 11 Ete, 25, 27, 29, 40, 52, 81, 83, 87-91, 104, 130, 137, 145, 155, 158, 169, 192, 211, 214, 216, 218, 221-223, 228, 235, 243, 249, 250 Ethan, 29, 53, 54, 73, 74, 75, 79, 94, 110, 112, 180, 185,243 Ethanthiol, 88 Ethanol, 28, 46, 52, 155, 158, 196, 207, 212-214, 218, 237, 258 Ethen (ethylen), 90, 108, 110, 112, 193, 195,201, 222, 224, 237, 248

Ethyl acetat, 103, 228 Ethyl acetoacetat, 228, 229 Ethyl benzoate, 130 Ethyl clorid, 134, 161, 179, 180, 219 Ethylamin, 90, 261 Ethylen glycol, 222 Ethylene oxid (epoxy ethan), 222, 224, 237 Ethylmethylceton, 67 Ethyn (acetylen), 112 Ethynyloestradiol, 310 Etoposid, 312 Eugenol, 313

F Farnesyl, 287, 288, 301 Flavan, 319, 321 F la v a n o n ,3 18 Flavon, 317, 319 Flavonoid, 278, 3 1 2 ,3 1 3 , 317, 318, 319, 321 Flavonol, 317, 319 Fluoxetin (Prozac), 67 Formaldehyd, 215 Formamid (methanamid), 143, 215 Fructose, 264, 265, 268, 271-273, 277 Furan, 139-145, 150, 151,315 Furanose, 266, 267 Furfural, 142

G Galactose, 264, 270, 272 Gallotannin, 321 Gasolin, 80 Gem-dihalid, 81, 187, 210 Genin, 277 Gentamycin, 275 Geranyl, 286, 287, 297, 304 Geraniol, 286 Geranyl pyrophosphat, 286 Germani, 69 Giai đoạn kết thúc, 179, 180, 188 Ginsenosid, 282 Glucocorticoid, 308, 311 Glucosamin, 265, 275 Glucose, 52, 61, 66, 93, 168, 264-275, 277, 279, 311 Glutamin, 165, 168 Glyceraldehyd, 265, 266 Glycin, 165, 168-170 Glycogen, 16 8,2 7 4 ,3 1 1

329

Hóa hữu cơ Glycol (diol), 201 Glycon, 277, 281 Glycosid, 160, 234, 251, 253, 268, 271, 274, 277285, 317, 318 Glycosid antraquinon, 278-280 Glycosid cyanogenic, 278, 279 Glỵcosid tim, 277, 278, 281, 282, 283 Gốc ally 1, 182

Góc liên kết, 10, 55, 76, ] 18 Gốc tự do, 5, 80, 82, 135, 176-183, 188, 189, 312 Guanidin, 152, 160 Guanin, 153, 160, 162, 163 Guanosin, 161, 162

Hydro hóa (khử hóa), 67, 79, 80, 86, 92, 96, 107, 114, 1 15, 119, 133, 145, 158, 161, 184, 185, 2 4 3 ,3 0 6 Hydro hóa có xúc tác, 96, 107, 161, 184, 243 Hydrocarbon, 14, 70, 73, 75, 79, 80, 83, 108, 1 12, 120, 127, 287 Hydrocarbon aliphatic, 73, 97, 167 Hydrocarbon chưa no, 108 Hydrocarbon no, 73, 75, 79, 80 Hydrocortison (cortisol), 282, 3 ] 1 Hydroperoxid, 188,238 Hydroxyl hóa, 238, 239, 316 Hygrin, 257 Hyoscyamin, 257

H

Haloalkan, 80, 81 Halogen hóa, 114, 125, 179, 182, 193, 194, 229, 232 Halohydrin, 90, 194

Hằng số điện môi, 212 Hằng số phân ly acid, 31 Harmin, 261 Harpagid, 284 Harpagosid, 283 H ệ th ố n g C a h n -ln g o ld - P r e lo g , 6 0 , 61

Hệ thống D và L, 60, 61, 166 Hê thống z, E, 65 Hecogenin, 282 Hesperidin, 3 18 Hexan, 76, 83, 98 Hiệu ứng cảm ứng, 15-17, 19, 20, 22, 98, 122125, 181,212 H iệu ứ n g p e ro x id , 1 88, 189

Histamin, 148, 262 Histidin, 165, 168 Hóa lập thể, 51, 52, 66, 111, 209, 2 1 2 ,2 1 6 , 244, 265, 306

Hóa trị, 3-10, 14, 15,25,36,39,55,56, 112, 134, 177, 178, 194, 197

Hoạt quang, 314 Hợp chât azo, 135

Hợp chất cơ kim, 82, 95, 105, 196, 197, 223, 227, 2 2 8 ,243

Hợp chất dị vòng, 71, 116, 138-141, 144, 150 Hợp chất thiên nhiên, 249, 250, 252, 253 Hormon sinh dục, 282, 307, 310, 311 Hydrat hóa, 25, 86, 95, 189, 192, 200, 264 Hydrazin, 142, 151, 200, 244 Hydrazon, 199, 200, 244, 245 Hydro cyanid, 198

330

I

Ibuprofen, 66, 126 Imidazol, 140, 148-150, 153, 154 Imin, 92, 157, 172, 197-200, 245 Indol (benzopyrrol), 139, 157-159, 260, 261 Ion amoni, 27, 146 Ion anilini, 132 Ion a r e n i phức , 123, 229, 231-233 Ion azid, 217 Ion bromi vòng, 193, 204, 219 Ion carboxylat, 98, 235, 240 Ion ethyloxoni, 28 Ion haloni (ion bromoni), 120 ion hydrid, 242, 243, 246 Ion hydroni, 6, 26, 86, 235 Ion hydroxid, 86, 141, 203, 213, 214, 235, 236 Ion nitroni, 232, 233 Ion phenoxid, 129 Ion piperidini, 146 Ion oxoni, 29 Iridoid, 251, 278, 283, 284, 285 Isobutan, 12, 52, 75, 77, 80 Isobutanol (2-butanol), 205, 212, 224 lsoflavonoid, 3 1 2 ,3 1 7 ,3 1 9 Isoleucin, 165, 167, 168 Isopentan, 75 Isopentanol, 86 Isopropanol, 241 Isoquinolin, 155, 156, 1 5 7 ,2 5 8 ,2 5 9 Isothiazol, 148, 150, 151 Isoxazol, 140, 150, 151 K

Kaempferol, 31 8 Khả phân, 82

Bang tra từ

Khử hydrid, 243 Kutkosid, 285

Loại hydrohalid, 203, 210 LSD (acid diethylamid lysergic), 261 Lực lưỡng cực-lưỡng cực, 14, 76 Lực Van der Waals, 11-14 Lưỡng cực, 10, 11, 12, 14, 122, 167, 169, 200 Lupeol, 282 Lý thuyết Lewis, 27 Lycopen, 304 Lysin, 165, 167, 168, 169

L

M

Lactam, 106, 171, 172 Lactitol, 272 Lacton, 103, 104, 2 4 2 ,2 8 2 ,2 8 3 Lactose, 271, 272 Lanosterol, 309 Leucin, 165, 167, 168

Maltose, 271-274 Manose, 269 Mặt phăng ánh sáng phân cực, 59, 60, 265 Mặt phang đối xứng, 58, 64, 66 Matairesinol, 313 Melatonin, 260 Menthol, 287 Mescalin, 260 Methan, 73-76, 179, 180 Methanol, 29, 76, 145, 204, 214, 258, 268 Methicillin, 172 Methionin, 165, 167, 168 Methylamin, 29, 90, 131 Methylen (cárben), 81, 158, 194. 195,239 Methylen chlorid (DCM), 81 Mineralocorticoid, 308, 31 I Mitomycin c, 14 M omen lưỡng cực, 10, 11, 12, 145, 169 Monosaccarid, 264-266, 268-271, 273, 275 Monoterpen, 67, 173, 286, 287, 288 Morphin' 60, 66, 126, 138, 252, 258, 259 Muối diazoni, 129, 135 Muối phosphoni, 83 Muscarin, 263 Myrcen, 285

Khí thiên nhiên, 79, 80

Khơi mào, 179, 180, 188 Khơi mào gốc tự do, 179 Khử hóa bằng oxy thủy ngân, 190 Khử hóa Clemmensen, 137, 244 Khử hóa có xúc tác, 185

Khứ hóa Wolff-Kishner, 80

Liên kết ba, 5, 10, 107, 112, 114, 183, 185 Liên kết cộng hóa trị phân cực, 11, 25 Liên kết cộng hóa trị phân cực và không phân cực, 9, 25

Liên kết đôi, 5, 10, 18, 21, 52, 64, 70, 93, 108, 109, 190, 239, Liên kết Liên kết

111, 115, 173, 182, 183, 185, 186, 189, 193, 197-199, 206, 209, 224, 225, 238, 243, 247, 248, 284, 305, 309 đơn, 17, 18, 21, 53, 57, 73, 248 hóa học, 1, 4, 7, 8, 10, 13, 14

Liên kết hóa trị, 76, I 80 Liên kết hydro nội phân tử, 13, 128

Liên kết hydro, 11-14, 25, 29, 81, 85, 88, 89, 91, 94, 98, 106, 128, 132, 162, 164, 170,212, 215, 274 Liên kết hydro giữa các phân tử, 12-14, 85, 94 Liên kết ion, 9, 10, 1 1, 13, 14, 25, 82 Liên kết peptid, 167

Liên kết phân cực, 9, 11, 25 Liên kết sigma (ờ), 5, 10, 15, 38, 53, 54, 108, 110, 112 Liên kết 71, 10, 18-20, 22, 36, 38, 62, 64, 70, 108112, 123, 182, 183, 185, 186, 192-194, 209, 2 4 3 ,2 4 9 Lignan, 278, 312, 3 1 3 ,3 1 4 Limonen, 67, 287 Linalol, 287 Linamarin, 278 Lincomycin, 276 Lipid, 276, 306, 307, 311 Lithi nhôm hydrid (LAH), 237, 242, 243 Loại halogen, 110

N

Nandrolon, 307 Năng lượng ion hóa, 8, 9 Năng lượng quay, 36, 51, 54, 55 Năng suất quay cực, 60, 272, 273 Napthyl, 127 Natri borohydrid (NaBH4), 86, 96, 135, 190, 192, 222, 237, 243-246, 268 Natri ethoxid, 105, 207, 216, 228 Natri methoxid, 204, 214, 224, 228 Natri picrat, 279 Natri và kali amid, 198

331

Hỏa hữu cơ Natri và kali azid, 92 Natrosol (hydroxyethylcellulose), 275 N-Bromosuccinimid (NBS), 182 n-Butan, 77, 80, 181, 184 Neolignan, 314 Neomycin, 275 Neopentan, 75 Neutron, 2

Norbornen, 248 Norethindron, 310 Nortropan, 257 Nucleoprotein, 159 Nucleosid, 159, 160, 161,265 Nucleotid, 14, 104, 159-162, 164, 270, 275

Ngưng tụ aldol, 96, 202, 228

Octet, 4, 5, 179, 180 Oestradiol (estradiol), 308, 311 oestrogen (estrogen), 311 Oestron (estron), 311 Oleuropein, 285 Oleuropein, 285 Oligosaccarid, 264 Orbital s, 7, 10 Orbital lai hóa, 7, 8, 10, 112, 118 Orbital phân tử, 18, 19, 118, 119, 181 Orbital suy biến, 4 Orbital 71, 18, 19, 21 Osazon, 269, 272 Oxalyl clorid, 101, 225 Oxan, 89 Oxazol, 140, 148-150 Oxi hóa bằng hydroboran, 89 Oxim, 198, 199, 245 Oxiran, 89, 309 Ozon hóa, 95, 99, 239, 240

Ngưng tụ Claisen, 105, 228

Nguyên tắc Hiickel, 115, 116, 141, 145 Nguyên tắc Hund, 4 Nguyên tắc octet, 5 Nguyên tắc Pauli, 4 Nguyên tố, 2-6, 9, 10, 16, 32, 33, 139, 150, 214, 237 Nhiệt độ sôi, 33, 206

Nhóm acetyl (nhóm acyl), 93, 96, 100-105, 231 Nhóm alkyl, 16, 21, 73, 76, 81, 84-86, 88-91, 93, 95-97, 105, 108, 111, 112, 131, 134, 179, 181, 213, 215, 217, 220, 222, 227, 230, 268 Nhóm allyl, 182

Nhóm aryl, 93, 97, 120, 131 Nhóm carbonyl, 20, 22, 93-96, 98, 106, 107, 133,

172, 195-202, 224, 225, 227-229, 235, 236, 243, 244, 247, 266, 268 Nhóm carboxyl, 96-98, 103, 131, 286 Nhóm chức, 14, 19, 27, 32, 33, 36-38, 4 0 , 7 1 ,7 2 , 74, 78, 80, 82, 88, 94, 95, 97, 98, 101, 102, 106-108, 112, 122, 126, 127, 167, 169, 170-

173. 184, 202, 203, 216, 221, 228, 264, 265, 270, 287, 306, 307 Nhóm cyano (nitril), 107, 236 Nhóm định hướng ortho, para, meta, 123, 124 Nhóm hoạt hóa, 121, 122, 125, 130, 134 Nhóm hydroxyl, 61, 84, 85, 87, 96, 167, 199, 200, 201, 205, 206, 218-220, 225, 242, 265, 266, 268, 269, 276, 286, 306, 307, 3 1 7 ,3 1 8

Nhóm không hoạt, 121, 122 Nhóm phenyl, 106, 120, 133, 135, 179, 318 N h ó m tosyl (Ts) Nhóm vinyl, 20, 109

Nhóm xuất, 95, 101, 110, 147, 153, 164, 2 0 3 ,2 0 4 , 207, 209, 210-213, 215-222, 224, 225, 236 Nicolin, 138, 256, 257 Nitril, 38, 83, 92, 94, 95, 97, 99, 100, 106, 107,

176, 197, 216, 217, 236, 246, 247 Ni tro hóa, 122, 125, 144, 151, 152,229, 232 Nitrobenzen, 119, 133, 156 Nitrophenol, 20, 128, 129 332

o

p PABA (acid para-aminobenzoic), 171 Paclitaxel, 297 Papaverin, 155, 156, 258, 259 Paracetamol (acetaminophen), 172 Penicillin G, 171 Penicillin V, 138 Pentan, 65, 74, 83, 146, 204 Pentanol, 86 Peptid, 71, 165, 167, 169 Peracid hoặc peroxiacid, 90 pH, 14, 23,'25, 29-32, 120, 169, 170, 171 Phân cực, 9-15, 18, 19, 23-25, 59, 76, 78, 80, 82, 85, 87, 88, 89, 91, 94, 95, 98, 107, 122, 125, 132, 172, 177, 193, 195, 212, 214, 215, 232, 306, 307 Phân cực kế, 59 Phân tích thể tích, 32 Phân tử bất đối, 67, 68, 69 Phản ứng acid-base, 26, 27, 83

Báng tra từ Phản ứng chọn lọc lập thể, 186 Phản ứng chuyến đối este, 225 Phản ứng cộng hợp, 95, 96, 111, 114, 115, 120, 137, 145, 175, 176, 183, 184, 187, 188, 190192, 194, 195, 201, 202, 203, 247-249 Phản ứng Corey-House, 217 Phản ứng dây chuyền gốc tự do, 80, 179, 180 Phản ứng Diels-Alder, 247-249 Phản ứng đơn phân tử, 212 Phản ứng E 1,20 4, 207 Phản ứng E2, 206-210 Phản ứng ghép đôi, 217 Phản ứng Kolbe, 131 Phản ứng Mannich, 143, 159 Phản ứng oxi hóa, 89, 90, 137, 175, 176, 237, 239, 240, 242 Phản ứng pericyclic, 175, 176, 247 Phan ứng Sandmeyer, 135 Phản ứng SN1, 211-213

Phản ứng SN2, 208,214,215 Phản ứng tách loại, 84, 93, 110, 113, 175, 176, 203, 204, 207, 209, 218, 221 Phản ứng tách loại bậc hai, 204 Phản ứng thế, 82, 83^ 87, 88, 90, 91, 95, 100, 101, 114, 115, 120-123, 125, 126, 130, 134, 137, 143-147, 149-153, 157-159, 175-177, 179182, 207, 208, 211 -216, 218, 221, 224, 229 Phản ứng thế ái nhân, 82, 87, 90, 101, 114, 126, 134, 147, 150, 1 5 3 ,2 1 1 ,2 1 3 ,2 1 6 ,2 1 8 , 221 Phản ứng Vilsmeier, 143, 159 Phản ứng Wittig, 197 Phenanthren, 306 Phenetol, 130 Phenobarbital, 152 Phenol, 20, 2 5 ,3 6 , 84, 119, 127-131, 135, 144, 2 5 1 , 2 7 7 ,2 8 7 , 3 1 2 , 3 1 3 , 3 1 7 Phenolic, 253, 312, 313,321 Phenolphtalein, 32 Phenylacetonitril, 107,215 Phenylalanin, 165, 168, 249, 250, 278, 312, 313 Phenylethylamin, 156, 260 Phenylhydrazin, 269, 272 Phenylhydrazon, 269 Phenylosazon, 269, 272 Phenylpropanoid, 312, 313 Phosphor oxychlorid (POC13), 106, 107, 143 Phức Borane THF, 89, 190 Phytol, 297 Phytosterol, 308 Picrosid, 285

Pinacolon, 206 Pinolin, 261 Piperidin, 140, 256 Piperin, 256 pKa, 23, 28-32, 88, 98, 141, 146, 152, 154, 155, 158, 169, 258 Podophyllotoxin, 3 1 3 ,3 1 4 p-Toluenesulfonyl clorid (TsCl), 87, 220

Q Quay trái, 59 Qui tắc isoprene, 285 Qui tắc Markovnikov, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194 R

Rutin, 317, 318

s Saccarose, 264, 271-273 Salbutamol, 14, 260 Salicin, 234, 277 Salicylaldehid, 131 Samandarin, 262, 263 Sản phâm exo, 249 Sapogenin, 281, 282 Saponin, 278, 2 8 1 ,2 8 2 Saquinavir, 126 Scopoletin, 315 Secoiridoid, 251, 283, 284, 285 Semicarbazid, 198, 199 Semicarbazon, 199 Sennosid, 280 Serin, 165, 168 Serotonin (5-hydroxytreptamin), 138, 158, 260 Sesquiterpen, 173, 287, 288, 289, 296 Siêu liên hợp, 1 5 ,2 1 ,2 2 , 111, 181, 184,212 Sitosterol, 308 Số khối, 2, 139 Solvat hóa, 25, 30, 145, 169, 215 Spermin, 263 Squalen, 301, 302, 309 Stanozolol, 310 Steroid, 56, 93, 251, 253, 262, 263, 277, 278, 281, 282, 306-311 Sterol, 306, 308, 311 Streptomycin, 275 Styren, 110 Sự đổi quay, 267, 268, 272

333

Hóa hữu cơ Sự lai hóa, 7, 8, 10, 112 Succinimid, 126, 182 Sulfadiazin, 171 Sulfamethoxazol, 126 Sulfanilamid, 136, 170, 171 Sulfathiazol, 171 Sulfon hóa, 144, 151,229,233 Sulfonamid, 93, 106, 134 Sulfonyl chloride, 87, 93, 106, 220 Sulfoxazol, 171 Sumatripan, 260 T Tác nhân ái nhân, 82, 83, 86, 87, 91, 96, 107, 111, 1 13, 114, 134, 135, 141, 147, 153, 186, 194, 195, 197-202, 208, 211-219, 221-226, 235, 237 Tác nhân Gilman, 79, 82, 83, 95, 217, 228 Tác nhân Jones, 241 Tác nhân Kovac, 159 Tác nhân oxi hóa, 90, 239, 240, 241, 242 Tác nhân Tollens, 242, 269, 242, 269 Tác n h â n Wittig, 197 Tách loại 1,2, 203 Tách loại bậc nhất, 204 Tách loại syn, 207 Tách loại [3, 203 Tâm bất đối, 61, 63, 65, 66, 181, 307 Tâm chiral, 62, 248 Tâm lập thể, 62, 65, 66 Tannin, 312, 320, 321 Tautome ceto-enol, 92, 191 Taxol, 126, 252, 297 Taxus brevifolia, 252, 297 Terpenoid, 251, 253, 262, 277, 285-288 Tert-Butanol, 207,211 Testosteron, 93, 307, 308, 310, 311 Tetrahydrofuran (THF), 88, 89, 138, 140, 145, 190,192 Tetrahydroisoquinolin, 157 Tetraterpen, 287, 297, 304 Tetroxide osmi (0s04), 237, 238 Tác nhân Grignard, 79, 82, 83, 87, 99, 114, 196 Thalidomide, 67 Thay đổi cấu hình, 214, 221, 248 Thế ái điện tử, 115, 120, 121, 123-125, 130, 134, 137, 143-146, 149, 151-153, 157-159,211, 229, 231, 232 Thế ái nhân, 82, 100, 101, 104, 147, 149, 150, 153, 154, 157, 21 1, 213, 218, 221, 224, 226-228 334

Theobromin, 153, 261 Theophylin, 153 Thiamin (vitamin Bl), 148 Thiazol, 140, 148-150 Thiol, 88 Thionyl chlorid (SOC12), 87, 93, 100, 106, 107, 148, 219, 225 Thiophen, 138, 139, 141-144, 150, 151 Thoái phân Hofmann, 93 Threonin, 165, 168 Thuốc sulfa, 136, 170, 171 Thuốc thử Lucas, 219 Thuốc thử Tollens, 33, 269 Thủy phân, 25, 30, 68, 69, 79, 95, 99-101, 104, 106, 107, 129, 161, 173, 192, 197, 199, 201222, 224, 228, 234-236, 238, 240, 272-274, 277-281, 286, 321 Thymin, 151, 152, 160, 162-164 Thymol xanh, 32 Tính acid, 17, 19, 20, 23, 25, 27-31, 82, 86, 88, 91, 98, 112, 114, 129, 154, 169, 202, 279, 321 Tính ái nhân, 87, 88, 91, 95, 111, 198, 208, 214, 215,246 Tính base, 16, 17, 20, 25, 29, 30, 86, 91, 101, 106, 132, 133, 148, 150, 169, 208,214,254,258 Tinh bột, 264. 271, 272, 273, 274 Tinh dầu, 67, 287, 313 Tính tan, 59 Tính thơm, 71, 137, 141, 148, 150, 172 Tocopherol (vitamin E), 183, 297 Toluen, 36, 44, 125, 126, 183, 246 Tổng họp Feist-Benary, 143 Tổng hợp chọn lọc lập thể, 185, 186, 207, 309 Tống họp ether Williamson, 216 Tổng họp Friedlnder, 156 Tổng hợp Hantszch, 142 Tông hợp Haworth, 137 Tổng họp indol Fischer, 60, 100, 225, 265 Tông hợp Leimgruber, 158 Tổng hợp Paal-Knorr, 142 Tổng hợp Pictet-Spengler, 157 Tổng hợp Skraup, 156 Tosyl ciòrid (TsCl), 242 Tosylat, 87, 104, 113, 218, 220, 221, 242 Triethylamin, 81,219, 220, 226, 227 Trimethylamin, 131 Trioxid cromic, 240 Triphenylphosphin oxid, 198 Triterpen, 282, 287, 301, 304 Tropan, 257, 258

Bang tra từ Trung hòa, 2, 5, 1 1, 14, 23, 25, 26, 31, 32, 169, 195, 197, 200, 214, 219, 222, 224 Tryptamin, 260, 261 Tryptophan, 165, 168,260 Tương tác diaxial, 57 Tương tác lưỡng cực-lưỡng cực, 76 Tương tác nội phân tử, 12, 13, 90, 199, 200, 201, 206, 225, 235, 236, 266 Tương tác thụ thê-thuôc, 13 Tương tác tĩnh điện, 9 Tyrosĩn, 165, 168, 249, 250, 258, 278

u Uracil, 151, 152, 153, 160, 164 Uridin, 160, 277 V

Valin, 165, 168, 278 Vị trí equatorial, 57 vicinal (vic)-dihalid, 81, 113, 192, 193, 194,210 Vincristin, 252

Vinyl halid, 187, 210 Vitamin A, 297, 305, 306 Vitamin c (acid a sc o rb ic ), 148, 183, 276 Vitamin D, 249, 250, 306, 309 Vitamin E (oc-tocopherol), 183, 297 Vitamin K, 297 Vòng ngưng tụ, 78, 109, 116, 155, 306 X

Xà phòng hóa, 235 Xaríthin, 153, 154, 155, 262 Xen phủ ơ, ] 0 Xúc tác acid, 26, 87, 90, 99, 100, 104, 152, 189192, 195, 198-200, 202, 218, 221-225,229, 230,

234 -236 , 249, 309

Xúc tác Adams t (P t0 2 ), 184 Xúc tác Lindlar, 185 Y

Ylid (Phosphor ylid), 197, 198

335

CÔNG TY TNHH MỘT THÀNH VIÊN NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC CHI NHÁNH TẠI THÀNH PHÔ Hồ CHÍ MINH Địa chỉ: 699 Trần Hưng Đạo p .l Q.5 TP. Hô Chí Minh Điện thoại: 39235648

Fax: 39230562

Email: [email protected] ]ộ[ )ộí

HÓA HỮU Cơ

Chịu trách nhiệm xuất bản: HOÀNG TRỌNG QUANG TRẦN THÚY HỒNG Biên tập: MINH HÀ

In 1.000 cuốn khổ 2 1 ,5x28cm tại C ô n g ty CP In T h a n h Niên, s ổ 62 Trần Huy Liệu , Q. Phú Nhuận, TP. HCM. Số đăng kỷ kế hoạch xuất bản: 6 3 3 -2 0 1 1/CXB/7-88/YH ngày 20/6/2011. Số xuấ t bản: 2 3 7 /Q Đ -Y H ng à y 24/6/2 0 1 1 . In xong và nộp lưu ch iể u quý IV /2 0 1 1.

PHẠM NGUYÊN I “Luôn cam kết về Chất lượng Sản phẩm và Dịch vụ Hậu mãi ” Đại diện phân phôi HPLC (Luna

Mỹ D

USP phases, Gemini

-

pH method, Synergi - Entire

Polarity Spectrum), (SPE (Strata-X), GC (ZB), Ezfaast (kit phân tích nhanh amino axít)

Í

Mltech

-

\ y

HPLC (Alltima, Apollo,Prevail), SPE (Extract-Clean), GC (AT) , phụ tùng sac ký. WWW. ELSD. com HPLC (Nucleosil,

Đức

Nucleodur),GC (Optima),

LLE (XTR),

SPE

(Chromaùonơ), phụ tùng sắc ký Chromafil Syringe filter. Water analysis, rapid test.

J.T.Baker

IV f-

y

TW

J.T Baker/ Mallinckrodt: Hoá chất tinh khiết (ACS; BAKER ANAL YZED; HYDRA-POINT), dung môi, m uối đệm sắc ký (HPLCGradient; LC/MS; UL TRA RÉSI-ANAL YZED). PanExcea ™: Nguyên liệu Dược cao cấp. Kit ELISA (Bioo- Mỹ) phân tích dư lượng: Chloramphenicol; Nitrofurans(AOZ, AMOZ, SEM,AHD): Leuco/ Malachite green; BetaAgonist; Fluoroquinolones; Aỉlatoxin; Histamin; Saxitoxin (PSP/ASP). Kit ELISA (TABP- TW) phân tích dưiượng: Chloramphenicol (CAP); Nitrofurans (AOZ); Kit phân tích nhanh Clenbuterol/ Salbùtamói/ Ractopamine; Enrofloxacin; WSSV. M ôi trường kiểm nghiệm vi sinh (khô; lỏng; pha sẵn PRONA-

/ 7

^

C O N D A

TBN

RODAC, PRONACULTURE; nhanh CHROMOGENIC). Chất lượng hàng đầu Châu Au theo tiêu chuẩn (ISO, EP, USP. FDA. APHA. AOAC và CeNAN).

Mỹ

rmrmrmv ị )ức

Nhà cung cấp chính thức Chuẩn đối chiếu USP tại Việt Nam Chai, nắp, septa, insert cho các loại autosampler, pha chất chuẩn, lưu mẫu nơ:

ĩru số chính công to:

Chí nlỉẳnh Hà Nõi:

Chì nhánh cần

34/6 Yên T h ế , Q , T i n Binh

42C P h í Ỹê n Ph ụ,

Số' 1 , Q l 9 1 B , dường 3/2

1 7 Nguyễn Cồng Trứ

Tp. HCM, Việt Ham

Q. Ba Đ ìn h , Hà Nội

VPĐD M Cà Mau:

Q , Hỉnh K iề u , T p . cẩn Thứ

p . 8 , T p . Cà Mau

Tel: (&4 8) 3843 8248 (Stines) Tai: (84-4) 3715 1357 Fax: (84-8) 3848 5653 Far <84-4) 3715 1358

Tel: {84-710) 3739 545 Fax: (84-710) 3739 646

Tel: 184*780) 3581 838

'HAM NGUYEN

m!o@phamnguyen,CGm.vn

[email protected]

tam au@ pham nguysn.eom .vn

RADING CO.,LTD

Chuyên cung cấp thiết bị, vật tưKHKT, vật tư tiêu hao sắc kỷ, dung môi, hóa chất tinh khiết

h3 -noi@ pham nguyen.com ,vn

Fax: (8 4-78 0) 3581 839

KIỂM TRA Dư LƯỢNG KHẮNG SINH, HOÁ CHAT, ĐỘC Tố NAM, VI SINH TRONG THƯC PHẨM, THỦY HẢI SẢN, THỨC ẨN CHĂN NUỐI... Maxsignai Chloramphenicol (CAP) ELISA Kit M axsigna! N itrofurans (AOZ/AMOZ) ELISA Kit B IO O S C IE N T IF IC ' *4 *XI «M' XC I C K N C C r o m M r c

M axsigna! M alachite G re e n (MG/LMG) ELISA Kit M axsignal C len b u tero l/ S a b u ta m o i ELISA Kit M axsignal Histamine E n zy m atic A ss a y Kit - MALACHITE G REEN PH Â N T ÍC H TỐNG MG/LMG

- CHUẨN BỊ MẢƯ AOZ/AMOZ NHANH: 3 GIỜ - PHÂ N TÍC H NHANH PROTEIN TRONG SỮA *KHỒNG ẢNH HƯỞNG BƠI MELAMlNEfc

MaxSignal” No-Mel Milk Total Protein Assay Kit

TAIWAN ADVANCB BIO-PHARM

C hloram phenicol (CAP) ELISA Kit N itrofurans
Quinolones ELISA Kit

Phân tích nhanh Beta-Agonist (lOphút) Phân tích nhanh Chloramphenicol (ìophút)

- ROMER LABS CHUYÊN GIA PHÂN TÍCH MYCOTOXIN (Aflatoxin, Ochratoxin, Fumonisin, DON, T2 Toxin và Zearalenone) - CỘT ÁI Lực MIỀN DỊCH CHO PHẢN TÍCH ĐỘC TỐ NẤM (IAC Starline), MycoSep, MultiSep - A graQ u an t® M e la m in e S e n s it iv e ELISA

ii

Môi trường vỉ sinh (khô; lỏng; pha sẵn PRONA-RODAC,

PRONACULTURE; nhanh CHROMOGENIC) NMMMM

Chất lượng hàng đầu Châu Au theo tiêu chuẩn (ISO, EP, USP, FDA, APHA, AOAC và CeNAN).

Food Testing Lab M A X (2 |S i g n a l

245 Nguyễn Văn Công, Gõ vấp * Tel: (84.8) 3921 0019 - Fax: (84.8) 3921 0020 Website: www.phamnguyen.com.vn * www.elisa.com.vn * www.sacky.com.vn

PRODUCT PROFILE PanExcea™ Performance Excipients for Immediate Release Applications

PanE cea

Performance Excipients

Introduction PanExcea™ perform ance excipients are m a nufactured using novel particle engineering technology and provide m u ltifunctional perform ance, w hich enables fast and e fficie n t drug developm ent and m anufacturing. The PanExcea fam ily of pe rfo rm a n ce excipients features hom ogeneous particles engineered to enable your Quality by Design (QbD) drug form ulation initiatives, w hile reducing form ulation com plexities. All p roducts in the PanExcea perform ance excipients p ro d u ct line are com prised of highly characterized, w idely used Generally Recognized As Safe (GRAS) pharm aceutical materials. Full regu­ latory suppo rt is provided fo r cu sto m e r applications.

SEM of IVIHC300G

Increased Revenues and Shortened Time ỈD Market PanExcea perform ance excipients im prove supply chain, m anufacturing, and regulatory e fficie n cies— speeding your produ ct to market, w hile re ducing your ow nership costs and increasing your revenues. • Im plem entation of d ire ct com pression will elim inate wasteful w et or d ry granulation steps and reduce com plexity • Sim plified m an ufacturin g processes m inim ize regulatory costs and q uality issues • Reduced supply chain co m p le xity elim inates costs associated w ith d istribution, materials handling, quality co n ­ trol, and regulatory com pliance

Increased Formulation Flexibility with Rapid Formulation Development PanExcea perform ance excipients fo r im m ediate release applications have been designed w ith filler, binder, and disintegrant to provide increased excipient fu n ctio n a lity or “all in one” excipients th a t enable robust and sim plified form ulation developm ent processes. • Variable API loading ca p a b ility o f 5% to 75% • Extensive API com patib ility 0 A ccom m odates addition of auxiliary excipients • S im plified d rug form ulations • Potential to reduce tablet size and volum e o f excipients used

Enhanced Applications Performance These ready-to-use PanExcea perform ance excipients are m anufactured to assure consistency from lot-to-lot as well as hom ogeneity throughout the lot, assuring you of tablet content uniform ity and robust tableting processes.

Mallinckrodt Baker

PRODUCT PROFILE PanExcea™ Performance Excipients for Immediate Release Applications

• Increases d rug loading capability as a result of the novel particle m orphology • Optimized powder flow characteristics enable direct com pression with high speed tableting to enhance productivity • Delivers high com pressibility for robust tableting of all Biopharm aceutical Classification System (BCS) API categories • Provides desired disintegration tim es with exceptional tablet hardness PanExcea perform ance excipients are optimized to facilitate efficient m anufacturing of im m ediate release drug fo rm u ­ lations using direct com pression. The products may be directly form ulated with all classifications of Active Pharma­ ceutical Ingredients (API’s) and accom m odate dilution with, or addition of, auxiliary excipients as needed.

P a n E c e a Performance Excipients for Immediate Release (IR) Overview Table 1. PanExcea IR P erform ance Excipients O verview Product Name MHC300G

Product Number 4 4 8 9 -0 8

Product C o n tain er/S ize 25 kg fiber drum

Product Functionality Filler, binder and disintegrant

Product Com position* Compendial grades of MCC, HPMC and CPVD

* MCC = m icrocrystalline cellulose; HPM C = hydroxypropylm ethylcellulose; CPVD = crospovidone. All raw m aterials are cG M P -m anu factured, com pend ial grades and are cu rre n tly listed in th e FDA Inactive Ingredient Guide (IIG List)

For your regulatory convenience and p ro d u ct safety, PanExcea pe rfo rm a n ce excipient M H C 3 0 0 G is residual solvent and Bovine S pongiform E ncephalopathy (BSE) free.

PanExcea MHC3ŨŨG Typical Properties Table 2 . PanExcea M H C 3 0 0 G Typical P roperties C h aracteristic True Density Angle of Repose Flowability index*

Results 1.54 g/cc Less than 35 degrees Greater than 85

C h aracteristic Compressibility Hausner Ratio D50

Results Less than 20% Less than 1.25 115 ụm

* Perform ed on a Hosokawa Powder Tester, Model PT-S, w hich uses th e m ethods o f Carr to analyze flow ability

Please contact Mallinckrodt Baker at 8 0 0 -9 4 3 -4 7 4 7 (within the U.S.) or 9 0 8 -3 2 9 -9 9 1 0 (outside of the U.S.) or WWW. mallbaker.com/panexcea for more information regarding PanExcea performance excipients or to collaborate on your specific drug formulation challenges. Mallinckrodt Baker’s applications support team is available to enable your success. U nited S tates M a llin c k ro d t B aker, Inc.

Europe M a llin c k ro d t B aker

222 Red School Lane Phillipsburg, NJ 08865 Tel: 1-800-582-2537 within U.S.; 1-908-859-2151 Fax: 908-859-6905 E-mail: [email protected] www.mallbaker.com

Teugseweg 20 P.O. Box 1 7400 AA Deventer The Netherlands Tel: 31-570-687500 Fax: 31-570-687574 E-mail: [email protected] www.mallbaker.com

B.v.

M a la y s ia M a llin c k ro d t B aker Sdn. Bhd.

M exico M a llin c k ro d t B aker

A-1201-2, 12th Floor, Kelana Brem Tower 1 Jalan ss 7/15, Kelana Jaya, 47301 Petaling Jaya, Selangor, Malaysia Tel: 603-78030378 Fax: 603-78030405, 603-78045427 E-mail: [email protected] www.mallbaker.com

Fracc. Industrial Esfuerzo Nacional Xalostoc CP 55320 Ecatepec Estado de Mexico Mexico Tel: 5255-5699-0250 Fax: 5255-5755-2585 E-mail: [email protected] www.mallbaker.com

Trademarks are owned by Mallinckrodt Baker, Inc. unless otherwise noted. Lit #7001 5K /09-09 © 2 0 0 9 Mallinckrodt Baker, Inc. All rights reserved. Printed in U.S.A.

Mallinckrodt Baker T I'M allin ck ro d t k A CHEMICALS

s.A.

de

c.v.

TT Thông tin - Thư viện

CÔNG TY TNHH MỘT THÀNH VIÊN NHÀ XUẤT BẰN Y HỌC CHI NHÁNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Địa chỉ: 699 Trần Hưng Đạo - P.1 - Quận 5 iện thoại: 08.3923 5648 - Fax: 08.3923 0562 Email: [email protected]

k

0

0

0

Ũ 4 8