Paniagua Estévez, Manuel Eusebio. Gastroenterología y hepatología clínica/ Manuel Eusebio Paniagua Estévez, Felipe Neri Piñol Jiménez.-- La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2015. 386 p. : il., tab. (Gastroenterología).
Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatías, Diagnóstico Clínico, Técnicas y Procedimientos Diagnósticos Piñol Jiménez, Felipe Neri coaut. WI 141
Edición: Ing. José Quesada Pantoja Diseño de cubierta y viñetas: D.I. José Manuel Oubiña González Diseño interior: Ing. José Quesada Pantoja, Téc. Yamilé Hernández Rodríguez y Lic. María de los Ángeles Pacheco Gola Ilustración de cubierta: Marcos Rubén Ramos Mesa Ilustraciones: D.I. José Manuel Oubiña González e Ing. José Quesada Pantoja Emplane: Ing. José Quesada Pantoja
© Manuel Eusebio Paniagua Estévez y Felipe Neri Piñol Jiménez, 2015 © Editorial Ciencias Médicas, 2015
ISBN 978-959-212-973-3 Tomo VIII ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa
Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado La Habana, 10400, Cuba Correo electrónico:
[email protected] www.ecimed.sld.cu
Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro,† eminencia de las ciencias médicas, profesor de mérito y de la gastroenterología cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo incondicional, su superación constante permitió enriquecer a todos sus discípulos los conocimientos de la gastroenterología bajo su dirección y a su vez ponerlo al servicio de nuestro pueblo y de toda la humanidad. Padre de la Gastroenterología Cubana.
AUTORES PRINCIPALES
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
AUTORES
Dra. C. Vivianne Anido Escobar Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Lissette Chao González Doctora en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Máster en Urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. C. Enrique Arus Soler Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Bienvenido Gra Oramas Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Titular y Consultante. Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Jesús Barreto Penié Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. María Elena González López Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dr. C. Miguel González-Carbajal Pascual Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Nery González Lazo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Oncología y Rabiologia. Dra. Amada Belkis Palomino Besada Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica Superior. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torrez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Lidunka Julia Valdés Alonso Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular. Máster en Urgencia Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Gladys Abreu Suárez Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Calixto García. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana. Dr. Carlos Zenen Acanda Gálvez Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente. Máster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Pedro Almirall Carbonell Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Epidemiología. Centro Municipal de Higiene, Epidemiología y Microbiología. Hospital Universitario Manuel Fajardo. Dr. Jordi Alonso Soto Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Mónica Álvarez Mesa Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Dr. Jorge Luis Álvarez Álvarez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de Ciencias Médicas de Pinar del Río. Dr. Francisco de Jesús Aguilar Martínez Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Gloria Astencio Rodríguez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Bioética. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Alejandro Areu Regateiro Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Francisco Bandera Tirado Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras González Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Lisset Barroso Márquez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Educación Médica. Máster en Urgencias Médicas en Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García.
Dra. Natacha Jessika Berland de León Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Máster en Procedimientos Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Ibis Beltrán Pérez Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. C. Miguel Blanco Aspiazú Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J Finlay. Dr. Julián Brown León Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Luis Calzadilla Bertot Especialista I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología, Profesor Instructor, Investigador Auxiliar, Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Lic. Yulia Clark Feoktistova Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. Máster en Bioquímica. Centro Nacional de Genética. Dra. Dania Camejo Orozco Especialista de I Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Carlos Castañeda Guillot Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Lucía Iñiguez, Holguín. Dr. C. Roberto Cañete Villafranca Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Parasitología. Centro Provincial de Higiene, Epidemiología y Microbiología, Matanzas. Dr. Raúl Chávez Vega Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Jorge Miguel Correa Padilla Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Anestesiología. Profesor Auxiliar. Máster en urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Lilia de la Torre Navarro Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. C. María de la Caridad Montalvo Villalba Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Inmunología. Asistente. Investigadora Titular. Máster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Carmen Dorvigny Scull Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Pilar Escobar Capote Especialista de I Grado en Gastroenterología. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Angelina Díaz Bustelo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dra. Ingrid Doménech Cañete Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Janet Domínguez Cordovés Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Zaily Dorta Guridi Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Gladys Escalante Collazo Especilalista de I Grado en Microbiología. Asistente. Hospital Universitario Miguel Enrique. Dr. Ángel Arturo Escobedo Carbonell Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Máster en Epidemiología. Máster en Ciencias de la Comunicación. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dra. Anayda Fernández Naranjo Especialista de II Grado en Anatomía Humana. Profesora Titular. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante de Pediatría. Investigadora Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dr. Eduardo Frei Morera Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Enrique Galbán García Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Epidemiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Narmys García Casanova Especialista I Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Jorge Luis García-Menocal Hernández Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Elsa García Bacallao Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Elsy Valentina García Jordá Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. Wladimiro Francisco García Pérez Especialista de I Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. Martha María Gámez Escalona Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Díaz Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. C. Julio César Hernández Perera Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. José Ángel González Valdés Especialista de II Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Administración de Salud. Profesor Titular y Consultante. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana.
Dr. Héctor Ruben Hernández Garcés Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Juan Rafael González Cansino† Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante. Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Licet González Fabián Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Maximino Juan González Torres Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Pedro Pablo González Rojas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. Olga Marina Hano García Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición de Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Mayte Hernández Domínguez Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Clínica del MININT. Dra. Norma Ivet Hondal Álvarez Especialista de I Grado en Pediatría. Instructora. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. C. Mirtha Infante Velázquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto. Dr. Narciso Argelio Jiménez Pérez Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dr. Rafael Latour Ramos Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Hanoi Hernández Rivero Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Deyanira la Rosa Hernández Especialista de I Grado en Inmunología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Hermidio Hernández Mulet Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jean Le’Clerc Nicolás Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Anely Rosalia León Columbié Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procederes Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino Lora Torres, Santiago de Cuba. Lic. Adlín López Díaz Especialista en Física Médica-Nuclear. Instructora. Investigadora Agregada. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Francisco Fidel Llorente Llano Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Guillermo Llanes Díaz Especialista de I Grado en Coloproctología. Máster en Infectología. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Antonio Más Páez Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Rolando Martínez López Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Ludmila Martínez Leyva Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dra. Yadina Martínez Pérez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejías Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Sheyla Moret Vara Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dr. C. Agustín Meinardo Mulet Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Máster en Medicina Natural y Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Lenin, Holguín. Dra. Daisy Naranjo Hernández Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Ciencias Médica de La Habana. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Yoel Navarro Garvey Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Instructor. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. Guillermo Noa Pedroso Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar Especialista en I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Amauri Lázaro Noda Albelo Especialista de I Grado en Inmunología Clínica. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Pediátrico Eliseo Noel Caamaño.
Dr. Juan Carlos Millán Marcelo Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar y Principal de la Maestría Infectología y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Pérez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo Especialista de II Grado en Histología. Profesora Titular. Máster en Ciencias. Universidad Médica de La Habana. Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Universidad de Ciencias Médicas. Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dra. Marlen Pérez Lorenzo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto.
Dra. Zoe Robaina Jiménez Especialista de II Grado en Genética Clínica. Asistente. Centro Nacional de Genética. Dra. Adelaida Rodríguez de Miranda Especialista de II Grado en Nutrición. Instructora. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Martha Rodríguez Acuña Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Lester Rodríguez Paleo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Departamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Pérez Llorente Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico 10 de Octubre.
Dra. Maylin Rodríguez Pérez Especialista de I Grado en Microbiología. Instructora. Máster en Parasitología. Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. Frank Pérez Triana Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. C. Rolando Pereiras Costa Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Rafael Pinilla González Especialista de II Grado en Cirugía. Profesor Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. C. Miguel Ángel Rodríguez Allende Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. José Ángel Rosales Carrazana Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Alejandro Roque Valdés Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Hansell Quesada Carvajal Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dra. Caridad Ruenes Domech Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Luis Lázaro Rivera Reimon Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. C. Marcia Samada Suárez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Instructor. Investigador Agregado. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Saúl Segundo Armenteros Terán Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. César Emilio Silverio García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Pediátrico William Soler. Dra. Raquel Lázara Toledo Padilla Especialista de II Grado en Gastroenterología Pediátrica. Hospital Universitario Julio Trigo. Dra. Ana Luisa Torres González Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Boris Luis Torres Cuevas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. María Elena Trujillo Toledo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dr. C. José Carlos Ugarte Suárez Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Dayana Ugarte Moreno Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Rodolfo Valdés Landaburo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Dr. Héctor Vega Sánchez Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Cira Juana Velasco Elizalde Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Oscar Manuel Villa Jiménez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor Investigador Agregado. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Alí Abdel Yasells García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Atención Integral al Adulto Mayor. Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García.
PRÓLOGO
Tenemos el placer de prologar la primera edición del libro Gastroenterología y hepatología clínica por autores cubanos, el que contribuirá a la formación de la nueva generación de especialistas en ese país y en todo el continente. Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piñol me solicitaron que escribiera este prólogo, me sentí verdaderamente muy honrado y acepté gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterología y hepatología clínica en un formato “manual” por vez primera en Cuba, respondió a dos objetivos fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología y proporcionar, además, a todos los médicos residentes en la especialidad, una información actualizada y eficiente, sobre las condiciones clínicas que con mayor frecuencia sitúan al paciente en una situación delicada o amenazante para la vida. Siguiendo el mismo patrón que caracteriza el programa cubano de formación en gastroenterología, esta obra está estructurada en varios tomos, donde prestigiosos autores repasan los temas más importantes de la especialidad. El libro proporciona información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden ser el origen de síntomas gastroenterológicos. Esta es la razón por la que se incluyen capítulos dedicados a enfermedades sistémicas, embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran interés. A tenor del empleo de las nuevas tecnologías diagnósticas y terapéuticas, se incluye, además, un capítulo de anestesia y sedación. El espíritu del texto permitirá que se convierta en un libro de consulta, con un formato sencillo, de manejo fácil, donde se encuentren rápidamente los temas de interés en un momento dado. Todos los capítulos han sido redactados por autores con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico, basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan con los años. No podemos dejar de mencionar que la publicación de este libro es el mejor homenaje que sus discípulos compatriotas pueden hacer al profesor y maestro de la Gastroenterología Americana, fundador de la especialidad en Cuba, Raimundo Llanio Navarro.†
Por último, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elogio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titánica en cualquier país de nuestra América Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.
Dr. Henry Cohen Profesor de Gastroenterología Secretario General de la Academia Nacional de Medicina Past Presidente de la Organización Mundial de Gastroenterología Maestro de la Gastroenterología Americana
PREFACIO
La formación de gastroenterólogos en Cuba requiere de un texto básico que facilite a los residentes la adquisición de conocimientos y la actualización de los que ya poseen, lo que constituye la principal motivación para la edición de Gastroenterología y hepatología clínicas, primer proyecto docente elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología. De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en varios tomos que se dedican a la gastroenterología clínica y a la hepatología clínica. Por razones de carácter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus respectivos capítulos, acompañados estos de la bibliografía consultada. Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnósticos: ecoendoscopia, magnificación, cromoendoscopia, anestesia y sedación endoscópica, entre otros) y se han reordenado otros (esófago de Barret, Helicobacter pylori y enfermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cánceres digestivos, tratamiento de las enfermedades biliares y pancreáticas, trasplante hepático, entre otros). Al actualizar los contenidos, también se han uniformado los capítulos y se le ha dado mayor relevancia al diagnóstico: cuadro clínico, exámenes complementarios, terapéutica, pronóstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que fue posible y según las evidencias científicas disponibles, se han incluido las experiencias de los autores cubanos. Se ha considerado de interés proporcionar información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden originar síntomas digestivos, elaborada por autores de todo el país, con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. La mayoría de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores en ciencias médicas, másteres, y también participó un elenco representativo de especialistas jóvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicación con la Sociedad Cubana de Gastroenterología. La obra es fruto de una exhaustiva revisión bibliográfica de la literatura nacional e internacional, lo que permitió encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando la síntesis y los objetivos prácticos. El espíritu del texto es que sea un libro de aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fácil manejo, donde se encuentre rápidamente la información requerida. Al propio tiempo, que resulte de interés para la actualización de internistas, cirujanos, médicos generales integrales, entre otros. Esta edición impresa estará disponible en versión electrónica en la página web www.sld.cu/sitios/gastroenteología/, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante. Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el entusiasmo que impone a su trabajo informático. Agradecemos a la Editorial de Ciencias Médicas todo su apoyo para la presente edición, tanto impresa como en la versión electrónica, que ha permitido alcanzar uno de los objetivos más importantes de la Sociedad Cubana de Gastroenterología y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida en la década de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de la Gastroenterología Cubana: el Profesor de Mérito y Dr. C. Raimundo Llanio Navarro.†
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
CONTENIDO GENERAL
PARTE I. Células, hormonas, neuropéptidos y sistema inmune del aparato digestivo PARTE II. Semiología en gastroenterología PARTE III. Métodos especiales de diagnóstico en gastroenterología PARTE IV. Nutrición en gastroenterología PARTE V. Enfermedades sistémicas en enfermedades digestivas PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas PARTE VII. Esófago PARTE VIII. Estómago y duodeno PARTE IX. Intestino delgado PARTE X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino PARTE XI. Intestino grueso PARTE XII. Parasitismo intestinal PARTE XIII. Hepatología clínica PARTE XIV. Vesícula biliar y vías biliares PARTE XV. Páncreas
CONTENIDO
Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares/ 2539 Capítulo 176. Anatomía, histología y fisiología de las vías biliares y la vesícula/ 2539 Vías biliares/ 2539 Vesícula biliar / 2545 Bibliografía/ 2547 Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas/ 2548 Anomalías congénitas de la vesícula biliar/ 2548 Anomalías congénitas de vías biliares extrahepáticas/ 2549 Afecciones del árbol biliar y de la vesícula biliar en la edad pediátrica/ 2550 Trastornos de las vías biliares extrahepáticas/ 2553 Perforación espontánea del colédoco/ 2558 Síndrome de taponamiento biliar (Bile Plug Syndrome)/ 2559 Síndrome de la bilis espesa (Inspissated Bile Syndrome)/ 2559 Colangitis esclerosante primaria en lactantes y niños/ 2559 Quistes del colédoco/ 2561 Dilatación congénita de los conductos biliares intrahepáticos (enfermedad y síndrome de Caroli)/ 2564 Escasez de conductos biliares interlobulares no sindrómica/ 2565 Síndrome de escasez de conductos bilares interlobulares (síndrome Alagille o displasia arteriohepática)/ 2566 Colelitiasis/ 2569 Colecistitis calculosa/ 2570 Colecistitis acalculosa / 2571 Hidropesía aguda de la vesícula biliar/ 2571 Bibliografía/ 2572 Capítulo 178. Trastornos de la motilidad de la vesícula y de vías biliares/ 2574 Clasificación/ 2574 Bibliografía/ 2580
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares/ 2582 Composición y formación de la bilis/ 2582 Secreción biliar/ 2583 Metabolismo de los ácidos biliares/ 2583 Circulación enterohepática de los ácidos biliares/ 2585 Función de la bilis/ 2587 Trastorno de la circulación enterohepática/ 2587 Colestasis / 2590 Algoritmo diagnóstico de colestasis/ 2595 Bibliografía / 2597 Capítulo 180. Litiasis biliar/ 2598 Epidemiología / 2598 Patogenia / 2600 Clasificación / 2602 Diagnóstico clínico/ 2603 Colecistitis aguda/ 2605 Colecistitis crónica/ 2605 Colecistitis gangrenosa/ 2606 Colecistitis enfisematosa/ 2606 Perforación vesicular/ 2606 Vesícula en porcelana/ 2607 Adenocarcinoma vesicular/ 2607 Colesterolosis/ 2607 Colédocolitiasis o litiasis coledociana/ 2607 Síndrome de Mirizzi/ 2612 Colangitis aguda/ 2614 Fístulas biliares por colelitiasis/ 2615 Bibliografía / 2623 Capítulo 181. Síndrome poscolecistectomía/ 2625 Métodos quirúrgicos y exploratorios durante la excéresis de la vesícula biliar / 2625 Epidemiología / 2625 Clasificación / 2625 Etiología / 2626 Fisiopatología / 2626 Diagnóstico clínico/ 2629 Exámenes complementarios/ 2630 Complicaciones / 2630 Tratamiento/ 2632 Prevención y pronóstico/ 2632 Bibliografía / 2633
Capítulo 182. Colecistitis alitiásica/ 2635 Colecistitis alitiásica/ 2635 Bibliografía/ 2641 Capítulo 183. Colangitis esclerosante primaria/ 2642 Epidemiología/ 2642 Clasificación/ 2642 Etiología / 2643 Patogenia / 2643 Diagnóstico clínico/ 2644 Exámenes complementarios/ 2645 Diagnóstico histológico / 2646 Diagnóstico diferencial / 2647 Complicaciones y enfermedades asociadas/ 2647 Tratamiento / 2647 Bibliografía/ 2648 Capítulo 184. Estenosis benignas de las vías biliares/ 2650 Etiología / 2650 Clasificación/ 2650 Estenosis inflamatorias primarias/ 2650 Estenosis secundarias/ 2651 Estenosis biliares poscirugía a excepción del trasplante hepático/ 2652 Etiología / 2652 Estenosis biliares postrasplante hepático/ 2653 Clasificación / 2653 Colangiopatia asociada al sida / 2653 Estenosis biliares secundarias a pancreatitis crónica/ 2654 Odditis o esfinterítis esclerorretráctil/ 2654 Tratamiento / 2655 Bibliografía / 2658 Capítulo 185. Colangitis/ 2659 Clasificación / 2659 Colangitis aguda/ 2659 Colangitis recurrentes/ 2662 Bibliografía / 2663 Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas/ 2664 Clasificación/ 2664 Tumor de la vesícula biliar/ 2665 Metástasis a la vesícula/ 2666 Carcinoma ampular/ 2666 Patogenia/ 2667 Tumores de la vía biliar principal/ 2670 Colangiocarcinoma de las vías biliares/ 2670 Bibliografía/ 2676
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares. Otras causas de obstrucción biliar/ 2678 Pólipo de la vesícula biliar / 2678 Adenomas y papilomas / 2678 Pólipos de colesterol / 2679 Pólipos inflamatorios/ 2680 Pólipos misceláneos / 2680 Pólipo y cáncer vesicular/ 2681 Adenomiomatosis / 2682 Colesterolosis/ 2684 Tumores biliares benignos de las vías biliares/ 2685 Adenoma biliar (colangioadenoma, colangioma benigno)/ 2686 Papilomatosis biliar/ 2686 Hamartoma biliar (complejo de Meyemburg) / 2686 Tumor de células granulares/ 2686 Otras causas de obstrucción biliar/ 2686 Hemorragia que drena por las vías biliares/ 2687 Pancreatitis crónica / 2687 Parasitosis / 2687 Cirrosis biliar secundaria / 2687 Bibliografía / 2688 Capítulo 188. Parasitismos biliares/ 2689 Epidemiología / 2689 Clasificación/ 2689 Clonorchiasis y Opistorchiasis/ 2690 Fasciolasis/ 2692 Ascaris lumbricoide/ 2694 Estrongiloidosis/ 2695 Criptosporidiosis/ 2696 Bibliografía / 2697 Parte XV. Páncreas/ 2699 Capítulo 189. Páncreas/ 2699 Embriología / 2699 Factores de crecimiento y marcadores / 2700 Anatomía / 2701 Estructuras ductales / 2703 Circulación / 2705 Drenaje linfático / 2705 Inervación / 2706 Histología / 2706 Bibliografía/ 2709 Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática/ 2710 Fisiología y secreción pancreática / 2710
Anatomía funcional/ 2710 Composición de las secreciones exocrinas / 2711 Funciones de las principales enzimas digestivas / 2713 Síntesis de la enzima digestiva y el transporte / 2714 Regulación de síntesis de proteínas / 2715 Regulación celular de la secreción enzimática / 2715 Fisiología del páncreas / 2716 Bibliografía/ 2722 Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia / 2723 Agenesia pancreática/ 2723 Hipoplasia pancreática/ 2724 Páncreas divisum/ 2724 Páncreas aberrante o heterotópico/ 2725 Quistes congénitos/ 2725 Anomalías anatómicas de la unión pancreático biliar/ 2726 Síndrome de Shwachman-Diamond/ 2726 Síndrome de Johanson-Blizzard/ 2728 Síndrome de Jeune/ 2728 Síndrome médula-páncreas de Pearson/ 2728 Síndrome de Iverson/ 2729 Pancreatitis en el niño/ 2729 Pancreatitis hereditaria / 2732 Pancreatitis familiar / 2732 Pancreatitis tropical / 2732 Defectos enzimáticos aislados del páncreas/ 2733 Seudoquiste pancreático / 2734 Bibliografía / 2734 Capítulo 192. Pancreatitis aguda/ 2735 Etiología / 2735 Clasificación / 2738 Fisiopatología / 2739 Diagnóstico clínico / 2741 Exámenes complementarios/ 2742 Predicción de pancreatitis aguda severa / 2744 Complicaciones / 2747 Tratamiento / 2748 Seguimiento / 2751 Bibliografía/ 2751 Capítulo193. Pancreatitis crónica/ 2754 Etiología/ 2754 Clasificación/ 2754 Fisiopatología/ 2755 Anatomía patológica/ 2764 Diagnóstico clínico/ 2766 Hallazgos al examen físico/ 2768 Exámenes complementarios/ 2769
Complicaciones / 2772 Pronóstico / 2775 Tratamiento / 2775 Pancreatitis autoinmune / 2782 Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria/ 2783 Pancreatitis tropical/ 2787 Bibliografía / 2787 Capítulo 194. Insuficiencia pancreática exocrina/ 2789 Clasificación/ 2789 Etiología/ 2789 Fisiopatología/ 2789 Diagnóstico clínico / 2790 Exámenes complementarios / 2791 Diagnóstico diferencial/ 2791 Complicaciones/ 2791 Tratamiento/ 2791 Bibliografía/ 2792 Capítulo 195. Tumores de páncreas/ 2793 Lesiones precursoras del cáncer pancreático / 2793 Etiología / 2794 Diagnóstico clínico / 2795 Exploración física/ 2796 Exámenes complementarios/ 2796 Bibliografía / 2812 Capítulo 196. Tumores quísticos del páncreas/ 2814 Epidemiología/ 2814 Clasificación/ 2814 Etiología/ 2815 Exámenes complementarios/ 2815 Diagnóstico clínico/ 2817 Tratamiento quirúrgico de las neoplasias quísticas pancreáticas/ 2821 Bibliografía/ 2822 Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas / 2824 Epidemiología/ 2824 Etiopatogenia/ 2825 Genética/ 2825 Clasificación/ 2826 Insulinoma/ 2826 Glucagonoma/ 2828 Somatostatinoma/ 2830 Vipoma/ 2832 Grfoma/ 2834 Estadificación / 2838
Evaluación pronóstica/ 2838 Tratamiento/ 2840 Bibliografía/ 2844 Capítulo 198. Fibrosis quística/ 2847 Clasificación/ 2847 Etiología/ 2847 Patogenia/ 2847
Diagnóstico clínico/ 2848 Exámenes complementarios/ 2851 Diagnóstico diferencial/ 2852 Tratamiento / 2852 Bibliografía/ 2853 Índice de materías/ 2854
Vesícula biliar y vías biliares
PARTE
XIV
Capítulo 176 ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y FISIOLOGÍA DE LAS VÍAS BILIARES Y LA VESÍCULA Dra. Narmys García Casanova
Vías biliares Anatomía Las vías biliares se inician en forma de diminutos canalículos biliares formados por los hepatocitos adyacentes. Estas estructuras revestidas de microvellosidades coalescen progresivamente formando conductillos, conductos biliares interlobulillares y conductos hepáticos mayores. Por fuera de la porta hepática, el conducto hepático principal se une al conducto cístico que procede de la vesícula biliar para formar el colédoco, el que drena en el duodeno. El hígado humano adulto tiene más de 2 km de conductos y conductillos biliares. Imágenes tridimensionales asistidas por computadoras, han estimado que el volumen de todo el sistema de conductos del hígado humano es aproximadamente de una media de 20,4 cm3. En estos estudios la superficie interna media se calcula sea de 398 cm2 ya que se magnifica aproximadamente 5,5 veces, por la presencia de microvellosidadesy cilios en la superficie apical de los colangiocitos que tienen una función importante en la regulación de sus funciones. Estas estructuras están lejos de ser canales inertes, son capaces de modificar el flujo biliar y la composición de manera significativa en respuesta a las hormonas tales como la secretina. Una característica general de estos conductillos biliares es su intimidad anatómica con la sangre portal y los vasos linfáticos, que potencialmente permiten el intercambio selectivo de materiales entre sus compartimentos. No se han observado diferencias ultraestructurales importantes existentes entre los colangiocitos que recubren los conductos biliares pequeños y los grandes, pero las propiedades funcionales son heterogéneas, por
ejemplo, los conductos biliares intrahepáticos mayores, están implicados en la secreción ductal de bilis regulado por la secretina (Fig. 176.1). Correspondientemente, el receptor de secretina y de ácidos ribonucleicos mensajeros intercambiador de cloruro-bicarbonato se han detectado en las grandes unidades de conductos biliares intrahepáticos.
Fig. 176.1. Anatomía del sistema biliar intrahepático.
2540 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares La secreción de bilis comienza a nivel de los canalículos biliares, la rama más pequeña del árbol biliar. Sus límites están formados por una membrana especializada en los polos adyacentes apicales de las células del hígado. Los canalículos forman una malla poligonal de canales entre los hepatocitos con muchas interconexiones anastomóticas (Fig. 176.2). Los conductos transportan bilis del hígado al duodeno donde hay una presión (100 mm H2O a 150 mm H2O), inferior a la presión secretora del hígado. La presión y el volumen de bilis dentro del sistema biliar están controlados por tres factores: – Velocidad del flujo de bilis del hígado a las vías biliares. – Grado de funcionamiento vesicular. – Actividad del esfínter de Oddi. La bilis atraviesa los canales terminales pequeños (canales de Hering), que tienen una membrana basal y están alineados en parte por los hepatocitos y en parte por los colangiocitos. Los canales de Hering formaun conducto a través del cual la bilis puede atravesar la placa limitante de los hepatocitos para entrar en los conductos perilobulilares o intralobulillares mayores. Estos miden menos de 15 µm a 20 µm de diámetro con lumen revestida por células epiteliales cuboidales. En el nivel más proximal, una o más células ductulares con forma fusiforme pueden compartir un lumen canalicular con un hepatocito, gradualmente, los conductos ductulares se alinean por dos a cuatro células epiteliales cuboidales a medida que se aproximan al canal portal.
Fig. 176.2. Secreción de la bilis.
La bilis fluye de las células lobulares centrales hacia las tríadas portales (de la zona 3 a la zona 1 del acino hepático). Los conductillos biliares terminales se cree que proliferan como consecuencia de la obstrucción crónica del conducto biliar extrahepático. Los conductos biliares interlobulares formar una red ricamente anastomosada que rodea estrechamente las ramas de la vena portal. Estos conductos biliaresson inicialmente de 30 µm a 40 µm de diámetro y están revestidos por una capa de epitelio cuboidal o columnar que muestra una arquitectura microvellosa en su superficie luminal. Las células tienen un prominente aparato de Golgi y numerosas vesículas, microfilamentos, microtúbulos, filamentos intermedios que participan en el intercambio de sustancias entre el citoplasma, bilis y el plasma a través de los procesos de exocitosis y endocitosis (Fig. 176.3). Estos conductos aumentan de calibre y poseen fibras musculares lisas dentro de sus paredes a medida que se acercan al hilio hepático. El componente muscular proporciona la base morfológica para el estrechamiento de los conductos a este nivel, como puede observarse en la colangiografía. Además, como los conductos se vuelven progresivamente más grandes, el epitelio se vuelve más grueso, crece la capa circundante de tejido conectivo que contiene muchas fibras elásticas. Estos conductos se anastomosan posteriormente para formar los conducto intrahepáticos hiliares, que miden de 1 mm a 1,5 mm de diámetro y dan lugar a los conductos hepáticos principales (conducto hepático derecho e izquierdo).
Capítulo 176. Anatomía, histología y fisiología de las vías biliaresy la vesícula 2541
Fig. 176.3. Aparato secretor de la bilis. Diagrama de la ultraestructura del canalículo biliar (C), citoesqueleto y orgánelos (N) núcleos.
Losconductos hepáticos derecho e izquierdo, cada uno mide alrededor de 0,5 cm a 2,5 cm de largo, se unen para formar el conducto hepático común. La confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo están fuera del hígado en aproximadamente 95 % de los casos;poco frecuentemente, los conductos emergen del interior del hígado o los conductos hepáticos derecho e izquierdo no se unen hasta que el conducto cístico se una al conducto hepático derecho. Los conductos biliares intrahepáticos drenan en los conductos biliares principales derecho e izquierdo que convergen para formar al conducto hepático común, y este se sitúa por delante de las ramas derecha e izquierda de la vena porta y a la derecha de la arteria hepática (Fig. 176.4).
Cuando los conductos hepáticos derecho e izquierdo dejan la porta hepática, se dispone dentro de las dos capas serosas del ligamento hepatoduodenal. Esta funda de tejido fibroso une los conductos hepáticos a los vasos sanguíneos adyacentes. En el adulto, el conducto hepático común mide 3 cm de longitud. El conducto cístico se une con el hepático común, generalmente en su lado derecho, para formar el conducto colédoco o conducto biliar común. La longitud y el ángulo de unión del conducto cístico con el conducto hepático común son variables (Fig. 176.5). El conducto cístico entra en el conducto hepático común directamente en 70 % de los pacientes, como alternativa, el conducto cístico puede situarse
Fig. 176.4. Los conductos biliares intrahepáticos drenan en los conductos biliares principales derecho e izquierdo que convergen para formar al hepático común, y se sitúan por delante de las ramas derecha e izquierda de la vena porta y a la derecha de la arteria hepática.
2542 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 176.5. Variantes del cístico.
anterior o posterior a la vía biliar y en espiral alrededor de este antes de unirse al conducto biliar en su lado medial. El conducto cístico puede también estar paralelo con el conducto hepático común durante 5 cm a 6 cm y entrar en este después de ubicarse posterior a la primera porción del duodeno (Fig. 176.6).El cístico se une al hepático común a una altura variable para formar el colédoco, que evoluciona por detrás de la primera porción del duodeno (Fig. 176.7). En los seres humanos, los grandes conductos intrahepáticos del hilio (1 mm a 1,5mm de diámetro) tienen muchas ramas laterales irregulares y bolsas (150 µma 270 µm de diámetro) que están orientados en un plano y se corresponden anatómicamente a la fisura transversal. Igualmente pueden observarse pequeñas bolsas en las ramas laterales secundarias. Muchas de estas ramas secundarias terminan como bolsas ciegas, pero otras, principalmente en el hilio, se comunican entre sí. En la bifurcación, las ramas laterales secundarias de varias vías biliares principales se conectan para formar un plexo. La importancia funcional de estas estructuras no se conoce. Las bolsas ciegas puede servir para almacenar o modificar la bilis, mientras que el plexo biliar proporciona anastomosis, lo que puede permitir el intercambio de material entre los grandes conductos biliares.
La porción proximal del hepático común está fijo al hígado, mientras que la porción terminal del colédoco lo está al páncreas.
Fig. 176.6. La fecha indica la ubicación del conducto cístico situado paralelo con el conducto hepático común durante 5 cm a 6 cm y entra en este después de ubicarse posterior a la primera porción del duodeno.
Capítulo 176. Anatomía, histología y fisiología de las vías biliaresy la vesícula 2543
Fig. 176.7. Unión del conducto cístico con el hepático común y forman el conducto colédoco.
El colédoco mide alrededor de 7 cm de longitud, discurre entre las capas del epiplón menor y se sitúa por delante de la vena porta y a la derecha de la arteria hepática. Su diámetro es de unos 0,5 cma 1,5 cm. En su posición terminal (intrapancreática), el colédoco tiene un curso posterior y ligeramente lateral para terminar junto con el conducto pancreático en la porción posterolateral de la cabeza del páncreas, a nivel del ámpula de Váter. Existes diversas variantes normales del colédoco distal y conducto pancreático (Fig. 176.8) El colédoco pasa retroperitonealmente detrás de la primera porción del duodeno en una muesca en la parte posterior de la cabeza del páncreas y entra en la segunda porción del duodeno. El conducto pasa oblicuamente a través de la cara posterior medial de la pared duodenal y se une al conducto pancreático principal para formar la ampolla de Váter. La protuberancia mucosa provocada por la ampolla forma una eminencia, la papila duodenal. En aproximadamente10 % a 15 % de los pacientes, el conducto colédoco y pancreático desemboca por separado en el duodeno. El colédoco se estrecha hasta un diámetro de 0,6 cm o menos antes de su unión con el conducto pancreático. A medida que pasan por la pared duodenal los conductos colédoco y el pancreático son revestidos por un engrosamiento de las capas longitudinales y circulares de músculo liso del esfínter de Oddi (Fig. 176.9). La contracción del esfínter de Oddi aumenta la presión entre 120 mm H2O y 160 mm H2O, lo que permite
el llenado de la vesícula. Se ha comprobado que los agentes coleréticos como la grasa hacen que el colédoco mantenga su calibre o lo disminuya ligeramente, se debe realizar la medición entre los 45 min y 60 min de la ingestión de una comida rica en grasa. Hay una variación considerable en esta estructura (esfínter de Oddi), pero normalmente se compone de varias partes: – Esfínter del colédoco: compuesto por fibras musculares circulares que rodean la porción intramural del colédoco, inmediatamente antes de su unión con el conducto pancreático. El esfínter del colédoco estrecha el lumen de la vía biliar y por lo tanto evita el flujo de bilis. – Esfínter pancreático: presente en aproximadamente un tercio de las personas y rodea la porción intraduodenal del conducto pancreático antes de su unión con la ampolla. – Fascículos longitudinales: compuesto por haces musculares longitudinales que se extienden a intervalos entre los conductos biliares y pancreáticos. La contracción de los fascículos longitudinales acorta la longitud de la vía biliar y por lo tanto promueve el flujo de bilis al duodeno. – Esfínter de la ampolla: compuesto por fibras musculares longitudinales que rodean la capa poco densa de fibras circulares alrededor de la ampolla de Váter. La contracción del esfínter de la ampolla acorta esta y acerca sus pliegues para prevenir el
2544 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 176.8. Variantes normales del colédoco distal y conducto pancreático.
Fig. 176.9. Representación esquemática de la unión de conducto colédoco-pancreático. Ampolla de Váter y esfínter de Oddi (ampolla o hepato-pancreática).
Capítulo 176. Anatomía, histología y fisiología de las vías biliaresy la vesícula 2545
reflujo del contenido intestinal hacia los conductos biliares y pancreáticos. Sin embargo, cuando ambos conductos terminan en la ampolla, la contracción del esfínter puede causar reflujo de bilis en el conducto pancreático.
duodenales irrigan al conducto colédoco. La porción supraduodenal del conducto es irrigada por los vasos que corren a lo largo de su pared inferior desde la arteria retroduodenal y en la parte superior de la arteria hepática derecha. Cualquier lesión de estos vasos sanguíneos puede provocar estenosis del conducto biliar.
Histología El examen histológico de la sección sagital de la placa hiliar revela abundante tejido conectivo, incluyendo fibras nerviosas, vasos linfáticos, pequeños capilares y pequeños conductos biliares. Los conductos biliares en esta placa corresponden a los conductos biliares extrahepáticos y sus longitudes son variables para cada segmento. Tanto el intestino como el conducto cístico, los conductos hepático común y biliares poseen mucosa, submucosa y capa muscular. Estos están revestidos por una sola capa de epitelio cilíndrico. Las glándulas tubulares secretoras de moco se encuentran a intervalos regulares en la submucosa, con aberturas a la superficie de la mucosa. La pared de las vías biliares extrahepáticas está formada por una capa de tejido conectivo con una mezcla ocasional de fibras de músculo liso. El componente del músculo liso es visible solo en el cuello de la vesícula biliar y en el extremo inferior del colédoco. No hay fibras musculares en los conductos biliares, por lo que estos se expanden con el aumento de la presión intraductal. Se calcula que hay un ciclo de aproximadamente 10 contracciones y relajaciones por minuto del esfínter distal, resultando una salida episódica de bilis en el duodeno.
Irrigación La irrigación arterial de los conductos biliares deriva principalmente de la arteria hepática derecha. Un extraordinario rico plexo de capilares rodea los conductos biliares a medida que pasan a través de los espacios porta. La sangre que fluye a través de este plexo peribiliar desemboca en las sinusoides hepáticas a través de las ramas interlobulares de la vena portal. El plexo peribiliar puede modificar las secreciones biliares mediante el intercambio bidireccional de proteínas, iones inorgánicos y los ácidos biliares entre la sangre y la bilis. Debido a que la sangre fluye en la dirección opuesta a la del flujo de bilis (desde los mayores hacia los pequeños conductos) el plexo peribiliar presenta un flujo en contracorriente de sustancias biliares reabsorbidas de los hepatocitos. Una abundante red anastomóticas de vasos sanguíneos de las ramas de las arterias hepática y gastro-
Inervación Las arterias y venas intrahepáticas, los conductos biliares y los hepatocitos están inervados por nervios adrenérgicos y colinérgicos. En el sistema nervioso autónomo, hay un número de péptidos reguladores tales como el neuropéptido tirosina (NPY), el péptido relacionado con el gen de calcitonina, la somatostatina, el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), la encefalina y la bombesina. Los nervios NPY positivas presentes en los conductos biliares extrahepáticos pueden servir para regular el flujo de bilis por mecanismos autocrinos o paracrinos.
Linfáticos Los vasos linfáticos del conducto biliar de la porción proximal, cístico y hepáticos drenan en los ganglios del hilio del hígado. El drenaje de los linfáticos de la parte inferior del conducto biliar lo hace en los ganglios cerca de la cabeza del páncreas.
Vesícula biliar Anatomía La vesícula biliar es un saco alargado de almacenamiento que permite que los ácidos biliares sean vertidos de manera controlada hacia el duodeno en alta concentración, para la solubilización de los lípidos provenientes de la dieta. Se ubica en una depresión (fosa) localizada en la cara inferior del lóbulo derecho del hígado. Esta estructura tiene forma de pera, mide 3 cm de ancho y 7 cm de largo en el adulto y tiene una capacidad de 30 mL a 50 mL. La vesícula biliar posee numerosos pliegues prominentes que aumentan su superficie de absorción, está cubierta en su parte anterior por una adventicia que se fusiona con la cápsula del hígado y en su parte posterior y apical por el peritoneo visceral. Las partes de la vesícula biliar son (Fig. 176.10): – Fondo. – Cuerpo. – Infundíbulo vesicular o porción de Hartmann. – Cuello.
2546 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 176.10. Partes de la vesícula.
La parte anterior del fondo se encuentra a nivel del borde lateral derecho del músculo recto abdominal y el noveno cartílago costal. La región posterior del fondo y el cuerpo se encuentran cerca del colon transverso y del duodeno, respectivamente. Así, en la perforación de la vesícula biliar, los cálculos biliares pueden penetrar fácilmente en estas estructuras. El infundíbulo es un área estrecha entre el cuerpo y el cuello. La bolsa de Hartmann es un abombamiento de la superficie inferior del infundíbulo que se encuentra cerca del cuello de la vesícula biliar. Los cálculos biliares pueden impactarse en la bolsa de Hartmann, obstruye el conducto cístico y provocan una colecistitis. La inflamación considerable de la bolsa de Hartmann puede conducir a la obstrucción del conducto hepático común adyacente (síndrome de Mirizzi).
Histología La vesícula biliar está revestida por una mucosa con múltiples crestas y pliegues y se compone de una capa de células epiteliales columnares. La pared de la vesícula biliar está formada por una mucosa, lámina propia, túnica muscular y serosa. La túnica muscular es gruesa e investida de una matriz entrelazada de fibras musculares longitudinales y espirales lisas. Las glándulas tubuloalveolares se encuentran en la región del cuello de la vesícula biliar y están involucrados en la producción de moco. Los senos de Rokitansky-As-
choff son invaginaciones de la superficie del epitelio que pueden extenderse a través de la capa muscular. Estas estructuras pueden ser una fuente de inflamación, muy probablemente como resultado de la proliferación bacteriana y el estasis dentro de las invaginaciones. Los conductos de Luschka se pueden observar a lo largo de la superficie hepática de la vesícula biliar y abrir directamente en los conductos biliares intrahepáticos en lugar de en la cavidad de la vesícula biliar. Estas estructuras se cree que representan una anomalía del desarrollo, y cuando están presentes en el lecho de la vesícula biliar puede ser una fuente de una fuga biliar después de la colecistectomía. La vesícula biliar está conectada en su cuello con el conducto cístico, que desemboca en el colédoco. El conducto cístico tiene aproximadamente 4 cm de largo y mantiene la continuidad estructural con epitelio cilíndrico de superficie, la lámina propia, la muscular y la serosa de la vesícula biliar. La membrana mucosa del cuello de la vesícula biliar forma la válvula espiral de Heister, que regula el flujo de entrada y salida de la vesícula biliar.
Irrigación La vesícula biliar es irrigada por la arteria cística, que generalmente surge de la arteria hepática derecha. La arteria se divide en dos ramas cerca del cuello de la vesícula biliar: una rama superficial que irriga la superficie serosa y una rama profunda que lo hace a las
Capítulo 176. Anatomía, histología y fisiología de las vías biliaresy la vesícula 2547
capas interiores de la pared vesicular. Las variaciones en el origen y el curso de la arteria cística son comunes. Debido a que la arteria cística es una arteria final, la vesícula biliar es particularmente susceptible a la lesión isquémica y necrosis que resultan de la inflamación o la interrupción del flujo de la arteria hepática. La vena cística proporciona un drenaje venoso de la vesícula biliar y del conducto cístico y desemboca comúnmente en la vena portal y en ocasiones directamente en los sinusoides hepáticos.
Inervación La inervación simpática de la vesícula biliar se origina en el tronco celiaco y va junto con las ramas de la arteria hepática y la vena porta. El dolor visceral se transmite a través de las fibras simpáticas y frecuentemente se hace referencia a las regiones subcostal derecha, epigástrico y región escapular derecha. Las ramas de ambos nervios vagos proporcionan inervación parasimpática que probablemente contribuye a la regulación de la motilidad vesicular.
Linfáticos Los vasos linfáticos de la vesícula biliar están conectados con los vasos linfáticos de la cápsula de Glisson. Los linfáticos submucosos y subserosos desembocan en un ganglio linfático cerca del cuello de la vesícula biliar.
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Capítulo 177 ANOMALÍAS CONGÉNITAS Y ADQUIRIDAS DE LA VESÍCULA BILIAR Y DE LAS VÍAS BILIARES EXTRAHEPÁTICAS Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Anomalías congénitas de la vesícula biliar Se han descrito una serie de anomalías estructurales de la vesícula biliar. La mayoría de estos defectos son de poca importancia clínica, pero de vez en cuando la vesícula biliar anormal puede ser un factor predisponente para la estasis biliar, inflamación y formación de cálculos biliares. La mayoría de estas son raras y con escasa repercusión clínica, pero es necesario conocerlas para evitar confusiones con las técnicas de imagen.
Tipos de anomalías congénitas de la vesícula biliar Las anomalías congénitas de la vesícula biliar incluyen agenesia, hipoplasia, tejido heterotópico, duplicación, triplicación, bilobulada, divertículos, multiseptación, malposición y deformidad (gorrofrigio). Agenesiade la vesícula biliar Es la ausencia congénita de la vesícula. Puede ser una anomalía aislada o estar asociada a otras malformaciones congénitas. La anomalía tiene una frecuencia en autopsias de 0,04 % a 0,13 %. La agenesia de la vesícula biliar generalmente se asocia con atresia biliar y, en ocasiones, con atresia duodenal. La colelitiasis es frecuente. La ausencia de la vesícula biliar refleja la falta de desarrollo de la yema de la vesícula biliar o el fracaso del proceso normal de vacuolización. La vacuolización incompleta del cordón sólido endodérmico durante el desarrollo puede resultar en estenosis congénitas de la vesícula biliar (atresia) o del conducto cístico. La atresia biliar se asocia comúnmente con una vesícula biliar ausente o atrésica.
Hipoplasia de la vesícula biliar La hipoplasia de la vesícula biliar se ha descrito, en particular en pacientes con fibrosis quística. Tejido heterotópico El tejido heterotópico que puede aparecer en la pared de la vesícula biliar incluye el de hígado, mucosa gástrica e intestinal, páncreas, glándula adrenal y folículos tiroideos. El tejido hepático heterotópico es el más frecuente y generalmente se localiza en la serosa. En la mayoría de los casos la mucosa gástrica heterotópica aparece en el cuello o adyacente al conducto cístico como un nódulo intramural bien definido, menor que 2,5 cm. Duplicación de la vesícula biliar La vesícula biliar doble es otra malformación rara, que ocurre en aproximadamente de uno a cinco por cada 10 000 personas en la población general. Las dos vesículas biliares pueden compartir un único conducto cístico, formando un canal con forma de Y o cada uno puede tener un conducto cístico distinto que entra en el conducto colédoco por separado. Triplicación de la vesícula biliar La triplicación de la vesícula biliar es otra anomalía congénita poco frecuente. Muchas de estas vesículas se descubren por presentar litiasis biliar, barro biliar, colecistitis o neoplasia. Vesícula bilobulada y los divertículos de la vesícula biliar La vesícula bilobulada y los divertículos de la vesícula biliar son otras anomalías raras. Los divertículos y tabiques de la vesícula biliar pueden promover la estasis biliar y formación de cálculos biliares (Fig. 177.1).
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2549
cubierta completamente con el peritoneo y suspendida desde la cara inferior del hígado por el mesenterio a la vesícula biliar o conducto cístico; la vesícula biliar es anormalmente móvil y propensa a la torsión. Raramente, las vesículas biliares se han encontrado en la pared abdominal, ligamento falciforme y retroperitoneal. Deformidad de la vesícula biliar
Fig. 177.1. Imagen ultrasonográfica de una vesícula biliar multitabicada (flechas amarillas indican los tabiques).
Multiseptación de la vesícula biliar Una vesícula biliar puede ser dividida por tabiques longitudinales en múltiples cámaras, probablemente secundaria a vacuolización incompleta de la yema sólida de la vesícula biliar durante la morfogénesis. La multiseptación puede ser congénita o adquirida. La forma adquirida, más frecuente, presenta un tabique constituido por tejido fibroso o hiperplasia adenomiomatosa. La adenomiomatosis es un proceso no inflamatorio de la pared vesicular caracterizado por hiperplasia y engrosamiento de la mucosa y la capa muscular, y por la presencia de los senos de Rokitansky-Aschoff, en forma de divertículos. La lesión puede ser focal, por lo general localizada al fondo, segmentaria en forma de engrosamiento anular en el cuerpo de la vesícula, o difusa. Malposición de la vesícula biliar En raras ocasiones la vesícula biliar se encuentra debajo del lóbulo izquierdo del hígado, a la izquierda del ligamento falciforme. Este defecto probablemente es el resultado de la migración de la yema embrionaria a partir del divertículo hepático a la izquierda en vez de a la derecha. Algunos investigadores han propuesto que la segunda vesícula biliar puede desarrollarse de forma independiente desde el conducto hepático izquierdo con regresión de la estructura normal en la derecha. En otros casos, la yema caudal que avanza más lejos que la yema craneal puede llegar a ser enterrada dentro de la estructura craneal, creando una vesícula biliar intrahepática. Se cree que si la yema caudal se retrasa durante el movimiento de la yema craneal, se produce una vesícula flotante. En este ajuste, la vesícula biliar es
Se han descrito varias formas de vesículas “plegadas”. En una variante, el fondo parece estar doblado, dando la apariencia de un “gorro frigio”. La vesícula biliar normalmente se encuentra en una posición retroserosa y la anomalía se cree que resulta del plegamiento aberrante de la vesícula biliar en la fosa embrionaria. El plegado aberrante de la fosa embrionaria durante las fases de desarrollo tempranas puede causar torsión entre el cuerpo y el infundibulum de la vesícula biliar. La deformidad en “gorro frigio” representa la inversión del fondo en el cuerpo del órgano y puede adherirse a este. En la punta del fondo invertido aparece con frecuencia un área localizada de adenomiomatosis. Las vesículas biliares torcidas probablemente no presentan síntomas clínicos, pero pueden ser una fuente de confusión en la interpretación de estudios de imagen.
Anomalías congénitas de vías biliares extrahepáticas Conductos biliares accesorios Los conductos biliares accesorios son conductos aberrantes que drenan los segmentos individuales del hígado, estos pueden drenar directamente en la vesícula biliar, en el conducto cístico, en los conductos hepáticos derecho e izquierdo o en el colédoco. En raros casos, el conducto hepático derecho puede desembocar en la vesícula biliar o en el conducto cístico. Estas anomalías deben ser reconocidas en la colangiografía para evitarla sección accidental o ligadura de los conductos biliares durante la cirugía.
Duplicación del colédoco La duplicación completa del colédoco ocurre raramente. En la mayoría de los casos, los lóbulos derecho e izquierdo drenan en los dos colédocos por separados que se abren en el duodeno.
Variación en el drenaje o duplicación de cístico La variación en el drenaje y el curso del conducto cístico es común. La duplicación del conducto cístico
2550 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares también puede ser encontrada. El conducto cístico está ausente en la mayoría de los casos de agenesia de la vesícula biliar, solo rara vez el conducto puede estar ausente y la vesícula biliar vacía directamente en el conducto hepático común.
Afecciones del árbol biliar y de la vesícula biliar en la edad pediátrica La enfermedad colestásica del hígado resulta de los procesos que interfieren con formación de la bilis por los hepatocitoso con el flujo de la bilis a través del árbol biliar intrahepático y extrahepático.
Etiología Varios de estos desórdenes resultan de una ontogénesis defectuosa, así como de un fracaso de la adaptación posnatal al ambiente extrauterino. Se presenta una lista de los desórdenes que afectan el árbol biliar en la edad pediátrica: 1. Enfermedades del árbol biliar: a) Anomalías congénitas: – Atresia biliar. – Síndrome Alagille y sus variantes. – Fibrosis hepática congénita. – Enfermedad y síndrome de Caroli. – Estenosis biliar debida a fibrosis quística. – Quistes congénitos del colédoco. – Ausencia de conductos biliares intrahepáticos. – Estenosis biliares benignas. b) Enfermedades adquiridas: – Síndrome de taponamiento biliar (Bile Plug Syndrome). – Síndrome de la bilis espesa del recién nacido (Inspissated Bile Syndrome). – Colangitis esclerosante primaria. – Obstrucción biliar por infestación parasitaria. – Coledocolitiasis. – Estenosis benignas biliares. – Tumores intrínsecos y extrínsecos de conductos biliares. – Complicaciones en el conducto biliar común después del trasplante hepático. – Perforación espontánea del colédoco. – Enfermedad por rechazo del hospedero. 2. Enfermedades de la vesícula: a) Anomalías congénitas: – Agenesia de vesícula biliar. – Vesícula biliar doble o triple.
– Divertículos y tabiques de la vesícula biliar. – Ubicación anormal de la vesícula biliar. – Vesículas biliares “plegadas” (gorro frigio) o torcidas. b) Enfermedades adquiridas: – Colecistitis acalculosa. – Colecistitis aguda. – Hidropesía aguda. – Colelitiasis. – Colecistitis crónica. – Tumores.
Aspectos generales a tener en cuenta en la colestasis de la edad pediátrica Se hace un énfasis particular en las colangiopatías neonatales y en los aspectos básicos de las enfermedades biliares en el niño mayor. Los rasgos generales de muchas enfermedades del hígado colestásico del neonato son similares y un problema central de la hepatología pediátrica es diferenciar las colestasis intrahepáticas de las extrahepáticas. En tal sentido, se describen las causas de colestasis en el recién nacido según la frecuencia reportada por la literatura internacional: – Hepatitis neonatal idiopática. – Atresia biliar extrahepática. – Déficit de α-1-antitripsina. – Síndromes de cholestasis intrahepáticas (síndrome Alagille, enfermedad Byler, entre otros). – Hepatitis (citomegalovirus, rubéola, virus herpes simple, entre otros). – Malformación quística del colédoco. – Sepsis bacteriana. – Endocrinopatias (hipotiroidismo y panhipopituitarismo). – Galactosemia. – Otras enfermedades metabólicas. El tratamiento de enfermedades metabólicas o infecciosas del hígado y el tratamiento quirúrgico de las anomalías biliares requieren un diagnóstico temprano. Aun cuando el tratamiento eficaz no es posible, neonatos y niños mayores con enfermedad progresiva del hígado se benefician con un soporte nutricional óptimo y un tratamiento médico de la enfermedad crónica del hígado antes de que se remitan para el trasplante de hígado. A causa de la inmadurez de la función hepatobiliar, el número de distintos desórdenes que provocan ictericia colestásica puede ser mayor durante el periodo neonatal que en cualquier otra edad.
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2551
La disfunción del hígado en el lactante, sin tener en cuenta la causa, comúnmente tiene que ver con el fracaso de la secreción biliar y el íctero colestásico. Aunque la causa de la colestasis puede ser encontrada a nivel del hepatocito o del tracto biliar, en la práctica puede haber una superposición considerable entre desórdenes en los sitios iniciales y subsecuentes de la lesión, por ejemplo, el daño al epitelio biliar a menudo es un rasgo prominente de la hepatitis neonatal que resulta de la infección del citomegalovirus. La obstrucción mecánica del tracto biliar invariablemente provoca la disfunción del hígado y en el neonato puede estar asociado con anormalidades del parénquima hepático, como la transformación de células gigantes del hepatocito. Se desconoce si las células gigantes, una manifestación frecuente, no específica del daño del hígado neonatal, reflejan los efectos nocivos de la obstrucción biliar o si los hepatocitos y el epitelio biliar son dañados por un agente común durante la ontogénesis, tal como un virus con trofismo para ambos tipos de células. Además, otra variable histológica común que a menudo acompaña la colestasis neonatal es la falta de bilis a nivel ductular o una disminución en el número de conductos biliares interlobulares. Este descubrimiento puede tener importancia primordial en pacientes con el síndrome de falta de conductos biliares intrahepáticos, pero también puede ocurrir como un rasgo ocasional de muchos otros desórdenes, incluyendo la hepatitis neonatal idiopática, infección congénita por citomegalovirus y deficiencia de α-1-antitripsina. Las biopsias de hígado consecutivas por lo general muestran una disminución progresiva en el número de dúctulos biliares por el tracto portal, con una cantidad variable de inflamación asociada.
Diagnóstico clínico En la mayor parte de los niños con enfermedad colestásica del hígado los signos clínicos aparecen durante las primeras semanas de vida. Es fundamental la diferenciación entre la presencia de hiperbilirrubinemia conjugada de la no conjugada, el íctero fisiológico del recién nacido o la ictericia prolongada asociada con la lactancia materna extensa. La posibilidad de padecer una enfermedad del hígado o del tracto biliar se debe considerar en cualquiera recién nacido mayor de 14 días con ictericia. Las heces de un paciente con atresia biliar bien establecida son acólicas, sin embargo, en la evolución temprana de la obstrucción biliar incompleta o que se desarrolla, las heces pueden parecer normales o solo pigmentadas intermitentemente. Pueden constituir amenazas para la vida, pero tratables y se deben excluir afecciones tales como la infección bacteriana y varios
errores innatos del metabolismo. Además, el éxito de procedimientos quirúrgicos para aliviar la obstrucción biliar por atresia biliar o por un quiste coledocal depende del diagnóstico temprano y la cirugía. El enfoque de la evaluación de un niño con enfermedad colestásica del hígado es: – Anamnesis y examen físico: • Antecedentes familiares de hepatopatía, evolución del embarazo, presencia de anormalidades extrahepáticas y color de las heces. – Pruebas para establecer la presencia y severidad de enfermedad hepática: • Análisis fraccionado de bilirrubina sérica. • Análisis bioquímicos hepáticos (aspartato amino transferasa, alanina amino transferasa), fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa y 5’nucleotidasa. • Análisis de función hepática (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, factores de la coagulación, albumina sérica, colesterol y glucemia). – Pruebas para detectar signos de infección: • Hemograma con diferencial. • Hemocultivo, urocultivos y cultivos de otros sitios si existen evidencias de colecciones. • Cultivos virales. • Paracentesis si hay ascitis y estudio del líquido. – Estudios metabólicos: • Niveles de α-1-antripsina y fenotipos si esta disminuida. • Estudio metabólico de aminoácidos séricos, urinarios y presencia de ácidos orgánicos en orina. • Actividad en eritrocitos de la actividad de la galactosa-1-phosphate uridyl-transferase. • Pruebas serológicas de HBsAg, virus de la hepatitis C, TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes virus), serología para sífilis y virus Ebstein-Barr. • Niveles de hierro sérico y ferritina. • Estudio de electrolitos en el sudor. • Estudio de hormona tiroidea y de hipopituitarismo cuando esté indicado. • Estudio sérico y urinario de ácidos biliares y sus precursores. – Estudios de imaginología. • Ultrasonido de hígado y vías biliares (lo primero). • Resonancia magnética nuclear de vías biliares (colangiorresonancia). • Estudio gammagrafía hepática. • Estudio radiográfico de huesos largos y cráneo para detectar infección congénita y de tórax para estudio de pulmón y silueta cardiaca.
2552 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares • Colangiografía endoscópica o percutánea si está indicada. – Procedimientos: • Cultivos de fibroblastos en piel para detectar enfermedad por almacenamiento. • Intubación duodenal para el estudio del contenido biliar. • Biopsia de hígado para examen con microscopia de luz, electrónica, estudio enzimático y de depósito, cobre, hierro, entre otros • Exploración laparoscópica y colangiográfica.
Exámenes complementarios La evaluación inicial debe establecerse inmediatamente en cuanto la ictericia está presente y valorar la seriedad de la disfunción del hígado. Una investigación más detallada se puede requerir y debe ser dirigida según el cuadro clínico del caso. Todas las pruebas diagnósticas relevantes disponibles no tienen que realizarse en cada paciente. Por ejemplo, la ultrasonografía puede establecer un diagnóstico de un quiste coledocal en un recién nacido con ictericia y así evitar la necesidad de excluir causas infecciosas y metabólicas de enfermedad hepática. Numerosas pruebas bioquímicas especializadas y de rutina, así como procedimientos de imágenes, se han propuesto para diferencias las colestasis intrahepáticas de las extrahepáticas en niños y así evitar la exploración quirúrgica innecesaria. Las pruebas bioquímicas estándares del hígado por lo general muestran elevaciones variables en el suero de bilirrubina directa, amino transferasas, fosfatasa alcalina y lípidos. Lamentablemente, ninguna prueba sola tiene el valor discriminatorio satisfactorio, porque al menos el 10 % de los niños con colestasis intrahepática que tienen un trastorno en la secreción biliar, pueden confundirse con los resultados de las pruebas diagnósticos sugestivos de atresia biliar. La presencia del pigmento biliar en las heces a veces se cita como pruebas de atresia biliar, pero la coloración de las heces con secreciones y células epiteliales que se han eliminado por el paciente colestásico puede ser engañosa. La ultrasonografía puede ser usada para medir el tamaño y la ecogenicidad del hígado. Incluso en recién nacidos, la ultrasonografía de alta frecuencia y de tiempo real por lo general puede definir la presencia y tamaño de la vesícula biliar, descubrir litiasis y barro biliar en los conductos biliares y vesícula biliar, así como demostrar obstrucciones del cístico y del árbol biliar. Las anomalías extrahepáticas también se pueden identificar por este examen. Un cordón triangular o una banda de ecogenicidad periportal (3 mm o mayor de grosor),
representada por una masa fibrótica cónica craneal a la vena portal, parece ser un hallazgo ultrasonográfico específico en el diagnóstico temprano de atresia biliar. La vesícula biliar “fantasma”, definida como una vesícula biliar con una longitud menor que 1,9 cm, la carencia de pared mucosal ecogénica completa o delgada, con una pared imprecisa e irregular o contornos lobulares, se ha propuesto como criterios adicionales para atresia biliar. La tomografía computarizada proporciona información similar a lo obtenido por la ultrasonografía, pero es menos conveniente en pacientes menores de dos años debido a la exposición a la radiación, la falta de grasa intraabdominal para el contraste y la necesidad de sedación profunda o anestesia general. La colangiopancreatografía por resonancia magnética, realizado con técnica T2, es ampliamente usada para evaluar el tractus biliar en todas las categorías de edad. Muestra alta sensibilidad y especificidad para el estudio de los conductos biliares y vesícula biliar en recién nacidos normales. En algunos pacientes con atresia biliar, la no visualización del conducto biliar y demostración de una pequeña vesícula biliar son detalles característicos en este tipo de examen. Un estudio reciente encontró que la colangiopancreatografía por resonancia magnética tiene una exactitud diagnostica del 82%, una sensibilidad del 90%y una especificidad de 77% para diagnosticar la atresia biliar extrahepática. La diferenciación entre colestasis intrahepática severa de la atresia biliar puede ser difícil porque la capacidad de la colangiopancreatografía por resonancia magnética de delinear el árbol biliar extrahepático depende del flujo biliar. El uso de agentes radionucleótidos de contraste hepático tal como el derivado del ácido iminodiacético 99m Tc puede ser provechoso en la diferenciación de la atresia biliar extrahepática de otras causas de ictericia neonatal. Aunque en un estudio realizado en 1997 mostró que 50% de pacientes que tenían ausencia de conductos biliares interlobulares y ninguna obstrucción extrahepática, la excreción biliar del radionucleótido estaba ausente. El 25% de los pacientes que tenían hepatitis idiopática neonatal también mostró ausencia de excreción biliar. Sin embargo, la modalidad permanece útil para evaluar la permeabilidad del conducto cístico en pacientes con una hidropesía de la vesícula biliar o colelitiasis. La colangiopancreatografía transhepática percutánea puede ser de valor en la visualización del árbol biliar en pacientes seleccionados, pero la técnica es más difícil de realizar en niños que en adultos porque los conductos
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biliares intrahepáticos son pequeños y la mayor parte de las afecciones que ocurren en niños no causan la dilatación del árbol biliar. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica puede ser útil en la evaluación de niños con obstrucción biliar extrahepática y se ha realizado con éxito en un pequeño número de neonatos con colestasis. Se requiere considerable maestría técnica por parte del médico especialista actuante para este procedimiento en niños, por lo que su uso es muy limitado. La biopsia del hígado percutánea es valiosa en la evaluación de pacientes colestásicos y se puede realizar hasta en los niños más pequeños con solo sedación y anestesia local. Un diagnóstico de atresia biliar extrahepática se puede hacer sobre la base de criterios clínicos e histológicos en 90 % a 95 % de los pacientes. Cuando la duda sobre el diagnóstico persiste, la permeabilidad del árbol biliar puede ser examinada directamente por un minilaparotomía y colangiograma intraoperatorio.
Trastornos de las vías biliares extrahepáticas Los trastornos más frecuentes de las vías biliares extrahepática son la atresia biliar, el quiste coledociano, la coledocolitiasis, la colangitis ascendente y la colangitis esclerosante, algunos guardan una estrecha relación con el carcinoma de vías biliares: – Atresia biliar. – Quiste coledociano – Coledocolitiasis – Colangitis ascendente – Colangitis esclerosante
Atresia biliar La atresia de vías biliares es una enfermedad poco frecuente, que corresponde a una colangiopatía obstructiva neonatal. Se caracteriza por un cambio obstructivo progresivo inflamatorio de etiología desconocida que afecta tanto la vía intrahepática como extrahepática, lo que conlleva a una fibrosis y obliteración del tracto biliar con obstrucción del flujo biliar, lo que puede llevar a la cirrosis biliar secundaria e incluso ser fatal en un corto periodo de tiempo.
Epidemiología Esta afección ocurre en uno de cada 10 000 a 15 000 nacidos vivos y explica aproximadamente un tercio de los casos de ictericia neonatal colestásica. Es la causa de muerte más frecuente por enfermedad hepática y de remisión para el trasplante de hígado en niños (aproximadamente 50 % de todos los casos).
Algunos autores describen una mayor prevalencia en países asiáticos con respecto a población occidental y una leve diferencia entre ambos sexos, es mayor para la población masculina con una relación de 1:1,27. Por otra parte en otro estudio de casos-control realizado entre 1997 y 2002, señala que los bebés nacidos de madres negras no hispanas estaban en el mayor peligro que madres blancas no hispanas. La concepción durante la primavera y el consumo alimenticio bajo de vitamina E, cobre, fósforo y betatocoferol fueron factores de riesgo adicionales.
Etiología La causa de atresia biliar es desconocida. La enfermedad no se hereda y hay varios informes de gemelos homocigóticos y dicigóticos discordantes de atresia biliar. Se supone una destrucción inflamatoria progresiva del árbol biliar después del nacimiento, debido a isquemia, tóxicos, infecciones (citomegalovirus, reovirus tipo 3, Epstein-Barr, rubéola y rotavirus del grupo C), sobre los conductos pancreatobiliares alterados.
Clasificación Se han descrito dos fenotipos clínicos asociados a esta enfermedad: – Fenotipo aislado: le corresponde70 % a 80 % de los casos, no se asocia a otras alteraciones y los síntomas tales como ictericia y acolia aparecen desde la segunda semana de vida. – Fenotipo asociado a otras malformaciones: corresponde el 15 % a 30 % restante, se asocia a otras malformaciones tales como anomalías de la vena porta y del bazo, mal rotación, situs inverso, cardiopatía congénita y atresias intestinales.
Patogenia En su patogénesis se postulan diversas teorías. Se han descrito diversos mecanismos involucrados, donde la mayoría de los autores concluye que en la generalidad de los casos la lesión se inicia en el tejido ductal como consecuencia de un proceso inflamatorio y esclerosante, que posteriormente compromete la vía extrahepática. No hay pruebas de que la atresia biliar resulta de un fracaso en la morfogénesiso recanalización del conducto biliar durante el desarrollo embrionario. Las características clínicas apoyan el concepto que en mayoría de los casos la lesión biliar ocurre después del nacimiento. Los mecanismos involucrados en la patogénesis de la atresia de vías biliares se señalan factores asociados a virosis perinatales, genéticas e inmunológicas.
2554 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Virosis perinatales La teoría de una infección perinatal con posterior afección secundaria al proceso inflamatorio dado por una respuesta inmune, se perfila como el de mayor importancia. La infección por virus colangiotrópos es el factor desencadenante del daño en el conducto biliar, tras lo que la respuesta inflamatoria perpetuaría el daño y la subsecuente obstrucción. Entre los virus más estudiados están el reovirus tipo 3, rotavirus C y citomegalovirus que actúan y provocan esta agresión. Genéticos En ciertos estudios se han detectado antígenos del sistema de histocompatibilidad (HLA) B12, A95, A9, B5, A28 y B35 como factores asociados. Inmunológicos Estos pacientes presentan un cierto grado de vulnerabilidad inmunológica que los hace más susceptible a la progresión descrita ya que se ha visto también asociada con extensiones oligoclonales de células T, CD4+ y CD8+ dentro del hígado y tejidos remanentes del conducto biliar extrahepático, lo que indica la presencia de células T activadas que reaccionan al estímulo antigénico específico. También las infecciones congénitas se han implicado con citomegalovirus, el virus del sarampión, herpes virus humano 6 y papiloma virus. Un aumento significativo del antígeno del leucocito humano (HLA) B12 se ha encontrado entre pacientes con atresia biliar que no tenían anomalías asociadas. Los haplotipos (HLA) A9, B5, A28 y B35 se han encontrado con una mayor frecuencia. El descubrimiento de la sobreexpresión del osteopontin y γ-interferón indica un papel potencial del tipo 1 T helper (Th1) unido a las citoquinas en la patogénesis. La atresia biliar está asociada con extensiones oligoclonales de células T CD4+ y CD8+ dentro del hígado y tejidos remanentes del conducto biliar extrahepático, lo que indica la presencia de células T activadas que reaccionan al estímulo antigénico específico. Las anomalías extrahepáticas ocurren en 10 % a 25 % de pacientes e incluyen defectos cardiovasculares, mal rotation, situs inversus, y atresias intestinales.
Diagnóstico clínico Es la principal causa de colestasis neonatal, su presentación varía en entre los 60 y 120 días, lo más frecuente es la detección de ictericia tardía, generalmente después de las dos semanas de vida, por lo que debe
diferenciarse de la ictericia fisiológica del recién nacido de presentación al nacer. Además, se puede acompañar de signos de obstrucción de la vía biliar tales como acolia y coluria. Sus manifestaciones clínicas son: – Peso al nacimiento adecuado, sin antecedentes gestacionales de interés. – Ictericia: a partir de las dos semanas de vida no debe considerarse fisiológica. – Hipocolia o acolia: en algunos casos las deposiciones son acólicas desde el nacimiento, pero por lo general se observará en las siguientes semanas. – Coluria: acompaña la hipocolia o acolia en la exploración abdominal, la hepatomegalia constituye el signo más constante y precoz. Esta es dura y firme. Al examen físico la hepatomegalia constituye el signo más precoz y constante, junto con la consistencia dura y firme del hígado. En el caso de estar asociada a otras malformaciones como la poliesplenia, se puede detectar la esplenomegalia, esta es un signo de hipertensión portal de aparición más tardía. De progresar la enfermedad existe retraso del crecimiento pondoestatural y la tendencia a una coloración ictérico-verdínica de la piel. En todo niño con ictericia que sobrepase los 14 días de vida debe investigarse la presencia de bilirrubina directa en sangre y orina, y pensar en primer lugar en la atresia de vías biliares, ya que es una causa de colestasis neonatal en la que el diagnóstico precoz es fundamental para indicar una intervención quirúrgica temprana y obtener un pronóstico favorable.
Exámenes complementarios No existe ningún estudio bioquímico patognomónico. Al inicio del cuadro, los hallazgos más habituales son variados. Estudio de la función hepática – Hiperbilirrubinemia: existe elevación de la bilirrubina conjugada o directa (mayor que 2,0 mg/dL o superior al 15 % de la bilirrubina total). También se puede determinar la existencia de pigmentos biliares en el examen de orina. – Enzimas hepáticas: al inicio de la enfermedad se aprecia una elevación discreta, pero que a medida que el daño hepático progresa se elevan ambas (alanina amino transferasa y aspartato amino transferasa), alertando sobre la intensidad del lesión. – Enzimas de colestasis: marcada elevación de la gamma glutamil transpeptidasa desde el inicio del cuadro hasta tres veces el valor normal de referencia.
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– Elevación de los ácidos biliares, la fosfatasa alcalina y alfafetoproteína. – Estudio de la síntesis hepática: existen evidencias de disminución en la síntesis hepática: hipoalbuminemia y disminución de los factores de coagulación. Existe déficit de absorción de vitaminas liposolubles (vitamina A, E, D y K) y puede verse trombocitopenia debido al hiperesplenismo secundario a la hipertensión portal. Todos estos estudios a lo largo de la evolución de la enfermedad se elevan aún más. – Estudio de virus: los estudios virales del virus de la hepatitis A, B, C, VPH, citomegalovirus, incluyendo virus de inmunodeficiencia humana, puede ayudar a determinar la causa de los problemas hepáticos. Estudio de imágenes El ultrasonido de hemiabdomen superior es el examen imaginológico de elección para el diagnóstico de esta enfermedad. La pared abdominal en niños es relativamente delgada, por lo que la inspección ultrasonográfica es bastante representativa, además de ser no invasiva y más económica. Permite diferenciar la atresia de vías biliares de otras causas de colestasis, como quiste de colédoco, litiasis, entre otras. Signos ultrasonográfico de la atresia: – Signo de la cuerda triangular (sensibilidad de 85 % y especificidad cercana al 100 % en el diagnóstico). Este se observa como un cono fibrótico de forma triangular o tubular, hiperecogénico a nivel del área de la porta. – La ausencia o hipoplasia de la vesícula biliar, su forma irregular y su falta de contractilidad son criterios para el diagnóstico, que debe ser realizados tras un periodo de ayuno. – El eco-Doppler puede ser complementario al evidenciar signos secundarios de hipertensión portal. – Además, se pueden observar signos indirectos, tales como hepatomegalia, parénquima hepático irregular e hiperecogénico. Gammagrafía hepatobiliar Estudio con radioisótopos marcados con tecnecio (derivados del ácido diisopropil iminodiacetico-99mTc). Sensibilidad de 82% y especificidad del 91%. Los casos falsos negativos generalmente son por mal empleo de la técnica. Se inyecta el isótopo levemente radioactivo en la vena del niño. Si el radioisótopo atraviesa el hígado y llega al intestino, los conductos biliares están permeables y el niño no tiene atresia biliar. Previamente al estudio se debe administrar fenobarbital por un periodo
de tres a cinco días (5mg/ kg/día) para optimizar la excreción biliar. Colangiografía por resonancia magnética nuclear Realizado con técnica T2, es ampliamente usada para evaluar el tracto biliar en todas las categorías de edad. Tiene una exactitud diagnostica del 82 %, sensibilidad del 90 % y especificidad del 77 % para diagnosticar la atresia biliar extrahepática. La diferenciación entre colestasis intrahepática severa de la atresia biliar puede ser difícil porque la capacidad de la colangiopancreatografía por resonancia magnética de delinear el árbol biliar extrahepático depende del flujo biliar. Colangiografía percutánea transhepática Es una técnica de gran valor para la visualización del árbol biliar en pacientes con dilatación de conductos, pero la técnica es muy difícil en niños porque los conductos biliares intrahepáticos son pequeños y la mayor parte de los pacientes tienen el tipo de afección que no causan la dilatación del árbol biliar. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Puede ser útil en la evaluación de niños con obstrucción biliar extrahepática y se ha realizado con éxito en un pequeño número de neonatos, se requiere de gran maestría técnica y de equipamiento apropiado para este tipo de pacientes. Las características anatómicas de la atresia de los conductos biliares extrahepáticos son muy variables. Kasai propuso una clasificación útil de las variantes anatómicas. Los tres tipos principales se han definido sobre la base del sitio de la atresia: – Tipo I: es una atresia del conducto biliar con conductos proximales evidentes. – Tipo II: implica el conducto hepático con dilatación quística de los conductos biliares en el sistema porta hepática. Se subdivide en atresia IIa, donde el conducto biliar y el cístico son evidentes, mientras que en el tipo IIb de atresia estas estructuras también se dañan. Estas formas de atresia biliar se han llamado “quirúrgicamente corregibles”, pero lamentablemente acontecen en menos de 10 % de todos los casos. – Tipo III: presente en 90% o más de los pacientes, que implica la obstrucción del hepático común y el conducto cístico sin dilatación quística de los conductos biliares. El área perihilar entera está en un cono de tejido fibroso denso. La vesícula biliar
2556 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares se implica hasta cierto punto en aproximadamente 80 % de los pacientes. La variante del tipo III se ha caracterizado como “no corregible” ya que no existe ninguna evidencia de conductos biliares dilatados que se pueden usar para anastomosis bilio-entérica (Fig. 177.2).
transformación a células gigantes de los hepatocitos en un mayor grado que el observado comúnmente en la hepatitis neonatal. Los dúctulos biliares pueden asumir una configuración de una placa ductal que sugiere que la enfermedad interfirió en el proceso de remodelación ductular que ocurre durante el desarrollo prenatal. La cirrosis biliar puede estar presente al principio o puede evolucionar rápidamente durante los primeros meses de la vida, con o sin la restauración del flujo de la bilis.
Complicación En los niños en los que el diagnóstico se ha retrasado o en los que la cirugía no ha conseguido restablecer el flujo biliar hay una marcada progresión de la disfunción hepática con el desarrollo de una cirrosis biliar secundaria. Clínicamente, los pacientes presentan un estancamiento pondoestatural derivado de la malabsorción y una coloración ictérico-verdínica. Ocasionalmente puede aparecer prurito, en ocasiones refractario al tratamiento médico convencional como otro signo de colestasis. En la exploración abdominal destaca la hepatomegalia de consistencia dura y la esplenomegalia como signo de hipertensión portal.
Tratamiento
Fig. 177.2. Principales tipos de atresia biliar.
Estudio histológico La biopsia hepática permite confirmar el diagnóstico en 97 % a 98 % de los casos. Los hallazgos histopatológicos en muestras obtenidas por biopsia del hígado al comienzo de la afección son de gran importancia en el tratamiento de pacientes con atresia biliar. Al inicio, la arquitectura hepática generalmente esta conservada, con un grado variable de proliferación ductular biliar, canalicular, de estasis biliar en los canalículos, fibrosis portal, edema del tracto portal y transformación gigantocelular, menos intensa que en la hepatitis neonatal a células gigantes. La presencia de tapones biliares en las tríadas portales es muy sugerente de la obstrucción de conductos mayores. Además, los dúctulos biliares muestran daños variables en el epitelio biliar, incluyendo edema, vacuolización y hasta descamación de las células en el lumen. Los tractos portales pueden estar infiltrados con células inflamatorias y en aproximadamente 25% de los pacientes puede existir
El tratamiento de elección es la hepatoportoenterostomía, mediante la técnica de Kasai, la que permite restablecer el flujo biliar y prevenir el desarrollo de cirrosis y posterior disfunción hepática. Este procedimiento se puede realizar mediante cirugía abierta convencional, y últimamente el desarrollo de la técnica laparoscópica ha demostrado ventajas. La eficacia de la corrección quirúrgica, está en directa relación con la precocidad de su realización. Los mejores resultados se obtienen antes de los dos meses de vida, y es óptimo antes de los 45 días. Tratamiento de las complicaciones posquirúrgica La principal complicación asociada a la corrección quirúrgica son los cuadros de colangitis, ya sea aislados o recurrentes, los que pueden empeorar la disfunción hepática. Pueden ocurrir en el posoperatorio inmediato o bien en forma tardía. Es importante en estos casos el diagnóstico y tratamiento precoz, sospechándolo en casos de fiebre asociado a colestasis, eritrosedimentación elevada y eventualmente signos ecográficos de dilatación de la vía biliar. En la mayoría de los casos está implicado un germen gramnegativo, pero debe intentarse identificar el agente causal.
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El tratamiento inicial consiste en antibioticoterapia con excreción preferentemente por vía biliar como amoxicilina-ácido clavulánico, las cefalosporinas de tercera generación combinada con un aminoglucósido son una buena opción en espera del antibiograma. Se puede usar el trimetoprim-sulfimetaxazo con cobertura para gramnegativos y posteriormente ajuste según el antibiograma. En los casos refractarios o ante la sospecha de abscesos es necesario el drenaje quirúrgico. Tratamiento nutricional. Hay que evitar el desarrollo de un estado de malnutrición. Se debe aportar 125 % a 150% de las necesidades energéticas, según las recomendaciones de aporte dietético, representando los lípidos 35 % a 45% de las calorías, con 30 % a 50% en forma de triglicérido de cadena corta. En casos de colestasis irreversible prolongada se administran generalmente dosis suplementarias de calcio y vitamina D, pero su efecto de retardar la afectación ósea metabólica es decepcionante. Los suplementos de vitamina A evitan la deficiencia de esta vitamina liposoluble y la esteatorrea grave se puede minimizarse mediante la sustitución parcial de la grasa de la dieta con triglicéridos de cadena media. Tratamiento colerético El objetivo es favorecer la excreción biliar tras la cirugía y mejorar el pronóstico de la enfermedad. Lo más utilizados son: – Ácido ursodesoxicólico: ejerce un efecto estabilizador sobre la membrana del hepatocito (citoprotector) junto con su efecto colerético. La dosis habitual es de 10 mg/kg/día a 20 mg/kg/día, repartido en tres a cuatro tomas. Se acepta su utilización de forma sistemática tras la corrección quirúrgica. – Resinas de intercambio iónico (resincolestiramina): disminuye el reservorio de ácidos biliares al interferir su absorción intestinal. Dosis de 0,5 g/kg/día a 1 g/kg/día diluida en tres o cuatro dosis, es el fármaco de mayor eficacia, pero es mal tolerado por su sabor. – Colestipol: a dosis de 5 g/día a 20 g/día. – Fenobarbital (15 mg): ejerce un efecto colerético, actúa como inductor enzimático a nivel hepático. La dosis es de 3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día. Durante el tratamiento debe evaluarse su efecto sedante y la alteración del metabolismo del calcio y el fósforo. Tratamiento del prurito El prurito colestático es muy frecuente y está asociado a procesos que evolucionan con ictericia obstructiva
de etiología diversa, si bien no parece estar directamente relacionado con las concentraciones séricas de ácidos biliares. Varios estudios señalan que no hay una correlación estricta entre niveles de sales biliares e intensidad del prurito y tampoco hay una respuesta completa al tratamiento con coleréticos o resinas, que al bloquear su absorción disminuyen el reservorio total de estos ácidos. Otros estudios asocian el prurito con un aumento en la neurotransmisión mediada por opioides en el sistema nervioso central. Este en los pacientes con atresia puede aparecer de manera precoz, cuando no se ha conseguido restablecer el flujo biliar o ser refractario al tratamiento farmacológico, lo que puede incidir de manera negativa en la calidad de vida de los niños. El rascado persistente puede determinar enrojecimiento, pápulas urticariales lineales, excoriación de pápulas preexistentes, fisuras y costras alargadas en las líneas de rascado, que pueden dificultar la valoración de la enfermedad subyacente. El rascado y el frotamiento prolongados pueden provocar liquenificación e hiperpigmentación. En algunas ocasiones los pacientes refieren un prurito intenso y generalizado, pero no muestran apenas signos de rascado o roce. Si fuera posible se debe evitar la ropa irritante (lana) o estrecha. El baño debe ser corto, ya que puede agravar un prurito generalizado, sobre todo cuando se asocia con piel seca, en el baño se debe emplear agua tibia (no caliente). Los emolientes como la vaselina blanca u otros preparados oleosos resultan adecuados para su aplicación después del baño como hidratantes, mientras la piel permanece todavía húmeda (se debe secar el exceso de agua). La colestiramina es la terapéutica más eficaz en dosis de 6 g/día a 12 g/día vía oral en dosis fraccionadas. Otros tratamientos son fenobarbital, andrógenos, rifampicina (efecto adverso: elevación de la alanina amino transferasa y aspartato amino transferasa, fotosensibilidad y exantema cutáneo), antagonistas de los opiáceos como naloxona, nalmefene y naltrexona, aunque es reducida la experiencia en pediatría. También se recomienda la perfusión extracorpórea con carbón activado y fototerapia con rayos ultravioletas A y B. El uso del ondansetron dado a su efecto antagonista de los receptores de la serotonina también se ha utilizado por vía oral, a dosis de 0,8 mg/kg/día. Como efectos adversos se señalan la anorexia y molestias gastrointestinales leves. En los casos de prurito refractario e intenso se sugiere el tratamiento combinado farmacológico y la indicación de una diálisis hepática con el sistema MARS (recirculación de absorbentes moleculares) de reciente
2558 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares desarrollo, sistema que permite una diálisis selectiva de las moléculas que circulan en la sangre unidas a la albúmina, como los ácidos biliares, bilirrubina y otras no identificadas, y ha demostrado una alta eficacia en la disminución del prurito, cuyo beneficio puede prolongarse tras una única sesión durante varias semanas o incluso meses. Tratamiento de la hipertensión portal No existe un tratamiento eficaz para controlar y evita su aparición, las técnicas de imágenes (ecografía Doppler, tomografía axial computarizada o angiorresonancia magnética nuclear) junto con la endoscopia, son útiles en el diagnóstico y seguimiento. No existe ningún estudio controlado del uso de betabloqueadores en la edad pediátrica. Los episodios de sangramiento se controlan con embolización o escleroterapia de las várices. Si se prevé un trasplante a mediano plazo debe desestimarse la realización de derivaciones portosistémicas. Tratamiento de la hipoprotrombinemia La hipoprotrombinemia suele mejorar tras la administración de fitonadiona (vitamina K1), 5 mg/día a 10 mg/día por vía subcutánea durante dos a tres días. Transplante hepático En los casos en que fracasa la hepatoportoenterostomía (hasta 60 % según algunas series), el transplante hepático es la solución e incluso en los pacientes en que la cirugía consiguió restablecer el flujo, pueden requerir de un trasplante en la segunda o tercera década de vida.
Pronóstico El pronóstico de la atresia biliar no tratada es muy malo, la muerte por fallo hepático ocurre por lo general dentro de dos años. En un informe del 2003 del Registro de Atresia Biliar japonés, 1381 pacientes se habían incluido desde 1989. Tuvieron la ictericia resuelta en 57 % de los pacientes después de la operación de Kasai y entre los cinco y los 10 años de seguimiento las tasas de supervivencia eran de 75,3 % y 66,7 %, respectivamente. En el momento del informe, 57 de 108 pacientes habían sobrevivido durante 10 años sin el trasplante de hígado. En otra serie de pacientes con atresia biliar en Francia seguidos por un periodo de 10 años (1986 a 1996), la tasa de supervivencia total de los tratados con la operación de Kasai y con trasplante hepático fue de 68 %. La tasa de supervivencia de 10 años en pacientes con sus hígados natales era 29 %, una cifra similar, 31 % compilado de 750 casos publicados por los au-
tores. Por lo tanto, los niños con atresia biliar sacan ventaja a largo plazo de la hepatoportoenterostomía, aunque la mayoría tenga alguna disfunción persistente del hígado. La cirrosis biliar progresiva puede causar la muerte o la necesidad del trasplante de hígado a pesar de la restauración del flujo de la bilis.
Perforación espontánea del colédoco La perforación espontánea del colédoco es una afección colestásica diferente y rara de la infancia. La perforación por lo general ocurre en la unión del cístico con los conductos biliares.
Etiología La causa es desconocida, pero existen evidencias de obstrucción en el extremo distal del colédoco, secundario a estenosis o espesamiento de la bilis. Se ha señalado también que puede existir una debilidad congénita en el sitio de la perforación y lesión provocada por una infección.
Diagnóstico clínico Los signos clínicos, incluyen ictericia, heces acólicas, coluria y ascitis, que típicamente ocurren durante los primeros meses de vida. El niño también puede presentar vómitos y falta de ganancia de peso. La distensión abdominal progresiva es un rasgo habitual y se puede observar coloración ictérica del fluido dentro de hernias umbilicales o inguinales. Exámenes complementarios Es típico observar hiperbilirrubinemia conjugada de ligera a moderada con elevación mínima de los niveles de amino transferasas en el suero. La paracentesis abdominal revela líquido ascítico ictérico, que por lo general es estéril. La ultrasonografía revela ascitis o liquido localizado en el cuadrante superior derecho, el árbol biliar no está dilatado. Los estudios con radioisótopos hepatobiliares demuestran acumulación libre del isótopo dentro de la cavidad peritoneal. Se requiere una colangiografía transoperatoria para demostrar el sitio de la perforación.
Tratamiento El tratamiento quirúrgico puede implicar el simple drenaje de la ascitis biliosa y reparación del sitio de la perforación, o si la perforación está asociada con la obstrucción del conducto de biliar, se debe realizar entonces un drenaje a través de una colecistoyeyunostomía.
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Síndrome de taponamiento biliar (Bile Plug Syndrome) Es una condición rara de obstrucción biliar provocada por un espesamiento de la bilis que produce un tapón grueso de mucosidad o bilis espesa.
Etiología Aunque se han visto afectados niños sanos, esta condición es más común en prematuros enfermos, que no pueden ser alimentados y requieren nutrición parenteral prolongada.
Patogenia La patogénesis puede implicar la estasis biliar, el ayuno, la infección y un aumento de la carga de bilirrubina. La colestasis asociada con una hemólisis masiva o el síndrome de bilis espesa, puede ser una variante del síndrome de taponamiento biliar, pero es poco frecuente, con el advenimiento de las medidas para prevenir y tratar las incompatibilidades sanguíneas Rh y de los grupos ABO.
Diagnóstico clínico Puede asemejarse al de atresia biliar. El paciente presenta ictericia, anemia y hepatomegalia.
Exámenes complementarios La ecografía puede mostrar dilatación de los conductos biliares intrahepáticos. La laparotomía exploradora y la colangiografía operatoria usualmente se requieren para el diagnóstico.
Tratamiento La simple irrigación de la vía biliar es curativa.
Síndrome de la bilis espesa (Inspissated Bile Syndrome) El síndrome de la bilis espesa en una afección que se presenta en los recién nacidos con sepsis grave, a menudo asociadas con la prematuridad, fibrosis quística, daño hepatocelularo alimentación parenteral total, donde existe un espesamiento de la bilis y su sedimentación contribuye a la obstrucción biliar e ictericia.
Diagnóstico clínico Íctero persistente del recién nacido con anemia hemolítica y elevación de bilirrubina indirecta y directa acompañando a una sepsis grave de cualquier origen.
Tratamiento Por lo general, el tratamiento de la enfermedad subyacente con antibioticoterapia conduce a la resolución gradual.
Colangitis esclerosante primaria en lactantes y niños Es una enfermedad poco frecuente, crónica y progresiva del tracto biliar que se caracteriza por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos que conducen finalmente a la cirrosis biliar secundaria. En grandes estudios de series de niños afectados de colangitis esclerosante primaria se describe una frecuencia mayor en varones. Desde la década de los 80 su diagnóstico se ha incrementado en los servicios de neonatología dado al uso de las técnicas modernas de imaginología.
Etiología La colangitis esclerosante primaria representa un proceso fibroinflamatorio del árbol biliar, debido a múltiples causas, que puede desencadenar colestasis crónica, cirrosis biliar secundaria e insuficiencia hepática. Pueden afectarse tanto los conductos biliares intrahepáticos como extrahepáticos.
Clasificación La colangitis esclerosante primaria se divide en primaria y secundaria. La colangitis esclerosante primaria es de origen desconocido y puede afectar a todo el árbol biliar. Los criterios para su diagnóstico son: – Engrosamiento generalizado y difuso de la pared con estenosis del árbol biliar. – Ausencia de cálculos y tumores. – Ausencia de cirugía del tracto biliar y de cirrosis biliar primaria. La pared de los conductos extrahepáticos está muy engrosada y la luz disminuida. Con frecuencia existen adherencias fibrosas y los ganglios regionales están aumentados de tamaño. La colangitis esclerosante secundaria no es frecuente en niños, puede ser provocada por una estenosis cicatricial quirúrgica y menos frecuente por colelitiasis. También se han descrito obstrucciones por Cryptococcus y Candidas en niños inmunodeprimidos (tanto celular como humoral). En niños con síndrome de inmunodeficicencia humana y enfermedad fibroinflamatoria
2560 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares biliar asociado a infecciones por Criptosporidios, Mycrosporidium, citomegalovirus y Mycobacterium avium complex.
estar presentes en algunos pacientes. Se puede detectar anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos.
Patogenia
El diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria se establece por colangiografía. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es el método de elección para la visualización de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Sin embargo, en la actualidad los resultados de la colangiografía por resonancia magnética son similares a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en la correcta identificación de los cambios que ocurren a nivel de los conductos biliares. Se observan irregularidades de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos, incluyendo estenosis, alternando con áreas de dilatación que provocan una apariencia perlada. La participación de los conductos biliares intrahepáticos predomina en pacientes cuya condición aparece después del periodo neonatal. En ocasiones se encuentran estenosis dominantes de los conductos extrahepáticos o estenosis papilar. La colecistografía percutánea revela un sistema biliar evidente con rarefacción de las ramas segmentarias, estenosis y dilatación focal de los conductos biliares intrahepáticos.
La colangitis esclerosante primaria es un proceso patológico que ocurre en ausencia de coledocolitiasis o de historia de cirugía del conducto biliar. La colangitis esclerosante primaria puede presentarse de manera poco común en el periodo neonatal, pero puede presentarse más tarde con características autoinmunes, a menudo en asociación con la enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, 50 % a 80 % de los niños) o puede ocurrir con otros trastornos, incluyendo histiocitosis X (células de Langerhans), soriasis, inmunodeficiencia y fibrosis quística.
Diagnóstico clínico La ictericia colestásica y heces acólicas pueden presentarse en el periodo neonatal en las dos primeras semanas de vida. Las características clínicas de presentación pueden ser idénticas ala atresia biliar extrahepática. En los recién nacidos no se asocia con la enfermedad inflamatoria intestinal. En los niños mayores, la presentación clínica es más variable, los síntomas más comunes son dolor abdominal, ictericia y diarrea crónica. El examen físico algunas veces muestra hepatomegalia, que puede estar asociada con esplenomegalia, ictericia conjuntival y rara vez ascitis.
Exámenes complementarios No existe una prueba diagnóstica definitiva para la colangitis esclerosante primaria. El diagnóstico se basa en una combinación de datos bioquímicos, inmunológicos, imaginológicos e histológicos. Bioquímicos La concentración sérica de fosfatasa alcalina está a menudo elevada en los niños y los niveles séricos de amino transferasas pueden estar ligeramente elevados, aunque pueden presentar un nivel normal de fosfatasa alcalina en su inicio. La hiperbilirrubinemia es vista en menos de la mitad de los pacientes pediátricos.
Inmunológicos Los autoanticuerpos en suero, incluyendo anticuerpos antinucleares y anticuerpos de músculo liso, pueden
Imaginológicos
Histológicos En las muestras de biopsia hepática, la histología puede sugerir la enfermedad, pero por lo general no es diagnóstico. La fibrosis características concéntrica periductal (“piel de cebolla”) puede estar presente más adelante en la evolución de la enfermedad, pero más a menudo solo se encuentra proliferación neoductular y fibrosis. Microscópicamente se observa una marcada fibrosis de la pared con denso infiltrado inflamatorio crónico de predominio linfocítico, que forman agregados y folículos linfoides activados, por esto se ha planteado su posible origen autoinmune, común a la de otras patologías a las que con frecuencia, se asocia: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tiroiditis de Riedel, fibrosis retroperitoneal y mediastínica, seudotumor orbitario, síndrome de Sjögren y linfadenopatía angioinmunoblástica.
Diagnóstico diferencial La diferenciación de la colangitis esclerosante primaria con la hepatitis autoinmune, en particular en presencia de circulación de autoanticuerpos no órgano específicos y las características hepática en muestras de biopsia de hígado, puede ser difícil. En 25 % y 30 % de los casos
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puede ocurrir un síndrome de superposición (overlap) en niños con resultados de las pruebas hepáticas séricas de colestasis hepática y con características histológicas de hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria. Los hallazgos serológicos incluyen la presencia de anticuerpos antinucleares, anticuerpos de músculo liso, anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos y anticuerpo tipo 1 anti-microsoma-hígado-riñón (anti-LKM-1).
Quistes del colédoco
Complicaciones
Según reportes internacionales la incidencia muestra una distribución geográfica variable, oscilando de 1/13 000 a 1/1 000 de nacidos vivos. En las poblaciones occidentales los quistes coledocianos son raros, ocurriendo en 1 de cada 100 000 a 150 000 nacidos vivos y son más frecuentes en las poblaciones de Asia. En 40 % a 90 % de los casos están asociados a anomalías de los conductos pancreato biliares.
El colangiocarcinoma es una complicación que no se ha descrito en niños.
Pronóstico En los niños es reservado. La evolución clínica de esta afección es variable y generalmente progresiva. El tiempo de supervivencia media desde el inicio de los síntomas es de aproximadamente 10 años, similar a la reportada en adultos. El análisis de los factores de supervivencia en la presentación indica que la edad avanzada, la presencia de esplenomegalia y un tiempo de protrombina prolongado predice un mal pronóstico. La aparición de ictericia después del periodo neonatal con un nivel de persistencia de la bilirrubina sérica de más de cinco veces el valor del límite superior normal, también se asocia a un mal pronóstico. El carcinoma hepatocelular también puede presentarse, pero el colangiocarcinoma, una complicación importante del adulto, no se ha reportado en niños.
Tratamiento En los niños es poco satisfactoria. No hay informes publicados de ensayos controlados que hayan demostrado de manera convincente que cualquier tratamiento farmacológico mejora las características histológicas y prolonga la supervivencia. Experiencias sin control han sugerido algún beneficio para la terapia inmunosupresora con prednisona y azatioprina en pacientes con el síndrome de superposición. El tratamiento con ácido ursodesoxicólico en los adultos y en un número limitado de niños ha llevado a una mejora en los síntomas clínicos y en las alteraciones de las pruebas hepáticas, pero no se ha demostrado un beneficio a largo plazo del tratamiento sobre la supervivencia. El trasplante hepático es una opción importante para los pacientes que experimentan progresión de la enfermedad hepática hacia una fase terminal y el resultado a largo plazo en los niños parece ser bueno. Sin embargo, la recurrencia detrás el trasplante se ha reportado en niños.
Los quistes coledocianos son dilataciones anormales del árbol biliar extrahepático e intrahepático cuyo origen se considera como congénito, más frecuente en niñas (relación hombre/mujer de 1:3), normalmente menores de 10 años de edad.
Epidemiología
Clasificación Múltiple son las clasificaciones utilizadas, las de Alonso-Lej y colaboradores fueron las primera en 1959, que describieron tres tipos de quistes biliares extrahepáticos: – Tipo I: dilatación quística segmentaria del colédoco. – Tipo II: divertículo solitario del colédoco. – Tipo III: dilatación bulbosa de la porción más distal del colédoco en la ampolla de Váter (coledococele). Este sistema de clasificación fue posteriormente modificado por varios autores, incluyendo a Longmire y colaboradores, en 1971 y Todani y colaboradores, en 1977 (Fig. 177.3). Las modificaciones de Todani a la clasificación de Alonso-Lej constituyen el sistema más ampliamente usado en la actualidad, aunque algunos autores han cuestionado su validez. Estas modificaciones incluyen una subdivisión de los quistes de tipo I (80 % a 90 % de los casos) en: – Ia. Sacular. – Ib. Segmentaria. – Ic. Difuso. Además de los tipos I, II y III, Todani también incluyó: – Tipo IV: dilatación intrahepática y extrahepática. Se subdivide en dos tipos. • IVa. Múltiples quistes en los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. • IVb. Múltiples quistes localizados únicamente en la vía biliar extrahepática.
2562 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares – Tipo V: quistes en la vía biliar intrahepática que pueden ser únicos o múltiples (enfermedad de Caroli). Los coledococeles, o quistes de tipo III de Todani, son el tipo más raro, comprendiendo solo 1 % a 4 % de todos los casos reportados.
Patogenia La causa de los quistes coledocianos es desconocida, no obstante, la teoría más aceptada basada consiste en la existencia de una anomalía de la unión biliopancreática, consistente en la formación de un largo conducto común en ese nivel. Esto permite el reflujo del jugo pancreático hacia la vía biliar, con la consecuente inflamación, denudación epitelial, adelgazamiento de la pared ductal y evolución hacia la formación quística.
Pero hasta 30 % de los quistes coledocales no poseen un canal biliopancreático común alargado, por lo que se ha intentado formular otras teorías para explicar la formación de los quistes. Por otro lado, algunos pacientes con un conducto común largo no tienen quiste coledocal asociado. Algunos autores sugieren que las anormalidades de la unión biliopancreática solo es responsable de los quistes tipo I y IV. En otros casos se ha invocado la existencia de factores hereditarios, infecciones por virus o la reducción de las células ganglionares en la pared de la vía biliar. Como en todos los tipos de quistes coledocianos, la etiología de los coledococeles (tipo III) no está clara. Sin embargo, en contraste con la naturaleza congénita de los otros cuatro tipos de quistes coledocianos, varios investigadores han sugerido que los coledococeles
Fig. 177.3. Clasificación de quistes del colédoco según Todani y colaboradores.
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pueden ser adquiridos. Los coledococeles pueden estar tapizados con mucosa duodenal y se reporta que su potencial de malignidad es más bajo que en los otros tipos de quistes coledocianos. Este riesgo disminuido de enfermedad maligna biliar y su ubicación anatómica ha llevado a un cambio en el tratamiento de los coledococeles, desde la terapia quirúrgica a la endoscópica.
Diagnóstico clínico La forma infantil de la enfermedad por quiste del colédoco debe distinguirse de otras formas de enfermedad hepatobiliar del recién nacido, en particular de la atresia biliar. La enfermedad suele aparecer durante los primeros meses de vida y 80 % de los pacientes presentan ictericia colestásica y heces acólicas. Suele acompañarse de vómitos, irritabilidad y retraso del crecimiento. El examen físico revela hepatomegalia y una masa abdominal palpable en aproximadamente la mitad de los pacientes. La presencia de ictericia intermitente y la fiebre puede ser consecuencia de episodios recurrentes de colangitis. La triada clásica de dolor abdominal, ictericia y una masa abdominal palpable se observa en menos de 20 % de los pacientes.
Exámenes complementarios El diagnóstico de un quiste de colédoco se puede establecer mediante ecografía. La ecografía prenatal puede ser utilizada para detectar un quiste de colédoco en el feto. Secuenciales ecografías han permitido el estudio de la evolución de los quistes de colédoco durante el embarazo. En el niño mayor, la colangiografía transhepática percutánea o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica pueden ayudar a definir las características anatómicas del quiste, su sitio de origen biliar, la disposición de la unión biliopancreática, y la extensión de la enfermedad intrahepática y extrahepática, incluyendo la presencia de estenosis intraductal y cálculos. La colangiopancreatografía por resonancia magnética nuclear se está utilizando cada vez más para evaluar la extensión del quiste y los defectos dentro del árbol biliar y detectar las anomalías de la unión del conducto biliopancreático y es menos eficaz que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para la detección de anormalidades ductales menores y coledococeles pequeños en los adultos. En la biopsia la pared es de grosor variable (2 mm a 10 mm) y está constituida por tejido fibroso con escasas fibras elásticas, músculo liso e infiltrado inflamatorio
crónico. La luz del quiste se halla tapizada por epitelio cilíndrico con glándulas dispersas en la pared. Varios autores han descrito cambios hiperplásicos, metaplásicos (tipo intestinal) y displásicos, estos últimos sugieren una relación con el desarrollo de carcinoma.
Complicaciones Puede ocurrir perforación espontánea de un quiste de colédoco, particularmente cuando el flujo biliar está obstruido. También puede provocar lesión hepática progresiva durante los primeros meses de vida como resultado de la obstrucción biliar causada por enlentecimiento del flujo de bilis, barro biliar, tapones de proteínas y cálculos compuestos de ácidos grasos y calcio. Los quistes del colédoco predisponen a la formación de cálculos, a la estenosis o estrechamiento, a la pancreatitis y a complicaciones biliares obstructivas. De 2 % a l8 % de los pacientes con quistes del colédoco desarrollan carcinoma de vías biliares, el adenocarcinoma bien diferenciado es el patrón morfológico más frecuente.
Pronóstico Los coledococeles parecen ser una enfermedad distinta de los quistes coledocianos tipos I, II, IV y V de Todani. Los pacientes con coledococeles tienen más probabilidad de llegar ser adultos y hombres, se presentan más frecuentemente con pancreatitis en vez de ictericia y colangitis, tienen más a menudo un pancreas divisum concomitante y son usualmente tratados endoscópicamente. Basado en este análisis y en la literatura, diversos autores creen que los coledococeles no deben ser clasificados como quistes coledocianos.
Tratamiento El reconocimiento y tratamiento de los quistes coledocianos es necesario porque estos pacientes tienen un riesgo significativamente aumentado a lo largo de su vida, de desarrollar enfermedades malignas biliares letales. El tratamiento de elección es la exéresis quirúrgica del quiste con la reconstrucción de las vías biliares extrahepáticas. El drenaje biliar se realiza normalmente mediante un coledocoyeyunostomía con una anastomosis Roux en Y. La escisión del quiste reduce la estasis biliar y el riesgo de colangitis y colangiocarcinoma. La descompresión simple y el drenaje interno deben hacerse solo cuando las características anatómicas complicadas no permiten la extirpación completa. El seguimiento a largo plazo es fundamental porque
2564 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares la colangitis recurrente, la litiasis, la estenosis de la anastomosis y la pancreatitis pueden desarrollarse años después de la cirugía inicial.
Dilatación congénita de los conductos biliares intrahepáticos (enfermedad y síndrome de Caroli) La dilatación no obstructivas acular o fusiforme de los conductos biliares intrahepáticos es una enfermedad congénita rara.
Clasificación Existen dos formas de presentación: – Enfermedad de Caroli: es una anomalía congénita muy rara caracterizada por una dilatación quística de las vías biliares intrahepáticas sin obstrucción biliar y frecuentemente asociada a infección (colangitis bacteriana recurrente), absceso hepático y litiasis. Las vías biliares extrahepáticas son normales. Por lo general afecta a solo un segmento hepático o a un lóbulo (frecuentemente el izquierdo). En 7 % de los casos se complica con un colangiocarcinoma. El parénquima hepático es normal, aunque puede aparecer inflamación y fibrosis alrededor de las zonas dilatadas como consecuencia de la infección. Esta enfermedad puede ser aislada o acompañarse de fibrosis hepática congénita, quistes del colédoco y malformaciones renales. – Síndrome de Caroli: el tipo más común, se asocia con una lesión del tracto portal típico de fibrosis hepática congénita. La dilatación de los conductos biliares extrahepáticos (quistes de colédoco) también puede estar presente. La enfermedad renal se presenta en las dos formas, la ectasia tubular renal ocurre con la enfermedad de Caroli y ambas condiciones pueden estar asociadas con la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva o, raramente, con la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. Las mutaciones del riñón poliquístico y el gen 1 de enfermedad poliquistica hepática (PKHD1) se han identificado en pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica recesiva.
Diagnóstico clínico Durante la infancia y la adolescencia los pacientes suelen buscar atención médica a causa de dolor abdominal y hepatomegalia. El trastorno aparece en el recién nacido como enfermedad renal o colestasis. La
dilatación sacular o fusiforme de la vía biliar predispone a un estancamiento de la bilis que lleva a la formación de barro biliar y la litiasis intraductal. La fiebre y la ictericia intermitente pueden ocurrir durante los episodios de colangitis bacteriana. Al examen físico la hepatoesplenomegalia se encuentra en los casos relacionados con fibrosis hepática congénita, los pacientes afectados pueden presentar sangrado por las várices esofágicas y pueden palparse riñones poliquísticos. El dolor abdominal se presenta por la dilatación de las vías biliares, el íctero puede iniciar el cuadro clínico y la fiebre secundaria al daño de los conductos y la retención de bilis que puede evolucionar a la colangitis.
Exámenes complementarios Las pruebas bioquímicas hepáticas pueden tener resultados normales o mostrar elevaciones ligeras a moderadas de los niveles de la bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y de las amino transferasas. La función de síntesis hepática está bien conservada, pero los episodios repetidos de infección y obstrucción biliar en los conductos biliares quísticos eventualmente pueden conducir a la insuficiencia hepática. La prueba de función renal anormal es el hallazgo más frecuente, elevaciones variables de nitrógeno, de urea en sangre y creatinina sérica refleja la gravedad de la enfermedad renal subyacente. Imaginología La ecografía, la colangiopancreatografía por resonancia magnética y la tomografía computarizada son de gran valor para demostrar la dilatación quística de los conductos biliares intrahepáticos. Es típico el hallazgo de ramas de la porta rodeadas por conductos biliares dilatados. En la gammagrafía hepática con isótopos radioactivos, se observan áreas “frías” en etapas tempranas de la excreción hepatobiliar con retención y concentración del contraste en los conductos dilatados. La colangiografía retrógrada endoscópica está indicada solamente en los casos que se sospeche litiasis biliar por la presencia de colangitis. La colangiografía percutánea o endoscópica por lo general demuestra un conducto biliar normal con dilataciones segmentarias, sacular de los conductos biliares intrahepáticos. Los quistes renales o la hiperecogenicidad de las papilas pueden ser detectados. En raras ocasiones el proceso puede estar limitado a un lóbulo del hígado.
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2565
Biopsia Los quistes sintrahepáticos se encuentran en continuidad con el tracto biliar y revestido por un epitelio hiperplásico que pueden ulcerarse. Los quistes pueden contener bilis espesa, cálculos y material purulento. Las muestras de biopsia del hígado pueden revelar tejido normal o características de colangitis aguda o crónica. Pueden estar presentes edema del tracto portal y fibrosis. En los casos relacionados con fibrosis hepática congénita, se puede encontrar malformación de la placa ductal, el lumen del conducto biliar portal forma un epitelio revestido circular hendido que rodea a un núcleo central de tejido conectivo vascularizado o una serie de lúmenes de conductos biliares dispuestos en un círculo alrededor de un núcleo de tejido fibroso central.
Complicaciones La evolución clínica se caracteriza por episodios recurrentes de colangitis donde puede ocurrir sepsis y abscesos hepáticos. Los pacientes que tienen una litiasis intrahepática pueden experimentar dolor abdominal intratable. El colangiocarcinoma se puede desarrollar dentro de los conductos biliares anormales. La hipertensión portal y la hemorragia por várices pueden predominar en los pacientes con fibrosis hepática congénita y la enfermedad de Caroli. Se desarrolla enfermedad renal en etapa terminal en los pacientes a los que se asocia una enfermedad renal poliquística.
Pronóstico El pronóstico en el contexto de una infección persistente o recurrente es malo.
Tratamiento El tratamiento consiste fundamentalmente en el uso de antibióticos para controlar o prevenir la colangitis secundaria, ascendente, aislada o recurrente, que agravan la disfunción hepática ya existente. Se recomiendan antibióticos con eliminación preferente por vía biliar como la amoxicilina más ácido clavulánico, la combinación de un aminoglucósido con una cefalosporina de tercera generación como la ceftriaxona es igualmente una buena opción en espera del antibiograma, a la dosis de 50 mg/kg/día a 70 mg/kg/día en dos dosis y la amikacina a 10 mg/kg/día que han demostrado buenos resultados. La falta de respuesta al tratamiento o un tratamiento no adecuado puede conducir a una situación de
colangitis crónica con deterioro rápido y progresivo de la función hepática. La existencia de un lago biliar infectado, puede requerir antibióticos por vía parenteral de forma prolongada, otra posible complicación es la formación de un absceso, tributario de drenaje quirúrgico. Ambas situaciones se identifican mediante estudios ecográficos. Los cálculos con frecuencia se desarrollan dentro de los conductos biliares dilatados y pueden complicar el tratamiento de la colangitis. La eliminación de cálculos por medio de cirugía, endoscopia o litotricia generalmente no es factible. La resección hepática está indicada para la enfermedad limitada a un solo lóbulo. Los procedimientos quirúrgicos de drenaje por lo general no son efectivos y se pueden complicar después del trasplante hepático. El tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha utilizado con éxito para disolver los cálculos intrahepáticos. El trasplante hepático es una opción en pacientes con enfermedad extensa y complicaciones frecuentes, como la colangitis refractaria.
Escasez de conductos biliares interlobulares no sindrómica La escasez de los conductos biliares interlobulares se ha definido como una relación del número de conductos biliares interlobulares con el número de tractos portales, menor que 0,4. Por lo menos 10 espacios porta deben ser examinados en una muestra de biopsia de hígado para estar seguros en que la escasez de conductos biliares está presente. La anomalía estructural también se ha referido como atresia biliar intrahepática o hipoplasia biliar intrahepática, sin embargo, este término implica una visión más clara en la patogénesis de la escasez ductular que prevalece actualmente.
Etiología Puede ser un hallazgo aislado y sin explicación en lactantes y niños con colestasis idiopática o una característica de un grupo heterogéneo de trastornos que incluyen infecciones congénitas con rubéola, citomegalovirus y trastornos genéticos tales como la deficiencia de α-1-antitripsina y los errores innatos del metabolismo de los ácidos biliares. También se ha observado en algunos casos de síndrome de Williams y de Noonan.
2566 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Puede ocurrir sin anomalías de desarrollo asociadas y sin una infección intrauterina documentada o trastorno genético, sin embargo, esta forma idiopática no sindrómica de escasez de conducto de la bilis es probable que sea heterogénea en su causa con características clínicas y pronósticos muy variables.
Diagnóstico clínico La colestasis normalmente se desarrolla temprano en la infancia y puede estar asociada con enfermedad hepática progresiva.
Síndrome de escasez de conductos bilares interlobulares (síndrome Alagille o displasia arteriohepática) El síndrome de escasez de conductos biliares interlobulares (síndrome de Alagille o displasia arteriohepática o paucidad de vías biliares intrahepática sindrómica) es la forma más frecuente de colestasis intrahepática familiar. Se caracteriza por colestasis crónica, una disminución del número de conductos biliares interlobulares y una variedad de malformaciones congénitas.
Patogenia Una alteración en el cromosoma 20 fue detectado en algunos pacientes y condujo a la identificación del gen del síndrome de Alagille. La enfermedad se hereda con carácter autosómico dominante, con penetrancia incompleta, pero con una alta variable expresión. El locus responsable se encuentra en el brazo corto del cromosoma 20, observándose en algunos pacientes una disrrupción intersticial en esta área. Se estima entre 15 % a 50 % de nuevas mutaciones. Más recientemente dos grupos independientes de investigadores han descubierto una serie de mutaciones en el gen humano Jagged 1 como defecto básico del síndrome de Alagille. El Jagged 1 es el homólogo humano del gen Jagged 1 de las ratas, que codifica un ligando de Notch 1, que es uno de los cuatro miembros de una familia de proteínas transmembranarias con factor de crecimiento epidérmico (EGF)-like. La expresión de Notch 1 y su ligando se relaciona con muchos de los órganos potencialmente afectados en el síndrome de Alagille (corazón, riñón e hígado fetal). Las mutaciones conllevan proteínas inactivas, no se puede compensar con la expresión del gen residual. Estos descubrimientos abren las puertas
para el conocimiento de la función del gen Jagged 1 en el crecimiento y desarrollo de los ductos biliares, que puede ser relevante en niños que no presentan enfermedad hepática aparente, así como en la relación fenotipo-genotipo. Las mutaciones en el Jagged 1 de genes se han identificado en aproximadamente 94 % de los pacientes afectados e incluyen supresiones totales de genes, así como proteínas truncadas, empalmes, y mutaciones erróneas. El trastorno puede afectar únicamente a un miembro de la familia, en tales casos puede representar mutaciones espontáneas del gen Jagged 1. Alternativamente es posible que la variabilidad en la expresión génica, sea tan grande que afecta mínimamente a miembros de la familia y no se diagnostican.
Diagnóstico clínico Los signos de colestasis crónica de diversa gravedad afecta 95 % de los pacientes. La presencia de ictericia y heces fecales de color de arcilla se pueden observar durante el periodo neonatal y se manifiestan en la mayoría de los pacientes durante los primeros dos años de vida. El prurito intenso puede estar presente a los seis meses de edad. Frecuentemente existe hepatoesplenomegalia. Durante los primeros años de vida aparecen xantomas en las superficies de extensión de los dedos y en los pliegues de las palmas y zonas poplíteas. Estos pacientes se reconocen por una facies distintiva durante la infancia (facies dismórfica) que se vuelven más característica con la edad. En estos la frente es típicamente ancha, los ojos están hundidos y muy separados y la mandíbula es un poco pequeña y puntiaguda, que imparte un aspecto triangular a la cara. La eminencia malar se aplana y las orejas son prominentes. Se han descrito anomalías extrahepáticas con este síndrome, pero la expresión fenotípica varía considerablemente. Puede presentarse colestasis en 96 %, soplo cardiaco en 97 %, vértebras en mariposa en 51 %, embriotoxon posterior (disgenesia mesodérmica del iris y la córnea) en el 78 %, y la facies característica en 96 % de los pacientes. La estatura pequeña es una característica regular, pero atribuido solo en parte a la gravedad de la colestasis crónica. La insensibilidad de la hormona del crecimiento asociado con elevados niveles circulantes de la hormona de crecimiento unida a la proteína se ha descrito en estos pacientes. El 15 % a 20 % de los pacientes presentan un ligero a moderado retraso mental. En la mayoría de los pacientes se observa una enfermedad cardiaca congénita y estenosis pulmonar periférica. También pueden estar presentes malfor-
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2567
maciones vasculares sistémicas. Las anormalidades óseas observadas en estos pacientes incluyen una edad ósea disminuida, acortamiento variable de las falanges distales y defectos en el arco vertebral (por ejemplo, mariposa vértebras, hemivértebras, y una disminución en la distancia interpedicular). El examen oftalmológico puede revelar anomalías oculares incluyendo embriotoxon posterior, la pigmentación de la retina y las hebras del iris. Por último, también se han descrito anomalías renales e hipogonadismo.
Exámenes complementarios Existe alteración del patrón de colestasis. Los niveles de fosfatasa alcalina sérica, la gamma glutamil transpeptidasa y la 5’-nucleotidasa pueden ser muy altos y se correlacionan poco con el grado de colestasis. Los exámenes de laboratorio muestran una elevación de los niveles de bilirrubina sérica total (por lo general mayor que 11 mmol/L) durante la infancia y de forma intermitente en el futuro. Aproximadamente 50 % de la bilirrubina total en suero es conjugada. Los niveles séricos de amino transferasas están de ligero a moderadamente aumentados. El colesterol del suero puede estar elevado al igual que las concentraciones de triglicéridos. Las concentraciones séricas de ácidos biliares son marcadamente elevadas, pero el perfil de los ácidos biliares en el suero, la orina y bilis no difieren cualitativamente de los observados en otros trastornos colestásicos. Biopsia hepática La característica histológica de esta afección es la escasez de conductos biliares interlobulares. La escasez puede definirse como una relación significativamente disminuida del número de conductos biliares portal interlobulares a los de los espacios porta (menor que 0,4). Las características histológicas durante los primeros meses de vida pueden semejar con los de la hepatitis neonatal, en los que puede haber dilatación de los hepatocitos, colestasis variable, inflamación portal y transformación de células gigantes. A menudo el número de conductos biliares interlobulares no disminuye en las muestras iniciales en la biopsia de hígado, pero las lesiones del conducto biliar que consiste en la infiltración celular de tríadas portales contiguos a los conductos biliares interlobulares, la infiltración linfocítica y picnosis de epitelio biliar y fibrosis periductal, pueden ser evidentes. Diversos fragmentos de biopsia de un paciente pueden inicialmente mostrar la proliferación de conductos biliares, seguido más tarde por la
escasez de conductos biliares. La escasez de conductos biliares interlobulares suele ser evidente después de tres meses. También puede estar presente leve fibrosis periportal, pero la progresión a cirrosis no es frecuente. Los conductos biliares extrahepáticas están presentes, pero por lo general estrechos o hipoplásicos. Estudios ultraestructurales han demostrado la acumulación de pigmento biliar en el citoplasma cerca de los lisosomas y vesículas en el espacio convexo exterior del aparato de Golgi. Los canalículos biliares más a menudo parecen ser estructuralmente normal, pero en algunos casos puede parecer estar dilatados con acortamiento de las microvellosidades. A manera de resumen la enfermedad se caracteriza por una serie de manifestaciones consideradas como mayores: – Paucidad: más de la mitad de espacios porta sin ductus biliares o ausencia de ductos biliares intrahepáticos en la biopsia hepática que se manifiesta como colestasis crónica. – Facies peculiar: hipertelorismo, frente abombada, mentón prominente, ojos hundidos y nariz en silla o recta. – Anomalías vertebrales: vértebras en mariposa. – Embriotoxon ocular posterior. – Cardiopatía congénita: principalmente estenosis arterial pulmonar periférica. Pueden existir otras anomalías, consideradas como menores: – Xantomas secundarios a hipercolesterolemia. – Malnutrición. – Infecciones pulmonares recurrentes. – Insuficiencia pancreática e hipotiroidismo. – Anomalías vasculares: enfermedad de Moya, alteraciones de los radicales venosos portales intrahepáticos, anomalías vasculares cerebrales con riesgo de hemorragia intracraneal. – Anomalías neurológicas: neuropatía periférica secundaria a déficit de vitamina E. – Hipogonadismo y pubertad retrasada. – Retardo mental. – Voz atiplada-ronca. – Alteraciones renales: nefrolitiasis, defectos en la concentración, hipoplasia, duplicidad y quistes. El diagnóstico se basa en la presencia de al menos tres criterios mayores (forma incompleta) o de cuatro (forma completa). La facies típica puede no ser evidente en los primeros meses de vida y la colestasis se manifiesta en 45 % de los casos en los primeros tres meses de vida, mientras que en 75 % restante
2568 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares se presenta entre los cuatro meses y los tres años de edad, típicamente la colestasis suele ser periódica con episodios intercurrentes de remisión. Evolutivamente (a partir del sexto mes) 85 % presenta prurito, que suele ser persistente. En los primeros meses de vida puede no ser evidente la escasez ductular biliar y mostrar lesiones de colestasis intrafamiliar o hepatitis neonatal. Es aconsejable realizar estudios para descartar posibles malformaciones vasculares cerebrales y advertir a la familia la posibilidad de poder presentarse evolutivamente una hemorragia cerebral.
Pronóstico En las primeras series publicadas por Alagille se sugería un relativo buen pronóstico con 85 % de supervivencia, refrendado por otras series como la de Deprettere con 75 % de supervivencia, aunque con más morbilidad entre los supervivientes. Sin embargo, en estas series se incluían los familiares de los afectados también con la enfermedad, que presentan formas menos severas de la enfermedad o incompletas y por tanto con mejor pronóstico. Así se han descrito en supervivientes en la edad adulta, complicaciones como hepatocarcinoma, insuficiencia pancreática, insuficiencia hepatocelular y renal, hipotiroidismo y retraso mental. Otros autores como Hoffenberg, estudiando a los pacientes con la enfermedad en los que las manifestaciones comenzaron en la infancia y donde no se incluyen familiares, solo encuentran 50 % de supervivencia a la larga en pacientes que no recibieron trasplante hepático, indicando un peor pronóstico que en las series anteriores. El pronóstico a largo plazo depende de la gravedad de la enfermedad hepática y las malformaciones asociadas.
Tratamiento No existe cura para este síndrome, por lo que el tratamiento es principalmente sintomático. La enfermedad colestásica en los niños afecta su estado nutricional, el crecimiento y desarrollo, lo que contribuye al aumento de la morbilidad y la mortalidad en edades tempranas. En un niño con enfermedad colestásica crónica y progresiva, los esfuerzos deben estar dirigidos a promover el crecimiento y el desarrollo y reducir al mínimo las molestias. El tratamiento consiste en la provisión de una ingesta calórica adecuada, prevención o corrección de deficiencias de vitaminas liposolubles y las medidas sintomáticas para aliviar el prurito.
Tratamiento nutricional La malnutrición proteico-calórica conduce a la falta de crecimiento y es una consecuencia inevitable de la enfermedad hepática crónica en 60 % de los niños. La esteatorrea es común en niños con colestasis, como resultado de la alteración de la lipólisis intraluminal, la solubilización y la absorción intestinal de triglicéridos de cadena larga. Los triglicéridos de cadena media no requieren solubilización por las sales biliares antes de la absorción intestinal y por lo tanto pueden proporcionar las calorías necesarias cuando se administran por vía oral en una de las diversas fórmulas comerciales o suplementos de aceite. Tratamiento de déficit de vitaminas liposolubles Debido a la insuficiencia biliar, estos pacientes deben recibir suplementos de vitaminas liposolubles (vitamina A, D, E y K). La enfermedad ósea metabólica se manifiesta como raquitismo y fracturas patológicas y puede ser consecuencia de la deficiencia de vitamina D. Esta debe ser proporcionados como D2 (5 000 U/día) o como 25-hidroxicolecalciferol (3 µg/kg/día a 5 µg/kg/día). Los suplementos de calcio elemental (50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día) y fósforo (25 mg/kg/día a 50 mg/kg/día) también puede ser necesaria. La masa ósea se reduce en los niños colestásicos incluso con suero normal de 25-hidroxivitamina D, posiblemente relacionadas con el deterioro del factor I de crecimiento ligado a la insulina, producida por el hígado. La xeroftalmia, ceguera nocturna y el engrosamiento de la piel se han reportado en pacientes que tienen deficiencia de vitamina A. A estos se debe administrar suplementos orales de vitamina A, de 5 000 U/día a 25 000 U/día. El déficit de vitamina K y la coagulopatía asociada puede ser tratado inicialmente con un suplemento oral soluble en agua administrado en dosis de 2,5 mg a 5 mg dos veces por semana hasta 5 mg al día. Los niños que no responden o que tienen un sangrado significativo requieren inyecciones intramusculares de vitamina K. La deficiencia crónica de vitamina E puede provocar una discapacidad, el síndrome degenerativo neuromuscular caracterizado por arreflexia, oftalmoplejía, ataxia cerebelar, neuropatía periférica y disfunción columnar posterior. Su inicio puede ser observado dentro de los primeros dos años de vida. Tratamiento del xantoma y prurito Los xantomas y el prurito pueden causar molestias considerables. El prurito puede ser observado
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2569
a los tres meses de edad. El éxito de la terapia para el prurito depende de la presencia de los conductos biliares permeables que permiten que los ácidos biliares y otros constituyentes biliares lleguen a la luz del intestino. Algunos fármacos son utilizados para mejorar el flujo biliar y reducir el prurito: ácido ursodeoxicólico, hidroxizina, colestiramina, rifampicina y fenobarbital, que han tenido cierto grado de eficacia en el tratamiento sintomático. La derivación biliar se ha utilizado como una alternativa de éxito para aliviar el prurito intratable en algunos pacientes con colestasis intrahepática. El antibiótico rifampicina y el ácido biliar ácido ursodesoxicólico se utilizan para el tratamiento del prurito con diversos grados de éxito. Debido a la evidencia de que un componente del prurito puede ser de origen neurogénico central mediado por un sistema receptor de opiáceos, los antagonistas de los receptores opioides como la naltrexona son eficaces en algunos pacientes que no responden a otros agentes, sin embargo, los efectos secundarios, los síntomas de abstinencia y la falta de experiencia en niños limitan el uso de estos medicamentos. La colestiramina, resina de intercambio de aniones no absorbible se puede usar para unirse a ácidos biliares, colesterol y presumiblemente otros agentes potencialmente tóxicos en el lumen intestinal. Este medicamento puede reducir los niveles de lípidos en suero y se unen a las sustancias que intervienen en la patogénesis del prurito. Una dosis de 0,25 g/kg/día a 0,5 g/kg/día se administra antes del desayuno o en dosis divididas antes de las comidas para aliviar el prurito severo y los xantomas. La colestiramina es relativamente difícil de degustar y conlleva riesgos para obstrucción intestinal, causada por espesamiento de las heces que provoca el medicamenteo y la acidosis hiperclorémica. El prurito también se ha tratado con la exposición a la luz ultravioleta B. La morbilidad puede resultar del prurito, xantomas cutáneos y síntomas neuromusculares relacionados con la deficiencia de vitamina E. La cirugía se aplica en caso de alteraciones cardiacas severas. Además, debido a la estenosis de las arterias pulmonares, es frecuente realizar procedimientos con el fin de dilatar las arterias (procedimientos similares a la angioplastía o incluso el uso de prótesis). El trasplante de hígado es una alternativa viable en el caso de insuficiencia hepática severa. La derivación biliar parcial externa puede ser eficaz para tratar el prurito severo e hipercolesterolemia en pacientes sin cirrosis que no responden a la terapia médica.
La supervivencia y la candidatura para el trasplante de hígado pueden estar limitadas por la gravedad de las anomalías cardiovasculares asociadas.
Colelitiasis Epidemiología La colelitiasis es poco frecuente en niños sanos y por lo general se presenta en pacientes que tienen una condición predisponente. Un estudio ultrasonográfico realizado en 1 570 personas (entre 6 a 19 años) detectó cálculos biliares en solo dos pacientes del sexo femenino, de 13 y 18 años. La prevalencia de la enfermedad biliar fue de 0,13 % (0,27 % en pacientes femeninos). La mayoría de los casos salen a la luz cerca de la época de la pubertad, pero los cálculos biliares se han reportado a cualquier edad, incluso durante la vida fetal. Los cálculos biliares pigmentados predominan en lactantes y niños.
Etiología Una causa subyacente de la colelitiasis puede ser identificada en más de la mitad de los niños con colecistitis litiásica. Existen condiciones asociadas con colelitiasis en niños y su relativa frecuencia acorde con la edad: – Cero a 12 meses: • Cirugía abdominal. • Nutrición parenteral total. • Sepsis. • Displasia broncopulmonar. • Enfermedad hemolítica. • Malabsorción intestinal. • Enterocolitis necrotizante. • Enfermedad hepatobiliar. – Uno a cinco años: • Enfermedad hepatobiliar. • Cirugía abdominal. • Válvula cardiaca. • Malabsorción. – Seis a 21 años: • Embarazo. • Obesidad. • Enfermedad hemolítica. • Cirugía abdominal. • Malabsorción intestinal. • Enfermedad hepatobiliar. • Nutrición parenteral total.
2570 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Patogenia En la patogenia de los cálculos biliares se pueden presentar algunos factores que asumen una mayor importancia durante la infancia y la niñez. Se reporta en recién nacidos prematuros sometidos a un periodo de ayuno prolongado sin estimulación frecuente de la contracción de la vesícula que requieren periodos de nutrición parenteral prolongada un aumento en la frecuencia de colecistitis litiásica. Muchos de estos pacientes tienen evoluciones médicas complicadas que incluyen transfusiones de sangre frecuentes, episodios de sepsis, cirugía abdominal y el uso de diuréticos y analgésicos narcóticos. En estos casos se han demostrado la presencia de cálculos mixtos de bilirrubinato de calcio y colesterol. En el niño críticamente enfermo puede existir una vesícula biliar agrandada, distendida, llena de lodo biliar para el eventual desarrollo de la colelitiasis.
Diagnóstico clínico La generalidad de los pacientes son asintomáticos y la litiasis se descubre durante estudios por otra afección o durante pesquizajes realizados a pacientes con alto riesgo de colelitiasis. Se puede presentar dolor intermitente abdominal de variable severidad, localizado mayormente en el cuadrante superior derecho en niños mayores, pero mal definido en niños pequeños. Los hallazgos al examen físico usualmente son pobres. Un malestar a la palpación en el cuadrante superior derecho, puede existir vesícula palpable si el cálculo ha migrado al cuello y obstruye el cístico. El niño muestra irritabilidad, ictericia y heces acólicas.
Exámenes complementarios. Los resultados de los análisis bioquímicos del hígado usualmente son normales. El ultrasonido del abdomen como técnica de imagen es considerado la de mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica. Se muestra una imagen ecogénica con sombra acústica.
Tratamiento La colecistectomía laparoscópica es el tratamiento de elección actualmente en este tipo de afección en pacientes sintomáticos. La exploración y colangiografía intraoperatoria está indicada en base a los hallazgos encontrados en los exámenes de laboratorio y de imagen. Si existe una litiasis coledociana se puede realizar una esfinterotomía endoscópica con extracción del cálculo por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
En pacientes asintomáticos sin anormalidades bioquímicas en los exámenes complementarios, el tratamiento debe ser expectante. En pacientes que tienen enfermedades asociadas como, por ejemplo, las anemias hemolíticas y enfermedades ileales debe evaluarse el riesgo-beneficio que conlleva la operación, al igual que en pacientes que presenten enfermedades hepáticas crónicas, obesidad o fibrosis quística que presenta un alto riesgo para la cirugía.
Colecistitis calculosa La colelitiasis puede estar asociada con un cuadro de inflamación aguda o crónica de la vesicular biliar.
Patogenia La colecistitis aguada ocurre por la impactación de un cálculo en el conducto cístico, lo que provoca un incremento progresivo de la presión intravesicular secundaria al acúmulo de la bilis, la presencia de litiasis, el efecto irritante de los ácidos biliares que lleva progresivamente a la inflamación, congestión y compromiso vascular. Puede ocurrir isquemia, gangrena y perforación de la vesícula. La proliferación de bacterias en esta vesícula obstruida contribuye al proceso y desencadena la sepsis biliar.
Diagnóstico clínico. En el cuadro agudo el dolor en el hipocondrio derecho es un hallazgo constante en la colecistitis aguda. El dolor en niños esta pobremente localizado. Existen náuseas y vómitos frecuentes. Los niños pueden presentar ictericia con mayor frecuencia que los adultos. El paciente puede parecer severamente enfermo con respiración superficial, febril y sudorosa. La reacción peritoneal con signo de Murphy está presente, con dolor exquisito en el cuadrante superior derecho donde puede palparse la vesícula. El cuadro de colecistitis crónica es generalmente indoloro. La evolución clínica puede estar marcada por episodios recurrentes de malestar en el hipocondrio derecho. El examen físico puede ser totalmente negativo o presentar solo ligeras molestias en el cuadrante superior derecho.
Exámenes complementarios En la colecistitis aguda los leucocitos están elevados con predominio de los polimorfonucleares. Los niveles de la bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina pueden estar
Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2571
elevados. Los valores de amino transferasas pueden ser normales, pero pueden elevarse ligeramente en la fase aguda de la obstrucción del conducto biliar o cuando hay enfermedad hepática asociada. En pacientes con colecistitis crónica, los análisis completos de sangre y bioquímicos del hígado usualmente están en valores normales. El ultrasonido abdominal es extremadamente útil en revelar la presencia de litiasis en la vesícula y, además, puede demostrar dilataciones del árbol biliar secundario a la obstrucción por cálculos. La resonancia magnética nuclear puede demostrar resultados similares, pero requiere de anestesia general en recién nacidos y niños pequeños.
Tratamiento El cuadro agudo debe tratarse con fluidos intravenosos, analgésicos y antibióticos de amplio espectro. Una vez resuelto el cuadro se debe realizar colecistectomía laparoscópica, que es una técnica actualmente bien establecida para el tratamiento de esta afección una vez controlado el episodio agudo y es el tratamiento de elección en la colecistitis crónica calculosa.
Colecistitis acalculosa La colecistitis acalculosa es una inflamación aguda de la vesicular sin cálculos. Esta afección no es frecuente en niños, pero puede verse asociado con infecciones o enfermedades sistémicas.
Patogenia Los gérmenes patógenos capaces de provocar este tipo de afección incluyen Streptococos grupo A y B, Leptospira interrogans, organismos gramnegativos tales como especies de Salmonella y Shigella y Escherichia coli, infecciones parasitarias con especies de Ascaris o Giardia lamblia. En pacientes inmunodeprimidos, gérmenes patógenos como la Isospora belli y citomegalovirus, Cryptosporidium, Aspergillus y especies de cándida. Puede verse también en pacientes con vasculitis sistémica que incluyen la periarteritis nudosa, lupus eritematoso sistémico y el nódulo linfático mucocutaneo (enfermedad de Kawasaki).
Diagnóstico clínico Los hallazgos clínicos incluyen dolor epigastrio o en el cuadrante superior derecho, náuseas, vómitos, fiebre y ocasionalmente ictericia. El malestar en el cuadrante superior derecho y la vesícula dolorosa a la palpación puede estar presente.
Exámenes complementarios. Existen leucocitos en el examen de sangre. Los exámenes de laboratorios revelan elevación en el suero de los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina conjugada. El ultrasonido abdominal muestra una vesícula biliar alargada, con imagen de doble contorno, que puede estar distendida con barro biliar, pero sin observarse imagen de litiasis.
Tratamiento Algunos pacientes responden al tratamiento médico con aspiración nasogástrica, fluidos intravenosos y antibióticos. La colecistectomía puede ser requerida en algunos casos asociados con incremento de la distensión vesicular, del doble contorno y persistencia del material ecogénico sin sombra acústica o barro biliar y la presencia de líquido perivesicular. Usualmente hay que realizar colecistectomía abierta o laparotomía con drenaje por colecistostomía por la posibilidad de gangrena vesicular o absceso vesicular. Algunos niños presentan síntomas crónicos de dolor en el cuadrante superior derecho acompañando de náuseas y vómitos. Los exámenes de sangre y bioquímicos resultan usualmente normales. Estos pacientes generalmente tienen inflamación crónica de la vesícula que llegan a requerir colecistectomía.
Hidropesía aguda de la vesícula biliar Es una distensión aguda no calculosa, no inflamatoria de la vesícula que puede ser observada en recién nacidos y niños. La vesícula no está inflamada y los cultivos de la bilis son estériles. La ausencia de inflamación vesicular y buen pronóstico distingue la colecistitis aguda acalculosa de la hidropesía aguda de la vesícula biliar.
Etiología La hidropesía aguda de la vesícula biliar puede ocurrir en niños con nutrición parenteral prolongada. En otros casos la causa no es identificada.
Patogenia Esta puede ocurrir por una adenitis mesentérica generalizada de ganglios linfáticos cerca del conducto cístico sin compresión mecánica. Existe una relación temporal con otras infecciones que incluyen la fiebre escarlata y la leptospirosis. Igualmente se ha asociado con la enfermedad de Kawasaki y la púrpura de Shönlein-Henoch.
2572 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Diagnóstico clínico La hidropesía aguda de la vesicular está asociada con un cuadro de dolor abdominal tipo cólico acompañado de náuseas y vómitos. La fiebre y el íctero pueden estar presentes junto con un malestar en el cuadrante superior derecho y vesícula biliar palpable al examen físico.
Exámenes complementarios Los análisis de la bioquímica del hígado pueden estar ligeramente elevados. El conteo de leucocitos también puede estar elevado. Algunos de estos resultados están atribuidos a las enfermedades asociadas tales como la fiebre escarlata o la enfermedad de Kawasaki. El ultrasonido abdominal revela una vesícula alargada y distendida sin cálculos. El ultrasonido abdominal es utilizado para el seguimiento de la afección. En algunos pacientes la enfermedad se confirma por laparotomía. En la biopsia poscolecistectomía el examen patológico usualmente muestra edema e inflamación ligera de la vesícula biliar.
Pronóstico El pronóstico de la enfermedad en general es bueno.
Tratamiento La colecistectomía se realiza si la vesícula parece gangrenosa. El cultivo de la bilis no muestra crecimiento bacteriano. Algunos cirujanos realizan una colecistostomía en lugar de una colecistectomía. Sin embargo, el tratamiento frecuentemente es médico, con cuidados de soporte y tratamiento de la enfermedad intercurrente. En neonatos en los que la alimentación parenteral total es sustituida por la enteral el proceso cede espontáneamente.
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Capítulo 177. Anomalías congénitas y adquiridas de la vesícula biliar y de las vías biliares extrahepáticas 2573
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Capítulo 178 TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD DE LA VESÍCULA Y DE VÍAS BILIARES Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
La vía biliar recibe la bilis producida por el hígado y regula su flujo al duodeno. El desarrollo de esta función depende de la actividad motora tanto de la vesícula biliar como del esfínter de Oddi. La ingesta es el estímulo natural para la contracción vesicular (mediada por la colecistoquinina) que provoca la excreción de bilis al duodeno, necesaria para la digestión. Durante el periodo interdigestivo (ayuno), la vesícula también presenta contracción (mediada por motilina) que provoca el vaciamiento parcial de la vesícula, lo que evita la hiperconcentración de la bilis y su precipitación formando microcristales. El acoplamiento funcional que existe entre la contracción vesicular y la relajación del esfínter de Oddi garantiza el acceso normal de la bilis vesicular al duodeno. El esfínter de Oddi (Fig. 178.1) constituye una barrera que se opone al tránsito libre bidireccional entre el colédoco y el duodeno. Es la barrera fisiológica para el flujo pancreático. El perfil motor de este esfínter es característico, sobre una presión basal mayor que la del duodeno y la de los conductos excretores biliar y pancreático, se sobreimponen ondas de contracción de presentación fásica. Múltiples son las evidencias para aceptar la existencia de situaciones patológicas, con expresión clínica, relacionadas con trastornos motores de la vesícula biliar o del esfínter de Oddi. Ambas disfunciones se les reconocen como enfermedad patológica propia, lo que constituye un grupo específico de trastorno funcional digestivo en el que se integra la disfunción vesicular y la disfunción del esfínter de Oddi. La peculiaridad anatomofuncional que tiene el esfínter de Oddi explica que en su disfunción se pueda afectar el segmento biliar del esfínter, el pancreático o ambos simultáneamente. La disfunción biliar del esfínter de Oddi se sospecha, por lo común, en pacientes
colecistectomizados, pero también la pueden presentar los que conservan íntegro el árbol biliar. La disfunción pancreática del esfínter de Oddi puede encontrarse en pacientes con pancreatitis aguda recidivante de causa desconocida. La disfunción del esfínter de Oddi es una anomalía motora, que por lo general resulta en un esfínter hipertónico y que provoca una obstrucción benigna no calculosa al flujo de jugo biliar o pancreático a través de la unión pancreatobiliar, la que se puede manifestar clínicamente por dolor abdominal crónico, episodios de pancreatitis o pruebas bioquímicas de función hepática anormal. Tanto la disfunción vesicular como la del esfínter de Oddi predominan en mujeres y tienen una expresión clínica similar caracterizada por dolor abdominal de presentación episódica que por su semiología sugiere origen en el árbol biliopancreático. El dolor se presume que es consecuencia de la obstrucción para el flujo biliopancreático. Puede acompañarse de náuseas y vómitos, tener irradiación a la espalda, a la región interescapular, presentarse después de una comida, durante la noche y mejorar en posición engatillada en caso de disfunción pancreática del esfínter de Oddi. El diagnóstico de disfunción biliar se establece a partir de un síndrome clínico compatible en ausencia de anomalía orgánica que lo justifique y se hace formal al evidenciar trastorno motor vesicular o del esfínter de Oddi (pueden encontrarse asociados en un mismo paciente).
Clasificación Disfunción vesicular La ultrasonografía abdominal es la prueba de primera elección, de indicación imperativa, para excluir litiasis o barro biliar. El estudio microscópico de la
Capítulo 178. Trastornos de la motilidad de la vesícula y de vías biliares 2575
Fig. 178.1. Anatomía del esfínter de Oddi.
bilis es necesario para descartar microlitiasis. La endoscopia digestiva alta es una prueba opcional que se indica, según las características del cuadro clínico, para investigar enfermedades del tracto digestivo superior. La colecistogammagrafía es la prueba más fiable para identificar la disfunción vesicular, expresada por una disminución del vaciamiento estimulado con un colecistoquinético: perfusión endovenosa de colecistoquinina. Se considera anormal una fracción de eyección vesicular inferior al 40 %.
Disfunción del esfínter de Oddi Dado que a menudo es imposible distinguir a los pacientes con discinesia del esfínter de Oddi de los que presentan estenosis, el término disfunción del esfínter de Oddi se ha utilizado para incorporar a los dos grupos de pacientes. Una variedad de términos como la estenosis papilar, estenosis ampular, disquinesia biliar y síndrome poscolecistectomía, figuran en la literatura médica para describir esta enfermedad. Este último es un término inapropiado, ya que la disfunción del esfínter de Oddi puede ocurrir con una vesícula biliar intacta. En un intento por hacer frente a esta confusión, basado en las tres estructuras que componen la anatomía del esfínter de Oddi, un sistema de clasificación clínica, de laboratorio y de la colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica se ha desarrollado por Hogan y Geenen para pacientes con sospecha de disfunción del esfínter de Oddi de tipo biliar (Tabla 178.1) y pancreática (Tabla 178.2). Ambos sistemas de clasificación biliar y pancreática se han modificados para facilitar su aplicación en la práctica clínica, desechando los tiempos de drenajes tanto biliares como pancreáticos, conocida también como clasificación de Milwaukee.
Fisiopatología La patogénesis de la disfunción del esfínter de Oddi se señala como una obstrucción pasiva del esfínter de Oddi causada por fibrosis o inflamación, o una obstrucción activa originada por espasmo del músculo del esfínter. Estos dos mecanismos de obstrucción del esfínter de Oddi no son excluyentes entre sí, pues pueden aparecer aislados o al unísono. Así se señala que la disfunción del esfínter de Oddi es causa posible de tres condiciones clínicas. – Dolor de tipo biliar recurrente o persistente después de la colecistectomía en ausencia de anormalidades estructurales. – Episodios de pancreatitis aguda idiopática. – Dolor de tipo biliar en pacientes con vesicular intacta sin cálculos: la menos estudiada y la asociación clínica más controversial.
2576 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Tabla 178.1. Tipos de disfunción biliar del esfínter de Oddi (Hoogan-Geenen, 1989) Parámetros
Disfunción biliar del esfínter de Oddi tipo I
Disfunción biliar Disfunción biliar del esfínter de Oddi tipo II del esfínter de Oddi tipo III
Dolor tipo biliar
Sí
Sí
Sí
Elevación enzimas
Sí
1o2
No
Diámetro del colédoco
> 12 mm
No
Eliminación del contraste
> 45 min
Presión basal esfínter de Oddi mayor que 40 mmHg
No
70 % a 85 %
50 % a 55 %
10 % a 30 %
Tabla 178.2. Tipos de disfunción pancreática del esfínter de Oddi (Hoogan-Geenen, 1989) Parámetros
Disfunción biliar del esfínter de Oddi tipo I
Disfunción biliar del esfínter de Oddi tipo II
Disfunción biliar del esfínter de Oddi tipo III
Dolor tipo pancreático
Sí
Sí
Sí
Elevación enzimas
Sí
1o2
No
Diámetro del conducto pancreático principal: Cabeza Cuerpo
> 6 mm > 5 mm
Eliminación del contraste
> 10 min
Presión basal esfínter de Oddi mayor que 40 mmHg
No
No
90 %
La disfunción del esfínter de Oddi también se ha descrito en pacientes a los que se les realizo trasplante hepático. La disfunción del esfínter de Oddi es causa conocida de dolor por la dificultad al flujo de bilis y jugo pancreático al duodeno a través del orificio papilar, resultando en una hipertensión ductal en el conducto pancreático principal de Wirsung y sus ramas. Esta puede estar condicionada por una obstrucción anatómica, contracciones espásticas y por hipersensibilidad de los esfínteres. Los cambios morfológicos del esfínter como edema, inflamación, hipertrofia y fibrosis son muy frecuentes en la mayoría de los pacientes con estenosis papilar tipo I. Es concebible, pero especulativo, que una función nerviosa alterada del músculo papilar es la responsable de la dismotilidad vista en pacientes con el tipo III. Para los pacientes con disfunción del esfínter de Oddi tipo I y II, el dolor puede ser debido a una obstrucción relativa del flujo biliar y pancreático, con una subsecuente elevación de la presión intraductal. Algunos pacientes con disfunción del esfínter de Oddi tipo III pueden tener un problema sensorial llamado “hiperalgesia visceral”. Este nuevo concepto compuesto por factores fisiológicos parece ser muy frecuente en este grupo de pacientes. Anderson y colaboradores reportaron en un estudio realizado en muestras de biopsia del esfínter de Oddi obtenida por esfinteroplastias
58 %
35 %
quirúrgicas en pacientes con disfunción del esfínter de Oddi, que tenían evidencia histológicas de inflamación, hipertrofia muscular, fibrosis o adenomiomatosis en aproximadamente 60 % de los pacientes. El restante 40 % tenían una histología normal, lo que suponía un trastorno de tipo motor. En otro reporte similar, Ponchon colaboradores realizo biopsia a 69 pacientes sospechosos de disfunción del esfínter de Oddi y se encontró que la papila fue normal macroscópicamente en 30 pacientes. El orificio papilar de aspecto inflamatorio fue observado en 21 pacientes y un infundibulum (ectropión) prominente fue visto en 18 pacientes. Se tomaron de tres a 10 muestras de biopsias en cada estudio. En tres de los 69 pacientes se encontró que tenían un adenocarcinoma intraampular, 36 de estos tuvieron resultados histológicos normales, 27 tenían cambios inflamatorios y tres presentaron cambios fibróticos.
Etiología Disfunción del esfínter de Oddi en pacientes con enfermedad de la vesícula La enfermedad litiasica de la vesícula biliar y la disquinesia se han propuesto como posibles enfermedades causantes de disfunción del esfínter de Oddi. En un estudio de disfunción del esfínter de Oddi manométricamente documentada en pacientes antes de la
Capítulo 178. Trastornos de la motilidad de la vesícula y de vías biliares 2577
colecistectomía realizado por Guelrud y colaboradores, en 121 pacientes con cálculos biliares sintomáticos y un diámetro del conducto biliar común normal (medido por ecografía abdominal) antes de la colecistectomía se detectó un aumento de la presión basal del esfínter en 14 pacientes (11,6 %). Se diagnosticó una disfunción del esfínter de Oddi en 4,1 % de los pacientes con una fosfatasa alcalina sérica normal (4 de 96) y en 40 % con una elevación de la fosfatasa alcalina sérica (10 de 25). En otro estudio Ruffolo y colaboradores evaluaron a 81 pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad biliar, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica normal y sin cálculos en la vesícula por ecografía abdominal, se midió la fracción de eyección vesicular por centellografía y manometría del esfínter de Oddi por endoscopia. El 53 % de los pacientes tenían disfunción del esfínter de Oddi y 49 % tenían una fracción de eyección vesicular anormal. La disfunción del esfínter de Oddi ocurrió con una frecuencia similar en pacientes con un resultado anormal de la fracción de eyección vesícula biliar (50 %) y una fracción de eyección normal (57 %). La microlitiasis (pequeños fragmentos de cálculos biliares de 1 mm a 2 mm de diámetro) y los cristales de colesterina que forman el barro biliar solo visibles por examen microscópico, en su paso a través del esfínter pueden ocasionar daño en este y ser causa de una disfunción del esfínter de Oddi. Disfunción del esfínter de Oddi después de la colecistectomía La frecuencia de diagnósticos de disfunción del esfínter de Oddi en las series publicadas varía considerablemente con los criterios de selección de pacientes, la definición de la disfunción del esfínter de Oddi y las herramientas de diagnóstico empleado. En un informe británico realizado por Neoptolemos y colaboradores, la disfunción del esfínter de Oddi fue diagnosticada en 41 (9 %) de 451 pacientes evaluados consecutivamente con dolor poscolecistectomía. Roberts-Thomson y Toouli, evaluaron a 431 pacientes colecistectomizados y encontraron disfunción del esfínter de Oddi en 47 (11 %). En un grupo de esos pacientes con colangiopancreatografía retrógrada endoscópica normales (con los conductos biliares dilatados el 28 %) y con dolor recurrente de duración superior a los tres meses, fue diagnosticado disfunción del esfínter de Oddi en 68 %. Sherman y colaboradores utilizaron manometría del esfínter de Oddi para evaluar 115 pacientes con dolor de origen pancreatobiliar con y sin alteraciones de las pruebas de función hepática. Los pacientes con cálculos biliares
y tumores fueron excluidos del análisis. Cincuenta y nueve de 115 pacientes (51 %) mostraron aumentos de la presión basal del esfínter de Oddi superior a 40 mm Hg. Estos pacientes fueron clasificados según los criterios de Hogan-Geenen de disfunción del esfínter de Oddi (Tablas 178.1 y 178.2). La frecuencia de manometría anormal de un segmento del esfínter solo fue del 86 % de los pacientes para el tipo I, 55 % para el tipo II y 28 % del tipo III.
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la disfunción del esfínter de Oddi es una verdadero reto para los especialistas que enfrentan a este tipo de pacientes, aun contando con los recursos tecnológicos modernos, pues ninguno de estos está exento de riesgos para el paciente. No obstante, se debe tener en cuenta una serie de consideraciones tanto clínicas como anatomofisiológicas para su definición: – Disfunción del esfínter de Oddi en el esfínter biliar o pancreático, o ambos: la verdadera frecuencia de la disfunción del esfínter de Oddi por lo tanto depende de si uno o ambos esfínteres son estudiados. Eversman y colaboradores realizaron manometría del esfínter biliar y pancreático en 360 pacientes con dolor de tipo pancreatobiliar. En esta serie, 19 % presentaron alteración de la presión basal del esfínter pancreático anormal en ambos segmentos en 19 % de los pacientes. Hallazgos similares fueron reportados por Aymerich y colaboradoress, en una serie de 73 pacientes con sospecha de disfunción del esfínter de Oddi, donde las presiones basales fueron normales en ambos segmentos en 19 % de los pacientes, anormales en los dos segmentos en 40 % y anormal en un segmento, pero normal en la otra en 41 %. El valor predictivo negativo de la presión basal normal del esfínter biliar en la exclusión de disfunción del esfínter de Oddi fue de 0,42 y cuando la presión basal del esfínter del páncreas era normal, el valor predictivo negativo fue de 0,58. Estos dos estudios sugieren que siempre que sea factible se debe estudiar por manometría del esfínter de Oddi, tanto la vía biliar como el conducto pancreático a la hora de evaluar el esfínter de Oddi. – Disfunción del esfínter de Oddi y pancreatitis: la disfunción puede ocurrir en la porción del conducto pancreático y ser la causa de pancreatitis recurrente. Se ha desarrollado un sistema de clasificación de disfunción del esfínter de Oddi del páncreas (Tabla 178.2), pero no se ha utilizado ampliamente. Manométricamente la disfunción del esfínter de Oddi de tipo pancreática se ha reportado en 15 % a 72 %
2578 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares de los pacientes con pancreatitis recurrentes, previamente etiquetados como idiopática. Después de la evaluación inicial, los pacientes suelen clasificarse en función al sistema de clasificación de Milwaukee (Tablas 178.1 y 178.2). Los pacientes con disfunción del esfínter de Oddi biliar puede presentarse con dolor típico de cólico biliar en hipocondrio derecho con irradiación a hombro y espalda, acompañado de vómitos y elevación de enzimas de colestasis y los que presentan disfunción del esfínter de Oddi de origen pancreático suelen presentarse con dolor típico de páncreas (cuadrante superior izquierdo del epigastrio o radiante a la parte posterior) con elevación de enzimas pancreáticas o episodios de pancreatitis recurrente. La disfunción del esfínter de Oddi puede existir en presencia de una vesícula intacta. Criterios de Roma III Recientemente en un simposio sobre trastornos funcionales del páncreas y el árbol biliar se establecieron los criterios de Roma III de diagnóstico para la disfunción del esfínter de Oddi. Los criterios se satisfacen durante los últimos tres meses y los síntomas están presentes cuando menos seis meses antes del diagnóstico. Los criterios diagnósticos deben incluir episodios de dolor localizado en el epigastrio o cuadrante superior derecho y todos estos: – Episodios con una duración de 30 min o más. – Síntomas recurrentes que se presentan a diferentes intervalos (no diariamente). – El dolor va aumentando hasta alcanzar un nivel constante. – El dolor es de intensidad moderada hasta llegar a ser lo suficientemente severo como para interrumpir las actividades diarias del paciente o inducir una visita a la sala de urgencias. – El dolor no se alivia con las evacuaciones. – El dolor no se alivia con el cambio de postura. – El dolor no se alivia con antiácidos. – Exclusión de otra enfermedad estructural que pudiera explicar los síntomas. El dolor puede estar presente con uno o más de estos: – Náuseas y vómitos asociados. – Dolor que se irradia a la espalda o región subescapular derecha. – Dolor que despierta al paciente cuando duerme. – Valores elevados de amino transferasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina conjugada, temporalmente relacionados con al menos dos episodios de dolor. – Valores normales de amilasa/lipasa en la disfunción del esfínter de Oddi biliar.
– Valores elevados de amilasa/lipasa en la disfunción del esfínter de Oddi pancreática. Como los síntomas de disfunción del esfínter de Oddi y disfunción vesicular no puede ser separados de forma fiable, el diagnóstico de esta se realiza casi siempre después de la colecistectomía o con menos frecuencia después que se han excluido anomalías orgánicas o funcionales de la vesícula biliar.
Exámenes complementarios Manometría del esfínter de Oddi La manometría del esfínter de Oddi es el único método disponible para medir la actividad motora del esfínter de Oddi directamente. Aunque esta se puede realizar durante la intervención quirúrgica y por vía percutánea, es más comúnmente realizado durante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. La manometría del esfínter de Oddi es considerado por la mayoría de los investigadores el estándar de oro para evaluar la disfunción del esfínter en los pacientes con sospecha de esta afección. La utilidad de la manometría para detectar trastornos de la motilidad del esfínter de Oddi es similar a su uso en otras partes del tracto gastrointestinal. Sin embargo, la manometría del esfínter de Oddi es técnicamente más exigente y peligrosa, con tasas de complicación (pancreatitis en particular) tan altas como hasta 30 %. Aún quedan preguntas sobre si estas observaciones a corto plazo (10 min, dos grabaciones en cada registro) reflejan la fisiopatología del esfínter en 24 h. A pesar de algunos problemas, la manometría del esfínter de Oddi está ganando más confianza para su utilidad clínica en centros especializados. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se realiza generalmente inmediatamente antes de la manometría del esfínter de Oddi para excluir otras posibles causas de los síntomas del paciente. Durante esta se puede observar el diámetro de los sistemas de conductos, tanto biliar como pancreático y si existe retardo en la evacuación del contraste. Un aspecto radiológico a detectar es la terminación de la porción ampular del colédoco “en punta de lápiz” que muchas veces caracteriza la imagen fluoroscópica. La ventaja de este procedimiento es la posibilidad de realizar terapéutica sobre el esfínter en el momento de su diagnóstico, resolviendo el cuadro clínico, pero no debe sobreutilizarse, pues no está exento de complicaciones.
Capítulo 178. Trastornos de la motilidad de la vesícula y de vías biliares 2579
Tiene el inconveniente de ser una prueba invasiva no está exenta de riesgo y como ventaja permite practicar estudio manométrico del esfínter de Oddi y esfinterotomía cuando se considera el tratamiento indicado. Además, evalúa dos parámetros: calibre de la vía excretora y velocidad de eliminación del material de contraste de esta, que se usan para diferenciar los tipos clínicos de disfunción del esfínter de Oddi con aplicación para la estrategia diagnóstica y la toma de decisiones terapéuticas. Sugieren disfunción biliar del esfínter de Oddi un colédoco de más de 12 mm de diámetro y una eliminación del material de contraste superior a 45 min con el paciente en decúbito. Para la disfunción pancreática del esfínter de Oddi los valores son un calibre del conducto pancreático mayor de 5 mm y un tiempo de eliminación del contraste superior a 10 min. La manometría que se practica durante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, es la prueba idónea para estudiar el patrón motor del esfínter de Oddi, pero no carece de morbilidad. El hallazgo de una presión basal elevada (superior a 40 mm Hg) tiene valor diagnóstico de disfunción del esfínter de Oddi, bien por estenosis o por discinesia (espasmo). La respuesta positiva a la administración de un miorrelajante (disminución de la actividad motora del esfínter de Oddi) es diagnóstica de discinesia, mientras que la falta de respuesta lo es de estenosis. Colangiorresonancia magnética nuclear La colangiorresonancia magnética nuclear se ha desarrollado en los últimos años como una herramienta diagnóstica de gran valor en el estudio de la obstrucción de la vía biliar tanto benigna como maligna. Para algunos es el primer examen a realizar en este tipo de pacientes donde se sospeche una disfunción del esfínter de Oddi. Su posibilidad para el diagnóstico del nivel de localización de estas obstrucciones está en 90 % a 91 % comparado con 83 % a 90 % por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Tomografía axial computarizada y ultrasonografía abdominal En muchos lugares la dificultad de contar con este recurso hace que se utilicen otras exámenes de imágenes, como la tomografía axial computarizada simple o contrastada y el ultrasonido abdominal, que aunque de poco valor funcional, la presencia de dilatación del sistema de conductos tanto biliar como pancreático, la ausencia de imágenes de litiasis u otro tipo de causa de obstrucción, en presencia de cuadro clínico de dolor y elevación de enzimas puede hacer sospechar la posibilidad de disfunción del esfínter de Oddi.
La ultrasonografía abdominal es la prueba más simple para excluir lesión orgánica, en especial coledocolitiasis, pero su rendimiento diagnóstico es muy inferior al que consigue la resonancia magnética y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Gammagrafía biliar La gammagrafía es la alternativa a la manometría. Recientemente se ha confirmado la fiabilidad de esta técnica, realizando una prueba de provocación con morfina para identificar pacientes con disfunción que pueden ser candidatos para ser tratados con esfínterotomía al tener la presión basal del esfínter de Oddi elevada.
Tipos de disfunción del esfínter de Oddi La existencia de alteraciones bioquímicas que sugieren obstrucción al flujo (elevación al doble de lo normal de amino transferasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina o amilasa y lipasa) detectadas durante los episodios de dolor y las características de la vía excretora (calibre y tiempo de eliminación del material de contraste) se han utilizado para distinguir tipos clínicos de disfunción del esfínter de Oddi. La posibilidad de encontrar elevada la presión basal del esfínter de Oddi como prueba formal para el diagnóstico de disfunción varía según el tipo.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la disfunción del esfínter de Oddi debe de realizarse con todas las afecciones capaces de provocar síntomas y signos atribuibles a la esfera biliopancreática, como son: – Litiasis biliar. – Disquinesia vesicular. – Lesión posquirúrgica de la vía biliar. – Pancreatitis aguda de cualquier etiología. – Pancreatitis crónica. – Gastritis aguda de cualquier etiología. – Duodenitis aguda. – Úlcera duodenal. – Dispepsia no ulcerosa.
Tratamiento Tratamiento de la disfunción vesicular No existe opción de tratamiento farmacológico que haya mostrado eficacia. El tratamiento de los episodios agudos es sintomático, al igual que las crisis de cólico hepático causadas por colelitiasis, con espasmolíticos y analgésicos. La colecistectomía ha demostrado ser eficaz en varias series, alguna de estas aleatorizando a los pacientes para disponer de un grupo control.
2580 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares La estrategia recomendada en pacientes que cumplen criterios de disfunción vesicular es, una vez demostrada la ausencia de anomalía orgánica, indicar colecistogammagrafía para evaluar el vaciamiento vesicular. Si es anormal se debe plantear la oportunidad de practicar colecistectomía, preferentemente por vía laparoscópica. Si el vaciamiento vesicular es normal se debe investigar la existencia de microlitiasis mediante estudio microscópico de la bilis y si esta es normal, debe considerarse la posibilidad de disfunción del esfínter de Oddi como responsable del cuadro clínico. Tratamiento de la disfunción del esfínter de Oddi En los pacientes tipo I, el estudio manométrico es opcional, se puede realizarse directamente la esfinterotomía. En los pacientes tipo II, se indica esfinterotomía cuando se demuestra por manometría disfunción con patrón de estenosis o existen síntomas mantenidos que no mejoran a pesar del tratamiento médico con miorrelajantes. En los pacientes tipo III, en los que el riesgo de la esfinterotomía es mayor y la eficacia parece inferior, pueden ensayarse fármacos miorrelajantes y de no ser efectivos se puede considerar la esfinterotomía, en función de la gravedad del cuadro clínico. Cuando el diagnóstico es disfunción por discinesia (espasmo) tipo III, se deben probar fármacos miorrelajantes como los bloqueadores del calcio (nifedipino), fármacos anticolinérgicos (buscapina) y la inyección local de toxina botulínica, sin embargo, ninguno ha mostrado efectividad en la terapia a largo plazo. Más recientemente se ha ensayado el uso de antidepresivos tricíclicos a baja dosis, como la amitriptilina o escitalopram en dosis de 5 mg/día a10 mg/día. El diclofenaco sódico es un potente inhibidor de la actividad de la fosfolipasa A2 y se ha comprobado que administrada inmediatamente después de un procedimiento sobre el esfínter de Oddi puede prevenir episodios de pancreatitis. Es de bajo costo y puede ser muy útil para el tratamiento, pues existe en formulación tanto inyectable como oral. Además es un antiinflamatorio no esteroideo que inhibe unión neutrófilo/endotelio y de esta forma previene la acumulación de neutrófilos en el sitio del tejido dañado, así como inhibe la expresión del óxido nítrico sintetasa, una enzima asociada con la inflamación y el daño celular.
Complicaciones, riesgos y beneficios del tratamiento de la disfunción del esfínter de Oddi Las complicaciones de la terapéutica de la disfunción del esfínter de Oddi van en su mayoría asociada
al tratamiento endoscópico: pancreatitis, perforación duodenal, hemorragia y colangitis. La pancreatitis puede ser causada por la inyección de contraste, manipulación o traumatismo del esfínter mediante el catéter de canulación o manometría y después de la esfinterotomía. La mayoría de los estudios indican que los pacientes sometidos a esfinterotomía endoscópica por disfunción del esfínter de Oddi tienen tasas de complicaciones de dos a cinco veces mayores que los pacientes sometidos a esfinterotomía endoscópica por cálculos ductales. Es la complicación más frecuente y se presenta hasta en 30 % de los pacientes en algunas series. Un reciente estudio prospectivo, multicéntrico, examinando los factores de riesgo para pancreatitis poscolangiopancreatografía retrógrada endoscópica identifica los sospechosos de disfunción del esfínter de Oddi como un factor independiente en análisis multivariado. Una sospecha de disfunción del esfínter de Oddi triplica el riesgo después del procedimiento para una pancreatitis con una frecuencia de 20 % a 27 % encontrada en recientes estudios prospectivos. Otras técnicas endoscópicas sobre el conducto pancreático se están desarrollando como, por ejemplo, la colocación de prótesis combinado con la esfinterotomía para limitar las complicaciones. Otras complicaciones del uso de la esfinterotomía pueden ser la perforación duodenal, la hemorragia y la colangitis debida a la manipulación de los instrumentos dentro del árbol biliar y del duodeno, así como la presencia o no de litiasis biliar.
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Capítulo 179 SECRECIÓN BILIAR Y CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE LOS ÁCIDOS BILIARES Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez Dra. Yadina Martínez Pérez
Composición y formación de la bilis La producción de la bilis por los hepatocitos es una de las funciones principales del hígado. A pesar de grandes variaciones en su composición, la bilis es una solución micelar compleja, rica en lípidos, isotónica respecto al plasma,y su osmolaridad refleja la plasmática. Está compuesta por agua, electrolitos inorgánicos y solutos orgánicos como son los lípidos biliares: ácidos biliares conjugados (67 %) o sales biliares que constituyen el soluto cualitativa y cuantitativamente más importante de la bilis; fosfolípidos (22 %), sobre todo lecitina, y colesterol no esterificado (4 %). En menor cantidad contiene bilirrubina conjugada (0,3 %) y también concentraciones muy bajas de proteínas (4,5 %), en particular albúmina e inmunoglobulina A, aparte de los eventuales metabolitos de hormonas y fármacos. La concentración total de solutos orgánicos varía mucho según se trate de bilis hepática o bilis concentrada de la vesícula biliar y oscila entre 1 g/dL y 30 g/dL, la composición porcentual, sin embargo, es relativamente constante. La concentración biliar de cationes inorgánicos es proporcional a la del líquido intersticial, el sodio es el catión dominante. Los ácidos biliares conjugados son ácidos relativamente fuertes y están disociados al pH de la bilis, por lo que se requieren cationes inorgánicos para equilibrar la carga total de aniones orgánicos (ácidos biliares) e inorgánicos. Además, ya que los ácidos biliares se agregan en complejos polimoleculares o micelas, con escasa actividad osmótica, la concentración total de cationes debe ser superior a la del plasma para que la bilis sea isotónica. Así, la concentración de sodio en la bilis humana oscila entre 146 mEq/L y 165 mEq/L y la de potasio entre 2,7 mEq/L y 4,9 mEq/L. La concentración de aniones inorgánicos es más
variable (cloro: 88 mEq/L a 115 mEq/L, bicarbonato: 27 mEq/L a 55 mEq/L y calcio: 2,5 mEq/L a 6,4 mEq/L). La bilis es esencial para la digestión y absorción de lípidos, la homeostasis del colesterol y la excreción de xenobióticos, fármacos y metales pesados solubles en lípidos. El volumen de la secreción biliar hepática se estima en 500 mL a 600 mL diarios. El proceso de formación de bilis depende de la síntesis hepática y la secreción canalicular de ácidos biliares, los aniones orgánicos predominantes en la bilis y el mantenimiento de la formación hepática de bilis es esencial para el funcionamiento normal del hígado. La bilis se forma en la membrana canalicular como producto de secreción de las células hepáticas. En la actualidad se acepta que el motor del flujo biliar es el transporte activo de solutos, al crear un gradiente osmótico que favorece el movimiento pasivo de agua y otros solutos. Los ácidos biliares son el soluto cualitativa y cuantitativamente más importante de la bilis, y su secreción activada por los hepatocitos es el determinante principal del flujo biliar, estos se sintetizan a partir del colesterol en el hígado. Son secretados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis e inducen la secreción de otros constituyentes biliares. Estos descienden a lo largo del árbol biliar y son almacenados en la vesícula. Después de una comida, la vesícula se contrae y vacía su contenido en el duodeno, donde facilita la absorción del colesterol y las vitaminas liposolubles. Los ácidos biliares son escasamente absorbidos en el intestino delgado proximal, pero casi totalmente absorbidos en el íleon terminal. De aquí, son transportados nuevamente al hígado por la circulación portal, absorbidos en forma activa en la membrana sinusoidal del hepatocito y resecretados hacia la bilis.
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2583
Secreción biliar El flujo biliar está especialmente condicionado por la secreción de sales biliares y electrolitos (flujo biliar dependiente de las sales biliares). Las sales biliares que se encuentran en la bilis en forma de micelas tienen propiedades osmóticas, por lo que son capaces de influir en mayor o menor grado sobre la excreción biliar de agua. Asimismo se ha comprobado que el flujo biliar puede estar regulado parcialmente (flujo biliar independiente de la secreción de sales biliares) por la “bomba de sodio” situada en el polo biliar de la célula hepática. Las sustancias que aumentan el flujo biliar actuando en la “bomba de sodio” son fundamentalmente los esteroides y el fenobarbital. Los coleréticos, al ser eliminados por la bilis, originan un aumento del flujo biliar a través de un mecanismo de acción osmótica. En el dúctulo, el flujo biliar se modifica por la adición de una secreción activa de cloruro sódico y bicarbonato, con el consiguiente aumento del aporte de agua (flujo ductular). Pero no solo existe una secreción activa, sino que también ocurren fenómenos de absorción debidos al comportamiento peculiar de los dúctulos biliares en los que, al igual que en otras membranas orgánicas, el transporte de sustancias se origina en ambos sentidos. Esta secreción ductular está regulada por la secretina.
Metabolismo de los ácidos biliares La bilis normal contiene en solución acuosa tres especies lipídicas con estructura química y propiedades físicas distintas: el colesterol, los ácidos biliares y la lecitina. Al mismo tiempo contiene electrolitos, aniones orgánicos, lípidos y proteínas (péptidos y aminoácidos) (Tabla 179.1). El colesterol es un compuesto aromático claramente hidrofóbico, por lo que es insoluble y precipita en forma de cristales romboides característicos en medio acuosos. Si bien todas las células del organismo son capaces de sintetizar colesterol, el hígado y, en menor cuantía el intestino, son los órganos que producen la mayor parte. El colesterol se forma a partir del acetato, la enzima limitante en la cadena sintética es la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa, que está sujeta a un servocontrol que depende, por una parte, de la cantidad de colesterol que llega al hígado procedente del intestino y, por otra parte, del colesterol endógeno captado por los hepatocitos. Asimismo, el colesterol es el único sustrato a partir del que se forman los ácidos biliares, por lo que las necesidades de sales biliares modulan en parte la
síntesis del colesterol. Además, puesto que la absorción del colesterol de la dieta depende de la presencia de sales biliares en la luz intestinal, estas controlan también de forma indirecta la síntesis al determinar la cantidad de colesterol intestinal que se absorbe y alcanza finalmente el hígado. El colesterol hepático se destina a la incorporación en la estructura de las membranas celulares hepáticas, al catabolismo de las sales biliares, a la excreción por la bilis y a la esterificación para su almacenamiento como colesterol esterificado. Tabla 179.1. Composición de la bilis hepática Componente Electrolitos Na+ (mmol/L) K+(mmol/L) Cl– (mmol/L) HCO3 (mmol/L) Ca2+ (mmol/L) Mg2+ (mmol/L) Aniones orgánicos Ácidos biliares (mmol/L) Bilirrubina (mmol/L)
Concentración 141 a 165 2,7 a 6,7 77 a 117 12 a 55 2,5 a 6,4 1,5 a 3,0 3 a 4,5 1a2
Lípidos Lecitina (mg/dL) Colesterol (mg/dL)
140 a 810 97 a 320
Proteínas (mg/dL)
2 a 20
Péptidos/aminoácidos Glutatión (mmol/L) Glutamato(mmol/L) Aspartato (mmol/L) Glicina (mmol/L)
3a5 0,8 a 2,5 0,4 a 1,1 0,6 a 2,6
Los ácidos biliares son sintetizados a partir del colesterol en los hepatocitos pericentrales. En este proceso, el colesterol, un compuesto lipofílico, es convertido en un producto soluble en agua. Los ácidos biliares son primarios y secundarios: de los primarios el prototipo es el ácido cólico, que es un ácido biliar con tres grupos hidroxilo en las porciones C-3, C-7 y C-12, que tienen una estructura molecular en la que se equilibran las porciones hidrófoba e hidrófila de la molécula, es decir, se trata de un compuesto anfipáticos y, por tanto, hidrosoluble y con capacidad detergente. Está muy relacionada con el grado de hidroxilación de la molécula, les permite formar micelas y solubilizar en la bilis la lecitina y el colesterol. El otro ácido biliar primario es el ácido quenodesoxicólico, un ácido biliar con dos hidroxilos en las posiciones C-3 y C-7.
2584 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares En la actualidad se reconocen en el ser humano la existencia de dos vías para la síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol: una denominada vía neutra “clásica” (la vía de la colesterol 7-α-hidroxilasa), que favorece la formación del ácido cólico, que es la considerada cuantitativamente la más importante y la otra segunda vía, la vía ácida “alternativa” (la vía de la oxisterol 7-α-hidroxilasa) que favorece la formación del ácido quenodesoxicólico. Esta última es la vía más compleja e involucra al menos tres oxisterolhidroxilasa microsómicas distintas y es la más importante en los neonatos, como se aprecia en la enfermedad hepática severa en niños con defecto congénito en la oxisterol 7-α-hidroxilasa de la vía ácida. Ambas vías difieren del paso inicial e indica la participación de enzimas esterol 7-α-hidrolasa que suman un grupo de hidroxilo esencial en la posición C-7 del anillo esterol. Este proceso abraca al menos 20 enzimas diferentes divididas en dos grupos: un primer grupo son las encargadas de modificar la estructura del anillo esterol y el segundo grupo modifica la cadena lateral del esterol. En la vía clásica (biosíntesis del ácido cólico), las modificaciones del anillo esterol preceden a las modificaciones de la cadena lateral, mientras que en la vía ácida ocurre a la inversa o de manera conjunta (biosíntesis del ácido quenodesoxicólico). El colesterol es el precursor obligado de los ácidos biliares. Los que se forman en el hígado ya sea por la vía clásica o la alternativa se denominan ácidos biliares primarios, estos son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. Una vez formados en el hígado, antes de pasar a los canalículos biliares, ambos son conjugados a través de su grupo carboxilo al grupo amino de la taurina o la glicina. Esta conjugación favorece las características hidrofílicas del ácido biliar y el poder ácido de la cadena lateral, convirtiendo un ácido débil (Pka 5,0) en un ácido fuerte (Pka 3,9 para el conjugado de glicina y Pka 2,0 para el conjugado de taurina). La principal función que tiene la conjugación, ya sea con taurina o glicina, es disminuir la difusión pasiva de ácidos biliares a través de las membranas celulares durante el tránsito a lo largo del árbol biliar y el intestino delgado. Los ácidos biliares conjugados son absorbidos y transportado solamente si el transportador específico de membrana está presente. Los ácidos biliares conjugados son más solubles en pH ácidos y más resistentes a la precipitación que los no conjugados correspondientes en presencia de altas concentraciones de calcio. El efecto más importante de la conjugación es mantener altas concentraciones de ácidos biliares conjugados para facilitar la digestión y la absorción de
las grasas. Un ejemplo de esto es la malabsorción de vitaminas liposolubles con esteatorreas dada la existencia de un trastorno hereditario de la conjugación de los ácidos biliares. La mayoría de los ácidos biliares conjugados secretados al intestino delgado son absorbidos de manera intacta. En su paso por el intestino los ácidos biliares primarios son transformados por la microbiota intestinal. Un 15 % aproximadamente de estos son desconjugados por las bacterias a nivel del intestino distal (íleon), estos ácidos desconjugados se absorben de manera pasiva o activamente en el íleon y pasan al hígado nuevamente utilizando la circulación enterohepática, donde son reconjugados y mezclados con los ácidos biliares secretados de novo para ser resecretados hacia la bilis. Este proceso de desconjugación intestinal y de reconjugación hepática forma parte normal del metabolismo de los ácidos biliares. Los ácidos biliares que pasan al colon también son atacados por la acción de la 7-α-deshidroxilasa de las bacterias anaeróbicas del colon lo que origina los ácidos biliares secundarios. Así, 7-α-deshidroxilación del ácido cólico produce el ácido desoxicólico, un ácido biliardihidroxilado con un grupo hidroxilo en C-3 y C-12 y la del ácido quenodesoxicólico origina el ácido litocólico, un ácido monohidroxilado con un grupo hidroxilo en la posición C-3. Esta deshidroxilación de los ácidos biliares primarios a secundarios hace que estos últimos sean bastante insolubles en el pH del ciego y el ácido litocólico sea insoluble a la temperatura corporal. De manera tal, que el colon absorbe el 50 % del ácido desoxicólico formado y una pequeña fracción de ácido litocólico. Una vez que el ácido desoxicólico es reabsorbido, este es reconjugado en el hígado con la taurina y la glicina y circula con los ácidos biliares primarios. Una modificación bacteriana adicional es la epimerización del grupo hidroxilo C-7 del ácido quenodesoxicólico para formar el 3-α ,7-β-dihidroxi ácido biliar, el ácido ursodesoxicólico. Este ácido es conjugado en el hígado, circula con el pool de ácidos biliares primarios y constituye al menos el 5 % de los ácidos biliares primarios. Como resultado los ácidos biliares primarios siempre recirculan con ácido desoxicólico y ácido ursodesoxicólico, todos de manera conjugada, los ácidos biliares secundarios en el colon circulan todos de manera desconjugadas mezclados con las heces. Como modificación terciaria de los ácidos biliares se describe la síntesis de estos a nivel hepático y por las bacterias intestinales a partir de los ácidos biliares secundarios. Estas reacciones comprenden la sulfatación y la hidroxilación hepática de ácido litocólico y la
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2585
reducción del 7-oxo-litocolato a ácido quenodesoxicólico o su epimero 7-β-ácido ursodesoxicólico. El control de la síntesis hepática de ácidos biliares se ejerce mediante un mecanismo de retroalimentación por el flujo transhepático de los ácidos biliares transportados por la porta, actuando sobre la enzima limitante colesterol 7-α-hidroxilasa. El aumento de las concentraciones intrahepáticas de ácidos biliares inhibe su propia síntesis, mientras que su reducción la estimula, este es el mecanismo clave de la regulación de la circulación enterohepática de los ácidos biliares. La lecitina es el fosfolípido principal en la bilis, tiene una solubilidad limitada y “se hincha” en el agua para formar agregados polimoleculares de estructura cristalina. El concepto actual es que la lecitina destinada a la bilis se sintetiza en el retículo endoplásmico liso y es “reclutada” hacia el aparato de Golgi y el canalículo biliar junto con colesterol intracelular por el flujo transhepático de ácidos biliares (a modo de disolución de membranas intracelulares), excretándose en forma de vesículas unilamelares por exocitosis, mientras que los propios ácidos biliares son secretados por un transportador específico de la membrana canalicular. Numerosas observaciones apoyan la teoría vesicular de la secreción de lecitina y colesterol a la bilis, estas vesículas se han aislado y caracterizado en bilis humana sobresaturada con colesterol. A medida que la bilis se concentra a su paso por el árbol biliar, los ácidos biliares y las vesículas unilamelares interaccionan de modo variable: en las bilis insaturadas en colesterol, las vesículas desaparecen al solubilizarse la lecitina y el colesterol en micelas formadas por los ácidos biliares, mientras que en la bilis sobresaturada coexisten micelas mixtas y vesículas cargadas de colesterol, a partir de las que precipita eventualmente el colesterol en los estadios iniciales de la formación de cálculos.
Circulación enterohepática de los ácidos biliares Se denomina circulación enterohepática al trayecto recorrido por los ácidos biliares desde su secreción en el canalículo biliar hasta su captación en el polo sinusoidal del hepatocito. Los procesos implicados, en secuencia ordenada son: síntesis y secreción biliar, almacenamiento en la vesícula biliar y paso al intestino durante la digestión, tránsito por el intestino, absorción intestinal, transporte por la vena porta, captación hepática y secreción de nuevo en la bilis.
En tal sentido, para comprender la circulación enterohepática hay que conocer sus componentes anatómicos: el hígado, la vía biliar, el intestino, la circulación venosa portal, el colon, la circulación sistémica y el riñón. La circulación enterohepática de los ácidos biliares debe ser concebida como una serie de reservorios o cámaras de almacenamiento (vesícula biliar e intestino delgado), de válvulas (esfínter de Oddi y válvula íleocecal), bombas mecánicas (canalículos, tracto biliar e intestino delgado) y de bombas químicas (hepatocitos, colangiocitos e ileocitos). En la actualidad a esto se suma la identificación de unas series de proteínas transportadoras que contribuyen a mantener la circulación enterohepática. La vesícula biliar tiene una capacidad de alrededor de 40 mL y se llena rápidamente de bilis, cuya producción es de unos 600 mL/día, si no fuera por su notable capacidad absortiva. La mucosa vesicular reabsorbe alrededor de 90 % del agua y de los electrolitos presentes en la bilis hepática y también parte del colesterol biliar. El efecto sobre la concentración total de solutos orgánicos es aumentarla desde 2 % en la bilis hepática a alrededor de 20 % en la bilis vesicular. La vesícula biliar almacena y concentra la bilis durante el ayuno. El llenado vesicular es favorecido por la contracción tónica del esfínter de Oddi. Durante el ayuno, alrededor de la mitad de la bilis producida por el hígado penetra en la vesícula y el resto pasa directamente al duodeno. Mientras que después del ayuno nocturno la mayoría de los ácidos biliares son secuestrados en la vesícula, lo que explica los bajos niveles de ácidos biliares en el intestino, vena porta, suero e hígado. En respuesta a la comidas, en el vaciamiento de la vesícula biliar intervienen mecanismos colinérgicos y hormonales. La estimulación neurológica depende de la inervación vagal, pero desempeña una función menor en comparación con la fuerza de la contracción vesicular inducida por la colecistocinina liberada por la mucosa duodenal al inicio de la digestión. La colecistocinina facilita también el vaciamiento vesicular al estimular su contracción y también mediante la relajación del esfínter de Oddi. Por otra parte, la llegada de ácido clorhídrico al duodeno estimula la liberación de secretina por parte de la mucosa duodenal, que induce la secreción activa de electrolitos (principalmente bicarbonato) y agua por el epitelio de los conductos biliares. Este estímulo colerético acelera el paso de la bilis a la luz intestinal. La solución concentrada de micelas mixtas (ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol) de la bilis vesicular
2586 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares es volcada desde la vesícula hacia el intestino delgado, donde las micelas mixtas facilitan la absorción de grasa mediante la estimulación de la acción de la lipasa pancreática sobre los triglicéridos, la solubilización de productos hidrolíticos y el traslado de lípidos solubles en grasa hacia la superficie mucosa. Es importante señalar que los procesos fisicoquímico de la formación de las micelas mixtas requieren de una concentración intraluminal de ácidos biliar adecuada superior a 1,5 mmol/L. La concentración más alta se encuentra en las vías biliares (20 mmol/L a 50 mmol/L) y en la vesícula biliar (50 mmol/L a 200 mmol/L). Durante una comida copiosa la vesícula permanece contraída y los ácidos biliares secretados por el hígado no entran a la vesícula y pasan directamente al duodeno, llegan a alcanzar una concentración intraluminal de ácidos biliares entre 5 mmol/L a 10 mmol/L. Después de la comida, el esfínter de Oddi se contrae y la vesícula se relaja, lo que permite que la bilis secretada por el hígado ingrese a la vesícula para su almacenamiento. En este sentido el reciclado de ácidos biliares se incrementa durante la digestión y disminuye entre las comidas y en el ayuno nocturno. Otro elemento a tener en cuenta que en el síndrome poscolecistectomía, este ritmo de secreción de ácidos biliares se mantiene y son almacenados en la luz del intestino delgado proximal, que son movidos durante la comida hacia el íleon donde son nuevamente reabsorbidos activamente. En su tránsito intestinal, los ácidos biliares ejercen una función detergente en la solubilización micelar de la grasa ingerida, lo que facilita la absorción de los lípidos de la dieta y las vitaminas liposolubles. En el intestino distal y en ciertos estados patológicos en el proximal, los ácidos biliares están sometidos a la acción bacteriana, se producen ácidos biliares secundarios y libres. La absorción intestinal de los ácidos biliares tiene lugar principalmente en el íleon terminal por un mecanismo de transporte activo dependiente del sodio (transportador apical de sodio y ácidos biliar, símbolo genético SLC10A2). Se ha localizado el gen de este receptor y se han detectado mutaciones asociadas a malabsorción de ácidos biliares. Aunque de menor importancia cuantitativa, existe también un mecanismo de absorción pasiva de ácidos biliares por difusión no iónica, operativo tanto en el yeyuno-íleon como en el colon. En este sentido, cuando ocurre una resección del íleon terminal sobreviene la malabsorción intestinal de los ácidos biliares y por tanto disminuye su concentración intraluminal a nivel proximal del intestino. De todos los aniones conjugados secretados hacia la bilis, solo los ácidos biliares son absorbidos activa-
mente en su forma conjugada por el intestino delgado y experimentan circulación enterohepática. En el hombre adulto, la circulación enterohepática mantiene una reserva de ácidos biliares de 50 µmol a 60 µmol por kilogramo de peso corporal, lo que corresponde aproximadamente a 2 g a 4 g. El pool de ácidos biliar recorre el ciclo dos o tres veces por comida, y esto representa 6 a 10 ciclos por día. El intestino delgado de esta manera reabsorbe entre 10 g a 30 g de ácidos biliares por día. Aproximadamente 0,2 g a 0,6 g de ácidos biliares eluden la reabsorción y son eliminados con la materia fecal cada día. La conversión hepática de colesterol en ácido biliar equilibra la excreción fecal. Tras la absorción intestinal, los ácidos biliares circulan por la vena porta hasta el hígado, unidos a proteínas plasmáticas donde son captados por un eficaz mecanismo de transporte activo similar al del íleon. Esta unión con las proteínas plasmáticas hace que disminuya su filtrado glomerular y reduce su excreción urinaria. En su paso por el hepatocito, los ácidos biliares regulan su propia síntesis por el mecanismo de retroalimentación, con lo que se mantiene la homeostasia de la circulación enterohepática en la persona sana. La secreción activa en el canalículo biliar de los ácidos biliares recirculantes y una pequeña parte procedente de la síntesis endógena reinicia el ciclo. La masa total de ácidos biliares primarios y secundarios presentes en la circulación enterohepática constituye el reservorio (pool) de ácidos biliares. Su tamaño es esencialmente constante, alrededor de 50 mg/kg de peso en el varón (3 g a 5 g), compensándose las pérdidas fecales (0,5 g/día) por la síntesis hepática de una cantidad equivalente. El reservorio de ácidos biliares es “secuestrado” en gran parte en la vesícula biliar durante el ayuno: al comer y descargarse el contenido de la vesícula se inicia el ciclo, el cual se repite unas tres veces durante cada comida (mientras dura la digestión). De este modo la reserva de ácidos biliares circula unas 10 veces al día, con lo que se obtiene una tasa secretora 10 veces superior a la cuantía del reservorio, es decir, de unos 30 g/día a 40 g/día. La tasa secretora de lípidos biliares varía en función de la intensidad de la contracción vesicular y del tiempo de tránsito intestinal: ambos factores tienen importancia en la génesis de la litiasis biliar. La notable economía de la circulación enterohepática permite mantener concentraciones adecuadas de ácidos biliares en los espacios anatómicos donde deben cumplir su función de solubilización de lípidos (vía biliar y luz intestinal). La integridad del circuito impide que el efecto detergente de los ácidos biliares se
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2587
ejerza en otros sitios donde podría ser nocivo: para esto son esenciales los dos potentes sistemas de extracción localizados en el íleon (evita que los ácidos biliares se viertan al colon) y en el hígado (impide que pasen a la circulación sistémica). Entre estas “bombas”, un servomecanismo preciso, el control de la síntesis, mantiene la constancia del círculo enterohepático.
Función de la bilis La formación de bilis cumple importantes funciones en la economía del organismo: – Primero: es esencial para la excreción de varios productos catabólicos, como los pigmentos biliares y los metabolitos de hormonas esteroides y también el vehículo para la eliminación de muchos fármacos y toxinas. Induce el flujo biliar y la secreción de lípidos biliares (fosfolípidos y colesterol). – Segundo: el transporte activo de ácidos biliares hacia los canalículos biliares mediado por transportadores genera un flujo osmótico de agua que es el principal factor regulador de la formación y secreción biliares. Este proceso influye sobre la secreción de los componentes primordiales de la bilis: bilirrubina, colesterol y fosfolípidos. – Tercero: los ácidos biliares participan en la digestión de la grasa dietética, cuya solubilización micelar facilita la absorción intestinal. Son esenciales para la absorción intestinal de colesterol y vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K). En este sentido las alteraciones de la circulación enterohepática pueden llevar a deficiencias de las vitaminas liposolubles. La bilis aporta también inmunoglobulina A al intestino. – Cuarto: tanto la formación de la bilis en los hepatocitos como la circulación enterohepática de ácidos biliares desempeñan una función fundamental en la homeostasia del colesterol del organismo y en el trofismo celular del intestino grueso. Por un lado, aumentan el ingreso de colesterol al facilitar la absorción intestinal del colesterol biliar y de la dieta. Por otro lado, actúan a través de varios mecanismos para promover la eliminación de colesterol. La conversión del colesterol en ácidos biliares constituye la principal vía catabólica (eliminación del colesterol del organismo por vía fecal), su excreción biliar representa un papel básico en el metabolismo hepático y sistémico del colesterol. Al mismo tiempo promueve la secreción hepática de colesterol hacia la bilis, al inducir el flujo de bilis y solubilizar el colesterol biliar, y de esta manera permite que el colesterol finalmente pase al hepatocito a la luz intestinal para su eliminación.
– Quinto: los ácidos biliares ligan calcio y evitan la formación de cálculos de calcio en la vesícula y de oxalato en el riñón.
Trastorno de la circulación enterohepática Los trastornos de la circulación enterohepática se clasifican generalmente en cuatro categorías: – Defectos en la formación de ácidos biliares (síntesis y conjugación). – Defectos en el transporte de membrana de ácidos biliares (captación y secreción). – Alteraciones de la transformación bacteriana (desconjugación y deshidroxilación). – Trastornos del movimiento a través de diferentes órganos o entre estos (circulación de ácidos biliares).
Defectos en la formación de ácidos biliares (síntesis y conjugación) Para poder mantener un contenido estable de ácidos biliares en la circulación enterohepática es necesario una síntesis estable de estos a partir del colesterol. Los defectos hereditarios de la biosíntesis de ácidos biliares no son frecuentes, estos solos sirven para poder ilustrar su importancia en la función hepática normal. Recientemente se han descrito una serie de errores innatos en la síntesis de ácidos biliares, de origen genético con carácter autosómico recesivo, que se manifiestan como colestasis. Se ha sugerido que estos trastornos pueden suponer el 2 % a 5 % de las enfermedades colestácicas idiopáticas de la infancia. Deficiencia de 3-α-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa/isomerasa La enzima 3-α-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa/isomerasa es la segunda enzima en la síntesis de ácidos biliares de la vía clásica (neutra). El mecanismo de la lesión hepática es desconocido en la actualidad, presuponiéndose toxicidad hepática por los metabolitos anómalos. Su déficit se manifiesta con colestasis extrahepática sin prurito (a veces de inicio en los primeros días de vida o posteriormente), progresiva y acumulación de ácidos biliares anormales. Al examen físico se palpa hepatoesplenomegalia y se observa heces grasientas. En la bioquímica se observan niveles normales de gamma glutamil transpeptidasa, niveles séricos bajos de colesterol, vitamina E y ácidos biliares. El diagnóstico se establece al detectar en orina por cromatografía especial, metabolitos específicos (áci-
2588 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares dos biliares C24 con estructura 3-α-hidroxi-esteroide) secundarios al bloqueo enzimático. En los pacientes tratados con ácido quenodeoxicólico o ursodeoxicólico se logra la excreción biliar y, por tanto, la reversión de la enfermedad evitándose la cirrosis y descompensación hepática. Deficiencia de α-4-3-oxosteroide 5-α-reductasa La α-4-3-oxosteroide 5-α-reductasa es una enzima citosólica que interviene en los primeros estadios de conversión de colesterol en los ácidos cólico y quenodeoxicólico. Los niños afectados pueden presentar colestasis severa y coagulopatía o sugerir hemocromatosis perinatal. Los ácidos biliares séricos se encuentran elevados. Los metabolitos anómalos producidos por el déficit enzimático pueden ser hepatotóxicos. El tratamiento con ácido ursodeoxicólico y cólico es muy beneficioso en los pacientes sin sobrecarga de hierro. Otros trastornos de síntesis – Xantomatosis cerebro-tendinosa: es una enfermedad hereditaria no frecuente causada por mutaciones en la enzima mitocondrial esterol C 27-hidroxilasa. En esta enfermedad la vía alternativa (ácida) está bloqueada y la síntesis de ácidos biliares disminuye, pero no es abolida. Esta enfermedad no se acompaña de afectación hepática y si de trastornos neurológicos progresivos, aterosclerosis progresiva, cataratas y xantomas tendinosos. El tratamiento con ácido quenodesoxicólico suprime las anormalidades bioquímicas de la xantomatosis cerebrotendinosa y retarda la evolución de la enfermedad. – Deficit de la 24,25-dihidroxi-colanoico: se ha constatado lesiones hepáticas compatibles con
hepatitis neonatal a células gigantes. Las manifestaciones clínicas consisten en ictericia, esteatorrea, prurito y retardo del crecimiento. En los exámenes complementarios se aprecia una bilirrubinemia no conjugada, niveles elevados de amino transferasa séricas, colesterol sérico elevado, niveles de gamma glutamil transpeptidasa normales y ácidos biliares séricos bajos. Enfermedad que mejora con tratamiento con ácido quenodeoxicólico, cólico y ácido ursodesoxicólico, al revertirse las anormalidades bioquímicas y puede salvar la vida. En todos estos trastornos es de suma importancia el diagnóstico precoz, ya que generalmente la terapia precoz previene la lesión hepática, aunque existes diferencias entre los distintos subtipos (Tabla 179.2).
Defecto en el transporte de membrana de ácidos biliares Las enfermedades causadas por defectos hereditarios de los genes de los transportadores que afectan la circulación enterohepática van en aumento. Incluyen una variedad de enfermedades hepáticas e intestinales como la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 1 y 3, la fibrosis quística, el síndrome de Zellweger, la adrenoleucodistrofia, el síndrome de Dubin-Johnson y la malabsorción primaria de ácidos biliares (Tabla 179.3).
Alteraciones de la transformación bacteriana (desconjugación y deshidroxilación) La desconjugación de los ácidos biliares se efectúa en la luz del intestino delgado distal por acción de bacterias que pasan a través de la válvula ileocecal. En los pacientes con estasis intestinal o sobrecrecimiento
Tabla 179.2. Diferencia entre los subtipos de trastornos enzimáticos de la síntesis de ácidos biliares Enzima
Localización celular
Características
Tratamiento
3-α-hidroxi-C27- esteroide deshidrogenasa/isomerasa
Retículo endoplásmico
Hepatitis neonatal severa, gamma glutamil transpeptidasa normal, ácidos biliares séricos bajos y no prurito
Ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico y ácido ursodesoxicólico
α-4-3-oxosteroide 5-α-reductasa
Citoplasma
Colestasis severa, coagulopatía y ácidos biliares séricos elevados
Ácido ursodesoxicólico y ácido cólico
24,25-dihidroxi-colanoico
Retículo endoplasmático
Hepatitis severa a células gigantes, gamma glutamil transpeptidasa normal, colesterol elevado y ácidos biliares séricos bajos
Ácido quenodesoxicólico y ácido cólico
C27-hidroxilasa
Mitocondria
Xantomatosis cerebro-tendinosa y no enfermedad hepática
-
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Tabla 179.3. Trastornos de la circulación enterohepática: defectos hereditarios o de los transportadores Fenotipo
Defectos de transporte
Transportador defectuoso (gen)
Aspectos característicos
Amino fosfolípidos canaliculares
FIC1 (ATP881)
Colestasis progresiva, prurito, y signos de malabsorción. Ácidos biliares séricos elevados, gamma glutamil transpeptidasa normal
Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2
Ácidos biliares canaliculares
BSEP (ABCB11)
Colestasis progresiva, ausencia de proliferación de conductos biliares, fibrosis lobulillar y portal. Gamma glutamil transpeptidasa normal
Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3
Fosfatidilcolina canalicular
MDR3 (ABCB4)
Colestasis, extensa proliferación de conductos biliares, fibrosis periportal. Gamma glutamil transpeptidasa elevada
Colestasis intrahepática del embarazo
Fosfatidilcolina canalicular
MDR3 (ABCB4)
Colestasis en el tercer trimestre del embarazo, asociada con pérdida fetal y parto prematuro
Síndrome de DubinJohnson
Aniones orgánicos conjugados canaliculares
MRP2 (ABCC2)
Hiperbilirrubinemia conjugada
Defectos en el transporte intestinal Malabsorción primaria de ácidos biliares
Ácidos biliares del ribete en cepillo ileal
Transportador apical de sodio y ácidos biliar (5LC10A2)
Diarrea crónica, esteatorrea, malabsorción de vitaminas liposolubles.
Defecto del transporte canalicular hepático Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 1
bacteriano la desconjugación de los ácidos biliares ocurre también en el intestino proximal. Los ácidos biliares no conjugados son absorbidos de manera pasiva y la importante desconjugación bacteriana disminuye la concentración intraluminal de ácidos biliares y altera la formación de micela en el intestino delgado. (Ver “Capítulo 98. Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano”). En el colon los ácidos biliares son desconjugados y luego 7-deshidroxilados, lo que contribuye a la formación normal de los ácidos biliares secundarios. Sin embargo, los pacientes con litiasis vesicular de colesterol el ácido cólico sufre una rápida 7-deshidroxilación, y estos pacientes presentan un aumento de ácido desoxicólico en la bilis. El incremento de ácido desoxicólico se relaciona con el aumento del tiempo de tránsito colónico y compromete múltiples mecanismos. En tal sentido los pacientes con litiasis vesicular presentan en el colon: – Tránsito colónico lento. – Concentración elevada de bacterias grampositiva. – Incremento de la actividad de la 7-α-hidrolasa, lo que aumenta la formación de ácido desoxicólico. – El incremento del pH en el colon distal inducido por el tránsito lento aumenta la solubilidad del ácido desoxicólico y por tanto se incrementa su absorción.
Trastornos del movimiento a través de diferentes órganos o entre estos (circulación de ácidos biliares) Resección ileal La interrupción de la circulación enterohepática mediante derivación del íleon o ingestión de resinas de intercambio aniónico estimula la conversión del colesterol en ácidos biliares, aumentando su catabolismo y determinando un balance favorable (disminución) de colesterol. Además, la excreción biliar de colesterol es un mecanismo de protección ante una sobrecarga de este esteroide, así el aumento de la excreción biliar de colesterol en la obesidad o ante una dieta alta en colesterol evita una hipercolesterolemia exagerada al precio de aumentar el riesgo de litogénesis. Por otro lado la resección del íleon terminal causa malabsorción de ácidos biliares (ver “Capítulo 114. Síndrome del intestino corto”). Si la resección es corta, el efecto sobre el metabolismo de los ácidos biliares es mínimo porque el aumento de la biosíntesis contrarresta el incremento de la eliminación fecal. Con resecciones más amplias, la síntesis hepática aumenta en forma sustancial para compensar el incremento de la pérdida.
2590 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Los ácidos biliares no absorbidos entran en el colon en cantidades importante e inhiben la absorción de agua o inducen su secreción y de esta manera se pone de manifiesto las diarreas (acuosas, amarillas, con cólicos, espumosas, explosivas y con sensación de ardor anal). Estas mejoran con la ingestión de celulosa microcristalina y el ácido ursodexocicolico. Cuando la resección del íleon es mayor que 100 cm e incluye la válvula íleocecal, la secreción de ácidos biliares disminuye porque la capacidad de biosíntesis es inferior a la tasa de secreción hepática normal. En este sentido, la disminución de ácidos biliares, la falta de micelas y la pérdida de superficie de mucosa intestinal llevan a la malabsorción de grasa. Estos a su vez inhiben la absorción de agua y electrolitos, que trae como consecuencia diarreas severas. Colecistectomía En ausencia quirúrgica de la vesícula biliar, el pool de ácidos biliares es almacenado en el intestino delgado proximal durante el ayuno. Después de la ingestión de comida se dirige hacia el íleon terminal donde son absorbidos activamente y retornan al hígado por la circulación portal. En un grupo de pacientes colecistectomizados, al incrementarse el pool de ácidos biliares en la luz intestinal y verse su absorción algo comprometida se provoca la diarreas explosivas, amarillentas, transitorias, fétidas, asociadas a cólicos y sensación de quemazón anal. Estos pacientes responden bien con la ingestión de celulosa microcristalina. Los ácidos biliares séricos están confinados casi por completo en la circulación enterohepática, por lo que en condiciones normales solo pequeñas cantidades escapan al mecanismo de captación hepática y pasan a la circulación general. En ayunas, cuando la circulación enterohepática es inactiva, se hallan las concentraciones plasmáticas, determinadas por radioinmunoanálisis, más bajas (0,50 mmol de ácido cólico), y esta cifra aumenta después de las comidas (2,0 mmol de ácido cólico, 2 h después de la ingesta). Los ácidos biliares séricos están elevados en todas las hepatopatías difusas, y este aumento es más intenso en los periodos posprandiales, en especial si existen anastomosis portosistémicas espontáneas o quirúrgicas. Las concentraciones más elevadas se alcanzan en los síndromes colestásicos. La determinación de los ácidos biliares o de sus sales trihidroxiladas y dihidroxiladas tiene interés en el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades hepáticas que cursan con lesión hepatocelular.
Colestasis Se entiende por colestasis la existencia de un bloqueo o supresión del flujo biliar que impide, total o parcialmente, la llegada de bilis al duodeno. Clínicamente la colestasis puede manifestarse únicamente por prurito, pero cuando es más expresiva hay ictericia, coluria e hipocolia o acolia. En el suero se detecta un aumento de las sales biliares, de la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina, la gamma glutamil transpeptidasa y la 5’nucleotidasa, así como del colesterol total y esterificado.
Clasificación Según la localización la colestasis se clasifica como intrahepática o extrahepática y según la duración en aguda y crónica. Se considera que una colestasis es crónica si dura más de seis meses. La colestasis intrahepática puede ser debido a defectos funcionales a nivel del hepatocito o del colangiocito o a lesiones obstructivas distales de los canalículos biliares y de las vías biliares de mayor tamaño en la colestasis extrahépaticas. La colestasis también puede ser debido a enfermedades sistémicas o a un proceso linfoproliferativo.
3Diagnóstico clínico El diagnóstico de los pacientes con colestasis se dirige en primer lugar a distinguir si se trata de una colestasis obstructiva, generalmente extrahepática o de una colestasis intrahepática, y en segundo lugar a determinar su causa. La realización de una historia clínica y de una exploración física meticulosa son los dos aspectos primordiales para el diagnóstico. Etiología de la colestasis intrahepática – Aguda: • Hepatitis viral. • Hepatitis tóxica. • Colestasis pura por fármacos. • Colestasis benigna postoperatoria asociada a infecciones bacterianas. – Crónica del adulto: • Cirrosis biliar primaria. • Hepatitis autoimune (forma colestásica). • Colangitis esclerosante. • Colangiocarcinoma. – Crónica infantil: • Atresia biliar. • Déficit de α-1-antitripsina.
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• Displasia arteriohepática. • Enfermedad de Caroli. • Enfermedad de Byler. – Otras: • Recurrente del embarazo. • Idiopática recurrente benigna. – Causas menos frecuentes: • Sarcoidosis. • Enfermedad de Hodgkin. • Insuficiencia cardiaca. • Amiloidosis. • Coledocolitiasis. • Neoplasia de la cabeza del páncreas. • Neoplasia de vías biliares. • Lesiones inflamatorias de los conductos biliares: pancreatitis. • Hemobilia. • Parásitos. • Quiste de colédoco. • Divertículo duodenal Etiología de la colestasis extrahepática – Lesiones posquirúrgicas (iatrogénicas). – Coledocolitiasis. – Neoplasia de la cabeza del páncreas. – Neoplasia de vías biliares y vesícula. – Lesiones inflamatorias de los conductos biliares. – Pancreatitis. – Causas menos frecuentes: • Hemobilia. • Parásitos. • Quiste de colédoco. • Divertículo duodenal. • Adenopatias parabiliares. • Hipertensión portal. El síndrome colestásico se identifica por unos síntomas que reflejan la incapacidad para la excreción de sales biliares, bilirrubina conjugada y demás componentes de la bilis. Puede presentarse con ictericia, coluria, acolia y prurito. Debido a la disminución o inexistencia de sales biliares en el intestino hay esteatorrea cuando la colestasis es muy intensa y prolongada. La falta de absorción de grasas, vitaminas liposolubles y de algunos minerales es la responsable de los cuadros deficitarios que pueden asociarse a las colestasis crónicas. El primer paso diagnóstico es la realización de una historia clínica y una exploración física minuciosa. El prurito es un síntoma frecuente en los pacientes con colestasis, particularmente en algunas enfermedades como la cirrosis biliar primaria y la colestasis gravídi-
ca. Su presencia, cuando no hay una patología cutánea intrínseca, debe hacer pensar siempre en una colestasis. Cuando el prurito es muy intenso y duradero puede acompañarse de una hiperpigmentación y un engrosamiento de la piel, atribuido a las excoriaciones repetidas por la acción del rascado. La ictericia es el signo más característico de la colestasis y se debe a la incapacidad para eliminar la bilirrubina que se ha conjugado en el hepatocito. La ictericia puede detectarse a nivel conjuntival, cuando los niveles circulantes de bilirrubina son todavía relativamente bajos de menos de 2,5 mg/dL. En casos de colestasis muy prolongada e intensa la ictericia adquiere un tinte verdínico. La ictericia colestásica se asocia a hipo o acolia y coluria. En la mayoría de los casos la coluria precede a la ictericia. En las colestasis crónicas de larga evolución pueden detectarse xantomas y xantelasmas. En estos casos también puede existir esteatorrea con heces pastosas y brillantes. La esteatorrea puede llegar a ser muy intensa, si además existe un bajo aporte de enzimas pancreáticos al intestino, debido a la obstrucción del Wirsung o en los casos en los que se asocia una insuficiencia pancreática. Los pacientes con colestasis crónica pueden tener manifestaciones de desnutrición de intensidad variable y ciertas deficiencias vitamínicas. La falta de absorción de vitamina D y de calcio debido a la malabsorción intestinal es uno de los que contribuye a la patología metabólica ósea, generalmente una osteoporosis. La osteomalacia es excepcional. Menos frecuentemente el paciente manifiesta una hemeralopia o alteraciones cutáneas secundarias al déficit de absorción de vitamina A. Puede existir una diátesis hemorrágica por una deficiente síntesis de factores de coagulación en el hígado debida a la carencia de vitamina K. También se han descrito alteraciones neurológicas secundarias a una falta de vitamina E en niños con colestasis intensa muy prolongada. Estos trastornos son excepcionales en adultos con colestasis crónica. La anamnesis y exploración son primordiales en el diagnóstico de las colestasis porque sugieren siempre, aseguran algunas veces y orientan sobre la causa intrahepática o extrahepática. También puede orientar sobre la etiología benigna o maligna del síndrome colestásico. La asociación de dolor agudo en hipocondrio derecho o epigastrio apunta la obstrucción del colédoco por litiasis, más probable si hay antecedentes de cólicos biliares. El uso de fármacos debe hacer sospechar una hepatitis tóxica colestásica (Tabla 179.4). Cuando hay el antecedente de ingesta de fármacos debe evaluarse la relación cronológica entre la toma de este y la aparición de enfermedad colestásica, así como la exclusión de
2592 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares otras alteraciones. La historia de hepatopatía crónica, en cuya evolución aparece ictericia asociada a hepatomegalia, sugiere el diagnóstico de hepatocarcinoma. Si hay una disminución o desaparición de la ictericia coincidente con una hemorragia digestiva debe sospecharse un tumor de la ampolla de Váter. La anorexia con adelgazamiento, insomnio y síntomas depresivos hace pensar en colestasis por un tumor pancreático. La asociación de urticaria e ictericia con prurito o sin este, orienta al diagnóstico de quiste hidatídico comunicado con la vía biliar, que se observa en áreas endémicas de esta zoonosis. Se debe interrogar sobre antecedentes que puedan indicar una infección viral, tales como transfusiones, consumo de drogas por vía parenteral y relaciones sexuales de riesgo con pacientes afectados de hepatitis. En caso de cirugía previa abdominal o de las vías biliares es obligado excluir la colestasis extrahepática por estenosis u otras alteraciones posquirúrgicas del árbol biliar. La exploración física puede revelar algunos signos específicos como la palpación de una vesícula distendida, perceptible como tumoración a veces dura (signo de Courvoisier). Una historia familiar de enfermedad hepática colestásica sugiere la posibilidad de un trastorno hereditario. Tabla 179.4. Fármacos asociados a colestasis Colestasis hepatocelular
Colestasis ductular
Hormonas sexuales Carbamacepina Clorpromacina Amoxicilina-clavulánico Trimetroprim-sulfametoxazol Eritromicina Claritromicina Nitrofurantoina Clorpropamida Azatioprina Ciclosporina Propafenona Nifedipina Antiinflamatorios no esteroideos Nimesulida Hierbas medicinales
Alopurinol Amoxicilina-clavulánico Azatioprina Barbituricos Captopril Carbamacepine Clorpropamida Clindamicina Fenitoina Sulpirida Trimetroprimsulfametoxazol Hierbas medicinales
Exámenes complementarios Las determinaciones de laboratorio son de una gran ayuda para confirmar la presencia de colestasis, así como en algunos casos la etiología de esta. Por otra parte existen una serie de exploraciones incruentas como la ecografía, la colangiorresonancia, la tomografía axial computadorizada y la ecoendoscopia, y de exploraciones invasivas como la colangiopancreatogra-
fía retrógrada endoscópica y la CTP que permiten visualizar directamente las vías biliares. La función de la laparoscopia para el diagnóstico de la colestasis tiene en la actualidad poco interés, pero la biopsia hepática, sin embargo, es una técnica imprescindible para establecer la etiología de algunos tipos de colestasis intrahepática. Las principales determinaciones analíticas que tienen interés para el diagnóstico de la existencia y de la etiología de la colestasis son: – Generales: • Aspartato amino transferasa. • Alanino amino transferasa. • Fosfatasa alcalina. • Gamma glutamil transferasa. • Bilirrubina total y conjugada. – Indicadores de hepatopatía crónica: • Albuminemia. • Tasa de protrombina. • Gamma globulinemia. – Pruebas específicas: • Anticuerpos antimitocondriales M2. • Anticuerpos antinucleares. • Inmunoglobulinas. • Serologías virus hepatitis A, B y C. En cualquier tipo de colestasis ocurren alteraciones biológicas que reflejan el aumento en el plasma de los productos que normalmente son eliminados por la bilis. Así, puede detectarse un aumento de la fracción conjugada de la bilirrubina. Hay un incremento de los niveles de fosfatasa alcalina y de gamma glutamil transpeptidasa. Los niveles de corte de la fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa que se requieren para el diagnóstico de colestasis son una fosfatasa alcalina superior a 1,5 veces el límite normal y una gamma glutamil transpeptidasa superior a tres veces la normalidad. El aumento exclusivo de gamma glutamil transpeptidasa no suele ser suficiente para el diagnóstico ya que puede ser debido a una inducción enzimática ocasionada por el consumo crónico de alcohol o por el consumo de fármacos. El aumento exclusivo de fosfatasa alcalina se observa en enfermedades colestásicas poco comunes como la colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y 2, y ciertos defectos de la síntesis de ácidos biliares, pero también puede ser consecuencia de un rápido crecimiento de los huesos (por ejemplo, en niños), en patología ósea como la enfermedad de Paget y en la osteomalacia o el embarazo. Las amino transferasas están generalmente poco elevadas cuando se trata de una colestasis pura. Sin embargo, en casos de hepatitis tóxica o hepatitis viral puede haber un aumento
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2593
importante de las amino transferasas, ya que la colestasis se asocia a una necrosis celular más intensa. En la obstrucción aguda y transitoria del colédoco por un cálculo puede haber un aumento importante de las amino transferasas y confundirse con un cuadro citolítico. La 5’nucleotidasa es otra enzima que se halla elevada en los pacientes con colestasis y que tiene el mismo patrón de sensibilidad y especificidad que la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transpeptidasa. Cuando hay una colestasis crónica también puede hallarse un aumento del colesterol y de los lípidos circulantes. La positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, del anticuerpo frente al virus de la hepatitis C y del ARN viral o de anticuerpos IgM frente al virus de la hepatitis A apoya el diagnóstico de hepatitis viral. En estos casos generalmente hay una citolisis notable. También tiene interés la determinación del tiempo de protrombina, si persiste disminuido a pesar de la administración parenteral de vitamina K apoya el diagnóstico de insuficiencia hepatocelular. Las determinaciones inmunológicas tienen utilidad para establecer el diagnóstico y la causa de la colestasis. En este sentido deben considerarse los anticuerpos antimitocondriales M2, los anticuerpos antinucleares, especialmente si tienen un patrón anular alrededor del núcleo, y los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos. Los anticuerpos antimitocondriales son característicos de la cirrosis biliar primaria y se detectan en más de 90 % de los casos, con una especificidad superior a 95%. Generalmente se detectan por inmunofluorescencia indirecta y se consideran positivos los títulos superiores a 1/40, pero también existen otros procedimientos inmunoenzimáticos con proteínas recombinantes, que elevan la sensibilidad y la especificidad de la prueba. Los anticuerpos antinucleares pueden hallarse hasta en 30 % de pacientes con cirrosis biliar primaria y los dirigidos frente a proteínas de la envoltura nuclear (anti-gp210) o a componentes del núcleo (anti-SP100) son altamente específicos para esta enfermedad (mayor que 95 %) y tienen especial interés diagnóstico en pacientes sin anticuerpos antimitocondriales. Los autoanticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos antimúsculo pueden hallarse en la colangitis esclerosante primaria. El patrón de autoanticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos en la esta última enfermedad es “atípico,” ya que el antígeno responsable de la positividad se localiza en el núcleo en lugar de en el citoplasma. Además de hallarse en la colangitis esclerosante primaria, se observan con frecuencia en la colitis ulcerosa y en la hepatitis autoinmune, por lo
que tienen una baja especificidad para el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria. Los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos antimúsculo tienen interés para el diagnóstico de síndromes de solapamiento de enfermedades colestásicas crónicas como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria con una hepatitis autoinmune. También tiene interés la determinación de gammaglobulinas y de las fracciones de inmunoglobulinas, especialmente para el diagnóstico de la cirrosis biliar primaria y de formas colestásicas de hepatitis autoinmune. Recientemente, se ha descrito una colangitis autouinmune asociada a IgG4, con trazos colangiográficos indistinguibles de la colangitis esclerosante primaria que frecuentemente afecta a las vías biliares extrahepáticas y se asocia a pancreatitis autoinmune. Esta enfermedad es más frecuente en varones adultos, responde generalmente al tratamiento con inmunosupresores y conlleva a un aumento de los niveles circulantes de IgG4. Métodos de imagen Ecografía Debido su sencillez y escaso costo la ecografia hepatobiliar es la técnica básica para el diagnóstico de las colestasis. Permite visualizar la estructura tanto del hígado como de las vías biliares y, por tanto, aporta una información clave en el diagnóstico. Se puede observar si hay una dilatación de las vías biliares intra hepáticasy extrahepáticas, así como la presencia de cálculos en el trayecto de estas vías y de la vesícula biliar. Un colédoco con un diámetro superior a 7 mm es sugestivo de una colestasis extrahepática, aunque es posible observar un colédoco normal en las primeras fases de una obstrucción, en los tumores infiltrativos difusos del colédoco y en la colangitis esclerosante primaria. La ecografía también informa acerca de las estructuras del hígado y la presencia de procesos expansivos intrahepáticos, quistes y dilataciones saculares de las vías biliares intrahepáticas. La ecografía permite, en caso de obstrucción, apreciar en más de 95 % de los casos una dilatación de las vías biliares intrahepáticas a nivel del hilio y, ocasionalmente, también de la vía biliar principal e incluso a veces ofrece datos acerca de la etiología de la colestasis, enfermedad pancreática o litiasis. Estos resultados tan buenos, sin embargo, solo se obtienen con equipos de gran calidad y exploradores con mucha experiencia. Cuando no se cumplen estas condiciones la sensibilidad de la ecografía para el diagnóstico de la colestasis puede disminuir hasta situarse entre 60 % y 70 %, por tanto, la ecografía no siempre es suficiente para excluir la obstrucción de una vía de gran
2594 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares tamaño de manera fiable y está indicado realizar otras exploraciones. La parte final del colédoco y del páncreas no se observan suficientemente bien con la ecografía. Tomografía axial computadorizada Esta técnica es complementaria de la ecografía en el diagnóstico de las colestasis y no debe ser la primera exploración a realizar ya que es mucho más cara. Tiene interés cuando la ecografía no es posible técnicamente o si se sospecha una enfermedad pancreática ya que proporciona mejores imágenes de este órgano que la ecografía. La precisión de la tomografía axial computarizada para el diagnóstico de las colestasis es similar a la ecografía, pero en algunas ocasiones, cuando se trata de enfermedades hepáticas crónicas o de procesos expansivos intrahepáticos, puede ser más resolutiva que la ecografía.
El método también puede revelar cambios dentro de las paredes del conducto biliar y afección del parénquima hepático, así como en otros órganos. Sin embargo, los casos de colangitis esclerosante primaria inicial sin dilatación de las vías biliares pueden pasar desapercibidos con la colangiorresonancia y en consecuencia se debe ser cauteloso antes de excluir una colangitis esclerosante primaria inicial, basados en una colangiorresonancia normal. Esta exploración también es útil para el diagnóstico de la enfermedad de Caroli que muestra las dilataciones quísticas de los conductos biliares intrahepáticos.
Colangiorresonancia La colangiorresonancia permite evaluar de forma muy precisa el estado del árbol biliar intrahepático y extrahepático, así como obtener imágenes pancreáticas tanto normales como patológicas. Visualiza las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas normales en más de 90 % de los casos y, además, se observa con precisión las variantes anatómicas. La presencia de obstrucción biliar se observa en más de 85 % de los casos, aunque no se distingue con tanta precisión entre lesiones benignas y malignas. Los cálculos de la vía biliar principal se detectan a partir de 4 mm, aunque a veces no pueden distinguirse de un coágulo de sangre, barro biliar o de algunos parásitos. Cuando hay una dilatación de la vía biliar principal la sensibilidad para diagnosticar una litiasis superior a 4 mm es de 90 % a 95 %, en comparación con la colangiografía retrógrada endoscópica. La colangiorresonancia también es útil para el diagnóstico de las neoplasias de vías biliares y del colangiocarcinoma. En este último caso se han descrito valores predictivos positivos de 86 % y negativos de 98%. La prueba permite visualizar los conductos biliares preestenóticos y posestenóticos y evaluar las características de la tumoración. También aporta notable información sobre las tumoraciones que afectan al hilio hepático. La colangiorresonancia es útil para el diagnóstico y establecer la extensión de la colangitis esclerosante primaria (Fig. 179.1) y esta prueba ha desplazado a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con una sensibilidad y especificidad de 80 % y 87 %, respectivamente. Los estudios que han comparado la colangioresonancia con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica han demostrado una exactitud diagnóstica similar, aunque la visualización de los conductos biliares puede ser más pobre con la resonancia.
Fig. 179.1. Colangiorresonancia de un paciente afectado de colangitis esclerosante primaria. Se observa una dilatación del conducto hepático común y zonas de las vías biliares intrahepáticas dilatadas y otras estenóticas, aspecto característico de esta enfermedad.
Ecoendoscopia Esta técnica tiene la ventaja de colocar el transductor en íntimo contacto con la zona a explorar y, en consecuencia, elimina las interferencias ocasionadas por la grasa abdominal o el gas intraluminal. La sensibilidad y especificidad de esta técnica es similar a la de la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada para el diagnóstico de cálculos coledocianos. A pesar de esto, al tratarse de una técnica parcialmente invasiva y que no permite una intervención terapéutica, su función en el diagnóstico de la litiasis coledociana es poco trascendente. La técnica tiene mucho más interés para visualizar la ampolla de Váter, con una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del carcinoma de la ampolla. Se ha postulado que la ecoendoscopia se debe tener presente cuando hay dificultades o contraindicaciones para realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o este procedimiento
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2595
se ha realizado sin conclusiones. La ecoendoscopia es equivalente a la colangiorresonancia en la detección de cálculos del conducto biliar y las lesiones que causan la obstrucción extrahepática. Colangiografía retrógrada endoscópica y colangiografía transhepática percutánea Estas dos exploraciones son complementarias y su realización depende de las posibilidades de acceso y de la disponibilidad y experiencia del operador. Ambos procedimientos permiten la visualización directa de las vías biliares, tienen una sensibilidad y especificidad superiores al 95 % y suelen definir con exactitud la localización y la naturaleza de la lesión. El principal problema es que son procedimientos invasivos y, por tanto, comportan un mayor riesgo que la ecografía convencional y que la colangiorresonancia. En la actualidad estas técnicas se aplican casi exclusivamente con fines terapéuticos, ya que la aparición de nuevos procedimientos no invasivos sensibles como la colangioresonancia ha reducido notablemente su utilización con fines diagnósticos. La tasa de complicaciones de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, incluso en manos expertas, es elevada: pancreatitis en 3 % a 5% de los casos, cuando se combina con esfinterotomía una tasa de sangrado en 2 % y de colangitis en 1 %. La tasa de mortalidad relacionada con el procedimiento es de 0,4 %. La colangiografía retrógrada endoscópica puede emplearse cuando es posible el acceso endoscópico a la ampolla de Váter. Aunque depende de la habilidad del operador, el porcentaje de éxitos suele ser superior a 90 % y la principal complicación es la colangitis. La colangiografía retrógrada endoscópica puede practicarse incluso en casos de trastornos de coagulación o ascitis. Se puede visualizar el polo inferior de la obstrucción y permite realizar una esfinterotomía en caso necesario. La colangiografía transhepática percutánea mediante el empleo de una aguja fina es un procedimiento diagnóstico y terapéutico en las colestasis. Cuando las vías biliares están dilatadas la opacificación se consigue en 100 % de los casos, y si no lo están entre 70 % y 90 % de los casos, dependiendo de la experiencia del operador. La presencia de ascitis o de notables trastornos de la coagulación contraindica esta técnica, porque son más frecuentes las complicaciones en forma de hemorragia o coleperitoneo. Otras técnicas para la visualización de las vías biliares Desde la aparición de las nuevas técnicas de imagen y especialmente de la ecografía, la opacificación de las vías biliares mediante la utilización de contrastes admi-
nistrados por vía oral o por vía endovenosa ha perdido su utilidad y prácticamente han desaparecido. Tanto la colecistografía oral como la colangiografía endovenosa, se utilizan en la actualidad en casos muy específicos, y generalmente relacionados con aspectos terapéuticos como la colecistectomía laparoscópica o la litotricia. El estudio gammagráfico con trazadores derivados del ácido iminodiacético es otra técnica que puede tener interés en situaciones muy especiales. Biopsia hepática Es el procedimiento recomendable aunque no obligatorio para establecer el diagnóstico de algunas colestasis intrahepáticas según las más recientes guías de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades colestásicas. Tiene especial interés en las colestasis crónicas intrahepáticas de probable etiología autoinmune como la cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondrilaes, las formas de colangitis esclerosante primaria de pequeñas vías biliares y la hepatitis autoinmune colestásica. También es esencial para el diagnóstico de las enfermedades ductopénicas del adulto y enfermedades granulomatosas que pueden evolucionar con un patrón bioquímico de colestasis como la sarcoidosis, así como algunas formas de amiloidosis. La biopsia también puede ayudar en el diagnóstico de hepatitis colestásica por fármacos, y en casos poco frecuentes puede sugerir la presencia de un proceso colestásico extrahepático crónico que haya pasado inadvertido a las técnicas de imagen habituales.
Algoritmo diagnóstico de colestasis Se exponen los pasos para el diagnóstico (Fig. 179.2), que se basa en una cuidada anamnesis y exploración física, y en la realización de pruebas complementarias que incluyen determinaciones analíticas para confirmar la colestasis y para eliminar o sugerir posibles etiologías, y una batería de pruebas de imagen para conocer la localización, extensión y causa de la colestasis. Se debe realizar de forma secuencial una ecografía abdominal y proseguir con las demás pruebas dependiendo de los datos que aporten esta exploración inicial y las pruebas de laboratorio. Sin embargo, las exploraciones de imagen no son recíprocamente excluyentes y en consecuencia en algunos pacientes pueden ser complementarias para llegar al diagnóstico. Cuando la ecografía sea indicativa de una litiasis coledociana, el siguiente paso es realizar una colangiografía retrógrada endoscópica, cuyo objetivo, más que confirmatorio del diagnóstico, tiene finalidades
2596 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 179.2. Algoritmo diagnóstico de las colestasis.
terapéuticas para proceder a una esfinterotomía y extracción de los cálculos. Es conveniente recordar que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es un procedimiento invasivo, que debe evitarse en pacientes con sospecha de una enfermedad colestásica crónica con posibilidad de sobreinfección bacteriana. En este sentido, la colangiografía retrógrada debe realizarse lo menos posible en pacientes con sospecha de enfermedad de Caroli y en la colangitis esclerosante primaria, ya que en la actualidad se dispone de la colangiorresonancia, que es un procedimiento no invasivo. Cuando la ecografía no es concluyente el siguiente paso en el proceso diagnóstico es la realización de una colangiorresonancia, así como las pruebas de laboratorio, particularmente la determinación de anticuerpos antitisulares, ya que la presencia de anticuerpos antimitocondriales es diagnóstica de cirrosis biliar primaria. Según la sospecha diagnóstica puede ser más apropiada la realización de una ecoendoscopia o incluso de una colangiografía retrógrada. Esta exploración también está indicada si se pretende obtener material para el análisis histológico mediante escobillado o biopsia. La función de la tomografía computadorizada es menor desde la aparición de la colangiorresonancia, si bien puede tener interés cuando la sospecha inicial sea un proceso neoformativo a nivel hepático o bien en los centros que no disponen de resonancia magnética. La
función de la colangiografía percutánea transhepática para el diagnóstico de las colestasis es irrelevante y este procedimiento queda relegado, en general, a procesos terapéuticos específicos, ya sea la dilatación de una estenosis biliar intrahepática mediante balón o la colocación de una prótesis endobiliar. Cuando ninguna de las exploraciones anteriores es indicativa de afección de las grandes vías biliares extrahepáticas o intrahepáticas, el siguiente paso en el proceso diagnóstico es la realización de una biopsia hepática por vía percutánea y en algunos casos por vía transyugular. Las guías clínicas de la European Association for the Study of the Liver recomiendan estos pasos para el diagnóstico de las enfermedades colestásicas: – Una historia clínica y un examen físico minuciosos. – Ecografía como primer procedimiento de imagen que no es invasivo, para distinguir entre colestasis intrahepática y extrahepática. – Determinación de anticuerpos antimitocondriales en los pacientes adultos con una colestasis crónica intrahepática. – La colangiorresonancia es el siguiente paso que debe realizarse en pacientes con colestasis inexplicable. – La ecoendoscopia es una alternativa a la colangiorresonancia para la evaluación de una obstrucción del tracto biliar distal.
Capítulo 179. Secreción biliar y circulación enterohepática de los ácidos biliares 2597
– La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica diagnóstica debe reservarse para casos muy seleccionados. Cuando no se prevé una maniobra terapéutica es preferible realizar una colangiorresonancia o una ecoendoscopia debido a la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. – La biopsia hepática debe considerarse en pacientes con colestasis intrahepática de origen incierto y en los pacientes con anticuerpos antimitocondriales negativos. – También se debe considerar realizar estudios genéticos para detectar mutaciones de los genes que codifican a los diferentes transportadores biliares, cuando se pueda disponer de estos. Estas pruebas son especialmente interesantes en pacientes con una histología compatible con cirrosis biliar primaria y anticuerpos antimitocondriales negativos.
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Capítulo 180 LITIASIS BILIAR Dr. Javier Ernesto Barreras González
La litiasis biliar se define como la presencia o formación de cálculos en las vías biliares, que pueden estar localizados tanto en el interior de la vesícula biliar (colelitiasis o litiasis vesicular) (Fig. 180.1), como en el interior de los conductos biliares intrahepáticos (litiasis que se localizan proximalmente a la confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo) o extrahepáticas (colédocolitiasis o litiasis coledociana es la presencia de cálculos en el colédoco).
Fig. 180.1. Litiasis múltiple de la vesícula biliar.
llega a alcanzar 50 %. La prevalencia de la colelitiasis es netamente inferior en África y los países orientales, hasta el extremo de la tribu Masai en África Oriental, donde la colelitiasis es desconocida. En Cuba ocupa el segundo lugar como causa de cirugía mayor electiva. A pesar de que no es un padecimiento con alta morbimortalidad, su prevalencia es elevada la que condiciona un notable consumo de recursos sanitarios. En Cuba se desconoce de estudios estadísticos sobre la frecuencia de litiasis vesicular en la población en general, no obstante, la enfermedad se reporta como una de las primera causa de hospitalización por enfermedades digestivas en los hospitales de La Habana, al igual que se reporta un alto número de pacientes operados cada año en los hospitales clínico-quirúrgicos por tal afección. Otros autores reportan que se manifiesta en un 6,2 % de un grupo poblacional supuestamente sano. En general la prevalencia es variable y se han demostrado diferencias según el país y la población estudiada. Estas dependen de varios factores de riesgo como son (Fig. 180.2):
Epidemiología La litiasis biliar es una afección extendida en el mundo, algunos investigadores reportan que afecta 10 % a 20 % de la población mundial. Constituye un problema de salud por su elevada morbilidad en los países de Europa y el hemisferio Occidental (5 % a 22 %). Se conoce que aumenta con la edad y que es mayor en mujeres (15 % a 25 %) que en varones (7 % a 15 %), en una proporción de 4:1; aunque tal diferencia tiende a disminuir con la longevidad. La incidencia en Estados Unidos se reporta 25 % en mujeres y 12 % en hombres alrededor de los 60 años de edad, mientras que en países como Suecia y Chile
Fig. 180.2. Factores de riesgo de la litiasis biliar.
– Sexo: los estrógenos tienen un rol definido en el metabolismo hepático del colesterol incrementando la saturación de la bilis. Esto en combinación con cambios en el metabolismo de los lípidos, los pigmentos, y en general de la saturación del colesterol predisponen a la formación de cálculos.
– Edad: la prevalencia de litiasis biliar se incrementa de manera notable con la edad. En las personas mayores de 50 años, la prevalencia en Europa es de 15 % y en Suramérica de 30 %, comparado con 2 % en las personas entre 18 a 31 años. – Obesidad: es un factor independiente que multiplica por tres el riesgo de colelitiasis. El obeso produce bilis sobresaturada de colesterol, con el incremento de la formación de cálculos. Personas con un índice de masa corporal mayor que 30 kg/m2, tienen una mayor producción de colesterol. En las personas con índice de masa corporal mayor que 25 kg/m2 existe mayor prevalencia de litiasis biliar que en las personas con índice de masa corporal menor que 25 kg/m2 (13 % vs. 7 %). Los pacientes obesos que experimentan una rápida pérdida de peso debido a la instauración de dietas o después de cirugía bariátrica, presentan un elevado riesgo de desarrollar litiasis biliar. – Embarazo: la multiparidad aumenta el riesgo de litiasis biliar, debido a que los cambios hormonales y metabólicos que suceden durante el embarazo, incrementan la secreción y saturación del colesterol junto con una disminución de la contracción de la vesícula biliar. Todos estos cambios son consecuencia del incremento de los niveles de estrógeno y progesterona los que se normalizan después del parto. La gestación facilita la formación de litiasis intrahepática por causas concurrentes y distintas entre estas: • Aumento de colesterol en la sangre y de su eliminación por la bilis, lo que incrementa la formación de cálculos. • Eliminación de pigmentos biliares está aumentada como consecuencia de la continua hemólisis que se produce con el aumento de la renovación de la sangre. • Eliminación de ácidos biliares en la gestación está también aumentada porque estos son el eslabón metabólico final de los esteroides hormonales, cuya hiperproducción en el embarazo es bien conocida. • Aumento de producción de bilis con sus tres principales componentes, pero además esta bilis es evacuada en condiciones desfavorables, en primer lugar porque las alteraciones neurovegetativas del embarazo crean un estado de discinesia vesicular que contribuye en gran parte a las dolencias de la vesícula biliar. • Compresión por el útero crea circunstancias favorables para la formación de la litiasis biliar.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2599
– Factores genéticos: estudios epidemiológicos han demostrado similar prevalencia entre varios grupos étnicos probablemente relacionados con factores ambientales, hábitos dietéticos y factores genéticos que determinan la producción de cálculos. La litiasis biliar es frecuente en algunos indios de Norteamérica (indios Pima), en Chile y Suecia. Las enfermedades de la vesicular biliar, incluyendo el cáncer de vesícula, son endémicas en Bolivia y Chile relacionado en parte por la presencia de determinados tipos de genes. La baja prevalencia de litiasis biliar se puede observar entre los japoneses y se relaciona con sus hábitos alimentarios pobres en grasas. – Historia familiar: la incidencia de litiasis biliar se incrementa en los pacientes con historia familiar de padecer esta enfermedad. En las personas donde existe el antecedente de que ambos padres hayan presentado litiasis biliar, la prevalencia es 14 %, mientras que es 12 % en los que existe el antecedente de uno solo y 6 % en los que no existe antecedentes familiares. – Dieta: una dieta con alto contenido de grasa puede incrementar la secreción biliar de colesterol y la saturación de este en la bilis, una dieta rica en grasas no saturadas y en fibras puede disminuir la presencia de litiasis biliar. – Tratamientos sustitutivos con hormonas: tratamientos con estrógenos en humanos y en animales de experimentación han incrementado la incidencia de litiasis biliar al alterar la saturación del colesterol en la bilis. – Cirrosis hepática: se ha documentado bien como factor de riesgo para desarrollar litiasis vesicular. En estos pacientes con enfermedad hepática crónica los cálculos son en general asintomáticos y por lo tanto la cirugía no es requerida. Cuando existen síntomas o complicaciones (colecistitis) la cirugía implica un alto riesgo de morbimortalidad. La prevalencia de litiasis en la cirrosis hepática es 1,2 a 3 veces más que la población general. El riesgo de desarrollar una litiasis vesicular está relacionado al tiempo de evolución y severidad de la enfermedad hepática más que a la etiología de esta. Los cálculos pigmentados son los más frecuentes, los negros ocurren solo en la vesícula, son pequeños (3 mm) y más frecuentes en la enfermedad hepática crónica y enfermedad hemolítica, mientras que los pardos ocurren en el árbol biliar, asociados a infección bacteriana y parasitaria. – Otros factores: la litiasis biliar se incrementa también en la diabetes mellitus tipo II, en la fibrosis
2600 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares quística, en algunas dislipidemias, en la nutrición parenteral prolongada, en pacientes con vagotomía, síndrome del intestino corto, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa y en desórdenes sistémicos como la hemolisis.
Patogenia Prácticamente todos los cálculos biliares se forman en la vesícula biliar, pero pueden formarse en el conducto biliar después de una colecistectomía o detrás de una estenosis como consecuencia de estasis. Los cálculos de bilirrubinato se originan por una anomalía del metabolismo de la bilirrubina, mientras que los de colesterol son causados por una concatenación de alteraciones fisiopatológicas cuyo mecanismo desencadenante es la excreción excesiva de colesterol biliar. Ambos tipos de cálculos están compuestos por sustancias virtualmente insolubles en agua. Los cálculos pigmentarios contienen cantidades apreciables de bilirrubinato cálcico y otros pigmentos derivados del catabolismo de la hemoglobina, mientras que los cálculos de colesterol están formados casi exclusivamente por cristales de este lípido insoluble; existen cálculos mixtos que contienen a la vez pigmentos biliares y colesterol, pero por lo común predomina el colesterol, por lo que pueden considerarse como una variante de la colelitiasis del colesterol. El colesterol, principal componente de la mayoría de los cálculos biliares, es sumamente insoluble en agua y el colesterol de la bilis es solubilizado en las micelas de sales biliares y fosfolípidos y en las vesículas de fosfolípidos, lo que aumenta considerablemente la capacidad transportadora de colesterol en la bilis. Las micelas de sales biliares son agregados de estas en los que las regiones hidrosolubles (iónicas) de la molécula están orientadas hacia fuera, hacia la solución acuosa, mientras que los núcleos esteroideos insolubles (no polares) están orientados hacia el interior de la micela. El colesterol es soluble en el interior de estas micelas esferoidales y la capacidad que tienen para transportar colesterol es potenciada aún más por la lecitina, un fosfolípido polar. La cantidad de colesterol transportada en micelas y vesículas varía con la tasa de secreción de sales biliares. La sobresaturación del colesterol en la bilis es un factor necesario, pero no único, en la formación de cálculos biliares de colesterol, porque la sobresaturación es frecuente en la bilis de personas en ayunas que no tienen cálculos biliares. El otro factor crítico en la determinación de si se forman cálculos biliares es la regulación
del proceso de iniciación del cálculo, la formación de cristales de colesterol monohidratado. En la bilis de la vesícula con propiedades litogénicas, es decir, propensa a la formación de cálculos, existe una sobresaturación de colesterol y una nucleación relativamente rápida de los cristales de colesterol. La interacción dinámica de las fuerzas en favor y en contra de la nucleación y el crecimiento de cristales de colesterol en la vesícula biliar, comprenden las acciones de proteínas o apoproteínas específicas, el contenido de mucina y el estasis de la vesícula biliar. La bilis es una secreción exocrina compuesta por agua, ácidos biliares, colesterol, fosfolípidos, pigmentos biliares, proteínas y electrolitos que se mantienen en solución. Cuando la bilis está sobresaturada de colesterol o pigmentos biliares pueden formarse cálculos mediante un proceso de precipitación, cristalización y agregación de estos componentes. El proceso inicial en la formación de cálculos biliares consiste en un cambio físico de la bilis, que se transforma de solución insaturada en solución en la que precipitan los elementos sólidos. La patogenia es distinta según el tipo de cálculos.
Cálculos pigmentarios Los cálculos pigmentarios comprenden alrededor de 20 % de la litiasis biliar en los países occidentales, donde su incidencia aumenta con la edad y en las vías biliares sujetas a estasis o infecciones repetidas. Estos cálculos se subdividen en dos categorías, sobre la base de diferencias epidemiológicas, clínicas y de composición. Los cálculos pigmentarios negros suelen ser pequeños, de forma irregular y de aspecto amorfo al corte. Se forman en la vesícula y están compuestos por bilirrubinato cálcico, polímeros de bilirrubina, carbonato cálcico y fosfato cálcico. Los cálculos pigmentarios ocres (cálculos de bilirrubinato cálcico) poseen capas alternantes de bilirrubinato cálcico y sales cálcicas de ácidos grasos. Pueden formarse en la vesícula o los conductos biliares. Abundan en pueblos orientales, donde se asocian a infecciones biliares repetidas. En las culturas occidentales se encuentran sobre todo en el colédoco, donde se forman de novo tras la colecistectomía. La sobresaturación de la bilis por bilirrubina libre desempeña una función central en la formación de los cálculos pigmentarios. Si bien el hígado excreta en la bilis casi exclusivamente bilirrubina conjugada, existe también una pequeña fracción de bilirrubina libre, insoluble en agua, que está aumentada en la bilis de pacientes
Capítulo 180. Litiasis biliar 2601
con colelitiasis. Existen tres mecanismos posibles que explican el exceso de pigmento insoluble en la bilis: – Aumento de la excreción hepática de bilirrubina libre: como ocurre en las enfermedades hemolíticas. – Deficiencia de factores solubilizadores de la bilirrubina libre: si bien se desconocen en gran parte, se ha sugerido que el defecto crónico en la secreción biliar de ácidos biliares que caracteriza a la cirrosis puede explicar la predisposición a la colelitiasis pigmentaria demostrada en esta enfermedad, en la que la tasa de incidencia anual de cálculos biliares es cercana a 5 % y se relaciona directamente con el estadio evolutivo. – Desconjugación de la bilirrubina en la bilis: las bacterias coliformes producen β-glucuronidasa, una enzima que transforma la bilirrubina conjugada en libre. Las infecciones repetidas de las vías biliares explican la alta incidencia de colelitiasis pigmentaria en zonas rurales de Asia donde son comunes las infecciones parasitarias y bacterianas de la vía biliar, pero su existencia como factor etiológico de la colelitiasis pigmentaria en Occidente es dudosa. Por otra parte, este mecanismo explica la formación de capas pigmentarias en cálculos de colesterol, que corresponderían a periodos de infección biliar.
Cálculos de colesterol La hipótesis más aceptada incrimina cuatro defectos simultáneos: – La hipersecreción biliar de colesterol con sobresaturación de la bilis, cuya homeostasis es regulada por el hígado, es el factor crítico en la formación de cálculos de colesterol y se debe a diversas causas (Tabla 180.1).
– La hipomotilidad vesicular: favorecida por un aumento del colesterol biliar, conduce a la estasis y retención prolongada de la bilis en la vesícula, lo que favorece la precipitación del colesterol. La importancia de la disfunción de la vesícula biliar en la litogénesis se hace patente en situaciones clínicas en las que la falta de contracción de la vesícula conduce a la formación de barro biliar, un estadio intermedio entre los cristales microscópicos y la litiasis establecida (Fig. 180.3). Los factores de riesgo de barro biliar por estasis vesicular, casi siempre relacionada con ayuno prolongado, incluyen, además de la nutrición parenteral prolongada, la cirugía abdominal, la duración de la estancia en una unidad de cuidados intensivos, el sida y el embarazo (por una inhibición de la contracción de la musculatura lisa causada por los progestágenos). La administración de somatostatina para el tratamiento de la acromegalia también inhibe la contracción de la vesícula biliar y favorece la formación de barro o cálculos biliares. Los agentes procinéticos promueven la contracción vesicular y aceleran el tránsito intestinal, por lo que pueden ser útiles para prevenir el barro biliar en estas situaciones. En alrededor de 20 % de los casos, el barro evoluciona a la formación de cálculos macroscópicos. – La hiperproducción de mucina por la mucosa vesicular: otra consecuencia de la bilis litogénica, puede contribuir al aumento de la resistencia al flujo del cístico al mismo tiempo que proporciona el medio idóneo para la precipitación del colesterol, aposición de cristales y crecimiento de los cálculos. La disfunción vesicular favorece un fenómeno terciario característico del estado litogénico: la
Tabla 180.1. Etiología de la hipersecreción biliar de colesterol Mecanismos bioquímicos
Causas
Incremento en la síntesis endógena de colesterol debido al aumento de la actividad de la HMG-CoA reductasa
Como ocurre en la obesidad y en las dislipemias que evolucionan con hipertrigliceridemia
Incremento en la actividad de receptores hepáticos para las lipoproteínas (principalmente lipoproteínas de baja densidad y remanentes de quilomicrones), lo que determina que ingrese más colesterol en los hepatocitos y aumente su excreción biliar
Esto ocurre por efecto de los estrógenos endógenos o exógenos en el sexo femenino y durante la pérdida rápida de peso en obesos por cirugía bariátrica o dieta muy hipocalórica, circunstancia que favorece la movilización de depósitos de colesterol del tejido adiposo
Reducción de la conversión del colesterol en ácidos biliares por la enzima 7-α-hidroxilasa, lo que parece ser el mecanismo subyacente del aumento de la saturación del colesterol biliar y de la prevalencia de colelitiasis
Ocurre en el envejecimiento y el sedentarismo
Disminución de la esterificación del colesterol libre hepático por hipofunción de la acetilcoenzima A-colesterol-aciltransferasa
Debido a un aumento de secreción endógena o administración exógena de progestágenos, que son potentes inhibidores de la enzima o de fibratos
2602 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares de la litogénesis de colesterol, con la función central de la hipersecreción biliar de colesterol y los defectos secundarios que conducen a la perpetuación del círculo vicioso y la formación de cálculos (Fig. 180.4). Tras su nucleación, los cristales de colesterol son retenidos en un gel de mucina en la vesícula biliar ectásica, se aglomeran y son retenidos por el mal vaciamiento vesicular, y finalmente cohesionan y crecen hasta originar cálculos macroscópicos, un proceso que puede tardar meses o años tras la cristalización inicial.
Clasificación Fig. 180.3. Barro biliar (flecha).
reducción del capital circulante de ácidos biliares y su enriquecimiento en ácido desoxicólico. Esto es así por la posición central de la vesícula biliar en la circulación enterohepática: la estasis vesicular determina a la vez el secuestro en la vesícula biliar de una parte importante del pool de ácidos biliares y que una fracción mayor de la bilis hepática se vierta directamente al intestino en vez de a la vesícula. – La cristalización acelerada del colesterol biliar a partir de la bilis sobresaturada, con la consiguiente inestabilidad y precipitación de vesículas fusionadas repletas de colesterol. Se resume esta teoría unitaria
Fig. 180.4. Teoría unitaria de la litogénesis de colesterol.
Los cálculos son de diferente tipo porque responden a una etiología distinta. Las sustancias que los integran están presentes en la bilis o son sales derivadas de estas, aunque en proporción variada. Existen dos clases de cálculos biliares: pigmentarios y de colesterol. Las características de estos cálculos son importantes porque sus diferencias condicionan la mayor o menor posibilidad de eliminarlos por disolución o por trituración. Se distinguen y se denominan según la sustancia predominante en su composición (Tabla 180.2). El 80 % a 90 % de los cálculos biliares están compuestos fundamentalmente de colesterol y 10 % a 20 % restante por pigmentos biliares.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2603
Tabla 180.2. Características de los cálculos biliares Tipos
Colesterol puros o mixtos
Pigmentarios Negros
Pardos
Predominio geográfico
Países desarrollados
Mundial
Oriente
Origen
Vesicular
Vesicular
Vesícula y vía biliar principal
Condiciones asociadas
Obesidad Embarazo Historia familiar de colelitiasis Rápida pérdida de peso Diabetes/hipertrigliceridemia Nutrición parenteral total Tratamiento sustitutivo de estrógeno Concentraciones bajas de colesterol lipoproteínas de alta densidad
Hiperhemolisis (primaria o adquiridas) Cirrosis Abuso de alcohol Ancianos delgados
Estasis biliar Infección biliar
Radiología
50 % aproximadamente
50 % aproximadamente
No
Recurrencia tras cirugía
Posible
No
Frecuente
Los cálculos pigmentarios pueden ser negros, con una elevada proporción de bilirrubinato cálcico, o pardos, formados por precipitados de bilirrubina no conjugada y sales cálcicas de ácidos grasos. Los cálculos de colesterol y los pigmentarios negros se originan en la vesícula (colelitiasis) y si son de pequeño tamaño pueden migrar a la vía biliar (colédocolitiasis secundaria). Por el contrario, los cálculos pigmentarios pardos se originan en la vía biliar cuando esta se encuentra colonizada por bacterias (colédocolitiasis primaria). Una única circunstancia, la fístula biliobiliar, conocida como síndrome de Mirizzi, puede alojar un cálculo grande de colesterol y pigmentarios negros en el colédoco, es decir, los grandes cálculos en el colédoco prácticamente siempre son pigmentarios pardos y en estos destaca su fragilidad, por lo que pueden disgregarse mecánicamente, sin excesiva dificultad. Cuando los cálculos son descubiertos en el colédoco después de realizada la colecistectomía, se clasifican en retenidos, residuales o recurrentes. Aunque existen autores que solamente los clasifican en residuales (incluyen los retenidos más los residuales) y recurrentes. Cuando la colédocolitiasis es identificada en un periodo corto de tiempo después de la colecistectomía se consideran retenidos, porque estos cálculos se encontraban en el momento de la colecistectomía y no se identificaron. Para los que se diagnostican más tarde (menos de dos años después de la colecistectomía) y con la misma composición de los que tenía la vesícula biliar, el término usado es el residual. Se reserva el término de recurrente para los que se originan dentro del colédoco o se diagnostican más de dos años después de la colecistectomía.
Los cálculos pueden situarse en cualquier punto del sistema biliar, aunque lo más frecuente está en la vesícula biliar: 85 % de las veces como localización única y 15 % restante, acompañado de litiasis en el colédoco. Inversamente, la presencia de cálculos en el colédoco se acompaña en 95 % de las veces de cálculos en la vesícula biliar, es decir, solo 5 % de los que tienen cálculos en el colédoco no presenta cálculos también en la vesícula biliar. De las personas de más de 65 años que tienen hecha una colecistectomía previa, hasta 20 % desarrollan litiasis en el colédoco. En algunos casos excepcionales los cálculos se sitúan en las vías intrahepáticas, pero para esto han de coexistir con estenosis de los conductos que originen estasis biliar, bien adquirida o en determinadas enfermedades congénitas como la de enfermedad de Caroli.
Diagnóstico clínico La expresión clínica de la colelitiasis es variada. Muchos casos permanecen asintomáticos durante largos periodos de tiempo. La obstrucción intermitente del conducto cístico puede causar cuadros dolorosos autolimitados (cólicos biliares) que con frecuencia determinan inflamación crónica de la vesícula biliar (colecistitis crónica) o bien, si la obstrucción persiste, una inflamación aguda de la vesícula (colecistitis aguda). La expulsión de un cálculo al colédoco (colédocolitiasis) puede causar dolor, ictericia, colangitis o pancreatitis. La erosión de la pared vesicular por un cálculo puede perforarla y abrirla al intestino, lo que provoca un tipo poco frecuente de obstrucción intestinal (íleo biliar). Por último, la colelitiasis se considera un factor etiológico importante de carcinoma de vesícula biliar.
2604 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares En este sentido, la colelitiasis tiene varias formas de presentación clínica.
Litiasis biliar asintomática Los casos asintomáticos se diagnostican de forma accidental durante la realización de una prueba de imagen abdominal, generalmente una ecografía. La litiasis biliar permanece asintomática en 80 % de los casos con un riesgo anual de inicio de los síntomas de 1 % a 4 %, y es poco frecuente (menor que 0,5 % por año) que estos pacientes desarrollen complicaciones sin haber tenido antes un periodo sintomático sin complicaciones. Los estudios realizados sobre población libre de molestia, en los que se descubren cálculos en la vesícula, demuestran que menos de 20 % presentan síntomas en periodos largos de seguimiento (15 a 20 años). Se calcula que aproximadamente 2 % anual en los primeros cinco años tienen dolor biliar y ese porcentaje disminuye en años sucesivos. Rara vez desarrollan complicaciones y casi siempre son precedidas de episodios de cólico biliar simple. Por tanto se concluye que los cálculos biliares asintomáticos causan síntomas o complicaciones en cifras que varían de 10 % a 50 % dentro de los 10 a 20 años posteriores al diagnóstico. El carcinoma de vesícula se asocia en más de 85 % de las veces con colelitiasis. Sin embargo, el riesgo anual acumulado de padecer esta grave complicación es de 0,02 % en personas con colelitiasis mayores de 60 años.
Litiasis biliar sintomática Los síntomas aparecen cuando un cálculo obstruye alguno de los puntos críticos del sistema biliar: el nacimiento del cístico o el extremo distal del colédoco. El principal síntoma de esta enfermedad es el dolor abdominal el que se presenta en dos variantes: primero un dolor de intensidad ligera a moderada, localizado en el epigastrio o hipocondrio derecho, que se irradia a la espalda a la región escapular y al hombro derecho, este dolor no es constante, se puede aliviar espontáneamente o necesitar algunos medicamentos, casi siempre aparece luego de comidas copiosas ricas en grasas; la otra forma de dolor es la intensa denominada también “cólico biliar”, definido por un dolor que se inicia algunas horas después (30 min a 3 h) de haber ingerido una comida copiosa rica en grasas y se caracteriza por un dolor intenso a tipo cólico y de comienzo súbito a menudo nocturno que suele despertar al paciente del sueño, localizado en la zona de epigastrio o hipocondrio derecho, y que se irradia hacia el hombro derecho,
región escapular, porción media de la columna vertebral, región precordial, y con menos frecuencia hacia la región izquierda del tórax o hipocondrio izquierdo. Puede durar menos de 6 h, aunque en ocasiones puede extenderse hasta 24 h. Puede ceder de 1 h a 4 h después de la administración de fármacos espasmolíticos u otros analgésicos. Suele acompañarse de náuseas y vómitos desde el comienzo y no alivian el cuadro, además de agitación y ansiedad. A la exploración física existen pocos signos, solo dolor a la palpación en la zona de hipocondrio derecho, en algunos pacientes la maniobra de Murphy es positiva y un número pequeño tiene vesícula palpable. No debe existir defensa muscular abdominal ni fiebre ni coluria ni ictericia, y la presencia de alguno de estos síntomas anuncia una complicación. Este dolor es ocasionado por la obstrucción temporal del conducto cístico por un cálculo, que provoca un estiramiento o distensión del árbol biliar con aumento de su presión o por tensión anormal de la musculatura biliar (espasmo) o por contracción enérgica de la vesícula biliar. El impulso doloroso se dirige por las fibras sensitivas viscerales en los nervios esplácnicos simpáticos, en conexión con los segmentos dorsales séptimo a décimo de la médula y es percibido en el epigastrio. Como resultado de la actividad motora en el sistema biliar y los cambios consecutivos a la presión el dolor se manifiesta intermitente a tipo cólico. La distensión de la vesícula causa que los impulsos sensitivos viscerales se refieran y aparezcan en segmentos somáticos y da el dolor en hipocondrio derecho, zona infraescapular y zona subesternal, y además en el hombro derecho por la conexión nerviosa con el nervio frénico. No han fructificado los intentos realizados para atribuir a la colelitiasis síntomas tales como eructos, distensión abdominal, plenitud posprandial, intolerancia a grasas, halitosis, lengua saburral, entre otros, integrando la llamada dispepsia biliar. Actualmente se estima que deben desterrarse estos síntomas no específicos como justificación para tratamiento de la colelitiasis ya que no son exclusivos de la litiasis biliar y se conoce que un gran número de los pacientes con estos síntomas no le desaparecen luego de ser tratados quirúrgicamente (colecistectomía). No ocurre igual con la litiasis vesicular demostrada tras un cólico biliar, pues su evolución es distinta. En casi un 40 % el cólico se repite dentro del primer año. El riesgo de desarrollar complicaciones puede ser de hasta 3 % anual y permanece constante. Sin embargo, en 30 % no vuelve a repetirse el cuadro doloroso en cinco años. En estos pacientes sintomáticos la probabilidad
Capítulo 180. Litiasis biliar 2605
de recurrencia clínica en los dos primeros años es de 65 % y la incidencia anual de complicaciones de 1 % a 2 %. Estudios longitudinales amplios de pacientes con cálculos biliares sintomáticos revelan que de 58 % a 72 % presenta síntomas y complicaciones en curso.
Complicaciones de la litiasis biliar La litiasis biliar es una afección digestiva de carácter benigno, pero cuando se complica eleva notablemente su morbimortalidad. Las complicaciones que se describen son la colecistitis aguda o crónica, colesistitis gangrenosa, enfisematosa, colédocolitiasis o litiasis coledociana, síndrome de Mirizzi, pancreatitis aguda, colangitis aguda, fístulas colecistoenteríca, impacto del cístico, íleo biliar, peritonitis biliar, perforación vesicular, abscesos hepáticos, cáncer de vesícula y más raramente cirrosis biliar.
Colecistitis aguda Es una complicación inflamatoria de la colelitiasis que afecta a la vesícula de gravedad variable en dependencia de su forma clínica de presentación. Se presenta en 10 % a 20 % de los pacientes con litiasis vesicular sintomática.
Patogenia Como en el cólico biliar, el acontecimiento inicial de la colecistitis aguda es la obstrucción del conducto cístico por un cálculo impactado. Aunque la aparición y el carácter del dolor son similares al asociado al cólico biliar, este no se remite y puede persistir durante varios días. En un número limitado de casos, el conducto cístico permanece obstruido y pueden desarrollarse las complicaciones de la colecistitis aguda tales como el empiema vesicular, gangrena vesicular, perforación libre o contenida de la vesícula con formación de abscesos.
Diagnóstico clínico Los síntomas son similares a los del cólico biliar pero más graves. Los síntomas se localizan en hipocondrio derecho o en epigastrio y el dolor es de tipo constante a diferencia del intermitente del cólico biliar. La progresión del proceso inflamatorio da lugar a la irritación del peritoneo parietal y los pacientes permanecen sin moverse para evitar incremento del dolor. La mayoría de los pacientes presentan manifestaciones sistémicas como taquicardia, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre y escalofríos.
Aparte de la fiebre los signos que se pueden encontrar al examen físico son: paciente que evita movimientos bruscos, incremento del dolor con la tos o con la inspiración profunda, dolor a la palpación en hipocondrio derecho con cierto grado de contractura muscular a dicho nivel, el signo de Murphy positivo (interrupción de la respiración durante la palpación profunda del hipocondrio derecho), vesícula palpable, dolor a la percusión en la zona de hipocondrio derecho, ictericia leve por inflamación grave pericolecística debida a la impactación de un cálculo de gran tamaño en la bolsa de Hartmann (síndrome de Mirizzi) y cuando la ictericia es franca puede sospecharse la presencia de un cálculo en el colédoco.
Exámenes complementarios Su diagnóstico es ultrasonográfico donde se observa una vesícula biliar con paredes engrosadas, edematosa, la presencia de litiasis en su interior o en el cístico (Fig. 180.5) y sus complicaciones: colesistitis crónica, gangrenosa, enfisematosa, perforación vesicular, vesícula en porcelana, adenocarcinoma vesicular y colesterolosis.
Colecistitis crónica Hay un número de pacientes con colelitiasis que tienen antecedentes de múltiples episodios de cólico biliar o incluso de colecistitis aguda, en los que no se ha realizado la colecistectomía. Como resultado, presentan una vesícula con paredes engrosadas y fibróticas.
Patogenia La presencia de cálculos en la vesícula biliar origina cambios inflamatorios y cicatrizales, que reciben el nombre de colecistitis crónica.
Diagnóstico clínico Estos pacientes pueden presentar cuadros de dolor biliar más leve atribuibles a esta situación. No obstante, también pueden presentar las complicaciones asociadas a la colelitiasis como pancreatitis, colédocolitiasis y colangitis. El cólico biliar es el resultado de una obstrucción pasajera del conducto cístico por un cálculo y, excepto si aparece colecistitis aguda, no tiene por qué provocar cambios inflamatorios en las fases iniciales de la enfermedad, más tarde, sin embargo, es posible que no haya síntomas a pesar de que exista una vesícula escleroatrófica.
2606 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 180.5. Colesistitis aguda. Litiasis vesicular (flechas).
Examen complementario El estudio imaginológico es la regla de oro, la vesícula se muestra engrosada y de aspecto escleroatrófica.
Colecistitis gangrenosa En el estudio ultrasonográfico se aprecia necrosis de la pared, perforación y pus intravesicular apreciándose ecos intraluminales groseros, membranas en la luz y marcada irregularidad focal de la pared (Fig. 180.6).
Colecistitis enfisematosa La colecistitis enfisematosa es una variante atípica de la colecistitis aguda, en la que la radiografía simple de abdomen revela gas de origen bacteriano en la luz vesicular o los tejidos adyacentes.
Diagnóstico clínico Su semiología es idéntica a la de las formas habituales, con excepción de la mayor gravedad del cuadro clínico. Los varones se afectan con mayor frecuencia, alrededor de 30 % de los pacientes son diabéticos y en la mitad de los casos se trata de una colecistitis “alitiásica”. Los microorganismos responsables suelen ser Clostridium, pero también pueden causarla Escherichia coli, Streptococcus y otras bacterias intestinales.
Examen complementario En el ultrasonido se muestra la presencia de gas que provoca focos hiperecoicos con una sombra difusa (Fig. 180.7). La cirugía urgente es perentoria en esta enfermedad.
Perforación vesicular Es una complicación de la colecistitis gangrenosa con formación de un absceso localizado alrededor de la vesícula o una verdadera peritonitis biliar.
Diagnóstico clínico Fig. 180.6. Colesistitis gangrenosa (flecha).
Existen dos tipos de perforación:
Capítulo 180. Litiasis biliar 2607
Fig. 180.7. Colecistitis enfisematosa. Aire en su interior (flechas).
Fig. 180.8. Vesícula perforada. Colección (flecha).
– Perforación localizada: que determina la formación de un absceso perivesicular por adherencia de las vísceras vecinas que impiden la propagación del proceso al peritoneo libre. El paciente suele presentar fiebre elevada y dolor intenso, y la palpación del hipocondrio derecho revela signos de peritonismo y una masa mal definida. Está indicado el tratamiento quirúrgico urgente para impedir la progresión del proceso séptico. – Perforación libre: origina una peritonitis biliar o coleperitoneo, con una mortalidad muy elevada. La mayoría de los pacientes presentan un cuadro clínico de abdomen agudo sin signos específicos de localización, por lo que es difícil efectuar un diagnóstico correcto antes de la laparotomía.
profiláctica para evitar el desarrollo subsecuente de carcinoma, el cual se produce hasta en 20 % de los casos.
Examen complementario La ecografía muestra una colección bien definida vecina a la vesícula con ecos internos o una masa hipoecoica mal definida que borra los bordes de la vesícula (Fig. 180.8).
Vesícula en porcelana Se define como la calcificación intramural de la pared vesicular.
Examen complementario Es fácilmente diagnosticable en la radiografía simple de abdomen.
Adenocarcinoma vesicular El adenocarcinoma de vesícula biliar suele ser un tumor de pacientes ancianos con colelitiasis de larga duración. La mayoría de los pacientes con cáncer de la vesícula biliar tienen cálculos biliares y los datos epidemiológicos muestra una importante relación entre la dos enfermedades. El riesgo es mayor mientras mayor sea el cálculo.
Colesterolosis Alrededor de 5 % de los pacientes litiásicos intervenidos presentan colesterolosis de la pared vesicular, causada por la acumulación en la submucosa de macrófagos cargados de colesterol esterificado. La superficie mucosa tiene en estos casos un aspecto característico (vesícula en fresa). La vesícula puede ser colesterolótica en ausencia de cálculos, en este caso suele ser asintomática.
Diagnóstico clínico Es una complicación rara, pero de pronóstico incierto, por su frecuente asociación al desarrollo de un carcinoma de vesícula. Está indicada la colecistectomía
Colédocolitiasis o litiasis coledociana Cuando los cálculos se originan en la misma vía biliar se denomina colédocolitiasis primaria, mientras
2608 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares que el término de colédocolitiasis secundaria se utiliza para designar a una de las complicaciones de la litiasis vesicular que consiste en la migración de cálculos al colédoco desde la vesícula, presentándose esta última entre 4 % y 15 % de los pacientes sometidos a colecistectomía por litiasis vesicular sintomática. Otros autores plantean que de forma general la incidencia es de 5 % a 18 % y la correlación con los grupos de edades es 5 % en pacientes menores de 60 años, 15 % con 60 a 79 años y 35 % en mayores de 80 años. De los pacientes que presentan colédocolitiasis, 95 % tiene también cálculos en la vesícula y se puede observar colédocolitiasis en 6 % a 15 % de los pacientes con colecistitis.
de válvula que puede ejercer este cálculo. Los síntomas pueden desaparecer por el paso espontáneo del cálculo al duodeno o ser progresivos, como cuando se observa aumento de la ictericia por la presencia de un cálculo completamente impactado que provoca una obstrucción total del colédoco (íctero obstructivo). La tríada clásica de dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen: fiebre, escalofríos e íctero, es conocida como la tríada de Charcot y está presente en 50 % a 75 % de los pacientes con colangitis aguda. Cuando estos pacientes presentan hipotensión y confusión mental en adición a la tríada, se le conoce como la pentada de Reynold y presenta una elevada mortalidad de 30 % a 50 %.
Factores de riesgo Los factores de riesgo de aparición de colédocolitiasis más importantes son la litiasis vesicular de pequeño tamaño, la evolución prolongada de la litiasis vesicular, que guarda relación con la edad del paciente, y aspectos anatómicos de la vía biliar.
Diagnóstico clínico Los cálculos en el colédoco logran permanecer asintomáticos por años, en estas situaciones influye su tiempo de permanencia, pueden pasar espontáneamente al duodeno o más frecuentemente presentarse con dolor abdominal, ictericia y fiebre o como una de sus complicaciones. La colédocolitiasis puede ser asintomática y ser descubierta accidentalmente por ultrasonido. Puede ocasionar obstrucción completa o incompleta y manifestarse con el cuadro clínico de dolor abdominal similar al de un cólico biliar o de sus complicaciones como la colangitis, colesistitis abscedada (Fig. 180.9) y pancreatitis aguda. El dolor se manifiesta como ataques discretos que pueden durar de 30 min a varias horas y es indistinguible del dolor causado por el impacto de un cálculo en el conducto cístico, salvo que con frecuencia su localización es en la zona de epigastrio, se presenta a cualquier hora del día y sin estar necesariamente relacionado con la ingestión de alimentos. Las náuseas y los vómitos con frecuencia acompañan al dolor abdominal y, además, puede existir fiebre, escalofríos, coluria e íctero. El examen físico puede ser normal o encontrarse íctero con dolor a la palpación en la zona de epigastrio o hipocondrio derecho. Los síntomas pueden ser intermitentes causados por el impacto de un cálculo temporalmente en la papila o por el efecto
Fig. 180.9. Colesistitis abscedada por litiasis coledociana.
Exámenes complementarios En los pacientes con litiasis biliar no complicada no existen investigaciones específicas. El leucograma y la eritrosedimentación pueden estar elevados en los procesos inflamatorios. Los exámenes complementarios que miden la función hepática pueden ser anormales en presencia de colédocolitiasis, por lo que debe realizarse una analítica de forma rutinaria ante cualquier paciente con colelitiasis. La existencia de obstrucción al flujo biliar se refleja en forma de elevación de las denominadas enzimas de colestasis: gamma glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina, y con menor frecuencia de la bilirrubina. En casos de colestasis prolongada o colangitis, el daño celular hepático determina una elevación asociada de las amino transferasas. Estas alteraciones no son específicas y pueden aparecer en el contexto de cualquier afección que provoque obstrucción biliar. En la fase aguda de la enfermedad, la elevación de las cifras de amilasa y lipa-
sa sérica puede traducir la presencia de una pancreatitis asociada. Sin embargo, solo 60 % de los pacientes con litiasis en el colédoco (incluyendo los asintomáticos) tienen una o más enzimas alteradas. Por el contrario, un porcentaje sustancial de pacientes con alteración enzimática no tienen colédocolitiasis. Se estima que tan solo entre 10 % a 20 % de los pacientes con colelitiasis y alteraciones de la analítica de función hepática se confirma la colédocolitiasis como único parámetro. Ecografía Es la exploración radiológica más utilizada de forma preoperatoria para determinar si existe una litiasis biliar. Permite valorar la vesícula, el grosor de su pared, su contenido y las vías biliares intrahepática y extrahepática. Al estudiar el colédoco por ultrasonografía, se puede detectar colédocolitiasis en su interior (signo directo), que se observa como una imagen hiperecogénica con sombra acústica posterior o la existencia de una dilatación de la vía biliar extrahepática, que se considera un signo indirecto de la presencia de colédocolitiasis al provocar obstrucción al flujo biliar (Fig. 180.10).
Capítulo 180. Litiasis biliar 2609
mayores de 4 mm. Los cálculos de menor tamaño son más difíciles de visualizar, pero suelen ser múltiples, lo que facilita su diagnóstico sonográfico. Cuando la sospecha clínica de colecistolitiasis es alta y la ecografía transcutánea es negativa puede emplearse la ecoendoscopia, que ha demostrado una sensibilidad de 96 % y una especificidad de 86 % en el diagnóstico de colelitiasis oculta. Sin embargo, su sensibilidad en el diagnóstico de la colédocolitiasis se sitúa solo 25 % (14 % a 55 %) mientras que en 35 % de los pacientes con colédocolitiasis no existe dilatación del colédoco. La especificidad suele ser más alta (94 % a 100 %) y con un valor predictivo negativo de 95 % a 96 %. El valor normal del diámetro del colédoco es de 3 mm a 6 mm y va aumentando con la edad del paciente. Una dilatación mayor que 8 mm en los pacientes que no han sido colecistectomizados usualmente es indicativa de obstrucción biliar, mientras que si esta dilatación se acompaña de ictericia y dolor tipo cólico biliar es altamente sugestivo de la presencia de colédocolitiasis. En los pacientes con gas en duodeno, los cálculos en los conductos biliares solo son visibles en 50 % de los casos. En la colecistitis aguda constituye la técnica diagnóstica de elección. Los hallazgos más característicos son el signo de Murphy ecográfico (hipersensibilidad vesicular focal bajo el transductor), el engrosamiento de la pared vesicular por encima de 4 mm y el aumento del tamaño de la vesícula. Pueden verse cálculos vesiculares, con especial especificidad si se observa alguno impactado en el cuello vesicular o en el cístico. Otros hallazgos son el nivel de ecos intraluminales o las colecciones perivesiculares. Radiografía simple de abdomen Solo permite visualizar, a nivel del hipocondrio derecho, los cálculos radioopacos, pero como en un alto porcentaje son radiotransparentes, este examen es de poca utilidad en la litiasis biliar. Tomografía axial computarizada abdominal
Fig. 180.10. Litiasis coledociana (flecha).
Aunque se trata de un examen en el que influye de forma destacada la experiencia del explorador, la ecografía es una exploración no invasiva, rápida, económica, fácil de realizar e inocua para el paciente, pues evita la irradiación y los medios de contraste. Por este motivo, debe ser la primera exploración complementaria a realizar ante la sospecha de litiasis biliar. La ecografía tiene una fiabilidad de 95 % en el estudio de la colelitiasis para la detección de cálculos vesiculares
Se trata de una exploración más sensible que la ecografía en el diagnóstico de la colédocolitiasis, con una precisión en torno a 75 % a 80 % en caso de obstrucción (100 % en cálculos pigmentarios y 80 % de colesterol), y permite identificar el colédoco dilatado en 90 % de los casos. Su principal indicación es el estudio y diagnóstico diferencial de la ictericia obstructiva para descartar tumoraciones de la cabeza del páncreas y del colédoco distal, aunque también es útil en el estudio de la litiasis intrahepática. Las nuevas generaciones de tomografía axial computarizada helicoidales pueden
2610 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares mejorar el rendimiento de la exploración en el futuro, pero no se considera una prueba de elección en la detección primaria de la colédocolitiasis. Colangiorresonancia magnética nuclear La resonancia nuclear magnética permite estudiar órganos y sistemas con fluidos en movimiento sin necesidad de administrar ningún tipo de contraste oral o intravenoso. Se trata de un método no invasivo que permite visualizar la vía biliar con una muy alta sensibilidad y especificidad, se puede realizar en poco tiempo, no es una técnica dependiente del explorador, no requiere sedación, radiación ni medios de contraste y no se ve modificada por alteraciones en la secreción biliar. Proporciona una imagen de la vía biliar intrahepática y extrahepática de gran resolución, incluso superior a la colangiografía obtenida con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, lo que permite detectar alteraciones anatómicas de la vía biliar. Por sus características la convierten en una prueba ideal. Está limitada en los pacientes obesos y en los portadores de marcapasos y su sensibilidad disminuye en el estudio de las litiasis de pequeño tamaño (64 % en menores de 3 mm), aunque se espera que mejore en el futuro con los avances tecnológicos. La presencia de parásitos, coágulos, aerobilia, contracción del esfínter, tortuosidad del colédoco o pequeños tumores intraductales, pueden confundirse con cálculos. La expulsión espontánea del cálculo antes de la confirmación mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica puede justificar también un importante número de falsos positivos. En ocasiones, la claustrofobia puede limitar el empleo de la colangiorresonancia magnética nuclear, que no tiene otras contraindicaciones que las propias de la resonancia magnética nuclear (clips vasculares intracraneales y marcapasos). Está por aclarar la posible función de la colangiorresonancia magnética nuclear en una selección más estricta de pacientes con sospecha elevada, que se benefician de una esfinterotomía endoscópica. Por otro lado, su elevado precio hace que su disponibilidad sea escasa en los países en vías de desarrollo, por lo que no puede ser considerada actualmente como una técnica de primera elección. Ecoendoscopia Consiste en la aplicación de sondas de ecografía de alta frecuencia en el duodeno con la ayuda de un endoscopio, lo que permite evaluar con gran precisión posibles lesiones en la ampolla de Váter, páncreas y colédoco distal. Se trata de una técnica que ha demostrado su alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de
la litiasis de la vía biliar, principalmente en la zona de la papila e intrapancreática. No obstante, es una prueba que requiere tecnología de punta, entrenamiento y capacitación específica, por lo que no puede considerarse actualmente una prueba útil para el cribado. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Desde su implantación, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se ha convertido en una excelente técnica para el estudio preoperatorio de la vía biliar, con una sensibilidad y especificidad diagnóstica próxima a 100 %. Permite, mediante un endoscopio de visión lateral, canular la papila y opacificar la vía biliar inyectando contraste. Además, la ventaja sobre todas las demás exploraciones es que permite el tratamiento de la colédocolitiasis en el mismo acto mediante esfinterotomía endoscópica y extracción de los cálculos, si bien algunos pacientes requieren varias sesiones terapéuticas y la utilización de técnicas adyuvantes a la esfinterotomía endoscópica como la litotricia. Aunque pueden existir dificultades anatómicas (papila en divertículo duodenal, pacientes con gastrectomía tipo Billroth II) que impidan en ocasiones una correcta colangiopancreatografía retrógrada endoscópica diagnóstica o terapéutica, los resultados de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica mejoran en función de la experiencia del explorador. En la actualidad no existen métodos preoperatorios fiables, no invasivos y baratos que permitan determinar con certeza qué pacientes son portadores de una colédocolitiasis. Con los criterios clásicos de sospecha de colédocolitiasis (clínica, analítica y ecografía), la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica preoperatoria no manifiesta litiasis en la vía biliar principal en 45 % a 60 % de los pacientes. El espectacular aumento de las indicaciones de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica diagnóstica como método de detección previo a la colecistectomía laparoscópica ha derivado en un considerable número de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica normales y, por tanto, innecesarias. Lógicamente, esta baja incidencia de asociación litiásica y teniendo en cuenta que se trata de una exploración invasiva con complicaciones potencialmente muy graves como la pancreatitis, la perforación y el sangramiento (tasa de complicaciones de 6 % a 10 %) y que no está exenta de mortalidad (0,7 % a 1 %), el objetivo en la actualidad debe ser que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica preoperatoria se realice únicamente con finalidad terapéutica, por lo que resulta adecuado que a todos los pacientes con algún grado de sospecha de colédocolitiasis se le proponga colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica previa a la colecistectomía. Es por esto que todos los esfuerzos deben dirigirse entonces a identificar qué pacientes con litiasis vesicular tienen mayor riesgo de litiasis de la vía biliar principal. El desarrollo y abaratamiento de otras pruebas de detección, como la colangioresonancia magnética nuclear, deben facilitar este objetivo. Colecistografía oral Constituyó el principal medio diagnóstico hasta la aparición de la ecografía. Consiste en la ingestión de tabletas de ácido iopanoico, que a las 10 h a 12 h se eliminan por la bilis y que al concentrase en la vesícula permiten diagnosticar los cálculos radiotransparentes y opacos. Ha perdido su protagonismo en el diagnóstico de la colelitiasis por dificultades tales como tiempo de realización, necesidad de radiografía y menor eficacia diagnóstica. Prácticamente su uso ha quedado reservado para los casos en que se planteen determinados tratamientos, cuya aplicabilidad depende de la permeabilidad del cístico (los disolutivos y la litotricia con ondas de choque). Es conocido que si la vesícula se contrasta con este método, no hay obstrucción del cístico. Sin embargo, cuando no se contrasta, no siempre hay obstrucción, lo que reduce la especificidad de la técnica. Además, algunos pacientes tiene alergia al iodo y algunos cálculos pequeños tampoco se ven en esta investigación. Colangiografía endovenosa Se trata de un método sencillo y económico que permite la exploración radiológica de la vía biliar utilizando contrastes intravenosos. No obstante, esta exploración no consigue opacificar el árbol biliar en 3 % a 10 % de los casos y presenta un porcentaje de falsos negativos relativamente importante. A pesar de que los nuevos contrastes han disminuido la incidencia de reacciones adversas, las limitaciones de la técnica (el contraste no se excreta en los pacientes con obstrucción biliar) y la falta de resultados hacen que no se emplee de forma rutinaria. Colangiografía transparietohepática Es también llamada colangiografía percutánea transhepática y consiste en la punción directa de un conducto biliar intrahepático dilatado para inyectar contraste de forma percutánea. Se trata de una prueba cruenta y existe riesgo de hemorragia o coleperitoneo por fuga biliar pospunción, por lo que su aplicación en el estudio de la colédocolitiasis está reservada a casos excepcionales en los que otras exploraciones no permitan el diagnóstico.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2611
Colangiografía intraoperatoria Consiste en el estudio radiológico de la vía biliar tras la inyección de contraste en su interior a través de la vesícula, del conducto cístico o el colédoco. Permite obtener un mapa anatómico exacto de la vía biliar, tanto intrahepática como extrahepática, por lo que está considerada como la “regla de oro” para valorar la vía biliar. Durante años, al realizar una colecistectomía convencional por colelitiasis se practicó una colangiografía intraoperatoria transcística de forma rutinaria para descartar la presencia de una colédocolitiasis, visualizar el árbol biliar y prevenir lesiones quirúrgicas de la vía biliar. Desde su introducción por Mirizzi en 1931, persiste la controversia sobre si debe practicarse de forma rutinaria, selectiva o nunca. La aplicación de la colangiografía intraoperatoria en forma conjunta con la manometría introducida por las escuelas de Caroli y Mallet-Guy, fueron adoptadas en forma sistemática por la escuela francesa de cirujanos y redujo el número de exploraciones negativas de la vía biliar principal de 66 % a 5 %, posteriormente se suma la escuela alemana con una monografía de Hess. La introducción de la fluoroscopia en 1978 le brindó al cirujano una imagen dinámica de la vía biliar principal y desde entonces la colangiografía intraoperatoria se aceptó como rutina durante una colecistectomía. La introducción de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y la colecistectomía laparoscópica han reavivado esta discusión entre realizar la colangiografía intraoperatoria de forma rutinaria o bajo criterio selectivo, afortunadamente solo unos pocos optan por no realizarla. Los argumentos para realizar la colangiografía intraoperatoria selectivamente son el considerable número de exploraciones normales, los falsos positivos (2 % a 16 %), por ejemplo, burbujas de aire que obligan a exploraciones quirúrgicas innecesarias de la vía biliar principal, la prolongación del tiempo operatorio, el aumento del costo, la evidencia de que la lesión quirúrgica de la vía biliar suele ocurrir con anterioridad a la colangiografía intraoperatoria, la incidencia baja de la colédocolitiasis insospechada (2 % a 5 %), y el hecho de que pequeñas litiasis asintomáticas pueden pasar al duodeno sin provocar complicaciones. En 5 % a 10 % de las ocasiones, la imposibilidad técnica de canular el cístico (que pudiera generar su lesión) o la no disponibilidad del equipamiento de radiología adecuado en el quirófano, motiva que la intervención se alargue de forma considerable o que incluso la colangiografía intraoperatoria no pueda practicarse. Otros inconvenientes son las reacciones a los contrastes iodados y los posibles efectos indeseables de las radiaciones, lo que la contraindica en pacientes embarazadas. No
2612 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares obstante, existen criterios generales que recomiendan la realización de la colangiografía intraoperatoria tales como la sospecha preoperatoria de colédocolitiasis sin habérsele realizado colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, en la colecistitis aguda y cuando en el transoperatorio se encuentra un cístico dilatado, un colédoco dilatado o una anatomía biliar no precisa. Los autores que defienden el uso rutinario de la colangiografía intraoperatoria argumentan que mediante esta se pueden diagnosticar las colédocolitiasis no sospechadas por los estudios preoperatorios (clínicos, analíticos y ecográficos), permite definir la anatomía biliar, contribuye a evitar las lesiones iatrogénicas de la vía biliar principal y posibilita su diagnóstico transoperatorio y tratamiento precoz, y detecta otros problemas insospechados (10 %) tales como cáncer de vesícula y páncreas, estrecheces, quistes y parásitos. La determinación de realizar la colangiografía intraoperatoria rutinaria o selectiva depende de la calidad de la evaluación preoperatoria que se disponga, la experiencia acumulada en la colecistectomía laparoscópica, la posibilidad de un equipamiento adecuado de rayos X en el quirófano y la accesibilidad de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica. Ecograsonografía por laparoscopia En los últimos años la ecografía intraoperatoria se ha convertido en una herramienta imprescindible en cirugía hepática y su difusión facilita su aplicación en otras intervenciones hepatobiliopancreáticas. La posibilidad de estudiar la vía biliar mediante sondas laparoscópicas que se introducen a través de trócares estándar se ha convertido en una opción muy atractiva para el diagnóstico intraoperatorio de la colédocolitiasis. Estas sondas pueden aplicarse directamente sobre los órganos a estudiar sin interposición de gas ni costillas, lo que posibilita la utilización de transductores de ultrasonidos de alta frecuencia. De este modo se obtienen imágenes de muy alta resolución y se detectan incluso litiasis de 1 mm. También permite medir de forma exacta el tamaño de la vía biliar y explorar posibles lesiones hepáticas o pancreáticas asociadas. La opción del Doppler o incluso el Doppler a color incorporado al transductor es una ventaja adicional que permite reconocer mejor las diferentes estructuras anatómicas. La fácil identificación de vasos sanguíneos y conductos incluidos en el interior del tejido graso permite, por ejemplo, realizar disecciones más seguras en la vía biliar principal. La ecografía por laparoscopia es rápida e inocua y evita ciertos inconvenientes de la colangiografía intraoperatoria, ya que no requiere
canular el conducto cístico ni utilizar contraste (con lo que no existen reacciones adversas), tampoco precisa realizar placas radiográficas, por lo que es más económica. Los inconvenientes de esta exploración derivan básicamente de la necesidad de formación en el tratamiento de la ecografía y la interpretación de las imágenes, y en Cuba de la disponibilidad del recurso. Los resultados de la ecografía por laparoscopia en diferentes estudios prospectivos son equiparables a los de la colangiografía intraoperatoria y demuestran que es una excelente técnica para la valoración intraoperatoria de la vía biliar principal y la detección de CdL. La colangiografía intraoperatoria y la ecografía por laparoscopia no son exploraciones incompatibles sino complementarias, ya que la sensibilidad y especificidad de ambas exploraciones combinadas es de 100 %, la ecografía es la técnica ideal para ser utilizada de forma rutinaria lo que, además, aumenta la experiencia de los exploradores. La colangiografía intraoperatoria se reserva para completar el estudio en los casos dudosos o en los que la ecografía no pudo realizarse.
Complicaciones La obstrucción biliar extrahepática prolongada puede causar una cirrosis biliar secundaria, esta es más frecuente en las obstrucciones completas de origen maligno. Una vez iniciada la cirrosis biliar, la evolución suele ser progresivao hacia la insuficiencia hepática o hipertensión portal con hemorragia por várices esofágicas.
Síndrome de Mirizzi El síndrome de Mirizzi es una complicación rara de la colelitiasis de larga data, caracterizado por el estrechamiento del conducto hepático común o del colédoco, causado por compresión mecánica, inflamación o ambas, debidas a un cálculo biliar impactado en el conducto cístico o en la bolsa del Hartmann de la vesícula (cuello de la vesícula). La primera descripción de una obstrucción biliar extrínseca benigna debida a cálculos biliares, fue realizada por Kehr en 1905 y Ruge en 1908. Mirizzi en 1948, revisó y destacó esa condición. La prevalencia del síndrome de Mirizzi en pacientes sometidos a colecistectomía es baja y su rango oscila entre el 0,06 % y 2,7 %. La poca frecuencia del síndrome de Mirizzi y la escasa habilidad para diagnosticar confiadamente esa condición preoperatoriamente, imposibilitan una experiencia individual sustantiva de los cirujanos.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2613
Clasificación Con el advenimiento de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, la descripción de la anatomía relevante del tracto biliar condujo a la clasificación del síndrome de Mirizzi en dos tipos básicos: – Tipo I: limitado a la compresión externa del conducto hepático común, por un cálculo impactado en el conducto cístico o en la bolsa de Hartmann. – Tipo II: se asocia con una fístula entre la vesícula y el conducto común, por la inflamación y erosión del cálculo impactado. Se ha propuesto una clasificación adicional del subtipo II del síndrome de Mirizzi para enfocar la extensión de la erosión del conducto biliar y la fístula colecistoentérica asociada.
Diagnóstico clínico El diagnóstico clínico de síndrome de Mirizzi es difícil, porque no hay un patrón patognomónico de presentación. Aunque el dolor abdominal, ictericia y pruebas séricas anormales de la función hepática apoyan el diagnóstico de síndrome de Mirizzi, menos de los dos tercios de los pacientes presentan dolor abdominal e ictericia (75 % de los pacientes tienen
pruebas anormales de funcionalismo hepático). El grado de anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático es mayor en los pacientes con síndrome de Mirizzi de tipo I y el intervalo desde los síntomas iniciales hasta la colecistectomía fue más largo para los pacientes con síndrome de Mirizzi de tipo II (Tablas 180.3 y 180.4). Hallazgos que están justificados dado que se requiere más tiempo e inflamación crónica para desarrollar una fístula.
Exámenes complementarios Independientemente del índice de sospecha clínica, la presentación clínica no específica impide un diagnóstico preoperatorio confiable. Similares limitaciones diagnósticas son evidentes con las imágenes del tracto biliar. No existe una mejor técnica por imágenes para el diagnóstico del síndrome de Mirizzi. La ecografía es la modalidad más comúnmente usada para el diagnóstico de litiasis, sin embargo, tiene una sensibilidad limitada (48 %). La tomografía computarizada no es empleada frecuentemente en el escenario clínico para la investigación de la enfermedad litiásica, a menos que la ictericia impulse la consideración de malignidad. La tomografía computarizada puede mostrar dilatación de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos con la
Tabla 180.3. Características clínicas del síndrome de Mirizzi Hallazgos clínicos
Síndrome de Mirizzi tipo I (n = 19)
Síndrome de Mirizzi tipo II (n = 16)
P
Años de edad (media ± DE)
59,3 ± 17,3
66,3 ± 16,2
0,21
Femenino (%)
53
43
0,71
Índice de masa corporal (media)
38,2 ± 10,3
28,7 ± 5,6
0,07
Dolor abdominal (%)
65
63
0,88
Ictericia (%)
60
44
0,33
Náusea/vómito (%)
25
25
1
Fiebre (%)
20
25
0,72
Anorexia (%)
15
13
0,83
Asintomático (%)
15
25
0,45
Días desde la presentación hasta la operación (media ± DE)
28,4 ± 34,7
129,4 ± 172,6
0,04
Tabla 180.4. Valores de laboratorio en la presentación inicial del síndrome de Mirizzi Valores de laboratorio
Síndrome de Mirizzi Tipo I (n = 19)
Síndrome de Mirizzi Tipo II (n = 16)
P
Recuento de glóbulos blancos (x 109/L)
9,8 ± 1,0
7,4 ± 1,2
0,10
Alanino amino transferasa (U/L)
263,7 ± 55,2
81,6 ± 61,8
0,03
Aspartato amino transferasa (U/L)
286,3 ± 47,3
85,5 ± 58,9
0,01
Bilirrubina total (mg/dL)
6,9 ± 5,1
2,0 ± 2,3
0,001
Bilirrubina directa (mg/dL)
5,0 ± 0,6
1,2 ± 0,7
0,0004
2614 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares presencia de cálculos en el árbol biliar, no obstante, la sensibilidad es baja (42 %). La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (Fig. 180.11) es la modalidad de diagnóstico por imágenes con mayor sensibilidad (50 % a 100 %) y es usada frecuentemente en el escenario clínico, preoperatoriamente en pacientes ictéricos, que pueden tener un síndrome de Mirizzi. La exclusión de una neoplasia biliar mediante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es muy difícil, aun con la atención enfocada en el contorno de la estenosis o en la presencia de una fístula. La colecistectomía puede ser efectuada una vez que los signos clínicos de la pancreatitis hayan desaparecido y, a ser posible, durante la misma hospitalización. Esta conducta previene la recurrencia de la pancreatitis y acorta la duración de la enfermedad. Debe efectuarse una colangiografía intraoperatoria para excluir la posibilidad de cálculo residual.
Colangitis aguda La colangitis aguda puede definirse como el síndrome caracterizado por signos y síntomas de infección sistémica con origen en el árbol biliar. Ocurre por la presencia de bacterias en la bilis junto con un aumento de la presión intrabiliar por una obstrucción, la colédocolitiasis es la causa más frecuente. Los gérmenes causales más habituales son Escherichia coli, Klebsiella, Enterococcus y Enterobacter. En colangitis posoperatorias o tras manipulaciones instrumentales,
Fig. 180.11. Síndrome de Mirizzi.
son frecuentes las Pseudomonas, los anaerobios y los gérmenes multirresistentes.
Diagnóstico clínico El diagnóstico se basa en la asociación de signos y síntomas de infección con los propios de una obstrucción biliar. La presentación clásica es la aparición de dolor en hipocondrio derecho o epigastrio junto a fiebre e ictericia (tríada de Charcot). Si se añade confusión mental y choque (péntada de Reynolds) suele asociarse a una colangitis supurada grave.
Exámenes complementarios El laboratorio muestra hallazgos de obstrucción biliar con elevación variable de la bilirrubina y enzimas de colestasis, así como leucocitosis con desviación izquierda. Entre las técnicas de imagen la ecografía es de elección para detectar la existencia de obstrucción biliar por su elevada eficacia y versatilidad, se pude detectar también su causa y ciertas complicaciones como el absceso hepático. La mortalidad global se sitúa en 10 % a 30 % (2,5 % a 65 %), aunque se pueden distinguir unas formas leves, generalmente de buen pronóstico, y unas formas graves donde se concentra la mayor parte de la mortalidad. Los dos factores que determinan esta distinción son la aparición de fallo orgánico y la respuesta al tratamiento médico.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2615
Complicaciones Si la colangitis es grave o prolongada puede originar complicaciones supurativas como la formación de abscesos hepáticos. La impactación temporal de un cálculo en la ampolla de Váter puede desencadenar un ataque de pancreatitis aguda por obstáculo al flujo pancreático.
Profilaxis La colangiografía directa en un árbol biliar obstruido conlleva riesgo de provocar colangitis, principalmente cuando hay una obstrucción completa, una estenosis compleja o cuando no se obtiene un drenaje satisfactorio tras la repleción biliar. Se recomienda el tratamiento antibiótico a todo paciente con obstrucción que no quede correctamente drenada tras la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, continuándolo hasta lograr un drenaje biliar completo. Más controvertida es la utilidad de la dosis única previa. Parece claro que, en cualquier caso, solo está justificada en pacientes con ictericia obstructiva o signos de obstrucción biliar significativa. La pauta puede incluir una ureidopenicilina, cefalosporinas o ciprofloxacino.
Fístulas biliares por colelitiasis Esta rara complicación deriva de los procesos inflamatorios-adherenciales que puede provocar la litiasis vesicular, que al erosionar la pared culmina con la necrosis de las paredes de la vesícula y del órgano a que se adhiere.
Tipos de fístulas Cuando este es la vía biliar principal, se origina el síndrome de Mirizzi y un cálculo habitualmente grande se aloja en su interior con el riesgo de que el cirujano interprete el colédoco como el cístico que está desaparecido y pueda provocar una lesión iatrogénica de este. En otras ocasiones puede establecerse una fístula bilioentérica entre la vesícula y el duodeno (síndrome de Bouveret) o el colon. El punto más común de entrada al intestino es el duodeno, seguido por el ángulo hepático del colon, el estómago y el yeyuno. Si el cálculo es de suficiente tamaño, puede impactarse y ocluir la luz intestinal (íleo biliar) en cualquier tramo, si bien tiende a hacerlo en duodeno proximal (síndrome de Bouveret), íleon terminal o sigma.
Diagnóstico clínico Los síntomas son inicialmente similares a los de la colecistitis agua, aunque en ocasiones el cálculo pasa al intestino y es expulsado sin dar origen a síntomas.
El íleo biliar suele presentarse en mujeres mayores de 70 años, en ausencia de hernias externas o cirugía abdominal previa, debe sospecharse siempre este diagnóstico frente a una obstrucción mecánica del intestino delgado en este grupo de edad. El tratamiento consiste en la extracción quirúrgica del cálculo enclavado a través de una pequeña enterotomía. El síndrome de Bouveret puede resolverse mediante litotricia endoscópica. No es aconsejable intentar la colecistectomía y la extirpación de la fístula biliar durante la intervención, pues esta maniobra la alarga considerablemente en un paciente por lo común senil y con mal estado general. Tras la operación, la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y la fístula se cierra espontáneamente dejando una vesícula escleroatrófica y sin cálculos.
Exámenes complementarios El diagnóstico es sugerido por la evidencia radiográfica (rayos X de abdomen simple) de neumobilia y confirmado por estudios de contraste gastrointestinal alto o bajo. Aparte del patrón radiológico abdominal de oclusión mecánica, es menos frecuente la observación del cálculo en la parte baja del abdomen.
Pronóstico La mortalidad del íleo biliar es alta, alrededor de 20 %, debido al grupo de edad en que incide esta complicación y, en gran parte, al retraso en el diagnóstico, al evolucionar a menudo con síntomas de oclusión intestinal intermitente determinadas por enclavamientos momentáneos del cálculo en partes más altas de intestino delgado.
Diagnóstico diferencial de la litiasis vesicular – Úlcera péptica gastroduodenal: aunque provoca dolor en epigastrio y síntomas dispépticos similares, las características de ritmo y periodicidad, la relación de su alivio con la ingestión de alimentos y antiácidos y su irradiación, lo hacen diferentes. Se asocia a la litiasis biliar en un gran número de pacientes. – Enfermedad de reflujo gastroesofágico: la presencia de pirosis, regurgitaciones y el alivio de la sintomatología con la administración de inhibidores de la bomba de protones distinguen esta patología. Se asocia a la litiasis biliar en un gran número de pacientes. – Trastornos funcionales intestinales: se manifiestan con dolor abdominal que se alivia con la defecación o la expulsión de gases por el recto en ausencia de signos de alarma como astenia, anorexia, pérdida de
2616 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares peso, sangramiento digestivo, signos de anemia o masas palpables que sugieren trastornos orgánicos intestinales. – Dolores de origen musculo-esquelético: dolor precipitado por la tos, risa o movimientos. Signos específicos en el examen físico. – Costocondritis: dolor en hipocondrio o margen costal que se agrava al incorporarse para sentarse (signo de Carnett). Signos específicos en el examen físico. – Pancreatitis crónica: la sintomatología es muy parecida, pero el dolor es diferente en su localización y características y suele acompañarse de esteatorrea. – Dolor de origen cardiovascular: el dolor suele localizarse en epigastrio, pero la irradiación y los síntomas acompañantes son diferentes. – Cólico nefrítico: la localización y la irradiación del dolor son diferentes y se acompañan de síntomas urinarios.
Tratamiento Una vez demostrada la presencia de la litiasis y atribuido a esta los síntomas dolorosos del paciente, el objetivo principal es eliminarlos y prevenir que no recurran, pues la gran mayoría se producen en la vesícula biliar, por lo que la colecistectomía cumple estos objetivos. Sin embargo, el conocimiento que se ha adquirido de la historia natural y de la patogenia de la colelitiasis, unido a que la colecistectomía es un método quirúrgico que tiene riesgos menores, lo que ha llevado a precisar las indicaciones y a desarrollar métodos alternativos de tratamiento. Su utilización ha de llevarse a cabo buscando el propósito universal de todo tratamiento: “el menos invasor, más eficaz y menos costoso”. Tratamiento higiénico-dietético Va dirigido a evitar los episodios dolorosos y algunas de las complicaciones de esta afección, se basa en una dieta pobre en grasas y de alimentos que contribuyen a estimular la contracción vesicular. Se deben mantener en un régimen alimenticio que les prevenga la obesidad, con alimentos ricos en residuos, comer lentamente y masticar bien los alimentos, realizar las comidas a horas regulares, hacer la comida principal al mediodía, si es posible, y evitar el sedentarismo realizando ejercicios ligeros y deportes no violentos. Tratamiento medicamentoso Desde mediados de la década de los 70 se aplica en terapéutica humana el conocimiento de que los ácidos biliares modifican la saturación y secreción del
colesterol en la bilis y que no solo consiguen impedir la aparición de litiasis, sino que pueden también disolver los cálculos ya formados. Son muy útiles en los pacientes que no pueden ser sometidos a tratamiento quirúrgico. Se utilizan el ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) y su isómero, el ursodesoxicólico (10 mg/kg/día). Existen varias condiciones que son imprescindibles para indicar este tratamiento: que la vesícula sea funcionante y el cístico permeable (lo que puede asegurarse con una colecistografía oral o con una ecografía), que los cálculos sean menores que 2 cm, fundamentalmente de colesterol y con escasa cantidad de carbonato cálcico, porque los pigmentarios no se disuelven (para comprobar este último hecho ha de exigirse que sean radiotransparentes y ayuda que en el aspirado duodenal se encuentren cristales de colesterol y no de sales de calcio), no se puede indicar este tratamiento en las embarazadas, debe controlarse el tratamiento mediante ecografía abdominal cada seis meses, y durante el tratamiento deben evitarse medicamentos que aumenten la saturación de la bilis con colesterol (píldoras anticonceptivas y clofibratol). El 70 % de las personas con colelitiasis no reúnen criterios de tratamiento disolutivo, y en los que integran el grupo de los que puede intentarse el tratamiento, la eficacia es baja y la recurrencia frecuente, tras dejar los fármacos, 30 % a 50 % a los cinco años. Los efectos secundarios: diarrea, aumento de amino transferasas y aumento de la colesterolemía, son mayores cuando se administra el ácido quenodesoxicólico, y la eficacia disolutiva menor, pero a cambio es más barato que el ursodesoxicólico. Se ha propuesto su uso combinado a la mitad de dosis de cada uno, porque sus mecanismos de acción son distintos, con lo que se potencia la eficacia y parece que se reducen los efectos secundarios del ácido quenodesoxicólico administrado en solitario. Se han ensayado otros fármacos que mostraron efecto sobre la fisiología de la vesícula y de la formación de la bilis, como los inhibidores de la actividad de la enzima hidroximetil glutaril coenzima A reductasa, tales como la sinvastatina y lovastatina, que reducen el índice de saturación del colesterol, el rowachol, que contiene una mezcla de plantas terpénicas en aceite de oliva que estimula la secreción biliar y disminuye la síntesis de colesterol, o incluso, los antiinflamatorios no esteroides, que tienen efectos procinéticos vesiculares y reducen la formación de glucoproteína biliar. Hasta el momento no hay datos que permitan aconsejar el uso de estos tratamientos solos o asociados a los ácidos biliares, en la terapéutica de la colelitiasis sintomática.
Tratamiento extracorpóreo con ondas de choque (litotricia) Se introdujo en Europa a mediados de la década de los 80 (10 años después de la terapéutica oral con ácidos biliares). Aplica iguales fundamentos que la litotricia renal y en la colelitiasis se utiliza con dos fines: como coadyuvante al tratamiento oral con ácidos biliares, porque aumenta la relación superficie/volumen y hace los cálculos más susceptibles a la disolución, o bien como triturador, ya que puede reducir los cálculos a menos de 3 mm de diámetro, situación en la que son evacuables por vía natural al intestino. Lógicamente, esto exige la misma condición de vesícula funcionante y cístico permeable que ha de asegurarse por los métodos ya descritos. Para algunos también se precisa una capacidad de vaciamiento vesicular superior a 60 % del volumen de ayunas medido con ecografía o con medicina nuclear. Además, la técnica necesita de instalaciones complejas y las ondas han de propagarse a través del agua. Los generadores son electrohidráulico (el primero y más usado), piezoeléctrico o electromagnético. Para dirigir la onda se utilizan los ultrasonidos. En las mujeres ha de asegurarse la ausencia de embarazo y los factores de coagulación deben ser correctos por la posibilidad de provocar hemorragia. De los pacientes que presentan indicación, un tercio presentan uno o más cólicos biliares posteriores, 2 % pancreatitis y casi 1 % precisan esfinterotomía endoscópica para evacuar fragmentos litiásicos de la vía biliar principal. Otro efecto conocido es la hematuria (4 %). Todos estos hechos condicionan que la aplicabilidad del método en el momento actual sea escasa. Tratamiento percutáneo Reúne dos modalidades que son la disolución por contacto y la extracción instrumental de los cálculos de la vesícula. Ambas exigen introducir en el órgano bien una sonda, para aplicar el disolvente, o instrumentos que trituren y extraigan los cálculos. La vesícula se aborda percutáneamente y es recomendable que sea por vía transhepática (interponiendo una lengüeta de hígado) guiada por ultrasonidos o radiología (fluoroscopia/tomografía axial computarizada). Lógicamente estos métodos son de aplicación en el reducido grupo de pacientes que tengan un riesgo prohibitivo para una anestesia general y se haya de actuar sobre una litiasis vesicular que tenga complicaciones mayores. Tratamiento quirúrgico Colecistectomía convencional (método abierto) La cirugía clásica a través de una laparotomía se consideró durante muchos años el tratamiento de elección
Capítulo 180. Litiasis biliar 2617
para la litiasis biliar, con buenos resultados en cuanto a morbimortalidad, pero la aparición de la cirugía mínimamente invasiva ha hecho que se cuestione la necesidad de la laparotomía. No obstante, constituye una opción técnica correcta y permanece vigente entre las posibilidades terapéuticas actuales. La indicación para utilizar la colecistectomía convencional se ha restringido a los que precisan reconversión y otros que tengan indicación de colecistectomía y hayan de hacerse una laparotomía por otra causa. La técnica quirúrgica consiste en realizar una incisión en la pared abdominal, extirpar la vesícula y realizar una colangiografía intraoperatoria para descartar la presencia de litiasis coledociana. Al final de la intervención se coloca un drenaje en el lecho vesicular que se exterioriza a través de una pequeña incisión separada de la principal (por contrabertura) y se cierra por planos la incisión de la pared abdominal. Colecistectomía laparoscópica Constituye el tratamiento de elección de la colelitiasis sintomática y es la operación laparoscópica más frecuentemente realizada en todo el mundo, como consecuencia de las ventajas del abordaje mínimamente invasivo: menos dolor, rápido retorno a las actividades, menor estancia hospitalaria, evita complicaciones tempranas y tardías de las incisiones, mejor resultado estético, tiene menos complicaciones generales y permite la realización ambulatoria del procedimiento con el inherente ahorro económico. Conlleva un índice de complicaciones algo superior a la colecistectomía abierta, a expensas de la lesión iatrógena de la vía biliar principal. Sin embargo, en manos de cirujanos con experiencia, la incidencia actual es comparable a la de la vía abierta. La técnica quirúrgica consiste en realizar varias pequeñas incisiones (5 mm y 10 mm) en la pared abdominal, extirpar la vesícula y realizar una colangiografía intraoperatoria para descartar la presencia de litiasis coledociana. Al final de la intervención, salvo casos muy específicos, no se coloca un drenaje en el lecho vesicular. Las contraindicaciones son las generales del abordaje laparoscópico (la contraindicación para la anestesia general, pacientes con alteraciones graves de la coagulación no corregibles), el cáncer de la vesícula biliar y la cirrosis hepática en las descompensadas por el riesgo de hemorragia incontrolable. La colecistectomía laparoscópica es un procedimiento seguro, eficaz, de poca complejidad técnica, rápido y con un bajo índice de conversión a laparotomía. Litiasis biliar asintomática Debido a que la mayoría de las colelitiasis son asintomáticas, y lo seguirán siendo aproximadamente en 80 % de los casos, el descubrimiento incidental de
2618 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares cálculos en la vesícula no debe justificar terapéuticas específicas. No ocurre lo mismo cuando lo que se demuestra son cálculos en la vía biliar principal de manera casual, porque tienen elevada posibilidad de complicarse y esto obliga a su tratamiento. Los conocimientos que se acumulan en la historia natural de la colelitiasis son insuficientes para dictar normas, pero han servido para identificar situaciones especiales que aun siendo asintomáticas, deben ser tratadas con la colecistectomía, tales como: – Vesícula con pared vesicular calcificada (en porcelana) que en 25 % se asocia a cáncer vesicular. – Grupos étnicos con alta incidencia de cáncer vesicular. – Presencia de colédocolitiasis. – Pólipos mayores que 1 cm. – Cálculos asociados a pólipos. – En los jóvenes con anemia drepanocítica, en los que los cuadros dolorosos abdominales de esta enfermedad son difíciles de diferenciar de los cólicos biliares y de las colecistitis. – Cálculos mayores que 3 cm (indicación relativa). – Pacientes diabéticos (indicación relativa). – Pacientes que no tendrán acceso garantizado a los servicios de salud en un periodo de tiempo (indicación relativa). – Colecistectomía previa a cirugía de transplante o cardiaca (dada la elevada mortalidad de la colecistitis aguda posoperatoria en estos casos). – Pacientes con afecciones que necesiten de tratamiento médico prolongado con drogas colecistoquinéticas. – Colecistectomía incidental en el curso de otra intervención abdominal. Litiasis biliar sintomática A los pacientes con cálculos biliares sintomáticos, se les recomienda que reciban colecistectomía para aliviar los síntomas de dolor y prevenir complicaciones como la colédocolitiasis, colecistitis, pancreatitis y colangitis. En los casos de crisis de dolor ligero o moderado y en el cólico biliar, se usan medicamentos antiespasmódicos (papaverina y espasmoforte), analgésicos o bloqueos nerviosos en dependencia de la intensidad del dolor y sin que exista componente inflamatorio que requiera otras medidas. Los antiinflamatorios no esteroideos consiguen un rápido alivio del dolor y al reducen el riesgo de progresión del cuadro hacia una colecistitis aguda. No deben utilizarse los opiáceos como la morfina por su acción contráctil sobre el esfínter de Oddi. Puesto que el dolor se origina en una obstrucción temporal de los conductos (habitualmente el cístico)
está muy extendido el uso de N-butilbromuro de hioscina (buscapina), un ámpula endovenosa, que puede repetirse antes de una hora si no se ha conseguido alivio. Se aconseja, además, permanecer en reposo, en ayunas (administrando solo líquidos acalóricos orales, si no existen vómitos) y pueden necesitarse antieméticos. Tras la presentación de un primer episodio de dolor se debe proponer la realización de una colecistectomía ya que existe un riesgo definido de desarrollar complicaciones. No es preciso indicar la colecistectomía con carácter urgente, pues no aporta beneficio sobre la colecistectomía electiva y supone un mayor consumo de recursos, pero la intervención tampoco debe demorarse más de lo que obliguen las necesidades de programación quirúrgica. No hay recomendaciones concretas en la bibliografía basadas en un análisis riesgo-beneficio para definir claramente este intervalo. Varios estudios han establecido plazos de demora máxima de 120 días, pero más como un “criterio de calidad” influido por cuestiones de autoexigencia o previsión de demanda. En las pacientes con colelitiasis sintomática en el embarazo, el tratamiento inicial debe ser conservador. Si no hay respuesta, la colecistectomía laparoscópica es segura, aunque la morbilidad es mayor que en no embarazadas y se recomienda su realización en el segundo trimestre del embarazo. Colecistitis aguda El tratamiento terapéutico debe contemplar un tratamiento médico de soporte y la resolución de la enfermedad vesicular, generalmente mediante colecistectomía. Las medidas generales deben incluir ayuno absoluto, sueroterapia, antibioticoterapia y alivio del dolor. El tratamiento antibiótico debe tener en consideración los gérmenes causales más habituales, así como la gravedad del cuadro clínico. Los organismos más frecuentes son Escherichia coli, Enterococcus y Klebsiella. En las colecistitis leves basta con una monoterapia cefalosporinas o penicilinas semisintética (piperacilina). En las formas graves se debe recurrir a cefalosporinas de tercera generación o un aminoglucósido añadiendo metronidazol frente a gérmenes anaerobios. El tratamiento definitivo de elección es la colecistectomía. Clásicamente hay dos corrientes de actuación: la colecistectomía precoz (en las primeras 72 h) y la colecistectomía diferida tras un periodo de seis a 12 semanas. La colecistectomía laparoscópica precoz ha demostrado en numerosos estudios que ofrece una reducción significativa de la estancia hospitalaria y de los costos en relación con el tratamiento diferido, así
como una recuperación más rápida. Tanto las tasas de reconversión como las complicaciones son similares en ambas formas de tratamiento. Además, en 17,5 % de los casos sometidos a tratamiento diferido ocurre una readmisión durante el periodo de espera que obliga a una intervención urgente, lo que comporta unas altas cifras de reconversión que llegan al 45 %. En la colecistitis localmente complicada la intervención por vía laparotómica puede ser también de elección, siempre tomando en consideración la experiencia del cirujano y las condiciones del escenario quirúrgico. Hay pacientes que se presentan con un fallo orgánico y requieren tratamiento intensivo o que tienen elevado riesgo quirúrgico y no responden al tratamiento conservador inicial. En estos casos la colecistostomía percutánea es una alternativa eficaz, con una eficacia para la resolución de la sepsis superior a 80 %. Consiste en la introducción de un catéter en la vesícula, bajo control ecográfico, a través del que se procede al drenaje continuado del contenido. La recurrencia a largo plazo sin intervención posterior oscila entre 10 % y 50 %. Se debe realizar colangiografía intraoperatoria a todo paciente que se somete a una colecistectomía con el diagnóstico de colecistitis aguda porque en estos pacientes existe 15 % de probabilidad de colédocolitiasis asociada. Colédocolitiasis El tratamiento de la colédocolitiasis secundaria consiste en la extracción de cálculos con la limpieza del colédoco, a la que debe asociarse una colecistectomía para tratar la colelitiasis concomitante. Si bien no existen datos concluyentes en cuanto a cuál es la secuencia idónea para el diagnóstico y posterior tratamiento de la litiasis del colédoco, existen varias opciones terapéuticas aceptadas en la actualidad: – Exploración convencional del colédoco más colecistectomía abierta. – Colangiografía retrógrada endoscópica con esfinterotomía endoscópica preoperatoria más colecistectomía laparoscópica. – Exploración laparoscópica del colédoco más colecistectomía laparoscópica. – colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica intraoperatoria más colecistectomía laparoscópica. – Colecistectomía laparoscópica más colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica postoperatoria. La exploración convencional del colédoco se consideró durante muchos años el tratamiento de elección para la litiasis del colédoco, tanto si se conocía el diag-
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nóstico en el preoperatorio o si se establecía durante la intervención. Clásicamente, el patrón de comparación con las sucesivas técnicas es este abordaje por sus resultados satisfactorios durante décadas. Tras disecar el colédoco y levantar el duodeno (maniobra de Kocher) puede practicarse sin dificultad una coledocotomía y extraer las litiasis mediante una pinza de Randall, la realización de un lavado a través de una sonda en el colédoco, mediante una sonda de Dormia o un catéter de Fogarty. El advenimiento de la cirugía mínimamente invasiva ha hecho replantear las indicaciones de la cirugía laparatómica, no obstante, en el momento actual es aceptable convertir una laparoscopia a laparotomía ante el diagnóstico intraoperatorio de una colédocolitiasis si no se dispone de suficiente experiencia en cirugía laparoscópica o el material del que se dispone es inadecuado para una exploración laparoscópica del colédoco. En los comienzos de la cirugía laparoscópica, el procedimiento que con más frecuencia se utilizó para el diagnóstico y tratamiento de la colédocolitiasis, fue la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria seguida de colecistectomía laparoscópica con tasas de éxito en la extracción de cálculos del colédoco por encima de 90 %, pero luego con el desarrollo de la cirugía laparoscópica del colédoco, se dudó de la conveniencia de realizar rutinariamente la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria que no está exenta de complicaciones. Se plantea que la tasa de complicaciones de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria puede llegar a 10 % con 1 % de mortalidad por lo que no se justifica su uso de manera rutinaria. En la actualidad, en los diferentes algoritmos, solo se utiliza la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria con fines terapéuticos en un grupo bien seleccionado de pacientes (cuadros agudos de colangitis, pancreatitis o presencia de íctero obstructivo), a los que se le realiza colecistectomía laparoscópica en las primeras 24 h a 48 h después del procedimiento, lo que disminuye la incidencia de colecistitis aguda poscolangiopancreatografía retrógrada endoscópica o tratarla precozmente si apareciera en ese periodo de tiempo. El tratamiento exclusivamente endoscópico de la colédocolitiasis sin realizarse la colecistectomía laparoscópica, solo debe considerarse en pacientes con inaceptable riesgo quirúrgico. Si bien la colecistectomía laparoscópica es una técnica ampliamente difundida para el tratamiento de la
2620 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares colelitiasis, la exploración laparoscópica del colédoco requiere cirujanos expertos en cirugía mínimamente invasiva para que este abordaje sea seguro y eficaz y sus resultados sean comparables a los de las demás alternativas terapéuticas. Sin embargo, para el paciente presenta las ventajas de un único acto anestésico y de un único procedimiento. Las opciones de tratamiento laparoscópico son el abordaje transcístico y el transcoledociano. La ventaja que ofrece el uso de la exploración transcística es que se preserva la integridad, tanto del colédoco como del esfínter de Oddi, lo que la hace de especial interés en pacientes jóvenes o de mediana edad. Está demostrado que la exploración transcoledociana es muy útil cuando existe fallo en la extracción de cálculos de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria e intraoperatoria, principalmente en los pacientes que existe una desproporción entre el diámetro del colédoco proximal y distal al cálculo. Otras indicaciones de la exploración transcoledociana son: cuando el abordaje transcístico no es posible o bien fracasa, en caso de litiasis del conducto hepático común, colédoco con un diámetro igual o superior a 8 mm, lo que evita su estenosis tras la sutura, y las litiasis de cualquier tamaño únicas o múltiples. Estudios de eficacia muestran tasas de extracción de cálculos del colédoco mediante la exploración laparoscópica del colédoco que oscilan entre 75 % a 98 % (91 %) y una morbilidad de 5 % a 9 % (8,4 %). Se ha descrito la posibilidad de realizar durante el acto quirúrgico de la colecistectomía laparoscópica una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica intraoperatoria o una esfinterotomía endoscópica anterógrada, introduciendo el esfinterótomo por el conducto cístico y mediante visualización directa con duodenoscopia se realiza la sección del esfínter. Presenta las ventajas de que al estar precedida por una colangiografía intraoperatoria transcística que confirma el diagnóstico, se reduce el número de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica preoperatorias innecesarias, se pueden realizar los procedimientos en un mismo acto operatorio, en caso de fallo de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica permite una exploración laparoscópica del colédoco o la conversión a cirugía abierta en un mismo tiempo anestésico y cuando se utiliza la técnica de rendez-vous en la que se canula el conducto cístico con una guía que se introduce hasta el duodeno, se previene la opacificación del conducto de Wirsung mediante los medios de contraste, el daño y la manipulación de la papila, el uso de técnicas riesgosas de
acceso a la papila, así como el precorte del esfínter. Esto redunda en la aparición de menos pancreatitis aguda al compararse con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica preoperatoria, de menos colecistitis aguda al realizarse la colecistectomía laparoscópica en el mismo tiempo quirúrgico y, a su vez, menos estancia hospitalaria. Aunque puede considerarse como una técnica ideal, su realización no es factible en la mayoría de los hospitales, ya que requiere un entrenamiento adecuado y presenta las desventajas de un tiempo operatorio más prolongado, la necesidad de los cambios de posición del paciente y una mayor dificultad en la realización de la colecistectomía laparoscópica tras la insuflación, desventajas que en equipos quirúrgicos expertos se minimizan. Las tasas de éxito en la extracción de cálculos en este procedimiento se encuentran por encima de 95 %. Si bien parece existir consenso en cuanto a que la colédocolitiasis debe resolverse antes o durante la colecistectomía, existe la posibilidad de practicar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica-esfinterotomía endoscópica postoperatoria tras una colecistectomía laparoscópica con diagnóstico transoperatorio de colédocolitiasis. De este modo se evita una laparotomía y se preservan las ventajas de la cirugía mínimamente invasiva. Los resultados de este abordaje son esperanzadores. En estos casos es aconsejable colocar un drenaje o guía a través del cístico que atraviese la papila para facilitar la canulación de la papila y la esfinterotomía endoscópica en el postoperatorio, además, al drenar la vía biliar se evitan las fugas biliares por el cístico debido al aumento de presión intracoledocal secundaria a la presencia de la colédocolitiasis. El principal inconveniente de esta técnica es la posibilidad de fracaso en la extracción de los cálculos durante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica posoperatoria, lo que motiva que el paciente deba someterse a una segunda intervención. En centros con gran experiencia, la canulación del colédoco se consigue casi en 100 % de los pacientes en que se indica la esfinterotomía endoscópica, pero el éxito en la canulación disminuye a 80 % en centros que no mantienen una actividad continuada. Ninguna de las opciones de tratamiento citadas anteriormente se acepta de manera universal como la “regla de oro” o tratamiento ideal para la colédocolitiasis, por lo que su tratamiento es objeto de debate. Todavía no existe consenso en cuanto al tratamiento diagnóstico y terapéutico de la colédocolitiasis. La estrategia diagnóstica y terapéutica de esta enfermedad, depende actualmente fundamentalmente de la disponibilidad de
equipamiento y tecnología, así como de la experiencia y habilidad de cada grupo de trabajo. Tratamiento del síndrome de Mirizzi La presencia de cualquier tipo de síndrome de Mirizzi en pacientes con cálculos en el tracto biliar, complica el tratamiento operatorio. En las últimas dos décadas, la colecistectomía laparoscópica ha evolucionado para ser el abordaje quirúrgico de elección, para el tratamiento de los pacientes con litiasis vesicular sintomática. Aunque la colecistectomía laparoscópica fue inicialmente usada selectivamente para la colecistitis crónica asociada con los cálculos, en la actualidad se la emplea para prácticamente todo el espectro clínico de la patología vesicular. Los datos sobre el tratamiento laparoscópico del síndrome de Mirizzi son limitados. La baja incidencia del síndrome de Mirizzi, el reconocimiento preoperatorio limitado de su presencia y el hecho de que la colecistectomía laparoscópica es ampliamente realizada por la mayoría de los cirujanos generales, impiden una experiencia sustantiva institucional e individual; por lo tanto, su tratamiento todavía es controvertido. El tratamiento quirúrgico del síndrome de Mirizzi depende del tipo y del grado de inflamación biliar encontrado operatoriamente. Es importante enfatizar que el síndrome de Mirizzi se presenta en realidad como un espectro de enfermedad más que como tipos distintos fácilmente tratados mediante estrategias quirúrgicas uniformes. Las mayores cuestiones quirúrgicas en el síndrome de Mirizzi de tipo I son la separación del cálculo impactado del conducto hepático común y la identificación distal del conducto cístico para su ligadura. El grado de inflamación periductal, tamaño del cálculo impactado y longitud de la fusión entre el infundíbulo y el conducto cístico con el conducto extrahepático, afectan la disección operatoria. La colecistectomía laparoscópica es factible si la “visión crítica” puede ser demostrada. Técnicamente la habilidad para tomar el infundíbulo conteniendo el cálculo impactado, para permitir la disección en el triángulo de Calot, es un desafío mayor para el cirujano laparoscopista. Es útil una estrategia de disecar inicialmente proximal al cálculo, alrededor del cuerpo de la vesícula y luego proceder distalmente hacia el conducto cístico, en lugar de disecar inicialmente el conducto cístico para identificar a la arteria cística y al conducto cístico para una ligadura segura. Algunas veces el conducto cístico puede ser ordeñado hacia el infundíbulo, haciendo mucho más fácil la disección de la vesícula. Una vez que el conducto cístico es
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claramente identificado, puede ser ligado con varios métodos, dependiendo de su tamaño y del grado de reacción inflamatoria. Las técnicas laparoscópicas han progresado sustancialmente desde la conversión rutinaria a laparotomía, cuando se hallan adherencias severas durante la colecistectomía. La ligadura simple con clips o una ligadura del infundíbulo del conducto cístico, después de la remoción del cálculo, es una opción laparoscópica para el síndrome de Mirizzi tipo I, como lo son la ligadura por sutura o el cierre engrampado en los lúmenes más grandes. La apertura de la vesícula para remover el cálculo impactado y para evaluar mejor la posición del conducto cístico e identificar la presencia de una fístula, puede ser una maniobra quirúrgica útil. Los procedimientos más complejos, incluyendo el by pass bilioentérico para el síndrome de Mirizzi tipo I y II, pueden ser considerados si el cirujano laparoscopista tiene la destreza apropiada para realizarlos con seguridad. La colangiografía operatoria, aunque usada con poca frecuencia en la experiencia de los autores, puede ser útil para definir si la compresión del conducto biliar se resolvió, después de haber separado el cálculo del conducto extrahepático y para detectar una lesión biliar no sospechada. La estenosis persistente del conducto biliar determina si es necesaria la descompresión del mismo. La remoción completa de la vesícula y la ligadura del muñón del conducto cístico pueden no ser factibles ante fibrosis severa, independientemente del abordaje abierto o laparoscópico. La cuestión técnica más importante para el síndrome de Mirizzi de tipo II es el cierre de la fístula. La extensión y el grado de inflamación en el síndrome de Mirizzi tipo II ha impedido la colecistectomía laparoscópica. Una vez que la fístula es expuesta, el conducto es debridado y el tamaño y consistencia del conducto proximal y distal a la fístula son evaluado, el cierre primario sobre una coledocostomía con tubo en T es factible para las fístulas pequeñas con dilatación del conducto biliar común distal. Si la inflamación local impide el cierre del conducto sobre un tubo en T, una rama yeyunal en Y de Roux es anastomosada a la fístula, para el cierre del conducto. En los pacientes con marcada inflamación en el sitio de la fístula o en los que tienen conductos biliares comunes distales pequeños, la continuidad bilioentérica se establece por medio de una hepaticoyeyunostomía en Y de Roux por encima de la fístula. En esos pacientes la fístula puede ser aislada mediante ligadura del conducto distal. Aunque se han propuesto muchas opciones para el tratamiento de la fístula, el cierre seguro de esta depende de la reconstrucción biliar del conducto proximal por encima del sitio de inflamación.
2622 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares La tasa de conversión de colecistectomía laparoscópica a cirugía abierta es alta (67 %). La mayoría de las conversiones se deben a síndrome de Mirizzi de tipo II, en donde la inflamación y la distorsión anatómica desempeñan una función importante en el cambio del abordaje operatorio. El consenso actual es recomendar aún la cirugía abierta en pacientes con síndrome de Mirizzi de tipo II, teniendo en cuenta que, con el tiempo, un porcentaje cada vez mayor es tratado laparoscópicamente ante una mayor experiencia laparoscópica y una mejor instrumentación. La frecuencia de síndrome de Mirizzi es muy baja. Es necesario un alto índice de sospecha para ayudar al cirujano a elegir el abordaje más apropiado antes de realizar la colecistectomía. La experiencia en los pasados 23 años se ha afectado por la rareza de este síndrome y la experiencia limitada resultante de la mayoría de los cirujanos generales, aún en un centro mayor de referencia. Desde la introducción de la colecistectomía laparoscópica, esta se ha vuelto un método alternativo para tratar ese síndrome, sin embargo, en la actualidad es aplicable solo en pacientes seleccionados con síndrome de Mirizzi de tipo I. El abordaje quirúrgico abierto es el método estándar para el síndrome de Mirizzi de tipo II, a causa de las densas adherencias, distorsión
anatómica y la necesidad frecuente de procedimientos de drenaje bilioentérico. Tratamiento de la pancreatitis por cálculo en el colédoco En algunos pacientes con pancreatitis grave y cálculo en el colédoco puede estar indicada una esfinterotomía endoscópica precoz (24 h a 48 h desde el inicio de la pancreatitis) para extraer el cálculo. Tratamiento de la colangitis aguda Se basa en la combinación de la administración de antibióticos y el drenaje biliar como se describe en el algoritmo (Fig. 180.12). Las formas leves responden a un tratamiento conservador con reposición hidroelectrolítica y antibióticos. Aunque en presencia de obstrucción biliar la eliminación biliar de los antibióticos está reducida o anulada, su administración permite alcanzar valores plasmáticos que contrarrestan los efectos del reflujo colangiovenoso. El tratamiento antibiótico debe iniciarse lo más pronto posible tras la extracción para hemocultivos. El régimen a emplear viene determinado por su actividad frente al tipo de gérmenes causales, la gravedad del cuadro y la presencia de fracaso renal. La pauta más aceptada actualmente como monotera-
Fig. 180.12. Algoritmo para el manejo terapéutico de la colangitis.
Capítulo 180. Litiasis biliar 2623
pia es el uso de ureidopenicilinas o de piperacilina, principalmente en asociación con un inhibidor de la betalactamasa como tazobactam (4/0,5 g endovenosos cada 8 h). Otras alternativas son ampicillina/sulbactam, las cefalosporinas de tercera generación (cefotaxime 1 g endovenosos cada 8 h), y las quinolonas (ciprofloxacina 200 mg endovenosos cada 12 h). Ante la sospecha de participación de gérmenes anaerobios, se aconseja asociar metronidazol. Aproximadamente 80 % a 85 % de los episodios se resuelven con tratamiento médico, permitiendo una evaluación etiológica y un administración electiva similar a los casos de ictericia sin colangitis. Sin embargo, en un 15 % de los casos la evolución es progresiva a pesar del tratamiento y es obligado el drenaje biliar precoz. Ante una colangitis grave o por falta de respuesta al tratamiento antibiótico de una colangitis inicialmente leve, la cirugía urgente comporta un elevado riesgo, por lo que se recomienda el drenaje no operatorio. El drenaje endoscópico es más eficaz que el quirúrgico y está gravado con una menor morbimortalidad. Tanto la inserción de un catéter nasobiliar como la colocación de una prótesis son medidas suficientes para lograr un adecuado drenaje biliar. La adición de una esfinterotomía no aporta ventajas en el sentido estricto de resolución del cuadro séptico. Sin embargo, en muchos casos el tratamiento definitivo es la esfinterotomía con extracción de cálculos u otras maniobras según la etiología, de forma que su realización inicial, si las condiciones del paciente lo permiten, puede obviar la necesidad de nuevos abordajes terapéuticos. En caso contrario, por mal estado general o por alteraciones graves de la coagulación, basta con la colocación de un drenaje nasobiliar o una endoprótesis sin esfinterotomía, difiriendo el tratamiento definitivo para cuando las condiciones del paciente mejoren. Si el drenaje endoscópico fracasa o no es posible su realización por alteraciones anatómicas (cirugía previa, entre otras), se aconseja el drenaje biliar percutáneo que, aunque presenta mayores complicaciones que el endoscópico, se ha mostrado como una alternativa eficaz a la cirugía urgente. Si todas estas técnicas fracasan o no es posible llevarlas a cabo, se indica el drenaje quirúrgico urgente. Tratamiento de las fístulas El tratamiento consiste en la extracción quirúrgica del cálculo enclavado a través de una pequeña enterotomía. El síndrome de Bouveret puede resolverse mediante litotricia endoscópica. No es aconsejable intentar la colecistectomía y la extirpación de la fístula biliar durante la intervención, pues esta maniobra la alarga
considerablemente en un paciente por lo común senil y con mal estado general. Tras la operación, la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y la fístula se cierra espontáneamente dejando una vesícula escleroatrófica y sin cálculos. Tratamiento de los cálculos durante el embarazo Durante mucho tiempo se ha pospuesto la cirugía durante los embarazos, porque se relacionaba con mayores tasas de aborto y de partos pretérmino. Con el perfeccionamiento de las técnicas anestésicas, en especial la introducción de los métodos tocolíticos, se ha reducido mucho esta morbilidad, y cada vez parece más segura la colecistectomía en esta situación. Se mantiene cierta prevención sobre la vía de abordaje laparoscópico por el riesgo de daño instrumental del útero y por desconocerse el efecto que en la circulación fetal pueda tener el neumoperitoneo. En general se recomienda intentar postergar la cirugía mientras que la colelitiasis, aun sintomática, no se haya complicado.
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Capítulo 181 SÍNDROME POSCOLECISTECTOMÍA Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
Intervención quirúrgica donde se practica la excéresis de la vesícula biliar, como método para tratar las distintas patologías que pueden afectar a la vesícula biliar. El resultado de la colecistectomía es bueno, habitualmente, según reportes de la literatura los síntomas desaparecen completamente en 90 % de los pacientes, mientras que otros aparecen, se agudizan o se hacen crónicos la presencia de los síntomas, lo que se conoce como síndrome poscolecistectomía. Este término fue descrito por primera vez en 1947 por Womack y Crider y aún continúa en estudio.
Métodos quirúrgicos y exploratorios durante la excéresis de la vesícula biliar Dos son los métodos quirúrgicos actuales que permiten llevar a cabo tal intervención tales como la más antigua e invasiva colecistectomía abierta y la más moderna la laparoscopia endoscópica. En la década de los 60 del siglo xix la colecistectomía fue un método quirúrgico común para tratar a enfermos de la vesícula biliar, llegó a convertirse en rutina unos 20 años más tarde y demostró ser el tratamiento de éxito para mejorar el cólico biliar y la colecistitis en 80 % a 95% de los pacientes con litiasis, mientras que cuando las litiasis no estaban presentes, la tasa de fracaso llegaron alcanzar 40%. En la década de los 20 del siglo xx, la colecistografía oral fue una gran ayuda preoperatoria al permitir la detección de cálculos o mal funcionamiento de la vesícula. Desde entonces, una gran variedad de técnicas de imagen no invasiva han demostrado ser útiles en la evaluación preoperatoria de la vesícula biliar en la actualidad: ecografía, gammagrafía hepatobiliar con tecnecio marcado Tc 99m, iminodiacetic ácido, también conocido como ácido hepatoiminodiacetic, tomografía
computarizada de escaneo, helicoidal o espiral, la colangiografía por resonancia magnética, la ecografía del sistema hepatobiliar es la más accesible y económica en la mayoría de las instituciones. Otros procedimientos considerados invasivos utilizados en la actualidad han resultados ser útiles para definir la anatomía biliar incluyendo la colangiografía percutánea transhepática y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
Epidemiología La frecuencia del síndrome poscolecistectomía es muy variable de un estudios a otro. Se reporta que se encuentra entre 5 % a 30 % de los pacientes con una variable entre 10 % a 15 % de manera más razonable. Otros estudios como los de Mc Hardy reportan que 7,5 % de los pacientes con síndrome poscolecistectomía requieren ser hospitalizados.
Clasificación En la actualidad este síndrome y su clasificación se han renovado y aún más esclarecidos a medida que los medios de diagnósticos son más exactos (ultrasonido abdominal) en precisar la existencia tanto previa como posterior a la colecistectomía de anormalidades orgánicas y funcionales en el tracto digestivo y en el sistema hepatobiliar. En este sentido, el síndrome se ha clasificado en dos grupos según los síntomas: – Pacientes dependientes de trastornos funcionales u orgánicos del tracto digestivos, por ejemplo: esofagitis, gastritis alcalina y colitis biliar. – Pacientes dependientes de trastornos funcionales u orgánicos del sistema hepatobiliar, por ejemplo: disfunción de esfínter de Oddi.
2626 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Otros autores como Spiro y colaboradores, lo dividen teniendo en cuenta su forma de aparición en: 1. Agudo: a) Trastornos digestivos menores. b) Complicaciones de la operación. 2. Crónico: a) Enfermedades del colédoco: – Coledocolitiasis. – Estenosis coledociana. – Estenosis esfinteriana. b) Conducto cístico residual: – Colecisto “reformado”. – Litiasis. c) Disquinesia biliar: – Estenosis papilar. – Papilitis. – Odditis. – Estenosis del esfínter de Oddi y otros. d) Síntomas originales no vesiculares: – Colon irritable. – Enfermedad pancreática. – Enfermedad hepática. – Hernia hiatal, entre otras.
Etiología En general 50 % de casos de síndrome poscolecistectomía son causados por enfermedades que afectan
el sistema biliar, especialmente la vesícula biliar. En alrededor de 5% de los casos la causa es desconocida. Algunas anomalías en el flujo y la circulación de la bilis son una causa común de síndrome poscolecistectomía. Sin embargo autores como Peterli, reportan que el síndrome poscolecistectomía es causado por trastornos funcionales en 26 % de los pacientes, la enfermedad ulcero péptica en 4 %, el dolor en la herida en 2,4 %, la presencia de cálculos residuales en 1 %, la presencia de líquido subhepático en 0,8% y la hernia incisional en 0,4%. Schoenemann reporta que los trastornos funcionales son la causa más común de síndrome poscolecistectomía. No obstante, se resume las posibles etiologías del síndrome poscolecistectomía teniendo en cuenta la anotomía del sistema digestivo (Tabla 181.1).
Fisiopatología Se postula que la bilis es la causa del síndrome poscolecistectomía en pacientes con síntomas leves como reflujo gastroduodenal o diarrea y que la eliminación de la función de depósito de la vesícula biliar altera el flujo y la circulación enterohepática de la bilis sea la causa de los síntomas crónicos de los operados de la vesícula. En este sentido, se proponen diversas teorías sobre bases científicas, históricas y epidemiológicas, que
Tabla 181.1. Etiología del síndrome poscolecistectomía según anatomía del sistema digestivo Anatomía Vesícula biliar y el remanente del conducto cístico Hígado Vías biliares Periampular Páncreas Esófago Estómago Duodeno Intestino delgado Colon Vascular Nervio Hueso Otro
Etiología Residual o reformar la vesícula biliar, colelitiasis y neuroma Esteato hepatitis no alcohólica, cirrosis hepática, ictericia idiopática crónica, enfermedad de Gilbert, síndrome de Dubin-Johnson, hepatolitiasis, colangitis esclerosante y quiste hepático Colangitis, adherencias, traumas, quistes de colédoco, obstrucciones benignas (coledocolitiasis) o malignas (colangiocarcinoma), dilataciones sin obstrucción, disquinesias y fístulas Disquinesia del esfínter de Oddi, espasmos, hipertrofia o estrechez del esfínter de Oddi, papiloma y cáncer. Pancreatitis, litiasis y cáncer de páncreas Aerofagia, hernia diafragmática, hiatal y acalasia Gastritis alcalina, enfermedad ulceropéptica y cáncer gástrico Divertículos y úlcera duodenal Hernia incisional y síndrome de intestino irritable Estreñimiento, diarreas, hernia incisional y síndrome de intestino irritable Angina intestinal y coronaria Neuroma, neuralgia intercostal, lesión del nervio espinal, desequilibrio simpático, neurosis y ansiedad Artritis Cáncer suprarrenal, tirotoxicosis, 20 % de órganos que no sean hepatobiliar o de páncreas, cuerpos extraños, incluidos los cálculos biliares y clips quirúrgicos
tratan de explicar como un paciente con antecedente de ser colecistectomizado puede desarrollar lesiones en la mucosa gastrointestinal y estas manifestarse de variadas formas en la clínica. La bilis es una secreción digestiva y algunos de sus componentes como los ácidos biliares y los aniones orgánicos, desempeñan una función clave en la digestión y la absorción de los lípidos. También se considera como un líquido excretor porque el colesterol, la bilirrubina, los metales pesados y muchos aniones y cationes orgánicos se eliminan a través de esta. El componente principal de la secreción biliar lo constituyen los ácidos biliares, sintetizados en el hígado (en los hepatocitos pericentrales), a partir del colesterol por un proceso de deshidrogenización y reducción de su núcleo, como consecuencia de una acción de hidroxilación catalizada por la enzima colesterol 7-α-hidroxilasa, que produce los ácidos biliares primarios: quenodesoxicólico (dihidroxilado) y cólico (trihidroxilado), ambos representan 90 % del total de los ácidos biliares contenidos en la bilis. Dentro de la propia glándula hepática, estas sustancias se conjugan con la glicina (3/4 partes) y la taurina (el resto), y constituyen las sales de glicolato y taurocolato, respectivamente, que son más solubles en pH ácido y más resistentes a la precipitación por iones de calcio que los ácidos biliares no conjugados. Desde el punto de vista biológico, la conjugación incapacita a los ácidos biliares para atravesar las membranas celulares. Los ácidos biliares primarios son secretados hacia el intestino delgado y la mayor parte (85 %) se absorbe en el íleon de forma intacta y de manera pasiva retornan al hígado, a través de la circulación enterohepática, donde se reconjugan (Fig. 181.1). El resto (15 %) comienza a desconjugarse en el íleon y pasa al colon donde completa la desconjugación, por acción de las bacterias anaerobias colónicas, lo que conduce a la formación de los ácidos biliares secundarios: litocólico, a partir del ácido quenodesoxicólico, y desoxicólico, a partir del ácido cólico. Este último se absorbe en la mucosa colónica y regresa al hígado, se reconjuga y forma parte del ciclo total enterohepático del metabolismo de los ácidos biliares y el litocólico se excreta a través de las heces fecales. Los ácidos biliares son capaces de “desnudar” la mucosa de su capa hidrofóbica protectora, por su acción detergente sobre el soporte lipídico de las membranas celulares. Todo esto acarrea la renovación de la mucosa, inducida por un incremento de la actividad proliferativa a nivel de mucosa que, a la larga, puede terminar ejerciendo, según su intensidad, su persistencia y la presencia de una predisposición genética en la persona, un efecto promotor tanto inflamatorio como de tumorogénesis en el peor de los casos.
Capítulo 181. Síndrome poscolecistectomía 2627
Fig. 181. 1. Circulación enterohepática de los ácidos biliares.
De todo lo anterior se deriva que los ácidos biliares constituyen uno de los factores intraluminales que modulan la actividad proliferativa del epitelio digestivo, por lo que es importante que se mantenga un balance adecuado en la producción de estos para evitar sus efectos dañinos sobre la mucosa intestinal. En la práctica se desconoce la predisposición de la persona para padecer de síndrome poscolecistectomía. Por lo tanto, con todo lo anterior, se pudiera inferir que el control de la producción de ácidos biliares en el organismo contribuye a que no aparezcan lesiones, independientemente de la existencia de una predisposición. Es evidente la acción tóxica de los ácidos biliares sobre la mucosa intestinal. El aumento de estos en la luz del órgano desencadena una respuesta inflamatoria que, de acuerdo con su intensidad y persistencia, puede traer como consecuencia el desarrollo de lesiones que transitan desde pequeñas alteraciones a nivel de mucosa (lesiones mínimas) hasta el cáncer con el decursar de los años. Cuando este incremento es de forma transitoria, se desencadena una respuesta inflamatoria aguda de la mucosa con activación del sistema inmunológico, caracterizada, fundamentalmente, por un infiltrado inflamatorio con predominio de neutrófilos, los que liberan diferentes mediadores químicos (citoquinas, radicales libres, eucosanoides, entre otros) que amortiguan este proceso y favorecen la reparación tisular, al estimular la proliferación celular como ocurre en la fase aguda de los colecistectomizados. Macroscópicamente este proceso se traduce en una mucosa eritematosa y edematosa, la que, una vez eliminado el agente agresor, recupera su aspecto normal, por ejemplo: esofagitis, gastritis secundaria a reflujo biliar y colitis biliar. Cuando la elevación de estos es mantenida o de manera crónica,
2628 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares la respuesta inflamatoria se caracteriza por un infiltrado con predominio de linfocitos que transita por diversos grados de intensidad, desde lesiones mínimas de la mucosa hasta lesiones severas. Los procesos por los que evolucina estas modificaciones obedecen a una respuesta inmunológica exagerada, no controlada, mediada por sustancias químicas liberadas por las células del sistema inmune, que amplifican y perpetúan la respuesta inflamatoria. Todo este proceso conlleva un incremento de la proliferación celular con alta probabilidad de mutaciones del ADN, desactivación de genes supresores de tumor y activación de oncogenes, que favorecen el crecimiento celular y la aparición de lesiones más severas como displasia en diferentes grados, de acuerdo con la intensidad y la persistencia del factor agresivo celular (bilis), traducido morfológicamente por inflamación y, en el peor de los casos, por la presencia de úlceras, adenomas y cáncer. Independiente de todo lo anterior y teniendo en cuenta la clasificación de síndrome de poscolecistectomía según sus formas de presentación en aguda y crónica se expone los mecanismos de cada una.
Poscolecistectomía aguda Los trastornos digestivos menores se presentan en las primeras semanas de operado, son de intensidad variable y no requieren, excepto en casos extremos, de ingreso en un centro asistencial. Se describe como síntomas más frecuentes las diarreas o heces blandas que representan al periodo de adaptación del árbol biliar a la falta del reservorio que representa la vesícula biliar, aunque otro limitado número de pacientes sufren de estreñimiento, que lo más seguro es que está condicionado por la inactividad y limitaciones en la dieta que algunos cirujanos preconizan. Las complicaciones atribuidas a la operación misma son cada vez más raras en la actualidad, y dentro de estas se destacan las colangitis posoperatorias, las estenosis biliares, las pancreatitis traumáticas, las calculosis residuales del conducto común y la sección de colédoco, todas reducidas a un mínimo, por las depuraciones de las técnicas quirúrgicas, uso de antibióticos y de la colangiografía transoperatoria, usándose en algunos casos la coledocoscopia con aparatos ópticos de fibra de vidrio. No obstante, a pesar de las precauciones la coledocolitiasis en el posoperatorio inmediato se observa en 1 % a 3,3 % en series globales de la Clínica Mayo.
Poscolecistectomía crónica La coledocolitiasis en forma crónica se presenta cuando los síntomas se inician dentro de los veinticuatro
meses siguientes a la intervención. El diagnóstico se efectúa por ultrasonido, colangiografíapercutánea o endoscópica y representa para el paciente una nueva intervención, a menos que el tubo en T todavía no se haya retirado o se usen sustancias litolíticas. Se hace extracción de los mismos en manos expertas ya sea a través del tubo o por medio de una papilotomía endoscópica. Las estenosis de los conductos biliares (coledociana o esfinterianas) si bien no son predecibles se presentan por manipulación excesiva de las mismas o reacciones al material de suturas y su curación aún representa un reto a la técnica operatoria de las vías biliares. El conducto cístico residual ocurre cuando no se extirpa el cístico muy cerca del colédoco, por lo que la porción residual del cístico puede dilatarse y predisponer a la formación de cálculos, a esto se le ha denominado vesícula biliar o colecisto “reformado” y es una complicación bastante rara que en ocasiones se acompaña de neuroma en el tejido cicatricial. En este sentido, en la actualidad se recomienda no ligar el cístico más de 5 mm de distancia del colédoco. El conducto cístico residual se asocia a menudo con la presencia de cálculos en el colédoco, aunque puede ser por mala técnica quirúrgica inicial, Glenn encontró cálculos en la evolución de coledectomías en casi la mitad de 44 pacientes con conducto cístico residual, lo que no se ha corroborado por otros autores en la actualidad. La disquinesia biliar tiene interpretaciones diferentes desde el punto de vista del médico general, radiológico y gastroenterológico, para el primero es una explicación para todo paciente que se queja de dispepsia grasa y en quien no se le ha comprobado litiasis vesicular tenga o no dolor, para el radiólogo es una falta de contracción de la vesícula después de la comida de prueba y para el último es una incoordinación motora (arritmia) entre la vesícula, conductos biliares, y el esfínter de Oddi, y en este grupo se debe incluir la estenosis ámpular que tiene como sinónimos estenosis papilar, papilitis, odditis, estenosis del esfínter de Oddi y otros. La idea fisiopatológica es, sin embargo, la misma y es la obstrucción del flujo normal de bilis, ya sea en forma activa como espasmo o la presencia de fibrosis o inflamación que representan una forma pasiva. Estas anormalidades funcionales son en la actualidad diagnosticadas por medio de presiones manométricas transendoscópicas y la papilotomía a través del mismo endoscopio resulta el tratamiento de elección. Una serie de enfermedades no relacionadas con la vesícula biliar pueden dar origen al síndrome poscolecistectomía y son indicativos de que el paciente fue
intervenido erróneamente, aunque puede haber existido una colelitiasis asintomática. Las hepatopatías, hernia hiatal y enfermedades crónicas del páncreas lo mismo que el colon irritable con su variante de síndrome del ángulo hepático, deben siempre ser considerados antes de efectuar una colecistectomía y aunque existieren cálculos obvios debe hacérsele saber al paciente que después de la operación algunos de los síntomas pudieran no ser curados con la operación, aunque el efecto placebo en algunos pacientes es difícil de valorar, tomando además en cuenta que se ha ncomprobado trastornos siquiátricos en 43 % de los pacientes en series grandes de síndrome poscolecistectomía.
Diagnóstico clínico Aproximadamente 10 % a 15 % de las personas que se han extirpado la vesícula biliar desarrollan síntomas. Esto llega a unos 50 000 nuevos casos de síndrome poscolecistectomía en un año. El síndrome poscolecistectomía a veces es difícil de diagnosticar debido a que los signos y síntomas pueden ser muy sutiles. Es un diagnóstico orgánico o funcional que se establece en la mayoría de los pacientes colecistectomizados después de una evaluación clínica completa. Varios artículos establecen que una completa evaluación preoperatoria es esencial para reducir al mínimo este síndrome y que los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de síntomas en el posoperatorio, que pueden comenzar en cualquier momento desde el posoperatorio inmediato a décadas más tarde (al año, dos, cinco incluso a los 20 años de operado de vesícula). Otros estudios se han realizado en un intento de identificar los pacientes que están en mayor riesgo de sufrir un síndrome poscolecistectomía y de desarrollar un método de estratificación de riesgo, pero no han resultado del todo factibles, dado que una gran parte de los datos son inconsistente de estudio a estudio, sin embargo, el consenso de opinión sostiene que mientras más seguro sea el diagnóstico preoperatorio, menor es el riesgo de síndrome poscolecistectomía, y en este sentido sugieren algunas consideraciones con el objetivo de estratificar el riesgo de sufrir un síndrome poscolecistectomía tales como: – La cirugía de urgencia coloca a los pacientes a un riesgo mayor. – Si la cirugía fue para la extracción de cálculos el 10 % a 25 % de los pacientes desarrollaran poscolecistectomía. Si los cálculos no estaban presentes en la cirugía el 29 % de los pacientes desarrollaran síndrome poscolecistectomía.
Capítulo 181. Síndrome poscolecistectomía 2629
– Duración de los síntomas antes de la cirugía: menos de un año (15,4 % de los pacientes desarrollaran poscolecistectomía), si es de uno a cinco años (21 % desarrollaran poscolecistectomía), y si están entre seis a 10 años el 31 % y en caso de más de 10 años el 34 %. – Si la colecistectomía se asocia a una coledocotomía, el síndrome aparecen en 23 % y si esta no se realiza solo se presenta en 19 %. – Otros autores reportan que la incidencia del síndrome poscolecistectomía es el mismo para pacientes con síntomas típicos o atípicos preoperatorios. – Estudios relacionados con la edad y el sexo como el de Freud, reportan diferencias en cuanto a la aparición del síndrome poscolecistectomía según la edad y el sexo. Pacientes con edades comprendidas entre 20 a 29 años la incidencia de síndrome poscolecistectomía es de 43 %, los comprendidos entre 30 a 39 años (27 %), de 40 a 49 años (21 %), de 50 a 59 años (26 %), y de 60 a 69 años (31 %). Sin embargo, los pacientes de 70 años y más no se reporta el síndrome. En cuanto al sexo, es más frecuente en las mujeres (28 %) que en los hombres (15 %). – Los pacientes con trastornos siquiátricos en la fase peroperatoria ya tiene una causa orgánica de síndrome poscolecistectomía, mientras que los pacientes sin trastorno siquiátrico la causa orgánica de síndrome poscolecistectomía solo lo tienen 23 %. Se reporta que 65 % de los pacientes colecistectomizados son asintomáticos, 28 % presentan síntomas leves, 5 % síntomas moderados, y 2 % síntomas graves que en muchas veces requieren de ingreso hospitalario. El cuadro clínico se caracteriza por dolor abdominal recurrente, difuso, tipo cólico (93 %), interdigestivo o espontáneo, que puede incrementarse o aliviarse con diferentes tipos de alimentos, de duración variable, casi nunca nocturno, y que generalmente evoluciona por crisis. Las diarreas (73 %) son de tipo altas, biliar, abundantes, amarillas, espumosas con flemas, en ocasiones con sangre, flotan en el servicio sanitario, explosivas que llegan a manchar todo el servicio, se agudizan con la ingestión de alimentos y dejan sensación de ardor o quemazón en el ano. La constipación crónica es de duración de tres a cinco días, de consistencia dura, flotan en el servicio sanitario. Otros se aquejan de síndrome dispéptico rebelde a la terapéutica convencional y en algunos casos sufren de síndrome de malabsorción intestinal, de esofagitis y gastritis alcalina.
2630 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Exámenes complementarios Los estudios complementarios son muy variable, la mayoría de los pacientes se deben realizar una serie de exámenes con el objetivo de identificar la causa específica de los síntomas y excluir complicaciones graves de la poscolecistectomía. Todos son indicados según la clínica del paciente. Los estudios hematológicos están encaminados a descartar anemias, leucocitosis por infección (forma aguda), perfil hepático para descartar disfunción hepática o daño estructural: alanina amino transferasa, aspartato amino transferasa, gamma glutamil transpeptidasa, bilirrubina, coagulograma, albúmina y proteínas totales y también se indican pruebas funcionales tiroideas, pancreáticas, entre otras.
Estudios de imaginología Para detectar enfermedades de pulmón, diafragma y mediastino se deben realiza radiografía de tórax, junto con las radiografías abdominales en la mayoría de los casos. En los pacientes donde el síntoma principal sea el dolor en hipocondrio derecho se debe realizar ultrasonido o radiografía con bario con el objetivo de evaluar el tracto digestivo superior y detectar esofagitis, incluyendo la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la enfermedad ulcerosa péptica. Estos estudios no siempre se realizan debido a que es más confiable la endoscopia digestiva alta en la identificación de estas enfermedades y la visualización directa de la ampolla de Váter. El estudio ultrasonográfico de la región permite evaluar el hígado, vías biliares, páncreas y otros órganos adyacentes. La observación de una dilatación entre 10 mm a 12 mm del conducto biliar común es normal, mientras que si la dilatación es mayor de 12 mm hace sospechar la existencia de una obstrucción distal por litiasis residual, estrechez o estenosis de la ampolla de Váter. La tomografía computarizada puede ser útil en la identificación de pancreatitis crónica o seudoquiste en pacientes con alcoholismo o aquellos con antecedentes de pancreatitis. En los casos donde no se puede realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o una endoscopia superior, se sugiere la tomografía axial computarizada helicoidal o la colangiopancreato resonancia. Cuando el dolor es en abdomen bajo o pélvico y se asocia a constipación o diarreas, se debe indicar un colon por enema con bario, para descartar patología colónicas como diverticulosis, diverticulitis, colitis u otras lesiones.
Otros estudios recomendados son los de medicina nuclear que pueden demostrar la existencia de fugas biliares en el posoperatorio. Los estudios nucleares no tienen resolución para determinar la existencia de dilatación ni de estrechez de los conductos biliares. Sin embargo, un retraso de más de 2 h o prolongada del contraste ayuda a identificar el esfínter de Oddi como causa potencial del síndrome poscolecistectomía, pero no puede diferenciar la existencia de una estenosis o disquinesia. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es inigualable en la visualización de la ámpula de Váter, papila menor y conductos biliares y pancreáticos. Al menos 50 % de los pacientes con síndrome poscolecistectomía tienen alguna enfermedad biliar y la mayoría son funcionales en su naturaleza. Un experimentado endoscopista puede confirmar este diagnóstico en la mayoría de estos pacientes y también proporcionar más estudios de diagnóstico como la manometría. Durante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se pueden realizar maniobras terapéuticas como la extracción del cálculo, dilatación de la estenosis o la esfinterotomía para la disquinesia o estenosis del esfínter de Oddi. La manometría biliar se realiza en pacientes sedados sin estupefacientes con un catéter de perfusión, una retirada a través de la técnica se utiliza para la manometría del esfínter. El esfínter es 5 mm a 10 mm de largo y las presiones son normales a menos de 30 mm Hg. Se debe realizar angiografía a pacientes sospechosos de trastornos vasculares y coronarios, como angina de pecho o intestinales. Los estudios endoscópicos superior e inferior constituyen la prueba a la realizar después de la ecografía abdominal con el objetivo de apreciar las lesiones en la mucosa del tracto digestivo tanto superior como inferior. La cápsula endoscópica y la enteroscopia son útiles en los pacientes donde los síntomas no se explican por la ausencia de lesiones en esófago, estómago y colon. Durante las endoscopias superiores e inferiores se puede tomar biopsias de la mucosa o de íleon terminal y revelar la existencia de lesiones microscópicas.
Complicaciones La propuesta de que los ácidos biliares por encima de sus valores fisiológicos son agentes carcinogénicos data desde los principios de 1939 a 1940, donde existía pocas evidencias de su efecto cancerígeno en el tracto gastrointestinal, no obstante, en la actualidad varios estudios han puesto en evidencia que los ácidos biliares son considerados como agentes endógenos
Capítulo 181. Síndrome poscolecistectomía 2631
de la carcinogeneis y por ende están implicados en la génesis del cáncer en el trato gastrointestinal: esófago, estómago, intestino delgado, hígado, páncreas colon y recto, apoptosis y daño del ADN celular. Numerosos son los efectos dañinos que ejerce la exposición mantenida de los ácidos biliares sobre la mucosa intestinal que los hace considerar como agentes carcinógenos: – Inducen la formación de radicales libres de oxígeno y especies reactivas de nitrógenos. – Provocan daño del ADN celular. – Estimulan la aparición de mutaciones. – Inducen la apoptosis (aceleran o retardan).
En tal sentido, los estudiosos del tema han revisado diversas evidencias, de los efectos dañinos de los ácidos biliares sobre los órganos del tracto gastrointestinal, que parte de la inducción de la producción de radicales de oxígeno y de nitrógeno, estos inducen daño de ADN celular, mutación y apoptosis (retarda la apoptosis cuando la exposición es mantenida o crónica), reduce la capacidad de mantener una adecuada apoptosis (la apoptosis es un proceso beneficioso para la reparación y sustitución de las células del cuerpo aún más cuando se daña el ADN celular) y esto puede conllevar o generar una mutación que es irreparable, al reducir la apoptosis se ve incrementada la mutagénesis.
Las evidencias actuales apuntan cada vez más la existencia de una incrementada asociación entre la exposición mantenida de los ácidos biliares con el riesgo de cáncer en la población humana, aún más cuando existe una susceptibilidad genética. En este sentido, se han confeccionados distintos modelos que explican como los ácidos biliares ejercen este efecto cuando sus concentraciones son altas y mantenida en la luz del tracto digestivo provocando daño celular. Los niveles altos de ácidos biliares en la luz gastrointestinal obedecen a un gran número de problemas, pero el más importante está relacionado en personas que ingieren dietas ricas en grasas y los colecistectomizados. Un efecto rápido sobre las células expuestas a alta concentraciones de ácidos biliares es la generación de radicales de oxígeno y de nitrógeno, los que incrementan el daño del ADN y la mutación celular (ver “Capítulo 130. Pólipos colónicos y síndrome de poliposis”). La producción de los radicales de oxígeno y de nitrógeno seguido de la exposición de los ácidos biliares ocurre como consecuencia de la ruptura de la membrana celular y de la membrana mitocondrial. Este proceso, cuando la exposión es de duración corta de los ácidos biliares, induce la apoptosis y algunas de las células dañadas mueren mientras que otras logran reparar el daño del ADN y sobreviven, otras mantienen con cierto grado de resistencia y se conserva con su estructura celular normal. Cuando este pool de ácidos biliares se mantiene de manera constante, abundante y persistente como ocurre en los pacientes colecistectomizados, este ejerce un efecto mayor, que implica más daño del ADN, de las mitocondrias, la activación de oncogenes y retarda la apoptosis, en este sentido se incrementa la proliferación celular con un alto grado de probabilidad de mutaciones, que se expresa como lesiones premalignas como son los pólipos, estos siguen creciendo, con mayor número de mutaciones y por ende se transforma en cáncer.
Esófago Los dos tipos histológicos más frecuente de cáncer de esófago son el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosos. La metaplasia de Barrett es una condición predisponerte importante del cáncer. Una de las tanta teorías que explica la génesis de estos tumores y especial la génesis de la metaplasia de Barrett está involucrado la existencia mantenida y persistente del reflujo duodeno-gástrico-esofágico, que origina una exposición mantenida de la mucosa del esófago, tanto a los ácidos biliares provenientes del duodeno como al ácido clorhídrico proveniente del estómago (jugo gástrico). De estos dos elementos el contenido biliar es considerado el más agresivo al ser un compuesto alcalino, de acción corrosiva al facilitar la ruptura de la membrana celular y favorecer la retrodifución de hidrogeniones y otras sustancias, así como ser un compuesto que al penetrar al tejido daña directamente a las células. Esto desencadena un proceso inflamatorio que según la persistencia del agente agresor (ácidos biliares) evoluciona hacia la metaplasia y en el peor de los casos a un cáncer. Estudios recientes reportan la expresión de proteínas transportadoras de ácidos biliares de manera incrementada en la mucosa del esófago de Barrett, lo que sugiere que la génesis de la metaplasia del esófago Barrett puede ser un mecanismo de adaptación para proteger las células del daño de los ácidos biliares. En este sentido, la progresión del esófago Barrett hacia adenocarcinoma está fuertemente influenciada por la exposición mantenida de los ácidos biliares, al inducir estrés oxidativo, daño del ADN celular, mutación y apoptosis (retardan la apoptosis) y finalmente al cáncer. Otros estudios han logrado identificar y poner en evidencia que los ácidos biliares incrementan la producción de radicales de oxígeno en las células del esófago, incluyendo las que forman parte del esófago Barrett,
2632 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares estos son ácido glicocolico, taurocolico, quenodexocicolico y dexocicolico, como también son capaces de inducir la producción de radicales de oxígeno en biopsias de esófago Barrett en humanos. Esto también se ha visto en el carcinoma escamoso del esófago, aún más cuando hay déficit de cinc. Estos hallazgos sugieren que los ácidos biliares inducen al daño del ADN, por lo que también incrementa la frecuencia de mutación al dañar la replicación del ADN dañado. También induce la apoptosis en las células esofágicas la retardan (denominado criterio de selección de resistencia de apoptosis celular). En tejido de pacientes con esófago normal, con esofagitis, esófago Barrett y adenocarcinoma, se estudió la apoptosis y se encontró que esta estaba inhibida desde la primera etapa de la secuencia displasia-carcinoma, existe una sobreexpresión de las proteínas anti-apoptótica, por ejemplo interleucina-6, lo que favorece a la mutagenesis de las células. En resumen, las evidencias indican que las células y el tejido esofágico, expuestos por periodos cortos con los ácidos biliares inducen la producción de radicales de oxígeno, daño oxidativo del ADN, mutación y apoptosis. Sin embargo, la exposición por periodos prolongados hacen que los ácido biliares este implicados en el desarrollo de resistencia de la apoptosis y eventualmente desarrollan adenocarcinoma. Un mecanismo similar al del esófago explica la producción de radicales de oxígeno y de nitrógeno por la acción de los ácidos biliares en el estómago, e intestino delgado, donde los tumores son menos frecuentes, en la ampolla de Váter, en el hígado, vías biliares, páncreas y colon. Varios estudios realizados en diferentes partes del mundo reportan que los pacientes colecistectomizados son considerados un grupo de alto riesgo para el cáncer de colon. Se proponen diversas teorías sobre bases científicas, históricas y epidemiológicas que tratan de explicar como un paciente con antecedente de ser colecistectomizado puede desarrollar lesiones en la mucosa del colon y algunas de estas evolucionar hacia el cáncer de colon. Existen evidencias cada vez más numerosas de una relación entre los trastornos del metabolismo de los ácidos biliares y el carcinoma colorrectal como ocurre en los pacientes con colelitiasis, pues en estos pacientes se observa una mayor proporción de ácidos biliares secundarios en la luz del colon, y a su vez, mayor absorción colónica de estos. De manera similar ocurre en los pacientes colecistectomizados que por diversas causas presentan y mantienen la alteración del metabolismo de los ácidos biliares y, por tanto, se incrementa
aún más la excreción de ácidos biliares secundarios y su exposición sobre la mucosa colónica, lo que promueve trastornos colónicos, tal como se ha demostrado por estudios experimentales en animales donde se ha inducido esta acción químicamente. Que teniendo en cuenta el modelo (véase “Capítulo 130. Pólipos colónicos y síndrome de poliposis”), que explica como los ácidos biliares dañan la célula y esta se transforma en maligna, constituye el fundamento para dar explicación a la existencia de muchas de las lesiones observadas en la mucosa colónica en un operado de vesícula.
Tratamiento El tratamiento debe ser condicionado por el diagnóstico específico y debe ser llevado a cabo lo más pronto posible y de acuerdo con la severidad de los síntomas. Si el diagnóstico no queda claro, el paciente debe ser tratado en forma conservadora y en ocasiones el apoyo siquiátrico es imprescindible. Se debe tratar la esofagitis y la gastritis alcalina, por reflujo duodeno gástrico con fármacos procinéticos, citoprotectores y celulosa microcristalina. La cirugía debe ser considerada como un último recurso, está indicada cuando existe una causa identificable de síndrome poscolecistectomía como, por ejemplo, litiasis residual, tumor y estenosis postraumática que responden bien a la cirugía. La cirugía exploratoria es un último recurso en el paciente sin un diagnóstico y cuya condición resulta refractaria al tratamiento médico.
Prevención y pronóstico El síndrome poscolecistectomía puede ser prevenido reduciendo los factores de riesgo tales como: – No tener un diagnóstico certero antes de extirpar la vesícula. – Haber eliminado de forma urgente la vesícula biliar. – Haber presentado largo tiempo presentando síntomas antes de extirparle la vesícula biliar. – Los pacientes más jóvenes en general presentan un mayor riesgo de desarrollar síndrome poscolecistectomía. – Las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar síndrome poscolecistectomía que los hombres. – La salud mental alterada también constituye un factor de riesgo. – En los pacientes mayores de 70 años no se encontró tendencia a desarrollar síndrome poscolecistectomía.
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Capítulo 182 COLECISTITIS ALITIÁSICA Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Dr. C. Julian Francisco Ruiz Torres
Colecistitis alitiásica La colecistitis aguda alitiásica es un síndrome clínico caracterizado por una inflamación severa de la pared vesicular, en ausencia de cálculos. Suele estar asociada a un mal vaciamiento de la vesícula biliar, como sucede en la inanición, la nutrición parenteral, la cirugía mayor y los traumatismos. También puede aparecer en relación con vasculitis sistémicas como la panarteritis nodosa o el lupus eritematoso sistémico, o en asociación con infecciones virales, parasitarias y bacterianas en pacientes inmunodeprimidos, pero también en inmunocompetentes. Fue reportada por primera vez por Duncan en 1844 en un caso fatal, como complicación en un paciente con una hernia encarcelada. Es causa de 5 % a 10 % de todos los casos de colecistitis aguda aproximadamente y está asociada con la morbilidad más seria y una tasa de mortalidad superior (10 % a 50 %) que la originada por colecistitis calculosa (1 %). El hallazgo usual en los estudios de imagen es una vesícula sin cálculos, distendida, de paredes gruesas (mayor que 3 mm a 4 mm) con o sin signos de pericolecistitis. Representa 47 % de todas las colecistitis en el posoperatorio y ocurre en pacientes críticos, con una alta mortalidad.
Etiología Se observa con mayor frecuencia en pacientes gravemente enfermos, pacientes ventilados, con sepsis, en quemados graves, politraumatizados complejos, pacientes con nutrición parenteral total prolongada, y en la infección del virus de inmunodeficiencia humana. Además, la colecistitis alitiásica está asociada con una incidencia mayor de gangrena y perforación comparada a la litiásica.
Menos frecuente, la colecistitis puede ocurrir en ausencia de trauma, en los pacientes ancianos puede coexistir con enfermedades vasculares, en los receptores de trasplantes de médula ósea, en pacientes que reciben drogas citotóxicas por vía de la arteria hepática, y en aquellos con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirido. En un 50 % de los pacientes con colecistitis alitiásica pueden demostrarse gérmenes en la bilis o en la pared vesicular, pero ello se considera una infección secundaria. En algunos casos, pueden identificarse causas infecciosas específicas, como Salmonella, Staphylococcus aureus, citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos, y virus de Epstein-Barr en niños. En las vasculitis sistémicas como la poliarteritis nodosa y el lupus eritematoso sistémico pueden presentarse por la lesión isquémica en la vesícula. La colecistitis aguda alitiásica, por otra parte, se está reconociendo cada vez más en personas saludables sin factores de riesgo.
Fisiopatología La fisiopatología de las colecistitis alitiásicas es aún más oscura, pero probablemente es multifactorial. Se piensa que la causa principal de esta enfermedad es debido a la estasis de la bilis y a su litogenicidad. El epitelio de la vesícula, aunque normalmente un tejido robusto, es continuamente expuesto a uno de los agentes más nocivos del cuerpo: una solución concentrada de ácidos biliares detergentes. Durante un día normal, la vesícula vacía la bilis concentrada varias veces y se llena con bilis hepática diluida y probablemente menos nociva. Con el ayuno prolongado, la vesícula no se estimula por la colecistoquinina para vaciarse y la bilis concentrada se almacena en el lumen de la vesícula. Además, el epitelio de la vesícula tiene relativamente altos requerimientos metabólicos de energía en el orden de absorber los electrolitos y agua de la bilis. En
2636 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares pacientes inmóviles, ayunando con vasoconstricción esplácnica (resultado frecuente del choque séptico en un paciente en la unidad de cuidado intensiva), puede ocurrir la lesión isquémica y química al epitelio de la vesícula. Un estudio que comparó la microcirculación de vesículas extirpadas por litiasis biliar o colecistitis alitiásica aguda mostró los escasos llenados capilares en la colecistitis alitiásica, indicando esto que un trastorno de la microcirculación desempeña una función importante en su patogénesis. Los pacientes extremamente enfermos son los más predispuestos, debido a la viscosidad de la bilis aumentada producida por la fiebre y deshidratación y a la ausencia prolongada de alimento oral que provoca una disminución o ausencia de la secreción de colecistoquinina. La isquemia de la pared vesicular que ocurre debido a una disminución del flujo debido a la fiebre, deshidratación o deficiencia cardiaca también puede desempeñar una función en la patogénesis de esta. La isquemia originada durante los periodos hipotensivos puede condicionar algunos casos, en especial en ancianos. En los politraumatizados, así como en los sometidos a cirugía muy agresiva y en los tratados con fármacos inotropos por hipotensión arterial, el aumento del tono vascular puede desempeñar una función patogénica. En algunos casos se ha atribuido a una hipersensibilidad a los antibióticos, en otros a la estasis biliar determinada por el ayuno prolongado, la alimentación parenteral, el aumento de la viscosidad biliar (transfusiones masivas, deshidratación) o el espasmo del esfínter de Oddi (analgésicos opiáceos). También en estos casos se supone que la litogenicidad de la bilis desempeña una función importante. La infección bacteriana es, en general, secundaria, pero, cuando ocurre, favorece la formación de una colecistitis gangrenosa (50 %) o enfisematosa.
Diagnóstico clínico La colecistitis alitiásica tiene un predominio ligero en el sexo masculino, diferente a la calculosa que tiene un predominio al sexo femenino. Puede ocurrir a cualquier edad, pero se reporta con una mayor frecuencia después de la cuarta década y en personas ancianas. Su cuadro clínico es de valor limitado. A menudo, muchos pacientes están muy enfermos (posiblemente con ventilación mecánica) y no puede comunicar los síntomas. El principal síntoma es el dolor abdominal agudo que se localiza en el cuadrante superior derecho, con hipersensibilidad de la zona y que suele acompañarse
de náuseas y vómitos. La palpación manual durante la inspiración profunda provoca dolor y cese inspiratorio (signo de Murphy). También suele haber fiebre que con frecuencia no supera los 39 oC. En los pacientes críticos, sedados, obnubilados o en coma, ingresados en unidades de cuidados intensivos, puede ser difícil la identificación del cuadro clínico típico. Esto contribuye a retrasar el diagnóstico y a elevar la mortalidad de estos pacientes (30 % a 50 %). Por esta dificultad se debe sospechar la existencia de una colecistitis aguda cuando en un paciente con esas características se encuentre fiebre de etiología desconocida, sepsis o alteraciones analíticas hepatobiliares que la sugieran. El examen físico puede revelar fiebre y dolor en el cuadrante superior derecho con o sin signos de irritación peritoneal.
Exámenes complementarios La leucocitosis evidencia signos de infección. En los hemocultivos los microorganismos que más comúnmente se descubren son: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococo faecalis y Enterobacter spp. En los casos más graves pueden encontrarse también anaerobios, tales como el Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis o pseudomonas. La Salmonela typhi se descubre en ancianos, diabéticos y portadores de litiasis biliar. En la colecistitis enfisematosa los gérmenes implicados son los Clostridium spp (45 %) y, eventualmente, estreptococos anaerobios y Escherichia coli (33 %). Puede existir aumento de amino transferasas, fosfatasa alcalina y amilasa, aunque en concentraciones moderadas. La ictericia está presente en 20 % de los pacientes, con concentraciones de bilirrubina habitualmente menores que 4 mg/dL. Cifras más elevadas sugieren la presencia de otras complicaciones, principalmente coledocolitiasis. Los resultados de cultivo de bilis son negativos en casi 50 % de pacientes en esta, probablemente debido a la terapia antibiótica coexistente en estos pacientes. La radiología simple de abdomen puede ser de gran ayuda para descartar otras causas de dolor abdominal agudo (perforación de vísceras huecas u obstrucción intestinal) o de complicaciones de la colecistitis aguda alitiásica (aire en la pared vesicular o en las vías biliares). El estudio de imágenes (ultrasonido abdominal y tomografía axial computarizada) muestran en los estudios una vesícula sin cálculos, distendida, de paredes gruesas (mayor que 3 mm a 4 mm) con o sin signos de pericolecistitis.
Los signos ecográficos de la colecistitis alitiásica (Fig. 182.1): – Engrosamiento de la pared: expresado por aumento de su espesor (mayor que 4 mm) y por la presencia de banda intermedia, continua o focal e hiperecogénica, es más específico si aparece en la cara anterior. – Dilatación vesicular: mayor que 5 cm. – Colección tabicada perivesicular. – Ecos intravesiculares sin sombra por pus, fibrina o mucosa desprendida. – Membranas intraluminales por destrucción de la mucosa. – Gas intramural en forma de áreas muy reflexógenas con sombra posterior. – Ausencia de cálculos. – Dolor selectivo a la presión sobre la vesícula (signo de Murphy ecográfico).
Fig. 182.1. Signos ecográficos de la colecistitis alitiásica. Pared engrosada (flechas).
La tríada: ausencia de litiasis, Murphy ecográfico y edema de la pared vesicular, es un signo muy sugerente de colecistitis aguda alitiásica (valor predictivo positivo de más de 90 %). El líquido perivesicular, las membranas intraluminales y el engrosamiento irregular de las paredes con halo hiperecogénico en su espesor deben sugerir la existencia de gangrena vesicular. El hallazgo de sombras mal definidas que proceden de la pared vesicular sugiere el diagnóstico de colecistits enfisematosa. La tomografía axial computarizada es una prueba excelente para la detección de complicaciones como
Capítulo 182. Colecistitis alitiásica 2637
la formación de abscesos, la perforación de la vesícula biliar o el colédoco o una pancreatitis. La tomografía axial computarizada helicoidal y la colangiografía con resonancia magnética pueden resultar útiles como una forma no invasiva de excluir cálculos coledocianos. Se presenta un resumen de los criterios diagnósticos (clínico y de laboratorio) para la colecitistis alitiásica aguda: – Examen clínico: • Dolor en hipocondrio derecho es útil si está presente, pero no se observa en la tercera parte de los casos. • Fiebre inexplicable, leucocitosis o hiperamilasemia es frecuentemente el único hallazgo. – Ultrasonografía: • Engrosamiento de la pared vesicular (mayor que 4 mm) en ausencia de ascitis e hipoalbuminemia. • Presencia de signo de Murphy ultrasonográfico (dolor al colocar el transductor en el sitio de localización de la vesícula. • Colección de líquido perivesicular. – Tomografía axial computarizada: • Engrosamiento de la pared vesicular (mayor que 4 mm) en ausencia de ascitis e hipoalbuminemia. • Presencia de líquido perivesicular, edema subseroso (en ausencia de ascitis) presencia de gas intramural o desprendimiento de la mucosa. • El mejor examen para excluir otras afecciones abdominales, pero requiere movilizar al paciente. – Gammagrafía hepática: • No visualización de la vesícula con la excreción normal de radionucleótido en el conducto de biliar y el duodeno indica un resultado positivo para la colecistitis aguda. • Los resultados en los pacientes extremamente enfermos, inmovilizados pueden dar falsos positivos debido a la bilis viscosa. • Prueba de morfina positivo.
Diagnóstico diferencial El cuadro clínico descrito debe sugerir la existencia de una colecistitis aguda alitiásica, pero se debe diferenciar del causado por úlceras pépticas perforadas, apendicitis aguda, obstrucción intestinal, pancreatitis agudas, cólico renal o biliar, colangitis aguda bacteriana, pielonefritis, hepatitis aguda, hígado congestivo, angina de pecho, infarto de miocardio, rotura de aneurisma aórtico, tumores o abscesos hepáticos, herpes zóster y síndrome de Fitz-Hugh-Curtis, entre otras.
2638 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Complicaciones La necrosis, la perforación, la gangrena de la vesícula y formación de absceso perivesicular se reportan como las complicaciones más frecuentes y mortales que en la colecistitis alitiásica. El aumento de presión dentro de la vesícula dificulta el flujo de sangre a través de sus paredes, lo que provoca su necrosis (gangrena vesicular) y perforación (10 %). Como consecuencias de esto último se puede generar: – Peritonitis local o generalizada (irritación difusa peritoneal, taquicardia y taquipnea, hipotensión, choque y distensión abdominal. – Absceso local. – Fístula colecistoentérica (0, 1 % a 0, 2 %), la formación de esta última suele seguirse del cese de toda sintomatología, por lo que su hallazgo puede ser casual por la presencia de aire en las vías biliares o el paso a estas de contraste radiológico, en ocasiones pueden originar episodios de colangitis aguda (fístulas biliocolónicas) o malabsorción intestinal o diarrea. La infección bacteriana parece desempeñar una función secundaria, ya que en el momento de la cirugía se logran cultivos positivos solo en 50 % a 70 % de los casos. A pesar de esto, la sobreinfección puede condicionar la formación de un empiema vesicular (2, 5 %), en especial en los ancianos y en los diabéticos (suele haber dolor, aunque la fiebre o la masa abdominal solo se hallan en la mitad de los casos. En casos raros, preferentemente también ancianos y diabéticos, se originan colecistitis enfisematosas.
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Tratamiento El objetivo principal es administrar antibióticos de amplio espectro para gérmenes patógenos entéricos y biliares. El paciente con diagnóstico de colecistitis aguda alitiásica debe ingresar en la sala de cirugía y, previa valoración del estado general: – Indicar dieta absoluta y control de constantes y diuresis. – Cateterizar vía venosa periférica para fluidoterapia endovenoso y extracción sanguínea para hemograma, gasometría, ionograma, bilirrubina, amilasa, amino transferasas y fosfatasa alcalina, hemocultivos y sistemático de orina. – Colocar sonda nasogástrica que evite el estímulo de la contracción vesicular, el íleo paralítico y la dilatación gástrica. – Controlar el dolor con analgésicos como el metamizol a dosis de 2 g cada 8 h por vía endovenosa,
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o como rescate administrar meperidina parenteral, 75 mg a 100 mg cada 3 h. Administrar sueros salinos guiados por el grado de deshidratación y el ionograma. Esta medida es especialmente importante en pacientes con colecistitis complicadas, insuficiencia prerrenal o inestabilidad hemodinámica. Se aconseja el empleo de antibióticos desde el primer momento, antes de la confirmación del diagnóstico, ya que está demostrado que disminuye las complicaciones supurativas (empiema vesicular y colangitis ascendente) y las infecciosas posquirúrgicas. A pesar de la alta frecuencia de las infecciones de las vías biliares, existen pocos estudios prospectivos controlados que permitan recomendar unas pautas concretas de antibióticos. La elección del antibiótico se suele basar en la gravedad del cuadro clínico, las características de los pacientes y la flora bacteriana que más comúnmente se halla en cada situación. Si el cuadro clínico no es especialmente grave, el paciente se encuentra estable, no es un anciano ni diabético ni padece alguna otra enfermedad debilitante, se deben administrar antibióticos activos frente al Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Enterococcus spp. Son varias las opciones posibles: Cefalosporinas de tercera generación: • Cefotaxime a dosis de 1 g a 2 g cada 8 h por vía endovenosa lenta disuelta en 100 mL de suero salino a lo largo de 50 min a 60 min. • Ceftriaxone vía intramuscular o endovenosa, en dosis única diaria de 1 g a 2 g. Estas cefalosporinas son activas frente a grampositivos y gramnegativos, pero poco frente a los anaerobios y Entorococus fecalis. Amoxicilinaclavulámico: dosis de 1 g a 2 g, vía endovenosa cada 8 h. Piperacilina-tazobactan: dosis de 4, 5 g, vía endovenosa cada 8 h. Es activa frente a la mayoría de los gérmenes que habitualmente se encuentran en las colecistitis agudas no complicadas. Es la opción más empleada en la actualidad. Cuando existe hipersensibilidad a betaláctamicos, los antibióticos mencionados se pueden sustituir por quinolonas de segunda generación (ciprofloxacina 200 mg a 400 mg cada 12 h por vía endovenosa) u ofloxacino (200 mg a 400 mg cada 12 h por vía endovenosa), en caso de insuficiencia renal, las dosis deben ser disminuidas y adaptadas. Estudios con-
Capítulo 182. Colecistitis alitiásica 2639
trolados han demostrado que las quinolonas tienen la misma eficacia curativa que la combinación de ceftazidima (1 g cada 12 h) con ampicilina (0, 5 g cada 6 h) y metronidazol (0, 5 g cada 8 h). Cuando el cuadro clínico es grave: fiebre mayor que 38,5 oC, ictericia, signos de peritonitis, leucocitosis mayor que 14000/mL, bilirrubina mayor que 3 mg/dL, amilasa mayor que 500 U/mL, inestabilidad hemodinámica, líquido peritoneal, gas en su vesícula o en su pared y dilatación de las vías biliares, además, se trata de un anciano, diabético o existe alguna otra enfermedad debilitante, lo más probable es que la flora biliar sea mixta y que en esta participen microorganismos anaerobios, incluyendo el Clostridium perfringens, Pseudomonas aeruginosa y el Bacteroide fragilis. En estos casos, las combinaciones de antibióticos antes mencionadas pueden no ser suficientes. En estos casos existen también varias opciones: – Piperacilina-tazobactan: dosis de 4, 5 g cada 6 h por vía endovenosa y aminoglucósido (gentamicina 3 mg/kg/día a 5 mg/kg/día). – Imipenem-cilastatina: dosis de 0, 5 g 1 g cada 6 h por vía endovenosa. – En caso de hipersensibilidad a los betaláctamicos, se recomienda emplear quinolonas (ciprofloxacino u ofloxacino 400 mg cada 12 h por vía endovenosa) asociadas con metronidazol (1 g cada 12 h por vía endovenosa) y, eventualmente, con gentamicina (3 mg/kg a 5 mg/kg cada 8 h). Estos tratamientos antibióticos se deben mantener tras la cirugía durante otros dos a siete días, guiados por la evolución de los parámetros clínicos (fiebre y leucocitosis). Aproximadamente 70 % a 75 % de los pacientes responden a este tratamiento a lo largo de las primeras 24 h a 48 h. Sin embargo, este tratamiento no elimina la causa de la enfermedad ni interrumpe los mecanismos que provocan las complicaciones ni evita que la enfermedad se reactive de forma recurrente. Por esta razón, el tratamiento definitivo de este proceso requiere la cirugía o de otras medidas invasivas. Tratamiento quirúrgico Para los candidatos quirúrgicos, realizar la colecistectomía abierta o laparoscópica. Para pacientes que no son candidatos quirúrgicos, puede realizarse colecistostomía percutánea. Cuando el diagnóstico de colecistitis alitiásica se establece, la intervención inmediata se indica debido
al riesgo alto de deterioro rápido o perforación de la vesícula. En los pacientes con colecistitis quirúrgicas de alto riesgo, la esfinterotomía endoscópica de la papila por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y colocación de endoprótesis en la vía biliar se ha informado como un tratamiento paliativo eficaz. Establecido el diagnostico de colecistitis aguda alitiásica, está indicada la colecistectomía, si bien se debe decidir el momento y la forma. Colecistectomía de urgencia Debe ser realizada tan pronto como lo permita la situación hemodinámica del paciente. Los criterios que indican esta actitud son: – Clínicos y analíticos: • Evidencia de peritonitis generalizada o de empiema. • Estado tóxico. • Aumento del dolor. • Fiebre superior a 39 oC. • Leucocitosis de 20 000/mL o mayor. • Aparición de masa abdominal. • Tensión sistólica menor de 90 mm Hg. • Obstrucción intestinal. • Ictericia. – Ecográficos: • Líquido perivesicular. • Gas en pared o luz vesicular. • Edema de pared vesicular. • Líquido libre abdominal. Cuando está indicado el tratamiento de urgencia, pero se considera que el riesgo quirúrgico de la colecistectomía es muy elevado, se debe valorar la posibilidad de realizar una colecistectomía abierta o percutánea bajo anestesia local o un drenaje transparietohepático de la vesícula dirigido por ecografía/tomografía axial computarizada. Colecistectomía antes de las 72 h Si en el paciente no se hallan criterios de urgencia, se debe proseguir con el tratamiento médico general, concluir los estudios iniciados y realizar la colecistectomía antes de las 72 h del comienzo del cuadro clínico. La colecistectomía realizada en ese tiempo reduce la estancia hospitalaria y las recidivas y facilita la disección de las vías biliares. Colecistectomía a las seis a ocho semanas Si cuando se atiende al paciente por primera vez o se llega al diagnóstico han transcurrido más de
2640 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares 72 h, entonces se debe proseguir el tratamiento médico iniciado y esperar la inactivación del proceso (“enfriamiento”). Pasadas esas primeras 72 h, la extensión de la inflamación dificulta la disección de las vías biliares y aumentan las complicaciones quirúrgicas. Si la evolución es favorable el paciente puede ser dado de alta y la colecistectomía se realiza seis a ocho semanas más tarde. Si la evolución del paciente no es favorable (reaparece el dolor, fiebre, leucocitosis y toxicidad sistémica) se indica la colecistectomía de urgencia sin esperar a que pasen las seis semanas. Tipos de colecistectomías: – Colecistectomía abierta: con toma de bilis para cultivo y colecistografía sistemática, excepto cuando la situación del paciente sea muy grave. Mantener los antibióticos entre dos y siete días, con adaptación de los resultados bacteriológicos del antibiograma. – Colecistectomia laparoscópica: con toma de muestra de bilis y colangiografía laparoscópica, con extracción vía endoscópica retrógrada de los cálculos coledocianos que hubiere y si fueran de gran tamaño empleando el coledoscopio flexible o convirtiendo la técnica en abierta, otras causas de conversión en colecistectomia abierta serían: múltiples adherencias, perforación vesicular, rotura de la arteria cística o conductos biliares, no visualización de la unión cístico-hepático común, cirugía previa en hemiabdomen superior o más de 72 h de evolución. Se ha convertido en la actualidad en la técnica de elección, sin embargo, para su realización se requiere la disponibilidad de un cirujano con experiencia demostrada en colecistectomía laparoscópica y capacitado para convertirla en abierta si fuera preciso. – Otras técnicas: • Colecistostomia abierta o percutánea, en pacientes con elevado riesgo quirúrgico o cuando en el curso de la colecistectomía, la disección de la vesícula es difícil y es alto el riesgo de lesionar las vías biliares. • Otras técnicas publicadas, pero con recomendaciones e indicaciones muy poco experimentadas, serían: prótesis y drenaje del cístico por vía endoscópica transpapilar, colecistostomia laparoscópica, minicolecistectomía y colecistectomía parcial. Tratamiento en situaciones especiales Niños Su presentación a esta edad es rara. En más de 30 % de los casos son alitiásicas y es raro que se compliquen
con gangrena. Por esto, si no existen evidencias de litiasis, se recomienda la colecistostomía percutánea. Si hay evidencias de litiasis, se debe indicar la colecistectomía antes de las 24 h, colangiografía peroperatoria y, si es necesario, la exploración de las vías biliares. Ancianos En estos pacientes las colecistitis agudas tienen mayor riesgo debido a las enfermedades asociadas, a la tendencia a las complicaciones (empiema, gangrena y perforación) y al retraso en el diagnóstico. Por lo que está indicado el tratamiento antibiótico combinado (piperacilina-tazobactan y aminoglucósido) profilaxis tromboembólica y colecistectomía temprana. Si la situación del paciente es muy grave, está justificada la colecistectomía o eventualmente otras intervenciones menos agresivas (colecistectomía parcial, minicolecistectomía). Colecistitis alitiásica La mortalidad asociada a esta forma de colecistitis oscila entre 30% y 70 %, debido a la edad de los pacientes, las enfermedades asociadas, las complicaciones que origina y al retraso en el diagnóstico. La colecistectomía precoz es el tratamiento de elección, ya que reduce la mortalidad de los pacientes 5 % a 10 %. En los últimos años se han publicado éxitos similares con la colecistostomía percutánea, pero se necesita más experiencia para conocer su eficacia real. En estos casos puede no ser necesaria la colecistectomía. Empiema Es una indicación de colecistectomía de urgencia, pero se han comunicado buenos resultados con la colecistostomía percutánea y con la colocación de prótesis en el cístico por vía endoscópica peroral transpapilar. También, en este último caso, la experiencia es muy limitada. Gangrena La única opción terapéutica es la colecistectomía total o parcial de urgencia. Colecistitis enfisematosa Requiere la resucitación enérgica mediante sueros hidrosalinos intravenosos y la colecistectomía de urgencia. Perforación Está indicada la laparotomía urgente con colecistectomía y limpieza peritoneal, previa resucitación enérgica.
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Capítulo 182. Colecistitis alitiásica 2641 Laurila, J., Syrajala, H., Laurila, P. (2004). Acute acalculous cholecystitis in critically ill patients. Acta Anaesth Scand, 48, 986-991. Merchant, S., Falsey, A. (2002). Staphylococcus aureus cholecystitis: Report of three cases with review of literature. J BiolMed, 75, 285-291. Sosna, J., Copel, L., Kane, R. A. (2003). Ultrasound-guided percutaneous cholecystectomy: Update on technique and clinical application. Surg Technol Int, 11, 135-139.
Capítulo 183 COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Es una enfermedad hepática colestásica crónica, idiopática, de causa desconocida, caracterizada por una inflamación y fibrosis de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas que provoca constricciones y ectasia generalizadas del tracto biliar. De evolución clínica muy variable, en la mayoría de los pacientes causa una obliteración irregular de los conductos y progresa hasta originar una cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática. Frecuentemente se asocia a una enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente a la colitis ulcerosa, enfermedades fibrosantes sistémicas o enfermedades de patogenia autoinmune como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. El término primario se utiliza para distinguirlo de otras enfermedades que también ocasionan alteraciones colangiográficas similares, como la colangitis bacteriana crónica en pacientes con estenosis de las vías biliares o coledocolitiasis, las lesiones isquémicas de las vías biliares provocadas por agentes como formol, alcohol o fluoxuridina, la colangiopatía infecciosa asociada al sida, la cirugía previa de las vías biliares, así como las neoplasias del tracto biliar.
Epidemiología La tendencia global de incidencia de colangitis esclerosante primaria es limitada debido a una falta de datos epidemiológicos de los países en desarrollo. Un estudio poblacional ha establecido una incidencia de 0,9 casos por 100 000 personas/año y una prevalencia de 13,6 casos por 100 000 habitantes, con tasas de incidencia y prevalencia superiores en varones. Una metaanálisis más reciente que comprende ocho estudios, estiman la incidencia de colangitis esclerosante primaria en América del Norte y Europa de 0,77 (rango de 0,45 a 1,09) por 100 000 personas por año, los que se están incrementando con el tiempo.
Se señala que 70 % de los pacientes son varones, la edad media al diagnóstico es de 30 a 40 años. Entre 62 % a 83 % de los pacientes tienen diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal, de estos entre 80 % a 90 % presentan colitis ulcerosa. La colitis ulcerosa habitualmente es extensa, con actividad leve, puede no comprometer el recto y tiene un riesgo incrementado de cáncer de colon. Los familiares de pacientes con colangitis esclerosante primaria tienen un riesgo incrementado de padecer la enfermedad de nueve a 40 veces mayor y de colitis ulcerosa de ocho veces, en relación a la población general. Se reporta que de 3,3 % a 36,4 % desarrolla un colangiocarcinoma. La mitad de estos se presentan dentro del primer año del diagnóstico de colangitis esclerosante primaria y tienen riesgo aumentado de cáncer de vesícula y de colon. La colangitis esclerosante primaria es una de las enfermedades colestásicas más frecuente del adulto y es diagnosticada cada vez con mayor frecuencia en niños y adolecentes.
Clasificación – Colangitis esclerosante primaria “clásica”: caracterizada por estenosis multifocales, cortas y anulares, alternadas con vía biliar normal. Puede afectar cualquier sector del árbol biliar, incluyendo la vesícula. La distribución no es uniforme y puede existir afectación de vía biliar intrahepática y extrahepática (menor que 25 % afectación vía biliar intrahepática solamente). – Colangitis esclerosante de pequeños conductos: es una forma exclusivamente intrahepática de la enfermedad, que representa aproximadamente 5 % de los casos y que se define como colangitis esclerosante de pequeños conductos. En estos pacientes únicamente hay cambios histológicos de la enfermedad y la colangiografía retrógrada o la colangiorresonancia
no muestran las lesiones típicas en las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Tiene una evolución más benigna, los pacientes raramente desarrollan un colangiocarcinoma y únicamente una mínima proporción progresa a colangitis de grandes conductos. Esta variante tiene respuesta al tratamiento con corticoides. – Colangitis esclerosante infantil: en los niños y adolescentes la enfermedad suele presentarse con sintomatología inespecífica, como astenia, anorexia y pérdida de peso. El prurito y la ictericia son menos frecuentes que en los adultos. Los rasgos clínicos más frecuentes, además del aumento de las enzimas de colestasis, son la presencia de una hepatomegalia o una esplenomegalia. La bioquímica tiene cambios mixtos de inflamación y colestasis y en muchas ocasiones, remeda una hepatitis autoinmune, por lo que el diagnóstico solo puede establecerse mediante colangiografía. – Colangitis asociada a aumento de IgG4: es una enfermedad biliar de etiología desconocida, descrita recientemente, que tiene características bioquímicas y colangiografía indistinguibles de la colangitis esclerosante primaria. Se caracteriza por existir una sobre expresión de linfocitos T cooperadores y T reguladores. Hay un aumento sérico de IgG4 y un infiltrado de células plasmáticas IgG4 positivas en los conductos biliares y el tejido hepático. Predomina en varones y la edad media de diagnóstico es de 60 años. Frecuentemente afecta las vías biliares extrahepáticas, responde al tratamiento antiinflamatorio, suele asociarse a pancreatitis autoinmunitaria y otras enfermedades fibrosantes. El tratamiento de elección se basa en la administración de corticoides. Se puede asociar azatioprina (hasta 2 mg/kg/día) en los casos con estenosis proximal e intrahepática y tras una recaída durante y después del tratamiento con corticoides. – Síndrome de solapamiento (overlap) colangitis esclerosante primaria/hepatitis autoinmune: esta combinación se reporta en hasta 6 % de los pacientes con hepatitis autoinmune. Tiene especial interés este solapamiento en la infancia, ya que se ha descrito que hasta 30 % de los pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria tiene rasgos histológicos de esta y la enfermedad se manifiesta con una importante hipergammaglobulinemia. Su diagnóstico se basa en criterios clínicos e histológicos, apoyados por los cambios en la colangiorresonancia o en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Se ha propuesto una denominación específica
Capítulo 183. Colangitis esclerosante primaria 2643
para esta situación en la que predominan cambios de hepatitis autoinmune, conocida como colangitis esclerosante autoinmunitaria. La colangitis esclerosante primaria puede aparecer en pacientes que han presentado una hepatitis autoinmune previa y en este caso, el síndrome no se corresponde con un solapamiento de ambas enfermedades, sino que son dos procesos secuenciales.
Etiología La causa de la enfermedad es desconocida.
Patogenia Se han propuesto diferentes mecanismos: 1. Autoinmunitaria: a) Alteraciones de la inmunidad humoral con presencia en el suero de niveles elevados de inmunoglobulinas IgG e IgM, así como la presencia de autoanticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y especialmente los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos. También se ha descrito un infiltrado inflamatorio por linfocitos T con aumento de la expresión del factor de necrosis tumoral alfa y cambios en los colangiocitos que expresan interleuquinas proinflamatorias y profibrogénicas y moléculas de adherencia, así como la expresión aberrante de antígenos de histocompatibilidad de clase II. b) Mayor frecuencia de HLA B8, DR3 (HLADRB1*0301) y DRW52a al igual que lo que ocurre en otras enfermedades autoinmunitarias. c) Asociación con el HLA-DR6, que la presencia de HLA-DR4 tiene un efecto protector. d) Heterocigosidad de DR3 y DR2 se asocia a un peor pronóstico de la enfermedad. e) La susceptibilidad genética puede estar determinada por polimorfismos del factor de necrosis tumoral alfa, lo que implica una mayor susceptibilidad para la enfermedad, pero relacionado con el haplotipo B8-DR3. f) Polimorfismos del alelo MICA, con resultados variables en relación con mayor susceptibilidad o protección para el desarrollo de colangitis esclerosante primaria y del promotor de la estromelisina se ha asociado a mayor gravedad de la enfermedad y quizá a fibrosis, así como a una cierta protección del polimorfismo de la molécula de adhesión intercelular. La patogenia autoinmunitaria se cuestiona por la ausencia de algunas características:
2644 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares – Mayor prevalencia de colangitis esclerosante primaria en varones, al contrario de lo que ocurre en las enfermedades consideradas de patogenia autoinmunitaria. – Falta de respuesta terapéutica de la enfermedad a fármacos inmunomoduladores. – Ausencia de autoanticuerpos específicos, generalmente asociada con múltiples anticuerpos no órgano-específicos que incluyen autoanticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, anticardiolipina, antineutrófilo citoplasmático, anticuerpos antitiroperoxidasa y factor reumatoideo. 2. Agentes infecciosos: a) La inflamación crónica del colon puede favorecer el paso de bacterias intestinales o de moléculas originadas en el colon directamente al tracto portal y en consecuencia, ocurre una inflamación crónica de las vías biliares que da lugar a la enfermedad colestásica (asociación entre colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerosa). b) Bacteriemia portal en pacientes con colitis ulcerosa. c) Asociación con Helicobacter pylori y anticuerpos anti-Chlamydia. d) La función de los ácidos biliares tóxicos procedentes del intestino es otra de las hipótesis que se
Fig. 183.1. Patogenia de la colangitis esclerosante primaria.
ha propuesto, quizá generada en mayor magnitud por la enfermedad inflamatoria intestinal. 3. Lesión isquémica de los conductos biliares: se sustenta en la observación de lesiones idénticas en pacientes con traumatismos hepáticos con disminución del flujo arterial hepático, en pacientes trasplantados y en pacientes con infusión intraarterial de fluoxiuridina o alcohol. 4. Hipótesis de una mutación genética: basada en reportes que señalan la observación de ratones deficientes en el transportador hepatobiliar Mdr2 (que se corresponde con el transportador MDR3 humano) desarrollan espontáneamente una colangitis esclerosante. Vierling ha propuesto una hipótesis que engloba casi todos los mecanismos propuestos para entender la patogenia de la colangitis esclerosante primaria (Fig. 183.1).
Diagnóstico clínico La mayoría de los pacientes con colangitis esclerosante primaria son asintomáticos en el momento del diagnóstico y se evalúan ante la existencia de un aumento de fosfatasa alcalina, habitualmente en el contexto de una enfermedad infamatoria intestinal (formas asintomáticas).
Los síntomas más comunes de inicio son la fatiga y el prurito. Cuando la enfermedad progresa el paciente tiende a desarrollar ictericia, malestar abdominal, pérdida de peso, síntomas de colestasis crónica y de hipertensión portal. Puede presentarse episodios de colangitis bacteriana caracterizada por fiebre, escalofríos, dolor en cuadrante superior derecho y elevación de enzimas hepáticas, predominantemente los niveles de fosfatasa alcalina. La enfermedad suele presentarse en varones (70 %) de alrededor de 40 años que, además, tienen una colitis ulcerosa. Generalmente transcurren unos cuatro años desde la primera alteración bioquímica hasta que se confirma el diagnóstico. Otros pacientes tienen síntomas inespecíficos e intermitentes más o menos notorios de hepatopatía crónica. En estos casos puede haber signos de colestasis, concretamente prurito, y muy raramente ictericia como primera manifestación. En ocasiones la enfermedad se diagnostica cuando ya hay una hipertensión portal, con ascitis o hemorragia digestiva por várices esofágicas.
Exámenes complementarios – Presencia de patrón de colestasis con aumento de la fosfatasa alcalina y de la gamma glutamil transferasa. – Aumento moderado de las amino transferasas.
Capítulo 183. Colangitis esclerosante primaria 2645
– En 60 % de los casos la bilirrubinemia es normal en el momento del diagnóstico, así como la albúmina y el tiempo de protrombina. Puede observarse un aumento de las inmunogobulinas en 61 % de los casos, preferentemente de la IgG y la presencia de autoanticuerpos del tipo antinuclear, antimúsculo liso y frente a los neutrófilos (p-anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos). – La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es el procedimiento de mayor fidelidad diagnóstica de la enfermedad. Los hallazgos radiológicos son característicos con estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares que adoptan un aspecto arrosariado de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos (Fig. 183.2). – En la actualidad se considera que la colangiorresonancia magnética (Fig. 183.3) es la técnica inicial a utilizar para el diagnóstico de la afección y que solo debe realizarse el procedimiento invasivo (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) cuando se contempla una actuación terapéutica. Esta exploración invasiva a pesar de que tiene una exactitud diagnostica similar a la colangiorresonancia magnética se asocia a una tasa no despreciable de complicaciones infecciosas y pancreatitis. – La ecografía tiene escaso valor para el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria, no obstante, se observan dilataciones y estenosis variables, segmentarias o difusas de las vías biliares (Fig. 183.4).
Fig. 183.2. Colangitis esclerosante primaria. Estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares que adoptan un aspecto arrosariado de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos (flechas).
2646 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Fig. 183.3. Colangioresonancia magnética. Imágenes de estenosis y dilataciones de las vías biliares intrahepática y extrahepática (flechas).
Fig. 183.4. Ecografía de las vías biliares. Colangitis esclerosante primaria. Dilatación prestenotica (flecha).
Diagnóstico histológico No se considera necesario utilizarla de rutina para el diagnóstico en pacientes con hallazgos colangiográficos típicos, tiene especial utilidad cuando la enfermedad afecta a los pequeños conductos biliares intrahepáticos
y para el estadiamiento de la enfermedad. La lesión histológica es una colangitis fibrosa obliterante, definida por una intensa fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares, que conducen a la obstrucción progresiva y a la sustitución de los conductos biliares por tejido conjuntivo (Fig. 183.5).
Capítulo 183. Colangitis esclerosante primaria 2647
Fig. 183.5. Colangitis fibrosa obliterante.
– – – –
Se han descrito cuatro estadios: Estadio I: se caracteriza por un aumento del tejido conectivo con agrandamiento de los espacios porta. Estadio II: el tejido conectivo aumenta en la zona periportal y hay cambios inflamatorios mínimos. Estadio III: hay formación de septos fibrosos en el parénquima hepático. Estadio IV: aparece una cirrosis hepática de origen biliar.
Las recientes guías clínicas proponen que la biopsia hepática solo debe indicarse en los pacientes que no tienen evidencias colangiográficos de lesión de grandes vías biliares o cuando hay sospecha de un síndrome de solapamiento colangitis esclerosante primaria/hepatitis autoinmune.
En la enfermedad inflamatoria intestinal por el incremento del riesgo al cáncer colorrectal se propone realizar colonoscopia con biopsia al diagnóstico de colangitis esclerosante primaria y seguimiento cada uno a dos años por colonoscopia. Para la prevención de várices peristomales se preconiza realizar anastomosis en bolsa íleo-anal en los pacientes que requieren proctocolectomía. Se debe sospechar colangiocarcinoma en pacientes con deterioro del estado clínico y enzimas hepáticas. Se debe considerar estudios de imagen anual y CA 19-9. Si hay presencia de estenosis importantes en vía biliar, realizar terapia endoscópica por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con citología y biopsia para excluir cambios histológicos de malignidad. Para la detección de neoplasia vesicular, efectuar ultrasonido anual para detectar lesión de tipo masa en vesícula y realizar colecistectomía siempre que se detecte un pólipo vesicular por su potencial de malignizarse. Para la enfermedad metabólica ósea se debe realizar estudio óseo, evaluar la densidad mineral cada dos a tres años y prescribir suplementos de calcio y vitamina D. En el prurito debe excluirse la posibilidad de estenosis de vía biliar importante si el prurito empeora con evidencia de colestasis. Las complicaciones de la hipertensión portal con el desarrollo de ascitis, encefalopatía hepática y hemorragia por várices esofágicas son de esperar en un grupo de pacientes que llegan al estadio final de la enfermedad hepática. Además, un pequeño número de pacientes con colangitis esclerosante primaria pueden desarrollar una hipertensión portal en un estadio precirrótico debido a un significativo componente presinusoidal.
Diagnóstico diferencial Se debe realizar siempre que exista una estenosis benigna de las vías biliares con estenosis malignas o traumáticas.
Complicaciones y enfermedades asociadas Existe una serie de afecciones reportadas asociadas con la colangitis esclerosante primaria, pero no están muy claros los mecanismos involucrados. Dentro de estas están la enfermedad inflamatoria intestinal y el incremento de cáncer colorrectal, el colangiocarcinoma, desórdenes autoinmunes como la diabetes mellitus insulino dependiente, las enfermedades del tiroides, la enfermedad celiaca y las pancreatitis.
Tratamiento El tratamiento específico de la colangitis esclerosante primaria consiste en administrar ácido ursodeoxicólico, aunque en la dosis habitual de 13 mg/kg/día a 15 mg/kg/día no aumenta la supervivencia ni retrasa la progresión histológica de la enfermedad. Existen resultados favorables con dosis de 20 mg/kg/día. La administración de ácido ursodeoxicólico en dosis de 15 mg/kg/día, además, disminuye de forma significativa el riesgo para desarrollar displasia o carcinoma colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria. Se ha publicado que el tratamiento combinado de ácido ursodeoxicólico con metronidazol (600 mg/día a 800 mg/día) durante tres años se asocia a una disminución significativa del
2648 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares índice pronóstico de la Clínica Mayo e histológica, si se compara con la administración única de ácido ursodeoxicólico. Se ha utilizado la azatioprina asociada a prednisona, pero esta última acelera la aparición de osteoporosis y no tiene claros efectos favorables sobre la enfermedad.
Colangiografía percutánea y endoscópica Los pacientes con estenosis biliares únicas o predominantes pueden tratarse mediante estos procedimientos a través de dilatación o con prótesis colocada en el interior de la vía biliar. La administración de antibióticos se aconseja como profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente. Se puede utilizar un solo antibiótico de forma cíclica, como ciprofloxacina, trimetoprima/sulfametoxazol, norfloxacina o ampicilina durante periodos de tres a cuatro semanas.
Trasplante hepático El trasplante hepático es actualmente la única modalidad terapéutica curativa con excelentes resultados en pacientes con colangitis esclerosante primaria. Se reportan tasas de uno a cinco años de supervivencia en 90 % a 97 % y 80 % a 85 %, respectivamente, de los pacientes trasplantados. En relación con el trasplante hepático, el problema reside en definir el momento de realizarlo, si bien la mayoría de los grupos están de acuerdo en que las variables que indican el momento del trasplante son los niveles de bilirrubinemia superiores a 6 mg/dL durante más de seis meses, manifestaciones secundarias a la hipertensión portal, como la hemorragia variceal, la ascitis y la encefalopatía hepática, episodios recurrentes de colangitis bacteriana y prurito refractario al tratamiento médico convencional en ausencia de una estenosis dominante susceptible de corregirse mediante un abordaje radiológico, endoscópico o mixto. La probabilidad de recurrencia de la colangitis esclerosante primaria después del trasplante está relacionada con la edad del paciente, el sexo masculino, el distinto sexo de receptor e injerto, la coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal, la infección por citomegalovirus y el trasplante con donante vivo. El tratamiento sintomático de la colangitis esclerosante primaria es equivalente al de las demás enfermedades colestásicas y consiste en el tratamiento de las complicaciones derivadas de la colestasis, básicamente del prurito, la osteopenia y la malabsorción intestinal.
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Capítulo 184 ESTENOSIS BENIGNAS DE LAS VÍAS BILIARES Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torres
Las estenosis benignas de las vías biliares representan un problema de difícil solución terapéutica, debido a la frecuencia de recidiva tras el tratamiento, que pude dar lugar, si no se soluciona adecuadamente, a colangitis de repetición y en ocasiones a cirrosis biliar secundaria. Con anterioridad, la cirugía suponía la única opción terapéutica en este tipo de pacientes, si bien en los últimos años las técnicas percutáneas y endoscópicas han permitido la resolución de gran número de casos mediante actuaciones menos agresivas. Las estenosis benignas de las vías biliares, implican una disminución de la luz biliar de mayor o menor calibre, de longitud y morfología variables, únicas o múltiples, que puede afectar a cualquier segmento de la vía biliar, y que provoca una obstrucción al flujo de la bilis hacia el duodeno.
Etiología La etiología de estenosis benignas de las vías biliares son múltiples. La heterogeneidad de sus causas y la variabilidad de las características de las estenosis determinan pautas de tratamiento diferentes: – Cirugía: • Colecistectomía abierta, colecistectomía laparoscópica, trasplante hepático, anastomosis biliodigestivas, cirugía de hidatosis hepática y resecciones hepáticas. – Compresiones extrínsecas: • Pancreatitis crónica, fibrosis retroperitoneal, adenopatías, sarcoidosis y quistes hepáticos. – Colangitis esclerosante: • Secundaria: a sustancias químicas (infusión de 5-fluorouracilo por arteria hepática) y a isquemia. • Infecciosas/inflamatorias: sida, criptosporidiasis y citomegalovirus, colangitis purulenta, colangitis recurrente, infecciones pericoledocales (abscesos subhepáticos) y colédocolitiasis.
• Parasitarias: Ascaris, Fasciola, Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini. • Lesiones residuales a traumatismo hepático. – Otras: • Neoplasias hepáticas benignas, anillos vasculares, hígado poliquístico y radioterapia. • Congénitas: quiste coledocal o anomalía de la unión biliopancreática. • Aneurisma y anillos vasculares. • Cirrosis biliar focal en pacientes con fibrosis quística.
Clasificación – Estenosis inflamatorias primarias: • Difusas. • Localizadas. – Estenosis secundarias: • Por colédocolitiasis. • Por afecciones e intervenciones gastroduodenales. • Traumatismos operatorios. – Estenosis dobles. – Odditis o esfinterítis esclerorretráctil.
Estenosis inflamatorias primarias Para que pueda considerarse estrictamente primitiva es necesario que se desarrolle en ausencia de cualquier agresión quirúrgica o traumática accidental y que no esté asociada a cálculos, lesiones del duodeno o páncreas. Frecuencia: raras.
Diagnóstico clínico Más frecuente en el hombre que en la mujer. Afecta a la edad media de la vida. El paciente refiere en ocasiones antecedentes de fiebre tifoidea, disentería, hepatitis. Los síntomas clásicos son ictericia y signos de infección y fiebre a repetición.
Capítulo 184. Estenosis benignas de las vías biliares 2651
Exámenes complementarios
– Factores predisponentes como la tendencia individual a la esclerosis y trastornos de la irrigación. – Malformaciones congénitas.
Los estudios imaginológicos son los imprescindibles para el diagnóstico definitivo como el ultrasonido, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y colangiorresonancia.
Estenosis secundarias
Anatomía patológica (biopsia)
Etiología
– Engrosamiento parietal localizado o difuso. – La luz del conducto esta disminuida, irregular, el calibre exterior es normal. La mucosa esta total o parcialmente destruida y conducto un tracto fibroso. – En fases precoces, inflamación: • Hiperemia. • Edema. • Infiltración celular. • Ulceración. • Más adelante fibrosis. Este proceso puede afectar los conductos intrahepáticos. – En el hígado: lesiones de colestásis, inflamación pericolangítica, pero sin gran distensión de las vías proximales a la estenosis, debido a la difusión del proceso inflamatorio que las hace rígidas, lo que impide su dilatación.
– Estenosis secundaria a cálculos en el colédoco: no son tan poco frecuentes. Es una estenosis debida a un traumatismo, un cálculo que llega a producir ulceración y necrosis de la mucosa, con la subsiguiente fibrosis y retracción. – Estenosis del colédoco secundarias a intervenciones gastroduodenales: • Ulceras duodenales, ulceras pépticas que pueden evolucionar al colédoco y en su cicatrización pueden provocar estenosis. • Estenosis en la desembocadura del duodeno, debido a un muñón duodenal exuberante. • Traumatismo del conducto pancreático que puede dar lugar a un seudoquiste pancreático y luego una retracción del colédoco de origen esclerorretráctil. – Estenosis por traumatismo operatorio: es el grupo de mayor importancia en las intervenciones sobre el aparato biliar y después de las colecistectomía.
Algunos plantean dos variante: inflamatoria y fibrosa, pero parece ser que pertenecen al mismo proceso, en diferentes estadios de su evolución. Por su localización pueden ser: – Difusa: afecta el hepatocolédoco, que acaba en un cordón fibroso, filiforme, englobado en un bloque inflamatorio, que tiende a la fibrosis, por lo que su disección es difícil, a veces imposible. – Localizada: retracción localizada en el hepático. Se sitúa en la confluencia de ambas ramas y puede afectar su origen. El resto de la vía es normal. Otras veces afecta todo el hepático, una o las dos ramas o la región del cístico: – Estenosis segmentaria hepática. • Estenosis segmentaria coledociana: en la parte baja del colédoco, siendo retropancreática. Coexiste con inflamación del páncreas. • Estenosis hiliar: en la región yuxtahepática. La etiopatogenia es dudosa. Puede asociarse a: – Colangitis crónica. – Estenosis inflamatoria primaria postoperatoria a intervenciones biliares. – Reflujo duodenal. – Irritación química.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas de una estenosis benigna delas vías biliares suelen ser dolor en hemiabdomen superior, ictericia o colangitis, asociándose en algunos casos prurito. El cuadro clínico induce a sospechar la presencia de una ictericia obstructiva, pero el diagnóstico de que la causa es una estenosis solo se puede sugerir cuando concurren ciertas circunstancias: el antecedente reciente de cirugía biliar o cuando la colestásis aparece en el contexto de ciertas enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal o el sida.
Exámenes complementarios Siempre existe un aumento persistente de las enzimas hepáticas de colestásis, pero, a veces, la progresión de la enfermedad es insidiosa y subclínica, y es el hallazgo de las alteraciones analíticas el motivo de consulta, que puede existir en el momento del diagnóstico una cirrosis biliar secundaria ya establecida. Los métodos diagnósticos de imagen aportan información más o menos útil, dependiendo del tipo de estenosis, especialmente de su número (único o
2652 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares múltiple) y de su topografía. La ecografía percutánea permite observar una dilatación de la vía biliar por encima de la obstrucción, pero no es capaz de identificar la estenosis. Tiene su máxima rentabilidad diagnóstica en la evolución inmediata de una iatrogenia quirúrgica grave de la vía biliar, en cuyo caso con frecuencia se acompaña de la presencia de líquido libre en el espacio subhepático, como consecuencia del desarrollo de una fístula biliar. El diagnóstico de estenosis múltiples que interesan a los conductos intrahepáticos es muy difícil, y hasta hace poco tiempo el método de elección era la opacificación directa del árbol biliar, bien por vía endoscópica o percutánea. Actualmente se prefiere practicar una colangiorresonancia magnética, que añade a su alto rendimiento diagnóstico en las alteraciones biliares, la posibilidad de explorar el parénquima hepático y estructuras vecinas, y realizar posteriormente exploraciones invasivas, como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o la colangiografía transparietohepática, cuando se precise la toma de muestras de tejido para estudio citológico e histológico o por sus vertientes terapéuticas. La resonancia magnética ayuda a decidir cuál de estas dos técnicas es la idónea y a planificar de antemano el tratamiento óptimo.
– Sutura del hepático común o derecho (confusión con cístico). – Mala colocación del clip metálico. – Uso excesivo de cauterización. – Reacción inflamatoria a suturas. – Desvascularización. – Inflamación local tras fuga biliar. – No reconocimiento de anomalías congénitas de la vía biliar.
Diagnóstico clínico La sospecha clínica es fácil cuando la obstrucción es completa o casi completa, ya que los síntomas aparecen en el posoperatorio inmediato. Cuando la estenosis es parcial, la sintomatología suele aparecer tardíamente, con frecuencia después de los dos a tres años de la cirugía, y los síntomas pueden sugerir la presencia de una colédocolitiasis: – Ictericia (78 %). – Dolor en hipocondrio derecho (57 %). – Malestar general (33 %). – Menos frecuencia fiebre, prurito. – Si no se trata el paciente puede presentar ascitis, hemorragias por várices esofágicas como complicación de una cirrosis biliar secundaria.
Estenosis biliares poscirugía a excepción del trasplante hepático
El diagnostico se sospecha frente a un paciente con antecedentes de cirugía biliar u órganos vecinos.
Más de la mitad de las estenosis benignas de las vías biliares son consecuencia de: – Lesión iatrogénica en la evolución de una colecistectomía, con una tasa en torno a 0,5 % en la cirugía abierta. – Identificación incorrecta de las estructuras anatómicas, por la presencia de anomalías congénitas de la vía biliar. – Reacciones inflamatorias graves. – Procesos isquémicos. – Su número se ha incrementado en los últimos años debido a la gran difusión que han tenido la colecistectomía laparoscópica (hasta un 2,7 %), el trasplante hepático y las reacciones de lesiones hepáticas benignas y malignas.
Exámenes complementarios
Etiología Las causas más frecuentes de estenosis posquirúrgica de la vía biliar: – Traumatismo accidental.
En el laboratorio se determina bilirrubina elevada y las enzimas colestácicas. El diagnóstico se confirma con el concurso de la ecografía y la colangiopancreatografías retrógrada endoscópica, que permite, además, drenar el líquido libre peritoneal por punción percutánea y la vía biliar con la inserción de una prótesis, excepto si la lesión de la vía biliar es completa. En la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y colangiorresonancia magnética se detecta: – Dilatación del árbol biliar, descartar si la estenosis es completa. – En caso de transección completa se indica una colangiografía transhepática percutánea con colocación de drenaje, para definir anatomía y descomprimir el árbol biliar. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica aporta información de la localización, calibre más extensión de la estenosis. Permite, además, valorar la
Capítulo 184. Estenosis benignas de las vías biliares 2653
papila y el páncreas y la toma de muestra en caso que se sospeche origen maligno.
La incidencia de estenosis anastomóticas se estima en 3 % a 10 % de los pacientes adultos sometidos a un trasplante de hígado de donante cadáver, muy inferior al 25 % a 40 % referido en la mayoría de series de trasplante hepático de donante vivo. Aunque controvertido, se ha señalado que el uso de tubos en T aumenta la incidencia de complicaciones biliares, incluidas las estenosis.
Estenosis biliares postrasplante hepático Aparece en 2 % a 19 % de los pacientes transplantados como una complicación más frecuente de estas. Las fugas y estenosis son las más comunes y graves.
Epidemiología A pesar de que su incidencia ha disminuido gracias a la mayor experiencia de los cirujanos y a la estandarización de las técnicas quirúrgicas y ser baja la mortalidad, el riesgo de pérdida del injerto se aproxima a 1 % a 3 %.
Clasificación Las estenosis biliares pueden clasificarse: – Anastomosis. – No anastomóticas. En las primeras de dos a cuatro meses después del trasplante o tardíamente, al cabo de varios meses e incluso años. Las estenosis no anastomóticas con frecuencia son secundarias a fenómenos isquémicos durante el trasplante, suelen ser múltiples, afectando a la zona de la confluencia y a las ramas intrahepáticas y extrahepáticas, es obligada la revisión de la arteria hepática. Cuando su aparición es precoz puede provocar una necrosis biliar difusa, complicación rara, pero muy grave, cuyo tratamiento es con frecuencia un retrasplante urgente. En las tardías es necesario excluir, además de la trombosis arterial, otras causas como la recurrencia de colangitis esclerosante o de colangiocarcinoma en pacientes cuya indicación de trasplante fue una de estas enfermedades y otras menos frecuentes, como la aparición de enfermedad inmunoproliferativa a nivel local. Su respuesta al tratamiento endoscópico o radiológico es pobre y frecuentemente precisan tratamiento quirúrgico. Se han invocado varios factores para explicar el compromiso vascular-isquemia o estenosis: – Trombosis de la arteria hepática. – Rechazo celular crónico. – Incompatibilidad sanguínea tipo ABO. – El tiempo de isquemia fría del órgano superior de 10 h a 15 h.
Diagnóstico clínico Suelen manifestarse en los primeros meses del posoperatorio y son consecuencia de isquemia local a nivel de la anastomosis o a suturas inadecuadas, pero también pueden aparecer tardíamente por alteraciones en la cicatrización o irrigación de la anastomosis.
Exámenes complementarios El diagnóstico se confirma con el concurso de la ecografía y la colangiopancreatografías retrógrada endoscópica.
Colangiopatia asociada al sida Clasificación Se presentan varios tipos de estenosis de las vías biliares en pacientes con sida: – Estenosis de la papila. – Colangitis esclerosante de vías biliares intratrahepáticas o extrahepáticas. – Forma mixta (estenosis papilar y colangitis esclerosante). – Estenosis biliar largas (mayores que 1 cm a 2 cm).
Etiología Es desconocida, aunque multifactorial. – Agentes oportunistas: citomegalovirus, Criptosporidium, Microsporidia, Enterocytozoon y septata intestinales (50 %). – Inmunosupresión. – Predisposición genética. – Virus de inmunodeficiencia humana. – Edad media: 36 años.
Diagnóstico clínico Dolor en hipocondrio derecho, fiebre y colestásis.
Exámenes complementarios Realizar tomografía axial computarizada, ecografía, valorar dilatación de vías biliares, en este caso colan-
2654 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares giopancreatografías retrógrada endoscópica. Toma de muestra para histología y cultivo. En la colangiopatia asociada al sida revela: – Se afecta el árbol izquierdo, presentando aspecto arrozariado, que implica infiltración de la submucosa y edema. – Los ductus intrahepáticos son irregulares, presentando saculaciones y amputaciones dístales – Colédoco estenótico de forma irregular, estenosis cortas de 4-5mm de calibre.
– Litiasis coledociana. – Inflamaciones de vísceras vecinas, tales como: • Ulceras gastrododenales. • Duodenitis. • Pancreatitis. • Colitis. • Diverticulos duodenales o vaterianos. – Procesos disquinéticos reflejos
Estenosis biliares secundarias a pancreatitis crónica
– – – –
El colédoco distal transcurre por la cara posterior del páncreas antes de entrar al duodeno, por lo que procesos como cáncer, seudoquistes o pancreatitis crónica pueden afectar la porción más distal de la vía biliar. Se calcula 30 % de pacientes con pancreatitis crónica desarrollan una estenosis biliar y, de estos, la cuarta parte presentan síntomas. La estenosis puede ser transitoria, sin que se conozcan factores predictivos que puedan identificar su reversibilidad.
Diagnóstico clínico Es similar al resto de las estenosis benignas de las vías biliares, evolucionan con colangitis. La ictericia puede resolver espontáneamente, puede estar causa por edema o compresión cuando se exacerba su pancreatitis.
Exámenes complementarios La fosfatasa alcalina se aprecia muy elevada con cifras de bilirrubina alta de manera intermitente, que cuando se comportan de manera persistente sugiere desarrollo a una cirrosis biliar. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica define el diagnóstico y la terapéutica.
Complicaciones La colestásis persistente lleva colangitis recurrente, cirrosis biliar secundaria, que puede desarrollarse en un periodo de seis a 12 meses, incluso sin ictericia ni síntomas de colangitis.
Odditis o esfinterítis esclerorretráctil Etiología Múltiples son las causas que se invocan en el origen de la odditis tales como: – Litiasis vesicular.
Clasificación etiológica La odiditis se clasifican según: En antiguos operados por litiasis. De evolución paralela a una colecistitis calculosa. Coexistente con una enfermedad del páncreas. Aislada, rara.
Fsiopatología Son diversos los factores que interviene: – Inflamatorio. – Disquinético reflejo. – Mixto inflamatorio reflejo. – Bioquímico o endocrino. – Otros.
Diagnóstico clínico Se presenta por lo general en mujeres de más de 30 años, operadas o no de vías biliares (colecistectomía), portadoras o no de cálculos. Los síntomas principales son pesadez pospandrial, acidez que no se calma con alcalinos, dolor abdominal tipo pancreático (en barra), dolor a la palpación en el punto de Chauffard, náuseas y vómitos en fase avanzada, pérdida de peso, íctero (poco frecuente) y hepatomegalia dolorosa. Formas clínicas: – Biliar: síntomas igual a la colédocolitiasis y colélitiasis. – Angiolítica: dolor, fiebre e íctero. – Ictericia: igual a la litiasis coledociana. – Pancreática: delgadez, toma del estado general, dolor en barra, acompañado de diabetes, signos biológico de sufrimiento pancreático. El estado general muy afectado y con intenso adelgazamiento.
Exámenes complementarios – – – –
En la colangiografía endovenosa se observa: Dilatación del hepatocolédoco. Persistencia anormal de la opacidad hepatocoledociana. Débil opacificación duodenal. Imágenes terminales anormales.
Capítulo 184. Estenosis benignas de las vías biliares 2655
En la colangiopancreatografías retrógrada endoscópica se observan: – Signos indirectos: • Dilatación del colédoco. • Reflujo hacia la vía biliar intrahepática. • Retardo en la evacuación del colédoco. • Reflujo intrapancreático. – Signos directos: • Terminaciones romas. • Imágenes afiladas en punta de lápiz o desfiladero. • Imágenes de estenosis suprapapilar. • Falsas imágenes.
Elección del tratamiento
Tratamiento Tratamiento de las estenosis benignas de las vías biliares Se recomienda una conducta que se ha de seguir en el tratamiento de las estenosis benignas de la vía biliar (Fig. 184.1).
Las dos opciones terapéuticas de una estenosis benignas de las vías biliares son su resección quirúrgica y la dilatación del segmento estenosado, seguida o no de la inserción de una prótesis, bien por vía endoscópica o por vía percutánea. El tratamiento debe ser siempre individualizado, puesto que no existen estudios controlados comparativos que avalen la mejor opción terapéutica. Hay factores que determinarán la elección (Tabla 184.1). A estos se añade, además, la experiencia que en el centro se tenga en cirugía biliar, radiología intervencionista y endoscopia terapéutica.
Modalidades terapéuticas Técnicas quirúrgicas En las estenosis benignas de las vías biliares únicas y localizadas en la porción extrahepática, la técnica quirúrgica que ofrece mejores resultados es la resec-
Fig. 184.1. Conducta que se ha de seguir en el tratamiento de las estenosis benignas de la vía biliar.
2656 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares ción del segmento estenosado y una anastomosis tipo coledocoyeyunostomía o hepaticoyeyunostomía en Y de Roux termino lateral. El éxito a largo plazo se estima en 85 %, gravado por la mortalidad de 0 % a 8 % y con una tasa de recidiva de 10 % a 30 %. Cuando la estenosis interesa a los conductos intrahepáticos, puede obligar a intervenciones más agresivas, como una segmentectomía o una lobectomía, que incrementan la morbimortalidad. En algunos casos la única opción es el trasplante hepático. Tabla 184.1. Factores que determinan la elección del tratamiento en las estenosis benignas de la vía biliar Paciente
Sin riesgo quirúrgico Con riesgo quirúrgico (edad avanzada, cirrosis y enfermedades graves)
Tipo de estenosis
Única, extrahepática media y baja
Múltiple Única, extrahepática alta o intrahepática
Etiología
Experiencia en cirugía biliar, radiología intervencionista y endoscopia terapéutica
Experiencia en cirugía biliar, radiología intervencionista y endoscopia terapéutica
tas actuales de tratamiento seguidas en algunas de las estenosis benignas de las vías biliares que con mayor frecuencia se dan en la práctica clínica.
Tratamiento de las estenosis biliares poscirugía a excepción del trasplante hepático El tratamiento quirúrgico se ha considerado como la opción más definitiva a largo plazo. Sin embargo, numerosos estudios han comunicado resultados con el tratamiento endoscópico comparables a la cirugía con menor morbimortalidad. Se presenta el algoritmo a seguir ante una estenosis biliar postcirugía (Fig. 184.2). Los datos actuales sugieren que la inserción endoscópica secuencial (cada tres meses y hasta un año) de prótesis de calibre progresivamente mayor o de múltiples prótesis plásticas, en pacientes seleccionados, puede alcanzar 81 % a 83 % de éxitos terapéuticos a largo plazo con baja morbilidad.
Técnicas no quirúrgicas El tratamiento no quirúrgico de las estenosis benignas de las vías biliares puede aplicarse por vía endoscópica o vía percutánea. En ambas modalidades se practica una dilatación del segmento estenosado, bien con bujías y balones hidrostáticos, seguida de la inserción de un drenaje para mantener patente la luz. Su inconveniente es la necesidad de recambios periódicos, cada tres a seis meses, por la alta frecuencia con que se obstruyen. Es obligado realizar un seguimiento clínico y bioquímico riguroso del paciente. La selección de la vía de acceso depende de la topografía de la lesión. Se aconseja el tratamiento endoscópico cuando la estenosis está por debajo de la confluencia de los intrahepáticos, en presencia de una cirrosis hepática o cuando existe una coagulopatía. Si la estenosis se sitúa por encima de la confluencia es preferible el acceso percutáneo, a menos que la afectación sea difusa o que las ramas intrahepáticas estén poco dilatadas. La vía percutánea está indicada, además, cuando existan alteraciones anatómicas, bien por una cirugía previa o una estenosis del tracto digestivo alto que dificulten o impidan el acceso endoscópico a la papila. En ocasiones es necesario combinar ambos procedimientos para obtener los mejores resultados. La etiología influye de forma importante en la decisión terapéutica. Se comentan brevemente las conduc-
Fig. 184.2. Algoritmo de tratamiento de las estenosis benignas de las vías biliares posquirúrgicas.
Capítulo 184. Estenosis benignas de las vías biliares 2657
No se recomienda el uso de prótesis metálicas autoexpandibles en las estenosis benignas por su limitada permeabilidad a largo plazo y la dificultad de retirarlas, salvo en pacientes con altísimo riesgo quirúrgico o enfermedades terminales. La inserción de prótesis biodegradables se considera la opción del futuro. El beneficio del tratamiento percutáneo a largo plazo se estima en las mejores series en torno 60 % a 90 %, con una tasa de complicaciones del 33 %, de tipo hemorrágico o séptico. Aunque no existe acuerdo en cuanto a la elección de tratamiento en los pacientes sin riesgo quirúrgico, la tendencia actual es ofrecerles como primera opción las modalidades no quirúrgicas, por la alta tasa de recidiva que puede condicionar la práctica de repetidas laparotomías, con disminución del porcentaje de éxitos y la morbilidad que ello conlleva.
El trasplante hepático está indicado cuando los tratamientos endoscópico o radiológico fracasan y la función hepatocelular está deteriorada, pero está contraindicado cuando se tiene constancia de la existencia de un colangiocarcinoma y cuando exista, además, cirrosis biliar secundaria.
Tratamiento de las estenosis biliares secundarias a pancreatitis crónica Se debe valorar adecuadamente la indicación de drenaje biliar, que está indicado en pacientes con ictericia o colangitis, cuando existe una dilatación biliar significativa proximal a la estenosis o cuando cifras de fosfatasas alcalinas superiores a tres veces los valores normales se mantengan seis meses o más. Se presenta el algoritmo de control de las estenosis biliares por pancreatitis crónica (Fig. 184.3).
Tratamiento de las estenosis biliares postrasplante hepático Los estudios realizados confirman que pueden ser tratadas con éxito por vía endoscópica o percutánea, dependiendo del tipo de anastomosis y su accesibilidad. Al igual que en las estenosis benignas de las vías biliares poscolecistectomía, la inserción endoscópica de prótesis plásticas, preferiblemente múltiples, consigue una tasa de éxitos a largo plazo de 42 % a 90 %, con pocas complicaciones y bajo número de recurrencias. En las estenosis tardías los resultados son dispares. La respuesta al tratamiento radiológico es similar (40 % a 85 %).
Tratamiento en la colangiopatía asociada al sida Las dilataciones seguidas o no de inserción de prótesis por vía endoscópica o percutánea constituyen una buena alternativa terapéutica en estos pacientes. Tienen su indicación cuando existe una estenosis dominante extrahepática y una función hepatocelular conservada, alcanzando un buen resultado inicial en 46 % a 75 % de los casos. Se indica como una medida temporal en los pacientes con prurito, ictericia o colangitis. Se ha sugerido, además, que el tratamiento endoscópico exitoso puede mejorar la supervivencia y posponer el trasplante hepático. El tratamiento quirúrgico se debe evitar por su alta morbilidad y por dificultar la realización de un posterior trasplante. Es importante excluir la presencia de un colangiocarcinoma, que se da hasta en 18 % de los pacientes, con toma para citología y biopsias y determinación serológica de CEA y CA 19-9.
Fig. 184.3. Algoritmo de control de las estenosis biliares por pancreatitis crónica.
2658 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares El drenaje biliar no solo evita la lesión hepática sino que consigue la regresión parcial en la mitad de los casos. La inserción de prótesis de plástico por vía endoscópica ha demostrado ser una buena opción para resolver el problema obstructivo agudo, pero su eficacia a largo plazo es tan solo de 10 % a 32 %. La presencia de una pancreatitis calcificante predice una mala respuesta al tratamiento endoscópico, al menos cuando se utilizan prótesis plásticas. El uso de prótesis autoexpandibles mejora estos resultados (50 % a 75 %), con el inconveniente de un incremento de procedimientos por disfunción de estas. Aunque no existen estudios controlados que comparen la cirugía y el tratamiento endoscópico, se acepta que la cirugía es el tratamiento de elección, reservando el endoscópico como tratamiento inicial y para los pacientes no candidatos a la cirugía. El tratamiento endoscópico puede ser una buena medida terapéutica de las estenosis cortas. Por el contrario, cuando son largas, los resultados son mediocres y solo se aconseja en espera del tratamiento quirúrgico o en pacientes con riesgo.
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Capítulo 185 COLANGITIS Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Se refiere a cualquier proceso inflamatorio que afecte a los conductos biliares, secundario a un cuadro de infección sistémica cuyo punto de partida se encuentra en el árbol biliar. No se consideran situaciones como colangitis esclerosante, colangiopatía del sida, entre otras, que pueden provocar, a veces, cuadros de colangitis en el sentido expuesto, con connotaciones muy diferentes.
Clasificación Según el contexto clínico de la colangitis se clasifica en aguda y recurrente. La colangitis es supurada o no supurada si la bilis en la vía biliar está contaminada o es purulenta, los gérmenes más frecuentes involucrados son Escherichia Coli (50 %), Klebsiella, Estreptococo faecalis, Enterobacter, pseudomona, bacteroides y Clostridium.
Colangitis aguda La colangitis aguda es la infección severa de la bilis dentro de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Provocada por la existencia de bacterias en la bilis, en una situación de obstrucción biliar. Como consecuencia de la obstrucción del flujo biliar, ocurre un aumento en la presión intraductal que favorece el paso de gérmenes a la circulación portal y linfática, lo que origina episodios de bacteriemia con o sin septicemia.
Etiología Su etiología se debe a enfermedades concomitantes (colangitis primarias: coledocolitiasis en 70 %, parasitosis, estenosis, quistes de colédoco, enfermedad de Caroli, colangitis esclerosante y tumores) o por actuaciones directas o indirectas, diagnosticas o terapéuticas, sobre el hígado o la vía biliar (colangitis secundarias).
Patogenia La mera aparición de gérmenes en un árbol biliar no obstruido, conocida como bacterobilia, no tiene, por lo general, significación patológica. Los gérmenes pueden llegar a la vía biliar por dos caminos: de forma ascendente, desde el duodeno, y por vía portal, por un mecanismo de traslocación bacteriana, la primera es la más habitual. La causa más frecuente de colangitis es la coledocolitiasis, aunque puede ser manifestación de otras situaciones como estenosis benignas, hidatidosis abierta a la vía biliar o disfunción de derivaciones biliodigestivas. Las neoplasias biliares o pancreáticas evolucionan rara vez con colangitis aguda, en gran medida por el carácter progresivo y acentuado de la obstrucción, que impide el reflujo duodeno biliar de material con flora intestinal. Sin embargo, tras manipulaciones instrumentales, generalmente por colangiografía directa endoscópica o percutánea, una vía biliar obstruida por una neoplasia se infecta con frecuencia y provoca colangitis graves responsables de una alta mortalidad, si no se drena convenientemente. Los gérmenes más frecuentemente presentes en la bilis son Escherichia coli, Klebsiella, Enterococcus y Proteus. Tras manipulaciones instrumentales suelen aparecer otros como Pseudomona y Enterobacter. Los gérmenes anaerobios más habituales son Bacteroides fragilis y Clostridium. Frecuentemente las infecciones son polimicrobianas. En sangre, los hemocultivos resultan positivos en torno de 40 % a 50 % de los casos, la Escherichia coli y Klebsiella son los gérmenes que más se aíslan.
Diagnóstico clínico Desde el punto de vista clínico se caracteriza por la conocida tríada de Charcot (presente en el 70 % de los casos): dolor en hipocondrio derecho o epigastrio,
2660 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares puede ser leve y transitorio y a menudo se acompaña de escalofríos (90 %) asociado a fiebre (95 %), generalmente alta e ictericia (80 %). Cuando se añade confusión mental, hipotensión, letargo, delirio y choque séptico (15 % de los casos) se denomina pentada de Reynolds, que se observa con menor frecuencia, pero habitualmente se asocia con una colangitis supurada grave y estos son sugestivos de una bacteriemia grave. Sin embargo, la correlación entre la clínica típica, las formas atípicas y la presencia de pus en la vía biliar es pobre y en muchos casos de colangitis, faltan algunos de estos rasgos. Algunos pacientes, principalmente los ancianos, pueden tener confusión mental o choque sin fiebre o existir una leucocitiosis con desviación izquierda como única manifestación de la infección, por lo que se debe sospechar la existencia de una colangitis subyacente. No obstante, desde el punto de vista clínico para el diagnóstico de una colangitis es importante que el médico tenga esta valoración inicial: – Antecedentes: • Patología conocidas: colelitiasis, colecistitis aguda, coledocolitiasis, tumores hepatobiliares o próximos, metástasis, absceso hepático y parasitosis hepatobiliares. • Intervenciones previas: colangiopancreatografías retrógrada endoscópica, colangiografía transparietohepática, colecistectomía y estenosis de vía biliar, derivación biliodigestiva, papiloesfinterotomía, drenajes o prótesis en la vía biliar y cirugía de la hidatidosis. – Valoración de la situación clínica general y constantes fisiológicas. – Identificación de síntomas y signos de colangitis: tríada de Charcot, los pacientes con factores de riesgo (mayores de 70 años, diabéticos y alérgicos) debutan en ocasiones solo con fiebre, sepsis inexplicable o confusión mental.
Exámenes complementarios Se observa leucocitosis con desviación izquierda en 80 % de los casos, por lo general las cifras más altas son de 20 000 leucocitos por mililitro, reflejo de las formas más graves, pero el resto puede tener un recuento de leucocitos normal con formas en banda como único hallazgo hematológico. Se realizaran pruebas de hemostasia y coagulación que muchas veces están alteradas. El laboratorio muestra hallazgos de obstrucción biliar con aumento variable de la bilirrubina y enzimas de colestasis. La bilirrubina es de más de 2 mg/dL en 80 % de los pacientes, pero cuando es menor que esta
cifra el diagnóstico puede pasarse por alto. La fosfatasa alcalina, la gamma glutamil transpeptidasas y las amino tranferasas (alanina amino transferasa y aspartato amino transferasa) suelen estar elevadas. Se deben realizar estudios de nutrición e inmunidad de forma programada. Los hemocultivos suelen ser positivos, en especial durante los escalofríos o los picos febriles, y dan lugar al desarrollo de al menos dos microorganismos en la mitad de los pacientes. Estudios imaginológicos La ecografía es la técnica de elección para detectar la existencia de obstrucción biliar por su elevada eficacia (sensibilidad y especificidad), se pueden detectar también complicaciones de la colangitis como el absceso hepático. Permite el diagnóstico de la colelitiasis (95 % de los casos), colecistitis aguda, coledocolitiasis (sensibilidad de solo 50 % a causa de la proximidad del duodeno, aunque la presencia de un cálculo puede deducirse a partir de un colédoco dilatado mayor que 6 mm en pacientes no colecistectomizados), dilatación de la vía biliar (quística o no), absceso hepático, enfermedad parasitaria de la vía biliar, tumor hepatobiliar o pancreático y ayuda, además, a dirigir la punción para la colangiografía transparietohepática y drenaje. Tomografía axial computarizada En cuanto al tracto biliar su principal uso no radica en el diagnóstico de una coledocolitiasis sino más bien en la detección de complicaciones de la litiasis biliar tales como el líquido pericolecisitico en los pacientes con una colecistitis aguda, el gas en la pared de la vesícula en los pacientes con una colecistitis enfisematosa, gas intraportal, la perforación de la vesícula y la formación de abscesos; igualmente discrimina más que la ecografía en la patología del colédoco terminal y tumoral biliopancreática. Por lo tanto, estos estudios son útiles para determinar que pacientes requieren una intervención quirúrgica urgente y quienes pueden ser tratados con medidas de sostén y sometidos a cirugía electiva más adelante. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y colangiografía transparietohepática Muestran imágenes precisas de la vía biliar intrahepática y extrahepática (los cálculos coledocianos aparecen como defectos de replección y pueden ser detectados con una sensibilidad de 95 %) y tienen implicaciones terapéuticas (drenajes, extracción de cálculos, esfinterotomias de papila, prótesis y biopsias).
Se indica la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en las obstrucciones parciales o subtotales de la vía biliar, principalmente distales. La colangiografía transparietohepática se emplea en las obstrucciones proximales y las totales. La ecografía previa señala el sector dilatado y ayuda en la elección de una u otra técnica colangiográfica. En ocasiones son consecutivas.
Pronóstico Dentro de la colangitis se pueden establecer unas formas leves, generalmente de buen pronóstico y unas formas graves, donde se concentra la mayor parte de la mortalidad. Las primeras se manifiestan como cuadros febriles sin signos de afectación sistémica que se autolimitan espontáneamente o bajo tratamiento médico en 24 h a 48 h. Las formas inicialmente graves son las que asocian confusión mental, hipotensión, choque o fracaso renal. La edad es un factor constante de aumento de la morbimortalidad.
Tratamiento El tratamiento de la colangitis aguda se basa en la combinación de la administración de antibióticos y el drenaje biliar. En todos los casos se deben corregir las alteraciones hidroelectrolíticas y mantener una adecuada hidratación por la tendencia al fracaso renal de los casos graves, así como ordenar la realización de hemocultivos. Si el paciente no presenta alteraciones hemodinámicas se ingresa por problemas digestivos si existen datos de sepsis/choque se indica valoración por unidad de cuidados intensivos y cirugía. Ante todo paciente con un cuadro clínico sugerente, debe hacerse una evaluación de la gravedad y ordenarse la realización de hemocultivos para adecuar posteriormente la pauta antibiótica. Debe ser precoz, monitorizándose la tensión arterial, temperatura, frecuencia cardiaca, diuresis, e incluso presión venosa central en casos graves. Las formas leves responden a un tratamiento conservador con reposición hidroelectrolítica (con glucosalino 1 500 mL y salino isotónico 1 500 mL, en 24 h) y antibióticos. Aunque en presencia de obstrucción biliar la eliminación biliar de los antibióticos está reducida o anulada, su administración permite alcanzar concentraciones plasmáticas que contrarrestan los efectos del reflujo colangiovenoso (controlar la bacteriemia). Una vez restablecido el flujo biliar se recupera su excreción, primero pasiva, en las primeras 24 h y más tarde la secreción activa.
Capítulo 185. Colangitis 2661
En sepsis se debe realizar un mayor aporte energético (soluciones equilibradas de principios inmediatos que superen las 2 000 kcal/día). El régimen antibiótico a emplear viene determinado por el tipo de gérmenes hallados habitualmente en estas situaciones. Su elección se guía, si es posible, por el antibiograma, pero de no poderse contar con este, debe atenderse a la flora que probablemente provoca la infección. En ausencia de manipulaciones instrumentales previas, esta es de tipo entérico. La asociación de ampicilina o amoxicilina (1 g por vía endovenosa cada 8 h) con un aminoglucósido (gentamicina de 1 mg/kg por vía endovenosa cada 8 h o tobramicina de 1,5 mg/kg por vía endovenosa cada 12 h) es la pauta generalmente recomendada, aunque su empleo debe ser cauteloso por el efecto nefrotóxico de estos últimos. La terapia más aceptada actualmente como monoterapia es el uso de ureidopenicilinas (piperacilina de 4 g por vía endovenosa cada 8 h), principalmente en asociación con un inhibidor de la betalactamasa como el tazobactam (4,5 g por vía endovenosa cada 8 h), que son activas frente a la mayoría de los patógenos biliares. Las cefalosporinas de tercera generación, como la cefotaxime (1 g por vía endovenosa cada 8 h) y las fluoquinolonas, como el ciprofloxacina (200 mg por vía endovenosa cada 12 h) son otras alternativas, al igual que los aminoglucósido (gentamicina 240 mg por vía endovenosa cada 24 h, tobramicina 100 mg por vía endovenosa cada 12 h o amikacina 500 mg por vía endovenosa cada 12 h), aunque deben usarse con precaución por el efecto nefrotóxico de estos últimos. En los casos graves y si se trata de colangitis tras exploraciones instrumentales o cirugía complicada, debe tenerse en cuenta la infección por seudomona y por anaerobios. Ante estos casos se aconseja metronidazol (500 mg por vía endovenosa cada 8 h), activo frente a bacteroides asociada a ureidopenicilina o cefalosporina de tercera generación con aminoglucósido. En los primeros días, principalmente, se debe realizar una monitorización estrecha de la respuesta no solo clínica, con desaparición de la fiebre y normalidad de constantes como presión arterial y diuresis, sino también bioquímica, con reducción de la leucocitosis y normalidad de los parámetros de función renal. Si la respuesta es satisfactoria, la duración del tratamiento se aconseja que sea de siete a 10 días, aunque el régimen antibiótico se puede modificar eventualmente en función de los resultados del hemocultivo. En 85 % de las colangitis se resuelve con esta pauta y se puede proceder al tratamiento definitivo de la coledocolitiasis por vía quirúrgica o endoscópica, según
2662 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares proceda. En el 15 % restante el cuadro progresa persistiendo la fiebre y otros signos de infección, a lo que se puede añadir el fracaso renal o el choque séptico si no se descomprime la vía biliar obstruida. Se ha visto que los pacientes que presentan una colangitis persistente con fiebre mantenida durante tres o más días tienen una mayor morbimortalidad que los que responden con rapidez a los antibióticos, lo que lleva a la recomendación de realizar drenaje biliar precoz si no hay una rápida respuesta (24 h a 48 h) al tratamiento médico. Drenaje biliar precoz Aunque el tratamiento clásico ha sido el drenaje quirúrgico (colecistectomía, coledocotomía, extracción de cálculos, lavados, y drenaje biliar trancístico o en T de Kher, acompañado o no de un drenaje interno de la vía biliar), su elevada mortalidad en presencia de sepsis y los buenos resultados del drenaje no quirúrgico han declinado la balanza a favor de estos últimos. Tanto el drenaje percutáneo (colangiografía transparietohepática) como el endoscópico (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) son alternativas eficaces al quirúrgico, pero se prefiere este último por sus menores complicaciones y porque permite habitualmente el tratamiento definitivo de la coledocolitiasis. El drenaje endoscópico precoz presenta una tasa de complicaciones y mortalidad significativamente inferiores al quirúrgico, por lo que actualmente se considera de elección en el tratamiento de la colangitis aguda grave (colecistectomía diferida, electiva, por vía laparoscópica). Si el estado de la coagulación lo permite se realiza la técnica habitual con esfinterotomía y extracción de los cálculos. Pero incluso con alteraciones de la coagulación se puede colocar un catéter nasobiliar o una endoprótesis sin hacer esfinterotomía, demorando un tratamiento más definitivo para cuando mejoren las condiciones del paciente. Tratamiento quirúrgico de otras causas – Parasitosis: quistoperiquistectomías totales o parciales, drenajes externos y exploración de la vía biliar. – Estenosis: dilataciones o derivación biliodigestiva. – Quiste de colédoco: exéresis y derivaciones biliodigestivas. – Enfermedad de Caroli: segmentectomías, lobectomías y trasplante. – Colangitis esclerosante: colangioyeyunostomía intrahepática y trasplante. – Tumores biliares o pancreáticos: resección y derivación o drenaje.
Profilaxis La realización de una colangiografía directa en un árbol biliar obstruido conlleva riesgo de provocar una colangitis que está gravada con una elevada mortalidad. La frecuencia con que ocurre esta complicación varía con la población objeto de estudio, y puede alcanzar cifras cercanas a 20 % cuando se realiza una colangiografía meramente diagnóstica en presencia de ictericia obstructiva, o ante obstrucciones complejas, como las provocadas por tumores hiliares. Los factores asociados con una mayor incidencia son la presencia de una obstrucción completa, naturaleza neoplásica de esta, existencia de fiebre o leucocitosis previas a su realización y, principalmente, la falta de un drenaje satisfactorio tras la repleción de la vía biliar. Por esto, siempre que en esas situaciones se realice una colangiografía directa, se debe proceder al drenaje inmediato de la vía biliar para evitar ese riesgo. Se ha recomendado también llevar a cabo una profilaxis antibiótica para contrarrestar el riesgo de bacteriemia durante las maniobras de drenaje. No parece que una dosis única administrada a todos los pacientes que van a ser sometidos a colangiopancreatografía retrógrada endoscópica sea más eficaz que el placebo, aunque en los estudios evaluados no siempre se han seleccionado pacientes con ictericia obstructiva o sospecha de obstrucción biliar. Debe recomendarse el tratamiento antibiótico a todo paciente con obstrucción que no quede correctamente drenada tras la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, continuándolo hasta lograr un drenaje biliar completo. Más controvertida es la utilidad de la dosis única previa, parece claro que, en cualquier caso, esta solo estaría justificada en pacientes con ictericia obstructiva o signos de obstrucción biliar significativa. La pauta puede incluir el empleo de 4 g por vía endovenosa de piperacilina, 1 g por vía endovenosa de cefotaxime, 1 g por vía endovenosa de cefazolina o 1,5 g por vía endovenosa de cefuroxime administradas 0,5 h a1 h antes de la exploración. La quimioprofilaxis con 750 mg de ciprofloxacina por vía oral se ha mostrado igualmente eficaz con una mejor relación costo-beneficio. En la colangiografía percutánea se ha observado también un mayor riesgo de colangitis, principalmente tras su realización en pacientes con obstrucción maligna, por lo que en estos casos se aconseja una profilaxis antibiótica similar a la realizada en la colangiografía retrógrada.
Colangitis recurrentes En algunas circunstancias en que existe un compromiso anatómico o funcional del árbol biliar, los
Capítulo 185. Colangitis 2663
episodios repetidos de colangitis pueden suponer un problema de difícil solución. Estas situaciones son, en unos casos, secuelas de intervenciones sobre la vía biliar, como portoenterostomía por atresia biliar, hepaticoyeyunostomías, coledocoduodenostomías, esfinterotomías o esfinteroplastias. En otros casos más infrecuentes se deben a otros procesos, como la enfermedad de Caroli o la colangitis esclerosante. Varios ensayos han valorado el efecto de la antibioterapia de mantenimiento en la prevención de estos episodios. En estas circunstancias, considerar la excreción biliar de los antibióticos a la hora de su elección es más importante que en la colangitis aguda, ya que no hay una obstrucción significativa asociada y no existe disminución en su eliminación. Como normas generales, los antibióticos empleados deben ser activos frente a los patógenos biliares habituales, deben ser poco tóxicos, empleados a largo plazo y estar disponibles para administración por vía oral, entre estos el trimetoprim-sulfametoxazol (160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cada 12 h), las fluoquinolonas (ciprofloxacina de 500 mg por vía oral cada 12 h) y la asociación amoxicilina-clavulánico (500 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulánico por vía oral cada 8 h) son los que mejor cumplen estos preceptos y se han mostrado eficaces. Se recomienda realizar un tratamiento de tres a cuatro meses de duración para posteriormente evaluar si pueden ser retirados sin que reaparezcan las crisis, reinstaurando la terapia en caso contrario.
Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica y grado de recomendación – En la colangitis aguda se recomienda el tratamiento con antibióticos eficaces frente a los gérmenes causales más habituales, especialmente flora entérica (1c A).
– En una colangitis grave que no responde al tratamiento conservador debe indicarse el drenaje endoscópico urgente (1b A). – No parece haber ventajas significativas de unos métodos de drenaje endoscópico sobre otros en relación con la resolución de la colangitis (2b B). – Ante el fracaso del drenaje endoscópico, se recomienda el drenaje percutáneo antes de considerar la cirugía urgente (4 C). – La profilaxis antibiótica en pacientes con obstrucción biliar reduce la incidencia de colangitis posterior. Siempre debe seguirse del drenaje endoscópico y debe continuarse en caso de drenaje incompleto hasta que sea satisfactorio (1a A). – En colangitis recurrentes, la administración cíclica de antibióticos permite reducir la frecuencia de las crisis (4 C).
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Capítulo 186 TUMORES DE LAS VÍAS BILIARES EXTRAHEPÁTICAS Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torres
Los carcinomas biliares son tumores malignos poco frecuentes, pero no excepcionales, cuyo pronóstico es generalmente ominoso a corto plazo por un doble motivo: su carácter clínicamente silencioso hasta fases avanzadas de invasión tumoral y su extensa invasión local en áreas de difícil abordaje quirúrgico como el hilio hepático y la zona pancreática duodenal. La obstrucción al flujo biliar es la consecuencia principal de su desarrollo en estas localizaciones anatómicas y su resolución suele mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia aun en ausencia de resección tumoral. Alrededor de 50 % de los casos de obstrucción biliar extrahepática tienen una causa no calculosa, los más frecuentes son tumores malignos. La mayoría de los tumores se originan en la cabeza del páncreas, a través de la que discurre normalmente el colédoco distal. Tumores menos frecuentes pueden originarse en la ampolla, el conducto biliar, la vesícula biliar o el hígado. Menos frecuente todavía es que los conductos se obstruyan por tumores metastásicos o ganglios de un linfoma. Los tumores benignos, generalmente papilomas o adenomas vellosos, se presentan también en los conductos biliares y pueden causar obstrucción. Aunque ni hay evidencias de una susceptibilidad familiar a los tumores biliares ni se han descrito alteraciones genéticas que predispongan a su desarrollo, los estudios de biología molecular y celular en tejido tumoral revelan datos sobre su oncogénesis, y parece que algunos pueden tener valor pronóstico, por ejemplo, las mutaciones del codón 12 del oncogén K-ras en los cánceres epiteliales digestivos y casi universales en el de páncreas, solo se detectan en 50 % de tumores malignos biliares, pero les confieren un pronóstico peor que cuando están ausentes. Por otra parte, los estudios inmunohistoquímicos en tejido tumoral revelan que el cáncer de vesícula y el de vías biliares tienen un origen molecular distinto, pues ciertas proteínas como la p39,
K-ras, p21 y factor de crecimiento alfa se sobreexpresan en el primero y no en el segundo.
Clasificación Para facilitar la comprensión terminológica del diagnóstico y los tratamientos a aplicar en los tumores del árbol biliar, se acepta que se dividan según su localización en: – Tumores de la vesícula biliar. – Tumores de la ampolla de Váter. – Tumores de la vía biliar principal, que se subdivide en tres tercios: • Tercio superior: en la convergencia de los canales biliares derechos e izquierdos con el conducto hepático común, justo hasta la inserción aparente del conducto cístico. Se han utilizado muchos sinónimos para referirse a estos: colangiocarcinomas, cánceres de la confluencia biliar superior, estenosis maligna de la confluencia, tumor de Klatskin, cáncer del hilio, entre otros. • Tercio medio: hasta la cabeza del páncreas. • Tercio distal: segmento intrapancreático hasta la ampolla de Váter. En Estados Unidos y otras naciones occidentales, las neoplasias biliares son poco comunes. Sin embargo, sus tasas de prevalencia son elevadas, porque son las principales causas de muerte por cáncer. En Cuba se comportan de manera similar que en el resto del mundo. Los cánceres biliares son muy agresivos con pronósticos sombríos. A menudo estos son diagnosticados en una etapa avanzada y, en general, son resistentes a la quimioterapia. Los avances en la comprensión de su patogénesis molecular ha permitido el desarrollo de nuevos modelos experimentales y terapias dirigidas.
Tumor de la vesícula biliar El cáncer de la vesícula biliar es la neoplasia más frecuente de las vías biliares y la quinta más común del tubo digestivo. El 80 % de los pacientes con carcinoma de vesícula biliar tienen colelitiasis, lo que sugiere una relación etiológica entre la presencia de cálculos y la posterior degeneración maligna del epitelio vesicular.
Epidemiología Su prevalencia en material de autopsia es 0,5 % y su incidencia anual es de 2,5 a 4,4 casos por 100 000 personas. Se encuentra cuatro veces más en mujeres que en varones, en concordancia con la frecuencia relativa de colelitiasis en ambos sexos. Su prevalencia es también mayor en los grupos de población con elevada incidencia de colelitiasis, como las tribus indias del sudoeste norteamericano y los chilenos. Para el paciente con colelitiasis, sin embargo, el riesgo de degeneración maligna de la vesícula es pequeño, con una incidencia de 1 %. Por razones desconocidas, este riesgo es sustancialmente mayor en pacientes con vesícula calcificada (vesícula de porcelana), por lo que en este grupo está indicada la colecistectomía profiláctica. La edad media de presentación clínica oscila alrededor de los 70 años.
Diagnóstico clínico La falta de semiología específica impide la detección del carcinoma de vesícula en un estadio precoz y, por tanto, resecable quirúrgicamente. El cuadro clínico suele ser superponible al de la colelitiasis y solo cuando aparecen manifestaciones claramente tumorales puede sospecharse el diagnóstico correcto, este se obtiene solo en una minoría de casos antes de la cirugía. El síntoma más frecuente es el dolor (75 %), seguido de síndrome tóxico (40 %) e ictericia (35 %). La exploración física puede revelar una masa dolorosa en el hipocondrio derecho, en cuyo caso la lesión es indefectiblemente irresecable en el acto quirúrgico. El cáncer de vesícula biliar se manifiesta en general con uno de estos cuatro síndromes clínicos: – Colecistitis aguda: la presentan 15 % de los pacientes. Es causada por obstrucción tumoral o litiásica del cístico. El tumor puede pasar inadvertido en el acto quirúrgico si no se abre e inspecciona la vesícula extirpada, lo que es importante para poder revisar el lecho de la vesícula y los ganglios hiliares
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2665
en caso de hallarse el tumor. Esta es la forma de mejor pronóstico, pues el tumor se ha manifestado precozmente al ocluir el cístico o se ha descubierto de modo casual en una vesícula extirpada por enfermedad litiásica. – Colecistitis crónica: cerca de la mitad de los pacientes con cáncer de vesícula tienen antecedentes de colecistitis crónica. En general existe un cambio sintomático reciente, con aumento del dolor y aparición de nuevos síntomas como ictericia y síndrome tóxico. – Obstrucción maligna de las vías biliares: uno de cada tres pacientes con cáncer de vesícula presenta ictericia y síndrome tóxico. – Síndrome tumoral: un porcentaje reducido de pacientes presentan un síndrome tóxico inespecífico o sobreañadido a manifestaciones específicas de la extensión del tumor a órganos adyacentes (hígado, estómago, duodeno, colon, y peritoneo).
Exámenes complementarios Los datos de laboratorio pueden demostrar anemia y evidencia de colestasis o lesión hepática ocupante de espacio (elevación de las fosfatasas alcalinas y de la gamma glutamil transpeptidasa, con o sin hiperbilirrubinemia conjugada). Con frecuencia los antígenos tumorales CEA y CA 19-9 están elevados. La ecografía (Fig. 186.1) puede revelar el tumor de vesícula. Entre 70 % y 80 % coexisten con litiasis y colecistitis crónica, calculándose que 25 % de las vesículas con cálculos en porcelana presentan un adenocarcinoma asociado. Se resumen los aspectos ecográficos que definen la existencia de un tumor en la vesícula biliar: – Tumor sólido que ocupa y sustituye a la vesícula (40 % a 65 %). – Masa polipoidea focal que protruye en la luz (15 % a 20 %). – Engrosamiento focal o difuso de la pared vesicular (5 % a 30 %). – Presencia de cálculos (76 %). – Infiltración hepática vecina (73 %). – Metástasis hepática a distancia (70 %). – Linfoadenopatía portal (28 %). – Linfoadenopatías peripancreáticas (23 %). – Ascitis (6 %). Datos similares pueden obtenerse con la tomografía axial computarizada. El diagnóstico de certeza, sin embargo, es muy difícil antes de la intervención quirúrgica.
2666 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Tratamiento
Fig. 186.1. Tumor de vesícula biliar (flecha roja).
Diagnóstico histológico El aspecto macroscópico del carcinoma de vesícula suele consistir en el engrosamiento difuso de la pared del órgano (70 % de los casos), con infiltración de las estructuras adyacentes, la forma polipoide con protrusión en la luz de la vesícula es menos frecuente (30 %). El tipo histológico más común es el adenocarcinoma. El cáncer de vesícula es un tumor de crecimiento rápido que, cuando ocasiona manifestaciones clínicas, ya ha invadido extensamente los tejidos contiguos en la mayoría de los casos. La neoplasia tiende a invadir localmente, apareciendo metástasis a distancia solo en las fases tardías de la enfermedad. La extensión se realiza por vía linfática a los ganglios pericísticos y pericoledocales, los que pueden crecer lo suficiente para comprimir la vía biliar principal y causar ictericia obstructiva, por vía intraperitoneal se extiende localmente al hígado, vísceras huecas, mesenterio o pared abdominal, y por vía intraluminal, solo en la minoría de tumores de tipo polipoide, puede causar síntomas por obstrucción del cístico en una fase precoz, lo que determina una mayor resecabilidad en el acto quirúrgico. Debido a la extensa invasión local, la mayoría de estos tumores son irresecables. Los pacientes presentan grandes masas con invasión del hilio hepático, metástasis regionales y carcinomatosis peritoneal.
Pronóstico El pronóstico del cáncer de vesícula es desfavorable. La mortalidad operatoria es elevada (15 %) y la supervivencia a los cinco años es solo de 4 %, y ha fallecido el 90 % de los pacientes al cabo de un año del diagnóstico.
Excepto en los casos con enfermedad neoplásica avanzada y estado general precario, los pacientes con neoplasia de vesícula son operados con el diagnóstico de colecistitis aguda, ictericia obstructiva o masa abdominal, efectuándose por lo común el diagnóstico correcto en la intervención. Los casos potencialmente curables por resección son escasos: se limitan a tumores contenidos en la vesícula o que se extienden solo a áreas extirpables. En pacientes con enfermedad localizada, el procedimiento de elección es la colecistectomía con resección en cuña del lecho vesicular y de los ganglios pericoledocales, la hepatectomía reglada asociada conlleva una alta mortalidad, pero es curativa en algunos casos. En el caso de ictericia tumoral, el drenaje biliar mediante catéter endoscópico es el método paliativo de elección. Existe poca experiencia con la radioterapia o la quimioterapia, pero su utilidad parece limitada.
Metástasis a la vesícula Las metástasis alcanzan a la vesícula por vía hemática a partir de tumores del páncreas, hígado, colon, ovario, riñón, mama y melanoma (Figs. 186.2 y 186.3). Su diagnóstico es por ecografía, donde se aprecian estos signos: – Engrosamiento focal de la pared. – Masa intraluminal. – Pérdida de la definición de la pared vesicular. – Casi nunca se asocia a litiasis.
Carcinoma ampular Los carcinomas del ampulla de Váter pertenecen a la familia de los carcinomas periampulares. Esta familia incluye el carcinoma del duodeno, el carcinoma del ámpula de Váter, el carcinoma del conducto biliar distal y de páncreas. Los carcinomas ampulares son la segunda forma más común de carcinomas periampulares después del cáncer de cabeza de páncreas. La distinción entre las diferentes formas es importante porque este tipo de afección a menudo se diagnostica antes que los demás y por lo tanto en una etapa resecable, resultando así un mejor pronóstico.
Epidemiología Los carcinomas ampulares son raros, acontecen en menos de 1 % de todos los cánceres gastrointestinales
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2667
dencia hispana y asiática. Los afroamericanos tienen tasas de incidencia baja en Estados Unidos.
Etiología
Fig. 186.2. Metástasis en la vesícula biliar por carcinoma de mama.
Aunque la etiología de este tipo de carcinomas sea desconocida en la mayoría de los casos, varias condiciones han tenido que ver con esta malignidad, mostrados principalmente en informes de reportes de casos o en pequeñas series. La poliposis adenomatosa familiar es un factor de riesgo importante para el desarrollo del carcinoma ampular, con un riesgo relativo de 124. El carcinoma periampular es la segunda causa más común de muerte después del cáncer del colon en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Por lo general este tumor surge más tarde que el carcinoma colorrectal en este grupo de paciente, pero más temprano en comparación con carcinomas ampulares esporádicos. El pesquisaje de las lesiones gastrointestinales superiores (pólipos o carcinoma) con intervalos regulares de seis meses a cuatro años, según el nivel de poliposis duodenal se recomienda en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. Del mismo modo, las tasas elevadas de este carcinoma se han descrito en pacientes con el síndrome de Gardner, una variante de poliposis adenomatosa familiar. El cáncer colorrectal hereditario no polipoideo no parece predisponer al carcinoma ampular. Otras enfermedades genéticas reportadas que predisponen al desarrollo de este cáncer incluyen la neurofibromatosis tipo I y el síndrome de Muir-Torre. En lo que respecta al colangiocarcinoma, se ha reportado que la infección crónica del hígado es un factor de riesgo para el carcinoma ampular.
Clasificación
Fig. 186.3. Metástasis en la vesícula biliar por melanoma.
y 4 % a 8 % de los carcinomas periampulares. La incidencia anual se ha estimado que es de 0,6 por 100 000 habitantes. La incidencia pico ocurre en la séptima década de la vida. Hay un leve predominio masculino, con una proporción masculino-femenino de 1,48:1. Se ha observado heterogeneidad racial, la gran mayoría de los pacientes son blancos, seguido de pacientes de ascen-
Macroscópicamente los carcinomas ampulares se clasifican en los tres subtipos: – Protruido intramural (intraampular). – Protruido extramural (periampular). – Ampular ulcerado: por lo general se diagnostica en una fase avanzada y tiene los niveles más altos de metástasis de ganglios linfáticos.
Patogenia El ámpula de Váter es un área anatómicamente compleja que consiste en el canal común pancreático biliar, el conducto biliar distal y el conducto pancreático principal (Fig. 186.4).
2668 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares por lo tanto, es mayor en el momento del diagnóstico. Los pacientes no ictéricos pueden presentarse con colangitis de tipo bacteriana. Raramente los pacientes tienen heces blanquecinas a consecuencia de la combinación de heces acólicas que resultan de obstrucción del conducto de la bilis y hemorragia del tumor. Cuando la colangitis obstructiva se sospecha, la evaluación diagnóstica es similar a las de otras neoplasias biliares.
Exámenes complementarios
Fig. 186.4. Áreas anatómicas complejas de la ámpula de Váter.
La mayoría de los carcinomas ampulares siguen una secuencia adenoma-carcinoma. En 30 % a 91 % de los carcinomas ampulares, se encuentra tejido adenomatoso residual. Aunque las lesiones precursoras se pueden desarrollar tanto del tejido del tipo intestinal como del pancreático biliar, los carcinomas del tipo intestinal típicamente se desarrollan de adenomas, mientras que los pancreáticos biliares y los carcinomas que se ulceran a menudo carecen de una lesión precursora. En el nivel molecular, una frecuencia aumentada de mutaciones K-ras se ha observado en 24 % a 47 % de los tumores y es más común en el tipo intestinal que en el tipo pancreático biliar. También la sobreexpresión p53 se ha observado en 46 % de los tumores y se piensa este asociado con los carcinomas ampulares ulcerados. En estudios inmunohistoquímicos realizados se ha observado expresión aberrante de los reguladores del ciclo celular (p21WAF1/CIP1, p27Kip1, p16INK4, cyclin D1, el tipo 8, y cyclin E y la proteína retinoblastoma [pRb]).Estos cambios son similares a los vistos en los carcinomas colorrectales y los carcinomas pancreáticos. Son necesarias más investigaciones para entender el desarrollo de estos tumores en un nivel molecular.
Diagnóstico clínico Como otras neoplasias malignas biliares y periampulares, el carcinoma ampular se presentan inicialmente con ictericia de tipo obstructiva en 70 % a 82 % de los casos. A causa de su posición anatómica, la colestasis se desarrolla en una etapa más temprana que en otro tipo de tumor biliar o pancreático y el grado de resecabilidad,
Por lo general los carcinomas ampulares son diagnosticados por la endoscopia sobre la base de su aspecto macroscópico y resultados en muestras de biopsias. Las pruebas diagnósticas deben ser dirigidas hacia una evaluación de la resecabilidad y la búsqueda de metástasis. En cuanto a otros carcinomas biliares y periampulares, las técnicas radiológicas como la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear se usan comúnmente en este sentido. En la colangioresonancia magnética nuclear, el carcinoma ampular por lo general se ve como una discreta masa hipodensa en imágenes T2. A veces el tumor puede presentarse como un engrosamiento irregular alrededor del conducto de la bilis o abultamiento en el duodeno. Con frecuencia se observa la dilatación tanto del conducto biliar como de los conductos pancreáticos (“signo del doble conducto”) o solo es observado el conducto de biliar, la dilatación solo del conducto pancreático se ve raramente. La ecoendoscopia se usa en la evaluación preoperatoria. Su exactitud para descubrir la invasión de órganos contiguos es de 80 % a 90 %, y su sensibilidad y precisión para descubrir la invasión vascular son 73 % y 90 %, respectivamente.
Diagnóstico histológico Consecuente con su heterogeneidad anatómica, el ámpula incluye varios tipos diferentes de histología celular, tales como epitelios del canal común pancreático biliar, conducto biliar, conducto pancreático o mucosa duodenal, glándulas de Brünner y acinis pancreáticos aberrantes en la pared del conducto biliar. El sitio más común de atipia celular se encuentra en el área del canal común pancreático biliar, seguido del conducto pancreático principal, epitelio duodenal y en las glándulas de Brunner. El 75 % de las neoplasias ampulares son adenocarcinomas, el 20 % son adenomas benignos y el 5 % tumores neuroendocrinos, el resto incluye tipos extraños como los mucinosos, los de célula en anillo de sello y carcinomas indiferenciados. Histopa-
tológicamente 90 % de los adenocarcinomas ampulares se puede clasificar en los tipos pancreático biliar o tipos intestinales. Por estudios inmunohistoquímicos, los dos tipos pueden ser distinguidos por una expresión elevada de citokeratin 7 y una carencia de apomucina intestinal en el tipo de pancreático biliar y en el tipo intestinal la citokeratin 20, así como expresión de la apomucina intestinal. Las frecuencias de los dos tipos histológicos, así como su correlación con la invasión, metástasis ganglionar y pronóstico, difieren en varios estudios, algunos indican que la frecuencia es más alta y el pronóstico es peor para el tipo pancreático biliar, mientras que otros estudios que encuentran resultados opuestos. El análisis inmunohistoquímico ha mostrado expresión alta de antígeno carcinoembrionario y CA 19-9 en el tumor.
Pronóstico El pronóstico del carcinoma de las vías biliares es malo, con una supervivencia global a los cinco años que no supera 5 %. El poco frecuente adenocarcinoma duodenal es el que tiene más posibilidades de resección curativa, con una supervivencia a los cinco años de 23 %. El grado de diferenciación histológica del tumor también es importante, en las lesiones bien diferenciadas como el carcinoma esclerosante, no es rara la supervivencia prolongada. El pronóstico se evalúa según el estadiamiento del tumor. Los carcinomas ampulares se clasifican según la clasificación TNM: – Tx: el tumor primario no puede ser. – T0: no evidencia de tumor primario. – Tis: carcinoma in situ. – T1: tumor limitado al ámpula de Váter o al esfínter de Oddi. – T2: tumor que invade la luz duodenal. – T3: tumor que invade al páncreas. – T4: tumor que invade la grasa peripancreática y órganos o estructuras vecinas. – N0: no metástasis ganglionar regional. – N1: hay metástasis en ganglios linfáticos regionales. – M0: no existe metástasis a distancia. – M1: eExiste metástasis a distancia. – Grupos estadiamiento: • Estadio I: T1 N0 M0. • Estadio II: T2 N0 M0. • Estadio IIIA: T3 N0 M0. • Estadio IIIB: T4 N0 M0. • Estadio IIIC: cualquier T N1 M0. • Estadio IV: cualquier T, cualquier N M1.
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2669
Se demostró que el estadiamiento T era predictivo de la supervivencia en un análisis univariado, pero no en un análisis multivariado. Los predictores independientes de la supervivencia por el análisis multivariado aleatoria fueron la invasión linfovascular, la invasión perineural, el estadio III o mayor y el subtipo pancreático biliar. Varios estudios han confirmado el significado de la participación ganglionar en la predicción de la supervivencia.
Tratamiento Al igual que las otras neoplasias malignas biliares, la resección quirúrgica es el único tratamiento curativo para los carcinomas ampulares. Sin embargo, 77 % a 88 % de este tipo de carcinomas son resecables en el momento del diagnóstico. En los carcinomas periampulares relativamente localizados puede intentarse la pancreatoduodenectomía radical (operación de Whipple), que se trata de una intervención notablemente agresiva y que se acompaña de una considerable mortalidad, por lo que solo es aconsejable en casos seleccionados y con finalidad curativa. Aunque los resultados son excelentes en ausencia de metástasis ganglionar, con tasas de supervivencia de cinco años de 68 % a 78 %. En presencia de metástasis ganglionar, el pronóstico se empeora considerablemente, con tasas de supervivencia de cinco años de 16 % a 25 %. Se reporta que la participación ganglionar es un factor pronóstico adverso y se recomienda el análisis inmunohistoquímico de los ganglios resecados. En los tumores irresecables de esta zona, que son la mayoría, tradicionalmente el cirujano se ha limitado a restablecer el flujo de bilis al intestino mediante una coledocoenterostomía y a prevenir o paliar la obstrucción duodenal con una gastroenterostomía. También es poco frecuente la resección curativa en los tumores de los segmentos medio y superior, donde la técnica quirúrgica de drenaje es la anastomosis de la bifurcación de los conductos hepáticos al intestino: hepaticoyeyunostomía en el primer caso y la colangioyeyunostomía intrahepática o canulación con un catéter protésico interno en el segundo. El propósito del tratamiento paliativo es descomprimir el árbol biliar y restablecer el flujo de bilis al intestino. La rápida resolución de la ictericia y del prurito que sigue a la institución del drenaje biliar suele acompañarse de una notable mejoría clínica durante los pocos meses de vida que le quedan al paciente. La experiencia de los últimos 20 años en el empleo de técnicas no quirúrgicas para descomprimir las vías biliares mediante prótesis de drenaje externo o interno,
2670 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares introducidas por vía transhepática, o de drenaje interno colocadas por vía transendoscópica, ha llevado a la conclusión de que los catéteres (stents) de drenaje interno colocados por vía endoscópica son el tratamiento paliativo de elección. La canulación endoscópica de la vía biliar tumoral tiene una mortalidad nula y una morbilidad inmediata mínima en comparación con las prótesis transhepáticas y la derivación quirúrgica. Sin embargo, su morbilidad tardía es considerable porque los catéteres de plástico tienden a obstruirse y con frecuencia tienen que extraerse para colocar uno nuevo más de una vez en la corta sobrevida que tienen estos pacientes (de uno a seis meses en general). Este problema se obvia en gran parte con el uso de prótesis metálicas autoexpandibles, cuyo costo es mucho mayor y solo deben insertarse si se espera una supervivencia de al menos seis meses. La papilectomía endoscópica limitada se reporta como nueva modalidad terapéutica, pero no se recomienda, porque las tasas de recidiva son más altas que con la pancreatoduodenectomía. No existen datos concluyentes de que la radioterapia paliativa, sea irradiación externa o interna con iridio intraductal, pueda prolongar la supervivencia. Por otra parte, existe poca experiencia con quimioterapia en los tumores biliares. La quimioterapia y la radioterapia no se han evaluado en pruebas controladas aleatorias. Unos estudios han usado 5-fluorouracil y radiación como terapia adyuvante en pacientes con la metástasis ganglionar y se han reportado una mejor supervivencia. El tratamiento paliativo se debe dirigir al alivio de complicaciones asociadas por el tumor con el objetivo de optimizar la calidad de vida del paciente. La colestasis obstructiva es una causa principal de morbilidad y puede ser, por lo general, tratada paliativamente por la colocación endoscópica o percutánea de prótesis biliares o por derivaciones quirúrgicas similares a las realizadas para otras neoplasias malignas biliares.
Tumores de la vía biliar principal A pesar de que su incidencia es inferior a la del carcinoma de vesícula, los tumores malignos de las vías biliares extrahepáticas no son tan poco frecuente (prevalencia en autopsias de 0,4 %), y debe considerarse en el diagnóstico diferencial de toda ictericia colestásica que se presenta sin fiebre a partir de los 50 años de edad. Al igual que el cáncer de la vesícula biliar, los tumores de las vías biliares tienden a invadir extensamente los tejidos adyacentes en fases precoces de la enfermedad, por lo que el tratamiento quirúrgico raras veces es curativo.
Existe, sin embargo, un tipo tumoral muy diferenciado y con un gran componente desmoplásico, difícil de distinguir de la estenosis benigna de las vías biliares, en que no son raras las supervivencias prolongadas sin resección si se consigue paliar la obstrucción biliar. Se han descrito varios factores etiológicos posibles en general. La asociación del carcinoma de las vías biliares con la colelitiasis es menor (30 %) que en el cáncer de vesícula y la incidencia es similar en ambos sexos, por lo que es menos probable que exista una relación causal. La infestación parasitaria de las vías biliares, frecuente en Oriente, se asocia a una elevada frecuencia de cáncer biliar. La incidencia de estos tumores aumenta en la colitis ulcerosa, donde puede presentarse en edades más tempranas. También se ha descrito su asociación a enfermedad inflamatoria del intestino, quistes congénitos de las vías biliares y antecedente laboral de trabajo con disolventes orgánicos, principalmente tricloroetileno. La diabetes y el tabaquismo duplican el riesgo. Aunque en la mayoría de casos no hay un factor etiológico demostrable, existe una elevada prevalencia de anomalías de la unión coledocopancreática, lo que sugiere que el reflujo pancreático puede ser importante en la carcinogénesis. Los tumores se originan en el colédoco o conducto hepático común y, rara vez, en el cístico. En la distribución de los tumores según su localización en las vías biliares predominan los del hepático común y de la bifurcación. Sin embargo, en muchos casos es imposible determinar su origen debido a la extensa infiltración del hilio hepático que lo caracteriza. Los tumores son casi siempre adenocarcinomas, algunos contienen escasas células tumorales en el seno de una intensa reacción desmoplásica, por lo que es difícil efectuar el diagnóstico histológico, incluso con múltiples biopsias. Estos casos de carcinoma esclerosante pueden ser indistinguibles de la estenosis benigna. En ausencia de cirugía previa de las vías biliares, toda estenosis focal del árbol biliar es sospechosa de neoplasia y debe tratarse como tal.
Colangiocarcinoma de las vías biliares Es un carcinoma epitelial con características diferenciadas del epitelio biliar que surge del árbol intrahepático y biliar extrahepático. Es el tumor más común de los conductos biliares y la segunda neoplasia hepática maligna primaria más común (después del carcinoma hepatocelular). Desde 1970, la incidencia ha aumentado considerablemente en las sociedades occidentales.
Epidemiología El colangiocarcinoma es un cáncer poco común que representa menos de 2 % de todas las neoplasias malignas. Es la novena malignidad gastroenterológica más común y la segunda malignidad primaria hepática y biliar más frecuente. Las enfermedades malignas hepatobiliares representan 13 % y 3 % del total de mortalidad por cáncer en el mundo y en Estados Unidos 10 % a 20 % de estas muertes son causadas por colangiocarcinoma. Las tasas mundiales de incidencia de colangiocarcinoma son heterogéneas. La mayor incidencia se observa en el sudeste de Asia, con tasas de hasta el 96 por 100 000 habitantes y la incidencia más baja se observa en Australia, con tasas tan bajas como del 0,1 por 100 000 habitantes. En Estados Unidos las tasas de incidencia son del 0,95 por 100 000 habitantes para el colangiocarcinoma intrahepático y del 0,82 por 100 000 para el colangiocarcinoma extrahepático. Las diferencias étnicas en la incidencia de colangiocarcinoma se han observado con las tasas más altas en los pacientes de origen hispano y la más baja en los afroamericanos. Desde la década de los 80 del siglo xx, las tasas de incidencia ajustadas por edad del colangiocarcinoma intrahepático han aumentado, mientras que las del colangiocarcinoma extrahepático se han mantenido estables, la causa del aumento global de la incidencia es desconocida. De 52 % a 54 % de los pacientes con
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2671
colangiocarcinoma son masculinos. A nivel mundial, el promedio de edad al diagnóstico es superior a los 50 años. En los países occidentales industrializados la mayoría de los casos se diagnostican en torno a los 65 años y es raro antes de los 40 años, excepto en pacientes con colangitis esclerosante primaria.
Clasificación La clasificación del colangiocarcinoma de los tipos intrahepático y extrahepático se basa en las diferencias en la anatomía, etiología, patogenia, características moleculares y tratamiento. Los conductos biliares de segundo orden son el margen anatómico para la distinción entre estos dos subgrupos. Los colangiocarcinomas extrahepáticos acontecen en 80 % y 90 % de estos cánceres y pueden subdividirse en cánceres biliar hiliar y del conducto biliar distal (colédoco). El colangiocarcinoma hiliar, también referido como tumor de Klatskin, se describe clínicamente de acuerdo con la clasificación de Bismuth-Corlette en los tipos I a IV (Fig. 186.5): – Tipo I: el tumor implica el conducto hepático común por debajo de la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo. – Tipo II: el tumor implica la unión o confluencia de los conductos hepáticos derecho e izquierdo.
Fig. 186.5. Clasificación de Bismuth-Corlette del colangiocarcinoma hiliar (Klatskin).
2672 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares – Tipo III: el tumor implica el hepático común o la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, si se extienden hasta el conducto hepático derecho se clasifica IIIa y si se extienden hasta el conducto hepático izquierdo se denomina tipo IIIb. – Tipo IV: el tumor es de tipo multifocal e implica la confluencia biliar y se extienden hasta los conductos hepáticos derecho e izquierdo. La evolución natural del colangiocarcinoma es agresiva, con una supervivencia media de menos de 24 meses después del diagnóstico. El único tratamiento potencialmente curativo es la cirugía. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada donde la cirugía curativa no es efectiva.
Etiología La etiología de colangiocarcinoma es desconocida. Varios factores de riesgo se han identificado: – Procedimientos de drenajes bilio-entéricos. – Enfermedad de Caroli. – Quistes del colédoco. – Cirrosis. – Infección con Clonorchis sinensis. – Hepatitis C. – Colangitis piógena recurrente (hepatolitiasis). – Infección con Opisthorchis viverrini. – Colangitis esclerosante primaria. – Sustancia de contraste thorotrast. – Toxinas: dioxinas, clorhidrato de polyvinyl, aflatoxinas, nitrosaminas entre otras. – Fumar. – Portadores crónicos tifoideos. Estos factores de riesgo se caracterizan por su asociación con la inflamación y la colestasis. La colangitis esclerosante primaria es uno de los factores de riesgo más comunes. En pacientes con colangitis esclerosante primaria, el índice de frecuencia anual de colangiocarcinoma es 0,6 % a 1,5 %, y la tasa de prevalencia global del colangiocarcinoma es 5 % a 15 %. En la mayoría de los pacientes con colangitis esclerosante primaria en el que se desarrolla un colangiocarcinoma, el diagnóstico se hace dentro de los seis meses y dos años del diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria. Los factores de riesgo de colangiocarcinoma incluyen infecciones biliares con Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis, los que son endémicos en Asia oriental. Las malformaciones biliares tales como la enfermedad de Caroli y los quistes del colédoco se asocian con un riesgo de 10 % a 15 % para el desarrollo de un
colangiocarcinoma, mientras que la colangitis piógena recurrente lleva 10 % de riesgo para el desarrollo de un colangiocarcinoma. La colangitis bacteriana recurrente en el transcurso de los procedimientos de drenaje biliar-entéricos también se ha asociado con el desarrollo de colangiocarcinoma. Los carcinógenos tales como el thorotrast (usado como un agente de contraste radiológico en el pasado) y las dioxinas se han asociado con un mayor riesgo de colangiocarcinoma. La hepatitis C y cirrosis se consideran también posibles factores de riesgo para el colangiocarcinoma.
Patogenia Las asociaciones etiológicas, así como datos experimentales, proporcionan evidencia de que la inflamación y los ácidos biliares son factores claves en la patogénesis molecular del colangiocarcinoma. La inflamación proporciona un microambiente que promueve la transformación maligna de la vía biliar asociada a células, tales como los colangiocitos, las células madre biliares o las células epiteliales dentro de las glándulas peribiliares. En un nivel molecular, el aumento de las concentraciones tisulares de interleuquinas, ácidos biliares y factores de crecimiento puede conducir a la inactivación funcional de genes de reparación del ADN y genes supresores de tumores y promover la expresión de los protooncogenes. Las interleuquinas estimulan la expresión inducible de la sintetasa del óxido nítrico en las células epiteliales, lo que resulta en aumento de los niveles intracelulares de óxido nítrico y especies reactivas de óxido de nitrógeno. El óxido nítrico y las especies reactivas de óxido de nitrógeno interactúan con el ADN celular y las proteínas y por lo tanto dar lugar a mutaciones en el ADN y roturas de la cadena, con la inactivación de las proteínas de reparación del ADN. Una variedad de diferentes mutaciones oncogénicas se han descrito en el colangiocarcinoma (Tabla 186.1). Sus frecuencias difieren, dependiendo de la localización anatómica, etapa, el tipo y la etiología del tumor y el origen étnico de la paciente.
Diagnóstico clínico La primera manifestación clínica del cáncer de las vías biliares es la ictericia obstructiva (90 % a 98 %), que puede ir precedida de prurito. Suele coexistir un síndrome tóxico. El cólico biliar y la colangitis son poco frecuentes, por lo que se trata generalmente de una ictericia indolora y que evoluciona sin fiebre. Sin embargo, no es raro que exista algún tipo de dolor sordo e inespecífico en el hemiabdomen superior.
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2673
Tabla 186.1. Variedad de diferentes mutaciones oncogénicas descritas en el colangiocarcinoma Mecanismo patogénico
Vías y gen causante en la disregulación maligna
Proliferación
Interleuquina-6, interleuquina-6 receptor (gp130) Factor de crecimiento de hepatocito/cMet ErbB2 K-ras BRAF
Evasión de la apoptosis
Ciclooxigenasa-2 Caspase-9 Mcl-1 bcl-2 Bcl-XL
Evasión senescente
Telomerase
Desregulación del ciclo celular
Cyclin D1 p21waf1/cip1 p27kip1 pRb p53 mdm-2 DCP4/Smad4 p16INK4a
Metástasis/invasión
E-cadherin α/β-catenin Aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase WISP1v Matrix metalloproteinases
Angiogénesis.
Factor de crecimiento del endotelio vascular Factor de crecimiento transformador beta
En estadios avanzados puede presentarse con síntomas diversos como anorexia, astenia, pérdida de peso, dolor en hipocondrio derecho, sudoración nocturna y hepatomegalia. Los tumores del colédoco provocan un cuadro clínico similar al del carcinoma de la cabeza del páncreas, el carcinoma de la ampolla de Váter y el adenocarcinoma duodenal. Estas cuatro lesiones constituyen los denominados carcinomas periampulares, que pueden ser imposibles de distinguir antes de la intervención quirúrgica. La intensidad de la ictericia puede fluctuar en los estadios precoces de los tumores de colédoco y ampulomas, mientras que suele ser gradual y progresiva en las lesiones de la cabeza del páncreas. Las heces contienen con frecuencia sangre oculta en los ampulomas y los carcinomas de duodeno. El carcinoma de la bifurcación de los conductos hepáticos (tumor de Klatskin) tiene un comportamiento clínico distinto. Los tumores de esta localización suelen crecer lentamente y dan un cuadro clínico de obstrucción biliar indolora y prolongada con elevación
notable de la fosfatasa alcalina y de la gamma glutamil transpeptidasa y mínima hiperbilirrubinemia durante largos periodos. La clínica sugiere una colestasis intrahepática e incluso la laparotomía puede inducir a error, al descubrirse una vía biliar principal y una vesícula colapsadas y sin señales de tumor por estar este escondido en el hilio hepático. La palpación del hilio puede revelar solo una pequeña estenosis focal del conducto hepático común o de uno de los dos hepáticos, sin evidencia externa de neoplasia. Si bien estos tumores son en general extirpables, la supervivencia puede ser prolongada con tratamiento paliativo. En la exploración física hay ictericia y con frecuencia se palpa una hepatomegalia de consistencia aumentada, lisa e indolora. No hay esplenomegalia, excepto si la obstrucción biliar ha persistido durante un tiempo suficiente para causar una cirrosis biliar secundaria. En la obstrucción tumoral del colédoco, habitualmente existe distensión de la vesícula biliar, que puede ser palpable (signo de Courvoisier). Este es un signo fiable de obstrucción neoplásica de las vías biliares, pero su ausencia no la descarta: la vesícula puede ser de localización subhepática y, por tanto, inaccesible a la palpación, o bien el cístico puede estar ocluido por otras causas. Además, los tumores del conducto hepático común no distienden la vesícula biliar.
Exámenes complementarios Las pruebas de laboratorio de colestasis indican obstrucción biliar, la fosfatasa alcalina, la bilirrubina total y directa, la gamma glutamil transpeptidasa y las amino transferasas pueden estar en cifras normales o muy ligeramente elevadas. Si la obstrucción es muy prolongada puede existir déficit en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) con prolongación del tiempo de protrombina, reducción de la albumina, hemoglobina y la lactasa deshidrogenasa. Existe aumento de la secreción de productos tumorales (marcadores tumorales). Los marcadores tumorales tienen un interés limitado los más usados son el CEA, CA 19-9, CA 50, Ca 125 y recientemente la mucina Muc5AC. La alfafetoproteina es importante en el diagnóstico diferencial con el carcinoma hepatocelular. Imaginología En relación con los estudios de imágenes, el ultrasonido abdominal con Doppler debe ser el método diagnóstico de elección inicial, porque en manos de expertos puede identificar o localizar la obstrucción biliar y la afectación vascular (arteria hepática y vena porta) con una sensibilidad de 93 % y una especificidad de 99 %.
2674 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares Por ultrasonido se pueden observar las tres variedades del tumor: – La forma periférica o intrahepática (10 %). – El tumor de Klatskin en la unión de los conductos principales biliares derecho e izquierdo y que provoca obstrucción de ambos. – La variedad extrahepática es la más frecuente (65 %). Hay estenosis y obstrucción del colédoco y puede verse una masa polipoidea intraductal en el 5 % de los casos. En el ultrasonido se observa: – Lesiones de pequeño tamaño (menos de 3 cm) cuando provoca el cuadro obstructivo. El tumor se ve como una masa de ecogenicidad variable, en el sitio de la obstrucción, a veces como un engrosamiento nodular de la pared del conducto o como una masa polipoidea intraductal (Fig. 186.6). – En los tumores de Klatskin pocas veces se ve la lesión tumoral bien definida, pero hay dilatación de las vías biliares por encima del tumor (Fig. 186.7).
A
La tomografía computarizada helicoidal aporta información importante sobre las lesiones intrahepáticas, las vías biliares dilatadas y las adenopatías locales. Permite determinar el tamaño del tumor, la existencia de metástasis hepáticas, adenopatías perihiliares y a distancia. La precisión para definir la localización de la obstrucción es de 100 % y para el diagnóstico etiológico de 78 %. Determina resecabilidad en 60 % de los casos e irresecabilidad en 56 %.
B
Fig. 180.7. A. Tumor de Klatskin (puntos naranjas). B. Imagen ultrasonográfica y colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
Fig. 186.6. Tumor del conducto hepático derecho (flechas naranjas).
La resonancia magnética se trata de un estudio no invasivo que permite la visualización de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas y de las estructuras vasculares. La resonancia magnética con colangiografía (colangiorresonancia) aporta información sobre la extensión de la invasión biliar, la afectación de los vasos hiliares y la presencia de metástasis hepáticas. Con una sola prueba se puede realizar un diagnóstico radiológico completo cuando se sospecha un colangiocarcinoma. La tomografía por emisión de positrones muestra una sensibilidad de 92,3 % y una especificidad de 92,9 % para el diagnóstico de colangiocarcinoma. Hasta la actualidad puede ser útil para realizar diagnóstico diferencial con la colangitis esclerosante.
El ultrasonido endoscópico tiene como principal indicación el estudio y estadificación del colangiocarcinoma extrahepático, puesto que permite detectar la infiltración de las paredes de la vía biliar, la compresión o invasión vascular y también las adenopatías adyacentes. EL ultrasonido endoscópico ofrece imágenes detalladas de la región sospechosa y permite realizar punciones con aguja fina para obtener material para estudio histológico. La ecografía intraductal con minisondas sugiere el diagnóstico con criterios ecográficos, pero no permite realizar biopsias ni estudios citológicos. Permite demostrar la invasión de la vena porta en 100 % de los casos, pero cuando se trata de la arteria hepática solo lo hace en 18 %. El ultrasonido endoscópico y la ecografía intraductal no permiten establecer diagnóstico diferencial de tumores benignos y malignos. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es de gran ayuda en el diagnóstico y tratamiento paliativo de los tumores malignos de la vía biliar ya que permite: – Confirmar el diagnóstico de ictericia obstructiva en pacientes con sospecha de tumor biliar. – Obtener tejido para diagnóstico histológico. – Establecer el nivel exacto de la obstrucción. – Drenaje y descompresión del árbol biliar. – Facilitar la terapia paliativa. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en el diagnóstico radiológico no puede distinguir enfermedad benigna de maligna. En este sentido, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica tampoco parece tener signos específicos para estenosis benigna puesto que en seguimientos a largo plazo se ha encontrado malignidad. El colangiocarcinoma es un tumor paucicelular muy desmoplásico. Macroscópicamente, se puede describir de acuerdo con sus características de crecimiento como formando masa de infiltración periductal o papilar intraductal. Los colangiocarcinomas forman típicamente una masa, mientras que los carcinomas ductales pueden presentarse en cualquiera de las tres formas de crecimiento. Biopsia El 90 % de los colangiocarcinomas son adenocarcinomas. Los carcinomas de los conductos biliares extrahepáticos según la Organización Mundial de la Salud se clasifican en: – Carcinoma in situ. – Adenocarcinoma.
Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2675
– – – – – – – –
Adenocarcinoma papilar. Adenocarcinoma de tipo intestinal. Adenocarcinoma mucinoso. Adenocarcinoma de células claras. Carcinoma a células en anillo de sello. Carcinoma adenoescamoso. Carcinoma a células escamosas. Carcinoma células pequeñas (carcinoma células de avena). – Carcinoma indiferenciado. Otros tipos histológicos incluyen el adenocarcinoma tipo intestinal, el adenocarcinoma de células claras, el carcinoma en anillo de sello, el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células pequeñas. El adenocarcinoma intraductal papilar se extiende superficialmente a lo largo de la mucosa biliar sin invasión profunda de la capas de la pared fibromuscular y tienen un mejor pronóstico que el cáncer papilar. Las metástasis a los ganglios linfáticos regionales y peripancreática se observan con frecuencia en este tipo de crecimiento.
Pronóstico Para evaluar el pronóstico se tiene en cuenta el estadiamiento del cáncer del conducto biliar (excluido el carcinoma periampular) según la clasificación TNM (Tabla 186.2). Tabla 186.2. Clasificación TNM del cáncer del conducto biliar Categorías del crecimiento tumoral
Estadios
T1a: mucosa del conducto biliar
I
T1
N0
M0
T1b: capa muscular del conducto biliar
II
T2
N0
M0
T2: tejido conectivo periductal
III
T1/2
N1
M0
T3: invasión de vasos u órganos vecinos
IVA
T3
Nx
M0x
M1: metástasis a distancia (hígado, peritoneo)
IVB
Tx
Nx
M1
N1a: ganglios linfáticos positivos a nivel hepáticos, cístico, conducto hepático común y ligamento hepatoduodenal. N1b: ganglios linfáticos positivos a distancia
2676 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares
Tratamiento Cirugía La única terapia curativa es la extirpación quirúrgica o el transplante hepático, pero desafortunadamente la mayoría de los pacientes se presenta con una enfermedad avanzada la que no es susceptible de terapias quirúrgicas. La cirugía solo resuelve a una minoría de pacientes portadores de colangiocarcinoma. El 9 % a 18 % de sobrevida a los cinco años en las lesiones proximales del conducto biliar y de 20 % a 30 % en las lesiones distales: – El tumor del conducto biliar puede ser multifocal en 5 % de los pacientes. – Los ganglios linfáticos comprometidos están presentes en 50 % de los pacientes. – Las metástasis peritoneales y a distancias están presentes en 10 % a 20 % de los pacientes. Para los tumores de Klatskin la clasificación de Bismuth es una guía para el tratamiento quirúrgico, siguiendo la regla de tener como mínimo el margen libre de tumor mayor que 5 mm: • Tipos I y II: resección en bloque del conducto biliar extrahepático, la vesícula, linfadenectomía regional y hepaticoyeyunostomia en Y de Roux. • Tipo III: como arriba más hepatectomía derecha o izquierda. • Tipo IV: como arriba más hepatectomía extendida derecha o izquierda. – El segmento 1 del hígado es asiento frecuente de enfermedad metastásica del colangiocarcinoma hiliar y su resección debe considerarse en los estadios II y IV. – El colangiocarcinoma distal es tratado por pancreatoduodenectomía como el cáncer ampular y de la cabeza del páncreas. – La variante intrahepática del colangiocarcinoma es tratado por resección del segmento del lóbulo hepático afectado. Tratamiento paliativo La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica terapéutica con la colocación de endoprótesis biliares ha demostrado ser tan exitosa como la coledocoyeyunostomía o la hepaticoyeyunostomía para la restauración del drenaje biliar y alivio de la colestasis, con menor riesgo de morbimortalidad. Tiene menores costos y acorta el tiempo de estancia hospitalaria en comparación al tratamiento quirúrgico, mejorando la calidad de vida. Si falla la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
terapéutica la vía percutánea es una alternativa con menor porcentaje de éxito y mayores complicaciones. En relación con la controversia de drenaje unilateral o bilateral en la obstrucción del hilio hepático existen diversos trabajos con resultados de éxito utilizando diversos métodos. Lo más fisiológico y seguro es primero realizar una colangiorresonancia y con estos datos radiológicos realizar canulación selectiva sin uso de contraste para evitar contaminación y colocación de prótesis única, preferiblemente metálica autoexpansible la que puede aportar en 80 % de los pacientes buena paliación y una segunda prótesis debe reservarse si no es suficiente o falla la primera. Otras técnicas de paliación endoscópica son la terapia con radiación y la terapia fotodinámica intraductal. Esta última consiste en la administración de un fotosensibilizador tipo hematoporfirina (Photofrin ® II y 5 AZA) por vía endoscópica, el que tiene preferencia para acumularse en las células tumorales activándose al aplicar láser liberando oxígeno reactivo que provoca necrosis tumoral. Estudios publicados en 2001 mostraron resultados controversiales debido a la importante toxicidad asociada a la fotosensibilidad que ocurre en 20 % a 40 % de los pacientes. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica permite, además, aplicar braquiterapia mediante la colocación de una fuente radioactiva dentro de la estenosis maligna. Quimioterapia El colangiocarcinoma es relativamente quimosensible a la administración del 5-fluoracilo con un grado de respuesta parcial 10 % a 20 % como simple agente citostático. Existe también respuesta parcial a la administración de gemcitabine de 20 % a 30 % cuando se utiliza como único agente citostático y varia hasta 20 % a 40 % cuando ambos se utilizan combinados. La gemcitabine en combinación con el cisplatin muestra respuestas parciales de hasta 50 %.
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Capítulo 186. Tumores de las vías biliares extrahepáticas 2677 pañola de Endoscopia Digestiva (SEED) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP). Med Clin (Barc), 134, 692-702. Neoptolemos, J. P., Stocken, D. D., Friess, H., et al. (2004). European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomizedtrial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med, 350, 1200-1210. Nomoto, K., Tsuneyama, K., Cheng, C. (2006). Intrahepatic cholangiocarcinoma arising in cirrhotic liver frequently expressed p63-positive basal/stem-cell phenotype. Pathol Res Pract, 202, 71-76. O’Connell, J. B., Maggard, M. A., Manunga, J., et al. (2008). Survival after resection of ampullary carcinoma: A national population-based study. Ann Surg Oncol, 15, 1820-1827. Oettle, H., Post, S., Neuhaus, P., et al. (2007). Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patientsundergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: A randomized controlled trial. JAMA, 297, 267-277. Puli, S. R., Singh, S., Hagedorn, C.H ., et al. (2007). Diagnostic accuracy of EUS for vascular invasion in pancreatic and periampullary cancers: A meta-analysis and systematic review. Gastrointest Endosc, 65, 788-797. Schirmacher, P., Buchler, M. W. (2008). Ampullary adenocarcinoma—differentiation matters. BMC Cancer, 8, 251. Shaib, Y., El-Serag, H. B. (2004). The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis, 24, 115-125. Van Der Gaag, N. A., Ten Kate, F. J., Lagarde, S. M., et al. (2008). Prognostic significance of extracapsular lymph node involvement in patients with adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Br J Surg, 95, 735-743. Varadhachary, G. R., Tamm, E. P., Abbruzzese, J. L., et al.(2006). Borderline resectable pancreatic cancer: definitions, management, and role of preoperative therapy. Ann Surg Oncol, 13, 1035-1046. Walker, N. J., Crockett, P. W., Nyska, A. (2005). Dose-additive carcinogenicity of a defined mixture of “dioxin-like compounds”. Environ Health Perspect, 113, 43-48. Welzel, T. M., McGlynn, K. A., Hsing, A. W. (2006). Impact of classification of hilarcholangiocarcinomas (Klatskin tumors) on the incidence of intra- and extrahepaticcholangiocarcinoma in the United States. J Natl Cancer Inst, 98, 873-875. Yamasaki, S. (2003).Intrahepatic cholangiocarcinoma: macroscopic type and stage classification. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 10, 288-291. Zhou, H., Schaefer, N., Wolff, M., Fischer, H. P. (2004). Carcinoma of the ampulla of Vater: Comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am J SurgPathol, 28, 875-882.
Capítulo 187 TUMORES BENIGNOS Y SEUDOTUMORES DE LA VESÍCULA BILIAR Y DE LAS VÍAS BILIARES. OTRAS CAUSAS DE OBSTRUCCIÓN BILIAR Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Los tumores benignos son raros con predominio de origen epitelial (adenomas y papilomas). La popularidad de la ecografía en el estudio de los pacientes con sospecha de litiasis biliar hace que se detecten casualmente otras lesiones de la vesícula biliar, genéricamente denominadas pólipos, en alrededor de 5 % de exploraciones.
Pólipo de la vesícula biliar El termino pólipo de la vesícula biliar se utiliza para describir cualquier protrusión mucosa dentro de la luz vesicular. La gran mayoría de los pólipos vesiculares son el resultado de depósitos lipídicos o inflamación, más que neoplasias. Debido a que la naturaleza del pólipo no puede ser definida sin evaluación histológica, sin embargo, los médicos deben decidir si la preocupación de malignidad es suficiente como para realizar colecistectomía basada en informaciones indirectas, tales como las características ecográficas y radiográficas del pólipo, las demográficas del paciente y los síntomas que presenta. Aunque la actual prevalencia es desconocida se reporta la frecuencia de pólipos vesiculares, definida tanto por patología como por imaginología, rangos entre 0,3 % a 12 %. Frecuentemente, los pólipos de vesícula son hallazgos durante una colecistectomía.
Clasificación Los pólipos vesiculares incluyen a los pólipos verdaderos (papilomas), tumores polipoides como los adenomas y lesiones seudotumorales, que pueden ser pólipos inflamatorios (adenomiomatosis) o acúmulos de macrófagos cargados de lípidos en situación subendotelial, denominados pólipos de colesterol. En series que han correlacionado los hallazgos ecográficos con los de la colecistectomía subsiguiente se ha podido
comprobar la existencia de 7 % de falsos positivos y 10 % de falsos negativos de la ecografía, en este último caso por estar los pólipos enmascarados por litiasis biliar concomitante. Se presenta una clasificación general de los pólipos de la vesícula biliar teniendo en cuenta el tipo y sus características macroscópicas y microscópicas (Tabla 187.1).
Adenomas y papilomas Se trata de verdaderos tumores epiteliales benignos. Son consideradas lesiones precancerosa y se encuentra en 1 % de las colecistectomías.
Epidemiología Teniendo en cuenta la elevada frecuencia de pólipos adenomatosos en el tracto gastrointestinal, los adenomas de vesícula biliar son poco comunes, su frecuencia en vesícula biliar resecadas es de 0,15 %. Los adenomas son típicamente solitarios, masas pedunculadas de 5 mm a 20 mm de diámetro, aunque la mayoría de las veces son múltiples entre dos a cinco pólipos. Pueden ocurrir en cualquier parte de la vesícula biliar.
Clasificación Histológicamente se clasifican como: – Papilares: consisten en una ramificación de tejido conectivo cubierta con células columnares altas. – No papilares: consisten en una proliferación de glándulas revestidas por un estroma fibroso. En raras ocasiones, toda la mucosa vesícula biliar puede sufrir una transformación adenomatosa que se traduce en innumerables pequeños pólipos mucosos denominándose papilomatosis multicéntrica.
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares... 2679
Tabla 187.1. Clasificación de los pólipos de la vesícula biliar: neoplásicos y no neoplásicos Hallazgos diagnósticos Tipo
Macroscópicos
Microscópicos
Prevalencia (%) 90
No neoplásicos: – Colesterol
De 1 mm a 15 mm, amarillo, blando, múltiple, pediculado
Proyecciones mucosas con numerosos macrófagos cargados de lípidos
50 a 90
– Hiperplásico/ metaplásico
Menor que 5 mm, gris parduzco, sésil o pediculado, granular o velloso, múltiple frecuente
Proliferación nodular, más frecuente glándulas, de tipo pilórico, hiperplasia papilar focal
25
– Adenomioma
De 5 mm a 25 mm, en fondo, en capa muscular, superficie de corte blanco grisácea
Glándulas, con dilataciones quísticas inmersas en bandas de músculo liso
15 a 25
– Inflamatorio
De 3 mm a 15 mm, rojo o gris parduzco, único y sésil frecuente
Tejido de granulación; estroma edematoso fibroso
15
– Linfoide
Menor que 5 mm, nodulos redondos y pálidos, múltiples
Folículos linfoides hiperplásicos (colecistitis folicular)
0-5 10
Neoplásicos Adenoma
De 3 mm a 25 mm, pardo rojizos, únicos (67 % a 90 %), sésil o con pequeño pedículo, superficie lisa o papilar
Arquitectura tubular (frecuente glándulas, tipo pilórico) o papilar (tipo intestinal) con displasia ocasional, metaplasia escamosa ocasional, carcinoma invasivo raro en pólipos menor que 10 mm
10
Miscelánea
Variable
Heterotopias, leiomiomas, tumor de células granulares, entre otras
Menor que 1
A diferencia del colon, en la que los adenomas son mucho más comunes que los adenocarcinomas, la vesícula biliar se ve menos afectada por los adenomas que por carcinomas. La frecuencia de la progresión de adenoma a adenocarcinoma no está bien definida. Existe una controversia sobre la evolución de adenoma a carcinoma en la vesícula biliar. Se han descrito lesiones adenomatosas con transformación focal en adenocarcinoma y en algunos casos se ha podido observar mediante ecografías seriadas un crecimiento acelerado de un pólipo a un cáncer de vesícula biliar. En una serie de más de 1 600 colecistectomías consecutivas, 18 de los pacientes operados se encontró que tenían adenomas de la vesícula biliar y siete de los adenomas contenían focos de carcinoma. En la misma serie se encontraron 79 casos de carcinoma invasivo, en 15 (19 %) de las lesiones había tejido adenomatoso residual de cáncer, lo que sugiere que la lesión inicial puede haber sido un adenoma. Todos los adenomas que contenían focos de carcinoma eran más grandes que 12 mm, un hallazgo que sugiere que los grandes adenomas pueden representar lesiones premalignas. Los adenomas son lesiones asociadas generalmente a colelitiasis, y que aparecen en la ecografía como
pequeñas lesiones ecogénicas dependientes de la pared vesicular y sin sombra acústica (Fig. 187.1).
Pólipos de colesterol Conocidos como papilomas de la vesícula, aunque este término debe ser abandonado, es el tipo de pólipo vesicular más común. Son variantes benignas de colesterolosis que resultan de infiltración de la lámina propia con macrófagos cargados con material lipídico.
Fisiopatología Los pólipos de colesterol son típicamente pequeños (menor que 10 mm), pólipos pedunculados que se adjuntan a la mucosa por un tallo fino. Con frecuencia, diminutos pólipos de colesterol se encuentran flotando en la bilis de la vesícula cuando se abre en la sala de operaciones. A pesar de que pueden ser solitarios en 20 % de los casos, el número medio de pólipos de colesterol presentes en una serie fue de ocho. El pólipo es una masa sólida, fija a la pared vesicular y que protruye en la luz (Fig. 187.2). Solo se diagnostica con ecografía cuando miden entre 2 mm y 10 mm. Provoca una imagen hiperecoica uniforme en la pared que a veces se desprende y cae en la luz. Suelen
2680 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares coexistir con cálculos y aparecen en la ecografía como engrosamientos focales de la pared vesicular, en general múltiples, de pequeño tamaño e hiperecogénicos debido a su contenido lipídico, sin sombra, pero con interferencia acústica posterior.
Su causa más frecuente es la colesterolosis, debe diferenciarse de otras enfermedades capaces de determinar pólipos únicos o múltiples (adenomiomatosis, adenoma, papiloma, tumor carcinoide, carcinoma, metástasis, quistes de retención y pólipos inflamatorios). Cuando se detectan en una vesícula sin cálculos, es difícil precisar si los eventuales síntomas del paciente les son atribuibles y si la colecistectomía será beneficiosa.
Pólipos inflamatorios Los pólipos inflamatorios son lesiones sésiles pequeñas que consisten en tejido fibroso infiltrado y de granulación con linfocitos y células plasmáticas. El tamaño medio es de 5 mm a 10 mm. Un pólipo solitario se detecta en 50 % de los casos y de dos a cinco pólipos se encuentran en el resto. Cuando se descubre en el momento de la colecistectomía, un pólipo inflamatorio es casi siempre un hallazgo fortuito.
Pólipos misceláneos Aunque una amplia variedad de lesiones benignas puede manifestarse como pólipos en la vesícula biliar, estas lesiones son raras. Fibromas, leiomiomas y lipomas de la vesícula biliar son extraordinariamente raros, especialmente teniendo en cuenta lo que comúnmente se encuentran en otras partes del tracto gastrointestinal. Los neurofibromas, carcinoides y las glándulas gástricas heterótopica ocurren incluso con menos frecuencia. En su conjunto, la frecuencia combinada de pólipos neoplásicos no adenomatoso de la vesícula biliar es considerablemente inferior al 1 por 1 000. Fig. 187.1. Imagen de adenoma en la vesícula biliar. No hay sombra acústica y no se mueve con los cambios de posición, aunque puede cambiar de forma. Se puede ver el pedículo.
Fig. 187.2. Pólipos múltiples de la vesícula biliar.
Diagnóstico clínico Los pólipos de la vesícula biliar por lo general no causan síntomas. A menudo se observan como un hallazgo durante la colecistectomía por cálculos biliares o por estudios de imagen realizados para otras indicaciones. En el caso excepcional de que un pólipo (sin cálculos) es identificado por ecografía o radiográfica debido a los síntomas, la sintomatología clínica puede ser similar a la de dolor biliar, aunque las características clásicas, por ejemplo, intenso dolor en el hipocondrio derecho o epigastrio, de comienzo repentino, aumentando en intensidad durante un período de 15 min y continuando en meseta estable durante varias horas antes de remitir lentamente, puede estar ausente. En raras ocasiones se han atribuido colecistitis alitiásica aguda e incluso hemobilia a los pólipos vesiculares benignos.
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares... 2681
Exámenes complementarios Los tipos histológicos de pólipos de la vesícula biliar no se pueden distinguir clínicamente por sí solos. Tampoco hallazgos ecográficos y colecistográficos predicen confiablemente la histología. La sensibilidad de la ecografía convencional puede ser alta (80 %) para detectar pólipos mayores que 10 mm de diámetro, pero su precisión en la caracterización del tipo de pólipo puede ser tan baja como de 20%. La ecografía endoscópica es un método más sensible y específico para el diagnóstico de los pólipos vesiculares. Un estudio que comparaba la ultrasonografía endoscópica convencional y se ha encontrado que la exactitud diagnóstica de la ultrasonografía endoscópica para la diferenciación de tipos de pólipos superó 90 %. Varios estudios han demostrado que un sistema de puntuación ecográfica endoscópica que incorpora el tamaño, número, forma, la ecogenicidad de los pólipos y los márgenes de los pólipos puede predecir el potencial neoplásico de pólipos de la vesícula biliar.
Pólipo y cáncer vesicular Las posibilidades de que un pólipo vesicular sea canceroso aumentan en pacientes de más de 60 años de edad, si hay litiasis biliar asociada y, sobre todo, en lesiones superiores a los 10 mm de tamaño, circunstancia en la que hay acuerdo en indicar la colecistectomía. La presencia de cálculos biliares concurrentes también se asocia con un mayor riesgo de malignidad. En pólipos individuales y pólipos sintomáticos puede ser más probable su etiología maligna que pólipos múltiples y pólipos asintomáticos, respectivamente. Evidentemente, estos son los casos de cáncer de vesícula biliar detectados precozmente y con buenas posibilidades de curación. El seguimiento ecográfico hasta seis años de pacientes con pólipos vesiculares revela que 85 % no se modifican, 4 % disminuyen de tamaño y 12 % crecen, estos últimos son claros candidatos a colecistectomía.
Historia natural de la enfermedad Los pocos estudios que han tratado de definir la historia natural de los pólipos vesiculares no tratados, destacan la naturaleza benigna de la mayoría de estos y el apoyo al enfoque de “observar y esperar” en la mayoría de los casos. Sobre la base de los registros de la Clínica Mayo, en un estudio de 200 pacientes en los que la colecistografía demostró pólipos vesiculares y no se realizó colecistectomía de inmediato. Después de 15
años de seguimiento, presentaron síntomas suficientes como para justificar la cirugía en menos de 10 % de los pacientes y ninguno de estos tenía evidencia de cáncer de vesícula biliar. Un grupo de investigadores realizó una ecografía anual o semestral por un periodo de cinco años en 109 pacientes con pólipos de menos de 10 mm. Durante este tiempo no se desarrolló en ningún paciente cáncer de la vesícula biliar y el pólipo no exhibió crecimiento en más de 88 % de los pacientes. En sentido general, se sugieren que aunque la mayoría de los pólipos vesiculares son benignos, los pólipos de alto riesgo a menudo tienen una característica identificable, tal como el tamaño más grande y la edad mayor de 60 años.
Tratamiento Los pacientes que son sintomáticos con dolor biliar y tienen evidencia ecográfica de pólipos y cálculos en la vesícula biliar deben ser sometidos a colecistectomía electiva. La decisión es más complicada para los pacientes en los que se descubren pólipos en la vesícula sin cálculos simultáneos, para estos pacientes la decisión de operar depende de la gravedad de los síntomas, la certeza del médico que los síntomas son de origen biliar y las características ecográficas, en particular, el tamaño del pólipo. La probabilidad de malignidad se correlaciona con el tamaño del pólipo. Los pólipos menores que 10 mm de diámetro son poco probable que sean malignos y generalmente no requieren la intervención en ausencia de síntomas. Debido a que los pólipos mayores que 10 mm tienen una mayor probabilidad de que sean neoplásicos, la colecistectomía laparoscópica electiva debe ser considerada en los candidatos quirúrgicos aceptables. En un paciente que tiene un elevado riesgo quirúrgico con un pólipo de más de 10 mm, el control periódico del crecimiento del pólipo, con el ultrasonido o ecografía endoscópica, puede ser razonable cada seis a 12 meses. Los pólipos de más de 18 mm en diámetro presentan un riesgo significativo de malignidad y deben resecarse, si es posible. Se considera que las lesiones de este tamaño a menudo contienen cáncer avanzado, invasivo, que implica la superficie serosa de la vesícula biliar y requiere una disección más extensa, que la que puede lograrse por laparoscopia. Como resultado, los investigadores defienden la colecistectomía abierta para estos grandes lesiones polipoides de la vesícula biliar. Debido a la incertidumbre sobre el potencial neoplásico de los pólipos, la práctica común es ofrecer colecistectomía a cualquier buen candidato quirúrgico con un pólipo mayor que 10 mm de diámetro. Los
2682 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares pacientes deben ser advertidos, sin embargo, que los resultados falsos positivos para lesiones polipoides en la ecografía son comunes y que los pólipos no se pueden encontrar en todas las vesículas resecadas. La regla de cirugía para el seguimiento de los pólipos vesiculares de 10 mm no puede aplicarse a los pacientes con colangitis esclerosante primaria, en quienes el riesgo de malignidad en lesiones polipoides de la vesícula biliar puede llegar a ser hasta de 60 %. En la población de alto riesgo, la colecistectomía para los pólipos menores que 10 mm puede ser justificable. En poblaciones de bajo riesgo, como los pacientes asintomáticos con pólipos pequeños, presumiblemente benignos, puede ser prudente la vigilancia periódica para el crecimiento de pólipos. En general se recomienda una evaluación ecográfica convencional cada tres a seis meses en el periodo posdiagnóstico inmediato para excluir un tumor de crecimiento rápido, pero menos frecuentes o ninguna investigación después de uno a dos años de estabilidad en el tamaño del pólipo.
Adenomiomatosis La adenomiomatosis de la vesícula es una lesión hiperplástica adquirida caracterizada por la proliferación excesiva de invaginaciones en la superficie del epitelio hacia el interior de la muscularis o más profundamente. A pesar del prefijo adeno, la lesión es generalmente benigna y no está relacionado con los epitelios adenomatosos de otros sitios del tracto gastrointestinal. La adenomiomatosis simple no siempre tiene potencial para la transformación maligna. Diferentes términos se han utilizado para describir esta afección, en la literatura se describen 18 denominaciones para estas por diferentes especialidades, el más común es el de adenomiomas (utilizado cuando la lesión se encuentra en el fondo de la vesícula), diverticulosis de la vesícula (ignora la hiperplasia), colecistitis glandular proliferante (enfatiza la función de la inflamación), senos de Rokitansky-Aschoff (familiar, pero anatómicamente incorrecto), adenomiosis e hiperplasia adenomiomatosa. Algunos de estos utilizados por radiólogos, otros por anatomistas, pero ninguno es de uso del gastroenterólogo. La prevalencia de la adenomiomatosis de la vesícula varía de acuerdo con los criterios utilizados para su diagnóstico y si la vesícula fue resecada o analizada en autopsias. Shepard y colaboradores reportaron una prevalencia de alrededor de 1 % en una serie de más de 10 000 colecistectomías. La lesión es más común en la mujer que el hombre (3:1) y la prevalencia aumenta
con la edad. No se describen diferencias étnicas ni geográficas.
Clasificación Se trata de una lesión poco frecuente que puede ser focal, por lo general localizada al fondo, segmentaria en forma de engrosamiento anular en el cuerpo de la vesícula, o difusa, proporcionando una imagen característica en la ecografía como en el caso de otras lesiones polipoides, es poco clara la relación entre la anomalía vesicular y los síntomas del paciente.
Fisiopatología La patogénesis de la adenomiomatosis es desconocida. La adenomiomatosis de la vesícula biliar tampoco es un auténtico proceso tumoral, sino que se trata de una lesión reactiva secundaria a la inflamación y a litiasis, caracterizado por hiperplasia y engrosamiento de la mucosa y la capa muscular, y por la presencia de los senos de Rokitansky-Aschoff, en forma de divertículos. Consiste en músculo liso hiperplásico mezclado con cavidades epiteliales, sin potencial cancerígeno alguno. El incremento de la presión intraluminal en la vesícula por mecanismos obstructivos (cálculos, obstrucción a nivel del cístico o septum congénito) se ha postulado que provoca una dilatación quística de los senos de Rokitansky-Aschoff, una subsecuente hiperplasia de la capa muscular y la adenomiomatosis. Otros investigadores han propuesto que la adenomiomatosis es consecuencia de una inflamación crónica, pero esta no siempre está presente, en particular cuando la lesión asienta en el fondo, y finalmente otro grupo la reporta asociada a anomalías en la unión ductal pancreatobiliar. Una revisión de la arquitectura histológica normal de la vesícula y de los senos de Rokitansky-Aschoff, es útil para comprender la patología de la adenomiomatosis. Diferente al intestino delgado, la vesícula no tiene muscularis mucosae y la lámina propia se asienta directamente en la capa muscular. En el niño la capa epitelial está incluida dentro de los pliegues y soportada por la lámina propia. Con los años en la vesícula las elevaciones de la capa epitelial pueden profundizarse hasta penetrar dentro de la capa muscular y forma los senos de Rokitansky-Aschoff. Estos son lesiones adquiridas que están presentes en 90 % de las vesículas resecadas. Si estos se profundizan, se ramifican y son acompañados por engrosamiento (hiperplasia) de la capa muscular, puede ser realizado el diagnóstico de adenomiomatosis. La adenomiomatosis puede envolver totalmente la vesícula (adenomiomatosis difusa o generalizada) o
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares... 2683
más comúnmente localizada en el fundus, en cuyo caso la lesión se denomina con el término adenomioma. En raras ocasiones el proceso puede estar limitado a un segmento anular del cuerpo vesicular (adenomiomatosis segmentaria) estrechando la luz a este nivel (aspecto de vesícula doble). En todos los casos la pared toma un grosor de 10 mm o más y la capa muscular es de tres a cinco veces su grosor normal. En secciones de cortes existen dilataciones quísticas de los senos de Rokitansky-Aschoff que pueden estar llenos de pigmentos o cálculos.
el grosor de las paredes vesiculares, detectar los senos de Rokitansky-Aschoff dentro del grosor de la pared vesicular y proliferación de la grasa subserosa.
Diagnóstico clínico La adenomiomatosis, al igual que la colesterolosis, usualmente no causan síntomas y es típico su hallazgo accidental en autopsias y resecciones quirúrgica. Se ha notado litiasis temprana en más de la mitad de las vesículas resecadas quirúrgicamente, en estos casos los síntomas se han atribuido a la litiasis.
Exámenes complementarios La adenomiomatosis frecuentemente se diagnostica después de una resección quirúrgica, sin embargo, diversos signos radiológicos y ultrasonográficos pueden sugerir su diagnóstico preoperatorio. En una colecistografía oral el divertículo intramural constituidos por los senos de Rokitansky-Aschoff pueden llenarse y provocar una imagen típica redondeada radiopaca paralela al margen vesicular. En la afección localizada en el fondo la adenomiomatosis puede manifestarse como defectos de llenos y en la segmentaria aparece un estrechamiento circunferencial que divide el cuerpo vesicular. El aspecto ecográfico de la adenomiomatosis se presenta: – En la variedad focal se ve una masa que protruye en el fondo (Fig. 187.3). – En las formas segmentarias y difusas la pared aparece engrosada (mayor que 4 mm), con la misma visualización de los divertículos intramurales, con focos anecoico o pueden contener material litógeno en su interior que muchas veces se corresponden con pequeños cálculos en su interior (imagen ecoica con sombra acústica) (Fig. 187.4). – Presencia frecuente de litiasis vesicular. El ultrasonido endoscópico puede mostrar múltiples imágenes microquísticas correspondientes a la proliferación de los senos de Rokitansky-Aschoff. La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética muestran imágenes que permiten identificar
Fig. 187.3. Adenomiomatosis focal.
Fig. 187.4. Adenomiomatosis difusa.
Complicaciones En raras ocasiones se ha encontrado adenocarcinoma de vesícula en asociación con adenomiomatosis, sin embargo, las lesiones malignas detectadas no se encuentran localizadas en el área de adenomiomatosis. Existen investigadores que reportan la potencialidad maligna de la adenomiomatosis segmentaria. En otro reporte se informa la presencia de citología con atipia
2684 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares en muestras de resecciones vesiculares con adenocarcinoma y adenomiomatosis. Cuando una adenomiomatosis simple de la vesícula es descubierta incidentalmente, la lesión debe ser tomada como benigna. Ahora bien, si a través de un estudio radiológico existe sospecha de lesión de masa asociada, particularmente mayor que 10 mm o si es una adenomiomatosis segmentaria, entonces debe considerarse la colecistectomía.
Tratamiento En ausencia de síntomas de la vía biliar la adenomiomatosis no requiere tratamiento. Si el paciente presenta cólico biliar y radiográficamente o ultrasonograficamente existen evidencias de adenomiomatosis con cálculos, está indicada la colecistectomía. El mayor problema es cuando un paciente esta sintomático, hay sospecha de adenomiomatosis, pero no hay cálculos. En esos casos la evaluación clínica individual a través de los diferentes estudios de imágenes, pueden sugerir el beneficio del tratamiento quirúrgico.
Colesterolosis La colesterolosis es una anormalidad histológica adquirida del epitelio de la vesícula caracterizada por la acumulación excesiva de ésteres de colesterol y triglicéridos dentro de los macrófagos epiteliales. Generalmente se detecta la lesión como un hallazgo patológico incidental después de la resección quirúrgica de la vesícula, aunque el diagnóstico puede sospecharse en ciertos pacientes antes de la cirugía. Esta afección, así como la adenomiomatosis de la vesícula, se ha clasificado como una de las colecistosis hiperplásticas, término introducido en 1960 para describir varias enfermedades de la vesícula por compartir rasgos comunes de hiperplasia mucosal, hiperconcentración e hiperexcreción del opacificante en la colecistografía, y ausencia de inflamación. Aunque la colesterolosis se ha reconocido como una enfermedad anatomopatológica característica por más de un siglo, su actual prevalencia es desconocida. Dependiendo del criterio microscópico que se usa para el diagnóstico, la frecuencia de colesterolosis en los resultados de autopsias se ha reportada de 5 % a 40 %. La epidemiología de la colesterolosis es similar a la enfermedad por cálculos biliares de colesterol, la que se origina en grupos de personas con predisposición a esto, sin embargo, las dos lesiones ocurren independientemente y normalmente no coexisten en la misma persona. Como en la enfermedad por cálculos biliares, la colesterolosis es rara en los niños (el paciente más joven
reportado es una muchacha de 13 años) y presenta una marcada predilección para las mujeres mayores de 60 años. No se ha descrito ninguna diferencia racial, étnica o geográfica en su prevalencia, aunque si la similitud con la enfermedad por cálculo biliar de colesterol está extendida, se espera que el predominio sea superior en Occidente. La obesidad también parece ser un factor de riesgo para la colesterolosis, una frecuencia de 38% se ha reportado en las vesículas resecadas durante las cirugías de obesidad mórbida.
Clasificación La colesterolosis está patológicamente definida por la acumulación de lípidos (esteres del colesterol y triglicéridos) dentro de la mucosa de la vesícula. Los cuatro modelos de depósitos lípidos son: – Difusa: el lípido está distribuido a lo largo del revestimiento epitelial de la vesícula y termina abruptamente en el conducto cístico. Este modelo corresponde a 80 % de todos los casos. – Pólipos de colesterol: el exceso de lípidos se limita a una o más áreas del epitelio que en el futuro forman excrecencias dentro el lumen de la vesícula. Los pólipos de colesterol aislados en ausencia de colesterolosis difusa corresponden aproximadamente a 10 % de los casos. – Colesterolosis difusa combinada y pólipos de colesterol: los pólipos de colesterol ocurren en un fondo de colesterolosis difusa. Este modelo corresponde aproximadamente a 10 % de casos. – Colesterolosis focal: el exceso de depósito de lípidos se limita a un área pequeña de la mucosa.
Patogenia La causa de la acumulación de ésteres del colesterol y triglicéridos en la colesterolosis es desconocido. Se postula que el mecanismo de origen del colesterol es el que se deriva de la sangre o que los factores mecánicos que impiden el vaciado de la vesícula es la que conduce al depósito local de lípidos. Los datos han mostrado inequívocamente que el epitelio de la vesícula es capaz de absorber el colesterol de la bilis, como puede esperarse en un epitelio que es embriológicamente e histológicamente similar a las células absortivas intestinales. Además, el colesterol en la bilis de la vesícula ya está en el estado físico ideal para la absorción (micela mixta). La pregunta permanece acerca de por qué, algunos pacientes, que reabsorben el colesterol biliar es esterificado y guardado en los macrófagos como en la colesterolosis. Como los cálculos de colesterol, la colesterolosis es frecuentemente, pero no siempre se
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares... 2685
encuentra en vesículas expuestas a bilis que están sobresaturadas de colesterol. En las dos afecciones (la colesterolosis y enfermedad litiásica) lo que lleva a la acumulación ectópica de colesterol probablemente sean mecanismos patogénicos comunes como la secreción de bilis anormal, pero que progresan independientemente en un paciente dado, dependiendo de otros factores como la presencia de proteínas nucleadoras en la bilis y la proporción de esterificación mucosal del colesterol. La colesterolosis no está asociada con altos niveles de colesterol sérico.
Diagnóstico clínico La colesterolosis normalmente no causa síntomas, como es evidente por qué frecuentemente en piezas de autopsia muestren la lesión en pacientes que nunca tenían síntomas biliares. En ocasiones, los pacientes tienen un malestar vago en cuadrante superior derecho o dolor epigástrico que se asemeja al dolor biliar y se encuentra la colesterolosis sin cálculos o inflamación de la vesícula después de la colecistectomía. De los pacientes que sufren colecistectomía por cólico biliar alitiásico, el dolor se resuelve probablemente más los que se encuentra en el examen anatomopatológico de la vesícula la colesterolosis incidental que en los que no se encuentra.
Exámenes complementarios La colesterolosis difusa (constituye 80 % de los casos) solo es raramente perceptible por ultrasonografía o colecistografía oral. En la forma polipoidea, sin embargo, los pólipos de tamaño suficiente tienen una apariencia característica en la ultrasonografía, solos o múltiples, y emiten ecos fijos que se proyectan en el lumen de la vesícula. La mayoría de los pólipos son pequeños (2 mm a 10 mm). Los pólipos pueden identificarse con precisión como los de colesterolosis por ultrasonografía endoscópica que demuestra una agregación característica de manchas hiperecoicas. En la colecistografía oral, los pólipos aparecen radioopalecentes, pequeños, redondos en el lumen de la vesícula opacificada y se demuestran mejor, después que la vesícula ha vaciado parcialmente y se realice compresión abdominal.
Diagnóstico histológico Cuando la vesícula se inspecciona visualmente en el momento de una laparotomía o laparoscopia, el diagnóstico puede hacerse en 20 % de los casos en base a
la apariencia gruesa de la mucosa de la vesícula vista a través de la superficie translúcida de la serosa. Cuando la vesícula se abre, la mucosa tiene característicamente rayas lineales pálidas, amarillas que corren longitudinalmente, dando lugar a al termino vesícula en fresa (aunque la mucosa normalmente es de bilis manchada en lugar de rojo). Cuando la colesterolosis se diagnostica en el momento de la resección quirúrgica de la vesícula, los cálculos biliares pueden también estar presentes en 50% de los casos. Si el diagnóstico de colesterolosis está hecho en la autopsia, las piedras están presentes en solo 10 %, demostrando que los dos procesos de la enfermedad son independientes cada uno de estos. La hiperplasia de la mucosa esta invariablemente presente y se describe como marcada en 50 % de los casos. Normalmente, la hiperplasia es del tipo velloso. El rasgo más destacado es una abundancia de macrófagos dentro de un villi largo. Cada macrófago se llena con las gotas del lípido y tiene una apariencia característica de una célula en espuma (foam cell). En los casos más ligeros, las células en espuma se limitan a las puntas del villi (correspondiendo a las rayas lineales vistas en el examen macroscópico), cuando la infiltración es más severa, las células en espuma pueden llenar el villi entero y pueden difundirse por encima de la submucosa subyacente. Aunque el depósito extracelular de lípido es raro, se pueden ver flotando de vez en cuando en la bilis pequeñas partículas amarillas (corpúsculos lipídicos) que representan masas aisladas de células en espuma (foam cell).
Tratamiento Como la colesterolosis solo se diagnostica raramente antes de la resección de la vesícula, el tratamiento normalmente no está indicado. En el raro caso de colesterolosis polipoidea diagnosticado por ultrasonografía o colecistografía, la ausencia de síntomas en el tracto biliar defiende contra cualquier intervención quirúrgica. Si el paciente tiene síntomas consistentes con dolor biliar o pancreatitis, la colecistectomía está indicada. No hay terapia médica para colesterolosis.
Tumores biliares benignos de las vías biliares Los tumores benignos no son muy frecuentes. En general, son pequeños aunque con frecuencia provocan obstrucción. La localización más habitual es el colédoco, sin embargo, 25 % se localizan en el hilio hepático
2686 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares y dificulta su exéresis quirúrgica, aproximadamente 75 % son adenomas.
Adenoma biliar (colangioadenoma, colangioma benigno) Es un tumor generalmente solitario, no encapsulado, de pequeño tamaño (1 mm a 22 mm de diámetro). Se forman por proliferación compacta de estructuras ductulares que contienen mucina y con apariencia tortuosa o tubular. Pueden ser únicos o múltiples, sésiles o pediculados, con patrón histológico tubular, tubulopapilar o papilar. Pueden presentar diferentes grados de displasia como los de la vesícula biliar. El 15 % de los cistadenomas hepatobiliares se localizan en los conductos biliares extrahepáticos. Pueden ser multicéntricos y afectar también al hígado. Se diagnostica generalmente de forma incidental en mayores de 40 años.
Papilomatosis biliar Es muy rara. Hay múltiples masas polipoideas que crecen en el árbol biliar intra y extrahepático. Clínicamente provoca íctero obstructivo.
Hamartoma biliar (complejo de Meyemburg) Malformación del desarrollo, colección anómala de conductos biliares rodeados de abundante estroma fibroso. Su hallazgo generalmente es incidental. Pueden ser únicos o múltiples, generalmente asintomáticos. Pueden asociarse a otras enfermedades poliquísticas hepáticas y pueden experimentar transformación maligna como colangiocarcinomas.
Tumor de células granulares Es la neoplasia benigna no epitelial más frecuente del árbol biliar. Otros tumores no neoplásicos que se pueden observar son los pólipos de colesterol, tumor miofibroblástico inflamatorio y heterotopias (pancreática, gástrica y duodenal).
Otras causas de obstrucción biliar En los países occidentales, la inmensa mayoría de los cuadros de ictericia obstructiva extrahepática son causados por colelitiasis o por oclusión tumoral de las vías biliares. Sin embargo, las anomalías estructurales
de las vías biliares (quiste del colédoco y la enfermedad de Caroli), la hemobilia, la pancreatitis crónica, algunas parasitosis y la cirrosis biliar primaria, constituyen causas poco comunes de obstrucción coledocal. Aún más raras son las obstrucciones de los conductos biliares mayores causadas por compresión a partir de adenopatías neoplásicas o inflamatorias o por la localización duodenal de la enfermedad de Crohn. Algunas enfermedades poco comunes como la colangitis esclerosante primaria, causan ictericia obstructiva, por afección de todo el árbol biliar la primera y de las vías biliares intrahepáticas la segunda. Por último, la colangiohepatitis oriental es un tipo de colangitis recidivante común en países orientales, donde se asocia a cálculos pigmentarios distribuidos en forma difusa por todo el árbol biliar, relacionado posiblemente con infestación parasitaria de las vías biliares (Clonorchis sinensis).
Anomalías estructurales Tanto el quiste del colédoco como la enfermedad de Caroli, pueden ser anomalías estructurales que dan origen a íctero obstructivo. El quiste del colédoco puede causar dolor biliar, ictericia o colangitis y suele manifestarse en pacientes jóvenes. Como otras anomalías estructurales de la unión coledocoduodenal, el quiste coledocal es un factor de riesgo de cáncer de las vías biliares. El diagnóstico puede sospecharse en la ecografía, la tomografía axial computarizada o la gammagrafía hepatobiliar y debe confirmarse mediante colangiografía instrumental o por resonancia magnética. El tratamiento es quirúrgico, con extirpación del quiste, seguida de coledocoyeyunostomía en Y de Roux. La enfermedad de Caroli es una enfermedad poco frecuente, pero no excepcional, que puede asociarse al quiste coledocal y consiste en una dilatación sacular de los conductos biliares intrahepáticos que se manifiesta con cólicos biliares o episodios colangíticos debidos a obstrucción ductal segmentaria por barro o litiasis intrahepática en jóvenes o adultos de ambos sexos entre los 15 y 50 años de edad, aunque también hay casos pediátricos. Las pruebas hepáticas suelen mostrar un patrón colestásico. Existen dos formas de la enfermedad, una en la que solo hay dilataciones quísticas biliares y otra en la que se asocian fibrosis hepática congénita y ectasia pielocalicial renal. En el segundo tipo las complicaciones de la hipertensión portal suelen preceder la ictericia o colangitis. El diagnóstico puede sospecharse en la ecografía o la tomografía axial computarizada si se consigue visualizar las dilataciones saculares o la litiasis intrahepática. Las fases tardías
Capítulo 187. Tumores benignos y seudotumores de la vesícula biliar y de las vías biliares... 2687
de la gammagrafía hepatobiliar pueden ser diagnósticas al revelar cúmulos focales de radiocontraste en el parénquima hepático. La demostración de cristales de colesterol en el sedimento biliar obtenido por intubación duodenal confirma la naturaleza litiásica de las imágenes intrahepáticas observadas en la ecografía o tomografía axial computarizada. La colangiografía instrumental revela las anomalías biliares con nitidez, pero debe evitarse porque entraña un gran riesgo de infección biliar. La coledocolitiasis obstructiva por cálculos emigrados desde las vías biliares más proximales, con frecuencia en gran número, constituye una excepción, pues en esta situación está indicada la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con esfinterotomía y eliminación exhaustiva de cálculos, para lo que pueden ser muy útiles la coledoscopia y la litotricia endoscópica con láser. También puede utilizarse con este fin la coledoscopia percutánea transhepática. En casos precoces de enfermedad de Caroli con litiasis intrahepática, el tratamiento con ácido ursodesoxicólico puede detener el crecimiento de los cálculos y reducir notablemente la frecuencia de cólicos biliares. Una vez establecida la colangitis, es muy difícil erradicarla con tratamiento antibiótico, que a lo sumo controla temporalmente la sepsis biliar. El drenaje quirúrgico de los segmentos biliares afectados puede ser útil en casos de colangitis intratable, pero la curación definitiva solo es posible mediante lobectomía en pacientes con enfermedad limitada a un lóbulo hepático o mediante el trasplante hepático en los casos de enfermedad difusa. La colangitis supurativa con formación de abscesos hepáticos y sepsis refractaria o la degeneración del epitelio biliar intrahepático en colangiocarcinoma suelen causar la muerte de los pacientes con enfermedad de Caroli avanzada tras meses o años de colangitis recidivante.
Hemorragia que drena por las vías biliares Etiología La causa más frecuente son los traumatismos hepáticos, roturas de aneurismas de la arteria hepática en la vía biliar, procedimientos intervencionistas en la vía biliar y en el hígado, litiasis (coledocolitiasis) o cáncer de vías biliares, abscesos hepáticos y ruptura de un aneurisma de la arteria hepática. La hemobilia es una complicación poco frecuente de la biopsia hepática percutánea.
Diagnóstico clínico Desde el punto de vista clínico se manifiesta con la tríada de ictericia fluctuante (por obstrucción biliar por coágulos), hemorragia digestiva alta por salida de sangre al duodeno a través de la ampolla de Váter (melenas, hematemesis, anemia) y dolor en el hipocondrio derecho.
Tratamiento Si no cesa espontáneamente, el tratamiento es quirúrgico mediante ligadura de la arteria hepática.
Pancreatitis crónica El englobamiento de la porción intrapancreática del colédoco por el tejido cicatrizal pancreático o su compresión por un seudoquiste adyacente causa ictericia obstructiva prolongada en una minoría de pacientes con pancreatitis crónica. El diagnóstico diferencial con el cáncer de cabeza de páncreas puede ser difícil en pacientes sin un diagnóstico previo de pancreatitis crónica: incluso en la laparotomía el cirujano puede errar el diagnóstico al palpar un páncreas endurecido por la proliferación desmoplástica de ciertos tipos de pancreatitis crónica. La colestasis anictérica prolongada es mucho más frecuente que la ictericia franca en la pancreatitis crónica. La obstrucción parcial persistente de la vía biliar principal puede conducir insidiosamente a una cirrosis biliar secundaria, por lo que, al igual que en la forma ictérica, está indicada la cirugía para drenar las vías biliares mediante coledocoduodenostomía o colecistoyeyunostomía.
Parasitosis Un quiste hidatídico intrahepático puede perforarse en las vías biliares y causar dolor biliar, ictericia y colangitis. Idénticas manifestaciones clínicas puede causar la invasión del colédoco por Ascaris lumbricoide, Fasciola hepática o por filarias, parásitos con tropismo biliar.
Cirrosis biliar secundaria La cirrosis biliar secundaria resulta de la obstrucción biliar extrahepática prolongada. Las causas principales son la atresia congénita de las vías biliares, la coledocolitiasis, la estenosis biliar posquirúrgica, los carcinomas de vías biliares o páncreas, la pancreatitis crónica y la colangitis esclerosante.
2688 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares La hipertensión biliar con colangitis o sin esta determina, con el tiempo, fibrosis periductal y periportal con proliferación de conductos biliares, en fases avanzadas la fibrosis se extiende a partir de los espacios porta y aparecen nódulos de regeneración. Existe siempre evidencia histológica de colestasis. Pueden obliterarse y desaparecer los conductos biliares en los estadios finales, con lo que el cuadro histológico es indistinguible del de la cirrosis biliar primaria. El tiempo necesario para que se desarrolle la cirrosis a partir del inicio de obstrucción extrahepática es variable. En lactantes con atresia congénita de las vías biliares y en adultos con obstrucción acentuada de origen neoplásico puede aparecer cirrosis biliar en pocos meses, mientras que en la coledocolitiasis y en la estenosis posquirúrgica tarda varios años en desarrollarse.
Diagnóstico clínico El cuadro clínico es similar al de la cirrosis biliar primaria, con ictericia variable, en general precedida de prurito, hepatosplenomegalia, pigmentación dérmica, xantelasmas y xantomas cutáneos, esteatorrea y osteomalacia. Suele haber antecedentes de cirugía biliar y episodios colangíticos, pero la lesión obstructiva extrahepática puede ser silenciosa y el cuadro clínico es entonces imposible de distinguir de la cirrosis biliar primaria.
Exámenes complementarios Las pruebas hepáticas son características de colestasis y con frecuencia existe hipercolesterolemia secundaria. En fases avanzadas hay semiología de insuficiencia hepática e hipertensión portal, la ascitis y la hemorragia por várices son síntomas de pronóstico ominoso. En la mayoría de los casos los datos clínicos proporcionan el diagnóstico correcto.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial con la cirrosis biliar primaria requiere la visualización colangiográfica del árbol biliar, pues su integridad descarta una cirrosis biliar secundaria.
Tratamiento En fases tempranas, antes de que se desarrolle insuficiencia hepática, es perentorio visualizar las vías biliares y corregir quirúrgicamente la obstrucción de estas. En presencia de hipertensión portal es aconsejable
proceder a una técnica de descompresión portal antes de actuar sobre las vías biliares, con lo que se evita el riesgo de hemorragia y se facilita la ulterior cirugía biliar. El tratamiento médico en las fases avanzadas es el habitual de las complicaciones de la cirrosis de cualquier etiología. Las principales causas de muerte son la insuficiencia hepática, la hemorragia por várices y la infección intercurrente.
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Capítulo 188 PARASITISMOS BILIARES Dra. Elizabeth Montes de Oca Megías
Es la infestación de la vía biliar por parásitos en su forma adulta ya sea por ser su medio habitual o por migración errática, dando origen a manifestaciones clínicas obstructivas. Hay varios parásitos que son los más frecuentes en la vía biliar ya sean propios o erráticos (Fig. 188.1).
Epidemiología Los países tropicales y subtropicales tienen la incidencia más alta de infecciones parasitarias del tracto biliar y es una causa frecuente de obstrucción en estos segmentos en áreas endémicas, aunque su distribución geográfica pudiera hacerse más extensa, por el movimiento de viajeros y el comercio internacional de comidas (vegetales y pescados crudos infestados). El diagnóstico del parasitismo biliar en Cuba es poco frecuente, constituye un hallazgo en la mayoría de
las ocasiones, dentro de los parásitos propios de la vía biliar solamente se ha reportado la Fasciola hepática (ver “Capítulo 142. Parasitismo intestinal”). De manera general, el tratamiento oral de estos parásitos en la vía biliar ha demostrado ser costo-efectivo y en ocasiones puede prevenir las complicaciones. Este debe ir combinado con medidas higiénico-dietéticas. Además debe manejarse la orientación y el cumplimiento de medidas preventivas para evitar la infección por estos, ya sea de forma individual, así como brotes epidémicos.
Clasificación Se clasifican en dos grupos: – Parásitos hospederos habituales (propios) de la vía biliar: • Clonorchis sinensis.
Fig. 188.1. Parásitos de la vía biliar: propios o erráticos de la vía biliar.
2690 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares • Opisthorchis viverrini. • Opisthorchis filineus. • Fasciola hepática. Estos son tremátodos que residen en los conductos biliares y en la vesícula biliar. – Parásitos erráticos de la vía biliar.
Clonorchiasis y Opistorchiasis La Clonorchiasis y opistorchiasis es la infestación crónica de las vías biliares por tremátodes hepáticos, de la familia Opisthorchiidae: Clonorchis sinensis, Opistorchis viverrini y Opistorchis felineus.
Ciclo de vida Estos tres parásitos tienen ciclos de vida, fisiopatología y manifestaciones clínicas similares, se encuentran en estrecha relación y solo difieren un poco en su distribución geográfica: – Clonorchis sinensis: • Noreste de China. • Corea. • Taiwan. • Vietnam – Opistorchis viverrini: • República Democrática de Lao. • Tailandia. – Opistorchis felineus: • Europa oriental. • Algunas áreas de la antigua Unión Soviética. • Sudeste de Asia. Estos tremátodos tienen un tamaño que oscila desde 8 mm hasta 15 mm de largo por 1,5 mm a 4 mm de ancho, con un grosor de 1 mm, lo que le confiere un aspecto aplanado, son alargados, en forma de hoja, que en su extremo anterior son cónicos y en el posterior presentan una forma algo redondeada. Los huéspedes definitivos de los parásitos son el hombre y otros mamíferos piscívoros. Los huevos de los gusanos adultos son depositados en el árbol biliar de la persona infectada, entran en el intestino y salen por las heces fecales al exterior. Al llegar el agua, los huevos son ingeridos por los caracoles (especies del género prosobranquios gasterópodo Bitinia), estos son el primer huésped intermediario. Dentro del caracol, los huevos se transforman en esporocistos que se reproducen asexualmente por cuatro a cinco semanas, después de lo que se desprenden cercarias en el agua. Estas formas que nadan libremente penetran en la piel entre las escamas de los peces de agua dulce (en su mayoría
cyprinoids), segundo huésped intermedio. Después de unos días en el músculo del pescado las cercarias se enquistan como metacercarias. Los seres humanos adquieren la infección al ingerir peces infectados crudos o insuficientemente cocidos, se desenquistan las metacercarias en el duodeno y migrar a través de la ampolla de Váter a los conductos biliares, donde maduran hasta convertirse en gusanos adultos, aproximadamente en 25 días (ver “Capítulo 142. Parasitismo intestinal”). EL adulto habita en el tracto biliar, por lo general dentro de los conductos biliares intrahepáticos de mediano y pequeño tamaño y, en ocasiones en los conductos biliares extrahepáticos, la vesícula biliar y el conducto pancreático. Esto conlleva a una obstrucción mecánica, reacción inflamatoria, hiperplasia adenomatosa y fibrosis periductal, pueden sobrevivir allí durante más de 20 años, lo que explica la persistencia de la infección de larga duración y que constituyan un factor de riesgo para el desarrollo del colangiocarcinoma.
Patogenia Una vez en las vías biliares estos parásitos provocan un estado inflamatorio crónico que conlleva una serie de alteraciones: hiperplasia adenomatosa, fibrosis periductal, dilatación y bilis espesa (ya que también las células epiteliales se transforman en células productoras de mucina). Los conductos mayormente afectados son los intrahepáticos, con mayor preferencia de los afluentes más periféricos. Muchas veces la infección ocurre en la infancia y permanece hasta después de tres décadas, provocan un daño acumulativo, aparecen entonces manifestaciones clínicas de enfermedad avanzada, como ictericia obstructiva, hepatomegalia, colecistitis, colangitis, cirrosis biliar y colangiocarcinoma, actualmente estos parásitos son clasificados carcinógenos del grupo 1 por la Agencia Internacional de la Organización Mundial de la Salud para la Investigación del Cáncer. Ante esta irritación persistente, se desencadena una respuesta inmunológica por el huésped con la producción de una serie de mediadores como: factores de crecimiento y citoquinas fibrogénicas, que a su vez también constituyen irritantes persistentes y contribuyen al daño hepatobiliar, estos estimulan la deposición de tejido conectivo, los que progresivamente remodelan y destruyen la arquitectura del tejido normal del epitelio biliar, con aumento gradual y acumulación de tejido fibrótico. La severidad de la fibrosis periductal se correlaciona con la duración de la infección, la carga de parásitos y la susceptibilidad genética del huésped. Este proceso de deposición fibrótica se limita solo a los conductos biliares y no al hígado en general,
Capítulo 188. Parasitismos biliares 2691
puede ser diagnosticada por ultrasongrafía, existen criterios para el diagnóstico de fibrosis periductal avanzada, la que no resulta de granulomas alrededor de los huevos de tremátodos, a pesar de que los huevos a menudo están presentes en el conducto biliar y se detectan en la ecografía. También la fibrosis periductal avanzada es probablemente mediada por una red de citoquinas proinflamatorias mediadas por interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa y no a través de citocinas Th2. A pesar de que inicialmente la infestación tiene una evolución asintomática, pueden aparecer tempranamente cambios inflamatorios importantes en el hígado, los que son detectados por ultrasonido u otras modalidades de imagen, donde se observa ampliación del lóbulo hepático izquierdo y la vesícula biliar, pérdida de la contractilidad de esta última, presencia de lodo y aumento de la fibrosis periductal. Al comenzar la infección tempranamente, persistir por periodos de tiempo tan prolongados y conociéndose el potencial carcinogénico de estos parásitos, a muchos personas de zonas endémicas se les diagnostica un colangiocarcinoma, afectándose más hombres que mujeres, al detectarse esta neoplasia el paciente presenta un mal pronóstico, con posibilidades de vida muy desfavorable, pues la muerte por lo general ocurre dentro tres a seis meses después del diagnóstico.
la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, en un drenaje percutáneo de la vía biliar o durante el acto quirúrgico o en el hígado post mortem se considera el “estándar de oro” para el diagnóstico. El examen de heces fecales es el método de rutina, dado la aceptación, facilidad, carácter no invasivo y bajo costo, puede realizarse con técnicas de concentración de formalina-éter, Kato frotis Katz de espesor, y la dilución de Stoll, técnica de recuento de huevos. Las pruebas serológicas se han desarrollado con el objetivo de llegar a un diagnóstico con mayor sensibilidad y especificidad que los exámenes fecales, sin embargo, no pueden distinguir entre una infección pasada o actual. Estos incluyen la prueba intradérmica, inmunoelectroforesis, hemaglutinación indirecta, la prueba de inmunofluorescencia directa e indirectos mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA indirecto). Los estudios genéticos moleculares han identificado genes que codifican varias proteínas que son específicas de la etapa, son candidatos potenciales en forma recombinante para el serodiagnóstico. Para métodos basados en ADN, una sonda de focalización ADN repetitivo se ha utilizado para la detección de huevos. La reacción en cadena de la polimerasa basada en un par de cebadores complementarios al ADN diana ha demostrado utilidad para la detección de huevos fecales.
Diagnóstico clínico
Hallazgos de la ultrasonografía, tomografía axial computarizada y resonancia magnética
Inicialmente la infección tiene una evolución silenciosa. Pueden aparecer síntomas ocasionales como fiebre, dolor abdominal y diarrea. Las manifestaciones crónicas se correlacionan con la carga de parásitos donde prevalecen manifestaciones hepatobiliares: fiebre, dolor en cuadrante superior derecho, hepatomegalia y eosinofilia. Si existe un alto grado de infestación de largo tiempo de evolución, puede aparecer signos crónicos o intermitentes de obstrucción biliar con grados variables de intensidad: donde igualmente aparece íctero, prurito, dolor más clínica secundaria a colelitiasis, colecistitis y colangitis piógena recurrente. Debe sospecharse el desarrollo de un colangiocarcinoma en personas infectadas con pérdida de peso, ictericia, epigastralgia y masa abdominal palpable.
Exámenes complementarios Las pruebas bioquímicas revelan fosfatasa alcalina y niveles de bilirrubina elevados. Demostración de huevos en las heces, bilis o líquido duodenal o la recuperación de los tremátodos durante la
Los parásitos dentro de las vías biliares suelen ser difíciles de visualizar por ultrasonido o tomografía axial computarizada. Con las nuevas técnicas de alta resolución ecográfica y tomografía axial computarizada, estos tremátodos se observan como focos ecogénicos, sin sombra acústica dentro de los conductos biliares. Sin embargo, cuando ocupan la vesícula biliar son muchos más fáciles de observar, se muestran como focos ecogénicos flotantes, discretos y sin sombra acústica dentro de la luz, los que cambian de posición en respuesta a un golpe de luz con el transductor. Ocasionalmente se observan en movimiento espontáneo. Se observa, además, la dilatación difusa y uniforme de los conductos biliares intrahepáticos pequeños, con dilatación mínima o nula de los conductos biliares grandes y sin lesiones focales que correspondan a la posible etiología obstructiva. Puede hacerse evidente también el engrosamiento de la pared del conducto biliar. La fibrosis periductal avanzada persistente constituye un factor de riesgo para el desarrollo del colangiocarcinoma, esta puede detectarse por ultrasonografía. Las
2692 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares imágenes muestran los conductos periféricos biliares dilatados y engrosados, con nódulos ecogénicos con un centro libre de eco. Existen criterios ultrasonográficos para el diagnóstico y seguimiento de la fibrosis periductal avanzada: – Fibrosis periductal avanzada se define como dos o más nódulos ecogénicos en más de un segmento del hígado. – Fibrosis periductal avanzada no persistente define la no existencia de nódulos ecogénicos 12 meses después del tratamiento con praziquantel. – Fibrosis periductal avanzada persistente se define como dos o más nódulos ecogénicos en dos o más segmentos del hígado y de nuevo 12 meses después del tratamiento con praziquantel. Cuando los parásitos viven en conductos biliares periféricos de pequeño y mediano tamaño, se traduce en una obstrucción incompleta de larga data, no son visibles en las imágenes porque son muy delgadas, solo en los casos de alto grado de infestación se muestra imagen de múltiples pequeños defectos de lleno de baja intensidad en la colangioresonancia o tomografía axial computarizada. En casos de infestaciones severas el páncreas puede estar afectado, observándose en el pancreatograma tanto por resonancia magnética o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica los conductos de ramificación difusamente dilatados en la cola del páncreas, sin estar comprometidos el conducto pancreático principal y sus afluentes en la cabeza y el cuerpo. A veces, los pequeños defectos de lleno que pueden ser causados por tremátodos adultos, se observan en el conducto pancreático principal. La colangiografía muestra varios defectos de llenos alargados, lineales, redondos, filamentosos, como arroz, oval o elípticos, con tamaño que varían desde pocos milímetros hasta 10 mm de longitud, en correspondencia con la forma adulta del parásito, así como la dilatación de los conductos intrahepáticos que alternan con estenosis, simulando a la colangitis esclerosante, que es más pronunciada en los afluentes de las zonas periféricas.
Tratamiento Antes para el tratamiento de este tipo de parásitos en la vía biliar se tenía que recurrir a la cirugía. Actualmente con el desarrollo de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, esta se ha recomendado como la primera línea diagnóstica y terapéutica para estas afecciones, la papilotomía endoscópica, la extracción
endoscópica de los parásitos del árbol biliar, la inserción del tubo nasobiliar o prótesis endoscópicas biliares ha proporcionado la descompresión del árbol biliar obstruido. La instilación de fármacos a través de tubo nasobiliar puede ser eficaz. La pancreatitis secundaria a los parásitos también evoluciona hacia la resolutividad después de la extracción del gusano. Todos los pacientes con clonorchiasis u opisthorchiasis deben recibir praziquantel a 75 mg/kg dividido en tres dosis en un día. Cuando existe un alto grado de infestación, los parásitos muertos pueden causar obstrucción biliar, se hace necesario el drenaje por vía endoscópica o quirúrgica.
Fasciolasis Véase “Capítulo 146.Trematodos.
Epidemiología En América Latina se reportan alta incidencia de infestación en humanos en países como Cuba, Chile, Perú y Bolivia. La infección humana en Cuba se encontró por primera vez en 1931 con un caso autóctono reportado por Kourí. En los últimos 10 años no se han reportado brotes epidémicos, pero sí se continúan diagnosticando casos esporádicos anuales, particularmente en el occidente y centro del país.
Ciclo de vida Véase “Capítulo 146. Trematodos”.
Diagnóstico clínico La sintomatología que presenta el paciente depende de la fase o estadio del ciclo evolutivo de los parásitos, así como el número de estos. El periodo inicial o agudo corresponde con la migración de los dístomas inmaduros y la invasión hepática y comienza al cabo de dos a tres semanas de la comida infestante. El periodo de estado o crónico, después de unos tres a cuatro meses posinfección, se divide en una fase latente que corresponde con el establecimiento de los larvas en los conductos biliares y que puede durar de meses a años, y la fase obstructiva crónica la que es consecuencia de la inflamación de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, así como la hiperplasia provocada por los parásitos adultos. Las manifestaciones clínicas y hemoquímicas de cada fase son: – Fase aguda: • Fiebre.
Capítulo 188. Parasitismos biliares 2693
• Dolor en epigastrio e hipocondrio derecho. • Nauseas, vómitos, diarreas y hiporexia. • Mialgias y artralgias. • Urticaria fugaz. • Hepatomegalia dolorosa. • Esplenomegalia (25 % de los casos). • Dermatografía ocasional. • Ictericia rara. • Leucocitosis con desviación a la izquierda. • Anemia. • Eosinofilia (excede en 80 % a los leucocitos). – Fase latente: • Puede aparecer fiebre. • Síntomas gastrointestinales vagos. • Persiste eosinofilia. – Fase crónica: • Sintomatología obstructiva biliar intermitente: dolor abdominal, náuseas, vómito, ictericia de tipo obstructivo, hepatomegalia blanda y fiebre. • Episodios de colangitis y colelitiasis. • Cirrosis biliar y colangitis esclerosante secundaria (infestación intensa y duradera). • Nódulos migratorios pruriginosos con intensa eosinofilia (son raros y ocurre en parasitismo errático). • Frecuente anemia secundaria a pérdida sanguínea. • Hemobilia rara. • Bioquímica con enzimas alteradas que indican obstrucción biliar.
Exámenes complementarios Ante un paciente con fiebre prolongada, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia dolorosa y eosinofilia importante, debe considerarse la posibilidad de una infección por fasciola, principalmente si existen antecedentes epidemiológicos de residir o haber viajado a un área endémica o que existan familiares o brotes de la infestación. Cuando se diagnostica la fasciolasis en una persona debe evaluarse a todos los miembros de la familia. Fase aguda En esta etapa aún no existe salida de huevos al exterior, por lo que el diagnóstico se realiza mediante métodos serológicos de detección de anticuerpos por hemaglutinación indirecta, ELISA e inmunofluorescencia indirecta. También en esta etapa existe anemia, leucocitosis con desviación a la izquierda, eosinofilia importante que excede en 80 % a los leucocitos e hiperganmaglobulinemia.
Fase crónica Existe eliminación de huevos al exterior y son identificados mediante: – Examen de las heces fecales, mostrando mayor utilidad diagnóstica la realización métodos de concentración, dentro de los que se encuentran la técnica de la copa cónica, método de Ritchie y técnicas de cuantificación como el Kato-Katz y por sedimentación, ya que la excreción de los huevos puede ser irregular, baja e inexistente cuando la infestación es escasa, crónica o errática, incluso pueden existir falsos negativos en caso de personas que hayan ingerido hígado infectado de ganado. – Aspirado de bilis o frotis duodenal: en esta fase también los métodos de imágenes apoyan el diagnóstico, tal como lo hace la ultrasonografía donde se visualizan los parásitos adultos en movimiento dentro de los conductos biliares y vesícula. En la tomografía axial computarizada de hígado después de la administración de medio de contraste, es frecuente observar lesiones hipodensas pequeñas de 2 mm a 10 mm de diámetro, microabscesos distribuidos con patrón radial o ramificado, lesiones subcapsulares y hemorragias, engrosamiento de la cápsula hepática. En los conductos biliares o vesícula biliar se busca la forma adulta. Igualmente en la resonancia magnética se observan las formas adultas y brinda detalles acerca de las alteraciones morfológicas a nivel hepatobiliar. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es un procedimiento que brinda opciones diagnósticas y terapéuticas ya que identifica defectos de lleno en conductos biliares o vesícula y permite recolectar las formas juveniles o adultas del parásito (Fig. 188.2), para esto último también puede recurrirse a la colangiografía percutánea. También es necesaria la indicación de las pruebas funcionales hepáticas. Otros estudios que también se indican son la detección de coproantígenos y la reacción en cadena de la polimerasa para la identificación de especie de fasciola hepática. Los hallazgos histológicos hepáticos incluyen la necrosis y granulomas con infiltrado eosinofílico y cristales de Charcot-Leydens. El abceso eosinofílico, la hiperplasia del conducto biliar y la fibrosis periportal pueden ser observados.
Tratamiento El fármaco de elección es el triclabendazol, 10 mg/kg una sola vez al día. Otro medicamento potencialmente
2694 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares eficaz es el bitionol que en fases agudas se utiliza a razón de 25 mg/kg/día y en la fase crónica 40 mg/kg/ día, en ambas durante 40 días y si existiera recurrencia repetir a los dos o tres meses, pero al igual que la emetina tiene poca eficacia para las formas migratorias del parásito y desencadenan efectos adversos. La dosis y tiempo de duración de la emetina es 60 mg/kg/día y de la dihidroemetina 90 mg/kg/día ambos por 10 días. El praziquantel, mebendazol y albendazol no son efectivos en la fascioliasis.
Fig. 188.2. Fasciola hepática extraída de la vía biliar mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es llevada a cabo en la fase crónica cuando los parásitos asientan en la vía biliar, ha mostrado gran eficacia, principalmente en pacientes con colangitis aguda, ya que permite la extracción de los dístomas adultos. La esfinterotomía y la extracción con balón rápidamente mejoran la sintomatología. Los parásitos erráticos de la vía biliar son los parásitos que migran a la vía biliar, provienen de intestino delgado solo se hace referencia a algunas consideraciones de su comportamiento en la vía biliar y sus traducciones:
Ascaris lumbricoide El Ascaris lumbricoides, es un nemátodo de amplia distribución mundial, con mayor prevalencia en países en vías de desarrollo y malas condiciones higiénico-sanitarias, pero principalmente en regiones tropicales, subtropicales y otras áreas húmedas.
Ciclo de vida Véase “Capítulo 144. Helmintos”.
Diagnóstico clínico Generalmente esta parasitosis evoluciona de forma asintomática. La aparición de síntomas depende de la fase en la que se encuentre, el número de parásitos o la existencia de localizaciones erráticas. Cuando existen grandes infestaciones los parásitos asientan en sitios ectópicos, dentro de estos se describe la migración a través de la ampolla de Váter a los conductos biliares, vesícula y conductos pancreáticos. El tamaño de los parásitos (machos de 10 cm a 30 cm y las hembras de 20 cm a 49 cm) y su movilidad, hacen que su presencia a este nivel funcione como un obstáculo, con manifestaciones de un síndrome obstructivo biliar de comienzo agudo: dolor abdominal a tipo cólico biliar, nauseas, vómitos y fiebre. También puede ocurrir ictericia obstructiva, colangitis recurrente, colecistis acalculosa y pancreatitis aguda. Además, la liberación de sustancias de desechos y tóxicas por el helminto en el árbol biliar, provoca irritación a este nivel que predispone también a la aparición de colangitis. Los parásitos en ocasiones entran y salen a través de la papila y provocan síntomas intermitentes y alteraciones fluctuantes de los exámenes de laboratorio. El embarazo puede predisponer al desarrollo de la migración del gusano a la vía biliar y el desencadenamiento de las manifestaciones clínicas. En los conductos biliares las hembras adultas pueden depositar huevos y alcanzar el parénquima hepático, ocasionando granulomas, cuerpos extraños y abcesos. Los huevos y fragmentos de parásitos pueden constituir el núcleo para la futura formación de cálculos.
Exámenes complementarios El diagnóstico se realiza mediante la identificación de sus formas adultas eliminados por el recto u otros orificios corporales y el hallazgo de huevos en exámenes fecales, son de preferencia los coproparasitoscópicos de concentración cuantitativos, aunque pueden realizarse observaciones en fresco. En el caso particular de la migración errática a la vía biliar, los parásitos pueden detectarse mediante la realización de estudios radiológicos como el ultrasonido de la vía biliar como tiras ecogénicas largas, lineales que no emiten sombra acústica, a veces con una línea ecolibre central longitudinal que representa el tracto gastrointestinal del gusano. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica también permite el diagnóstico
Capítulo 188. Parasitismos biliares 2695
de las formas adultas, las que se observan como un defecto de lleno tubular largo en el conducto de la bilis o vesícula y además brinda opciones terapéuticas. La colangioresonancia puede mostrar los gusanos intraductales como un defecto de lleno lineal de baja intensidad en los conductos biliares.
Tratamiento En los casos de áscaris en las vías biliares se ha demostrado que el tratamiento con albendazol es poco eficaz porque tiene poca absorción y concentración en la bilis. El albendazol paraliza los gusanos incapaces de atravesar el esfínter de Oddi. Deben tratarse los pacientes con ascariasis biliar por varios días con albendazol porque estos solo son sensibles cuando emigran fuera del conducto biliar. En el caso de colangitis aguda, ictericia obstructiva aguda o pancreatitis aguda, se requiere colangiopancreatografía retrógrada endoscópica emergente con la extracción de los gusanos de los conductos mediante balón, cesta o fórceps, preferentemente sin esfinterotomía, ya que esta última permite el acceso más fácil de los parásitos a los conductos biliares y puede incrementar el riesgo de afectación pancreática y biliar recurrente secundaria a ascaridiasis. Algunos autores han preconizado la instilación de piperazina en la vía biliar. Independientemente a la terapéutica endoscópica debe realizarse tratamiento antiparasitario, con la finalidad de la eliminación de parásitos a nivel de intestino y otros sitios erráticos: – Albendazol: 400 mg dosis única. – Mebendazol: 100 mg cada 12 h por tres días. – Pamoato de pirantel: 11mg/kg en una sola dosis, sin exceder de 1 g en 24 h. – Piperazina: 75 mg/kg (máximo 3,5 g en adultos o 2,5 g en niños entre 2 a 12 años).
Estrongiloidosis La estrongiloidosis es una infección parasitaria ocasionada por el Strongiloides stercolaris, cuyas manifestaciones clínicas dependen del estado inmunológico de su hospedero, puede presentarse con síntomas digestivos (cuando se encuentran en su hábitat natural) o generalizados (en correspondencia con la diseminación del parásito a otros sitios). El Strongyloides stercolaris es un nemátodo intestinal, endémico en países de clima tropical y subtropical, como el sudeste de Asia, América latina, África subsahariana y algunas partes del sudeste de Estados Unidos. Puede encontrarse en otras zonas en relación con viajeros e inmigrantes provenientes de áreas endémicas.
Ciclo de vida Véase “Capítulo 144. Helmintos”.
Diagnóstico clínico En huéspedes inmunocompetentes la estrongiloidosis suele ser asintomática o provoca escasas molestias. Cuando estas se presentan, la sintomatología suele ser por trastornos cutáneos, pulmonares y digestivos, acompañados de hipereosinofilia y altos niveles de IgE específica, sin embargo, la ausencia de una respuesta inmunológica capaz de eliminar o contener la infección parasitaria da lugar a una hiperinfección donde se comprometen órganos que normalmente no están involucrados como: hígado, tracto biliar, páncreas, glándulas adrenales, tiroides, ganglios linfáticos, cerebro y vías urinarias, incluso se relaciona con infertilidad en el hombre. En el tracto digestivo, además del intestino delgado, puede existir compromiso colónico semejando una colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, e incluso íleo paralítico. Las formas filariformes se han asociado a enfermedad biliar aguda, con un cuadro de ictericia obstructiva, con elevación de la fosfatasa alcalina y bilirrubinas séricas que se relaciona con un proceso inflamatorio duodenal, junto con la propia infección por Strongyloides, sin embargo, constituye una forma de presentación poco frecuente. También se han descrito masas pancreáticas en relación con la infestación, que pueden también provocar estenosis biliar e ictericia obstructiva secundaria, esta es poco frecuente.
Exámenes complementarios Debe realizarse un examen microscópico minucioso en todos los pacientes que provenientes de áreas endémicas, que estén en situación de riesgo por inmunosupresión o por tratamiento con corticoides. La eosinofilia puede ser un dato sugestivo en los pacientes inmunocompetentes. El diagnóstico de laboratorio se basa fundamentalmente en la búsqueda de larvas del parásito en materia fecal y en contenido dudoenal. Para aumentar la sensibilidad se pueden utilizar métodos de concentración como el de Baermann y Harada Mori y métodos de cultivo en placas de agar. También puede lavarse la superficie del agar con solución formolada, que se centrifuga y el sedimento se analiza microscópicamente. Debido a que es necesario efectuar múltiples exámenes de materia fecal para realizar un diagnóstico correcto, es importante remarcar que la falta de hallazgo de larvas no es indicación de ausencia de infección.
2696 Parte XIV. Vesícula biliar y vías biliares En los casos de hiperinfección con diseminación, las larvas pueden buscarse en esputo, lavado broqueoalveolar, líquido pleural, líquido cefalorraquídeo, orina, entre otros. Se han desarrollado pruebas de inmunodiagnóstico que incluyen pruebas cutáneas, inmunofluorescencia indirecta, ELISA, métodos de aglutinación, entre otras. La sensibilidad y especificidad es muy variable, además, no se puede distinguir entre una infección pasada y una actual. En el caso particular de la migración a vía biliar la ecografía del abdomen muestra dilatación de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos, pero no cálculos o masas. En la colangiopancreatografía por resonancia magnética y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica también se observan la alteraciones anteriores y algunos autores han descrito el “signo del doble conducto”, que traduce la afectación de los conductos extrahepático y pancreático dilatados.
Tratamiento – – – –
Opciones terapéuticas: Ivermectina: 200 mg/kg cada día en dos días. Tiabendazol: 25 mg/kg cada 12 h por vía oral. Albendazol: 400 mg cada12 h, en tres días. En caso de síndrome de hiperinfección el tratamiento se tiene que prolongar durante dos a cuatro semanas.
Criptosporidiosis Es la infestación provocada por un protozoario oportunista denominado Cryptosporidium parvum, sus manifestaciones clínicas están en dependencia del estado inmunológico del paciente (Véase “Capítulo 143. Protozoos” y “Capítulo 63. Sida”. Esta es una enfermedad cosmopolita, con mayor incidencia en zonas con clima tropical o templado, y se presenta con frecuencia en pacientes con sida, así como otras condiciones que provocan inmunodeficiencia. En países en desarrollo, en los que prevalece una sanidad deficiente y hacinamiento, constituye una zoonosis de mayor importancia. Este tiene una trasmisión oro-fecal, a través de la ingestión de quistes infectantes mediante alimentos, agua u objetos fómites contaminados. La trasmisión directa también puede ocurrir en las prácticas sexuales en las que haya contacto oro-anal.
Ciclo de vida Véase “Capítulo 143. Protozoos” y “Capítulo 63. Sida”.
Diagnóstico clínico Generalmente las personas son asintomáticas sobre todos donde existe una buena respuesta inmune o se presentan manifestaciones digestivas como diarreas acuosas que pueden se autolimitadas o ser graves o profusas con cólico abdominal, fiebre y vómitos, en ocasiones los cuadros diarreicos evolucionan a la cronicidad. Cuando existe inmunodeficiencia aparecen signos de malabsorción, así como manifestaciones extraintestinales con afectación de vía biliar: colecistitis alitiásica, colangitis, pancreatitis y hepatitis.
Exámenes complementarios El diagnóstico se basa en la identificación en las heces fecales de los huevos de los parásitos, tienen mayor sensibilidad y especificidad si se realizan métodos de concentración como el Sheather, Kinyouno tinción con fucsina básica (Ziehl-Neelsen modificado o safranina). Cuando se sospecha compromiso intestinal es oportuno buscarlo en la bilis o esputo. Los exámenes inmunohistoquímicos son útiles como ELISA, la identificación de coproantígenos e inmunofluorescencia. Entre las técnicas moleculares cabe mencionar algunas técnicas de reacción en cadena de la polimerasa y otros métodos basados en la detección de ADN. Cuando existe migración a la vía biliar los exámenes imaginológicos como la ultrasonografía, la tomografía axial computarizada y resonancia magnética nuclear muestran alteraciones a este nivel: dilatación biliar intrahepática o extrahepática, irregularidades sugestivas de colangitis esclerosante, entre otras. La colangioresonancia y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica igualmente muestran las alteraciones biliares antes descritas, pero además puede distinguirse estenosis papilar, en este caso la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica permite llevar a cabo la realización de medidas terapéuticas.
Tratamiento Cuando existe obstrucción biliar con estenosis papilar en paciente con cristopsoridiasis la papilotomía mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es de utilidad para el alivio de los síntomas. Ninguna terapia medicamentosa ha demostrado ser óptima. Lo primero es tratar y compensar la causa de la inmunosupresión, sin embargo, se reserva la posibilidad de indicar nitazoxanida 1 000 mg dos veces al día por dos semanas o más, también otra alternativa es la paramomicina 500 mg cada 6 h durante 14 días
(con resultados no muy alentadores), en ocasiones se combina esta última con azitromicina. En el caso de pacientes con virus de inmunodeficiencia-sida y criptosporidiasis lo más importante es una terapia antirretroviral, ya que en realidad la infestación depende del compromiso inmune y el conteo de linfocitos CD4.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico de los parásitos en las vías biliares se realiza con el resto de las enfermedades o condiciones que provocan manifestaciones obstructivas de la vía biliar, como puede ser la alteraciones a nivel de la luz de los conductos biliares (coágulos, litiasis coledociana y diferenciación entre los parásitos), afecciones de la pared (colangitis esclerosante primaria, colangitis de etiología infecciosa no parasitaria, tumores de la vía biliar, malformaciones congénitas, lesiones iatrogénicas de la vía biliar y disfunción del esfínter de Oddi) y compresiones extrínsecas (pancreatitis crónica, tumores de páncreas, ampulomas, divertículos paravaterianos, quistes hidatídicos, adenopatías metastásicas, entre otras).
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Páncreas
PARTE
XV
Capítulo 189 PÁNCREAS Dr. C. Juan R. González Cansino† Dr. Jordi Alonso Soto Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Embriología El páncreas fue uno de los últimos órganos en el abdomen en recibir la atención crítica de anatomistas, fisiólogos, médicos, y cirujanos. Fue inicialmente referido como “el dedo del hígado” en el Talmud, escrito entre 200 años a.C. y 200 d.C. Galeno también lo menciona en sus escritos y pensó que el páncreas servía de soporte y protección de los vasos sanguíneos. Vesalius consideró el órgano como un cojín para el estómago. Solo existía una breve información sobre este órgano hasta que Wirsung demostró los conductos pancreáticos de humanos en 1642 y de Graaf descubrió la secreción pancreática a través de una fístula pancreática de un perro en 1664. La primera parte del páncreas aparece en embriones de aproximadamente 4 mm en la cuarta semana de gestación. Las yemas de la capa endodérmica del duodeno se desarrolla en este momento: el páncreas ventral y el páncreas dorsal (Fig. 189.1). El páncreas dorsal crece más rápidamente y a la sexta semana de gestación, es una estructura nodular alargada extendiéndose en el mesenterio dorsal, dentro del que su crecimiento continúa. El páncreas ventral permanece más pequeño y es llevado fuera del duodeno por su conexión con el conducto común de la bilis (Fig. 189.2). Los dos primordios se colocan en aposición por el crecimiento disparejo del duodeno, y se funden a la séptima semana de gestación (Fig. 189.3). La cola, el cuerpo y parte de la cabeza del páncreas se forman por el componente dorsal, el resto de la cabeza y el proceso uncinado se derivan del páncreas ventral. Estas relaciones primitivas son todavía distinguibles en el páncreas para adultos.
Ambos páncreas primitivos contienen un conducto axial. El conducto dorsal asciende directamente de la pared duodenal y el conducto ventral asciende del conducto biliar común. En la fusión de los componentes ventrales y dorsales, el conducto ventral se anastomosa con el dorsal, formando el conducto pancreático principal. El fin proximal del conducto dorsal se convierte en el conducto accesorio de Santorini en el adulto y está presente en 70 % de las piezas anatómicas. La conexión común de salida del conducto de la bilis y el conducto pancreático observada en la mayoría de los adultos es el resultado del origen común del conducto biliar y el páncreas ventral. Los acinos pancreáticos aparecen en el tercer mes de gestación como derivadas de los conductos laterales y terminales de los conductos primitivos. El resto de los acinos se conectan al conducto pancreático mayor por dúctulos secretorios pequeños. El páncreas primitivo está compuesto de células epiteliales relativamente indiferenciadas similares en la morfología de las células del conducto. El tejido mesenquimal en el que la glándula crece, provee una cápsula de tejido conectivo delgado y divide la glándula en lóbulos. Existen diferencias bien definidas en la morfología, contenido de enzimas y la capacidad secretoria entre el páncreas embrionario y el páncreas de adultos. En etapas tempranas del desarrollo, el páncreas no tiene gránulos de cimógeno y retículo endoplásmico granular pequeño. En humanos, el páncreas está compuesto de células epiteliales indiferenciadas a la novena semana de gestación. Durante la subsiguiente diferenciación celular, la actividad específica de las enzimas digestivas se incrementa una algunos miles y los gránulos aumentan de tamaño y vienen a ocupar la mayor parte del citoplasma de las células, incluyendo las regiones basolaterales.
2700 Parte XV. Páncreas
Fig. 189.1. Páncreas ventral y dorsal en la cuarta semana de gestación.
Fig. 189.2. Páncreas ventral y el páncreas dorsal en la sexta semana de gestación.
A las doce semanas de gestación en humanos, los gránulos de cimógenos son los primeros detectados en la microscopía electrónica. Las células también contienen un complejo de Golgi y retículo endoplásmico granular en pequeñas cantidades. A las veinte semanas de gestación se ven gránulos cimógenos grandes típicos del adulto. Cada enzima digestiva tiene un grado característico de acumulación y aumenta en concentración en momentos diferentes. Al nacimiento, los gránulos encontrados en el páncreas en animales de laboratorio son normalmente grandes, aproximadamente seis veces el volumen de los gránulos del adulto. En este tiempo, la capacidad para la estimular la excreción esta lograda. La diferenciación del páncreas continúa más allá del nacimiento respecto al tamaño de los gránulos del cimógeno, así como también la enzima contenida en el tejido. El páncreas endocrino se diferencia en apenas al mismo tiempo que la porción exocrina, y la aparición de islotes de hormonas también precede la aparición de gránulos de secreción en las células. En humanos, las células endocrinas son observadas primero individualmente o en grupos pequeños a lo largo de la porción basolateral de las células acinar indiferenciadas (novena a décima semanas), pero entre las doce a las dieciséis semanas pueden ser observados islotes bien definidos en diversas etapas de complejidad. El desarrollo de islotes en las regiones ricas en polipéptidos pancreáticos queda aisladas ligeramente detrás de las regiones ricas en glucagón. La cantidad de células de insulina aumentan continuamente con la edad, mientras que la de células de glucagón se incrementa durante la vida fetal y luego decrecen en infantes y adultos. El número de células de somatostatina es elevado en etapas fetales y del infante, mientras que las células polipéptidos pancreáticos son menos abundantes durante estas etapas.
Factores de crecimiento y marcadores
Fig. 189.3. Páncreas ventral y el dorsal en la séptima semana de gestación.
El desarrollo pancreático está influenciado por una variedad de factores de transcripción y marcadores. Los factores de señalización (marcadores) se originan en el mesenquima rodeando los tejidos y estructuras vasculares. El conocimiento profundo de la regulación pancreática por estas vía ofrece un entendimiento profundo en la función autocrina, insuficiencia endocrina y exocrina, cáncer pancreático, quistes pancreáticos, y pancreatitis crónica con potenciales opciones diagnósticas y terapéuticas. La importancia de estas vías es que ofrecen explicaciones para enfermedades que
Capítulo 189. Páncreas 2701
incluyen el páncreas anular, el páncreas divisum, y la heterotopia pancreática. Las proteínas Hedgehog (en erizo) son moléculas marcadoras que regulan varios aspectos de la morfogénesis, incluyendo la diferenciación y proliferación celular. Hay tres genes Hedgehog en mamíferos: el sonic, el desierto y el indio, los que codifican proteínas secretadas que se provocan como respuestas dependientes en la concentración de células diana. Las proteínas Hedgehog, son proteínas extracelulares que actúan como marcador interactuante. Los parches de los receptores transmembrana y smoothened están regulados a través de esta interacción. El parche de los receptores transmembrana es un regulador negativo de la función smoothened. Cuando el gen Hedgehog está unido a parches de los receptores transmembrana, smoothened es liberado de los efectos inhibitorios. Esto conduce a la activación de factores transcripcionales. La proteína Hedgehog india estimula el crecimiento pancreático. En contraste, la expresión de la proteína Hedgehog sonic inhibe el desarrollo pancreático y es excluida del tejido pancreático en desarrollo. Los ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína Hedgehog sonic demuestran reducciones marcadas del tejido exocrino y endocrino pancreático. La proteína Hedgehog india está bloqueada en los modelos animales, conduce a una reducción en el tamaño pancreático y deteriora el desarrollo de la célula endocrina en ratones. Además, la inactivación homocigótica de los genes Hedgehog indio en ratones dio como resultado el desarrollo de un páncreas anular en 42 % de los ratones. La inactivación de la proteína Hedgehog sonic también se ha asociado con desarrollo pancreático anular. Un modelo de páncreas divisum en ratones incluye genotipos heterocigóticos para los alelos nulos de gen Hedgehog sonic e indio y deficiente Smad2. Las mutaciones genes Hedgehog sonic en humanos son asociadas con malrotación del intestino y ano imperforado, y con páncreas anular. El gen Hedgehog sonic también funciona para inhibir formación de páncreas ectópico en el estómago, duodeno y hígado. La inhibición del marcador Hedgehog en embriones de pollos conduce al brote ectópico de estructuras pancreáticas en estómago y duodeno, esto ofrece una potencial explicación de la heterotopia pancreática (restos pancreáticos). La función de células indiferenciadas y su control en el desarrollo pancreático se vuelve pertinente en adultos cuando estos mismos mecanismos influyen en la reparación, reemplazo y regeneración. La prolife-
ración no controlada, vista en neoplasias pancreáticas se ha asociado con el marcador Hedgehog anormal. El Hedgehog sonic normalmente no es encontrado en el páncreas adulto, a distinción del Hedgehog indio y del tipo desierto, los que están normalmente expresados. El cáncer pancreático es asociado con la expresión de genes Hedgehog sonic y la regulación del gen Hedgehog indio. Altos niveles de expresión de gen Hedgehog sonic se ve en grados avanzados de atipia. Las lesiones tipo neoplasia pancreática intraepitelial se ven también en ratones transgénico con sobreexpresión genes Hedgehog sonic. Las lesiones neoplasia pancreática intraepitelial están asociadas con la neoplasia mucinosa papilar intraductal) del páncreas y puede progresar al adenocarcinoma.
Anatomía El páncreas es una glándula suave, alargada, aplastada, con 12 cm a 20 cm de largo. En adultos pesa entre 70 g y 110 g. Es un órgano retroperitoneal y tiene una estructura lobular. Este está cubierto por un tejido conjuntivo fino, pero no tiene una cápsula verdadera. Su cabeza esta hacia el lado derecho y dentro de la curvatura del duodeno. El cuello, cuerpo y la cola del páncreas se dirigen oblicuamente en el abdomen posterior, con la cola extendiéndose hasta la superficie gástrica del bazo (Figs. 189.4 y 189.5). La segunda y tercera curvaturas del duodeno están alrededor de la cabeza del páncreas. La superficie anterior de la cabeza del páncreas está adyacente al píloro, la primera parte del duodeno y el colon transverso. La superficie posterior esta sobre el hilio y el borde medial del riñón derecho, la vena cava inferior y los vasos renales derechos, la vena gonadal derecha y la crura derecha del diafragma. El proceso uncinado es una prolongación de tejido pancreático de forma y tamaño variable. Se proyecta fuera de la parte inferior de la cabeza del páncreas, extendiéndose hacia arriba y a la izquierda. El proceso uncinado está anterior a la aorta y la vena cava inferior y cubierto superiormente por los vasos mesentéricos superiores que emergen debajo del cuello del páncreas. Hay muchas variaciones del proceso uncinado, que puede aún estar ausente. El cuello del páncreas es una parte circunscrita de la glándula que se extiende de la cabeza del páncreas hacia izquierda, uniendo esta con el cuerpo del páncreas. Es de 1,5 cm a 2,0 cm largo y 3,0 cm a 4,0 cm de ancho. En la parte posterior del cuello del páncreas está la confluencia de la vena porta con la mesentérica superior y las venas
2702 Parte XV. Páncreas
Fig. 189.4. Relaciones anatómicas del páncreas. Vista anterior.
Fig. 189.5. Relaciones anatómicas del páncreas. Vista posterior.
esplénicas. En su porción anterior está cubierta en parte por el píloro y el peritoneo. El cuello se extiende hacia la derecha hasta la arteria pancreaticoduodenal anterosuperior, rama de la arteria gastroduodenal. El cuerpo del páncreas está hacia el lado izquierdo y anterior a la aorta. Es retroperitoneal y es sujetado
contra la aorta por el peritoneo. La superficie anterior del cuerpo está cubierta por el peritoneo de la bursa omental que separa el estómago del páncreas. El cuerpo en su porción anterior contacta con el antro, el cuerpo del estómago y el mesocolon transverso. Posterior al cuerpo del páncreas está la aorta, el origen de la arteria
mesentérica superior, la crura izquierda del diafragma, el riñón izquierdo, la glándula adrenal izquierda y la vena esplénica. La línea media del cuerpo yace encima de la columna lumbar, lo que hace esta área del páncreas más vulnerable al trauma abdominal. El cuerpo pasa lateralmente y se anexa con la cola del páncreas sin un punto perceptible de su unión. La cola es relativamente móvil y su punta usualmente alcanza el hilio esplénico. Con la vena y arteria esplénica, la cola está contenida entre las dos capas del ligamento esplenorenal. El ligamento esplenocólico adjunta la flexión esplénica del colon al bazo y la coloca cerca de la cola del páncreas. La porción distal final del conducto biliar común, el duodeno y la cabeza del páncreas forman una unidad. El conducto biliar común está ubicado a la derecha de la arteria gastroduodenal en la pared posterior del duodeno. El conducto biliar común (colédoco) atraviesa el tejido de la cabeza pancreática para asociarse con el conducto pancreático principal para en alguna distancia alcanzar la papila duodenal (Fig. 189.6).
Fig. 189.6. Relaciones anatómicas del conducto biliar y pancreático.
Estructuras ductales El conducto pancreático principal o de Wirsung, comienza cerca de la cola del páncreas. Se forma de las anastomosis de los conductos que drenan los lóbulos
Capítulo 189. Páncreas 2703
de la glándula. Se distribuye de izquierda a derecha y se amplían por conductos adicionales en el interior de la glándula (conductos secundarios). A través de la cola y el cuerpo, el conducto está situado en el medio, entre los márgenes superior e inferior y ligeramente posterior. El conducto principal se vuelve caudal y posterior al alcanzar la cabeza del páncreas. A nivel de la papila mayor, el conducto se ubica horizontalmente para asociarse usualmente con el conducto biliar común. Este segmento común pequeño es el ámpula del conducto biliar, la cual termina en la papila duodenal o de Váter. La relación del conducto biliar común y el conducto de Wirsung en la papila es compleja. Los conductos pueden abrirse separadamente en la ampolla y pueden tener un septum interpuesto o un canal común. Un canal común para la secreción biliar y pancreática se forma ordinariamente por la ausencia de un septum entre los conductos biliares y pancreáticos cuando se acercan al ámpula de Váter. En adultos estudiados por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, la longitud promedio del canal común es 4,5 mm de diámetro, con un rango de 1 mm a 12 mm. En varias series publicadas, más de dos tercios de los pacientes tuvieron un canal común. En una serie grande de autopsias, 74 % de los pacientes tuvo un canal común, 19 % mostraron aberturas separadas y 7 % tuvieron un septum interpuesto (Fig. 189.7). El conducto pancreático accesorio de Santorini está frecuentemente presente y usualmente se comunica con el conducto principal de Wirsung (Fig. 189.6). El conducto accesorio está anterior al conducto biliar y usualmente drena en la papila menor, la que está próxima al ámpula de Váter en la segunda porción del duodeno. El conducto accesorio está presente en 70 % de las muestras de autopsia. Alrededor de 10 % de los pacientes no tienen conexión entre el conducto accesorio y el conducto principal. En los dos conductos pancreáticos se pueden encontrar diversas variaciones. El máximo diámetro del conducto pancreático principal está en la cabeza del páncreas y este gradualmente se afina mientras progresa para la cola del páncreas (Fig. 189.8). El conducto principal mide de 3,1 mm a 4,8 mm en la cabeza del páncreas y se afina de 0,9 mm a 2,4 mm en la cola. Los límites de normalidad de diámetro específicos para el conducto pancreático en la cabeza (4 mm a 5 mm), el cuerpo (3 mm a 4 mm) y la cola (2 mm a 3 mm) son generalmente aceptados. Sin embargo, varios estudios han reportado un aumento de diámetro del conducto pancreático con la edad y enfermedad pancreática.
2704 Parte XV. Páncreas
Fig. 189.7. Unión pancreático-biliar normal y variantes de uniones anómalas pancreático-biliares.
Fig. 189.8. Estructura del conducto pancreático normal.
Capítulo 189. Páncreas 2705
Circulación El páncreas tiene una rica circulación derivada de las ramas de las arterias celiaca y mesentérica superior. La cabeza del páncreas y el duodeno circundante son irrigados por dos arcadas arteriales pancreaticoduodenales. Están formadas por las arterias pancreaticoduodenales superiores anterior y posterior de la rama hepática de la arteria celiaca que unen un segundo par de arterias pancreaticoduodenales inferiores anterior y posterior. La arteria gastroduodenal asciende fuera de la rama hepática común de la arteria celiaca. Se divide para formar la arteria pancreaticoduodenal superior anterior y posterior. La arteria pancreaticoduodenal anterosuperior descansa sobre la superficie del páncreas. Esta provee las ramas a la superficie anterior del duodeno, el yeyuno proximal y el páncreas. La arteria entra en el parénquima del páncreas y en la superficie posterior se une a la arteria pancreaticoduodenal anteroinferior rama de la arteria mesentérica superior. La arteria pancreaticoduodenal anteroinferior surge de la arteria mesentérica superior por el margen inferior del cuello pancreático. La arteria pancreaticoduodenal posteroinferior surge de la arteria gastroduodenal, es visible en la superficie posterior del páncreas y sus ramas pueden unirse a ramas de la arteria gastroduodenal o a una rama de la arteria pancreática dorsal. Esta pasa posterior a la porción pancreática del conducto biliar. En el cuello, la arteria pancreática dorsal usualmente surge de la arteria esplénica, de esta una rama derecha irriga la cabeza y usualmente se une en la arcada posterior. También emite uno o dos ramas izquierdas que atraviesan el cuerpo y la cola del páncreas, a menudo haciendo conexiones con ramas de la arteria esplénica y más distal conexión con la esplénica o la arteria gastroepiploica izquierda. Todas las arterias principales están posteriores a los conductos (Figs. 189.4 y 189.5). El curso de la arteria esplénica es posterior en el cuerpo y la cola y forma lazos arriba y debajo del margen superior del páncreas. Emite la arteria pancreática dorsal, la que usualmente une una de las arcadas superiores posteriores después de emitir la arteria pancreática inferior. La arteria pancreática caudal surge de la arteria gastroepiploica izquierda o de una rama esplénica en el bazo. Se une a las ramas de las arterias esplénicas, pancreáticas mayores y otras arterias pancreáticas. En general, el drenaje venoso del páncreas es similar al suministro arterial de sangre. Desemboca en el sistema venoso portal, el que se forma por la unión de la vena mesentérica superior y las venas esplénicas en
la confluencia detrás del cuello del páncreas. La vena porta está por detrás del páncreas y delante de la vena cava inferior con el conducto biliar común a la derecha y la arteria hepática a la izquierda. La vena esplénica se origina en el hilio del bazo y detrás de las curvas de la cola del páncreas y debajo de la arteria esplénica, a la derecha y a lo largo de la superficie posterior del páncreas. Las venas pancreáticas drenan la sangre del cuello, el cuerpo y la cola del páncreas y unen a la vena esplénica (Figs. 189.4 y 189.5). Las venas pancreaticoduodenales están cerca de sus arterias correspondientes y drenan en las venas esplénicas o portal. Por la relación anatómica cercana de la vena esplénica con el páncreas, las enfermedades inflamatorias o neoplásicas del cuerpo pancreático y la cola pueden conducir a la oclusión de la vena esplénica. Esto a su vez puede resultar en un drenaje venoso retrógrado hacia el hilio esplénico y luego, por vía del flujo a través de las venas gástricas cortas y gastroepiploicas izquierdas, se puede crear várices gástricas.
Drenaje linfático Los linfáticos, en general, drenan la red superficial de linfa hacia los ganglios regionales que están formados cerca de los vasos sanguíneos mayores. Los vasos linfáticos superiores se disponen a lo largo del borde superior del páncreas estrechamente con los vasos sanguíneos esplénicos. Estos en la cara izquierda del cuerpo y la cola drenan en los ganglios situados en el hilio esplénico. Los otros en la cara derecha del cuerpo y el cuello pancreático drenan en ganglios ubicados cerca del borde superior de la cabeza. También reciben tributarias de las superficies pancreáticas anterior y posterior. Los vasos linfáticos inferiores corren con la arteria pancreática inferior, los que drenan el lado izquierdo inferior del cuerpo y los de la cola drenan hacia los ganglios en el hilio esplénico y las demás regiones del cuello y el cuerpo drenan hacia la derecha. El drenaje de los vasos linfáticos de la cabeza pancreática está compuesto de un sistema anterior y otro posterior. Estos vasos generalmente ocupan los surcos entre la cabeza del páncreas y el duodeno, cerca de los vasos sanguíneos pancreaticoduodenales. Cada sistema de drenaje (anterior y posterior) también tiene sistemas de drenaje superiores e inferiores. Además, un grupo de linfáticos colocados sobre su borde superior, drena la porción superior de la cabeza del páncreas. El drenaje linfático de la cabeza del páncreas y el duodeno desemboca en los grupos de ganglios linfáticos mesentéricos superiores y celiacos. Los linfáticos de la cola drenan
2706 Parte XV. Páncreas en los ganglios del hilio esplénico. Los linfáticos del cuerpo pasan por los ganglios pancreaticoesplénicos que se encuentran a lo largo del borde superior, los que drenan en los ganglios celiacos. Los linfáticos de la porción superior de la cabeza del páncreas pasan a través de los ganglios subpilóricos. En su porción inferior los linfáticos drenan en los ganglios retropancreáticos y pancreáticos anteriores, los que luego drenan en los ganglios mesentéricos superiores.
Moldes de silicona del lumen del conducto formado por inyección retrógrada señala que las porciones tubulares de los ácinis son extensas y que las celdas exocrinas están organizadas fundamentalmente curvadas, en túbulos ramificados que se anastomosan y terminan en fondo ciego (Fig. 189.9).
Inervación La inervación visceral eferente del páncreas es a través de los nervios vagos y esplácnicos por vía de los plexos hepáticos celiacos. Las fibras eferentes de los nervios vagos atraviesan estos plexos sin sinapsis y terminan en los ganglios parasimpáticos encontrado en el septus interlobular del páncreas. Las fibras posganglionares inervan los ácinos, islotes y conductos. Los cuerpos de las neuronas de los nervios eferentes simpáticos se originan en la substancia gris lateral de la médula espinal torácica y lumbar. Los cuerpos de las neuronas simpáticas posganglionares están ubicados en los grandes plexos del abdomen. Sus fibras posganglionares inervan solo vasos sanguíneos. Las fibras autonómicas, eferentes y aferentes, están ubicadas en la proximidad de los vasos sanguíneos del páncreas. Se conoce poco acerca de la distribución de las fibras eferentes viscerales en humanos, probablemente atraviesan a través de los nervios esplácnicos hasta los troncos simpáticos y ramas comunicantes y a través de los nervios espinales directos y ganglios. Los nervios vagos también llevan algunas fibras aferentes viscerales.
Histología El páncreas es una glándula compuesta, finamente nodular aproximadamente similar a las glándulas salivales. Está rodeado de un tejido conjuntivo fino, pero no tiene una cápsula de tejido fibrosa. Los lóbulos son visibles al examen visual y están conectados por septus de tejido conectivo que contienen los vasos sanguíneos, nervios, linfáticos, y conductos excretorios (constituye acerca de 18 % de este órgano). La glándula es un órgano mixto exocrino (cerca de 80 %) y endocrino (cerca de 2 %). La porción endocrina consiste en los islotes de Langerhans, los que son grupos esféricos de células que se tiñen con la luz esparcidas a todo lo largo del páncreas. La porción exocrina consta de numerosos ácinis de color negro compuestos de masas de células tubulares y esféricas, las que son las subunidades del lóbulo.
Fig. 189.9. Esquema de un acini pancreático.
El lumen del acinis es el origen del conducto secretorio y contiene celdas centroacinares, las que son únicas para el páncreas. Estas celdas están pálidas coloreadas en secciones histológicas y pequeñas que son las células acinares. El lumen del acinis forma los conductos interlobulares, los que están cubiertos por bajas células epiteliales columnares similares en la apariencia a las células centroacinares. Estos conductos son no estriados y se anastomosan para formar los conductos interlobulares, los que están cubiertos por un epitelio columnar. Las células Goblet y ocasionalmente las células argentafines también están presentes. Los conductos interlobulares se anastomosan para formar el conducto pancreático principal. Los conductos mayores tienen una pared algo gruesa consistente en fibras de tejido conjuntivo y elásticas. Las células acinares, ductales y los islotes pueden ser distinguidos por anticuerpos monoclonales reactivos específicamente con estos tipos de células. Las células acinares son altas, piramidales o epiteliales columnares, con sus bases anchas en una lámina basal y sus ápices convergiendo en un lumen central (Fig. 189.10). En el estado de reposo numerosos gránulos cimógenos eosinófilos llenan la porción apical de la célula. La porción basal de las células contienen
uno o dos núcleos esféricos centralmente localizados, y un citoplasma sumamente basófilo. El complejo Golgi está situado entre el núcleo y lo gránulos cimógenos y puede verse como un claro, en una región no teñida.
Fig. 189.10. Representación esquemática de una célula acinar.
Las células acinares experimentan cambios cíclicos en su morfología en respuesta a la alimentación y la digestión. Después de una comida grande, el gránulo cimógeno contenido en las células se vacía. Esto aparentemente ocurre por una disminución en el tamaño y el número de gránulos. Después de la depleción de los gránulos, el aparato Golgi puede ser observado en el ápex de la célula y aparece más amplio que en el estado de reposo. Las reducciones en el tamaño y el número de gránulos evolucionan con un incremento sustancial en la secreción de la enzima pancreática. La estructura subcelular de las células acinares puede ser visualizada al microscópico electrónico. La célula acinar tiene varias microvellosidades pequeñas, delgadas, de alrededor de 0,2 μm de longitud que se extienden en el lumen del acinis. El lumen típicamente contiene material denso electrónicamente, floculante, lo que probablemente son las enzimas digestivas secretadas. Los filamentos delgados forman el eje de las microvellosidades, así como una red debajo del plasmalema apical. Estos microfilamentos aparentemente desempeñan una función estructural porque su interrupción causa expansión del lumen del acinar y la pérdida de microvellosidades.
Capítulo 189. Páncreas 2707
Las células adyacentes están unidas en la superficie apical por uniones intercelulares electrónicamente densas. Las uniones apretadas forman una banda como un cinturón alrededor del final apical de la célula y son producidos por la aposición de los fascículos de la membrana externa de las células vecinas. Estas uniones impiden el reflujo de sustancias secretadas del conducto en el espacio intercelular. Las aberturas de las uniones están distribuidas en las membranas celulares laterales y se forman por la aposición de placas de membranas discoides largas. Estas permiten la comunicación entre las células. Debajo de las uniones, los bordes laterales de la célula están relativamente derechos y tienen unas pocas interdigitaciones pequeñas. Las membranas de las células laterales pancreáticas exhiben determinantes antigénicos únicos que no se encuentran en las membranas de las células apicales. El núcleo usualmente es esférico, mide cerca de 6 μm de diámetro, con uno o más nucléolos en el interior y parches de heterocromatina densa a lo largo del interior de la membrana nuclear. Los numerosos poros nucleares están localizados en regiones donde está ligeramente coloreado de eucromatina y hace contacto con la membrana nuclear. Estos poros probablemente son los sitios dónde los ácidos ribonucleicos de transferencia y mensajeros son transportados fuera del núcleo hacia el citoplasma. Las células binucleadas también se ven ocasionalmente. Las mitocondrias son estructuras cilíndricas elongadas que pueden dar la apariencia de estar ovales en sección transversal y puede contener cristales bien desarrollados y muchos gránulos en su interior. Estas están a todo lo largo del citoplasma, entre el retículo endoplásmico granular o gránulos de cimógenos y adyacente al borde de la célula basolateral. El interior del citoplasma ocupa acerca de 45 % del volumen de la célula. El retículo endoplásmico granular ocupa cerca de 20 % del volumen de la célula y ocupa más la región basal de las células acinares, aunque también pueden verse en menor cantidad en la región apical adyacente y entre los gránulos de cimógeno. Este retículo está compuesto de numerosas membranas cisternas paralelas y cubiertas con espacios estrechamente sujetos a los ribosomas, dando a las estructuras una apariencia granular. En base a estudios con animales de laboratorio, en los ribosomas del retículo endoplásmico granular se ha encontrado el sitio de síntesis de proteína. El complejo de Golgi está localizado entre el núcleo y la masa de gránulos cimógenos presentes en el resto de la glándula. Consiste en sáculos membranosos
2708 Parte XV. Páncreas aplastados, como también vesículas pequeñas o vacuolas que contienen material floculante denso electrónicamente. Los sáculos de Golgi se distinguen de otras vesículas intracelulares por enzimas citoquímicas y por inmunohistoquímica usando anticuerpos antienzima y antireceptor. El complejo de Golgi se cree desempeña una función importante en el transporte de proteínas secretorias y en la formación de gránulos de cimógeno. Los mecanismos por los que estos procesos ocurren no están todavía resueltos. Los gránulos secretorios del páncreas usualmente están divididos en dos tipos: vacuolas condensadoras electrónico-radiantes y gránulos de cimógeno electrónicamente densos. Las vacuolas condensadoras son típicamente vistas en las cercanías del complejo de Golgi y en base a datos radiográficos se cree es precursor de los gránulos del cimógeno. Son vesículas unidas a membranas ligeramente mayores que los gránulos de cimógeno y mucho menos numerosos, ocupando solo alrededor de 2 % del citoplasma. Los gránulos de cimógeno también son vesículas unidas a membranas, esféricas, ligeramente menor que 1 mm de diámetro, llenado de material electrónicamente denso que aparentemente representa las enzimas digestivas. Los estudios de la composición química de los gránulos de cimógeno han demostrado que contienen acerca de 12 a 15 enzimas digestivas diferentes, lasque hacen cerca de 90 % de la proteína granular. Cada gránulo aparentemente contiene el complemento entero de las enzimas digestivas secretadas, porque anticuerpos marcados para varias enzimas diferentes se han ubicado sobre gránulos cimógenos individuales de células diferentes. Los gránulos cimógenos individuales pueden diferir notablemente en la concentración de enzimas digestivas específicas contenidas dentro de los gránulos. Las enzimas digestivas dentro de los gránulos no están en solución o suspensión, pero si en un estado sólido conjunto, lo que hace ostensible uniones específicas entre las enzimas mismas y entre las enzimas de la membrana del gránulo. Los gránulos de cimógeno aislados son estables y con pH ligeramente ácido, en pH alcalino sueltan sus enzimas en la solución. Este comportamiento puede dar razón de la solubilización de las enzimas digestivas dentro del lumen alcalino del conducto. A lo largo de la superficie basal de las células acinares, pero no extendiéndose entre las células adyacentes, hay una lámina basal delgada, debajo de las que hay fibras de colágeno y una rica red capilar. Las fibras del nervio eferente, derivado de los sistemas simpáticos y parasimpáticos, penetran en la lámina basal y terminan adyacentes a las células acinares.
Las células centroacinares y las del conducto tienen citoplasma electrónico-radiante conteniendo pocos organelos citoplasmáticos o especializaciones. Típicamente contienen ribosomas libres y pequeños y mitocondrias redondas. No contienen virtualmente retículo endoplásmico granular y por consiguiente no están en activos en la síntesis de proteínas para la secreción. Más allá debajo de los conductos, las células contienen más mitocondrias, pero nunca asociadas con las invaginaciones de la superficie basolateral como ocurren en el epitelio ductal transportador de las glándulas salivales. Ambas células, centroacinar y del conducto, secretan bicarbonato y agua. La anhidrasa carbónica, enzima responsable para la formación de bicarbonato, se ha demostrado en el epitelio. Los islotes de Langerhans se estiman cerca de 1 millón en el páncreas humano y consiste en cordones de células endocrinas poligonales que se anastomosan. Cada islote tiene alrededor de 0,2 mm de diámetro, mayor que un acinis, y separado del tejido exocrino circundante por fibras de tejido conectivo fino, los que son continuos con esa glándula exocrina. Cada islote está rodeado y penetrado por una rica red de vasos capilares revestidos por un endotelio fenestrado. Los vasos capilares son ordenados en un sistema portal que transporta sangre de los islotes para células acinares. Este sistema portal insular-acinar contiene arteriolas aferentes que entran en el islote, forman un glomérulo capilar y dejan el islote como vasos capilares eferentes pasando por el interior del tejido exocrino. Un sistema arterial paralelo suministra sangre directamente al páncreas exocrino y este sistema portal permite la acción local de las hormonas del islote, especialmente de la insulina en el páncreas exocrino. Las células acinares que rodean los islotes de Langerhans, llamados acinis periinsulares, son morfológicamente y bioquímicamente diferentes de los acinis situados más lejanos (los acinis teleinsulares). Los acinis insulares peri-insulares tienen células grandes, núcleos y regiones con gránulos de cimógeno y diferentes proporciones de enzimas digestivas específicas. Aunque la célula acinar secreta varias enzimas digestivas diferentes en el páncreas exocrino, cada tipo de célula en el páncreas endocrino parece secretar una hormona sola. Los cuatro tipos principales de células encontradas son: células B, células A, células D y células del polipéptido pancreático. Las células B (células β), las más numerosas (50 % a 80 %), secretan insulina. Las células A o células α (5 % a 20 %) secretan glucagón. Las células PP (10 % a 35 %) secretan polipéptido pancreático. Las células D (5 %) secretan somatostatina.
Otros tipos raros de células existen en los islotes. En humanos los islotes está subdividido en unidades, cada uno de los que exhiben una agregación central de células B rodeadas por varios números de células localizadas periféricamente que secretan las otras hormonas.
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Capítulo 190 MÉTODOS EXPLORATORIOS DE LA FUNCIÓN PANCREÁTICA Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torres Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Fisiología y secreción pancreática
Anatomía funcional
dante retículo endoplásmico rugoso para la síntesis de proteína La región apical de la célula contiene gránulos de cimógeno, el depósito de enzimas digestivas. La superficie apical de la célula acinar también posee microvellosidades, que se dirigen hacia la luz del conducto (Fig. 190.2). Dentro de las microvellosidades y subyacente al citoplasma la membrana apical tiene un capilar filamentoso de actina que está involucrado en la exocitosis del contenido de los gránulos del cimógeno. Los empalmes apretados entre células acinares forman una banda alrededor de la zona apical de las células y actúan como una barrera para impedir el paso de moléculas grandes como son las enzimas digestivas. Los complejos de unión también posibilitan el paso paracelular de agua y los iones.
La unidad funcional del páncreas exocrino está compuesta de un acinis y su conducto de drenaje (Fig. 190.1). El epitelio ductal se extiende hacia el lumen del acinis con la célula centroacinar situada entre el epitelio ductal y el acinis. La función de la célula centroacinar no está establecida, pero puede desempeñar la función de proporcionar células precursoras para las distintos tipos de células pancreáticas. Los dúctulos drenan en los conductos interlobulares (intercalados), los que de vuelta drenan en el conducto pancreático principal. El acinis (del término latino “bayas en grupos”) puede ser esférico o tubular, como se muestra en la ultraestructura de la célula acinar (Fig. 190.2) o puede tener alguna otra forma irregular. Las células acinares están especializadas para sintetizar, almacenar y secretar enzimas digestivas. En la membrana basolateral están los receptores para hormonas y neurotransmisores que estimulan la secreción de las enzimas. El aspecto de la célula muestra el núcleo, así como también abun-
Fig. 190.1. Unidad funcional del páncreas exocrino (acinis).
El páncreas es un órgano exocrino y endocrino. En este capítulo se aborda todo lo relacionado con el páncreas exocrino. El páncreas exocrino es de considerable interés para fisiólogos y científicos desde hace algún tiempo, de hecho, la primera comprobación de la acción de una hormona fue realizada en el páncreas, alrededor de comienzos del siglo xx. El páncreas es el principal órgano utilizado para demostrar los mecanismos de síntesis y transporte por proteínas transportadoras, así como también las vías fisiopatológicas complejas en la secreción de proteínas reguladoras.
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2711
A B Fig. 190.2. Ultraestructura de la célula acinar. A. Célula acinar. B. Célula del conducto.
Otra conexión intercelular entre las células acinares es el espacio entre las uniones. Esta área especializada de membrana de plasma entre las células adyacentes hace de poro para darle paso a moléculas pequeñas (peso molecular de 500 Da a 1 000 Da) entre las células. El espacio entre las uniones permite la comunicación química y eléctrica entre las células. El epitelio del conducto consta de células que son de cuboidales a piramidales y contiene abundantes mitocondrias, necesarias para producir la energía necesitada para el transporte de iones (Fig. 190.2). Las células del conducto, así como también las células centroacinares contienen anhidrasa carbónica, importante por su capacidad para secretar bicarbonato.
Composición de las secreciones exocrinas Componentes inorgánicos Los componentes inorgánicos principales de las secreciones pancreáticas exocrinas son agua, sodio, potasio, cloruros y bicarbonato. El objetivo del agua y las secreciones de iones es entregar las enzimas digestivas al lumen intestinal y ayudar a neutralizar el ácido gástrico vertido en el duodeno. El jugo pancreático secretado durante la estimulación con secretina es
claro, incoloro, alcalino e isotónico con el plasma. La tasa de flujo aumenta de un promedio de 0,2 mL/min a 0,3 mL/min en estado de ayunas (interdigestivo) a 4,0 mL/min durante la estimulación posprandial. El volumen diario total de secreción es de 2,5 L. La osmolaridad del jugo pancreático es independiente de la tasa de flujo. Sin embargo, cuando el páncreas es estimulado por la secretina (el mediador principal en el pico mayor de volumen), el bicarbonato y las concentraciones de cloruros cambian recíprocamente. La secretina estimula la excreción por medio de su receptor en la célula acinar activando a la adenilciclasa y aumentando el monofosfato de adenilciclasa en la célula ductal. La acetilcolina lo hace igualmente por medio de su receptor subiendo las concentraciones intracelulares de calcio. Los eventos iniciales involucran la activación de los canales de cloruros (Cl–) dependientes de calcio (Ca2+) y los dependientes del monofosfato de adenilciclasa en la membrana luminal, así como también la activación de los canales de potasio (K+) en la membrana basolateral. El canal de cloruros dependiente de monofosfato de adenilciclasa es el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Se ilustra el transporte del ion responsable para la secreción de bicarbonato (NaHCO3) por la célula pancreática del conducto (Fig. 190.3). El hidróxido de
2712 Parte XV. Páncreas
Fig. 190.3. Transporte de iones por la célula del conducto pancreático.
carbono (HCO3–) es liberado en la secreción final por dos mecanismos: en uno el dióxido de carbono difusible en la membrana es catalíticamente convertido a HCO3– y hidrógeno (H+) por la acción de la anhidrasa carbónica, la que hidrata al dióxido de carbono, por consiguiente formando H2CO3, que luego se disocia en del HCO3– y H+. La célula del conducto es rica en anhidrasa carbónica. El otro es el sodio (Na+), y el HCO3 cotransportados por la membrana basolateral. El HCO3– está luego disponible para la secreción apical por el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística y el cambio del anión cloruro y HCO3. El sodio y el agua son liberados en el lumen a través de las uniones intercelulares. El hidrógeno es removido de la célula por un antipuerto basolateral de sodio, hidrógeno y una ATPasa-H+ para mantener un pH intracelular constante. La secreción es activada por la permeabilidad aumentada de los canales apicales de cloruros y HCO3– y los canales basolaterales de potasio a través de agonistas (secretina y acetilcolina) que incrementan el AMP cíclico celulares (monofosfato de adenilciclasa) y las concentraciones de calcio. La activación de ambos canales por el monofosfato de adenilciclasa dirige la secreción de cloruros en el lumen. La concentración elevada de cloruros en el lumen está acoplada al antiportador de cloruros-(HCO3–), resultante de un cambio de cloruros por HCO3– en el lumen. Nuevas evidencias también sugiere que los canales del HCO3– en la superficie apical están involucrados en la secreción del HCO3– y que esta conductancia del
HCO3– es probablemente la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. En la superficie basolateral de la célula del conducto hay un antiportador de sodio, hidrógeno y un cotransportador de HCO3– y sodio, así como también ATPasas (Na+, K+-ATPasa, H+-ATPasa) y canales de potasio. En combinación, estos transportadores facilitan la secreción de HCO3– en la superficie apical, así como también mantienen el pH intracelular. El sodio y el agua son secretados en el sistema del ductal para antagonizar las fuerzas eléctricas y osmóticas resultantes de la secreción del HCO3– .
Componentes orgánicos El páncreas humano tiene una gran capacidad para sintetizar proteínas (mayormente enzimas digestivas). Estas son las enzimas proteolíticas, amilolíticas, lipolíticas y las proenzimas digestivas: – Proenzimas: • Tripsinógeno catiónico. • Tripsinógeno aniónico. • Mesotripsinógeno. • Quimotripsinógeno (A, B). • Kallireinógeno. – Proteolíticas: • Procarboxipeptidasa A (1, 2). • Procarboxipeptidasa B (1, 2). • Proelastasa. • DNasa. • RNasa. – Amilolítica: amilasa.
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2713
– Lipolítica: • Carboxilesterasa. • Esterolesterasa. • Lipasa. • Profosfolipasa. Algunas de las proenzimas están presentes en más de una forma, por ejemplo, tripsinógeno catiónico, tripsinógeno aniónico y mesotripsinógeno. Las proenzimas que puede digerir el páncreas se almacenan en este y son secretadas en el conducto pancreático como una forma precursora inactiva. La activación de estas proenzimas tiene lugar en la luz intestinal, donde una glicoproteína peptidasa del borde en cepillo de los enterocitos, una enteroquinasa activa el tripsinógeno eliminando, por hidrólisis, un fragmento del hexapéptido N-terminal de la molécula Val-Asp Asp-Asp-Asp- Lys (Fig. 190.4). La forma activa, tripsina, cataliza luego la activación de las otras proenzimas inactivas. Además de las enzimas digestivas, la célula acinar secreta un inhibidor de la tripsina, el inhibidor secretorio pancreático de tripsina (PSTI). Este 56-aminoácido péptido, inactiva la tripsina formando un complejo relativamente estable con la enzima cerca de su sitio catalítico. La función del inhibidor es inactivar la tripsina de forma autocatalítica en el páncreas o en el jugo pancreático, lo que impide así afecciones como la pancreatitis.
amilasa son maltosa y maltotriosa (dos a tres moléculas con uniones α-1,4, respectivamente) y α-dextrinas que contienen uniones 1,6-glucosídicas, porque estas uniones 1,6-glucosidicas en el almidón no pueden ser hidrolizadas por la amilasa. Las enzimas de los bordes en cepillo completan la hidrólisis de los productos de la digestión de la amilasa en glucosa. El producto final, la glucosa, es transportada a través de la célula epitelial absortiva intestinal por un transporte acoplado al sodio.
Fig. 190.4. Sitio de activación de las proenzimas.
Lipasa
Funciones de las principales enzimas digestivas Amilasa La amilasa humana es secretada por el páncreas y las glándulas salivales. Estas enzimas digieren el almidón y el glucógeno de la dieta. Las amilasas salivales y pancreáticas humanas tienen idénticas actividades enzimáticas. Sin embargo, difieren en el peso molecular, contenido de carbohidrato y movilidad electroforética. La amilasa salivar inicia la digestión en la boca y puede asimilar una porción significativa de la digestión de almidón y de glucógeno porque esta es transportada con la comida dentro del estómago y el intestino delgado, donde continúa teniendo actividad. En el estómago, la actividad de la amilasa es protegida del ácido gástrico secretado por la acción buffer de la comida y protegido por el medio alcalino de la saliva y el mucus gástrico. La acción de la amilasa salivar y pancreática es hidrolizar las uniones 1,4-glucosídicas en cada unión entre el carbón 1 y el oxígeno. Los productos de digestión de la
El páncreas secreta tres lipasas: lipasa o lipasa triglicérido, fosfolipasa A2 y carboxilesterasa. La fuente más importante de estas lipasas, en contraste a la amilasa, es el páncreas. Las lipasas salivales (lingual) y gástricas también contribuyen a la digestión de las grasas, pero en una cuantía menor. La lipasa pancreática hidroliza una molécula de triglicérido en dos moléculas de ácidos grasos liberados en los carbonos 1 y 3 y un monoglicérido con un ácido graso esterificado a glicerol en el carbono 2. La lipasa se une a la interfaz de agua-aceite de la gota de aceite del triglicérido, donde actúa para hidrolizar el triglicérido. Los ácidos biliares, así como también la colipasa, son importantes para la actividad completa de la lipasa. Los ácidos biliares ayudan en la emulsificación de los triglicéridos al ampliar el área de la superficie para la acción de la lipasa, formando micelas con ácidos grasos y monoglicéridos, los que a su vez remueven estos productos de la interfaz de agua-aceite. Se cree que la colipasa forma un complejo con la lipasa y las sales biliares. Este complejo ternario fija la lipasa y permite
2714 Parte XV. Páncreas que actúe en un ambiente más hidrófilo en la superficie hidrófoba de la gota de aceite.
Fosfolipasa A2 La fosfolipasa A2 cataliza la hidrólisis de la unión en el éster del ácido graso en el carbono 2 de la fosfatidilcolina. Esta conduce la formación de lisofosfatidilcolina y ácido graso libre.
Carboxilesterasa La carboxilesterasa tiene una especificidad amplia y divide los ésteres de colesterol, los ésteres de vitaminas líposolubles, triglicéridos, diglicéridos, y monoglicéridos. Las sales biliares son también importantes para la actividad completa de esta enzima.
Proteasas El páncreas secreta una variedad de proteasas (proenzimas) que son activadas en el duodeno por la tripsina. La tripsina, quimotripsina y elastasa son endopeptidasas que dividen uniones de péptidos específicos adyacentes a aminoácidos específicos. También contenidos en el jugo pancreático están las carboxipeptidasas, que son exopeptidasas que dividen las uniones peptídicas en el terminal carboxílico de las proteínas. Las acciones combinadas de las proteasas pancreáticos y la pepsina del estómago dan como resultado la formación de oligopéptidos y aminoácidos libres. Los oligopéptidos son posteriormente digeridos por las enzimas del borde en cepillo. Los aminoácidos libres y oligopéptidos son transportados a través de la mucosa intestinal por un grupo de transportadores acoplado al sodio e hidrógeno. Es interesante que solo ciertos aminoácidos (en su mayor parte los aminoácidos esenciales) pueden ser medidos en el lumen durante la digestión, señalando que la acción combinada de las proteasas no es aleatoria y que los productos resultan de las especificidades combinadas de las proteasas individuales. Estos aminoácidos tienen mayores efectos en la secreción pancreática estimulada, inhibiendo el vaciamiento gástrico, regulando la motilidad del intestino delgado y causando saciedad. Así, el patrón específico de la acción de las proteasas está dirigido a la regulación fisiológica de varios órganos en el tracto gastrointestinal.
Síntesis de la enzima digestiva y el transporte La síntesis de enzimas digestivas tiene lugar en el espacio interno del retículo endoplásmico rugoso
(Fig. 190.2). El mecanismo para traslación del ARN mensajero de la célula en proteína exportable está explicado por esta hipótesis: las subunidades ribosomales se adhieren al ARN mensajero e inician la síntesis de una secuencia de “señal” hidrófoba en el NH2-terminal de las proteínas nacientes. Este complejo luego se adhiere a la superficie exterior del retículo endoplásmico y la secuencia de señal marca la proteína existente sintetizada en el lumen del retículo endoplasmático rugoso. Las proteínas recién sintetizadas pueden experimentar modificaciones en el retículo endoplásmico, incluyendo formación de puentes de disulfuro, la fosforilación, la sulfación y la glicosilación. Los cambios conformacionales dan como resultado estructuras terciarias y cuaternarias de la proteína y también toma lugar en el retículo endoplásmico. Las proteínas procesadas en el retículo endoplásmico rugoso son transportadas hacia el complejo de Golgi donde luego ocurre modificación postraslacional (glicosilación) y concentración. Importantes especificidades conformacionales son requeridas para la función apropiada y el transporte de proteínas entre compartimientos. Estas especificidades conformacionales son facilitadas por proteínas llamadas “acompañantes” y “plegadas”, entre otras. Cuando hay una demanda aumentada en el retículo endoplásmico rugoso para la síntesis de proteína o cuando hay un estrés de la célula que da lugar a el despliegue de proteínas, el retículo endoplásmico rugoso responde con incremento de la síntesis de proteínas acompañantes y de las plegadas, cese de la síntesis de las proteínas y degrada las proteínas desplegadas usando los mecanismos de respuesta de proteína desplegada. Para guardar las proteínas en su conformación apropiada, la respuesta de proteína desplegada mantiene el transporte normal de proteínas entre compartimientos de la celda. El complejo de Golgi también sirve para la importante función de ordenar y marcar las proteínas recién sintetizadas en diversos compartimientos celulares. Las enzimas digestivas son transportadas en los gránulos de cimógeno. Las hidrolasas lisosomales son ordenados por el lisosoma. Para esta vía lisosomal, los grupos mannose-6-fosfato son adicionados a cadenas de oligosacáridos en la proteína durante su presencia en el complejo de Golgi. Los grupos mannose-6-fosfato sirven como un sitio de reconocimiento para un receptor específico. La interacción de la enzima lisosomal mannose 6-fosfato con su receptor conduce a la formación de vesículas que transportan este complejo por el lisosoma, entregando la enzima. En el lisosoma la enzima se desvincula del receptor, que a su vez recicla de regreso al complejo de Golgi.
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2715
La secreción de las enzimas digestivas ocurre por exocitosis. La exocitosis consiste en el movimiento del gránulo secretorio de la superficie apical, el reconocimiento de un sitio de la membrana plasmática para la fusión y la escisión en el sitio de la membrana plasmática-membrana del gránulo después de la fusión. Estudios recientes demuestran las funciones de la actina-miosina, las proteínas SNARE (el factor sensitivo soluble N-ethyl maleimide anexo al receptor de proteínas), y proteínas unidas al trifosfato de guanosina en estos procesos. Las señales intracelulares generadas por receptores agonistas tan discutidos siguen interactuando con estas enfermedades para mediar en la secreción de las enzimas digestivas por vía de exocitosis de los gránulos de cimógeno.
Regulación de síntesis de proteínas Los mecanismos involucrados en la regulación de la expresión de las enzimas digestivas en el páncreas exocrino se han aclarado a medias. Las investigaciones se han dirigido a estas dos preguntas: primero, ¿qué importancia tiene la expresión específica de enzimas digestivas en el páncreas? Y en segundo lugar ¿cómo las alteraciones en los nutrientes dietéticos cambian la síntesis de enzimas digestivas específicas? Los genes para las enzimas digestivas como la amilasa, quimotripsina, y elastasa contienen regiones realzadas en la secuencias del nucleótido 5’ flanqueador que regulan la transcripción de sus ANR mitocondirales, llamado elemento de consenso del páncreas. Un factor de transcripción, factor-1 de transcripción del páncreas, está presente selectivamente en el páncreas exocrino, unido a esta región y es esencial para la expresión de estas enzimas digestivas. Así, el factor-1 de transcripción del páncreas representa al menos uno de los factores reguladores-diferenciación que da razón a la expresión de las enzimas digestivas en el páncreas. Numerosos estudios han demostrado que las tasas de síntesis relativas de enzimas digestivas específicas cambian en función de la dieta que se ingiere, por ejemplo, una dieta rica en carbohidratos da como resultado un incremento en la síntesis de amilasa y una disminución en la de quimotripsinógeno; una dieta rica en lípidos realza la expresión de la lipasa, y un régimen rico en alcohol disminuye la expresión de amilasa. Los mecanismos responsables para esta adaptación son parcialmente comprendidos. La regulación ocurre en el nivel de transcripción del gene en muchas de estas condiciones. Diversos estudios también han demostrado que la expresión del gene de amilasa está regulada por la insulina y la dieta.
Regulación celular de la secreción enzimática El mecanismo de estimulación neurohumoral de la célula acinar se ha demostrado con el uso de preparaciones in vitro de células acinares dispersas y acinis de animales pequeños. Los estudios que implican el uso de tejidos humanos son pocos. Con el uso de radioisótopos marcados, antagonistas específicos, receptores para colecistoquinina, acetilcolina, péptido liberador de gastrina, sustancia P, péptido intestinal vasoactivo y secretina se han identificado en preparaciones de varias especies. Además, la estructura molecular para cada uno de estos tipos de receptores se ha dilucidado por clonación y secuenciada. Cada uno es un receptor acoplado a una G-proteína con siete dominios hidrófobos que se creen son segmentos de membrana cruzadas. Los receptores están en la membrana plasmática basolateral de la célula acinar. Los receptores de las células acinares se han dividido en dos categorías según el modo de acople de secreción-estímulo (Fig. 190.5). En una categoría están el péptido intestinal vasoactivo y la secretina. La interacción de estos agentes con la célula acinar conduce a la activación de la adenilciclasa y una elevación en el monofosfato de adenilciclasa celular, lo cual a su vez activa la secreción de la enzima a través de la proteinkinasa A monofosfato de adenilciclasa-dependiente. En la otra categoría están la acetilcolina, péptido liberador de gastrina, la sustancia P, y los receptores para colecistoquinina. Las acciones de estos receptores agonistas incluyen la estimulación del metabolismo celular de fosfoinositides de la membrana y las concentraciones crecientes de calcio libre intracelular por movilización de los almacenes intracelulares. Específicamente, la interacción de los receptores agonistas conduce a una hidrólisis mediada por la fosfolipasa C del fosfatidilinositol 4,5-difosfato a 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato, este último, a su vez, libera calcio de los almacenes del retículo endoplásmico. El calcio liberado hacia el interior del citosol origina una subida rápida en la concentración de calcio libre que es necesario para la respuesta secretoria. La liberación de calcio en el citosol es también mediada por receptores del rianodine y da señales interactuando con el receptor de rianodina, como el calcio y la coenzima A de los ésteres de ácidos grasos. Otras moléculas relacionadas con la liberación intracelular de calcio es el difosfato cíclico de adenosina y el fosfato dinucleotido adenosin del ácido nicotínico y ribosomal.
2716 Parte XV. Páncreas
Fig. 190.5. Receptores de las células acinares.
El mecanismo por el que se incrementa la secreción mediada de calcio libre no está establecido, pero requiere de las proteinkinasas calmodulin-dependientes e interacciones de actina-miosina, proteínas SNARE y proteínas unidas a trifofato de guanosina. La estimulación continuada de secreción de enzimas por estos agentes también depende de la influencia del calcio extracelular. Esta es mediada por cambios en óxido nítrico y el monofosfato cíclico de guanosina. Los componentes del flujo del canal se han determinado. El mecanismo intracelular de la secreción de enzimas también puede estar regulado por el 1,2-diacilglicerol y la proteinkinasa C, así como también del ácido araquidónico. La fosforilación específica y desfosforilación de proteínas celulares también ocurren con agonistas monofosfato de adenilciclasa y agonistas calcium-fosfoinositide. Las funciones exactas de estos acontecimientos en la secreción no están establecidos. La respuesta secretoria enzimática de la célula acinar por una combinación de un agonista que actúa a través del monofosfato de adenilciclasa y un agonista que actúa a través de los cambios en el calcio es mayor que la suma de las dos respuestas individuales. Un ejemplo de esta combinación es el péptido intestinal vasoactivo o la secretina con la acetilcolina. El mecanismo exacto de esta respuesta potencializada no es conocido, pero probablemente funciona fisiológicamente por cantidades significativas de secreción evolucionan con una combinación de pequeños incrementos de agonistas individuales.
Fisiología del páncreas La excreción pancreática exocrina humana ocurre durante el estado de ayuna (interdigestivo) y después
de la ingestión de una comida (digestivo). El patrón interdigestivo de la secreción comienza cuando el tracto gastrointestinal superior es evacuado de comida. En una persona que come tres comidas al día, el patrón digestivo comienza después de desayuno y continúa hasta fines del día, después de que la comida de la noche sea evacuada del tracto gastrointestinal superior.
Secreción interdigestiva El patrón secretorio pancreático interdigestivo es cíclico y sigue el patrón del complejo mioeléctrico migratorio. Los patrones recurre cada 60 min a 120 min, la salida rápida de la secreción las enzimas esta temporalmente asociada con los periodos de incremento de la actividad motora en el estómago y el duodeno (fase II y III). Además de la secreción de enzimas pancreáticas está incrementada la secreción de bicarbonato y bilis (secundaria a la contracción parcial de la vesícula biliar) en el duodeno durante las fases II y III del complejo mioeléctrico migratorio. El mecanismo subyacente requiere del sistema nervioso colinérgico. La motilina y el polipéptido pancreático están también involucrados en la regulación del complejo mioeléctrico migratorio. La secreción pancreática durante la fase interdigestiva integra la función de gobierno del complejo mioeléctrico migratorio.
Secreción digestiva Como la secreción gástrica, la secreción pancreática exocrina con la ingestión de una comida está dividida en tres fases: cefálica, gástrica, e intestinal. Los nervios vagos median la fase cefálica de la secreción exocrina. La extensión de la estimulación
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2717
cefálica de la secreción pancreática exocrina en humanos se ha evaluado a través de medidas de las secreciones exocrinas estimuladas por la falsa apariencia de alimentarse (masticando y escupiendo la comida). Un estudio señaló que la alimentación falsa estimuló la secreción pancreática de enzimas en hasta 50 % de la tasa secretoria máxima, sin incremento en la secreción de bicarbonato cuando las secreciones gástricas se le imposibilitaron entrar en el duodeno. Cuando las secreciones gástricas fueron permitidas entrar en el duodeno, la tasa de secreción pancreática de enzimas aumentó aproximadamente el 90 % de la tasa máxima y el bicarbonato fue también secretado. Estos resultados sugieren que la estimulación cefálica específicamente estimula la secreción acinar y que un pH bajo en el duodeno (por el ácido gástrico) aumenta esta secreción, así como también causa excreción de bicarbonato. Los resultados de investigaciones del mecanismo de neurotransmisión durante la estimulación cefálica son controversiales. La acetilcolina es ciertamente el principal neurotransmisor requerido porque los antagonistas colinérgicos reducen grandemente y en algunos casos neutraliza la secreción pancreática estimulada por la falsa apariencia de alimentación en humanos. Se han identificado en el páncreas terminaciones nerviosas que contienen los péptidos intestinal vasoactivo, péptido liberado de gastrina, receptores para colecistoquinina, y encefalinas. Los datos soportan que la función de estos péptidos en la fase cefálica de la secreción sean más fuertes para péptido intestinal vasoactivo y péptido liberador de gastrina. Ambos son liberados en la corriente venosa pancreática con la estimulación del vago en animales. Además, las células acinares tienen receptores para péptido liberador de gastrina y péptido intestinal vasoactivo que median la secreción de las enzimas. El epitelio ductal también responde para péptido intestinal vasoactivo con la secreción de agua y bicarbonato. La fase gástrica de secreción pancreática resulta de estímulos de la comida actuando en el estómago. El estímulo principal es la distensión gástrica, la que causa predominantemente excreción de enzimas con poca secreción de agua y bicarbonato. La distensión de un balón ya sea en el fundus gástrico o el antro da como resultado un volumen bajo de una secreción rica en enzimas por vía de un reflejo vagovagal gastropancreático. Cuando el jugo gástrico y los contenidos de una comida entran en el duodeno, una variedad de estimulantes intraluminales pueden actuar sobre la mucosa intestinal para estimular la secreción pancreática a través de mecanismos neurales y humorales. Tres
procesos gástricos: la secreción de ácido, pepsina y lipasa; la digestión, y el vaciamiento, están fuertemente acoplados a los mecanismos de la fase intestinal de la secreción pancreática. La fase intestinal comienza cuando la primera parte del quimo entra en el intestino delgado del estómago. Es mediada por hormonas y reflejos vagovagales enteropancreáticos. El mediador principal del ion de hidrógeno, estimulado por la secreción de agua y bicarbonato es la secretina. La secretina es liberada de la mucosa duodenal por el ácido gástrico, con un umbral de pH de 4,5. La cantidad de secretina así como el volumen de secreción pancreática depende de la carga de ácido titulable entregado al duodeno. La immunoneutralización de secretina con el anticuerpo específico antisecretina disminuye alrededor de 80 % la secreción de bicarbonato y el volumen de secreción pancreática estimulado por el alimento. El anticuerpo antisecretina también inhibe la secreción de la enzima estimulada por la comida en 50 %, lo que sugiere que esa secretina también tiene una función en la secreción enzimática, posiblemente potencializando la acción de agonistas como la acetilcolina. Si la secretina exógena es infundida para reproducir las concentraciones plasmáticas de secretina durante una comida, la producción de bicarbonato pancreático es menor que la de bicarbonato observada con una comida. La respuesta del bicarbonato a la secretina también depende del aporte colinérgico porque la atropina inhibe parcialmente la respuesta estimulada por la secretina exógena. Así, la respuesta completa estimulada por la comida resulta de una combinación de mediadores. Durante la fase intestinal, la secreción de enzimas digestivas es mediada por ácidos grasos intraluminales de más de ocho carbonos de largo, los monoglicéridos de estos ácidos grasos, péptidos, aminoácidos y en una extensión pequeña, la glucosa. Los más potentes aminoácidos para la secreción estimulante en humanos son la fenilalanina, valina, metionina y triptófano. La respuesta para péptidos y aminoácidos están relacionados con la carga total liberada en el intestino más que la concentración. Los mediadores de la respuesta secretoria enzimática del estímulo intestinal son neurales y humorales. La vagotomía troncal y la atropina inhiben notablemente las respuestas enzimáticas y del bicarbonato a cargas en el intestino delgado de aminoácidos y ácidos grasos, así como también a la infusión de concentraciones fisiológicas de receptores para colecistoquinina. Estos resultados señalan que los reflejos vagovagales median
2718 Parte XV. Páncreas la secreción enzimática y aumentan la secreción de bicarbonato estimulada por la secretina. Los receptores para colecistoquinina son el principal mediador humoral de la secreción enzimática estimulada por la comida durante la fase intestinal (Fig. 190.6). La concentración circulante de receptores para colecistoquinina se encuentra- aumentada con una comida y la principal forma circulante tiene 58 aminoácidos de tamaño (receptores para colecistoquinina-58). Los receptores para colecistoquinina son liberados por la mucosa intestinal superior por la acción de los productos de la digestión grasa y proteica y, en menor grado, por productos de la digestión de almidón. Experimentos adicionales señalan que los receptores para colecistoquinina activan neuronas aferentes en la mucosa duodenal. Estas neuronas aferentes activan un reflejo vagovagal que causa la secreción de enzimas pancreáticas (Fig. 190.6). Los elementos del mecanismo secretorio durante la fase intestinal de una comida son activados cuando los nutrientes estándares entran en el duodeno. Las investigaciones se han realizado para determinar si la administración de nutrientes alternativos o la entrega de nutrientes para el yeyuno en vez del duodeno puede dar como resultado menos activación de la respuesta secretoria pancreática. Esta información es decisiva en la estrategia para proveer los nutrientes a los pacientes con desórdenes pancreáticos como la pancreatitis aguda o crónica. Con pancreatitis aguda la estimulación del
páncreas puede exacerbar la severidad de la enfermedad, en la pancreatitis crónica la estimulación del páncreas puede exacerbar el dolor. La investigación en esta área ha delineado efectos de tipos diferentes de nutrientes, así como la localización en la respuesta secretoria pancreática. Los estudios en voluntarios humanos normales compararon el efecto de cantidades equicalóricas de triglicéridos de cadena larga y triglicéridos de cadena media, perfundidos en el yeyuno en los niveles plasmáticos de receptores para colecistoquinina, la secreción pancreática y la contracción de la vesícula biliar. Los triglicéridos de cadena media no condujeron a ninguna de estas respuestas, pero los triglicéridos de la cadena larga estimularon cada una de las respuestas. Así, en relación con la administración yeyunal, los triglicéridos de la cadena media pueden usarse para proveer una fuente de energía sin significativo estímulo del páncreas. Otros estudios en voluntarios sanos comparó los efectos de infusiones duodenales de una dieta líquida compleja con un régimen dietético elemental con contenido bajo de grasa. Notable fue el descubrimiento de una significativa menor secreción pancreática con el régimen elemental que con la dieta líquida compleja. Desde el punto de vista clínico, los resultados de estos estudios señalan que el tipo de nutriente administrado en el lumen intestinal es el factor más importante en la regulación de la respuesta secretoria pancreática.
Fig. 190.6. Los receptores para colecistoquinina estimulan la secreción enzimática pancreática por vías neurales y hormonales.
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2719
Regulación retroactiva (feedback) En animales así como en humanos, el desvío de jugo pancreático del intestino da como resultado un aumento de la secreción pancreática. La secreción enzimática aumentada es mediada por un aumento de la circulación de receptores para colecistoquinina. Ambos, el incremento de los receptores para colecistoquinina y la secreción enzimática consecuentes del desvío del jugo pancreático pueden ser inhibidos por el reabastecimiento intraluminal de tripsina y otras enzimas digestivas. Es hipótesis que durante una comida, cuando la tripsina está ocupada por las proteínas de la comida, la secreción pancreática esta aumentada porque la tripsina no está disponible en la superficie de las células epiteliales intestinales para causar inhibición retroactiva. Después de la comida, la tripsina está libre e inhibe la liberación intestinal de receptores para colecistoquinina y la secreción enzimática pancreática. Se han descrito los factores liberadores de receptores para colecistoquinina intraluminal que median este efecto de la tripsina: uno es una proteína llamada péptido monitor, que es secretado por el páncreas, otro es el llamado factor liberador de receptores para colecistoquinina intraluminal. El péptido monitor y el factor liberador de receptores para colecistoquinina intraluminal causan la liberación de receptores para colecistoquinina de la célula enteroendocrina de receptores para colecistoquinina (célula I) en la sangre. Estos factores liberadores son mediadores probables del mecanismo fisiológico de información retroactiva para la secreción enzimática. Se cree que los efectos de la tripsina se deben a la degradación de los factores liberadores de receptores para colecistoquinina por la tripsina cuando no está unida a las proteínas de la comida. Se ha descrito un mecanismo de información retroactiva similar que involucra al factor liberador de secretina (un péptido intraluminal), que regula la liberación de secretina de la célula enteroendocrina que contiene la secretina del intestino.
Exámenes de función secretoria pancreática Varios exámenes se han ideado para medir la función secretoria del páncreas en el orden de diagnosticar afecciones como la pancreatitis crónica y el cáncer pancreático (Tabla 190.1). Los exámenes de la función están en dos categorías generales: directos e indirectos. Los exámenes directos de la función secretoria pancreática requieren colección de las secreciones pancreáticas después de la administración intravenosa de un secretagogo o una combinación de
secretagogos. Los exámenes indirectos de la función secretoria pancreática incluyen la medición de enzimas pancreáticas en muestras duodenales después de la ingestión de nutrientes, la medición de productos de la acción digestiva de las enzima o substratos ingeridos, la medición de enzimas pancreáticas en las heces y la medición de la concentración plasmática de hormonas u otros marcadores que están alterados en estados de insuficiencia pancreáticas. El examen de la función pancreática que debe ser usado depende de la pregunta clínica, las características y la disponibilidad de la prueba. El páncreas exocrino tiene una reserva funcional muy grande. La maldigestión y malabsorción no ocurren hasta que la capacidad funcional medida por la secreción de enzimas digestivas estimuladas por los receptores para colecistoquinina está reducida de 5 % a 10 % de lo normal. Así, muchas pruebas confinadas en la conversión de un substrato ingerido por enzimas digestivas para un producto mensurable son insensibles en la enfermedad pancreática a menos que esté presente una insuficiencia pancreática moderada o severa. Por consiguiente, la medida de enzimas digestivas duodenales después de la administración intravenosa de secretagogos pancreáticos provee la máxima sensibilidad y especificidad. La principal desventaja de las pruebas directas es el requisito de intubación duodenal y el hecho de que muy pocos centros son competentes para realizar los estudios correctamente. Las técnicas de imagen mejoradas para diagnosticar enfermedad pancreática han disminuido grandemente el uso de estas pruebas. En algunas ocasiones, sin embargo, las pruebas de función pancreáticas son necesarias para diagnosticar la enfermedad pancreática. Más recientemente se ha descrito, una prueba directa usando endoscopia y colección rápida. Los exámenes de función pancreáticas descritos permiten apreciar la utilidad diagnóstica relativa de cada prueba Exámenes directos Las pruebas directas proveen un estándar de oro para medir la función pancreática. La estimulación de la secreción se ha descrito comúnmente con la secretina, los receptores para colecistoquinina o las dos combinadas. La combinación provee la información completa acerca de las secreciones de la célula ductular y acinar. De hecho, es aceptado que son las pruebas directas más sensitivas que las técnicas actuales de imagen en el diagnóstico de enfermedad pancreática precoz. En la descripción clásica, el estómago y el duodeno son intubados. La intubación gástrica es requerida para eliminar las secreciones gástricas que interfieren
2720 Parte XV. Páncreas Tabla 190.1. Exámenes de la función secretoria pancreática Exámenes
Descripción
Ventajas
Desventajas
Indicaciones clínicas
Secretina
Medidas de secreción y volumen de bicarbonato en el duodeno después de secretina intravenoso
Colecistoquinina
Medidas de cantidades duodenales de amilasa, tripsina, quimotripsina y lipasa después de colecistoquinina intravenoso Medidas de secreción y volumen de bicarbonato y enzimas después de secretina y colecistoquinina intravenoso
Requiere intubación duodenal y administración intravenosa de hormonas; no disponible ampliamente
Detección de disfunción pancreática exocrina ligera, moderada o severa
Secretina y colecistoquinina
Provee las mediciones más sensibles y específicas de la función pancreática exocrina
No requiere administración intravenosa de hormonas
Requiere intubación duodenal, una comida de prueba y anatomía normal, incluyendo la mucosa del intestino delgado, no disponible ampliamente
La detección de disfunción pancreática exocrina moderada o severa cuando una prueba directa no puede hacerse (por ejemplo, la disponibilidad limitada de la prueba)
Exámenes directos
Exámenes indirectos que requieren intubación duodenal Comida de prueba de Lundh
Medidas de concentración duodenal de tripsina después de la ingestión de una comida de prueba
Exámenes indirectos sin intubación Grasa fecal
Medidas de grasa en heces después de ingerir comida con una cantidad conocida de grasa
Provee una medida cuantitativa de la esteatorrea
Requiere suficiente ingestión de grasa en la dieta y colección de heces, solo detecta disfunción pancreática severa
Detección de disfunción pancreática exocrina severa y esteatorrea
Quimotripsina fecal
Medida de quimotripsina o elastasa 1 fecal
Elastasa 1 Fecal
No requiere vía intravenosa, tubaje, o administración de sustratos orales
Insensible para detectar disfunción ligera o moderada
Detección de disfunción pancreática exocrina severa
N-benzoyl-LIngestión oral de N-benzoy l-L-tyrosyltyrosyl- ácido ácido P-aminobenzoico o dilaurato de P-aminobenzoico fluoresceína con una comida, seguido por las medidas de ácido P-aminobenzoico o Dilaurato de fluoresceína en suero u orina fluoresceína
Provee medidas simples para la disfunción pancreática severa
No detecta disfunción ligera o moderada, los resultados pueden ser anormales en pacientes con enfermedad de la mucosa del intestino delgado
Detección de disfunción pancreática exocrina severa
con la capacidad para medir la secreción de agua y de bicarbonato del páncreas. El pH bajo también puede alterar la actividad de las enzimas pancreáticas. La sonda duodenal sirve para suministrar un marcador poco absorbible y la colección de secreciones pancreáticas. El uso de un marcador poco absorbible como la cobalamina o el polietilenglicol permiten la cuantificación de las secreciones sin necesidad de la aspiración completa de secreciones. Los exámenes de función directa están basados en el principio que la secreción máxima de agua, bicarbonato
y la secreción enzimática están relacionados con la masa funcional del páncreas. Históricamente la prueba de la secretina (administración intravenosa de secretina, con medición de bicarbonato y volumen) primero proveyó información acerca de la función del páncreas en diversos eventos clínicos. La administración de receptores para colecistoquinina y la medición de la secreción de enzimas digestivas también se han usado exitosamente para demostrar la insuficiencia pancreática. Debido a que la administración combinada de secretina y receptores para colecistoquinina provee una estimulación
Capítulo 190. Métodos exploratorios de la función pancreática 2721
de ambas unidades funcionales del páncreas exocrino, es la más comúnmente usada. Los receptores para colecistoquinina son mejores administrado por infusión intravenosa constante. La dosis para el octapéptido sintético de receptores para colecistoquinina (receptores para colecistoquinina: Squibb, Princeton, Nueva Jersey) es 40 µg/kg/h. La dosis de secretina sintética (SecroFlo, Repligen, Needham, Mass) es 0,2 μg/kg inyectado en 1 min. Las medidas, corregidas para el porcentaje de recuperación del marcador no absorbible, son por los fluidos y las concentraciones de bicarbonato y de proteína y la actividad de enzimas digestivas durante las colecciones sobre periodos de 15 min hasta 1 h. La amilasa, tripsina, quimotripsina y lipasa son las enzimas digestivas más comúnmente medidas. La prueba tiene 83 % de sensibilidad y 89 % de especificidad. Los resultados falsos positivos pueden ocurrir en pacientes con enfermedad celiaca y diabetes mellitus. Una adaptación de prueba secretoria directa por endoscopia superior también se ha descrito. En el tiempo de la endoscopia, ya sea secretina, receptores para colecistoquinina o la combinación de ambas, es administrado por vía intravenosa y son coleccionadas las secreciones pancreáticas a través del endoscopio situado en el duodeno.
Así, la medición de grasa en las heces coleccionadas en 72 h en un paciente ingiriendo un régimen adecuado en grasa (70 g/día a 100 g/día) es considerado una manera efectiva de diagnosticar esteatorrea. Normalmente 7 % o menos de la grasa ingerida aparecen en las heces. Un simple examen microscópico cualitativo para aceite de las heces es casi tan sensible como la medición cuantitativa para grasa. Porque la esteatorrea evoluciona solo en la enfermedad pancreática avanzada, la medición de grasa fecal no es útil en el diagnóstico de enfermedad ligera o moderada ni es la esteatorrea específica para la enfermedad pancreática.
Exámenes indirectos
Otros exámenes
Comida de prueba de Lundh
La prueba de la bentiromida es una prueba indirecta sin intubación en la que el péptido sintético del ácido P-aminobenzoico-N-benzoyl-L-tyrosyl es específicamente dividido por la quimotripsina en ácido P-aminobenzoico y N-benzoyl-L-tyrosyl. El ácido P-aminobenzoico es luego absorbido en el intestino, conjugado en el hígado y excretado en la orina. El metabolito del ácido P-aminobenzoico puede ser medido ya sea en suero u orina. Previo a la cirugía gástrica, la enfermedad del intestino delgado, la enfermedad del hígado y la insuficiencia renal, pueden interferir con las medidas. También el uso de varias drogas (el acetaminofén, fenacetina, cloranfenicol, benzocaína, lidocaína, procaína, sulfonamidas, sulfonilureas, y tiazidas) y la ingestión previa de ciertas comidas (las ciruelas y los arándanos). Un amplio rango de sensibilidades se ha reportado para la prueba N-benzoyl-L-tyrosyl- ácido P-aminobenzoico. En pacientes con insuficiencia pancreática severa y malabsorción, la sensibilidad es del 80 % al 90 %. En aquellos con daño ligero a moderado, la sensibilidad de la prueba es baja, en el 40 %. Para mejorar la especificidad del examen, han sido ideadas varias modificaciones de la prueba N-benzo-
El paciente ingiere una comida de prueba líquida de 300 mL compuesta de leche descremada, aceite vegetal y dextrosa (6 % de grasa, 5 % de proteína y 15 % de carbohidrato). Después de la ingestión de esta comida, las muestras son aspiradas del duodeno intubado a intervalos para la medición de la concentración de enzimas digestivas. Usualmente es medida solo la actividad de la tripsina, sin embargo, la determinación adicional de lipasa o la amilasa puede mejorar la sensibilidad del examen. La prueba no es válida en pacientes con enfermedad de la mucosa intestinal (por ejemplo: la enfermedad celiaca) o la anatomía alterada gastroduodenal (por ejemplo: después de una vagotomía y piloroplastia o una gastrectomía Billroth II). Las comparaciones de la comida de prueba Lundh con la prueba de secretina-receptores para colecistoquinina demuestran que la última es más sensible para detectar etapas leves de la enfermedad pancreática, mientras que las pruebas son comparables en etapas más avanzadas. Medición de grasa fecal La esteatorrea ocurre cuando la salida de lipasa estimulada desciende menos de 5 % al 10 % de lo normal.
Medición fecal de quimotripsina y elastasa 1 Las mediciones de quimotripsina en heces se han usado como pruebas indirectas de función pancreática durante años, especialmente para establecer insuficiencia pancreática en pacientes con fibrosis quística. Estas mediciones tienen aproximadamente 85 % de sensibilidad en la disfunción pancreática avanzada y relativamente insensible en la enfermedad pancreática de ligera a moderada. La elastasa pancreática-1 puede ser medida en las heces usando un anticuerpo monoclonal contra la elastasa humana-1. Esta prueba, como otras pruebas indirectas, no es sensible en detectar enfermedad pancreática ligera a moderada.
2722 Parte XV. Páncreas yl-L-tyrosyl- ácido P-aminobenzoico. Administrando ácido P-aminobenzoico libre un día separado o dándole ácido P-aminobenzoico marcado con carbón-14 simultáneamente con N-benzoyl-L-tyrosyl-ácido P-aminobenzoico puede identificarse a los pacientes en los que la prueba N-benzoyl-L-tyrosyl-ácido P-aminobenzoico fue anormal causada por enfermedad de la mucosa del intestino delgado. Otra prueba parecida a la prueba N-benzoyl-L-tyrosyl-ácido P-aminobenzoico es la prueba del dilaurato de fluoresceína (pancreolauryl). El principio de esta prueba es similar a la prueba N-benzoyl-L-tyrosyl-ácido P-aminobenzoico. El dilaurato de fluoresceína es un éster, pobremente soluble en agua, que es hidrolizado por la carboxilesterasa pancreática en ácido laúrico y fluoresceína libre soluble en agua. La fluoresceína es fácilmente absorbida en el intestino, en parte conjugada en el hígado y excretado en la orina. El dilaurato de fluoresceína es dado en la mitad de un desayuno de prueba. La orina es coleccionada durante las 10 h después del desayuno y es medida la fluoresceína excretada en la orina. Unido al metabolito ácido P-aminobenzoico, la fluoresceína también puede ser medida en el suero. Para evaluar la absorción, la conjugación y excreción del paciente en estudio, la prueba es repetida dos a tres días más tarde con fluoresceína libre. La tasa de recuperación en ambos días es expresada como una proporción. La unión de la prueba N-benzoyl-L-tyrosyl-ácido P-aminobenzoico, y la prueba del pancreolauryl son altamente sensibles y específicas para la enfermedad pancreática avanzada y menor para la enfermedad ligera o moderada. Varias pruebas indirectas sin intubación se han creado en un esfuerzo para mejorar la sensibilidad para identificar formas ligeras de disfunción pancreática exocrina. Estas incluyen pruebas del aliento a triglicéridos y colesterol, pruebas del aliento a dióxido de carbono e hidrógeno, la prueba dual marcada de Schilling, y las mediciones plasmáticas de polipéptido pancreático y aminoácidos. Sin embargo, ninguna de estas pruebas ha mostrado tener mayor sensibilidad que las pruebas indirectas sin intubación descritas previamente. Además, muchos de estos requieren de isótopos radiactivos o equipos muy caros, lo que hace su utilidad menos deseable. La gran cantidad de pruebas de función pancreática sugiere que la prueba ideal no se ha desarrollado. Las pruebas directas permanecen el estándar de oro y deben usarse para detectar insuficiencia ligera y moderada pancreática. Para la detección de insuficiencia severa produciendo esteatorrea, muchas de las pruebas descritas tienen una sensibilidad adecuada.
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Capítulo 191 ANOMALÍAS CONGÉNITAS Y ADQUIRIDAS DEL PÁNCREAS EN LA INFANCIA Dra. Elsa García Bacallao
Salvo las malformaciones congénitas y la fibrosis quística se puede decir que los trastornos del páncreas en la infancia no se observan con mucha frecuencia, sin embargo, algunos autores expresan que la frecuencia de su diagnóstico se ha incrementado, al seguir programa de pesquisaje de anomalías congénitas durante el embarazo, no obstante, el pensamiento del médico debe estar encaminado en su búsqueda para poder establecer el diagnóstico precoz. Las funciones de las alteraciones genéticas en las pancreatopatias en la infancia cada vez se hacen más evidentes de forma tal que el descubrimiento de estas ha revolucionado los conceptos y enfoque de muchas enfermedades del páncreas en los niños. Las enfermedades del páncreas en la infancia se dividen dos grandes grupos: por trastornos morfológicos a consecuencia de un desarrollo embrionario anormal o trastornos del funcionamiento endocrino o exocrino. Una vez estudiado los aspectos anatómicos y embriológicos del páncreas esto permite comprender los defectos del desarrollo del órgano (ver “Capítulo 183. Páncreas”). En relación con los trastornos en la formación del páncreas (anomalías congénitas) se han descrito varias enfermedades que involucran a la formación del órgano en su totalidad y otras que incluyen solamente su sistema de conductos. Entre las que involucran el órgano en su totalidad se encuentran: agenesia pancreática, hipoplasia pancreática, páncreas anular, páncreas divisum y páncreas aberrante.
Agenesia pancreática Es la ausencia anatómica del páncreas, considerada una enfermedad rara.
Patogenia Hay aproximadamente unos 10 casos descritos en la literatura médica. En su patogenia se involucran factores genéticos como son la dilección homocigótica de nucleótidos en el gen PDXI y la mutación del gen homeobox HLXB8. Una mutación relacionada en el gen de desarrollo pancreático (factor de transcripción α-1 del páncreas se ha asociado también con el desarrollo de agenesia pancreática, pero en estos casos también aparece agenesia cerebelar al igual que la ausencia del tubo endodérmico intestinal.
Diagnóstico clínico Se caracteriza por una disminución del desarrollo fetal intrauterino, donde predominan las manifestaciones secundarias a la función endocrina como la diabetes neonatal insulina dependiente. En muchos casos también existe una insuficiencia exocrina, que se caracteriza por un síndrome de malabsorción con diarreas esteatorreicas asociadas a trastornos en la absorción de las proteínas que origina una disminución de las proteínas totales que se expresa por edemas generalizados. Puede asociarse a otras malformaciones congénitas como son la anencefalia, acárida y agenesia de la vesícula biliar. Es causa de muerte en el periodo neonatal, aunque puede lograrse la supervivencia si el diagnóstico es sospechado a tiempo e instaurado un tratamiento adecuado.
Exámenes complementarios Desde el punto de vista diagnóstico se caracterizan porque el péptido C y el glucagón son indetectable en el suero y páncreas no visible en estudios de imágenes.
2724 Parte XV. Páncreas
Diagnóstico diferencial Se realiza con la diabetes transitoria del recién nacido y otras causas de insuficiencia pancreática en la infancia como son la fibrosis quística, el síndrome Shwachman-Daimond y síndrome Johanson-Blizzard.
Pronóstico La supervivencia es posible si se establece el diagnóstico prenatal o posnatal y un tratamiento apropiado.
También se ha reportado asociado a otras malformaciones congénitas como son la fístula traqueoesofágica, atresia del esófago, membranas duodenales, ano inperforado y megacolon agangliónico. Existen evidencias de que en su patogenia pueden estar involucrados factores genéticos como es la mayor incidencia en gemelos idénticos y hermanos, además de su asociación a otras malformaciones congénitas. Se han descrito errores en los genes involucrados en la organogénesis del páncreas
Diagnóstico clínico Tratamiento El tratamiento se basa en la insulinoterapia y la reposición de enzimas pancreáticas
Hipoplasia pancreática Es un trastorno genético limitado a una porción de páncreas.
Fisiopatología La base hereditaria de este trastorno se descubrió por el caso de dos hermanos con bajo peso al nacer con diabetes mellitus insulinodependiente de comienzo temprano e insuficiencia pancreática. Presenta características clínicas semejantes a la agenesia, pero de una forma más leve y de aparición más tardía.
Clasificación Existen dos variedades: – Agenesia dorsal: de la que hay descrito aproximadamente 15 casos en la literatura y cuyas bases genéticas se desconocen y que puede presentarse como obstrucción del colédoco – Agenesia ventral: se considera una variedad muy rara que se relaciona con el síndrome de Cumming que es un trastorno autosómico recesivo raro que afecta la lateralidad y se asocia con numerosas anomalías del desarrollo.
Páncreas anular En el páncreas anular hay un defecto en la regresión del botón pancreático ventral izquierdo de forma que el páncreas rodea al duodeno a nivel de la segunda porción. Esta enfermedad se puede asociar a otras malformaciones congénitas y se ha visto con una incidencia de 0,03 por cada 1 000 nacidos vivos, aunque es más frecuente cuando se asocia al síndrome de Down.
La manifestación clínica más frecuente es el vómito, que pueden comenzar desde la lactancia hasta la edad adulta en pacientes vomitadores habituales, asociado o no a dolor abdominal. Se reporta la existencia de una estenosis en la segunda porción del duodeno con un cuadro de vómitos más aparatoso.
Exámenes complementarios Es de gran utilidad la radiología contrastada del estómago y duodeno donde se observan defecto de llenado en forma de anillo a nivel de la segunda porción del duodeno con dilatación simétrica del duodeno proximal, peristaltismo inverso del segmento duodenal proximal al anillo y el signo de la doble burbuja provocado por la presencia de aire en el estómago y primera porción del duodeno (Fig. 191.1) También el diagnóstico se puede sospechar mediante el ultrasonido abdominal. En adultos se puede diagnosticar mediante tomografía computarizada y la colangiopancreatorresonancia, aunque es más comúnmente utilizada la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. En ocasiones el diagnóstico se realiza mediante laparotomía.
Tratamiento El tratamiento es quirúrgico con la realización de una duodenoduodenostomía que se considera la técnica de elección en los niños y en algunos adultos y otras técnicas quirúrgicas más complejas se utilizan en el adulto. Se reporta que en el adulto existe un riesgo incrementado de desarrollo de neoplasia pancreatobiliar
Páncreas divisum El páncreas divisum ocurre debido a un fallo de la fusión del páncreas dorsal y ventral durante el periodo de embriogénesis con una desembocadura independiente de los conductos. De esta manera la secreción exocrina pancreática debe drenar a través del conducto
Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia 2725
dorsal de Santorini y la papila menor, relativamente pequeños, más que por el conducto ventral de Wirsung y la papila mayor. La canulación del ámpula de Váter muestra un segmento corto del conducto pancreático cervical y la del ámpula menor, el conducto de Santorini en continuidad con el conducto del cuerpo y la cola. En ocasiones solo existe división parcial de la cola (cola bífida) (Fig. 191.2). A veces se asocia a pancreatitis a repetición. En los pacientes que desarrollan manifestaciones clínicas con dolor abdominal y pancreatitis a repetición puede haber mejoría como esfinterotomía de la papila menor
Páncreas aberrante o heterotópico Se conoce como páncreas aberrante a la localización de tejido pancreático en otro órgano. Se han publicado aproximadamente 30 casos de cáncer pancreáticos en tejido ectópico. Las localizaciones más frecuentes son antro gástrico, duodeno, yeyuno, ombligo, árbol biliar, esófago y divertículo de Meckel (Fig. 191.3).
Diagnóstico clínico Es más frecuente en varones con una proporción de 2:1. Desde el punto de vista clínico puede ser asintomático, aunque los síntomas más frecuentes son dolor abdominal, vómitos intercurrentes y sangramiento digestivo alto cuando se ulcera la mucosa. Puede ser causa de invaginación intestinal y obstrucción del colédoco.
Fig. 191.1. Representación esquemática de páncreas anular.
Exámenes complementarios Desde el punto de vista endoscópico se caracterizan por nódulos submucosos bien definidos, firmes, amarillos de un tamaño de 2 mm a 4 cm, depresión central, por la que en ocasiones logra visualizarse la salida de secreción pancreática.
Tratamiento El tratamiento depende de las manifestaciones clínicas que provoquen, puede ser quirúrgico con exceresis del tejido pancreático aberrante
Quistes congénitos Los quistes congénitos del páncreas son raros y pueden ser diagnosticados a cualquier edad, pueden ser solitarios o múltiples y se distinguen del seudoquiste pancreático por la presencia de revestimiento epitelial.
Fig. 191.2. Representación esquemática de variantes del páncreas divisum.
2726 Parte XV. Páncreas
A B Fig. 191.3. Representación esquemática de páncreas heterotópico. A. Esquema de la ubicación de tejido ectópico pancreático en antro gástrico (en azul). B. Estudio baritado gastroduodenal, las flechas pequeñas blancas indican relieve de tejido pancreático ectópico.
Diagnóstico clínico Pueden presentarse clínicamente como una masa abdominal, vómitos, obstrucción biliar o pancreatitis aguda o simplemente ser un hallazgo en la realización de alguna prueba de imágenes. Los quistes múltiples se asocian a enfermedades sistémicas o riñones poliquísticos. Se localizan con frecuencia en el cuerpo y cola del páncreas.
Tratamiento Su tratamiento es quirúrgico, aunque cuando están localizados en la cabeza se puede realizar el drenaje por vía endoscópica o quirúrgica.
Anomalías anatómicas de la unión pancreático biliar Las anomalías de la unión pancreático biliar es una malformación congénita de la confluencia de los conductos pancreáticos y biliares mediante el que un canal común drena la bilis y la secreción pancreática con ausencia de una pared entre ambos conductos, de esta manera se produce reflujo de la secreción pancreática exocrina dentro del sistema biliar. Estos pacientes tienen riesgo elevado de padecer pancreatitis, quistes
del colédoco y es posible la aparición de neoplasias en la edad adulta, dentro de estas las más frecuentes son el cáncer de vesícula biliar, debido a que tienen un incremento en la actividad celular proliferativa de la mucosa vesicular, incluso en los niños, por lo que algunos autores han propuesto la realización de resección de la vesícula y del conducto biliar con la realización de hepaticoyeyunostomía Existen diferentes variables de anatómicas en las anomalías de la unión biliopancreática en dependencia del sitio exacto en que se unen ambos conductos (Fig. 191.4).
Síndrome de Shwachman-Diamond El síndrome de Shwachman-Diamond es la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina en el niño, es una enfermedad genética rara, que se trasmite de forma autosómica recesiva, debida a una mutación en el gen SBDS, del que se han identificado unas 14 mutaciones, que se caracteriza por una insuficiencia pancreática exocrina, asociada a alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia, leucopenia y pancitopenia), anormalidades esqueléticas (disostosis metafisiaria, defectos de los huesos largos y distrofia torácica) y baja estatura, evoluciona con electrolitos en sudor normal lo que la diferencia de la fibrosis quística.
Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia 2727
Fig. 191.4. Unión pancreático-biliar normal y variantes uniones anómalas pancreático-biliares.
La neutropenia puede evolucionar de forma cíclica y es el hallazgo más constante que aparece en este síndrome. Otros hallazgos reportados son retardo mental y sicomotor, disfunción tubular renal, diabetes mellitus, anomalías dentarias, anomalías miocárdicas, anomalías en las pruebas de funcionamiento hepático fundamentalmente las amino transferasas, hepatomegalia, entre otros. La insuficiencia pancreática exocrina y las anomalías de uno o más elementos celulares de la médula ósea, parecen ser los únicos hallazgos contantes. Un tercio de los niños desarrollan síndrome mieloproliferativo y leucemias agudas. Los casos graves se presentan en la infancia con malabsorción, falta del desarrollo e infecciones recurrentes, mientras que en los casos leves el diagnóstico de estas complicaciones puede demorarse. Debido a la falta de criterios de diagnósticos precisos o de marcadores genéticos, en muchas ocasiones el diagnóstico de la afección se hace difícil. La incidencia y prevalencia se desconoce, pero aparece reportada en la literatura como la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina en el niño.
Fisiopatología El defecto molecular del síndrome de Shwachman-Diamond se desconoce. El daño pancreático parece provocar una falta de desarrollo de los ácinos pancreáticos in útero.
El gen de la enfermedad se mapeó en el cromosoma 7q, cerca del centrómero. Existen diversas hipótesis que tratan de explicar este defecto genético tales como: defectos moleculares en la reparación del ADN, en el procesamiento o la secreción de proteínas, microtúbulos o microfilamentos del citoesqueleto, factores de unión nucleares o un síndrome de ruptura cromosómica. El defecto genético afecta tanto a la médula ósea como las placas de crecimiento. El trastorno hemático parece afectar el desarrollo celular y afecta las células precursoras y la estroma de la médula ósea necesaria para el buen funcionamiento de la hematopoyesis. Las anomalías de los huesos largos obedecen al mal procesamiento de proteínas en el retículo endoplasmático rugoso de los condricitos del cartílago (40 %), no obstante, este hecho no está del todo esclarecido.
Diagnóstico clínico La forma más frecuente de presentación en la infancia es como una insuficiencia pancreática exocrina y neutropenia, la que puede determinar infecciones a repetición asociada a baja estatura, que generalmente ya son evidente en el primer año de vida. Se han realizado diferentes estudios de correlación genotipo-fenotipo que pueden definir las manifestaciones clínicas más importantes relacionadas con cada mutación.
2728 Parte XV. Páncreas
Exámenes complementarios Las alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia, leucopenia y pancitopenia) se pueden evidenciar tanto por el estudio de sangre periférica como en la médula ósea. En los estudios imaginológicos el páncreas es de tamaño normal o pequeño y de aspecto graso, dado que el tejido acinar se ha sustituido por tejido graso, lo que se expresa por un aumento de la ecogenicidad. El sistema de conductos (pancreático principal y los islotes) son normales. En la biopsia lo más importante es el remplazo graso del tejido de los ácinos pancreáticos de manera extensa. En los rayos X óseo se aprecian alteraciones a nivel de los huesos largos, dado por la afectación genética de las placas de crecimiento.
Complicaciones En los pacientes con neutropenia severa, las infecciones recurrentes a repetición pueden ser la causa de la muerte de estos niños, las más frecuentes son otitis, neumonías a repetición, infecciones urinarias, osteomielitis, infecciones cutáneas, entre otras, sin embargo, muchos se benefician con el uso de factor estimulador de colonias de granulocitos. El retardo del crecimiento en estos pacientes aparece tan tempranamente como en el momento del nacimiento y se mantiene durante los primeros meses de vida, fundamentalmente. Todas estas complicaciones hacen que la supervivencia de estos pacientes se calcule alrededor de los 30 años, aunque es menor en algunos estudios.
Pronóstico Los pacientes que presentan pancitopenia tienen un peor pronóstico. Un porcentaje elevado de estos pacientes desarrolla enfermedades mieloproliferativas
Tratamiento El tratamiento está encaminado fundamentalmente a tratar la insuficiencia pancreática exocrina mediante la utilización de enzimas pancreáticas, para disminuir la esteatorrea y lograr una nutrición adecuada, también es necesario la administración de vitaminas liposolubles y se utilizan triglicéridos de cadena media para garantizar un aporte calórico adecuado. Por otro lado, cuando hay infecciones intercurrentes es necesaria la utilización de antibióticos específicos, en algunos estudios se ha utilizado el factor estimulador de colonias de granulocitos, sobre todo cuando la neutropenia es
muy marcada. Existen algunos reportes con hormona de crecimiento con resultados satisfactorios en relación con el tratamiento de la baja estatura.
Síndrome de Johanson-Blizzard Es un síndrome raro, se describe un patrón dismórfico craneofacial que se caracteriza por la presencia de hipoplasia del ala nasal, microcefalia, defectos del cuero cabelludo en la línea media posterior, cabello escaso y de ubicación frontal, ausencia de algunos dientes permanentes e hipoplasia de los transitorios, puede observarse en ocasiones estrabismo, hipotiroidismo primario, aquilia pancreática, anemia y sordera congénita. El desarrollo mental va desde el retardo mental severo hasta una inteligencia normal Puede asociarse a ano imperforado, anomalías vaginales criptorquidia, micropene y fístula rectovaginal, anomalías cardiacas, entre otras menos frecuentes. Se hereda de forma autosómico recesivo, se debe a una mutación del gen en la ubiquitin ligasa E3 (UBR1). Hay aproximadamente unos 100 casos diagnosticados y se caracteriza, además, por retardo en el crecimiento desde la etapa prenatal y transformación lipomatosa del páncreas. Se mantiene secreción pancreática ductal conservada de líquidos y electrolitos. Los niveles séricos bajos de tripsinógeno hacen plantear que existe un defecto primario de las células acinares. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por conductos pancreáticos y los islotes conservados, pero están rodeados por tejido conectivo y ausencia total de acinos y transformación lipomatosa del páncreas. Se caracterizan por tener una disminución de la secreción de tripsina, lipasa y colipasa.
Síndrome de Jeune Este es un desorden raro que se trasmite de forma autosómica recesiva, caracterizado por anomalías esqueléticas del tórax y las extremidades, usualmente asociado a distress respiratorio en la infancia, se reporta la presencia de distrofia torácica y deficiencia pancreática exocrina. También existe un caso reportado de fibrosis pancreática.
Síndrome médula-páncreas de Pearson Se trata de un síndrome raro caracterizado por anemia sideroblástica refractaria al tratamiento y vacuolización de los precursores de la médula ósea y disfunción pancreática exocrina. Puede relacionarse también con anemia macrocítica que hace a los pacientes dependientes de transfusiones a repetición, respeta el resto
Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia 2729
de las líneas celulares de la médula ósea. Se debe a una delección del par 4977 del ADN mitocondrial que rodea las porciones de los genes que codifican la NADH deshidrogenasa, la citocromo oxidasa, y la adenosin fosfatasa. Actualmente se identificó una variedad de defectos mitocondriales que parecen estar flanqueados por repeticiones de nucleótidos. Se hereda de forma autosómica dominante. En todos los casos se encuentran mitocondrias anormales y puede concomitar con daños importantes a nivel de hígado, riñón, piel e intestino. La insuficiencia pancreática parece ser debido a fibrosis pancreática y al reemplazo de las células acinares por grasa. Con frecuencia es fatal en la infancia y los pacientes que sobreviven pueden desarrollar hallazgos de otras enfermedades mitocondriales.
Síndrome de Iverson Se caracteriza por trastornos del desarrollo del riñón el hígado y el páncreas. Puede asociarse a riñón, hígado y páncreas quístico, que le confiere al páncreas aspecto irregular. Los conductos pancreáticos están rodeados de áreas de fibrosis y atrofia del parénquima.
Pancreatitis en el niño Desde el segundo Simposio Internacional celebrado en Marsella en 1984, la pancreatitis debe clasificarse como aguda y crónica, eliminando los términos de pancreatitis aguda recidivante y pancreatitis crónica recidivante. Con posterioridad han salido nuevas clasificaciones, la última el Consenso de Atlanta de 2013. La pancreatitis crónica es una patología muy poco frecuente en la edad pediátrica. Es un proceso inflamatorio crónico, como consecuencia de la destrucción del tejido pancreático exocrino, fibrosis y en algunos casos pérdida de la función endocrina. En este simposio se definieron tres tipos morfológicos de pancreatitis: – Aguda ligera (edematoso-intersticial): sin necrosis grasa peripancreática, sin complicaciones ni fallo orgánico y con solo edema interticial. – Moderadamente severa: donde hay complicaciones locales y fallo orgánico menor de 48 h. – Severa (necrótico-hemorrágica): existe intensa necrosis grasa intrapancreática y peripancreática, necrosis del parénquima pancreático y hemorragias y disfunción orgánica. Desde el punto de vista clínico, el objetivo diagnóstico más importante en los pacientes con pancreatitis aguda es la diferenciación entre el tipo intersticial y el
tipo necrotizante. El primero suele tener una evolución leve y autolimitado, con una tasa de mortalidad de 2 %, mientras que el tipo necrotizante se caracteriza por una evolución clínica fulminante y rápidamente progresivo, con dolor intenso, fallo renal, colapso circulatorio y posible evolución fatal en horas o días, con una mortalidad elevada (50 %). Deben identificarse las pancreatitis agudas graves ya que requieren una estrecha vigilancia y un tratamiento de sostén agresivo. Se define la pancreatitis como una enfermedad inflamatoria del páncreas exocrino, causada por la activación, liberación intersticial y autodigestión de la glándula por sus propias enzimas. Clínicamente la pancreatitis aguda aparece como un inicio brusco de dolor abdominal asociado con la elevación de enzimas digestivas en la sangre y orina. Esto ocurre cuando se activa de forma prematura el tripsinógeno que provoca en primer lugar un edema intersticial con necrosis de la grasa peripancreática, situación considerada como leve, y a continuación desarrollarse la forma grave con la presencia de una intensa necrosis de la grasa intrapancreática y peripancreática y necrosis del parénquima pancreático con posterior aparición de hemorragia. La forma edematosa suele tener una evolución leve y autolimitada, con una tasa de mortalidad baja, mientras que la forma necrotizante se caracteriza por una evolución clínica fulminante y rápidamente progresiva, con dolor intenso, fallo renal, colapso circulatorio y posible evolución fatal en horas o días, con una mortalidad elevada. Esta forma grave requiere una estrecha vigilancia y un tratamiento agresivo, ya que tienen una alta incidencia de sepsis y disfunción multiorgánica con muerte. En general se considera que la prevalencia de pancreatitis aguda en el niño está aumentando.
Etiología Las causas son diversas, las más frecuentes la traumatismos, que pueden preceder incluso en semanas la aparición de los síntomas; enfermedades multisistémicas como síndrome de Reye, síndrome hemolítico urémico, lupus eritematoso sistémico; drogas, infecciones, la pancreatitis hereditaria, idiopáticas y anomalías congénitas del sistema pancreaticobiliar (páncreas divisum). Las causas de pancreatitis pueden ser mecánicas o estructurales (30 %), por enfermedades sistémicas (20 %), idiopáticas (25 %), por fármacos (15 %), infecciones (10 %) o hereditarias (5 %): – Traumáticas. – Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
2730 Parte XV. Páncreas – Medicamentosas: • Metildopa. • Azatioprina. • Eritromicina. • Furosemida. • Glucocorticoides. • Infusiones IV de lípidos. • Isoniacida. • Lamivudina. • Metronidazol. • Mesalacina. • 6- mercaptopurina. • Rinfampicina. • Sulfasalazina. • Sulfonamidas. • Tetraciclina. • Ácido valproico. – Infecciones: • Acaris lumbricoides. • Virus Coxsackie B. • Echovirus. • Enterovirus. • Virus de Epstein-Barr. • Virus de la hepatitis A. • Herpes virus. • Influenza A. • Leptospirosis. • Malaria. • Sarampión. • Mycoplasmosis. • Rabia. • Rubéola. • Fiebre tifoidea. – Infecciones asociadas al sida: • Criptosporidim. • Citomegalovirus. • Mycobacterium avium. • Mycobacterium tuberculosis. • Toxoplasma gondii. – Enfermedades de las vías biliares: • Páncreas divisum. – Enfermedades metabólicas: • Fibrosis quística. • Hipercalcemia. • Hipertrigliceridemia. • Malnutrición proteicocalórica. • Síndrome de Reye. – Miscelánea: • Lipodistrofia congénita. • Cetoacidosis diabética. • Púrpura de Shönlein-Henoch.
• Pancreatitis juvenil tropical. • Enfermedad de Kawasaki. • Úlcera perforada. • Lupus eritematoso sistémico. – Idiopática.
Diagnóstico clínico Los síntomas más frecuentes de la pancreatitis aguda son dolor abdominal intenso, la ingesta de alimentos puede aumentar el dolor y provocar vómitos. El dolor a la palpación abdominal en epigastrio, disminución o ausencia de ruidos intestinales o rigidez de la pared abdominal, son los datos más sobresalientes del examen físico. Se pueden presentar síntomas de compromiso sistémico. La pancreatitis aguda grave puede acompañarse de derrame pleural, ascitis, choque, síndrome de distress respiratorio, coagulación intravascular diseminada, hemorragia digestiva masiva e infección sistémica e intraabdominal. En la pancreatitis crónica predominan los episodios recurrentes de pancreatitis aguda.
Exámenes complementarios Para efectuar un diagnóstico de certeza es necesaria la combinación de síntomas y signos clínicos, pruebas de laboratorio y técnicas de imagen: rayos X simple de abdomen, ecografía abdominal, tomografía axial computarizada o resonancia magnética. El estudio persigue confirmar el diagnóstico y determinar la causa en los casos que sea posible. Pruebas bioquímicas Desde el punto de vista bioquímico se realiza dosificación de enzimas pancreáticas las que deben estar en un valor al menos tres veces por encima de su valor normal, la magnitud de su elevación no indica la severidad ni predice el pronóstico: – Lipasa: tiene mayor sensibilidad y especificidad (95 %) que la amilasa y se mantiene elevada por más tiempo (aproximadamente de una a dos semanas). – Amilasa: algunos pacientes pueden tenerla dentro de cifras normales (10 % a 15 %) Tiene una sensibilidad y especificidad que varía entre 80 % a 90 %. Se puede elevar en otras patologías tales como parotiditis, trastornos de la alimentación, peritonitis, apendicitis, obstrucción intestinal, insuficiencia renal, quemaduras, fármacos (morfina), acidosis metabólica (diabetes, choque). La amilasa permanece alta durante cuatro a seis días. La amilasa urinaria se mantiene elevada durante un periodo mayor que la sérica.
Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia 2731
La medición de ambas enzimas aporta una sensibilidad y especificidad entre 90 % a 95%. La tripsina catiónica inmunoreactiva, la elastasa pancreática I y la fosfolipasa A2 son enzimas séricas que tienen mayor sensibilidad que la amilasa y la lipasa y sus valores sí se han correlacionado con la severidad de la enfermedad. El ultrasonido abdominal, sin tener una alta sensibilidad por la mala visualización del páncreas en 25 % a 50 % de los casos, puede aportar al diagnóstico inicial al visualizar edema, litiasis, masas, colecciones líquidas y abscesos. El páncreas puede observarse normal en los casos leves. La tomografía axial computarizada tiene mayor valor en la clasificación de gravedad al permitir evaluar la extensión del proceso inflamatorio y la existencia de necrosis macroscópica o compromiso vascular. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se hace en forma urgente dentro de los primeros tres días de iniciado el cuadro cuando se demuestre litiasis o exista colangitis, ictericia o dilatación del conducto biliar común. En los casos de pancreatitis recurrente inexplicable o episodios prolongados donde se sospecha una malformación o alteración del conducto se recomienda realizar colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en forma diferida, la que permite realizar en el mismo momento tratamiento ya que se puede realizar remoción de cálculos. La colangiorresonancia es útil para buscar litiasis y anomalías ductales. La ecografía endoscópica no es de uso habitual y se recomienda en casos complejos para descartar patología ductal. El estudio genético está indicado cuando existen evidencias de pancreatitis hereditaria por la presencia de otros familiares afectos o cuando hay episodios de pancreatitis aguda a repetición en la infancia
Tratamiento El tratamiento de la pancreatitis aguda es principalmente de soporte: ingreso a una unidad de cuidados intermedios o intensivos según la gravedad inicial donde pueda garantizarse una observación estricta. Desde el punto de vista nutricional en la pancreatitis aguda leve la realimentación oral ocurre en un plazo máximo de una semana, no se ha demostrado beneficio nutricional parenteral. Se recomienda iniciar régimen líquido entre 48 h a 72 h de evolución. En los casos graves el inicio de la alimentación oral no se recomienda a corto plazo, se prefiere el uso de alimentación enteral mediante la utilización de sonda nasoyeyunal, ya que
esta no aumenta la secreción pancreática, es bien tolerada y se asocia a una significativa menor incidencia de infecciones y menor estadía hospitalaria. En general se aportan fórmulas altas en proteínas y bajas en grasa hasta que pueda reiniciarse la ingesta oral. La alimentación enteral no debe utilizarse si se sospecha íleo paralítico, lo que obliga al uso de nutrición parenteral. El dolor es un síntoma importante dentro de esta enfermedad en ocasiones solamente con la utilización de la sonda nasogástrica, en presencia de retención gástrica se reduce este síntoma. Los opiáceos son altamente eficaces en el control del dolor pancreático, principalmente la petidina y la metadona ya que no provocan espasmo del esfínter de Oddi, a diferencia de la morfina que está contraindicada. No hay evidencia que la profilaxis antibiótica tenga beneficio en el tratamiento de la pancreatitis aguda leve edematosa, por lo que en estos pacientes no se recomienda. La reducción en la mortalidad se limita a los pacientes con pancreatitis aguda grave con necrosis pancreática o en casos de sospecha o confirmación de infección. El diagnóstico de infección pancreática se debe tener en cuenta frente a un paciente presenta deterioro marcado de su cuadro clínico. En general se recomiendan las cefalosporinas de segunda y tercera generación en asociación con el metronidazol, está contraindicado el uso de ceftriaxone por la posibilidad de provocar barro biliar. En los casos que no responden a las cefalosporinas se puede utilizar vancomicina o meropenen. El tratamiento quirúrgico está indicado en los casos de pancreatitis necrótica infectada y en las pancreatitis con patología biliar concomitante. En el tratamiento farmacológico se han utilizado drogas como los inhibidores de proteasas pancreáticas, dentro de estos el más estudiado es el gabexato mesilato, que actúa antagonizando la tripsina pancreática activada. Sin embargo, no existe evidencia suficiente que avale su uso en la edad pediátrica. Los inhibidores de la secreción pancreática como la somatostatina o su análogo sintético, el octreotide, se han utilizado en el tratamiento de estos pacientes. El octeotride inhibe la motilidad gastrointestinal, la secreción de ácidos gástricos, pepsina y factor intrínseco, la secreción de enzimas pancreáticas, el flujo sanguíneo esplácnico y la contractilidad de la vesícula. El octeotride tiene una vida media más larga cuando se administra en forma subcutánea, comparado con la de la somatostatina. En la actualidad no hay evidencias suficientes que avalen su indicación terapéutica o profiláctica para pancreatitis aguda y en pediatría no existen estudios controlados respecto a su uso.
2732 Parte XV. Páncreas Existe la posibilidad de que la suplementación con agentes antioxidantes puede ser beneficiosa debido a la asociación entre el estrés oxidativo y la activación del tripsinógeno. Existen estudios en que se ha demostrado déficit de antioxidantes en niños con pancreatitis hereditaria. Las enzimas pancreáticas están indicadas inicialmente en la pancreatitis crónica, pero no se ha demostrado su beneficio en los brotes de pancreatitis aguda En conclusión, los objetivos del tratamiento son controlar el dolor que es prioritario, reposición hidroelectrolítica, aspiración gástrica solo en casos de vómitos o íleo, reposo pancreático con ayuno hasta que ceda el dolor y se normalice la amilasemia, la nutrición enteral es mejor que la parenteral, y está indicada cuando el ayuno se prolonga más de 72 h. No son útiles los antibióticos profilácticos. Administración de inhibidores de la acidez (anti H2 o inhibidores de la bomba de protones) para prevención de la úlcera de estrés. La administración de enzimas pancreáticas puede emplearse en casos de pancreatitis crónica con insuficiencia del páncreas exocrino.
ya que se ha encontrado una relación directa entre el número de ataques de pancreatitis aguda y la fibrosis pancreática. Finalmente aparecen las manifestaciones de insuficiencia pancreática exocrina como resultado de la destrucción del órgano. La destrucción del páncreas determina la aparición de diabetes mellitus en estos pacientes, aunque se invocan otros factores ambientales y genéticos. Se ha reportado que estos pacientes tienen un riesgo incrementado de padecer cáncer del páncreas que generalmente aparece de 30 a 40 años después del comienzo de la pancreatitis, sin que se conozcan con exactitud las causas de esta incidencia elevada. El diagnóstico de este tipo de pancreatitis es fundamentalmente clínico, principalmente si se tiene en cuenta los antecedentes familiares, independientemente de que el estudio del gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1) ofrece la posibilidad de establecer el diagnóstico molecular en la mayoría de los casos. El tratamiento es similar al de otros tipos de pancreatitis.
Pancreatitis hereditaria
El término de pancreatitis familiar se refiere a la pancreatitis de cualquier causa, que ocurre con una incidencia superior a la reportada en el resto de la población en una familia determinada, de esta manera, este tipo de pancreatitis puede o no ser causada por trastornos genéticos. Al parecer la etiología de la pancreatitis familiar típica incluye una condición hereditaria de forma autosómica recesiva del gen CFTR y del SPINK1, de forma homocigótica o heterocigótica, interactuando con otros desordenes genéticos y factores ambientales. Se ha asociado con otras alteraciones genéticas como son la hipertrigliceridemia o hiperparatiroidismo. Los síntomas iniciales ocurren antes de los 20 años con una edad media de aparición de 13 años y no tiene predilección el sexo femenino o masculino.
Es un síndrome que evoluciona con cuadros de hepatitis aguda a repetición, e incluso como hepatitis crónica de carácter familiar y que se hereda de forma autosómica dominante, la causa es la mutación del gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1) ubicado en el cromosoma 7. Se plantea que los hallazgos clínicos son más severos en los pacientes en los que se han encontrado las mutaciones genéticas más frecuentemente descritas R122H (un cambio de arginina por histidina en la posición 117) y N291, principalmente en la primera. En los pacientes que desarrollan pancreatitis aguda la severidad es variable y pueden aparecer las complicaciones descritas en cualquier otra causa de pancreatitis. La pancreatitis hereditaria afecta ambos sexos y se describe que la edad de comienzo de los síntomas, es menor que en cualquier otra causa de pancreatitis, se reporta que en los pacientes que tienen la mutación R122H los síntomas pueden comenzar antes de los cinco años de edad y en los que tienen la mutación N291 un poco más tardíamente. Al parecer el comienzo de la enfermedad puede estar también influenciado por factores ambientales y por la presencia de otras mutaciones. Estos pacientes pueden evolucionar a la pancreatitis crónica debido a los episodios a repetición de pancreatitis aguda que provocan destrucción inflamatoria del parénquima normal del páncreas con fibrosis progresiva
Pancreatitis familiar
Pancreatitis tropical Es una forma de pancreatitis crónica idiopática de comienzo temprano generalmente caracterizada por dolor abdominal recurrente cálculos pancreáticos y diabetes mellitus, que ocurre más frecuentemente en niños y adultos jóvenes que viven en países en desarrollo, aunque no existe consenso en los criterios diagnósticos que la distingan de otros tipos de pancreatitis. Se plantea que la edad de comienzo es más tardía que en los casos reportados inicialmente, tal vez por mejoría de las condiciones ambientales en muchos países.
Capítulo 191. Anomalías congénitas y adquiridas del páncreas en la infancia 2733
El hallazgo más importante de este tipo de pancreatitis es su evolución al desarrollo de diabetes mellitus, que comienza antes de las manifestaciones de insuficiencia pancreática exocrina, con aparición de calcificaciones y gran dilatación del conducto pancreático principal y atrofia pancreática que se debe, en parte, a la obstrucción del conducto pancreático principal por cálculos. El dolor abdominal es el síntoma cardinal que obliga al paciente a dejar de alimentarse, puede asociarse a presencia de vómitos, la diabetes se desarrolla precozmente, unos 10 años después del comienzo del dolor abdominal Desde el punto de vista clínico el dolor es similar al observado en otros tipos de pancreatitis y evoluciona de forma recurrente. En otros pacientes predomina el cuadro de insuficiencia endocrina con un dolor más ligero y van a consulta como causa de la diabetes mellitus. Existen casos reportados con una atrofia pancreática severa. Inicialmente se invocó la desnutrición proteica calórica como un factor involucrado en su etiología, pero parece que es la causa primaria de la pancreatitis tropical, por lo que se ha asociado con algunos factores genéticos como la mutación SPINK1. El tratamiento es similar a otras causas de pancreatitis con suplementos de enzimas pancreáticas en los estadios iniciales de la enfermedad y controlar y mejorar los síntomas secundarios a la diabetes mellitus.
Defectos enzimáticos aislados del páncreas Además de los trastornos morfológicos, existen una serie de disfunciones enzimáticas que comienzan en edades precoces y provocan malabsorción de diferentes nutrientes indispensables para el buen desarrollo pondoestatural de los niños.
Déficit proteolítico y lipolítico del páncreas exocrino Se debe a un déficit selectivo de tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasa y lipasa pancreática, aunque la amilasa es normal. Las manifestaciones clínicas incluyen retardo grave del crecimiento, retraso mental, anemia crónica y edemas secundarios a hipoptoteinemia severa. Puede asociarse a ano imperforado. Los electrolitos en sudor normales lo que permite el diagnóstico diferencial con la fibrosis quística
Déficit de enteroquinasa La enteroquinasa se produce en la mucosa duodenal y su función fundamental es la activación del tripsinógeno pancreático. El primer caso fue descrito por Hadorn y colaboradores en 1969, presenta un patrón de herencia autosómica recesiva. Se demuestra ausencia completa de la actividad proteolítica del páncreas, las fundamentales manifestaciones clínicas de la enfermedad son la presencia de diarreas graves, malolientes y voluminosas, esteatorreicas, asociada a retardo del crecimiento. Al no existir una adecuada actividad proteolítica se observa una hipoproteinemia severa que se manifiesta desde el punto de vista clínico con la presencia de edemas. El diagnóstico se realiza mediante la demostración de ausencia de actividad trípsica en el jugo pancreático con determinación de amilasa y lipasas normales. El tratamiento está basado la administración de enzimas pancreáticas.
Déficit de tripsinógeno El tripsinógeno secretado por el páncreas es activado por la enteroquinasa para formar enzimas proteolíticas pancreáticas activas. Se han descrito muy pocos casos, se caracteriza porque hay déficit de enzimas proteolíticas pancreáticas, por lo que se provoca edemas por hipoproteinemia. Otros síntomas son diarrea, anemia, vómitos y retardo del crecimiento y su diagnóstico se realiza demostrando la ausencia de enzimas proteolíticas en la secreción pancreática estimulada que aparecen tras la adición de tripsina.
Déficit congénito de lipasa pancreática Se trata de un trastorno raro que afecta fundamentalmente la absorción de los lípidos, se plantea que tiene una herencia posiblemente autosómica recesiva y el defecto genético se localiza en el brazo largo del cromosoma 10. Es un síndrome grave con déficit congénito de lipasa pancreática, aunque también es escasa la producción de tripsina y amilasa. Las manifestaciones clínicas incluyen heces esteatorreicas que manchan los pañales, puede asociarse a incontinencia anal. No hay retardo del crecimiento ni distensión abdominal. El tratamiento se basa en dieta pobre en grasas con suplementos de enzimas pancreáticas.
Déficit congénito de colipasa Se ha descrito en la descendencia masculina de matrimonios con consanguinidad, se sugiere que el defecto
2734 Parte XV. Páncreas genético está localizado en el brazo largo del cromosoma 6. Clínicamente se caracteriza por deposiciones laxas y esteatorrea, cuando los niveles disminuyen 1 % a 2 % de la producción de la enzima.
Déficit aislado de amilasa Es extraordinariamente raro. Se plantea que desde el punto de vista clínico no provoca manifestaciones severas por la presencia de la amilasa salival, por lo que el diagnóstico se hace generalmente después del primer año de vida. Las manifestaciones clínicas son diarreas espumosas con heces ácidas después de la ingestión de almidón y su diagnóstico se sospecha cuando no hay aumento de la glucemia después de la administración de 50 g de almidón y se realiza demostrando ausencia de amilasa en secreciones pancreáticas.
El seudoquiste pancreático se ha descrito en un niño de 14 meses, los autores plantean que una hipótesis sobre la etiología del seudoquiste en este paciente es que pudo ser la consecuencia de una pancreatitis aguda que no fue diagnosticada, muy probablemente durante su estancia en la unidad neonatal de cuidados intensivos. La pancreatitis puede asociarse a infecciones como la neumonía y a medicamentos como los esteroides, el acetaminofén, la furosemida o los diuréticos tiacídicos, que pudieron ser utilizados en este paciente. Otras posibles etiologías pueden ser sepsis, choque, trauma o causas idiopáticas. Los exámenes que pueden ayudar a diagnosticar el seudoquiste pancreático son fundamentalmente la ecografía abdominal, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética, la que demuestran la lesión quística en el páncreas, se debe realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades capaces de causar lesiones similares en este órgano
Seudoquiste pancreático Dentro de las lesiones adquiridas del páncreas en la infancia una de las que se observa con mayor frecuencia es el seudoquiste pancreático, generalmente secundario a un traumatismo abdominal. Los seudoquistes pancreáticos son colecciones de líquido pancreático encapsuladas por tejido fibroso originadas por la licuefacción de la necrosis del tejido visceral. El contenido del quiste es rico en amilasa y está recubierto por una pared no epitelizada. Las causas más frecuentes son la pancreatitis aguda, la pancreatitis crónica, los traumatismos y la obstrucción del conducto pancreático. El líquido que se ha extravasado provoca una reacción inflamatoria que se traduce en la formación de la pared quística por tejido fibroso y de granulación, al cabo de varias semanas. Generalmente tienen forma redondeada u ovalada y con mucha frecuencia son únicos, el volumen de líquido que contienen es muy variable y puede rebasar los 500 mL. Los síntomas están en relación con el tamaño del quiste, pueden ser sintomáticos o provocar molestias y dolor abdominal, náuseas, vómitos, principalmente si su tamaño rebasa los 4 cm, en otras ocasiones se sospecha por la elevación de la amilasa en un paciente con antecedentes de alguna de sus causas. Cuando tiene gran tamaño pueden ser palpables a la exploración física o causar síntomas de obstrucción del árbol biliar o de la vena esplénica (cuando se localizan hacia la cola del páncreas) con el desarrollo de hipertensión portal. También puede manifestarse como una ascitis quilosa o un derrame pleural. Dentro de las complicaciones más frecuentes está la infección, la ruptura y la hemorragia que desde el punto de vista clínico se manifiesta como un cuadro de abdomen agudo y en cuyo caso el tratamiento es quirúrgico.
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Capítulo 192 PANCREATITIS AGUDA Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo del páncreas con participación variable de este, tejidos regionales a su alrededor o sistemas y órganos distantes. La evolución clínica puede variar de una incomodidad ligera con inflamación pancreática mínima a una pancreatitis necrotizante severa, complicada por un fallo de sistema multiórgano y la muerte. Las etiologías más comunes son la litiasis en la vesícula y el alcoholismo. La historia natural está en dependencia del grado de inflamación y necrosis. Después de un ataque agudo, usualmente hay recuperación completa de la función si el agente ofensivo es identificado y eliminado. Es una de las enfermedades más comunes del tracto gastrointestinal, que provoca una tremenda carga emocional, física, financiera y humana. En Estados Unidos, en 2009, fue el diagnóstico de gastroenterología más frecuente con un costo de 2,6 billones de dólares. Los estudios recientes de la incidencia de pancreatitis aguda difieren entre 4,9 y 73,4 casos por 100 000 en todo el mundo. Un incremento en la incidencia anual se ha observado en estudios más recientes. Datos retrospectivos epidemiológicos de 1988 a 2003 por la Encuesta de Hospitales Nacionales en Estados Unidos mostró que las admisiones de hospital para pancreatitis aguda aumentaron de 40 por 100 000 en 1998 a 70 por 100 000 en 2002. Aunque la tasa de mortalidad por caso para pancreatitis aguda ha decrecido con el paso del tiempo, la tasa global de mortalidad demográfica ha permanecido inalterada.
Etiología Se han involucrado numerosas causas, aunque para muchos de estas las evidencias epidemiológicas, fisiopatológicas e incluso experimentales son confusas o carecen de suficiente solidez. El 60 % a 85 % se presentan en pacientes con litiasis biliar o con antece-
dentes de abuso de alcohol (agudo o crónico). En un 10 % más se identifica alguno de los restantes factores etiológicos propuestos: – Biliar: litiasis biliar. – Tóxico: abuso de alcohol (agudo y crónico). – Fármacos. – Metabólicas: • Hipertrigliceridemia. • Deficiencia de C II apoproteína. • Hipercalcemia. – Infecciones: • Virus: parotiditis y hepatitis vírica • Otros virus: coxsackievirus y echovirus. • Ascaridiasis. • Micoplasma. • Salmonella. • Campylobacter jejuni. • Sida (multifactorial). – Malformaciones congénita del páncreas: • Divertículos. • Quistes del colédoco. • Páncreas dividido. • Pancreatitis hereditaria. – Disfunción de las vías biliares: disfunción del esfínter de Oddi. – Traumatismos (sobre todo abdominales no penetrantes). – Manipulación quirúrgica o instrumental • Posoperatoria (abdominal, bypass aortocoronario). • Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. – Tumores pancreáticos: • Adenocarcinoma. • Primarios o metastásicos. • Idiopáticas. – Renal: • Insuficiencia renal. • Trasplante renal (multifactorial).
2736 Parte XV. Páncreas
Finalmente, en una proporción que oscila entre 8 % a 24 % de los casos no se encuentra ninguna explicación causal.
genos pancreáticos. Una hipótesis alternativa propone que, favorecido por el paso de cálculos a través de la ampolla de Váter, el reflujo del jugo duodenal hacia el conducto de Wirsung es el responsable del inicio del proceso, debido a su contenido en enzimas y a su riqueza en bacterias. Tampoco esta hipótesis tiene respuesta para ciertas críticas. Finalmente, la teoría obstructiva supone que la emigración de los cálculos a través de la vía biliar provoca un bloqueo transitorio del esfínter de Oddi o por compresión extrínseca de la porción final del conducto de Wirsung con aumento de la presión en el árbol pancreático. Tal hiperpresión favorece tanto el paso de jugo pancreático al intersticio como hipersecreción pancreática, hechos que conjuntamente desencadenan la activación enzimática. En cualquier caso, el mecanismo íntimo de la lesión celular está aún por explicar.
Litiasis vesicular
Alcohol
La relación de la litiasis biliar y el alcohol con la pancreatitis aguda está claramente evidenciada, aunque se desconocen los mecanismos íntimos por los que se activan las enzimas pancreáticas. La litiasis biliar es la causa más frecuente de pancreatitis aguda en Cuba, y esta a su vez, con la colecistitis aguda, es la complicación más frecuente de la colecistolitiasis. Se asocia frecuentemente con obesidad. El riesgo relativo de que un paciente con litiasis biliar desarrolle una pancreatitis aguda es de 6,7 % (95 % CI 3,8 a 11,8). La recurrencia de pancreatitis aguda en el contexto de colelitiasis es inversamente proporcional al tamaño de los cálculos de forma que varía de 20 % a 1% según se trate de microlitiasis o de cálculos mayores que 20 mm respectivamente. Tras un episodio de pancreatitis aguda es posible hallar en las heces cálculos biliares de pequeño tamaño en 84 % a 94 % de los casos, proporción muy superior a los encontrados en la litiasis biliar sola (aproximadamente 11 %). Comparados con los pacientes operados únicamente por litiasis biliar, en los que han intervenido de esta enfermedad tras sufrir una pancreatitis aguda se ha encontrado mayor incidencia de anomalías anatómicas en la vía biliar, cálculos comparativamente más pequeños y numerosos y una frecuencia unas cuatro veces superior de reflujo de bilis hacia el conducto pancreático. Se ha invocado que el reflujo biliar provocado por la impactación temporal o permanente de un cálculo a nivel del esfínter de Oddi pone en marcha el proceso de autolisis pancreática. Sin embargo, esta teoría presenta ciertas objeciones y no parece que la bilis, salvo que esté previamente infectada, sea capaz de activar los cimó-
Aunque se acepta que a mayor ingesta alcohólica, mayor riesgo de padecer una pancreatitis aguda, la cantidad de alcohol necesaria para el desarrollo de la enfermedad es muy variable de unas personas a otras, se llega al extremo de que consumos dentro de los rangos socialmente aceptados como normales pueden causar pancreatitis aguda. Como aproximación, el consumo de aproximadamente 90 g de alcohol diarios es equivalente a la presencia de colelitiasis en términos de riesgo de padecer una pancreatitis aguda y el daño crónico sobre la glándula que conduce al desarrollo de pancreatitis crónica. Se han propuesto diferentes vías por las que el alcohol induciría la pancreatitis aguda: – El etanol o sus metabolitos, fundamentalmente el acetaldehído, actúan por acción tóxica directa sobre la célula pancreática. – El alcohol provoca hipersecreción, aumento de presión en el conducto pancreático por espasmo o edema del esfínter de Oddi e incluso por obstrucción debida a precipitados proteicos, mecanismos que causan la disrupción de los conductillos pancreáticos y el paso de enzimas al intersticio glandular. – Las alteraciones de los lípidos secundarias al alcoholismo dan lugar a altas concentraciones en el páncreas de ácidos grasos libres que lesionan las células por acción tóxica directa.
– Embarazo. – Colagenosis: • Trastornos del tejido conectivo con vasculitis. • Lupus eritematoso sistémico. • Angeitis necrotizante. • Púrpura trombocitopénica trombótica. – Obstructiva o perforación: • Ulcera péptica penetrante. • Obstrucción de la ampolla de Váter. – Enfermedad inflamatoria intestinal: • Enfermedad de Crohn. • Divertículo duodenal. – Pancreatitis aguda idiopática.
Fármacos Múltiples fármacos se han asociado al desarrollo de pancreatitis aguda, pero la mayor parte de las asociaciones se sustentan sobre la base de casos clínicos puntuales
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2737
sin evaluación tras reexposición. Esto ha hecho que se clasifiquen los fármacos implicados en tres grupos: – Fuerte asociación: • Ácido valproico. • Azatrioprina. • Estrógenos. • Furosemida. • 6-mercaptopurina. • Penatamidina. • Sulfonamidas. • Tetraciclina. – Asociación probable: • Asparaginasa. • Corticoides. • Metronidazol. • Salicilato. • Tiazidas. • Rifampicina. • Opiáceos. – Asociación dudosa: • Anfetaminas. • Cimetidina. • Ciproheptadina. • Colestiramina. • Histamina. • Isoniazida. • Propoxifena. Si bien parece claramente establecida para la azatioprina y los estrógenos, y con menor seguridad, con diversos diuréticos (tiacídicos, furosemida y ácido etacrínico), corticosteroides, sulfonamidas y otros fármacos de uso menos frecuente.
Metabólicas La hiperlipidemia, fundamentalmente la hipertrigliceridemia, es una causa relativamente frecuente de pancreatitis aguda. La importancia clínica de la pancreatitis aguda hiperlipidémica se basa en su frecuente gravedad, de forma que se asocia a necrosis pancreática en 50 % de los casos. La incidencia de pancreatitis aguda es sensiblemente mayor en los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo V que en la población general, hecho constatado también para los tipos I y IV, aunque en menor grado. La hipercalcemia, sobre todo la debida a hiperparatiroidismo, se reconoce también como causa de esta enfermedad.
Infecciosos El páncreas se puede ver afectado por diversos agentes infecciosos. Suelen tratarse de pancreatitis
aguda leves y entre los agentes con mayor asociación etiológica destacan virus (sarampión, parotiditis epidémica, Coxsachie B, echo y hepatitis B) y bacterias (salmonella, Campylobacter y micoplasma), que actúan por daño celular directo.
Malformaciones congénitas del páncreas El páncreas divisum, malformación congénita resultado de una ausencia de fusión entre el sistema ductal dorsal y ventral del páncreas, desde hasta hace poco tiempo es un factor etiológico indudable en la pancreatitis aguda aunque en estudios recientes se cuestiona su función etiológico. Lo que es indudable es que el riesgo de pancreatitis aguda es superior que en la población general. La presencia de dilatación del conducto pancreático ventral por disfunción de la papila menor apoya este diagnóstico etiológico. Existe un creciente interés en los factores genéticos implicados en el desarrollo de pancreatitis aguda, fundamentalmente en formas recurrentes. Se han descrito varias mutaciones genéticas, pero la que hasta la actualidad se ha involucrado en mayor medida es la del gen que codifica el tripsinógeno catiónico, así como la del gen asociado a fibrosis quística (CFTR). La influencia de defectos genéticos, como la mutación del tripsinógeno catiónico, SPINK, o mutación CFTR, se ha reconocido progresivamente que puede causar pancreatitis aguda.
Disfunción de las vías biliares La disfunción del esfínter de Oddi suele ser causa de pancreatitis aguda recidivante y puede expresarse de dos formas: tipo I (dilatación y estenosis intrapapilar del Wirsung) o tipo II (presión basal del esfínter mayor de 40 mm Hg sin dilatación del Wirsung).
Traumatismo En la edad pediátrica la pancreatitis aguda puede estar asociada a trauma abdominal, fibrosis quística, síndrome hemolítico urémico, enfermedad de Kawasaki, paperas, síndrome de Reye, diversas enfermedades virales y algunos medicamentos
Manipulación quirúrgica o instrumental Entre las causas menos frecuentes se destacan las llamadas pancreatitis secundarias, debidas a la manipulación quirúrgica o instrumental (pancreatografía y esfinterotomía endoscópicas) del área peripancreática o la vía biliar, que guardan una íntima relación pato-
2738 Parte XV. Páncreas génica con las causadas por traumatismos o heridas abdominales penetrantes.
Tumores pancreáticos y divertículos La obstrucción del conducto pancreático, por ejemplo, secundaria a adenocarcinoma pancreático, divertículo duodenal, infección por helmintos, es una causa poco habitual de pancreatitis aguda, pero que debe ser reconocida para un adecuado tratamiento clínico del paciente.
Otras causas de pancreatitis Un conjunto de alteraciones yuxtapancreáticas (divertículos periampulares, pólipos, obstrucción del asa aferente, entre otras) se han señalado como condiciones asociadas a pancreatitis aguda, para las que se invocan mecanismos similares a los indicados en la pancreatitis biliar.
Pancreatitis aguda idiopática Es definida como una pancreatitis sin etiología establecida después que las pruebas iniciales de laboratorio (incluyendo niveles de calcio y lípidos) y los exámenes de imágenes (ultrasonido abdominal y tomografía axial computarizada) muestran signos de inflamación pancreática. En algunos pacientes puede ser encontrada una etiología eventualmente, pero en otros ninguna causa definitiva queda establecida. Los pacientes con pancreatitis aguda idiopática deben ser evaluados en centros de tercer nivel enfocando la atención en la enfermedad pancreática, mediante servicios de endoscopia de avanzada y una atención multidisciplinaria combinada. Los pacientes con pancreatitis aguda idiopática y una historia familiar de enfermedades pancreáticas deben ser referidos para asesoramiento genético formal.
Clasificación Han ocurrido importantes cambios en la definición y la clasificación de la pancreatitis aguda desde la clasificación de Atlanta, 1993. Durante las últimas décadas se han reconocido varias limitaciones en cada una de las clasificaciones propuestas, pero sirven como guía a un grupo de trabajo, los que hicieron una revisión con el objetivo de crear el consenso de 2013 (Tabla 192.1). La mayoría de episodios de pancreatitis aguda son leves y autolimitados, necesita solo hospitalización breve. La pancreatitis se clasifica en leve, moderada y severa según la revisión en 2013 de los criterios de Atlanta.
La pancreatitis aguda leve está definida por la ausencia de fallo orgánico y necrosis pancreática. Por 48 h después de la admisión, estos pacientes típicamente han mejorado sustancialmente y se comienza a realimentar. Se han identificado dos fases bien definidas de pancreatitis aguda severa: temprana (dentro de primera semana), caracterizada por el síndrome de respuesta inflamatoria sistémico y fallo orgánico y la tardía (más de una semana), caracterizada por complicaciones locales. Es decisivo reconocer la importancia capital del fallo orgánico en la determinación de la severidad de la enfermedad. Las complicaciones locales están definidas como colecciones fluidas peripancreáticas, necrosis pancreática y peripancreática (estériles o infectadas), seudoquistes y necrosis tabicada (estéril o infectada). Tabla 192.1. Clasificación de Atlanta revisada 2013 Clasificación de Atlanta (1993)
Revisión de Atlanta (2013)
Pancreatitis aguda ligera: – Ausencia de fallo orgánico – Ausencia de complicaciones locales
Pancreatitis aguda ligera: – Ausencia de fallo orgánico – Ausencia de complicaciones locales
Pancreatitis aguda severa: – Complicaciones locales. – Fallo orgánico: • Hemorragia digestiva (más de 500 mL en 24 h) • Choque (presión sistólica menor que 90 mm Hg) • PaO2 menor que 60 % • Creatinina mayor que 2 mg/dL
Pancreatitis aguda moderadamente: – Complicaciones locales – Fallo orgánico transitorio (menos que 48 h)
Pancreatitis aguda severa: – Fallo orgánico persistente (mayor que 48 h)
La necrosis extrapancreática aislada está también incluida bajo el término de pancreatitis necrotizante, aunque estos resultados unidos al fallo orgánico persistente, la necrosis infestada y mortalidad de esta enfermedad es vista más a menudo en la necrosis pancreática parenquimatosa cuando es comparado con la pancreatitis intersticial. Actualmente se describe un tercer grado intermedio de severidad, la pancreatitis aguda moderadamente severa, esto está caracterizado por complicaciones locales en ausencia de fallo orgánico persistente. Los pacientes con pancreatitis aguda moderadamente severa pueden tener fallo orgánico transitorio, durando menos de 48 h. La pancreatitis
aguda también puede exacerbar una enfermedad comórbida, pero está asociado con una baja mortalidad. La pancreatitis aguda severa actualmente está definida absolutamente en presencia de fallo orgánico persistente.
Fisiopatología La patogénesis de la pancreatitis aguda implica discretos acontecimientos intracelulares que prematuramente activan los gránulos de cimógeno intraacinar y generan la liberación de mediadores proinflamatorios (interleuquinas) y proapoptóticos. La comprensión de la historia natural y los papeles específicos de estas interleuquinas pueden ayudar a desarrollar terapias que pueden alterar la evolución de la pancreatitis severa y pueden disminuir sus complicaciones. El síndrome de pancreatitis aguda representa una serie de acontecimientos patológicos. La patología inicial implica la célula acinar o el flujo sanguíneo reducido. Así una vez iniciado el proceso puede involucrar el órgano en su totalidad, tejidos circundantes y originar una reacción sistémica que afecta al resto de los órganos. Debido a que el material patológico está raras veces disponible en la pancreatitis aguda precoz, mucha de la información es obtenida de estudios en animales experimentales.
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2739
Eventos en la célula acinar Las células acinares pancreáticas forman aproximadamente 95 % de la masa exocrina. En respuesta a injuria inicial, la célula acinar desencadena tres respuestas patológicas claves: – Activación del cimógeno intracelular. – Inhibición de la secreción pancreática. – Generación y liberación de mediadores proinflamatorios y proapoptotico (Fig. 192.1).
Activación del cimógeno y la inhibición de la secreción La mayor parte de las enzimas digestivas pancreáticas, incluyendo las proteasas, son sintetizadas y almacenadas como proenzimas o cimógenos inactivos. En los primeros minutos o horas de desarrollada la pancreatitis aguda, los cimógenos comienzan a activarse dentro de la célula acinar pancreática. Posteriormente, los cimógenos que se han escapado en el intersticio también pueden ser activados. Los mecanismos celulares responsables de la activación de los cimógenos contenidos en la célula acinar no se han definido totalmente, sin embargo, existen modelos experimentales donde se han podido identificar varios de estos mecanismos. Uno de los mecanismos propuestos viene dado por el incremento del calcio
Fig. 192.1 Eventos en la célula acinar, generación y liberación de interleuquinas (citoquinas, quimoquinas y neuroquinas) implicadas en la disfunción orgánica en la pancreatitis aguda.
2740 Parte XV. Páncreas citoplasmático, el que actúa como cofactor o mediador de muchas de las reacciones fisiológicas en el interior de la célula acinar, para regular los estímulos neurohumorales. En tal sentido, se plantea que los niveles altos de calcio citoplasmático constituye un componente clave de la respuesta inflamatoria de la célula acinar frente a un insulto. Estas se han asociado a la activación de cimógenos, pero la base de esta asociación es desconocida. Una explicación posible es que el calcio excesivo origina fusión entre las diferentes clases de orgánelos y de esta manera genera nuevos orgánelos que soportan las condiciones para la activación del cimógeno. En estado normal, los cimógenos son activados de manera secuencial en la luz del intestino delgado. Las enzimas localizadas en el borde en cepillo, como la enteroquinasa, convierte el tripsinógeno en tripsina, y luego esta activa al resto de los cimógenos. Como el páncreas no contiene enteroquinasa, otro mecanismo debe ser responsable para la activación de los cimógenos en su interior. En tal sentido, se proponen la activación del tripsinógeno por la acción de las enzimas lisosomales como la catepsina B o la autoactivación del tripsinógeno. Diversos mecanismos se han propuesto para explicar la activación del tripsinógeno por la catepsina B al mezclarse con esta. Primero, aunque las enzimas lisosomales son usualmente separadas de los cimógenos digestivos en el complejo de Golgi, cuando el páncreas secreta su contenido exocrino a través del compartimiento secretor, este siempre lleva en sí algunas enzimas lisosomales. En segundo lugar, los orgánelos contienen las dos familias de enzima que pueden fundirse dentro de estos. Sin embargo, este mecanismo de activación del tripsinógeno por las enzimas lisosomales por sí solo no explica el inicio del daño de la célula acinar, sino también se plantea la existencia de una disminuida secreción de proteínas por las células acinares, desde comienzos de la pancreatitis, lo que tiene una función crítico en la enfermedad. La secreción reducida de proteínas puede ser resultado de la alteración del citoesqueleto actino apical, lo que se explica porque cuando las condiciones que originan la activación del cimógeno pero se mantiene la secreción intacta de proteínas estas no originan lesión de la célula acinar o pancreatitis, lo que explica el efecto protector de la secreción proteica para mantener la integridad celular. Así, la activación de las enzimas y retención de estas en la célula acinar con disminución de la secreción proteica pueden ser mecanismos necesarios para iniciar la enfermedad.
La célula acinar tiene varios mecanismos de seguridad para evitar los efectos dañinos de las enzimas intracelulares activas. Dentro del gránulo de cimógeno está el inhibidor secretorio pancreático de tripsina. Se estima que la cantidad de inhibidor es suficiente para bloquear el 15 % de la actividad de la tripsina dentro de la célula acinar. Así, los niveles considerables de activación pueden saturar el inhibidor de tripsina. El valor bajo del pH del gránulo de cimógeno y la condensación del contenido de proteínas también pueden limitar la actividad de la enzima. Cuando estos mecanismos protectores son saturados las enzimas activas se liberan de los orgánelos unidos a la membrana, degradan las proteínas celulares y causan la muerte de la célula. Este proceso se ha llamado “autodigestión,” que también involucra la liberación de muchas sustancias perjudiciales. Aunque la sangre tiene numerosos inhibidores de proteasas efectivos, algunas enzimas activas pueden alcanzar y dañar otros tejidos. La liberación de tripsina en el intersticio puede tener una función única en causar el dolor severo asociado con la pancreatitis aguda. La tripsina puede estimular los receptores de las proteasas activadas en los nervios que llevan la sensación del dolor. Debido a que la activación del cimógeno parece ser una característica precoz de la enfermedad, el uso terapéutico de inhibidores de proteasa puede ser limitado a la profilaxis (por ejemplo, pancreatitis inducida por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica). La importancia de la activación del cimógeno en la patogenia de la pancreatitis está acentuada por la observación que algunas formas de pancreatitis hereditaria, la que se origina al existir diversas mutaciones del tripsinógeno catiónico que puede prolongar su activación o su actividad.
Generación de citoquinas y quimoquinas Dos características claves de la pancreatitis aguda son la inflamación y la muerte celular. La activación y la incorporación neutrofílica son características tempranas de la enfermedad y se correlacionan con la severidad de enfermedad. Los factores solubles, como el factor de necrosis tumoral alfa y el factor de activación plaquetaria, son generados por las células acinares y estimulan la inflamación. La expresión endotelial de adhesión intracelular molecular-1 y las selectinas promueven la adhesión celular inflamatoria. Las neuroquinas, unidas a la sustancia P también tienen una función clave en la enfermedad. Aun en la enfermedad aguda, las células mononucleares pueden contribuir a la lesión. Las interleuquinas generadas
por la célula acinar (por ejemplo, factor de necrosis tumoral alfa) pueden inducir y acelerar la muerte celular programada (apoptosis). La liberación de estos factores solubles del páncreas también puede ser responsable de la lesión pulmonar asociada con la pancreatitis severa. Las múltiples citoquinas liberadas durante el proceso inflamatorio originan patrones bien definidos de lesión, lo que hace improbable que la inhibición de una sola pueda conllevar un tratamiento efectivo de la enfermedad (Fig. 192.1).
Eventos pancreáticos y peripacreáticos Edema La permeabilidad capilar aumentada y la presión oncótica del tejido potencialmente aumentada conducen temprano al edema pancreático. Tales cambios pueden contribuir a disminuir el flujo de sangre pancreático por la compresión de estructuras vasculares y el volumen intravascular decreciente. Cambios vasculares y generación de radicales libres La lesión endotelial, el vasoespasmo y la trombosis vascular pueden ocurrir en la pancreatitis aguda. Los cambios en la perfusión pancreática pueden tener dos consecuencias fatales. El vasoespasmo a medida que se incrementa en la circulación conduce a la perfusión-lesión reperfusión y a la generación de radicales libres. La isquemia y la pérdida de la perfusión conducen a la muerte celular. Aunque hay una base experimental y teórica fuerte para implicar a los radicales libres en la pancreatitis aguda, esto es un soporte clínico pequeño para el uso de terapia antioxidante. Cambios en la permeabilidad de la célula y paracelular La pérdida de las estructuras celular que forma sellos apretados, conocido como uniones cerradas”, puede ocurrir en las células acinar y del conducto. Este acontecimiento temprano (primeros 30 min) está asociado con la ruptura del citoesqueleto de actina, un ancla para las “uniones cerradas”. Estas disrupciones permiten el paso del contenido de los conductos pancreáticos al filtrarse hacia el espacio intersticial. Estos cambios contribuyen a un rápido incremento de los niveles séricos de las enzimas pancreáticas y a la disminución rápida de la secreción pancreática observada a comienzos de la enfermedad. Además, los cimógenos que entran en el espacio intersticial pueden experimentar activación. Estos acinis salen llenos con células aplanadas,
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2741
estructuras glandulares conocidas como “complejos tubulares”. Tal respuesta puede proveer un escalón para la regeneración rápida. De modo semejante, los niveles altos de proteína asociada a pancreatitis y la proteína litiásica pancreática generada durante los días iniciales de la pancreatitis aguda pueden tener una función en la reconstitución. Generalmente la estructura endocrina y exocrina y la función se recuperan completamente después de un episodio de pancreatitis aguda. Sin embargo, con la enfermedad severa puede ser detectada alguna deficiencia en la función durante un año. Eventos sistémicos Dos procesos principales conducen a la muerte en la pancreatitis aguda: las muertes tempranas se deben al fallo multiórgano y las muertes tardías por el fallo orgánico o las necrosis infectadas. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica está asociado con la pancreatitis severa. Los pulmones son en particular sensibles a esta lesión y el desarrollo de síndrome de distress respiratorio del adulto a menudo indica enfermedad severa. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémico y el fallo orgánico pueden estar presentes en la admisión, pero es a menudo reversible. Aunque la presencia de algún fallo orgánico o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en la admisión tiene un peor pronóstico, la mortalidad más alta es observada entre los pacientes con deterioro de la función orgánica o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica persistente. Estos efectos sistémicos se deben a la liberación de citoquinas inflamatorias, quimoquinas y neuroquinas.
Diagnóstico clínico Los pacientes con pancreatitis aguda presentan típicamente dolor epigástrico o del cuadrante superior izquierdo. El dolor es usualmente descrito como constante con radiación para la espalda, el pecho o flancos, pero esta descripción es poco específica. La intensidad del dolor es usualmente severa, pero puede ser variable. La intensidad y posición del dolor no se correlacionan con la severidad. El dolor descrito como sordo, cólico o localizado en la región abdominal inferior no es consistente de pancreatitis aguda y sugiere una etiología alternativa. El estudio de imagen abdominal puede ser de ayuda para determinar el diagnóstico en pacientes con presentaciones atípicas. El dolor se acompaña de vómitos mucosos o biliosos, náuseas, sudoración profusa e incluso estados de choque hipovolémico en casos muy severos.
2742 Parte XV. Páncreas
Exámenes complementarios Amilasa sérica Por limitaciones en la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo y negativo, la amilasa sérica sola no puede ser usada como fuente fidedigna para el diagnóstico de pancreatitis aguda, por lo que se prefiere la lipasa sérica. La amilasa sérica en pacientes con pancreatitis aguda se eleva pocas horas después del comienzo de los síntomas y regresa a valores normales dentro de tres a cinco días, sin embargo, puede quedar dentro del rango normal en sus inicios en una quinta parte de los pacientes. Comparada con la lipasa, la amilasa regresa más rápidamente a los valores por debajo del límite superior de la normalidad. Las concentraciones de la amilasa sérica pueden ser normales en la hipertrigliceridemia y en la pancreatitis aguda inducida por alcohol. Las concentraciones de amilasa pueden ser altas sin pancreatitis aguda en la macroamilasemia (un síndrome caracterizado por la formación de complejos moleculares grandes de amilasa e inmunoglobulinas anormales), en pacientes con la tasa de filtración glomerular disminuida, en enfermedades de las glándulas salivales, y en las enfermedades abdominales extrapancreáticas asociadas con inflamación, que incluyen la apendicitis aguda, colecistitis, obstrucción intestinal o isquemia, la úlcera péptica y enfermedades ginecológicas. Las causas de elevación de amilasa sérica de origen no pancreática son: – Cardiovascular: aneurisma aórtico abdominal. – Trastornos nutricionales. • Anorexia nerviosa. • Bulimia. – Traumatismos: • Quemaduras. • Trauma cerebral. – Medicamentos: • Ácido valproico. • Azatioprina. • Furosemida. • Sulfonamidas. • Tetraciclinas. – Enfermedades abdominales extrapancreáticas: • Apendicitis aguda. • Cetoacidosis. • Colecistitis litiásica y no litiásica. • Enfermedad de glándulas salivares. • Hepatitis. • Infarto mesentérico. • Peritonitis. • Perforación intestinal.
• Úlcera péptica complicada (perforada o penetrada). – Ginecológicas: • Embarazo ectópico roto. • Quiste de ovario. • Salpingitis. – Respiratorias: neumonía. – Renal: fallo renal. – Otras: • Macroamilasemia. • Pancreatitis idiopática.
Lipasa sérica Parece ser más específica y permanece elevada más tiempo que la amilasa después de la presentación de la enfermedad. A pesar de las recomendaciones de investigaciones previas y guías para el tratamiento de la pancreatitis aguda que enfatiza la ventaja de la lipasa sérica, existen problemas similares con el valor predictivo en ciertas poblaciones de pacientes, que incluyen la existencia de macrolipasemia. La lipasa también se encuentra elevada en una variedad de enfermedades no pancreáticas como la enfermedad renal, apendicitis, colecistitis, entre otras. Además, un límite superior de normalidad mayor de tres a cinco veces pueden ser necesarias en diabéticos que parecen tener una media central de lipasa más alta comparados con pacientes no diabéticos por razones desconocidas. Las causas de elevación de lipasa sérica de causa no pancreática son: – Enfermedades abdominales extrapancreáticas: • Colecistitis aguda. • Cetoacidosis diabética. • Hepatitis. • Infarto intestinal. • Obstrucción biliar extrahepática • Obstrucción intestinal. • Parotiditis. • Perforación intestinal. • Síndrome poscolecistectomía. • Úlcera péptica (complicada perforada o penetrada). – Renal: fallo agudo renal. – Traumatismo: • Fractura ósea. • Embolismo graso. • Síndrome de aplastamiento. – Trastornos nutricionales: hiperlipoproteinemia tipo I y IV. Aunque la mayoría de los estudios muestran una eficacia diagnóstica con valores por encima de tres a cinco veces el límite superior de la normalidad, los médicos
deben considerar la condición clínica del paciente al evaluar las elevaciones de amilasa y lipasa.
Triglicéridos séricos Deben ser determinados cuando la etiología de pancreatitis es incierta y se sospecha un suero lipémico. La hidrólisis de triglicéridos por la lipasa pancreática y la formación de ácidos grasos libres inducen cambios inflamatorios que son señalados como premisa para la fisiopatología de esta forma de pancreatitis. Aunque nunca se ha demostrado, los niveles de triglicéridos circulante por encima de 1 000 mg/dL (11,3 mm/L) se cree desencadena una pancreatitis.
Proteína C reactiva Es el mejor marcador disponible de suero para evaluar la severidad del cuadro agudo de pancreatitis aguda. Mayor que 150 mg/L es aceptado como un pronosticador de severidad. Sin embargo, los niveles deben ser monitoreados después de la admisión en el hospital porque alcanza su valor máximo a las 48 h a 72 h de comenzado el proceso inflamatorio.
Nitrógeno ureico La urea al ingreso mayor que 60 mmol/L constituye un indicador de mal pronóstico.
Elastasa polimorfo nuclear Valores elevados en las primeras horas son de mal pronóstico.
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2743
Cuando existe duda para el diagnóstico de pancreatitis aguda, el estudio por imagen abdominal, es recomendado, preferentemente tomografía axial computarizada. El estudio por imagen abdominal es útil para confirmar el diagnóstico de pancreatitis aguda.
Tomografía axial computarizada simple Es más sensible y específica que el ultrasonido abdominal para el diagnóstico de pancreatitis aguda y necrosis pancreática. No todos los pacientes con pancreatitis aguda, precisan tomografía axial computarizada, ya que la indicación se hace en función de la gravedad.
Tomografía axial computarizada con contraste La tomografía computarizada con contraste proporciona una sensibilidad y especificidad de 90 % para el diagnóstico de pancreatitis aguda (Fig. 192.2). El uso de rutina de la tomografía computarizada con contraste en pacientes con pancreatitis aguda es injustificado, cuando el diagnóstico es aparente en muchos pacientes y la mayoría tienen una evolución ligera, no complicado. Sin embargo, cuando en un paciente no mejora después de 48 h a 72 h (por ejemplo, dolor persiste, fiebre, náusea e incapaz para la alimentación oral), estudios de imagen como la tomografía computarizada con contraste o resonancia magnética son recomendados para evaluar la existencia de complicaciones locales como la necrosis pancreática o seudoquiste.
Hemograma La presencia de una leucocitosis de moderada intensidad hasta encontrarse reacciones leucemoides es indicativo de inflamación severa. La hemoglobina y el hematocrito, en los estadios iníciales de la inflamación son elevados y posteriormente en relación con la reposición de líquidos, se puede encontrar niveles inferiores.
Química sanguínea Se determina la presencia de hiperglucemia, hipocalcemia (un descenso constituye un marcador e indicador de mal pronóstico), hiperamilasemia e hiperbilirrubinemia (en los casos graves y en obstrucción vía biliar).
Prueba urinaria de aclaramiento de amilasa Para detectar amilasa pancreática en orina ha demostrado una sensibilidad de 97 %.
Fig. 192.2. Tomografía axial computarizada con contraste de páncreas contrastado. Las flechas señalan extensa área de necrosis evidenciada por el contraste administrado intravenoso.
2744 Parte XV. Páncreas
Resonancia magnética y colangiopancreatografía por resonancia magnética La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética son comparables en los inicios de la valoración de pancreatitis aguda. La colangiopancreatografía por resonancia magnética tiene la ventaja de detectar coledocolitiasis hasta 3 mm e interrupción del conducto pancreático mientras proporciona imágenes de alta calidad con el propósito de evaluar el diagnóstico y severidad. La resonancia magnética es de ayuda en pacientes con alergia al contraste y con insuficiencia renal donde las imágenes ponderadas a T2 sin contraste de gadolinio pueden diagnosticar la necrosis pancreática.
Rayos X simple abdomen Ofrece datos para diagnóstico de pancreatitis (presencia de calcificación a nivel de los conductos, presencia de litiasis en vesícula o vías biliares) y por otro lado ayuda en el diagnóstico diferencial con otros procesos (perforación víscera hueca).
Rayos X de tórax Ofreces datos que sugieren complicación o repercusión de la pancreatitis en otros sistemas como el derrame pleural la atelectasia, entre otros.
Ultrasonido abdominal Es la técnica de elección para diagnóstico de litiasis biliar y para detección y seguimiento de los seudoquistes pancreáticos que surgen como complicación del proceso necroinflamatorio del páncreas. Permite visualizar el páncreas en 60 % a 70 % correctamente. No existe relación entre los hallazgos ecográficos y la gravedad clínica
Predicción de pancreatitis aguda severa Hasta la actualidad se ha hecho difícil para los clínicos predecir por la clínica cuáles pacientes con pancreatitis aguda pueden evolucionar a enfermedad severa. En este sentido, los sistemas de puntuación de severidad son difíciles, típicamente requieren de 48 h para su precisión, y cuando el puntaje demuestra enfermedad severa, la condición del paciente es diferente a pesar del puntaje. Los sistemas nuevos de evaluación, como el BISAP, no han demostrado ser más precisos que los otros sistemas de predicción. En general, los sistemas de evaluación de pancreatitis aguda específicos tienen un valor limitado, como es el de suministrar una
información pequeña adicional al clínico en la evaluación de pacientes. Aunque las pruebas de laboratorio como el hematocrito y el nitrógeno ureico de sangre pueden ayudar, ninguna prueba de laboratorio está prácticamente disponible o es consistentemente preciso para predecir la severidad en pacientes con pancreatitis aguda. Incluso el reactante de fase aguda proteína C reactiva, el marcador inflamatorio más estudiado mundialmente, no es práctico como se requiere en 72 h. La imagen por tomografía axial computarizada con contraste o resonancia magnética también de fuente fidedigna no puede determinar la severidad en etapas tempranas de la evolución de la pancreatitis aguda, como la necrosis, que usualmente no está presente al inicio y puede desarrollarse después de 24 h a 48 h. Así, a falta de cualquier prueba disponible para determinar severidad, son cruciales para evaluar pérdidas fluidas tempranas, el choque hipovolémico y los síntomas sugestivos de disfunción orgánica. En vez de depender de un sistema de evaluación para predecir severidad de pancreatitis aguda, los clínicos necesitan darse cuenta de los factores de riesgo intrínsecos relacionados con el paciente, incluyendo los del laboratorio y factores de riesgo de imagen para el desarrollo de enfermedad severa. Estos incluyen la edad del paciente, problemas de salud comórbidas, índice de masa corporal, la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémico, signos de hipovolemia como un nitrógeno elevado y un hematocrito elevado, presencia de derrame pleural e infiltrados, estado mental alterado y otros factores: – Características del paciente: • Edad: mayor que 55 años. • Obesidad: índice de masa corporal mayor que 30 kg/m2. • Alteración del estado mental (encefalopatía). • Enfermedades comórbidas. • Tabaquismo. – Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: presencia de más de dos de estos criterios: • Frecuencia pulso radial: mayor que 90 pulsaciones/min. • Frecuencia respiratoria: mayor que 20/min o PaCO2 mayor que 32 mm Hg. • Temperatura corporal: mayor que 38 oC o menor que 36 oC. • Leucograma: mayor que 12 000 células/mm3 o menor que 4 000 células/mm3 o mayor que 10 % de neutrófilos inmaduros. – Laboratorio clínico:
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2745
• Balance nitrogenado: mayor que 20 mg/dL o elevación. • Hematocrito: mayor que 44 % o elevación. • Creatinina elevada. – Hallazgos radiológicos: • Derrame pleural. • Infiltración pulmonar. • Colecciones extrapancreáticas extensa o múltiple.
– Glasgow modificado: mayor o igual que 3 en las primeras 48 h. – Imrie: mayor o igual que 3 en las primeras 48 h. – Ranson: mayor o igual que 3 en las primeras 48 h. – Urea en admisión: mayor que 60 mmol/L. – Proteína C reactiva: mayor que 150 U/L en las primeras 72 h.
La presencia de fallo orgánico o necrosis pancreática define la pancreatitis aguda severa. Durante la fase precoz de la enfermedad (dentro de la primera semana), la muerte ocurre como resultado del desarrollo, persistencia y naturaleza progresiva de la disfunción o fallo orgánico. El desarrollo del fallo orgánico parece estar relacionado con el desarrollo y la persistencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. El revertir el fallo orgánico precoz ha mostrado ser importante impidiendo la morbilidad y mortalidad en pacientes con pancreatitis aguda. Aunque la presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica durante las 24 h iniciales tiene una alta sensibilidad para predecir fallo orgánico y mortalidad, la presencia de este no tiene especificidad para enfermedad severa (41 %). La falta de especificidad se debe al hecho que su presencia no es tan importante como su persistencia. Por esta razón, los pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica persistente, en particular esos que tienen taquifigmia o taquicardia, deben ser ingresados en una unidad de cuidados intensivos o unidad similar para hidratación intravenosa agresiva y monitoreo estricto.
Son los más utilizado a nivel internacional para la enfermedad biliar y la no biliar durante las 48 h de admisión del paciente con sospecha de pancreatitis aguda (Tablas 192.1 y 192.2).
Predictores de gravedad
Tabla 192.2. Criterios de Ranson para la pancreatitis no biliar
Ante el fallo orgánico persistente en las primeras 24 h está indicado utilizar predictores clínicos de severidad. En la práctica de urgencias los criterios de Ranson y Apache II, con los criterios radiológicos de Balthazar, son los más útiles como predictores de gravedad, en relación a establecer la severidad de las pancreatitis. Se mencionan los marcadores más utilizados en la práctica clínica y los hallazgos asociados con una evolución severa mediante evaluación inicial de riesgo del paciente en la pancreatitis aguda: – APACHE II: mayor o igual que 8 en las primeras 24 h. – BISAP (B: niveles de nitrógeno ureico, I: injuria pulmonar, S: síndrome de respuesta sistémica, A: Alteración del estado mental o encefalopatía, P: niveles sanguíneos de plaquetas (la presencia de cada uno de ellos se valora 1 punto y su ausencia es 0: mayor o igual que 3 en las primeras 24 h.
Criterios pronósticos de Ranson
Tabla 192.1. Criterios de Ranson para la pancreatitis biliar Biliar al ingreso Edad mayor que 70 años Leucocitosis menor que 18 000/mm3 Glucemia mayor que 220 mg/dl
Biliar a las 48 h Descenso hematocrito mayor que 10% Aumento balance nitrogenado mayor que 5 mg/dL Calcio mayor que 8 mg/dL
Lipoproteínas de alta PO2 mayor que 60 densidad mayor que 400 U/L Tolerancia oral a la glucosa Exceso bases mayor que mayor que –5 mEq/L 250 U/L Secuestro líquidos mayor que 5 mL
No biliar al ingreso
No biliar a las 48 h
Edad mayor que 55 años
Descenso hematocrito mayor que 10 % Aumento balance nitrogenado mayor que 5 mg/dL
Leucocitosis menor que 16 000/mm3 Glucemia mayor que 200 mg/dL Lipoproteínas de alta densidad mayor que 350 U/L Tolerancia oral a la glucosa mayor que 250 U/L
Calcio menor que 8 mg/dL PO2 menor que 60
Exceso bases mayor que – 4 mEq/L Secuestro de líquidos mayor que 6 mL
2746 Parte XV. Páncreas Teniendo en cuenta estos criterios se estima un pronóstico según el número de criterios presentes a las 48 h: – Desde cero hasta igual a dos criterios: mortalidad menor que 1 %. – Tras a cuatro criterios: mortalidad de 15 %. – Cinco a seis criterios: mortalidad de 40 %. – Más de siete criterios: mortalidad de 100 %. Criterios de Balthazar Ofrece una información pronostica y mejor método para detectar necrosis pancreática una vez que se utiliza la tomografía axial computarizada contrastada (Tabla 192.3). Las necrosis pancreáticas son definidas como áreas difusas o focales de parénquima pancreático poco viable mayores que 3 cm en el tamaño o mayor que 30 % del páncreas. Las necrosis pancreáticas pueden ser estériles o infectadas. A falta de necrosis pancreáticas, en la enfermedad leve el páncreas edematoso es definido como pancreatitis intersticial. Aunque hay algo de correlación entre la infección, necrosis pancreáticas, la duración de la estadía hospitalaria, y el fallo orgánico, ambos
pacientes con necrosis estériles y necrosis infectadas pueden desarrollar fallo orgánico. Las necrosis extrapancreáticas aisladas están también incluidas bajo el término de pancreatitis necrotizante. Esta enfermedad, inicialmente poco específica, se ha vuelto mejor caracterizada y se asocia con resultados adversos como el fallo orgánico y el fallo orgánico persistente, pero estos resultados son menos frecuentes. La necrosis extrapancreáticas es más a menudo vista durante la cirugía que identificada en estudios de imagen. Aunque la mayoría de los radiólogos fácilmente pueden identificar la necrosis pancreática parenquimatosa, a falta de la intervención quirúrgica, las necrosis pancreáticas son a menudo menos observadas. Marcadores serológicos de severidad Dos parámetros definen la necrosis: – Proteína C reactiva mayor que 120 mg/L a las 48 h. – Elastasa polimorfo nuclear (valores elevados en las primeras horas).
Tabla 192.3. Marcadores de índice de severidad de la tomografía axial computarizada para pancreatitis Grado
Hallazgos de la tomografía axial computarizada
Puntuación
A
Páncreas normal
0
B
Aumento difuso o focal del páncreas, contornos irregulares, atenuación heterogénea, no hay inflamación peripancreática
1
C
Grado B más inflamación peripancreática
2
D
Grado C más colección liquida única
3
E
Grado C más múltiples colecciones líquidas o gas
4
Necrosis presente en la tomografía axial computarizada (%)
Puntuación
0
0
Menor que 33
2
33 a 50
4
Mayor que 50
6 Índice de severidad = puntuación de grados + % de necrosis
Índice de severidad
Morbilidad
Mortalidad
0a3
8%
3%
4a6
35 %
6%
7 a 10
92 %
17 %
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2747
Complicaciones sistémicas: – Fiebre, más de 38,5 ºC, con leucocitosis mayor que 20 000/mm3. – Creatinina mayor que 1,4 durante hospitalización. – Hipotensión, tensión arterial sistólica menor que 80 mm de Hg más de 15 min. – PO2 menor que de 60 mm Hg (precisando oxigenoterapia más de 24 h). Fallo orgánico Se ha definido como presencia de signos de choque (tensión arterial sistólica menor que 90 mm Hg), insuficiencia pulmonar (PaO2 menor que 60 mm Hg), fallo renal (creatinina mayor que 2 mg/dL, después de rehidratación) y hemorragia gastrointestinal (mayor que 500 mL de pérdida de sangre en 24 h).
Complicaciones Se clasifican en sistémicas y locales.
Sistémicas Son de aparición temprana y expresan la implicación multisistémica de las formas graves de la enfermedad: – Choque hipovolémico: es generalmente debido a la hipovolemia causada por los vómitos y, sobre todo, al secuestro de líquidos en el tercer espacio (retroperitoneo por la inflamación pancreática y luz intestinal debido a su hipomotilidad). En su génesis contribuyen también las sustancias vasoactivas derivadas de la necrosis pancreática y la activación del sistema cinina-calicreína. Cuando aparece pasada la fase inicial de la enfermedad suele ser de origen séptico o multifactorial. – Insuficiencia respiratoria: es probablemente la complicación más frecuente y una de las más graves de la pancreatitis. Su patogenia es mal conocida y en esta se imbrican el desarrollo de cortocircuitos izquierda-derecha, la destrucción del surfactante pulmonar por las enzimas lipolíticas, sobre todo la fosfolipasa A2, y la presencia de atelectasias o derrames pleurales. Su comienzo suele ser insidioso y en su detección precoz está determinada por la práctica de gasometrías seriadas. – Insuficiencia cardiaca: tampoco es bien conocida su patogenia, por lo que se han invocado la presencia de factores con efecto inotrópico negativo. – Insuficiencia renal: es siempre de origen prerrenal y puede prevenirse o tratarse con éxito mediante una reposición adecuada de fluidos basada en el control estricto de la función renal y del balance hidroelectrolítico.
– Acidosis metabólica: suela aparecer en los casos muy graves con fallo general multisistémico. – Otras complicaciones: la hemorragia digestiva, la encefalopatía pancreática, la tetania o graves trastornos de la coagulación, son menos frecuentes.
Locales La infección de la necrosis pancreática y de las estructuras vecinas constituye la complicación con mayor mortalidad de la pancreatitis aguda, tanto por su gravedad intrínseca como por la elevada incidencia de sepsis que conlleva. Es detectable en alrededor de 20 % de los casos en la primera semana de evolución y supera 50 % en la segunda. Se desencadena por gérmenes emigrados (translocación bacteriana) desde el tubo digestivo y debe sospecharse ante la persistencia de leucocitosis, fiebre o dolor abdominal o cuando se asiste al deterioro progresivo del estado general. La tomografía axial computarizada es incapaz de distinguirla de la necrosis no infectada y su diagnóstico debe asegurarse mediante el estudio bacteriológico del material obtenido por punción aspirativa guiada por tomografía o ultrasonidos. El absceso pancreático es una colección de pus cercana al páncreas cuyo contenido en tejido necrótico es muy escaso o nulo. Suele aparecer más tardíamente en la evolución de la enfermedad, generalmente pasadas las dos primeras semanas, con una incidencia que oscila entre 1 % a 4 %. Se identifica bien por ultrasonidos y, sobre todo, por la tomografía, técnicas que contribuyen, además, a completar el estudio bacteriológico dirigiendo la punción aspirativa con aguja fina. El seudoquiste pancreático está constituido por una colección líquida estéril, rica en enzimas, restos de tejido necrótico y sangre, delimitada por una red de tejido de granulación y fibrótico bien definida. Aparece generalmente a partir de las cuatro semanas de evolución y debe distinguirse de las llamadas colecciones líquidas, mucho más frecuentes y precoces, que carecen de pared y se resuelven habitualmente de forma espontánea. Tanto la tomografía como el ultrasonido abdominal son sensibles y específicos para su diagnóstico, pero estos últimos constituyen el procedimiento de elección para seguir su evolución, debido a sus ventajas en costo, versatilidad y ausencia de radiación. La ruptura y la hemorragia constituyen graves complicaciones del seudoquiste, sobre todo la hemorragia que a veces es grave. Afortunadamente son complicaciones poco frecuentes y que pueden prevenirse mediante un seguimiento adecuado. Asimismo, los seudoquistes pueden sufrir sobreinfecciones secundarias, situación que no debe confundirse con el absceso.
2748 Parte XV. Páncreas
Tratamiento Alrededor de 75 % de la pancreatitis aguda son episodios leves que evolucionan favorablemente con la única ayuda de medidas de soporte general. El tratamiento queda limitado al ayuno con reposición hidroelectrolítica adecuada y al tratamiento del dolor, con analgésicos como la petidina o el diclofenaco sódico, aunque rara vez son necesarios. Estas medidas se mantienen hasta que el paciente se encuentre asintomático, momento en el que se inicia la realimentación de forma progresiva y cuidadosa. En estos casos no han demostrado ninguna utilidad medidas como la profilaxis antibiótica inespecífica, la supresión de la secreción pancreática, la administración de inhibidores enzimáticos ni la aspiración gástrica. Esta última solo está indicada en caso de vómitos reiterados o íleo paralítico, con el objetivo fundamental de aliviar los síntomas. Además de lo mencionado para los casos leves, en los casos moderados o severos es necesario monitorizar las constantes hemodinámicas, los gases en sangre y el balance hidroelectrolítico. En estos casos, la depleción de líquidos puede requerir una rápida y cuantiosa reposición, asegurando después el mantenimiento adecuado de la volemia. Si es preciso, deben corregirse las funciones respiratoria y cardiaca con las medidas necesarias para garantizar una oxigenación lo más correcta posible. La nutrición por vía parenteral está indicada cuando es previsible un largo periodo de ayuno, situación casi habitual en la pancreatitis necrótica. Tampoco en las formas graves de pancreatitis han probado ser eficaces la administración de antiproteasas, ni el intento de frenar farmacológicamente la secreción pancreática. En este último sentido, solo la somatostatina administrada precozmente parece aportar ligeros beneficios que no se han encontrado con su análogo el octreótido. A diferencia de los estudios previos con otros antibióticos, la administración de carbapenémicos como el imipenem recientemente ha demostrado que disminuye significativamente la incidencia de sepsis en la pancreatitis necrótica y, aunque no parece afectar las tasas de mortalidad, justifica su uso profiláctico en estos casos.
Hidratación agresiva temprana A pesar de docenas de pruebas aleatorizadas, ninguna medicación ha sido mostrada para ser efectiva para el tratamiento de la pancreatitis aguda. Sin embargo, una intervención efectiva ha estado bien descrita: la
hidratación intravenosa agresiva temprana, se basa en opinión de expertos, experimentos de laboratorio, evidencias clínicas indirectas, estudios epidemiológicos y ensayos clínicos retrospectivos y prospectivos. La justificación razonada para la hidratación agresiva temprana en la pancreatitis aguda proviene de la observación de la hipovolemia frecuente que ocurre por múltiples factores en pacientes con pancreatitis aguda, incluyendo vómitos, reducción de la vía oral, salida de fluidos al tercer espacio, aumento de las pérdidas respiratorias y diaforesis. Además, se señala que una combinación de efectos microangiopáticos y el edema del páncreas inflamado disminuyen el flujo sanguíneo, lo que conduce al aumento de la muerte celular, necrosis y liberación de enzimas pancreáticas, activando numerosas cascadas. La inflamación también aumenta la permeabilidad vascular, conduce al incremento de las pérdidas de fluido en el tercer espacio y empeora la hipoperfusión pancreática que conlleva al aumentado de la necrosis del parénquima pancreático y muerte de la célula. La hidratación intravenosa agresiva temprana provee un mantenimiento de la microcirculación y macrocirculación para impedir complicaciones serias como la necrosis pancreática. Aunque hay datos prospectivos limitado sobre que la hidratación intravenosa agresiva puede ser monitoreada o guiada por marcadores del laboratorio, son ampliamente recomendados el uso del hematocrito, balance nitrogenado y creatinina como los marcadores para la hidratación exitosa. Aunque ninguna de las recomendaciones ha estimado números absolutos, puede ser beneficiosa el punto de disminuir el hematocrito (demostrando hemodilución) y el balance nitrogenado (aumentando la perfusión renal) y manteniendo una creatinina normal durante el primer día de hospitalización. En una prueba prospectiva aleatorizada bien diseñada, la hidratación con solución Ringer lactato parece ser más beneficiosa, resultando en un menor número de pacientes que desarrollaron síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en comparación con pacientes que recibieron solución salina fisiológica (0,9 %). El beneficio de utilizando la solución de Ringer lactato se ha mostrado en otras enfermedades para inducir a un mejor balance electrolítico. Aunque ambas son soluciones cristaloides isotónicas, la solución salina fisiológica dada en volúmenes grandes puede conducir al desarrollo de una acidosis metabólica hiperclorémica. Es importante reconocer que la hidratación agresiva temprana requiere cautela para ciertos
grupos de pacientes, como las personas de edad, o los que tienen con una historia de enfermedad cardiaca o enfermedad renal, para evitar complicaciones como recargo de volumen, edema pulmonar y síndrome compartimental abdominal. La medida de la presión venosa central por catéter es comúnmente usada para determinar el estado del volumen en este contexto. Sin embargo, los datos señalan que el índice de volumen sanguíneo intratorácico puede tener una mejor correlación con el índice cardiaco que con la presión venosa central. La medida del índice de volumen sanguíneo intratorácico, por consiguiente, puede permitir una valoración más precisa del estado del volumen de los pacientes que se tratan en la unidad de cuidados intensivos. Los pacientes no respondedores a la hidratación intravenosa temprana (dentro de 6 h a 12 h) pueden no beneficiarse de la hidratación agresiva continuada. La nutrición enteral disminuye el crecimiento excesivo bacteriano en el intestino delgado por un efecto positivo en la motilidad del intestino, lo que limita el crecimiento excesivo bacteriano intraluminal y por un efecto positivo en la función de la barrera mucosa intestinal que disminuye la translocación bacteriana. Esta cascada de acontecimientos puede conducir a una disminución en complicaciones infecciosas (la sobreinfección por bacterias entéricas introducidas en la circulación sistémica). Como prevención de pancreatitis severa, se debe iniciar la nutrición enteral por sonda nasoyeyunal si no se espera que el paciente reanude un régimen normal de alimentación dentro de aproximadamente tres días. La nutrición parenteral total debe ser evitada en pacientes con pancreatitis aguda ligera y severa. La infusión continua es preferida sobre la administración en bolo o cíclica del alimento. El cambio de paradigma y la controversia sobre usar antibióticos en la pancreatitis aguda ha girado alrededor de la necrosis pancreática. Cuando se compara pacientes con necrosis estéril, los pacientes con necrosis pancreática infectada tienen una tasa de mortalidad superior (media 30 %, rango 14 % a 69 %). Por esta razón es importante la prevención de la infección en la necrosis pancreática. Aunque se conceptúo previamente que las complicaciones infecciosas ocurren al final de la evolución de la enfermedad, una revisión reciente encontró que 27 % de todos los casos de necrosis infectadas ocurren dentro de los primeros 14 días, en otro estudio casi la mitad de todas las infecciones parece ocurrir dentro de los siete días de admisión. Aunque ensayos clínicos no ciegos tempranos sugirieron que la administración de
Capítulo 192. Pancreatitis aguda 2749
antibióticos puede impedir complicaciones infecciosas en pacientes con necrosis estéril, ensayos clínicos subsiguientes, mejor diseñados, han fracasado consistentemente en confirmar esa ventaja. Por la consistencia de la necrosis pancreática, pocos antibióticos penetran cuando son administrados por vía intravenosa. Los grupos de antibióticos mostrados para penetrar y usados en ensayos clínicos incluyen carbapenémicos (imipenem), quinolonas (lomefloxacino), metronidazol y dosis alta de cefalosporinas de tercera generación. La prevención de infecciones micóticas en estos pacientes no es recomendada. Aunque fue sugerido que esta infección puede ser una causa común de mortalidad en la pancreatitis aguda, estudios posteriores no han confirmado este señalamiento y debe reservarse su uso a los resultados de los cultivos de los distintos fluidos y colecciones. Una de las medidas terapéuticas más importantes es la hidratación parenteral con corrección de electrolitos para reponer la volemia. La cantidad de volumen a infundir se evalua en cada caso, si el estado del paciente es grave o tiene alguna enfermedad subyacente se debe monitorizar la presión venosa central o colocar un catéter de Swan-Ganz en la arteria pulmonar para controlar la reposición de volumen. La hidratación se realiza con suero salino isotónico y suero glucosado al 5 % con adición de cloruro potásico. Otra medida importante es la analgesia. El dolor que presentan los pacientes con pancreatitis aguda es muy intenso, principalmente durante los primeros días. Uno de los analgésicos más utilizados es la pentazocina en dosis de 30 mg cada 6 h, a pesar de ser un opiáceo, casi no causa espasmos en el esfínter de Oddi. También deben corregirse las alteraciones metabólicas como la hiperglucemia, que se trata con insulina rápida cada 6 h, cuando la glucemia basal supere los 200 mg/dL, y la hipocalcemia, que se corrige con la administración de gluconato cálcico. Otra medida incorporada al tratamiento es la inhibición de la secreción gástrica mediante un bloqueante de los receptores H2, como la ranitidina en dosis de 50 mg cada 4 h en perfusión continua intravenosa. Si bien no se ha demostrado su efectividad en la evolución de la pancreatitis, es útil en la prevención de la hemorragia digestiva que a menudo presentan estos pacientes. La utilización de antibióticos con fines profilácticos no es eficaz en los pacientes con pancreatitis aguda ligera. Existen ya suficientes evidencias de su utilidad en la disminución de la incidencia de infecciones en la
2750 Parte XV. Páncreas pancreatitis necrotizante. El antibiótico de elección es el imipenem, 500 mg cada 8 h por vía intravenosa. En la pancreatitis de origen biliar con sospecha de cálculo enclavado, para evitar la sepsis de origen biliar, los antibióticos de elección son la asociación amoxicilina-ácido clavulánico, en dosis de 2 g cada 8 h por vía intravenosa, y la cefoxitin, en dosis de 2 g cada 4 h también por vía intravenosa.
Tratamientos específicos La inhibición de la secreción pancreática mediante glucagón, somatostatina o su análogo, el octreótido, es el método para conseguir el reposo absoluto de la glándula. El glucagón es una medicación ya abandonada, los estudios realizados no han demostrado un efecto beneficioso. Aún no se ha definido el efecto de la somatostatina en dosis de 250 mg/h en perfusión continua intravenosa o del octreótido en dosis de 200 mg cada 8 h por vía subcutánea en la pancreatitis severa, se requieren más estudios controlados antes de incorporarlos en el tratamiento sistemático. Otra forma específica de tratamiento es la inhibición de las enzimas proteolíticas mediante la aprotinina o el mesilato de gabexato. Ambos se han utilizado en diferentes dosis y por varias vías, pero no se ha podido demostrar su efecto beneficioso en la pancreatitis severa. La administración de plasma fresco para aportar antiproteasas, tampoco ha resultado útil en la pancreatitis severa.
Función terapéutica de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en la pancreatitis aguda Está relacionado con el tratamientop de la coledocolitiasis. Aunque esta puede ser usada para identificar la disrupción pancreática del conducto en pacientes con pancreatitis aguda severa, en reuniones de consenso se ha estimado que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica nunca debe ser utilizada rutinariamente con este propósito. Afortunadamente, la mayoría de los cálculos en la vesícula que causan pancreatitis aguda pasan fácilmente al duodeno y se pierden en las heces. Sin embargo, en una minoría de pacientes la litiasis del colédoco persistente puede provocar obstrucción del conducto pancreático u obstrucción del árbol biliar, lo que conduce a una pancreatitis aguda severa o colangitis. La extracción de la litiasis y solución de la obstrucción del
árbol biliar en pacientes con pancreatitis aguda debe reducir el riesgo de desarrollar estas complicaciones. La esfinterotomía endoscópica precoz para la descompresión de la vía biliar, a través de la práctica de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, es muy útil. La esfinterotomía endoscópica está indicada en las pancreatitis de origen biliar con cálculo enclavado (ictericia, fiebre y elevación de tolerancia a la glucosa oral al ingreso) o en las pancreatitis severa en las que se sospecha un origen biliar.
Tratamiento de las complicaciones sistémicas – Insuficiencia respiratoria: de elevada incidencia en la pancreatitis severa, debe controlarse mediante la determinación frecuente de gases sanguíneos y la práctica de la radiografía de tórax. El derrame pleural se trata con toracentesis evacuadora y la hipoxia con oxigenoterapia. En ocasiones la dificultad respiratoria que presentan estos pacientes debe tratarse con ventilación mecánica. – Insuficiencia renal: es consecuencia de una mala perfusión renal, se trata con la reposición de la volemia, mediante hidratación parenteral. Si en durante la evolución de la pancreatitis el paciente presenta una insuficiencia renal aguda, el tratamiento es la hemodiálisis. – Sepsis: es la complicación más grave de la pancreatitis aguda. Después de haber detectado su origen (biliar, pancreático o urinario) se procede a instaurar el tratamiento antibiótico de elección. Si la sepsis es de origen biliar, los antibióticos de elección son la amoxicilina-ácido clavulánico en dosis de 2 g cada 8 h por vía intravenosa y la cefoxitin a dosis de 2 g cada 4 h por vía intravenosa, además, se realiza una esfinterotomía endoscópica para extraer el cálculo. Si la sepsis es de origen pancreático, el antibiótico se establece de acuerdo con el germen encontrado (teniendo en cuenta que el imipenem y el metronidazol son los antibióticos que mejor penetran en el tejido pancreático) indicándose, además, el tratamiento quirúrgico.
Tratamiento de las complicaciones locales – Infección del tejido pancreático necrosado: en la actualidad se considera la mayor causa de mortalidad en la pancreatitis aguda, requiere tratamiento quirúrgico, el objetivo es eliminar el tejido necrótico y drenar las áreas de infección. La técnica más empleada actualmente es la necrosectomía. La necrosis estéril del tejido pancreático, por sí sola, no tiene indicación quirúrgica.
– Seudoquiste pancreático: requiere, en principio, tratamiento conservador. El 40 % de los seudoquistes se resuelven en forma espontánea. La indicación de drenaje se realiza cuando el seudoquiste es mayor que 6 cm o no ha iniciado su disminución a las seis semanas. Las técnicas de drenaje pueden ser conservadoras como el drenaje percutáneo con catéter guiado por tomografía computarizada y el drenaje interno en el estómago mediante endoscopia o por técnicas quirúrgicas como la quistogastrostomía, la quistoduodenostomía y la quistoyeyunostomía. El seguimiento de la evolución del seudoquiste se realiza mediante ecografía o tomografía axial computarizada abdominal. – Absceso: el tratamiento es siempre el drenaje y debe ser realizado sin demora. Puede ser percutáneo guiado por tomografía axial computarizada o quirúrgico.
Seguimiento Una vez superado el brote agudo debe recomendarse la supresión del agente causante (alcohol, fármacos u otros). En el caso de la pancreatitis de origen biliar está indicada la colecistectomía por laparoscopia o por laparotomía durante el mismo ingreso, pues la demora puede llevar al paciente a un nuevo brote de pancreatitis. En los casos de pancreatitis idiopática hay que realizar inmediatamente las exploraciones que puedan indicar la etiología, por eso conviene practicar después un sedimento biliar y una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (litiasis biliar, tumor de páncreas y malformaciones congénitas del conducto de Wirsung).
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Capítulo193 PANCREATITIS CRÓNICA Dr. C. Juan Rafael González Cansino† Dr. Jordi Alonso Soto
La pancreatitis crónica es un proceso inflamatorio progresivo e irreversible del tejido pancreático el que es destruido y reemplazado por fibrosis, que con el tiempo, conduce a un marcado deterioro de la función exocrina y endocrina de la glándula, clínicamente expresado por una desnutrición y diabetes mellitus. En general, el síntoma principal de la pancreatitis crónica es el dolor, el que se presenta como ataques que imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de décadas de investigación, el tratamiento de la pancreatitis crónica es todavía empírico en la mayoría de los pacientes, lo que motiva repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento es un signo de la incertidumbre acerca de cómo se identifican los factores causales que llevan a la enfermedad. En Europa y Estados Unidos, la enfermedad es poco común, en Francia la prevalencia es de 26 por cada 100 000 personas. Esta prevalencia no es muy diferente a la media de tres estimaciones de Japón, pero es considerablemente inferior a la cifra de 114 a 200 por cada 100 000 en el sur de la India. El uso abusivo del alcohol es a nivel mundial la causa más frecuente de pancreatitis crónica alcanzando entre 70 % a 90 %, del que Cuba tiene similar comportamiento. En las sociedades occidentales la causa más común de la pancreatitis crónica es el consumo excesivo de alcohol (80 %). El riesgo tiene una progresión logarítmica con el incremento del consumo de alcohol, pero no se puede hablar de un umbral por debajo del que no se presenta la enfermedad. En países con alto consumo de alcohol no es fácil determinar con certeza si la enfermedad se debe a esto u otros factores. Se habla de no menos de cinco años con ingesta importante del tóxico que exceda de unos 150g/día para que se desarrolle pancreatitis crónica.
Pero solo un mínimo de bebedores (5 % a 15 %) padecen pancreatitis.
Etiología La susceptibilidad del páncreas al alcohol es extremadamente variable entre las personas, de forma que, aunque el riesgo de desarrollar la enfermedad aumenta de forma proporcional a la cantidad de alcohol ingerida, no es necesaria la presencia de abuso alcohólico para padecer una pancreatitis crónica. Existen otros factores ambientales o genéticos que explican su asociación con la génesis de la pancreatitis crónica como es la dieta rica en grasas o proteínas, la deficiencias de oligoelementos o de antioxidantes que cada día se reportan más evidencia a lo que se suma el hábito de fumar que acompaña en un elevado porcentaje al consumo de alcohol. Como otras causas de pancreatitis crónica menos frecuente se reportan la obstrucción del conducto de Wirsung, la hipercalcemia, la pancreatitis crónica hereditaria, autoinmune y la idiopáticas. El 90 % a 95 % de los pacientes adultos con pancreatitis crónica, a excepción de los que padecen de fibrosis quística, tienen una enfermedad alcohólica o idiopática. Las causas infecciosas son raras. La relación entre la pancreatitis crónica y los fármacos (por ejemplo, el valproato) es principalmente anecdótica. Estudios realizados en Italia, China y Japón informan de una asociación con los cálculos biliares en 30 % de los pacientes.
Clasificación La pancreatitis crónica se ha clasificado de manera diferente de la pancreatitis aguda, ya que este última se caracteriza por la renovación a la normalidad de
la histología pancreática, después de la recuperación clínica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis aguda recurrente y la pancreatitis crónica, son consideradas como una enfermedad continua. Existen varias razones para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crónica, hay una superposición de factores causales, tanto genéticos como ambientales, los protocolos experimentales pueden ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de pancreatitis es estereotipado, los pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la amilasa, la lipasa y el tripsinógeno en sangre. La clasificación de Marsella revisada en Roma 1984 y 1988 definió claramente los términos de pancreatitis aguda y pancreatitis crónica desde el punto de vista clínico: – Pancreatitis aguda: se caracteriza por dolor abdominal, aumento de enzimas pancreáticas en sangre y orina, generalmente tiene una evolución benigna, los ataques severos pueden provocar choque, insuficiencia renal o pulmonar que pueden evolucionar hacia la muerte. La pancreatitis aguda puede ser un episodio único o puede repetirse (ver “Capítulo 192. Pancreatitis aguda”). – Pancreatitis crónica: clínicamente se caracteriza por dolor abdominal recurrente o persistente aunque a veces puede ser indolora, signos de insuficiencia como esteatorrea o diabetes pueden estar presentes. Morfológicamente la pancreatitis crónica está caracterizada por una esclerosis irregular con destrucción y pérdida permanente del parénquima exocrino que puede ser focal, segmentario o difuso. Estos cambios se asocian con varios grados de dilatación de segmentos del sistema ductal. La dilatación del ducto principal (Wirsung) o sus ramas pueden ocurrir a la vez o independientemente. La causa de la dilatación no es obvia, pero a menudo está asociada a estenosis u obstrucción por grumos de proteínas o calcificaciones. Puede haber todo tipo de células inflamatorias en diferentes grados, así como edema o necrosis focal, quistes o seudoquistes con o sin infección, comunicantes o no con los conductos, son frecuentes. Comparados con la destrucción acinar, los islotes de Langerhans están relativamente conservados. Basados en los cuadros estructurales predominantes se puede utilizar estos términos descriptivos: • Pancreatitis crónica con necrosis focal. • Pancreatitis crónica con fibrosis segmentaria o difusa. • Pancreatitis crónica con o sin calcificaciones.
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2755
Una forma distinta de la pancreatitis crónica se refiere a la pancreatitis crónica obstructiva caracterizada por dilatación del sistema ductal proximal debido a la oclusión del conducto principal por tumor o cicatriz con atrofia difusa del parénquima acinar y fibrosis difusa uniforme, sin calcificaciones. Una tercera forma de pancreatitis crónica, es la llamada pancreatitis inflamatoria que muestra pérdida del parénquima y reemplazamiento por fibrosis e infiltrado difuso de células mononucleares que representan lesiones de diferente origen y necesitan de nuevas investigaciones. Actualmente se utiliza la clasificación del sistema TIGAR-O, que se correlaciona con los factores etiológicos asociados al desarrollo de pancreatitis crónica: – Tóxico-metabólica: • Alcohólica. • Cigarro. • Hipercalcemia. – Hiperlipemia (poco frecuente y controvertido). – Insuficiencia renal crónica. – Medicamentos: • Fenacetinas. • Valpoato. • Tiazidas. • Estrógenos. • Azatioprina. – Idiopática (de inicio precoz o tardío). – Genética (dominante, recesiva): • Mutación del gen del tripsinógeno catiónico. • Mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. • Mutación del gen SPINK1, PRSS1, quimiotripsina C. • Déficit de α-1-antitripsina. – Autoinmune: • Pancreatitis crónica autoinmune aislada. • Pancreatitis crónica autoinmune asociada a otras enfermedades: Sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria e hiperparatiroidismo. – Recurrente y graves: posnecrótica, vascular, radioterapia y pancreatitis aguda recurrente. – Obstructiva: • Disfunción del esfínter de Oddi. • Obstrucción ductal, traumática y congénita.
Fisiopatología El conocimiento de la patogénesis de la pancreatitis crónica ha tenido grandes avances en los últimos años, respecto a la descripción de los mecanismos fisiopato-
2756 Parte XV. Páncreas lógicos responsables de la fibrosis (un rasgo constante de la pancreatitis crónica) que sigue a los repetidos ataques del proceso necroinflamatorio (el concepto necrosis-fibrosis). Actualmente se acepta que en las células estrelladas radica el inicio de la fibrosis, cuando son activadas directamente por tóxicos como el alcohol o sus metabolitos o por el estrés oxidativo. También en años recientes se han realizados investigaciones importantes en anormalidades genéticas que pueden predisponer a la pancreatitis crónica tanto en la de etiología alcohólica como en la tropical o la llamada pancreatitis idiopática. La historia natural de la pancreatitis crónica es difícil de caracterizar debido a su variabilidad de presentación y la inaccesibilidad relativa del páncreas para el estudio histológico. Sin embargo, varios estudios de grandes series de casos médicos y quirúrgicos han aportados algunos puntos de vistas importantes. Desde la década de los 50 del siglo xx, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis comienza como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las células acinares pancreáticas. La célula acinar rápidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana basolateral en los vasos linfáticos a través del intersticio y pasa directamente al torrente sanguíneo. Algunos gránulos de cimógeno también liberan sus enzimas almacenadas en la porción basolateral, estos eventos provocan inflamación. Los resultados de estudios clínicos prospectivos coinciden con esta secuencia de pancreastasis-pancreatitis. El trabajo experimental ha identificado una explosión de especies de radicales libre de oxígeno como el disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamación, debido a la activación de la cascada de señalización que convierte a la célula acinar dañada en una fábrica de quimiocinas y citocinas. Los radicales libre de oxígeno poseen varias funciones fisiológicas como la señal de traducción, pero un exceso de radicales libre de oxígeno en comparación con la capacidad antioxidante (estrés electrofílico) es potencialmente muy perjudicial. El bloqueo de la exocitosis parece estar causado por la interrupción de la vía de la transulfuración de la metionina que produce residuos metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatión). Este problema también ocurre en la pancreatitis aguda o en la pancreatitis aguda cronificada. En los pacientes que desarrollan pancreatitis crónica de los conductos grandes (tipo 1), los estudios en la fase de reposo de la enfermedad muestran que la composición de los fluidos del páncreas cambian de una
manera que, por razones inciertas, facilita los depósitos de proteína que son los precursores de los cálculos de carbonato de calcio: – Hay un aumento precoz de la secreción de enzimas y calcio, pero una disminución del inhibidor de la proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato. – Las concentraciones de los productos de oxidación de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreáticos, lo que sugiere la progresión del estrés electrofílico y en un aparente intento de compensación, aumentan las concentraciones de los antioxidantes naturales lactoferrina y mucina. – Están alteradas las concentraciones de dos proteínas de estrés: aumento de la proteína asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrés electrofílico, y concentraciones variables de la proteína de piedra pancreática [PSP]/reg, antes denominada litoastina, la que tiende a formar un enrejado fibroso a la digestión parcial por la tripsina. – Hay un aumento de la GP-2, un componente secretado por la membrana del gránulo de cimógeno. – Las concentraciones de enzimas lisosómicas aumentan en el fluido ductal y aparecen trazas de tripsina. Por otra parte, la vía del metabolismo de la metionina permanece fracturada. Desde el punto de vista histológico, la definición de la tríada de enfermedad estable (independientemente de las causas principales o la ubicación) incluye la pérdida de los acinos, la infiltración de células mononucleares y la fibrosis. Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal en el material extraído con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada pancreatitis del surco (paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que parecen dar lugar tanto a los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro adyacente a los focos inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresión de sustancias químicas en las terminaciones nerviosas nociceptivas. La inmunocitoquímica da información valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crónica. Las células acinares, que al principio de la enfermedad están hiperplásicas, expresan una gran cantidad de monooxigenasas del citocromo P450, al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los hepatocitos. En su origen, las enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hígado. El citocromo P450 metaboliza los productos químicos lipofílicos (xenobióticos) del medio ambiente.
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2757
En la primera fase, la enzima utiliza los radicales libres de oxígeno para hidroxilar el sustrato, el que, en general, luego se somete a las reacciones de conjugación de la segunda fase, a menudo con glutatión, y es catalizado por la glutatión transferasa. La denominada inducción enzimática puede estar acompañada por la expansión del retículo endoplásmico, para que, al menos inicialmente, la célula segregue más de sus productos normales. Sin embargo, esta reacción de defensa falla si el proceso de la primera fase (por ejemplo, CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1) produce un metabolito xenobiótico reactivo. Las lesiones de la célula dependen de si existen o no medios de defensa suficientes para los radicales libres de oxígeno y las especies reactivas xenobióticos: enzimas antioxidantes (incluida la glutatión peroxidasa selenio-dependiente), glutatión transferasa, glutatión y ácido ascórbico (la forma biológica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La inmunoquímica muestra que estos mecanismos de defensa no son suficientes para satisfacer el aumento de la carga oxidante en las células acinares, por lo tanto, muestran signos de estrés electrofílico como el exceso de lipofucsina y la microvesiculación citoplasmática. La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crónica las células estrelladas intersticiales están activas, estas células representan una parte importante en la progresión de la enfermedad, ya que controlan la síntesis y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular. Los resultados de la histoquímica sugieren
una influencia causal de dos factores: el aumento de los productos de peroxidación de los lípidos causado por un exceso de radicales libre de oxígeno en los acinos adyacentes y la liberación de los productos de desgranulación de los mastocitos, en particular el factor de crecimiento transformador beta 1. Los dos factores están vinculados en cuanto a que las radicales libre de oxígeno y sus productos de oxidación son activadores naturales de los mastocitos. La activación de las células estrelladas está aumentada por las citocinas de los leucocitos infiltrantes y las células acinares dañadas. La etapa final de la pancreatitis crónica se identifica por la pérdida de todo el tejido secretor, la desaparición de las células inflamatorias y la intensa fibrosis. Esta progresión se asemeja a la de la hepatitis crónica activa en su transformación a hígado cirrótico. Se resumen las características histológicas de la pancreatitis crónica común en comparación con las características de tres variantes en las que las lesiones son difusas (Tabla 193.1). En la fibrosis quística, la lesión pancreática es una forma difusa de la pancreatitis crónica, donde los signos inflamatorios desaparecen al nacer, excepto en los pacientes con mutaciones leves en el gen regulador de la inductancia transmembrana (regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística), que pueden tener ataques recurrentes. Las lesiones uniformes también ocurren proximales a la obstrucción ductal y en la pancreatitis autoinmune. Esto último puede involucrar a la totalidad o parte de
Tabla 193.1. Principales características histológicas de los subtipos de pancreatitis crónica Características
Común*
Fibrosis quística
Fibrosis obstructiva
Fibrosis autoinmune
Lesiones: Distribución Extensión
En parches Variable
Difusa Total
Difusa Total
Difusa Total o focal
Sistema ductal conducto principal
Irregularmente dilatado
Mínimamente dilatado
Suavemente dilatado
Estrechado
Tapones proteicos
Todos los conductos
Intralobular e interlobular
No
No
Tendencia calcificante
Si
No
No
No
Destrucción epitelial
Pancreatitis del surco
No
No
Si (tipo 2)
Neutrófilos
No
No
No
No
Células inflamatorias
Mononucleares
No
No
Plasmolinfocíticos
Fibrosis
Principalmente perilobular
Perilobular, intralobular
Perilobular, intralobular
Perilobular, intralobular, periductal
Seudoquiste
Frecuente
No
No
No
* No incluye la variante de pequeños conductos (como en al menos el 30 % de los casos) en la que lo característico es el daño focal de las células acinares y los complejos tubulares. La pancreatitis del surco es similar a la forma común, a excepción del predominio de destrucción del epitelio ductal y los quistes. Las primeras lesiones ocurren en el útero. Las lesiones difusas ocurren proximales a la obstrucción.
2758 Parte XV. Páncreas la glándula y tiene dos subtipos. Las características de la pancreatitis autoinmune tipo 1 más común es un infiltrado linfoplasmocítico denso con predominio de células IgG4+, esclerosis periductal en remolino y venulitis obliterante. El tipo 2 se caracteriza por la destrucción ductal, con grupos de neutrófilos infiltrados en la pared del conducto, acompañados por linfocitos y células plasmáticas.
Pancreatitis crónica genética Por primera vez hace 50 años fue reconocido que la pancreatitis crónica puede agruparse en familias seleccionadas, sugiriendo una enfermedad hereditaria, no obstante, por más de cuatro décadas permaneció oscuro el defecto genético subyacente. En ese primer reporte se informaba “la pancreatitis crónica hereditaria no representa señales distintivas que le permitan distinguir de otras pancreatitis crónicas no hereditarias. Entre 10 % a 30 % de pacientes con pancreatitis crónica no aparecen causas subordinadas incluyendo herencia. Investigaciones recientes indican que un porcentaje significativo de esta llamada pancreatitis idiopáticas puede tener una base genética para su aparición. Se señalan los diferentes genes involucrados en la patogénesis de la pancreatitis hereditaria o idiopáticas, el impacto de esos descubrimientos genéticos sobre otros tipos de pancreatitis crónicas como los relacionados con el alcohol, la pancreatitis calcificante tropical y sus implicaciones en la patogénesis. Tripsinógeno catiónico (PRSS1) Ya en 1896 se postuló que la pancreatitis resulta de la autodigestión de la glándula. Se propuso que una conversión inapropiada de los cimógenos pancreáticos a enzimas activas dentro del parénquima pancreático iniciaba el proceso inflamatorio. Una importante función se atribuye a la activación del tripsinógeno a tripsina convirtiendo todas proenzimas proteolíticas en su forma activa. Se han descrito tres tipos de tripsinógenos en el jugo pancreático humano y designados según su movilidad electroforética: tripsinógeno catiónico (PRSS1), tripsinógeno aniónico (PRSS2)y mesotripsinogeno (PRSS3) comparado con el aniónico el pepsinógeno catiónico se activa más fácilmente y es más resistente a la autolisis. Por análisis de enlaces, varios grupos localizaron un gen para la pancreatitis hereditaria en el brazo largo del cromosoma 7 (7q35) subsecuentemente una mutación en el gen del tripsinógeno catiónico referida también como una serina proteásica fue identificada como uno
de los posibles defectos subyacentes. Actualmente se sugiere que varias mutaciones del tripsinógeno catiónico están asociadas con la pancreatitis hereditaria. En el tripsinógeno aniónico PRSS2,debido a actividad proteolítica aumentada causada por la mutación del PRSS1, se pensó que las mutaciones del pepsinógeno aniónico pueden influir en la génesis de la enfermedad, contrariamente las mutaciones estudiadas parecen proteger la aparición de pancreatitis crónica. Serina proteasa inhibidora Kazal tipo 1 SPINK 1 Se piensa que es un potente inhibidor de activación intrapancreático de la tripsina. La posible patogenia de las mutaciones de SPINK1 fue el resultado del conocimiento de que un significativo número de pancreatitis hereditarias no mostraba mutación del PRSS1 indicando que otros genes pueden estar involucrados en la patogenia como la pérdida de la función de inhibidor pancreático de la tripsina. Se encontró mutación en SPINK1 en 18 de 96 pancreatitis pediátricas no relacionadas, que se han confirmado posteriormente y en 15 % a 40 % de pacientes con las pancreatitis idiopáticas. Últimamente en estudios de ingeniería genética en modelos animales, la expresión transgénica de SPINK1quellevan a un aumento de la capacidad inhibidor en un 90 % reducen la severidad de la pancreatitis inducida por alcohol, mientras que la destrucción dirigida de SPINK3, el homólogo murino del SPINK1 humano resistente en degeneración autofágica de las células acinares, regeneración deprimida y muerte dentro de dos semanas de nacido. En el último modelo la actividad tríptica aumentada fue detectada en los acinos pancreáticos un día después del nacimiento. En resumen, normalmente, cuando el tripsinógeno se activa antes de tiempo en el páncreas, es inhibido por la SPINK1 para luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina, si todo lo demás falla, se cuenta con la potente acción inhibidora del glutatión. La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara causada por una mutación de la función de ganancia (autonómica dominante, penetración de 80 %) en el gen del tripsinógeno catiónico PRSS1, el que produce una forma resistente a la degradación de la tripsina, esta relación se ha demostrado en un modelo de ratón transgénico de lesión pancreática crónica. La mutación de PRSS1 no se asocia con la pancreatitis crónica alcohólica ni con la pancreatitis tropical. Por el contrario, una mutación de pérdida de función de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomática de la enfermedad, pero se piensa que es más un factor predisponente o modificador que una causa
directa. También se han descrito mutaciones en otros genes que pueden aumentar la amenaza de la tripsina, como puede ser la mutación de pérdida de función del gen PRSS2 (codifica el tripsinógeno aniónico), que protege contra la pancreatitis. Regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística La regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística es un canal de cloruro de la membrana apical necesario para el fluido y secreciones en el tracto respiratorio y digestivo. En el páncreas se localizan en centro acinares y ductos proximales y regula la secreción ductal de bicarbonato. La función anormal del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística como resultado de mutación del gen está asociada con fibrosis quística, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por disfunción pulmonar e insuficiencia pancreática. Una minoría de pacientes con fibrosis quística sufren de pancreatitis recurrente. En 1998 dos estudios describieron una asociación entre la pancreatitis crónica idiopática y mutaciones en el gen del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. Un estudio que investigó 134 pacientes con pancreatitis crónica, incluyendo 60 con idiopática y 71 con pancreatitis alcohólica para 22 mutaciones en 18 pacientes (13,4 %) incluyendo 12 con idiopática (20 %) fueron heterocigóticos para mutación del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. La frecuencia de mutaciones en pancreatitis crónica alcohólica fue dos veces mayor que lo esperado y en pancreatitis idiopática cuatro veces mayor. En el otro estudio 17 mutaciones de regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística en 27 pacientes con pancreatitis crónica idiopática fueron estudiados. Siete pacientes (25,9 %) tuvieron al menos una mutación del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística y un paciente fue heterocigótico. La frecuencia de mutación del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística en pancreatitis crónica idiopática fue seis veces mayor de lo esperado. Sin embargo, ambos estudios solo investigaron la más común de las aproximadamente 1000 mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística que actualmente se describen. Estudios subsecuentes analizando la secuencia codónica completa de regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística, así como la PRSS1 ySPINK1 en pancreatitis idiopáticas encontraron 25 % con al menos una mutación regulador de la conductancia transmem-
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2759
brana en la fibrosis quística, pero solo algunos fueron heterocigótico. Por lo que la pancreatitis crónica idiopática, actualmente puede representar fibrosis quística “atípica” causada por la combinación de dos ligeras o de una ligera y una severa mutación de regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. Varios pacientes con pancreatitis crónica, no obstante, fueron transheterocigóticos para alteración del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística y una variante SPROK1 o PRSS1 aclarando la importancia de las combinaciones de mutación en diferentes genes en patogénesis de la enfermedad. En resumen, la pancreatitis idiopática crónica se asocia con una mutación del gen regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. Los pacientes pueden tener un alelo recesivo anormal, pero la posesión de dos confiere 40 veces más riesgo de desarrollar una pancreatitis crónica idiopática, el que se eleva a 500 veces en los pacientes que también tienen una mutación del SPINK1. Algunos pacientes con pancreatitis idiopática crónica con mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística tienen una forma atípica de fibrosis quística. Recientemente se han revisado tres aspectos de la función del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística. El regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística está en el polo luminal de las células acinares en las que puede facilitar el reciclado de membrana y la exocitosis, como lo hace en otros lugares. El regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística transporta bicarbonato y glutatión, lo que facilita la solubilidad de las mucinas en las secreciones, a través de la membrana luminal de las células ductales adyacentes al espacio centroacinar. El regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística es activado por el estrés electrofílico, pero es protegido por los tioles y el ácido ascórbico. Por otra parte, en los pacientes con pancreatitis crónica, el regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística está mal localizado en el citoplasma de las células ductales, en la enfermedad autoinmune esta mala localización se corrige por la acción de los esteroides, que también reducen la inflamación, restauran la secreción del bicarbonato y las enzimas, y regenera las células acinares. Las mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística y SPINK1 también se han descrito en los pacientes con hipertrigliceridemia o hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad en 10 % de las pancreatitis crónicas alcohólicas y en casi 50 % de todos los casos
2760 Parte XV. Páncreas en general, se ha identificado un déficit molecular que contribuye a la pancreatitis crónica. Pancreatitis alcohólicas El alcohol se ha considerado como la causa principal pancreatitis crónica en Europa, Estados Unidos, Brasil, México y Sudáfrica, pero también actualmente se lo considera como causa principal en Australia y Corea del Sur. Sin embargo, en un estudio italiano multicéntrico reciente y en una auditoría en Estados Unidos, el exceso de alcohol fue el factor predominante en solo 34 % y 44 % de los casos de pancreatitis crónica, respectivamente. Otro estudio mostró que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo. No está claro si estos datos nuevos reflejan las diferencias en la definición de enfermedad por bebidas alcohólicas o un cambio genuino en la causa de la pancreatitis crónica. Tradicionalmente se ha pensado que la pancreatitis crónica alcohólica desde su comienzo se caracteriza por una evolución marcada de crisis de exacerbaciones agudas. Esta noción surgió de la observación de hallazgos histológicos y radiológicos en el páncreas de pacientes con pancreatitis crónica en el tiempo de los primeros ataques de pancreatitis, además las autopsias mostraron fibrosis pancreáticas en pacientes alcohólicos sin clínica de pancreatitis. Sin embargo, este concepto
Fig. 193.1. Papel de las enzimas digestivas en la pancreatitis.
es un reto en los años recientes con una opinión actual favorable a la hipótesis necrosis-fibrosis de que en la pancreatitis alcohólica comienza como un proceso agudo que progresa a daño crónico irreversible al repetirse los ataques agudos (Fig. 193.1). La pancreatitis crónica inducida por alcohol usualmente se desarrolla después de un periodo prolongado de consumo fuerte de alcohol y no aparece después de una ingesta aislada fuerte. En un estudio realizado en el 2005 de una serie de 345 pacientes con pancreatitis crónica, 265 con pancreatitis alcohólica, 57 idiopática y 11 con pancreatitis hereditaria, la media de comienzo de la pancreatitis crónica alcohólica fue de 36 años, la hereditaria tan temprano como a los 10 años, la idiopática mostró dos formas clínicas de presentación: un comienzo temprano (juvenil) con una edad media de 23 años y una tardía con una edad media de comienzo a los 62 años (senil). La pancreatitis tropical se caracteriza por un comienzo temprano (promedio 22 años), progresión rápida y daño pancreático severo, en ausencia de consumo alcohólico o patología biliar. Por otra parte la pancreatitis autoinmune ocurre a una edad tardía con una edad promedio de 59,4 años. Los estudios experimentales han demostrado que aunque el páncreas procesa el etanol en forma eficiente (a través de una vía no oxidativa que produce ésteres
etílicos de los ácidos grasos y por la oxidación por la vía acetaldehído), in vitro, sus metabolitos dañan las células acinares y activan las células estrelladas. Sin embargo, el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crónica, por lo tanto, el hallazgo de un intervalo latente de 15 años o más en los pacientes que consumieron 150 g o más de etanol por día, como se comprobó recientemente en la India, es sorprendente. Por otra parte, menos de 10 % de las personas que beben alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros factores que interactúan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo. En los modelos animales, las dosis pequeñas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de otras sustancias químicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados pueden racionalizar la vieja observación de que no hay un umbral para la toxicidad pancreática del etanol, pero datos obtenidos recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por día. Por otra parte, el CYP2E1 es la vía principal que metaboliza el etanol durante la ingestión excesiva crónica, pero esta vía libera radicales libres de oxígeno. El tiempo promedio del desarrollo de la insuficiencia pancreática después del inicio de la pancreatitis depende del tipo de pancreatitis, bajo esta consideración se clasifica en alcohólica y en idiopática de comienzo tardío, la insuficiencia se desarrolla antes que en la pancreatitis idiopática de inicio temprano. En la pancreatitis alcohólica puede aparecer hasta a los seis años de comienzo y la insuficiencia endocrina a los ochos años comparados con los 27 años en la pancreatitis idiopática de comienzo temprano. En la pancreatitis tropical tanto la insuficiencia exocrina como endocrina aparece muy tempranamente a menudo como forma de presentación en la mayoría (70 %) de los pacientes. Respecto a la progresión de la insuficiencia pancreática en el tiempo hay datos contradictorios, unos investigadores no señalan cambios o ligeras mejorías en el transcurso del tiempo y otras en seguimientos hasta de 16 años reportan un deterioro progresivo, las causas de estas diferencias pueden estar relacionadas con los diseños de estudios, la duración del seguimiento o de la sensibilidad de las pruebas usadas en valorar la función pancreática. La evolución del dolor en la pancreatitis crónica es impredecible en un paciente individual, no obstante, se ha reportado que el dolor mejora o desaparece con la instalación de la insuficiencia de la mayoría de los pacientes hasta en 95,6 % en pancreatitis alcohólicas, el síndromes de páncreas
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“agotado o quemado”, otros no lo confirman. Un factor también importante en la evolución de dolor y de la insuficiencia es la abstinencia del alcohol, se reporta que facilita el tratamiento del dolor y enlentece la aparición de la insuficiencia comparada con los pacientes que no suprimen el alcohol. El riesgo de aparición de cáncer es significativamente más alto en los pacientes con pancreatitis crónica que en la población general. En pancreatitis crónica alcohólica se considera hasta 15 veces más alto y en pancreatitis tropical es de una cinco veces mayor que en la población general, mientras que en la pancreatitis hereditaria puede alcanzar hasta 40 %. En cuanto a la mortalidad por pancreatitis crónica alcohólica en particular es un tercio mayor en relación con edad y sexo que en la población general. No obstante, solamente una quinta parte de esa mortalidad se debe a la pancreatitis crónica, directamente la mayoría muere por el efecto del alcohol o el tabaco sobre el hígado, el pulmón o procesos degenerativos. El concepto de necrosis-fibrosis está sustentado por datos clínicos y experimentales. Un estudio prospectivo extenso reportó que las manifestaciones clínicas de la pancreatitis crónica (disfunción exocrina y endocrina) aparecieron más en alcohólicos con repetidos ataques agudos. Además, en estudios posmorten de pacientes con pancreatitis fatal en un 53 % no había evidencia de cambios crónicos pancreáticos. Estudios experimentales han demostrado que este concepto de necrosis-fibrosis no solo se observa en la pancreatitis crónica alcohólica sino que recientemente se ha observado en otras no pancreatitis alcohólicas como la pancreatitis crónica hereditaria que también se presentan con ataques agudos recurrentes de necroinflamación, usando modelos animales experimentales inhibiendo la superóxido dismutasa o administrando dosis suprafisiológicas de ceruleina con o sin otras medidas como administración de alcohol u obstruyendo el ducto pancreático. El mecanismo molecular responsable de la fibrosis pancreática después de la necroinflamación se conoce mejor desde que se caracterizaron las células que desempeñan una función definitoria en el proceso fibrogénico, las llamadas células pancreáticas estrelladas. En la injuria pancreática inducida por alcohol, de las posibilidades actuales de usar modelos animales disponibles, se estudian los efectos tóxicos del alcohol directamente sobre las células acinares que favorece la aparición de procesos necroinflamatorios, se han derivado dos observaciones importantes:
2762 Parte XV. Páncreas – El daño es proporcional a la dosis de alcohol recibida. – Solo un mínimo de alcohólicos desarrollan pancreatitis, por lo que debe haber factores adicionales o de susceptibilidad para disparar la enfermedad. Efecto constante del alcohol sobre el páncreas El efecto del alcohol sobre el conducto principal (inspirado en las observaciones de Opie) en relación con los mecanismos responsables de la pancreatitis por litiasis biliar, expresados hace muchos años, planteaba que el efecto de alcohol sobre el Wirsung y el esfínter favorecía el reflujo biliopancreático, duodenopancreático y la teoría de estimulación obstrucción al alterar la motilidad del esfínter de Oddy. Más tarde esta teoría no ha podido ser mantenida. Efectos sobre los pequeños conductos En la década de los 70 del siglo xxla investigación se cambió hacia los conductos pequeños como consecuencia de los trabajos de Sarles, quien planteó que la secreción de proteínas pancreáticas dentro de los conductos se precipitaba conduciendo a atrofia acinar y fibrosis. Esta teoría decayó por la falta de evidencia de que había precipitación de proteínas dentro de los conductos que precedían el daño acinar. Sin embargo, investigaciones recientes reportan asociación entre las mutaciones del gen regulador de la conductancia transmembrana, gen que afecta la función de la célula ductular y el riesgo de desarrollar pancreatitis crónica idiopática ha renovado el interés en el posible función de la disfunción ductular en el daño pancreático. Hay algunas evidencias que sugieren que el consumo de alcohol facilita la formación de tapones de proteínas dentro de los conductos pancreáticos, esto incluye: – Aumento total de concentración de proteínas del jugo pancreático en alcohólicos. – Una capacidad aumentada de sintetizar litostatina con la exposición al alcohol (la litostatina es un constituyente especie de los tapones de proteína con una propensión a la precipitación). – Una disminución del alcohol inducidor de la glicoproteína GP2, posiblemente debido a un aumento de secreción en el jugo pancreático. Esta proteína tiene una propiedad única de agregación propia y es un importante constituyente de los tacos de proteínas. Es posible que el bloqueo de los ductos pequeños intralobulares por las proteínas precipitadas dañe la secreción de la célula acinar, bloqueando el destino de las enzimas digestivas y predisponiendo a la célula a la autodigestión.
Efecto del alcohol sobre la célula acinar En las tres décadas anteriores la investigación en la pancreatitis alcohólica se cambia de los conductos hacia la célula acinar. Las células producen gran cantidad de enzimas (6 g/día a 20 g/día) con el potencial de causar considerable daño tisular. La célula acinar está protegida normalmente contra su autodigestión por sintetizar la mayoría de los cimógenos como precursores inactivos almacenando en orgánelos cubiertos de membrana y por autoproteasas intracelular la disrupción de este mecanismo normal de protección resuelta en activación prematura de las enzimas lleva al daño por autodigestión. El tripsinógeno puede ser activado por las enzimas lisosomales catepsin B. La tripsina activa a su vez puede activar otras enzimas y disparar una cascada autodigestiva dentro de la célula. La evidencia que sustentan la función de las enzimas digestivas en la pancreatitis proviene de varios estudios in vitro e in vivo, pero hay evidencias más completas que sustentan esta teoría aportada por la identificación de la mutación del gen del tripsinógeno catiónico en pacientes con pancreatitis hereditaria. También se ha invocado una función de mutación genética en los pacientes relacionados con la hipercalcemia. Efectos del alcohol sobre las enzimas pancreáticas Varios estudios han demostrado que la administración crónica de alcohol provoca cambios en las células acinares que favorece la activación prematura de las enzimas. Está demostrado que el marcador de ARN mensajero y el contenido de proteínas de las enzimas digestivas tripsinógeno, quimotripsinógeno y lipasa, así como la enzima lisosomal catepsin B está aumentada en el páncreas de ratas alimentadas con alcohol. Esto se acompaña de aumento de la fragilidad de los orgánelos que contienen esas enzimas (gránulos de cimógenos y lisosomas). Este efecto está mediado por los esteres del colesterol y los ácidos grasos ethilesteres que se acumulan en el páncreas después del consumo de alcohol. En los gránulos la fragilidad es poco clara, pero se considera que se debe a la disminución de la GP2 en la membrana de los gránulos, el estrés oxidativo desencadenado por el alcohol puede ser otro factor que influye en la desestabilización de la membrana de los lisosomas y de los gránulos de cimógenos. Metabolismo del alcohol por la célula acinar Los estudios sobre toxicidad inducida por alcoholen el hígado postulan que el alcohol puede ser metaboliza-
do por las células pancreáticas para generar metabolitos que median cambios en los orgánelos mencionados antes. Estudios muestran conscientemente que el páncreas metaboliza el alcohol por vía oxidativa o no oxidativa generando los metabolitos acetilaldehido y ácidos grasos etil ester sintetasa. En el páncreas se han identificado las enzimas de oxidación, alcohol deshidrogenasa citocromo P4502E y catalasa y no oxidativas ácidos grasos etil ester sintetasa. Además el estrés oxidativo se ha demostrado que ocurre en páncreas humano y de ratas, después de la exposición al alcohol debido a la producción de especies reactivas de oxígeno (conocidas como productos de la oxidación alcohólica) y disminución de la defensa antioxidante. Efectos de los metabolitos tóxicos del alcohol El acetilaldehido, los ácidos grasos etil ester sintetasa y radicales de oxígeno se ha demostrado que causan daño sobre las células acinares pancreáticas. El acetilaldehido ocasiona cambios morfológicos al páncreas de rata y perros e inhibe la secreción estimulada de acinos pancreáticos aislados. El estrés oxidativo provoca desestabilización de los gránulos decimógenos y lisosomas en ratas alimentadas con alcohol ácidos grasos etil ester sintetasa dañan el páncreas y los orgánelos. En ratas los ácidos grasos etil ester sintetasa en la infusión conducen a edema pancreático, vacuolización acinar y activación del tripsinógeno y a incrementar los niveles de proteínas de la matrix celular, lo que puede tener relación con el desarrollo de la fibrosis. Efectos del alcohol en la microcirculación pancreática La microcirculación de la glándula es un aspecto de la fisiología pancreática que todavía permanece olvidado respecto a la patogénesis de la pancreatitis inducida por alcohol. Estudios recientes demostraron que la administración aguda o crónica de alcohol en ratas disminuye significativamente la perfusión pancreática. Este efecto estuvo asociado con el aumento de la actividad leucocitaria y de la adhesión de moléculas y citoquinas en el páncreas. Sensibilidad individual para pancreatitis alcohólicas El alcohol ejerce efectos directos constantes y tóxicos sobre el páncreas que predispone a la glándula a la autodigestión y a la necroinflamación lo que mayormente se observa en los bebedores crónicos. Pero no está claro porque solo una ingestión desarrolla
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pancreatitis aguda, indicando que debe haber otros factores requeridos para precipitar un ataque crónico de pancreatitis como es el factor/cofactor/susceptibilidad ha recibido numerosos candidatos en las últimas dos décadas. Se incluye dieta, cantidad y tipos de alcohol consumidos, el patrón de consumo, hiperlipidemia y hábito de fumar, además, se han valorado factores genéticos, a pesar de muchos estudios permanece desconocido el verdadero factor o los factores que confieren susceptibilidad a la pancreatitis. Experimentalmente se ha investigado la acción de la hormona secretina colecistoquinina y las endotoxinas bacterianas. Se reporta que altos niveles de colecistoquinina en roedores sensibilizan al páncreas para el efecto del alcohol, lo que no se ha demostrado totalmente. Las endotoxinas representan un factor más plausible y relevante como disparador de pancreatitis alcohólicas, esto se debe a: – Aumento de la permeabilidad con traslocación de bacterias gramnegativa como la Escherichia coli, a través de la barrera mucosa tanto en animales de experimentación como en humanos. – Aumento de los plasmoliposacaridos (lipopolisacaridos una endotoxina que es componentes de las células de la pared bacteriana) con niveles muy altos tantos en bebedores crónicos como después de una ingesta alcohólica comparados con los no bebedores. – La endotoxemia es predictiva de la severidad de los derivados de la pancreatitis aguda (independiente de la causa). Es interesante las observaciones de algunos autores sobre el importante efecto necroinflamatorio del páncreas por la inyección de lipopolisacaridos en ratas alimentadas con alcohol y más importante la aparición de daño progresivo con aparición de fibrosis en ratas bajo inyecciones repetidas de lipopolisacaridos.
Progresión de pancreatitis aguda a pancreatitis crónica Actualmente se acepta que el desarrollo de la pancreatitis crónica es el resultado de daño progresivo (acumulado) después de episodios repetidos de necroinflamación pancreática. Hace unos años Sehnider y Whitcomb propusieron el evento “centinela” de pancreatitis aguda como hipótesis para explicar la progresión a pancreatitis crónica. Señalaron que un ataque de injuria pancreática aguda hace a la glándula particularmente vulnerable, en la fase de recuperación a insultos adicionales como alcohol, estrés metabólico y estrés oxidativo.
2764 Parte XV. Páncreas Se han realizados esfuerzos de investigación para aclarar el mecanismo molecular de la pancreatitis crónica, especialmente la fibrosis pancreática tomó un gran impulso con la identificación, aislamiento y caracterización de las células estrelladas en elpáncreas. Las células estrelladas pancreáticas son morfológicamente similares a las células estrelladas hepáticas. Actualmente está establecido que las células estrelladas activadas desempeñan una función importante en el proceso fibrogénico en pancreatitis crónica por su habilidad de síntesis y degradación de la matriz extracelular de proteínas que conforman el tejido fibroso. Se han encontrado células estrelladas activadas en fibrosis pancreática inducida por alcohol en humanos. In vitro se demostró activación de las células estrelladas directamente por la acción del etanol y del acetaldehído. De todos los experimentos realizados, es aparente que durante el consumo prolongado de alcohol, las células estrelladas son activadas por vías operativas in vivo: el proceso necroinflamatorio vía citoquinas y en vía no necroinflamatoria (efecto directo del etanol y sus metabolitos y el estrés oxidante).
Anatomía patológica Los cambios patológicos en la pancreatitis crónica explican mucho aunque no todos los del cuadro clínico, particularmente lo referido a la de insuficiencia exocrina y endocrina. La pancreatitis crónica alcohólica sirvió de modelo para la descripción de los aspectos patológicos de la enfermedad. Los cambios histológicos consisten fundamentalmente en fibrosis de distribución irregular, número reducido y disminución variable de los acinos e islotes de Langerhans y obstrucción variable de ductos pancreáticos de diferentes grosores. La proliferación de fibroblastos, fibras colágenos, colecciones de linfocitos y células plasmáticas alrededor de uno o grupo de acinos (fibrosis intralobular). Los ductos muestran estructura fibrótica, metaplasia escamosa de su capa epitelial y disrupciones pequeñas alrededor de áreas de necrosis o espacios quísticos. La reconstrucción tridemensional de los ductos pancreáticos en la pancreatitis crónica asociada al alcohol sugieren esta secuencia de eventos: la precipitación en los ductos lobulares e intralobulares como manifestación inicial lleva a la formación de tacos que se calcifican por agregación superficial, el desarrollo de focos de ectasia acinar, atrofia acinar, inflamación
crónica y fibrosis en áreas de obstrucción ductal y la aparición de precipitación concéntrica y lamelar de proteínas en los ductos mayores que también se calcifican posteriormente. La presencia de estas concreciones conjuntamente con la formación de estenosis debido a la fibrosis periductal, eventualmente conduce a la ectasia ductular que se observa en los estudios pancreatográficos. Por el contrario, la obstrucción extrínseca del conducto pancreático principal a nivel o cerca de la papila por un tumor lleva a dilatación menos pronunciada de las ramas sin la presencia de tacos y la fibrosis por detrás de la obstrucción es más uniforme. Los tacos calcificados contienen principalmente carbonato de calcio, mientras que las calcificaciones focales menos frecuentes del parénquima y del tejido adiposo consisten en hidroxiapatita, una mezcla de fosfato de calcio y carbonato de calcio. El proceso inflamatorio puede extenderse a los órganos vecinos, causando constricción del duodeno proximal, antro, colédoco o colon transverso. Desde hace varias décadas la función de los repetidos de inflamación aguda y necrosis en el desarrollo de la pancreatitis crónica es motivo de controversia y se piensa que puede ser un proceso insidioso de esclerosis análogo a la patogénesis de la cirrosis hepática. Actualmente, debido a los adelantos en diferentes ramas, se plantean respuestas a muchas de las interrogantes.
Pancreatitis idiopática El 60 % a 70 % de los casos de pancreatitis crónica en la India y China se catalogan como idiopáticos, así como la mitad de los casos en Japón. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idiopática que afecta a personas jóvenes y propende a la diabetes y la formación de cálculos grandes. La enfermedad es reportada principalmente en los países en desarrollo de Asia, África y América Central, donde intervienen la desnutrición grave y los glucósidos cianogénicos de la cassava (yuca o mandioca). La descripción clásica de la pancreatitis tropical proviene de Kerala, al sur de la India, sin embargo, las estadísticas de ingresos al hospital revelaron que la enfermedad disminuyó seis veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de yuca. En cambio, la disminución coincidió con la introducción en esa provincia de la electricidad, lo que elimina la dependencia de la iluminación tradicional (a base de kerosén). Actualmente en la India, la incidencia de pancreatitis tropical corresponde a 3,8 % de los casos de pancreatitis crónicas.
Pancreatitis autoinmune La pancreatitis autoinmune (2 % a 4 % de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistémica (tipo 1) o puede afectar solo al páncreas (tipo 2). La expresión del antígeno DR-1 de los leucocitos humanos aberrantes en las células ductales del páncreas puede presentar autoantígenos a los linfocitos. Los antígenos pancreáticos específicos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbónica, la SPINK1 y un péptido presente en las células acinares que tiene homología con las secuencias de aminoácidos de la proteína de unión del plasminógeno de Helicobacter pylori (que puede representar mimetismo molecular) y también de la proteína ubiquitina ligasa, un cofactor de los receptores de hormonas esteroides y un péptido importante para la vía de degradación de la proteína intracelular. Una vez expuestos los mecanismos que explican la génesis de los diferentes tipos de pancreatitis crónica, se exponen, a manera de resumen, las diferentes hipótesis sobre la patogenia de la enfermedad, las que se dividen en cinco categoría principales: teoría ductal, acinar, dos del daño, del estrés electrofílico y la de causas múltiples.
Teoría ductal Una hipótesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teoría se centra en la predominancia de la calcificación de los depósitos de proteínas (hipótesis de los tapones proteicos), el estancamiento de los jugos pancreáticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por el pasaje de cálculos biliares) y el ataque autoinmune primario.
Teoría acinar Otra hipótesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daña en forma directa a las células acinares (hipótesis del metabolito tóxico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la colecistoquinina o a través del CYP2E1, también se atribuye a la activación de las células estrelladas, principalmente en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad es causada por la toxicidad del cianuro en el páncreas.
Dos teorías del daño Hay dos teorías del daño que se proponen como causa de la enfermedad: las variaciones incluyen una secuencia de conducto a acinos y viceversa o, la que
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dice que hay los acinos son dañados en forma repetida. Esta última teoría es la más popular e incorpora la idea de que la necrosis recurrente conduce a la fibrosis periductal. Se considera que el primer ataque de pancreatitis corresponde a la autodigestión causada por la actividad de la tripsina no regulada en las células acinares. Si este ataque es suficientemente grave como para atraer a los macrófagos (hipótesis de la pancreatitis aguda centinela), el daño posterior de la glándula (por el alcohol o el estrés electrofílico) conduce a la fibrosis a través de las células estrelladas estimuladas por los macrófagos.
Teoría del estrés electrofílico La teoría del estrés electrofílico es el equivalente en el páncreas de la hepatotoxicidad por paracetamol o tetracloruro de carbono, que resulta de la protección insuficiente del glutatión contra el ataque electrofílico (vía CYP) sobre las principales macromoléculas, no por esto menos, las enzimas de las vías de transulfuración de lametionina hacia el glutatión. Sin embargo, el estrés electrofílico de la pancreatitis crónica por metabolitos tóxicos y, por lo tanto, la pancreastasis recurrente, se desarrolla a lo largo de muchos años como resultado de la repetición de la exposición a múltiples xenobióticos. La insuficiencia previa del consumo de micronutrientes, especialmente metionina y ácido ascórbico, facilitan la aparición del problema. Los diferentes productos de oxidación de los radicales provocan la desgranulación de los mastocitos en el intersticio, causan inflamación, activación de los reflejos axónicos nociceptivos y fibrosis. El hecho de saber que en la pancreatitis crónica subyace la alteración de la disponibilidad de metilos y tioles (glutatión) ha permitido extender el concepto del estrés electrofílico a la pancreatitis crónica que se asocia con mutaciones de los genes. Así, se considera que la exposición diaria de las células acinares a los restos de tripsina en las personas con mutaciones de PRSS1 o SPINK1 agotan las reservas de glutatión. Cabe destacar que los que tienen mutaciones del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística son vulnerables no solo a la pancreastasis sino también a la calcificación de los tapones proteicos (enfermedad de los conductos grandes) cuando la proteína residual del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística queda inmovilizada por el estrés electrofílico.
Teoría de las causas múltiples Esta hipótesis final establece que diferentes factores causales conducen al daño a través de diferentes vías:
2766 Parte XV. Páncreas este concepto incorpora las otras teorías al tiempo que destaca que la isquemia del páncreas puede agravar la enfermedad.
Diagnóstico clínico El diagnóstico de pancreatitis crónica se realiza bajo la sospecha clínica, la presencia de cambios morfológicos de la glándula y por las pruebas funcionales. La pancreatitis alcohólica crónica se presenta en la cuarta o quinta décadas de la vida y afecta principalmente a los hombres. La enfermedad idiopática tiene una forma de comienzo precoz (segunda década) y otra de inicio tardío (sexta década), con similar distribución en ambos sexos. La enfermedad hereditaria se manifiesta hacia los 10 años y la pancreatitis tropical entre los 20 y los 30 años, mientras que el tipo más común, una forma de enfermedad autoinmune, afecta a los hombres en la sexta década de la vida. La pancreatitis crónica suele presentarse de cuatro maneras diferentes: pancreatitis aguda manifiesta o pancreatitis aguda recurrente (el diagnóstico verdadero de pancreatitis crónica se sospecha cuando los ataques de pancreatitis se repiten después de la colecistectomía); dolor constante, síntomas y signos de complicaciones locales de la enfermedad (por ejemplo, seudoquistes, compresión de los órganos vecinos o trombosis vascular), o trastornos que sugieren una insuficiencia pancreática exocrina o endocrina o ambas, en la que es frecuente la presencia de cálculos pancreáticos. Estas características constituyen la base para la clasificación más reciente. En la enfermedad alcohólica, el intervalo entre el primer ataque y la esteatorrea (que significa la pérdida de 95 % de los acinos) es de alrededor de 13 años, un lapso considerablemente más corto que en la enfermedad idiopática de reciente comienzo o la pancreatitis hereditaria (mayor que 26 años). Los cálculos pancreáticos aparecen más temprano en las pancreatitis de las zonas tropicales y antes en la enfermedad alcohólica que en la idiopática. La diabetes puede comenzar antes que la enfermedad, al mismo tiempo o después de iniciada la esteatorrea. Se resumen los cuatros síntomas clínicos que hacen sospechar una pancreatitis crónica: dolor abdominal, esteatorrea, `pérdida de peso y diabetes mellitus.
Dolor abdominal Es el síntoma fundamental de la enfermedad (10 % a 15 %) y es el problema clínico más grave en los pacientes con pancreatitis crónica. Suele presentarse
en personas mayores con enfermedad idiopática o en pacientes con pancreatitis autoinmune, que pueden presentarse con esteatorrea, diabetes o ictericia. Es de comienzo caprichoso, diferente de un episodio a otro, relacionándose en ocasiones con trasgresiones dietéticas ricas en grasas y en pacientes que consumen alcohol de manera discontinua o paroxística (bebedores sociales o de fin de semana) aparecen en un periodo posterior de 12 h a 36 h. Con menor frecuencia el dolor aparece poco después de comenzar a comer semejando un angor abdominal. El dolor es agotador y ocurre en episodios que duran aproximadamente una semana, pero también puede ser constante. La ingestión incrementa el dolor disminuye el apetito y el consumo de alimentos, lo que contribuye a la pérdida de peso y a la “situfobia”. El dolor a menudo es de aparición nocturna. Se inicia en el epigastrio y se irradia hacia la espina dorsal o se localiza en el hipocondrio izquierdo, irradiándose a la región infraescapular izquierda. Inicialmente comienza como simple molestia abdominal con sensación de distención para progresar en unos minutos o en unas horasa intenso dolor, profundo y penetrante y en ocasiones se asocia a náuseas y vómitos. El dolor puede ser tan intenso que los pacientes temen ingerir alimentos y bajan de peso y los obliga a recurrir con frecuencia a la administración de analgésicos mayores, lo que reduce la calidad de vida, pérdida de la sensibilidad y posibilidad de adicción a los narcóticos. Es de larga duración (12 h a 24 h) lo que lo diferencia del cólico biliar. Su irradiación transfixiva posterior induce al paciente al cambio de posición para su alivio sentándose inclinado hacia adelante o apoyándose hacia adelante, al asumir la posición genupectoral sobre un lado o al sentarse en cuclillas y apretar las rodillas contra el tórax o al aplicarse calor local o revulsivos, sobre todo en la espina dorsal o el epigastrio. Su evolución se caracteriza en los estadios iniciales por un carácter agudo recurrente en el 75 % de los pacientes con pancreatitis alcohólica, en 50 % de las pancreatitis crónicas idiopáticas de presentación tardía y en todas de presentación precoz, con intervalos libres de dolor. Con la progresión de la enfermedad el dolor puede hacerse casi constante para desaparecer en 85 % de los casos en un tiempo medio de 17 años. El dolor crónico y permanente se asocia en más de la mitad de los casos con complicaciones locales. Aunque los mecanismos patogénicos del dolor no están totalmente esclarecidos se han postulados unas series de teorías que pueden estar inducidos por inflamación pancreática aguda, presión intrapancreática aumentada, alteraciones de los nervios pancreáticos, además de otras causas de dolor.
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Inflamación pancreática aguda En la evolución de una pancreatitis crónica pueden ocurrir episodios superpuestos de pancreatitis aguda, el mecanismo por el que se produce no está esclarecido, pero se puede inducir isquemia tisular, aumento de la presión en los conductos pancreáticos o del parénquima, inflamación neural o retroperitoneal. El primer ataque clínico de pancreatitis aguda que complica una crónica es el más grave, los episodios siguientes disminuyen de gravedad de forma gradual. Presión intrapancreática aumentada El aumento de la presión dentro del conducto o del parénquima pancreático es un factor importante en la génesis del dolor. El mecanismo por el que aumenta la presión y puede causar dolor es especulativo, pero puede relacionarse con la isquemia de tejido pancreático que empeora por la estimulación secretoria del páncreas. Aunque esta hipótesis se muestra atractiva, no se observa un aumento de las presiones de los conductos y de los tejidos pancreáticos en todos los pacientes con pancreatitis crónica dolorosa. Tampoco hay una correlación predecible entre la presión de conducto pancreático y su aspecto, ni entre el aspecto del conducto pancreático y los síntomas clínicos.
1. Causado por la enfermedad: inflamación activa: a) Alteración nociceptiva: – Inflamación neurogénica. – Sensibilización nerviosa visceral. – Sensibilización nerviosa central. – Sicológica. b) Hipertensión: colecistoquinina aumentada vía ductal o tisular. c) Isquemia del tejido. 2. Causada por complicaciones a) Masa inflamatoria de la cabeza del páncreas. b) Obstrucción de la vía biliar o el duodeno. c) Seudoquiste. d) Cáncer de páncreas. 3. Causados por el tratamiento: opiáceos, gastroparesia o estreñimiento 4. Causados por problemas relacionados: a) Úlcera péptica. b) Cálculos biliares. c) Isquemia mesentérica. d) Estenosis del intestino delgado. e) Somáticas, por ejemplo, cicatriz y cirugía. Los productos de desgranulación de los mastocitos y el sulfuro de hidrógeno son mediadores potenciales.
Alteraciones de los nervios pancreáticos
Esteatorrea
Varios estudios en pacientes con pancreatitis crónica demostraron un aumento del diámetro y el número de nervios intrapancreáticos, focos de células inflamatorias asociadas con los nervios y ganglios, y daños de la vaina perineural. Esta ruptura del perineuro puede permitir que los mediadores inflamatorios alcancen los elementos neurales. Otros estudios demostraron un aumento de la sustancia P y del péptido relacionado con el gen de la tirocalcitonina (CGRP) en los fascículos interlobulillares e intralobulillares en pacientes con pancreatitis crónica, por lo que estos dos neurotransmisores pueden estar involucrados en la transmisión del dolor.
La esteatorrea ocurre en los pacientes con pancreatitis crónica cuando la secreción enzimática está reducida hasta 90 % o más, por tanto, está presente en estos pacientes cuando tienen un estadio avanzado de la enfermedad, las células acinares están dañadas o destruidas, pero se puede observar también cuando existe un bloqueo total del conducto pancreático que impide la secreción. En los pacientes afectados de pancreatitis crónica en estadios avanzado pueden presentar una mala digestión a las grasas, proteínas y carbohidratos, que se manifiesta con diarreas caracterizadas por heces voluminosas, fétidas o incluso la eliminación de verdaderas gotas de aceite, lo que la diferencia de otras enfermedades asociadas con malabsorción en que las diarreas son acuosas acompañadas con abundantes gases y cólicos abdominales. Esto puede deberse a la mejor absorción de los carbohidratos que está conservada en los pacientes con pancreatitis crónica e insuficiencia exocrina, no así en las patologías como la enfermedad celiaca. La mala digestión de las grasas es más grave que la de los carbohidratos y las proteínas, por unas series de mecanismo que explica esta. La digestión de las grasas depende en su mayoría de la lipasa y la colipasa
Otras causas de dolor. En los pacientes con pancreatitis crónica con dolor intenso y sobre todo en los que este empeora deben considerarse complicaciones que son contribuyentes al dolor de la pancreatitis crónica. Entre estas se incluyen el seudoquiste pancreático, la obstrucción mecánica del colédoco o del duodeno, el desarrollo de un adenocarcinoma pancreático y la gastroparesia. Se resumen los mecanismos que explican el dolor en la pancreatitis crónica:
2768 Parte XV. Páncreas pancreáticas, donde la excreción de lipasa pancreática disminuye antes y en forma más marcada a medida que progresa la pancreatitis crónica respecto a otras enzimas propiamente segregadas por el páncreas. La lipasa es mucho más sensible a la destrucción ácida que otras enzimas pancreáticas y ocurre también que queda inactivada cuando el pH duodenal disminuye secundario a la disminución de la producción de bicarbonato que se observa en los pacientes con pancreatitis crónica; además las sales biliares precipitan e impiden la formación de micelas mezcladas e interfieren aún más con la digestión y absorción de los lípidos. La lipasa pancreática es más sensible a la digestión y degradación que otras enzimas digestivas por las proteasas pancreáticas. Además, la lipasa gástrica es capaz de hidrolizar menos de 20 % de la grasa alimentaria. Todos estos mecanismos explican la importancia clínica que predomina la esteatorrea en estos pacientes. Se considera que el tiempo promedio en que puede aparecer la insuficiencia exocrina es prolongado. Las deficiencias vitamínicas liposolubles que pueden ser secundario a la esteatorrea en estos pacientes es raro, al igual que las deficiencias de vitaminas hidrosolubles y otros micronutrientes y de forma general cuando ocurre se debe a consecuencias propias de la ingestión inadecuada de alcohol.
creatitis crónica de largo tiempo de evolución. Cuando aparece la diabetes en los pacientes con pancreatitis crónica es provocada por una destrucción de la células β productora de insulina, así como de las células alfas productoras de glucagón, mecanismo patogénico diferente al de la diabetes mellitus tipo 1, donde ocurre una destrucción selectiva de la células β. La deficiencia de insulina y glucagón en la pancreatitis crónica lleva a un tipo inestable de diabetes. Esta enfermedad y la esteatorrea son frecuentes en las personas con pancreatitis crónica avanzada. Se resumen las manifestaciones clínicas de la pancreatitis crónica, donde se incluyen las consecuencias de la insuficiencia pancreática endocrina y exocrina (Fig. 193.2).
Pérdida de peso La pérdida de peso puede o no estar presente o suele ser mínima a pesar de la mala digestión en los pacientes afectados de pancreatitis crónica. En general los pacientes como mecanismo compensatorio por las pérdidas ocasionadas por las heces aumentan la ingestión calórica. El peso se mantiene a pesar de que el consumo de energía en reposo está aumentado en los pacientes con pancreatitis crónica. La pérdida de peso se observa en la evolución de los episodios dolorosos que impide una alimentación adecuada provocada por el mismo dolor, las náuseas y los vómitos. El desarrollo de una enfermedad simultanea justifica una pérdida de peso en los pacientes con pancreatitis crónica como un sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado o lo más complicado, la presencia de un tumor maligno ya sea de origen pancreático o extrapancreático por lo que ante una perdida excesiva deben realizarse exploraciones en búsqueda de esta enfermedad.
Diabetes mellitus La insuficiencia endocrina con diabetes secundaria ocurre tanto como la exocrina en los pacientes con pan-
Fig. 193.2. Manifestaciones clínicas de la pancreatitis crónica.
Hallazgos al examen físico No es muy manifiesto y carece de elementos que sean diagnóstico o específicos de pancreatitis crónica. En las personas que son alcohólicas crónicas con enfermedad avanzada pueden observarse signos de desnutrición y pérdida de peso o signos de hepatopa-
tías alcohólicas crónicas coexistentes. Al igual puede aparecer en las personas alcohólicas crónicas con pancreatitis crónica ictericia que puede ser provocada por la hepatopatía avanzada o por una compresión del colédoco dentro de la cabeza del páncreas. Se puede palpar menos frecuentemente el bazo en los casos de trombosis de la vena esplénica como consecuencia de la pancreatitis crónica. Las manifestaciones pueden aparecer secundarias a las complicaciones que desarrollan la enfermedad. Ocasionalmente están presentes necrosis subcutánea distante, ascitis pancreática o íctero. Una masa epigástrica palpable puede ser un seudoquiste pancreático. En contraste con la malabsorción debido a enfermedad de intestino delgado usualmente están presentes signos de deficiencias de vitaminas liposolubles en la piel y el esqueleto o sistema neuromuscular.
Exámenes complementarios Los estudios complementarios por lo general expresan los cambios morfológicos pancreáticos que ayudan a confirmar la sospecha clínica. Actualmente las pruebas directas de funcionamiento pancreático y la imaginología son los indicadores más positivos de pancreatitis crónica
Pruebas hematológicas y uroanálisis El examen hematológico rutinario que incluye el conteo sanguíneo completo es usualmente normal a menos que la paciente presente diabetes y glucosuria. Si el paciente se ha diabetizado la glucemia en ayunas está elevada y la tolerancia a los carbohidratos es anormal. La protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina son normales a menos que el paciente tenga un daño hepático importante.
Medición de enzimas pancreáticas en sangre y orina La amilasa y lipasa sérica pueden ser normales entre los ataques de dolor, esto se explica por varios factores: la inflamación aguda puede ser leve y por esto la destrucción acinar puede ser mínima, la entrada de hidrolasas extracelulares en el torrente sanguíneo o linfático puede estar restringida por fibrosis periacinar y periductal y la masa de células acinares puede disminuir a medida que el proceso progrese (inflamación latente en una glándula quemada). Aunque los niveles elevados de enzimas están ocasionalmente sostenidos por la presencia de seudoquistes o ascitis pancreática,
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una elevación crónica de amilasa sérica en pacientes asintomáticos o con síntomas inespecíficos es habitualmente no atribuible a la presencia de una enfermedad pancreática. La determinación de niveles de isoenzimas de amilasa en estos pacientes, incluyendo en algunas series de pacientes con alcoholismo, han demostrado que el aumento en la amilasa sérica es usualmente el resultado de un exceso de amilasa salival tipo isoenzima. Algunos pacientes con pancreatitis crónica muestran niveles deprimidos circulantes de isoenzimas de amilasa pancreáticas, así como otras enzimas pancreáticas como la tripsina. En un estudio en el que la concentración de las enzimas séricas fueron comparadas en una prueba de función secretora, las enzimas deprimidas estuvieron asociadas con pérdida de la función pancreática exocrina a menos de 20 % de lo normal, no obstante, no todos los pacientes con disminución de la función exocrina a ese grado tuvieron una disminución de la concentración de enzimas séricas. A pesar del fácil tratamiento y el costo relativamente bajo de la medición de las enzimas séricas, esto no tiene un grado de sensibilidad o especificidad especialmente en la pancreatitis crónica temprana o discreta para ser de utilidad en el sentido diagnóstico.
Bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina Pueden estar elevados debido a un daño hepático concomitante, no obstante una elevación de la fosfatasa alcalina por encima de cinco veces su límite normal, aun sin hiperbilirrubinemia, que persiste por más de cuatro semanas es una fuerte indicación de estenosis del colédoco causada por la fibrosis que circunda el colédoco distal. Este tipo de íctero obstructivo afecta de 5 % a 10 % de los pacientes con pancreatitis crónica. Los niveles de bilirrubina sérica son usualmente ligeros o moderadamente elevados de 3 mg/dL a 10 mg/dL. Mayores evidencias de obstrucción se obtienen por el ultrasonido o tomografía computarizada y la confirmación requiere colangiografía retrógrada endoscópica o colangiopancreatografía por resonancia magnética.
Estimulación exógena La prueba de secretina más colecistoquinina o su análogo ceruleína es sustancialmente mejor para la detección de la enfermedad de los pequeños conductos: – Constituye el “prueba de oro”. – Sensibilidad y especificidad elevada mayor que 90 %. – Invasivo y molesto para el paciente. – Largo tiempo de realización.
2770 Parte XV. Páncreas – Costo elevado. – Uso restringido a centros especializados. La aspiración y el análisis del contenido duodenal después de la inyección de secretina se mantienen como la prueba de más valor de la función pancreática exocrina (“prueba de oro”). Se inyecta secretina por vía endovenosa o subcutánea para estimular la secreción de agua y bicarbonato y se aspira el contenido duodenal continuamente, se mide el volumen y la concentración de bicarbonato. La inyección de colecostoquinina sola con secretina se utiliza para determinar las enzimas digestivas, por ejemplo, amilasa, tripsina, lipasa en el jugo duodenal, además del volumen y la concentración de bicarbonato. A pesar de estas modificaciones de la prueba básica de la secretina, no han demostrado un significativo valor en la seguridad diagnóstica. La sensibilidad de la secretina con o sin colecistoquinina se ha reportado hasta 90 %en algunas series y en otras solo hasta 60 %. La prueba de secretina es costosa y depende técnicamente de intubación duodenal bajo pantalla fluoroscópica con personal calificado. Debido a esta limitante y al desarrollo de técnicas de imagen en el páncreas, la prueba de secretina es raramente usada en muchos centros. La medida directa de la prueba de secretina en jugo pancreático obtenida por canulación del conducto pancreático mediante la colangiografía retrógrada endoscópica no es superior en su evaluación respecto a la intubación duodenal. La prueba de secretina puede tener un número significativo de resultados falsos positivos, resultado anormal en ausencia de enfermedad pancreática identificable. En pacientes con enfermedad celiaca, diabetes mellitus primaria, gastrectomía Billroth II, cirrosis y probablemente en una variedad de otros desordenes biliares.
Prueba indirecta, sin intubación, de función secretora Varias pruebas se han desarrollado para evaluar la función secretora pancreática sin necesidad de intubación duodenal. Desafortunadamente ninguna ha mostrado sensibilidad importante excepto en los pacientes con daño pancreático muy avanzado con pérdida mayor que 90 % de la capacidad secretora de la glándula. Estas pruebas incluyen la prueba de bentiromida (NBT-PABA), la prueba de pancreolauryl (fluorocein de laureato) y la medición al azar de quimotripsina en muestra de heces fecales. Son pruebas no invasivas y relativamente poco costosas, tienen una sensibilidad de 80 % o más
para el diagnóstico de pancreatitis severa, comparada con la prueba de estimulación de secretina y cuando se comparan una con otra. En pacientes con insuficiencia renal, enfermedades intestinales yhepática, diabetes mellitus, cirugía gástrica, la prueba de bentiromida y la prueba de pancreolauryl pueden ser falsamente anormales, también previo el uso de ciertos fármacos (acetaminofen, benzocaina, cloranfenicol, lidocaína, fenacitina, sulforamida, tiazidas),así como algunos alimentos (ciruela) que deben evitarse antes de la prueba. Todo esto se debe a que en ambas pruebas las sustancias implicadas deben absorberse en el intestino, metabolizarse en el hígado y excretarse por la orina.
Otras pruebas Numerosas pruebas indirectas sin intubación se han creado intentando mejorar la sensibilidad para determinar formas más leves de disfunción pancreática exocrina. Se incluyen la prueba de triglicéridos y colesterol en aliento, la de hidrógeno y dióxido de carbono en aliento, la prueba de Schilling con doble marcado y las mediciones en plasma de polipéptido pancreático y aminoácidos. Ninguna mostró superioridad a las indirectas. Además muchos requieren isótopos radiactivos o equipamientos muy costosos que disminuyen su utilidad. Todo lo anterior sugiere que la prueba ideal de funcionamiento pancreático todavía está por desarrollar, las pruebas directas son aún las de preferencias para precisar insuficiencia pancreática leve y moderada. Para determinar insuficiencia grave con esteatorrea, muchas tienen sensibilidad apropiada. En esta situación la bentiromida y la pancreolauryl son preferidas debido a su simplicidad. En los pacientes con sospecha de pancreatitis crónica, los análisis de laboratorio de rutina pueden revelar diabetes incipiente, hiperlipidemia tipo 1 o hipercalcemia. Si hay sospecha de enfermedad autoinmune tipo 1, la serología muestra una concentración elevada de γ-globulina, IgG (predominantemente IgG4), y varios anticuerpos, incluyendo antilactoferrina, antianhidrasa carbónica, factor reumatoideo y anticuerpo antinúcleo. Un hepatograma anormal puede evidenciar enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante, metástasis de un cáncer de páncreas superpuesto, cálculos biliares o, más comúnmente, constricción de los conductos biliares intrapancreáticos, lo que ocurre al principio de la pancreatitis autoinmune.
Malabsorción en pancreatitis crónica: insuficiencia clínica El diagnóstico de malabsorción debido a insuficiencia pancreática exocrina, depende primordialmente de la medición directa de la excreción fecal aumentada de grasa. Ni la pérdida de peso ni la evidencia de reducción en la secreción de enzimas, constituyen un indicador de insuficiencia debido a la enorme reserva de la glándula, se debe perder aproximadamente 90 % de la función para que se presente la malabsorción solamente, la cantidad de grasa perdida en las heces establece definitivamente la esteatorrea y sirve como indicador para medir la respuesta a la terapia. Para medir la esteatorrea se recogen heces durante 72 h, aunque puede hacerse en 24 h o 40 h solamente si el paciente tiene frecuentes movimientos intestinales. El paciente consume 70 g a 100 g de grasas por día. La expulsión de grasa en las haces debe ser de 5 mg a 7 mg por días, si hay insuficiencia pancreática se aumenta en un amplio margen. Si el paciente presenta heces grasas después de una larga historia de ataques de dolor pancreático, este enfoque por etapas es innecesario. En este caso, probablemente cualquiera de estas pruebas sea suficiente para el diagnóstico: esteatócrito ácido en materia fecal (de alto valor), con el que se evita la necesidad de la prueba tradicional de tres días); la elastasa fecal (baja); la recuperación en el aire espirado del C13 proveniente de una carga de triglicéridos mixtos marcados con C13 (baja) o, el tripsinógeno sérico (bajo). Sin embargo, para identificar el tipo de enfermedad es necesaria la tomografía computarizada.
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La ecografía endoscópica, permite identificar lesiones parenquimatosas y de los conductos (criterios de Rosemont), pero que es observador dependiente y tiende a sobrediagnosticar la enfermedad. La resonancia magnética ponderada por difusión y la tomografía por emisión de positrones no se han evaluado adecuadamente en la pancreatitis crónica, mientras la función de la ecografía endoscópica sigue adquiriendo cada vez más valor, de manera que la ecografía tradicional ha quedado totalmente obsoleta. Rayos X de abdomen simple Han perdido su lugar en el diagnóstico moderno de pancreatitis crónica, no obstante, en algunos casos las calcificaciones en un rayo X simple de abdomen cuando se asocia con esteatorrea, pueden afirmar el diagnóstico y obviar la necesidad de realizar investigaciones adicionales más extensivas. La radiografía abdominal puede mostrar los cálculos del páncreas en 30 % (casi 100 % de especificidad) de todos los pacientes y en la mayoría de los pacientes con pancreatitis tropical. Ultrasonografía transabdominal Es una técnica barata que representa el primer procedimiento usualmente realizado en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica. Las calcificaciones ductales y quistes son detectados con alta sensibilidad. Otras complicaciones de la pancreatitis como distensión duodenal o gástrica o dilatación del colédoco también puede demostrarse en pacientes con abundantes gases abdominales o pancreatitis asociadas con cálculos en el íleo. La visión es a veces limitada lo que hace que el procedimiento dependa de la pericia del investigador.
Procedinientos de imágenes
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
No hay pruebas no invasivas que sustituyan a la prueba hormonal para el diagnóstico de pancreatitis crónica, por el contrario, se han desarrollado métodos de imagen sofisticados como la tomografía computarizada, la tomografía computarizada multidetector; la resonancia magnética y la colangiopancreatografía por resonancia magnética, las que proporcionan imágenes de excelente calidad de los conductos pancreáticos principales, pero no siempre detectan las alteraciones de las ramas colaterales como lo hace la colangiopancreatografía por resonancia magnética y la mejorada por secretina, que también muestra el llenado duodenal por las secreciones pancreatobiliares y esta última es más segura que la colangiopancreatografía por resonancia magnética estándar para identificar la enfermedad en los conductos pequeños.
Se cataloga como la prueba de oro para la determinación de pancreatitis crónica. Las alteraciones típicas de los conductos pancreáticos en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica son dilatación, estenosis y anormalidades de las ramas laterales. La estructura ductal también puede usarse para estudiar la enfermedad de acuerdo con la clasificación de Cambridge. Sin embargo el estadio 1 es a menudo cuestionado como indicador confiable de pancreatitis crónica. La función más importante de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es la identificación de anormalidades estructurales como estenosis del conducto, cálculos o quistes que pueden ser tributarios de tratamientos y, la exclusiva, si es posible de un cáncer pancreático. Debe señalarse que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica puede ser eventualmente sustituida por
2772 Parte XV. Páncreas una alternativa no invasiva como la colangiopancreatografía por resonancia magnética para el diagnóstico de la pancreatitis crónica. Ultrasonido endoscópico Su función en el diagnóstico temprano de la pancreatitis crónica no está totalmente definido. La técnica está considerada como el procedimiento más sensible para detectar la enfermedad. Hay tres criterios que permiten definir la pancreatitis crónica por este medio: – Engrosamiento aumentado o reducido del páncreas. – Aumento de las lobulaciones pancreáticas. – Alteraciones de conductos pequeños y gruesos.
Un criterio mayor o tres o más criterios menores son considerados diagnósticos. No hay ningún algoritmo de investigación adecuado en todo el mundo para el diagnóstico de pancreatitis crónica, porque en gran parte depende de los recursos disponibles y de la experiencia, pero no se recomienda utilizar una batería de pruebas para el diagnóstico presuntivo de pancreatitis crónica porque puede dar muchos resultados falsos positivos y generar gran ansiedad en el paciente.
Complicaciones
Se acepta que la ausencia de estos criterios descarta una pancreatitis crónica, mientras que si están presentes indican fuertemente el diagnóstico. El valor de menos de dos criterios es poco confiable. Independiente de la variabilidad de los observadores hay que tener en cuenta que el hecho de la ecoestructura no homogénea no es un signo específico de pancreatitis crónica y puede verse también en un páncreas normal especialmente en la edad avanzada.
Entre las complicaciones de la pancreatitis crónica, las más importantes son: – Seudoquiste pancreático. – Hemorragia. – Seudoaneurisma. – Trombosis de la vena porta o esplénica. – Obstrucción del colédoco. – Obstrucción duodenal. – Fistulas pancreáticas. – Cáncer pancreático. – Dismotilidad.
Diagnóstico de cáncer pancreático en la pancreatitis crónica
Seudoquiste pancreático
Los pacientes con pancreatitis crónica tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer pancreático. Concretamente ningún procedimiento de imagen puede detectar un cáncer en pacientes con pancreatitis crónica. Un estudio reciente reporta que 2-(18)F fluoro-desaxy-D-glucosa positiva puede diferenciar cáncer pancreático de proceso inflamatorio con una sensibilidad de 91 % y especificidad de 87 %. Se resumen los criterios mayores y menores para el diagnóstico de pancreatitis crónica: – Criterios mayores: • Calcificaciones. • Cambios histológicos típicos (fibrosis en biopsia quirúrgica). – Criterios menores: • Dolor abdominal típico en paciente enolista. • Ultrasonido endoscópico/tomografía axial computarizada compatible. • Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica /colangioresonancia magnética nuclear compatible. • Insuficiencia exocrina. • Insuficiencia endócrina. • Respuesta al reemplazo enzimático.
Los seudoquistes son consecuencia de la digestión enzimática y ocurren en alrededor de 25 % de pacientes con pancreatitis crónica. Son muy frecuentes en la pancreatitis crónica alcohólica. El seudoquiste tiene como síntoma principal la presencia de dolor abdominal, presente en 70 % a 90 % de los pacientes. Con frecuencia hay presentación de una masa palpable acompañada de náuseas y vómitos por compresión del estómago y el duodeno, íctero por compresión del colédoco. En la mitad aproximada de estos pacientes se aprecian elevaciones de los niveles séricos de amilasa, cerca de 50 % de los casos y una elevación persistente de la amilasa puede ser un indicio de la presencia de un seudoquiste. El diagnóstico se estable, por lo general, con el uso de las imágenes como ecografía, tomografía axial computarizada o resonancia magnética, e incluso como endoscopia. Con la tomografía axial computarizada puede verse claramente la cápsula que orienta sobre la madurez del seudoquiste y su relación con el estómago o con el duodeno, información que puede ser útil para elegir el tratamiento. No es necesario el uso de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para fines diagnósticos aunque un alto porcentaje de los seudoquistes tienen comuni-
cación con el conducto. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica tiene la posibilidad de provocar infección del seudoquiste, por lo que no debe realizarse sin la administración previa de antibiótico. La evolución de los seudoquistes que complican la pancreatitis cónica, no está totalmente definida. En general se habla de complicaciones en 5 % a 40 % de los casos. En diferentes estudios se reporta un tratamiento conservador en cerca de la mitad, lo que estuvo en relación con el tamaño del seudoquiste, los que sobrepasan los 6 cm de diámetro con frecuencia requieren de tratamiento quirúrgico o endoscópico por complicaciones propias. En los de tamaño inferior y asintomáticos o con síntomas mínimos, generalmente se hace tratamiento conservador con seguimiento apropiado. Al contrario de lo que sucede con las colecciones que se observan en las pancreatitis agudas, los seudoquistes de la pancreatitis crónica ya están maduros en el momento del diagnóstico y tienen una cápsula visible en la tomografía axial computarizada. Los seudoquistes representan 90 % de las acumulaciones quísticas asociadas con el páncreas, pero no todo lo que se visualiza en la tomografía axial computarizada son seudoquistes. Otras acumulaciones quísticas pueden simular el aspecto, en particular las neoplasias quísticas que deben sospecharse cuando un estudio imaginológico por otras causas no sospechadas de pancreatitis o falta de riesgo para esta. Se aprecia una imagen de acumulación quística generalmente en mujeres asintomáticas de mediana edad, la visualización de nodulaciones o tabique internos en la imagen quística es una probabilidad que sugiere, en gran medida, una neoplasia maligna quística, muchas de las que son curables por extirpación. Los seudoquistes complicados requieren tratamiento principalmente si aumentan de tamaño.
Hemorragias La hemorragia en la presencia de una pancreatitis crónica puede deberse a múltiples causas, algunas no relacionadas directamente con la pancreatitis crónica, como el desgarro de Mallory-Weis, esofagitis alcohólica, ruptura de várices esofágicas en una cirrosis concomitante, otras si se deben directamente al proceso pancreático como son la hemorragia intraquística, un seudoaneurisma o una trombosis de la vena porta o esplénica. El sangrado puede originarse en la pared del seudoquiste por lesión de los vasos (venas, arterias y capilares), lo que aumenta el tamaño del seudoquiste y la expansión agrava el daño de los vasos. La sangre puede permanecer dentro del seudoquiste o descomprimiese
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2773
de forma espontánea hacia el intestino o alcanzar el duodeno a través del conducto (hemosoccus pancreático), los sangrados de vasos pequeños generalmente son de poco volumen.
Seudoaneurisma Como consecuencia de la digestión enzimática y las presiones ejercidas por un seudoquiste se forman aneurismas en la pared de una arteria. Estos pueden romperse en el seudoquiste o en una visera vecina, la cavidad peritoneal o el conducto pancreático. Los sangrados provenientes de seudoaneurismas pueden complicar hasta 100 % de todos los casos de pancreatitis crónica con seudoquiste y observarse en un alto porcentaje de pancreatitis crónica sometido a angiografía. Pueden involucrarse varias arterias, pero generalmente se afecta la arteria esplénica. Este sangrado por seudoaneurisma es de una alta mortalidad, puede ser lento o intermitente o agudo y masivo. Se traduce por dolor abdominal, aumento del seudoquiste, anemia sin causa aparente, si es sangrado masivo hay presencia de sangre abundante. La tomografía axial computarizada es útil en la definición del origen del sangrado por la visualización de material de alta densidad dentro del seudoquiste.
Trombosis de la vena porta o esplénica El sangrado por várices puede complicar los pacientes con pancreatitis crónica debido a cirrosis alcohólica con trombosis de la vena esplénica más frecuente que la trombosis de la porta.
Obstrucción del colédoco La porción distal del colédoco en su trayecto por la cara posterior de la cabeza pancreática, los cuadros inflamatorios y fibróticos y los seudoquistes que en esta porción de la glándula pueden comprimir el colédoco y ocasionar alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático, ictericia, dolor biliar o colangitis. Aproximadamente en 10 % de los casos de la pancreatitis crónica se presenta la obstrucción del colédoco. En el diagnóstico diferencial del compromiso biliar de la pancreatitis crónica debe tenerse en cuenta que ni las pruebas de la función hepática ni la presencia de íctero son específicas, porque estos pacientes con frecuencia son alcohólicos y pueden tener daño hepático (cirrosis concomitante), e incluso las alteraciones radiológicas pueden ser relacionadas con otras patologías intrínsecas de los conductos como son las neoplasias. Salvo las colangitis, las pautas para el tratamiento no están definidas.
2774 Parte XV. Páncreas Es importante el uso de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica como diagnóstico para definir las características de la estenosis que puede ayudar a descartar la naturaleza maligna.
tratamiento endoscópico es más eficaz cuando la fistula sienta en la cabeza o el cuerpo del páncreas, que en los situados en la cola.
Cáncer pancreático Obstrucción duodenal Es una complicación que se observa en cerca de 5 % de los pacientes con pancreatitis crónica. El proceso fibrótico progresivo, principalmente de la cabeza pancreática se extiende al duodeno. En su mayoría son pancreatitis de causa alcohólica. Aparecen síntomas como náuseas, vómitos, dolor abdominal y pérdida de peso, puede coincidir con la obstrucción del colédoco. En estos casos el estudio barritado gastrointestinal alto tiene un valor óptimo e incluso superior a la endoscopia para precisar el grado de estenosis. A veces mejora con la resolución por cese de la inflamación, por lo que puede ser útil un ensayo terapéutico medicamentoso. En caso de persistir se requiere tratamiento quirúrgico, ya sea por drenaje con gastroyeyunostomía que puede acompañarse de drenaje del colédoco o del pancreático (pancreatoyeyunostomía lateral). En presencia de una masa inflamatoria grande puede, en casos seleccionados, resecarse la cabeza pancreática, respetando el duodeno.
Fistula pancreática externa Generalmente ocurren como consecuencia del tratamiento quirúrgico o percutáneo de una pancreatitis crónica o de un seudoquiste. En algunos casos se logra el cierre de la fistula con supresión de vía oral por nutrición parenteral. En casos necesarios se utiliza un tratamiento endoscópico o quirúrgico. También se ha utilizado la octreotide de forma prolongada antes de decidir tratamiento quirúrgico.
Fistula pancreática interna En el transcurso de una pancreatitis crónica pueden aparecer fistulas internas como consecuencia de la ruptura de un seudoquiste. El líquido puede alcanzar la cavidad peritoneal, provocar ascitis pancreática o en el espacio pleural y provocar derrame pleural pancreático ocasionando distensión abdominal o síntomas respiratorios. Casi siempre aparecen en la pancreatitis crónica avanzada, pero a veces y en particular en los alcohólicos puede no haber antecedentes bien definidos. En el líquido se hallan niveles muy elevados de amilasa, lo que es un dato importante en el diagnóstico. El tratamiento conservador implica nutrición parenteral con supresión de la vía oral, paracentesis o toracocentesis y uso de octreótido con resultado eficaz en ocasiones. El
En la pancreatitis crónica hay un factor de riesgo importante para la aparición de un adenocarcinoma. Este riesgo existe por todas las formas de pancreatitis crónica y se decide que en general fluctúan en 4 %. En la pancreatitis hereditaria es mucho mayor y puede llegar hasta 40 % de los casos. Todavía en la actualidad no hay una forma confiable para diferenciar una pancreatitis crónica de una complicada con un cáncer. Los síntomas clínicos pueden ser similares, las imágenes pueden ayudar: ultrasonido, tomografía axial computarizada, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, pero suelen ser incapaces de diferenciarlo. El ultrasonido endoscópico puede ser superior a la tomografía axial computarizada, en precisar lesiones menores de 2 cm, y la posibilidad de tomar biopsia de una lesión sospechosa. Algunos marcadores tumorales como el CA19.9, suele usarse para el adenocarcinoma pancreático y está elevado hasta en 70 % de los casos. No obstante, la obstrucción biliar y la colangitis también pueden alterar los niveles de este marcador. También en un elevado porcentaje están elevadas las mutaciones del K-ras, aunque su utilidad está disminuida por la existencia de mutaciones similares en la pancreatitis crónica. A veces es necesaria la laparotomía para precisar presencia o ausencia de carcinoma pancreático coexistente. Se han señalado la presencia de canceres extrapancreáticos en asociación con la pancreatitis crónica. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con pancreatitis crónica tienen factores de riesgo importantes por el abuso de alcohol y tabaco. Se reportan canceres en particular los de aparato digestivo y pulmones.
Dismotilidad La gastroparesia y la dismotilidad antroduodenal se encuentra con frecuencia en la evolución de la pancreatitis crónica. En esto puede estar relacionado la inflamación perigástrica, los cambios hormonales, como por ejemplo, la colecistoquinina y también el efecto colateral del uso de analgésicos narcóticos. Clínicamente la paresia gástrica es la más importante porque genera síntomas, a veces indistinguibles de los de la pancreatitis crónica e interferir con el empleo de las enzimas. La presencia de síntomas como repletura, náuseas, vómitos y pérdida de peso pueden relacionarse con una gastroparesia.
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Pronóstico La pancreatitis crónica común tiene una alta mortalidad, con una tasa cercana a 50 % dentro de los 20 a 25 años del comienzo de la enfermedad, como resultado de las complicaciones de un ataque, coexistiendo enfermedad o el efecto del alcoholismo. Los pacientes con pancreatitis crónica tienen mayor riesgo de cáncer de páncreas, responsable de 3 % de las muertes. Aunque el riesgo de cáncer de páncreas es especialmente elevado en los pacientes con pancreatitis hereditaria, no tienen un riesgo mayor de mortalidad que la población general. La pancreatitis autoinmune tampoco afecta la supervivencia a largo plazo.
Tratamiento Objetivos terapéuticos Los objetivos terapéuticos para la pancreatitis crónica son el alivio del dolor agudo y crónico, la detención del proceso patológico para evitar la repetición de los ataques, la corrección de las consecuencias metabólicas como la diabetes y la malnutrición y, el tratamiento de las complicaciones y los problemas sicosociales. El tratamiento endoscópico, la cirugía o ambos, solo son necesarios cuando el tratamiento médico óptimo no alivia el dolor ni consigue tratar las complicaciones específicas. Es importante el apoyo emocional del paciente, en particular si sufre el primer ataque. Se les debe aconsejar el abandono del alcohol y los cigarrillos, aunque no hay evidencia de que estas medidas hagan más lenta la progresión de la enfermedad. También puede ser necesario derivar al paciente a sicopatología. Es importante la continuidad del tratamiento para ganar la confianza del paciente y minimizar el riesgo de adicción a los narcóticos.
Dolor abdominal El objetivo primordial del tratamiento al dolor abdominal es disminuir la hipertensión ductal y disminuir la secreción pancreática. Al evaluarlo inicialmente debe tratarse de individualizar las causas que tienen tratamiento específico como son: el seudoquiste pancreático, la compresión del duodeno o del colédoco, el carcinoma pancreático superpuesto y otros menos frecuentes como la gastroparesia. El método de imagen utilizado para este fin es la tomografía axial computarizada ya que permite identificar acumulaciones de líquidos, seudosquistes y lesiones ocupantes que pueden ser compatibles con
un carcinoma pancreático. También puede sugerir una obstrucción duodenal o del colédoco, aunque a veces es necesario radiología alta baritada gastrointestinal o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para definir estos procesos. La tomografía axial computarizada puede brindar ayuda importante para identificar alteraciones de la estructura como es la dilatación del conducto. Precisar si hay pancreatitis crónica con conducto dilatado (conducto grande) o no, es muy importante, para elegir el tratamiento del dolor. Si no se identifican estas complicaciones específicas el clínico decide opciones terapéuticas menos específicas: – Se decide administrar analgésicos con o sin agentes auxiliares, por ejemplo, antidepresivos. – Suspender ingestión de alcohol. – Disminuir la presión intrapancreatica. – Suprimir la secreción pancreática: enzimas pancreáticas sin cubierta entérica o junto con supresión del ácido gástrico y octeótrido. – Aliviar la obstrucción del conducto: colocación de stents, retiro de cálculos y descompresión quirúrgica. – Modificar la trasmisión nerviosa. – Bloqueo del plexo celiaco. – Esplecnisectomía torascoscópica. – Eliminar parénquima pancreático. – Resección de la cabeza pancreática (técnica de Frei, Berger o Whipple), pancreatectomía total o subtotal. Analgésicos La mayoría de pacientes con pancreatitis crónica requieren algunos tipos de analgésicos utilizados para el dolor según su intensidad: – Leve: antiinflamatorios no esteroideos: • Paracetamol. • Dipirona. • Diclofenaco. • Ibuprofeno. • Inhibidor Cox2. – Moderado: opioides débiles: • D-propoxifeno. • Codeína. • Tramadol. – Severo: opioides fuertes: • Buprenorfina. • Morfina. Los pacientes con ataques esporádicos no requieren la administración regular de analgésicos, la que debe seguir los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud.
2776 Parte XV. Páncreas Algunos pacientes se tratan con paracetamol o los antiinflamatorios no esteroideos o ambos, aunque la mayoría requiere agentes más potentes incluso opiáceos, alrededor de 10 % a 30 % hacen adicción, pero no deben evitarse estos riesgos. Si el dolor es intenso y ser está obligados a calmarlo, esto debe controlarse por tratamiento médico específico que controle las recetas, la dosis y con consultas periódicas. A veces es necesario utilizar opiáceos menos potentes como propoxifeno o el tramadol que tienen buenos resultados como analgésicos y menos efectos colaterales con menos probabilidad de crear abuso y dependencia. Cuando es necesario usar agentes más potentes como la morfina o el buprenorfina debe aumentarse la dosis de forma gradual para lograr un control aceptable del dolor, en lugar de obtener alivio completo. Es de notar que estos pacientes con frecuencia están deprimidos con un umbral del dolor muy bajo y el uso de antidepresivos tricíclicos tiene efectos beneficiosos directos sobre el dolor y aumentan la potencia de los opiáceos. Se reporta también que estos fármacos pueden empeorar el dolor mediante la inducción de la desgranulación de los mastocitos y por otra parte, causar una paresia gástrica con constipación. Se han hecho varios estudios para precisar la dosis más efectivas y valorando su eficacia contra placebo. Se ha planteado que con una dosis de 200 µg por vía subcutánea tres veces al día, se logró un alivio del dolor de 60 % a 65 % como promedio comparado con 40 % de promedio obtenido con placebo. Supresión de la secreción pancreática La supresión de la secreción pancreática como un método para reducir el dolor presupone que hay un aumento de la secreción o de una secreción normal o subnormal en algún grado de obstáculo al flujo lo que provoca un aumento de la presión intraductal o del parénquima, hay evidencia en modelos animales y en humanos que el aumento de la presión del conducto o de esos tejidos se asocia con dolor y también de que la reducción de la presión provoca disminución del dolor. Hay varios tratamientos incluida la supresión de la secreción que tienen como objetivo la reducción de la presión pancreática. Enzimas pancreáticas Hay estudios que demostraron que las proteasas pancreáticas presentes en el duodeno pueden suprimir la secreción pancreática. La falta de liberación de proteasas de serina en el duodeno permite que una mayor cantidad de péptidos liberador de colecistoquinina
escape a su desnaturalización y estos resulten en mayor liberación de niveles más altos de colecistoquinina en plasma, lo que estimula fuertemente la secreción pancreática, lo que provoca dolor por aumento de la presión o por penetración de las enzimas en el intersticio si hay una obstrucción del conducto. Administrando enzimas por vía oral, puede restablecerse la supresión normal por retroalimentación de la secreción pancreática al proporcionar proteasas de serina activadas al duodeno que provocan desnaturalización del péptido liberador de colecistoquinina. Numerosos trabajos apoyan o le restan valor a estos conceptos, y algunos consideran que la magnitud del efecto sobre la secreción puede variar de una persona a otra. También hay ensayos a dobles ciego para determinar la efectividad de las enzimas por vía oral para aliviar el dolor. Se observó mejor resultado con enzimas sin cubierta entérica, posiblemente porque la porción sensible a la retroalimentación del intestino delgado sea la porción proximal y las preparaciones con cubierta entérica se adhieren fundamentalmente en la porción distal del intestino delgado. Una forma para tener mejores resultados es administrar la supresión de ácido para evitar la degradación de los preparados sin cubierta entérica, por el ácido gástrico. Octeótrido Los análogos sintéticos de la hormona somatostatina disminuyen la secreción pancreática y reducen los niveles de colecistoquinina en plasma. Se piensa en que en los pacientes con enfermedad de los conductos pequeños, las células acinares del páncreas están bajo el estímulo constante de la colecistoquinina, debido a que la liberación de proteasas pancreáticas en el duodeno permite mejorar la supervivencia de un péptido liberador de colecistoquinina en la mucosa duodenal. Sobre esta base, se han probado tratamientos con enzimas pancreáticas orales (sin cubierta entérica), octreotide subcutánea y, un antagonista del receptor de colecistoquinina-A, la loxiglumida. Sin embargo, este tema se presta al debate, la explicación de que estas medidas permiten el “reposo” del páncreas se contradice con el hallazgo de que el aparato de exocitosis está casi paralizado en los ataques. Otras explicaciones pueden ser que tales tratamientos actúan atenuando el efecto de la colecistoquinina sobre las vías del dolor en el sistema nervioso central o aminorando el estrés electrofílico. Estas personas pueden lograr los mismos efectos que el uso de las enzimas para el alivio del dolor.
Los ensayos con enzimas pancreáticas para alivio del dolor son escasos. Se usan dosis altas de enzimas, sin cubierta entérica equivalentes a 30 000 U de lipasa en las comidas y por la noche lo que representa cuatro a nueve píldoras cuatro veces al día. En los estudios con mayor efectividad en el alivio del dolor se comprobó que los efectos fueron más beneficiosos en los pacientes con pancreatitis crónica menos avanzada (pancreatitis crónica de conducto pequeño sin esteatorrea), las mujeres y en los que tienen pancreatitis crónica idiopática. En las pancreatitis crónicas avanzadas de conducto ancho, en especial la pancreatitis alcohólica avanzada, no se han reportado éxitos en el tratamiento con enzimas para alivio del dolor. Supresión de alcohol No está demostrado firmemente que el abandono del alcohol mejore el dolor. El uso continuado del alcohol acelera la disfunción pancreática, pero ni la abstinencia completa evita la progresión. En algunos estudios se reportan mejorías, en otros no se confirman. Algunos hablan de mejoría y disminución de las recidivas. Antioxidantes El daño provocado por los radicales libres de oxígeno se piensa que puede ocasionar dolor en la pancreatitis crónica y muchos pacientes como los alcohólicos pueden tener deficiencias de micronutrientes y oligoelementos considerados como antioxidantes. Se ha reportado beneficio en el uso de selenio, β caroteno, vitaminas C y E, y metionina, pero estos ensayos necesitan más confirmación. Este tratamiento está destinado a aportar los metilos y tioles esenciales para la exocitosis y al mismo tiempo protegerla contra el ataque electrofílico, como los radicales libres de oxígeno derivadas del CYP o las especies de xenobióticos activos. Seis trabajos han demostrado que los micronutrientes controlan el dolor y los ataques en los pacientes con pancreatitis crónica. Los estudios de Manchester, en Reino Unido, comprobaron que las formulaciones con microonutrientes deben incluir metionina, vitamina C y selenio (evaluado según las concentraciones en sangre). La vitamina E (necesaria hasta la detención de la esteatorrea) y el betacaroteno fueron estudiados, pero no están disponibles en preparaciones comerciales. La combinación de todos estos factores ha mejorado el número de ataques, las internaciones y periodicidad del dolor. Este tratamiento no tiene efectos secundarios importantes pero el betacaroteno tiende a suspenderse por razones estéticas. Se recomiendan los alimentos
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ricos en antioxidantes, teniendo la precaución de no desnaturalizarlos con cocciones a temperaturas elevadas. Es esencial el monitoreo sanguíneo para asegurar que la concentración de glutatión plasmático y eritrocíticos no aumente y las concentraciones de micronutrientes prescritos no sean excesivas, porque pueden comprometer la función fisiológica de los radicales libres de oxígeno. Las concentraciones de homocisteína y de vitaminas B6, B12 y ácido fólico, que sirven como cofactores enzimáticos reguladores de la eliminación de homocisteína, ya que facilitan su transmetilación posterior a metionina o aseguran su transulfuración con retorno a la metionina. Se destaca el aumento de homocisteína hallado en personas de Soweto (Sudáfrica) bebedores de 100 g de alcohol por día durante muchos años, un grupo tradicionalmente considerado como de alto riesgo de pancreatitis crónica. Se recomienda hacer el tratamiento durante 10 semanas antes de optar por cualquier procedimiento invasivo para atenuar el proceso patológico. Suele ser necesario un tratamiento completo de seis meses, seguido de una reducción gradual de la dosis, basado en los datos bioquímicos y la sintomatología del paciente. El 10 % de los pacientes no responde al tratamiento, generalmente debido al incumplimiento (por ejemplo, pacientes alcohólicos) o a la presencia de un quiste o seudoquiste de gran tamaño, por lo demás, se logró el control de los síntomas mediante el suplemento con colina para aumentar el aporte de metilo. Por otra parte, el tratamiento con micronutrientes no tiene efectos sobre otras condiciones dolorosas que puedan dar lugar a un diagnóstico erróneo de pancreatitis crónica (inédito), una vez validados estos hallazgos, pueden ser la base de un ensayo terapéutico con pacientes cuyo diagnóstico todavía es dudoso después de completar los estudios. Por último, cada vez hay más pruebas que apoyan la idea de que el suplemento diario de micronutrientes puede abortar el desarrollo de una pancreatitis crónica en grupos o aún en poblaciones en situación de riesgo de contraer la enfermedad. El tratamiento con micronutrientes es mejor para controlar el dolor y mejorar la calidad de vida que los tratamientos convencionales. Por otra parte, a largo plazo, este tratamiento puede frenar la progresión de la enfermedad. Excluyendo a la pancreatitis autoinmune típica, que puede ser tratada con esteroides, el tratamiento con micronutrientes es efectivo, independientemente de la causa (incluyendo las mutaciones en PRSS1, regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística y SPINK), la duración de la enfermedad o la anatomía crónica (calcificación de
2778 Parte XV. Páncreas los conductos grandes o enfermedad de los conductos pequeños) y también cuando existe una masa inflamatoria calcificada. Por el contrario, los estudios clínicos han comprobado que los antioxidantes alopurinol y curcumina no son efectivos en la pancreatitis crónica. Están en vías de ejecución dos ensayos multicéntricos de una formulación del Reino Unido que contiene los micronutrientes mencionados. Dieta en el tratamiento del dolor El dolor en la pancreatitis crónica es fundamentalmente inducido por una dieta grasa y el abuso alcohólico. Muchos pacientes con dolores recurrentes tienen afectaciones sociales y disminución de calidad de vida. Las guías de la Asociación Americana de Gastroenterología recomiendan una dieta baja en grasa, analgésica y narcótica, y supresión del alcohol para el tratamiento del dolor. Los japoneses informan de mejoría en dos casos de pacientes con pancreatitis crónica calcificante alcohólica que tuvieron dolor considerados como intratables que requirieron tratamiento quirúrgico debido a seudoquiste y calcificaciones, que requirieron bloqueo del plexo celiaco y gastroyeyunostomía en un caso, y recepción de la cola en otro y al recidivar el dolor y los cálculos, los que tuvieron alivio del dolor con una dieta oral ambulatoria basada en una fórmula comercial dietética elemental de aminoácidos, muy escasa cantidad de grasa, vitaminas, oligoelementos y dextrina como fuente de energía. Al cabo de una semana de tratamiento desapareció el dolor. Tratamiento de la esteatorrea y la diabetes El tratamiento de la esteatorrea de la pancreatitis comienza con 30000 U de lipasa por comida en una preparación enzimática ácido resistente. En los pacientes que no responden, están indicados una dieta hipograsa (50 g/día a 75 g/día) con aumentos paulatinos del contenido graso, inhibidores de la bomba de protones o una combinación de estos. Es conveniente constatar el estado de las vitaminas liposolubles. El objetivo principal en el tratamiento de la diabetes en pacientes con pancreatitis crónica es evitar la hipoglucemia causada por la deficiencia de glucagón, se prefieren los regímenes con insulina corriente.
Tratamiento quirúrgico El tratamiento de la pancreatitis crónica fue exclusivamente quirúrgico durante largo tiempo. Históricamente, casi 50 % de los pacientes con pancreatitis crónica referidos a las clínicas de cirugía
requieren una operación, en comparación con casi 25 % de los pacientes seguidos a largo plazo por el médico especialista clínico. El tratamiento con micronutrientes parece reducir sustancialmente la necesidad de cirugía. Los objetivos de la cirugía son la descompresión de los conductos obstruidos (para aliviar el dolor) y la preservación del tejido pancreático y los órganos adyacentes (para preservar la función), al mismo tiempo que se reconoce que la cabeza del páncreas es el marcapasos de la pancreatitis crónica. En muchos pacientes, la operación más simple, la pancreaticoyeyunostomía lateral, proporciona un alivio inmediato del dolor, pero este tiende a reaparecer con el paso del tiempo. La pancreatectomía distal, al igual que la pancreaticoyeyunostomía, aborda el problema de la enfermedad en la cabeza del páncreas, la que puede continuar deteriorándose. Por otra parte, la pancreatectomía distal puede provocar la eliminación de la parte funcionalmente más activa de la glándula. La pancreaticoduodenectomía brinda un buen alivio del dolor, pero es una operación de gran envergadura. Se indica en la pancreatitis del surco, cuando hay obstrucción duodenal o cuando no se puede excluir la neoplasia antes de la operación. La resección de la cabeza del páncreas con preservación del duodeno, combinada cuando es apropiado con la pancreaticoyeyunostomía lateral ha hecho grandes progresos: solo 8,7 % de los pacientes continuó con dolor de páncreas a una mediana de seguimiento de 5,7 años, 93 % de estos pacientes tenía dolor pancreático antes de la operación. La operación se ha simplificado por el tallado de un cono invertido de la cabeza del páncreas, lo que permite que la cavidad y el conducto distal drenen en un asa yeyunal, se elimina así la masa compleja de conductos obstruidos y de tejido inflamatoria que suelen hallarse dentro de la cabeza de la glándula. Posteriormente se agregó otra simplificación, adecuada para los pacientes en los que hay poco para hacer en relación con la dilatación del conducto: se extrae una porción de la cabeza del páncreas con un instrumento semejante a una cuchara de helado, para dejar un borde delgado de páncreas, lateral y posterior. El dolor mejoró en 55 % de los pacientes después de 41 meses de seguimiento. La evaluación precisa de los méritos de estas operaciones para la pancreatitis crónica con dolor es entorpecida por la ausencia de consenso sobre las indicaciones quirúrgicas, los detalles de las técnicas operatorias y los métodos utilizados para medir los resultados. Sin embargo, no hay duda de que la seguridad de las operaciones conservadoras (por ejemplo, la pancreati-
coyeyunostomía lateral combinada con la extirpación limitada de la cabeza del páncreas) ha mejorado: la mortalidad operatoria, de casi el 5 % con la resección tradicional de la cabeza del páncreas, ha caído al 0 % a 3 % y la morbilidad se ha reducido a la mitad. Parece que la ventaja que se obtiene con la pancreatectomía total con trasplante de islotes es poca o nula.
Tratamiento endoscópico Recientemente la terapia endoscópica se ha usado ampliamente como una opción primaria en la terapéutica, utilizada inicialmente para drenaje de quistes pancreáticos y seudoquistes, se ha adaptado a las estenosis biliares y pancreáticas. El acceso a los ductos pancreáticos mediante la esfinterotomía pancreática fue la primera reportada. Posteriormente, la colocación de prótesis biliares, la extracción de cálculos de la vía biliar se extendió a los ductos pancreáticos. El fallo en la extracción de litiasis pancreáticaen algunas ocasiones obligó a buscar nuevos procedimientos y así surgió la aplicación de la litotricia extracorpórea en páncreas, la dilatación de las estenosis pancreáticas se mejoró forzando con un nuevo dispositivo. El uso de la endosonografía permitió guiarse para el bloqueo celiaco, la gastrocistostomía, la duodenocistostomía y la pancreatogastrostomía. A pesar del uso cada vez más frecuente del tratamiento endoscópico sus indicaciones son todavía debatidas. De las muchas indicaciones potenciales para el tratamiento endoscópico de la pancreatitis crónica, dos son indiscutibles: en primer lugar, la esfinterotomía pancreática endoscópica se puede utilizar para facilitar el drenaje transmural de los seudoquistes que no están conectados al conducto pancreático, los stents colocados en el conducto a través de la papila por vía endoscópica son útiles cuando el escape de líquido del conducto lleva a la ascitis pancreática o el derrame pleural, y en segundo lugar, la colocación de stents endoscópicos en la vía biliar es una medida de utilidad temporal en los pacientes con estenosis del conducto distal. Los escasos datos comparativos sugieren que la cirugía es más efectiva y de efecto analgésico más duradero que la dilatación endoscópica o la colocación de un stents en el conducto pancreático. Un ensayo clínico aleatorizado mostró que a los dos años de la litotricia extracorpórea por ondas de choque con o sin guía endoscópica de los fragmentos de piedra fue igualmente efectiva para reducir el dolor en los pacientes con cálculos intraductales pero, en ocasiones, la litotricia puede precipitar la pancreatitis aguda. La
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esplacnicectomía toracoscópica puede proporcionar un buen alivio del dolor inicial, pero en 50 % de los pacientes el dolor se repite a los 15 meses. La terapia endoscópica necesita de un team work que incluye operador, anestesista para realizar la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, equipo de rayos X con posibilidad de fluoroscopia y magnificación de imágenes, duodenoscopio de canal ancho (4,2 mm) que permite la inserción de prótesis de alto calibre (10 FR), así como una amplia variedad de instrumentos auxiliares: guía metálica, hidrofílica, esfinterótomos, cesta de dormía, balones dilatadores y bujías dilatadoras(5r11.5fr) y también guías no muy finas (0,025 pulgadas), esfinterótomos punteros y extractores de Sohedra. La extracción de los cálculos impactados en el conducto pancreático necesita fragmentación con litotricia antes de la extracción endoscópica. El tratamiento endoscópico también necesita drenaje mesopancreático y prótesis pancreática de polietileno o teflón, usualmente se utilizan prótesis rectas con flaps proximales y distales para evitar migraciones externas o internas, otras prótesis con pigtail simples o dobles también pueden usarse. Esfinterotomía pancreática endoscópica La esfinterotomía pancreática es el primer paso para acceder al conducto pancreático, se hace generalmente una esfinterotomía corta (5 mm a 6 mm) orientada a las 13 h con un corte limpio. Las estenosis del conducto justifican el uso de guías finas (0,025 pulgadas) y esfinterótomos especiales. No es indispensable realizar esfinterotomía biliar, como se hace habitualmente al inicio, porque se demostró que la esfinterotomía pancreática sola no provoca estenosis biliar secundaria. Las complicaciones de la esfinterotomía pancreática ocurren entre 4,2 % y 12,6 % de los casos. La morbilidad está en dependencia de la realización de otros procedimientos como dilataciones o colocación de prótesis. Al mismo tiempo la esfinterotomía pancreática no es ni más ni menos peligrosa que la esfinterotomía biliar, que se estima con una morbilidad de 5,4 % a 9,8 % de los casos, la morbilidad de la esfinterotomía pancreática es más baja cuando usa drenaje nasopancreático o se deja una prótesis. Cuando hay obstrucción distal del conducto en la cabeza a veces es posible acceder al conducto del cuerpo a través de la papila menor. Tratamiento de la estenosis del conducto pancreático por dilatación e inserción de prótesis Con una guía metálica hidrofílica de 3 mm a 4 mm de longitud se accede al conducto principal para dilatar
2780 Parte XV. Páncreas una estenosis mediante un balón o dilatador y dejar insertada una prótesis de (5c10fr) con una longitud de 3 cm a 12 cm en dependencia de la anatomía pancreática. La prótesis se sitúa más allá del área estenótica. A veces es muy difícil porque la estenosis es producto de la fibrosis circundante. En ocasiones se logra dilatar utilizando el extractor de Sohedra, que se utiliza para retirar prótesis emigrada y deslizándola sobre una guía en movimiento de rotación se logra dilatar y sobrepasar la estenosis, generalmente no hay sangrado porque se actúa sobre un área fibrosa. Las prótesis plásticas pueden obstruirse por precipitado de proteínas, carbonato de calcio o por películas de material biológico de bacterias alrededor de cuatro a seis meses después de insertada, lo que requiere retirarlas y cambiarla solo si recurre el dolor. Algunos utilizan prótesis metálicas aunque estas pueden obstruirse completamente por granulación intraluminal inflamatoria con el riesgo de sepsis, la morbilidad está en relación con el tiempo de inserción, antes de los 30 días la complicación más frecuente es la pancreatitis aguda (5 % a 40 %), de tipo ligera, edematosa, y benigna que ceden espontáneamente, en escasas ocasiones ocurren abscesos pancreáticos o colangitis. Después de los 30 días puede haber migración de la prótesis u oclusión. En ocasiones se provoca lesión de las paredes del conducto, dadas por dilatación e irregularidad, asociadas con lesiones parenquimatosas visualizadas endográficamente. En general, estas lesiones regresan varios meses después de retirar las prótesis. Extracción de cálculos y litotricia extracorpórea La extracción de los cálculos pancreáticos requiere esfinterotomía previa. Como casi siempre están impactados detrás de una estenosis, la extracción es más difícil que en cálculos biliares. Cuando por su tamaño o la presencia de estenosis no pueden ser retirados, puede utilizarse la litotricia extracorpórea para triturarlos, al igual que se realiza con los cálculos biliares y renales. Generalmente la litotricia no tiene mayor morbilidad que cualquier otro procedimiento endoscópico, en ocasiones provoca dolor abdominal y ataque de pancreatitis aguda. La eficacia está en relación con la posición de los cálculos y el tamaño, los yuxtapapilares son más fáciles de extraer que los localizados en la cola, en las ramas laterales. Los cálculos de mayor tamaño son más visibles y facilitan su fragmentación. Los fragmentos se retiran con nueva colangiopancreatografía retrógrada endoscópica usando balón extractor con cesta. A veces es necesario dejar un drenaje nasopancreático durante 48 h.
Endoscopia y drenaje pancreático de quistes y seudoquistes El drenaje de un quiste pancreático se realiza a través de la pared gástrica (grastrocitostomía) o de la pared duodenal (duodenocitostomía) en caso de transmural: drenaje o a través de la papila transpapilar. La vía transmural se dedica a drenar quistes dentro del estómago o duodeno, se realiza un procedimiento determinado. Perpendicular en el sitio de máxima protrusión después se inserta un catéter en la cavidad del quiste se toman muestras del contenido del quistes para estudios bacteriológicos, citoquímicos y bioquímicos. Se introduce una guía metálica para dejar varias asas, entonces se realizan incisiones de 5 mm a 8 mm con papilótomo. Una incisión muy amplia está relacionada con hemorragia. Luego se dejan una o dos prótesis tipo pigtail. Si hay infección o abundante tejido necrótico que puede ocluir las prótesis se deja un catéter nasopancreático para lavar. El drenaje transpapilar se usa en quistes comunicantes, se cánula selectivamente el conducto pancreático, se inserta una guía metálica, se hace esfinterotomía pancreática, se dilata el trayecto entre el ductos pancreático y el quistes (casi siempre hay estenosis asociada), se inserta la prótesis dentro del ductos pancreático tratando de puentear el área de comunicación entre el sistema ductal y el quiste. El tiempo promedio del drenaje es alrededor de dos meses para que desaparezca el quiste, en caso de coexistencia de lesiones de ductos es necesario dejarlo más tiempo para prevenir la recurrencia. Ultrasonografía endoscópica La ultrasonografía endoscópica es particularmente interesante en tres situaciones: tratamiento del dolor por neurolisis celiaca, drenaje de seudoquiste y drenaje pancreático transgástrico. El bloqueo celiaco se asocia a escasa morbilidad, sobre todo diarreas en 35 % de los casos. El tratamiento de seudoquistes guiado por ultrasonografía endoscópica se utiliza en casos que el quiste no se proyecte en el tracto. En caso de obstrucción completa de conducto pancreático se puede hacer pancreatograstrostomía guiada por ultrasonografía endoscópica. Resultados e indicaciones del tratamiento endoscópico El objetivo del tratamiento endoscópico es mejorar el dolor. El análisis de la literatura se dificulta debido a la variabilidad del dolor en el tiempo y entre paciente, el dolor en la pancreatitis es multifactorial:
hipertensión ductal o intersticial, infiltración inflamatoria perineural (neuritis pancreática) o seudoquistes. Otras complicaciones de la pancreatitis crónica pueden estar asociadas con dolor como la estenosis duodenal, estenosis biliar o úlcera duodenal, además en métodos endoscópicos, asociación de esfinterotomía biliar y tiempo de permanencia de la prótesis (dos meses o más) número de prótesis, de hecho hay numerosos métodos de tratamiento para obtener un drenaje satisfactorio de conducto pancreático o biliar.
Tratamiento del dolor pancreático El drenaje del conducto pancreático se reporta en muchos artículos. Se reportan éxitos en 85 % de los casos (58 % a 96 %). El retiro de la prótesis es variable en el tiempo (dos meses o indefinido). El alivio del dolor se reporta en periodos cortos en 81 % de los casos. Al cabo de 30 meses el éxito decrece a 61 %. Sorpresivamente la atenuación del alcohol no parece modificar los resultados del tratamiento endoscópico. De todas formas debe suprimirse el alcohol porque la morbilidad en la pancreatitis crónica es más atribuible a los hábitos tóxicos (alcohol y tabaco) que la pancreatitis crónica por sí misma.
Tratamiento de los quistes y seudoquistes Debe hacerse una evaluación previa con el uso de las imágenes: ultrasonido, tomografía axial computarizada, resonancia magnética o ultrasonografía endoscópica, para valorar los dos riesgos mayores del tratamiento endoscópico que son la hemorragia y la perforación. La hemorragia depende de la presencia de vasos periquísticos o peridigestivos, hipertensión portal segmentaria y del contenido hemorrágico del quiste. La perforación depende de la distancia entre la pared digestiva y los quistes que no debe exceder de 10 mm. Hay reportes de drenajes transmural en varias series entre 1989 y 1992 incluyendo 191 quistes, el promedio de curación, fallo y recurrencia fue respectivamente 78 %, 5,5 % y 6,5 %, se necesitó cirugía en el 14,9 %, la morbilidad fue de 15,5 % con índice de frecuencia de hemorragia, perforación o infección, hubo más hemorragia en la derivación gástrica que en la duodenal, solo hubo una muerte en un paciente que presentaba cirrosis con hipertensión portal asociada con ascitis hemorrágica y el seguimiento en tiempo vario mucho hasta unos 30 meses lo que hace difícil evaluar los resultados. Otros reportes informan buenos resultados en 34 pacientes seguidos 46 meses con 62 % de casos (reintento de tratamiento) con solo 71 % de éxito en la
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2781
técnica inicial. En tres casos hubo recurrencia que se resolvieron con tratamiento endoscópico. Los resultados con la técnica transpapilar en la serie desde 1991 a 1995 incluyendo 125 quistes mostraron ausencia de síntomas en un 87 % y curación del quistes en 84 %. Se observó recurrencia en 9,2 % y mortalidad de 10,8 %.
Tratamiento endoscópico de la estenosis biliar El resultado a largo plazo de la inserción de prótesis para el compromiso biliar de la pancreatitis crónica ha tenido resultados variables en distintas series. En tres series que incluyeron 102 pacientes, aunque se reportó mejoría inicial en el 100 % de los casos, el promedio de pacientes libres de síntomas disminuyó a 17,5 % al cabo de 10 meses de seguimiento. Más aun el 68 % de los pacientes requirieron derivación quirúrgica. Las prótesis plásticas mejoran temporalmente la colestasis, pero no son útiles para la dilatación del conducto. En contraste con lo anterior cuando se dilata con balón antes de situar la prótesis se obtienen mejores resultados hasta 83 % de los casos en seguimiento de 13 meses.
Tratamiento endoscópico de las fistulas pancreáticas Varias series incluyeron 39 pacientes que presentaron fistulas pancreáticas después de pancreatitis aguda n = 19 y asociada con pancreatitis crónica n = 12, fueron analizadas en 1991 y 1995. El tratamiento consistió en drenaje transpapilar del ducto pancreático en 31 casos asociados con un drenaje transmural de un quiste en cuatro casos. El índice de éxito fue de 92 %, con complicaciones en siete casos. Las complicaciones incluyeron principalmente pancreatitis aguda y sepsis. Siete pacientes recibieron tratamiento 11 a 16 meses después del tratamiento endoscópico. Pocos casos aislados de fistula pancreático-pleural se han reportado como exitosos con drenaje endoscópico. También se ha reportado drenaje transpapilar como exitosos para fistula pancreático-peritoneales.
Tratamiento de la función pancreática exocrina y endocrina Aunque la mayoría de la función exocrina y endocrina se descarta en serie quirúrgica, esto es a veces reportado en serie endoscópica. Probablemente debido a la dificultad de una exploración correcta de la función exocrina y también el aspecto tiempo del seguimiento evolutivo en series endoscópicas comparadas con series quirúrgicas. Se ha reportado una mejoría temporal de
2782 Parte XV. Páncreas la diabetes en 10 casos después del tratamiento endoscópico mientras que en 12 % se reportó agravamiento. Aunque otras series reportaron hasta 26 %, la mayoría de las series no informa de mejoría. De esto se desprende que la diabetes no es una indicación para tratamiento endoscópico de la pancreatitis crónica. La evaluación del tratamiento endoscópico del déficit exocrino se menciona a veces. Algunos estudios refieren una ganancia de peso, pero esto probablemente se debe a la disminución del dolor que a la mejoría de la función exocrina. Se ha reportado 50 % a 60 % de mejoría de la función mediante la prueba de función con C14 expirado después del tratamiento endoscópico.
Pancreatitis autoinmune Es una forma de pancreatitis crónica idiopática asociada con dolor mínimo, ictericia obstructiva e hipergammaglobulinemia, fue primeramente descrita por Searle en 1961, que sospechó un proceso autoinmune. Posteriormente casos de pancreatitis involucradas en otras enfermedades autoinmunes fueron reportados, principalmente síndrome de Sjögren y colangitis esclerosante primaria. En 1995, Yoshida y colaboradores reportaron un caso de 68 años, femenina, con íctero obstructivo, páncreas difusamente aumentado con estenosis irregular difusa del conducto pancreático, hipergammaglobulinemia y fibrosis en biopsias con aguja. La manifestación clínica y radiológica de la enfermedad resolvió con seguimiento de terapia esteroidea. Observando su paralelo con la literatura de la hepatitis autoinmune le acuñó el nombre de pancreatitis autoinmune.
Clasificación Hay grandes evidencias de que existen dos patrones clínicos e histológicos de pancreatitis autoinmune: – Tipo I: parece ser la manifestación pancreática de enfermedad autoinmune sistémica llamada enfermedadIgG4 asociada sistémica que afecta no solo el páncreas sino otros órganos, incluyendo el árbol biliar, retroperitoneo, riñones, nódulos linfáticos y glándulas salivales. – Tipo II: es una forma de pancreatitis crónica idiopática que también se presenta con íctero obstructivo y se caracteriza por una histología distinta denominada pancreatitis destructiva ductular, no alcohólica, pancreatitis idiopática centroductal o pancreatitis con lesión granulocitica epitelial positiva. En esta forma de pancreatitis autoinmune los neutrófilos son a veces tan numerosos que se observan microabcesos en el lóbulo y en el ductos. Usualmente toda la pared del ducto está infiltrada por neutrófilos, linfocitos y plasmocitos y el lumen se encuentra obliterando y destruido el epitelio. Esta lesión ductal característica es llamada lesión granulocitica epitelial positiva. La flebitis obliterante que es característica de la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitario es frecuente en la pancreatitis idiopática centroductal y se observan escasas células linfoplasmocitarias IgG4 positivas. Con los conocimientos actuales se reporta en la literatura importantes diferencias clínicas e histológicas en cada tipo que justifican su denominación (Tabla 193.2). Los estudios de imágenes muestran alteraciones diferentes en la pancreatitis autoinmune tipo I.
Tabla 193.2. Comparación entre tipo I y tipo II de pancreatitis autoinmune Parámetro
Tipo I
Tipo II
Edad media
Sexta década de la vida
Cuarta década de la vida
Género
Predominante en hombres
Predominante en hombres
Patrón histológico
Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria
Pancreatitis destructiva ductal
Sello histológico
Infiltrado periductal, fibrosis en remolino y flebitis obliterativa
Infiltrado plasmocitario, lesión epitelial granulocitica con obstrucción ductular parcial o completa
Células IgG4 inmunohistoquímica
Moderada a severa 98 %
Inusualmente ausente
Niveles séricos de IgG4
Elevados
Normales.
Toma de otros órganos
Sialoadenitis crónica esclerosante IgG4, colangitis, fibrosis retroperineal, nefritis túbulo intersticial
Enfermedad inflamatoria intestinal
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2783
Tanto la ecografía como la tomografía computarizada multidetector normalmente muestran agrandamiento de la glándula, con forma de “salchicha”. Las imágenes características del tipo 1 de pancreatitis autoinmuneen tomografía axial computarizada o resonancia magnética incluyen un aumento difuso del páncreas de forma de “salchicha” con pérdida de las lobulaciones y ensanchamiento irregular del borde. En la pancreatografía una estenosis difusamente irregular, estreches del conducto pancreático o múltiples estrecheces sin presencia de dilatación es altamente sugestiva de pancreatitis autoinmune. Este cuadro típico está presente en casi la mitad de los pacientes. Puede verse también masas o estrecheces y muestran evidencias de pancreatitis agudas o calcificaciones, raramente una masa de baja densidad con conducto dilatado o atrofia pancreática retrógrada es inusual en la presentación aguda de pancreatitis autoinmune (aunque esto puede ocurrir en recaídas de presentación tardía) y pueden tratarse como cáncer pancreático mientras no se demuestre lo contrario. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica muestra las estrecheces largas o múltiples de los conductos pancreáticos y a veces una estrechez larga en el conducto biliar distal o una colangitis esclerosante. Si todavía existe la duda diagnóstica (como en un paciente con enfermedad de tipo II, para la que no existen marcadores séricos) pueden requerirse una prueba terapéutica con esteroides o la histología de una muestra de biopsia o quirúrgica o ambas. En el ultrasonido endoscópico los aspectos típicos durante la presentación aguda incluye un aumento difuso hipoecoicolobular glandular con bordes suavesy un ducto pancreático pequeño, puede verse una cápsula como un aro alrededor de la glándula. Los ductos biliares muestran un engrosamiento difuso, suave, concéntrico que se extiende bien en los ductos biliares extrapancreáticos. Cuando es posible en la glándula engrosada se puede realizar biopsia guiada por ultrasonido endoscópico.
Estudios serológicos El tipo I de pancreatitis autoinmune está asociado a una variedad de anomalías serológicas que incluyen título elevados de gammaglobulinas IgG y su subtipo IgG4, así como factor reumatoideo, de antianhidrasa carbónica, antilactoferrina y anticuerpos antinucleares en forma variable. Sin embargo, el marcador más singular es la elevación de niveles de IgG4. Algunos autores inicialmente lo daban como patognomónico, pero estudios
posteriores demostraron que es característico pero no diagnóstico de pancreatitis autoinmune (sensibilidad 75 % y especificidad 93 %). En la clínica se han reportado 7 % a 10 % de pacientes con cáncer pancreático y colangiocarcinoma mayor de 10 % no debe usarse solo para hacer diagnóstico. Los niveles de IgG4 sérico mayor que dos veces lo normal son altamente específicos de pancreatitis autoinmune. Estos marcadores serológicos vistos en pancreatitis autoinmune tipo I no encuentran en pancreatitis autoinmune tipo II. No se ha identificado ningún marcador específico para pancreatitis autoinmune tipo II.
Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria Es el tipo ajustado a descripción clásica de la enfermedad reportada en Japón y asociada con un patrón histológico caracterizado por tres cuadros dominantes: – Denso infiltrado periductal linfoplasmocitario. – Fibrosis en remolino. – Flebitis obliterante. Su sello serológico es la elevación de niveles séricos de inmunoglobulinas G4 (IgG4) positiva y el infiltrado linfoplasmocitario es rico en células IgG4 positivas.
Fisiopatología Es enteramente evidente que la pancreatitis autoinmune es una forma de pancreatitis crónica distinta clínica, morfológica, serológica e histológica que la distingue de la forma usual de pancreatitis crónica. El hallazgo histológico de abundante infiltrado histoplasmocitario y la respuesta dramática al tratamiento esteroideo sugieren una etiología autoinmune para la enfermedad. Hay información limitada en este sentido (Tablas 193.3). Factores genéticos en pancreatitis autoinmune La susceptibilidad humana en pancreatitis autoinmune puede asociarse al sistema de histocompatibilidad mayor. Esto varía en diferentes etnias y regiones geográficas, lo que orienta que la susceptibilidad es selectiva en antígenos endógenos que favorecen la adquisición. En Japón se reporta la asociación de pancreatitis autoinmune con haplotipo (HLA) DRB1*0405-DQB1*0401, pero no se encuentran en pacientes coreanos. Recientemente se reportan antígenos citotóxicos asociados a linfocitos (CTLA 4) actuando como regulador negativo de la respuesta Tcell originando HLA como un factor susceptible de pancreatitis autoinmune
2784 Parte XV. Páncreas Tabla 193.3. Factores de autoinmunidad observados en pancreatitis autoinmune Características
Características en pancreatitis autoinmune
Comentario
Respuesta autorreactivas a antígenos definidos
Posible
Lactoferrina, anhidrasa carbónica II, α-fodrin y PSH son autoantígenos sugeridos en la pancreatitis autoinmune
Predisposición femenina
No
Predisposición masculina
Antígeno leucocitario humano asociación
Posible
Antígeno leucocitario humanoDRB1*0405-DQB1*0401 en población japonesa
Inducción de la enfermedad con sensibilización con autoantígenos
Posible
En ratas neonatas timectomizada, inmunidad con anhidrasa carbónica II, lactoferrinay CD4. Las células Th1 están muy mal involucradas en el desarrollo temprano de pancreatitis autoinmune murina
Respuesta a terapia inmunosupresora
Sí
Producción de enfermedad por transferencia adoptiva de células autorreactivas o anticuerpos
Posible
Transferencias adoptivas de células TCD4 y amilasa específicas confieren pancreatitis a animales sin genes
Modelos animales espontáneos con especificad antigénica idéntica
Posible
Mientras un modelo animal espontáneos es disponible el autoantígeno no se ha identificado
Adultos y niños afectados
No
La distribución de antiantígeno marca la distribución de la enfermedad
Si
Anhidrasa carbónica II y lactoferrina está distribuido en las células de varios órganos exocrinos, páncreas, glándulas salivales, ductos biliares y túbulos renales distales. La distribución de la enfermedad es altamente restricta
en la población taiwandesa. Se cree que genes adicionales no HLA relacionado intervienen en el desarrollo de la enfermedad autoinmune.
células IgG4 positivas puede representar una respuesta secundaria a un no identificando blanco primario del proceso inflamatorio en la pancreatitis autoinmune.
Inmunidad humoral y antígenos blancos
Inmunidad celular y células efectoras
Aunque el autoantígeno definitivo para la pancreatitis autoinmune todavía no está totalmente definido, la coexistencia de pancreatitis con toma de otros órganos en la pancreatitis autoinmune tipo I sugieren blancos comunes en el páncreas y otros órganos exocrinos, glándulas salivares, tracto biliar y túbulos renales. La antilactoferrina y anticarbonica anhidrasa II o IV son los anticuerpos más detectados en la pancreatitis autoinmune. También se han encontrado niveles elevados de otros autoantígenos como el α-fodrin en pancreatitis autoinmune como se encontró en un gran número de síndromes de Sjögren y pancreatitis autoinmune. Recientemente se informa de la presencia de autoanticuerpo contra el inhibidor pancreático de tripsisna en 30 % a 40 % de pacientes con pancreatitis autoinmune. Aunque la elevación sérica de la IgG4 es una característica típica de la pancreatitis autoinmune tipo 1 actualmente se discute si la constante elevación de las
Las células efectoras de la pancreatitis autoinmune todavía no están establecidas. Las CD4 y CD8 células activadas existen en HLA DR y CD45RO están aumentadas en los linfocitos de sangre periférica, así como en el páncreas de pancreatitis autoinmune, comparadas con pancreatitis alcohólicas o litiasis relacionadas. Las células CD4 se dividen en células auxiliadoras T (Th1 y Th2) en la población sobre la base de la producción de citoquinas: la población de células T se regulan mutuamente la Th1 produce interleuquina 2, factor de necrosis tumoral e interferón. Estas células intervienen en la inmunidad celular activando los macrófagos, citotoxicidad y producen células B de opsoninas y fijación de anticuerpo del complemento. Una desviación hacia una línea u otra de Th1 y Th2 es significativa en la patogenia de los desórdenes autoinmunes. Las citoquinas Th1 son esenciales en la producción y mantenimiento del síndrome de Sjögren mientras la citoquina Th2 está envuelta en la progresión de la enfermedad en
la activación de células B. Similarmente la citoquina Th1 es esencial a la inducción y mantenimiento de la pancreatitis autoinmune y la Th2 por la progresión de la enfermedad. Infección microbiana El mimetismo moleculares un posible mecanismo usado por las bacterias para eludir la tolerancia inmune. El concepto subyacente es que un agente infeccioso cambia uno o más epítopes con varios componentes propios. Una hipótesis alternativa en que los agentes infecciosos causan una activación relativa de la célula inmune con su potencial antiagresivo. La Helicobacter pylori está asociado con úlcera péptica y autoinmunidad gástrica. Los pacientes infectados con esta bacteria poseen autoanticuerpos que reaccionan cruzadamente con antígenos expresados en la mucosa gástrica. Así como en el caso de la pancreatitis autoinmune por Helicobacter pylori puede asociarse por vía del mimetismo molecular de la estructura del hospedero, por sus constituyentes con la misma condición autoinmune, lo que incluye cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune y la enfermedad hepática relacionada con el virus C que ocasiona una secuela autoinmune. Guarnen y Colegest mostraron una homología significativa entre el CA-II humano y el α CA del Helicobacter pylori una enzima fundamental para la supervivencia bacteriana y su proliferación en el entorno gástrico más aun los segmentos homólogos contienen el mismo ligazón con DRB1*0405. La posición notable de los genotipos HLA DRB1*0405-DQB1*0401 confieren un riesgo de desarrollar pancreatitis autoinmune. Esto sugiere que la infección por Helicobacter pylori puede disparar pancreatitis autoinmune en personas genéticamente susceptibles. Papel de las células reguladoras T (tregs) Las células reguladoras que se originan en el timo se distinguen en células CD4+, CD25+ y T, que desempeñan una importante función en la supresión inmune a través de la transformación del factor de crecimiento inmune y T110 y su ligación a CTLA-4, estas células reguladoras previenen las enfermedades mediadas por CD4. Sin embargo, el incremento de la prevalencia de CD4+ y CD25+ a niveles similares en periferia se observa en artritis reumatoide con síndrome de Sjögren comparados con controles. Así la prevalencia reducida de células reguladoras T circulantes puede no ser un hallazgo general en pacientes con enfermedades autoinmunes. En la enfermedad inflamatoria intestinal expresión de CD4+ y CD25+ en la remisión y su con-
Capítulo 193. Pancreatitis crónica 2785
tracción durante la recaída es inversa a la expansión y contracción de la población de células reguladoras T inflamatorias (Th1 o Th2) durante estas fases. Así que las células reguladoras T pueden participar en la actividad de enfermedad autoinmune a niveles de la modulación de Th1 y Th2. Pancreatitis autoinmune experimental en modelos animales Actualmente se han descrito varios modelos de pancreatitis autoinmune incluyendo inflamación extraglandular. Hay similitud entre las clasificaciones propuestas y los dos modelos de pancreatitis autoinmune. El primer modelo se refiere a la transferencia adoptiva de amilasa específica (un antígeno localizado principalmente en las células acinares) CD4 de células reguladoras T y que resulta en pancreatitis. La lesión histológica de este modelo simula la reacción inflamatoria lobulocentrica en el tipo 1. El modelo experimental de pancreatitis autoinmune fue caracterizado histológicamente con células plasmáticas ocasionales, neutrófilos y células cebadas. La destrucción de tejido acinar y la inflamación ductular fueron cuadros comunes, con menos toma de los conductos mayores. El análisis histoquímico reveló la presencia de grandes números de CD4+de células reguladoras T, así como CD8+decélulas reguladoras T, macrófagos y células dendríticas. La expresión of MHC1 y MHCII adicionalmente están aumentada en el sitio de la lesión. Un modelo desarrollado por inmunización de ratas timectomizadas neonatalmente con CA (un antígeno localizado principalmente en el epitelio pancreático) y más tarde la transferencia de linfocito CD4+ resulta en un patrón ductal central de pancreatitis recordando el tipo 2 de pancreatitis autoinmune.
Dignóstico clínico Espectro clínico de la pancreatitis autoinmune La pancreatitis autoinmune tipo 1 es una enfermedad de personas de avanzada edad, más de 80 % de los pacientes son hombres y tienen más de 50 años. En la tipo 2 reportes recientes la señalan en pacientes jóvenes sin predominancia en género masculino como se observa en la tipo 1. La pancreatitis autoinmune tipo 1 tiene variedad de presentaciones, la más importante conocida es la aguda con íctero obstructivo y agrandamiento pancreático simulando cáncer pancreático. Estos pacientes presentan pérdida de peso y comienzo de diabetes reciente, es bastante difícil marcar la distancia entre pancreatitis
2786 Parte XV. Páncreas autoinmune y cáncer. Menos frecuentemente se puede presentar con cuadro de pancreatitis aguda con dolor abdominal y elevación de enzimas pancreáticas y raramente complicaciones como seudoquiste. La pancreatitis autoinmune llama la atención clínica cuando evoluciona la enfermedad debido a una masa persistente un páncreas atrófico con o sin calcificaciones o debido a una esteatorrea pancreática no filiada. Estas son las manifestaciones pancreáticas que pueden simular cáncer pancreático, pancreatitis aguda, pancreatitis no dolorosa crónica, en otros órganos pueden observarse simultáneamente, precediéndolas o tardíamente años después. La pancreatitis autoinmune tipo 2 se presenta con íctero obstructivo aunque también se ha descrito en pacientes con estenosis pancreática idiopática con o sin masa visible como es una enfermedad recientemente nueva todavía su espectro completo no está totalmente definido.
Exámenes complementarios Se han propuesto un número de criterios diagnóstico que definen el paciente que tiene pancreatitis autoinmune tipo 1. Provienen de la sociedad japonesa del páncreas JPSI y JPSII, la Clínica Mayo (Hisort Criterius) y de Corea del Sur. Recientemente el consenso asiático de criterios diagnósticos fue propuesto por los investigadores japoneses y coreanos. Imagen típica, serología o histología compatible Todos los criterios están de acuerdo que en pacientes con imagen típica (una combinación de aumento difuso en “forma de salchicha” de la glándula y una estenosis irregular del conducto pancreático, una elevación de la IgG4 sérica o histología compatible, es diagnóstico de pancreatitis autoinmune. En los pacientes con marcadores serológicos menos específicos como títulos altos de ANA y factor reumatoide pueden usarse si no se cuenta con IgG4 sérica. El criterio difiere en la necesidad de un pancreatograma endoscópico (consenso) contra pancreatograma por resonancia magnética nuclear (Corea del Sur).
Diagnóstico histológico/inmunotinción La histología de la pancreatitis autoinmune es única y suficiente para hacer diagnóstico y fue inicialmente propuesta por Hisort criterius. Posteriormente fue incluida en consenso de criterios asiáticos, sin embargo, el criterio asiático solo acepta cuando el diagnóstico se hace con la pieza resecada no con muestra de biopsia.
El diagnóstico de la pancreatitis autoinmune puede hacerse por tres aspectos de LPSP (infiltrado linfoplasmocitario denso a menudo rodeando los ductos pequeños), fibrosis en remolino y flebitis obliterativa en biopsia), el diagnóstico puede hacerse por Hisort criteriussi esta muestra el cuadro clásico de infiltrado linfoplasmocitario denso a menudo rodeando los ductos pequeños, fibrosis en remolino y flebitis obliterativa en biopsia LPSP que está presente en 20 % de las biopsias o por IgG4 inmunotinción si hay más de 100 % de células IgG4 positivas por campos de alto poder. Se han descrito falsos IgG4 positivos en presencia del cáncer. La pancreatitis autoinmune responde consistentemente y a menudo dramáticamente a la terapia esteroidea aun en apenas una semana de tratamiento la hinchazón pancreática decrece y la estenosis biliar mejora. El tratamiento esteroideo como prueba diagnóstica se incluye en los criterios de Hisort, el criterio coreano y en el más reciente criterio de consenso asiático. En el diagnóstico de pancreatitis autoinmune tipo 2, los criterios van dirigidos al tipo 1. Uno puede sospechar pancreatitis autoinmune tipo 2 en pacientes jóvenes con coloración obstructiva (con investigaciones de cáncer negativas) que son seronegativas y no tienen otras tomas de otros órganos, solamente la enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dos problemas diagnósticos difíciles de resolver. El primero es ¿cómo se puede distinguir entre una masa inflamatoria de una pancreatitis crónica común, una enfermedad autoinmune focal y un adenocarcinoma pancreático con pancreatitis crónica proximal? El aumento de las concentraciones de IgG4 puede ocurrir en los tres cuadros y los marcadores tumorales existentes no son suficientemente específicos para distinguir entre estos, aunque otros nuevos se están desarrollando. Para confirmar la pancreatitis autoinmune, las células tumorales pueden ser identificadas mediante la ecoendoscopia, la biopsia guiada por tomografía computarizada multidetector o la biopsia con aguja simple. La PET/tomografía computarizada con F18-fluorodesoxiglucosa facilita la identificación del cáncer, pero el aumento de la recaptación también se observa en la pancreatitis autoinmune (como la mayor recaptación de galio). Como prueba diagnóstica final se puede usar una muestra de pancreatectomía, para confirmar la presencia de tumor mucinoso papilar intraductal en un paciente con sospecha de enfermedad idiopática de los conductos grandes. El segundo problema diagnóstico se refiere a si el clínico debe realizar un estudio de las mutaciones genéticas. Una revisión
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reciente brinda evidencia valiosa. La prueba de la mutación del gen PRSS1 es aceptable en los pacientes jóvenes sintomáticos o en los que tienen antecedentes familiares de pancreatitis, si el resultado es positivo se requiere el consejo y el seguimiento médico. No existen pruebas para la mutación del gen SPINK ni tampoco hay pruebas confiables para la mutación del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística en el contexto de la pancreatitis aislada. En su lugar, cuando se sospecha la fibrosis quística atípica se puede utilizar la prueba del sudor. Cuando la concentración de cloruro es borderline (40 mmol/L a 59 mmol/L) o anormal (mayor que 60 mmol/L), los pacientes deben ser derivados al especialista. Sin embargo, la vulnerabilidad del regulador de la conductancia transmembrana en la fibrosis quística al estrés electrofílico puede explicar tanto los resultados positivos falsos de la prueba del sudor como las diferencias en los resultados de los potenciales nasales en diversas condiciones, por ejemplo, malnutrición grave.
Tratamiento En la pancreatitis autoinmune, el tratamiento con esteroides se asocia con un alivio rápido de los síntomas. La dosis inicial es de 30mg/día a 40 mg/día de prednisolona, la que se debe ir disminuyendo a lo largo de tres meses mientras se monitorea la concentración de IgG sérica y los signos en las imágenes. Para prevenir las recaídas se recomienda el tratamiento de mantenimiento prolongado con 5,0 mg/día a 7,5 mg/día de prednisolona. Las recurrencias que ocurren más a menudo en la pancreatitis autoinmune tipo 1, favorecen el desarrollo de cálculos pancreáticos.
Pancreatitis tropical Es la forma más frecuente en cierta zona de la India. También se ha informado en otras zonas como África, Sudeste Asiático y hasta en Brasil. Está restringida a zonas que se encuentran entre los 30º de latitud del Ecuador.
Fisiopatología La fisiopatología de la pancreatitis tropical es poco conocida. La mayoría de los casos tiene desnutrición colono-proteica, pero hay grandes zonas del mundo con desnutrición de niveles similares y no se presenta pancreatitis. Para algunos autores una deficiencia combinada de oligoelementos y micronutrientes asociados
junto con la desnutrición, predispone a la enfermedad, también se ha valorado el consumo de la dieta a base de yuca (mandioca) ya que su incidencia se observa con mayor importancia en zonas de alto consumo. La yuca contiene cianógenos que pueden provocar reacción oxidativa en el contexto de una deficiencia de micronutrientes. Pero también la pancreatitis crónica tropical en zonas donde no se consume este tubérculo y poblaciones con consumo alto como en África Occidental no desarrolla la enfermedad.
Diagnóstico clínico Propio de la juventud y madurez temprana, más de 90 % de los casos se desarrollan antes de los 40 años. En algunos estudios se habla de prevalencia de 0,12 % (1 en 830) con edad promedio de inicio de 24 años. Se presenta con dolor abdominal, desnutrición grave e insuficiencia exocrina y endocrina. La esteatorrea es rara debido a que ingresa poca grasa. La insuficiencia endocrina es una consecuencia inevitable de la pancreatitis tropical y se clasifica con frecuencia como una causa específica de la llamada diabetes fibrocalculosa pancreática. En más de 90 % de los pacientes se observan cálculos pancreáticos. En la anatomía patológica lo característico es la presencia de cálculos intraductales de gran tamaño, marcada dilatación del conducto principal y atrofia de la glándula.
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Capítulo 194 INSUFICIENCIA PANCREÁTICA EXOCRINA Dr. C. José Ángel González Valdés
La insuficiencia pancreática exocrina es un síndrome clínico provocado por diversas causas, que aparece cuando el tejido pancreático glandular está dañado y la secreción pancreática de lipasa disminuye al 90 % de las necesidades.
Clasificación La insuficiencia pancreática exocrina puede ser: – Primaria: cuando su origen está en el propio tejido pancreático glandular. – Secundaria: cuando obedece a obstrucciones del conducto pancreático, lo que impide la salida y llegada de las enzimas pancreáticas a la luz intestinal o cuando existen enfermedades, resecciones o anastomosis intestinales que afecten la acción de las enzimas del jugo pancreático y por ende conlleva a una malabsorción intestinal intraluminal.
Etiología Los procesos que afectan de forma primaria el páncreas son los más frecuentes, como la fibrosis quística en el niño y la pancreatitis crónica en el adulto: 1. Déficit congénito de lipasa y colipasa. 2. Déficit de enterocinasa. 3. Producción deficiente de enzimas: a) Pancreatitis crónica. b) Enfermedades hereditarias: – Pancreatitis hereditaria, familiar y esporádica. – Mutaciones del gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1). – Mutaciones del gen inhibidor pancreático de la secreción de tripsina (SPINK1). – Fibrosis quística. – Síndrome de Schwachman-Diamond. – Síndrome de Johanson-Blizzard.
c) Resección pancreática previa. d) Kwasshiorkor. e) Deficiencia aislada de lipasa. f) Atrofia pancreática por envejecimiento. g) Atrofia pancreática primaria. h) Diabetes mellitus. 4. Obstrucción del conducto pancreático: a) Tumor de páncreas o duodeno. b) Enfermedad de la ampolla de Váter. c) Estenosis del canal pancreático de cualquier origen. 5. Estimulación disminuida de secreción pancreática: a) Enfermedad celiaca. b) Operaciones del tracto digestivo superior: – Gastrectomía total y parcial. – Gastroyeyuno anastomosis. – Esófagoyeyuno anastomosis. 6. Mezcla defectuosa, secreción pancreática asincrónica en operaciones del tracto digestivo superior: a) Gastrectomía total y parcial. b) Gastroyeyuno anastomosis. c) Esófagoyeyuno anastomosis.
Fisiopatología El páncreas normal produce más de 2 L diarios de secreción rica en proteínas y bicarbonato. La mayoría de estas proteínas son enzimas indispensables en la digestión intraluminar de las tres principales clases de alimentos: proteínas, carbohidratos y grasas. El resultado de un déficit importante de estas enzimas es la digestión parcial de estos alimentos, presencia de grandes partículas y una absorción disminuida, lo que lleva al paciente a un estado nutricional deficiente. La digestión óptima y la absorción de nutrientes requieren una compleja interacción entre las funciones motoras y secretoras del tracto gastrointestinal. La di-
2790 Parte XV. Páncreas gestión de macronutrientes es un prerrequisito para la absorción y ocurre por la vía de la hidrólisis. En este contexto las enzimas pancreáticas, en particular lipasa, amilasa, tripsina y quimotripsina, desempeñan la función más importante, pero también participan otras enzimas pancreáticas y extrapancreáticas. Desde el punto de vista clínico la esteatorrea representa el signo más prominente de la insuficiencia pancreática exocrina y se desarrolla antes de la malabsorción de proteínas. Está asociada con malabsorción de vitaminas liposolubles como A, D, E y K. La malabsorción de las grasas es causada por varios mecanismos que interactúan: – La capacidad del páncreas de sintetizar y secretar lipasa en la evolución de la pancreatitis crónica y otras enfermedades se afecta de forma más temprana y severa que en relación con las otras enzimas. Teóricamente es necesaria una disminución de lipasa de 90 % para que un paciente presente esteatorrea, mientras que la disminución de 90 % de la secreción de proteasas no es suficiente para que ocurra la malabsorción de proteínas. – La secreción pancreática de bicarbonato, que sirve para proteger las enzimas pancreáticas de la “desaturación” por acidez gástrica, puede estar también disminuida en la insuficiencia pancreática exocrina. En la pancreatitis crónica, el proceso inflamatorio crónico no solo destruye los acinis, sino también el tejido ductal, lo que impide la secreción de bicarbonato. La lipasa es muy susceptible de destrucción por el pH ácido intraduodenal (50 % de actividad con un pH de 7, comparado con un pH de 9 y se inactiva con pH de 4). Además, los ácidos biliares son precipitados por niveles de pH bajos en duodeno, lo que compromete aún más la absorción de lípidos. – Las enzimas lipolíticas extrapancreáticas contribuyen poco a la digestión de lípidos. La lipasa gástrica se incrementa en la insuficiencia pancreática exocrina, pero no lo suficiente como para suplir la acción de la lipasa pancreática. – La secreción biliar es susceptible de afectarse o inhibirse en presencia de insuficiencia pancreática exocrina. Una actividad lipolítica disminuida no es compensada por otros mecanismos. Por el contrario, la actividad proteolítica en la insuficiencia pancreática exocrina se mantiene por la acción de las proteasas gástricas y las péptidasas del borde en cepillo intestinal, que pueden mantener la digestión de proteínas muy cerca de lo normal.
De forma similar, en ausencia de amilasa pancreática, la digestión se retarda, pero es realizada por la amilasa salival y las oligosacaridasas. Por otro lado, una considerable proporción de carbohidratos es metabolizada por la flora colónica. Los alimentos parcialmente digeridos en el íleon distal activan mecanismos neurohumorales que inhiben aún más la secreción pancreática y aceleran el vaciamiento gástrico, lo que incrementa la maldigestión y favorecen además el sobrecrecimiento bacteriano. En el niño la causa más frecuente es la fibrosis quística y la insuficiencia pancreática exocrina ocurre de forma muy temprana, porque predomina la obstrucción ductal. En el adulto la pancreatitis crónica es la más común, pero la insuficiencia pancreática exocrina se manifiesta en estadios avanzados de la enfermedad, cuando el daño del parénquima pancreático afecta más de 90% de la función pancreática.
Diagnóstico clínico La principal manifestación clínica es la malnutrición. El adelgazamiento y la no ganancia de peso pueden ser los únicos o primeros síntomas de insuficiencia pancreática exocrina. La esteatorrea clínicamente se manifiesta por aumento en la frecuencia y volumen de las heces, las cuales son blandas, “flojas”, frecuentemente con restos alimentarios. Pueden ser grasientas, difíciles de limpiar. A veces no son evidentes si el paciente disminuye el consumo de grasas. La maldigestión de las grasas se traduce en una desnutrición calórica, pérdida de peso, déficit de vitaminas liposolubles y molestias abdominales por sobrecrecimiento bacteriano. El abdomen es prominente y globuloso con un aspecto típico del síndrome de malabsorción. El dolor abdominal se manifiesta como simple molestia abdominal, caprichosa y aumenta con las comidas copiosas, especialmente con mucha grasa. A veces comienza después de las comidas y el paciente refiere una sensación de distensión o flatulencia. Puede asociarse a náuseas y vómitos. Todo este cuadro puede ser recidivante y de larga duración, puede durar días. En la pancreatitis crónica, causa principal de insuficiencia pancreática exocrina en el adulto, puede referirse este dolor con mucha frecuencia, de irradiación transversal, a veces de presentación aguda. Puede ser el primero y único síntoma en pacientes con pancreatitis crónica. Otras manifestaciones presentes son las ocasionadas por la insuficiencia pancreática exocrina. En la historia clínica son importantes los antecedentes del paciente.
Capítulo 194. Insuficiencia pancreática exocrina 2791
Investigar historia de enfermedades como fibrosis quística y pancreatitis, alcoholismo, intervenciones quirúrgicas del tracto gastrointestinal, tumores o quistes.
métodos también utilizados. La toma de muestra por vía endoscópica permite el estudio del fluido pancreático y estudios biópsicos.
Exámenes complementarios
Diagnóstico diferencial
La evaluación funcional del páncreas exocrino es importante para el diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina. Su función más relevante es la detección de insuficiencia pancreática primaria o secundaria en pacientes con enfermedades pancreáticas o después de cirugía gastrointestinal. Permite indicar la terapia sustitutiva con enzimas y monitorear su eficacia: 1. Pruebas directas: a) Secretina. b) Colecistocinina. c) Secretina y colecistocinina. 2. Pruebas indirectas con intubación duodenal: a) Comida de prueba de Lunch. 3. Pruebas indirectas sin intubación duodenal: b) Pruebas fecales: – Grasas totales en heces (Van de Kamer) – Esteatócrito – Determinación de quimotripsina fecal – Determinación de elastasa c) Pruebas orales. d) Prueba NBT PABA. e) Dilaurato de fluoresceína.
El diagnóstico diferencial se hace con otras causas de síndrome de malabsorción intestinal y esteatorrea.
La cuantificación del coeficiente de absorción de grasa por la prueba clásica de Van de Kamer es el estándar de oro para el diagnóstico de la maldigestión. Los estudios imaginológicos revisten gran importancia porque contribuyen al diagnóstico de la insuficiencia pancreática exocrina y pueden orientar en las distintas causas que la provocan. El ultrasonido permite evaluar en forma sencilla las características del parénquima pancreático, tamaño y forma de la glándula, identifica colecciones parenquimatosas, edema, quistes, tumores, calcificaciones, además de apreciar los conductos y otras alteraciones. La tomografía axial computarizada es el método por imagen de elección en el estudio del páncreas, visualizándose las estructuras pancreáticas. La tomografía axial computarizada helicoidal o de alta resolución, asociada a contraste identifica más elementos diagnósticos. La resonancia magnética nuclear es también una excelente técnica aunque no supera a la tomografía axial computarizada. El diagnóstico endoscópico, a través de la ultrasonografía endoscópica y la colangiografía endoscópica son
Complicaciones Las complicaciones para muchos forman parte del cuadro clínico, como la malnutrición severa y sus consecuencias. Otras complicaciones se deben al tratamiento con enzimas pancreáticas.
Tratamiento Hay cuatro medidas básicas en el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina: – Eliminación o control de la enfermedad que provoca la insuficiencia pancreática exocrina. – Mejorar el estado nutricional. – Tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas. – Alivio de los síntomas acompañantes. La solución de la causa de la esteatorrea no es posible en la mayoría de las afecciones. Cuando el mecanismo es obstructivo, con solución endoscópica o quirúrgica, si la capacidad funcional del páncreas no está dañada permanentemente, no es necesario administrar tratamiento sustitutivo. La eliminación del alcohol u otras sustancias nocivas en las pancreatitis crónicas o el tratamiento multidisciplinario en la fibrosis quística, son otros ejemplos de tratamiento causal. Clásicamente, la principal medida en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina consiste en la restricción de las grasas en la dieta para disminuir la esteatorrea. Esta medida, sin embargo, conllevaba a la disminución de vitaminas liposolubles, las que son también malabsorbidas y menor aporte calórico. Actualmente está demostrado en modelos experimentales en animales que la digestión es mayor cuando el suplemento enzimático es administrado con dietas de alto contenido graso, comparado con dietas con poca grasa. La ingesta frecuente de grasas de origen vegetal preferiblemente, debe asegurar el 30 % a 40 % del aporte calórico, siempre acompañado de enzimas pancreáticas en dosis adecuadas. De acuerdo con la valoración del estado nutricional hay que diferenciar el tratamiento dietético en pacientes con esteatorrea y desnutrición y los que padecen
2792 Parte XV. Páncreas esteatorrea no complicada con afectación nutricional. Para esto deben utilizarse las tablas de referencia para la población cubana, tanto para adultos como niños, y se pueden utilizar indicadores como índice de masa corporal. En pacientes con desnutrición, el tratamiento dietético inicial debe ser más agresivo, con mayor aporte calórico (40 kcal/kg a 45 kcal/kg de peso), en los pacientes con estado nutricional aceptable será de 30 kcal/kg a 35 kcal/kg de peso. Son recomendadas comidas frecuentes de poco volumen y libre de alimentos de difícil digestión. Una dieta rica en fibras incrementa la secreción de lipasa pancreática, pero inhibe la actividad de la enzima en 50 %, por lo que, aunque discutido, no se recomienda. Los triglicéridos de cadena mediana, que son directamente absorbidos por la mucosa intestinal, son muy buenos para ofrecer un aporte calórico extra en pacientes con bajo peso y reducir la esteatorrea en los que tienen poca respuesta al tratamiento con enzimas. La restricción de carbohidratos en la dieta solo es necesaria en pacientes diabéticos. Finalmente, como complemento de la dieta, los pacientes requieren suplementos con vitaminas liposolubles administradas por vía oral o parenteral. La terapia con sustitución de enzimas idealmente restablece los patrones fisiológicos de la secreción exocrina pancreática. Se utilizan no solo para eliminar los síntomas relacionados con la maldigestión sino principalmente para mantener un estado nutricional normal. La terapia sustitutiva está indicada principalmente en: – Pacientes que tienen bajo peso. – Pacientes que mantienen una excreción fecal de grasas de más de 15 g, ingiriendo una dieta de 100 g de grasa. – Esteatorrea relevante. – Pacientes con bajos niveles de vitaminas liposolubles, prealbúmina y ferritina, que revierten al recibir tratamiento sustitutivo. Como en la práctica es difícil identificar el estado de malnutrición subclínica, se recomienda la prescripción de enzimas en todos los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina y maldigestión, independiente del grado de esteatorrea y la presencia o no de síntomas asociados, para prevenir deficiencias nutricionales. Los objetivos del tratamiento con enzimas pancreáticas son:
– – – –
Controlar la sintomatología Normalizar las deposiciones. Disminuir la esteatorrea al mínimo. Conseguir una nutrición y un desarrollo pondoestatural normal.
Las enzimas pancreáticas se administran en forma de microesferas con cubierta entérica, con individualización de la dosis diaria de cada paciente. En el niño se puede llegar a administrar hasta 10 000 U de lipasa por kilógramo de peso. En el adulto se puede aportar de 25 U a 50 000 U de lipasa por comida, que puede asegurar que la actividad de lipasa posprandial alcance 40 U/mL a 60 U/mL. Con estas dosis el estado nutricional mejora rápidamente, si no hay respuesta al tratamiento deben descartarse enfermedades asociadas. En algunos pacientes pueden asociarse antagonistas de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) para disminuir la acidez gástrica. También los inhibidores de la bomba de protones aumentan la eficacia de las enzimas. Pueden presentarse efectos colaterales como náuseas y vómitos que se controlan con reducción de la dosis. Se ha descrito además alergia a proteínas e hiperuricemia. El efecto colateral más severo es una lesión estenosante irreversible del colon, conocida como colonopatía fibrosante, que se observa en pacientes que han recibido altas dosis, muy superiores a las recomendadas. Requiere tratamiento quirúrgico. Debe considerarse también en estos pacientes, el tratamiento de los síntomas asociados como dolor abdominal, náuseas, vómitos, entre otros.
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Capítulo 195 TUMORES DE PÁNCREAS Dr. Héctor Rubén Hernández Garcés
El cáncer de páncreas es una afección en la que las células malignas se forman en los tejidos del páncreas. El 95 % de los tumores malignos procede de su parte exocrina y el adenocarcinoma ductal es el tipo histológico más diagnosticado. El 5 % restante tiene su origen en el páncreas endocrino (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, entre otros). Actualmente no hay pruebas que ayuden a detectar con precisión los casos de cáncer en las etapas iniciales, puesto que este tipo de neoplasia no suele dar síntomas hasta alcanzar estadios avanzados. El adenocarcinoma de páncreas es el tumor más frecuente que asienta en esta glándula. A pesar de los avances de la medicina actual, su pronóstico es sombrío debido al diagnóstico tardío, que hace que solo entre 10 % y 25 % de estos tumores sean subsidiarios de tratamiento quirúrgico y que la tasa de supervivencia a los cinco años sea inferior al 10 %. Según un estudio realizado en 2008, su coeficiente muerte/incidencia se acerca al 0,98 y se considera la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer y la segunda de cáncer digestivo. En la Unión Europea el cáncer de páncreas supone la sexta causa de muerte por cáncer, tanto en mujeres como en varones, la incidencia en España se sitúa aproximadamente en ocho casos por 100 000 habitantes/año. El pico de incidencia se sitúa en las últimas décadas de la vida, así 80 % de los pacientes tienen más de 60 años. Afecta predominantemente al sexo masculino y la proporción varón:mujer es de 1,7:1, aunque esta razón disminuye conforme se incrementa la edad.
Lesiones precursoras del cáncer pancreático El cáncer de páncreas es actualmente uno de los tumores mejor estudiados desde el punto de vista mole-
cular y se conocen en forma bastante precisa muchos de los eventos moleculares que se presentan en el epitelio ductal normal hacia su transformación a hiperplasia, displasia y carcinoma in situ e invasivo. En 1999, se unificó la nomenclatura para clasificar las lesiones precursoras del cáncer pancreático denominadas como “neoplasias pancreáticas intraepiteliales”. Estas se presentan dentro del páncreas en forma paralela a la del carcinoma invasivo, así también se encuentran adyacentes a la neoplasia infiltrante. Se han demostrado alteraciones genéticas en las neoplasias pancreáticas intraepiteliales que son parecidas a la del carcinoma invasor. La clasificación considera cuatro grupos que reflejan los cambios histológicos progresivos desde el epitelio normal hasta terminar en carcinoma. El primer grado neoplasias pancreáticas intraepiteliales 1, se divide en 1A lesión plana, y 1B lesión papilar, en este estadio hay ausencia de atipia o polaridad nuclear. Las neoplasias pancreáticas intraepiteliales 2, además de elementos papilares, tiene evidencia de atipias nucleares con infrecuentes mitosis y las neoplasias pancreáticas intraepiteliales 3 tienen pérdida de la polaridad, atipias nucleares y mitosis frecuentes, esta lesión también se ha denominado carcinoma in situ. Desde el punto de vista genético está ampliamente aceptado que las neoplasias pancreáticas intraepiteliales es la lesión precursora inicial del cáncer de páncreas, cada estadio de neoplasias pancreáticas intraepiteliales está asociado a modificaciones progresivas en oncógenes y genes supresores tumorales tales como K-ras (90 % a 100 %), p16 (90 % a 95 %), p53 (50 % a 85 %), DPC4/SMAD4 (50 %) y BRCA2 (10 %). Se ha encontrado que la progresión del tumor requiere que esté alterado el K-ras en combinación con el Ink4, debido a que el Ink4 y p53 frenan la progresión de neoplasias pancreáticas intraepiteliales a cáncer de páncreas (Fig. 195.1).
2794 Parte XV. Páncreas
Fig. 195.1. Lesiones pancreáticas precursoras y eventos genéticos involucrados en la progresión del adenocarcinoma de páncreas.
Etiología No se conoce la etiología del adenocarcinoma de páncreas, pero probablemente es multifactorial. Se han descrito factores de riesgo ambiental y genético, estos últimos son los más importantes: – Pancreatitis hereditaria, causado por mutaciones en el gen PRSS1. – Fibrosis quística. – Cáncer colorrectal hereditario no poliposo, en la mayoría de los casos causado por un defecto en el gen MLH1 o el gen MSH2. Al menos otros cinco genes también pueden causar este cáncer: MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, y PMS2. Este trastorno también se conoce como síndrome de Lynch. – Poliposis adenomatosa familiar.
– Síndrome heredado de cáncer de mama y ovario, causado por mutaciones en el gen BRCA2. – Síndrome de Gardner. – Síndrome de Peutz-Jeghers, causado por defectos en el gen STK1, también se ha asociado con pólipos en el tracto digestivo y otros tipos de cáncer. – Síndrome de melanoma familiar atípico con molas múltiples, causado por mutaciones en el gen p16. – Síndrome de Von Hippel-Lindau, causado por mutaciones en el gen VHL, lo que puede derivar en un riesgo aumentado de cáncer de páncreas y carcinoma de la ampolla de Váter. – Neoplasia endocrina múltiple tipo 1, causada por mutaciones en el gen MEN1, lo que deriva en un riesgo aumentado de tumores de la glándula paratiroides, la glándula pituitaria y las células de los islotes del páncreas.
– Ataxia-telangiectasia. – Pancreatitis crónica. – Pancreatitis crónica tropical. – Cáncer de páncreas familiar. – Diabetes mellitus. – Tumor mucinoso intraductal. Entre los factores ambientales que predisponen al cáncer de páncreas cabe mencionar la edad avanzada, el sexo masculino, la raza negra, la ascendencia judía, dietas ricas en grasa animal, sustancias carcinógenas relacionadas con la industria petroquímica y el consumo de tabaco. La obesidad y la actividad física, las personas con mucho sobrepeso (obesas) son más propensas a desarrollar cáncer de páncreas exocrino, al igual que las que tienen poca actividad física. Entre los grupos de riesgo se encuentran los pacientes con pancreatitis crónica de larga duración. La incidencia de la neoplasia está especialmente elevada en los pacientes con pancreatitis crónica tropical. Los pacientes con diabetes mellitus tienen el doble de riesgo que la población normal de padecer cáncer de páncreas. Por otra parte, cuando el trastorno endocrino aparece en una persona mayor de 50 años, sin antecedentes familiares de diabetes, hay que considerar la posibilidad de que se trate de una manifestación precoz del adenocarcinoma de páncreas. En los últimos años se ha identificado un tipo de neoplasia, el tumor mucinoso papilar intraductal, que se asemeja a una pancreatitis crónica y que debe considerarse como una lesión premaligna por la elevada frecuencia con que se presenta cáncer invasor. Hasta en 10 % de los pacientes existe algún tipo de síndrome hereditario asociado, estos síndromes incluyen la pancreatitis hereditaria, el cáncer de mama hereditario (genes BRCA1 y BRCA2), un subgrupo de pacientes con síndrome del melanoma familiar atípico con molas múltiples y mutación germinal p16 y la poliposis de Peutz-Jeghers. Por otra parte, se sabe que aproximadamente 10 % de los pacientes con cáncer de páncreas tienen uno o más familiares de primer o segundo grado que han padecido esta enfermedad. Los estudios en familias con esta predisposición, en las que se habían dado múltiples casos de la enfermedad, han identificado de manera uniforme una transmisión autosómica dominante. Se considera que el riesgo es moderado (cinco a diez veces) cuando hay dos familiares de primer grado afectados, mientras que se considera alto (mayor de 10 veces) cuando existen tres o más familiares de primero,
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2795
segundo o tercer grado afectados. En este último grupo se aconseja efectuar cribado de cáncer precoz o lesiones precursoras.
Diagnóstico clínico El carácter inespecífico de muchos de los síntomas del cáncer de páncreas es la causa de su diagnóstico tardío y, por tanto, de su mal pronóstico. Las formas más habituales de presentación de este tumor son: – Síntomas sugestivos de enfermedad biliar, que incluso pueden haber llevado a la realización previa de una colecistectomía. – Pérdida de peso importante y progresiva, habitualmente acompañada de un dolor abdominal tenue e inespecífico. Desarrollo de diabetes mellitus no insulinodependiente en ausencia de historia familiar de diabetes. – Dolor abdominal seudoulceroso, sin alteraciones endoscópicas. El dolor abdominal es el síntoma más prevalente, que típicamente se trata de un dolor abdominal localizado en epigastrio o en hipocondrio derecho, continuo, sordo, que se irradia en cinturón o hacia la espalda y mejora en sedestación con el tronco hacia delante y empeora con el decúbito supino. Con frecuencia inicialmente no se trata de un dolor muy intenso, por lo que pueden transcurrir semanas o meses antes de que se realicen exploraciones diagnósticas. La pérdida de peso es otro síntoma frecuente, que se acompaña habitualmente de anorexia, que contribuye de forma decisiva a la disminución ponderal, la pérdida de peso puede verse influida en parte a la presencia de malabsorción subclínica. Es más frecuente en tumores de cuerpo y cola de páncreas, y su intensidad es paralela al estadio de la enfermedad. La ictericia es el síntoma más frecuente de los tumores situados en la cabeza del páncreas, acompañada de prurito, coluria y acolia y se debe a la obstrucción (infiltración) del colédoco a su paso por esta zona, también puede aparecer en tumores de cuerpo y cola, en este caso, en relación a la compresión biliar por adenopatías en el hilio hepático o a la presencia de metástasis hepáticas. Típicamente se trata de una ictericia indolora, lo que ayuda a diferenciarla clínicamente de la ictericia por coledocolitiasis. De 15 % a 20 % de los pacientes comienzan con una diabetes mellitus o intolerancia a los hidratos de carbono y hasta 80 % llega a desarrollarla a lo largo de la enfermedad. La aparición de diabetes parece
2796 Parte XV. Páncreas ocurrir por la estimulación de las células beta de los islotes pancreáticos por las células tumorales para que secreten la amilina o polipéptido amiloide, lo que inhibe a la extracción de glucosa por el hígado y el músculo esquelético. Este polipéptido se encuentra aumentado en pacientes con cáncer de páncreas y diabetes, pero no en diabéticos sin cáncer, ni en canceres sin diabetes. La depresión es un síndrome que aparece en 50 % de los casos en el momento del diagnóstico del tumor. Probablemente sea reactiva ante el retraso del diagnóstico y en el empeoramiento progresivo del paciente. Digestión incompleta de grasa, si el cáncer bloquea el paso del jugo pancreático al intestino, el paciente puede tener problemas para digerir alimentos ricos en grasas, lo que puede dar lugar a heces de color pálido, gruesas, grasosas y que flotan en el excusado (esteatorrea). Aparecen náuseas y vómitos si el tumor comprime la parte distal del estómago o infiltra el duodeno, causando un bloqueo parcial, estos síntomas empeoran tras las comidas.
Exploración física Al inicio de la enfermedad la exploración del paciente suele ser normal y no se encuentran datos sugestivos de la dolencia, la exploración debe centrarse en el abdomen, en busca de masas o de acumulación de signos. En ocasiones la obstrucción de la vía biliar hace que la vesícula aumente de tamaño, y esta distensión puede palparse. En otras ocasiones las sustancias secretadas por las células cancerígenas pueden hacer que se formen coágulos de sangre en las venas o anormalidades del tejido graso subcutáneo. Cuando el cáncer se propaga al territorio ganglionar, los ganglios aumentan de tamaño y se pueden palpar a través de la piel.
Exámenes complementarios Puede plantearse en los grupos asociados a mayor riesgo de cáncer de páncreas. De estos la asociación más elevada es con la pancreatitis crónica, sobre todo la de origen hereditario. Un grupo especial lo constituyen las personas con antecedentes familiares de cáncer de páncreas. No está establecida cual es la pauta de detección más recomendable, pero la determinación anual de CA 19-9 junto a una técnica de imagen (ecografía, tomografía axial computarizada o ecoendoscopia) es una actitud razonable. En caso de cáncer de páncreas familiar, parece prudente iniciar el cribado entre los 45 y 50 años o 15 años antes de la edad del familiar afectado más joven, con periodicidad no bien establecida.
La tomografía axial computarizada multicorte se está convirtiendo en la modalidad de imagen de elección para el tamizaje de pacientes de alto riesgo. Los hallazgos que deben de hacernos sospechar una lesión neoplásica son cambio en la densidad del parénquima o masa focal, con o sin dilatación ductal o la presencia de dilatación ductal aislada con transición abrupta.
Marcadores tumorales Los marcadores tumorales pueden clasificarse en “específicos del tumor” o “asociados al tumor”. En la actualidad no se conocen marcadores tumorales específicos para el cáncer de páncreas, los estudios informados en la literatura corresponden a marcadores “asociados al tumor” y pueden agruparse en varias categorías. Antígenos asociados a células tumorales La mayor parte corresponden a glucoproteínas complejas detectadas por anticuerpos monoclonales que reaccionan con la mucina de las células pancreáticas malignas, entre estos se encuentran: CA 19-9, Ca 125, Ca 242, TAG-72 (Ca 72-4), Ca 494, Ca 50, Span-1 y DUPAN-2. El CA 19-9 se considera el estándar de oro de los marcadores tumorales del cáncer de páncreas y su utilidad se ha evaluado en varios estudios de diagnóstico y vigilancia de la evolución de esta neoplasia. Otras proteínas incluidas en esta categoría de antígenos vinculados a tumores son las denominadas oncofetales, como el antígeno carcinoembrionario que se ha usado ampliamente para identificar neoplasias digestivas y el antígeno pancreático oncofetal. El antígeno Ca19-9 es un monosialogangliósido, se expresa en las membranas de células epiteliales tumorales e incluso en las normales del páncreas, vesícula, vías biliares y estómago, por tanto, aunque se encuentran niveles elevados en la mayor parte de los adenocarcinomas pancreáticos, también se pueden elevar en otras neoplasias, como las originadas en vías biliares, estómago y colon, lo mismo ocurre en algunas patologías benignas como pancreatitis, hepatitis y obstrucción de la vías biliares, principalmente en la colangitis aguda y cirrosis hepática, aunque la elevación ocurre con menor frecuencia y magnitud. La sensibilidad y especificidad de este antígeno sérico para establecer el diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas dependen del valor de corte utilizado y de la extensión de la neoplasia, así como de las poblaciones controles que se estudian. El antígeno CA 19-9 puede ser útil para evaluar la respuesta al tratamiento neoadyuvante, para detectar en forma temprana las recurrencias posoperatorias, incluso
mucho tiempo antes que los métodos de imagen, para predecir la respuesta a quimioterapia y para establecer el pronóstico posoperatorio, pues se ha informado que hay mejor sobrevida en pacientes en quienes se normalizan los niveles de CA 19-9 después de la cirugía. Antígeno carcinoembrionario Es una proteína que puede encontrarse en el lado apical de la mucosa intestinal de tejido normal adulto, cuya polaridad se pierde en las células malignas, secretándose antígeno carcinoembrionario al espacio extracelular y se puede detectar como un elevado marcador tumoral en la sangre periférica. Este marcador tumoral se ha utilizado en diferentes neoplasias gastrointestinales, en especial en el carcinoma colorrectal, sin embargo, se ha encontrado en otros carcinomas como el pancreático y el gástrico, incluso en canceres extradigestivos como mama y pulmón, y puede haber niveles altos en enfermedades inflamatorias benignas como pancreatitis crónica. Este antígeno tiene sensibilidad y especificidad limitadas (58 % y 75 %, respectivamente) en el diagnóstico de adenocarcinoma del páncreas, por lo que se ha dejado de usar en forma sistemática y solo se propone cuando se determina en el jugo pancreático. En caso de tumores pequeños tiene una exactitud diagnostica mayor de 80 %, que aumenta más de 90 % cuando se usa en combinación con estudio citológico del jugo pancreático. Genes El avance reciente en el estudio de la oncogénesis ha permitido identificar varios marcadores moleculares de neoplasias pancreáticas asociados a mutaciones que pueden aparecer desde que existen lesiones precursoras. K-ras Abreviación Kirsten Rat Sarcoma virus oncogen, es un protoncógeno localizado en el cromosoma 12p12.1, pertenece a la familia ras que tiene tres protoncógenes H-ras, K-ras, N-ras. Están localizadas en la membrana plasmática. La mutación de este gen de la familia ras de oncogenes ocurre hasta en 95 % de los adenocarcinomas pancreáticos, pero no en otro tipo de tumor humano. Se ha demostrado que en presencia de alteraciones ductales, tal vez precursoras del cáncer pancreático, se observan mutaciones de K-ras con frecuencia mayor que 50 %, por lo que se ha supuesto que esta mutación representa un factor fundamental y temprano en el desarrollo de la neoplasia. La frecuencia en la literatura, en cuanto a la detección de mutaciones de K-ras en el jugo pancreático
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2797
de pacientes con cáncer de páncreas, tiene amplios límites, que van desde 50 % hasta alcanzar 100 % en algunas series publicadas, en tanto que en los casos de pancreatitis crónica se encuentra baja frecuencia de mutación de K-ras. Además de detectar mutaciones en jugo pancreático, sangre periférica y bilis, también pueden encontrarse en heces mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa en pacientes con pancreatitis crónica o carcinoma pancreático, colangiocarcinoma y neoplasias colónicas. Desde el punto de vista clínico esta mutación se ha relacionado con disminución en la sobrevida. Familia de genes Erb Esta familia es conocida como HER o Erb B tiene cuatro receptores. El tipo 2 (HER-2/neu), también conocido como ErbB2 se ha encontrado en lesiones precancerosas y tumores bien diferenciados. El factor de crecimiento epidérmico, también pertenece a esta familia. Los factores de crecimiento unidos a estos receptores promueven y activan el crecimiento y la diferenciación celular. La amplificación de estos protoncógenes lidera una proliferación incontrolada de las células. Se encuentran presentes entre 16 % a 65 % de cáncer de páncreas, no se ha encontrado relación con el pronóstico y la sobrevida. Otro factor descrito en el cáncer de páncreas es el factor de crecimiento endotelial que facilita el crecimiento vascular en la progresión tumoral. El factor de crecimiento transformante beta generalmente es considerado como un supresor normal de la proliferación celular, sin embargo, sus vías de señal dan ventaja al crecimiento tumoral mediante sus efectos sobre el depósito de matriz extracelular, la promoción de marcadores mesenquimales, alteraciones del sistema inmune y la angiogénesis. El factor de crecimiento transformante beta se ha encontrado sobreexpresado en cáncer de páncreas al igual que su receptor. Adicionalmente se ha documentado una cooperación directa e indirecta con las vías de señal del ras. Notch 1 y Hedgehog Se ha encontrado activación de algunas vías que normalmente participan en el desarrollo del cáncer pancreático. En los mamíferos existe una familia de proteínas de señal secretora denominada Hedgehog, que agrupa tres clases denominadas Sonic, Indian y Desert (Shh, Ihy, Dhh), tienen como función regular el crecimiento y el desarrollo durante la vida embrionaria de muchos órganos incluyendo el páncreas. La vía
2798 Parte XV. Páncreas Hedgehog posteriormente se mantiene inhibida por una proteína supresora de tumor denominada Patched (PTC). Otra vía es el Notch1, que es un protoncógeno localizado en 9q34.3. Esta vía es importante en dirigir el destino y la proliferación celular durante el desarrollo embrionario. En etapas posteriores esta vía mantiene un balance entre la proliferación, la diferenciación y la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que la desregulación de una o más de estas vías y sus genes relacionados pueden iniciar cáncer en las células madre y la génesis tumoral. Tanto el Notch como el Hedgehog se han encontrado relacionados con el cáncer de páncreas por inducción de actividad de células asesinas (NF-KB) que está presente en la mayoría de los tumores de páncreas. Algunos investigadores han encontrado activación de estas vías tanto en fases tempranas como avanzadas y metástasis de este tumor, adicionalmente la vía del Notch regula la neovascularización en el cáncer de páncreas. Es probable que exista una comunicación entre las vías del K-ras activado y las vías de señal Shh cooperando para preservar la apariencia de la lesiones de neoplasias pancreáticas intraepiteliales; las fallas en esta asociación conducen a la formación de un tumor indiferenciado de características mesenquimales. Genes supresores de tumores P16/ink4 El gen p16, también conocido como INK4, CDKN2MTS1, gen supresor de tumor tipo 1 se encuentra localizado en el cromosoma 9p21, inhibe la interacción de la cíclica D con la CDK4 y la CDK6, frena la división celular en la fase G1; las mutaciones en este gen promueven la proliferación celular y se encuentran en 27 % a 96 % del cáncer de páncreas. Desde el punto de vista clínico su relación con la sobrevida no es consistente. DPC 4 o Smad4 Este gen supresor se encuentra en el cromosoma 18q. Es uno de los genes con más frecuencia mutados en el cáncer de páncreas hasta en 55 %. La inactivación de este gen es relativamente específica del cáncer de páncreas, es de baja incidencia en otros tumores pancreáticos y extrapancreáticos. Se han utilizado inmunomarcadores que muestran la pérdida de este gen por su especificidad como diagnóstico incluyendo el estudio de metástasis con sospecha de origen pancreático. Acortamiento de los telómeros Esta alteración puede ser la mayor causa de inestabilidad cromosomal en los tumores de páncreas, al parecer
es un evento temprano y una de las principales causas de pérdida de la función de genes supresores de tumor y oncógenes. En la mayoría de los casos esta inestabilidad genómica es eliminada por la activación de la proteína p53, pero cuando hay mutaciones que afectan la p53 estos dos defectos cooperan en la génesis del cáncer en múltiples tejidos incluyendo el cáncer de páncreas. Metaloproteinasas de matriz extracelular Las metaloproteinasas de matriz extracelular, pertenecen a una familia de por lo menos 20 miembros, actúan como enzimas dependientes de zinc. Las más conocidas son las colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. Su principal función es la degradación de los componentes de la matriz extracelular, participan en la remodelación y la cicatrización de los tejidos así como del desarrollo embrionario. Varias citoquinas, factores de crecimiento y factores de estrés mecánico pueden inducir la estimulación de la producción de metaloproteinasas de matriz extracelular. Estas sustancias son de crucial importancia en la carcinogénesis porque además degradan la membrana basal y los componentes de la matriz extracelular lo que favorece los procesos de invasión tumoral y de metástasis. Favorecen también la expresión de factores proangiogénicostales como factor de crecimiento endotelial y bFGF, que contrarrestan los inhibidores angiogénicos tales como las trombospondinas, angiostatinas e interferones. Debido a estas propiedades la inhibición de las metaloproteinasas de matriz extracelular es un blanco importante en el desarrollo de quimioterápicos contra el cáncer de páncreas. Enzimas y hormonas Algunos autores has propuesto la determinación de diversas enzimas (elastasa, ribonucleasa, amilasa, lipasa, telomerasa eisoenzima II de galactosil transferasa) como los marcadores más útiles de tumor pancreático, sin embargo, los resultados son controvertidos y su baja especificidad ha limitado su uso. Las hormonas producidas por el páncreas como insulina, gastrina y glucagón, tienen utilidad para detectar las neoplasias endocrinas pancreáticas, pero no los tumores exocrinos. Recientemente se postuló que la amilina, polipéptido amiloide producido en las células beta de los islotes, puede ser un marcador de adenocarcinoma de páncreas, ya que esta aumentado en pacientes diabéticos. La alteración del metabolismo de los andrógenos en pacientes con neoplasias pancreáticas exocrinas ha
llevado a proponer la relación sérica de testosterona: dihidrotestosterona como marcador tumoral específico para cáncer de páncreas. Sin embargo, a pesar de su utilidad clínica, incluso en tumores pequeños en estadios iniciales, la aplicación de esta prueba tiene limitaciones, pues solo es válida para varones.
Imaginología Los métodos de radiología e imaginología para investigar la existencia de tumores en el páncreas tienen dos objetivos fundamentales: – Realizar el diagnóstico preciso. – Evaluar la extensión del tumor (estadificación). Estas técnicas se encuentran en continua evolución, lo que modifica a menudo sus alcances y limitacionesy por tanto sus indicaciones. El clínico, el endoscopista y el radiólogo deben conocerlos y mantener la comunicación necesaria para su empleo en forma juiciosa y benéfica para cada paciente. Las técnicas de imagen, por su parte, han mejorado significativamente y pueden ayudar a detectar lesiones cada vez más pequeñas, por lo que ocupan un lugar relevante en la atención del paciente: – Radiología convencional: • Radiología simple. • Estudios con bario. – Ultrasonido (ecografía): • Transabdominal. • Doppler en color y Doppler de potencia. • Intraoperatoria. • Endoscópico. • Intraductal. – Tomografía axial computarizada: • Multicorte. • Helicoidal. • Por emisión de positrones. – Resonancia magnética. – Colangiografía y pancreatografía: • Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. • Colangiopancreatografía por resonancia magnética. • Colangiografía percutánea. – Medicina nuclear. – Radiología convencional. Radiografía simple Su función se limita a situaciones excepcionales, como demostrar signos indirectos de obstrucción del duodeno de invasión por continuidad, obstrucción intestinal por carcinosis peritoneal o detección de metástasis óseas.
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2799
Estudios con bario En la actualidad no se utiliza para el diagnóstico del cáncer de páncreas. Sin embargo, en ocasiones puede ser el primer estudio en el que se diagnostique la neoplasia, por ejemplo, cuando se realiza por otro motivo como dolor abdominal. Por esto es importante conocer sus signos radiológicos. El carcinoma de cabeza de páncreas puede provocar desplazamiento, efecto de masa y signos de invasión del duodeno, el arco duodenal puede estar ensanchado y presentar el “signo del tres invertido” de Forstberg, pero en ocasiones es pequeño, como en algunos carcinomas difusos. La reacción desmoplásica que acompaña al tumor ocasiona alteraciones del patrón mucoso: en forma, la anchura, el tamaño y la dirección de los pliegues con aspecto “en cepillo”, fijación, divergencia o alargamiento y formación de seudodivertículos (Fig. 195.2).
Fig. 195.2. Radiografía con bario en paciente con neoplasia de cabeza de páncreas. Alteraciones del patrón mucoso del marco duodenal: en forma, la anchura, el tamaño, y la dirección de los pliegues con aspecto “en cepillo”, fijación, divergencia o alargamiento.
Los tumores de la cabeza y el cuerpo pueden comprimir la parte posterior e inferior del antro gástrico, en tanto que los del cuerpo y cola pueden invadir el ángulo duodenoyeyunal y no pocas veces, cuando son grandes, invaden el colon transverso y el ángulo esplénico por diseminación a lo largo del mesocolon transverso y los ligamentos esplenorrenal y mesocólico.
2800 Parte XV. Páncreas Ultrasonido o ecografía En la actualidad existen múltiples técnicas para explorar el páncreas por medio del ultrasonido. Ultrasonido transabdominal
– Obstrucción biliar: frecuente en los tumores cefálicos y que se reconoce en las obstrucciones recientes por dilatación de los conductos extrahepáticos (ley de Laplace de los cilindros) y conforme avanza se hace general, con mayor calibre y dilatación del colédoco desde la porción intrapancreática hasta las ramas intrahepáticas e incluso de la vesícula biliar. – Dilatación del conducto de Wirsung: que termina en forma abrupta hacia el tumor, con bordes biconcavos y cuyo diámetro puede ser mayor que 6 mm. – Invasión vascular: utilizando la ecografía con Doppler se puede obtener información sobre la afectación de grandes vasos como la arteria mesentérica superior y las ramas del tronco celiaco, rodeadas por tejido neoplásico. – Metástasis hepáticas: que pueden ser múltiples, por lo general hipoecoicas, a veces hiperecoicas o mixtas.
Por su inocuidad y bajo costo, suele ser la primera técnica que se realiza ante los síntomas que presentan estos pacientes. La identificación del páncreas depende en gran medida del hábito corporal del paciente. Es un método adecuado en pacientes delgados, en los que la glándula puede observarse casi en su totalidad, sin embargo, en personas obesas o con abundante gas intestinal, el estudio resulta muy difícil e incluso a veces no es posible la identificación del páncreas. La sensibilidad y especificidad de esta técnica para el diagnóstico del cáncer de páncreas es de 76 % y el 75 %, respectivamente. El tumor se visualiza como una masa hipoecoica, homogénea, de contornos definidos, aunque tiene capacidad para detectar pequeños tumores por la diferente ecogenicidad con el parénquima normal, de ordinario cuando se descubre frecuentemente mide de 2 cm a 3 cm (Fig. 195.3). El tumor también da lugar a varios signos secundarios que son valiosos para el diagnóstico:
Otros datos pueden ser adenopatías peripancreáticas, seudoquiste secundario y ascitis. La ecografía aumenta su rendimiento cuando es utilizada intraoperatoriamente para valorar pequeños tumores, metástasis o afectación vascular (Fig. 195.4). Las metástasis aparecen como nódulos únicos o múltiples, pequeños o grandes, hipoecoicos, bien delimi-
B
A
Fig. 195.3. Ecografía del páncreas, adenocarcinoma ductal. A. Dilatación del colédoco desde la porción intrapancreática hasta las ramas intrahepáticas. B. Corte transversal a nivel del epigastrio, donde se ve una masa tumoral sólida en la región de la cabeza (flechas naranjas), de contornos mal definidos por infiltración de los tejidos vecinos, engrosamiento difuso de todo el órgano y dilatación del conducto pancreático.
tados y muchas veces reproducen el patrón del tumor de origen. Conocer la existencia de un tumor primario ayuda en el diagnóstico. La ecografía es útil y debe emplearse siempre que existan masas cuya etiología no pueda determinarse en la tomografía computarizada, ya que la demostración de ecogenicidad en el área de una masa en la tomografía axial computarizada evita biopsias innecesarias.
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2801
ciones como el hecho de no estar disponible en todos los centros, su carácter discretamente invasivo que requiere sedación y monitorización del paciente, el elevado costo y el ser dependiente del operador. Las complicaciones no son frecuentes (1 % a 2 %), pero potencialmente graves, como la perforación duodenal y la pancreatitis aguda. Desde un punto de vista práctico, se utiliza en pacientes con sospecha de neoplasia de páncreas resecable no diagnosticada por tomografía axial computarizada o para confirmar la resecabilidad del tumor previamente a indicar una cirugía con intención curativa.
Fig. 195.4. Ultrasonografía laparoscópica para la evaluación de metástasis hepática.
Ultrasonografía endoscópica La ultrasonografía endoscópica proporciona una imagen de alta resolución por la proximidad del transductor a la glándula pancreática, por lo que permite detectar lesiones de muy pequeño tamaño (hasta de 2 mm a 3 mm). Esta técnica ha demostrado un alto valor predictivo negativo, de forma que si no detecta masa en el páncreas el diagnóstico queda prácticamente descartado. Tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de este tumor cercano al 95 %, que disminuye sensiblemente si el tumor asienta sobre una pancreatitis crónica. Además, permite una correcta estimación de resecabilidad en 80 % de los casos, con una eficacia diagnostica de invasión ganglionar de 73 % y vascular de 90 %, por lo que desde el punto de vista teórico, es la mejor técnica para el correcto diagnóstico y estadificación del adenocarcinoma de páncreas (Fig. 195.5). De todas formas, la ventaja más importante de la ultrasonografía endoscópica es la posibilidad de realizar punción-aspiración con aguja fina guiada en tiempo real, es decir, visualizando la aguja por ecografía durante todo el procedimiento. Tanto la sensibilidad como la especificidad de esta técnica para esta indicación son muy altas (mayor que 95 %). No obstante, existen algunas limita-
Fig. 195.5. Adenocarcinoma de cabeza de páncreas. Ultrasonido endoscópico que muestra masa hipoecogénica de márgenes irregulares y contornos multilobulados en cabeza de páncreas.
Ultrasonido intraductal Con esta técnica el transductor se coloca dentro de los conductillos pancreáticos, se emplea un transductor de alta frecuencia, con gran resolución espacial, su función está limitada a pequeños carcinomas. Ecografía tridimensional La ecografía tridimensional tiene gran valor para el estudio de las características de los tabiques y la pared. Tomografía axial computarizada La tomografía axial computarizada permite el diagnóstico de tumores superiores a 2 cm de diámetro, así como el estado de la vía biliar y pancreática, retroperitoneo, grasa peripancreática, adenopatías, metástasis hepáticas, peritoneales y ascitis (Fig. 195.6).
2802 Parte XV. Páncreas
A B Fig. 195.6. Tomografía computarizada. A. Fase arterial. Muestra lesión en cabeza de páncreas (flecha). B. Fase venosa portal. Muestra ausencia de infiltración del plano graso alrededor de la vena porta (flecha).
Tomografía axial computarizada helicoidal
Resonancia magnética
Es la técnica más utilizada en el diagnóstico y estadificación del cáncer de páncreas. Tiene muy alto rendimiento para el diagnóstico de invasión vascular, con una eficacia diagnostica para el tumor resecable de 90 % y para el tumor irresecable de casi 100 %.
La resonancia magnética detecta tumores superiores a 3 cm, aunque no deformen el contorno pancreático. Por lo demás no supera el rendimiento diagnóstico de la tomografía axial computarizada, excepto en la detección de pequeñas metástasis. Puede ser de utilidad en casos de sospecha de tumor pancreático no confirmado por tomografía axial computarizada, como confirmación de la resecabilidad del tumor previamente a la cirugía, en el diagnóstico diferencial de la pancreatitis crónica y en la investigación de la recidiva posquirúrgica (Fig. 195.8).
Tomografía axial computarizada multicorte Supone una mejora sustancial en la calidad de la imagen y ofrece múltiples ventajas en el estudio de la patología pancreática, aunque su sensibilidad disminuye significativamente cuando se analizan tumores menores de 2 cm. Tomografía por emisión de positrones 18F-fluorodeoxiglucosa con tomografía axial computarizada La captación elevada de 18F-fluorodeoxiglucosa en la mayoría de los tumores se debe a la expresión incrementada del número de proteínas transportadoras de glucosa y de enzimas intracelulares como hexoquinasas o fosfofructoquinasa, que promueven la glucólisis. El páncreas normalmente no es visualizado por tomografía por emisión de positrones 18F-fluorodeoxiglucosa con tomografía axial computarizada, así que la presencia de un área hipercaptante debe de considerarse anormal. El carcinoma de páncreas sobreexpresa Glut1, lo que permite distinguir diferencias metabólicas entre el parénquima normal y el neoplásico (valor predictivo positivo de 91 % y de valor predictivo negativo de 64 %). En la detección de metástasis a distancia al hígado, ganglios retroperitoneales u otros sitios. Además tiene una sensibilidad de 81 % y especificidad de 100 % (Fig. 195.7).
Colangiopancreatografía por resonancia magnética Es la técnica de elección actualmente para la evaluación inicial de la ictericia obstructiva, reemplazando a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Al igual que esta no es útil para la estadificación tumoral pero, por el contrario, no permite la obtención de material citológico (Fig. 195.9). Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica En la actualidad hay consenso en el hecho de que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica solo se debe efectuar con intención terapéutica (colocación de prótesis) en estos pacientes. Tiene una gran utilidad para localizar pequeños tumores que alteren la vía biliar o pancreática, con una sensibilidad y especificidad de alrededor de 95 %, se pueden tomar muestras citológicas de estos. Los pacientes referidos al endoscopista por ictericia obstructiva, tal vez de origen maligno, forman un grupo heterogéneo de posibles patologías y en ninguno se tiene un diagnostico histológico de certeza, por lo que siempre se deben considerar las posibles causas.
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2803
A B Fig. 195.7. Paciente con adenocarcinoma de páncreas, en el que se realizó estudio de tomografía por emisión de positrones 18F-fluorodeoxiglucosa con tomografía axial computarizada para descartar la presencia de lesiones hepática. A. Presencia de lesión neoplásica hipercaptante en la cabeza del páncreas (flecha). B. Lesión focal en el segmento IVA del hígado, con incremento de la captación de la fluorodeoxiglucosa (flecha), la que se corresponde a metástasis hepática.
Fig. 195.8. Adenocarcinoma de páncreas. El tumor es típicamente ecogénico en la fase pancreática (flecha).
Fig. 195.9. Colangiopancreatografía por resonancia magnética, paciente con neoplasia de cabeza de páncreas.
Los hallazgos que sugieren malignidad van desde la presencia de várices gástricas por invasión y trombosis de la vena esplénica, hasta deformidad y presencia de masas que erosionan la mucosa del antro, píloro, bulbo duodenal y segunda porción del duodeno. En estos casos es importante realizar biopsias de estas lesiones, ya que se puede obtener un diagnóstico histológico certero en gran parte de los pacientes. Los hallazgos en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica son sugerentes y no diagnósticos de cáncer de páncreas, y siempre se deben tener presentes las patologías de naturaleza inflamatoria, como pancreatitis crónica, traumatismo pancreático y seudoquiste pancreático. Como la mayor parte de los tumores malignos de páncreas se derivan de los conductos, el pancreatograma invariablemente es anormal y pueden observarse distintos patrones (Fig. 195.10): – Estenosis de longitud variable con dilatación distal del conducto pancreático y ausencia de ramas colaterales. Estas estenosis suelen ser irregulares, nodulares, excéntricas y a medida que progresa el tumor se observa amputación o adelgazamiento progresivo del conducto con una imagen conocida como “cola de rata”. – Obstrucción brusca de contornos irregulares del conducto pancreático. – Estenosis irregular y excéntricas del colédoco intrapancreático. – El signo del “doble conducto” es uno de los datos endoscópicos más específicos y se debe a la invasión de un tumor en la cabeza del páncreas con
2804 Parte XV. Páncreas afectación simultánea del segmento intrapancreático del colédoco y del conducto pancreático, lo que se manifiesta por dilatación de ambos conductos.
Fig. 195.10. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Neoplasia de cabeza de páncreas, estenosis del conducto colédoco y del conducto pancreático principal con dilatación de vías biliares intrahepáticas. Signo del “doble conducto”.
El cáncer de páncreas puede sufrir necrosis central, lo que se demuestra por la presencia de una cavidad irregular que se llena de medio de contraste.
adenocarcinoma de páncreas teóricamente resecable (Figs. 195.12 y 195.13).
Fig. 195.11. Drenaje biliar externo en paciente con neoplasia de cabeza de páncreas. Se observa la presencia del catéter dentro de la vía biliar opacificada con presencia de dilatación del colédoco y vías biliares intrahepáticas desde su porción retropancreática.
Colangiografía trasparieto hepática percutánea Es útil para obtener imágenes del hígado y de los conductos biliares. También permite realizar procedimientos terapéuticos de drenaje de bilis al intestino delgado o a una bolsa fuera del cuerpo. Se realiza cuando no puede llevarse a cabo la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (Fig. 195.11). Angiografía digital Utilizada para la valoración de invasión vascular, ha perdido utilidad en la práctica clínica actualmente debido a los avances en la tomografía axial computarizada y la aparición de la ecoendoscopia. Laparoscopia La presencia de pequeñas metástasis en la superficie hepática o en el peritoneo puede pasar inadvertidas en todas las técnicas descritas previamente. Dado que estas lesiones suponen la irresecabilidad del tumor, es conveniente la realización de una laparoscopia exploradora previa a la laparotomía en todo paciente con
Fig. 195.12. Imagen laparoscópica de vesícula distendida, voluminosa, en paciente con neoplasia de cabeza de páncreas. Hígado de aspecto cirrótico y colangitis esclerosante secundaria.
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2805
A B Fig. 195.13. Laparoscopia. A. Presencia de pequeñas metástasis en la superficie del peritoneo. B. Placas blanquecinas en peritoneo.
Diagnóstico histológico El páncreas presenta tres tipos de células epiteliales: – Células acinares, que ocupan 80 % del volumen de la glándula. – Células ductales, que comprometen 10 % a 15 %. – Islotes de células endocrinas, 1 % a 2 % de la glándula pancreática. Más de 95 % de las neoplasias malignas del páncreas derivan de los elementos exocrinos de la glándula (ductal y células acinares) y son adenocarcinomas. La Organización Mundial de la Salud ha propuesto esta clasificación de los tumores primarios exocrinos del páncreas: 1. Benignos: a) Cistoadenoma seroso. b) Cistoadenoma mucinoso. c) Adenoma intraductal papilar mucinoso. d) Teratoma quístico maduro. 2. Borderline (potencial maligno incierto): a) Tumor quístico mucinoso con moderada displasia. b) Tumor intraductal papilar mucinoso con moderada displasia. c) Tumor seudopapilar sólido. 3. Malignos: a) Adenocarcinoma ductal: – Tumor de células gigantes de tipo osteoclástico. – Cistoadenocarcinoma seroso.
– Cistoadenocarcinoma mucinoso (no invasivo o invasivo). – Carcinoma intraductal papilar mucinoso (no invasivo o invasivo). – Carcinoma de células acinares. b) Pancreatoblastoma: – Carcinoma seudopapilar sólido. – Carcinomas misceláneos. Aspecto macroscópico La morfología de las lesiones es variable, en su forma clásica, los tumores son indurados, no encapsulados, de límites precisos y de color que va desde el gris blanquecino al amarillo claro. Entre 60 % y 80 % de los casos se originan en la cabeza del páncreas, en el cuerpo se asientan entre 15 % y el 20 % y 10 % restante aparece en la cola, en el momento del diagnóstico el tamaño varia de 1,5 cm a 10 cm, con un promedio de 3 cm. Los tumores de cabeza por lo general están en íntimo contacto con el conducto pancreático principal y con el colédoco distal, y con frecuencia los invaden y ocluyen, obstruyendo el flujo y esto conduce a pancreatitis crónica, atrofia exocrina pancreática y colestasis. Aspecto microscópico Histológicamente su morfología varía desde los bien diferenciados hasta los poco diferenciados (pleomórficos de células fusiformes y gigantes), estos últimos son los más frecuentes y se asocian a proliferación acentuada del
2806 Parte XV. Páncreas tejido conectivo (desmoplasia). En los bien diferenciados hay estructuras ductales, a veces microquistes, que en ocasiones se mezclan con ductos remanentes normales y estructuras acinares. Están compuesto por glándulas productoras de moco, semejantes a las de los conductos pancreáticos, incrustadas en el interior de un estroma fibroso. Las glándulas neoplásicas están revestidas por células cuboides y columnares que a menudo producen mucina. Cuando el tumor está muy bien diferenciadosuele ser muy difícil la distinción con pancreatitis crónica, asociada a fibrosis y regeneración epitelial. Los carcinomas moderadamente diferenciados reemplazan por completo el tejido acinar, forman glándulas más irregulares con atípia mayor. Los carcinomas poco diferenciados forman nidos sólidos y cordones sin estructura glandular, en estos puede ocurrir diferenciación epidermoide. Los tumores también pueden invadir a las estructuras adyacentes, como el ámpula de Váter, la pared del duodeno, colon o bazo, así comovasos sanguíneos y linfáticos, extendiéndose a los ganglios linfáticos regionales. El carcinoma pancreático puede diseminarse por vía hematógena a hígado, pulmones, glándulas suprarrenales, riñones, hueso, cerebro y piel. Hasta 10 % de los pacientes con adenocarcinoma pancreático experimentan fenómenos tromboembólicos como embolia pulmonar, trombosis venosa y trombosis de la vena porta. El adenocarcinoma pancreático tiende a invadir el espacio perineural del páncreas, debido a su localización retroperitoneal puede diseminarse a través del retroperitoneo y fijarse a los vasos. El adenocarcinoma ductal debe ser diferenciado de otros tumores del páncreas exocrino, así como el cistoadenoma mucinoso, el tumor quístico mucinoso, el tumor mucinoso papilar intraductal, el tumor seudopapilar sólido y el carcinoma de células acinares.
Confirmación citológica En la actualidad la confirmación citológica del cáncer de páncreas es indispensable en todos los casos de tumor irresecable, donde la pieza quirúrgica no está disponible, antes de iniciar cualquier tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Cuando se trata de un tumor resecable, la necesidad de disponer de confirmación citológica antes de la cirugía es un tema controvertido. La presencia de lesiones focales del páncreas, subsidiarias de tratamiento médico (linfoma, metástasis y pancreatitis autoinmune) y con aspecto morfológico similar al cáncer de páncreas, es una razón indiscutible a favor de la confirmación citológica rutinaria en las lesiones focales del páncreas antes de efectuar cualquier tratamiento. La elección de una u otra técnica para la obtención del material citológico depende de la disponibilidad y experiencia de cada centro. De todas formas, en la actualidad una técnica rentable y segura para el paciente es la ultrasonografía endoscópica con punción por aspiración con aguja fina. En pacientes sometidos a colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, con el desarrollo de instrumentales adecuados, como cepillos para citología con guía incorporada, pinzas para biopsias miniaturizadas, catéteres de doble luz con salidas laterales anguladas que permiten pasar cepillos, pinzas para biopsias y agujas para aspiración, se ha logrado mejorar la obtención de material para estudio citológico con buena sensibilidad (18 % a 80 %) y especificidad (100 %).
Diagnóstico de extensión La clasificación TNM, es la más utilizada para establecer la extensión tumoral y poscriterios de resecabilidad del tumor desde el punto de vista terapéutico (Tabla 195.1):
Tabla 195.1. Estadiaje de acuerdo con el TNM Estadio
TNM
Comentario
Descripción
I
T1 o T2 + N0 + M0
Sin diseminación extrapancreática ni vascular
Resecable
II
T1 o T2 + N1 + M0 T3 + N0 o N1 + M0
Ganglios regionales afectados, no encasillamiento de arteria mesentérica superior o tronco celiaco
Tipicamente resecable
III
T4 + N0 o N1 + M0
Ganglios regionales afectados involucro tronco celiaco o arteria mesentérica superior
No resecable
IV
T (cualquiera) + N (cualquiera)
Metástasis hepáticas, +M1 pulmonares, peritoneales
No resecable
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2807
– Tumor resecable: tumor limitado al páncreas, sin evidencia de afectación vascular, extensión linfática ni metástasis a distancia. – Tumor localmente avanzado: extensión tumoral a duodeno, conducto biliar, tejido retropancreático o a ganglios linfáticos (pilóricos, pancreatoduodenales, adyacentes a arteria hepática común, cuerpo pancreático o al hilio esplénico), pero sin otra extensión linfática ni metástasis a distancia. – Tumor metastásico: extensión del tumor a estómago, colon, bazo, epiplón, mesocolon, grandes vasos arteriales o venosos, otros territorios ganglionares o metástasis a distancia. Estadificación del cáncer pancreático: – Tumor primario (T): • Tx: tumor primario de tamaño indeterminado. • T0: sin evidencia de tumor primario. • T1: tumor menor que 2 cm. • T2: tumor mayor que 2 cm confinado al páncreas. • T3: tumor con extensión local más allá del páncreas. • T4: tumor que involucra las arterias celiaca o mesentérica superior. – Nódulos linfáticos (N): • Nx: nódulos linfáticos regionales indeterminados. • N0: sin metástasis linfáticas regionales. • N1: metástasis en linfáticos regionales. – Metástasis (M): • Mx: presencia de metástasis indeterminada. • M0: sin metástasis distantes. • M1: metástasis distantes. Al igual que en todas las neoplasias digestivas, el estudio de extensión a distancia (básicamente para metástasis hepáticas) suele llevarse a cabo mediante los estudios imaginológicos, sin embargo, la detección de carcinomatosis peritoneal es una limitación importante para la estadificación tumoral. Por otra parte, es necesario valorar el grado de actividad física del paciente, ya que influye en la actitud a tomar en determinadas situaciones clínicas. Esta se cuantifica mediante el performance status o en el índice de Karnofsky. Niveles de performance status Los niveles se clasifican de 0 a 4: 0. Actividad normal. 1. Presencia de síntomas relacionados con la enfermedad, pero que no limitan la actividad habitual. 2. Encamado menos de 50 % del tiempo diurno.
3. Encamado más de 50 % del tiempo diurno. 4. Permanentemente encamado. Índice de Karnofsky 1. Capacidad para realizar una actividad normal y no son necesarios cuidados especiales: a) Actividad normal:100 b) Actividad normal, signos mínimos de evidencia de enfermedad: 90. c) Actividad normal con esfuerzo y algunos signos de evidencia de enfermedad: 80. 2. Incapacidad para el trabajo, permanece en su domicilio y requiere una diversa variedad de asistencia: a) Se cuida por sí mismo, pero no puede llevar a cabo actividad normal otrabajo: 70. b) Requiere asistencia ocasional y es capaz de cuidar de sus propiasnecesidades: 60. c) Precisa considerable asistencia y frecuente asistencia médica: 50. 3. Incapacidad para cuidar de sí mismo, requiere cuidados del hospital y la enfermedad puede ser rápidamente progresiva: a) Incapacidad importante, precisa cuidados especiales: 40. b) Incapacidad importante, se precisa hospitalización: 30. c) Gravemente enfermo: 20. d) Moribundo: 10.
Tratamiento Sin dudas el tratamiento actual del cáncer de páncreas es responsabilidad de un equipo multidisciplinario, interesado en un punto en común,el paciente enfermo. Por eso intervienen todos los médicos y paramédicos necesarios para evaluar y tratar mejor, es decir en forma más experta, este problema. El endoscopista es parte indispensable del equipo, al igual que el cirujano, los que deciden en conjunto el diagnóstico y tratamiento oportuno. El oncólogo es otro especialista extraordinario en esta patología, y puede mejorar la extensión y calidad de vida de los pacientes. También se requieren estudios de imagen por parte del radiólogo, y en ocasiones para realizar terapéutica intervencionista. El algólogo o experto en medicina del dolor, representa el coordinador del equipo que se ocupa de controlar el dolor y solicitar las interconsultas necesarias con otros miembros del equipo interdisciplinario como enfermería, sicología o siquiatría, trabajo social y nutricionista, así como la asistencia al domicilio del paciente para atender los cuidados paliativos en general y en especial los de fase terminal por el médico de la comunidad.
2808 Parte XV. Páncreas La experiencia, habilidad y tratamiento en equipo son de gran utilidad para determinar la conducta y seguimiento a corto, mediano y largo plazo en estos pacientes (Fig. 195.14).
El tratamiento del cáncer de páncreas está claramente diferenciado según el estadio en que se encuentre la enfermedad, ya sea un tumor resecable, localmente avanzado o metastásico.
Tratamiento preventivo
Preparación prequirúrgica
Los factores de riesgo del cáncer de páncreas no están bien delimitados todavía, por lo que las posibilidades de prevención primaria de este tumor son escasas. De los factores ambientales asociados, el consumo de tabaco (hábito de fumar) es el único claramente definido. La única posibilidad de curación que tiene un paciente con adenocarcinoma ductal de páncreas es la resección quirúrgica completa, eventualmente acompañada de radioterapia o quimioterapia. Por este motivo debe insistirse en la necesidad de un diagnóstico precoz que permita aplicar el tratamiento en una fase en que el tumor este todavía localizado.
Es necesario evaluar las funciones cardiacas, pulmonares y renales aplicando el tratamiento adecuado cuando sea necesario. Si el estado nutricional es deficitario, especialmente si la tasa de albúmina es inferior a 3 g/dL o la cirugía se difiere varias semanas, debe indicarse nutrición enteral suplementaria. En caso de que el tumor provoque insuficiencia exocrina por obstruir el conducto pancreático principal, hay que administrar tratamiento enzimático sustitutivo. La ictericia obstructiva puede causar alteración en la función hepática, renal y en el sistema inmune, sin embargo, los estudios sobre el beneficio de las prótesis biliares preoperatorios no muestran una reducción de
Fig. 195.14. Algoritmo de la actitud diagnóstica y terapéutica ante un adenocarcinoma de páncreas.
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2809
la mortalidad y morbilidad posquirúrgicas, no obstante, cuando la cirugía vaya a prolongarse por varias semanas, es razonable la colocación de endoprótesis biliar para reducir la colestasis y minimizar el riesgo de colangitis. Las prótesis autoexpandible metálicas deben reservarse para pacientes con tumores irresecables. Tumor resecable Se considera solo en los pacientes sin metástasis y con un tumor localizado (estadio 1), los que son candidatos a realizar una intervención con fines curativos. Solo 10 % a 20 % de los pacientes con tumor localizado en la cabeza pancreática tienen enfermedad resecable. La mediana de supervivencia tras la resección quirúrgica es de 18 a 20 meses y la supervivencia global a los cinco años es de entre 15 % y 20 %, los factores asociados a una mejor supervivencia son: – Tamaño del tumor. – No invasión de ganglios linfáticos. – Bordes de resección libres del tumor. La tasa de recidiva posquirúrgica es muy alta y puede llegar a 80 % a los cinco años y 80 % de las recidivas acontece en los primeros dos años tras la resección quirúrgica. En la actualidad se recomienda proceder al tratamiento quirúrgico aun sin disponer de una biopsia preoperatoria o perioperatoria del tumor primitivo dado que no altera la decisión de resecar el tumor. Si el tumor no es la causa de los síntomas, el diagnóstico más probable es el de una pancreatitis crónica, situación en que la pancreatectomía es también un tratamiento adecuado. Actualmente, debido a las continuas mejoras en la técnicas quirúrgicas y en los cuidados perioperatorios, las resecciones pancreáticas son procedimientos seguros que presentan una mortalidad baja (menor que 5 %) y una morbilidad aceptable (30 % a 40 %). Existe una estrecha correlación entre el volumen de pacientes (por centro y por cirujano) y los resultados de la cirugía, tanto en términos de morbimortalidad posoperatoria como de supervivencia a largo plazo. El tratamiento estándar actual del cáncer de páncreas localizado en la cabeza es la duodenopancreatectomía cefálica (técnica de Whipple), que consiste en la resección de la cabeza pancreática y el duodeno junto con una gastrectomía distal, colecistectomía, resección de la vía biliar principal hasta por encima del cístico, yeyuno proximal y resección en bloque de los ganglios regionales (Fig. 195.15).
Fig. 195.15. Pancreatoduodenectomía (técnica estándar de Whipple).
Por otro lado, la duodenopancreatectomía total debe considerarse solo en pacientes con sospecha preoperatoria de multicentricidad del cáncer cuando el margen de resección pancreática en el transcurso de una duodenopancreatectomía cefálica es positivo, cuando el tumor está localizado en el cuello del páncreas y en casos de páncreas muy friable (difícilmente tratable y con altas posibilidades de fístula pancreática) o de páncreas atrófico con diabetes ya establecida. La duodenopancreatectomía total implica, además, la exéresis de todo el páncreas con o sin esplenectomía y de los ganglios regionales de la arteria esplénica y del hilio esplénico. La linfadenectomía estándar incluye los ganglios pancreatoduodenales anteriores y posteriores, pilóricos, de la vía biliar, y los suprapancreáticos e infrapancreáticos (N1) y debe ser el procedimiento de elección como tratamiento quirúrgico del cáncer de páncreas. Actualmente en centros especializados en cirugía pancreática la resección vascular venosa, con o sin utilización de injertos, no añade una mayor morbilidad ni mortalidad ni se asocia a una peor supervivencia. De hecho, en los centros de alto volumen de pancreatectomías, la resección vascular es necesaria hasta en 20 % de las duodenopancreatectomía cefálica. Para esto es imprescindible una adecuada selección de pacientes basada fundamentalmente en las imágenes de alta calidad.
2810 Parte XV. Páncreas La quimioterapia adyuvante, con 5-fluorouracilo/ leucovorina y con gemcitabina, han demostrado un beneficio significativo. Para mejorar los resultados de la cirugía se han propuesto también nuevas estrategias entre las que figura el tratamiento neoadyuvante con quimioterapia y radioterapia. Tumor localmente avanzado El 10 % a 15 % de los pacientes con cáncer de páncreas son diagnosticados en estadio localmente avanzado, definido por la invasión del eje celiaco o una infiltración mayor de 180º de la arteria mesentérica superior. La supervivencia mediana de estos pacientes es de 10 a 12 meses. El tratamiento estándar son las combinaciones de gemcitabina o 5-fluoracilo con radioterapia concomitante. Menos de 5 % de los pacientes son posteriormente candidatos a cirugía de rescate. Dado el pobre pronóstico de estos pacientes y los resultados modestos con los tratamientos disponibles, es recomendable su inclusión en ensayos clínicos de nuevas estrategias de tratamiento. Recientemente se ha identificado un subgrupo de pacientes dentro del cáncer de páncreas considerados clásicamente como irresecable, denominados borderline o en el límite de la resección, este subgrupo supone menos de 5 %. Se trata de pacientes en los que el tumor engloba un segmento corto de la arteria hepática sin que se extienda al tronco celiaco, contacta con la arteria mesentérica superior afectando a menos de 180º de la circunferencia, u ocluye el tronco venoso mesentérico portal, y es posible la realización de una derivación o injerto vascular. Aunque la experiencia es muy limitada, los escasos estudios efectuados recomiendan llevar a cabo tratamiento neoadyuvante con quimioterapia-radioterapia, ya que ha permitido realizar resecciones R0 en 35 % a 40 % de los casos. Enfermedad metastásica El 70 % a 75 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En estos casos es fundamental recoger en la anamnesis de los pacientes los requerimientos analgésicos y evaluar el dolor mediante escalas analógicas. También se debe conocer si se ha producido pérdida de peso y diferenciar a los pacientes que presentan una pérdida de peso superior o inferior al 10 %. La capacidad funcional del sujeto o performance status de la Eastern Cooperative Oncology Group (PS 0
frente a PS 1 y PS 2) y el estadio (localmente avanzado frente a metastásico) son los dos factores que influyen en la supervivencia de los pacientes. En los últimos años se han evaluado múltiples pautas de combinación de gemcitabina con fármacos citotóxicos. Sin embargo, ninguna pauta de tratamiento con fármacos asociados a gemcitabina con derivados del platino, 5-fluoracilo, pemetrexed o inhibidores de topoisomerasa, ha demostrado eficacia en el cáncer de páncreas frente a gemcitabina en monoterapia. El avance en el conocimiento de las alteraciones moleculares ha permitido desarrollar múltiples agentes dirigidos a vías moleculares alteradas. Hasta la fecha los fármacos testados, inhibidores del sistema renina-angiotensina (tifartinib), inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab), anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento epidérmico (matuzumab) e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab y axitinib) no han incrementado la supervivencia de forma significativa. El único fármaco aprobado por la FDA es el erlotinib (inhibidor de la tirosincinasa del factor de crecimiento epidérmico). La supervivencia mediana fue de 6,2 meses con erlotinib y gemcitabina frente a 5,9 meses con gemcitabina (hazard ratio: 0,82 (intervalo de confianza de 95 %: 0,69 a 0,99). Tratamiento paliativo de los síntomas Entre 15 % y 20 % de pacientes con tumores localmente avanzados o metastáticos son candidatos únicamente a tratamiento de soporte o paliativo de los síntomas, por deterioro del estado general (soporte paliativo mayor que 2) o edad avanzada y criterios de fragilidad, con una mediana de supervivencia inferior a dos meses. Estas medidas de soporte deben realizarse también en los pacientes candidatos a tratamiento activo con quimioterapia. Tratamiento del dolor. El cáncer de páncreas se asocia con frecuencia a intenso dolor que requiere el uso de diferentes tipos de analgésicos: antiinflamatorios no esteroideos y opiáceos. En ocasiones, el control del dolor no es satisfactorio, ya sea por efecto insuficiente, intolerancia o presencia de efectos secundarios provocados por esos fármacos. En estos casospueden plantearse como alternativas la neurólisis percutánea del plexo celiaco y la esplacnicectomía química transtorácica (alcohol al 50 %). En los pacientes con dolor visceral con espasmo frecuente de los conductos pancreáticos, biliares, del
Capítulo 195. Tumores del páncreas 2811
duodeno, entre otros, leve o moderado, se recomienda utilizar metamisol ya que este antiinflamatorio no esteroideo, tiene propiedades de relajación del músculo liso (antiespasmódico), la vía oral siempre es preferible y las dosis recomendadas son de 500 mg cada 6 h o el doble si el caso lo amerita y el fármaco es bien tolerado, en casos selectos con poca o nula toleranciaoral, se puede emplearla vía intramuscular, endovenosa o rectal. Si la intensidad del dolor es mayor, está indicado el uso de opiáceos débiles como dextropropoxifeno, tramadol y codeína, a las dosis recomendadas de 65 mg, 50 mg y 30 mg, cada 6 h, respectivamente, más rescate: dosis intercaladas entre cada horario, con una toma extra en caso de dolor fuerte. Si empeora se recomienda seguir combinando metamizol, solo que se incrementan las dosis de opioides por vía subcutánea, usando tramadol 50 mg (1 mL) cada 6 h, más rescate, hasta la dosis tope de 400 mg/día. En este momento es posible controlar el dolor por un tiempo, pero si no es posible hay que iniciar con otros opiáceos más potentes (Tabla 195.2). Si predomina el dolor somático o se asocia a otro tipo de dolor, se recomienda usar antiinflamatorios no esteroideos, en especial indometacina a dosis oral de 50 mg cada 8 h o por vía rectal 100 mg cada 12 h y si la intensidad del dolor empeora, entonces se asocia con alguno de los analgésicos opiáceos débiles antes mencionados. Si el paciente mejora y está bien controlado, debe continuar con la vigilancia necesaria en consulta externa, pero si empeora debe recurrir al uso concomitante de opiáceos intermedios o más potentes e indicar el
bloqueo esplácnico o celiaco para controlar mejor el dolor y disminuir la frecuencia y potencia de los analgésicos, tratando de obtener una mejor calidad de vida. Para la selección del tipo de bloqueo, esplácnico o celiaco, se considera importante el estado general del paciente, sus condiciones hemodinámicas, respiratorias y nutricionales, así como la presencia de ascitis. Además del análisis clínico, son importantes los estudios de imagen, pues ayudan a conocer la presencia o ausencia de actividad ganglionar retroperitoneal, periaórtica y las modificaciones de la anatomía. Por esto ante la presencia de ganglios periaórticos se decide el bloqueo de los nervios esplácnicos y si no hay condiciones adversas se aplica bloqueo del plexo celiaco con diversas técnicas. Los bloqueos tienen duración variable, entre uno y tres meses, y pueden repetirse, aunque es raro que esto ocurra por el rápido avance de este tipo de neoplasia maligna. Tratamiento de la obstrucción biliar Luego de realizar las técnicas de diagnóstico, la obstrucción biliar (ictericia y sus complicaciones) y que no son candidatos a resección curativa puede resolverse de manera eficaz con poca morbimortalidad y estancia hospitalaria de corta duración. Aunque primero se desarrollaron las técnicas de drenaje por radiología (vía transhepática), en la mayor parte de los centros hospitalarios el método endoscópico mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es el de primera elección. En cuanto al tratamiento quirúrgico con anastomosis bilioentérica, se prefiere el método endoscópico.
Tabla 195.2. Tratamiento con analgésicos opiáceos. Nombre genérico
Dosis recomendada
Presentación
15 mg a 30 mg cada 6 h 10 mg a 40 mg cada 4 h 15 mg a 30 mg cada12 h 10 mg a 40 mg cada12 h 30 mg a 60 mg cada4 h 65 mg a 130 mg cada4 h 50 a 100 mg cada 4 h 0,25 g/h a 100 g/h
Tabletas de 15 mg, 30 mg y 60 mg Ámpulas de 10 mg Tabletas de 15 mg, 30 mg y 60 mg Cápsulas de15 mg, 30 mg y 60 mg Tabletas de 10 mg, 20 mg y 40 mg Tabletas de 30 mg Cápsula de 65 mg Ámpula de 100 mg Ámpula de 0,050 mg/mL Parche transdérmico 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg y 10 mg
0,4 mg a 0,8 mg cada 4 h 0,15 mg a 0,3 mg cada 4 h 10 mg a 50 mg cada 4 h) 100 mgcada 8 h
Tableta sublingual de 0,4 mg Ámpula de 0,3 mg Cápsula de 50 mg Ámpula de 100 mg
Agonistas Sulfato de morfina (liberación rápida) Sulfato de morfina Sulfato de morfina (liberación lenta) Oxicodona Fosfato de codeína Dextropropoxifeno Meperidina Fentanil
Agonistas parciales Buprenorfina Tramadol
2812 Parte XV. Páncreas Las prótesis utilizadas para el tratamiento endoscópico de la obstrucción biliar varia en su estructura (plásticas o metálicas autoexpandibles), diámetro y forma, factores que desde el punto de vista físico pueden afectar su capacidad de flujo. Bajo condiciones fisiológicas, la bilis tiene flujo laminar y se comporta como fluido newtoniano. Este flujo es directamente proporcional al diámetro interno de la prótesis elevada a la cuarta potencia y a la diferencia de presiones a través de la prótesis, e inversamente proporcional a la viscosidad de la bilis y la longitud de la prótesis. Esto permite entender porqué pequeños incrementos en el diámetro de la prótesis, se traducen en aumento significativo de la capacidad de flujo. El mayor problema con la colocación de prótesis por vía endoscópica en el árbol biliar es la obstrucción de esta. Desde el momento que se colocan se inicia la acumulación de material amorfo y bacterias en la superficie interna, lo que con el tiempo ocasiona oclusión de la prótesis y disminución del flujo biliar, episodios de ictericia, colangitis y septicemia. Este cuadro afecta la calidad de vida de los pacientes e incrementa los costos derivados de las hospitalizaciones, tratamientos con antibióticos y recambio de prótesis. La oclusión de la prótesis puede dividirse en temprana y tardía. La obstrucción temprana es poco frecuente y casi siempre se debe a mala colocación de la prótesis, coágulos de sangre o restos tisulares derivados de la manipulación endoscópica. La oclusión tardía de la prótesis es la más frecuente, por lo que muchas líneas de investigación se han dirigido a prolongar la permeabilidad de estas, la incidencia de oclusión es de cinco meses para las prótesis plásticas rectas de 10 F, y de nueve a 11 meses para las prótesis metálicas autoexpandibles. Además del recambio periódico de las prótesis plásticas, se han propuesto otras alternativas para la prevención de la obstrucción de las prótesis como el uso de antibióticos profilácticos (quinolonas), la aplicación local de antibacterianos en las prótesis, y el uso de ácidos biliares. Tratamiento de la obstrucción duodenal Se recomienda una derivación gástrica clásica o laparoscópica o el empleo de prótesis metálicas expansibles. Tratamiento de la insuficiencia exocrina En caso de insuficiencia exocrina debe administrarse tratamiento enzimático sustitutivo, con microesféras encapsuladas, al menos 30 000 U en cada comida.
Seguimiento Se recomienda determinar los valores séricos de CA 19-9 al mes de la operación y luego cada tres meses en caso de elevación de este marcador, aparición de sintomatología sospechosa o comprobación de recidiva local mediante ecografía o tomografía axial computarizada, el paciente debe ser reevaluado en cuanto a la extensión para aplicar tratamiento adecuado. En los pacientes con estadios II, III y IV, habitualmente se realizan controles clínicos y analíticos cada dos o tres meses, dependiendo de su evolución o de las pautas establecidas en los protocolos de tratamiento.
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Capítulo 196 TUMORES QUÍSTICOS DEL PÁNCREAS Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla
Un quiste es una cavidad cerrada y rellena de líquido, habitualmente rodeada por una membrana o cápsula. Los quistes del páncreas pueden ser benignos, potencialmente malignos o malignos. El más frecuente es el seudoquiste pancreático (90 %), una acumulación localizada de líquido segregado por el páncreas, rodeada de una pared fibrosa, sin revestimiento, generalmente como complicación de una pancreatitis aguda o crónica, o tras un traumatismo. Menos frecuentes son los verdaderos tumores quísticos pancreáticos (10 %), los principales son el cistoadenoma seroso (siempre benigno), el cistoadenoma mucinoso (potencialmente maligno), el cistoadenocarcinoma mucinoso (maligno) y la neoplasia mucinosa papilar intraductal (con distinta capacidad de malignización según su localización).
Epidemiología Los quistes pancreáticos no son una enfermedad médica rara. Se observa en cerca de 2,6 % de adultos asintomáticos y en más de 8 % de las personas de edad por encima de 80 años a los que se les realiza una tomografía axial computarizada. La prevalencia de los quistes pancreáticos se ha informado en alrededor de 25 % en series de autopsias. Los quistes pancreáticos son muy variables en términos de su potencial maligno. Algunos de estos son lesiones benignas y pueden ser tratados de manera segura con expectación y seguimiento por técnicas de imagen y algunos otros son lesiones premalignas o malignas y por lo general requieren la resección quirúrgica en el diagnóstico o seguimiento estrecho. Por otro lado, la resección quirúrgica de los quistes pancreáticos (particularmente de los situados en la cabeza del páncreas) se asocia con una morbilidad significativa, por lo tanto, atender a un paciente con quiste pancreático plantea un gran desafío para los médicos. Las lesiones
quísticas del páncreas son hallazgos frecuentes, con una incidencia dependiente de la edad y se puede observar de hasta 25 % en las personas de edad avanzada según la estimación de resultados de autopsia y de las técnicas actuales de imagen. Este espectro de lesiones neoplásicas benignas y malignas o potencialmente malignas debe diferenciarse de los seudoquistes pancreáticos que son un hallazgo residual después de una pancreatitis crónica o aguda recurrente. Los quistes pancreáticos se pueden clasificar en seudoquistes y quistes verdaderos. Los seudoquistes pancreáticos están rodeados de tejido fibroso y de tejidos de granulación y se asocian con la pancreatitis aguda o crónica. Los quistes pancreáticos verdaderos están revestidos por epitelio y se subdividen en quistes no neoplásicos y neoplásicos.
Clasificación Las neoplasias quísticas del páncreas se clasifican según la Organización Mundial de la Salud en: tumores serosos quísticos, neoplasias quísticas mucinosas, neoplasia mucinosa papilar intraductal y neoplasias seudopapilares sólidas. Además, los tumores sólidos de páncreas, por ejemplo, los tumores neuroendocrinos pancreáticos y los adenocarcinomas de páncreas, pueden sufrir degeneración quística y se presentan como una masa sólido-quística. La clasificación de Atlanta de 1993 y 2013 para el diagnóstico de los seudoquistes distingue los agudos de los crónicos, la definición de cronicidad se basa, en la enfermedad causal. – Colecciones líquidas agudas: son las que ocurren pospancreatitis aguda y aún no tienen pared de quiste. – Seudoquistes agudos pancreáticos: secuelas de la pancreatitis aguda o un trauma, pared compuesta de tejido de granulación y matriz extracelular.
Capítulo 196. Tumores quísticos del páncreas 2815
– Seudoquistes crónicos pancreáticos: secuelas de pancreatitis crónica, están rodeados por una pared. – Abscesos pancreáticos: colecciones intraabdominal de pus inmediatamente adyacente al páncreas, sin un área grande de necrosis.
– – – –
Las clasificaciones más utilizadas internacionalmente son: – D’Egidio y Schein (1991): definen tres tipos según su etiología, anatomía y comunicación con el conducto pancreático principal : • Tipo I o seudoquiste posnecrótico agudo: rara vez se comunica con el conducto pancreático principal. • Tipo II o seudoquiste posnecrótico: pancreatitis aguda sobre una pancreatitis crónica, a menudo comunicación del conducto con el seudoquiste. • Tipo III o seudoquiste de “retención”: ocurren en la pancreatitis crónica, asociado con estenosis del conducto y hay comunicación del conducto con el seudoquiste. – Nealon y Walser (2002): proponen una clasificación basada en la anatomía del conducto pancreático principal de Wirsung: • Tipo I: conducto normal, sin comunicación con el quiste. • Tipo II: conducto normal con comunicación del conducto-quiste. • Tipo III: conductos casi normales, con estenosis del conducto y no hay comunicación con el quiste. • Tipo IV: conductos casi normales, con estenosis del conducto y comunicación con el quiste. • TipoV: conducto casi normal seccionado. • Tipo VI: pancreatitis crónica, sin comunicación del conducto-quiste. • Tipo VII: pancreatitis crónica con comunicación del quiste del conducto.
Quiste enterogenous (duplicación congénita). Quiste endometriósico. Quiste linfoepitelial. Quiste escamoso o de los conductos pancreáticos. 2. Quistes neoplásicos (60 % a 70 %): a) Con pared verdadera: – Mucinosos (30 %). • Neoplasia mucinosa papilar intraductal (20 %). • Neoplasia quística mucinosa (10 %). – Serosos (20 %). • Cistoadenoma seroso (microquístico y oligoquístico). • Quiste pancreático asociado al síndrome de Von Hippel-Lindau. • Cistadenocarcinoma seroso. – Escamosos (menor que 1 %): • Quiste epidermoide con bazo accesorio intrapancreático. • Quiste dermoide. – De la celula acinar (menor que 1 %): • Cistadenoma de la célula acinar. • Cistadenocarcinoma de la célula acinar. – De la pared endotelial (menor que 1 %): • Linfangioma – Tumores sólidos con cambios quísticos (5 %): • Tumor seudopapilar sólido. • Adenocarcinoma ductal con cambios quísticos. • Tumor neuroendocrino con cambios quísticos. • Otros carcinomas invasivos con cambios quísticos. b) Sin pared (menor que 1 %): – Neoplasias mesenquimales con cambios quísticos.
Exámenes complementarios Etiología Las lesiones quísticas del páncreas pueden ser: 1. Quistes no neoplásicos (30 % a 40 %): a) Sin pared: – Seudoquiste inflamatorio. – Quiste del conducto paraduodenal. – Quiste relacionado con infecciones. b) Con pared verdadera: – Quistes mucinosos no neoplásicos (mucoceles y quistes de retención). – Hamartoma quístico.
Estudios de imagen para el diagnóstico de los quistes pancreáticos El diagnóstico preoperatorio preciso de los quistes pancreáticos impide la resección quirúrgica innecesaria de muchas lesiones quísticas benignas (por ejemplo, seudoquiste y cistoadenoma seroso). La precisión del diagnóstico de la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética en el estudio de los quistes pancreáticos son comparables. La exactitud de la tomografía axial computarizada multicorte y la resonancia magnética para hacer el diagnóstico correcto en los quistes pancreáticos
2816 Parte XV. Páncreas van desde 40 a 60 %. La resonancia magnética puede funcionar mejor que la tomografía axial computarizada multicorte en la predicción de la comunicación ductal en los quistes pancreáticos y para diferenciar la neoplasia mucinosa papilar intraductal de otras lesiones. Además, la identificación de los detritus celulares internos mediante resonancia magnética puede ayudar a distinguir los seudoquistes de quistes pancreáticos neoplásicos. Tanto la resonancia magnética y la tomografía axial computarizada multicorte se desempeñan mejor en la clasificación de quistes mucinosos o no mucinosos que en la determinación de un diagnóstico específico. La precisión de la resonancia magnética y la tomografía axial computarizada multicorte tiene un rango de 70 % a 85 % en la diferenciación mucinosa de las lesiones quísticas no mucinosos. Además, de una buena precisión de 70 % a 80 % se ha informado que la tomografía axial computarizada multicorte y la resonancia magnética pueden diferenciar lesiones benignas de malignas. Una tomografía axial computarizada o resonancia magnética sugestivos de malignidad, incluyen tamaño de las lesiones de más de 30 mm, la dilatación del conducto pancreático principal de más de 8 mm, la dilatación del conducto biliar común, la presencia de nódulo mural, la presencia de componente sólido, la pared irregularmente engrosada del quiste y se presencia de linfadenopatías. El ultrasonido endoscópico proporciona excelentes imágenes de los quistes pancreáticos. Sin embargo, la morfología por sí sola tiene una capacidad limitada para la diferenciación mucinosa de lesión quística no mucinosa. El ultrasonido endoscópico tiene una tasa de precisión de 40 % a 93 % para el diagnóstico de neoplasias frente a las lesiones quísticas no neoplásicas.
Análisis del líquido del quiste El líquido del quiste puede ser aspirado a través de la punción aspirativa con aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico. Existen numerosos estudios que evalúan el valor del análisis de fluido quístico para diagnosticar el tipo de quiste pancreático. El líquido del quiste puede ser evaluado para citología, marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario, entre otros), enzimas (amilasa) y los marcadores moleculares. La citología puede ayudar para la diferenciación mucinosa de quistes no mucinosos a través de la identificación de células productoras de mucina. También la citología puede diagnosticar lesiones quísticas malignas (cistoadenocarcinoma) mediante la demostración de células malignas o células con atipia de alto grado (displasia) en el líquido del quiste.
La citología del líquido del quiste proporciona una alta especificidad, pero es de moderada a baja sensibilidad para diferenciar quistes mucinosos de quistes no mucinosos o para el diagnóstico de lesión quística maligna. Asimismo, la realización de punción aspirativa con aguja fina de la pared del fondo del quiste guiado por ultrasonido abdominal o tomografía axial computarizada (llamado punción pared del quiste) puede aumentar el rendimiento del ultrasonido endoscópico-punción aspirativa con aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico para el diagnóstico del quiste mucinoso. El antígeno carcinoembrionario del líquido del quiste es la prueba más precisa para determinar el quiste como mucinoso. Utilizando el valor de corte de 192 ng/mL. El antígeno carcinoembrionario tiene una sensibilidad de 73 % y una especificidad de 84 % para la diferenciación mucinosa de las lesiones quísticas no mucinosas. Cabe señalar que la determinación del antígeno carcinoembrionario en el líquido del quiste no es lo suficientemente precisa para diferenciar los quistes mucinosos malignos de los quistes mucinosos no malignos. Además, el antígeno carcinoembrionario no puede diferenciar cistoadenoma mucinoso del neoplasia mucinosa papilar intraductal, ya que es elevada en todos los quistes mucinosos. La amilasa del líquido del quiste es elevada cuando el quiste tiene una comunicación con el conducto pancreático. La amilasa del líquido del quiste de menos de 250 U/L excluye prácticamente al seudoquiste. Sin embargo, hay que señalar que los altos niveles de amilasa del líquido del quiste no pueden confirmar el diagnóstico de seudoquiste o excluir lesión quística mucinosa. Los altos niveles de amilasa del líquido del quiste también se observan en pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal cuando el quiste tiene comunicación con el conducto pancreático.
Marcadores moleculares Los marcadores moleculares en el líquido del quiste se están estudiando cada vez más en los últimos años. El potencial diagnóstico de los patrones de expresión de la proteína en el líquido del quiste se ha investigado extensamente. Los marcadores del tumor más alentadores incluyen al antígeno carcinoembrionario (CA 19-9) y al antígeno del carbohidrato 125 (CA125). De estos, el antígeno carcinoembrionario de 200 ng/mL, es el más frecuentemente usado para distinguir entre quistes que producen mucina (neoplasia mucinosa papilar intraductals y neoplasias quísticas mucinosas) y los no mucinosos.
Los marcadores tumorales antígeno carcinoembrionario y CA 19-9 pueden ser útiles en la evaluación clínica de las neoplasia mucinosa papilar intraductal. Un aumento en suero del CA 19-9 muestra un nivel razonable bueno de correlación con carcinomas in situ e invasivos de neoplasia mucinosa papilar intraductal. Además del tratamiento de las neoplasia mucinosa papilar intraductal en si, deben ser consideradas las neoplasias extrapancreáticas y buscadas en los pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal. Según estudios recientes, los pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal no solo pueden desarrollar adenocarcinomas pancreáticos sincrónicos (aproximadamente 10 % de todos los pacientes), sino también tumores malignos extrapancreáticos, como el de mama, gástrico, colorrectal, pulmón y cáncer de próstata, a una tasa mayor (hasta 30 %) que en la población general. Estos órganos en riesgo deben ser evaluados en la vigilancia global de pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal.
Diagnóstico clínico
Capítulo 196. Tumores quísticos del páncreas 2817
aumento concentración de lactato sérico o demostración radiológica de compresión vascular. – La presencia de compresión del estómago o del duodeno con presencia de síntomas clínicos. – La estenosis del conducto biliar común o el deterioro del flujo biliar con colestasis. – Infección del quiste o hemorragia dentro del quiste. – Una fístula pancreático-pleural.
Fig. 196.1. Seudoquiste de la cabeza del páncreas, imagen por ultrasonido endoscópico.
Seudoquiste pancreático
Cistoadenoma seroso
Los pacientes con seudoquiste de páncreas generalmente tienen antecedentes de pancreatitis aguda o crónica. Los seudoquistes son ligeramente más comunes en hombres que en mujeres. Estos son en su mayoría unilocular o menos probable oligolocular y no tienen ningún o pocos septos, además, por lo general tienen una pared fina y uniforme. En el ultrasonido endoscópico algunos seudoquistes son uniformemente anecoicos y otros contienen grandes cantidades de detritos (Fig. 196.1). El líquido del quiste es de color amarillo a marrón. Los seudoquistes infectados pueden contener pus. El líquido del quiste contiene bajo niveles de antígeno carcinoembrionario y elevados niveles de amilasa. El seudoquiste pancreático en un paciente asintomático puede ser tratado con expectación, sin embargo, un gran seudoquiste en un paciente sintomático requiere intervención quirúrgica, que incluye el drenaje en lugar de la resección y puede llevarse a cabo a través de endoscopia, radiología o abordaje quirúrgico. El drenaje guiado por ultrasonido endoscópico se está convirtiendo en una forma segura y efectiva para el tratamiento de los seudoquistes pancreáticos. ¿Cuándo hay una indicación de tratamiento quirúrgico, intervención radiológica o endoscópica? – Cuando existe compresión de grandes vasos con manifestaciones clínicas: dolor isquémico, sangre oculta positiva, motilidad intestinal perturbada,
Es una lesión quística benigna y responsable de aproximadamente un tercio de los quistes pancreáticos. La edad media de aparición es alrededor de los 60 años y el 75 % de las personas afectadas son mujeres. El 44 %, aproximadamente, de las lesiones se localizan en el cuello, cabeza o proceso uncinado del páncreas y 56 % se encuentran en la región del cuerpo o la cola. La característica típica por ultrasonido endoscópico incluye agregados de varios quistes pequeños de 3 mm a 5 mm cada uno, separados por tabiques delgados haciendo un aspecto en panal de abeja (Fig. 196.2). Los agregados de pequeñas lesiones quísticas pueden ser confundidos como una masa sólida en la tomografía axial computarizada. La característica cicatriz calcificada central que se llama “apariencia del resplandor solar” puede ser vista mejor en la tomografía axial computarizada hasta en 30 % de los pacientes. El cistoadenoma seroso puede tener una apariencia oligoquistica o macroquística en hasta 10 % de los pacientes y se puede confundir con el cistoadenoma mucinoso. En la punción aspirativa por aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico, el líquido del quiste es incoloro o teñido de sangre y contiene bajos niveles de amilasa y antígeno carcinoembrionario. Los quistes que son mayores que 4 cm tienen más probabilidades de ser sintomático. Además, la tasa de crecimiento de las lesiones mayores que 4 cm es significativamente
2818 Parte XV. Páncreas mayor que las lesiones más pequeñas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con lesión sintomática o con lesiones mayores que 4 cm se sometan a resección quirúrgica. Los pacientes asintomáticos con cistoadenoma seroso pequeños (por ejemplo, menos que 4 cm de tamaño) se pueden tratar con un seguimiento periódico por ultrasonido abdominal o ultrasonido endoscópico.
Fig. 196.2 Lesiones microquísticas a nivel de la cabeza del páncreas con aspecto en panal de abeja.
Neoplasias quísticas mucinosos Las neoplasias quísticas mucinosas se clasifican en cistoadenoma mucinoso y cistoadenocarcinoma mucinoso. Estas neoplasias están caracterizadas patológicamente por tener producción de mucina, revestimiento epitelial y estroma de tipo ovárico. El cistoadenoma mucinoso es una lesión premaligna y puede progresar a carcinoma in situ o cistoadenocarcinoma mucinoso invasivo. Son vistos casi exclusivamente en mujeres. Más de 90 % de las lesiones se localizan en el cuerpo o la cola del páncreas. Representa un precursor potencial de cáncer de páncreas y muestran una transformación maligna a través de una secuencia adenoma-carcinoma en hasta 30 % a 50 % de todos los casos. Debido a que están asociados con una estimulación hormonal que aún no se comprende bien, se observan casi exclusivamente en las mujeres de 50 a 70 años de edad (99 %). En el ultrasonido endoscópico, la lesión suele ser unilocular o oligolocular, contiene seis o menos lóculos cada uno de los que es superior a los 2 cm. Puede haber calcificación periférica en menos de un cuarto de los pacientes. No tienen comunicación con el conducto pancreático. La presencia de paredes gruesas, nódulo mural o lesión de masa asociada plantea la sospecha de cáncer invasor superpuesta. Diferenciar un nódulo mural de mucina puede ser difícil en una lesión quística mucinosa. Mediante el
ultrasonido endoscópico se puede detectar con 75 % de sensibilidad y 83 % de especificidad y por tomografía axial computarizada con valores aproximados de 24 % de sensibilidad y 100 % de especificidad. La presencia de flujo Doppler a color o la falta de movilidad con el cambio de posición favorecen la detección de un nódulo mural. Estas características favorecen la diferenciación por imágenes mediante ultrasonido endoscópico de la presencia de mucina en lugar de nódulo mural: ser hipoecoica con un borde hiperecoico, tener un borde liso, movimiento con la posición o el lavado de solución salina, se mueve con la punta de la aguja durante la aspiración con aguja fina. La punción aspirativa por aguja fina guiada por ecoendoscopia es útil para hacer el diagnóstico preoperatorio de las neoplasias quísticas mucinosas. Normalmente, el líquido del quiste es incoloro y transparente, tiene una alta viscosidad y contiene alta niveles de antígeno carcinoembrionario y bajos niveles de amilasa. El 10 % aproximadamente de las neoplasias quísticas mucinosas tienen cáncer invasivo en el momento de la resección Como son lesiones premalignas o en límites de malignidad, deben ser resecados en los pacientes aptos quirúrgicamente. Las neoplasias quísticas mucinosas benignas no vuelven a ocurrir generalmente después de la resección quirúrgica. En los últimos años se han ensayado diversos métodos no invasivos para la ablación de lesiones quísticas mucinosas del páncreas, el lavado de etanol guiado por ultrasonido endoscópico se reporta disminuye el tamaño del quiste pancreático en comparación con una solución salina de lavado en un tercio de los pacientes, comprobado por tomografía axial computarizada. El lavado de etanol guiado por ultrasonido endoscópico seguido de la inyección de paclitaxel se reporta una resolución completa de los quistes en 62 % de los pacientes. Cabe señalar que la ablación de quistes guiada por ultrasonido endoscópico, es todavía un enfoque de investigación y no se puede considerar fuera de los ensayos clínicos o su realización en centros especializados con experiencia en estos procedimientos.
Neoplasia mucinosa papilar intraductal Descrita por primera vez en 1982, cada vez se incrementa más su diagnóstico, de modo que es el tipo más común de quistes pancreáticos resecados en los últimos años. Los pacientes con esta afección son generalmente mayores que los que padecen de neoplasia quística mucinosa (69 años vs. 51 años, respectivamente). Patológicamente se caracteriza por la
proliferación de las células mucinosas derivadas de los conductos principales o ramas secundarias del conducto pancreático. Así que se clasifica en neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal, neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias y mezcla de ambas. Este último implica tanto el conducto principal y las ramas secundarias. La neoplasia mucinosa papilar intraductal puede progresar de adenoma a carcinoma in situ y finalmente a carcinoma invasor. El neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal afecta a ambos sexos por igual, mientras que la neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias es más común en las mujeres. Alrededor de 70 % de la neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal y 60 % de la neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias se encuentran en la cabeza, cuello o proceso uncinado del páncreas. Un tercio de los neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal albergan cáncer invasor en el momento de la resección. Aunque la evolución natural de la pequeña neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias en personas asintomáticas no está bien claro, alrededor de 14 % de los neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias tienen un cáncer invasivo en el momento de la resección. En el ultrasonido endoscópico, la neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal presenta dilatación difusa del conducto pancreático principal con nódulos ductales murales y defectos de lleno intraluminal (Fig. 196.3). La neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias se presentan con múltiples (menos probables individuales) lesiones quísticas en el páncreas que tienen comunicación con el conducto pancreático. El conducto pancreático principal es de tamaño normal o ligeramente dilatado en la neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias. El líquido del quiste es generalmente incoloro y transparente y contiene altos niveles de antígeno carcinoembrionario y amilasa. Características de alto riesgo en las neoplasia mucinosa papilar intraductal incluyen la presencia de nódulo mural o lesión de masa, el tamaño del quiste más de 3 cm de diámetro, conducto pancreático principal mayor que 5 mm, la citología del líquido del quiste sospechoso o positivo para malignidad, y la presencia de ictericia obstructiva. La conducta principal a tomar con la neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal incluye la resección quirúrgica, sin embargo, hay varios puntos que hacen que el tratamiento de la neoplasia mucinosa
Capítulo 196. Tumores quísticos del páncreas 2819
papilar intraductal sea más difícil. Esta tiene su evolución natural más indolente que la neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal, existe el riesgo de recurrencia después de la resección quirúrgica de la neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias, y los pacientes con este tipo de lesión de las ramas secundarias que involucran todo el páncreas puede requerir pancreatectomía total que se asocia con significativa morbilidad a largo plazo.
Fig. 196.3. Neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto pancreático principal.
Por lo tanto, una pequeña neoplasia mucinosa papilar intraductal de conductos o ramas secundarias en una persona asintomático puede ser tratada con la estrategia de vigilancia mediante resonancia magnética periódica o ultrasonido endoscópico. Sin embargo, la presencia de cualquiera de las características de alto riesgo mencionados antes exige la resección quirúrgica de la lesión. En pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal tipo mixto, el tratamiento es idéntico al neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal como determinante principal de la transformación maligna. El diagnóstico y la vigilancia de las lesiones quísticas del páncreas generalmente se hacen ya sea por ultrasonido endoscópico, con tomografía computarizada con contraste o la resonancia magnética. Debido a que el ultrasonido endoscópico requiere experiencia y es altamente dependiente del investigador, esta técnica no se puede realizar en todas partes con una calidad reproducible, sin embargo, ofrece la oportunidad de adquirir el líquido del quiste, citología, e incluso las biopsias para
2820 Parte XV. Páncreas ayudar a determinar el tipo de lesión quística cuando hay cualquier duda del tipo de lesión quística; en manos experimentadas, aunque un examen más invasivo para el paciente, ofrece la ventaja de una imagen detallada local sin ninguna exposición a la radiación. Además de todas las modalidades de imagen, los marcadores tumorales antígeno carcinoembrionario y CA 19-9 pueden ser útiles en la evaluación clínica de las neoplasia mucinosa papilar intraductal. Un aumento en suero del CA 19-9 muestra un nivel razonable bueno de correlación con carcinomas in situ e invasivos de neoplasia mucinosa papilar intraductal. Además del tratamiento de las neoplasias mucinosas papilares intraductal en sí, deben ser consideradas las neoplasias extrapancreáticas y buscadas en los pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal. Según estudios recientes, los pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal no solo pueden desarrollar adenocarcinomas pancreáticos sincrónicos (aproximadamente 10 % de todos los pacientes), sino también tumores malignos extrapancreáticos como el de mama, gástrico, colorrectal, pulmón y cáncer de próstata, a una tasa mayor (hasta 30 %) que en la población general. Estos órganos en riesgo deben ser evaluados en la vigilancia global de pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal. Aunque las guías basadas en la evidencia no están actualmente disponibles, varios grupos recomiendan la colonoscopia, rayos X de tórax, cuidado ginecológico y evaluaciones urológicas durante el estudio inicial del paciente con neoplasia mucinosa papilar intraductal y también de forma regular durante la vigilancia futura.
Neoplasia sólida seudopapilar La neoplasia sólida seudopapilar generalmente ocurre en mujeres jóvenes. Alrededor de 70 % de las lesiones se localizan en la región del cuerpo/cola del páncreas. Se presenta como una masa sólida quística con márgenes bien definidos en las imágenes. El tumor puede ser sólido en aproximadamente 50 %, mezcla sólido-quística en 39 %, y quístico en 11 % vista en las imágenes de ultrasonido endoscópico. La punción aspirativa por aguja fina guiada por ecoendoscopia es diagnóstica aproximadamente en 75 %, típicamente muestra grupos cohesivos de células pequeñas uniformes en ramificación y estructuras papilares. La tinción con inmunohistoquímica en las células tumorales es positiva para vimentina y CD 10. Las neoplasias seudopapilares sólidas se diagnostican con frecuencia en personas asintomáticas. Sin embargo, las lesiones más grandes pueden presentar dolor abdominal. Tienen una evolución indolente, aunque si no
se trata puede invadir órganos adyacentes y los grandes vasos. El tratamiento incluye la resección quirúrgica.
Tumores neuroendocrinos quísticos Los tumores neuroendocrinos pancreáticos suelen presentarse como una sólida y homogénea lesión de masa con un margen bien definido en ultrasonido endoscópico. Sin embargo, aproximadamente 10 % de los tumores neuroendocrinos son quísticos. Las lesiones pueden presentarse de forma mezclada quística-sólida y quística pura. El líquido quístico tiene típicamente bajos niveles de antígeno carcinoembrionario y amilasa. La citología del líquido del quiste o el componente sólido, muestra grupos cohesivos de células plasmocitoides con núcleos redondos a ovalados, ligeramente agrandados. La tinción con inmunohistoquímica es positiva para sinaptofisina y cromogranina (Fig. 196.4)
A
B Fig. 196.4. A. Imagen por tomografía axial computarizada de un tumor neuroendocrino quístico en una mujer de mediana edad. B. Ultrasonido endoscópico de un tumor neuroendocrino quístico, se muestra la lesión como una masa sólida que contiene componente quístico en su parte central.
Quistes pancreáticos no neoplásicas raros El quiste linfoepitelial, es un quiste raro no neoplásico, benigno del páncreas. Es más común en los hombres y se distribuye uniformemente por todo el páncreas. La mayoría de las lesiones se descubren de manera incidental en las imágenes abdominales. Como está lleno de gran cantidad de detritus celular, la lesión aparece como una masa sólida bien definida que aparece hipoecoica y heterogénea en ultrasonido endoscópico. El líquido del quiste es de color lechoso y la citología muestra células escamosas, detritus queratinosos y células linfoides. Las lesiones asintomáticas son tratadas de manera conservadora, sin embargo, la resección quirúrgica está indicada si el paciente esta sintomático o si el diagnóstico es dudoso. El quiste epitelial benigno, también llamado quiste simple es un quiste no neoplásico poco frecuente. Los estudios de imágenes suele mostrar un quiste unilocular con una pared delgada y sin nódulo mural. Está asociada con la enfermedad renal poliquística autosómica dominante. La lesión puede someterse a una resección quirúrgica si no puede excluirse un quiste neoplásico. En el quiste hidatídico del páncreas, la hidatidosis es causada por la fase larvaria de la Taenia echinococcus granulosus. El hígado es el sitio más común de infección. En raras ocasiones el páncreas es el único órgano afectado El quiste hidatídico tiene características variables en ultrasonido abdominal o ultrasonido endoscópico dependiendo de la etapa de la enfermedad. En las primeras etapas aparece como un quiste unilocular. Pueden ser vistos en el interior del quiste varios focos ecogénicos debido a la arena hidatídica. La pared del quiste generalmente aparece como líneas ecogénicas dobles separados por una capa hipoecoica. En etapas tardías de la enfermedad, la lesión se manifiesta como quistes multivesiculares y multiseptados. Los septos representan las paredes de quistes hijos. En las etapas finales del quiste se desarrolla una pared de espesor calcificada. Esta rara enfermedad debe ser considerado en pacientes con lesiones quísticas pancreáticas que tienen condiciones tales como vivir en o haber emigrado de las zonas endémicas, serología positiva para el quiste hidatídico y la presencia de características ecográficas correspondientes. El tratamiento incluye la terapéutica médica con albendazol y la resección quirúrgica.
Tratamiento quirúrgico de las neoplasias quísticas pancreáticas Las técnicas quirúrgicas para las neoplasias quísticas son diferentes para los tumores con bajo y alto riesgo potencial de malignidad. Mientras que estos últimos
Capítulo 196. Tumores quísticos del páncreas 2821
requieren resecciones oncológicas formales, que incluye linfadenectomía, son adecuados enfoques locales menos extensos para las lesiones quísticas benignas seleccionadas.
Cistoadenoma seroso Generalmente no se asocian con un riesgo significativo de malignidad, aunque se han descrito variantes malignas de tumores quísticos serosos, son extremadamente raros. La mayoría de los pacientes con cistoadenoma seroso no requieren la resección a menos que cause complicaciones mecánicas debido al tamaño (generalmente mayor que 4 cm) o muestra una tendencia de crecimiento de más de 2 mm a 10 mm por año, por lo tanto, la mayoría de los pacientes solo requieren de vigilancia por estudio de imágenes, a menudo a intervalos de dos a tres años.
Neoplasia quística mucinosa De acuerdo con las directrices de consenso internacionales de 2006, la mayoría de las neoplasias quísticas mucinosas deben ser tratadas como unas neoplasias potencialmente malignas. Este enfoque implica una resección oncológica, incluyendo pancreatoduodenectomía parcial o pancreatectomía distal y linfadenectomía como se describe en el cáncer de páncreas. Un estudio más reciente, publicado en 2008, sin embargo, ha redefinido esta recomendación, y a pesar de que la resección se sigue recomendando, este informe sugiere la cirugía resectiva local (por ejemplo, enucleación, pancreatectomía central o pancreatectomía distal con preservación del bazo), que puede ser apropiada en una pequeña neoplasias quísticas mucinosas sin sospecha de malignidad.
Neoplasia mucinosa papilar intraductal Las neoplasias mucinosas papilares intraductales del conducto principal suelen ser lesiones extensas que pueden involucrar la cabeza, el cuerpo o la cola del páncreas, pero de vez en cuando (15 % a 20 %) implican gran parte de toda la glándula. Después de que se hace el diagnóstico, la resección quirúrgica debe ser realizada en la mayoría de los pacientes En una neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal, bien localizado, los procedimientos adecuados son una pancreatoduodenectomía parcial oncológica o una pancreatectomía distal formal; para la pancreatectomía distal se realiza esplenectomía, así como asegurar la separación adecuada de la cadena ganglionar peripancreática. En todas las situaciones, el estudio por congelación de la sección intraoperatoria debe ser rutinario para confirmar la limpieza de los márgenes de resección. Es esencial para incluir el borde
2822 Parte XV. Páncreas del conducto pancreático principal en este examen para lograr una evaluación patológica apropiada. El tratamiento de la neoplasia mucinosa papilar intraductal de ramas de conductos secundarios es tema de controversia internacional en relación con el momento correcto y el alcance de las intervenciones quirúrgicas. Sobre la base de las directrices de consenso de 2006, los llamados “criterios de Sendai”, se ha establecido la recomendación de resecar la neoplasia mucinosa papilar intraductal de ramas de conductos secundarios cuando son mayor que 3 cm de diámetro. La neoplasia mucinosa papilar intraductal menor que 3 cm solo debe resecarse cuando estén presentes estigmas de “alto riesgo”, incluidos los nódulos murales, citología positiva, síntomas o un conducto principal sincrónicamente dilatado (mayor que 6 cm a 8 cm) que sugiere la presencia concomitante de neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal, o sea, neoplasia mucinosa papilar intraductal mixta. La creciente evidencia, sin embargo, sugiere que estas directrices no siempre son suficientes para identificar todas las lesiones premalignas. En series con mayor incidencia de neoplasia mucinosa papilar intraductal de ramas de conductos secundarios (incluyendo tanto in situ y carcinoma invasor) fue de aproximadamente 25 % entre todos neoplasia mucinosa papilar intraductal menor que 3 cm, y no hubo un corte fiable fuera del diámetro para diferenciar los cambios epiteliales benignos de los cambios epiteliales malignos. La existencia de nódulos murales como un predictor de malignidad no siempre se correlaciona con la malignidad, ni tampoco la existencia de síntomas clínicos. Por lo tanto, el tratamiento de los pequeñas neoplasias mucinosa papilar intraductal de ramas de conductos secundarios (menor que 3 cm) y “Sendai-negativo” es un desafío clínico. En resumen, el desarrollo de las técnicas imaginológicas y computarizadas se están utilizando cada vez más en la práctica clínica actual. El diagnóstico preoperatorio de los quistes del páncreas se ha mejorado significativamente en los últimos años por el uso de la resonancia magnética y el ultrasonido endoscópico-punción aspirativa por aguja fina guiada. Esto ha llevado a la disminución de las resecciones quirúrgicas innecesarias de lesiones quísticas benignas. Además, muchos pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal de ramas de conductos secundarios y ninguna característica de alto riesgo pueden ser tratados con expectación y seguimiento. También se cree que el enfoque multidisciplinario que involucra al gastroenterólogo, cirujanos y radiólogos puede ser muy importante en el tratamiento de los pacientes con lesiones quísticas del páncreas.
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Capítulo 197 TUMORES NEUROENDOCRINOS DEL PÁNCREAS Dr. Guillermo Noa Pedroso
Los tumores neuroendocrinos comprenden un grupo múltiple de tumoraciones que aparecen en diferentes áreas del organismo derivadas de células neurohormonales que comparten características estructurales y funcionales similares. Pueden aparecer en pulmón, timo, diferentes glándulas del sistema endocrino y especialmente en el aparato gastrointestinal. Los tumores neuroendocrinos de esta zona se generan a partir de células neuroendocrinas localizadas en el páncreas y la mucosa del tracto gastrointestinal. Son tumores poco frecuentes, pero no raros y que han aumentando en incidencia en las últimas décadas, probablemente en relación al desarrollo vertiginoso en el diagnóstico de estas neoplasias. Este complejo tema que concierne a diferentes especialidades médicas se divide clásicamente para su estudio en: – Tumor y síndrome carcinoide. – Síndrome de Zollinger-Ellison. – Los tumores endocrinos del páncreas. – Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple. No se abordan los tumores carcinoides ni el síndrome de Zollinger-Ellison, temas ya tratados. Los tumores neuroendocrinos del páncreas comprenden una serie de tumores poco comunes que crecen de manera exclusiva o predominantemente en este órgano, derivados fundamentalmente de las células de los islotes de Langhergans, aunque el origen celular de estos tumores es actualmente motivo de controversias e investigaciones. Se clasifican en funcionantes cuando generan síntomas derivados de la producción de sustancias con actividad hormonal y síndromes clínicos específicos. Esta categoría de funcionante puede ser por la producción deuna sola hormona o menos frecuentemente por la producción y liberación de varias sustancias activas, lo cual ocurre en dos situaciones:
– Existencia de diferentes tipos celulares dentro de un mismo tumor. – Presencia de distintos tumores funcionantes en el marco de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1 o tipo 2. Una vez determinado al carácter funcionante de la tumoración, esta se clasifica de acuerdo con el predominio de la sustancia producida por la neoplasia y que es la responsable de los síntomas clínicos del paciente. Este aspecto es esencial, pues es imposible diagnosticar un tumor neuroendocrino del páncreas funcionante sin que ocurran manifestaciones clínicas típicas en relación con una actividad hormonal específica. En los tumores neuroendocrinos del páncreas no funcionantes, una parte importante de estos producen alguna sustancia, como el polipéptido pancreático, por lo que en realidad el término no funcionante no es totalmente correcto, la diferencia con el grupo funcionante está en que estas sustancias no generan síntomas clínicos por sí mismas y las manifestaciones de este grupo de tumores dependen del crecimiento intrínseco de la masa o de sus metástasis.
Epidemiología Los tumores neuroendocrinos del páncreas son neoplasias poco frecuentes, pero la incidencia exacta no es conocida, se estima que representan menos de 3 % del total de los tumores pancreáticos. Su incidencia anual en la población de Asia, Europa y Norteamérica es menor que 1 por cada 100 000 habitantes por año, los no funcionantes son los más frecuentes y los que con mayor frecuencia se encuentran en la práctica clínica. Los insulinomas y los gastrinomas que son los tumores neuroendocrinos del páncreas funcionantes más frecuentes tienen una incidencia de 1 por millón de habitantes,
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2825
en cambio los glucagonomas y somatostatinomas, que son más raros tienen una incidencia de 1 por cada 20 millones y 1 por cada 40 millones de habitantes, respectivamente. En piezas necrópsicas se ha informado su presencia hasta en 10 % del total de fallecidos, además que cerca de 19 % del total de las lesiones pancreáticas de este tipo se diagnostican accidentalmente durante la realización de una tomografía axial computarizada, datos que sugieren la naturaleza benigna y comportamiento silente de muchas de estas lesiones. Suele tener un ligero predominio en hombres sobre las mujeres y aunque puede aparecer a cualquier edad, su mayor frecuencia de aparición es entre la quinta y sexta década de vida. Curiosamente los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas, especialmente los no funcionantes y los gastrinomas, tienen una mayor incidencia de otras neoplasias malignas que la población general, asociándose fundamentalmente a cáncer de ovario, endometrio, mama, vesícula, próstata y esófago.
Por último, otros resultados y propiedades de los tumores neuroendocrinos del páncreas sugieren que sus precursores son células que conforman el sistema endocrino difuso, llamado también sistema enterocromafín. Este sistema comprende una red de células neuroendocrinas distribuidas por todo el organismo y especialmente en el aparato gastrointestinal. Se han reconocido al menos 14 tipos de células que producen diferentes hormonas peptídicas, aminas biogénicas y otras sustancias bioactivas, incluyendo los factores de crecimiento, cada una de estas se desarrolla y diferencia a partir de células pluripotenciales de acuerdo con el órgano o sistema donde está localizada desarrollando una función específica. Se ha demostrado que este tipo de células comparten determinadas características histológicas y funcionales comunes con las células de los tumores neuroendocrinos del páncreas, por lo que se postula el origen de estos tumores a partir de células inmaduras del sistema endocrino difuso y que sufren cambios genéticos que conllevan a la génesis del tumor como son: – Captan y descarboxilan a los precursores de aminas, por lo que se llaman células APUD (Amine Precursors Uptake and Descarboxilation). – Producen hormonas peptídicas y aminas bioactivas. – Presentan receptores para somatostatina. – Comparten marcadores de células neuroendocrinas: • Cromograninas. • Enolasa neuroespecífica. • Sinaptofisina.
Etiopatogenia En etapas iniciales se planteaba que los tumores neuroendocrinos del páncreas se derivaban de las células de los islotes de Langhergans, dado que en este se concentra la producción de diferentes hormonas relacionadas con estos tumores como la insulina, el glucagón y la somatostatina; sin embargo, en este grupo se encierran otras neoplasias que producen diferentes sustancias que normalmente son liberadas en otras áreas del organismo, como el péptido intestinal vasoactivo, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la hormona del crecimiento (GH), además de una serie de péptidos sin una función determinada. Esto sugiere que el origen de los tumores neuroendocrinos del páncreas es de algún tipo de célula madre pluripotencial. Esta célula inmadura con la capacidad para diferenciarse pudiera tener dos orígenes: – Epitelio ductular del páncreas. – Sistema endocrino difuso. Diferentes hechos han proporcionado datos que hacen pensar la posibilidad que los tumores neuroendocrinos del páncreas deriven de una célula pluripotencial inmadura proveniente de los ductus pancreáticos: el nesidioblasto que en su diferenciación puede evolucionar hacia una célula de los conductos pancreáticos o hacia una célula endocrina parte del islote de Langhergans. Avalan esta teoría la estructura a veces en cordones tubulares y la producción de otras hormonas que no se sintetizan habitualmente en el páncreas.
Genética Los cambios genéticos que promueven el desarrollo de los tumores neuroendocrinos del páncreas son poco conocidos y difieren de los trastornos asociados a otros tumores en el hombre. La activación de los oncogenes clásicos no ocurre frecuentemente en los tumores neuroendocrinos del páncreas, por lo que la implicación en la patogénesis de este tumor es pobre, como también la actividad de los genes supresores tumorales habituales. Se ha determinado un trastorno genético en el gen supresor MEN1 localizado en cromosoma 11q13. Este gen sintetiza una proteína denominada MENIN, que interactúa con el factor nuclear kB regulando la activación transcripcional. La pérdida de la heterocigosidad de este alelo está involucrada en la aparición de tumores neuroendocrinos del páncreas de trasmisión familiar y esporádica, reportados en más de un tercio de estos últimos.
2826 Parte XV. Páncreas La enfermedad de Von Hippel Lindau se origina por una alteración del gen supresor localizado en el cromosoma 3p. La pérdida de la heterocigocidad del cromosoma 3p se ha descrito también en casos de tumores neuroendocrinos del páncreas esporádico, aún en ausencia de este síndrome. La delección homocigótica o la hipermetilación del extremo 5´ de los genes supresores p16/MTS1 o p16INK4a del cromosoma 9p21 se ha demostrado fundamentalmente en gastrinomas, no así en los insulinomas u otros tipos celulares de tumores neuroendocrinos del páncreas, a pesar de que en los casos investigados se ha reportado hasta 30 % de pérdida de heterocigocidad del cromosoma 9p. Esto sugiere que otro gen supresor ubicado en este mismo cromosoma participa en la génesis de los tumores neuroendocrinos del páncreas y que la mutación del p16/MTS1 o p16 INK4aes poco frecuente y exclusivamente relacionada con los gastrinomas. La región promotora CpG, la metilación de 12 genes potencialmente implicados en la génesis de los tumores neuroendocrinos del páncreas, que incluyen el p14, p16, el receptor de estrógenos, el receptor β-2 del ácido retinoico, O6-metil-guanunemetiltransferasa, MEN1 y la ciclooxigenasa. También se han reportado una alta frecuencia de metilación de la familia de genes 1A asociados al Ras: RASSF1A, p16, O6-metil-guanunemetiltransferasa, el receptor β-2 del ácido retinoico y hHMLH1. Los tumores neuroendocrinos del páncreas bien diferenciado muy raramente expresan mutaciones del gen TP53. La pérdida de heterocigocidad del TP53 en el cromosoma 17p13 se ha reportado en menos de 25 % de los casos y siempre asociado a signos de malignidad, por lo que la sobreexpresión de la mutación de este gen se observa en tumores pobremente diferenciados, agresivos y en estadios avanzados de la enfermedad. En este sentido también se reconoce que el número total de cambios genómicos aparecen relacionados con el tamaño del tumor y el estadio de la enfermedad, por ejemplo, la mayor cantidad de alteraciones genéticas ocurren en pacientes con metástasis.
La Organización Mundial de la Salud propone una clasificación de estos tumores neuroendocrinos del páncreas según el grado de diferenciación y el comportamiento de estos: – Tumor endocrino bien diferenciado: • Comportamiento benigno: confinado al páncreas, diámetro menor que 2 cm, dos o menos mitosis por campo de mayor aumento, Ki-67 positivo en menos de 2 % de las células y no invasión vascular o perineural. • Comportamiento incierto: confinado al páncreas más uno o más de estos siguientes hallazgos: diámetro mayor que 2 cm, más de dos mitosis por campo de mayor aumento, Ki-67 positivo en más de 2 % de las células e invasión vascular o perineural. – Carcinoma endocrino bien diferenciado: • Bajo grado de malignidad invasión local o metástasis o ambas. – Carcinoma endocrino pobremente diferenciado: • Alto grado de malignidad. • Más de 10 mitosis por cada campo de mayor aumento.
Insulinoma Los insulinomas son tumores neuroendocrinos que causan un aumento de la secreción de la insulina y por consiguiente manifestaciones clínicas debido a la hipoglucemia. Estos se originan mayormente en las células betas de los islotes de Lagerhans, aunque se han descritos localizaciones raras como duodeno, íleon y pulmón. Estos son los tumores neuroendocrinos del páncreas más frecuentes, por lo general son de pequeño tamaño con una media entre 0,5 cm a 1 cm, se distribuyen indistintamente en la glándula pancreática y suelen ser únicos; cuando son múltiples se asocian a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 o síndrome de Wermer. Alrededor de 10 % de estos son malignos, diagnosticándose en su mayoría cuando han hecho metástasis, principalmente en hígado y ganglios linfáticos y suelen ser entonces de mayor tamaño.
Clasificación
Diagnóstico clínico
Los tumores neuroendocrinos del páncreas se clasifican según diferentes ejes. Según la producción de una sustancia específica capaz de generar síntomas característicos, estos se clasifican en funcionantes y no funcionantes, a su vez los primeros se subdividen según la sustancia que produce este tumor.
Los insulinomas se presentan en cualquier etapa de la vida, con una edad promedio entre 40 y 50 años, aunque se reportan edades tan tempranas como los 20 años o tan tardías como los 75 años, transcurriendo en ocasiones entre el inicio de los síntomas y su diagnóstico hasta tres años o más.
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2827
Los síntomas clínicos son dependientes de la hipoglucemia, aparecen en episodios de crisis, relacionados con el ayuno, cuando se prolonga o se omite alguna comida, durante la noche o con el ejercicio físico. Estas manifestaciones desaparecen con la ingestión de alimentos, lo que explica el incremento de peso en los pacientes. Durante periodos de intercrisis los pacientes no aquejan sintomatología alguna, por lo que son raros síntomas crónicos como el deterioro del estado mental, la memoria y los cambios de personalidad. Los síntomas neuroglucopénicos son los fundamentales, estos están relacionados con la insuficiente concentración de glucosa en el cerebro: trastornos visuales, somnolencia, irritabilidad, amnesia, desorientación, confusión, hasta formas más graves como convulsiones y coma. También pueden aparecer síntomas adrenérgicos secundarios a la liberación de catecolaminas en respuesta a la hipoglucemia como son sudoración, temblor, palpitaciones, ansiedad, debilidad y fatiga.
el tratamiento con glucosa. Luego de la administración de glucosa la sintomatología y la bioquímica deben ser normales. Algunas escuelas exigen para el diagnóstico de insulinoma niveles elevados del péptido C y de proinsulina en suero o un cociente insulina/glucosa mayor que 0,3. El diagnóstico morfológico del tumor puede realizarse en el preoperatorio mediante ultrasonido abdominal o ultrasonido endoscópico, también puede llevarse a cabo con la tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear, de preferencia con contraste, que brinda mayor precisión. La tomografía axial computarizada con emisión de positrones y el ultrasonido de alta resolución han mostrado buenos resultados no solo en la localización topográfica del tumor, sino también en el diagnóstico diferencial con otros tumores neuroendocrinos del páncreas. La centellografía con somatostatina es positiva en 46 % de los insulinomas benignos y los malignos muestran una sobre expresión para los receptores de somatostanina tipo 2/5. Otro método diagnóstico es la estimulación arterial selectiva percutánea con calcio y cateterización de la vena porta. El diagnóstico también puede realizarse en el transoperatorio mediante ultrasonido intraoperatorio con 100 % de sensibilidad.
Exámenes complementarios Antiguamente se utilizaba la triada de Whipple, esta incluía los síntomas de hipoglucemia, la determinación de esta en suero y el alivio de los síntomas luego de la administración de dextrosa, pero estas condiciones no eran específicas para esta enfermedad. El diagnóstico se basa en la demostración de hipoglucemia en ayunas (menor que 2,2 mmol/L), acompañada de hiperinsulinemia relativa (insulinemia mayor que 6 mU/L), lo que cobra mayor valor en el diagnóstico si estos parámetros pueden ser demostrados durante el episodio de crisis. Existen algunas condiciones que constituyen falsos positivos como son el uso inadvertido o subrepticio de insulina o agentes hipoglucemiantes orales, en la primera situación se puede determinarlos niveles de péptido C en suero donde es negativo el resultado, pues el preparado comercial no lo contiene y para el insulinoma se detectan niveles paralelos en suero a la insulinemia; en el segundo caso solo se realiza el diagnóstico diferencial con la determinación del fármaco en sangre, pues en ambos casos se detecta el péptido C en plasma. También las hepatopatías graves, el alcoholismo, la nutrición deficiente y otros tumores extrapancreáticos pueden dar falsos positivos. En ocasiones se hace necesario la realización de una prueba de estimulación del ayuno para objetivizar los síntomas y signos bioquímicos. Se realiza una ayuna de hasta 72 h y determinar glucosa, insulina, péptido C cada 4 h a 8 h y cuando se desencadenen los síntomas, realizar estas mismas determinaciones antes de imponer
Tratamiento La terapéutica para los insulinomas se basa en dos pilares: – Medicamentos para el control de los síntomas de la hipoglucemia. – Tratamiento quirúrgico para la extirpación del tumor. También existen modalidades de tratamiento para la enfermedad metastásica utilizando quimioterapia y otras alternativas de tratamiento. Los síntomas de hipoglucemia en ocasiones pueden controlarse solo con tratamiento dietético, se recomienda la ingestión de alimentos varias veces al día, no se aconseja consumir solamente alimentos ricos en carbohidratos pues pueden causar la estimulación a la liberación de insulina por el tumor. Debe mantenerse un régimen dietético con carbohidratos que se absorban lentamente como el almidón, la papa, pan y arroz y en los episodios de crisis, carbohidratos de rápida absorción como jugos de frutas con glucosa o sacarosa, aunque en crisis severas el paciente puede llegar a necesitar la administración parenteral de glucosa. El medicamento más efectivo para el control de los síntomas de hipoglucemia es el diazoxide, con 50 % a 60 % de respuesta beneficiosa. Este es un análogo no
2828 Parte XV. Páncreas diurético benzotiazídico, que actúa inhibiendo directamente la liberación de insulina por las células betas del páncreas, estimula a los receptores alfa adrenérgicos, logra un efecto hiperglucemiante potente; este mismo efecto lo consigue también por un mecanismo extrapancreático que estimula la glucogenólisis, controlando mediante todo este andamiaje la hiperinsulinemia. El diazoxide se utiliza entre 150 mg/día a 200 mg/día dividido en dos o tres dosis, pero puede utilizarse hasta 600 mg a 800 mg diarios en dependencia de los efectos adversos. Entre estos se encuentra la retención sódica por lo que debe asociarse a un diurético tiazídico que potencie a su vez el efecto hiperglucemiante, también se describen trastornos gastrointestinales como las náuseas, se sugiere ingerir con alimentos, y otro efecto adverso es el hisurtismo. Otros medicamentos que pueden utilizarse son el verapamilo, la difenilhidantoína y los glucocorticoides. Los análogos de la somatostatina de acción prolongada como el octreótido y lantreótido tienen eficacia en 40 % a 50% de los pacientes con insulinomas no metastásicos, pero deben utilizarse con mucho cuidado, pues inhiben la secreción de la hormona de crecimiento, alteran los niveles de glucagón en plasma y empeoran la hipoglucemia de forma paradójica. En la enfermedad metastásica avanzada otra opción es la quimioterapia sistémica con estreptozotocin solo o combinado con doxorubicin. También se reporta el uso de temozolomide administrado solo o en combinación con capecitabine, son aceptados cualquiera de los dos esquemas, pues no existen estudios de eficacia que den más fortaleza a uno u otro indistintamente. Investigaciones más recientes en pequeños grupos de pacientes con isulinomas metastásicos han mostrado un control de la hipoglucemia con el uso de los mTOR (mammalian target of rapamycin inhibitors), en este caso el everolimus. De la misma forma se están desarrollando otras líneas investigativas de medicamentos con actividad antitumoral con el uso de vascular como son: bevacizumab, sunitinib y sorafenib. El otro pilar es la cirugía, que es curativa cuando se logra la extirpación del tumor localizable, principalmente en los que tienen menos de 2 cm, para los que se recomienda la enucleación por la vía convencional o laparoscópica. La pancreatectomía central o distal parcial puede requerirse en algunas situaciones anatómicas como en tumores que estén muy cercanos o en contacto con el conducto pancreático o cuando estos están asociados a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, donde se recomienda además de forma profiláctica la esplenectomía.
En tumores mayores de más de 2 cm que se sospecha malignidad se sugiere igualmente su enucleación, esplenectomía, así como linfoadenectomía y resección de las metástasis hepáticas en caso de existir y de ser posible. En la enfermedad sistémica, incluso cuando las metástasis hepáticas no son resecables, está justificada la extirpación del tumor para el control de los síntomas, también cuando estos son de gran volumen y para incrementar la sobrevida del paciente. Otras alternativas terapéuticas a utilizar en la enfermedad metastásica avanzada para el tumor es la utilización de procedimientos como la ablación con radiofrecuencia, la crioterapia y la quimioembolización transarterial.
Glucagonoma Los glucagonomas son tumores neuroendocrinos del páncreas que pueden presentarse a cualquier edad y sexo, que causan liberación incrementada de glucagón, cuya expresión clínica se traduce en la aparición de un rash cutáneo patognomónico, intolerancia a la glucosa, pérdida de peso y anemia. La enfermedad fue descrita por primera vez en la década de los 40 del siglo xx por Becker y colaboradores, asociando la existencia de un tumor pancreático endocrino con rash cutáneo; luego en 1966 McGarvany colaboradores reportaron un caso con niveles elevados de glucagón en ayunas, dermatitis, diabetes y tumor pancreático endocrino; posteriormente en 1973 Wilson describe el exantema como eritema necrolítico y en 1974 Mallison y colaboradores establecen la verdadera asociación entre el exantema y tumores pancreáticos productores de glucagón. Estos tumores son en su mayoría intrapancreáticos, ocupan en mayor porcentaje la parte caudal de la glándula, aunque de forma poco frecuente pueden aparecer en el duodeno proximal. Cuando se diagnostican tienen un tamaño promedio entre 5 cm a 10 cm, con un rango de 0,4 cm a 35 cm, suelen ser únicos, aunque 10 % de estos se asocian al neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Alrededor de 50 % a 80 % de estas neoplasias tienen diseminación metastásica y los sitios más frecuentes son hígado, ganglios linfáticos, huesos y en menor medida mesenterio. La fisiopatología del síndrome del glucagonoma se relaciona con las acciones conocidas del glucagón. El glucagón estimula la glucogenólisis, la gluconeogénesis, la cetogénesis, la lipólisis y la secreción de insulina, así como tiene efectos sobre la secreción intestinal e inhibe la secreción pancreática, gástrica y la
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motilidad gástrica. La hiperglucemia es consecuencia del aumento de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. Dado que el glucagón también aumenta la secreción de insulina, que evita la lipólisis y mantiene las concentraciones normales de ácidos grasos libres, en general no se desarrollan cetonemía y cetoacidosis. La pérdida de peso se ha atribuido a los efectos catabólicos del glucagón. No está clara la fisiopatología del exantema, se piensa que esté en relación con la hipoaminoacidemia inducida por el glucagón ya que está presente en la mayoría de los pacientes y además el trastorno dermatológico evoluciona hacia la resolución, sin variar los niveles plasmáticos de glucagón, con la corrección del déficit de aminoácidos. También se postula que su desarrollo es de origen multifactorial, pues lesiones similares se han observado en pacientes con déficit de cinc y también en algunos pacientes el exantema se ha resuelto con la rehidratación y la administración de glucosa. En cuanto a los fenómenos hematológicos que ocurren en este síndrome, se sabe el glucagón interfiere en el proceso de la eritropoyesis lo que explica la anemia y también afecta los parámetros de la coagulación, pero no se conoce a ciencias ciertas su relación directa con los eventos tromboembólicos.
dizas. La histopatología suele ser tan variada como la presentación clínica, las lesiones tempranas muestran edema intercelular e intracelular de la epidermis con hiperacantosis y para queratosis en su superficie. La hipoaminoacidemia está presente en 26 % a 100 % de los pacientes y se piensa está en estrecha relación con las afecciones dermatológicas, los aminoácidos glucogénicos como alanina y glicina son los más afectados. La intolerancia a la glucosa aparece en 40 % a 90 % de los pacientes y puede estar acompañada o no de diabetes mellitus manifiesta, la que se controla en la mayoría de los casos con régimen dietético e hipoglucemiantes, aunque en un pequeño porcentaje de pacientes es necesaria la utilización de insulinoterapia. Otra manifestación clínica es la pérdida de peso, que en ocasiones puede ser pronunciada y estar relacionada o no con anorexia. Los fenómenos tromboembólicos pueden ocurrir en 11 % a 24 % de los casos, aparece trombosis venosas, incluso embolismos pulmonares, letales en su mayoría. Así mismo la anemia se reporta en 33 % a 85 % de los pacientes, la que es normocítica con valores de hierro, folatos y vitamina B12 normales. Otros síntomas descritos son los trastornos siquiátricos, pero en realidad son poco frecuentes, la depresión es la más común. También se ha informado la presencia de dolor abdominal inespecífico, así como diarreas con esteatorrea severa con biopsia yeyunal normal o discreta hipertrofia de los pliegues, esta última es la más frecuente cuando existe metástasis y está acompañada de hepatomegalia y pérdida de peso, aunque la diarrea también puede ser consecuencia de la liberación de otras hormonas por el tumor. También han descritos la hipercolesterolemia y la glucosuria renal como signos del efecto directo del glucagón sobre el riñón.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones dermatológicas están presentes en casi la totalidad de los pacientes y en la mayoría de estos suelen preceder con un promedio entre ocho a 10 años al diagnóstico. Las lesiones en la piel suelen ser polimorfas, comienzan como una zona eritematosa en áreas periorificiales y de intertrigos como la ingle, nalgas, muslos o perineo y después se diseminan lateralmente ocupando abdomen, extremidades, incluso la cara en dependencia de la localización; luego estas se elevan y después se forma una ampolla central superficial, la que suele despegarse o romperse, se erosiona y en ocasiones llega a la necrosis, formando posteriormente costra. Las lesiones tienden ir hacia la resolución curando en el centro, mientras los bordes continúan diseminándose con un límite costroso, dejando cicatrices pigmentadas. Estas evolucionan por brotes, con duración de aproximadamente de dos semanas y en ocasiones, mientras unas curan, aparecen otras nuevas, mostrando un patrón mixto con alteraciones cutáneas y piel sana. También se presenta con pulpitis digital fisuraría y de intertrigo peribucal duro, doloroso y a menudo infectado. En ocasiones también puede aparecer glositis, estomatitis y queilitis angular. Además, algunos desarrollan distrofia ungular con uñas quebra-
Exámenes complementarios El diagnóstico del glucagonoma requiere de la demostración de niveles plasmáticos de glucagón elevados (valores normales menores que 150 pg/mL) en presencia de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los niveles de glucagón en plasma son mayores que 1 000 g/mL en 90 %, de entre 500 g/mL y 1 000 g/mL en 7 % y menor que 500 g/mL en 3 % de los casos. Un nivel plasmático de glucagón mayor que 1 000 g/L se considera diagnóstico de glucagonoma. Existen otras enfermedades que provocan un incremento del glucagón plasmático, pero nunca más de 500 g/L (excepto en la cirrosis), estas son la hiperglucagonemia familiar, la insuficiencia renal, la pancreatitis aguda, el hipercortisolismo, la insuficiencia hepática, acromegalia, cetoacidosis diabética, el ayuno prolon-
2830 Parte XV. Páncreas gado, septicemia, quemaduras graves y estrés severo (traumatismo y ejercicio físico). Las pruebas de provocación con el uso de secretina para causar un aumento paradójico de liberación de glucagón o una comida mixta o rica en hidratos de carbonos no han demostrado confiabilidad para discernir del incremento de niveles plasmáticos de glucagón por glucagonoma o por otras enfermedades. Los exantemas del glucagonoma junto al resto de las manifestaciones clínicas hacen sospechar el diagnóstico, no obstante las lesiones cutáneas suelen confundirse con pénfigo foliáceo, además, se describen otras enfermedades que pueden evolucionar con eritema necrolítico migratorio como son la celiaquía, enfermedades hepáticas, otras causas de malabsorción, enfermedades malignas y pancreatitis. También alrededor de 20 % de los glucagonomas tienen un síndrome de Zollinger-Ellison y 13 % a 17% se asocian a una neoplasia endocrina múltiple tipo 1. El diagnóstico imaginológico del tumor se realiza mediante ultrasonido abdominal o ultrasonido endoscópico, también puede ser por tomografía axial computarizada o resonancia magnética nuclear, así como la tomografía axial computarizada con emisión de positrones y el ultrasonido de alta resolución. La centelleografía con somatostatina también es útil para el diagnóstico. Otro método diagnóstico es la estimulación arterial selectiva percutánea con calcio y cateterización de la vena porta. El diagnóstico también puede realizarse en el transoperatorio mediante ultrasonido intraoperatorio.
Tratamiento La terapéutica ideal para los glucagonomas es la cirugía curativa con la extirpación del tumor, pero la mayoría de estos tumores ya se han diseminado en el momento del diagnóstico, por lo que la resección del tumor y de las metástasis hepáticas tienen una finalidad paliativa, a lo que se le suman otras modalidades terapéuticas para el control de la enfermedad metastásica y tratamiento del tumor. Otro aspecto importante en el tratamiento de la enfermedad es el control de los síntomas, de la hiperglucemia y la restauración del estado nutricional. El efecto catabólico del glucagón, la intolerancia a la glucosa y la diabetes afectan el estado nutricional de los pacientes, además, muchos de estos presentan anemia, por lo que es de suma importancia la administración de transfusiones y suplementos de hierro, así como una dieta hiperproteica y administración de aminoácidos para mejorar el balance nutricional y lograr un control de los síntomas preoperatorios y así disminuir
el riesgo quirúrgico, igualmente es oportuno realizar la profilaxis de los eventos tromboembólicos. También la restauración de aminoácidos a altos niveles tiene un efecto sobre la mejoría de las lesiones dermatológicas, así como la administración de las sales de cinc para evitar el empeoramiento de estas. Los análogos de la somatostatina de acción prolongada, como el octreótido o el lanreótido, tienen un efecto sobre la disminución de los niveles plasmáticos de glucagón, mejoran el exantema cutáneo y con frecuencia pueden mejorar la pérdida de peso, el dolor y la diarrea, pero no tienen acción alguna sobre la intolerancia a la glucosa, ni la diabetes mellitus. En la enfermedad sistémica avanzada la quimioterapia es una opción a utilizar con estreptozotocin y 5-fluoracilo solo o combinado con doxorubicin. La terapia con receptores de radionúclidos polipéptidos también puede ser usada si el tumor muestra alta captación en la centelleografía con somatostatina. La cirugía curativa es el tratamiento ideal, esta se realiza cuando el tumor está confinado primariamente en el páncreas o cuando las metástasis hepáticas tienen posibilidades de ser resecadas, sin existir invasión linfovascular y a distancia. La linfoadenectomía se lleva a cabo en caso de sospechar malignidad. Es importante lograr el control de la hipersecreción hormonal previo al tratamiento quirúrgico. La cirugía paliativa con la extirpación del tumor para el control de los síntomas también está justificada, además, existen otras modalidades terapéuticas locales citoreductivas sobre el tumor como la ablación con radiofrecuencia, la crioterapia y la quimioembolización transarterial. El trasplante hepático puede ser indicado en casos selectos como cuando se ha excluido enfermedad extrahepética o refractariedad de los síntomas tras agotar todas las posibilidades de tratamiento.
Somatostatinoma Los somatostinomas son tumores neuroendocrinos raros, descritos por primera vez en 1977, que se originan mayormente en el páncreas, fundamentalmente en la cabeza y los extrapancreáticos, denominados carcinoides no enterocromafines, que se localizan en el intestino siguiendo en orden de frecuencia ampolla de Váter, duodeno, yeyuno y cístico. Estos pueden asociarse a la enfermedad de Von Recklighausen o a una neoplasia endocrina múltiple tipo 2, que tienen la característica de ser no secretantes. Estos tumores contienen cuerpos de psammoma y se presentan mayormente en mujeres entre los 40 y 60 años de edad, con un tamaño promedio
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de 4,9 cm y un rango entre 1,5 cm a 10 cm de longitud y el 89 % de estos, son solitarios y hacen metástasis, fundamentalmente en hígado, ganglios linfáticos y huesos. Se caracterizan por ser grandes productores de somatostatina (producida por las células D) y sus efectos fisiológicos traen por consecuencia la aparición de un síndrome humoral caracterizado por diabetes mellitus, enfermedad vesicular, diarreas con esteatorrea y pérdida de peso. La definición del síndrome del somatostinoma no es uniforme, pues algunos prefieren utilizan el término de somatostinoma para el tumor endocrino que tiene inmunorreactividad para la somatostatina solamente y usan el término de síndrome para los que tienen el tumor y el síndrome funcional acompañante como resultado de la liberación ectópica de somatostatina. La fisiopatología del síndrome del somatostinoma está en relación con las acciones de la somatostatina, donde tiene un efecto inhibidor potente sobre la liberación de múltiples hormonas gastrointestinales, la secreción ácida, la secreción intestinal y pancreática, así como la absorción intestinal de aminoácidos, azúcares y calcio. También se describen efectos tanto inhibitorios como estimuladores de la motilidad intestinal e inhibitoria sobre la contracción vesicular. Los efectos inhibitorios sobre la liberación de insulina y la sustitución de tejido pancreático por el tumoral pueden explicar el desarrollo de diabetes mellitus y la enfermedad vesicular tiene relación por el efecto inhibitorio de la hormona sobre la contractilidad vesicular, que predispone a la aparición de litus y barro biliar. La diarrea y la estetorrea son consecuencia de la acción inhibitoria de la somatostatina sobre la secreción pancreática de enzimas y bicarbonato, la motilidad vesicular y la absorción de lípidos. La hipoclorhidria es el resultado de la acción inhibitoria de la secreción gástrica ácida basal y la pérdida de peso por la malabsorción.
Los síntomas de hipoglucemias también se hacen manifiestos, aunque son leves y pueden llegar a establecerse falsos diagnósticos de la presencia de un insulinoma. Estos síntomas se controlan con tratamiento dietético e hipoglucemiantes orales y pequeñas dosis de insulina. La enfermedad vesicular se hace evidente con la presencia de litiasis a cualquier nivel de la vía biliar, pero en ocasiones estas no se hacen manifiestas y solo se observa dilatación de la vía biliar e ictérica obstructiva, debido a la invasión local del tumor. Las diarreas con esteatorrea predominan en los pacientes con tumores de localización pancreática, son abundantes, malolientes y en número de tres a 10 en el día y están en correspondencia con la evolución de la enfermedad, por lo que son peores en la enfermedad avanzada y mejoran con la resección del tumor. La hipoclorhidria es otra de las manifestaciones del síndrome funcional, también se describe la pérdida de peso que varía según el paciente y la presencia en algunos casos de anemia ligera. Alrededor de 50 % de las somatostinomas se asocian a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
Manifestaciones clínicas Son dependientes del tumor, así como de la liberación de la somatostatina. Las manifestaciones fundamentales son litiasis vesicular, diarrea con esteatorrea, diabetes mellitus, dolores abdominales, pérdida de peso e ictericia por obstrucción tumoral. En algunas ocasiones se diagnóstica el tumor en la evolución de una colecistectomía o una laparotomía exploratoria en un pacientes con dolor abdominal crónico inexplicable, al que se le suma diarreas y diabetes mellitus. Al examen físico puede palparse una tumoración o una hepatomegalia, en relación directa con el tumor o su metástasis.
Diagnóstico clínico Los síntomas clínicos más el hallazgo en plasma de altas concentraciones de somatostatina revelan el somatostatinoma, sin embargo, en ocasiones los niveles incrementados en plasma de esta hormona no ocurre hasta etapas avanzadas y la gama de síntomas que también es similar a las de otros tumores neuroendocrinos del páncreas hacen difícil su diagnóstico. Muchas veces el diagnóstico suele realizarse durante una colecistectomía o exámenes radiológicos como estudio de un síndrome diarreico o dolor abdominal. Existen otros procesos que pueden evolucionar con niveles elevados de somatostatina en plasma como el carcinoma medular del tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, feocromocitomas y otras catecolaminas que provocan para gangliomas extrasuprarrenales. También en los somatostinomas intestinales pueden ser normales o pocos elevados los niveles de somatostinoma, lo que obliga a realizar pruebas de provocación con tolbutamida y pentagastrina combinada con perfusión intravenosa de calcio, pero estas pruebas son inespecíficas. El diagnóstico suele establecerse con la extirpación del tumor e identificarlas características histológicas con aumento de células D en los exámenes de inmuhistoquímica. Algunas pruebas complementarias pueden orientar hacia el diagnóstico cuando informan normoclorhidria
2832 Parte XV. Páncreas o hipoclorhidria gástrica, disminución de las secreciones pancreáticas, malabsorción de D-xilosa y valores plasmáticos bajos de glucagón e insulina. EL diagnóstico imaginológico del tumor se realiza mediante ultrasonido abdominal o ultrasonido endoscópico, también puede llevarse a cabo con la tomografía o resonancia magnética nuclear, de preferencia con contraste, que brindan mayor precisión, todos estos métodos, además, permiten localizar, estadiar el tumor y conocer la presencia de metástasis hepática. La tomografía axial computarizada con emisión de positrones y el ultrasonido de alta resolución han mostrado buenos resultados no solo en la localización topográfica del tumor, sino también en el diagnóstico diferencial con otros tumores neuroendocrinos. La centelleografía con somatostatina también es útil para el diagnóstico. El diagnóstico también puede realizarse en el transoperatorio mediante ultrasonido intraoperatorio con 100 % de sensibilidad.
Tratamiento Al igual que otros tumores, en el momento del diagnóstico este ya se encuentra en una etapa avanzada. Aunque lo ideal es la extirpación curativa del tumor, la opción quirúrgica en la mayoría de los casos queda como una alternativa paliativa. Antes de la cirugía es necesaria la corrección del déficit nutricional, pues son pacientes severamente desnutridos y es necesario también el control de la diabetes con dieta, hipoglucemiantes orales y dosis bajas de insulina. Para la mejoría de los síntomas como la diarrea y la diabetes, y la disminución de las los niveles plasmáticos de somatostatina, puede utilizarse los análogos de la somatostatina con cierto control de la clínica. En la enfermedad avanzada son aplicables para este tumor el resto de las opciones terapéuticas paliativas son tanto terapéuticas locales para el tumor, como la quimioterapia y las técnicas biológicas en ensayo clínico ya mencionadas en el insulinoma y el glucagonoma.
Vipoma Los Vipomas son tumores endocrinos responsables de un síndrome que se caracteriza por diarrea secretora profusa, hipocalemia y aclorhidria, los que son el resultado de la liberación excesiva del péptido intestinal vasoactivo. Esta gama de manifestaciones clínicas es llamada también síndrome de Verner-Morrison, en honor a estos investigadores que lo describieron en 1958, sin embargo, se había descrito desde el año anterior por Priest y Alexander. También es conocido por el nombre
de cólera pancreático en alusión a la semejanza de la diarrea y alteraciones hidroelectrolíticas que produce el Vibrio cholera. Otra acepción es el síndrome WDHA (Watery Diarrea, Hipokalemia And Achlorhydria), descrito por primera vez en 1967. Independientemente de la cronología, no es hasta1983 que se confirma la presencia de niveles elevados de péptido intestinal vasoactivo en sangre capaces de producir diarreas en personas con tumores pancreáticos, no obstante existen algunas discrepancias en cuanto a llamar a estos tumores por Vipomas, ya que se ha visto que estos liberan otros mediadores peptídicos, en asociación con el péptido intestinal vasoactivo o en ausencia de este, como somatostatina, glucagón, polipéptido pancreático, insulina, gastrina, secretina, polipéptido inhibidor gástrico, prostaglandinas y péptido histidina metionina, pero lo que sí está bien establecido es que la presencia de inmunoreactividadal péptido intestinal vasoactivo es un diagnóstico muy sugestivo de Vipomas, pues muy raramente este es detectado en otro tumor endocrino pancreático. Estos tumores pueden aparecer en cualquier edad de la vida, con preferencia por el sexo femenino, aunque se reporta una edad promedio entre 40 a 50 años de edad; sin embargo, puede aparecer en niños menores de 10 años y cuando esto sucede se debe a la existencia de un ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma. El 80 % a 90 % los vipomas se localizan en el páncreas, mayormente en la cola, los restantes son feocromacitomas productores de péptido intestinal vasoactivo, carcinoides intestinales o carcinomas bronquiales. Muy raramente se han reportado casos de vipomas extrapancreáticos en hígado, retroperitoneo, esófago e intestino delgado. Por lo general son tumores solitarios, grandes, de más de 3 cm y la mayoría de estos han metastizado en el momento del diagnóstico, los sitios más frecuentes son hígado, ganglios, huesos, peritoneo y ovarios. La fisiopatología del síndrome está en relación con las acciones del péptido intestinal vasoactivo (péptido de 28 aminoácidos) sobre el sistema digestivo, se han encontrado receptores para este mediador en la células epiteliales intestinales, estimulando la secreción de líquido, cloro y otros electrolitos por el intestino delgado, actuando sobre la contractibilidad del músculo liso, inhibiendo la secreción ácido gástrica y provocando un efecto vasodilatador, describiéndose también un efecto sobre la mucosa vesicular, la glucorregulación y la calcemia, resultando de todos estos eventos las manifestaciones clínicas de este síndrome. Los efectos sobre el intestino delgado trae consigo la aparición de una malabsorción con una hipersecreción hidroelectrolítica,
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2833
con aumento de la secreción de cloro, que estimula la corriente del circuito corto y activa el sistema de la adenilciclasa y el monofosfato cíclico de adenosina en las células intestinales que aumenta la secreción intestinal, lo que trae consigo la aparición de la diarrea secretora. La hipopotasemia se debe a las pérdidas fecales, así como al hiperaldosteronismo secundario, consecuente a la liberación de renina, estimulado por la acción del péptido intestinal vasoactivo. Por su parte el mecanismo de la hipercalcemia no está bien establecido, pero se piensa sea consecuencia de la acción del péptido intestinal vasoactivo sobre la actividad osteolítica. La hiperglucemia es consecuencia de la acción glucogénica del péptido intestinal vasoactivo en el hígado y el flushing que aparecen en ocasiones debido al efecto vasodilatador, y la hipoclorhidria y aclorhidria al efecto inhibitorio de la secreción ácida gástrica.
una diabetes manifiesta o intolerancia a la glucosa, así como hipercalcemia e hipomagnesemia secundaria a la diarrea, esta última es responsable de algunos casos raros con tetania.
Diagnóstico clínico La característica fundamental de este síndrome es una diarrea secretora profusa episódica, es decir, que evoluciona por brotes, con remisiones parciales o completas, con un volumen de más de 1 L/día, incluso puede llegar a 3 L/día, es un criterio de exclusión de la enfermedad que estas sean de menos de 700 mL/día, no ceden con el ayuno, son heces acuosas, describiéndose la apariencia del líquido como un “té diluido”, contienen una gran carga de electrolitos (potasio, sodio, cloro y bicarbonato), lo que le confiere la osmolaridad característica (la suma de las concentraciones de sodio y potasio multiplicada por dos), no es frecuente la esteatorrea. La deshidratación con desequilibrio hidroelectrolítico, es otra de las manifestaciones clínicas que surge como consecuencia de la diarrea secretora severa con la pérdida de electrolitos, lo que también puede estar favorecido por la ocurrencia de una nefropatía hipopotasémica, que explica también la insuficiencia renal funcional, la hipopotasemia y la acidosis metabólica. También son resultado de los trastornos hidroelectrolíticos los vómitos, las manifestaciones neurosiquiátricas y la pérdida de peso. El flushing, fundamentalmente a nivel de la cabeza, cara y tórax, así como el dolor abdominal, la presencia de una masa epigástrica palpable y hepatomegalia debido a las metástasis hepática, forman parte de la gama de manifestaciones clínicas de este síndrome. También se reporta hipoclorhidria y aclorhidria a pesar de existir un examen histológico normal de las glándulas fúndicas, condición que desaparece con la extirpación tumoral. Los pacientes pueden evolucionar con síntomas de
Exámenes complementarios La demostración de niveles elevados en plasma del péptido intestinal vasoactivo ante una diarrea secretora profusa de gran volumen (siempre más de 700 mL/día), que no cede con el ayuno hace el diagnóstico de vipomas. Mediante el ayuno se pueden excluir otras enfermedades que producen una diarrea secretora de gran volumen con características clínicas similares a las del vipoma y por lo que se les ha denominado síndrome del seudovipoma, entre estas se encuentran el gastrinoma, el abuso crónico de laxantes, el síndrome carcinoide, la mastocitosis generalizada, menos certero el cáncer medular del tiroides, la diarrea del diabético y el sida, por lo que se hace necesario la medición confiable del péptido intestinal vasoactivo en plasma mientras el paciente tenga diarrea. Tampoco debe ser considerado como diagnóstico elevaciones aisladas del péptido intestinal vasoactivo, porque otras afecciones como el ayuno, la enfermedad inflamatoria intestinal, la resección del intestino delgado, la enteritis actínica o insuficiencia renal crónica pueden provocar incrementos ocasionales del péptido intestinal vasoactivo en plasma. En ocasiones se hace necesario la objetivización de una secreción hidroelectrolítica yeyunal, principalmente cuando tampoco se ha confirmado el tumor, realizándose la perfusión electrolítica de una solución parecida a la del plasma, observándose la alteración del transporte hidroiónico yeyunal, lo que no se comprueba en ninguna otra afección que no sea el vipomas. Los estudios del laboratorio clínico, además, revelaran hipopotasemia, hipocloremia,hipercalcemia y de una forma más leve hiperglucemia, incluso ha llegado a reportarse hipomagnesemia. Es necesaria también la confirmación del tumor, la que se facilitad por su tamaño e hipervascularización. El diagnóstico morfológico del tumor se realiza mediante las técnicas ya descritas en las generalidades y tumores ya referidos.
Tratamiento La terapia inicial debe basarse en la corrección del desequilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico, con una reposición adecuada de líquidos y electrolitos. Muchas veces se hace necesario hasta la reposición de 5 L/día
2834 Parte XV. Páncreas de líquidos y más de 350 meq/L de potasio, por lo que la reposición debe ser monitorizada ya que se han reportado eventos de insuficiencia cardiaca congestiva. El otro paso importante es el control de la diarrea y el resto de los síntomas, se han descrito algunos medicamentos de utilidad para lograr este objetivo, basados en el principio de que estos aumentaban la absorción de sodio a nivel del intestino delgado proximal o inhibían su secreción como la prednisona (60 mg/día a 100 mg/día), la clonidina, la indometacina, las fenotiazinas, la loperamida, la lidamidina, el litio, el propanolol y la metoclopramida, angotensina II y norepinefrina. Sin embargo, el tratamiento de elección actualmente son los análogos de la somatostatina de acción prolongada como el octreótido o lantreótido logrando una mejoría del cuadro cercano a 90 % de los casos y pueden ser utilizados antes de la intervención quirúrgica o a largo plazo cuando la resección es imposible o incompleta, con dosis manejables desde 50 µg por vía subcutánea cada 12 h hasta 500 µg cada 8 h. El tratamiento ideal es la resección quirúrgica del tumor, logrando la curación de la enfermedad, pero en la mayoría de los casos la enfermedad se encuentra en una etapa avanzada en el momento del diagnóstico. En la enfermedad metastásica avanzada otra opción es la quimioterapia sistémica con estreptozotocin y 5-fluoracilo o adriamicin, así como interferón alfa en combinación con el uso de análogos de somatostatina. También se utilizan terapias locales para el tumor como la ablación con radiofrecuencia, la crioterapia y la quimioembolización transarterial. También son aplicables la utilización de las terapias biológicas referidas en los otros tumores endocrinos pancreáticos, que al igualmente son líneas investigativas aún en ensayos clínicos.
Grfoma Los grfomas son tumores endocrinos que secretan hormona liberadora del factor de crecimiento, los que fueron descritos por primera vez en 1982. Estos se asientan en el páncreas en 30 % de los casos, aunque en realidad se encuentran con mayor frecuencia a nivel de los bronquios pulmonares, (alrededor de 50 % de los casos,) y también se han descrito algunos casos con menor porcentaje (aproximadamente 8 % de los pacientes) a nivel del intestino delgado, con un caso raro reportado en la literatura de localización en la glándula suprarrenal.
Diagnóstico clínico Los tumores neuroendocrinos del páncreas pueden tener cuatro formas de presentación (Tabla 197.1):
– Asintomático: el diagnóstico ocurre de manera incidental cuando aparece el hallazgo de una lesión tumoral en un estudio de rutina o realizado por otra afección no relacionada con el tumor. – Síntomas inespecíficos: los elementos clínicos dependen más del crecimiento del tumor o la progresión de la enfermedad maligna y no a la producción de una sustancia específica. Puede presentarse como un síndrome general con astenia, anorexia y pérdida de peso, es frecuente la referencia de dolor en hemiabdomen superior irradiado en forma de barra, que incrementa gradualmente su intensidad, mantenido, con resistencia creciente a los analgésicos habituales, que suele asociarse a trastornos dispépticos importantes como saciedad precoz, digestiones lentas, náuseas y vómitos, estos últimos son más frecuentes si hay compresión del marco duodenal por parte del tumor. Puede también presentarse como un íctero colestásico por compresión de la vía biliar con prurito, hipocolia o acolia, coluria y elevación de las enzimas de colestasis. También suele detectarse una masa epigástrica palpable cuando el tumor alcanza grandes dimensiones o como una hemorragia digestiva de manera más infrecuente. – Síntomas específicos: estos síntomas se deben a la producción de hormonas específicas que generan síntomas típicos que se han detallados al describir los diferentes tumores neuroendocrinos del páncreas funcionantes. Para su mejor integración y compresión se describen las características esenciales de cada uno de estos tumores (Tabla 197.1). – En el marco de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1: los tumores neuroendocrinos del páncreas se asocian a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, por lo que en pacientes con este tipo de alteración genética debe estudiarse el páncreas por la alta frecuencia con que aparecen estos tumores.
Exámenes complementarios Marcadores tumorales Los tumores neuroendocrinos producen determinadas sustancias, las que medidas en sangre o localizadas en tejido a través de técnicas de inmunohistoquímica son útiles para diagnosticar el carácter de estas lesiones. Cuando producen una sustancia específica con actividad hormonal determinada, la sola detección de altos niveles en sangre son suficientes para el diagnóstico, tal es caso de los tumores neuroendocrinos del páncreas funcionantes.
0,01 a 0,1
Glucagón
1a2
Polipéptido pancreático
* Casos nuevos/años/millón de habitantes.
Neurotensinoma Neurotensina
Raro
Raro (4 % a 16 %)
Hormona adenocorticotrópica
Acthoma
Ppoma
Desconocido
Factor de liberación hormona de crecimiento
Grfoma
0,05 a 0,2
Péptido intestinal vasoactivo
Raro
0,5 a 1,5
Gastrina
Somatostatina
1a2
Incidencia*
Insulina
Hormona
Vipoma
Somatostinoma
Glucagonoma
Gastrinoma
Insulinoma
Tumor
Hipocalemia, pérdida de peso, diabetes mellitus, cianosis, hipotensión y flushing
Efecto de masa: ictericia, hemorragia y dolor
Síndrome de Cushing ectópico
Acromegalia y dolor abdominal
Síndrome de Verner-Morrison (diarrea secretora profusa, hipocalemia y aclorhidria)
Colelitiasis, diarreas, esteatorrea, pérdida de peso y diabetes mellitus
Eritema necrolítico migratorio,pérdida de peso, diabetes mellitus y diarreas
Síndrome de Zollinger-Ellinson: epigastralgia ulcerosa, diarreas, disfagia y pirosis
Antigua triada de Whipple Síntomas de hipoglucemia
Manifestaciones clínicas
Tabla 197.1. Características generales de los tumores neuroendocrinos pancreáticos
100 %
100 %
4 % a 16 %
30 %
> 90 %
55 %
> 95 %
25 % a 60 %
> 97 %
Localización pancreática
-
8%
Raro
16 %
6%
45 % a 50 %
1 % a 20 %
20 % a 30 %
5 % a 10 %
Asociación al neoplasia endocrina múltiple 1
-
60 %
> 90 %
> 30 %
40 % a 70 %
> 70 %
50 % a 80 %
60 % a 90 %
< 10 %
Malignidad
2836 Parte XV. Páncreas Marcadores inespecíficos Cromogranina A La cromogranina A es el marcador inespecífico más importante para el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos del páncreas. En las neuronas y en las células neuroendocrinas las hormonas peptídicas, las aminas biógenas y los neurotransmisores son acumulados en vesículas conjuntamente con proteínas acídicas solubles denominadas graninas. La familia de las “graninas” está formada por la cromogranina A, la cromogranina B y las secretograninas ll a Vl. La cromogranina A es detectable en los tejidos con inmunohistoquímica y es un marcador sensible y específico para develar la naturaleza neuroendocrina de un tumor, aunque al ser inespecífico no diferencia el subtipo tumoral. La cromogranina A es liberada en el proceso de exocitosis y, por lo tanto, puede ser medida en sangre o plasma y se ha convertido en un marcador tumoral útil en todos los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. El nivel circulante de cromogranina A se halla en la mayoría de los tumores neuroendocrinos del páncreas está muy por encima del rango normal, por lo que existen pocos falsos positivos y negativos, aun así determinadas condiciones pueden confundirse con tumores neuroendocrinos del páncreas, como son la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia hepática, la gastritis atrófica, la enfermedad inflamatoria intestinal y los consumidores crónicos de inhibidores de la bomba de protones. Otro dato interesante de este marcador es que sus niveles se correlacionan con la magnitud del tumor y las presencia de metástasis. Las determinaciones seriadas de cromogranina A son indispensables para evaluar la respuesta terapéutica en el seguimiento a largo plazo. Durante la administración de análogos de somatostatina el incremento de cromogranina A es un marcador de progresión de enfermedad. Enolasa neuronal específica Está presente en las neuronas, en las células neuroendocrinas y en los tumores que se originan en estas, por lo que puede ser un marcador útil en los tumores neuroendocrinos del páncreas. Su elevación no es tan frecuente como el de la cromogranina A. Otros marcadores inespecíficos Algunas sustancias se han estudiado como posibles marcadores de tumores neuroendocrinos del páncreas, entre estos el polipéptido pancreático, que está aumen-
tado aproximadamente en 80 % de estos tumores y en la mitad de los pacientes con tumores carcinoides, la ghrelina, una hormona gastrointestinal que se eleva en pacientes con tumores neuroendocrinos, la adrenomedulina, una hormona polipeptídica involucrada en la angiogénesis y la vasodilatación que puede constituirse en un marcador de progresión tumoral. La localización de los tumores neuroendocrinos del páncreas ocurre fundamentalmente mediante métodos por imágenes. Ecografía abdominal Es el primer estudio como acercamiento a los tumores neuroendocrinos del páncreas, su sensibilidad para detectar es baja, pero se incrementa a medida que el tumor aumenta de tamaño, por eso los insulinomas que suelen ser pequeños en el momento del diagnóstico escapan a su visualización, en cambio los tumores neuroendocrinos del páncreas no funcionantes suelen tener mayores dimensiones y ser más fácilmente diagnosticados mediante este examen. También el ultrasonido abdominal permite evaluar la presencia de metástasis hepáticas y ganglionares y cuenta con la ventaja adicional de su bajo costo, fácil de reproducir y con el mismo se puede realizar una toma de muestra de las lesiones sospechosas para su confirmación citohistológica. Tomografía axial computarizada Es un examen necesario ante la sospecha de tumores neuroendocrinos del páncreas, actualmente se recomienda la tomografía axial computarizada helicoidal, la que permite reconocer tumores de pequeño tamaño. La sensibilidad varía entre 34 % a 90 %, esta depende fundamentalmente del tamaño del tumor, los tumores no funcionantes, vipomas y glucagonomas suelen tener mayor tamaño y ser fácilmente detectables, contrario al insulinoma. La fase arteriales importante en esta enfermedad debido a que los tumores neuroendocrinos del páncreas son muy vascularizados, por lo que se localizan más fácilmente en esta fase. Resonancia magnética nuclear Es otro estudio útil para la detección de los tumores neuroendocrinos del páncreas, muestra una sensibilidad ligeramente superior a la tomografía axial computarizada, aunque es más costosa y menos accesible. Es mejor para la detección de metástasis hepáticas y óseas. Se indica tanto para la localización del tumor como para el estadiaje, valoración preoperatoria y evolución de la enfermedad.
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2837
Ultrasonografía endoscópica
en los tumores con un alto índice de proliferación y pobre diferenciación. El uso de otros sustratos como 11C-5-hidroxitriptofano o el 68-Gallium DOTA-octreotide muestran una mayor sensibilidad que el OctreoScan y el resto de los estudios convencionales.
El desarrollo de la ultrasonografía endoscópica revolucionó el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos del páncreas, su sensibilidad oscila sobre el 90% y la especificidad supera el 98 %, sobre todo en lesiones localizadas hacia la cabeza y el cuerpo del páncreas. Esta técnica permite detectar hasta tumores de 3 mm y su exactitud diagnóstica mejora al incorporarle la citología por aspiración con aguja fina, esta propiedad la convierte en un estudio esencial en el diagnóstico de los insulinomas. Actualmente las nuevas tecnologías como el uso de contrastes y la elastografía incrementan la capacidad diagnóstica de este procedimiento. Su limitante está en los costos y la alta calificación del personal necesario para su aplicación. Centellografía del receptor de la somatostatina (OctreoScan) Este estudio se argumenta en la sobreexpresión de los receptores tipo 2 y tipo 5 de la somatostatina que tienen los tumores neuroendocrinos del páncreas, los que muestran alta afinidad por los análogos de la somatostatina, como son el octreótide y el lanreótide. Se utiliza un radioisótopo unido al análogo de la somatostatina, una vez que este complejo se une al receptor de la célula tumoral libera este radioisótopo y se ofrecen las imágenes que permite identificar tanto el tumor primario como las metástasis. El OctreoScan identifica entre 50 % y 70 % de los tumores neuroendocrinos del páncreas primarios, aunque este porcentaje disminuye a menos de 25 % en los insulinomas, esto tumores muestran una pobre o nula expresión de los receptores tipo 2 y 5 de la somatostatina. Es la prueba de elección para la detección de metástasis hepáticas, donde alcanza una sensibilidad mayor a 90 %, superior al resto de los estudios por imágenes, también permite detectar metástasis distantes como las óseas. Sus indicaciones precisas son la localización del tumor primario y las metástasis, evaluación pronóstica de la respuesta terapéutica, monitorización del tratamiento quirúrgico, la quimioterapia o radioterapia o la selección de pacientes tributarios de tratamiento con análogos de la somatostatina y radionúclidos. Tomografía por emisión de positrones Este examen ha llamado la atención en los últimos tiempos en relación con el diagnóstico y localización de los tumores neuroendocrinos del páncreas, el uso de la18-fluorodeoxiglucosa ha mostrado utilidad solo
Estudios angiográficos En algunos tumores neuroendocrinos del páncreas de pequeño tamaño, cuando no se ha logrado localizar por métodos tradicionales se utiliza la inyección arterial selectiva de un secretagogo, es un procedimiento invasivo y complejo que muestra sus mejores resultados en el diagnóstico del gastrinoma y del insulinoma. Para el diagnóstico del gastrinoma se utiliza la inoculación de secretina a una dosis de 2 U/kg de peso, la medición de los niveles de gastrina a través de un catéter en las venas hepáticas confirma la presencia de este tumor cuando los niveles hormonales se incrementan a más de 100 pg/mL. Hay que tener en cuenta algunas causas de falsos positivos, que en este caso son otros estados que evolucionan con hipergastrinemia, fundamentalmente la gastritis atrófica. Para el diagnóstico de insulinoma se utiliza un procedimiento similar la administración de calcio Ultrasonido intraoperatorio Durante el acto quirúrgico la localización del tumor primario y de sus metástasis regionales a través de equipos de ultrasonido muestran valores altos de sensibilidad y especificidad, en algunas series llegando a ser del 100 % para ambos casos, por lo que con la disposición de este recurso la localización de estos tumores y sus metástasis alcanzan la mayor relación costo-efectividad.
Diagnóstico histopatológico La anatomía patológica es esencial en la confirmación de los tumores y tiene valor como herramienta pronostica. El acceso a estos tumores puede ser de forma directa hacia el tumor primario a través de una aguja gruesa (Tru-cut o Menghini) o puede ser tomada de una metástasis a distancia que sea accesible para la toma de muestra, si se accede mediante cirugía la extracción completa de la pieza ofrece mejores posibilidades diagnósticas. Clasificación histológica de los tumores neuroendocrinos del páncreas según la Organización Mundial de la Salud según el tipo de tumor: 1. Tumores neuroendocrinos puros: a) Tumores neuroendocrinos bien diferenciado:
2838 Parte XV. Páncreas – Comportamiento benigno: grado I. – Comportamiento incierto: grado II. b) Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado: – Potencial maligno bajo: grado III. c) Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado: – Potencial maligno alto: grado IV. 2. Tumores neuroendocrinos mixtos o tumores mixtos endocrinos/exocrinos: a) Anficrinos. b) Colisión. 3. Según el patrón histológico: a) Tipo I: sólido/nidos/insular. b) Tipo II: trabecular/giriforme/en cintas, anastomosantes. c) Tipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoide. d) Tipo IV: pobremente diferenciado (células pequeñas y células grandes y patrones atípicos). e) Tipo V: tumores mixtos. 4. Según rasgos citológicos a) Células: redondas/ovoides. b) Citoplasma: granular eosinófilo. c) Núcleo: con patrón cromatínico disperso (“sal y pimienta”), amoldamiento nuclear, nucléolo discernible, glóbulos hialinos intracitoplasmáticos, seudoinclusiones nucleares y calcificaciones. d) Variantes citológicas: oncocítica/oxifílica, fusocelular, células claras, pleomórfica y rabdoide. 5. Según inmunohistoquímica: a) Marcadores de diferenciación neuroendocrina de uso habitual: sinaptofisina, cromogranina, enolasa neuronal específica, CD56, CD57 y PGP 9.5. b) Marcadores hormonales específicos. c) Otros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular (CK8, CK18, CK19), ghrelina, receptores de SST, TTF-1, CD99 y Ki-67 (índice proliferativo). 6. Microscopia electrónica: gránulos secretores de núcleo denso y tamaño variable. Histológicamente se caracterizan por estructuras lineales o láminas homogéneas de células redondeadas pequeñas con núcleos y citoplasmas uniformes, no son comunes las figuras mitóticas, pero a medida que disminuye el grado de diferenciación estas suelen ser más frecuentes y la estructura histológica del tumor suele ser indistinguible de otros procesos como el adenocarcinoma exocrino del páncreas. Esto obliga a la aplicación de técnicas de inmunohistoquímica que contribuyen a
establecer el diagnóstico de certeza. La presencia de una tinción positiva con CgA, la sinaptofisina o enolasa neuronal específica son altamente específicas de este tipo de tumor.
Estadificación Una vez localizado el tumor de forma precisa debe procederse a su estadificación para definir el pronóstico que tiene el paciente y optimizar el tratamiento adecuado. El reciente sistema de estadificación para los tumores neuroendocrinos del páncreas toma en cuenta el tamaño del tumor, T1 para tumores menores de 2 cm, T2 con tamaño entre 2 cm y 4 cm, T3 para los que superan los 4 cm pero no invaden estructuras vecinas y el T4 para los tumores que se extienden a órganos vecinos. Los otros elementos que se toman en cuenta son la presencia o no de metástasis ganglionares (N0 y N1) y las metástasis a distancia (M0 y M1) (Tabla 197.2). Aunque el sistema TNM para el estadiaje de los tumores neuroendocrinos del páncreas es similar que para el adenocarcinoma de páncreas, el pronóstico es diferente entre ambas enfermedades. Mientras que el adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico tiene una supervivencia de pocos meses, la media de sobrevida en pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas en este estadio es de 24 meses, con 30 % a 40 % de los pacientes con una expectativa de vida que alcanza hasta los cinco años.
Evaluación pronóstica Diferentes aspectos de la naturaleza biológica de estos tumores y comportamiento clínico tiene implicaciones pronósticas y se toman en cuenta en diferentes paneles para establecer el pronóstico y decidir qué tipo de tratamiento beneficia en mayor medida al paciente. Se han estudiado múltiples signos clínicos, humorales e histopatológicos para predecir el futuro comportamiento de estos tumores, los que han mostrado resultados disímiles. En los tumores neuroendocrinos del páncreas benigno la supervivencia a los cinco años es del 92 % frente al 50 % de los malignos. También se obtienen mejores resultados en los tumores neuroendocrinos del páncreas funcionantes que en los no funcionantes. Los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas de alto grado de malignidad, pobremente diferenciados, presentan una media de supervivencia de apenas 10 meses. En los análisis multivariados de
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2839
Tabla 197.2. Clasificación TNM para tumores neuroendocrinos/ carcinomas de páncreas Estadios
Sociedad Europea del Tumor Neuroendocrino
Unión Internacional del control del Cáncer. Clasificación TNM
TX
Tumor primario no puede ser evaluado
Tumor primario no puede ser evaluado
T0
No evidencia de tumor primario
No evidencia de tumor primario
T1
Tumor limitado al páncreas y menor que 2 cm
Tumor limitado al páncreas y menor que 2 cm
T2
Tumor limitado al páncreas y de 2 cm a 4 cm
Tumor limitado al páncreas y de 2 cm a 4 cm
T3
Tumor limitado al páncreas y mayor que 4 cm o infiltrando a duodeno o conducto biliar
Tumor limitado al páncreas y mayor que 4 cm o infiltrando a duodeno o conducto biliar
T4
Tumor que invade órganos adyacentes (estómago, bazo, colon o glándula adrenal) o vasos arteriales (celiaca o mesentérica superior)
Invasión vascular invasión (tronco celiaco o arteria mesentérica superior)
N NX
Nodos linfáticos regionales que no pueden ser evaluados Nodos linfáticos regionales que no pueden ser evaluados
N0
Nodos linfáticos no regionales metastásicos
Nodos linfáticos no regionales metastásicos
N1
Nodos linfáticos regionales metastásicos
Nodos linfáticos regionales metastásicos
MX
Metástasis a distancia que no pueden ser evaluados
Metástasis a distancia que no pueden ser evaluados
M0
No metástasis a distancia
No metástasis a distancia
M1
Metástasis a distancia
Metástasis a distancia
M
Estadios clínicos I
T1
N0
M0
IIa
T2
N0
M0
IIb
T3
N0
M0
IIIa
T4
N0
M0
IIIb
Cualquier T
N1
M0
IV
Cualquier T
Cualquier N
M1
factores pronósticos en tumores neuroendocrinos del páncreas, los tumores con pobre grado de diferenciación y metástasis a distancia fueron los factores pronósticos más negativos. Algunos autores describen las metástasis hepáticas como el peor índice pronóstico en estos pacientes, principalmente la extensión de estas, cuando abarcan ambos lóbulos hepáticos y cuando son múltiples. La supervivencia de los tumores neuroendocrinos del páncreas sin metástasis hepáticas es de 95 % a los cinco años, 90 % a los 10 años y 83 % a los 15 años, pero incluso con enfermedad maligna, la supervivencia a cinco años puede ser alta de 77 % a 95 %, cuando se efectúa un tratamiento agresivo con resección primaria del tumor y terapia adyuvante. Un aspecto importante al evaluar el pronóstico de los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas son
las características histológicas. El índice de proliferación celular (Ki 67) es una técnica inmunohistoquímica prácticamente obligada en el diagnóstico completo de los tumores neuroendocrinos del páncreas. Cuando este marcador es positivo en menos de 2 % de las células tumorales y se asocia a un tumor bien diferenciado, generalmente tiene un comportamiento benigno, lo contrario ocurre cuando las células se tiñen positivamente en más de 2 % del volumen tumoral. A medida que este valor se hace mayor indica un rápido crecimiento del tumor y mayor agresividad, estos valores tiene peor pronóstico cuando superan 15 % de las células tumorales. Los factores pronóstico identificados en pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas son: – Factores que inciden en un peor pronóstico: • Tamaño del tumor primario mayor que 2 cm. • Localización tumoral.
2840 Parte XV. Páncreas • • • • • • • •
Tumor primario desconocido. Presencia de metástasis hepáticas y ganglionares. Extensión de las metástasis hepáticas. Presencia de metástasis óseas. Resección incompleta del tumor. Invasión vascular y neural. Invasión a órganos vecinos. Alto índice de crecimiento: Ki-67positivo en más de 2 % de las células tumorales y más de dos mitosis por campo de mayor aumento. • Aneuploidía. • Atipia celular. • Sobreexpresión de los genes p53 y K-ras. – Factores que inciden en un mejor pronóstico: • Cirugía curativa. • Tumor neuroendocrino funcionante. • Tumor bien diferenciado. • Presencia de neoplasia endocrina múltiple. Otro aspecto es el número de mitosis por campo de mayor aumento. Las mitosis expresan la tasa de crecimiento del tumor, cuando estas superan más de 10 porcada campo de mayor aumento el pronóstico es desfavorable. La combinación de estos métodos ha permitido clasificar a los tumores neuroendocrinos del páncreas en grados, con una escala creciente de agresividad (Tabla 197.3). Tabla 197.3. Clasificación general en grados para tumor endocrino del páncreas- GEP Índice mitótico (10 campos de mayor aumento)
Índice Ki-67 (%)
G1
<2
≤2
G2
2 a 20
3 a 20
G3
> 20
> 20
Grado
Diferentes aspectos se relacionan con un pronóstico malo, tamaño tumoral mayor que 2 cm, presencia de invasión vascular o perineural, infiltración de la cápsula pancreática, la diferenciación histológica (pobremente diferenciado), la atipia celular, la presencia de metástasis linfáticas y óseas, la funcionalidad y la existencia o no de neoplasia endocrina múltiple. También los niveles de CgA altos se asocian a pobre supervivencia, así como la edad avanzada.
Tratamiento El tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas tiene diferentes ejes, existe un tratamiento
hacia el control de los síntomas de secreción hormonal específica, se resumen las medidas descritas anteriormente según el tipo de tumores neuroendocrinos del páncreas funcionante. El segundo escalón de tratamiento es el tratamiento específico antitumoral que incluye varias opciones.
Cirugía La piedra angular del tratamiento ideal curativo es la extirpación quirúrgica de la masa neoplásica total. La decisión depende de la investigación preoperatoria o, si esta es insuficiente, de la exploración quirúrgica apoyada por la imaginología (Fig. 197.1). La vía quirúrgica puede ser convencional o laparoscópica, según las condiciones que muestre el paciente y la experiencia quirúrgica del equipo de cirujanos. En centros especializados se realizan un grupo importante de abordajes quirúrgicos por mínimo acceso que muestran excelentes resultados, específicamente en tumores del cuerpo y cola del páncreas. La resección laparoscópica es también preferible en tumores pequeños, benignos, mientras que una exploración a cielo abierto se recomienda para los tumores que tienen un alto riesgo de ser malignos. La resección incluye la extirpación total del tumor con márgenes negativos. En tumores localmente avanzados la resección concurrente de órganos adyacentes, tales como riñón, hígado, bazo, estómago, colon o la vena cava. Medidas terapéuticas específicas según el tipo de tumores neuroendocrinos del páncreas: 1. Gastrinoma a) Si no es tumor primario: observación. b) Si es tumor menor o igual que 5 cm y no invasivo: – Opción 1: observación. – Opción 2: enucleación más duodenectomía más ganglios periduodenales ± pancreatectomía distal. c) Si es tumor mayor que 5 cm o invasivo: procedimiento de Whipple más disección ganglionar periduodenal. d) Si es tumor distal: pancreatectomía distal o enucleación, duodenectomía (preservación del bazo). 2. Insulinoma: a) Se debe estabilizar niveles de glucosa y diazóxide u octreotide. b) Pancreatectomía subtotal más enucleación en tumor de cabeza de páncreas más ultrasonido intraoperatorio. 3. Glucagonoma:
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2841
Terapia general para el síndrome hormonal Análogos de la somatostatina (octreotide y lantreotide) Estrategia terapéutica – Síntomas – Características patológicas – Estadio tumoral – OdreScan
Interferón alfa Síndrome de terapia hormonal
Terapia antitumoral
Cirugía – Enfermedad resecable: tumor primario y metástasis – Enfermedad no resecable: • Tumor primario: considerar cirugía para prevenir complicaciones locales (obstrucción o isquemia) • Metástasis de hígado: considerar cirugía debuking sin síndrome refractario hormonal a la terapia médica (resección de más del 90 % del tumor para una paliación efectiva)
Terapia locorregional (metástasis de hígado) Cirugía debuking Terapia sistémica (agentes citotóxicos o agentes novedosos) Terapia de radionucleóticos: 50Y-octreotide 177Lu-octreotide 50Y-lantreotide 133HMBG
Terapia locorregional Predominantemente metástasis en el hígado: – Embolizacióny quimioembolización – Radioembolización – Terapia ablativa local: radiofrecuencia ablativa, embolización y crioterapia
Síndrome carcinoide – Flushing: • Evitar factores precipitantes (alcohol, ejercicios, ciertos fármacos o alimentos) • Agentes serotoninérgicos (ondansetron, cripoheptadina) – Diarrea: • Loperamida • Difenoxilalo • Agentes antiseroloninérgicos – Broncoespamos: • Broncodilatadores (salbutamol) – Cardiopatía carcinoide: • Diuréticos • Cirugía de sustitución valvular – Profilaxis pelagra: • Considerar suplementos de nicolinamida
Terapia sistémica Enfermedad no resecable avanzada o enfermedad metastásica: – Tumor bien diferenciado o grado 1 o 2QT (CDDPMP-16) – Tratamiento experimental si está disponible
Otros síndromes hormonales: – Insulinoma: • Suplementos de glucosa • Diazóxide y glucagón – Gastrinoma: • Omeprazol • Gastrectomía – Vipoma: • Hidratación • Opioides – Somatostatinoma: • Insulina y hormonas pancreáticas • Colecistectomía
Otras terapias – Radioterapia en metástasis cerebrales o huesos – Trasplante de hígado, que puede ser considerado en pacientes jóvenes con tumores con buen grado de diferenciación y no enfermedad extrahepática
Fig. 197.1. Estrategia terapéutica general y específica ante los tumores neuroendocrinos del páncreas. Unidad Funcional de Tumores, Hospital Hermanos Ameijeiras.
a) Estabilizar con dieta y anticoagulante perioperatorio. b) Opción 1: exéresis del tumor más disección ganglionar peripancreática. c) Opción 2: pancreatectomía distal más disección más esplenectomía. Nota: Si el tumor es irresecable y se considera tratamiento con octreotide y debe realizarse colecistectomía profiláctica. 4. Vipoma:
a) Estabilizar glucosa y tratamiento con octreotide (considerar nutrición parenteral total) y corregir desbalance electrolítico (potasio, magnesio y bicarbonato). b) Exéresis del tumor más disección ganglionar peripancreática o procedimiento de Whipple más disección ganglionar peripancreática. 5. Ppoma: resección más disección ganglionar. 6. Somatostatinoma: resección más disección ganglionar.
2842 Parte XV. Páncreas
Tratamiento sistémico Incluye tres modalidades. – Tratamiento quimioterápico oncológico. – Tratamiento con análogos de la somatostatina. – Tratamiento con interferón. Tratamiento quimioterápico oncológico El tratamiento oncológico se utiliza fundamentalmente en pacientes con enfermedad oncológica avanzada que hayan llevado o no cirugía, con estos criterios: índice Ki-67 mayor que 10 o gran masa tumoral o progresión de la enfermedad. Diferentes fármacos se han utilizado en el tratamientoantitumoral con disímiles resultados. Agentes quimioterápicos tradicionales El uso de estos agentes ha tenido buena respuesta clínica en los tumores neuroendocrinos del páncreas bien diferenciado. Se usan esquemas con estreptozotocina (1 g/m2/día intravenosa en ciclos de cinco a siete días cada seis semanas), asociada a 5-fluoracilo, o doxorubicina, estos esquemas provocan remisiones que oscilan entre 39 % a 60 % con una media de supervivencia de 37 meses. En pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas pobremente diferenciado se recomienda el uso de cisplastino y etopósido, con buena tasa de respuesta, pero de corta duración. La limitante de estos medicamentos son los efectos adversos asociados a la citotoxicidad, la pobre calidad metodológica y el poco reclutamiento de pacientes en los ensayos clínicos que han evaluado estas terapias lo que ha traído resultados muy heterogéneos. Nuevos agentes antitumorales Se ha ensayado con la temozolomida con resultados similares a la estreptozotocina, la que puede ser utilizada en regímenes solitarios a asociada a capecitabina: – Vascular Endothelial Growth Factor Pathway Inhibitors: los tumores neuroendocrinos del páncreas son muy vascularizados y el uso de sustancias específicas dirigidas a bloquear este receptor han tenido resultados alentadores en las investigaciones preclínicas y los ensayos clínicos. En este grupo se incluyen el sunitinib, sorafenib y bevacizumab. – Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors (mTOR): es un grupo de medicamentos en el que se encuentra el everolimus que bloquean la acción de serintreoninquinasa con efecto estimulador sobre la proliferación celular y la angiogénesis. Una dosis diaria de 10 mg por vía oral muestra un incremento
de la supervivencia con pocos efectos adversos generalmente no intensos. Tratamiento con análogos de la somatostatina Los tumores neuroendocrinos del páncreas se caracterizan por tener una alta densidad de receptores para la somatostatina, esto además de las ventajas que ofrece en el campo diagnóstico, permite el tratamiento de estos tumores, excepto el insulinoma que tiene una baja densidad para estos receptores. Basan su principio en la acción inhibitoria que ejercen sobre el tumor disminuyendo su tasa de crecimiento, incluida las metástasis. El octreotide se indica en el tratamiento de urgencia de las crisis agudas desencadenadas como resultado de operaciones y maniobras quirúrgicas en pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas, como tratamiento paliativo en pacientes inoperables, pacientes con metástasis hepáticas y en la enfermedad metastásica en progresión. Se pueden administrar por vía subcutánea o intramuscular cada día o cada siete, 14 y 30 días, a dosis que oscilan entre 100 mcg/día a 1 500 mcg/día en dos o tres veces subcutáneamente. En el caso de la administración intramuscular la dosis es de 20 mg 30 mg cada siete, 14 y 30 días, según la respuesta, inclusive 20 mg cada mes intramuscular. Se pueden utilizar solos o asociados al interferón, donde muestran mejores resultados con menos efectos secundarios. No provocan regresión (3 % a 14 %), pero sí estabilización tumoral de 36 % a 70 %, y disminución de los parámetros clínicos (más de 50 %) y bioquímicos (43 %). Los efectos secundarios más importantes del tratamiento son los síntomas abdominales en aproximadamente un tercio de los pacientes (náuseas, dolor, diarrea con esteatorrea y flatulencia), dolor o eritema en el punto de inyección, hiperglucemia o hipoglucemia leve y cálculos biliares tras uso prolongado. Tratamiento con interferón El interferón alfa2b muestra un efecto antitumoral en los pacientes con tumores neuroendocrinos del páncreas en dosis subcutáneas, que oscila entre 2 millones y 6 millones de unidades diarias y tres veces por semana. En el caso del interferón pegilado se puede utilizar una sola dosis semanal con mejor respuesta y menos efectos adversos. Los efectos adversos son frecuentes y se dividen en simples como la fiebre, mialgias, leucopenia, cefalea, síndrome seudogripal, depresión, astenia, anorexia, entre otros, y efectos adversos graves cono enfermedad tiroidea, activación de enfermedades autoinmunes, instinto suicida y toxicidad hepática.
Capítulo 197. Tumores neuroendocrinos del páncreas 2843
Tratamiento de las metástasis hepáticas
Los criterios de selección de pacientes para trasplante hepático son: – Tumores de baja malignidad, tumor carcinoide con Ki-67 bajo (en lo posible menor que 2 %). – Tumor primario resecado en forma completa y que pertenezca al drenaje venoso portal. – Enfermedad estable durante por lo menos seis meses. – Compromiso del parénquima hepático menor o igual que 50 %. – Pacientes menores de 55 años. – Ausencia de enfermedad extrahepática.
Las metástasis hepáticas representan uno de los factores de peor pronóstico en la evolución de estos pacientes, sin embargo, existen condiciones que permiten realizar una cirugía hepática con intención curativa siempre y cuando cumpla con estos criterios: – Enfermedad hepática resecable de tumor bien diferenciado. – Ausencia de metástasis extraabdominales. – Ausencia de carcinomatosis peritoneal difusa. – Ausencia de insuficiencia cardiaca derecha. Se realiza cirugía con intención paliativa en los que cumplan con el criterio de resección quirúrgica mayor que 90 % de la enfermedad metastásica. Con esta cirugía se logra disminuir la sintomatología asociada al tumor así como mejora la supervivencia Si el paciente tiene estas condiciones descritas puede realizarse la intervención, si cumple los criterios de resecabilidad. – Criterios de resecabilidad: • Tumor completamente extirpable. • Dos segmentos adyacentes. • Adecuado flujo portal y arterial, además de conveniente drenaje suprahepático y biliar. – Criterios absolutos de irresecabilidad: • Afectación extensa del hígado mayor que seis segmentos y menor que 30 % de volumen hepático residual. • Tres venas suprahepáticas. • Adenopatías positivas del tronco celiaco si no se pueden extirpar. • Insuficiencia hepática: cirrosis grado B-C Child. En casos de enfermedad limitada o unilobar (algo poco frecuente), el tratamiento es la resección hepática. Las lesiones bilobares o metástasis complejas deben ser evaluadas por cirujanos experimentados para determinar la mejor opción terapéutica. Habitualmente se utiliza combinación de tratamientos como resección/ radiofrecuencia, pero también se puede recurrir a la embolización arterial preoperatoria para reducir tamaño y luego resecar. En otros casos se recurre a la embolización portal y cirugía en dos tiempos. Si las metástasis son irresecables, se recomienda buscar el tumor primario. Luego se procede a transformar las metástasis no resecables en resecables mediante tratamiento médico multimodal, embolización o radiofrecuencia. En última instancia se puede realizar un trasplante hepático, solo en pacientes cuidadosamente seleccionados.
Embolización de la arteria hepática: quimioembolización Esta es una modalidad de tratamiento paliativo, puede utilizarse sola, combinada con otra técnica paliativa a asociada a la cirugía. En algunos pacientes puede ser utilizada para disminuir el tamaño de las metástasis con vistas a una cirugía. El principio para su uso se basa en que las metástasis hepáticas de los tumores neuroendocrinos del páncreas son muy vascularizadas y dependen de ramas de la arteria hepática. Si se logra comprometer el riego sanguíneo a la zona tumoral este sufre una necrosis y disminuye su tamaño. Su principal indicación es lograr una citorreducción para disminuir la sintomatología o para hacer operable una metástasis inoperable, puede ser utilizada como método conjunto a la cirugía. La embolización se realiza con bloqueo del flujo arterial hepático utilizando partículas como espongostan,o microesferas o embosphere (BioSphere), mientras que en la quimioembolización se pueden utilizar agentes quimioterápicos como: 5-fluracilo, doxorrubicina, estreptozotocina (bajo anestesia general), mezclados con una sustancia oleosa tipo lipiodol. Es recomendable tratar solo un lóbulo de inicio, y realizar a las cuatro a seis semanas el tratamiento del lóbulo contralateral. Se pueden presentar efectos adversos con frecuencia como dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos, fiebre e hipertransaminasemia, lo que se conoce como síndrome posembolización. Ablación con radiofrecuencia y crioablación Estas son modalidades paliativas de tratamiento de las metástasis hepáticas que tiene un principio similar a la embolización y quimiembolización, pero aplicando otros métodos físicos, más novedosos y menos cruentos. Sin embargo, no se han ensayado lo suficiente como para ser indicados formalmente en el tratamiento de las metástasis de los tumores neuroendocrinos del
2844 Parte XV. Páncreas páncreas. Deben ser reservados para ensayos clínicos y centros donde cuenten con esa experiencia. Radioterapia dirigida al receptor de somatostatina La preparación de medicamentos unidos a los análogos de la somatostatina con efecto radiante es un principio de tratamiento que se utiliza en la terapia de las metástasis hepáticas. El nombre del compuesto es Lu-Dota-Tyr3 octreótide y libera unas partículas radiantes con efecto citotóxico que detiene el crecimiento del tumor. Los ensayos realizados muestran un efecto positivo en la detención del crecimiento del tumor y en el control de los síntomas de la enfermedad.
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Capítulo 198 FIBROSIS QUÍSTICA Dra. C. Gladys Abreu Suárez
La fibrosis quística es una afección crónica multisistémica, de origen genético, la primera descripción data de 1936 por Dorothy Andersen. Aunque provoca considerable morbilidad y reducción de la expectativa de vida, en la actualidad ha dejado de ser una enfermedad exclusiva de la infancia, con una supervivencia entre 30 a 40 años en países desarrollados. Afecta fundamentalmente a la población caucásica, con una incidencia en Estados Unidos y norte de Europa de 1 por cada 2 500 a 4 000 nacimientos. En poblaciones negras se reporta 1 por cada 10 000 a 17 000 nacimientos. En Cuba, realizando pesquisa neonatal con BM-Test de meconio, se reportó en la década de los 70 una incidencia aproximada de 1 por cada 5 000 nacimientos. En un estudio más reciente, del periodo 2001 a 2007, solo se diagnosticaron 90 pacientes, para una incidencia de 1 por cada 9 862 nacidos vivos, lo que parece ser expresión de la mezcla étnica de la población cubana.
Clasificación De acuerdo con sus principales manifestaciones clínicas, la International Cystic Fibrosis Medical Association propone esta clasificación, aprobada por la Organización Mundial de la Salud: – Fibrosis quística típica: • Enfermedad sinobroncopulmonar típica, con insuficiencia pancreática. • Enfermedad sinobroncopulmonar típica, sin insuficiencia pancreática. – Fibrosis quística no típica: • Bronquitis crónica y sibilancias recurrentes, con o sin insuficiencia pancreática. – Fibrosis quística otros tipos: • Poca o ninguna afectación respiratoria, con o sin insuficiencia pancreática.
En cualquiera de los tres tipos pueden aparecer otras manifestaciones clínicas.
Etiología Es una enfermedad autosómica recesiva, con mutación en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) que se identificó en 1989, en el brazo largo del cromosoma 7. La proteína codificada por el gen CFTR es designada como el regulador de transmembrana de la fibrosis quística. Las mutaciones del CFTR afectan a los órganos con tejido epitelial, con modificación en la cantidad y composición de los fluidos epiteliales. La mutación más frecuente se debe a la pérdida del aminoácido fenilalanina en el codon 508 (F508del). Se describen más de 1400 mutaciones, además de existir genes modificadores, factores ambientales y relacionados con los cuidados de salud, que influyen en la evolución y características de cada paciente, por lo que no existe una correlación directa genotipo-fenotipo. Las mutaciones más severas se asocian generalmente a insuficiencia pancreática. El estudio de las mutaciones en pacientes fibroquísticos cubanos en 2007, también describe una mayor frecuencia de F508 (37 %), seguida por la G542X (5,8 %).
Patogenia La proteína CFTR es un canal de cloro regulado por AMPc, que requiere, para su funcionamiento, adenosíntrifosfato y la fosforilación del dominio regulador. Se localiza en la membrana de las células epiteliales regulando el flujo de electrolitos y agua. En las glándulas sudoríparas no se produce reabsorción de cloro ni de sodio través de la membrana apical de las células del conducto glandular, por lo
2848 Parte XV. Páncreas que aumenta la concentración de cloro y sodio en el sudor. Esta anomalía es la base del diagnóstico de la fibrosis quística, a través de la cuantificación de estos electrolitos en el sudor. En el epitelio respiratorio la ausencia de CFTR disminuye el volumen líquido periciliar, lo que afecta el movimiento ciliar y la aclaración de partículas; también disminuye la actividad antimicrobiana de algunas proteínas (lisozima y lactoferrina). La aparición de macrófagos y neutrófilos para combatir las bacterias conduce a un proceso inflamatorio endobronquial crónico, con predominio de polimorfonucleares. Las proteasas liberadas por los polimorfonucleares conducen a daño tisular, fibrosis y empeoran el transporte mucociliar. Su muerte libera ADN en cantidades que incrementan aún más la viscosidad de las secreciones y los fenómenos obstructivos. En la membrana apical de los conductos pancreáticos, los canales de cloro y cloro-HCO3– funcionan en paralelo. El HCO3– es liberado en el lumen produciendo una secreción alcalina que hidrata y solubiliza las secreciones acinares de enzimas (amilasa, proteasa y lipasa). En la fibrosis quística las secreciones inadecuadamente alcalinizadas y espesas obstruyen los conductos, ocurre una insuficiencia pancreática por no llegar las enzimas al intestino, con mala digestión y malabsorción intestinal caracterizada por esteatorrea. La lipolisis de los triglicéridos se afecta por la menor tasa de lipasa, así como por el medio ácido intraduodenal que la inactiva. Hay afectación de la formación de micelas, en parte por la disminución de colipasa, pero en gran medida por las alteraciones del pool de las sales biliares. A largo plazo ocurre destrucción de la arquitectura pancreática, con cambios quísticos y fibróticos, que son patognomónicos de la enfermedad. En etapas posteriores, generalmente la adolescencia o la adultez, puede presentarse daño secundario de las células de los islotes, con diabetes relacionada con la fibrosis quística. De forma similar, la alteración de los canales de cloro, sodio y potasio en el intestino, son la causa de la deshidratación y compactación de las heces, que pueden ocasionar íleo meconial al nacimiento y síndrome de obstrucción intestinal distal en etapas posteriores de la vida. A nivel del hígado, el gen CFTR anómalo se encuentra fundamentalmente en la membrana apical de las células epiteliales de los conductos biliares intrahepáticos y en los hepatocitos. Se acumula bilis espesa en los conductillos, lo que origina altas concentraciones de ácidos lipofílicos que pueden lesionar las células de los conductillos, lo que conduce a la fibrosis.
Debido a la comunicación que existe entre los conductos biliares intrahepáticos, el bloqueo de algunos de estos no provoca un cuadro de colestasis completa, por lo que ocurre una fibrosis portal, sin signos clínicos ni bioquímicos de alteración hepática, que en algunos pacientes progresa y llega a ocurrir la atrofia del parénquima hepático con una cirrosis multilobular. La retención de los ácidos biliares hidrófobos también contribuye al daño hepático. Se ha sugerido que la alteración del canal CFTR es la causa de la esterilidad masculina debido al taponamiento de los conductos deferentes.
Diagnóstico clínico El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas de enfermedad típica, u otras manifestaciones que sugieran la sospecha de fibrosis quística, en los antecedentes familiares y en la realización de electrolitos en el sudor. Existe un espectro muy amplio de manifestaciones clínicas, que varían de un paciente a otro y en dependencia de la edad: 1. Manifestaciones respiratórias: a) Lactantes o prescolares: – Polipnea. – Tos crónica. – Síndrome tos ferinoso. – Bronquiolitis prolongada. – Bronquitis recurrente. – Sibilancias recurrentes y atelectasias. – Neumonías. – Otitis media. – Clubbing. b) Escolares y adolescentes: – Polipnea y tos crónica. – Atelectasias recurrentes. – Bronquitis recurrente, colonización por Pseudomonas aeruginosa. – Neumonías. – Pansinusitis, poliposis nasal y mucoceles en senos maxilares. – Clubbing. – Hemoptisis yneumotórax. – Corpulmonale crónico. 2. Manifestaciones digestivas y nutricionales: a) Recién nacido: – Íleo meconial. – Íctero prolongado. b) Lactantes y prescolares: – Edema nutricional con anemia severa.
– Síndrome de malabsorción intestinal. – Fracaso en el crecimiento. – Deficiencias vitamínicas y anemia ferropénica. – Reflujo gastroesofágico. – Prolapso rectal. c) Escolares y adolescentes: – Síndrome de mal absorción intestinal. – Fracaso en el crecimiento y ferropenia. – Pancreatitis crónica o recurrente. – Hepatomegalia, esteatosis hepática. – Cirrosis biliar focal. – Síndrome de obstrucción intestinal distal. – Invaginación intestinal. – Ulcus péptico. – Colecistitis, litiasis vesicular. 3. Otras manifestaciones: a) Deshidratación hiponatrémica aguda y alcalosis metabólica hiponatrémica crónica. b) Intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes. c) Azoospermia obstructiva con ausencia congénita de vasos deferentes (hombres). d) Fertilidad reducida e incontinencia urinaria (mujeres). e) Cáncer de tracto biliar extrahepático, intestino delgado, colon, hígado y páncreas. De acuerdo a la fisiopatología descrita se pueden estudiar como: – Manifestaciones respiratorias. – Manifestaciones digestivas y nutricionales. – Alteraciones de las glándulas sudoríparas. – Manifestaciones génitourinarias. – Otras manifestaciones.
Manifestaciones respiratorias Estas son muy importantes, ya que la severidad de la afectación del aparato respiratorio es la que va a determinar la evolución y el pronóstico del paciente (Fig. 198.1). Muchas veces la enfermedad comienza en los primeros meses de la vida como un síndrome tos ferinoso, una bronquiolitis prolongada, cuadros de sibilancias, atelectasias o neumonías recurrentes. En las formas típicas suelen presentar una tos crónica, productiva, con esputos purulentos y un deterioro respiratorio insidioso, caracterizado por exacerbaciones de la infección pulmonar crónica. En etapas más tardías pueden aparecer manifestaciones de sinusitis, poliposis nasal y mucocele, bronquiectasias, hemoptisis, neumotórax y finalmente sobreviene el cor pulmonar crónico. Son característicos los dedos en “palillo de tambor” y “uñas en vidrio de reloj”.
Capítulo 198. Fibrosis quística 2849
De inicio aparecen las bacterias comunes en los niños y posteriormentela colonización por Pseudomonas aeruginosa es característica en estos pacientes. Actualmente se reportan, además, gérmenes emergentes como micobacterias ambientales, Stenotrophomonas maltophilia, Bulkholderiacepacia, entre otros.
Manifestaciones digestivas y nutricionales La primera manifestación clínica puede ser el íleo meconial en las primeras 48 h de vida, con historia de polihidramnios en 50 %. Puede complicarse con vólvulos, perforaciones, peritonitis meconial, entre otras. El estudio radiológico del abdomen muestra asas distendidas, sin niveles hidroaéreos, con apariencia granular, en el área del íleon terminal, que indican la mezcla de burbujas de aire con meconio. El enema de bario muestra un microcolon de desuso. En etapas posteriores puede aparecer el síndrome de obstrucción intestinal distal, antiguamente conocido como equivalente del íleo meconial. Se caracteriza por obstrucción parcial o completa de íleon terminal o colon ascendente, de forma aislada o recurrente, en niños mayores. La radiología de abdomen muestra asas delgadas dilatadas, con apariencia granular, en burbujas, en ciego e íleon, que corresponde a heces y material muco feculento retenido. La manifestación más importante está dada por el síndrome de malabsorción intestinal debido a la insuficiencia pancreática exocrina que se observa en 85 % de los pacientes y puede provocar una gran afectación nutricional (Fig.198.1). Se caracteriza por deposiciones voluminosas, semipastosas, muy fétidas, con grasa, pobre o no ganancia de peso, pérdida de grasa subcutánea y músculo, con el aspecto fenotípico de un síndrome de malabsorción. Puede acompañarse de prolapso rectal. En los lactantes con destete temprano se describe una forma nutricional grave con edema por hipoproteinemia y anemia severa. Pueden observarse manifestaciones de deficiencia de vitaminas liposolubles en niños con insuficiencia pancreática. Por otro lado la pancreatitis aguda, recurrente o crónica se observa en 20 % de los pacientes suficientes pancreáticos. El íctero neonatal prolongado por espesamiento de la bilis, puede durar varios meses, con un hígado grande y firme. El pronóstico es bueno, aunque en algunos casos evoluciona a la cirrosis. La enfermedad hepática focal no es frecuente y tiene unaevolución subclínica, aparece generalmente en la infancia. Puede progresar a cirrosis multilobular, hipertensión portal con várices esofágicas, ascitis y fallo hepático.
2850 Parte XV. Páncreas
A
B
Fig. 198.1. A. Paciente con enfermedad bronquial leve, episodios de deshidratación hipotónica y dolor abdominal recurrente con gastroduodenitis. No presentaba esteatorrea característica, pero se observa abdomen prominente, con aspecto de malabsorción intestinal. Dos electrolitos en sudor elevados, se diagnostica fibrosis quística y se inician enzimas. B. Paciente dos años después con el reemplazo enzimático desaparece el dolor y la postura de malabsorción. Se concluye como una fibrosis quística atípica con Insuficiencia pancreática.
La esteatosis también se ha descrito con frecuencia en pacientes con fibrosis quística, generalmente asociado a desnutrición severa o a déficit nutricionales específicos de ácidos grasos esenciales, carnitina o colina. La vesícula no es funcionante en 25 % de los pacientes y pueden observarse anomalías anatómicas. Aunque se describen casos de colecistitis y cálculos radiolucentes, principalmente en insuficiencia pancreática, la mayoría son asintomáticos. El reflujo gastroesofágico es frecuente, de causa multifactorial, favorecido por las posiciones de la fisioterapia respiratoria, la insuficiencia del esfínter esofágico inferior por el atrapamiento de aire y el aplanamiento de los diafragmas, así como el uso de algunos medicamentos. El ulcus péptico, favorecido por la hipersecreción ácida, es más frecuente que en la población general, al
igual que la invaginación intestinal, que es 10 veces más frecuente en los pacientes con fibrosis quística que en los que presentan síndrome de obstrucción intestinal distal. Aunque el apéndice muestra daño histológico y obstrucción, no es frecuente la apendicitis. Con el uso de preparaciones de enzimas en altas dosificaciones y por tiempo prolongado, se ha descrito una complicación conocida como colonopatía fibrosante, con síntomas de obstrucción, diarrea sanguinolenta, ascitis quilosa y pérdida de peso, que afecta fundamentalmente el colon ascendente. Se ha reportado una incidencia mayor de la esperada de enfermedad de Crohn en niños fibroquísticos. La enfermedad celiaca se asocia con menos frecuencia, pero se recomienda que debe descartarse cuando no hay respuesta al reemplazo con enzimas en la insuficiencia pancreática. De forma general, el espectro de manifestaciones digestivas de la fibrosis quística es tan amplio que la presencia de un cuadro doloroso abdominal en un paciente plantea un desafío diagnóstico.
Alteraciones de las glándulas sudoríparas La pérdida masiva de sal por la sudoración, durante el verano, puede producir postración por el calor: deshidratación hiponatrémica aguda con hipotensión o alcalosis metabólica hiponatrémica crónica caracterizada por apatía, irritabilidad, vómitos, rechazo al alimento y no ganancia de peso.
Manifestaciones génitourinarias Los hombres presentan azoospermia obstructiva con ausencia congénita de vasos deferentes. En las mujeres hay fertilidad reducida por mucus cervical espeso y pueden presentar incontinencia urinaria.
Otras manifestaciones La intolerancia a los hidratos de carbono o la diabetes se asocia a IP, con reducción del número de células beta y resistencia periférica a la insulina. El riesgo de aparición aumenta con la edad. Debuta de modo insidioso, precedida por empeoramiento de la función pulmonar. A largo plazo hay complicaciones microvasculares. En estudios retrospectivos en Europa se describe incidencia superior a la esperada de cáncer de tracto biliar extrahepático, intestino delgado, colon, hígado y páncreas.
Capítulo 198. Fibrosis quística 2851
Exámenes complementarios La demostración de niveles elevados de tripsina inmunorreactiva en sangre, en las cuatro primeras semanas de vida, ha permitido el pesquisaje neonatal, con 10 % de falsos positivos y negativos. Requiere confirmación posterior con prueba del sudor o estudio genético. El diagnóstico más temprano, en niños asintomáticos, se plantea que puede mejorar el pronóstico a largo plazo. En familias portadoras de fibrosis quística se puede realizar diagnóstico prenatal con biopsia de vellosidades coriónicas. La cuantificación de electrolitos en el sudor, a través del método de iontoforesis con pilocarpina es la prueba de elección para el diagnóstico, debe realizarse en un laboratorio confiable y con muestras que tengan un peso de sudor superior a 100 mg. Cifras de cloro superiores a 60 mmol o 60 mEq/L se consideran diagnósticas, entre 40 mmol y 60 mmol, son consideradas como dudosas, pueden corresponder a mutaciones menos severas y deben valorarse con los datos clínicos, en estos casos puede realizarse determinación de diferencia de potencial nasal, que es mayor en los fibroquísticos. Los estudios genéticos son caros y hay descritas numerosas mutaciones, deben realizarse solo en pacientes confirmados por la clínica y los electrolitos en el sudor o en casos de diagnóstico prenatal o por pesquisaje al nacimiento. Para el estudio de las diferentes manifestaciones clínicas se describen:
– Alteraciones respiratorias: radiología torácica simple con atrapamiento de aire, atelectasias y neumonías. En etapas posteriores elementos de fibrosis y bronquiectasias, que pueden confirmarse con una tomografía computarizada, con un patrón heterogéneo: áreas de parénquima normal y afectado. La radiología de senos paranasales muestra una pansinusitis en los casos típicos, en la adolescencia pueden aparecer pólipos (Fig. 198.2). Las pruebas de función respiratoria como la espirometría muestra un patrón obstructivo, con poca o ninguna respuesta a broncodilatadores, evolutivamente aparecen cambios restrictivos. En los estudios microbiológicos de secreciones respiratorias aparece colonización con seudomonas que apoyan el diagnóstico y por otro lado ensombrecen el pronóstico del paciente. – Alteraciones digestivas: la imaginología es importante en el diagnóstico del íleo meconial y el síndrome de obstrucción intestinal distal, así como en las complicaciones quirúrgicas digestivas. La ultrasonografía puede detectar, además, cambios pancreáticos, alteraciones de la glándula hepática, que pueden preceder a las anomalías bioquímicas, así como de la vesícula. Con menos frecuencia pueden ser útiles estudios colangiográficos percutáneos o resonancia magnética con colangiopancreatografía. En la cirrosis biliar la biopsia hepática muestra esteatosis, áreas focales de enfermedad del tractus portal, con tapones biliares con material eosinofílico, proliferación de ductos biliares y colangitis. El laboratorio clínico puede mostrar evidencia de los trastornos nutricio-
A B Fig. 198.2. A. Radiología torácica de paciente con fibrosis quística que muestra atrapamiento de aire, fibrosis y dilataciones bronquiales. Paciente fibrosis quística de 21 años, en etapa avanzada de la enfermedad con marcada. B. Hiperinsuflación, lesiones fibrosas, quísticas y dilataciones bronquiales y bilaterales con predominio derecho.
2852 Parte XV. Páncreas nales, incluyendo determinación de albúmina y proteínas totales, vitaminas liposolubles, ácidos grasos esenciales, hierro sérico, entre otras. Las pruebas de función hepática deben realizarse sistemáticamente. Las amino transferasas pueden elevarse de forma intermitente entre 1 y 2,5 veces los rangos normales, pueden ser normales en la enfermedad hepática dada la naturaleza focal del proceso. La determinación de amilasa es útil cuando se sospecha pancreatitis.
Estudios de función pancreática Métodos directos La prueba de colecistoqinina-secretina tiene alta sensibilidad y especificidad. Es una prueba invasiva, incómoda de realizar y no está estandarizada en niños. Métodos indirectos –
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Son menos invasivos y más económicos: Determinación de enzimas pancreáticas en suero o heces: • Prueba de elastasa fecal con técnica de Elisa, mediante anticuerpos mono o policlonales: la elastasa-1 en heces inferior a 200 mcg y valores inferiores a 15 mcg denotan insuficiencia pancreática severa. Puede ser falsamente positiva en la enfermedad celiaca, diarrea aguda y en otras causas de atrofia de las vellosidades. • Determinación de tripsina inmunorreactiva se utiliza como pesquisaje neonatal en sangre del talón, con valores por debajo de 140 ng/mL. Prueba NBT-PABA: asesora la absorción de marcadores que son hidrolizados por enzimas pancreáticas y después aparecen en orina, refleja actividad intraluminal de la quimotripsina. Análisis de componentes de alimentos no digeridos y no absorbidos: • Excreción de grasa fecal en 72 h: esteatorrea leve de 6 g a10 g de grasa en 24 h, moderada de 10 g a 20 g de grasa en 24 h y severa con más de 20 g de grasa en 24 h. Un coeficiente de absorción menor que 93 % se puede utilizar para definir la esteatorrea. • Esteatócrito y tinción de Sudán en heces. Análisis de productos de oxidación de grasa no digerida en el aire expirado: la prueba estándar es la cuantificación de la excreción de grasa fecal en 72 h (prueba de van de Kamer), por ser la esteatorrea el síntoma clínico relevante en la insuficiencia pancreática, aunque es muy engorrosa su realización. Algunos autores plantean que la determinación de elastasa fe-
cal es la prueba de elección. La endoscopia digestiva está indicada ante la sospecha de ulcus péptico, en pacientes con reflujo gastroesofágico y en general en los cuadros dolorosos abdominales recurrentes. Otras alteraciones El desarrollo de intolerancia a los hidratos de carbono (de 5,6 mmol a 6,9 mmol en la glucemia en ayunas o de 7,8 mmol a 11 mmol en la posprandial) o diabetes (mayor que 7 mmol en la glucemia en ayunas o mayor que 11 mmol en la posprandial) es insidioso, por lo que debe seguirse sistemáticamente el estado glucémico de los pacientes, por lo menos una vez al año y en episodios de exacerbación. Puede realizarse, además, hemoglobina glucosilada y respuesta a la insulina. El ionograma y la gasometría son importantes en los desequilibrios hidroelectrolíticos.
Diagnóstico diferencial Se describen otras afecciones con mutaciones en el gen CFTR, que presentan de forma aislada azoospermia obstructiva, colangitis esclerosante, bronquiectasias diseminadas, pancreatitis crónica o recurrente, entre otras. En estos casos no existen otras manifestaciones, los electrolitos son normales y no se considera que presenten enfermedad fibrosis quística. Se impone el diagnóstico diferencial con los cuadros obstructivos bronquiales como el asma bronquial y otras neumopatías crónicas, así como con otras causas de malabsorción intestinal.
Tratamiento El seguimiento debe realizarse en centros especializados, con un enfoque multidisciplinario, dirigido a todos los problemas que presenten los pacientes y garantizando una adecuada nutrición: – Manifestaciones respiratorias:fisioterapia respiratoria, ejercicios físicos, terapia de sustancias inhaladas para disminuir la viscosidad en las vías aéreas, antibióticos por vía oral, parenteral o inhalada en exacerbaciones infecciosas, cirugía de mínimo acceso de senos maxilares y trasplante corazón pulmón. – Manifestaciones digestivas, nutricionales y de las glándulas sudoríparas: • Tratamiento médico con acetilcisteína del íleo meconial y el síndrome de obstrucción intestinal distal, sino resuelve es quirúrgico. Además, dieta hipercalórica, con vitaminas liposolubles y aumentar aporte de sal.
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• Tratamiento de la hiponatremia: enzimas pancreáticas, antiácidos si no hay respuesta a las enzimas, tratamiento del reflujo gastroesofágico. • Tratamiento de la pancreatitis aguda: uso precoz de ácido ursodesoxicólico en enfermedad hepática. Trasplante de pulmón-páncreas y trasplante hígado-páncreas. – Diabetes relacionada con la fibrosis quística:dieta y uso de insulina. La terapia génica es lo ideal, pero hasta ahora no han tenido éxito las investigaciones en este sentido. Para las manifestaciones de obstrucción respiratoria se utilizan las técnicas activas de fisioterapia respiratoria, apoyadas por ejercicios físicos, asociadas a una terapia de sustancias inhaladas para disminuir la viscosidad en las vías aéreas. El uso de antibióticos por diferentes vías incluye la inhalatoria, es importante para el tratamiento de las exacerbaciones infecciosas y se recomienda una terapia intensiva antiseudomona cuando aparece inicialmente este germen. El transplante corazón-pulmón es la opción terapéutica en la enfermedad terminal. La dieta debe cubrir los requerimientos incrementados en estos pacientes, así como las pérdidas, por lo que debe ser hipercalórica, normal o aumentada en proteínas, con 40 % del aporte energético en grasas y otro 40 % en carbohidratos. Se recomiendan suplementos de vitaminas liposolubles y oligoelementos, principalmente aportando sodio por las pérdidas excesivas en la piel. La insuficiencia pancreática requiere suplementos enzimáticos de preferencia en preparados comerciales con microesferas y cubierta entérica. Las dosis de enzimas deben ajustarse según la clínica: dolor abdominal, incremento de peso y la frecuencia y características de las heces, aunque lo ideal es la determinación de grasa en heces de tres días, junto con la encuesta dietética, para calcular con mayor precisión el porcentaje de absorción de grasa de la dieta. La dosis total nunca debe sobrepasar las 10 000 unidades de lipasa por kilogramo de peso por día, administradas antes de los alimentos con un poco de leche, agua o miel, nunca con cítricos, debe distribuirse en el día de acuerdo con el contenido de grasa y proteínas de las diferentes tomas de alimento. Si persiste la esteatorrea con pobre ganancia de peso y se descartan problemas en la adherencia al tratamiento u otros problemas asociados (giardiasis e infecciones respiratorias), se puede intentar mejorar la acción de las enzimas disminuyendo el pH gastrointestinal administrando bicarbonato de sodio. Si no hay mejoría se recomienda la administración de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de los receptores H2.
Cuando existen criterios clínicos, imaginológicos, bioquímicos o histológicos de enfermedad hepática se utiliza el ácido ursodesoxicólico a dosis elevadas: 20 mg/kg de peso por día, con disminución de amino transferasas, mejoría del patrón histológico, la excreción biliar e incluso el patrón alterado de ácidos grasos. No se recomienda de forma rutinaria en todos los pacientes confibrosis quística y no es útil en la cirrosis biliar establecida. En la cirrosis biliar con hipertensión portal puede ser necesaria la ligadura de várices o la implantación de shunts intrahepáticos por vía transyugular (TIPS). La esplenectomía está indicada en el hiperesplenismo secundario. Se puede realizar además trasplante de pulmón-páncreas y trasplante combinado hígado-páncreas.
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ÍNDICE DE MATERÍAS
A ablación/ 2818, 2828, 2830, 2834. absceso/ 2638, 2751. hepático/ 2565, 2605, 2615, 2637, 2687. pancreático/ 2747. perivesicular/ 2607, 2638. subhepático/ 2650. vesicular/ 2571. absorción/ 2545, 2555, 2557, 2568, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2589, 2590, 2591, 2627, 2632, 2673, 2684, 2695, 2722, 2723, 2733, 2767, 2768, 2789, 2790, 2791, 2827, 2831, 2834, 2849, 2852, 2853. de agua/ 2590. de grasa/ 2586, 2791, 2853. del colesterol/ 2582, 2583. de lípidos/ 2582, 2790, 2831. de los carbohidratos/ 2767. de nutrientes/ 2789. de sodio/ 2834. de vitamina A/ 2591. de vitamina D/ 2591. de vitaminas liposolubles/ 2555, 2673. intestinal/ 2557, 2568, 2585, 2586, 2587, 2831, 2849. abstinencia del alcohol/ 2761. acalasia/ 2626. acetaminofén/ 2721, 2734. acidez gástrica/ 2790, 2792. ácido/ 2539, 2545, 2551, 2552, 2555, 2557, 2558, 2561, 2563, 2565, 2567, 2569, 2570, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2592, 2595, 2599, 2600, 2601, 2602, 2603, 2611, 2616, 2617, 2625, 2627, 2630, 2631, 2632, 2633, 2635, 2644, 2647, 2648, 2672, 2687, 2707, 2708, 2711, 2713, 2714, 2715, 2716, 2717, 2720, 2721, 2722, 2731, 2736, 2737, 2743, 2750, 2757, 2759, 2761, 2762, 2763, 2765, 2771, 2775, 2776, 2777, 2778, 2790, 2812, 2826, 2829, 2832, 2833, 2848, 2850, 2852, 2853. araquidónico/ 2716. ascórbico/ 2757, 2759, 2765. biliar/ 2569, 2583, 2584, 2586.
clorhídrico/ 2585, 2631. cólico/ 2583, 2584, 2588, 2589, 2590, 2627. desoxicólico/ 2584, 2589, 2602. fólico/ 2777. graso/ 2563, 2600, 2603, 2713, 2714, 2715, 2717, 2736, 2743, 2761, 2762, 2763, 2829, 2850, 2852, 2853. litocólico/ 2584. quenodesoxicólico/ 2583, 2584, 2585, 2588, 2616, 2627. retinoico/ 2826. ursodesoxicólico/ 2561, 2565, 2569, 2584, 2585, 2588, 2687, 2853. ácidos biliares/ 2545, 2551, 2555, 2557, 2558, 2565, 2567, 2569, 2570, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2592, 2599, 2600, 2601, 2602, 2616, 2617, 2627, 2630, 2631, 2632, 2633, 2635, 2644, 2672, 2713, 2790, 2812, 2848. acino hepático/ 2540. acinos pancreáticos/ 2699, 2758, 2763. acolia/ 2553, 2554, 2590, 2591, 2795, 2834. adenilciclasa/ 2711, 2712, 2715, 2716, 2833. adenocarcinoma/ 2563, 2576, 2605, 2607, 2631, 2632, 2633, 2665, 2666, 2669, 2673, 2675, 2677, 2679, 2683, 2684, 2697, 2701, 2738, 2767, 2774, 2786, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2800, 2801, 2803, 2804, 2806, 2808, 2812, 2838. de cabeza de páncreas/ 2801. de células claras/ 2675. de páncreas/ 2793, 2794, 2795, 2796, 2798, 2801, 2803, 2804, 2808, 2838. de tipo intestinal/ 2675. de vesícula biliar/ 2607. ductal/ 2793, 2800, 2806, 2808. duodenal/ 2669, 2673. exocrino del páncreas/ 2838. intraductal papilar/ 2675. pancreático/ 2738, 2767, 2774, 2786, 2806. papilar/ 2675. vesicular/ 2607. adenocarcinoma mucinoso/ 2675. adenoma/ 2633, 2634, 2668, 2679, 2680, 2818, 2819.
biliar/ 2686. de vesícula biliar/ 2678. intraductal papilar mucinoso/ 2805. adenomas/ 2628, 2633, 2634, 2664, 2668, 2678, 2679, 2686. adenomiomatosis/ 2549, 2576, 2678, 2680, 2682, 2683, 2684. adenopatías/ 2650, 2674, 2675, 2686, 2697, 2795, 2800, 2801. metastásicas/ 2697. neoplásicas/ 2686. perihiliares/ 2674. peripancreáticas/ 2800. adenosina/ 2715, 2833. ADN/ 2628, 2631, 2632, 2633, 2672, 2691, 2696, 2727, 2729, 2848. aerofagia/ 2626. agenesia pancreática/ 2723. agentes/ 2543, 2552, 2569, 2601, 2630, 2631, 2635, 2642, 2715, 2716, 2732, 2737, 2775, 2776, 2785, 2810, 2827, 2841, 2842, 2843. antioxidantes/ 2732. infecciosos/ 2737, 2785. albendazol/ 2694, 2695, 2821. albúmina/ 2558, 2582, 2630, 2645, 2808, 2852. alcohol/ 2592, 2603, 2642, 2644, 2715, 2735, 2736, 2742, 2751, 2754, 2756, 2758, 2760, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2766, 2768, 2774, 2775, 2777, 2778, 2781, 2787, 2788, 2791, 2810, 2841. deshidrogenasa/ 2763. alcoholismo/ 2630, 2735, 2736, 2769, 2775, 2791, 2827. alergia/ 2611, 2744, 2792. al iodo/ 2611. alfafetoproteína/ 2555. α-1-antitripsina/ 2550, 2551, 2565, 2590, 2755. algoritmo/ 2622, 2656, 2657, 2772. de control de las estenosis biliares por pancreatitis crónica/ 2657. de la actitud diagnóstica y terapéutica ante un adenocarcinoma de páncreas/ 2808. de tratamiento de las estenosis benignas de las vías biliares posquirúrgicas/ 2656. alteraciones/ 2553, 2561, 2567, 2569, 2577, 2579, 2587, 2591, 2592, 2599, 2600, 2608, 2609, 2610, 2617, 2623, 2627, 2636, 2642, 2651, 2652, 2653, 2656, 2661, 2662, 2664, 2690, 2693, 2694, 2696, 2697, 2715, 2723, 2726, 2728, 2732, 2736, 2738, 2749, 2766, 2771, 2773, 2775, 2782, 2791, 2793, 2795, 2797, 2799, 2810, 2826, 2829, 2832, 2848, 2851, 2852. biliares/ 2652, 2696. de la circulación/ 2587. enterohepática/ 2587. de la coagulación/ 2662. de las glándulas sudoríparas/ 2849, 2850. de las pruebas hepáticas/ 2561. de la transformación bacteriana/ 2587, 2588.
Índice de materias 2855 de los nervios pancreáticos/ 2766. genéticas/ 2664, 2723, 2732, 2793, 2826. hematológicas/ 2726, 2728. hemodinámicas/ 2661. hidroelectrolíticas/ 2661, 2832. morfológicas/ 2693. amilasa/ 2578, 2579, 2608, 2636, 2638, 2639, 2712, 2713, 2715, 2720, 2721, 2730, 2731, 2733, 2734, 2742, 2743, 2755, 2769, 2770, 2772, 2774, 2784, 2785, 2790, 2798, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2848, 2852. pancreática/ 2743, 2790. salival/ 2734, 2769, 2790. sérica/ 2742, 2769. urinaria/ 2730. amilina/ 2796, 2798. amiloidosis/ 2591. analgésicos/ 2775. anastomosis/ 2653. en bolsa íleo-anal/ 2647. anemia/ 2559, 2572, 2616, 2618, 2665, 2687, 2693, 2726, 2728, 2733, 2773, 2828, 2829, 2830, 2831, 2848, 2849. crónica/ 2733. ferropénica/ 2849. hemolítica/ 2559. anestesia/ 2552, 2553, 2571, 2617, 2639, 2843. aneurisma/ 2637, 2687, 2742. aórtico/ 2637, 2742. de la arteria hepática/ 2687. angeitis necrotizante/ 2736. angina/ 2630, 2637. de pecho/ 2630, 2637. intestinal/ 2626. anillo/ 2584, 2668, 2675, 2724. de sello/ 2668, 2675. anomalías congénitas/ 2548, 2652, 2723, 2729. anorexia/ 2557, 2592, 2605, 2615, 2643, 2673, 2795, 2829, 2834, 2842. anticardiolipina/ 2644. antígeno/ 2554, 2593, 2669, 2765, 2785, 2796, 2797, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820. CA 19-9/ 2796. carcinoembrionario/ 2669, 2796, 2797, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820. leucocitario humano/ 2784. sérico/ 2796. antiinflamatorios no esteroideos/ 2618, 2775, 2776, 2810, 2811. antimitocondriales/ 2592, 2593, 2596, 2597. antimúsculo liso/ 2643, 2644, 2645. antineutrófilo/ 2644. citoplasmático/ 2644. antinucleares/ 2560, 2561, 2592, 2593, 2643, 2644, 2783. antiparasitario/ 2695. APACHE-II/ 2752. aparato de Golgi/ 2540, 2567, 2585.
2856 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII apendicitis/ 2637, 2730, 2742, 2850. apetito/ 2766. apoptosis/ 2631, 2632, 2633, 2673, 2741, 2788, 2798. aporte calórico/ 2728, 2791, 2792. ardor/ 2590, 2629. anal/ 2590. ARN mensajero/ 2714, 2762. arteria mesentérica/ 2702, 2705, 2800, 2806, 2810, 2839. superior/ 2702, 2705, 2800, 2806, 2810, 2839. artritis/ 2626, 2642, 2785. reumatoide/ 2642, 2785. ascitis/ 2551, 2558, 2560, 2595, 2637, 2645, 2647, 2648, 2652, 2665, 2688, 2730, 2734, 2769, 2774, 2779, 2781, 2800, 2801, 2811, 2849, 2850. quilosa/ 2734, 2850. aspartato amino transferasa/ 2551, 2554, 2557, 2592, 2613, 2630, 2660. atresia/ 2548, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2557, 2558, 2559, 2560, 2563, 2565, 2572, 2573, 2590, 2663, 2687, 2688, 2724. biliar/ 2548, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2558, 2559, 2560, 2563, 2565, 2590, 2663. congénita/ 2687, 2688. de las vías biliares/ 2687, 2688. del conducto/ 2555. del esófago/ 2724. de los conductos/ 2555. biliares extrahepáticos/ 2555. de vías biliares/ 2553, 2554, 2555, 2572. duodenal/ 2548. atrofia/ 2729, 2733, 2755, 2762, 2764, 2783, 2787, 2789, 2805, 2848, 2852. acinar/ 2762, 2764. de las vellosidades/ 2852. pancreática/ 2733, 2783. ayuno/ 2555, 2559, 2570, 2574, 2585, 2586, 2590, 2601, 2618, 2635, 2636, 2732, 2748, 2827, 2829, 2833.
B bacteriemia/ 2644, 2659, 2660, 2661, 2662. bacteroides/ 2636, 2659. barrera/ 2574, 2710, 2749, 2763. mucosa/ 2749, 2763. bicarbonato/ 2539, 2582, 2583, 2585, 2708, 2711, 2716, 2717, 2718, 2720, 2721, 2756, 2759, 2768, 2770, 2789, 2790, 2831, 2833, 2841, 2853. bilirrubina/ 2551, 2552, 2554, 2558, 2559, 2561, 2564, 2567, 2570, 2571, 2578, 2579, 2582, 2583, 2587, 2590, 2591, 2592, 2600, 2601, 2603, 2608, 2613, 2614, 2627, 2630, 2636, 2638, 2639, 2652, 2654, 2660, 2673, 2691, 2769. conjugada/ 2554, 2571, 2578, 2582, 2590, 2591, 2600, 2601. libre/ 2600, 2601. no conjugada/ 2603. sérica/ 2551, 2561, 2564, 2567, 2570, 2769.
total/ 2554, 2567, 2592, 2613, 2673. bilirrubinato cálcico/ 2600, 2603. bilis/ 2539, 2540, 2541, 2542, 2543, 2545, 2550, 2551, 2556, 2558, 2559, 2563, 2564, 2565, 2566, 2567, 2570, 2571, 2572, 2574, 2575, 2576, 2580, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2589, 2590, 2591, 2592, 2598, 2599, 2600, 2601, 2602, 2611, 2614, 2616, 2626, 2627, 2628, 2635, 2636, 2637, 2640, 2650, 2659, 2668, 2669, 2679, 2684, 2685, 2690, 2691, 2693, 2695, 2696, 2699, 2716, 2726, 2736, 2797, 2804, 2812, 2848, 2849. biología molecular/ 2664. biopsia/ 2552, 2553, 2556, 2560, 2563, 2565, 2567, 2572, 2576, 2592, 2595, 2596, 2597, 2647, 2651, 2675, 2687, 2728, 2772, 2774, 2783, 2786, 2809, 2829, 2851. hepática/ 2556, 2560, 2567, 2592, 2596, 2597, 2647, 2687, 2851. bitionol/ 2694. bloqueo/ 2588, 2590, 2736, 2756, 2762, 2767, 2775, 2778, 2779, 2780, 2796, 2811, 2843, 2848. de la exocitosis/ 2756. del plexo celiaco/ 2775, 2778, 2811. bulimia/ 2742.
C canalículo biliar/ 2541, 2585, 2586. cáncer/ 2599, 2605, 2607, 2612, 2617, 2618, 2626, 2627, 2628, 2631, 2632, 2642, 2647, 2654, 2664, 2665, 2666, 2667, 2670, 2671, 2672, 2675, 2676, 2677, 2679, 2681, 2686, 2687, 2690, 2700, 2701, 2719, 2725, 2726, 2732, 2761, 2767, 2770, 2771, 2772, 2774, 2775, 2783, 2785, 2786, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2802, 2803, 2804, 2806, 2807, 2808, 2809, 2810, 2812, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2825, 2831, 2833, 2839, 2849, 2850. de cabeza de páncreas/ 2666, 2687. de colon/ 2632, 2642. de las vías biliares/ 2672, 2686. del conducto biliar/ 2675. de páncreas/ 2626, 2677, 2770, 2775, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2802, 2803, 2804, 2806, 2807, 2808, 2809, 2810, 2812, 2818, 2821. de vesícula biliar/ 2665, 2679, 2681, 2726. cándica. Véase Candida albicans. Candida albicans/ 2571. cápsula/ 2545, 2547, 2630, 2693, 2699, 2701, 2706, 2772, 2773, 2783, 2811, 2814, 2840. de Glisson/ 2547. endoscópica/ 2630. hepática/ 2693. carcinoma/ 2666, 2675, 2677, 2805, 2826, 2838. adenoescamoso/ 2675. ampular/ 2666, 2667, 2668. de células acinares/ 2806. escamosas/ 2675. pequeñas/ 2675.
de la ampolla de Váter/ 2673, 2794. de la cabeza del páncreas/ 2673. de las vías biliares/ 2669, 2670. del conducto biliar/ 2666. de páncreas/ 2802. de vesícula biliar/ 2603, 2665. de vías biliares/ 2553, 2563. hepatocelular/ 2561, 2670, 2673. indiferenciado/ 2675. in situ/ 2669, 2675, 2793, 2818, 2819. invasivo/ 2679, 2793. medular/ 2831. neuroendocrino/ 2838. pancreático/ 2774, 2775, 2797, 2806. periampular/ 2667, 2675. carcinomatosis/ 2666, 2807, 2843. cavidad/ 2546, 2558, 2773, 2774, 2778, 2780, 2804, 2814. peritoneal/ 2558, 2773, 2774. células/ 2540, 2546, 2551, 2552, 2554, 2556, 2560, 2562, 2567, 2582, 2583, 2588, 2628, 2631, 2632, 2643, 2670, 2672, 2675, 2676, 2678, 2679, 2680, 2684, 2685, 2686, 2690, 2699, 2700, 2701, 2706, 2707, 2708, 2709, 2710, 2711, 2715, 2716, 2717, 2719, 2727, 2728, 2729, 2736, 2739, 2740, 2741, 2744, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2767, 2768, 2769, 2776, 2782, 2783, 2784, 2785, 2786, 2793, 2794, 2796, 2797, 2798, 2805, 2806, 2816, 2819, 2820, 2821, 2824, 2825, 2826, 2828, 2831, 2832, 2833, 2836, 2838, 2839, 2840, 2847, 2848, 2850. A/ 2708. absortivas/ 2684. acinares/ 2706, 2707, 2708, 2710, 2711, 2713, 2715, 2716, 2717, 2728, 2729, 2739, 2740, 2741, 2756, 2757, 2758, 2759, 2761, 2762, 2763, 2765, 2767, 2769, 2776, 2785, 2805, 2806, 2815. apicales/ 2707. APUD/ 2825. argentafines/ 2706. asesinas/ 2798. B/ 2708, 2709, 2784, 2785. beta/ 2796, 2798, 2850. cebadas/ 2785. centroacinares/ 2706, 2708, 2711. claras/ 2675, 2838. columnares/ 2678. cuboides/ 2806. D/ 2708, 2831. de Langerhans/ 2560. del hígado/ 2540. dendríticas/ 2785. diana/ 2701. endocrinas/ 2700, 2708, 2805. epiteliales/ 2540, 2546, 2552, 2672, 2690, 2699, 2706, 2719, 2796, 2805, 2832, 2847, 2848. escamosas/ 2675, 2821. estrelladas/ 2756, 2757, 2761, 2764, 2765.
Índice de materias 2857 fusiformes/ 2805. ganglionares/ 2562. gigantes/ 2551, 2556, 2567, 2588, 2805. granulares/ 2679, 2686. hepáticas/ 2582. indiferenciadas/ 2701. inflamatorias/ 2556, 2755, 2757, 2767. intestinales/ 2833. linfoides/ 2821. madre/ 2672, 2798. malignas/ 2793, 2797, 2816. mononucleares/ 2740, 2755, 2756. mucinosas/ 2819. neuroendocrinas/ 2824, 2825, 2836. pancreáticas/ 2710, 2761, 2763, 2796. pequeñas/ 2675, 2820, 2831, 2838. plasmáticas/ 2643, 2680, 2758, 2764, 2785. PP/ 2708. T/ 2554, 2784. tumorales/ 2670, 2676, 2786, 2796, 2820, 2839, 2840. celulosa/ 2590, 2632. ciclo celular/ 2668, 2673. ciclooxigenasa/ 2673, 2826. cimetidina/ 2737, 2792. circulación/ 2560, 2582, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2602, 2623, 2626, 2627, 2659, 2705, 2719, 2741, 2749. enterohepática/ 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2602, 2626, 2627. portal/ 2582, 2590, 2659. sistémica/ 2585, 2587, 2749. cirrosis/ 2590, 2599, 2603, 2650, 2672, 2687, 2693, 2849. alcohólica/ 2773. biliar/ 2553, 2556, 2558, 2559, 2590, 2591, 2593, 2595, 2596, 2597, 2605, 2612, 2642, 2650, 2651, 2652, 2654, 2657, 2673, 2686, 2687, 2688, 2690, 2693, 2755, 2785, 2849, 2851, 2853. primaria/ 2559, 2590, 2591, 2593, 2595, 2596, 2597, 2686, 2688, 2755, 2785. secundaria/ 2553, 2556, 2559, 2612, 2650, 2651, 2652, 2654, 2657, 2673, 2687, 2688. hepática/ 2599, 2617, 2626, 2647, 2656, 2764, 2796. cirugía/ 2549, 2551, 2556, 2557, 2558, 2559, 2560, 2564, 2565, 2569, 2570, 2592, 2598, 2599, 2601, 2603, 2606, 2612, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2622, 2623, 2624, 2629, 2632, 2635, 2636, 2638, 2639, 2640, 2642, 2650, 2651, 2652, 2655, 2656, 2658, 2660, 2661, 2663, 2665, 2670, 2672, 2676, 2681, 2682, 2684, 2687, 2688, 2692, 2697, 2721, 2746, 2767, 2770, 2775, 2778, 2779, 2781, 2791, 2797, 2801, 2802, 2806, 2808, 2809, 2810, 2821, 2828, 2830, 2832, 2837, 2840, 2841, 2842, 2843, 2852. abdominal/ 2569, 2570, 2601, 2615. bariátrica/ 2599, 2601. de urgencia/ 2629. electiva/ 2660. gástrica/ 2721, 2770.
2858 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII gastrointestinal/ 2791. laparoscópica/ 2619, 2688. pancreática/ 2809. previa/ 2592, 2623, 2640, 2642, 2656, 2670. citocromo/ 2729, 2756, 2763. oxidasa/ 2729. P450/ 2756. citología/ 2647, 2657, 2683, 2806, 2816, 2819, 2820, 2821, 2822, 2837. citomegalovirus/ 2550, 2551, 2553, 2554, 2555, 2560, 2565, 2571, 2635, 2648, 2650, 2653, 2730. citoprotectores/ 2632. citoquinas/ 2554, 2627, 2690, 2691, 2739, 2740, 2741, 2763, 2764, 2784, 2798. clasificación/ 2553, 2555, 2559, 2561, 2562, 2564, 2574, 2575, 2577, 2578, 2590, 2602, 2613, 2625, 2628, 2642, 2650, 2653, 2654, 2659, 2664, 2667, 2669, 2671, 2675, 2676, 2678, 2679, 2682, 2684, 2689, 2724, 2731, 2738, 2754, 2755, 2766, 2771, 2782, 2789, 2793, 2805, 2806, 2814, 2815, 2816, 2826, 2837, 2839, 2840, 2847. de Alonso-Lej/ 2561. de Atlanta/ 2738, 2814. de Bismuth-Corlette/ 2671. de Cambridge/ 2771. del síndrome de Mirizzi/ 2613. del sistema TIGAR-O/ 2755. de Marsella/ 2755. de Milwaukee/ 2575, 2578. Clonorchis sinensis/ 2650, 2672, 2686, 2689, 2690. Clostridium/ 2606, 2636, 2639, 2659. perfringens/ 2636, 2639. coagulación intravascular diseminada/ 2730. cobre/ 2552, 2553. codeína/ 2775, 2811. colagenosis/ 2736. colangiocarcinoma/ 2561, 2563, 2564, 2565, 2590, 2594, 2626, 2642, 2643, 2647, 2653, 2657, 2667, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2675, 2676, 2687, 2690, 2691, 2783, 2797. colangiografía/ 2540, 2549, 2552, 2555, 2558, 2559, 2560, 2563, 2564, 2570, 2594, 2595, 2596, 2610, 2611, 2612, 2614, 2615, 2617, 2619, 2620, 2621, 2625, 2628, 2637, 2640, 2642, 2643, 2648, 2652, 2654, 2659, 2660, 2661, 2662, 2674, 2686, 2687, 2692, 2693, 2769, 2770, 2791, 2799, 2804. endovenosa/ 2595, 2654. intraoperatoria/ 2570, 2611, 2612, 2614, 2617, 2619, 2620. laparoscópica/ 2640. operatoria/ 2559, 2621. percutánea/ 2555, 2564, 2596, 2611, 2625, 2648, 2662, 2693, 2799. por resonancia magnética/ 2555, 2560, 2625. retrógrada endoscópica/ 2564, 2594, 2595, 2619, 2769, 2770. transhepática percutánea/ 2563, 2595, 2652.
transoperatoria/ 2558, 2628. transparietohepática/ 2611, 2652, 2660, 2661, 2662. colangiopancreatografía/ 2552, 2553, 2555, 2560, 2563, 2564, 2570, 2575, 2577, 2578, 2579, 2592, 2594, 2595, 2596, 2597, 2610, 2611, 2612, 2613, 2614, 2615, 2619, 2620, 2623, 2624, 2625, 2630, 2639, 2643, 2645, 2647, 2651, 2652, 2654, 2660, 2661, 2662, 2674, 2675, 2676, 2677, 2687, 2691, 2692, 2693, 2694, 2695, 2696, 2703, 2724, 2729, 2731, 2735, 2740, 2744, 2750, 2751, 2769, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2779, 2780, 2783, 2799, 2802, 2803, 2804, 2806, 2811, 2851. colangiorresonancia magnética/ 2579, 2610, 2645, 2652. colangitis/ 2550, 2553, 2559, 2590, 2614, 2624, 2626, 2642, 2643, 2645, 2646, 2647, 2648, 2650, 2651, 2653, 2659, 2662, 2672. aguda/ 2565, 2605, 2608, 2614, 2622, 2637, 2638, 2659, 2661, 2662, 2663, 2694, 2695, 2796. asociada a aumento de IgG4/ 2643. bacteriana/ 2564, 2642, 2645, 2648, 2672. crónica/ 2565, 2651. de grandes conductos/ 2643. de pequeños conductos/ 2642, 2757. esclerosante autoinmunitaria/ 2643. infantil/ 2643. primaria/ 2559, 2560, 2561, 2593, 2594, 2595, 2596, 2642, 2643, 2644, 2645, 2647, 2648, 2671, 2672, 2682, 2686, 2697, 2755, 2782, 2785. secundaria/ 2559, 2693, 2804. fibrosa/ 2646, 2647. obstructiva/ 2668. persistente/ 2662. piógena/ 2672, 2691. primarias/ 2659. purulenta/ 2650. recidivante/ 2686, 2687. recurrentes/ 2662, 2663. secundarias/ 2659. supurada/ 2614, 2660. colecciones/ 2551, 2609, 2721, 2731, 2734, 2738, 2745, 2746, 2747, 2749, 2764, 2773, 2791, 2814, 2815. colecistectomía/ 2546, 2570, 2571, 2572, 2575, 2577, 2578, 2579, 2580, 2590, 2595, 2600, 2603, 2604, 2605, 2607, 2608, 2610, 2611, 2612, 2613, 2614, 2615, 2616, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2623, 2625, 2629, 2633, 2639, 2640, 2647, 2650, 2651, 2652, 2654, 2660, 2662, 2665, 2666, 2678, 2680, 2681, 2682, 2684, 2685, 2751, 2766, 2795, 2809, 2831, 2841. colecistitis/ 2546, 2548, 2550, 2569, 2570, 2571, 2599, 2603, 2605, 2606, 2607, 2608, 2609, 2612, 2615, 2618, 2619, 2620, 2621, 2625, 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2654, 2660, 2665, 2666, 2679, 2680, 2682, 2690, 2691, 2696, 2736, 2742, 2849, 2850. acalculosa/ 2550, 2571.
aguda/ 2550, 2570, 2571, 2603, 2605, 2606, 2609, 2612, 2618, 2619, 2620, 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2660, 2665, 2666, 2736, 2742. alitiásica/ 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2680, 2696. calculosa/ 2570, 2635, 2654. crónica/ 2550, 2570, 2571, 2603, 2605, 2621, 2665. enfisematosa/ 2606, 2607, 2636, 2640, 2660. folicular/ 2679. gangrenosa/ 2606, 2636. glandular/ 2682. litiásica/ 2569, 2570, 2742. colecistogammagrafía/ 2575, 2580. colecistografía/ 2560, 2595, 2611, 2616, 2625, 2640, 2681, 2683, 2684, 2685. oral/ 2595, 2611, 2616, 2625, 2683, 2685. percutánea/ 2560. colecistoquinina/ 2574, 2575, 2635, 2636, 2715, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2722, 2763, 2765, 2767, 2769, 2770, 2774, 2776. colédoco/ 2539, 2541, 2542, 2543, 2544, 2545, 2546, 2548, 2549, 2550, 2555, 2558, 2561, 2562, 2563, 2564, 2573, 2574, 2576, 2578, 2579, 2591, 2593, 2594, 2598, 2600, 2603, 2604, 2605, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2615, 2619, 2620, 2622, 2626, 2628, 2637, 2651, 2654, 2655, 2659, 2660, 2662, 2664, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2685, 2686, 2687, 2703, 2724, 2725, 2726, 2735, 2750, 2764, 2767, 2769, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2795, 2800, 2803, 2804, 2805. colédocolitiasis/ 2598, 2603, 2605, 2607, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2614, 2618, 2619, 2620, 2623, 2624, 2650, 2652, 2654. coledocoyeyunostomía/ 2563, 2656, 2676, 2686. cólera pancreático/ 2832. coleréticos/ 2543, 2557, 2583. colestasis/ 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2557, 2559, 2561, 2564, 2565, 2566, 2567, 2568, 2569, 2578, 2587, 2588, 2589, 2590, 2591, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2597, 2608, 2614, 2643, 2645, 2647, 2648, 2660, 2665, 2668, 2670, 2672, 2673, 2676, 2687, 2688, 2781, 2805, 2809, 2817, 2834, 2848. crónica/ 2559, 2566, 2567, 2591, 2593, 2596, 2645. de la edad pediátrica/ 2550. en el recién nacido/ 2550. en el tercer trimestre del embarazo/ 2589. extrahepática/ 2587, 2591, 2592, 2593. intrahepática/ 2552, 2555, 2566, 2569, 2588, 2589, 2590, 2592, 2596, 2597, 2673. neonatal/ 2551, 2554. colesterol/ 2551, 2567, 2569, 2570, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2589, 2590, 2593, 2598, 2599, 2600, 2601, 2602, 2603, 2607, 2609, 2616, 2627, 2678, 2679, 2684, 2685, 2686, 2687, 2714, 2722, 2762, 2770. colesterolosis/ 2605, 2607, 2679, 2680, 2683, 2684, 2685. colestipol/ 2557. colestiramina/ 2557, 2569, 2737.
Índice de materias 2859 colitis/ 2560, 2593, 2600, 2625, 2627, 2630, 2642, 2644, 2645, 2647, 2654, 2670, 2695. biliar/ 2625, 2627. ulcerosa/ 2560, 2593, 2600, 2642, 2644, 2645, 2647, 2670, 2695. colon/ 2546, 2584, 2585, 2586, 2587, 2589, 2590, 2615, 2626, 2627, 2629, 2630, 2631, 2632, 2633, 2634, 2642, 2644, 2665, 2666, 2667, 2679, 2701, 2703, 2764, 2792, 2796, 2799, 2806, 2807, 2839, 2840, 2849, 2850. colonoscopia/ 2647, 2820. colon por enema con bario/ 2630. coluria/ 2554, 2558, 2590, 2591, 2604, 2608, 2795, 2834. conducto/ 2539, 2540, 2541, 2542, 2543, 2544, 2545, 2546, 2547, 2548, 2549, 2550, 2552, 2553, 2554, 2555, 2558, 2560, 2562, 2563, 2564, 2565, 2566, 2567, 2570, 2571, 2576, 2577, 2579, 2580, 2594, 2595, 2600, 2603, 2604, 2605, 2608, 2611, 2612, 2613, 2620, 2621, 2626, 2628, 2630, 2637, 2651, 2664, 2666, 2667, 2668, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2675, 2676, 2684, 2690, 2691, 2692, 2693, 2695, 2696, 2697, 2699, 2703, 2704, 2705, 2706, 2707, 2708, 2710, 2711, 2712, 2713, 2724, 2725, 2726, 2731, 2733, 2734, 2736, 2737, 2738, 2741, 2744, 2750, 2751, 2754, 2755, 2757, 2758, 2762, 2764, 2765, 2767, 2770, 2771, 2773, 2775, 2776, 2777, 2778, 2779, 2780, 2781, 2782, 2783, 2786, 2787, 2789, 2800, 2803, 2804, 2805, 2807, 2808, 2815, 2816, 2817, 2818, 2819, 2821, 2822, 2828, 2839, 2847. biliar/ 2539, 2540, 2541, 2542, 2543, 2545, 2546, 2549, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2558, 2559, 2560, 2561, 2564, 2565, 2566, 2567, 2569, 2571, 2577, 2585, 2589, 2591, 2594, 2595, 2598, 2600, 2609, 2611, 2613, 2621, 2624, 2628, 2630, 2640, 2643, 2644, 2645, 2646, 2659, 2664, 2666, 2667, 2668, 2670, 2671, 2675, 2676, 2686, 2688, 2690, 2691, 2692, 2693, 2694, 2695, 2697, 2699, 2703, 2705, 2726, 2731, 2770, 2783, 2804, 2807, 2816, 2817, 2839, 2848. cístico/ 2539, 2541, 2542, 2543, 2545, 2546, 2547, 2548, 2549, 2550, 2552, 2555, 2570, 2571, 2603, 2604, 2605, 2608, 2611, 2612, 2613, 2620, 2621, 2626, 2628, 2664, 2684. colédoco/ 2541, 2543, 2544, 2545, 2548, 2804. de Santorini/ 2725. de Wirsung/ 2620, 2703, 2736, 2751, 2754, 2800. hepático/ 2539, 2540, 2541, 2542, 2546, 2549, 2550, 2555, 2594, 2612, 2613, 2620, 2621, 2664, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2675. pancreático/ 2543, 2544, 2545, 2576, 2577, 2579, 2580, 2651, 2667, 2668, 2690, 2692, 2699, 2703, 2704, 2706, 2710, 2712, 2713, 2725, 2733, 2734, 2736, 2737, 2738, 2744, 2750, 2764, 2767, 2770, 2773, 2779, 2780, 2781, 2782, 2783, 2786, 2789, 2800, 2803, 2804, 2805, 2808, 2815, 2816, 2818, 2819, 2822, 2828. constipación/ 2629, 2630, 2776. crónica/ 2629.
2860 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII corticoides/ 2643, 2695, 2737. criterios de Atlanta/ 2738. de Balthazar/ 2746. de Hisort/ 2786. de Hogan-Geenen/ 2577. de Ranson/ 2745. de Roma/ 2578. de Rosemont/ 2771. de Sendai/ 2822. radiológicos de Balthazar/ 2745. cuerpos/ 2626, 2694, 2706, 2830. extraños/ 2626, 2694.
D deficiencia/ 2551, 2557, 2565, 2568, 2569, 2587, 2588, 2601, 2636, 2728, 2735, 2741, 2768, 2778, 2787, 2789, 2849. de 3-α-hidroxi-C27-esteroide deshidrogenasa/isomerasa/ 2587. de glucagón/ 2778. de insulina/ 2768. de vitamina A/ 2568. D/ 2568. E/ 2569. de vitaminas/ 2849. de α-1-antitripsina/ 2551, 2565. de α-4-3-oxosteroide 5-α-reductasa/ 2588. déficit/ 2550, 2590, 2733, 2734, 2755, 2789. de cinc/ 2632, 2829. de enterocinasa/ 2789. de enteroquinasa/ 2733. de vitamina/ 2567, 2568. E/ 2567. K/ 2568. de α-1-antitripsina/ 2550, 2590, 2755. dermatitis/ 2828. deshidratación/ 2636, 2638, 2833, 2848, 2849, 2850. desnutrición/ 2591, 2733, 2754, 2764, 2768, 2787, 2790, 2791, 2792, 2850. diabetes/ 2599, 2603, 2647, 2654, 2670, 2721, 2723, 2724, 2727, 2730, 2732, 2733, 2752, 2754, 2755, 2764, 2766, 2768, 2769, 2770, 2775, 2778, 2782, 2785, 2787, 2788, 2789, 2792, 2795, 2796, 2809, 2812, 2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2835, 2848, 2849, 2850, 2852, 2853. mellitus/ 2599, 2647, 2721, 2724, 2727, 2732, 2733, 2754, 2766, 2768, 2770, 2788, 2789, 2792, 2795, 2829, 2830, 2831, 2835. diarrea/ 2560, 2589, 2616, 2626, 2638, 2691, 2693, 2733, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2835, 2841, 2842, 2850, 2852. acuosa/ 2696. aguda/ 2852. crónica/ 2560, 2589. esteatorreica/ 2723.
sanguinolenta/ 2850. secretora/ 2832, 2833, 2835. diclofenaco/ 2580, 2748, 2775. dieta/ 2599, 2631, 2791, 2795. hipercalórica/ 2852. rica en grasas/ 2599, 2754. digestión y absorción/ 2582, 2768. dilatación/ 2553, 2555, 2556, 2559, 2560, 2561, 2564, 2567, 2579, 2593, 2594, 2596, 2609, 2613, 2621, 2630, 2637, 2638, 2639, 2646, 2648, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2660, 2668, 2674, 2682, 2686, 2690, 2691, 2692, 2696, 2724, 2731, 2733, 2737, 2755, 2764, 2771, 2775, 2778, 2779, 2780, 2781, 2783, 2787, 2796, 2800, 2803, 2804, 2816, 2819, 2831. biliar/ 2657, 2696. de las vías biliares/ 2564, 2593, 2594, 2639, 2674. del colédoco/ 2609, 2771, 2800, 2804. de los conductos biliares/ 2559, 2564. endoscópica/ 2779. intrahepática/ 2561. quística/ 2555, 2561, 2564, 2682. disfunción/ 2551, 2552, 2556, 2558, 2565, 2568, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2580, 2601, 2625, 2630, 2658, 2659, 2697, 2720, 2721, 2722, 2727, 2728, 2729, 2735, 2737, 2739, 2744, 2745, 2755, 2759, 2761, 2762, 2770, 2777. biliar/ 2574, 2576, 2579, 2580. de las vías biliares/ 2735, 2737. del esfínter de Oddi/ 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2580, 2697, 2735, 2737. del hígado/ 2551, 2552. hepática/ 2556, 2565, 2630. pancreática/ 2574, 2576, 2579, 2720, 2721, 2722, 2728, 2770, 2777. vesicular/ 2574, 2575, 2578, 2579, 2580, 2601. dispepsia/ 2579, 2604, 2628, 2634. biliar/ 2604. no ulcerosa/ 2579. displasia/ 2566, 2569, 2591, 2628, 2632, 2647, 2679, 2686, 2793, 2805, 2816. arteriohepática/ 2566, 2591. distensión abdominal/ 2558, 2604, 2638, 2733, 2774. diuréticos/ 2570, 2734, 2737, 2841. diverticulitis/ 2630. divertículos/ 2548, 2549, 2550, 2626, 2682, 2683, 2697, 2735, 2738. de la vesícula biliar/ 2548. intramurales/ 2683. paravaterianos/ 2697. periampulares/ 2738. diverticulosis/ 2630, 2682. dolor/ 2547, 2560, 2563, 2564, 2565, 2570, 2571, 2572, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2591, 2603, 2604, 2605, 2607, 2608, 2609, 2613, 2614, 2615, 2616, 2617, 2618, 2626, 2628, 2629, 2630, 2636, 2637, 2638, 2639,
2640, 2645, 2651, 2652, 2653, 2654, 2659, 2665, 2672, 2673, 2680, 2681, 2685, 2686, 2687, 2691, 2693, 2694, 2718, 2724, 2725, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2734, 2740, 2741, 2743, 2747, 2748, 2749, 2754, 2755, 2761, 2766, 2767, 2768, 2769, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2776, 2777, 2778, 2779, 2780, 2781, 2782, 2786, 2787, 2790, 2792, 2795, 2799, 2807, 2810, 2811, 2817, 2820, 2829, 2830, 2831, 2833, 2834, 2835, 2842, 2843, 2850, 2853. abdominal/ 2560, 2563, 2564, 2565, 2572, 2574, 2604, 2608, 2613, 2615, 2629, 2636, 2654, 2691, 2693, 2694, 2724, 2725, 2729, 2730, 2732, 2733, 2734, 2747, 2755, 2766, 2772, 2773, 2774, 2775, 2780, 2786, 2787, 2790, 2792, 2795, 2799, 2820, 2829, 2831, 2833, 2835, 2843, 2850, 2853. biliar/ 2604, 2605, 2680, 2681, 2685, 2686, 2687, 2773. en hipocondrio derecho/ 2604, 2614, 2630, 2637, 2652, 2653, 2659, 2673. epigástrico/ 2685, 2741. pancreático/ 2731, 2771, 2778, 2781. visceral/ 2547, 2810. Doppler/ 2555, 2558, 2612, 2673, 2799, 2800, 2818. drenaje biliar/ 2662, 2804. duodenitis/ 2579, 2654. aguda/ 2579. duodeno/ 2539, 2540, 2542, 2543, 2545, 2546, 2549, 2574, 2576, 2580, 2582, 2585, 2586, 2590, 2608, 2609, 2610, 2611, 2615, 2619, 2620, 2626, 2631, 2632, 2637, 2650, 2651, 2654, 2659, 2660, 2665, 2666, 2668, 2673, 2687, 2690, 2699, 2701, 2703, 2705, 2711, 2714, 2716, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2724, 2725, 2750, 2764, 2767, 2772, 2773, 2774, 2775, 2776, 2778, 2780, 2789, 2790, 2796, 2799, 2803, 2806, 2807, 2809, 2811, 2817, 2826, 2828, 2830, 2839. duplicación/ 2548, 2549, 2815. de la vesícula biliar/ 2548. del colédoco/ 2549. del conducto cístico/ 2549.
E ecoendoscopia/ 2594, 2610. edema/ 2556, 2565, 2572, 2576, 2637, 2639, 2651, 2654, 2729, 2731, 2736, 2741, 2748, 2749, 2755, 2763, 2791, 2829, 2848, 2849. ejercicio físico/ 2827, 2830. elastasa fecal/ 2771, 2852. elastografía/ 2837. electrolitos/ 2551, 2582, 2583, 2585, 2590, 2600, 2635, 2726, 2728, 2733, 2749, 2832, 2833, 2847, 2848, 2850, 2851, 2852. embarazo/ 2551, 2563, 2569, 2589, 2591, 2592, 2599, 2601, 2603, 2617, 2618, 2623, 2694, 2723, 2736, 2742. embolización/ 2558, 2841, 2843. encefalopatía hepática/ 2647, 2648.
Índice de materias 2861 endoscopia/ 2558, 2565, 2575, 2577, 2630, 2655, 2656, 2668, 2677, 2719, 2721, 2738, 2751, 2772, 2774, 2780, 2817, 2852. digestiva/ 2575, 2630, 2852. enema/ 2630, 2849. energía/ 2635, 2711, 2718, 2768, 2778. enfermedad/ 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2557, 2559, 2560, 2561, 2562, 2563, 2564, 2565, 2566, 2567, 2568, 2569, 2571, 2572, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2584, 2588, 2591, 2592, 2593, 2594, 2596, 2598, 2599, 2600, 2601, 2603, 2604, 2605, 2606, 2608, 2613, 2614, 2615, 2618, 2620, 2621, 2626, 2630, 2635, 2638, 2639, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2651, 2653, 2654, 2659, 2660, 2662, 2663, 2665, 2666, 2670, 2672, 2675, 2676, 2681, 2684, 2685, 2686, 2687, 2690, 2695, 2696, 2703, 2718, 2719, 2720, 2721, 2722, 2723, 2724, 2726, 2727, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2736, 2737, 2738, 2739, 2740, 2741, 2742, 2744, 2745, 2746, 2747, 2749, 2754, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2760, 2761, 2762, 2764, 2765, 2766, 2767, 2768, 2769, 2770, 2771, 2772, 2775, 2776, 2777, 2778, 2782, 2783, 2784, 2785, 2786, 2787, 2789, 2790, 2791, 2795, 2796, 2807, 2808, 2809, 2810, 2814, 2821, 2826, 2827, 2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2836, 2839, 2841, 2842, 2843, 2844, 2847, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852, 2853. de Byler/ 2591. de Caroli/ 2562, 2564, 2565, 2591, 2594, 2596, 2603, 2659, 2662, 2663, 2672, 2686, 2687. de Crohn/ 2736. de Gilbert/ 2626. de glándulas salivares/ 2742. de Hodgkin/ 2591. de Kawasaki/ 2571, 2572, 2730, 2737. de Moya/ 2567. de Paget/ 2592. de reflujo gastroesofágico/ 2615. de Von Hippel Lindau/ 2826. enfermedades/ 2550, 2626, 2730, 2742, 2744, 2789. biliares/ 2550. colestásicas/ 2592, 2593, 2595, 2596, 2642, 2648. del hígado/ 2550. enteritis actínica/ 2833. enterocolitis/ 2569. enteroquinasa/ 2713, 2733, 2740. enteroscopia/ 2630. enzimas/ 2554, 2576, 2578, 2579, 2584, 2591, 2608, 2609, 2614, 2643, 2645, 2647, 2651, 2652, 2660, 2693, 2699, 2707, 2708, 2710, 2711, 2712, 2713, 2714, 2715, 2716, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2724, 2728, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2736, 2739, 2740, 2741, 2747, 2748, 2750, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2760, 2762, 2763, 2765, 2768, 2769, 2770, 2771, 2774, 2775, 2776, 2777, 2786, 2789, 2790, 2791, 2792, 2798, 2802, 2816, 2831, 2834, 2848, 2850, 2852, 2853. de colestasis/ 2554, 2578, 2608, 2614, 2643, 2660, 2834.
2862 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII hepáticas/ 2554, 2645, 2647, 2651. lipolíticas/ 2747, 2790. lisosomales/ 2740, 2762. pancreáticas/ 2578, 2716, 2718, 2719, 2720, 2724, 2728, 2730, 2731, 2732, 2733, 2736, 2741, 2748, 2755, 2762, 2768, 2769, 2775, 2776, 2777, 2786, 2789, 2790, 2791, 2792, 2852, 2853. proteolíticas/ 2712, 2733, 2750. eritema/ 2828, 2830, 2835, 2842. necrolítico migratorio/ 2830, 2835. escala/ 2840. Escherichia coli/ 2571, 2606, 2614, 2618, 2636, 2659, 2763. escleroterapia/ 2558. esfínter/ 2540, 2543, 2544, 2545, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2580, 2585, 2586, 2610, 2618, 2620, 2625, 2626, 2628, 2630, 2636, 2669, 2695, 2697, 2731, 2735, 2736, 2737, 2749, 2755, 2762, 2850. biliar/ 2577. de la ampolla/ 2543. del colédoco/ 2543. de Oddi/ 2540, 2543, 2544, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2579, 2580, 2585, 2586, 2618, 2620, 2625, 2626, 2628, 2630, 2636, 2669, 2695, 2697, 2731, 2735, 2736, 2737, 2749, 2755. esofágico/ 2850. pancreático/ 2543, 2577. esfinterotomía/ 2570, 2579, 2580, 2595, 2596, 2610, 2612, 2617, 2619, 2620, 2623, 2630, 2639, 2662, 2687, 2694, 2695, 2725, 2737, 2750, 2779, 2780, 2781. esplenomegalia/ 2554, 2556, 2560, 2561, 2643, 2673, 2693. esteatohepatitis no alcohólica/ 2770. esteatorrea/ 2557, 2568, 2588, 2589, 2591, 2616, 2688, 2720, 2721, 2722, 2728, 2734, 2755, 2766, 2767, 2768, 2770, 2771, 2777, 2778, 2786, 2787, 2790, 2791, 2792, 2796, 2829, 2831, 2833, 2835, 2842, 2848, 2850, 2852, 2853. esteatosis/ 2849, 2850, 2851. hepática/ 2849. estenosis/ 2545, 2550, 2558, 2559, 2560, 2563, 2564, 2566, 2567, 2569, 2575, 2576, 2579, 2580, 2592, 2596, 2600, 2603, 2614, 2615, 2620, 2621, 2624, 2626, 2628, 2630, 2632, 2642, 2643, 2645, 2646, 2647, 2648, 2650, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2658, 2659, 2660, 2662, 2664, 2670, 2673, 2674, 2675, 2676, 2687, 2688, 2692, 2695, 2696, 2724, 2737, 2755, 2764, 2767, 2769, 2771, 2774, 2779, 2780, 2781, 2782, 2783, 2786, 2789, 2803, 2804, 2815, 2817. ampular/ 2575. benignas/ 2550, 2650, 2652, 2654, 2655, 2656, 2657, 2659. biliares/ 2550, 2628, 2648, 2652, 2653, 2654, 2656, 2657, 2779. cicatricial/ 2559. coledociana/ 2626. congénitas/ 2548.
de la ampolla de Váter/ 2630. del colédoco/ 2651, 2769. del conducto biliar/ 2545, 2817. del esfínter de Oddi/ 2626, 2628, 2630. dominantes/ 2560. esfinteriana/ 2626. hiliar/ 2651. inflamatorias/ XXII, 2650. intraductal/ 2563. malignas/ 2647. papilar/ 2560, 2575, 2576, 2626, 2628, 2653, 2696. secundarias/ 2650, 2651. segmentaria/ 2651. estómago/ 2615, 2626, 2630, 2631, 2632, 2665, 2699, 2701, 2702, 2713, 2714, 2716, 2717, 2719, 2724, 2751, 2772, 2780, 2796, 2807, 2817, 2839, 2840. estrongiloidosis/ 2695, 2697. estudios de biología molecular/ 2664. extracción de cálculos/ 2619, 2620, 2623, 2629, 2660, 2662, 2779, 2780.
F factor/ 2673, 2835, 2842. de crecimiento epidérmico/ 2566, 2797, 2810. de la coagulación/ 2551. de transcripción/ 2715, 2723. fallo/ 2558, 2614, 2619, 2620, 2724, 2729, 2735, 2738, 2739, 2741, 2742, 2745, 2746, 2747, 2779, 2781, 2849. hepático/ 2558, 2849. multiórgano/ 2741. orgánico/ 2738, 2747. renal/ 2729, 2742, 2747. famotidina/ 2792. Fasciola/ 2650, 2687, 2689, 2690, 2694, 2697. hepatica/ 2697. fasciolosis/ 2697. fenobarbital/ 2555, 2557, 2569, 2583. ferritina/ 2551, 2792. fibrosis/ 2548, 2550, 2553, 2556, 2559, 2560, 2564, 2565, 2567, 2570, 2572, 2575, 2576, 2588, 2589, 2599, 2621, 2628, 2642, 2643, 2646, 2650, 2651, 2686, 2688, 2690, 2691, 2692, 2693, 2711, 2712, 2721, 2723, 2724, 2726, 2728, 2729, 2730, 2732, 2733, 2737, 2754, 2755, 2756, 2757, 2759, 2760, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2769, 2772, 2777, 2780, 2782, 2783, 2786, 2787, 2788, 2789, 2790, 2791, 2792, 2794, 2806, 2847, 2848, 2850, 2851, 2852, 2853. de las vías biliares/ 2642. de los conductos biliares/ 2559. hepática/ 2550, 2564, 2565, 2686. pancreática/ 2728, 2729, 2732, 2761, 2764. periacinar/ 2769. periductal/ 2567, 2688, 2690, 2691, 2692, 2764, 2765. periportal/ 2567, 2589, 2693. portal/ 2556, 2848. retroperitoneal/ 2560, 2650.
Índice de materias 2863
fiebre/ 2556, 2563, 2564, 2571, 2572, 2604, 2605, 2607, 2608, 2613, 2614, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2645, 2650, 2652, 2653, 2654, 2660, 2661, 2662, 2670, 2672, 2691, 2692, 2693, 2694, 2696, 2730, 2743, 2747, 2750, 2842, 2843. escarlata/ 2571, 2572. tifoidea/ 2650, 2730. fístula/ 2603, 2613, 2614, 2615, 2621, 2623, 2638, 2652, 2699, 2724, 2728, 2809, 2817. biliar/ 2615, 2623, 2652. biliobiliar/ 2603. biliocolónicas/ 2638. bilioentérica/ 2615. colecistoentérica/ 2613. pancreática/ 2699, 2809. rectovaginal/ 2728. traqueoesofágica/ 2724. fluoroscopia/ 2611, 2617, 2779. fosfolipasa/ 2714. A2/ 2580, 2713, 2714, 2731, 2747. C/ 2715. fototerapia con rayos ultravioletas A y B/ 2557. furosemida/ 2730, 2734, 2737, 2742.
G gadolinio/ 2744. galactosa/ 2551. galactosemia/ 2550. gammaglobulinas/ 2593, 2783. gamma glutamil transpeptidasa/ 2551, 2554, 2567, 2587, 2588, 2589, 2590, 2592, 2593, 2608, 2630, 2665, 2673. gammagrafía/ 2551, 2555, 2564, 2579, 2625, 2637, 2686, 2687. hepática/ 2551, 2564, 2637. hepatobiliar/ 2555, 2625, 2686, 2687. ganglioneuroma/ 2832. gas intestinal/ 2800. gastrectomía/ 2610, 2721, 2770, 2789, 2809, 2841. gastrina/ 2715, 2717, 2798, 2832, 2835, 2837. gastrinoma/ 2793, 2833, 2835, 2837, 2840, 2841. gastritis/ 2579, 2625, 2626, 2627, 2629, 2632, 2633, 2836, 2837. aguda/ 2579. alcalina/ 2625, 2626, 2629, 2632. atrófica/ 2836, 2837. gastroenterostomía/ 2669. gastroyeyunostomía/ 2774, 2778. gemcitabine/ 2676, 2677. gen/ 2545, 2564, 2566, 2586, 2589, 2673, 2701, 2723, 2726, 2727, 2728, 2732, 2737, 2755, 2757, 2758, 2759, 2762, 2767, 2787, 2789, 2794, 2797, 2798, 2825, 2826, 2847, 2848, 2852. CFTR/ 2732, 2847, 2848, 2852. Jagged 1/ 2566. MLH1/ 2794. MSH2/ 2794.
p16/ 2794, 2798. p53/ 2668, 2673, 2793, 2798, 2840. PRSS1/ 2732, 2755, 2758, 2759, 2765, 2777, 2787, 2788, 2789, 2794. PRSS2/ 2759. SPINK1/ 2755. TP53/ 2826. genes/ 2566, 2588, 2597, 2599, 2628, 2672, 2691, 2701, 2715, 2724, 2729, 2758, 2759, 2765, 2784, 2787, 2793, 2794, 2795, 2797, 2798, 2812, 2813, 2825, 2826, 2840, 2845, 2847. BRCA1/ 2795. BRCA2/ 2793, 2794, 2795. Erb/ 2797. Hedgehog/ 2701. modificadores/ 2847. supresores/ 2628, 2672, 2793, 2798, 2825, 2826. ghrelina/ 2836, 2838. Giardia lamblia/ 2571. glándulas/ 2545, 2546, 2563, 2668, 2672, 2678, 2679, 2680, 2695, 2706, 2708, 2713, 2742, 2782, 2784, 2806, 2824, 2833, 2847, 2849, 2850, 2852. de Brunner/ 2668. salivales/ 2706, 2708, 2713, 2742, 2782, 2784. sudoríparas/ 2847, 2849, 2850, 2852. glucagón/ 2700, 2708, 2723, 2750, 2768, 2778, 2798, 2825, 2828, 2829, 2830, 2832, 2835, 2841. glucagonoma/ 2793, 2828, 2829, 2830, 2832, 2835, 2840. glucógeno/ 2713. granulomas/ 2691, 2693, 2694. grasa dietética/ 2587.
H hábito/ 2754, 2763, 2800, 2808. de fumar/ 2754, 2763, 2808. hábitos/ 2599, 2781. alimentarios/ 2599. dietéticos/ 2599. tóxicos/ 2781. halitosis/ 2604. hamartoma/ 2686, 2815. biliar (complejo de Meyemburg)/ 2686. quístico/ 2815. Helicobacter pylori/ 2644, 2765, 2785. helmintos/ 2694, 2695, 2738. hematemesis/ 2687. hemobilia/ 2591, 2680, 2686, 2687, 2688, 2693. hemocromatosis/ 2588. hemodiálisis/ 2750. hemorragia/ 2565, 2567, 2568, 2580, 2592, 2595, 2611, 2612, 2617, 2645, 2647, 2648, 2668, 2687, 2688, 2729, 2730, 2734, 2738, 2747, 2749, 2772, 2773, 2780, 2781, 2817, 2834, 2835. digestiva/ 2592, 2645, 2687, 2730, 2738, 2747, 2749, 2834. alta/ 2687.
2864 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII masiva/ 2730. por várices esofágicas/ 2645. gastrointestinal/ 2747. intraquística/ 2773. hepatectomía/ 2666, 2676. hepaticoyeyunostomía/ 2621, 2656, 2669, 2676, 2726. hepatitis/ 2550, 2551, 2552, 2555, 2556, 2560, 2561, 2567, 2568, 2588, 2590, 2591, 2592, 2593, 2595, 2597, 2626, 2637, 2643, 2647, 2648, 2650, 2672, 2696, 2730, 2732, 2735, 2737, 2742, 2757, 2782, 2785, 2796. A/ 2555, 2592, 2593, 2730. aguda/ 2637, 2732. autoinmune/ 2560, 2561, 2593, 2595, 2643, 2647, 2782, 2785. B/ 2555, 2593, 2737. C/ 2551, 2555, 2593, 2672. colestásica/ 2595. crónica/ 2732, 2757. neonatal/ 2551, 2556, 2567, 2568, 2588. tóxica/ 2590, 2591, 2592. hepatocarcinoma/ 2568, 2592. hepatocitos/ 2539, 2540, 2545, 2551, 2556, 2567, 2582, 2583, 2585, 2587, 2601, 2627, 2756, 2848. hepatomegalia/ 2554, 2555, 2556, 2559, 2560, 2563, 2564, 2592, 2643, 2654, 2673, 2690, 2691, 2693, 2727, 2829, 2831, 2833, 2849. hepatopatía/ 2551, 2592, 2645, 2769. avanzada/ 2769. crónica/ 2592, 2645. hepatopatías alcohólicas crónicas/ 2768. difusas/ 2590. graves/ 2827. hepatotoxicidad/ 2765. hernia/ 2626, 2629, 2635. diafragmática/ 2626. encarcelada/ 2635. hiatal/ 2626, 2629. incisional/ 2626. hernias/ 2558, 2615. externas/ 2615. umbilicales/ 2558. herpes/ 2550, 2551, 2554, 2637, 2730. simple/ 2550. virus/ 2551, 2554, 2730. zóster/ 2637. hidatidosis/ 2659, 2660, 2821. hidropesía aguda/ 2550, 2571, 2572. hidróxido de carbono/ 2711. hidroxizina/ 2569. hierro/ 2551, 2552, 2588, 2829, 2830, 2852. hígado/ 2539, 2540, 2541, 2542, 2545, 2548, 2549, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2558, 2560, 2561, 2564, 2565, 2566, 2567, 2568, 2569, 2570, 2571, 2572, 2574, 2582, 2583, 2584, 2585, 2586, 2587, 2590, 2591, 2593, 2600, 2601, 2617, 2626, 2627, 2630, 2631, 2632,
2637, 2641, 2650, 2651, 2653, 2659, 2664, 2665, 2666, 2667, 2675, 2676, 2686, 2687, 2690, 2691, 2692, 2693, 2695, 2699, 2701, 2721, 2722, 2729, 2756, 2757, 2761, 2762, 2770, 2796, 2802, 2803, 2804, 2806, 2821, 2826, 2828, 2831, 2832, 2833, 2840, 2841, 2843, 2848, 2849, 2850, 2853. hiperamilasemia/ 2637, 2743. hiperbilirrubinemia/ 2551, 2554, 2558, 2560, 2589, 2665, 2673, 2743, 2769. conjugada/ 2551, 2558, 2589, 2665. hipercalcemia/ 2730, 2735, 2737, 2754, 2755, 2762, 2770, 2833. hiperesplenismo/ 2555, 2853. hipergammaglobulinemia/ 2643, 2782. hipergastrinemia/ 2837. hiperglucemia/ 2743, 2749, 2829, 2830, 2833, 2842. hiperinsulinemia/ 2827, 2828. hiperlipemia/ 2755. hiperlipidemia/ 2737, 2763, 2770. hiperpigmentación/ 2557, 2591. hiperplasia/ 2549, 2679, 2682, 2684, 2685, 2690, 2692, 2693, 2793. adenomatosa/ 2690. adenomiomatosa/ 2549, 2682. del conducto biliar/ 2693. mucosal/ 2684. papilar focal/ 2679. hipersecreción/ 2601, 2602, 2736, 2830, 2832, 2850. ácida/ 2850. biliar/ 2601, 2602. hidroelectrolítica/ 2832. hormonal/ 2830. pancreática/ 2736. hipersensibilidad/ 2576, 2609, 2636, 2638, 2639. hipertensión portal/ 2554, 2555, 2556, 2558, 2565, 2591, 2612, 2642, 2645, 2647, 2648, 2686, 2688, 2734, 2781, 2849, 2853. hipertrigliceridemia/ 2730, 2735. hipoalbuminemia/ 2555, 2637. hipocalcemia/ 2743, 2749. hipoclorhidria/ 2831, 2832, 2833. hipocolia/ 2554, 2590, 2834. hipoglucemia/ 2778, 2826, 2827, 2828, 2835, 2842. hipoglucemiantes orales/ 2827, 2831, 2832. hipomagnesemia/ 2833. hiponatremia/ 2853. hipopituitarismo/ 2551. hipoplasia/ 2548, 2555, 2565, 2567, 2723, 2724, 2728. biliar/ 2565. biliar intrahepática/ 2565. del ala nasal/ 2728. de la vesícula biliar/ 2548, 2555. pancreática/ 2723, 2724. hipopotasemia/ 2833. hipoproteinemia/ 2733, 2849. hipotiroidismo/ 2550, 2567, 2568, 2728.
histamina/ 2737. histiocitosis/ 2560. hormonas gastrointestinales/ 2831. hospedero/ 2550, 2695, 2785.
I ibuprofeno/ 2775. ictericia/ 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2557, 2558, 2559, 2560, 2561, 2563, 2564, 2566, 2570, 2571, 2588, 2590, 2591, 2592, 2603, 2604, 2605, 2608, 2609, 2613, 2614, 2615, 2623, 2626, 2636, 2639, 2643, 2645, 2650, 2651, 2652, 2654, 2657, 2660, 2662, 2665, 2666, 2668, 2669, 2670, 2672, 2673, 2675, 2686, 2687, 2688, 2690, 2691, 2693, 2694, 2695, 2731, 2750, 2766, 2769, 2773, 2782, 2795, 2802, 2808, 2811, 2812, 2819, 2831, 2835. colestásica/ 2550, 2560, 2563, 2591, 2670. fisiológica/ 2554. idiopática crónica/ 2626. neonatal/ 2552, 2553. obstructiva/ 2557, 2609, 2615, 2651, 2662, 2666, 2672, 2675, 2686, 2687, 2690, 2694, 2695, 2782, 2802, 2808, 2819. prolongada/ 2551. tumoral/ 2666. íctero/ 2551, 2559, 2564, 2572, 2608, 2619, 2654, 2686, 2691, 2769, 2772, 2773, 2782, 2785, 2786, 2834, 2848, 2849. colestásico/ 2551, 2834. fisiológico/ 2551. neonatal/ 2849. obstructivo/ 2608, 2619, 2686, 2769, 2782, 2785, 2786. persistente/ 2559. prolongado/ 2848. imagen/ 2548, 2549, 2570, 2571, 2578, 2593, 2595, 2596, 2604, 2609, 2610, 2611, 2614, 2625, 2635, 2647, 2651, 2674, 2677, 2679, 2680, 2682, 2683, 2691, 2692, 2719, 2730, 2741, 2743, 2744, 2746, 2770, 2771, 2772, 2773, 2775, 2786, 2791, 2796, 2797, 2799, 2801, 2802, 2803, 2804, 2807, 2811, 2814, 2815, 2817, 2820. abdominal/ 2604, 2741, 2743. de acumulación quística/ 2773. de doble contorno/ 2571. de litiasis/ 2571. dinámica/ 2611. ecogénica/ 2570. ecoica/ 2683. fluoroscópica/ 2578. hiperecogénica/ 2609. hiperecoica/ 2679. laparoscópica/ 2804. no invasiva/ 2625. por tomografía axial computarizada/ 2820. quística/ 2773. típica/ 2683, 2786. ultrasonográfica/ 2549, 2674. implantación/ 2610, 2853.
Índice de materias 2865 de shunts intrahepáticos/ 2853. inanición/ 2635. incontinencia/ 2733, 2849, 2850. anal/ 2733. urinaria/ 2849, 2850. índice/ 2599, 2613, 2616, 2617, 2622, 2648, 2672, 2744, 2746, 2749, 2781, 2792, 2807, 2837, 2838, 2839, 2840, 2842. cardiaco/ 2749. de complicaciones/ 2617. de conversión/ 2617. de crecimiento/ 2840. de éxito/ 2781. de frecuencia/ 2672, 2781. de Karnofsky/ 2807. de masa corporal/ 2599, 2613, 2744, 2792. de proliferación/ 2837, 2839. de saturación/ 2616. de severidad/ 2746. de sospecha/ 2613, 2622. de sospecha clínica/ 2613. de volumen sanguíneo/ 2749. Ki-67/ 2840, 2842. mitótico/ 2840. pronóstico/ 2648, 2839. indometacina/ 2811, 2834. inestabilidad/ 2602, 2638, 2639, 2798. cromosomal/ 2798. hemodinámica/ 2638, 2639. inflamación/ 2546, 2547, 2548, 2551, 2559, 2562, 2564, 2567, 2570, 2571, 2572, 2575, 2576, 2580, 2603, 2605, 2612, 2613, 2621, 2622, 2628, 2635, 2640, 2642, 2643, 2644, 2651, 2652, 2672, 2678, 2682, 2684, 2685, 2692, 2735, 2738, 2740, 2742, 2743, 2746, 2747, 2748, 2756, 2759, 2764, 2765, 2766, 2767, 2769, 2774, 2785. activa/ 2767. aguda/ 2570, 2571, 2603, 2764, 2769. asociada/ 2551. biliar/ 2621. crónica/ 2571, 2603, 2613, 2644, 2682, 2764. ductular/ 2785. extraglandular/ 2785. grave/ 2605. latente/ 2769. ligera/ 2572. local/ 2621. neural/ 2767. neurogénica/ 2767. pancreática aguda/ 2767. periductal/ 2621. perigástrica/ 2774. portal/ 2567. vesicular/ 2571. ingestión/ 2543, 2589, 2590, 2608, 2611, 2615, 2629, 2696, 2716, 2719, 2720, 2721, 2734, 2761, 2763, 2766, 2768, 2775, 2827.
2866 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII calórica/ 2768. de alcohol/ 2775. de alimentos/ 2608, 2615, 2629, 2827. de almidón/ 2734. de celulosa/ 2590. de comida/ 2590. de nutrientes/ 2719. de resinas/ 2589. excesiva/ 2761. inhibidores de la bomba de protones/ 2615, 2732, 2778, 2792, 2836, 2853. inmunofluorescencia/ 2593, 2691, 2693, 2696. insuficiencia/ 2559, 2564, 2567, 2568, 2569, 2591, 2593, 2612, 2638, 2642, 2688, 2700, 2719, 2720, 2721, 2722, 2723, 2724, 2726, 2727, 2728, 2729, 2730, 2732, 2733, 2735, 2744, 2747, 2750, 2755, 2759, 2761, 2764, 2765, 2766, 2767, 2768, 2770, 2771, 2772, 2787, 2789, 2790, 2791, 2792, 2808, 2812, 2829, 2833, 2834, 2836, 2843, 2847, 2848, 2849, 2850, 2852, 2853. biliar/ 2568. cardiaca/ 2591, 2747, 2834, 2843. endocrina/ 2700, 2733, 2761, 2768, 2787. exocrina/ 2723, 2761, 2764, 2767, 2768, 2772, 2787, 2808, 2812. hepática/ 2559, 2564, 2569, 2612, 2642, 2688, 2829, 2836, 2843. hepatocelular/ 2568, 2593. pancreática/ 2567, 2568, 2591, 2719, 2720, 2721, 2724, 2726, 2727, 2728, 2729, 2732, 2733, 2759, 2761, 2766, 2768, 2770, 2771, 2789, 2790, 2791, 2792, 2847, 2848, 2849, 2850, 2852, 2853. renal/ 2638, 2721, 2730, 2735, 2744, 2747, 2750, 2755, 2770, 2829, 2833, 2836. respiratoria/ 2747, 2750. insulinomas/ 2824, 2826, 2827, 2828, 2836, 2837, 2845. interferón/ 2554, 2784, 2834, 2841, 2842. intolerancia/ 2604, 2795, 2810, 2828, 2829, 2830, 2833, 2849, 2850, 2852. a la glucosa/ 2828, 2829, 2830, 2833. a los hidratos de carbono/ 2795, 2849, 2850, 2852. intubación/ 2552, 2687, 2719, 2720, 2721, 2722, 2770, 2791. duodenal/ 2552, 2687, 2719, 2720, 2770, 2791. gástrica/ 2719. inyección/ 2580, 2611, 2706, 2763, 2770, 2818, 2837, 2842. arterial/ 2837. de colecostoquinina/ 2770. de contraste/ 2580, 2611. de lipopolisacaridos/ 2763. de paclitaxel/ 2818. de secretina/ 2770. local/ 2580. retrógrada/ 2706. Isospora belli/ 2571. isquemia/ 2553, 2570, 2636, 2650, 2653, 2741, 2742, 2766, 2767, 2841.
de la pared vesicular/ 2636. mesentérica/ 2767. ivermectina/ 2696.
K Klebsiella/ 2614, 2618, 2636, 2638, 2659. Kwasshiorkor/ 2789.
L lactoferrina/ 2756, 2765, 2784, 2848. lamivudina/ 2730. laparoscopia/ 2592, 2612, 2619, 2625, 2681, 2685, 2751, 2804, 2805. laparotomía/ 2559, 2571, 2572, 2607, 2617, 2619, 2620, 2621, 2640, 2673, 2685, 2687, 2724, 2751, 2774, 2804, 2831. laxantes/ 2833. leche/ 2721, 2853. descremada/ 2721. lecitina/ 2582, 2583, 2585, 2600. leiomiomas/ 2679, 2680. lengua/ 2604. saburral/ 2604. Leptospira interrogans/ 2571. leptospirosis/ 2571, 2730. linfangioma/ 2815. linfocitos/ 2628, 2643, 2680, 2697, 2758, 2764, 2765, 2782, 2783, 2784. CD4/ 2697. T/ 2643. linfoma/ 2664, 2806. lipasa/ 2578, 2579, 2586, 2608, 2713, 2715, 2717, 2720, 2721, 2728, 2730, 2731, 2733, 2742, 2743, 2755, 2762, 2767, 2768, 2769, 2770, 2777, 2778, 2789, 2790, 2792, 2798, 2848, 2853. lipomas/ 2680. litiasis/ 2548, 2552, 2555, 2564, 2565, 2570, 2571, 2574, 2579, 2580, 2586, 2589, 2591, 2593, 2594, 2595, 2598, 2599, 2600, 2601, 2603, 2604, 2605, 2606, 2607, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2613, 2615, 2616, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2624, 2625, 2626, 2628, 2630, 2632, 2636, 2637, 2640, 2654, 2660, 2665, 2666, 2678, 2681, 2682, 2683, 2686, 2687, 2697, 2731, 2735, 2736, 2744, 2750, 2751, 2762, 2779, 2784, 2831, 2849. biliar/ 2548, 2564, 2579, 2580, 2586, 2598, 2599, 2600, 2604, 2605, 2608, 2609, 2615, 2617, 2618, 2624, 2636, 2660, 2678, 2681, 2735, 2736, 2744, 2751, 2762. coledociana/ 2570, 2594, 2595, 2598, 2605, 2607, 2608, 2609, 2617, 2654, 2697. de la vía biliar/ 2610, 2611, 2624. del colédoco/ 2619, 2750. del conducto hepático común/ 2620. intraductal/ 2564. intrahepática/ 2565, 2599, 2609, 2686, 2687.
vesicular/ 2589, 2598, 2599, 2604, 2605, 2606, 2608, 2611, 2615, 2617, 2621, 2624, 2628, 2654, 2683, 2736, 2831, 2849. litiasis coledociana/ 2570, 2594, 2595, 2598, 2605, 2607, 2608, 2609, 2617, 2654, 2697. litotricia/ 2565, 2595, 2610, 2611, 2615, 2617, 2623, 2687, 2779, 2780. loperamida/ 2834, 2841. lupus eritematoso/ 2571, 2635, 2642, 2729, 2730, 2736.
M macroamilasemia/ 2742. macronutrientes/ 2790. magnificación/ 2779. malabsorción intestinal/ 2569, 2586, 2591, 2629, 2638, 2648, 2789, 2791, 2848, 2849, 2850, 2852. malnutrición/ 2557, 2567, 2568, 2730, 2775, 2787, 2790, 2791, 2792. malposición de la vesícula biliar/ 2549. malrotación/ 2701. maltosa/ 2713. manifestaciones/ 2554, 2567, 2568, 2588, 2591, 2605, 2648, 2651, 2665, 2666, 2687, 2689, 2690, 2691, 2692, 2694, 2695, 2696, 2697, 2723, 2725, 2727, 2732, 2733, 2734, 2761, 2768, 2769, 2786, 2790, 2817, 2824, 2826, 2827, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2835, 2847, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852, 2853. clínicas/ 2554, 2588, 2651, 2666, 2687, 2689, 2690, 2692, 2694, 2695, 2696, 2725, 2727, 2733, 2734, 2761, 2768, 2817, 2824, 2826, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2835, 2847, 2848, 2851. de insuficiencia/ 2732, 2733. pancreática exocrina/ 2732, 2733. secundarias/ 2648, 2723. severas/ 2734. maniobra/ 2597, 2604, 2615, 2619, 2621, 2623. de Kocher/ 2619. de Murphy/ 2604. terapéutica/ 2597. maniobras/ 2623, 2630, 2662, 2842. manometría/ 2577, 2578, 2579, 2580, 2611, 2630. del esfínter de Oddi/ 2577, 2578. mebendazol/ 2694, 2695. medición/ 2543, 2719, 2720, 2721, 2731, 2769, 2770, 2771, 2833, 2837. cuantitativa/ 2721. de enzimas pancreáticas/ 2719. de grasa fecal/ 2721. fecal de quimotripsina y elastasa 1/ 2721. megacolon/ 2724. melanoma/ 2666, 2667, 2794, 2795. melenas/ 2687. meperidina/ 2638, 2811. metabolismo/ 2551, 2557, 2565, 2583, 2584, 2587, 2589, 2598, 2600, 2627, 2632, 2715, 2756, 2762, 2798. celular/ 2715.
Índice de materias 2867 de la bilirrubina/ 2600. del alcohol/ 2762. de la metionina/ 2756. del calcio y el fósforo/ 2557. de los ácidos/ XXI, 2565, 2583, 2584, 2589, 2627, 2632. biliares/ 2565, 2584, 2589, 2627, 2632. de los andrógenos/ 2798. de los lípidos/ 2598. hepático/ 2587, 2598. metamizol/ 2638, 2811. metaplasia de Barrett/ 2631. metástasis/ 2660, 2665, 2666, 2667, 2668, 2669, 2670, 2673, 2674, 2675, 2676, 2680, 2770, 2795, 2798, 2799, 2800, 2801, 2802, 2803, 2804, 2805, 2806, 2807, 2809, 2824, 2826, 2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2844. a distancia/ 2666, 2669, 2675, 2802, 2807, 2837, 2838, 2839. a la vesícula/ 2666. de hígado/ 2841. ganglionar/ 2669, 2670. hepática/ 2665. hepáticas/ 2674, 2795, 2801, 2807, 2828, 2830, 2836, 2837, 2839, 2840, 2842, 2843, 2844. linfáticas/ 2807, 2840. óseas/ 2799, 2840. peritoneales/ 2676. metildopa/ 2730. metoclopramida/ 2834. método/ 2560, 2578, 2594, 2610, 2611, 2616, 2617, 2622, 2625, 2629, 2652, 2666, 2673, 2681, 2691, 2693, 2746, 2750, 2775, 2776, 2791, 2800, 2811, 2827, 2830, 2843, 2851. de iontoforesis/ 2851. de Ritchie/ 2693. métodos/ 2593, 2610, 2616, 2617, 2621, 2623, 2625, 2651, 2663, 2676, 2691, 2693, 2695, 2696, 2710, 2771, 2778, 2781, 2791, 2797, 2799, 2818, 2832, 2836, 2837, 2840, 2843, 2852. alternativos/ 2616. de aglutinación/ 2696. de concentración/ 2693, 2695, 2696. de cultivo/ 2695. de drenaje/ 2663. de imagen/ 2593. de imágenes/ 2693. de radiología/ 2799. directos/ 2852. endoscópicos/ 2781. exploratorios/ 2710. físicos/ 2843. indirectos/ 2852. no invasivos/ 2818. por imágenes/ 2836. preoperatorios/ 2610. quirúrgicos/ 2625.
2868 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII serológicos/ 2693. tradicionales/ 2837. metronidazol/ 2618, 2623, 2639, 2647, 2661, 2730, 2731, 2737, 2749, 2750. microbiota intestinal/ 2584. micronutrientes/ 2765, 2768, 2777, 2778, 2787. motilina/ 2574, 2716. mucosa gástrica heterotópica/ 2548. multiseptación de la vesícula biliar/ 2549. Mycobacterium/ 2560, 2730. avium/ 2560, 2730. tuberculosis/ 2730.
N nalmefene/ 2557. naloxona/ 2557. naltrexona/ 2557, 2569. náuseas/ 2570, 2571, 2572, 2574, 2578, 2604, 2605, 2608, 2613, 2636, 2654, 2693, 2734, 2741, 2766, 2768, 2772, 2774, 2790, 2792, 2796, 2828, 2834, 2842, 2843. necrosis/ 2547, 2593, 2606, 2615, 2638, 2643, 2651, 2653, 2676, 2691, 2693, 2729, 2731, 2734, 2735, 2737, 2738, 2740, 2741, 2743, 2744, 2745, 2746, 2747, 2748, 2749, 2750, 2751, 2752, 2755, 2756, 2760, 2761, 2764, 2765, 2769, 2784, 2804, 2815, 2823, 2829, 2843. biliar/ 2653. extrapancreáticas/ 2746. focal/ 2755. grasa/ 2729, 2756. pancreática/ 2731, 2737, 2738, 2743, 2744, 2745, 2746, 2747, 2748, 2749. tumoral alfa/ 2643, 2691, 2740, 2741. neoplasia/ 2548, 2614, 2647, 2659, 2665, 2666, 2670, 2673, 2686, 2691, 2701, 2724, 2773, 2778, 2793, 2795, 2796, 2797, 2799, 2801, 2803, 2804, 2811, 2814, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2822, 2824, 2826, 2828, 2830, 2831, 2834, 2835, 2840, 2846. benigna/ 2686. biliar/ 2614. de páncreas/ 2801. de vesícula/ 2666. de vías biliares/ 2591. endocrina/ 2794, 2824, 2826, 2828, 2830, 2831, 2834, 2835, 2840. hepática/ 2670. maligna/ 2773, 2811. mucinosa/ 2701, 2814, 2816, 2817, 2819, 2820, 2821, 2822. pancreatobiliar/ 2724. quística/ 2815, 2818, 2821. neoplasias/ 2594, 2642, 2650, 2659, 2664, 2668, 2669, 2670, 2671, 2678, 2701, 2726, 2773, 2793, 2796, 2797, 2798, 2805, 2807, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2820, 2821, 2822, 2824, 2825, 2828. ampulares/ 2668. biliares/ 2659, 2664, 2668.
endocrinas/ 2798. gastrointestinales/ 2797. malignas/ 2668, 2669, 2670, 2671, 2805, 2825. mesenquimales/ 2815. pancreáticas/ 2701, 2793, 2797, 2798. neumoperitoneo/ 2623. neurofibromas/ 2680. neurofibromatosis/ 2667. neuropatía/ 2567, 2568. periférica/ 2567, 2568. neurotensina/ 2835. nifedipina/ 2592. nitazoxanida/ 2696. nutrición/ 2559, 2569, 2570, 2571, 2600, 2601, 2603, 2635, 2660, 2728, 2731, 2732, 2748, 2749, 2774, 2792, 2808, 2827, 2841, 2852, 2853. deficiente/ 2827. enteral/ 2732, 2749, 2808. parenteral/ 2559, 2569, 2570, 2571, 2600, 2601, 2603, 2635, 2731, 2749, 2774, 2841.
O obesidad/ 2569, 2570, 2589, 2599, 2601, 2603, 2616, 2684, 2736, 2744, 2795. mórbida/ 2684. obstrucción/ 2540, 2546, 2550, 2551, 2552, 2553, 2554, 2555, 2556, 2558, 2559, 2563, 2564, 2569, 2571, 2574, 2575, 2576, 2579, 2591, 2593, 2594, 2595, 2596, 2603, 2604, 2605, 2608, 2609, 2611, 2612, 2614, 2615, 2618, 2622, 2623, 2626, 2628, 2630, 2636, 2637, 2639, 2646, 2650, 2652, 2659, 2660, 2661, 2662, 2663, 2664, 2665, 2666, 2668, 2669, 2670, 2673, 2674, 2675, 2676, 2678, 2682, 2685, 2686, 2687, 2688, 2689, 2690, 2691, 2692, 2693, 2696, 2724, 2725, 2726, 2730, 2733, 2734, 2736, 2738, 2742, 2743, 2750, 2754, 2755, 2757, 2762, 2764, 2767, 2769, 2772, 2773, 2774, 2775, 2776, 2778, 2779, 2780, 2782, 2789, 2790, 2795, 2796, 2799, 2800, 2803, 2811, 2812, 2831, 2841, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852, 2853. aguda/ 2593. biliar/ 2550, 2551, 2553, 2555, 2559, 2563, 2564, 2594, 2608, 2609, 2611, 2612, 2614, 2615, 2622, 2659, 2660, 2661, 2662, 2663, 2664, 2670, 2673, 2678, 2686, 2687, 2691, 2692, 2693, 2696, 2726, 2742, 2774, 2800, 2811, 2812. de la ampolla de Váter/ 2736. del cístico/ 2611, 2666. del colédoco/ 2591, 2674, 2724, 2725, 2772, 2773, 2774. del conducto/ 2546, 2558, 2571, 2605, 2668, 2733, 2734, 2738, 2750, 2754, 2775, 2776, 2789. cístico/ 2605. hepático/ 2546. pancreático/ 2733, 2734, 2738, 2750, 2789. del esfínter de Oddi/ 2575. del Wirsung/ 2591.
duodenal/ 2669, 2772, 2774, 2775, 2778, 2812. extrahepática/ 2552, 2595, 2688. intestinal/ 2569, 2603, 2636, 2637, 2639, 2730, 2742, 2799, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852. maligna/ 2662. tumoral/ 2665, 2673, 2831. odditis/ 2626, 2628, 2650, 2654. oligoelementos/ 2754, 2777, 2778, 2787, 2853. omeprazol/ 2841. oncogenes/ 2628, 2631, 2797, 2825. oncogénesis/ 2664, 2797. ondansetron/ 2557, 2841. opiáceos/ 2557, 2569, 2618, 2636, 2731, 2737, 2767, 2776, 2810, 2811. Opistorchis/ 2690. felineus/ 2690. viverrini/ 2690. osteomalacia/ 2591, 2592, 2688. osteopenia/ 2648. osteoporosis/ 2591, 2648. oúrpura de Shönlein-Henoch/ 2730. óxido nítrico/ 2580, 2672, 2716.
P p53/ 2668, 2673, 2793, 2798, 2840. pamoato de pirantel/ 2695. páncreas/ 2542, 2543, 2545, 2548, 2577, 2578, 2591, 2594, 2609, 2610, 2612, 2626, 2629, 2630, 2631, 2632, 2650, 2651, 2653, 2654, 2664, 2666, 2669, 2673, 2676, 2677, 2687, 2692, 2695, 2697, 2699, 2700, 2701, 2702, 2703, 2705, 2706, 2708, 2710, 2711, 2712, 2713, 2714, 2715, 2716, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2723, 2724, 2725, 2726, 2728, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2734, 2735, 2736, 2737, 2740, 2741, 2743, 2744, 2746, 2747, 2748, 2751, 2754, 2756, 2758, 2759, 2760, 2761, 2762, 2763, 2765, 2766, 2767, 2768, 2769, 2770, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2776, 2778, 2779, 2782, 2783, 2784, 2786, 2789, 2790, 2791, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2801, 2802, 2803, 2804, 2805, 2806, 2807, 2808, 2809, 2810, 2812, 2814, 2815, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2822, 2824, 2825, 2826, 2827, 2828, 2830, 2831, 2832, 2834, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2844, 2849, 2850, 2853. aberrante/ 2723, 2725. anular/ 2701, 2723, 2724, 2725. divisum/ 2701, 2723, 2724, 2725, 2729, 2730, 2737. ectópico/ 2701. endocrino/ 2700, 2708, 2793. exocrino/ 2708, 2710, 2715, 2719, 2721, 2729, 2732, 2733, 2791, 2795, 2806. pancreatitis/ 2563, 2564, 2574, 2575, 2577, 2578, 2579, 2580, 2581, 2591, 2593, 2595, 2603, 2605, 2608, 2609, 2610, 2614, 2615, 2616, 2617, 2618, 2619, 2620, 2622, 2626, 2628, 2630, 2637, 2643, 2645, 2647, 2649, 2650, 2654, 2657, 2658, 2685, 2686, 2687, 2692, 2694, 2695,
Índice de materias 2869 2696, 2697, 2700, 2709, 2713, 2718, 2719, 2722, 2725, 2726, 2729, 2730, 2731, 2732, 2733, 2734, 2735, 2736, 2737, 2738, 2739, 2740, 2741, 2742, 2743, 2744, 2745, 2746, 2747, 2748, 2749, 2750, 2751, 2752, 2753, 2754, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2760, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2766, 2767, 2768, 2769, 2770, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2777, 2778, 2779, 2780, 2781, 2782, 2783, 2784, 2785, 2786, 2787, 2788, 2789, 2790, 2791, 2794, 2795, 2796, 2797, 2801, 2802, 2803, 2805, 2806, 2809, 2812, 2814, 2815, 2817, 2829, 2830, 2849, 2852, 2853. aguda/ 2574, 2575, 2579, 2605, 2608, 2615, 2620, 2694, 2695, 2718, 2726, 2729, 2730, 2731, 2732, 2734, 2735, 2736, 2737, 2738, 2739, 2740, 2741, 2742, 2743, 2744, 2745, 2747, 2748, 2749, 2750, 2754, 2755, 2756, 2763, 2765, 2766, 2767, 2779, 2780, 2781, 2786, 2801, 2814, 2815, 2817, 2829, 2849, 2853. autoinmune/ 2593, 2757, 2758, 2760, 2765, 2766, 2770, 2775, 2777, 2782, 2783, 2784, 2785, 2786, 2787, 2806. biliar/ 2738, 2745. crónica/ 2579, 2616, 2630, 2650, 2654, 2657, 2686, 2687, 2697, 2700, 2718, 2719, 2729, 2730, 2732, 2734, 2736, 2754, 2755, 2756, 2757, 2758, 2759, 2760, 2761, 2762, 2763, 2764, 2765, 2766, 2767, 2768, 2769, 2770, 2771, 2772, 2773, 2774, 2775, 2777, 2778, 2779, 2781, 2782, 2783, 2786, 2787, 2789, 2790, 2795, 2796, 2797, 2801, 2802, 2803, 2805, 2806, 2809, 2814, 2815, 2849, 2852. del surco/ 2756, 2757, 2778. en el niño/ 2729. familiar/ 2732. hereditaria/ 2729, 2731, 2732, 2735, 2740, 2758, 2760, 2761, 2762, 2766, 2774, 2775, 2789, 2794, 2795. idiopática/ 2742, 2751, 2756, 2759, 2761, 2764, 2782. necrotizante/ 2735, 2738, 2746, 2750. tropical/ 2732, 2733, 2758, 2760, 2761, 2764, 2766, 2771, 2787. papilitis/ 2626, 2628. papiloma/ 2554, 2626, 2680. virus/ 2554. papilomas/ 2664, 2678, 2679. de la vesícula/ 2679. papilomatosis/ 2678, 2686. biliar/ 2686. multicéntrica/ 2678. paracentesis/ 2551, 2558, 2774. abdominal/ 2558. paracetamol/ 2765, 2775, 2776. parotiditis/ 2730, 2735, 2737, 2742. pénfigo/ 2830. pepsina/ 2714, 2717, 2731. pepsinógeno/ 2758. péptidos/ 2545, 2583, 2714, 2717, 2776, 2825.
2870 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII perforación/ 2546, 2550, 2558, 2563, 2570, 2580, 2605, 2606, 2607, 2610, 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2660, 2736, 2742, 2744, 2781, 2801. de la vesícula biliar/ 2546, 2637. de vísceras huecas/ 2636. duodenal/ 2580, 2801. intestinal/ 2742. libre/ 2605, 2607. vesicular/ 2606. periarteritis/ 2571. peritonitis/ 2605, 2606, 2607, 2638, 2639, 2730, 2742, 2849. biliar/ 2605, 2606, 2607. generalizada/ 2639. meconial/ 2849. pesquisaje neonatal/ 2851, 2852. placas/ 2612, 2695, 2707, 2727, 2728, 2805. blanquecinas/ 2805. de agar/ 2695. de crecimiento/ 2727, 2728. de membranas/ 2707. radiográficas/ 2612. plexo/ 2542, 2545, 2775, 2778, 2810, 2811. biliar/ 2542. celiaco/ 2775, 2778, 2810, 2811. de capilares/ 2545. peribiliar/ 2545. plexos/ 2706. hepáticos celiacos/ 2706. poliarteritis nodosa/ 2635. polipéptidos/ 2700, 2830. pólipos/ 2618, 2631, 2632, 2667, 2678, 2679, 2680, 2681, 2682, 2684, 2685, 2686, 2738, 2794, 2851. colónicos/ 2631, 2632. de colesterol/ 2678, 2679, 2684, 2686. de la vesícula biliar/ 2678, 2679, 2680, 2681. de vesícula/ 2678. inflamatorios/ 2678, 2680. misceláneos/ 2680. mucosos/ 2678. neoplásicos/ 2680. vesiculares/ 2678, 2680, 2681, 2682. poliposis/ 2631, 2632, 2667, 2794, 2795, 2848, 2849. adenomatosa familiar/ 2667, 2794. de Peutz-Jeghers/ 2795. duodenal/ 2667. nasal/ 2848, 2849. potasio/ 2582, 2711, 2712, 2833, 2834, 2841, 2848. ppoma/ 2835, 2841. praziquantel/ 2692, 2694. prednisona/ 2561, 2648, 2834. procinéticos/ 2601, 2616, 2632. prolapso/ 2849. rectal/ 2849. prostaglandinas/ 2832.
proteína/ 2566, 2668, 2701, 2707, 2708, 2710, 2714, 2715, 2719, 2721, 2741, 2743, 2744, 2745, 2746, 2756, 2762, 2765, 2797, 2798, 2816, 2825, 2847. C/ 2743, 2744, 2745, 2746. CFTR/ 2847. C reactiva/ 2743, 2744, 2745, 2746. prótesis/ 2569, 2580, 2596, 2623, 2640, 2648, 2652, 2655, 2656, 2657, 2658, 2660, 2669, 2670, 2676, 2692, 2779, 2780, 2781, 2802, 2808, 2809, 2812. autoexpandibles/ 2658. biliares/ 2670, 2779, 2808. biodegradables/ 2657. endobiliar/ 2596. metálicas/ 2657, 2670, 2780, 2812. pancreática/ 2779. plásticas/ 2656, 2657, 2658, 2780, 2781, 2812. transhepáticas/ 2670. prueba/ 2552, 2560, 2564, 2574, 2575, 2579, 2593, 2594, 2604, 2610, 2611, 2628, 2630, 2637, 2674, 2691, 2719, 2720, 2721, 2722, 2726, 2743, 2744, 2748, 2769, 2770, 2771, 2782, 2783, 2786, 2787, 2791, 2799, 2816, 2827, 2837, 2851, 2852. de bentiromida/ 2770. de elastasa fecal/ 2852. de estimulación de secretina/ 2770. de la bentiromida/ 2721. de la secretina/ 2720. del sudor/ 2787, 2851. de Lundh/ 2720, 2721. de Schilling/ 2770. de van de Kamer/ 2852. urinaria de aclaramiento de amilasa/ 2743. prurito/ 2556, 2557, 2558, 2566, 2568, 2569, 2587, 2588, 2589, 2590, 2591, 2592, 2643, 2645, 2647, 2648, 2651, 2652, 2657, 2669, 2672, 2688, 2691, 2795, 2834. colestático/ 2557. generalizado/ 2557. intenso/ 2557, 2566. intratable/ 2569. refractario/ 2557, 2648. severo/ 2569. púrpura/ 2571, 2730, 2736. de Shönlein-Henoch/ 2571. trombocitopénica/ 2736.
Q queilitis/ 2829. quimioterapia/ 2664, 2666, 2670, 2676, 2797, 2806, 2808, 2810, 2827, 2828, 2830, 2832, 2834, 2837. quimotripsina/ 2714, 2715, 2720, 2721, 2770, 2790, 2791, 2852. quiste/ 2551, 2552, 2553, 2555, 2562, 2563, 2573, 2591, 2592, 2626, 2650, 2662, 2686, 2687, 2734, 2742, 2777, 2780, 2781, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821. coledocal/ 2551, 2552, 2562, 2650, 2686.
coledociano/ 2553. del conducto paraduodenal/ 2815. dermoide/ 2815. enterogenous/ 2815. epidermoide/ 2815. escamoso/ 2815. hepático/ 2626. hidatídico/ 2592, 2687, 2821. linfoepitelial/ 2815, 2821. neoplásico/ 2821. no neoplásico/ 2821. pancreático/ 2780, 2814, 2815, 2816, 2818. simple/ 2821. quistes/ 2550, 2561, 2562, 2563, 2564, 2565, 2567, 2593, 2612, 2626, 2650, 2659, 2670, 2672, 2680, 2696, 2697, 2700, 2725, 2726, 2735, 2755, 2757, 2771, 2779, 2780, 2781, 2791, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2821, 2822. biliares/ 2561. congénitos/ 2550, 2670, 2725. de las vías biliares/ 2670. del páncreas/ 2725. congénitos del colédoco/ 2550. del colédoco/ 2561, 2562, 2563, 2564, 2672, 2726, 2735. del páncreas/ 2814, 2822. de retención/ 2680, 2815. hepáticos/ 2650. mucinosos/ 2815, 2816. múltiples/ 2726. neoplásicos/ 2814, 2815. no neoplásicos/ 2814, 2815. pancreáticos/ 2700, 2779, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2821.
R radiografía abdominal/ 2771. radioisótopo/ 2555, 2837. radioterapia/ 2650, 2666, 2670, 2755, 2806, 2808, 2810, 2837, 2841, 2844. ranitidina/ 2749, 2792. rechazo/ 2550, 2653, 2850. al alimento/ 2850. celular crónico/ 2653. del hospedero/ 2550. resistencia periférica a la insulina/ 2850. resonancia magnética nuclear/ 2551, 2555, 2563, 2571, 2610, 2668, 2696, 2786, 2791, 2827, 2830, 2832, 2836. rifampicina/ 2557, 2569, 2737. rotavirus/ 2553, 2554.
S sales/ 2557, 2568, 2582, 2583, 2590, 2591, 2600, 2602, 2603, 2616, 2627, 2713, 2714, 2768, 2830, 2848. biliares/ 2557, 2568, 2582, 2583, 2590, 2591, 2600, 2713, 2714, 2768, 2848.
Índice de materias 2871 cálcicas/ 2600, 2603. de calcio/ 2616. de cinc/ 2830. de glicolato/ 2627. trihidroxiladas/ 2590. Salmonella/ 2571, 2635, 2735. sangrado/ 2564, 2568, 2595, 2773, 2780. sarampión/ 2554, 2730, 2737. sarcoidosis/ 2591, 2595, 2650. secretina/ 2539, 2583, 2585, 2711, 2712, 2715, 2716, 2717, 2718, 2719, 2720, 2721, 2763, 2769, 2770, 2771, 2791, 2830, 2832, 2837, 2852. sedación/ 2552, 2553, 2610, 2801. 6-mercaptopurina/ 2737. serotonina/ 2557. seudoaneurisma/ 2772, 2773. seudodivertículos/ 2799. seudoquiste pancreático/ 2651, 2725, 2734, 2747, 2751, 2767, 2769, 2772, 2775, 2803, 2814, 2817. seudotumores de la vesícula biliar/ 2678. Shigella/ 2571. sida/ 2601, 2642, 2650, 2651, 2653, 2654, 2657, 2659, 2696, 2697, 2730, 2735, 2833. signos/ 2551, 2554, 2555, 2556, 2557, 2558, 2566, 2579, 2589, 2592, 2604, 2605, 2607, 2614, 2615, 2616, 2629, 2635, 2636, 2637, 2639, 2645, 2650, 2654, 2655, 2660, 2661, 2662, 2666, 2675, 2683, 2691, 2696, 2730, 2738, 2744, 2747, 2755, 2757, 2766, 2768, 2769, 2787, 2796, 2799, 2800, 2807, 2826, 2827, 2829, 2838, 2848. de alarma/ 2615. de anemia/ 2616. de colangitis/ 2660. de colestasis/ 2566, 2645. de desnutrición/ 2768. de hepatopatías/ 2768. alcohólicas crónicas/ 2768. de infección/ 2551, 2636, 2650, 2662. de invasión del duodeno/ 2799. de irritación peritoneal/ 2636. de malabsorción/ 2589, 2696. de obstrucción biliar/ 2615, 2662. de obstrucción de la vía biliar/ 2554. de pericolecistitis/ 2635, 2636. de peritonismo/ 2607. de peritonitis/ 2639. de rascado/ 2557. síndrome/ 2546, 2550, 2551, 2559, 2560, 2561, 2564, 2566, 2568, 2574, 2575, 2586, 2588, 2589, 2591, 2600, 2603, 2605, 2612, 2613, 2614, 2615, 2621, 2622, 2623, 2625, 2626, 2627, 2628, 2629, 2630, 2631, 2632, 2635, 2637, 2643, 2647, 2665, 2667, 2672, 2694, 2696, 2698, 2723, 2724, 2726, 2727, 2728, 2729, 2730, 2732, 2733, 2734, 2737, 2738, 2739, 2741, 2742, 2744, 2745, 2748, 2749, 2782, 2784, 2785, 2789, 2790, 2791, 2794, 2795, 2796, 2815, 2824, 2826, 2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2835, 2841, 2842, 2843, 2848, 2849, 2850, 2851, 2852.
2872 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII carcinoide/ 2824, 2833. de Alagille/ 2566. de bilis espesa/ 2559. de Bouveret/ 2615, 2623. de Caroli/ 2550, 2564. de Cumming/ 2724. de Cushing/ 2835. de distress respiratorio/ 2730, 2741. de Down/ 2724. de Dubin-Johnson/ 2588, 2589, 2626. de escasez de conductos biliares/ 2566. de Fitz-Hugh-Curtis/ 2637. de Gardner/ 2667, 2794. de inmunodeficiencia adquirida/ 2698. de intestino irritable/ 2626. de Iverson/ 2729. de Jeune/ 2728. de Johanson-Blizzard/ 2728, 2789. del ángulo hepático/ 2629. del intestino corto/ 2589, 2600. de Lynch/ 2794. de malabsorción/ 2629, 2723, 2790, 2791, 2849. de melanoma familiar/ 2794. de Mirizzi/ 2546, 2603, 2605, 2612, 2613, 2614, 2615, 2621, 2622. de Muir-Torre/ 2667. de Peutz-Jeghers/ 2794. de respuesta inflamatoria/ 2738, 2741, 2744, 2745, 2748. de Reye/ 2729, 2730, 2737. de Shwachman-Diamond/ 2726, 2727, 2734. de Sjögren/ 2560, 2782, 2784, 2785. de sobrecrecimiento bacteriano/ 2589. de solapamiento/ 2643, 2647. de superposición/ 2561. de taponamiento biliar/ 2550, 2559. de Verner-Morrison/ 2832, 2835. de Von Hippel-Lindau/ 2794, 2815. de Wermer/ 2826. de Williams/ 2565. de Zellweger/ 2588. de Zollinger-Ellison/ 2824, 2830. diarreico/ 2831. dispéptico/ 2629. hemolítico urémico/ 2729, 2737. médula-páncreas de Pearson/ 2728. obstructivo biliar/ 2694. poscolecistectomía/ 2575, 2586, 2625, 2626, 2627, 2628, 2629, 2630, 2632, 2742. WDHA/ 2832. síndromes/ 2550, 2565, 2590, 2593, 2665, 2761, 2784, 2795, 2824, 2841. colestásicos/ 2590. sinusoides hepáticos/ 2547. sistema/ 2539, 2540, 2545, 2554, 2555, 2557, 2558, 2560, 2561, 2569, 2575, 2577, 2578, 2579, 2603, 2604, 2625,
2626, 2627, 2628, 2681, 2697, 2705, 2708, 2712, 2716, 2723, 2726, 2728, 2729, 2735, 2737, 2744, 2747, 2755, 2757, 2769, 2776, 2780, 2783, 2797, 2808, 2810, 2824, 2825, 2832, 2833, 2838. de estadificación/ 2838. de histocompatibilidad/ 2554, 2783. digestivo/ 2626, 2832. hepatobiliar/ 2625. inmune/ 2628, 2797, 2808. inmunológico/ 2627. nervioso/ 2545, 2557, 2716, 2776. autónomo/ 2545. central/ 2557, 2776. colinérgico/ 2716. portal/ 2708. renina-angiotensina/ 2810. TNM/ 2838. venoso portal/ 2705. sistemas/ 2575, 2578, 2587, 2610, 2705, 2708, 2735, 2744. sodio/ 2582, 2583, 2586, 2589, 2711, 2712, 2713, 2714, 2833, 2834, 2847, 2848, 2853. somatostatina/ 2545, 2601, 2700, 2708, 2731, 2748, 2750, 2776, 2825, 2827, 2828, 2830, 2831, 2832, 2834, 2835, 2836, 2837, 2841, 2842, 2844. somatostatinoma/ XXIII, 2830, 2831, 2841. sondas/ 2610, 2612. de ecografía/ 2610. laparoscópicas/ 2612. Streptococcus/ 2606. sustancia P/ 2715, 2740, 2767.
T taurina/ 2584, 2627. técnica/ 2552, 2553, 2555, 2556, 2570, 2571, 2579, 2592, 2593, 2594, 2595, 2609, 2610, 2611, 2612, 2613, 2617, 2619, 2620, 2621, 2628, 2630, 2640, 2645, 2655, 2660, 2661, 2662, 2669, 2688, 2691, 2693, 2724, 2744, 2750, 2771, 2772, 2775, 2781, 2791, 2796, 2797, 2800, 2801, 2802, 2806, 2809, 2819, 2837, 2839, 2843, 2852. de Frei/ 2775. de imagen/ 2570, 2796. de Kasai/ 2556. de Whipple/ 2809. técnicas/ 2548, 2558, 2559, 2580, 2595, 2610, 2614, 2619, 2620, 2621, 2623, 2625, 2628, 2640, 2650, 2652, 2653, 2668, 2669, 2676, 2691, 2693, 2696, 2719, 2724, 2730, 2747, 2751, 2770, 2778, 2799, 2800, 2804, 2809, 2811, 2814, 2821, 2822, 2832, 2833, 2834, 2838, 2853. anestésicas/ 2623. de ELISA/ 2691, 2693, 2696. de inmunohistoquímica/ 2834, 2838. tejido ectópico/ 2725, 2726. tejido heterotópico/ 2548. teratoma/ 2805. tiempo de protrombina/ 2551, 2561, 2593, 2645, 2673. tiroides/ 2647, 2695, 2831, 2833.
Índice de materias 2873
tiroiditis/ 2560. de Riedel/ 2560. tirotoxicosis/ 2626. tomografía axial computarizada/ 2558, 2579, 2594, 2609, 2617, 2630, 2636, 2637, 2639, 2653, 2660, 2665, 2668, 2683, 2686, 2687, 2691, 2692, 2693, 2696, 2730, 2731, 2734, 2738, 2743, 2744, 2746, 2747, 2751, 2772, 2773, 2774, 2775, 2781, 2783, 2791, 2796, 2799, 2801, 2802, 2803, 2804, 2812, 2814, 2815, 2816, 2817, 2818, 2820, 2825, 2827, 2830, 2832, 2836. toxina botulínica/ 2580. tramadol/ 2775, 2776, 2811. tránsito intestinal/ 2586, 2601. traslocación bacteriana/ 2659. trasplante hepático/ 2550, 2558, 2561, 2565, 2568, 2576, 2648, 2650, 2652, 2653, 2656, 2657, 2687, 2830, 2843. trastorno/ 2552, 2564, 2566, 2574, 2576, 2584, 2587, 2592, 2629, 2636, 2724, 2727, 2733, 2794, 2795, 2825, 2829. de la circulación enterohepática/ 2587. en la secreción biliar/ 2552. trastornos/ 2553, 2560, 2565, 2567, 2574, 2578, 2587, 2588, 2589, 2591, 2595, 2615, 2616, 2625, 2626, 2628, 2629, 2630, 2632, 2651, 2695, 2723, 2729, 2730, 2732, 2733, 2736, 2742, 2747, 2766, 2825, 2827, 2828, 2829, 2833, 2834, 2851. colestásicos/ 2567. de la circulación enterohepática/ 2587. de la coagulación/ 2595, 2747. de la motilidad del esfínter de Oddi/ 2578. del metabolismo/ 2632. de los ácidos biliares/ 2632. del páncreas/ 2723. enzimáticos de la síntesis de ácidos biliares/ 2588. gastrointestinales/ 2828. motores de la vesícula biliar/ 2574. nutricionales/ 2742, 2851. trematodos/ 2692. triada/ 2563, 2827, 2835. clásica/ 2563. de Whipple/ 2827, 2835. triplicación de la vesícula biliar/ 2548. tripsina/ 2713, 2714, 2719, 2720, 2721, 2728, 2731, 2733, 2740, 2756, 2758, 2759, 2762, 2765, 2769, 2770, 2789, 2790, 2851, 2852. trombosis/ 2653, 2741, 2766, 2769, 2772, 2773, 2803, 2806, 2829. de la arteria hepática/ 2653. de la vena esplénica/ 2769, 2773, 2803. de la vena porta/ 2772, 2773, 2806. vascular/ 2741, 2766. tumor/ 2592, 2607, 2628, 2632, 2660, 2664, 2665, 2666, 2667, 2668, 2669, 2670, 2671, 2672, 2673, 2674, 2675, 2676, 2679, 2680, 2682, 2686, 2751, 2755, 2764, 2768, 2786, 2789, 2793, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2801, 2802, 2803, 2804, 2805, 2806, 2807, 2808, 2809, 2810, 2815, 2816, 2820, 2823, 2824, 2825, 2826, 2827,
2828, 2829, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2835, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2844, 2845, 2846. de células/ 2679, 2686, 2805. gigantes/ 2805. granulares/ 2679, 2686. de Klatskin/ 2664, 2671, 2673, 2674. de la ampolla de Váter/ 2592. de la vesícula biliar/ 2665. del conducto hepático derecho/ 2674. de páncreas/ 2751, 2789. en la cabeza del páncreas/ 2803. intraductal/ 2805. mucinoso/ 2786, 2795, 2806. quístico/ 2805, 2806. seudopapilar sólido/ 2805, 2806, 2815. tumores/ 2550, 2559, 2577, 2593, 2610, 2631, 2632, 2637, 2659, 2660, 2662, 2664, 2666, 2668, 2669, 2670, 2672, 2673, 2674, 2675, 2676, 2677, 2678, 2685, 2686, 2697, 2735, 2738, 2791, 2793, 2794, 2795, 2796, 2797, 2798, 2799, 2800, 2801, 2802, 2803, 2805, 2806, 2809, 2810, 2814, 2815, 2817, 2820, 2821, 2824, 2825, 2826, 2827, 2828, 2830, 2831, 2832, 2833, 2834, 2835, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2846. benignos/ 2664, 2675, 2678, 2685. biliares/ 2662, 2664, 2670, 2685. carcinoides/ 2824, 2836. de la vía biliar/ 2664, 2670, 2697. endocrinos/ 2824, 2832, 2834. exocrinos/ 2798. intraductales/ 2610. malignos/ 2664, 2670, 2675, 2677, 2793, 2803, 2817, 2820. metastásicos/ 2664. neuroendocrinos/ 2668, 2814, 2820, 2824, 2825, 2826, 2827, 2828, 2830, 2831, 2832, 2834, 2835, 2836, 2837, 2838, 2839, 2840, 2841, 2842, 2843, 2846. pancreáticos/ 2735, 2738, 2798, 2824, 2828, 2832.
U úlcera/ 2579, 2615, 2626, 2730, 2732, 2742, 2767, 2781, 2785. duodenal/ 2579, 2626, 2781. péptica/ 2615, 2742, 2767, 2785. péptica gastroduodenal/ 2615. úlceras/ 2628, 2637. ultrasonido/ 2551, 2555, 2570, 2571, 2572, 2579, 2606, 2608, 2623, 2625, 2628, 2630, 2636, 2647, 2651, 2673, 2674, 2675, 2681, 2683, 2691, 2694, 2724, 2731, 2738, 2743, 2744, 2747, 2769, 2772, 2774, 2781, 2783, 2791, 2799, 2800, 2801, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2822, 2827, 2830, 2832, 2836, 2837, 2840. abdominal/ 2571, 2572, 2579, 2625, 2636, 2673, 2724, 2731, 2738, 2743, 2744, 2747, 2816, 2818, 2821, 2827, 2830, 2832, 2836. de alta resolución/ 2827, 2830, 2832.
2874 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VIII de la vía biliar/ 2694. endoscópico/ 2675, 2683, 2772, 2774, 2783, 2801, 2816, 2817, 2818, 2819, 2820, 2821, 2822, 2827, 2830, 2832. intraductal/ 2801. intraoperatorio/ 2827, 2830, 2832, 2837, 2840. transabdominal/ 2800. ultrasonografía/ 2552, 2558, 2574, 2579, 2609, 2637, 2681, 2685, 2691, 2693, 2696, 2771, 2780, 2781, 2791, 2801, 2806, 2837, 2851. endoscópica/ 2681, 2685, 2780, 2781, 2791, 2801, 2806, 2837. laparoscópica/ 2801. transabdominal/ 2771. uñas/ 2829, 2849. en vidrio de reloj/ 2849. quebradizas/ 2829. urticaria/ 2592, 2693.
V vaciamiento/ 2574, 2575, 2580, 2585, 2602, 2617, 2635, 2714, 2717, 2790. de la vesícula biliar/ 2585, 2635. gástrico/ 2714, 2790. vesicular/ 2580, 2585, 2602, 2617. vagotomía/ 2600, 2717, 2721. várices/ 2558, 2564, 2565, 2612, 2645, 2647, 2652, 2688, 2705, 2773, 2803, 2849, 2853. esofágicas/ 2564, 2612, 2645, 2647, 2652, 2773, 2849. gástricas/ 2705, 2803. peristomales/ 2647. vasculitis/ 2571, 2635, 2736. vena/ 2540, 2541, 2543, 2545, 2547, 2552, 2553, 2555, 2585, 2586, 2673, 2675, 2701, 2703, 2705, 2734, 2769, 2772, 2773, 2802, 2803, 2806, 2827, 2830, 2840. cava/ 2701, 2705, 2840. inferior/ 2701, 2705. cística/ 2547. esplénica/ 2703, 2705, 2734, 2769, 2773, 2803. mesentérica/ 2705. porta/ 2541, 2543, 2547, 2553, 2585, 2586, 2673, 2675, 2701, 2705, 2772, 2773, 2802, 2806, 2827, 2830. venas/ 2545, 2701, 2705, 2773, 2796, 2837, 2843. gástricas/ 2705. hepáticas/ 2837. intrahepáticas/ 2545. pancreáticas/ 2705. suprahepáticas/ 2843. vesícula/ 2539, 2543, 2545, 2546, 2547, 2548, 2549, 2550, 2552, 2555, 2570, 2571, 2572, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2582, 2585, 2586, 2587, 2590, 2591, 2592, 2593, 2598, 2599, 2600, 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2606, 2607, 2608, 2609, 2611, 2612, 2613, 2615, 2616, 2617, 2618, 2619, 2621, 2623, 2625, 2626, 2628, 2629, 2632, 2635, 2636, 2637, 2638, 2639, 2640, 2642, 2647, 2660, 2664, 2665, 2666, 2667, 2670, 2673, 2676, 2678, 2679,
2680, 2681, 2682, 2683, 2684, 2685, 2686, 2690, 2691, 2693, 2694, 2695, 2716, 2718, 2723, 2726, 2731, 2735, 2744, 2750, 2796, 2800, 2804, 2825, 2850, 2851. biliar/ 2539, 2545, 2546, 2547, 2548, 2549, 2550, 2552, 2555, 2570, 2571, 2572, 2574, 2575, 2576, 2577, 2578, 2582, 2585, 2586, 2590, 2593, 2598, 2599, 2600, 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2607, 2616, 2617, 2625, 2626, 2628, 2629, 2632, 2635, 2637, 2664, 2665, 2666, 2667, 2670, 2673, 2678, 2679, 2680, 2681, 2682, 2686, 2690, 2691, 2693, 2716, 2718, 2723, 2726, 2800. bilobulada/ 2548. doble/ 2683. en porcelana/ 2605, 2607. flotante/ 2549. plegada/ 2549. vía/ 2542, 2543, 2553, 2554, 2556, 2557, 2558, 2559, 2561, 2562, 2564, 2565, 2568, 2574, 2577, 2578, 2579, 2580, 2584, 2585, 2586, 2587, 2588, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2601, 2603, 2607, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2623, 2624, 2635, 2638, 2639, 2640, 2642, 2647, 2648, 2650, 2651, 2652, 2654, 2655, 2656, 2657, 2658, 2659, 2660, 2661, 2662, 2663, 2664, 2666, 2670, 2672, 2673, 2675, 2676, 2684, 2687, 2689, 2690, 2691, 2692, 2694, 2695, 2696, 2697, 2700, 2705, 2706, 2714, 2715, 2717, 2720, 2721, 2726, 2736, 2737, 2743, 2748, 2749, 2750, 2756, 2760, 2761, 2763, 2764, 2765, 2767, 2770, 2774, 2776, 2779, 2780, 2785, 2790, 2791, 2792, 2796, 2797, 2798, 2801, 2802, 2804, 2806, 2809, 2811, 2812, 2828, 2831, 2834, 2840, 2842, 2852, 2853. ácida/ 2584. alternativa/ 2588. biliar/ 2542, 2543, 2554, 2556, 2557, 2559, 2561, 2562, 2564, 2565, 2574, 2577, 2579, 2585, 2586, 2592, 2593, 2594, 2601, 2603, 2607, 2608, 2609, 2610, 2611, 2612, 2615, 2617, 2618, 2620, 2623, 2624, 2639, 2642, 2647, 2648, 2650, 2652, 2654, 2655, 2656, 2659, 2660, 2661, 2662, 2663, 2664, 2666, 2670, 2672, 2673, 2675, 2684, 2687, 2689, 2690, 2691, 2692, 2694, 2695, 2696, 2697, 2736, 2737, 2743, 2750, 2767, 2779, 2796, 2801, 2802, 2804, 2809, 2831, 2834. catabólica/ 2587. clásica/ 2584, 2587. endovenosa/ 2595, 2638, 2639, 2661, 2662, 2770. excretora/ 2579. extrahepática/ 2553. intrahepática/ 2553. laparoscópica/ 2580, 2662. neutra/ 2584. oral/ 2557, 2568, 2595, 2662, 2663, 2696, 2748, 2774, 2776, 2792, 2811, 2842, 2852. parenteral/ 2565, 2592, 2748. percutánea/ 2578, 2596, 2655, 2656, 2676. subcutánea/ 2558, 2750, 2776, 2811, 2834, 2842.
Índice de materias 2875
transhepática/ 2617, 2670, 2811. transyugular/ 2596, 2853. vías/ 2539, 2540, 2542, 2545, 2548, 2549, 2551, 2553, 2554, 2555, 2563, 2564, 2566, 2572, 2574, 2584, 2586, 2590, 2591, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2598, 2600, 2601, 2603, 2609, 2610, 2626, 2628, 2630, 2632, 2636, 2638, 2639, 2640, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2650, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2664, 2665, 2669, 2670, 2672, 2673, 2674, 2678, 2685, 2686, 2687, 2688, 2690, 2691, 2694, 2695, 2697, 2700, 2710, 2718, 2730, 2735, 2736, 2737, 2744, 2750, 2764, 2765, 2776, 2778, 2796, 2797, 2798, 2804, 2810, 2852, 2853. aéreas/ 2852, 2853. biliares/ 2539, 2540, 2542, 2545, 2551, 2553, 2554, 2555, 2563, 2564, 2566, 2572, 2574, 2586, 2590, 2591, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2598, 2600, 2601, 2609, 2628, 2630, 2632, 2636, 2638, 2639, 2640, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2650, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2664, 2665, 2669, 2670, 2672, 2673, 2674, 2678, 2685, 2686, 2687, 2688, 2690, 2691, 2695, 2697, 2730, 2735, 2737, 2744, 2796, 2804. vías biliares/ 2539, 2540, 2542, 2545, 2551, 2553, 2554, 2555, 2563, 2564, 2566, 2572, 2574, 2586, 2590, 2591, 2592, 2593, 2594, 2595, 2596, 2598, 2600, 2601, 2609, 2626, 2628, 2630, 2632, 2636, 2638, 2639, 2640, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2650, 2651, 2652, 2653, 2654, 2655, 2656, 2657, 2664, 2665, 2669, 2670, 2672, 2673, 2674, 2678, 2685, 2686, 2687, 2688, 2690, 2691, 2695, 2697, 2730, 2735, 2737, 2744, 2796, 2804. extrahepáticas/ 2545, 2553, 2563, 2564, 2593, 2596, 2643, 2664, 2670. intrahepáticas/ 2564, 2593, 2594, 2642, 2643, 2674, 2686, 2804. Vibrio cholera/ 2832. vipoma/ 2832, 2833, 2835, 2841. virus/ 2550, 2551, 2554, 2555, 2562, 2592, 2593, 2635, 2653, 2697, 2730, 2735, 2737, 2785, 2797. de Epstein-Barr/ 2635, 2730. de inmunodeficiencia humana/ 2555, 2635, 2653. de la hepatitis/ 2551, 2555, 2593, 2730. A/ 2555, 2593, 2730.
B/ 2555, 2593. C/ 2541, 2547, 2548, 2551, 2553, 2554, 2555, 2572, 2573, 2574, 2581, 2582, 2583, 2584, 2588, 2592, 2593, 2597, 2623, 2624, 2625, 2633, 2634, 2635, 2641, 2642, 2648, 2649, 2650, 2658, 2659, 2663, 2664, 2672, 2677, 2678, 2688, 2697, 2698, 2699, 2709, 2710, 2715, 2716, 2722, 2723, 2734, 2735, 2743, 2744, 2745, 2746, 2751, 2752, 2753, 2754, 2755, 2757, 2777, 2785, 2787, 2788, 2789, 2792, 2812, 2813, 2814, 2822, 2823, 2827, 2843, 2844, 2845, 2846, 2847, 2853. del sarampión/ 2554. vitamina/ 2553, 2555, 2557, 2558, 2567, 2568, 2569, 2587, 2591, 2593, 2647, 2757, 2777, 2829. A/ 2555, 2557, 2568, 2591. B6/ 2777. B12/ 2777, 2829. C/ 2757, 2777. D/ 2555, 2557, 2568, 2591, 2647. E/ 2553, 2555, 2567, 2568, 2569, 2587, 2591, 2777. K/ 2555, 2568, 2591, 2593. vitaminas/ 2555, 2568, 2582, 2584, 2586, 2587, 2589, 2591, 2673, 2714, 2728, 2768, 2769, 2777, 2778, 2790, 2791, 2792, 2849, 2852, 2853. hidrosolubles/ 2768. liposolubles/ 2555, 2568, 2582, 2584, 2586, 2587, 2589, 2591, 2673, 2728, 2769, 2778, 2790, 2791, 2792, 2849, 2852, 2853. vólvulos/ 2849. vómito/ 2613, 2693, 2724.
W Whipple/ 2669, 2775, 2809, 2827, 2835, 2840, 2841.
X xantelasmas/ 2591, 2688. xantomas/ 2566, 2568, 2569, 2588, 2591, 2688. xantomatosis cerebro-tendinosa/ 2588.
Y yeyuno/ 2586, 2615, 2705, 2718, 2725, 2809, 2830.
