Paniagua Estévez, Manuel Eusebio. Gastroenterología y hepatología clínica/ Manuel Eusebio Paniagua Estévez, Felipe Neri Piñol Jiménez.-- La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2015. 386 p. : il., tab. (Gastroenterología). Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatías, Diagnóstico Clínico, Técnicas y Procedimientos Diagnósticos Piñol Jiménez, Felipe Neri coaut. WI 141
Edición: Ing. José Quesada Pantoja Diseño de cubierta y viñetas: D.I. José Manuel Oubiña González Diseño interior: Ing. José Quesada Pantoja, Téc. Yamilé Hernández Rodríguez y Lic. María de los Ángeles Pacheco Gola Ilustración de cubierta: Marcos Rubén Ramos Mesa Ilustraciones: D.I. José Manuel Oubiña González e Ing. José Quesada Pantoja Emplane: Ing. José Quesada Pantoja
© Manuel Eusebio Paniagua Estévez y Felipe Neri Piñol Jiménez, 2015 © Editorial Ciencias Médicas, 2015
ISBN 978-959-212-950-4 Tomo VI ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa
Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado La Habana, 10400, Cuba Correo electrónico:
[email protected] www.ecimed.sld.cu
Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro,† eminencia de las ciencias médicas, profesor de mérito y de la gastroenterología cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo incondicional, su superación constante permitió enriquecer a todos sus discípulos los conocimientos de la gastroenterología bajo su dirección y a su vez ponerlo al servicio de nuestro pueblo y de toda la humanidad. Padre de la Gastroenterología Cubana.
AUTORES PRINCIPALES
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
AUTORES
Dra. C. Vivianne Anido Escobar Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Lissette Chao González Doctora en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Máster en Urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. C. Enrique Arus Soler Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Bienvenido Gra Oramas Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Titular y Consultante. Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Jesús Barreto Penié Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. María Elena González López Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dr. C. Miguel González-Carbajal Pascual Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Nery González Lazo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Oncología y Rabiologia. Dra. Amada Belkis Palomino Besada Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica Superior. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torrez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Lidunka Julia Valdés Alonso Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular. Máster en Urgencia Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Gladys Abreu Suárez Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Calixto García. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana. Dr. Carlos Zenen Acanda Gálvez Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente. Máster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Pedro Almirall Carbonell Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Epidemiología. Centro Municipal de Higiene, Epidemiología y Microbiología. Hospital Universitario Manuel Fajardo. Dr. Jordi Alonso Soto Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Mónica Álvarez Mesa Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Dr. Jorge Luis Álvarez Álvarez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de Ciencias Médicas de Pinar del Río. Dr. Francisco de Jesús Aguilar Martínez Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Gloria Astencio Rodríguez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Bioética. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Alejandro Areu Regateiro Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Francisco Bandera Tirado Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras González Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Lisset Barroso Márquez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Educación Médica. Máster en Urgencias Médicas en Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García.
Dra. Natacha Jessika Berland de León Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Máster en Procedimientos Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Ibis Beltrán Pérez Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. C. Miguel Blanco Aspiazú Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J Finlay. Dr. Julián Brown León Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Luis Calzadilla Bertot Especialista I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología, Profesor Instructor, Investigador Auxiliar, Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Lic. Yulia Clark Feoktistova Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. Máster en Bioquímica. Centro Nacional de Genética. Dra. Dania Camejo Orozco Especialista de I Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Carlos Castañeda Guillot Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Lucía Iñiguez, Holguín. Dr. C. Roberto Cañete Villafranca Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Parasitología. Centro Provincial de Higiene, Epidemiología y Microbiología, Matanzas. Dr. Raúl Chávez Vega Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Jorge Miguel Correa Padilla Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Anestesiología. Profesor Auxiliar. Máster en urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Lilia de la Torre Navarro Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. C. María de la Caridad Montalvo Villalba Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Inmunología. Asistente. Investigadora Titular. Máster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Carmen Dorvigny Scull Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Pilar Escobar Capote Especialista de I Grado en Gastroenterología. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Angelina Díaz Bustelo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dra. Ingrid Doménech Cañete Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Janet Domínguez Cordovés Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Zaily Dorta Guridi Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Gladys Escalante Collazo Especilalista de I Grado en Microbiología. Asistente. Hospital Universitario Miguel Enrique. Dr. Ángel Arturo Escobedo Carbonell Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Máster en Epidemiología. Máster en Ciencias de la Comunicación. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dra. Anayda Fernández Naranjo Especialista de II Grado en Anatomía Humana. Profesora Titular. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante de Pediatría. Investigadora Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dr. Eduardo Frei Morera Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Enrique Galbán García Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Epidemiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Narmys García Casanova Especialista I Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Jorge Luis García-Menocal Hernández Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Elsa García Bacallao Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Elsy Valentina García Jordá Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. Wladimiro Francisco García Pérez Especialista de I Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. Martha María Gámez Escalona Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Díaz Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. C. Julio César Hernández Perera Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. José Ángel González Valdés Especialista de II Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Administración de Salud. Profesor Titular y Consultante. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana.
Dr. Héctor Ruben Hernández Garcés Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Juan Rafael González Cansino† Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante. Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Licet González Fabián Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Maximino Juan González Torres Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Pedro Pablo González Rojas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. Olga Marina Hano García Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición de Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Mayte Hernández Domínguez Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Clínica del MININT. Dra. Norma Ivet Hondal Álvarez Especialista de I Grado en Pediatría. Instructora. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. C. Mirtha Infante Velázquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto. Dr. Narciso Argelio Jiménez Pérez Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dr. Rafael Latour Ramos Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Hanoi Hernández Rivero Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Deyanira la Rosa Hernández Especialista de I Grado en Inmunología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Hermidio Hernández Mulet Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jean Le’Clerc Nicolás Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Anely Rosalia León Columbié Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procederes Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino Lora Torres, Santiago de Cuba. Lic. Adlín López Díaz Especialista en Física Médica-Nuclear. Instructora. Investigadora Agregada. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Francisco Fidel Llorente Llano Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Guillermo Llanes Díaz Especialista de I Grado en Coloproctología. Máster en Infectología. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Antonio Más Páez Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Rolando Martínez López Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Ludmila Martínez Leyva Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dra. Yadina Martínez Pérez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejías Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Sheyla Moret Vara Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dr. C. Agustín Meinardo Mulet Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Máster en Medicina Natural y Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Lenin, Holguín. Dra. Daisy Naranjo Hernández Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Ciencias Médica de La Habana. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Yoel Navarro Garvey Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Instructor. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. Guillermo Noa Pedroso Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar Especialista en I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Amauri Lázaro Noda Albelo Especialista de I Grado en Inmunología Clínica. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Pediátrico Eliseo Noel Caamaño.
Dr. Juan Carlos Millán Marcelo Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar y Principal de la Maestría Infectología y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Pérez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo Especialista de II Grado en Histología. Profesora Titular. Máster en Ciencias. Universidad Médica de La Habana. Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Universidad de Ciencias Médicas. Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dra. Marlen Pérez Lorenzo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto.
Dra. Zoe Robaina Jiménez Especialista de II Grado en Genética Clínica. Asistente. Centro Nacional de Genética. Dra. Adelaida Rodríguez de Miranda Especialista de II Grado en Nutrición. Instructora. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Martha Rodríguez Acuña Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Lester Rodríguez Paleo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Departamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Pérez Llorente Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico 10 de Octubre.
Dra. Maylin Rodríguez Pérez Especialista de I Grado en Microbiología. Instructora. Máster en Parasitología. Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. Frank Pérez Triana Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. C. Rolando Pereiras Costa Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Rafael Pinilla González Especialista de II Grado en Cirugía. Profesor Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. C. Miguel Ángel Rodríguez Allende Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. José Ángel Rosales Carrazana Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Alejandro Roque Valdés Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Hansell Quesada Carvajal Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dra. Caridad Ruenes Domech Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Luis Lázaro Rivera Reimon Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. C. Marcia Samada Suárez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Instructor. Investigador Agregado. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Saúl Segundo Armenteros Terán Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. César Emilio Silverio García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Pediátrico William Soler. Dra. Raquel Lázara Toledo Padilla Especialista de II Grado en Gastroenterología Pediátrica. Hospital Universitario Julio Trigo. Dra. Ana Luisa Torres González Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Boris Luis Torres Cuevas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. María Elena Trujillo Toledo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dr. C. José Carlos Ugarte Suárez Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Dayana Ugarte Moreno Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Rodolfo Valdés Landaburo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Dr. Héctor Vega Sánchez Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Cira Juana Velasco Elizalde Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Oscar Manuel Villa Jiménez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor Investigador Agregado. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Alí Abdel Yasells García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Atención Integral al Adulto Mayor. Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García.
PRÓLOGO
Tenemos el placer de prologar la primera edición del libro Gastroenterología y hepatología clínica por autores cubanos, el que contribuirá a la formación de la nueva generación de especialistas en ese país y en todo el continente. Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piñol me solicitaron que escribiera este prólogo, me sentí verdaderamente muy honrado y acepté gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterología y hepatología clínica en un formato “manual” por vez primera en Cuba, respondió a dos objetivos fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología y proporcionar, además, a todos los médicos residentes en la especialidad, una información actualizada y eficiente, sobre las condiciones clínicas que con mayor frecuencia sitúan al paciente en una situación delicada o amenazante para la vida. Siguiendo el mismo patrón que caracteriza el programa cubano de formación en gastroenterología, esta obra está estructurada en varios tomos, donde prestigiosos autores repasan los temas más importantes de la especialidad. El libro proporciona información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden ser el origen de síntomas gastroenterológicos. Esta es la razón por la que se incluyen capítulos dedicados a enfermedades sistémicas, embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran interés. A tenor del empleo de las nuevas tecnologías diagnósticas y terapéuticas, se incluye, además, un capítulo de anestesia y sedación. El espíritu del texto permitirá que se convierta en un libro de consulta, con un formato sencillo, de manejo fácil, donde se encuentren rápidamente los temas de interés en un momento dado. Todos los capítulos han sido redactados por autores con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico, basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan con los años. No podemos dejar de mencionar que la publicación de este libro es el mejor homenaje que sus discípulos compatriotas pueden hacer al profesor y maestro de la Gastroenterología Americana, fundador de la especialidad en Cuba, Raimundo Llanio Navarro.†
Por último, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elogio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titánica en cualquier país de nuestra América Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.
Dr. Henry Cohen Profesor de Gastroenterología Secretario General de la Academia Nacional de Medicina Past Presidente de la Organización Mundial de Gastroenterología Maestro de la Gastroenterología Americana
PREFACIO
La formación de gastroenterólogos en Cuba requiere de un texto básico que facilite a los residentes la adquisición de conocimientos y la actualización de los que ya poseen, lo que constituye la principal motivación para la edición de Gastroenterología y hepatología clínicas, primer proyecto docente elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología. De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en varios tomos que se dedican a la gastroenterología clínica y a la hepatología clínica. Por razones de carácter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus respectivos capítulos, acompañados estos de la bibliografía consultada. Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnósticos: ecoendoscopia, magnificación, cromoendoscopia, anestesia y sedación endoscópica, entre otros) y se han reordenado otros (esófago de Barret, Helicobacter pylori y enfermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cánceres digestivos, tratamiento de las enfermedades biliares y pancreáticas, trasplante hepático, entre otros). Al actualizar los contenidos, también se han uniformado los capítulos y se le ha dado mayor relevancia al diagnóstico: cuadro clínico, exámenes complementarios, terapéutica, pronóstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que fue posible y según las evidencias científicas disponibles, se han incluido las experiencias de los autores cubanos. Se ha considerado de interés proporcionar información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden originar síntomas digestivos, elaborada por autores de todo el país, con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. La mayoría de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores en ciencias médicas, másteres, y también participó un elenco representativo de especialistas jóvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicación con la Sociedad Cubana de Gastroenterología. La obra es fruto de una exhaustiva revisión bibliográfica de la literatura nacional e internacional, lo que permitió encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando la síntesis y los objetivos prácticos. El espíritu del texto es que sea un libro de aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fácil manejo, donde se encuentre rápidamente la información requerida. Al propio tiempo, que resulte de interés para la actualización de internistas, cirujanos, médicos generales integrales, entre otros. Esta edición impresa estará disponible en versión electrónica en la página web www.sld.cu/sitios/gastroenteología/, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante. Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el entusiasmo que impone a su trabajo informático. Agradecemos a la Editorial de Ciencias Médicas todo su apoyo para la presente edición, tanto impresa como en la versión electrónica, que ha permitido alcanzar uno de los objetivos más importantes de la Sociedad Cubana de Gastroenterología y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida en la década de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de la Gastroenterología Cubana: el Profesor de Mérito y Dr. C. Raimundo Llanio Navarro.† Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
CONTENIDO GENERAL
PARTE I. Células, hormonas, neuropéptidos y sistema inmune del aparato digestivo PARTE II. Semiología en gastroenterología PARTE III. Métodos especiales de diagnóstico en gastroenterología PARTE IV. Nutrición en gastroenterología PARTE V. Enfermedades sistémicas en enfermedades digestivas PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas PARTE VII. Esófago PARTE VIII. Estómago y duodeno PARTE IX. Intestino delgado PARTE X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino PARTE XI. Intestino grueso PARTE XII. Parasitismo intestinal PARTE XIII. Hepatología clínica PARTE XIV. Vesícula biliar y vías biliares PARTE XV. Páncreas
CONTENIDO
Parte XIII. Hepatología clínica/ 1833 Capítulo 147. Anatomía del hígado/ 1833 Anatomía morfológica del hígado/ 1833 Origen embriológico/ 1834 Anatomía macroscópica del hígado/ 1834 Anatomía funcional del hígado/ 1841 Anatomía por imágenes del hígado/ 1844 Bibliografía/ 1846 Capítulo 148. Histología del hígado/ 1848 Histología del hígado/ 1848 Funciones del hígado/ 1853 Bibliografía/ 1854 Capítulo 149. Fisiología del hígado/ 1855 Regulación general del metabolismo energético/ 1855 Metabolismo de los hidratos de carbono/ 1855 Metabolismo de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas/ 1857 Metabolismo proteico en el hígado/ 1858 Metabolismo de los aminoácidos / 1858 Metabolismo de los ácidos biliares/ 1859 Metabolismo de las vitaminas/ 1861 Bibliografía / 1861 Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado/ 1862 Semiología de las enfermedades hepáticas: interrogatorio en hepatología/ 1862 Anamnesis en hepatología/ 1862 Exploración física en hepatología/ 1871 Bibliografía/ 1876 Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado/ 1877 Pruebas de laboratorio (perfil hepático) / 1877 Clasificación de las pruebas hepáticas / 1879 Función metabólica/ 1879 Función excretora/ 1880 Función sintética/ 1884 Parámetros biológicos de enfermedad hepatobiliar/ 1887
Síndrome de citólisis/ 1887 Síndrome de colestasis/ 1890 Electroforesis de las proteínas/ 1893 Otras pruebas que pueden reflejar daño hepático/ 1894 Enfoque general desde el punto de vista analítico de un paciente con sospecha clínica de una afección hepatobiliar / 1895 Bibliografía/ 1896 Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas/ 1898 Generalidades de la imaginología hepática/ 1898 Contrastes radiológicos / 1898 Radiaciones ionizantes (protección radiológica)/ 1899 Preparación del paciente/ 1900 Modalidades diagnósticas para el estudio del hígado/ 1900 Metodología de estudio de algunos síntomas y signos/ 1909 Enfermedades difusas hepáticas / 1911 Enfermedades vasculares/ 1915 Trombosis venosa portal/ 1916 Enfermedades hepáticas circunscritas/ 1918 Lesiones hepáticas focales traumáticas/ 1931 Bibliografía/ 1932 Capítulo 153. Biopsia hepática/ 1933 Técnica de realización/ 1933 Biopsia hepática guiada por ecografía/ 1938 Indicaciones de la biopsia hepática/ 1938 Utilidad de la biopsia hepática en situaciones clínicas especiales / 1943 Biopsia en pacientes con pruebas de función hepática anormales de origen no filiado/ 1944 Contraindicaciones/ 1946 Complicaciones/ 1949 Conducta ante las principales complicaciones/ 1952 Bibliografía/ 1953 Capítulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina/ 1956 Metabolismo de la bilirrubina/ 1956
Alteraciones que causan hiperbilirrubinemia no conjugada/ 1957 Alteraciones en la conjugación de la bilirrubina/ 1959 Trastornos de la excreción de la bilirrubina/ 1961 Bibliografía/ 1963 Capítulo 155. Infecciones del hígado/ 1964 Hepatitis virales/ 1964 Aspectos anatomopatológicos de las hepatitis virales/ 1964 Hepatitis virales en Cuba. Control epidemiológico/ 1965 Hepatitis por virus A/ 1966 Hepatitis por virus B/ 1974 Hepatitis aguda por virus B/ 1978 Infección crónica por virus B/ 1979 Hepatitis por virus D/ 1984 ¿Cuándo se debe sospechar la posibilidad de infección crónica por una hepatitis D en pacientes con un HBsAg positivo?/ 1989 Virus de la hepatitis C/ 1992 Virus de la hepatitis E/ 2016 Virus no primariamente hepatotropos/ 2031 Infecciones bacterianas en el hígado/ 2041 Disfunción hepática en infecciones por microorganismos específicos/ 2047 Micosis hepática / 2049 Leptospirosis/ 2049 Infecciones por protozoos/ 2055 Infecciones por helmintos/ 2058 Infección por nematodos/ 2065
Infección por cestodos/ 2067 Bibliografía/ 2069 Capítulo 156. Hepatitis autoinmune/ 2087 Fisiopatogenia / 2087 Diagnóstico clínico / 2088 Exámenes complementarios/ 2089 Diagnóstico histológico/ 2091 Diagnóstico diferencial/ 2092 Tratamiento / 2092 Progresión de la enfermedad/ 2101 Situaciones clínicas especiales/ 2102 Bibliografía / 2104 Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune/ 2107 Cirrosis biliar primaria/ 2107 Colangitis esclerosante primaria/ 2117 Síndromes de superposición / 2130 Otras ductopenias/ 2136 Bibliografía/ 2148 Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado/ 2154 Enfermedad de Wilson/ 2154 Hemocromatosis/ 2167 Deficiencia α-1-antitripsina/ 2180 Biología molecular / 2180 Porfirias/ 2185 Bibliografía/ 2196 Índice de materias/ 2198
Hepatología clínica
PARTE
XIII
Capítulo 147 ANATOMÍA DEL HÍGADO Dra. Anayda Fernández Naranjo
Anatomía morfológica del hígado Estudio del hígado en la historia de la medicina La existencia del hígado se conoce desde mucho antes del imperio romano atribuyéndosele una connotación divina. Las primeras menciones aparecen escritas en los papiros en Egipto (3000 a.C.). En la mitología griega (2000 a.C.) ya se hacía referencia al hígado y a su capacidad regenerativa (Fig. 147.1).
Fig. 147.1. Leyenda de la mitología griega. Prometeo encadenado.
Cuenta la mitología que Prometeo fue castigado por Zeus por robar el fuego de los dioses, quien ordenó que fuera encadenado en lo más alto del Cáucaso, cada día un gran águila descendía para devorar el hígado de Prometeo, pero como este era inmortal, cada noche su hígado se regeneraba para ser de nuevo comido por el águila. En las civilizaciones antiguas, el estudio de la morfología del hígado fue realizado basado en teorías científicas y filosóficas de la época. Desde tiempos remotos fue considerado por los mesopotámicos como el órgano central y sede del alma y se le concedía tal importancia que su tamaño y variación era tomado como referencia para predecir enfermedades, pero esta creencia acerca del hígado era no era exclusividad de los babilonios, pues entre los antiguos pueblos cazadores, muchos daban una significación mayor al hígado que al corazón. Hipócrates (460 a.C.) y posteriormente Aristóteles (384 a.C.), plantearon la teoría de los cuatro humores fundamentales del organismo, considerando que la predominancia de la flegma o secreción mucosa, la bilis amarilla (bilirrubina), la bilis negra y la sangre determinaba el temperamento del individuo. Más tarde, Galeno (130 d.C.) describió el pneuma dividido en tres espíritus, uno de estos, el espíritu natural, radicaba en el hígado. Defendió erróneamente que el órgano central del sistema vascular era el hígado y que la sangre circulaba desde el hígado hacia la periferia para formar la carne. En los siglos xvii y xviii aún se defendían las teorías de Galeno. Harvey por esa misma época, sostuvo que el hígado era el centro productor de sangre, errores que persistieron durante siglos, aunque fue el primero en describir como la sangre circulaba dentro del corazón.
1834 Parte XIII. Hepatología clínica Con el paso del tiempo, nuevos investigadores fueron imponiendo concepciones más modernas sobre la morfología hepática y así Spiegel en el siglo xvii describió el lóbulo caudado. Más tarde, Glisson llegó a la conclusión de que la bilis era producida por el parénquima hepático y no de la vesícula biliar como se planteaba. A finales del siglo xix, Sir James Cantlie, anatomista escoses, fue el primero que observó que la anatomía funcional del hígado no se correspondía con la anatomía clásica descrita hasta entonces. Basándose en la distribución de los lechos vasculares, propuso una división en dos lóbulos: derecho e izquierdo, a través de un plano sagital dispuesto en sentido anteroposterior que pasara por el borde derecho de la vesícula biliar delante hasta el borde izquierdo de la vena cava inferior denominándose “línea de Cantlie” (Fig. 147.2).
Por muchos años se utilizaron nomenclaturas confusas y ambiguas basados unos en los conceptos de Cantlie y otros en los estudios de Couinaud. No fue hasta el 2000 en que el Comité de Terminología de la Asociación Internacional Hepatobiliar Pancreática desarrolló una nomenclatura unificada y global la que se denominó “terminología unificada Brisbane 2000” reconocida en los foros internacionales, logrando generalizar una nomenclatura aplicada a la localización topográfica de las lesiones hepáticas en el diagnóstico por imágenes, en la cirugía y en el trasplante hepático, la que debería ser adoptada desde la enseñanza de la anatomía del hígado en las ciencias básicas de la carrera de medicina, pues muchos son los errores que se cometen en la cirugía hepática por desconocimiento de sus características anatómicas.
Origen embriológico El hígado tiene un origen endodérmico. Al inicio de la cuarta semana del desarrollo embriológico, surgen de una evaginación de la porción ventral del intestino anterior, el hígado, la vesícula biliar y los conductos biliares creciendo con rapidez y ocupando gran parte de la cavidad abdominal alrededor de la quinta a la décima semana. Durante la sexta semana se inicia la hematopoyesis, lo que proporciona al hígado un aspecto rojizo brillante, causa principal del tamaño relativamente grande del hígado entre las séptima y novena semanas de desarrollo. Hacia la novena semana el hígado se corresponde casi con 10% del peso del feto. Fig. 147.2. Línea de Cantlie.
Posteriormente y a mediado del siglo xx, Couinaud introdujo la anatomía segmentaria marcando un hito importante y dando importantes aportes al estudio de la anatomía hepática. Basándose en los estudios de la distribución intrahepática de los pedículos glissonianos describió una segmentación hepática más precisa que las anteriores y que constituyó las bases para el desarrollo posterior de la cirugía hepática moderna. Son muchos los investigadores que se han dedicado a estudiar la morfología hepática desde que Testut dividió al hígado en la clásica división hepática en cuatro lóbulos: derecho, izquierdo, cuadrado y caudado, pero las descripciones clásicas de Testud estudiadas por todos los estudiantes de medicina han quedado atrás, dando paso a nuevas teorías y descripciones que han permitido grandes avances en la cirugía hepática y el trasplante hepático.
Anatomía macroscópica del hígado Aspectos generales El hígado es un órgano impar, uno de los más complejos de la economía y el más grande del cuerpo humano. Pesa en el vivo aproximadamente 1 900 g y en el cadáver su peso promedio alcanza los 1 500 g. Esta diferencia de peso está relacionada con la cantidad de sangre que contiene ya que recibe entre 15 % y 30 % del volumen cardíaco, lo que lo convierte en un importante reservorio de sangre. En el recién nacido su peso representa la 1/20 parte de su peso corporal, tiene un tamaño considerablemente grande ocupando gran parte de la cavidad abdominal hasta el nivel del ombligo. El hígado en la persona viva adopta una coloración pardo rojiza oscura, de características friable, envuelto en una cápsula fibrosa: la cápsula de Glisson.
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1835
Topografía hepática Está situado en el cuadrante superior derecho (terminología americana) de la cavidad abdominal por debajo de la cúpula diafragmática derecha en el espacio subfrénico derecho y supramesocólico, abarcando todo el hipocondrio derecho, extendiéndose hacia el epigastrio y parte del hipocondrio izquierdo (terminología francesa). Adopta la forma aproximada de un triángulo recto con su base dirigida hacia la derecha y su vértice dirigido hacia la izquierda (Fig. 147.3).
Fig. 147.4. Órgano tóracoabdominal.
Por detrás y a la derecha, el límite superior del hígado coincide con el VII espacio intercostal derecho y su límite inferior está situado a nivel del borde superior de la XI costilla derecha. A pesar de encontrarse protegido por la parrilla costal derecha, es un órgano lesionado con extrema frecuencia durante los traumas abdominales debido a su consistencia, que lo hace frágil. El hígado está mantenido en su posición por la vena cava inferior a la que se une a través de las venas suprahepáticas, el ligamento redondo del hígado que lo une al ombligo y los repliegues peritoneales que lo insertan a la pared anterior y posterior del abdomen y a la cara inferior del diafragma.
Configuración externa Fig. 147.3. Topografía hepática.
Constituye un órgano toracoabdominal situado por dentro de las costillas y los cartílagos costales, pero separado de la cavidad torácica por el diafragma. Proyectándose en la pared anterior del tórax, el punto más alto del lóbulo derecho alcanza el IV espacio intercostal derecho, mientras que el lóbulo izquierdo se eleva solo hasta nivel del V espacio intercostal. Por la derecha y siguiendo la línea axilar derecha su punto más inferior se extiende hasta el nivel del X espacio intercostal derecho (Fig. 147.4). El borde inferior del hígado no rebasa el reborde costal derecho. A nivel de la línea media, cruza por el punto medio entre el proceso xifoideo del esternón y el ombligo dirigiéndose hacia arriba y hacia la izquierda para terminar a nivel del VI cartílago costal izquierdo.
En el hígado se describen dos caras y dos bordes: la cara superior también llamada cara diafragmática, convexa que se adapta a la concavidad de la cúpula diafragmática derecha y la cara inferior o visceral en contacto con las vísceras contenidas en la cavidad abdominal, las que dejan impresiones o huellas en la superficie del hígado. Ambas caras están separadas por un borde anterior, agudo que en condiciones normales no rebasa el reborde costal derecho, además presentan un borde posterior, obtuso, ancho que mira hacia la pared posterior del abdomen y que muchos lo describen como una tercera cara del hígado o cara posterior. Cara superior La cara superior también llamada diafragmática por su relación con el diafragma, es convexa en su extremo
1836 Parte XIII. Hepatología clínica derecho adaptándose a la concavidad de la cúpula diafragmática, mientras que su extremo izquierdo es más delgado y afilado (Fig. 147.5).
venoso del feto o canal de Arancio. El surco longitudinal izquierdo se corresponde con la inserción del ligamento falciforme a la cara superior dividiendo clásicamente esta cara en dos lóbulos de diferente tamaño y volumen: el lóbulo derecho y el lóbulo izquierdo (Fig. 147.6). – Puerta hepática o hílio hepático: perpendicular a los surcos descritos anteriormente y en forma transversal de derecha a izquierda, se extiende el tercer surco que representa por donde entran o salen del hígado las estructuras que conforman el pedículo hepático.
Fig. 147.5. Cara superior o diafragmática.
En la unión de los 2/3 derechos con el 1/3 izquierdo, esta cara presenta un repliegue peritoneal dispuesto sagitalmente de delante hacia atrás, que recibe el nombre de ligamento falciforme y que divide esta cara en dos lóbulos: derecho e izquierdo. En el borde libre del ligamento falciforme corre el ligamento redondo del hígado. Cara inferior La cara inferior también llamada visceral por la relación que guarda con las vísceras contenidas en la cavidad abdominal, está dirigida hacia abajo, hacia adelante y hacia la izquierda. Esta cara está dividida por tres surcos que adopta una forma de “H”: – Surco longitudinal derecho: se dispone de delante hacia atrás de forma sagital. La región anterior de este surco presenta una depresión o fosa de la vesícula biliar donde se aloja la vesícula biliar. La región posterior del surco presenta otra fosa menos marcada o fosa de la vena cava inferior, por donde pasa la vena cava inferior en su paso desde la cavidad abdominal hacia la cavidad torácica por la pared posterior de la cavidad abdominal. – Surco longitudinal izquierdo o fisura umbilical medial: presenta en su parte más anterior una fisura profunda donde se aloja un cordón fibroso, el ligamento redondo del hígado y que representa el remanente fibroso de la vena umbilical del feto, obliterada después del nacimiento. La porción posterior de este surco es la fisura del ligamento venoso por donde corre durante la vida fetal el conducto
Fig. 147.6. Cara inferior o visceral del hígado.
Entre los surcos derecho e izquierdo, se delimitan dos lóbulos más: el lóbulo cuadrado situado por delante del hílio hepática y limitado a la derecha por la fosa de la vesícula biliar y a la izquierda por la fisura del ligamento redondo del hígado, y el lóbulo caudado o lóbulo de Spiegel situado por detrás del hílio hepático y limitado a la derecha por la fosa de la vena cava inferior y a la izquierda por la fisura del ligamento venoso y por detrás por el borde posterior del hígado (Fig. 147.7).
Fig. 147.7. Cara inferior o visceral del hígado.
El lóbulo caudado o de Spiegel presenta en su región más anterior y a la derecha o puente de tejido hepático que lo une al lóbulo derecho y que recibe el nombre del proceso caudado situado entre el extremo más posterior del lecho vesicular y el extremo más anterior de la fosa de la vena cava inferior. Este lóbulo presenta hacia su extremo más anterior e izquierdo una pequeña prominencia que recibe el nombre de proceso papilar.
Relaciones anatómicas del hígado El hígado por su cara superior o diafragmática se relaciona con la cúpula diafragmática derecha y parte de la cúpula diafragmática izquierda. En su porción medial esta cara presenta una depresión que deja la huella del corazón descansando sobre el centro tendinoso del diafragma. Por su cara visceral se relaciona con numerosas estructuras contenidas en la cavidad abdominal. La región posterior del lóbulo izquierdo, lateral a la fisura del ligamento venoso se relaciona con la porción abdominal del esófago. Lateralmente a esta relación, la cara visceral se pone en contacto con la pared anterior del estómago. El lóbulo derecho se relaciona por su borde posterior con la columna vertebral y la glándula suprarrenal derecha. Este mismo lóbulo por su cara visceral se relaciona con la primera porción del duodeno, con la flexuracólica derecha y con el riñón derecho. Ligamentos del hígado y relación con el peritoneo El hígado está cubierto por el peritoneo visceral prácticamente en toda su extensión, se clasifica como un órgano mesoperitoneal porque a nivel de su borde posterior y en el lecho vesicular presenta una pequeña zona que carece de peritoneo, pero algunos autores lo clasifican como un órgano intraperitoneal (Fig. 147.8).
Fig. 147.8. Ligamentos del hígado.
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1837
Desde su cara superior o diafragmática se extiende una duplicación del peritoneo que lo une a la cara inferior del diafragma, el ligamento falciforme. En el borde libre del ligamento falciforme corre el ligamento redondo del hígado que lo une a la pared anterior del abdomen a nivel del ombligo por detrás, el ligamento falciforme se continúa con los ligamentos coronarios que une el hígado a la pared posterior del abdomen. A ambos lados, el ligamento coronario termina en unas prolongaciones o láminas de forma triangular que reciben el nombre de ligamentos triangulares. El ligamento triangular izquierdo presenta un una prolongación libre que se extiende hacia el diafragma, que se ha llamado apéndice fibroso que representa los resquicios atrofiados del lóbulo izquierdo y que en ocasiones puede incluir en su interior vasos sanguíneos y conductos biliares aberrantes y vasos nerviosos. Esta estructura puede no ser constante, sin embargo, debe tomarse en cuenta durante las intervenciones quirúrgicas de la zona. De la cara visceral del hígado parten tres nuevos ligamentos: el primero se extiende hasta la curvatura menor del estómago, el ligamento hepatogástrico, el segundo se inserta en la primera porción del duodeno y forma el ligamento hepatoduodenal y por último, el ligamento hepatorrenal que se extiende desde la cara visceral del hígado hasta el polo superior del riñón derecho. El ligamento hepatogástrico y el ligamento hepatoduodenal forman el omento menor o epiplón menor.
Pedículo hepático El pedículo hepático está constituido por el conjunto de las estructuras destinadas al hígado y que entran o salen a través del hílio o puerta hepática. Lo conforman estas estructuras: – Arteria hepática propia. – Vena porta. – Conductos biliares. – Nervios. – Vasos linfáticos. El hígado es el único órgano de la cavidad abdominal que presenta un doble aporte de sangre: la vena porta y la arteria hepática. La sangre de ambos sistemas se une a nivel de los sinusoides hepáticos y la sangre venosa es drenada por la las venas suprahepáticas directamente al sistema de la vena cava inferior (Fig. 147.9).
1838 Parte XIII. Hepatología clínica lo que es imprescindible conocerlas para la interpretación adecuada de una arteriografía la que se dirige hacia arriba, hacia atrás y hacia la derecha formando parte del pedículo hepático y dividiéndose a nivel del hílio hepático en una rama derecha e izquierda. De la rama derecha se desprende la arteria cística destinada a irrigar la vesícula biliar y el conducto cístico. Aunque este se considera el patrón común de irrigación del hígado, existen varias variaciones anatómicas por lo que esta región se considera extremadamente variable y algunos autores dicen “que el aporte sanguíneo al hígado es siempre impredecible”. Fig. 147.9. Estructuras que conforman el pedículo hepático.
Irrigación arterial hepática La irrigación arterial del hígado está garantizada por el tronco celíaco, rama visceral impar de la aorta abdominal, que se divide en tres ramas colaterales: la arteria hepática común, la arteria esplénica o lineal y la arteria gástrica izquierda (Fig. 147.10). La hepática común corre transversalmente a la derecha de la cavidad abdominal por el borde superior del páncreas y se divide en dos ramas: la gastroduodenal destinada al estómago, duodeno y páncreas y la arteria hepática propia.
Fig. 147.10. Irrigación hepática.
Arteria hepática propia Es la responsable de la irrigación arterial del hígado aportando de 25 % a 30 % del flujo sanguíneo al hígado. Hay que tener en cuenta que las variaciones anatómicas de la distribución de la arteria hepática son muchas, por
Vena porta Es el sistema venoso encargado de asegurar la circulación funcional del hígado y le aporta 75 % aproximadamente de su flujo sanguíneo. Este importante vaso venoso drena la sangre procedente de las viscerales abdominales impares, excepto el hígado (porción abdominal del esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, bazo y páncreas). Se origina por detrás de la cabeza del páncreas por la confluencia de dos gruesos troncos venosos: la vena mesentérica superior y el tronco esplenomesaraico, este último constituido por la unión de la vena lineal o esplénica y la vena mesentérica inferior. Desde su origen, la vena porta asciende por el borde libre del omento menor acompañada en su trayecto por la arteria hepática propia y el conducto biliar, que tiene de 8 cm a 10 cm de longitud y un diámetro de 15 cm a 20 mm (Fig. 147.11). A nivel del hílio hepático, la vena porta se divide en una rama derecha y una rama izquierda. La rama derecha es mucho más corta que la izquierda, pasa por delante del lóbulo caudado y al entrar al parénquima hepático se divide en dos ramas: una rama anterior y una rama posterior La rama anterior de bifurca en una rama ascendente que irriga al segmento 8 y una rama descendente para el segmento 5. La rama posterior garantiza la irrigación de los segmentos 7 y 6 (Fig. 147.12). La rama izquierda de la vena porta es más larga que la derecha, mide aproximadamente 4 m de longitud. Al entrar al parénquima hepático de divide en ramas: a la izquierda emite dos ramas, una destinada al segmento 2 y otra al segmento 3 y continúa hacia la derecha para distribuirse por el segmento 4. El segmento 1 o lóbulo caudado recibe ramas procedentes tanto de la rama derecha como de la izquierda de la vena porta. Durante su trayecto, la vena porta recibe importantes colaterales procedentes de la vena gástrica izquierda, la vena pilórica, las venas pancreático-duodenal superior y las venas paraumbilicales.
Fig. 147.11. Sistema de la vena porta.
Fig. 147.12. División de la vena porta en el parénquima.
Anastomosis porto-cava Entre los afluentes del sistema portal y los afluentes del sistema de las venas cavas se establecen múltiples conexiones o anastomosis que tiene una gran importancia funcional y clínica pues permite la derivación de la sangre portal hacia el sistema de las venas cavas cuando ocurre una dificultad del flujo normal portal:
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1839
– Anastomosis porto cava en la región superior del abdomen: las venas esofágicas que forma el plexo submucoso del 1/3 inferior del esófago drenan por un lado, la sangre venosa a nivel de la vena gástrica izquierda la cual es afluente del sistema de la vena porta (Fig. 147.13).A su vez, estas venas esofágicas drenan a las venas ácigos y hemiácigos, afluentes de la vena cava superior, formándose así una anastomosis entre los afluentes de la vena porta y de la vena cava superior. Cuando ocurre una dificultad del libre flujo de sangre a través del sistema portal, la sangre drena a través de las venas esofágicas hacia el sistema de la vena cava superior lo que provoca la formación de várices esofágicas. – Anastomosis porto-cava en la región inferior de la cavidad abdominal: en las paredes del recto se anastomosan tres venas rectales o hemorroidales: superior, media e inferior formando una amplia red venosa a este nivel. La vena rectal o hemorroidal superior es tributaria de la mesentérica inferior, la que drena su sangre venosa posteriormente al sistema de la vena porta. A su vez, la vena rectal o hemorroidal inferior, es afluente de la vena pudenda interna que drena su sangre en la vena iliaca común, afluente de la vena cava inferior. Por otro lado, la vena rectal o hemorroidal media constituye un afluente directo de la vena iliaca interna, de este pasa a la vena iliaca común, que drena su sangre en la vena cava inferior, y se forma a este nivel otra importante anastomosis entre el sistema portal y el sistema de la vena cava inferior. Estas anastomosis a nivel de las paredes del recto y su drenaje a través de los dos sistemas constituyen la base anatómica para la producción de várices hemorroidales ante la presencia de una dificultad del drenaje venoso a través del sistema portal. – Anastomosis porto-cava en la región anterior de la cavidad abdominal: a nivel de la región umbilical, las venas para umbilicales que forman un gran plexo alrededor del ligamento redondo del hígado, drenan directamente a la rama izquierda de la vena porta, pero drenan también a las venas epigástricas inferiores, afluentes de la vena cava inferior y a las epigástricas superiores, que vierten su sangre en la vena torácica interna y en el sistema de la vena cava superior, y se forman dos importantes anastomosis entre el sistema porta y la vena cava inferior por un lado y la vena cava superior por otro. La dilatación de las venas paraumbilicales como consecuencia de una hipertensión portal, conlleva a la formación alrededor del ombligo de venas varicosas dilatadas y radiadas que recibe el nombre de
1840 Parte XIII. Hepatología clínica “cabeza de medusa”, produciendo el síndrome de Cruveilhier-Baumgarten (Fig. 147.14). – Anastomosis porto-cava en la región posterior de la cavidad abdominal: las venas ileocólicas procedentes del ciego y del apéndice y las venas cólica derecha y cólica media procedentes del colon, drenan a la vena mesentérica superior. Las venas cólica izquierda y las venas sigmoideas son tributarias de la vena mesentérica inferior y ambas mesentéricas drenan su sangre venosa al sistema portal. A la vez estas venas se anastomosas con las venas lumbares en la pared posterior de la región lumbar que drenan su sangre a la vena cava inferior directamente y la vena cava superior a través de las venas lumbares ascendentes que forman a cada lado de la columna lumbar las venas ácigos a la derecha y la vena hemiácigos a la izquierda, afluentes directos del sistema de la vena cava superior. De esta suerte se forman dos anastomosis importante porto-cava y cava-cava también llamado sistema de Retzius.
Fig. 147.13. Anastomosis porto-cava.
Venas suprahepáticas El drenaje venosos del hígado, está garantizado por las venas suprahepáticas. Las venas suprahepáticas son tres: la vena suprahepática derecha, la vena suprahepática media y la vena suprahepática izquierda (Fig. 147.15): – Vena suprahepática derecha: es la más gruesa y la más corta de las tres que se forma por la confluencia de varias venas hepáticas derechas. Corre por la cisura portal derecha y drena los sectores anterior y posterior del hemihígado derecho. Desemboca en el borde derecho de la vena cava inferior. – Vena suprahepática media: corre por la cisura principal del hígado. Se forma por la confluencia de una rama derecha y otra izquierda. – Vena suprahepática izquierda: formada por la confluencia de varias venas. Corre por la cisura portal izquierda entre los sectores anterior y posterior del lóbulo izquierdo del hígado, por lo general se une a la vena suprahepática media para formar un tronco común y drenar en la vena cava inferior.
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1841
Fig. 147.16. Conductos biliares. Fig. 147.14. Venas paraumbilicales dilatadas alrededor del ombligo.
Fig. 147.15. Venas suprahepáticas.
Conductos biliares Los conductos biliares intrahepáticos se inician en los canales de Hering, que son conductillos o canalículos limitados por la membrana de los hepatocitos, estos canales se continúan con conductos de calibre progresivamente mayor hasta conformar el conducto hepático derecho. Este drena los segmentos V, VI, VII, VIII y el conducto hepático izquierdo formado por la confluencia de los ductos que corresponden a los segmentos II, III, IV. Forman parte de la triada portal. Los conductos biliares se disponen cerca de la rama portal correspondiente, mientras que la rama arteria hepática se dispone por debajo de la vena. El conducto biliar derecho e izquierdo converge en el hílio hepático para formar el conducto hepático común (Fig. 147.16).
Anatomía funcional del hígado Mientras la anatomía morfológica “clásica” del hígado describe dos lóbulos principales (derecho e izquierdo), y dos lóbulos accesorios (cuadrado y caudado o de Spiegel), en la actualidad la anatomía del hígado es considerada con un enfoque funcional, lo que ha permitido estudiar la segmentación hepática. La segmentación hepática está basada en la distribución anatómica vascular del hígado y en su distribución intrahepática. Las ramas intrahepáticas no coinciden con los planos de recorrido de las venas supra hepáticas, lo que hace la distribución de estos dos sistemas venosos se interdigitan. Las venas suprahepáticas actúan limitando el área de irrigación arterial y de drenaje biliar. Este concepto fue lo que permitió dividir al hígado en unidades anatomofuncionales independientes y que constituyeron las bases para el desarrollo posterior de la cirugía y del trasplante hepático. Basándose en esto es que Claude Couineaud describió una sistematización del hígado dividiéndole en porciones independientes que pueden ser tratadas de forma separadas sin que se comprometa el funcionamiento normal del hígado. Couineaud dividió el hígado en segmentos. Cada hemihígado: derecho e izquierdo, está dividido en dos partes por las cisuras portales, las que constituyen las fronteras entre los diferentes territorios. Hay que tener en cuenta que las cisuras portales no se corresponden con las cisuras o surcos de la superficie hepática descritas clásicamente, estas cisuras permiten la penetración en el parénquima hepático durante una resección (Fig. 147.17).
1842 Parte XIII. Hepatología clínica media en el plano sagital y medio, divide al hígado en dos hemihígados: derecho e izquierdo. La vena suprahepática derecha en el plano coronal separa los sectores posterolateral y anterior, mientras que el plano diagonal de la vena suprahepática izquierda separa los sectores paramediano y posterolateral izquierdo (Fig. 147.19).
Fig. 147.17. Cisuras portales.
La cisura portal derecha divide al lóbulo derecho en dos sectores: anterior y posterior. Pasa paralela al borde lateral del hígado siguiendo la inserción del ligamento triangular y el extremo lateral del hílio hepático. Por esta corre la vena suprahepática derecha. La cisura portal izquierda, también divide al lóbulo izquierdo en dos sectores: anterior y posterior, y por esta corre la vena suprahepática izquierda. La cisura portal sagital o mediana, es la cisura principal del hígado que pasa por el plano medio de la fosa de la vesícula biliar, borde izquierdo de la vena cava inferior y extremo derecho del hílio hepático, en su interior, en un plano superior, corre la vena suprahepática media.
Fig. 147.18. Nomenclatura anglosajona.
Comparación entre la nomenclatura utilizada por los anglosajones, los franceses y la planteada por Couineaud En la nomenclatura anglosajona (Fig. 147.18), entre cuyos representantes estaban Goldsmith y Woodbune, entre otros, la vena suprahepática media situada en un plano sagital, divide al hígado en dos “lóbulos”: derecho e izquierdo. El plano coronal de la vena suprahepática derecha separa los segmentos posterior y anterior derechos, mientras que el plano diagonal del ligamento redondo y falciforme separa los segmentos medial y lateral izquierdo. En la terminología utilizada por los franceses, la división entre lóbulos ocurre por el plano que pasa por el ligamento redondo y falciforme. La vena suprahepática
Fig. 147.19. Nomenclatura utilizada por los franceses.
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1843
Couineaud, por su parte, utiliza el plano de la vena suprahepática derecha para separar los sectores lateral y paramediano y el plano de la vena suprahepática izquierda para delimitar los sectores paramediano y lateral izquierdo. De esta forma, Couineaud dividió al hígado en ocho segmentos basados en la distribución intrahepática de los pedículos glissonianosnombrándolo en números romanos del I al VIII y siguiendo el sentido de las manecillas del reloj (Fig. 147.20).
segmentos descritos por Couinaud, pero nombrados con números arábigos del 1 al 8 comenzando por el lóbulo caudado. Tabla 147.1. Nomenclatura adoptada por el Comité Internacional de Terminología Brisbane, 2000 Plano medio que División de pasa por la vena primer orden suprahepática media
División de segundo orden
División de tercer orden
Plano medio que pasa por la vena suprahepática derecha Plano medio que pasa por el ligamento redondo y el ligamento falciforme
Hemihígado derecho Hemihígado izquierdo Sección Hemihígado posterior derecho Sección anterior Hemihígado Sección medial izquierdo
Plano horizontal imaginario a nivel Segmentos de la bifurcación portal
Sección lateral del 1 al 8
Fig. 147.20. Nomenclatura propuesta por Couineaud.
Nomenclatura adoptada por el Comité Internacional de TerminologíaBrisbane, 2000 En esta nomenclatura se utilizan los términos de “sector”, “sección” y “segmentos” y se cambiaron los números romanos por los números arábigos del 1 al 8 (Tabla 147.1) (Fig. 147.21).El lóbulo caudado se manifiesta como una estructura independiente: – División de primer orden: la vena suprahepática media divide al hígado en dos mitades: hemihígado derecho e izquierdo, y su irrigación arterial y portal y su drenaje biliar están garantizados por una rama primaria de estas estructuras lobulares que forman el pedículo portal. – División de segundo orden: el hemihígado derecho está dividido por la vena suprahepática derecha en dos secciones: anterior y posterior. El hemihígado izquierdo está dividido en dos secciones por el plano del ligamento redondo y falciforme: medial y lateral. – División de tercer orden: la división de tercer orden se corresponde con la división en lossegmentos hepáticos cada uno de estos con irrigación arterial, portal y drenaje venoso, correspondiente a los pedículos glissonianos y que se corresponden con los
Fig. 147.21. Nomenclatura adoptada por comité internacional de terminología Brisbane, 2000.
Cada segmento recibe una rama de la vena porta en su centro acompañada por la rama correspondiente de la arteria hepática y de la vía biliar, mientras que la rama de la vena suprahepática se encuentra en su periferia (Fig. 147.22). La vena suprahepática izquierda drena los segmentos 2 y 3. La vena suprahepática media drena el segmento4. La vena s uprahepática derecha drena los segmentos 5, 6, 7 y 8.
1844 Parte XIII. Hepatología clínica rización que presenta el tumor y contribuir a diferenciar entre los tumores benignos de los malignos. Más recientemente se le ha sumado el uso de contraste en el diagnóstico ultrasonográfico lo que eleva su sensibilidad principalmente en el diagnóstico de las lesiones tumorales (Fig. 147.23).
Fig. 147.22. Distribución de las venas suprahepáticas y los pedículos portales.
El segmento 1 correspondiente al lóbulo caudado, es el único segmento que posee un drenaje independiente de las venas suprahepáticas. Es drenado directamente a la porción suprahepática de la vena cava inferior.
Anatomía por imágenes del hígado Los sistemas de análisis por imágenes han transformado en la actualidad el abordaje de las patologías hepáticas, lo que proporciona un importante apoyo al personal médico en la evaluación diagnóstica y en la toma de decisiones. La ultrasonografía, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear, entre otros, constituyen modernos procedimientos diagnósticos para identificar alteraciones del parénquima hepático y de sus estructuras vasculares y son ideales para el estudio segmentario del hígado.
Fig. 147.23. Ultrasonido normal de hígado.
Tomografía axial computarizada Consiste en un procedimiento diagnóstico por imágenes que permite evaluar de forma más precisa el parénquima hepático para detectar lesiones tumorales (Fig. 147.24).
Ultrasonografía También llamada ecografía, constituye un método muy útil y el más comúnmente utilizado para el estudio morfológico en tiempo real de las enfermedades del hígado. Esta técnica está ampliamente difundida y al alcance de cualquier médico, por lo general se utiliza como técnica de imagen inicial para evaluar el abdomen superior incluyendo al hígado. Ante la presencia de determinados síntomas o alteraciones en el estudio de laboratorio del hígado permite agilizar el diagnóstico diferencial de forma rápida y eficaz. Los tumores pueden ser estudiados con ultrasonido Doppler que permiten reconocer el grado de vascula-
Fig. 147.24. Tomografía axial computarizada normal del hígado.
La administración de contraste por vía endovenosa durante la realización de una tomografía axial computarizada, permite identificar las estructuras vasculares y mejora notablemente la sensibilidad para la detección y caracterización de lesiones focales hepáticas.
Resonancia magnética nuclear La resonancia magnética nuclear ha cobrado especial importancia en el diagnóstico de las lesiones del hígado. Este procedimiento diagnóstico permite estudiar y diagnosticar la mayor parte de las enfermedades hepáticas con una mayor sensibilidad que otros métodos imaginológicos. Sus ventajas están relacionadas por ser un medio diagnóstico inocuo y con escasas contraindicaciones, pues no utiliza radiaciones ionizantes a diferencia de la tomografía axial computarizada En la realización de la resonancia magnética nuclear se utiliza como medio de contraste la administración endovenosa del gadolinio, que consiste en un metal con propiedades paramagnéticas que provoca la alteración del magnetismo de los potrones de agua, que aumenta la intensidad de las lesiones hepáticas con vascularización alterada, por lo que resulta muy útil para el diagnóstico de las lesiones tumorales e inflamatorias del hígado. La caracterización de las lesiones hepáticas en resonancia magnética se basa en morfología, comportamiento en las diversas secuencias y con el contraste paramagnético (Fig. 147.25).
Capítulo 147. Anatomía del hígado 1845
La resonancia magnética nuclear constituye un medio diagnóstico importantísimo en la caracterización de las neoplasias hepáticas primarios, en el hepatocarcinoma y en los hemangiomas y es insustituible en los casos de difícil diagnóstico.
Arteriografía hepática La arteriografía hepática es una técnica radiología con fines diagnósticos o terapéuticos utilizada para el estudio de los sistemas vasculares del hígado que permite conocer el estado de la circulación sanguínea hepática y diagnosticar sus posibles alteraciones (Fig. 147.26).
Fig. 147.26. Arteriografía hepática.
Fig. 147.25. Corte coronal de resonancia magnética nuclear de abdomen donde se visualiza el hígado.
Teniendo en cuenta su mayor resolución tisular, este procedimiento se ha considerado superior a la tomografía axial computarizada helicoidal en la caracterización de las lesiones focales del hígado.
La arteriografía hepática permite la representación mediante una imagen del árbol vascular hepático mediante la cateterización de un vaso periférico y la administración de una sustancia de contraste. Se puede realizar la arteriografía del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior o el estudio selectivo de una rama de la arteria hepática, la arteria lineal o esplénica u otras, lo que permite diagnosticar lesiones focales o la aplicación de una terapéutica específica. La arteriografía hepática puede asociarse a una tomografía axial computarizada o a una resonancia magnética nuclear, con el objetivo de incrementar su eficacia diagnóstica, fundamentalmente en las complicaciones postrasplante o en lesiones de pequeño tamaño. La arteriografía de las arterias hepáticas constituye el paso previo para la quimioembolización terapéutica de tumores hepáticos primarios como el hepatocarcinoma o lesiones metastásicas del cáncer de colon.
Tomografía por emisión de positrones Desde principios del siglo xxi, la tomografía por emisión de positrones se ha consolidado como una
1846 Parte XIII. Hepatología clínica importante herramienta en el diagnóstico por imágenes en las lesiones tumorales hepáticas. La tomografía por emisión de positrones es una técnica de diagnóstico clínico no invasivo que permite la imagen funcional in vivo del metabolismo celular. Se basa en la detección de los fotones producidos en la aniquilación de los positrones. La tomografía por emisión de positrones es una técnica de imagen que utiliza emisores de positrones, como el flúor 18, para visualizar los tejidos con un aumento del metabolismo de la glucosa como ocurre en las lesiones tumorales. Para su realización se utiliza un radio marcador, el más frecuentemente utilizado es la 2 [18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa, que es captado por las células malignas y proporciona una imagen tridimensional del hígado y las estructuras relacionadas. Puede utilizarse asociada a la tomografía axial computarizada, proporcionando imágenes más precisas y detalladas lo que permite correlacionar imágenes anatómicas y metabólicas con un elevado grado de precisión (Fig. 147.27.)
en los tejidos y se mide por la difusión de las moléculas de agua en tres compartimentos: intracelular, extracelular e intravascular. El espacio intravascular muestra el mayor grado de difusión, por lo que los tumores muy vascularizados presentan una mayor difusión. El grado de movimiento de las moléculas de agua en el espacio extravascular está condicionado por la densidad celular, la integridad celular y la viscosidad de los tejidos, por lo que en los tumores benignos que presentan poca celularidad las moléculas de agua se mueven fácilmente a lo que se le ha llamado libre difusión, sin embargo, en tejidos de gran celularidad como ocurre en los tumores malignos, la difusión de las moléculas de agua estará notablemente restringida. Esta técnica tiene la ventaja de no utilizar radiaciones ionizantes, se realizan secuencias rápidas, por lo que el tiempo de exploración es muy bajo y no requiere la administración de sustancias de contraste. No hay consenso acerca de qué medio de estudio por imágenes se debe utilizar en determinada patología, por lo que queda a la elección del médico de atención. Por lo general se utiliza el ultrasonido y la tomografía axial computarizada, quedando la resonancia magnética nuclear debido a su alto costo para resolver los casos dudosos y de difícil diagnóstico.
Bibliografía
Fig. 147.27. Tomografía por emisión de positrones de hígado.
No es aconsejable su uso en el diagnóstico de lesiones hepáticas benignas primarias como los hemangiomas, los adenomas hepatocelulares o la hiperplasia nodular focal.
Difusión en resonancia magnética La técnica de difusión por resonancia magnética, es una técnica muy reciente en el diagnostico de lesiones abdominales descrita por Muller y colaboradores a partir de 1994. Estos avances han permitido el uso de esta técnica en el diagnóstico de lesiones hepáticas La difusión por resonancia magnética está basada en la detección del movimiento de las moléculas de agua
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Capítulo 148 HISTOLOGÍA DEL HÍGADO Dra. Minerva Nogueira Sotolongo
Histología del hígado El hígado es el principal órgano metabólico del organismo y también la glándula de mayor tamaño, es mixta, exocrina y endocrina, sus funciones son efectuadas por una misma célula: el hepatocito. Este órgano está rodeado en su conjunto por una cápsula de tejido conectivo: la cápsula de Glisson, que en su mayor parte está recubierta por peritoneo. La constitución interna del hígado, al ser observado por microscopia óptica,presenta un parénquima y un estroma. El primero realiza sus principales funciones y está formado por células epiteliales derivadas del endodermo (hepatocitos) y por sinusoides sanguíneas (hepáticas)y el segundo compuesto de tejido conectivo originado del mesodermo. La bilis es la secreción exocrina de los hepatocitos y es llevada al duodeno por medio de un sistema de conductos biliares, pero la secreción interna constituida por glucosa, proteínas plasmáticas y lipoproteínas, entre otras, pasan al torrente sanguíneo. Este órgano recibe doble riego sanguíneo, sangre venosa saturada de productos de la digestión, conducida por la vena porta, desde el intestino delgado y la sangre arterial que llega por la arteria hepática. Sobre esta base se conoce que una de las superficies de cada hepatocito colinda con un conductillo biliar,otra lo hace con una sinusoide, que es un capilar sanguíneo especial, y otra superficiese relaciona con otro hepatocito.
Organización interna del hígado En la actualidad se han propuesto varias interpretaciones respecto a la estructura interna microscópica del hígado, cada una basada en un aspecto diferente de tipo estructural y funcional, pero las más aceptadas son la del lobulillo clásico como unidad estructural del hígado, cuyo término apareció en el siglo xvii en los
trabajos de Wepper y Malpigui. El lobulillo portal de Theile su concepto surge a mediados del siglo xix, y en el siglo xx se propone el acino hepático de Rappaport. En las últimas décadas se ha descrito además el lobulillo primario de Matsumoto (Fig. 148.1). Es considerado como una estructura de parénquima, en forma de prisma, que a la sección transversales de forma hexagonal delimitado por tejido conectivo, el que se condensa en los ángulos y forma los espacios porta, por donde transcurren una rama de la arteria hepática, una rama de la vena porta y un conducto biliar, a estos tres elementos también se les conoce como triada portal (Fig. 148.2), también con frecuencia se ubica en estos espacios porta capilares linfáticos. El centro de este lobulillo es atravesado por una vena denominada vena central. Esta descripción es basada en las observaciones de cortes histológicos con el microscopio óptico. Los hepatocitos se disponen en placas las que se sitúan a modo de radios desde las venas centrales hacia la periferia y entre estas se sitúan los sinusoides sanguíneos. La circulación de la sangre tiene una dirección que va desde la periferia (espacio porta) al centro (vena central), mientras que la circulación biliar, constituida por la bilis secretada por los hepatocitos,es conducido por los canalículos biliares (conformados por las paredes de los hepatocitos), y su dirección es del centro del lobulillo hacia la zona periférica del mismo. Lobulillo portal Esta estructura presenta forma triangular y se halla centrado por un espacio porta, su componente principal es el conducto biliar interlobulillar que por este transita. Esta estructura de parénquima está delimitada en cada vértice por una vena central. El lobulillo portal se corresponde a la unidad histofisiológica de las glándulas exocrinas, en la que las células secretoras liberan sus productos a conductos, en este caso, a los canalículos
Fig. 148.1. Esquemas de los lobulillos hepáticos.
Fig. 148.2. Microfotografía óptica del espacio porta en el hígado.
Capítulo 149. Histología del hígado 1849
1850 Parte XIII. Hepatología clínica biliares. La bilis que es el producto secretado a los canalículos va, de estos a un conducto común (conducto biliar interlobulillar) localizado en el centro de este lobulillo portal (espacio porta). Esta estructura del lobulillo portal permite explicarla función exocrina del hígado. Acino hepático o acino de Rappaport La estructura de este acino denota una unidad del parénquima que se define en correspondencia con su riego sanguíneo. De este modo el acino hepático no es una unidad secretora que equivale exactamente a los acinos de otras glándulas exocrinas. Se describe como una masa ovoide de parénquima que incorpora las zonas contiguas de dos lobulillos clásicos adyacentes y que está centrado por un eje vascular portal, que contiene ramas de los diferentes componentes del espacio porta (ramas de la arteria hepática,ramas de la vena porta y conductos biliares). Dentro de cada acino las células se colocan concéntricamente alrededor del eje vascular portal, de forma que las áreas más próximas a esa zona, denominada zona 1, reciben la sangre con mayor concentración de oxígeno y de substancias nutricias y por el contrario las áreas más lejanas, denominadas zona 3 (que se encuentra muy cerca a la vena central), reciben sangre de menos calidad. Entre estas dos zonas se encuentra la zona 2, por la que circula sangre de calidad intermedia. Esta forma de explicarla estructura del parénquima, basados en observaciones con microscopia óptica y las diferencias en el gradiente de actividad metabólica en relación con la irrigación, ayudan explicar el proceso de regeneración y de desarrollo de la cirrosis, y a esclarecer diferentes aspectos histológicos de la distribución de la bilis en diversas afecciones hepáticas. Lobulillo primario de Matsumoto Cada lobulillo clásico está formado por seis a ocho lobulillos primarios. Estos tienen forma cónica, su superficie convexa está situada en la periferia del lobulillo clásico y está irrigado por ramas terminales de las ramas de la vena porta y de la rama de arteria hepática que transitan por lo espacios porta. El vértice del lobulillo primario se halla en el centro del lobulillo clásico.
Parénquima: hepatocitos y sinusoides hepáticos Los hepatocitos son células epiteliales de forma poliédrica que están dispuestas en placas o trabéculas unicelulares, que se ramifican y se anastomosan entre sí. Los hepatocitos que rodean los espacios porta cons-
tituyen una interface entre el tejido conectivo del tracto y el parénquima hepático que se denomina membrana o lámina limitante. Las trabéculas están compuestas aproximadamente por 20 grandes células. Microscopía electrónica del hígado En la observación por microscopia electrónica,de la membrana plasmática que limitaa esta célula se pueden distinguir tres zonas: – Membrana sinusoidal (70 % de la superficie total celular): tiene la característica de formar microvellosidades que aumentan en seis veces esta superficie. El intercambio de materiales entre la sangre que circula por los sinusoides y los hepatocitos que realizan los procesos de exocitosis y endocitosis, se ejecuta en una zona denominada espacio de Disse y es una función exclusiva de la membrana plasmática sinusoidal. – Membrana canaliculares: también conocida como polobiliar del hepatocito. Se trata de un espacio intercelular formado por la aposición de hemiconductos (15 % de la superficie total celular) sobre la superficie de los hepatocitos vecinos, esta superficie presenta microvellosidades, lasque facilitan su función de secreción de la bilis. – Membrana lateral (15 % de la superficie celular): está más o menos separada de las membranas laterales adyacentes por un espacio intercelular muy estrecho de 15nm, en estas se presentan complejos de unión, los que son diferenciaciones especiales de la membrana que fijan las células hepáticas entre sí. El núcleo de los hepatocitos es esférico, voluminoso con uno o más nucléolos prominentes cerca de 25 % de las células son binucleadas. Hasta 15% de los núcleos pueden ser tetraploides. El índice mitótico del hígado adulto es muy bajo, se calcula que puede oscilar entre dos mitosis por cada 1000 células (Figs. 148.3 y 148.4). El citoplasma, observado al microscopio óptico y con coloraciones de hematoxilina-eosina es muy variable, debido a las diferentes situaciones funcionales de los hepatocitos, se describe con un citoplasma eosinofílico pálido con acúmulos granulosos de un material basofílico que corresponde al retículo endosplásmico rugoso, cerca de los canalículos biliares existen finos gránulos pardos de pigmentos de lipofucsina. Pocas células pueden contener vacuolas de grasa y en ellas se puede identificar por histoquímica el glucógeno, hemosiderina y lípidos. La microscopia electrónica es necesaria para visualizar los orgánelos celulares, existe abundante retículo endoplásmático rugoso y liso, un
Capítulo 149. Histología del hígado 1851
Fig. 148.3. Microfotografía óptica del parénquima hepático.
Fig. 148.4. Esquema de un hepatocito sobre la base de una microfotografía electrónica. Se observan sus relaciones de membrana (sinusoidal y canalicular) y el abundante contenido de organitos celulares.
1852 Parte XIII. Hepatología clínica aparato de Golgi, cercano al polo biliar, numerosas mitocondrias y peroxisomas. Este contenido alto de orgánelos se corresponde con una célula de alto perfil metabólico. El citoesqueleto está constituido por microfilamentos, filamentos intermedios y microtúbulos.
lares linfáticos ciegos que están situados en las triadas portales (espacio porta).
Sinusoides Los sinusoides son capilares especiales (Fig. 148.5), con el microscopio electrónico se observa que presentan: – Una barrera endotelial fenestrada: sus células poseen prolongaciones muy finas y fenestraciones con un diámetro de 100 nm y vesículas picnótica, estas características evidencian el intercambio de sustancias que existe hacia dentro y fuera del capilar. – Macrófagos residentes (células de Kupffer): “guardan” la entrada de las sinusoides. Se sitúan dentro de la luz del capilar, son más numerosos en la zona 1 del acino hepático y contienen numerosos lisosomas. Estas células son fagocitos, de eritrocitos desgastados, pero además tienen la función de eliminar bacterias y virus transportados por la sangre. – Células con hoyuelos: son grandes linfocitos granulosos,muy inferiores en número que las células de Kupffer y pueden identificarse solo por microscopia electrónica, poseen actividad NK (células asesinas) y pueden desempeñar un rolen la defensa contra tumores y virus. – Células perisinusoidales (células de Ito): almacenan lípidos, pertenecen a la familia de los miofibroblastos. Almacenan vitamina A y participan en la síntesis de matriz extracelular, así como ejercen efecto regulador sobre el flujo sanguíneo a través de los sinusoides. El espacio de Disse está dispuesto entre la pared endotelial del sinusoide y la membrana sinusoidal del hepatocito y representa de 2 % a 4% del parénquima hepático. Por microscopia óptica no es visible, pero con técnicas inmunocitoquímicas se identifican diferentes tipos de colágeno: proteoglicano y fibronectina. Este espacio se considera como parte del espacio intersticial, aunque contiene plasma. Es de gran importancia funcional pues en este ocurre el intercambio entre sustancias que transitan por la sangre y sustancias que se exocitan y endocitan en los hepatocitos.
La circulación de la sangre fluye de modo unidireccional en los sinusoides desdelazona1 a la zona 3, y tienen como referencia el acino hepático. La microcirculación es variable depende de: – La presencia de esfínteres a la entrada del sinusoide y a la salida, compuestos por células endoteliales sinusoidales de revestimiento que abomban la luz. – Taponamiento transitorio por los leucocitos. – Variaciones en la morfología de los sinusoides en las diferentes zonas. – Contribución del flujo arterial al comienzo de la vía del sinusoide.
Linfáticos
Conductos biliares intrahepáticos
La linfa se recoge mediante los linfáticos presentes en los espacio portales. La linfa se forma en el espacio de Disse perisinusoidal, el líquido penetra en el tejido periportal que está situado entre el tejido conectivo portal y la placa celular limitante y se dirige a los capi-
La bilis secretadas por los hepatocitos fluye por la red de canalículos biliares, que pueden ser observados por microscopia electrónica y que constituidos por las membranas plasmáticas de los hepatocitos forman un sistema estructural y funcionalmente coherente.
Fig. 148.5. Diagrama representativo de una sinusoide visto con microscopio electrónico: las células sinusoidales y el espacio de Disse.
Microcirculación
La bilis fluye en dirección contraria a la del plasma sanguíneo, es decir,en dirección hacia la triada portal, dentro de un lobulillo hepático clásico,y penetra en los pequeños colangiolos que se encuentran cercanos a los espacios porta. La unión entre el último hepatocito y la primera de dos células biliares fusiformes constituyen el denominado conducto de Hering e inmediatamente están los colangiolos, que son pequeños conductos, los que están tapizados por tres o cuatros célulase piteliales de forma cuboides y cuyo diámetro es inferior a 15 µm y se encuentra situado en el eje vascular del acino hepático o de Rappaport, muy cerca del espacio porta. De este modo la bilis que es secretada por los hepatocitos circula primero por los canalículos biliares, continúa por el conducto de Hering, y finalmente por los colangiolos, hasta drenaren los conductos biliares interlobulillares de la triada portal en el espacio porta (Fig. 148.6). Los conductos interlobulillares, observados por el microscopio óptico, están tapizados por epitelio cuboide que es más alto a medida que aumenta el diámetro del conducto. La confluencia de dos o más conductos interlobulillares forman los conductos septales que poseen células epiteliales cilíndricas. La confluencia de
Capítulo 149. Histología del hígado 1853
estos conductos forma los conductos hepáticos derecho e izquierdo.
Funciones del hígado Las funciones del hígado son muy variadas,solo se mencionan las principales y de forma somera. Los hepatocitos soportan de manera importante las funciones del hígado, aunque otras células sobre todo las del espacio de Disse y también intervienen en importantes funciones. Entre las más importantes funciones están las de depósito, pues estos acumulan glucosa en forma de glucógeno y por esto intervienen en la regulación de la glucemia. También este órgano almacena cantidades importantes de vitamina A y B12, ácido fólico y hierro. El hígado sintetiza varias proteínas plasmáticas, entre estas la albúmina, varias globulinas, protrombinas y fibrinógeno, las dos últimas de gran importancia para la coagulación. Una de las funciones de mayor importancia se relaciona con el metabolismo y el transporte lípidos,
Fig. 148.6. Representación esquemática de una porción del lobulillo hepático clásico y de la microcirculación y drenaje biliar en el lobulillo.
1854 Parte XIII. Hepatología clínica ya que en los hepatocitos ocurre la síntesis de varias lipoproteínas plasmáticas. También ocurre el metabolismo de numerosos compuestos liposolubles entre estos medicamentos y pesticidas que contaminan los alimentos. Muchos de los procesos denominados detoxificantes consiste en hidrosolubilizar los compuestos, por ejemplo, la hidroxilación, y de hecho pueden ser eliminados por la orina. La función exocrina del hígado es la producción de bilis, la que es secretada de forma continua por los hepatocitos a los canalículos biliares en niveles de uno 500 mL por día. Los ácidos biliares que componen la bilis como sales biliares son sintetizados a partir del colesterol, por lo que la bilis es al mismo tiempo una secreción digestiva y un medio de excreción.
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Capítulo 149 FISIOLOGÍA DEL HÍGADO Dra. C. Marlen Ivon Castellanos Fernández
El hígado desempeña un rol fundamental en el organismo, debido a las múltiples funciones fisiológicas que realiza son esenciales para mantener la salud y la función de otros órganos. A este órgano llegan, a través de la porta, los nutrientes absorbidos por el intestino delgado, así como hormonas gastrointestinales elaboradas en el páncreas y otros órganos mesentéricos. El hígado es el órgano “orquesta” que capta, almacena, regula, repone y distribuye nutrientes para que otros tejidos y este propiamente puedan mantener sus funciones vitales. Se han identificado aproximadamente 1500 funciones químicas que ocurren en este órgano. Sin embargo, las funciones hepáticas más relevantes se agrupan en la regulación general del metabolismo energético, la síntesis de proteínas (proteínas transportadoras y de la coagulación), la secreción de bilis, la detoxificación de compuestos producidos por el organismo, la acción antibacteriana, así como el metabolismo y almacenamiento de hormonas, vitaminas y minerales.
Regulación general del metabolismo energético El hígado armoniza las necesidades energéticas del organismo con los principales combustibles de que dispone y que constituyen, a su vez, la principal fuente de energía, como lo son los carbohidratos y las grasas. Esta regulación permite preservar las proteínas, acumular energía cuando la oferta excede las necesidades inmediatas, y entregarla a la periferia cuando el suministro exógeno es insuficiente.
Metabolismo de los hidratos de carbono Los carbohidratos constituyen el mayor recurso de energía dentro de la dieta humana. Se estima que 60 %
de la dieta se consume en forma de almidón, mientras que 30 % es como sacarosa, y 10 % como lactosa. Todos estos glúcidos, después de atravesar los complejos procesos de digestión y absorción intestinal, son almacenados en forma de glucógeno: el recurso energético principal del organismo. Los monosacáridos primarios presentes en los alimentos son la glucosa y la fructosa. Existen, además, contenidos en determinados alimentos, en menor proporción, disacáridos como la sacarosa (que es el resultado de la unión entre una molécula de glucosa y otra de fructosa) y la lactosa (glucosa más galactosa). Los disacáridos y polisacáridos ingeridos en la dieta requieren ser digeridos hasta los componentes más simples que los constituyen: los monosacáridos, para poder ser absorbidos por el enterocito. Para esto son hidrolizados por la amilasa, enzima secretada fundamentalmente por el páncreas. El proceso de hidrólisis de los carbohidratos ocurre principalmente en el intestino delgado proximal, específicamente en el borde en cepillo de la vellosidad, donde los oligosacáridos que resultan de la acción de la amilasa pancreática se convierten en monosacáridos gracias a las disacaridasas. Se debe hacer notar que existe una amilasa salival que inicia la digestión de los glúcidos en la boca, pero el resultado neto de la actividad de esta enzima es pobre, y por ende, despreciable. El hígado metaboliza 50 % de la glucosa que entra en la sangre portal durante la ingestión de alimentos. La glucosa, una vez que alcanza el hígado, tiene tres fines fisiológicos fundamentales: la síntesis de glucógeno, la formación de ácidos grasos (cuando la energía alimentaria absorbida es excesiva) y la síntesis de precursores de ácidos nucleicos y coenzimas (Fig. 149.1). La glucosa que excede a estas necesidades queda disponible para ser metabolizada por otras vías. El carbono de la glucosa es incorporado dentro del es-
1856 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 1491. Destinos fisiológicos de la glucosa en el hígado.
queleto de los aminoácidos no esenciales a través de intermediarios del ciclo de Krebs, pero esta es una vía menos importante. La principal importancia fisiológica que tiene la síntesis hepática de glucógeno es la de preservar la actividad cortical del cerebro: órgano metabólicamente muy activo y que requiere diariamente 150 g de glucosa. La glucosa es el único recurso energético utilizado por la mayoría de las células del organismo. En presencia de oxígeno, la glucosa se transforma en dióxido de carbono y agua, con la correspondiente liberación de energía, que queda atrapada en forma de adenosin trifosfofato. Las mayores reservas de glucógeno se localizan en el hígado y el músculo esquelético, pero a diferencia del glucógeno muscular, que solo sirve a los fines de la contracción muscular, el glucógeno hepático actúa como fuente para proporcionar la glucosa necesaria en los periodos interpandriales, y con esto mantener constantes los niveles de glucosa en la sangre.
Glucogenogenesis El glucógeno representa una solución efectiva para almacenar la glucosa en exceso. La insulina promueve la deposición de glucosa como glucógeno, al mismo tiempo que limita la degradación de la glucosa con fines energéticos. Por el contrario, el glucagón y las catecolaminas facilitan la degradación de la glucosa. La síntesis de glucógeno es regulada por la enzima glucógeno-sintetasa, mientras que la glucógeno-fosforilasa regula la degradación de esta molécula. La síntesis y la degradación del glucógeno hepático es un complejo proceso que en condiciones fisiológicas se mantiene en equilibrio. La actividad glucogénica está limitada al hígado, el músculo esquelético y el riñón, pero solo el hígado cuenta con la enzima glucosa-6-fosfatasa que permite escindir el grupo fosfato presente en la glucosa intracelular para que pueda ser liberada a la periferia y puesta a disposición de otras células, tejidos y órganos.
Glucólisis La glucólisis es una de las vías para el metabolismo de la glucosa. Mediante sucesivas transformaciones metabólicas, la glucosa se convierte en ácido pirúvico: la molécula que alimenta el ciclo de Krebs. Durante la glucólisis puede ocurrir síntesis de adenosin trifosfofato, aunque esta no es la función de esta ruta metabólica. El destino final de la glucólisis depende de la disponibilidad de oxígeno. En presencia de oxígeno, la glucosa se convierte en ácido pirúvico. Por el contrario, en ausencia de oxígeno la glucosa se transforma en ácido láctico. De esta manera, la glucólisis anaerobia representa una importante adaptación para evitar el bloqueo de esta importante ruta metabólica por acumulación del sustrato. Del ácido pirúvico se derivan aminoácidos como la alanina (mediante una transaminación) y el ácido oxalacético (mediante la carboxilación). El ácido pirúvico generado tras la glucólisis se transforma en acetil-CoA por una descarboxilación oxidativa. La acetil-CoA es metabolizada en tres vías diferentes, a saber, la síntesis de ácidos grasos, la producción de alfa cetoácidos, que pueden ser transaminados ulteriormente para producir aminoácidos no esenciales, y la oxidación hasta dióxido de carbono y agua dentro del ciclo de Krebs. La glucosa también se puede oxidar dentro del ciclo de las pentosas. El ciclo de las pentosas permite, por un lado, la obtención de potenciales de reducción del tipo NADPH2 que son usados para la síntesis de ácidos grasos; y por el otro, ribosa-5-fosfato: el precursor de los ácidos nucleicos y elemento clave en la biosíntesis de coenzimas. El ciclo de Krebs es la vía final común para la oxidación de los carbohidratos, grasas y algunos aminoácidos, una vez convertidos en acetil-CoA. Este sistema, que solo trabaja en condiciones aerobias, es mucho más eficiente que el metabolismo anaerobio, ya que aporta mayor energía por cada molécula oxidada.
Gluconeogenesis El glucógeno hepático se agota completamente tras 24 h a 48 h de ayuno. Llegado este momento, la célula obtiene glucosa a partir de aminoácidos glucogénicos (alanina) y ácido láctico suministrados por el músculo esquelético, y el glicerol que proviene del catabolismo de los triglicéridos en el tejido adiposo. La gluconeogénesis ocurre primariamente en el hígado, por la presencia de enzimas que catalizan reacciones irreversibles para obtener este preciado recurso que es la glucosa. El carbono necesario para la síntesis de glucosa en el hígado proviene fundamentalmente de los aminoácidos, entre estos la alanina, que es el principal precursor de glucosa en el ayuno prolongado, y el ácido láctico, que solo aporta 15 % de las necesidades de carbono. Ambos sustratos se producen en tejidos no hepáticos como el músculo, el cerebro y los eritrocitos. Los ácidos grasos, a pesar de ser una fuente importante de energía, no aportan carbono a la síntesis de glucosa. Cuando el ayuno se prolonga más de cuatro días el cerebro reduce la demanda de glucosa y utiliza los cuerpos cetónicos para obtener energía. Por lo tanto, se acelera la oxidación de los ácidos grasos que son convertidos en los cuerpos cetónicos: acetona, ácido butírico y ácido acetoacético. De esta forma, se reduce la gluconeogénesis hepática con el fin de preservar los aminoácidos presentes en la proteína muscular, que son fundamentales para mantener las funciones vitales como la cardíaca y la respiratoria.
Metabolismo de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas La insolubilidad en el agua de lípidos como el colesterol, los fosfolípidos y los triglicéridos, debido a su carácter hidrofóbico, hace que el transporte y distribución de los estos mediante el plasma sea prácticamente imposible. La conversión de las formas insolubles de estos compuestos (léase también hidrofóbicas) en formas solubles (hidrofílicas) ocurre precisamente en el hígado. El colesterol es el constituyente principal de las membranas celulares y el precursor de la síntesis de hormonas y los ácidos biliares. La síntesis de colesterol ocurre fundamentalmente en el hígado a partir de la acetil-CoA, y, en menor proporción, a partir de los remanentes de quilomicrones provenientes de la absorción intestinal de las grasas. La producción de colesterol es estimulada ante pérdidas que ocurran de este lípido, como en los casos de fistulas biliares, intestinales y linfáticas, y es inhibida ante los ingresos dietéticos o ayunos prolongados. El colesterol puede encontrarse casi exclusivamente en
Capítulo 149. Fisiología del hígado 1857
su forma libre dentro de las membranas celulares, así como en la bilis. Sin embargo, la forma esterificada del colesterol se encuentra mayormente en el plasma, el hígado, la piel y la glándula adrenal. La esterificación del colesterol ocurre en el plasma gracias a la acción de la enzima lecitin-colesterol-acil-transferasa, que se sintetiza en el hígado. Los fosfolípidos constituyen un complejo y heterogéneo grupo de lípidos que contienen en su composición ácido fosfórico, colina, etanolamina, y uno o más residuos de ácidos grasos de cadena larga. Los fosfolípidos son constituyentes importantes de las membranas celulares y se pueden encontrar en el plasma en forma de lecitina. Por su parte, los triglicéridos constituyen la forma de almacenamiento de una amplia variedad de ácidos grasos, actúan como recurso energético del organismo y transportan energía desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas representan la solución del organismo a la transportación de especies hidrofóbicas a través de un medio acuoso y, por lo tanto, son esenciales en el metabolismo y circulación de los lípidos. Las lipoproteínas comprenden una porción proteica y otra lipídica. Los lípidos en una lipoproteína están contenidos dentro de una membrana rica en fosfolípidos y colesterol, que expresa en su superficie las apoproteínas: proteínas especializadas en el reconocimiento de receptores de membrana. Los lípidos que transporta una lipoproteína pueden ser colesterol libre, esteres de colesterol, triglicéridos y vitaminas liposolubles. De acuerdo con el comportamiento a altas velocidades de centrifugación, las lipoproteínas se distribuyen como lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de densidad intermedia, lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de muy baja densidad. El metabolismo lipídico es complejo y comprende rutas metabólicas altamente reguladas. La grasa de la dieta es absorbida desde el intestino delgado e incorporada a la circulación linfática en forma de quilomicrones. De estos los triglicéridos son removidos por la acción de la enzima lipasa lipoproteíca endotelial para utilizarlos como recurso energético o almacenarlos en los tejidos periféricos. Los remanentes de quilomicrones alcanzan el hígado y por los receptores de lipoproteínas de baja densidad, internalizan el colesterol libre para los tres destinos finales de este nutriente: la formación de membranas, la excreción biliar y la esterificación/almacenamiento. El colesterol utilizado en los circuitos metabólicos se obtiene por vía exógena, a través de la dieta, o por vía endógena, por la síntesis en los tejidos especializados (gónadas/corteza suprarrenal) a partir de la acetil-CoA.
1858 Parte XIII. Hepatología clínica Los triglicéridos y el colesterol abandonan el hígado en forma de lipoproteínas de muy baja densidad. A medida que atraviesan la circulación sanguínea, los triglicéridos son removidos por acción de la lipasa lipoproteíca endotelial, lo que resulta en partículas de lipoproteínas de muy baja densidad cada vez más pequeñas y densas, hasta terminar por convertirse en lipoproteínas de densidad intermedia, primero, y lipoproteínas de baja densidad, poco después. Las lipoproteínas de baja densidad son las lipoproteínas con mayor contenido de colesterol. Los receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad constituyen la vía principal para la remoción del colesterol circulante en esta lipoproteína. Por su lado, las partículas de lipoproteínas de alta densidad son las responsables de remover el colesterol desde los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de alta densidad también son captadas por el hígado o transformadas en lipoproteínas de menor densidad (Fig. 149.2).
Metabolismo proteico en el hígado El hígado sintetiza dos tipos de proteínas: las que retiene dentro del hepatocito, como son las enzimas del metabolismo intermediario, y las que moviliza a la sangre como la albúmina (la principal proteína secretora hepática) y glucoproteínas entre las que se debe men-
Fig. 149.2. Metabolismo hepático del colesterol.
cionar la transferrina, ceruloplasmina, haptaglobina, factores de la coagulación, factores del complemento, proteína C reactiva, antiproteasas, entre otras. El hígado es también un sitio importante de degradación de las proteínas plasmáticas.
Metabolismo de los aminoácidos El metabolismo de los aminoácidos provoca grandes cantidades de amoniaco, bien por la desaminación de estos o por la acción bacteriana que ocurre en el intestino grueso. El amoniaco es poco tolerado por el organismo debido a sus efectos tóxicos. Las formas principales de amoniaco son el ion amonio (NH4) y el hidróxido de amonio (NH4OH). Otra forma menos frecuente de presentación del amoniaco es el gas amoniaco (NH3). La reacción de desaminación del ácido glutámico es la más importante del metabolismo aminoacídico y la que también genera grandes cantidades de amoniaco. Esta reacción es catalizada por la enzima glutamato-deshidrogenasa y tiene un rol central por ser la vía común para el nitrógeno que interviene en las reacciones de las amino transferasas. La gluconeogénesis hepática promueve esta reacción. Las fuentes principales de amoniaco son la degradación muscular, el metabolismo de las bacterias colónicas y la degradación de la urea en la luz del intestino.
Urea El hígado es capaz de extraer el 80% del amoniaco de la sangre que entra por vía portal y convertirlo en glutamina y urea. El nitrógeno incorporado a la glutamina se utiliza para la síntesis de compuestos tan vitales como las purinas, pirimidinas y azúcares amínicos. La enzima glutaminasa cataliza la liberación de amoniaco a partir de la glutamina, lo que resulta vital para mantener el equilibrio ácido-base del riñón. La conversión en urea es la vía más importante para la detoxificación del amoniaco originado en los procesos metabólicos. La mitad del nitrógeno necesario para la síntesis de la urea proviene del amoniaco, mientras que la otra mitad lo aporta mayormente el ácido aspártico que deriva de las reacciones de transaminación (Fig. 149.3).Otras cantidades más pequeñas son aportadas por el glutamato y otros aminoácidos.
Capítulo 149. Fisiología del hígado 1859
La formación de la bilis consta de dos procesos: la secreción del componente líquido (constituido por agua e iones de bicarbonato), primero, y la secreción de los componentes sólidos disueltos o en suspensión, como las sales biliares, colesterol, fosfolipidos, glucurónidos de bilirrubina, y los productos de detoxificación. Las sales biliares determinan la cantidad y composición de la bilis, al aumentar la excreción de agua biliar, colesterol y fosfolípidos, y son esenciales para la absorción de las vitaminas liposolubles. Las sales biliares son excretadas dentro del canalículo biliar contra un enorme gradiente de concentración entre el hígado y la bilis, propiciado en parte por el potencial negativo intracelular. Esto requiere de sistemas de transporte activo como los transportadores estimulados por adenosin trifosfofato. El sodio y las sales biliares se secretan de forma activa, mientras que el agua pasa por difusión pasiva en la misma dirección por el gradiente osmótico creado por la concentración de solutos en la luz del canalículo biliar. El contenido de agua es proporcional a la cantidad de soluto transportado. Las sales biliares están dispersas en la bilis como agregados micelares que contienen otros componentes lipofílicos.
Metabolismo de los ácidos biliares
Fig. 149.3. Obtención de urea a partir de amoniaco y aspartato.
El hígado en condiciones fisiológicas normales tiene una amplia capacidad para sintetizar urea y así detoxificar el organismo del amoniaco existente. La excreción promedio de urea es de 10 g a 13 g diarios, pero esto puede variar según el aporte dietético,la presencia de estados de inanición o la administración de glucorticoides.
Fisiología de la formación de la bilis La bilis es continuamente producida por el hígado y está compuesta por agua, colesterol, lecitina, pigmentos biliares, sales biliares e iones de bicarbonato. La secreción total de bilis diaria se estima entre 600 mL y 800mL.La bilis se almacena normalmente en la vesícula biliar en cantidades entre 40 mL y 70 mL hasta llegado el momento de la digestión.
Los ácidos biliares son sintetizados en el hígado y otros tejidos, y su síntesis está regulada por retroalimentación negativa. Así, se pierden diariamente alrededor de 250 mg a 500 mg de ácidos biliares en las heces, cantidades que son repuestas mediante este mecanismo. Los ácidos biliares primarios como el ácido cólico y el quenodesoxicólico, se forman a partir del colesterol. Existen dos vías diferentes para la síntesis de ácidos biliares: una que ocurre a partir de la 7-α-hidroxilación hepática del colesterol, que resulta la más conocida; y otra alternativa, que es la 27-α-hidroxilacion de colesterol en varios tejido. El ácido cólico y el quenodesoxicolico son los principales ácidos biliares formados por el hígado, secretados en la bilis en forma de sales conjugados con glicina (glucocolato) y taurina (taurocolato). La síntesis hepática de los ácidos biliares está regulada por la cantidad de ácidos biliares que retorna al hígado proveniente de la circulación enterohepática de estos. Una vez expuestos los ácidos biliares primarios a las bacterias colónicas, se convierten en ácidos biliares secundarios deoxicólico y litocólico. Las sales biliares forman micelas en asociación con el colesterol y los fosfolípidos, lo que permite
1860 Parte XIII. Hepatología clínica transformar los lípidos ingeridos en formas hidrofílicas absorbibles en las porciones altas del intestino delgado. Los ácidos biliares son absorbidos a través de todo el intestino delgado mediante un proceso de difusión pasiva, excepto a nivel del íleon terminal, que ocurre mediante un proceso de transporte activo. Las sales biliares absorbidas pasan a través del sistema venoso portal al hígado, donde son captados con gran avidez por los hepatocitos. Esto depende de que funcione adecuadamente todo el sistema de transportadores celulares. Los ácidos biliares muy hidrofóbicos (no conjugados) entran al hepatocito por difusión simple a través de la membrana lipídica. Los ácidos biliares primarios no son tan eficientes para la absorción intestinal de la grasa alimentaria y, además, inhiben la absorción intestinal de agua y sal. A grosso modo se puede decir que la bilirrubina proviene de la degradación del grupo hemo de la hemoglobina originado de los hematíes destruidos por el sistema reticuloendotelial. El grupo hemo, una vez oxidado, genera biliverdina y monóxido de carbono. La biliverdina se reduce a bilirrubina, y pasa a la circulación sanguínea donde, unida a la albúmina, viaja hasta el hígado. Allí sufre varias transformaciones para ser finalmente excretada en la bilis.
Acción detoxificante del hígado El hígado es capaz de aclarar otros compuestos tanto endógenos (bilirrubina), como exógenos (drogas y etanol), no obstante, se explican algunos aspectos generales sobre este particular. No todas las toxinas endógenas o drogas son metabolizadas en el hígado. Algunas de estas se excretan sin modificación alguna. Esto último ocurre, por ejemplo, para los compuestos polares (léase hidrosolubles) que son solubles en la sangre y la orina. Lo contrario ocurre para las sustancias químicas no polares o lipofílicos, que se difunden de manera retrógrada, de la orina hacia las células, donde se convierten a derivados hidrosolubles, lo que por lo regular inactiva su actividad biológica. Sin embargo, en ocasiones, lejos de inactivarse, los metabolitos aparecidos se convierten en sustancias farmacológicamente activas o tóxicas, proceso que ocurre primariamente (y en ocasiones de forma exclusiva) en el hígado. De ahí la importancia de preservar una función hepática normal para limitar los efectos farmacológicos de disímiles sustancias y eliminar las toxinas producidas de forma endógena. En la célula hepática existen proteínas (Y y Z) que intervienen en la captación de drogas y compuestos
orgánicos como la bilirrubina, la bromosulftaleina y el verde de indocianina. Estas uniones no son específicas, por lo que diferentes compuestos compiten por el mismo sitio de reacción. Esto significa que la administración de una sustancia que se una a estos receptores interfiere en la depuración hepática de otras. Las reacciones de detoxificación hepática constan de dos fases: mediante la primera, el compuesto se oxida, reduce, hidroliza, deshalogena e hidrata, proceso que ocurre básicamente en el sistema microsomal; en la segunda fase se encarga de conjugar los metabolitos generados en la primera fase con el ácido glucurónico, el glutatión, el sulfato o aminoácidos selectos. Las drogas, en su mayoría, son metabolizadas por las enzimas incluidas dentro del denominado sistema citocromo P450 que está localizado en el retículo endoplásmico del hepatocito. En ocasiones, más que aclarar, la acción de este sistema provoca intermediarios tóxicos que dañan al hígado por la liberación de radicales libres. Tal son los casos del tetracloruro de carbono y el gas halotano. Los productos intermedios también pueden ser tóxicos debido a mecanismos inmunológicos y la generación de agentes alquilantes altamente reactivos, entre otros. En el hígado existen también enzimas que no pertenecen al sistema P450 que se encargan de catalizar reacciones de detoxificación, como las encargadas de la oxidación de las aminas secundarias y terciarias, y las enzimas mitocondriales que desaminan las aminas naturales como las catecolaminas, los derivados del triptófano, la serotonina y algunas drogas. Por último, los intermediarios tóxicos, cuando se forman, son detoxificados mediante la reacción con glutatión. Este compuesto, que actúa como un antioxidante, constituye el sustrato fundamental de la enzima gamma glutamil transpeptidasa, por esto la explicación de la elevación de esta enzima en las lesiones hepatotóxicas.
Acción antibacteriana El daño de la mucosa intestinal altera su integridad y facilita la penetración de bacterias en la luz del intestino. Como resultado, puede ocurrir una bacteriemia pasajera en la sangre portal que llega al hígado. El sistema reticuloendotelial presente en el hígado es capaz, en condiciones fisiológicas, de eliminar estas bacterias. Cuando existen derivaciones del sistema porta a la circulación general, como ocurre en la cirrosis hepática, entonces se difiere este paso por el hígado (lo que constituye un verdadero filtro bacteriano), dando lugar a las bacteriemias.
Metabolismo hormonal En el hígado ocurre la inactivación de hormonas secretadas en otros sitios. Así ocurre para la insulina y el glucagón. De igual forma, el hígado modifica la estructura y función de hormonas esteroides, como los andrógenos y los estrógenos. Esto explica, en parte, el fenómeno de feminización observado en los pacientes con insuficiencia hepática crónica. El hígado, por otro lado, es capaz de destruir la actividad fisiológica de las hormonas y facilitar la excreción de estas. En la enfermedad hepática esto no ocurre y como su síntesis está regulada por mecanismos de retroalimentación, el catabolismo reducido de estas hormonas no provoca aumento de su concentración plasmática, lo que alarga la vida media de las mismas.
Metabolismo de las vitaminas Las vitaminas experimentan importantes transformaciones en el hígado, y en este se acumulan para ser usadas según las necesidades del organismo. El metabolismo de la vitamina A depende de la función hepática. Los esteres de vitamina A procedentes
Capítulo 149. Fisiología del hígado 1861
del intestino son captados y acumulados en el hígado. Luego se transforman mediante reacciones especializadas y son liberados a la circulación unidos a proteínas que se sintetizan también en este órgano. La unión de los esteres de la vitamina A a proteínas especializadas permite el transporte de estos en el plasma, por lo que es vital una función hepática óptima para garantizar los efectos fisiológicos de esta vitamina. Por otro lado, en el hígado ocurre la hidroxilación de la vitamina D, que constituye uno de los pasos previos en la activación de esta vitamina.
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Capítulo 150 SÍNTOMAS Y SIGNOS EN ENFERMEDADES DEL HÍGADO Dra. Marlen Pérez Lorenzo
Semiología de las enfermedades hepáticas: interrogatorio en hepatología El éxito del diagnóstico en cualquier disciplina médica se fundamenta en recopilar la mayor información que pueda brindar el propio paciente, es decir, conocer “lo que siente el enfermo”, la que se es capaz de obtener acerca del medio que lo rodea y la que aportan los datos que brinda el examen físico. Todos estos elementos hacen del método clínico el instrumento con el que debe ser desarrollada paso a paso la construcción del problema médico al cual se enfrenta, y cuyo resultado final permite arribar al diagnóstico definitivo. Partiendo de que los hallazgos clínicos resultan uno de los pilares diagnósticos en las enfermedades hepáticas, la práctica exitosa del interrogatorio en hepatología, resulta la primera diana para alcanzar una adecuada orientación clínica, además constituye la herramienta básica para irrumpir en la problemática de salud de una persona y dirigir los estudios en aras de la confirmación dela hipótesis diagnóstica propuesta. De la anamnesis se señala: “[…] nunca se aprecia mejor la experiencia clínica, la ciencia, la penetración sicológica y la autoridad moral de un médico, que cuando se le escucha mientras interroga a un enfermo”. En correspondencia esto requiere de un entrenamiento dirigido a saber qué debe interrogarse, cómo debe hacerse y poner en práctica la capacidad de escuchar, lo que constituye un arte necesario en el ejercicio de la medicina.
Anamnesis en hepatología Antecedentes La anamnesis en hepatología debe estar encaminada, en primer lugar, a la obtención de una serie de datos de
filiaciación o ficha patronímica, que incluyen un conjunto de datos personales, demográficos, higiénico-dietéticos epidemiológicos y antecedentes familiares, que posibiliten considerar determinadas enfermedades del hígado, tributos de una edad, sexo, raza y estilo de vida determinado. La procedencia, profesión u ocupación, el tipo de orientación sexual, la práctica de sexo no seguro, el antecedente de uso de sangre o hemoderivados, cirugía reciente, tatuajes, consumo de drogas por vía parenteral, así como la existencia de algún otro miembro de la familia o del entorno social con síntomas atribuibles a una enfermedad hepática, resultan determinantes para justificar el origen de enfermedades infecciosas como las hepatitis virales. El consumo de determinados medicamentos, drogas o la ingestión a dosis nocivas de alcohol, sugiere una enfermedad de naturaleza tóxica. Asimismo, la presencia en el sujeto de malos hábitos alimentarios o estados mórbidos asociados como obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico, hipotiroidismo o hipertiroidismo, artritis o artralgias, entre otras, orientan a una enfermedad hepática de origen metabólico o autoinmune. Finalmente, la presencia de familiares con afecciones del hígado, es igualmente un aspecto de interés, pues en ocasiones algunas enfermedades tienen una agrupación familiar, principalmente en las que existe una base genética como es el caso de la hemocromatosis.
Motivo de consulta e historia de la enfermedad actual Durante esta fase del interrogatorio, se debe obtener una descripción detallada de los síntomas o signos que dieron motivo a la consulta y que cortejan la historia de la enfermedad, enfatizando en su cronología, modo de aparición, curso y en la connotación que estos tie-
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1863
nen en el proceso diagnóstico. De este modo se puede discernir si los elementos recopilados son motivados por un desorden propio del hígado ya sea reciente o antiguo, o se trata de una manifestación secundaria de una enfermedad sistémica. Los síntomas relacionados con las enfermedades hepáticas pueden ser inespecíficos, similares a los correspondientes a cualquier afectación de otro órgano o sistema diferente del hígado. Otros son propios del deterioro de la funcionabilidad hepática, de la organización de la arquitectura del órgano o del libre flujo de la bilis. Básicamente se presentan varias manifestaciones clínicas más frecuentemente referidas en el curso de una enfermedad del hígado. Fatiga o astenia Síntoma más frecuente, se caracteriza por una falta de interés, motivación y en casos más graves, de adinamia. Suele verse acompañada de anorexia, pérdida del peso o palidez cutánea mucosa, debido a la presencia de anemia, que en estos pacientes obedece a múltiples causas tales como pérdida de sangre, deficiencia nutricional, hemólisis o inhibición medular por la propia enfermedad hepática. Ictericia Constituye el síntoma y a su vez, signo fundamental de la enfermedad hepática. Su presencia traduce,por lo general, una enfermedad severa. Resulta conveniente citar que algunos pacientes confunden el color amarillo de los ojos y dela piel de la ictericia, con palidez, lo que debe ser previamente aclarado al pedir al paciente que compare el color de sus ojos con algún objeto inequívocamente amarillo y bien conocido por él. Es preciso descartar el consumo de sustancias que puedan dar una coloración amarilla de la piel (seudoictericia) o que se trate de un aumento del depósito de grasa subconjuntival que puede traer a confusión. Una vez seguro de que se trata de una verdadera ictericia, se puede iniciar el interrogatorio el cual debe incluir: – Fecha de comienzo: en ocasiones este dato resulta algo impreciso ya que es frecuente que el paciente note la presencia de ictericia solo porque alguien le hizo saber de esta, de forma particular, cuando se está en presencia de ictericias indoloras propias de enfermedades parenquimatosas o de procesos malignos conocidos como ictericias silentes. – Forma de comienzo: este aspecto se refiere a su forma de presentación ya sea insidiosa o súbita, así como su relación con otros síntomas de particular interés como la presencia de coluria. En caso de
esta estar presente, se descartan todas las causas de ictericia por un aumento de la bilirrubina libre. – Evolución: determinada por su comportamiento en el tiempo. La ictericia es variable en dependencia dela naturaleza de la enfermedad, puede resultar de corta duración, como en los íctero fisiológicos del recién nacido;permanente o progresiva, como en el caso de la variante colestásica de la hepatitis aguda, o en caso de la hepatitis aguda de curso grave,respectivamente. Es importante recalcar que su desaparición no traduce necesariamente desaparición de la enfermedad hepática que le dio origen,por lo que un paciente con un brote agudo de una enfermedad hepática crónica,puede presentar íctero, como expresión de daño hepatocelular reciente, en cambio, la enfermedad que le dio origen permanece en el tiempo. Dispepsia Los pacientes suelen referir la como “que algo que comió no le cayó bien”, o de que “tienen el estómago pesado”. Se caracteriza por náuseas, vómitos, pesantez epigástrica como expresión de una deficiente digestión de los alimentos o por diarreas, secundarias a un trastorno en la reabsorción de líquidos, de manera particular, en pacientes con cirrosis hepática y ascitis. Fiebre Se presenta como respuesta a procesos infecciosos, tóxicos o metabólicos de la glándula, en especial hepatitis alcohólica o vírica, en este último caso, por lo general, es moderada, nunca en ganchos y predomina en el periodo prodrómico de la infección. Un tercio de los sujetos con cirrosis descompensada presentan fiebre, la que no responde al uso de antibióticos. Este síntoma se ha relacionado con la enfermedad hepática per se, las citoquinas liberadas como respuesta a los procesos inflamatorios exhiben efectos indeseables tales como vasodilatación, activación endotelial y fallo múltiple de órganos. La sepsis es otra de las causas generadoras de fiebre. Aparece en casos de afectación de los mecanismos relacionados con la respuesta inflamatoria (actividad de las células de Kupffer, opsonización entre otras), como es el caso de la insuficiencia hepática aguda. Puede constituir, a su vez, una de las formas clínicas de presentación de un hepatocarcinoma. Artralgias Forman parte del debut clínico de una hepatitis viral aguda, como sucede en la hepatitis aguda por virus B. En esta circunstancia, su patogenia responde al depósito
1864 Parte XIII. Hepatología clínica de inmunocomplejos circulantes. Suelen ser expresión de enfermedades hepáticas de origen granulomatoso como la sarcoidosis y la tuberculosis o de enfermedades hepáticas autoinmunes o metabólicas, como resulta la artropatía de pacientes con hemocromatosis (seudogota). La artralgia puede resultar una manifestación de enfermedad hepática subclínica (colangitis esclerosante primaria) en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino. Dolor hepático Es importante definir su localización, carácter, irradiación, factores precipitantes y la presencia de síntomas acompañantes. Por lo general se expresa como una hipocondralgia derecha o una epigastralgia irradiada al hipocondrio derecho. Está relacionada con la distensión o inflamación de la cápsula de Glisson o con estimulación de los filetes nerviosos que acompañan a las venas portales. No constituye un síntoma decisor en el diagnóstico de las hepatopatías. Muy rara vez es de gran intensidad, suele ser continuo, tipo pesantez o tensión, cede con el reposo y se intensifica con el decúbito lateral izquierdo. La presencia de hepatalgia intensa puede indicar la presencia de un absceso hepático o enfermedad venooclusiva grave. Algunas veces constituye un síntoma de alarma en el curso de una hepatitis aguda de curso grave. La aparición de un dolor a veces intenso y persistente puede sugerir el crecimiento de un hepatoma. Síntomas hemorrágicos El paciente hepático puede que consulte por “hemorragias” de diferentes formas, intensidad y localizaciones: cutáneas, mucosas, viscerales (digestivas y urinarias). Estas se vinculan patogénicamente con afectación dela síntesis de los factores de la coagulación (II, V, VII, IX, X y fibrinógeno), trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada y disfribrinogenemia. Síntomas de hiperestrogenismo Dentro de los síntomas más frecuentes se encuentran los relacionados con manifestaciones de hipogonadismo. Estos se expresan clínicamente como impotencia sexual, disminución de la libido, infertilidad (disminución de la espermatogénesis) y reducción del tamaño de los testículos (diámetro menor que 3 cm). Este hallazgoes más frecuente en la hepatopatía alcohólica, tal vez asociado a un efecto tóxico directo del etanol sobre el testículo. Otras quejas frecuentes en el hombre resultan la presencia de elementos de feminización, como aumento de volumen de las mamas (ginecomastia), pérdida o disminución del vello corporal en el pectoral,
axila, pubis o distribución ginecoide del vello. En la mujer las quejas principales resultan los desórdenes menstruales (amenorrea u oligomenorrea) e infertilidad. Manifestaciones neuropsiquiátricas Son el resultado de un deterioro importante de la función hepática. Constituyen un amplio rango de síntomas neurosiquiátricos que van desde signos leves de alteración de la función cerebral hasta el coma profundo. Estos síntomas referidos, tal vez más por los familiares, son manifestaciones dinámicas, por lo que es frecuente ver cuadros cambiantes de un día a otro. Se acompañan de alteraciones en el examen físico neurológico. Halitosis (fetor hepático) Como consecuencia del mal funcionamiento del órgano o la presencia de anastomosis portosistémicas, los pacientes o acompañantes se quejan de un olor del aliento que puede percibirse a distancia y se relaciona con la eliminación de sustancias aromáticas de origen intestinal (mercaptanos), que alcanzan la circulación general y pueden ser espiradas. La intensidad de este desorden no se correlaciona con el grado de insuficiencia hepatocelular, pero si con la presencia de cortocircuitos portosistémico. Síntomas de la esfera cardiorespiratoria Uno de los síntomas más referidos principalmente en los pacientes con enfermedad hepática crónica resultan los calambres y calor especialmente en las extremidades inferiores. Se traducen un estado circulatorio hiperdinámico, con hipotensión arterial que acompaña al deterioro hepático. Es posible que algunos pacientes cirróticos de preferencia refieran falta de aire o palpitaciones como resultado de manifestaciones de insuficiencia cardiaca, debido a la presenciade cardiomiopatía cirrótica o por trastornos del ritmo cardiaco. En la fase de cirrosis hepática avanzada, suele manifestarse cierto grado de dificultad respiratoria, lo que obedece al compromiso de la ventilación en el caso de grandes ascitis o a desaturación de oxígeno. Este trastorno, de manera paradójica, se observa cuando el paciente asume la posición erecta (ortodeoxia) y es un síntoma constitutivo del síndrome hepatopulmonar. Distensión abdominal Es una síntoma y a su vez un signo que aparece por exceso de gases en el lumen intestinal secundario a la reducción de su absorción o por acumulación de líquido en la cavidad peritoneal (ascitis). En este último
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1865
caso se presenta de forma progresiva y en ocasiones se acompaña de edemas en los miembros inferiores. Prurito Constituye un síntoma de gran valor, se traduce en irritación de las terminales nerviosas de la piel por las sales biliares. De preferencia nocturno, suele acompañar a la ictericia, su presencia excluye la ictericia hemolítica o por defecto de la conjugación. Constituye un síntoma cardinal en las colestasis intrahepáticas crónicas. A pesar de la importancia que reviste para establecer un diagnóstico de determinada enfermedad hepática poder recopilar la mayor información acerca de las quejas que refiere el paciente o las que relatan los familiares durante el proceso de la anamnesis clínica, es usual en hepatología que algunos pacientes cursen de forma asintomática. En estos casos puede resultar motivo de consulta algún desorden de la analítica hepática encontrado durante una exploración fortuita, una alteración del ecosonograma hepático o ser la presencia de una manifestación de descompensación hepática. En ese grupo de pacientes la exploración física resulta un complemento de inestimable valor para arribar al diagnóstico.
Exploración física en hepatología El examen físico junto con la anamnesis, constituyen el primer paso en la construcción del diagnóstico de un paciente con una enfermedad hepática. De manera particular los hallazgos semiológicos más relevantes que brinda el examen físico en este grupo de pacientes son los obtenidos durante la realización del examen físico general. Este se inicia con la simple inspección, la que se debe llevar a cabo de forma meticulosa con un exacto cumplimiento de las normas establecidas, es decir, en condiciones óptimas de iluminación, de preferencia luz natural y bajo la más estricta privacidad. A través de la inspección corporal de un paciente hepático es posible recopilar un número importante de cambios constitucionales que son tributo de las enfermedades del hígado y que pueden aproximar al médico al diagnóstico de una enfermedad particular del hígado (Tabla 150.1). Durante la práctica del examen físico general de estos pacientes se obtiene información acerca del tipo o hábito constitucional, marcha, fascie, de los cambios que se originan a nivel de la piel, mucosa, faneras y extremidades, elementos clínicos que componen los estigmas periféricos que identifican las enfermedades hepáticas.
Tabla 150.1. Principales hallazgos en la exploración física en hepatología Estigmas periféricos de enfermedad hepática
Signos de descompensación hepática
Biotipo: hábito de Chovstek Ictericia Facies hepática Crecimiento parótidas Cambios oculares: Signo de Darlymple Signo de Stellwag
Ascitis
Piel y mucosas: Lengua hepática Angiomas vasculares, xantomas o xantelasmas, lesiones de rascado cambios de coloración, textura y pigmentación , circulación colateral
Encefalopatía hepática Flapping tremor o asterixis Fenómeno de la rueda dentada Hiperreflexia
Alteraciones endocrinas: atrofia testicular, ginecomastia, distribución feminoide del vello corporal, escases del vello corporal
Hábito de Chovsteken Descrito por Chovsteken 1922, se caracteriza por un conjunto de alteraciones morfológicas que integran el llamado hábito del cirrótico. Entre los estigmas más evidentes se encuentra la escasez del vello corporal a nivel axilar, facial, pectoral o pubiano o una distribución ginecoide de este en los hombres. El tórax tiene la forma de un cono de base ancha hacia abajo y vértice hacia arriba (tórax conoideo o ensanchado). El abdomen distendido por presencia de ascitis, contrasta con la cara y extremidades muy adelgazadas como expresión de una disminución de la masa muscular. Se aprecia ptosis umbilical manifiesta por unas distancias xifoides, el ombligo mucho mayor que de ombligo a pubis. Son propias de este hábito externo la hipoplasia genital (atrofia testicular) y la ginecomastia en hombres, mientras que en las mujeres se observa atrofia mamaria. Se consideran una manifestación clínica de hiperestrinismo secundario a la deficiencia del metabolismo hepático o reducción de los niveles de testosterona (Fig. 150.1). Facies hepática La expresión facial o fisonómica es extraordinariamente rica y varía en dependencia de la naturaleza del problema hepático en cuestión.
1866 Parte XIII. Hepatología clínica pigmentadas, más frecuentes a nivel de las mejillas y en la frente. En pacientes cirróticos, de preferencia alcohólicos, se describe como un rasgo característico, la proyección del macizo facial, la nariz afilada y la presencia de estrías vasculares hacia las regiones laterales de la cara (signo de Burní y de Shunt). En estos pacientes es frecuente observar rubicundez en las zonas expuestas al sol (eritema solar) y en la cara. En esta se ve reforzada considerablemente por la presencia en las mejillas de gran número de venitas dilatadas. En la cirrosis biliar, es particular observar una coloración facial ictérico-verdínico con depósitos cutáneos lipoides en forma de placas o infiltrados ovales a nivel de los parpados (Fig. 150. 2). La “fascie peculiar” es típica de niños, portadores de síndromes de colestasis crónica (síndrome de Alagille). Se caracteriza por la presencia de una frente abombada, hipertelorismo, nariz en puente recto en línea con la frente, ojos hundidos, y mentón prominente (Fig. 150.3). Fig. 150.1. Hábito de Chovstek: abdomen distendido por presencia de ascitis, contrasta con la cara y extremidades muy adelgazadas. Presencia de ginecomastia.
Se observa de preferencia en afecciones crónicas del hígado y en la insuficiencia hepática aguda. Es frecuente que los pacientes afectados de una enfermedad del hígado den la apariencia de tener mayor edad (envejecimiento precoz). La piel de la cara adquiere un tinte amarillo o pajizo en la que pueden observarse pequeños vasos en forma de arañas y manchas oscuras
Hipertrofia parotidea El aumento de volumen de las glándulas parótidas es un signo frecuente en la enfermedad hepática de origen alcohólico. También es posible observarlo en pacientes con enfermedades hepáticas de tipo autoinmunes, en este caso como una de las manifestaciones extrahepáticas que la acompaña: queratoconjuntivitis seca o síndrome de Sjögren”. Cambios oculares Kayser en 1902 y Fleischer en 1903, describieron en pacientes con enfermedad de Wilson ysecundario al depósito de cobre en la membrana de Descement, la
Fig. 150.2. A. Coloración ictérico-verdínica. B. Placas amarillentas a nivel de los parpados (flecha blanca: xantelasma) en paciente con cirrosis biliar primaria.
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1867
Fig. 150.3. Fascie peculiar en el síndrome de Alagille: frente abombada, hipertelorismo, nariz en puente recto en línea con la frente, ojos hundidos, y mentón prominente.
presencia a simple vista de un anillo de color verde carmelitoso de pocos milímetros de diámetro situado en la porción externa de la córnea cercana al limbo anillo de Kayser-Fleischer. Se observa hasta en 90 % de pacientes con enfermedad sintomática, de preferencia en los que tienen manifestaciones neurosiquiátricas. En fases tempranas solo es posible visualizarlo utilizando la lámpara de hendidura. Otro signo ocular hallado en estos pacientes son las cataratas multicolores o “cataratas en girasol”. A nivel de los párpados de los pacientes con cirrosis hepática, se observa cierto grado de retracción palpebral signo de Darlrymple y reducción o ausencia del parpadeo signos de Stellwag, cambios similares a los observados en pacientes con enfermedad tiroidea.
presentes en pacientes con cirrosis hepática, ninguna es por sí misma patognomónica de esta. Lengua hepática La mucosa lingual de los pacientes hepáticos se caracteriza por ser lisa, roja brillante, como barnizada, “lengua de Pagel”. En presencia de hipertensión portal, la lengua adopta un color púrpura, se torna voluminosa, engrosada, con marcas dentales en sus bordes y con aumento de la vasculatura en su base (Fig. 150.4). Los labios se tornan suaves y rojizos, como encerados “labios laqueados”.
Marcha Constituye uno de los primeros datos a recoger durante la exploración física general. Los cirróticos, principalmente con grandes ascitis, muestran una típica marcha que hace recordar la de una embarazada a término (lordosis de compensación). Signos cutáneos-mucosos El examen de estas estructuras constituye uno de los elementos semiológicos más ricos del examen físico de los pacientes hepáticos. La piel y las mucosas de estos pacientes muestran cambios de la coloración, textura, así como presentan lesiones cutáneas hiperpigmentadas o hipopigmentadas propias o que identifican una enfermedad hepática. A pesar de que la mayoría de estas alteraciones están
Fig. 150.4. Lengua hepática. Se observa que la lengua adopta un color púrpura, se torna voluminosa, engrosada, con marcas dentales en sus bordes.
1868 Parte XIII. Hepatología clínica Piel en papel de moneda De preferencia en el curso de enfermedades crónicas, la piel se torna arrugada, seca y atrófica dando un aspecto apergaminado. Estos cambios, unidos a la presencia de finas telangiectasias dispersas, le han dado el nombre de “piel en papel de moneda”. Ictericia La coloración amarilla de piel, mucosas y escleróticas es la coloración de más significación en las enfermedades digestivas. Constituye uno de los estigmas cutáneos más característicos de las enfermedades hepatobiliares. A su vez es un signo de descompensación que traduce una insuficiente función del hígado parael transporte y excreción de la bilirrubina. Las mucosas la piel y las escleras adoptan un tinte o tonalidad variable (flavínica, rubínica, verdínica o melánica), en correspondencia con su origen fisiopatológico (hemolisis, disfunción hepatocelulares y obstrucción biliar). Resulta importante registrar su intensidad, es decir, si se trata de un íctero latente el que no se expresa ni en la piel ni en las mucosas, de un subíctero, coloración amarilla apenas visible o de una ictericia franca, es decir, una coloración amarilla claramente perceptible y que denota un trastorno más severo del metabolismo hepático. Debeser explorada en sus inicios en el ángulo óculopalpebral inferior, lugar en que puede ser detectada precozmente y el último en desaparecer. Otros lugares de asiento frecuente resultan la cara inferior de la lengua, la bóveda palatina, velo del paladar, piel del pecho, abdomen y cara interior de los muslos. En individuos de piel oscura, debe ser explorada de preferencia en la mucosa debajo de la lengua. Cambios de pigmentación La presencia de pigmentaciones patológicas en la piel puede constituir un hallazgo típico de algunas enfermedades hepáticas y resultan de gran valor diagnóstico. En 90 % de las personas con hemocromatosis se observan cambios en la pigmentación de la piel. Esta aparece en forma de un tinte metálico bronceado o azul pizarroso o bien como combinación de estos matices. Las zonas que se pigmentan con más intensidad son la cara, la superficie extensora de las extremidades inferiores, los antebrazos, el dorso de las manos, los genitales internos, el ombligo, los pezones y las cicatrices. Las zonas despigmentadas mantienen un color blanco que contrasta con el oscuro. Esta pigmentación junto con las alteraciones pancreáticas presentes en la enfermedad hace que responda al sinónimo de “diabetes bronceada”.
Igualmente los cambios en la pigmentación de la piel son tributo de otras afecciones como la enfermedad de Wilson y la porfiria cutánea tarda. En los primeros la piel puede revelar una pigmentación de carmelita grisáceo a azul grisáceo. Una coloración similar se observa en las uñas, cuyas luna las toman un color azul cielo. En los casos con porfiria cutánea tarda, el depósito de melanina le confiere a la piel expuesta al sol una pigmentación gris marrón. Es posible observar, en la colestasis crónica, como la piel se hace terrosa y el signo de la mariposa (butterflysign). Este se caracteriza por una hipopigmentación en forma de mariposa, en la piel de la espalda a ambos lados de la columna. Alrededor de esta, la piel aparece hiperpigmentada, por efecto del rascado. Pueden encontrarse a la paren la piel de los enfermos del hígado máculas hipocoloreadas o pequeñas manchas blanquecinas (menores que 1 cm de diámetro) que aparecen distribuidas de preferencia en brazos, espalda y glúteos. Estas suelen acentuarse con el frío, por lo que su origen se vincula con vasoconstricción. Las máculas hipocoloreadas deben ser diferenciadas de la despigmentación típica del vitíligo, presente sobre todo en pacientes con cirrosis biliar primaria. Xantomas y xantelasmas Los xantomas son placas planas o tuberosas localizadas de preferencia en las regiones tendinosas de codos, glúteos, y pliegues de flexión de los dedos. Los xantelasmas se presentan como placas amarillentas, ubicadas a nivel de los párpados o región periorbitaria en relación con dislipoproteinemias. Su existencia orienta, por lo general, hacia una enfermedad colestásica crónica Exantemas Con cierta frecuencia las enfermedades hepáticas preferentemente virales se acompañan de exantemas cutáneos. Pueden adoptar diferentes modalidades clínicas. El síndrome de Gianotti-Crosti, que se caracteriza por una erupción papular, liquenoide, bilateral, que afecta predominantemente a extremidades, cara y nalgas. Suele durar de dos a tres semanas. Aparece en niños entre uno y seis años y hace sospechar una hepatitis aguda por virus B. Lesiones de rascado En el curso de las enfermedades colestásicas crónicas se observan escoriaciones lineales, que se sitúan de preferencia en abdomen extremidades y tronco. Son el resultado del rascado causado por un prurito crónico. Con frecuencia suelen infectarse secundariamente.
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1869
Dilataciones vasculares La formación de telangiectasias o dilataciones vasculares a nivel de capilares arteriales o venosos resulta un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades del hígado tanto agudas como crónicas. Estas pueden adoptar dos formas fundamentales: – Araña vascular,también llamada Spider en los países de habla inglesa: resulta una arteriola de color rojo de tamaño variable (muy pequeño hasta 2cm), ubicadas de preferencia en la cara, cuello, pared superior del tórax y miembros superiores, nunca debajo de la cintura. Muestran un punto central saliente (arteriola), que pulsa en el centro cuando se hace presión,y se rodea definas ramificaciones. Estas lesiones desaparecen con la digitopresión del punto central, para reaparecer cuando cesa la presión. A pesar de que traducen una incapacidad del hígado para metabolizar los estrógenos, no son patognomónicas de insuficiencia hepatocelular y pueden estar presentes en sujetos normales (Fig. 150.5).
adoptar formas variadas, en ocasiones se presentan como petequias, estas son manchas de color rojo escarlata, puntifomes, como cabeza de alfiler, indoloras, que no se borran con la digitopresión, en otras ocasiones aparecen hematomas, que resultan áreas limitadas sobreelevadas, formada por colección de sangre fluctuante; también pueden observarse equimosis, como áreas limitadas planas de sangre colectada de tamaño variable. A nivel de las mucosas, las hemorragias se expresan como gingivorragias o epistaxis. Las hemorragias a nivel visceral pueden comprometer la vida de los pacientes, se presentan principalmente como hemorragias digestivas, y en menos frecuencia como hematurias. Circulación colateral Se conoce en semiología con el nombre de circulación colateral a la presencia de redes venosas superficiales visibles a la inspección de la piel del tórax y el abdomen. Constituye un signo de extraordinario valor semiológico ya que representan la dispersión del flujo sanguíneo a través de venas anastomóticas o colaterales como respuesta a la obstrucción del flujo secundario al incremento de la presión portal. Es posible determinar el sentido del flujo de los vasos comprimiendo la vena con ambos dedos índices y comprobando el sentido del llenado al descomprimir uno u otro extremo del tramo venoso. Esta maniobra resulta de interés para ubicar la etiología del incremento de la presión portal. Citaremos a continuación las colaterales más frecuentemente observadas en las enfermedades hepáticas. Circulación venosa tipo porta
Fig. 150.5. Araña vascular caracterizada por un punto central que se rodea de finas ramificaciones.
– Estrellas venosas: son dilataciones vasculares de color azulado o rojo, finas, desde muy pequeñas a varios centímetros de diámetro parecen secundarias a la dilatación de capilares venosos superficiales. Pueden semejar una araña o ser lineales, parecidas a las vibices, no poseen punto central, no pulsan, ni se blanquean con la presión, se ubicande preferencia en el tórax anterior y en las piernas. Son frecuentes en sujetos con hábitos enólicos. Lesiones hemorrágicas En la evolución de enfermedades de hígado agudas o crónicas es posible observar manifestaciones hemorrágicas a nivel de piel y mucosas. En la piel pueden
Se presenta cuando el obstáculo radica en la vena porta o en sus ramas intrahepáticas. La circulación se hace por el sistema umbilical, integrado por la vena umbilical, que no siempre está obliterada, las paraumbilicales y otros sistemas accesorios. Se observa como una red venosa supraumbilical, o torácica inferior, en la que la circulación sanguíneas se hace de abajo hacia arriba, buscando el drenaje venoso del territorio porta a través de la cava superior. Caracteriza a este tipo de circulación colateral, cuando es pura, la ausencia de dilataciones venosas en la mitad inferior del abdomen que lo distingue de la tipo cava inferior o del tipo porto cava. El término síndrome de Cruveilhier-Baumgarten se reserva para una variedad de circulación colateral abdominal, alrededor del ombligo. Esta adopta una forma radiada con sus radios representados por venas onduladas que adquiere el aspecto de una cabeza de
1870 Parte XIII. Hepatología clínica medusa, con zumbido venoso, es propia de pacientes con una vena umbilical no permeable. El cuadro anterior debe ser diferenciado de la enfermedad de Cruveilhier-Baumgarten caracterizado por una circulación periumbilical, con zumbido venoso y vena umbilical permeable en todo su recorrido en ausencia de hepatopatía. Circulación venosaporto cava Es un tipo de circulación colateral mixta afecta ambos troncos venosos y es propia de la cirrosis hepática con ascitis, tanto por la obstrucción portal de la cirrosis per se como por la obstrucción de la cava inferior por la ascitis. Clínicamente la dilatación compromete las venas superficiales del abdomen inferior y la tóraco epigástrica larga superficial como resultado de la obstrucción de la cava inferior. Circulación colateraltipo cava inferior Se encuentra en pacientes con grandes ascitis que comprimen la cava inferior. Se caracteriza por una marcada dilatación venosa superficial en toda la mitad inferior del abdomen y una marcada dilatación de la vena toracoepigástrica larga superficial, visible a lo largo del tórax y el abdomen. El flujo de la corriente sanguínea en este caso muestra una dirección de abajo hacia arriba, derivando la sangre a la cava superior. Los cambios que se aprecian al nivel de las faneras son signos que revelan la repercusión que estas afecciones tienen sobre el sistema hormonal y el trofismo en general. Pelo El pelo de los pacientes con enfermedad hepática crónica muestra cambios en la cantidad, distribución, implantación y calidad. Es posible apreciar pérdida del rizo, principalmente a nivel del vello púbico. No obstante, en determinadas afecciones hepáticas, como la porfiria cutánea tarda, es común la hipertricosis facial, con un predominioa nivel de cejas, arcos cigomáticos y alrededor de los ojos.
del borde distal a partir del cual se continua con una zona de color rosado normal. Este hallazgo se aprecia como signo de cirrosis hepática de larga fecha, aunque puede verse en sujetos sanos. Muehrke describió en 1956 la presencia de unas líneas blancas transversales paralelas a la lúnula, en pacientes con niveles de albúmina por debajo de 2,2 g por cada 100 mL. No son un hallazgo propio de la cirrosis, ya que pueden verse en otros casos de hipoalbuminemia prolongada y puede regresar una vez que se corrija el desorden. La hemorragia en astillas, la leuconiquia (pérdida de la transparencia habitual de la lámina ungueal que aparece de color blanco) y la onicolisis (despegamiento de la lámina ungueal distal, que adquiere una coloración blanquecina), son otras de las alteraciones ungueales que deben ser identificadasen pacientes conenfermedades hepáticas crónicas. Cambiosa nivel de las extremidades El examen de las extremidades también ofrece datos de valor semiológico. La acropaquia, signo descrito por Hipócrates y conocido como dedos en palillo de tambor, dedos hipocráticos, uñas en vidrio de reloj, constituye un hallazgo en pacientes con cirrosis hepática avanzada. Se traduce por un aumento de los tejidos de la parte distal de los dedos. La uña se agranda y aumentasu curvatura de tal forma, que el ángulo entre el pliegue ungueal proximal y la lámina ungueal supera los 180o. En la palma de las manos y en la planta de los pies del sujeto con cirrosis hepática, se aprecia un enrojecimiento difuso con puntos más rojos, que se localizan con preferencia en las regiones tenar, hipotenar, base y yema de los dedos que desaparece con la presión (Fig. 150.6).
Uñas Al igual que el pelo muestran cambios en su forma, color, resistencia y aspecto. En presencia de una historia prolongada de enfermedad hepática, las uñas se tornan frágiles sin lúnulas, con estrías longitudinales como consecuencia de la disproteinemia crónica. A nivel ungueal, es posible encontrar cambiostanto de color como de su contorno, tal es el caso de la lúnula azul en pacientes con degeneración hepatolenticular o enfermedad de Wilson o la lúnula roja, en pacientes con cirrosis hepática. Terry describe, un patrón típico, “uñas de Terry”, que se caracteriza por una uña blanca hasta 1 mm a 2 mm
Fig. 150.6. Eritema palmar o palma hepática. Enrojecimiento difuso que se localizan con preferencia en las regiones tenar e hipotenar y en la yema de los dedos.
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1871
Este enrojecimiento o eritema está constituido por la confluencia de múltiples angiomas que le confieren un tinte rosado o violáceo característico. Traduce una vasodilatación capilar a consecuencia de una elevación en la circulación de estrógenos y el incremento de sustancias vasodilatadoras en el torrente sanguíneo. Esto justifica que las manos resulten por lo general calientes. A pesar de su elevada frecuencia en esta población, es posible detectarlo en personas sanas. Este cambio de coloración puede verse o no asociado a una atrofia de las regiones tenar e hipotenar de las manos.
el de West Haven que estratifica en cuatro grados la severidad del compromiso neurológico (Tabla 150.2). Tabla 150.2. Exploración físicaen hepatología. Síntomas y signos de encefalopatía hepática Estadios
Síntomas
Signos
Grado I
Confusión leve, euforia, disminución de la capacidad de atención bradisiquia, alteración ritmo sueñovigilia
Apraxia
Contracturapalmar de Dupuytren
Grado II
Es una manifestación que caracteriza la cirrosis alcohólica. Surge como resultado del engrosamiento difuso con retracción de la flexión, sobre todo de la zona cubital de la aponeurosis palmar. Esta zona a la palpación, se reconoce como indurada y nodular con los dedos anular y meñique flexionados.
Somnolencia, desorientación Flapping Hiporeflexia temporo-espacial, comportamiento inadecuado Disartria
Grado III
Estupor con respuesta a estímulos dolorosos
Flapping Rigidez muscular Hiperreflexia Babinski
Grado IV
Coma sin respuesta a estímulos dolorosos
Rigidez Hipotonía Hiperreflexia
Exploración física en hepatología Signos de descompensación hepatocelular. Se hace referencia en particular a los signos que por su valor semiológico resultan pilares en el examen físico de un paciente portador de las complicaciones que derivan del síndrome de insuficiencia hepática o de hipertensión portal.
Encefalopatía hepática Constituye un conjunto de alteraciones neurosiquiátricas, potencialmente reversibles que aparecen en pacientes con insuficiencia hepática. Los elementos relevantes del examen físico neurológico que se detectan en el curso de esta complicación y que se manifiestan como signos de insuficiencia hepatocitica. Cambios del estado mental Caracterizado por la presencia de cambios del estado de conciencia, función intelectual y el comportamiento: – A nivel de la esfera neurosíquica: se expresan clínicamente con desorientación temporo-espacial, alteraciones del ritmo del sueño, de la personalidad y del carácter, con deterioro intelectual y dificultad para reproducir dibujos simples como expresión de fenómenos apráxicos. – A nivel neurológico: los pacientes presentan temblor en las manos y cierto grado de rigidez para llevar a cabo sus actividades habituales. Según la intensidad de este desorden se establece una graduación clínica. El sistema más utilizado es
Flapping tremor o asterixis Constituye un desorden de origen extrapiramidal, caracterizado por breves suspensiones del tono muscular que predominan en miembros superiores. Se debe a la pérdida del tono postural y su intento de mantenerlo. Es el trastorno neuromuscular más característico de la encefalopatía hepática. Con los brazos extendidos hacia delante en posición horizontal, en semiflexión las manos y los dedos extendidos y separados aparecen movimientos rápidos e intermitentes de flexión-extensión, de caracteres asimétricos y arrítmicos bilaterales, que sobrevienen por brotes con una frecuencia de uno a dos por segundo y desaparecen durante el sueño o el coma profundo. Puede verse en pacientes con encefalopatía tóxica y diversas encefalopatías metabólicas Fenómeno de la rueda dentada Surge como resultado de la rigidez muscular, se ve asociado a veces a la asterixisal realizar la flexión del antebrazo sobre el brazo esta no se hace de forma suave, uniforme sin resistencia como es lo habitual, sino con resistencia o dificultad como resalto que se vence de forma intermitente. Hiperreflexia Existe un aumento del área reflexógena. Es posible que esté presente en estos pacientes el signo de Babinski bilateral.
1872 Parte XIII. Hepatología clínica Ascitis
Percusión
Constituye un signo tanto de hipertensión portal como de insuficiencia hepática. Es la causa más frecuente de descompensación del paciente cirrótico (Fig. 150.7).
Está dirigida a la búsqueda de alteraciones del sonido percutorio: hipertimpanismo o hipotimpanismo o matidez, este último revela la presencia de líquido ascítico en cavidad abdominal (matidez hídrica). Durante este acto de la exploración física se ponen en evidencia una serie de “signos percutorios” esenciales y valiosos para el reconocimiento de la ascitis: – Matidez en media luna: se busca con la paciente semisentada posición con la que el líquido desciende a las partes más declives y las asas se rechazan más arriba dejando una línea de demarcación reconocible por la percusión radiada que da un sonido timpánico en el área ocupada por el intestino y mate en la zona ocupada por el líquido. – Signo del desnivel: al buscar la matidez en media luna en las ascitis de mediano y gran volumen se constata que los flancos son de sonido mate. Al pedirle al paciente que se acueste en decúbito lateral se constata que el flanco libre se convierte en timpánico mientras que el que queda en contacto con la cama sigue mate. Al acostarse de igual forma, pero del lado contrario los sonidos se invierten debido a que el líquido se deposita en los sitios de nivel bajo por gravedad y el intestino se ubica en los sitios más altos. – Signo de la Oleada o maniobra de Tarral o de Morgagni: constituye una maniobra que combina la palpación y la percusión. Es la percepción palpatoria del choque del líquido ascítico impulsado por un golpe percutorio. El paciente acostado o semisentado y el médico a la derecha, coloca su mano izquierda de plano sobre el flanco derecho más cerca de la fosa iliaca correspondiente mientras que con el dedo medio de su mano derecha percute el flanco izquierdo en dirección hacia su mano. Cuando el abdomen es demasiado fláccido un ayudante debe presionar la pared sobre la línea media con el borde cubital de sus manos.
Fig. 150.7. Distensión abdominal global con estrías dérmicas y red venosa superficial visible propia de la ascitis. Nótese la eventración del ombligo.
Las características al examen físico que indican su presencia se ponen de manifiesto durante los cuatro tiempos de la exploración. Inspección Informa acerca de la configuración general del abdomen, es decir, de distensión abdominal global o segmentaria (ascitis libre o tabicada) y que depende a su vez del volumen del líquido contenido y la tonicidad de la piel. Cuando la ascitis está a tensión el abdomen adquiere forma de “obús” o de “avestruz” dificultando la palpación de las vísceras abdominales, la piel aparece lisa, tensa, brillante, con estrías dérmicas y red venosa superficial visible. Es posible observar en estas circunstancias herniaciones o eventraciones, así como variaciones del ombligo, este puede verse desplegado o no, elementos presentes en especial en las ascitis de moderado a gran tamaño. Cuando es de moderado volumen y los rectos anteriores son hipotónicos, el líquido se acumula por gravedad en las zonas declives o flancos dando un aspecto al “abdomen de batracio”. También es posible determinar en caso de ascitis la presencia de “bultomas” que pueden corresponder con la presencia de herniaciones de la pared abdominal o protrusión del ombligo.
En caso de ascitis escasa debe de realizarse la exploración con la vejiga vacía, mediante el tacto vaginal o rectal, con el paciente erecto como montado a caballo sobre la mano. Cuando es tabicado estos signos se pierden dando la percusión zonas de timpanismo que alternan con otras de matidez (matidez en tablero). Palpación Informa acerca de la tensión abdominal la que se altera al variar la presión abdominal. En dependencia de
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1873
la cantidad del contenido ascítico variara la sensación palpatoria la cual se manifiesta de tres formas: – Resistencia: sensación de consistencia dentro de la cavidad peritoneal, es un signo propio de la presencia de ascitis, principalmente a gran tensión. – Renitencia: es la sensación palpatoria de menos resistencia que se alcanza en las ascitis de moderado tamaño. – Fluctuación: sensación palpatoria de mínima resistencia y se aprecia en las ascitis de pequeño tamaño
sano y las alteraciones en la morfología de la glándula que exhiben las afecciones que con mayor frecuencia asientan en este (Tabla 150.3). Las técnicas básicas de la exploración, exigen el cumplimiento de los requisitos básicos establecidos para el examen físico de cualquier órgano de la economía. La exploración física del hígado abarca la inspección, palpación, percusión, y la auscultación.
La palpación permite detectar además viceromegalia, presentes en el curso dela hipertensión portal. El signo del témpano es una maniobra complementaria palpatoria dirigida a la búsqueda de hepatoesplenomegalia en el abdomen con ascitis. Se coloca la mano de plano sobre hipocondrio derecho y epigastrio y se realizan rápidas y pequeñas de presiones de la pared constatándose una sensación de choque o retorno en caso de agrandamiento visceral. En caso de ascitis a tensión es difícil de palpar las vísceras abdominales.
En condiciones normales, el hígado se ubica en el hipocondrio derecho, parte de epigastrio e hipocondrio izquierdo. Su inspección local brinda escasa información, solo en determinadas condiciones es posible observar un abombamiento circunscrito o general del hipocondrio derecho, secundario a agrandamientos de la glándula (hepatomegalias).
Auscultación La combinación de la percusión con la auscultación permite percibir la onda ascítica mediante la percusión de una moneda sobre otra en un lado del vientre auscultando el otro lado: signo de la moneda de Pitres.
Examen físico del abdomen en las enfermedades del hígado Exploración hepática Considerando que el sector de mayor jerarquía en el paciente con una enfermedad hepática lo constituye el abdomen y en particular el hígado se describen características semiológicas del hígado en un individuo
Inspección
Palpación La palpación constituye la técnica del examen físico que ofrece la mayor información acerca de los caracteres del borde inferior y de la superficie anterior del hígado. Se realiza con el paciente acostado, bien relajada la pared abdominal y con los miembros inferiores en semiflexión, indicando al paciente una respiración tranquila, pero profunda. Apoyando la mano derecha o ambas en forma plana, se aconseja comenzar la exploración desde la fosa iliaca derecha para detectar aumento del órgano. Durante la exploración se debe buscar un posible reflujo hepatoyugular o la expansión sistólica del hígado. Para llevar a cabo la palpación es necesario conocer cómo realizarla. Existen varios métodos de exploración que exigen una coordinación entre la maniobra del examinador y los movimientos respiratorios del exa-
Tabla 150.3. Principales hallazgos al examen físico en las afecciones hepáticas más comunes Etiología
Tamaño
Superficie
Borde
Consistencia
Sensibilidad
Hepatitis aguda
Aumentada
Lisa
Romo
Blanda
Doloroso
Hepatitis crónica
Aumentado
Lisa o irregular
Fino o festoneado
Firme
Indoloro
Cirrosis hepática
Aumentado o disminuido
Irregular
Afilado o cortante
Muy dura
Doloroso o no
Esteatosis hepática
Aumentada
Lisa
Romo
Firme
Doloroso o no
Hígado congestivo
Aumentada
Lisa
Romo
Firme Depresible
Doloroso
Cáncer hepático
Aumentada
Irregular por áreas
Abollado
Leñosa
Variable
Absceso hepático
Aumentado a predominio de un lóbulo
Irregular
Liso
Blanda
Dolor circunscrito
1874 Parte XIII. Hepatología clínica minado. De hecho la inspiración, con el consiguiente descenso del órgano, proporciona un mejor acceso a la glándula y facilita reconocer los caracteres del órgano. Siguiendo un orden cronológico, se debe determinar el tamaño, superficie, consistencia, características del borde hepático y sensibilidad de la glándula, lo que en condiciones normales, exhibe características determinadas. Tamaño En el adulto meso mórfico normal, el borde inferior del hígado no sobrepasa el reborde costal derecho a nivel de la línea medio clavicular, aunque puede hacerlo sobre la línea axilar anterior en longilineos. Durante la inspiración profunda, el borde inferior del hígado puede palparse 2 cm por debajo del reborde costal. Cuando este se palpa durante la inspiración normal (a nivel de la línea medioclavicular) puede ser resultado de: – Ptosis hepática primaria por debilidad de los medios de sostén. – Ptosis hepática secundaria como consecuencia de su desplazamiento, provocado por enfisema pulmonar, proceso subfrénico o derrame pleural. – En ambos casos la superficie, consistencia y sensibilidad de la glándula son normales. – Hepatomegalia: secundaria al aumento uniforme del tamaño del hígado o por variaciones en su forma (prolongación inferior del lóbulo derecho, lóbulo de Riedel). – Tumoración hepática con presencia de deformidad sectorial del hígado. Superficie La superficie hepática en un sujeto normal es lisa. Puede resultar nodular o irregular a expensas de un solo lóbulo o de ambos en caso de cirrosis o neoplasia. Consistencia La consistencia del hígado es blanda. En caso de enfermedades hepáticas crónicas o de hepatocarcinoma puede resultar firme, dura o pétrea, respectivamente. Características del borde hepático El borde inferior del hígado es agudo, no resulta doloroso y presenta por fuera del recto mayor la escotadura cística. Raramente identificable, pero patognomónica. En pacientes con cirrosis hepática, se hace cortante, duro y de consistencia firme. En la hepatitis aguda se torna redondeado o romo,así como sensible a la palpación. De semejantes características es el borde de pacientes con esteatosis hepática y en los hígados congestivos.
Sensibilidad de la glándula La sensibilidad de la glándula puede ser explorada mediante la maniobra de puño percusión. Con el puño cerrado se golpea en forma suave el hipocondrio derecho. La búsqueda de este elemento informa acerca de si el órgano es o no doloroso. El hígado normal es indoloro. Si la percusión despierta dolor, evidencia distensión de la cápsula de Glisson, como puede suceder en los hígados congestivos que acompañan la insuficiencia cardiaca o en la inflamación del parénquima hepático. Las maniobras empleadas para llevar a cabo la palpación hepática se describen a continuación. Maniobra de Brugsch simple o monomanual El paciente acostado con la cabeza en su almohada, el médico a su derecha y frente a él, coloca su mano derecha debajo del reborde costal con su borde cubital a nivel de la altura del ombligo o por debajo, se ejerce una presión con el borde de la mano hacia el interior del abdomen a la profundidad del plano del hígado y se le pide al paciente que inspire profundamente, momento en el que el médico impulsa suavemente su mano hacia arriba, presionando la pared abdominal para contactar con el hígado que está descendiendo. Con esta maniobra se tiene información del tamaño, superficie y consistencia del órgano Maniobra bimanual de Gilbert El examinador se coloca de frente al paciente y ubica su mano derecha en ángulo recto con la izquierda, tocándose en sus extremos libres. Se procede a rastrear de abajo hacia arriba el abdomen en búsqueda del borde anteroinferior del hígado Maniobra bimanual de Mathieu El paciente en decúbito supino, el médico se sitúa a la derecha, pero de frente a sus pies, las manos unidas por el borde radial de sus dedos índices y con todos los dedos flexionados, los coloca en el flanco derecho del paciente por debajo del ombligo, ejerciendo a ese nivel presión, profundizando el abdomen. Se pide al paciente que inspire mientras el médico impulsa sus manos hacia arriba, al encuentro del hígado que desciende. Maniobra de Devoto El paciente se sienta en la cama o está de pie y el médico de espalda a este le pide que se le aproxime, lo abraza desde atrás a la altura de la cintura y coloca sus manos como ganchos debajo del reborde costal, hundiendo sus dedos en el abdomen. Le pide al enfermo que inspire, momento en que el enfermo impulsa sus manos hacia arriba al encuentro del hígado.
Capítulo 150. Síntomas y signos en enfermedades del hígado 1875
Maniobra bimanual de Chauffard Con el paciente acostado, el médico se sienta a la derecha del paciente dándole el frente. Su mano izquierda se coloca debajo del tórax del paciente a la altura del hipocondrio derecho, con el dorso descansando sobre la cama. Los dedos flexionados presionan de atrás hacia delante los últimos espacios intercostales a la altura de la línea axilar posterior, colocada transversalmente o más hacia dentro. La mano derecha se coloca transversalmente y de plano sobre la fosa iliaca derecha o flanco derecho. Los dedos de la mano izquierda ejecutan movimientos de impulsión de atrás hacia delante, con lo que se logra que el hígado propulsado hacia delante sea reconocido por la mano derecha mediante un verdadero peloteo del hígado. Maniobra bimanual de Glenard (palpación de pulgar) Se coloca la mano izquierda abrazando la región lumbar con cuatro dedos y se ubica el pulgar por delante a nivel del reborde costal. Con la mano derecha por delante se explora con la punta de los dedos el borde inferior del hígado. Percusión Se realiza mediante el método dígito digital de Gerhardt. La ubicación del hígado debajo de la caja torácica y en contacto con la cúpula diafragmática hace de la percusión la técnica de exploración que brinda la mayor información acerca de las dimensiones del órgano (límite anterosuperior en centímetros por debajo del reborde costal). La percusión hepática identifica tres zonas: – Zona de matidez relativa o submate: esta se corresponde con la porción hepática cubierta por la parrilla costal en relación por arriba,con el fondo de saco pleuropulmonar, – Zona de matidez absoluta: se corresponde con la porción inferiordel hígado en contacto con la pared abdominal, particularmente al descender durante la inspiración. – Zona o límite hepatopulmonar: de sonoridad pulmonar, hasta las costillas IV y V se obtiene sonoridad pulmonar (límite hepatopulmonar), para encontrar el límite hepatopulmonar la percusión es realizada sobre las líneas para esternal, medioclavicular y axilar anterior con el paciente acostado y para detectar el límite lateral y posterior, hay que sentar al paciente. Borde superiorde la matidez hepática Se detecta al percutir suavemente desde la resonancia pulmonar, siguiendo la línea media clavicular derecha hacia abajo.
El límite normal superior se encuentra aproximadamente a nivel del apéndice xifoides, V espacio intercostal en la línea medio clavicular y en la línea axilar anterior a nivel del VI o VII espacios intercostales. El borde superior en los lados lateral y posterior del tórax resulta difícil de delimitar y no brinda una información exacta. Borde inferior de la matidez hepática Se explora siguiendo la línea media clavicular derecha, empezando en un nivel por debajo del ombligo, se percute hacia arriba en dirección al hígado. El borde inferior normal no es delimitable por la percusión. La talla normal del hígado, surge de la asociación de dos elementos que deben ser registrados en la misma etapa de la respiración: – Centímetros que el hígado rebasa el reborde costal sobre la línea hemiclavicular. – Proyección del límite antero superior que se traduce durante la percusión realizada de arriba abajo por la presencia de matidez que contrasta con la sonoridad pulmonar. Esta distancia debe ser entre 10 cm a 15 cm, aunque suele ser algo más pequeño en mujeres. El tamaño del lóbulo izquierdo, se determina percutiendo el espacio de Troube. En caso de aumento de tamaño de este lóbulo, el espacio se reduce hacia la derecha. El área hepática que normalmente es mate puede resultar timpánica en caso de interposición del intestino entre el hígado y la pared costal (signo de Chilaiditi) o por presencia de un síndrome perforativo. A través de la percusión, de forma evolutiva,es posible detectar la reducción del tamaño del hígado o desaparición, incluso, de su matidez, como sucede en la forma fulminante o subaguda de la hepatitis vírica. Auscultación Resulta de limitado interés diagnóstico, sin embargo, puede servir de complemento en determinadas alteraciones hepáticas o vasculares. Bruit de diable (soplo del diablo) En pacientes con hipertensión portal y síndrome de Cruveilhier-Baumgarten, se presenta como rasgo clínico distintivo la presencia de un zumbido venoso a nivel de las venas distendidas, que se acompaña a menudo de frémito. El soplo se localiza de forma característica en la región del apéndice xifoides, pero puede auscultarse en una amplia área del tórax y del abdomen. Es por lo
1876 Parte XIII. Hepatología clínica general continuo, pero se acentúa en inspiración o con la adopción de la posición de pie. Se puede confundir con los soplos de una cardiopatía congénita o con los procedentes de la vena cava. Los tumores hepáticos hipervascularizados y las fistulas arteriovenosas asociadas a neoplasias o cirrosis, pueden provocar de forma ocasional, un zumbido venoso que simula el del síndrome de Cruveilhier-Baumgarten. Roces o sonidos de fricción o rozamiento La auscultación del hipocondrio derecho también permite escuchar estos sonidos, por lo general, secundarios a una fístula arteriovenosa tras una biopsia hepática, en el curso de una hepatitis alcohólica, o secundarios a procesos inflamatorios en el curso de abscesos o infecciones bacterianas (signo de Fitz-Hugh-Curtis). La auscultación hepática, se utiliza, además, para brindar una información complementaria del tamaño de la glándula hepática, aunque no resulta un método diagnóstico seguro para este fin. En la exploración del hígado pueden detectarse variaciones que orientan hacia una afección hepática determinada.
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Capítulo 151 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO Dr. C. Agustín Meinardo Mulet Pérez
Aunque todavía está vigente el gran valor diagnóstico de la palpación del hígado, cuando esta es posible, las pruebas de laboratorio dedicadas al hígado y sus trastornos han incrementado su calidad y diversidad, superior a las que, en sentido general, se refería Hanger Jr en 1950. Estas en su conjunto, algunas con mayor sensibilidad y especificidad que otras, ocupan un importante lugar en la hepatología como recurso diagnóstico. El hígado es un órgano con una complejidad e importancia funcional tal que lo categoriza como un laboratorio vital. No solo desempeña un rol central en el metabolismo de proteínas, grasas y carbohidratos, sino también en la desintoxicación de productos de desecho metabólicos. Es responsable también de la síntesis de lipoproteínas y proteínas plasmáticas, incluyendo factores de la coagulación, así como de la síntesis y secreción de bilis. Su función en el mantenimiento de la glucemia es fundamental y la ejecuta a través de los procesos de glucogénesis, glucogenólisis y neoglucogénesis. Junto al bazo participa en la destrucción de los hematíes envejecidos y en la reutilización de sus componentes. A nivel microscópico la unidad funcional primaria es el acino hepático, definido como el área irrigada por las ramas terminales de la arteria hepática y de la vena porta. El espacio portal constituye el eje central de este acino, en el que los hepatocitos se disponen en forma de láminas extendiéndose como radios desde ese eje central de la tríada en el que además de las terminales vasculares se encuentra el conductillo biliar. La bilis es secretada hacia una malla reticular de diminutos canalículos biliares situados entre los hepatocitos adyacentes. A partir de la acción e interacción de estas estructuras microscópicas se llevan a cabo las funciones metabólicas, excretoras y sintéticas. De esto se puede inferir que una afección hepática puede repercutir, de una forma u otra, en el desempe-
ño de estas funciones. Trastorno que potencialmente se puede reflejar en los resultados de determinadas investigaciones de laboratorio que se han llamado, de una manera inadecuada, pruebas de función hepática. Término impropio, aunque sancionado por el uso, pues en sentido estricto solo algunas de estas son el correlato de una función alterada mientras que otras expresan las consecuencias de un proceso morboso, que ocasiona la alteración de determinados parámetros biológicos, ya sea por afectación de la integridad del hepatocito o por factores que condicionan estasis biliar u obstrucción de su flujo. Tal vez sea más apropiado denominarlas pruebas del perfil hepático.
Pruebas de laboratorio (perfil hepático) Las pruebas de laboratorio del perfil hepático se realizan, en su gran mayoría, mediante su determinación en sangre. Estas cumplen, en la práctica clínica, varios propósitos: – Detección de una enfermedad hepática ya sea corroborando, en la etapa de contrastación como parte del método clínico, una sospecha clínica (hipótesis diagnóstica) o como secuencia diagnóstica de un resultado positivo de un marcador viral o como un hallazgo de una alteración inesperada o como resultado de un pesquisaje en pacientes asintomáticos. – Contribuir a diferenciar entre las diversas alteraciones hepáticas a partir del reconocimiento y categorización, de acuerdo con los agrupados de pruebas alteradas, de patrones anatomofisiopatológicos: hepatitis (necrosis e inflamación hepatocelular) aguda y crónica, colestasis, procesos infiltrativos. – En algunos casos contribuir al diagnóstico etiológico. – Obtener una percepción aproximada de la magnitud de la afectación hepática.
1878 Parte XIII. Hepatología clínica – Seguir la evolución de la hepatopatía, así como la respuesta al tratamiento. – Contribuir a establecer un pronóstico a partir de la integración de sus resultados junto a los elementos clínicos y datos de otros exámenes complementarios. Es importante aclarar que pueden existir variaciones y posibles modificaciones en algunas de las pruebas del perfil hepático en relación con la edad, el sexo, el índice de masa corporal y durante en el embarazo así como por factores genéticos. Rahmioglu y colaboradores en el 2009, de acuerdo con los resultados obtenidos en una investigación de 5 380 pares de gemelos, insisten en la importancia de la contribución del factor genético en la variabilidad de los resultados de las pruebas hepáticas lo que permite interpretar mejor los resultados de laboratorio y sus variaciones interindividuales. Como otros procedimientos diagnósticos las pruebas dedicadas al perfil hepático presentan sus limitaciones. De hecho, pacientes con hepatopatías graves pueden tener estos exámenes dentro de límites normales y por el contrario pueden estar alterados en pacientes con afecciones ajenas al hígado. Por lo común no sugieren un diagnóstico nosológico específico sino que orientan el pensamiento diagnóstico hacia grandes categorías de trastornos hepáticos como los de predominio hepatocelular o los de predominio colestásico. Esto le concede una gran importancia para seguir una secuencia diagnóstica lógica en la decisión de indicar ulteriores procedimientos diagnósticos más específicos. Las pruebas del perfil hepático son de inestimable utilidad en pacientes asintomáticos enfermos, sin saberlo, de afecciones hepáticas subclínicas, un ejemplo típico es la hepatitis C tanto aguda como crónica. Es fundamental la elección cuidadosa de estas investigaciones sustentada en un correcto empleo del método clínico. Es importante, para la toma de decisiones, sopesar la sensibilidad, especificidad, los valores predictivos de una prueba negativa y de una prueba positiva y la eficiencia global de cada examen de laboratorio de acuerdo con la circunstancia individual de cada paciente y de la prevalencia de la afección sospechada. Esta evaluación determina un mejor rendimiento de estos útiles procedimientos diagnósticos, con una apropiada combinación y secuencia en su empleo. Sin olvidar la juiciosa proporción de riesgo-beneficio y costo-beneficio, así como las posibilidades de recursos en el escenario donde se desarrolla la atención del paciente. Con la finalidad de aumentar el rendimiento de las pruebas de laboratorio es conveniente su empleo combinado. El uso en conjunto, y más aún de forma seriada, suele incrementar la sensibilidad y la especificidad de
estas y elevan el valor predictivo de una prueba positiva o de una prueba negativa, según sea el caso. En el primer caso la probabilidad de que el paciente tenga una hepatopatía es alta, mientras que en el segundo es menos probable que una hepatopatía quede sin ser detectada. Giannini y colaboradores en 2005, plantean que la adecuada evaluación de un paciente, con una prueba anormal de enzimas hepática, es un proceso de varias etapas. Recomiendan que esta secuencia puede ser ordenada en tres grandes interrogantes: dónde, cuándo y cómo. Respecto al dónde es importante tener en cuenta el sitio geográfico de la institución hospitalaria, así como la procedencia étnica del paciente. Entre los ejemplos que mencionan esos autores está el hecho de que en países del lejano Oriente como la India las infecciones por virus hepatotropos de transmisión oro-fecal constituyen la principal causa de hepatitis aguda y de hepatitis aguda fulminante a diferencia de las hepatitis originadas en otras latitudes como Gales en que más de 60 % pueden ser atribuidas a una causa tóxica o isquémica. Es decir, hay que tener presente la prevalencia de la afección o afecciones capaces de originar una alteración de una determinada prueba de laboratorio dedicada al hígado. En el caso del factor étnico está, por ejemplo, la mayor incidencia de cirrosis biliar primaria en Australia respecto a la reportada en Asia. El momento del surgimiento o por lo menos de la detección de la anormalidad enzimática hepática y por extensión de las pruebas hepáticas, así como su posible relación con la edad del paciente, la presencia de enfermedades asociadas y la ingestión de fármacos, proporcionan una valiosa información. De manera que saber cuándo comenzó o se detectó la alteración y su vinculación a las circunstancias del paciente pueden ser claves para el diagnóstico. Así la enfermedad de Wilson por lo general se manifiesta en edades tempranas y su frecuencia es superior a la que pudiera observarse en el adulto mayor. El consumo de medicamentos en una coexistencia temporal determinada, así como el tipo de fármacos en sí puede poner sobre la pista diagnóstica la posibilidad de una hepatitis por fármacos. Igual razonamiento se aplica a los remedios populares y a los medicamentos obtenidos de plantas medicinales. El cómo se comporta el patrón de alteración enzimático es una pieza clave en el proceso del algoritmo diagnóstico. De manera que una evaluación completa requiere de entrada establecer el patrón predominante de alteración enzimática, si es de tipo colestasis o de tipo citólisis. A continuación la magnitud de esa alteración enzimática si es ligera, moderada o marcada. Luego la frecuencia de su variación, si aumenta o dis-
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1879
minuye a lo largo del tiempo. Finalmente la naturaleza del curso de la alteración, si es fluctuación ligera o por el contrario si se trata de un incremento progresivo.
Clasificación de las pruebas hepáticas Los exámenes de laboratorio del perfil hepático pudiera clasificarse en: 1. Que reflejan funciones hepáticas: a) Pruebas de función excretora: su alteración tienen como correlato clínico los síndromes colestásicos. b) Pruebas de función metabólica: su aplicación en la práctica clínica es escasa. Su mayor importancia radica en la investigación científica no solo para profundizar en el conocimiento de la función hepática sino también como patrón de referencia en la validación de otros exámenes. c) Pruebas de función de síntesis: su alteración tiene como correlato clínico el síndrome de insuficiencia hepática. 2. Que expresan, principalmente mediante la liberación de enzimas intracelulares, alteraciones de parámetros biológicos como reflejo de las lesiones originadas por enfermedades hepatobiliares: a) Pruebas de citólisis: en su conjunto pueden integrar un síndrome de citólisis como correlato del síndrome de hepatitis aguda o de hepatitis crónica activa). b) Pruebas de colestasis (varias, unidas entre sí, integran el síndrome de colestasis cuyo correlato clínico es el síndrome de igual nombre). c) Pruebas de inflamación crónica (que se pueden vincular al síndrome de hepatitis crónica sobre todo cuando forma parte de una cirrosis hepática ya constituida). Asociadas a estas pueden estar las pruebas de fibrosis y las de daño endotelial. Y a este dos grandes grupos es oportuno añadir un tercero que aunque no refleja ni una alteración funcional ni un proceso anatomopatológico hepático, si es de gran utilidad en el diagnóstico etiológico de las hepatopatías. Serán tratados en capítulos posteriores de acuerdo con las entidades nosológicas en cuestión, pues rebasan los propósitos de este tema. 3. Estudios dirigidos a determinar el factor causal de la hepatopatía: a) Estudios microbiológicos y biomoleculares. b) Estudios inmunológicos. c) Estudios metabólicos y genéticos. d) Marcadores tumorales.
Función metabólica Entre las funciones cardinales del hígado están la eliminación de diversos metabolitos y tóxicos de la sangre. Estas se pueden afectar en las hepatopatías debido a pérdida considerable de hepatocitos, disminución de la secreción de bilis u obstrucción de las vías biliares, reducción de la captación celular hepática o del metabolismo, disminución o alteración del flujo sanguíneo por distorsión de la arquitectura vascular y parenquimatosa. Muchas de estas pruebas son empleadas en estudios experimentales o bajo determinadas circunstancias en escenarios apropiados. Entre estas la capacidad de eliminación de la galactosa, la prueba de eliminación de la cafeína, la prueba de aminopirina expirada y la de la formación del metabolito de lidocaína o mono ethyl glycine xylidide. La lidocaína se metaboliza en el citocromo P450 en su principal metabolito mono ethyl glycine xylidide. Ni este ni la eliminación de la galactosa han mostrado superioridad a la escala pronóstica de Child-Pugh-Turcotte o el MELD (Model for End stage Liver Disease) para predecir el pronóstico de pacientes con cirrosis hepática de origen viral. Sin embargo, algunos estudios han sugerido cierto grado de correlación entre la disminución del mono ethyl glycine xylidide y el empeoramiento de las lesiones hísticas en pacientes con hepatopatía crónica. Se ha empleado, además, para evaluar la función hepática en pacientes en los que se quiere estimar el comportamiento de otros parámetros como es el caso de la utilidad del índice aspartato amino transferasa/alanino amino transferasa en pacientes con hepatopatía crónica por virus C.
Amoniaco Algunos textos los describen dentro de las pruebas metabólicas, otros dentro de la de biosíntesis, y otros en las funciones excretoras. Se prefiere, por considerarlo apropiado, incluirlo dentro de las funciones metabólicas, que conlleva, por supuesto, una actividad destoxificadora de metabolito endógeno, así como excretora y a la vez biosintética. Como parte del metabolismo de las proteínas se produce el amoniaco al igual que por la bacterias intestinales, en especial las colónicas. La destoxificación del amoniaco y su conversión a urea en el ciclo de Krebs, que luego es depurada por los riñones, es una importante función hepática. Aunque el hígado es cardinal para este proceso de destoxificación la musculatura estriada también participa mediante la combinación del amoniaco con ácido glutámico con la formación de glutamina. Debido a que los pacientes con una hepatopatía en
1880 Parte XIII. Hepatología clínica fase avanzada pierden masa muscular esto contribuye la hiperamoniemia. Aunque se ha empleado la determinación del amoniaco en sangre para la detección de una encefalopatía hepática, así como para la evaluación de la función sintética, esta lleva inherente algunas dificultades tanto en uno como en otro caso. No se ha encontrado una correlación significativa entre la presencia o la magnitud de la encefalopatía hepática aguda y la elevación del amoniaco en sangre. Sin embargo, en ocasiones es útil para detectar una hepatopatía subclínica en paciente con trastornos mentales. El amoniaco sanguíneo tampoco ha demostrado presentar una correlación significativa con la función hepática. Incluso en pacientes con una función hepática normal o casi normal, pero que presentan una hipertensión portal grave y cortocircuitos portales que evaden el paso de parte del flujo sanguíneo por el hígado, pueden tener niveles elevados de amoniaco en sangre. Por otra parte, la elevación de los niveles de amoniaco puede ocurrir cuando aumenta su producción por la microbiota intestinal, en el caso de elevada ingestión de proteínas en las comidas o en los eventos de sangrado digestivo. También puede suceder debido al riñón en casos de alcalosis metabólica o hipopotasemia y en raras enfermedades genéticas que afectan la vía metabólica de la síntesis de urea. No obstante, los resultados de distintos reportes han generado criterios diversos, de manera que algunos consideran que solo tienen utilidad en casos de encefalopatía de causa indeterminada, mientras otros le conceden mayor valor. De hecho, la elevación del amoniaco en sangre es considerada la anormalidad de laboratorio clásica en los reportes de pacientes con encefalopatía hepática. Así como que este signo analítico ayuda al diagnóstico correcto en los pacientes con cirrosis hepática que manifiestan un estado mental alterado. Sin embargo, las mediciones en serie del amoniaco en sangre son inferiores a la evaluación clínica para detectar la mejoría o el deterioro de un paciente sometido a tratamiento por una encefalopatía hepática. Otros productos de desecho pueden originar cambios neurosíquicos, por lo que los niveles de amoniaco pueden no guardar correlación precisa con los síntomas del paciente. Es importante tener presente que solo las muestras obtenida de sangre arterial y en sangre venosa libre, no estancada, debe ser empleados para el análisis del amoniaco. La extracción de sangre de una extremidad a la que se le ha aplicado un torniquete puede condicionar falsas elevaciones del nivel de amoniaco
del paciente en cuestión. Si bien la correspondencia de los niveles de amoniaco con el grado de encefalopatía es aproximada, pudiera mejorar si la medición es realizada con rapidez en una muestra de sangre arterial congelada. Se debe recordar que los niveles de glucemia sobre los 500 mg/dL pueden interferir con los resultados de la prueba. El paciente no debe fumar antes de la toma de muestra de sangre. Estos son los valores normales: – Límite inferior: de 10 mmol/L a 20 mmol/L. – Límite superior: de 35 mmol/L a 65 mmol/L. Si bien el empleo de algunos antibióticos así como la hipertensión arterial pueden estar vinculados con bajos niveles de amoniaco en sangre por su mayor interés ofrecemos un cuadro sinóptico con trastornos y situaciones que pueden cursar con amoniaco elevado en sangre (Tabla 151.1).
Función excretora Bilirrubina La bilirrubina se forma a partir de las hemoproteínas principalmente del hem la hemoglobina, que se libera durante la desintegración de los hematíes ya envejecidos, y constituye alrededor de 80 %. El 20 % restante procede de las isoenzimas del citocromo P450 y la mioglobina, entre otras. Su formación ocurre en los macrófagos, la médula ósea y las células de Kuppffer. Con la acción de la hemoxigenasa el hem libera hierro, monóxido de carbono y biliverdina. Esta a su vez bajo la acción de la enzima biliverdin reductasa se reduce a bilirrubina IX alfa. En 24 h se forman alrededor de 250 mg a 350 mg de bilirrubina en un adulto normal. La bilirrubina no conjugada por su extrema insolubilidad en agua circula en plasma fuertemente unida a la albúmina. Este compuesto puede ser tóxico, en especial en neonatos en los que puede originar kerníctero. Sin embargo, se ha reconocido en los últimos años que la bilirrubina no conjugada ejerce una importante función antioxidante e incluso que hasta una hiperbilirrubinemia ligera no conjugada puede tener efectos positivos sobre la salud. Se ha reportado, además, que niveles elevados de bilirrubina total pueden proteger del daño neurológico que puede ser ocasionado por una enfermedad cerebrovascular. La entrada de la bilirrubina no conjugada en el hepatocito parece ocurrir en parte de forma pasiva y en parte por la acción de una proteína transportadora de aniones orgánicos. En el citosol hepático la bilirrubina no conjugada en su mayoría a la glutatión-s-transferasa A o ligandina y la pequeña parte restante es unida por una proteína de enlace a ácidos grasos FABP.
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1881
Tabla 151.1. Alteraciones de los niveles de amoniaco y probables causas Alteraciones
Probables causas
Trastornos asociados con elevados niveles de amoniaco: – Defecto hereditario del ciclo de la urea – Enfermedad hemolítica en la infancia
Altos niveles asociados a descenso de los niveles de glucemia: – Síndrome de Reye – Lesión hepática o renal – Encefalopatía hepática: los niveles en el cerebro pueden ser mucho más altos que los registrados en sangre
Otras situaciones que pueden afectar los niveles de amoniaco: – Sangrado digestivo alto – Actividad muscular – El uso excesivo de torniquete para la toma de muestra de la sangre
Causas de incremento del nivel de amoniaco en pacientes con hepatopatías en etapa avanzada: – Alta ingestión de proteínas – Sangrado gastrointestinal – Hipopotasemia – Altas dosis de quimioterapia Fármacos y hábitos tóxicos que pueden incrementar los niveles de – Nutrición parenteral amoniaco: – Insuficiencia renal – Barbitúricos – Choque – Diuréticos – Ureterosigmoidostomia – Valproato – Narcóticos – Alcohol – Tabaquismo
En el microsoma hepático la bilirrubina no conjugada es conjugada por la acción de la glucuroniltransferasa a diglucuronido y monoglucuronido de bilirrubina. La esterificación al romper los enlaces intramoleculares de hidrógeno hace más soluble en agua la bilirrubina y permiten su excreción por la bilis. La bilirrubina conjugada en los hepatocitos se excreta a la bilis contra un gradiente de concentración y es medida por una proteína transportadora de membrana (MRP2). Esta bilis es conducida a través de los conductos biliares de menor a mayor diámetro hasta su almacenamiento en la vesícula o su permanencia en el hepatocolédoco hasta el momento que se requiere su evacuación al duodeno para el proceso digestivo. Una alteración en cualquiera de las fases: formación, transporte plasmático, captación por el hepatocito, conjugación, integración a la bilis, y su ulterior excreción al duodeno, determina la existencia de una hiperbilirrubinemia no conjugada, conjugada o mixta, según sea el caso. De acuerdo con el método original de Van Den Bergh cuando se mide la bilirrubina sérica total debe ser inferior a o hasta 17 mmol/ L (1 mg/100 mL) en un rango de 5 mmol/L a 17 mmol/L, de la que hasta 30 %, es decir, 5,1 mol/L (0,3 mg/100 mL) de esta corresponde a la bilirrubina de reacción directa o conjugada. Estos valores de referencia son, por lo general, los más empleados. Wehbi en 2012 describió otro valor de referencia: – Bilirrubina total: de 0,2 mg/dL a 1,2 mg/dL. – Bilirrubina directa: de 0,1 mg/dL 0,4 mg/dL.
La bilirrubina no conjugada, llamada también fracción indirecta, es insoluble al agua y se une a la albúmina plasmática. La bilirrubina conjugada, también denominada fracción directa, es hidrosoluble por lo cual es capaz de filtrarse por el riñón, lo que siempre indica una alteración hepática o biliar. En el contexto clínico se considera que existe una hiperbilirrubinemia no conjugada cuando la proporción de la bilirrubina directa/bilirrubina total es menor que 20 % a 30 %. Mientras que la hiperbilirrubinemia conjugada se define como la proporción bilirrubina directa/bilirrubina total mayor que 70 % y la hiperbilirrubinemia mixta cuando bilirrubina directa/bilirrubina total queda comprendida en el intervalo entre 30 % y 60 %. La elevación aislada de la bilirrubina no conjugada, en su mayoría, es ocasionada por afecciones que no son hepáticas, en especial trastornos hemolíticos. Por otro lado se observa en algunos pacientes los llamados errores innatos del metabolismo de la bilirrubina en los pasos de la captación y la conjugación de esta, cuyo ejemplo más frecuente es el síndrome de Gilbert. De manera que en la práctica clínica en un paciente con una hiperbilirrubinemia no conjugada aislada en el que se no se detecta presencia de hemólisis, el diagnóstico con una probabilidad elevada de certeza es el síndrome de Gilbert. Es interesante señalar, pues no se menciona en muchos textos o no se le concede al parecer la importancia que por su frecuencia reviste, que los trastornos del aporte de bilirrubina por el flujo sanguíneo hacia el hígado como sucede en las derivaciones, ya sea quirúrgicas o como parte de los cambios anatomopatológicos
1882 Parte XIII. Hepatología clínica de la hipertensión portal que se pueden observar en la historia natural de la cirrosis o en la disminución del flujo como puede ocurrir en la insuficiencia cardiaca congestiva, la hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser un signo analítico frecuente. (Tabla 151.2) La hiperbilirrubinemia conjugada, al contrario de la no conjugada, casi siempre denota una afección hepática, biliar o ambas (Tabla 151.3). La pura o predominante es en el caso de las colestasis y en los pocos frecuentes síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, comprendidos entre los llamados errores innatos del metabolismo. El límite de la velocidad en el metabolismo de la bilirrubina no radica en la conjugación, sino en el transporte de la bilirrubina conjugada a los canalículos biliares, por lo que el aumento de la fracción conjugada puede verse en cualquier tipo de enfermedad hepática. En la mayoría de estas se elevan tanto la fracción conjugada como la no conjugada. En las hepatopatías, por lo general, se observa una elevación tanto de la bilirrubina conjugada como no conjugada (mixta). El fraccionamiento de la bilirrubina en conjugada y no conjugada adquiere especial interés cuando se trata de una hiperbilirrubinemia conjugada pura.
Durante el embarazo normal la bilirrubina no debe diferir de los niveles determinados en la mujer sana no embarazada. La presencia de una elevación en cualquier etapa del embarazo es un signo analítico ante el que el médico de asistencia debe valorar la posibilidad diagnóstica de una afección hepática, biliar o hemática. Es importante tener presente que la bilirrubina elevada puede pasar al feto y ocasionar trastornos neurológicos neonatales. El metabolismo de la bilirrubina y sus alteraciones, así como el síndrome ictérico serán tratados con más detalle en otro capítulo de esta obra. Bilirrubina en orina La bilirrubina no conjugada no se filtra por el riñón, se encuentra unida a la albúmina en el plasma. Por tanto la bilirrubina que pudiera aparecer en orina siempre va a ser de tipo conjugada, siempre indica un aumento anormal en plasma e implica la presencia de una afección hepática, biliar o ambas. Se observa con frecuencia cuando la concentración los niveles plasmáticos de la bilirrubina conjugada son de 2 mg/dL a 3 mg/dL (34 mmol/L a 51 mmol/L).Con frecuencia su aparición precede a la ictericia clínicamente manifiesta y persiste un tiempo después que esta se ha revertido.
Tabla 151.2. Causas de hiperbilirrubinemia no conjugada Fase alterada. Tipo de alteración
Ejemplos de enfermedades y otros trastornos
Formación: hiperproducción
Anemias hemolíticas congénitas y adquiridas Diseritropoyesis Extravasaciones de sangre: grandes hematomas, aplastamientos musculares
Transporte plasmático: inhibición competitiva
Efecto de salicilatos, algunos ácidos grasos, sulfonamidas de acción prolongada
Captación por los hepatocitos: reducción del flujo sanguíneo y por tanto del aporte para su captación Alteración de la captación en sí por: – Inhibición competitiva – Por alteración de los transportadores
Insuficiencia cardiaca* Derivaciones quirúrgicas, por ejemplo, portocava Efecto de indinavir, ciclosporina A, rifamicina, probenecid y ácido flavispidico Inmadurez neonatal de ligandina
Conjugación microsomal: déficit de glucoronil transferasa: – Transitorio – Permanente: • Parcial. • Total Inhibición competitiva Desviación del flujo sanguíneo y escape de la conjugación
Inmadurez neonatal: ictericia fisiológica del recién nacido Síndrome de Gilbert. Síndrome de Criggler-Najjar tipo I y tipo II Efecto inhibitorio por novobiocina, atazanavir, amitriptilina, ketoconazol Cirrosis hepática (derivaciones portocava intrahepática) Derivaciones portosistemicas percutáneas intrahepáticas
* En la descompensación cardiaca puede registrarse además un ligero aumento de la bilirrubina conjugada por supresión anóxica del mecanismo secretor biliar
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1883
Tabla 151.3. Causas de hiperbilirrubinemia predominantemente conjugadas o mixtas Fase alterada. Tipo de alteración
Ejemplo de enfermedades y trastornos
Secreción del hepatocito al canalículo biliar: defecto en transportador MRP2*
Síndrome de Dubin-Johnson
Desde el canalículo biliar a conductos biliares: estasis, obstrucción intrahepática, infiltración y actividad necroinflamatoria
Colestasis del embarazo Hepatitis viral, alcohólica, autoinmune, tóxica, por fármacos Cirrosis hepática en general Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Colangiocarcinoma Infiltración hepática: amiloidosis, linfoma, sarcoidosis y tuberculosis Coledocolitiasis. Estenosis posquirúrgicas Parasitismos Colangitis esclerosante primaria Quistes coledocales Atresia biliar Colangiocarcinoma Cáncer de páncreas Pancreatitis aguda Pancreatitis crónica
De los conductos biliares al duodeno: obstrucción extrahepática intraductal o extraductal compresiva
* MRP2. Siglas en inglés de multidrug resistance-assoc protein 2: media la secreción de bilirrubina del hepatocito al canalículo biliar.
La determinación mediante cintas reactivas es muy sensible y específica, pero pudiera mostrar una falsa lectura, con el empleo de comprimidos ictotest, en pacientes que consumen psicofármacos del tipo de las fenotiacinas. La determinación de urobilinógeno en orina o en heces fecales tiene un limitado valor práctico.
Excreción de colorantes Bromosulftaleína sódica Desde su introducción en 1924 fue empleada como una prueba sensible de la disfunción hepática hasta la década de los 60. A partir de esta fecha su empleo se redujo de manera considerable por el miedo de potenciales reacciones adversas fatales luego de su administración endovenosa. Se ha retirado del mercado y solo en raras ocasiones es empleada en un especial contexto hospitalario. Su única indicación en la actualidad, como bien aclaran Pratt y Kaplan en la que mantiene su utilidad diagnóstica es en el diagnóstico del síndrome de Dubin-Johnson y su diferenciación con el síndrome de Rotor. El comportamiento de la excreción de la bromosulftaleína en el síndrome de Dubin-Johnson es peculiar, consiste en que luego de un inicial descenso en el plasma con valores normales a los 45 min se observa un incremento con un pico máximo a los 90 min. Este fenómeno se ha llamado aumento paradójico en la eliminación de la bromosulftaleína o P2 paradójico, que
es la expresión de la regurgitación desde los hepatocitos del complejo bromosulftaleína-glutatión. Verde indocianina Este es otro colorante empleado para la evaluación de la función hepática que tiene la gran ventaja de no ser tóxico y presenta una mayor extracción hepática que la bromosulftaleína. Se liga a la albúmina y a alfaproteínas con mayor avidez que la bromosulftaleína. Alrededor de 97 % del colorante verde indocianina de la dosis administrada se excreta sin modificaciones por la bilis y el hígado parece ser el único sitio de depuración. Tanto la bromosulftaleína como el colorante verde indocianina al parecer se enlazan a los sistemas de transporte sinusoidal y canalicular, sin embargo, el colorante verde indocianina no tiene circulación enterohepática. El colorante verde indocianina puede ser medido directamente con espectrofotometría, con densitometría de acción dicromática. La tasa de desaparición del colorante verde indocianina se relaciona con el flujo sanguíneo en personas sanas, pero su comportamiento no es así en pacientes con cirrosis hepática en los que existe una marcada reducción de la extracción hepática del colorante. En general no es un indicador sensible de disfunción hepática. Se ha empleado como predictor de mal pronóstico en pacientes que van a ser sometidos a cirugía cardiaca y a choque séptico. En la actualidad solo es empleado de forma excepcional en la evaluación habitual de pacientes con una hepatopatía.
1884 Parte XIII. Hepatología clínica
Función sintética Muchas de las funciones biosintéticas emplean productos de la digestión, con la excepción de la mayoría de los lípidos, la parte absorbible de los alimentos pasa de forma directa desde el intestino, a través de la vena porta, al hígado. Entre las funciones de síntesis hepáticas de mayor importancia se encuentran la formación de albúmina y las relacionadas con la coagulación. Funciones que de manifestar alteración, como en el caso de una disminución del nivel de albúmina sérica o un tiempo de protrombina prolongado, pueden reflejar o estar asociadas a una disminución de la función hepática. Sin embargo, no son específicas de una insuficiencia hepática, aunque si de una sensibilidad considerable, sobre todo, el tiempo de protrombina.
Albúmina La albúmina se sintetiza, casi de forma exclusiva, en el hígado. Su concentración en el plasma refleja el equilibrio entre la magnitud de su síntesis de 100 mg/kg/día a 200 mg/kg/día y la duración de su vida media plasmática que es alrededor desde los 15 a 21 días, con una degradación aproximada de 4 % diario. La proporción de su síntesis es afectada por el estado nutricional del paciente, los niveles de las hormonas glucocorticoides y tiroideas, la presión coloidosmótica del plasma, la exposición a hepatotoxinas como el alcohol, así como la presencia de enfermedades sistémicas, hepáticas o ambas. Varias enfermedades pueden ocasionar pérdida de albúmina y acortamiento de su vida media. Entre estas el síndrome nefrótico que ocasionan algunas nefropatías, la enteropatía perdedora de proteínas, las quemaduras graves, la dermatitis exfoliativa y las hemorragias gastrointestinales severas. También puede presentarse hipoalbuminemia en infecciones crónicas asociadas a un aumento prolongado de los niveles de la interleucina-1 en suero o del factor de necrosis tumoral en suero, los que inhiben la síntesis de albúmina Debido a su lenta reposición la albúmina sérica no constituye un buen indicador de disfunción aguda o leve, de forma tal que en las hepatitis agudas virales por fármacos y en las ictericias obstructivas, las modificaciones de la albúmina son mínimas. Por el contrario, en las hepatopatías crónicas de cierta magnitud se pueden manifestar descensos apreciables de la albúmina. Por esto ante un paciente con un presunto diagnóstico de hepatitis aguda con cifras de albúmina sérica por debajo de 3 g/100 mL, en ausencia
de otras causas de hipoalbuminemia, hay que pensar en la posibilidad diagnóstica de una hepatopatía crónica. En los trastornos hepáticos crónicos, en especial la cirrosis hepática, la hipoalbuminemia se observa con cierta frecuencia y es reflejo, por lo general, de una lesión hepática grave con descenso de la síntesis de albúmina. Sin embargo, la presencia de hipoalbuminemia en los pacientes con cirrosis hepática y ascitis puede indicar tanto la disminución de su síntesis como su redistribución en el líquido ascítico. Por ende la hipoalbuminemia solo puede ser considerada como una manifestación propia de la disminución de la función de síntesis hepática cuando los factores patogénicos no están involucrados. La determinación de la albúmina no es útil como prueba de pesquisaje de hepatopatías, sin embargo, tiene valor como elemento para el pronóstico integrado a otros datos clínicos, analíticos e imaginológicos en los pacientes con cirrosis hepática. Es el caso de la clasificación de Child-Pugh los valores normales del proteinograma son: – Proteínas totales: 60 g/L a 80 g/L. – Albúmina: 35 g/L a 55 g/L.
Hemostasia Una de las funciones de síntesis cardinales del hígado está estrechamente asociada a la hemostasia. Este órgano sintetiza la mayoría de los factores de la coagulación, así como las proteínas involucradas en el proceso de fibrinólisis. Forma trombopoyetina la que interviene en la formación de las plaquetas a partir de lo megacariocitos. Por ende, las hepatopatías agudas y crónicas, cuando alcanzan una determinada severidad en su historia natural, con frecuencia repercuten de forma considerable en el mecanismo hemostático. Con excepción del factor VIII los restantes factores de la coagulación se producen, de forma exclusiva, en las células hepáticas. Respecto a la albúmina su vida media en el suero es mucho menor. Su duración va desde las 6 h el factor VII y hasta los 5 días el fibrinógeno. Debido a esta rapidez en la necesidad de su reposición la determinación de los factores de coagulación es la mejor técnica de laboratorio por sí sola para mensurar la función biosintética hepática. No solo tienen utilidad para el diagnóstico de la insuficiencia hepática sino también para el pronóstico de las hepatopatías agudas y crónicas. La disminución de los niveles plasmáticos de los factores de coagulación sintetizados en el hígado, junto a la trombopenia (con más de un factor causal en las hepatopatías) origina trastornos de la coagulación que
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1885
se pueden expresar clínicamente en forma de síndromes purpúricos-hemorrágicos. A esto se pueden añadir alteraciones en la función endotelial con su impacto negativo en las proteínas hemostáticas, la frecuente asociación de la hipertensión portal con las alteraciones hemodinámicas y la esplenomegalia con el consecuente secuestro plaquetario. En resumen los varios factores fisiopatológicos que pueden originar trastornos en la hemostasia en los pacientes con hepatopatías se pueden agrupar en cuatro mecanismos: – Disminución de la capacidad de síntesis hepática manifiesta en el descenso de los niveles de diversas proteínas que participan en la coagulación. Junto a esto la reducción en la producción de trombopoyetina que contribuye a la trombopenia – La coagulación intravascular diseminada que ocasiona consumo de plaquetas y de factores de la coagulación. – La activación sistémica de las células endoteliales puede traer como resultado un incremento en la liberación y producción de factores hemostáticos. – El incremento del volumen plaquetario en el bazo agrandado puede contribuir a la trombocitopenia.
Tiempo de protrombina El tiempo de protrombina es una medida de la integridad de las vías extrínseca y final común de la cascada de la coagulación. Este consiste en factor tisular y factor VII, II (protrombina), V, X y fibrinógeno. La prueba se lleva a cabo mediante la adición de calcio y tromboplastina, un activador de la vía extrínseca, a la muestra de sangre, y entonces se mide el tiempo en segundos requerido para la formación del coágulo de fibrina. El rango de tiempo de referencia para la protrombina es de 9,5 s a 13,5 s y el rango de referencia para el INR (International Normalized Ratio) es menor de 1,3. Sin embargo, el rango normal es altamente variable y depende del laboratorio donde se realice la prueba. Varias afecciones y situaciones relacionadas con el empleo de fármacos pueden prolongar o acortar el tiempo de protrombina. Entre las causas de un tiempo de protrombina acortado están el uso de suplementos de vitamina K y la administración de plasma fresco congelado: – Déficit de los factores de coagulación: • Hepatopatía con disminución de la síntesis de los factores de coagulación. • Deficiencia o presencia de un inhibidor de los factores VII, X, II, V o fibrinógeno.
• Anormalidad del fibrinógeno, por ejemplo, hipofibrinogenemia, afibrinogenemia, disfibrinogenemia. • Coagulación intravascular diseminada. – Acción de fármacos • Uso de warfarina. • Después de la administración de heparina en bolo (transitorio). – Déficit de vitamina K: • Malnutrición. • Obstrucción biliar. • Síndrome de malabsorción. • Uso de antibióticos. – Otras situaciones: • Transfusión masiva de sangre con dilución en el plasma de proteínas de la coagulación. • Hipotermia que origina inhibición de una serie de reacciones enzimáticas de la cascada de la coagulación. En general el tiempo de protrombina es más sensible a la deficiencia de factor VII que a las deficiencias de factores dentro de la vía final común. El tiempo de protrombina presenta una considerable variabilidad interlaboratorios bajo la influencia del equipo empleado y, más importante aún, del reactivo usado. En un esfuerzo para lograr un balance en la variación del reactivo de tromboplastina y mejorar la calidad de la estandarización del tiempo de protrombina en los pacientes que reciben como tratamiento con warfarina, la Organización Mundial de la Salud en 1983 introdujo el INR o índice normalizado de actividad de la protrombina o relación internacional normalizada. El INR se diseñó con el propósito de estandarizar el tiempo de protrombina de un modo tal que un tiempo de protrombina obtenido en un laboratorio podía suministrar un INR comparable a un tiempo de protrombina realizado en cualquier otro laboratorio del mundo. El INR es de forma básica una conversión matemática de un tiempo de protrombina del paciente que responda a la sensibilidad del reactivo empleado en un laboratorio dado que se corresponda con el asignado por su fabricante según el ISI (International Sensitivity Index). El ISI es una medida de la sensibilidad del reactivo, a la reducción en factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X) comparados con WHO International Reference Preparation (Preparación de Referencia Internacional de la Organización Mundial de la Salud). El INR se calcula con la siguiente fórmula: INR = tiempo de protrombina paciente/tiempo de protrombina promedio.
1886 Parte XIII. Hepatología clínica En esta fórmula el tiempo de protrombina del paciente es el tiempo de protrombina medido mientras la media del tiempo de protrombina es la media geométrica de al menos 20 personas sanas de ambos sexos examinados en un laboratorio particular teniendo en cuenta el ISI o Índice de Sensibilidad Internacional que es específico para cada combinación instrumento-reactivo. Evaluación de un paciente con tiempo de protrombina prolongado El primer paso para evaluar un paciente con un tiempo de protrombina o un INR o ambos prolongados es precisar si el paciente no consume warfarina. Junto a esto es necesario conocer si entre sus antecedentes personales o familiares existe o no alguna coagulopatía o cualquier otro problema que pudiera explicar un resultado anormal. Luego es necesario repetir el estudio para eliminar la posibilidad de un error de laboratorio. Varios factores pueden influir sobre el tiempo de protrombina y puede ocasionar un tiempo de protrombina falsamente prolongado. Es necesario tomar una muestra con un volumen adecuado de sangre para obtener un resultado correcto. Un hematocrito elevado en afecciones como la policitemia vera, síndromes mielodisplásicos o cardiopatías congénitas cianóticas puede traer como consecuencia descenso en la proporción adecuada en el contenido del plasma de una muestra en relación con el componente de citrato y por ende originar falsos tiempos de protrombina prolongados por efecto de dilución. Esto implica una especial manipulación y adición del citrato en el tubo de ensayo. Una turbidez del plasma como puede suceder en la hiperlipemia severa, la hiperbilirrubinemia y la hemolisis, también pueden causar resultados falsos del tiempo de protrombina. Es importante insistir en que el INR se validó solo para pacientes que emplean en su tratamiento warfarina y es de elección, por su estandarización y reproducibilidad, para el control evolutivo de los pacientes con tratamiento anticoagulante, pero no ofrece ventajas sobre el tiempo de protrombina en la evaluación de los pacientes con una enfermedad hepática. El INR o relación internacional normalizada de actividad de la protrombina puede no reflejar, de manera precisa, la coagulopatía en pacientes con hepatopatías en etapa avanzada. Tanto con fines pronósticos como diagnósticos tiene una gran utilidad el tiempo de protrombina, que expresa la concentración en plasma de los factores de coagula-
ción V, VII, IX, X, protrombina (II) y fibrinógeno (I). Debido a que estos factores se sintetizan en el hígado la prolongación del tiempo de protrombina puede ser causada por una hepatopatía, pero también puede ser originada por un déficit de vitamina K o incluso por ambos trastornos. La vitamina K que es liposoluble está presente en varios alimentos y también es sintetizada por bacterias intestinales. Su disminución puede estar ocasionada por una ingestión inadecuada y un estado de malaabsorción que involucre las grasas. Esto puede ocurrir en los síndromes colestásicos, en especial los obstructivos, pero también cuando hay supresión de la microbiota intestinal por el empleo de antibióticos principalmente en los que no se reemplaza de manera adecuada la vitamina K. En general, la vida media de los factores de coagulación es menor de 24 h. El de vida media más corta es el factor VII, por lo que de forma más precoz y severa desciende en los eventos que ocasionan una síntesis hepática defectuosa. Por esto, como depende del factor VII, el tiempo de protrombina se altera de forma rápida en la insuficiencia hepática. El tiempo de protrombina es útil para monitorear la evolución de una afección hepática aguda. Su marcada o progresiva prolongación es un signo analítico de mal pronóstico. Tanto en las hepatitis víricas agudas como en otras enfermedades hepáticas agudas y crónicas, una prolongación considerable del tiempo de protrombina (superior a 5 s por encima del testigo) que no se logra corregir con la administración parenteral de vitamina K es un signo de mal pronóstico. Si la alteración del tiempo de protrombina solo se debe a un déficit de vitamina K, por lo general se normaliza entre las 24 h a 48 h luego de su administración por vía parenteral. Pero si la disminución de la síntesis de los factores de coagulación es originada por una disfunción hepática entonces la respuesta a la vitamina K puede ser pequeña o nula. La prolongación del tiempo de protrombina puede ser, además, manifestación de una coagulación intravascular diseminada. Esta posibilidad siempre debe tenerse presente o considerarse en el contexto de una insuficiencia hepática aguda así como en una hepatopatía crónica. El tiempo parcial de tromboplastina refleja la acción tanto de factores de la vía extrínseca como de la vía común, al igual que el tiempo de protrombina, con excepción del factor VII, razón por la que se considera como una prueba complementaria de este. Es útil para
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1887
la detección de anticoagulantes circulantes, pero añade poco al tiempo de protrombina en la evaluación de la función de síntesis hepática. El fibrinógeno puede ser normal o incluso estar incrementado en pacientes con hepatopatías crónicas estables. En la cirrosis hepática compensada o en la coagulación intravascular diseminada puede observarse una severa hipofibrinogenemia (menos de 100 mg/dL). Los valores normales son: – Tiempo de protrombina: hasta 3 s por encima del control. – Fibrinógeno: más de 125 mg. – Tiempo de tromboplastina parcial: • De 24 s a 36 s • De 24 s a 60 s en tratamiento con heparina.
Parámetros biológicos de enfermedad hepatobiliar Dentro de las pruebas denominadas de función hepática están las que no reflejan la alteración de una función en sí, sino que revelan una alteración en la integridad de la célula hepática o del flujo biliar o ambas. Se clasifican de acuerdo con el principal tipo de trastorno que reflejan en tres grandes grupos: pruebas de citólisis, pruebas de colestasis y pruebas de inflamación crónica. En sentido estricto y en correspondencia con su origen, el término síndrome se define como: “[…] el conjunto de síntomas y signos que se presentan formando un conjunto clínico que le da individualidad, pero que puede obedecer a múltiples causas”. Sin embargo, en la actualidad existe la tendencia al uso y abuso del término, incluso para eventos ajenos a la medicina. En el caso de las pruebas de laboratorio, en todo caso tratando de encontrar algún paralelismo con el concepto de síndrome clínico, es entonces apropiado definir como síndrome analítico al conjunto de signos analíticos dados por los resultados anormales de ciertas pruebas de laboratorio asociados temporal y patogénicamente, conformando un patrón de alteración que pueden ser originados por varias enfermedades. Patrones que por lo general, excepto en los pacientes asintomáticos, tienen su correlato en la clínica.
Síndrome de citólisis Enzimas que indican daño de la integridad del hepatocito Entre los más sensibles indicadores de lesión del hepatocito y por ende de gran importancia para el
reconocimiento de un proceso inflamatorio hepático agudo se encuentra las amino transferasas como se acostumbra a decir en la práctica clínica diaria. Existen dos clases de amino transferasas de gran importancia diagnóstica para las afecciones hepatocelulares: la alanino amino transferasa antiguamente denominada transaminasa glutámico piruvica y la aspartato amino transferasa, antes llamada transaminasa glutámico oxalacética. A pesar del uso mantenido en los artículos científicos de los últimos años el término amino transferasas en la práctica clínica sigue arraigado el uso del término amino transferasas para referirse a estas enzimas, tanto por los que la indican como por los que la realizan. Las amino transferasas, catalizan el intercambio, entre una alfa-aminoácido y un alfa-cetoácido, de grupos aminos. La aspartato amino transferasa media en la reacción: ácido aspártico + ácido oxoglutárico = ácido oxalacético + ácido glutámico La aspartato amino transferasa se encuentra no solo en el hígado sino también en un orden decreciente en el músculo cardiaco, en el músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos. La alanina amino transferasa media en la reacción: ácido pirúvico + ácido glutámico = alanina + ácido alfa-cetogútárico La alanina amino transferasa se localiza, de manera principal, en el hígado, pero otros tejidos contienen pequeñas cantidades. Las amino transferasas se encuentran en bajas concentraciones en el suero, pero cuando se lesiona la membrana de la célula hepática, aumenta su permeabilidad, estas enzimas se liberan en grandes cantidades en la sangre. No es menester que las células hepáticas sufran necrosis para la liberación, por lo que no existe una estrecha correlación entre el valor de las amino transferasas y el grado de lesión hepática celular. Por esto, en los trastornos hepatocelulares agudos, una elevación absoluta de las amino transferasas no conlleva en sí un pronóstico como tal. Las elevaciones ligeras de las amino transferasas séricas pueden originarse en cualquier tipo de lesión hepatocelular. Los incrementos muy altos se producen de manera casi exclusiva en las afecciones hepáticas agudas con lesiones extensas, como puede ser el caso de hepatitis virales agudas, hepatitis isquémica y hepatitis tóxica y por fármacos (Tabla 151.4).
1888 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 151.4. Causas de aumento de amino transferasas Incremento marcado
Incremento moderado
Incremento ligero
Daño hepatocelular agudo:
Hepatopatía crónica
Hígado graso alcohólico
Hepatitis viral aguda en especial A y B
Hepatopatía alcohólica (índice aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa mayor que 2
Hígado graso no alcohólico
Colestasis
Mononucleosis infecciosa
Hepatitis tóxica y por fármacos Hepatitis aguda fulminante Necrosis tumoral
Lesión cardiaca, principalmente de la aspartato amino transferasa
Cirrosis hepática Medicamentos: estatinas, aspirina, barbitúricos, fármacos antirretrovirales Hierbas medicinales Enfermedad celiaca
La magnitud del incremento de los niveles de amino transferasas se puede clasificar de acuerdo con Giannini y colaboradores en: – Ligero: hasta menos de cinco veces el límite superior normal de los valores de referencia. – Moderado: comprendido en el intervalo de clase entre 5 y 10 veces el límite superior normal de los valores de referencia. – Marcado: más de 10 veces el límite superior normal de los valores de referencia.
Comportamiento de los valores de las amino transferasas, aspartato amino transferasa y alanina amino transferasa de acuerdo con la etiología Una elevación de la aspartato amino transferasa con una alanina amino transferasa normal puede indicar que el hígado esta normal y que esta anormalidad es originada por daño de otros órganos o por la existencia de hemolisis. Los niveles de aspartato amino transferasa en la hepatitis aguda por lo general permanecen elevados aproximadamente de uno a dos meses, pero es posible que continúen elevados un tiempo mayor entre tres a seis meses. En el caso de la hepatitis crónica los niveles de aspartato amino transferasa usualmente no son altos, alrededor de menos de cuatro veces el límite superior del valor de referencia. Estas ligeras elevaciones se pueden observar en las obstrucciones biliares o en el cáncer hepatocelular. También se pueden ocurrir incrementos luego de un infarto cardiaco o una lesión muscular, por lo general más altos que los de la alanina amino transferasa. No obstante, aunque las amino transferasas en general no suelen presentar incrementos moderados o altos en las obstrucciones biliares, durante la fase aguda de la obstrucción biliar originada por el paso de un cálculo al colédoco se puede elevar en un grado considerable, aunque de forma fugaz. Luego este patrón efímero de
citólisis desaparece y cede el lugar a las enzimas propias de un patrón de colestasis. La relación entre las proporciones de las elevaciones de los grandes tipos de amino transferasas reviste utilidad diagnóstica. En la mayor parte de los pacientes con afecciones hepáticas agudas la magnitud de la alanina amino transferasa es mayor o por lo menos igual que la de la aspartato amino transferasa. Una relación aspartato amino transferasa /alanina amino transferasa 2:1 señala la probabilidad de una hepatopatía alcohólica y si esta relación es mayor que 3:1, el origen alcohólico de la afección hepática es muy probable. En muchas ocasiones en este tipo de hepatopatía las aspartato amino transferasa no se elevan mucho y la alanina amino transferasa es con frecuencia normal. El valor bajo en el suero obedece al déficit, inducido por el alcohol, de fosfato de piridoxal. La razón aspartato amino transferasa /alanina amino transferasa también conocida como índice de Ritis es tanto reproducible como extrapolable a pacientes con hepatopatía crónica por virus C de la hepatitis. Este índice se ha correlacionado tanto con el estado hístico como con la evaluación clínica, de manera que un deterioro progresivo de la función hepática se puede reflejar en el incremento en la razón aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa. Iwata y colaboradores concluyeron que el valor del índice aspartato amino transferasa/alanina amino transferasa está en relación con la severidad y el riesgo del sangrado por várices en pacientes con cirrosis hepática por virus de la hepatitis C compensada. Tanto la aspartato amino transferasa como la alanina amino transferasa dependen de la vitamina B6 o piridoxina (el fosfato de piridoxal). En la realización de las determinaciones analíticas de aspartato amino transferasa y alanina amino transferasa deben existir niveles adecuados de vitamina B6 para que los resultados sean confiables y precisos. Una depleción de la vitamina B6 puede traer como consecuencia la determinación de
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1889
falsos bajos niveles de amino transferasas tanto aspartato amino transferasa como alanina amino transferasa. El daño muscular, incluyendo también las inyecciones intramusculares hasta los ejercicios físicos extenuantes, pueden incrementar los niveles de aspartato amino transferasa. En el embarazo pueden disminuir los niveles de aspartato amino transferasa. No se deben emplear para las determinaciones analíticas muestras hemolizadas. Es importante tener presente que la aspartato amino transferasa es estable a 4 oC hasta las 48 h luego de la extracción de la sangre.
Amino transferasa con ligera elevación en paciente asintomático Una situación que se puede presentar con cierta frecuencia es el hallazgo en un examen de chequeo, de un paciente en apariencia asintomático, de una ligera elevación aislada de una amino transferasa. Lo primero es repetir el análisis, pues puede ser un error de laboratorio. Si este persiste es preciso realizar un minucioso interrogatorio y un cuidadoso examen físico. Es importante determinar o excluir con la anamnesis y la evaluación clínica la posibilidad de causas extrahepáticas más frecuentes en el caso de si la aspartato amino transferasa es la amino transferasa alterada. Además, se debe conocer si este paciente consume medicamentos que pueden elevar las amino transferasas como puede ocurrir con las estatinas o con antimicóticos como el ketoconazol. De ser así se impone la retirada del fármaco y la realización evolutivas de la alanina amino transferasa-aspartato amino transferasa. Si hay obesidad y elementos de un síndrome metabólico, además del estudio apropiado, la indicación de reducción ponderal mediante un ajuste dietético adecuado así como un estudio ecográfico en la búsqueda de un aumento de la ecogenicidad hepática sugerente de un hígado graso no alcohólico. El consumo de alcohol a su vez implica la posibilidad de una hepatopatía alcohólica subclínica. Se impone la retirada de la bebida alcohólica y realizar estudio evolutivo. Si en cualquiera de estas tres situaciones la amino transferasa, y en caso de haber cumplido las indicaciones terapéuticas básicamente higiene dietéticas, persiste elevada, es necesario realizar otros estudios encabezados por los marcadores virales en especial el anticuerpo al virus C y el antígeno de superficie del virus B. En caso de dar positivo se continúa el algoritmo diagnóstico establecido para decidir el tratamiento específico. Si los marcadores virales son negativos entonces se procede a la realización de estudios inmunológicos no órganos específicos y órgano específicos tales como anticuerpos
antinucleares, antimúsculo liso y antihígado y riñón frente a la posibilidad de una hepatitis autoinmune, en especial en una mujer joven o de mediana edad. Estos estudios hay que hacerlos desde un inicio si el paciente, con mayor frecuencia del sexo femenino, tiene además alguna enfermedad autoinmune tal como una tiroiditis o una conectivopatía. En caso de ser negativo se procede a estudios del metabolismo del hierro, del cobre (en especial en jóvenes), de alfa 1-antitripsina y anticuerpo antitransglutaminasa para estudiar la posibilidad de una hemocromatosis, una enfermedad de Wilson o de una enfermedad celíaca subclínica y sin diagnosticar, respectivamente. Si todos los resultados son negativos hay que reconsiderar si existen los elementos clínicos para esto, aunque la respuesta a la dieta y a la reducción de peso no fue la esperada, la posibilidad de una enfermedad por hígado graso no alcohólico.
Deshidrogenasa láctica La deshidrogenasa láctica es una enzima que presenta una distribución casi universal. Es abundante en el músculo cardiaco, los riñones, el hígado y los músculos. Existen cinco isoenzimas, pero la tipo 5 es la más específica del hígado. Cataliza la conversión reversible entre el ácido láctico y el pirúvico con la reducción de piruvato a lactato en la glicolisis con el NADH como coenzima. Cualquier agresión con rotura celular (lesiones musculares, infarto agudo de miocardio, hepatitis, entre otras) provoca discretos aumentos de la deshidrogenasa láctica y cuando el incremento sérico es muy marcado se debe pensar en una enfermedad hematológica maligna como el linfoma y el carcinoma hepatocelular. También se pueden registrar valores elevados en la anemia megaloblástica. Tanto en las enfermedades hepáticas citolíticas (hepatitis aguda, cirrosis, entre otras) como en la obstrucción de la vía biliar ocurren discretos aumentos de la deshidrogenasa láctica, pero su falta de especificidad conlleva un escaso uso en el diagnóstico de las enfermedades hepatobiliares. Dos circunstancias le confieren una especial utilidad a la deshidrogenasa láctica: una de estas es que sus elevaciones extremas asociadas a elevaciones de amino transferasas, lo que no se suele observar en las hepatitis virales, sugieren la posibilidad de una hepatitis isquémica, por lo general los grandes y súbitos incrementos de amino transferasas y de deshidrogenasa láctica retornan a la normalidad en el curso de una semana; la otra situación que le confiere un especial interés diagnóstico es que el aumento sostenido de la deshidrogenasa láctica junto al incremento
1890 Parte XIII. Hepatología clínica del nivel de la fosfatasa alcalina indica la posibilidad de un compromiso maligno hepático.
Colinesterasa sérica La colinesterasa sérica, también denominada seudocolinesterasa para distinguirla de la acetilcolinesterasa del sistema nervioso e intraeritrocitaria, proviene en su mayoría del hígado. Su empleo más específico es en las intoxicaciones por insecticidas organofosforados, los que al inhibir originan su disminución en sangre. En una época se consideró que la colinesterasa sérica integraba, junto con la alanina amino transferasa y la gamma glutamil transpeptidasa, la tríada de enzimas hepáticas. Si los componentes de esta tríada muestran valores normales entonces se puede desechar, con un 95 % de probabilidad, la posibilidad de una afección hepática de naturaleza inflamatoria o tóxica o incluso la participación hepática en afecciones con otro sitio primario. El hecho es que las lesiones extensas graves del parénquima hepático, con marcada disminución de hepatocitos originan una notable disminución de la colinesterasa sérica. No obstante en la actualidad no se contempla dentro de las pruebas de laboratorio habituales del perfil hepático.
Glutatión-S-transferasa A pesar de ser un indicador sensible del daño hepatocelular en ocasiones superior a las amino transferasas, su determinación es mediante radioinmunoanálisis y su disponibilidad es muy limitada.
Síndrome de colestasis Enzimas que indican colestasis Entre las enzimas que suelen elevarse en la colestasis, y por tanto formar el conjunto del patrón colestásico, se encuentran la fosfatasa alcalina, la 5´nucleotidasa y la gamma glutamil transpeptidasa. Las dos primeras se encuentran en la membrana canalicular hepatocitaria o cerca de esta. Por su parte la gamma glutamil transpeptidasa se localiza en el retículo endotelial y en las células epiteliales de los conductos biliares. Dada su localización más difusa en el hígado la elevación de la gamma glutamil transpeptidasa es menos específica de la colestasis que la fosfatasa alcalina y la 5´nucleotidasa. Fosfatasa alcalina Con varias isoformas la fosfatasa alcalina es una enzima que hidroliza los esteres sintéticos de fosfato, pero que su función precisa se desconoce.
Se halla en la membrana celular de diversos órganos entre estos el hígado, en particular en la membrana canalicular, los huesos, el intestino, el pulmón o la placenta. La forma hepática es más estable al calor o a la urea que el resto de las isoenzimas. Es interesante el dato histórico de que se considera la primera enzima cuya determinación fue empleada para el diagnóstico de las afecciones hepatobiliares. De hecho, fue utilizada en un inicio en las obstrucciones biliares extrahepáticas. Las personas con grupo sanguíneo O y B pueden tener elevaciones después de una comida abundante en grasa por el paso de la fosfatasa intestinal a la sangre. La edad y el sexo pueden ejercer influencia en los valores de sus determinaciones. Así suelen ser mayores en los jóvenes y en las mujeres adultas mayores. Se eleva, sin traducir por esto una enfermedad, en los niños y adolescentes en crecimiento óseo rápido, así como en la última etapa de los embarazos normales debido a la fosfatasa alcalina placentaria. Por el contrario se pueden registrar valores inferiores al límite inferior normal en trastornos como el hipotiroidismo, el escorbuto, las anemias graves o la hipofosfatemia hereditaria. En las enfermedades óseas la elevación se debe al aumento de las isoenzimas óseas. En las hepatopatías el incremento casi siempre es secundario al aumento de la isoenzima hepática. Se eleva de forma principal, en ausencia de embarazo o de enfermedad ósea, en las afecciones de árbol biliar. Junto a la gamma glutamil transpeptidasa y en ocasiones la 5´nucleotidasa, constituye la tríada enzimática en la que radica el diagnóstico analítico del patrón colestásico y por ende de las enfermedades que cursan con este comportamiento anatomofisiopatológico. Los incrementos de la fosfatasa alcalina se originan aunque la obstrucción biliar sea incompleta y se provocan debido más a un aumento de su síntesis que de una regurgitación secundaria al proceso obstructivo. No obstante varias enfermedades hepáticas pueden presentar aumentos ligeros de la fosfatasa alcalina durante su evolución. Un aumento de la fosfatasa alcalina, en ausencia de amino transferasas elevadas o de ictericia, sugiere por lo general una colestasis precoz y con menor frecuencia un proceso infiltrativo tumoral como el ocasionado por leucemias y linfomas o un proceso granulomatoso como la infección por micobacterias entre otros (Tabla 151.5). Es oportuno recalcar que el valor sérico de fosfatasa alcalina, como tal, no es útil para distinguir entre la colestasis intrahepática y la extrahepática. Sus valor de referencia es:
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1891
– Adultos: de 100 µ/L a 290 µ/L. – Niños: de 180 µ/L a 1200 µ/L. En el caso de una fosfatasa alcalina elevada aislada, cuando constituye el único dato alterado en una persona asintomática, en apariencia sana, o si la magnitud del incremento es superior a lo esperado en correspondencia con el contexto clínico, una determinación de gran utilidad es la identificación del origen de la isoenzima alterada. En ese caso la determinación más precisa es el fraccionamiento, mediante electroforesis, de la fosfatasa alcalina. Tabla 151.5. Causas de fosfatasa alcalina elevada Causas hepatobiliares
Causas no hepatobiliares
Hepatopatías no colestásicas (tres veces por encima de su valor normal)
Enfermedades óseas (cuatro veces por encima de su valor normal), por ejemplo, enfermedad de Paget
Hepatopatías colestásicas (cuatro veces por encima de su valor normal) Colestasis intrahepática, por ejemplo, hepatitis secundaria a fármacos Cirrosis biliar primaria. Rechazo de trasplante hepático Colangiopatía del sida a causa de citomegalovirus o infección por criptosporidiosis y tuberculosis con afección hepática Ictericia obstructiva, por ejemplo, colangitis esclerosante primaria Cálculo en el colédoco Estenosis del conducto biliar Colangiocarcinoma. Procesos infiltrativos malignos (cuatro veces por encima de su valor normal), por ejemplo, carcinoma hepatocelular Proceso infiltrativo granulomatoso (cuatro veces por encima de su valor normal), por ejemplo, tuberculosis Sarcoidosis
Otros trastornos (elevaciones aisladas) Enfermedad de Hodgkin Diabetes mellitus Hipertiroidismo Insuficiencia cardiaca congestiva Enfermedad inflamatoria intestinal
Una segunda opción tiene su fundamento en que las fosfatasas alcalinas procedentes de varios tejidos
presentan a su vez una sensibilidad diferente a la inactivación por calor. Una fosfatasa alcalina sérica elevada en un paciente con una fracción estable al calor es sugerente de origen tumoral o placentario. Esta vulnerabilidad a la inactivación por calor se hace mayor de forma progresiva en el caso de las fosfatasas alcalinas de procedencia intestinal, hepática y principalmente, la más sensible, la de origen óseo. La tercera opción, que es por cierto la más empleada y recomendada en la práctica clínica y que tiene un sustento más sólido, es el uso en paralelo o en serie de la determinación en el suero de otras enzimas de colestasis, en particular la gamma glutamil transpeptidasa o la 5´nucleotidasa. Estas, salvo en determinadas circunstancias, no se elevan en afecciones o trastornos ajenos al hígado. Es importante tener presente en el pensamiento diagnóstico que, en ausencia de amino transferasas elevadas o de ictericia, una elevación de la fosfatasa alcalina de origen hepático puede ser la primera manifestación analítica de una colestasis en fase inicial, subclínica, y con menor frecuencia puede ser expresión de una infiltración hepática tumoral o granulomatosa. Otras afecciones que pueden originar elevaciones aisladas son las afecciones endocrino metabólicas, como la diabetes mellitus y el hipertiroidismo, la enfermedad de Hodgkin, la enfermedad inflamatoria intestinal y la insuficiencia cardiaca congestiva. 5’-nucleotidasa Es una enzima con una actividad fostato-hidrolítica específica en los nucleótidos que presentan un fosfato en la posición 5 de la pentosa. De manera que hidroliza el fosfato del 5´adenosinmonofosfato. Aunque está presente en todos los tejidos su elevación se observa como tal en las afecciones hepatobiliares. Llega a alcanzar sus máximos valores en las obstrucciones biliares tanto intrahepáticas como extrahepáticas (Tabla. 151.6). El incremento de la 5´nucleotidasa en un paciente con una fosfatasa alcalina elevada confirma el origen hepatobiliar de esta, lo que le confiere un especial valor en el diagnóstico diferencial de una afección colestásica y una enfermedad ósea como causa de una fosfatasa alcalina elevada. No obstante, a veces los niveles séricos de estas enzimas no evolucionan de manera paralela. Los valores normales de referencia están en un rango de 2 U/L a 17 U/L. Entre los fármacos que pueden originar un incremento de la 5´nucleotidasa se incluyen el acetaminofen, el halotano, la isoniacida, la metildopa y la nitrofurantoína.
1892 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 151.6. Afecciones asociadas con elevación de la 5´nucleotidasa Afecciones hepatocelulares Hepatitis Isquemia hepática Cáncer hepático Metástasis hepática Hepatotoxicidad por fármacos
Afecciones hepatobiliares obstructivas o no Cirrosis biliar primaria Obstrucción biliar
Gamma glutamil transpeptidasa La gamma glutamil transpeptidasa es una enzima que se halla en las membranas celulares de varios tejidos, principalmente en el hígado, riñones y páncreas. Puede encontrarse, además, en intestino, bazo, corazón, cerebro y vesículas seminales. Aunque las mayores concentraciones se encuentran en los riñones, el hígado se considera la fuente de su actividad enzimática normal. La gamma glutamil transpeptidasa cataliza la transferencia del grupo gamma glutamil de péptidos gamma glutamilos tales como el glutatión a un aceptor tal como péptidos y L-aminoácidos. En consecuencia la gamma glutamil transpeptidasa está implicada en la transferencia de aminoácidos a través de la membrana celular y en el metabolismo de los leucotrienos. La gamma glutamil transpeptidasa tiene un efecto antioxidante intracelular debido a que se involucra en el metabolismo del glutatión y trae como resultado la formación de cisteína, compuesto que ejerce un efecto antioxidante. La gamma glutamil transpeptidasa es eliminada del plasma mediante su captación por el hígado. Tiene una vida media de 10 días, sin embargo, en la recuperación del consumo excesivo de alcohol su vida media puede prolongarse hasta 28 días. El rango de sus valores normales de referencia es 0 U/L a 30 U/L. Otros valores de referencia son de acuerdo con el sexo: – Hombre: de 10 U/L a 45 U/L. – Mujer: de 5 U/L a 32 U/L. Los recién nacidos presentan valores considerados normales de seis a siete veces el valor del límite superior normal de referencia en los adultos. Estos valores descienden hasta los niveles de los adultos alrededor de los siete meses de edad. Varias causas tanto hepatobiliares como de otro origen incluyendo consumo de determinados fármacos pueden originar una gamma glutamil transpeptidasa elevada (Tabla 151.7).
Tabla 151.7. Causas de gamma glutamil transpeptidasa elevada Enfermedades hepáticas
Causas extrahepáticas
Hepatitis aguda y crónica Colestasis intrahepática Cirrosis hepática Metástasis hepática Carcinoma hepatocelular Hepatopatía alcohólica Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria
Colestasis extrahepática Alcoholismo Hábito de fumar Afecciones no malignas: – Pancreatitis – Lupus eritematoso sistémico – Insuficiencia cardiaca congestiva – Cardiopatía coronaria crónica Afecciones no malignas: – Cáncer de próstata – Cáncer de mama – Cáncer de pulmón Fármacos: – Carbamazepina – Cimetidina – Furosemida – Heparina – Methotrexate – Anticonceptivos orales – Fenobarbital – Fenitoína – Ácido valproico
El principal valor clínico de la determinación en el suero de la gamma glutamil transpeptidasa radica en la evaluación de pacientes con una elevación aislada de la fosfatasa alcalina. Esto le confiere una especial utilidad en estas situaciones dado que permite la diferenciación entre una afección hepatobiliar y una ósea. Una gamma glutamil transpeptidasa elevada apoya la probabilidad de la fuente de la elevación de la fosfatasa alcalina sea hepatobiliar. A la inversa, un valor de la gamma glutamil transpeptidasa dentro de límites normales va en contra de esta posibilidad. La gamma glutamil transpeptidasa puede ser también empleada en el monitoreo del cese del consumo de bebidas alcohólicas en pacientes con alcoholismo crónico. Los niveles de gamma glutamil transpeptidasa por lo general toman aproximadamente un mes en normalizarse luego del cese de consumo alcohólico. El hecho de que el alcohol puede elevarla hace, en el caso de pacientes alcohólicos que presenten una fosfatasa alcalina elevada, que la 5´nucleotidasa sea más útil, en esa circunstancia, para definir un origen hepatobiliar u óseo de la elevación de la fosfatasa alcalina.
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1893
Pruebas de inflamación crónica Globulinas Entre las proteínas séricas se hallan las globulinas constituidas por las gammaglobulinas o inmunoglobulinas, producidas por los linfocitos B, por las globulinas alfa y las globulinas beta, estas últimas producidas, de forma principal, en las células hepáticas. En las hepatopatías crónicas, tales como las hepatitis crónicas y las cirrosis hepáticas de diversas causas, las gammaglobulinas se elevan. En la cirrosis hepática la elevación de la gammaglobulina es ocasionada por el incremento de la síntesis de anticuerpos como respuesta a los antígenos bacterianos, entre los que están los originados por bacterias intestinales, como consecuencia de la incapacidad del hígado cirrótico para eliminar los antígenos bacterianos que en condiciones de normalidad llegan al hígado por medio de la circulación hepática. La especificidad en la elevación de algún subtipo de gammaglobulina, con una frecuencia considerable, de acuerdo con la variedad de enfermedad hepática en cuestión, implica un valor diagnóstico. Así la inmunoglobulina A se eleva en la hepatopatía alcohólica. Por su parte la cirrosis biliar primaria presenta con frecuencia incremento de la inmunoglobulina M. Las elevaciones policlonales difusas de inmunoglobulina G son frecuentes en la hepatitis autoinmune, de hecho, la hipergammaglobulinemia es uno de los pilares diagnósticos de esa afección. Las cirrosis hepáticas, en general, pueden cursar con una gammapatía policlonal que el trazado electroforético se reconoce por su base ancha, precisamente como respuesta a la variedad antigénica bacteriana que el hígado dañado no puede eliminar como lo hace en estado de normalidad.
Electroforesis de las proteínas La electroforesis de las proteínas es un método fácil y relativamente poco costoso de separación de las proteínas basado en su carga neta, su tamaño y forma. Los dos principales tipos de proteínas presentes en el suero son la albúmina y las globulinas. La albúmina es la principal proteína plasmática y se representa como el pico mayor en el trazado electroforético más próximo al electrodo positivo. Las globulinas comprenden una fracción mucho más pequeña de las proteínas séricas totales, pero representa el principal foco de atención en la interpretación de la electroforesis de las proteínas (Tabla 151.8). Está integrada por cinco categorías de globulinas: alfa 1, alfa
2, beta 1, beta 2, con la fracción gamma más próximo al electrodo negativo. Si bien el rango de los valores de referencia puede variar en dependencia del laboratorio que realiza la prueba estos uno: – Albúmina: 3,3 g/dL a 5,7 g/dL. – Globulinas: • Alfa 1: 0,1 g/dL a 0,4 g/dL. • Alfa 2: 0,3 g/dL a 0,9 g/dL. • Beta 2: 0,7 g/dL a 1,5 g/dL. • Gamma: 0,5 g/dL a 1,4 g/dL. Tabla 151.8. Electroforesis de las proteínas. Alteraciones y afecciones asociadas Fracción proteica sérica Albúmina
Alfa 1 Alfa 2
Beta Gamma
Incremento
Descenso
Deshidratación severa Malnutrición, caquexia, hepatopatía, síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas y quemaduras severas Estados inflamatorios Deficiencia de α-1y embarazo antitripsina Estados inflamatorios, Hemolisis y hepatopatía síndrome nefrótico, uso de anticonceptivos orales, esteroides e hipertiroidismo Hiperlipemia y Hipo-beta-lipoproteinemia anemia ferripriva y malnutrición Gammapatía policlonal y monoclonal
Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia
El término monoclonal denomina a la manifestación en el electroforético de una banda estrecha y densa que está constituida por una única clase de inmunoglobulinas secretadas por un clon expandido de forma anormal de células plasmáticas es conocida como proteína M o paraproteína o proteína monoclonal. Una proteína monoclonal o proteína M se presenta como un pico estrecho único en forma de “aguja de iglesia” ya sea en la zona de las gamma de las beta o de la región alfa-2 del trazado densitométrico o como una banda densa, discreta sobre el gel de agarosa. En el caso del incremento monoclonal en la región gamma se está en presencia de una gammapatía monoclonal. Entre las afecciones asociadas con una gammapatía monoclonal se encuentran el mieloma múltiple, la gammapatía monoclonal de significado indeterminado, la macroglobulinemia de Waldestrom, el síndrome de Poems (polineuropatía, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel), el plasmocitoma solitario, la enfer-
1894 Parte XIII. Hepatología clínica medad por depósito de cadenas pesadas, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, entre otras afecciones.
Gammapatía policlonal Varias enfermedades infecciosas, inflamatorias o procesos reactivos pueden estar asociados con una banda de base ancha en la región gamma o gammapatía policlonal. Este patrón sugiere un incremento policlonal de inmunoglobulinas. Este puede ser originado por enfermedades del hígado, afecciones autoinmunes, infecciones bacterianas o virales crónicas y varias neoplasias malignas (Tabla 151.9). Tabla 151.9. Enfermedades que pueden manifestarse con una gammapatía policlonal Tipo de afección
Ejemplo de enfermedades nosológicas
Hepatopatías
Cirrosis hepática, hepatitis autoinmune y hepatitis viral Maligna: carcinoma hepatocelular Artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia Síndrome de Sjögren Bacteriana: osteomielitis y endocarditis Viral: vírus de inmunodeficiencia humana/sida, hepatitis C, virus de Ebstein Barr (mononucleosis infecciosa)
Conectivopatías Enfermedades infecciosas
Hemopatías Otras afecciones malignas
Malignas: linfoma no Hodgkin, y leucemia linfocítica crónica No malignas: talasemia y sicklemia Cáncer de pulmón, cáncer gástrico y cáncer ovárico
Otras pruebas que pueden reflejar daño hepático Pruebas de fibrosis En las hepatitis crónicas el pronóstico y el enfoque terapéutico, así como la actitud en el seguimiento clínico dependen en gran medida de la extensión de la fibrosis hepática. La evaluación de la fibrosis tradicionalmente se hace mediante la biopsia hepática. La histología constituye la prueba de oro de esta alteración que es de naturaleza anatomopatológica, pero no siempre es posible o conveniente realizar el procedimiento de la biopsia que pese a los adelantos sustanciales de la tecnología es un procedimiento invasivo. En años recientes se han realizado varias investigaciones dirigidas a desarrollar modelos predictivos no invasivos que permitan sustituir la biopsia hepática para la evaluación de la fibrosis hepática y el seguimiento de su evolución en el curso del tratamiento.
Entre los marcadores empleados de forma aislada el mejor estudiado es el hyaluronan (ácido hialurónico o hialuronato sérico). Es un glucoaminoglicano producido por las células mesenquimatosas y ampliamente distribuido en el espacio extracelular. Es degradado por las células sinusoidales hepáticas. Los niveles séricos del hyaluronan o ácido hialurónico se elevan en los pacientes con cirrosis como consecuencia de la capilarización sinusoidal. Un nivel en ayunas mayor que 100 mg/L demuestra una sensibilidad y una especificidad considerables para la detección de la cirrosis en pacientes con diversas hepatopatías crónicas. Ha mostrado ser de gran utilidad para la identificación de una fibrosis avanzada en pacientes con hepatitis crónica C, hepatitis crónica B, hepatopatía alcohólica y con esteatohepatitis no alcohólica. Su determinación sérica preoperatorio guardao correlación con el desarrollo de disfunción hepática después de la hepatectomia. Entre otras alternativas no invasivas que se han diseñado se encuentran los marcadores serológicos, que unidos en un conjunto, pueden alcanzar un estimable valor diagnóstico y predictivo de la existencia de fibrosis. Un ejemplo de ellos es el Fibrotest. El FibroTest-ActiTest se desarrolló mediante el empleo de marcadores bioquímicos y ha demostrado en varias investigaciones un alto valor predictivo para la fibrosis y la actividad necroinflamatoria en pacientes con hepatitis crónica. No solo ha demostrado valor en la hepatitis crónica C, sino también en la hepatitis crónica B y en la esteatohepatitis no alcohólica. El Fibrotest-ActiTest consiste en un conjunto de seis marcadores bioquímicos séricos (α-2-macroglobulina, haptoglobina, gamma glutamil transpeptidasa, bilirrubina total, apolipoproteina alfa 1 y alanina amino transferasa) que combina sus resultados cuantitativos con la edad y el sexo del paciente. Esto se realiza mediante un modelo matemático en un algoritmo de “inteligencia” patentado, con la finalidad de generar una medida de la fibrosis y la actividad necroinflamatoria en el hígado del paciente. Zhou y colaboradores desarrollaron un modelo simplificado mediante su comparación con el estudio histológico de paciente con infección por virus de la hepatitis B. El Index S está constituido por gamma glutamil transpeptidasa, conteo de plaquetas y la albúmina sérica. Fue validado mediante su comparación en una cohorte independiente de los resultados con otros modelos dirigidos al diagnóstico de fibrosis. Según sus resultados de la aplicación de este simple modelo matemático concluyen que el Index S predijo de manera significativa con alto grado de precisión la magnitud de la fibrosis en este tipo de paciente.
Capítulo 151. Pruebas diagnósticas en el estudio de las enfermedades del hígado 1895
Marcadores de daño endotelial Otras pruebas que se han investigado en relación con las hepatopatías son los marcadores de daño endotelial. En los pacientes con hepatopatía crónica difusa se han encontrado signos de daño endotelial. Estos se manifiestan con un incremento en la cantidad de los endoteliocitos descamados, en el nivel del factor de crecimiento endotelial vascular y en la concentración del factor de Von Willebrand en el plasma y con signos de disfunción endotelial tales como una reducción del nivel de óxido nítrico y elevación de la concentración de endotelina 1 en el plasma. La magnitud de los cambios
en los indicadores del daño endotelial dependen de la severidad del daño hepático.
Enfoque general desde el punto de vista analítico de un paciente con sospecha clínica de una afección hepatobiliar El rendimiento diagnóstico de las pruebas de perfil hepático cuando son empleados de conjunto dentro del que entran las diferentes categorías de enzimas agrupadas según sean manifestación o no de citólisis, colestasis, inflamación crónica a las que se puede añadir un patrón infiltrativo, sea tumoral o no (Tablas 151.10 y 151.11).
Tabla 151.10. Comportamiento de las pruebas del perfil hepático, según los patrones de citólisis y colestasis, en afecciones hepatobiliares Patrón de citólisis (necrosis hepatocelular aguda) Hepatitis aguda de causa tóxica/ fármacos. Isquemia
Alanina amino transferasaaspartato amino transferasa elevadas Mayor que 10 hasta 50 e incluso100 veces su valor normal De cinco a 10 hasta incluso 50 Hepatitis viral aguda A o B veces su valor normal Hasta cinco a 10 veces su valor Hepatitis alcohólica aguda normal Aspartato amino transferasa/ alanina amino transferasa mayor que dos Patrón de colestasis Colestasis intrahepática Colestasis obstructiva Completa Parcial
De normal hasta Cinco veces su valor normal De normal a cinco veces su valor normal De normal a cinco veces su valor normal
Tiempo de protrombina
Fosfatasa alcalina
Bilirrubina
Hasta tres veces su valor normal Hasta tres veces su valor normal
Menor que cinco veces su valor normal
Hasta 10 veces su valor normal
Hasta cinco a 10 veces su valor normal De cinco a 10 veces su valor normal Mayor que 10 hasta 30 veces su valor normal
Elevada* por encima de Bilirrubina no conjugada y 4 veces su valor normal la conjugada elevadas De dos a 20 veces su valor normal Bilirrubinuria De dos a 10 veces su valor normal
Prolongado y sin respuesta a la vitamina K en casos graves
Normal Si se prolonga se corrige con la administración de vitamina K
* Es conveniente confirmar el origen hepático con el empleo de gamma glutamil transpeptidasa o 5´nucleotidasa o precisión de la isoenzima. **Si es una obstrucción biliar aguda puede llegar hasta 10 veces el valor normal.
Tabla 151.11. Comportamiento de las pruebas del perfil hepático, según los patrones de inflamación crónica e infiltrativo, en afecciones hepatobiliares Patrón de inflamación crónica Hepatopatías crónicas viral, autoinmune Cirrosis hepática Patrón infiltrativo Carcinoma primario o metastático Afecciones granulomatosas Amiloidosis
Alanina amino transferasaaspartato amino transferasa Elevación ligera moderada 10 veces su valor normal Normal o ligera elevación aspartato amino transferasa /alanina amino transferasa mayor que dos Normal o hasta tres veces su valor normal
Fosfatasa alcalina
Bilirrubina
Normal, tres bilirrubina no veces su valor conjugada y normal conjugada pueden estar elevadas
Tiempo protrombina
Albumina
Con frecuencia Con cierta prolongado y frecuencia no se corrige disminuida con vitamina K
Por encima Normal y hasta Normal De cuatro cinco veces su hasta 20 valor normal veces su valor normal
Normal
Globulina Incremento de gammaglobulinas Gammapatía policlonal Gammaglobulina Puede estar aumentada en Enfermedades granulomatosas
1896 Parte XIII. Hepatología clínica
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Capítulo 152 IMAGINOLOGÍA EN LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Dr. C. José Carlos Ugarte Suárez Dra. Dayana Ugarte Moreno
Generalidades de la imaginología hepática En los últimos 15 años ha habido un crecimiento de manera explosiva en el diagnóstico radiológico por imágenes. El advenimiento de la ultrasonografía y sus variantes, la tomografía axial computarizada y sus modalidades, la resonancia magnética, la angiografía, la radiología intervencionista y otras sofisticadas técnicas de diagnóstico por imagen, hace que los médicos necesiten una orientación para poder escoger el mejor método ante el abrumador número de posibilidades para la solución de cada problema clínico. A pesar de que el médico que atiende directamente al paciente es quien debe tomar la decisión del examen imaginológico a indicar, no es menos cierto, que una estrecha comunicación entre este y el imaginólogo es imperativa, principalmente cuando hay que someter al paciente a exámenes diagnósticos complejos. Por tanto, el objetivo de este capítulo es dar consejos claros y sencillos acerca de las secuencias de procedimientos para el diagnóstico por imagen de las lesiones hepáticas más comunes, las imágenes que proporcionan las diferentes técnicas imaginológicas y la estrategia de tratamiento semiológico, para lograr un diagnóstico certero, tomando en cuenta la experiencia adquirida en la práctica profesional. ¿Qué preguntas hacer ante el estudio de una hepatopatía? – ¿Es el diagnóstico por imagen absolutamente necesario? De ser afirmativa la respuesta, viene esta pregunta: ¿Cuál de los métodos imaginológicos pudieran emitir un resultado diagnóstico certero para el paciente? Para lograr esto se deben conocer las modalidades diagnósticas y evaluar que estas aporten: • Confianza: es el procedimiento diagnóstico exacto y cuyo empleo se cree justificable.
• Efectividad: es el beneficio que reporta una tecnología a una persona en condiciones comunes de uso. • Eficacia: es la posibilidad que tiene una prueba diagnóstica en influir en la decisión médica. • Exactitud: es el cociente entre los resultados correctos y el conjunto de los obtenidos. • Eficiencia: es la habilidad con que se emplea un recurso para lograr un determinado fin. • Costos: es un aspecto que se tiene poco en cuenta en Cuba donde la medicina es socializada, pero de una gran importancia en la actualidad. – ¿A qué riesgos se somete al paciente cuando se indica un examen imaginológico? Hay dos riesgos fundamentales que el médico de asistencia debe conocer: • Los contrastes radiológicos. • Las radiaciones ionizantes.
Contrastes radiológicos Los medios o sustancias de contrastes son los que su coeficiente de absorción a los rayos X difiere de los tejidos del organismo aportando una mayor resolución a la imagen diagnóstica. No obstante, este concepto se ha ampliado en la actualidad con la aparición de nuevas tecnologías, es así que por ejemplo en la resonancia magnética se necesita una sustancia paramagnética para incrementar la intensidad de la señal y para el ultrasonido diagnóstico una sustancia que permita incrementar el coeficiente de atenuación entre los tejidos. Existen un grupo de medios de contrastes con captación intracelular por células localizadas en el hígado. Según las células hepáticas que muestran la captación, se dividen en dos grupos: medios de contraste selectivos de los hepatocitos y específicos de las células de Kupffer.
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1899
Los medios selectivos de los hepatocitos son el mangafodipir trisódico o son quelatos de Gd (gadobenato dimeglumina y Gd-etoxibencil) que se distribuyen por el espacio extracelular y son selectivos de los hepatocitos, que acortan el tiempo T1 y aumentan la señal en imágenes potenciadas en T1. Los medios de contraste específicos de las células de Kupffer son compuestos que contienen hierro, que acortan los tiempos T2 y T1, con un efecto predominante de disminución de la señal T2, pero con un aumento de la señal T1 en algunos casos. Las causas de las reacciones adversas de las sustancias de contraste: – Reacción alérgica, anafiláctica, anafilactoide e idiosincrásica. – Acción tóxica. – Hiperosmolaridad. Los factores de riesgo a considerar antes de la administración de un contraste radiológico: – La edad del paciente inferior a 5 años o superior a 75 años. – Los antecedentes de cardiopatías, insuficiencia hepática o renal, hipertensión arterial, diabetes, mieloma múltiple, asma, anemias y otras. – La deshidratación o desnutrición del paciente. – Los antecedentes atópicos. – La referencia de reacción adversa previa a la administración de un contraste radiológico. – La hipersensibilidad a otros fármacos. Entre las medidas profilácticas deben tenerse en cuenta, en pacientes de alto riesgo: – Consentimiento informado al paciente y familiares. – Utilizar contrastes de baja osmolaridad y no iónicos, de ser posible, en la angiografía por sustracción digital puede usarse el ozono o el dióxido de carbono. – Debe premedicarse al paciente antes de la exploración, de ser necesario. – Asegurar el monitoreo constante de electrocardiograma, tensión arterial, pulso y saturación de oxígeno. – Disponer de medios de resucitación y de personal entrenado en el área de realización del examen.
Radiaciones ionizantes (protección radiológica) El daño biológico provocado por las radiaciones ionizantes se conoce casi desde que Röentgen, descubriera los rayos X en 1895, al saberse poco tiempo
después, sus efectos positivos y perjudiciales. Estos últimos por sus propiedades biológicas, es por esto que se crea la protección radiológica. Esta es una disciplina científico-práctica encargada de elaborar los criterios para evaluar las radiaciones ionizantes como factor perjudicial al hombre y establece las medidas para protegerse de estas. En 1928, se crea la Comisión Internacional de Protección Radiológica, con sede en las Naciones Unidas, es la encargada de implantar las medidas generales que rigen las normas internacionales de protección. Cada país tiene creada sus normas específicas. Se considera que el profesional que indica un examen imaginológico debe tener un conocimiento muy general de estos aspectos: 1. Los órganos más afectados por las radiaciones: a) Grupo I (radiosensibles): gónadas, médula ósea, tejido linfoide, bazo y epitelio de las vías digestivas. b) Grupo II (radiorreactivos): piel, vasos sanguíneos, glándulas salivales, hueso y cartílago, conjuntiva y córnea. c) Grupo III (radiorresistentes): cerebro, hipófisis, tiroides, hígado, riñones; suprarrenales, músculos y páncreas. 2. Las normas internacionales de protección radiológica, establecen las estas medidas: a) Relacionados al equipo: – Condiciones técnicas adecuadas. – Calibración sistemática de estos. b) Relacionados con el local: que se cumplan las normas relacionadas con la barrera de protección primaria y secundaria. c) Medidas de protección con el personal expuesto a las radiaciones. – Medio de protección personal. – Control dosimétrico. 3. Medidas de protección con el paciente: acerca de esta medida se deben hacer algunas precisiones: a) Tener una idea sobre las propiedades de los rayos X. b) Reducir razonablemente los exámenes que registran las dosis equivalentes más altas, sin sacrificar la información diagnóstica necesaria. c) Toda mujer en edad reproductiva debe considerarse potencialmente embarazada. d) Ninguna práctica radiológica debe adoptarse a menos que su aplicación produzca un beneficio neto positivo. e) No exponer al paciente a exámenes radiológicos seriados a corto plazo. f) Limitar el examen en niños.
1900 Parte XIII. Hepatología clínica g) Evaluar bien la historia clínica del paciente. h) Revisar los resultados de los procedimientos diagnósticos, radiológicos o no, previos a la indicación. i) Indicar siempre de los exámenes más simples a los más complejos. j) Agotar todos los métodos diagnósticos no invasivos, que se reciban menor cantidad de radiaciones y que no se utilicen contrastes. k) Recordar a su paciente que debe exigir el uso de medios de protección individual. l) Solo en caso necesario sustituir una radiografía por una fluoroscopia. m) De ser posible consultar con el imaginólogo la indicación de exámenes más complejos. n) Llenar adecuadamente su indicación radiológica con el fin que el imaginólogo tenga la mayor información sobre su paciente. o) Conocer adecuadamente las indicaciones, limitaciones, contraindicaciones y complicaciones del examen que se va a indicar
Preparación del paciente Para obtener buenos resultados diagnósticos el médico debe lograr la óptima preparación de su paciente que tiene que enfrentar un procedimiento imaginológico. El primer aspecto a tener en cuenta es el consentimiento del paciente para realizarse el examen, esta aprobación es un derecho que debe respetarse y es aceptado como un concepto legal y se debe dar por escrito mediante documento preparado al efecto, este es un precepto legal. Las preparaciones habituales: – La sedación: en la mayoría de los procedimientos diagnósticos no invasivos, no es necesaria y en los invasivos (angiografías, exámenes especiales y procedimientos intervencionistas) se utiliza una ligera sedación la noche anterior, para disminuir la ansiedad del paciente. Se recomienda una tableta de midazolan o diazepam antes de acostarse. – El ayuno: a los pacientes se les exige que estén en ayuno desde la noche anterior y sin tomar nada por lo menos 4 h antes. – Uso de preparación única por vía oral o rectal para exámenes del abdomen. Existen preparados en forma de polvos que se diluyen en un litro de agua y se toman en un tiempo determinado y el uso de laxantes. Por vía rectal se usan los microenemas o los enemas evacuantes convencionales.
– Uso de tratamientos antisensibilizantes: solo se usa en pacientes con altas posibilidades de ser alérgico al contraste y no exista otra posibilidad diagnóstica. La premedicación que usualmente se utiliza es de 50 mg de prednisona por vía oral o 100 mg de hidrocortisona, cada 6 h entre 12 h a 72 h antes del examen, y de 25 mg a 50 mg de difenilhidramina intramuscular, antes de comenzar el examen. – Uso profiláctico de antibióticos: rara vez se toman medidas profilácticas con antibióticos, solo se hace en algún procedimiento intervencionista de mucha duración o que vaya a suponer alto riesgo de infección local o sistémica para el paciente. En estos casos se indica la cefalexina en dosis única por vía intramuscular o endovenosa, también se ha usado la cefuroxime, ceftazidima y otros.
Modalidades diagnósticas para el estudio del hígado Se conoce la responsabilidad del médico en la indicación correcta del examen imaginológico, es por esto que debe conocer los aspectos más generales de los procedes diagnósticos imaginológicos. Por todo esto, antes de pasar al tema de indicaciones radiológicas, la semiología y los hallazgos imaginológicos que permiten sospechar o diagnosticar una enfermedad hepática, se hace referencia a una breve información acerca de los exámenes más frecuentes que componen el amplio arsenal imaginológico y que aportan al diagnóstico. Además de hacer referencia a su preparación, indicaciones y contraindicaciones o limitaciones.
Radiografía convencional o simple Preparación del paciente En algunos de los exámenes en realidad más que una preparación del paciente, lo que es necesario es la cooperación de este. Indicaciones – En las vías digestivas se recomienda el examen simple como parte del estudio de un abdomen agudo, en el diagnóstico y evolución de los cuerpos extraños radiopacos, y en el estudio de calcificaciones abdominales, entre estas las hepáticas. – También pueden dar una idea en el análisis y localización de procesos expansivos intraabdominales y en la ascitis. – En las hepatomegalias y la presencia de gas en el hígado o vías biliares.
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1901
Limitaciones y contraindicaciones – Las mayores limitaciones de una placa simple es no tener una anterior para comparar o no tener una información clínica previa adecuada. – En las vías digestivas un examen normal no desecha la existencia de una isquemia o una hemorragia hepática – No existe ninguna contraindicación absoluta, ya que solo debe tomarse en cuenta en pacientes que no deben ser sometidos a altas dosis de radiaciones ionizantes, por ejemplo: embarazadas, inmunodeprimidos y otros.
Ultrasonografía y ecografía general y ultrasonografía compleja La ultrasonografía se ha desarrollado mucho en los últimos años con la aparición de los equipos tridimensionales, los transductores intracavitarios y transoperatorios, el uso del efecto Doppler, la introducción de los contrastes y el FibroScan. Indicaciones – Es el examen de elección para iniciar la evaluación de las enfermedades del hígado, la vesícula y vías biliares y el páncreas, es de gran provecho en el estudio de los dolores agudos y crónicos del abdomen. – De importancia en los estudios vasculares y en los procesos expansivos hepáticos, utilizando el Doppler a color, para la vascularización de alto flujo y el Power Doppler para la de bajo flujo. – En la actualidad se abren nuevos campos en el uso del ultrasonografía diagnóstica con la aparición de nuevos transductores como transoperatorios, transesofágicos (para un mejor estudio de la patología cardiaca), intracavitarios (transvaginales, transrectales, intrauterinos y endoscópicos) e intravasculares (para el estudio de las paredes de los vasos). También con el uso de los contrastes en ultrasonografía. De estos el más difundido son las preparaciones de microburbujas sonicadas (sacáridos o albúmina), que se inyectan por vía endovenosa y ofrecen beneficios en el análisis de la perfusión hepática. – Nuevos equipos permiten el estudio volumétrico, lo que facilita el estudio tridimensional. Elastografía La elastometría o elastografía de transición unidimensional como nueva técnica diagnóstica de fibrosis hepática es la que más ha revolucionado el campo del diagnóstico no invasivo de fibrosis, comercializada con el nombre de FibroScan. El uso de la elastografía de
transición unidimensional en pacientes con enfermedad hepática se basa en la relación existente entre la rigidez del hígado y el grado de fibrosis hepática. El FibroScan consta de un transductor de ultrasonido (5 MHz de frecuencia) que ayuda a seleccionar el área a estudiar, que debe tener un espesor determinado y estar libre de estructuras vasculares importantes. Una vez localizada el área más adecuada, se inicia la exploración generando una vibración de baja frecuencia (50 Hz) y moderada amplitud. Esta vibración induce una onda elástica que se propaga a través de los tejidos y esta propagación es analizada mediante la adquisición de señales de ultrasonido con las que se genera el mapa de rastreo de esta onda elástica, de acuerdo con los parámetros de profundidad y tiempo. De esta manera se determina la velocidad de propagación de la onda elástica que está relacionada con la elasticidad tisular hepática: a menor elasticidad del tejido, mayor velocidad de propagación de la onda. El FibroScan mide la elasticidad de un cilindro de parénquima hepático de aproximadamente 1 cm de diámetro y 2 cm a 4 cm de longitud, lo que representa un volumen 100 veces mayor que el explorado con la biopsia y por esto se considera que es más representativo de la totalidad del parénquima hepático. Para cada paciente, generalmente se realizan 10 mediciones de la elasticidad y el resultado final es la mediana de todas las mediciones realizadas. Los resultados se expresan en kilopascales (kPa) y el rango de valores de elasticidad esta de 2,5 kPa a 75 kPa. En la mayoría de los trabajos se describe una asociación estadísticamente significativa entre la medida de la elasticidad hepática obtenida con esta técnica y los distintos estadios de fibrosis obtenidos mediante el análisis histológico. Según los autores, la capacidad diagnóstica del FibroScan es mayor en la identificación de la fibrosis grave o la cirrosis, y resulta menos exacta en el diagnóstico de los estadios iniciales e intermedios. En ocasiones existe la duda en pacientes con hepatitis crónica por virus C con niveles normales de amino transferasas, si se debe tratar o no. Un FibroScan anual puede aclarar de forma sencilla e indolora esta duda, atendiendo a los resultados obtenidos: – Menos de 7 kPa: equivale a los niveles de fibrosis 0 y 1 de la biopsia. Escaso riesgo de progresión, se aconseja no tratar. – De 7 kPa a 9,4 kPa: fibrosis moderada o nivel 2. Se aconseja repetir el FibroScan periódicamente para evaluar la progresión y la necesidad de tratamiento. – De 9,4 kPa a 12 kPa: fibrosis avanzada o nivel 3. Se precisa tratamiento antivírico.
1902 Parte XIII. Hepatología clínica – Más de 12 kPa: fibrosis grave o nivel 4. Alto riesgo de cirrosis, la terapia es urgente. La elastografía hepática tiene entre sus limitaciones la sobreestima del grado de fibrosis en pacientes con hipertransaminasemia o con colestasis extrahepática, el uso de la técnica en pacientes obesos o que presenten ascitis. Además dependen los resultados de la habilidad del operador. Además de la elastografía de transición unidimensional, están comenzando a utilizarse otras nuevas técnicas diagnósticas no invasivas basadas en los ultrasonidos como la elastografía en tiempo real, en tomografía axial computarizada como el Fibro-CT, y en la resonancia magnética como la elastografía por resonancia magnética, la resonancia magnética potenciada en difusión o la espectroscopia por resonancia magnética. El FibroScan ofrece estas ventajas: – Es una prueba rápida y segura, que no se asocia a complicaciones ni efectos adversos, y por ello, es muy bien aceptada por los pacientes. – Puede aportar información por su capacidad pronóstica y su repercusión en la toma de decisiones terapéuticas. – Es previsible que él pueda utilizarse para indicar el mejor momento para iniciar el tratamiento y seleccionar a los pacientes que deben ser sometidos a terapia. – Su carácter no invasivo y la ausencia de efectos secundarios. – El diagnóstico correcto con FibroScan evitaría la realización de biopsias en un número importante de pacientes, y con ello, no solo se reduciría el riesgo asociado a la biopsia sino que se evitarían retrasos en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento. – Podría ser clave para valorar el riesgo de posibles complicaciones asociadas a cirrosis. – Es la técnica de elección para el seguimiento de esta patología y para la monitorización del tratamiento, valorando la progresión o regresión de la fibrosis. – También por su seguridad y buena aceptación por parte del paciente, sería una herramienta muy recomendable para estudiar fibrosis hepática en niños y para hacer el cribado de pacientes de alto riesgo.
– Fue descrita la técnica en 1955 por el doctor Fray, pero su desarrollo actual se ha realizado por la firma Haifa del Instituto de Investigaciones Médicas del gobierno de China. – El ultrasonido de alta frecuencia coloca una cantidad suficiente de energía dentro de un volumen focal distante, capaz de destruir todas las células de esa área, sin perturbar a las células vecinas, mediante la termoablación de la lesión. Este transita primero por un efecto mecánico vibratorio y después por un efecto de cavitación, llega al final a lograrse por medio del efecto térmico la destrucción de las áreas tumorales. – Estos efectos provocan en el tumor tratado, estas alteraciones: • Destrucción de vasos de pequeño calibre (menor que 2 mm). • Desnaturalización de las proteínas. • Apoptosis. • Activación del sistema inmunitario. • Necrosis por coagulación muy limitada al segmento del órgano tratado, sin provocar daños a estructuras vecinas. Entre sus ventajas clínicas pueden mencionarse: – El tratamiento en una sesión de lesiones únicas o múltiples – El procedimiento puede repetirse. – Es guiado por ultrasonografía en tiempo real, se logran evaluar los resultados del tratamiento inmediatamente. – Es de bajo costo, no es tóxico, no está limitado por tamaño de la lesión – La estancia hospitalaria es mínima. – Solo causa complicaciones menores, ya que no lesiona la piel ni el tejido vecino, por trabajarse sobre un punto focal. – –
Ultrasonido de alta frecuencia Este equipo se basa en el uso del ultrasonido de alta frecuencia para el tratamiento de lesiones únicas o múltiples de las vísceras sólidas abdominales. Características principales: – Se considera alta frecuencia dentro de la ultrasonografía a una frecuencia por encima de los 250 kHz.
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Entre sus limitaciones pueden citarse: En los tumores del pulmón, por ser difícil buscar el punto focal dentro del aire. Se recomienda el examen bajo anestesia, debido a que no hay limitación de tiempo para realizar el tratamiento y el paciente no puede moverse, pues se perdería el punto focal. Incluso en algunos momentos es necesario hacer el disparo de la frecuencia, en apnea para no perder la posición de la lesión. Se usa analgésico cuando se trabaja en un área que pueda provocar dolor como las lesiones próximas a la cápsula de Glisson. En los tumores del encéfalo, por ser difícil buscar el punto focal dentro de un área cubierta por huesos.
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El ultrasonido de alta frecuencia supera a otras técnicas de tratamiento por ser no invasivo y no provoca siembra tumoral. Sus indicaciones fundamentales son en los tumores primarios y metastásicos del hígado, del riñón, la mama, el páncreas y otros. Limitaciones y contraindicaciones: – Las limitaciones, son más bien técnicas ya que el sonido se difunde lentamente donde exista aire y hueso o calcificaciones. – Es un examen que depende mucho de las habilidades del operador.
Tomografía axial computarizada y tomografía axial computarizada multicorte Esta técnica se ha desarrollado mucho en los últimos años y en la actualidad existen equipos de rotación continúa y con los cortes en espiral y multislice, que pueden estudiar extensas área del cuerpo, se logran imágenes tridimensionales por reconstrucción. En la actualidad se realizan todos los estudios con equipos multislice de 64 cortes o dual energy, con muy buenos resultados. Frecuentemente se usa contraste yodado en la tomografía axial computarizada multicorte con dosis que varían entre 40 mL a 140 mL atendiendo al área que se desee estudiar. En esta técnica se recomienda el uso de contraste no iónico de baja osmolalidad. Esto permite valorar las estructuras vasculares con más detalles. También pueden usarse contrastes hidrosolubles por vía oral y rectal para estudiar las vísceras huecas y las estructuras adyacentes a estas como el páncreas y otras. Con el advenimiento de la tomografía axial computarizada multicorte, la angiografía por tomografía axial computarizada ha ganado progresivamente la aceptación en la práctica clínica. Esta técnica permite una resolución de imagen submilimétrica de los tejidos y los pequeños y grandes vasos, por métodos pocos invasivos. Ventajas que proporciona esta técnica – Es mínimamente invasiva y fácil de realizar, con gran rapidez. – Aporta una buena resolución espacial y temporal. – Brinda una excelente capacidad diagnóstica con las imágenes en tres dimensiones (3D). – Proporciona una información anatómica muy completa para la planificación quirúrgica. – Tiene un grupo de novedosos software que mejoran su capacidad diagnóstica.
Desventajas de esta técnica – La alta cantidad de radiaciones recibida por el paciente, pero con un costo-beneficio a favor del diagnóstico. – Se realiza la inyección de una gran cantidad de contraste, a un alto flujo. – Muchas de las imágenes diagnósticas se obtienen con posprocesamiento, procedimiento trabajoso para el que informa. – La tomografía axial computarizada multicorte es una excelente herramienta para el estudio mínimamente invasivo de las lesiones expansivas y de los vasos, por lo que puede considerarse un angiógrafo con tomografía axial computarizada. Además de otras novedosas posibilidades, que permiten realizar endoscopias virtuales, estudios de perfusión hepática, y otras. Preparación del paciente – Los estudios no contrastados o de emergencia no tienen preparación. – Es necesario explicar bien al paciente las características del examen para lograr su mayor cooperación, principalmente en evitar los movimientos durante el examen y el control de la respiración. – En los pacientes que serán sometidos a exámenes contrastados por cualquier vía, se recomienda estar en ayunas desde la noche anterior y solo tomar líquidos hasta 4 h antes del examen. – El método, vía y contraste a utilizar, debe ser decidido por el radiólogo atendiendo a la enfermedad del paciente, por lo general, después de hacer un examen tomográfico simple. Indicaciones – En el aparato digestivo es de gran beneficio para el estudio de las enfermedades del hígado y el páncreas. – También con el uso de contraste oral pueden estudiarse las vísceras huecas, fundamentalmente las lesiones malignas y su extensión a estructuras adyacentes. – Es de provecho para el estudio de todo tipo de proceso expansivo intraabdominal tumoral o inflamatorio y para el estudio del abdomen agudo. – Como guía para procedimientos intervencionistas como la punción con aguja fina. – Para el estudio del hígado existen tres software que nos aportan importantes datos para el diagnóstico: • Estudios de perfusión hepática: permite evaluar el grado de angiogénesis de una lesión tumoral
1904 Parte XIII. Hepatología clínica hepática por medio de una técnica de medición que incluye el flujo y volumen sanguíneo, el tiempo de tránsito del contraste y la permeabilidad capilar. Es de gran utilidad para valorar el grado de malignidad del tumor y dar un seguimiento no invasivo a cualquier tipo de terapia antiangiogénica. • Estudios de volumetría hepática: de gran utilidad para planificar las resecciones quirúrgicas hepáticas, pues permite valorar el área funcional a resecar y el residual resultante. • La navegación virtual: esta puede realizarse donde exista un área contrastada o donde exista aire. Es una técnica sencilla y novedosa que permite evaluar el interior de una cavidad hepática para ver sus características. Además la navegación intravascular permite definir las estenosis u oclusiones vasculares. Limitaciones y contraindicaciones En el estudio abdominal, la tomografía axial computarizada está limitada fundamentalmente en la valoración de los niños y los adultos delgados, por la poca grasa abdominal. Como contraindicación relativa existen tres: – Los pacientes que no pueden ser sometidos a altas dosis de radiaciones. – Los pacientes con hiperergia a los contrastes yodados. – Los pacientes con insuficiencia cardiaca, renal y hepática, por el gran volumen que se utiliza para la realización de estos exámenes.
Medicina nuclear, general, tomografía por emisión por fotones simples y tomografía por emisión de positrones Se hace referencia de una manera breve las gammagrafías isotópicas simples y las más complejas donde se incluyen la tomografía por emisión por fotones simples, las inmunogammagrafías y la tomografía por emisión de positrones. La medicina nuclear, a diferencia de los demás métodos imaginológicos, se basa en la administración de un material radioactivo que por sus propiedades biológicas y químicas se distribuye por el organismo, se acumula y es posteriormente detectado por los sistemas detectores establecidos al efecto, transformándolo en imagen. La imagen obtenida con los escáneres lineales o gammacámaras es una representación bidimensional de una distribución tridimensional de la radioactividad en el organismo. Algunos detalles anatómicos
pueden ocultarse por la actividad por delante o detrás del órgano de interés. Por lo que es importante tomar múltiples vistas en distintas posiciones. Estas imágenes son documentadas en una película radiográfica, video printer o en video. El proceso llamado tomografía computarizada por emisión es usado para obtener imágenes por cortes similares a los que se obtienen por tomografía axial computarizada, ya que los escáner obtenidos son el resultado de la radiación, detectado de diferentes ángulos alrededor del cuerpo y reconstruida en imágenes sagitales, coronales y transversas. Hay dos técnicas de tomografía computarizada por emisión: – Tomografía por emisión por fotones simples. – Tomografía por emisión de positrones. Preparación del paciente En realidad el paciente no necesita preparación, solo su cooperación. Indicaciones – En el aparato digestivo se utiliza para el estudio de pacientes con íctero para descartar un componente obstructivo y para las evaluaciones posoperatorias de las vías biliares. En estos casos se usa la técnica de IDA (tecnecio 99 m con ácido aminodiacético) o la de DISIDA (es igual, pero con diisopropil iminodiacético). – También se utiliza para los estudios del hígado y el bazo en la detección de metástasis, en el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades difusas del parénquima hepático. Limitaciones y contraindicaciones – Sus limitaciones en general están dadas porque a pesar de su alta sensibilidad tiene una baja especificidad. – En general no existen contraindicaciones absolutas.
Resonancia magnética Esta técnica se basa en la interacción entre las ondas de radio y el núcleo atómico en presencia de un fuerte campo magnético. Su imagen es el reflejo de la densidad del movimiento del núcleo modificado por los tiempos de relajación T1 y T2 y como el H+ es el elemento más abundante con un patrón simple, es el núcleo que se utiliza para obtener la imagen en vivo. Actualmente, con el desarrollo de medios de contraste específicos para el hígado, la reducción de
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artificios de movimiento respiratorio con secuencias de mayor velocidad y desarrollo de sincronización y navegadores respiratorios, y el avance exploratorio de nuevas técnicas de imágenes como la difusión, la perfusión y la espectroscopia en la práctica clínica, la resonancia magnética es un método que permite evaluar las enfermedades hepáticas focales y difusas desde un punto de vista morfológico y funcional. Preparación del paciente
Limitaciones y contraindicaciones – Su costo es alto a pesar de que esta técnica se ha difundido mucho en los últimos años. – Pacientes que no cooperen y que no puedan adoptar la posición deseada durante el examen. – –
Contraindicaciones absolutas: Pacientes con marcapasos. Pacientes operados de aneurismas cerebrales con clips metálicos. Pacientes con cuerpos metálicos extraños. Pacientes con electrodos implantados.
El paciente debe sentirse bien preparado sicológicamente, pues el examen en ocasiones es demorado y el túnel alargado que funciona como gantry (viga o puente) provoca claustrofobia. En la actualidad existen equipos abiertos que disminuyen este síntoma. Es por eso que deben tomarse estas medidas: – Dar una información detallada al paciente sobre el examen. – Comprobar que el paciente no tenga ningún objeto ferromagnético que limite el examen.
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Indicaciones
Es el método para estudiar las arterias, las venas y los órganos que estas irrigan, mediante punción directa o cateterización de un vaso e inyección de un medio de contraste, documentándose la imagen obtenida por medio de cámaras, videos, seriógrafos y otros medios. En la década de los 70 apareció la angiografía por sustracción digital, que es una técnica que permite el estudio más eficiente de los vasos sanguíneos, aplicando nuevos y novedosos software al diagnóstico.
– Abdomen: • Tumor abdominal de cualquier etiología y localización. • Estadiamiento de los tumores. • Lesiones vasculares. – Estudios angiográficos y de perfusión hepática. – La elastografía por resonancia magnética. La elastografía por resonancia magnética proporciona información en tres dimensiones del tejido hepático y tiene el potencial de evaluar un volumen de mayor tamaño y, por tanto, más representativo del parénquima hepático. Algunos autores han encontrado que la elastografía por resonancia magnética muestra una alta sensibilidad y especificad para discriminar entre estadios intermedios de fibrosis en pacientes con enfermedad crónica hepática. La técnica, además, puede ser utilizada en pacientes obesos ya que las ondas de compresión tienen una buena penetración a través del hígado. Desventajas La elastografía por resonancia magnética es más cara que la elastografía de transición unidimensional y necesita más tiempo para su realización. Sin embargo, los resultados sobre la utilización de elastografía por resonancia magnética en el diagnóstico de fibrosis hepática son todavía escasos, basados en un bajo número de pacientes y todavía necesitan ser validados.
Contraindicaciones relativas: – Prótesis del oído medio. – Prótesis quirúrgicas. – Claustrofobia. – Pacientes que estén monitoreados por su mal estado.
Angiografías
Preparación del paciente – Tener conocimiento de la historia clínica y el examen físico del paciente haciendo énfasis de la palpación de los pulsos periféricos y en el uso de medicamentos. – Debe rasurarse la región inguinal o la axilar en caso que el abordaje vascular sea por estas vías. – En ayunas desde la noche anterior y suspender los líquidos por lo menos 6 h antes del examen. – Velar porque el paciente esté bien hidratado. – Deben retirarse las prótesis bucales aunque no se vaya a realizar el examen bajo anestesia general. – Se recomienda conocer el estado hemático del paciente por medio de hemograma, coagulograma mínimo, glucemia y creatinina. – Tener un acceso venoso permeable por si es necesario alguna sedación, anestesia o para tratar una complicación. – Puede utilizarse algún tipo de sedante la noche anterior.
1906 Parte XIII. Hepatología clínica – Suspender el uso de anticoagulantes 72 h antes del examen. Indicaciones – En las estenosis y oclusiones vasculares agudas, subagudas y crónicas. – En las malformaciones vasculares (aneurismas y fístulas arteriovenosa). – En el diagnóstico de procesos expansivos. – En el control de la angioplastia transluminal percutánea. – Como control prequirúrgico, transquirúrgico y posquirúrgico. – En los procedimientos intervencionistas. Arteriografías Angiografía visceral – Diagnóstico de hemorragias digestivas. – Diagnóstico y localización de pequeños tumores vascularizados. – Antes de realizar una derivación portosistémica percutánea intrahepática. – Para estudios hemodinámicos. – Previa a procedimientos intervencionista de un área determinada. – Diagnóstico de enfermedades difusas sistémicas. – Diagnóstico de enfermedades obstructivas o estenóticas. – Diagnóstico de traumatismo. Cavografías (superior e inferior) – – – –
Sospecha de malformaciones de la vena cava. Trombosis de la vena cava. Previa colocación de filtros de cava. Sospecha de procesos tumorales o no que infiltren la cava
Flebografías – En los tumores u oclusiones suprahepáticas. – Métodos para visualizar el sistema venoso portal. Por la importancia que reviste este tema en el estudio de las enfermedades hepáticas se profundiza más en este. El objetivo de estos métodos es conseguir la imagen del sistema venoso portal, del eje esplenoportal y de la circulación intrahepática para demostrar su permeabilidad o su obstrucción si la hubiere, así como la existencia de vías colaterales hepatofugales. Se practican varias técnicas.
Esplenoportografía Es un procedimiento valioso y seguro para el diagnóstico, a pesar que en estos momentos raramente se practica. Se introduce la aguja en el parénquima esplénico y se hace en primer lugar una esplenomanometría en la pulpa esplénica, que da una idea de la presión portal. En condiciones normales la presión es de 10 cm H2O, pero puede elevarse en la hipertensión portal a 50 cm H2O o más. Esta presión es uniforme en toda la pulpa esplénica y no está en relación con el tamaño del bazo. En milímetros de mercurio su valor normal oscila entre 2 mm Hg a 5 mm Hg. Está técnica proporciona una mejor visión de la circulación portal que la arteriografía de fase venosa, pero en 10 % aproximadamente no se demuestran las várices conocidas. Está contraindicada en los pacientes ictéricos y en los que presentan cifras anormales del tiempo de protrombina y de plaquetas. Esplenoportografía percutánea transhepática Se realiza mediante la cateterización transparietohepática de la rama derecha de la vena porta. Esta permite utilizar su trayecto para penetrar en el tronco de la vena porta y subsiguientemente en las venas esplénica y mesentérica superior. Tras la inyección de contraste se obtiene la representación directa y la presión y flujo de estas venas. Si el radiólogo está familiarizado con esta técnica puede cateterizar la vena coronaria estomáquica izquierda y lograr su oclusión mediante la inyección de agentes embolizantes. Está contraindicada en pacientes con coagulopatía. Entre sus complicaciones destacan el hemoperitoneo y la trombosis portal. Arteriografía del tronco celiaco y de sus ramas, arterias hepática, esplénica y mesentérica superior Mediante punción percutánea de una de las arterias femorales y por cateterización selectiva del tronco celiaco se observa el incremento del diámetro de la arteria hepática, con reducción de la distribución intrahepática de sus ramas, en ocasiones existen fístulas arteriovenosas con el sistema portal. La arteriografía hepática es normal en la hipertensión portal prehepática. La arteriografía esplénica muestra, junto al aumento del diámetro de la arteria esplénica, el incremento del tamaño del bazo. La arteriografía selectiva con inyección de contraste en el tronco celiaco (arteria esplénica) y en la arteria mesentérica superior, permite visualizar, en la fase de retorno venoso, el eje esplenoportal. Si con la inyección en el tronco celiaco no se consigue la imagen del tronco portal, este hecho puede ser debido a trombosis portal o
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a un intenso flujo retrógrado. Para aclarar este dilema se realiza arteriografía selectiva por inyección a través del tronco de la mesentérica superior y, si es preciso, por la arteria hepática. El flujo hepático se valora en grados: – Grado 1: perfusión hepática normal. – Grado 2: solo se rellenan las raíces portales intrahepáticas (aspecto de “árbol en el invierno”). – Grado 3. solo se opacifica el tronco portal. – Grado 4: no se visualiza el tronco portal. Flebografía suprahepática Mediante la punción percutánea de una vena femoral común a nivel del pliegue inguinal, se introduce un catéter flexible que asciende por la vena cava inferior hasta penetrar en una de las venas suprahepáticas. Se sigue su trayecto hasta que su punta quede enclavada en las pequeñas venas suprahepáticas. Entonces se introduce contraste para obtener representación de la morfología vascular lobulillar (flebografía suprahepática con catéter enclavado). Se mide también la presión suprahepática enclavada. Después se retira parcialmente el catéter y se mide la presión suprahepática libre y se introduce nuevamente contraste para obtener la visión radiológica de la vena suprahepática (flebografía suprahepática libre). Conforme se retira el catéter se puede medir la presión de la vena cava inferior y descartar la reducción de su calibre, la existencia de trombos o la compresión extrínseca por nódulos de regeneración cirróticos mediante la inyección de contraste. También es útil cateterizar selectivamente la vena renal izquierda para demostrar su permeabilidad, morfología y situación, ya que puede ser usada como medio de descompresión esplácnica en el tratamiento quirúrgico de la hipertensión portal Métodos para medir la presión en el sistema venoso portal La medida de la presión en el sistema venoso portal puede hacerse a distintos niveles anatómicos, desde una de las fuentes del sistema, el bazo, hasta los propios sinusoides hepáticos. La presión intraesplénica es la obtenida mediante la punción percutánea del bazo. Es un método simple y con pocas complicaciones (hemoperitoneo), que permite obtener al mismo tiempo la visualización del sistema venoso mediante la inyección de contraste (esplenoportografía). Los valores normales oscilan entre 3 mm Hg y 17 mm Hg, algo más elevado que la propia presión portal. La presión intraesplénica está elevada en todos los casos de hipertensión portal, ya que el bazo se encuentra en el origen de este sistema venoso. Es un método muy sensible para detectar hipertensión, pero
con escaso valor específico entre los distintos tipos de esta hipertensión. La presión venosa hepática enclavada, se obtiene mediante un catéter introducido por la vía de la vena cava superior o de la inferior (vena femoral), hasta que se consigue enclavar en una vénula hepática terminal (presión enclavada) o bien se ocluye esta vénula inflando un balón (presión con oclusión). Este último procedimiento permite obtener seriadamente presiones sin oclusión (presión hepática libre) y con oclusión. En un hígado normal, el catéter enclavado provoca la formación de una columna estática de sangre detenida y que se extiende hasta el sinusoide. Por lo tanto, y dado que en una columna estática la presión no varía, en condiciones normales la presión venosa hepática enclavada mide la presión dentro del sinusoide, que es ligeramente inferior a la presión portal. La importancia de la presión venosa hepática enclavada radica en que permite separar las hipertensiones portales presinusoidales de las intrahepáticas, incluyendo en este término las sinusoidales y las possinusoidales. En la cirrosis hepática la presión venosa hepática enclavada corresponde a la presión portal ya que ambas se han igualado. La presión medida a través de la vena umbilical repermeabilizada corresponde a la de la vena porta intrahepática en su rama izquierda. Esta técnica, realizada conjuntamente con la de la presión venosa hepática enclavada, permite conocer que en la cirrosis hepática ambas presiones están igualadas. A través de esta vía se puede rellenar asimismo con contraste el sistema venoso portal. La presión portal intrahepática puede medirse mediante la canulación percutánea transhepática de una vena portal con una aguja fina. Están limitados sus resultados en: – Pacientes que se hayan realizado estudios recientes baritados de vías digestivas. – Pacientes poco cooperativos e inestables. – En estudios recientes, en el que se hayan usado contrastes yodados. Está contraindicada en: – Pacientes con diátesis hemorrágicas no controlables. – En las hiperergias a los contrastes. – En las insuficiencias hepáticas, cardiacas y renales (puede estar solo limitada atendiendo al grado de insuficiencia). – En pacientes con mieloma múltiple.
Procedimientos intervencionistas El término radiología intervencionista fue utilizado por primera vez por Margullis en l967, es un grupo de
1908 Parte XIII. Hepatología clínica procedimientos o técnicas en las que el radiólogo no solo participa en el diagnóstico del paciente sino en su tratamiento, es por esto que también se conoce como radiología terapéutica. Preparación del paciente La preparación para los procedimientos intervencionistas es muy variable ya que depende mucho de la técnica a utilizar, pero de manera general se usa la misma preparación que para las angiografías. Indicaciones Procedimientos diagnósticos 1. No vasculares: a) Biopsia percutánea: – Lesiones tumorales primitivas o metastásicas. – Lesiones benignas sin confirmar por histología o microbiología. – Procesos degenerativos, por ejemplo, cirrosis hepática. – Lesiones inflamatorias no infecciosas. – Procesos infecciosos no determinados. b) Colangiografía percutánea: – Pacientes con dilatación de las vías biliares en el que otros métodos de imagen o endoscópicos no han resuelto el diagnóstico, incluyendo los ícteros obstructivos. – Previo a procedimientos intervencionistas en las vías biliares. c) Biopsia transyugular: – Pacientes con enfermedad difusa hepática y graves trastornos en la coagulación. – Pacientes con enfermedad difusa hepática y ascitis. – Pacientes en los que existe imposibilidad de tomar una biopsia hepática por otra vía. 2. Vasculares: descrito en el acápite de angiografía. Procedimientos terapéuticos 1. No vasculares: a) Drenaje percutáneo de colecciones (absceso líquido, aire): – Abscesos primitivos únicos o múltiples en cualquier localización. – Abscesos posquirúrgicos. – Abscesos secundarios de cualquier localización. b) Drenaje biliar percutáneo y repermeabilidad biliar: – Como paliativo en pacientes con tumor irresecable de las vías biliares.
– Preoperatorio previo a hepatoyeyunostomía (lesión benigna o maligna). – Previo a procedimientos de radiología intervencionista (prótesis). – Después de colangiopancreatografía donde ha habido complicaciones o manipulación importante sin papilotomía. c) Colecistostomía percutánea en pacientes con colecistitis severa en el que existe contraindicación quirúrgica temporal o perenne por edad, estado general o tumor conocido. d) Derivación portosistémica percutánea intrahepática: – En la hipertensión portal en pacientes con alto riesgo quirúrgico. – Hipertensión portal en pacientes refractarios al tratamiento. – Hipertensión portal en pacientes que van a ser trasplantados. 2. Vasculares: a) Cateterismos: – Administración de quimioterápicos o sustancias vasopresoras en áreas determinadas por tiempo prolongado. – Cateterismos para realizar fibrinolisis. b) Angioplastia transluminal percutánea y aterotomía: – Lesiones estenóticas de cualquier vaso. – Estenosis de fístulas arteriovenosas para diálisis en pacientes sometidos a hemodiálisis. – Lesiones estenóticas posfibrinolisis. – Estenosis del injerto o de anastómosis. – Lesiones obstructivas cortas segmentarias con buena salida distal. – Lesiones estenóticas de venas de gran calibre. – Previa a colocación de prótesis. c) Endoprótesis vasculares: – Para disminuir el índice de estenosis en los vasos sometidos a angioplastia transluminal percutánea. – Reestenosis de los vasos. – En el tratamiento de los colgajos intimales posangioplastia – En estenosis que no ceden con angioplastia transluminal percutánea. – En el tratamiento de estenosis de venas de gran calibre. d) Embolizaciones terapéuticas: – Hemoptisis a repetición o severas. – Hemorragias digestivas no controlables y limitadas para el tratamiento quirúrgico.
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1909
– Embolización de tumores como preoperatorio o paliativo. – Embolización de fístulas arteriovenosa a cualquier nivel. Limitaciones y contraindicaciones Se hace referencia de manera breve a este tema pues en los procedimientos intervencionistas cada uno puede tener limitaciones y contraindicaicones específicas de manera general y también por la técnica utilizada, localización de la lesión, lesiones múltiples y otros factores que pueden incidir al respecto y contraindicación absoluta de cada una de las técnicas. En general son las alteraciones en la coagulación, las operaciones recientes, las discrasias sanguíneas y las dificultades técnicas. Para una mejor comprensión se dividen las enfermedades hepáticas en síndromes y en cado uno de estos se describen los principales hallazgos imaginológicos que se observan en cada una de estas enfermedades. Tomando como referencia algunos trabajos publicados por la Organización Mundial de la Salud y añadiéndole aspectos de la experiencia diaria, se hace referencia a las distintas técnicas imaginológicas que se utilizan con mayor frecuencia en la actualidad, dividiéndola por niveles: – Exámenes convencionales y fluoroscopia. – La ultrasonografía y ecografía general y ultrasonografía compleja. – La tomografía axial computarizada y su nueva modalidad la tomografía axial computarizada multicorte. – La resonancia magnética. – La angiografía y sus modalidades. – Procedimientos intervencionistas.
Metodología de estudio de algunos síntomas y signos Masa hepática – Nivel I: • Ultrasonografía: este debe ser el primer examen y con frecuencia aporta suficiente información sobre la que se pueden basar las decisiones relativas al tratamiento. • Exámenes convencionales: el examen del tórax en posiciones frontal y lateral de importancia como preoperatorio y para ver la relación de la lesión con el diafragma. • Si no hay ultrasonografía el examen de abdomen simple puede orientar si la lesión esta calcificada
o si existe un absceso hepático una vista de abdomen de pie puede orientarnos en el diagnóstico. • Fluoroscopia: puede ser de beneficio para el estudio de la movilidad diafragmática. – Nivel II: • Ultrasonografía compleja: la ultrasonografía con Doppler puede orientar sobre la vascularización de la lesión y el sentido del flujo. • Tomografía axial computarizada: se utiliza principalmente contrastada para puntualizar las características de la masa. De ser posible realizar una tomografía axial computarizada multicorte, que puede aportar mayor información respecto a las características del tumor, la invasión a estructuras vecinas y su comportamiento capilar y venoso. • Gammagrafía: permite orientar el diagnóstico en abscesos, tumores o metástasis, pero tiene poca especificidad. – Nivel III: • Resonancia magnética: tiene más o menos el mismo potencial diagnóstico que la tomografía axial computarizada, excepto que existen contrastes específicos para el estudio del hepatocito y las células de Kuffer, que permiten puntualizar el diagnóstico. Además se puede estudiar la masa con espectroscopia, para caracterizar los tejidos. • Angiografía: en las masas hepáticas es de importancia para el diagnóstico y para la planificación preoperatoria. • Procedimientos intervencionistas: se utilizan para el diagnóstico la biopsia por aspiración con aguja fina, las embolizaciones y quemoembolizaciones, como parte del tratamiento.
Masa biliar – Nivel I: • Ultrasonografía: el ultrasonido permite demostrar la dilatación de vesícula y vías biliares, así como diagnosticar un tumor o un quiste del colédoco. • Exámenes convencionales: el examen del tórax se indica con fines preoperatorios. – Nivel II: • Recomendación: los exámenes contrastados de vesícula y vías biliares se usan poco en la actualidad. De no existir ultrasonografía se puede usar la colecistocolangiografía endovenosa con o sin cortes tomográficos. Los contrastes orales no se utilizan en estos casos (colecistografía oral).
1910 Parte XIII. Hepatología clínica • Ultrasonografía compleja: la ultrasonografía con Doppler a color en ocasiones orienta ante una posible colecistitis aguda o un tumor de vesícula. • Tomografía axial computarizada: puede complementar el estudio de la vesícula por ultrasonografía. También es importante para definir la invasión a estructuras vecinas. • Gammagrafía: con ácido iminodiacético hepatobiliar sirve para evaluar las vías biliares. – Nivel III: • Resonancia magnética: en la actualidad permite realizar una colangiopancreatografía para el estudio de la vesícula y las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. • Procedimientos invasivos: existen exámenes con fines diagnósticos y terapéuticos entre los que pueden nombrarse la colangiopancreatografía y la colangiografía percutánea.
Ascitis La ascitis se define como líquido libre dentro de la cavidad intraperitoneal, incluso líquido seroso, quilo, orina, pus o bilis. En la mayoría de los casos, basta un examen clínico y de laboratorio de los pacientes para el diagnóstico de ascitis y sus causas. Sin embargo, en algunas ocasiones, aun cuando la causa de la ascitis parezca ser clara, es importante buscar otra enfermedad que puede ser la causa principal, por ejemplo, un paciente con ascitis causada por cirrosis hepática puede tener un hepatoma oculto. – Nivel I: • Ultrasonografía abdominal: se pueden detectar volúmenes mínimos hasta de 100 mL de líquido ascítico (sensibilidad de 80 % a 95 %). Si no se descubre ascitis, no es preciso tomar otras imágenes. En caso afirmativo se debe hacer una ultrasonografía para buscar un derrame pleural concomitante. • Recomendación: si no hay instalaciones apropiadas para hacer una ultrasonografía, la radiografía ordinaria de abdomen puede ser útil, pero en adultos solo permite detectar volúmenes de 800 mL de líquido o más. • Exámenes convencionales: se indica un examen del tórax cuando se sospecha un derrame pleural. – Nivel II: • Tomografía axial computarizada: cuando la ultrasonografía no permite demostrar la causa de la ascitis o cuando esta es masiva, se puede obtener una tomografía computarizada. Esta es particularmente confiable para reconocer las causas retroperitoneales.
• Ultrasonografía compleja: si se piensa en la hipertensión portal como causa posible, se puede hacer una ultrasonografía con Doppler a color. – Nivel III • Resonancia magnética: el diagnóstico por imagen con resonancia magnética no tiene actualmente ninguna ventaja respecto a la tomografía computarizada en el estudio de esta enfermedad.
Ictericia en el adulto Se debe hacer una distinción clínica entre ictericia hemolítica, obstructiva y hepatocelular. No conviene tomar imágenes en casos de ictericia hepatocelular. Raras veces son necesarias las del abdomen en casos de ictericia hemolítica, excepto para demostrar la presencia de presuntos cálculos. También se pueden tomar radiografías y gammagrafías con radionucleidos para demostrar las alteraciones óseas en caso de concomitar con anemia.
Ictericia colestásica Es importante distinguir las causas médicas de las quirúrgicas, porque la cirugía no reporta ningún beneficio para los pacientes con hepatitis y acarrea una elevada tasa de mortalidad, en tanto que la descompresión es indispensable en casos de ictericia obstructiva. – Nivel I: • Ultrasonografía: se debe obtener una ultrasonografía del hígado y del conducto biliar. La dilatación excesiva de este último indica obstrucción con un alto grado de confianza. La ausencia de conductos dilatados no permite descartar por completo la posibilidad de obstrucción (especificidad de 90 %). La ultrasonografía es menos segura para determinar la causa de obstrucción biliar, pero si se demuestra el nivel y la causa de obstrucción, no se necesitan tomar otras imágenes. Si la ultrasonografía es normal se pueden tomar más ecografías evolutivas en caso de que no se reduzcan las concentraciones sanguíneas de bilirrubina. • Exámenes convencionales: la radiografía de abdomen raras veces ofrece información útil para el diagnóstico y no es fiable para el de cálculos biliares. – Nivel II: • Tomografía axial computarizada: demuestra la presencia de tumores pancreáticos y hepáticos, parásitos biliares y algunos cálculos del conducto inferior invisibles con la exploración ultrasonográfica.
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1911
• Gammagrafía: excretora hepatobiliar con radionucleidos puede mostrar obstrucción de las vías biliares, pero no es específica. – Nivel III: • Resonancia magnética: la toma de imágenes con resonancia magnética ofrece mayores ventajas que la ultrasonografía o la tomografía computarizada, para la emisión del diagnóstico probable, cuando se indica una colangiopancreatografía. • Procedimientos invasivos: la colangiografía transhepática percutánea guiada con ecografía es muy fiable para demostrar la causa de obstrucción, cuando no se puede obtener con el ultrasonografía ni con la tomografía computarizada. También en estos casos puede realizarse una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para determinar el sitio de oclusión. Se puede realizar un drenaje biliar percutáneo, acompañado o no de procedimientos para lograr la repermeabilidad biliar, ya sea con implantación de endoprótesis por vía percutánea o endoscópica.
Casi siempre se respeta al lóbulo cuadrado y a la porción hepática vecina del lecho vesicular. No hay distorsión de los vasos vecinos. – Se distinguen tres grados ecográficos que se corresponden aproximadamente con los tres grados de intensidad del depósito de grasa en el hígado: • Grado I: el hígado es levemente hiperecogénico. • Grado II: el parénquima hepático es más ecogénico y existe una ligera disminución de la visualización de los vasos intrahepáticos y una leve atenuación posterior del sonido. • Grado III: la ecogenicidad está muy aumentada, lo que provoca un hígado muy brillante, y existe una visualización muy pobre de los vasos intrahepáticos, un borramiento del diafragma y una marcada atenuación posterior del sonido. Utilizando estos criterios, la sensibilidad media de la ecografía para el diagnóstico de enfermedad hepática grasa es de 87 % (60 % a 100 %) y su especificidad de 86 % (56 % a 95 %). Cuanto mayor es el depósito de grasa mayor es la sensibilidad y la especificidad.
Enfermedades difusas hepáticas
Tomografía axial computarizada multicorte
Dentro de este grupo se consideran de mayor importancia en el campo de la imaginología: – Esteatosis hepática. – Enfermedades por sobrecarga de hierro. – Enfermedades inflamatorias. – Cirrosis hepática. – Enfermedades vasculares.
La densidad hepática siempre debe medirse en comparación con la del bazo, es superior entre 7 UH a 10 UH, en el paciente adulto. Los grados más leves tienen una densidad entre 10 UH y 20 UH, menos que el bazo y en los más intensos la densidad hepática es menor que los vasos sanguíneos. Tiene baja sensibilidad y alta especificidad diagnóstica. Además, se debe tener en cuenta: – En las exploraciones contrastadas se puede evidenciar la esteatosis como una menor densidad del parénquima hepático que del bazo y del músculo. – La esteatosis focal suele presentar una distribución segmentaria o lobular, a menudo con un borde geográfico, que puede extenderse hasta la cápsula hepática sin provocar protrusión en su contorno. Un aspecto a tener en cuenta para el diagnóstico es que los vasos que atraviesan estas zonas focales no suelen estar desplazados. Cuando la densidad en estas zonas es elevada puede estar en relación con una neoplasia o con un área de hígado normal.
Esteatosis hepática La esteatosis hepática es un término aplicado a un amplio espectro de condiciones caracterizadas histológicamente por la acumulación de triglicéridos en el citoplasma de los hepatocitos. Su prevalencia en la población general es de 15 %. A pesar que es un proceso difuso y heterogéneo, en ocasiones puede ser focal y simular un tumor. Ultrasonografía El patrón varía con el tipo de infiltración grasa: – En la forma difusa, el hígado aparece agrandado e hiperecogénico, con mala transmisión del sonido. – En la forma focal, se manifiesta como masas hiperecogénicas mal definidas. – En la forma de infiltración con áreas conservadas, la ecografía muestra áreas hipoecogénicas en forma de masas o un patrón geográfico de áreas hipoecoicas.
Resonancia magnética La resonancia magnética es el examen más sensible (81 %) y específico (100 %) en el diagnóstico de esteatosis hepática. El diagnóstico se realiza con secuencias T1 “en fase” y “fuera de fase”, no se necesita administrar contraste. En caso de no haber esteatosis, la
1912 Parte XIII. Hepatología clínica señal es similar en ambas secuencias. Sin embargo, en presencia de esteatosis, la señal hepática en la secuencia “fuera de fase” cae significativamente (se ennegrece). Esta técnica puede diferenciar fácilmente los distintos tipos de esteatosis: – El más común es la esteatosis difusa, que no presenta problemas en su diagnóstico. – El depósito multifocal de grasa que ocurre en áreas atípicas pueden ser redondas, ovales, elongadas o confluentes, puede ocurrir en localización perivascular y subcapsular. – El depósito focal de grasa y áreas respetadas de esteatosis, que pueden simular lesiones focales. Por último hay que señalar que con esta técnica se puede diferenciar la esteatosis focal de una potencial neoplasia hepática.
Enfermedades por sobrecarga de hierro Al tratar las enfermedades por depósito de hierro hay que diferenciar las formas congénitas de las adquiridas, considerando la localización celular del depósito de hierro. Entre estas pueden mencionarse la hemocromatosis primaria o secundaria, los pacientes con anemias crónicas que han recibido múltiples transfusiones sanguíneas, la carencia congénita de transferrina, la porfiria la excesiva ingesta de hierro y las complicaciones de la derivación portocava. Ultrasonografía El hígado hiperecogénico en este examen. Tomografía axial computarizada multicorte La densidad hepática es superior a 70 UH, debido a la sobrecarga de hierro, la arquitectura hepática es normal. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con la glucogenosis, la alimentación parenteral, la enfermedad de Wilson, el uso de amiodarona, en los tratamientos con cisplatino y oro coloidal. Resonancia magnética La resonancia magnética es mucho más sensible y específica que la tomografía axial computarizada multicorte para detectar las formas leves de las enfermedades por depósito férrico. La disminución de la señal se debe al efecto paramagnético de los iones férricos que acortan los tiempos de relajación T1 y T2. El acortamiento T2 es el efecto predominante en la reducción de la intensidad de la señal hepática. En muchos casos es posible diferenciar la sobrecarga férrica
hepatocitaria (hemocromatosis) del depósito de hierro en el sistema reticuloendotelial (hemosiderosis), porque en esta última el hígado y el bazo son hipointensos, sin embargo, en la hemocromatosis solo puede observarse hipodensidad del páncreas.
Enfermedades inflamatorias: hepatitis viral Los hallazgos imaginológicos son diferentes en la forma aguda y en la crónica, ya que los exámenes en la aguda casi siempre son negativos, mientras en las crónicas están en relación con la enfermedad de base. Hepatitis aguda – Ultrasonografía: en la mayoría de los casos no se demuestran alteraciones hepáticas o puede existir hepatomegalia. En algunos pacientes el edema difuso disminuye la ecogenicidad del hígado y en el ultrasonografía las ramas de la porta aparecen muy brillantes. – Tomografía axial computarizada multicorte: en las formas agudas fulminantes la tomografía axial computarizada es de gran valor, ya que las áreas de necrosis muestran zonas hipodensas mal definidas, que se definen mejor en el examen contrastado. – Resonancia magnética: puede mostrar áreas hipointensas mal definidas, que no resaltan con el contraste. Hepatitis crónica Se caracteriza por una fibrosis e inflamación portal y perilobulillar que en las fases precoces, no ofrecen información imaginológica. Las alteraciones grasas son mínimas y no hay hepatomegalia. – Ultrasonografía: puede mostrar un aumento ligero de la ecogenicidad hepática. – Tomografía axial computarizada multicorte: en la tomografía axial computarizada simple y endovenosa los hallazgos son inespecíficos. Estos dependen de si existe otra enfermedad de base. – Resonancia magnética: las alteraciones dependen de la existencia de una enfermedad acompañante o de base.
Cirrosis hepática La cirrosis hepática se caracteriza por una combinación de una destrucción parenquimatosa difusa, alteración de la arquitectura hepática y presencia de innumerables nódulos de regeneración que sustituyen al parénquima normal. En esta afección hay fibrosis alrededor de las venas centrales y sinusoides hepáticos venosos vecinos, lo que
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1913
provoca alteración del flujo sanguíneo con modificaciones en la presión del sistema venoso portal. Las alteraciones morfológicas que se esperan encontrar en los estudios imaginológicos incluyen hepatomegalia (precozmente), atrofia hepática (tardía), alteración de la textura parenquimatosa, irregularidad de la superficie (nódulos), hipertrofia del lóbulo caudado con retracción del lóbulo derecho y presencia de nódulos regenerativos. También pueden tener expresión imaginológica los signos extrahepáticos de la cirrosis, como la hipertensión portal, la esplenomegalia y la ascitis. Ultrasonografía En la ecografía y en el periodo inicial el diagnóstico es muy difícil. En los casos avanzados hay disminución del tamaño del hígado principalmente del lóbulo derecho y del segmento medial del lado izquierdo, con agrandamiento del lóbulo caudado y del segmento lateral del lóbulo izquierdo. La evaluación de la relación existente entre el lóbulo caudado y el lóbulo derecho es útil (coeficiente de Harbin). Es patológico por encima de 0,65, con una sensibilidad de 84 % y una especificidad de 100 %. El parénquima aparece heterogéneo con un aumento de la ecogenicidad y pobre visualización de las estructuras que forman la triada portal periférica. Los nódulos superficiales pueden identificarse muy bien con el ultrasonido tridimensional (ultrasonografía 3D). En la variedad de cirrosis biliar, el hígado está agrandado. La superficie hepática se hace lobulada y las venas intrahepáticas aparecen comprimidas. El parénquima aparece hiperecoico y finamente heterogéneo o a veces con lesiones nodulares, por hiperplasia adenomatosa. Los signos avanzados (secundarios) de cirrosis incluyen ascitis, esplenomegalia y circulación venosa colateral. Los cambios histológicos que ocurren en la cirrosis hepática, nódulos de regeneración rodeados de bandas de fibrosis y grados variables de inflamación, acompañados en algunos casos de esteatosis, se traducen en estos signos ecográficos: – Superficie hepática nodular: se hace más evidente en la interfase del hígado con la vesícula biliar y en la zona adyacente al riñón derecho Este hallazgo tiene una sensibilidad media de 75 %. La especificidad media es de 88 %, el hígado es tumoral y la hiperplasia nodular, las causas más frecuentes de los falsos positivos. – Cambios en la ecogenicidad hepática: en la cirrosis hepática se observa con frecuencia un parénquima hepático heteroecogénico, con predominio de los
ecos hiperecogénicos de grano grueso originados por la fibrosis. Estos cambios tienen una sensibilidad media tan solo de 52 %, ya que son un signo subjetivo cuya constatación depende del explorador y del equipo utilizado, su especificidad es de 92 %. – Cambios en la morfología hepática: en los estadios iniciales el hígado puede estar aumentado de tamaño, pero con la evolución de la enfermedad ocurre atrofia del lóbulo derecho. Aunque este es un evento tardío, existen estudios recientes que le otorgan un gran valor diagnóstico cuando aparece. Por el contrario, es frecuente observar aumento del tamaño del lóbulo caudado y del segmento lateral del lóbulo izquierdo, debido a que sus vasos nutricios están menos comprometidos por la distorsión arquitectural que se produce en la cirrosis hepática. El aumento del lóbulo caudado es un signo con una especificidad muy elevada (96 %), pero con una sensibilidad de tan solo 63 % y se ha valorado por diferentes métodos. Elastometría o elastografía de transición unidimensional Permite evaluar relación existente entre la rigidez del hígado y el grado de fibrosis hepática en el FibroScan. Tomografía axial computarizada multicorte La tomografía axial computarizada puede ser normal al inicio o mostrar áreas no homogéneas con aumento o disminución de la densidad. La superficie hepática es finamente nodular y se pueden ver las áreas hipodensas por la presencia de grasa. Las estructuras vasculares son difíciles de visualizar y la angiotomografía axial computarizada multicorte puede demostrar los signos de hipertensión portal. En la tomografía axial computarizada aparecen como masas encapsuladas hipodensas que se intensifican rápidamente y cuya intención disminuye rápidamente durante un estudio contrastado, muchas veces con visualización de un anillo periférico representativo de la cápsula del tumor. Resonancia magnética La resonancia magnética en el periodo inicial da poca información, aunque permite detectar la presencia de un hepatocarcinoma complicado y diferenciarlo de los nódulos regenerativos. Estos nódulos están compuestos de hepatocitos rodeados por tabiques fibrosos que se destacan por las bandas fibrosas que los rodean. Por lo general tienen entre 3 mm y 10 mm de tamaño y el depósito de hierro permite su identificación con la
1914 Parte XIII. Hepatología clínica resonancia magnética en que aparecen hipointensos en T2. Hay que diferenciarlos de los nódulos hiperplásicos adenomatosos o nódulos displásicos ya que se tratan de verdaderas lesiones precancerosas muchas veces asociadas al carcinoma hepatocelular. La presencia de altas señales en T2 debe hacer sospechar una atipia celular o un cáncer. Los hepatocarcinomas pequeños (menores de 3 cm) aparecen como masas homogéneas hipoecoicas y con un anillo o halo fino periférico hipoecoico.
Enfermedades vasculares: hipertensión portal Por la importancia de la imaginología en el diagnóstico de esta enfermedad se hace referencia a esta fuera del acápite de la cirrosis hepática, su etiología más frecuente. La hipertensión portal es un síndrome clínico caracterizado por un aumento patológico de la presión en el sistema portal como consecuencia de aumento de la resistencia al flujo sanguíneo en este territorio. Este sistema portal va desde la vena esplénica hasta las venas suprahepáticas. Las principales consecuencias de la hipertensión portal son la formación de colaterales portosistémicas y de várices esofagogástricas, la aparición de hemorragias digestivas por rotura de várices y por gastropatía hipertensiva y el desarrollo de una intensa vasodilatación esplácnica y sistémica que favorecen la retención de sodio, la aparición de ascitis y trastornos de la función renal. Asimismo, la hipertensión portal puede causar esplenomegalia e hiperesplenismo y, como consecuencia de los corto circuitos porto sistémicos, encefalopatía hepática. Las causas de la hipertensión portal pueden agruparse según la topografía del obstáculo hemodinámico, y así tratar las causas prehepáticas, hepáticas y poshepáticas. 1. Causas de obstrucción prehepáticas: las trombosis esplénicas y portales pueden deberse a: a) Infecciones abdominales, que en orden decreciente pueden tener origen en apendicitis, ileitis, diverticulitis de colon y otras. b) Enfermedades de las vías biliares (colecistitis, coledocolitiasis y colangitis). c) Neoplasias de hígado insertados en cirrosis hepáticas que pueden dar trombosis en 60 % de los casos. d) Traumatismos abdominales y trombosis posoperatorias (esplenectomias). e) Afecciones del sistema hematopoyético. f) Las compresiones sobre el sistema portal por procesos inflamatorios, neoplásicos, adenopatías y otros. g) Las malformaciones del sistema porta se presentan:
– Estenosis congénita de la vena porta, que representa más de la mitad de los casos de hipertensión portal en los niños. – Cavernomatosis de la porta, que puede presentar recanalización y organización de trombos preexistentes en el vaso. – Hipoplasia y atresia congénita de la porta. 2. Causas de obstrucción intrahepáticas. a) La cirrosis hepática representa 90 % de los pacientes afectados con hipertensión portal. b) La hemocromatosis que inicialmente no provoca hipertensión portal, pero una vez establecida causa cirrosis portal avanzada y neoplasia hepática (8 %). c) La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) que se caracteriza por la alteración estructural y funcional del hígado y por el deterioro mental. d) La fibrosis hepática congénita que se relaciona con la enfermedad quística del hígado. Aunque el hígado es grande no se altera la función hepática hasta el final de la enfermedad. e) La agenesia o atrofia hepática, en niños, síndrome que se atribuye a una comunicación congénita entre las circulaciones portal y general a través de una vena umbilical persistente, lo que reduce la circulación portal a través del hígado. 3. Causas de obstrucción pothepáticas: a) El Síndrome de Budd-Chiari por obstrucción de las venas suprahepática. b) La obstrucción de la vena cava inferior, que aunque es rara, puede deberse a neoplasia abdominal, quiste hidatídico y otras. c) El obstáculo es funcional cardiopericárdico. Constituido por todas las enfermedades cardiopericárdicas que se acompañen de una elevación de la presión en la aurícula derecha. 4. Causas que aumentan el flujo hepatopetal, sin obstrucción. a) Fístula de arteria hepática y vena porta. b) Fístula arteriovenosa esplénica. c) Fístulas arteriovenosas congénitas en la telangiectasia hemorrágica hereditaria. 5. Hipertensión portal idiopática. Ultrasonografía Permite visualizar el eje esplenoportal y constatar su permeabilidad, la mayoría de los autores lo utilizan en el diagnóstico y seguimiento de la hipertensión portal antes, durante y después de la cirugía o colocación de derivación portosistémica percutánea intrahepática.
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1915
La ecografía Doppler permite detectar la insuficiencia, estenosis o mal función de la derivación midiendo las velocidades entre los diferentes segmentos de la derivación y de la vena hepática y porta, la presencia de ascitis mayores que 100 mL e incluso puede visualizar colaterales.
– Tipo III: hay una enfermedad venooclusiva hepática o trombosis progresiva de las pequeñas venas centrolobulillares.
Tomografía axial computarizada multicorte
Ultrasonografía
Esta técnica permite evaluar el aumento del diámetro de la vena porta y de la esplénica como signos de hipertensión portal, considerándose normales por debajo de 20 mm y 15 mm, respectivamente. También la visualización de la circulación colateral es una señal sensible y específica para el diagnóstico de hipertensión portal. Además, permite evaluar los cortocircuitos portosistémicos, para evaluar el tratamiento quirúrgico o intervencionista.
El eco-Doppler es la prueba de elección inicial en caso de sospecha de síndrome de Budd-Chiari. Presenta una sensibilidad y especificidad en torno a 85 %.
Resonancia magnética Este examen en el hígado cirrótico puede detectar la enfermedad precozmente, caracterizar las lesiones focales y evaluar en forma no invasiva los vasos intrahepáticos y extrahepáticos. Por esto es una herramienta de gran importancia en el seguimiento de pacientes cirróticos y en la evaluación de candidatos a trasplante. La resonancia magnética permite diferenciar nódulos regenerativos sideróticos de los nódulos displásicos y de pequeños carcinomas hepatocelulares. La detección de carcinomas hepatocelulares pequeños tiene importancia clínica, ya que los pacientes se pueden beneficiar de tratamientos mínimamente invasivos como la alcoholización y la radiofrecuencia. La elastografía por resonancia magnética ofrece una evaluación del nivel de fibrosis hepática, que en comparación con la elastografía ultrasónica, permite evaluar todo el parénquima hepático y valorar mejor el grado de hipertensión portal.
Enfermedades vasculares Síndrome de Budd Chiari El síndrome de Budd-Chiari se debe a la obstrucción del flujo de retomo venoso hepático causada por la obstrucción de las venas suprahepáticas principales, asociada o no con trombosis de la vena cava inferior. Se divide en tres tipos: – Tipo I: existe obstrucción de la vena cava inferior, con o sin obstrucción secundaria de las venas suprahepáticas. – Tipo II: solo hay oclusión de las venas suprahepáticas.
La obstrucción venosa puede ser idiopática o asociarse con enfermedades subyacentes
Tomografía axial computarizada multicorte En el examen contrastado los hallazgos típicos se basan en la alteración en la visualización de los vasos y el flujo sanguíneo en el parénquima hepático, principalmente (Figs. 152.1 y 152.2): – La presencia de venas intrahepáticas pequeñas o inexistentes. – La vena cava inferior pequeña o comprimida. – La observación de grandes vasos colaterales extrahepáticos. – Aumento de la densidad hepática por el contraste en forma parcheada. – El lóbulo caudado de aspecto normal por su drenaje independiente a la vena cava inferior, que suele aumentar de tamaño al tiempo que se atrofia la periferia del hígado. – En los casos crónicos es posible ver una hiperplasia nodular regenerativa. El diagnóstico diferencial entre la enfermedad venooclusiva hepática y el síndrome de Budd Chiari de tipo I y II, se basa en que en la primera la vena cava inferior y las venas suprahepáticas son permeables, pero las vénulas hepáticas terminales están parcial o completamente destruidas. Resonancia magnética Entre los hallazgos radiológicos más comunes están la presencia de trombosis en cava y suprahepáticas, la hipertrofia e incremento de captación de contraste del lóbulo caudado, la existencia de áreas parcheadas periféricas en parénquima hepático y la ascitis. En caso de que la forma de presentación no sea aguda se van a encontrar signos de hipertensión portal. Exámenes vasculares La flebografía hepática debe realizarse para confirmar el diagnóstico o como paso previo al tratamiento percutáneo y permite la realización de una biopsia. El patrón en “tela de araña” es el hallazgo típico. Otros
1916 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 152.1. Tomografía axial computarizada multicorte, vista axial, Budd Chiari. Oclusión de las venas suprahepáticas derecha y media.
extendiéndose o no a las ramas portales intrahepáticas y el término de trombosis del eje esplenoportal a cuando la trombosis se extiende a la vena esplénica, a la vena mesentérica superior o a la vena mesentérica inferior. La trombosis portal puede ser diagnosticada en el momento en el momento agudo (trombosis venosa portal aguda) o puede ocurrir que este evento inicial pase desapercibido y la trombosis portal sea diagnosticada en fase crónica (cavernomatosis portal). En ocasiones es imposible diferenciar si se está ante una trombosis venosa portal aguda o ante una retrombosis en un paciente que ya tenía una cavernomatosis portal que no se había detectada previamente. Hasta en 60 % de los casos es posible identificar un trastorno protrombótico sistémico subyacente, los factores locales son los responsables de un tercio de los casos y es frecuente la coexistencia de varias enfermedades. La trombosis parcial o completa de la vena porra puede deberse a diferentes trastornos como neoplasias por invasión directa o compresión extrínseca, infecciones, traumatismos, hipercoagulabilidad o pancreatitis. Ultrasonografía
Fig. 152.2. Tomografía axial computarizada multicorte, vista coronal, Budd-Chiari (flecha amarilla). Oclusión de las venas suprahepáticas derecha y media.
hallazgos son estenosis, oclusión o compresión de las venas hepáticas o de la cava inferior, presencia de trombos en venas hepáticas y circulación colateral. En general los hallazgos van a depender del tipo de lesión, de su extensión y de su antigüedad y van a determinar el tipo de tratamiento.
Trombosis venosa portal El término trombosis venosa portal hace referencia a la trombosis que afecta únicamente al tronco portal
El ultrasonografía Doppler es la técnica de elección por su alta sensibilidad y ausencia de efectos secundarios. El diagnóstico se establece en base a la presencia de material sólido en el interior de la vena porta y ausencia de registro Doppler. Los datos ecográficos que orientan ante una trombosis venosa portal aguda son la existencia de ocupación de la luz de la vena porta por material hipoecogénico o isoecogénico, que puede ser difícil de visualizar en el estudio en modo B, o bien ecogénico unido a la ausencia de colaterales de gran tamaño portoportales o portosistémicas. En la exploración con Doppler se aprecia la ausencia de color y Doppler pulsado en el vaso trombosado. En casos dudosos se puede realizar una ecografía con contraste. Se deben describir los vasos afectos, grado de trombosis (completa, parcial y vena no identificable), presencia de calcificaciones vasculares, velocidad y dirección del flujo portal, ecoestructura hepática y márgenes hepáticos (liso y nodular), presencia de lesiones hepáticas ocupantes de espacio, ascitis, tamaño del bazo, presencia de colaterales portosistémicas y su localización. Tomografía axial computarizada multicorte Se observa el defecto de lleno que provoca el trombo portal en las vistas contrastadas.
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Resonancia magnética Se observa en las vistas de T1 el vaso portal obstruido, así como en las imágenes de time to fly puede definirse el trombo.
colateral. Ayuda al diagnóstico etiológico, las causas más frecuentes son las malformaciones, las tumorales, la cirrosis hepática, las causas inflamatorias, entre otras (Fig. 152.3).
Exámenes vasculares – Esplenoportografía: constituye la fase venosa de la arteriografía esplénica o del tronco celiaco. En esta puede definirse el sitio de oclusión y la circulación colateral. – Venografía percutánea transesplénica o esplenoportografía: está contraindicada en los pacientes ictéricos y en los que presentan cifras anormales del tiempo de protrombina y de plaquetas. Este procedimiento permite medir previamente la presión portal (intraesplénica). Se observa, casi siempre, un defecto de repleción en la zona afectada y mucho mejor las colaterales, particularmente la vena coronaria estomáquica. – Esplenoportografía percutánea retrógrada: tras la inyección de contraste se obtiene la representación directa del área venosa afectada, la presión y flujo de estas. A través de esta vía pueden realizarse procedimientos intervencionistas.
Cavernomatosis porta La transformación cavernosa de la vena porta, también llamado cavernomatosis portal, se refiere a la formación patológica de un gran número de vasos colaterales cuando el tronco portal o sus ramas, están completamente o parcialmente obstruidos. La formación de estos vasos se provoca por drenar el flujo venoso esplénico y mesentérico en las ramas portales intrahepáticas para mantener el flujo de sangre suficiente y la función del órgano normal. Esta enfermedad es llamada así porque patológicamente los vasos colaterales simulan un angioma cavernoso. Ultrasonografía Es el método más sencillo para visualizar una trombosis o embolia de la porta y de las ramas que la forman. Con el Doppler a color se puede definir el sentido del flujo de los vasos colaterales que forman esta enfermedad. Tomografía axial computarizada multicorte La imagen característica es de una masa de aspecto reticular, en forma de cinta borrosa a lo largo del eje esplenoportal. Este examen permite ver con mayor nitidez el área de oclusión, así como la circulación
Fig. 152.3. Tomografía axial computarizada multicorte, vista coronal, cavernomatosis portal con circulación colateral.
Resonancia magnética Aporta los mismos datos al diagnóstico que la tomografía axial computarizada, pero permite definir la etiología con mayor facilidad y realizar exámenes diagnósticos sin necesidad de contraste en pacientes alérgicos.
Infarto hepático Es una enfermedad poco frecuente, excepto en pacientes trasplantados de hígado. Ultrasonografía Se puede ver obstrucción de la arteria hepática con ausencia del efecto Doppler. También se delimitan áreas hipoecogénicas relacionadas con la oclusión. Tomografía axial computarizada multicorte La imagen típica del infarto hepático en la tomografía computarizada con contraste es una zona con forma de cuña periférica hipodensa. Los infartos mayores pueden tener una distribución geográfica. En estas lesiones no se observa efecto de masa ni realces anómalos del contraste. Puede observarse áreas hipodensas por biliomas o gas en el área infartada. Resonancia magnética En este examen estas lesiones son hipointensas en las imágenes potenciadas en T1 e hiperintensas en las potenciadas en T2.
1918 Parte XIII. Hepatología clínica Exámenes vasculares La arteriografía del tronco celiaco y de sus ramas, arterias hepática y esplénica. En la cateterización selectiva del tronco celiaco se observa el incremento del diámetro de la arteria hepática, con ausencia de las ramas intrahepáticas afectadas y se puede observar circulación colateral.
Enfermedades hepáticas circunscritas Clasificación Las lesiones circunscritas del hígado, pueden dividirse en: 1. Lesiones benignas no tumorales: a) Quistes: – Quiste no parasitario: simple y múltiples. – Quistes parasitarios. b) Procesos infecciosos: – Lesiones granulomatosas. – Abscesos hepáticos. 2. Tumores benignos y lesiones seudotumorales: a) Hemangioma y hemangioendotelioma. b) Hamartoma mesenquimal. c) Tumores grasos. d) Adenoma. e) Hiperplasia focal nodular. f) Hiperplasia nodular regenerativa. 3. Tumores malignos: a) Carcinoma hepatocelular. b) Carcinoma hepatocelular fibrolamelar. c) Hepatoblastoma. 4. Tumores y lesiones seudotumorales de origen biliar intrahepáticas: a) Cistoadenoma y cistoadenocarcinoma biliar. b) Colangiocarcinoma intrahepático. 5. Tumores mesenquimales malignos: a) Angiosarcoma. b) Hemangioendotelioma infantil. c) Hemangioendotelioma epitelioide. 6. Tumores poco frecuentes: a) Carcinoide hepático. b) Tumor primitivo neuroectodérmico. c) Carcinoma primario de células claras. d) Histiocitosarcoma fibroso maligno. e) Carcinoma de células escamosas. 7. Linfoma. 8. Leucemia. 9. Metástasis hepática. 10. Lesiones hepáticas focales traumáticas.
A continuación se hace una breve referencia a cada una de estas lesiones.
Lesiones benignas no tumorales Quistes Los quistes hepáticos se clasifican en quistes parasitarios y quistes no parasitarios (congénitos o adquiridos). Los quistes hepáticos pueden ser únicos o múltiples. Quistes no parasitarios Estas lesiones pueden ser simples, múltiples, difusas, localizadas, uniloculares o multiloculares. Entre estas se incluyen: – Quistes congénitos. – Quistes sanguíneos y degenerativos. – Quistes dermoides. – Quistes linfáticos. – Quistes endoteliales. – Quistes de retención, que pueden ser de retención solitaria o de retención múltiple (enfermedad cística). – Quistes proliferativos (cistadenomas). La enfermedad quística y los quistes solitarios no parasitarios que provocan manifestaciones clínicas, son más frecuentes en el cuarto, quinto y sexto decenios de la vida, a una edad promedio de 52 años. La enfermedad hepática poliquística también es más común en la mujer. Desde el punto de vista imaginológico se comportan similares a pesar de sus distintas etiologías. Quistes simples Los quistes simples de hígado son formaciones quísticas intrahepáticas microscópicas o macroscópicas, de origen congénito, hereditarios o no, que contienen líquido seroso y no se comunican con la vía biliar intrahepática extrahepática. Es la segunda lesión en frecuencia de una masa hepática benigna y se ha reportado en más de un 7 % de los pacientes con edad avanzada. Es un hallazgo frecuente en mujeres entre la cuarta y la quinta década. La mayoría son solitarios, pero pueden ser múltiples, principalmente cuando se asocia con enfermedad poliquística adulta o fibropoliquística y con la esclerosis tuberosa. Los quistes varían en tamaño entre microscópicos y hasta más de 20 cm. Tienen una capa epitelial que lo recubre y una cápsula fibrosa. Su contenido es seroso y a veces hemorrágico. La ultrasonografía es el método de elección para caracterizar los quistes hepáticos que aparecen ane-
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coico, con paredes finas y bien definidas. En ocasiones pueden ser tabicados o tener celularidad en su cuando están infectados o complicados por una hemorragia. En la tomografía axial computarizada los quistes no complicados aparecen como masas bien definidas, con una densidad de agua, redondeados u ovales, de paredes lisas y finas; pueden estar tabicados. Pueden aumentar su ecogenicidad en su interior cuando están infectados o complicados con una hemorragia. No se modifican después de la inyección del contraste. En la resonancia magnética los quistes no complicados aparecen hipointensos en T1 e hiperintensos en T2. Cuando son hemorrágicos se ven hiperintensos en T1 y T2, según el momento de la degradación de la hemoglobina. Quistes múltiples Forma parte de una hamartomatosis, con combinación frecuente de quistes hepáticos múltiples, quistes pancreáticos y quistes renales. A veces toda la glándula está ocupada por quistes de diferentes tamaños con un contenido claro. Son raras las infecciones y las hemorragias. Hay una variedad de enfermedad poliquística del adulto que se asocia con fibrosis hepática congénita y que forma parte del grupo de las enfermedades quísticas del hígado. Hay una variedad congénita de fibrosis hepática en la que los quistes son tan pequeños que son difíciles de visualizar, mientras que en la variedad de hígado poliquístico, los quistes son numerosos y de diferentes tamaños, coexistiendo con fibrosis, esta variedad es más frecuente en el niño y cuando predomina la fibrosis hepática provoca várices sangrantes. La enfermedad de Caroli es una variante de esta enfermedad. Esta enfermedad es una lesión congénita rara que se caracteriza por la presencia de dilataciones saculares y segmentarias de los conductos biliares intrahepáticos. Las partes ectásicas forman quistes de tamaños variables, separados por porciones de vías biliares normales o regularmente dilatadas. Los cambios pueden ser difusos o afectar a una porción del hígado, preferentemente el lóbulo izquierdo. En la ultrasonografía hay múltiples quistes hepáticos, renales y en otros órganos, cuyo tamaño varía con el tipo de afección. Son lesiones múltiples anecoicas diseminadas por todo el parénquima hepático y los otros órganos involucrados, que no se opacan con el contraste. En ocasiones, pueden detectarse los signos de hipertensión portal, en la variedad asociada a fibrosis hepática, que puede diagnosticarse con el Doppler color.
En la tomografía axial computarizada existen áreas hipodensas (quísticas) de paredes finas que no se modifican por el contraste. Ocasionalmente los quistes pueden tener la pared con densidad cálcica, densidad de sangre o presentar niveles líquidos en su interior, por infestación. En la resonancia magnética los quistes aparecen hipointensos en T1 e hiperintensos en T2. La resonancia magnética puede mostrar las alteraciones hepáticas asociadas y los signos de hipertensión portal. En el caso de sangrado o infestación pueden verse hiperintesos en T1. Quistes parasitarios La infestación parasitaria del hígado puede clasificarse en: – Por helmintos: céstodos (hidatidosis), trematodos (fasciolasis, esquistosomiasis, clonorquiasis y opistorquiasis) y nematodos (toxocariasis, capilariasis y ascariasis). – Por protozoos: plasmodium, leishmania, amebiasis y toxoplasmosis. La hidatidosis es provocada por la taenia de Equinococcus granulosus. Una vez en el hígado las manifestaciones clínicas son secundarias a la capacidad de crecimiento expansivo del quiste, provoca necrosis y atrofia del tejido adyacente. Más raramente pueden provocar colestasis, hipertensión portal y síndrome de Budd-Chiari. La enfermedad hidatídica es dinámica y sus manifestaciones en imagen varían en función del estadio evolutivo de la lesión, la presencia de complicaciones asociadas y el órgano en el que asienta. La radiología convencional solo detecta quistes calcificados. Ultrasonografía En 2003, la Organización Mundial de la Salud propuso una clasificación de las lesiones quísticas hidatídicas basada en sus características ecográficas. Esta es la técnica más sensible para detectar las membranas, septos y arena hidatídica en el interior del quiste. La enfermedad hidatídica tiene características muy específicas: – Echinococus granulosos o quiste unilocular: la morfología de los estadios de infección hepática es: • Quiste unilocular fértil: hay una doble pared en el quiste: la interna o endoquiste y la externa o periquiste. Se puede ver el parásito en el interior del quiste como finos ecos. • Quistes hijas: se tratan de formaciones quísticas dentro del quiste primario. Se ven quistes y tabiques dentro del quiste grande.
1920 Parte XIII. Hepatología clínica • Quistes con endoquistes sueltos: provocan una membrana ondulada dentro del líquido del quiste. • Quistes en vías de organización: los quistes se llenan de un material gelatinoso. Simulan una masa sólida. • Quistes degenerados o calcificados: los quistes se colapsan con calcificaciones internas o en la pared. Se ven focos hiperecoicos con producción de sombra acústica. – Echinococus alveolaris o multilocular: en esta variedad hay lesiones hepáticas difusas con estenosis de los conductos biliares, venas hepáticas y venas portales. Otras veces se necrosan o infectan, a veces con microcalcificaciones. Se ven masas hiperecoicas mal definidas que simulan un tumor. Si predomina la necrosis pueden llenarse de líquido. Las microcalcificaciones se ven en más de 50 % de los casos. Tomografía axial computarizada En el periodo inicial del proceso y en la tomografía axial computarizada simple hay una ligera área hipodensa que aumenta en la fase tardía, con una densidad de agua. La lesión toma a veces un aspecto seudoquístico. Este examen da el número, el tamaño y localización del quiste, incluso detecta quistes extrahepáticos con mayor precisión que la ecografía. El examen contrastado permite ver mejor la estructura de las lesiones. Es el examen de elección para mostrar la calcificación de la pared del quiste, los signos de sobreinfección, la siembra peritoneal, la afectación de otros órganos y otras complicaciones. Resonancia magnética En general muestra el característico anillo hipointenso de los quistes hidatídicos en imágenes potenciadas en T2, pero el aspecto de las lesiones puede ser variable en dependencia del estadio de la enfermedad y la presencia de complicaciones. Este examen no oferta mayor ventaja respecto a la tomografía axial computarizada tanto para el quiste hepático, excepto para detectar cambios del sistema venoso intrahepático y extrahepático. Sin embargo, no parece justificado su uso tras un análisis de costo-efectividad. En el resto de las infecciones parasitarias del hígado se utilizan menos las técnicas de imagen para su diagnóstico, exceptuando la amebiasis. Procesos infecciosos Lesiones granulomatosas En la fase de actividad son de difícil diagnóstico, no así en la fase de cicatrización en que algunos granulomas
se calcifican en formas de pequeñas calcificaciones punteadas y que frecuentemente interesan también al bazo. Entre las enfermedades más frecuentes están la tuberculosis, la sarcodosis y la histoplasmosis. Ultrasonografía En la fase de cicatrización las calcificaciones provocan imagen hiperecogénicas con sombras acústicas finas. Tomografía axial computarizada Se ven pequeños núcleos calcificados con una densidad por encima de 100 UH. Resonancia magnética Puede mostrar mejor las lesiones granulomatosas en su periodo de actividad observándose como nódulos isointesos o ligeramente hipointensos en T1 e hipointensos en T2, que se realzan poco en el examen contrastado. En el caso de calcificaciones se observa una lesión que no da señal. Abscesos hepáticos En los abscesos piógenos los gérmenes más frecuentes son la Escherichia coli y los gérmenes anaeróbicos. El absceso por hongo, es frecuentes en los pacientes inmunodeprimidos y casi siempre provocados por la Candida albicans, el Aspergilio y la Criptococosis, y por general son múltiples. El absceso amebiano es frecuente en áreas endémicas, son casi siempre solitarios y predominan en el lóbulo hepático derecho. Ultrasonografía Puede ofrecer diferentes patrones: – Masas hipoecoicas redondeadas, a veces con ecos por material de desecho en su interior. – Otras veces provocan ecos difusos e irregulares de bajo nivel, muchas veces con nivel líquido-líquido en su interior. – En los abscesos anaeróbicos o en los casos en que existen fístulas en su interior, se pueden ver áreas hiperecogénicas difusas, por la presencia de aire. – En los abscesos por hongos se puede identificar un anillo externo hiperecoico por fibrosis, un anillo interno hipoecoico por lesión inflamatoria y una porción central pequeña hipoecoica por necrosis. – Los hallazgos en los abscesos amebianos son similares a los piógenos, pero pueden acompañarse de derrame pleural y colección perihepática. El absceso subfrénico presenta áreas anecoicas bien delimitadas, entre el hígado y el hemidiafragma derecho. Cuando se hacen crónicos los bordes son
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irregulares, aparecen tabiques y se ven ecos en su interior. Deben examinarse ambos espacios subfrénicos. A veces la colección se extiende entre el hígado y el riñón derecho, anecoica o compleja, con ecos internos. Tomografía axial computarizada El absceso hepático casi siempre son uniloculares con una densidad entre 10 UH y 20 UH, con una pared gruesa o con una cápsula de tejido de granulación. En la tomografía axial computarizada endovenosa hay un contraste entre la hipodensidad central, rodeada de un anillo hiperdenso en la periferia bien delimitado y un anillo hipodenso mal definido. En el absceso subfrénico se ven las colecciones hipodensas subfrénica o subhepática. Resonancia magnética Se pueden identificar los abscesos hepáticos con una intensidad de señales variable en su interior. Cuando se utiliza la técnica de T1 y contraste se precisa con más claridad las paredes de los abscesos y puede demostrarse el grado de actividad inflamatoria de la lesión. En el absceso subfrénico se observa bien las lesiones perihepáticas y la lesión pleural asociada, mejor visualizadas con la técnica de T2.
Tumores benignos y lesiones seudotumorales Los tumores hepáticos benignos constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se pueden originar en cualquier tipo celular presente en el hígado como hepatocitos, tejido mesenquimático y vasos, entre otros. Estas lesiones son poco comunes y pueden aparecer a cualquier edad y género, sin embargo, algunos muestran predominancia marcada por algún grupo etario y género en particular. Basado en la célula de origen, estos son clasificados por la Organización Mundial de la Salud en epitelial, no epitelial y otros que se incluyen entre las categorías misceláneas. Las nuevas tecnologías de la imagen han abierto un amplio campo diagnóstico que representan un desafío, porque se puede lograr una caracterización bastante exacta de la lesión y hacer un diagnóstico más certero. Tumores no epiteliales o mesenquimatosos Hemangioma Todos los hemangiomas proceden del secuestro de células angioblásticas primordiales. Se clasifican en hemangioendoteliomas, hemangiomas cavernosos y hemangiomas capilares. El hemangioma es el tumor más frecuente. Su tamaño oscila desde pocos milímetros hasta grandes
masas y en estos casos se conoce como hemangioma gigante. Predominan en la mujer (5:1), especialmente en el periodo posmenopáusico y pueden coexistir con una hiperplasia focal nodular. Pueden ser únicos o múltiples y sufrir degeneración quística o a veces trombosis, malignización y raras veces calcificación. Ultrasonografía Este examen puede ofrecer diferentes patrones: – Patrón hiperecogénico uniforme, redondeado, de unos 3 cm, a veces con intensificación del sonido. – Patrón complejo con áreas hipoecogénico provocadas por hemorragias, trombosis o fibrosis. – Patrón predominante hipoecogénico, más raro. En los hemangioendoteliomas, frecuentes en el niño, son comunes las calcificaciones amorfas con una configuración multicéntrica, que en el Doppler se demuestran gruesas arterias nutricias y fístulas arteriovenosas. En el examen contrastado en fase arterial se observa un realce nodular periférico y en la fase portal y tardía se define un llenado centrípeto tornándose la lesión hiperecoica. Tomografía axial computarizada En el examen simple se observa un área hipodensa uniforme, de bordes bien definidos. A veces la lesión no es homogénea, pero las alteraciones aparecen bien estructuradas y delimitadas. Hay calcificaciones en el 10 % a 20 % de los casos. En la angio-tomografía axial computarizada multicorte en la fase arterial del bolo de contraste se intensifica la periferia del hemangioma, con un llene central progresivo. En la fase de contraste portovenoso y a pesar de la mayor intensificación del contraste en la periferia del tumor, se destaca menos por la tinción hepática. Posteriormente, el contraste se diluye y el tumor se hace isodenso (Figs. 152.4 y 152.5). Resonancia magnética Aparecen hiperintensos en T2 con áreas hipointensas relacionadas con zonas de fibrosis. Cuando se realiza técnica de T1 con contraste, se han descrito tres patrones de intensificación que dependen del tamaño de la lesión: una intensificación uniforme precoz ocurre en las lesiones menores de 1,5 cm, una intensificación nodular periférica que progresa en sentido central a la lesión y provoca una intensificación uniforme en las lesiones entre 1,5 cm y 5 cm y una intensificación nodular periférica con el centro hipointenso, que ocurre en las lesiones mayores de 5 cm. En algunos casos se pueden utilizar contrastes superparamagnéticos que ayudan el diagnóstico.
1922 Parte XIII. Hepatología clínica Tomografía axial computarizada Aparecen como masas bien definidas con su porción central hipodensa y presencia de tabiques internos. Resonancia magnética Su aspecto depende del predominio estromal o quístico del tumor: cuando hay predominio del estroma la lesión aparece hipointensa en T1 debido al predominio de la fibrosis, y por el contrario en la forma quística, la lesión es hipointensa en T1 e hiperintensa en T2, donde puede verse además los múltiples tabiques que la atraviesan. Tumores grasos Fig. 152.4. Tomografía axial computarizada multicorte, vista axial, hemangioma hepático, opacificación centrípeta.
Hay un grupo de lesiones benignas compuestas de grasa: lipomas e hibernomas y otros en los que se combina la grasa con otros tejidos: angiomiolipoma (grasa y vasos sanguíneos), mielolipoma (grasa y tejido hematopoyético) y el angiomielo lipoma. La mayoría son solitarios, bien circunscritos y redondeados, por lo general en ausencia de cirrosis, no hay predilección por el sexo ni por la edad aunque el 10 % de los pacientes con esclerosis tuberosa tienen un angiomiolipoma hepático. En su crecimiento pueden adquirir gran tamaño y sufrir una hemorragia. Ultrasonografía Son muy ecogénicos a veces indiferenciables de los hemangiomas. Tomografía axial computarizada En el examen simple aparecen como masas bien definidas con la densidad de la grasa, que no se modifican con el contraste.
Fig. 152.5. Tomografía axial computarizada multicorte, vista coronal, hemangioma hepático, opacificación centrípeta.
Hamartoma mesenquimal Se trata de una lesión mesenquimal muy rara que constituye el 8 % de los tumores hepáticos en el niño y la mayoría ocurre durante los tres primeros años de la vida, con una ligera predominancia en el varón. Se presenta como una masa grande (15 cm o más), predominantemente quística, de contornos bien definidos, encapsulada o pediculada. Tiene un aspecto similar a los hepatoblastomas, pero no son sólidos sino quísticos. Ultrasonografía Se presentan como masas quísticas grandes con tabiques internos o más raramente en forma de quistes más pequeños con tabiques gruesos.
Resonancia magnética La lesión aparece hiperintensa en T1 y T2, especialmente en elangiomiolipoma. La resonancia magnética dinámica con contraste, permite diferenciarlos del carcinoma hepatocelular (con alto contenido graso), ya que las áreas grasas del angiomiolipoma son muy vascularizadas y se intensifican muy rápidamente. Además, pueden verse vasos intratumorales muy dilatados que toman un aspecto seudoaneurismático Adenoma de los conductos biliares (hamartoma peribiliar) Es una neoplasia benigna que normalmente se descubre en una intervención quirúrgica o en la autopsia. Se encuentran en los adultos por encima de los 40 años, sin la preferencia de sexo.
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Aparece como una imagen solitaria, bien definida, pero no capsulada, de menos de 1 cm de diámetro que aparece en la superficie hepática. Ultrasonografía Aparece como una masa hiperecogénica con un anillo hipoecogénico a su alrededor. Tomografía axial computarizada En ocasiones puede verse algunas calcificaciones anulares. Resonancia magnética
Resonancia magnética Las lesiones son hipointensas en T1 e hiperintenso en T2. Se intensifica con el contraste el área engrosada de la pared. Papilomatosis biliar Es una enfermedad rara que se caracteriza por el desarrollo de múltiples papilomas o adenomas vellosos, que involucran el sistema biliar intrahepático y extrahepático. Se describe en hombres entre la sexta o séptica década de la vida.
Es hipointenso o hiperintenso en T1 e hiperintenso en T2. Se intensifica con el contraste por su vascularización.
Ultrasonografía
Hamartoma de los conductos biliares (microhamartoma biliar)
Tomografía axial computarizada
Es una neoplasia benigna que normalmente se descubre casualmente en pacientes asintomáticos. Es una lesión redonda o irregular que depende de los conductos biliares rodeado por un estroma fibroso. Aparecen como múltiples lesiones quísticas adyacentes a las áreas portales. Ultrasonografía Aparece como masas hipoecogénicas.
Aparece como masas hiperecogénicas irregulares, dentro de los conductos biliares dilatados. Se observa dilatación ductal, con paredes engrosadas que se intensifican con el contraste. Resonancia magnética Es el examen de elección, pues en la colangioresonancia se observa las dilataciones biliares con la distribución de masas intraductales. Linfangioma o linfoangiomatosis
Se observan lesiones múltiples hipodensas periportales.
Es un tumor mesenquimatoso que se puede ver en niños o adultos jóvenes. La linfoangiomatosis consiste en la aparición de múltiples linfangiomas hepáticos como parte de un síndrome de mal pronóstico.
Resonancia magnética
Ultrasonografía
Tomografía axial computarizada
Es hipointenso en T1 e hiperintenso en T2. No se intensifica con el contraste. Cistoadenoma de los conductos biliares Es una neoplasia benigna rara que solo ocurre en la mujer. Nace en los ductos próximo al hilio hepático. Aparecen típicamente como encapsulados, en forma de quistes multiloculares que tienen un el tamaño de 5 cm a 15 cm de diámetro. Pueden tener lesiones papilares en las paredes de los quistes. El tipo mucinoso es más común. El tipo seroso consiste en lóculos pequeños y múltiples. Ultrasonografía
Aparece como masas hipoecogénicas grande, lobuladas separadas por tabiques. Estas separaciones pueden tener áreas ecogénoicas con sombra sónica por calcificaciones. Tomografía axial computarizada Aparece como masas hipodensas grandes, lobuladas, separadas por tabiques, con calcificaciones. Resonancia magnética Se observan grandes lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2, bien definidas, con áreas es su pared que no da señal por calcificaciones.
Aparece como masas hipoecogénicas, de tipo quístico multilobuladas con un área ecogénica en su pared.
Tumores epiteliales
Tomografía axial computarizada
Es una lesión tumoral benigna que conlleva al riesgo de una hemorragia fatal y a una posible degeneración maligna El tumor se presenta como una masa redondeada única que puede llegar a tener
Se observa como una lesión multilobulada hipodensas, bien definidas que se intensifican con el contraste solo en los engrosamientos que presenta su pared.
Adenoma
1924 Parte XIII. Hepatología clínica 30 cm con áreas de necrosis, hemorragia y fibrosis, y está constituida por hepatocitos benignos que pueden tener abundante contenido de grasa. Por lo general es un tumor solitario (80 %), bien circunscrito y encapsulado. La presencia de grandes vasos subcapsulares explica su naturaleza hipervascular y en ocasiones se complica con necrosis, infarto y hemorragia. La tumoración recibe su vascularización de ramas arteriales hepáticas, que cuando es menor que el crecimiento tumoral provoca necrosis o hemorragia y en ocasiones su ruptura. Se han señalado a los anticonceptivos y a los esteroides androgénicos como factores predisponentes de los adenomas, y su frecuente asociación con un hepatocarcinoma se han señalado transformaciones malignas en los adenomas. Ultrasonografía – – – – –
En este se describen varios patrones: Patrón hiperecogénico (difícil de diferenciar del hemangioma). Patrón isoecogénico. Patrón mixto: hay mezcla de elementos sólidos y quísticos. El Doppler puede demostrar la presencia de arterias y venas periféricas así como de venas intratumorales. En el examen contrastado en fase arterial se observa llenado centrípeto o difuso y en la fase portal y tardía se define una lesión isoecoica o hipoecoica.
Tomografía axial computarizada En el estudio simple la masa es hipodensa debido a la presencia de grasa y glicógeno, aunque pueden identificarse áreas hiperdensas por hemorragia reciente. En la angio-tomografía axial computarizada multicorte se puede ver una intensificación periférica de la masa con un patrón vascular de distribución centrípeta, y a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas hepáticos, la intensificación no persiste en la fase venosa. Resonancia magnética Los adenomas aparecen heterogéneos con áreas hiperintensas en T1 (grasa y sangre) alternando con áreas hipointensas (necrosis). La técnica dinámica con contraste y la técnica de gradiente de eco son de gran utilidad para demostrar la intensificación arterial precoz debido a la presencia de los pequeños vasos subcapsulares. Hay una forma de adenoma hepatocelular múltiple o adenomatosis que se caracteriza por la presencia de múltiples adenomas, por lo general en más de cuatro lesiones y que hay que diferenciarlo de la hiperplasia
nodular, de los nódulos regenerativos y de los nódulos displásicos de la cirrosis. Resonancia magnética Aparecen hiperintensos en T1 debido a la presencia de grasa o de hemorragia con una seudocápsula hipointensa, provocada por el parénquima comprimido. Hiperplasia focal nodular Se trata de una masa sólida compuesta por hepatocitos, conductos biliares y células de Kupffer dispuestas de modo anormal. La mayoría tiene menos de 5 cm, aunque en ocasiones interesa a todo un lóbulo (hiperplasia focal nodular lobar), es muy rara la presencia de necrosis o hemorragia debido a que el crecimiento de la lesión es proporcional a su suplencia sanguínea. Es más frecuente en la mujer (80 % a 95 %) entre la tercera y quinta década de la vida y no se relaciona con los anticonceptivos orales, aunque parece ser que favorecen su crecimiento. Casi siempre es un tumor solitario bien circunscrito, frecuentemente localizado en la superficie hepática o pediculado. Por lo general la lesión carece de una cápsula verdadera y al corte muestra una cicatriz central con vasos prominentes que se extienden hacia la periferia. En esencia es un proceso hiperplásico en el que todos los componentes normales de este órgano están presentes, pero con una organización anormal. Ultrasonografía – – – –
Se describen estos patrones: Patrón hipoecogénico. Patrón isoecogénico. Patrón ligeramente hiperecogénico. Patrón con hiperecogenicidad central (cicatriz) que no da sombra acústica.
En el examen contrastado en fase arterial se observa un realce centrífugo y en la fase portal y tardía se define una lesión hiperecóica o isoecóica con una cicatriz central hipoecoica. Tomografía axial computarizada multicorte Es importante analizar el estudio simple y los estudios contrastados iniciales y tardíos. En la simple aparece como una masa homogénea e hipodensa que en un tercio de los casos presenta un área central de menor densidad en relación con la cicatriz. Durante la fase arterial y venosa la lesión se intensifica rápidamente ya que recibe la irrigación de la arteria hepática, destacándose aún más la hipodensidad central, se logra ver en ocasiones focos hiperdensos correspondientes
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a las arterias opacificadas dentro de la cicatriz. En la fase venosa portal la lesión se destaca poco, aparece homogénea y sólida con una cicatriz fibrosa central de aspecto estrellado. Resonancia magnética La hiperplasia focal nodular puede simular una lesión maligna, no obstanten y recordando que la lesión está compuesta por elementos hepáticos normales con una disposición anormal, las señales que el origina no se alejan a las del patrón normal del hígado. En T1 aparecen isointensas o hipointensas con el hígado normal, se destaca la hipodensidad central de la cicatriz. En T2 aparece isointenso o ligeramente hiperintenso con la cicatriz central hiperintensa. Cuando se utiliza el contraste endovenoso dinámico se ve una intensificación precoz y homogénea de la lesión y posteriormente una intensificación de la cicatriz central. En los últimos años se han empleado agentes de contrastes especiales que se fijan en el sistema reticuloendotelial que favorece el diagnóstico. Hiperplasia nodular regenerativa Se trata de una nodularidad difusa del hígado provocado por nódulos regenerativos no asociadas con fibrosis, que abomban la superficie hepática, con un tamaño que varía entre pocos milímetros y varios entímetro, que están compuestos por hepatocitos hiperplásicos. La ausencia de fibrosis lo diferencia de lo que ocurre en la cirrosis. Es una lesión benigna que ha recibido diferentes designaciones y que se ha visto asociada con algunas afecciones tales como síndromes mieloproliferativos, displasia de células plasmáticas, artritis reumatoide, enfermedades del colágeno, ingestión de esteroides y antineoplásicos. En el 50 % de los casos se asocia a hipertensión portal. Ultrasonografía Los nódulos son isoecogénicos, con el parénquima hepático, aunque a veces cuando sangran se hacen hipoecogénicos o anecoicos. El Doppler color puede mostrar los signos de hipertensión portal. Tomografía axial computarizada El hígado puede aparecer normal o visualizarse pequeños nódulos que son predominantemente hipodensos. Resonancia magnética Las lesiones nodulares son isointensas con el hígado normal en T2 y muestra aumento de señales focales en T1.
Otros tumores Teratoma Son tumores benignos, bien encapsulados, que nacen de la pluripotencialidad de las células embriogénicas, están en su composición elementos de las tres capas germinales. Son raros que nazcan en el propio hígado, pero si es frecuente que puedan invadirlo lesiones teratomatosas próximas a este. Ultrasonografía Son tumores de componente muy hetereogéneo con áreas hiperecogénicas por su componente graso, calcificaciones con sombras sónicas y áreas hipoecogénicas. Tomografía axial computarizada Se observa una lesión hetereogénea con densidades que oscilan entre la grasa y las calcificaciones, con áreas sólidas que se intensifican con el contraste. Resonancia magnética Se observa una lesión hetereogénea con intensidades diferentes, con áreas que no da señal por las calcificaciones. Con áreas sólidas que se intensifican con el contraste.
Tumores malignos Carcinoma hepatocelular Es el tumor maligno primario más frecuente del hígado y como factores de riesgo se señalan cirrosis, hepatitis crónica, algunas hormonas, entre otros. Los hepatomas muestran tres patrones de crecimiento: como una masa solitaria, como una masa multinodular o como una infiltración difusa. Esta última muy difícil de identificar en los pacientes con una lesión hepática previa. Cerca del 24 % de estos tienen una cápsula fibrosa que, por lo general, en la forma de masa única, comporta un mejor pronóstico. La hemorragia y la necrosis intratumoral son frecuentes y las calcificaciones ocurren en 10 % de los casos. La identificación de los hepatomas en un paciente portador de cirrosis y nódulos regenerativos es muy difícil. El tumor invade precozmente a los vasos hepáticos vecinos y metastiza al pulmón, ganglios y huesos. La invasión tumoral en el sistema venoso hepático ocurre en el 45 % de los casos. Ultrasonografía Su aspecto varía con la forma anatómica de su presentación. El aspecto es variable y a menudo inespecífico. Los tumores pequeños menores de 3 mm son generalmente hipoecogénicos, indiferenciables de los nódulos displásicos de la cirrosis, las lesiones de mayor
1926 Parte XIII. Hepatología clínica tamaño son heterogéneas con un halo hipoecogénico periférico y algunas veces con un aspecto en “tiro al blanco”. El Doppler puede mostrar flujo continuo o pulsátil dentro de la lesiones y permite diferenciar los trombos tumorales de los trombos venosos. Raras veces aparece muy ecogénico por predominio de la grasa. En el examen contrastado en fase arterial se observa un realce de la lesión y en la fase portal y tardía la lesión es hipoecoica. Tomografía axial computarizada Es muy útil observándose intensificación de la lesión en la fase arterial y venosa portal. En cerca del 10 % de los casos la lesión es hipodensa, en el examen simple (Figs. 152.6, 152.7 y 152.8).
Fig. 152.6. Tomografía axial computarizada multicorte, vista sagital hepatocarcinoma.
Fig. 152.8. Tomografía axial computarizada multicorte, vista coronall hepatocarcinoma.
Se han descrito otros signos tomográficos en estos tumores: – Patrón en mosaico (40 % a 50% de los casos): consisten en áreas nodulares múltiples con diferente densidad, que ocurre con mayor frecuencia en los tumores de gran tamaño y que no tiene que ver con el tipo histológico del tumor. – Invasión venosa portal o hepática (33 % a 48 %): de los casos se visualiza como una masa intraluminal que por lo general no se tiñe por el contraste y que ocurre en los tumores mayores de 5 cm y de alta malignidad. – Visualización de la cápsula en forma de un anillo grueso que rodea parcial o totalmente al tumor y que se visualiza isodensa o hipodensa en la fase arterial y se intensifica con el contraste en la fase venosa. La cápsula se visualiza con mayor frecuencia en los tumores menos agresivos. – Identificación de la grasa: ocurre entre 2 % a 21 % de estos tumores y muestra la misma densidad que el tejido celular subcutáneo. – Fístula arterioportal: ocurre entre 11 % a 60 % de los casos. – En el estudio de perfusión existe un incremento del flujo y de la permeabilidad, lo que denota un tumor de alta malignidad (Fig. 152.9). Resonancia magnética
Fig. 152.7. Tomografía axial computarizada multicorte, vista coronall hepatocarcinoma.
Por lo general la lesión es hipointensa en T1 e hiperintensa en T2, lo que ocurre en más de la mitad de los casos. En los restantes pacientes esto es muy variable, se ha demostrado que aparecen hipointensos en T1 e isointensos en T2 (10 %), hiperintensos en T1 y T2 (6,8 %) e isointensos en T1 e hiperintenso en T2 (6,2 %). Cuando se utiliza contraste la lesión se inten-
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1927
sifica en 84 % de los casos, a veces con anillo periférico. Se ha visto un aspecto diferente en las lesiones pequeñas (menos de 2 cm) en que cerca de 90 % son isointensas en T1 y T2, aunque esto se ha reportado de modo muy variable.
nódulo regenerativo o displásico que es lo que se conoce como carcinoma hepático precoz. Se trata de un nódulo dentro de otro nódulo. En la resonancia magnética aparece isointenso o hipointenso en T1 e isointenso o ligeramente hiperintenso en T2. Por su parte el hepatocolangiocarcinoma es una mezcla de estos dos tumores. Se trata de un tumor que no tiene cápsula y se comporta como un colangiocarcinoma. Los estudios de perfusión también pueden realizarse con resonancia magnética con similares resultados a los realizados con la tomografía axial computarizada multicorte. Estudios vasculares En la angiografía hepática selectiva se observa lesión tumoral que capta contraste precozmente, con vasos de neoformación y fístulas arteriovenosas que denotan una alta malignidad (Fig. 152.10).
Fig. 152.9. Tomografía axial computarizada multicorte, vista axial hepatocarcinoma, estudio de perfusión.
Otros signos descritos en la resonancia magnética son: – Hiperintensidad en T1 (12 % a 50 % de los casos): casi siempre relacionado con la presencia de grasa, así como la existencia de hemorragia, glicógeno y cobre unido a las proteínas. Se ha visto que la hiperintensidad en T1 ocurre en los tumores menos agresivos. – Patrón en mosaico: ocurre en el 50 % de los casos y por lo general en tumores mayores de 3 cm. Este patrón se origina con la técnica de T2 y se corresponde con la presencia de nódulos confluentes separados por tabiques finos. – Invasión portal o venosa: se presenta en un tercio de los pacientes e interesa con mayor frecuencia a las venas portales. – Presencia de una cápsula tumoral en forma de un anillo hipointenso en T1 y en T2. Esta cápsula se visualiza con mayor frecuencia en los tumores mayores de 2 cm y esta se engruesa a medida que aumenta de tamaño el tumor. – Cicatriz central: aparece hiperintensa en T1 e hipointensa en T2. Hay algunas variantes de estos tumores que merecen una consideración especial como son el hepatocarcinoma precoz y las formas mixtas de carcinoma y colangiohepatocarcinoma. El hepatocarcinoma precoz puede ocurrir de modo espontáneo o complicar a un
Fig. 152.10. Angiografía por sustracción digital, vista coronal hepatocarcinoma difuso.
Carcinoma hepatocelular fibrolamelar Es un proceso maligno del adulto joven, sin predilección por el sexo y que se presenta sin una lesión hepática crónica previa. Se trata de un tumor de crecimiento lento que llega a adquirir gran tamaño (12 cm), que abomba la superficie hepática, bien delimitado del tejido hepático vecino y a menudo lobulado. La mayoría son solitarios y hay una forma multicéntrica, con una masa dominante y lesiones pequeñas vecinas. En el centro de la lesión hay una cicatriz fibrosa que recuerda a la hiperplasia focal nodular. Se ha descrito su asociación frecuente
1928 Parte XIII. Hepatología clínica con la hiperplasia focal nodular que se cree por una respuesta al aumento del flujo sanguíneo local y con calcificaciones frecuentes (30 %). Ultrasonografía El tumor puede ser isoecoico o hipoecoico con lobulaciones en su superficie y la cicatriz central en forma de bandas lineales hiperecoicas. Las calcificaciones son frecuentes y predominan en la porción central del tumor que provoca una sombra acústica. Tomografía axial computarizada En el examen simple la lesión es hipodensa y homogénea identificándose las calcificaciones centrales en 40 % de los casos. En la tomografía axial computarizada endovenosa la lesión es hipervascular en fase arterial, alternando con áreas hipodensas debidas a necrosis. En la fase endovenosa tardía se puede ver que la cicatriz central puede o no identificarse con el contraste. Resonancia magnética La lesión es por lo general heterogénea, predominantemente hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 con la cicatriz central hipointensa en T1 y T2. Cuando se realiza examen dinámico con contraste endovenoso se observa una tinción difusa, inmediata o heterogénea, que lo diferencia de la hiperplasia focal nodular.
Tumores y lesiones seudotumorales de origen biliar intrahepáticas Cistoadenoma y cistoadenocarcinoma biliar El cistoadenoma es una neoplasia epitelial quística de origen biliar con posibilidades de transformación maligna. La mayoría ocurre en las mujeres de mediana edad y se originan casi siempre de los conductos biliares intrahepáticos. Por lo general se tratan de lesiones quísticas grandes con tabiques y nódulos, que son menos evidentes en la forma benigna. La lesión casi siempre es multilocular con un contenido mucoide y presencia de grandes masas papilares y áreas sólidas de tumor en las paredes engrosadas. A veces el contenido del quiste es sanguíneo y por lo general están rodeados de una cápsula fibrosa. Ultrasonografía La forma de cistoadenoma biliar se comporta como una lesión anecoica con tabiques internos, casi siempre multilocular. Los nódulos de la pared y las zonas de hemorragia aparecen como áreas focales hiperecogénicas dentro de la masa quística.
Tomografía axial computarizada En este examen los tabiques tienen baja densidad y las áreas nodulares muestran una densidad de partes blandas que se intensifican con el contraste. Resonancia magnética En los casos descritos las lesiones aparecen hipointensas en T1 e hiperintensa en T2, se comportane como una masa quística que presenta tabiques internos y nódulos en la pared de los quistes. Si hay contenido hemorrágico muestran aumento de intensidad de señales y es muy difícil diferenciar las lesiones benignas de las malignas. Colangiocarcinoma intrahepático Se trata de un tumor maligno originado en las pequeñas ramas intrahepáticas de los conductos biliares asociado, con frecuencia, a colangitis esclerosante primaria, colangitis litíasica, fibrosis hepática congénita, enfermedad de Caroli, quiste coledociano, entre otras. Debe señalarse su relación con la hepatolitiasis (2,4 % a 10%), y en estos casos se cree que el éstasis biliar y los procesos inflamatorios sucesivos conducen sucesivamente a una inflamación periductal, hiperplasia de la mucosa, hiperplasia adenomatosa y finalmente al carcinoma. Se han descrito tres formas de presentación de este tumor. – Como una masa única grande. – Como masas múltiples confluentes. – Con un patrón difuso. Al corte el tumor está bien delimitado, pero sin cápsula, predomina la fibrosis donde puede tener una cicatriz central. En su crecimiento obstruye las vías biliares y envuelve las ramas portales, lo que conduce a una atrofia del lóbulo donde asienta con hipertrofia del lóbulo contralateral. Es muy frecuente (52 %) la trombosis tumoral de la vena porta. Ultrasonografía El aspecto varía de acuerdo con el patrón la lesión, por lo general es grande (hasta 17 cm), aparecie hiperecoica en las lesiones mayores de 3 cm e hipoecoica o isoecoica por debajo de esta cifra. Aunque el tumor aparece bien delimitado, los bordes se ven irregulares en la mitad de los casos, mas raramente se presenta con un patrón de masas múltiples o infiltrativo. No es rara la asociación con dilatación de los conductos biliares (30 %) o el englobamiento de la vena porta. La calcificación es rara y solo ocurre en los tumores que segregan abundante mucina.
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Tomografía axial computarizada En el examen simple la lesión aparece hipodensa con bordes irregulares pudiendo identificarse las calcificaciones. En el examen EV se ve una tinción periférica dibujándose un añillo fino e incompleto. La tinción de la tumoración no se modifica en la fase venosa. Resonancia magnética Aparecen lesiones hipointensas en T1 y muy variable o con gran hiperintensidad en T2, lo que depende del contenido en fibrosis de la lesión y del grado de secreción mucosa o necrosis de la misma. En la resonancia magnética contrastada se produce un anillo hiperintenso periférico que progresa de forma concéntrica para teñir toda la lesión. En la fase venosa en T1, la lesión aparece heterogénea.
o una tinción heterogénea que se hace isodensa en los exámenes tardíos. Resonancia magnética El tumor aparece hiperintenso en T2 con un aspecto variable en T1, luego de la inyección de contraste ocurre una intensificación periférica y progresiva de la lesión. La complicación de una hemorragia intraperitoneal puede detectarse por la presencia de líquido con áreas focales hiperdensas debido a los coágulos. Hemangioendotelioma infantil
Entre las lesiones del hígado de origen mesenquimal se incluye, además del hemangioma, los tumores lipomatosos y al hamartoma mesenquimal a algunos tumores malignos.
Se trata de un tumor vascular originado de las células endoteliales que prolifera y forma canales vasculares. Es el tumor hepático más frecuente durante los primeros seis meses de la vida y constituye el 12 % de los tumores hepáticos en el niño, con predominio en el sexo femenino. Casi siempre se trata de una lesión múltiple y difusa, en la que hay áreas cavernosas con zonas de hemorragia trombosis, fibrosis y calcificación. En la forma multinodular se asocia con hemangiomas cutáneos y puede provocar hepatomegalia, insuficiencia cardiaca congestiva, trombocitopenia y a veces hemoperitoneo.
Angiosarcoma
Ultrasonografía
Tumores mesenquimales malignos
Es el más frecuente de los tumores mesenquimales del hígado y se origina de las células endoteliales. Entre los factores predisponentes están la intoxicación por thorotrast, ingestión de arsénico, implantes de radium y la hemocromatosis. Predomina en el hombre entre la sexta y séptima década de vida y cuando se diagnostica están muy avanzados con metástasis al pulmón o al bazo. Puede complicarse de una hemorragia intraperitoneal aguda (15 %) o con una insuficiencia hepática. Se han descrito cuatro variedades macroscópicas de este tumor: difusa, micronodular, multinodular difusa o como una masa grande y formas mixtas, las dos primeras variedades son las más frecuentes (75 %), predominan en la superficie del hígado con un aspecto nodular o mal definido y con presencia de trombosis o necrosis. Ultrasonografía El aspecto es muy variable: hiperecoico o mixto, lo que depende del grado de necrosis y de hemorragia. Tomografía axial computarizada En el examen simple la lesión es predominantemente hipodensa con áreas hiperdensas por la presencia de hemorragia o por el thorotrast, que también puede identificarse en el bazo y en los ganglios. En la angio-tomografía axial computarizada multicorte el tumor muestra una tinción periférica progresiva
Por lo general se comporta como una masa compleja, que varía de la hipoecogenicidad a la hiperecogenicidad, la que aumenta con la involución lenta de la lesión. En el Doppler color se pueden ver dilatadas a las venas hepáticas de drenaje Tomografía axial computarizada En el examen simple aparece como una masa hipodensa con o sin calcificación, mientras que en la fase endovenosa hay una intensificación precoz de su periferia, mientras que la lesión central muestra una tinción variable. Resonancia magnética La lesión es predominantemente hipointensa en T1 e hiperintensa en T2. La presencia de señales aumentadas o disminuidas en T1 se corresponde con áreas de hemorragias y fibrosis. Hemangioendotelioma epitelioide Es otro tumor mesenquimal benigno de crecimiento lento, para algunos asociado a la ingestión de anticonceptivos orales, predomina en la mujer alrededor de los 50 años. Tiene un mejor pronóstico que el angiosarcoma y se presenta como una masa nodular múltiple sólida y firme, de localización periférica, lo que le da un aspecto irregular al hígado. El tamaño de los nódulos varía entre 1 cmy 10 cm, y cuando la enfermedad progresa, los
1930 Parte XIII. Hepatología clínica nódulos, periféricos coalescen, con una reacción fibrosa asociada que provoca retracción de la cápsula. Al corte muestra una cicatriz fibrosa densa central rodeado de un área hiperémica.
(especialmente el colon), los de la mama, el carcinoma bronquial y el hipernefroma.
Ultrasonografía
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Aparece como múltiples nódulos periféricos que pueden ser hipo, hiper o mixtos, de aspecto homogéneo. Otras veces los nódulos toman el aspecto de un “ojo de buey”. En la forma de patrón difusa el ultrasonografía tiene menos valor, se presenta como un área hipoecogénica y en la que se pueden identificar las calcificaciones.
Ultrasonografía
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Tomografía axial computarizada Las lesiones nodulares múltiples aparecen redondeadas u ovales e hipodensas identificándose a veces las calcificaciones. En el examen endovenoso hay una ligera tinción por el contraste y en la fase tardía se obtiene un llenado incompleto de la lesión, se identifica la lesión cicatrizal central. La forma difusa es más difícil de diagnosticar y en esta se ven áreas hipodensas grandes y difusas con tinción moderada en el examen endovenoso, aunque en las fases más tardías del examen se observa una tinción por el contraste, expresión de la fibrosis. Los cambios en el contorno hepático ocurren con mayor frecuencia en la forma difusa del tumor, es evidente una retracción de la cápsula que rodea a una masa periférica. Resonancia magnética Las lesiones aparecen homogéneas y con bajas señales en T1 que en su interior pueden mostrar áreas centrales con más bajas señales o verse un anillo oscuro o fino que la rodea. En T2 las lesiones son moderadamente hiperintensas, se destaca su porción central, que puede tener una o varias zonas concéntricas de intensidad variable. Después de la inyección de contraste endovenoso el tumor presenta una tinción periférica moderada y una tinción central tardía. La imagen por resonancia magnética puede mostrar, además, la retracción capsular y la hipertrofia compensadora del tejido normal. Así mismo puede visualizarse invasión tumoral de las ramas portales, obliteración de las venas hepáticas y signos de hipertensión portal.
Metástasis hepática Es la afección maligna más frecuente en el hígado. Las metástasis son 20 veces más frecuentes que los tumores malignos primarios, se ha calculado que 24 % a 36 % de los pacientes que mueren por un cáncer presentan metástasis en el hígado. Todos los tumores pueden provocar metástasis hepáticas, aunque los más frecuentes son los tumores del trato gastrintestinal
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Se pueden presentar diferentes patrones: Patrón de múltiples nódulos hipoecoicos, hiperecoicos o isoecoicos. Patrón de nódulos mixtos con zonas anecoicas por necrosis o hemorragia, a veces con calcificaciones. Patrón de infiltración difusa a pequeños nódulos (más rara). Patrón de nódulos múltiples calcificados. Se asocia con el carcinoma de colon, neuroblastoma, melanoma maligno y carcinoma gástrico. Patrón de nódulo en “tiro al blanco” u “ojo de buey”, frecuente en los adenocarcinomas mucinosos. Patrón de nódulos seudoquísticos: se ven en las metástasis de los sarcomas.
En el examen contrastado en fase arterial se observa un realce discreto y en la fase portal y tardía la lesión es hipoecoica. Tomografía axial computarizada En el examen simple se aprecia múltiples nódulos redondeados, a menudo confluentes, con hipodensidad variable y a veces calcificaciones. En la tomografía axial computarizada endovenosa y en la fase inicial del bolo de contraste, los nódulos muestran mayor vascularización periférica con una mayor hipodensidad central. En las metástasis con predominio de la fibrosis, la captación del contraste es tardía, aparece la metástasis con una zona central hiperdensa, rodeada de un borde hipodenso. En las metástasis hipervasculares (hipernefroma) se puede provocar una hiperdensidad de las metástasis en la fase precoz, que desaparece rápidamente. No existe correlación estrecha entre el tumor de origen y los aspectos imaginológicos, aunque algunas veces, y por el patrón que provocan, se puede sugerir el tumor original. Resonancia magnética Se ha utilizado con el deseo de identificar los tumores primitivos de origen de las metástasis. Aunque con resultados muy variables, deben utilizarse técnicas de T1 con gadolinio y técnica de t2.
Linfomas La participación hepática es muy frecuente en los periodos finales de los linfomas (50 % a 80 % de las autopsias).
Capítulo 152. Imaginología en las enfermedades hepáticas 1931
Ultrasonografía – – – –
Se pueden observar diferentes patrones: Patrón de hepatomegalia difusa. Patrón de focos hipoecoicos discretos. Patrón de focos hiperecoicos e imágenes en “tiro al blanco” (Ln-HDG). Patrón anecoico (muy raro) o con calcificaciones (posrradioterapia).
Tomografía axial computarizada En el examen simple pueden verse nódulos finos y difusos, difíciles de visualizar, focos mayores, circunscritos isodensos o hipodensos. En la angio-tomografía axial computarizada multicorte se definen mejor las lesiones que aparecen hipodensas, a un carcinoma bien delimitadas que no se modifican por el contraste. A veces da un patrón similar a un carcinoma hepatocelular. Resonancia magnética Tiene particular utilidad en la variedad nódulos finos y difusos principalmente con el empleo del gadolinio.
Leucemia Es poco frecuente la participación hepática. Ultrasonografía Se han descrito diferentes patrones: – No hay alteraciones, aunque haya lesiones (muy pequeñas). – Lesiones focales mayores, hipoicas o anecoicas. – Cuando la masa focal sufre necrosis central puede verse un foco central hiperecoico dentro de la masa hipoecoica. Tomografía axial computarizada En el examen simple es muy difícil de ver las lesiones pequeñas. En la angio-tomografía axial computarizada multicorte se pueden ver las masas focales hipodensas que no se modifican por el contraste. Resonancia magnética Hay poca experiencia con el empleo de esta técnica en los pacientes portadores de leucemia aguda.
Lesiones hepáticas focales traumáticas Trauma hepático Puede asociarse a un trauma abdominal cerrado (accidente del tránsito), durante la cirugía abdominal o biopsia percutánea. También puede deberse a herida por arma blanca o de fuego. Las lesiones traumáticas
incluyen la contusión, el hematoma intrahepático, la laceración y el hematoma subcápsular. La lesión puede quedar limitada por la cápsula o extenderse por el espacio perihepático o abrirse en el peritoneo. Ultrasonografía De acuerdo con el tipo de lesión se han descrito una serie de patrones: – En la fase aguda de una contusión hepática se ve un área hiperecoica mal definida, que se resuelve a los pocos días. – En un hematoma reciente la lesión es isoecoica o hiperecoica y a los pocos días se hace hipoecoica. Por lo general dura varios meses para resolverse. – En los casos de laceración hepática se puede ver una colección lineal líquida, que alcanza a menudo la superficie hepática y que puede acompañarse de una colección perihepática. – Las secuelas de los traumas hepáticos pueden manifestarse como seudoquistes biliares o seudoaneurismas, como cicatrices fibrosas (focos lineales hiperecogénicos) o como áreas de calcificación con sombra acústica. Tomografía axial computarizada En el examen simple constituye la técnica inicial más indicada en los traumas hepáticos. Los patrones dependen del tipo de lesión y de su gravedad: – Las contusiones hepáticas pueden no mostrar alteraciones. – Los hematomas recientes no pueden diagnosticarse por los cambios de densidad, si asientan en un hígado anormal. Cuando son extensos aparecen como una hiperdensidad no homogénea, a veces con configuración lineal. Los hematomas subcapsulares tienen una configuración lenticular típica. Cuando los hematomas parenquimatosos son muy grandes pueden provocar quistes y debe buscarse la presencia de sangre en la cavidad peritoneal. – La laceración en la periferia del hígado puede provocar un hematoma subcapsular. A veces se acompaña de lesiones de las vena hepática y de la vena cava inferior, así como de las vías biliares, muchas veces con aerobilia. La presencia de gas en las vía biliar o de seudoquistes biliares (frecuentemente subcapsulares o perihepáticos) es expresión de una laceración de las vía biliar. La angio-tomografía axial computarizada multicorte se aconseja principalmente en los casos de lesiones centrales por laceraciones extensas para observar el estado de los grandes vasos vecinos y de las venas hepáticas.
1932 Parte XIII. Hepatología clínica Resonancia magnética Este examen cobra gran valor en las lesiones traumáticas del hígado, principalmente cuando es una lesión de las vías biliares y donde compite con la colangiografía transduodenal lo que ofrece una información completa del árbol biliar sin necesidad de utilizar ningún medio de contraste.
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Capítulo 153 BIOPSIA HEPÁTICA Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez
En la evolución del tratamiento de pacientes con hepatopatías, en ocasiones surgen interrogantes sobre la función de la biopsia hepática, tradicionalmente conocida como la “prueba de oro” en la evaluación de las enfermedades crónicas del hígado. Sin embargo, en la actualidad la biopsia hepática enfrenta nuevos desafíos, particularmente en situaciones clínicas muy puntuales. Con el advenimiento de nuevos marcadores serológicos de alta especificidad, por ejemplo, la biopsia hepática ha dejado de ser imprescindible en el diagnóstico de las hepatitis virales B o C. Aunque la evaluación histológica del hígado se ha considerado importante en términos de pronóstico y tratamiento, el surgimiento de nuevas técnicas no invasivas (serológicas, virológicas imaginológicas, entre otras), pudiera reemplazar el uso del estudio histológico, especialmente en relación con la evaluación de la severidad de la fibrosis. No obstante, la biopsia hepática constituye un método diagnóstico importante, y tiene la interpretación del tejido hepático patológico un lugar central en la evaluación de los pacientes con afectaciones hepáticas, por lo que se considera todavía, a pesar del avance de otras tecnologías diagnósticas, que es la prueba de oro en algunas enfermedades del hígado. La biopsia hepática es un examen que permite: – Efectuar un diagnóstico. – Confirmar un diagnóstico. – Evaluar un pronóstico. – Seguir los efectos de una terapéutica mediante biopsias repetidas. Se han descrito varias técnicas para la toma de muestra de tejido hepático, pero en todos los casos se necesita de un adecuado entrenamiento por parte del operador, de manera que sea obtenida una buena muestra con el mínimo de complicaciones.
Técnica de realización Periodo prebiopsia El proceso de realización de una biopsia hepática ha cambiado mucho en las últimas décadas y comienza justo en el momento de su indicación. Se debe conversar libre y abiertamente con el paciente sobre los criterios en los que se basa la indicación de este procedimiento, así como sus beneficios y riesgos. Se le debe explicar, si es que existen, otros medios distintos a la biopsia hepática que le pudieran aportar información diagnóstica y pronóstica. Como es un procedimiento que genera ansiedad en no pocas personas, deben ser analizados con el paciente una serie de elementos prácticos: – Dónde y por quién será realizada la biopsia hepática. – Si se dispondrá de algún tipo de sedación inmediatamente antes o durante el procedimiento. – Grado de dolor susceptible de aparecer durante o después del procedimiento y las medidas de que se dispone para minimizarlo o atenuarlo. – Periodo de tiempo posterior al que el paciente puede reincorporarse a su nivel de actividad habitual, incluido el trabajo fuera de casa. – Cuando podrá disponer de los resultados y a través de qué medios se le dará a conocer. Es altamente recomendado ser claros y precisos en los beneficios de la biopsia en cada caso en particular en aras de facilitar su realización e inspirar confianza. En todos los casos debe solicitarse consentimiento informado por escrito por parte del paciente o de sus representantes legales. Previo a la realización de la biopsia hepática es necesario disponer de un hemograma y coagulograma completos, incluido conteo total de plaquetas, INR (de
1934 Parte XIII. Hepatología clínica sus siglas en inglés International Normalized Ratio), tiempo de protrombina y, en las instituciones en las que se disponga, tiempo parcial de tromboplastina activado con kaolín o exploración del tiempo de sangrado cutáneo. Algunos expertos recomiendan testar la sangre del paciente para grupo y factor, en aras de disponer rápidamente de sangre, en caso de hemorragia. En los pacientes que presenten resultados anormales de estas pruebas de laboratorio, deben repetirse estos exámenes bien próximo al momento de la biopsia. Se debe señalar que el valor predictivo de sangrado de estos exámenes es incierto y no es muy apoyado por la literatura científica actual disponible. De hecho, algunos problemas hemostáticos complejos como la hiperfibrinólisis, presente en aproximadamente el 10 % a 15 % de los pacientes cirróticos hospitalizados, suele ser indetectable por las pruebas de laboratorios convencionales. Tal defecto suele sospecharse en los casos de hemorragia tardía posbiopsia, en los que tiene lugar la formación de un coágulo inicial, que posteriormente se desintegra. Se debe revisar toda ecografía hepática reciente que disponga el paciente, para detectar posibles lesiones como los hemangiomas o la dilatación de las vías biliares, que aportan un riesgo adicional de complicaciones evitables. Existe solo evidencia anecdótica sobre la ingestión de una merienda ligera de 2 h a 4 h previas a la realización de la biopsia hepática. Algunos expertos sugieren que en el caso de las biopsias hepáticas transtorácicas, el consumo ligero de algunos alimentos puede evitar la respuesta vasovagal presente durante o poco tiempo después de realizado el procedimiento. Otros médicos le indican al paciente el consumo de un desayuno rico en grasa, para estimular la contracción vesicular, y presumiblemente disminuir la posibilidad de perforar la vesícula biliar durante la biopsia. Por otra parte, autores recomiendan que el paciente asista al procedimiento en ayunas, en aras de evitar la hiperemia posprandial que incrementa el flujo sanguíneo portal y, teóricamente, aumenta el riesgo de sangrado. En resumen, acerca de esta y otras restricciones del procedimiento existe muy poca evidencia científica por falta de estudios comparativos que permitan recomendaciones certeras. Se ha establecido por consenso que el paciente mantenga todas sus actividades normales hasta el día antes de la biopsia. Inmediatamente después del procedimiento, al paciente se le orienta permanecer en reposo, particularmente en los casos que requieran sedación o medicación analgésica. Muchos médicos recomiendan
que en los casos de pacientes que vivan muy distantes de un centro de salud, permanezcan hospitalizados o cerca del sitio de realización de la biopsia, para un adecuado tratamiento en el caso de complicaciones potenciales tardías. No obstante, en ausencia de complicaciones evidentes o dolor significativo que ameritó analgesia potente, no existe ninguna restricción para que el paciente se incorpore a sus actividades normales al día siguiente del procedimiento. Durante un periodo de 24 h, al paciente se debe limitar de levantar objetos cuyo peso exceda las 10 lb a 15 lb, en aras de evitar un aumento de la presión intraabdominal que, teóricamente, puede incrementar el riesgo de sangrado por el sitio de puntura. En relación con la medicación que el paciente puede estar tomando por comorbilidades a su hepatopatía se sugiere: – Los medicamentos con efecto antiagregante plaquetario deben ser suspendidos, al menos 10 días antes de la biopsia hepática, aunque no se dispone de mucha evidencia para recomendar su descontinuación. El tratamiento de cada compuesto específico debe ser individualizado, teniendo en cuenta el por qué fueron indicados, así como el riesgo incrementado de sangrado asociado a su uso durante la realización de una biopsia hepática. En cada caso debe analizarse cuidadosamente los pros y contras de la descontinuación de esta medicación y la necesidad real de evaluar la histología hepática del paciente. – Los medicamentos anticoagulantes deben ser suspendidos antes de realizar la biopsia hepática. Medicamentos como la warfarina sódica deben ser descontinuados, al menos, cinco días previos a la biopsia. La heparina y sus similares deben ser descontinuados 12 h a 24 h previas a la biopsia. En todos los casos, el riesgo de descontinuar una medicación anticoagulante debe sopesarse contra el riesgo de presentar un sangramiento durante o después de realizado el procedimiento. – Se dispone de poca evidencia sobre el momento en que deben ser reintroducidos los medicamentos relacionados con algún riesgo de sangrado. En general, el riesgo de sangrado es mayor en las primeras horas después del procedimiento y disminuye con transcurso de las horas posbiopsia, a pesar de que se ha descrito el sangramiento tardío, lo que sugiere la posibilidad de disolución del coágulo en el sitio de punción. Por consenso, la medicación antiplaquetaria puede restablecerse de 48 h a 72 h después de una biopsia hepática, mientras que la warfarina puede reiniciarse al día siguiente del procedimiento.
– Los pacientes que consumen otros medicamentos como hipotensores o medicación inmunosupresora, deben ingerir normalmente sus medicamentos con la ayuda de algunos sorbos de agua. – En el caso de pacientes diabéticos, se recomienda que el paciente continúe con su medicación antidiabética, ya sea insulina u otros agentes. Generalmente los hipoglucemiantes orales no ofrecen peligro, pero en determinadas situaciones, las dosis de insulina deben ser ajustadas en el periodo peribiopsia, particularmente en los pacientes con vía oral suspendida, por alguna razón, previa al procedimiento.
Periodo peribiopsia La biopsia hepática debe ser realizada en un área especialmente dedicada a esta, con adecuado espacio para el operador, asistentes, equipo de emergencia en los casos en que sea necesario, así como para los acompañantes una vez comenzada la recuperación. Es variable, de un servicio a otro, la utilización de terapia ansiolítica oral o intravenosa o una sedación consciente antes de realizar el procedimiento, no obstante, la evidencia científica hasta el momento disponible indica que es una práctica segura. Algunos autores prefieren realizar el procedimiento con vena periférica canalizada para mayores facilidades en la administración de la medicación analgésica y como medida de precaución frente a potenciales complicaciones como el sangramiento, aunque el riesgo-beneficio de esta práctica aún no se ha evaluado. Métodos para la realización de biopsias hepáticas – Biopsia percutánea transtorácica: este método puede ser ejecutado en alguna de estas formas: guiada por percusión-palpación, también conocida como “biopsia a ciegas”, guiada por imágenes previas (marca del sitio de puntura), y guiada por imágenes en tiempo real. La biopsia transtorácica guiada por percusión-palpación después de la infiltración local de anestesia, es el método clásico de realización de este procedimiento. Aunque se ha descrito el abordaje subcostal, particularmente en pacientes con hepatomegalia que se extienda a todo lo largo del reborde costal derecho, este último es un procedimiento no recomendado en todos los casos si no se dispone de una adecuada guía por imágenes. – Biopsia transvenosa (transyugular o transfemoral): método de biopsia hepática a tener en cuenta en situaciones clínicas especiales como en los casos de ascitis clínicamente demostrable, defecto hemostático conocido o sospechado, hígados cirróticos, duros
Capítulo 153. Biopsia hepática 1935
y pequeños o en pacientes con obesidad mórbida con dificultades para encontrar el sitio adecuado de puntura. – Biopsia laparoscópica o quirúrgica: necesaria en los pacientes en los que conviene el abordaje hepático quirúrgico o laparoscópico, como en los casos en los que el hígado no impresiona anormal previo a una cirugía electiva o en el curso del acto quirúrgico. En estos pacientes la biopsia es realizada con el material típico para estos casos o través de resección en cuña. La biopsia hepática guiada por laparoscopia permite una adecuada toma de muestra bajo visión directa, con control directo e inmediato del sangrado (si este se presenta). Debe ser realizada por personal entrenado en este procedimiento, en ocasiones con ayuda de medicación anestésica. La utilización de óxido nítrico en la realización del neumoperitoneo es altamente seguro y permite la utilización de sedación consciente. La mayoría de los estudios que han comparado la biopsia laparoscópica con la biopsia hepática percutánea transtorácica en cuanto a ventajas en el diagnóstico de la cirrosis hepática, han demostrado la superioridad del primer método en relación con el segundo, probablemente por los beneficios que reporta la inspección adicional de la cavidad abdominal que permite la laparoscopia. Dentro de las complicaciones mayormente descritas para esta vía de realización de la biopsia hepática se han descrito las propias de la medicación anestésica, el trauma local de la pared abdominal e intraperitoneal y el sangramiento. Lo costosos que pueden llegar a ser estos métodos, unido al carácter invasivo y la necesidad de ser realizado por personal entrenado, ha limitado mucho el empleo de estas vías de realización a nivel mundial. Con el surgimiento de nuevas técnicas de mínimo acceso, la biopsia hepática laparoscópica debe facilitarse en un futuro cada vez más próximo y, al menos teóricamente, debe ser ejecutada de manera segura y menos costosa. Una de estas técnicas, recientemente descritas, aboga por el uso de la cirugía endoscópica transluminal a través de orificios naturales para realizar la biopsia hepática. Se han publicado los resultados de un estudio en un número pequeño de pacientes obesos, en quienes la biopsia hepática percutánea, puede ser técnicamente difícil o asociada a un riesgo muy alto de complicaciones éticamente inaceptables, en el que la peritoneoscopia a través de endoscopia flexible transgástrica permitió realizar una visualización sistemática del hígado con la subsecuente realización de la biopsia hepática y adecuada toma de muestra para estudio histológico.
1936 Parte XIII. Hepatología clínica La biopsia hepática percutánea modificada es aceptada como una técnica potencialmente segura en los pacientes con elevado riesgo de sangrado como los portadores de coagulopatías o trombocitopenia o con pequeños hígados cirróticos. Es considerada una modificación de la biopsia percutánea en la que el canal de biopsia se combina con colágeno, trombina u otros materiales, una vez que sale la aguja que realiza el corte con el paciente aún en inspiración. Se han publicado estudios en los que se ha demostrado que el procedimiento es seguro y bien tolerado en pacientes cirróticos y en otros se ha comparado con la biopsia hepática transyugular. Esta modalidad de biopsia percutánea modificada es más rápida y la extensión de los fragmentos hepáticos es mayor que la obtenida durante la realización de las biopsias hepáticas transvenosas, pero se ha visto asociada, aunque en muy pocos casos, a complicaciones como el sangramiento durante el procedimiento y no se encuentra ampliamente difundida en la práctica clínica Instrumental necesario en las biopsias hepáticas El instrumental necesario para realizar biopsia hepática surgió a finales del siglo xix, cuando este procedimiento fue realizado por primera vez por el científico alemán Paul Ehrlich en 1883. Progresivamente la biopsia hepática fue introducida en diferentes escenarios internacionales, pero no fue hasta 1950 en que se universalizó su práctica con la técnica de biopsia por aspiración “en un segundo” introducida por Menghini. En la actualidad el instrumental de biopsia más universalmente aceptado para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con enfermedades hepáticas parenquimatosas son las llamadas agujas de aspiración (estilo Jamshidi, Klatskin o Menghini) y las agujas de corte con funda o envoltura (ya sea manual o por resorte, a menudo reconocidas como de estilo Trucut y Vim Silverman, en alusión a uno de los primeros instrumentales diseñados para este fin). Han emergido nuevas y más automatizadas versiones de este instrumental, lo que ha permitido mejorar el grosor y longitud de las muestras obtenidas. El instrumental de corte pasa a través del parénquima hepático usando agujas acanaladas envueltas en vainas o fundas para asegurar la integridad del tejido. Esto es especialmente importante en los casos de pacientes con sospecha de cirrosis hepática, porque limita la tendencia a que las muestras se rompan o fragmenten. En general, las agujas de corte han demostrado ser mejores en la obtención de muestras de tejido hepático en pacientes con fibrosis avanzada. La mayoría de
las agujas de corte para biopsia hepática actualmente disponibles tiene de calibre 1, 6 mm y una extensión variable entre 16 mm a 18 mm, lo que limita las dimensiones de la muestra de tejido recuperada, así como el número de espacios porta disponibles para el análisis posterior. Por el contrario, la tradicional técnica de aspiración se basa en la succión generada a través de una jeringa combinada con una aguja roma o biselada (Menghini o Klatskin), necesaria para la obtención de la muestra de tejido. La presión de succión puede ocasionar, en algunas muestras, particularmente en las obtenidas a partir de pacientes cirróticos, una fragmentación más fácil y debe ser un importante elemento a tener en cuenta a la hora de seleccionar el instrumental para este procedimiento. Han surgido recientemente nuevas opciones para este tipo de técnica de realización de la biopsia hepática, como en la se utiliza una pequeña inflexión en la punta de la cánula que sirve para obtener la muestra directamente y obvia la necesidad de succión, lo que mejora la extensión de la muestra sin fragmentación. Procedimiento La biopsia hepática percutánea transtorácica estándar se realiza con el paciente en decúbito supino y en una posición confortable. El brazo y la mano derecha deben ser colocados gentilmente detrás de la cabeza, adoptando en todo momento una posición lo más cómoda posible. El uso de medicación sedativa durante la biopsia hepática puede contribuir a aliviar la ansiedad y disminuir el dolor posbiopsia, pero su uso es opcional y es una cuestión de preferencia local y experiencia del operador. Se han utilizado hasta 50 mg de meperidina o 2 mg de midazolam, aunque pueden ser necesarias dosis menores en pacientes ancianos. Uno de los elementos más importantes para garantizar el éxito en la realización de una biopsia hepática es la selección adecuada del punto de entrada, que debe corresponder con el sitio de máxima matidez hepática, tanto en inspiración como en expiración. Está localizado generalmente entre los espacios intercostales VI-IX (en dependencia del fenotipo de cada paciente, puede ser más alto en los casos de pacientes obesos o más bajo en los casos con enfisema pulmonar) y el sitio en que estos interceptan el espacio comprendido entre las líneas axilares anterior y media. En los casos en los que el sitio de máxima matidez hepática ofrece dudas o no se consigue extraer la muestra de tejido hepático después de dos intentos, debe recurrirse a la guía ultrasonográfica.
Se procede a una desinfección química de la piel de la zona a puncionar y se administra subcutáneamente un agente anestésico local, de preferencia lidocaína al 1 %, en aras de crear un habón de aproximadamente 1 cm de diámetro. El área comprendida entre la piel y el peritoneo también debe ser anestesiada, teniendo en cuenta que la aguja debe penetrar por el borde superior de la costilla inferior del espacio intercostal seleccionado. Esto obedece a la disposición anatómica del paquete vascular que discurre a través del borde inferior de cada costilla, de manera que se evite la lesión de la arteria intercostal, así como la entrada de la anestesia a una estructura vascular, que pudiera generar complicaciones en esta primera etapa. De esta forma, en la medida en que se avanza con la infiltración de la anestesia, deben irse realizando comprobaciones a través de aspiraciones cortas mediante la retirada del émbolo y la observación del retorno o no de sangre. La presencia de dolor a la inserción de la aguja de biopsia indica inadecuada anestesia local, por lo que, de comprobarse, debe administrarse la cantidad necesaria que atenúe el dolor en esta fase del procedimiento. La propia cápsula hepática puede ser anestesiada a través de una aguja de calibre fino, pero se desconoce si esta práctica pudiera tener beneficios adicionales sin disponer de una guía por imágenes en tiempo real, ya que es poco probable que sea biopsiada subsecuentemente la misma zona de esta cápsula previamente anestesiada. De usarse, la aplicación del anestésico local se facilita por la observación del ciclo respiratorio del paciente y se administra el agente anestésico durante una breve pausa de este ciclo. Debe prestarse especial atención para que la punción del peritoneo y de la cápsula hepática sea realizada al mismo momento del ciclo respiratorio en que fue administrado previamente el anestésico local (a menudo al final de una expiración completa, pero no forzada). Se realiza una pequeña incisión en la piel del sitio seleccionado para facilitar la entrada del trócar de la biopsia, cuya jeringa debe contener aproximadamente 10 mL de solución salina. En el proceso de entrada de este dispositivo, el operador experimentado puede percibir dos “golpes” trasmitidos al trócar de biopsia correspondiente, uno al momento de atravesar la musculatura intercostal del paciente y otro correspondiente al momento en que es atravesado el peritoneo parietal, poco tiempo después de este distenderse. Una vez dentro de la cavidad abdominal, en ocasiones con la punta roma del trócar puede “palparse” la glándula hepática. A continuación se debe retirar algunos milímetros el trócar y proceder a instilar dentro de la cavidad apro-
Capítulo 153. Biopsia hepática 1937
ximadamente la mitad de la columna de solución salina presente en la jeringa, en aras de despojarla de los restos de piel, tejido celular subcutáneo o fibras musculares que pudieron quedar atrapadas dentro del trócar a su paso en dirección a la cavidad abdominal. El hígado experimenta movimientos físicos durante la respiración, por este motivo, en una biopsia hepática percutánea transtorácica, en aras de evitar que el hígado pueda lacerarse durante el procedimiento, se le suele pedir al paciente, de rutina, que interrumpa su respiración en el momento de entrada de la aguja, aunque se han utilizado diferentes técnicas de realización de la biopsia hepática en esta modalidad percutánea (biopsia hepática al final de una expiración forzada, durante una simple interrupción de la respiración e, incluso, algunas biopsias sin interrumpir la respiración), no existe evidencia disponible sobre que técnica es mejor o sobre la verdadera utilidad de la interrupción de la respiración. En la mayoría de los servicios de biopsia hepática, se le pide al paciente que interrumpa la respiración y es en ese momento en el que, manteniendo una aspiración firme y sostenida, la aguja de biopsia entra dentro del hígado solo las fracciones de segundo necesarias para una adecuada toma de muestra. Es importante mantener la aspiración en todo momento hasta que la aguja sale del interior del paciente, pues de disminuir o perder la fuerza de aspiración, también se pierde el fragmento hepático extraído en algún punto entre la cavidad abdominal y la piel.
Periodo posbiopsia Una vez terminado el procedimiento, el paciente debe permanecer en reposo y cuidadosamente observado por un equipo de enfermería experimentado en el tratamiento de estos casos. Inmediatamente después de realizada la biopsia, deben medirse los signos vitales cada 15 min durante la primera hora, y cada 30 min durante la segunda hora. El paciente suele ser colocado en decúbito lateral derecho, con el objetivo de hacer descansar al hígado puncionado sobre la pared lateral del abdomen, y de esta forma limitar el sangrado, aunque esta es una práctica heredada de una experiencia clínica de larga data, sin evidencia científica sustentable. En un estudio reciente de 90 pacientes asignados aleatoriamente a asumir una posición posbiopsia predefinida (30 pacientes en decúbito lateral derecho, 30 en decúbito supino y 30 en decúbito lateral derecho y después en decúbito supino) se comprobó que los pacientes colocados en decúbito lateral derecho presentaron más dolor que los colocados en el resto de
1938 Parte XIII. Hepatología clínica las posiciones, sin diferencias significativas en cuanto a complicaciones severas. Por esa razón, la posición asumida por el paciente en el periodo posbiopsia es cuestionable. Lo recomendado es que el paciente se termine de recuperar en reposo en un lugar confortable. Por otra parte, el riesgo de sangrado es mayor en las primeras horas del periodo posbiopsia, por este motivo se recomienda que el paciente sea observado cuidadosamente solo en las primeras horas después de la biopsia. Aunque no se ha establecido firmemente la duración óptima de esta observación posbiopsia, lo más apropiado parece ser un periodo mínimo de 2 h a 3 h. No obstante, en un estudio que involucró 3 214 pacientes ambulatorios a los que se les realizó biopsia hepática, el tiempo de recuperación fue gradualmente decreciendo de 6 h a 1 h. La tasa de complicaciones no varió con los diferentes periodos de observación, ya que la mayoría de las complicaciones, en los casos en que se presentaron, tuvo lugar en la primera hora de observación. En otro estudio de 500 pacientes remitidos por los gastroenterólogos de seguimiento a realizar biopsia hepática guiada por ecografía usando aguja calibre 18, los pacientes inmediatamente después de realizado el procedimiento fueron colocados en decúbito lateral derecho y observados durante 1 h en el departamento de imaginología. Después de 1 h de observación, 496 pacientes fueron egresados sin complicaciones; tres pacientes permanecieron más de una hora aquejando dolor en el sitio de punción y en un solo paciente se presentó sangramiento. En resumen, a pesar de que los estudios sobre las complicaciones posbiopsia son de poca potencia debido a la rareza con que se presentan, prolongar el tiempo de observación posbiopsia parecer ser innecesario.
Biopsia hepática guiada por ecografía La guía ultrasonográfica permite alejar la aguja de biopsia hepática de la vesícula biliar, pulmón derecho, estructuras vasculares y colon, y por tanto, disminuye la tasa de complicaciones de este procedimiento. Sin embargo, existen controversias sobre su verdadera utilidad. Se ha utilizado tanto en la obtención de imágenes en tiempo real como en el periodo prebiopsia marcando el punto de punción. En un estudio realizado en 613 pacientes donde se compararon las biopsias hepáticas guiadas por ecografía en tiempo real realizadas por radiólogos, con las realizadas por gastroenterólogos/ hepatólogos después de marcado el punto de probable entrada, se demostró que la primera modalidad no ofrecía ventajas adicionales significativas, en términos de complicaciones en relación con la segunda.
El beneficio potencial de la ecografía fue mostrado en un amplio ensayo clínico aleatorizado, controlado, aunque no a ciegas, donde la baja incidencia de complicaciones tanto mayores (las que requirieron hospitalización) como menores (dolor en el periodo posbiopsia) tuvo similar comportamiento tanto en pacientes con biopsia hepática realizada, previa marca del sitio de puntura por medio de ecografía, como en los que se siguió el método estándar de percusión palpación. Finalmente, se ha descrito que la evaluación del hígado inmediatamente antes de la biopsia permite cambiar la localización del punto de entrada en aproximadamente 13 % de todos los casos. No obstante, el uso de la ecografía, ya sea marcando el punto de entrada o en tiempo real es variable, y en países desarrollados como Estados Unidos no cuenta con una amplia aceptación en los servicios de biopsia hepática. Con el surgimiento de nuevos equipamientos ecográficos, menos costosos y portátiles, esta tendencia puede cambiar en un futuro cada vez más próximo.
Indicaciones de la biopsia hepática Tradicionalmente la biopsia hepática se ha utilizado solo con fines diagnósticos. Sin embargo, como resultado no solo de nuevos datos sobre la historia natural de muchas hepatopatías sino con el surgimiento de nuevas terapias, la biopsia hepática y la evaluación histológica del hígado en la actualidad asumen nuevas funciones en el tratamiento del paciente hepatópata: – Evaluación diagnóstica. – Evaluación pronóstica (estadio de la enfermedad). – Evaluación terapéutica.
Evaluación diagnóstica En varias enfermedades hepáticas, los hallazgos clínicos, serológicos y los estudios de biología molecular son suficientes para establecer el diagnóstico, como es el caso típico de las hepatitis provocadas por los virus B y C. Sin embargo, a menudo la biopsia hepática es un componente crítico en el diagnóstico definitivo de otras hepatopatías. Aunque en ocasiones basta la biopsia hepática para el establecimiento del diagnóstico, como es el caso de la lesión ductular florida observada en el estudio histológico de los casos con cirrosis biliar primaria, se recomienda que estos hallazgos sean combinados con la amplia gama de elementos clínicos y de laboratorio observados en esta enfermedad. Las hepatitis agudas y crónicas, los trastornos colestásicos, la enfermedad hepática por depósito graso, las enfermedades vasculares, algunas enfermedades infecciosas y
Capítulo 153. Biopsia hepática 1939
granulomatosas, entre otros trastornos, suelen asociarse a hallazgos histológicos típicos que suelen ser muy útiles en el diagnóstico definitivo. La clasificación de la hepatitis crónica, desde el aspecto histopatológico, fue propuesto en 1968 por un grupo de expertos patólogos especializados en enfermedades hepáticas, en 1971 se publica por Popper, un trabajo clásico referente a la histopatología de la hepatitis crónica y en 1981, se publica por Knodell e Ishak su trabajo de gradación semicuantitativa de las lesiones histopatológicas denominado índice de actividad histológica de Knodell. Las principales lesiones histológicas que se observan en la hepatitis crónica, están representadas por el proceso necroinflamatorio de los espacios porta y los hepatocitos situados a su alrededor, constituyendo el infiltrado inflamatorio crónico dentro del espacio porta y la necrosis de los hepatocitos situados en la interfase entre el parénquima y el tejido conectivo inflamado del espacio porta, las lesiones esenciales; la necrosis de los hepatocitos vecinos al espacio porta se denominan necrosis periportal o necrosis de la lámina limitante, conocida en la literatura de lengua inglesa y en general como peicemeal necrosis. Las lesiones necroinflamatorias del lobulillo también constituyen alteraciones que se presentan en mayor o menor grado en la hepatitis crónica, se consideran actualmente en su variante de necrosis en puente, una lesión de mal pronóstico, otras alteraciones del hepatocito que caracterizan un daño celular como balonamiento y también se presentan cuerpos acidófilos. La presencia de fibrosis en espacios porta, su extensión al lobulillo y la posible evolución a cirrosis, como mecanismo de reparación por cicatrización, constituyen signos histológicos de mal pronóstico.
La biopsia hepática tiene poca utilidad para el diagnóstico etiológico de la hepatitis crónica, pues este se realiza mediante métodos inmunológicos y de biología molecular, pero es de gran importancia para estimar la actividad necroinflamatoria y también la fibrosis como mecanismo de reparación Las características histomorfológicas de las hepatitis crónicas son: – Infiltrado linfocitario portal y lobulillar. – Necrosis periportal o de la interfase. – Necrosis focal lobulilliar o en puente. – Fibrosis portal o con extensión al lobulillo. – Fibrosis en puente. – Cuerpo apoptóticos escasos. – Hepatocitos en vidrio esmerilados (virus B). – Esteatosis (más frecuente en virus C). Numerosos estudios plantean la presencia de alteraciones histológicas características de la hepatitis crónica C, como son las lesiones de conductos biliares de espacios porta, presencia de agregados linfoides nodulares o folículos linfoides en espacios porta y alteraciones en el lobulillo como esteatosis, cuerpos acidófilos y linfocitos sinusoidales aumentados en número, igualmente se reporta la menor intensidad de las lesiones necroinflamatorias, predominando los diagnósticos de hepatitis crónica leve. Se reportan en la literatura, algunos trabajos que comparan los hallazgos histológicos, entre las hepatitis crónicas B y (Tabla 153.1). Todos los trabajos citados reportan también la presencia de estas alteraciones histológicas en las hepatitis crónica B, aunque en un menor porcentaje en todos, con las diferencias mayores en lo relacionado con los folículos en espacios porta y lesión de conductores biliares;
Tabla 153.1. Comparación entre los hallazgos histológicos de la hepatitis crónica por virus B y C.
Autor
Esteatosis macrovacuolar
Folículos en espacios porta
Lesión en conductos biliares
Cuerpos acidófilos
Aumento de linfócitos sinuosidades
B
C
B
C
B
C
B
C
B
C
Maggo
46 %
60 %
31 %
46 %
21 %
26 %
27 %
40 %
-
-
Zhou
22 %
59 %
22 %
48 %
24 %
55 %
-
-
22 %
47 %
Lefkowitz
51 %
69 %
27 %
49 %
10 %
31 %
0%
17 %
-
-
Gra Oramas
20 %
22 %
20 %
38 %
23 %
48 %
14 %
15 %
9%
16 %
Czaja
27 %
52 %
-
-
-
-
-
-
-
-
Scheuer
-
-
45 %
85 %
-
-
-
-
-
-
1940 Parte XIII. Hepatología clínica otro aspecto importante y que fue factor esencial en la nueva clasificación de las hepatitis crónica es lo poco intensa de la lesión necroinflamatoria en espacio porta y su alrededor en la hepatitis crónica C, mientras que estas lesiones son mayores en la hepatitis B, hallazgos también observados en nuestra investigación, en 100 biopsias de hepatitis crónica C y en 100 de hepatitis B. En los niños las alteraciones histológicas de la hepatitis crónica C, son las mismas que se observan en los adultos, pero todas con menor intensidad, es muy rara la presencia de grandes grupos de hepatocitos necrosados, como se observa en necrosis confluente o en necrosis en puente. En la hepatitis crónica B, la lesión característica que puede presentarse, en algunos casos, es la presencia de células hepáticas con el citoplasma con aspecto de vidrio esmerilado despulido (ground glass). Es importante tener en cuenta la presencia en biopsias de hepatitis crónica C o B, las lesiones histológicas, que pueden relacionarse o no con la etiología viral de esta hepatitis y que deben ser señaladas en el informe de la biopsia. La más común es la presencia de grasa tanto, como una esteatosis simple o como una esteatohepatitis. Es importante conocer en la clínica sí el paciente es diabético, obeso o tiene insulinorresistencia, que explique la presencia de grasa en más de 20 % de los hepatocitos. Otras de las lesiones que pueden encontrarse es depósito de hierro en forma de hemosiderosis, la presencia de hepatocarcinomas y más raramente metástasis, también granulomas o que se observen parásitos como el Schistosoma mansoni (no en cubanos generalmente). Un extenso trabajo de 1 842 biopsias de hepatitis crónicas B o C, reporta que en 377 biopsias observaron lesiones diferentes a las que se presentan en las hepatitis crónica, como 251 depósitos anormales de grasa, 62 hemosiderosis, 58 hepatocarcinomas, ocho granulomas y tres biopsias de colangitis crónica destructiva no supurativa (cirrosis biliar primaria) concomitando con la hepatitis crónica. En resumen, se considera que en la hepatitis crónica C se presentan con mayor frecuencia la esteatosis macrovacuolar, la formación de folículos linfoides en algunos espacios porta y lesiones de conductillos biliares, en biopsias con pocas lesiones necroinflamatorias en espacios porta, que pueden sugerir la etiología por virus C de estas lesiones. Numerosos estudios han tratado la gradación de las alteraciones necroinflamatorias y el estadíamiento de la fibrosis, lo que permite una mejor valoración de un tratamiento o el posible pronóstico basado en alteraciones histológicas, en particular en hepatitis crónicas C.
En años recientes, se ha planteado numerosas críticas al modo de evaluar las alteraciones histológicas, según el índice de Knodell y se han propuesto diferentes formas de evaluación tanto de lesiones necroinflamatorias, la fibrosis o de lesiones adicionales como daño de conductillos, formación de folículos linfoides, presencia de grasa en hepatocitos y otras. También se ha planteado valorar por separado la fibrosis de las otras alteraciones y utilizar la nueva clasificación histológica de la hepatitis crónica y de esa forma tener una mejor evaluación de los medicamentos utilizados, al comparar las biopsias iníciales y posteriores al tratamiento. Hepatitis crónica: sistemas de cuantificación A partir de 1981 con una publicación donde se planteaba el modo de realizar una evaluación cuantitativa de las alteraciones histológicas de la hepatitis crónica, se comenzó a usar el método conocido como el índice de actividad histológica de Knodell (Tabla 153.2), como criterio de gradación de las lesiones en los trabajos de evaluación de determinada terapéutica. Este índice cuantifica la inflamación portal, la necrosis y la actividad periportal, la necrosis lobulillar y la fibrosis. Al identificar el virus C como causa de hepatitis crónica, se describe menor intensidad de lesiones necroinflamatorias , que han llevado al análisis de la necesidad de utilizar una clasificación más racional de la hepatitis crónica, aceptándose actualmente la sustitución de la antigua clasificación de persistente y activa por la que hace referencia a la intensidad de las lesiones histológicas, clasificándose simplemente como hepatitis crónica leve, moderada y severa y en algunas publicaciones se utiliza hasta la clasificación de hepatitis crónica mínima. Al mismo tiempo, se han planteado críticas a la variación de la cuantificación de las lesiones histológicas, tanto las referentes a la actividad necroinflamatoria como a la fibrosis, así Scheuer y colaboradores, recomiendan la utilización de cinco grados para la actividad lobulillar y la actividad de los espacios porta, uniendo el infiltrado inflamatorio y la necrosis periportal, en relación a la fibrosis también utilizaba cinco grados (Tabla 153.3 y 153.4). En 1990, Shoerman y colaboradores, plantean variaciones en la cuantificación de las lesiones, con tres grados para la lesión lobulillar, cuatro para espacios porta y cinco para la fibrosis y número de hepatocitos con vacuolas de grasa. En 1995, Ishak, publica una variación en la clasificación de Knodell, que se ha utilizado en trabajos de evaluación de terapéutica y actualmente es la que
Capítulo 153. Biopsia hepática 1941
Tabla 153.2. Clasificación de Knodell Valor
Lesión lobulillar
Valor
Inflamación portal
Valor
A. Ninguna periportal
0
Ninguna
0
Ninguna
0
B. Leve periportal
1
Leve
1
Leve
1
C. Moderada periportal
3
Moderada
3
Moderada
3
D. Marcada periportal
4
Severa
4
Severa
4
E. Moderada periportal + necrosis puente
5
F. Marcada necrosis periportal + necrosis en puentes
6
G. Necrosis multilobulillar
10
Necrosis periportal y en puentes
Tabla 153.3. Sistema de Scheuer. Actividad necroinflamatoria 0
Ninguna o mínima
Ninguna
1
Inflamación portal (hepatitis crónica persistente)
Inflamación sin necrosis
2
Leve necrosis periportal (hepatitis crónica activa leve)
Necrosis focal o cuerpos acidófilos
3
Moderada necrosis periportal (hepatitis crónica activa moderada)
Severo daño focal celular
4
Severa necrosis periportal (hepatitis crónica activa severa)
Severo daño con necrosis en puentes
Tabla 153.4. Evaluación de la fibrosis Knodell (1981)
Valor
Tshak (1995)
Valor
Ausente
0
Ausente
0
Expansión fibrosa portal
1
Expansión fibrosa algunos espacio porta
1
Puentes de fibrosis portal-portal o central
3
Expansión fibrosa muchos espacio porta
2
4
Numerosos septos sin cirrosis y escasa fibrosis en puente
3
Expansión fibrosa, muchos espacio porta y marcada fibrosis en puente
4
Marcada fibrosis en puente con escasos nódulos
5
Cirrosis
6
Cirrosis
Sheuer (1991)
Valor
Metavire (Bedossa)
Valor
Ausente
0
Ausente
0
Expansión fibrosa de espacio porta
1
Agrandamiento fibroso de espacio porta
1
Septus sin distorsión
2
Agrandamientos raros septus
2
Fibrosis con distorsión
3
Numerosos septus sin cirrosis
3
Cirrosis
4
Cirrosis
4
da una mayor certeza en la valoración de las lesiones histológicas y por tanto la más usada en ensayos clínicos (Tabla 153.5). En 1999 se publica una revisión de los métodos de cuantificación de las lesiones en la hepatitis crónica, y más recientemente, Scheuer y colaboradores, señalan sus principales dificultades y virtudes, recomendando la utilización de algún sistema de medición de lesiones en la evaluación de protocolos de tratamiento de las hepatitis crónicas B o C. También se utiliza el denominado sistema Metavire (Tabla 153.4), por un grupo de estudio internacional de la
hepatitis crónica viral, más sencillo para la calificación de la actividad necroinflamatorria. La utilización de los sistemas de evaluación cualitativa-cuantitativa permite un diagnóstico más detallado de las lesiones histológicas, que se puede asociar a los resultados enzimáticos e inmunológicos y brindar al médico que indica la biopsia una mejor información de lo que sucede en el hígado. La evolución histológica de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis, en biopsias repetidas, brinda una ayuda indispensable en la valoración de cualquier terapéutica.
1942 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 153.5. Sistema de Ishak. Actividad necroinflamatoria Necrosis periportal
Valor
Necrosis confluente
Valor
Lesión lobulillo
Valor
Inflamación portal
Valor
Ninguna
0
Ninguna
0
Ninguna
0
Ninguna
0
Leve
1
Necrosis confluente FOC
1
1 foco
1
Leve
1
Leve/moderada
2
En algunas áreas zona 3
2
2 a 4 focos
2
Leve/moderada
2
Moderada/ menos de 50 % espacio porta
3
En muchas áreas zona 3
3
5 a 10 focos
3
Moderada
3
Severa más de 50 % de espacio porta
4
Nerosis en zona 3 y ocasional necrosis en puente
4
Más de 10 focos
4
Marcada
4
Nerosis en zona 3 y múltiples necrosis puentes
5
Necrosis multiacinar
6
En relación con el diagnóstico histológico de la hepatitis crónica, es de vital importancia el tamaño del cilindro de tejido hepático a estudiar, debe ser de al menos 25 mm. También es muy importante el número de espacios porta completos que se observan en la muestra. Uno de los patólogos más reconocido en el diagnóstico de la hepatitis crónica, Peter J. Scheuer, plantea que mientras más grande es el tamaño del cilindro hepático es mejor y que entre seis y ocho espacios porta es suficiente para un diagnóstico de calidad. En un excelente estudio de 254 biopsias evaluadas por 15 patólogos, en relación con las diferentes alteraciones histopatológicas en las hepatitis crónica donde evaluaron la influencia del patólogo que diagnostica y las características de la biopsia, concluyen que el grado de experiencia en la interpretación de la biopsia hepática dada por la especialización en la patología hepática, el tiempo en que esté dedicado a esta actividad y el desarrollo científico de la institución donde trabaja, influencia positivamente para un diagnóstico correcto en las muestras de biopsias pequeñas. La biopsia hepática puede ser muy útil en los casos de presentación clínica atípica. Un ejemplo es el de un paciente obeso con elevados niveles de alanino amino transferasa, altos títulos de inmunoglobulina G o de anticuerpos antinucleares, en el que sin la ayuda de la biopsia hepática es muy difícil distinguir entre una hepatitis autoinmune y una enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico. La biopsia hepática es muy útil también en los pacientes con desórdenes concomitantes como la combinación
de esteatosis y hepatitis crónica C o hemocromatosis o en los casos de síndrome de superposición cirrosis biliar primaria/hepatitis autoinmune. Su importancia suele realzarse en situaciones clínicas muy puntuales, como es el caso de pacientes con pruebas de funcionamiento hepático anormal de etiología indefinida o en los que es altamente sospechada una determinada enfermedad, que aún no se ha podido confirmar. Por ejemplo los casos de pacientes con enfermedades de corte hereditario como la enfermedad de Wilson, el déficit de α-1-antitripsina, las glucogenosis, tirosinemia, enfermedad de Niemann Pick, amiloidosis, entre otras. La importancia del estudio histológico se realza también en pacientes aparentemente portadores de enfermedades sistémicas en los que el hígado parece estar involucrado. Entre los casos excepcionales suele estar la telangiectasia hemorrágica hereditaria, en los que el examen microscópico del hígado raramente es necesario y de tener que efectuarse amerita el acceso hepático por vía transvenosa unido a la medición del gradiente de presión portosistémico. La biopsia hepática también provee importante información en pacientes con insuficiencia hepática aguda, pues ayuda en la realización de especificaciones diagnósticas que ameritan intervenciones terapéuticas muy puntuales en cada caso. La biopsia hepática en pacientes con hepatomegalia o en enfermedades aparentemente difusas puede ayudar a establecer el diagnóstico, pero no se dispone de suficiente evidencia como para considerar este procedimiento de utilidad clínica real o costo-efectivo.
Evaluación pronóstica Importante uso adicional atribuido a la biopsia hepática, pues permite una evaluación de la severidad de la enfermedad, en especial de la fibrosis, que como precursora de la cirrosis ayuda a predecir la emergencia de complicaciones dependientes de la hipertensión portal y de elementos significativos sobre la morbimortalidad asociada a enfermedad hepática en cada caso. Suficiente evidencia científica obtenida de estudios en el área de la hepatitis crónica C, realzan la función de la evaluación de la fibrosis en la estimación del pronóstico, por ejemplo, en estos pacientes el consumo de alcohol incrementa la concentración hepática de hierro o la esteatosis hepática, ambos elementos mejor evaluados a través del estudio histológico y asociados con rápida progresión de la fibrosis. Otro ejemplo muy ilustrativo de la relación entre la evaluación de la fibrosis y el pronóstico se observa en los pacientes trasplantados con hepatitis C recidivante, en los que la mortalidad es mayor en los que padecen de una fibrosis avanzada. En los casos con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico, la mortalidad relacionada con la hepatopatía, está relacionada con la evaluación de la fibrosis inicial obtenida por estudio histológico. En pacientes con cirrosis biliar primaria, existe evidencia de que la evaluación de la fibrosis es importante en el pronóstico. En un estudio a largo plazo de 160 pacientes con cirrosis biliar primaria, por cada incremento identificado en el estadio de la fibrosis observada en la biopsia hepática inicial (en una escala de 1 a 4 puntos para la fibrosis), hubo un incremento del doble en la incidencia de complicaciones o muerte (riesgo relativo 2,4 e intervalo de confianza 1,6 a 3,6). En los casos de hemocromatosis primaria, la supervivencia en pacientes sin cirrosis fue similar a la observada en la población normal asumida como control, mientras que la mortalidad en los que padecen de fibrosis avanzada/cirrosis, se incrementó significativamente, como también lo hizo el riesgo de presentar hepatocarcinoma. La biopsia hepática realizada en pacientes con hepatitis autoinmune también ofrece importante información pronostica. Los resultados finales de los que presentan cirrosis son peores que los obtenidos del tratamiento de pacientes sin esta complicación de la enfermedad. Finalmente se ha comprobado que los pacientes con regresión de la fibrosis muestran en su curso evolutivo cierto grado de protección contra el desarrollo de complicaciones clínicas, por lo que la evaluación de la fibrosis mediante un adecuado estudio histológico provee información pronostica a tener en cuenta en la mayoría de los pacientes con enfermedades hepáticas.
Capítulo 153. Biopsia hepática 1943
Por su parte, la evaluación de la histología hepática en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C con niveles de alanino amino transferasa persistentemente normales, debido a que estos pacientes pueden presentar fibrosis significativa, puede resultar de extrema importancia pronostica en el momento de estimar la extensión de la fibrosis y la toma de decisión en cuanto a la terapia.
Evaluación terapéutica En la actualidad la biopsia hepática es usada más que nunca en el desarrollo de estrategias terapéuticas, debido a la disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento para una gran variedad de hepatopatías. El tratamiento de una determinada enfermedad no debe basarse solo en su diagnóstico, sino también en las características de las lesiones histológicas que lo acompañan, donde mayor prioridad ameritan los pacientes con mayor daño histológico. Por ejemplo, el estudio histológico de pacientes con hepatitis crónica C provee información acerca del grado de actividad (inflamación) de la enfermedad, lo que debe informar sobre la extensión de la injuria hepática que está teniendo lugar en el momento de realizada la biopsia. En estos pacientes, el tratamiento es llevado a cabo cuando el estadio de la fibrosis es de moderado a severo, pero puede diferirse cuando la fibrosis es mínima o está ausente. La biopsia hepática también es utilizada con frecuencia en el seguimiento de los pacientes con hepatitis autoinmune. En primer lugar, la medición del infiltrado celular plasmático de los espacios porta, puede ser capaz de predecir la recaída, y en segundo lugar, la biopsia hepática suele realizarse antes de la reducción de la dosis de esteroides o descontinuación de la terapia inmunosupresora, debido a la alta incidencia de recaída en pacientes con evidencia de hepatitis de la interfase residual. Finalmente, existe evidencia de que en los pacientes con cirrosis biliar primaria con fibrosis avanzada al momento del diagnóstico, la respuesta frente al ácido ursodesoxicólico es menor que en los pacientes con fibrosis mínima o ligera, lo que les confiere mayor riesgo de presentar una progresión más rápida de la enfermedad, muerte precoz o necesidad inminente de trasplante hepático.
Utilidad de la biopsia hepática en situaciones clínicas especiales En la actualidad las indicaciones de biopsia hepática son de carácter dinámico y evolucionan en la medida en
1944 Parte XIII. Hepatología clínica que surgen nuevas pruebas de carácter no invasivo para la evaluación de la fibrosis, y tal vez de la inflamación: – Para diagnóstico: • Múltiples enfermedades hepáticas parenquimatosas difusas. • Pruebas de función hepática anormales de origen no filiado. • Fiebre de origen desconocido. • Estudios imaginológicos anormales en proyección hepática focal o difusa. – Para pronóstico: seguimiento de enfermedades parenquimatosas hepáticas conocidas. – Para tratamiento: desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en análisis histológicos. Esto debe interpretarse como los casos en los que después de un adecuado interrogatorio y examen físico, unido a investigaciones bioquímicas, serológicas de biología molecular e imaginológicas, resulta muy difícil elucidar el diagnóstico. La evidencia disponible apunta a que en una notable proporción de casos, el estudio histológico del paciente permite concretar el diagnóstico y en muchos de ellos conlleva a importantes cambios en la estrategia de tratamiento.
Biopsia en pacientes con pruebas de función hepática anormales de origen no filiado Se han publicado los resultados de un estudio en el que fueron examinados 354 pacientes a los que se les realizó biopsia hepática por presentar pruebas de función hepática anormal; 64 % de las biopsias mostraron elementos morfológicos compatibles con una enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico, mientras que las otras mostraron elementos típicos de otros diagnósticos, incluyendo hepatitis criptogénica, lesión hepática inducida por drogas, cirrosis biliar primaria y secundaria, hepatitis autoinmune, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis, amiloidosis y enfermedades hepáticas por atesoramiento. Solo 6 % de los pacientes presentó una biopsia normal, mientras que 26 % de los casos presentó algún grado de fibrosis y 6 % de los pacientes tenía cirrosis. El tratamiento ofrecido a los pacientes fue modificado en 18 % aproximadamente después de realizada la biopsia, y tres familias fueron incluidas en los programas de pesquisa de enfermedades hepáticas de trasmisión hereditaria. De esta forma se concluyó que el hallazgo de pruebas de función hepática anormales, en ausencia de un diagnóstico serológico que
las explique, puede ser expresión de una enfermedad hepática significativa, en cuyo diagnóstico el estudio histológico puede resultar de gran utilidad. Por otro lado, en otro estudio contemporáneo con el anterior, fueron examinados un total de 36 pacientes adultos asintomáticos con pruebas de función hepática persistentemente anormales por un periodo mínimo de 6 meses. Como parte del diseño de este estudio se documentó el diagnóstico presuntivo y el tratamiento preliminar adoptado en todos los casos antes de realizar la biopsia hepática. Cuando se dispuso de los resultados histológicos, se pudo comprobar que el diagnóstico de los casos solo se modificó en 14 % de todos los pacientes, por lo que se asume que aunque la biopsia hepática ayuda a confirmar el diagnóstico, los hallazgos observados con poco frecuencia alteran el diagnóstico prebiopsia sospechado y aún más raramente alteran el curso de la estrategia de tratamiento asumida.
Cirrosis criptogénica También conocida como cirrosis de origen no filiado, es el diagnóstico atribuido de 3 % a 30 % de los pacientes con cirrosis en los que la causa no ha podido ser totalmente esclarecida. Este tipo de cirrosis presenta varias causas potenciales incluyendo la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico, la hepatitis autoinmune de curso silente o clínicamente expresa, las infecciones virales ocultas o el alcoholismo encubierto. Sobre la base de reportes bien documentados de biopsias seriadas que se han publicad, donde se ha comprobado la clara evolución de una esteatohepatitis no alcohólica a cirrosis, sin que resten evidencias histológicas de la enfermedad hepática por depósito graso, y teniendo en cuenta la extensa información epidemiológica de que se dispone, en la actualidad es considerada una de las primeras causas de cirrosis criptogénica en muchos países occidentales, aunque la enfermedad hepática autoinmune prevalece como enfermedad subyacente en varias partes de Europa
Trasplante hepático La evaluación de la histología hepática es un componente esencial en la conducta a seguir con esta población de pacientes. En este contexto, la presencia de pruebas hepáticas anormales detectadas precozmente en pacientes trasplantados, debe hacer investigar sobre la posibilidad de rechazo agudo, lesión de preservación o reperfusión, lesión hepática inducida por drogas (usualmente recurrente), infección viral o lesión de los conductos biliares.
La biopsia hepática también es útil en el diagnóstico de la disfunción tardía del injerto, en la que debe investigarse la recurrencia de la enfermedad que originalmente causó la hepatopatía. En algunos programas de trasplante hepático, se realiza biopsia hepática como parte del protocolo de tratamiento de estos casos, por ejemplo, anualmente, incluso en pacientes con pruebas de función hepática normales, aunque no se dispone de suficiente evidencia científica que justifique este tipo de conducta con los pacientes trasplantados. Por otra parte, sí es sólida la evidencia disponible que sugiere que la progresión de la fibrosis puede predecirse con la realización de biopsias hepáticas en los pacientes después del trasplante. En los resultados de un estudio publicado, la histología hepática obtenida al año de realizado el trasplante en pacientes con hepatitis crónica C, permitió identificar pacientes con rápida progresión de la fibrosis. En este estudio se comprobó que los casos en los que el trasplante se realizó a partir de donantes con edades superiores a los 55 años, están más asociados a la rápida progresión de la fibrosis y el desarrollo de cirrosis. Así, el estudio histológico parece asumir una función crítica en la evaluación del donante inmediatamente antes de realizar el trasplante. Hallazgos como la esteatosis macrovesicular, la fibrosis (oculta) y la inflamación se han asociado con pobre función del injerto posterior al trasplante hepático, particularmente en receptores de edad avanzada y en aquellos con hepatopatía secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis B. En este sentido, algunos expertos han recomendado que los donantes hepáticos con historia clínica sospechosa, sean evaluados con biopsia en dos sitios hepáticos diferentes, teniendo en cuenta que la ecografía tiene alta especificidad en la exclusión de esteatosis en hígados aparentemente normales, pero su sensibilidad y valor predictivo negativo son muy bajos, lo que limita su utilidad en el diagnóstico del hígado graso. En realidad, actualmente la utilidad de la biopsia hepática y el estudio histológico en la evaluación del donante hepático asintomático es controversial. En un estudio que incluyó a 144 candidatos a donantes hepático a los que se les realizó biopsia hepática como parte de la evaluación pretrasplante, 31 casos (21 %) presentaron, al menos, un hallazgo histológico que los limitaba como donante: 21 con esteatosis y 10 con otras enfermedades, incluido las hepatitis no A-D en seis casos, granulomatosis hepática difusa en dos, esquistosomiasis en uno y fibrosis criptogénica en otro.
Capítulo 153. Biopsia hepática 1945
Otro estudio muy reciente mostró que aproximadamente la mitad de los donantes hepáticos presumiblemente sanos, presentaban hallazgos histológicos anormales, y cerca de la tercera parte presentó cambios hepáticos grasos de interés. Por esta razón, actualmente no pocos expertos recomiendan que la biopsia del donante hepático aparentemente sano, sea un componente esencial en la evaluación del presunto donante.
Enfermedad hepática focal y tumores El uso de la biopsia en la evaluación de una lesión hepática focal es muy variable y difícil, entre otros elementos por la diferente apariencia en los estudios imaginológicos que estas lesiones pueden adoptar (quísticas, sólidas, vasculares o una combinación de todas estas), a lo que se suma el frecuente solapamiento entre las lesiones benignas y malignas. Por estas razones, la realización de la biopsia hepática casi siempre depende del escenario clínico en que se inserta la lesión. Por ejemplo, la evaluación de una lesión hepática debe considerar si el hígado del paciente se encuentra sano o presenta alguna hepatopatía conocida. Ambas categorías de pacientes requieren un adecuado análisis antes de realizar la biopsia para concretar el diagnóstico. A través de estudios poco invasivos como los imaginológicos se puede determinar si el paciente presenta, por ejemplo, un contorno anormal consistente con cirrosis o demostrar la presencia de otros hallazgos de hipertensión venosa portal como la esplenomegalia o várices intraabdominales. Incluso, el hígado pudiera aparecer agrandado por la presencia de las propias lesiones motivo de estudio. En pacientes con hepatopatía subyacente, tipo cirrosis, la preocupación mayor recae sobre la posibilidad de que pueda tratarse de un hepatocarcinoma. En estos casos el diagnóstico puede realizarse con relativa facilidad si se trata de pacientes con lesiones características, usualmente de 1 cm o más de diámetro con un patrón vascular típico en técnicas imaginológicas dinámicas. Sin embargo, en el caso de pacientes con lesiones pequeñas (1 cm a 2 cm), el uso de la típica biopsia hepática por aspiración con aguja fina, es controversial. Los argumentos en contra de la biopsia en este tipo de lesiones incluye el error de muestra que puede conllevar a que el diagnóstico permanezca en duda, las tasas de hepatocarcinoma recurrentes después del trasplante hepático fueron significativamente más altas en pacientes con tumores mayores de 3 cm, tumores estadio I-III de la clasificación TNM con metástasis ganglionar, cirrosis de estadio Child B o C, y valores
1946 Parte XIII. Hepatología clínica de alfafetoproteína superiores a los 200 ng/mL que recibieron biopsia hepática, existe un riesgo pequeño, pero definido, de diseminación del tumor a todo lo largo del trayecto recorrido por el trócar de biopsia. Por otro lado, la sospecha de un hepatocarcinoma altera significativamente la prioridad para trasplante hepático, lo que implica evitar estudios imaginológicos que ofrezcan resultados falsos positivos que conlleven a errar en la conducta a asumir con estos pacientes. Es en estos casos en los que se defiende, aún por algunos autores, la realización de la biopsia para esclarecer cualquier duda diagnóstica. Otra lesión hepática que puede surgir en el mismo contexto de un hígado previamente dañado, es el colangiocarcinoma. Aunque también se ha descrito como lesión única susceptible de aparecer en pacientes con hígado sano, las lesiones típicas surgen en presencia de enfermedades crónicas del tracto biliar, como la colangitis esclerosante primaria o el quiste coledociano. Usualmente se presentan como lesiones solitarias que pueden involucrar cualquier tramo del árbol biliar o el espesor del parénquima hepático. En estos casos la decisión de realizar la biopsia hepática presumiendo que se trata de una lesión única, debe estar precedida de la certeza de que es posible realizar resección quirúrgica ulterior. Generalmente la mayoría de las lesiones identificadas en pacientes con hígado sano son benignas, la mayor parte de las veces solitarias, aunque pueden aparecer múltiples. Para la mayor parte de estas, suele ser suficiente realizar una buena evaluación por técnicas imaginológicas de alta calidad, por lo que en estos casos la biopsia hepática suele ser innecesaria.
Contraindicaciones Especificar las contraindicaciones de la biopsia hepática es difícil, dada la escasez de datos en relación con este tema. Debe también enfatizarse que las contraindicaciones para este procedimiento varían en dependencia de varios factores, por lo que en la actualidad es universalmente aceptado el criterio de contraindicaciones absolutas y relativas: – Absolutas: • Pacientes no cooperadores. • Coagulopatía severa. • Infección del lecho hepático. • Obstrucción biliar extrahepática. – Relativas: • Ascitis. • Obesidad mórbida.
• Posibles lesiones vasculares. • Amiloidosis. • Enfermedad hidatídica. En la práctica clínica habitual, las consideraciones en relación a las contraindicaciones del procedimiento se centran sobre el paciente no cooperador, quien suele devenir como candidato altamente probable a complicaciones mayores como el sangrado, así como los pacientes con obesidad mórbida, en los que resulta en ocasiones bien difícil la ejecución cabal de la técnica. No obstante, a continuación son presentadas algunas consideraciones en relación a los criterios “absoluto” o “relativo” de las contraindicaciones más conocidas.
Pacientes no cooperadores Cuando se realiza una biopsia hepática percutánea es de suma importancia contar con la cooperación del paciente, fundamentalmente en términos de adoptar la posición adecuada y en detener transitoriamente la respiración. Teóricamente se ha concebido que si el paciente se mueve cuando la aguja de biopsia se encuentra dentro del hígado puede ocurrir con mayores probabilidades un desgarro o laceración, lo que a su vez incrementa el riesgo de sangrado. En pacientes que se encuentran temerosos de realizarse la biopsia hepática, pero que aún así se muestran cooperativos, debe considerarse la posibilidad de realizarla bajo sedación profunda o anestesia. El empleo de medicación sedativa puede ser muy útil en el control de la ansiedad y el dolor, y no debe interpretarse como que modifica la incidencia de complicaciones mayores. No obstante, debe señalarse que estos medicamentos no deben ser utilizados para tornar “más cooperativo” a un paciente que colabora poco.
Ascitis Se dispone de poca evidencia sobre las que basar recomendaciones a los médicos que realizan biopsias hepáticas a pacientes con ascitis. Desde un punto de vista práctico, es posible que en los pacientes con ascitis de moderada a severa, el hígado sea un poco difícil de alcanzar a través del abordaje intercostal estándar. Se desconoce si practicar la biopsia hepática a pacientes en este estado incrementa el riesgo de sangrado, aunque ya existen estudios que han revelado que la práctica de la biopsia hepática a pacientes con ascitis guiada por ecografía o tomografía, no se asoció al incremento del riesgo de sangramiento. Se han descrito alternativas para la realización de la biopsia hepática en estos
casos, como puede ser la práctica de una paracentesis evacuadora total inmediatamente antes de realizar la biopsia transcutánea guiada por el método de percusión/ palpación tradicional o la biopsia transvenosa o guiada por laparoscopia. En este último caso también puede ser necesaria la realización previa de la paracentesis, la que puede tener lugar en el transcurso de la laparoscopia.
Lesiones hepáticas vasculares Aunque están descritos ciertos temores en relación con la seguridad de la realización de una biopsia hepática en algunas lesiones tumorales hepáticas, la mayoría de los expertos consideran que es una práctica segura y efectiva que provee una información clínica importante. La mayoría de las lesiones tumorales hepáticas son a menudo biopsiadas por radiólogos expertos que utilizan técnicas imaginológicas en tiempo real en aras de clarificar el diagnóstico. Estas lesiones pudieran ser quísticas, sólidas o vasculares, y la mayor parte de las veces son biopsiadas después de ser adecuadamente visualizadas durante un examen imaginológico exhaustivo. La mayoría de los expertos prefieren las muestras por corte, en lugar de los aspirados, máxime cuando se trata de dilucidar una posible neoplasia. En general, las biopsias por aspiración con aguja fina proveen citología, que suele ser de menor valor diagnóstico en comparación con una adecuada biopsia por corte. Aunque la biopsia en pacientes con lesiones tumorales hepáticas es generalmente segura, deben considerarse varios elementos antes de su realización. En primer lugar, la biopsia de lesiones vasculares conocidas debe evitarse, aunque una biopsia guiada por imágenes de una lesión potencialmente vascular es segura porque puede seleccionarse la trayectoria de la aguja, por lo cual queda interpuesta una masa de parénquima hepático sano entre la cápsula hepática y la lesión tumoral. Por otra parte, la biopsia de una lesión potencialmente tumoral, debe ser realizada con cuidado, ya que se ha considerado que los vasos tumorales ofrecen mayor tendencia al sangrado. Cuando la biopsia es realizada con la ayuda de ecografía con efecto Doppler-color, pueden identificarse y evitarse con facilidad mayor número de vasos tumorales cuya lesión incrementa el riesgo de hemorragia. Se ha planteado que la biopsia de lesiones malignas está asociada con aumento del riesgo de diseminación tumoral, usualmente a través del trayecto de biopsia. Aunque este fenómeno todavía es considerado como una complicación devastadora, especialmente en candidatos a trasplante donde la inmunosupresión predispone a la siembra tumoral, este riesgo ha sido un tanto exagerado en la literatura pre-
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cedente. En un reciente estudio retrospectivo publicado a finales de 2006, se estudiaron pacientes a los que se les realizó biopsia hepática guiada por ecografía de lesiones tumorales sugestivas de hepatocarcinoma. El hepatocarcinoma fue diagnosticado en 74 (63 %) de 118 casos, y en otros 10 pacientes fue determinado a lo largo del seguimiento. En ninguno de los casos estudiados se demostró evidencia de diseminación tumoral a lo largo del trayecto de biopsia. Otro estudio aún más reciente, estimó que el riesgo de siembra tumoral suele ser solo de 0,13 %. Por otra parte, el riesgo de diseminación tumoral parece disminuir con el uso de técnicas especiales como el abordaje hepático coaxial, pero aún se carece de suficiente evidencia como para realizar recomendaciones, y es por esta razón por la que aún prevalecen inseguridades que subyacen bajo la amplia gama de formas de hacer que se ven actualmente en la práctica. La biopsia o aspiración de lesiones sépticas es generalmente segura, aunque en situaciones muy puntuales como en los quistes hidatídicos hepáticos, la punción de uno de los quistes se considera contraindicación absoluta, dado el conocimiento de que la salida al resto de la cavidad abdominal del contenido quístico, puede estar asociada a una anafilaxia fatal. No obstante, a la luz de los conocimientos actuales, la evidencia disponible sugiere que la punción cuidadosa de estas lesiones con agujas de calibre 19 o 22 es relativamente segura, siempre que se disponga de todas las medidas para combatir una probable anafilaxia.
Trastornos hemostáticos En países desarrollados como Estados Unidos, es práctica habitual realizar o no la biopsia hepática sobre la base del nivel de plaquetas o parámetros de la coagulación. Una biopsia hepática percutánea estándar es con frecuencia suspendida cuando el valor de INR se encuentra por encima de 1,5. No obstante, debe señalarse que la relación entre las alteraciones del perfil de coagulación y el riesgo de sangrado en pacientes con enfermedades hepáticas agudas o crónicas todavía no se ha evaluado. En un estudio de 200 pacientes consecutivos a los que se les realizó biopsia hepática guiada por laparoscopia, usando aguja de Menghini, calibre 1,8 mm, el “tiempo de sangrado hepático”, definido como el tiempo transcurrido entre el momento de la biopsia y el cese espontáneo del sangrado sobre la superficie hepática medido a través de observación laparoscópica, no se correlacionó con anormalidades en el tiempo de protrombina, conteo de plaquetas o tiempo total de
1948 Parte XIII. Hepatología clínica formación del coágulo. Los autores concluyeron que el tiempo de protrombina, conteo de plaquetas y el tiempo total de formación del coágulo, no son predictores confiables del riesgo de sangrado después de una biopsia hepática y por tanto tienen un valor limitado en la determinación de contraindicaciones al procedimiento. Tampoco se conoce si el deterioro de la función plaquetaria o la coagulopatía resultante de anormalidades en el proceso de formación del coágulo, son importantes en la predicción del riesgo de sangrado después de la biopsia hepática, aunque se piensa que de los dos factores mayor relevancia se le debe otorgar a la función plaquetaria. Por otra parte, la falta de reproducibilidad del INR convencional de pacientes con hepatopatías entre los diferentes laboratorios ha impedido la obtención de un valor de corte para este parámetro.
Deficiente cantidad y calidad plaquetaria La trombocitopenia o la presencia de una disfunción plaquetaria, es considerada comúnmente una contraindicación relativa para este procedimiento. El nivel de plaquetas es un elemento particularmente importante y frecuente a tener en cuenta en estos casos, toda vez que puede tratarse de pacientes con cirrosis, hipertensión portal, esplenomegalia y secuestro plaquetario. La presencia de una hepatopatía avanzada o cirrosis también puede influir en la función de las plaquetas, aunque estas se encuentren en número adecuado. Un estudio demostró que los pacientes con conteo total de plaquetas por debajo de 60 000/mL presentaban un riesgo mayor de sangrado que los con recuentos mayores. El sangrado ocurrió en tres de 13 pacientes con conteos plaquetarios de 60 000/mL o menos en comparación con los 74 pacientes restantes que no sangraron y presentaban mayores niveles de plaquetas. No obstante, este estudio tuvo como limitación la pequeña muestra de casos estudiados y, por tanto, no aportó suficiente evidencia que permita demostrar que los conteos bajos de plaquetas se encuentran asociados a un riesgo incrementado de sangrado posbiopsia. Por otra parte, este valor límite de conteo plaquetario no tuvo en cuenta la función de las plaquetas, y la utilidad del tiempo de sangrado para evaluar la función plaquetaria ha variado en la práctica clínica y aún no se conoce si es capaz de predecir el riesgo de hemorragia. No obstante, estudios recientes han propuesto un nivel óptimo de plaquetas en pacientes con enfermedad hepática avanzada, a partir del que cifras menores hacen más probable el sangrado. In vitro, la producción de trombina relacionada con las plaquetas (como medida
indirecta de la función plaquetaria), fue adecuada en pacientes con cirrosis cuando los niveles de plaquetas fueron de al menos 56 000/mL, surgiendo la posibilidad de que ese nivel pueda servir de punto de corte para definir la realización o no del procedimiento. No obstante, in vivo, aún en la práctica no se dispone de evidencia suficiente que demuestre la validez de este nivel. Es conocido que medicamentos como la aspirina o los antiinflamatorios no esteroideos, así como la disfunción renal y otras enfermedades sistémicas influyen en la función de las plaquetas, pero aún permanece por descubrir de qué manera repercuten en la tasa de complicaciones secundaria a la biopsia hepática.
Alteración de los parámetros convencionales de coagulación Dado que la hiperfibrinólisis clínicamente significativa se estima que ocurre entre 10 % a 15 % de los pacientes con enfermedad hepática crónica (aún sin ser detectada por las pruebas convencionales), así como el hecho de que los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas presentan típicamente anormalidades en las mediciones de laboratorio relacionadas con la coagulación, no sorprende que exista gran preocupación sobre el riesgo de sangrado posbiopsia en estos pacientes. No obstante, se encuentra relativamente bien establecido que el grado de sangramiento a partir del sitio de punción hepático no necesariamente se incrementa en presencia de discretas anormalidades de los parámetros de la coagulación en pacientes con hepatopatías crónicas, a pesar de que un estudio retrospectivo sobre la experiencia de realizadores de biopsia hepática en el Reino Unido que incluyó 1 500 pacientes, permitió demostrar que el sangramiento clínicamente importante es más común en pacientes con valores de INR mayores a 1,5, que en los que tienen valores oscilantes entre 1,3 y 1,5. A pesar de lo explicado, una revisión sistemática reciente de 25 estudios dirigidos a evaluar el riesgo de sangrado en diferentes situaciones clínicas, incluyendo tres estudios en pacientes a los que se les practicó biopsia hepática, no pudo demostrar que existe una clara relación entre el riesgo de sangrado y las pruebas convencionales de coagulación. De manera práctica, el antecedente de sangramiento espontáneo de las mucosas o la presencia de hematomas, puede ser indicativo de hiperfibrinólisis o de una diátesis hemorrágica verdadera. Con frecuencia es aceptado que un incremento anormal en los valores de INR-tiempo de protrombina, se encuentra asociado a un incremento del sangrado y que la corrección de esa anormalidad con terapia de
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reemplazo, basada en plasma u otros agentes como el factor VII recombinante activado, puede reducir o eliminar dicho riesgo. No obstante, la evidencia disponible no parece apoyar esta hipótesis, particularmente en pacientes con coagulopatía ligera, definida como en la que los valores de INR son menores de 2,0. Aún no está definido si la prolongación del INR en las enfermedades hepáticas crónicas representa verdaderamente una diátesis hemorrágica o no. Así, se necesitan nuevos exámenes para evaluar el verdadero riesgo de sangrado presente en estos pacientes. Recientemente se ha presentado una nueva medida de la coagulación (aún no disponible en la práctica clínica), a la que se la denominado “INR-liver”, que recalcula el ISI (International Sensitivity Index) desde un punto de referencia del paciente con hepatopatía en lugar de considerar intervalos de referencia tratados con coumadin como se ha hecho hasta el presente. Aún se encuentran pendientes ulteriores estudios para determinar si esta prueba provee una medida realmente confiable del riesgo de sangrado, y permite evaluar anormalidades potenciales incluyendo la función de las plaquetas y la hiperfibrinólisis. Realizar biopsia hepática en pacientes que presenten situaciones clínicas muy puntuales, claramente relacionadas con un incremento del riesgo de sangrado, representan en la actualidad todo un reto para el médico que debe realizarla, ya sea por vía percutánea o transvenosa, previa terapia de reemplazo con el factor deficitario. Entre estas figura el déficit de los factores VIII o IX de la coagulación, enfermedad de Von Willebrand y otros trastornos hemorrágicos hereditarios, así como los pacientes con drepanocitemia, patologías en las que la decisión de hacer o no la biopsia hepática deben ir precedidas de un profundo análisis del riesgo-beneficio de cada caso en particular.
Otros Se han reportado complicaciones como la “fractura” del hígado o hemorragias masivas tras las biopsias hepáticas realizadas en situaciones clínicas especiales como en los pacientes con amiloidosis. No obstante, no existe evidencia científica suficiente que permita recomendaciones específicas, por tanto, cada decisión debe ser individualizada.
Complicaciones La evaluación racional del riesgo implícito en la realización de una biopsia hepática está obstaculizada por la diversidad de información existente sobre este tema y
la presentación poco frecuente de estas complicaciones. Se han reportado estudios realizados tanto en pacientes con enfermedades parenquimatosas difusas como con cáncer focal, resultando difícil comprender el verdadero riesgo de complicaciones en pacientes que reciben este tipo de procedimiento. No obstante, a continuación se describen algunas de las más frecuentes e importantes.
Dolor Esta es una de las complicaciones más frecuentes de las biopsias hepáticas transcutáneas, ocurren hasta en 84 % de los pacientes e incluye los que presentan ligeras molestias posbiopsia. El dolor puede ser mayor en los que tienen antecedentes de dependencia al uso de narcóticos, pero no parece guardar relación con la vía de abordaje (subcostal vs. intercostal). Muchos pacientes, particularmente mujeres, suelen esperar mayor dolor en la realización de la biopsia hepática percutánea del que realmente presentan y cuando aparece suele ser tratado con pequeñas cantidades de narcóticos, entre los que se puede incluir la codeína o dipirona. La presencia de dolor de moderado a severo suele estar asociado a la presencia de alguna complicación mayor como el sangramiento o la punción de la vesícula biliar. Fisiopatológicamente, aunque no del todo comprendido, el dolor de la biopsia hepática percutánea es más probable que surja como resultado de sangramiento o de la extravasación de bilis por la punción hepática, con la consiguiente inflamación subcapsular. Así, la decisión de estudiar el dolor posbiopsia con imágenes (ecografía abdominal o estudios tomográficos computarizados con contraste) o a través de la observación hospitalizada, debe estar basada en el análisis individual de cada situación clínica.
Sangramiento Es considerado como la complicación posbiopsia más importante y cuando es severo ocurre intraperitonealmente. Un sangramiento posbiopsia se define como clínicamente severo cuando es capaz de alterar los signos vitales del paciente y existe evidencia radiográfica de sangramiento intraperitoneal, lo que requiere hospitalización y considerar en todo momento la posibilidad de transfusión, alguna modalidad de radiología intervencionista o cirugía. Se estima que estos sangrados estén presentes entre 1/2 500 y 1/10 000 biopsias percutáneas con abordaje intercostal para enfermedades hepáticas difusas. Los sangramientos severos suelen ser clínicamente expresos en un periodo de 2 h a 4 h, aunque también están des-
1950 Parte XIII. Hepatología clínica critos los sangrados tardíos que pueden aparecer al cabo de una semana posbiopsia. Aunque no suficientemente estudiados, los sangramientos tardíos se piensa que sean debidos a disolución prematura del coágulo asociado a estados de hiperfibrinólisis en algunos pacientes. Las hemorragias intraperitoneales tardías después de un periodo de 24 h son poco frecuentes e impredecibles. El intervalo entre la realización de la biopsia hepática y los sangramientos tardíos pueden variar entre 36 h y 18 días y están asociados a elevada tasa de mortalidad. Suelen ser más frecuentes en pacientes ancianos, cirróticos, con lesiones malignas o con varias punciones durante el procedimiento, aunque en un estudio se demostró que el riesgo de sangrado tardío no aumenta, aún con la toma de tres muestras de tejido hepático. Como las hemorragias severas son usualmente arteriales, la ayuda de la guía ultrasonográfica puede no ser del todo útil en la identificación de pequeñas arterias cuya lesión puede provocar sangrado y por tanto no parece disminuir significativamente el riesgo de complicaciones de este tipo. Aproximadamente en 1/500 biopsias hepáticas, ocurren los llamados sangramientos menores, que se definen como los capaces de causar dolor, hipotensión o taquicardia, pero no requieren transfusión o algún tipo de intervención. Sobre la base de observaciones laparoscópicas, se ha comprobado que algún grado de sangramiento ocurre después de las biopsias hepáticas percutáneas, y mediante ecografía puede detectarse entre 18 % a 20 % de esos sangrados. Otros factores que se han relacionado con el riesgo de sangramiento posbiopsia incluyen la experiencia del operador, el diámetro de la aguja, el número de punciones, el tiempo de permanencia de la aguja dentro del hígado, entre otros. Se desconoce si los dispositivos de corte (Trucut y otras variantes automatizadas) se asocian a un riesgo diferente de sangrado en comparación con las agujas de aspiración (Menghini o Jamshidi), aunque algunos datos retrospectivos indican que los dispositivos de corte se asocian a un riesgo de sangrado ligeramente mayor. La biopsia hepática transvenosa (típicamente a través de acceso yugular) es con frecuencia recomendada en el caso de pacientes con el antecedente de diátesis hemorrágica sospechada o confirmada, por la percepción de considerarse una forma segura de abordaje hepático. No obstante, la revisión exhaustiva de la literatura disponible, sugiere que el riesgo de sangramiento (probablemente en relación a hemorragia capsular) parece ser aproximadamente similar al asociado con las biopsias percutáneas estándar.
En una revisión sistemática recientemente publicada, fueron reportadas complicaciones menores y mayores en 6,5 % y 0,6 % de 7 649 pacientes, respectivamente, después de recibir biopsia transvenosa. No obstante, debe señalarse que muchos de los datos disponibles sobre biopsias hepáticas transvenosas o percutáneas, son retrospectivos y, por tanto, pueden estar sujetos a sesgos de selección, por ejemplo, los pacientes con sospecha de mayor riesgo de sangrado fueron los asignados a recibir biopsia transvenosa, y esto influye en los resultados finales. En la práctica clínica diaria pueden encontrarse un grupo de pacientes que presentan un riesgo incrementado de sangramiento, como los con insuficiencia renal crónica o coagulopatía subyacente debido a anormalidades congénitas en los parámetros de la coagulación, en los casos de hemofilia o en los pacientes cirróticos con anormalidades de la coagulación adquiridas. En muchos de estos casos, el empleo de algunos agentes como el desmopresin a razón de 0,3 μg/kg de peso corporal, inmediatamente antes de la realización de la biopsia hepática en pacientes con insuficiencia renal, ha recibido una considerable atención, aunque aún no se encuentre suficientemente demostrado que el riesgo de sangrado en los pacientes con insuficiencia renal es significativamente mayor o que el empleo de este tipo de agentes reduzca el riesgo de hemorragia. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal crónica en terapia de remplazo, usualmente la diálisis se realiza antes de la biopsia hepática, y en fecha reciente se han publicado los resultados de estudios en estos pacientes donde se consideró relativamente seguro la práctica de biopsias hepáticas percutáneas sin necesidad de desmopresin. Por otra parte, aunque se dispone de pocos estudios controlados, la experiencia clínica y pequeñas investigaciones sobre el uso del factor VII recombinante activado en pacientes con hemofilia, sugieren que pueden ser realizados exitosamente disímiles procedimientos intervencionistas sin el peligro inminente de sangrado con amenaza para la vida que puede anticiparse en estos casos sin tratamiento hemostático previo. De esta manera, parece ser segura la práctica de la biopsia hepática en pacientes con hemofilia y otros desórdenes hemorrágicos congénitos, siempre que se trate adecuadamente la diátesis hemorrágica previa a la realización del procedimiento.
Muerte La mortalidad relacionada con la biopsia hepática usualmente está relacionada con hemorragia. Es poco
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frecuente en las biopsias hepáticas percutáneas, pero los datos sobre esta complicación son diversos en la literatura disponible. La muerte por causa de sangrado suele ser mayor en las biopsias hepáticas de lesiones malignas que en los casos con enfermedades parenquimatosas. La tasa de mortalidad más comúnmente encontrada es igual o menor a 1/10 000 biopsias hepáticas. La mortalidad después de biopsias hepáticas transvenosas fue de 0,09 % (9/10 000) en un estudio que incluyó 7 649 pacientes, aunque debe señalarse que estos resultados pueden ser reflejo de sesgos de selección, por ser remitidos a este tipo de procedimiento pacientes con alto riesgo de sangrado.
Hematomas intrahepáticos o subcapsulares Complicación detectada con frecuencia a través de ecografías realizadas poco tiempo después de una biopsia hepática (Fig. 153.1). Su frecuencia de aparición varía entre 17 % a 23 %, suelen ser asintomáticos y no existen variaciones en su aparición en relación con la técnica de biopsia realizada, ya sea guiada por imágenes, laparoscopia o “a ciegas”. Los grandes hematomas pueden causar dolor frecuentemente asociado con taquicardia, hipotensión y disminución tardía de las cifras de hematocrito.
Fig. 153.1. Imagen tomográfica computarizada que representa colección de sangre intrahepática, hipodensa e irregular compatible con hematoma subcapsular después de biopsia hepática percutánea.
Suele sospecharse clínicamente por la rápida inflamación dolorosa del hígado, fiebre, leucocitosis y más raramente íctero por el efecto compresivo del hematoma sobre algún segmento del árbol biliar. Suele ser suficiente el tratamiento conservador y la angiografía se requiere en muy pocas ocasiones para embolizar alguna fístula arteriovenosa.
Hemobilia Complicación poco frecuente de la biopsia hepática que suele presentarse con la tríada clásica de sangramiento digestivo, cólicos biliares e íctero. Aunque poco frecuentes, se han descrito, a su vez, complicaciones de la hemobilia como la colecistitis o la pancreatitis. La hemobilia surge como consecuencia de severos procedimientos invasivos al hígado, donde aproximadamente la cuarta parte está relacionada con la realización de biopsia hepática percutánea o colangiografía percutánea con o sin drenaje. El sangramiento de la hemobilia varía en intensidad desde raros casos de hemorragia masiva a través de la vía biliar hasta sangramientos escasos ocultos relacionados con anemia crónica. La mayor parte de las veces el sangramiento es arterial, pero también puede ser venoso en los casos de hipertensión portal preexistente. Las hemobilias clínicamente inaparentes se han reportado entre 3 % a 13 % de los pacientes. En los casos de hemobilias tardías, el sangrado puede aparecer entre 6 a 10 días posteriores a la biopsia, a diferencia de los sangramientos intraabdominales usualmente evidentes a las pocas horas posbiopsia. Los factores más comunes asociados con esta complicación son los estados de trombocitopenia, coagulopatías, tipo de aguja de biopsia utilizada y el número de punciones. Esta complicación puede ser diagnosticada por ecografía, tomografía o escintigrafía biliar, donde las anormalidades identificadas en el árbol o en la vesícula biliar difieren de otras lesiones más frecuentes como los cálculos. La endoscopia puede revelar la salida de sangre a través de la ampolla de Váter (Fig. 153.2) Por su parte, la colangiopancreatocolangiografía retrógrada endoscópica suele mostrar en estos casos densidades lineares e irregulares en el tracto y la vesícula biliar que difieren de las imágenes que ofrecen los cálculos, y permite realizar esfinterotomía endoscópica para de esta forma remover los coágulos obstructores que alivian los síntomas (Fig. 153.3). No obstante, la angiografía es el complementario de elección con fines diagnósticos y terapéuticos, teniendo en cuenta que algunas series de casos reportan hasta un 5,4 % de presentación de fístulas arteriovenosas intrahepáticas asintomáticas después de realizada la biopsia hepática. En hemobilias clínicamente significativas, durante la angiografía, el contraste intravenoso puede ser observado en el árbol biliar. Otras complicaciones asociadas de corte vascular, incluyen comunicaciones vasculobiliares, arterioportales y seudoaneurismas.
1952 Parte XIII. Hepatología clínica liar o coleperitoneo. La causa más común de peritonitis biliar es la punción de la vesícula biliar, la que suele instaurar rápidamente un cuadro de dolor de gran intensidad con hipotensión vasovagal. El dolor a menudo se resuelve con la administración de analgésicos, pero frecuentemente es seguido de fiebre, dolor abdominal, leucocitosis e íleo. Exámenes complementarios como la ecografía, la tomografía o la laparoscopia permiten identificar colecciones intraabdominales de bilis, mientras que la colangiopancreatocolangiografía retrógrada endoscópica y la escintigrafía permiten demostrar la presencia de fuga biliar. Si la fuga biliar ocurre en presencia de obstrucción biliar, se impone el drenaje adecuado de la vía biliar. No obstante, es válido resaltar que en los casos de obstrucción biliar la biopsia hepática es raramente necesaria para determinar la causa del íctero, excepto en los casos de colangitis esclerosante primaria, en los que se pretende establecer el estadio de la enfermedad. Fig. 153.2. Imagen endoscópica que muestra salida de coágulos de sangre a través de la ampolla de Váter tras hemobilia.
Fig. 153.3. Imagen de colangiopancreatocolangiografía retrógrada endoscópica que muestra defectos lineares e irregulares en el conducto hepático común compatibles con coágulos de sangre en paciente con hemobilia tras biopsia hepática percutánea.
Complicaciones biliares Otras complicaciones de la biopsia hepática incluyen la ascitis biliar, la pleuritis biliar y la peritonitis bi-
Misceláneas Un número variable de complicaciones se ha reportado en relación con la biopsia hepática, entre estos neumotórax, hemotórax, perforación de alguna víscera hueca, infecciones (bacteriemia y abscesos) y otras de presentación un poco menos frecuente como la arritmia ventricular en casos de biopsia transvenosa. Las complicaciones sépticas parecen incrementarse en pacientes trasplantados en los que se realizó coledocoyeyunostomía al momento del trasplante. En los casos de neumotórax postraumático, es de suma importancia su reconocimiento inmediato después de realizada la biopsia (disminución o abolición del murmullo vesicular y hallazgos radiológicos típicos), debido a las severas consecuencias que acarrea este tipo de complicación si no es rápidamente reconocida y tratada. Se han catalogado de raras las complicaciones como el pneumoperitoneo, pneumoescroto, absceso subfrénico, crisis carcinoide, choque anafiláctico por punción de un quiste equinococal, reacción alérgica al anestésico y torsión o partidura de la aguja de biopsia.
Conducta ante las principales complicaciones Lo más importante en el tratamiento de cualquier complicación dependiente de la realización de la biopsia hepática como el sangramiento, la perforación de alguna víscera o el neumotórax, es reconocer precozmente cuando se está en presencia de alguna de estas situaciones.
Capítulo 153. Biopsia hepática 1953
La sospecha de una complicación potencial es mayor en la medida en que se presenten elementos clínicos de interés como la presencia de un dolor de intensidad desproporcionada a los eventos clínicos que rodean la biopsia, cuando el comportamiento de las cifras de tensión arterial y frecuencia cardiaca hacen sospechar la presencia de una pérdida de sangre o existe evidencia de dificultad respiratoria significativa. En todos los casos debe brindarse tratamiento de soporte. En el caso del sangrado suele adoptarse una conducta expectante, incluida una adecuada canalización de vena periférica o abordaje venoso profundo (si procede), así como reposición de la volemia, transfusión de sangre, plaquetas u otros hemoderivados (si procede). Suelen ser necesarias solo medidas encaminadas a lograr estabilidad hemodinámica y, en la mayor parte de los casos, el éxito se consigue en poco tiempo con tratamiento conservador. De persistir la inestabilidad hemodinámica en las siguientes horas deben ser utilizadas medidas de resucitación más agresivas como la angiografía terapéutica o la cirugía. La angiografía es el procedimiento de elección y debe ser practicada por un angiógrafo experimentado que sea capaz de embolizar el vaso periférico sangrante o cualquier otra fístula arteriovenosa asociada. Algunos de los agentes utilizados para la embolización incluyen esponjas de gelatina, coágulos de sangre autóloga, soluciones de bucrilato, esponjas de alcohol polivinílico, balones desmontables, bobinas de acero, microbobinas de platino, entre otros. La mayor complicación de la embolización transarterial incluye la isquemia o el infarto del hígado, la vesícula o el páncreas con tasas de presentación que varían de 4 % a 15 %. Otras complicaciones menores de este procedimiento incluyen la fiebre, bacteriemia, dolor o hipertransaminasemia. En los casos en que persista la inestabilidad hemodinámica está indicada la exploración quirúrgica, por la relativa facilidad que ofrece para alcanzar el sitio de sangrado. Por su parte, la hemobilia puede resolverse con tratamiento conservador, pero puede requerirse intervención en los casos de sangramiento continuo o intermitente. En cerca de 95 % de los casos, la hemobilia persistente se resuelve exitosamente con angiografía terapéutica, donde la embolización del vaso sangrante puede realizarse con gelfoam, bobinas de acero, o histoacryl (N-butyl-2-cyanoacrylato). Como ocurre con el sangramiento sintomático, en los casos de complicaciones pulmonares como neumotórax o hemotórax, estos pueden autolimitarse, pero en otras ocasiones, aunque poco frecuentes, requiere de intervenciones más agresivas (pleurostomía) dependiendo de la severidad de los síntomas.
La perforación visceral también suele ser abordada de manera expectante. En la mayoría de las situaciones solo se requiere de observación, aunque puede ser necesaria una intervención quirúrgica en los casos de punción vesicular o del colon con salida persistente de sus contenidos y la aparición de una peritonitis secundaria.
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Capítulo 154 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA Dra. Elsa García Bacallao
Los trastornos del metabolismo de la bilirrubina engloban una serie de enfermedades que en su totalidad constituyen un motivo de consulta que se enfrenta en gastroenterología. Algunos de estos problemas se presentan con relativa frecuencia, mientras que la incidencia de otros es muy rara. En la actualidad se ha desarrollado ampliamente el conocimiento de las bases bioquímicas que los originan y en muchos casos, el mejor desarrollo de la genética, ha permitido definir su génesis. El propósito es hacer un recuento inicial del metabolismo de la bilirrubina y posteriormente comentar las causas más frecuentes que lo originan.
Metabolismo de la bilirrubina La bilirrubina es un tetrapirrol, es el producto de degradación final de las hemoproteínas, proveniente fundamentalmente entre 80 % y 90 % de la destrucción de los eritrocitos envejecidos por las células mononucleares fagocíticas del sistema reticuloendotelial del bazo, hígado y médula ósea. Cuando la hemoglobina es degradada se libera el hierro que en casi su totalidad es reutilizado por el organismo, la globulina es metabolizada hasta el nivel de aminoácidos, que también son reutilizados por el organismo y la protoporfirina sufre un proceso de transformación que da lugar a la bilirrubina. La producción diaria de bilirrubina en un adulto normal es de aproximadamente 4 mg/kg de peso, lo que significa aproximadamente 0,5 mmol en una persona de 70 kg. Existen otras vías por la que se forma la bilirrubina a nivel medular: la eritropoyesis inefectiva por la destrucción intramedular de los eritrocitos y la reticulocitosis ineficaz debido a la destrucción de los eritrocitos recién formados, después que abandonan la médula, además de otras fuentes de hemo no proveniente de los eritrocitos, como son la degradación de hemoproteínas como
la catalasa y la citocromo oxidasa de origen hepático, que son proteínas con grupos hemo que actúan como transportadores electrónicos en diferentes reacciones de oxidación-reducción, o las mioglobinas provenientes de tejidos extrahepáticos. Todas las hemoproteínas siguen un proceso catabólico similar que incluye la separación de la parte proteínica que es convertida en aminoácidos, mientras que los grupos hemo experimentan una serie de reacciones en las que es separado el hierro, mientras que la porción porfirínica, la protoporfirina IX, es ulteriormente convertida en productos de excreción. La conversión de la hemoglobina en bilirrubina pasa por varias etapas, en primer lugar actúa la enzima hemo oxigenasa, este sistema requiere nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida y oxígeno y mediante la oxidación del grupo hemo lo convierte en biliverdina, posteriormente actúa la enzima biliverdina reductasa, que también requiere nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida y da lugar a la bilirrubina. La bilirrubina libre o no conjugada, llamada también indirecta, circula en el plasma unida a la albúmina, es liposoluble, no es filtrada por el glomérulo renal ni se elimina por la orina, y es captada por los hepatocitos a nivel de la membrana sinusoidal (basolateral). El hepatocito tiene una capacidad selectiva eficaz para captar la bilirrubina no conjugada y otros aniones orgánicos del plasma que se ha explicado por la presencia de sitios receptores específicos en la membrana plasmática y la existencia de dos proteínas citoplasmáticas: Y y Z que funcionan como receptores intracelulares de la bilirrubina y otros aniones orgánicos, de manera que el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas y proteínas Y-Z) para ser transportada al retículo endoplasmático liso. En el retículo endoplásmico, la conjugación de la bilirrubina al ácido glucurónico ocurre en dos etapas: en la primera la enzima uridín di-
Capítulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1957
fosfato glucuronil transferasa convierte a la bilirrubina en monoglucurónido de bilirrubina y el diglucurónido se forma en una reacción catalizada por una dismutasa que transfiere una molécula de ácido glucurónico de un monoglucurónido a otro. La producción de la uridin glucuronil transferasa está regulada por el gen de la uridin difosfato glucuronil transferasa, localizado en el brazo largo del cromosoma 2. Mediante este proceso de conjugación, la bilirrubina pierde sus efectos tóxicos sobre el organismo. La bilirrubina conjugada es excretada a través de la membrana del hepatocito al canalículo biliar, posteriormente se agrega a la bilis y llega hasta duodeno a través del árbol biliar. La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble y, por tanto, puede eliminarse por la orina, lo que explica la presencia de coluria en los pacientes con aumento de la bilirrubina conjugada. Una vez en el intestino la bilirrubina experimenta la acción de sistemas enzimáticos bacterianos lo que da lugar a distintos tipos de pigmentos derivados, tales como el urobilinógeno, estercobilinógeno y otros, los que son excretados, fundamentalmente junto con las heces a las que confieren su color característico. Estos pigmentos tienen la peculiaridad de que cuando se oxidan por la acción del oxígeno del aire se convierten en compuestos de coloración más oscura, la estercobilina y la urobilina. La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circulación enterohepática, la mayor parte (90 %) vuelve al hígado y reinicia el circuito hacia al intestino. El 10 % se excreta por la orina ya que llega al riñón por la circulación general y filtra a través del glomérulo renal. En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros días de vida la materia fecal no tiene coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima betaglucoronidasa de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no conjugada, que es reabsorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es llevada a través de la circulación enterohepática hacia el hígado, para su nueva captación y conjugación. A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formación de los urobilinógenos fecales. Cuando la bilirrubina se produce en cantidades superiores a las normales o cuando los mecanismos de destoxificación no funcionan de forma adecuada, el pigmento se acumula de modo tal que resulta visible una coloración amarilla de la piel y las mucosas, especialmente cuando se inspeccionan las escleróticas. Esto es lo que constituye la ictericia, parte integrante del
síndrome ictérico, pues aparecen otras manifestaciones que suelen acompañarla. En esta clasificación las causas de hiperbilirubinemia se exponen en relación el fenómeno fisiopatológico predomina en su génesis: – Alteraciones que causan hiperbilirrubinemia no conjugada: • Aumento de la producción de bilirrubina. • Incremento en la destrucción de hematíes. • Incremento de bilirrubina de origen diferente a hematíes. • Alteraciones en la captación hepática de la bilirrubina. – Drogas: • Alteraciones en la conjugación de la bilirrubina. • Ictericia fisiológica del recién nacido. • Deficiencia hereditaria de glucuronil transferasa: enfermedad de Crigler-Najjar. • Deficiencia adquirida de glucuronil transferasa: hiperbilirrubinemia familiar neonatal (LuceyDriscol), ictericia por leche materna y drogas. • Enfermedad de Gilbert. – Trastornos de la excreción de la bilirrubina: • Síndrome de Dubin Johnson. • Síndrome de rotor. • Coléstasis intrahepática. • Coléstasis extrahepática.
Alteraciones que causan hiperbilirrubinemia no conjugada Incremento en la destrucción de hematíes (ictericias hemolíticas, diseritropoyéticas) Los trastornos que causan con hemólisis evolucionan con disminución de la vida media de los hematíes, que generalmente se acompañan de anemia cuando la destrucción eritrocitaria es tal que no se puede contrarrestar por parte de la médula, por este motivo hay aumento de la producción de bilirrubina que supera las posibilidades de metabolismo hepático, por lo que evolucionan con aumento de la bilirrubina no conjugada. En el recién nacido y el niño pequeño las causas más frecuentes de hemólisis están dadas por la incompatibilidad materno-fetal debidas a conflictos Rh, ABO o de otros subgrupos sanguíneos, los defectos enzimáticos en los hematíes como la deficiencia de glucosa 6 fosfato D-hidrogenasa, deficiencia de piruvatoquinasa, deficiencia de hexoquinasa y porfiria eritropoyética congénita y las anomalías estructurales de los eritrocitos como ocurre en la esferocitosis, eliptocitosis y otras.
1958 Parte XIII. Hepatología clínica Otras causas de ictericias son debidas a factores extrínsecos causantes de hemólisis como la existencia de esplenomegalia principalmente de origen inflamatorio y congestivo que trae como consecuencia un acortamiento leve o moderado de la vida media de los hematíes. En el adulto la hemólisis de origen inmunitario es secundaria a la existencia de anticuerpos eritrocitarios que pueden ser desarrollados mediante transfusiones sanguíneas o embarazos previos, anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes y anemias hemolíticas por crioanticuerpos. Varias infecciones pueden acompañarse de hemólisis intensa como es el caso del paludismo (Plasmodium) y la bartonelosis (Bartonella baciliformis) que parasitan directamente los hematíes. Otros afectan los eritrocitos de manera indirecta como la septicemia por Clostridium welchii, neumococos, estafilococos y Escherichia coli. También puede haber hemólisis por la acción directa de tóxicos como el veneno de cobra y la picadura de araña, además de hemólisis relacionada con personas expuestas al plomo y con trastornos en el metabolismo del cobre, así como en pacientes con quemaduras extensas. También puede existir aumento en la destrucción de los hematíes por traumatismos en los pacientes con grandes hematomas, equimosis extensas o hemorragias, incluso por microtraumatismos después de practicar algunos ejercicios físicos. En pacientes con prótesis aórtica y otras intervenciones quirúrgicas cardiacas se produce hemólisis por fragmentación de los hematíes, relacionadas con el tipo de válvula utilizada. El depósito de fibrina en la microcirculación puede ser secundario a varios fenómenos: anomalías en la pared vascular secundaria a otras afecciones, en la púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico urémico y en la coagulación vascular diseminada, lo que provoca la fragmentación de los hematíes Las anemias diseritropoyéticas congénitas, responsables de la hiperbilirrubinemia diseritropoyética, se caracterizan porque las alteraciones eritroides conducen a una eritropoyesis ineficaz que se expresa en una anemia crónica a pesar de existir una intensa hiperplasia eritroblástica en la médula ósea. Las tres variedades clásicas de anemias diseritropoyéticas congénitas: tipos I, II y III, ya fueron reconocidas en la década de los 1970 por Heimpel y Wendt. Las anemias diseritropoyéticas congénitas suelen diagnosticarse en la infancia o la juventud. El grado de anemia es muy variable y oscila desde la normalidad a anemias muy intensas que obligan a un gran requerimiento transfusional, que provocan trastornos por
sobrecarga férrica en hígado, corazón y otros órganos. Es frecuente el hallazgo de una esplenomegalia y de subictericia o de ictericia franca como consecuencia de una eritropoyesis ineficaz y de un acortamiento de la vida media eritrocitaria. La sospecha diagnóstica se suscita al advertir determinados rasgos dismórficos en los hematíes y en los eritroblastos de la médula ósea; especialmente evidenciables con el microscopio electrónico de transmisión, como por ejemplo, una doble membrana que transcurre paralelamente a la membrana citoplasmática y que es característica de la anemias diseritropoyéticas congénitas de tipo II. En el tipo I puede observarse una estatura baja y anomalías como manchas oscuras en la piel, sindactilia y ausencia de falanges distales. En la sangre se destaca una macrocitosis con poiquilocitosis, punteado basófilo y anillos de Cabot y en la médula ósea las alteraciones megaloblásticas y, principalmente, los puentes cromatínicos internucleares. El tipo III es la menos común de las formas clásicas. En sangre periférica hay macrocitosis y en la médula ósea sobresalen los eritroblastos gigantes, frecuentemente con varios núcleos, de 10 a 12 en una sola célula. Desde el punto de vista clínico destaca una mayor prevalencia de alteraciones linfoproliferativas malignas. El resto de las anemias diseritropoyéticas congénitas no bien caracterizadas son extremadamente raras y se han descrito los tipos IV, IVb, V, VI, VII, VIII y otras variantes diferentes que no pueden clasificarse dentro de estos grupos Existen otras diseritropoyesis como, por ejemplo, los síndromes talasémicos, así como multitud de enfermedades adquiridas que pueden cursar con dismorfias eritroides acusadas, se impone el diagnóstico mediante estudiomorfológico detallado de la sangre y de la médula ósea y de ser posible estudio citogenético y molecular.
Incremento de bilirrubina de origen diferente a hematíes Alrededor de 20 % de la bilirrubina procede de fuentes diferentes a la destrucción de los hematíes circulantes y está constituida por el hemo no hemoglobínico del hígado y del hemo hemoglobínico de la médula ósea (fracción precoz). En algunas circunstancias existe un aumento de la destrucción de los precursores de los hematíes a nivel de la médula ósea (eritropoyesis ineficaz). Es posible que algunos casos de hiperbilirrubnemia no conjugada de origen incierto puedan deberse a aumento de la producción de la bilirrubina a partir del hemo de origen no hemoglobínico, pero este fenómeno parece no tener mucha importancia clínica.
Capítulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1959
Ciertos aniones orgánicos compiten con la bilirrubina en su unión con la albúmina, como son los ácidos biliares, los ácidos grasos y algunos medicamentos como sulfas, oxacilina, cafeína, carbencilina, digoxina, diazepán, furosemida, clorotiazida, salicilato de sodio, novobiocina, kanamicina, penicilina, ampicilina, eritromicina, tetraciclina, tazobactam, ceftriaxione, hidrato de cloral, la hierba Chuen Lin (frecuentemente utilizada en regiones asiáticas como alimento a recién nacidos), entre otras, por lo tanto aumentan la bilirrubina indirecta.
Alteraciones en la captación hepática de la bilirrubina Ciertas drogas pueden alterar el mecanismo de captación hepatocitaria, tales como el ácido flavispídico (principio activo del helecho macho) y ciertos opacificantes biliares como el bunamiedil y la iodopamina, éstos actúan por compitiendo con la bilirrubina libre a su entrada al hepatocito fijándose especialmente en la proteína Z.
Alteraciones en la conjugación de la bilirrubina Ictericia fisiológica del recién nacido Ocurre aproximadamente entre 70 % y el 80 % de los neonatos, después de las 24 h de nacido en paciente, es más evidentes entre el tercer y cuarto día de la vida para disminuir paulatinamente y desaparecer a los 7 días en el recién nacido a término y a los 14 en el prematuro. La orina y las heces son de color normal, presentan buen estado general y el pronóstico es favorable a no ser que presente alguna condición agravante. Los mecanismos que se invocan en su patogenia son hemólisis fisiológica secundaria a la hiperglobulia transitoria del recién nacido y la destrucción de los eritrocitos envejecidos que en estos pacientes tienen un tiempo de vida media más corto. Por otro lado se plantea hay un déficit transitorio de la proteína Y y Z durante los primeros 7 días de la vida, un déficits transitorio de la enzima glucuronil transferasa, disminución del flujo biliar con lenta excreción del pigmento y aumento de la circulación enterohepática de la bilirrubina. Como se puede apreciar son varios los mecanismos que están involucrados en su patogenia. En ocasiones existen algunos factores agravantes del íctero fisiológico del recién nacido como los antecedentes de asfixia, hipotermia, hipoglucemia, ayunos prolongados, retardo en la evacuación del meconio,
dificultad respiratoria, antecedentes de diabetes en la madre, policitemia, extravasaciones de sangre, prematuridad, hipotiroidismo congénito, sepsis neonatal, síndrome de Down, neonato pequeño para la edad gestacional, el uso en el recién nacido a dosis elevadas de algunos medicamentos como de vitamina K, cafeína, indometacina, lípidos endovenosos, cloranfenicol, sulfas y algunos medicamentos administrados a la madre durante el parto como oxitocina, sulfas, entre otras.
Deficiencia hereditaria de glucuronil transferasa: enfermedad de Crigler-Najjar El síndrome de Crigler Najjar fue descrito por primera vez en 1952 por Crigler y Najjar, al referirse a niños de tres familias que presentaron durante los primeros días de vida ictericia grave con predominio de la bilirrubina indirecta y que fallecieron por queníctero antes de los dos años. Esta enfermedad es bastante rara, estimándose una prevalencia de 0,6 a 1 por millón. La frecuencia de pacientes dentro de grupos socioeconómicos aislados sugiere que puede tratarse de un desorden hereditario autosómico recesivo. Se han identificado más de 30 mutaciones del gen uridin difosfato glucuronil transferasa 1 que codifica una isoforma de la glucuronil transferasa que es la que contribuye de forma más significativa al proceso de conjugación de la bilirrubina en humanos. El síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno del metabolismo de una bilirrubina consistente en un déficit de la enzima glucuronil transferasa de forma total (tipo 1) o parcial (tipo 2). En el tipo 1 el defecto consiste en dilecciones, mutaciones o inserciones en cualquiera de los cinco exones que constituyen el gen uridin difosfato glucuronil transferasa 1 localizado en el brazo largo del cromosoma 2, con lo que se producen codones de terminación o de parada (en genética se denomina a aquel codón que no determina ningún aminoácido según el código genético) prematuros o sustituciones de un aminoácido que impiden la adecuada transcripción del ARN mitocondrial. Hasta la actualidad se han recogido en la literatura médica unos 70 casos. Si el déficit de la enzima es total (síndrome de Crigler-Najjar tipo 1) la concentración de bilirrubina indirecta supera con frecuencia los 20 mg/dL, no existen restos de bilirrubina conjugada en el aspirado duodenal y no hay respuesta al tratamiento con enzimas inductoras de la uridin difosfato glucuronil transferasa como el fenobarbital. En estos pacientes el riesgo de queníctero es importante, lo que ensombrece su pronóstico. Estos pacientes requieren de por vida de fototerapia nocturna y bloqueo
1960 Parte XIII. Hepatología clínica de la circulación enterohepática y como tratamiento definitivo el trasplante hepático antes de que exista daño neurológico. Por su parte, en el síndrome de Crigler-Najjar tipo 2, la alteración genética consiste en la sustitución de un aminoácido, con lo que se reduce la actividad catalítica de la enzima. Cuando el déficit de la enzima es parcial la bilirrubina indirecta rara vez supera los 20 mg/dL, existe respuesta al fenobarbital y el curso es más benigno, con pocas probabilidades de desarrollar querníctero.
Deficiencia adquirida de glucuronil transferasa Hiperbilirrubinemia familiar noenatal (síndrome de Lucey Driscoll) En 1959 Lucey y Driscol describieron una ictericia con hiperbilirrubinemia no conjugada en niños nacidos a término de madres que no habían recibido ninguna medicación. Es una forma familiar de hiperbilirrubinemia que puede ser atribuida al efecto inhibidor de los esteroides progestágenos (3α, 20α pregnandiol) en el suero materno, que pasa al hijo por vía transplacentaria y que impide la conjugación de la bilirrubina. Generalmente ocurre alrededor del segundo día de vida y mejora entre las dos y tres semanas. No evoluciona con hepatomegalia o esplenomegalia. No se detecta urobilinogeno en orina. En general el pronóstico es bueno, aunque en algunos casos más graves puede estar indicada la exsanguíneo transfusión. Ictericia por lactancia materna Se calcula que ocurre en 1:200 niños a término que se alimentan con lactancia materna debido a la inhibición de la glucuro conjugación por una sustancia presente en la leche materna que es la 3α 20β pregnandiol, que actúa inhibiendo la glucuronil transferasa y la proteína Z citoplasmática e induce una mayor actividad de la enzima β-glucuronidasa. Por otro lado el exceso de lipasa en la leche provoca aumento de los ácidos grasos libres que compiten con la bilirrubina indirecta en su unión con la albúmina y pueden actuar como inhibidores de la glucuronil transferasa. Clínicamente se caracterizan por presentar coloración amarilla de piel y mucosas entre el cuarto y séptimo días en niños por lo demás de apariencia sana. La hiperbilirrubinemia desaparece al eliminar la lactancia materna de la dieta. Estos recién nacidos no presentan otros signos de enfermedad, sin embargo se han descrito casos de ictericia nuclear.
Drogas El ejemplo típico en este grupo lo constituye la novobiocina que posee acción inhibitoria directa de la glucuronil transferasa. La rifamicina se plantea que tiene acción competitiva con la bilirrubina en el proceso de conjugación. Síndrome de Gilbert A partir de la descripción original de Gilbert en 1907, se ha identificado cada vez más esta afección benigna crónica caracterizada por hiperbilirrubinemia no conjugada leve. Este trastorno hereditario del metabolismo de la bilirrubina es de tipo benigno, alcanza una prevalencia en la población mundial de 5 % a 10 % y afecta predominantemente a varones con una relación hombre/mujer de 4:1. El síndrome de Gilbert es la segunda causa de hiperbilirrubinemia, después de las anemias hemolíticas. El íctero puede comenzar desde el nacimiento o posteriormente en relación con estrés, infecciones, esfuerzos o ayuno prolongado. La uridin difosfato glucuronil transferasa, en su isoforma enzimática 1A1, ubicada en el cromosoma 2q37, es la responsable del proceso de conjugación de la bilirrubina indirecta para lograr su solubilización y, por tanto, su excreción. Las mutaciones en este gen pueden provocar deficiencias estructurales o funcionales en la enzima y, como consecuencia, una alteración en la conjugación de la bilirrubina y, por tanto, hiperbilirrubinemia. El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se trasmite de forma autosómica recesiva. La prevalencia poblacional del gen mutado es de 40 %, pero solo 16 % son homocigotos, la mayoría de los que tienen niveles normales de bilirrubina. El defecto genético consiste en la inserción de un par de bases extras en el gen promotor TATA que codifica la enzima uridin glucuronil transferasa. El cambio más común encontrado en los pacientes es la inserción de un TA adicional a la secuencia TATA del gen promotor de la enzima. Esta alteración ocurre en individuos homocigotos para la variante del promotor que puede tener seis repeticiones (TA) TAA6 (6/6), o incluso siete repeticiones (TA) TAA7 (7/7), los heterocigotos tienen las dos variantes anteriores de su promotor (6/7). Su importancia radica en que se ha constatado una relación inversa entre el número de repeticiones y la actividad del gen promotor: a mayor número de secuencias repetidas, la actividad de la UDP-glucuronil transferasa desciende. La variante genética descrita solo se ha manifestado clínicamente en personas homocigotas, por lo que se cree que existe, además, la influencia de otros facto-
Capítulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1961
res como la presencia concomitante de determinados defectos genéticos en los mecanismos de transporte hepático o captación hepática, como alteraciones en las proteínas Z o Y. La transcripción (TA) TAA7 (7/7) se ha renombrado recientemente como uridin difosfato glucuronil transferasa A1*28, y se sabe que disminuye la conjugación de bilirrubina en cerca de 80 % de los casos, en individuos homocigotos. En poblaciones caucásicas han encontrado una secuencia TA adicional, en la región promotora del gen uridin difosfato glucuronil transferasa A1, en poblaciones asiáticas se han descrito mutaciones relacionadas con el exón 1 como la Gly71Arg, en poblaciones africanas también se han descrito otras mutaciones, de esta manera es necesario más estudios para poder precisar las implicaciones étnicas en estos polimorfismos genéticos del gen uridin difosfato glucuronil transferasa A1. Otra herramienta experimental es un ensayo de inmunohistoquímica que se basa en hacer reaccionar un conjunto de anticuerpos policlonales contra la enzima UDP-glucuronil transferasa. Un anticuerpo se une a la proteína de su destino, en este caso la UDP-glucuronil transferasa. Si los niveles de la enzima son bajos, puede detectarse mediante el análisis de la cantidad de enlace a los anticuerpos. Frecuentemente estos pacientes son identificados por la elevación de la bilirrubina sérica sin otra sintomatología o por la presencia de íctero ligero, en ocasiones después de un periodo de ayuno o enfermedad viral, en general la mayoría de los pacientes no presentan otros síntomas, aunque se ha relacionado con la presencia de vértigos, dolor de cabeza, fatiga, náuseas y pérdida del apetito, entre otros, algunos autores sugieren que el síndrome de Gilbert puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de fatiga crónica. Una prueba aceptada que ayuda al diagnóstico es la del uso de fenobarbital (2 mg/kg/día a 5 mg/kg/día durante cinco días) pues este medicamento actúa como inductor de la actividad enzimática de la UDPglucoronil transferasa y los valores hallados de hiperbilirrubinemia se normalizan. Se ha reportado mayor frecuencia de su inicio después de la pubertad, que puede deberse a los cambios hormonales propios de la edad ya que las hormonas esteroideas pueden disminuir el aclaramiento hepático de la bilirrubina. En su fisiopatología se ha demostrado que existe una disminución de la actividad de la glucuronil transferasa, pero al parecer existen otros trastornos a nivel del metabolismo de la bilirrubina, tanto en su captación por los receptores a nivel del hepatocito como en su excreción
a nivel canalicular, lo que justifica que en algunos textos aparezca como trastorno de la captación hepática.
Trastornos de la excreción de la bilirrubina Síndrome de Dubin Johnson Fue descrito en 1954 por Dubin y Johnson, se trata de un defecto en la excreción biliar del glucuronato de bilirrubina, que se trasmite de forma autosómica recesiva con penetrancia reducida, debida a un defecto en 10q24 que afecta la proteína transportadora de aniones orgánicos multiespecífica canalicular (cMOAT) lo que explica por qué también está afectada la excreción de otros aniones orgánicos. Su frecuencia ha sido estimada en menos de 1:100 000 habitantes, sin embargo, es mayor en algunos países del Medio Oriente y Asia, especialmente en iraníes y judíos, entre 20 % y 30 % de los pacientes refieren familiares con ictericia intermitente. Comienza en el primer año de vida en 12 % de los casos y antes de los 15 años alrededor de 38 %, sin embargo, algunos pacientes se mantienen asintomáticos durante toda la vida. Clínicamente se caracteriza por episodios intermitentes de íctero, asociado a dolor discreto en hipocondrio derecho, hipocolia y coluria, hay ausencia de prurito. Hay aumento de la bilirrubina a predominio de la fracción conjugada, se trata de un trastorno en la excreción intrahepatocitaria de la bilirrubina conjugada provocada por una mutación del gen ABCC2. Presentan una prueba de excreción de la bromosulftaleína alterada con retención en la sangre 2 h después de la inyección, sin embargo, la prueba de verde indocianina es normal. En la laparoscopia se visualiza la típica imagen del hígado negro y en la biopsia hepática se demuestra la presencia de pigmento en las células hepáticas especialmente en el área centrolobulillar, la naturaleza exacta de este pigmento es desconocida, pero al parecer se corresponde con metabolitos de la tirosina, fenilalanina y triptófano, los canalículos biliares sonnormales y no existe sin fibrosis. En la colangiografía oral y en la endovenosa y en la gammagrafía con Tc 99-HIDA no se visualiza el árbol biliar. Si bien en el síndrome de Dubin Johnson la excreción urinaria de coproporfirinas totales es normal, existe una reducción en la eliminación del isómero III y un incremento que puede llegar hasta 80 % (normal menos de 45 %) en la del isómero I lo que sugiere un defecto de formación de la coproporfirina III.
1962 Parte XIII. Hepatología clínica
Síndrome de Rotor Este síndrome fue descrito por primera vez en 1948 como un desorden de carácter familiar que prvoca aumento de la bilirrubina conjugada y no conjugada, aunque generalmente predomina la bilirrubina conjugada, sin evidencia de hemólisis y con pruebas de funcionamiento hepático normales y biopsia hepática normal. Puede presentarse en la infancia temprana o en los primeros meses de vida cuando coexiste con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o heterogigoticos para betatalasemia. Estudios familiares sugieren una herencia autosómica recesiva, la anomalía primaria en este síndrome es desconocida, pero parece estar relacionada con una deficiencia en la capacidad de almacenamiento intracelular para aniones. Estos pacientes muestran un aclaramiento demorado de la bromosulftaleína y el verde indiocianina, pero el árbol biliar es visible en los estudios radiográficos. Se plantea que en estos pacientes puede existir una deficiencia de glutatión transferasa que funciona como un portador intracelular de ciertas moléculas orgánicas. La deficiencia de glutatión transferasa resulta responsable de una inadecuada incorporación de la bilirrubina al citosol. Dos factores explican el aumento de la bilirrubina directa e indirecta: el defecto en la excreción de bilirrubina conjugada por la membrana canalicular, ligada a la disfunción de la glutatión transferasa, más el deficiente almacenamiento de la bilirrubina directa que se revierte a la circulación. También ocurren trastornos en el metabolismo de la bilirrubina cuando existe un obstáculo al normal flujo de la bilis por lesiones de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas, las que se subdividen teniendo en cuenta el nivel de afectación del árbol biliar: – Canaliculares: • Colestásis por hormonas sexuales: estrógenos, metilandrostenolona, noretandrolona y metiltestosterona. • Medicamentos: contraceptivos orales, eritromicina y nitrofurantoína. • Ictericia recidivante del embarazo. • Esteatosis hepática. • Enfermedad de Hodgkin. • Hepatitis y cirrosis hepática. – Colangiolares: • Colestásis benigna recurrente. – Ductulares: • Cirrosis biliar primaria. – Septales: • Colangitis esclerosante.
Cuando hay obstáculo al paso de la bilis a nivel de las vías biliares extrahepáticas por lesiones intraluminales, de la pared o por compresión extrínseca, también ocurren trastornos en la excreción de la bilirrubina que se expresan por aumento de la bilirrubina directa.
Diagnóstico clínico En el diagnóstico de los trastornos del metabolismo de la bilirrubina, la historia clínica desempeña una función fundamental. Los antecedentes patológicos familiares de íctero ayudan a plantear algunas de las entidades genéticas que se han abordado. Los antecedentes de haber utilizado alguna de las drogas que interfieren el metabolismo de la bilirrubina son fundamentales para saber hasta qué punto pudiera ser un factor agravante o es el agente causal del trastorno en estudio. El momento de aparición del íctero orientan hacia la posibilidad de un trastorno genético o adquirido y sus síntomas acompañantes como acolia y coluria ayudan a determinar, desde el punto de vista clínico, a qué nivel puede estar la afectación. La exploración física del paciente, la presencia de palidez cutáneo mucosa asociada al íctero plantea como primera posibilidad las causas por aumento de la destrucción de los hematíes, la intensidad del íctero y la presencia de manifestaciones neurológicas acompañantes sugieren la posibilidad de un déficit severo de glucuronil transferasa. Por otro lado la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia y otros estigmas de enfermedad hepática crónica hacen pensar en las posibilidades de aumento de la bilirrubina secundaria a enfermedades que provocan colestásis intrahepática o afecciones de las vías biliares extrahepáticas que secundariamente repercuten en el funcionamiento del hígado.
Exámenes complementarios Es evidente que en la primera línea de exámenes complementarios es necesario realizar determinación de bilirrubina y sus componentes para mejor orientación diagnóstica. La presencia de anemia con patrón característico de hemólisis también puede ser fundamental al inicio del diagnóstico. Por otro lado las pruebas de funcionamiento hepático están dentro de límites normales en la mayoría de los errores en el metabolismo relacionados con la captación, glucuroconjugación y excreción de la bilirrubina por el hepatocito y mantienen un patrón colestásico en
Capítulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1963
las causas de obstrucción al flujo de la bilis, tanto en las vías biliares intrahepáticas como extrahepáticas. También se puede determinar la existencia de esplenomegalia o trastornos en la ecogenicidad hepática, así como anormalidades en las vías biliares mediante la realización de técnicas imaginológicas como el ultrasonido y más recientemente la colangioresonancia. La laparoscopia permite el diagnóstico en el síndrome de Dubin Johnson. La biopsia hepática es, en ocasiones, la herramienta para determinar cambios en la arquitectura hepática principalmente en las enfermedades que cursan con trastornos en la excreción de la bilis a través del árbol biliar intrahepático.
Algoritmo para la orientación diagnóstica de un paciente con hiperbilirrubinemia En resumen, se propone un algoritmo para la orientación clínica diagnóstica de un paciente con hiperbilirrubinemia (Fig. 154.1).
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Fig. 154.1. Algoritmo para la orientación diagnóstica de un paciente con hiperbilirrubinemia.
Capítulo 155 INFECCIONES DEL HÍGADO Dr. C. Enrique Arús , Dra. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay, Dr. Pedro Almirall Carbonell, Dra. Zaily Dorta Guridi, Dr. Angel Arturo Escobedo Carbonell, Dr. C. Enrique Galbán García, Dra. María Elena González López, Dra. Yadina Martínez Pérez, Dra. María de la Caridad Montalvo Villalba, Dr. C. Agustin Menardo Mulet Pérez, Dra. Caridad Ruenes Domech, Dra. Ana Luisa Torres González, Dr. Héctor Vega Sánchez, Dr. C. Eduardo Vilar Gómez
Hepatitis virales Las hepatitis víricas son enfermedades infecciosas del hígado que se caracterizan por necrosis hepatocelular e inflamación. Existe una amplia variedad de virus que pueden causar hepatitis, los primariamente hepatotropos, conocidos así porque infectan fundamentalmente al hígado por su marcada afinidad o tropismo por este órgano (virus de las hepatitis A, B, D, C y E) y los no primariamente hepatotropos (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela zóster y herpes simple), que pueden afectar al hígado y ocasionar manifestaciones clínicas de hepatitis, pero por lo regular infectan primariamente a otros órganos. Las manifestaciones clínicas e histológicas causadas por los virus de las hepatitis en general son muy similares, aunque algunos tienen sus particularidades muy bien definidas. Actualmente se reconocen cinco tipos de virus de las hepatitis (Tabla 155.1).
Aspectos anatomopatológicos de las hepatitis virales Las hepatitis causadas por virus hepatotropos son capaces de provocar alteraciones anatomopatológicas en el hígado que suelen ser comunes y básicas: – Desorganización de los acinos y cordones celulares: variación de tamaño y forma del hepatocito. – Necrosis de hepatocitos: aislada, en focos, confluente, lobulillar y periportal. – Degeneración balonizante y acidofila. – Cuerpos apoptoticos dispersos. – Infiltrado inflamatorio lobulillar y portal (a predominio de linfocitos). – Hiperplasia de células de Kupffer. – Colestasis. Las alteraciones morfológicas de lesión y muerte celular y las de respuesta inflamatoria, representan las
Tabla 155.1. Características generales diferenciales de los virus de las hepatitis A, B, D, C y E Característica
Virus hepatitis A
Virus hepatitis B
Virus hepatitis D
Virus hepatitis C
Virus hepatitis E
Familia
Picornavirus
Hepadnavirus
Virio de satélite
Flavivirus (pestivirus)
Calicivirus
Genoma
ARN
ADN
ARN
ARN
ARN
Incubación (días)
15 a 45
30 a 180
30 a 180
15 a 150
15 a 60
Trasmisión
Fecal-oral
Parenteral
Parenteral
Parenteral
Fecal-oral
Hipertransaminasemia en forma aguda
Severa
Muy severa
Muy severa
Moderada
Severa
Cronicidad
No
Si
Si
Si
No
Prevención
Vacuna
Vacuna
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lesiones fundamentales que ocurren en el hígado en las hepatitis causadas por virus hepatotropos, tienen un aspecto histológico similar, con pérdida del patrón normal de los cordones celulares, con los hepatocitos irregulares en forma, tamaño y coloración, que varian en localización y extensión en el lobulillo. Una alteración fundamental del daño celular es el balonamiento, con los hepatocitos hinchados, redondeados y citoplasma clarificado y la otra es la necrosis, que se presenta en forma de pérdida aislada de células con la falta del hepatocito en el cordón celular o pérdida de grupos de hepatocitos distribuidos en focos, por todo el lobulillo. La presencia de hepatocitos disminuidos de volumen con el citoplasma acidofilo y núcleo picnótico, como hepatocitos en apoptosis, denominados cuerpos acidófilos, es otra figura de daño celular. La regeneración de hepatocitos al mismo tiempo que ocurren las lesiones celulares, aumentan la irregularidad de la arquitectura del lobulillo. La respuesta inflamatoria es fundamentalmente a linfocitos y macrófagos, distribuida por todo el lobulillo, de manera no uniforme, con una mayor acumulación celular en los focos de necrosis, se observan las células de Kupffer aumentadas en volumen y número, con restos celulares pigmentados en su interior por la necrosis y apoptosis de los hepatocitos. Los espacios porta con leve a moderado infiltrado linfomonocitario y ligero edema, en ocasiones con la salida a la lámina limitante del infiltrado linfoide, que puede confundirse con áreas de necrosis periportal. Se pueden presentar otras alteraciones histológicas como colestasis intracelular y canalicular con diferente intensidad de las lesiones y menos frecuente esteatosis ligera microvacuolar. Desde el punto de vista histológico no hay diferencias que permitan diagnosticar con certeza el tipo de virus causante, aunque se describe que en la hepatitis A hay mayor daño celular de localización periportal, en la hepatitis B mayor lesión celular centrolobulillar, en la hepatitis C cambios grasos ligeros, aumento del número de cuerpos acidófilos, aumento de los linfocitos intrasinusoidales y menos frecuente daño del epitelio de conductos biliares pero sin su destrucción, en la ocasionada por virus D se describe marcado agrandamiento de los hepatocitos con el citoplama microvacuolado con aspecto de morula, las alteraciones en la hepatitis E se describen similares a la de la A.
Hepatitis virales en Cuba. Control epidemiológico En la actualidad, dado al avance en el conocimiento de datos epidemiológicos y etiológicos de los virus
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1965
causantes de las denominadas hepatitis víricas ha conllevado la aplicación de medidas preventivas generales, y la posibilidad de disponer de inmunoprofilaxis pasiva y activa. La aplicación de estas medidas ha disminuido de manera espectacular la morbilidad y mortalidad de estas enfermedades en los países donde se ha podido aplicar. Un ejemplo es Cuba donde se han realizado numerosos trabajos con el objetivo de analizar e interpretar las tendencias y los patrones, identificar grupos de riesgo y determinar los mecanismos de transmisión de las hepatitis a todos los niveles. En el caso de las hepatitis virales la notificación obligatoria se inició en 1960 mediante tarjetas de enfermedades de declaración obligatoria, en las que estaban establecidos el reporte individual y detallado de los enfermos agudos con evidencias clínicas de la enfermedad y el estudio de la enzima alanino amino transferasa por encima de los valores de 12 U. En 1987 se implantó el nuevo programa de prevención y control de las hepatitis virales, con los objetivos de conocer la participación de las hepatitis A, B y no A, no B, dentro de estas, para prevenir y controlar la transmisión de los virus A y B. Se estableció la clasificación operacional por tipo a partir de la realización del antígeno de superficie de la hepatitis B a todo enfermo agudo diagnosticado, considerando como hepatitis B los que tuviesen resultados positivos. Los resultados del sntígeno de superficie de la hepatitis B negativos en los enfermos se consideraron casos de hepatitis A, sin antecedentes de exposición a sangre, productos hemoderivados o presencia de riesgo parenteral. A partir de 1987, en que se clasificó 11,8 % de las hepatitis virales agudas, este indicador se elevó hasta alcanzar en 1993, 86,2 % de los casos diagnosticados, tal es así que por acuerdo del Ministerio de Salud Pública y a sugerencia de la Dirección Nacional de Epidemiología, se propone que el Laboratorio de Hepatitis Virales del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí fuese el Laboratorio de Referencia Nacional para el estudio de las hepatitis víricas. Otro hecho importante fue la introducción del diagnóstico de la hepatitis B por el sistema Suma en 1992, con una red de laboratorios que cubre todo el país, y el de hepatitis C en 1995, que actualmente utiliza sistemas de tercera generación. Las vertientes de la vigilancia de la hepatitis viral en Cuba que incluyen al laboratorio de diagnóstico virológico son: – Estudio etiológico de brotes de hepatitis viral aguda. – Estudio etiológico de casos graves y fallecidos por fallo hepático fulminante.
1966 Parte XIII. Hepatología clínica – Estudio etiológico de pacientes con hepatitis viral aguda, menores de 24 años de edad y detección del antígeno de superficie de la hepatitis B positivo. – Vigilancia de la incidencia de la hepatitis B aguda. – Estudio de la eficacia de la vacunación en los hijos de madres positivas al antígeno de superficie de la hepatitis B. – Vigilancia de la incidencia del anticuerpos del virus de la hepatitis C en los bancos de sangre de todo el país. La norma es que las hepatitis evolucionen a la curación espontánea, pero aproximadamente 0,2 % a 1 % de las hepatitis pueden evolucionar hacia una insuficiencia hepática aguda (larvada-fulminante). Solo el virus de la hepatitis B y el C pueden evolucionar a la cronicidad. El virus de la hepatitis C es en la actualidad el responsable de prácticamente todas las hepatitis crónicas de origen vírico en la población. La hepatitis por virus de la hepatitis C representa en la actualidad la máxima preocupación para los hepatólogos dado que no existe inmunoprofilaxis pasiva ni activa. Gracias a las mediadas preventivas adoptadas en los bancos de sangre desde 1989, en las unidades de hemodiálisis, al empleo de la eritropoyetina recombinante y a otras medidas sanitarias, el riesgo de contagio ha disminuido extraordinariamente. El riesgo en la actualidad queda conferido a la transmisión vertical por madres virus hepatitis C positivas, a posibles infecciones nosocomiales en el medio hospitalario y a casos esporádicos de infección, cuya fuente es difícil de encontrar. La prevalencia en la infancia se estima en alrededor de 2 %.
Hepatitis por virus A Estructura del virus El virus de la hepatitis A es un pequeño virus de ARN de cadena sencilla, de 27 nm y resistente al calor, ácido y éter, que se integra dentro del género heparnavirus de la familia picornavirus. Este picornavirus (Fig. 155.1) está formado por una poliadenilación 3’, y un genoma de ARN de sentido positivo rodeado por una cápside icosaédrica desnuda (no envuelta) que mide cerca de 28 nm de diámetro. En el terminal 5’ de la hebra de ARN hay una proteína viral llamada VPg. Solo hay un serotipo para el virus de la hepatitis A
Epidemiología Situación en Cuba El virus de la hepatitis A es la causa más frecuente de hepatitis en Cuba, y evoluciona epidemiológicamente
de forma endemo-epidémica presentándose ciclos epidémico entre 3 y 5 años. En los últimos años la magnitud de los picos epidémicos ha presentado tendencia a la disminución, si bien las condiciones higiénico-sanitarias no han mejorado de manera ostensible respecto a la segunda mitad del siglo xx.
Fig. 155.1. Virus A.
Como ocurre en los países en desarrollo de endemia elevada, pequeños brotes epidémicos en círculos infantiles, donde asisten niños pequeños, son relativamente frecuentes predominando la transmisión interpersonal. Los brotes de transmisión hídrica y por alimentos contaminados (pastelería mariscos y otros), pueden ocurrir de manera ocasional en escuelas y centros cerrados (contaminación fecal). Un estudio realizado en la década de los 70 del siglo xx evidenció que más de 80 % de la población a los 15 años de edad tenían anticuerpos contra el virus de la hepatitis A. El virus se excreta por las heces durante dos semanas antes de que aparezca la ictericia y un periodo semejante después de que aparezca la clínica. En los menores de 5 años, una de las etapas de más contagio en zonas de elevada endemia, la hepatitis A suele ser subclínica. La prevalencia en Cuba es de 5 % en la infancia y llega hasta 15 % en la adolescencia. A partir de 1987, año en que se inicia la clasificación de las hepatitis virales según tipos, se incrementa el porcentaje de casos clasificados desde 11,8 % hasta alcanzar más de 90 % en la primera década del siglo xxi. Del total de la incidencia de casos agudos de hepatitis viral le corresponde al virus de la hepatitis A algo más de 90 %, aunque es probable que alguna proporción corresponda realmente al virus de la hepatitis E. Distribución mundial Es un virus de distribución mundial, típico de la niñez, más común en condiciones de hacinamiento y
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escasa higiene. La disminución de la incidencia de virus de la hepatitis A en los países desarrollados se asocia con el acceso a agua de buena calidad, a mejoras en la higiene ambiental en especial al mejor manejo y tratamiento de los desechos humanos y más recientemente, en algunos países, a la incorporación de la vacuna contra el virus de la hepatitis A en los programas de vacunación de rutina (Fig. 155.2). De acuerdo con patrones epidemiológicos su distribución se clasifica en tres niveles: – Zonas con altos niveles de infección: en los países en desarrollo con condiciones de saneamiento y prácticas de higiene deficientes, la mayoría de los niños (90 %) han sufrido la infección antes de los 10 años. Los infectados durante la infancia no padecen síntomas visibles. Las epidemias son poco frecuentes porque los niños mayores y los adultos suelen estar inmunizados. En estas zonas las tasas de morbilidad sintomática son bajas y los brotes epidémicos son raros. Pequeños brotes se han descrito entre homosexuales masculinos por contacto oro-anal. En Estados Unidos 33 % de la población general muestra algún signo serológico de que ha tenido infección por el virus de la hepatitis A. – Zonas con niveles intermedios de infección: en los países en desarrollo, los países con economías en transición y las regiones con niveles desiguales de saneamiento, los niños suelen eludir la infección durante la primera infancia. Paradójicamente, esas mejoras de la situación económica y del saneamiento
pueden traducirse en una mayor vulnerabilidad en los grupos de más edad y en tasas de morbilidad superiores, pues la infección afecta a adolescentes y adultos, y pueden ocurrir grandes brotes epidémicos. – Zonas con bajos niveles de infección: en los países desarrollados con buen nivel de saneamiento e higiene las tasas de infección son bajas. Puede haber morbilidad entre los adolescentes y adultos de los grupos con mayor riesgo, como los consumidores de drogas inyectables, los hombres homosexuales y las personas que viajan a zonas de alta endemicidad, así como en algunas poblaciones aisladas, por ejemplo, comunidades religiosas cerradas. La hepatitis A se presenta de forma endémica en todas las partes del mundo, la incidencia exacta es difícil de estimar debido a la alta proporción de infecciones subclínicas. Se considera que al menos 1,5 millones de nuevos casos se reportan cada año. Si bien la incidencia real en los países desarrollados está disminuyendo, la infección es casi universal en los países en desarrollo. En Cuba, el virus de la hepatitis A es el principal responsable de hepatitis aguda viral. Sus tasas de incidencia históricas en décadas anteriores fueron elevadas, por lo regular con cifras superiores a 100 por cada 100 000 habitantes. No obstante, en el último quinquenio su incidencia ha mostrado un descenso considerable y llegó a 5,0 en el 2012. El virus de la hepatitis A es un patógeno fecal-oral y la transmisión se asocia particularmente con la comida
Fig. 155. 2. Distribución geográfica de la infección por virus de la hepatitis A.
1968 Parte XIII. Hepatología clínica contaminada con heces y agua (Fig. 155.3). El marisco es especialmente notorio como un vehículo para la propagación del virus de la hepatitis A. La infección es muy común en condiciones de hacinamiento y malas condiciones sanitarias, instituciones para discapacitados mentales son particularmente vulnerables.
Fig. 155.3. Vías de transmisión del virus de la hepatitis A.
Muchos brotes transmitidos por los alimentos puede atribuirse a la falta de higiene en los manipuladores de alimentos infectados que diseminan el virus durante el periodo de incubación. La fuente del brote a menudo se remontan a los alimentos crudos o alimentos que se han manipulado de manera incorrecta después de la cocción. Hasta hace poco, alrededor de 50 % de los adultos jóvenes en el Reino Unido tenían evidencia de infección previa, pero como en el caso de otros países industrializados, la incidencia está disminuyendo rápidamente y la hepatitis A se está convirtiendo en una enfermedad de adultos jóvenes, más que los niños de estos países. La hepatitis por virus A es frecuentemente adquirido por los viajeros procedentes de zonas donde la infección por el virus de la hepatitis A es de baja prevalencia a un área donde es hiperendémica. Reservorio Los seres humanos son el único reservorio para el virus de la hepatitis A en raras ocasiones se ha detectado en Chimpancés y otros primates no humanos, pero su importancia en la transmisión de la infección al hombre no es importante. Distribución Mundial Modo de transmisión De una persona a otra por vía fecal-oral. El agente infeccioso está presente en lasheces y la carga viral llega a su máximo en una o dos semanas antes del comienzo de los síntomas. De manera general ocurren casos por contacto interpersonal con personas infectadas. Los brotes de
fuente común se originan por contaminación de agua o alimentos. En Estados Unidos se han documentado algunos brotes vinculados al uso de drogas inyectables. Aunque raros se han notificados casos de transmisión por transfusión de sangre y concentrados de factores de la coagulación, probablemente obtenidos de donantes en periodos virémicos. El periodo de incubación es de 15 a 50 días, promedio de 28 a 30 días. En el periodo de transmisibilidad la infectividad máxima ocurre durante la segunda mitad del periodo de incubación y continúa algunos días después del inicio de la ictericia (o en fase de incremento de amino transferasas en casos anictéricos). Se ha documentado, en algunos niños y lactantes, la excreción del virus en las heces hasta por un máximo de 6 meses. Susceptibilidad y resistencia La susceptibilidad es general. El comportamiento de la enfermedad en los lactantes y niños pequeños es muy leve y los casos anictericos predominan. La infección en adultos y personas de mayor edad suele ser clínicamente más importante. Los principales factores de riesgo incluyen: – Contacto cercano con niños menores que asisten a guarderías y adultos mayores en asilos. – Convivir con un paciente con hepatitis. – Relación sexual que condiciona la diseminación fecal-bucal del virus a través del contacto buco-anal. – Viajes a otras zonas de alta endemicidad ocasionalmente grave. Medidas preventivas, control epidemiológico del paciente y de brotes epidémicos – La notificación de los casos es obligatoria. – En los últimos años la Organización Mundial de la Salud recomienda incluir el empleo rutinario de la vacuna contra el virus de la hepatitis A en los programas de inmunización de los países en desarrollo, si bien solo unos pocos países lo han incluido. Una dosis de la vacuna contra el virus de la hepatitis A dentro de las dos semanas posteriores al contacto con el virus tiene efectos protectores, por lo que puede ser utilizada en el control de brotes epidémicos, no obstante, para garantizar una protección vacunal a más largo plazo se deben administrar de dos a tres dosis – Educación de la población para lograr buen saneamiento e higiene personal, con atención especial al lavado meticuloso de las manos y a la eliminación sanitaria de las heces.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1969
– Tratar apropiadamente el agua y contar con sistemas adecuados de distribución y de eliminación de aguas servidas. – Las administraciones de los centros de asistencia diurna debe insistir en las medidas que permitan reducir al mínimo la posibilidad de transmisión fecal-oral, inclusive el lavado minucioso de las manos antes de comer. Si en un centro han aparecido uno o más casos de hepatitis A, es necesario valorar la aplicación de inmunoglobulinas estándar al personal asistencial y a los niños atendidos. También hay que considerar su administración a los contactos del núcleo familiar de los niños de dos años o menores, que acuden a los centros donde han ocurrido los brotes y se hayan identificado casos en tres o más familias. – A las personas que viajan a zonas muy endémicas, que incluyen África, el Oriente Medio, Asia y América Central y del Sur, se les debe administrar la vacuna. – Cocer a temperaturas elevadas durante 4 min los alimentos (ostras almejas y otros crustáceos) obtenidos de zonas contaminadas, antes de consumirlos. – Eliminación sanitaria de las heces, la orina y la sangre de los enfermos. – Inmunización de contactos: vacunación, si es posible de los contactos intradomiciliarioso escolares (misma aula) de un caso, antes de las dos semanas de notificado el caso índice. Si no se dispone de vacuna se recomienda aplicar inmunoglobulinas por vía intramuscular a razón de 0,02 mL/kg de peso corporal, para la inmunización pasiva, tan pronto sea posible después de la exposición, pero en el término de dos semanas a todos los contactos del hogar y sexuales. En los centros de atención diurna hay que aplicar la inmunoglobulina a todos los contactos de la sala de clases. La inmunoglobulina no está indicada para los contactos en la situación común que tiene lugar en oficinas, escuelas o fábricas. – Investigación de los contactos y de la fuente de infección: búsqueda de casos que pasaron inadvertidos y conservación de la vigilancia de los contactos en el hogar del enfermo o en un brote proveniente de una fuente común, de las personas expuestas al mismo riesgo. – Tratamiento específico: ninguno, pero encaso de epidemia: • Identificar el modo de transmisión por investigación epidemiológica, es decir, si fue de persona a persona o por un vehículo común, y detectar a la población expuesta a un mayor peligro de infección. Eliminación de cualquier fuente común de infección. Si la hepatitis A se identifica en un manipulador de alimentos, hay que administrar inmunoglobulina
a los demás manipuladores del establecimiento. El ofrecimiento de gammaglobulina estándar puede considerarse si los manipuladores de alimentos participaron en la preparación de alimentos que no fueron bien cocidos, si se observan deficiencias en la higiene personal y si la inmunoglobulina puede administrarse en el término de dos semanas después de la última exposición. • Deben hacerse esfuerzos especiales para mejorar las prácticas de saneamiento e higiene, y eliminar la contaminación fecal de los alimentos y el agua. • En los brotes concentrados en instituciones se puede justificar la profilaxis en masa con inmunoglobulina.
Patogenia El virus se une a un receptor que se encuentra en la superficie de los hepatocitos y en algunas otras células. El receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (havcr-1) tiene un ectodominio que contiene una región N-terminal de tipo inmunoglobulina rica en cisteina, continuada por una región de tipo mucina que se extiende desde la primera hasta más allá de la superficie celular. La región de tipo inmunoglobulina se requiere para la unión del virus de la hepatitis A. El virus se fija a un receptor de la célula hepática penetra en su citoplasma donde se replica usando una ARN polimerasa ARN dependiente codificada por el mismo virus, posteriormente sale del hígado a través de la bilis hasta las heces. Seguida de una infección, el sistema inmune produce anticuerpos en contra del virus de la hepatitis A y le confiere inmunidad alapersona contra futuras infecciones (Fig. 155.4).
Fig. 155.4. Virus de La hepatitis A mostrado por microscopia electrónica.
1970 Parte XIII. Hepatología clínica Los cambios patológicos son comunes a todos los tipos de hepatitis viral, con necrosis de las células del parénquima y la inflamación periportal. Pocas veces hay necrosis masiva en los casos de hepatitis fulminante. El virus de la hepatitis A no es citopático en cultivos. Estudios en seres humanos no muestran necrosis hepatocítica difusa. Los mecanismos inmunes para explicar la patogenia están relacionados con el daño celular que se provoca por respuesta inmune mediada por células, mientras que los anticuerpos circulantes limitan la diseminación del virus. Los linfocitos T atraídos por el virus de la hepatitis A conectan con las células infectadas y desencadenan la inmunopatogenia. Los linfocitos TCD8+ median el daño celular hepático y las células asesinas lisan las células hepáticas en cultivos.
Diagnóstico clínico La hepatitis por virus A es una enfermedad aguda o subclínica con manifestaciones variadas, autolimitada y leve. La edad de presentación es determinante de severidad. La relación entre la forma anictéricos/ictérica es de 12:1 a 1:3,5 y en más de 90 % de los casos en menores de 5 años son silentes. Existen diferentes formas clínicas de presentación de la enfermedad: – Inaparente: es asintomática, se reconoce la enfermedad a través de la detección de diferentes anormalidades por haber estado expuestos a la enfermedad y sometidos a vigilancia, por lo regular las amino transferasas están elevadas. – Clásica: se presenta en más de 90 % de los casos y se caracteriza por tres fases fundamentales: • Fase prodrómica: los pacientes refieren cuadro leve de decaimiento, febrícula o fiebre elevada, escalofríos, cefaleas leves, malestar general, fatiga, pérdida de apetito, vómitos y dolor abdominal, visión u olfación de alimentos que provoca náuseas. Un modo atípico muestra diarrea, tos, rinorrea o artralgias, urticaria sin colestasis o clínicamente parecida a un cuadro gripal. Ocurre entre los días uno a siete del inicio de la ictericia. • Fase de estado o ictérica: aparición de la coloración amarilla de piel y mucosa (ictericia en 50 %), aumento de tamaño del hígado, dolor a su palpación, coluria, acolia-hipoacolia. En este periodo, a excepción de la anorexia que puede persistir, el resto de los síntomas prodrómicos mejoran o desaparecen. Puede existir esplenomegalia y linfadenopatias cervicales. Puede aparecer un rash transitorio en esta etapa. La duración es variable de acuerdo con la edad del
paciente, pero por lo general dura de 30 a 45 días. • Fase de convalecencia: los órganos afectados retornan paulatinamente a la normalidad, esta fase se extiende desde la desaparición de la ictericia y el resto de los síntomas hasta la total recuperación clínica, bioquímica y serológica. Por lo regular ocurre entre una a cuatro semanas, pero algunos casos pueden extenderse y por lo regular se logra la recuperación definitiva antes de los cuatro a seis meses. – Anicterica: no existe ictero, pero sí el resto de las manifestaciones clínicas compatibles con una hepatitis aguda. – Formas atípicas: las más comunes incluyen la colestásica que se caracteriza por una ictericia obstructiva, severa, con prurito, coluria y acolia, que puede suele prolongarse hasta 12 semanas y en los casos prolongados hasta 29 semanas, el patrón bioquímico característico es una marcada elevación de la bilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa, por lo regular las amino transferasas luego de una elevación inicial marcada, descienden y se mantiene por debajo de 500 U/L, la recuperación ocurre sin dejar secuelas. Otra de las formas atípicas es la recidivante, las formas bifásicas se reportan en 6 % a 10 % de los casos, pueden también ser polifásicas, después de un periodo inicial de hepatitis aguda (alrededor de un mes) le sigue una remisión que puede durar hasta 15 semanas con normalización de las amino transferasas, luego reaparecen los síntomas que pueden ser más o menos severos que el cuadro inicial, se elevan bruscamente las amino transferasas hasta alcanzar niveles superiores a 1 000 U/L. Se describe una tercera forma, la hepatitis con componente autoinmune que se da como consecuencia de la formación de inmunocomplejos, más frecuentes en la hepatitis por virus B, en la A son muy raras, incluye urticaria y otras erupciones cutáneas, rash evanescente (14 %), artralgias (11 %), artritis, erupción maculopapilar eritematosa en las extremidades bajas, manifestación cutánea de vasculitis, con o sin manifestaciones purpuricas y crioglobulinemia. Puede manifestarse como un síndrome nefrotico o una glomerulonefritis membranoproliferativa por depósito de inmunocomplejos. Por último, la forma prolongada se refiere a los casos que de forma atípica se prolonga su cuadro clínico y de laboratorio más allá de cuatro meses, hasta 12 meses o más tiempo. Ocurre de forma rara, por lo general el apetito es adecuado, pero persisten el malestar, la laxitud y la fatiga. Esta forma constituye una prolongación en la duración de la fase aguda de la enfermedad.
Complicaciones Las complicaciones pueden ser hepáticas o extrahepáticas Hepáticas Insuficiencia hepática aguda Se desarrolla en 0,01 % a 0,3 % de los casos, se instaura en la evolución del cuadro y se caracteriza por agravación del íctero, reducción progresiva del tamaño del hígado, ascitis, trastornos hemorragiparos y alteraciones nuerosiquiátricas. Puede tener una buena supervivencia hasta 67 % comparado con otras etiologías, siempre que no se asocie a complicaciones como edema cerebral, fallo renal, respiratorio, cardiovascular o alteraciones metabólicas. La coexistencia de hepatitis A en pacientes portadores de virus de la hepatitis C o B pueden ser más severas y hasta fatales. El trasplante hepático puede ser la solución definitiva en los casos que se sospeche irrecuperabilidad del fallo hepático. Hepatitis autoinmune Ocurre en personas con una predisposición genética donde la infección desencadena el desorden inmunológico actuando como detonador de la enfermedad autoinmune. Aparecen autoanticuerpos y defectos en la respuesta inmunológica. Extrahepáticas Las complicaciones extrahepáticas son las relacionadas fundamentalmente con el depósito vascular de inmunocomplejos e incluyen el síndrome de Guillain-Barre, meningitis aséptica, meningoencefalitis, mielitis, anemia aplásica, anemia hemolítica, pancreatitis, miocarditis, pericarditis, nefritis intersticial, purpura trombocitopenica, crioglobulinemia, entre otras. La severidad y expresión clínica de las complicaciones depende en gran medida del virus y del estado inmunológico del huésped.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1971
La fosfatasa alcalina suele elevarse hasta tres veces por encima del límite superior de la normalidad. Por lo regular no existe repercusión hematológica excepto en las formas complicadas que se acompañan de anemia de tipo hemolítica o aplásica o en las colestásicas donde existe prolongación del tiempo de protrombina que se corrige con la administración de vitamina K. La determinación de marcadores serológicos vírales es de gran importancia para definir la etiología. Marcadores virales – Directo: ARN en heces, suero e hígado, solo por técnicas especiales, difícil por sus concentraciones mínimas – Indirecto: determinación de inmunoglobulinas, IgM hasta seis meses, IgG confiere inmunidad a largo plazo. El diagnóstico se hace detectando en el suero el anticuerpo del tipo IgM contra este virus (antivirus de la hepatitis A IgM), positivo en el 99 % de los casos al inicio de esta enfermedad, con un pico durante el primer mes y permanece en el suero durante cuatro a seis meses y en ocasiones pueden declinar los valores hasta un año. Cuando disminuyen los niveles de antivirus de la hepatitis A IgM, progresivamente aumentan los títulos de anticuerpo IgG, y este probablemente persista de por vida, una prueba negativa para la determinación de anticuerpos totales excluye el diagnóstico de infección por hepatitis A (Fig. 155.5). Cuando existe un segundo episodio de hepatitis A se alteran de nuevo las pruebas inmunoquímicas, el anticuerpo IgM se presenta en títulos altos y los títulos de anticuerpos IgG se hacen crecientes después de la semana seis de evolución.
Exámenes complementarios El diagnostico clínico es complementado por los estudios bioquímicos, hematológicos y serológicos. Las amino transferasas aumentan por encima de diez veces su valor normal, frecuentemente con valores entre 800 U/L y 1 000 U/L, luego disminuyen paulatinamente hasta la total recuperación en un periodo por lo regular inferior a seis meses. La bilirrubina se eleva de forma importante, mayor aun en la forma colestásica, fundamentalmente la fracción conjugada.
Fig. 155.5. Evolución serológica de la hepatitis A.
1972 Parte XIII. Hepatología clínica Existen varios métodos para determinar los anticuerpos, pero se deben utilizar los más sensibles o de tercera generación como el radioinmunoensayo o el inmunoensayo enzimático.
Diagnóstico histológico Es importante destacar que la hepatitis aguda por virus de la hepatitis A no evoluciona a la cronicidad, por lo tanto, no es indicación realizar biopsia hepática, a menos que se sospeche coexista otra enfermedad hepática que no se haya diagnosticado previamente. Las características morfológicas generales son comunes a todos los virus, no obstante, a modo de resumen existe: degeneración hepatocelular con necrosis focal de las células hepáticas, infiltración de mononucleares (linfocitos y células plasmáticas) en espacios porta y parénquima, proliferación de células de Kupffer y regeneración hepatocelula, las lesiones predominan en el parénquima y afectan todos los lobulillos. Entre estos cambios morfológicos existen algunos que permiten sugerir hepatitis secundaria a virus A como son la necrosis en la zona I del ácino hepático y la colestasis, sin embargo, no son exclusivos al virus al que se asocian, y existen otros agentes etiológicos diferentes al virus, como los medicamentos, que pueden generar una imagen indistinguible a la hepatitis viral aguda.
Diagnóstico diferencial Se deben tener en cuenta la historia de ingesta de bebidas alcohólicas o de medicamentos hepatóxicos y en ocasiones la mezcla de ambos como sucede con el paracetamol. Antecedentes familiares de enfermedades hepáticas que hace sugerir enfermedades metabólicas de origen genético como la enfermedad de Wilson (realización de estudios séricos de ceruloplasmina y cobre). Estados de inmunosupresión como el sida que predispone a infecciones como el citomegalovirus y el herpes simple. Estas enfermedades se pudieran detectar a través de la búsqueda de antígenos y anticuerpos específicos para cada infección.
Criterios de curación El virus de la hepatitis A no produce estado de portador ni hepatitis crónica, por lo que en la mayoría de los casos su evolución natural es a la curación, los criterios para establecer la curación son la desaparición de los síntomas, normalización de las amino transferasas y la aparición de IgG antivirus de la hepatitis A total que confiere inmunidad.
Tratamiento El tratamiento se basa en la aplicación de medidas generales y la inmunoprofilaxis activa y pasiva. Medidas generales – Dieta: no existe régimen dietético especifico, no es necesario las dietas hipercaloricas e hiperproteicas, la dieta es normal, equilibrada, según la tolerancia del paciente. – Reposo: el reposo estricto no es necesario, ya que no existe evidencia sobre sus efectos en la recuperación, en el periodo sintomático debido a la presencia de astenia prácticamente el paciente lo exige volviendo a sus actividades normales cuando desaparecen los síntomas. En la fase asintomática no hay que limitar la actividad física, la deambulacion precoz no retrasa la recuperación ni origina ningún otro trastorno. – Tóxicos: se debe proscribir el alcohol en la enfermedad aguda,así como en la convalecencia hasta la normalización total de la bioquímica, debido a la hepatotoxicidad que implica el etanol. Se recomienda abstinencia entre 30 y 180 días. Las drogas hepatotóxicas deben prohibirse y la utilización de medicamentos por el paciente solo deben ser los necesarios e imprescindibles. Pueden utilizarse analgésicos, de preferencia el paracetamol a dosis generosas y exceptuar los que provocan toxicidad como los antiinflamatorios no asteroideos. Los anticonceptivos orales deben suspenderse. En caso de ser necesario antibióticos se prefieren los que tienen excreción renal. Inmunización pasiva La inmunoglobulina de reservorio o gamaglobulina actualmente tiene importancia en la profilaxis contra virus de la hepatitis A para viajeros, fuerzas de paz, militares y contactos. La inmunización pasiva/activa resulta a partir del uso de inmunoglobulinas en el contexto de la posexposición, es útil para prevenir la diseminación de casos en brotes pequeños o cerrados (Tabla 155.2). Inmunización activa Se han aprobado dos vacunas del virus de la hepatitis A inactivado para su uso, las vacunas que recibieron licencias son de cepas de cultivo en células. Son seguras y muy inmunogénicas. Ambas vacunas crecen en células RMC-5 purificadas, inactivadas en formalina con aldehido de adyuvante: efectivas en dos semanas en una dosis intramuscular con 97 % a 100 % de efectividad.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1973
Tabla 155.2. Recomendaciones profilaxis posexposición del virus hepatitis A Edad años
Tiempo exposición
Profilaxis recomendada
Todas
Menos de dos semanas desde la exposición
Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg
Todas
Más de dos semanas desde la exposición
Ninguna
Mayor de 2
Más de dos semanas desde la exposición y con probabilidad de reexposición
Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg + vacuna
Menor de 2
Menos de dos semanas desde la exposición o para la profilaxis preexposición
Inmunoglobulinas, 0,06 mL/kg cada cinco meses durante el periodo de exposición
Mayor de 2
Más de dos semanas desde la exposición, pero son probables reexposiciones
Vacuna
Se puede repetir a los 6 a 12 meses si se espera reexposición, con una protección 10 a 30 años. Los títulos obtenidos con refuerzos son muy elevados, pero menores a los conseguidos tras la infección natural. En Estado Unidos en 1995 se puso a la venta una vacuna contra la hepatitis A, en la actualidad se cuenta con esta vacuna preparada con antígeno viral inactivado, su eficacia aproximada es de 97 % con tres dosis; en adultos las dosis recomendadas son dos, ambas de 1 440 ELU (1 mL), la vacuna se debe administrar intramuscularmente en el brazo (deltoides) al inicio. La segunda dosis se debe dar de 6 a 12 meses más tarde, no se conoce con certeza la duración de la inmunidad, se piensa que es por más de 10 años, la vacuna es distribuida bajo el nombre de Havrix (VAQTA). Havrix (SmithKline Beecham) es una vacuna inactivada con formaldehído preparado a partir de virus de la hepatitis A HM 175 crecido en células diploides humanas. Está disponible en jeringas precargadas que contienen una suspensión turbia, blanca. Cada dosis de 1 mL contiene no menos de 720 unidades inmunoensayo enzimático de la hepatitis viral, una proteína absorbida en adyuvante de hidróxido de aluminio. La vacuna se recomienda para las personas con mayor riesgo de infección. Esto incluye a los que viajen o viven en áreas de endemicidad media o alta. Otros grupos de alto riesgo incluyen los últimos contactos cercanos de personas infectadas y los contactos potenciales de casos como el cuidado de niños o trabajadores de la salud. En el caso de contacto, la inmunoglobulina debe ser administrada simultáneamente con Havrix en sitios diferentes. Havrix se aplica intramuscular y el régimen consta de dos dosis de 1 mL de vacuna separadas dos semanas a un mes de diferencia y proporciona anticuerpos antivirus de la hepatitis A durante al menos un año. Con el fin de obtener una inmunidad más persistente de hasta
10 años, una dosis de 1 mL de refuerzo se recomienda entre 6seis a 12 meses después de la dosis inicial. Havrix no se debe dar a las personas con graves infecciones febriles. En pacientes en hemodiálisis y en inmunocomprometidos, los títulos de anticuerpos adecuados no se puede obtener después de la inmunización primaria y, por lo tanto, tales pacientes pueden requerir la administración de dosis adicionales de la vacuna. Havrix se puede aplicar con la vacuna recombinante contra la hepatitis B y es poco probable que ocurra interferencia con otras vacunas inactivadas o vivas. A pesar de los riesgos en el embarazo son probablemente insignificantes, la vacuna no se recomienda durante el embarazo a menos que exista un riesgo claro de hepatitis A. Las reacciones adversas son leves y se limitan a los primeros días después de la vacunación. Las quejas más comunes son dolor, eritema e induración en el sitio de inyección. Se recomienda administrar la vacuna a estos grupos: – Viajeros a zonas endémicas. – Niños que asisten a guarderías. – Trabajadores y residentes de instituciones para retrasados mentales. – Adictos a drogas intravenosas. – Manipuladores de alimentos. – Homosexuales. – Pacientes con enfermedades crónicas del hígado. – Trabajadores de alcantarillado.
Pronóstico El virus no permanece en el cuerpo después de que la infección desaparece. Más de 85 % de las personas con hepatitis A se recuperan en un periodo de tres meses y casi todos los pacientes se recuperan dentro de un periodo de 6 meses. Hay un bajo riesgo de muerte, generalmente entre los ancianos y personas con enfermedad hepática crónica.
1974 Parte XIII. Hepatología clínica
Hepatitis por virus B Estructura del virus El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de los hepadnavirus. Los hepadnavirus infectan preferentemente hepatocitos, aunque se han detectado pequeñas cantidades de ADN viral en riñón, páncreas y en células mononucleares. El virión completo, también llamado partícula de Dane, tiene un diámetro aproximado de 42 nm. Se compone de una envoltura o cubierta formada por proteínas sintetizadas por el genoma viral (antígenos de superficie) y moléculas lipídicas derivadas del huésped, y una partícula central o core, compuesta por las proteínas de la nucleocápside, el genoma viral y un complejo polimerasa (Fig. 155.6). El virus de la hepatitis B también genera partículas esféricas de 20 nm a 22 nm o filamentosas, que solo contienen proteínas de la envoltura y que, por tanto, no son infecciosas al no contener genoma viral. Curiosamente, estas partículas son mucho más numerosas que los viriones, normalmente en una proporción que varía entre 1 000/1 y 10 000/13. El genoma del virus de la hepatitis B es una cadena circular incompleta de ADN de doble hélice, de aproximadamente 3 200 pares de bases. Contiene cuatro secuencias de lectura parcialmente solapadas que codifican las proteínas de la envoltura (región preS-S), del core (región precore-core; preC-C), de la polimerasa y de las proteínas X. La región preS-S codifica los tres antígenos de superficie (S, preS1, preS2) a través de tres codones de inicio diferentes. La proteína más abundante es la proteína S de 24 kD, conocida como el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). La proteína pre-S1 ha sido implicada en la unión del virión al hepatocito y en su liberación de la célula infectada. La secuencia preC-C se traduce finalmente en dos proteínas, dependiendo del codón de inicio: el antígeno e de hepatitis B (HBeAg), que se secreta a la sangre, y la proteína del core de hepatitis B (HBcAg). Todavía no se sabe cuál es la función del HBeAg ya que no forma parte de la estructura del virión y no parece necesario para la replicación viral, tal y como se demuestra al cultivar con éxito en el laboratorio cepas mutantes que no producen HBeAg. Además, la aparición de estas cepas mutantes, llamados pre-core, es frecuente en las personas con enfermedad por virus de la hepatitis B. La proteína X es un potente activador transcripcional de muchos promotores, entre los que se incluyen varios oncogenes de las células infectadas o del propio virus de la hepatitis B. La proteína X es imprescindible para la replicación y diseminación in vivo del virus de la hepatitis B, y se ha implicado en la patogenia del hepatocarcinoma.
Fig. 155.6. Estructura del virus de la hepatitis B.
Epidemiología El virus de la hepatitis B es un virus de transmisión hemática. Se introduce en el cuerpo mediante la exposición directa a la sangre y a través del contacto sexual. La proporción de adultos infectados con el virus de la hepatitis B que se convierten en portadores y permanecen infectados durante más de seis meses es de menos de 5 %. Para quienes se infectan con el virus de la hepatitis B en el nacimiento o en la primera infancia, el riesgo de convertirse en portadores del virus puede alcanzar el 90 %. Se calcula que existen 350 millones de personas infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis B a escala mundial, de las cuales 25 % termina sufriendo graves daños hepáticos. El virus de la hepatitis B es el causante de hasta 80 % de los casos de cáncer de hígado en todo el mundo. En el 2006 los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos calcularon que 46 000 estadounidenses se infectaron con el virus de la hepatitis B y que entre 1 millón y 1,4 millones de personas tienen infección crónica con el virus de la hepatitis B. Otro reporte en Canadá calcula que cada año se infectan al menos 5000 canadienses con el virus de la hepatitis B y que hay alrededor de 240 000 canadienses tienen la infección crónica. Los asiáticos y los inmigrantes de otras zonas del mundo donde la hepatitis B es endémica muestran tasas de infección más elevadas, la mayoría se infecta al nacer o en los primeros años de su infancia (transmisión vertical). Casi todos los afectados por el virus de la hepatitis B están libres de síntomas y llevan una vida normal. Sin embargo, cerca de 25 % de los casos pueden evolucionar a formas avanzadas de la enfermedad tales como la cirrosis hepática y el cáncer de hígado. En los casos
graves, la hepatitis B puede ocasionar insuficiencia hepática y resultar mortal. Existe una vacuna eficaz para prevenir el virus de la hepatitis B. También hay distintos tratamientos que pueden reducir o detener la progresión de la enfermedad. Aunque se ha avanzado en la generación de antivirales orales a partir del conocimiento de la pandemia provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, las armas terapéuticas para la erradicación del virus de la hepatitis B son aún insuficientes. En la actualidad no existe un tratamiento para el estado de portador inactivo, la prevención es el único medio efectivo para combatir este terrible mal. La administración pasiva de inmunoglobulinas o la vacunación masiva específica contra la hepatitis B constituyen métodos eficaces y seguros para prevenir la infección por virus B, sin embargo, aún existen países del tercer mundo en que las coberturas de vacunación a la población son escasas. En Cuba, en la década de los 80, la hepatitis B constituía un importante problema de salud, por lo que se trabajó con el propósito de producir una vacuna para establecer un programa de vacunación masiva como lo preconizaba al Organización Mundial de la Salud, con el objetivo de prevenir y controlar la enfermedad. Esta decisión resultó un gran reto científico para el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de La Habana, que logró elaborar un producto vacunal por métodos recombinantes, cuya evaluación comenzó en 1989 con la aplicación del candidato vacunal en adultos para medir su seguridad e inmunogenicidad. A partir de 1992 la vacuna pasó a formar parte del programa nacional de inmunización para todos los recién nacidos del país y se implementó la vacunación a diferentes grupos poblacionales y de riesgos, y ya en 2008 se habían vacunado más de cuatro millones de cubanos y la población menor de 27 años quedó vacunada contra la hepatitis B, todo lo que permitió interrumpir la transmisión de la hepatitis B aguda en niños menores de 15 años a partir del 2000. La implementación del programa de vacunación desde la década de los 90 permitió una drástica reducción de la incidencia de la hepatitis B aguda en la población general. La hepatitis por virus de la hepatitis B en estos momentos se puede considerar excepcional, y solo puede verse en niños que no han sido vacunados con el antivirus de la hepatitis B al nacer.
Patogenia En condiciones normales, el virus de la hepatitis B no es directamente citotóxico para los hepatocitos. Muchos pacientes infectados por el virus de la hepatitis
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1975
B están asintomáticos y el daño hepático es muy pequeño, incluso cuando la replicación es alta y mantenida a lo largo del tiempo. En la actualidad se cree que el daño hepático es consecuencia, fundamentalmente, de la intensidad de la respuesta inmune del organismo frente a los antígenos virales. Solo en algunos pacientes inmunodeprimidos tras el trasplante hepático, que desarrollan una forma particular de hepatitis de evolución rápida se admite que, al menos en parte, el daño es citopático directo. Esto parece deberse a la altísima replicación viral y el cumulo de gran cantidad de proteínas del virus en los hepatocitos. Patogenia viral El virus de la hepatitis B consta de varios genotipos o cepas diferentes que se denominan con letras de la A a la H. Los distintos genotipos del virus de la hepatitis B están asociados a niveles específicos de replicación viral, progresión de la enfermedad hepática y eficacia terapéutica. En Estados Unidos, pueden encontrarse los genotipos A (35 %), B (22 %), genotipo C (31 %) y D (10 %). La prueba para determinar el genotipo del virus de la hepatitis B está cada vez más extendida, ya que ciertos genotipos responden mejor que otros a algunos medicamentos, por ejemplo, los genotipos A y B pueden responder mejor al tratamiento con interferon que los que los genotipos C y D. Los investigadores están observando, además, que las mutaciones víricas o el riesgo de daño hepático pueden depender del genotipo que tenga cada persona.
Historia natural de la infección La historia natural de la infección por virus de la hepatitis B es muy heterogénea y depende de la interacción entre factores virales, del huésped y factores ambientales. Cuando el virus de la hepatitis B infecta a una persona susceptible, el virus penetra en el hepatocito y su ADN se integra en el ADN hepatocitario transformándose en una forma de ADN covalente, circular y cerrado (ADN ccc). El ADN ccc se transcribe en el núcleo del hepatocito formando ARN que posteriormente se traduce en el citoplasma formando nuevas partículas virales. Así el ADN ccc sirve de molde para la formación de nuevos virus que infectan nuevos hepatocitos y permanece siempre en el núcleo del hepatocito hasta que este sea destruido. La replicación del virus B no es directamente citotóxica para las células. Esto explica el hecho de que a pesar de la alta replicación viral los portadores de virus B pueden estar asintomáticos y presentar daño hepático mínimo.
1976 Parte XIII. Hepatología clínica Durante la replicación viral se expresan varios antígenos en el interior del hepatocito, algunos se expresan en la membrana celular (HBcAg) y otros se liberan como partículas circulantes al torrente sanguíneo (HBsAg y HBeAg). El sistema inmunitario del huésped reconoce estos antígenos como extraños y desencadena una respuesta inmune. Por un lado, se activa una respuesta Th1 que activa los linfocitos CD-8 y la formación de factor de necrosis tumoral alfa lo que provoca la destrucción de los hepatocitos infectados. Por otro lado, se activa la respuesta Th-2 donde los linfocitos B producen anticuerpos frente a distintos antígenos que neutralizan los virus circulantes evitando la infección de nuevos hepatocitos. Si la respuesta inmune es eficaz se destruyen todos los hepatocitos infectados y se consigue la resolución de la infección. Si por el contrario la respuesta inmune no es suficiente la infección se cronifica evolucionando en cinco fases (Fig. 155.7). Una vez que la persona adquiere la infección, esta se comporta diferente dependiendo de la edad en la que fue adquirida. Se plantea que los pacientes que se infectan durante la etapa prenatal y escolar, la resolución de la infección se alcanza solamente en 10 % de los casos y 90 % evolucionan hacia la cronicidad. De lo contrario, cuando la infección ocurre en la etapa de adultez, la eliminación del virus se logra en 95 % de los casos. Se describe que 2 % a 10 % de los pacientes con hepatitis crónica por virus B evolucionan hacia la cirrosis hepática, de estos el 4 % se descompensan, el 3 % son candidatos al trasplante hepático o se mueren
durante el tiempo de espera, y de 2 % a 8 % desarrollan carcinoma hepatocelular. Para un correcto entendimiento de la patogenia y las diferentes fases de la hepatitis viral tipo B, se debe profundizar en el conocimiento e interpretación de los marcadores serológicos de la infección por virus B: – HBsAg: infección aguda y crónica. – HBeAg: altos niveles de replicación viral e infectividad. – Anti HBeAg: bajos niveles de replicación viral e infectividad. – IgM anticore (HBcAg): infección reciente o agudización. – IgG anticore (HBcAg): infección resuelta o crónica. – Anti HBsAg: inmunidad a la infección. – ADN del virus de la hepatitis B cualitativo: infección viral. – ADN del virus de la hepatitis B cuantitativo: niveles de replicación viral. La hepatitis crónica por virus B aparece cuando la infección se prolonga más allá de los seis meses. De acuerdo con el antígeno E se puede dividir en: – Hepatitis B crónica HBeAg positivo (también denominada “variante salvaje del virus de la hepatitis B”): está definida por la presencia de HBsAg, HBeAg y ausencia de anticuerpo contra el antígeno e del virus de la hepatitis B. En estos casos el ADN del virus de la hepatitis B está presente a altos niveles (más de 105 copias/mL). Usualmente se da en los primeros años de infección.
Fig. 155.7. Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1977
– Hepatitis B crónica HBeAg negativo: ocurre en dos situaciones, ya sea que existan mutaciones a nivel del core promoter o del precore, y se caracteriza por HBsAg positivo, HBeAg negativo, anti-HBe positivo y presencia de bajos niveles de ADN del virus de la hepatitis B (entre 103 copias/mLy 104 copias/mL). Usualmente se da en fases avanzadas de la infección crónica. Fases de la infección La interacción del virus B con el sistema inmune del huésped humano permite identificar diversas fases de la infección que pueden tener implicaciones distintas en cuanto a pronóstico y tratamiento. Estas se presentan solamente en la infección crónica (Tabla 155.3). Fase de tolerancia inmune Se caracteriza por ausencia de actividad bioquímica (las amino transferasa son normales) en presencia de replicación activa con antígeno e del virus B (HBeAg) presente y altos niveles de ADN del virus de la hepatisis B en el suero. La biopsia hepática en esta fase es normal y no muestra actividad inflamatoria. Se presenta después de la transmisión vertical del virus, y se observa en las primeras dos décadas de vida y no cuando la infección se adquiere más tarde. En esta fase no hay depuración espontánea del virus. Es fase se presenta fundamentalmente en pacientes jóvenes (niñez o infancia) que han adquirido la enfermedad en el periodo neonatal. Fase inmune activa También llamada fase de inmunoaclaramiento, se caracteriza por exacerbación clínica y bioquímica de la hepatitis crónica, con elevación de amino transferasa y disminución, pero aún niveles elevados, de ADN del virus de la hepatisis B. La biopsia hepática se presenta
con actividad necroinflamatoria indicando destrucción mediada inmunológicamente de los hepatocitos infectados. Hay presencia de HBeAg por persistencia de replicación viral (hepatitis crónica B/HBeAg positivo) y con el tiempo puede haber seroconversión con desaparición de este antígeno y aparición de su anticuerpo (anti-HBeAg) mostrando el paso a un estado no replicativo. Esta seroconversión puede verse afectada según el genotipo presente, y es así como los pacientes asiáticos con genotipo C seroconvierten más tardíamente que los de genotipo B, conllevando a un periodo de infección activa más largo y con mayor riesgo de daño hepático progresivo. Fase no replicativa En esta fase nuevamente desaparecen los síntomas y las manifestaciones clínicas de enfermedad hepática, y las personas infectadas se convierten en “portadores inactivos”. Los niveles de ADN del virus de la hepatisis B son bajos, las amino transferasas se normalizan y es habitual encontrar evidencia serológica de seroconversión del HBeAg al anti-HBeAg. Esta fase se denominó erróneamente fase de “portador sano”, pero cayó en desuso debido a que algunos de estos pacientes presentan periodos de exacerbación clínica de hepatitis y el riesgo de hepatocarcinoma está latente, aun en ausencia de cirrosis. Fase de reactivación Esta fase se presenta después de un periodo de tiempo de permanecer en estado de “portador inactivo”, y se caracteriza por una nueva elevación de niveles de ADN del virus de la hepatisis B posterior a una mutación en el genoma del virus a nivel de la región o del promotor del core. No hay presencia del HBeAg porque estas mutaciones interfieren en la transcripción de este antígeno. Los pacientes en esta fase se denominan con
Tabla 155.3. Fases de la infección crónica por virus B Fases
Estado del HBeAg
Niveles ADN del virus de la hepatitis B (copias/mL)
Niveles de alanino amino transferasa
Histología hepática
Tolerancia inmune
Positivo
Altos (> 105)
Normal
Normal o mínima inflamación
Fase inmune activa (hepatitis crónica B)
Positivo (salvaje) o negativo (mutantes)
Alto (salvaje > 105) (mutantes 103 a 104)
Elevado
Inflamación crónica
No replicativa o de portador inactivo
Negativo
Bajo (< 104)
Normal
Normal o mínima inflamación
Fase de reactivación
Negativo
Fluctuantes (> 104)
Elevado fluctuante
Inflamación crónica
1978 Parte XIII. Hepatología clínica la clasificación hepatitis crónica B/HBeAg negativo y suelen cursar con mayor riesgo de progresión de la enfermedad a cirrosis y tienen más resistencia a los tratamientos disponibles.
Hepatitis aguda por virus B Diagnóstico clínico El periodo de incubación desde la exposición aguda hasta los síntomas clínicos oscila entre 60 y 180 días. La presentación clínica varía desde una infección asintomática hasta una hepatitis colestásica con ictericia, y rara vez insuficiencia hepática. La historia natural de la hepatitis viral aguda presenta cuatro etapas clínicas: – Periodo de incubación: es el tiempo transcurrido desde la exposición al virus y la aparición de los síntomas, y oscila entre 45 y 120 días. Existen diferentes factores que influyen en la duración de este periodo tales como el tamaño del inóculo, la ruta de la infección, la coinfección con otros agentes antivirales, la alteración de la patogenicidad viral por agentes químicos y físicos, la interacción virus-hospedero y la administración concurrente de anticuerpos específicos. – Fase preictérica o prodrómica: esta etapa puede extenderse hasta más de un mes y es caracterizada por fiebre, malestar general, anorexia, náuseas, mialgias, entre otros síntomas. Además, los pacientes refieren molestias en cuadrante superior derecho a consecuencia del aumento de tamaño del hígado. – Fase ictérica: Comienza aproximadamente a los 10 días del inicio de los síntomas. Se caracteriza por coloración amarilla de piel, mucosas, conjuntiva y esclerótica, y se acompaña de coluria y acolia. Al examen físico se constata hepatomegalia y en ocasiones esplenomegalia. – Periodo de convalecencia: este es variable en el tiempo, durante este las funciones del parénquima hepático se recuperan gradualmente, desaparecen los síntomas y signos de infección a causa de la regresión completa de los síntomas.
Exámenes complementarios En la infección aguda el HBsAg y los marcadores virales de replicación activa (HBeAg y ADN del virus de la hepatitis B) se vuelven detectables alrededor de las seis semanas después de la incubación, antes del establecimiento de los síntomas clínicos o las anormalidades bioquímicas. Estas pruebas permanecen positivas durante la fase prodrómica y en la fase clínica de la
enfermedad. Las anormalidades bioquímicas suelen coincidir con la fase prodrómica de la enfermedad aguda y a veces persisten durante varios meses. Al comenzar los síntomas la IgM anti-HBcAg se vuelve detectable. La presencia de este anticuerpo junto a la IgG anti-HBcAg puede permanecer en suero durante varios meses e incluso la última durante toda la vida. El anti-HBsAg es el último marcador serológico que aparece una vez que se alcanza la resolución espontánea de la infección y esto generalmente ocurre con la desaparición en suero del HBsAg. El diagnóstico bioquímico de hepatitis aguda depende en gran medida de los niveles de bilirrubina sérica y de amino transferasa. El valor sérico de alanino amino transferasa es más alto que el valor de sérico de aspartato amino transferasa y los niveles de ambas amino transferasa suelen usualmente ser diez veces superiores a su valor normal (1 000 U/La 1 500 U/L). Las elevaciones de la bilirrubina son por lo general leves (5 mg/dL a 10 mg/dL), aunque pueden ser mayores en caso de hemólisis o insuficiencia renal. Una vez que se diagnóstica una hepatitis aguda es esencial obtener pruebas de función de síntesis hepática tales como el tiempo de protrombina y la albúmina sérica. La evidencia de un tiempo de protrombina prolongado de forma progresiva y superior a los 17 s deben alertar al médico sobre la probable aparición de una hepatitis fulminante. Ante la presencia de este cuadro clínico se debe enviar el paciente a una unidad de cuidados intensivos al grave y valorar la posibilidad de trasplante hepático.
Complicación La complicación más grave de la infección aguda por virus de la hepatitis B es la insuficiencia hepática aguda fulminante o grave, definida como el establecimiento de encefalopatía hepática o prolongación del tiempo de protrombina dentro de las ocho semanas de inicio de los síntomas. Aunque esta complicación es poco frecuente (ocurre en menos de 1 % de los casos), el pronóstico es ominoso una vez que se ha desarrollado. La hepatitis fulminante se da entre 0,3 % a 1,5 % y es de gravedad extrema y con mal pronóstico. La hepatitis aguda B puede evolucionar a distintos cuadros clínicos. La coinfección con el virus C da lugar a un cuadro de hepatitis aguda muy agresiva e incluso hepatitis fulminante. Como en el caso de la hepatitis A, durante el embarazo aumenta la posibilidad de parto prematuro y aborto además de dar lugar a transmisión vertical.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1979
Medidas preventivas para la hepatitis por virus B Existen tres estrategias principales para prevenir la infección por virus de la hepatitis B: – Modificación de la conducta para evitar la transmisión de la enfermedad: Es probable que los cambios en las prácticas sexuales en respuesta a la infección por virus de inmunodeficiencia humana hayan contribuido con la incidencia decreciente de la infección por virus de la hepatitis B, además, el avance en las medidas de pesquisa activa de los productos derivados de la sangre ha reducido el riesgo de la hepatitis B por transfusiones o hemoderivados. – Inmunoprofilaxis pasiva: la inmunoprofilaxis pasiva se emplea en cuatro situaciones: • Neonatos nacidos de madres portadoras de antígeno de superficie positivo. • Después de la exposición de un pinchazo con una aguja. • Después de la exposición sexual. • Después del trasplante de hígado en pacientes positivos para HBsAg antes del trasplante. – Inmunización activa: la prevención de la infección mediante la vacunación es una estrategia importante para disminuir el riesgo de infección crónica por virus de la hepatitis B.
Infección crónica por virus B Diagnóstico clínico El riesgo de infección crónica aumenta en gran medida en pacientes con menor capacidad de reconocer y eliminar la infección viral, ejemplos de esto lo constituyen estos grupos: – Pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. – Pacientes sometidos a inmunosupresión exógena luego del trasplante de órganos sólidos y los que reciben quimioterapia contra el cáncer. – Las personas portadoras del virus de inmunodeficiencia humana. – Infección adquirida al nacer tiene hasta 90 % de evolucionar a la cronicidad. Las manifestaciones clínicas son típicamente ligeras e inespecíficas. La enfermedad evoluciona de forma inadvertida y puede llegar hasta la cirrosis, donde el paciente desarrolla complicaciones. Estos pacientes se mantienen asintomáticos por mucho tiempo con evidentes alteraciones bioquímicas e histológicas, aunque existen algunos infectados crónicamente que
no muestran alteraciones clínicas ni bioquímicas de la enfermedad son conocidos como portadores inactivos de la infección por virus de la hepatitis B. La enfermedad puede tener periodos de exacerbación que clínicamente son semejantes a la hepatitis aguda, pueden corresponder a una fase de reactivación viral o una sobreinfección por otro virus hepatotropos. El examen físico puede mostrar pocos datos. La hepatomegalia es un signo poco común y ante la presencia de estigmas periféricos de insuficiencia hepática o hipertensión portal se debe confirmar el diagnóstico de un estadio avanzado de la enfermedad. Manifestaciones extrahepáticas – – – – –
Síndrome similar a la enfermedad del suero. Vasculitis aguda necrotisante. Glomerulonefritis membranosa. Acrodermatitis de la infancia. Crioglobulinemia esencial mixta.
El pronóstico de la infección crónica por virus B es determinado básicamente por la presencia de replicación viral activa (altos niveles de ADN del virus de la hepatitis B en suero) y por el grado de lesión histológica en el hígado. Los pacientes con altos niveles de replicación viral (más de 104 copias/mL o 20000 U/L) tienen una mayor probabilidad de progresión acelerada de la enfermedad. Estos pacientes tienen una tendencia a desarrollar más precozmente cirrosis hepática y cáncer de hígado. La infección por virus de la hepatitis B en portadores inactivos tiende a ser una enfermedad leve y se desarrollan pocas complicaciones aun después de periodos de seguimiento prolongados. Se exponen los pasos a seguir en el diagnóstico y estadiaje de un paciente con virus de la hepatitis B (Fig. 155.8).
Tratamiento de la hepatitis crónica por virus B El objetivo final del tratamiento de la hepatitis crónica B es evitar el desarrollo de cirrosis hepática, hepatocarcinoma, y en última instancia la muerte relacionada con la infección por virus de la hepatitis B. El fármaco ideal esel que logra la erradicación del virus, con la consiguiente desaparición del HBsAg y la seroconversión al anti-HBsAg, sin embargo, estos objetivos son alcanzables solo en una pequeña proporción de pacientes tratados con los fármacos disponibles en la actualidad, debido a que el ADN viral queda integrado en el genoma del hepatocito (ADN ccc) y por lo tanto no puede ser erradicado completamente.
1980 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 155.8. Pasos a seguir en el diagnóstico y estadiaje de un paciente con infección por virus de la hepatitis B.
Basado en dos aspectos fundamentales: los altos niveles de ADN viral se asocian a peor pronóstico de la enfermedad y las tasas de curación son inferiores al 20 %, el objetivo fundamental del tratamiento es la disminución de los niveles de ADN viral hasta que sea indetectable con técnicas sensibles (reacción de cadena de polimerasa en tiempo real), es decir, la respuesta viral completa. Esto va asociado a la denominada respuesta bioquímica que muestra normalización de los valores de alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa, así como la respuesta histológica asociada una mejoría de la inflamación o la fibrosis. Los pacientes con hepatitis crónica B con HBeAg positivo, el objetivo primordial es lograr la seroconversión del HBeAg al anti-HBeAg, y en pacientes con HBeAg negativo debe alcanzar una negatividad sostenida del ADN viral en suero una vez concluido el tratamiento. Fármacos disponibles Interferones El interferón es una citocina clave del sistema inmune innato, el interferón estándar es el primer fármaco empleado en el tratamiento de la hepatitis crónica B. Posteriormente se desarrolló una nueva preparación en la que se añadió al interferón una molécula de polietilenglicol (interferón “pegilado”) que reduce su excreción renal y prolonga su vida media, lo que permite la administración semanal del producto. El objetivo principal de la terapia con interferón pegilado (peg-interferón) es conseguir el control inmunológico sostenido sobre el virus. Interferón pegilado alfa-2a (180 μg) – El interferón pegilado alfa-2a se aplica a la dosis de 180 μg por vía subcutánea cada semana por 48 semanas.
– Efectos adversos: síntomas pseudogripales luego de cada inyección (fiebre, mialgias y cefalea), astenia, alopecia, leucopenia, neutropenia, plaquetopenia, depresión mayor que puede llegar al suicidio, hipo o hipertiroidismo, anemia, trastornos neurológicos (temblores y parestesias), diarrea, entre otros. El tratamiento es ambulatorio y necesita ser monitorizado mensualmente. – Las dosis se regulan en base a la función renal del paciente, si bien no hay estudios específicos en virus de la hepatitis B, se administrara 135 μg por vía subcutánea una vez por semana, tal como se administra en casos de infección crónica por virus de hepatitis C. El uso de interferón está contraindicado en estas situaciones: – Cirrosis con manifestaciones de hipertensión portal clínicamente significativa: várices de esófago, ascitis, ictericia, encefalopatía y deterioro de la función hepática. – Plaquetas: menor que 70,000/mm3. – Neutrófilos: menor que 1,500/ mm3. – Cardiopatía grave. – Neoplasia de cualquier tipo. – Diabetes mellitus insulinodependiente no controlada. – Psoriasis. – Depresión mayor. – Adicción al alcohol y drogas ilícitas. – Síndrome convulsivo no controlado. – Enfermedades autoinmunes. – Hipersensibilidad a alguno de los componentes conocidos del fármaco. – Antecedente de tratamiento previo con interferón sin respuesta.
Análogos de nucleótidos El objetivo de la terapia antiviral es la supresión de los niveles de ADN viral hasta lograr hacerlo indetectable (terapia de supresión viral mantenida): – Son fármacos que ayudan a controlar la replicación del virus de la hepatitis B, pues interfieren en su ciclo vital, de modo que el virus no puede realizar más copias de sí mismo. – Estos fármacos vienen en la presentación de tabletas para su administración vía oral, una vez al día. – La dosis se regula en base a la función renal del paciente. – La duración del tratamiento depende de la negativización de la carga viral y de la seroconversión del HBeAg según el tipo de virus B que se decida tratar. De forma general la duración del tratamiento es indefinida y su culminación está dada por la presencia de seroconversión en hepatitis B con HBeAg positivo. En pacientes con hepatitis B HBeAg negativo el tratamiento con antivirales se debe prolongar por tiempo indefinido mientras se mantengan negativos los niveles de ADN viral. Los análogos de nucleósidos se dividen en varios grupos, de acuerdo con la estructura química: – L-nucleósidos: lamivudina y telbivudina. – Fosfonatos acíclicos: adefovir y tenofovir. – Grupo ciclopentano: entecavir. Los análogos de los núcleosidos son fármacos que se administran por vía oral y son muy bien tolerados, por lo que la adherencia puede ser superior a la del interferón. Los antivirales orales logran reducciones rápidas de la viremia, sin embargo, las tasas de recaídas una vez suspendido el tratamiento son muy elevadas en ausencia de seroconversión del HBeAg. El gran inconveniente de estos fármacos es el desarrollo de mutaciones del virus de la hepatitis B que confieren resistencia al tratamiento. Estas mutaciones aparecen en la transcriptasa inversa durante el uso prolongado del antiviral oral y tienen como consecuencia una reducción de la afinidad por el fármaco frente al que aparecen. Las resistencias son más frecuentes cuando se mantiene un nivel de replicación viral bajo durante el tratamiento, lo que permite la selección de cepas mutantes resistentes. Por otra parte, hay que tener en cuenta la posibilidad de resistencias cruzadas a varios fármacos de la misma familia. El uso prolongado de antivirales orales propicia la aparición de mutantes sobre todo en los considerados dentro del grupo de baja barrera de resistencia (lamivudina, emtricitabina y telvibudina). El perfil de resistencia en pacientes tratados
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1981
con antivirales de alta barrera de resistencia (adefovir, entecavir y tenofovir) es excelente, mostrando muy bajos porcentajes de mutantes resistentes hasta los años de tratamiento continuo. La primera decisión que se debe tomar ante un paciente al que se ha diagnosticado la hepatitis B crónica es la de si necesita o no tratamiento. Están bastante claros los grupos de pacientes que, de entrada, no necesitan tratamiento: – Pacientes en fase de inmunotolerancia, caracterizada por transaminasa normales, niveles elevados de ADN viral, histología normal (en principio no hay indicación de hacer biopsia hepática). – Portadores inactivos de virus de la hepatitis B que son caracterizados por bajos niveles de ADN viral (menos de 2 000 U/mL o 103 copias/mL) y transaminasa normales. Es necesario distinguir de los pacientes con hepatitis HBeAg negativo, en los que hay baja carga viral y periodos prolongados de amino transferasas normales. El seguimiento a largo plazo permite caracterizar a unos y otros porque en los que tienen HBeAg negativo suelen elevarse el ADN y las amino transferasa. – Tampoco deben tratarse los casos de hepatitis B oculta o latente (HBsAg negativo con ADN detectable). Las diferentes guías y conferencias de consenso están de acuerdo en que, en líneas generales, todo paciente con replicación viral activa e inflamación y fibrosis significativas es candidato a recibir tratamiento. En los pacientes HBeAg positivo se considera un nivel de ADN de 20 000 U/mL o 104 copias/mL como el punto de corte para el inicio de tratamiento. Únicamente la guía europea establece un valor inferior (2 000 U/mL) como indicador de replicación viral activa. En el caso de pacientes HBeAg negativo el nivel de ADN establecido por la guía americana es de 20000 U/mL, a diferencia de la europeay asiáticaque lo fijan en 2 000 U/mL. En cuanto al nivel de alanino amino transferasa para considerar la indicación de tratamiento también hay diferencias entre las diversas recomendaciones. Tanto la guía americana como la asiática consideran indicado el tratamiento cuando la cifra de alanino amino transferasa está elevada al menos dos veces el valor normal. En cambio, según la guía europea, cualquier paciente con virus de la hepatitis B y elevación de alanino amino transferasa puede ser candidato a recibir tratamiento. Otro factor que se debe tener en cuenta en la evaluación de los pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis B que pueden precisar tratamiento, es
1982 Parte XIII. Hepatología clínica la necesidad de realizar biopsia hepática. Un estudio retrospectivo demostró que hasta 37 % de los pacientes con hepatitis crónica B y niveles normales de alanino amino transferasa tenían fibrosis o inflamación significativas. De ahí que las guías más recientes aconsejen hacer biopsia a los pacientes con valores de alanino amino transferasa poco elevados (entre uno a dos veces el valor normal), y tener en cuenta también otros factores como la edad (por debajo de los 40 años no suele haber lesión significativa y en el caso de HBeAg positivo pueden presentar seroconversión) y el estatus HBeAg (los pacientes HBeAg negativo son pacientes de más larga evolución y por tanto es más probable que presenten mayor lesión histológica). Finalmente, hay situaciones en las que el tratamiento está claramente indicado y debe iniciarse cuanto antes por el riesgo vital que conllevan: – Cirrosis hepática descompensada: ascitis, hemorragia por hipertensión portal, encefalopatía, entre otras). – Insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante: no es necesario en la hepatitis aguda sin criterios de gravedad definidos por encefalopatía, alteración de la coagulación o ictericia de más de cuatro semanas de duración. – Reactivaciones graves de la hepatitis B en las que haya ictericia y alargamiento del tiempo de protrombina. – En los pacientes con cirrosis hepática compensada hay indicación de tratamiento independientemente de los valores de ADN o amino transferasas. Elección de fármaco Hay los fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus B (Tabla 155.4) y se establecen las ventajas e inconvenientes de Peg-interferón y análogos de nucleósido en el tratamiento de la hepatitis crónica por virus B (Tabla 155.5). Combinación de fármacos El sustento teórico para elegir una combinación de fármacos en el tratamiento de la hepatitis B crónica, principalmente si no tienen un perfil de resistencias cruzadas, es la prevención de la aparición de variantes del virus de la hepatitis B resistentes a los antivirales, así como el posible sinergismo que redunda en una eficacia mayor de la combinación en relación con la monoterapia, de forma análoga a lo que sucede en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Pero han de tenerse en cuenta algunos aspectos negativos: mayor costo y aumento de efectos
adversos. A diferencia de los análogos, no se han descrito resistencias al interferón, por lo que la asociación a un análogo puede ser una buena opción, y así se ha visto que la combinación de lamivudina más interferón logra una mayor tasa de negativización del ADN a las 48 semanas en comparación con lamivudina tanto en HBeAg positivo como HBeAg negativo, pero no es superior al interferón en monoterapia. Las recomendaciones de tratamiento combinado de inicio se limitan a estas circunstancias: cirrosis hepática principalmente si hay descompensaciones, coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana que precisan tratamiento antirretrovira, antes y después del trasplante hepático. Estas recomendaciones no están basadas en estudios controlados aleatorizados, sino en series de casos y en el riesgo de progresión rápida de la enfermedad y posibilidad de complicaciones graves en estos pacientes en ausencia de control de la infección por virus de la hepatitis B. Monitorización del tratamiento y resistencias En los pacientes tratados con interferón, se recomienda determinar el ADN en las semanas 12 y 24, y si no hay respuesta primaria o es parcial (ADN negativo o reducción de 1 log10 U/mL en comparación con el valor basal), se aconseja suspender el tratamiento y cambiar a un análogo de núcleosido, siguiendo las mismas recomendaciones de los pacientes no tratados previamente. También se puede hacer tratamiento con análogos en los pacientes que no han respondido o recidivan tras un ciclo de tratamiento con interferón. Evidentemente si hay respuesta viral completa lo recomendable es continuar con el mismo tratamiento y hacer el seguimiento habitual con determinación de ADN y serología. En cambio, en los pacientes en los que no haya respuesta primaria o esta sea parcial, y una vez que se haya descartado falta de adherencia al tratamiento, hay que tomar las decisiones oportunas. La toma de decisiones según el tipo de fallo de respuesta debe llevarse a cabo entre la semana 24 y 48 de tratamiento. Una vez confirmado que el fármaco empleado no demuestra eficacia, ya sea por una ausencia de respuesta primaria o una respuesta parcial, existen dos opciones: la posibilidad de añadir otro fármaco o la de cambiar a otro distinto. En cualquier caso y siempre que se tenga disponibilidad, es interesante hacer un estudio de las resistencias genotípicas, ya que esto puede ayudar en la selección de la estrategia y del fármaco. La actitud a seguir en los casos en que no haya respuesta primaria, surjan resistencias o haya rebrote viral durante el tratamiento, puede ser:
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1983
Tabla 155.4. Fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus B Fármaco
Administración
Dosis
Tiempo
Interferón α
Subcutánea
5 MU diarios o 10 MU tres veces por semana
24 semanas
Peginterferón α-2a Peginterferón α-2b
Subcutánea Subcutánea
180 µg por semanal 1,5 µg por semanal
52 semanas 48 semanas
Lamivudina
Oral
100 mg diarios
Indefinido
Adefovir
Oral
10 mg diarios
Indefinido
Entecavir
Oral
0,5 mg/día (sin tratamiento previo con lamivudina) 1 mg/día (con tratamiento previo y resistencia a la lamivudina)
Indefinido
Telbivudina
Oral
600 mg/día
Indefinido
Tenofovir
Oral
300 mg/día
Indefinido
Tabla 155.5. Ventajas e inconvenientes de Peg-interferón y análogos de nucleósido en el tratamiento de la hepatitis crónica por virus B. Peg-interferón Ventajas
Análogos nucleósidos Inconvenientes
Ventajas
Inconvenientes
Duración limitada (seismeses)
Administración subcutánea
Administración oral
Larga duración del tratamiento por tiempo indefinido
No resistencia
Efectos adversos frecuentes
Efectos adversos poco frecuentes
Aparición de resistencias
Mayor tasa de pérdida de HBeAg en 1 año
Contraindicado en: – Cirrosis – Embarazo – Hepatitis aguda – Inmunodeprimidos
Seguros en pacientes con enfermedad descompensada
Mayor tasa de pérdida de HBsAg con tratamiento más corto
– Fallo de lamivudina: • Añadir tenofovir (adefovir si no se dispone de tenofovir). • Cambiar a tenofovir/emtricitabina. – Fallo de adefovir: • Añadir lamivudina. • Cambiar a tenofovir y añadir un segundo fármaco sin resistencia cruzada. • Cambiar a tenofovir/emtricitabina. • Cambiar o añadir entecavir (si no hay resistencia a lamivudina). – Fallo de telbivudina: • Añadir tenofovir o adefovir. • Cambiar a tenofovir/emtricitabina. – Fallo de entecavir: • Cambiar o añadir tenofovir. • Cambiar a tenofovir/emtricitabina. – Fallo de tenofovir: • Podría añadirse entecavir, lamivudina, telvibudina oemtricitabina.
Prevención de reactivaciones del virus de la hepatitis B La última situación que se analiza es la de pacientes que pueden sufrir una reactivación de la infección virus de la hepatitis B porque van a recibir tratamiento inmunosupresor. La reactivación puede producirse en portadores inactivos, infecciones virales antiguas y hepatitis B oculta, y se caracteriza por reaparición de HBsAg y HBeAg, reaparición o elevación del ADN del virus de la hepatitis B mayor que 1 log U/mL en relación con la viremia basal, y elevación de transaminasa. Estas reactivaciones se han descrito con múltiples tratamientos tales como quimioterapia de tumores sólidos y hematológicos, tratamiento con inmunomoduladores o tratamientos biológicos, inmunodepresión por trasplante de órganos sólidos, y suelen presentarse al inicio del tratamiento o después de finalizar por la reconstitución inmunológica.
1984 Parte XIII. Hepatología clínica Tampoco ocurre la reactivación en todos los pacientes a los que se va a someter a inmunosupresión del tipo que sea. Así, se han identificado algunos factores de riesgo dependientes del propio paciente y del virus como son el sexo masculino, edad joven, ser portador de linfoma o cáncer de mama, viremia basal superior a 20 000 U/mL, HBeAg positivo. Otros factores dependientes del tipo de tratamiento (asociación de corticoides o la inclusión de rituximab en el régimen terapéutico) también pueden influir en la presencia de reactivaciones. Lo ideal es determinar qué pacientes están en riesgo de reactivar la infección por el virus de la hepatitis B y en estos hacer tratamiento preventivo, por lo que ante todo paciente que vaya a recibir este tipo de tratamientos se recomienda hacer determinación de HBsAg y anti-HBcAg. En relación con el fármaco que se debe utilizar como tratamiento profiláctico, casi todos los estudios hacen referencia a lamivudina. Las principales guías recomiendan que los portadores HBsAg con niveles de ADN indetectable y duración estimada del tratamiento menor de 12 meses sean tratados con lamivudina o telbivudina, si el tratamiento va a ser más prolongado se aconseja entecavir o tenofovir, especialmente si el ADN basal es elevado (mayor que 2 000 U/mL). En cuanto a la duración del tratamiento tras la quimioterapia, se aconseja entre 6 y 12 meses una vez finalizada esta. En los pacientes con HBsAg negativo y anti-HBcAg positivo, si el ADN es indetectable, no se recomienda profilaxis. Pero si el ADN es detectable (hepatitis B oculta), el riesgo de seroconversión es elevado y se aconseja que sean tratados con lamivudina de forma preventiva o bien se haga un seguimiento muy estricto del paciente.
Hepatitis por virus D La hepatitis por virus delta o D, considerada la más severa de las originadas por virus hepatotrópos, es la inflamación del hígado originada por la infección por el virus defectivo D en coinfección o sobreinfección, en el curso de una infección aguda o crónica, respectivamente, por el virus B del que depende y que puede manifestarse en el primer caso como hepatitis aguda, a veces fulminante, o evolucionar a la cronicidad, principalmente en los casos de sobreinfección.
Estructura del virus Desde su descripción por Rizzetoen 1977, han continuado los estudios sobre el virus delta o virus D de la
hepatitis. El virus delta fue encontrado solo en el núcleo de los hepatocitos de algunos pacientes infectados por el virus de la hepatitis B. Este agente infeccioso tiene varias características propias y en sentido estricto no es un virus en sí por lo menos un virus completo. Puede ser descrito como un virus defectivo satélite que solo provoca hepatitis con la presencia y la participación del virus de la hepatitis B. Comparte, además del hecho de ser un virus satélite, otras características propias de los virus ARN defectuosos de plantas como los virioides y los ARN satélites. Su replicaciónes semejante a la de los virioides y los ARN satélites Para su desempeño como virus satélite el virus de la hepatitis D codifica una proteína que se requiere para la formación de la cápside y que necesita de la participación de otro virus, en su caso el virus de la hepatitis B. Con una estructura semejante a la quimérica, conformada por un genoma viral específico de ARN y un antígeno también específico el antígeno del virus de la hepatitis D (AgVHD), encerrado en una envoltura de antígeno de superficie del virus B (HBsAg), el virus de la hepatitis D se presenta como una partícula redondeada de 36nm promedio de diámetro, el que puede fluctuar entre 35 nm y 41nm. El antígeno delta posee dos isoformas que se originan en las células infectadas: el antígeno delta pequeño con 24kD, que es cardinal para la replicación genómica y el antígeno delta grande con 27kD, que inhibe la replicación y participa en el ensamblaje del virus. La diferencia de longitud radica en la presencia, en el extremo carboxilo terminal, de 19 aminoácidos. Tanto el antígeno delta como el ARN del virus de la hepatitis D son encapsulados por proteínas de envoltura que proceden de los antígenos pre-S y S del virus de la hepatitis B. La cápside o cubierta proteica es la estructura que rodea y protege el ácido nucleico y está conformada por subunidades estructurales o capsómeros constituidos por un número limitado de proteínas. Debido al alto grado de apareamiento interno de bases intramoleculares el genoma del virus de la hepatitis D se pliega con una configuración semejante a una varilla o bastón y consiste en un ARN de 1,7Kb. Presenta dos regiones altamente conservadas de similar longitud, que se consideran importantes para la replicación, el autoclivaje y el ensamblaje. La cadena circular del genoma es envuelta por el HBsAg para constituir la partícula infecciosa en sí. La replicación, que es limitada al hígado, puede ocurrir en las células hepáticas en ausencia de virus de la
hepatitis B, pero este es imprescindible para la cubierta de los viriones del virus de la hepatitis D y permite su propagación de un hepatocito a otro. El proceso de la replicación ocurre a través un ARN mensajero, llamado antigenoma, mediante un apareamiento de bases intramoleculares extenso, en forma de un mecanismo de círculos rodantes, es decir, para cadena genómica y antigenómica lleva a la formación de un genoma en forma de varilla no ramificada. Tanto el ARN genómico como el antigenómico, pueden plegarse adquiriendo una estructura en forma de varilla con alto grado de apareamiento de las bases. La ARN polimerasa es una enzima cardinal para la replicación y es dependiente del huésped. Dado que las cadenas genómicas, en el proceso de la replicación, como cadenas únicas se encuentran en exceso (denominadas plus positivas) se encuentran en exceso con respecto a las antigenomicas (negativas minus) se convierten en el molde para las sucesivas vueltas de la cadena minus. Esta cadena minus multimérica lineal sirve a su vez de molde para la síntesis de la cadena plus. Aunque generalmente se habla solo de tres genotipos principales el análisis genético, en la actualidad, ha descrito ya la existencia de ocho genotipos. El genotipo 1 tiene una amplia distribución mundial y es el que con mayor frecuencia se observa en Europa, los países del Este Medio, Norteamérica y el Norte de África, con un curso variable de la enfermedad. Los genotipos 5 y 8 se han observado en el centro y en el oeste de África. El genotipo 3 se presenta de forma prácticamente exclusiva en la parte norte de Suramérica, en países tales como Colombia, Venezuela, Perú y Ecuador y se asocia con frecuencia a enfermedad severa. Los genotipos 2 y 4 se han registrado en el este de Asia y se han vinculado con afecciones de menor intensidad que las ocasionadas por el genotipo 1.
Epidemiología A pesar de que la caracterización e identificación del virus Delta o D fue realizada por Rizzeto y colaboradores hace casi cuatro décadas, la infección por virus D no es precisamente una enfermedad nueva. Muestras de hígado procedentes de Brasil de1930 al igual que muestras de sangre almacenadas ofrecen evidencia de su presencia en pacientes procedentes del ejército norteamericano en 1947 así como en pacientes de la ciudad de Los Ángeles desde 1967. Debido a su existencia como infección ligada a la del virus B, la hepatitis D no es precisamente poco
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1985
frecuente. Su diseminación ha ocurrido de igual manera que la del virus B, de forma principal a través de la vía parenteral. Es de una gran endemicidad en los países del Mediterráneo, Este Medio, África Central, y regiones del norte de Suramérica. En los países occidentales la alta prevalencia puede ser registrada en los adictos a drogas por vía parenteral que son HBsAg positivos. A nivel mundial más de 350 millones de personas se consideran que están infectadas crónicamente con virus de la hepatitis B y se estima que de estas alrededor de 15 millones a 20 millones son antivirus de hepatitis D positivos. La hepatitis delta tiene una gran endemicidad en el sur de Europa, la región oeste de Turquía y Mongolia, país en el que hasta un tercio de las hepatitis crónicas son causadas por la infección por virus de la hepatitis D. La implementación del programa de vacunación contra el virus B ha originado una significativa disminución de la incidencia de infección por virus de la hepatitis D en el sur de Europa. No obstante, la hepatitis crónica aun representa un problema de salud en la Europa Central en especial debido a la inmigración desde áreas con alta endemicidad. En Estados Unidos se ha reportado una prevalencia de la infección por virus de la hepatitis D que va desde 2 % en homosexuales masculinos a 20 % en prostitutas y en pacientes hemofílicos y hasta 30 % en portadores del virus B, sin embargo, no se dispone de la prevalencia entre los adictos a drogas por vía parenteral. A pesar de los avances obtenidos con la vacunación para la hepatitis B que ha traído como consecuencia una disminución de la frecuencia de la hepatitis D importante, pero que todavía no ha desaparecido por lo que es necesaria un constante vigilancia. Fenómenos como la globalización y el incremento del flujo migratorio constituyen un reto que hay que enfrentar por los riesgos epidemiológicos que conlleva entre estos la potencial diseminación de la hepatitis D por personas procedentes de áreas endémicas a otros que no lo son, pero en los que existen receptores apropiados para la replicación del virus D en los portadores del virus B. En síntesis los principales grupos de riesgo son: – Adictos a drogas por vía parenteral, sean o no portadores de un virus B. – Portadores de HBsAg. – Promiscuos sexuales: prostitutas y homosexuales masculinos. – Personas procedentes de áreas endémicas. – Hemofílicos, aunque han disminuido el riesgo gracias al pesquisaje del virus B en banco de sangre, además de la vacunación.
1986 Parte XIII. Hepatología clínica
Patogenia Aunque el conocimiento sobre la patogenia de la hepatitis delta es limitada, las observaciones en la clínica han suministrado muestras de la participación de procesos, mediados por mecanismos inmunes, en la hepatopatía por virus D. La respuesta celular inmune contra el virus de la hepatitis D se ha descrito por algunos investigadores e indican que la cantidad y la calidad de las respuestas de las células T pueden estar asociadas con algún control sobre la infección. Se ha observado, además, que la frecuencia de las células TCD4+ es mayor en los pacientes con hepatitis delta que en individuos con infección por virus B o virus C. Esto sugiere que la hepatitis por virus D es una afección, de manera primordial, mediada inmunológicamente, en particular en la infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis D. Por ende la terapéutica antiviral debe tener como principal propósito reforzar la inmunidad antivirus de hepatitis D para conferir un control a largo plazo de la infección. Se ha observado que la calidad de la respuesta celular tipo específica al virus de hepatitis D es capaz de predecir la respuesta al tratamiento con interferón pegilado a-2 (peg-interferón). No obstante, hay algunos patrones de comportamiento patológico que indican la existencia de un mecanismo citopático de la enfermedad viral en la producción de la hepatopatía. Este es el de caso de brotes de hepatitis severa como el ocurrido en Suramérica entre aborígenes yucpa en Venezuela, inducidos por el genotipo 3 del virus delta. No obstante, en los casos habituales de hepatitis delta, la histopatología hepática no suele diferir, en líneas generales, de las que se observa en pacientes con hepatitis B o C con lesiones necroinflamatorias acompañantes. Es importante destacar que la viremia por virus de la hepatitis D no se asocia de forma directa con la etapa de la hepatopatía. La coinfección con múltiples virus se asocia con varios patrones de inhibición recíproca de replicación viral. Así con frecuencia se ha observado supresión de la replicación viral. Incluso entre 70 % a 90 % de los pacientes con hepatitis delta son HBeAg negativos con bajos niveles de ADN de virus de la hepatitis B. Aunque la evolución de la hepatitis delta HBeAg positiva no está bien estudiada es cardinal destacar que en el contexto de una coinfección por virus de la hepatitis D, incluso pacientes con HBeAg positivos pueden ser negativos para el ADN del virus de la hepatitis B. No solo hay evidencia creciente de que el virus de la hepatitis D puede suprimir la replicación del virus de la hepatitis B, sino también de que lo puede hacer con la
replicación del virus de la hepatitis C, en los pacientes con triple infección. Menos de una quinta parte de los pacientes con HbsAg, antivirus de la hepatitis C y antivirus de hepatitis D positivos son positivos al ARN de virus de la hepatitis C. No se conoce bien que ocurre con respecto a la supresión de la replicación del virus de la hepatitis C, en estos pacientes con coinfecciones virales. Es de interés aclarar que la dominancia viral puede cambiar con el tiempo. Por esto un paciente con una triple infección debe seguirse, atenta y cuidadosamente, para poder indicar, de manera oportuna, en caso de ser necesario un tratamiento dirigido hacia el virus dominante.
Historia natural de la infección La infección por el virus de la hepatitis D en su historia natural sigue dos vías fundamentales en dependencia de si ocurre por coinfección o por sobreinfección. No obstante, también se ha mencionado un tercer patrón de infección, en la circunstancia de un trasplante hepático, la infección por el virus de la hepatitis D latente, la que se detecta en el aloinjerto hepático antes que la reinfección por virus de la hepatitis B se manifieste en el órgano injertado. En el caso de la coinfección aguda de virus de la hepatitis B con virus de la hepatitis D la hepatitis aguda evoluciona hacia la recuperación en más de 90 % de los casos, sin embargo, puede conllevar un alto riesgo para el desarrollo de una hepatitis fulminante. En general, la histopatología de la coinfección por virus B y D es más severa que la infección por virus B sola. Por el contrario cuando se origina por sobreinfección, en un paciente portador crónico de un HBsAg, el virus D solo es eliminado, de forma espontánea, en una minoría de pacientes. En la sobreinfección la frecuencia de la evolución a la enfermedad hepática crónica es alta. La hepatitis crónica por virus C conduce a formas más severas de hepatopatías que la ocasionada por la infección crónica por virus B sola. Esto implica un curso más acelerado en la progresión de la fibrosis, así como el incremento de una descompensación más temprana de la cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Los pacientes infectados con virus de la hepatitis D genotipo 1 se asocia a una menor supervivencia. Esta es menor también cuando se presenta en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. Su asociación con el virus de inmunodeficiencia humana hace que el riesgo en estos pacientes de desarrollar una cirrosis hepática sea elevado. Este riesgo de evolución a la cirrosis es mucho mayor en los que presentan la infección cuádruple virus de hepatitis D, virus de la
hepatitis B, virus de la hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana, que en los triplemente infectados con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana.
Diagnóstico clínico Los pacientes pueden estar asintomáticos. En la coinfección la hepatitis aguda por lo general es autolimitada y su pronóstico es a largo plazo bueno, hasta alrededor de 95 % de recuperación, con muy baja frecuencia de evolución a la cronicidad. Sin embargo, la posibilidad de una hepatitis severa, fulminante, es mucho mayor que en la sobreinfección. La hepatitis por infección del virus D desde el punto de vista clínico es semejante a otras hepatitis virales, de hecho es indistinguible de la hepatitis B sola. En los casos sintomáticos el paciente puede presentar fiebre, coluria luego seguida de ictericia, prurito, dolor abdominal usualmente en el cuadrante superior derecho, náuseas y vómitos. En casos más severos confusión mental y manifestaciones purpurico hemorrágicas. En el examen físico hay mucosas ictéricas y presencia de hepatomegalia y esplenomegalia. Si bien la hepatitis fulminante se observa más en la coinfección en la sobreinfección puede ser severa e incluso fulminante o solo detectarse por una elevación de las amino transferasas. Por esto la posibilidad de una infección por virus de la hepatitis D debe ser siempre considerada en los portadores de virus B cuando presentan una recaída.
Exámenes complementarios Se manifiesta, de manera básica, por las enzimas de citólisis como expresión del proceso necroinflamatorio de la hepatitis, ya sea aguda o crónica originada por el virus D: – Amino transferasas: hipertransaminemia que en el caso de la coinfección presenta, principalmente en adictos a drogas por vía parenteral, dos picos de elevación separados en el tiempo por una o dos semanas. Esto se debe a que el virus de la hepatitis D se establece e inicia su actividad luego del virus de la hepatitis B. – Bilirrubina: puede exhibir diversos grados de elevación en dependencia de la magnitud de la insuficiencia hepática o del componente colestásico que pueda presentar. – Tiempo de protrombina: prolongado en los casos agudos graves o en los crónicos en etapas avanzadas y de descompensación. – Electroforesis de las proteínas: hipergammaglobulinemia en los casos de cirrosis hepática.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1987
Diagnóstico histológico Desde el punto de vista microscópico además de las lesiones hísticas comunes a todas las hepatitis provocadas por virus hepatotrópos se pueden observar cambios histopatológicos característicos, aunque no específicos por completo. De esta forma se puede presentar en la infección aguda por virus de la hepatitis D esteatosis microvesicular junto a picnosis nuclear de los hepatocitos conocidas como células en mórula y necrosis granular eosinófila, cambios que se atribuyen al efecto citotóxico directo del virus D. También se pueden encontrar células de aspecto romboidal, de contornos irregulares, citoplasma intensamente eosinófilo, con nucleo picnótico y a veces ausente, aislados o en grupos. Es notable la ausencia de infiltrado inflamatorio a su alrededor. En la forma crónica la actividad necroinflamatoria se caracteriza por infiltrado constituido por linfocitos, macrófagos, escasas células plasmáticas y algunos neutrófilos. Es a menudo severa, pero tampoco es específica. En pacientes de epidemias tanto de África ecuatorial como de Suramérica se ha observado esteatosis microvesicular en los hepatocitos, necrosis eosinofílica intensa y grandes cantidades de antígeno delta en el hígado. Estas alteraciones hísticas también se han registrado en adictos a drogas por vía parenteral de la ciudad de Nueva York. En algunos casos también se han observado células de aspecto morular, semejante a plantas. En la biopsia hepática el diagnóstico de certeza lo confiere la presencia del antígeno delta en los núcleos de los hepatocitos que se observa más en las infecciones crónicas que en las agudas, pero disminuye en la cirrosis ya constituida. El antígeno Delta se localiza con técnicas inmunohistoquímicas, como la inmunoperoxidasa, en el núcleo de los hepatocitos. La presencia del antígeno delta en el núcleo de la célula hepática guarda correlación con la viremia. También es posible detectar en el tejido hepático el ARN del virus de la hepatitis D, ya sea por una técnica de hibridación molecular in situ o mediante la reacción de cadena de polimerasa. Pero son procedimientos costosos que se utilizan, sobre todo, en centros de investigación.
Diagnóstico etiológico: marcadores virales En la década de los 80 del siglo xx el diagnóstico de la hepatitis delta activa dependía de la detección de un anticuerpo contra virus de la hepatitis D tipo IgM
1988 Parte XIII. Hepatología clínica (antivirus de hepatitis D IgM). Este puede ser útil en la actualidad en pacientes que tienen un ARN de virus de la hepatitis D negativo, pero que presentan una hepatopatía que no puede ser explicada por otras causas. Es importante tener presente que dada la variabilidad del genoma y la ausencia de estandarización de las pruebas de ARN virus de hepatitis D, puede existir falsos negativos o estar por debajo del límite de detección en los casos de carga viral fluctuante. En esas circunstancias la prueba de ARN virus de hepatitis D debe ser repetido y en caso de estar disponible realizar un IgM antivirus de hepatitis D. Dado que solo en determinados centros está disponible la determinación de ARN virus de hepatitis Des de utilidad práctica la siguiente combinación diagnóstica. La coinfección se diagnostica por la presencia de antivirus de hepatitis D IgM junto a títulos elevados de IgM anti-HBc (Fig. 155.9). Estos marcadores aparecen en la primera semana y el Ig M antivirus de hepatitis D desaparece alrededor de las cinco a seis semanas aunque a veces puede tardar hasta 12 semanas. Cuando el Ig M antivirus de hepatitis D desaparece entonces aparece el IgG antivirus de hepatitis D. Existe un periodo denominado de ventana entre la desaparición del primero y la aparición del último. La desaparición del IgM antivirus de hepatitis D corrobora la resolución de la infección por virus de la hepatitis D mientras que su persistencia es predictora de cronicidad. El antígeno Australia (HBsAg) es positivo, pero en bajos títulos e incluso puede ser indetectable. El IgM-antiHBC también es suprimido. De manera que si no se investiga la presencia de marcadores del virus de hepatitis D, por no sospecharse esta posibilidad, puede ocasionar una confusión diagnostica que haga pensar que se trata de una hepatitis viral de otra causa como la originada por el virus C.
Fig. 155.9. Marcadores virales de la infección aguda por coinfección B y D.
La sobreinfección se caracteriza por la presencia temprana en el suero de IgM antivirus de hepatitis D usualmente al mismo tiempo que la IgG antivirus de hepatitis D y por el hecho de que ambos anticuerpos persisten (Fig. 155.10).
Fig. 155.10. Marcadores virales de la sobreinfección delta.
Aunque estos pacientes, por lo general, tienen negativo el IgM Anti-HBc pueden tener bajos títulos de este anticuerpo. Los pacientes con una hepatitis crónica o una cirrosis hepática activa por una infección crónica delta con frecuencia presentan en suero un IgM antivirus de hepatitis D positivo. La presencia de ARN del virus de hepatitis D puede ser detectada en suero o a nivel hepático por medio de la reacción de cadena de polimerasa o por tinción inmunohistoquímica, respectivamente. Debido a que la hepatitis delta solo ocurre en el contexto de una coinfección o de una sobreinfección es fundamental en la estrategia diagnóstica de la infección por virus B realizar un determinación del ADN virus de la hepatitis B, cualitativa y cuantitativa, así como así como del HBeAg y del anti-HBe. Wedemeyer recomienda como indicación obligatoria las pruebas de anticuerpos para el virus C y para el virus de inmunodeficiencia humana. Según la experiencia de ese autor hasta un tercio de los pacientes con un antivirus de hepatitis D positivo también presentan también un antivirus de la hepatitis C positivo. A todos los pacientes con un antígeno de superficie al virus B positivo se les debe realizar por lo menos en una ocasión un anticuerpo antivirus de hepatitis D. Un resultado positivo no es sinónimo de hepatitis delta activa y el ARN de virus de hepatitis D puede llegar a ser negativo lo que indica una recuperación de la infección por virus de hepatitis D. Con el paso del tiempo, en un plazo mayor y luego de la recuperación, los antivirus de hepatitis D pueden llegar a desaparecer. No obstante el antivirus de hepatitis D puede persistir durante años, incluso en pacientes con una seroconversión de HBsAg.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1989
Para establecer que existe una replicación activa esta debe ser confirmada con la detección del ARN de virus de hepatitis D. Si este es positivo entonces se procede, como paso siguiente, a la evaluación histopatológica del grado de actividad necroinflamatoria y del estadio de la enfermedad hepática. De acuerdo con esta se toma la decisión del tratamiento antiviral. Junto a esto es conveniente el pesquisaje de un carcinoma hepatocelular que pueda estar injertado. El análisis cuantitativo del ARN del virus de hepatitis D no presenta una correlación con el estado de la hepatopatía por virus de hepatitis D de forma que se indica solo cuando se va a efectuar un tratamiento antiviral, dado que tiene utilidad en la evaluación evolutiva de la respuesta terapéutica. Así pacientes que luego de un tratamiento de 24 semanas no presentan una caída de 3 log o más en los niveles de ARN del virus de hepatitis D no tienen ulterior beneficio con el tratamiento antiviral con peg-interferón. El genotipaje del virus de hepatitis D es realizado solo en algunos laboratorios de investigación muy especializados, aunque puede ser de ayuda en la identificación de los pacientes con un mayor o menor riesgo de desarrollar una enfermedad hepática avanzada, en especial la cirrosis hepática. Los casos de hepatitis aguda por coinfección por virus de la hepatitis B y virus de hepatitis D típica, sin olvidar la posibilidad de casos graves, presentan: – Clínica: síntomas subjetivos: astenia, anorexia, malestar o dolor de variable intensidad en hipocondrio derecho. – Síntomas objetivos (signos físicos): coluria, coloración ictérica de piel y mucosas, hepatomegalia con variable sensibilidad dolorosa a la palpación y esplenomegalia.
– Analítica de laboratorio: elevación de las amino transferasas. Se pueden registrar dos picos de hipertransaminemia, principalmente en adictos a drogas por vía parenteral, con un intervalo de separación de una a dos semanas. La bilirrubina puede estar elevada. – Tiempo de protrombina: prolongada en casos con evolución tórpida o casos graves. – Marcadores virales: IgM anti-HBc, elevados títulos en suero. – Presencia de antígenos-HD, de ARN del virus de hepatitis D o de IgM anti-HD en etapas iniciales de la afección.
¿Cuándo se debe sospechar la posibilidad de infección crónica por una hepatitis D en pacientes con un HBsAg positivo? – Con hepatitis crónica y anti-HBe positivo. – Con hepatitis crónica hasta el momento que presentan una exacerbación o una elevación súbita e inesperada de las amino transferasas. – Con una hepatopatía rápidamente progresiva o con un cirrosis hepática de rápida aparición luego del inicio de la infección por virus de la hepatitis B. Los principales aspectos que más caracterizan la historia natural de la infección por virus de la hepatitis D, según sus dos patrones principales de infección y los diferencian a estos (Tabla 155.6).
Diagnóstico diferencial Debe hacerse en el caso de la hepatitis aguda con otras hepatitis virales por virus hepatotrópos: A, B, C
Tabla 155.6. Comportamiento clínico, de amino transferasas, marcadores virales y evolución de acuerdo con la coinfección o la sobreinfección por virus de la hepatitis D Comportamiento
Coinfección(ausencia previa de antígeno de superficie del virus B)
Sobreinfección( presencia previa de antígeno de superficie del virus B)
Clínica y amino transferasas
Hepatitis aguda Doble pico de elevación de alanino amino transferasa
Descompensación de una hepatopatía previa compensada
Marcadores virales
Antígeno de superficie del virus B positivo ADN del virus de la hepatitis B positivo IgM anti-HBc positivo IgM antivirus de la hepatitis D positivo
Antígeno de superficie del virus B positivo ADN del virus de la hepatitis B positivo IgM anti-HBc negativo IgM antivirus de la hepatitis D positivo
Evolución (pronóstico)
La mayoría va hacia la resolución
Mayor frecuencia de progresión a cirrosis hepática
1990 Parte XIII. Hepatología clínica y E. Los antecedentes epidemiológicos pueden ayudar en la orientación clínica, pero los marcadores virales permiten la diferenciación como tal. De manera similar puede hacerse con hepatitis provocadas por virus no hepatotropos como es el caso de la mononucleosis infecciosa y enfermedades como la leptospirosis, en especial en los casos con toma hepática manifiesta. Con la hepatitis alcohólica, la ausencia de antecedentes de ingestión de alcohol en dosis excesivas así como el índice aspartato amino transferasa/alanino amino transferasa menor o igual que 1 y la presencia de los marcadores virales ayudaran a establecer el diagnóstico. La hepatitis autoinmune en su forma de presentación aguda debe estar presente en el pensamiento diagnóstico, pero la ausencia de manifestaciones o trastornos autoinmunes asociados, de anticuerpos no organoespecíficos y organoespecíficos, de hipergammaglobulinemia, el sexo masculino y por supuesto la presencia de marcadores virales. La hepatitis por fármacos se puede excluir por la ausencia de consumo de estos, así como con la presencia de marcadores virales. La colangitis, la colecistitis y el absceso hepático debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en especial en los casos en que junto a la ictericia se destaque el dolor en el cuadrante superior derecho y más aún si existe una hepatomegalia dolorosa a la palpación. Por supuesto los antecedentes clínicos, los resultados de la analítica, la virología, la imaginología y si fuese menester la laparoscopia ayudan a precisar no solo si se trata de uno u otro diagnóstico sino de la coexistencia de ambos. El síndrome de Budd-Chiari debe ser tenido en cuenta en el diagnóstico diferencial, pero los antecedentes, los elementos clínicos, los marcadores y la imaginología permiten discernir bien un diagnóstico de otro. En el caso de la hepatitis crónica D con o sin evolución a cirrosis hepática o cirrosis hepática constituida, pues el diagnóstico diferencial es con la hepatitis crónica C, con la hepatitis crónica B sola, con la hepatitis autoinmune, con la hepatopatía alcohólica en fase avanzada, y en fin, con la cirrosis hepática de causas diversas.
Prevención Debido a que el virus D necesita de la existencia de una infección por virus B al prevenir esta también se hace con la infección por virus D. En Cuba gracias a las sistemáticas campañas de vacunación con herbiovac, vacuna de fabricación nacional, de los grupos vulnerables y de riesgo se ha logrado una considerable
disminución en la incidencia y en la prevalencia de los pacientes con infección por virus B e indirectamente la potencial posibilidad de un emerger de la infección por virus D. Es importante recalcar en las recomendaciones a todo paciente, y más con una infección por virus B, de que debe extremar los cuidados y evitar el uso de jeringuillas potenciales contaminadas, como es característico en los adictos a drogas por vía intravenosa. Además, siempre se debe insistir en el empleo de preservativos para evitar la transmisión sexual, que aunque menos probable que la vía parenteral es una posible vía de transmisión de la infección.
Tratamiento El tratamiento de la hepatitis delta tanto aguda como crónica comprende el tratamiento sintomático y el específico. El sintomático está en dependencia de la forma de presentación de la enfermedad o de la etapa de la hepatopatía en que se hace el diagnóstico. Tratamiento específico Fármacos análogos de los nucleótidos y de los nucleósidos Medicamentos análogos de los nucleótidos y de los nucleósidos, cuya diferencia radica en la presencia o no de un grupo fosfato en su composición, se han utilizado en el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B. Los análogos de los nucleósidos conforman gran parte de los antivirales en la actualidad. Ejercen su acción por la inhibición de la replicación del ácido nucleico viral ya sea mediante la inhibición de enzimas en las vías del metabolismo de las purinas o las pirimidinas o a través de la inhibición de la polimerasa del ácido nucleico. Sin embargo, no han mostrado efectividad contra la infección por el virus de la hepatitis D. De este modo el famciclovir, la lamivudina, la ribavirina, el entecavir, análogos de los nucleósidos, así como el análogo de nucleótido, adefovir, han resultado inefectivos contra la infección por virus de la hepatitis D. Estos resultados desalentadores pueden esperarse dado que la replicación del virus D no posee un paso que requiera de la reversotranscriptasa. Desde la mitad de la década pasada un inhibidor de la polimerasa, un análogo de nucleósido, la clevudina que se ha venido investigando en el tratamiento de la hepatitis B ha mostrado inhibir la viremia en castores con infección crónica por virus D. Sin embargo en 2009 se publica un reporte de miopatía por clevudine
en pacientes con hepatitis crónica B, por toxicidad mitocondrial, por lo que su oferta en el mercado internacional se detuvo. Otros tratamientos empleados Entre otros tratamientos empleados está el factor-gamma 2 humoral tímico que es un péptido sintético derivado del timo, que posee efectos inmunomoduladores y que se ha reportado su efectividad en pacientes con hepatitis crónica B. Sin embargo, no se ha observado respuesta ni viral ni bioquímica en pacientes con hepatitis crónica D. Es el caso también del levamisol, antihelmíntico con reconocidas propiedades inmunomoduladoras, que se ha empleado sin efectos favorables en el tratamiento de la hepatitis crónica por virus de la hepatitis D. Interferon alfa recombinante Desde mediados de la década de los 80 se ha empleado el interferón en el tratamiento de la hepatitis delta. A partir de esa fecha se han realizado varios ensayos para precisar la dosis y la duración con mejores resultados, y por ende la más apropiada, en el tratamiento con interferón de pacientes con hepatitis por virus delta. Entre los estudios realizados en años recientes, tanto los que han empleado alta dosis como los que se mantenido por un mayor tiempo de tratamiento, han mostrado mejores resultados en los pacientes con infección por virus de hepatitis D. Incluso Wedemeyer hace referencia a un caso reportado por Lau y colaboradores de resolución, luego de 12 años de tratamiento, tanto de la infección por virus D como por virus B. Lamentablemente, solo una minoría de pacientes puede tolerar las altas dosis de interferón o el tratamiento prolongado. Interferón pegilado alfa En la primera década del siglo xxi el interferón se ha empleado también, aunque en pequeños ensayos, en pacientes con hepatitis por virus D y se ha reportado respuesta virológica sostenida en alrededor de 20 % de los casos. En un ensayo multicéntrico internacional con la participación de Alemania, Turquía y Grecia, 90 pacientes con hepatopatía crónica por infección por virus D compensada fueron seleccionados de manera aleatoria y divididos en tres grupos, cuyo respectivos tratamientos estuvieron constituidos por: interferón pegilado de 180 µg más adefovir divipoxilo 10 mg, grupo A con 31 pacientes; interferón pegilado de 180 µg más placebo, grupo B con 29 pacientes, yadefovir dipivoxilo 10mg solo, grupo C, con 30 pacientes. Fueron tratados por 48 semanas excepto los 10 pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento ya fuera
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1991
por progreso de la enfermedad o por efectos adversos al tratamiento asociado al interferón. Los dos grupos tratados con interferón pegilado mostraron una reducción, significativamente mayor con respecto a los que se empleó solo el adefovir divipoxilo, en la media de los niveles del ARN del virus de hepatitis D a las 48 semanas de tratamiento. Mientras que la media de los niveles de HbsAg fue similar tanto el grupo tratado con interferón pegilado solo como el de monoterapia con adefovir divipoxilo fueron similares tanto en la semana 0 como en la semana 48 de tratamiento, no resultó así con el grupo con ambos medicamentos asociados. De este modo el grupo con la combinación de interferón pegilado y adefovir divipoxilo mostró una caída de los niveles de HBsAg en la semana 48. Esto concuerda con el informe de Manesis y colaboradores sobre pacientes en los cuales el análisis de los niveles de antígeno de superficie de virus B en paciente con hepatitis crónica delta tratados a largo plazo con interferón alfa mostraron un descenso notable. Entre las conclusiones de ese estudio se arribó a que el interferón pegilado presenta una eficacia antiviral contra el virus de la hepatitis D en más de un 40 % de los pacientes con negativización del ARN virus de hepatitis D luego de las 48 semanas en el 25 % de los casos mientras que el adefovir divipoxilo tiene poca efectividad en la reducción del ARN de virus de hepatitis D, pero es una opción a tener presente en los pacientes con una replicación del virus de la hepatitis B importante. La combinación terapéutica de interferón pegilado más adefovir divipoxilo no ha demostrado ventajas en la reducción ni del ARN virus de hepatitis D ni en la del ADN virus de la hepatitis B. La combinación del interferon pegilado con un nucleótido es superior a la monoterapia sola en la reducción de los niveles de HBsAg en pacientes infectados con el virus B. En años recientes se ha venido investigando la efectividad del tratamiento con interferón pegilado a-2 a en combinación con otros fármacos como el tenofovir para el tratamiento de la hepatitis por virus D. Novedosos recursos terapéuticos se están investigando en la actualidad, teniendo en cuenta el ciclo vital del virus de la hepatitis D. Este puede ser estructurado en cuatro fases: – Fijación del virión D al hepatocito y penetración. – Traslocación al núcleo. – Replicación del genoma. – Ensamblaje del virión. Dos de estas cuatro etapas, la primera y la última, se han convertido en el centro de atención de la inves-
1992 Parte XIII. Hepatología clínica tigación farmacoterapéutica en la búsqueda de nuevas dianas hacia las cuales dirigir el tratamiento. Entre los potenciales fármacos en estudio están los inhibidores de la entrada al hepatocito. Respecto a la posibilidad del último paso del ensamblaje del virión y de su secreción hay dos posibles enfoques: uno es el empleo de inhibidores de la glucosidasa y el otro con el uso de inhibidores de la prenilación. Inhibidores de la glucosidasa. En las células hepáticas infectadas por virus de la hepatitis B y D, el HBsAg, deja el hepatocito a través del retículo endoplásmico en donde las enzimas glucosidasa de este organito modifican la cubierta glucoproteica de manera que se pliegue de forma apropiada para la traslocación a través de este. Los inhibidores de la glucosidasa originan un inadecuado plegamiento de las proteínas de la envoltura y como consecuencia la secreción de viriones. Pero aunque es una opción terapéutica interesante ha originado preocupación por la posibilidad de que sea “peor el remedio que la enfermedad”. Objeción sustentada en que la retención de las proteínas de la cubierta del virus de la hepatitis B pudiera estimular procesos oncogénicos y llevar al desarrollo de un hepatocarcinoma celular. Inhibidores de la prenilación Entre otras opciones que se están investigando Wedemeyercita los inhibidores de la prenilación como prometedores de acuerdo con el reporte de Bordier y colaboradores. El antígeno delta grande presenta en su terminal carboxilo una cisterna que contiene cuatro aminoácidos motivo por el que sirve de substrato para la preniltransferasa, la queañade un grupo prenyl al antígeno delta mayor. Se ha probado que la prenilación del antígeno delta es necesaria para la morfogénesis del virión. Los inhibidores de la prenilación han mostrado abolir, de forma específica, la producción de partículas semejantes al virus de la hepatitis D in vitro e in vivo. Estos resultados sustentan el fundamento de su empleo en la infección por virus delta en seres humanos, más aún que al parecer no presentan efectos secundarios importantes. Se requieren ulteriores investigaciones con estos novedosos antivirales para precisar en su justa medida el lugar que deben ocupar en el tratamiento de la hepatitis por virus D y hasta el momento el único recurso terapéutico disponible es el basado en el empleo de interferones. Para finalizar se describe en forma resumida una estrategia terapéutica a partir de un algoritmo de trata-
miento propuesta por Yurdaydin y colaboradores frente a un paciente con hepatitis crónica B y antivirus de hepatitis D positivo (Fig. 155.11). Trasplante hepático El trasplante hepático (el cual será tratado en detalle en otro capítulo de este libro) es una opción reservada para las hepatitis agudas graves, fulminantes, y para la cirrosis hepática avanzada.
Virus de la hepatitis C La hepatitis C es una enfermedad infecciosa del hígado que tiene un espectro que puede variar desde una enfermedad aguda transitoria con una duración de algunas semanas hasta una infección que puede persistir toda la vida y evolucionar a formas más severas de la enfermedad como son la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. Esta enfermedad es provocada por el virus de la hepatitis C, un virus con ARN de cadena simple que pertenece a la familia Flaviviridae. El virus de la hepatitis C se replica utilizando una polimerasa de ARN dependiente de este ácido, esta estrategia se asocia a una tasa elevada de errores de replicación que tiene como resultado algo que caracteriza a este virus, un grado notable de variabilidad genética. La infección por el virus de la hepatitis C es un grave problema de salud a nivel mundial. Se estima que entre 130 millones y 180 millones de personas están infectadas crónicamente por el virus de la hepatitis C, lo que representa una prevalencia global aproximada de 3 %. La hepatitis C es la causa de 40 % de todos los casos de cirrosis terminal y la responsable de 60 % de los carcinomas hepatolelulares y de 30 % de los transplantes de hígado en los países industrializados. La característica más llamativa del virus de la hepatitis C es su capacidad para inducir una infección persistente hasta en 85 % de las personas infectadas a pesar de que ocurre una respuesta inmune tanto humoral como celular satisfactoria.
Biología molecular del virus de la hepatitis c Estructura genómica del virus de la hepatitis C El virus de la hepatitis C es un virus ARN, de polaridad positiva, con un genoma de 9,5 Kb, y un tamaño que oscila entre 55 nm y 65 nm. Tiene una cápsida proteica y una envoltura. Taxonómicamente se encuentra encuadrado en los flavivirus y presenta una serie de genotipos, subtipos y cuasiespecies El genoma (Fig. 155.12) contiene un marco abierto de lectura único de, aproximadamente 3 000 aminoáci-
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1993
Fig. 155.11. Esquema de estrategia terapéutica frente a un paciente con hepatitis crónica B y antivirus de hepatitis D positivo.
dos, flanqueado por regiones no traducidas altamente conservadas, denominadas 5´´UTR y 3´UTR. De las dos, la región 5´ es la mejor conservada, la que menos varía, con analogías superiores al 98 %, y cuya principal función es permitir la unión del ribosoma de las células del hospedero al ARN vírico en la estructura conocida como IRES (Internal Ribosome Entry Sites). Contiene tres proteínas estructurales (core, E1, E2) y siete proteínas no estructurales o NS (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). El marco de lectura presenta dos regiones: una estructural y otra no estructural. La primera es capaz de codificar las proteínas de la cápsida (C) y las gp31 y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. Los primeros 191 aminoácidos del extremo N-terminal de la región estructural codifican las proteínas de la cápside. Estas proteínas tienen capacidad de unirse al ARN viral, son inmunógenas y presentan una secuencia de aminoácidos altamente conservados entre los diferentes aislamientos víricos y las gp31 y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. A continuación, se encuentra la región HVR2. E1 y E2
se relacionan físicamente entre sí para desempeñar una función importante en la fijación del virus y su entrada en las células diana. La segunda región, no estructural, codifica para toda una serie de enzimas con acción proteasa, helicasa, ARN-polimerasa dependiente de ARN, entre otras. Dentro de esa región, es importante reseñar el papel de NS3 y, sobre todo, NS5 por presentar esta el sitio de unión a la PKR (protein-kinasa) y la zona ISDR (región determinante de la sensibilidad al interferón), ambas implicadas en los fenómenos de variabilidad y resistencia al tratamiento. Es importante la enorme variabilidad en la secuencia de aminoácidos de regiones región hipervariable de E2 o NS5A. Esta variabilidad puede generarse a través de mecanismos de selección específicos que operan en el virus y que están asociados con escape del sistema inmune. Por ejemplo, la región hipervariable en E2 puede ser blanco de anticuerpos neutralizantes y la persistencia entonces requiere variaciones continuas de la secuencia viral para evadir la respuesta de células B.
1994 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 155.12. Esquema del genoma viral.
Variabilidad genética del virus de la hepatitis C De entre los virus de interés en patología humana, el virus de la hepatitis C es uno de los virus con un mayor grado de diversidad genética que se han estudiado hasta el momento. La heterogeneidad genética es una de las características biológicas más relevantes del virus de la hepatitis C y puede ser intragenoma, dando lugar a las cuasiespecies víricas, e intergenómica, que da lugar a los genotipos y subtipos. Se identifican seis genotipos principales denominados del “1” al “6” y los subtipos que son más de 100 determinados con las letras “a” a la “k”. La poliproteína de cepas correspondientes a diferentes genotipos puede variar hasta 30 %, llegando a ser las diferencias de hasta 50 % en zonas más variables como las proteínas de envoltura E1 y E2. La variabilidad genética es especialmente elevada en la porción aminoterminal de la proteina E2 o región hipervariable 1. En cada genotipo se ha identificado un número variable de subtipos, que se denominan 1a, 1b, 2a, 2b, entre otros. Algunos genotipos como el 1a, 2a y 2b están ampliamente distribuidos por todo el mundo mientras que otros como 5a y 6a, están restringidos a determinadas áreas geográficas. En Estados Unidos, Japón y Europa Occidental los genotipos más frecuentes son el 1a, 1b, 2a y 3a, aunque la frecuencia relativa de cada uno de
estos es variable entre distintos países e incluso entre distintas regiones de un mismo país. El genotipo 1a predomina en Norteamérica y en el Norte de Europa, mientras que el 1b predomina en Japón y en el Sur y el Este de Europa. La elevada cinética de replicación viral y la baja fidelidad de la enzima responsable de la replicación (la ARN polimerasa dependiente de ARN) son los dos principales factores que explican la elevada variabilidad genética de este virus. El virus tiene una vida media de 2,5 h en sangre y existe una alta producción diaria de partículas virales (1012) en los pacientes con infección crónica; la cinética de replicación viral es, por lo tanto, superior incluso a la del virus de inmunodeficiencia humana. En segundo lugar, la enzima que se encarga de la replicación tiene una tasa de error aproximada de 10–4. De este modo, es fácil comprender que la población que infecta a un individuo es una mezcla muy heterogénea de genomas muy relacionados entre sí, con una homología superior a 98 %, y que se denominan cuasiespecies, que es responsable de la variabilidad intragenoma. La cuasiespecie predominante es la que cuenta con mayor capacidad replicativa en el huésped. Durante la infección, el número y la composición de mutantes en la población viral cambian constantemente en relación con los cambios de su entorno, lo que constituye una gran ventaja adaptativa para el virus.
Cuando el conjunto replicativo está bien adaptado a su entorno, las mutaciones nuevas tienden a ser deletéreas y a disminuir la capacidad general de replicación de los genomas que lo portan. Cuando, por el contrario, el conjunto replicativo no está bien adaptado, las nuevas mutaciones pueden ser ocasionalmente ventajosas, empujando a la selección a una nueva distribución en el espacio de secuencias virales. Sin embargo, la variabilidad genética no parece ser igual en todas las áreas del genoma, hay unas partes del genoma que están bien conservadas, mientras que otras muestran distintos grados de variabilidad. En la región codificadora, los genes de envoltura E1 y E2, sobre todo la secuencia de este último, conocida como región hipervariable 1, muestran la mayor variación genética, por lo que se ha utilizado para la identificación de las distintas variantes virales o cuasiespecies de las personas infectados con el virus de la hepatitis C, mientras que el gen de la proteína core es el más altamente conservado. La región 5’-NTR y porciones de 3’-NTR también están conservadas. La región hipervariable 1 es, probablemente, el mayor epítopo de neutralización del virus de la hepatitis C y las mutaciones que se acumulan en esta región permiten al virus evitar la neutralización contribuyendo al establecimiento de infecciones persistentes, y en la respuesta deficiente al tratamiento con interferón. La aparición de anticuerpos contra la secuencia predominante de la región hipervariable 1 se sigue con la aparición de una nueva cuasiespecie con una secuencia en región hipervariable 1 que no es reconocida por los anticuerpos previos. También hay datos que apoyan la aparición de mutantes de escape frente a la respuesta inmune celular ejercida por linfocitos T citotóxicos frente a epítopos localizados en regiones conservadas como la proteína NS3. Así, la diversidad de las cuasiespecies del virus de la hepatitis C puede, por tanto, contribuir al desarrollo de cronicidad durante la infección debido a los rápidos cambios que suceden en las proteínas de la envoltura viral como mecanismo de escape a la presión inmune ejercida por el huésped. Sin embargo, el escape inmunitario no parece ser el único mecanismo que utiliza el virus para persistir en el huésped. Existen pacientes infectados por más de un genotipo o subtipo, lo que se denomina infección mixta. En un mismo paciente solo se han descrito por el momento variantes intragenoma, y no variantes intergenoma, lo que quiere decir que no se ha demostrado el cambio de genotipo o de subtipo. Según esto, si se tiene en cuenta la tasa de mutación anual del virus de la hepatitis C, se puede deducir que para que se origine el cambio de
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1995
subtipo desde el virus salvaje deben pasar al menos 50 a 60 años. Todo esto puede cambiar en el futuro si se confirman los datos recientes que describen el primer caso de recombinación intergenotipo en el virus de la hepatitis C.
Ciclo vital del virus de la hepatitis C El virus de la hepatitis C se replica preferentemente en el citoplasma de los hepatocitos (Fig. 155.13), pero también es capaz de infectar y replicarse en otras células como las células dendríticas y células B. En el suero el virus de la hepatitis C se puede encontrar libre, unido a inmunoglobulinas o asociado a lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteínas de baja densidad, esta última es la forma infectiva más plausible. Las glicoproteínas de la envoltura viral son capaces de unirse a múltiples proteínas de membrana que pueden servir como receptores. Entre estas proteínas se encuentra el receptor de lipoproteínas de baja densidad, el receptor scanvenger de clase B tipo I (SR-BI), la molécula de adhesión intercelular 3 no integrina específica de células dendríticas (Dc-SING, CD209) y la tetraspanina (CD81). Una vez que el virus está dentro de la célula, la nucleocapside pierde su envoltura y se libera el ARN vírico. Posteriormente los ribosomas del huésped introducen el genoma viral en el retículo endoplásmico y ocurre la poliproteina del virus. Las peptidasas del huésped y las proteasas NS2 y NS3 del virus procesan a la poliproteina y de esta forma se producen las proteínas víricas estructurales, tanto las del centro como las de la envoltura, así como la mayoría de las no estructurales, formándose lo que se denomina complejo de replicación en la red membranosa. La cadena positiva del ARN genómico se ensambla con las proteínas estructurales virales para formar nuevas partículas víricas. Finalmente, el virión es liberado mediante la ruta de secreción mediada por el aparato de Golgi, y luego estas se exportan por exocitosis.
Polimorfismo del gen IL28B en la hepatitis C Recientemente se han publicado estudios de asociación de varios polimorfismos de un solo nucleótido que se localizan dentro o en las inmediaciones de los genes que codifican para la familia del interferón-lambda (cromosoma 19 (19q13), los que se han asociado con la eliminación espontánea del virus de la hepatitis C y con la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis C. Los polimorfismod de nucleótido simple constituyen el cambio de una base, por ejemplo, en lugar de una citosina, se puede encontrar una timina, en puntos bien localizados del ADN.
1996 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 155.13. Ciclo vital del virus de la hepatitis C.
El gen IL28B codifica la interleukina 28, también conocido como interferón lambda tipo III (interferón-lambda-3). La IL28B es un mensajero químico de las reacciones inmunológicas que presenta actividad antiviral (citocina relacionada al interferón-alfa). Los polimorfismos de nucleótido simple con una asociación más fuerte se detectaron cerca del gen IL28B, concretamente rs12979860 y rs8099917, que están separados por unas 4378 bases y en fuerte desequilibrio de ligamiento. Las personas con dos copias del alelo C (genotipo CC) para el polimorfismo de nucleótido simple rs12979860 son más propensos a responder al tratamiento, que las personas TT. También el alelo C es más frecuente en pacientes en los que la infección por el virus de la hepatitis C se resuelve espontáneamente. Por el contrario, los individuos portadores del genotipo CT o TT son menos propensos a responder al tratamiento.
Polimorfismo IL28B y genotipo viral El efecto de los polimorfismos de nucleótido simple de IL28B se ha observado principalmente en los pacientes infectados por virus de la hepatitis C con genotipo
1 y 4, conocidos como malos respondedores. Así, los pacientes que poseen el alelo C en estado homocigoto (haplotipo CC) en rs12979860, presentan una tasa de respuesta virológica sostenida aproximadamente dos veces superior a la que presentan los pacientes con un haplotipo CT y casi tres veces superior a la que presentan los pacientes homocigotos para el alelo T (TT). Por otro lado, en la mayoría de estudios existe una clara relación entre el genotipo IL28B favorable y una mayor reducción en los niveles de ARN del virus de la hepatitis C durante las primeras semanas de tratamiento en los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4 del virus de la hepatitis C.
Epidemiología Magnitud La infección por el virus de la hepatitis C es un importante problema de salud pública global, estimándose que alrededor de 3 % de la población mundial está infectada con virus de la hepatitis C y que hay más de 170 millones de personas infectadas. La prevalencia de infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C en la población general es variable en los diferentes países
Capítulo 155. Infecciones del hígado 1997
y regiones ya que en los países industrializados suele ser relativamente baja (1 % a 2 %) mientras que en los países mediterráneos del Este y África la prevalencia suele ser mucho mayor (5 % a 10 %). Una revisión preliminar de la literatura mundial realizada a finales de la década pasada por la Organización Mundial de la Salud, señalaba que la infección por virus de la hepatitis C estaba extendida prácticamente por todo el mundo y agrupó los niveles de prevalencia conocidos en cinco estratos que van desde menos de 1 % hasta más de 10 %. En Latinoamérica, Bolivia refería una prevalencia superior a 10 % y en Brasil los valores oscilaban, en sus diferentes regiones, entre 2,5 % y 4,9 %, mientras que en el resto de los países variaba entre 1 % a 2,4 %. Estimaciones realizadas por la Organización Mundial de la Salud informan que cada año ocurren alrededor de 50 000 muertes directamente atribuibles al virus de la hepatitis C, pero también se estima que otras 300 000 muertes adicionales por año son probablemente debidas al cáncer de hígado causado por el virus de la hepatitis C, junto a una proporción significativa de algo más de 750 000 muertes por cirrosis, estos datos sugieren que el virus de la hepatitis C es responsable de más de un millón de defunciones anuales. El virus de la hepatitis C no es tan infeccioso como el virus de la hepatitis B pero, en cambio, la infección puede volverse crónica en hasta 80 % de los casos lo que puede ocasionar igualmente secuelas tan graves como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. En Cuba, la prevalencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en donantes de sangre voluntarios empleando inmunoensayos de tercera generación ha mostrado, en los últimos cinco años, una prevalencia media anual entre 0,8 % y 0,5 %. Un estudio realizado en una muestra aleatoria de población general de dos municipios de La Habana en el que los casos positivos al inmunoensayo empleado para pesquisa fueron confirmados por transcripción reversa-reacción de cadena de polimerasa, mostró una prevalencia de 0,6 %. Otros estudios realizados, en los últimos 10 años, en subgrupos de población con mayor riesgo han presentado estos resultados: – Pacientes sometidos a hemodiálisis: 40 % a 52 %. – Pacientes oncológicos: 1,45 %. – Hemofílicos: 59 %. Vías de transmisión Está bien documentada su transmisión por sangre transfundida no tamizada, agujas hipodérmicas compartidas entre toxicómanos y uso de material sin esterilizar
o mal esterilizado. Menos frecuentes son las formas de transmisión sexual y perinatal y las que derivan de prácticas culturales como circuncisión, tatuaje y otras perforaciones de la piel. Vía parenteral El virus de la hepatitis C puede ser transmitido por una gran variedad de rutas, pero la más eficaz es la parenteral. El consumo de drogas inyectables y las transfusiones de hemoderivados son claramente definidos entre las más importantes. Las transfusiones de sangre total y sus derivados fueron, en el pasado, la principal vía de transmisión y por tanto el más importante factor de riesgo para la infección por el virus de la hepatitis C en los países desarrollados. A partir de la década de los 90, la introducción obligatoria de la determinación de anticuerpos antivirus de la hepatitis C en los bancos de sangre de muchos países redujo drásticamente el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis C a través de la transfusión de hemoderivados. La proporción de usuarios de drogas ilícitas intravenosa, infectados con el virus de la hepatitis C suele ser muy elevada, estudios serológicos realizados en España y Estados Unidos, muestran seroprevalencia entre 40 % y 95 %. La propagación de la infección por el virus de la hepatitis C en unidades de hemodiálisis ocurre principalmente como transmisión nosocomial debido al uso de equipos, componentes de estos o materiales contaminados, exposición entre pacientes y violaciones de normas epidemiológicas. Actualmente se considera que la prolongación del periodo de tiempo de los pacientes sometidos a hemodiálisis es, probablemente, el principal factor de riesgo para la infección entre los pacientes con insuficiencia renal crónica. La transmisión del virus de la hepatitis C también puede ocurrir como consecuencia de trasplantes de órganos. Para reducir al mínimo posible este riesgo es necesario el empleo sistemático de técnicas de biología molecular en la selección de los donantes y prestar una atención meticulosa y constante a las medidas de asepsia y de control de la infección, que permitan eliminar las numerosas oportunidades de transmisión que pueden estar presente para estos pacientes. Otras vías Aunque el virus de la hepatitis C se transmite generalmente por la vía parenteral, existen otras vías como la transmisión sexual. Se considera a esta variante como probable vía de infección en alrededor de 20 % de los casos en los que no se identifican otros facto-
1998 Parte XIII. Hepatología clínica res de riesgo. Los elementos a tener en cuenta como principales factores de riesgo para esta modalidad de transmisión son el elevado número de parejas sexuales, tanto heterosexuales como homosexuales y bisexuales, mayor aun cuando no se emplea de manera sistemática la protección con condón, poseer antecedentes de otras infecciones de transmisión sexual o seropositividad para el virus de inmunodeficiencia humana, tener prácticas sexuales de alto riesgo e incluso personas con una pareja única, pero usuarios de drogas ilícitas intravenosa o que cumplen alguno de los otros postulados anteriores.
Periodo de transmisibilidad
Transmisión perinatal
Medidas preventivas
Es la causa principal de infección en niños con una prevalencia aproximada de 5 %. Se limita casi siempre a mujeres con ARN del virus de la hepatitis C detectable en sangre periférica. Algunos estudios han encontrado que una alta concentración de ARN del virus de la hepatitis C en suero y la presencia de coinfección de la madre con el virus de inmunodeficiencia humana se asocia con un mayor riesgo de transmisión. El parto por cesárea no se recomienda en mujeres embarazadas infectadas únicamente por el virus de la hepatitis C. En cuanto a la lactancia, las madres infectadas pueden amamantar a sus hijos con seguridad si los pezones no están dañados.
– En bancos de sangre, la búsqueda sistemática de la presencia de infección por virus de la hepatitis C en sangre donada y desecho de las positivas. La búsqueda debe hacerse preferiblemente mediante el empleo de técnicas de biología molecular en cada una de las unidades o pooles de donantes de pequeño tamaño (amplificación de ácidos nucleicos) y si esto no fuera viable emplear pruebas de alta sensibilidad para detección de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (tercera generación) en unidades de sangre individuales complementado por la evaluación minuciosa de los donantes, buscando exposición a alguno de los principales factores de riesgo identificados para este subgrupo (historia previa de transfusión, uso de cocaína intranasal, uso de drogas endovenosas, promiscuidad sexual y uso de piercing en las orejas entre los hombres). – Control de la transmisión en instituciones de salud que incluye todas las medidas de prevención de infecciones que se transmiten mediante la sangre: desinfección adecuada del equipamiento e instrumental que pueda entrar en contacto con sangre de pacientes, empleo preferente de jeringas y agujas desechables y educación del personal con riesgo. – Desaconsejar el uso de tatuajes y establecer medidas sanitarias en los sitios donde se realizan. – Diagnóstico precoz y tratamiento de las personas expuestas a sangre de personas con virus de la hepatitis C positivas.
Otros mecanismos A pesar del conocimiento de los factores de riesgo para la transmisión de la hepatitis C, casi el 50 % de los pacientes infectados no presentan una historia que sugiera una ruta de adquisición parenteral. La principal hipótesis que explica este hecho es la exposición parenteral inaparente (inyecciones intramusculares no estériles, tatuajes, piercing, acupuntura, cirugía, afeitado en barberías donde no se cumpla el recambio sistemático de las cuchillas o la desinfección de las navajas. La infección transmitida por procedimientos relacionados con la atención sanitaria puede ocurrir en algunos países donde las prácticas parenterales sean deficientes. La ocurrencia de transmisión en el medio intrafamiliar es muy rara, pero algunos casos se han documentado en la literatura. Periodo de incubación Oscila entre dos semanas y seis meses, pero lo común es de seis a nueve semanas. La infección crónica asintomática puede persistir, incluso, hasta 20 años o más, antes del comienzo de la cirrosis o hepatocarcinoma primario.
De una a varias semanas antes de comenzar los primeros síntomas. En la mayoría de las personas persiste por tiempo indefinido. Susceptibilidad y resistencia La susceptibilidad es general. No está precisado el grado de inmunidad que confiere la infección. En modelo experimentales (chimpancés) se han demostrado infecciones repetidas por el virus de la hepatitis C. Medidas de control
Patogenia Los mecanismos por los que el virus de la hepatitis C es capaz de dañar al hepatocito y causar una infección persistente que puede durar toda la vida aún no están totalmente esclarecidos. Se conocen factores que determinan esta persistencia del virus:
– Su naturaleza de cuasi especie. – Una respuesta inmune innata inadecuada. – Una inducción o un mantenimiento insuficiente de la respuesta inmune adaptativa. – El escape del virus a las respuestas inmunes eficientes a través de varios mecanismos, tales como la infección de lugares inmunológicamente privilegiados, la interferencia del virus en el procesamiento de los antígenos o en otras respuestas inmunitarias y la reducción de la efectividad de las citocinas antivíricas provocada por el propio virus – La inducción de tolerancia inmunológica. El resultado de la interrelación huésped-virus es la imposibilidad de eliminar al virus, a pesar que se desarrollan anticuerpos contra varias proteínas víricas. Además, debe tenerse en cuenta que la respuesta inmune es específica para cada cepa y se conoce en los estudios realizados en animales de experimentación que los que se recuperan de una infección por el virus de la hepatitis C son susceptibles a la reinfección. El mecanismo por el que ocurre la lesión hepática en la infección por el virus de la hepatitis C es complejo e intervienen tanto factores dependientes del virus como dependientes de la respuesta inmunitaria. La función del virus en la patogenia de la lesión hepática es importante y actúa directamente a través de la lesión celular causada por el virus intacto o de proteínas virales. Las alteraciones severas de la función hepática en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C e inmunodeprimidos que muestran lesiones moderadas del hígado a pesar de un ARN viral elevado en suero, permiten inferir un efecto citopático del virus. La esteatosis hepática, lesión histopatológica que se distingue en la infección por el virus de la hepatitis C, está en relación con este efecto citopático directo y es posible que en esto intervenga la proteína central y NS5A. En el mecanismo inmunológicamente mediado de la lesión hepática interviene tanto la rama celular como humoral de la respuesta inmune, pero la función de las respuestas inmunitarias celulares son fundamentales en el mecanismo patogénico de la infección por el virus de la hepatitis C, mientras que la respuesta humoral de anticuerpos parece no tener una función protagónica. La infección por el virus de la hepatitis C produce linfocitos T supresores citotóxicos (CD8) específicos del virus, linfocitos T colaboradores/inductores (CD4) y células asesinas naturales que infiltran al hígado. Los linfocitos T colaboradores del tipo1 producen interleucina 2 (IL-2) e interferón γ que actúan como
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estímulos importantes para la respuesta inmunitaria antivírica del huésped, incluida la producción de linfocitos T citotóxicos y la activación de las células asesinas naturales. Los linfocitos T colaboradores del tipo 2 producen IL-4 e IL-10 que potencian la producción de anticuerpos. La respuesta inmunitaria celular de linfocitos T provoca una inhibición de la replicación del virus mediante las citocinas antivíricas que producen, pero también conllevan a una citolisis de las células infectadas, es decir, la respuesta inmune celular es imprescindible para resolver la persistencia del virus, pero esta lleva implícito la destrucción de los hepatocitos. Los anticuerpos de la rama humoral de la respuesta inmune frente al virus de la hepatitis C es contra epítopos de todas las proteínas víricas, aunque no se conoce con exactitud la participación de estos anticuerpos circulantes contra el virus de la hepatitis C en la patogenia de la lesión del hepatocito. Otros factores, también de tipo inmune, como es el sistema del antígeno leucociotario humano, pueden tener su función y contribuir a la gravedad de la lesión hepática y la persistencia del virus. En resumen, el daño que se provoca en el hígado por la infección por el virus de la hepatitis C tiene un doble mecanismo, el daño citopático directo del virus y el daño causado por la respuesta inmunitaria por los linfocitos T citotóxicos y las citocinas inflamatorias. Historia natural La infección crónica por el virus C evoluciona de forma inaparente en la mayoría de los pacientes y en muchos se identifica al acudir al médico por otros motivos y hacerse estudios bioquímicos o al realizar una donación de sangre. El estudio de la historia natural de la infección por este virus no es fácil, pues la identificación del inicio de la enfermedad en la mayoría de los casos es imposible por la forma silenciosa que esta adopta, hecho que es imprescindible para posteriormente definir la existencia de la enfermedad crónica. Se ha aceptado que la progresión de la fase aguda a la crónica (Fig. 155.14), lo que es una marcada tendencia que caracteriza la enfermedad, está definida por la persistencia de los niveles elevados de las amino transferasas séricas durante seis meses o más, pero preferiblemente actualmente se acepta la presencia del virus en sangre en este periodo de tiempo, lo que ocurre entre 54 % y 86 % de los casos (Fig. 155.15). La fase crónica de la enfermedad en la mayoría de los pacientes evoluciona durante décadas, hasta llegar a sus estadios finales. Todo
2000 Parte XIII. Hepatología clínica este tiempo ocurre generalmente sin síntomas, hasta que se presentan los eventos de descompensación de la enfermedad, secundarios a la hipertensión portal y al compromiso severo de la reserva funcional del hígado, lo que habitualmente sucede varios años después de haberse diagnosticado la cirrosis hepática. También hay hechos que pueden acompañar a la hepatitis C y dificultan saber su verdadera historia natural, pues modifican de forma importante el curso de la enfermedad. Entre estos se señala la coinfección con el virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia humana, el alcoholismo y los tratamientos antivirales. El estudio de la historia natural de esta enfermedad y los factores que tienen un impacto en su progresión,
van indefectiblemente unidos al desarrollo de la fibrosis hepática, y es esta la que tiene una función protagónica fundamental en la evolución de la enfermedad. Desde etapas muy tempranas en el conocimiento de la hepatitis C se diseñaron estudios para conocer la historia natural de esta enfermedad. Lo ideal es un diseño que esté constituido por una gran cohorte de personas representativas de ambos sexos, de diferentes etnias y grupos de edades, en quienes pueda haberse reconocido con seguridad el momento de la infección y por tanto del periodo agudo de la enfermedad, poder seguir a estas personas, sin tratamiento, hasta una recuperación completa o durante todo el periodo de cronicidad, y finalmente poder conocer la causa de muerte. Es obvio,
Fig. 155.14. Hepatitis aguda de evolución hacia la cronicidad.
Fig. 155.15. Persistencia del virus de la hepatitis C después de la infección aguda.
que esta investigación, con estas características, es muy poco probable poder llevarla a cabo. Se han utilizado diferentes estrategias para estudiar la evolución natural de esta enfermedad: estudios trasversales en los que se valora a pacientes con hepatopatías terminales mediante marcadores de la infección por el virus de la hepatitis C, estudios puramente retrospectivos, estudios prospectivos y métodos combinados retrospectivos-prospectivos. Los estudios retrospectivos fueron los primeros realizados, se basaron en pacientes atendidos por enfermedades crónicas del hígado en diversas instituciones. Aplicando este método se trató de detectar el posible momento de la infección basándose en el antecedente de la primera transfusión de sangre o hemoderivado recibido o la primera inyección de droga. Con estas investigaciones se hicieron conclusiones relacionadas con el tiempo de duración de la enfermedad, la que presumiblemente se había iniciado 20 a 30 años antes. En el análisis de un grupo de pacientes procedentes de estos estudios se pudo llegar a la conclusión que entre 17 % y 55 % de los pacientes, con una media de 42 %, habían evolucionado hacia la cirrosis. En los estudios prospectivos la investigación de la historia natural comienza en el momento que se identifica el caso de hepatitis aguda postransfusional (no A, no B o C). Los resultados son muy diferentes a los de estudios de estrategia retrospectiva, la cirrosis se desarrolló entre 7 % y 16 % (media 11 %) de un representativo grupo de pacientes. El carcinoma hepatocelular entre 0,7 % y 1,3 % y las muertes relacionadas con enfermedades hepáticas entre 1,35 y 3,7 %. Las investigaciones de tipo retrospectivos-prospectivos consisten en hacer un seguimiento prospectivo a grupos de personas que en el pasado tuvieron hepatitis aguda C. Se han identificado estudios que han comenzado en la niñez y han continuado hasta la etapa de adulto joven, amplios estudios en mujeres jóvenes, drogadictos por vía parenteral, hepatitis adquirida en la comunidad y grupos con hepatitis no A, no B, tipo C asociadas a transfusión. En una investigación de hepatitis aguda postransfusional tipo C en la que los pacientes fueron seguidos durante 25 años, se detectó cirrosis en 15 %. Esta cifra es mucho más elevada al compararla con grupos que han tenido otros modos de transmisión del virus. Debe tenerse en cuenta que durante la transfusión ocurre una exposición a una gran carga viral al compararse con pequeños inóculos que ocurren en otras vías de transmisión. En dos estudios, uno irlandés y otro alemán, se investigaron dos grandes grupos de mujeres que habían
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sido contaminadas al administrarles inmunoglobulina. En el primero de estos se le practicó biopsia, 17 años después del inicio de la infección, a 363 de ellas, demostrándose cirrosis solo en 7 mujeres (2 %). En el estudio alemán, 20 años después de la infección, no se detectó cirrosis. Un estudio de personas infectadas por el virus de la hepatitis C, adquirida en la comunidad cuyas muestras de suero congeladas se estudiaron 45 años después, comprobó que 5,9 % había desarrollado cirrosis. En otro trabajo llevado a cabo en Australia donde se estudiaron los sueros 25 años después de una hepatitis viral aguda, se detectó que 6 enfermos (6 %) de los 95 iniciales tenían cirrosis. En un estudio de cohorte se siguió un grupo de 1667 adictos a drogas por inyección se demostró la instalación de cirrosis hepática en 1 % de las personas que fueron evaluados, en una media de seguimiento 8,8 años después. En el estudio de Sheeff y colaboradores se compararon 568 pacientes con hepatitis postransfusional no A no B con 984 controles emparejados que recibieron trasfusiones, pero que no desarrollaron hepatitis. Tras un seguimiento medio de 20 años, no se observaron diferencias en la mortalidad por todas las causas entre los casos y controles (51 % y 54 %), pero la mortalidad atribuible a las hepatopatias fue mayor en el primer grupo que en el segundo (3,3 % y 1,5 %). Del grupo positivo para el virus de la hepatitis C, 90 % mostraba signos de hepatitis crónica o cirrosis. De este gran estudio multicéntrico se derivaron importantes conceptos relacionados con la evolución natural de la infección postrasfusional por el virus de la hepatitis C: – Alrededor de la cuarta parte de los pacientes se recupera de forma espontánea de la infección por el virus de la hepatitis C, con eliminación del ARN del virus del suero, y en 10 % de los casos con pérdida simultánea de los marcadores serológicos de infección por el virus de la hepatitis C. – De 75 % de los pacientes con infección persistente por el virus de la hepatitis C, solo 15 % a 20 % desarrollan una hepatopatía progresiva, mientras que en el resto la evolución fue benigna. El seguimiento más largo publicado hasta la fecha es un estudio de la evolución natural de la infección por el virus de la hepatitis C durante 45 años que se efectuó en 8568 reclutas, de los que 0,2 % era positivo para el antivirus de la hepatitis C. En este estudio la mortalidad por hepatopatía en el grupo positivo para virus de la hepatitis C fue baja y solo algo distinta a la del grupo
2002 Parte XIII. Hepatología clínica control. Estos datos indican que la infección por el virus de la hepatitis C es una enfermedad menos progresiva de lo que se pensaba, ya que solo acaba evolucionando hacia una hepatopatía terminal potencialmente grave en el 15 % a 20 % de las personas infectadas, el resto muere por causas no relacionadas con la enfermedad hepática. También se han efectuado estudios de la evolución natural de la infección por el virus de la hepatitis C en niños infectados a edades tempranas, e indican una evolución clínica global benigna. En una investigación que se llevó a cabo en Alemania se hizo un seguimiento durante una media de 17 años a 458 niños infectados durante una cirugía cardiaca efectuada antes de la implantación de las medidas de cribado de los donantes de sangre, casi la mitad de los niños infectados eliminó la infección de manera espontánea, y del resto, solo en uno se observó una elevación persistente de la concentración sérica de alanino amino transferasa. A 17 pacientes se le realizó una biopsia hepática, solo en dos se encontró fibrosis portal y ambos tenían una insuficiencia cardiaca congestiva, lo que puede justificar la mayor agresividad del cuadro histológico. En otro estudio de seguimiento de 35 años a 31 adultos infectados al nacer a través de minitrasfusiones procedentes de un único donante, la progresión de la enfermedad fue lenta y se asoció a una evolución favorable. La mayoría de los pacientes tenía concentraciones de alanino amino transferasa normales o fluctuantes, y ninguno desarrolló cirrosis. Si se analiza la progresión a la cirrosis en las tres estrategias de estudio se observa que existe una notable diferencia entre estos. En el grupo de estudios retrospectivos la media de esta tórpida evolución fue de 42 %, en los prospectivos 11 % y en la combinación de ambos métodos 2,6 %, sin tener en cuenta el grupo de hepatitis postransfusionales y teniendo en cuenta este último grupo 4,3 %. Esta diferencia está determinada principalmente por dos factores: primero, los métodos utilizados para llevar a cabo los estudios, segundo las características de las poblaciones estudiadas y el tiempo de duración del seguimiento.
Factores que influyen en la progresión de la infección Factores relacionados con el virus Los factores que dependen del virus, que se han estudiados en su probable relación con la progresión de la enfermedad son la carga viral, el genotipo y las cuasispecies, pero no ha podido ser demostrado que desempeñen una función en esta progresión.
Factores relacionados con el huésped Existe una clara relación entre la edad al momento de la infección y la historia de la enfermedad. Los pacientes con edades más jóvenes al momento de la infección tienen las tasas más bajas de progresión. Existen datos que apoyan que la infección adquirida antes de los 40 años de edad progresa lentamente. La cirrosis se desarrolla 20 años después de la infección solo entre 2 % y 8 % de estas personas. Sin embargo, las que se infectan después de los 40 años, el 20 % alcanzan la cirrosis en 20 años. El conocimiento de cómo será la evolución después de estos primeros 20 años no es bien conocida, si la fibrosis continuará en una curva en meseta, lineal o exponencial es una interrogante para lo que aún no existe una respuesta concluyente. Los modelos de evolución natural de la hepatitis C indican que la progresión hacia la fibrosis no es lineal en el tiempo, sino que es más lenta en edades jóvenes y aumenta en cada periodo de 10 a 15 años, ocurriendo la mayor aceleración a partir de los 45 a 50 años. En un estudio en que se evaluó la relación entre la edad al adquirir la infección y la intensidad de la fibrosis, se encontraron que 45 pacientes de 57 (78 %) con poca o ninguna fibrosis tuvieron una edad menor de 40 años al adquirir la infección, solamente 21 % de las personas con poca o ninguna fibrosis tenían más de 40 años al ponerse en contacto con el virus. En una investigación conducida por Poynard en un modelo matemático basado en biopsias hepáticas de 2213 pacientes, se plantea que durante los primeros 10 años de la infección hay una pequeña, si es que existe alguna, progresión de la enfermedad, a no ser que la infección ocurra después de los 50 años de edad La intervención de la edad en la progresión de la fibrosis puede estar relacionada con una mayor vulnerabilidad de las personas mayores a factores ambientales, sobre todo al estrés oxidativo, con la reducción del flujo sanguíneo hepático, con la toxicidad mitocondrial o con la disminución de la función inmunitaria. Se ha reportado una moderada evidencia que indica que la tasa de progresión de la enfermedad hepática es más baja entre las mujeres al compararla con los hombres. No se hapodido identificar una asociación estadísticamente significativa entre las variables sexo e intensidad de la fibrosis Se ha señalado la influencia de factores étnicos en la tasa de progresión de la fibrosis, es más baja entre afroamericanos infectados que entre los caucásicos El riesgo de evolución a la cirrosis es menos en los pacientes afroamericanos que en los blancos (2,2 % a 22 % frente 7,2 % a 30 %)
Se ha planteado que influencias genéticas pueden desempeñar una función en la progresión de la hepatitis crónica C, así ocurre en personas con algunos tipos de antígenos clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad. Otros factores genéticos a los que se les ha atribuido importancia son los polimorfismos de los genes que intervienen en la respuesta inmunitaria, tales como los que codifican al factor de crecimiento transformante β y a la angotensina II Un factor importante en la progresión de la enfermedad es la coinfección con otros virus que comparten los mismos factores de riesgo para adquirir la infección. Se ha demostrado que la asociación del virus de la hepatitis C con el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis B, conllevan a una rápida progresión de la hepatitis C. La inmunodepresión aumenta la agresividad de la evolución de la hepatitis C crónica. Los estudios realizados en pacientes con alteraciones inmunitarias tanto humorales como celulares han mostrado porcentajes de progresión a la cirrosis, significativamente mayores que los observados en pacientes inmunocompetentes. La asociación de la infección por el virus de la hepatitis C con otras enfermedades ha demostrado una aceleración de la evolución. El aumento de los depósitos hepáticos de hierro se ha asociado con una rápida progresión de la cirrosis. En este sentido también se ha reportado que la presencia del gen de la hemocromatosis C282Y en personas con hepatitis crónica C está asociado con mayor avance de la enfermedad hepática. La esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo II y la obesidad, definida como aumento del índice de masa corporal superior a 30 kg/m2, se han asociado con grados más avanzado de fibrosis. La schistosomiasis también asociada con la hepatitis crónica C conlleva a un mayor avance de esta última, mayor incidencia de cirrosis y una mortalidad significativamente más alta. La concentración sérica de alanino amino transferasa es otro factor predictivo de la evolución, la progresión de la fibrosis es más frecuente en los pacientes con concentraciones de alanino amino transferasa en el suero al menos cinco veces que el límite superior de la normalidad. Los hallazgos en la biopsia inicial también están relacionados con la evolución, de manera tal que esta es mínima, al menos a lo largo de un periodo de cuatro a cinco años cuando la actividad necroinflamatoria tiene un grado mínimo y más rápida cuando los cambios necroinflamatorios son moderados o intensos. La probabilidad acumulativa de progresión a la fibrosis en puente o a la cirrosis puede llegar a 50 %
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a los 10 años en las personas con fibrosis portal y una concentración sérica elevada de alanino amino transferasa, mientras que esto solo ocurre en el 2 % de las que tienen una concentración sérica normal de alanino amino transferasa y no muestran fibrosis en el primer estudio. Se puede resumir diciendo que el riesgo de cirrosis es significativamente mayor en los pacientes adultos, varones, que contrajeron la enfermedad después de los 45 años y a través de una transfusión de sangre, y menor en los enfermos con hepatitis C extrahospitalaria, en los drogadictos jóvenes, en las mujeres jóvenes infectadas con preparados de inmunoglobulina D, en los niños y en los lactantes. Otros factores El alcoholismo tiene una función importante en la progresión de la infección crónica por el virus de la hepatitis C, tanto a cirrosis como a carcinoma hepatocelular. El cigarro es tema de análisis y discusión en la función que pudiera tener en la progresión de la enfermedad. En un estudio realizado en el 2001entre 310 enfermos con hepatitis crónica C se encontró que este nocivo hábito estuvo asociado de forma estadísticamente significativa con el incremento de la fibrosis al practicar un análisis multivariado ajustado a la edad.
Diagnóstico clínico Hepatitis aguda C El periodo de incubación de la hepatitis C está definido como el tiempo transcurrido desde la exposición hasta el inicio de los síntomas, que oscila entre dos semanas y seis meses, por lo común entre seis y nueve semanas. Es corto cuando el inóculo es grande, como, por ejemplo, tras la administración de concentrado de factor VIII, en estos pacientes la incubación puede ser tan corta como 2 días. El virus de la hepatitis C es el responsable de alrededor de 20 % de los casos de hepatitis aguda Los pacientes con hepatitis aguda C raramente tienen un periodo prodrómico como ocurre en otras hepatitis virales agudas. En la mayoría de los pacientes la enfermedad adopta una forma clínica inaparente, solo 25 % de los pacientes con hepatitis C asociada a transfusión presentan íctero y menos de 10 % una enfermedad severa. La forma fulminante ocurre raramente, excepto en pacientes con inmunodeficiencia, con una enfermedad hepática preexistente, cuando coexiste con una hepatitis A o B o coincide con una hepatotoxici-
2004 Parte XIII. Hepatología clínica dad por drogas, se ha reportado también siguiendo a la quimioterapia o tras la suspensión de esta. Hasta la actualidad, el papel, si es que existe alguno, del virus de la hepatitis C como causa de hepatitis fulminante es controversial. En este tema hay diferencias geográficas, raramente se ha detectado ARN-virus de la hepatitis C en casos de hepatitis fulminante en países occidentales, pero no constituye una rareza en Japón. La evolución a subagudo con progresión hacia la insuficiencia hepática es excepcional, y cuando se presenta debe siempre buscarse otra causa de daño hepático. Los pacientes sintomáticos, los que representan entre 20 % a 30 %, presentan malestar general, cansancio, malestar en hipocondrio derecho, anorexia, náuseas y vómitos. La enfermedad se resuelve espontáneamente entre 10 % a 50 % de los enfermos. Esta forma autolimitada se presenta principalmente en los pacientes que tienen síntomas y desarrollan íctero. Se ha reportado la persistencia del virus en valores que tienen un rango muy variable, los que oscilan entre 40 % y más de 90 %. La mayor evolución a la cronicidad se ha reportado en los hombres, pacientes mayores, cuando la fuente de infección conlleva un mayor inóculo como sucede en la transfusión de sangre y los pacientes que por alguna causa tienen una inmunosupresión. En Estados Unidos se ha reportado que el virus persiste mayormente en lo afroamericanos al compararlos con los blancos e hispanos. Más recientemente se ha conocido que las altas tasas de recuperación espontánea se han observado en personas que se ha identificado un polimorfismo de simple nucleótido del gen de la IL28B en el cromosoma 19. El genotipo CC rs12979860 incrementa fuertemente la resolución de la infección por el virus de la hepatitis C, sugiriendo un papel primario de la IL28B en esta evolución de la infección. Hepatitis crónica C La poca expresión clínica es una de las características de la hepatitis crónica por virus C. Los síntomas son ligeros e inespecíficos y en algunos pacientes la enfermedad cursa de forma inadvertida, puede llegar hasta la cirrosis hepática sin signo ni síntomas previos de enfermedad hepática. El cansancio, principalmente al final del día o ante actividades que anteriormente no lo ocasionaban, la astenia y la fatiga fácil son los síntomas más frecuentes, también se presentan artralgias y mialgias. Entre los síntomas inespecíficos está la depresión y la dificultad para
concentrarse. Menos común son las náuseas y el dolor en hipocondrio derecho. Síntomas que se presentan en otras enfermedades hepáticas, tales como el prurito, anorexia y pérdida de peso son menos frecuentes. Muchos pacientes refieren una reducción significativa de su calidad de vida, que mejoran tras el tratamiento antiviral. La mayor o menor gravedad de las manifestaciones clínicas no está en relación proporcional con la severidad de la enfermedad hepática subyacente. El examen físico ofrece pocos datos. Puede detectarse hepatomegalia, reportándose más frecuente en los pacientes que adquirieron la enfermedad por vía postransfusinal, y la esplenomegalia se detecta en menor número de enfermos. La ictericia es rara y los estigmas periféricos de insuficiencia hepática crónica cuando se presentan son expresión que ya se ha constituido una cirrosis. Manifestaciones extrahepáticas La infección por el virus de la hepatitis C provoca un gran número de enfermedades extrahepáticas. Entre 40 % y 76 % de los pacientes con hepatitis crónica C desarrollan al menos una manifestación extrahepática durante el curso de la enfermedad. Es frecuente que el primero y único síntoma de una hepatitis crónica C sea una manifestación extrahepática. En casos de fatiga crónica no específica o trastornos reumáticos, hematológicos, endocrinos o dermatológicos debe ser buscada una infección por el virus de la hepatitis C. Los mecanismos patogénicos de todas las manifestaciones extrahepáticas del virus de la hepatitis C no están totalmente conocidos, aunque si debe señalarse que en algunas de estas existe una fuerte asociación de prevalencia epidemiológica o un claro mecanismo patogénico. La Glomerulonefritis membranoproliferativa, la crioglobulinemia mixta esencial, la vasculitis asociada a crioglobulinas, el linfoma B no Hodgkin, la neuropatía periférica, la fatiga crónica, los síntomas de depresión y la diabetes mellitus tipo 2, son de las enfermedades extrahepáticas que tienen una fuerte asociación epidemiológica o claro mecanismo patogénico. También se han reportado otras manifestaciones extrahepáticas como la porfiria cutánea tarda, la sialodenitios linfocitaria focal, las úlceras cornéales de Mooren, el liquen plano, la artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes del tiroides, especialmente la tiroiditis de Hashimoto, la anemia hemolítica autoinmune y la púrpura trombocitopénica inmune.
Entre 50 % y 90 % de los pacientes con crioglobulinemia mixta esencial tienen antivirus de la hepatitis C, pero solo en 25 % a 30 % de estos presentan manifestaciones clínicas. La relación entre la infección por el virus de la hepatitis C y el linfoma no Hodgkin está respaldada porque la frecuencia de infección por este virus en los pacientes con este tipo de linfoma (alrededor de 15 %) es mucho mayor que en la población general o que en pacientes con otras hemopatías malignas. Aun está en estudio el mecanismo por el que el virus de la hepatitis C puede desarrollar un potencial oncogénico. El ARN del virus de la hepatitis C no se integra al genoma celular sino que muestra un linfotropismo que puede facilitar el desarrollo y la selección de clones de linfocitos B anormales debido a la estimulación crónica del sistema inmunitario. Existen diferencias geográficas de la asociación entre el virus de la hepatitis C y el linfoma no Hodgkin, esto indica que aunque la infección puede ser el primer paso en la producción de la expansión clonal de los linfocitos B infectados, es probable que existan otras causas genéticas, ambientales u otros factores virales adicionales que intervengan en la patogenia de este linfoma. La glomerulonefritis membranoproliferativa se expresa clínicamente por un síndrome nefrótico. La proteinuria mejora con tratamiento con interferón, pero finalmente alrededor de 10 % de los pacientes evolucionan tórpidamente hasta llegar a la insuficiencia renal crónica terminal. Los pacientes con hepatitis C tienen una prevalencia incrementada de resistencia a la insulina y de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios moleculares han mostrado que una proteína del core del virus de la hepatitis C puede inhibir directamente la vía de señalización de la insulina e incrementar la producción de especies reactivas de oxígeno. La replicación del virus está relacionada con el metabolismo lipídico. El síndrome metabólico, dado por obesidad, resistencia a la insulina o diabetes, está asociado con un peor pronóstico en pacientes con hepatitis crónica C. La interacción entre esteatosis, proceso inflamatorio, resistencia a la insulina y débil respuesta al interferón, puede llevar a incrementar el riesgo de fibrosis hepática. En los pacientes que tienen el virus de la hepatitis C se han detectado anticuerpos no específicos de órgano: antinucleares, antimúsculo liso y anticuerpos antimicrosomales renales/hepáticos (anti LKM-1). Aunque se ha reportado la hepatitis autoinmune entre las manifes-
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2005
taciones extrahepáticas de la infección crónica por el virus de la hepatitis C, las enfermedades asociadas a estas alteraciones son mucho menos frecuentes que el resto de las manifestaciones extrahepáticas.
Exámenes complementarios Estudios bioquímicos La elevación de los valores séricos de las amino transferasas es la alteración bioquímica más frecuente en los pacientes con hepatitis aguda y crónica causada por el virus de la hepatitis C. En la infección aguda el inicio del daño hepático está marcado por elevaciones variables de la alanino amino transferasa, siempre después de la aparición de la viremia, y su elevación puede ser tanto antes como después a la aparición de los anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (seroconversión antivirus de la hepatitis C). Los picos de elevación de la alanino amino transferasason menores que los encontrados en la hepatitis aguda por virus A y B. Existen diferentes patrones de elevación de alanino amino transferasa, el más típico es polifásico, con fluctuaciones significativas del nivel enzimático. En ocasiones las fases de alteración bioquímica están separadas por periodos de alanino amino transferasa normal. Otro patrón de comportamiento de esta enzima es de tipo monofásico, con un incremento rápido hasta alcanzar un pico, seguido de una rápida disminución y, eventualmente, retorno a la normalidad. También existe el patrón en meseta con alanino amino transferasa persistentemente elevada sin fluctuaciones significativas, la fase aguda puede, desde el punto de vista enzimático, fusionarse con el inicio de la crónica. Frecuentemente el desarrollo de la hepatitis crónica ocurre en el patrón polifásico de alanino amino transferasa. Los niveles de ganma glutamil transpeptidasa se muestran algo más elevados que en otras formas de hepatitis viral. Los pacientes con hepatitis crónica tienen elevación sérica de alanino amino transferasa, frecuentemente de forma fluctuante. En ocasiones la concentración sérica de alanino amino transferasa puede estar normal en aproximadamente la tercera parte de los pacientes, aunque esto no es sinónimo de que existe normalidad desde el punto de vista anatomopatológico. En la mayoría de los pacientes se demuestra algún grado de daño en el estudio histológico, que puede ser desde una hepatitis crónica leve hasta una fibrosis importante, incluso cirrosis, una biopsia hepática completamente normal es muy raro observarla en estos casos. Este grupo de
2006 Parte XIII. Hepatología clínica pacientes son los llamados “portadores del virus de la hepatitis C con alanino amino transferasa normal”. Debe reservarse este término para los pacientes con alanino amino transferasa persistentemente normal durante un periodo de al menos 12 meses, con varias determinaciones realizadas con intervalos de al menos 1 mes y con la presencia del virus detectable en suero. Los pacientes identificados como portadores del virus de la hepatitis C con alanino amino transferasa normal pueden presentar durante su seguimiento una reactivación enzimática y comenzar a detectarse valores elevados de alanino amino transferasa. Estudios inmunológicos Mediante estudios inmunológicos se determina la presencia de anticuerpos frente a distintos antígenos del virus de la hepatitis C (antivirus de la hepatitis C), son los ensayos inmunoenzimáticos. La presencia del antivirus de la hepatitis C en una persona indica exposición al virus, pero no permite diferenciar entre infección aguda, crónica o curada. El antivirus de la hepatitis C puede persistir toda la vida en un paciente curado de una infección por el virus de la hepatitis C, aunque también puede llegar a desaparecer. En 1989 Kuo y Choo presentaron el primer ensayo para la detección de anticuerpos circulantes contra el virus. En la actualidad se dispone de sistemas diagnósticos de tercera generación que detectan anticuerpos contra antígenos de la nucleocapside (C22) y proteínas no estructurales (NS3, NS4 y NS5), que disminuyen considerablemente el periodo de “ventana”, es decir, el momento entre la exposición al virus y la aparición de anticuerpos (seroconversión a antivirus de la hepatitis C). Esto ocurre entre la séptima y octava semanas después de la infección. La sensibilidad y especificidad de estos ensayos de tercera generación es de 99 %. En Cuba en 1994 se obtuvo un sistema para la detección de anticuerpos contra un antígeno sintético del core del virus de la hepatitis C, lo que permitió que al año siguiente se realizara el pesquisaje de todas las donaciones en los bancos de sangre del país. Esta prueba se ha mejorado y en la actualidad se dispone de uno con similares características a los de tercera generación que se comercializan internacionalmente. La mayoría de los pacientes con infección aguda por el virus de la hepatitis C son antivirus de la hepatitis C positivos cuando se alcanza el pico de los valores séricos de alanino amino transferasa. La detección de la IgM antivirus de la hepatitis C no es unaprueba fidedigna o de confianza para la enfermedad aguda y no está fácilmente disponible. El
diagnóstico de hepatitis aguda C puede requerir de la documentación de la seroconversión a antivirus de la hepatitis C en poblaciones de riesgo. La presencia de antivirus de la hepatitis C en un paciente negativo para el ARN viral indica infección pasada resuelta. El alto rendimiento que tienen los inmunoensayos enzimáticos de tercera generación ha hecho que prácticamente queden en desuso los llamados métodos confirmatorios. El antígeno central del virus de la hepatitis C puede detectarse y cuantificarse con un sistema inmunoenzimático. Su título es directamente proporcional a la concentración sérica del ARN, y aunque el límite inferior de detección no es tan sensible como el de la reacción de cadena de polimerasa, actualmente ya se está utilizando en la práctica clínica. Estudios de biología molecular Análisis cualitativos Existen métodos cualitativos para detectar el ARN del virus de la hepatitis C mediante la amplificación con reacción de cadena de polimerasa. La prueba de reacción de cadena de polimerasa cualitativa puede detectar concentraciones de 50 U/mL. Los estudios cualitativos están indicados en estas situaciones: – Estudio de pacientes con hepatitis aguda o crónica de causa desconocida y que sean antivirus de la hepatitis C negativo, principalmente si son enfermos inmunodeprimidos. – Diagnóstico de la infección por virus de la hepatitis C en niños nacidos de madres infectadas. – Confirmación de la eliminación del ARN del virus de la hepatitis C tras un tratamiento antivírico. – Estudio de pacientes con hepatopatía crónica positivos para antivirus de la hepatitis C, en los que los estudios cuantitativos no detectan ARN del virus. El ARN del virus de la hepatitis C se detecta dentro de las dos primeras semanas a partir de la exposición. Análisis cuantitativos Este tipo de estudio está indicado para controlar la respuesta al tratamiento mediante la determinación de la carga viral o concentraciones del ARN del virus de la hepatitis C. En el momento actual el método mejor y más utilizado para la medición exacta de los títulos del ARN viral es la reacción de cadena de polimerasa en tiempo real, cuyo límite de detección es 10 U/mL a 15 U/mL.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2007
La determinación del reacción de cadena de polimerasa cuantitativo en la semana 12 de tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis crónica C es utilizado para determinar si se ha logrado una respuesta antiviral precoz y para la toma de decisiones a partir de este momento. Genotipos virales El aislamiento de variaciones en la secuencia del genoma del virus de la hepatitis C ha permitido clasificar a este virus en tipos y subtipos. Se conoce que existen seis genotipos y alrededor de 100 subtipos. Existe diferenciación geográfica en cuanto a la localización de los diferentes genotipos. La infección con el genotipo 1a y 1b es relativamente común en Europa y Estados Unidos. En Europa el genotipo 3a se presenta en individuos jóvenes con historia de adicción a drogas por vía intravenosa. El genotipo 1b ocurre en la mayoría de los infectados de 50 años y más. En Egipto, regiones del medio oriente y África, el tipo genotipo 4 es el más prevalente. El genotipo 5 está confinado a África del Sur, pero grupos aislados se han encontrado en Francia, España, Siria y Bélgica. El genotipo 6 se ha reportado en el sudeste asiático. En Cuba todos los reportes informan que el genotipo 1b es el predominante en más del 90 % de los aislamientos. La respuesta al tratamiento está influenciada de forma importante por el genotipo viral. Se sabe que no existen diferencias en lo que a patogenicidad se refiere entre los diferentes genotipos, en todos se ha visto una enfermedad hepática severa y progresiva.
Tratamiento Desde los primeros reportes del resultado de la terapéutica de la hepatitis crónica C con monoterapia utilizando interferón estándar y pautas de 24 semanas de tratamiento en que se obtenían respuestas que en la mayoría de las series no llegaban a 10 %, se ha avanzado notablemente, pero aún el problema no está resuelto totalmente. La obtención de los interferones pegilados (interferón-P) y su asociación con la ribavirina significó un notable avance en el tratamiento de esta enfermedad, reportándose una respuesta virológica sostenida (Tabla 15.17) que oscila entre 40 % y 56 % (para el genotipo 1 y 80 % para los genotipos 2 y 3). Por otro lado, el uso de los inhibidores de proteasa unidos al tratamiento con interferón-P y ribavirina (triple terapia) significó una mejoría significativa en los resultados del tratamiento. La reciente aprobación de inhibidores de polimerasa como, por ejemplo, el sofosbuvir y otros pendientes de aprobación como son los inhibidores de fosfoproteina (daclatasvir) en pautas de tratamiento libre de interferón ha constituido una verdadera revolución en las respuestas obtenidas en los diferentes esquemas de tratamiento. El objetivo del tratamiento es alcanzar una respuesta virológica sostenida. Esta respuesta está asociada con reducción de la inflamación y severidad de la fibrosis y se considera un magnífico marcador indirecto de resolución de la hepatitis. Estudios muy bien diseñados, incluyendo un metanálisis, han concluido que el interferón reduce la frecuencia de hepatocarcinoma, aumenta la supervivencia
Tabla 155.7. Definición de respuesta virológica Tipo de respuesta
Definición
No respuesta
El paciente que no ha sido capaz de aclarar el ARN-virus de la hepatitis C después de 24 semanas de tratamiento
Respuesta nula
No disminución del ARN-virus de la hepatitis C menor que 2log después de la semana 24 de tratamiento
Respuesta virológica rápida
ARN-virus de la hepatitis C negativo en la semana 4 de tratamiento
Respuesta virológica temprana parcial
ARN-virus de la hepatitis C detectable pero disminuyó mayor igual que 2log en la semana 12 de tratamiento
Respuesta virológica temprana completa
ARN-virus de la hepatitis C intedetectable en la semana 12 de tratamiento
Respuesta al final del tratamiento
ARN-virus de la hepatitis C negativo al final de tratamiento (24 o 48 semanas de tratamiento)
Respuesta virológica
ARN-virus de la hepatitis C negativo 24 semanas después de concluido respuesta virológica sostenida al tratamiento
Breakthrough
Reaparición del ARN-virus de la hepatitis C después de haber ocurrido una respuesta virológica, aun estando el paciente en tratamiento
Recaída
Reaparición del ARN-virus de la hepatitis C durante los 6 meses de seguimiento
Respondedor lento
El ARN-virus de la hepatitis C disminuyó durante el tratamiento, pero no se negativizó hasta después de 12 semanas de tratamiento
2008 Parte XIII. Hepatología clínica y reduce la mortalidad de causa hepática; el efecto es significativo en los pacientes que logran una respuesta virológica sostenida. La terapéutica básica actual consiste en el uso del interferón-P junto con la ribavirina. Dos tipos de interferón-P están disponibles en la actualidad interferón-P α-2a y interferón-P α-2b. En el 2011 fueron aprobados los primeros antivirales de acción directa, dos inhibidores de proteasa: boceprevir y telaprevir, ambos requieren ser usados en combinación con interferón-P y ribavirina, pues su uso en forma de monoterapia puede resultar en un rápido surgimiento de resistencia a la droga. Estos dos antivirales de acción directa solo están indicados en los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C genotipo 1. El ciclo de replicación del virus de la hepatitis C presenta diversos momentos donde actúan los antivirales de acción directa, que son fármacos que inhiben directamente la replicación del virus. En los antivirales de acción directa se incluyen los inhibidores de la entrada del virus, que interfieren en la unión del virus de la hepatitis C a los receptores superficiales de los hepatocitos; los inhibidores de la proteasa de proteínas no estructurales (NS3/NS4A) que bloquean la lisis de las poliproteinas, que interrumpen la formación de la red membranosa, que es precisamente en este momento donde actúa el boceprevir y el telaprevir, y los inhibidores de la polimerasa (NS5), que detienen el proceso de copiado del ARN del virus de la hepatitis C. Factores predictivos de respuesta al tratamiento Los factores asociados a una buena respuesta al tratamiento con interferón-P y ribavirina son la baja carga viral al inicio del tratamiento (menor que 600 000 U/mL), genotipo distinto al 1 (principalmente genotipo 2 y 3), ausencia de puentes de fibrosis o cirrosis, edad inferior a 40 años, sexo femenino, raza caucásica, ausencia de esteatosis y de obesidad (un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2 se asocia a una mala respuesta al tratamiento). El genotipo CC de la IL28B es un factor potente determinante de respuesta virológica sostenida en pacientes con genotipo 1, pero en menor grado para los genotipos 2 y 3. El estudio de la cinética viral durante el tratamiento, especialmente la respuesta en la cuarta semana tiene un alto valor predictivo, se ha señalado como el más potente incluyendo la IL28B. La presencia de resistencia a la insulina y la coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana constituyen factores negativos a la respuesta al tratamiento. Cuando se analizan los factores predictivos de respuesta al tratamiento hay que tener en cuanta cuando
se adiciona al tratamiento un inhibidor de proteasa. Los pacientes con genotipo 1a tienen un mayor riesgo de desarrollar resistencia, comparado con los que tiene genotipo 1b, porque el genotipo 1a requiere el cambio de un solo nucleótido en relación a dos que requiere el genoptipo 1b en posición 155 para desarrollar resistencia. Evaluación clínica previa al tratamiento En todos los pacientes que se prevé la aplicación de un tratamiento antiviral deben realizarse estas investigaciones y evaluación clínica con el objetivo que contribuyan a definir si el paciente debe tratarse y que tratamiento utilizar: – Determinación de genotipo y carga viral. – Estimación de la fibrosis hepática mediante cualquiera de los procedimientos disponibles: biopsia hepática reciente, fibroscan, considerando que hay una fibrosis significativa (equivalente a F2 de la clasificación de metavir o más, y a partir de un valor de 7,6 kPa si se evalúa a través del FibroScan), o alguno de los métodos bioquímicos indirectos. – Determinar el polimorfismo de la IL 28B para saber si el paciente presenta un genotipo favorable, que se asocia a una mayor respuesta al tratamiento. – Clasificar los pacientes con hepatitis crónica C en alguna de las estas categorías, según si habían recibido o no un tratamiento previo con interferón-P y ribavirina y, en caso afirmativo cual fue el resultado: • Enfermos previamente no tratados o naive. • Recidivantes después de un tratamiento previo con interferón-P y ribavirina. • No respondedores con respuesta parcial al interferón-P y ribavirina. • No respondedores absolutos al interferón-P y ribavirina. – La introducción de los inhibidores de proteasa incrementa la eficacia del tratamiento y acorta en muchos pacientes la duración de este, pero aumenta el número y la intensidad de los efectos secundarios. Por otra parte la triple terapia lleva implícito un considerable aumento de los costos del tratamiento, los que en la actualidad son inalcanzables para muchos pacientes en numerosos países. Es por estas razones que se deben aplicar conceptos de máxima eficiencia al decidir tratar a un pacientes: – Indicar el tratamiento convencional (interferón-P y ribavirina) sin añadir inhibidores de proteasa, a los pacientes que tienen muchas posibilidades de curarse con el tratamiento doble. Debe tenerse en cuenta para tomar esta decisión que el paciente
tenga factores predictivos muy buenos de respuesta al tratamiento: genotipo CC de la IL28B, baja carga viral basal, ausencia de cirrosis y ARN-virus de la hepatitis C indetectable a la semana 4 de tratamiento. – Prescribir el tratamiento triple a los enfermos que seguramente no presentarán una respuesta virológica sostenida con tratamiento convencional. Pautas de tratamiento acorde a los niveles de evidencia actual Están definidos tres aspectos fundamentales en el tratamiento de los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C: – La dosis apropiada de las drogas utilizadas. – La duración adecuada del tratamiento – Diferentes pautas de tratamiento teniendo en cuenta el genotipo viral. Actualmente se dispone de tres preparaciones diferentes de interferón-P: – El interferón-Pα-2b unido mediante un enlace covalente a una molécula lineal de polietilenglicol de 12 kd. – El interferón-Pα-2a unido mediante enlace covalente a una molécula ramificada de polietilenglicol de 40 kd. – El interferón-Pα-2b unido a una molécula de polietilenglicol de 40 kd. El interferón-Pα-2b la dosis óptima es de 1,5 µg/kg por semana. Al usar este tipo de interferón, la ribavirina, en pacientes con genotipo 1, se ajusta de acuerdo conel peso corporal del paciente: 800 mg para pacientes con menos de 65kg, 1000mg para pacientes entre kg 65 y 85 kg, 1200 mg para pacientes entre 85 kg y 105 kg y 1400 mg para pacientes con más de 105 kg. EL interferón-Pα-2a se administra en una dosis fija de 180 µg por semana. La dosis de ribavirina en pacientes con genotipo 1 es de 1000 mg para pacientes con un peso corporal menor o igual que 75 kg y 1200 mg para losque tienen un peso mayor. En una revisión sistemática en la que se identificaron 12 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron a 5800 pacientes, se concluyó que el tratamiento con interferón-Pα-2a incrementó significativamente la respuesta virológica sostenida al compararlo con el interferón-Pα-2b y el metaanálisis de eventos adversos no reveló diferencias significativas entre ambos tipos de interferón. La duración del tratamiento debe estar basada en el genotipo viral. Los pacientes con genotipo 1 deben ser tratados durante 48 semanas con interferón-P y ribavirina de acuerdo con el peso, mientras que los que tienen
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2009
genotipo 2 y 3 se tratan con interferón-P y ribavirina 800 mg durante 24 semanas. Los pacientes con genotipo 4 deben tratarse con el régimen de 48 semanas. Los pacientes con genotipo 5 y 6 no han estado representados de la misma forma en los ensayos de interferón-P y ribavirina por su frecuencia limitada mundialmente. Pero en un análisis retrospectivo de pacientes tratados con interferón-P y ribavirina genotipo 6 se concluyó que 48 semanas de tratamiento era preferible a la pauta de 24 semanas. Pacientes con genotipo 2 y 3 Los pacientes con estos genotipos deben ser tratados durante 24 semanas con dosis fija de ribavirina de 800 mg. Los pacientes en quienes el ARN del virus de la hepatitis C es negativo al final de las 24 semanas de tratamiento deben ser reevaluados 24 semanas después de concluido el tratamiento para definir la respuesta virológica sostenida. Los pacientes con cirrosis quienes alcanzaron una respuesta virológica sostenida deben ser chequeados cada 6 meses, lo que es independiente del genotipo, para vigilar el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Pacientes con genotipo 1 Pacientes que nunca han recibido tratamiento (pacientes naive) El tratamiento óptimo para los pacientes naive, genotipo 1 con infección crónica por el virus de la hepatitis C es la triple terapia, utilizando boceprevir o telaprevir en combinación con interferón-P y ribavirina (Fig. 155.16). Los ensayos clínicos fase III utilizando boceprevir en combinación con interferón-P y ribavirina permitieron asumir las mejores pautas de tratamiento acorde a los resultados obtenidos El esquema de tratamiento en estos pacientes consiste en boceprevir 800 mg tres veces al día administrado con los alimentos (cada 7 h a 9 h) junto con interferón-P y ribavirina basado en el peso, durante 24 semanas a44 semanas, precedido de 4 semanas de interferón-P y ribavirina solos (periodo lead-in). En el ensayo SPRINT-2 aplicando esta pauta se obtuvo una respuesta virológica sostenida entre 63 % y 68 %. Los pacientes sin cirrosis tratados con boceprevir, interferón-P y ribavirina, que el ARN del virus de la hepatitis C en la semana 8 y 24 es indetectable, puede considerarse acortar el tratamiento a 28 semanas en total (4 semanas de periodo lead-in con interferón-P y ribavirina seguidos por 24 semanas de triple terapia).
2010 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 155.16. Esquemas de tratamiento de triple terapia con interferón pegylado (P), ribavirina (R) y telaprevir (T) o boceprevir (BOC).
El tratamiento con las tres fármacos debe ser interrumpido si el nivel de ARN del virus de la hepatitis C es mayor que 100 U/mL en la semana 12 de tratamiento o detectable en la semana 24 de tratamiento. La pauta de tratamiento con telaprevir consiste en 750 mg tres veces al día administrado con los alimentos (cada 7 h a 9 h) junto con interferón-P y ribavirina según el peso del paciente por 12 semanas, seguido por 12 semanas a 36 semanas de interferón-P y ribavirina. La respuesta virológica sostenidaobtenida en el ensayo PROVE-1 utilizando este esquema de tratamiento estuvo entre 61 % y 67 % En los pacientes sin cirrosis tratados con telaprevir, interferón-P y ribavirina en que el ARN del virus de la hepatitis C en la semana 4 y 12 de tratamiento se hace indetectable debe considerarse acortar la duración del tratamiento a 24 semanas El tratamiento con la triple terapia (telaprevir, interferón-P y ribavirina) debe ser intrerrumpido si el nivel de ARN del virus de la hepatitis C es mayor que 1 000 U/mL en la semana cuatro o 12 de tratamiento, o detectable en la semana 24 de tratamiento. El tratamiento con boceprevir o telaprevir en combinación con interferón-P y ribavirina en pacientes con cirrosis debe extenderse durante 48 semanas. Pacientes que han recibido tratamiento previo El fallo al tratamiento de no respuesta, es el paciente que no ha sido capaz de aclarar el ARN del virus de la hepatitis C después de 24 semanas de tratamiento. La clasificación de no respondedor incluye la respuesta
nula (reducción menor que 2log del ARN-virus de la hepatitis C en la semana 24 de tratamiento), la respuesta parcial (reducción de mayor o igual que 2log del ARN-virus de la hepatitis C en la semana 12 de tratamiento), recaída (reaparición del ARN-virus de la hepatitis C una vez finalizado el tratamiento) y break through (reaparición del ARN-virus de la hepatitis C en cualquier momento del tratamiento después de haber logrado una respuesta virológica). Los pacientes que tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores parciales después de un curso de tratamiento con interferón estándar o interferón-P y ribavirina, pueden ser tratados con triple terapia con boceprevir o telaprevir más interferón-P y ribavirina. El retratamiento con telaprevir, junto con interferón-P y ribavirina puede ser considerado para los respondedores nulos en un tratamiento previo. El tratamiento guiado por la respuesta, utilizando boceprevir o telaprevir, puede aplicarse en pacientes que tuvieron una recaída o en los respondedores parciales, pero no puede ser recomendado para los respondedores nulos. Los pacientes retratados con boceprevir más interferón.P y ribavirina que continúan con un nivel de ARN-virus de la hepatitis Cmayor que100 U/mL en la semana 12 deben suspendérsele el tratamiento por la alta probabilidad de desarrollar resistencia viral. Los pacientes retratados con telaprevir mas interferón-P y ribavirina que continúan con un ARN del virus de la hepatitis C detectable mayor que 1 000 U/mL en la
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semana cuatro o 12 de tratamiento debe suspendérsele por la alta probabilidad de desarrollar resistencia viral. Los pacientes que tuvieron una recaída son los ideales para el retratamiento con la triple terapia. Los pacientes que fueron retratados con interferón-P y ribavirina después de un tratamiento previo con interferón o interferón-P tuvieron una respuesta virológica sostenida de 24 % a 34 %. Sin embargo, el retratamiento añadiendo un inhibidor de proteasa incrementó notablemente la respuesta virológica sostenida 69 % a 88 %.
Aunque se han obtenido resultados excelentes con el uso del interferón estándar, se recomienda el interferón-P por ser mucho más fácil su administración. La duración del tratamiento debe ser, al menos, durante 12 semanas No es necesaria la administración de ribavirina por la gran cantidad de pacientes que eliminan el virus con monoterapia con interferón. Por otro lado, los inhibidores de proteasa (boceprevir y telaprevir) no se han probado en pacientes con hepatitis aguda C.
Tratamiento de pacientes con hepatitis aguda C
Eventos adversos
Existen evidencias consistentes que demuestran que tratar a los pacientes con hepatitis aguda C reduce el riesgo de evolucionar hacia una infección crónica. Se ha reportado una respuesta virológica sostenida entre 83 % y 100 % utilizando altas dosis de interferón (5 millones a 10 millones diario), al menos, por 12 semanas o hasta que las enzimas se normalicen. Estas cifras son mucho más altas que la aclaración viral espontánea o las obtenidas en pacientes con hepatitis crónica C. Un metaanálisis que evaluó 16 ensayos y comparó el tratamiento con interferón con la resolución espontánea, concluyó que el tratamiento de la hepatitis aguda C reduce el riesgo de desarrollar infección crónica. En un estudio alemán la mayoría de los pacientes con hepatitis aguda C (85 %) presentó la enfermedad sintomática. Ninguno de los pacientes que su forma clínica fue asintomática aclaró el virus espontáneamente, mientras que en los pacientes que se presentaron con síntomas, esto ocurrió en el 52 % de los casos, en un periodo de 12 semanas. La eliminación espontánea está asociada al polimorfismo de la IL28B. Los pacientes que no aclararon espontáneamente el virus se les impuso tratamiento entre 3 y 6 meses después del inicio de la enfermedad, logrando una respuesta virológica sostenida de 81 %. En otro estudio de tipo multicéntrico, en el que se impuso tratamiento entre 8 y 12 semanas después del diagnóstico con interferón-Pα-2b se obtuvo una respuesta virológica sostenida de más de 90 %. En contraste, se ha reportado una respuesta virológica sostenida más baja (76 %) en pacientes que el inicio del tratamiento se dilató hasta 20 semanas después del diagnóstico. Estos resultados han permitido recomendar que el tratamiento se inicie entre 8 y 12 semanas después del inicio de la enfermedad, lo que permite que un grupo de pacientes alcance la resolución espontánea. Pero se ha señalado que en pacientes asintomáticos el tratamiento debe comenzar desde el inicio de la enfermedad por el elevado riesgo que tienen de evolucionar a la cronicidad.
En los pacientes tratados con interferón-P y ribavirina se presentan síntomas parecidos a la influenza tales como fiebre, artralgias, mialgias y cefalea, que disminuyen espontáneamente en las primeras semanas de tratamiento. Síntomas gastrointestinales Las náuseas y la pérdida del apetito son los más frecuentes, la pérdida de peso que se presenta es secundaria a la anorexia y disminución de la ingesta de calorías, también se puede presentar sequedad de la boca. Además de astenia y fatiga, que se presentan independientes de la anemia, la depresión y el hipotiroidismo. Síntomas dermatológicos Principalmente las erupciones, las reacciones locales en el sitio de aplicación del interferón son comunes y pueden llegar a causar úlceras, por lo que debe cambiarse el lugar de la inyección. La caída del pelo es frecuente y puede persistir algunas semanas después de concluido el tratamiento, pero es totalmente reversible, aunque la estructura del pelo puede ser diferente después de concluido este. Síntomas respiratorios Tos, la que se debe a edema de la mucosa del aparato respiratorio, la disnea es otro síntoma relativamente frecuente. Además de hipotiroidismo e hipertiroidismo, posiblemente en relación con tiroiditis y anticuerpos antitiroideos inducidos por el interferón. Síntomas siquiátricos La fatiga, como parte de los eventos psiquiátricos se presenta con frecuencia (50 % a 80 %), la irritabilidad se reporta hasta en 85 % de los pacientes. Le siguen en orden de frecuencia los trastornos de la concentración y de la memoria, los que se presentan entre 45 % y 60 % de los pacientes. Los cuadros depresivos son frecuentes, observándose también hasta en 60 % de los pacientes, pero la mayoría de los ensayos recogen solo la depresión mayor, y no se usa una escala para evaluar este
2012 Parte XIII. Hepatología clínica síntoma, lo que hace que exista un subregistro de los episodios de depresión ligera y moderada. Los cuadros de sicosis y delirio también pueden presentarse. Las ideas suicidas e intentos de suicidio se presentan en menos de 1 % de los pacientes en tratamiento con interferón en monoterapia, pero en la terapia combinada con ribavirina las ideas suicidas se han reportado en 6 % de los pacientes. Los antecedentes de depresión mayor o intentos suicidas deben constituir una contraindicación para el uso del interferón. En los pacientes con antecedentes de trastornos siquiátricos pudiera iniciarse su tratamiento en conjunto con siquiatras expertos. Se ha recomendado el uso de antidepresivos a bajas dosis incrementándolas dependiendo de los efectos y la tolerabilidad. También se ha sugerido utilizar estos fármacos de forma profiláctica en pacientes con antecedentes de síntomas depresivos, pero se requiere tener los resultados de estudios controlados que definan si los antidepresivos usados de forma profiláctica deben aplicarse en general para todos los pacientes. Síntomas hematológicos Están dados por anemia, neutropenia y trombopenia, esta última se presenta en pacientes con fibrosis hepática avanzada. La anemia es causada fundamentalmente por la hemólisis que provoca la ribavirina y la neutropenia y trombopenia por la mielosupresión ocasionada por el interferón. El uso de eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos permite mantener las dosis del interferón y la ribavirina, lo que evita la disminución de las respuestas al tratamiento, aunque el factor estimulante de colonias de granulocitos no ha sido estudiado para esta indicación. En la trombopenia de ligera a moderada, en los casos de fibrosis hepática avanzada, puede usarse el trombopag. Cuando se utilizan los inhibidores de proteasa los eventos adversos ocasionados por la terapia con interferón y ribavirina permanecen, pero algunos pueden ser más acentuados y pueden presentarse otros nuevos. En los ensayos con boceprevir la anemia y la disgeusia fueron los eventos adversos más frecuentes, mientras que en los ensayos con telaprevir la anemia, el prurito, las náuseas y la diarrea se presentó más comúnmente entre los que recibieron este inhibidor de proteasa en relación con el grupo que solo se le administró interferón-P y ribavirina. En los ensayos con telaprevir fase 3 el rash se presentó en 56 % de los casos que se les administró este inhibidor de proteasa como parte de la triple terapia, mientras que lo presentó el 32 % de los que solo recibieron interferón-P y riba-
virina. En la mayoría de los enfermos el rash fue de ligero a moderado y solo en 4 % de los casos severo. El síndrome de Stevens-Johnson o la erupción relacionada con drogas con síntomas sistémicos ocurrió en menos de 1 % de los pacientes. El prurito se presentó en aproximadamente 50 % de los casos y no siempre estuvo asociado con rash. La anemia se desarrollo entre los que recibieron ambos inhibidores de proteasa. La hemoglobina descendió por debajo de 10 g/dL en 49 % de los pacientes que recibieron boceprevir y 29 %en los que se le administró la terapia estándar de interferón-P y ribavirina. En los pacientes que recibieron telaprevir, la hemoglobina disminuyó por debajo de 10g/dL en 36 % de los casos comparado con14 % en el grupo que no lo recibió. En el tratamiento de la anemia en los ensayos con boceprevir, la respuesta virológica sostenida fue comparable entre los pacientes que solo se disminuyó la dosis de ribavirina y los que se le administraron eritropoyetina. De forma similar ocurrió en los ensayos con telaprevir, la reducción de la dosis de la ribavirina no tuvo efectos sobre la respuesta virológica sostenida, por lo que la disminución de la dosis de este fármaco debe ser el primer paso en el tratamiento de la anemia. Teniendo en cuenta que la duración de la terapia con boceprevir es de 24 y 44 semanas, más larga que cuando se usa telaprevir (12 semanas), la anemia debe ser un factor más importante a tener en cuenta en las pautas de tratamiento con boceprevir, por lo que la reducción de la dosis de la ribavirina debe ser mayor, y debe entonces considerarse el uso de la eritropoyetina. Nuevos fármacos El éxito limitado del tratamiento en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, los numerosos e importantes efectos adversos de la terapia con interferón-P y ribavirina, así como los avances impetuosos en el conocimiento del ciclo de vida del virus de la hepatitis C y de las características de las proteínas estructurales del virus, han estimulado el desarrollo de muchos antivirales de acción directa muy prometedores en sus efectos terapéuticos. La caracterización del ciclo vital del virus de la hepatitis C ha permitido desarrollar nuevas estrategias de tratamiento basadas en la inhibición de las enzimas necesarias para la replicación viral, con el objetivo de aumentar la eficacia y reducir los efectos adversos del tratamiento. En la actualidad más de 100 fármacos se encuentran en diferentes fases de desarrollo, pero únicamente los inhibidores de proteasa NS3-4A boceprevir, telaprevir y simeprevir, así como un inhibidor
de polimerasa NS5A, el sofosbuvir, se han aprobado. A pesar de la potencia de los inhibidores de proteasa de primera generación, la administración prolongada en monoterapia se asocia con una rápida selección de resistencias y recaídas virológicas. La elevada tasa de errores de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis C conlleva la producción continua de variantes del virus de la hepatitis C durante su replicación. La gran variabilidad genética de la población del virus de la hepatitis C en un paciente supone un riesgo significativo de desarrollar variantes resistentes a los nuevos inhibidores de la proteasa de primera generación. Estos conocimientos, unido a la experiencia del tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana ha indicado que el camino correcto en la terapéutica del virus de la hepatitis C es la combinación de varios agentes antivirales. Esta estrategia no solo tiene el potencial de mejorar la eficacia del tratamiento, sino también de reducir el riesgo de desarrollar variantes resistentes mediante la utilización de fármacos con diferentes mecanismos de acción y perfiles de resistencia. Algunos agentes antivirales de acción directa en diferentes fases de desarrollo: – Inhibidores de proteasa NS3- 4A: • Telaprevir (VX-950). • Boceprevir (SCH 503034). • Simeprevir (TMC 435350). • Danoprevir (R7227). • Vaniprevir (MK-7009). • MK-5172. • Asunaprevir (BMS-650032). • PHX1766. • GS-9256. • GS-9451. • ABT450. • IDX320. • ACH-1625. – Inhibidores de polimerasa NS5B. Análogos de nucleósidos: • Mericitabine (R7128). • GS-7977 (PSI-7977). • GS-938 (PSI-938). • IDX184. – Inhibidores de polimerasa NS5B. No análogos de nucleósidos: • BI207127. • MK-3281. • TMC647055. • Filibuvir (PF-00868554). • VCH759. • VCH916. • VCH222.
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• ANA598. • ABT-072. • ABT-333. • GS-9190. • IDX-375. – Inhibidores de fosfoproteina NS5A: • Daclatasvir (BMS-790052). • BMS-824393. • PPI-461. • GS-5885. – Inhibidores de acción indirecta (inhibidores de la ciclofilina): • Alisporivir (debio-025). • Nim811. • SCY-635. – Otros inhibidores de acción indirecta: • Nitazoxanide. • Miravirsen. • Celgosivir. Las ciclofilinas son proteínas abundantes en muchos tejidos del ser humano, que se unen a la ciclosporina (un tipo de inmunosupresor) y que poseen una actividad enzimática de tipo peptidilprolil isomerasa, es decir, las ciclofilinas isomerizan los enlaces peptídicos desde el estado trans al cis, lo que facilita el plegamiento de proteínas y, por esto, la consecución de su estructura. La ciclofilina B incrementa la replicación del virus de la hepatitis C por mecanismos no totalmente conocidos, semejante a la actividad modulatoria de NS5B. El alisporivir (debio-025) es un inhibidor de la ciclofilina B que ejerce una actividad antiviral, tanto en la replicación del virus de la hepatitis C como en la del virus de inmunodeficiencia humana. En un ensayo clínico este inhibidor B se combinó con el interferón-Pα-2a y se obtuvo una reducción significativa de la carga viral en pacientes naive genotipos 1, 2, 3 o 4 con hepatitis crónica C al compararlos con los grupos de pacientes que se trataron con monoterapia (interferón-P o debio-025). En otro ensayo clínico fase II en donde se trataron pacientes naive genotipo 1 con una terapia combinada debio-025, interferón-Pα-2a y ribavirana por 24 lo semanas a 48 semanas, se comprobó una tasa de respuesta virológica sostenida de 69 % a 76 % comparado con 55 % en el grupo control El debio-025 ha demostrado tener una amplia barrera de resistencia y amplio espectro desde el punto de vista de los genotipos virales. La silibinina es la preparación hidrosoluble de la silymarina. Constituye uno de los principales flavonoides que se extrae de la leche del cardo Silybium marianun.
2014 Parte XIII. Hepatología clínica Se ha descrito su potente actividad antiviral contra el virus de la hepatitis C, tanto in vitro como in vivo. Actúa en varios pasos del ciclo de replicación del virus: inhibe directamente la actividad de la polimerasa NS5B y bloquea la entrada del virus a la célula, la transmisión y la secreción. La administración oral, evaluada en estudios controlados, no tiene ningún efecto antiviral, aun en altas dosis. Sin embargo, se ha reportado el uso endovenoso en pacientes no respondedores al tratamiento combinado interferón-P y ribavirina, comprobándose una disminución sustancial del ARN-virus de la hepatitis C. Nuevas combinaciones terapéuticas Actualmente los regímenes de tratamiento que combinan los antivirales de acción directa pueden clasificarse atendiendo al uso de interferón-P: – Regímenes de terapia cuádruple: esta estrategia está basada en el interferón-Pα y la ribavirina, combinados con dos antivirales de acción directa. – Terapia toda por vía oral: este régimen se caracteriza por no utilizar interferón. Incluye varios antivirales de acción directa con o sin ribavirina, Cuádruple terapia Los datos preliminares de respuesta virológica sostenida de un pequeño pero muy informativo ensayo, sirvió para comprobar la capacidad potencial de la terapia cuádruple para pacientes con respuesta nula al tratamiento con interferón-P y ribavirina. En este estudio fase II, 11 pacientes con hepatitis crónica genotipo 1 que habían tenido respuesta nula, fueron tratados con la combinación de un inhibidor NS5A (BMS-790052) y un inhibidor de proteasa (BMS-650032) junto con interferón-P y ribavirina por 24 semanas. Se obtuvo 100 % de respuesta virológica sostenida, 12 semanas después de completado el tratamiento, tanto en pacientes genotipo 1a como genotipo 1b. Esta tasa de respuesta virológica sostenida resulta impresionante cuando se compara con la obtenida en los pacientes con respuesta nula, de aproximadamente 30 %, al utilizar la triple terapia de interferón-P, ribavirina y telaprevir. En un ensayo clínico fase II se evaluó la cuádruple terapia, utilizando un inhibidor de polimerasa NS5B (tegobuvir) más un inhibidor de proteasa NS3/4A (GS-9256) en combinación con interferón-Pα y ribavirina, durante 28 días en pacientes naive genotipo 1. El criterio de valoración primario del estudio fue la respuesta virológica rápida, la que se alcanzó en el 100 % de los pacientes. Después de los 28 días de la cuádruple terapia, el tratamiento con interferón-P y
ribavirina fue continuado, lo que llevó a una respuesta virológica temprana completa en 94 % de los pacientes. El método de cuádruple terapia parece ser muy prometedor en pacientes con sensibilidad limitada al interferón-Pα, aun en pacientes con virus de la hepatitis C genotipo 1a. Terapia toda por vía oral Entre 10 % y 25 % de los pacientes tienen que suspender el tratamiento estándar de la hepatitis crónica C por la causa de los eventos adversos. El advenimiento de nuevas pautas de tratamiento con inhibidores de proteasa, que se han aprobado en varios países, aun contieneninterferón-P y ribavirina. El manejo de esta terapia es complicado, no solo por los efectos adversos sino también por las interacciones entre los fármacos, lo que puede convertirse en un desafío. En consecuencia, hay una necesidad urgente de desarrollar regímenes de tratamiento libres de interferón. Basados en la experiencia del tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana es muy probable que, al menos se necesiten combinar dos o tres antivirales de acción directa para alcanzar el objetivo de lograr una supresión mantenida de la replicación viral. Existen datos disponibles de ensayos clínicos que muestran la respuesta virológica sostenida utilizando estas combinaciones. En un estudio fase II se ensayó un inhibidor NS5A (BMS-790052) en combinación con un inhibidor de proteasa NS3/4A (BMS-650032) por 24 semanas en 10 pacientes infectados por el genotipo1, que fueron previamente respondedores nulos a la terapia interferón-P y ribavirina, 36 % de los pacientes alcanzaron la respuesta virológica sostenida 24 semanas después de completar el tratamiento. Aunque se requieren datos de seguimiento más prolongado, este ensayo constituye una prueba que la respuesta virológica sostenida puede ser alcanzada en regímenes libres de interferón, aun en pacientes infectados por el genotipo 1b. Esto también fue puesto en evidencia en un pequeño estudio japonés (n = 10) en el que se utilizaron los mismos antivirales de acción directa durante 12 semanas en pacientes respondedores nulos con genotipo 1b, obteniéndose una respuesta virológica sostenida de 100 %. Otro ensayo investigó 12 semanas de tratamiento de un análogo de nucleósido inhibidor de polimerasa (GS-7977) en forma de monoterapia en pacientes infectados por los genotipos 2 y 3. Se alcanzó una respuesta virológica rápida de 100 %, y posteriormente 60 % de respuesta virológica sostenida. También se ha estudiado la terapia libre de interferón combinando los antivirales de acción directa con
ribavirina. Un ensayo clínico evaluó la combinación de un inhibidor NS3/4A (BI201335), un inhibidor de proteasa no nucleósido NS5B (BI207127) 400 mg o 600 mg tres veces al día y ribavirina por 4 semanas. La respuesta virológica en pacientes tratados con 600 mg de BI207127 fue 82 %, 100 % y 100 % en los días 15, 22 y 29 de tratamiento, respectivamente. En pacientes que recibieron la dosis más baja las tasas de respuesta virológica fueron significativamente más bajas, es de señalar también que las tasas de respuesta más bajas se presentaron en los pacientes lo con genotipo 1a al compararlo con los que tenían genotipo 1b. Otro ensayo comparó tegobuvir (un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B), más GS-9256 (un inhibidor de proteasa NS3/4A) con o sin ribavirina, en pacientes naive genotipo 1. El grupo de pacientes que tomaron ribavirina tuvo una caída de los niveles de ARN viral mayor después de 28 días de tratamiento al compararlo con el grupo sin ribavirina, indicando que la ribavirina quizás sea un importante componente en la terapia libre de interferón. Se ha investigado también los esquemas de tratamiento, todo por vía oral, con la ribavirina como uno de sus componentes. En los pacientes infectados con genotipo 2 y 3, 12 semanas con GS-7977 más ribavirina resultó en 100 % de respuesta virológica rápida y respuesta virológica sostenida en un pequeño número de pacientes naive (n = 10). Sin embargo, este esquema de tratamiento en pacientes con genotipo 1 fue menos eficiente, 6 de 10 enfermos, previamente respondedores nulos tuvieron una recaída viral después de terminar 12 semanas de tratamiento. En el ensayo Electronse reportó el uso del nucleósido inhibidor de la polimerasa (GS-7977) y el sofosbuvir. Tres grupos de pacientes infectados por genotipo 2 y 3 se trataron con interferón-P, ribavirina y sofosbuvir, variando el tiempo de aplicación del interferón-P (cuatro semanas, 8 semanas y 12 semanas), manteniéndose fijo en 12 semanas el tiempo del sofosbuvir y la ribavirina. Todos los grupos tuvieron 100 % de respuesta virológica sostenida. Cuando se ensayó el sofosbuvir solo, durante 12 semanas, la respuesta virológica sostenida disminuyó a 60 %. En este mismo trabajo se utilizó el sofosbuvir y la ribavirina por 12 semanas en pacientes con genotipo 1, en pacientes naive y en pacientes que no tuvieron respuesta al tratamiento previo. Los pacientes que no habían tenido tratamiento previo (naive) tuvieron una respuesta virológica sostenida de 84 %, y el grupo que no tuvo respuesta al tratamiento previo la respuesta virológica sostenida fue de 10 %. Se ha publicado un gran ensayo con la combinación de dos antivirales por vía oral, el daclatasvir (inhibi-
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dor NS5A de fosfoproteina) y el sofosbuvir, con y sin ribavirina, en genotipo 1, 2 y 3, donde se obtuvo una respuesta virológica sostenida de 100 % en pacientes con genotipo 1 y 12 semanas de tratamiento, mientras que los grupos de pacientes tratados durante 24 semanas tuvieron una respuesta virológica sostenida de 97 %. En genotipo 2 y 3 con 24 semanas de tratamiento la respuesta virológica sostenida fue de 93 %. Los pacientes genotipo 1 que habían fallado a un tratamiento previo con boceprevir o telaprevir tuvieron una respuesta virológica sostenida de 100 %. Se ha planteado que en un término de 10 años es probable que la mayoría de los pacientes puedan ser curados sin interferón. Sin embargo, esto no significa que este no se utilice nunca más. Aún puede ser aplicado en pacientes infectados con los genotipos 2 y 3 y también utilizado para acortar los tratamientos con antivirales de acción directa. La gran ventaja del interferón es que no induce resistencia viral. No obstante, el futuro del tratamiento de la hepatitis C será libre de interferón en la mayoría de los casos. Nuevos interferones Dos nuevos interferones se han ensayado en el tratamiento de la hepatitis crónica C: el albinterferon que fusiona el interferón-Pα-2b con albumina humana, lográndose una vida media más larga y una concentración en el plasma sostenida, pero no se han logrado beneficios con respecto a las tasas de respuesta virológica sostenida. Por otro lado el interferón-Pλ-1, que es llamado también interleuquina 29 (IL-29) ha mostrado mejores resultados en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C. Un ensayo clínico llevado a cabo con interferón-Pλ-1en su fase 1, con o sin ribavirina mostró que fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes, alcanzando una aclaración del ARN del virus de la hepatitis C a las 4 semanas mayor que 2log10. En un análisis intermedio de la fase 2 del ensayo, este interferón se utilizó en dosis de 240 µg, 180 µg o 120 µg una vez a la semana, y fue comparado con interferón-Pα-2a. Resultó que la respuesta virológica rápida fue 10 %más elevada cuando se utilizó las dosis de 240 µg o 180 µg, y 20 % más elevada la respuesta virológica parcial completa en la comparación con el interferón-Pα-2a, así como una frecuencia más baja de los efectos indeseables parecidos a la influenza. Interacciones farmacológicas Con relativa frecuencia los pacientes que están en tratamiento para la hepatitis crónica C reciben también alguna otra medicación, esto debe tenerse en cuenta
2016 Parte XIII. Hepatología clínica porque los inhibidores de proteasa pueden inhibir las enzimas hepáticas de metabolización de los fármacos tales como el citocromo P450 2C (CYP2C), CYP34A y CYP1A. Tanto el boceprevir como telaprevir son inhibidores y sustratos de la glucoproteina-p, y en su mayor parte son metabolizados a nivel hepático por el sistema CYP3A, por lo que presentan interacciones medicamentosas con todos los fármacos que utilicen esas mismas vías metabólicas. Los inhibidores de proteasa no deben administrarse con fármacos cuya eliminación dependa del sistema CYP3 y que tengan un rango terapéutico estrecho, ya que pueden provocar efectos adversos graves. Por otra parte, la administración de fármacos inductores de ese sistema pueden provocar una disminución en la exposición plasmática de boceprevir y telaprevir con la consecuente disminución de su eficacia (Tablas 155.7 y 155.8).
Virus de la hepatitis E La hepatitis E es causada por uno de reconocidos agentes virales hepatotropos, llamados de la A a la E. El primer reporte bien documentado de esta enfermedad ocurrió en 1978 a 1979 en Kashmir, India donde se reportaron 52 000 casos con 1700 muertes y retrospectivamente en la gran epidemia de Nueva Delhi, de casi 30 000 casos de hepatitis en 1955 a 1956 después de la inundación del río Yamuna, que contaminó el agua potable de la ciudad. Más tarde, de 1976 a 1977 habían 20 000 casos reportados en Mandalay, Myanmar con 18 % de mortalidad en mujeres embarazadas. En ninguno de estos brotes se encontraron marcadores serológicos específicos para las hepatitis A y B, por lo que fue implicado un nuevo agente en la etiología de las hepatitis virales, este fue llamado inicialmente hepatitis no A no B de transmisión entérica. En la década de los 80, en Afganistán, después de un brote en un concen-
Tabla 155.7. Interacciones farmacológicasde losinhibidores de proteasa Interacciones farmacológicas
Efecto sobre la concentración del fármaco o del inhibidor de proteasa
Antiarritmicos: lidocaína y digoxina
Aumentan concentración
Antibacterianos : claritromicina y eritromicina
Aumentan inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT
Anticonceptivos hormonales: etinilestradiol y noretindrona
Disminuyen concentración (usar método anticonceptivo adicional)
Antiepilépticos:acarbamacepina, fenobarbital y fenitoina
Aumenta concentración, disminuye inhibidores de proteasa
Antidepresivos: Escitalopran Trazodona
Disminuye concentración Aumenta concentración
Antimicóticos:a ketoconazol, itraconazol y voriconazol
Aumenta concentración, aumenta inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT
Antimicobacterianos: rifampicina y rifabutina
Disminuye inhibidores de proteasa
Antagonistas del calcio: amlodipino, diltiazen, nifedipino y verapamilo
Aumenta concentración
Corticoides: Dexametasona Fluticasona, budesonida
Disminuye inhibidores de proteasa Aumenta concentración
Anticoagulantes: warfarina, dabigatrán
Aumenta concentración, supervisar INR
Antirretrovirales: Efavirenz Telaprevir, darunavir, lopinavir y ritonavir Ciclosporina y tacrolimus
Disminuye inhibidores de proteasa (administrar 1 125 mg cada 8 h de inmunosupresores Disminuye inhibidores de proteasa y disminuye concentración Aumenta concentración
Agonistas beta inhalados: salmeterol
Aumenta concentración, aumenta QT
Metadona
Disminuye concentración, aumenta intervalo QT
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Tabla 155.8. Fármacos contraindicados durante el tratamiento con inhibidores de proteasa por posibilidad de efectos adversos graves o potencialmente mortales Contraindicado su uso con inhibidores de proteasa
Acontecimientos graves o potencialmente mortales
Amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida,pimozida, quinidina, terfenadina, alfuzosina y sildenafilo
Arritmia cardiaca
Dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina
Vasoespasmo/isquemia periférica
Lovastatina, simvastatina, atorvastatina
Rabdomiolisis
Trizolan o midazolan por vía oral
Depresión respiratoria
trado militar, un pool de extractos fecales procedente de soldados enfermos, fue ingerido por un miembro del equipo de investigación del brote, el que enfermó días después. El virus fue observado en sus heces mediante microscopia electrónica y posteriormente el virus fue aislado y secuenciado, usando muestras de bilis de Macacos cynomolgus infectados experimentalmente. Así surgía el virus de la hepatitis E y un nuevo camino a explorar, pasó de ser una enfermedad de países subdesarrollados limitados a Asia y África, a ser una enfermedad de más amplio rango de hospederos, distribución geográfica, modo de trasmisión y presentación clínica. A nivel mundial, el virus de la hepatitis E es considerado como la causa más común de hepatitis viral aguda y se ha estimado que un tercio de la población mundial que vive en los países en vías de desarrollo se han infectado con el virus de la hepatitis E.
cos (H,X, Y) con función desconocida. Las proteínas metiltransferasa, helicasa y ARN polimerasa ARN dependiente participan en la replicación del virus y la proteína proteasa está involucrada en el procesamiento cotraduccional y postraduccional de la poliproteína viral.
Estructura del virus El virus de la hepatitis E es un virus no envuelto, con simetría icosaédrica, las partículas son esféricas con espículas y depresiones en forma de copa en su superficie (Fig. 155.17). El diámetro del virus de la hepatitis E es de 27 nm a 34 nm, con una media de 32 nm. La partícula vírica está compuesta por un genoma de ARN linear monocatenario, de polaridad positiva y de aproximadamente 7,2 kb de longitud. Además, posee regiones no codificantes en los extremos 5’ y 3`. El genoma del virus de la hepatitis E posee tres marcos abiertos de lectura (MAL), el MAL1 de 5 kb a 5,1kb, el MAL2 de 1,9kb y el MAL3 de 0,3kb de extensión, este último se solapa con el MAL1 en su extremo 5’. A partir del MAL1 se codifican las proteínas no estructurales del virus tales como la metiltransferasa, una proteasa cisteína similar a la papaina, una ARN helicasa y la ARN polimerasa ARN dependiente. Este marco abierto de lectura posee otros dominios protei-
Fig. 155.17. Imagen de inmunomicroscopia electrónica del virus de la hepatitis E.
La traducción del MAL2 da lugar a la proteína de la cápside vírica, la que encapsída del genoma, neutralizando el ARN cargado negativamente. Esta proteína se une a los receptores de las células dianas del hospedero e induce la producción de anticuerpos neutralizantes. El MAL3 codifica una fosfoproteína que se asocia al citoesqueleto y tiene una función inmunogénica en el curso de la infección. El virus de la hepatitis E se replica en el citoplasma de los hepatocitos, a partir del ARN genómico se producen las proteínas estructurales y no estructurales del virus. Desde el punto de vista taxonómico, el virus de la hepatitis E pertenece a la familia Hepeviridae y al género hepevirus. De acuerdo con la variabilidad
2018 Parte XIII. Hepatología clínica genética del virus, este se clasifica en cuatro genotipos (1 al 4) y diferentes subtipos. Existe un solo serotipo viral, por lo que la respuesta humoral que se produce contra la infección por virus de la hepatitis E es capaz de neutralizar de forma cruzada los cuatro genotipos del virus.
Epidemiología La infección es endémica en países con pobres condiciones sanitarias de Asia, África, el Medio Oriente y algunas regiones del Caribe, Centro y Sur América, aunque históricamente los casos más problemáticos se han confirmado en países del sur y sureste de Asia. Sin embargo, en los últimos 15 años, el incremento de casos autóctonos o localmente adquiridos se han reportado en varios países desarrollados y la evidencia de un posible reservorio animal se ha propuesto. La hepatitis viral aguda causada por el virus de la hepatitis Ese ha reportado en residentes de países desarrollados de Europa, Norte América, Australia, Asia y Medio Oriente, entre otros, pero no está relacionado con viajes a países endémicos a la enfermedad. Todo esto ha conllevado a una resurgencia en el interés de esta enfermedad y a identificación de dos patrones epidemiológicos diferentes en regiones diferentes del planeta, los que se correlacionan con los patrones de prevalencia de la enfermedad (Fig. 155.18).
El periodo de incubación en voluntarios humanos después de la exposición oral es de cuatro a cinco semanas, mientras que en brotes, en los que se conoce el momento de la contaminación del agua, es más variable, de dos a 10 semanas. La ruta de infección predominante es fecal-oral a través de aguas contaminadas, aunque también puede ser a través de alimentos contaminados. La transmisión parenteral a través de transfusiones sanguíneas o productos hemoderivados parece ocurrir en áreas donde el virus circula de forma endémica, pero también en países no hiperendémicos. También se plantea la transmisión vertical del virus de la hepatitis E de la madre al niño. En ocasiones no se puede definir la ruta de infección, principalmente en lasregiones donde el virus no es endémico o en casos esporádicos en las regiones endémicas. Hepatitis E en regiones endémicas En estas regiones ocurren brotes epidémicos frecuentemente, además de los brotes en la India, muchas epidemias se sucedieron en países subdesarrollados que etiológicamente se vinculaban al virus de la hepatitis E. Entre 1986 y 1988 se reportaron 120 000 casos de hepatitis E en China y 707 muertes, en otras ciudades de la India, Pakistán, Mandalay (Myanmar, antigua Burma), Kathmandu (Nepal), Gazipur (Bangladesh), República de Kirghiz (antigua Unión Soviética),
Fig. 155.18. Mapa de las regiones endémicas y epidémicas de hepatitis E.
Vietnam y Borneo. En África se reportaron epidemias en Algeria, Costa de Marfil, Namibia, en el periodo 1988 a 1989 hubo una ocurrencia de 11 000 casos de la enfermedad con 346 fallecidos en Somalia, en Sudán se reportaron 6 861 casos y 87 fallecidos. En Chad se diagnosticaron 1 442 casos y 46 muertos, con una alta incidencia registrada en los campos de refugiados, en el 2002 se describieron 715 casos en la República Centro Africana y en 2007 a 2009 se reportaron en Uganda más de 10 196 casos y 160 muertes. Dos países en América Latina han reportado brotes debido al virus de la hepatitis E: México y Cuba. En México ocurrieron durante 1986 a 1987 cerca de 4 000 casos en dos ciudades, mientras que en Cuba se estudiaron 33 brotes de hepatitis viral aguda ocurridos en diferentes regiones del país, de los que 21,2 % resultaron positivos para la IgM antivirus de la hepatitis E como único marcador y el 42,4 % resultaron positivos para IgM antivirus de la hepatitis E y antivirus de la hepatitis A evidenciando la cocirculación de ambos virus de transmisión entérica. Se ha planteado que estas epidemias constituyen la punta del iceberg ya que muchas epidemias en países subdesarrollados no se hicieron públicas por falta de infraestructura investigativa. El virus se transmite a través de aguas contaminadas con materia fecal, especialmente en áreas donde la contaminación del agua potable es frecuente, con epidemiología similar a la del virus de la hepatitis A. Las epidemias diseminadas por el agua ocurren en brotes unimodales, con una curva de incidencia o altamente comprimida o epidemias más prolongadas, con múltiples picos de incidencia. A continuación de las epidemias, usualmente no ocurren olas secundarias de la hepatitis, lo que sugiere que la transmisión por contacto de persona a persona, no es un factor principal en la evolución de los brotes ni una vía importante en la transmisión. Los brotes frecuentemente aparecen en la época lluviosa, donde se unen las excretas humanas con las fuentes de abasto de agua. Algunos brotes se han descrito en la temporada caliente y seca, donde las márgenes de los ríos se secan y se concentran los contaminantes fecales, así como en áreas urbanas que utilizan pipas para servir el agua. Los brotes provocados por alimentos contaminados son menos frecuentes, quizás debido a que el largo periodo de incubación no permite establecer el nexo entre el consumo de un alimento en particular y la enfermedad. La tasa de ataque durante los brotes de hepatitis E es de 1 % a 15 %. Esta tasa es más alta en jóvenes adultos
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2019
(3 % a 30 %), cuya razón no está bien esclarecida. La baja tasa en niños es debido más a infecciones asintomáticas que a la no infección. La mayor ocurrencia de la infección en hombres puede estar dada por un mayor riesgo de exposición o a una mayor propensión a la enfermedad clínica, una vez que la persona se ha infectado. Se ha demostrado frecuente transmisión vertical en mujeres embarazadas infectadas, produciendo hepatitis grave en el recién nacido documentado por la presencia del ARN viral e IgM antivirus de la hepatitis E. También la infección por el virus de la hepatitis E tiene una elevada incidencia en mujeres gestantes y durante las epidemias, la enfermedad ictérica ocurre nueve veces más a menudo en las gestantes que en las no gestantes o que en los hombres. La hepatitis E tiene una baja mortalidad en la población general (1 %) y más alta en niños menores de 2 años, por causas desconocidas. En mujeres gestantes, principalmente en el segundo o tercer trimestre, la mortalidad es mayor y alcanza hasta 20 %, dato que fue descrito en la gran epidemia en Kashmir, India. Además, la tasa de desarrollo de fallo hepático agudo en estas mujeres sintomáticas fue mayor en las embarazadas. Una vez que ocurre el fallo hepático, la tasa de mortalidad puede no ser diferentes entre mujeres embarazadas con hepatitis E que en las con otras causas de daño hepático severo. Se han inferido causas hormonales e inmunológicas para la aparición de esta predilección, pero la causa exacta se desconoce. La hepatitis E se ha asociado, además, con prematuridad, bajo peso al nacer y elevado riesgo de mortalidad perinatal. En áreas endémicas, la hepatitis E es causa importante de casos de hepatitis aguda esporádicos en todos los grupos de edades. En la India es la causa más importante de hepatitis viral aguda, y la responsable de hasta 70 % de los casos en adultos. La ruta de infección de estos casos posiblemente sea la contaminación fecal de aguas y alimentos, planteándose la ubicuidad de este agente aun en ausencia de epidemias. A diferencia de otras infecciones de transmisión entérica, la transmisión persona a persona en la hepatitis E no es común. Durante los brotes la tasa de ataque secundaria en los contactos del hogar es tan baja como 0,7 % a 2,2 %comparada con 50 % a 75 % para el virus de la hepatitis A, otro agente de transmisión entérica, aunque un reporte reciente señala que los factores intrafamiliares son elementos a tener en cuanta en situaciones de brotes, quizás más relacionado con que comparten el abasto de agua, que con transmisión persona-persona.
2020 Parte XIII. Hepatología clínica Hepatitis E en regiones no endémicas Esta enfermedad ha tomado una connotación diferente en los últimos años. No se reportan brotes epidémicos, solo un pequeño número de casos esporádicos. En años anteriores se vinculaba la infección a la visita a áreas endémicas, sin embargo, recientemente este antecedente ha perdido importancia, debido a la presencia de casos autóctonos en países desarrollados como Estados Unidos, Europa Occidental y países desarrollados de Asia-Pacífico. También se ha descrito la presencia de casos autóctonos en países de Latinoamérica como Argentina, Bolivia, Brasil, Uruguay, Venezuela, entre otros. En una serie de 40 casos esporádicos en el Reino Unido, se observaron variaciones estacionales con un pico de aparición en primavera y verano y mayor frecuencia en habitantes de zonas costeras. No se identificó el modo de transmisión en la mayoría de los casos, tomando fuerza la propuesta de diseminación zoonótica. La diseminación zoonótica del virus de la hepatitis E fue primeramente sospechada cuando las secuencias genómicas de dos aislamientos procedentes de dos casos autóctonos de hepatitis E en Estados Unidos, estaban más relacionadas con el virus de la hepatitis E del cerdo que los aislamientos humanos del virus de la hepatitis E. Esta sospecha fue más tarde apoyada por la transmisión experimental cruzada de especies de aislamientos humanos a cerdos y del virus de la hepatitis E del cerdo a primates. La evidencia más directa de la transmisión zoonótica fue presentada por la aparición de un grupo de casos de infección por el virus de la hepatitis E tras el consumo de carne de venado no cocida adecuadamente en Japón. Las secuencias genómicas de los aislamientos del virus de la hepatitis E de esos casos fueron idénticas a las que se encontraron en la carne congelada residual, estableciendo la transmisión a través de alimentos más allá de la duda. Otro caso que involucraban al jabalí salvaje fue reportado y posteriormente se encontró que la secuencia genómica de la carne de venado poseía una elevada homología genética (99,7 %) con aislamientos del virus de la hepatitis E procedentes del jabalí salvaje y de otro venado salvaje que habitaban el mismo bosque, sugiriendo la transmisión entre esas especies de animales y del venado a los humanos. Después de estos estudios, múltiples evidencias han apoyado la existencia de transmisión zoonótica en regiones no endémicas. Un estudio encontró que paquetes de hígado de cerdo vendidos en comercios de Japón, contenían virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4. Estos aislamientos compartían un alto grado de identidad con un caso de virus de la hepatitis E humano.
De igual manera en Estados Unidos el ARN del virus de la hepatitis E genotipo 3, se encontró en varios paquetes de hígado de cerdo comerciales. Adicionalmente un gran número de pacientes con infección por el virus de la hepatitis E admitieron haber consumido hígado de cerdo sin cocer o mal cocidos, sin embargo, un estudio de casos y controles en el Reino Unido, no encontró asociación entre los pacientes con infección autóctona y el consumo de carne de cerdo o contacto con estos. Los mariscos contaminados se han implicado en algunos estudios como modo de transmisión. Además, se ha encontrado evidencia serológica y virológica de infección por el virus de la hepatitis E en varias especies de ratas, conejos, mangostas, ovejas y bovinos. Evidencia solamente serológica se ha encontrado en perros, gatos y monos Rhesus. Reservorios virales El reservorio del virus en las áreas endémicas no está bien definido, la viremia y la excreción viral prolongada de los pacientes infectados se ha propuesto, aunque la corta duración de esta lo hace improbable. Otro reservorio potencial son la infecciones subclínicas que perpetúan el virus y producen contaminación periódica de las aguas en precarias condiciones higiénico-sanitarias. La existencia de los reservorios animales en las zonas endémicas se mantiene indefinida. La hipótesis zoonótica de la transmisión del virus de la hepatitis E está basado primariamente en: – Elevada prevalencia de antivirus de la hepatitis E en varias especies de animales. – Aislamiento de secuencias genómicas del virus de la hepatitis E en cerdos. – Homología de secuencias genómicas entre aislamientos humanos y animales. La mayoría de estos datos se han aportados por estudios en áreas no endémicas, en contraste, datos de las regiones endémicas son contradictorios. En Vietnam y China los aislamientos entre animales y casos esporádicos humanos pertenecen al genotipo 4, sin embargo, en la India los aislamientos en animales corresponden al genotipo 4 y los humanos al genotipo 1. El genotipo 1 que es el responsable de la gran mayoría de casos en las áreas endémicas, no se ha aislado nunca en cerdos, incluso en estudios experimentales el genotipo 1 en incapaz de infectar cerdos, por tanto, la transmisión zoonótica parece no ser un modo de transmisión importante en las áreas endémicas, en particular donde circula el genotipo 1.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2021
En las áreas endémicas, la infección se adquiere por un reservorio ambiental o humano en un ambiente de precarias condiciones sanitarias, contaminación de las fuentes de abasto de agua y ausencia de higiene personal. Grupos de riesgo Teniendo en cuenta la principal ruta de transmisión del virus de la hepatitis E, se considera grupos de riesgo a los trabajadores de los servicios de agua potable y alcantarillado, así como los agricultores que utilizan fuentes de abastos de agua no tratadas. También constituyen grupos de riesgo (vía de transmisión parenteral) los donantes de sangre, las personas que reciben con frecuencia tratamiento inyectable debido al padecimiento de una enfermedad crónica y el personal de salud. Las evidencias también sugieren que los pacientes hemofílicos, a los que se le administran factores de la coagulación tienen una elevada prevalencia de antivirus de la hepatitis E. Muchos datos epidemiológicos de esta enfermedad viral están todavía por aclararse, por lo que los aspectos epidemiológicos del virus de la hepatitis E principalmente en áreas endémicas deben ser claramente medidos y no especulados. En países industrializados donde la hepatitis E es considerada una zoonosis se debe suponer un giro conceptual, que hace necesario revisar esta enfermedad clínica desde una perspectiva distinta a la que se venía utilizando. Datos de seroprevalencia La IgG antivirus de la hepatitis E de naturaleza protectora puede ser detectada tempranamente y su incremento ocurre desde la fase aguda, para luego decrecer durante la convalecencia. Varios estudios de seroprevalencia del virus de la hepatitis E han reportado que la IgG persiste hasta 13 años posterior a la infección, por lo que la posibilidad de reinfecciones no puede ser excluida. Los títulos de IgG antivirus de la hepatitis E puede persistir a niveles detectables por un periodo de tiempo variable. En un estudio hecho en pacientes pediátricos, se encontró que dos terios de estos negativizaron la IgG a los 9 meses después del comienzo de la enfermedad, mientras que 100 % de los adultos jóvenes mantenían los títulos de IgG a los 20 meses de haberse infectado. En otro estudio los adultos se mantuvieron positivos a este marcador 14 años después de la infección. Algunos autores atribuyen estas incongruencias a que las pruebas serológicas actuales difieren ostensiblemente en su sensibilidad y especificidad.
Los antivirus de la hepatitis Ese han detectado en pacientes sanos que viven en todas las áreas geográficas, aunque la seroprevalencia varia, es más elevadas en los países subdesarrollados donde la infección es común, que en los países desarrollados donde es poco común. En países como la India, las tasas de seroprevalencia edad específica son menores que la encontrada para la hepatitis A, sin embargo, en Egipto, las tasas de prevalencia de antivirus de la hepatitis E en adultos es hasta 70 %, aun en ausencia de brotes. En países desarrollados las tasas de prevalencia antivirus de la hepatitis E está en rango desde 1 % a 20 %. En América Latina las tasas de seroprevalencia van desde menos de 1 % hasta 20 % en diferentes poblaciones estudiadas. La contribución de casos subclínicos, la reactividad serológica cruzada con otros agentes y la presencia de falsos positivos en los ensayos serológicos usados en los estudios de seroprevalencia, son aspectos que todavía necesitan atención a la hora de estimar la verdadera prevalencia en las áreas endémicas y no endémicas (Tabla 155.9).
Patogenia La infección experimental de humanos voluntarios y primates contribuyeron a esclarecer los eventos patogénicos de la hepatitis E. Los datos virológicos, serológicos y patológicos sugieren que el virus de la hepatitis E, similar a los otros virus de las hepatitis, es no citopático. Las manifestaciones clínicas y el daño hepático ocurren por la respuesta inmune del hospedero. El virus es excretado en las heces de humanos y de animales infectados, por lo que se supone que sea la fuente primaria de virus infeccioso en el ambiente. La infección natural con el virus de la hepatitis E, usualmente sigue a la ingestión del virus presente en material contaminado. El sitio primario de replicación no se ha identificado, pero se presume que sea en el tracto gastrointestinal y que alcance el hígado por la vena porta. El virus se replica en el citoplasma de los hepatocitos, para ser liberado hacia el torrente sanguíneo y la bilis. El virus de la hepatitis E es detectado en suero a partir de los 22 días posterior a la infección hasta dos semanas después del comienzo de los síntomas. No obstante, se pueden detectar periodos prolongados de viremia que oscilan de 4 semanas a 16 semanas, después de la aparición de los síntomas y signos de la enfermedad. La excreción del virus en heces ocurre desde la fase prodrómica, dos semanas después de la infección hasta 4 semanas después de la aparición del cuadro clínico de la enfermedad.
2022 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 155.9. Diferencias clínicas y epidemiológicas asociadas con la hepatitis E en regiones endémicas y no endémicas de la enfermedad. Aspecto
Regiones endémicas
Regiones no endémicas
Región geográfica
Países en vías de desarrollado fundamentalmente en Asia, África y América Latina
Países desarrollados de Europa, Norte América, partes de Asia y Australia y países en vías de desarrollo de América Latina
Patrón epidemiológico
Grandes epidemias, pequeños brotes y casos esporádicos
Solo casos esporádicos
Transmisión hídrica
Bien conocida, ruta más común
Desconocida
Transmisión de animal a humano
No reportado
Modo de transmisión más probable
Reservorio
Primariamente humano, posiblemente ambiental
Probablemente zoonótico (cerdos, venados, entre otros)
Tasa de ataque secundario
Baja
Extremadamente rara
Enfermedad ictérica
Alta
Baja
Manifestaciones extrahepáticas
Pocas
Complicaciones neurológicas y renales
Genotipo viral
Casi completamente genotipos 1 y 2, pocos casos de genotipo 4 en China
Genotipo 3, casos ocasionales de genotipo 4 en Taiwán
Grupo de edad
Hombres jóvenes, más comúnmente afectados
Usualmente personas mayores de edad
Distribución por sexo
Similar entre hombres y mujeres
Tasas más elevadas en hombres
Infección crónica
No conocida
Reportada en receptores de transplante que reciben fármacos inmunosupresores
Severidad y mortalidad
Severidad variable, incluyendo fallo hepático fulminante
Severidad y evolución desfavorable relacionada con enfermedades coexistentes
Relación con el embarazo
Altas tasas de enfermedad sintomática y más severa en mujeres embarazadas cuando se compara con hombres y mujeres no embarazadas
No datos en mujeres embarazadas
Terapia
Ribavirina en casos severos
Ribavirina e interferón-α
El virus de la hepatitis E puede ser detectado en suero, bilis y heces antes de la elevación de las aminotransfereasas y antes de que ocurran los cambios morfológicos del hígado. En infección experimental de humano voluntario, las partículas virales se observaron por inmunomicroscopia electrónica a los 34 días posterior a la infección y las enzimas hepáticas hicieron su pico a los 46 días de haber estado en contacto con el virus, con una recuperación clínica y bioquímica completa.
Diagnóstico clínico El cuadro clínico de la hepatitis E puede ser extremadamente variable y va desde formas inaparentes o subclínicas, identificadas por las alteraciones bioquímicas o serológicas, hasta las formas más severas con ictericia, que pueden evolucionar al fallo hepático fulminante. Los síntomas referidos por el paciente pueden ir desde leves y transitorios, hasta severos y prolongados. Las
formas graves y fulminantes se observan principalmente en mujeres embarazadas, las que pueden alcanzar hasta 25 % de letalidad en el tercer trimestre de gestación. Después de un periodo de incubación de 15 días a 60 días y como promedio 32 días, comienza la fase pre-ctérica que dura de 1 día a 10 días. Los pacientes infectados desarrollan síntomas y signos clínicos, semejantes a otras hepatitis virales, estos incluyen: malestar general, anorexia, fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y hepatomegalia. Otros síntomas referidos son: diarrea, prurito, artralgia y erupción cutánea. La fase ictérica se inicia abruptamente, con coloración amarilla de piel y mucosas, orinas oscuras y heces claras, en los casos no complicados dura de 15 días a 40 días y la recuperación total tiene lugar en 60 días. La ictericia se hace aparente cuando la bilirrubina excede de 2,0 mg/dL a 4,0 mg/dL. Los valores de alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa se elevan durante la enfermedad, llegando a valores de 3 010 U/L y
1 165 U/L, respectivamente. La colestasis es un rasgo predominante en esta hepatitis y debe ser diferenciada de la obstrucción de los grandes conductos biliares. En países hiperendémicos la presentación clínica es indistinguible de otras hepatitis agudas, pero en el contexto epidemiológico de ocurrencia de brotes, la contaminación de las fuentes de abasto, predilección por hombres jóvenes y mujeres embarazadas. Un resumen de los grandes brotes ocurrido en Delhi, India en 1956; Ancra, Ghana 1963; Kashmir, India, 1978; Etiopía, 1989; Xinjing, China, 1986 a 1988, y México, 1986 a 1987, las principales manifestaciones clínicas encontradas fueron: ictericia, anorexia, orinas oscuras, malestar, dolor abdominal, artralgias, prurito, náuseas y vómitos, hepatomegalia y fiebre. Los niños con infección por el virus de la hepatitis E adquirida de forma vertical pueden desarrollar hepatitis ictérica, hepatitis anictérica o hiperbilirubinemia; la prematuridad, hipotermia, e hipoglucemia son comunes con una mortalidad cercana al 50 %. Los infantes tenían la IgM y el ARN viral detectable, lo que argumentaba la transmisión vertical. También en la India se ha observado en niños de hasta 15 años con hepatitis viral esporádica, que la infección múltiple con otros virus de las hepatitis, por ejemplo, A y E, no provoca una enfermedad más severa que la infección por el virus de la hepatitis E solo. No está bien definida la causa de la mayor severidad de la hepatitis E en las mujeres embarazadas, asociándose a una alteración de las hormonas sexuales y la inmunidad. Las hormonas esteroideas directamente influencian la replicación a través de sus efectos en los elementos regulatorios virales. Por otro lado, las mujeres embarazadas de Asia a menudo sufren de deficiencias de folatos, lo que causa trastornos inmunológicos, conllevando a un mayor riesgo de infecciones virales múltiples y elevada carga viral. Estudios inmunológicos muestran un cambio en el balance TH1-TH2 hacia una respuesta TH2 en las mujeres embarazadas con infección con virus de la hepatitis E, pero no en mujeres no embarazadas con infección con virus de la hepatitis E. En países no endémicos, la enfermedad es a menudo reconocida por los ensayos serológicos que se realizan en un paciente con hepatitis sin causa conocida. La enfermedad clínica es similar a la que ocurre en los países endémicos. Una serie de casos estudiados en el Reino Unido mostró que los pacientes generalmente presentan íctero, mientras que un pequeño grupo tiene una enfermedad anictérica, con síntomas no específicos o elevación de amino transferasas de manera asintomática. En estas regiones, la mayoría son de edad media o
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2023
ancianos, que poseen otras enfermedades subyacentes o antecedentes de abuso de alcohol y son del sexo masculino. Esta diferencia puede explicar, al menos parcialmente, la mayor tasa de evolución desfavorable en estos pacientes comparados con los que viven en áreas endémicas. Un estudio de diferentes series de casos de pacientes con hepatitis E en países desarrollados encontró que la ictericia fue el hallazgo más común (68 % a 86 %), otros síntomas fueron astenia, fiebre, dolor en las articulaciones y músculos y dolor abdominal. También los pacientes se aquejaban de cefalea, náuseas y vómitos, pérdida de apetito, pérdida de peso y rash purpúrico. Muchos de estos pacientes fueron inicialmente diagnosticados con daño hepático inducido por drogas y en muchos de estos la infección fue detectada en exámenes serológicos retrospectivos. La mayoría de las infecciones en los países desarrollados son provocadas por el genotipo 3 y menos frecuente el genotipo 4 con un espectro clínico variado (Fig. 155.19).
Fig. 155.19. Infecciones por el virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4 sintomáticas, no reconocidas y asintomáticas.
Complicaciones En infantes se ha descrito dentro del espectro clínico de la hepatitis viral aguda causada por el virus de la hepatitis E, la presencia de peritonitis bacteriana espontánea, hipertensión portal y ascitis precipitada por la hipoalbuminemia asociada a la malnutrición. En la fase ictérica algunos pacientes evolucionan a fallo hepático fulminante, conllevando frecuentemente a desenlace fatal. En las regiones hiperendémicas, la superinfección con el virus de la hepatitis E puede ocurrir en personas
2024 Parte XIII. Hepatología clínica con enfermedades crónicas del hígado de cualquier etiología, ya sean conocidas o asintomáticas, presentando una enfermedad aguda sobre una crónica y descompensación hepática, por ejemplo, presencia de ascitis, lo que pone al paciente en riesgo y evolución desfavorable. La mortalidad de la infección aguda es baja, con un rango de 0,07 % a 0,6 %. El fallo hepático fulminante en la mujer embarazada es una enfermedad explosiva con un periodo de preencefalopatía corto, si se compara con las mujeres no embarazadas. Estas pacientes tienen un rápido progreso a encefalopatía severa y edema cerebral. Sin embargo, la elevada ocurrencia de coagulación intravascular diseminada fue su rasgo distintivo. En el curso de la hepatitis E se han reportado manifestaciones extrahepáticas, la mayoría de estas complicaciones neurológicas. En países subdesarrollados se ha descrito síndrome de Guillain-Barré, amiotrofia neurálgica, mielitis transversa aguda, meningoencefalitis, entre otras. Estos cuadros son probablemente causados por el virus de la hepatitis E genotipo 1, por el lugar en que se describen. Kamar y colaboradores han descrito una serie de complicaciones neurológicas en 6 % de los pacientes con infección aguda y crónica por el virus de la hepatitis E genotipo 3, que incluyen: síndrome de GuillainBarré, polirradiculopatía inflamatoria, neuritis braquial bilateral, encefalitis, miopatía proximal y ataxia. El ARN del virus de la hepatitis E se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes afectados crónicamente, logrando una recuperación completa o mejoría significativa en los pacientes que logran aclarar la infección viral. La presencia de cuasiespecies virales en el suero y líquido cefalorraquídeo de uno de los pacientes ha sugerido la emergencia de variantes neurotrópicas del virus de la hepatitis E. Otras manifestaciones extahepáticas se han descrito en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis E genotipo 3: glomerulonefritis membranoproliferativa y glomerulonefritis membranosa y ocurrencia de púrpura de Schonlein-Henoch durante la fase aguda de la hepatitis E en un niño. También se ha reportado pancreatitis aguda y trombocitopenia severa en pacientes con infección aguda por el virus de la hepatitis E genotipo 1. La pancreatitis aguda usualmente aparece en la segunda o tercera semana después del comienzo de la ictericia y está caracterizada por dolor abdominal alto y elevación de la amilasa sérica. La severidad va de ligera a severa y se resuelve espontáneamente en la mayoría de los pacientes.
Los pacientes con hepatitis se pueden presentar hemólisis, que en ocasiones ha estado relacionado con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada. La hemólisis conlleva a la anemia y marcada hiperbilirrubimemia y puede complicarse con fallo renal. Estos pacientes pueden tener una evolución prolongada de la infección. La hemólisis inmune se ha reportado también, en esta la prueba de Coomb ayuda a la confirmación del diagnóstico. Hepatitis E en el contexto de enfermedades crónicas del hígado preexistentes Muchas muertes por infección con el virus de la hepatitis E genotipo 3 son causadas por fallo hepático subagudo en pacientes con enfermedades crónicas del hígado preexistentes. En áreas endémicas la infección aguda puede ocurrir en pacientes con hepatitis crónica preexistente, lo que posee un riesgo elevado de evolución desfavorable. Se ha observado la asociación de consumo de cerdo y mortalidad por enfermedad crónica del hígado en países desarrollados. El consumo de alcohol, el consumo de cerdo y la seroprevalencia del virus de la hepatitis B se han reportado como factores de riesgo independientes de muerte por enfermedades crónicas del hígado, lo cual puede explicar esta asociación. Hepatitis E crónica La hepatitis E similar a lo que ocurre en la hepatitis A, no progresa a la cronicidad. Sin embargo, investigaciones recientes avalan que la infección del virus de la hepatitis E genotipo 3 causa infección crónica, y esta se define por la persistencia del ARN del virus de la hepatitis E en suero o en heces por seis meses o más en pacientes inmunocomprometidos. La mayoría de los casos se presentan en pacientes que reciben trasplantes de órgano sólido o en individuos con coinfectados con el virus de inmunodeficiencia humana o pacientes con desordenes hematológicos en quimioterapia. La infección crónica por los genotipos 1 o 2 no se ha reportado. Los hallazgos clínicos de la hepatitis E crónica son a veces típicos de la enfermedad, algunos son asintomáticos y pocos muestran ictericia. Las alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas usualmente son modestas (típicamente alanino amino transferasa alrededor 300 U/L), la IgG e IgM antivirus de la hepatitis E pueden ser negativas y nunca ocurrir seroconversión después de la infección. Por tanto, las pruebas moleculares son imprescindibles para confirmar el diagnóstico y evaluar la respuesta al tratamiento. Cerca de 60 % de los receptores de trasplante de órganos no eliminan la infección y
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2025
desarrollan hepatitis crónica, que progresa rápidamente a fibrosis hepática y 10 % a cirrosis (Tabla 155.10). Muchos factores se han asociado con el fallo de los receptores de trasplante inmunocomprometidos para aclarar la infección por el virus de la hepatitis E: grado de inmunosupresión, el tiempo entre el último episodio de rechazo y la infección por el virus de la hepatitis E, tiempo de trasplantado, bajo conteo de leucocitos, bajo conteo total de linfocitos y bajo conteo de células T, un análisis multivariado ha señalado que el uso de tacrolimus más que ciclosporina y trombocitopenia fueron los dos factores predictivos para la hepatitis E crónica en receptores de órgano sólidos. La incidencia de la infección por el virus de la hepatitis E en pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana positivos es baja, de 0 % a 0,9 %, todos estos provocados por el virus de la hepatitis E genotipo 3. De estos algunos exhibieron síntomas y signos de hepatitis aguda y otros presentaron infección crónica por el virus de la hepatitis E, uno de los que poseía evidencia histológica de cirrosis. Factores que influencian la severidad clínica de la infección por el virus de la hepatitis E Los factores que influencian la severidad clínica de la infección por el virus de la hepatitis E no se comprenden totalmente, depende de factores del huésped (edad y embarazo), factores virales (genotipos) y la presencia de enfermedades previas en la persona. En estudios experimentales con animales se ha demostrado que la dosis del inoculo viral determina la severidad del daño hepático, y que dosis bajas están asociadas con infecciones subclínicas y no ser reconocida. Se han observado infecciones con escasa respuesta inmune y, sin embargo, asociadas a viremia y excreción fecal. En humanos la hepatitis fulminante por virus E está asociada con títulos virales elevados cuando se compara con la enfermedad no complicada.
La severidad puede estar relacionada con el genotipo infectante, estudios realizados en Japón, con el objetivo de comparar los hallazgos clínicos en pacientes infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4 han indicado que el genotipo 4 tiende a presentar manifestaciones clínicas más severas que el genotipo 3, y que en infecciones mixtas genotipos3 y 4, mostraron que el tipo 4 poseía mayor carga viral (Tabla 155.11). En las infecciones por genotipo 4 el pico de alanino amino transferasa es significativamente más elevado, así como el valor más bajo de tiempo de protrombina. Por otro lado, el virus de la hepatitis E genotipo 3 se ha reportado como causa de fallo hepático agudo en niños argentinos, Japón y Reino Unido.
Respuesta inmune Los estudios en chimpancé, monos Rhesus y en humanos voluntarios infectados experimentalmente, permitió definir el curso clínico y serológico de la infección por el virus de la hepatitis E (Fig. 155.20). Alteraciones reversibles en el conteo celular de las subpoblaciones de las células asesinas naturales, en la fase aguda de la enfermedad, constituye una de las evidencias de que la respuesta inmune innata está involucrada en la patogénesis de la infección. La respuesta de anticuerpos o IgM antivirus de la hepatitis E, aparece en el suero, desde el final del periodo de incubación (dos semanas después de la infección) y son detectadas de tres a seis meses después del inicio de los síntomas. La IgG antivirus de la hepatitis E de naturaleza protectora, puede ser detectada tempranamente y su incremento ocurre desde la fase aguda, para luego descender durante la convalecencia. La IgG persiste hasta 13 años posterior a la infección, por lo que la posibilidad de reinfecciones no puede ser excluida, en las personas infectadas con el virus. En la evolución de la hepatitis E se produce IgA, la que confiere protección a nivel de mucosa del tracto gastrointestinal y puede ser usada como marcador de infección reciente.
Tabla 155.10. Hepatitis E en pacientes inmunocompetentes e inmunosuprimidos Característica
Inmunocompetente
Inmunosuprimido
Presentación clínica
A menudo sintomática
Raramente sintomática
Alanino amino transferasa
1 000 U/L a 3 000 U/L
300 U/L
Genotipo viral
1, 2, 3 y 4
Solo tipo 3
Diagnóstico
IgM positiva, seroconversión a IgG, reacción de cadena de polimerasa positivo en 75 % de los casos
Serología imprecisa, puede no haber seroconversión, solo diagnóstico molecular
Evolución
Resolución completa
Infección crónica 60 %, 10 % evoluciona a cirrosis
Tratamiento
En casos de hepatitis severa se usa ribavirina.
El interferón-α y la ribavirina son efectivos. Se recomienda tres meses con ribavirina
2026 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 155.11. Hallazgos clínicos y bioquímicos en pacientes infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4 Características
Pacientes infectados con virus de la hepatitis E
Valor de p
Genotipo 3 (n = 7)
Genotipo 4 (n = 25)
46,9 ± 15,0
59,3 ± 13,4
No significativo
71,4
84,0
No significativo
4 (57,1)
23 (92,0)
No significativo
0
6 (24,0)
No significativo
Bilirrubina total (mg/dL) inicial
3,0 ± 2,6
8,6 ± 6,7
0,0022
Bilirrubina total (mg/dL) en el pico
5,8 ± 5,7
11,7 ± 9,1
No significativo
Alanino amino transferasa (U/L) inicial
1 294 ± 954
2 363 ± 1493
0,0373
Alanino amino transferasa (U/L) en el pico
1 577 ± 886
2 590 ± 1380
0,0338
Aspartato amino transferasa (U/L) inicial
1 041 ± 817
1 963 ± 1488
0,0453
Aspartato amino transferasa (U/L) en el pico
1 310 ± 836
2 098 ± 1384
No significativo
94,9 ± 0,4
72,5 ± 27,0
Más bajo porcentajetiempo protrombinade menor o igual que 40 % (No, %)
0
7 (28,0)
No significativo
Hepatitis severa (No, %)*
0
9 (36,0)
No significativo
Hepatitis fulminante (No, %)
0
2 (8,0)
No significativo
Edad (año) Sexo masculino (%) Ictericia (No, %) Hepatomegalia (No, %)
Más bajo porcentajetiempo protrombina
0,0340
Rango normal: – Bilirrubina total: 0,2 mg/dL a 1,2 mg/dL. – Alanino amino transferasa: 6 U/L a 43 U/L. – Aspartato amino transferasa: 11U/L40 U/L. – Protrombina: 80 % a 120 %. * Con nivel de bilirrubina total de mayor o igual que 20 mg/dL o más bajo porcentaje de protrombina menor o igual que 40 %.
Fig. 155.20. Eventos virológicos y serológicos subsecuentes a la exposición al virus de la hepatitis E.
Los antígenos conformacionales del virus se encuentran presentes en su mayoría las proteínas del MAL2 y MAL3. Estos epítopes son neutralizantes y responsables de una respuesta inmune humoral potente contra el virus de la hepatitis E. Los anticuerpos inducidos contra el péptido 452-617 de la proteína del MAL2 son capaces de neutralizar tres variantes virales: genotipos 1, 2 y 3 del virus de la hepatitis E, lo que sugiere la existencia de un epítope neutralizante común. En los primeros estudios realizados por Srivastava y colaboradores sobre respuesta inmune celular al virus de la hepatitis E, se observó una expansión de linfocitos T cooperadores CD4+ al ser estimulados con la proteína de la cápside viral. Sin embargo, la proporción de células CD4+/CD69+ y CD8+/CD69+ citotóxicas productoras de interferón ganma, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 4 no se modificó posterior a la estimulación in vitro. En otra investigación se encontró que los niveles de antivirus de la hepatitis E en pacientes convaleciente de la hepatitis E fueron positivamente correlacionados con la producción de interferón gamma.
Los experimentos de activación policlonal con miristato acetato de forbol e ionomicina, utilizando células mononucleares de sangre periférica mostraron una disminución del repertorio de células T productoras de interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa en pacientes infectados por el virus de la hepatitis E. Esta limitada reactividad detectada en el compartimiento periférico, puede ser consecuencia de la migración y secuestro de células inmune al hígado, que es afectado por el proceso infeccioso. Aggarwal y colaboradores realizaron ensayos de linfoproliferación con células mononucleares de pacientes con hepatitis E y demostraron que estas proliferaron al ser estimuladas con péptidos de las proteínas codificadas por el MAL2 y MAL3. La expansión clonal frente a los péptidos del MAL2 fue restringida al alelo 010X del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH) DR1.
Exámenes complementarios El diagnóstico de la hepatitis E se debe sospechar en brotes de hepatitis de transmisión fecal-oral que se presentan en países subdesarrollados, en particular la enfermedad es más severa en mujeres embarazadas. En países desarrollados no se debe descartar esta enfermedad en personas con sintomatología de hepatitis viral aguda que hayan regresado de áreas endémicas. Teniendo en cuenta que la hepatitis E se comporta como una zoonosis, en pacientes con síntomas y signos de hepatitis viral aguda, en la anamnesis se debe identificar si la persona está incluida en algún grupo de riesgo. Las técnicas de laboratorio clínico y virológico permiten confirmar la sospecha clínica de hepatitis E. La exposición al virus puede detectarse directa o indirectamente en muestras de suero, heces y con menor frecuencia se puede emplear muestras de bilis e hígado. Las pruebas de funcionamiento hepático, aunque no son especificas para definir la etiología de la infección viral, si constituyen un indicador del grado de lesión hepática que ocurre en la evolución de la infección. Los niveles de alanino amino transferasa, aspartato amino transferasa y la bilirrubina se elevan en los pacientes con hepatitis E. El Centro para el Control de Enfermedades (Center for Diseases Control) de Atlanta, estima que en la infección aguda las cifras anormales de alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa deben ser 2,5 veces por encima del valor normal. Los estudios clínicos han demostrado que la elevación de los niveles de la alanino amino transferasa sérica ocurre en forma de pico único, que aparece o coincide con el comienzo de la ictericia. Aunque en algunos pacientes se ha observado un patrón bifásico de elevación de las enzimas.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2027
En la hepatitis E, los valores de la alanino amino transferasa no se elevan tanto como en la hepatitis A, en ocasiones alcanzan más de 2 000 U/L y casi nunca son menores de 100 U/L. Los movimientos de la aspartato amino transferasa se comporta de forma similar en las hepatitis A y E. Estas se elevan durante el periodo de incubación tardío y se mantienen elevadas de forma constante una vez que aparecen los síntomas, alcanzando su máximo la semana siguiente a la aparición de la ictericia. Los niveles de alanino amino transferasa son significativamente más altos que los de la aspartato amino transferasa en la hepatitis no complicada, resultando en un elevado radio alanino amino transferasa/aspartato amino transferasa (mayor que 1,4). La bilirrubina sérica total usualmente se eleva en el periodo de estado de la enfermedad y oscila de 10 mg/dL a 17,8 mg/dL, los niveles son mayores en la hepatitis E respecto a lo observado en la hepatitis A. Cuando se desarrolla una necrosis severa, se libera aspartato amino transferasa mitocondrial en la sangre. En contraste, la disminución rápida de valores enzimáticos, inversión del índice alanino amino transferasa/aspartato amino transferasa, con valores de bilirrubina que aumentan y una enfermedad clínica severa, constituyen eventos que indican un daño hepático grave y ensombrecen el pronóstico de la hepatitis E. La relación alanino amino transferasa/aspartato amino transferasa se ha empleado como índice pronóstico de la hepatitis viral aguda. Otros exámenes como la fosfatasa alcalina sérica, que puede incrementarse en las formas colestásicas que aparecen con frecuencia en la hepatitis E. Por otra parte, se puede constatar una elevación de los lípidos plasmáticos totales, triglicéridos, fosfolípidos y lipoproteínas en los pacientes con hepatitis viral aguda y forman parte del patrón bioquímico de lesión del hepatocito. Los ácidos biliares séricos se elevan y su determinación en ayunas y pospandrial puede ser útil para evaluar la evolución de las hepatitis aguda. Este puede utilizarse como parámetro sensible para definir la recuperación completa de la lesión hepática aguda. Una disminución considerable de los factores de la coagulación que ocurren en el hígado, puede orientar sobre el grado de severidad de esta infección viral. El diagnóstico virológico es el que verdaderamente ayuda a comprobar la sospecha clínica y epidemiológica de la etiología de las hepatitis virales. Las técnicas diagnósticas están encaminadas a la detección del virus o sus componentes y la detección de anticuerpos circulantes en respuesta a la entrada del agente. Para el diagnóstico especifico de la hepatitis E se utiliza principalmente las pruebas serológicas, para la
2028 Parte XIII. Hepatología clínica detección de antivirus de la hepatitis E. En los países endémicos como Cuba, la detección de la IgM antivirus de la hepatitis E indica infección aguda, mientras que la presencia de IgG antivirus de la hepatitis E indica infección pasada y recuperación. En países no endémicos la IgG antivirus de la hepatitis E se asocia con infección reciente. La inmunomicroscopia electrónica y la prueba de bloqueo de anticuerpos fluorescentes, a pesar de ser poco sensibles, fueron los métodos utilizados en un inicio para el diagnóstico de la hepatitis E. Por su parte, la reacción en cadena de la polimerasa ha demostrado ser una técnica sensible y específica para detectar el genoma viral en bilis, sangre, heces y tejido hepático, pero por el costo de esta no puede utilizase para el diagnóstico de rutina. Los ensayos inmunoenzimáticos constituyen una herramienta diagnóstica fácilmente disponible para la detección de la IgM e IgG antivirus de la hepatitis E. La IgM se mantiene como marcador de elección para diagnosticar infección aguda, mientras que la IgG antivirus de la hepatitis E se utiliza para estudios seroepidemiológicos. Los ensayos inmunoenzimáticos actualmente disponibles son capaces de detectar IgM antivirus de la hepatitis E en 90 % de las infecciones agudas, sí el suero es tomado de una a cuatro semanas después del comienzo de los síntomas. La IgM alcanza un pico de 1:1 000 a 1:10 000, durante las primeras cuatro semanas de iniciada la hepatitis. Después de los tres meses, solo es detectable en 50 % de los pacientes con hepatitis E. Los títulos de IgG antivirus de la hepatitis E puede persistir a niveles detectables por un periodo de tiempo variable. En un estudio hecho en pacientes pediátricos, se encontró que dos tercios de estos negativizaron la IgG a los nueves meses después del comienzo de la enfermedad, mientras que el 100 % de los adultos jóvenes mantenían los títulos de IgG a los 20 meses de haberse infectado. En otro estudio los adultos se mantuvieron positivos a este marcador 14 años después de la infección . Existen en el mercado ensayos inmunoenzimáticos para la detección de IgM e IgG de Genelabs Diagnostics (Singapur), el que utiliza cuatro proteínas recombinantes del extremo 3’terminal del MAL2 (42aa) y del MAL3 (33aa) de los aislamientos de Birmania y México. La casa comercial de Biokit en España cuenta con un sistema de inmunoensayo enzimático para la detección de IgM antivirus de la hepatitis E y en los protocolos no se refieren al aislamiento utilizado para obtener los antígenos del virus. Los otros ensayos son para detectar IgM e IgG de la Abbott (Abbott Labo-
ratories, Wiesbaden, Alemania), que utilizan como recubrimiento dos proteínas recombinantes del MAL3 (123aa) y del MAL2 (327aa) de la cepa de Birmania. La casa comercial Mikrogen posee dos ensayos inmunoenzimáticos de tipo indirecto con antígenos recombinantes de los genotipos 1 y 2 denominados recomWell virus de la hepatitis E IgM y recomWell virus de la hepatitis EIgG, para la detección de ambos anticuerpos. Las pruebas para la detección del ARN del virus de la hepatitis E en suero y heces, empleando la transcripción reversa-reacción en cadena de la polimerasa, complementa el diagnóstico etiológico de la hepatitis E. La detección del genoma viral no solo permite hacer el diagnóstico, sino también identificar el genotipo del virus de la hepatitis E infectante. Aún contando con la tecnología para realizarla, requiere de la disponibilidad de muestras oportunas y conservadas apropiadamente. En lo pacientes inmunocomprometidos, la técnica de elección para hacer el diagnóstico de la hepatitis E es la transcripción reversa-reacción en cadena de la polimerasa, ya que la respuesta inmune humoral antivirus de la hepatitis E puede ser retardada. La correlación de la transcripción reversa-reacción en cadena de la polimerasa en suero con la IgM antivirus de la hepatitis Ese ha observado en las primeras dos semanas de aparición de los síntomas, la que se reduce a medida que avanza la enfermedad. En algunos estudios se plantea que la reacción en cadena de la polimerasa es mejor que la IgM antivirus de la hepatitis E, debido a la diferencia que existe en la sensibilidad de los ensayos inmunoenzimáticos. Wu y colaboradores, recomiendan que el diagnóstico de la hepatitis E debe ser tratado con cuidado, por lo que se impone combinar los resultados de las técnicas serológicas y moleculares actualmente disponibles. La detección de ARN-virus de la hepatitis E en suero o heces unido a la positividad a la IgM antivirus de la hepatitis E y seguida por una seroconversión a IgG antivirus de la hepatitis E apoyaría el diagnóstico de esta enfermedad. Las técnicas de amplificación del genoma del virus de la hepatitis E se perfeccionan y se ha incorporado la transcripción reversa-reacción de cadena de polimerasa en tiempo real para cuantificar al virus. Esto pudiera ser útil para monitorear la terapia antiviral, que se prescribe sobre todo para los pacientes con hepatitis E crónica.
Diagnóstico histológico Los cambios histológicos que ocurren en el hígado de pacientes con hepatitis E están relacionados con una necrosis focal del parénquima hepático, con infiltrado de células inflamatorias (células de Kupffer y leuco-
citos polimorfonucleares) en los lóbulos y espacios portales. Microscópicamente se puede observar a nivel de los hepatocitos la presencia de cuerpos acidófilos, balonamiento, acompañado de necrosis celular. Según las variantes genéticas del virus de la hepatitis E, la hepatitis colestásica caracterizada por un estasis de bilis canalicular y una transformación nodular del parenquima, con una moderada degeneración y necrosis de los hepatocitos. En los pacientes que tienen una evolución tórpida de la hepatitis E, se puede observar una necrosis masiva o submasiva y colapso del parénquima hepático en los casos de fallo hepático fulminante. En pacientes infectados con el genotipo 3 del virus de la hepatitis E, se puede observar un ensanchamiento de los espacios portales, a causa de un infiltrado severo de leucocitos polimorfonucleares y linfocitos. La presencia de colangiolitis, hepatocitos apoptóticos, necrosis focal y rosetas colestásicas se observaron en el tejido hepático de estos pacientes. En pacientes receptores de trasplantes de órganos con hepatitis crónica por genotipo 3 del se constató, similar a lo observado en pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C.
Tratamiento Prevención y control de la infección por el virus de la hepatitis E La hepatitis E es una enfermedad determinada ecológicamente y su control depende del mejoramiento de las condiciones higiénico-sanitarias de la población que reduce la exposición al virus de la hepatitis E: cloración del agua, hervir el agua de beber, la higiene personal y ambiental, correcta disposición de los desechos líquidos y sólidos con mejoramiento de la infraestructura sanitaria y la educación comunitaria. También puede ayudar la educación masiva durante y entre los brotes, con la recomendación de seguir las orientaciones y fomentar el consumo de agua hervida. Los objetivos de la prevención son: proteger al paciente individual, reducir la incidencia de la enfermedad, bajar la tasa de infección en los grupos de riesgo, disminuir la tasa global de infección y erradicar la hepatitis por este agente viral. Además, se debe hacer énfasis en la correcta manipulación de alimentos y evitar el consumo de carne y algunos vegetales poco cocidos o no cocidos. En los países desarrollados, la prevención es más compleja debido a que existen varias rutas de infección que aun no están bien comprendidas. Otra de las medidas debe ir encaminada a lograr una adecuada disposición final de las excretas de los cerdos
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2029
en las granjas porcinas, unido a la educación sanitaria de los trabajadores estas. Profilaxis pasiva Hasta la actualidad, los intentos para prevenir la hepatitis E con la administración de suero inmune obtenido del plasma de áreas endémicas al virus, no han sido exitosos. Sin embargo, la mayoría de estos estudios se llevaron a cabo antes del desarrollo de pruebas serológicas altamente sensibles, que permiten cuantificar los títulos de antivirus de la hepatitis E. Probablemente, los lotes de inmunoglobulinas no tenían niveles protectoras de antivirus de la hepatitis E. En un brote de hepatitis E en Cachemira, el uso de globulina de suero inmune redujo considerablemente la mortalidad cuando se utilizó en el tercer trimestre del embarazo. Resultados preliminares en experimentos llevados a cabo en monos Cynomolgus sugirieron que los anticuerpos contra el virus de la hepatitis E adquiridos pasivamente fueron capaces de modificar el curso de la enfermedad, pero no previenen la infección por el virus. Se cree que la gammaglobulina preparada de donantes con altos títulos de antivirus de la hepatitis E o los anticuerpos monoclonales contra el virus de la hepatitis E, pueden ser útiles para prevenir la hepatitis E, durante las epidemias en un futuro no muy lejano. Profilaxis activa Actualmente no se cuenta con una vacuna disponible comercialmente para prevenir la infección. La producción de un preparado vacunal contra el virus de la hepatitis E es factible debido a la existencia de un solo serotipo. Teniendo en cuenta que el virus de la hepatitis E no se replica bien en cultivo de células, el desarrollo de vacunas se ha focalizado en la obtención de candidatos por vía recombinante. La proteína del marco de lectura 2 (pMAL2) que corresponde a la cápside viral, fue expresada en Escherichia coli y en células de insectos. Los estudios demostraron que los primates no humanos inmunizados quedaron protegidos contra el virus de la hepatitis E. Un estudio de fase II se realizó con un candidato, que contiene la proteína de la cápside del genotipo 1, expresada en células de insectos, producido por la Glaxo Smith Kline Biological, de Bélgica. Los resultados fueron muy alentadores, este preparado fue bien tolerado y mostró una eficacia de 95 %, al ser administrado en población de alto riesgo de Nepal. Otros diseños de vacunas antivirus de la hepatitis Ese han evaluado a escala de laboratorio entre estos se encuentran la vacuna de ácido desoxirribonucleico
2030 Parte XIII. Hepatología clínica del MAL2 que indujo respuesta de inmunoglobulinas antivirus de la hepatitis E en ratones. Las partículas recombinantes similares a virus, administradas por vía oral en animales, estimuló la repuesta inmune sistémica y a nivel de mucosa contra el virus de la hepatitis E. El más promisorio es un preparado vacunal denominado virus de la hepatitis E 239, conteniendo una proteína truncada de la cápside viral de 23 nm de diámetro del virus de la hepatitis E genotipo 1 y expresada en Escherichia coli. El preparado fue evaluado por un grupo chino. El estudio de fase II de la vacuna en adultos seronegativos, mostró que esta era segura e inmunogénica y confirió protección contra el virus de la hepatitis E, con una eficacia de 83 %. En el ensayo de fase III controlado, involucrando a más de 100 000 voluntarios, en China, la vacuna fue bien tolerada y protegió contra la hepatitis E con una eficacia de 100 %. La infección por ambos genotipos 1 y 4 fueron prevenidos, por lo que se postuló la protección cruzada contra diferentes genotipos del virus de la hepatitis E. La literatura describe otra formulación vacunal, que consiste en la proteína estructural del virus cubierta por lisosomas con un plásmido en su interior que codifica la misma región. Este inmunógeno indujo una potente respuesta humoral y celular contra el virus en animales de laboratorio. Cuando esté disponible el preparado vacunal, debe ser usado en los países subdesarrollados, donde el virus es endémico, sin embargo, este programa de vacunación debefinanciarse, ya que la mayoría de estos países endémicos son los más pobres del planeta. En los países desarrollados, debe tenerse en cuenta los grupos de alto riesgo como los pacientes inmunocomprometidos y los que padecen de enfermedades hepáticas crónicas preexistentes, así como los individuos que van a viajar a áreas endémicas.
Tratamiento especifico En la mayoría de los casos la infección por el virus de la hepatitis E es autolimitada y es seguida por una recuperación completa del paciente, por lo que se orienta tratamiento de sostén. No es necesario el descanso forzado y prolongado, la terapia de apoyo está dirigida al alivio de los síntomas, que a veces son altamente estresantes. La dieta debe ser conforme al apetito del paciente, supliendo adecuadamente la cantidad de proteínas y calorías. Además, se debe evitar la ingestión de medicamentos hepatotóxicos y el consumo de alcohol. En la hepatitis fulminante es importante el reconocimiento temprano y tratamiento apropiado de las complicaciones del paciente, con el propósito de
mantener las funciones vitales. El trasplante hepático parcial o total es una opción para el tratamiento de la insuficiencia hepática. En las mujeres embarazas, la terminación del embarazo no ha mostrado beneficios, la hemorragia posparto resultante de los trastornos de la coagulación requiere tratamiento con plasma fresco congelado. En los pacientes inmunocompetentes con o sin enfermedades hepáticas crónicas y hepatitis aguda severa por el virus de la hepatitis E genotipo 3, se ha utilizado con éxito la monoterapia con ribavirina. La dosis recomendada es de 600 mg, dos veces al día, con resultados satisfactorios a los siete días posteriores al inicio de la terapéutica. El tratamiento se suspende al día 21. Aunque la terapia con ribavirina está contraindicada en las mujeres embarazadas por los efectos teratogénicos delfármaco, el riesgo de no tratar la infección en estas mujeres y sus productos es alto, por lo que la evaluación de la terapia antiviral puede ser útil.
Hepatitis E crónica En receptores de trasplantes con hepatitis E crónica, el primer paso consiste en reducir la terapia inmunosupresora, especialmente los fármacos dianas de las células T si es posible, este paso debe resultar en la aclaración viral en 30 % de los pacientes. La terapia antiviral debe considerarse en los pacientes que no logran aclarar la infección viral. La terapia con ribavirina se ha demostrado que inhibe la replicación viral en pacientes con hepatitis E crónica. En Francia se reportó en un paciente con hepatitis E crónica después de un trasplante de corazón la utilización de ribavirina oral, durante tres meses, 17 mg/kg/día. El ARN del virus de la hepatitis E se encontró indetectable en el suero después de un mes de tratamiento y se mantuvo así en muestras de suero y heces hasta el último seguimiento, dos meses después de finalizado el tratamiento con ribavirina. Los valores de las pruebas funcionales hepáticas retornaron a sus niveles de referencia y el principal efecto adverso fue una anemia significativa, pero bien tolerada. Se ha utilizado el interferón Pαa-2a/α-2b como monoterapia o en combinación con la ribavirina, aunque el interferón-α incrementa el riesgo de rechazo en receptores de trasplante renal, por lo que debe usarse con cautela. No existe dato disponible del uso de este tratamiento en mujeres embarazadas con infección aguda por el virus de la hepatitis E, en el fallo hepático agudo o durante la infección neonatal. Estas condiciones ocurren donde la hepatitis E es hiperendémica y difiere de pacientes con hepatitis E crónica en los que el tiempo para ac-
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2031
tuar de los fármacos es mucho más corto. Además, la experiencia del uso está limitada al virus de la hepatitis E genotipo 3 y es posible que la acción antiviral varíe con el genotipo viral, al igual que ocurre con el virus de la hepatitis C.
Virus no primariamente hepatotropos Encontrar como causa etiológica uno de los principales virus hepatotropos (A-E) puede no ser suficiente para identificar la etiología de una enfermedad hepática, cuando se está en presencia de diversos factores de riesgo, particularmente en pacientes con infecciones pasadas o presentes por otros agentes virales o enfermedades crónicas del hígado, por lo que el diagnóstico nosológico puede convertirse en un dilema para el médico. Cuando se está en presencia de una hepatitis viral existe la tendencia a pensar principalmente en los virus de las hepatitis, sin embargo, para realizar un buen diagnóstico diferencial deben plantearse otros agentes infecciosos virales. Las hepatitis virales son provocadas fundamentalmente por los llamados virus primariamente hepatotropos. En todos estos casos, los hepatocitos constituyen las células hospederas y sitio de replicación principales y dianas de la infección, aunque también son capaces de infectar otras células. Las hepatitis víricas incluyen también síndromes agudos de enfermedad hepática debida a otros virus humanos no primariamente hepatotropos, los que en su infección sistémica, son capaces de afectar al hígado. El conocimiento de estos virus es especialmente importante para las personas que ya están afectados por una hepatitis y son infectados por otro que también daña el hígado, puesto que se potencia y acelera la destrucción del órgano. Los agentes virales que pertenecen a la familia Herpes viridae y los virus del dengue y la fiebre amarilla dentro de la familia Flaviviridae, son los más encontrados como causa etiológica de hepatitis virales por virus no hepatotropos, el resto son agentes que no tan a menudo se corresponden con cuadros de hepatitis viral o son virus que poseen menor incidencia y que se encuentran localizados en regiones específicas del planeta (Tabla 155.12). Mención aparte es el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, que es un agente no hepatototropo, pero la enfermedad hepática es la causa no relacionada con el sida más común de muerte, entre los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. Un estudio realizado en Maracaibo, Venezuela, en el 2007, con el objetivo de establecer el diagnóstico
diferencial de virus hepatótropos y no hepatótropos en pacientes con síntomas y signos sugestivos de infección hepática, encontraron que los virus no hepatótropos, virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus están presentes como causa etiológica en 4,4 % y 9,7 % respectivamente, realzando la importancia de considerarlos como posibles agentes etiológicos ante cualquier caso de hepatitis. Otro hallazgo importante fue que 39,9 % de los pacientes sintomáticos, pero seronegativos contra el virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr, pueden ser portadores de otros agentes virales como, herpes virus 6 y 7, parvovirus humano B19, virus TT, varicela zóster, rubéola y dengue, a los que también se les ha atribuido que provocan daño hepático. Tabla 155.12. Agentes virales capaces de infectar secundariamente al hígado Familia
Virus Citomegalovirus humano Epstein-Barr
Herpesviridae
Herpes simple tipo 1 y 2 Varicela zóster Herpes humano6 Herpes humano 7 Dengue
Flaviviridae
Fiebre amarilla Virus del Nilo occidental Enfermedad del bosque de Kyasanur
Togaviridae
Rubéola
Adenoviridae
Adenovirus
Paramixoviridae Filoviridae Bunyaviridae Arenaviridae
Sarampión Parotiditis Ébola Marburgo Fiebre del valle del Rift Fiebre de Lasa Sabia
Parvoviridae
Parvovirus B19
Retroviridae
Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
Otro estudio realizado con el objetivo de evaluar las alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático en pacientes con diagnóstico confirmatorio de infección viral aguda, logró la confirmación del diagnóstico de enfermedad infecciosa viral en 52,3 % de los pacientes. De los 68 pacientes con infección viral aguda confirmada, el virus del dengue obtuvo la mayor frecuencia,
2032 Parte XIII. Hepatología clínica 32,4 %; virus de la hepatitis A, 19,1 %; varicela zóster 16,2 %y el virus de la parotiditis, 13,2 %; en menor porcentaje la infección por citomegalovirus, 10,3 %; virus de Epstein-Barr, 5,9 % y virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C, 1,5 % cada uno. La mayor positividad lógicamente estuvo en concordancia con la presencia de circulación de dengue en esa región. Los virus que pertenecen a la familia Herpesviridae, pueden causar enfermedad clínica variable con hallazgos histopatológicos como infiltración sinusoidal parenquimatosa, proliferación de las células de Kupffer y focos aislados de necrosis hepática. La varicela zóster presenta un elevado riesgo de diseminación visceral con complicaciones como encefalitis, neumonitis y hepatitis, entre otras.
Virus herpes simple tipo 1 y 2 Estos virus ejercen un efecto citopático sobre las células hepáticas, por lo que la histología refleja, en las formas severas, la existencia de una necrosis masiva, frecuentemente hemorrágica y con escaso componente inflamatorio. Es posible detectar inclusiones intranucleares en los hepatocitos. La sospecha diagnóstica de infección por estos virus obliga a iniciar tratamiento antiviral. La lesión hepática es poco frecuente y suele ocurrir en el contexto de infecciones generalizadas que generalmente afectan a pacientes inmunodeprimidos. Los pacientes bajo terapia inmunosupresora, enfermedades terminales o malnutrición, están en riesgo elevado de infecciones severas por el virus herpes simple. Los receptores de trasplante renal, hepático, medula ósea y cardiacos están en particular riesgo. Durante el embarazo, la infección genital por virus herpes simple puede involucrar múltiples sitios viscerales. En un pequeño número de casos, tras la infección orofaríngea o genital, la diseminación de la infección puede conllevar a un cuadro agresivo caracterizado por hepatitis necrotizante, con o sin trombocitopenia, leucopenia, coagulación intravascular diseminada y encefalitis. La tasa de mortalidad entre estas mujeres puede ser de hasta 50 %. La muerte fetal también puede ocurrir en más de 50 % de los casos, aunque la mortalidad no se correlaciona necesariamente con la muerte de la madre. La infección por virus herpes simple neonatal es invariablemente sintomática y frecuentemente letal. Una vez realizado el diagnóstico, es importante su clasificación para el pronóstico y las decisiones terapéuticas. Los infantes con infección congénita deben ser
identificados antes de las 48 h después del nacimiento. Los que son infectados intraparto o posnatales con el virus herpes simple se clasifican como: − Enfermedad localizada en piel, ojos y boca. − Encefalitis con o sin lesiones en piel. − Infección diseminada que involucra múltiples órganos incluyendo el sistema nerviosos central, pulmones, hígado, suprarrenales, piel, ojos o boca. El pronóstico es reservado en ausencia de terapia antiviral.
Virus varicela zóster El fallo hepático agudo secundario a infección por el virus varicela zósteres rara, y suele acontecer en pacientes inmunodeprimidos con infección generalizada. Es frecuente la coexistencia de una neumonía varicelosa. La hepatitis por el virus varicela zóster está asociada con extensa replicación en el hígado, lisis de los hepatocitos e inflamación. Puede cursar de forma subclínica, aunque esta puede estar asociada con vómitos severos, con ulcera gástrica, hepatitis y pancreatitis en pacientes inmunocomprometidos. La aspirina está contraindicada en niños con varicela ya que puede predisponer a daño hepático (síndrome de Reye). En los niños inmunocomprometidos la hepatitis por varicela y la trombocitopenia puede conllevar a trastornos de la coagulación. Los infantes con varicela neonatal cuyas lesiones se presentan al nacer o dentro de los primeros cinco días de vida, no están en riesgo de enfermedad severa, probablemente porque se transfieren de forma transplacentaria los anticuerpos IgG maternos antes del nacimiento. Los que han nacido dentro de los cuatro días antes o dos días después del comienzo de la varicela en la madre, pueden desarrollar hepatitis, neumonía y trastornos de la coagulación. Está indicado el tratamiento con aciclovir intravenoso, el que disminuye la severidad clínica de la varicela en el niño inmunocomprometido. El medicamento asegura erradicar la viremia a pesar de la pobre respuesta del huésped. La terapia antiviral temprana previene la varicela progresiva y la diseminación visceral, minimizando la enfermedad cutánea y la subsecuente sobre infección bacteriana. Reportes recientes en la literatura describen una infección con virus varicela zóster en un anciano portador de un linfoma de células B, acompañada de hepatitis severa y coagulopatía intravascular diseminada, después de tres sesiones de quimioterapia. Se inició tratamiento con aciclovir, inmunoglobulinas y trombomodulina, con resultados satisfactorios.
Virus del herpes humano 6 y 7 El exantema súbito fue primeramente descrito en 1910, esta es un enfermedad común de los niños, la que se presenta por fiebre súbita que dura pocos días seguidos por un rash que aparece en el tronco y cara y se disemina a las extremidades inferiores cuando la fiebre cae. El virus del herpes humano 6 fue planteado como su agente etiológico. Aunque la frecuencia de la enfermedad clínica es menor, la infección primaria con el virus del herpes humano 7 causa enfermedad similar al virus del herpes humano 6 incluyendo exantema súbito. La disfunción hepática se ha reportado en el curso de la infección por virus del herpes humano 6, aunque esta es usualmente ligera. Casos de hepatitis fatales y crónicas también se han reportado. La relación entre hallazgos clínicos y la infección por el virus del herpes humano 6se ha investigado en receptores de trasplante hepático. La infección por virus del herpes humano 6 ocurrió en cuatro trasplantados (alrededor de 50 días postrasplante) acompañado de severa citopenia. Uno de los cuatro pacientes tenía neumonitis intersticial causada por virus del herpes humano 6, por lo que se sugirió como posible patógeno, la supresión idiopática de la medula ósea fue su secuela clínica predominante. La reactivación del virus del herpes humano 6 y virus del herpes humano 7 y la infección primaria con el citomegalovirus se han asociado en pacientes transplantados. En un estudio prospectivo, 53 muestras de sangre de transplantados fueron analizadas por reacción de cadena de polimerasa, se encontró infección activa por citomegalovirus en 47 %, por virus del herpes humano 6 en 32 % y por virus del herpes humano 7 en 48 % de los pacientes. Aunque la carga viral del citomegalovirus fue significativamente más elevada que por virus del herpes humano 6 y virus del herpes humano 7, estos pueden haber sido causa de algunos episodios de fiebre y hepatitis. Por tanto, virus del herpes humano 6, virus del herpes humano 7 y citomegalovirus pueden causar algunos síntomas mediante reactivación doble o triple.
Virus de Epstein-Barr y citomegalovirus Son responsables de cuadros mononucleósicos, generalmente con afectación hepática leve, ligeramente más frecuente en el caso del citomegalovirus, y excepcionalmente son causa de fallo hepático agudo. A diferencia de los anteriores, su efecto sobre el hígado es menos citopático. En niños se han encontrado asociaciones entre la infección por citomegalovirus y hepatomegalia, elevaciones ligeras de las enzimas amino transferasas hepáticas y neumonitis.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2033
Un estudio en 124 adultos inmunocompetentes con evidencia serológica de infección primaria por citomegalovirus observó que 46 % presentó fiebre, ictericia en 24 %, artralgia en 17 % y trombocitopenia en 3 %. Una comparación entre adultos y niños con mononucleosis por citomegalovirus evidenció que los niños eran menos probable de tener fiebre (43 %versus 94 %), pero que era más frecuente que tuvieran hepatomegalia (100 % versus 53 %) y esplenomegalia (86 % vs. 53 %). En la infección congénita por citomegalovirus, aunque la ictericia, hepatoesplenomegalia, petequias y trombocitopenia usualmente desaparecen espontáneamente pocas semanas a pocos meses después del nacimiento, la enfermedad puede ser severa, llevando a hospitalización prolongada y a muerte neonatal en aproximadamente 10 % de los casos con síntomas. En los hallazgos clínicos de 285 infantes con infección congénita por citomegalovirus sintomática en Estados Unidos 40 % poseía hepatoesplenomegalia y 38 % ictericia al nacimiento. Recientemente Hasosah y colaboradores en un estudio de niños con infección congénita por citomegalovirus encontraron que la ictericia y la colestasis fueron el hallazgo clínico más frecuentemente observado (100 %), la elevación de la fosfatasa alcalina y la gamma glutamiltransferasa se evidenció en 77 %, la hepatoesplenomegalia en 44 % y la trombocitopenia en 22 %. En los pacientes trasplantados de órgano sólido, la infección por citomegalovirus debe ser considerada. Las manifestaciones clínicas pueden ser causadas por: − Una enfermedad aguda, sistémica, febril, a menudo llamada como síndrome citomegalovirus. − Efectos en órganos específicos. − Efectos indirectos. Los principales síntomas y signos del síndrome citomegalovirus son malestar, artralgias y rash. Los exámenes de laboratorio muestran neutropenia, trombocitopenia y elevación de las enzimas amino transferasas. Aunque estas anormalidades pueden ser por otras causas, la presencia del citomegalovirus en sangre (por antigenemia o por reacción de cadena de polimerasa) es una fuerte evidencia de la causalidad del citomegalovirus. La enfermedad en órganos atribuible al citomegalovirus incluye neumonitis, lesiones gastrointestinales, hepatitis, retinitis, pancreatitis, miocarditis y raramente encefalitis o neuropatía periférica. La infección primaria de citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos sólidos se ha ligado consistentemente con disfunción del órgano trasplantado: daño renal en receptores de riñón, hepatitis después
2034 Parte XIII. Hepatología clínica de trasplante hepático, estenosis coronaria o rechazo después de trasplante de corazón y neumonitis después de trasplante de pulmón o corazón-pulmón. Antes del advenimiento de la terapia antiretroviral de gran actividad, aproximadamente de 20 % a 40 % de los adultos con sida desarrollaban enfermedad por citomegalovirus, y está directamente relacionada con daño del sistema inmune reflejados en bajos conteos de CD4. En pacientes con menos de 100 CD4 células/mm3 enrolados en un estudio, 21,4 % desarrollo enfermedad por citomegalovirus, comparado con 10,3 % en pacientes con conteo inicial de más de 100 CD4 células/mm3. Entre las manifestaciones clínicas más observadas en los pacientes con enfermedad por citomegalovirus estaban: retinitis 85,3 %, esofagitis 9,2 %, colitis 7,3 %, con ambas, retinitis y esofagitis 2,7 %. Menos común, encefalitis, neuropatía periférica, polirradiculoneuritis, neumonitis, gastritis y hepatitis. Aunque es un cuadro raro, se ha reportado el caso de un adulto inmunocompetente con hepatitis fulminante causado por una infección por citomegalovirus requiriendo trasplante hepático de donante vivo. El virus de Epstein-Barr tiene una función importante y multifacética en la patología del hígado. Cuando ocurre una infección primaria por el virus de Epstein-Barr en un individuo inmunocompetente, se provoca el cuadro clásico de mononucleosis infecciosa. Casi la mitad de los pacientes con munonucleosis infecciosa tienen hepatitis y en 5 % a 10 % se observa ictericia. Elevaciones transitorias de las enzimas amino transferasas, patrones colestásicos de hepatitis severa e incluso ruptura esplénica y fallo hepático fulminante, cuadros que pueden complicar a la monocucleosis infecciosa, este último como resultado de la infiltración linfocítica y la necrosis hepática. La infección crónica por el virus de Epstein-Barr es rara y se define como una enfermedad severa, que comienza como una infección primaria asociada a cambios serológicos, evidencia histológica de afección orgánica (incluyendo hepatitis) y demostración de los genes del virus de Epstein-Barr en el tejido. Además, se ha sugerido que el virus de Epstein-Barr es un agente detonante de la hepatitis autoinmune y que puede estar involucrado en el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Existen dudas acerca de la función del virus de Epstein-Barr en la hepatitis crónica en individuos inmunocompetentes. La existencia de enfermedad hepática todavía se acepta con cuidado, ya que el virus de Epstein-Barr no se ha detectado en los hepatocitos humanos. Se ha propuesto que en las células hepáticas
ocurre daño colateral, lo que puede inducir la hepatitis crónica mediante fas-ligando, factor de necrosis tumoral e interferón ganma. Se discute además, la posibilidad que la reactivación del virus de Epstein-Barr lleva al daño hepático, cuando los linfocitos infectados llegan accidental o intencionalmente al hígado, observándose un aumento de la respuesta linfocitos T citotóxicosespecífica. La enfermedad linfoproliferativa postrasplante es una amenaza que complica el curso de hasta 10 % de los receptores de trasplante hepático pediátricos, con una mortalidad reportada de hasta 50 %, lo que enfatiza la necesidad de monitorear al virus de Epstein-Barr durante los primeros meses postrasplante. Un estudio realizado en niños en Cuba, identificó que el fallo hepático agudo fue más frecuente en los menores de un año (52,4 %), destacándose en este grupo el citomegalovirus como agente etiológico (81,8 %). El virus de Epstein-Barr resultó el segundo en frecuencia, el virus herpes simple se identificó en dos casos. En dos niños se presentó infección doble o coinfección, un lactante por virus de Epstein-Barry citomegalovirus.
Virus del dengue Provoca enfermedad con manifestaciones sistémicas frecuentes debido a su marcado tropismo por los órganos del sistema monocítico-macrofágico, como médula ósea, bazo, nódulos linfáticos e hígado. Se ha descrito afectación hepática, caracterizada por inflamación y reducción de su capacidad funcional. La extensión de la replicación del virus del dengue en el hígado, es tema de debate, aunque la replicación viral en el hepatocito in vitro, a través de la unión al receptor GRP78, se ha confirmado repetidamente. El antígeno del virus del dengue aparece intracelularmente de forma temprana, con cambios ultraestructurales y citopáticos desarrollados a las 32 h después de la infección, seguidos por extensa muerte celular apoptótica. Estas evidencias están apoyadas por el aislamiento viral con elevada carga viral en el hígado recuperado de las autopsias. El virus del dengue se replica en las células de Kupffer y en las células endoteliales sinusoidales. El daño hepático está caracterizado por necrosis centrolobular con hiperplasia de las células de Kupffer. En algunos casos fatales de fiebre hemorrágica de dengue/síndrome de choque por dengue, las células de Kupffer están destruidas y el antígeno viral se detecta en los hepatocitos en áreas donde el núcleo estaba fragmentado y picnótico. Se observan, además, cuerpos sinusoidales apoptóticos de Councilman, los que probablemente se correspondan con hepatocitos apoptóticos. Los hepatocitos infectados usualmente expresan niveles elevados de Fas (proteína
de superficie de 36KDa con un dominio citoplasmático de “muerte celular” conservado) y las células T citotóxicas CD4+ específicas destruyen a los hepatocitos por un mecanismo de activación inespecífica (o destrucción del espectador inocente) mediado por la interacción de fas-fasligando (proteína de membrana tipo II de 40 kDa miembro de la familia del factor de necrosis tumoral). La hepatitis anictérica puede explicar las manifestaciones gastrointestinales en pacientes con náuseas, vómitos, dolor abdominal y hepatomegalia dolorosa. Las amino transferasa, alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa están elevadas en muchos casos. La elevación de la aspartato amino transferasa fue un indicador fuerte de fiebre hemorrágica de dengue/síndrome de choque por dengue en niños. La elevación de las amino transferasas se correlaciona con niveles de receptores de la IL-2 soluble en plasma, pero no con viremia. La ictericia en el curso del dengue es rara. Estudios de casos de fiebre hemorrágica de dengue serotipo 3 en Cuba, revelan un incremento de las enzimas hepáticas en 82,8 % de los pacientes, mientras que la hepatomegalia estuvo presente solo en el 1,8 % de estos. Iguales hallazgos se han reportado en la literatura internaciona. Otro estudio realizado en Cuba, en la epidemia de fiebre hemorrágica de 1997 por el serotipo 2, los 12 casos fatales presentaron fiebre, dolor de cabeza, vómitos persistentes, malestar, manifestaciones hemorrágicas y choque. La hepatomegalia estuvo presente en 66,6 % de los casos. En casos de dengue severo acompañado de hepatitis fulminante, se ha encontrado la presencia de encefalopatía y a pesar de la similitud con el síndrome de Reye, la encefalopatía en el curso del dengue es diferente, en el hecho que se observa ictericia ocasional y que los niveles de amonio séricos están normales o ligeramente elevados.
Fiebre amarilla El periodo de incubación es usualmente de tres a seis días, pero puede prolongarse hasta 14 días. El espectro clínico varía desde cuadros muy leves, no específicos, como una enfermedad febril, hasta una enfermedad fulminante. Después de la viremia, viene un periodo de remisión, luego la fiebre y los síntomas reaparecen, son frecuentes los vómitos, dolor epigástrico, postración y la aparición de ictericia. Los anticuerpos aparecen durante esta fase. La diátesis hemorrágica, deshidratación y disfunción renal aparecen y agravan el cuadro, la muerte (20 % a 50 % de los casos severos) sobreviene del séptimo al décimo día precedido de coma. En la
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fase aguda hay leucopenia, elevación de la bilirrubina y amino transferasas séricas, trombocitopenia, tiempo de coagulación y protrombina prolongadas. En esta infección, la replicación viral seguida de muerte de las células de Kupffer y los hepatocitos es severa y pronunciada. Aunque el antígeno viral se detecta tempranamente en las células de Kupffer, el parénquima hepático es la diana principal. El daño a los hepatocitos se manifiesta aproximadamente a los 10 días o 15 días después de la infección y esta dado fundamentalmente por apoptosis, esteatosis y necrosis en las regiones mesolobular y mediozonal de los lóbulos hepáticos. La muerte se debe a degeneración eosinofílica de las células de Kupffer y de los hepatocitos, con condensación de la cromatina nuclear (cuerpos de Councilman), una manifestación de la apoptósis. La virtual ausencia de células inflamatorias y cambios grasos microvesiculares son característicos de la fiebre amarilla.
Virus del Nilo occidental Este virus fue aislado por primera vez en 1937 de un paciente con un síndrome de etiología viral en la provincia del Nilo occidental en Uganda El periodo de incubación es de 2 días a 14 días. La mayoría de las infecciones (80 %) son asintomáticas o muy leves. Un estimado de 20 % hace un cuadro parecido al dengue, que puede ir desde leve hasta severo y menos de 1 %tiene una enfermedad neuroinvasiva. El cuadro típico está caracterizado por fiebre, cefalea, dolor en la espalda, mialgia generalizada, vómitos, diarreas y anorexia. El curso de la fiebre puede ser bifásico, el rash ocurre en cerca de la mitad de los casos con el comienzo durante la fase febril o el final de esta. En un hallazgo común la presencia de linfadenopatía generalizada, los síntomas gastrointestinales y la faringitis pueden aparecer. Se ha reportado hepatitis, pancreatitis, miocarditis, disritmia cardiaca, orquitis, uveítis del vítreo, neuritis óptica y corioretinitis. En la República Centroafricana, el virus del Nilo occidental es el responsable de casos de hepatitis, incluyendo casos fatales que recuerdan a la fiebre amarilla. La ictericia no es frecuente y en un caso fatal de virus del Nilo occidental se observó hepatopatía isquémica y coagulación intravascular diseminada. La enfermedad dura de tres a seis días, seguida de rápida recuperación. La enfermedad neuroinvasiva posee diferentes rangos, desde desorientación hasta la muerte, más comúnmente se presenta meningitis aséptica, encefalitis o una parálisis flácida parecida a la poliomielitis, fundamentalmente en pacientes de edad avanzada. Además, los pacientes con participación neurológica pueden pre-
2036 Parte XIII. Hepatología clínica sentar alteración mental, fatiga, rigidez de cuello, desórdenes del movimiento, tremor y poliradiculoneuropatía (síndrome de Guillain-Barré). La severidad del cuadro aumenta en pacientes mayores de 50 años y receptores de trasplantes de órganos que están inmunocomprometidos. Aproximadamente 50 % de los pacientes con enfermedad neuroinvasiva tendrán secuelas persistentes hasta 12 meses después de la infección.
Enfermedad del bosque de Kyasanur El virus que provoca esta enfermedad es un miembro del complejo de encefalitis trasmitidas por garrapatas que fue aislado en 1957 de un mono enfermo en el bosque de Kyasanur, Karnataka, India. En el bosque el virus es transmitido entre vertebrados, principalmente roedores e insectívoros. La patología en humanos presenta degeneración del hígado y riñón, neumonitis hemorrágica y eritrofagocitosis. En algunos pacientes se ha observado unaevoluicón bifásica, la primera fase dura de 6 días a 11 días, seguido por una segunda fase de 9 días a 21 días), con recurrencia de la fiebre y síntomas de meningoencefalitis. En un reporte, 45 % de los pacientes desarrollaron un síndrome neurológico y 55 % manifestaciones hemorrágicas. En esta infección la hepatomegalia fue observada en 50 % de los pacientes y la ictericia en dos de cinco con casos. Sin embargo, la trombocitopenia, el tiempo de coagulación y de protrombina prolongados, y enzimas hepáticas elevadas fueron observadas en solo dos de los 100 pacientes.
Rubeola En el síndrome de rubeola congénita, aparecen una serie de síntomas y signos característicos de la enfermedad, destacándose la sordera neurosensorial, cataratas, defectos congénitos del corazón (ductus arterioso o estenosis valvular), glaucoma, retinopatía, retardo sicomotor, purpura trombocitopenica neonatal, hepatomegalia o esplenomegalia y retardo del crecimiento intrauterino. Menos frecuente (5 % a 10 %) se ha encontrado adenopatías, hepatitis y anemia hemolítica. Muchas de las manifestaciones clínicas son evidentes al nacimiento o un poco más tarde (rash maculopapular purpureo). Algunos de los signos clínicos incluyen hepatoesplenomegalia e ictericia que son transitorios y se resuelven en las semanas siguientes en los infantes que sobreviven.
Adenovirus Los adenovirus son virus ADN que normalmente causan infecciones leves envolviendo el aparato
respiratorio superior o inferior, el gastrointestinal, o conjuntivo. La hepatitis fulminante es una rara manifestación de adenovirus y es más común en pacientes con compromiso inmune. Se ha observado en infantes y niños trasplantados de hígado, los serotipos más encontrados son Ad1, Ad2 y Ad5. Las manifestaciones clínicas fueron el resultado directo de la infección del hígado trasplantado identificándose inclusiones virales intranucleares. La enfermedad fue adquirida de novo o mediante reactivación de un virus latente de una fuente endógena. De 484 receptores de trasplante hepático pediátrico, 49 tuvieron adenovirus aislados del hígado, pulmones o tracto gastrointestinal. Veinte niños tenían infección invasiva por adenovirus lo que culminó con la muerte de ocho pacientes. Algunos que estaban inmunocomprometidos se recuperaron de su infección por adenovirus después que terminaron su tratamiento inmunosupresor.
Sarampión La replicación del virus del sarampión en el hígado, particularmente en el epitelio de los conductos biliares, es común en todas las edades, pero la hepatitis más claramente evidente es más frecuente en los adultos. El sarampión es una enfermedad altamente contagiosa caracterizada por pródromos que incluyen fiebre, coriza, tos y conjuntivitis, seguida por la aparición de un rash maculopapular. En el sarampión atípico se presenta una forma severa de la enfermedad, con un cuadro clínico inusual, que se ha visto en pacientes previamente vacunados con la vacuna de sarampión inactivada usada en la década de los 60. El sarampión atípico difiere en que la fiebre es más alta y prolongada, lesiones de la piel inusuales y neumonitis severa. El rash a menudo se acompaña por evidencias de hemorragias o aparición de vesículas que comienzan en las extremidades y se disemina al tronco. La neumonitis está asociada con lesiones nodulares del parénquima y adenopatía hiliar. Se describen también el dolor abdominal, la disfunción hepática, cefalea, eosinofilia, efusiones pleurales y edema. Los casos de sarampión atípico han sido reportados hasta 16 años después de la administración de la vacuna inactivada. La administración de vacunas de virus vivos después de dos o tres dosis de vacuna inactivada, no elimina la susceptibilidad subsecuente al sarampión atípico que estuvo a menudo asociada con reacciones locales severas. Además de la función del virus del sarampión en la encefalitis esclerosante subaguda, este se ha implicado en la patogenia de la enfermedad de Paget, otoescle-
rosis, hepatitis crónica activa, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn. La etiología de la mayoría de estas enfermedades ligada al virus del sarampión es controversial y para ninguna se ha identificado de manera definitivala función del virus del sarampión.
Parotiditis El periodo de incubación es de aproximadamente 18 días, pero alrededor de las dos terceras partes de las infecciones ocurren de forma asintomática. La fiebre moderada está presente al comienzo de la enfermedad, con defervescencia unos días después. El rasgo más característico de la parotiditis es la inflamación de las glándulas salivares (95 % de los casos sintomáticos), particularmente de las glándulas parótidas. Puede ocurrir, además, aumento de volumen de las glándulas submaxilares y sublinguales. El virus está presente en la saliva por varios días antes del comienzo de la enfermedad clínica y hasta por cinco días después. El virus también puede detectarse en la orina por varias semanas después del comienzo de la parotiditis. Varios órganos pueden estar afectados durante la parotiditis: sistema nervioso central, epidídimo, próstata, ovario, hígado, páncreas, bazo, tiroides, riñones, laberinto, ojos, timo, corazón, glándulas mamarias, pulmones, medula ósea y articulaciones. Estos están generalmente afectados después de la parotiditis, pero su participación puede ser clínicamente evidente antes, durante e incluso en ausencia de la inflamación de la parótida.
Infecciones por filovirus: ebola y Marbugo Debido a su elevada tasa de mortalidad, su potencial transmisión persona-persona y ausencia de vacunas o terapia antiviral, las infecciones por estos agentes están clasificados como patógenos de riesgo clase 4 por la Organización Mundial de la Salud y por los que se requieren niveles máximos de contención cuando se está trabajando con estos agentes. Son las infecciones más severas entre las llamadas fiebres hemorrágicas virales. El comienzo es abrupto, con periodo de incubación de 2 días a 21 días (promedio 4 días a 10 días) y está caracterizado por síntomas similares a la influenza, los síntomas siguientes incluyen postración, manifestaciones gastrointestinales (anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal y diarrea), respiratorias, vasculares, neurológicas y hemorrágicas. Frecuentemente hay un rash macropapular y eritema seguida de descamación en los sobrevivientes. El dolor abdominal está asociado, a veces, con hiperamilasemia y pancreatitis. En etapas posteriores se producen
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choque, convulsiones, disturbios metabólicos severos y en más de la mitad de los casos trastornos de la coagulación. En los exámenes de laboratorio se encuentra leucopenia temprana, con linfopenia y neutrofilia subsecuente, trombocitopenia, marcada elevación de las amino transferasas séricas (aspartato amino transferasa más que alanino amino transferasa), hiperproteinemia y proteinuria. Los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina están prolongados. Los casos no fatales mejoran al día 7 hasta el día 11, la convalecencia es prolongada y a veces se asocia con mielitis, hepatitis recurrente, psicosis o uveítis. Se incrementa el riesgo de abortos en las mujeres embarazadas y elevada tasa de mortalidad en los niños de las madres infectadas. Los casos fatales desarrollan signos clínicos tempranamente y la muerte ocurre entre los días 6 y 16 debido a la hemorragia y el choque hipovolémico. La mortalidad en las infecciones por ebola tipo Zaire es alto (60 % a 90 %), en ebola tipo Sudan (50 % a 60 %) y Marburgo (70 % a 85 %), a excepción del brote en Europa (23 %).
Virus de la fiebre del valle del Rift Las infecciones humanas se corresponden con una enfermedad febril aguda de comienzo rápido. El periodo de incubación es de dos a seis días, seguido de fiebre y malestar general a menudo acompañado de cefalea, fotofobia y dolor en la espalda y las articulaciones. La enfermedad es autolimitada, dura de dos a cuatro días, seguida de una completa recuperación. Raramente la enfermedad se manifiesta de forma severa, solo 0,5 % de las infecciones conllevan a una fiebre hemorrágica severa. En estos casos es probable que la reducción de la función antitrombótica de las células endoteliales inicie un cuadro de coagulación intravascular y necrosis extensa de los hepatocitos y otras células infectadas. La liberación de procoagulantes a la circulación, junto con el daño hepático, que compromete la síntesis de los factores de la coagulación y elimina los factores de la coagulación circulantes, son probablemente importantes factores que resultan en coagulación intravascular diseminada en los casos de fiebre hemorrágica. En menos de 0,5 % de las infecciones humanas se puede observar vasculitis en la retina o encefalitis de una a cuatro semanas después de la recuperación de la enfermedad aguda.
Fiebre de Lassa La infección tiene un comienzo gradual con fiebre y malestar general, después de un periodo de incubación
2038 Parte XIII. Hepatología clínica de alrededor de 10 días (rango 5 a 21). La enfermedad continúa con fiebre y mialgia, con postración severa. Las manifestaciones gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea o constipación son comunes. El dolor de garganta ocurre en dos tercios de los casos, acompañado de inflamación y faringitis exudativa. Puede ocurrir dolor retroesternal, tos y efusiones pleurales. Las manifestaciones hemorrágicas pueden aparecer en un tercio de los pacientes y auguran un pronóstico desfavorable. La mortalidad en los pacientes hospitalizados es de 15 % a 20 %. En la evolución fatal de la infección, los síntomas y signos culminan con el comienzo del choque y muerte. En los sobrevivientes, los síntomas y la viremia persisten hasta dos a tres semanas después del comienzo, donde hay una defervescencia acompañada de la desaparición del virus de la sangre. La pericarditis puede ocurrir en la convalecencia temprana. Las manifestaciones neurológicas no son dominantes aunque se han descrito meningitis aséptica, encefalitis y encefalopatía. En la convalecencia, es común la sordera, lo que da un importante dato diagnóstico e impacta en la comunidad. Los exámenes de laboratorio incluyen conteo de leucocitos bajos, normal o modestamente elevados. El conteo de plaquetas está generalmente en valores normales o ligeramente disminuidos. La aspartato amino transferasa está ligeramente elevada, y su grado de elevación, que va paralelo a la viremia, predice la mortalidad. Los pacientes con valores de aspartato amino transferasa de cientos y miles están en riesgo considerable de muerte, aun con el tratamiento de ribavirina. Aunque la muerte no parece ser causada por el fallo hepático, el hígado es un sitio de replicación viral importante y los niveles de aspartato amino transferasa séricos son proporcionales al riesgo de morir.
Virus Sabia Este virus fue aislado de un caso fatal de fiebre hemorrágica en San Pablo, Brasil, en 1990. Debido al extenso daño hepático de su presentación, se pensó primeramente en una infección por el virus de la fiebre amarilla, pero luego fue excluido este diagnostico. Posteriormente el virus fue clasificado como un arenavirus y el trabajador de laboratorio que hacia estos estudios desarrolló una enfermedad severa similar a una fiebre hemorrágica aguda. Una vez más el virus infectó a un virólogo en 1994, resultando en un síndrome febril con leucopenia y trombocitopenia que fue tratado con ribavirina endovenosa con respuesta clínica y virológica. El reservorio es desconocido, se piensa que sea un roedor encontrado alrededor de la pequeña comunidad
de Sabia, en las afueras de San Pablo, donde ocurrió la única infección natural. Se plantea que es un agente con elevada morbilidad y mortalidad, así como que la infección ocurre a través de aerosoles, similar a otros arenavirus.
Parvovirus B19 Tiene un marcado tropismo por los precursores eritroides en la médula ósea, aunque también se ha aislado en otros tejidos como el sinovial. La principal vía de transmisión es la respiratoria, lo que implica una gran contagiosidad, aunque también hay casos de contagio por vía materno-fetal y a través de transfusión de hemoderivados. En cuanto a la etiopatogenia se han postulado dos hipótesis: por mecanismo directo, en la que el virus induce apoptosis hepatocitaria directamente a través de la proteína no estructural (NS1) y la vía indirecta en la que algunas citocinas producidas por la infección (Interferon gamma y factor de necrosis tumoral alfa, principalmente) son las causantes del daño celular. La infección por parvovirus B19 es más frecuente en la infancia (a los 15 años 50 % de la población presenta seroconversión), evoluciona de forma asintomática u oligosintomática. Sin embargo, en adultos, la infección frecuentemente es sintomática. Hay pocos casos descritos de hepatitis por este virus. Esta debe sospecharse ante una hepatitis aguda de causa desconocida, principalmente cuando se asocie a la anemia. La evolución de la enfermedad suele ser favorable y autolimitado, si bien se han reportado casos de trasplante hepático por hepatitis fulminante. Se desconoce la frecuencia del parvovirus B19 en esta enfermedad, pero es probable que se encuentre subestimada debido a la baja sospecha diagnóstica. Típicamente la hepatitis aguda por parvovirus B19 cursa con elevación variable de amino transferasas y con bilirrubina normal o ligeramente elevada; en adultos la afectación hepática por este virus es menos frecuente y de menor gravedad que en la población pediátrica. Es característico que se acompañe de anemia, la que suele aparecer después de la hepatitis sin existir una relación directa entre la gravedad de ambas, ni un periodo de latencia establecido entre una u otra. La anemia aplástica es mortal si no se trata. Entre las opciones terapéuticas están la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias granulocítica y macrofágica (GM-CSF) y la globulina antitimocítica; en ocasiones mejora con el uso de antivirales, lo que apoya la hipótesis del parvovirus B19 como agente patogénico de esta. Serológicamente pueden detectarse anticuerpos IgM, IgG o ambos en función del momento de la in-
fección. La detección de IgM antiparvovirus B19 es el elemento principal para el diagnóstico de infección aguda. La detección del ADN viral es mayor si el cuadro clínico cursa con anemia aplásica. Se ha aislado ADN viral tanto en suero como en tejido hepático, pero no existe una buena correlación entre ambos. Los estudios actuales concluyen que la demostración de ADN en la biopsia hepática no implica una relación causal entre la hepatitis aguda y el parvovirus B19; de hecho, en pacientes con otras afecciones hepáticas se ha encontrado ADN viral en suero y en tejido hepático. Debido a esta falta de acuerdo, existen opiniones que señalan que el parvovirus B19 puede actuar como cofactor de otro agente hepatotóxico, como el paracetamol o incluso también en el caso de hepatitis virales B y C. Por lo tanto, aunque este virus no está universalmente reconocido como causa de hepatitis aguda, muchos autores recomiendan realizar los análisis serológicos ante un caso de hepatitis aguda de causa desconocida.
Virus de inmunodeficiencia humana Desde el advenimiento de la terapia antirretroviral para el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, hay una disminución sustancial de las muertes relacionadas con el sida. Sin embargo, en la era de la terapia antirretroviral la enfermedad hepática es la causa no relacionada con el sida más común de muerte entre los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana, que llegade 14 % a 18 % de todas las muertes en esta población. Las afecciones hepáticas son una importante causa de enfermedad y muerte entre las personas convirus de inmunodeficiencia humana positivos. Las principales causas de enfermedad hepática crónica son: – La coinfección con los virus hepatotropos,virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C – La ingestión de alcohol. – Hepatotoxicidad inducida por drogas. – Resistencia a la insulina y dislipidemias. – Enfermedad grasa hepática o hígado graso no alcohólica. – Otras patologías a tener en cuenta son la colangiopatía en la evolución del sida, las neoplasias relacionadas con el sida, el carcinoma hepatocelular y el trasplante hepático. Coinfecciones virus de inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis B y virus de inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis C Estos virus poseen igual vía de transmisión, de ahí que las coinfecciones son comunes. En estos casos la fibrosis se acelera, cuando se compara con la mo-
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2039
noinfección con virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. Virus de inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis C La tercera parte de los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana en Europa y Estados Unidos están coinfectados con el virus de la hepatitis C y hasta 90 % de las muertes en los pacientes virus de inmunodeficiencia humana positivos con enfermedad hepática terminal, son debidas a la coinfección con el virus de la hepatitis C. La infección aguda es usualmente asintomática. En la era de la terapia antirretroviral combinada, las evidencias sugieren que la coinfección con el virus de la hepatitis C sí afecta la progresión de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (más rápida progresión al sida y más lenta recuperación de los CD4+). Viceversa, la infección por el virus de inmunodeficiencia humana afecta el daño hepático relacionado con el virus de la hepatitis C, ya que la coinfección se asocia a una menor reducción del ARN del virus de la hepatitis C espontáneamente, 80 % de los pacientes desarrollan infección crónica por el virus de la hepatitis C y de cirrosis, que ocurre de 12 años a 16 años más tempranamente en los coinfectados que en los monoinfectados indicando un curso más agresivo de la enfermedad. Los mecanismos de la persistencia y rápida progresión a fibrosis es multifactorial: – Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana poseen una respuesta inmune adaptativa débil a la infección por el virus de la hepatitis C y una respuesta reducida al interferón-γ. – Las células satélites que desempeñan unafunción importante en la fibrosis se activan por el daño hepático continuado produciendo colágeno tipo I, lo que promueve citocinas proinflamatorias y profibrogénicas. La disminución de CD4+ a CD8+ asociadas a la infección por el virus de inmunodeficiencia humanadesempeña su función, ya que las CD8+ son más fibrogénicas que las CD4+. – La disminución de la expresión de las interleucina-10 por las células CD4+ intrahepáticas exacerban el medio profibrótico. – La resistencia a la insulina esta frecuentemente asociada con la infección con el virus de la hepatitis C independientemente de la coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana y es predictor de fibrosis. Los fármacos de la terapia antirretroviral combinada, particularmente los dideoxinucleósidos pueden causar esteatosis hepática, lo que potencia la fibrosis. El virus de inmunodeficiencia humana
2040 Parte XIII. Hepatología clínica desempeña una función importante también, aunque no puede entrar e infectar los hepatocitos. A través de los receptores de quimokinas CCR5 y CXCR4, el virus de inmunodeficiencia humana utiliza su proteína de envoltura gp120 e induce señales mediado por estos receptores. El virus de inmunodeficiencia humana puede inducir apoptosis del hepatocito vía CXCR4 e incluso regular la producción de factor de crecimiento β-1, lo que promueve la activación de las células satélites y la replicación del virus de la hepatitis C. La activación directa de las células satélites hepáticas vía gp120 conlleva a un incremento de la expresión y secreción de la proteína 1 quimioatrayente de los monocitos que es una importante citocina proinflamatoria y estimuladora de la producción de colágeno tipo I. – Los marcadores de traslocación microbiana se elevan en personas coinfectados con el virus de la hepatitis C y el virus de inmunodeficiencia humana y esto se correlaciona fuertemente con la depleción de CD4+ y enfermedad hepática relacionada con el virus de la hepatitis C. Virus de inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis B Cerca de 90 % de los pacientes virus de inmunodeficiencia humana poseen evidencia de infección previa con el virus de la hepatitis B, mientras que 10 % posee evidencia infección crónica por el mismo. La mortalidad relacionada con enfermedad hepática es mayor en la coinfección virus de la hepatitis B/virus de inmunodeficiencia humana que en la mono infección debido a la aceleración de la progresión a la fibrosis, además, el aumento de la carga viral del virus de la hepatitis B se traduce a un incremento del riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular. Se ha sugerido que el virus de la hepatitis B posee ciertamente un efecto deletéreo en la supresión del virus de inmunodeficiencia humana. Los pacientes coinfectados que comienzan la terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por virus de inmunodeficiencia humana, vuelven a la carga viral del virus de la hepatitis B inicial, después de la interrupción de la terapia antirretroviral combinada con un deterioro acelerado de la inmunidad (disminución del conteo de CD4+). Alcohol El uso de alcohol es común en los pacientes virus de inmunodeficiencia humana positivos, este actúa como cofactor asociado con la progresión e inadecuada supresión viral. El excesivo consumo de alcohol es un
importante factor de riesgo para la enfermedad hepática progresiva, particularmente en los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana positivos que no están infectados con el virus de la hepatitis C. Hepatotoxicidad inducida por drogas La alerta acerca de la hepatotoxicidad de las drogas utilizadas en la terapia antirretroviral combinada está aumentando. Se recomienda la realización de pruebas funcionales hepáticas al comienzo de la terapia, en ocasiones la elevada carga viral de virus de inmunodeficiencia humana pueden estar asociadas con la elevación de las resultados de estas pruebas, las que pueden retornar a la normalidad después del comienzo de la terapia antirretroviral combinada. La terapia antirretroviral combinada debe detenerse si se presenta hepatotoxicidad (grado 3 o 4) o que se agrave la ictericia de acuerdo a la escala de toxicidad del grupo clínico del sida. Cinco patrones de daño hepático pueden observarse: hipersensibilidad, hepatotoxicidad idiosincrática, toxicidad mitocondrial, síndrome de reconstitución inmune y esteatosis hepática. La elevación de las amino transferasas es común en los pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, con hepatotoxicidad severa en 8,5 % a 23 % de los pacientes. Cambios colestásicos pueden encontrarse en los pacientes de largo tiempo en terapia. La hepatotoxicidad profunda inducida por fármacos puede manifestarse en fallo hepático agudo. Existen otros medicamentos prescritos en los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana positivos noterapia antirretroviral que son potencialmente hepatotóxicos, ya sea administrados solos o en combinación (antifúngicos, antibióticos, antivirales, anabólicos, entre otros), cuya administración debe valorarse con cuidado y medir los riesgos individualmente. En algunos casos el daño hepático es de causa desconocida y son llamados criptogénicos. Se ha especulado sobre una rara, pero severa enfermedad denominada hiperplasia nodular regenerativa, caracterizada por la presencia de nódulos regenerativos diseminados en el hígado, sin fibrosis significativa. La tendencia trombofílica del virus de inmunodeficiencia humana, denominada deficiencia de proteína S, se ha implicado en la patogenia de la hipertensión portal no cirrótica. Los cambios histológicos son heterogéneos, pero además de la hiperplasia nodular regenerativa, se observa esclerosis hepatoportal, fibrosis periportal, ausencia o escasez de las pequeñas venas portales y oclusión fibrosa del lumen de la vena portal (venopatía esclerosante portal). En Paris, un estudio de ocho pacientes con enfermedad hepática criptogénica, con hipertensión portal, mostró
en la biopsia hepática que siete de estos poseían arquitectura nodular del hígado consistente con hiperplasia nodular regenerativa y en la otra dilatación sinusoidal en el marco de hipertensión portal. Este cuadro deterioró la salud de estos pacientes, cuatro sufrieron de várices esofágicas sangrantes, dos pacientes trombos de la vena porta y dos ascitis. La terapia antirretroviral se ha considerado como causa de esta patología, ya que entre 8 % y 10 % de las personas que están en terapia muestran efectos adversos hepáticos. Estos pacientes tenían historia de tratamiento con didanosine, el que puede estar asociado con daño hepático criptogénico. El virus de inmunodeficiencia humana per se también se ha considerado como causa de hiperplasia nodular regenerativa, particularmente porque la infección ha estado asociada con hipertensión pulmonar. Se especula que puede tener el mismo efecto en el hígado. El virus de inmunodeficiencia humana también puede incrementar el riesgo de trombosis, lo que combinado con el tratamiento con didanosin, puede resultar en coágulos sanguíneos en el hígado conllevando a la hiperplasia nodular regenerativa. Hígado graso no alcohólico Es la manifestación hepática del síndrome metabólico, se refiere al depósito graso en los hepatocitos o esteatosis. Está caracterizado histológicamente por esteatosis macrovesicular en ausencia de otras causas. Su forma progresiva es la esteatohepatitis no alcohólica, la que combina la esteatosis macrovesicular, inflamación, balonamiento hepatocelular y fibrosis. La prevalencia del hígado graso no alcohólico es más elevado en personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (30 % a 40 %) que en la población general (14 % a 31 %). Existen pocos datos para precisar los factores de riesgo de esta afección, el rol potencial de la terapia antirretroviral combinada por sus efectos negativos en el control de la glucosa, metabolismo lipídico, redistribución de la grasa corporal, resistencia a la insulina y toxicidad mitocondrial. Otros factores de riesgo es el incremento de la circunferencia de la cintura, indicando adiposidad central, sexo masculino, baja lipoproteínas de alta densidad sérica, aumento de los triglicéridos y un incremento del radio de alanino amino transferasa a aspartato amino transferasa. Colangiopatía en el sida Ocurre cuando la infección en el tracto biliar conlleva a obstrucción biliar. Típicamente se presenta con dolor en el cuadrante superior derecho y un marcado aumento de la fosfatasa alcalina, con menos elevación
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2041
de la bilirrubina y normal o ligeramente elevado las amino transferasas. Los pacientes pueden tener fiebre, nausea, vómitos y diarrea, la ictericia no es común. Este cuadro es usualmente visto en pacientes con bajos conteos de CD4+ (menor que 100/mm3). La infección más común asociada con este cuadro es el Cryptosporidium parvum, seguido por el citomegalovirus. Otros incluyen a Microsporidia, Cyclospora cayetanensis, Mycobacterium avium intracelular e Histoplasma capsulatum. Neoplasias relacionadas con el sida Las neoplasias que definen al sida (linfoma no Hodgkin y sarcoma de Kaposi) involucran al hígado en 33 % y 9 % de los casos, respectivamente. En el primer caso puede presentarse con pruebas funcionales hepáticas anormales pero asintomáticas, aunque los pacientes pueden desarrollar dolor abdominal o ictericia; en el segundo caso raramente causa síntomas o muerte. Carcinoma hepatocelular y trasplante hepático El carcinoma hepatocelular se espera que aumente substancialmente en los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana positivos por las coinfecciones con los virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. Estudios indican que el carcinoma hepatocelular como causa de muerte se ha incrementado progresivamente. El trasplante hepático en los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana positivos, se ha realizado con diferentes resultados a nivel mundial.
Infecciones bacterianas en el hígado Las infecciones bacterianas pueden afectar la función hepática como resultado de una invasión directa (predominantemente biliar o portal) o indirecta como una manifestación sistémica de bacteriemia o endotoxemia. Las alteraciones del hígado en cualquiera de los casos comprende una amplia gama de trastornos que puede ir desde leves alteraciones de la función hepática, apenas perceptible, hasta una franca insuficiencia hepatocelular. Esto se corresponde entre otros factores con el microorganismo infectante y las condiciones inmunológicas del paciente. Para su mejor comprensión se explican dos vertientes: infecciones bacterianas en el hígado y disfunción hepática en el curso de una sepsis. Una amplia variedad de infecciones de origen bacteriano, micóticas y por ricketsias pueden potencialmente afectar al hígado, como resultado de un daño hepatocelular directo.
2042 Parte XIII. Hepatología clínica
Absceso hepático piógeno Se denomina absceso hepático piógeno a una lesión ocupativa de espacio dentro del hígado constituida por una colección o cavidad de pus, delimitada por un tejido fibroso, resultante de la invasión y multiplicación de bacterias dentro del parénquima hepático. Epidemiología Es una enfermedad clínica poco frecuente. Algunos reportes señalan que es mucho más frecuente en el sexo masculino, mientras que otros no plantean diferencia entre sexos. Se estima una incidencia de admisión hospitalaria entre 0,007 % y 2,2 % y una prevalencia de 11 por 1 millón de personas. La edad promedio en que suele reportarse con mayor frecuencia es entre 40 y 70 años. A pesar del desarrollo tecnológico alcanzado en el diagnóstico y terapéutica de estas lesiones, aún persisten altas tasas de morbilidad en los países en vías en desarrollo. Su aparición se ve modificada en las diferentes áreas geográficas, dependiendo de la prevalencia de los agentes causales. Patogenia En la formación del absceso están presentes dos factores: la vulnerabilidad del hígado y la presencia del microorganismo. El mecanismo a través del que ocurre el daño tisular es complejo, ocurre fundamentalmente por la acción que ejercen las citocinas proinflamatorias y las especies reactivas de oxígeno liberadas por los neutrófilos y plaquetas (adheridas a la superficie del endotelio) y a las endotoxinas producidas por las bacterias gram negativas. Las bacterias en el hígado liberan endotoxinas que estimulan la proliferación de las células de Kupffer, estas células producen mediadores tóxicos que modulan la respuesta microvascular, a esto le sigue la diapédesis de las células inflamatorias a través de las uniones celulares o defenestraciones. Esta sucesión de eventos origina obstrucción de la luz del sinusoide, disminución del flujo sanguíneo e inhibición de la actividad de la bomba de ATP Na+ K+, indispensable para la obtención de la energía necesaria en la excreción de la bilis lo que origina un éxtasis de esta. La reducción del diámetro del sinusoide provoca disminución en la velocidad del flujo de la sangre, el número de sinusoides obstruidos se incrementa, ocurre elevación de la presión hidrostática y como resultado final se obtiene una isquemia del órgano. Los abscesos se localizan con mayor frecuencia en el lóbulo derecho, a nivel de los segmentos 6 al 8,
atendiendo al flujo sanguíneo mesentérico de la vena porta. Los tamaños pueden oscilar entre 5 cm a 10 cm, aunque se han reportado otros de mayor tamaño (mayor que 25 cm). La diabetes es un factor favorecedor. El 50 % de los abscesos hepáticos tienen un origen desconocido. El absceso hepático por lo general es originado por un único microorganismo patógeno, aunque en ocasiones pueden coexistir los diferentes agentes patógenos por lo que se consideran abscesos mixtos. Vías de diseminación Los abscesos hepáticos piógenos se originan predominantemente a través de las vías biliar, hematógena o por contigüidad. Otras vías por su naturaleza son poco frecuentes: – Origen biliar: la infección surge en la vía biliar extrahepática secundaria a una obstrucción por cálculos, neoplasias o colangitis (las bacterias se multiplican y ascienden por la vía biliar intrahepátrica), representa 40 % y suelen ser múltiples, diseminados por todo el órgano. – Origen portal: la infección surge en algunos de los órganos cuya circulación drena en el sistema portal, como ocurre en la diverticulitis del sigmoide, apendicitis, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon perforado, pancreatitis aguda o crónica, entre otros. Representa 15 % a 20 %, suelen ser grandes hacia el lóbulo derecho, por lo general únicos, aunque en ocasiones pueden ser múltiples. – Arteria hepática: los focos de infección están distribuidos en cualquier parte del organismo (infección odontológica o endocarditis bacteriana, bacteriemia sistémica) las que por vía sanguínea alcanzan el hígado. Las lesiones típicas son microabscesos múltiples distribuidos en ambos lóbulos del hígado. La bacteriemia sistémica se invoca como la causa más frecuente de abscesos hepáticos en los lactantes y niños pequeños y responsable entre 10 % y 20 % de los casos en los adultos. – Estructura vecina: la infección llega al hígado por contigüidad, como ocurre en la colecistitis, donde la infección de la vesícula biliar se extienda al hígado (piocolecisto), en la úlcera péptica perforada y en el absceso subfrénico. – Criptogénica: se origina por bacteriemia portal transitoria, como ocurre en los pacientes inmunodeprimidos. – Postraumático: se origina a punto de partida de un trauma penetrante del hígado o contundente que da origen a un hematoma postraumático que al romperse puede servir como medio de cultivo a las bacterias, representa 4 % a 15 %.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2043
– Iatrogénico: secundario al traumatismo de una biopsia hepática o a la obstrucción de una prótesis biliar. – Secundario a infección de quites hepáticos. Etiología Los gérmenes más frecuentes que se encuentran en más de la mitad de casos son Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus faecalis y Streptococcus milleri y anaerobios como bacteroides y Clostridium (Tabla 155.13). Se plantea que existe una mayor prevalencia de algunos patógenos en determinadas áreas geográficas, por ejemplo, en la población asiática que reside en América, se postula que la Klebsiella pneumoniae puede considerarse como infección endémica en esa población. Las infecciones fúngicas oportunistas suelen aparecen con mayor frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, con colangitis intermitentes tratadas con antibióticos de amplio espectro, así como en pacientes con manipulación de la vía biliar por prótesis. Diagnóstico Manifestaciones clínicas El debut de la enfermedad puede ser de manera insidiosa, que por lo general es la más típica, o de forma abrupta, aguda. El inicio insidioso y lento con fiebre, asociado o no a escalofríos, dolor en hipocondrio derecho, astenia, vómitos y pérdida del apetito es el cuadro característico,
especialmente en ancianos e inmunocomprometidos. En los casos de localización infradiafragmática puede haber tos, dolor en el hombro y derrame pleural derecho. Los síntomas pueden estar presentes durante varios meses incluso antes de que se establezca el diagnóstico. Los casos de abscesos múltiples suelen cursar de manera aguda y en ocasiones con un rápido deterioro del paciente con signos sistémicos de infección, ictericia y choque. Al examen físico se constatan las mucosas ictéricas, un estado tóxico infeccioso y a la palpación del abdomen se aprecia una hepatomegalia, dolor a la palpación del lado derecho y percusión dolorosa encima de la costilla derecha, que se refleja hacia el hombro de este lado. De acuerdo con el número de abscesos pueden ser abscesos únicos lo que ocurre en el 60 % de los casos, localizados por lo general en el lóbulo hepático derecho abscesos múltiples. Los abscesos del lado derecho suelen relacionarse más con tos y dolor pleurítico. Se ha descrito un periodo de incubación ente tres a cuatro semanas y en los abscesos crónicos hasta seis meses de evolución. Según reportes, los abscesos únicos se asocian con cuadros clínicos de evolución gradual, con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada con etiología criptogénica, mientras que los abscesos múltiples presentan síntomas más sistémicos y causa descifrable. Investigaciones No existe un patrón característico de alteración de las pruebas hepáticas. De forma general puede existir
Tabla 155.13. Microorganismos más frecuentes aislados en la sangre de pacientes con absceso piógenos Gram negativas aerobias
Gram positivas aerobias
Anaerobias
Otras
Escherichia coli
Enterococcus spp.
Bacteroides spp.
Candida spp.
Klebsiella pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Fusobacterium spp.
Mycobacterium
Enterobacter spp.
Staphylococcus aureus
Streptococcus spp.
Tuberculosis
Pseudomonas spp.
Streptococcus milleri group
Peptostreptococcus spp.
Citrobacter spp.
Listeria monocytogenes*
Peptococcus spp.
Morganella spp.
Bacillus cereus*
Prevotella spp.*
Proteus spp.
Clostridium spp.*
Salmonella spp.
Actinomyces spp.*
Serratia marcescens*
Yersinia spp.*
Burkholderia pseudomallei*
Capnocytophaga canimorsus*
Pasteurella multocida*
Achromobacter xylosoxidans*
*Causas poco frecuentes.
2044 Parte XIII. Hepatología clínica anemia, leucocitosis neutrofílica y la eritrosedimentación está acelerada. Las pruebas hepáticas con frecuencia muestran poca elevación de las enzimas de citolisis (hasta dos veces su valor normal), con elevación de la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil ranspeptidasa, así como hiperbilirrubinemia (en las causas biliares), con menor frecuencia se observa hipoalbuminemia ligera y prolongación del tiempo de protombina. Los hemocultivos suelen ser positivos en 50 % de los casos. La proteína C reactiva positiva y negativos los anticuerpos de Entamoeba hystolítica. El estudio microbiológico constituye la prueba de elección para establecer el diagnóstico y permite, además, la utilización adecuada del tratamiento farmacológico. El aspecto ecográfico de los abscesos bacterianos varía desde lesiones hipoecoicas (la más común), el aspecto en diana, ojo de buey, hasta quísticas dependiendo de la fase de maduración de la infección (Fig. 155.21). Con Doppler-color existe una circulación periférica aumentada. Suelen ser lesiones redondeadas, únicas o múltiples de tamaño variable, de paredes gruesas e irregulares y no bien delimitadas. El diagnóstico diferencial debe hacerse con las metástasis.
Fig. 155.21. Imagen ecográfica de absceso hepático.
La ecografía ayuda a valorar el tamaño y la decisión terapéutica, por ejemplo: las lesiones mayores de 2 cm se deben puncionar y aspirar con el objetivo de determinar el agente etiológico. La punción dirigida, además de confirmar el diagnóstico, permite cultivar el material obtenido (medios aerobios y anaerobios) y drenar el absceso. La tomografía axial computarizada con contraste tiene una sensibilidad hasta 100 %, pues se pueden diagnosticar las lesiones hasta 0,5 cm y múltiples, es el método de elección en pacientes en el posoperatorio con herida quirúrgica descubierta y para la colocación de drenajes.
La radiografía de tórax puede mostrar otros hallazgos indirectos tales como elevación de hemidiafragma derecho, derrame pleural (derecho o izquierdo) condensación inflamatoria o absceso pulmonar. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial se establece básicamente con otras lesiones ocupantes de espacio en hígado y de acuerdo con la etiología de la lesión: – Quistes: incluye el quiste hidatídico. – Tumores benignos y malignos: primarios y metastásicos. – Etiología de la lesión. – Piógeno. – Amebiano. Complicaciones Las complicaciones de esta enfermedad no son frecuentes cuando se realiza un diagnóstico prematuro, si se han descrito tanto en el sitio del absceso, a distancia o como consecuencias de los procedimientos invasivos de tratamiento (drenajes). Estas complicaciones se clasifican en: – Locales: • Ruptura del absceso a la cavidad peritoneal. • Perforación a la cavidad pleural. • Perforación a la cavidad pericárdica. – Distancia: • Bacteriemia. • Choque séptico. Se reporta en la literatura que en los pacientes diabéticos el agente etiológico más frecuente es la Klebsiella pneumoniae, y se presentan complicaciones tales como uveítis, endoftalmitis, abscesos pulmonares, cerebrales, prostáticos, del músculo psoas, osteomielitis y artritis piógena. Tratamiento El tratamiento siempre se lleva a cabo en un centro hospitalario, debido a las complicaciones que pueden surgir. Se adoptaran medidas generales, tratamiento higiénico dietético y sintomático (antipiréticos y analgésicos). Tratamiento específico Está dividido en dos aristas fundamentales: – Antibióticoterapia: – Tratamiento invasivo mediante drenajes: • Vía percutánea por catéter o aspiración. • Cirugía convencional o laparoscopia.
El método de tratamiento a utilizar en los abscesos hepáticos debe ser individualizado, de acuerdo con el cuadro clínico del paciente y a las características del absceso. Los antibióticos constituyen la primera línea de tratamiento, a pesar que está descrita por algunos autores bajos niveles de respuesta mediante la antibióticoterapia sin combinar con drenajes, especialmente cuando las lesiones son mayores que 5 cm. Los antibióticos que con mayor frecuencia utilizados son las cefalosporinas de tercera generación: gérmenes gram positivos; aminoglucósidos: enterobacterias y metronidazol: bacterias anaerobias. Se pueden utilizar las terapias combinadas utilizadas como cefalosporinas de tercera generación asociada a clindamicina o metronidazol, penicilina asociada aminoglucósidos, cefalosporinas de segunda generación con aminoglucósidos. La combinación amoxicilina-ácido clavulánico cubre la mayoría de los gérmenes. Los abscesos solitarios menores que 5 cm, son tributarios de terapia antibiótica solamente. Se recomienda la administración parenteral durante tres semanas y luego la vía oral durante seis semanas, con resultados satisfactorios. Tratamiento invasivo mediante drenajes La aspiración es utilizada en los pacientes con abscesos únicos, menores de 5 cm de diámetro y pus poco viscoso. El drenaje percutáneo guiado por ecografía o tomografía asociado a la terapia antibiótica representan actualmente el método de elección de tratamiento, siempre que sea evacuada la totalidad del pus. En los pacientes que se le realice el drenaje percutáneo, pero por ecografía no se evidencie la total extracción del pus es necesaria la aspiración seguida por terapia con antibióticos. En los abscesos multiloculados se realizará la aspiración en la totalidad de los lóbulos siempre que sea posible. La efectividad del drenaje percutáneo depende de la accesibilidad del absceso, número y tamaño y del estado general del paciente. El drenaje percutáneo tiene mayor accesibilidad cuando la lesión se localiza profunda y posterior en el lóbulo derecho, adherida a la pared abdominal o cuando se sitúa hacia la periferia del lóbulo derecho. Si existe obstrucción biliar, puede indicarse una colangiografía retrógrada con papilotomía y extracción de cálculos. La cirugía está indicada en abscesos mayores de 5 cm o multiloculados, localizados en el lóbulo izquierdo o cuando ha fallado el drenaje percutáneo.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2045
La cirugía y drenaje están indicadas en pacientes con ascitis o daño renal, compromiso del estado general, íctero persistente, ruptura del absceso o difícil manipulación mediante técnicas radiológicas.
Disfunción hepática en la sepsis En el curso de una sepsis, la disfunción hepática constituye uno de los componentes del síndrome de disfunción multiorgánica y es habitualmente reconocido como consecuencia del choque y de la hipoperfusión. El hígado es considerado uno de los principales responsables de la génesis y amplificación del fallo multiórgano. No existe una definición consensuada de disfunción hepática en la sepsis. Sands y colaboradores lo definen como una combinación de bilirrubina sérica superior a 34 µmol/L unido, indistintamente, a valores de fosfatasa alcalina o amino transferasas mayor de dos veces su valor normal. Sin embargo, otros autores han considerado la combinación de al menos dos de los siguientes criterios: bilirrubina mayor de 43 µmol/L, valores de alanino amino transferasa mayor de dos veces el límite superior de la normalidad, tiempo de protrombina mayor que 1,5 veces respecto al control o INR mayor que 1,5. En el 2001 la Conferencia Internacional de Definiciones de Sepsis recomendó el uso de modelos o sistemas estándares para la evaluación del fallo orgánico relacionado a la sepsis, encaminados a cuantificar el grado de disfunción orgánica. Todos estos modelos utilizan la bilirrubina para evaluar y definir la presencia de disfunción hepática, aunque con diferentes puntos de corte. En esta conferencia la disfunción del hígado en la sepsis fue definida como una hiperbilirrubinemia superior a 70 µmol/L, este indicador, entre todos los componentes hepáticos, fue seleccionado por ser el que mejor refleja la disfunción hepática y por otro lado, es un examen simple y de rutinaria realización en la práctica clínica habitual. Aspectos epidemiológicos. Incidencia y mortalidad La incidencia de la disfunción hepática en la evolución de una sepsis es difícil de establecer y se ha reportado entre 1,3 % y 20 %. Estas variables incidencias obedecen fundamentalmente a los diversos criterios comprendidos para su diagnóstico y a la falta de consenso en su definición. La disfunción hepática en la sepsis está estrechamente asociada con la supervivencia, el desarrollo de este evento en las primeras 72 h se asocia a una mayor mortalidad. De igual forma la recaída o reaparición de nuevos episodios de disfunción hepática durante la
2046 Parte XIII. Hepatología clínica primera semana de la sepsis están asociadas a menor supervivencia a los 28 días de evolución. La frecuencia de lesión hepática varía considerablemente en todos los estudios, una causa es que la hiperbilirrubinemia de poca cuantía y la elevación moderada de las enzimas hepáticas pasan inadvertidas en pacientes sin ictericia clínica. Cuando se aprecia una hiperbilirrubinemia ligera e incremento moderado de las enzimas hepáticas el daño hepático es tan común como el fallo al pulmón y riñón. Cuando se compara con otras disfunciones orgánicas, la repercusión de la lesión hepática sobre la mortalidad del paciente crítico es menos grave en relación a otros fallos orgánicos. Fisiopatología Los aspectos fisiopatológicos de la disfunción hepática en la sepsis son complejos y aun en la actualidad poco esclarecidos. En estos eventos desempeñan una función preponderante los hepatocitos, las células de Kupffer y las células endoteliales sinusoidales. De forma general se ha demostrado que durante el curso de una infección los hepatocitos contribuyen a la defensa y reparación de tejidos a través de la síntesis de reactantes de fase aguda como la interleucina 6, proteína C reactiva, alfa 1 antitripsina, fibrinógeno, protrombina y haptaglobina, mientras que la producción hepática de albúmina, transferrina y antitrombina disminuye. Esto origina profundos cambios en el balance de los factores de la coagulación que resultan en un aumento de la actividad procoagulante. Por otro lado, existe un aumento de la actividad glucogenolitica y neoglucogénica con un incremento en el catabolismo aminoacídico. Estos cambios metabólicos unidos al incremento de la actividad inflamatoria provocan una disminución de la capacidad biotransformadora del hígado, especialmente por la reducción de la actividad del citocromo P450. La eliminación de las endobióticos y xenobióticos está considerablemente comprometida. Las células de Kupffer no son capaces de fagocitar las bacterias y aclarar las endotoxinas, en cambio producen varios mediadores proinflamatorios entre los que se señalan como más importantes el factor de necrosis tumoral alfa, implicado en la génesis del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, estimuladora de la producción de reactantes de fase aguda y de óxido nítrico. La interacción de las células de Kupffer con los componentes de la sangre (plaquetas, eritrocitos y leucocitos) promueve el reclutamiento de neutrófilos en los sinousoides y el aumento consecuente de la respuesta proinflamatoria. Este proceso promueve la
formación de trombos en los sinusoides y el deterioro de la perfusión microvascular. La liberación de mediadores proinflamatorios, especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico son los principales responsables de los cambios hemodinámicos presentes en esta enfermedad, caracterizados por hipoperfusion e hipotensión arterial. Diagnóstico De forma general la mayoría de los pacientes presentan febrícula o fiebre mayor de 37 oC, escalofríos, confusión y sudoración. La ictericia suele aparecer a los dos o tres días del inicio de la infección, el prurito es raro y en más de la mitad de los casos puede existir hepatomegalia no dolorosa. Los focos más frecuentes de bacteriemia en estos pacientes suelen ser neumonías o abscesos pulmonares, infecciones urinarias y las infecciones procedentes de partes blandas. Otros no menos frecuentes son las infecciones pélvicas, peritonitis, meningitis y abortos sépticos. La disfunción hepática se puede manifestar de dos formas que aunque comparten algunas semejanzas su expresión clínica es diferente: – Hepatitis isquémica: resultado de un evento vascular extrahepático. – Ictericia o colestasis inducida por sepsis: consecuencia de un daño intrahepático lento e insidioso. En las fases tempranas de la sepsis grave y choque séptico la elevación aguda de las amino transferasas a más de 20 veces su valor normal permite el diagnóstico de la hepatitis isquémica, no obstante, deben ser descartadas otras causas de hepatonecrosis. El diagnóstico de la hepatitis isquémica descansa en tres elementos fundamentales: fallo cardiaco, circulatorio o respiratorio, incremento dramático y fugaz de las amino transferasas y exclusión de otras causas de necrosis hepatocelular. La elevación enzimática de la alanino amino transferasa, aspartato amino transferasa y lipoproteínas de alta densidad ocurre de forma aguda, en pico, dentro de las primeras 24 h de instalado el choque para luego descender dos a tres días después. La normalización de las transaminansas se observa aproximadamente a los 15 días. Otro de los elementos claves en este cuadro es el dramático descenso de los niveles de protrombina, responsable de los trastornos hemorragíparos. La hiperbilirrubinemia ocurre más tardíamente, es ligera y apenas traduce ictericia. La hepatitis isquémica se ha reportado hasta en 32 % de los casos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos.
La ictericia o colestasis se asocia fundamentalmente con infecciones severas como neumonías, sepsis por bacterias gram negativas y choque séptico. Por lo regular durante la sepsis el incremento en las cifras de bilirrubina a más de 34 mmol/L suele ser un evento tardío en el curso de la disfunción multiorgánica. La excreción de la bilis (con todos sus componentes orgánicos e inorgánicos) depende de un proceso de transporte activo para lograr atravesar la membrana canalicular, por lo que debe existir integridad de las membranas celulares, así como un adecuado suministro de energía y oxígeno. En la sepsis la mayoría de los pasos que intervienen en la formación de la bilis, desde la captación hepática de bilirrubina no conjugada, hasta la formación de ácidos biliares se ve comprometida por la pérdida de energía, la hipoxia y la hipoperfusión. La reducción del flujo biliar disminuye el tenor de bilis intraluminal, lo que origina atrofia de la mucosa intestinal. La disminución de los efectos bacteriostáticos neutralizantes de la barrera mucosa intestinal promueve la elevación de los niveles de endotoxinas circulantes. Esta endotoxinas liberadas participan en la reducción del flujo biliar y con esto se crea un circulo vicioso que empeora el cuadro clínico del paciente. De forma general los estudios complementarios se caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada asociada a elevación moderada de la fosfatasa alcalina y amino transferasas. Los hemocultivos y las muestras de los focos primarios deben recogerse antes de iniciar la terapia antibiótica. Tratamiento El tratamiento en principio es de soporte y lleva implícito el uso de antibióticos específicos y la extracción del foco séptico mediante tratamiento quirúrgico, si fuese pertinente. Deben ser aplicadas medidas generales para contrarrestar los desequilibrios hidroelectrolíticos y ácido bases. La piedra angular del tratamiento es el restablecimiento del oxígeno mediante un control hemodinámico, reposición de la volemia y el fármaco adecuado. El suministro del oxígeno sistémico es primordial en el tratamiento de la sepsis, sin embargo, es difícil aseverar la correcta disponibilidad a sitios específicos tales como el eje intestino-hígado. La corrección temprana de los trastornos de la perfusión ha demostrado ser valioso para prevenir la repercusión sistémica de la sepsis y elevar la supervivencia. Las drogas inotrópicas vasoconstrictoras (adrenalina y noradrenalina) que reducen el flujo hepático, están
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2047
indicadas en caso que el volumen minuto cardiaco no pueda ser sustentado solo con la volemia. En dosis baja la dopamina eleva el flujo sanguíneo hepático e intestinal, pero no se ha demostrado que transforme el pronóstico. Si bien estudios experimentales han sugerido que el uso de los corticosteroides ha tenido efecto inmunomodulador en la colestasis inducida por sepsis, mediante la inducción de transportadores hepatobiliares que restablecen el flujo biliar, su uso no se recomienda en la disfunción hepática. Otro punto a señalar son las ventajas acerca del aporte nutricional puntual a utilizar en la sepsis, aunque no se ha determinado ningún método nutricional específico que eleve la supervivencia. En los pacientes con tracto gastrointestinal funcionante se recomienda la nutrición enteral precoz por sus efectos en la potenciación de la barrera mucosa intestinal y en la oxigenación del tejido. La nutrición enteral se asocia con la disminución de las tasas de infección y menores complicaciones metabólicas, estimula la secreción de ácidos biliares y promueve su circulación enterohepática. Los métodos parenterales a utilizar no deben incluir excesos en glucosa y se debe aportar hasta 25 % de las calorías no proteicas en forma de lípidos. Es controvertida la utilidad de la administración de aminoácidos de cadena ramificada en esta enfermedad. Todos los estudios convergen en la ventaja de la nutrición enteral sobre la parenteral, siempre que su uso sea posible. Deben evitarse los fármacos que empeoran la colestasis como el acetaminofeno, antiinflamatorios no esteroideos, benzodiacepinas, fenitoina, valproato de sodio, amiodarona, antifúngicos, rifampicina e isoniacida. El ácido ursodeoxicolico por sus efectos citoprotectores e inmunomoduladores se ha usado, pero no existe evidencia científica suficiente que apoye su utilización acertada en la colestasis por sepsis. La hemoperfusión y las diálisis con hígados artificiales se han utilizado, pero su efectividad y seguridad aún no se han demostrado.
Disfunción hepática en infecciones por microorganismos específicos Neisseria gonorrhoeae En mujeres que sufren, a veces años antes, otras de manera subclínica, un proceso de pelviperitonitis por Neisseria gonorrhoeae, se puede observar un cuadro clínico caracterizado por la aparición de dolor en el hipocondrio derecho (que puede recordar el provocado por la colelitiasis) acompañado de fiebre, hepatomegalia
2048 Parte XIII. Hepatología clínica y la auscultación de un roce sobre la superficie hepática. Este síndrome (perihepatitis de Fitzh-Hugh-Curtis), se diagnostica al hallar el gonococo en el exudado vaginal o por la presencia en la laparotomía (si erróneamente se interviene a la paciente) o en la laparoscopia de adherencias (en “cuerda de violín”), pus y fibrina en la cápsula hepática. Casos similares se han observado en el varón y también debidos a Chlamydia. En las septicemias y endocarditis gonocócicas se han detectado elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, debido a la existencia de infiltrados inflamatorios y áreas de necrosis focal.
con metástasis. El diagnóstico se establece por cultivo de la punción hepática, de las eventuales fístulas, del derrame pleural o del material obtenido en la laparotomía. La penicilina por vía intravenosa durante seis semanas constituye el tratamiento de elección. En la nocardiosis el hígado solo se afecta en las formas diseminadas que se observan en inmunodeprimidos.
Micobacterias
Numerosos pacientes afectos de brucelosis presentan alteraciones de las pruebas hepáticas y en algunos casos ictericia, la hepatomegalia es común. En la biopsia hepática se comprueba la existencia de hepatitis granulomatosa, más acentuada y con necrosis central en las infecciones por Brucella abortus, es también frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis por Brucella melitensis. Raras veces se han descrito abscesos.
Entre estas la Mycobacterium tuberculosis es el que afecta al hombre y el hígado con mayor frecuencia. Debe diferenciarse la hepatotoxicidad por tuberculostáticos de las lesiones hepáticas propias. La hepatitis granulomatosa acompaña a la tuberculosis miliar en 90 % de los casos y, con menor frecuencia, a otras formas de tuberculosis. El tuberculoma, masa hepática formada por un conglomerado de granulomas, es raro y puede confundirse con tumor hepático único o múltiple; las calcificaciones en el examen radiológico apoyan el diagnóstico, pero pueden observarse también en hepatocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que es imprescindible la confirmación histológica. La colangitis tuberculosa, debido a la rotura de un tuberculoma en el árbol biliar, es un cuadro clínico muy poco frecuente, que puede confundirse fácilmente con una coledocolitiasis. La laparotomía puede tener consecuencias mortales y el diagnóstico, extremadamente difícil, debe basarse en la historia clínica (tuberculosis pulmonar coexistente) y en la biopsia (granulomas caseificantes). La tinción de Zielh-Neelsen es positiva solo en 20 % de los casos y el cultivo de un fragmento de la biopsia lo es en muy contadas ocasiones, excepto en pacientes con sida. También se han descrito casos de colecistitis tuberculosa y hemobilia y de pileflebitis. Otras micobacterias (atípicas y lepra) son causa de granulomas hepáticos. La frecuencia de micobacterias atípicas que afectan el hígado es elevada en pacientes con sida.
Actinomicosis y nocardiosis
Espiroquetas
Las infecciones por Actinomyces israelii originadas en el apéndice o en la región cecal pueden alcanzar el hígado por vía portal, por contigüidad o, raras veces, por vía arterial. Clínicamente provocan hepatomegalia, fiebre y alteración de las pruebas hepáticas (que pueden ser normales), la mayoría de las veces sin ictericia y un cuadro general grave. La hepatomegalia puede ser irregular, demostrándose por ecografía, tomografía axial computarizada o laparoscopia masas únicas o, excepcionalmente, múltiples, que pueden confundirse
El hígado participa en todas las formas de sífilis, dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la variedad de expresiones clínicas, debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedad hepática de causa poco clara. Hay que tener en cuenta también la asociación sífilis, hepatitis B y sida en la población de homosexuales y drogadictos. La sífilis congénita ocasiona fibrosis hepática, con presencia masiva de espiroquetas, que suele provocar muerte fetal y del recién nacido. En la sífilis secundaria, coincidiendo con
Salmonella sp y Shigella sp Existen portadores sanos de Salmonella typhi en la vesícula biliar que difunden la enfermedad en zonas endémicas. Una cuarta parte de los pacientes pueden presentar hepatomegalia y una proporción muy inferior ictericia, en casos excepcionales la participación hepática adquiere relevancia clínica. Tanto en la fiebre tifoidea como en la fiebre paratifoidea, suelen encontrarse alteraciones biológicas (amino transferasas elevadas). Histológicamente se trata de una hepatitis reactiva, con agregados de células de Kupffer, sin llegar a constituir granulomas. En la shigelosis se han descrito lesiones similares y algunos casos de hepatopatía clínica con intensa colestasis.
Brucella sp
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2049
la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevaciones de las amino transferasas y, sobre todo, de la fosfatasa alcalina. La biopsia hepática muestra necrosis focal y, a veces, colestasis con proliferación de conductillos biliares y granulomas. En la sífilis terciaria se encuentran gomas especialmente en el lóbulo derecho, en general subclínicos, aunque se han descrito síndrome de Budd-Chiari por compresión de las venas suprahepáticas, ictericia y ascitis y cuadros generales con dolor abdominal y fiebre.
Otras infecciones
Se han descrito igualmente elevaciones enzimáticas y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recurrentes por Borreliosis recurrentis y en la enfermedad de Lyme debida a Borreliosis burgdorferi.
En la neumonía por Legionella la mitad de los pacientes presentan elevaciones enzimáticas secundarias a hepatitis focal, sin mayor trascendencia. En pacientes afectos de gangrena gaseosa por Clostridium welchii y Clostridium perfringens, es común la ictericia hemolítica, además, el hígado puede afectarse con zonas necróticas y abscesos que producen imágenes aéreas en la radiografía directa de abdomen. En la listeriosis neonatal el hígado presenta múltiples granulomas y se han descrito casos de absceso hepático. En las formas graves de tularemia se elevan las amino transferasas y se producen focos de necrosis hepática o granulomas. En las raras formas diseminadas de meloidosis (Pseudomonas pseudomallei) existen focos de necrosis hepática.
Rickettsias y micoplasmas
Micosis hepática
En el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas hepáticas y en menos de 5 % de los casos puede haber ictericia, se han descrito casos excepcionales de colangitis y hepatitis letal. La lesión hepática es un granuloma característico, con un anillo de fibrina que rodea una vacuola lipídica central. En la fiebre botonosa mediterránea y en la de las montañas rocosas se elevan moderadamente las enzimas hepáticas. Durante la neumonía por Mycoplasma pneumoniae se detectan alteraciones de las amino transferasas y fosfatasas, sin otras consecuencias, que regresan en pocas semanas.
Las micosis se observan especialmente en inmunodeprimidos y presentan una distribución geográfica peculiar. El hígado puede afectarse de manera subclínica y con lesiones inespecíficas o, en ocasiones, provocar abscesos con mayor repercusión clínica (Tabla 155.14).
Borreliosis
Leptospirosis La leptospirosis es una enfermedad infecciosa de carácter zoonótico, reemergente, causada por espiroquetas del género Leptospira, que presenta distribución mundial, con predominio en zonas tropicales y que
Tabla 150.14. Micosis hepática. Características clínicas e histomorfológicas Hongo
Frecuencia de afectación hepática
Tipo de lesión
Clínica
Histoplasma capsulatum
Elevada en formas crónicas
Granulomas
Subclínica Ictericia excepcional
Cryptococcus neofomans
Elevada en formas diseminadas
Granulomas caseificantes
Subclínica
Mucor
Rara y en formas diseminadas
Esteatosis-necrosis perivenular
Ictericia e insuficiencia hepática excepcionales Insuficiencia hepática
Aspergillus
Rara y en formas sistémicas
Abscesos periportales
Ictericia Síndrome de Budd-Chiari
Coccidio idesimmitis
30 % de los casos
Granulomas
Subclínica
Blastomyces demaatitides
En formas diseminadas
Granulomas
Subclínica
Blastomyces brasiliensiss
20 % de las formas sistémicas
Granulomas portales
Subclínica
Candida albicans
30 % de las formas diseminadas
Granulomas y microabscesos
Hepatomegalia
Sporothrix
En formas sistémicas
Abscesos
Cuadro febril
Trichosporum
En inmunodeprimidos
Granulomas
Ictericia y elevación de las amino transferasas
2050 Parte XIII. Hepatología clínica afecta preferentemente a los animales domésticos, salvajes y al hombre. Leptospira spp, se ha aislado en aproximadamente 160 especies de animales. Factores tales como la densidad de población, el grado de contacto entre los reservorios y hospederos accidentales, el clima, fenómenos meteorológicosdesastres naturales (huracanes, tifones, tsunamis y diluvios), las agresiones provocadas por el hombre al ecosistema, adicionado a la notable resistencia en el medio ambiente húmedo de Leptospira spp, han favorecido el establecimiento y diseminación de la infección o enfermedad por este microorganismo por todo el planeta. En Cuba, la primera información de esta enfermedad data de 1868 cuando el doctor Francisco Navarro y Valdés escribe en su tesis de doctorado “La fiebre biliosa grave de los países cálidos no es la fiebre amarilla”, una enfermedad ictero-hemorrágica, precedida por fiebre, que padecían algunas personas radicados en los lugares pantanosos de este país en ciertas épocas del año. En 1883, Landouzy reconoció y describió la leptospirosis humana como una enfermedad clínica distinta. Tres años más tarde, Adolf Weil observó varios pacientes con fiebre, ictericia, hemorragias e insuficiencia hepática o renal; desde entonces esta forma de leptospirosis se conoce como enfermedad de Weil, que se caracteriza por su gravedad y mortalidad. Sin embargo, el conocimiento de su agente causal no fue posible hasta 1915, cuando los japoneses Inada he Ido consiguieron transmitir la enfermedad al cobayo y aislar el agente causal, al que denominaron Spirochaeta icterohaemorragiae. Desde la perspectiva de la presentación clínica, se ha descrito un amplio espectro de manifestaciones, desde afectaciones leves e inaparentes, hasta un serio compromiso multisistémico, forma que puede ser potencialmente letal. Hasta la actualidad se considera que la presentación asintomática es la más frecuente, el diagnóstico de leptospirosis se basa en la identificación del microorganismo en cultivo o la detección de anticuerpos presentes en muestras de suero, evaluando los incrementos en el título de anticuerpos.
Etiología Las especies de Leptospira se ubican en el orden Spirochaetales, familia Leptospiraceae y en el género Leptospira, las que se diversificaron precozmente en el desarrollo de las bacterias. Estudios genómicos recientes de de hibridación de ADN han permitido la reclasificación en 13 genomo-especies de leptospiras patógenas y tres de leptospirasno patógenas que, a su vez, incluyen 35 serogrupos y unas 227 serovariedades.
Fenotípicamente el género comprende dos especies: Leptospira interrogans, que agrupa a leptospiras patógenas, agente causal de la leptospirosis en el hombre y los animales y Leptospira biflexa, que incluye las saprofitas de vida libre, microorganismos que se encuentran fundamentalmente en las aguas superficiales y de forma muy ocasional en aguas marinas. A diferencia de Leptospira interrogans, las cepas de Leptospira biflexa no se asocian con infecciones en los humanos o animales, y son no virulentas en los animales de laboratorio. Por debajo del nivel de especie, tanto Leptospira interrogans como Leptospira biflexa, se clasifican en serogrupos y serovares, atendiendo a sus características serológicas. Se han identificado alrededor de 80 serovares de Leptospira interrogans. Los serogrupos contienen los serovares antigénicamente relacionados y se conocen 24 serogrupos para las cepas patógenas. La lista de los serovares se actualiza periódicamente y recientemente se han descrito dos nuevos serovares patógenos La identificación de los serovares es esencial para el entendimiento de la epidemiología de esta enfermedad. Los serogrupos identificados utilizando la prueba de microaglutinación, no tienen un reconocimiento taxonómico oficial, pero sirve para agrupar los serovares con antígenos comunes: – Patogénicas: • Leptospira interrogans. • Leptospira kirschneri. • Leptospira noguchii. • Leptospira alexanderi. • Leptospira weilii. • Leptospira alstonii. • Leptospira borgpetersenii. • Leptospira santarosai. – Intermedios u oportunistas: • Leptospira inadai. • Leptospira fainei. • Leptospira broomii. – No patogénica: • Leptospira biflexa. • Leptospira meyeri. • Leptospira wolbachii. • Leptospira vanthielii. • Leptospira terpstrae. • Leptospira yanagawae. Algunos autores plantean asociación entre especies de leptospiras y manifestaciones clínicas, pero en la práctica no se ha corroborado dicha relación.
Epidemiología La leptospirosis es una enfermedad zoonótica de importancia global causada por especies patógenas de
Leptospira spp. Se presenta en áreas rurales y urbanas, su presentación clínica va desde una enfermedad febril indiferenciada a una enfermedad grave con compromiso multisistémico de elevada letalidad. La ecología de la leptospirosis involucra una compleja interacción entre los seres humanos, los reservorios animales, el agente etiológico y el medioambiente donde coexisten, por lo que se presentan diferentes patrones epidemiológicos en función del entorno ecológico. En zonas rurales la transmisión se encuentra asociada con actividades agrícolas y ganaderas, contacto directo con agua de los ríos, saneamiento deficiente y no usar calzado. En las zonas urbanas la infección se asocia con el hacinamiento, vivir en áreas inundables o cercanas a los ríos, saneamiento inadecuado y pobreza.En la actualidad se considera una enfermedad reemergente. En la primera reunión de la Asociación Internacional de Leptospirosis en Nantes, Francia, en 1996, se inicia un proyecto para estimar el impacto mundial de la leptospirosis humana, con el objetivo de registrar los datos reales de la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. Se estima que la incidencia varía de 0,1 a 1 por 100 000 habitantes/año en las áreas templadas, a por encima de 100 por 100 000 habitantes/año durante las epidemias en los trópicos. Se calcula que 300 000 a 500 000 casos severos ocurren cada año, con una proporción de casos fatales mayor a 30 %. La leptospirosis constituye la zoonosis de mayor importancia en América y específicamente para América Latina, región donde es objeto de vigilancia y notificación obligatoria. De manera general esta enfermedad no se vigila adecuadamente. El estudio de la epidemiología de esta zoonosis resulta difícil. Se considera una de las enfermedades infecciosas donde el control de un brote epidémico es muy complejo. El reservorio de Leptospira spps on los animales que mantiene una relación comensal con las bacterias, que padecen la enfermedad o la tienen en evolución lenta. La transmisión ocurre intrauterino o en el periodo neonatal, perpetuando así la cadena de transmisión. Los portadores son los animales capaces de mantener a Leptospira spp viable, se reproducen en sus riñones y la expulsan al exterior a través de la orina, es por este mecanismo que se pone en contacto con el ambiente. Los reservorios más importantes son los mamíferos de pequeño tamaño que transmiten la infección a los animales domésticos y a los humanos. La enfermedad es conocida por diferentes nombres: enfermedad de Weil, ictericia espiroquetósica, espiroquetosis icterohemorrágica, ictericia infecciosa,
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2051
ictericia catarral epidémica, fiebre de otoño de Japón, fiebre de los pantanos, gripa de astío, fiebre de las aguas meningo-tifo esporádico, fiebre amarilla mediterránea, fiebre del cieno, fiebre canícola, enfermedad de los porquerizos, fiebre pretibial de Fort Bragg, entre otros. En Cuba se diagnosticó el primer caso en 1945 por los doctores Márquez, Soler y Curbelo, mediante pruebas serológicas. La leptospirosis en Cuba tiene un comportamiento endemo-epidémico con un carácter cíclico y estacional, donde se registra históricamente la mayor morbilidad durante los meses de agosto a diciembre. Las principales dificultades confrontadas en la prevención y el control de la leptospirosis están asociadas con la alta infestación de roedores, la presencia de perros y cerdos en las ciudades, un deficiente tratamiento de los residuales pecuarios y una limitada disponibilidad de medios de protección, así como el régimen de lluvia. El comportamiento de esta enfermedad en Cuba ha estado enmarcado en tres etapas bien diferenciadas: la primera (1980 a 1990) presentó una tendencia ligeramente ascendente, la segunda (1991 a 1994) se caracterizó por un marcado aumento del número de casos, mientras que durante la tercera etapa (1995 a 2002), se observó una franca reducción, la que se mantuvo hasta 2004, pues durante 2005 a 2006 el número del número de casos se incrementó, para posteriormente mostrar tendencia a la disminución de la incidencia y la mortalidad. En los casos confirmados, correspondientes a todos estos brotes, de forma general, se observó que los serogrupos de Leptospira predominantes fueron ballum, pomona, canicola, icterohamorrhagiae, sejroe y pyrogenes.
Fisiopatología La infección en los seres humanos ocurre por el contacto con la orina infestada de los animales portadores, ya sea por vía directa o por la contaminación de agua o tierra. Usualmente las puertas de entrada de la Leptospira son las soluciones de continuidad en la piel, la vía conjuntival, la exposición prolongada en aguas, la ingesta o inhalación de estas, es poco frecuente la vía sexual, aunque se han reportado casos, así como la transplacentaria o la mordedura de mamíferos. Entre humanos no ha quedado demostrada la transmisión directa pues el pH de la orina limita la sobrevivencia de la Leptospira. Las actividades profesionales son la causas más importante de esta enfermedad, se aprecia con frecuencia en trabajadores agrícolas (cultivadores, de arroz, pláta-
2052 Parte XIII. Hepatología clínica no, caña de azúcar, entre otros), veterinarios, matarifes, trabajadores de canales albañales, mineros, militares, guardabosques, trabajadores de limpieza de tanques sépticos o cualquier personal que como entretenimiento tenga contacto con animales (reservorios). La bacteria penetra principalmente por la inoculación de la piel erosionada, la mucosa nasofaríngea, bucal, genital o conjuntival, por sus cualidades agresivas, su motilidad y el probable efecto de toxina o enzimas de tipo fosfolipasas, no aclarado aún. Se plantea la hipótesis de una glicoproteína bacteriana que actúa como endotoxina y daña la membrana celular, causa la expiración celular, a partir de la puerta de entrada se deriva esta sangre hacia los diferentes órganos, tejidos y sistemas, dando lugar a las manifestaciones clínicas, promovidas por un mecanismo de vasculitis de vaso pequeño principalmente (Fig. 155.22).
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la leptospirosis comprende el diagnóstico epidemiológico, clínico, bacteriológico, molecular y serológico. Es importante interrogar sobre los datos epidemiológicos como ocupación, lugar de procedencia, pre-
Fig. 155.22. Patogenia de la leptospirosis.
sencia de animales domésticos, hábitos alimentarios, higiénicos, de vida en general, disposición de residuales sólidos y líquidos, fuente de abasto de agua, entre otros. El periodo de incubación es de siete a 12 días (máximo de dos a 20 días). En esta primera fase la enfermedad se muestra con síntomas similares a los del resfriado común, una presentación clínica que es muy similar al dengue, fiebre amarilla, malaria, influenza y muchas otras enfermedades tropicales, caracterizada por fiebre, mialgias, cefalea, toma del estado general, escalofríos, náuseas, vómitos, manifestaciones hemorrágicas (inyección conjuntival y petequias), en este periodo inicial es difícil de diagnosticar y orientar un tratamiento oportuno. Se describen dos formas clínicas: asintomática y sintomática, que se hacen evidentes cuando se realizan encuestas seroepidemiológicas. La forma sintomática se caracteriza por ser bifásica, con un periodo de leptospiremia (inicial) que dura aproximadamente cuatro a siete días y está caracterizada por presentarse de Leptospira en sangre. La segunda etapa inmune o leptospiruria dura aproximada ente ocho a 30 días y se detectan anticuerpos específicos circulando. En ambas fases son comunes las dos formas clínicas: ictérica y anictérica.
La leptospirosis anictérica comienza de forma brusca con dolores articulares, fiebre de hasta 40 oC, cefalea, dolor muscular lumbar y en las pantorrillas, inyección conjuntival, postración, dolor retrocular, meningismo, tos, con una evolución satisfactoria entre cuatro a 10 días. Son pocos los pacientes que pasan a la fase inmune, segunda fase que suele aparecer después de un intervalo relativamente libre de síntomas de uno a tresdías. Las leptospiras desaparecen en sangre, pero pueden cultivarse en la orina. Existe una notable variación de la clínica, se caracteriza por febricula, mialgia y síntomas gastrointestinales menos intensos, en esta fase es más frecuente la meningitis. Una vez terminada esta fase en ocasiones ocurre una recidiva de la fiebre y el dolor (entre las semanas dos y cuatro). La leptospirosis ictérica o síndrome de Weil es la forma más grave de la enfermedad, con daño multisistémico. Aparece entre el cuarto y el sexto día y la mortalidad en estos casos se encuentra entre 5 % y 40 %. Las manifestaciones clínicas características son marcadas ictericia, lesión renal, trastornos hemostáticos, anemia y alteraciones neurológicas. Existe hepatomegalia, los niveles séricos de bilirrubina superan los 300 mmol/L e incluso 1 000 mmol/L, predominantemente la fracción directa, secundaria al daño del sinusoide, espacio de Disse y hepatocito. Sus características semejan una hepatitis viral aguda, pero los rasgos distintivos son el inicio abrupto del cuadro, con fiebre constante muy elevada, cefaleas características, mialgias importantes, inyección conjuntival, trastornos renales, postración, diátesis hemorrágica, la hipertransaminasemia puede ser menor pero la creatinina sérica es mayor, existe leucocitosis neutrófilica. Las manifestaciones hemorragiparas de este síndrome se manifiestan como hemorragias gastrointestinales, epistaxis, petequias o equimosis. La hemorragia se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y obedece principalmente a la vasculitis sistémica. Las manifestaciones renales son insuficiencia renal con patrón de nefrosis hipoxémica, debido a daño celular asociada a elementos sugerentes de daño celular mediado por toxinas. Son frecuentes las vasculitis, la hemorragia, el edema intersticial, la necrosis del epitelio tubular y la ruptura de la membrana basal, puede verse la insuficiencia renal no oligúrica asociada a hipokaliemia. El daño renal suele ser reversible. En las manifestaciones pulmonares existe un compromiso hemorrágico traqueal, intersticial e intraalveolar que se expresa en hipoxemia, insuficiencia respiratoria y hemoptisis. Las manifestaciones meníngeas aparecen con cefalea intensa, signos de irritación meníngea, vómitos
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2053
y rara vez compromiso de conciencia. Estos daños aparecen en la fase inmune y en el examen citoquímico del líquido cefalorraquídeo se aprecia un patrón de meningitis linfocitaria. En las manifestaciones oculares existe hemorragia subconjuntival, uveítis, visión borrosa y fotofobia.
Exámenes complementarios – Hemograma: anemia, leucocitosis y franca neutrofilia. – Eritrosedimentación: acelerada. – Parcial de orina: albuminuria, cilindruria y hematuria, bilirrubinuria (si existe íctero). – Hemoquímica: amino transferasas elevadas. – Urea y creatinina: elevadas (si existe daño renal). – Proteínas totales: hipoproteinemia con hipoalbuminemia, con incremento de las globulinas α-1 y α-2. – Bilirrubina: elevadas a expensas de la directa. – Líquido cefalorraquídeo: pleocitosis con predominio de leucocitos, glucosa y cloruros normales, ligera elevación de las proteínas.
Diagnóstico microbiológico El diagnóstico bacteriológico intenta evidenciar al agente etiológico. El diagnóstico molecular detecta el ADN del microorganismo y el serológico investiga la presencia de anticuerpos. Los estudios bacteriológicos identifican al microorganismo por métodos directos, mediante la observación en microscopio de campo oscuro, coloraciones argénticas, aislamiento del agente en cultivos especiales, inoculación en animales de laboratorio, inmunofluorescencia directa e inmunohistoquímica. El aislamiento es el diagnóstico confirmatorio y para su intento se cultivan fluidos y órganos en los medios especiales para leptospira. Puede recuperarse Leptospiras spp durante los primeros 10 días de enfermedad, en sangre, tejidos o líquido cefalorraquídeo y posteriormente en orina. Para esto los medios sembrados son llevados a estufa de 30 oC y observados bajo microscopía de campo oscuro.
Diagnóstico molecular El diagnóstico molecular es útil para detectar leptospiras, principalmente en materiales contaminados o de difícil aislamiento o cuando las leptospiras no están viables. La reacción de cadena de polimerasa identifica el ADN de manera específica con elevada sensibilidad y en corto periodo de tiempo a partir de cualquier material clínico. La variedad de primers se han descrito,
2054 Parte XIII. Hepatología clínica la mayoría genoespecíficos 16S o 23S rRNA, serovar específicos para los genes de los elementos repetidores IS, primers que detectan leptospiras patógenas, primers para leptospiras saprófitas. La reacción de cadena de polimerasa tiene como ventajas la confirmación rápida del diagnóstico en la fase inicial de la enfermedad y la detección del ADN del microorganismo, no depende de la viabilidad del agente. Esta es una técnica muy sensible, pero la combinación de dos métodos directos de diagnóstico es mejor y debe ser asociado a la microaglutinación. El punto crítico de la técnica de reacción de cadena de polimerasa es la etapa de extracción del ADN, se debe ajustar a los diferentes tejidos y fluidos.
Diagnóstico serológico El diagnóstico serológico es el más solicitado en caso de sospecha de leptospirosis. Los métodos utilizados son indirectos, hay diferentes técnicas de tamizaje y una técnica de confirmación. Los métodos de screening son prácticos, económicos y detectan anticuerpos en la fase temprana, pero tiene como desventaja que no permiten determinar serovariedad, no miden la cinética de los anticuerpos y son menos específicos. La técnica de inmunoensayo enzimático es útil para el diagnóstico temprano ante cuadros inespecíficos como leptospirosis, detecta infecciones recientes, es sensible y tiene buena concordancia con microaglutinación. La microaglutinación es la prueba de referencia (gold standard), pero se necesita personal entrenado, mantener el cepario y un chequeo del antígeno. Si bien se puede realizar microaglutinación en diferentes tipos de muestra, suero sanguíneo, lácteo, orina, líquido cefalorraquídeo y humor acuoso, la muestra de elección es el suero sanguíneo. La titulación inicial en la microaglutinación es 1/50 en humanos,1/100 en equinos, ovinos, porcinos, caprinos, caninos y 1/200 en bovinos. Se realiza en los sueros que dan positivo diluciones en progresión geométrica 2 para llegar a titulación final. En algunos estudios se ha demostrado utilidad de la reacción de polimerasa en cadena en muestras de sangre, líquido cefalorraquídeo, orina o tejidos. Es cierto que en sangre tiene mejor sensibilidad que el cultivo, pero solo es positiva en 50 % de los casos. La prueba de aglutinación microscópica (microaglutinación) es el método de elección para el diagnóstico serológico, pues tiene una alta sensibilidad y especificidad, pero es difícil de realizar y de interpretar, por lo que requiere de personal de experiencia, además de su costo elevado y el riesgo frecuente de contaminación cruzada de las cepas. Debido a estas limitaciones es necesario tener muestras de suero pareadas para confirmar
el diagnóstico con certeza, por lo que para considerar un caso positivo se necesita un incremento de cuatro veces el título en los sueros pareados, sin importar el intervalo entre las muestras, o una conversión del seronegativo a un título de 1/100. Otros métodos de detección de anticuerpos son elinmunoensayo enzimático y la hemaglutinación indirecta. Son útiles, con alta sensibilidad en la detección de IgM específica. La detección de IgM en suero por inmunoensayo enzimático es más sensible que el microaglutinación cuando la primera muestra se toma en la fase aguda de la enfermedad. Los anticuerpos IgM se han detectado por inmunoensayo enzimático en líquido cefalorraquídeo en 15 % de pacientes con meningitis sin una etiología probada. También las IgM se han detectado en la saliva. Su limitación es el costo.
Diagnóstico diferencial Se realiza con todas las enfermedades que presenten formas clínicas similares a la leptospirosis (Tabla 155.15) Tabla 155.15. Diagnóstico diferenciales de la leptospirosis Forma clínica
Diagnóstico diferencial
Síndrome febril
Influenzay trinquinosis
Síndrome ictérico
Hepatitis viral
Síndrome renal
Otras causas de insuficiencia renal aguda
Síndrome hemorragiparo
Fiebres hemorrágicas virales (dengue y síndrome cardiopulmonar por hantavirus), hemopatías
Síndrome meníngeo
Meningitis virales u otros agentes causales de meningitisaguda linfocitaria
Tratamiento Profiláctico – Educación de la población. – Evitar exposición con aguas posiblemente contaminadas. – Consumir agua hervida. – Uso de elementos de protección en los trabajos de riesgo (botas, guantes, entre otros). – Control de roedores alrededor de casas y lugares de trabajo. – Drenaje adecuado de las zonas pantanosas y terrenos inundados.
– Evitar la aglutinación de los desechos sólidos fuera de los recipientes destinados para ese uso. – No ingestión de agua de ríos o manantiales que pudieran estar contaminadas. – Higiene adecuada de las viviendas y puestos de trabajos. – Vacunación al personal de riesgo. Tratamiento profiláctico medicamentoso Se lleva a cabo con doxiciclina 200 mg (dosis única) durante cuatro semanas. Tratamiento específico En Cuba existe el Programa Nacional de Prevención y Control de la Leptospirosis que pretende reducir la morbimortalidad de la enfermedad, para lo que se realizan estas acciones: – Notificación de todos los casos febriles. – Aislamiento de pacientes – Desinfección de los artículos contaminados con orina. – Investigación de los casos, sus contactos y las fuentes de infección probable. Tratamiento medicamentoso Se usa penicilina cristalina 10 000 000 U vía endovenosa fraccionada cada 4 h durante las primeras 48 h a 72 h, luego 1000 000 U intramuscular cada 6 h a completar 10 días. En caso de existir alergia a la penicilina se recomienda el uso de cefalosporinas. Está contraindicado el uso de los corticoesteroides y de las tetraciclinas cuando existe toma renal. Es necesaria la vigilancia del estado hemodinámico del paciente: – Desequilibrios hidroelectrolítico. – Afectación pulmonar. – Daño renal.
Infecciones por protozoos Para especialistas en medicina general integral, internistas, pediatras, gastroenterólogos, parasitólogos y patólogos, el mayor interés en las parasitosis por protozoos que afectan el hígado muchas veces se limita fundamentalmente a la invasión hepática por Entamoeba histolytica. Quedan a un lado otros protozoos que no son parásitos hepáticos per se, sino de otras localizaciones o que ocasionan enfermedades sistémicas, en los que el daño hepático, aunque suele quedar en un segundo plano, está presente con significativa regularidad. En esos casos el diagnóstico y tratamiento generalmente impone concentrarse en el problema primario, dando
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seguimiento a las anormalidades hepáticas hasta su total resolución, tales son los ejemplos de la infecciones por Plasmodium spp, Toxoplasma gondii y Leishmania donovani, agentes causales del paludismo o malaria, toxoplasmosis y leishmaniosis visceral, respectivamente. A partir del advenimiento de la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana y su consecuencia el síndrome de inmunodeficiencia humana, el número de patógenos reconocido que se puede encontrar afectando al hígado ha aumentado. Es así parásitos como Cryptosporidium spp y Cyclospora cayetanensis, que primariamente causan enfermedad gastrointestinal, han mostrado que sus efectos pueden ir más allá y ocasionalmente evolucionar con síntomas y signos de colecistitis acalculosa, por citar un ejemplo.
Absceso hepático amebiano El absceso hepático amebiano es la complicación extraintestinal más común de la infección por el protozoo Entamoeba histolytica. Puede ocurrir en presencia o no de síntomas abdominales. De hecho, más de la mitad de los pacientes con absceso hepático amebiano no presentan antecedentes de infección intestinal y solo uno de cada ocho elimina quistes del protozoo en las heces. Este absceso ocurre cuando la Entamoeba histolytica invade el colon y los trofozoitos metastizan en el hígado por vía porta. Esta invasión cargada de las formas tróficas del protozoo provoca trombos en los vasos porta pequeños, dando origen a puntos de necrosis y microabscesos, cuya ruptura da por resultado una inflamación inicial múltiple. Este estadio es transitorio y puede evolucionar hacia la curación o avanzar hacia la necrosis y constituirse el absceso. Manifestaciones clínicas El inicio de los síntomas en los pacientes con absceso hepático amebiano puede ser agudo, con fiebre, pérdida de peso importante y dolor pleurítico en la parte inferior del tórax o en hipocondrio derecho, que en ocasiones puede ser referido al hombro y las regiones escapular u subescapular derechos, cuando el absceso se localiza en el lóbulo del mismo lado. El dolor se hace más intenso con la respiración, los golpes de tos y la marcha. La fiebre no es muy elevada y puede ocurrir en pacientes con la enfermedad aguda y subaguda, que suele acompañarse de escalofríos. Coincidentemente puede aparecer diarrea en menos de un tercio de los casos, pero es más frecuente entre los niños. Los pacientes con absceso hepático amebiano pueden solo presentarse con síntomas respiratorios como tos, aún sin que se logre demostrar toma pulmonar. Puede presentarse palidez
2056 Parte XIII. Hepatología clínica discreta y tos no productiva. La ictericia aparece en los abscesos de gran tamaño. Puede aparecer una elevación localizada en la caja torácica que sugiere un absceso hepático subyacente. En muchos pacientes el hígado es palpable y sensible. Diagnóstico Resulta un verdadero reto hacer un diagnóstico temprano de esta enfermedad debido a lo inespecífico de sus manifestaciones clínicas y los hallazgos físicos que pueden simular otras enfermedades. El absceso hepático amebiano debe ser considerado en todo paciente que muestre evidencia de una masa hepática y que haya viajado a países de alta endemicidad de Entamoeba histolytica. Los exámenes de laboratorio delatan leucocitosis sin eosinofilia, anemia ligera de naturaleza multifactorial y eritrosedimentación acelerada. Los valores de la fosfatasa alcalina están elevados en un alto porcentaje de los casos. Los niveles de las amino transferasas generalmente se encuentran normales, con excepción de una enfermedad aguda muy agresiva o complicada. El examen de las materias fecales es de poco interés: negativo a Entamoeba histolytica no elimina el diagnóstico y positivo no lo afirma. Las pruebas serológicas constituyen medios útiles para el diagnóstico de la amebiosis extraintestinal en más de 90 % de los casos. Los títulos de anticuerpos frecuentemente guardan relación con la duración de la enfermedad, por eso los resultados de los exámenes serológicos de quienes se presentan tempranamente pueden ser negativos y en ese caso se impone repetirlos en cinco a siete días. El uso temprano de técnicas imaginológicas no invasivas es importante, estas técnicas incluyen las radiografías, ultrasonografía, tomografía computadorizada y resonancia magnética. Estas dos últimas menos empleadas por su alto costo. Ninguna de estas técnicas es específica para diferenciar el absceso bacteriano del parasitario. El ultrasonido es rápido y usualmente está disponible, se puede evaluar la vesícula biliar y no involucra exposición a las radiaciones. Solo es un poco menos sensible que la tomografía computadorizada. Debido a que los trofozoitos de Entamoeba histolytica lisan los leucocitos, en el escaneo con galio, un absceso hepático aparece como un área fría, ocasionalmente con borde caliente. Las radiografías de tórax frecuentemente muestran elevación del hemidiafragma derecho cuando el absceso está localizado en su posición, usualmente el lóbulo hepático derecho en la zona anterosuperior. Con las
radiografías puede también observarse el tamaño del absceso y la presencia de nivel líquido, especialmente si se ha drenado y contiene aire. El método más recomendado es la ultrasonografía, la que permite visualizar la localización y determinar número y el tamaño. Otra técnica también útil es la gammagrafía utilizando isótopos radiactivos (útil en abscesos a partir de 2 cm de diámetro). El verdadero absceso amebiano es progresivo, no supurante (a menos que exista una infección secundaria) y destructor, sin formación de pared. El contenido es necrósico y bacteriológicamente estéril, de aspecto achocolatado que se observa durante el drenaje quirúrgico o porque el absceso ha fistulizado; los trofozoitos de Entamoeba histolytica se encuentran hacia los bordes, localizados en el material fibrinoso cercano al tejido hepático viable. Es importante destacar que no se encuentran formas quísticas del protozoo en el interior del absceso. Diagnóstico diferencial Las lesiones quísticas en el hígado que se acompañan de síntomas y signos consistentes con el absceso hepático amebiano incluyen en su diagnóstico diferencial: absceso de causa bacteriana, quiste hidatídico y el hepatoma. Otros cuadros que deben ser diferenciados son las hepatitis, colecistitis, apendicitis, absceso subfrénico o perirrenal y hacer diagnóstico diferencial con enfermedades febriles, cuando la fiebre sea la manifestación clínica principal. Si las condiciones físicas del paciente son muy inestables para esperar los resultados de los estudios serológicos y la lesión del hígado no puede ser diferenciada entre la etiología bacteriana o parasitaria, la biopsia por aspiración con aguja bajo control ultrasonográfico puede ser realizada. La aspiración de un absceso hepático amebiano ofrece un líquido marrón, inodoro y estéril; los trofozoitos de Entamoeba histolytica son encontrados solo en un reducido porcentaje de los casos. Muchos de los casos pueden ser diagnosticados y tratados sin necesidad de la aspiración, la mayor parte de los pacientes responden dentro de los cinco días de tratamiento antiamebiano adecuado con una disminución de la fiebre y el dolor. La cavidad del absceso gradualmente resuelve al paso de los meses, pero las lesiones quísticas persistentes son frecuentemente vistas en el hígado. Complicaciones El absceso hepático amebiano puede complicarse con una peritonitis amebiana que generalmente resulta de la ruptura de un absceso hepático izquierdo, y se ma-
nifiesta con dolor abdominal y signos peritoneales. La amebiasis pleuropulmonar también es una complicación que ocurre cuando el absceso se rompe hacia el espacio pleural después de una erosión a través del diafragma. Otras complicaciones pueden ser la pericarditis, amebiasis cerebral con absceso cerebral. Tratamiento La quimioterapia con antiamebianos de acción hística: 5-nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol secnidazol y ornidazol), cloroquina, dihidroemetina, deben ser seguidos por un amebicida de acción luminal, por ejemplo: diloxanida, para eliminar los parásitos en la luz del colon y evitar posibles recaídas. Los 5-nitroimidazoles son los fármacos de elección, de estos el metronidazol es uno de los más empleados y se utiliza a la dosis de 30 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, por vía oral en pacientes de edad pediátrica o 2 g diarios en adultos. En ambos casos, la dosis diaria se fracciona a tres subdosis ingeridas con alimentos y por una duración de cinco a 10 días. En caso que no sea posible el uso de la vía oral, se puede usar la vía endovenosa y en ese caso el metronidazol se utiliza al 5 % para perfusión venosa, con 500 mg en 100 mL y 1 500 mg en 300 mL. La dosis es de 10 mg/kg para mayores de 12 años y 7,5 mg/kg para menores de esa edad, administrados cada 8 h, durante cinco a 10 días. El tinidazol se recomienda a la dosis de 2 g diarios para adultos y de 50 mg/kg a 60 mg/kg en niños en una sola toma después de comida, durante tres a cinco días. El secnidazol a la dosis de 30 mg/kg/día, por varios días, es también efectivo. La dihidroemetina a la dosis de 1 mg/kg/día, durante cinco a 10 días. Procedimientos quirúrgicos La aspiración percutánea bajo control ultrasonográfico debe ser reservada para abscesos que pueden potencialmente romperse (mayor que 10 cm de diámetro), un absceso hepático izquierdo para prevenir la ruptura al pericardio, cualquier absceso cercano a la superficie serosa. La aspiración también está indicada en abscesos que no responden o cuando hay agravamiento de los síntomas a los tres a cinco días de tratamiento o en aquellos que su naturaleza es incierta. Epidemiología y prevención La infección por Entamoeba histolytica es una afección cosmopolita, aunque son notificados fundamentalmente en regiones tropicales y subtropicales, especialmente en Tailandia, India, Egipto y Sudáfrica. Hasta la actualidad, se desconoce a qué sexo afecta con
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mayor frecuencia, sin embargo, se sabe que las personas en edades mayores de la cuarta y quinta décadas son más frecuentemente afectadas. La incidencia de absceso amebiano en varones homosexuales parece estar aumentada. Es muy frecuente en áreas donde el saneamiento básico es deficiente, entre personas que practican anilingus y en instituciones mentales. El hombre es el reservorio de esta parasitosis. Se debe hervir el agua de consumo, mejorar las condiciones sanitarias, eliminar sanitariamente las excretas humanas, la protección contra la contaminación fecal del abastecimiento de agua de consumo y de uso para regadíos de verduras u otros alimentos, además de la protección de los alimentos del acecho de vectores mecánicos como moscas, el tratamiento de enfermos y portadores de Entamoeba histolytica y la educación del público general en materia de salud.
Criptosporidiosis La criptosporidiosis es la parasitosis causada por el protozoo Cryptosporidium spp. Generalmente, afecta el intestino delgado, pero se sabe que es capaz de ocasionar alteraciones desde la faringe hasta el recto y otras localizaciones fuera del tracto digestivo. Se han notificado casos de pacientes con criptosporidiosis biliar. Estos pacientes presentan signos clásicos de colangitis: dolor en el cuadrante abdominal superior derecho, náuseas, vómitos y enteritis. Los niveles de fosfatasa alcalina y de ganma glutamil transpeptidasa están usualmente elevados, mientras que los valores de bilirrubina y de amino transferasas permanecen en límites normales. En el diagnóstico por imágenes la vesícula biliar se ve dilatada, con paredes engrosadas y con irregularidades en su luz, lo que suguiere colangitis esclerosante. A pacientes a los que se le ha realizado colecistectomía o colangiopancreatografía retrograda endoscópica se encontró Cryptosporidium en la superficie epiteliar y en la bilis. Los síntomas de esos pacientes mejoraron transitoriamente después de la colecistectomía o la papilotomía endoscópica.
Paludismo o malaria El hígado está involucrado en cada fase del paludismo o malaria, sin embargo, las manifestaciones clínicas son poco frecuentes. En el caso de infecciones severas la ictericia discreta como resultado de la hemolisis de los eritrocitos infectados puede ocurrir; en casos de íctero, encefalopatía y el hígado de tamaño normal o aumentado de tamaño en regiones endémicas de Plasmodium falciparum hacen pensar en la malaria por
2058 Parte XIII. Hepatología clínica Plasmodium falciparum más que en una insuficiencia hepática fulminante. Los exámenes de laboratorio revelan elevación de las amino transferasas hepáticas y en la gota gruesa la presencia de formas parasitarias de Plasmodium falciparum, la bilirrubina directa e indirecta y tiempo de protrombina elevado. La albumina sérica disminuida y la globulina, particularmente en infecciones repetidas, elevada. También se puede producir ictericia como resultado de la hemolisis severa a partir de la administración de primaquina a personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Los cambios patológicos en el hígado en la evolución de la malaria están relacionados a la congestión vascular en la región centrolobular que se valora esté relacionado con un aumento de la actividad simpática betaadrenérgica. En la malaria debida a Plasmodium falciparum, puede haber necrosis centrolobular y como resultado aparece degeneración de las células del hígado. Las células de Kupffer están cargadas con pigmentos maláricos, hemosiderina y eritrocitos parasitados y no parasitados, ofreciéndole al hígado un aspecto macroscópicamente entre gris y negro. En la malaria crónica, puede ocurrir hipoalbuminemia e hiperganmaglobulinemia. Estos cambios suelen desaparecer cuando se pone al paciente bajo tratamiento antimalárico.
Leishmaniosis En el curso de la leishmaniosis visceral, las células de Kupffer son infiltradas por Leishmania donovani, llevando a hepatomegalia progresiva y una marcada esplenomegalia. Las amino transferasas hepáticas están elevadas. Hay degeneración de las células parenquimatosas e infiltración con linfocitos en el tracto portal. La hipertensión portal es una secuela tardía en algunos pacientes. El tratamiento específico de esta parasitosis con antimoniales pentavalentes o el anfotericin B liposomal hacen que los cambios hepáticos sean reversibles.
Toxoplasmosis La toxoplasmosis es una zoonosis causada por el protozoo Toxoplasma gondii. Aunque la infección en adultos es frecuentemente asintomática o asociada a síntomas autolimitados, por ejemplo, fiebre, malestar general y linfadenopatías, la infección en las mujeres embarazadas puede causar serios problemas si el parásito es transmitido al feto. El daño que ocurre y la expresión clínica dependen de si la mujer se expone a Toxoplasma gondii por primera vez y el momento de la gestación en que ocurre la infección. Si la infección
fetal fue precoz y no ocasionó aborto, el recién nacido presenta secuelas importantes que consisten en la triada de Sabin: hidrocefalia, calcificaciones intracraneales y coriorretinitis. No obstante, existen formas monosintomáticas, a veces aparecen convulsiones, hepatomegalia e ictericia, linfadenopatías, erupción cutánea, anormalidades en el líquido cefalorraquídeo y fiebre. Si el feto se infectó más tardíamente, al nacimiento pueden aparecer signos de encefalitis o encefalomielitis. Suele existir hidrocefalia, retinocoroiditis bilateral, retardo psicomotor y convulsiones. En las infecciones tardías que ocurren en el último trimestre del embarazo, al nacer el recién nacido presenta signos de infección generalizada con miocarditis, neumonía, hepatoesplenomegalia e ictericia.
Infecciones por helmintos El efecto de la infección por helmintos (nematodos, trematodos y cestodos) en el hígado es en extremo variable (Tabla 155.16) y transita desde su presencia asintomática, el incremento de las amino transferasas sin manifestaciones clínicas, la fibrosis hepática hasta manifestaciones clínicas mucho más severas. Múltiples son los helmintos que pueden pasar por el hígado y asentarse en este. Los hay que son diagnosticados en todo el mundo y otros que, debido a su distribución geográfica focal, son solo diagnosticados en algunas regiones geográficas muy específicas, por ejemplo, la presencia de hepatomegalia y colestasis en un paciente procedente del noreste de Tailandia puede ser explicada fundamentalmente por el trematodo Opisthorchis viverrini. Por eso que al evaluar en un trastorno hepático la posible etiología parasitaria debe tenerse un nivel de sospecha elevado, así como reconocer algunas algoritmos para el diagnóstico que pueden ser de mucha utilidad, entre estos la detallada recolección de los datos de la historia clínica que incluya antecedentes de visitas a zonas donde estos parásitos son endémicos, la exposición a alimentos potencialmente contaminados, el examen físico y el apropiado estudio parasitológico.
Infección por trematodos Fasciolosis Por fascioliosis se conoce la infección causada por una de las dos especies: Fasciola hepatica y Fasciola gigantica, ambos parásitos son trematodos; frecuentemente encontrados entre animales herbívoros y con menor frecuencia en humanos. En estos últimos, ambas especies son capaces de infectar los conductos biliares y la vesícula biliar.
Capítulo 155. Infecciones del hígado 2059
Tabla 155.16. Helmintos y enfermedades hepáticas Enfermedad y parásito
Localización en el humano
Clonorchis sinensis Hígado (conductos biliares)
Modo de transmisión
Distribución geográfica
Tratamiento de elección
Ingestión de pescados de China, Corea, Indochina, Japón, agua dulce mal cocinados antiguas Repúblicas Socialistas Soviéticas, Taiwán y Vietnam
Praziquantel y albendazol
Equinococcus multilocularis
Hígado
Ingestión de huevos infectantes procedentes de las heces de perros y gatos
Regiones templadas del norte
Escisión quirúrgica Albendazol y aebendazol
Equinococcus granulosus
Hígado, pulmón, cerebro, peritoneo, huesos largos y riñón
Contacto con perros, zorros y otros cánidos
Mundial, especialmente donde hay crías de ovejas
Aspiración y escisión quirúrgicas
Schistosoma mansoni
Vasos venosos, colon, recto e hígado
Cercarias penetran en la piel en aguas infectadas por caracoles
África, Sudamérica y el Caribe
Praziquantel y oxamniquina
Schistosoma japonicum
Vasos venosos de intestino e hígado
Cercarías penetran en la piel en aguas infectadas por caracoles
China, Filipinas, Japón y Taiwán
Praziquantel
Opistorchis felineus Opistorchis viverrini
Conductos biliares y hepáticos
Pescado crudo
Europa del Este, antiguas Repúblicas Socialistas Soviéticas y Tailandia
Praziquantel
Toxocara catis Toxocara canis
Hígado, pulmón, ojo y otras vísceras
Ingestión de tierra contaminada con heces de perros y gatos
Mundial
Albendazol, mebendazol y dietilcarbamazina
Fasciola hepatica
Conductos biliares y hepáticos después de migración por el parénquima
Berros y vegetales acuáticos
Mundial
Triclabendazol, bitionol y dihidrohemetina
La Fasciola hepatica fue el primer parásito trematodo conocido. Es aplanado dorso-ventralmente, con forma de hoja, de color café claro, con un extremo anterior saliente en forma de cono. Mide de 2 cm a 3 cm de longitud por 1 cm a 1,5 cm de ancho y en la parte anterior presenta dos ventosas: una oral y una ventral. Este parásito, como la mayor parte de los trematodos, es hemafrodita y los órganos genitales masculino y femenino están muy desarrollados, ramificados y poseen un orificio o poro genital cercano a la ventosa ventral. Los huevos son de los más grandes dentro de los helmintos, miden aproximadamente 150 µm de longitud por 75 µm de ancho, tienen forma ovalada y cuentan con un opérculo en uno de sus extremos. Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas al inicio pueden aparecer en un periodo variable que fluctúa entre dos semanas y varios meses. Pasado este tiempo puede presentarse muy inespecífica y leve o una enfermedad en extremo manifiesta. En este último caso, en dependencia de la
intensidad de la infección y la respuesta inmune del hospedero, la enfermedad puede evolucionar con síntomas y signos muy generales que simulan cualquier enfermedad y hacen difícil su diagnóstico. Se han identificado tres fases de la infección clínica: – Fase aguda o invasiva: esta fase puede pasar inadvertida, tal como se ha notificado en Perú o aparecer síntomas agudos que pueden persistir por semanas y meses. Se corresponde con el periodo durante el que el joven distoma migra a través de la cavidad peritoneal, penetra la cápsula de Glisson y llega al parénquima hepático. En estos, provoca inflamación y pequeños abscesos con eosinófilos. El paciente presenta dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal especialmente localizado en hipocondrio derecho, fiebre, urticaria y hepatomegalia dolorosa. La eosinofilia es común. Esta fase puede durar entre tres y cuatro meses y coincide con el periodo prepatente de la enfermedad, o sea, el que transcurre desde la ingestión de las metacercarias hasta el inicio de la oviposición.
2060 Parte XIII. Hepatología clínica – Fase latente: cuando el parásito llega a los conductos biliares, alcanza la madurez sexual e inicia la oviposición (en los primeros tres o cuatro meses), comienza el periodo conocido como fase patente, que puede durar meses o años. – Fase obstructiva: el número de pacientes que evoluciona a esta fase es desconocido. La presencia de los parásitos adultos en los conductos biliares causa inflamación e hiperplasia del epitelio de este, así como engrosamiento y dilatación, lo que junto con la presencia del trematodo conlleva a la obstrucción mecánica del conducto. Entre las manifestaciones clínicas de esta fase se cuentan el dolor en epigastrio e hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas, diarrea, náuseas, vómito, pérdida de peso, urticaria, hepatomegalia e ictericia por la obstrucción biliar. La eosinofilia es común. En algunos casos, los pacientes consultan por cuadros de obstrucción biliar, empiema o abscesos, los que pueden requerir intervención quirúrgica y dan lugar al diagnóstico etiológico por el hallazgo del parásito. Si el adulto se localiza en los conductos biliares extrahepáticos, los síntomas pueden ser los de la colelitiasis. La sospecha epidemiológica constituye un paso fundamental para establecer el diagnóstico, debido a que la infección en el humano se caracteriza por su inespecificidad, polimorfismo y tiempo de latencia variable. Exámenes complementarios El diagnóstico etiológico de esta parasitosis está basado en la demostración de los huevos del parásito en las materias fecales o en el fluido duodenal de la persona con la infección. Sin embargo, debe tenerse presente el hecho de que mientras que el parásito está migrando por el parénquima hepático durante la primera fase de la infección aún la oviposición no ha comenzado. Durante el periodo patente, o sea, cuando ha empezado la oviposición, el diagnóstico parasitológico se hace aún difícil. La excreción de huevos es muy pobre e intermitente por lo que se requiere realizar varios exámenes y especialmente utilizar técnicas coproparasitológicas de concentración como la copa cónica y la técnica de Ritchie, o técnicas de cuantificación de huevos como el Kato-Katz. No es raro tener que recurrir al examen del fluido duodenal obtenido por aspiración. Una situación especial puede ocurrir en los exámenes parasitológicos y es cuando en pacientes que han ingerido hígado crudo o insuficientemente cocinado con la presencia de parásitos se encuentran huevos de Fasciola, sin que su presencia se traduzca en una infección
verdadera (falsos positivos), se trata de una infección espuria, en la que el paciente solo elimina los huevos ingeridos. Recordemos que los huevos no son la forma infectante de esta parasitosis sino las metacercarias. Debido a la dificultad que plantea el diagnóstico parasitológico, el inmunodiagnóstico se ha introducido en el arsenal diagnóstico de esta parasitosis. Se pueden realizar técnicas de detección de anticuerpos como la precipitación en gel, la aglutinación, la fluorescencia y los ensayos inmunoenzimáticos. Estas permiten detectar anticuerpos, sin embargo, cuentan con la desventaja de presentarse reacciones cruzadas con otras parasitosis y el no poder diferenciar una infección pasada con una reciente. Actualmente, se cuenta con un inmunoensayo enzimático indirecto desarrollado por el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí, en el que se usaron antígenos de excreción-secreción de adultos de Fasciola. Las técnicas para la detección de antígenos, a diferencia de las anteriores, son capaces de detectar la infección activa. En este sentido diferentes variantes de inmunoensayo enzimático han sido las más utilizadas. El Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí hace unos años creó un inmunoensayo enzimático tipo sandwish que utiliza para la captura de los antígenos un anticuerpo monoclonal antiantígeno de excreción secreción de adultos de Fasciola hepatica, conocido por el nombre comercial de Fascidig. Al detectar antígenos en suero en las primeras cinco semanas de la infección, a partir de la sexta semana posinfección y durante toda su evolución antígenos en heces, este método es capaz de diagnosticar la infección activa en todas sus etapas. Los exámenes de laboratorio muestran un aumento de los leucocitos, con eosinofilia elevada. Las pruebas de funcionamiento hepático, como las amino transferasas, pueden estar aumentadas. Diagnóstico histológico Los cambios anatomopatológicos en la fasciolosis en humanos no se han estudiado a plenitud, sin embargo, se considera que la enfermedad provocada en los animales sea similar a la que ocurre en el hombre. Estudios experimentales en animales indican que la metacercaria cuando migra causa destrucción local del parénquima hepático, necrosis y formación de abscesos. Los adultos pueden causar hiperplasia, descamación, engrosamiento y dilatación de los conductos biliares. El daño de los tejidos está estrechamente ligado a la cantidad de adultos presentes en la víscera. Aunque las infecciones en humanos generalmente son ligeras, raramente, en infecciones con un número elevado de este parásito aparece necrosis del parénquima extensa
y a veces resulta en hemorragias internas. No es raro observar fasciolosis ectópica. Tratamiento Se utiliza triclabendazol, un derivado benzimidazólico para uso veterinario, es efectivo a la dosis de 10 mg/kg a 12 mg/kg, por vía oral por uno o dos días, después de una noche sin ingerir alimentos. Otros fármacos como el bithionol a la dosis de 30 mg/kg a 50 mg/kg, por vía oral en días alternos hasta completar de 10 a 15 dosis o también la nitazoxanida en adultos y niños mayores de 12 años a la dosis de 500 mg por vía oral, dos veces al día por siete días o en la dosis pediátrica aplicarlo el mismo tiempo, pero de acuerdo con la edad dosificarlo para niños de uno a tres años de 100 mg por vía oral cada 12 h y de cuatro a 11 años, 200 mg por vía oral cada 12 h. La dihidroemetina por vía parenteral se ha utilizado con éxito.
Fasciola gigantica Su morfología es muy similar a la de Fasciola hepatica, aunque puede alcanzar hasta 7,5 cm de longitud. Tiene forma de hoja y sus huevos llegan a medir entre 160 µm a 190 µm de largo por 70 µm a 90 µm de ancho. Esta parasitosis aparece fundamentalmente en regiones de África y sudeste asiático. Sus hospederos definitivos lo constituyen una amplia gama de mamíferos herbívoros susceptibles, sus hospederos intermediarios son caracoles que pertenecen al complejo Lymnaea auricularia: Lymnaea auricularia rufescens en el subcontinente indio, Lymnaea auricularia rubiginosa en Malasia y Tailandia y Lymnaea natalensis en África. Rara vez afecta al humano. La infección ocurre de modo similar a Fasciola hepatica. El periodo prepatente en el hospedero definitivo es de nueve a 12 semanas. Diagnóstico clínico Los pacientes suelen presentar fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos, hepatomegalia y eosinofilia. La infección puede también pasar inadvertida o ser causa de localizaciones ectópicas. Exámenes complemetarios Los huevos casi siempre están ausentes en las materias fecales. El serodignóstico no es concluyente. No es raro que se encuentren los adultos después de una exploración quirúrgica. Tratamiento Similar a la infección por Fasciola hepática, se usatriclabendazol a la dosis de 10 mg/kg a 12 mg/kg,
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por vía oral por uno o dos días, después de una noche sin ingerir alimentos. Otros fármacos como el bithionol a la dosis de 30 mg/kg a 50 mg/kg, por vía oral en días alternos hasta completar de 10 a 15 dosis y la dihidroemetina por vía parenteral se han utilizado con éxito. Se debe eliminar las materias fecales, evitando que los huevos alcancen agua dulce, donde existan los caracoles hospederos intermediarios. Además del control veterinario de animales infectados. Mejoramiento de los sistemas de irrigación y agricultura, reducción de los hábitat de los caracoles, uso de molusquicidas. En zonas endémicas, educación popular sobre el peligro de la ingestión de vegetales acuáticos en zonas donde pacen las ovejas y las vacas.
Esquistosomosis La esquistosomosis es un grupo de enfermedades parasitarias debidas a parásitos trematodos del género Schistosoma. Son varias las especies de este parásito que pueden afectar al humano, sin embargo, por su mayor interés en la afección hepática se abordará la infección por Schistosoma mansoni, haciendo referencia también de manera más breve a la infección por Schistosoma japonicum. Diagnóstico clínico En personas que se han expuesto a aguas contaminadas de poca corriente o quietas, lo mismo al bañarse, jugar, vadear el agua durante la pesca o la caza, lavar la ropa o trabajar en arrozales, las cercarias penetran a través de la piel. Es corriente que las personas aquejen lo que se ha llamado dermatitis del nadador. Desde esta fase inicial, hasta la fase final de la forma hepatoesplénica de la enfermedad, se presenta un número de molestias clínicas que para su mejor evaluación y diagnóstico se dividirán por especie. Esquistosomosis por Schistosoma mansoni − Síndrome de Katayama o fase aguda de la enfermedad: que se caracteriza por síntomas que simulan otras enfermedades infecciosas como escalofríos, fiebre, tos, anorexia, debilidad general, postración y diarrea. Puede acompañarse de leucocitosis con eosinofilia. El hígado está usualmente aumentado de tamaño y se muestra adolorido a la palpación, el bazo igualmente puede ser palpable. En ocasiones se presenta urticaria y síntomas pulmonares. En esta fase aún no se encuentran huevos en las heces. − Fase intestinal: aparece aproximadamente tres meses después de la infección y se instala progresivamente. El cuadro varía de acuerdo con los órganos más
2062 Parte XIII. Hepatología clínica afectados, la intensidad de la infección, el estado nutricional y la presencia o no de otras enfermedades. Esta fase se caracteriza por diarrea y a veces como parte de un cuadro disenteriforme. El paciente se queja de dolores localizados en el recto y también cólicos. Puede aparecer prolapso rectal, pérdida de peso, palidez y fatiga. La rectosigmoidoscopia revela lesiones variables, entre estas edemas, mucosa hiperémica o ulcerada, varicosidades y acentuación de la trama vascular. Pueden aparecer seudopólipos inflamatorios, adenopapilomatosos, sésiles o pediculados. La biopsia rectal o sigmoidea es casi constantemente positiva. La evolución de la fase intestinal es generalmente favorable. Entre las complicaciones que pueden aparecer se encuentran los estados subclusivos y la hemorragia intestinal. El riesgo mayor es el daño hepático. – Fase hepatoesplénica: las infecciones intensas y con altas cargas de huevos se piensa que son las responsables de esta manifestación de la esquistosomiosis, aunque algunos estudios han sugerido que existe una predisposición genética para el síndrome hepatoesplénico. Estas manifestaciones complican la esquistosomosis con y sin manifestaciones intestinales y resultan de la presencia de huevos en el hígado y el bazo. Los huevos determinan una trombosis de las venas donde fueron embolizados debido a que devienen el centro del bilarcioma, punto de partida de la fibrosis. Al examen físico los pacientes tienen un aumento de tamaño del hígado, con el lóbulo izquierdo desproporcionadamente aumentado. El bazo es invariablemente palpable y en muchos casos, masivamente aumentado de tamaño. Es firme y no doloroso, cabe aclarar que los pacientes con la enfermedad avanzada tienen esplenomegalia, pero el hígado puede estar normal o disminuido en tamaño. Usualmente la esplenomegalia es moderada y tolerable para el paciente, aunque el hiperesplenismo, responsable de la anemia, leucopenia y trombocitopenia, puede estar presente. El hígado es firme, finamente nodular y, a veces, sensible. La hipertensión portal se manifiesta rápidamente: hay circulación venosa colateral abdominal y aparecen sangramientos digestivos. Las várices esofágicas están presentes y las hemorragias fatales son frecuentes. Sin embargo, los pacientes con esquistosomiosis toleran mejor el sangramiento por las várices que los tienen implicados entre sus causas el alcohol u otras causas hepáticas, debido a que las células parenquimatosas y la función hepática resultante permanecen intactas. El estadio final de
la esquistomosis hepatoesplénica es precedido por ascitis masiva. Aunque la ascitis puede anteceder a la muerte por años, es generalmente refractaria al tratamiento médico y patológicamente irreversible. La ictericia generalmente está ausente y la función celular hepática normal hasta los estadios finales. Una vez que la enfermedad avanza, hay mal estado general y frecuentemente se asocia con desnutrición. Se pueden presentar al mismo tiempo síntomas pulmonares. La forma pulmonar obstructiva presenta disnea, dolor precordial, congestión pulmonar y cianosis. Este tipo de enfermedad termina en el cor-pulmonale. La parasitosis se ha asociado con la presencia de síndrome nefrótico y hepatitis B. El pronóstico de la forma hepatoesplénica es reservado, las hemorragias digestivas por ruptura de las várices esofágicas pueden afectar al paciente con frecuencia. Exámenes complementarios Para el diagnóstico de esta parasitosis el método más frecuentemente utilizado es la identificación de los huevos de Schistosoma mansoni y Schistosoma japonicum en las materias fecales. En realidad, este método a veces resulta insuficiente para corroborar el diagnóstico por la escasa cantidad de huevos que salen al exterior. Se sugiere el uso de técnicas como la copa cónica o el Kato-Katz, esta última permite, además del diagnóstico, el conteo de huevos. En la forma intestinal, también resulta útil la biopsia de mucosa rectal, para lo que se toma una porción pequeña del tejido para observar directamente al microscopio entre cubreobjeto y portaobjeto. Entre las técnicas de inmunodiagnóstico se encuentran la intradermorreacción, para determinar hipersensibilidad inmediata, fijación del complemento e inmunofluorescencia indirecta, estas dos últimas muy específicas. Estas pruebas se hacen positivas varios meses de iniciada la infección y permanecen así pasados muchos años después de haber desaparecido la infección activa. Por esta razón la utilidad en el diagnóstico no siempre es segura. También se han empleado otras reacciones como las de hemaglutinación, inmunoensayo enzimático, floculación circumoval, aglutinación de cercarias e inmovilización del miracidium. Las radiografías contrastadas con bario frecuentemente muestran várices esofágicas. Las pruebas de funcionamiento hepático están en límites normales, la laparoscopia revela granulaciones finas hepáticas. El diagnóstico histológico de la fibrosis hepática provocada por la esquistosomosis puede confirmarse por el examen del material hepático obtenido por la biopsia
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con aguja o por punción. En la mayoría de los casos, el aspecto histológico es muy característico. Se encuentra una notable proliferación de tejido conectivo de los espacios portales, pero escasean los lobulillos hepáticos: no se comprueban los clásicos trastornos de la arquitectura lobular, como aparece en la cirrosis de Laennec. En algunos casos, se observan granulomas centrados por uno o varios huevos o sin estos. Hay también una intensa proliferación vascular. La ecografía hepática es una técnica excelente no invasiva para demostrar la fibrosis periportal patognomónica y puede estimar el grado de hipertensión portal mediante la medición de la distención de la vena porta. Diagnóstico histológico Depende de la etapa en que se encuentren los parásitos en el organismo. En la fase inicial, en la que ocurre la invasión de las cercarias, ocurre una dermatitis de intensidad variable, que está en relación con el número de cercarias que penetraron. En la migración de las larvas por la circulación y tejidos, desencadenan reacción alérgica con eosinofilia circulante. Los parásitos adultos vivos no inducen reacciones inflamatorias en el hospedero, pues incorporan antígenos de este último y por consiguiente no son rechazados como extraños. En cambio, una vez que mueren, puede aparecer una endoflebitis proliferativa con fibrosis. Los huevos son los responsables de la mayor parte de las lesiones anatomopatológicas, al inducir a la formación del granuloma de cuerpo extraño con infiltrado de eosinófilos, neutrófílos, macrófagos y células gigantes, que se debe a una reacción de hipersensibilidad tardía. Adicionalmente, aparece trombosis, abscesos y reacciones alérgicas. Las lesiones hepáticas consisten en hiperplasia, congestión, inflamación granulomatosa y la presencia de pequeños abscesos rodeando los huevos. El bazo presenta hiperplasia retículo-endoletial, congestión, hipertrofia y fibrosis moderada; los infartos y las periesplenitis son frecuentes. En el colon hay infiltración celular, abscesos que se rompen y dan origen a zonas de hemorragias y pequeñas ulceraciones que facilitan la liberación de los huevos a la luz intestinal. En el pulmón hay lesiones parenquimatosas de tipo granulomatoso alrededor de los huevos. Los depósitos de inmunocomplejos al nivel de los glomérulos renales desempeñan una función importante en la glomerulonefritis membranosa proliferativa responsable de los síndromes nefróticos en el curso de la esquistosomosis por Schistosoma mansoni con daño hepatoesplénico.
La presencia de huevos vivos en los tejidos es indispensable para la formación de granulomas que están en relación con una reacción de hipersensibilidad retardada específica de la especie del parásito y con la intervención de los linfocitos T. Esta es inducida por la secreción de antígenos solubles procedentes de los miracidum de los huevos que forman con los anticuerpos específicos los precipitados periovulares. Durante las etapas crónicas de la infección, la formación del granuloma, con la acompañante modulación inmune, es un fenómeno inmunológicamente dominante. Las respuestas inmune mediadas por células son casi exclusivamente la causa de la formación del granuloma alrededor de los huevos de Schistosoma mansoni. Las respuestas humorales parecen desempeñar unafunción más importante en el granuloma alrededor del huevo de Schistosoma japonicum. Esta reacción granulomatosa protege al hospedero de los elementos tóxicos del parasito. Tratamiento La quimioterapia debe ser aplicada aún en la forma severa de la enfermedad si se demuestra una infección activa. El tratamiento difiere en cuanto a la especie causante de la esquistosomosis y de la forma clínica o la condición de salud que presente el paciente: – Esquistosomosis por Schistosoma mansoni: praziquantel 40 mg/kg en dosis única u oxamniquine 10 mg/kg a 20 mg/kg en dosis única para adultos (20 mg/kg para niños) excepto en el norte y este de África donde la dosis es 60 mg/kg por dos o tres días, ofrecidos en tres o cuatro dosis igualmente divididas. Cuenta con altas tasas de curación y moderados efectos secundarios. – Esquistosomosis por Schistosoma japonicum: praziquantel 60 mg/kg en dos o tres dosis dados en un día. En la forma hepatoesplénica de la enfermedad, además del tratamiento antiparasitario de acuerdo con la especie causante, se hace necesario realizar ultrasonido para establecer la extensión de la enfermedad: – Ascitis: dieta pobre en sal y diuréticos – Sangramiento de várices esofágicas: esofagoscopia para establecer el diagnóstico. Usualmente puede ser tratada conservadoramente con transfusión y escleroterapia esofágica. En casos severos de hipertensión portal con sangramientos recurrentes, considerar procedimientos quirúrgicos que descompresionen el compartimiento venoso esplénico, sin interferir con la perfusión venosa portal del hígado. – Poliposis colonica: colonoscopia para establecer la extensión de la enfermedad.
2064 Parte XIII. Hepatología clínica La quimioterapia usualmente reduce los pólipos, los pólipos pedunculados pueden ser retirados por la colonoscopia, resección quirúrgica de intestino si existe una lesión intestinal fibrótica obstructiva permanente. En caso de prolapso rectal está indicado el tratamiento con quimioterapia. Cuando existen fistulas anorrectales y abscesos, se orienta drenaje quirúrgico y terapéutica con antibióticos. Eliminación sanitaria de las materias fecales, evitando que los huevos alcancen agua dulce, donde existan los caracoles hospederos intermediarios. Control veterinario de animales infectados. Mejoramiento de los sistemas de irrigación y agricultura, reducción de los hábitat de los caracoles, uso de molusquicidas, drenaje y relleno de tierras pantanosas. Prevención de la exposición a aguas contaminadas, mediante el uso de calzado de goma. Uso de agua proveniente de fuentes tratadas o libres de cercarias para beber, el baño y lavado de ropas. Tratamiento de enfermos y portadores. Educación sanitaria a las personas que habitan o que van a visitar áreas endémicas.
Clonorquiosis Por clonorquiosis se conoce la infección causada por el trematodo Clonorchis sinensis, una infección a menudo asintomática por lo general de aparato biliar. Clonorchis sinensis es un parásito aplanado, alargado, con tegumento sin espinas. Tiene una longitud de 1 cm a 2 cm y de 0,2 cm a 0,4 cm de ancho. Cuenta con dos ventosas: una oral y otra ventral. Los huevos son pequeños, aproximadamente de 30 µm de longitud por 15 µm a 17 µm de ancho y están provistos de opérculo y una ligera espícula en el otro extremo de la pared. Fisiopatología Las alteraciones principales aparecen en los conductos biliares, en los que hay irritación y engrosamiento de la mucosa, lo que lleva a la fibrosis y la colangitis. En casos de larga evolución se puede presentar cirrosis. El colangiocarcinoma con frecuencia se relaciona con esta enfermedad. Diagnóstico clínico Los síntomas pueden ser escasos o nulos. En visitantes a áreas endémicas 10 a 26 días después del consumo de pescado inadecuadamente cocinado e infectado por este parásito aparecen síntomas agudos como fiebre, escalofríos, anorexia, dolor en hipocondrio derecho, urticaria, distención abdominal, ictericia, hepatomegalia y, a veces, ascitis. La leucocitosis con eosinofilia
ocurre a veces. La fase aguda dura por espacio de dos a cuatro semanas. Los síntomas agudos pueden persistir en la fase crónica, sin embargo, muchas fases crónicas son asintomáticas. Las infecciones crónicas con altas cargas parasitarias pueden estar marcadas por síntomas de debilidad, mareos, anemia y edema. La colangitis, colelitiasis, pancreatitis y colangicarcinoma son complicaciones comunes y pueden ser fatales. Exámenes complementarios Estos trematodos llegan a la madurez en alrededor de un mes después de haber sido ingeridas las formas infectantes. El diagnóstico directo debe hacerse mediante la identificación de los huevos en las materias fecales o por examen del fluido duodenal. Es importante diferenciarlo de otros huevos de trematodos. Se han utilizado también algunas pruebas inmunológicas. Tratamiento El praziquantel a la dosis de 60 mg/kg/día a 75 mg/kg/día por vía oral, subdivididos en tres dosis por uno a dos días. Alternativamente, se puede utilizar el albendazol 10 mg/kg/día por vía oral, durante siete días. La eliminación sanitaria de las excretas, educación sanitaria sobre la cocción adecuada del pescado o su congelación a la temperatura de –10 oC durante cinco días o salarlo en solución salina al 10 %. El tratamiento a enfermos y portadores.
Opistorquiosis Existe otro género de tremátodos, Opisthorchis, parecido a Clonorchis, con características clínicas, terapéuticas, patológicas y epidemiológicas similares. Las dos principales especies son Opisthorchis felineus yOpisthorchis viverrini. Aunque predomina en el Lejano Oriente y Rusia, se conocen casos de infección por Opisthorchis felineus en Ecuador y otros países de América. El tratamiento de preferencia es praziquantel a la dosis de 60 mg/kg/día a 75 mg/kg/día por vía oral, subdivididos en tres dosis por uno o dos días.
Dicrocoeliosis y eurytremiasis Son infecciones de los conductos biliares y pancreáticos de animales herbívoros por trematodos del género Dicrocoelium dendriticum y Eurytrema pancreaticum. Estos parásitos rara vez afectan a los humanos, generalmente se comportan como infecciones espurias debido a la ingestión de hígados de animales infectados. Cuando ocurre una infección verdadera, por lo general sus síntomas son ligeros, salvo en los casos en que las infecciones son muy intensas en que
hay molestias biliares y gastrointestinales que incluyen dolor abdominal, flatulencia, hepatomegalia y algunos síntomas sistémicos que ocurren rara vez. La eosinofilia es rara. El diagnóstico se hace por el hallazgo de los huevos característicos en las materias fecales, la bilis y el fluido duodenal. Para descartar las infecciones espurias, la realización de varios exámenes de heces puede ser de ayuda inestimable. El diagnóstico definitivo se hace por la observación del parásito adulto en un acto quirúrgico o en la autopsia. Tratamiento El tratamiento de preferencia es praziquantel y el triclabendazol también puede ser efectivo.
Infección por nematodos Síndrome de migración larvaria visceral o toxocarosis Síndrome causado por la migración de los estadios larvarios de Toxocara canis, Toxocara cati y helmintos parásitos de perros, gatos y otros animales a partes profundas del cuerpo. Es una enfermedad crónica, generalmente benigna. Los parásitos adultos presentes en el intestino de los animales, son similares al nematodo Ascaris lumbricoides que infecta al humano. Se diferencian por su tamaño, que es mucho menor (5 cm a 10 cm de longitud), su menor diámetro y las dos expansiones laterales de la cutícula en el extremo anterior, en forma de aletas. Los huevos son similares también a los de Ascaris lumbriciodes, pero un poco mayores de tamaño, redondeados y con la cubierta externa más irregular. Las larvas son las únicas formas del parásito que afectan a los humanos. Diagnóstico clínico El periodo de incubación es variable, de semanas o meses, según la intensidad de la infección, las reinfecciones y el estado de sensibilidad del paciente. En general la infección es subclínica, aunque existen varias formas clínicas bien establecidas: – Forma clínica del niño: en niños de uno a cuatro años, la enfermedad suele debutar progresivamente y se asocia a fiebre moderada, diarreas, náuseas, vómitos, dolores musculares y articulares, anorexia y pérdida de peso. Son frecuentes los trastornos respiratorios caracterizados por cuadros bronquiales catarrales, crisis asmatiformes o neumonía, tos, expectoración rica en eosinófilos, infiltrados pulmonares migratrices que desaparecen espontáneamente
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y estertores diseminados. Las erupciones maculares o urticarianas no son raras, así como un eritema polimorfo. La hepatomegalia es firme, lisa e indolora y a veces se acompaña de una esplenomegalia moderada. La curación espontanea habitualmente demora varias semanas. – Variantes sintomáticas: existe un predominio de manifestaciones cutáneas, respiratorias o digestivas. En estas últimas aparece hepatomegalia dolorosa y ocasionalmente se acompaña de esplenomegalia. Se pueden observar cambios ecográficos del hígado. Generalmente se asocia con mal estado general y síntomas de cualquiera de las otras formas. A veces el cuadro aparece con signos neurológicos, trastornos de conciencia, síntomas de déficit neurosiquiátrico, cuadro de encefalitis o meningitis o síntomas de tumoración intracraneana. – Formas frustres: son frecuentes en los adultos y se caracterizan por manifestaciones de astenia, erupción pruriginosa y fiebre ligera. Entre las numerosas formas inaparentes de la enfermedad hay algunos casos en los que a partir de exámenes realizados se encuentra el aumento de los eosinófilos circulantes por encima de 50 %. Esta hipereosinofilia debe hacer sospechar el origen parasitario. – Formas oculares: estas formas aparecen fundamentalmente en la adolescencia o la adultez, muchas veces años después de que ocurre la infección. Se observan alteraciones de la visión o pérdida de esta, lo que puede pasar inadvertido en los niños menores. Se han descrito cuatro síndromes clínicos: • Granulomas periféricos que comprometen la retina. • Una lesión levantada en el polo posterior. • Endoftalmitis difusa. • Papilitis. Las formas oculares suelen confundirse con un retinoblastoma, por lo que tener este diagnóstico siempre presente, especialmente entre las personas con factores de riesgo, lo que evita la enucleación ocular. Exámenes complementarios Se orienta básicamente por el antecedente de que el niño haya jugado en terrenos frecuentados por perros y gatos. De gran valor en los animales domésticos con los que pueda convivir el niño, hacer exámenes en busca de parásitos adultos o huevos de Toxocara canis o Toxocara cati. El diagnóstico de certeza se realiza al poner en evidencia las larvas mediante exámenes histológicos en
2066 Parte XIII. Hepatología clínica los órganos afectados. La biopsia hepática es decepcionante como elemento de diagnóstico, ya que en muchas ocasiones no coincide con el sitio del granuloma. En la mayor parte de los casos, las lesiones hepáticas se han descubierto por biopsia directa de las pequeñas lesiones al efectuar la laparoscopia. Los exámenes de laboratorio muestran un aumento de los leucocitos, con eosinofilia elevada en muchos pacientes, hay hipergammaglobulinemia e isoaglutininas elevadas (anti-A y anti-B). En el esputo pueden aparecer cristales de Charcot-Leyden. Existen algunos métodos como el inmunoensayo enzimático para detectar anticuerpos IgG contra los antígenos de excreción-secreción de Toxocara. Esta se puede hacer en suero o en humor vítreo, es específica y útil para confirmar el diagnóstico clínico. Permanece positiva por cuatro años o más después de resolver la enfermedad. La reacción en cadena de la polimerasa se ha utilizado satisfactoriamente para el diagnóstico en biopsias hepáticas. Dadas las características del ciclo evolutivo, los exámenes de las materias fecales son invariablemente negativos, sin embargo, es muy frecuente encontrar parasitismo intestinal múltiple, especialmente por geohelmintos, en estos pacientes, debido al antecedente de geofagia. Diagnóstico histológico En orden de frecuencia, los órganos más afectados son hígado, pulmones, cerebro, ojos y ganglios. En estos, con excepción del sistema nervioso central, se forman granulomas de cuerpo extraño con infiltración eosinofílica. Las larvas de segundo estadio migran por los tejidos, provocan trayectos con hemorragia, necrosis e infiltración de linfocitos y eosinófilos, con el paso del tiempo se van rodeando progresivamente de tejido fibroso y terminan por calcificarse. El hígado se puede encontrar aumentado de tamaño y presenta los granulomas. A nivel pulmonar se puede encontrar un exudado inflamatorio con pequeñas consolidaciones, las que al examen microscópico muestran abundantes eosinófilos y cristales de Charcot-Leyden. La toxocarosis ocular es vista frecuentemente en ausencia de otros síntomas y signos de larva Migrans visceralis. En el ojo ocurre endoftalmitis y lesiones granulomatosas, con predominio en el segmento posterior, que simulan un retinoblastoma. Se puede encontrar inflamación del vítreo, donde se pueden detectar anticuerpos. Cabe aclarar que es frecuente la ausencia de estos anticuerpos en el suero. Puede ocurrir desprendimiento de retina.
Diagnóstico diferencial El síndrome de larva Migrans visceralis debe ser diferenciado de los síntomas y signos causados por otros helmintos que migran por los tejidos o hacen estancia en el hígado (ancilostomídeos, filarias, Strongyloides stercoralis, Trichinella spiralis, Capillaria hepatica y Fasciola hepatica). La forma ocular deberá ser diferenciada del retinoblastoma. Tratamiento Esta enfermedad es autolimitada y sus formas asintomáticas no requieren tratamiento antihelmíntico. Aunque hay notificaciones aisladas de la forma ocular que ocurre años después de un episodio de larva Migrans visceralis, los datos disponibles sugieren que los pacientes asintomáticos tienen una resolución espontánea de la eosinofilia y la seroreactividad sin que queden secuelas. En los pacientes sintomáticos de larva Migrans visceralis su tratamiento es fundamentalmente de apoyo. Los antihelmínticos tales como el albendazol 400 mg o el mebendazol 100 mg a 200 mg, ambos por vía oral, durante cinco días en adultos y niños han resultados variables y son preferibles por su gran seguridad. Otros fármacos que se han utilizado en el tratamiento de esta enfermedad son la dietilcarbamazina y el tiabendazol, sin embargo, los resultados no han sido consistentes. Cuando existe toma pulmonar, del miocardio o del sistema nervioso central, puede requerir terapia con corticoesteroide. El tratamiento de la toxocarosis ocular está dirigido a suprimir la respuesta inflamatoria asociada a la migración o muerte de la larva. Los corticoesteroides intraoculares o sistémicos son la mejor forma de intervenir en este proceso si se instituyen en las primeras cuatro semanas de la enfermedad. El uso de terapéutica antihelmíntica no ha ofrecido un beneficio adicional. En pacientes con toxocarosis ocular de más de ocho semanas el tratamiento se hace difícil. Los corticoesteroides pueden ser efectivos para tratar las exacerbaciones de la inflamación ocular, sin embargo, las recaídas y la progresión de la enfermedad ocular son frecuentes. Cercano a las casas, se debe evitar la contaminación del suelo con heces de perros y gatos, especialmente en lugares de recreación infantil. Las áreas con arena donde juegan los niños son sitios atractivos para defecar perros y gatos, en ese caso se deben cubrir con una manta cuando no se estén utilizando para evitar la visita de estos animales. Evacuación sanitaria de las materias fecales de perros y gatos (deben ser eliminadas o enterradas profundamente). Desparasitar a perros y gatos a partir de las tres semanas de vida para eliminar las infecciones hel-
mínticas y después repetir a intervalos de dos semanas, tres veces y luego cada seis meses. Educación al público y especialmente a los dueños de mascotas (perros y gatos) con relación al peligro que representa la exposición de los cachorros a sitios potencialmente contaminados con heces. Adicionalmente, se deben instruir en evitar que los perros defequen en la vía pública o áreas para juegos infantiles. Los padres deben instruir a sus hijos sobre la necesidad del lavado de las manos después del contacto con tierra y antes de ingerir alimentos.
Capilariosis La capilariosis es la enfermedad causada por Capillaria hepatica, un parásito nematodo de distribución mundial que afecta fundamentalmente a roedores salvajes y otros mamíferos. Los vermes adultos colonizan el hígado del hospedero. Diagnóstico clínico La capilariosis hepática humana es una enfermedad poco frecuente. El cuadro clínico aparece de tres a cuatro semanas después de la ingestión accidental de los huevos embrionados. Evoluciona con fiebre persistente, hapatomegalia, náuseas, vómitos, alteraciones en la función hepática, leucocitosis con eosinofilia e hipergammaglobulinemia. Las manifestaciones clínicas, por ser inespecíficas, muchas veces llevan a diagnósticos erróneos. Si la invasión hepática es masiva puede llevar a la muerte. Exámenes complementarios Dadas las características del ciclo evolutivo, a excepción de las infecciones espurias, el parásito y sus huevos no pueden ser detectados en las heces del hospedero. Por esta razón, los exámenes de las materias fecales son invariablemente negativos. La biopsia hepática es un método útil para confirmar la infección o la autopsia en el caso de pacientes fallecidos, sin embargo, es un método diagnóstico traumático y desde que se han desarrollado las técnicas de inmunodiagnóstico se prefieren. Ayudan al diagnóstico, la tomografía computarizada que permite el diagnóstico de una hepatomegalia y lesiones quísticas o masas hepáticas. El ultrasonido permite la visualización de lesiones hipoecogénicas, ocupantes de espacio y la observación de quistes o nódulos subcapsulares (6 mm a 2 cm) en el hígado. Diagnóstico histológico Capillaria hepatica y sus huevos causan inflamación crónica focalizada en el hígado y a su alrededor aparecen células inflamatorias, incluyendo macrófagos,
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eosinófilos y células gigantes. La inflamación puede persistir hasta que ocurre la encapsulación o la calcificación. Después de las lesiones focales necroinflamatorias ocurre la fibrosis septal. Aunque la eolución patológica de la formación de fibrosis no se ha estudiado bien, se especula que la liberación de productos desintegrados de las lesiones parasitarias encapsuladas activan las células de Kupffer, las que entonces promueven el desarrollo de la fibrosis en el hígado. Aún es un tema sujeto a discusión el determinar si existe relación entre las lesiones parasitarias focales y la fibrosis septal. Diagnóstico diferencial Se debe diferenciar de las hepatitis y de infecciones por otros nematodos como Toxocara cati, Toxocara canis, por trematodos como Fasciola hepatica y Schistosoma japonicum. Se debe evitar la geofagia y proteger los abastecimientos de agua y los alimentos contra la contaminación con tierra.
Ascaris lumbricoides Estudios en diferentes regiones geográficas han demostrado que donde la infección por Ascaris lumbricoides es altamente endémica, los parásitos adultos pueden hacer migraciones erráticas hacia el tracto biliar, siendo causa de diversos síndromes clínicos y patológicos. El más común es la colangitis que se puede poner en evidencia a partir del uso del ultrasonido. Ocasionalmente, la colangitis puede llevar al absceso hepático piógeno con fragmentos del verme en su interior.
Infección por cestodos Equinococosis La equinococosis es una zoonosis causada por los estadios larvarios de cestodos pertenecientes al género Echinococcus. Seis especies de Echinococcus son conocidas, pero solo cuatro de estas son responsables de enfermedad entre los humanos: Echinococcus granulosus (causante del quiste hidatídico), Echinococcus multilocularis (causante de la echinococosis alveolar) y Echinococcus vogeli y Echinococcus oligarthrus (causantes de la echinococosis poliquística). Las echinococosis hepática y alveolar son enfermedades de una amplia distribución geográfica. La echinococosis poliquística, por el contrario, está confinada fundamentalmente a América central y del sur y solo pocos casos se han notificado en humanos. El hígado es el principal sitio de enfermedad hidatídica en cualquiera de sus dos formas: la quística y la alveolar.
2068 Parte XIII. Hepatología clínica
Equinococosis por Echinococcus granulosus
Tratamiento
La echinococosis quística ocurre como resultado de la infección por los estadios larvales de Echinococcus granulosus. La echinococosis quística es la forma más común de enfermedad hidatídica. Predomina en regiones donde los perros son utilizados para ayudar con los rebaños de animales ovinos.
Los objetivos del tratamiento del quiste hidatídico son alcanzar la completa eliminación del parásito y la prevención de las recurrencias, minimizando el riesgo de morbilidad y mortalidad. Para eso, es esencial seleccionar la mejor estrategia de acuerdo a las características de la enfermedad, por ejemplo: número de quistes, tamaño, sitio, condiciones clínicas del paciente, disponibilidad de un equipo de cirugía entrenado en el tratamiento de esta parasitosis, o un especialista en imaginología intervencionista. Varias modalidades de terapéutica están disponibles para este fin: – Quimioterapia: el albendazol debe ser prescrito en casos de quistes inoperables y en casos prequirúrgicos y posquirúrgicos para prevenir y reducir el riesgo de recurrencia, si ocurriera derrame del contenido del quiste durante la operación. La dosis es de 10 mg/kg a 15 mg/kg o dosis fijas de 400mg, por vía oral, dos veces al día en adultos en ciclos de 28 días con 14 días de descanso. El número de ciclos es variable y depende de la forma en que el paciente responda. El albendazol también se ha dado antes y después del drenaje percutáneo del quiste hidatídico. – Cirugía: depende de si el quiste puede ser percutáneamente aspirado, requiere extracción o si puede ser operado quirúrgicamente. Se debe usar previamente esteroides preoperativos, tomando en consideración la posibilidad de una ruptura accidental durante la operación. La solución salina es el escolicida de elección. – Aspiración percutánea del quiste hidatídico bajo control ultrasonográfico: esta, junto al albendazol se han usado con resultados favorables y ofrece una alternativa mejor que la cirugía. Tiene menos posibilidad de complicaciones y necesidad de hospitalización por breve espacio de tiempo o quizás nula. Hay que tener experiencia en hacer este procedimiento y se debe estar preparado para eventos tales como anafilaxis, edema laríngeo o asma. El procedimiento se realiza bajo control ultrasongráfico. El quiste es puncionado usando un catéter transhepático con una aguja de colangiografia. El contenido del quiste es aspirado y la cavidad es llenada con igual volumen de solución salina hipertónica (20 % o 30 %), la que es dejada en el lugar por espacio de 20 minantes de la reaspiración. Las complicaciones son raras y consisten en urticaria, infección del quiste, fiebre, resultados anormales en las pruebas funcionales hepáticas o recurrencia del quiste. Para evitar la infección algunos médicos usan antibioticoterapia profiláctica. Combinada con albendazol ha dado
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del quiste, el órgano afectado y de si está intacto o se ha roto. Después de la infección, frecuentemente las personas se mantienen asintomáticas por un largo periodo de tiempo debido a que el crecimiento del quiste es lento. En el hígado el crecimiento es variable y oscila entre 1 mm a 5 mm de diámetro por año. Generalmente, se trata de un solo quiste, pero existe un porcentaje no despreciable de pacientes que tiene múltiples quistes. Los síntomas presentes dependen no solo del tamaño y el número de quistes, también del efecto de masa dentro del órgano afectado y sus estructuras adyacentes. Aparece así dolor abdominal en hipocondrio derecho y epigastrio, náuseas y vómitos. Al examen físico se encuentra distensión abdominal y una masa palpable en el cuadrante superior del abdomen, con o sin hepatomegalia. El temblor hidatídico es característico. La ictericia es un fenómeno raro en esta parasitosis a menos que exista una compresión biliar directa o ruptura. Complicaciones Cuando el quiste alcanza grandes dimensiones ocurren complicaciones. Ocasionalmente los quistes se infectan con bacterias y puede recordar el cuadro al de un absceso hepático. La ruptura del quiste puede ser responsable de la respuesta inmune sistémica, causando anafilaxis. Esta ruptura puede ocurrir de manera espontánea, secundaria a un evento traumático o durante un acto quirúrgico. La ruptura puede ocurrir en los conductos biliares con una colangitis secundaria, obstrucción biliar por las vesículas hijas. La ruptura del quiste en la cavidad peritoneal usualmente lleva a la formación secundaria de numerosos quistes peritoneales a partir de la arena hidatídica, en raras ocasiones lleva a la peritonitis. La ruptura y filtración del líquido del quiste puede también llevar a una erupción eritematosa o una reacción anafiláctica y raramente la muerte puede ocurrir en pocos minutos. Otras complicaciones pueden ser la ascitis, formación de abscesos subfrénicos, desarrollo de fistulas, la ruptura del absceso en la cava inferior o en venas suprahepáticas y la hipertensión portal.
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mejor resultado que cualquiera de estas hechas como única intervención. Se debe evitar alimentar a los animales con vísceras crudas, en caso de conocer de animales herbívoros infectados, controlar que después de su sacrificio no se alimenten los perros con sus vísceras. Tratamiento a perros infectados. Educación sanitaria a personas que habitan zonas endémicas sobre el modo de infección y la forma de prevenirla, al tiempo que se sensibilicen con la necesidad de controlar el sacrificio de animales herbívoros infectados y el entierro profundo o incineración de sus vísceras.
Equinococosis multilocular (enfermedad hidatídica alveolar) Es causada por masas larvarias microvesiculosas mal circunscritas de Echinococcus multilocularis. Las manifestaciones clínicas dependen de la localización y el tamaño de las masas larvarias. Como el desarrollo del quiste no está restringido por una fuerte membrana laminada intacta o tejido conjuntivo del hospedero, puede proliferar en el hígado y hasta diseminarse por metástasis. El pronóstico de esta parasitosis es grave debido a este último aspecto. Los humanos se infectan accidentalmente a partir de la ingestión de huevos infectantes procedentes de las heces de cánidos y félidos. Exámenes complementarios Se basa por lo general en los cortes histológicos, los protoscólices están casi siempre ausentes.
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Capítulo 156 HEPATITIS AUTOINMUNE Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez
La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática inflamatoria crónica que, de no tratarse, puede evolucionar en un periodo de tiempo variable a estadios más severos de enfermedad hepática como la cirrosis y la insuficiencia hepática o la muerte. Aunque los mayores avances sobre la conducta a seguir en esta enfermedad se obtuvieron a partir de ensayos clínicos realizados en Inglaterra y Estados Unidos entre 1970 y 1980, en la actualidad persisten cuestiones por esclarecer en relación a la aplicación de la terapia estándar y los beneficios que pudiera acarrear la puesta en práctica de nuevas y prometedoras terapias inmunosupresoras, que aún esperan por estudios comparativos con tratamientos ya aprobados para esta enfermedad. La hepatitis autoinmune es una enfermedad que se ha descrito en varios grupos étnicos a todo lo largo del planeta y el sexo femenino suele ser más afectado que el masculino a una razón de 3 a 4:1. Aunque en un inicio se consideró una enfermedad prevalente en mujeres jóvenes, actualmente se sabe que puede aparecer a cualquier edad y, en determinadas regiones geográficas como en Reino Unido, es más común entre pacientes de edad avanzada que entre los más jóvenes. En el continente europeo, por ejemplo, se ha reportado una prevalencia que oscila entre 10 a 17 por cada 100 000 habitantes. En países cuya prevalencia de hepatitis virales B y C suele ser de comportamiento endémico, como en Asia y África, la incidencia de hepatitis autoinmune es significativamente menor. No existe una sólida caracterización epidemiológica acerca del comportamiento de la hepatitis autoinmune en Estados Unidos y aún son escasos los estudios publicados sobre esta enfermedad en el resto de América. Hasta el momento no se encuentra publicado ningún estudio sobre la real prevalencia de esta enfermedad en Cuba.
Fisiopatogenia En la gran mayoría de los casos de hepatitis autoinmune no es posible identificar ningún factor precipitante relacionado con el inicio de la enfermedad. Se han reportado casos donde el debut de esta patología aparece después de un breve periodo de tiempo posterior a una hepatitis viral aguda A, hepatitis E, infección por citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. El comienzo también se ha relacionado con el empleo de algunos medicamentos como la minociclina, interferón alfa, nitrofurantoína, y más recientemente con el infliximab. Se ha aludido a vínculos entre esta enfermedad y otros fármacos como ezetimibe, interferón alfa, ornidazol, diclofenaco sódico, indometacina, metildopa, ranitidina, atorvastatina, fluvastatina y fibratos, así como después de la vacunación contra el virus de la hepatitis A. Se ha especulado sobre su asociación con el empleo de algunas plantas medicinales, pero muchas de estas relaciones pudieran estar condicionadas por el azar y precisan de estudios más rigurosos. En la actualidad se acepta la patogénesis de la hepatitis autoinmune como la resultante de una interacción entre algún elemento disparador, entiéndase un virus, una droga, entre otros y el medio ambiente, en una persona genéticamente susceptible. La hepatitis autoinmune presenta todos los elementos que caracterizan a una enfermedad autoinmune: predisposición genética, asociación a otras enfermedades autoinmunes, fluctuaciones espontáneas de la enfermedad, autoanticuerpos, linfocitos T autorreactivos, infiltrado inflamatorio y buena respuesta a la inmunosupresión. Como sucede en otras enfermedades autoinmunes, su etiología aún no es totalmente comprendida, como no lo es la influencia de factores desencadenantes o de los que pueden conllevar a la remisión espontánea que se observa en algunos pacientes.
2088 Parte XIII. Hepatología clínica La predisposición genética es mejor entendida cuando se analiza la asociación de esta enfermedad con el sistema antígenos leucocitarios humanos en diferentes grupos étnicos. En individuos caucásicos la presencia de los haplotipos antígenos leucocitarios humanos DRB1*0301 y DRB1*0401 se encuentra fuertemente asociada con la enfermedad y aparece en más de la mitad de los casos, mientras que el haplotipo DRB1*1501 pudiera tener una función protectora en la expresión de esta. En Japón, el haplotipo dominante es el DRB1*0405, mientras que en América los niños suelen tener el haplotipo el DRB1*1301 y menos frecuentemente el DRB1*0301. En adultos suramericanos, el haplotipo más frecuente es el DRB1*0405, como sucede en Japón. La fuerte asociación con el sistema antígenos leucocitarios humanos y con alelos DRB1, sugieren que péptidos unidos a receptores ubicados en las moléculas antígenos leucocitarios humanos presentadoras de antígeno y la presentación de péptidos específicos al sistema antígenos leucocitarios humanos clase II, limitada a linfocitos T CD4+, son cruciales en la patogénesis de la hepatitis autoinmune. En hepatitis autoinmune se han descrito otras asociaciones genéticas, pero la gran mayoría de estas fueron estudiadas en grupos poblacionales pequeños, no se han confirmado en otros estudios y la gran mayoría se han establecido con polimorfismos genéticos que apoyan la inmunopatogenicidad presente en la enfermedad. Existe una fuerte evidencia experimental de que en condiciones normales el hígado es un órgano de tolerancia inmunológica debido a varios mecanismos reguladores que incluyen una presentación de antígenos genéticamente tolerada y la liberación de citoquinas moduladoras como la interleucina 10 y factor alfa de crecimiento transformante. Por estas razones, perder la autotolerancia immune en el hígado es más difícil que en otros órganos. Estos mecanismos pueden ser los responsables de la relativamente poco frecuente presentación de las enfermedades hepáticas autoinmunes y de las fluctuaciones observadas en la actividad de la enfermedad. Por otra parte, una vez perdida la tolerancia, la presencia de citocinas proinflamatorias y de células inmunes activadas, pueden contribuir a la progresión y perpetuación del daño.
Diagnóstico clínico Aproximadamente 25 % de los pacientes con una hepatitis autoinmune se presentan asintomáticos en el momento del diagnóstico, aunque algunos de estos
ya tengan cirrosis. Los pacientes a menudo refieren una historia de fatiga y deterioro del estado general, anorexia y pérdida de peso, en ocasiones reportada por años. Las náuseas suelen ser un síntoma predominante y la amenorrea es común. El dolor en las articulaciones se reporta hasta en 60 % de los casos, aunque no se acompañe de otros signos flogísticos. Otros elementos clínicos de presentación, menos comunes, incluyen un rash dérmico maculopapular y fiebre de origen desconocido. A pesar de que tradicionalmente esta enfermedad era enfocada como una enfermedad hepática crónica caracterizada por un periodo de tres a seis meses con hipertransaminasemia, en la actualidad se conoce que cerca del 40 % de los casos de hepatitis autoinmune se presenta como una “hepatitis aguda” con íctero, a menudo precedida de anorexia, náuseas y síntomas seudogripales. Los niveles de aspartato amino transferasas suelen ser bastante elevados y se ha comprobado que estos pacientes, si son tratados oportunamente, presentan buena evolución. Hasta 50 % de los pacientes, incluso los que tienen un debut insidioso de la enfermedad, pueden presentarse ictéricos o reportar episodios anteriores de íctero. Otra parte de los pacientes puede acudir con cirrosis al momento del diagnóstico, por lo que muchos, especialmente los de edad avanzada, pueden presentar ascitis o sangramiento digestivo alto variceal. En ocasiones, la hepatitis autoinmune se presenta como una insuficiencia hepática aguda grave. Algunos pacientes clasificados como portadores de hepatitis criptogénica o un fallo hepático fulminante seronegativo, es probable que sean, en realidad, personas con una hepatitis autoinmune. Aunque los porcentajes de esta modalidad de presentación de la hepatitis autoinmune varían según las series, en algunos pacientes con fallo hepático de causa inexplicable, se han encontrado varios elementos que hacen compatibles sus manifestaciones clínicas con una hepatitis autoinmune probable, según los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. Cuando la hepatitis autoinmune se presenta como una hepatitis aguda, la histología hepática puede ser atípica. La hepatitis lobular y la necrosis centrolobulillar son comunes, no así la cirrosis. Los autoanticuerpos pueden estar ausentes al principio, para expresarse con posterioridad. Otras causas de hepatitis aguda (virus, drogas, enfermedad de Wilson, entre otras) deben ser cuidadosamente excluidas. En muchos de estos pacientes, en ocasiones severamente deteriorados, el diagnóstico definitivo de una hepatitis autoinmune y la indicación de un tratamiento inmunosupresivo, no
puede esperar la demostración de la cronicidad por el monitoreo durante semanas o meses de las cifras de amino transferasas. Los pacientes con manifestaciones de insuficiencia hepática aguda deben ser remitidos precozmente a un centro de trasplante hepático. Entre 30 % a 50 % de los casos, suele presentar otras enfermedades de naturaleza autoinmune, que contribuyen a puntualizar el diagnóstico: − Cirrosis biliar primaria. − Lupus eritematoso sistémico. − Colangitis esclerosante primaria. − Alveolitis fibrosante. − Enfermedad inflamatoria intestinal. − Glomerulonefritis. − Enfermedad celiaca. − Trombocitopenia. − Artritis reumatoide. − Anemia hemolítica. − Enfermedad mixta del tejido conectivo. − Tiroiditis. − Síndrome de Sjögren. − Diabetes mellitus. − Uveítis. − Psoriasis. − Polimiositis. − Vitíligo. − Esclerosis múltiple. − Mononeuritis múltiple. A su vez, la presentación clínica de la hepatitis autoinmune puede variar con las etnias. En pacientes afroamericanos el debut de la enfermedad ocurre a edades más tempranas y es más prevalente la cirrosis y la insuficiencia hepática aguda que en las poblaciones de origen nórdico europeo. En pacientes no caucásicos es más frecuente determinar hallazgos bioquímicos e histológicos de colestasis, así como mayores tasas de no respuesta al régimen terapéutico. Los pacientes suramericanos suelen debutar con cuadros clínicos de hepatitis autoinmune más severos que los de América del Norte, mientras que los japoneses suelen debutar más tardíamente y no precisan de inmunosupresores de alta potencia para obtener remisión de la enfermedad.
Exámenes complementarios No existen elementos patognomónicos de hepatitis autoinmune, por lo que el diagnóstico definitivo se plantea por la combinación de elementos clínicos, bioquímicos, inmunológicos e histológicos compatibles con la enfermedad y la exclusión de otras enfermedades
Capítulo 156. Hepatitis autoinmune 2089
hepáticas. A pesar de que en 1992 fueron enunciados los criterios unánimes para el diagnóstico de una hepatitis autoinmune por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, luego revisados en 1999 y perfeccionados recientemente con la nueva propuesta de criterios simplificados para el diagnóstico de esta enfermedad, en ocasiones no es fácil arribar a un diagnóstico sólido y se precisa de una experiencia clínica considerable en el diagnóstico y tratamiento de estos casos.
Exámenes bioquímicos Los hallazgos más que relevantes desde el punto de vista bioquímico incluyen: – Elevados niveles de aspartato amino transferasa y alanino amino transferasa. – Elevados niveles de inmunoglobulinas séricas. – Estudios virológicos negativos. – Elevados títulos de autoanticuerpos circulantes: títulos de 1:40, excepto en niños donde títulos menores pueden considerarse diagnóstico. Los niveles elevados de amino transferasas, bilirrubina y gamma glutamil transpeptidas son variables en todos los casos de hepatitis autoinmune. La hipertransaminasemia puede llegar a normalizarse tanto espontáneamente como después de instaurado el tratamiento, a pesar de que pueda continuar una actividad inflamatoria hepática severa constatable en la biopsia. En el pasado se requería un incremento de hasta tres veces los valores séricos de aspartato amino transferasas o alanino amino transferasas para plantear el diagnóstico de una hepatitis autoinmune, pero estos conceptos han cambiado en la actualidad. Los valores de fosfatasa alcalina suelen ser normales o mínimamente elevados, por tanto, un incremento de estos por encima de dos veces su valor normal, debe hacer pensar en la posibilidad de alguna otra enfermedad o en un diagnóstico adicional como en el caso del síndrome de superposición. El incremento de la gammaglobulina sérica y los niveles de IgG suelen estar presentes en el 85 % de los casos. Un incremento en los niveles séricos de IgA sugiere más una esteatohepatitis (alcohólica o no alcohólica) o una lesión hepática inducida por drogas que una hepatitis autoinmune, mientras que el incremento de los niveles de IgM es más característico de la cirrosis biliar primaria. Estos incrementos de las inmunoglobulinas típicamente regresan a su valor normal durante el tratamiento inmunosupresor. En el suero de la mayoría de los pacientes con hepatitis autoinmune se detectan autoanticuerpos no órgano específicos como anticuerpo antinuclear y anticuerpo antimúsculo liso, aunque
2090 Parte XIII. Hepatología clínica la función exacta de estos anticuerpos aún permanece desconocida. La hepatitis autoinmune se ha categorizado en dos subtipos diferentes de una misma enfermedad sobre la base de este perfil de autoanticuerpos. La hepatitis autoinmune tipo 1 está asociada con la presencia en el suero de anticuerpo antinuclear o anticuerpo antimúsculo liso, y suele representar el 75 % del total de pacientes. La hepatitis autoinmune tipo 2 está asociada con la presencia ya sea de anticuerpos antimicrosomales hepatorenales tipo 1 como autoanticuerpo anticitosol hepático tipo 1 (Tabla 156.1). Entre 10 % a 30 % de los pacientes con hepatitis autoinmune, tendrán antiantígenos solubles hepático y hepáticopancreático, que en la actualidad es conocido como anti-antígeno soluble hepático/hígado páncreas. Estos anticuerpos son específicos para hepatitis autoinmune, por tanto, pueden ser una herramienta útil para el diagnóstico de la hepatitis autoinmune tipo 1 cuando los autoanticuerpos convencionales se encuentran ausentes. Aún es controvertida la posible existencia de un tercer tipo de hepatitis autoinmune, definida por la presencia de este anticuerpo antígeno soluble hepático/hígado páncreas, pero poseen típicas características clínicas y bioquímicas de una hepatitis autoinmune tipo 1 y por esa razón deben ser tratados como tal. Aunque los anticuerpos antiactina y anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos), son frecuentes de encontrar en la hepatitis autoinmune tipo 1, su aplicabilidad se encuentra limitada por falta de especificidad. Ocasionalmente en pacientes con hepatitis autoinmune pueden detectarse anticuerpos antimitocondria-
les. Inicialmente se consideró que estos anticuerpos aparecían por interpretaciones que se emitían sobre distintos patrones de inmunofluorescencia de pacientes con positividad de los anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón tipo 1, erróneamente interpretados como anticuerpos antimitocondriales. Actualmente se conoce, por estudios realizados en largas series de casos, que entre 8 % a 12 % de pacientes con hepatitis autoinmune, presentan anticuerpos antimitocondriales, durante todo el curso de la enfermedad, aún sin ninguna evidencia de cirrosis biliar primaria, en las biopsias hepáticas seriadas. Este fenómeno también se ha reportado en casuísticas pequeñas en Reino Unido y muestra la cuidadosa interpretación de la serología disponible que debe ser realizada en todos los casos. El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune ha publicado una guía para la pesquisa de autoanticuerpos relevantes para enfermedad hepática, incluyendo tratamiento de los sustratos, uso de las muestras y lectura e interpretación de los diferentes patrones. Así, la inmunofluorescencia indirecta en secciones frescas de tejidos hepático, renal y gástrico de roedores (especialmente ratas), se ha convertido en la prueba de primera línea para la búsqueda y detección de autoanticuerpos anticuerpo antinuclear y anticuerpo antimúsculo liso. Entre 10 % a 25 % de pacientes con hepatitis autoinmune tienen niveles séricos muy bajos (menor que 1:40) o indetectables de autoanticuerpos convencionales, y es esta la razón por la que en el pasado fueron clasificados como pacientes con “hepatitis crónica criptogénica”. A pesar de este comportamiento serológico, el diagnóstico de hepatitis autoinmune puede aún realizarse con el empleo de los criterios propuestos por el Grupo
Tabla 156.1. Clasificación de la hepatitis autoinmune Categoría
Hepatitis autoinmune tipo 1
Hepatitis autoinmune tipo 2
Autoanticuerpos
Anticuerpo antinuclear, anticuerpo antimúsculo liso, antiactina, antiantígeno soluble hepático/hígado páncreas, anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos Mundial Cualquier edad Mujeres (3:1) Frecuente
Anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón tipo 1, autoanticuerpo anticitosol hepático tipo 1
Variada Variados Raro Variable Variable
Generalmente grave Enfermedad avanzada Frecuente Frecuente Aproximadamente 100 %
Distribución geográfica Edad de presentación Sexo (F:M) Asociación con otros trastornos autoinmunes Gravedad Hallazgos histopatológicos Fracaso del tratamiento Recidiva del tratamiento Necesidad de terapia de mantenimiento a largo plazo
Mundial, rara en Estados Unidos Infancia y adultos jóvenes Mujeres (10:1) Frecuente
Internacional de Hepatitis Autoinmune, sobre la base de elementos bioquímicos, serológicos e histológicos, ya que en la práctica estos pacientes son clínicamente indistinguibles de los que se presentan con autoanticuerpos convencionales y responden, de igual manera, al tratamiento inmunosupresor. Los autoanticuerpos no órgano específicos no son exclusivos de la hepatitis autoinmune. Pueden detectarse en una minoría de pacientes con cirrosis biliar primaria y con colangitis esclerosante primaria. De 20 % a 40 % de pacientes con hepatopatía alcohólica presentan bajos títulos de anticuerpo antinuclear o anticuerpo antimúsculo liso. En pacientes con enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico, cerca de 25 % presenta autoanticuerpos anticuerpo antimúsculo liso o anticuerpo antinuclear, y aproximadamente 20 % cumple con los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune para hepatitis autoinmune probable o definitiva antes de la biopsia. Se ha descrito positividad de los anticuerpos antimitocondriales en pacientes con carcinoma hepatocelular. Hasta 25 % de pacientes con hepatitis autoinmune presentan en su debut niveles séricos elevados de alfafetoproteína, hallazgo que, en muy raras ocasiones, aparece relacionado con carcinoma hepatocelular. Estos altos niveles de alfafetoproteína deben ser interpretados como expresión de regeneración hepática y suelen normalizarse con la resolución de la inflamación tras la inmunosupresión.
Diagnóstico histológico Los estudios bioquímicos e inmunológicos son, por sí mismos, insuficientemente específicos como para sostener sobre estos el diagnóstico definitivo de una hepatitis autoinmune. Por tanto, la biopsia hepática es recomendada en todos los pacientes con sospecha de hepatitis autoinmune, a menos que existan severas comorbilidades o contraindicaciones absolutas al procedimiento. Se recomienda que la evaluación del tejido hepático obtenido sea realizada, en todo momento, por un histopatólogo con experiencia en el diagnóstico morfológico de estos pacientes. La llamada hepatitis de la interfase, anteriormente conocida como piecemeal necrosis (inflamación de los hepatocitos presentes en el sitio de unión del espacio porta con el resto del parénquima hepático), es un hallazgo típico de hepatitis autoinmune. Se ha reportado en 84 % a 98 % de todos los casos, aunque también se observa en pacientes con lesión hepática inducida por drogas, virus u otras hepatopatías (Fig. 156.1).
Capítulo 156. Hepatitis autoinmune 2091
Fig. 156.1. Hepatitis de la interfase. La membrana limitante del espacio porta es traspasada por el infiltrado linfoplasmocitario.
Es común la presencia de infiltrado linfocitario periportal o una inflamación linfoplasmocitaria rica en células plasmáticas, balonamiento de hepatocitos y necrosis. Sin embargo, hasta 34 % de pacientes con hepatitis autoinmune presentan pocas o ninguna célula plasmática tanto a nivel portal como acinar. Un daño hepático más difuso o hepatitis panacinar es menos común. Puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis autoinmune de debut agudo como en los que tienen recaídas de la enfermedad tras retirar la inmunosupresión. Ocasionalmente las anormalidades histológicas aparecen en la zona centrolobular. La necrosis de células picnóticas y degeneración balonar de hepatocitos está presente en 39 % de todos los pacientes con hepatitis autoinmune. Otros hallazgos histológicos obtenidos en la biopsia hepática de estos pacientes incluyen la necrosis perivenular/zona 3 con o sin inflamación de la membrana limitante y hepatocitos gigantes multinucleados. La inflamación granulomatosa, la colangitis, siderosis, depósitos de cobre, y esteatosis o esteatohepatitis son observadas ocasionalmente, pero de sobresalir deben hacer pensar en la posibilidad de otras enfermedades diagnósticas, hacen menos probable el diagnóstico de una hepatitis autoinmune y obtienen puntuación negativa en la clasificación de criterios emitidos por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. No obstante, recientemente se ha descrito una colangitis linfocítica o un infiltrado inflamatorio mixto rodeando o infiltrando los conductos biliares hasta en 10 % de los pacientes con hepatitis autoinmune. La biopsia hepática también ofrece información relacionada con el pronóstico. Entre un cuarto y un tercio
2092 Parte XIII. Hepatología clínica de los pacientes con hepatitis autoinmune presentan cirrosis en el debut de la enfermedad, aunque esta no es común en pacientes con hepatitis autoinmune inducida por drogas. Los pacientes con cirrosis o necrosis en puente en el momento del diagnóstico tienen peor pronóstico que los que no lo presentan, pero a pesar de esto, suelen responder al tratamiento inmunosupresor. El puntaje para el diagnóstico de hepatitis autoinmune, publicado por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, fue diseñado como una herramienta de investigación en aras de facilitar las comparaciones entre las diferentes poblaciones estudiadas en los ensayos clínicos realizados sobre esta enfermedad, recluta componentes que, aisladamente, son incapaces de permitir el diagnóstico de esta afección. Al considerar parámetros clínicos, bioquímicos e histológicos unido a la sensibilidad demostrada al tratamiento esteroideo, los pacientes pueden ser categorizados en dos grupos: hepatitis autoinmune definitiva cuando el puntaje alcanza un valor de 15 puntos antes del tratamiento o 17 puntos después de instaurada la terapia; puntajes menores (10 a 15 puntos antes del tratamiento o entre 12 a 17 puntos después del tratamiento) designa el diagnóstico de hepatitis autoinmune probable. Dos puntos fueron otorgados a la respuesta bioquímica al tratamiento esteroideo: una respuesta positiva a los corticosteroides no aporta puntos adicionales para el diagnóstico de hepatitis autoinmune, pero una respuesta negativa al esteroide hace menos probable esta enfermedad (Tabla 156.2) Recientemente se ha creado un nuevo sistema de puntaje simplificado, diseñado para un uso clínico rápido, que reúne parámetros como autoanticuerpos séricos detectables, niveles séricos de IgG, histología hepática y la exclusión de hepatitis virales. Se ha descrito que este puntaje ha alcanzado una sensibilidad mayor de 80 % y una especificidad mayor de 95 %, utilizando solo 7 puntos como nivel de corte para definir el diagnóstico, lo que ratifica su utilidad como instrumento confiable para el diagnóstico de una hepatitis autoinmune definitiva. Sin embargo, se ha comprobado que este nuevo puntaje no es más efectivo que el ya aprobado por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune en presencia de casos atípicos, por lo que se considera que aún necesita futuros estudios de validación prospectiva (Tabla 156.3).
Diagnóstico diferencial Dada la amplia gama de manifestaciones clínicas y de hallazgos característicos, pero no patognomónicos bioquímicos e histológicos, la hepatitis autoinmune
puede imitar muchas otras enfermedades hepáticas y viceversa. Es importante distinguir la hepatitis autoinmune de otras condiciones potencialmente tratables asociadas con la activación inmune o necroinflamación en la biopsia hepática, como la hepatopatía alcohólica, la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico, la enfermedad de Wilson, la hepatitis crónica C y la lesión hepática inducida por drogas. En ocasiones, a pesar de una pesquisa rigurosa de los elementos que caracterizan la enfermedad y del sistema de puntaje propuesto por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, el diagnóstico de una hepatitis autoinmune permanece en duda. Bajo estas condiciones, es más razonable tratar al paciente con corticosteroides o monitorear la enfermedad sin tratamiento, en dependencia de la severidad de esta. La no caída de los niveles séricos de amino transferasas después de instaurada la terapia esteroidea hacen menos probable el diagnóstico de una hepatitis autoinmune. Si se normalizan las amino transferasas es mejor escalonar el descenso de la dosis de esteroides, monitorear las enzimas hepáticas, y repetir la biopsia en el caso de recaída clínica/bioquímica. A una recaída, después de la supresión del esteroide, se le otorga valor en los criterios diagnósticos propuestos por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, y si se trata de pacientes sin antecedentes relevantes de consumo de drogas, y que, a veces, presentan hallazgos histológicos típicos de daño autoinmune en la biopsia hepática repetida, el diagnóstico de hepatitis autoinmune queda confirmado.
Tratamiento El tratamiento de los pacientes con esta enfermedad no necesita de unidades especializadas en cuidados hepáticos. Lo ideal es que las consultas de seguimiento deban ser realizados por hepatólogos o gastroenterólogos interesados en enfermedades hepáticas. Los centros donde se sigan estos casos deben contar con la infraestructura necesaria que garantice el adecuado monitoreo de la terapia inmunosupresora, tanto para los niveles primario como secundario de atención. El monitoreo de estos pacientes tiene lugar a todo lo largo de su vida y los casos difíciles deben ser discutidos en colectivo. Finalmente, debe existir fácil acceso a un laboratorio de inmunología que pueda testar y cuantificar todos los anticuerpos séricos necesarios para el diagnóstico, un histopatólogo especializado en enfermedades hepáticas, un hepatólogo con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la hepatitis autoinmune y accesibilidad a un centro de trasplante hepático.
Capítulo 156. Hepatitis autoinmune 2093
Tabla 156.2. Sistema de puntuación para el diagnóstico de la Hepatitis autoinmune Parámetros
Puntuación
Sexo femenino
+2
Relación alanino amino transferasa/aspartato amino transferasa
Globulinas séricas o IgG por encima de valores normales
Anticuerpo antinuclear, anticuerpo antimúsculo liso o anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón tipo 1
< 1,5
+2
1,5 a 3,0
0
> 3,0
–2
>2
+3
1,5 a 2,0
+2
1 a 1,5
+1
<1
0
> 1:80
+3
1:80
+2
1:40
+1
< 1:40
0
Anticuerpos antimitocondriales positivos
-4
Virus hepatotropos
Positivo
–3
Negativo
+3
Positiva
–4
Negativa
+1
< 25 g/día
+2
> 60 g/día
–2
Hepatitis en interfase
+3
Infiltrado linfoplasmocitario predominante
+1
Hepatocitos en “rosetas”
+1
Ninguno de los anteriores
–5
Cambios conductos biliares
–3
Otros cambios
–3
Antecedentes de ingesta de tóxicos
Antecedentes de consumo de alcohol
Histología hepática
Otras enfermedades autoinmunes Otros parámetros opcionales
+2 Seropositividad para otros autoanticuerpos
+2
antígenos leucocitarios humanos DR3 o DR4
+1
Respuesta al tratamiento
Completa
+2
Recidiva
+3
Interpretaciónfinal del puntaje Pacientes sin tratamiento
Pacientes com tratamiento inmunosupresor
Diagnóstico definitivo
> 15 puntos
Diagnóstico probable
Entre 10 a 15 puntos
Diagnóstico definitivo
> 17 puntos
Diagnóstico probable
Entre 12 a 17 puntos
2094 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 156.3. Escala “simplificada” de Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune Parámetros
Puntos
Autoanticuerpos: – Anticuerpos antinucleares o anticuerpo antimúsculo liso mayor o igual que 1:40 – Anticuerpos antinucleares o anticuerpo antimúsculo liso mayor o igual que 1:80 – Anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón tipo 1 mayor o igual que 1:40 – Antígeno soluble hepático positivo – Autoanticuerpos ausentes
+1 +2 +2 +2 0
Inmunoglobulinas séricas o IgG: – Mayor que el límite superior de lo normal – Mayor que 1,10 veces por encima del límite superior de lo normal – Valores normales
+1 +2 0
Histología hepática: – Compatible con hepatitis autoinmune – Típica de hepatitis autoinmune – Incompatible con hepatitis autoinmune
+1 +2 0
Hepatitis vírica: – Marcadores virales negativos – Marcadores virales positivos
+2 0
Puntuación antes del tratamiento: – Hepatitis autoinmune definida – Hepatitis autoinmune probable
≥6 ≥7
En los pacientes con hepatitis autoinmune y con inflamación de moderada a severa, definida por el incremento de más de cinco veces el valor normal de alanino amino transferasas, incremento de, al menos, dos veces el valor normal de las globulinas séricas y una biopsia hepática que demuestre necrosis confluente, debe indicarse tratamiento inmunosupresor dados los claros beneficios en cuanto a supervivencia. En los pacientes que no cumplan con estos criterios, debe considerarse indicar tratamiento inmunosupresor en los casos en que: – El paciente presente síntomas, al menos en un intento por valorar si estos mejoran con la terapia. – Los pacientes presenten hepatitis autoinmune y cirrosis establecida por biopsia hepática, al considerarse elementos de mal pronóstico – Se trate de pacientes jóvenes, en un intento de prevenir el desarrollo de una cirrosis. Los beneficios del tratamiento inmunosupresor en pacientes asintomáticos, de edad avanzada, con una hepatitis de interfase ligera (puntaje necroinflamatorio de Ishak entre 4 a 6 en la biopsia hepática), no están establecidos y la decisión de no tratar puede estar justificada, especialmente, si existen contraindicaciones relativas al uso de esteroides. La supervivencia a los 10 años en estos pacientes no tratados con hepatitis autoinmune ligera fue de 90 % en un estudio de 160 casos y de 67 % en otro estudio de solo ocho pacientes. En otro estudio no controlado, los pacientes asintomá-
ticos no tratados tuvieron supervivencia similar a los que recibieron inmunosupresión. Sin embargo, 25 % de estos últimos desarrollaron síntomas. Así, si se toma la decisión de no tratar a un paciente con una hepatitis autoinmune ligera, este debe ser monitoreado y si aparecieran síntomas o las pruebas de funcionamiento hepático permanecieran anormales, debe considerarse repetir la biopsia hepática después de un periodo de dos a tres años, para redefinir la conducta. La recuperación espontánea de una hepatitis autoinmune puede ocurrir y es difícil justificar el tratamiento en pacientes con niveles séricos normales de amino transferasas y de globulinas y una actividad necroinflamatoria mínima en la biopsia hepática. El antecedente de una remisión espontánea de una hepatitis autoinmune puede detectarse hasta en 20 % del total de pacientes con esta enfermedad. No obstante, estos pacientes deben ser seguidos periódicamente, porque se han reportado severas recaídas en muchos de estos. Los casos de hepatitis autoinmune relacionados con el uso de una determinada droga, pueden resolverse con la simple retirada del medicamento, aunque este comportamiento está poco documentado, ya que la mayoría de los casos reportados han recibido terapia inmunosupresora.
Tratamiento farmacológico El tratamiento de inducción estándar para pacientes con hepatitis autoinmune de moderada a severa se ha es-
tablecido firmemente de acuerdo con múltiples ensayos clínicos controlados, publicados sobre la década de los 70 y recientemente revisados. Dos grandes ensayos ingleses demostraron la eficacia de la prednisona 15 mg/día a 20 mg/día sobre el placebo y sobre la azatioprina en monoterapia, en relación con la mejoría de las enzimas hepáticas y las globulinas, y lo que es más importante aún, en la mejoría de la sobrevida a los dos a cuatro años. Se ha demostrado claramente la superioridad de dos regímenes: prednisona en monoterapia (comenzando con 60 mg diarios y reducir hasta 20 mg/día en un plazo de cuatro semanas) y prednisona (30 mg diarios combinada con azatioprina 50 mg/día) sobre placebo y sobre la azatioprina en monoterapia en relación con la mejoría de las enzimas, la histología hepática y la supervivencia. Estos dos regímenes activos presentan similares beneficios, pero la combinación de prednisona con azatioprina se ha relacionado con menores efectos adversos al compararla con prednisona en monoterapia (10 % vs. 44 %). En los pacientes que reciben placebo la mortalidad puede exceder 50 %. El 80 % de los pacientes con regímenes inmunosupresores, ya sea de prednisona en monoterapia como los que recibieron la combinación de prednisona más azatioprina, obtienen reducción de los niveles séricos de alanino amino transferasa a menos de dos veces el valor normal en un periodo de seis meses. La mejoría histológica (pérdida de la hepatitis de interfase a los seis meses de realizada la biopsia) suele retrasarse en relación con la mejoría clínica y bioquímica, pero puede llegar a alcanzarse en 75 % de los pacientes después de un periodo de 18 meses de tratamiento activo, en contraste con solo 20 % de los pacientes que mejoran con el empleo de azatioprina o placebo. En otro estudio de seguimiento controlado se evaluó una estrategia de tratamiento en hepatitis autoinmune utilizando prednisona en monoterapia, nuevamente comenzando con 60 mg diarios y después disminuyendo hasta una dosis de mantenimiento capaz de sostener los niveles de amino transferasas séricas hasta menos de dos veces su valor normal. Este régimen mejoró la sintomatología clínica y los niveles de enzimas hepáticas tanto como los dos regímenes anteriormente presentados, y debido a que la dosis media de prednisona fue de 10 mg diarios, los efectos secundarios fueron menos severos que los observados durante el tratamiento de prednisona inicial (dosis de mantenimiento de prednisona de 20 mg). Igualmente la remisión histológica fue observada tras un periodo variable entre 24 y 36 meses de tratamiento.
Capítulo 156. Hepatitis autoinmune 2095
Se detectó positividad del HBsAg en 4 % y 14 % de los pacientes incluidos en ambos estudios, y a ninguno de los pacientes estudiados se les excluyó la posibilidad de infección crónica por el virus de la hepatitis C. Sin embargo, la elevada prevalencia de autoanticuerpos y los altos niveles de globulinas séricas en prácticamente la totalidad de los casos estudiados en los primeros ensayos, sugieren que la mayoría de pacientes tenían realmente el diagnóstico de hepatitis autoinmune. Además, solo 5 % de los pacientes previamente considerados como hepatitis autoinmune tipo 1 resultaron positivos para virus de la hepatitis C. Estos estudios sugieren que de los regímenes de tratamiento estudiados, el mejor para la mayoría de los pacientes, o sea, el que resulta de la combinación del máximo de eficacia con el mínimo de efectos secundarios, es la combinación de prednisona con azatioprina. Hasta el momento, ninguna otra estrategia de tratamiento al ser comparada con las anteriores, ha demostrado ser superior o equivalente. En un reciente ensayo clínico controlado y aleatorizado a 169 pacientes con hepatitis autoinmune y sin cirrosis se les administró budesonide 9 mg diarios más azatioprina 1 mg/kg/día a 2 mg/kg/día durante seis meses. La normalización de los niveles séricos de amino transferasas fue obtenida más rápidamente y se presentaron menores efectos adversos que en los que emplearon el régimen de prednisona más azatioprina. A diferencia de los primeros ensayos realizados en hepatitis autoinmune, en este estudio se excluyeron rigurosamente las hepatopatías virales. Sin embargo, no fue presentada ninguna información sobre el comportamiento de la actividad histológica en las biopsias hepáticas de seguimiento, y la fase ciega del ensayo duró solo seis meses. Así, se requieren más resultados a largo plazo para justificar el empleo del budesonide, y todavía el régimen combinado de prednisona más azatioprina es el recomendado como primera opción de tratamiento en pacientes con hepatitis autoinmune. No obstante, budesonide 9 mg diarios más azatioprina, puede ser considerado en pacientes no cirróticos con severos efectos secundarios al uso de esteroides (previos o actuales) tales como sicosis, diabetes mellitus de mal control metabólico u osteoporosis. Se han propuesto variantes del régimen inicial de prednisona más azatioprina: – Prednisona en dosis más elevadas que 30 mg/día (con azatioprina): esta dosis es recomendada por la American Association for the Study of Liver Diseases, y se ha propuesto alcanzar hasta la dosis de 1 mg/kg/día más azatioprina. Posteriormente la
2096 Parte XIII. Hepatología clínica prednisona es reducida hasta 10 mg/día en el plazo de dos a tres meses en la medida en que descienden las amino transferasas. Esta estrategia es más proclive al incremento de efectos adversos relacionados con el uso de esteroides y puede ser problemático llevarla a cabo, fundamentalmente en pacientes de edad avanzada, sin embargo, en pacientes sin cirrosis puede provocar una más rápida normalización de las amino transferasas séricas (77 % después de seis meses de tratamiento en reportes preliminares), en contraposición con 39 % de respuesta bioquímica obtenido en un reciente ensayo aleatorio que incluyó pacientes que emplearon el tratamiento estándar de prednisona. A pesar de que la demora en la normalización de las amino transferasas y el no descenso precoz de los niveles séricos de estas están relacionadas con peores respuestas a la terapia, la tasa de normalización de las amino transferasas aún no está aceptada como un factor pronóstico que justifique el empleo de esta estrategia. Todavía se precisan mayores evidencias para generalizar su empleo en la práctica diaria. – Se ha usado la azatioprina pocas semanas después del inicio de la prednisona. Aunque aún sin mucha evidencia, esta estrategia puede ser razonable especialmente en los casos en que todavía se encuentre en duda el diagnóstico. Una rápida mejoría de los niveles séricos de amino transferasas en respuesta a la prednisona puede ayudar a confirmar en la práctica un diagnóstico sospechado de hepatitis autoinmune, aunque debe esclarecerse que esta por sí misma no eleva la posibilidad de una hepatitis autoinmune, de acuerdo con los criterios revisados del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. Además, la instauración del tratamiento con azatioprina puede demorar dependiendo de los resultados del estudio tiopurina metiltransferasa. – Se evaluó la administración intermitente de altas dosis de prednisona (90 mg cada cinco días) sin azatioprina con la intención de reducir los efectos secundarios inducidos por la terapia con esteroides, pero se obtuvieron resultados inferiores al régimen combinado en cuanto a la inducción de remisión. – Aunque en los ensayos realizados en Clínica Mayo, se utilizó azatioprina a dosis de 5 0mg/día, en Europa es común el comienzo a altas dosis (1 mg/ kg/día). En algunos centros, el uso combinado de prednisona más azatioprina a altas dosis (hasta 2 mg/ kg/día) suele emplearse como tratamiento inicial. Las recientes guías de la American Association for the Study of Liver para el adecuado diagnóstico y
tratamiento de la hepatitis autoinmune, recomiendan prednisona más azatioprina a 1 mg/kg/día a 2 mg/kg/día, a pesar de que el uso de azatioprina a una dosis inicial que exceda a 1 mg/kg/día no cuenta con suficiente evidencia. – La combinación de azatioprina 1 mg/kg/día y dosis descendentes de prednisona (hasta mantener niveles normales de alanino amino transferasa alanino amino transferasa) puede ser tan efectivo como el régimen estándar y se relaciona con menores efectos adversos, pero aún no se ha evaluado.
Efectos adversos En los ensayos los efectos adversos relacionados con el uso de la prednisona en monoterapia fueron problemáticos. Se presentaron hallazgos cushingoides en 20 % a 50 % de todos los pacientes, diabetes en 15 % a 20 %, y sicosis, hipertensión arterial, cataratas y colapso vertebral osteoporótico en 5 % a10 % de todos los casos incluidos. Estos efectos fueron menos comunes en los regímenes combinados donde llegaron a alcanzar hasta 5 %. Sin embargo, estudios subsecuentes de pacientes con hepatitis autoinmune que usaron este régimen combinado, permitieron observar hasta 30 % de prevalencia de efectos adversos relacionados con el uso de esteroides, entre los que se incluyen la ganancia de peso que mejora tras la interrupción en la administración de prednisona. En los pacientes sin cirrosis en los que se reportan severos efectos adversos al empleo de la prednisona, tales como sicosis, diabetes de difícil control u osteoporosis severa, el esteroide debe evitarse o suspender su uso continuado. En estos casos, el uso de la azatioprina en monoterapia no es efectivo, por tanto, en estos pacientes puede recomendarse el empleo de budesonide a 9 mg/día más azatioprina 1 mg/kg/día. No obstante, la osteoporosis debe ser ampliamente prevenida a través de la prescripción rutinaria de suplementos de calcio y vitamina D, así como el uso selectivo de la terapia con bifosfonatos. Cerca de 25 % de los pacientes con hepatitis autoinmune desarrollan efectos adversos relacionados con el empleo de la azatioprina, de los que alrededor de 10 % de todos los casos, requieren retirada precoz del fármaco y suelen ser más frecuentes en pacientes con cirrosis. Aproximadamente 5 % de los pacientes desarrollan una reacción con fiebre, artralgia, rash cutáneo y síndrome pseudogripal. Entre 10 % a 20 % de los casos presentan náuseas y anorexia, las que pueden mejorar a pesar de continuar el tratamiento, pero en ocasiones pueden requerir reducir la dosis o retirar el
medicamento. El rash cutáneo, las pancreatitis y las hepatopatías con componente colestásico son efectos adversos de más rara presentación. El efecto adverso más serio relacionado con el uso de la azatioprina es la depresión medular, usualmente expresada por la caída de la serie leucocítica y el conteo de nueutrófilos, que amerita monitoreo hematológico regular. El riesgo de toxicidad medular, en ocasiones puede ser previsto por los estudios de genotipo o por la medición de la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa, encargada de catalizar la conversión de 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina) en productos inactivos. La proporción de homocigotos para el alelo de baja actividad de la enzima es de 1/300, y en estos casos la funcionalidad de esta es mínima. Estos son los pacientes en los que suelen acumularse metabolitos activos de la 6-mercaptopurina y es común la toxicidad, aunque puede ser prevenida mediante el empleo de pequeñas dosis y el monitoreo cuidadoso de estos metabolitos en sangre. Por su parte, los estados heterocigóticos, con actividad intermedia de la enzima, representan aproximadamente 10 % de la población de casos con hepatitis autoinmune. Los estudios realizados en pacientes con hepatitis autoinmune sugieren que ni los estados heterocigóticos para el alelo de baja actividad de la enzima, las modestas reducciones en la actividad de la tiopurina metil transferasa, ni los niveles metabólicos de 6-mercaptopurina, son predictores confiables de la eficacia o toxicidad de la azatioprina. No obstante, la medición de la tiopurina metiltransferasa debe ser considerada para excluir los estados homocigóticos de deficiencia de tiopurina metiltransferasa, y de hecho está recomendado en pacientes con leucopenia preexistente (hiperesplenismo). En pacientes con deficiencia severa de tiopurina metil transferasa y en los intolerantes a la azatioprina, deben recomendarse los regímenes de monoterapia con prednisona o los que combinan prednisona con bajas dosis de micofenolato. El uso de la prednisona en monoterapia también es recomendado en los pacientes con antecedentes de neoplasia, por la potencial relación (aún no comprobada) que se ha propuesto entre la azatioprina y la degeneración maligna. Es el régimen que se prefiere también en pacientes con citopenia severa por hiperesplenismo o por la presencia de enfermedades hematológicas concomitantes. La leucopenia moderada, común en pacientes con cirrosis, probablemente no incremente el riesgo de depresión medular asociado a la azatioprina per se, pero es posible que complejice el monitoreo hematológico.
Capítulo 156. Hepatitis autoinmune 2097
Seguimiento y tratamientos adicionales A los pacientes se les debe preguntar o testar en busca de inmunidad contra la infección por los virus de la hepatitis A y B, y a las personas susceptibles de contraer la infección se les debe vacunar lo antes posible. Los pacientes que reciben terapia combinada deben recibir monitoreo de las enzimas hepáticas, glucemia y recuento celular hematológico completo antes de comenzar el tratamiento y semanalmente durante las primeras cuatro semanas. El seguimiento ulterior es de un a tres veces por mes en dependencia de las respuestas obtenidas. Todos deben recibir suplementos de calcio y vitamina D. Los estudios de densitometría ósea deben realizarse al comienzo de cualquiera de los regímenes de tratamiento que contenga prednisona, y repetir a intervalos de uno a dos años mientras dure el tratamiento con el esteroide. Después de 12 meses de tratamiento con prednisona deben incluirse como parte del seguimiento los estudios de screening de glaucoma y cataratas
Objetivos del tratamiento inicial En 80 % a 90 % de los pacientes con hepatitis autoinmune de moderada a severa, ocurre el descenso de los niveles séricos de alanino amino transferasa alanino amino transferasa después de iniciado el tratamiento, frecuentemente al cabo de las dos primeras semanas. En la medida en que las amino transferasas disminuyen, los síntomas clínicos remiten y las funciones hepáticas (albúmina, bilirrubina y tiempo de protrombina) muestran una marcada mejoría en el plazo de tres a seis meses de iniciado el régimen de prednisona con o sin azatioprina. Aunque la ascitis y la encefalopatía pueden también remitir con el tratamiento, en estos casos se debe incluir la evaluación por un centro de trasplante hepático. Entre 5 % a 10 % de los pacientes no presentan mejoría de sus pruebas de funcionamiento hepático. Suelen ser pacientes jóvenes que debutan de forma aguda, con íctero intenso y elevados puntajes de MELD (Model for end-stage Liver Disease), con muy poca mejoría después de siete días de implementada la terapia esteroidea. Los no respondedores suelen ser pacientes de origen no caucásico. En los pacientes que no muestren signos de insuficiencia hepática, la prednisona puede ser incrementada hasta 60 mg/día y la azatioprina a 2 mg/kg/día, si resulta bien tolerada. De los medicamentos alternativos, el tacrolimus puede ser el más útil, pero en ocasiones los pacientes son resistentes a todos los medicamentos, y
2098 Parte XIII. Hepatología clínica se recomienda remisión y discusión del paciente con hepatólogos experimentados en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Si existe necrosis confluente en la biopsia, evidencia de insuficiencia hepática, si los niveles de bilirrubina sérica se encuentran permanentemente elevados, o el puntaje de MELD no mejora rápidamente en pacientes con íctero, las posibilidades de mortalidad aumentan considerablemente, por lo que en estos casos se recomienda remisión a un centro de trasplante hepático. En la medida en que las cifras de alanino amino transferasas alanino amino transferasa disminuyen, la dosis inicial de prednisona debe reducirse a 10 mg/día, a través del descenso de 5 mg cada semana. El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune adoptó dos definiciones de remisión bioquímica: descenso de los niveles séricos de alanino amino transferasa hasta menos de dos veces el límite superior de normalidad, y la completa normalización de los niveles de aspartato amino transferasa. No obstante, en la actualidad es universalmente aceptado y así quedó explícito recientemente por la American Association for the Study of Liver, que la completa normalización de las amino transferasas debe ser considerada como un objetivo importante del tratamiento de esta enfermedad, debido a que aún elevaciones ligeras y persistentes de las amino transferasas, son predictivas de hepatitis persistente, de recaída después de suspendido el tratamiento, de progresión de la cirrosis, o de pobres resultados con el tratamiento en evolución. Aun cuando las amino transferasas sean normales, el tratamiento debe continuar. La remisión histológica tarda varios meses en aparecer después de obtenida la remisión bioquímica y es la razón por la que se justifica la continuación de 10 mg/día de prednisona, siempre que exista tolerancia al esteroide por parte del paciente. Las guías americanas sugieren continuar con muy bajas dosis de prednisona (5 mg/día a 10 mg/día) combinado con azatioprina, si el paciente lo tolera (50 mg/día o 1 mg/kg/día) hasta un máximo de aproximadamente dos años. Aunque no existe consenso en relación con la duración óptima del tratamiento inmunosupresor, se recomienda que este continúe por tiempo suficiente hasta obtener la remisión histológica, lo que en la práctica se traduce en un periodo de dos o tres años, con normalización de las amino transferasas, por lo menos, durante 18 meses. El comportamiento de las globulinas séricas no ofrece ningún valor predictivo en relación a los niveles séricos de aspartato amino transferasa. Recientemen-
te se ha postulado que la normalización de las IgG pudiera tener un valor predictivo junto con las amino transferasas en relación con la remisión histológica, pero esto requiere de otros estudios para su aceptación en la práctica clínica. Existen razones por las que se deben realizar biopsia hepática al cabo de los dos años para confirmar remisión histológica de la enfermedad. Una de estas es conocer si el paciente amerita nuevos regímenes de tratamiento en aras de prevenir la recaída, especialmente en los casos que se constató remisión histológica. Por otra parte, la progresión de la fibrosis, solo constatable en biopsias hepáticas seriadas, ocurre en 20 % a 40 % de los pacientes con hepatitis autoinmune y es directamente proporcional al grado de inflamación histológica residual. Se ha observado que la fibrosis suele regresar en pacientes con un grado mínimo de inflamación en las biopsias hepáticas de seguimiento, y progresa en los pacientes con inflamación persistente. De hecho, la cirrosis de novo está descrita entre 10 % a 50 % de pacientes con hepatitis autoinmune que se encuentran bajo tratamiento médico. Finamente, los hallazgos histológicos de las biopsias de seguimiento se consideran de valor predictivo parcial de la recaída de la enfermedad una vez retirada la medicación, por tanto, una biopsia hepática seriada normal, con ausencia de células plasmáticas en el tracto portal, está asociada con menor riesgo de recaída. La evidencia preliminar, hasta el momento disponible, sugiere que la resolución histológica pudiera considerarse como un factor predictivo de supervivencia independiente a largo plazo, donde un resultado óptimo de la terapia está asociado con un grado menor o igual a 3 en la actividad necroinflamatoria de la escala de Ishak en los estudios histológicos de seguimiento. No obstante, las biopsias hepáticas de seguimiento rutinarias no han demostrado afectar los resultados finales de cada paciente, y suele obviarse con mucha frecuencia, considerándose, a menudo, como objetivo principal, la normalización de los niveles séricos de amino transferasas. Por esta razón la decisión de repetir la biopsia hepática como parte del seguimiento debe ser individualizada. Dentro de los factores que se citan en contra de este procedimiento se encuentra la edad avanzada, y las personas en las que aún no se han normalizado las pruebas de función hepática. El valor predictivo positivo de los elevados niveles séricos de aspartato amino transferasas en una hepatitis autoinmune activa es alto: 80 % si se detecta entre una a dos veces el límite superior de normalidad de las amino transferasas y de 100 % en los casos en que estos nive-
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les sobrepasan el doble de este valor. Por este motivo se justifica prorrogar el momento de realización de la biopsia hepática de seguimiento hasta que se normalicen las pruebas de función hepática, generalmente tras un periodo de 12 meses. No obstante, en los casos en los que se sospeche hepatotoxicidad por azatioprina, la decisión de realizar estudio histológico puede adelantarse. Este daño es, parcialmente, dosis-dependiente y recientemente se ha asociado a elevados niveles séricos de metabolitos derivados de la 6-mercaptopurina. En dependencia de la estrategia a seguir a largo plazo, está la decisión de continuar con azatioprina o no. Aún permanece poco clara la estrategia en los casos en que los niveles séricos de las amino transferasas mejoran, aunque permanezcan dentro de un rango anormal o en los casos en los que, a pesar de la normalización de las amino transferasas, la biopsia hepática seriada aún muestra hallazgos compatibles con una hepatitis de la interfase. En todo momento debe considerarse la posibilidad de no adherencia al tratamiento, fundamentalmente en los adolescentes, así como la presentación y discusión de los casos difíciles o refractarios a la terapia habitual en centros experimentados en el tratamiento de estos pacientes. Incrementar la dosis de prednisona de mantenimiento a más de 10 mg/día es una opción poco atractiva, especialmente en lo que concierne al incremento de eventos adversos. Debe considerarse el incremento de la dosis de azatioprina a 2 mg/kg/día (dosis estimada en la prevención de la recaída) combinado con 5 mg/día a 10 mg/día de prednisona. Alternativamente pueden considerarse otros agentes, dentro de estos, el micofenolato presenta eficacia limitada en pacientes no respondedores a la azatioprina; tacrolimus y ciclosporina pueden ser efectivos, pero se necesitan más estudios para recomendar su uso. Cualquiera que sea el régimen utilizado, en todos los casos se recomienda la biopsia hepática seriada después de un periodo de 12 a 18 meses. El objetivo fundamental, por tanto, es la combinación de la remisión bioquímica e histológica con un mínimo de eventos adversos, pero en la práctica esto no se consigue en todos los casos.
Tratamiento a largo plazo La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica recidivante en la que, aun con una terapia de inducción de éxito, puede progresar a una cirrosis e insuficiencia hepática que amerite trasplante. Muchos pacientes que debutan a la edad pediátrica o adolescentes, aguardan por vivir con la enfermedad, al menos, durante 50 años. El resultado a largo plazo del tratamiento de estos pa-
cientes es desconocido, debido a que la gran mayoría de los estudios no abarcan un periodo de seguimiento mayor a los 20 años. En ocasiones la enfermedad parece desaparecer después de varios años, pero la frecuencia con que esto ocurre es desconocida. No obstante, se recomienda en todos los casos el monitoreo clínico y bioquímico de la enfermedad, sea el paciente tratado activamente o no. Los objetivos principales del tratamiento a largo plazo van encaminados a reducir a su mínima expresión el riesgo de: – Recaída de la enfermedad. – Muerte de causa hepática o necesidad imperiosa de trasplante hepático. – Efectos adversos del tratamiento esteroideo como la osteoporosis, diabetes y obesidad, o depresión medular y exacerbación del potencial oncogénico tras el uso de la azatioprina u otros agentes inmunosupresores. La decisión sobre qué estrategia seguir en los casos que alcanzaron remisión de la enfermedad, debe ser individualizada. Los elementos a favor de retirar el tratamiento y retardar la reinstauración de la azatioprina hasta que aparezca la primera recaída incluyen: – Ausencia de cirrosis o descompensación. – Buena tolerancia al tratamiento inicial con prednisona. – Evidencia de droga o infección viral documentada como factor precipitante potencial del primer episodio de hepatitis autoinmune. – Antecedentes de neoplasia. Por otra parte, se recomiendan tratamientos con azatioprina a largo plazo en el caso de pacientes jóvenes y con factores predictivos de recaída, como la positividad de los anticuerpos anticuerpo antimicrosomal de hígado y riñón y antiantígeno soluble hepático, en los que tienen eventos adversos previos o actuales al uso de la prednisona (incluyendo la osteopenia), y en los casos con cirrosis o descompensación. Después del tratamiento de la primera recaída, se recomienda continuar con azatioprina a 2 mg/kg/día como tratamiento de mantenimiento a largo plazo. No obstante, cualquiera que sea la estrategia a utilizar en estos casos, se recomienda el monitoreo de cada paciente a todo lo largo de su vida.
Recaída Dentro de los 12 meses que siguen la interrupción del tratamiento tras obtener una remisión bioquímica
2100 Parte XIII. Hepatología clínica e histológica, de 50 % a 90 % de los casos tratados presentan una recaída (definida por los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune como un incremento de los niveles séricos de alanino amino transferasa por encima de tres veces el límite superior de normalidad). Se han reportado recaídas de hasta 10 años posteriores a la suspensión de la terapia. Aunque deben considerarse otras causas de lesión hepática (virus, drogas, entre otras), no es necesario realizar biopsia hepática para confirmar la presencia de una recaída de hepatitis autoinmune, debido al elevado valor predictivo del incremento de los niveles séricos de alanino amino transferasa a más de dos veces el límite superior de normalidad. En los pacientes asintomáticos con elevaciones ligeras de las amino transferasas, deben repetirse las pruebas de función hepática entre una a dos semanas antes de asumir que tuvo lugar una recaída de la enfermedad. Por el análisis de estudios retrospectivos se ha determinado que la recaída de la enfermedad puede estar asociado a varios parámetros y parecen ser poco comunes en los casos en lo que exista un factor precipitante muy bien relacionado con el debut de la enfermedad, como en el caso de las drogas. La recaída es más frecuente en los pacientes que necesitaron mayor tiempo en obtener la remisión bioquímica de la enfermedad, y en los que continuaban con inflamación activa previa a la retirada del tratamiento, evidenciada por la elevación persistente de los niveles séricos de amino transferasas o globulinas séricas, así como por la persistencia de células plasmáticas en los espacios portales en las biopsias hepáticas. Por el contrario, solo recidiva 30 % de los pacientes con una resolución completa de la enfermedad en sus biopsias hepáticas de seguimiento. Después de la reintroducción del régimen de tratamiento inicial, más de 80 % alcanza la remisión bioquímica, usualmente en pocos meses. Se dispone de poca evidencia para hacer referencia al comportamiento de la remisión histológica. No obstante, las elevadas dosis de prednisona requeridas para inducir la remisión suelen venir acompañadas de efectos colaterales. Los pacientes con múltiples recaídas de hepatitis autoinmune, suelen presentar más efectos adversos relacionados con el tratamiento que los que se mantuvieron en remisión, y en algunos estudios mostraron ser más proclives a presentar fibrosis hepática progresiva, cirrosis, e incluso muerte por causa hepática o necesidad de trasplante hepático. Por estos motivos, los regímenes de tratamiento de mantenimiento se han evaluado para tratar y prevenir las recaídas de hepatitis autoinmune. Estos estudios se han
revisado recientemente y han tenido lugar en pacientes con remisión histológica documentada. La principal desventaja de los tratamientos de mantenimiento con azatioprina es la necesidad de continuar con monitoreo hematológico continuo (aunque el riesgo de depresión medular severa disminuye con el tiempo), así como el potencial neoplásico que, al menos teóricamente, se le ha imputado a este medicamento. Aunque no totalmente comprobado este riesgo de malignidad, aún en la actualidad es planteable, y puede ser la principal limitante del entusiasmo por regímenes ilimitados de tratamiento con azatioprina. En este sentido, debe recomendarse a los pacientes con terapias prolongadas con azatioprina, evitar la exposición prolongada a la luz solar. Aunque la reducción de la dosis o la retirada de la azatioprina es una estrategia razonable en los pacientes que se han mantenido libres de las recaídas de la enfermedad durante el tratamiento de mantenimiento por años, esta no se ha evaluado suficientemente. En 28 pacientes en un estudio de seguimiento, la dosis de azatioprina fue electivamente reducida a 1 mg/kg/día, cinco de estos pacientes subsecuentemente presentaron recaída. Otra alternativa de tratamiento, más común en Norteamérica que en Europa, consiste en no usar esquemas rutinarios de tratamiento sostenido con azatioprina, sino detener la terapia una vez que se alcanza la remisión, y entonces tratar las recaídas en la medida en que estas se presenten.
Otras drogas Ciclosporina A En pacientes con hepatitis autoinmune, no respondedores a la terapia estándar, el uso de la ciclosporina A ha mostrado efectos clínicos beneficiosos, aunque se presenten frecuentes recaídas cada vez que se intenta reducir la dosis. Se ha utilizado predominantemente como estrategia salvadora o en el contexto de una hepatitis autoinmune recidivante o no respondedora a la terapia habitual. Los resultados en esta situación han sido favorables, aunque no se han realizado estudios a largo plazo para evaluar la seguridad. Así, dentro de las consideraciones a tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con ciclosporina A, deben figurar algunos elementos de su perfil toxicidad, incluido el riesgo a largo plazo de hipertensión arterial, insuficiencia renal, hirsutismo, hiperlipidemia, infecciones y neoplasias, contra los beneficios potenciales de su utilidad en situaciones muy puntuales de la hepatitis autoinmune.
Tacrolimus El tacrolimus es un antibiótico perteneciente a la familia de los macrólidos, con una potencia inmunosupresora entre 10 a 200 veces mayor a la de ciclosporina A, aunque con similar mecanismo de acción. Se ha usado predominantemente como terapia salvadora en pequeñas series de pacientes con hepatitis autoinmune o en reportes de casos. Recientemente se publicó el éxito obtenido en siete de los nueve pacientes con hepatitis autoinmune aguda que no respondieron a los esteroides. La mayoría de los pacientes que utilizaron este medicamento obtuvo remisión, ya sea en monoterapia como combinado con esteroides, aunque la mayor limitación de todas las series reportadas es el corto periodo de seguimiento de los casos. Budesonide y deflazacort El budesonide es un esteroide de segunda generación con mayor afinidad que la prednisona por su sitio de unión con el receptor. Cuando es ingerido por vía oral sufre 90 % de afectación por su metabolismo de primer paso hepático, aunque en el caso de pacientes con cirrosis hepática, portadores de derivación portosistémicos el metabolismo de este fármaco es variable. Mejoran tanto la alanino amino transferasa alanino amino transferasa como los niveles séricos de IgG y no se han reportado eventos adversos serios asociados al uso del esteroide. No se dispone de información suficiente sobre los resultados a largo plazo del uso del budesonide. En un reciente ensayo clínico, controlado y multicéntrico realizado en pacientes con hepatitis autoinmune sin cirrosis, el uso de 9 mg/día de budesonide más 1 mg/kg/día a 2 mg/kg/día de azatioprina durante seis meses, fue más efectivo en la obtención de niveles séricos normales de amino transferasa y menor incidencia de efectos adversos que la combinación de prednisona con azatioprina. Dada la corta duración del ensayo y el hecho de que no fue presentada información relacionada con el comportamiento histológico de la enfermedad en los pacientes estudiados, no se recomienda el uso rutinario de este régimen de tratamiento en pacientes que nunca fueron tratados. Micofenolatomofetil Este medicamento es una prodroga del ácido micofenólico que bloquea la síntesis de novo de purinas. Se ha utilizado predominantemente en pacientes con hepatitis autoinmune refractaria o con intolerancia a la azatioprina. La mayoría de los estudios han utilizado 2 g/día divididos en subdosis, inicialmente combinados
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con esteroides, pero con la intención de ir disminuyendo la dosis de este último. En series de casos publicadas a posteriori, entre cinco a 15 pacientes no respondedores o intolerantes a la terapia estándar, fueron tratados con micofenolatomofetil y en estos se obtuvo mejoría de los índices bioquímico e histológico. En series mayores de 29 a 36 pacientes, hasta un tercio de los casos descontinuaron el medicamento debido a poca tolerancia o efectos adversos. Solo la mitad de los casos obtuvo remisión bioquímica, y no se reportó información sobre el comportamiento histológico de estos casos a lo largo del seguimiento, por lo que se requieren otros estudios, particularmente relacionados con la eficacia en la inducción de remisión histológica, antes de recomendar el uso del micofenolatomofetil como primera línea de tratamiento de pacientes con hepatitis autoinmune. Existe muy poca información sobre la seguridad de este medicamento a largo plazo aunque en la actualidad se encuentra contraindicado en el embarazo. Otros agentes con poca evidencia sobre su eficacia Se ha reportado sobre la utilidad del ácido ursodesoxicólico a 600 mg/día durante dos años, en relación con la mejoría bioquímica e histológica de pacientes con hepatitis autoinmune. En cuatro pacientes, la biopsia hepática realizada 12 meses después de iniciado el tratamiento, mostró mejoría considerable en la inflamación. Sin embargo, en otro estudio, 37 pacientes con hepatitis autoinmune refractaria a la terapia con esteroides, fueron aleatoriamente asignados a recibir ácido ursodesoxicólico o placebo durante seis meses, unido a su régimen de tratamiento estándar y no se obtuvo un beneficio significativo del uso adicional de ácido ursodesoxicólico en ninguno de los casos. Con una terapia de mantenimiento con ciclofosfamida por un periodo de hasta 12 años, se han logrado evitar exitosamente las recaídas y los efectos adversos serios en varios pacientes. Se han publicado estudios sobre la utilidad del metotrexate, infliximab, y rituximab en pacientes con hepatitis autoinmune refractaria, en los que se ha obtenido mejoría histológica y remisión bioquímica sostenida, pero todas estas opciones terapéuticas necesitan de otros estudios antes de ser recomendadas en el tratamiento de la hepatitis autoinmune.
Progresión de la enfermedad Las suposiciones de que la expectativa de vida de los pacientes con hepatitis autoinmune tratados no difiere de las presentes en la población general, están basados
2102 Parte XIII. Hepatología clínica en la media de estudios de seguimiento de 10 años, y con un máximo de hasta 20 años. En algunos estudios la sobrevida a los 10 años, fue de 90 % y no diferente a la de la población general. Sin embargo, otros estudios reportan menores tasas de sobrevida, especialmente después de largos periodos de seguimiento. Para prevenir la muerte por causa hepática o la necesidad de trasplante, unido a los objetivos del tratamiento de mantenimiento a largo plazo de los pacientes con hepatitis autoinmune, se encuentra la prevención de la progresión de la fibrosis. En los estudios realizados con los pacientes que disponen de biopsias hepáticas seriadas, se ha sugerido que la fibrosis hepática mejora en aproximadamente la mitad de todos los casos tratados. Sin embargo, en cerca de 25 % de los casos la fibrosis progresa a pesar del tratamiento, lo que se ha asociado con fallas en la supresión de la inflamación. Se desarrolla cirrosis durante el seguimiento en cerca de 30 % a 50 % de los pacientes, aunque se han reportado menores tasas en otros estudios. El desarrollo de la cirrosis se ha relacionado con varios parámetros de respuesta subóptima al tratamiento, y también con un incremento de la mortalidad por causa hepática o de la necesidad de trasplante. La cirrosis como debut de la enfermedad ocurre en cerca de 30 % de los pacientes y se ha mostrado asociada en algunos estudios con pobre sobrevida en comparación con los pacientes sin cirrosis. Se desconoce si la estrategia de tratamiento a largo plazo ejerce influencia sobre la progresión de la enfermedad. En un estudio de seguimiento realizado en el King´s College, con un régimen de tratamiento de mantenimiento con azatioprina a 2 mg/kg/día, solo uno de 73 pacientes, falleció de insuficiencia hepática. No obstante, en estudios recientes sobre pacientes en su gran mayoría bajo tratamientos de mantenimiento con azatioprina, entre 14 % a 20 % falleció por causa hepática o requirió trasplante de hígado. Es lamentable que no se haya demostrado que exista algún régimen de tratamiento capaz de prevenir el desarrollo de la cirrosis. El carcinoma hepatocelular era considerado como una complicación rara de la hepatitis autoinmune, sin embargo, estudios recientes sugieren una tasa de 4 % a 6 % entre todos los casos y de 10 % a 20 % entre pacientes con cirrosis, por esta razón en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis, la pesquisa de carcinoma hepatocelular, con la determinación semestral de alfafetoproteína y la ecografía hepática, debe considerarse tanto en mujeres como en hombres, debido al riesgo entre 10 % a 20 % de presentar esta enfermedad en un periodo de 20 años.
Situaciones clínicas especiales Conducta ante la hepatitis autoinmune en el embarazo De 162 mujeres con hepatitis autoinmune atendidas entre 1983 y 1988 en el King´s College Hospital, 18 (siete con cirrosis), presentaron 35 embarazos, lo que resultó en 31 neonatos vivos. Se presentaron anormalidades relacionadas con el nacimiento solo en dos casos. En el momento de la concepción, 15 pacientes se encontraban recibiendo azatioprina (nueve de estas combinando con prednisona). La azatioprina se continuó en 10 pacientes. En cuatro embarazadas hubo descompensaciones de la enfermedad en el curso de la gestación, mientras que en otras cuatro el incremento de la actividad de la hepatitis autoinmune se presentó en los tres primeros meses posteriores al parto. En otra serie de 42 mujeres con hepatitis autoinmune, gestantes, se obtuvo un resultado desfavorable de la gestación en 11 pacientes y en cuatro de estas se presentaron serias complicaciones. Los resultados desfavorables obtenidos fueron asociados con la presencia de anticuerpos anti-antígeno soluble hepático/hígado páncreas y anticuerpos antinucleares asociados con enfermedades autoinmunes, 21 % de las pacientes presentaron descompensaciones de la enfermedad durante el embarazo, mientras que otro 52 % presentó estos descontroles en el periodo de posparto. En otro estudio de 63 grávidas con hepatitis autoinmune, se observó un incremento notable de la tasa de cesárea, pero no se incrementó la tasa de malformaciones fetales en comparación con los controles normales. En ninguna de estas series se pudo apreciar asociaciones entre el uso de azatioprina durante el embarazo y los resultados desfavorables al final de la gestación. Otros estudios en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, demostraron la seguridad de la azatioprina/6-mercaptopurina durante el embarazo, por tanto, continuar con el uso de este medicamento durante la gestación se encuentra justificado. También se ha reportado una hepatitis autoinmune de novo en el periodo inmediato posterior al parto. De esta forma, valorados de conjunto, todos estos datos apoyan la necesidad de una estrategia de mínimos ajustes en los regímenes inmunosupresores basados en prednisona/azatioprina en la evolución del embarazo, de manera que el riesgo de descompensación durante la gravidez y el posparto puedan ser minimizados. Similares consideraciones deben ser aplicadas para ciclosporina y tacrolimus, sobre la base de la experiencia obtenida en pacientes con trasplante hepático.
No obstante, la decisión de continuar o detener la inmunosupresión antes o después de la concepción debe ser individualizada y en todo momento debe incluir la discusión de todos los aspectos en relación a este tema, con el paciente.
Trasplante hepático Entre 10 % a 20 % de los pacientes con hepatitis autoinmune requieren trasplante hepático en algún momento de sus vidas, en relación a esto se han establecido dos indicaciones principales: la primera se refiere a pacientes con hepatitis autoinmune severa que debutan con una insuficiencia hepática grave aguda o subaguda, se ha reflejado antes la importancia de la remisión temprana y discusión de estos casos a los centros de trasplante hepático, y l segunda y más frecuente indicación de trasplante en estos pacientes es la cirrosis hepática autoinmune descompensada o carcinoma hepatocelular, a menudo en pacientes con hepatitis autoinmune de largo tiempo de evolución. Las mismas indicaciones de trasplante hepático de otras etiologías son aplicables a pacientes con hepatitis autoinmune, de manera que ascitis, sangramiento digestivo, encefalopatía hepática, peritonitis bacteriana espontánea o el síndrome hepatorrenal influyen significativamente en la sobrevida postrasplante. A esto se suma, un puntaje de MELD mayor que 15 o un puntaje de Child-Pugh mayor que 10. La supervivencia a los cinco años de los trasplantados hepáticos de causa autoinmune es de 75 % aproximadamente. En una amplia experiencia europea, recientemente publicada, la sobrevida a largo plazo de pacientes trasplantados por hepatitis autoinmune, resultó peor que la observada en pacientes trasplantados por cirrosis biliar primaria. La recurrencia de la hepatitis autoinmune, descrita por vez primera en 1984, se observa en cerca de 20 % de los receptores, aunque el diagnóstico de la recurrencia de la hepatitis autoinmune es limitado por la ausencia de un marcador específico. Los autoanticuerpos como antianticuerpo antimúsculo liso o antianticuerpo antinuclear tienden a desaparecer después del trasplante, para luego reaparecer, aunque a menores títulos que antes de efectuada la intervención. Los hallazgos presentes en una hepatitis autoinmune recurrente en un hígado trasplantado son similares a los presentes antes del trasplante. El diagnóstico de más difícil exclusión suele ser el rechazo celular agudo. Tanto la hepatitis autoinmune como el rechazo celular agudo comparten similares características bioquímicas e histológicas, y ambos responden a los esteroides. Así, los pacientes con hepatitis autoinmune presentan un
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riesgo incrementado de rechazo celular agudo. Además, la hepatitis autoinmune recurrente puede ser capaz de precipitar un rechazo crónico. En publicaciones recientes se han recomendado criterios para el diagnóstico precoz de hepatitis autoinmune recurrente después de trasplante hepático. La hepatitis autoinmune recurrente puede ser tratada ya sea con terapia esteroidea a largo plazo, como con la continuación de la azatioprina en pacientes en régimen de inmunosupresión.
Síndromes de solapamiento Hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria En una hepatitis autoinmune típica se han reportado hallazgos aislados, comúnmente asociados con cirrosis biliar primaria y viceversa. Cerca de 8 % de pacientes con hepatitis autoinmune presentan lesiones destructivas de los conductos biliares característicos de una cirrosis biliar primaria y entre 8 % a 12 % de estos pacientes presentan en el suero anticuerpos antimitocondriales. La prevalencia de un síndrome de solapamiento, esto es, presencia simultánea de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune, depende de cómo cada enfermedad sea definida en cada caso. Desafortunadamente las definiciones varían entre los estudios y en algunas ocasiones son imprecisas. Así, es más útil caracterizar a los pacientes con una enfermedad hepática autoinmune de acuerdo con los criterios de la enfermedad “primaria” predominante y no considerar el síndrome de solapamiento como el resultante de enfermedades independientes. De acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, hasta 19 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria presentan hepatitis autoinmune probable, pero ninguno de estos presenta hepatitis autoinmune definitiva. Estas frecuencias variables reflejan limitaciones inherentes al sistema de puntaje del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, el que no fue especialmente diseñado para distinguir entre hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria. Definiendo la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar primaria con, al menos, dos criterios típicos para cada enfermedad, de 9 % a 14 % del total de pacientes con cirrosis biliar primaria también presentan hepatitis autoinmune. La hepatitis autoinmune se ha presentado varios años después del debut de una cirrosis biliar primaria en aproximadamente 4 % de los pacientes, y en 2 % de estos se da la situación inversa. Los pacientes con solapamiento hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria presentan alta prevalencia de antígenos leucocitarios humanos B8, y no DR3 y DR4, más típica en pacientes con hepatitis autoinmune que con cirrosis biliar primaria.
2104 Parte XIII. Hepatología clínica No existen estudios controlados sobre la superposición hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria. En la mayoría de los reportes los pacientes reciben tratamiento convencional para la enfermedad predominante, ya sea ácido ursodesoxicólico o prednisona con o sin azatioprina. A pesar de estas respuestas, la incidencia de sangramiento digestivo, insuficiencia hepática y trasplante hepático es mayor en los síndromes de superposición que en la cirrosis biliar primaria o en la hepatitis autoinmune por separado. Por esta razón, el diagnóstico y tratamiento activo del “componente hepatitis autoinmune” es muy importante y debe considerarse la biopsia hepática en los pacientes con cirrosis biliar primaria, especialmente en los que tienen amino transferasas persistentemente elevadas por encima de 100 U. Hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria Según los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, cerca de 8 % de los adultos con colangitis esclerosante primaria presentan hepatitis autoinmune probable y aproximadamente 2 % hepatitis autoinmune definitiva. La prevalencia suele ser mayor si se aplican los criterios iniciales del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, los que le asignaban menor puntaje negativo a la elevación de la fosfatasa alcalina. La prevalencia de hepatitis autoinmune parece ser superior en pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria. La colangitis esclerosante primaria puede debutar muchos años después del diagnóstico de una hepatitis autoinmune. La prevalencia de colangitis esclerosante primaria de grandes conductos en adultos con hepatitis autoinmune se ha reportado hasta en 2 % y 10 % de los diagnósticos, que ha estado basado en las exploraciones realizadas por colangiopancreatografía por resonancia magnética. Además de los elementos sugestivos de hepatitis autoinmune, otros hallazgos de la superposición hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria incluyen la elevación de los niveles séricos de fosfatasa alcalina o daño de los conductos biliares en la biopsia hepática. La colangiopancreatografía por resonancia magnética debe ser indicada en los pacientes con hepatitis autoinmune que presentan elevación de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y que no ceden rápidamente con la instauración del tratamiento. Se sospecha la concomitancia de una colangitis esclerosante primaria en los casos de pacientes con hepatitis autoinmune que presenten una enfermedad inflamatoria intestinal.
La mayoría de los pacientes con superposición de hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria se han tratado con prednisona y azatioprina con o sin ácido ursodesoxicólico. Las mejorías son usualmente observadas en los niveles séricos de amino transferasas, pero no en los niveles de fosfatasa alcalina sérica. La biopsia hepática suele mostrar mejoría de la inflamación, pero la apariencia colangiográfica puede progresar y muchos pacientes desarrollan la cirrosis. Los resultados a largo plazo pueden ser peores que los obtenidos en la hepatitis autoinmune sin solapamiento, por lo que se ratifica la importancia del diagnóstico precoz y tratamiento oportuno del “componente hepatitis autoinmune”, toda vez que sea detectado. Los beneficios a largo plazo del uso del ácido ursodesoxicólico en la prevención de la necesidad de trasplante hepático permanece desconocida, tal y como sucede en los casos típicos de colangitis esclerosante primaria.
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Capítulo 157 ENFERMEDADES COLESTÁSICAS DE ORIGEN AUTOINMUNE Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez Dra C. Mirtha Infante Velázquez.
Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática colestásica, inflamatoria crónica, de supuesta etiología autoinmune. Aunque debuta predominantemente en mujeres, con una media de edad de 50 años, el rango de edad de aparición puede oscilar entre los 22 a 93 años y se ha descrito entre 5 % a 10 % en el sexo masculino. La proporción de casos según el sexo puede llegar a ser tan alta como 10:1 a favor del sexo femenino, aunque la enfermedad es idéntica en hombres y mujeres. La frecuente presentación en mujeres se ha asociado con la presencia de monosomía ligada al cromosoma X presente en células linfoides. Se ha reportado en todo el mundo, aunque con variaciones geográficas en cuanto a incidencia y prevalencia. Las mayores series de casos se han reportado hacia el norte de Europa, y la prevalencia de casos puede oscilar entre 40 a 400 pacientes por millón de habitantes. Predomina entre familiares de primer grado, las combinaciones madre-hija o hermana-hermana, son las de más frecuente presentación. Datos disponibles hasta la actualidad revelan que entre 1 % a 6 % de todos los pacientes presentan, al menos, un miembro de la familia afectado. La tasa de presentación de la enfermedad en gemelos homocigotos puede alcanzar hasta 63 %. Sin embargo, a diferencia de otras enfermedades autoinmunes, en la cirrosis biliar primaria es muy débil la asociación entre la enfermedad y alguna combinación particular de alelos del sistema mayor de histocompatilidad.
Etiopatogenia Desde hace años se ha postulado que la cirrosis biliar primaria surge como la resultante de combinar predisposición genética con factores desencadenantes ambientales, a través de un mecanismo de imitación
molecular que deviene responsable del inicio de la autoinmunidad hepática en la enfermedad. Se han considerado varios candidatos como agentes causales, incluyendo bacterias, virus y algunos compuestos químicos ambientales. En particular, la bacteria Escherichia coli, ha constituido el mayor centro de atención debido a la alta incidencia reportada de infecciones del tracto urinario en pacientes con cirrosis biliar primaria y la naturaleza tan conservada de autoantígenos mitocondriales. Los anticuerpos contra el complejo de la deshidrogenasa piruvato de los seres humanos reaccionan igual contra el complejo de la deshidrogenasa piruvato de la Escherichia coli. No obstante, los anticuerpos contra el complejo de la deshidrogenasa piruvato de la Escherichia coli con frecuencia aparecen a títulos pequeños y se hacen más frecuentes en pacientes con cirrosis biliar primaria en estadios tardíos, no así en los precoces. Se ha estudiado el Novos phingobium aromaticivorans, bacteria gramnegativa, metabolizador xenobiótico, de amplia presencia en el medio ambiente, con cuatro dominios lipoideos de gran homogeneidad con autoantígenos lipoideos humanos. Puede ser detectado a través de técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa, hasta en 20 % de la población, aproximadamente, tanto pacientes con cirrosis biliar primaria como en personas normales, y es capaz de metabolizar estrógenos ambientales en estradiol activo. Así, en pacientes con cirrosis biliar primaria, los títulos de anticuerpos contra los dominios lipoideos de Novos phingobium aromaticivorans, pueden ser hasta 1000 veces más altos que los títulos de anticuerpos contra los dominios lipoideos de la Escherichia coli, y tal reactividad puede aparecer tanto en pacientes asintomáticos como en los que están en etapas muy tempranas de la enfermedad. S han propuesto otras bacterias como agentes causales incluyendo lactobacilo y clamidia, am-
2108 Parte XIII. Hepatología clínica bos con similitud estructural a autoantígenos humanos, pero la reactividad contra estos es considerablemente menor a aquella desplegada contra Escherichia coli o Novos phingobium aromaticivorans. Otro agente potencialmente causal incluye la exposición a compuestos químicos ambientales. El hígado, parcialmente implicado en respuesta a la necesidad de metabolizar sustancias del medio ambiente natural, asume compuestos variados, particularmente comidas complejas, y en recientes estudios se ha demostrado que muchos químicos imitan autoepítopos del complejo de la deshidrogenasa piruvato que son reconocidos por anticuerpos circulantes aislados en el suero de pacientes con cirrosis biliar primaria. En ocasiones, la afinidad de los anticuerpos por estos químicos es mayor que su atracción por los antígenos mitocondriales propios. Muchos de estos compuestos son hidrocarburos hidrogenados, ampliamente difundidos en la naturaleza y también presentes en pesticidas y detergentes. Uno de estos compuestos halogenados, el ester bromo hexanoato, cuando se une con la albúmina sérica bovina, genera en los animales tal cantidad de autoanticuerpos antimitocondriales que es comparable cualitativa y cuantitativamente con los títulos observados en seres humanos. Sin embargo, el seguimiento de estos animales durante 18 meses no ha revelado lesión hepática alguna. Varios estudios epidemiológicos han sugerido no solo asociaciones con infecciones reiteradas del tracto urinario, sino con reemplazo de hormonas reproductivas, esmalte de uñas, antecedentes de tabaquismo y exposiciones previas a vertederos de desechos tóxicos. Los sitios “diana” de los anticuerpos antimitocondriales, son los miembros de la familia del complejo 2-oxo-ácido deshidrogenasa, incluyendo la subunidad E2 del complejo piruvato-deshidrogenasa, complejo 2-oxo-ácido deshidrogenasa de cadena ramificada, complejo de la deshidrogenasa del ácido quetoglutárico y la dihidrolipoamida unida a proteína. Existe significativa homología entre estos cuatro autoantígenos, todos participan en la fosforilación oxidativa y comparten dominios lipoideos. Lo más frecuente es que los anticuerpos reaccionen contra el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa, pero en algunos casos muestran reactividad contra la subunidad E2 del complejo 2-oxo-ácido deshidrogenasa de cadena ramificada, el complejo E2 de la deshidrogenasa del ácido quetoglutárico o ambos. Estos antígenos se encuentran ubicados en el interior de la matriz mitocondrial y catalizan la descarboxilación oxidativa de los sustratos de la deshidrogenasa del ácido quetoglutárico. Las enzimas E2 presentan una
estructura común consistente en un dominio N-terminal que contiene el o los grupos lipoideos. La subunidad periférica unida a este dominio es responsable, al menos en parte, de la unión conjunta de los componentes E1 y E3, mientras que el dominio C-terminal, que incluye el sitio activo, es responsable por la actividad acetiltransferasa. La molécula del complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa en su totalidad, es una estructura multimérica amplia, que contiene aproximadamente 60 unidades íntimamente relacionadas. De hecho, es mayor que el ribosoma y requiere de los dominios lipoideos para el metabolismo del ácido pirúvico. La cirrosis biliar primaria parece ser la única enfermedad en la que se detectan linfocitos T y B autorreactivos que responden frente al complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa. Estudios recientes que han utilizado oligopéptidos y proteínas recombinantes, han demostrado que los epítopes dominantes reconocidos por anticuerpos antimitocondriales, se encuentran ubicados dentro del dominio lipídico, de manera que cuando son utilizados autoantígenos recombinantes con fines diagnósticos, un resultado positivo de anticuerpos antimitocondriales es virtualmente diagnóstico de conducto biliar principal o al menos sugiere que la persona se encuentra en riesgo de presentar la enfermedad en los próximos cinco a 10 años. Aunque los anticuerpos antimitocondriales son los autoanticuerpos predominantes en la cirrosis biliar primaria, prácticamente todos los pacientes que presentan la enfermedad, incluida la minoría de anticuerpos antimitocondriales negativo, presenta niveles séricos elevados de IgM. Aunque el mecanismo de la destrucción del epitelio biliar permanece enigmático, la especificidad de los cambios patológicos en los conductos biliares, la infiltración linfoide en los espacios portales y la presencia de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II en el epitelio biliar, sugiere que contra las células de este epitelio biliar se desata una intensa respuesta autoinmune responsable de estos daños histopatológicos. De hecho, la evidencia actual sugiere que la destrucción de las células biliares se encuentra mediada por la infiltración hepática de linfocitos T autorreactivos y específicos contra el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa. La frecuencia de aparición de los precursores de estos CD4+ autorreactivos es de 100 a 150 veces más alta en el hígado y en los linfonodos regionales que en la circulación sistémica, como también lo es la frecuencia de linfocitos CD8+, linfocitos T y linfocitos B reactivos frente al complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2109
Por otra parte, la gran paradoja sugerida en la cirrosis biliar primaria, es que las proteínas mitocondriales también se encuentran presentes en otras células nucleadas, sin embargo, el ataque autoinmune es dirigido con gran especificidad sobre el epitelio biliar. No obstante, es válido señalar que existen diferencias cualitativas entre el proceso metabólico del complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa durante la apoptosis de las células de los conductos biliares y este proceso durante la apoptosis de las células control. Tres recientes descubrimientos sugieren que estas diferencias pueden ser de extrema importancia para el mejor entendimiento fisiopatológico de la cirrosis biliar primaria. El primero se refiere al estado redox de las células, específicamente, la mitad lipoide de la E2, que resulta modificada por el glutatión durante la apoptosis y determina si el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa va a ser reconocida por los autoanticuerpos o no. Se ha descubierto, además, que las células epiteliales asumen el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa de manera diferente a como lo hacen otras células del organismo: estas no unen el glutatión al grupo lipoide unido a la lisina durante la apoptosis. Finalmente, modificaciones xenobióticas específicas del dominio lipoide unido a la lisina del complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa han demostrado ser inmunorreactivas cuando son testadas en el suero de los pacientes, lo que sugiere, una vez más, que el estado en que se encuentre el dominio lipoide unido a la lisina es de vital importancia en el desencadenamiento de las reacciones que desarrollan la enfermedad. Estas observaciones permiten asegurar que el epitelio biliar es mucho más que una inocente víctima del inmuno ataque, este atrae la invasión inmunológica mediante el único mecanismo bioquímico por medio del cual asume el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa. En este contexto, debe enfatizarse que las células del epitelio biliar también expresan receptores poliinmunoglobulínicos como posible mecanismo efector, presentando de esta forma un mecanismo mediante el que autoantígenos y anticuerpos pueden potencialmente interactuar, tomando como blanco a las células de los conductos biliares. Por supuesto, aún es insuficiente el conocimiento disponible sobre los complejos cambios inmunológicos del epitelio biliar presentes en esta enfermedad.
Diagnóstico clínico La fatiga es el síntoma más frecuente en la cirrosis biliar primaria, que puede aparecer hasta en 78 % de los pacientes y ser incapacitante, aunque se trate de
pacientes en estadios muy iniciales de la enfermedad. Este es un síntoma inespecífico que puede ocurrir en otras situaciones clínicas distintas de la cirrosis biliar primaria, y no se correlaciona con la severidad, estadio histológico o tiempo de evolución de la enfermedad. Su fisiopatología aún representa un enigma para la comunidad científica, pero entre los mecanismos etiopatogénicos más defendidos en el pasado reciente se incluyen: – Alteración de la neurotransmisión serotoninérgica central – Efecto central de citocinas como la IL-1b o IL-6 (también involucradas en la fatiga de la esclerosis múltiple. – Déficit central del factor liberador de la corticotropina. – Acumulación de manganeso en el globo pálido. No se conoce en la actualidad si alguno de estos mecanismos desarrolla una función crucial en la fisiopatología de la fatiga en la cirrosis biliar primaria, pero es altamente probable el origen central de este síntoma en las enfermedades colestásicas. Cuando es severa, deteriora la calidad de vida de los pacientes y se ha asociado con disminución de la sobrevida. Recientemente en pacientes con cirrosis biliar primaria, la fatiga se ha asociado con una disfunción autonómica que incluye hipotensión ortostática y disturbios del sueño con excesiva somnolencia durante el día. La fatiga no mejora con el tratamiento de la depresión, es prácticamente constante y hasta en 20 % de los pacientes puede aparecer como manifestación de un hipotiroidismo no tratado. El prurito es un síntoma más específico de cirrosis biliar primaria que la fatiga y ocurre entre 20 % 70 % de todos los pacientes con esta enfermedad. Precede a la aparición de la ictericia en meses o incluso años. Puede ser local o difuso y suele comenzar por la palma de las manos y plantas de los pies, para posteriormente diseminarse por todo el cuerpo. Cuando se hace intenso aparecen lesiones por rascado y aumento de la pigmentación cutánea en las zonas accesibles. Empeora por la noche, al acostarse y al entrar en contacto con madera y otros productos industriales, el calor o el embarazo. Cuando el prurito aparece en la cirrosis biliar primaria, su severidad puede disminuir a lo largo del tiempo. No obstante, es poco probable que desaparezca completamente sin tratamiento hasta que el paciente no desarrolla cirrosis o insuficiencia hepática. La causa del prurito en la cirrosis biliar primaria es desconocida. Se ha propuesto que el prurito de la colestasis, incluyendo la
2110 Parte XIII. Hepatología clínica secundaria a la cirrosis biliar primaria, es mediada, al menos en parte, por el incremento de la neurotrasmisión opioide, mientras que otros estudios le confieren una función a componentes de la bilis. Otras manifestaciones como el síndrome de Sicca (sequedad ocular o bucal) suele ser común, mientras que otros como calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud y la disfagia aparecen con menor frecuencia. Cuando hay una colestasis muy intensa y duradera pueden aparecer xantomas y xantelasmas. La exploración física puede resultar muy inespecífica en las fases iniciales de la enfermedad. Se ha reportado ligera molestia hacia el hipocondrio derecho de causa inexplicable y en ocasiones se palpa hepatomegalia o esplenomegalia. Puede aparecer esteatorrea, incluso en ausencia de ictericia, aunque este trastorno solo se observa en los casos con colestasis muy intensa, y prolongada y suele acompañarse de pérdida de peso. En las fases más avanzadas hay signos de hipertensión portal y se detecta ascitis y hemorragia digestiva por rotura de várices esofágicas, gástricas o gastropatía portal, a pesar de presentar una función de síntesis hepática normal o cuasi normal. La ascitis, los edemas en extremidades inferiores y la encefalopatía hepática, solo aparecen en los últimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya está establecida. También se ha descrito hipertensión portal presinusoidal en pacientes en estadios iniciales precirróticos de la cirrosis biliar primaria, a diferencia de otras enfermedades hepáticas. La hiperplasia nodular regenerativa se asocia en esta enfermedad con obliteración de vénulas portales, lo que contribuye a la hipertensión portal en algunos de estos pacientes. Enfermedad ósea La osteoporosis es un trastorno frecuentemente observado en los pacientes con cirrosis biliar primaria y en la tercera parte de todos los casos aparece desde antes del debut del íctero. Es usualmente asintomática, no asociada con hallazgos específicos de laboratorio, pero es detectada por densitometría ósea. No obstante, la enfermedad ósea es invalidante, la mayor parte de las veces complicada con fracturas múltiples y en comparación con décadas pasadas, no es frecuente en la actualidad. Su causa permanece desconocida, aunque se ha postulado la teoría de que el proceso de osteoporosis en la cirrosis biliar primaria puede tener una evolución de instalación lenta, en virtud de que la nueva formación ósea está inhibida, mientras que la reabsorción ósea es muy baja o normal. El metabolismo de la vitamina D es normal en pacientes con cirrosis biliar primaria, excepto en los casos con íctero y enfermedad hepática avanzada.
Hiperlipidemia Los lípidos séricos pueden estar muy elevados en los pacientes con cirrosis biliar primaria, aunque el mecanismo de producción de esta hiperlipidemia difiere del observado en otras patologías. Los niveles de lipoproteína de alta densidad se encuentran típicamente elevados, y suelen acumularse otras partículas lipoproteicas inusuales tales como la lipoproteína X. Las lipoproteínas de colesterol de alta densidad se encuentran desproporcionalmente elevadas en relación a las lipoproteínas de baja densidad y en relación a esto se ha demostrado que los pacientes con cirrosis biliar primaria no presentan un riesgo mayor de patología cardiovascular y muerte a partir de lesiones ateroscleróticas. Deficiencias vitamínicas Aunque los pacientes con cirrosis biliar primaria presentan disminución de la secreción de ácidos biliares que los conduce a un riesgo incrementado de malabsorción lipídica, deficiencias vitamínicas clínicamente importantes a partir de la carencia de vitaminas lipodependientes como A, D, E, y K no son frecuentes. El metabolismo de la vitamina D se encuentra conservado y los niveles séricos de 25 hidroxi y 1-25 dihidroxivitamina D son usualmente normales en la mayoría de los pacientes, incluso en los que padecen osteoporosis. Se excluyen de esta lista los pacientes con colestasis severa en lista de espera para trasplante hepático, que pueden presentar severos estados de osteomalacia. Los niveles de vitamina A, D, E y K pueden llegar a disminuir al punto de condicionar la aparición de severas complicaciones dependientes del déficit vitamínico como la ceguera nocturna, osteopenia, deterioro neurológico así como disminución de la actividad protrombínica, respectivamente. Se han descrito tres grandes formas clínicas de presentación de la cirrosis biliar primaria. La forma clásica o típica está caracterizada por la disminución progresivamente lenta de los llamados conductos biliares pequeños, con un incremento paralelo de la fibrosis hepática, que conduce al paciente a una cirrosis biliar en un periodo que oscila entre 10 y 20 años. La segunda forma afecta entre 10 % a 20 % de la totalidad de los pacientes y está caracterizado por la presencia fluctuante o persistente de hallazgos histológicos y bioquímicos compatibles con una hepatitis autoinmune. Estos pacientes suelen presentar una evolución más severa, con el desarrollo precoz de fibrosis e insuficiencia hepática. La tercera modalidad de presentación clínica afecta entre 5 % a 10 % de todos los pacientes y está representada
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2111
por la también llamada variante ductopénica precoz o prematura. La caracteriza el rápido comienzo de la ductopenia con una colestasis severa e hiperlipidemia, progresando hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática en menos de 5 años.
Exámenes complementarios En las formas típicas de cirrosis biliar primaria, el perfil bioquímico está caracterizado por la elevación sérica de todas las sustancias que normalmente son eliminadas por la bilis, predominantemente de la fosfatasa alcalina sérica, gamma glutamiltransferasa, lípidos totales, colesterol y ácidos biliares, mientras que los niveles de amino transferasas séricas se encuentran de ligera a moderadamente elevados. En la variante de ductopenia prematura, la colestasises severa, asociada con una hipercolesterolemia considerable que afecta las fracciones de lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de alta densidad y la lipoproteína X. En los pacientes con hallazgos de hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria, la actividad de las amino transferasas sérica puede estar marcadamente elevada y usualmente asociada con una elevación considerable de las IgG y de anticuerpos antimúsculo liso. Hasta 80 % de los pacientes pueden presentar incrementos de la IgM. La presencia de trombocitopenia, hipergammaglobulinemia policlonal e hiperbilirrubinemia deben ser interpretados como indicadores de cirrosis. La velocidad de sedimentación globular suele estar muy acelerada. La disminución del índice de protrombina y la hipoalbuminemia suele ocurrir en etapas tardías de la enfermedad, aunque una hipoalbuminemia ligera, en probable relación con el proceso inflamatorio, puede estar presente en ausencia de cirrosis, en pacientes en estadios iniciales de la enfermedad. No hay correlación entre los valores de bilirrubina y los de fosfatasa sérica. Una ecografía abdominal tiene mucho valor en todos los pacientes con anormalidades hepáticas y en los casos con sospecha de padecer esta enfermedad, es mandatorio. Si el árbol biliar aparece normal por ecografía y los anticuerpos antimitocondriales tipo M2 son positivos, no son necesarias otras investigaciones radiológicas para delinear el árbol biliar. La colangiografía puede ser necesaria solo en la presentación clínica atípica, incluso en casos con positividad de los anticuerpos antimitocondriales, en los casos anticuerpos antimitocondriales negativo o en los pacientes con sospecha de comorbilidades del tracto biliar. El principal indicador de la presencia de una cirrosis biliar primaria es la detección en suero de los autoanticuerpos antimitocondriales dirigidos contra el
complejo de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial (fracción M2), que aparecen en 90 % a 95 % de los casos de cirrosis biliar primaria y son patognomónicos de la enfermedad. También se pueden encontrar anticuerpos antinucleares, antitiroideos y antimúsculo liso. De los anticuerpos antinucleares, los que tienen punteado en anillo o punteado nuclear múltiple, que reaccionan con proteínas del complejo pore (gp210, nuceloporin 62), son característicos de la enfermedad y aparecen aproximadamente en un tercio de los pacientes.
Diagnóstico histológico La histología hepática solo es mandatorio en los casos anticuerpos antimitocondriales negativo si el paciente presenta el perfil bioquímico de una cirrosis biliar primaria atípica o es sospechoso de presentar comorbilidades que se superpongan al cuadro clínico de la enfermedad. No obstante, debe señalarse que la biopsia hepática tiene valor en el pronóstico y en la estrategia de tratamiento. Clasificación histológica de la cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria se divide en cuatro estadios histológicos. Sin embargo, el hígado no se encuentra afectado uniformemente y una sola biopsia puede mostrar la presencia de los cuatro estadios de la enfermedad al mismo tiempo. Por consenso, el estadio de la enfermedad se designa por el estado histológico más avanzado de todos los presentes en la muestra. La lesión característica de la cirrosis biliar primaria es la destrucción asimétrica de los conductos biliares de los espacios portales, por esta razón sinonímicamente también se le ha denominado como colangitis linfocítica destructiva o colangitis destructiva crónica no supurativa (Fig. 157.1). El primer estadio se caracteriza por la limitación de la inflamación a los espacios portales. En un segundo estadio se reduce considerablemente el número de conductos biliares y la inflamación se extiende más allá de los espacios portales para afectar el parénquima hepático circundante. En el estadio III aparecen tabiques fibrosos que unen espacios portales adyacentes, mientras que el estadio IV representa una enfermedad hepática terminal con franca cirrosis y nódulos de regeneración. El nombre de colangitis crónica destructiva no supurativa permite tener una idea clara de las alteraciones histológicas de esta enfermedad, en la que lesión esencial es la destrucción inflamatoria de los conductos biliares interlobulares y septales, acompañada de alteraciones en la zona periportal y fibrosis posterior.
2112 Parte XIII. Hepatología clínica
A B Fig. 157.1. A. Lesión de un conducto biliar al centro de un espacio porta infiltrado por linfocitos. B. Segundo espacio porta en el mismo paciente, en el centro y hacia el lado derecho del espacio porta se observan dos conductos biliares dañados (flechas). Hacia la izquierda los restos de un conducto biliar parcialmente destruido.
Las lesiones se distribuyen por toda la glándula, no son uniformes, varían inclusive en una misma muestra de biopsia. Aunque se definen cuatro formas histológicas, estas se mezclan y su certera clasificación es difícil. La imagen histológica inicial y distintiva del daño de los conductos biliares se denomina lesión ductal florida, que es la colangitis crónica destructiva no supurativa, con el epitelio de los conductos dañados, de altura irregular, de aspecto hiperplásico, con los núcleos no alineados en la base, el citoplasma eosinófilos, de aspecto vacuolado o granuloso, con moderado infiltrado a linfocitos. Al progresar la lesión se necrosa en parte el epitelio, con ulceración y a veces destrucción de la membrana basal, los conductos más afectados son de mediano tamaño y en menor proporción los conductos pequeños. Los conductos lesionados están rodeados por un moderado infiltrado linfocitario, con algunos plasmocitos y macrófagos, en ocasiones con formación de microgranulomas, mientras que en el lobulillo se observa ligero aumento de linfocitos en algunas sinusoides, con la presencia pequeños y escasos focos necro inflamatorios. Al evolucionar la enfermedad hay desaparición de los conductos, sin dejar rastros de su estructura, solo el infiltrado inflamatorio en esas zonas, que se convierte en el protagonista principal del resto de las alteraciones, con necrosis periportal e inflamación, fibrosis, colestasis crónica y proliferación ductular. El infiltrado portal se extiende a la zona periportal y al parénquima hepático, con necrosis de los hepatocitos, con focos de
necrosis periportal, similar a la de las hepatitis crónicas. En esta zona periportal se observa proliferación ductular, con pequeños conductos sin luz, de forma alargada, delgados con un epitelio bajo, que se mezclan con los hepatocitos periportales. Por estas razones, el diagnóstico de una cirrosis biliar primaria debe basarse en los tres criterios: – Anormalidades bioquímicas donde prevalezca la elevación de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica y la gamma glutamil transferasa. – Presencia de anticuerpos antimitocondriales tipo M2, confirmados por ELISA. – Evidencia en la histología de colangitis linfocítica destructiva. Estos criterios son suficientes para el diagnóstico considerando la alta especificidad de los autoanticuerpos antimitocondriales tipo M2 y la colangitis linfocítica destructiva. La colangitis linfocítica destructiva es altamente sugestiva de cirrosis biliar primaria, pero no es patognomónica de esta enfermedad, ya que puede aparecer en los pacientes con hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, linfomas o hepatitis virales como la C o la E. Los pacientes con anticuerpos antimitocondriales y perfil bioquímico normal se encuentran en riesgo de presentar una verdadera cirrosis biliar primaria en el futuro y deben ser seguidos con reevaluaciones periódicas anuales de su bioquímica hepática. Los pacientes con evidencia bioquímica de colestasis, pero anticuerpos
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antimitocondriales negativos, pudieran ser diagnosticados como pacientes con cirrosis biliar primaria, si se demuestra en la biopsia hepática la presencia de colangitis linfocítica destructiva o una inflamación con ductopenia. En estos casos, el diagnóstico se apoya, además, por la presencia de anticuerpos antinucleares contra la glicoproteína 210, nucleoporina 62, o sp 100, con patrón en anillo o con punteado nuclear múltiple, que son característicos de la enfermedad y aparecen hasta en un tercio de los pacientes. Debido a la presencia de varios hallazgos típicos de cirrosis biliar primaria en pacientes con hepatitis autoinmune, han surgido variantes de hepatitis autoinmune, lo que supone dificultades para el diagnóstico adecuado de esta enfermedad. En una minoría de casos de hepatitis autoinmune, se han detectado autoanticuerpos específicos contra autoantígenos tipo M2. Hasta 24 % de pacientes con hepatitis autoinmune puede presentar evidencia histológica de lesión de los conductos biliares sin un perfil bioquímico de colestasis, no obstante, todos estos pacientes responden al régimen terapéutico convencional de esteroides aplicables a pacientes con hepatitis autoinmune. Finalmente, hasta 20 % de pacientes con cirrosis biliar primaria, presentan hallazgos sugestivos de hepatitis autoinmune en su debut o durante el seguimiento. En este contexto, el también llamado síndrome de superposición hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria, se define como la presencia simultánea o consecutiva de elementos fundamentales en el diagnóstico de las dos condiciones. Los pacientes con superposición hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria, presentan una enfermedad mucho más severa que los que solo presentan cirrosis biliar primaria.
Pronóstico En la actualidad, es más frecuente encontrar pacientes que debutan de forma asintomática que en años anteriores y los tratamientos comienzan en etapas cada vez más tempranas de la enfermedad. Por estas razones, el pronóstico de la cirrosis biliar primaria actualmente es más favorable que en tiempos pasados. Los datos actuales sobre supervivencia de pacientes con cirrosis biliar primaria sugieren que el pronóstico es peor en los pacientes cuya enfermedad fue diagnosticada décadas atrás, cuando no se disponía de tratamientos médicos efectivos. Actualmente, la mayoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria reciben tratamiento con ácido ursodesoxicólico entre otros fármacos de diferentes grados de eficacia y seguridad. Entre 25 % a 30 % de
los pacientes con cirrosis biliar primaria que son tratados con ácido ursodesoxicólico, presentan una respuesta completa caracterizada por un perfil bioquímico normal y mejoría de los hallazgos histológicos en la biopsia hepática. Al menos 20 % de los pacientes tratados con ácido ursodesoxicólico no tendrán progresión histológica en los cuatro años siguientes al comienzo del tratamiento, y en algunos de estos la enfermedad no progresará por décadas o periodos aún mayores. En un reciente estudio de 262 pacientes con cirrosis biliar primaria que recibieron tratamiento con ácido ursodesoxicólico por un periodo medio de 8 años, las tasas de supervivencia de los pacientes en estadio 1o2 de la enfermedad fueron similares a las obtenidas en los pacientes control. Sin embargo, no todos los pacientes son diagnosticados en estadios histológicos tan tempranos de la enfermedad, ni todos responden adecuadamente al tratamiento con ácido ursodesoxicólico. Por ejemplo, en el mismo estudio antes citado con 262 casos de cirrosis biliar primaria, la probabilidad de morir o necesitar un trasplante hepático en los pacientes en estadios 3 o 4 de la enfermedad, comparado con una población sana ajustada para el sexo y la edad, se mostró significativamente mayor (riesgo relativo de 2,2), a pesar del tratamiento con ácido ursodesoxicólico. En un estudio comunitario de 770 pacientes en el norte de Inglaterra, diagnosticados con cirrosis biliar primaria entre 1987 y 1994, la media de tiempo entre el diagnóstico y la muerte o la transferencia a un centro de trasplante hepático fue de 9,3 años, tasa de supervivencia que no dista mucho de la reportada por el modelo Mayo para pacientes con cirrosis biliar primaria no tratados. No obstante, 261 pacientes del total de casos de este estudio (34 %), fueron tratados con ácido ursodesoxicólico, y aun así no mostraron mejores tasas de supervivencia, aunque estos resultados difieren de los obtenidos en estudios posteriores. Otras diferencias observadas en los estudios con estos casos aluden a las tasas de supervivencia de los pacientes en dependencia de la presencia o no de síntomas al momento del debut. Entre los factores claramente relacionados con una disminución de la supervivencia se encuentra el íctero, la perdida irreversible de los conductos biliares, cirrosis y la presencia de otras enfermedades autoinmunes concomitantes. En dos estudios reportados, la media de tiempo de progresión desde los estadios 1o2 a la cirrosis en pacientes no tratados fue de cuatro a seis años. Ni la presencia ni los títulos de anticuerpos antimitocondriales afectan la progresión de la enfermedad, la supervivencia de los pacientes o la respuesta al tratamiento.
2114 Parte XIII. Hepatología clínica
Tratamiento Terapia convencional Todos los pacientes con cirrosis biliar primaria y perfil bioquímico anormal deben ser considerados para terapia específica, y en la actualidad, el ácido ursodesoxicólico representa el pilar fundamental del tratamiento a una dosis de 13 mg/kg/día a 15 mg/kg/día. Los ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego relacionados con la eficacia y la seguridad de este medicamento en la cirrosis biliar primaria, han demostrado rotundamente, que el ácido ursodesoxicólico mejora los parámetros de la bioquímica hepática incluyendo la bilirrubina sérica, considerada el mejor factor pronóstico en cirrosis biliar primaria. El ácido ursodesoxicólico retarda la progresión de la fibrosis y el avance de los diferentes estadios histológicos de la enfermedad. El análisis conjunto de tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados que incluyó 548 pacientes con cirrosis biliar primaria, demostró significativa mejoría de la supervivencia libre de trasplante hepático en pacientes con estadios de moderado a severo de la enfermedad tratados con ácido ursodesoxicólico a la dosis antes mencionada durante cuatro años. Tanto en Europa como en Norteamérica, la tasa de trasplante hepático por cirrosis biliar primaria está disminuyendo de manera proporcional al incremento del empleo del ácido ursodesoxicólico como parte de la terapia de la enfermedad. Algunos metaanálisis que incluyen ensayos clínicos a corto plazo con pequeñas dosis de ácido ursodesoxicólico (menos de 12 mg/kg/día) han cuestionado la eficacia del ácido ursodesoxicólico en la terapia de la cirrosis biliar primaria. No obstante, sobre la base de la evidencia científica disponible en la actualidad, se recomienda que el tratamiento de esta enfermedad sea desde etapas bien tempranas, con ácido ursodesoxicólico, a dosis no menores de 13 mg/kg/día. El objetivo del tratamiento con este medicamento es normalizar las cifras de bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina, y los niveles de alanino amino transferasas y aspartato amino transferasas durante el primer año de tratamiento, toda vez que los pacientes con cifras normales de estos parámetros presentan un riesgo nulo de progresar a la cirrosis, aunque en algunos casos este objetivo no pueda lograrse. Se ha definido como respuesta óptima al tratamiento con ácido ursodesoxicólico, a los valores de bilirrubina sérica menores de 1mg/dL, cifras de aspartato amino transferasas menores de dos veces el límite superior de normalidad, y cifras de fosfatasa alcalina menores
a tres veces el límite superior de normalidad al final del primer año de tratamiento. Se ha demostrado que los pacientes que cumplan con estos criterios cuentan con una expectativa de 10 años libres de trasplante hepático, similar a la presente en las poblaciones control. Otros estudios han permitido observar que los pacientes que presenten un descenso de al menos 50 % de las cifras de fosfatasa alcalina, presentan un excelente pronóstico a largo plazo. Sin embargo, hasta 40 % de los pacientes que asumen este tratamiento presentan una respuesta subóptima, y es en estos casos en los que se debe valorar la utilización de las llamadas terapias adyuvantes. Terapias adyuvantes Los pacientes con hallazgos de hepatitis autoinmune, hepatitis de la interfase severa, niveles de bilirrubina sérica anormal o respuesta subóptima al tratamiento con ácido ursodesoxicólico, ameritan ensayos clínicos con terapias adyuvantes. No obstante, no existe consenso internacional acerca del tratamiento de estos casos. Como quedó establecido en las guías clínicas europeas para el tratamiento de la colestasis observada en esta enfermedad, lo más recomendado en el tratamiento de los pacientes con un síndrome de superposición hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria, es la utilización conjunta de esteroides y ácido ursodesoxicólico. Los glucocorticoides (prednisona o budesonide) y el metotrexate pueden considerarse en los pacientes con respuesta incompleta y hallazgos histológicos de inflamación hepática y colangitis destructiva. El empleo de esteroides, en particular el budesonide, se justifica por los claros beneficios obtenidos con este medicamento en los pacientes con cirrosis biliar primaria en tratamiento con ácido ursodesoxicólico. La combinación de ambos mejora las respuestas bioquímica e histológica en términos de inflamación y fibrosis. Por otra parte, el metotrexate mejora el perfil bioquímico y las lesiones histológicas al asociarse al ácido ursodesoxicólico en pacientes con inflamación portal y periportal marcada y respuesta incompleta al ácido ursodesoxicólico. No obstante, no todos los estudios respaldan el valor de este medicamento en cuanto a su eficacia en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria en monoterapia o asociado al ácido ursodesoxicólico. Es por esto que se han evaluado otros medicamentos como ciclosporina, colchicina, clorambuzil, penicilamina, azatioprina, micofenolatomofetil, talidomida, entre otros. Muchos de estos han resultado poco tóxicos a las dosis estudiadas, pero también inefectivos.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2115
Nuevas opciones terapéuticas El receptor X fernesoide es el mayor receptor de ácidos biliares que regula la expresión de los genes involucrados en el metabolismo lipídico y de ácidos biliares. También modula la inmunidad innata en el árbol biliar y en el intestino. Un agonista del receptor X fernesoide como el ácido obeticólico mejora la bioquímica hepática y reduce los niveles de IgM en pacientes con cirrosis biliar primaria. Actualmente es evaluado en ensayos clínicos fase III. Los medicamentos receptores activados por proliferadores peroxisomales como bezafibrato y fenofibrato, se les ha reconocido recientemente propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras en varios modelos experimentales de autoinmunidad. La administración de fibratos a corto plazo conduce a una mejoría marcada del perfil bioquímico y de los niveles séricos de inmunoglobulinas en la cirrosis biliar primaria. No obstante, permanece aún desconocido si pueden mejorar la inflamación y la fibrosis hepática. El trasplante hepático ha mejorado significativamente la supervivencia en pacientes con cirrosis biliar primaria. Es el único tratamiento efectivo en pacientes con cirrosis descompensada e insuficiencia hepática. El punto crítico es decidir el momento más adecuado para efectuar el trasplante, aunque la mayoría de los grupos coinciden en que las variables que determinan la inclusión en lista de espera son la hiperbilirrubinemia y las consecuencias de la hipertensión portal. El tratamiento es un procedimiento seguro y eficaz en los casos con enfermedad avanzada, cuando hay una desnutrición intratable o en los casos con prurito pertinaz u osteoporosis, o bien cuando se llega a la cifra de bilirrubina de 6 mg/dL. Otros factores que deben tenerse en cuenta para el trasplante son la presencia de ascitis, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática o el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. Tras el trasplante los pacientes mejoran rápidamente los síntomas y complicaciones de la enfermedad. A pesar de tratarlos con calcio y vitamina D, la osteoporosis progresa en los primeros meses tras el trasplante debido a la inmovilización y al tratamiento con corticosteroides y otros fármacos inmunosupresores. La masa ósea se recupera con el tiempo, alcanzando a los tres años del trasplante los valores basales. Los pacientes que debutan con una cirrosis biliar primaria, variante de ductopenia prematura, no suelen responder a la terapia médica habitual y estos casos, a pesar de no presentar elementos de descompensación, se benefician de su incorporación temprana a las lista de espera para trasplante hepático.
Hasta en 20 % de los pacientes trasplantados la cirrosis biliar primaria recurre al cabo de los cinco años. La recurrencia es mayor en los casos sin régimen de esteroides o ciclosporina. Aún permanece desconocido el beneficio que pudiera representar la terapia a largo plazo con ácido ursodesoxicólico en estos casos, pero no hay razones para no recomendar el retrasplante en los pacientes que así lo ameriten.
Tratamiento de los síntomas y sus complicaciones Prurito El prurito de enfermedades colestásicas como la cirrosis biliar primaria puede ser ligero, pero en una parte considerable de los pacientes afecta severamente la calidad de vida, conduce a deprivación del sueño, y agravación de la fatiga y la depresión hasta la ideación suicida. El tratamiento del prurito es más exitosos cuando se conduce de manera lógica y siguiendo una secuencia de pasos. La colestiramina y el colestipol están ampliamente difundidos como terapias de primera línea en el abordaje del prurito de los pacientes con cirrosis biliar primaria, a pesar de que la evidencia científica disponible en la actualidad aún es limitada para justificar su recomendación a todos los casos. La colestiramina es una resina de intercambio iónico que liga las sales biliares y otras sustancias en la luz intestinal, bloqueando su absorción. La dosis inicial es de 4g dos o tres veces al día, para después aumentar según la eficacia hasta una dosis de 16g diarios. El efecto comienza a observarse tres días después de iniciado el tratamiento. La tolerancia puede llegar a convertirse en un problema debido a los efectos colaterales gastrointestinales entre los que se citan el sabor desagradable y la constipación. Es muy importante educar a los pacientes en relación a la necesidad de separar, al menos durante 4 h, la colestiramina del resto de los medicamentos, fundamentalmente el ácido ursodesoxicólico y los anticonceptivos hormonales, en aras de evitar su interacción y pérdida de eficacia. Por su parte, la rifampicina presenta una evidencia científica más sólida, es mejor tolerada y presenta menor perfil tóxico. Es un antibiótico con propiedades de inducción enzimática. Puede administrarse durante periodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/día, aunque dosis menores de 300 mg/día suelen ser suficientes. En algunos casos su empleo se ha relacionado con hepatotoxicidad, por lo que se recomienda un monitoreo sistemático de las cifras de amino transferasas durante su uso en el tratamiento. Además de aliviar el prurito, mejora la colestasis con disminución significativa de
2116 Parte XIII. Hepatología clínica la fosfatasa alcalina sérica y la actividad de la gamma glutamil transferasa. Frente al fallo terapéutico de los anteriores agentes, se ha utilizado la naltrexona a una dosis de 50 mg/día, con utilidad, además, para el tratamiento de la depresión frecuente en pacientes con cirrosis biliar primaria. Otras terapias ensayadas incluyen esteroides, sertraline, antagonistas opioides y ondansetrón. Se ha usado el fenobarbital debido a su acción colerética e inductora enzimática. La dosis inicial es de 3mg/kg/día durante los primeros cuatro días para luego pasar a una dosis única diaria de 50 mg/día a 100 mg/día administrados en la noche, aunque su uso se ha visto relacionado con cierto tipo de hiperplasia gingival. Se ha recurrido a la plasmaféresis y al drenaje de la vía biliar cuando otras terapias fallan y excepcionalmente es referido a un servicio de trasplante hepático a un paciente con prurito intratable. Fatiga Hasta la actualidad no se dispone de suficiente evidencia científica como para recomendar un tratamiento específico de la fatiga en la cirrosis biliar primaria. Como la fatiga es multifactorial, siempre deben considerarse otras causas como parte de su abordaje. Algunas series de casos y estudios piloto no controlados han mostrado algún beneficio con el empleo del modafinil, medicamento aprobado para el tratamiento de la narcolepsia, pero estas observaciones necesitan confirmación en ensayos clínicos controlados y el medicamento induce cefalea intensa como principal efecto adverso en un número considerable de pacientes. Puede usarse hasta una dosis máxima de 400 mg/día. La fatiga puede no mejorar significativamente después del trasplante hepático, por lo que esta opción terapéutica no debe considerarse en pacientes que no tengan otras indicaciones más precisas de este procedimiento. El consenso europeo para el tratamiento de este síntoma en las colestasis recomienda: – Excluir otras enfermedades asociadas como hipotiroidismo, anemia, diabetes, depresión, entre otras. – Considerar otras medidas de apoyo como la minimización de factores que incrementen la disfunción autonómica (medicación hipotensora excesiva) o generen disturbios del sueño (ingestión de café en las noches). – Diseñar estrategias de apoyo psicológico Hipercolesterolemia El ácido ursodesoxicólico provoca un descenso de 15 % a 20 % del colesterol total y de la fracción
lipoproteínas de baja densidad/colesterol al año de tratamiento. No obstante, cuando el paciente presenta antecedentes patológicos familiares de dislipidemia o patologías cardiovasculares, debe considerarse, en dependencia del patrón lipídico, incluir en el tratamiento medicamentos hipolipemiantes. Las estatinas y fibratos han demostrado diferentes grados de efectividad en el tratamiento de esta complicación. Hipertensión portal Una minoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria presenta una hipertensión portal presinusoidal antes de desarrollar la cirrosis. Como consecuencia de esta hipertensión portal pueden aparecer várices esofágicas con el consiguiente riesgo de hemorragia digestiva. El tratamiento de la hipertensión portal de los pacientes con cirrosis biliar primaria debe ser igual al tratamiento de la hipertensión portal de los pacientes cirróticos de otras etiologías. Los pacientes con cirrosis biliar primaria en estadios precirróticos con várices esofágicas que no respondan al tratamiento farmacológico y endoscópico habitual suponen un reto adicional a los médicos de asistencia, toda vez que el trasplante hepático ortotópico no está indicado en pacientes con función de síntesis hepática conservada. En este contexto, las posibles alternativas descritas incluyen una derivación quirúrgica esplenorrenal distal que no prive al hígado de su aporte sanguíneo habitual o la colocación de un TIPS (transjugular intrahepatic portocaval shunt). En pacientes con cirrosis biliar primaria que ameritaron cirugía para el tratamiento de las várices esofágicas, la derivación esplenorrenal distal no se mostró asociada a una aceleración de la insuficiencia hepática. Osteopenia y osteoporosis El tratamiento actual de la osteopenia y la osteoporosis que afecta hasta 30 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria, incluye actividad física y suplementos de vitamina D y calcio con la intención de alcanzar, al menos, 30ng/mL de 25 OH D3 en suero. A esto se suma la terapia con bifosfonatos, en administración diaria o semanal (este último con mejor adherencia por parte de los pacientes a razón de 70 mg por semana en ausencia de reflujo ácido o várices esofágicas) y suplementos de estrógenos. En relación a estos últimos, si bien durante muchos años se desconfió de la utilidad del tratamiento hormonal sustitutivo, existen evidencias de que estos agentes pueden mejorar la masa ósea y no tienen efectos nocivos sobre la evolución de la enfermedad hepática. Por tanto, tomando las adecuadas
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2117
precauciones desde el punto de vista ginecológico, puede utilizarse el tratamiento hormonal sustitutivo generalmente en forma de parches. Los pacientes deben recibir suplementos orales como el gluconato de calcio 3 g/día (equivalente a 1 500 mg de calcio elemento en el día), y de vitamina D (un ámpula bebible o de cualquier otra presentación cada tres o cuatro semanas hasta sumar una dosis de 266 μg cada 15 a 21 días), en dependencia de la magnitud de la colestasis y si el paciente no tiene antecedentes de litiasis renal. Cuando hay una fractura vertebral que puede ser muy dolorosa, y en ocasiones invalidante, es adecuado el tratamiento sintomático, además de suplementos de calcio. Generalmente el dolor se resuelve con reposo, colocación de un corsé no rígido y analgesia que se puede conseguir con paracetamol más codeína (tres tabletas al día) o tramadol (100 mg/día a 150mg/día) vía oral. Si el dolor no cede con estas medidas o bien es muy intenso, pueden utilizarse medidas más enérgicas como los opiáceos. Resta por definir el papel de la vertebroplastia o de la administración de perfusiones endovenosas de bifosfonatos más potentes como el pamidronato o el ácido zoledrónico, este último de reciente introducción en el mercado. Déficit vitamínico y malabsorción intestinal Como consecuencia de la malabsorción intestinal algunos pacientes con colestasis intensa y prolongada pueden manifestar deficiencias de vitaminas liposolubles. De acuerdo con el consenso europeo para el adecuado tratamiento de los déficit vitamínicos en las colestasis, en general se recomienda en adultos la administración enteral de vitaminas A (50 000 U cada quince días como profilaxis de la hemeralopía), vitamina E (200 mg/día) y vitamina K (por vía intramuscular a 10 mg por semana, previa a la realización de un examen invasivo o en el contexto de un sangramiento). No obstante, esto solo procede en los casos en que se constatan heces francamente esteatorreicas o se demuestra que el nivel sérico de estas vitaminas es bajo. Se ha sugerido la evaluación periódica de los niveles séricos de vitaminas liposolubles en aras de detectar tempranamente las necesidades de reposición, pero esta práctica no es universalmente aceptada y no se encuentra recomendada.
y estenosis de los pequeños, medianos y grandes conductos intrahepáticos y extrahepáticos del árbol biliar. La primera descripción de la colangitis esclerosante primaria se le atribuye a Delbet, que publicó un caso clínico en 1924. En la década de los 50 del siglo xx, Whertemann y Robert utilizan por primera vez el término colangitis esclerosante; posteriormente Schwartz y Dale, en 1958, presentaron una pequeña serie de casos que acompañan de la descripción de “una fibrosis no traumática ni maligna, ocurrida en las porciones submucosas de los conductos biliares, que provoca un engrosamiento de sus paredes, con el consiguiente estrechamiento de su luz”. Seymour, en 1958, utilizó por primera vez la clasificación en primaria y secundaria. La colangitis esclerosante primaria es dos veces más común en hombres que en mujeres. Puede diagnosticarse a cualquier edad, pero generalmente suele afectar a personas jóvenes, de alrededor de los 40 años. La prevalencia es variable en todo el mundo. En los países escandinavos es alta, mientras que es mucho menor al sur de Europa, como en Italia o España, o en otras áreas geográficas como la India y Japón. En Estados Unidos la incidencia y prevalencia comunicadas es de nueve y 209 casos por millón de habitantes, respectivamente. En una revisión retrospectiva de las biopsias hepáticas de dos hospitales de referencia en Chile se encontró una prevalencia muy baja en ese país (1,7 %). Los datos relacionados con la prevalencia en Cuba no están procesados ni publicados. Los primeros casos diagnosticados en Cuba fueron reseñados en un artículo publicado en la Revista Cubana de Cirugía en 1977. La destrucción progresiva de los conductos biliares lleva a la instauración de una cirrosis biliar y a las complicaciones propias de esta, relacionadas con la insuficiencia hepática. La progresión suele ocurrir de manera silenciosa en la mayoría de los pacientes. En 30 % de estos casos aparece un colangiocarcinoma. Como resultado de estudios epidemiológicos se ha observado una incidencia acumulada anual de 7 % a 9 % en 10 años de observación. La mayor incidencia de esta neoplasia se ha visto durante el primer año que sigue al diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria. La enfermedad suele presentarse de forma independiente o en asociación con otras enfermedades o síndromes. La más común es la enfermedad inflamatoria del intestino, y dentro de esta, la colitis ulcerosa, hasta en un 70 %.
Colangitis esclerosante primaria
Etiopatogénia
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática colestásica crónica y progresiva, de etiología desconocida, que se caracteriza por inflamación, fibrosis
El conocimiento acerca de la patogenia de la colangitis esclerosante primaria todavía resulta rudimentario, pero existen varias teorías que sugieren
2118 Parte XIII. Hepatología clínica que la susceptibilidad genética, ciertas alteraciones en la respuesta inmune y la formación de bilis tóxica que tratan de explicarla. Se trata de la interacción de distintas variaciones genéticas con ciertos factores ambientales. Pero esas interacciones todavía no están muy bien dilucidadas. La hipótesis de un agente tóxico o infeccioso se basa en la observación de la asociación frecuente de la enfermedad con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitis en paciente con infección crónica de la vía biliar por citomegalovirus. También se ha sugerido que algunos retrovirus pueden estar implicados en el inicio de la enfermedad y se ha especulado que la lesión biliar puede ser debida al paso de ácidos biliares tóxicos o a la presencia de bacterias de origen intestinal. Según los postulados de Vierling, la enfermedad se inicia por una respuesta inmunogénica a los productos de la pared bacteriana, dan lugar a la producción de factor de necrosis tumoral alfa. El aumento peribiliar de esta citocina atrae hacia esa zona a neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos, con lo que se inicia el proceso inflamatorio. Como consecuencia, ocurre una fibrosis concéntrica que da lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a la isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares lleva a la colestasis progresiva, la fibrosis y la cirrosis biliar. Diversos estudios sugieren que en la patogenia de la enfermedad intervienen factores genéticos. Se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de histocompatibilidad. Además de los antígenos HLA (HLA clase I B8, DR3, B8 DR3 y HLA clase II alelos DBR1*0301, DRB1*1301, Cw*0701) hay estrecha asociación con el alelo del factor de necrosis tumoral alfa, en el sentido de que una sustitución de un aminoácido en la posición 308 del promotor del factor de necrosis tumoral alfa confiere susceptibilidad a presentar la enfermedad en los pacientes portadores del alelo DBR1*0301. Se cree que la introducción de la metagenómica en estos estudios pueda aportar nueva luz en el conocimiento de la implicación de estos mecanismos en la patogenia. Teniendo en cuenta su asociación con los antígenos del complejo de histocompatibilidad, con otras enfermedades autoinmunes y con la enfermedad inflamatoria del intestino, principalmente la colitis ulcerosa (mayor que 75 %), se considera que participan ciertos mecanismos inmunopatogénicos. La relación entre la colangitis esclerosante primaria y la colitis ulcerosa todavía no está bien explicada, se invocan para esto la existencia de un agente patógeno o de una vía inflamatoria común para ambas.
La colangitis esclerosante primaria no se considera una enfermedad autoinmune clásica. Esto se debe a la observación de un conjunto de evidencias que lo fundamentan: su falta de respuesta satisfactoria a los inmunosupresores, el predominio en hombres, en una relación 2:1 sobre las pacientes del sexo femenino, el hecho de que no se hereda como carácter genético puro y la carencia de autoanticuerpos específicos. Se ha clasificado como una enfermedad con mecanismo de producción inmunológicamente mediada, como es también la colitis ulcerosa. Una teoría interesante, fundamentada en la observación de ciertas similitudes entre la colangitis esclerosante primaria y el proceso de arterioesclerosis, es la planteada en los últimos años. En la colangitis esclerosante primaria tiene lugar fibrosis periductal y la formación de estenosis en los conductos biliares principales, mientras que en la arterioesclerosis está involucrada la acumulación de lípidos alterados y lipoproteínas en las grandes arterias, con la consiguiente formación de fibrosis, estrechamiento de estos vasos e hipoperfusión. Con este criterio, la colangitis esclerosante primaria es considerada la “arterioesclerosis de los conductos biliares”. Esta hipótesis requiere de muchos más estudios para ser confirmada y aceptada. La característica histológica de la colangitis esclerosante primaria es la existencia de un infiltrado fibroinflamatorio a nivel de los conductos biliares mayores y el infiltrado inflamatorio linfocitario en los pequeños conductos, junto con la fibrosis concéntrica periductal que por tener esta distribución se le denomina “en capas de cebolla” (Fig. 157.2).
Fig. 157.2. Capas de cebolla.
Desde el punto de vista histológico en esta enfermedad se distinguen cuatro estadios evolutivos, que
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fueron descritos por Ludwing. El estadio 1 representa la lesión inicial, los otros restantes se desarrollan con el tiempo, según progresa la enfermedad. El estadio 1 se caracteriza por la degeneración de las células epiteliales en el conducto biliar y por la infiltración de la vía biliar por linfocitos y, ocasionalmente, por neutrófilos. Hay inflamación, cicatrización y agrandamiento de la tríada portal y en ocasiones edema portal. Sin embargo, estos hallazgos no están presentes fuera de la tríada portal. En algunos casos puede haber proliferación de los conductos biliares, vacuolización de las células epiteliales de los conductos y formación de capas de cebolla, con tejido conectivo alrededor de los conductos biliares. En el estadio 2 las lesiones son más diseminadas. Hay fibrosis e infiltrado inflamatorio del parénquima periportal, donde eventualmente se destruyen los hepatocitos periportales. Hay dilatación de la tríada portal. La ductopenia biliar es una característica prominente. A medida que la enfermedad progresa al estadio 3, se forman septos, fibrosis porto-portales. Los conductos biliares desaparecen o sufren cambios degenerativos importantes, principalmente en los hepatocitos periportales y paraseptales. En el estadio 4, el estadio final, hay cirrosis franca, los hallazgos histológicos difieren un poco con los visualizados en otras enfermedades. En la colangitis esclerosante primaria, sin embargo, puede haber cambios asociados con obstrucción de los grandes conductos: proliferación y dilatación de los conductos interlobulares e incremento en los neutrófilos periportales.
Diagnóstico clínico El cuadro clínico de la colangitis esclerosante primaria es muy variable. Se pueden encontrar desde pacientes asintomáticos hasta los que presentan las manifestaciones típicas de una cirrosis biliar. También puede suceder que sea la elevación de las enzimas hepáticas de colestasis lo que proporcione las primeras pistas para hacer el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria. Esta condición ocurre principalmente en pacientes que tienen una enfermedad inflamatoria del intestino. El inicio de los síntomas suele ser insidioso, aunque también puede serlo de manera aguda. En la sintomatología más frecuente sobresalen el prurito, la astenia y el dolor abdominal en el hipocondrio derecho. Los dos primeros síntomas se manifiestan de manera particularmente intensa y afectan la calidad de vida en pacientes con colangitis esclerosante primaria avanzada.
En el examen físico se detecta la coloración amarilla de la piel y las mucosas, de distinta intensidad. Pueden ser vistas las lesiones de rascado en la piel. A nivel del pecho, el cuello, la espalda, alrededor de los ojos y en las superficies de extensión pueden verse los xantomas y xantelasmas. En el abdomen puede encontrarse una hepatomegalia. Si existe una cirrosis constituida, deben identificarse los denominados estigmas periféricos de insuficiencia hepática crónica en todo el organismo. La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad heterogénea, de la que se han identificado cuatro variantes clínicas: – Colangitis esclerosante primaria clásica. – Colangitis esclerosante primaria de los conductos pequeños. – Colangitis esclerosante primaria solapada con hepatitis autoinmune. – Colangitis esclerosante primaria asociada a IgG4. La forma clásica de la colangitis esclerosante primaria se refiere a un paciente del sexo masculino, de la tercera o cuarta década de la vida, con una enfermedad inflamatoria del intestino asociada, que presenta en mayor o menor medida manifestaciones clínicas propias de una enfermedad colestásica. La colangitis esclerosante primaria de los conductos pequeños es una variante de la enfermedad en la que aparecen la clínica y la histología propias de una colangitis esclerosante primaria, pero la vía biliar tiene un aspecto normal en la colangiografía. Hay especialistas que consideran que esta variante clínica representa en realidad una fase de inicio temprano de la enfermedad clásica. De todas formas, se ha observado que estos pacientes tienen un mejor pronóstico. La superposición hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria se presenta fundamentalmente en niños y adultos jóvenes. Las características clínicas, bioquímicas e histológicas son las propias de la colangitis esclerosante primaria. Es más frecuente en el sexo femenino, lo que constituye una diferencia fundamental con la forma clásica. También se diferencia de esta por la elevación más notable de las cifras de amino transferasas y de la IgG, así como por una menor frecuencia de asociación con la enfermedad inflamatoria del intestino. Estos casos tienen mejor pronóstico. A esta variante clínica también se le conoce con el nombre de colangitis esclerosante autoinmune. Por último, la colangitis esclerosante primaria asociada a IgG4 es una variante clínica que se caracteriza por la presencia de títulos elevados en suero de esta inmunoglobulina junto con un infiltrado inflamatorio
2120 Parte XIII. Hepatología clínica en las células de los conductos biliares y en el tejido hepático compuesto por células plasmáticas cargadas de IgG4. Otra característica distintiva es su asociación con la pancreatitis autoinmune, una forma diferente de pancreatitis crónica relacionada con el síndrome de Sjögren, la cirrosis biliar primaria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y otros desórdenes inmunológicos. El perfil clínico incluye a pacientes de edad más avanzada, del sexo masculino (hasta en 85 % de los casos) y la presentación con síntomas y signos de ictericia obstructiva. Para diagnosticarla es necesaria que las muestras obtenidas del tejido hepático sean evaluadas por técnicas de inmonohistoquímica para IgG4. En un estudio imaginológico puede aparecer una estenosis intrapancreática, que se debe diferenciar con el adenocarcinoma del páncreas. Si la estrechez se detecta en la región del hilio hepático, debe pensarse en un colangiocarcinoma.
Enfermedades asociadas Cuando la colangitis esclerosante primaria evoluciona asociada a otras enfermedades o síndromes (Fig. 157.3), la más frecuente resulta ser la enfermedad inflamatoria del intestino. El diagnóstico de la enfermedad inflamatoria del intestino generalmente precede al de colangitis esclerosante primaria, aunque se han descrito casos en los que se ha hecho antes o incluso después de una proctocolectomía. También se ha comunicado acerca de otros pacientes en los que la enfermedad inflamatoria del intestino se ha presentado después del trasplante hepático indicado por una colangitis esclerosante primaria. No se han observado diferencias en cuanto a la evolución clínica y la severidad de la colangitis esclerosante primaria que evolucionaba asociada o no a la enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, si se han observado ciertas diferencias en la presentación
Fig. 157.3. Enfermedades asociadas a la colangitis esclerosante primaria.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2121
de la enfermedad inflamatoria del intestino: ausencia de lesiones en el recto, predominio de la inflamación en el colon derecho y el desarrollo de una ileítis por reflujo. En los casos con concomitancia de colangitis esclerosante primaria y enfermedad inflamatoria del intestino a los que se les ha realizado una proctocolectomía total restaurativa con anastomosis ileoanal, se ha descrito un riesgo mayor de presentar una reservoritis, comparados con los que tienen una colitis ulcerosa sola. La asociación de colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerosa aumenta el riesgo de cáncer colorrectal. Se recomienda para estos pacientes utilizar la colonoscopia como método de vigilancia una vez que se haga el diagnóstico de ambas enfermedades. Se ha referido, además, la asociación con otras enfermedades, sobre todo de base autoinmune. En la literatura nacional aparece recogido el reporte de un caso con panhipopituitarismo autoinmune y colangitis esclerosante primaria.
Exámenes complementarios El primer requisito para hacer el diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria es, una vez identificada la presencia de las estenosis multifocales y la dilatación segmentaria del árbol biliar, excluir las causas secundarias de colangitis esclerosante primaria. Las principales causas de colangitis esclerosante secundaria son: – Colangiocarcinoma. – Coledocolitiasis y colangitis piógena recurrente. – Isquemia resultante de la cirugía o traumatismo abdominal. – Toxicidad química sobre los conductos biliares. – Agentes infecciosos. – Anomalías congénitas del árbol biliar. – Colangiopatía por sida. – Histiocitosis X. Pruebas bioquímicas Los parámetros bioquímicos de colestasis persistentemente elevados pueden ser la puerta de entrada al diagnóstico en pacientes asintomáticos. El hallazgo más frecuente es la elevación persistente de la fosfatasa alcalina, aunque su valor normal no excluye el diagnóstico. Las amino transferasas también se elevan, dos a tres veces por encima de las cifras normales. La bilirrubina suele presentar valores normales al momento del diagnóstico, pero que se elevan a medida que la enfermedad progresa. Las cifras de albúmina son normales, a menos que exista asociada una enfermedad inflamatoria del intestino o que la hepatopatía se encuentra en fase muy avanzada. Los valores de cobre en orina pueden estar
altos, tal como ocurre en las enfermedades colestásicas crónicas. Serología/autoanticuerpos El 30 % de los casos presenta una hipergammaglobulinemia hasta en 60 % de los pacientes, con elevación de hasta 1,5 veces su valor normal. También pueden detectarse distintos tipos de autoanticuerpos generalmente a títulos bajos (Tabla 157.1). La presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos tiene valor para orientar hacia la participación colónica en el síndrome colestásico. Se observa en 50 % a 80 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria. No se considera imprescindible para hacer el diagnóstico. Tabla 157.1. Autoanticuerpos en la colangitis esclerosante primaria Anticuerpos Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
Frecuencia (%) 50 a 80
Anticuerpos antinucleares
35
Anticuerpos antimúsculo liso
15
Anticuerpos anticélulas endoteliales
13 a 20
Anticuerpos anticardiolopina
7 a 77
Tiroperoxidasa
7 a 16
Tiroglobulina
4 a 66
Factor reumatoide
4
Para hacer evidente la presencia de las estenosis y dilatación en los conductos biliares que son propias de la enfermedad, existen varias modalidades de estudios que posibilitan la realización de una colangiografía. Los hallazgos característicos, independientemente del método de obtención de la imagen colangiográfica: – Conductos biliares extrahepáticos: • Irregularidad leve del contorno de los conductos. • Estenosis segmentarias. • Estenosis extensa del conducto colédoco. • Irregularidad extrema de las paredes de los conductos, con imágenes similares a divertículos. – Conductos biliares intrahepáticos: • Presencia de múltiples estenosis con dilatación mínima de los conductos biliares. • Presencia de múltiples estenosis con dilatación sacular de los conductos y disminución de la arborización. • Vías biliares truncadas, con ramas biliares semivacías, a pesar de ejercer una presión suficiente para permitir el llenado.
2122 Parte XIII. Hepatología clínica Diagnóstico por imágenes Los estudios imaginológicos en la colangitis esclerosante primaria aportan la información necesaria para hacer el diagnóstico, identificar posibles complicaciones y excluir otras condiciones que forman parte del diagnóstico diferencial. Los métodos utilizados son la ecografía, la resonancia magnética nuclear y la tomografía computarizada. Tienen el valor de que facilitan la certeza diagnóstica. El ultrasonido abdominal ofrece la primera información acerca del estado de las vías biliares extrahepáticas, con una alta sensibilidad. Permite identificar estenosis y dilataciones a ese nivel, así como muestra el estado de superficie hepática y el tamaño de la vena porta. La colangiografía por resonancia magnética nuclear, dado su carácter no invasivo, unido al hecho de que no se emiten radiaciones durante su uso, es considerado por muchos autores como el método de elección ante la sospecha de colangitis esclerosante primaria. Otros, sin embargo, le señalan su alto costo, por lo que es menos accesible. Tiene una excelente sensibilidad para determinar la presencia y el nivel de las estenosis en el sistema biliar, pero es menos eficiente para detectar las litiasis o cuando se desea diferenciar el carácter benigno o maligno de una estenosis (Fig. 157.4). En una revisión sistemática de 67 estudios con 4 711 pacientes, la sensibilidad de la resonancia magnética nuclear para identificar la estenosis biliar fue de 95 % y la especificidad de 97 %. Para la identificación de los litos la sensibilidad fue de 92 % y de 88 % a la hora de identificar lesiones malignas. Los avances de la técnica de la tomografía computarizada en los últimos años han posibilitado que este procedimiento incremente notablemente su rendimiento
diagnóstico en la colangitis esclerosante primaria. Con esta exploración se demuestran las dilataciones de las vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas o la existencia de un defecto de masa en la región hiliar, fundamentalmente. La tomografía helicoidal permite estudios con reconstrucción de las fases arterial y venosa, que aporta información sobre una posible infiltración vascular, lo que ayuda a despejar la incógnita del carácter benigno o maligno de las estenosis (Fig. 157.5). Otro método de obtener la colangiografía es mediante la punción transhepática percutánea, siempre que los conductos biliares se encuentren dilatados. Este método es menos utilizado por su carácter invasivo, además de no estar exentos de complicaciones. En realidad se utiliza cuando no existe ninguna otra alternativa para obtener el colangiograma. Endoscopia La colangiografía retrógrada endoscópica es una técnica mixta que combina procedimientos endoscópicos con la imagen radiográfica. En pacientes con colangitis esclerosante primaria muestra la presencia de las estrecheces y dilataciones de los conductos que la caracterizan. En etapas iniciales de la enfermedad se muestran ulceraciones en las paredes de los conductos. Las estenosis multifocales cortas pueden alternar con segmentos de vía biliar normal. Aparecen en cualquier segmento y su distribución no suele ser uniforme. Contra este procedimiento se señala su carácter invasivo y la probabilidad de que ocurran complicaciones graves (Fig. 157.6). Una gran ventaja de la colangiografía retrógrada endoscópica es que permite la aplicación de medidas terapéuticas. Se ha descrito la toma de muestras del
Fig. 157.4. Colangitis esclerosante primaria por resonancia magnética nuclear que muestra los hallazgos típicos de la enfermedad.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2123
tejido del interior de los conductos biliares durante la colangiografía retrógrada endoscópica a través de la introducción de una pinza de biopsia que se guía por la fluoroscopia. También puede complementarse con la colangioscopia, que permite la visualización directa del conducto biliar. La técnica consiste en introducir un colangioscopio, tipo especial de endoscopio de un diámetro de 10 F a través del canal operativo del duodenoscopio. Brinda una imagen visual del conducto biliar y permite la toma directa de muestras de tejido. En la actualidad, su empleo en el diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria no es sitemático.
Fig. 157.5. Tomografía computarizada donde se observan los conductos biliares intrahepáticos.
La ultrasonografía endoscópica recién comienza a ser evaluada como una nueva alternativa para casos con sospecha de colangitis esclerosante primaria, aunque los criterios para hacer el diagnóstico no se han establecido aún. Con esta variante se pueden observar con alta fiabilidad las lesiones del extremo distal del conducto colédoco y los ganglios linfáticos regionales. La aspiración con aguja fina ha mostrado mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar el colangiocarcinoma que el cepillado de los conductos a través de colangiografía retrógrada endoscópica. Otra técnica novedosa y promisoria es la endomicroscopia confocal. En el caso del árbol biliar, se prueba con la introducción de minisondas a través de un colangioscopio o de un catéter especial. Los estudios se dirigen no solo a aprovechar el examen en vivo del tejido para determinar un diagnóstico, sino a evaluar los efectos de una acción terapéutica sobre este propio tejido anormal (Fig. 157.7).
Fig. 157.6. Colangiografía retrógrada endoscópica. Estenosis multifocales con dilatación sacular por encima.
2124 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 157.8. Imagen histológica.
La biopsia hepática no es necesaria cuando los hallazgos colangiográficos son inequívocos de una colangitis esclerosante primaria. Se reserva para los casos con alta sospecha diagnóstica, pero con colangiograma normal, ante la sospecha de la variante clínica de los conductos pequeños. También está indicada, por su incidencia en el diagnóstico, en casos con solapamiento entre hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria o en los que el diagnóstico presuntivo sea una colangitis esclerosante primaria asociada a IgG 4. Fig. 157.7. Epitelio anormal con disminución de la captación de fluoresceína en un paciente con colangitis esclerosante primaria durante un examen con endomicroscopia confocal.
Diagnóstico histológico La biopsia hepática es una prueba adicional para el diagnóstico, que apoya los hallazgos colangiográficos y tiene especial interés cuando la enfermedad afecta a los conductos biliares de pequeño calibre. La lesión histológica es una colangitis fibrosa obliterante, que se define como una fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares que conduce a la obstrucción progresiva y a la sustitución de los conductos biliares por tejido conectivo. Aparece solo en 30 % de los casos. El examen del tejido muestra otros cambios inespecíficos de enfermedad biliar como colestasis, ausencia de conductos biliares en los espacios porta, proliferación periportal de conductos biliares, necrosis parcelar periférica e infiltración inflamatoria de los espacios porta por neutrófilos y linfocitos. Estos hallazgos se ven en afecciones como la cirrosis biliar primaria o en la evolución de una obstrucción biliar extrahepática (Fig. 157.8).
Biopsia de los conductos biliares Asociaciones de profesionales como la American Association for the Study of Liver Diseases consideran que la biopsia de los conductos biliares es obligatoria para excluir o confirmar la presencia de un colangiocarcinoma, en cualquiera de las formas clínicas de la colangitis esclerosante primaria (Fig. 157.9). Esto debe sospecharse cuando exista una estenosis dominante o ante la apariencia de un tumor en la región hiliar. En la colangitis esclerosante primaria clásica se encuentra fibrosis densa del tejido de la pared del conducto, mientras que en la forma asociada a IgG4 existe una infiltración característica a expensas de linfocitos y células plasmáticas IgG4 positivas, con fibrosis extensa y flebitis obliterante, que se extienden hasta el espacio periductal. En la variante de afectación de los pequeños conductos las alteraciones son a nivel interlobular. Los ductos de mayor tamaño no están afectados. Cuando hay solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria los cambios histológicos son los mismos que los de la forma clásica (Tabla 157.2).
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2125
Perfil bioquímico de colestasis Ultrasonido, anticuerpos antimitocondriales Resonancia magnética nuclear
Normal diagnóstico de colangitis esclerosante primaria clásica
No diagnóstico
Biopsia hepática para diagnóstico de colangiografía retrógrada endoscópica
Colangitis esclerosante primaria
Normal
Diagnóstico de colangitis esclerosante primaria clásica
Fig. 157.9. Algoritmo diagnóstico para la colangitis esclerosante primaria de la American Association for the Study of Liver Diseases.
Existen otras modalidades diagnósticas que son utilizadas en la actualidad para identificar la presencia de un colangiocarcinoma.
Diagnóstico diferencial La enfermedad hay que diferenciarla con otras afecciones colestásicas crónicas hepáticas como la hepatitis autoinmune (aunque ambas pueden coexistir en un mismo paciente, dando lugar a un síndrome de solapamiento) y la cirrosis biliar primaria (Tabla 157.3). Para hacer el diagnóstico de certeza se deben excluir las causas de colangitis secundaria.
Tratamiento Las medidas de tratamiento médico, endoscópico yquirúrgicas disponibles hasta la actualidad, no han tenido un verdadero impacto sobre la curación, la supervivencia de los pacientes o en la prevención de las complicaciones y de manera general se consideran inefectivas. Medicamentos El ácido ursodesoxicólico es el medicamento más utilizado y con el que se han llevado a cabo el mayor
número de estudios. Este fármaco se ha empleado en la colangitis esclerosante primaria debido a su efecto protector de los colangiocitos contra los ácidos biliares citotóxicos y por ser capaz, además, de ayudar a prevenir la apoptosis de los hepatocitos inducida por estos. El ácido ursodesoxicólico es un promotor de la secreción hepatobiliar e inductor de la formación de sustancias con efectos antioxidantes. Se utiliza habitualmente en dosis de 15 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, por vía oral. Sus acciones a dosis altas se han evaluado en varios ensayos clínicos, en los que se ha observado el aumento de la necesidad de trasplante y el riesgo de muerte, presumiblemente en relación con el aumento a nivel del colon, de su metabolito tóxico, el ácido litocólico. En algunos estudios se ha demostrado que su empleo mejora los parámetros bioquímicos e histológicos, pero no la sobrevida libre de trasplante hepático. En la práctica se usa a dosis entre 17 mg/kg/día a 23 mg/kg/día que se mantienen si se observa mejoría en las pruebas bioquímicas. Hasta el momento, no existen recomendaciones para su empleo, basadas en evidencias, por parte de ninguna asociación de expertos, de un país en particular o internacionales. Los fármacos inmunosupresores no han demostrado beneficios en casos con colangitis esclerosante primaria. Los corticosteroides son los más estudiados en ensayos con pocos pacientes y no han demostrado poseer efectos terapéuticos importantes. Sin embargo, en las variantes clínicas de la colangitis esclerosante primaria sí han alcanzado mejores resultados, y constituyen el tratamiento de elección en estas. En la relación de medicamentos de este tipo que se han ensayado como opción terapéutica se encuentran el methotrexate, la azathioprina, la D-penicilamina, colchicina, mofetilmicofenolato, ciclosporina, tacrolymus e infliximab, ninguno ha mostrado eficacia con un nivel de evidencia alto. Tratamiento endoscópico A través de la endoscopia se puede proceder a la dilatación mediante un balón hidrostático de algunas estenosis. También es posible la colocación de endoprótesis. Esto favorece el drenaje biliar y, por tanto, el alivio de los síntomas de colestasis. Tratamiento quirúrgico El trasplante hepático es considerado como el único tratamiento curativo de la colangitis esclerosante primaria. De manera general se indica cuando el paciente ha presentado episodios de ascitis, hemorragia por várices esofágicas o gastropatía portal o encefalopatía hepática. Otros criterios son la existencia de una
2126 Parte XIII. Hepatología clínica Tabla 157.2. Principales hallazgos histopatológicos encontrados durante la biopsia de los conductos biliares Colangitis esclerosante primaria clásica
Colangitis Solapamiento hepatitis esclerosante primaria autoinmune/colangitis de pequeños esclerosante primaria conductos
Colangitis esclerosante primaria asociada a igg4
Grandes conductos
Inflamación de la porción luminal, incluye a los colangiocitos
Normal
Similar a colangitis esclerosante primaria clásica
Afecta a toda la pared del conducto y al tejido periductal
Infiltrado inflamatorio
Ligero
Ausente
Ligero
Abundante infiltrado de linfocitos y células plasmáticas IgG4 positivas
Fibrosis
No densa
Ausente
Densa
Densa
Flebitis obliterante
-
-
-
+
+
+
+
-
Pequeños conductos Lesión en capas de cebolla
Tabla 157.3. Características clínicas que permiten diferenciar colangitis esclerosante primaria y cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria
Cirrosis biliar primaria
Género más afectado
66 % masculino
90 % femenino
Síntomas de presentación
Astenia, ictericia, prurito, colangitis, pérdida de peso y dolor en hipocondrio derecho
Pruritoe ictericia
Anticuerpos antimitocondriales
Negativos
Positivos
Colangiografía
Anormal
Normal
Biopsia hepática: – Lesión de conductos biliares – Granulomas – Depósitos de cobre
+ +
+ + +
Colitis ulcerosa, fibrosis retroorbitaria y retroperitoneal, colangiocarcinoma
Artritis, síndrome seco, tiroiditis, enfermedades autoinmunes
Enfermedades asociadas
hiperbilirubinemia mayor que 6 mg/dL durante más de seis meses, se ha injertado un hepatocarcinoma o el paciente sufre de crisis recurrentes de colangitis bacteriana. La intratabilidad del prurito también es otro elemento, pero siempre que se haya demostrado antes que no se debe a la presencia de una estenosis dominante que pueda ser corregida por un abordaje radiológico, endoscópico o mixto. El tratamiento de estos casos en las listas de espera para el trasplante se hace sobre el sistema MELD, al que se le ha señalado que no contempla las características más relevantes de la colangitis esclerosante primaria como el prurito intenso y la astenia extrema. Si se ha injertado un hepatocarcinoma, la conducta alrededor del trasplante se hace según los criterios de
Milán u otro sistema similar, con las adaptaciones que corresponden al índice de MELD. La frecuencia con que los pacientes con colangitis esclerosante primaria desarrollan un hepatocarcinoma se ha estimado entre 1 % y 2 % anuales, inferior a la que se observa en otros casos con etiología diferente para la cirrosis. La neoplasia que más se presenta en estos pacientes con diagnóstico de colangitis esclerosante primaria es el colangiocarcinoma. Ocurre con una frecuencia de 10 % y se detecta principalmente durante los dos primeros años que siguen al diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria. Su presencia se considera una contraindicación absoluta para el trasplante hepático, aunque en algunos centros de muy alto desarrollo se ha realizado la cirugía cuando es diagnosticado muy tem-
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2127
pranamente. Uno de estos protocolos experimentales se sigue en la clínica Mayo, de Estados Unidos, que combina el trasplante con otros tratamientos neoadyuvantes. Se plantea que la técnica anastomótica para los pacientes con colangitis esclerosante primaria es la coledocoyeyunostomía en Y de Roux, debido a que muchas veces el conducto colédoco está afectado por la enfermedad. Cuando se tiene certeza de la integridad de este, puede realizarse una anastomosis ducto a ducto. En estos casos se ha descrito un riesgo elevado de trombosis de la arteria hepática como complicación perioperatoria. La sobrevida al trasplante al año y a los cinco años se ha estimado en 90 % y 85 %, respectivamente. Se han publicado reportes de casos (20 % a 25 %) en los que ha existido recurrencia de la enfermedad de 5 a 10 años después del trasplante. También suele ser frecuente la presencia de estenosis en los conductos biliares del hígado trasplantado, probablemente como secuela de episodios recurrentes de colangitis. La viabilidad del hígado trasplantado y la supervivencia del paciente no están, de acuerdo con la información disponible, afectadas negativamente por esa recurrencia. Lascausas de estenosis biliar después del trasplante hepático son: – Incompatibilidad ABO del donador. – Trombosis de la arteria hepática. – Rechazo crónico. – Isquemia. – Anastomosis en Y de Roux asociada a colangitis bacteriana. – Recurrencia de la colangitis esclerosante primaria.
Complicaciones y su tratamiento Los pacientes con una colangitis esclerosante primaria desarrollan las complicaciones propias de las enfermedades colestásicas crónicas, pero también aparecen otras relacionadas con el carácter de la enfermedad y con la insuficiencia hepatocelular: – Relacionadas con el carácter de la enfermedad. – Estenosis dominantes. – Colangiocarcinoma. – Cáncer colorrectal. – Relacionadas con la colestasis crónica. – Prurito. – Colangitis recurrente. – Osteodistrofia hepática. – Esteatorrea. – Malnutrición. – Litiasis vesicular. – Relacionadas con la insuficiencia hepatocelular.
Estenosis dominantes Aproximadamente 30 % a 40 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria presenta una estenosis dominante (Fig. 157.10) en su evolución. Conceptualmente, la estenosis dominante consiste en la aparición de una estrechez de diámetro menor o igual que 1,5 mm en el colédoco o menor o igual que 1 mm a nivel de los conductos hepáticos, vistas en una colangiografía.
Fig. 157.10. Representación esquemática de las estenosis dominantes.
El sitio de presentación más frecuente es la región perihiliar. Aparece en el colédoco en 10 % a 12 % y a nivel de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, 19 % y 17 %, respectivamente. El 12 % de los pacientes presentan estenosis múltiples. Al inicio suelen ser asintomáticas y luego se acompañan de síntomas de colestasis o de colangitis. Cuando se encuentra una estenosis dominante resulta extremadamente importante diferenciar si es de carácter benigno o si obedece a una neoplasia. Al momento del diagnóstico 75 % de estas son benignas y 25 % resultan ser por un colangiocarcinoma. Para poder diferenciar acertadamente el carácter neoplásico o benigno de una estenosis dominante se dispone de varios medios diagnósticos, los que se complementan unos con otros para ese fin. Las pruebas disponibles encarnan el riesgo de resultados tanto falsos positivos como negativos, por lo que se continúa en el desarrollo de estas para aumentar su eficacia diagnóstica. Los estudios imaginológicos poco aportan para establecer esa diferenciación. Desafortunadamente, la sensibilidad y la especificidad de la colangiografía retrógrada endoscópica y de la resonancia magnética
2128 Parte XIII. Hepatología clínica nuclear para diferenciar entre la estenosis dominante de causa benigna o maligna son relativamente bajas. La colangiografía retrógrada endoscópica tiene la ventaja de que permite el cepillado del conducto para el análisis histológico o la toma de biopsia intraluminal, guiada por fluoroscopia. Sin embargo, la sensibilidad de la citología como único método para el diagnóstico del colangiocarcinoma es de 35 % a 70 %. Para mejorar el rendimiento diagnóstico de la citología se ha utilizado la combinación de sus resultados con los marcadores tumorales. Los más estudiados son el antígeno carcioembriogénico y los CA 19-9, el CA 50 y el CA 242. Sin embargo, estas técnicas moleculares no están disponibles con facilidad para la práctica asistencial. El CA 19-9 se ha encontrado elevado en pacientes con colangiocarcinoma, pero también en pacientes con otras enfermedades pancreáticobiliares benignas o con cáncer de páncreas. Por tanto, su elevación es insuficiente para emitir un diagnóstico. En pacientes con alta sospecha de colangitis esclerosante primaria, la combinación de la citología por cepillado y el valor del CA 19-9 aumentan la sensibilidad hasta 88 %. Una técnica novedosa es la ultrasonografía intraductal, que consiste en la introducción de una minisonda, a través de una guía, directamente en el conducto biliar durante la colangiografía retrógrada endoscópica. Su empleo no está muy difundido, por la poca disponibilidad de la técnica, que tiene un carácter invasivo, no exenta de complicaciones. Otra modalidad diagnóstica que emerge en estos momentos es la colangiocopiatranspapilar. Comparada con la colangiografía retrógrada endoscópica, esta prueba ha demostrado una sensibilidad elevada (92 % vs. 66 %; P = 0,25), y siempre resultó superior en cuanto a la especificidad (93 % vs. 51 %; P < 0,001), valor predictivo positivo (79 % vs. 29 %; P < 0,001) y valor predictivo negativo (97 % vs. 84 %; P < 0,001). Estas ventajas están en relación con la posibilidad de la visualización directa del interior del conducto colédoco, por lo que la toma de muestras mediante pinza o la abrasión con cepillo se hace directamente sobre la lesión. También se ensaya en la actualidad con otras nuevas técnicas como la hibridización in situ por fluorescencia y el análisis digital de imágenes. Se trata de procedimientos que miden la proliferación del ADN a partir de muestras de tejido obtenido fundamentalmente por la citología. El primero de estos se basa en la utilización de una sonda de ADN marcada, que permite identificar los cambios en las células que indican malignidad. Se han identificado dos tipos de anomalías cromosómicas: la polisomía y la trisomía de los cromosomas 7 y 3. El análisis digital de imágenes es una técnica que requiere
de la espectrofotometría para cuantificar los componentes celulares. La presencia de células nucleares aneuploides o tretraploides indica malignidad. El tratamiento de las estenosis dominante puede hacerse por vía endoscópica o bajo control, radiológico mediante la dilatación con balón o la colocación de endoprótesis (Fig. 157.11). El trasplante hepático ortotópico es el tratamiento de elección en pacientes cirróticos con colangitis esclerosante primaria. Si no está instalada la cirrosis, se prefiere las alternativas endoscópicas o percutáneas. Otras técnicas quirúrgicas pueden ser las anastomosis derivativas biliodigestivas o las resecciones biliares.
Fig. 157.11. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la estenosis dominante con sospecha de colangiocarcinoma.
Colangitis bacteriana En el caso de las infecciones bacterianas, que pueden ocurrir cuando el paciente tiene una estenosis dominante o existe el antecedente de una cirugía previa sobre la vía biliar, se tratan con antibióticos de amplio espectro, por vía endovenosa. Si existe una estenosis dominante, hay que considerar la posibilidad del dre-
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naje de la colección. La recurrencia de los episodios de colangitis en pacientes con estenosis dominante que no responden a la dilatación, se ha recomendado el uso profiláctico o a demanda de la ciprofloxacina, debido a que este antibiótico alcanza altas concentraciones en el contenido biliar. La colangitis es la principal causa de morbilidad en pacientes con colangitis esclerosante primaria, pero su incidencia es baja en las etapas iniciales de la enfermedad. Cuando esta progresa hacia etapas más avanzadas, la colangitis se hace frecuente, precipitadas por alguna intervención sobre el árbol biliar. Un inocente episodio de colangitis puede significar el debut de un colangiocarcinoma, por lo que en el proceso de alivio de las estenosis debe realizarse siempre el cepillado de la vía biliar. Prurito El prurito es un síntoma debilitante que, cuando aparece, disminuye la calidad de vida del paciente. En su forma clásica, se presenta fundamentalmente en la zona palmoplantar, generalmente implacable, que empeora durante la noche. Esto conduce a que el paciente presente manifestaciones de depresión o ansiedad. Cuando aparece el prurito de nueva instalación, este debe considerarse un punto de partida para la evaluación de la presencia de una estenosis dominante o un colangiocarcinoma. Para el tratamiento existen varias opciones, que deben ser ensayadas en cada paciente de manera individual. La colestiramina se considera el medicamento de primera línea. Se prescriben de 4 g a 16 g al día, en dosis divididas. Hay otros medicamentos que se utilizan para el alivio del prurito, como la rifampina (150 mg a 300 mg dos veces al día), los antagonistas opioides como la naltrexona (50 mg diarios), la sertralina (75 mg a 100 mg diarios). Desafortunadamente, su efecto es variable y no se ha desarrollado ningún algoritmo, basado en evidencias, para aconsejar su uso. Cuando existe un prurito intenso, refractario al tratamiento con fármacos por vía oral, es posible, si está disponible, realizar una prueba con el sistema de asistencia extracorpórea MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System). Osteodistrofia hepática La osteodistrofia hepática es una complicación de las fases avanzadas de las enfermedades colestásicas. Aproximadamente 15 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria tienen osteoporosis, por lo que necesitan la evaluación inicial y evolutiva, cada dos o tres años, de la densidad mineral ósea. Además del suplemento con calcio y vitamina D, estos pacientes deben recibir tratamiento con biofosfanatos para la prevención de las fracturas patológicas. Se plantea
que si el paciente tiene várices esofágicas, estos deben utilizarse por vía endovenosa. Malnutrición Independientemente de la etiología, las enfermedades hepáticas en etapas avanzadas predisponen al paciente a desarrollar una sarcopenia, debido al estado catabólico que caracteriza a la enfermedad. Es necesario hacer una evaluación nutricional e indicar la suplementación de calorías y proteínas mediante la dieta. Los pacientes con ictericia mantenida (bilirrubina total mayor que 35 mmol/L) tienen el riesgo de desarrollar deficiencia en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Se recomienda la medición de los niveles de las tres primeras. Las deficiencias deben ser tratadas con vitaminoterapia: – Vitamina A: 25 U a 50 000 U, dos a tres veces al día, por vía oral. – Vitamina D: 25 U a 50 000 U, dos a tres veces al día, por vía oral. – Vitamina E: 100 U al día, por vía oral. – Vitamina K: 5 mg a 10 mg al día, por vía oral. El suministro adecuado de estas vitaminas es importante para prevenir o tratar la osteopenia y osteoporosis que sufren estos pacientes, las mialgias y calambres musculares, la ceguera nocturna, así como para favorecer la cicatrización de las heridas. La esteatorrea en estos casos aparece como consecuencia de una disminución en la concentración de ácidos biliares a nivel del duodeno, que condiciona una reducción en la formación micelar. Esto también puede verse cuando concurren otras afecciones como la pancreatitis crónica o la enfermedad celiaca. Hipertensión portal El diagnóstico y tratamiento de las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal se realiza de forma similar cuando estas situaciones ocurren en un paciente cirrótico, de cualquier otra etiología. De manera particular se recomienda realizar la pesquisa de várices esofágicas una vez al año, mediante la endoscopia, si el paciente tiene síntomas y signos de hipertensión portal. Si están presentes, debe realizarse la ligadura endoscópica o indicarse tratamiento con fármacos betabloqueadores. Vigilancia del cáncer colorrectal Como ya se dijo antes, la colangitis esclerosante primaria se asocia de manera significativa con la enfermedad inflamatoria del intestino y particularmente con la colitis ulcerosa, en estos pacientes, el riesgo de
2130 Parte XIII. Hepatología clínica desarrollar un cáncer colorrectal es 10 veces mayor que la población general. La estrategia de vigilancia incluye la realización de una colonoscopia una vez al año, con toma de biopsias múltiples para la identificación de la displasia. Según los resultados de un metanálisis sobre estudios observacionales, parece ser que los fármacos derivados del ácido 5-aminosalicílico ejercen una acción protectora contra la displasia colónica y el cáncer colorrectal, por lo que deben ser considerados para el tratamiento de los pacientes con colangitis esclerosante primaria y colitis ulcerosa. Si se detecta una displasia de alto grado o si la colitis se torna intratable, está indicada la colectomía. Si el paciente tiene, además, una cirrosis en estadios B o C de Child, se debe considerar el trasplante hepático.
Colangitis esclerosante primaria en situaciones especiales Embarazadas La información disponible acerca del comportamiento de la enfermedad en mujeres embarazadas es muy escasa, debido a que existen muy pocos informes de casos. Se ha reportado en estos la aparición de novo del prurito como síntoma más importante, que puede llevar a la inducción del parto para aliviarlo. No se han visto manifestaciones de insuficiencia hepática y en los casos con una colitis asociada, se ha observado una disminución del número de brotes de exacerbación. Se ha utilizado el tratamiento con ácido ursodesoxicólico, sin efectos adversos para el embrión. Estas pacientes, de manera general, pueden continuar el su embarazo, pero deben estar sometidas a una estrecha supervisión médica. Población pediátrica La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad poco frecuente en los niños, pero cuando se presenta es causa de una alta morbilidad y mortalidad. Es una de las principales enfermedades que llevan al trasplante hepático realizado en la infancia. La variante clínica del solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria es más frecuente en esta etapa de la vida. La sospecha de enfermedad hepatobiliar parte en estos casos de elevación de las cifras de gamma glutamil transpeptidasa, por cuanto la fosfatasa alcalina está involucrada en el crecimiento y desarrollo óseos. La elevación de las amino transferasas suele ser más alta que la que se ve en los adultos. La biopsia hepática está indicada cuando se sospechen las variantes clínicas distintas a la forma clásica o para descartar otras enfermedades hepáticas autoinmunes.
El tratamiento indicado suele ser con fármacos inmunosupresores. El trasplante hepático suele ser curativo. No es común que estos casos desarrollen estenosis dominantes ni tampoco el colangiocarcinoma, pero se recomienda la vigilancia de esta neoplasia, así como del cáncer de colon.
Pronóstico La sobrevida de estos pacientes es de entre 9 y 12 años. Los pacientes que se encuentran sintomáticos al momento del diagnóstico muestran evidencias clínicas o histológicas de progresión de la enfermedad y 30 % presenta signos de insuficiencia hepática en los primeros seis años. Por lo tanto, estos pacientes viven menos que a los que el diagnóstico se les realiza estando asintomáticos. Quienes presentan la variante clínica de enfermedad de los conductos pequeños tienen una mayor sobrevida. Para estimar el pronóstico se han utilizado diferentes escalas. La más conocida es la de la clínica Mayo, en la que se combina el cálculo de los valores de la bilirrubina, aspartato amino transferasas y albúmina con la edad del paciente y el antecedente de hemorragia digestiva. De todas formas, existen asociaciones profesionales como la American Association for the Study of Liver Diseases que no recomienda el uso de ningunos de estos modelos para predecir la evolución clínica individual de estos casos con colangitis esclerosante primaria, por no considerarlos como óptimos.
Síndromes de superposición Se denomina síndrome de superposición u overlap al cuadro clínico que aparece en un paciente en el que coexisten manifestaciones analíticas o histológicas de dos enfermedades del hígado que tienen su mecanismo patogénico relacionado con los fenómenos de autoinmunidad: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria. En esta situación, el paciente presenta características clínicas, serológicas e histológicas de una de estas, que coexisten con elementos de la otra. El concepto original se refiere fundamentalmente a loa casos con una hepatitis autoinmune comprobada que además cumplen criterios clínicos e histológicos para el diagnóstico de cirrosis biliar primaria o de colangitis esclerosante primaria. Se dice que el término “superposición” o su versión en idioma inglés overlap, fue tomado de la reumatología, donde se utilizaba en las enfermedades mixtas del tejido conectivo. Lo introdujo Wood en el mundo de la hepatología en el 2001. Sin embargo, la superposición
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de criterios entre las tres hepatopatías autoinmunes mayores se había descrito desde 1970. Fue Geubel quien primero comunicó el hallazgo de lesión en los conductos biliares en la evaluación retrospectiva de las biopsias de 125 pacientes con diagnóstico clínico de hepatitis autoinmune. La asociación entre dos enfermedades hepáticas autoinmunes, de acuerdo con sus características clínicas, bioquímicas, imaginológicas e histopatológicas se puede definir de esta manera: – Superposición: presencia de los dos trastornos autoinmunes que cumplen criterios completos para cada uno de estos. – Síndrome secuencial: las que durante su evolución cambian las características de una enfermedad a las de la otra. – Entrecruzamiento: coexistencia de dos enfermedades autoinmunes en la que solo una de estas cumple los criterios principales para el diagnóstico. – Variante: situación clínica en donde no se cumplen los criterios completos para diagnosticar una enfermedad hepática de origen autoinmune. Los síndromes de superposición deben distinguirse de los secuenciales que se observan en pacientes en los que el diagnóstico de la hepatopatía autoinmune cambia en el transcurso del tiempo. Se han descrito transiciones desde hepatitis autoinmune a cirrosis biliar primaria y desde hepatitis autoinmune a colangitis esclerosante primaria. Tampoco deben ser consideradas como tal las alteraciones autoinmunes que ocurren en pacientes con una hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C. La observación de estos síndromes se debe, en parte, a la mejoría de los procedimientos diagnósticos que permiten reconocer la presencia de anticuerpos antimitocondriales, alteraciones colangiográficas, un aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o alteraciones histológicas propias de colangitis en pacientes con manifestaciones clásicas de hepatitis autoinmune.
Clasificación La posición del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune, según el acuerdo que fuera publicado en el 2011, no reconoce estas condiciones de superposición como enfermedades nosológicas distintas, y sugiere que al paciente se le emita el diagnóstico que corresponda de acuerdo con la enfermedad que predomine. Lejos de esto, el uso del término continúa ampliándose, a juzgar por la presencia en la literatura internacional de varios artículos médicos, en revistas de alto impacto y de la autoría de reconocidos estudiosos del tema, que han
salido después de la declaración. Los síndromes de superposición más conocidos, y que en realidad han constituido la base para el surgimiento del término en el contexto de las enfermedades hepáticas de base inmunológica, son los que están relacionados con la hepatitis autoinmune (Fig. 157.12). De esta manera, están bien identificados dos tipos: hepatitis autoinmune con características de cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune con características de colangitis esclerosante primaria. En cada paciente predominan las manifestaciones de la hepatitis autoinmune, mientras que las características asociadas a cirrosis biliar primaria o a colangitis esclerosante primaria son consideradas como secundarias. En los enfermos que los padecen puede encontrarse una constelación de hallazgos bioquímicos, serológicos, inmunológicos e histológicos, relacionados con ambas enfermedades.
Fig. 157.12. Relaciones entre las enfermedades hepáticas de base inmunológica.
La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática necroinflamatoria crónica caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia con valores elevados de IgG y una lesión histológica necroinflamatoria con hepatitis de interfase e infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario. Por su parte la cirrosis biliar primariaes una enfermedad hepática crónica de tipo colestásico, caracterizada por la presencia de anticuerpos antimitocondriales e histológicamente por la destrucción de patogenia autoinmunitaria de los ductos biliares intrahepáticos de pequeño y mediano calibre. En el caso de la colangitis esclerosante primaria, la presencia de inflamación, fibrosis y estenosis de los pequeños, medianos y grandes conductos intrahepáticos y extrahepáticos del árbol biliar constituyen los elementos distintivos que posibilitan hacer su diagnóstico.
2132 Parte XIII. Hepatología clínica Los dos grupos de síndromes de superposición ya mencionados no permiten incluir dentro de ellos a todas las combinaciones de manifestaciones atípicas que se han observado en los enfermos sobre todo con una hepatitis autoinmune. Existe un grupo de pacientes con hepatitis autoinmune en los que no se puede precisar el predominio de manifestaciones de cirrosis biliar primaria ni colangitis esclerosante primaria, pero que presentan evidencias histológicas de lesión ductular o de ductopenia (Fig. 157.13). En estos casos no se detectan títulos de anticuerpos antimitocondriales, los conductos biliares mayores están indemnes y no tienen asociada una enfermedad inflamatoria. Dentro de este grupo se sitúan la cirrosis biliar primaria con anticuerpos antimitocondriales negativos, la colangitis esclerosante primaria de conductos pequeños, la colangitis esclerosante autoinmune y la asociada a IGgG4 y reciben la denominación común de colangitis autoinmune.
Etiopatogénia El mecanismo patogénico exacto de las enfermedades hepáticas autoinmunes resulta desconocido, sin embargo, parece ser que existe un desencadenante común, probablemente un factor ambiental, que promueve la aparición del daño tisular. Estas enfermedades representan el resultado de un ataque inmunológico celular mediado por anticuerpos contra dianas específicas en el hígado. En el caso de la hepatitis autoinmune la diana inmunológica es el hepatocito, por lo que aparece el proceso necroinflamatorio en las áreas portal y periportal, fundamentalmente. La diana inmunológica para la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria es el colangiocito. No está bien claro por qué después de la injuria inmunológico la respuesta se desvía hacia uno u otro lado.
Este proceso tiene lugar en individuos con susceptibilidad genética en la región HLA, aunque se cree que el sitio (loci) sea diferente para cada una de estas enfermedades. Esta predisposición genética se ha relacionado con un defecto en el control inmunológico de la autorreactividad. El proceso inmunológico se inicia y se perpetúa a partir del desarrollo de neoantígenos, que son reconocidos por los linfocitos CD4 (células autorreactivas) en un proceso de activación celular. Una vez activadas, y dependiendo de la producción de citoquinas proinflamatorias, promueven la diferenciación de las células T citotóxicas, de linfocitos T auxiliadores (Th 17) y de las células B por parte de las células plasmáticas, con la consiguiente producción y liberación de inmunoglobulinas. También se han observado deficiencias en la función de las células T reguladoras en la sangre periférica, lo que favorece una homeostasis inmunológica deficiente. A esto se une el efecto de la activación de los monocitos, que actúan en el hígado sobre el epitelio biliar o los hepatocitos, en un proceso inflamatorio que se perpetúa y, por tanto, se hace crónico. Para explicar los síndromes de superposición se considera que la concurrencia de más de una de estas enfermedades en un mismo paciente tiene que ver con la ocurrencia simultánea de varios de estos procesos patogénicos (Fig. 157.14).
Principales síndromes de solapamiento Solapamiento de la hepatitis autoinmune con la cirrosis biliar primaria El síndrome de solapamiento hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria se caracteriza por la existencia de un cortejo sintomático característico de
Fig. 157.13. Síndromes de superposición de la hepatitis autoinmune.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2133
Fig. 157.14. Etiopatogenia de las enfermedades hepáticas autoinmunes.
una colestasis, que se expresa por las manifestaciones clínicas, la elevación de las enzimas hepáticas, el aumento notable de las cifras de amino transferasas y el incremento de las inmunoglobulinas IgM e IgG. En el estudio histológico coexisten hallazgos de colangitis con hepatitis de interfase. El síndrome de solapamiento cirrosis biliar primaria-hepatitis autoinmune afecta fundamentalmente a mujeres, con una media de edad de 50 años. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, la bioquímica hepática también suele mostrar un patrón mixto con presencia de citolisis y colestasis. Los anticuerpos que se detectan son anticuerpos antimitocondriales, junto con SMA y ANA. La presencia de los de tipo ANA no indica necesariamente la existencia de un síndrome de solapamiento, ya que los ANA son positivos en más de 40 % de los pacientes con cirrosis biliar primariaindependientemente de la positividad de los anticuerpos antimitocondriales.
Asimismo debe tenerse en cuenta que los ANA gp210 y sp100 son específicos de la cirrosis biliar primaria y no indican la coexistencia de una hepatitis autoinmune. Los anticuerpos contra la proteína p53 se han detectado en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria, por lo que se consideran que tienen valor para el diagnóstico. Su presencia es un indicador de buena respuesta al tratamiento. Los del tipo anti-LKM1 y anti-SLA pueden encontrarse a títulos bajos en algunos pacientes con síndromes de superposición. El diagnóstico de hepatitis autoinmune es especialmente complejo en los casos que presentan manifestaciones de cirrosis biliar primaria, probablemente porque es posible que ambas sean los dos extremos opuestos del espectro de una misma enfermedad hepática autoinmune. Un 8 % de los casos de hepatitis autoinmune muestran características clínicas, bioquímicas, inmunológicas o histológicas compatibles con la
2134 Parte XIII. Hepatología clínica cirrosis biliar primaria y hasta en 9 % de los pacientes con cirrosis biliar primaria aparecen manifestaciones de hepatitis autoinmune. La hepatitis autoinmune con características de cirrosis biliar primaria constituyen el único síndrome de superposición que hasta la actualidad tiene establecidos sus propios criterios para el diagnóstico, independiente de las escalas anteriores. Estos criterios, conocidos como los “criterios de París” o “de Chazouillères”, son el fruto de la experiencia y el juicio clínico de sus autores, como resultado de la valoración sistemática de las manifestaciones clínicas, los resultados de las pruebas de laboratorio y la histología en la práctica asistencial. Para hacer el diagnóstico es preciso que se cumplan al menos dos de los tres criterios para cada una de las dos enfermedades: – Hepatitis autoinmune (dos de estos tres criterios): • Niveles de alanino amino transferasas mayor que cinco veces su valor normal. • Inmunoglobulina G mayor que dos veces su valor normal o prueba de detección de anticuerpos antimúsculo liso positiva. • Biopsia hepática con necrosis en puentes, moderada o intensa, periportal o periseptal, con predominio de linfocitos. – Cirrosis biliar primaria (dos de estos tres criterios): • Niveles de fosfatasa alcalina mayor que dos o de gamma glutamiltranspeptidasa mayor que cinco veces su valor normal. • Prueba de detección de anticuerpos antimitocondriales positiva. • Biopsia hepática con lesión ductular florida. La sensibilidad y la especificidad de los “criterios de París” para el síndrome de solapamiento hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria ha resultado ser de 92 % y 97 %, respectivamente, según estudios que los han evaluado. En cambio, la sensibilidad y la especificidad de los sistemas de puntos del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune, revisado y simplificado, para diagnosticar un solapamiento entre hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primariaes de 40 % y 17 %, respectivamente. En contraste, la sensibilidad y especificidad de las escalas revisada y simplificada del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune para sustentar el diagnóstico de un síndrome de superposición hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria es de 40 % y 17 % para cada caso. La frecuencia de un síndrome de superposición con la cirrosis biliar primariaen pacientes con una hepatitis autoinmune definida o probable, según las escalas revi-
sada y simplificada del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune está entre 7 % y 13 %. La percepción de este mismo solapamiento es diferente si lo que predomina en el paciente son las características de cirrosis biliar primaria. La frecuencia de esta superposición es de 3 % a 9 %, considerada sobre la base de la elevación marcada de las amino transferasas y de la IgG y el hallazgo de una hepatitis de interfase en un paciente con el diagnóstico de cirrosis biliar primaria. Estos pacientes evolucionan con mayor frecuencia hacia la cirrosis que los que presentan una cirrosis biliar primaria sola y, por tanto, desarrollan las complicaciones de la enfermedad hepática avanzada (várices esofágicas, ascitis y hemorragia digestiva). Además de estas diferencias en cuanto al pronóstico, también se muestran en la necesidad de tratamiento. Los pacientes con síndrome de solapamiento en los que predominan los hallazgos de hepatitis autoinmune deben recibir terapéutica con corticosteroides o inmunosupresores, mientras que los que tienen características sobresalientes de cirrosis biliar primaria, deben recibir el ácido ursodesoxicólico. Las pautas terapéuticas para los casos con predominio de la hepatitis autoinmune consisten en una fase de inducción, de cuatro semanas de duración, que se inicia con 60 mg/día de prednisona, que se disminuyen a 20 mg/día, que constituyen la dosis de mantenimiento. Puede utilizarse también la combinación de prednisona con azatioprina, para lo que se empieza la inducción con 30 mg/día y 50 mg/día, respectivamente, que se continúas con 10 mg de prednisona como mantenimiento. El tratamiento debe prolongarse hasta que se alcance la resolución clínica, bioquímica e histológica. La respuesta al tratamiento es menor en estos casos de solapamiento comparados con los que presentan una hepatitis autoinmune clásica (22 % vs. 75 %). Las cifras de fosfatasa alcalina al momento del diagnóstico se utilizan como criterio de comparación para evaluar la respuesta al tratamiento. Debe ocurrir una caída de más de la mitad del valor inicial de esta enzima para considerar al paciente como respondedor. Para los casos en los que la enfermedad predominante es la cirrosis biliar primaria el tratamiento es con ácido ursodesoxicólico a dosis de 13 mg/kg/día a 15 mg/kg/día. La respuesta al tratamiento suele ser variable, pues se ha comunicado de casos en los que no se ha podido evitar la progresión hasta la cirrosis y sus complicaciones ni la necesidad de trasplante hepático. La combinación terapéutica es una alternativa en estos casos, por lo que se indica prednisolona (0,5 mg/kg/día) o prednisona (10 mg diarios) junto con
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2135
ácido ursodesoxicólico (13 mg/kg/día a 15 mg/kg/día), dosis de este último fármaco por encima resultan peligrosas, por sus efectos adversos, donde se incluye la posibilidad de morir por los efectos tóxicos de su metabolito, el ácido quenodesoxicólico. También se ha utilizado la budesonida (3 mg, tres veces al día) y la azatioprina (50 mg/día). Los resultados con esta combinación son mucho mejores en relación con la mejoría clínica, bioquímica, histológica y la disminución de la necesidad de trasplante hepático. Solapamiento entre hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria El diagnóstico del solapamiento hepatitis autoinmune-colangitis esclerosante primaria también se basa en criterios clínicos e histológicos, apoyados por los cambios que aparecen en la imagen colangiográfica obtenida por resonancia magnética, colangiografía retrógrada endoscópica o tomografía computarizada. Los elementos que condicionan la rápida indicación de una colangiografía en un paciente con hepatitis autoinmune están bien establecidos. Si se confirman los elementos que caracterizan a la colangitis esclerosante primaria, está justificado el diagnóstico de un síndrome de superposición. Los criterios para la indicación de la colangiografía en un paciente con hepatitis autoinmune son: – Elevación notable de las enzimas de colestasis. – Elementos de lesión o destrucción de conductos biliares en la histología hepática. – Ausencia de anticuerpos antimitocondriales. – Enfermedad inflamatoria del intestino concurrente. – Falta de respuesta a los esquemas terapéuticos convencionales con glucocorticoides. Esta combinación se ha visto hasta en 6 % a 11 % de los pacientes en los que predomina la hepatitis autoinmune y en 8 % a 17 % de los casos con colangitis esclerosante primaria en los que se les diagnostica la hepatitis autoinmune usando las escalas del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune. El solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria tiene un interés especial en la infancia, ya que se ha descrito que hasta 30 % de los pacientes pediátricos con colangitis esclerosante primaria poseen rasgos histológicos de hepatitis autoinmune. En estos la enfermedad se manifiesta con una hipergammaglobulinemia importante. Para nombrar esta situación específica, en la que predominan cambios de hepatitis autoinmune, se utiliza el término de colangitis esclerosante autoinmune.
La escala internacional modificada para el diagnóstico de la hepatitis autoinmune constituye una herramienta diagnóstica de utilidad en la sospecha clínica de este solapamiento. En un estudio en el que se utilizó se pudo, de manera retrospectiva, identificar elementos de solapamiento en el 8 % de 113 pacientes con el diagnóstico previo exclusivo de colangitis esclerosante primaria. Sin embargo, algunos expertos llaman la atención en el hecho de que esa escala fue diseñada para excluir la hepatitis autoinmune en pacientes con cirrosis biliar primaria, por lo que miran con recelo los resultados basados en su empleo. Es posible que la utilización del sistema original del Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune sea más racional si se tiene en cuenta que se creó para excluir enfermedades colestásicas del hígado en pacientes con hepatitis autoinmune. Este es un tema que en la actualidad es objeto de controversia. Mucho se ha especulado sobre si la coexistencia de ambas enfermedades está condicionada por una dependencia autoinmune o es simplemente una asociación independiente, todavía se considera que ambos eventos dependen de alguna manera entre sí. Esta asociación debe sospecharse en pacientes con colangitis esclerosante primaria que presenten elevación de las enzimas hepáticas de tres veces o más por encima de los valores normales, así como de la IgG de hasta dos veces, de forma persistente. Cuando esto ocurre, se indica a la realización de una biopsia hepática para diagnosticar cualquier otro componente autoinmune asociado. Todavía no es posible identificar ningún parámetro que sirva para indicar cuándo se deben hacer estudios imaginológicas del árbol biliar en los pacientes con hepatitis autoinmune. El diagnóstico del síndrome de solapamiento de la hepatitis autoinmune con la colangitis esclerosante primaria requiere la presencia de las características predominantes de hepatitis autoinmune, determinadas por el juicio clínico del médico de asistencia o con el auxilio de un sistema de escala por puntos. Se hace referencia a las manifestaciones de ictericia, las anormalidades en los niveles de fosfatasa alcalina en suero y los cambios histológicos que sugieren la lesión hepática. Otro requisito es la ausencia de positividad para la prueba de detección de anticuerpos antimitocondriales. Adicionalmente, pueden detectarse anormalidades en los conductos hepáticos mediante colangiografía endoscópica, por tomografía o resonancia magnética, pero su negatividad no excluye el diagnóstico. La colangitis esclerosante primaria de conductos pequeños
2136 Parte XIII. Hepatología clínica se ha reconocido como parte de este síndrome y en estos casos los cambios hepáticos pueden ser pasados por alto o emerger más adelante. La existencia de una enfermedad inflamatoria de intestino en un paciente con hepatitis autoinmune obliga a la realización de una colangiografía, pero su ausencia no descarta una colangitis esclerosante primaria concurrente. También se debe sospechar el solapamiento cuando el paciente con hepatitis autoinmune no responde a las pautas de tratamiento con glucocorticoides solos o combinados con azatioprina. También, cuando en la evolución del tratamiento aparecen manifestaciones de empeoramiento de la colestasis. En tales circunstancias está indicada la realización de una biopsia hepática y la obtención de una colangiografía. El tratamiento convencional con glucocorticoides no resulta ser efectivo en los pacientes adultos en los que predomina la hepatitis autoinmune y presentan alteraciones colangiográficas de colangitis esclerosante primaria. Esto se acentúa cuando está asociada una enfermedad inflamatoria del intestino. Se utiliza el esquema en el que se combinan el ácido ursodesoxicólico, a dosis de 15 mg/kg a 30 mg/kg de peso con 10 mg de prednisona y azatioprina (50 mg/día). Existen, sin embargo, dos situaciones en los que la terapéutica con corticoides brinda excelentes resultados: el solapamiento entre hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria en niños (condición que se conoce en la literatura como colangitis esclerosante autoinmune) o cuando existe infiltración por células plasmáticas cargadas de IgG4. Sin embargo, no está demostrado que exista un solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria IgG4. Otros tipos de superposición Se han descrito casos aislados con una superposición hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria/colangitis esclerosante primaria. También es raro el solapamiento entre cirrosis biliar primaria/colangitis esclerosante primaria. También se han comunicado acerca de pacientes en los que existen manifestaciones de hepatitis autoinmune junto con elementos de colangitis. Posiblemente se trate de un solapamiento con la cirrosis biliar primaria con anticuerpos antimitocondriales negativo (colangitis autoinmune) o posiblemente con una colangitis esclerosante primaria de conductos pequeños. Se trata de pacientes en los que las lesiones ductulares se muestran muy intensas en el examen histológico. Estos casos responden muy bien al esquema de tratamiento combinado con esteroides y azatioprina.
Otras ductopenias Se denomina ductopenia a la reducción drástica en el número de conductos biliares interlobulillares. Está presente si la relación entre el número de conductos biliares y el de espacios porta es menor que 0,5 (valor normal 0,9 a 1,8). En otras palabras, si el ducto interlobulillar no se reconoce en el 50 % de los espacios porta examinados en el estudio histológico. La pérdida de los conductos biliares por obliteración o desaparición puede ocurrir en diferentes niveles anatómicos del árbol biliar (Fig. 157.15). Generalmente se trata de un proceso adquirido, por lo que es diferente de los conceptos de agenesia o hipoplasia.
Fig. 157.15. Representación esquemática del árbol biliar intrahepático.
En el espacio porta del hígado normal forman la tríada portal (Fig. 157.16) la rama de la arteria hepática, de la vena porta y el conducto biliar. La rama arterial y el conducto hepático, de tamaños similares, corren paralelos, por lo que para evaluar tanto las afectaciones en el tamaño como en la cantidad de los conductos biliares, estos se comparan con el vaso arterial. La pérdida de los conductos biliares es una característica de varias enfermedades hepatobiliares, principalmente de las denominadas enfermedades hepáticas ductopénicas. Las consecuencias clínicas de la pérdida de los conductos biliares varían de un individuo a otro y de una enfermedad a otra. En algunos pacientes suele ser progresiva e irreversible. Casi siempre el proceso se inicia por una colestasis progresiva que se continúa con el desarrollo de una ductopenia extensa, con la subsiguiente aparición de fibrosis y cirrosis.
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2137
Fig. 157.16. Triada portal (marcada por tres flechas negras).
Esta ductopenia extensa también se conoce como síndrome de los conductos biliares evanescentes (vanishing bile duct syndrome). Se define con ese término a un complejo sintomático clínico-patológico, provocado por distintas enfermedades heterogéneas. Otro término empleado en la literatura es el de síndrome ductopénico. Existen algunas comunicaciones de casos en los que se ha ocurrido la recuperación de los conductos biliares perdidos. Son varias las enfermedades en las que suele ocurrir la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos. Se reconocen un grupo de afecciones genéticas o metabólicas, infecciosas, por agentes tóxicos, o afecciones malignas (Fig. 157.17). Hay situaciones clínicas en las que la causa es hasta ahora desconocida, por lo que se les denomina idiopáticas.
En estos fenómenos se involucra un complejo proceso inmunológico, en el que participa la respuesta inmunológica humoral y la mediada por células. Los mediadores inflamatorios están involucrados en la mayor parte de los cambios fisiopatológicos que ocurren en el epitelio biliar. Además de ser un objetivo para los mediadores inflamatorios, el epitelio biliar participa activamente en el proceso de inflamación secretando citocinas proinflamatorias y quimiotácticas, así como factores de crecimiento capaces de activar las células mesenquimatosas y estimular su acción, unida a la de las células endoteliales para la formación de la matriz. Estos factores no son producidos por el epitelio normal sino por los colangiocitos reactivos. Este tipo de células no está presente en el hígado normal, pero su presencia es común en muchas enfermedades hepáticas. En el modelo patogénico de las colangiopatías, el daño inicial a las células del epitelio biliar y la respuesta inmune del huésped desencadenan una reacción inflamatoria que, si se hace persistente, puede conducir a inflamación, colestasis, proliferación y ductopenia. La progresión de esta colangiopatía es hacia la fibrosis o a la trasnformación maligna (Fig. 157.18)
Fig. 157.17. Clasificación de las enfermedades que evolucionan con ductopenia.
Etiopatogenia Para explicar la pérdida de los conductos biliares se mencionan varios mecanismos patogénicos. La destrucción del epitelio biliar, seguida por la desaparición de los conductos biliares ocurre básicamente por los fenómenos de apoptosis y necrosis celular.
Fig. 157.18. Función crucial de los colangiocitos en las colangiopatías.
Se conoce que varios medicamentos, drogas y toxinas pueden provocar ductopenia, probablemente relacionado con un efecto citopático directo sobre los
2138 Parte XIII. Hepatología clínica colangiocitos o por fenómenos alérgicos. También por efecto directo puede resultar el daño ocasionado por ciertos agentes infecciosos como virus o bacterias. Otro de los mecanismos involucrados es la isquemia. El daño isquémico tiene lugar debido a que el árbol biliar se nutre exclusivamente por ramas de la arteria hepática que forman lo que se conoce como plexo vascular peribiliar. A nivel de estos pequeños vasos puede ocurrir una oclusión trombótica, fenómenos de vasculitis o su reducción numérica. Se sabe que en algunas de las enfermedades que se caracterizan por la pérdida de los conductos biliares cualquiera de los mecanismos patogénicos puede coexistir. Finalmente, existen otras afecciones en las que el mecanismo patogénico básico no está bien estudiado o resulta desconocido.
Enfermedades genéticas y metabólicas como causas de ductopenia Aunque la formación de los conductos biliares se completa en la 28 semana del periodo embrionario, el sistema es inmaduro al momento del nacimiento. El desarrollo final de las ramificaciones más pequeñas tiene lugar durante las primeras semanas del periodo posnatal. En esta etapa, el sistema biliar intrahepático es muy susceptible al efecto de cualquier noxa, la que puede ocasionar disminución de los conductos biliares. Algunos defectos genéticos pueden ocasionar trastornos en la reestructuración de la placa ductal durante el desarrollo fetal, lo que provoca la aparición de enfermedades como la de Caroli, la fibrosis hepática congénita, la enfermedad fibroblástica de la infancia y el síndrome de Alagille. Otras enfermedades genéticas o metabólicas pueden ocasionar una ductopenia secundaria en algún momento de su historia natural: – Sindrómicos: • Síndrome de Alagille • Síndrome de Williams. • Heteroataxia de Ivermark. – No sindrómicos: • Infecciones congénitas: rubeola, citomegalovirus, hepatitis neonatal y Treponema pallidum. • Metabólicas: déficit de α-1-antitripsina, mucoviscidosis, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y síndrome de Zellweger. • Endocrinas: hipopituitarismo. • Alteraciones cromosómicas: trisomía 21 y trisomía XD (síndrome de Turner). • Colestasis intrahepática familiar progresiva. • Trastornos inmunológicos: rechazo agudo del trasplante, enfermedad de rechazo crónico del injerto hepático y colangitis esclerosante neonatal
• Misceláneas: tras el consumo de progesterona por parte de la madre durante el embarazo y colestasis noruega. • Idiopática. El síndrome de Zellweger, descrito por Bowen, Lee, Zellwegwr y Lindenberg en 1964, es una enfermedad autosómica recesiva, debida a una mutación del factor 1 que ensambla los peroxisomas en el ARN mensajero. Este complejo síndrome, de afectación cerebro-hepato-renal, se caracteriza por la presencia de varias malformaciones con alteraciones en el balance aminoacídico y la betaoxidación de los ácidos graso de cadena larga, así como del metabolismo del hierro. Estas alteraciones son responsables de las anomalías congénitas que lo caracterizan. El paciente presenta anormalidades en el cráneo, la cara, el cerebro y el sistema nervioso con arreflexia e hipotonía. También hay presencia de riñones poliquísticos con insuficiencia renal y hepatomegalia, además de síntomas de daño hepático colestásico, siderosis e inflamación portal. Rápidamente se desarrolla una cirrosis con fibrosis y dilatación de los conductos biliares. Hay depósito de hierro en el tejido hepático, riñones y cerebro. El examen bioquímico revela acumulación de ácidos grasos de cadena larga en el plasma, el cerebro y los fibroblastos. La sangre examinada en el laboratorio clínico muestra hipotrombinemia, colestasis, ictericia e hipersideremia. Hay un aumento variable de los aminoácidos alanina, lisina, isoleucina y metionina. Aunque se han evaluado los efectos terapéuticos del clofibrato y el ácido ursodesoxicólico, con resultados desalentadores, el pronóstico de estos pacientes es muy desfavorable y la muerte ocurre en los primeros meses de vida. El síndrome de Aagenaesse se refiere a una colestasis intrahepática recurrente, con hepatitis de células gigantes. Esta forma rara fue descrita en el 1968 como una variante de colestasis intrahepática recurrente benigna. El defecto genético se localiza en el cromosoma 15q. Una característica de esta enfermedad en neonatos es el desarrollo de una hepatitis con la presencia de células gigantes con colestasis. Alrededor del sexto año de vida el paciente suele presentar edema en miembros inferiores debido a hipoplasia o ectasia de los vasos linfáticos. A partir de ese momento se realizan los estudios que llevan al diagnóstico. En el examen del tejido hepático la presencia de fibrosis es evidente, pero raramente lleva a la cirrosis. Existen otras enfermedades en este grupo que, por ser causa de colestasis, pueden presentar ductopenia
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2139
en algún momento de su historia natural. Entre estas la enfermedad de Wilson y el déficit de α-1-antitripsina.
Ductopenias secundarias o adquiridas Existe un grupo de afecciones de etiología variada, que pueden ocasionar ductopenia, distintas a las de origen genético o metabólico (Fig. 157.19).
Enfermedades inmunológicas que cursan con ductopenia Además de la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria y los síndromes de superposición, se incluyen es este grupo la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante hepático o rechazo agudo de trasplante de médula ósea. Rechazo crónico del injerto hepático El trasplante de cualquier órgano provoca una respuesta inmunológica frente a diferentes antígenos del órgano donante (aloantígenos) por parte del sistema inmunológico del receptor, originando un rechazo agudo. Diversas evidencias clínicas sugieren que también el rechazo crónico tiene una base inmunológica, como su relación con episodios previos de rechazo, con una
Fig. 157.19. Causas de ductopenia secundaria.
inadecuada inmunosupresión o con el uso de inmunomoduladores. En el caso del trasplante hepático, el ataque inmunológico se produce fundamentalmente contra el epitelio biliar y el endotelio vascular, lo que sugiere que son los antígenos presentes en estas células los que expresados junto a las moléculas del sistema HLA, desencadenan la respuesta inmune. En el trasplante de médula ósea las células diana son las hemato linfoides. Las dos lesiones características que ocurren como consecuencia de esta respuesta inmunológica son la ductopenia y la arteriopatía obliterante. La ductopenia se caracteriza por la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares (interlobulillares y septales) intrahepáticos que lleva a su desaparición, a medida que progresa el cuadro. La arteriopatía ocurre por una proliferación intimal y subintimal, con infiltración por macrófagos del receptor con citoplasma espumoso, que origina la obliteración de la luz vascular. La reacción de rechazo puede ocurrir en una forma aguda o crónica. El rechazo agudo se caracteriza, morfológicamente, por la presencia de un infiltrado inflamatorio mixto portal, inflamación de los pequeños conductos y endotelitis, mientras que en el rechazo crónico aparecen la pérdida de los conductos biliares y la arteriopatía obliterante como las lesiones características.
2140 Parte XIII. Hepatología clínica Desde el punto de vista bioquímico el rechazo agudo se presenta con alteraciones no específicas de las enzimas hepáticas, mientras que en la reacción crónica lo característico es la instauración progresiva de un síndrome colestático con los cambios enzimáticos conocidos. El rechazo agudo comienza a manifestarse durante el primer mes que sigue al trasplante de la médula ósea, con síntomas y signos inespecíficos tales como diarreas, dolor abdominal, náuseas, vómitos así como la presencia de un exantema maculopapular en la piel. Aparecen las alteraciones bioquímicas e histológicas. En el caso de la enfermedad de injerto contra huésped en trasplante hepático suelen aparecer manifestaciones clínicas que simulan una enfermedad del tejido conectivo como la esclerodermia o el síndrome de Sjögren. Sarcoidosis La sarcoidosis es una enfermedad sistémica de etiología desconocida, que afecta generalmente a los pulmones y el mediastino, aunque el hígado puede estar implicado con relativa frecuencia. La enfermedad es más común en individuos con color de la piel negra que en blancos. Su característica anatomopatológica distintiva es la presencia difusa de lesiones granulomatosa no caseosas. La implicación del hígado puede estar presente en hasta 95 % de los pacientes. Aunque la mayoría de los pacientes con sarcoidosis hepáticas son asintomáticos, un número pequeño, particularmente hombres, raramente desarrollan las características clínicas y de laboratorio propias de la colestasis crónica, fundamentalmente ictericia, prurito y elevación de las cifras de fosfatasa alcalina. La implicación hepática puede ir desde las formas asintomáticas hasta el desarrollo de un síndrome de hipertensión porta o de obstrucción de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari). Pueden aparecer otras manifestaciones como fiebre, malestar general y pérdida de peso. La histología revela la presencia de granulomas no caseificantes con evidencia de destrucción hepática granulomatosa. Sin esta última característica, la colestasis crónica debida a sarcoidosis no debe ser diagnosticada. También pueden observarse los denominados cuerpos asteroides o cuerpos de Schaumann. La ductopenia asociada a la sarcoidosis se ha divulgado cerca de 15 casos y puede progresar a cirrosis biliar y muerte. El diagnóstico de la sarcoidosis hepática con ductopenia se basada en la histología del hígado, junto con una ecografía y una colangiorresonancia mostrando el aspecto normal del árbol biliar. En una publicación reciente, Farouj y colaboradores comunicaron un nuevo caso y resumieron en una tabla las principales características clínicas de estos pacientes (Tabla 157.4).
La sarcoidosis hepática suele asemejarse a la cirrosis biliar primaria, pues ambas suelen conducir a la colestasis crónica y a la cirrosis biliar. La diferenciación suele ser difícil, aunque ciertas características ayudan a ese objetivo. La cirrosis biliar primaria afecta fundamentalmente a mujeres de la edad media, a diferencia de la sarcoidosis, más común en hombres de la raza negra, generalmente menores de 40 años. La hepatomegalia señala más hacia la sarcoidosis que hacia la cirrosis biliar primaria. Sin embargo, la positividad de los anticuerpos mitocondriales es exclusiva de esta última enfermedad. Otros marcadores inmunológicos, en pacientes con cirrosis biliar primaria seronegativa, son los anticuerpos anti-GP 210, cuya negatividad contribuye a diferenciarla con la sarcoidosis. La elevación sérica de los niveles de la enzima convertidora de angiotensina se ha reportado como un elemento que favorece el diagnóstico de la sarcoidosis, aunque se ha observado que esta también suele elevarse en varias hepatopatías, de disímiles etiologías. Los glucocorticoides no son generalmente eficaces y la enfermedad puede conducir a la muerte en dos a 18 años a menos que se realice el trasplante hepático. Enfermedad de Behçet En 1994 fue publicado el reporte de un paciente de 42 años de edad, con diagnóstico de enfermedad de Behçet de tipo intestinal que presentaba además un perfil colestásico. El paciente tenía aftas orales, úlceras genitales, eritema nodoso, tromboflebitis y retinitis central como parte de su cuadro clínico. Como manifestación digestiva presentaba cuadros de hemorragia gastrointestinal debido a úlceras ileales profundas. Las enzimas hepáticas de colestasis se encontraron elevadas. El estudio del tejido hepático mostró inflamación portal con ductopenia asociada, así como degeneración epitelial en los conductos biliares interlobulares. Desde esta comunicación, esta enfermedad se incluye entre las que hay que considerar en presencia de una ductopenia.
Enfermedades malignas que cursan con ductopenia En este grupo sobresalen la enfermedad de Hodgkin y la histiocitosis X. Linfoma de Hodgkin Hasta el 50 % de pacientes con enfermedad de Hodgkin pueden tener implicación hepática. La presentación sintomática no es frecuente. La anormalidad
Capítulo 157. Enfermedades colestásicas de origen autoinmune 2141
Tabla 157.4. Características clínicas, epidemiológicas y evolución de los casos reportados en la literatura de sarcoidosis con ductopenia Autor / fuente / año
Edad / sexo / piel Íctero
Fosfatasa alcalina
Aspartato amino transferasas
E. Albu / Am Surg /1995
29 / M / N
Sí
10X
1X
Fallecido nueve años después del diagnóstico
31 / M / N
Sí
14X
5X
Fallecido 11 años después del diagnóstico
23 / M / N
Sí
30X
13X
Vivo, con hipertensión portal
20 / M / N
Sí
35X
9X
Fallecido 10 años después de la primera consulta
33 / M / N
Sí
30X
6X
Fallecido 18 años después de la primera consulta
Y. Nakanuma / Acta Pathol Jpn / 1979
56/ / M / B
Sí
3X
4X
Vivo, asintomático
G. S. Hughes / South Med J / 1983
50 / F / N
Sí
6X
2X
Vivo, con hipertensión portal
46 / M / N
Sí
3X
2X
Vivo, con hipertensión portal
H. D. Hercules / Arch Pathol Lab Med / 1984
M
Sí
9X
4X
Vivo, asintomático
N. M. Bass / Gut / 1982
62 / F
No
10X
2X
Vivo, cirrótico
Thomas E.Janticuerpos antimitocondriales. 1977
38 / F / B
Sí
12X
3X
Fallecido 26 años después del diagnóstico
C. Rudzki / Am J Med / 1975
40 / M
Sí
10X
4X
Fallecido 10 años después del diagnóstico
27 / M / N
Sí
10X
3X
Vivo, con hipertensión portal
J. Pereira-Lima / Am J Med / 1987
28 / M / N
No
9X
2X
Vivo
44 / M / N
No
7X
2X
Vivo
24 / F / N
Sí
7X
1X
Vivo
52 / M / N
No
8X
1X
Fallecido cuatro años después del diagnóstico
F. Moreno-Merlo / Hepatology / 1997
44 / M
No
4X
1,5X
Vivo, cirrótico
M. Romero / J Clin Gastroenterol / 1998
62 / M
No
1,8X
ND
Fallecido tres años después del diagnóstico
N. E. Farouj / World J Hepatol / 2011
54 / F / B
Sí
5X
1X
Vivo, cirrótico
más común vista en pacientes con la enfermedad de Hodgkin es la elevación de la fosfatasa alcalina. La ictericia asociada a la enfermedad de Hodgkin aparece con una frecuencia que oscila entre 3 % y 13 % y puede ser debido a diversas circunstancias, bien asociadas a la propia enfermedad o en relación con efectos adversos del tratamiento. En el primer caso, la ictericia puede ser secundaria a infiltración hepática por el linfoma, a la presencia de obstrucción extrahepática de la vía biliar (en general por adenopatías en el hilio) o a hemólisis. Por su parte, la ictericia debido al tratamiento se ha asociado tanto a hepatotoxicidad directa de los fármacos como a la transmisión transfusional de virus hepatotropos. En ocasiones, sin embargo, el origen de la ictericia es desconocido. La disfunción hepática severa con encefalopatía, ictericia y coagulopatía se
Evolución clínica
ha divulgado en pacientes con colestasis asociada a la enfermedad de Hodgkin. La forma de presentación de la colestasis es variable. En algunos casos se presenta inicialmente y conduce al diagnóstico del linfoma. En otros casos la ictericia y colestasis ocurren tras el diagnóstico del linfoma. En esta situación todos los pacientes están sometidos a diferentes tratamientos farmacológicos y, por tanto, se solapan dos posibles causas de la ductopenia: el efecto paraneoplásico por el linfoma de Hodgkin o el efecto tóxico de los fármacos. Las características histológicas pueden variar desde un infiltrado inflamatorio portal no específico a la pérdida real de los conductos biliares. En referencia a los cambios histológicos en la ductopenia hay que resaltar que en los estadios iniciales, de
2142 Parte XIII. Hepatología clínica poca destrucción de conductos, es difícil su identificación, y casi todos los casos publicados han requerido varias biopsias para alcanzar un diagnóstico. En la fase inicial se aprecia un infiltrado inflamatorio asociado a los ductos biliares sin desaparición de estos, además de una colestasis extrahepática moderada. Ocurre después la desaparición progresiva de los conductos, con avance de la colestasis y necrosis hepatocitaria. La fibrosis secundaria es variable. Aunque el mecanismo detrás de la asociación entre la enfermedad de Hodgkin y la colestasis es desconocido, las especulaciones incluyen la destrucción hepática mediada por citoquinas, la lesión tóxica por agentes terapéuticos y la infiltración linfomatosa oculta. La primera referencia de un caso de ductopenia asociada a linfoma de Hodgkin se debe a Lieberman en 1986. Desde entonces se han publicado unos 20 casos. La patogenia de la ductopenia asociada a enfermedad de Hodgkin es desconocida. Se han propuesto diferentes mecanismos, como la existencia de microinfiltrados tumorales en los espacios porta o la liberación de citocinas tóxicas por parte de las células neoplásicas. Otro aspecto no suficientemente aclarado es la historia natural de esta enfermedad. Es importante destacar que en ocasiones la ductopenia puede preceder, durante semanas, al diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin, lo que implica la necesidad de incluir la enfermedad de Hodgkin en el diagnóstico diferencial de la colestasis intrahepática. La ductopenia asociada a linfoma de Hodgkin se considera un fenómeno paraneoplásico, donde las células del linfoma producen sustancias citotóxicas que actúan directamente a través de células inflamatorias (linfocitos, polimorfonucleares y eosinófilos). Esto explica la escasa relación entre la extensión del linfoma y por tanto el volumen tumoral, y el grado de afectación hepática. En la ductopenia asociada a fármacos se han postulado un mecanismo inmunitario, la presencia de eosinófilos, historia de alergia, asociación con exantema, evidencia de sensibilización linfocitaria, entre otros. Para algunos autores la ductopenia se presenta de forma muy excepcional en pacientes con enfermedad de Hodgkin o tras la toma de fármacos porque es preciso que el paciente tenga una situación de ductopenia previa sin repercusión clínica. La evolución del síndrome de ductopenia en otras enfermedades se relaciona generalmente con daño progresivo e irreversible. Cuando la ductopenia asociada con la enfermedad de Hodgkin es progresiva, se relaciona con el desarrollo de insuficiencia hepática y fallecimiento del paciente en la mayoría de los casos. Sin embargo, no siempre el desenlace es este e incluso
se ha descrito algún caso en el que la ductopenia mejoró con el tratamiento antineoplásico. Por otra parte, es posible que solo se diagnostiquen los casos más evidentes donde existe lesión grave y, por tanto, con un pronóstico desfavorable. Varios autores argumentan que la etiología de la ductopenia se puede determinar en función de la evolución. Si la remisión del cuadro coincide con la remisión del linfoma, se pude deducir que la causa es el linfoma. Por el contrario, si la ductopenia se inicia tras la administración de un determinado fármaco y desaparece tras su eliminación, se está ante una potencial causa tóxica. En cuanto a la evolución y el pronóstico de los pacientes con linfoma que desarrollan ductopenia, en general se pude afirmar que esta sigue una evolución paralela al linfoma. Sin embargo, en numerosas ocasiones el pronóstico se ve claramente ensombrecido y los pacientes pueden fallecer por fallo hepático. En estos pacientes se debe considerarla posibilidad de tratamiento mediante trasplante hepático, una vez que hayan pasado el tiempo suficiente en remisión completa del linfoma. Otro aspecto importante en el pronóstico y tratamiento cuando coexisten el linfoma y la ductopenia es la limitación del uso de agentes quimioterápicos para el tratamiento del primero, lo que lleva en ocasiones a retrasar el tratamiento quimioterapéutico para el linfoma o a administrar esquemas modificados tal vez menos efectivos. En cualquier caso, la administración de ácido ursodesoxicólico para el tratamiento de la colestasis en estos pacientes se ha mostrado beneficiosa. Existen algunos casos en los que se ha podido observar la regeneración de los ductos en el límite de los espacios porta, lo que ha coincidido con la recuperación clínica y analítica. Crosbie y colaboradores comprobaron la regeneración mediante biopsia y han planteado tres teorías para explicar la regeneración de los ductos biliares tras la ductopenia: que proliferen células biliares preexistentes no afectadas por esa ductopenia, que ocurra una metaplasia desde hepatocitos prebiliares o que la regeneración se origine por proliferación de células inmaduras que se diferencien a epitelio biliar. Independientemente de las medidas específicas como el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o la consideración de trasplante hepático, se ha propuesto el tratamiento con ácido ursodesoxicólico, con el que se ha descrito respuesta favorable en la ductopenia asociada a fármacos. De forma recíproca, la ductopenia asociada a enfermedad de Hodgkin dificulta el tratamiento, ya que la colestasis impide la administración de fármacos claramente eficaces en la enfermedad de Hodgkin
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como son las antraciclinas, lo que añade una mayor implicación pronóstica a esta complicación. Además, no parece existir una relación estrecha entre la evolución del linfoma y de la colestasis; así, se ha descrito progresión de esta tras el control del linfoma, lo que ha llevado a la consideración de trasplante hepático en algún caso. Este tipo de decisión debe ser tomada individualmente, en función de la respuesta al tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y de los posibles riesgos de la inmunosupresión sobre el propio linfoma. En conclusión, en presencia de colestasis en pacientes con enfermedad de Hodgkin es necesario sospechar la existencia de ductopenia asociada, dada la dificultad del diagnóstico histológico y lo poco frecuente de esta enfermedad, se requiere un elevado nivel de sospecha. Por último, la enfermedad de Hodgkin debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de la ductopenia. Histiocitosis X En cuanto a la histiocitosis X no se encontraron afectaciones que hicieran sospecharla a nivel óseo, cutáneo, cerebral (diabetes insípida) o pulmonar, tampoco existían alteraciones en el hemograma ni hepatomegalia o esplenomegalia a la exploración física o en la ecografía, afectación de la vía biliar extrahepática en la colangiografía retrógrada endoscópica o eritrofagocitosis en la biopsia hepática.
Enfermedades vasculares La enfermedad del injerto contra huésped en el trasplante hepático es causante de ductopenia por un mecanismo complejo. Ciertas técnicas de la radiología intervencionista han sido mencionadas como causantes de ductopenia por un mecanismo relacionado con la isquemia del epitelio biliar. Se trata de enfermos que han recibido tratamiento de embolización arterial mediante la colocación de un catéter transarterial. Generalmente, el émbolo para este tratamiento consiste en alguna esponja de gelatina con lipiodol y el fármaco anticanceroso. También se han comunicado algunos casos que han recibido quimioterapia infusional arterial. En estas situaciones puede ocurrir la oclusión del vaso inducida por el fármaco o la trombosis intravascular. También se han descrito alteraciones vasculares que han ocasionado ductopenia en pacientes que han recibido radiación abdominal. Hepatitis isquémica La hepatitis isquémica es una enfermedad poco frecuente en la práctica diaria, caracterizada por una
importante elevación de amino transferasas en forma aguda y reversible, secundaria a hipoperfusión hepática y necrosis centrolobulillar, sin evidencia de hepatopatía tóxica o viral. La hepatitis isquémica es una complicación poco frecuente de cirugía de revascularización coronaria o reemplazo valvular. En biopsias hepáticas se halló necrosis centrolobulillar asociada a un aumento de amino transferasas en sangre, por lo que se propuso el nombre de “hepatitis” debido al aumento de amino transferasas en sangre, e “isquémica” porque se atribuyó a fallas en la perfusión hepática. Posteriormente se definió el término de hepatitis isquémica como cuadro de elevación aguda y reversible (dentro de las 72 h) de amino transferasas de hasta 20 veces el valor normal, asociado a trastornos en la perfusión hepática, luego de haber excluido otras causas de hepatitis aguda o daño hepatocelular (hepatitis A, B, C, toxinas, ingesta de drogas, entre otros), sin necesidad de biopsia hepática para el diagnóstico. Aunque la fisiopatología es aún poco clara, la teoría más aceptada es la que postula el daño hepático como consecuencia de hipoflujo sanguíneo e hipotensión arterial, secundaria a bajo gasto cardiaco o choque hipovolémico. Sin embargo, este no parece ser el único factor implicado, ya que la congestión pasiva hepática ocasionada por insuficiencia cardiaca derecha y la hipoxemia, llevan a daño del parénquima. El hipoflujo, la congestión pasiva y la hipoxemia son mayores en la región centro lobulillar que es la zona menos irrigada y oxigenada, por lo tanto con mayor susceptibilidad a ser lesionada. La tríada de rápido aumento y descenso de amino transferasas, caída de actividad de la protrombina y alteración de la función renal, permiten diferenciar un cuadro de origen hipóxico de las hepatopatías de origen viral o tóxico ya que son infrecuentes en la última. De acuerdo con estudios publicados, 22 % de los pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria o reemplazo valvular presentaron signos de derrame pericárdico, pero tan solo 1 % de estos evolucionaron a taponamiento cardiaco luego de 15 días del posoperatorio. Wong y colaboradores sugirieron que el taponamiento cardiaco con INR elevado luego de cirugía de reemplazo valvular, puede ser secundario a fallo hepático y no dosis dependiente de anticoagulante. En un estudio prospectivo de 10 años de duración se evaluaron 142 pacientes con hepatitis isquémica. La insuficiencia cardiaca descompensada fue la causa en 56 % de los casos, y solo en 2,1 % fue el taponamiento cardiaco. Las alteraciones hemodinámicas del taponamiento cardiaco y de la insuficiencia cardiaca
2144 Parte XIII. Hepatología clínica descompensada provocan manifestaciones hepáticas similares y el tratamiento de estas puede mejorar significativamente el deterioro hepático. La presentación clínica del paciente al ingreso, con dolor abdominal, náuseas, anorexia y astenia, es una forma poco común de manifestación de este cuadro. Pocas series en la literatura médica notifican esta forma de inicio, ya que en estas aparecen la disnea y signos de colapso hemodinámico como expresión dominante. La hepatomegalia no suele ser un signo frecuente. Asimismo, se destaca el antecedente de reemplazo valvular en días previos y estudios de imágenes y laboratorio normales el día de la admisión al hospital.
Infecciones víricas En la colangitis infecciosa causada por agentes bacterianos o virales ocurre con frecuencia la pérdida de los conductos biliares. Las bacterias o sus productos están involucrados en la pérdida de los conductos biliares o el daño epitelial. También pueden desempeñar un rol primario o secundario en la progresión de las enfermedades hepatobiliares de origen inmunológico. También se sabe que la infección es capaz de desencadenar o agravar el mecanismo de producción de las colangitis autoinmunes. Virus Varios estudios han sugerido la existencia de una relación entre la infección por citomegalovirus y la lesión ductal característica del rechazo crónico del injerto hepático. La evolución de los trasplantes de órganos sólidos se encuentra condicionada por la posibilidad de aparición de múltiples complicaciones, entre estas las de tipo infecciosa, que la ocasionada por citomegalovirus es una de las más importantes. Es posible demostrar replicación viral en 50 % a 70 % de estos pacientes. La infección por citomegalovirus puede ser asintomática o tener expresión clínica, en el conjunto de los pacientes trasplantados receptores de órganos sólidos, la incidencia de infección por citomegalovirus es 50 %, mientras que la enfermedad o expresión clínica sucede en 15 % a 25 %. Esta se puede asociar a un cuadro muy variable, generalmente de comienzo insidioso, con febrícula, astenia y anorexia. En el caso del trasplante hepático se ha relacionado con el rechazo crónico y el síndrome de los conductos biliares evanescentes. Sin embargo, estas relaciones, aunque establecidas, son controvertidas y discutidas por algunos autores, ya que también es conocida la aparición de rechazo en pacientes en los que no se demuestra la infección por
citomegalovirus. El diagnóstico de rechazo crónico en el trasplante hepático se basa en la demostración de ductopenia en la histología. Afecta de 2,4 % a 16,8 % de los pacientes trasplantados y en general es una situación irreversible, si bien en algunos casos el cuadro regresa de forma espontánea. Existen al menos dos hipótesis, no mutuamente excluyentes, que permiten explicar en parte los mecanismos que relacionan el citomegalovirus y el rechazo. La teoría del mimetismo inmunológico se basa en la homología entre el antígeno precoz inmediato del citomegalovirus humano y la cadena beta del HLA-DR, y la homología entre una glucoproteína producida por las células infectadas por el citomegalovirus y antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Se ha demostrado que esta glucoproteína (UL18) puede unirse al receptor tipo inmunoglobulina de los leucocitos, que en condiciones normales se expresa en linfocitos B y algunos subtipos de linfocitos T y células asesinas, y se une a diferentes antígenos del citomegalovirus incluidos los alelos del HLA A, B y C12. Se puede especular de esta forma que la respuesta del individuo contra el citomegalovirus se dirigiese contra las células que portasen el antígeno HLA-DR apropiado o el antígeno de clase I específico. La hipótesis de las citocinas también se ha estudiado ampliamente. La citocinas, per se, independientemente del estímulo inicial que induce su secreción, determinan la reactivación del citomegalovirus desde su estado de latencia, teniendo en cuenta la inmunodepresión del paciente, es posible que ocurra la replicación del citomegalovirus en cascada. Por otra parte, el propio citomegalovirus es capaz de estimular la secreción de citocinas, como el interferón gamma, que puede aumentar la expresión de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad de clase II en las células endoteliales y, con esto, incrementar la inmunogenicidad de estas. Por último, el citomegalovirus se asocia con un aumento de las moléculas de adhesión endoteliales, sobre todo con moléculas de adhesión endoteliales-1, a la que estimula a través de sus proteínas precoces inmediatas en un efecto directo en el que no median las citocinas. Además, el ADN del citomegalovirus se ha aislado en células del endotelio vascular y del epitelio biliar de injertos con rechazo crónico, lo que refuerza estas hipótesis a la vez que plantea la posibilidad de un efecto citopático directo del virus en la génesis del rechazo crónico. Se ha considerado que la infección por reovirus pueda ser el posible factor etiológico que desencadene
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el proceso inflamatorio que provoca las colangiopatías obstructivas de la infancia que evolucionan con pérdida de los conductos biliares. El ARN de estos reovirus se ha podido identificar, por técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa, en muestras de tejido hepático procedentes de cerca de la mitad de los pacientes con atresia biliar extrahepática o con quistes del colédoco. El mecanismo preciso resulta desconocido. Los retrovirus, por su parte, se han relacionado con la etiología de la cirrosis biliar. El virus de la hepatitis C y principalmente el tratamiento con interferón alfa puede condicionar una predisposición para la aparición de ductopenia después del trasplante hepático.
Sustancias tóxicas, medicamentos y drogas
• Clorpromazina. • Haloperidol. • Imipramina. • Proclorperazina. • Trifluoperazina. – Antiepiléticos: • Fenitoína. • Carbamazepina. • Barbitúricos. • Diazepam. – Hipoglucemiantes orales: • Tolbutamida. • Glibenclamida. – Hormonas: • Metiltestosterona. • Norandosterolona. – Otros: • Ibuprofeno. • Fenilbutazona. • Ciproheptadina. • Cimetidina. • Clorotiazida. • Nevirapina.
La presencia de sustancias tóxicas o de efecto dañino en distintas concentraciones en la bilis o liberadas desde el torrente circulatorio desde el plexo vascular peribiliar pueden exponer a las células biliares epiteliales apoptóticas del árbol biliar intrahepático a varias concentraciones de estas sustancias, seguida del daño y destrucción de estas. Se reconoce entre estas a la intoxicación por paraquat, que provoca varios cambios citopáticos graves. La infusión en la arteria hepática de ciertos citostáticos también provoca cambios epiteliales en los conductos biliar y particularmente en las glándulas. Estas alteraciones hiperplásicas y regenerativas, bizarras, pueden en algunos casos confundirse con una afección maligna a ese nivel. Se han descrito muchos fármacos asociados a ductopenia: – Antibióticos: • Aminopenicilinas: amoxicilina y ampicilina. • Inhibidores de betalactamasas: ácido clavulánico. • Licosamina: clindamicina. • Sulfonamidas: trimetoprim-sulfimetaxazol. • Tetraciclinas. • Macrólidos: eritromicina y oleandomicina. • Nitroimidazoles: tiabendazol. – Antipsiquiátricos: • Amitriptilina.
Probablemente, el mayor desafío diagnóstico sea con la ductopenia por fármacos, principalmente en los casos donde no se puede documentar el episodio agudo de hepatotoxicidad. Este cuadro se denomina colestasis colangio destructiva y está caracterizada por la destrucción del epitelio biliar en el contexto de una colestasis crónica, dejando frecuentemente como secuela la desaparición del conducto. Es definida como crónica cuando la injuria ductal o colangitis vinculada a medicamentos se prolonga más allá de los seis meses de comenzado el cuadro agudo. Esta forma de hepatotoxicidad suele ser indistinguible de una cirrosis biliar primaria, tanto desde el punto de vista humoral como en la anatomía patológica. Es interesante tener en cuenta que desde el punto de vista clínico, esta colestasis por fármacos comienza como una hepatitis colestática no relacionada con la dosis, es de aparición retardada, severidad variable y puede o no estar asociada a rasho eosinofília (incluso en ocasiones puede pasar inadvertida y manifestarse con un aumento asintomático de fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa. Los síntomas aparecen frecuentemente entre una y tres semanas luego de la ingestayen su evolución el aumento de enzimas hepáticas (principalmente osfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa) pueden persistir a pesar de la suspensión del medicamento. Con frecuencia puede
Otros agentes infecciosos Las micobacterias se consideran que son un factor primario implicadas en la patogenia de las enfermedades granulomatosas. Otros gérmenes aislados en cultivos de la bilis de pacientes con colangiopatías son el estreptococo alfa hemolítico, enterococos y estafilococos.
2146 Parte XIII. Hepatología clínica observarse una mejoría fluctuante en las enzimas de colestasis. El pronóstico es incierto y el cuadro puede resolver en cuatro a 12 semanas o persistir por años hasta la evolución a cirrosis biliar secundaria con enfermedad hepática terminal y necesidad de transplante hepático. El mecanismo patogénico propuesto por algunos autores es el de tipo inmunoalérgico, generado sobre un terreno genéticamente predispuesto. Este concepto se basa en la hipótesis de que algunos metabolitos del fármaco provocan un aumento en la presentación de péptidos inmunogénicos por el sistema mayor de histocompatibilidad tipo I sobre macrófagos, que a su vez son los encargados de estimular a los linfocitos T citotóxicos encargados de provocar el daño biliar. Probablemente uno de los trabajos que con mayor claridad ha contribuido a esclarecer parte del entendimiento sobre su historia natural fue publicado hace más de 10 años por Degott y colaboradores, quienes observaron en ocho pacientes seguidos con biopsias secuenciales, que a un episodio inicial de colangitis aguda le siguen cambios degenerativos y de fibrosis periductal, concluyeron que probablemente la ductopenia es consecuencia de la magnitud inicial de la colangitis aguda y que el cuadro de injuria ductal siempre debe estar precedido por esta. Quienes no estén muy atentos con este cuadro de presentación asintomática relacionado con medicamentos, pueden confundirlo fácilmente con una ductopenia idiopática.
Ductopenias idiopáticas Ductopenia idiopática del adulto La identificación, clasificación y descripción de la mayoría de las enfermedades de los pequeños conductos trajo a primer plano una enfermedad que había permanecido en el cajón de sastre de las enfermedades colestásicas: la ductopenia idiopática del adulto. Fue descrita por Ludwig en 1988 a partir del estudio de alrededor de 60 pacientes. La etiología aún no está bien esclarecida, aunque hay evidencias que sugieren la influencia de múltiples causas, presenta un perfil diferente, tanto en la distribución por edades como en el pronóstico. Se trata de una lesión adquirida, resultado de la destrucción progresiva de los conductos biliares plenamente formados. Afecta con más frecuencia a las mujeres que a los hombres, con una relación de 1,8:1. El rango de edades en que se ha descrito es muy amplio, entre los 15 y los 77 años, con una media de 27. Los síntomas clínicos son variables y generalmente el diagnóstico es precedido por un periodo
asintomático de duración variable. Las primeras manifestaciones clínicas suelen ser el prurito y la ictericia, aunque puede aparecer también dolor en el hipocondrio derecho. Existe alteración de patrón enzimático de colestasis, con elevación de las cifras de fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, leucin aminopeptidasa, así como los ácidos biliares y la bilirrubina. Las amino transferasas pueden mostrar valores normales o elevaciones de hasta 10 veces por encima de la normalidad. El diagnóstico morfológico se basa en la pérdida de los conductos biliares interlobulares y septales en al menos 50 % del campo portal. Para esto deben evaluarse no menos de 20 espacios porta, por lo que se indica la toma de varias muestras de tejido hepático. Hay autores que recomiendan hacerlo mediante la laparoscopia y tomar las muestras de ambos lóbulos. Los conductos biliares deben contarse y diferenciarse bien de los colangiolos. En muchos casos suele haber proliferación de estos dúctulos acompañando a la pérdida de los conductos biliares. Al mismo tiempo, no debe haber en la muestra histológica cambios propios de una cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, histiocitosis, linfoma, entre otros, ni ser encontrado granulomas. Pueden reconocerse dos cursos bien diferenciados: las formas progresivas, para las que el trasplante hepático es la única alternativa en un plazo de entre tres y 11 años y las formas benignas no progresivas, que pueden evolucionar o no con episodios recurrentes de colestasis. Para estos pacientes se han ensayado esquemas de tratamiento con ácido ursodesoxicólico, aunque no hay resultados favorables. Los pacientes con una presentación más temprana pueden corresponder a una forma tardía del síndrome de pobreza ductal de la infancia. Este comienzo tardío está descrito en algunos casos, apoyado por la evidencia de un factor genético, con asociación familiar. Esta puede verse también en otras enfermedades de los pequeños conductos como el caso de la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante. En definitiva la enfermedad se diagnostica por los criterios de inclusión y exclusión definidos: – Criterios de inclusión: el paciente debe ser un adulto o adolescente. Debe existir evidencia bioquímica de colestasis y la biopsia debe mostrar ductopenia (relación ducto/espacio porta inferior de 0,5) en ausencia de granulomas, colangitis o neoplasias. – Criterios de exclusión: no deben existir antecedentes de colestasis en la infancia, ni exposición a drogas o tóxicos (debe ser idiopática). El paciente no debe
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padecer enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Hodgkin o sarcoidosis. Los anticuerpos antimitocondriales deben ser negativos, del mismo modo que han de ser normales la colonoscopia y la colangiografía. Desde la primera descripción, en 1988, varios reportes han confirmado la presencia de esta enfermedad. Ya que la ductopenia o la escasez de conductos biliares es el resultado final del proceso de daño crónico e irreversible sobre estos, la exclusión de otras causas de colestasis crónica constituye una parte importante en la descripción inicial de esta condición. Todavía no existe ningún método para el diagnóstico positivo, sin embargo, el patrón clínico común hace posible su identificación como una enfermedad distinta. Como el término lo indica, las características clínicas e histológicas de la ductopenia idiopática del adulto se asemejan a la escasez no sindrómica de los conductos biliares en niños y neonatos. Los criterios diagnósticos actuales incluyen las alteraciones bioquímicas propias de la colestasis (elevación de los valores de la fosfatasa alcalina) y la presencia de ductopenia en la muestra de tejido hepático, en ausencia de colangitis esclerosante primaria o de enfermedad inflamatoria del intestino. En la descripción original de este síndrome, la ductopenia se definió morfológicamente por la ausencia de conductos biliares interlobulares mayor o igual que 50 % de los espacios porta. Los pacientes son adultos o adolescentes, pero que superan la edad establecida para hacer el diagnóstico de las causas sindrómicas o no sindrómicas de escasez de los conductos biliares en la infancia. Antes de hacer el diagnóstico de ductopenia idiopática del adulto también hay que excluir otras causas de colestasis crónicas como la cirrosis biliar primaria, las secundarias a medicamentos o drogas y las infecciones. Resumen de 29 casos con diagnóstico de ductopenia idiopática de los adultos publicados en la literatura: – Sexo: 19 hombres y 10 mujeres. – Edad al diagnóstico: 15 a 67 años, con una media de 27 años. – Historia familiar: siete casos. – Síntomas clínicos: en aproximadamente la mitad de los pacientes se recogió la presencia de ictericia y episodios de prurito, que empeoraron gradualmente. En otros pacientes la colestasis progresó incesantemente. – Evolución: siete murieron de enfermedad del hígado después de un punto medio de 6,5 años (rango de 3 a 12 años) después del diagnóstico. Con o sin el
tratamiento, la enfermedad estaba sin cambiar o lentamente progresista en 10 pacientes durante un punto medio de cuatro años de la carta recordativa (rango de 5 meses a 15 años). – Tratamiento: cuatro experimentaron el trasplante de hígado. La terapia médica específica fue procurada en seis pacientes: d-penicilamina en dos pacientes (ningún efecto), glucocorticoides en dos (mejoría en una), y ácido ursodesoxicólico en dos (mejoría). La causa de este síndrome es, por concepto, desconocida. Se ha especulado que se trate del inicio tardío de una escasez no sindrómica de los conductos biliares intrahepáticos. Otra posible explicación es que se trate de una colangitis de etiología vírica, teniendo en cuenta que en pacientes con hepatitis crónica vírica puede ocurrir una colangitis no supurativa. Se ha tratado de asociar con la variante de la colangitis esclerosante primaria que afecta a los conductos pequeños, ya que en algunos casos que reúnen las condiciones diagnósticas de ductopenia idiopática del adulto se ha encontrado la lesión histológica de la colangitis fibro-obliterativa. También se ha planteado la posibilidad de que se trate de una variante de la cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondriales. El diagnóstico definitivo de la ductopenia idiopática del adulto suele no ser tarea sencilla y el médico a cargo de este paciente debe tener muy presente la larga lista de variables diagnósticas. Principalmente, no omitir la realización de una colangiografía, investigar profundamente sobre el consumo de fármacos asociados a daño ductal y, por último, saber que el rótulo definitivo de esta enigmática enfermedad, se coloca únicamente en ausencia de cualquier otra causa de injuria ductal. Existe una forma distinta, la ductopenia idiopática de la infancia, para la que se aplican los mismos criterios de Ludwig en el diagnóstico. No existen diferencias clínicas, bioquímicas ni histológicas en las formas clínicas encontradas en la infancia y en la adultez, deben ser diferenciadas por la presencia de un factor genético asociado, que frecuentemente se manifiesta por afectación en familiares de primer grado en la ductopenia idiopática infantil no sindrómica. Suele presentarse como una colestasis crónica progresiva, acompañada de prurito, ictericia y en ocasiones xantomas.
Orientación diagnóstica ante el hallazgo de una ductopenia en la biopsia hepática Son varias las alternativas diagnosticas ante una ductopenia de conductos biliares intrahepáticos (Fig. 157.20).
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Fig. 157.20. Orientación diagnóstica ante el hallazgo de una ductopenia en la biopsia hepática.
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Capítulo 158 TRASTORNOS METABÓLICOS Y HEREDITARIOS DEL HÍGADO Dr. Carlos Castañeda Guillot, Lic. Yulia Clark Feoktistova, Dra. Caridad Ruenes Domech, Dra. Zoe Robaina Jiménez
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es una afección autosómica recesiva caracterizada por una alteración en el transporte del cobre lo que ocasiona una excesiva acumulación de este metal en el hígado, sistema nervioso central, riñón, córnea, sistema esquelético y en otros órganos, resultan de mayor trascendencia el hígado y el cerebro. La enfermedad de Wilson fue descrita inicialmente en 1912 por el neurólogo Samuel Alejandro Kinnier Wilson. Fue definida como una enfermedad rara, familiar, progresiva e invariablemente fatal, caracterizada principalmente por degeneración del sistema nervioso central asociada a cirrosis asintomática. En 1921 Hall describió los síntomas hepáticos e introdujo el nombre de degeneración hepatolenticular. También fue conocida en el pasado como seudoesclerosis de Westphal-Strumpel, la que es comúnmente mal diagnosticada como una esclerosis múltiple. Se han usado otros términos para su denominación, como seudoesclerosis cerebral, enfermedad de Wilson-Konovalov, degeneración hepatocerebral, degeneración hepatolenticular, degeneración neurohepática y destrucción hepatocerebral. En su sinonimia siempre se enlaza la afección del hígado y el cerebro, rasgos principales de la enfermedad. En el transcurso de los años consecutivos a su descripción inicial se identificó inicialmente la acumulación de cobre en el hígado y posteriormente la asociación con la acumulación del metal en el cerebro de los pacientes con la enfermedad. Kayser describió un anillo en la córnea de color verde-carmelita en un paciente que padecía una seudoescleosis. En 1936 Policard y colaboradores confirman el depósito de cobre en el anillo. Bearn reveló en 1953 la condición de su herencia y el gen ATP7B, causante de la enfermedad, fue identificado y clonado en 1993.
La afectación permanente en ambos órganos puede ser prevenida, si se realiza el diagnóstico precoz de la enfermedad y se inicia tratamiento para descuprificar al paciente. El diagnóstico puede variar desde las manifestaciones hepáticas a las neurológicas, en ocasiones asociado al anillo de Kayser-Fleischer, provocado por la acumulación de cobre en la córnea, que junto a la disminución de la concentración de ceruloplasmina orienta la posibilidad de establecer la presencia de la enfermedad. El reconocimiento de la enfermedad incluye el anillo de Kayser-Fleischer, reducidas concentraciones de ceruloplasmina en la circulación de la sangre, la capacidad de cuantificar elevadas concentraciones de cobre en orina durante 24 h y en muestras de tejido hepático obtenido por biopsia percutánea. Más recientemente los estudios para el diagnóstico molécular han permitido definir los patrones de haplotipos o polimorfismos de ADN relacionado con ATP7B, el que es útil para la identificación de los familiares de primer grado diagnosticados o para examinar directamente la mutación ATP7B específica de la enfermedad en ambos alelos del cromosoma 13.
Fisiopatología El cobre es un mineral esencial, por su potencial de oxidación-reducción (redox) participa en muchos procesos fisiológicos y como importante cofactor para el metabolismo enzimático, como citocromo C oxidasa (oxidación mitocondrial), superóxido dismutasa cobre-cinc (defensa antioxidativa), lisil oxidasa (entrecruzamiento de colágeno), entre otras. La proporción de cobre aportado en la dieta es de un promedio de 2,5 g, lo recomendado es ingerir 0,9 g/día. El fin de una elevada proporción del cobre ingerido en la dieta es ser excretado.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2155
El cobre tras ser ingerido en distintos alimentos es absorbido por los enterocitos, principalmente en el duodeno y porciones proximales del yeyuno y transportado en la sangre por la circulación portal al hígado y otros tejidos, en asociación a aminoácidos (histidina) o proteína (albúmina). El hígado utiliza el cobre para sus necesidades metabólicas, sintetiza y secreta el metal contenido en una proteína, la ceruloplasmina, y excreta el exceso del cobre a la bilis cuando la concentración celular del metal está elevada. El proceso de excreción reducida del cobre biliar es reconocido como resultado de la acumulación del metal en el hígado y otros órganos en la enfermedad de Wilson. La incorporación del cobre en la proteína ceruloplasmina es también afectada por daño en la función de ATP7B, determinando una reducción en los niveles de circulación de la holoproteína. El mecanismo de transporte en el hígado es complejo. En condiciones normales el cobre introducido por la proteína transportadora de cobre se une a ligandos de bajo peso molecular como glutatión, metalotioneínas y chaperone HAH1 (también llamado Atox1). Este último sirve de almacenamiento transitorio hasta su cesión al transportador ATP7B, que lo vehiculiza desde el citoplasma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada molécula de apoceruloplasmina seis átomos de cobre y la transforma en holoceruloplasmina y, así en esta forma, pasa al plasma. En cambio, cuando el cobre está en exceso en el interior del citoplasma, el transportador ATP7B modifica su situación y se coloca en una zona posGolgi donde facilita la eliminación de vesículas con alto contenido de cobre al canalículo biliar. El cobre trasportado en la bilis no se recupera por la circulación enterohepática. Cuando la cantidad de cobre intracitoplasmática es normal, el ATP7Bvuelve a ocupar su situación previa, transGolgi. Así, el transportador ATP7B tiene una doble función, introducir el cobre en el aparato de Golgi y fijarlo a la apoceruloplasminay, por otra parte, facilitar su excreción biliar en situaciones de exceso (Fig. 158.1)
Genética El gen ATP7B(MIM 606882) consiste en 21 exones, que abarca una región genómica de alrededor 80 kb y codifica una proteína de 1465 aminoácidos, este gen se encuentra localizado en el cromosoma 13 en la región q14.3-q21, y se han descrito 518 variantes; de estas 379 son mutaciones responsables de la enfermedad, que resultan en un defecto de incorporación del cobre a la ceruloplasmina y en una reducción de la excreción biliar del cobre. El gen de la enfermedad de Wilson es primariamente expresado en el hígado y los riñones, con una expresión menor en el cerebro, los pulmones y la placenta.
Fig.158.1. Metabolismo del cobre.
La proteína realiza una doble función en el hepatocito: primero media en la biosíntesis de holoceruloplasmina por liberación de cobre a apoceruloplasmina, la otra función es de facilitar la excreción biliar de exceso de cobre cuando la concentración celular del metal está elevada. Un fallo de mutación ATP7B en el proceso de la síntesis de la holoceruloplasmina o en la excreción biliar de cobre, puede resultar en una significativa reducción en la concentración de ceruloplasmina sérica y una acumulación de cobre en el hígado, respectivamente. La enfermedad de Wilson se desarrolla cuando ocurren mutaciones en los dos alelos del gen que debe sintetizar correctamente el transportador ATP7B. En esta situación no se fija el cobre a la apoceruloplasmina y tampoco se elimina su exceso a la bilis. Como consecuencia, la síntesis de ceruloplasmina es anormal y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel desciende en plasma. El exceso de cobre citoplasmático en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas las estructuras internas, principalmente y de forma más precoz, en las mitocondrias. En esta situación el organismo intenta minimizar los daños e inicia una fase de adaptación, reduce la absorción de cobre por el intestino y aumentando la capacidad de fijación por parte de las metalotioneínas y así consegue disminuir su potencial tóxico.
2156 Parte XIII. Hepatología clínica Numerosos estudios de las mutaciones de la enfermedad de Wilson se han realizado. Más de la mitad de las mutaciones identificadas presentan pérdida de sentido dentro de los dominios transmembranales de la proteína ATP7B y en el lazo largo unidor de ATP. También se han descrito algunas en los sitios de empalme. Por la gran heterogeneidad mutacional y que la mayoría de los pacientes diagnosticados molecularmente son heterocigóticos compuestos, generalmente no se puede hacer una correlación genotipo-fenotipo. La más frecuente mutación del gen ATP7B en pacientes caucasianos es p.H1069Q, la que está presente hasta 72 % de todos los alelos, pero no en los pacientes del este asiático. Se ha observado que individuos homocigóticos para la mutación H1069Q presentan diferencias en las manifestaciones clínicas, por lo que pueden estar involucrados otros factores genéticos (ATOX1Apo E) y factores ambientales (incluyendo la variabilidad nutricional). El diagnóstico molecular de los pacientes con enfermedad de Wilson es complejo, pues el gen ATP7B presenta 21 exones y se han informado pocas mutaciones frecuentes. Su número e incidencia varía de acuerdo con el origen étnico y la localización geográfica de cada población. El exón 8 es polimórfico: se han identificado 50 mutaciones que provocan la enfermedad. La mutación L708P afecta el transporte de cobre y se ha detectado con una frecuencia de 60 % en Islas Canarias y de 44 % en el este de Asia, en Brasil 16,7 %, y en Estados Unidos menor que 1 %. La mutación 2304DupC provoca un corrimiento del marco de lectura, con una frecuencia de 2,6 % en Norteamérica, ambas se localizan en el exón 8 del gen ATP7B. El diagnóstico molecular de esta enfermedad posibilita la identificación de sus causas genéticas, la confirmación del diagnóstico clínico, la detección de portadores y la identificación de los síntomas previos, que con un tratamiento temprano pueden mejorar la calidad de vida. Para la determinación del espectro mutacional en el gen ATP7Bes necesario una adecuada tecnología de pesquisa. Una de las técnicas para este propósito es el polimorfismo conformacional de simple cadena. En Cuba con anterioridad a la década de los 90 del siglo xx no se había abordado el diagnóstico molecular de la enfermedad de Wilson. Los estudios realizados en el Centro Nacional de Genética Médica han puesto en evidencia la búsqueda de cambios conformacionales y mutaciones en el exón 8 (exón polimórfico) del gen ATP7B en pacientes con el diagnóstico clínico de enfermedad de Wilson.
Epidemiología Prevalencia La enfermedad de Wilson es considerada una enfermedad rara. Se describe una prevalencia de 1 por 30 000, con un estado de portador de 1 en 90 y un rango de incidencia de 15 a 30 por millón, aunque estos datos corresponden a cifras entre 1968 y 1981. Estos resultados pueden variar por países. En Alemania Oriental se ha reportado una incidencia de 29 por un millón, mientras en Japón de 1 por 33 por millón, por lo que la prevalencia puede estar en relación con la ocurrencia diagnóstica, debido a que no siempre la enfermedad es determinada, por lo que ocurre un subregistro de esta. El advenimiento de nuevas técnicas ha permitido considerar una mayor prevalencia, por ejemplo 1 en 2 000 en Islas Canarias (España), coincidiendo con recientes estudios realizados en Japón, que informan en niños una relación de 1 en 1400 a 1 en 8000 usando determinación de ceruloplasmina por método de ELISA. El riesgo de padecer la enfermedad entre los hermanos es de 25 %, los hijos de 1 en 200, los sobrinos de 1 en 600 y los primos de primer grado de 1 en 800. Edad de presentación La enfermedad comienza usualmente en la infancia y en el adulto joven. Se ha reportado en la literatura, pacientes desde los 3 años hasta los 72 años. A temprana edad se han descrito manifestaciones clínicas de la enfermedad con hepatomegalia o elevación persistente de las amino transferasas en niños asintomáticos. La mayoría de los pacientes se presentan entre cinco a 35 años. El diagnóstico se ha incrementado en la infancia por encima de los cinco años y con manifestaciones atípicas por encima de los dos años y excepcionalmente con cirrosis con edad de tres años e insuficiencia hepática aguda con cinco años. En general la edad promedio considerada es generalmente menor de 40 años. La enfermedad de Wilson abarca otros síntomas, como neurológicos o siquiátricos. La mitad de los pacientes no tratados se mantienen asintomáticos durante la adolescencia y puede manifestarse la enfermedad por encima de los 40 años de edad. La posibilidad de ser diagnosticada la enfermedad de Wilson después de los 60 años se ha reportado en la evolución de cirrosis hepática. El paciente de mayor edad descrito (72 años) sufría de desequilibrio neurológico progresivo asociado a insuficiencia hepática. Los estudios genéticos no han permitido establecer una significativa correlación fenotipo-genotipo y no se han identificado otras mutaciones ATP7B que puedan
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2157
contribuir en la expresión tardía de fenotipos de la enfermedad.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas pueden ser considerablemente variables. La presentación típica es representada principalmente por manifestaciones hepáticas, neurológicas o neuropsiquiátricas (Tabla 158.1). En la edad pediátrica puede ser de evolución asintomática, en otras ocasiones de forma hepática predominante con hepatomegalia y elevación de amino transferasas séricas halladas incidentalmente. La presencia de esplenomegalia es expresión de hipertensión portal por una inaparente cirrosis. Otros síntomas dependientes del hígado incluyen ictericia y manifestaciones de hepatitis
aguda, que asemejan una hepatitis viral o indistinguible de hepatitis autoinmune. Algunos pacientes evolucionan con anormalidades bioquímicas o hallazgos histológicos de esteatosis hepática en la biopsia, otros se muestran como enfermedad hepática crónica con evidencia de cirrosis compensada o descompensada y puede también presentarse como una insuficiencia hepática aguda asociada con anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa y fallo renal agudo. En ocasiones con la presencia de episodios transitorios de ictericia puede ser detectada la enfermedad de Wilson debido a la hemólisis, en estos casos generalmente la afección del hígado no se ha establecido previamente. Las manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Wilson se presentan más tardíamente en relación con
Tabla 158.1. Síntomas y signos en la enfermedad de Wilson Localización
Expresión clínica
Manifestaciones clínicas
Hígado
Subclínica
Hepatomegalia asintomática Esplenomegalia aislada Elevación persistente enzimas hepáticas Hepatitis aguda ligera limitada Fallo hepático agudo fulminante con o sin hemólisis Esteatosis hepática Similar hepatitis autoinmune Hepatitis crónica severa con fibrosis progresiva Cirrosis hepática compensada o descompensada
Aguda Crónica
Neurológicos
Movimiento y coordinación
Otros
Siquiátricos
Generales
Sicóticos (poco frecuentes) Otros órganos
Ojos Genitales (femeninos) Óseas Renal Corazón Hematológicos Vesícula biliar Piel Otros
Temblores y movimientos involuntarios Disartria y disfagia Ataxia, distonía y coreaatetosis (movimientos anormales localizados o generalizados) Rigidez, bradiquinesia y parkinsonismo Micrografía y macrografía Trastornos cognitivos y de concentración Hipersalivación Cefalea migrañosa Epilepsia (rara, pero más frecuente que en la población general) Cambios en la personalidad Depresión Insomnio Ansiedad Alucinaciones Catatonia Ilusiones Anillo de Kayser-Fleischer (frecuente) Catarata en girasol Amenorrea, disfunción ovárica, infertilidad y aborto Osteoartritis y osteoporosis prematura Disfunción tubular, aminoaciduria y síndrome de Fanconi Cardiomiopatía y arritmias Anemia y trombocitopenia (en relación con la terapia) Litiasis biliar Síndrome Stevens-Johnson (a veces relación con terapia con D-penicilamina) Pancreatitis, hipoparatiroidismo y otros trastornos endocrinos
2158 Parte XIII. Hepatología clínica la afección del hígado, hasta en la tercera década de la vida, aunque puede aparecer en edades tempranas. Entre estas se distinguen en la infancia trastornos de conducta, deterioro de la actividad escolar o incapacidad para realizar actividades que requieren de una buena coordinación visión-mano. La escritura manual puede afectarse y pequeños calambres al escribir pueden ser referidos, como en la enfermedad de Parkinson (micrografía). Otras manifestaciones ocurren como expresión de enfermedad neurológica, incluye temblores, carencia de coordinación motora, babeo, disartria, distonia y espasticidad. La posibilidad de disfagia puede ocurrir por afectación de parálisis seudobulbar con aspiración, si es severa. La disautonomía puede estar presente. La cefalea migrañosa e insomnio se ha reportado, sin embargo, el comienzo brusco de estos síntomas no es frecuente. El 20 % de los pacientes debuta como una enfermedad siquiátrica pura con síntomas de neurosis con manifestaciones de pobre aprovechamiento escolar, depresión, ansiedad, delirio o franca sicosis asemejando esquizofrenia o sicosis maníaco-depresiva. Esta sintomatología puede ser dramática. Las causas orgánicas parecidas a la enfermedad de Wilson deben ser siempre rigurosamente excluidas en los pacientes siquiátricos y puede ser al inicio confundido por un diagnóstico errado, al resultar difícil definir esta. Muchos de las personas con manifestaciones neurológicas y siquiátricas pueden tener cirrosis, aunque frecuentemente son asintomáticos de enfermedad hepática. La enfermedad de Wilson debe ser excluida en cualquier paciente con enfermedad hepática inexplicada junto con manifestaciones neurológicas o siquiátricas. Hemólisis La hemólisis es reconocida en la enfermedad de Wilson, puede preceder otras manifestaciones clínicas de la enfermedad y ser causa en corto plazo o progresar a anemia y ser la primera manifestación clínica. La hemólisis puede ser consecuencia de un daño oxidativo a la membrana de los glóbulos rojos por un exceso de cobre, pero este mecanismo permanece desconocido. Como consecuencia de la hemólisis y asociado a cirrosis, resulta como complicación la litiasis vesicular. Los cálculos son de tipo mixto, conteniendo colesterol y pigmentos biliares. La litiasis vesicular puede ser expresión clínica de presentación de la enfermedad de Wilson. En la infancia su presencia hace necesario a descartar la enfermedad y tener presente en el diagnóstico diferencial.
Otras manifestaciones clínicas La enfermedad de Wilsones una afección multiórgano, en su evolución pueden presentarse otras manifestaciones extrahepáticas, aparte de las neurológicas y siquiátricas. El daño renal es la complicación más reconocida, caracterizado por disfunción tubular proximal, se acompaña de aminoaciduria, hiperfosfaturia e hipercalciuria, que con una inadecuada acidificación de la orina pueden contribuir a la formación de litiasis renal; a veces es común la nefrolitiasis, que puede predecir la enfermedad. Además, se ha descrito glomerulonefritis membrana proliferativa relacionada por la presencia de enfermedad hepática, más que de la propia enfermedad de Wilson por sí misma. Elevadas concentraciones de cobre se ha reportado en pacientes no tratados. La coloración con ácido rubeánico ha demostrado la presencia de gránulos presumiblemente de cobre en el interior del epitelio tubular. La función renal mejora por el tratamiento con D-penicilamina. Una amplia variedad de anormalidades esqueléticas se ha observado en pacientes con enfermedad de Wilson, esto incluye osteoporosis prematura, raquitismo, osteomalacia, fracturas espontáneas, osteocondritis disecante y osteoartritis. La desmineralización ósea es común. Como consecuencia del daño renal productor de la hiperfosfaturia e hipercalciuria se origina hipofosfatemia e hipocalcemia, principales causas de la desmineralización. En la infancia es rara la presencia de estas alteraciones en los exámenes radiológicos. El daño crónico del hígado por sí mismo puede ser causa de las alteraciones esqueléticas. Elevados niveles de cobre se han reportado en biopsia de los cartílagos realizada en algunos pacientes. Otras complicaciones descritas comprenden cardiomiopatía, hiperparatiroidismo, pancreatitis, infertilidad y abortos a repetición. La afección cardiaca incluye alteraciones electrocardiográficas, arritmia, reportada presumiblemente en algunos casos como causa de muerte súbita e hipotensión ortostática asintomática. Los hallazgos patológicos del corazón no se correlacionan con el contenido de cobre en el miocardio, que puede ser bajo o elevado. Formas clínicas Clásicamente se han postulado cinco formas clínicas: – Asintomática. – Hepática pura. – Neurológica. – Mixta (hepática y neurológica). – Hemolítica.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2159
Algunos autores incorporan la forma siquiátrica a la neurológica, bajo el término de neurosiquiátrica y otros la exponen como independiente o sexta forma. Una clasificación fenotípica fue propuesta para ayudar al diagnóstico. Los síntomas son clasificados en neurológicos (N) y hepáticos puros (H), presencia de ambas manifestaciones (neurológicas y hepáticas) (N1) y neurológica pura con una función hepática normal (N2), síntomas neurológicos (NX), pero el estado del hígado no se ha precisado; hepatitis aguda en una enfermedad de Wilson en un sujeto aparentemente sano previamente con hepatitis o anemia hemolítica Coombs negativa o ambas (H1), y hepatitis crónica en enfermedad de Wilson con riesgo a desarrollar cirrosis descompensada (H2). La variedad de expresiones clínicas de la enfermedad de Wilson comprende otras distintas presentaciones: – Anemia hemolítica. – Anemia hemolítica Coombs positiva. – Carcinoma hepatocelular. – Hipoglucemia. – Amenorrea primaria o secundaria. – Abortos espontáneos recurrentes. – Anormalidades óseas: osteomalacia, osteocondritis, osteoartrosis, osteteocondritis disecante y fragmentación ósea. – Lengua con movimientos de protrusión aislados. – Epilepsia benigna de la infancia. – Estatus epiléptico. – Desarrollo cognitivo pobre y dolor abdominal. – Afecciones renales como hipercalciuria y nefrocalcinosis, hematuria, glomerulonefritis y tubulopatía renal. – Fallo respiratorio. – Coexistencia con síndrome antifosfolípido primario. – Anormalidades cardiacas: incluye cardiomiopatía, arritmias, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia biventricular, repolarización temprana, depresión segmento ST e inversión de T, atrio prematuro o contractura ventricular, fibrilación atrial y ventricular, bloqueo sinoatrial, hipotensión ortostática y fallo cardiaco.
Fig. 158.2. Anillo de Kayser-Fleischer (flecha negra).
Anillo de Kayser-Fleischer
Sospecha clínica
Es un signo ocular cardinal de la enfermedad de Wilson causado por depósito de cobre en la córnea (lámina de Descemet). Se ha reportado en la infancia por encima de los 5 años, aunque se estima su presencia generalmente en los niños mayores de 8 años. En los pacientes con manifestaciones neurológicas o siquiátricas se informa entre 85 % a 100 %, pero solo
Los estudios de laboratorio relacionados con el metabolismo del cobre presentan variable sensibilidad. Aunque están establecidas las manifestaciones clínicas, bioquímicas, otros hallazgos y el estudio genético, el diagnóstico de la enfermedad de Wilson puede resultar inicialmente desapercibido ante escasas manifestaciones clínicas de la enfermedad; en otras ocasiones puede
entre 33 % a 89 % con manifestaciones hepáticas y entre 0 % a 59 % en los asintomáticos, estos resultados se han obtenido en amplios estudios. El anillo de Kayser-Fleischer (Fig. 158.2) puede no estar necesariamente presente junto a síntomas neurológicos bien establecidos. Cuando es visible por inspección directa el anillo corneal aparece como una banda de pigmento de color oro-carmelita próximo al limbo. En el examen en lámpara de hendidura realizado por un observador experto se identifican los anillos en muchos pacientes. Es importante destacar que el anillo de Kayser-Fleischer no es patognomónico de la enfermedad de Wilson y aunque raro, puede ser visto en otras enfermedades hepáticas por acumulación secundaria del cobre, como la cirrosis biliar primaria, cirrosis criptogénica, hepatitis crónica y hepatitis neonatal. Otro hallazgo oftalmológico son las cataratas en girasol, apreciable en lámpara de hendidura por depósito de cobre en el cristalino. Estas alteraciones no obstruyen la visión. Ambos, el anillo el Kayser-Fleischer y las cataratas en girasol, desaparecen gradualmente con el tratamiento médico descuprificante o el trasplante hepático, aunque el rango de desaparición no se correlaciona con la resolución de los síntomas clínicos de la enfermedad. La reaparición de estas alteraciones oftalmológicas en los que la habían desaparecido previamente sugiere incumplimiento del tratamiento médico.
2160 Parte XIII. Hepatología clínica omitirse o confundirse con una hepatitis viral, cirrosos alcohólica, enfermedad puramente siquiátrica u otras presentaciones atípicas. Se reporta un intervalo de dos años, con un rango entre ocho meses hasta 30 meses para realizar el diagnóstico, a partir de la aparición de los síntomas iniciales de la enfermedad. Historia natural Se han argumentado distintos estadios de la enfermedad que explican su diversidad clínica. En un estadio 1 se ha descrito una acumulación progresiva de cobre en el citosol del hepatocito. El proceso continua en todos los sitios de unión para saturarlo de cobre. Este estadio es asintomático y habitualmente ocurre antes de los cinco años de edad. En el estadio 2 el cobre en el hepatocito es redistribuido del citosol a los lisosomas, y al mismo tiempo es liberado al hígado. Si esta descarga ocurre gradualmente el paciente se mantiene asintomático. Si la redistribución es rápida sobreviene necrosis hepática y comienzan a aparecer síntomas del órgano debido a la enfermedad. Por otra parte, una rápida liberación del cobre en la sangre provoca anemia hemolítica. Este estadio frecuentemente desencadena insuficiencia hepática fulminante y requiere de trasplante del órgano. En otras ocasiones no se arriba a este último estadio y se mantiene asintomático con evolución silente de la enfermedad. En un estadio 3 el cobre se continúa acumulando en los lisomas y se desarrollan diferentes grados de fibrosis con la consiguiente cirrosis. En este estadio la acumulación del cobre también puede ocurrir en otros tejidos como el cerebro córnea, riñón y esqueleto. Los pacientes consiguen mantenerse asintomáticos por años si el progresivo depósito de cobre es lento, pero si la acumulación ocurre rápidamente, pasa al estadio 4 al desarrollar en un aparente corto tiempo manifestaciones en el hígado y el cerebro. El estadio 5 está en relación al inicio del tratamiento antes que se desencadene el fallo hepático agudo, que conlleva a la muerte del paciente o daño cerebral irreversible. En este estadio la excreción de cobre por el efecto quelante del medicamento tiende a reducir la acumulación de metal, la reparación de los tejidos dañados y mejoría en el estadio clínico del paciente.
Exámenes complementarios Enzimas hepáticas Los exámenes bioquímicos de función del hígado son generalmente anormales. La alanina de amino transferasa sérica está aumentada, excepto en una temprana
edad. El grado de elevación puede ser ligero y no reflejar la severidad de la enfermedad hepática. Ceruloplasmina La ceruloplasmina sérica (Tabla 158.2) es una α-2-globulina azul con actividad oxidasa. Es principalmente sintetizada en las células hepáticas y es secretada a la circulación como holoceruloplasmina. Esta transporta más de 95 % del cobre plasmático, el que es liberado a los tejidos. Cualquier fallo durante la síntesis, por lo que el cobre no puede ser incorporado a la ceruloplasmina, resulta en la secreción de apoceruloplasmina y moderadas cantidades son liberadas a la circulación. La ceruloplasmina puede ser medida por métodos inmunoquímicos y por actividad enzimática y expresada en unidades de masa (g/L) y unidades de actividad, respectivamente. Tabla 158.2. Exámenes complementarios en la enfermedad de Wilson Indicadores
Resultados
Ceruloplasmina
Disminuido
Cobre urinario 24 h
Elevado/normal
Cobre urinario consecutivo D-penicilamina
Elevado en relación al basal
Cobre sérico total
Bajo, normal y alto
Cobre libre
Elevado
Cobre en tejido hepático
Elevado
La apoceruloplasmina tiene una vida media corta, de alrededor 5 h comparada con la holoceruloplasmina de 5,5 días. En la enfermedad de Wilson el defecto en la proteína ATP7B falla para incorporar el cobre a la apoceruloplasmina, entonces más moléculas de ceruloplasmina están presentes en la circulación, resultan en la forma de apo y son más rápidamente metabolizadas, con reducción de los niveles en la circulación de ceruloplasmina en muchos pacientes. La concentración sérica de la ceruloplasmina depende de la edad. Es muy baja fisiológicamente en el recién nacido y hasta seis meses. Picos de elevación mayores a los niveles del adulto pueden ocurrir en etapas tempranas de la infancia, alcanzando un máximo entre los dos a tres años. Después desciende lentamente hasta los 12 años, cuando alcanza de manera definitiva los niveles del adulto. El valor tradicional menor de 0,20 g/L (20 mg/dL) no es aplicable a los niños pequeños, la mujer embarazada y las mujeres que reciben tratamiento con estrógenos. Otros factores se han evaluado amplia-
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2161
mente en los pacientes normales, como la menstruación y el embarazo, los que pueden influenciar en su concentración. No se ha reportado correlación entre esta y el genotipo ATP7B. En general el intervalo de referencia de la ceruloplasmina sérica es entre 0,20 g/L a 0,40 g/L en adultos normales. Los niveles menores de 0,20 g/L son tradicionalmente evaluados como diagnósticos para la enfermedad de Wilson La deficiencia de ceruloplasmina puede presentarse en otras condiciones patológicas como la enfermedad de Menkes, la malnutrición proteíno-calórica, síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas, deficiencia adquirida de cobre, en severa alteración de la función de síntesis del hígado y en la aceruloplasminemia. El 10 % a 20 % de los pacientes heterocigotos de enfermedad de Wilson tienen reducida la concentración de ceruloplasmina, mientras puede ser normal hasta en más de 35 % de los pacientes de enfermedad de Wilson con forma hepática de presentación y en 60 % de los pacientes con insuficiencia hepática fulminante. En consideración a estos criterios la ceruloplasmina no resulta un método ideal para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson, al no ser siempre fidedigno en los pacientes sintomáticos y con un riesgo particular de seguridad en los asintomáticos, que no excluye el diagnóstico. Por lo que se puede afirmar que un nivel sérico bajo de ceruloplasmina no necesariamente indica la presencia de enfermedad de Wilson, aunque niveles muy bajos (menor que 5 mg/dL) pueden ser considerado como fuerte evidencia para el diagnóstico de enfermedad de Wilson. Cobre sérico total y cobre no unido a la ceruloplasmina El cobre sérico total está bajo en la enfermedad de Wilson (Fig. 158.3), independientemente que se trata de una enfermedad por acumulación del metal. La ceruloplasmina conduce seis átomos de cobre y las concentraciones de cobre sérico y ceruloplasmina son posiblemente correlacionadas. En las personas normales (90 % a 95 %) el cobre sérico total (µmol/L) es aproximadamente equivalente a la cantidad obtenida de la multiplicación de la concentración de ceruloplasmina (g/L) por 47. En muchos pacientes con enfermedad de Wilson la holoceruloplasminemia está ausente y la concentración de cobre total está entonces marcadamente reducida. En la enfermedad de Wilson el cobre incorporado a la ceruloplasmina está usualmente disminuido en proporción a la disminución de la ceruloplasmina en la circulación. En pacientes con severo daño del hígado el cobre sérico puede estar normal a pesar de presentar
una disminución de la ceruloplasmina. En el caso de insuficiencia hepática aguda por enfermedad de Wilson el cobre sérico puede estar marcadamente elevado debido a una súbita liberación abundante del metal de los tejidos acumulados. Niveles de cobre sérico normal o elevado ante una disminución de la ceruloplasmina indica un incremento en la concentración de cobre no unido a la ceruloplasmina Las concentraciones de cobre no unidas a la ceruloplasmina se han propuesto como diagnóstico para la enfermedad de Wilson. Está elevada en cantidad superior a 25 µg/dL (250 µg/L) en casi todos los pacientes no tratados (normal menor que 15 µg/dL o menor que 150 µg/L). El cobre no unido a la ceruloplasmina se estima del cobre total y la ceruloplasmina. La cantidad de cobre aproximadamente asociado es 3,15 µg de cobre por miligramo de ceruloplasmina. Por lo que el cobre no unido a la ceruloplasmina es la diferencia entre la concentración del cobre sérico total en microgramos por decilitro y tres veces la concentración de ceruloplasmina en miligramos por decilitro. El cobre libre o no unido a la ceruloplasmina puede estar elevado en la insuficiencia hepática aguda de cualquier causa, no solo por enfermedad de Wilson, en la colestasis crónica y en casos de intoxicación de cobre por ingestión o envenenamiento. La interpretación de los valores del cobre libre o no unido a la ceruloplasmina depende de un adecuado método para medir ambos, el cobre sérico y la ceruloplasmina. Si la medida del cobre sérico no es adecuada o más comúnmente, si la medida de la ceruloplasmina sobrestima la holoceruloplasmina, entonces la medición del cobre libre o no unido a la ceruloplasmina puede no ser interpretada por ser un número negativo. Esta determinación puede ser de más valor para el control del tratamiento que para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. En muchos pacientes con tratamientos prolongados la concentración de cobre libre puede ser señal de depleción sistémica de cobre por los efectos de la terapia quelante. La fórmula postulada para calcular el cobre libre se ha criticado fuertemente, y desechado por distintos autores. La determinación del cobre libre puede no ayudar y, por tanto, no ser de utilidad para el diagnóstico, resultando en un elemento de confusión para precisar la enfermedad de Wilson. Cuantificación de cobre urinario y prueba de sobrecarga con D-penicilamina La excreción de cobre urinaria en 24 h es casi invariablemente elevada (mayor que 100 µg/día o mayor que 1,0 µmol/día), en los pacientes con enfermedad
2162 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 158.3. Ceruloplasmina y cobre en sangre.
de Wilson. Su utilidad para el diagnóstico es subóptima, también es usado para el control evolutivo del tratamiento. La excreción de cobre urinario refleja la cantidad de cobre libre o no unido a la ceruloplasmina en la circulación. La posibilidad de su recolección durante 24 h en la infancia puede resultar difícil. Las limitaciones en el método, por insuficiencia o exceso, sobreestiman los niveles de cobre. La contaminación por cobre exógeno es otro aspecto que se ha referido. Los niveles convencionales para el diagnóstico de enfermedad de Wilson es mayor que 100 µg en 24 h (mayor que 1,6 µmol en 24 h) en pacientes sintomáticos. Recientes estudios indican que la excreción urinaria basal de 24 h de cobre puede ser menor que 100 µg como presentación en 16 % a 23 % de pacientes diagnosticados con enfermedad de Wilson. Los límites para la excreción normal de 24 h varían según los laboratorios clínicos. Muchos laboratorio consideran 40 µg en 24 h (0,6 µmol en 24 h) como límite superior normal. La determinación de la excreción del cobre basal urinario, aunque forma parte del estudio para pesquisar la enfermedad de Wilson en hermanos, no es aceptada de manera aislada como método de pesquisa.
En la infancia se ha validado la determinación de cobre urinario de 24 h después de sobrecarga con D-penicilamina y reevaluado recientemente su utilidad, especialmente en niños, lo que no es así para el adulto. Valores de excreción superior a 25 µmol en 24 h es admitida como prueba diagnóstica para la enfermedad de Wilson. Este examen se debe indicar cuando los valores del cobre urinario estén entre 0,6 µmol y 1,6 µmol en 24 h, ante la posibilidad de paciente heterocigótico. La prueba de sobrecarga consiste en la administración inicial de D-penicilamina, a dosis de 500 mg y repetir a las 12 h, independiente del peso corporal, por uno o dos días previos a la recolección de 24 h de la muestra de orina. La elevación de la cupruria por encima del máximo del valor basal es diagnóstica para enfermedad de Wilson. En ocasiones los valores de excreción pueden resultar muy altos, hasta mayores que 1600 µg de cobre en 24 h (mayor que 25 µmol en 24 h). Se ha postulado que la prueba de excreción de cupruria de 24 h con sobrecarga de D-penicilamina es válida para el diagnóstico de enfermedad de Wilson en pacientes con enfermedad hepática activa (sensibilidad de 92 %), pero de pobre valor para excluir el diagnós-
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2163
tico en los hermanos asintomáticos (sensibilidad solo de 40 %). Esta prueba puede ser indicada en adultos, pero mucho de los estudios muestran dosis diferentes y en el tiempo de administración del medicamento quelante. Cuantificación de cobre en hígado El contenido de cobre hepático mayor que 250 µg/g de tejido seco en ausencia de colestasis es considerado diagnóstico para la enfermedad de Wilson. Para estas cifras se ha reportado una sensibilidad de 83,3 % y especificidad de 98,5 %, lo que sugiere que valores menores que 75 µg/g de tejido seco no es característico de la enfermedad, con sensibilidad de 96,5 % y especificidad de 95,4 %. Los valores entre 75 µg/g y 250 µg/g de tejido seco no son concluyentes. Es de interés considerar los errores en la muestra y la distribución heterogénea de cobre en el hígado, lo que puede contribuir a un contenido diferencial en valores superiores a 500 veces. Es importante tener presente el riesgo de la biopsia hepática y la coagulopatía que puede cursar de manera prolongada, fiel expresión de complicación de la severidad del daño hepático. La cuantificación de cobre en tejido es útil cuando el diagnóstico no es concluyente y en los pacientes jóvenes. Biopsia hepática (examen histológico) Un examen temprano del hígado incluye en un primer estadio esteatosis (ambas microvacuolar y macrovacuolar), núcleos glucogenados en los hepatocitos y necrosis focal hepatocelular. En ocasiones puede mostrar los clásicos hallazgos de la hepatitis autoinmune, con daño progresivo del parénquima y fibrosis, con desarrollo de cirrosis. La cirrosis se halla con frecuencia en pacientes en la segunda década de la vida, es usualmente macronodular, aunque en ocasiones puede resultar micronodular. Hay pacientes de mayor edad en que no aparece el hígado dañado por cirrosis, sin embargo, en el transcurso del tiempo han desarrollado enfermedad neurológica y en algunos el aspecto del hígado es normal. En la insuficiencia hepática aguda hay marcada degeneración hepatocelular y colapso del parénquima, como expresión del antecedente de cirrosis. La apoptosis de los hepatocitos es un hallazgo prominente cuando el fallo hepático agudo es provocado por enfermedad de Wilson. La detección de cobre en los hepatocitos por las coloraciones histoquímicas de rutina es variable. En estadios tempranos de la enfermedad el cobre está principalmente en el citoplasma confinado a la metalotioneina y distribuido en forma difusa en el citoplasma, por lo que no es detectable. El cobre es variable de un nódulo a otro en el hígado cirrótico y
puede fluctuar de célula a célula en los estadios precirróticos. La ausencia de identificación del cobre por las coloraciones histoquímicas no excluye la enfermedad de Wilson, por lo que este método es interpretado de pobre valor predictivo para la enfermedad. Los métodos más utilizados son las coloraciones con rodanina y la orceína. El más sensible es la coloración sulfuro Timms para la unión del cobre a la proteína, pero no está establecido como rutinario. El examen al microscopio electrónico en el estadio de esteatosis revela alteraciones en las mitocondrias, característica importante en la enfermedad de Wilson. Los hallazgos típicos incluyen variabilidad en el tamaño y estructura, incremento en la densidad del material de la matriz, numerosas inclusiones de lípido y material granular fino que pudiera ser cobre. La más significativa alteración es el aumento del espacio de las puntas de las crestas mitocondriales como resultado de la separación de las membranas interna y externa de estas cretas, lo que ocasiona un aumento en el espacio entre estas, y crea una apariencia quística irregular. Si solo está dilatada la punta de la cresta, su aspecto es similar a una raqueta de tenis. En ausencia de colestasis estos cambios son evaluados como patognomónicos de enfermedad de Wilson. Otros exámenes complementarios Ecografía del hígado Este estudio identifica el estado del órgano y a largo plazo puede mostrar los signos de daño en la evolución de instalación de cirrosis. Resonancia magnética del cerebro Resulta un examen con mayor sensibilidad que la tomografía axial para determinar lesiones cerebrales tempranas y el control de la forma neurológica de enfermedad de Wilson. Este método ha ganado en importancia para el estudio del cerebro en todos los pacientes con síntomas neurológicos y en los asintomáticos para precisar la aparición de lesiones fundamentalmente en los ganglios basales. La resonancia magnética del cerebro por sí misma no es suficiente para establecer el diagnóstico. La presencia de una enfermedad hepática crónica, temblores o distonía asociado a anillos de KayserFleischer permiten fácilmente orientar el diagnóstico clínico, pero esto no ocurre generalmente así. El reconocimiento de enfermedad de Wilson incluye reducidas concentraciones de ceruloplasmina en la circulación de la sangre y la capacidad de cuantificar concentraciones de cobre en muestras de tejido hepático obtenido por
2164 Parte XIII. Hepatología clínica biopsia percutánea. Más recientemente los estudios para el diagnóstico molécular han permitido la posibilidad de confirmar por identificación directa las mutaciones y ampliar el espectro de las manifestaciones de la enfermedad de Wilson a lo previamente establecido. Es importante tener en consideración que una prueba bioquímica aislada no resulta confiable para el diagnóstico. A veces, incluso, las combinaciones de todas son insuficientes para definir si se trata de enfermedad de Wilson. Definir los patrones de haplotipos o polimorfismos de ADN del gen ATP7B, el que es útil para la identificación de los familiares de primer grado de pacientes diagnosticados o para examinar directamente la mutación ATP7B específica de la enfermedad en ambos alelos del cromosoma 13. En un paciente con una insuficiencia hepática aguda debe sospecharse la enfermedad de Wilson cuando presenta una proporción de fosfatasa alcalina a bilirrubina menor que 4 (sensibilidad de 94 % y especificidad de 96 %) y de aspartato de amino transferasa con alanina de amino transferasa en una proporción mayor que 2,2 (sensibilidad de 94 % y especificidad de 86 %). La combinación de ambas relaciones bioquímicas puede ayudar a establecer el diagnóstico con certeza tempranamente (sensibilidad y especificidad de 100 %). La evidencia de anemia hemolítica y cobre sérico mayor que 200 mcg/dL, también sugiere el diagnóstico de la enfermedad. El reconocimiento de la presencia de una insuficiencia hepática aguda por enfermedad de Wilson es importante para preparar al paciente para trasplante hepático, tan pronto como sea posible e iniciar la pesquisa familiar, unido a tratamiento para comenzar la disminución del cobre. Para promover el diagnóstico de enfermedad de Wilson y enfermedad de Menkes se ha postulado un índice diagnóstico. Está basado en siete criterios: 1. Anillo de Kayser-Fleischer (examen en lámpara de hendidura): a) Positivo: 2 puntos. b) Ausente: 0 punto. 2. Neurosiquiátricos sugerentes de enfermedad de Wilson o imagen típica cerebral en resonancia: a) Positivo: 2 puntos. b) Ausente: 0 punto. 3. Anenia hemolítica con Coombs negativo: a) Positivo: 2 puntos. b) Ausente: 0 punto. 4. Cobre urinario (en ausencia hepatitis aguda): a) Normal: 0 punto. b) Una o dos veces el valor normal: 1 punto.
c) Más de dos veces elvalor normal: 2 puntos. d) Más de cinco veces el valor normal (tras sobrecarga D-penicilamina): 2 puntos. 5. Tinción con rodamina positiva (solo si no se puede cuantificar el cobre en tejido): a) Presente: 1 puntos. b) Ausente: 0 puntos. 6. Ceruloplasmina sérica (valor normal mayor que 20 mg/dL): a) Normal: 0 punto. b) De 10 mg/dL a 20 mg/dL: 1 punto. c) Menos de 20 mg/dL: 2 puntos. 7. Análisis de mutaciones: a) Mutación en ambos cromosomas: 4 puntos. b) Mutación en un cromosoma: 1 punto. c) No detección de mutaciones: 0 punto. Puntuación total: – Altamente sugerente de enfermedad de Wilson: 4 puntos o más: – Diagnóstico probable (se requieren más estudios): 2 puntos a 3 puntos. – Diagnóstico de enfermedad de Wilson improbable: 0 punto a 1 punto.
Tratamiento Para el tratamiento los criterios están establecidos sobre la base de la presencia de evidencias clínicas o de laboratorio o histológicas de severas inflamación, ya sea neurológica o hepática o bien que el paciente se haya identificado previamente al comienzo de los síntomas clínicos. Es de trascendencia determinar la elección del tratamiento a ser ejecutado, aunque no hay estudios en los que este criterio se haya establecido. La dosis inicial del medicamento a utilizar es otro elemento de interés, y posteriormente resulta similar con la dosis de mantenimiento. Después que el diagnóstico de enfermedad de Wilson es establecido, el tratamiento descuprificante debe ser indicado indefinidamente. Los agentes quelantes D-penicilamina y trientina son los más usados y puede ser usada una terapia de mantenimiento con sales de cinc sola. El tetramolibdato de amonio es otro quelante de cobre investigado, y parece puede tener unafunción importante en el futuro en las formas clínicas de presentación neurológicas de la enfermedad. Actualmente hay controversias en relación al uso de D-penicilamina como medicamento de primera línea por el efecto tóxico potencial representado por los efectos adversos, especialmente en los pacientes con manifestaciones neurológicas. La terapia quelante o
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2165
el tratamiento inicial con cinc resulta adecuada para algunos pacientes. No hay datos que reportan la ventaja de trientina en pacientes con enfermedad neurológica o hepática descompensada (Tabla 158.3). La terapia génica o el tratamiento con células madre para la enfermedad de Wilson promueve un futuro promisorio basado en modelo experimental desarrollado, donde se ha evaluado la efectividad de la transferencia génica, aunque el efecto es transitorio, usando adenoviral y lentiviral. Estudios en animales con terapia génica y trasplante hepático muestran la efectividad terapéutica con la reversibilidad de los síntomas, sin embargo, aún deben ser desarrolladas nuevas investigaciones en el futuro con esta terapia. Dieta Los alimentos con altas concentraciones de cobre como vísceras de animales (hígado, corazón, riñón, entre otros), mariscos, frutos secos (nueces y aceituna) chocolate, setas, deben ser excluidos, en especial en el transcurso del primer año de tratamiento. Debe precisarse el contenido en cobre del agua que se ingiere, es necesario que contenga menos de 2 mg/L del metal, en ocasiones es necesario filtrarla. La dieta deficiente en cobre se mantiene al comienzo de la enfermedad y en ascitis, entre los dos a seis meses del tratamiento,
pero la recuperación puede ocurrir más tardía, durante el primer año de iniciado el medicamento. Cuando se ha presentado incumplimiento de la terapia, ocurre una significativa progresión de la enfermedad hepática y el fallo del hígado puede presentarse en uno a dos meses, debido a la discontinuación del medicamento, resultando en evolución fatal, con la muerte o necesidad de trasplante de hígado. La D-penicilamina está asociada con numerosos efectos adversos. En 30 % de los pacientes se requiere discontinuar el tratamiento por la severidad del daño provocado por el medicamento. Entre las acciones tempranas se describe fiebre y erupciones cutáneas, linfadenopatías, neutropenia y trombocitopenia, y también puede ocurrir proteinuria en el curso de las tres primeras semanas. En estos casos debe ser interrumpida de inmediato, para evitar la administración de esteroides como adyuvante. Las reacciones tardías incluyen nefrotoxicidad, usualmente caracterizada por proteinuria o la presencia de otros elementos celulares en la orina, que determina sea descontinuado enseguida. Otras reacciones tardías incluyen síndrome similar al lupus con hematuria, proteinuria y anticuerpo antinuclear positivo asociado con altas dosis del medicamento. El síndrome de Goodpasture puede aparecer como expresión del daño renal. Es de significación la toxicidad
Tabla 153.3. Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Wilson Medicamentos
Mecanismos
Ventajas
Desventajas
Dosis
D-Penicilamina
Quelante Incremento renal de eliminación del cobre Induce cupruria
Muy efectivo Rápida respuesta, larga experiencia clínica
Numerosos efectos adversos, algunos severos Riesgo fatal si al inicio se evidencia deterioro neurológico (25 %)
De 0,5 g/día a 1,5 g/día separado de alimentos Administrar vitamina B6, 25 mg (prevención de deficiencia)
Trientina
Quelante Incremento renal de eliminación del cobre (cupruria) Inhibición de absorción del cobre
Efectivo, menos efectos adversos
Costoso, no disponible en muchos países ¿Teratogénico? Deterioro neurológico al comienzo tratamiento (10 % a 20 %)
De 1 g/día a 1,5 g/día, separado de los alimentos Iniciar tratamiento con dosis bajas
Sales de cinc (acetato/sulfato)
Inducción de metalotioneina en eritrocitos Bloquea la absorción intestinal de cobre
No tóxico Efectos adversos
Respuesta lenta Dispepsia Irritación gástrica Efectos adversos escasos Deterioro neurológico en fase inicial tratamiento
Tres subdosis de 150 mg/día, separado de alimentos Iniciar tratamiento con la dosis total
Uso experimental en Estados Unidos y Canadá
Anemia y neutropenia Hepatotoxicidad Deterioro neurológico raro en fase inicial del tratamiento
Tetramolibdato de Quelante fuerte amonio Bloquea absorción intestinal de cobre
2166 Parte XIII. Hepatología clínica de la médula ósea, manifestada por trombocitopenia severa y aplasia medular. La toxicidad dermatológica comprende cambios piógenos en la piel y elastosis perforante serpingosa, pénfigo o lesiones penfigoides, liquen plano, además de presencia de estomatitis aftosa. Más tardíamente se puede presentar como efectos adversos nefrotoxicidad, respuestas alérgicas severas consecutivas a la reintroducción del medicamento después de descontinuado, miastenia gravis, polimiositis, depresión de la inmunoglobulina A sérica y retinitis serosa. Entre las afecciones de toxicidad hepática se ha reportado siderosis del hígado en pacientes con niveles reducidos de ceruloplasmina y de cobre libre o no unido a la ceruloplasmina. La tolerabilidad de la D-penicilamina debe ser precisada con el incremento de las dosis. De inicio 250 mg/día a 500 mg/día, incrementando 250 mg cada cuatro a siete días hasta un máximo de 1 000 mg/día a 1 500 mg/día, subdividido en dos a cuatro subdosis. La dosis de mantenimiento es usualmente de 750 mg/día a 1 000 mg/día, administrada en dos subdosis. En la infancia la dosis es de 20 mg/día/kg de peso corporal, e ingerida en dos o tres subdosis. La D-penicilamina es mejor administrarla 1 h previo o 2 h después de las comidas, debido a que los alimentos inhiben su absorción. La dosis inicial establecida es 750 mg/día a 1 500 mg/día dividida en dos o tres subdosis, con dosis de mantenimiento de 750 mg a 1 000 mg. En la infancia no está instituida la dosis del medicamento, pero generalmente se usa a razón de 20 mg/día/kg peso corporal, no sobrepasando 250 mg, ingerida en dos o tres subdosis. El medicamento debe ser administrado 1h antes o 2 h después de los alimentos y no resulta estable en medio ambiente sometido a altas temperaturas, lo que representa un problema para los que viven en climas cálidos. El tratamiento debe ser controlado con la excreción de cobre urinario durante 24 h. El valor puede fluctuar en un rango de 200 µg a 500 µg (3 µmol a 8 µmol) por día en tratamiento de mantenimiento, pero puede ser mayor cuando es establecido por primera vez. Por otra parte, se estima que el cobre no unido a la ceruloplasmina o cobre libre, puede mostrar su normalización como exponente de la efectividad del tratamiento. Valores de excreción de cobre urinatrio de 24 h inferior a 200 µg por día (3 µmol a 8 µmol por día) puede indicar no adherencia al tratamiento o sobredosis con un exceso de remoción del metal. En los pacientes que no han continuado el tratamiento el valor de cobre libre o no unido a la ceruloplasmina está elevado (mayor que 15 µg/día o 150 µg/L), considerando que con sobredosis de tratamiento los valores son muy bajos (menor que 5 µg/dL o menor que 50 µg/L).
Cinc Fue usado primera vez al inicio de la década de los 60 del siglo xx en Holanda para el tratamiento de la enfermedad de Wilson. La acción de este medicamento es diferente al efecto quelante de la penicilamina y trientina al interferir el paso del cobre por el tracto gastrointestinal. El cinc induce metalotioneina enterocitaria, una proteína rica en cisteína que resulta en un quelante endógeno de metales. La metalotioneina tiene una mayor afinidad por el cobre que el cinc y es preferentemente unido al cobre presente en el enterocito e inhibe su paso a la circulación portal. El cobre no es absorbido y es excretado en las heces en relación con la eliminación de los enterocitos por su recambio normal. El cinc puede tener efecto inmunosupresor y reducir la quimiotaxia leucocitaria, aunque se ha reportado durante su administración buen funcionamiento de los linfocitos. El cinc tiene escasos efectos adversos. La irritación gástrica es el principal problema y puede ser dependiente de la sal empleada. El deterioro hepático se ha reportado ocasionalmente cuando se inicia el tratamiento y se reportó evolución fatal. Antioxidantes Los antioxidantes, principalmente la vitamina E, pueden tener una participación adyuvante en el tratamiento al proteger las células contra el daño oxidativo provocado por las altas concentraciones de cobre. Niveles séricos y hepáticos de vitamina E se han hallado bajos en la enfermedad de Wilson,se ha considerado expresiones clínicas de la enfermedad con relación a esta vitamina, pero no hay argumentos suficientes que avalen un acuerdo a favor de estos criterios. Embarazo El tratamiento médico puede ser mantenido durante el embarazo. Los agentes quelantes D-penicilamina, trientina y sales de cinc se han usado con resultados satisfactorios para todas las pacientes con enfermedad de Wilson en relación con la madre y el feto. La interrupción del tratamiento se realiza si hay manifestaciones de insuficiencia hepática aguda. Es prudente la disminución de las dosis de D-penicilamina y trientina. La dosis de cinc se debe mantener sin variación a través del embarazo, aunque puede disminuirse un mínimo necesario, especialmente en el último trimestre para promover una adecuada salud si fuese decidida una cesárea. La reducción puede ser en el orden de 25 % a 50 % de la dosis establecida durante el embarazo, se debe efectuar un frecuente y estricto control en el transcurso de este. La madre que esté con tratamiento
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2167
de D-penicilamina no debe someter al niño a lactancia materna, pues el medicamento puede ser excretado por la leche materna y puede afectar al niño. Es limitado el conocimiento acerca la seguridad de trientina y cinc en lactancia materna. Trasplante hepático El trasplante hepático ha logrado ser efectivo para curar la enfermedad de Wilson, con un buen valor predictivo, pero no es utilizado rutinariamente. Aporta una forma de terapia génica cambiando el fenotipo del paciente y es reservado para la insuficiencia hepática aguda, así como para insuficiencia hepática crónica que no responde al tratamiento médico, en este caso cirrosis descompensada en estadio terminal. En ocasiones en los pacientes con fallo hepático agudo, la plasmaféresis y la hemofiltración u otros métodos que permitan intercambio de diálisis de albúmina, pueden servir de sostén para el trasplante. Estos tratamientos rápidamente disminuyen los niveles de cobre circulante que se presenta con marcado exceso durante el daño hepático agudo y ayudan a reducir la hemólisis, aunque en ocasiones otro segundo trasplante de órgano, debido al cobre y sus complejos en el riñón puede ser necesario. El trasplante de hígado es usado también para la enfermedad neurológica como una indicación primaria, aunque puede resultar menos certero respecto a la recuperación de los síntomas y posiblemente con menor supervivencia en los pacientes trasplantados. Muchos de estos pacientes pueden ser tratados con quelantes hasta que se disponga del órgano apropiado. Sin embargo, no hay datos disponibles que sean convincentes para establecer el trasplante de hígado como una indicación general para las formas neurológicas resistentes a la terapia quelante. El pronóstico del trasplante es similar al resto de las patologías que requieren de esta elección terapéutica (supone según las series entre 1 % y 5 % de las indicaciones) y los pacientes no precisan de tratamiento específico posterior.
Hemocromatosis La hemocromatosis (sinónimo de hemocromatosis hereditaria o primaria frente a las formas secundarias), es una enfermedad autosómica recesiva que resulta de un error congénito del metabolismo del hierro, en el que un aumento de su absorción intestinal causa la sobrecarga y el depósito progresivo en las células parenquimatosas de diversos órganos como el hígado, páncreas y corazón, lo que provoca deterioro estructural y funcional con evolución, respectivamente, hacia cirrosis hepática, diabetes y miocardiopatía.
La enfermedad fue descubierta por Armand Trousseau en 1865, quien describió un síndrome clínico representado por diabetes, hiperpigmentación cutánea y cirrosis hepática. A esta asociación, en 1871, Troisier la llamó diabetes bronceada. Fue en 1889, Von Recklinghausen quien la acuñó con el nombre de hemocromatosis, tras descubrir que el hierro era el metal acumulado en los tejidos y también comenzó a sospechar de su carácter hereditario. En 1935, Joseph H. Sheldon reforzó los estudios de Recklinghausen y confirmó que se trataba de una enfermedad genética que alteraba el metabolismo del hierro. Sin embargo, no fue hasta 1975 cuando Simon y colaboradores lograron demostrar la patogenia genética de la enfermedad mediante el descubrimiento del alelo HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma. Uno de los hitos más importantes en la investigación de la hemocromatosis llegó en 1996 cuando John N. Feder y colaboradores identificaron el gen HFE y las dos principales mutaciones asociadas a este en la enfermedad (C282Y y H63D). En el 2000 se descubrió que un grupo de pacientes no presentaba las mutaciones descritas en 1996 ni ninguna otra asociada al gen de la hemocromatosis (HFE). El resto de genes implicados se identificaron en los cuatro años siguientes. A partir del 2004, debido a las nuevas investigaciones, se restableció la clasificación de las hemocromatosis.
Epidemiología La prevalencia en la población europea de enfermedad por sobrecarga de hierro, que incluye las formas secundarias, y de homocigosis para el gen de la hemocromatosis se sitúa, en ambos casos, entre 1 y 10 por 1000. Sin embargo, la frecuencia de diagnóstico de hemocromatosis hereditaria se sitúa alrededor de 1 por 10000. La discrepancia entre la prevalencia genotípica (1 a 10 por 1 000) y el número de casos identificados clínicamente de hemocromatosis (1 por 1 0000) se puede explicar por factores que modifican la expresión fenotípica (edad, sexo y hábitos dietéticos) o por baja penetrancia genética (ciertos pacientes homocigotos para el gen de la hemocromatosis no desarrollan la enfermedad a lo largo de toda la vida), pero también por la escasa sospecha clínica al considerar la hemocromatosis como una enfermedad poco frecuente. En Cuba se desconoce la prevalencia estimada de la enfermedad, no obstante, los estudios de Cervera García y colaboradores se han realizado con el objeti-
2168 Parte XIII. Hepatología clínica vo de establecer el diagnóstico de la hemocromatosis tipo 1 y calcular las frecuencias de mutaciones en pacientes con hepatopatías. Este estudio molecular de 65 pacientes cubanos con afecciones hepáticas, logró identificar las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE en 6,3 % y 18,2 % de los casos respectivamente. Esto demuestra la alta prevalencia de estas mutaciones, que logró identificar a 28 portadores.
Clasificación Existen dos formas en que se puede presentar la enfermedad: – Hemocromatosis hereditaria o primaria: se debe a una alteración genética. – Hemocromatosis adquirida o secundaria: distintas etiologías (patologíashematológicas, especialmente conducen a su génesis. Hemocromatosis hereditaria o primaria Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6, que codifica para una proteína (perteneciente a la familia de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regulación de la absorción del hierro y se expresa, en niveles altos, en órganos como el hígado y el intestino delgado. Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian: – Mutación C282Y: la sustitución de guanina por adenina, da lugar al cambio del aminoácidocisteína por tirosina, ocasionando una alteración en la proteína codificada por el gen HFE. De 85 % a 100 % de los pacientes padecen esta mutación. – Mutación H63D: la citosina es sustituida por una guanina, da lugar al intercambio de histidina por ácido aspártico (con su consecuente repercusión en la proteína final). Es mucho menos frecuente. La herencia de la enfermedad es autosómica recesiva, lo que significa que para padecer este tipo de hemocromatosis es necesario que se herede el gen mutado de ambos progenitores, es decir, el paciente eshomocigoto para la mutación, presentando el genotipo C282Y/ C282Y. Si solo presenta una copia, se dice que ese sujeto es portador de la enfermedad (la puede transmitir a la descendencia pero no la sufre). Un pequeño porcentaje de individuos homocigotos para la mutación no padece la enfermedad, dado que presenta menor penetrancia, este es el caso de las mujeres, debido a las pérdidas de hierro mensuales que sufren por la menstruación. Pero existen también otros factores que pueden modificar la
expresión de la enfermedad: el aporte de hierro en la dieta, el consumo de alcohol, ciertas infecciones víricas y anemias crónicas. Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como condicionante de la enfermedad, no se cumple con la mutación H63D: el genotipo H63D/H63D no causa hemocromatosis, es necesario que coexistan ambas (C282Y/H63D) para que se desarrolle el problema. A esta variante se la llama heterocigoto compuesto. El paciente con mutación experimenta un aumento gradual de la saturación de la transferrina y modificaciones en los niveles de la ferritina plasmática. Las mutaciones en el gen HFE protagonizan la mayor parte de las hemocromatosis, pero existen otras formas de enfermedad en las que están implicados otros genes. Hemocromatosis tipo I También conocida como hemocromatosis hereditaria el gen HFE es el que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro, por lo que aumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal. Es la enfermedad genética más frecuente en los individuos de color de piel blanca, afecta a 1 de cada 200 personas. Todos los estudios han demostrado su mayor prevalencia en individuos de raza blanca, de origen caucásico y céltico. La migración de los pueblos celtas explica, quizás, la diseminación de la enfermedad por todo el mundo. Además de las diferencias étnicas, el género también parece guardar relación con la enfermedad. Los hombres la padecen con mayor frecuencia que las mujeres, en una proporción 3:1. Factores fisiológicos femeninos como son la menstruación o el embarazo, impiden la acumulación de grandes cantidades de hierro en el organismo, lo que es una de las causas de esta discordancia. Se transmite de forma autosómica recesiva, esto significa que en una pareja de portadores, su descendencia tiene una probabilidad de 25 % de hijos sanos, 50 % de hijos portadores y 25 % de hijos con ambos alelos del gen HFE mutados.La incidencia de heterocigocidad para el alelo de la hemocromatosis en la población blanca es de aproximadamente 10 %. La incidencia esperada de homocigocidad es de 2 a 3 por 1 000 personas. Su gran prevalencia sugiere que ha existido una selección positiva, para mutaciones del gen HFE o para el haplotipo ancestral del complejo mayor de histocompatibilidad conservado con el que se asocia la mutación. Es una enfermedad que resulta en un exceso de hierro, por lo que puede conferir una
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ventaja selectiva en periodos de déficit nutricional de hierro o en estadios fisiológicos que requieren más hierro como en el embarazo: – Predisposición genética, sin otras alteraciones. – Sobrecarga mínima (aproximadamente 1,5 g), con ferritina en valores noramales. – Sobrecarga moderada (de 1 g a 5 g), sin síntomas ni daño estructural, con ferritina menor que 500 mg/L. Habitualmente menores de 20 años. – Sobrecarga severa (de 5 g a 10 g), que promueve síntomas inespecíficos y aumento moderado de amino transferasas, con ferritina de 500 mg/L a 1 000 mg/L. Entre 20 años y 40 años. – Sobrecarga muy severa (mayor que 10 g), con lesión estructural y funcional permanente, principalmente cirrosis, con ferritina mayor que 1 000 mg/L. En mayores de 40 años. Hemocromatosis hereditaria tipo II También conocida como hemocromatosis hereditaria juvenil el gen HJV codifica para la hemojuvelina, proteína moduladora de la hepcidina. Hay depósito de hierro en los tejidos antes de los 30 años en ambos sexos. Es una forma rara y grave de hemocromatosis hereditaria (OMIM 602 390) que afecta a niños o adultos jóvenes de menos de 30 años de uno y otro sexo. Se muestra en personas de raza caucásica y procedencia europea y se define clínicamente por presentar hipogonadismo hipogonadotropo, miocardiopatía, hepatomegalia, cirrosis hepática y pigmentación melánica de la piel. Presenta una herencia autosómica recesiva y en la mayoría de los casos está ligada al cromosoma 1q, en que se denomina hemocromatosis tipo IIa, en una minoría de casos la enfermedad está ligada al cromosoma 19, entonces se conoce como hemocromatosis tipo IIb. Hemocromatosis hereditaria del tipo III Está asociada al receptor 2 de la transferrina, el gen TfR2 codifica para el receptor 2 de la transferrina. En la clínica es indistinguible de la hemocromatosis tipo 1, los síntomas aparecen en edades más tempranas. Es frecuente que los pacientes presenten sintomatología a edades tempranas, incluso antes de los 30 años, que existan manifestaciones cardiacas, hipogonadismo hipogonadotrópico, artralgias, hiperpigmentación de la piel y cirrosis hepática. El cuadro puede recordar al de la hemocromatosis tipo II. Hemocromatosis hereditaria tipo IV También conocida como enfermedad de la ferroportinael gen SLC40A1 codifica para la ferroportina. En la clínica similar a hemocromatosis tipo 1.
La hemocromatosis tipo IV se transmite de forma autosómica dominante y es común que la tasa de ferritina en sangre esté muy elevada, sin que este aumento se acompañe de una saturación paralela de la transferrina. En estos casos no se observa el predominio periportal de la siderosis hepatocitaria habitual en la hemocromatosis clásica. Esta siderosis es bien tolerada y la fibrosis hepática es leve o inexistente. Mutaciones en el gen de la ferroportina-1 situado en el cromosoma 2q32 son responsables de esta enfermedad. Hemocromatosis adquirida o secundaria La causa de la enfermedad secundaria es el aumento de los depósitos de hierro del organismo a consecuencia de diferentes hechos: – Múltiples transfusiones sanguíneas: las anemias crónicas (ferropénicas o talasemias), iatrogénicas y una eritropoyesis ineficaz requieren, en algunas ocasiones, de aporte sanguíneo y, con esto, grandes cantidades de hierro para su restitución. – Anemia hemolítica: la destrucción de los eritrocitos conlleva la liberación del hierro de su interior. Al encontrarse este fuera del glóbulo rojo, tiene mayor tendencia a acumularse en los tejidos. – Enfermedades hepáticas: como son la hepatitis C y la hepatopatía alcohólica. – Alcoholismo crónico: afecta en gran medida al hígado. Bebidas como el vino, con un alto contenido de hierro, favorecen el aumento de la transferrina. – Déficit congénito de transferrina: la ausencia (o déficit) de la proteína transportadora de hierro, favorece la acumulación del metal en los órganos y evoluciona con una anemia hipocrómica microcítica que mejora con la transfusión de transferrina. – Aceruloplasminemia: una mutación en el gen de la ceruloplasmina hace que el hierro se deposite en el hígado, en el sistema nervioso central y en los ojos, originándose síntomas neurológicos extrapiramidales, cerebelosos y oculares. – Ingesta excesiva de hierro: el consumo elevado de alimentos con mucho hierro saturan el proceso de absorción intestinal. – Porfiria cutánea tarda: se ha demostrado que pacientes porfirínicos son portadores de la mutación de la hemocromatosis. Suelen tener unaacumulación de hierro en el hígado. – Complicación en la derivación porto-cava: tratamiento quirúrgico en la hipertensión portal en que se anastomosan las venas porta y cava inferior. – Sobrecarga de hierro africana (también llamada siderosis de los bantúes): debe el nombre a su distribución geográfica en África subsahariana. Hay
2170 Parte XIII. Hepatología clínica dos teorías que intentan explicar su etiología: por una parte, el exceso de hierro ingerido mediante la toma de una bebida de maíz que se fermenta en recipientes hechos de este metal y, por otra parte, un gen no relacionado con el sistema HLA. En esta enfermedad los depósitos de hierro se dan en el sistema fagocítico mononuclear y en las células parenquimatosas. – Hemocromatosis neonatal: su característica principal es una insuficiencia hepática grave que comienza cuando el feto está dentro del útero, donde la acumulación de hierro es en las células del parénquima y escasamente en el sistema fagocítico mononuclear. La causa puede ser una cierta exposición ambiental intraútero o una herencia mitocondrial, dado que hay riesgo de que se repita en embarazos posteriores
Fisiopatología La hemocromatosis es una enfermedad genética habitualmente causada por mutaciones en un gen llamado HFE, ubicado en el cromosoma 6, identificado en 1996. Esta enfermedad es autosómica recesiva, es decir, se necesita una mutación de ambos alelos para que se exprese clínicamente. La mutación más frecuente provoca la sustitución de una cisteína por tirosina en la proteína (mutación C282Y). Una segunda mutación (H63D) puede originar la enfermedad cuando el paciente es heterocigoto compuesto (C282Y/H63D). La cantidad de hierro en el organismo humano es de 4 g a 5 g, distribuido este en la hemoglobina (65 % del hierro total), en el sistema retículo endotelial e hígado (15 % a 30 %), en la mioglobina (4 %) y en diversos sistemas enzimáticos. Cada día se pierde alrededor de 1 mg de hierro (cantidad superior en las mujeres por las pérdidas menstruales) y los requerimientos dietéticos diarios deben ser suficientes para compensar el excretado. Este equilibrio está roto en la hemocromatosis, donde la absorción intestinal de hierro se ve muy aumentada. Hay dos mecanismos que explican cómo tiene lugar este desorden homeostático: mediante la función de las criptas intestinales y de la hepcidina (Fig. 158.4). Criptas intestinales El hierro es absorbido en los enterocitos de las criptas del intestino delgado gracias a la actuación coordinada de una proteína divalente de metales y de la ferroportina 1, expresadas ambas en estas células intestinales (Fig. 158.5). Por otra parte, la transferrina se asocia a las membranas celulares, especialmente de los hepatocitos, interaccionando por medio del receptor
de la transferrina, para depositar el hierro que transporta en sangre. Esta asociación está, en parte, regulada por la HFE. Estudios histoquímicos han localizado esta proteína en situación intracelular y perinuclear de los enterocitos de las criptas, pero con distinta situación en los hepatocitos. Por eso se distinguen las diferentes funciones que ejecuta la proteína HFE en ambas células, para poder entender cuál es su mecanismo patogénico en la hemocromatosis. La HFE normal capacita a los enterocitos para detectar la cantidad de hierro sanguíneo, permitiendo que cuando la proteína HFE sufre una mutación, no se detecta la cantidad de hierro corporal, este no entra en el enterocito y, por consiguiente, se absorbe una mayor cuantía. En condiciones normales, la HFE se asocia en la membrana de los hepatocitos con el TfR disminuyendo la afinidad de este por la Tf, de esta manera evita que el hierro se deposite en el hígado. Sin embargo, la HFE mutante pierde esta capacidad inhibitoria sobre la unión TfR-Tf y el hierro es acumulado en el órgano. Existen diferencias entre las mutaciones que puede albergar la proteína: mientras que la variación C282Y impide su llegada al hepatocito, la H63D permite que llegue, pero interfiere en su correcta función. El resultado en ambos casos es el mismo: una hemocromatosis por sobrecarga férrica en el hígado. Hepcidina La hepcidina es un péptido hepático que trabaja a nivel de los enterocitos, del hígado y de los macrófagos, regulando la liberación de hierro a la sangre. En condiciones fisiológicas, un aumento de hierro sérico estimula la secreción del péptido, que inhibe el transporte del metal desde el enterocito (mediante su interacción con la ferroportina), hígado o sistema retículo endotelial a la sangre. Este sistema no funciona en la hemocromatosis; estudios con ratones knockout, homocigotos para la mutación del gen HFE, presentan una deficiencia de hepcidina, lo que explica esa sobrecarga de hierro incontrolada en estos pacientes. También se ha descubierto una mutación en el gen que codifica para la ferroportina, confiriéndole resistencia frente a la hepcidina. El resultado vuelve a ser el mismo: un incremento de hierro en el organismo. La mutación de esta proteína que regula la absorción de hierro en el intestino, lleva a la acumulación progresiva de hierro en el organismo debido probablemente a que sirve como factor regulador de la interacción de transferrina con su receptor en el enterocito. Al haber una mutación de HFE, esta interacción disminuye,
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2171
Fig. 158.4. Absorción del hierro y su regulación. El DMT1 capta el ion ferroso en el borde en cepillo y la ferroportina lo transfiere al plasma en la región basolateral. El Dcytb reduce el hierro y la hefaestina lo oxida para su transporte. El núcleo HEM se absorbe por un receptor aún no conocido. En el intracelular el hierro se almacena en la ferritina. El enterocito inmaduro (recuadro gris) capta hierro de la transferrina plasmática a través de los receptores TfR1 y TfR2. El déficit intracelular de hierro en el enterocito inmaduro condiciona mayor expresión de DMT1 y ferroportina en el enterocito maduro aumentando la absorción de hierro hacia el plasma. Según otro modelo, la hepcidina induce degradación de la ferroportina limitando la absorción de hierro.
Fig. 158.5. Absorción del hierro en el enterocito.
2172 Parte XIII. Hepatología clínica dando a la célula intestinal una falsa señal de que las reservas de hierro están bajas, con lo que aumenta la expresión del transportador duodenal de hierro. El hierro en exceso provoca daño celular por diversos mecanismos, probablemente es el más importante en la generación de daño oxidativo por generación de radicales libres. Los tejidos más afectados son el hígado, el miocardio y glándulas endocrinas. Mutaciones en el gen HFE Se han descrito más de 20 mutaciones en el gen HFE responsables de la hemocromatosis tipo 1 (Fig. 158.6). Se conoce que 80 % a 90 % de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y/ C282Y, 3,6 % heterocigotos C282Y, 5 % son heterocigotos dobles, C282Y/H63D, 1,5 % son homocigotos H63D y 5,2 % heterocigotos H63D. Mutación C282Y Esta mutación puntual en el aminoácido 282 (nucleótido 845 del exón 4) que cambia una cisteína en una tirosina, deshace un puente disulfuro en la hélice α-3, lo que provoca la eliminación de su capacidad de unión a la β2-microglobulina, y evita la expresión de la proteína HFE en la superficie de la célula. En sistemas modelo (ratones knock-in) con la mutación C260Y (equivalente al humano C282Y), se ha demostrado que no está presente un efecto de anulación completa del alelo, ya que provoca una sobrecarga férrica menor que en ratones sin el gen HFE (ratones knock out).
Fig. 158.6. Mutaciones del gen de la proteína HFE.
Además, la sobrecarga no está presente en el momento del nacimiento, indicando que esta mutación provoca un aumento de absorción del hierro a nivel intestinal y no afecta a la captación placentaria de hierro. Sin embargo, la localización de la proteína HFE y del receptor de la transferrina en la membrana placentaria, parecería indicar alguna función en la homeostasis materno-filial del hierro sugiriendo una posible participación en algunas formas de sobrecarga férrica neonatal. El estudio de la prevalencia de esta mutación en 42 poblaciones de distintos países, ha determinado que el alelo C282Y tiene su origen en las poblaciones de origen céltico y nórdico. En el Reino Unido e Irlanda el 10 % a 20 % de la población es portadora, siendo más baja (hasta 2 % a 4 %) en los países del Sur y Este europeos. Penetrancia de la mutación C282Y A pesar de los estudios realizados al respecto, la penetrancia exacta de los homocigotos para la C282Y en la hemocromatosis no se conoce aún, pero las divergencias entre el número de pacientes, la frecuencia alélica de la mutación C282Y en la población general, y las predicciones de la frecuencia de la hemocromatosis hereditaria indican que, o bien la penetrancia de la mutación es incompleta o que existen muchos pacientes no diagnosticados. Seis grandes estudios poblacionales describen un porcentaje de entre el 12 al 81 % de individuos con la mutación C282Y en homocigosis con valores
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2173
normales de ferritina sérica. Esta amplia divergencia en el cálculo de la penetrancia de la mutación C282Y (18,8 % a 88,4 %) puede deberse, en parte, a que los estudios de cribado normalmente describen una media de penetrancia en una población de individuos con un amplio rango de edad, en lugar de analizar solo el grupo de individuos de la tercera edad, ya que la expresión de la hemocromatosis depende de la edad. Ni un exceso de hierro de la dieta ni pérdidas de sangre por menstruación o por donaciones explica todos los casos de C282Y homocigotos asintomáticos, por lo que se apunta hacia que mutaciones en otros genes pudieran modificar la expresión fenotípica de la enfermedad. Es posible que otros factores o mutaciones además de la C282Y sean necesarios para la aparición de la enfermedad, por lo que no todos los individuos C282Y homocigotos con una bioquímica alterada desarrollarían síntomas clínicos, como se apuntó en el último trabajo realizado sobre la penetrancia de la mutación C282Y en la población de Estados Unidos. Mutación H63D La mutación H63D resulta de un cambio puntual en el nucleótido 187 (187 C → G) del exón 2 del gen HFE, que provoca en la transducción la sustitución en el aminoácido 63 de una histidina por ácido aspártico. Las moléculas portadoras de la mutación H63D se procesan correctamente y se expresan en la membrana, uniéndose al receptor de la transferrina, y al parecer no alteran la afinidad del receptor por la transferrina. Esta mutación tiene una distribución más global que C282Y, lo que indica un origen anterior. Las frecuencias alélicas más elevadas se localizan en Europa, Asia Menor y la India, es muy poco frecuente en África y América. España con 25 % a 30 % de portadores es uno de los países con mayor frecuencia de esta mutación. Penetrancia del genotipo heterocigoto compuesto C282Y/H63D Se ha descrito que la penetrancia del genotipo heterocigoto compuesto es muy baja ya que el equilibrio Hardy-Weinberg predice en la población más heterocigotos compuestos que C282Y homocigotos y solo un bajo porcentaje de heterocigotos compuestos presentan la enfermedad. Esta penetrancia se ha estimado entre 0,44 % a 1,5 % por varios grupos.
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria es un reto para el clínico al ser imprescindible realizarloen el inicio biológico de la enfermedad para detener su
evolucióny evitar las complicaciones: cirrosis, diabetes, cardiopatía, disfunción endocrina, artropatía y cáncer hepático. Sin embargo, el diagnóstico precoz solo puede hacerse enfases iniciales cuando la enfermedad está en fase asintomática mediante la búsqueda activa de casos y el cribado poblacional, fenotípico o genotípico. Ciertas manifestaciones patológicas orientan al clínico hacia una posible alteración metabólica: astenia, diabetes, hepatopatía crónica, artralgias, miocardiopatías o impotencia, entre otras. Una buena historia clínica, con una completa anamnesis y exploración exhaustiva, ayuda al médico en el diagnóstico. Sin embargo, dado que la mayor parte de los pacientes son asintomáticos durante mucho tiempo, la sospecha de hemocromatosis viene iniciada por el resultado de las pruebas bioquímicas. El descubrimiento del gen de la hemocromatosis, marca una nueva era en elconocimiento de la enfermedad y permite realizar unaprevención primaria directamente o previocribado fenotípico, en una enfermedad anunciada como la alteración genética del siglo xxi. Además del hígado, que es el órgano más afectado en los pacientes hemocromatosos, existen otros tejidos que sufren la sobrecarga férrica: páncreas, corazón, órganos endocrinos (hipotálamo, hipófisis, tiroides), articulaciones y piel. La alteración de cada uno de estos órganos, que es variable en cada paciente, es lo que determina la clínica; si bien, aunque el defecto genético (en el caso de la hemocromatosis hereditaria) existe ya desde el nacimiento, los signos y síntomas se revelan en la edad adulta cuando la demasía de hierro es más agresiva (hasta entonces la enfermedad era asintomática). De esta forma, la evolución de la hemocromatosis se divide en tres estadios: – Estadio I: no hay sobrecarga de hierro. – Estadio II: hay sobrecarga, pero no hay morbilidad. En esta fase son protagonistas síntomas muy inespecíficos como el cansancio o el letargo. – Estadio III: hay sobrecarga de hierro y morbilidad clínica. Se manifiesta la sintomatología clínica correspondiente a la afección orgánica y, para esto, la cantidad mínima necesaria acumulada en estos tiene que ser superior a 20 g. Solo los individuos que llegan a la fase 3 pueden considerarse enfermos. El resto tienen marcadores, primero los genéticos y después los bioquímicos, que son predictivos de una presentación futura de enfermedad si esto no se evita. La hemocromatosis debe diagnosticarse en fases preclínicas, mediante
2174 Parte XIII. Hepatología clínica análisis genéticos o bioquímicos. Algunos pacientes se diagnostican tardíamente, a partir del conjunto de síntomas de la enfermedad, lo que supone un fracaso. El paciente con hemocromatosis tipo I diagnosticado en fase asintomática puede evitar todas las complicaciones orgánicas graves de la enfermedad mediante un tratamiento sencillo, barato y seguro que es la flebotomía. Afección hepática Por tanto, la hemocromatosis, al igual que muchas otras enfermedades hepáticas, puede ser bastante silenciosa en sus manifestaciones clínicas inicialmente. La forma más habitual de llegar al diagnóstico es a través de la evaluación de alteraciones de las pruebas hepáticas y por el chequeo a familiares de personas afectadas. Actualmente la forma de presentación clásica de diabetes bronceada, asociada a cirrosis es muy poco frecuente. Las hemocromatosis se puede manifestar por: – Fatigabilidad. – Diabetes. – Alteraciones de las pruebas hepáticas: desde alteraciones leves hasta cirrosis descompensada e incluso cáncer hepático. – Artralgias:asociadas a artropatía por depósito de cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis). – Impotencia: por disminución de la función gonadal (habitualmente hipogonadismo secundario). – Trastornos cardiacos: puede haber alteraciones electrocardiográficas asintomáticas hasta insuficiencia cardiaca con miocardiopatía dilatada o trastornos de la conducción. – Hiperpigmentación de la piel. – Mayor riesgo de ciertas infecciones: algunas bacterias como la Yersinia, Listeria y Vibrio se desarrollan mejor en ambientes ricos en hierro. Estas infecciones son relativamente más frecuentes en personas con hemocromatosis. Los factores que aceleran la progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis son el consumo de alcohol y la infección por virus de hepatitis (particularmente hepatitis C). Una vez que se ha desarrollado cirrosis, el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma es mayor que en cirrosis de otras causas. Afección pancreática Aproximadamente 50 % a 60 % de las personas que sufren hemocromatosis presenta diabetes. Esta manifestación puede tener doble etiología: por un lado, la sobrecarga de hierro existente en las células beta del
páncreas endocrino (encargadas de secretar la insulina) y, por otro lado, la resistencia a la insulina por lesión hepatocelular. Este último caso hace que, en muchas ocasiones, los pacientes con hemocromatosis sean diagnosticados como enfermos de diabetes mellitus tipo 2. Daño cardiaco La acumulación excesiva de hierro en las fibras musculares cardiacas puede dar lugar a dos trastornos diferentes que aparecen en un tercio de los pacientes: por un lado, una insuficiencia cardiaca congestiva (de 15 % a 35 % de los casos), con disfunción sistólica y diastólica, manifestada mediante cansancio, astenia y edema en zonas declives (pies), y por otro, unas alteraciones en el ritmo cardiaco (arritmias) (de 20 % a 30 % de frecuencia), como son las bradicardias, las taquicardias auriculareso ventriculares y las extrasístoles. En estos pacientes existe un riesgo de muerte por miocardiopatía 300 veces mayor que en el resto de la población. Esto se debe a que la ferritinemia alta (ferritina plasmática) está asociada a un incremento del riesgo de sufrir una enfermedad coronaria. Endocrinopatía La afección del hipotálamo y de la hipófisis da lugar a diferentes manifestaciones endocrinológicaspresentes en 15 % a 35 % de pacientes): – Hipogonadismo secundario: se expresa, sobre todo, en los hombres acompañados de atrofia testicular, pérdida de la libido e impotencia sexual. Su causa es el déficit en la secreción de gonadotropinas por parte del eje hipotálamo-hipofisario. Es muy poco frecuente que en la mujer cause amenorrea. – Hipotiroidismo secundario: el acúmulo de hierro interfiere en la secreción hipofisaria de TSH, lo que dificulta la producción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. – Hipoparatiroidismo secundario: de igual modo que en los dos casos anteriores, el exceso de hierro repercute negativamente en la secreción de PTH y, por tanto, las glándulas paratiroides son hipofuncionales. Artropatía La afección de las articulaciones es una manifestación común que ataca de 30 % a 40 % de los pacientes. Las alteraciones tienen lugar a nivel de tres estructuras: – Membrana sinovial: dos son las agresiones que la dañan, por una parte, la acumulación desproporcionada de pigmento hemosiderínico en los sinoviocitos (células que componen la membrana sinovial), y por
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2175
otra parte, los depósitos de cristales de pirofosfato cálcico que ocasionan ataques recurrentes de artritis aguda o seudogota. – Cartílago articular: también los depósitos de pirofostafo cálcico deterioran el cartílago. – Hueso: sufre un engrosamiento de sus trabéculas, unido a la infiltración celular en la zona (fruto de la presencia de pirofosfato cálcico) y a la proliferación vascular del tejido conectivo próximo al cartílago erosionado. Esta osteoartritis degenerativa es progresiva y crónica, generalmente simétrica. Principalmente, las articulaciones que sufren daños son la segunda y tercera metacarpofalángicas, con menos frecuencia, se encuentra también artropatía en las articulaciones de la muñeca, rodilla, hombro y cadera. Alteraciones de la piel Aproximadamente 70 % de los pacientes presenta una tonalidad más oscura de la piel (hiperpigmentación). A menudo se aplica el término diabetes bronceada a la hemocromatosis cuando presenta la tríada de cirrosis, pigmentación y diabetes; fue Charles Emile Troisier quien le dio esta denominación, hasta que Von Recklinghausen, en 1889, la sustituyó por hemocromatosis. También se pueden observar las uñas aplanadas o cóncavas y una disminución del vello corporal. Otras manifestaciones Los individuos con hemocromatosis también pueden presentar otros síntomas menos comunes, por ejemplo, la afección de los ganglios de la base puede ocasionar movimientos involuntarios conocidos como discinesias. Además, existe una mayor susceptibilidad a ciertas infecciones, causadas por microorganismos que se desarrollan mejor en presencia de hierro, como Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus.
Exámenes complementarios El diagnóstico se sospecha por las alteraciones de los exámenes de rutina del hierro (“cinética de hierro”). Hay tres parámetros que son de gran utilidad en el diagnóstico: – Saturación de transferrina (entre 30 % y 45 %, en condiciones normales): se considera anormal un valor superior a 45 % o 55 %, en mujeres u hombres, respectivamente. Este valor no es proporcional a la sobrecarga férrica.
– Ferritina sérica (entre 20 ng/mL a 300 ng/mL en el hombre y entre 20 ng/mL a 200 ng/mL en la mujer, en situación fisiológica): cifras por encima de los 350 ng/mL se consideran altas. A diferencia de la determinación anterior, la ferritina es proporcional a la cuantía de depósito de hierro en el organismo, aunque tarda más en alterarse. – Hierro sérico (los valores de referencia son de 50 mcg/dL a 150 mcg/dL en el hombre y de 35 mcg/dLa 145 mcg/dL en la mujer): cuando las cifras superan los 150 mcg/dL hacen sospechar una posible alteración metabólica; sin embargo, dado que el nivel de hierro en sangre puede verse afectado por multitud de variables como son la ingesta o situaciones inflamatorias, su uso como marcador de hemocromatosis es muy limitado. Análisis genético Tras encontrarse alteraciones en las pruebas bioquímicas (especial importancia tiene la saturación de transferrina superior a 45 %) se procede a realizar al paciente una confirmación por diagnóstico molecular. Con una prueba de ADN se pueden encontrar las mutaciones C282Y o H63D y, finalmente, confirmar la enfermedad. Se trata de un análisis genético basado en la amplificación de un fragmento del ADN del paciente mediante la reacción en cadena de la polimerasa y posterior identificación de la mutación con la ayuda de enzimas de restricción y una electroforesis. Para diagnosticar la hemocromatosis es necesario que la prueba detecte la homocigosis C282Y/C282Y o la heterocigosis compuesta C282Y/H63D. Un resultado negativo para ambas mutaciones no excluye de enfermedad, sino que obliga al paciente a someterse a un seguimiento y a un completo estudio de su historia clínica, además, deben ser descartadas otras causas de enfermedad antes de poder decir que no padece hemocromatosis. Este análisis presenta una fiabilidad de más de 99 % Los estudios moleculares en las familias con hemocromatosis hereditaria se iniciaron en 1996 utilizando la reacción en cadena de la polimeriza seguida de digestión enzimática. Esto supuso un avance importante para las familias ya que se pudo abordar la detección de portadores a partir del núcleo familiar. Actualmente con la caracterización de las mutaciones es posible confirmar el diagnóstico clínico de los pacientes con clínica sugestiva. El análisis de las mutaciones C282Y y H63D permite un nivel de detección de 90 % al 95 % utilizando la reacción en cadena de la polimerasa seguido de
2176 Parte XIII. Hepatología clínica digestión enzimática (RFLP). Pero además de este método, existen otros como la reacción en cadena de la polimerasa con cebadores de secuencia específica y la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. Reacción en cadena de la polimerasa seguido de digestión enzimática Comparado con otros procedimientos este método no requiere de equipamiento especializado y es probablemente el más utilizado en los laboratorios para la detección de las dos mutaciones. En Cuba, desde el 2009 se utiliza para la detección de la hemocromatosis tipo I en el Laboratorio de Biología Molecular del Centro Nacional de Genética Médica, aunque también es utilizado la reacción en cadena de la polimerasa con cebadores de secuencia específica cuando el número de muestras es elevado. La mutación C282Y crea una diana de restricción para la enzima Rsa I o SnaBI y la mutación H63D destruye una diana de restricción de la enzima Mbo I o BclII, por lo que los alelos normales y mutados pueden ser fácilmente reconocidos sobre la base del tamaño de los fragmentos, una vez digeridos con la enzima adecuada y sometidos a electroforesis en un gel de agarosa. Muchos laboratorios utilizan los cebadores descritos por Feder y colaboradores en el artículo que detalla el descubrimiento del gen HFE. Sin embargo, es importante la selección de los cebadores y la enzima de restricción para que el producto de la reacción en cadena de la polimerasa contenga un sitio de restricción adicional al creado o destruido por la mutación, para usarlo como control interno de la reacción. Así pues para mutación C282Y se utiliza la enzima Rsa I en lugar del SnaBI que es de corte menos frecuente con los cebadores descritos originalmente por Feder y colaboradores. Para la mutación H63D es mejor rediseñar los cebadores para que en el producto de la reacción en cadena de la polimerasa se incluya otra diana Mbo I. Debido a la polémica sobre la utilización de los cebadores reversos descritos por Feder y colaboradores en esta técnica se ha recomendado no utilizar cebadores que comprendan polimorfismos conocidos. Diagnóstico histológico Es el método diagnóstico más invasivo y el que determina la cuantía de la sobrecarga, así como el grado de lesión histológica (sobre todo el intervalo entre fibrosis y cirrosis), el pronóstico de la enfermedad y descarta otras causas como hepatitis viral o daño por sobrecarga etílica. Es el método de elección
que permite la visualización directa del hierro en el tejido hepático mediante la tinción de Pearl (azul de Prusia). Sin embargo, la forma más exacta de medir la cantidad de hierro acumulada en el hígado es la determinación del “índice de hierro hepático” que consiste en relacionar la concentración de hierro en el hígado con la edad del paciente. Un índice de hierro hepático mayor que 1,9 es muy sugerente de hemocromatosis hereditaria. Indicaciones de la biopsia Existen dos supuestos principales en los que se recurre a la biopsia hepática: los pacientes con ferritina superior a 1 000 ng/mL, aumento de las amino transferasas o hepatomegalia; los pacientes con prueba genética negativa para las mutaciones del gen HFE, pero que mantienen niveles de saturación de la transferrina por encima de 45 % y ferritina superior a 300 ng/mL. Los individuos con resultado positivo para la homocigosis o heterocigosis antes descritas en la prueba genética, no se someten a la biopsia porque su diagnóstico de hemocromatosis ya está establecido (a no ser que haya sospecha de daño hepático y se quiera verificar este). Imagen histológica Cuando hay sobrecarga de hierro el resultado de la biopsia muestra grandes cantidades en el órgano, pero existen unas diferencias de localización según si esta sobrecarga es primaria o secundaria: en la hemocromatosis primaria las grandes cantidades de hierro se acumulan en los hepatocitos, mientras que en la hemocromatosis secundaria el depósito se origina primero en las células de Kupffer y, posteriormente también, en las células hepáticas (Figs. 158.7 y 158.8). La fibrosis en el hígado aparece con unos niveles más elevados de hierro y tiene una distribución inicial periportal para, más adelante, organizarse en puentes portoportales. Finalmente aparece la cirrosis mixta en forma de macromódulos y micromódulos. Imágenes La tomografía computarizada permite diagnosticar la sobrecarga moderada a intensa de hierro, observándose un aumento homogéneo de la densidad hepática. Existe una correlación lineal entre el aumento de la densidad y el contenido hepático de hierro, lo que permite cuantificar este depósito. La sensibilidad de la tomografía computarizada disminuye en casos de depósitos bajos de hierro o cuando
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se asocia a hígado graso.Asimismo, la hiperdensidad del parénquima hepático no es específica de la hemocromatosis y puede apreciarse también en pacientes con enfermedades por depósito de glucógeno, enfermedad de Wilson, pacientes tratados con amiodarona y algunos pacientes hiperalimentados(Fig. 158.9).
Fig. 158.9. Hemocromatosis primaria estadio avanzado. Hígado marcadamente hipointenso (negro), páncreas hipointenso, esplenomegalia y ascitis.
Fig. 158.7. Hemocromatosis primaria. Biopsia hepática con tinción hematoxilina-eosina. Aumento: 100X. Tejido hepático con arquitectura conservada, con esteatosis, y sin infiltrado inflamatorio ni fibrosis. Se observa en los hepatocitos un material granular de color pardo que corresponde a depósito intracelular de hierro.
La resonancia magnética es muy sensible para la detección del depósito de hierro clínicamente significativo, además, la baja señal de intensidad en T2 es más específica para el diagnóstico que la hiperdensidad en la tomografía computarizada. Se utilizan secuencias estándar (spin-echo). Se han desarrollado nuevas secuencias llamadas gradiente recalled echo, las que son más sensibles para detectar sustancias paramagnéticas como el hierro y permiten realizar estudios en menos tiempo, con respiración sostenida, menos artefactos y menor ruido (Fig. 158.10).
Fig. 158.10. Resonancia magnética T2 spin-echo axial. Estudio normal, donde se observa hígado, páncreas y bazo con adecuada señal de intensidad. Fig. 158.8. Hemocromatosis secundaria. Biopsia hepática con tinción azul Prusia. Aumento: 400X. Se revela el depósito abundante de material granular fino que corresponde a hierro en el interior de los hepatocitos. No se observa infiltración por células inflamatorias ni fibrosis. La arquitectura del tejido hepático es normal.
Debido a la variabilidad entre distintos equipos, se ha propuesto comparar la señal de intensidad del hígado con el aire pulmonar o músculos paravertebrales. En muchos casos la hemocromatosis
2178 Parte XIII. Hepatología clínica primaria se puede diferenciar de la secundaria por las alteraciones de la señal de intensidad extrahepáticas como en el bazo, médula ósea y páncreas. Se ha descrito que la baja señal de intensidad del páncreas se asocia a hemocromatosis avanzada. La resonancia magnética es un método sensible, certero y no invasivo para determinar la concentración de hierro (que está tres veces por encima de los valores normales) especialmente indicada en hígados no biopsiables por enfermedad hepática descompensada o severa coagulopatía; también para el seguimiento del tratamiento con flebotomías o quelantes. El diagnóstico definitivo se hace mediante la biopsia hepática, midiendo el índice de hierro hepático. La concentración de hierro hepático equivale a micromoles de hierro por gramo de hígado seco, dividido la edad del paciente en años. Para el diagnóstico de la hemocromatosis se requiere: – Sospecha por análisis sugestivo en paciente con o sin clínica: presencia de uno de estos datos analíticos o varios en dos ocasiones separadas un mínimo de tres meses: • Hierro sérico: mayor o igual que 150 μg/dL. • Índice de saturación de transferrina: mayor que 45 %. • Ferritina sérica: mayor que 400 μg/L. – Demostración de la presencia de las mutaciones más frecuentes del gen HFE. – Posteriormente es conveniente la confirmación de la acumulación de hierro mediante resonancia magnética nuclear o biopsia hepática en caso de que la ferritina sérica sea mayor de 1 000 μg/L. Las pautas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas para el diagnóstico y tratamiento de hemocromatosis hereditaria establecen (Fig. 158.11) que se debe exhortar en forma contundente a todos los pacientes con hemocromatosis que tengan evidencia de sobrecarga de hierro a someterse a flebotomías regulares hasta que los depósitos de hierro se reduzcan.
Diagnóstico diferencial Se debe establecer como diagnóstico diferencial estas patologías: – Hemocromatosis secundaria: • Alcoholismo. • Porfiria cutánea tarda. • Derivación portocava. • Hemodiálisis crónica. • Transfusiones sanguíneas repetidas.
• Anemias con sobrecarga de hierro. • Talasemia. • Drepanocitosis. • Anemia sideroblástica congénita o refractaria. • Siderosis bantú o sobrecarga de hierro africana. • Atransferrinemia congénita. • Tirosinemia hereditaria. • Hemocromatosis neonatal. – Otras enfermedades hepáticas hereditarias: • Enfermedad de Wilson. • Déficit de α-1-antitripsina.
Complicaciones – Hepatocarcinoma. – Artropatías. – Diabetes mellitus. – Hipogonadismo.
Tratamiento El tratamiento de la hemocromatosis busca la depleción de los depósitos de hierro en exceso. La terapia difiere según la causa de la enfermedad, así en las hemocromatosis primarias el tratamiento de elección es la flebotomía, mientras que en las secundarias se opta por los quelantes de hierro. Solo en los casos en que surgen complicaciones hepáticas se plantea la posibilidad de un trasplante. También es importante el tratamiento dietético que debe seguir el paciente y la toma de ciertos fármacos que tratan el resto de síntomas derivados de la enfermedad Flebotomías Con estas se extrae sangre al paciente regularmente, para disminuir esa sobrecarga de hierro. El tratamiento inicial consiste en flebotomías semanales de 500 mL de sangre completa (250 mg hierro/500 mL de sangre), durante dos o tres años. En los primeros meses, hay un descenso de la ferritina sérica, tardando más en menguar los valores de la saturación de transferrina y la sideremia (cantidad total de hierro en sangre), que necesitan un descenso de ferritina sérica a 50 ng/mL para que se aprecie su disminución; en ese momento también la hemoglobina baja, por esto es uno de los principales valores de control que se emplea para saber la evolución del tratamiento. Cuando la saturación de transferrina y la ferritina se sitúan por debajo de 50 % y de 50 ng/mL, respectivamente, se sigue con la siguiente etapa de tratamiento: flebotomías de mantenimiento, en estas se aumentan los intervalos de aplicación de una semana a tres o cuatro meses. En muchas ocasiones esta etapa suele ser crónica.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2179
Fig. 158.11. Algoritmo para la detección, diagnóstico y tratamiento propuesto por la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas para la hemocromatosis.
Las flebotomías, al bajar el depósito férrico, regresan la hepatomegalia, la debilidad, la astenia y aseguran un mejor control de la diabetes. Esto no es así en pacientes que han desarrollado ya cirrosis, en los que mejora la calidad de vida.
– Deferasirox: se administra por vía oral una vez al día y, debido a sus efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, exantema, trastornos oculares y auditivos, entre otros), debe hacerse bajo un riguroso control médico.
Quelantes de hierro
Otros fármacos
Son el tratamiento de elección en las sobrecargas de hierro secundarias. Los quelantes son moléculas que se unen al hierro formando compuestos solubles y, de esta manera, evitan que el metal ejerza su efecto tóxico en el organismo. En la actualidad existen tres quelantes que pueden emplearse en el tratamiento de esta enfermedad: – Deferoxamina: es el quelante más antiguo que se utiliza e intenta frenar la evolución de la enfermedad y la muerte prematura por esta causa. Se administra, especialmente, por vía subcutánea, ya que presenta escasa biodisponibilidad oral. La forma de administración y la frecuencia de la misma (cada 8 h a 12 h de tres a siete días a la semana), pueden provocar que el paciente acabe abandonando el tratamiento a los pocos meses de su inicio. – Deferiprona: está aprobado su uso como alternativa al fracaso con deferoxamina o como tratamiento combinado. Su ventaja frente al primero es su fácil administración, pero su efecto es menos eficaz y se ha relacionado con casos de leucopenia en algunos pacientes.
Del exceso de hierro se derivan muchos síntomas que no todos desaparecen con las flebotomías o los quelantes, son necesarios fármacos específicos que controlen esto problemas: la testosterona es útil para luchar contra la impotencia, el hipogonadismo y la pérdida de vello, los antiinflamatorios no esteroideos se dan para la artropatía, que es uno de los principales problemas que soportan estos pacientes y se consigue disminuir el dolor en las uniones de los huesos. Una técnica más agresiva es la artoplastía, cirugía en que se reemplazan las articulaciones, por último, también son importantes los hipoglucemiantes para tratar la diabetes ocasionada y diversos fármacos que corrigen las miocardiopatías. Tratamiento dietético Además de la correspondiente terapia, el sujeto debe llevar a cabo un correcto régimen dietético que lo ayude a mantener bajos los niveles de ferritina en sangre: – Es importante que elimine el consumo de alcohol porque el etanol puede agravar el daño hepático.
2180 Parte XIII. Hepatología clínica – Limitar el consumo de carne roja, por su alto contenido en hierro. – No se deben consumir pescados ni mariscos crudos, pues pueden contener ciertos microbios frente a los que estos pacientes son más susceptibles. – Evitar la toma de suplementos vitamínicos que contengan hierro y, por último, es conveniente limitar el aporte de vitamina C, ya que aumenta la cantidad de hierro que se ingiere con los alimentos. Trasplante hepático Cuando existe una complicación hepática grave, como es la insuficiencia hepática, se inicia el protocolo de trasplantes. El riesgo de muerte en estos pacientes es mayor que en un cirrótico sin hemocromatosis previa, pues intervienen diversas variables añadidas, como una mayor frecuencia de infección o la miocardiopatía añadida por el exceso de hierro.
3Pronóstico El pronóstico será más favorable cuanto antes se diagnostique la enfermedad, se inicie el tratamiento y menos daño hístico exista. En general, estos pacientes tienen una esperanza de vida menor que el resto de la población sana de la misma edad. Las principales causas de mortalidad son (por orden decreciente de frecuencia): la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia hepática, la hipertensión portal y el carcinoma hepatocelular. No obstante, la calidad de vida del paciente también está disminuida. La cirrosis, la diabetes y, sobre todo, la artropatía derivada, influyen negativamente en la forma de vivir del individuo.
Deficiencia α-1-antitripsina La deficiencia de α-1-antitripsina es una enfermedad autosómica recesiva que representa la principal causa de enfermedad hepática de origen genético en la infancia. LA α-1-antitripsina es una glicoproteína plasmática de bajo peso molecular que pertenece a la familia de las serpinas codificada por un gen situado en el cromosoma 14. Su más importante función es inhibir la elastasa leucocitaria y otras serinproteasas, como la colagenasa, la catepsina G y la proteinasa 3, liberadas fundamentalmente por leucocitos. Es un tipo de proteína denominada inhibidor de proteasas que protege de daño a los pulmones y el hígado. Es sintetizada principalmente en los hepatocitos y en una menor proporción en las células del sistema mononuclear fagocítico, pero también se produce localmente en los macrófagos alveolares y las células epiteliales del pulmón.
Laurell y Erickson en 1963 describieron el déficit de una proteasa con actividad antiproteasa y enfisema pulmonar familiar. Al demostrarse que en los pacientes descritos por estos investigadores existía una deficiencia de α-1-antitripsina, permitió postular la hipótesis que la presencia de la producción de enfisema pulmonar en estos pacientes se relacionaba con el déficit descrito. Ante lo que se evidenció que en el desequilibrio elastasa-antielastasa a favor de la actividad proteolítica, participa de manera decisiva el déficit de α-1-antitripsina
Epidemiología La deficiencia homocigótica está presente en aproximadamente entre 0,5 a 2 por cada 1000 nacidos, asociada a reducción en 85 % a 90 % de la concentración sérica de α-1-antitripsina. Es una enfermedad infradiagnosticada, aunque puede ser más frecuente de lo que se ha considerado. La afección es más común entre europeos y norteamericanos de ascendencia europea. La incidencia en las poblaciones negras, hispanas y asiáticas es mucho menor. Se estima que en el mundo existen cerca de 120 millones de personas deficientes o portadores. El tabaquismo puede aumentar el riesgo de enfisema.
Biología molecular La deficiencia de α-1-antitripsina es un trastorno hereditario monogénico autosómico recesivo importante, que se acompaña en el adulto de un riesgo sustancial de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y de cirrosis hepática. La aparición de hepatopatía o enfermedad pulmonar muestra una gran variabilidad, a pesar de que hasta la actualidad no se han identificado genes modificadores, pero se ha podido apreciar interacción entre los factores ambientales y diferentes genotipos. Adquiere mayor importancia esta interacción en la medida que estos últimos se identifiquen como genotipos indicativos de incremento en el riesgo de padecer una enfermedad tras la exposición de ciertos agentes ambientales como medicamentos, alimentos, productos químicos industriales y virus. Los trastornos monogénicos están determinados principalmente por los alelos localizados en un único locus y se caracterizan por sus patrones de transmisión en las familias, dependen principalmente del hecho de que el fenotipo es dominante o recesivo, así como la localización cromosómica del gen en un autosoma o en un cromosoma sexual. En el caso de la herencia recesiva descrita se debe a mutaciones que reducen o eliminan la función del producto del gen. La deficiencia de α-1antitripsina se debe a mutaciones que alteran o eliminan
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la función de los inhibidores de las proteasas. Cuando se está en presencia de un afectado se suele asumir que sus padres son portadores heterocigóticos, cuando aparece en más de un miembro de un grupo familiar se observan características solo en los hermanos del probando, no en los padres, los hijos, ni otros familiares. Los individuos de ambos sexos tienen una probabilidad similar de presentar afectación, los padres son portadores asintomáticos de alelos mutantes y pueden ser, en algunos casos consanguíneos (Fig. 158.12). El gen responsable es poco frecuente en la población general y el riesgo de recurrencia en cada hermano del probando es de 25 %. Puede ocurrir que un individuo presente dos alelos mutantes, debido a que ha heredado un alelo mutante a partir de uno de los progenitores que es portador mientras que el otro alelo mutante se ha originado de novo en un gameto procedente de un progenitor que no era portador, aunque esta situación no es imposible, es relativamente improbable en comparación con la situación en la que ambos progenitores son portadores heterocigóticos. La razón de esto es que la probabilidad de que el gameto procedente de un progenitor no portador haya adquirido un alelo mutante a través de una mutación espontanea oscila entre 10–5 y 10–6, es decir, miles de veces menor que la probabilidad típica de 1/20 a 1/1 000 de que el gameto contenga el alelo mutante debido a que el progenitor sea un portador heterocigótico. El gen de la α-1-antitripsina tiene 12,2 kb de largo incluyendo 1434 pb, se expresa principalmente en el
A
B
hígado, que normalmente segrega α-1-antitripsina hacia el plasma. El gen que codifica para esta molécula se encuentra ubicado en el cromosoma 14, en la región q32.1. Está formado por tres intrones y cuatro exones, en dos de estos últimos, exones III y IV, se encuentran ubicadas las mutaciones más frecuentes responsables de la deficiencia de la proteína. Hay aproximadamente una docena de alelos α-1-antitripsina asociados a un incremento del riesgo de enfermedad pulmonar o hepática, pero únicamente el alelo Z es ligeramente más frecuente. En Cuba se utiliza el diagnóstico molecular para el diagnóstico de los alelos S, Z, M.
Variantes y fenotipos de α-1-antitripsina La α-1-antitripsina se comporta como un reactante de fase aguda, apreciándose un aumento de sus niveles plasmáticos durante la respuesta inflamatoria o la ingesta de fármacos. La existencia de valores elevados de α-1-antitripsina no tiene significación patológica, pero los valores por debajo de los límites considerados normales se relacionan a una variante deficitaria. La identificación de las variantes normales y deficitarias de α-1-antitripsina es imprescindible para determinar el fenotipo usando la técnica de isoelectroenfoque. Se han identificado más de 100 variantes de la proteasa α-1-antitripsina, heredadas todas como alelos codominantes.
C
Fig. 158.12. A. Padres (portadores heterocigóticos). B. Aparece en más de un miembro de un grupo familiar se observan características solo en los hermanos del probando, no en los padres, los hijos, ni otros familiares. C. Las personas de ambos sexos tienen una probabilidad similar de presentar afectación, los padres son portadores asintomáticos de alelos mutantes y pueden ser, en algunos casos consanguíneos.
2182 Parte XIII. Hepatología clínica Normales Estas pueden ser comunes o raras. Las primeras forman el principal grupo de alelos de α-1-antitripsina, con niveles séricos y la función de α-1-antitripsina normal. El 95 % migran a la región M en los geles de isoelectroenfoque (pH 4,5). El alelo M es el más común, estudios de poblaciones seleccionadas incluye frecuencias de subtipos PI M. Esta familia incluye cuatro alelos, M1 (Ala213), M1 (Val 213), M2 y M3. El M1 es el más elevado en todas las poblaciones estudiadas. Estos son los más comunes, estando presente en 90 % de los pacientes, el PI M2 es el siguiente en frecuencia y el PI M3 es relativamente raro, subtipos de alelos adicionales como PI M4 y otros son identificados por métodos de alta resolución. Existen otras variantes raras, como M4, siendo en la población europea de 1 % a 5 %. La herencia es homocigótica o heterocigótica, determina niveles superiores a valores de 50 mg/dL (20/42 µM), con una función normal de antielastasa. Deficientes Estas variantes son de menor frecuencia, aunque tienen una significativa forma clínica de expresión. Por su disposición alélica son descritas como comunes o raras. Las más comunes son la Z y la S. Están relacionadas con reducción de las concentraciones séricas de α-1-antitripsina y depósito en el retículo endoplásmico, con desarrollo de enfermedad hepática y pulmonar. Además, incluyen los tipos I y P las que son variantes halladas en forma heterocigótica, Pi MI o Pi MP, clínicamente evolucionan con bronconeumopatías de poca gravedad. Hay algunas variantes raras del tipo M deficientes, que no sobrepasan el 1 % de todos los alelos de α-1-antitripsina. Se caracterizan por migración electroforética cercana a la M. Ellas son MProcida, MMarlon,MDuarte,MLike,MRouen. Variante Z Es la forma clásica de la enfermedad, descrita por Laurell y Erickson en los homocigotos. El alelo Pi Z corresponde a 1 % a 2 % de los pacientes con raza blanca en Estados Unidos, es más alta en los países escandinavos, presente a través de la población caucasiana, y es rara en las poblaciones negras y orientales, excepto donde existe mezcla como en Estados Unidos. Los pacientes homocigotos presentan un nivel sérico bajo, correspondiente entre 15mg/dL a 50 mg/dL (2µM a 5 µM), el 10 % a 15 % del valor normal. La sustitución de la glutamina por lisina en la posición 342 en el exón V del gen es la responsable de la interferencia de la capacidad de la célula para secretar α-1-antitripsina,
lo que determina niveles séricos disminuídos de la proteína Z, además hay disfunción de esta, lo que impide la adecuada inhibición de la elastasa. Variante S Es más frecuente que la variante Z, corresponde al 2 % a 3 % de los pacientes de color de piel blanca en Estados Unidos y de 2 % a 4 % en el norte de Europa, ascendiendo hasta 15 % en la península ibérica (España y Portugal), seguido por Francia, y generalmente es baja en otras partes de Europa. Es raro o nulo en la población negra y oriental. Los niveles de α-1-antitripsina en las formas homocigotas oscilan entre 100mg/dL a 200 mg/dL (13 µM a 19 µM) y son clínicamente menos importantes, no tienen riesgo para el desarrollo de enfisema pulmonar. En los heterocigotos Pi SZ o Pi S nulo los niveles de α-1-antitripsina proporcionan una limitada protección pulmonar, al ser algo bajo, por lo que existe riesgo en algunos pacientes de padecer enfisema si hay otros factores asociados. La función de la proteína S es normal, a diferencia de la proteína Z, sin afectación de los niveles de inhibición de elastasa. Nulos Representan un raro grupo de alelos de α-1antitripsina donde hay ausencia a la proteína a este gen. En este caso no se identifica la proteína en el suero y los pacientes homocigotos tienen nivel de 0, lo que determina no dispongan de capacidad antielastasa como protección. Se ha descrito en una proporción menor de 0,1 % en poblaciones del norte de Europa. Generalmente los homocigotos desarrollan enfisema pulmonar antes de los 30 años de edad, no sobrepasan de vida los 40 años de edad y no presentan riesgo de afección hepática. Variante disfuncional Se caracteriza por una reducida capacidad antielastasa y se asocia con alteraciones de la coagulación. Es denominada α-1-antitripsina Pittsburgh, evoluciona con niveles normales de la proteína sérica.
Fisiopatología En los pacientes con la variante ZZ, la proteína α-1-antitripsina tiene el ácido glutámico sustituido por la lisina en la posición 342 de la secuencia del aminoácido. Esto provoca anormalidades en la estructura terciaria de la molécula. La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso de los hepatocitos está retardada, de manera que aproximadamente
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85 % de las moléculas sintetizadas se polimerizan en grandes conglomerados. Estos polímeros no pueden ser procesados más y se acumulan en el retículo endoplasmático rugoso. Solo unas pocas moléculas no polimerizadas son liberadas a la sangre. En los individuos con el genotipo ZZ, la actividad antiproteolítica de la α-1-antitripsina contra el sustrato más importante, la neutrofilelastasa, es aproximadamente cinco veces menor que cuando la concentración de α-1-antitripsina es normal. La acumulación continua de moléculas de α-1-antitripsina en los hepatocitos puede provocar lesión y muerte celular. Los pacientes tienen un riesgo muy elevado de fibrosis y cirrosis. La cantidad de moléculas polimerizadas acumuladas se correlacionan con el estadio de la cirrosis. La deficiencia de α-1-antitripsina suele describirse como una enfermedad de depósito del retículo endoplasmático hepatocelular. Sin embargo, cuando se consideran las enfermedades por depósito en los lisosomas, las que son más conocidas, la deficiencia de α-1-antitripsina se representa mejor como enfermedad de conformación, similar a la amiloidosis, debido a que la causa del almacenamiento es un cambio en la conformación peptídica más que un déficit funcional de las organelas celulares. En los pacientes con la deficiencia existe un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas pulmonares. La mayoría de las proteasas liberadas permanecen activas y proceden a destruir lentamente los componentes de la matriz pulmonar, las estructuras alveolares y los vasos sanguíneos. En unas pocas décadas, esta destrucción progresiva lleva a la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar. Además de la actividad antiproteasa, la α-1-antitripsina parece representar unafunción importante en la regulación de los procesos inflamatorios pulmonares. Por sí misma, la molécula tienen efectos antiinflamatorios,puede inhibir las respuestas inmunológicas, estimular la reparación tisular y la producción de la matriz y, tener actividad antibacteriana. Estudios recientes indican que la polimerización de las moléculas ZZ de la α-1-antitripsina ocurre no solo en los hepatocitos sino también en los tejidos periféricos, como el pulmón. El líquido del lavado bronquioalveolar de los pacientes con genotipo ZZ contiene grandes cantidades de α-1-antitripsina polimerizada.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas pueden ser pulmonares o hepáticas. La coexistencia de ambas en la misma persona es rara. En el niño la deficiencia de α-1-antitripsina
puede originar colestasis del lactante y cirrosis juvenil; en los adultos se asocia a cirrosis y hepatocarcinoma: – Lactante: • Colestasis intrahepática: síndrome hepatitis neonatal. • Colestasis extrahepática: obstructiva prolongada. • Enfermedad hemorrágica tardía. – Niño/adolescente: • Elevación amino transferasas: hepatitis crónica. • Disfunción hepática grave. – Adulto: • Hepatitis criptogenética. • Cirrosis criptogenética. • Carcinoma hepático. Enfermedad hepática Afecta a los homocigotos Z, aunque se ha descrito en algunos pacientes SZ, en MDuarte y MMalton. La expresión clínica varía con la edad y es menor que el enfisema pulmonar. En los heterocigotos MZ se ha reportado también ligero riesgo de la enfermedad. En el lactante se ha descrito sintomatología de colestasis intrahepática o extrahepática relacionada con las manifestaciones clínicas, corresponde entre 5 % a 10 % de las colestasis en esta edad. Puede existir el antecedente de bajo peso al nacer. Los síntomas aparecen entre el primer y segundo mes de vida y persistir hasta los ocho meses de edad, evolucionando con hipocolia o acolia. Al examen físico se precisa hepatoesplenomegalia. Esta forma clínica representa 80 % de los pacientes. La evolución clínica en el lactante es muy variable, pues la ictericia puede desaparecer en dos a cuatro semanas, con una evolución estable, sin embargo, la severidad clínica puede ser indistinguible de una atresia de vías biliares extrahepática. La hepatomegalia puede aparecer sin ictericia más tardíamente durante la infancia, y representa alrededor de 17 % de los casos. La afectación precoz del hígado es expresión de pronóstico favorable. Se ha observado que la lactancia materna en las primeras semanas de vida hace menor el riesgo de progresión de daño del hígado, por el alto contenido de α-1-antitripsina. En el niño y adolescente la enfermedad puede evolucionar como una insuficiencia hepática crónica, con distensión abdominal, y elementos de hipertensión portal, con esplenomegalia, ascitis y hemorragia digestiva por várices esofágicas, e incluso, ictericia prolongada, como expresión del fallo hepático. Los adultos con genotipos asociados a la deficiencia de α-1-antitripsina desarrollan menos enfermedad hepática que pulmonar. Al inicio los síntomas hepá-
2184 Parte XIII. Hepatología clínica ticos asemejan los de la hepatitis, seguido después como una enfermedad hepática crónica con fibrosis, cirrosis e hipertensión portal. La colestasis intrahepática que se puede presentar después, provoca la disminución de la reabsorción de los lípidos y de las vitaminas liposolubles. La progresión de la cirrosis es lenta, su aparición acontece en los mayores de 50 años con una elevada severidad y el riesgo es mayor en el hombre que en la mujer. La posibilidad de hepatocarcinoma se relaciona con la cirrosis. La deficiencia de α-1-antitripsina es considerada como causa frecuente de cirrosis, luego de las virales, el alcoholismo y la colangitis crónica. Enfermedad pulmonar En la mayoría de los pacientes con deficiencia de α-1-antitripsinasintomática la manifestación dominante es la enfermedad pulmonar. El daño alveolar aparece generalmente en la segunda o tercera década de la vida y se presenta como enfisema pulmonar, el que se agrava por el consumo de tabaco. Los síntomas se desarrollan en la tercera o cuarta década de la vida en los fumadores y una década más tarde en los no fumadores. Entre los 45 a 50 años de edad resulta ya invalidante. El 1 % a 2 % de los enfisemas pulmonares se deben a la deficiencia congénita de α-1-antitripsina. Hay predominio del sexo masculino, de 2:1 en relación con el femenino, lo que se argumenta por un mayor hábito de fumar tanto al inicio de los síntomas como en el transcurso del daño pulmonar. La disnea aparece habitualmente a partir de los 40 años, es provocada por el esfuerzo y se asocia a asma o bronquitis crónica. La expectativa de vida media para los pacientes homocigotos fumadores es 48 a 52 años y para los no fumadores es de 60 a 68 años. En el niño el enfisema es raro y su presencia se debe a otros trastornos genéticos. Otras manifestaciones clínicas En el adulto se ha descrito con infrecuencia afectación renal. Las glomerulonefritis más descritas son la membranosa proliferativa, mesangiocapilares o de tipo proliferativo segmentarias, llegando hasta 79 %. La paniculitis necrotizante se estima puede asociarse hasta 16 %. Además del hepatoma, neoplasias como el cáncer de vejiga se han encontrado. Otras afecciones son la vasculitis (de Wegener), los aneurismas de la aorta abdominal y las arterias cerebrales, el lupus eritematoso sistémico, la uveítis anterior autoinmune y la psoriasis han sido reportados.
Exámenes complementarios Análisis de función hepática La α-1-antitripsina constituye el 90 % de la α-1-globulina. En presencia de colestasis hay hiperbilirrubinemia conjugada con hipercolesterolemia. Las enzimas hepáticas evolucionan con leve o moderada elevación; amino transferasas, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa con disminución progresiva en el transcurso del tiempo desde 6 % a los seis meses de edad a 15 % a los 18 años, en ocasiones la elevación es transitoria. La colestasis neonatal disminuye en el transcurso del tiempo en presencia de disfunción leve del hígado, asociado a valores bajos de las referidas enzimas. En la evolución delfallo hepático severo es ostensible la elevación de estas. Electroforesis de proteína El 90 % de α-1-globulina circulante está constituido por α-1-antitripsina. En presencia de su deficiencia en los pacientes con enfermedad hepática los niveles en el espectro electroforético están muy disminuidos. Niveles de α-1-antitripsina Valor normal de 80 mg/dL a 180 mg/dL, fenotipo Pi ZZ menor que 80 mg/dL. La inflamación o infección del hígado puede elevar los niveles. En los pacientes con fenotipo Pi ZZ la determinación cuantitativa del nivel sérico de α-1-antitripsina es generalmente menor que 60 mg/dL. Esta disminución es sospechosa de la enfermedad, pero no concluyente de diagnóstico. Si la concentración plasmática es baja o se encuentra en el límite inferior de la normalidad (menor o igual que 130 mg/dL) es indicado el fenotipo del paciente. Las variaciones de niveles bajos o altos que ocurren en el lactante por la inflamación hepática, o incluso los valores normales en sujetos Pi ZZ avalan también la realización del fenotipo. Fenotipo del sistema Pi (proteasa inhibidor) La determinación del fenotipo sérico es el método más adecuado para el diagnóstico de la enfermedad. Se realiza mediante electroforesis en gel de agarosa o isoelectroenfoque. La isoelectrofocalización en gradiente de pH identifica con elevada resolución los componentes del sistema Pi y representa el más adecuado en la actualidad. Es indicado en la colestasis del lactante y en la enfermedad hepática crónica inexplicada en niños, adolescentes y adultos. Los fenotipos Pi ZZ y Pi SZ son los asociados a enfermedad hepática.
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Genotipo de α-1-antitripsina Esta determinación requiere de laboratorios altamente especializados para su ejecución, por lo que no se determina en la práctica clínica cotidiana. Los primers disponibles son para los alelos M, S y Z.
vía endovenosa cada semana. Sin embargo, aún no se han establecido los criterios para saber que paciente se puede beneficiar de esta terapia. Este tratamiento no está indicado en los pacientes con afección del hígado.
Anatomía patológica
Pronóstico
La biopsia hepática puede mostrar distintos aspectos en el transcurso de la enfermedad. El hallazgo característico es la presencia de glóbulos eosinofílicos en los hepatocitos en la coloración con hematoxilina y eosina y ácido peryódico de Schiff positivos diastasa resistente en la coloración específica. Los hepatocitos periportales son los más afectados, también se pueden hallar en las células de Kupffer y ductales. En los lactantes la biopsia muestra colestasis intracelular, escasez de conductos biliares y transformación de células gigantes y los glóbulos descritos son mínimos La evolución del hígado puede revelar mejoría de las lesiones con resolución completa o progresión a hepatitis crónica severa por necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio y fibrosis periportal y cirrosis. Por técnicas histoquímicas y de inmunofluorescencia se puede evidenciar los glóbulos característicos demostrativos de α-1-antitripsina almacenada. La deficiencia de α-1-antitripsina es la principal causa de enfermedad genética del hígado en el niño. La evolución de la afección hepática desde la infancia a la edad adulta es tributaria de evaluar esta y ser considerada en todo paciente con enfisema pulmonar, y en especial si está asociada con ictericia. En pacientes adultoscon hepatitis crónica severa con marcadores serológicos virales negativos, cirrosis criptogenética con o sin hepatocarcinoma, cirrosis familiar y enfisema son elementos para sospechar deficiencia de α-1-antitripsina.
Algunas personas con esta deficiencia no sufren enfermedad pulmonar ni hepática. Sin embargo, el enfisema o la cirrosis pueden ser mortales. En los pacientes con cirrosis avanzada el trasplante hepático debe ser valorado. En su evolución debe priorizarse la posibilidad de desarrollo de hepatocarcinoma y la posible coexistencia de enfermedad pulmonar crónica obstructiva. Con la realización de trasplante se adquiere el fenotipo del donante y niveles plasmáticos normales de α-1-antitripsina. Debe estudiarse los familiares del paciente demostrado con deficiencia de α-1-antitripsina.
Tratamiento No hay un tratamiento específico para la enfermedad hepática. La afección en las distintas edades debe ser tratada similar a la de otras hepatopatías colestásicas o no colestásicas. La forma clínica de insuficiencia hepática crónica y progresiva por cirrosis severa es indicación para trasplante de hígado. El tabaco debe ser evitado, pues resulta crucial para la evolución de la enfermedad.pulmonar. La terapia génica con el gen que codifica el fenotipo Pi MM mediante transfección de hepatocitos es una esperanza terapéutica. Se ha considerado también el uso de chaperonas que actúan aumentando la secreción de α-1-antitripsina fenotipo Z. Para el enfisema pulmonar se ha desarrollado la administración de α-1-antitripsina recombinante por
Porfirias Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de las porfirinas donde se afecta la actividad de las enzimas específicas que intervienen en la vía de la biosíntesis de su grupo prostéstico hemo. Las porfirias se reconocen como enfermedad desde finales del siglo xix. Posteriormente Günther, en 1911, describió un tipo de porfiria congénita con lesiones cutáneas y afectación hepática, en la que varias familias presentaban una clara predisposición a padecer el defecto bioquímico responsable de la enfermedad. Cuarenta años más tarde, en 1952, Dean y Barnes en Ciudad del Cabo, descubrieron una forma de porfiria llamada sudafricana o variegata, en la que demostraron la implicación de factores genéticos. La palabra porfiria proviene del griego porphyra, que significa morado o púrpura. Las porfirias se consideran como un grupo heterogéneo de enfermedades adquiridas o hereditarias con carácter autosómico dominante o recesivo, caracterizadas todas por una anomalía en la biosíntesis del hem. Cada tipo de porfiria tiene un patrón característico de sobreproducción y acumulación de precursores hem, dependiendo de la disfunción enzimática.
Clasificación Las porfirias se han clasificado según diversos criterios: la localización del déficit enzimático en la cadena de síntesis del hem, la localización preferente del déficit en el hígado o en el tejido eritroide, su fenotipo y, la que
2186 Parte XIII. Hepatología clínica parece más útil clínicamente, según su sintomatología más característica, siguiendo este criterio puede hablar de porfirias cutáneas, agudas y mixtas (Tabla 158.4). En función del lugar primario de sobreproducción y acumulación de la porfirina y de sus precursores se clasifican en: – Porfirias hepáticas: la característica es lainstauración rápida de los síntomas neurológicos. Durante un ataque agudo, los pacientes presentan concentraciones plasmáticas y urinarias notablemente elevadas de los precursores de porfirinas ácido delta amino levulínico y porfobilinógeno procedentes del hígado: • Porfiria intermitente aguda. • Porfiria cutánea tarda. • Porfiria variegata. • Coproporfiria hereditaria. • Porfiria por deficit de aladeshidratasa (transtorno extremadamente raro). – Porfirias eritropoyéticas: son las porfirinas de los eritrocitos de la médula ósea y plasmática, que se encuentran elevadas, se depositan en la piel y producen fotosensibilidad cutánea: • Porfiria eritropoyética congénita o síndrome de Gunther. • Protoporfiria eritropoyética. • Anemia sideroblástica ligada a X.
Fisiopatología Metabolismo del hem Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen
en la biosíntesis del grupo hemo (componente de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos rojos). El grupo hem es un grupo prostético (Fig. 158.13) que forma parte de diversas proteínas, entre las que destaca la hemoglobina, presente en los eritrocitos de la sangre, donde su función principal es la de almacenar y transportar oxígeno molecular de los pulmones hacia los tejidos y dióxido de carbono desde los tejidos periféricos hacia los pulmones. Los grupos hem son los responsables del color rojo de la sangre. El grupo hem está formado por: – Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) al aminoácido glicina formando un grupo pirrol. – Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo. En el centro del anillo se encuentra un átomo de hierro que conforma lo que se llama el grupo hem, que se direccionan dentro de este catalizando los procesos energéticos que ocurren en la porfirina. La estructura permite que en su interior puedan fluir libremente electrones, los que son trasportados y localizados en otros sitios, actuando en dos procesos fundamentales de la vida: la fotosíntesis y la respiración aeróbica El grupo hem está localizado en un hoyuelo entre dos hélices de la cadena de la globina y a su vez está protegido por un residuo de valina. Los grupos vinilos no polares del grupo hem se encuentran en el interior hidrofóbico del hoyuelo, mientras que los grupos profirina polares cargados se encuentran orientados hacia la superficie hidrofílica de la subunidad.
Tabla 158.4. Clasificación de las porfirias Tipo
Síntomas
Origen
Prevalencia
Congénita Günther Cutánea Cutánea Protoporfiria
Eritropoyética Eritropoyética
Diagnosticados 10 casos en España
Cutánea tarda
Cutánea
Hepática
Variegata Coproporfiria
Mixta Mixta
Hepática Hepática
Aguda de Doss Aguda Aguda Intermitente Aguda
Hepática Hepática
Diagnosticados 50 casos en España, más frecuente en Gran Bretaña, probablemente la segunda porfiria más frecuente en general La forma más frecuente, incluyendo los casos subclínicos probablemente alcance el 1/1 000 habitantes Diagnosticados 50 casos en España, más frecuente en Sudáfrica y Finlandia Cuatro familias en España Muy rara Diagnosticados 100 casos en España, mucho más frecuente en los países nórdicos (pueden tener una prevalencia de portadores de 0,18 %)
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2187
Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea. En esta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxígeno. En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar. Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una está originada por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o ruta metabólica del grupo hemo (Fig. 158.14).
Porfirias hepáticas
Fig. 158.13. Grupo hem de la hemoglobina. Un átomo de hierro en el centro aparece en rojo, formando complejo con cuatro átomos de nitrógeno interiores que aparecen en azul.
La instauración rápida de los síntomas neurológicos es característica de las porfirias hepáticas agudas. Durante un ataque agudo, los paceintes presentan concentraciones plasmáticas y urinarias notablemente elevadas de los precursores de porfirinas ácido ganma amino levúlico y porfobilinógeno procedentes del hígado. Porfiria aguda intermitente
También se encuentran residuos de histidina de las cadenas polipeptídicas, que se enlazan al átomo de hierro y se designan como histidina proximal, ya que están presentes cerca al grupo hem. Mientras que la histidina distal se encuentra lejos del grupo hemo. El átomo de hierro se encuentra en el centro del anillo de profirina y tiene seis valencias. El hierro está unido al nitrógeno de los cuatro anillos de pirrol por cuatro de sus valencias, su quinta valencia se une al nitrógeno de la histidina proximal y la sexta está ocupada por la histidina distal o por oxígeno. Anormalidades bioquímicas en las porfirias En toda la estructura de la porfirina se encuentra un sistema de enlaces conjugados, aspecto que la hace rígida, sin permitirle cambiar de estado fácilmente, también permite la intensa banda de absorción cerca de 400 nm seguida por otra banda de absorción más débil 450 nm a 700nm. Estas absorciones cambian debido a las mutaciones de los sustitutos del anillo pirrolítico. El anillo de pirrol es estable con ácidos concentrados. Las bases fuertes tales como los alcóxidos pueden quitar los dos protones (pKa ~16) a los átomos internos del nitrógeno de una porfirina para formar un dianión. Por otra parte, los dos átomos libres del nitrógeno del porfirina (pKb ~9) pueden ser protonados fácilmente con ácidos, tales como el ácido trifluoroacético. Esto conduce a una sobreproducción y acúmulo de las llamadas porfirinas y de precursores como ácido delta amino levulínico y porfobilinógeno.
Esta porfiria hepática es una enfermedad autosómica dominante que se debe a la reducción de la actividad de la hemoglobinasa sintetasa (antiguamente conocida como porfobilinogeno desaminasa). La enfermedad se encuentra extendida por el mundo, pero es más frecuente en Escandinavia y quizá en Gran Bretaña. El déficit enzimático se puede demostrar en la mayoría de los heterocigotos, pero la expresión clínica de esta porfiria es muy variable. La activación de la enfermedad se relaciona con factores ecogénicos como fármacos, dieta y hormonas esteroideas, que pueden desencadenar los síntomas de la enfermedad. Es posible prevenir los ataques si se evitan los factores desencadenantes. La tríada clásica de los síntomas asociados a los ataques agudos de porfiria solía describirse como dolor abdominal, constipación y vómito. Actualmente, la tríada se ha modificado y consta de dolor abdominal, neuropatía periférica y cambios en el estado mental (Fig. 158.15). La porfiria intermitente aguda es la forma más severa de porfiria aguda, frecuentemente se observa una fase prodrómica varios días antes del inicio de un ataque agudo, caracterizado por insomnio, depresión, anorexia y cambios de humor. Se sugiere que la disminución de melatonina en pacientes con un ataque agudo de porfiria es secundaria al aumento en la concentración del ácido ganma aminilevúlico y, probablemente gracias a la analogía estructural del ácido ganma aminilevúlico con el ácido gabaaminobutírico, se produce un bloqueo en la respuesta de la glándula pineal a la estimulación beta adrenérgica del último.
2188 Parte XIII. Hepatología clínica
Fig. 158.14. Tipos de porfiria.
Tratamiento Ataques agudo por porfiria
Fig. 158.15. Triada clásica de los síntomas: ataques agudo por porfiria.
Necesita tratamiento intrahospitalario durante la crisis, enfocado a aplicar hematina (panhematin), medicamento vital, se debe administrar únicamente a través de un acceso venoso central para evitar flebitis, durante cuatro días y se puede prolongar hasta 14 días dependiendo de la intensidad de la crisis, se debe empezar lo antes posible tras la aparición de un ataque. La velocidad de recuperación tras un ataque agudo depende del grado de daño neuronal y puede ser rápida (uno o dos días) si se instaura tratamiento precoz. La recuperación de la neuropatía motora se puede prolongar durante meses o años. Hay que identificar y evitar los factores desencadenantes puede favorecer la recuperación de un ataque y evitar ataques futuros, además de la administración de glucosa intravenosa y demás medicamentos necesarios para mejorar los síntomas del paciente como el control del dolor, nausea y vómito, estreñimiento, ansiedad e insomnio, infección, taquicardia, hipertensión, parestesias, corrección del desequilibrio hidroelectrolítico, entre otros.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2189
Plumboporfiria o porfiria de Doss Es una enfermedad rara. La herencia es de carácter autosómico recesivo, la madre y el padre son portadores del gen de la enfermedad y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes tienen 50 % de posibilidades de ser portador asintomático, 25 % de posibilidades de padecer la enfermedad (al recibir una “doble” herencia defectuosa) y 25 % de ser un individuo sano. Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimática del ácido delta amino levulínico deshidrasa eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima está alterada en la intoxicación por plomo, por lo que se conoce también por plumboporfiria.
una hiperfragilidad dérmica, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello).
Porfiria cutánea tarda La más frecuente de las porfirias, puede ser esporádica (tipo I) o familiar (tipo II y III) y también se puede presentar tras la exposición a hidrocarburos aromáticos. Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo tardío, hacia los 40 a 50 años. También suele ser denominada porfiria hepatocutánea tarda, no solo por ser una porfiria hepática sino también por la gran frecuencia con la que se asocia a un mayor o menor grado de alteración en la función del hígado. En la porfiria cutánea tarda la actividad de la enzima URO-gen-descarboxilasa hepática está disminuida. Existen formas familiares y esporádicas. La esporádica es la más frecuente, alrededor de 80 % de los casos, y en esta la hipoactividad enzimática queda restringida al tejido hepático y puede alcanzar valores normales tras la remisión de la enfermedad. No hay afectación familiar. Se desconoce el origen de esta porfiria cutánea tarda, pero parece que el alcohol, los estrógenos, la sobrecarga férrica y los virus de la hepatitis inactivan la enzima en los pacientes predispuestos. En la porfiria cutánea tarda de tipo familiar la herencia es de carácter autosómico dominante. Existe también una porfiria cutánea tarda de origen tóxico o ambiental inducida por hidrocarburos aromáticos halogenados, algunos de los que pueden causar porfiria tanto en animales de experimentación como en humanos. La sobreproducción y acumulación de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Estaacumulación es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos (Fig. 158.16). Estas se cubren de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hiperpigmentada o hipopigmentada característica. Hay
Fig. 158.16. Hiperfragilidad dérmica.
El síndrome dérmico suele aparecer, generalmente, alrededor de los 45 años, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la porfiria cutánea tarda tóxica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales. La lesión hepática de la porfiria cutánea tarda depende más del alcohol ingerido o de la infección por virus de la hepatitis que de la propia porfiria. Por esto, su pronóstico es variable. En la porfiria cutánea tarda a la evolución de la hepatopatía contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe la actividad del sistema enzimático cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga férrica altera el metabolismo del hemo. La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes. Al igual que en otras variedades de porfirias, la porfiria cutánea tarda puede presentarse en forma homocigota. En la porfiria hepatoeritrocitaria la doble herencia anómala recibida (del padre y de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimático, a un masivo y precoz acúmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o marcadísima fotosensibilización. En la porfiria cutánea tarda de tipo I la actividad de la uroporfirinogeno descarboxilasa eritrocitaria es normal, en la tipo II se hereda de forma autosómica dominante y en la tipo III el déficit hereditario de la enzima se limita al hígado en los eritrocitos. La exposición de pacientes normales a hidrocarburos aromáticos puede ocasionar un déficit de uroporfirinogeno descarboxilasa hepática y un patrón de porfirinas similar al de la porfiria cutánea tarda.
2190 Parte XIII. Hepatología clínica Tratamiento El tratamiento puede incluir: – Flebotomías (extracción de sangre) repetidas para reducir el hierro hepático cada una o dos semanas. – Dosis bajas de: • Cloroquina • Hidroxicloriquina – Control con imágenes diagnosticas con el fin de excluir la complicación de cáncer de hepatocelular – En los casos de pacientes con neuropatía terminal se les debe administrar eritropoyetina. – Controlar los niveles de hemoglobina hematocrito y ferritina plasmática. Porfiria variegata Se le conoce también como “porfiria sudafricana” por su elevada prevalencia entre la población blanca de este país (alrededor de 20 000 portadores). Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la enzima responsable la PROTOgeno-Ox. La mayoría de los portadores son asintomáticos. La manifestación de la enfermedad puede tener características similares a la porfiria intermitente aguda, si bien es probable que las crisis sean menos graves y frecuentes que en esta o un síndrome dérmico semejante al de la porfiria cutánea, por esta variedad de síntomas se la ha denominado “variegata”. Clínicamente se caracteriza por lesiones cutáneas que consisten en aumento de la pigmentación facial, eritema (enrojecimiento difuso o en manchas de la piel), lesiones ulcerosas (úlcera es una lesión circunscrita en forma de cráter que afecta a la piel o las mucosas producida por la necrosis asociada a algunos procesos inflamatorios, infecciosos o malignos), y gran fragilidad de la piel a los traumatismos, y por ataques agudos (que tienen un curso breve y relativamente grave) de dolor de tipo neurítico (neuritis es la inflamación o degeneración de un nervio) en extremidades, parestesias (sensación anormal de los sentidos o de la sensibilidad), atrofia (disminución de volumen y peso de un órgano) del nervio óptico, en algunos pacientes se asocia a delirio, coma y convulsiones. Cuando la porfiria variegata es sintomática, se encuentran aumentadas la protoporfirina fecal y la coproporfirina urinaria. El ácido delta amino levulínico y el porfobilinógeno en orina se encuentran aumentados durante los ataques agudos. Las porfirinas plasmáticas están aumentadas, sobre todo cuando existen lesiones cutáneas. La porfiria variegata se puede diferenciar fácilmente del resto de las porfirias mediante el estudio
del espectro de emisión de fluorescencia de las porfirinas plasmáticas, con un pH neutro. Este método resulta especialmente útil para diferenciar la porfiria variegata de la porfiria cutánea tarda. Los estudios de actividad de la FROTO oxidasa en los cultivos de fibroblastos o linfocitos no se encuentran ampliamente disponibles. Se pueden diagnosticar algunos casos latentes de porfiria variegata con la medición de las porfirinas fecales en los familiares de los pacientes con porfiria variegata. Tratamiento Los ataques agudos se tratan con hematina, como en la porfiria intermitente aguda. Aparte de evitar la exposición al sol, existen pocas medidas eficaces para tratar las lesiones cutáneas. No resultan útiles los betacarotenos, la flebotomía ni la cloroquina. Coproporfiria hereditaria Al igual que la porfiria variegata puede ser mixta, es decir, manifestarse clínicamente con crisis agudas o con el síndrome clínico característico de la porfiria cutánea tarda. La enfermedad es causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-Ox y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la coproporfirina fecal. La coproporfiria hereditaria resulta influida por los mismos factores que ocasionan los ataques en la porfiria intermitente aguda. La enfermedad se encuentra latente antes de la pubertad y los síntomas son más frecuentes en las mujeres. Los síntomas neuroviscerales y otras manifestaciones clínicas son virtualmente idénticos a los de la porfiria intermitente aguda La fotosensibilidad puede parecerse a la de la porfiria cutánea tarda y la porfiria variegata. Las lesiones cutáneas pueden iniciarse en la infancia en los casos homocigotos. La coproporfirina se encuentra notablemente aumentada en la orina y las heces mientras la enfermedad es sintomática y, en ocasiones, cuando no existen síntomas. El ácido delta amino levulínico y el porfobilinógeno urinarios se encuentran aumentados durante los ataques agudos, pero pueden normalizarse cuando los síntomas desaparecen. Aunque el diagnóstico se puede confirmar con la determinación de la actividad de la COPRO oxidasa. Tratamiento Los ataques de síntomas neurológicos se tratan igual que en la porfiria intermitente aguda La flebotomía y la cloroquina no sean eficaces en los pacientes con lesiones cutáneas.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2191
Porfirias eritropoyéticas
Protoporfiria eritropoyética
Porfiria eritropoyética congénita
Esta enfermedad se debe al déficit parcial de ferroquelatosa y se hereda como un rasgo autosómico dominante. La protoporfirina se acumula en las células eritroides y el plasma se elimina en la bilis y las heces. La porfiria eritropoyética es la porfiria eritropoyética más frecuente y, después de la porfiria cutánea tarda, la segunda porfiria más frecuente. La fotosensibilidad cutánea suele comenzar durante la infancia. Los síntomas cutáneos de la porfiria eritropoyética difieren de los de otras porfirias. Las lesiones vesiculares son poco frecuentes. Pocos minutos después de la exposición al sol aparecen enrojecimiento, hinchazón, quemazón y picor, que se asemejan al angioedema. Los síntomas pueden parecer desproporcionados en relación con las lesiones cutáneas visibles. Las vesículas y las ampollas se encuentran ausentes o son escasas y se presentan solo en 10 % de los casos. Las lesiones cutáneas crónicas comprenden liquenificación, seudovesículas curtidas, engrosamiento labial y lesiones cutáneas. Es rara la cicatrización intensa, así como los trastornos de pigmentación, la friabilidad y el hirsutismo. La primera fuente de protoporfirinas en exceso son los reticulocitos de la médula ósea. La protoporfírina eritrocitaria se encuentra libre (no forma complejos con el cinc) y se une fundamentalmente a la hemoglobina. La protoporfírina plasmática se une a la albúmina. La hemólisis y la anemia suelen estar ausentes o son leves. La función hepática suele ser normal, sin embargo, en algunos pacientes la acumulación de protoporfirinas da lugar a hepatopatía crónica, que puede progresar a insuficiencia hepática y muerte. Las complicaciones hepáticas pueden estar precedidas por concentraciones crecientes de protoporfirina eritrocitaria y plasmática y probablemente se deben, en parte, a la acumulación de protoporfirinas en el hígado. La protoporfirina es insoluble, forma estructuras cristalinas en los hepatocitos y reduce el flujo de bilis hepática. Algunos pacientes presentan cálculos compuestos al menos en parte por protoporfirina. Algunos heterocigotos obligados son asintomático y presentan escaso o ningún aumento de las protoporfirinas eritrocitarias. Existen variedades fenotípicas en esta enfermedad. Las concentraciones de protoporfirina se encuentran aumentadas en la médula ósea, eritrocitos circulantes, plasma, bilis y heces. La porfírina y sus precursores en orina son normales. Se puede demostrar la disminución de actividad de la ferroquelatasa en cultivos de linfocitos o fibroblastos.
Esta porfiria autosómica recesiva, conocida también como enfermedad de Gunther, se debe al déficit de URO sintetasa y se asocia con anemia hemolítica y lesiones cutáneas. La porfiria eritropoyética congénita se caracteriza por acumulación de los isómeros de tipo I de uroporfirina y coproporfirina. Se asocia con anemia hemolítica y lesiones cutáneas, extremadamente rara, de herencia autosómica recesiva. Los síntomas pueden incluir: – Orina rojiza, en la infancia. – Fotosensibilidad cutánea intensa y comienza en la lactancia precoz. – La piel expuesta al sol es frágil, presenta ampollas y vesículas. – Las ampollas se rompen y tienden a infectarse. – Se observa hipopigmentación e hiperpigmentación focal (cambio de coloración de la piel). – Piel engrosada. – Hipertricosis (crecimiento de vello excesivo). – La infección secundaria puede provocar deformidad de la cara y manos. – Dientes marrón-rojizos. – Esplenomegalia (bazo crecido). Exámenes complementarios El diagnóstico se debe confirmar mediante la demostración de un déficit notable de actividad de la URO sintetasa. La enfermedad se puede detectar en la vida intrauterina al medir las porfirinas en el líquido amniótico y la actividad de la URO sintetasa en células amnióticas o vellosidades coriónicas en cultivo. El análisis molecular de los alelos mulantes de más de 20 pacientes no relacionados ha mostrado la presencia de reorganizaciones génicas, un defecto de procesado de ARN mitocondrial y diversas mutaciones concretas que causan sustituciones de aminoácidos. Tratamiento Las transfusiones de sangre capaces de suprimir la eritropoyesis parecen ser la forma de tratamiento más eficaz, aunque presentan la complicación de sobrecarga de hierro. La esplenectomía puede reducir la hemólisis y disminuye la necesidad de transfusiones. Es importante evitar el sol y los traumatismos menores sobre la piel. Los beta-arotenos pueden tener algún valor. Las infecciones bacterianas sobreañadidas se deben tratar precozmente. Se ha informado de un trasplante de médula ósea en un solo paciente, que posteriormente murió por complicaciones del trasplante.
2192 Parte XIII. Hepatología clínica Tratamiento El betacaroteno oral (120 mg/día a 180 mg/día) mejora la tolerancia al sol en muchos pacientes. El ajuste de la dosis puede ser necesario para mantener la concentración plasmática de carotenos en el intervalo recomendado de 10 umol/L a 15 umol/L (600 ug/dL a 800 ug/dL). El único efecto colateral es la pigmentación ligera de la piel debido a la carotenemia. Los efectos beneficiosos de los betacarotenos comprenden la supresión del oxígeno libre o los radicales libres. Este fármaco parece ser menos eficaz en otro tipo de porfirias, asociadas con fotosensibilidad. Anemia sideroblástica ligada a X Anemia por déficit de ácido delta amino levulínico sintetasa y se asocia con eritropoyesis ineficaz, debilidad y palidez. Es predominante en varones. Se caracteriza por una anemia hemolítica refractaria, palidez y debilidad durante la lactancia. Puede existir hiperesplenismo secundario Los estudios demuestran sobrecarga de hierro y posible hemosiderosis. En el frotis de sangre periférico existe anemia microcitica hipocrómica con anisocitosis, poiquilocitosis y policromasia Las constantes corpusculares volumen corpuscular medio y hemoglobina corpuscular media están disminuidas. Tratamiento En anemia grave dar suplemento con piridoxina 50 mg (vitamina B6) y transfusiones de sangre.
Exámenes complementarios La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico. Es frecuente el retraso en meses, e incluso, en años. El diagnóstico y tipificación de una porfiria se consigue mediante una adecuada complementación entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías específicas del metabolismo del hemo. Hay signos que pueden orientar hacia la presunción de una posible enfermedad porfírica como son: – Orina con una coloración rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una enfermedad metabólica (como es una porfiria), una enfermedad hepática o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si se agita una orina de color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada hace pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras
que la espuma blanca puede hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas. – Sin embargo, la ausencia de esta coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo oscuro que mancha el pañal del bebé puede ser signo de una porfiria eritropoyética congénita o porfiria mutilante de Günther. Los pacientes con porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilinógeno suelen exhibir orinas cuya coloración se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido, pero de escasa importancia. Los síntomas de las crisis porfíricas pueden ser muy variados, pero el médico debe pensar en estas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido principalmente cuando afecta a mujeres jóvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (“riñones”) o a muslos y suele acompañarse de estreñimiento, vómitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnóstico erróneo de apendicitis, anexitis o cólico nefrítico. Si en la familia hay o hubo algún caso de porfiria, la aparición de estos síntomas en algún nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al médico el antecedente para que pueda actuar con la máxima celeridad y eficacia. Por esto y para evitar errores es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de “alerta médica” en la que se indique su enfermedad. Para diagnosticar cada tipo de porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y, por lo general, se realizan en orina, sangre y heces. En la crisis aguda la eliminación urinaria de precursores porfobilinógeno y ácido delta amino levulínico siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los periodos asintomáticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de porfobilinógeno en orina es fácilmente demostrable mediante la sencilla prueba de Hoesch. Una prueba negativa prácticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfírica. Obviamente los estudios bioquímicos más completos permiten tipificar la variedad de porfiria que dio lugar a la crisis. En las porfirias mixtas, porfiria variegata y coproporfiria hereditaria, las porfirinas fecales están característicamente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirman el diagnóstico. Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones dérmicas está
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2193
en una acucmulación de porfirinas en el plasma. Esta presencia es fácil y rápidamente detectable mediante el barrido fluorimétrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz ultravioleta, esta característica física las hace fácilmente reconocibles). Es necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de porfiria. Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas más sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de porfiria. Las mutaciones responsables de cualquier tipo de porfiria son extremadamente heterogéneas. Una vez identificada la mutación en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisión de la mutación mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores asintomáticos (los que aún no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevención de la crisis aguda en las porfirias hepáticas graves o en el consejo genético de las porfirias eritropoyéticas más severas.
Pronóstico Las porfirias son enfermedades de por vida con síntomas que aparecen y desaparecen. Algunas formas de la enfermedad causan más síntomas que otros. El tratamiento apropiado y el hecho de evitar los desencadenantes pueden ayudar a reducir el tiempo entre los ataques.
Complicaciones Un retraso importante del diagnóstico o la no instauración inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves. Este riesgo podría provenir de tres vías: – Una cirugía exploratoria (abdominal) utilizando anestésicos especialmente contraindicados como el pentotal. – Un diagnóstico siquiátrico abusivo (hipocondría e histrionismo.) – Tratamiento inapropiado (analgésicos) o cualquier situación que implique la utilización de medicamentos inductores (porfirinogénicos). La evolución de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones más graves son la parálisis respiratoria y la parálisis motora que comporta secuelas importantes de remisión, generalmente lenta. Por eso la importan-
cia que tienen una actuación médica adecuada y que el paciente y la familia estén bien informados de los factores de prevención.
Diagnóstico diferencial Dado que un ataque severo puede progresar a neuropatía motora ascendente, este puede asemejarse clínicamente al síndrome de Guillain-Barré. La intoxicación por plomo comparte varias características clínicas y bioquímicas con las neuroporfirias, por esta razón, el saturnismo puede ser diagnosticado erróneamente como protoporfirina, especialmente en los casos en los que la fuente de plomo no es evidente. Otra enfermedad a considerarse es la hemoglobinuria paroxística nocturna, que cursa con dolor abdominal y la orina de color oscuro pudiera confundirse con porfirinuria. En los pacientes con porfiria variegata y coproporfiria hereditaria cuyo único síntoma es la afección cutánea, es particularmente importante hacer el diagnóstico diferencial con las formas de porfiria eritropoyética, ya que en las primeras el riesgo de desarrollar ataques neurológicos al exponerse a factores precipitantes pone en riesgo su vida, mientras que en las segundas este riesgo no existe.
Tratamiento El tratamiento está enfocado a: – Las personas con porfiria deben tener en cuenta ciertos factores que pueden aumentar el riesgo de una crisis. Los principales son: • Fármacos (revisar listados de medicamentos seguros e inseguros). Los más frecuentes relacionados con el desencadenamiento del ataque agudo son: barbitúricos, glutetimida, primidona, carbamacepina, metildopa alfa, pirazolonas, carisoprodol, metriprilona, piracinamida, ergotaminas, meprobamato, progestágenos, hidantoínas, pentazocina, succinimidas, griseofulvina y sulfonamidas. • Ayuno y dietas para perder peso no supervisadas por personal médico. • Ingesta de Alcohol. • Trauma. • Infecciones. • Estrés. • Uso de alucinógenos. • Exposición prolongada a la luz solar. • Deshidratación. • Tabaquismo.
2194 Parte XIII. Hepatología clínica
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• Los cambios hormonales que se presentan durante el periodo premestrual y los días de ovulación, las pacientes deben tener especial cuidado aumentando la ingesta de carbohidratos y líquidos (este es uno de los principales desencadenantes de crisis en las mujeres). El objetivo del tratamiento en un ataque agudo de porfiria es la reposición del hem intracelular y así detener la síntesis del ácido delta amino levulínico, porfobilinógeno y porfirinas. La ingesta de carbohidratos debe mantenerse en 300 g en 24 h, si no se tolera la vía oral, debe iniciarse una infusión de dextrosa al 15 % o 20 %, teniendo especial atención en las concentraciones de sodio para evitar hiponatremia. Aun cuando las altas concentraciones de dextrosa son capaces de suprimir la síntesis de ALA, el tratamiento de elección es la administración de hematínicos cuyos efectos terapéuticos se relacionan con su capacidad de suprimir la actividad de la ácido delta amino levulínico sintetasa al sustituir la deficiencia de hem y disminuir la acumulación y excreción de los precursores y las porfirinas. Mientras más rápido se inicie el tratamiento, mayor es la eficacia del medicamento en el control del ataque agudo. Existen en el mercado dos tipos de hematínicos, la hematina (panhematin) y el hemarginato (normosang).El primero se adquiere como polvo liofilizado, ya que es altamente inestable en solución acuosa y tiene múltiples efectos secundarios, el principal es la tromboflebitis en el sitio de infusión. Se ha demostrado que los defectos de coagulación observados tras la administración de hematina son causados principalmente por la degradación y metabolización de sus productos al unirse con las proteínas de coagulación e inhibir su función de manera reversible. También favorece la agregación plaquetaria, que se restablece conforme disminuyen los niveles plasmáticos de hematina. Por estas razones, deben vigilarse estrechamente los tiempos de coagulación y el recuento plaquetario, además, la necesidad de una cirugía concomitante con un ataque de porfiria es una contraindicación relativa para el uso de hematina. El hemarginato fue desarrollado para encontrar un compuesto estable y bien tolerado del hem. No provoca trombocitopenia y no sufre degradación de sus productos como la hematina, lo que explica por qué dosis más pequeñas de hemarginato, contra altas dosis de hematina, son necesarias para alcanzar ni-
veles plasmáticos máximos de hem. El hemarginato ha demostrado ser tan efectivo como la hematina en el tratamiento de ataques de porfiria aguda, pero sin sus efectos adversos. La dosis recomendada es de 3 mg/kg/día por cuatro días. El hemarginato es capaz de proteger de la neuropatía, sin embargo, no la revierte cuando esta se ha establecido.Como resultado de la administración de hemarginato, los síntomas generalmente desaparecen en un periodo de dos a cuatro días. – La porfiria que afecta la piel, requiere de atención especial para proteger la piel de una lesión o infección. – El tratamiento específico depende del tipo de porfiria.
Prevención En todas las porfirias los pilares de la prevención son: – Un diagnóstico confirmado de la enfermedad o conocer que se es portador asintomático. – La información debería ser facilitada por el médico al paciente y la familia. Ante una duda (medicamentos, anestesia) o situación (un nuevo síntoma, cambios en la evolución) que requiera mayor información, el paciente o la familia debe optar por la consulta al médico experto, con preferencia a otras fuentes. Para esto puede solicitar asesoramiento de la Asociación o la Federación. En todo caso, la información así obtenida debe tener carácter orientativo y nunca ser sustitutiva de la opinión autorizada del médico. En las porfirias agudas una buena información es de suma importancia. Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a los pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores sintomáticos a no desarrollar la enfermedad. Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias (desplazamientos, visita a un nuevo médico, urgencia médica, accidente con pérdida de conciencia): – Llevar consigo el listado actualizado de fármacos que el médico debe proporcionarle. Igualmente, una tarjeta o placa, una alerta médica que indique el tipo de porfiria que padece. – Respecto a las porfirias que evolucionan con fotosensiblidad, la base de la prevención está en evitar la exposición a la acción del sol y prestar atención al cuidado de la piel.
Capítulo 158. Trastornos metabólicos y hereditarios del hígado 2195
– Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algodón o lino en verano) y prendas de vestir adecuadas que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso de fotosensibilidad ocular (fotofobia) está aconsejado el uso de filtros especiales con las lentes. En verano deberán usarse gafas “de sol” de calidad contrastada. – La colocación de filtros o plásticos amarillos en los cristales de los coches o ventanas resultan muy convenientes como profilaxis, principalmente en la porfiria de Günther, si bien se ha aconsejado también para otras porfirias y casos que lo requieran, o circunstancias tales como que el paciente trabaje expuesto al sol en cabinas de vehículos. – En la porfiria de Günther se recomienda el uso de lámparas incandescentes en lugar de tubos fluorescentes. – La práctica de ejercicio o deporte, sea o no de competición, debe estar sujeta al criterio del médico. En los casos en que se permita, se aconseja extremar las medidas de protección (cremas y prendas de vestir) si se hace al aire libre. – Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con pH neutro. Las cremas protectoras deben utilizarse en todas las estaciones del año y tener un factor de protección alto (mejor de efecto “pantalla total”, con dióxido de titanio u óxido de cinc, que protegen de las radiaciones con longitud de onda de 380 mm a 650 mm) si bien no siempre, ni en todos los casos, son suficientes en la prevención de las lesiones dérmicas, sobre todo en las porfirias más severas. – Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas y heridas exudativas, zonas infectadas) en las curas en domicilio se puede aconsejar la utilización de productos (apósitos) no adherentes. – La evolución del cuadro dérmico y el tratamiento deben ser siempre seguidos y propuestos por el dermatólogo. – Los padres y familiares de un niño porfírico tienen unafunción importante en la prevención, dándole información proporcionada a su edad y ayudándole a conseguir hábitos adecuados a su condición, conforme a las prácticas profilácticas. Estar bien informado es la base de la prevención y, en muchos casos, de una mejor evolución de la enfermedad. Evitar el riesgo forma parte del tratamiento.
Nutrición En ciertas porfirias (todas las agudas y la porfiria cutánea tarda) la nutrición desempeña unafunción im-
portante. Seguir una dieta hipocalórica o el ayuno, son dos de los factores conocidos como desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda. Se recomienda comer abundantes carbohidratos (preferible los “lentos”: pastas, papas, arroz y boniato) siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresión concreta de la enfermedad, durante y después de la crisis, y si está relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo también unos tres a cuatro días antes de los dos puntos críticos del ciclo: ovulación y menstruación. Si se ha de complementar o no con glucosa es el médico quien debe indicarlo, según el caso particular. La glucosa y otros hidratos de carbono reprimen la actividad de la enzima ácido delta amino levulínico sintetasa durante la menstruación, y aún si los cambios hormonales inducen la crisis, la mujer debe estar bien hidratada, bebiendo líquidos en la cualidad y cantidad que el médico indique. El control hidroelectrolítico es muy importante. Si por síntomas que acompañan frecuentemente a la crisis (vómitos) la ingesta de alimentos (sólidos y líquidos) se hace difícil o imposible, es necesario que se instaure con rapidez el tratamiento (hospitalario) una de cuyas partes es la infusión en vena de altas dosis de glucosa, hasta que se restablezca la alimentación enteral. A veces, la ingesta extra de azúcares puede llevar a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es importante, el médico endocrino, nutricionista o dietista, debe hacer el seguimiento del paciente, proponer una dieta individualizada o los hábitos correctos, si fuera necesario, siempre teniendo en cuenta el padecimiento de base. En general la toma de hidratos de carbono debería ser de 50 % a 60 % del total de la energía tomada. En todo caso, el paciente porfírico debe evitar las dietas de adelgazamiento (estándar, de revistas divulgativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en nutrientes y del ayuno. En general, es aconsejable mantener un peso adecuado haciendo una dieta variada y equilibrada. Algunos médicos se refieren a ciertos productos alimenticios o de manipulación, como no aconsejados: coles (todas sus variedades) y alimentos ahumados (industriales y los cocinados al carbón en barbacoa). Como norma general se recomienda que la toma de grasa sea menor que 30 % del total de calorías y la de colesterol, menos de 300 mg/día. Este aspecto debe ser especialmente vigilado por el médico en los pacientes que hayan desarrollado hepatopatías. El uso de sal no necesita ser restringido, a no ser que exista hipertensión. Es importante no excederse en la ingesta de fibra, que no debe sobrepasar los 50 g.
2196 Parte XIII. Hepatología clínica La diabetes mellitus es una complicación no habitual, pero que debe tenerse muy en cuenta para aconsejar la nutrición adecuada. Aunque hay que pensar que el síndrome abdominal crítico es de origen funcional (no parece estar ocasionado por lesiones orgánicas en estómago, intestino o vísceras paradigestivas), suele tener carácter reversible. Mientras dura (náuseas, vómitos, estreñimiento y dolor) y es de pequeña o mediana intensidad y el paciente pueda permanecer en su domicilio sin riesgo, suele recomendarse la ingesta en forma de puré, papilla, que no descuidan los nutrientes necesarios y son más fáciles de tomar y digerir. En la porfiria de Günther la nutrición no parece desempeñar una función preponderante, a no ser en los casos o periodos de anemia. Igualmente en la protoporfiria eritropoyética, aunque sí, si evoluciona con hepatopatía.
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ÍNDICE DE MATERIAS
A absceso/ 1873, 2042, 2055, 2071. anaeróbico/ 1920. bacteriano/ 2044. cerebral/ 2057. hepático/ 1921, 2042, 2045. amebiano/ 2055, 2071. piógeno/ 2042, 2067. periportal/ 2049. por hongos/ 1920. subfrénico/ 1920, 1921, 1952, 2042, 2056. absorción/ 1855, 1857, 1859, 1860, 1864, 1898, 2115, 2129, 2155, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169, 2170, 2171, 2172, 2187. de cobre/ 2155. de hierro/ 2168, 2170, 2171. de vitaminas liposolubles/ 2129. intestinal/ 1855, 1857, 1860, 2165, 2167, 2168, 2169, 2170. aciclovir/ 2032. ácido/ 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1860, 1879, 1880, 1882, 1887, 1889, 1894, 1904, 1910, 1943, 1956, 1957, 1959, 1960, 1966, 1984, 1990, 1992, 1998, 2027, 2029, 2045, 2047, 2101, 2104, 2108, 2110, 2111, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2125, 2129, 2130, 2134, 2135, 2136, 2138, 2142, 2145, 2146, 2147, 2158, 2168, 2173, 2182, 2185, 2186, 2187, 2189, 2190, 2192, 2194, 2195. 5-aminosalicílico/ 2130. acetoacético/ 1857. butírico/ 1857. cólico/ 1859. desoxirribonucleico/ 2029. fólico/ 1853. graso/ 1855, 1856, 1857, 1880, 1882, 1959, 1960, 2138. hialurónico/ 1894. láctico/ 1856, 1857, 1889. litocólico/ 2125. micofenólico/ 2101. nucleico/ 1984, 1990.
quenodesoxicólico/ 2135. ursodesoxicólico/ 1943, 2101, 2104, 2113, 2114, 2115, 2116, 2125, 2130, 2134, 2135, 2136, 2138, 2142, 2146, 2147. ácidos biliares/ 1854, 1857, 1859, 1860, 1959, 2027, 2047, 2110, 2111, 2115, 2118, 2125, 2129, 2146. grasos de cadena larga/ 1857, 2138. acino/ 1848, 1850, 1852, 1853, 1877. hepático/ 1848, 1850, 1852, 1853, 1877. acolia/ 1962, 1970, 1978, 2183. adenocarcinoma/ 2120. adenoma/ 1924, 1932. de los conductos biliares/ 1922. adenomas/ 1846, 1923, 1924, 1932. adenomatosis/ 1924. adenopatías/ 1914, 2036, 2141. adenovirus/ 2036. ADN/ 1964, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1986, 1988, 1989, 1991, 1995, 2036, 2039, 2050, 2053, 2054, 2128, 2144, 2154, 2164, 2168, 2175, 2193. aftas/ 2140. agentes/ 1860, 1906, 1925, 1935, 1949, 1950, 1953, 1972, 1978, 2013, 2016, 2021, 2031, 2037, 2042, 2054, 2055, 2099, 2101, 2107, 2116, 2137, 2138, 2142, 2144, 2145, 2164, 2166, 2180. antivirales/ 1978, 2013. bacterianos/ 2144. embolizantes/ 1906. infecciosos/ 2031, 2138, 2145. inmunosupresores/ 2099. quelantes/ 2164, 2166. terapéuticos/ 2142. virales/ 2016, 2031. alanino amino transferasa/ 1879, 1887, 1942, 1943, 1965, 1977, 1978, 1980, 1981, 1982, 1989, 1990, 2002, 2003, 2005, 2006, 2022, 2024, 2025, 2027, 2035, 2037, 2041, 2045, 2046, 2089, 2093, 2095, 2096, 2097, 2098, 2100, 2101.
albendazol/ 2059, 2064, 2066, 2068. albúmina/ 1853, 1858, 1860, 1870, 1880, 1881, 1882, 1883, 1884, 1893, 1894, 1901, 1956, 1957, 1959, 1960, 1978, 2046, 2097, 2108, 2121, 2130, 2155, 2167, 2191. alcohol/ 1862, 1884, 1888, 1889, 1892, 1943, 1953, 1972, 1980, 1990, 2023, 2024, 2030, 2039, 2040, 2062, 2072, 2079, 2093, 2168, 2174, 2179, 2189. alcoholismo/ 1892, 1944, 2000, 2003, 2184. alergia/ 2055, 2142. α-1-antitripsina/ 1893, 1942, 2138, 2139, 2178, 2180, 2181, 2182, 2183, 2184, 2185. alfafetoproteína/ 1946, 2091, 2102. algoritmo/ 1878, 1889, 1894, 1963, 1992, 2129. alteraciones/ 1844, 1845, 1864, 1865, 1867, 1868, 1870, 1871, 1872, 1873, 1875, 1877, 1879, 1882, 1885, 1902, 1909, 1910, 1912, 1913, 1919, 1921, 1931, 1939, 1940, 1942, 1947, 1958, 1961, 1964, 1965, 1971, 1979, 1987, 1999, 2003, 2005, 2022, 2024, 2031, 2041, 2048, 2049, 2053, 2057, 2064, 2065, 2067, 2111, 2112, 2118, 2124, 2131, 2136, 2138, 2140, 2143, 2145, 2147, 2158, 2159, 2163, 2169, 2174, 2175, 2178, 2182. de la coagulación/ 2182. de la función hepática/ 2041. de las amino transferasas/ 2049. de las pruebas hepáticas/ 2048, 2174. del hepatocito/ 1939. hemodinámicas/ 1885, 2143. morfológicas/ 1865, 1913, 1964. amebiasis/ 2057, 2074. cerebral/ 2057. pleuropulmonar/ 2057. amebicida/ 2057. amebiosis/ 2056. extraintestinal/ 2056. amilasa/ 1855, 2024. pancreática/ 1855. salival/ 1855. sérica/ 2024. amiloidosis/ 1895, 1946. amoniaco/ 1879. anastomosis/ 1839, 1840, 2127, 2151. derivativas biliodigestivas/ 2128. ducto a ducto/ 2127. en Y de Roux/ 2127. ileoanal/ 2121. anemia/ 1863, 1889, 1893, 1910, 1951, 1957, 1958, 1962, 1971, 1980, 2004, 2011, 2012, 2024, 2030, 2036, 2038, 2039, 2044, 2053, 2056, 2062, 2064, 2081, 2116, 2157, 2158, 2159, 2160, 2164, 2169, 2191, 2192, 2196. aplástica/ 2038. con sobrecarga de hierro/ 2178. crónica/ 1951, 1958. diseritropoyética/ 1958, 1963. ferripriva/ 1893. hemolítica/ 1971, 2004, 2036, 2157, 2159, 2160, 2164, 2191, 2192.
Índice de materias 2199 megaloblástica/ 1889. sideroblástica/ 2178, 2186, 2192. anestesia/ 1902, 1905, 1935, 1937, 1946, 2194. aneurisma de la aorta/ 2184. angiosarcoma/ 1918, 1929. anillo/ 1867, 1913, 1914, 1920, 1921, 1923, 1926, 1927, 1929, 1930, 2049, 2111, 2113, 2154, 2159, 2186, 2187. de Kayser-Fleischer/ 1867, 2154, 2159. de pirrol/ 2187. de profirina/ 2187. anomalías congénitas/ 2138. anorexia/ 1863, 1970, 1978, 1989, 2004, 2011, 2022, 2023, 2035, 2037, 2059, 2061, 2064, 2065, 2088, 2096, 2144, 2187. antígeno/ 1889, 1965, 1966, 1973, 1974, 1976, 1977, 1979, 1984, 1987, 1988, 1989, 1991, 1992, 1999, 2006, 2034, 2035, 2054, 2079, 2084, 2088, 2090, 2102, 2128, 2144. bacteriano/ 1893. carcioembriogénico/ 2128. delta/ 1984, 1987, 1992. del virus de la hepatitis D/ 1984. de superficie del virus B/ 1889, 1984, 1989. antihelmíntico/ 1991, 2066. antiinflamatorios no esteroideos/ 1948, 2047, 2179. antimicrosomal de hígado y riñón tipo 1/ 2090, 2093, 2094. antimitocondriales/ 2090, 2091, 2093, 2103, 2108, 2111, 2112, 2113, 2125, 2126, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2141, 2147. antimúsculo liso/ 1889, 2005, 2089, 2090, 2091, 2093, 2094, 2103, 2111, 2121, 2134. antineutrófilo perinuclear/ 2090. antinucleares/ 1889, 1942, 2005, 2094, 2102, 2111, 2113, 2121. antiparasitario/ 2063. antiviral/ 1953, 1975, 1978, 1981, 1982, 1986, 1989, 1990, 1991, 1992, 1996, 2000, 2004, 2007, 2008, 2012, 2013, 2014, 2015, 2028, 2030, 2031, 2032, 2037, 2038, 2040, 2073, 2074, 2077, 2078, 2082, 2084, 2085. aparato de Golgi/ 1852, 1995, 2155. apendicitis/ 1914, 2042, 2056, 2192. apetito/ 1961, 1970, 2011, 2023, 2030, 2043. apoptosis/ 1902, 1965, 2035, 2038, 2040, 2077, 2079, 2084, 2109, 2125, 2137, 2163. ARN mensajero/ 1985, 2138. arteria mesentérica/ 1845, 1906. superior/ 1845, 1906. arteriografía/ 1838, 1845, 1906, 1907, 1917, 1918. artralgia/ 1864, 2022, 2033, 2096. artritis/ 1862, 1894, 1925, 1970, 2004, 2044, 2089, 2126, 2175. piógena/ 2044. reumatoide/ 1925, 2004. artropatía/ 1864, 2173, 2174, 2175, 2179, 2180. ascitis/ 1863, 1864, 1865, 1866, 1867, 1870, 1872, 1873, 1884, 1900, 1902, 1908, 1910, 1913, 1914, 1915, 1916, 1935, 1946, 1952, 1971, 1980, 1982, 2023, 2024, 2041,
2200 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI 2045, 2049, 2062, 2063, 2064, 2068, 2088, 2097, 2103, 2110, 2115, 2125, 2134, 2165, 2177, 2183. aspartato amino transferasa/ 1879, 1887, 1888, 1889, 1895, 1978, 1980, 1990, 2022, 2026, 2027, 2035, 2037, 2038, 2041, 2046, 2089, 2093, 2098. aspirina/ 1888, 1948, 2032. atorvastatina/ 2017, 2087. atresia/ 1883, 1914, 2145, 2183. biliar/ 1883, 2145. congénita de la porta/ 1914. de vías biliares/ 2183. atrofia/ 1865, 1871, 1913, 1914, 1915, 1919, 1928, 2047, 2118, 2174, 2190. de la mucosa intestinal/ 2047. del endotelio biliar/ 2118. del lóbulo derecho/ 1913. hepática/ 1913, 1914. mamaria/ 1865. testicular/ 1865, 2174. ayuno/ 1857, 1900, 1960, 1961, 2193, 2195.
B Bacillus cereus/ 2043. bacteriemia/ 1860, 1952, 1953, 2041, 2042, 2044, 2046. bacteroides/ 2043. barrera/ 1852, 1899, 1981, 2013, 2047. endotelial fenestrada/ 1852. mucosa/ 2047. Bartonella baciliformis/ 1958. bicarbonato/ 1859. bilirrubina/ 1833, 1859, 1860, 1863, 1868, 1880, 1881, 1882, 1883, 1894, 1895, 1910, 1956, 1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, 1970, 1971, 1978, 1987, 1989, 2022, 2026, 2027, 2035, 2038, 2041, 2045, 2047, 2048, 2053, 2057, 2058, 2089, 2097, 2098, 2111, 2114, 2115, 2121, 2129, 2130, 2146, 2164. conjugada/ 1881, 1882, 1957, 1959, 1961, 1962. libre/ 1863, 1956, 1959. no conjugada/ 1880, 1881, 1882, 1895, 1956, 1957, 2047. sérica/ 1881, 1961, 1978, 2027, 2045, 2098, 2114. total/ 1880, 1881, 1894, 2026, 2129. bilis/ 1833, 1834, 1848, 1850, 1852, 1853, 1854, 1855, 1857, 1859, 1860, 1863, 1877, 1879, 1881, 1883, 1910, 1949, 1952, 1957, 1962, 1963, 1969, 2017, 2021, 2022, 2027, 2028, 2029, 2042, 2047, 2057, 2065, 2110, 2111, 2118, 2145, 2155, 2191. biología molecular/ 1938, 1939, 1944, 1992, 1997, 1998, 2006, 2078, 2180. biopsia/ 1876, 1894, 1901, 1902, 1908, 1909, 1915, 1931, 1933, 1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1952, 1953, 1961, 1962, 1963, 1972, 1977, 1981, 1982, 1987, 2001, 2002, 2003, 2005, 2008, 2039, 2041, 2043, 2048, 2049, 2056, 2062, 2066, 2067, 2089, 2091, 2092, 2094, 2095, 2098, 2099, 2100, 2101, 2104, 2111,
2112, 2113, 2123, 2124, 2125, 2126, 2128, 2130, 2134, 2135, 2136, 2142, 2143, 2146, 2147, 2148, 2154, 2157, 2158, 2163, 2164, 2176, 2177, 2178, 2185. del donante hepático/ 1945. de los conductos biliares/ 2124, 2126. hepática/ 1876, 1894, 1908, 1933, 1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1939, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1952, 1961, 1962, 1963, 1972, 1977, 1981, 1982, 1987, 2002, 2005, 2008, 2039, 2041, 2043, 2048, 2049, 2066, 2067, 2091, 2092, 2094, 2098, 2099, 2100, 2101, 2104, 2111, 2113, 2124, 2130, 2135, 2136, 2143, 2147, 2148, 2163, 2176, 2178, 2185. bitionol/ 2059. bloqueo/ 1856, 1959, 2028, 2159, 2187. budesonide/ 2095, 2096, 2101, 2105, 2106, 2114, 2149.
C canalículo biliar/ 1859, 1883, 1957, 2155. cáncer/ 1845, 1873, 1883, 1888, 1892, 1894, 1914, 1930, 1949, 1974, 1979, 1984, 1997, 2042, 2121, 2127, 2128, 2129, 2130, 2173, 2174, 2184, 2190. de colon/ 1845, 2042, 2130. de hígado/ 1974, 1979, 1997. de páncreas/ 2128. Candida albicans/ 1920, 2049. capilariosis hepática/ 2067. Capillaria hepatica/ 2066, 2067. cápsula/ 1834, 1848, 1864, 1874, 1902, 1911, 1913, 1918, 1921, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1930, 1931, 1937, 1947, 2048, 2059. de Glisson/ 1834, 1848, 1864, 1874, 1902, 2059. hepática/ 1911, 1937, 1947, 2048. caquexia/ 1893. carcinoma/ 1892, 1895, 1918, 1925, 1927, 2041, 2150, 2159, 2183. de colon/ 1930. hepático/ 2183. hepatocelular/ 1889, 1891, 1892, 1894, 1914, 1918, 1922, 1925, 1927, 1931, 1976, 1986, 1989, 1992, 1997, 2001, 2003, 2009, 2034, 2039, 2040, 2041, 2091, 2102, 2103, 2115, 2159, 2180. cardiomiopatía cirrótica/ 1864. cavernomatosis de la porta/ 1914. cavidad/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1864, 1872, 1873, 1904, 1910, 1931, 1935, 1937, 1947, 2042, 2044, 2056, 2059, 2068. abdominal/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1872, 1935, 1937, 1947. peritoneal/ 1864, 1873, 1931, 2044, 2059, 2068. células/ 1846, 1848, 1850, 1852, 1853, 1856, 1860, 1863, 1880, 1884, 1885, 1887, 1890, 1893, 1894, 1898, 1899, 1902, 1909, 1918, 1921, 1924, 1925, 1929, 1940, 1956, 1961, 1964, 1965, 1969, 1970, 1972, 1973, 1974, 1975, 1984, 1986, 1987, 1992, 1993, 1995, 1999, 2017, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2034, 2035,
2037, 2039, 2040, 2042, 2046, 2048, 2058, 2062, 2063, 2067, 2088, 2091, 2098, 2100, 2107, 2108, 2109, 2119, 2120, 2124, 2126, 2128, 2132, 2136, 2137, 2138, 2139, 2142, 2144, 2145, 2160, 2165, 2166, 2167, 2170, 2174, 2176, 2177, 2180, 2185, 2191. angioblásticas/ 1921. asesinas/ 1852, 1970, 1999, 2025, 2144. B/ 1993, 1995, 2032, 2132. beta/ 2174. biliares/ 1853, 2108, 2142, 2145. claras/ 1918. de Ito/ 1852. de Kupffer/ 1852, 1863, 1898, 1899, 1924, 1964, 1965, 1972, 2028, 2032, 2034, 2035, 2042, 2046, 2048, 2058, 2067, 2176, 2185. del hígado/ 2058. dendríticas/ 1995. diana/ 1993, 2139. endoteliales/ 1852, 1885, 1929, 2034, 2037, 2046, 2137, 2144. epiteliales/ 1848, 1850, 1853, 1890, 2109, 2119, 2180. escamosas/ 1918. gigantes/ 2063, 2067, 2138, 2185. hepáticas/ 1850, 1884, 1887, 1893, 1898, 1940, 1961, 1970, 1972, 1984, 1992, 2032, 2034, 2160, 2176. inflamatorias/ 2028, 2035, 2042, 2067, 2142, 2177. inmunes/ 2088. intestinales/ 2170. linfoides/ 2107. madre/ 2165. malignas/ 1846. mesenquimatosas/ 1894, 2137. mononucleares/ 1956, 1974, 2027. neoplásicas/ 2142. plasmáticas/ 1893, 1925, 1972, 1987, 2091, 2098, 2100, 2120, 2124, 2126, 2132, 2136. sinusoidales/ 1852, 1894. T/ 1986, 2025, 2027, 2030, 2035, 2132. ceruloplasmina/ 1858, 1972, 2154, 2155, 2156, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2166, 2169. cestodos/ 2058, 2067. ciclosporina A/ 1882, 2100, 2101. cimetidina/ 1892, 2145. circulación/ 1838, 1845, 1848, 1852, 1857, 1858, 1859, 1860, 1861, 1864, 1865, 1869, 1870, 1871, 1883, 1893, 1906, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1957, 1959, 1960, 1962, 2032, 2037, 2042, 2044, 2047, 2062, 2063, 2108, 2154, 2155, 2160, 2161, 2162, 2163, 2166. colateral/ 1865, 1869, 1870, 1915, 1916, 1917, 1918. enterohepática/ 1859, 1883, 1957, 1959, 1960, 2047, 2155. linfática/ 1857. portal/ 1906, 1914, 2155, 2166. sanguínea/ 1845, 1858, 1860. sistémica/ 2108. venosa/ 1869.
Índice de materias 2201 cirrosis/ 1873, 1882, 1883, 1888, 1891, 1892, 1894, 1895, 1911, 1912, 1941, 1944, 1962, 1980, 1982, 1983, 2089, 2107, 2126, 2134, 2151, 2157, 2183. alcohólica/ 1871. biliar/ 1866, 1868, 1878, 1883, 1891, 1892, 1893, 1913, 1938, 1940, 1942, 1943, 1944, 1962, 2089, 2090, 2091, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119, 2120, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2139, 2140, 2145, 2146, 2147, 2159. primaria/ 1866, 1868, 1878, 1883, 1891, 1892, 1893, 1938, 1940, 1942, 1943, 1944, 1962, 2089, 2090, 2091, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2120, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2139, 2140, 2145, 2146, 2147, 2159. secundaria/ 2146. criptogénica/ 1944, 2159. de Laennec/ 2063. de novo/ 2098. hepática/ 1860, 1863, 1864, 1867, 1870, 1873, 1874, 1879, 1880, 1882, 1883, 1884, 1887, 1888, 1892, 1893, 1894, 1895, 1907, 1908, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1917, 1935, 1936, 1962, 1974, 1976, 1979, 1982, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1992, 2000, 2001, 2004, 2101, 2103, 2156, 2157, 2167, 2169, 2180. cirugía/ 1834, 1841, 1846, 1862, 1883, 1910, 1914, 1931, 1935, 1949, 1953, 1998, 2002, 2044, 2045, 2068, 2116, 2117, 2121, 2126, 2128, 2143, 2179, 2193, 2194. abdominal/ 1931. convencional/ 2044. electiva/ 1935. endoscópica/ 1935. previa/ 2128. citocromo/ 1860, 1879, 1880, 1956, 2016, 2046, 2154. C/ 2154. oxidasa/ 1956. P450/ 1860, 1879, 1880, 2016, 2046. citología/ 1947, 2128. citomegalovirus/ 1891, 1964, 1972, 2031, 2032, 2033, 2034, 2041, 2087, 2118, 2138, 2144. citoprotectores/ 2047. citoquinas/ 1863, 2088, 2132, 2142. Citrobacter/ 2043. clasificación/ 1879, 1884, 1918, 1919, 1939, 1940, 1941, 1945, 1957, 1965, 1966, 1978, 2008, 2010, 2032, 2090, 2091, 2111, 2112, 2117, 2131, 2137, 2146, 2159, 2167, 2168, 2185, 2186. de Child-Pugh/ 1884. de Knodell/ 1940, 1941. de la hepatitis autoinmune/ 2090. de las porfirias/ 2186. de las pruebas hepáticas/ 1879. Clonorchis sinensis/ 2059, 2064.
2202 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI clonorquiosis/ 2064. cloroquina/ 2057, 2190. Clostridium/ 1958, 2043, 2049. perfringens/ 2049. welchii/ 1958, 2049. coagulación intravascular diseminada/ 1864, 1885, 1886, 1887, 2024, 2032, 2035, 2037. cobre/ 1866, 1889, 1927, 1958, 1972, 2091, 2121, 2126, 2154, 2155, 2156, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2165, 2166, 2167. codeína/ 1949, 2117. colangiocarcinoma/ 1883, 1891, 1918, 1927, 1928, 1946, 2064, 2117, 2120, 2121, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130. colangiografía/ 1908, 1910, 1911, 1932, 1951, 1961, 2045, 2111, 2119, 2121, 2122, 2123, 2125, 2126, 2127, 2128, 2135, 2136, 2143, 2147. percutánea/ 1908, 1910, 1951. por resonancia magnética/ 2122. retrógrada endoscópica/ 2122, 2123, 2125, 2127, 2128, 2135, 2143. transduodenal/ 1932. transhepática percutánea/ 1911. colangiolos/ 1853, 2146. colangiopancreatografía/ 1908, 1910, 1911, 2057, 2104. retrograda endoscópica/ 2057. colangitis/ 1883, 1892, 1962, 2089, 2117, 2119, 2122, 2125, 2126, 2127, 2128, 2130, 2149, 2150, 2152. aguda/ 2146. autoinmune/ 2132, 2136. bacteriana/ 2126, 2127, 2128. crónica/ 1940, 2111, 2112, 2184. de pequeños conductos/ 2126. esclerosante primaria/ 1864, 1891, 1928, 1944, 1946, 1952, 2091, 2104, 2112, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130, 2131, 2132, 2135, 2136, 2139, 2146, 2147, 2152. secundaria/ 2121. fibrosa/ 2124. piógena/ 2121. colchicina/ 2114, 2125. colecciones/ 1908, 1921, 1952. colecistectomía/ 1846, 2057. colecistitis/ 1908, 1910, 1914, 1951, 1990, 2042, 2048, 2055, 2056. acalculosa/ 2055. aguda/ 1910. tuberculosa/ 2048. colecistografía/ 1909. oral/ 1909. colectomía/ 2130. colédoco/ 1888, 1891, 1909, 2121, 2123, 2127, 2128, 2145. coledocoyeyunostomía/ 1952, 2127. colestasis/ 1865, 1866, 1868, 1876, 1877, 1878, 1879, 1882, 1883, 1887, 1888, 1890, 1891, 1892, 1895, 1902,
1919, 1964, 1965, 1970, 1972, 2023, 2033, 2046, 2047, 2048, 2049, 2058, 2089, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119, 2121, 2124, 2125, 2127, 2133, 2135, 2136, 2137, 2138, 2140, 2141, 2142, 2143, 2145, 2146, 2147, 2161, 2163, 2183, 2184, 2185. crónica/ 1866, 1868, 2112, 2127, 2140, 2145, 2147, 2161. del embarazo/ 1883. del lactante/ 2183, 2184. extrahepática/ 1892, 1902, 2142, 2183. intrahepática/ 1890, 1891, 1892, 1895, 2138, 2142, 2183, 2184. neonatal/ 2184. por fármacos/ 2145. por sepsis/ 2047. colesterol/ 1854, 1857, 1858, 1859, 2110, 2111, 2116, 2158, 2195. colestipol/ 2115. colestiramina/ 2115, 2129. colitis/ 2034, 2117, 2118, 2120, 2121, 2126, 2129, 2130, 2148, 2149, 2150, 2152. ulcerosa/ 2117, 2118, 2120, 2121, 2126, 2129, 2130. colon/ 1840, 1845, 1914, 1930, 1938, 1953, 2042, 2055, 2057, 2059, 2063, 2121, 2125, 2130, 2148, 2150, 2151. colonoscopia/ 2063, 2064, 2121, 2130, 2147. coluria/ 1863, 1957, 1961, 1962, 1970, 1978, 1987, 1989, 2192. conducto/ 1836, 1838, 1841, 1848, 1850, 1853, 1891, 1910, 1952, 2060, 2108, 2112, 2119, 2121, 2123, 2124, 2126, 2127, 2128, 2136, 2145. biliar/ 1834, 1837, 1838, 1841, 1848, 1850, 1852, 1853, 1881, 1883, 1890, 1891, 1910, 1919, 1920, 1922, 1923, 1924, 1928, 1939, 1944, 1965, 2023, 2036, 2058, 2059, 2060, 2064, 2068, 2091, 2093, 2103, 2104, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2126, 2127, 2128, 2131, 2132, 2135, 2136, 2137, 2138, 2139, 2140, 2141, 2144, 2145, 2146, 2147, 2185. cístico/ 1838. colédoco/ 2121, 2123, 2127, 2128. de Hering/ 1853. hepático/ 1841, 1952, 2136. constipación/ 2038, 2115, 2187. coproporfiria hereditaria/ 2186, 2190, 2192, 2193. corticoides/ 1984, 2016, 2136. criterios/ 1880, 1899, 1911, 1933, 1946, 1972, 1982, 2045, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2094, 2096, 2100, 2103, 2104, 2112, 2114, 2123, 2125, 2126, 2130, 2131, 2134, 2135, 2146, 2147, 2161, 2164, 2166, 2185. del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune/ 2088, 2091, 2100, 2103, 2104. de Milán/ 2126. de París/ 2134. Cryptosporidium spp/ 2055, 2057. cuerpos/ 1857, 1900, 1905, 1939, 1941, 1964, 1965, 2029, 2034, 2035, 2140.
Índice de materias 2203
acidófilos/ 1939, 1941, 1965, 2029. asteroides/ 2140. cetónicos/ 1857. de Schaumann/ 2140. extraños/ 1900. metálicos/ 1905. Cyclospora cayetanensis/ 2041, 2055.
D deferasirox/ 2179. deferiprona/ 2179. deferoxamina/ 2179. deficiencia/ 1863, 1865, 1885, 1893, 1957, 1959, 1960, 1962, 2040, 2058, 2097, 2129, 2161, 2165, 2170, 2180, 2181, 2183, 2184, 2185, 2186, 2189, 2194. de ceruloplasmina/ 2161. de factor VII/ 1885. de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa/ 1962. de glutatión transferasa/ 1962. de hem/ 2194. de hepcidina/ 2170. de hexoquinasa/ 1957. de la proteína/ 2181. de tiopurina/ 2097. de α-1-antitripsina/ 2180, 2183, 2184, 2185. déficit/ 1885, 2109, 2117, 2169, 2178, 2197. de ácido delta amino levulínico/ 2192. de glucoronil transferasa/ 1882. de proteína S/ 1974, 2040, 2182. de uroporfirinogeno/ 2189. de URO sintetasa/ 2191. de vitamina/ 1885, 1886. K/ 1885, 1886. de α-1-antitripsina/ 1942, 2138, 2139, 2178, 2180. dermatitis/ 1884, 2061, 2063. deshidratación/ 1893, 1899, 2035, 2193. desnutrición/ 1899, 2062, 2115. dexametasona/ 2016. diabetes/ 1862, 1868, 1891, 1899, 1959, 1980, 2003, 2004, 2005, 2042, 2082, 2085, 2089, 2095, 2096, 2099, 2116, 2143, 2167, 2173, 2174, 2175, 2178, 2179, 2180, 2196. mellitus/ 1862, 1891, 1980, 2003, 2004, 2005, 2089, 2095, 2174, 2178, 2196. diarrea/ 1970, 1980, 2012, 2022, 2037, 2038, 2041, 2055, 2060, 2061, 2062, 2179. diazepam/ 1900, 2145. diclofenaco/ 2087. dieta/ 1972, 2193, 2195. digestión y absorción/ 1855. dilatación/ 1839, 1869, 1870, 1908, 1909, 1910, 1923, 1928, 1934, 2041, 2060, 2119, 2121, 2123, 2125, 2128, 2129, 2138. de las venas paraumbilicales/ 1839. de las vías biliares/ 1908, 1934. de los conductos biliares/ 1928, 2060, 2138. de vesícula/ 1909. sinusoidal/ 2041.
disacaridasas/ 1855. disfunción/ 1868, 1883, 1884, 1886, 1894, 1895, 1945, 1948, 1962, 2033, 2035, 2036, 2041, 2045, 2046, 2047, 2109, 2116, 2141, 2157, 2158, 2173, 2174, 2182, 2183, 2184, 2185. del hígado/ 2045. endotelial/ 1895. hepática/ 1883, 1886, 1894, 2033, 2036, 2041, 2045, 2046, 2047, 2141, 2183. dispepsia/ 1863, 2059, 2165. displasia/ 1925, 2130. de alto grado/ 2130. distensión abdominal/ 1864, 1872, 2068, 2183. diuréticos/ 1881, 2063. diverticulitis/ 1914, 2042. divertículos/ 2121. dolor/ 1864, 1873, 1874, 1902, 1933, 1934, 1936, 1937, 1938, 1946, 1949, 1950, 1951, 1952, 1953, 1961, 1970, 1973, 1987, 1989, 1990, 2004, 2022, 2023, 2024, 2035, 2036, 2037, 2038, 2041, 2043, 2047, 2049, 2053, 2055, 2056, 2057, 2059, 2060, 2061, 2062, 2064, 2065, 2068, 2088, 2117, 2119, 2126, 2140, 2144, 2146, 2159, 2179, 2187, 2188, 2190, 2192, 2193, 2196. abdominal/ 1952, 1970, 1987, 2022, 2023, 2024, 2035, 2036, 2037, 2038, 2041, 2049, 2057, 2059, 2061, 2065, 2068, 2119, 2140, 2144, 2159, 2179, 2187, 2192, 2193. en hipocondrio derecho/ 2004, 2043, 2064, 2126. epigástrico/ 2035. hepático/ 1864. pleurítico/ 2043, 2055. posbiopsia/ 1936, 1949. Doppler/ 1844, 1901, 1909, 1910, 1915, 1916, 1917, 1919, 1921, 1924, 1925, 1926, 1929, 1932, 1947, 2044. D-penicilamina/ 2125, 2157, 2158, 2160, 2161, 2162, 2164, 2165, 2166, 2167. Drenaje biliar/ 1908. ductopenia/ 2146, 2148, 2149, 2150, 2151, 2152. asociada a enfermedad de Hodgkin/ 2142. a fármacos/ 2142. linfoma de Hodgkin/ 2142. biliar/ 2119. idiopática/ 2146, 2147. del adulto/ 2146, 2147. infantil/ 2147. ductopenias secundarias o adquiridas/ 2139. duodeno/ 1837, 1838, 1848, 1881, 1883, 1957, 2129, 2155. duplicación/ 1837. del peritoneo/ 1837.
E ébola/ 2031. Echinococcus/ 2067, 2068, 2069, 2082. edema/ 1912, 1965, 1971, 2011, 2024, 2036, 2053, 2064, 2068, 2119, 2138, 2174.
2204 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI elastografía/ 1901, 1902, 1905, 1913, 1915. embarazo/ 1878, 1882, 1883, 1889, 1890, 1893, 1962, 1973, 1978, 1983, 2022, 2025, 2029, 2030, 2032, 2058, 2101, 2102, 2109, 2130, 2138, 2161, 2166, 2168, 2169. embolización/ 1909, 1953, 2143. encefalopatía hepática/ 1865, 1871, 1880, 1881, 1914, 1978, 2103, 2110, 2115, 2125. endoscopia/ 1935, 1951, 2122, 2125, 2129. energía/ 1855, 1856, 1857, 1902, 2042, 2047, 2195. enfermedad/ 1861, 1862, 1863, 1864, 1865, 1866, 1867, 1868, 1870, 1873, 1876, 1877, 1878, 1880, 1881, 1882, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1893, 1894, 1900, 1901, 1903, 1905, 1908, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1917, 1918, 1919, 1920, 1923, 1928, 1929, 1938, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1948, 1949, 1952, 1957, 1959, 1960, 1961, 1962, 1965, 1968, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1977, 1978, 1979, 1980, 1982, 1983, 1985, 1986, 1989, 1990, 1991, 1992, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2006, 2007, 2011, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2027, 2028, 2029, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2042, 2043, 2044, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2059, 2060, 2061, 2062, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2087, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2094, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2124, 2125, 2127, 2129, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2138, 2139, 2140, 2141, 2142, 2143, 2144, 2146, 2147, 2154, 2155, 2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169, 2170, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178, 2179, 2180, 2181, 2182, 2183, 2184, 2185, 2187, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196, 2197. de Behçet/ 2140. de Caroli/ 1919, 1928. de Crigler-Najjar/ 1957, 1959. de Gilbert/ 1957. de Gunther/ 2191. de Hodgkin/ 1891, 1962, 2140, 2141, 2142, 2143, 2147. de injerto contra huésped/ 2139, 2140. del bosque de Kyasanur/ 2031, 2036. de Menkes/ 2161, 2164. de Niemann-Pick/ 2138. de Paget/ 1891, 2036. de Parkinson/ 2158. de rechazo crónico del injerto hepático/ 2138. de Von Willebrand/ 1949. de Weil/ 2050, 2051. de Wilson/ 1866, 1868, 1870, 1876, 1878, 1889, 1912, 1914, 1942, 1972, 2088, 2092, 2139, 2154, 2155, 2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2165, 2166, 2167, 2177, 2178, 2196. enfermedades/ IV, 1891, 1892, 1894, 1895, 1911, 1912, 1914, 1915, 1918, 1974, 1980, 2027, 2107, 2120, 2126, 2138, 2139, 2140, 2143, 2169, 2178, 2179. autoinmunes/ 1980.
colestásicas/ 1868, 2107, 2109, 2115, 2121, 2127, 2129, 2135, 2146. del colágeno/ 1925. del hígado/ 1844, 1862, 1865, 1869, 1873, 1877, 1894, 1901, 1903, 1933, 2130. hepatobiliares/ 1868, 1879, 1889, 2136, 2144. infecciosas/ 1862, 1894, 1938, 1964, 2051, 2061. inmunológicas/ 2139. metabólicas/ 1972, 2186. vasculares/ 1911, 1914, 1915, 1938, 2143. Entamoeba histolytica/ 2055, 2056, 2057. entecavir/ 1981, 1983, 1984, 1990, 2085. Enterobacter/ 2043. enterocitos/ 2155, 2166, 2170. Enterococcus/ 2043. enzimas/ 1857, 1858, 1860, 1878, 1879, 1887, 1888, 1890, 1891, 1895, 1959, 1987, 1990, 1992, 1993, 2011, 2012, 2016, 2022, 2027, 2033, 2034, 2035, 2036, 2044, 2046, 2048, 2049, 2052, 2092, 2095, 2097, 2108, 2119, 2133, 2135, 2140, 2145, 2146, 2157, 2160, 2175, 2184, 2185, 2186, 2187. de citolisis/ 2044. de colestasis/ 1891, 2135, 2146. hepáticas/ 1890, 2016, 2022, 2035, 2036, 2046, 2048, 2049, 2092, 2095, 2097, 2119, 2133, 2135, 2140, 2145, 2157, 2160, 2184. lipasa/ 1857. mitocondriales/ 1860. eritema/ 1866, 1870, 1871, 1973, 2037, 2065, 2140, 2190. palmar/ 1870. polimorfo/ 2065. escala/ 1879, 1943, 1974, 2011, 2029, 2040, 2094, 2098, 2135. de Ishak/ 2098. Escherichia coli/ 1920, 1958, 2029, 2030, 2043, 2107, 2108. esclerodermia/ 1894, 2140. escleroterapia/ 2063. esfinterotomía/ 1951. espacio de Disse/ 1850, 1852, 1853, 2053. esplenomegalia/ 1885, 1913, 1914, 1945, 1948, 1958, 1960, 1962, 1963, 1970, 1978, 1987, 1989, 2004, 2033, 2036, 2058, 2062, 2065, 2110, 2143, 2157, 2177, 2183, 2191. esplenoportografía/ 1906, 1907, 1917. esquistosomiasis/ 1919, 1945. esteatohepatitis no alcohólica/ 1894, 1944, 2003, 2041. esteatorrea/ 2110, 2127, 2129. esteatosis/ 1873, 1874, 1911, 1912, 1913, 1939, 1940, 1942, 1943, 1945, 1962, 1965, 1987, 1999, 2005, 2008, 2035, 2039, 2040, 2041, 2049, 2091, 2157, 2163, 2177. hepática/ 1874, 1911, 1943, 1962, 1999, 2039, 2040, 2157. macrovesicular/ 1945, 2041. microvesicular/ 1987. estenosis/ 1883, 1891, 1904, 1906, 1908, 1914, 1915, 1916, 1920, 2034, 2036, 2117, 2118, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130, 2131.
Índice de materias 2205
del conducto biliar/ 1891. dominantes/ 2127, 2130. intrapancreática/ 2120. posquirúrgicas/ 1883. estómago/ XIX, 1837, 1838, 1863, 2196. estudios de biología molecular/ 1938, 2006. estudios radiográficos/ 1962. extracción de cálculos/ 2045.
F factor/ 2121. de la coagulación/ 1858, 1864, 1877, 1884, 1885, 1968, 2021, 2027, 2037, 2046. del complemento/ 1858. VII/ 1884, 1885, 1886, 1949, 1950. VIII/ 1884, 2003. fallo/ 1863, 1965, 1971, 1982, 1983, 2010, 2019, 2022, 2023, 2024, 2025, 2029, 2030, 2032, 2033, 2034, 2038, 2040, 2045, 2046, 2088, 2116, 2142, 2143, 2155, 2157, 2159, 2160, 2163, 2165, 2167, 2183. hepático/ 1965, 1971, 2019, 2022, 2023, 2024, 2025, 2029, 2030, 2032, 2033, 2034, 2038, 2040, 2088, 2142, 2143, 2157, 2160, 2163, 2167, 2183. agudo/ 2019, 2025, 2030, 2032, 2033, 2034, 2040, 2157, 2160, 2163, 2167. fulminante/ 1965, 2022, 2023, 2024, 2029, 2034, 2088. subagudo/ 2024. multiórgano/ 2045. renal/ 1971, 2024, 2157. famciclovir/ 1990, 2085. Fasciola/ 2058, 2059, 2060, 2061, 2066, 2067, 2073. gigantica/ 2058, 2061. hepatica/ 2058, 2059, 2060, 2061, 2066, 2067. fasciolosis/ 2058, 2060, 2061. fenobarbital/ 1892, 1959, 1960, 1961, 2016, 2116. ferritina/ 2168, 2169, 2171, 2173, 2174, 2175, 2176, 2178, 2179, 2190. fibrinógeno/ 1853, 1864, 1884, 1885, 1886, 1887, 2046. FibroScan/ 1896, 1901, 1902, 1913, 1932, 2008. fibrosis/ 1879, 1894, 1896, 1897, 1901, 1902, 1905, 1912, 1913, 1914, 1915, 1919, 1920, 1921, 1922, 1924, 1925, 1928, 1929, 1930, 1932, 1933, 1936, 1939, 1940, 1941, 1943, 1944, 1945, 1953, 1954, 1955, 1961, 1980, 1981, 1982, 1986, 2000, 2002, 2003, 2005, 2007, 2008, 2012, 2025, 2039, 2040, 2041, 2048, 2058, 2062, 2063, 2064, 2067, 2070, 2071, 2074, 2075, 2078, 2079, 2080, 2082, 2083, 2084, 2098, 2100, 2102, 2105, 2110, 2111, 2112, 2114, 2115, 2117, 2118, 2119, 2124, 2126, 2131, 2136, 2137, 2138, 2142, 2146, 2149, 2157, 2160, 2163, 2169, 2176, 2177, 2183, 2184, 2185. hepática/ 1894, 1901, 1902, 1905, 1913, 1914, 1915, 1919, 1928, 1932, 2000, 2005, 2008, 2012, 2025, 2048, 2058, 2062, 2100, 2102, 2110, 2115, 2138, 2169. periductal/ 2118, 2146.
periportal/ 2040, 2063, 2185. portal/ 1939, 1941, 2002, 2003. fiebre/ 1863, 1876, 1944, 1951, 1952, 1953, 1970, 1978, 1980, 1987, 2011, 2022, 2023, 2031, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2041, 2043, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2055, 2056, 2058, 2059, 2061, 2064, 2065, 2067, 2068, 2088, 2096, 2140, 2165. amarilla mediterránea/ 2051. canícola/ 2051. de Lasa/ 2031. de las aguas meningo-tifo esporádico/ 2051. de Lassa/ 2031, 2037. del cieno/ 2051. de los pantanos/ 2051. del valle del Rift/ 2031, 2037. de origen desconocido/ 1876, 1944, 2088. de otoño de Japón/ 2051. pretibial de Fort Bragg/ 2051. tifoidea/ 2048. fístula/ 1876, 1914, 1926, 1951, 1953. arterioportal/ 1926. arteriovenosa/ 1876, 1914, 1951, 1953. de arteria hepática/ 1914. flebotomías/ 2178, 2179, 2190. fluorescencia/ 2060, 2128, 2190. fluoroscopia/ 1900, 1909, 2123, 2128. furosemida/ 1892, 1959.
G gadolinio/ 1845, 1930, 1931. galactosa/ 1855, 1879. gammaglobulinas/ 1893, 1895. gamma glutamil transpeptidasa/ 1860, 1861, 1890, 1891, 1892, 1894, 1895, 1970, 2130, 2145, 2146, 2184. gammagrafía/ 1909, 1910, 1911, 1961, 2056. con radionucleidos/ 1910. con Tc 99-HIDA/ 1961. isotópica simple/ 1904. gastritis/ 2034. gastropatía/ 1914, 2110, 2125. hipertensiva/ 1914. genes/ 2069. glándulas/ 1848, 1850, 1866, 1899, 2037, 2145, 2172, 2174. exocrinas/ 1848, 1850. salivales/ 1899. glucagón/ 1856, 1861. glucogénesis/ 1877. glucógeno/ 1850, 1853, 1855, 1856, 1857, 2177. granulomas/ 1920, 1940, 2048, 2049, 2063, 2065, 2066, 2126, 2140, 2146. caseificantes/ 2048. hepáticos/ 2048. portales/ 2049. granulomatosis/ 1945. hepática/ 1945.
2206 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI
H hábito/ 1865, 1866, 1892, 2003, 2184. de Chovsteken/ 1865. de fumar/ 1892. del cirrótico/ 1865. dietético/ 2167. enólico/ 1869. tóxico/ 1881. halitosis/ 1864. hamartoma/ 1918, 1922, 1923, 1929. de los conductos biliares/ 1923. mesenquimal/ 1918, 1922, 1929. peribiliar/ 1922. helmintos/ 1919, 2058, 2059, 2065, 2066. hemangioendotelioma/ 1918, 1929. hemangioma/ 1918, 1921, 1922, 1924, 1929. hemobilia/ 1951, 1952, 1953, 2048. hemocromatosis/ XXII, 1862, 1864, 1868, 1876, 1889, 1912, 1914, 1929, 1942, 1943, 1944, 2003, 2167, 2168, 2169, 2170, 2172, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178, 2179, 2180, 2196. hemodiálisis/ 2178. hemoperitoneo/ 1906, 1907, 1929. hemorragia/ 1870, 1901, 1919, 1922, 1923, 1924, 1925, 1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1947, 1948, 1950, 1951, 1982, 2030, 2037, 2053, 2062, 2066, 2110, 2115, 2116, 2125, 2130, 2134, 2140, 2183. intestinal/ 2062. intraperitoneal/ 1929. masiva/ 1951. por hipertensión portal/ 1982. hemorragias gastrointestinales/ 1884, 2053. digestivas/ 1908. heparina/ 1885, 1887, 1934. hepatiti D/ 1964, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 2070, 2073, 2078, 2079, 2082, 2083, 2084, 2085. hepatitis/ 1862, 1863, 1864, 1868, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1879, 1884, 1886, 1887, 1888, 1889, 1891, 1893, 1894, 1896, 1897, 1901, 1910, 1912, 1925, 1932, 1933, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1953, 1954, 1955, 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2046, 2048, 2049, 2053, 2056, 2062, 2067, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088, 2089,
2090, 2091, 2092, 2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2105, 2106, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2119, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2138, 2143, 2145, 2147, 2149, 2152, 2157, 2159, 2160, 2163, 2164, 2169, 2174, 2176, 2183, 2184, 2185, 2189. A/ 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1978, 2003, 2016, 2019, 2021, 2024, 2027, 2031, 2032, 2069, 2073, 2075, 2080, 2081, 2083, 2084, 2087, 2097, 2106, 2143. aguda/ 1863, 1864, 1868, 1874, 1878, 1879, 1884, 1888, 1889, 1967, 1970, 1972, 1978, 1979, 1982, 1984, 1986, 1987, 1989, 2001, 2003, 2005, 2006, 2011, 2019, 2025, 2027, 2030, 2038, 2039, 2070, 2088, 2143, 2157, 2159, 2164. alcohólica aguda/ 1895. autoinmune/ 1889, 1893, 1894, 1942, 1943, 1944, 1990, 2005, 2034, 2087, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2119, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2152, 2157, 2163. B/ 1894, 1896, 1897, 1940, 1945, 1954, 1964, 1965, 1966, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1997, 2000, 2003, 2024, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2048, 2062, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086. C/ 1833, 1846, 1847, 1854, 1855, 1858, 1876, 1877, 1878, 1879, 1888, 1889, 1894, 1896, 1897, 1898, 1901, 1932, 1933, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1945, 1953, 1954, 1955, 1963, 1964, 1965, 1966, 1971, 1974, 1975, 1977, 1978, 1980, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2029, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2044, 2046, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2092, 2095, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2112, 2130, 2131, 2138, 2141, 2143, 2145, 2148, 2149, 2150, 2151, 2152, 2153, 2154, 2169, 2173, 2174, 2180, 2181, 2196, 2197. colestásica/ 1978, 2029. crónica/ 1879, 1888, 1894, 1901, 1925, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1945, 1954, 1972, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1985, 1986, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 2001, 2003, 2004, 2005, 2007, 2008, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2024, 2025, 2029, 2034, 2037, 2070, 2082, 2083, 2084, 2090, 2092, 2131, 2147, 2159, 2183, 2185. D/ 1964.
E/ 1964, 1965, 1966, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2085, 2086, 2087, 2106. granulomatosa/ 2048. isquémica/ 1887, 1889, 2046, 2143. neonatal/ 2138, 2159, 2183. tóxica/ 1876, 1888. virales/ 1862, 1887, 1889, 1933, 1964, 1965, 1966, 1987, 1989, 2003, 2016, 2022, 2027, 2031, 2039, 2070, 2073, 2081, 2087, 2092, 2112. víricas/ 1886, 1964, 1965, 2031. hepatoblastoma/ 1918. hepatocarcinoma/ 1845, 1863, 1874, 1913, 1924, 1926, 1927, 1943, 1945, 1946, 1947, 1974, 1977, 1979, 1992, 1998, 2007, 2126, 2174, 2178, 2183, 2184, 2185. hepatocitos/ 1841, 1848, 1850, 1852, 1853, 1854, 1860, 1877, 1879, 1881, 1882, 1883, 1890, 1898, 1899, 1911, 1913, 1921, 1924, 1925, 1939, 1940, 1956, 1964, 1965, 1969, 1974, 1975, 1976, 1977, 1984, 1987, 1995, 1999, 2008, 2017, 2021, 2029, 2031, 2032, 2034, 2035, 2037, 2040, 2041, 2046, 2091, 2093, 2112, 2119, 2125, 2132, 2142, 2155, 2163, 2170, 2176, 2177, 2180, 2182, 2183, 2185, 2191. hepatocolangiocarcinoma/ 1927. hepatomegalia/ 1874, 1876, 1912, 1913, 1929, 1931, 1935, 1942, 1960, 1962, 1978, 1979, 1987, 1989, 1990, 2004, 2022, 2023, 2026, 2033, 2035, 2036, 2043, 2046, 2047, 2048, 2049, 2053, 2058, 2059, 2060, 2061, 2064, 2065, 2067, 2068, 2110, 2119, 2138, 2140, 2143, 2144, 2156, 2157, 2169, 2176, 2179, 2183. hepatopatía/ 1864, 1870, 1878, 1879, 1880, 1883, 1884, 1885, 1886, 1888, 1889, 1892, 1893, 1894, 1895, 1898, 1934, 1943, 1945, 1948, 1949, 1986, 1988, 1989, 1990, 1991, 2001, 2002, 2006, 2035, 2048, 2091, 2092, 2121, 2131, 2143, 2169, 2173, 2180, 2189, 2191, 2196. alcohólica/ 1864, 1888, 1889, 1892, 1893, 1894, 1990, 2091, 2092, 2169. autoinmune/ 2131. isquémica/ 2035. tóxica/ 2143. hepatopatías colestásicas/ 2185. crónicas/ 1884, 1887, 1893, 1894, 1895, 1948. no colestásicas/ 1891, 2185. hepatotoxicidad/ 1892, 1972, 2003, 2039, 2040, 2048, 2099, 2115, 2141, 2145, 2165. herpes/ 1964, 1972, 2031, 2032, 2033, 2034, 2076, 2081. humano/ 2031. simple/ 1964, 1972, 2031, 2032, 2034. viridae/ 2031. virus/ 2031. heteroataxia de Ivermark/ 2138. hibridación/ 1987, 2050. de ADN/ 2050.
Índice de materias 2207 molecular/ 1987. hidatidosis/ 1919. hidrocortisona/ 1900. hidróxido/ 1858, 1973. de aluminio/ 1973. de amonio/ 1858. hierro/ 1853, 1880, 1889, 1899, 1911, 1912, 1913, 1940, 1943, 1956, 1963, 2003, 2138, 2167, 2168, 2169, 2170, 2171, 2172, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178, 2179, 2180, 2186, 2187, 2189, 2190, 2191, 2192, 2196. hígado/ 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1841, 1842, 1843, 1844, 1845, 1846, 1847, 1848, 1849, 1850, 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1860, 1861, 1862, 1863, 1865, 1866, 1868, 1869, 1873, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1879, 1880, 1881, 1883, 1884, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892, 1893, 1894, 1898, 1899, 1900, 1901, 1903, 1904, 1905, 1907, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1917, 1918, 1919, 1920, 1921, 1925, 1929, 1930, 1931, 1932, 1933, 1935, 1937, 1938, 1941, 1942, 1945, 1946, 1949, 1950, 1951, 1953, 1956, 1957, 1958, 1961, 1962, 1964, 1965, 1969, 1970, 1971, 1973, 1974, 1978, 1979, 1984, 1985, 1987, 1992, 1997, 1999, 2000, 2001, 2020, 2021, 2022, 2024, 2027, 2028, 2031, 2032, 2033, 2034, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046, 2047, 2048, 2049, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2061, 2062, 2063, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2088, 2090, 2093, 2094, 2099, 2102, 2103, 2108, 2111, 2116, 2127, 2130, 2132, 2135, 2136, 2137, 2140, 2147, 2154, 2155, 2157, 2158, 2159, 2160, 2161, 2163, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169, 2170, 2172, 2173, 2176, 2177, 2178, 2180, 2181, 2183, 2184, 2185, 2186, 2187, 2189, 2191. hiperamilasemia/ 2037. hiperbilirrubinemia/ 1880, 1881, 1882, 1883, 1886, 1957, 1958, 1960, 1961, 1963, 2044, 2045, 2046, 2047, 2111, 2115, 2184. conjugada/ 1881, 1882, 2047, 2184. no conjugada/ XXII, 1881, 1882, 1957, 1960. hiperesplenismo/ 1914, 2062, 2097, 2192. hiperestrogenismo/ 1864. hipergammaglobulinemia/ 1893, 1987, 1990, 2066, 2067, 2111, 2121, 2131, 2135. hiperlipemia/ 1886, 1893. hiperlipidemia/ 2100, 2110, 2111. hipernefroma/ 1930. hiperparatiroidismo/ 2158. hiperpigmentación/ 2167, 2169, 2174, 2175, 2191. hiperplasia/ 1846, 1913, 1915, 1918, 1921, 1924, 1925, 1927, 1928, 1958, 1964, 2034, 2040, 2041, 2060, 2063, 2110, 2116. adenomatosa/ 1913, 1928. de células de Kupffer/ 1964. focal/ 1918, 1924. nodular/ 1918, 1924. nodular regenerativa/ 1915, 1918, 1925, 2040, 2041, 2110.
2208 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI nodular regenerativa/ 1918, 1925. hipersalivación/ 2157. hipersensibilidad/ 1899, 1980, 2040, 2062, 2063. hipertensión portal/ 1839, 1867, 1871, 1872, 1873, 1875, 1880, 1882, 1885, 1906, 1907, 1908, 1910, 1913, 1914, 1915, 1919, 1925, 1930, 1943, 1948, 1951, 1979, 1980, 1982, 2000, 2023, 2040, 2041, 2058, 2062, 2063, 2068, 2110, 2115, 2116, 2129, 2141, 2157, 2169, 2180, 2183, 2184. hipertiroidismo/ 1862, 1891, 1893, 1980, 2011. hipertricosis/ 1870, 2189, 2191. hipoalbuminemia/ 1870, 1884, 2023, 2044, 2053, 2058, 2111. hipocalcemia/ 2158. hipocolia/ 1961, 2183. hipófisis/ 1899, 2173, 2174. hipoglucemia/ 1959, 2023, 2159. hipoglucemiantes orales/ 1935, 2145. hipolipemiantes/ 2116. hiponatremia/ 2194. hipoparatiroidismo/ 2157, 2174. hipopituitarismo/ 2138. hipoplasia/ 1865, 1914, 2136, 2138. hipopotasemia/ 1880, 1881. hipoproteinemia/ 2053. hipotálamo/ 2173, 2174. hipotiroidismo/ 1862, 1890, 1959, 2011, 2109, 2116, 2174. histiocitosis X/ 2121, 2140, 2143. Histoplasma capsulatum/ 2041, 2049. hongo/ 1920, 2049. hormonas gastrointestinales/ 1855. hospedero/ 1978, 1993, 2017, 2021, 2059, 2061, 2063, 2067, 2069.
I ibuprofeno/ 2145. ictericia/ 1863, 1865, 1868, 1876, 1882, 1890, 1891, 1910, 1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1966, 1968, 1970, 1978, 1980, 1982, 1987, 1990, 2004, 2022, 2023, 2024, 2026, 2027, 2033, 2034, 2035, 2036, 2040, 2041, 2043, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2053, 2056, 2057, 2058, 2060, 2062, 2064, 2068, 2109, 2110, 2120, 2126, 2129, 2135, 2138, 2140, 2141, 2146, 2147, 2157, 2183, 2185. colestásica/ 1910. fisiológica/ 1882, 1957, 1959. prolongada/ 2183. recidivante del embarazo/ 1962. íctero/ 1863, 1868, 1904, 1951, 1952, 1959, 1960, 1961, 1962, 1971, 2003, 2004, 2023, 2045, 2053, 2057, 2088, 2097, 2098, 2110, 2113, 2141. IL-2/ 1999, 2035. IL-4/ 1999. IL-6/ 2109, 2196. IL-10/ 1999.
ileítis/ 2121. imagen/ 1844, 1845, 1846, 1898, 1903, 1904, 1905, 1906, 1908, 1910, 1917, 1919, 1920, 1921, 1923, 1930, 1951, 1952, 1961, 1972, 2017, 2044, 2112, 2121, 2122, 2123, 2124, 2135, 2164, 2176. del árbol vascular/ 1845. del hígado negro/ 1961. implantación/ 1870, 1911, 2002. de endoprótesis/ 1911. inanición/ 1859. índice/ 1850, 1878, 1879, 1885, 1886, 1888, 1908, 1939, 1940, 1969, 1990, 2003, 2008, 2027, 2111, 2126, 2164, 2176, 2178. de actividad histológica/ 1939, 1940. de masa corporal/ 1878, 2003, 2008. de saturación de transferrina/ 2178. indinavir/ 1882. indometacina/ 1959, 2087. inestabilidad/ 1953. hemodinámica/ 1953. inflamación/ 1864, 1874, 1877, 1879, 1887, 1893, 1895, 1912, 1913, 1928, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1949, 1951, 1964, 1970, 1977, 1980, 1981, 1982, 1984, 2007, 2032, 2034, 2037, 2038, 2041, 2055, 2059, 2060, 2063, 2066, 2067, 2091, 2094, 2098, 2100, 2101, 2102, 2104, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2117, 2119, 2121, 2126, 2131, 2137, 2138, 2139, 2140, 2164, 2184, 2190. crónica/ 1879, 1887, 1893, 1895, 1977, 2067. infliximab/ 2087, 2101, 2125. ingestión/ 1855, 1862, 1878, 1880, 1881, 1886, 1925, 1929, 1934, 1990, 2021, 2030, 2039, 2055, 2059, 2061, 2064, 2067, 2069, 2116, 2161. de alcohol/ 1990, 2039. de alimentos/ 1855. de café/ 2116. de huevos infectantes/ 2059. de medicamentos hepatotóxicos/ 2030. de pescados/ 2059. de tierra contaminada/ 2059. inmunofluorescencia/ 2053, 2062, 2090, 2185. inmunoglobulinas/ 1893, 1894, 1969, 1971, 1972, 1973, 1975, 1995, 2029, 2030, 2032, 2089, 2094, 2115, 2132, 2133. IgG/ 1971, 1972, 1976, 1978, 1988, 2021, 2024, 2025, 2028, 2032, 2038, 2066, 2073, 2084, 2089, 2092, 2093, 2094, 2098, 2101, 2111, 2119, 2124, 2131, 2133, 2134, 2135. IgM/ 2133. inmunosupresores/ 2016, 2022, 2089, 2095, 2099, 2102, 2115, 2118, 2125, 2130, 2134. insuficiencia/ 1861, 1863, 1864, 1866, 1869, 1871, 1872, 1874, 1876, 1879, 1881, 1882, 1884, 1886, 1891, 1892, 1899, 1904, 1907, 1915, 1929, 1942, 1950, 1966, 1971, 1975, 1978, 1979, 1982, 1987, 1997, 2002, 2004, 2005, 2030, 2041, 2049, 2050, 2053, 2054, 2058, 2087, 2088, 2089, 2097, 2098, 2099, 2100, 2102, 2103, 2104, 2109,
Índice de materias 2209
2110, 2111, 2115, 2116, 2117, 2119, 2127, 2130, 2138, 2142, 2143, 2156, 2157, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2166, 2167, 2170, 2174, 2180, 2183, 2185, 2191. cardiaca/ 1864, 1874, 1882, 1891, 1892, 1904, 1929, 2002, 2143, 2174, 2180. hepática/ 1861, 1863, 1866, 1871, 1872, 1876, 1879, 1884, 1886, 1899, 1929, 1942, 1966, 1971, 1975, 1978, 1979, 1982, 1987, 2004, 2030, 2049, 2050, 2058, 2087, 2088, 2089, 2097, 2098, 2099, 2102, 2103, 2104, 2109, 2110, 2111, 2115, 2116, 2117, 2119, 2130, 2142, 2156, 2157, 2160, 2161, 2163, 2164, 2166, 2167, 2170, 2180, 2183, 2185, 2191. hepatocelular/ 1864, 1869, 2041, 2127. renal/ 1881, 1950, 1978, 1979, 1997, 2005, 2053, 2054, 2100, 2138. respiratoria/ 2053. interferon/ 1953, 1954, 1955, 1975, 1991, 2038, 2069, 2070, 2071, 2073, 2074, 2076, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2085, 2105, 2106. interferones/ 1980, 1992, 2007, 2015. interleucina 2/ 1999. intolerancia/ 2060, 2101. a las grasas/ 2060. inyección/ 1903, 1905, 1906, 1907, 1917, 1919, 1929, 1930, 1961, 1973, 1980, 2001, 2011, 2052, 2053. de contraste/ 1906, 1907, 1917, 1930. inyección de contraste/ 1929.
K ketoconazol/ 1882, 1889, 2016. Klebsiella pneumoniae/ 2043, 2044.
L lactobacilo/ 2107. lactosa/ 1855. lamivudina/ 1981, 1982, 1983, 1984, 1990, 2084. laparoscopia/ 1935, 1947, 1951, 1952, 1961, 1963, 1990, 2044, 2048, 2062, 2066, 2146. laparotomía/ 2048. larva Migrans visceralis/ 2066. laxantes/ 1900. leche/ 1957, 1960, 2013, 2167. materna/ 1957, 1960, 2167. lecitina/ 1857, 1859. lengua/ 1865, 1867, 1868, 1939, 2159. de Pagel/ 1867. hepática/ 1865, 1867. Leptospira interrogans/ 2050. leptospirosis/ 1990, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2070, 2071, 2072, 2074, 2075, 2076, 2077, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085. leucotrienos/ 1892. levamisol/ 1991. linfangioma/ 1923. linfocitos/ 1852, 1893, 1939, 1964, 1965, 1970, 1972, 1976, 1987, 1995, 1999, 2005, 2025, 2026, 2029, 2034, 2058,
2063, 2066, 2087, 2088, 2108, 2112, 2118, 2119, 2124, 2126, 2132, 2134, 2142, 2144, 2146, 2166, 2190, 2191. B/ 1893, 1976, 2005, 2108, 2144. T/ 1970, 1995, 1999, 2026, 2034, 2063, 2087, 2088, 2108, 2132, 2144, 2146. linfoma de células B/ 2032. de Hodgkin/ 2140, 2141, 2142. no Hodgkin/ 1894, 2005, 2041. linfomas/ 1890, 1930, 2112. lipasa/ 1857, 1858, 1960. lipomas/ 1922. liquen plano/ 2004, 2166. Listeria monocytogenes/ 2043, 2175. litiasis/ 2117, 2122, 2127, 2157, 2158. biliar/ 2157. vesicular/ 2127, 2158. lupus eritematoso/ 1892, 1894, 2089, 2184.
M malabsorción intestinal/ 2117. malnutrición/ 1885, 1893, 2023, 2032, 2127, 2129, 2161. manifestaciones/ 1863, 1864, 1866, 1867, 1869, 1918, 1919, 1957, 1962, 1964, 1970, 1977, 1979, 1980, 1987, 1990, 2004, 2005, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2043, 2050, 2052, 2053, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2062, 2065, 2067, 2068, 2069, 2088, 2089, 2092, 2110, 2119, 2129, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2140, 2144, 2146, 2154, 2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2164, 2166, 2169, 2173, 2174, 2175, 2183, 2184, 2190. clínicas/ 1863, 1918, 1919, 1964, 1970, 1977, 1979, 2004, 2005, 2021, 2023, 2025, 2033, 2034, 2036, 2043, 2050, 2052, 2053, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2067, 2068, 2069, 2088, 2092, 2119, 2133, 2134, 2140, 2146, 2156, 2157, 2158, 2159, 2174, 2183, 2184, 2190. cutáneas/ 2065. de cirrosis biliar/ 2132, 2133. de hipertensión portal/ 1980. de insuficiencia/ 1864, 2089, 2130, 2166. hepática/ 2089, 2130, 2166. de la hepatitis autoinmune/ 2131. hepáticas/ 2144, 2154, 2157, 2159. neurológicas/ 1962, 2038, 2157, 2158, 2159, 2164. neuropsiquiátricas/ 1864. purpurico/ 1987. renales/ 2053. maniobra/ 1869, 1872, 1873, 1874, 1875. bimanual de Gilbert/ 1874. bimanual de Mathieu/ 1874. de Brugsch simple/ 1874. de Devoto/ 1874. de puño percusión/ 1874. de Tarral/ 1872. Marburgo/ 2031, 2037.
2210 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI mebendazol/ 2059, 2066. melanoma/ 1930. meperidina/ 1936. metabolismo/ 1846, 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1861, 1865, 1868, 1877, 1879, 1881, 1882, 1889, 1892, 1896, 1956, 1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, 1990, 2005, 2041, 2101, 2108, 2110, 2115, 2138, 2154, 2155, 2159, 2167, 2185, 2186, 2189, 2192, 2196. de la bilirrubina/ 1881, 1882, 1956, 1960, 1961, 1962. del ácido pirúvico/ 2108. de las bacterias colónicas/ 1858. de las porfirinas/ 2185. de las proteínas/ 1879. de las purinas/ 1990. de la vitamina/ 1861, 2110. A/ 1861. D/ 2110. del cobre/ 1958, 2159. del glutatión/ 1892. del hem/ 2186. del hemo/ 2189, 2192. del hierro/ 1889, 2138, 2167, 2196. de los ácidos biliares/ 1859. de los aminoácidos/ 1858. de los leucotrienos/ 1892. de los lípidos/ 1857. proteico/ 1858. metástasis/ 1892, 1904, 1909, 1918, 1929, 1930, 1940, 1945, 2044, 2048, 2069. ganglionar/ 1945. hepática/ 1892, 1918, 1930. metildopa/ 1891, 2087, 2193. metronidazol/ 2045, 2057. microbiota intestinal/ 1880, 1886. midazolam/ 1936. motilidad/ 2052. mucoviscidosis/ 2138. Mycobacterium/ 2041, 2043, 2048. avium/ 2041. tuberculosis/ 2048.
N náuseas/ 1863, 1961, 1970, 1978, 1987, 2004, 2011, 2012, 2022, 2023, 2035, 2038, 2052, 2057, 2059, 2060, 2061, 2065, 2067, 2068, 2088, 2096, 2140, 2144, 2179, 2196. necrosis/ 1877, 1884, 1887, 1888, 1895, 1902, 1912, 1919, 1920, 1924, 1925, 1928, 1929, 1930, 1931, 1939, 1940, 1941, 1942, 1964, 1965, 1970, 1972, 1976, 1987, 2026, 2027, 2028, 2029, 2032, 2034, 2035, 2037, 2038, 2046, 2048, 2049, 2053, 2055, 2058, 2060, 2066, 2077, 2079, 2088, 2091, 2092, 2094, 2098, 2105, 2112, 2118, 2124, 2134, 2137, 2142, 2143, 2160, 2163, 2185, 2190. centrolobular/ 2034, 2058. confluente/ 1940, 1942, 2094, 2098. de la lámina limitante/ 1939. de los hepatocitos/ 1939, 2029, 2112.
en puente/ 1939, 1940, 1942, 2092. eosinofílica/ 1987. focal/ 1939, 1941, 1972, 2028, 2029, 2048, 2049, 2163. granular/ 1987. hepática/ 2032, 2034, 2049, 2160. hepatocelular/ 1895, 1964, 2046, 2185. hepatocitaria/ 2142. intratumoral/ 1925. tumoral alfa/ 1976, 2026, 2027, 2038, 2046, 2118. Neisseria gonorrhoeae/ 2047. nematodos/ 1919, 2058, 2065, 2067. neoplasia/ 1874, 1911, 1912, 1914, 1922, 1923, 1928, 1947, 1980, 2097, 2099, 2117, 2126, 2127, 2130, 2148, 2149, 2150, 2153. benigna/ 1922, 1923. de hígado/ 1914. epitelial/ 1928. hepática/ 1912, 1914. malignas/ 1894. neumoperitoneo/ 1935. neuropatía/ 2004, 2033, 2034, 2187, 2188, 2190, 2193, 2194. motora/ 2188, 2193. periférica/ 2004, 2033, 2034, 2187. nicotinamida/ 1956. nitazoxanida/ 2061. noradrenalina/ 2047. nutrición/ 1861, 1881, 2047, 2195, 2196. enteral/ 1861, 2047. parenteral/ 1881.
O obesidad/ 1862, 1889, 1935, 1946, 2003, 2005, 2008, 2099. mórbida/ 1935, 1946. obstrucción/ 1885, 1892, 1946. biliar/ 1868, 1885, 1888, 1890, 1892, 1895, 1910, 1946, 1952, 2041, 2045, 2060, 2068, 2124. de la arteria hepática/ 1917. de las venas suprahepáticas/ 1915, 2140. de las vías biliares/ 1879, 1911. de la vena cava inferior/ 1914, 1915. extrahepática/ 1883, 2141. intrahepática/ 1883. portal/ 1870. oncogenes/ 1974. ondansetron/ 2150. opiáceos/ 2117. Opistorchis/ 2059. felineus/ 2059. viverrini/ 2059. ornidazol/ 2057, 2087. osteomalacia/ 2110, 2158, 2159. osteopenia/ 2099, 2110, 2116, 2129. osteoporosis/ 2095, 2096, 2099, 2110, 2115, 2116, 2129, 2157, 2158. óxido nítrico/ 1895, 1935, 2046.
Índice de materias 2211
P p53/ 2133. páncreas/ 1838, 1855, 1883, 1887, 1892, 1899, 1901, 1903, 1912, 1953, 1974, 2037, 2090, 2102, 2120, 2128, 2167, 2173, 2174, 2177, 2178. endocrino/ 2174. pancreatitis/ 1916, 1951, 1971, 2024, 2032, 2033, 2035, 2037, 2042, 2064, 2071, 2073, 2081, 2083, 2097, 2120, 2129, 2158. aguda/ 1883, 2024, 2042. autoinmune/ 2120. panhipopituitarismo/ 2121, 2152. papilitis/ 2065. papilomas/ 1923. papilomatosis/ 1923. biliar/ 1923. paracentesis/ 1947. evacuadora/ 1947. paracetamol/ 1972, 2039, 2117. paratiroides/ 2174. parotiditis/ 2031, 2032, 2037. parvovirus/ 2031, 2038, 2039, 2075, 2076, 2078, 2084. pénfigo/ 2166. péptidos/ 1892, 2027, 2088, 2146. perforación/ 1952, 1953, 2044. visceral/ 1953. pericarditis/ 1971, 2038, 2057. peritonitis/ 1952, 1953, 2023, 2046, 2056, 2068, 2103, 2115. amebiana/ 2056. bacteriana espontánea/ 2023, 2103, 2115. biliar/ 1952. picornavirus/ 1964, 1966. placas/ 1848, 1850, 1866, 1868. amarillentas/ 1866, 1868. planas/ 1868. plasmaféresis/ 2079, 2116, 2167. Plasmodium falciparum/ 2057, 2058. plexo/ 1839, 2138, 2145. submucoso/ 1839. vascular/ 2138, 2145. pneumoperitoneo/ 1952. polimiositis/ 2089, 2166. porfiria/ 1868, 1870, 1912, 1957, 2004, 2169, 2178, 2185, 2186, 2187, 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196, 2197. praziquantel/ 2059, 2063, 2064, 2065, 2072. prednisona/ 1900, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102, 2104, 2114, 2134, 2136. prolapso/ 2062, 2064. rectal/ 2062, 2064. proteína C reactiva/ 1858, 2044, 2046. proteínas/ 1848, 1853, 1855, 1857, 1858, 1860, 1861, 1877, 1879, 1880, 1881, 1884, 1885, 1893, 1902, 1927, 1956, 1961, 1974, 1975, 1984, 1987, 1992, 1993, 1994, 1995,
1999, 2006, 2008, 2012, 2013, 2017, 2026, 2027, 2028, 2030, 2053, 2108, 2109, 2111, 2129, 2144, 2161, 2186, 2194. totales/ 1884, 2053. prótesis/ 1905, 1908, 1958, 2043. biliar/ 2043. bucales/ 1905. quirúrgicas/ 1905. protoporfiria eritropoyética/ 2186, 2191. protozoos/ 1919, 2055. prueba/ 1878, 1879, 1880, 1883, 1884, 1885, 1886, 1893, 1894, 1898, 1902, 1915, 1933, 1949, 1961, 1971, 1975, 1988, 2006, 2014, 2024, 2028, 2044, 2050, 2054, 2090, 2123, 2124, 2128, 2129, 2134, 2135, 2157, 2161, 2162, 2163, 2164, 2175, 2176, 2192. de ADN/ 2175. de aglutinación microscópica/ 2054. de ARN/ 1988. de Coomb/ 2024. de excreción/ 1961, 2162. de cupruria/ 2162. de la bromosulftaleína/ 1961. de Hoesch/ 2192. de verde indocianina/ 1961. púrpura/ 1867, 1958, 2004, 2024, 2185. de Schonlein-Henoch/ 2024. trombocitopénica/ 1958, 2004.
Q quelantes/ 2164, 2166, 2167, 2178, 2179. de hierro/ 2178, 2179. quimioterapia/ 1881, 1979, 1983, 1984, 2004, 2024, 2032, 2057, 2063, 2064, 2143. quistes/ 1883, 1918, 1919, 1920, 2044. coledocales/ 1883. congénitos/ 1918. del colédoco/ 2145. de retención/ 1918. dermoides/ 1918. endoteliales/ 1918. hepáticos/ 1918, 1919. hidatídicos/ 1920, 1947. linfáticos/ 1918. múltiples/ 1919. no parasitarios/ 1918. pancreáticos/ 1919. parasitarios/ 1918, 1919. proliferativos/ 1918. sanguíneos y degenerativos/ 1918. simples/ 1918. solitarios/ 1918.
R ranitidina/ 2087. rechazo/ 1891, 1944, 2025, 2030, 2034, 2103, 2127, 2138, 2139, 2140, 2144.
2212 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI agudo/ 1944, 2138, 2139, 2140. celular agudo/ 2103. crónico/ 2103, 2127, 2138, 2139, 2144. de trasplante hepático/ 1891. rectosigmoidoscopia/ 2062. regurgitación/ 1883, 1890. residuo/ 2186. de ácidos grasos/ 1857. de histidina/ 2187. de valina/ 2186. resistencia a la insulina/ 2005, 2008, 2039, 2041, 2174. resonancia magnética nuclear/ 1844, 1845, 1846, 2122, 2127, 2178. rickettsias/ 2049. rifampicina/ 2016, 2047, 2115. ritonavir/ 2016. rubéola/ 2031.
S sales/ 1854, 1859, 1860, 1865, 2115, 2164, 2165, 2166. biliares/ 1854, 1859, 1860, 1865, 2115. de cinc/ 2164, 2165, 2166. Salmonella/ 2043, 2048. sangrado/ 1880, 1881, 1888, 1919, 1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1953. sarampión/ 2031, 2036, 2037. sarcoidosis/ 1864, 1883, 1891, 2140, 2141, 2147, 2149. sarcoma/ 2041. de Kaposi/ 2041. Schistosoma/ 1940, 2059, 2061, 2062, 2063, 2067. japonicum/ 2059, 2061, 2062, 2063, 2067. mansoni/ 1940, 2059, 2061, 2062, 2063. secnidazol/ 2057. sedación/ 1900, 1905, 1933, 1934, 1935, 1946. 6-mercaptopurina/ 2097, 2099, 2102. serotonina/ 1860. Serratia marcescens/ 2043. sertraline/ 2116. seudopólipos/ 2062. Shigella/ 2048. sida/ 1891, 1894, 1972, 2031, 2034, 2039, 2040, 2041, 2048, 2121. signos/ XXI, 1862, 1864, 1865, 1867, 1870, 1871, 1872, 1876, 1887, 1895, 1909, 1913, 1915, 1919, 1920, 1925, 1926, 1927, 1930, 1937, 1939, 1949, 1960, 1978, 1989, 2001, 2021, 2022, 2025, 2027, 2031, 2033, 2036, 2037, 2038, 2043, 2053, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2065, 2066, 2088, 2097, 2110, 2120, 2129, 2130, 2140, 2143, 2144, 2157, 2163, 2173, 2192. de daño endotelial/ 1895. de descompensación/ 1865, 1871. hepática/ 1865. hepatocelular/ 1871. de encefalopatía hepática/ 1871. de hipertensión portal/ 1913, 1915, 1919, 1925, 1930, 2110, 2129.
de ictericia obstructiva/ 2120. de infección/ 1978, 2058. de insuficiencia/ 1871, 2097, 2130. hepática/ 2097, 2130. de larva Migrans visceralis/ 2066. de Stellwag/ 1867. síndrom de Gunther/ 2186. síndrome colestásico/ 2121. de Alagille/ 1866, 1867, 2138. de Budd-Chiari/ 1915, 1919, 1990, 2049, 2140. de citólisis/ 1879, 1887. de colestasis/ 1879. de Crigler-Najjar/ 1959, 1960. de Cruveilhier-Baumgarten/ 1840, 1869, 1875, 1876. de disfunción multiorgánica/ 2045. de Dubin-Johnson/ 1883. de ductopenia/ 2142. de fatiga crónica/ 1961. de Gianotti-Crosti/ 1868. de Gilbert/ 1881, 1960, 1961. de insuficiencia hepática/ 1871, 1879. de Katayama/ 2061. de los conductos biliares evanescentes/ 2137, 2144. de Lucey Driscoll/ 1960. de malabsorción/ 1885. de Poems/ 1893. de reconstitución inmune/ 2040. de respuesta inflamatoria/ 2046. de Reye/ 2032, 2035. de Rotor/ 1883. de Sicca/ 2110. de Sjögren/ 1866, 2120, 2140. de solapamiento/ 2103, 2125, 2132, 2133, 2134, 2135. de Stevens-Johnson/ 2012. de superposición/ 1942, 2089, 2113, 2114, 2130, 2134, 2135. de Turner/ 2138. de Weil/ 2053. de Williams/ 2138. de Zellweger/ 2138. ductopénico/ 2137. febril/ 2038. hemolítico urémico/ 1958. hepatopulmonar/ 1864. hepatorrenal/ 2103, 2115. ictérico/ 1882, 1957. nefrótico/ 1884, 1893, 2005, 2062, 2161. sinusoides hepáticos/ 1837, 1850, 1907, 1912. sistema/ 1833, 1837, 1838, 1839, 1840, 1848, 1852, 1856, 1860, 1863, 1869, 1870, 1871, 1890, 1902, 1906, 1907, 1912, 1913, 1914, 1920, 1923, 1925, 1941, 1956, 1965, 1969, 1976, 1977, 1980, 1993, 1999, 2005, 2006, 2016, 2028, 2032, 2034, 2037, 2042, 2066, 2079, 2088, 2092, 2103, 2107, 2122, 2126, 2129, 2135, 2138, 2139, 2144, 2146, 2154, 2168, 2169, 2170, 2180, 2184, 2187, 2189.
fagocítico/ 2170. inmune/ 1969, 1977, 1980, 1993, 2034. nervioso/ 1890, 2037, 2066, 2138, 2154, 2169. central/ 2037, 2066, 2154, 2169. portal/ 1839, 1840, 1906, 1914, 2042. venoso/ 1838, 1860, 1906, 1907, 1913, 1920, 1925. portal/ 1860, 1906, 1907, 1913. sodio/ 1859, 1914, 1959, 2047, 2194. Streptococcus/ 2043. faecalis/ 2043. milleri/ 2043. pyogenes/ 2043.
T taenia de Equinococcus granulosus/ 1919. tatuaje/ 1997. taurina/ 1859. técnicas/ 1852, 1873, 1898, 1899, 1902, 1903, 1904, 1905, 1906, 1908, 1909, 1920, 1930, 1932, 1933, 1935, 1937, 1945, 1946, 1947, 1963, 1971, 1980, 1987, 1997, 1998, 2027, 2028, 2045, 2054, 2056, 2060, 2062, 2067, 2107, 2120, 2128, 2143, 2145, 2156, 2185, 2192, 2193. de amplificación del genoma del virus de la hepatitis E/ 2028. de biología molecular/ 1997, 1998. de imagen/ 1920. de inmunoensayo/ 2054. telangiectasias/ 1868, 1869. telaprevir/ 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2072, 2075, 2078, 2080, 2082, 2085. tetramolibdato de amonio/ 2164, 2165. tiempo de protrombina/ 1884, 1885, 1886, 1887, 1906, 1917, 1934, 1947, 1948, 1971, 1978, 1982, 1987, 1989, 2025, 2045, 2058, 2097. tinidazol/ 2057. tiroides/ 1899, 2004, 2037, 2173, 2174. tiroiditis/ 1889, 2004, 2011, 2089, 2126. de Hashimoto/ 2004. tirosinemia/ 1942, 2178. tomografía axial computarizada/ 1844, 1845, 1846, 1898, 1902, 1903, 1904, 1909, 1910, 1911, 1912, 1913, 1915, 1916, 1917, 1919, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1931, 1932, 2044, 2048. Toxocara/ 2059, 2065, 2066, 2067, 2078. canis/ 2059, 2065, 2067. cati/ 2065, 2067. tramadol/ 2117. transferrina/ 1858, 1912, 2046, 2168, 2169, 2170, 2171, 2172, 2173, 2175, 2176, 2178. trasplante hepático/ 1834, 1841, 1846, 1891, 1943, 1944, 1945, 1946, 1960, 1971, 1975, 1976, 1978, 1982, 1986, 1992, 2030, 2033, 2034, 2036, 2038, 2039, 2041, 2089, 2092, 2097, 2098, 2099, 2100, 2102, 2103, 2104, 2110, 2113, 2114, 2115, 2116, 2120, 2125, 2126, 2127, 2128, 2130, 2134, 2135, 2139, 2140, 2142, 2143, 2144, 2145, 2146, 2159, 2164, 2165, 2167, 2180, 2185.
Índice de materias 2213 trastornos/ 1864, 1877, 1878, 1880, 1881, 1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1890, 1891, 1896, 1908, 1914, 1916, 1938, 1939, 1947, 1949, 1956, 1957, 1958, 1961, 1962, 1963, 1971, 1980, 1990, 2004, 2011, 2012, 2023, 2030, 2032, 2037, 2041, 2046, 2047, 2053, 2063, 2065, 2090, 2131, 2138, 2143, 2154, 2157, 2158, 2174, 2179, 2180, 2184, 2191. autoinmunes/ 1990, 2090, 2131. colestásicos/ 1938. de la coagulación/ 1884, 2030, 2032, 2037. de la excreción de la bilirrubina/ 1957. del metabolismo/ 1956, 1962. de la bilirrubina/ 1956, 1962. de pigmentación/ 2191. en el metabolismo del cobre/ 1958. hemorrágicos hereditarios/ 1949. hemorragíparos/ 2046. hemostáticos/ 2053. hepáticos/ 1878, 1884. hepatocelulares/ 1887. metabólicos y hereditarios del hígado/ 2154. protrombótico sistémico/ 1916. trematodos/ 1919, 2058, 2059, 2061, 2064, 2067. Treponema pallidum/ 2138. triada/ 1841, 1848, 1853, 1913, 2058, 2137, 2188. clásica/ 2188. de Sabin/ 2058. portal/ 1841, 1848, 1853, 1913, 2137. triclabendazol/ 2059, 2061, 2065. trientina/ 2164, 2165, 2166, 2167. trisomía/ 2128, 2138. 21/ 2138. de los cromosomas 7 y 3/ 2128. XD/ 2138. trombosis/ 1906, 1914, 1915, 1916, 1917, 1921, 1928, 1929, 2041, 2062, 2063, 2127, 2143. de la arteria hepática/ 2127. de la vena cava/ 1906, 1915. del eje esplenoportal/ 1916. portal/ 1906, 1916. tumoral/ 1928. venosa portal/ 1916. tuberculosis/ 1864, 1883, 1891, 1920, 2043, 2048. miliar/ 2048. tumor/ 1844, 1902, 1904, 1905, 1908, 1909, 1910, 1911, 1913, 1918, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1946, 1954, 1955, 2048, 2124. primitivo neuroectodérmico/ 1918. tumores/ 1918, 1921, 1922, 1923, 1925, 1928, 1929, 2044. benignos/ 1844, 1846, 1918, 1921, 1925, 2044. epiteliales/ 1923. grasos/ 1918, 1922. hepáticos/ 1845, 1876, 1921, 1922, 1929. lipomatosos/ 1929. malignos/ 1846, 1918, 1925, 1929, 1930. mesenquimales/ 1918, 1929.
2214 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo VI no epiteliales/ 1921. pancreáticos/ 1910.
U úlcera cornéales de Mooren/ 2004. péptica/ 2042. úlceras/ 2004, 2011, 2140. genitales/ 2140. ileales/ 2140. ultrasonido/ 1844, 1846, 1898, 1901, 1902, 1903, 1909, 1913, 1963, 2056, 2063, 2067, 2122, 2125. abdominal/ 2122. de alta frecuencia/ 1902, 1903. diagnóstico/ 1898. Doppler/ 1844. tridimensional/ 1913. ultrasonografía/ 1844, 1898, 1901, 1902, 1909, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1919, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1928, 1929, 1930, 1931, 1932, 2056, 2123, 2128. compleja/ 1901, 1909, 1910. con Doppler/ 1909, 1910. endoscópica/ 2123. intraductal/ 2128. uñas/ 1868, 1870, 1876, 2108, 2175. aplanadas/ 2175. de Terry/ 1870. en vidrio de reloj/ 1870. urticaria/ 1970, 2059, 2060, 2061, 2064, 2068.
V varicela zóster/ 1964, 2031, 2032. várices/ 1839, 1888, 1896, 1906, 1914, 1919, 1932, 1945, 1980, 2041, 2062, 2063, 2110, 2116, 2125, 2129, 2134, 2153, 2183. de esófago/ 1980. esofágicas/ 1839, 2041, 2062, 2063, 2110, 2116, 2125, 2129, 2134, 2183. esofagogástricas/ 1914. hemorroidales/ 1839. intraabdominales/ 1945. vasculitis/ 1970, 1979, 2004, 2037, 2052, 2053, 2138, 2152, 2184. vena/ 1837, 1838, 1840. cava/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1839, 1840, 1842, 1844, 1876, 1906, 1907, 1914, 1915, 1931. inferior/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1839, 1840, 1842, 1844, 1907, 1914, 1915, 1931. superior/ 1839, 1840, 1907. central/ 1848, 1850. esplénica/ 1914, 1916. femoral/ 1907. gástrica/ 1838, 1839. hepática/ 1915, 1931. iliaca/ 1839.
mesentérica/ 1838, 1840, 1916. pilórica/ 1838. porta/ 1837, 1838, 1839, 1843, 1848, 1850, 1869, 1877, 1884, 1906, 1907, 1914, 1915, 1916, 1917, 1928, 2021, 2041, 2042, 2063, 2122, 2136. pudenda/ 1839. rectal/ 1839. renal/ 1907. suprahepática/ 1840, 1842, 1843, 1907. torácica/ 1839. toracoepigástrica/ 1870. umbilical/ 1836, 1869, 1870, 1907, 1914. venas ácigos/ 1839, 1840. anastomóticas/ 1869. centrolobulillares/ 1915. epigástricas/ 1839. esofágicas/ 1839. hemiácigos/ 1839, 1840. ileocólicas/ 1840. intrahepáticas/ 1913, 1915. lumbares/ 1840. pancreático-duodenal/ 1838. paraumbilicales/ 1838, 1839. rectales/ 1839. sigmoideas/ 1840. suprahepáticas/ 1835, 1837, 1840, 1841, 1844, 1907, 1914, 1915, 1916, 2049, 2068, 2140. vesícula/ 1834, 1836, 1838, 1842, 1859, 1881, 1901, 1909, 1910, 1913, 1934, 1938, 1949, 1951, 1952, 1953, 2042, 2048, 2056, 2057, 2058, 2157. biliar/ 1834, 1836, 1838, 1842, 1859, 1913, 1934, 1938, 1949, 1951, 1952, 2042, 2048, 2056, 2057, 2058, 2157. vía/ 1843, 1844, 1852, 1856, 1857, 1858, 1859, 1862, 1880, 1885, 1886, 1889, 1900, 1901, 1903, 1907, 1908, 1911, 1917, 1918, 1931, 1935, 1942, 1949, 1951, 1952, 1960, 1968, 1969, 1980, 1981, 1985, 1987, 1989, 1990, 1997, 2001, 2004, 2005, 2007, 2014, 2015, 2017, 2019, 2021, 2029, 2030, 2038, 2039, 2040, 2042, 2043, 2045, 2048, 2051, 2055, 2057, 2061, 2064, 2066, 2067, 2068, 2101, 2116, 2117, 2118, 2119, 2122, 2125, 2128, 2129, 2141, 2143, 2179, 2185, 2194. biliar/ 1843, 1889, 1918, 1931, 1951, 1952, 2042, 2043, 2116, 2118, 2119, 2122, 2128, 2129, 2141, 2143. endovenosa/ 1844, 1901, 2055, 2057, 2128, 2129, 2185. extrínseca/ 1885, 1886. intramuscular/ 1900, 1969, 2117. metabólica/ 1880. oral/ 1900, 1903, 1935, 1981, 2014, 2015, 2017, 2030, 2045, 2057, 2061, 2064, 2066, 2068, 2101, 2117, 2125, 2129, 2179, 2194. parenteral/ 1862, 1886, 1985, 1987, 1989, 1990, 1997, 2001, 2061. percutánea/ 1911, 1949. rectal/ 1900.
Índice de materias 2215
vías biliares/ 1846, 1879, 1900, 1901, 1904, 1908, 1909, 1910, 1911, 1914, 1919, 1928, 1931, 1932, 1934, 1962, 1963, 2122, 2183. extrahepática/ 2183. extrahepáticas/ 1962, 2122. intrahepáticas/ 1910. Vibrio/ 2174, 2175. vulnificus/ 2175. viceromegalia/ 1873. virus/ 1852, 1863, 1868, 1878, 1879, 1888, 1889, 1894, 1896, 1901, 1938, 1939, 1940, 1943, 1945, 1953, 1954, 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2055, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088, 2091, 2093, 2095, 2097, 2100, 2105, 2106, 2107, 2131, 2138, 2141, 2144, 2145, 2152, 2174, 2180, 2189. de Epstein-Barr/ 1964, 2031, 2032, 2034, 2087. de inmunodeficiencia humana/ 1943, 1979, 1982, 1986, 1987, 1988, 1994, 1998, 2008, 2013, 2014, 2024, 2025, 2031, 2039, 2040, 2041. de la fiebre amarilla/ 2038. de la fiebre del valle del Rift/ 2037. de la hepatitis/ 1888, 1894, 1943, 1945, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2069, 2070, 2074, 2075, 2079, 2081, 2087, 2095, 2097, 2131, 2145, 2189. A/ 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1972, 1973, 2019, 2031, 2032, 2087, 2097.
B/ 1894, 1945, 1966, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1997, 2000, 2003, 2024, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2069, 2079. C/ 1888, 1943, 1966, 1971, 1986, 1987, 1992, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2012, 2013, 2014, 2015, 2029, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2070, 2074, 2075, 2095, 2131, 2145. D/ 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992. E/ 1966, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031. del dengue/ 2031, 2034. del Nilo occidental/ 2031, 2035. del sarampión/ 2036, 2037. hepatotrópos/ 1984, 1987, 1989. vitamina/ 1852, 1853, 1861, 1885, 1886, 1888, 1895, 1959, 1971, 2096, 2097, 2110, 2115, 2116, 2117, 2129, 2165, 2166, 2180, 2192. A/ 1852, 1853, 1861, 2110. B6/ 1888, 2165, 2192. C/ 2180. D/ 1861, 2096, 2097, 2110, 2115, 2116, 2117, 2129. E/ 2110, 2117, 2166. K/ 1876, 1885, 1886, 1895, 1896, 1897, 1932, 1953, 1954, 1955, 1959, 1963, 1971, 2042, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2105, 2106, 2110, 2117, 2129, 2148, 2149, 2150, 2151, 2152, 2153, 2196, 2197. vómitos/ 1863, 1970, 1987, 2004, 2022, 2023, 2032, 2035, 2037, 2038, 2041, 2043, 2052, 2053, 2057, 2059, 2060, 2061, 2065, 2067, 2068, 2140, 2179, 2187, 2188, 2192, 2195, 2196.
X xantomas/ 1865, 1868, 2110, 2119, 2147.
Y Yersinia/ 2043, 2174, 2175.
