Paniagua Estévez, Manuel Eusebio. Gastroenterología y hepatología clínica / Manuel Eusebio Paniagua Estévez, Felipe Neri Piñol Jiménez.-- La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2015 344 p. : il., tab. (Gastroenterología).
Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatías, Diagnóstico Clínico, Técnicas y Procedimientos Diagnósticos Piñol Jiménez, Felipe Neri coaut. WI 141
Edición: Ing. José Quesada Pantoja Diseño de cubierta: D.I. José Manuel Oubiña González Diseño interior: Ing. José Quesada Pantoja, Téc. Yamilé Hernández Rodríguez y Lic. María de los Ángeles Pacheco Gola Ilustración de cubierta: Marcos Rubén Ramos Mesa Ilustraciones: D.I. Yodanis Mayol González, Téc. Yamilé Hernández Rodríguez y Ing. José Quesada Pantoja Emplane: Lic. María de los Ángeles Pacheco Gola
© Manuel Eusebio Paniagua Estévez y Felipe Neri Piñol Jiménez, 2015 © Editorial Ciencias Médicas, 2015
ISBN 978-959-212-937-5 ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa
Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado La Habana, 10400, Cuba Correo electrónico:
[email protected] www.ecimed.sld.cu
Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro,† eminencia de las ciencias médicas, profesor de mérito y de la gastroenterología cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo incondicional, su superación constante permitió enriquecer a todos sus discípulos los conocimientos de la gastroenterología bajo su dirección y a su vez ponerlo al servicio de nuestro pueblo y de toda la humanidad. Padre de la Gastroenterología Cubana.
AUTORES PRINCIPALES
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterología. Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
AUTORES
Dra. C. Vivianne Anido Escobar Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Lissette Chao García Doctora en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Titular. Máster en Urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. C. Enrique Arus Soler Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Bienvenido Gra Oramas Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Titular y Consultante. Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Jesús Barreto Penié Especialista II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. María Elena González López Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Raúl Antonio Brizuela Quintanilla Doctor en Ciencias Médicas. Especialista II Grado Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dr. C. Miguel González-Carbajal Pascual Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Nery González Lazo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Oncología y Rabiologia. Dra. Amada Belkis Palomino Besada Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica Superior. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. C. Julián Francisco Ruiz Torrez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Lidunka Julia Valdés Alonso Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular. Máster en Urgencia Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Gladys Abreu Suárez Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Calixto García. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana. Dr. Carlos Zenen Acanda Gálvez Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente. Máster en Infectologa y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Pedro Almirall Carbonell Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Epidemiología. Centro Municipal de Higiene, Epidemiología y Microbiología. Hospital Universitario Manuel Fajardo. Dr. Jordi Alonso Soto Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Mónica Álvarez Mesa Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Calixto García. Dr. Jorge Luis Álvarez Álvarez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de Ciencias Médicas de Pinar del Río. Dr. Francisco de Jesús Aguilar Martínez Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Gloria Astencio Rodríguez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Bioética. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Alejandro Areu Regateiro Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Francisco Bandera Tirado Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Investigador Agregado. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras González Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso.
Dra. C. Marlen Ivón Castellanos Fernández Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Lisset Barroso Márquez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Educación Médica. Máster en Urgencia Médicas en Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García.
Dra. Natacha Jessika Berland de León Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Máster en Procedimientos Diagnósticos en Atención Primaria de Salud. Hospital Univeristario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. Ibis Beltrán Pérez Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. C. Miguel Blanco Aspiazú Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J Finlay. Dr. Julián Brown León Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Luis Calzadilla Bertot Especialista I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología, Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Lic. Yulia Clark Feoktistova Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. Máster en Bioquímica. Centro Nacional de Genética. Dra. Dania Camejo Orozco Especialista de I Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Carlos Castañeda Guillot Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Nefrología. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Lucía Iñiguez, Holguín. Dr. C. Roberto Cañete Villafranca Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Máster en Parasitología. Centro Provincial de Higiene, Epidemiología y Microbiología, Matanzas. Dr. Raúl Chávez Vega Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Jorge Miguel Correa Padilla Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Anestesiología. Profesor Auxiliar. Máster en urgencias Médicas. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Lilia de la Torres Navarro Especialista de II Grado en Dermatología. Profesora Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. C. María de la Caridad Montalvo Villalba Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Inmunología. Asistente. Investigadora Titular. Máster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor Auxiliar. Máster en Infectologia y Enfermedades Tropicales. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay Doctora en Ciencias Médicas, Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Carmen Dorvigny Scull Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Infectología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. María del Pilar Escobar Capote Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesors Asistente. Investigadors Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Angelina Díaz Bustelo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Profesora Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dra. Ingrid Doménech Cañete Especialista de II Grado en Microbiología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dra. Janet Domínguez Cordovés Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Zaily Dorta Guridi Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Investigadora Agregada. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Gladys Escalante Collazo Especilalista de I Grado en Microbiología. Asistente. Hospital Universitario Miguel Enrique. Dr. Ángel Arturo Escobedo Carbonell Especialista de II Grado en Microbiología. Profesor Auxiliar. Máster en Epidemiología. Máster en Ciencias de la Comunicación. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dra. Anayda Fernández Naranjo Especialista de II Grado en Anatomía Humana. Profesora Titular. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante de Pediatría. Investigadora Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Pediátrico Pedro Borrás Astorga. Dr. Eduardo Frei Morera Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. C. Enrique Galbán García Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Epidemiología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Narmys García Casanova Especialista I Grado Gastroenterología. Instructora. Investigadora Agregada. Máster en Longevidad Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Jorge Luis García-Menocal Hernández Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Elsa García Bacallao Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Elsy Valentina García Jordá Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. Wladimiro Francisco García Pérez Especialista I Grado de Pediatría. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediátrico Wiliam Soler. Dra. Martha María Gámez Escalona Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Facultad de Ciencias Médicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Díaz Especialista de II Grado en Gastroenterología. Asistente. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. C. Julio César Hernández Perera Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. José Ángel González Valdés Especialista de II Grado en Pediatría. Especialista de II Grado en Administración de Salud. Profesor Titular y Consultante. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Docente Pediátrico Centro Habana.
Dr. Héctor Ruben Hernández Garcés Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Juan Rafael González Cansino† Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular y Consultante. Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Licet González Fabián Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Maximino Juan González Torres. Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Pedro Pablo González Rojas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario General Calixto García. Dra. Olga Marina Hano García Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición de Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Mayte Hernández Domínguez Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Clínica del MININT. Dra. Norma Ivet Hondal Álvarez Especialista de I Grado en Pediatría. Instructora. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Universitario Pediatrico Wiliam Soler. Dra. C. Mirtha Infante Velázquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto. Dr. Narciso Argelio Jiménez Pérez Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí. Dr. Rafael Latour Ramos Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Hanoi Hernández Rivero Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructor. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dra. Deyanira la Rosa Hernández Especialista de I Grado en Inmunología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. Hermidio Hernández Mulet Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jean Le’Clerc Nicolás Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dra. Anely Rosalia León Columbié Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procederes Diagnóstico en Atención Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino Lora Torres, Santiago de Cuba. Lic. Adlín López Díaz Especialista en Física Médica-Nuclear. Instructora. Investigador Agregado. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Francisco Fidel Llorente Llano Especialista de II Grado en Coloproctología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Guillermo Llanes Díaz Especialista de I Grado en Coloproctología. Máster en Infectología. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Juan Antonio Más Páez Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Rolando Martínez López Especialista de II Grado de Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Investigador. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Ludmila Martínez Leyva Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay. Dra. Yadina Martínez Pérez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejías Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dra. Sheyla Moret Vara Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Cirugía General. Instructora. Investigadora Agregada. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dr. C. Agustín Meinardo Mulet Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Titular. Máster en Enfermedades Infecciosas. Máster en Medicina Natural y Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Lenin, Holguín. Dra. Daisy Naranjo Hernández Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Ciencias Médica de La Habana. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Yoel Navarro Garvey Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Coloproctología. Instructor. Hospital Universitario Salvador Allende. Dr. Guillermo Noa Pedroso Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar Especialista en I Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Amauri Lázaro Noda Albelo Especialista de I Grado en Inmunología Clínica. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Auxiliar. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Máster en Atención Integral al Niño. Hospital Pediátrico Eliseo Noel Caamaño.
Dr. Juan Carlos Millán Marcelo Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar y Principal de la Maestría Infectología y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Pérez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo Especialista de II Grado en Histología. Profesora Titular. Máster en Ciencias. Universidad Médica de La Habana. Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco Especialista de II Grado en Gastroenterología. Instructora. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Universidad de Ciencias Médicas. Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dra. Marlen Pérez Lorenzo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr. Luis Díaz Soto.
Dra. Zoe Robaina Jiménez Especialista de II Grado en Genética Clínica. Asistente. Centro Nacional de Genética. Dra. Adelaida Rodríguez de Miranda Especialista de II Grado en Nutrición. Instructora. Investigadora Auxiliar. Máster en Nutrición en Salud Pública. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Martha Rodríguez Acuña Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. Roberto Pérez Menéndez Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Lester Rodríguez Paleo Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Departamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Pérez Llorente Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar y Consultante. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico 10 de Octubre.
Dra. Maylin Rodríguez Pérez Especialista de I Grado en Microbiología. Instructora. Máster en Parasitología. Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. Frank Pérez Triana Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Centro de Cirugía de Mínimo Acceso. Dr. C. Rolando Pereiras Costa Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Comandante Manuel Fajardo. Dr. Rafael Pinilla González Especialista de II Grado en Cirugía. Profesor Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez.
Dr. C. Miguel Ángel Rodríguez Allende Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Titular. Investigador Titular. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. José Ángel Rosales Carrazana Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. Alejandro Roque Valdés Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Hansell Quesada Carvajal Especialista de I Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dra. Caridad Ruenes Domech Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología.
Dr. C. Luis Lázaro Rivera Reimon Doctor en Ciencias Médica. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. C. Marcia Samada Suárez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Titular. Investigadora Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Yoan Antonio Sánchez Rodríguez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado de Gastroenterología. Instructor. Investigador Agregado. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Saúl Segundo Armenteros Terán Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Máster en Educación Médica. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. César Emilio Silverio García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Pediátrico William Soler. Dra. Raquel Lázara Toledo Padilla Especialista de II Grado en Gastroenterología Pediátrica. Profesors Asistente. Hospital Universitario Julio Trigo. Dra. Ana Luisa Torres González Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agregada. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Boris Luis Torres Cuevas Especialista de II Grado en Imaginología. Profesor Auxiliar. Hospital Universitario Clínico-Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dra. María Elena Trujillo Toledo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Asistente. Máster en Procedimientos Diagnósticos en la Atención Primaria de Salud. Hospital Universitario Pediátrico Juan Manuel Márquez. Dr. C. José Carlos Ugarte Suárez Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Titular. Académico Titular. Centro de Investigaciones Médico-Quirúrgicas. Dra. Dayana Ugarte Moreno Especialista de II Grado en Imaginología. Profesora Auxiliar. Centro de investigaciones Médico-Quirúrgicas.
Dr. Rodolfo Valdés Landaburo Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Máster en Atención Integral al Niño. Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Dr. Héctor Vega Sánchez Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dra. Cira Juana Velasco Elizalde Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Máster en Ciencias. Hospital Universitario Enrique Cabrera. Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Auxiliar. Hospital Univeristario Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz Especialista de II Grado en Cirugía General. Profesor Auxiliar. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario Dr. Joaquín Albarrán Domínguez. Dr. C. Eduardo Vilar Gómez Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Asistente. Investigador Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Oscar Manuel Villa Jiménez Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Investigador Agregado. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto García. Instituto de Gastroenterología. Dr. Alí Abdel Yasells García Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Gastroenterología. Máster en Atención Integral al Adulto Mayor. Máster en Infectología. Hospital Universitario General Calixto García.
PRÓLOGO
Tenemos el placer de prologar la primera edición del libro Gastroenterología y hepatología clínica por autores cubanos, el que contribuirá a la formación de la nueva generación de especialistas en ese país y en todo el continente. Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piñol me solicitaron que escribiera este prólogo, me sentí verdaderamente muy honrado y acepté gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterología y hepatología clínica en un formato “manual” por vez primera en Cuba, respondió a dos objetivos fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología y proporcionar, además, a todos los médicos residentes en la especialidad, una información actualizada y eficiente, sobre las condiciones clínicas que con mayor frecuencia sitúan al paciente en una situación delicada o amenazante para la vida. Siguiendo el mismo patrón que caracteriza el programa cubano de formación en gastroenterología, esta obra está estructurada en varios tomos, donde prestigiosos autores repasan los temas más importantes de la especialidad. El libro proporciona información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden ser el origen de síntomas gastroenterológicos. Esta es la razón por la que se incluyen capítulos dedicados a enfermedades sistémicas, embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran interés. A tenor del empleo de las nuevas tecnologías diagnósticas y terapéuticas, se incluye, además, un capítulo de anestesia y sedación. El espíritu del texto permitirá que se convierta en un libro de consulta, con un formato sencillo, de manejo fácil, donde se encuentren rápidamente los temas de interés en un momento dado. Todos los capítulos han sido redactados por autores con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico, basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan con los años. No podemos dejar de mencionar que la publicación de este libro es el mejor homenaje que sus discípulos compatriotas pueden hacer al profesor y maestro de la Gastroenterología Americana, fundador de la especialidad en Cuba, Raimundo Llanio Navarro.†
Por último, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elogio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titánica en cualquier país de nuestra América Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.
Dr. Henry Cohen Profesor de Gastroenterología Secretario General de la Academia Nacional de Medicina Past Presidente de la Organización Mundial de Gastroenterología Maestro de la Gastroenterología Americana
PREFACIO
La formación de gastroenterólogos en Cuba requiere de un texto básico que facilite a los residentes la adquisición de conocimientos y la actualización de los que ya poseen, lo que constituye la principal motivación para la edición de Gastroenterología y hepatología clínicas, primer proyecto docente elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterología. De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en varios tomos que se dedican a la gastroenterología clínica y a la hepatología clínica. Por razones de carácter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus respectivos capítulos, acompañados estos de la bibliografía consultada. Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnósticos: ecoendoscopia, magnificación, cromoendoscopia, anestesia y sedación endoscópica, entre otros) y se han reordenado otros (esófago de Barret, Helicobacter pylori y enfermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cánceres digestivos, tratamiento de las enfermedades biliares y pancreáticas, trasplante hepático, entre otros). Al actualizar los contenidos, también se han uniformado los capítulos y se le ha dado mayor relevancia al diagnóstico: cuadro clínico, exámenes complementarios, terapéutica, pronóstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que fue posible y según las evidencias científicas disponibles, se han incluido las experiencias de los autores cubanos. Se ha considerado de interés proporcionar información sobre otras condiciones ajenas al aparato digestivo que pueden originar síntomas digestivos, elaborada por autores de todo el país, con acreditada experiencia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. La mayoría de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores en ciencias médicas, másteres, y también participó un elenco representativo de especialistas jóvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicación con la Sociedad Cubana de Gastroenterología. La obra es fruto de una exhaustiva revisión bibliográfica de la literatura nacional e internacional, lo que permitió encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnóstico clínico y terapéutico basadas en la mejor evidencia científica, y el juicio clínico que solo la madurez y la experiencia proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando la síntesis y los objetivos prácticos. El espíritu del texto es que sea un libro de aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fácil manejo, donde se encuentre rápidamente la información requerida. Al propio tiempo, que resulte de interés para la actualización de internistas, cirujanos, médicos generales integrales, entre otros. Esta edición impresa estará disponible en versión electrónica en la página web www.infomed.sld.cu//gastroenteología.sld.cu, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante. Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el entusiasmo que impone a su trabajo informático. Agradecemos a la Editorial de Ciencias Médicas todo su apoyo para la presente edición, tanto impresa como en la versión electrónica, que ha permitido alcanzar uno de los objetivos más importantes de la Sociedad Cubana de Gastroenterología y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida en la década de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de la Gastroenterología Cubana: el Profesor de Mérito y Dr. C. Raimundo Llanio Navarro.†
Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
CONTENIDO GENERAL
PARTE I. Células, hormonas, neuropéptidos y sistema inmune del aparato digestivo PARTE II. Semiología en gastroenterología PARTE III. Métodos especiales de diagnóstico en gastroenterología PARTE IV. Nutrición en gastroenterología PARTE V. Enfermedades sistémicas en enfermedades digestivas PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas PARTE VII. Esófago PARTE VIII. Estómago y duodeno PARTE IX. Intestino delgado PARTE X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino PARTE XI. Intestino grueso PARTE XII. Parasitismo intestinal PARTE XIII. Hepatología clínica PARTE XIV. Vesícula biliar y vías biliares PARTE XV. Páncreas
CONTENIDO
PARTE IX. Intestino delgado/ 1013 Capítulo 95. Embriología, anatomía, histología y fisiología del intestino delgado/ 1013 Embriología/ 1013 Anatomía macroscópica / 1013 Anatomía microscópica/ 1014 Vascularización/ 1017 Inervación/ 1017 Bibliografía/ 1017 Capítulo 96. Ecosistema intestinal/ 1018 Microbiota intestinal/ 1018 Factores que intervienen en la colonización intestinal/ 1024 Microbiota intestinal y desarrollo del sistema inmunológico/ 1024 Sistema inmunológico intestinal/ 1024 Probióticos / 1026 Prebióticos/ 1029 Simbióticos/ 1029 Agentes bioterapéuticos/ 1030 Modulación de la microbiota intestinal/ 1030 Bibliografía/ 1031 Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal / 1033 Enfoque general de la conducta que se ha de seguir ante un paciente con sospecha clínica de síndrome de malabsorción intestinal/ 1045 Bibliografía/ 1046 Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano / 1047 Bibliografía/ 1056 Capítulo 99. Esprue celÍaco/ 1060 Bibliografía/ 1074 Capítulo 100. Esprue tropical/ 1075 Bibliografía/ 1082 Capítulo 101. Deficiencia de disacaridasas/ 1083 Bibliografía/ 1086 Capítulo 102. Malabsorción de vitamina B12 y de ácido fólico/ 1087 Malabsorción de vitamina B12 / 1087
Malabsorción de ácido fólico/ 1090 Bibliografía/ 1091 Capítulo 103. Enfermedad de whipple/ 1092 Objetivos de investigaciones futuras/ 1098 Bibliografía/ 1098 Capítulo 104. Enterocolitis seudomembranosa/ 1099 Consideraciones generales/ 1109 Bibliografía/ 1113 Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda/ 1115 Diarreas no inflamatorias/ 1118 Diarreas inflamatorias / 1120 Bibliografía/ 1133 Capítulo 106. Enterocolitis necrotizante/ 1134 Bibliografía / 1136 Capítulo 107. Diarrea asociada a antibiótico/ 1137 Normas de profilaxis, diagnóstico precoz y seguimiento/ 1142 Bibliografía/ 1143 Capítulo 108. Enteritis por radiación/ 1144 Enteritis aguda por radiación/ 1146 Enteritis crónica por radiación/ 1146 Bibliografía/ 1151 Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria/ 1152 Alergia a la proteína de la leche de vaca/ 1157 Desafíos alimentarios/ 1164 Probióticos/ 1168 Bibliografía/ 1170 Capítulo 110. Tuberculosis intestinal/ 1171 Bibliografía/ 1177 Capítulo 111. Gastroenteritis eosinofílica/ 1179 Bibliografía/ 1183 Capítulo 112. Linfangiectasia intestinal/ 1184 Bibliografía/ 1185 Capítulo 113. Abetalipoproteinemia/ 1186 Bibliografía/ 1188
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto/ 1190 Flora entérica / 1198 Condiciones que predisponen al sobrecrecimiento bacteriano / 1198 Consecuencias del síndrome del sobrecrecimiento bacteriano/ 1198 Enfoques terapéuticos modernos/ 1206 Bibliografía/ 1206 Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable/ 1208 Prevalencia del síndrome del intestino irritable/ 1208 Comorbilidad con otras enfermedades/ 1219 Bibliografía/ 1225 Capítulo 116. Ileítis/ 1226 Bibliografía/ 1236 Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado/ 1238 Isquemia mesentérica aguda/ 1241 Trombosis venosa mesentérica subaguda/ 1241 Isquemia mesentérica crónica/ 1243 Isquemia colónica/ 1244 Lesiones vasculares del tracto gastrointestinal/ 1246 Ectasia vascular/ 1247 Colopatía portal/ 1249 Lesión de Dieulafoy (exulceración simple)/ 1249 Bibliografía/ 1250 Capítulo 118/. Enteropatía perdedora de proteína/ 1251 Bibliografía/ 1257 Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de instestino delgado/ 1258 Tumores benignos/ 1261 Tumores malignos primarios/ 1262 Tumores secundarios o metastásicos/ 1264 Neoplasias con variaciones benignas y malignas/ 1264 Tumores carcinoides/ 1265 Bibliografía/ 1268 Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide/ 1271 Sistema endocrino difuso/ 1272 Historia y evolución de los tumores neuroendocrinos/ 1273 Carcinoide típico/ 1276
Carcinoide atípico/ 1276 Carcinoma de células pequeñas/ 1276 Algoritmo de tratamiento de los tumores carcinoides/ 1294 Síndrome carcinoide/ 1297 Bibliografía/ 1305 Capítulo 121. Linfoma intestinal/ 1307 Linfomas B tipo MALT de zona marginal extranodal/ 1309 Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado/ 1312 Linfoma de células T asociado a enteropatías/ 1316 Linfomas intestinales asociados a inmunodepresión/ 1319 Bibliografía/ 1322 Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo/ 1324 Clasificación/ 1324 Etiología/ 1324 Fisiopatología/ 1324 Diagnóstico clínico/ 1326 Oclusión intestinal funcional de íleon / 1335 Bibliografía/ 1336 Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica/ 1338 Definiciones necesarias/ 1338 Neuropatía visceral/ 1340 Mesenquimopatías entéricas/ 1342 Miopatías entéricas/ 1342 Bibliografía/ 1353
PARTE X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino/ 1355 Capítulo 124. Enfermedad de crohn/ 1355 Situación actual en Cuba/ 1356 Enfermedad de Crohn/ 1357 Bibliografía/ 1400 Capítulo 125. Colitis ulcerosa/ 1402 Bibliografía/ 1445 Capítulo 126. Colitis indeterminada/ 1447 Bibliografía/ 1450 Índice de materias/ 1451
Intestino delgado
PARTE
IX
Capítulo 95 EMBRIOLOGÍA, ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y FISIOLOGÍA DEL INTESTINO DELGADO Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Esteves Dr. C. Felipe Neri Piñol Jiménez
Embriología El tubo digestivo en general y el intestino en particular son ejemplos de diferenciación morfológica adaptada a su especialización funcional. En los primeros estadios embrionarios el intestino primitivo es una formación tubular rectilínea, con un fondo de saco cefálico y otro caudal, que está comunicado con el saco vitelino a través del conducto onfaloentérico. De su porción craneal (intestino anterior) deriva el esófago, y de las porciones media y caudal (intestino posterior), el resto del tubo digestivo, desde el estómago hasta el recto. El intestino posterior, que se fija a las paredes por dos mesos (uno anterior y otro posterior), sufre luego importantes modificaciones en su situación, morfología y dimensiones, que determinan la futura topografía y la estructura de los diferentes segmentos del intestino definitivo. En primer lugar, pierde la disposición rectilínea al formarse el asa media o umbilical, situada entre otras dos, una por encima (asa superior) y otra por debajo (asa inferior) y separada idealmente de estas por los ángulos duodenoyeyunal y esplénico, respectivamente. Del asa superior derivan el estómago y el duodeno. El asa media da origen al yeyuno, al íleon y a una parte del colon (ciego, colon ascendente y transverso). Del asa inferior derivan el colon descendente, el sigmoide y el recto. El yeyuno-íleon, inicialmente un conducto estrecho y corto, se alarga mucho y forma asas. La evolución que experimenta el asa media es la más interesante desde el punto de vista embriológico; además, las alteraciones que pueden presentarse en su desarrollo constituyen la causa más frecuente de anomalías congénitas intestinales. Debido a la falta
de capacidad de la cavidad abdominal, el asa media se tiene que mantener durante algún tiempo fuera de esta, incluida en el cordón umbilical. Cuando se incorpora a la cavidad abdominal desaparece la hernia umbilical embrionaria; cuando esto no ocurre, se denomina onfalocele. También es el último segmento del intestino que mantiene la comunicación con el saco vitelino a través del conducto onfaloentérico, que en el curso del desarrollo se va estrechando progresivamente hasta desaparecer. La arteria mesentérica superior, que en su trayecto se dirige hacia el vértice del asa media, constituye el eje sobre el cual se producen los movimientos de rotación del intestino para alcanzar su posición definitiva. En forma sucesiva se producen tres giros en sentido antihorario, de 90º cada uno. Al terminar el primero, el ciego pasa desde una posición baja a situarse a la izquierda. Después del segundo giro se halla en una posición alta hacia la derecha y, por último, después del tercer giro alcanza su posición definitiva. Si el proceso se interrumpe, el intestino queda en una posición anómala, siendo una buena referencia de esto la situación del ciego y del apéndice.
Anatomía macroscópica El intestino delgado es un tubo de aproximadamente 4 a 7 m de longitud, cuyas asas se disponen de manera que ocupan un volumen mínimo en la cavidad abdominal. Se extiende desde el píloro, que lo separa del estómago, hasta la válvula íleo-cecal, que lo separa del ciego. Está constituido por tres partes, duodeno, yeyuno e íleon.
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Parte IX. Intestino delgado
Duodeno De localización retroperitoneal, inmóvil, excepto sus primeros 3 cm, que corresponden al bulbo que se localiza en la cavidad peritoneal. Se extiende desde el píloro hasta el ángulo de Treitz, que lo separa del yeyuno.
Yeyuno e íleon Se localizan en su totalidad en la cavidad peritoneal, suspendidos en el mesenterio, son móviles. Se considera que el yeyuno corresponde a las dos quintas partes iniciales y el íleon a las tres quintas partes distales.
Anatomía microscópica La pared del intestino delgado consta de cuatro capas que, de fuera adentro, son: serosa, muscular, submucosa y mucosa.
Serosa Es una extensión del peritoneo que cubre completamente el yeyuno y el íleon, pero solo la porción anterior del duodeno. Está formada por células mesoteliales que se apoyan sobre tejido conjuntivo.
Muscular Está compuesta por dos capas de fibras de músculo liso, una longitudinal (externa), cuyas fibras se disponen paralelas al eje mayor de la luz intestinal, y otra circular (interna), más gruesa, cuyas fibras rodean el intestino. Entre ambas se hallan las células ganglionares y las fibras nerviosas del plexo mientérico de Auerbach.
Submucosa Constituida por tejido conjuntivo, contiene linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, eosinófilos, mastocitos, plexos venosos, linfáticos, gran cantidad de células ganglionares y fibras nerviosas que forman el plexo submucoso de Meissner. En el duodeno proximal, los espacios submucosos se encuentran ocupados por las glándulas de Brunner, cuya secreción, es rica en moco y bicarbonato y protege a la mucosa de la secreción acido péptica proveniente del estómago.
Mucosa Tiene una superficie muy ampliada en virtud de la distribución de las válvulas conniventes (pliegues de Kerckring), las vellosidades intestinales y las microvellosidades de los enterocitos.
Las válvulas conniventes o de Kerckring forman pliegues circulares muy desarrollados en el duodeno y el yeyuno proximal, que disminuyen y se aplanan a medida que se progresa en sentido distal, hasta desaparecer al final del íleon. Las vellosidades son la estructura más característica del intestino delgado, miden de 0,5 a 1,5 mm de altura, su diámetro es de 0,1 a 0,3 mm. En su base se abren las criptas de Lieberkühn. En la mucosa intestinal se distinguen tres capas: Muscularis mucosae: es la más externa, una capa fina de músculo liso que separa la mucosa de la submucosa. Lámina propia: separa el epitelio de la muscularis mucosae y está constituida por tejido conjuntivo, múltiples células (mastocitos, linfocitos B y T, células plasmáticas, eosinófilos, macrófagos, fibroblastos) y fibras nerviosas desmielinizadas que regulan el flujo sanguíneo mucoso y, probablemente, la actividad secretora de la mucosa. Esta capa sirve de núcleo conectivo de las vellosidades y de soporte del epitelio y de los vasos que nutren la mucosa y transportan los materiales absorbidos. Epitelio columnar: cubre las criptas y las vellosidades, está constituido por células altas separadas de la lámina propia por la membrana basal. La función principal del epitelio de las vellosidades es la absorción, mientras que las células de las criptas tienen una función secretora y de multiplicación.
Vellosidades intestinales Las vellosidades intestinales son protrusiones de la mucosa en forma digitada o foliada que se proyectan libremente en la luz del intestino delgado. El número de vellosidades en el intestino delgado es grande. Son más numerosas en duodeno y yeyuno (22 a 40 vellosidades por cada 1 mm2) y un poco menos en íleon (18 a 31vellosidades por cada 1mm2). En el duodeno las vellosidades son anchas y cortas (su altura es solo de 0,2 a 0,5 mm). En la formación de cada vellosidad participan todos los estratos de la mucosa. La superficie de cada vellosidad intestinal está tapizada por el epitelio cilíndrico uniestratificado. En el epitelio se distinguen tres tipos de células: enterocitos (límbicas), caliciformes y endocrinas (argirófilas). Los enterocitos con limbo estriado constituyen la masa fundamental del estrato epitelial que cubre la vellosidad. Por su forma son células prismáticas con una altura de cerca de 22 a 26 mm y una anchura de cerca de 8 mm. Se caracterizan por la polaridad manifiesta de la estructura, lo que refleja su especialización funcional,
Capítulo 95. Embriología, anatomía, histología y fisiología del intestino delgado
el aseguramiento de la resorción y el transporte de las sustancias que penetran con el alimento. En la cara apical de las células se ve el limbo, formado por multitud de microvellosidades. La cantidad de microvellosidades en 1 mm2 de superficie celular es de 60 a 90. La altura de cada microvellosidad en el hombre es de cerca de 0,9 a 1,25 mm, el diámetro es de 0,08 a 0,11 mm y los espacios entre las microvellosidades son iguales a 0,01 a 0,002 mm. Debido al enorme número de microvellosidades la superficie de absorción del intestino aumenta de 30 a 40 veces. El enterocito es una célula cilíndrica con un núcleo basal y una serie de organelos (mitocondrias, ribosomas, aparato de Golgi y retículo endoplásmico) que traducen su importante actividad metabólica. En el ápice, las microvellosidades están dispuestas paralelas entre sí y perpendiculares a la superficie celular (borde en cepillo). Las membranas celulares laterales de dos células contiguas se encuentran relacionadas en su porción superior por complejos de unión que sellan completamente la superficie mucosa (uniones herméticas). En la membrana existen receptores específicos cuya misión es facilitar la absorción de determinados productos, como sales biliares, hierro, calcio y vitamina B12. En las microvellosidades, hay filamentos finos y macrotúbulos. Además en las microvellosidades y el limbo estrigilado se ha descubierto un alto contenido de enzimas que participan en la desintegración y el transporte de las sustancias absorbentes: nucleosidodifosfatasa, L y D-glucosidasas, aminopeptidasa y otros. El contenido de fosfatasa en el epitelio del intestino delgado supera su nivel en el hígado casi 700 veces y además tres cuartas partes de su cantidad se encuentra en el limbo. Se establece que la desintegración de las sustancias alimenticias y la absorción de estas suceden más intensamente en la región del limbo estriado. Este proceso recibe el nombre de digestión parietal, a diferencia de la que se realiza en la luz del tubo intestinal e intracelular. En la superficie de las microvellosidades está situado el glicocáliz, representado por las lipoproteínas y los mucopolisacáridos. En la parte apical de la célula está el estrato terminal bien expresado que consta de filamentos dispuestos paralelamente a la superficie de la célula. Para la unión de las partes apicales de los enterocitos son características las placas obturadoras y los zónulos adherentes, que están unidas con las redes terminales. En las partes más profundas del citoplasma se ve el retículo endoplasmático granular bien desarrollado,
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lisosomas y corpúsculos multivesiculares, cuyo grado de manifestación depende de la intensidad del proceso de resorción. El núcleo es oval y tiene invaginaciones. Las mitocondrias en la parte apical están menos desarrolladas y sus dimensiones son menores que las de la parte basal. El complejo laminoso, como regla, se encuentra por encima del núcleo. En la parte basal del enterocito límbico se encuentran muchos ribosomas y gran cantidad de mitocondrias. Los contactos laterales entre las partes basales de los enterocitos límbicos se realizan con ayuda de desmosomas e invaginaciones digitadas. Las células caliciformes en las vellosidades se sitúan una por una entre las células límbicas. Su número aumenta del duodeno al íleon. Por su estructura son células mucosas (mucocitos) típicas. En estas, se observan cambios cíclicos relacionados con la acumulación y eliminación posterior de mucosidad. En la fase de acumulación de las secreciones los núcleos de estas células están apretados contra su base y en el citoplasma por encima del núcleo se ven gotas de mucosidad. El complejo laminoso y las mitocondrias se alojan cerca del núcleo. La formación de la secreción sucede en la región de la disposición del complejo laminoso. En el estadio de acumulación de la mucosidad de la célula hay un gran número de mitocondrias modificadas, grandes, claras y con septos incompletos. Eliminada la secreción, la célula caliciforme se convierte en estrecha, su núcleo disminuye y el citoplasma se libera de los gránulos de secreción. La mucosidad segregada por las células caliciformes sirve para humedecer la superficie de la mucosa intestinal, con lo que favorece el paso del alimento. Por debajo del epitelio de la vellosidad se encuentra la membrana basal débilmente expresada, a lo que le sigue el tejido conjuntivo irregular fibroso laxo de la lámina propia de la mucosa. Por esta pasan vasos sanguíneos y linfáticos y nervios orientados a lo largo de la vellosidad. En el estroma de la vellosidad hay siempre miocitos aislados o sea, derivados del estrato muscular de la mucosa. Los fascículos de los miocitos están trenzados por la red de las fibras reticulares que las unen con la estroma de la vellosidad y la membrana basal. La contracción de los miocitos favorece la absorción de los productos de la hidrólisis del alimento en la sangre y la linfa de las vellosidades del intestino. Otros fascículos de miocitos glabros, que penetran en la tela submucosa, forman estratos circulares alrededor de los vasos que pasan por allí. La contracción de estos grupos musculares conduce a la disminución de la luz de los vasos, regulando la irrigación sanguínea del órgano.
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Parte IX. Intestino delgado
Las células endocrinas (argirófilas) del intestino suelen ser de varios tipos. Las células más numerosas son las células Ec1 y Ec2 que segregan serotonina, motilina y sustancia P. Las células-A, que producen enteroglucagón, son poco numerosas. Las células-S que elaboran secretina, están distribuidas irregularmente en las distintas porciones del intestino. Además, en el intestino se descubren células-I, que segregan colecistoquinina y pancreosimina sustancias biológicamente activas que ejercen acción estimulante sobre las funciones del páncreas, vesícula biliar y el hígado. También se descubren las células-G, que elaboran gastrina, y las células-D y D1, que producen los péptidos activos como la somatostatina (véase capítulo 2, “Hormonas y neuropéptidos”). Las criptas intestinales del intestino delgado son depresiones tubulares del epitelio alojadas en la lámina propia de su mucosa y la embocadura se abre en la luz entre las vellosidades. En 1mm2 de su superficie hay hasta 100 criptas y en total en el intestino delgado hay más de 150 millones de criptas. Cada cripta intestinal tiene una longitud de cerca de 0,25 a 0,5 mm y diámetro de hasta 0,07 mm. El área común de las criptas del intestino delgado es de cerca de 14 m2. El revestimiento epitelial de las criptas intestinales contiene las células siguientes: células intestinales con limbo, sin limbo, caliciformes, endocrinas y células intestinales con granulación acidófila. Los enterocitos intestinales con limbo estriado constituyen la masa principal del revestimiento de las criptas. En comparación con las células análogas de las vellosidades estas son más bajas, tienen el limbo más fino y el citoplasma es basófilo. Estas células están alojadas en la mitad inferior de las criptas. En estas se ven a menudo componentes de la división mitótica. Estos elementos sirven de fuente de regeneración tanto para las células epiteliales de las vellosidades, como también para las células de las criptas. El periodo de cambio del epitelio constituye cerca de 2 días. Las células caliciformes se encuentran constantemente en las criptas y su estructura se parece a las ya descritas. El número de células argirófilas en las criptas es mucho mayor que en las vellosidades. Las células apicales granulosas y las células con granulación acidófila, se sitúan en grupos o una por una en el fondo de la cripta. En la parte apical se ven gránulos densos muy refringentes. Estos gránulos son bruscamente acidófilos, se tiñen de color rojo brillante con eosina, se diluyen en los ácidos, pero son resistentes a los álcalis.
Por vía citoquímica en los gránulos se descubre un complejo proteico-polisacárido, enzimas y lisozima. El citoplasma de la parte basal de las células intestinales con granulación acidófila revela una basofilia considerable. Alrededor de un gran núcleo redondeado se disponen mitocondrias. Estas células intestinales con granulación acidófila contienen gran cantidad de cinc; la actividad de la fosfatasa ácida y de las deshidrogenasas es alta. Además eliminan dipeptidasas, que participan en la desintegración de los dipéptidos hasta obtener aminoácidos. También estas células eliminan la secreción que neutraliza el ácido clorhídrico que se encuentra en el quimo. La lámina propia de la mucosa del intestino delgado está constituida de tejido conjuntivo irregular fibroso laxo. La particularidad de su estructura es el contenido de gran cantidad de fibras reticulares. Estas fibras reticulares están unidas estrechamente, las células surculadas con el núcleo pálido de forma ovalado. En la lámina propia de la mucosa se encuentran constantemente eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas. En la mucosa hay muchos folículos linfáticos solitarios y agregados de los folículos. Los folículos linfáticos solitarios se encuentran en toda la extensión del intestino delgado. Los folículos alojados en las porciones distales del intestino delgado, penetran en la lámina muscular de la mucosa y se distribuyen parcialmente en la tela submucosa. La cantidad de folículos linfáticos solitarios en la pared del intestino delgado depende de la edad del individuo. En los niños de 3 a 13 años hay cerca de 15 000 folículos linfáticos. A medida que ocurre el envejecimiento del organismo, el número de estos disminuye. La lámina muscular de la mucosa en el intestino delgado está representada por 2 estrías: interna-circular y externa-longitudinal, más laxa. El grosor de ambas estrías es de cerca de 40 mm. Estas tienen fascículos oblicuos de miocitos. De la estría muscular interna parten miocitos aislados hacia la lámina propia de la mucosa y la tela submucosa. La capa submucosa consta de tejido conjuntivo irregular fibroso laxo, rico en fibras colágenas y elásticas. En esta capa se localizan los vasos y el plexo nervioso submucoso. Muchas veces se encuentran lobulillos de las glándulas duodenales que pueden entrar también en la región del esfínter pilórico y a veces penetran en varios centímetros en la parte pilórica del estómago. En las glándulas duodenales se pueden encontrar también células intestinales con granulación acidófila, células endocrinas, caliciformes y parietales aisladas. Estas glándulas duodenales participan en la formación del
Capítulo 95. Embriología, anatomía, histología y fisiología del intestino delgado
jugo intestinal. Además participan en la desintegración de los hidratos de carbono con ayuda de la amilasa y también acelera la acción amilolítica del jugo pancreático. Se considera que en las glándulas duodenales se encuentran células S que producen una sustancia de carácter hormonal -la secretina. La eliminación de la secreción por las glándulas sucede durante la estimulación del nervio vago y la introducción del ácido clorhídrico en el duodeno. La túnica muscular del intestino delgado consta de dos estratos del tejido muscular liso: interno-circular (más poderoso) y externo-longitudinal. Su función consiste en mezclar y empujar el quimo a lo largo del intestino. La túnica serosa cubre el intestino delgado por todos los lados, excepto el duodeno que solo está cubierto por delante por el peritoneo. En el epitelio de las criptas se distinguen cuatro importantes tipos de células: indiferenciadas, caliciformes, células de Paneth y endocrinas. Células indiferenciadas: localizadas en la mitad inferior de las criptas, dan origen a los enterocitos. Células caliciformes: con aspecto de copa o cáliz, se encuentran en la pared lateral de las criptas y secretan continuamente moco en la luz intestinal. Células endocrinas: convierten al intestino en un verdadero órgano endocrino difuso. Según su relación con la luz intestinal se las diferencia en células endocrinas cerradas y abiertas. Estas últimas se caracterizan porque su cara luminal se especializa para poder contactar con el contenido intestinal, cuyos componentes actúan como estimulantes o inhibidores de estas células. Células de Paneth: son cimógenas y se encuentran en la base de las criptas. Producen gran cantidad de materias ricas en proteínas, no conociéndose con exactitud el significado de su secreción.
Vascularización La vascularización del duodeno proviene de la arteria gastroduodenal, que procede de la arteria hepática y de las arterias pancreaticoduodenales anterior y posterior. Forma anastomosis alrededor del duodeno y en la
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cabeza del páncreas con ramas derivadas de la arteria pancreaticoduodenal inferior, originada en la arteria mesentérica superior. La vascularización del yeyuno y del íleon se realiza exclusivamente a partir de la arteria mesentérica superior, que da origen a tres ramas principales: las arterias cólica media, cólica derecha e ileocólica, así como ramas intestinales que irrigan el yeyuno y el íleon. Estas ramas dan tres o cuatro arcadas antes de penetrar en la pared del intestino a través de las denominadas arterias rectas, que son vasos terminales.
Inervación En la pared del intestino delgado existe un abundante número de células nerviosas. Sus cuerpos se unen formando ganglios, existiendo dos capas de ganglios en el plexo submucoso y una en el plexo mesentérico. Los ganglios se unen entre sí mediante bandas de fibras nerviosas formadas básicamente por axones que se dirigen a una célula nerviosa de otro ganglio, conectándolos, o hacia una fibra de músculo liso, cuya función regulan. Las células intersticiales de Cajal, de disposición próxima a los axones y a las células musculares, se conectan entre sí mediante proyecciones de sus citoplasmas. En el intestino delgado se sitúan en el plexo mientérico y en el interior de la capa circular de músculo liso. Se ha sugerido que estas células controlan las contracciones musculares rítmicas. Las fibras colinérgicas alcanzan las células nerviosas intestinales a través del nervio vago. Las fibras adrenérgicas constituyen la cadena simpática toracolumbar, realizando su primera sinapsis en los ganglios paravertebrales y la segunda en los prevertebrales, desde donde las fibras nerviosas se dirigen, siguiendo el trayecto de los grandes troncos vasculares, hacia la pared intestinal.
Bibliografía Johnson, L. R. (2001). Gastrointestinal Physiology. 6th ed. St. Louis: Mosby, p 75. Rosel, P.W., Dovale, B. C., Álvarez, T. I. (2001). Morfología Humana. Generalidades y Sistema somático (Tomo I). Sistema visceral, circulatorio y nervioso (Tomo II). La Habana, Editorial Ciencias Médicas.
Capítulo 96 ECOSISTEMA INTESTINAL Dr. Carlos Castañeda Guillot
El tubo digestivo responde bien a la definición de ecosistema, pues es un lugar específico, delimitado por su pared, que no está vacío, abierto por sus extremos, por uno de los cuales penetran las bacterias (constituyentes vivos) y los alimentos (constituyentes inertes), los que se asocian a las secreciones o sustratos digestivos del huésped (saliva, jugo biliar, pancreático, entre otros.). La luz del tracto gastrointestinal es un reservorio con una superficie interna de aproximadamente 200 m2, 100 veces la superficie del área de la piel. El concepto de ecosistema intestinal surge en la década de los años 60 del pasado siglo XX, el cual es apoyado en la siguiente década por otros expertos, a partir de la regulación cualitativa de la microbiota intestinal y las interacciones a que está sometida esta con las bacterias entre sí, los sustratos digestivos, el epitelio de la mucosa intestinal y el sistema inmunitario (Fig. 96.1).
Fig. 96.1. Equilibrio fisiológico entre los elementos del ecosistema intestinal.
Previamente se había generalizado el criterio de que el tracto gastrointestinal y los microorganismos contenidos en su interior constituían una unidad ecológica cuyo metabolismo y funciones repercutían en el huésped, formada por cuatro componentes: –– La pared intestinal y la luz de su cavidad. –– Las secreciones gastrointestinales. –– La microbiota que habita en el intestino.
–– Los alimentos ingeridos que llegan al interior de su tracto. Todos los constituyentes de esta unidad resultan importantes y dependen cada uno del otro, pues si hay algún cambio de trascendencia en alguno de estos, los otros componentes son afectados.
Microbiota intestinal El intestino humano es muy complejo, en consideración al número de géneros bacterianos o de especies que existen en su interior. Es conocido que “el tracto intestinal tiene la más abundante y diversa población de bacterias del cuerpo humano”. Es fundamental en el ecosistema intestinal la composición de la microbiota caracterizada por su variada multiplicidad. Las limitaciones de los convencionales métodos de estudio basados en el cultivo microbiano aportan un incompleto y pobremente definido cuadro acerca la biodiversidad de la microbiota intestinal, debido a que la mayoría de las especies bacterianas del tracto gastrointestinal no han podido ser cultivadas. La microbiota intestinal normal, autóctona, endógena, residente, fisiológica y saprofita está constituida por las especies presentes de manera constante y con un gradiente de crecimiento progresivo en el sentido gastroanal, capaz de multiplicarse sin producir daño. Esta microbiota varía según el segmento intestinal, manteniendo su equilibrio, asociado a una serie de características beneficiosas, pues por sí misma no produce alteraciones, constituyendo un verdadero cultivo autorregulable. El ecosistema intestinal por su diversidad desempeña un rol decisivo en las interacciones de la microbiota, con el epitelio de la mucosa del intestino y los mecanismos inmunes locales, representado por un equilibrio fisiológico, con la producción en ocasiones de respuestas varia-
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
bles a los factores agresivos de su medio ambiente por las constantes interacciones que ocurren entre la microbiota residente o endógena y los microorganismos potencialmente patógenos. Las relaciones de la inmunidad intestinal y el ecosistema están dirigidas a mantener la homeostasis del intestino, el cual se expresa por diversos mecanismos inmunorreguladores con el objetivo de suprimir la respuesta inmune contra los antígenos extraños; pudiendo ser antígenos de la alimentación, componentes de la flora comensal o antígenos asociados con microbios patógenos; unido a las manifestaciones de tolerancia desempeñada hacia los propios antígenos de la dieta y al microbioma. El ecosistema intestinal requiere paulatinamente identificar a sus miembros. Hoy día se logra establecer argumentos sólidos acerca la composición de la microbiota intestinal y se demuestra que está dominada por bacterias. Se conoce por consistentes investigaciones realizadas durante los últimos años con métodos independientes de cultivos, con el uso del gen ARN ribosómico 15S está conformada por cuatro phylos o phylotipos bacterianos: Firmicutes (grampositivos), Bacteriodetes (gramnegativos), Actinobacterias (grampositivas) y Proteobacterias (gramnegativas). También pueden ser residentes los hongos y Archaea, pero solo corresponden al 1 % de la población total. Los estudios ejecutados han encontrado en el intestino humano miembros de solo 10 phyla de bacterias entre más de 100 descritos, perteneciendo la mayoría a los tipos Firmicutes y Bacteroidetes que representan entre 90 y 99 % del total de la microbiota en humanos y ratones. Asimismo se ha expuesto que el número de especies bacterianas contenidas en el tubo digestivo varían entre 15 000 y 360 000 en función del método de clasificación. El desarrollo de métodos modernos basados en el gen ARN ribosómico 16S por el estudio de poblaciones bacterianas representa un decisivo avance en el conocimiento de la estructura, la dinámica y la interacción de la comunidad versus los tradicionales métodos de aislamiento en cultivos puros. El desarrollo de nuevos conocimientos adquiridos en el campo de la metagenómica (estudios acerca de las estructuras y funciones de las comunidades microbianas y a sus interacciones con el medio que ocupan) permite valorar el efecto de la edad, la dieta y determinados estados patológicos, como las enfermedades inflamatorias intestinales, el cáncer y hasta la obesidad en el microbioma del colon de los humanos en diferentes
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entornos y cómo los elementos microbianos del intestino contribuyen a la salud o la enfermedad. La interpretación de los eventos que acontecen en el ecosistema intestinal no solo corresponden a los llamados elementos vivientes o bióticos, es decir la microbiota intestinal, sino también de aspectos relacionados con su medio, como el pH, el grado de anaerobiosis, los ácidos biliares, las enzimas pancreáticas, la disponibilidad de sustratos endógenos o exógenos de origen alimentario, los sitios de adherencia potencial de microrganismos al epitelio de la mucosa, el moco y la velocidad del tránsito intestinal. Estos elementos no vivientes también han sido denominados abióticos y no son estables en el transcurso de la edad ni a lo largo de las distintas secciones del tubo digestivo, lo que le aporta originalidad a los rasgos constitutivos del ecosistema intestinal. De lo anterior se puede postular que el ecosistema intestinal puede ser modificado, por elementos vivientes y no vivientes (bióticos y abióticos). Esta modulación se puede producir a cualquier edad de la vida, y son exponentes de esta, los elementos bióticos representados por los probióticos por su efecto preventivo y curativo; y los elementos abióticos o no vivientes constituidos por determinados factores nutricionales, como la fibra alimentaria y los almidones resistentes a los prebióticos.
Composición de la microbiota intestinal La colonización bacteriana del tubo digestivo es extremadamente precoz, pues el niño nace sin gérmenes, y desde el comienzo del parto se inicia el contacto con microorganismos que van a colonizarlo rápidamente, como: Escherichia coli y Streptococcus. En el transcurso de los primeros días de vida se establece progresivamente la microbiota normal que ejerce mecanismos propios de defensa y autorregulación contra las infecciones, al oponerse y reprimir gérmenes microbianos con potencialidad patógena (sean microorganismos exógenos o poblaciones endógenas) lo que permite mantener el necesario equilibrio de la población microbiana. La composición de la microbiota del esófago es similar a la encontrada en la cavidad bucal con presencia de Streptococcus, Prevotella y Veillonella, como los grupos más representativos. En estudios realizados en individuos sanos con las nuevas técnicas moleculares se encontró la presencia de más de 100 diferentes especies bacterianas, aunque se consideraba tradicionalmente que fuera por el efecto de la motilidad, debido a la aclaración de las ondas de barrido y la gravedad, unido al pH ácido y un área de escasa concentración bacteriana.
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Parte IX. Intestino delgado
La microbiota del estómago y de la orofaringe es considerada muy similar, pero estudios recientes independientes de cultivo revelan diferencias en relación a la cavidad bucal y el esófago. El pH gástrico está determinado por la secreción de ácido clorhídrico que ejerce una influencia decisiva en el retardo de la multiplicación de la mayor parte de microorganismos, aunque las bacterias productoras de ácido láctico son recuperadas por la microbiota intestinal. Los lactobacilos en el estómago se hallan en número de 103 a 104 unidades formadoras de colonias. La microbiota gástrica es cuantitativamente considerada muy débil y está formada por gérmenes Grampositivos aerobios. En el estómago entre los microorganismos Grampositivos aislados están los Streptococcus, Lactobacillus y Bifidobacterium. También han sido hallados gérmenes Gram-negativo representados por Cocos, Bacteroides y Fusobacterium en la porción superior del tracto digestivo. El número de bacterias en el estómago y en el intestino delgado proximal son de un rango de 102 a 105 unidades formadoras de colonias por gramo de contenido intestinal. El papel del Helicobacter pylori en la enfermedad ácido péptica en el humano ha sido bien estudiado, pero es limitado el conocimiento acerca de la presencia de otros grupos de bacterias en el estómago. En estudios especializados en biopsias gástricas se ha aislado sorprendentemente una diversa comunidad de más de un centenar de philotipos, incluyendo Helicobacter pylori que no afecta la relativa abundancia de otros miembros de la comunidad gástrica. La mayoría de las referidas secuencias aisladas corresponden a las divisiones de Firmicutes, Actinobacterias, Bacteroidetes y Fusobacteria, con un significativo grado de variabilidad. La microbiota del yeyuno tiene una composición bacteriana próxima a la del duodeno, y no excede de 104 a 106 unidades formadoras de colonias por gramo de contenido intestinal y está compuesta de especies aeróbicas-anaeróbicas facultativas (Streptococcus, Lactobacillus y Enterobacterias); en el íleon sucede a la inversa, los Gram-negativos son más numerosos, alcanzando una concentración bacteriana de 105 a 107 unidades formadoras de colonia por gramo de contenido intestinal, predominando el género Bacteroides. La motilidad del intestino delgado previene el sobrecrecimiento bacteriano intestinal. La inhibición de la motilidad intestinal normal produce un aumento manifiesto de la población microbiana, como puede suceder en el curso de una obstrucción o una parálisis, lo que determina que la microbiota resulte muy parecida a la del colon. En el
íleon, la microbiota intestinal es más importante que en las porciones precedentes, con un predominio de bacterias anaerobias estrictas, y una población anaerobia facultativa asociada, por lo que comienza la similitud a la microbiota colónicas, con una concentración de 107 a 108 bacterias/mL y predominio de Escherichia coli, entre las bacterias aeróbicas (Fig. 96.2).
Fig. 96.2. Distribución de la microbiota intestinal.
El colon es el segmento del tracto digestivo más rico en bacterias, debido a que el conteo bacteriano aumenta significativamente, alcanzando una proporción de 1010 a 1012 bacterias/mL, lo que representa el doble del yeyuno. Las bacterias anaeróbicas, como los bacteroides y bifidobacterias son las especies predominantes cultivadas, y la proporción entre los gérmenes anaeróbicos y aeróbicos es de 1 000 a 1, lo que representa que sean los gérmenes anaerobios miles de veces más numerosos que los aerobios. Una tercera parte del peso seco de las heces consiste en bacterias. Las nuevas técnicas moleculares han identificado 395 divisiones. Muchas secuencias fueron asignadas a Firmicutes y Bacteroidetes, y menores phyla son Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia. Las diferencias entre individuos son significativamente mayores que las diferencias entre los sitios anatómicos del colon para cada sujeto. Otros estudios han concluido acerca de la gran diversidad de la microbiota del colon, al poder estar constituida entre un total de 2 500 a 3 000 phylotipos o divisiones.
Clasificación de las bacterias de la microbiota intestinal Las bacterias de la microbiota intestinal en función de los sustratos que metabolizan, se pueden clasificar en cuatro grupos siguientes:
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
–– Bacterias proteolíticas: sustratos energéticos: proteínas, péptidos, aminas. –– Bacterias sacarolíticas: sustratos energéticos: hidratos de carbono (monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos). –– Bacterias sulfato-reductoras: sustratos energéticos: sulfatos, sulfitos, tiosulfatos, nitratos. –– Bacterias metanógenas: hidrógeno, lactato, succinato, etanol. La fermentación bacteriana de tipo sacarolítica (metabolismo de los hidratos de carbono) tiene lugar fundamentalmente en la primera parte del colon (colon ascendente). En esta parte del intestino el pH es 5,9. Progresivamente al avanzar en el colon, esta clase de metabolismo disminuye para dar lugar a la aparición de procesos de putrefacción (metabolismo de las proteínas). Estos procesos se realizan principalmente en el colon descendente y siempre en condiciones de pH superiores (6,6 a 6,9). Los procesos de putrefacción en el colon descendente se caracterizan por un aumento en la concentración de moléculas de amoníaco, índoles (derivados del triptófano) y fenoles (derivados de la fenilalanina) (Fig. 96.3).
Fig. 96. 3. Microbiota del colon.
La microbiota fecal se ha considerado como representante del contenido de las bacterias del colon en su conjunto, pero en realidad es fiel reflejo el contenido de la microbiota del colon distal (colon descendente, sigmoides y recto). La concentración de las poblaciones bacterianas son aproximadamente dos veces menores en el colon proximal que en el colon distal o el recto. Son los microorganismos anaerobios estrictos los que dominan el colon izquierdo y en la materia fecal, mientras que en el colon derecho predominan los microorganismos anaerobios facultativos, los cuales resultan codominantes en el colon izquierdo.
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Tipos de microbiota intestinal Hay dos tipos de microbiota: la residente (comensal, saprofita, autóctona o indígena) y la pasajera o transitoria. La primera se adhiere a las células epiteliales de la mucosa y entre sus características está ser microorganismos fijos, que se restablecen constantemente y con rapidez; que se adaptan a la ecología, siendo resistentes, estables e inocuos, lo que le permite evitar agresiones de microorganismos patógenos. El colon es la única zona del intestino colonizada de manera permanente por una microbiota residente como se expone en la tabla 96.1. La microbiota pasajera no se fija al epitelio ni se establece en el intestino y está formada por los microorganismos no patógenos procedentes de la porción superior del tubo digestivo, aportada por los alimentos y el medio ambiente. Tabla 96.1. Tipos de microbiota intestinal Tipos
Localización
Características
Residente o comensal
Adheridas a las células epiteliales de la mucosa
Microrganismos fijos Se restablecen constantemente, con rapidez Bien adaptados a la ecología Evitan agresiones Son resistentes Estables e inocuos
La microbiota intestinal residente o comensal (saprofita) se distingue a su vez, por la presencia de bacterias dominantes, anaerobias estrictas (especialmente los géneros Bacteroides, y Bifidobacteriais en primer orden, seguidos de Eubacterium, Clostridium y Peptoestreptococcus entre otros) encontrados en cantidades que varían de 109 a 1010 microorganismos por gramo de contenido intestinal) que representa del 90 a 99 % de la microbiota total; y la subdominante formada por bacterias anaerobias facultativas (los lactobacilos y las enterobacterias, principalmente la Escherichia coli y los Streptococcus, por ejemplo: Streptococcus fecalis, encontrado en cantidades que varían de 106 a 108 microorganismos por gramo de contenido intestinal), que representa de 1 a 2 % de gérmenes. La microbiota pasajera o intestina fecal (Tabla 96. 2) es de tránsito en el ecosistema intestinal (integrada habitualmente por enterobacterias de los géneros Proteus, Citrobacter, Enterobacter, anaerobios estrictos como la Veillonella y levaduras, encontrados en cantidades que varían de 103 a 105 microorganismos por gramo de contenido intestinal) que representa apenas 0,01% de gérmenes.
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Parte IX. Intestino delgado
Tabla 96. 2. Microbiota intestinal fecal Dominante (109-1011)
Subdominante (105-106)
Transitoria (105-106)
Bacilos Gram Bacteroides Bacilos Gram + No esporulados: Eubacterium, Bífidobacterium, Catenabacterium Esporulados: Clostridium Cocos Gram + Peptoestreptococcus Ruminococcus Veillonella Acidoaminococcus
Enterobacterias Streptococcus Lactobacilos
Citrobacter Klebsiella Proteus Enterobacter Pseudomonas Staphilococcus Cândida
Todos estos grupos bacterianos se hallan en un constante conflicto y el balance de la microbiota intestinal depende de las condiciones fisiológicas y ambientales del individuo junto a otros factores extrínsecos como la dieta y la administración de antibióticos, existiendo en la actualidad muchas bacterias intestinales que no han sido aún cultivadas con éxito en el laboratorio o identificadas.
Variaciones de la microbiota intestinal La microbiota del intestino varía en su composición con la edad. En la etapa de recién nacido es distinta a la etapa de lactante, previo al destete; luego en el niño mayor, por encima de los dos años de edad, se constituye la microbiota intestinal que va a estar presente en el transcurso de la infancia y la adolescencia, la cual resulta similar a la microbiota de la edad adulta. En el adulto mayor se expresan transformaciones, las cuales se hacen más evidentes en la segunda etapa de la edad geriátrica, para producirse convergencias y variaciones de los grupos bacterianos en el anciano, pues acontecen modificaciones con diferencias ostensibles en relación a los grupos de edad precedentes. La microbiota intestinal constituida después de los dos años de edad se comporta de una manera estable en el transcurso de la vida. Las condiciones alimentarias y ambientales participan de forma directa en dicha estabilidad. En este sentido la salud y las enfermedades juegan un rol decisivo en su equilibrio. Afecciones intestinales agudas y crónicas, como las diarreas infecciosas, el intestino irritable, la enfermedad de Crohn y el cáncer de colon, son factores que participan en su desequilibrio. En el anciano la población de bifidobacterias disminuye, los Clostridium incluído el Clostridium perfringens aumentan significativamente, al igual que los Lactobacillus, Streptococcus y Enterobacteriaceae. Este fenó-
meno es considerado resultado del envejecimiento, pero se podría acelerar con la senilidad (Fig. 96.4).
Fig. 96.4. Evolución de la microbiota intestinal con la edad.
En estudios experimentales se observa que la presencia del Bifidobacterium longum es un indicador favorable, el cual puede estar relacionado con la longevidad en ratones genobióticos (solo con una o dos especies bacterianas predeterminadas en su microbiota intestinal), a diferencia de ratones libres de gérmenes o con microbiota convencional. Cada individuo posee una microbiota fecal característica, de composición estable en el curso del tiempo. Sin embargo, de un sujeto a otro la microbiota es muy diversa y aumenta con la edad.
Funciones de la microbiota intestinal En la tabla 96. 3 se describen las tres funciones principales de la microbiota intestinal: Metabolismo y nutrición, trófica y de protección. Tabla 96.3. Funciones de la microbiota intestinal Metabolismo y nutrición Fermentación de residuos no digeribles de la dieta y el moco endógeno: Energía, como ácidos grasos de cadena corta Producción de vitamina K y ácido fólico Absorción de iones Trófica Control de la proliferación celular epitelial y su diferenciación Desarrollo de la homeostasis del sistema inmunológico Protección Protección contra los antígenos y patógenos: efecto de barrera
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
Funciones metabólicas La mayor función metabólica de la microbiota del colon es la fermentación de los sustratos no digeribles de la dieta y el moco endógeno. La diversidad génica de las comunidades microbianas aporta una variedad de enzimas y vías bioquímicas que son distintos de los propios recursos del huésped. Como resultado de la actividad de este complejo metabólico se restablece la energía metabólica y los productos nutritivos para el crecimiento bacteriano y su diferenciación. La fermentación de los carbohidratos resulta ser la mayor fuente de energía en el colon para la proliferación bacteriana y produce ácidos grasos de cadena corta que el huésped puede absorber, lo que se traduce en la recuperación de la energía de la dieta y favorece la absorción de iones (calcio, hierro y magnesio) en el ciego. Entre otras funciones metabólicas se incluyen la producción de vitaminas (K, B12, biotina, ácido fólico y pantoténico) y la síntesis de aminoácidos a partir de amoníaco o urea. El metabolismo anaeróbico de los péptidos y proteínas (putrefacción) por la microbiota también produce ácidos grasos de cadena corta, pero a la vez genera una serie de sustancias potencialmente tóxicas, incluídas el amoníaco, aminas, fenoles, tioles e indoles. Las proteínas utilizables incluyen elastinas y colágenos de las fuentes alimentarias, enzimas pancreáticas, células epiteliales desprendidas y bacterias. Los sustratos útiles en el colon humano del adulto son de alrededor 20 a 60 g de carbohidratos y de 5 a 20 g de proteínas por día. En el ciego y en el colon ascendente la fermentación es muy intensa con una elevada producción de ácidos grasos de cadena corta, pH ácido y una rápida proliferación bacteriana. Sin embargo, en el colon izquierdo o distal, el valor del pH es prácticamente neutro, los procesos de putrefacción son cuantitativamente más importantes y las poblaciones bacterianas son estáticas. Funciones tróficas Posiblemente el más trascendental rol de los ácidos grasos de cadena corta en la fisiología del colon es su efecto trófico en el epitelio intestinal. La diferenciación celular en el epitelio está sumamente influenciada por la interacción con los microorganismos residentes. Los tres ácidos grasos de cadena corta estimulan la proliferación de las células epiteliales y su diferenciación en el intestino delgado y grueso in vivo. Sin embargo, el ácido butírico inhibe la proliferación celular y estimula la diferenciación celular en líneas de células epiteliales
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de origen neoplásico in vitro. El butirato promueve la reversión de células neoplásicas a fenotipos no neoplásicos. Un papel de interés para los ácidos grasos de cadena corta es la prevención de algunos estados patológicos en el humano, como la colitis ulcerosa y la carcinogénesis del colon. Se ha tenido sospechosas de esto y, aunque admitida, evidencias para su conclusión aún faltan. Por otra parte, las bacterias también ejercen un papel esencial en el desarrollo del sistema inmunológico. Funciones de protección Las bacterias residentes o autóctonas forman una línea crucial de resistencia a la colonización por los microorganismos exógenos, por consiguiente resultan relevantes en la prevención de la invasión de los tejidos por los gérmenes patógenos. Dicha resistencia a la colonización también se aplica a las bacterias oportunistas presentes en el intestino, aunque tengan un crecimiento restringido. El equilibrio entre las especies bacterianas proporciona estabilidad en la población microbiana en el individuo bajo condiciones normales. Sin embargo, el uso de antibióticos puede romper el balance ecológico y permitir el sobrecrecimiento de especies con patogenicidad potencial, como el toxigénico Clostridium difficile, que puede cursar con colitis seudomembranosa. Algunos mecanismos han sido evocados en el efecto de barrera, el cual se considera una función de defensa de trascendencia de la microbiota intestinal al ocupar un nicho ecológico que imposibilita la implantación de bacterias extrañas en el ecosistema intestinal o la penetración de antígenos potencialmente dañinos. Las bacterias compiten por los sitios de adhesión en el borde en cepillo de las células epiteliales intestinales in vitro. La adherencia de bacterias no patógenas puede prevenir la adhesión y consiguiente entrada de gérmenes enteroinvasivos dentro de las células epiteliales. Además, las bacterias compiten con eficiencia por los nutrientes en los nichos ecológicos. El huésped activamente proporciona nutrientes que las bacterias necesitan y estas de forma activa consumen cuanto le es indispensable, estableciendo una relación simbiótica que aporta una superproducción de nutrientes, lo cual puede favorecer la inclusión de competidores microbianos con potencial patogénico. Finalmente, la bacteria puede inhibir el crecimiento de dichos competidores mediante la producción de sustancias antimicrobianas llamadas bacteriocinas.
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Parte IX. Intestino delgado
Factores que intervienen en la colonización intestinal La colonización del tubo digestivo en el niño es consecutiva a la ruptura de las membranas fetales. El intestino a partir del nacimiento es colonizado progresivamente tras el primer contacto con las bacterias, procedentes del canal vaginal y sus alrededores. Este proceso depende de distintos factores que influyen de manera decisiva en la instalación de una compleja y heterogénea microbiota intestinal. En la tabla 96.4, se describen los factores que intervienen en la colonización intestinal en el niño como son el modo del parto, el tiempo del nacimiento, el tipo de alimentación y el medio ambiente. El tiempo del nacimiento es un factor extrínseco de importancia para la colonización del intestino al igual que el tipo de alimentación. La colonización de origen materno es más frecuente que la influenciada por el medio ambiente . Tabla 96.4. Factores que intervienen en la colonización intestinal en el niño Modo del parto Término del nacimiento Alimentación Medio ambiente
Microbiota intestinal y desarrollo del sistema inmunológico El animal axénico (libre de microbiota intestinal) o el animal recién nacido se caracterizan por la ausencia de tejido linfoide intestinal maduro. Tanto en el humano como en el animal, la implantación de la microbiota en el tubo digestivo resulta estímulo fisiológico para el desarrollo y maduración del sistema inmunológico. Estos aspectos han sido confirmados por investigaciones con animales axénicos al presentar múltiples deficiencias inmunitarias con una débil tasa de anticuerpos naturales, escasez de plasmocitos a IgA, una hiporreactividad de los macrófagos y polinucleares neutrófilos. La microbiota actúa como un estímulo para el desarrollo y la maduración de los linfocitos B. Se conoce que ciertas especies bacterianas, como los Bacteroides o Escherichia coli son particularmente inmunogénicas. Al comparar los animales axénicos con los que poseen
microbiota convencional se aprecia en los segundos un aumento del número de los linfocitos CD4+ y CD8+. Otro tanto acontece con la activación de las moléculas de histocompatibilidad de clase II por las células epiteliales, dependientes del sistema inmunológico, el cual es inmaduro tanto en los animales axénicos como recién nacidos, lo cual no sucede con la introducción de la microbiota intestinal, al permitir la inducción de las reacciones inmunitarias normales.
Sistema inmunológico intestinal Las acciones del sistema inmunológico intestinal es el resultado de una compleja interrelación entre la microbiota intestinal, los antígenos en la luz intestinal y la barrera epitelial intestinal. La barrera intestinal secreta mediadores inmunorreguladores que promueven la fagocitosis de las células inmunes innatas, caracterizada por una anergia inflamatoria, la generación tolerogénica de las células presentadoras de antígeno y la regulación celular del sistema inmunológico adaptativo. Los diferentes componentes del sistema inmunológico intestinal (barrera epitelial, actividad fagocítica innata de las células inmunes, la actividad tolerogénica de las células presentadoras de antígeno y la actividad reguladora de las células inmunes adaptativas) integran señales de antígenos luminales intestinales para generar tolerancia a los antígenos de la dieta y el mantenimiento de la homeostasis del intestino. El sistema inmunológico intestinal permanece “no reactivo” a la microbiota residente lo cual es interpretado como una manifestación de tolerancia inmunológica. El tracto gastrointestinal es considerado como un complejo tejido del sistema inmune. El principal sitio del sistema inmunológico mucosal en el intestino es el tejido linfoide asociado al intestino, el cual se compone de sitios inductivos (placas de Peyer) y efectores (células epiteliales y lámina propia, en estudios recientes también se incluyen los folículos linfoides aislados).
Respuesta inmune alterada En la patogenia de las enfermedades inmunológicas intestinales se ha argumentado el importante rol que desempeña la microbiota intestinal para la iniciación, perpetuación, recurrencias y sus complicaciones. Una respuesta inmune exacerbada, dirigida contra las proteínas de las bacterias comensales, participa de manera decisiva en la actividad inflamatoria de la mucosa intestinal en las enfermedades inmunológicas intestinales. Este desequilibrio de la microbiota es provocado por un defecto en la supresión de la respuesta inmune y un
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
aumento en la permeabilidad del intestino. La ruptura del funcionamiento del ecosistema intestinal queda pues bien evidenciado. El sistema inmunológico está implicado, pero el evento estimulante no está esclarecido. La causa infecciosa ha sido considerada y esencialmente todos los pacientes con enfermedades inmunológicas intestinales tienen un incremento en aumento de los títulos de bacteria, virus y hongos. De los muchos agentes infecciosos que han sido considerados, se incluyen virus, como el que causa el sarampión; y bacterias como Escherichia coli y Mycobacterium paratuberculosis, pero no se ha probado esta asociación. La posibilidad de un germen aún no aislado, como ocurrió con el Helicobacter pylori, agente causal de gastritis crónica o úlcera péptica no puede ser descartado. Teorías que centran aspectos relacionados con el sistema inmunológico incluyen infección bacteriana persistente, defectos en la barrera mucosa o desequilibrio en la regulación de la respuesta inmune. Resulta de interés la demostración de que la colitis no ocurre en un medio ambiente libre de gérmenes, con ausencia de inflamación. Además es importante resaltar que las enfermedades inmunológicas intestinales ocurren en el sitio distal del intestino, que es donde se concentra la mayor cantidad de bacterias de la microbiota intestinal y las recidivas acontecen cuando la cantidad de microorganismos descienden, con el consiguiente desequilibrio de la microbiota autóctona o indígena. Los mecanismos evocados en la inflamación intestinal son resumidos en la tabla 96.5. Tabla 96.5. Mecanismos de la inflamación intestinal Depuración defectuosa de gérmenes patógenos entéricos Infección con un microorganismo inusual Inducción de una respuesta inmune anormal
Las evidencias sugieren que la microbiota intestinal puede ser un importante factor primario en relación con una anormal respuesta inflamatoria en los individuos susceptibles de una enfermedad crónica inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) porque: –– La incidencia de inflamación es mayor en la parte del intestino, en la cual hay superior concentración de bacterias (colon, ciego, íleon terminal). –– El flujo fecal ha sido implicado en la actividad de la enfermedad, su interrupción ha sido asociada con una mejoría de esta.
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–– El aumento de la permeabilidad de la mucosa desempeña un papel de rebote en la perpetuación del estado inflamatorio crónico debido a una predisposición genética o un contacto directo con bacterias o sus productos. –– La disminución de la tolerancia inmunológica a las bacterias comensales en los pacientes genéticamente susceptibles. En resumen se han argumentado cuatro teorías y evidencias clínicas en relación a la microbiota y las enfermedades inmunológicas intestinales (Tablas 96.6 y 96. 7). Tabla 96.6. Teorías relacionadas con la microbiota intestinal como factor causal de las enfermedades inmunológicas intestinales Cambio en la población de bacterias comensales Bacterias patógenas Cambio en las bacterias comensales Reacción anormal a las bacterias comensales
Tabla 96.7. Evidencias clínicas en relación a la microbiota y la patogenia de las enfermedades inmunológicas intestinales La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se localizan en segmentos del intestino con elevadas concentraciones bacterianas Composición anormal microbiana en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa y reservoritis Escherichia coli virulenta acrecienta la enfermedad de Crohn Actividad metabólica alterada en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa y reservoritis Incremento de bacterias de la mucosa en enfermedades inmunológicas intestinales Aumento de la invasión de la mucosa y translocación en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa Polimorfismo genético que codifican los receptores bacterianos y procesamiento en la enfermedad de Crohn Respuestas serológicas y de células T a los antígenos microbianos intestinales en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa y reservoritis El desvío del paso del flujo fecal previene la inflamación intestinal, pero hay recurrencia cuando se restaura Tratamiento con antibióticos en la colitis de Crohn/ileocolitis Prebióticos previenen la recaída de la reservoritis y colitis ulcerosa
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Parte IX. Intestino delgado
Probióticos
Clasificación
Los estudios realizados a principios del siglo xx por el ruso Metchnikoff lo proclaman en el contexto de la historia médica moderna como el precursor de los probióticos al reportar sus observaciones anecdóticas acerca de la trascendencia para la salud del hábito de consumir bacterias lácticas, pues las bacterias vivas específicas producían el yogurt mediante el proceso de fermentación de la leche mejorando el balance microbiano intestinal. El término probiótico significa “para la vida”, es derivado de la lengua griega y fue usado inicialmente en oposición al de antibiótico. Aunque múltiples han sido las propuestas de definición para el término de probiótico, se puede considerar en dicha terminología a la luz de los conocimientos actuales los aspectos siguientes: –– Un agente probiótico debe mostrar propiedades no patógenas. –– Capacidad de supervivencia a través del tracto digestivo. –– Adherencia al epitelio intestinal. –– Colonización en el tracto intestinal. –– Producción de sustancias antimicrobianas. –– Adecuada supervivencia (estabilidad) en forma de polvo, líquido o en alimentos. –– Efecto beneficioso como agente bioterapéutico, siguiendo los argumentos de la medicina basada en la evidencia (criterio de gran trascendencia)
Los probióticos son bacterias o levaduras vivas. Pueden estar presentes en algunos alimentos, principalmente en las leches fermentadas, participando en su elaboración; resultar alimentos complementarios o medicamentos y ser presentados en forma liofilizada. En la tabla 96.8, se ejemplifican algunos tipos de microorganismos probióticos.
Probióticos bacterianos Entre los microorganismos más comúnmente empleados como probióticos están las bacterias ácido-lácticas que agrupan una gran cantidad de géneros que incluyen un considerable número de especies. Generalmente las cepas utilizadas pertenecen a especies de los géneros Lactobacillus, Enterococcus y Bifidobacterium. En la tabla 96.9 se exponen otras especies o mezclas de cultivo con bacterias de géneros no patogénicos, usadas como probióticos bacterianos las cuales incluyen Lactococcus, Streptococcus, Enterococcus y Bacillus. Además ha resultado de interés añadir al probiótico cepas no patógenas de E. coli que compitan con su homólogo patógeno, causante de múltiples trastornos intestinales. Se debate acerca otras bacterias, como Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus usadas para fermentar la leche y convertirla en yogurt, para ser consideradas probióticos. Estas bacterias no son muy resistentes a las condiciones del estómago y el intestino delgado y habitualmente no se extienden por el tracto
Tabla 96.8. Microorganismos probióticos Lactobacillus ssp
Bifidobacterium ssp
Otras bacterias ácido-lácticas
Otros microorganismos no bacterias ácido-lácticas
L. acidophilus
B. adolescentis
Enterococcus faecium
Bacillus cereus variedade toyoi
L. amylovorus
B. animalis
Leuconstoc mesenteroides
Escherichia coli-cepa Nissle
L. casei
B. lectis
Streptococcus thermophilus
Propionibacterium fredenreichii
L. crispatus
B. bifidum
Enterococcus faecium
Saccharomyces boulardii
L. gasseri
B. breve
Leuconstoc mesenteroides
Bacillus cereus variedad toyoi
L. acidophilus
B. infantis
Streptococcus thermophilus
Escherichia coli- cepa Nissle
L. amylovorus
B. longum
Propionibacterium fredenreichii
L. casei
B. adolescentis
Saccharomyces boulardii
L. crispatus
B. animalis
L. gasseri
B. lectis
L. johnsonii L. paracasei L. plantarum L. reuteri
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
gastrointestinal en un alto número. Por otra parte, se ha demostrado que estas bacterias mejoran la digestión de lactosa en los sujetos con deficiencia de lactasa y aumentan algunos efectos inmunológicos. Por este motivo, dichas bacterias han sido consideradas como probióticos. Una preparación probiótica debe contener un mínimo número de unidades formadoras de colonias por dosis. Las dosis usadas en terapéutica y prevención varían según los estudios. La ingestión diaria de 106 a 109 es considerada una dosis efectiva con propósitos de tratamiento. Una dosis-efecto ha sido sugerida, pero los estudios farmacocinéticos con el uso de probióticos han faltado, aunque resultan necesarios.
Probióticos de levadura El Saccharomyces boulardii es una levadura no patógena de origen natural, aislada en la corteza de la fruta cítrica del lichi, oriunda de la península de Indochina. Debe su nombre al biólogo francés Boulard, quién a partir de 1930, tras conocer acerca de las evidencias empíricas del uso de la corteza de la referida fruta en infusión como método para el tratamiento para las diarreas por los pobladores indochinos, propicia su
empleo en Francia luego de ser liofilizada (deshidratada con congelación), lo que permite su promoción a partir de 1962, para ser empleada por su eficacia como medicación en las diarreas, en especial las asociadas a la administración de antibióticos. Es un efectivo probiótico, además considerado como agente bioterapéutico muy difundido en muchos países del mundo. Saccharomyces boulardii pertenece al grupo de células eucarióticas simple, y difiere de otros probióticos bacterianos que son procarióticos. Es una preparación de levadura patentada, no es parte de la microbiota autóctona intestinal. Desde 1980 se inician nuevos estudios para evaluar sus beneficios en el organismo humano y determinar sus mecanismos de acción. Las investigaciones realizadas se han relacionado con los efectos de la levadura en las infecciones bacterianas, sobre la mucosa intestinal, y recientemente acerca de sus propiedades inmunomoduladoras. Saccharomyces boulardii es la única levadura que ha sido evaluada en estudios clínicos a doble-ciego. En la tabla 96.10 se expresan según Czerucka las principales diferencias entre levadura y bacteria y sus características como probiótico.
Tabla 96.9. Microorganismos usados como probióticos bacterianos Lactobacillus spp
Bifidobacterium spp
Lactococcus spp
Streptococcus spp
Enterococcus spp
Bacillus spp
L. acidophilus L. brevis L. bulgaricus L. casei L. helveticus L. johnsonii L. khefir L- lactis L. plantarum L. reuteri L rhamnosus GG L. salivarus
B. bifidum B. longum B. breve B. infantis B. lactis B. adolescentis
L. lactis L. cremoris L. diacetylactis
S. thermophilus S. lactis
E. faecium E. faecalis
B. subtilis B. coagulans
Tabla. 96.10. Principales diferencias entre levadura y bacteria y rasgos como probióticos Características Presencia en la microbiota humana Tamaño de la célula Pared de la célula
Bacteria 99 % 1 μm Peptidoglicano LPS (gramnegativo) ALC (grampositivo)
1027
Levadura <1 % 10 μm Quitina, manosa (PPM, LPM, glucano)
Rasgos como probiótico Esteárico Respuesta inmune vía receptor Toll, receptores de lectina
Condiciones óptimas de crecimiento pH 6,5 a 7,5 4,5 a 6,5 Diferentes sitios de acción Temperatura 10 a 80 20 a 30 en tracto gastrointestinal No Si Seguridad al combinar Resistencia a los antibióticos Trasmisión del material genético Si No con antibióticos (resistencia a los antibióticos) LPS: liposacárido; ALC: ácido lipoteoico; PPM: fosfopeptidomanan; LPM: fosfolípdomanan; GI: gastrointestinal.
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Parte IX. Intestino delgado
Farmacocinética de los probióticos
Farmacodinamia de los probióticos
Aunque Saccharomyces boulardii es una variedad de Saccharomyces cerevisiae, difiere de este por diferentes propiedades taxonómicas, metabólicas, fisiológicas y genéticas. Esta variedad es termotolerante, pues crece de forma óptima a 37 °C. Se ha identificado un único y específico alelo microsatélite que lo caracteriza y lo distingue de otras cepas de Saccharomyces cerevisiae. Saccharomyces boulardii es resistente y sobrevive a la acidez gástrica, la bilis, a las proteasas y naturalmente, a todos los antibióticos antibacterianos. Después de su administración oral, las células de la levadura se mantienen viables, alcanza rápidamente altas concentraciones en el colon, mantiene cantidades constantes, persiste al menos por 3 días en el tracto intestinal y su aclaración se produce en las heces entre 3 a 5 días después de ser descontinuado y no coloniza permanentemente, pues no presenta proceso de colonización a largo plazo. La resistencia a los antibióticos ha sido argumentada por la especificidad de mantenerse intacta lo que determina su viabilidad y confiere superioridad sobre otros probióticos bacterianos debido a su resistencia natural. Saccharomyces boulardii liofilizado es un ejemplo de la acción medicamentosa de un probiótico basado en un microorganismo vivo destinado al tratamiento o prevención de diversas afecciones digestivas. En la tabla 96.11, se describen las características que las hacen utilizar como medicamento probiótico.
Se ha demostrado en investigaciones realizadas en el curso de los últimos 40 años sus efectos beneficiosos, argumentados en estudios in vitro e in vivo. En la tabla 96.12, se muestran las principales actividades de Saccharomyces boulardii.
Tabla 96.11. Características de Saccharomyces boulardii Resistente al ácido clorhídrico, la bilis y enzimas digestivas Atraviesa el tracto digestivo hasta el colon Es viable en todo el trayecto del intestino Resistente a la mayoría de los antibióticos No produce a largo plazo colonización No es detectable después de 2 a 5 días de interrumpir su ingestión
Los mecanismos de acción de Saccharomyces boulardii incluyen efectos de protección contra varios agentes patógenos bacterianos entéricos y distintos efectos sobre la mucosa intestinal del huésped. Sus efectos en la microbiota intestinal y patógenos entéricos (o sus toxinas) como el Clostridium difficile, el Vibrio cholerae, y la Escherichia coli han sido demostrados en años más recientes.
Tabla. 96.12. Farmacodinamia de la levadura Saccharomyces boulardii Actividad antimicrobiana Actividad inmunoestimulante Actividad enzimática (proteínas de 120 y 54 kDa) Actividad antitoxínica Actividad metabólica Actividad antinflamatoria
Uso terapéutico de los probióticos Diarrea aguda: se ha probado que varias cepas probióticas bacterianas, incluyendo Lactobacillus reuteri ATCC 55730, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus casei DN-114 001, y de levaduras, Saccharomyces boulardii sirven para reducir la severidad y duración de la diarrea infecciosa aguda en niños. La administración oral de probióticos acorta la duración de la enfermedad diarreica aguda en niños aproximadamente un día. En el transcurso del primer decenio del siglo xxi se ha reportado la ejecución de importantes metanálisis de ensayos clínicos controlados que muestran resultados consistentes en revisiones sistemáticas, sugiriendo que los probióticos son seguros y eficaces. Aún más ha sido la evidencia de los estudios en la gastroenteritis viral que la reportada en las infecciones bacterianas y parasitarias. Se ha observado que los mecanismos de acción son específicos en cada cepa y existe evidencia de eficacia de algunas cepas de lactobacilos, como Lactobacillus casei GG, Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y para Saccharomyces boulardii. En resumen, los datos aportados por los metanálisis apoyan la indicación de la terapia probiótica asociada a las sales de rehidratación oral para el control de la diarrea aguda infecciosa. Ambas investigaciones sustentan el efecto beneficioso de Saccharomyces boulardii y Lactobacillus GG.
Prevención de la diarrea aguda Para la prevención de la diarrea en el adulto y en pediatría solo hay evidencia de eficacia de Lactobacillus GG, Lactobacillus casei DN-114 001, y Saccharomyces boulardii.
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
Diarrea asociada a consumo de antibióticos: el uso de antibióticos es la causa más frecuente de trastorno del equilibrio de la microbiota intestinal. El espectro de acción de los antibióticos, sus dosis y vías de administración determinan la repercusión en el desequilibrio de la ecología intestinal. Es necesario que el médico conozca y domine no solo la farmacocinética, sino además la repercusión de los antibióticos en el medio ambiente intestinal. Se debe conocer el mecanismo de absorción y las vías de excreción, ambas formas farmacocinéticas determinan la severidad de la afectación del antibiótico. Probióticos y diarrea asociada a consumo de antibióticos: en la diarrea asociada a consumo de antibióticos hay demostración de fuertes evidencias de la eficacia de Saccharomyces boulardii o Lactobacillus rhamnosus GG en adultos y niños sometidos a terapia con antibióticos. También en adultos hospitalizados con Lactobacillus casei con diarrea asociada a consumo de antibióticos asociada a Clostridium difficile. La translocación y sepsis bacteriana, como el riesgo de resistencia a los antibióticos, pueden ser un verdadero problema con respecto a la seguridad, pues se ha informado sobre la evidencia de resistencia a los antibióticos para algunos probióticos o cepas probióticas, entre las cuales están Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y Enterococcus faecium.
Prebióticos Se ha establecido la definición siguiente: los prebióticos son microorganismos vivos utilizados como ingredientes de alimentos que tienen un efecto benéfico sobre la salud humana. En esta definición se expone la idea de modular la flora intestinal al aportar nuevos sustratos nutricionales capaces de estimular selectivamente las bacterias endógenas consideradas beneficiosas. Los prebióticos son sustancias que no son absorbidas o degradadas en el tracto digestivo superior. Actúan como ingredientes beneficiosos para las bacterias del colon por estimulación del crecimiento de su microbiota para provecho del huésped al mejorar el estado de la microflora. Estimulan el crecimiento bacteriano, mejorando la fermentación y la producción de ácidos grasos de cadena corta. Aunque el incremento de ácidos grasos de cadena corta puede producir el efecto deseado, se pueden producir síntomas que resultan desagradables en algunas personas, como la flatulencia. La definición de prebiótico para algunos se superpone a la de fibra dietética o adicionados a la fibra,
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aunque muchas fibras incluyen pectinas y xilanos que no se fermentan selectivamente. Los prebióticos en su original concepto solo están relacionados con las bacterias del colon. Sin embargo, hoy día es considerado que actúan en otras áreas del tracto gastrointestinal, como la boca, el estómago y el intestino delgado.
Características de los prebióticos Para ser efectivo, el prebiótico debe escapar de la digestión en el intestino alto, alcanzar el colon y ser utilizado selectivamente por un restringido grupo de microorganismos, bien definidos, que promueven propiedades para la salud. Los ingredientes alimentarios más idóneos para cumplir estos criterios están presentes en los oligosacáridos. En la tabla 96.13 se describen las propiedades de los prebióticos que los haces útil para mantener la salud humana. Estos carbohidratos de bajo peso molecular están presentes de forma natural en la alcachofa, cebolla, achicoria, ajo, puerro y en menor extensión en cereales. Otros oligosacáridos como la rafinosa y estaciosa son los principales carbohidratos en las habas (habichuelas) y guisantes (chícharo). Estas simples moléculas pueden también ser producidas industrialmente, y un número de nuevos potenciales prebióticos están siendo desarrollados en el mercado. El grado de polimerización de estas sustancias se refiere a un número de monosacáridos individuales en la molécula. Tabla 96. 13. Propiedades de los prebióticos Efecto prebiótico: Modulación de la microbiota bacteriana intestinal Proliferación de bacterias no patógenas Represión de bacterias potencialmente patógenas No digerible y bajo poder calórico Utilizable por el paciente diabético Propiedades características de la fibra alimentaria soluble Efecto de masa sobre las heces Mejora disponibilidad del calcio En modelos animales: Hipocolesterolemia Prevención de la carcinogénesis
Simbióticos Son los productos resultantes de la combinación de los probióticos y prebióticos. La justificación del uso de los simbióticos se basa en la mejoría de la supervivencia de las bacterias probióticas durante su tránsito por el tracto digestivo superior, con una implantación en el colon más eficiente y del efecto estimulante del creci-
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Parte IX. Intestino delgado
miento de los probióticos, pues su sustrato específico resulta útil para iniciar el proceso de fermentación desde el momento de su ingestión, contribuyendo junto con la flora intestinal a mantener la homeostasis del intestino y por tanto la salud humana. Algunos simbióticos incluyen combinaciones de bifidobacterias con FOS o lactobacilos con ictiol.
posibilidad de alcanzar su regulación se convierte en una necesidad. Los estudios iniciados por distintos investigadores, en especial el grupo de Finlandia en 1999 hasta la época actual han aportado un nuevo enfoque en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Es de interés enfatizar la modulación de la microbiota intestinal materna y del niño potencialmente alérgico como participantes en la prevención de la atopia dérmica. El esclarecimiento de los mecanismos mediante Agentes bioterapéuticos los cuales los probióticos o sus metabolitos refuerzan la homeostasis intestinal aporta una selección más Es el probiótico, que actúa como un medicamento eficiente de cepas activas y ayudan a determinar los cuya acción ha sido demostrada por evidencias médicas. protocolos de administración más óptimos. Por tanto, Se trata del microrganismo que ha probado tener efecto es lógico desarrollar nuevas estrategias de tratamiento médico- terapéutico, que necesita ser resistente a la dirigidas a modificar la microbiota intestinal. Esas mayoría de los antibióticos, manteniendo su actividad modificaciones permiten su re-equilibrio, como sucedurante la administración de estos. El efecto terapéutico de, por ejemplo en respuesta a un patógeno después se ha probado como preventivo y curativo. Los más de tratamiento con antibióticos o en la prevención reconocidos son la levadura Saccharomyces boulardii de alergia intestinal. Sin embargo, los cambios en la y la bacteria Lactobacillus casei cepa GG, ya que no microbiota intestinal también pueden ser percibidos todos los probióticos han demostrado su efecto como por el sistema inmunológico de la mucosa intestinal, agente bioterapéutico. En la tabla 96.14, se resumen dando un estímulo a modificaciones específicas o no las definiciones de productos usados para mantener el específicas con respuestas inflamatorias endógenas ecosistema intestinal. e inmunes que participen de manera decisiva en la regulación del proceso inflamatorio, lo cual se plantea Tabla 96.14. Resumen de definiciones de productos como factor determinante en las enfermedades inflausados para el ecosistema intestinal matorias intestinales, y en especial en la enfermedad de Crohn. Probiótico Microrganismos no patógeno que resiste la El reciente descubrimiento del papel de la microbiodigestión normal y llegan vivos al colon, donde tiene un efecto positivo sobre la flora ta intestinal comensal en el metabolismo del hospedero intestinal y la salud del huésped puede ofrecer un enfoque en la prevención y control de la obesidad. En cuanto a la modulación de la microbiota Prebiótico Ingrediente no digerible en los alimentos intestinal se ha evaluado el impacto de la intervención que mejora la salud del huésped estimulando el crecimiento, la actividad de perinatal del probiótico en patrones de crecimiento un grupo de bacterias o ambos en el colon en la infancia y el desarrollo de sobrepeso durante un (nutriente para la flora del colon) período a largo plazo controlado durante 10 años (2000 al 2010). Este estudio fue ejecutado por el referido Simbiótico Probiótico + prebiótico grupo de Finlandia y consiste en la administración del probiótico Lactobacillus rhammnosus GG o placebo a Agente Probiótico con demostrada eficacia bioterapéutico en manifestaciones clínicas digestivas la madre durante 4 meses previos al parto y se extiende basada en evidencias médicas, siendo en un período posnatal de 6 meses en que se administra reproducibles y cuantificables la lactancia materna. El excesivo aumento de peso se aprecia en dos etapas, una primero durante el período Alimentos Preparación con influencia positiva en una funcionales o más funciones del organismo humano fetal y continúa hasta los 24 a 48 meses de nacido y sobre los efectos nutricionales normales. un segundo período después de los 24 a 48 meses. La intervención del probiótico muestra como resultado un moderado aumento de peso en el período inicial. Modulación de la microbiota intestinal En el segundo período el impacto fue mayor, al obLa modulación de la microbiota intestinal representa tener más pronunciado efecto en relación al excesivo un nuevo reto en el manejo terapéutico de los eventos aumento de este. Se muestra una tendencia de reducrelacionados con el ecosistema intestinal. Si el desción al nacimiento ajustado al índice de masa corporal y equilibrio en la composición de la microbiota intestinal a la edad de 4 años. Los resultados obtenidos permiten afecta la homeostasis inmunológica del huésped la concluir que una temprana modulación de la microbiota
Capítulo 96. Ecosistema intestinal
del intestino con probióticos puede modificar el patrón de desarrollo del niño por restricción del excesivo peso durante el primer año de vida. Es conocido que existen dos tipos de bacterias beneficiosas en el intestino humano: los Bacteroidetes y Firmicutes. Integran los principales componentes en la composición de la microbiota intestinal. En el obeso una relativa proporción de los Bacteroidetes están disminuídos en comparación con la personas normales, y esta proporción se incrementa con dietas hipocalóricas (dieta baja en grasa y dieta baja en carbohidratos), lo que permite apoyar los argumentos de estudios en humanos y animales de experimentación acerca de la existencia de un componente microbiano, lo cual podría tener potenciales implicaciones terapéuticas. Se ha observado que el transplante de la microbiota intestinal de ratones normales a otros libres de gérmenes (sin microbiota intestinal) aumenta la masa grasa del cuerpo sin ningún aumento o cambio en el incremento del consumo de alimentos, estableciendo la relación entre la composición de la microbiota del intestino y la repercusión en la cantidad de energía que es extraída de la dieta. Las evidencias bioquímicas han demostrado que la microbiota promueve incremento en la absorción de monosacáridos en el intestino. Además se ha hallado en los ratones libres de gérmenes un aumento en el procesamiento de los polisacáridos de la dieta por efecto de glicosilidrolasas que acrecienta la liberación de monosacáridos en el hígado y la transactivación de enzimas lipogénicas. Estos hallazgos sugieren que la microbiota actúa como un estimulante del hígado en la producción de triglicéridos hepáticos mediados por factores de transcripción, que causan la incorporación directa de lipoproteínas en estos adipositos, lo que ocurre a través de la supresión transcripcional de un gen epitelial intestinal que codifica un inhibidor de las lipoproteínas.
Bibliografía Abt, M.C., Artis, D. (2009). The intestinal microbiota in health and disease: the influence of microbial products on immune cell homeostasis. Curr Opin Gastroenterol, 25,496-402. Allen, S.J., Okoko, B., Martinez, E., et al. (2004). Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane database Sist Rev, CD003048. Amores, R., Calvo, A., Maestre, J.R., Martínez-Hernández, D. (2004). Probióticos. Rev Esp Quimioterap, 17 (2), 131-139 Backned, F., Ding, H., Wang, T. (2004). The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA, 101,15718-15723. Balfour, R. (2004). Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: Antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology, 126, 1620-1633.
1031
Bamias, G., Nyce, M.R., De la Rue, S.A., Coninelli, F. (2005). New concepts in the pathophysiology of inflammatory bowel disease. Annals Internal Med, 143,895-904. Bergonzelli, G.E., Blum, S., et al. (2005). Probiotics as treatment strategy for gastrointestinal disease. Digestion,72,57-68. Bernalier, A. (2004). Principales fonctions métaboliques de la flore intestinale de l’homme. En : Rambaud JC, Buts JP, Corthier G, Flourié B. (ed) Flore microbienne intestinale. Ed. John Liberty Eurotext, Paris, 61-80. Bibiloni, R., Membrez, M., Chou, C-J. (2009). Microbiota intestinal, obesidad y diabetes. Ann Nestlé [Esp],67, 39-48. Bik, E.M. (2009). Composition and function of the human-associated microbiota. Nutr Rev, 67(Suppl 2), S164-S171. Buts, J.P., De Keyser, N. (2006). Effects of Saccharomyces boulardii on intestinal mucosa. Dig Dis Sci , 51, 1485-1492. Buts, J.P. (2004). Exemple d’un médicament probiotique: Saccharomyces boulardii lyophilise. En: Rambaud JC, Buts JP, Corthier G, Flourié B. Flore microbienne intestinale. John Libey Eurotext, Paris. 221-244. Castañeda, G.C. (2012). Ecosistema intestinal. Capítulo 1. México, Ed. 2012. p 5-11. Castañeda, G.C. (2006). Ecosistema intestinal. En: Velasco C. Ed. Enfermedades digestivas en el niño. 2da. ed. Colombia, Universidad del Valle. p 27-38. Castañeda, G.C. (2006). Sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Gastrohnup, 8, 4-7. Chermesh, I., Shamir, R. (2009). El papel de la microbiota en la enfermedad inflamatoria intestinal. Ann Nestlé (Esp), 67, 27-38. Collignon, A., Butel, M-J. (2004). Établissement et composition de la flore microbienne intestinales. En: Rambaud JC, Buts JP, Corthier G, Flourié B. (ed). Flore microbienne intestinale. Ed. John Libbey Eurotext, Paris, 19-35. Czerucka, D., Dahan, S., et al. (2000). Saccharomyces boulardii preserves the barrier function and modulates the signal transduction pathway induced in enteropathogenic Escherichia coli infected T84 cells. Infect Immun, 68, 5998-6004. Czerucka, D., Dahan, S., et al. (2000). Implication of mitogen-activated protein kinases in T84 cell responses to enteropathogenic Escherichia coli infection. Infect Immun, 69, 1298-1305. Czerucka, D., Piche, T., Rampal, P. (2007). Review article: yeast as probiotics – Saccharomyces boulardii. Aliment Pharmacol Ther,26,767-778. Czerucka, D., Rampal, P. (2002). Experimental effects of Saccharomyces boulardii on diarrhoeal pathogens. Microbes Infect, 4, 733-739. Dethlefsen, L., McFall-Ngai, M., Relman, D.A. (2007). An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature, 449,811-818. Diefenbach, K.A., Breuer, C.K. (2006). Pediatric inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 12, 3204-3212. Escalante, A. (2001). El potencial de la manipulación de la flora intestinal por medios dietéticos sobre la salud humana. Enf Infec Micro, 21(3),106-114. Feito, J.L.R., Arújo, R.S., Valadao, F.N. (2004).Molecular and physiological comparisons between Saccharomyces cerevisiae an Saccharomyces boulardii. Can J Microbiol, 50, 615-621. Floch, M.H., Hong-Curtiss, J.A. (2002). Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders. Curr Treat Op Gastroenterology, 5,311-321. Frank, D.N., St Amand, A.L., Feldman, R.A. (2007). Molecular-phylogenic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A,104,13780-13785.
1032
Parte IX. Intestino delgado
Geier, M.S., Butler, R.N., Howarth, G.S. (2007). Inflammatory bowel disease: Current insights into pathogenesis and new therapeutic options. probiotics, prebiotics ad synbiotics. Intern J Food Microbiol,115,1-11. Gill, S.R., Pop, M., et al. (2006). Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science, 312,1355-1359. Guarner, F., Malagedala, J.R. (2003). Gut flora in health and disease. Lancet, 361, 512-519. Guarner, F. (2006). Funciones de la microflora intestinal. Alim Nutr Salud,13 ,41-47. Hennequin, C., Thierry, C., Richard, G.F. (2001). Microsatellite typing as a new tool for identification of Saccharomyces cerevisae strains. J Clin Microbiol , 39, 551-559. Huang, J.S., Bousvaros, A., Lee, J.W. et al. (2002). Efficacy of probiotics use in acute diarrea: a meta-analysis. Dig Dis Sci, 47, 2625-2634. Huang, Y., Mei-Shao, X., Neu, Y. (2003). Inmunonutrients and nate. Eur J Pediatr, 162, 122-128. Iweala, O.I., Nagler, C.R. (2006). Immune privilege in the gut: the establishment and maintenance of non-responsiveness to dietary antigens and comensal flora. Immunol Rev, 213, 82-100. Kalliomäki, M., Antoine, J-C, Herz, U., et al. (2010). Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: Prevention and management of allergic diseases by probiotics. J Nutr, 140 713S-21S. Kalliomaki, M. (2009). El papel de la microbiota en la alergia. Ann Nestlé (Esp), 67,19-26. Kolisa, S., Tuchy, K., Ribson, G. (2000). The human gut flora in nutrition and approaches for its dietary modulation. Nutr Bull, 25, 223-231. Kukkonen, K., Savilathi, E., Átela, T. (2007). Probiotics and prebiotic galactooligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 119,192-198. Ley, R.E., Tumbaugh, P.J., Klein, S. (2006). Microbial ecology human gut microbes associated with obesity. Nature, 444,1022-1023. Macpherson, A.J., Harris, N.L. (2004). Interactions between commensal intestinal bacteria and immune system. Nat Rev Immunol, 4, 478-485. Markowitz, J.E. and Bengmark, S. (2002).Probiotics in health and disease in the pediatric patient. Ped Clin N Am, 49,127-143. Marteau, P., Seksik, P., Sanan, F. (2003). Manipulation of the bacterial flora in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol,17,47-61. Marteau, P. (2004). Facteurs de contrôle de la flore. Définitions et mode d’ action des probiotiques et prébiotiques. En: Rambaud
J-C, Buts J-P, Corthier G, Flourié B. Eds. Flore microbienne intestinale. Paris, John Libbey Eurotext, p 37-58. Michail, S., Sylvester, F., Fuchs, G. (2006). Isserman R/ NASPGHAN Nutrition Report Committee. Clinical efficacy of probiotics: Review of the evidence with focus on children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 43,550-557. Namsolleck, P., Thiel, R., et al. (2004) : Molecular Methods for the analysis of gut microbiota. Microbiol Ecol Health Dis, 16,71-85. Neish, A.S. (2009). Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology, 136,65-80. Pasare, C., Medzhitov, R. (2005).Control of B-cell responses by Toll-like receptors. Nature, 299,1033-1036. Peterson, D.A., Frank, D.N., Pace, N.R. et al. (2008). Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Cell Host &Microbe, 3,417-426. Rajilic-Stojanovic, M., Smidt, H., de Vos, W.M. (2007) : Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota Revisted. Env Microbiol, 9, 2125-2136. Reid, G., Sanders, M.E., Gaskins, H.R. et al. (2003). New scientific paradigms for probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol, 37(2)105-118. Sanders, M.E. (2008). Use of probiotics and yogourt in maintenance of health. J Clin Gastroenterol, 42, S71-S74. Schloss, P.D., Handelsman, J. (2004). Status of the microbial census. Microbiol Mol Biol Rev, 68, 686-691. Senok, A.C., Ismael, Y., Botta, G.A. (2005). Probiotics facts and myths. Clin Microbiol Infect,11,958-966. Stecher, B., Hardt, W-D. (2008).The role of microbiota in infectious disease. Trend Microbiol,16 (3),107-114. Szajevska, H., Fordymacka, A., Bardowski, J. et al. (2004). Microbiological and genetic analysis of probiotic products licensed for medical purposes. Med Sci Monit, 10 BK 346-350. Szajewska, H., Skorka, A., Dylag, M. et al. (2007). Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther, 25, 257-264. Szajewska, H., Skorka, A., Ruszczynski, M. (2007). Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther, 25, 871-881. Tumbaugh, P.J., Ley, R.E. Mahowald, M.A. (2006). An obesity-association gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 444,1027-1035. Vandenplas, Y., Brunser, O., Szajewska, H. (2009). Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr, 168, 253-265.
Capítulo 97 SÍNDROME DE MALDIGESTIÓN Y MALABSORCIÓN INTESTINAL Dr. C. Miguel González-Carbajal Pascual Dra. Ludmila Martínez Leyva
La mejor definición de malabsorción intestinal se puede encontrar en un manuscrito publicado en el Instituto de Gastroenterología de Cuba hace más de 3 décadas. En alusión a la armonía necesariamente dialéctica que caracteriza a los mecanismos de salud y enfermedad, se define esta condición como una ruptura del equilibrio entre insorción y exorción de los nutrientes con respecto a su tránsito por el sistema digestivo. De esta forma, se engloban sendos conceptos, el de maldigestión y malabsorción, ya que es difícil que en la práctica se deslinden uno del otro para presentarse por separado en un enfermo, lo que tiene validez suplementaria porque ninguna de las dos condiciones patológicas aisladas, abarcan las alteraciones y manifestaciones clínicas que experimenta el paciente con un síndrome de malabsorción intestinal. La malabsorción se enuncia como un defecto en la asimilación por parte de la mucosa del tubo digestivo, mientras que la definición de maldigestión queda reservada para describir un defecto en la hidrólisis de los nutrientes, condición indispensable para que ocurra su posterior absorción. Únicamente, para abordar desde el punto de vista didáctico los aspectos fisiopatológicos se hace referencia a los términos malabsorción y maldigestión como procesos independientes. En síntesis, se define el síndrome de malabsorción como el conjunto de manifestaciones clínicas derivadas de la absorción defectuosa de los nutrientes contenidos en la dieta.
Clasificación y etiología A continuación se enumeran las principales afecciones que pueden dar origen a al síndrome de malabsorción intestinal. Malabsorción intestinal (luminal): –– Enfermedades gástricas: • Gastritis atrófica. • Gastritis autoinmune (anemia perniciosa).
• Resección quirúrgica o derivación quirúrgica. –– E nfermedades pancreáticas: • Déficit congénito de enzimas pancreáticas. • Deficiencia de colilipasa. • Deficiencia de lipasa. • Deficiencia de tripsinógeno. • Insuficiencia pancreática. • Pancreatitis crónica. • Fibrosis quística. • Síndrome de Johanson-Blizzard. • Síndrome de Pearson. • Síndrome de Shwachman. • Tumores pancreáticos. –– Enfermedades del hígado. • Errores congénitos de la biosíntesis y el transporte de los ácidos biliares. • Cirrosis y otras enfermedades del hígado. • Hipertensión portal. –– Enfermedades biliares obstructivas: • Tumores de la vía biliar. • Colangitis esclerosante primaria y secundaria. • Malabsorción intestinal (tisular). –– Enfermedades intestinales: • Amiloidosis. • Enteropatía autoinmune. • Enfermedad celíaca. • Esprue colágeno. • Defectos congénitos intestinales. • Enfermedad de Crohn. • Deficiencia celular enteroendocrinas (síndrome autoinmune poliglandular tipo I) (anendocrinosis entérica). • Deficiencia de enteroquinasa. • Gastroenteritis eosinofílica. • Fístulas. • Alergia alimentaria. • Enfermedad de Graft. • Hipolactasia. • Malabsorción de ácidos biliares en el íleon.
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Parte IX. Intestino delgado
• I nfecciones intestinales. • A sociadas a la infección por VIH: criptosporidiosis, complejo de infección por Mycobacterium avium, infecciones virales. • Giardiosis. • Infestación por helmintos. • Tuberculosis. • Enfermedad de Whipple. • Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. • Isquemia intestinal. • Linfoma intestinal. • Resecciones intestinales o derivaciones quirúrgicas. • Mastocitosis. • Enterocolitis crónica idiopática no granulomatosa. • Malabsorción posinfección. • Enfermedades por inmunodeficiencia primaria. • Enteritis por radiación. • Sarcoidosis. • Sobrecrecimiento bacteriano intestinal. • Esprue tropical. Enfermedades linfáticas: • Linfangiectasia primaria intestinal. • Linfangiectasia secundaria intestinal. • Linfoma. • Tumores sólidos. • Trauma del conducto torácico, u obstrucción de este. Tumores neuroendocrinos: • Síndrome carcinoide. • Glucagonoma. • Somatostatinoma. • Síndrome de Zollinger-Ellison. Enfermedades cardiacas y cardiovasculares: • Insuficiencia cardiaca congestiva. • Pericarditis constrictiva. Causas endocrinas: • Enfermedad de Addison. • Diabetes mellitus. • Hipertiroidismo. Enfermedades sistémicas: • Síndrome de Conkhite-Canadá. • Enfermedades del tejido conectivo. • Neurofibromatosis tipo 1. • Malnutrición proteico calórica. • Esclerodermia. • Lupus eritematoso sistémico. • Fármacos.
Fisiopatología La maldigestión y la malabsorción suponen una afectación de los mecanismos fisiológicos del aparato digestivo para realizar un proceso de gran complejidad, destinado a la incorporación de los sustratos nutricionales al organismo. La maldigestión ocurre en la fase intraluminal, donde los nutrientes entran en contacto con múltiples enzimas y adquieren la propiedad de ser aptos para atravesar la membrana que recubre el citoplasma celular de los enterocitos; mientras la malabsorción ocurre en la etapa en que los nutrientes están ya ubicados en el citoplasma celular y son transportados a través del enterocito hasta los linfáticos o el sistema venoso portal, o ambos, o cuando existe dificultad en la liberación del citoplasma celular a los linfáticos o el sistema venoso portal. Un enfermo en particular, suele presentar -aunque predominantemente actúe uno de ambos procesos- una imbricación de los mecanismos fundamentales a los que se ha hecho referencia. Así, se puede apreciar que una alteración inicial de la digestión intraluminal de los nutrientes, ocasionada por un déficit de enzimas pancreáticas, afecta la estructura y función de las células intestinales, que se ven privadas de elementos nutricionales indispensables para su subsistencia, lo que conlleva a un deterioro de las vellosidades que puede llegar a ser severo con una disminución marcada de su longitud, y consiguientemente de su superficie absortiva que contiene el llamado borde en cepillo estructura crucial para una adecuada función de asimilación absortiva, que al afectarse disminuye en cantidad y brinda menos espacio de contacto con los sustratos. Por otra parte, una lesión de este borde en cepillo del enterocito que tiene entre sus acciones la elaboración de múltiples enzimas, redunda en una disminución de la producción enzimática donde se genera, entre otras, la enzima lactasa, originando una hipolactasia. La lactasa es la encargada de hidrolizar y desdoblar la lactosa en sus componentes glucosa y galactosa para hacerla absorbible. Ocurre como resultado una maldigestión de la lactosa, cuyas macromoléculas al ejercer presión osmótica provoca una diarrea osmótica, lo que se adiciona a la maldigestión primaria por déficit de enzimas pancreáticas. La sumatoria de las deficiencias pancreática y de la lactasa actúan mancomunadamente para ocasionar mayor daño a las vellosidades intestinales por deficiencia nutricional e instalar un mecanismo de retroalimentación (feedback, de los autores anglosajones) que contribuye a perpetuar, tanto la maldigestión como
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
la malabsorción intestinal, que acentúa las carencias nutricionales que se generan. Es fácil determinar, según la función digestiva que esté alterada, las distintas causas del síndrome de malabsorción intestinal y su patogenia, aunque no es raro que una misma enfermedad pueda producirlo por alteraciones en diferentes fases de la digestión, así como que en otros casos se desconozca su mecanismo de producción.
Alteración en la digestión intraluminal –– Trastorno en la hidrólisis de los nutrientes: • Producen síndrome de malabsorción intestinal las afecciones del páncreas (pancreatitis crónica, carcinoma del páncreas, fibrosis quística, pancreatectomía) que provoquen una deficiencia moderada o severa de las enzimas pancreáticas que realizan fundamentalmente, la digestión de las grasas. • Modificación del medio donde actúan las enzimas por la existencia de un pH muy bajo, como sucede en el síndrome de Zollinger-Ellison, en el que se inactiva la lipasa, por lo que la mala digestión de las grasas contribuye a la diarrea que ocurre en esta afección. • Un fallo en la mezcla normal de las enzimas con los nutrientes porque haya un tránsito
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rápido, como sucede en los pacientes gastrectomizados. –– Alteración en la formación de las micelas: para que se realice la digestión de las grasas, se necesita de las micelas, y las sales biliares, por lo que todas las situaciones que provoquen una disminución de las sales biliares en la luz intestinal, ocasionan un fallo en dicho proceso, como se ve en las afecciones hepáticas, en las colestasis intray extrahepáticas y en las enfermedades que interrumpen la circulación enterohepática de las sales biliares, como la resección del íleon o la ileitis regional. La actividad de las sales biliares suele disminuir al producirse su desconjugación en el curso de un tratamiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, como ocurre en varias entidades: fístulas, estenosis, estados de hipomotilidad en el curso de la diabetes mellitus y la esclerodermia; también se puede precipitar cuando el pH es muy bajo, como ocurre en el síndrome de Zollinger-Ellison. Por otros mecanismos varios fármacos, como la neomicina y la colestiramina, alteran la concentración de las sales biliares. En la tabla. 97.1 se exponen otros fármacos y productos que por diversos mecanismos dan origen a la malabsorción.
Tabla 97.1. Fármacos y productos que ocasionan malabsorción Fármaco o suplemento
Sustancia malabsorbidas
Mecanismo de producción de la malabsorción
Antiácidos
Fosfato, hierro, vitamina A
Fijación luminal de sustrato
Antagonistas H2 de la histamina (Cimetida)
Cobalamina
Interferencia con la liberación de vitamina B12 unida a los alimentos reducción de la secreción gástrica de ácido y pepsina y secreción disminuida de factor intrínseco
Inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol)
Cobalamina
Liberación defectuosa de la cobalamina unida a los alimentos por reducción de la secreción ácida gástrica y sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
Biguanidas
Cobalamina folato, glucosa
Inhibición de la absorción intestinal de glucosa o folato, reducción de la absorción ileal del complejo cobalamina-factor intrínseco
Carbamazepina
Folato
Disminución de la absorción intestinal de folato
Colestiramina
Grasas y vitaminas liposolubles
Fijación de sales biliares conjugadas
Colchicina
Grasas, xilosa, nitrógeno, cobalamina, caroteno
Alteraciones de la mucosa y atrofia de las vellosidades intestinales
Anticonceptivos orales
Folato
Inhibición de la enzima folato conjugasa
Glucocorticoides
Calcio
Inhibición de la absorción de calcio
Laxantes (Bisacodilo)
Grasas, glucosa, xilosa
Efecto tóxico sobre la mucosa, efecto de lavado
Metildopa
Malabsorción generalizada
Lesiones de la mucosa
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Parte IX. Intestino delgado
continuación tabla 97.1 Fármaco o suplemento
Sustancia malabsorbida
Mecanismo de producción de la malabsorción
Fenitoína
Folato, calcio
Alteraciones del metabolismo de la vitamina D, inhibición de la absorción de calcio por alcalinización luminal
Tetraciclina
Calcio
Precipitación del calcio luminal
Etanol
D-xilosa, glucosa, grasas, nitrógeno, tiamina, cobalamina, folato.
Lesiones de la mucosa, disminución de la actividad de las disacaridasas, disminución de la función exocrina del páncreas y la secreción biliar
Fibra, fibratos
Hierro, calcio, magnesio, cinc
Agentes quelantes
Alteración en la digestión terminal Ocurre una dificultad en la hidrólisis de los carbohidratos en el borde en cepillo (microvellosidades) de las células epiteliales intestinales, en el curso de la deficiencia de disacaridasas y de la más común, la de lactasa, que puede ser primaria (genética o familiar) o secundaria (adquirida), lo cual hace que la lactosa llegue al colon sin hidrolizarse, actúe sobre ella la flora bacteriana y se formen ácidos grasos de cadena corta, que tienen gran capacidad osmótica; se produce así una gran cantidad de gases y una diarrea acuosa ácida.
Alteración de la fase de transporte transepitelial o fase absortiva –– F allo en el transporte transepitelial: • P uede haber trastornos en el transporte de glucosa y galactosa, como se aprecia en la malabsorción de monosacáridos; en esta situación los azúcares que se metabolizan a glucosa o a galactosa no se toleran. • Imposibilidad de transportar los lípidos por parte de las células epiteliales de la mucosa intestinal, por una deficiencia rara de lipoproteína beta (abetalipoproteinemia), autosómica recesiva, lo que causa un defecto en la formación de quilomicrones y no se absorben las grasas de manera normal. • Es posible que existan variaciones en el transporte de aminoácidos bibásicos, como se observa en la cistinuria, y en el de aminoácidos neutros, como en la enfermedad de Hartnup.
Disturbio primario de la mucosa intestinal Ocurre una lesión difusa en la mucosa intestinal que provoca una disminución de la superficie funcional de absorción, que suele obedecer a múltiples causas: no infecciosa, como el esprue celíaco, que tiene un fuerte componente genética y en el que la alteración
básica es la sensibilidad al gluten; inflamatoria, como la enteritis por radiación, en la cual intervienen además otros mecanismos en la producción de la malabsorción, como es la linfangiectasia por obstrucción linfática y el crecimiento bacteriano excesivo. Otras causas son las infecciones intestinales, como el esprue tropical y la enfermedad de Whipple, y la infiltración como la amiloidosis, la cual también añade otros factores en la patogenia del síndrome de malabsorción intestinal; tal es el crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado secundario a trastornos de la motilidad de la pared intestinal, extensa isquemia de la mucosa y fallo exocrino pancreático por infiltración amiloide del páncreas. La disminución de la superficie de absorción en el operado depende de la localización y extensión de la resección intestinal, así como del estado funcional del páncreas, hígado y del resto del intestino. La enfermedad más representativa es el síndrome del intestino corto.
Alteración en el transporte linfático Se produce cuando hay una obstrucción linfática que provoca una dificultad en la absorción de los quilomicrones y de las lipoproteínas, lo cual origina una esteatorrea y una enteropatía perdedora de proteínas, que da lugar a desnutrición y edemas por hipoproteinemia; esto ocurre en el linfoma intestinal, en la linfangiectasia intestinal primaria, tuberculosis intestinal y en otros procesos ya mencionados.
Resecciones intestinales e intestino corto La diarrea y la malabsorción pueden ocurrir como resultado de cualquier proceso que disminuya la longitud del intestino delgado funcional, ya sea debido a cirugía o por una reducción relativa de la extensión del intestino, ocasionada por una afección subyacente capaz de disminuir su capacidad absortiva (véase capítulo 114, “Síndrome del intestino corto”).
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
Diagnóstico clínico La estrategia diagnóstica óptima del síndrome de malabsorción no está establecida. Se debe individualizar la elección y el orden de realización de las distintas pruebas disponibles en función de la sospecha etiológica. Por esto, la historia clínica desempeña un papel fundamental para una adecuada orientación inicial. El cuadro clínico clásico de la malabsorción descrito hace más de 30 años, se observa rara vez en la actualidad. De ahí que las enfermedades de malabsorción se deben sospechar en individuos con síntomas y signos menos graves y con indicios sutiles de malabsorción de un solo nutriente más que en casos con signos evidentes de malabsorción de múltiples nutrientes. La sospecha de síndrome de malabsorción procede de los síntomas que aqueja al paciente; los datos obtenidos de la anamnesis dirigida y de los signos descubiertos en la exploración física y los hallazgos de laboratorio de una serie de estudios básicos iníciales, los cuales se detallan en la tabla 97.2. Tabla 97.2. Alteraciones de laboratorio en el síndrome de malabsorción intestinal Exámenes de laboratorio
Situaciones en que se altera
Volumen corpuscular medio Se reduce en la malabsorción de hierro, aumenta en malabsorción de vitamina B12 y folato Leucograma con diferencial Disminución de linfocitos en la linfangiectasia Triglicéridos Disminuyen en la malabsorción de grasa severa Colesterol Disminuyen en la malabsorción de grasa severa y ácidos biliares Albúmina Disminuyen en la enteropatía perdedora de proteínas, desnutrición severa y linfangiectasia Fosfatasa alcalina Aumenta en la malabsorción de calcio y vitamina D Calcio, fósforo, magnesio Disminuyen en la resección intestinal, la deficiencia de vitamina D y en la enfermedad mucosa extensa Cinc Reducido en la resección intestinal y en la enfermedad mucosa extensa Hierro, ferritina Reducido en las pérdidas de sangre, en la enfermedad celíaca y otras enfermedades severas de la mucosa Tiempo de protrombina Reducido en la malabsorción de vitamina K Inmunoglobulinas Reducido en la linfangiectasia y el linfoma difuso Homocisteína Muy aumentado en las deficiencias de vitamina B12 y folato Hematocrito y hemoglobina Malabsorción de hierro, vitamina B12, folato y pérdida de sangre
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En ocasiones la presentación puede variar considerablemente, desde esteatorrea y pérdida intensa de peso a cambios sutiles en los resultados de pruebas de laboratorio. Debe existir apoyo en estos datos para sospechar una malabsorción global o la deficiencia de algún nutriente específico, con la consiguiente orientación a las posibles etiologías. Clásicamente se ha dicho que el síndrome de malabsorción intestinal ejemplifica una situación clínica multisistémica que suele denominarse como un síndrome gloso entérico neuroanémico. Al principio hay ligeros cambios en el ritmo intestinal y en la consistencia y volumen de las heces, y en ocasiones el paciente no da importancia a esto; luego se presenta la diarrea abundante en cantidad, con un promedio de 5 o 6 veces al día por un aumento de la secreción y alteración de la absorción de agua, electrólitos y ácidos biliares, y la no absorción de ácidos grasos, que tienen un efecto irritante sobre el colon. Las heces son anormalmente voluminosas, sin forma, espumosas, de color amarillo o gris, grasosas, que flotan en el agua, con gotas de grasa en la superficie, de olor fétido, verdadera esteatorrea por un aumento de la grasa en estas. Hay una marcada pérdida de peso con desnutrición, como expresión de la deficiente absorción de las grasas, carbohidratos y proteínas, que produce una pérdida de calorías y anorexia. El enfermo se queja de dolor abdominal difuso, que se puede traducir como una inflamación o distensión del intestino o una afección pancreática. Puede tener flatulencia y borborigmos por la fermentación bacteriana de los carbohidratos no absorbidos. Otros síntomas presentes son parestesias, tetania y dolores óseos por malabsorción de calcio, magnesio, vitamina D y proteínas; manifestaciones hemorrágicas por deficiencia absortiva de vitamina K; nicturia por retraso en la absorción de agua; amenorrea, impotencia e infertilidad por la desnutrición generalizada; ceguera nocturna por el trastorno en la absorción de la vitamina A que produce una deficiencia de esta, así como, manifestaciones de neuropatía periférica, como hiporreflexia osteotendinosa y apalestesia por la falta de vitamina B12 y tiamina. En el examen físico se encuentra palidez cutáneo mucosa (es frecuente un tinte melano-dérmico) como expresión de la anemia con que cursa la enfermedad, la que se debe a la malabsorción de hierro, vitamina B12, ácido fólico y piridoxina; glositis, queilosis y estomatitis, por la deficiencia de hierro, vitamina B12, folato y otras vitaminas; hipotensión arterial por la pérdida de líquidos y electrólitos; dermatitis e hiperqueratosis por
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Parte IX. Intestino delgado
carencia de vitamina A, cinc y niacina, y edemas por deficiencia de proteínas. Se puede producir litiasis renal oxálica, al unirse los ácidos grasos no absorbidos con el calcio, lo que impide que este se una al ácido oxálico, aumente su absorción y se concentre el oxalato en los riñones. No obstante, en la actualidad en este medio es excepcional la presentación de pacientes con manifestaciones clínicas de deficiencias absortivas de tipo pluricarencial florido debido a la posibilidad de solicitar atención médica antes de que esto ocurra y a la facilidad del paciente para acceder a vitaminas, antibióticos y otros medicamentos que pueden frustrar la aparición de un cuadro clínico exuberante desde el punto de vista de la anamnesis del enfermo y de su examen físico. Si una recomendación es preciso formular es la de estar muy alerta ante la aparición de pacientes con cuadro clínico abortivo, aparentemente banal, salvo una pérdida de peso, a veces no muy marcada, que acompaña a un cuadro diarreico de duración variable. El médico debe estar preparado para descubrir pacientes que, aunque se presentan solo en contadas ocasiones, pueden padecer una malabsorción intestinal y no refieren diarreas. A manera de ejemplo se puede señalar la enfermedad celíaca del adulto que se ha caracterizado como un gran “iceberg”, en el que un número significativamente importante de casos padece la enfermedad con escasas manifestaciones desde el punto de vista sintomático.
Exámenes complementarios Para poder entender la evaluación de la malabsorción de las grasas, es importante que el medico tenga los conocimientos elementales sobre la absorción normal de las grasas siguientes: –– La mayor parte de los lípidos se absorben en las dos primeras terceras partes del yeyuno. –– En condiciones normales se absorbe el 96 % de la grasa ingerida. –– La absorción de grasas se inicia con la emulsión. –– La hidrólisis de las grasas se inicia en el estómago (lipasas linguales y gástricas). –– El páncreas es fundamental (bicarbonato más lipasa y fosfolipasa). –– El concurso de la bilis induce la micelización. Las sales biliares que tienen dominios tanto liposolubles como hidrosolubles, facilitan la migración de las micelas a través de la membrana celular de la célula intestinal. Las sales biliares son reabsorbidas en el íleon terminal (ciclo entero-hepático). –– En la célula intestinal los triglicéridos son resintetizados a partir de los ácidos grasos libres. Los
triglicéridos, junto con los ésteres de colesterol, los fosfolípidos y las apoproteínas forman los quilomicrones, que son transportados a los linfáticos. Cualquier fallo en algunos de estos escalones puede producir malabsorción de grasas: insuficiencia pancreática, trastornos biliares, lesión célula intestinal y dificultad en el transporte. La consecuencia sería: esteatorrea y deficiencia en la incorporación de vitaminas liposolubles. Las claves proporcionadas por la historia clínica, los síntomas y las observaciones preliminares iniciales tienen valor para limitar pruebas de laboratorio y estudios radiológicos extensos, inespecíficos y costosos. Por ejemplo, un médico que evalúa a un paciente con síntomas sugerentes de malabsorción que hace poco se ha sometido a resección extensa del intestino delgado por una isquemia mesentérica, debe dirigir la valoración inicial casi exclusivamente a decidir si un síndrome del intestino corto puede explicar el cuadro clínico. De modo similar, el desarrollo de un patrón de deposiciones sugerente de esteatorrea en un paciente con alcoholismo prolongado y pancreatitis crónica, se debe encaminar al estudio de la función del páncreas exocrino. Análisis cuantitativo de la grasa fecal Método de Van de Kamer: se considera el modelo de referencia. Consiste en la determinación titulométrica equivalente de ácidos grasos con expresión del resultado como la excreción fecal de grasa en gramos por 24 h. Análisis de la reflectancia casi infrarroja: es un método menos engorroso para determinar cuantitativamente la excreción fecal de grasas en muestras fecales cualitativas. Con esta técnica el personal de laboratorio realiza menos manipulación de las heces fecales; no obstante se necesita una muestra de materia fecal de 48 a 72 h para evitar los efectos de las variaciones habituales y la mezcla de las heces antes de analizar la muestra. Se considera normal la excreción fecal de grasas menor de 7 g por día con una dieta que contenga 100 g de grasa por día. En pacientes con diarrea se debe considerar que el efecto volumétrico de la diarrea aumenta la excreción fecal de grasa hasta un nivel de 14 g/día por malabsorción grasa secundaria, por lo cual se utiliza la cifra de 14 g/día como valor normal. Desafortunadamente el análisis cuantitativo de la grasa fecal no se encuentra disponible como prueba de rutina. En esto pueden influir varios factores: –– Si la diarrea crónica es el síntoma cardinal de la malabsorción es muy probable que la determina-
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
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ción de la excreción grasa fecal no afecte la investigación posterior porque los estudios de la diarrea son similares a los de la esteatorrea. La detección de un nivel elevado de grasa fecal no establece diferencia entre las causas pancreáticas, entéricas y biliares de malabsorción. El aspecto de las deposiciones similar a la avena cocida con leche es frecuente en los pacientes con esteatorrea severa y no es necesario un estudio cuantitativo para conocer que existe malabsorción de grasas. En algunos casos las grasas se absorben con normalidad a pesar de la existencia de malabsorción de otros nutrientes. La precisión de la prueba depende de la recolección de muestras cuantitativas de materia fecal durante 48 a 72 h, el cumplimiento de una dieta con 80-100 g al día de grasa y el registro diario de la grasa ingerida.
A pesar de todas estas limitaciones el análisis cuantitativo de la grasa fecal es útil en determinadas situaciones clínicas como son: establecer el diagnóstico de malabsorción en ausencia de manifestaciones francas de trastornos intestinales o pancreáticos, como anemia, osteoporosis, osteomalacia o pérdida de peso; monitorizar los efectos del tratamiento en pacientes con malabsorción por trastornos específicos como insuficiencia pancreática exocrina o síndrome de intestino corto; estimar la pérdida de calorías en pacientes con síndromes de malabsorción severos y determinar en términos cuantitativos la excreción fecal de grasa en pacientes con síndromes de malabsorción severos y determinar en términos cuantitativos la excreción fecal de grasa en pacientes con diarrea y resecciones ileales para facilitar la diferenciación entre casos de esteatorrea secundaria a deficiencias de ácidos biliares y casos de diarreas secretoras secundarias a la pérdida de ácidos biliares, porque el tratamiento de estos dos trastornos es diferente. Análisis semicuantitativo de la grasa fecal Prueba del esteatócrito ácido: requiere la dilución de una muestra fecal hasta una concentración 1:3 con agua destilada en un tubo de ensayo. La muestra fecal diluida se homogeniza y se transfiere una porción de 0,5 mL a un tubo mediante una pipeta. Luego se agregan 0,1mL de HClO4 5M. Se coloca una parte de mezcla de materia fecal diluida y HClO4 en un tubo microcapilar no heparinizado que luego se sella en uno de sus extremos. Después de centrifugar a 13 000 rpm durante 15 min se miden la capa grasa
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(en inglés, FL) y la capa sólida (en inglés, SL) y se determina el esteatócrito ácido (en inglés, AS) según la ecuación siguiente: AS (%) = [FL/ (FL+SL)] · 100 El esteatócrito ácido inferior al 31 % se considera normal. Este método no reemplaza las determinaciones cuantitativas de la excreción fecal de grasa en los casos dudosos o en los que requieren una medición precisa de la pérdida de grasa en materia fecal. Análisis cualitativo de la grasa fecal El análisis mediante examen microscópico de muestras fecales obtenidas al azar puede sugerir esteatorrea. Resulta un método sencillo. Se coloca la muestra fecal sobre un portaobjeto y se agregan varias gotas de ácido acético glacial y colorante Sudán III. La muestra acidificada se calienta hasta la ebullición y se examina caliente para detectar la presencia de glóbulos grasos de color anaranjado. Se considera normal la presencia de hasta 100 glóbulos con diámetro menor que 4µm por campo de gran aumento. Pruebas en aire espirado para el diagnóstico de malabsorción de grasas El principio fundamental de la prueba de 14C-trioleína en el aire espirado implica medir el 14CO2. Debido a la obtención de resultados erróneos en varias enfermedades metabólicas y pulmonares, la falta de sensibilidad en síndromes de malabsorción leves, la exposición del paciente a las radiaciones, el costo del sustrato y la necesidad de un equipo costoso, este estudio no se utiliza en general para la práctica clínica. Pruebas séricas para el diagnóstico de malabsorción de grasas Determinación del nivel sérico de β-caroteno: la experiencia con este estudio es limitada. Un valor inferior a 100 μg/100mL sugiere esteatorrea, mientras que un valor inferior a 47 μg/100mL puede ser un indicador fiable de la presencia de esteatorrea. Una concentración superior a 100 µg/100mL no permite descartar una esteatorrea leve, aunque es poco probable que estos valores se asocien con una pérdida de más de16 g de grasa por día. Se debe tener en cuenta que el nivel sérico de β-caroteno puede estar reducido de manera artificial en presencia de enfermedad hepática o en alcohólicos que ingieren una dieta deficiente en β-carotenos. Además los resultados de estas determinaciones también se pueden afectar por alteraciones de las lipoproteínas o la ingesta de aditivos alimentarios que contengan caroteno.
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Parte IX. Intestino delgado
Pruebas para evaluar la malabsorción de hidratos de carbono Los hidratos de carbonos más abundantes en la dieta son el almidón, la sacarosa y la lactosa. Para ser absorbidos necesitan ser reducidos a monosacáridos. Para esto es necesario el concurso del páncreas y su enzima amiloidítica (amilasa) y de las disacaridasas del borde en cepillo de la célula intestinal. La malabsorción de carbohidratos se puede producir si hay insuficiencia pancreática, lesión célula intestinal o deficiencia de disacaridasas. Las consecuencias son la diarrea y la malnutrición calórica. –– Medición del pH en una prueba fecal: en pacientes con diarrea una prueba fecal que indique un pH menor de 5,5 se considera un indicador cualitativo de malabsorción de hidratos de carbono. –– Prueba del hidrógeno en el aire espirado: es un estudio no invasivo que se basa en el hecho de que en la mayoría de las personas, cuando ocurre el metabolismo bacteriano de los hidratos de carbono ocurre una acumulación de hidrógeno, que luego es absorbido por la mucosa intestinal y se excreta en el aire espirado. Después de administrar distintos hidratos de carbono como lactosa o fructosa, se puede medir el nivel de hidrógeno en el aire espirado para evaluar una posible malabsorción de estos nutrientes. Diversos autores consideran este estudio como el estándar de oro para el diagnóstico de malabsorción de lactosa, pero esta prueba tiene la desventaja de que hasta el 18 % de las personas normales no excreta hidrógeno, en estos casos puede mostrar un valor falso negativo. El diagnóstico de malabsorción de lactosa se establece si después de la ingestión de 50 g de lactosa la concentración de hidrógeno en el aire espirado aumenta más de 20 partes por millón con respecto al valor basal. El incremento durante los primeros 30 min después de la ingestión de lactosa no se debe considerar, porque puede deberse a la degradación bacteriana de la lactosa en la cavidad oral. El aumento de la concentración de hidrógeno en el aire espirado puede tardar hasta 4 h en producirse. Las determinaciones de hidrógeno en el aire espirado que se obtienen antes de los 30 min y después de 30, 60, 90, 180 y 240 min de la ingestión de 50 g de lactosa, proporcionan la mejor base diagnóstica con la menor cantidad posible de mediciones. –– Prueba de tolerancia a la lactosa: se basa en determinaciones de la glucemia antes y 50 min después de la ingestión de 50 g de lactosa. El incremento de la concentración de glucosa menor que 20 mg/dL en
relación con el valor basal en el curso de los 30 min posteriores a la ingestión de 50 g de lactosa indica malabsorción de lactosa. Esta prueba es menos sensible que la del hidrógeno espirado. Pruebas para evaluar la malabsorción de proteínas La prueba clásica para evaluar en términos cuantitativos la malabsorción de proteínas es la determinación del contenido fecal de nitrógeno en una muestra fecal, pero este método se utiliza en la actualidad rara vez. Pruebas para evaluar la malabsorción de cobalamina, folatos y otras vitaminas La mayor parte de las vitaminas y minerales se absorben en la primera mitad del intestino delgado (como el hierro) mientras que la vitamina B12 y el magnesio se absorben en el íleon terminal. La malabsorción de las grasa (exceso intraluminal de ácidos grasos) favorece la unión de los cationes divalentes calcio y magnesio, con pérdida de estos elementos. Se puede producir malabsorción de vitaminas y oligoelementos si ocurre: insuficiencia pancreática y lesión de la célula intestinal (global o parcial). La consecuencia es: anemia, trastornos de la coagulación y enfermedad ósea metabólica. –– Prueba de Schilling: se realiza para determinar la causa de la malabsorción de cobalamina, dado que su absorción precisa de múltiples etapas, como los procesos gástrico, pancreático e ileal. La cobalamina está presente, principalmente, en la carne. Excepto en los vegetarianos estrictos, el déficit dietético de cobalamina es raro. Esta prueba se realiza administrando una dosis pequeña de vitamina B12 marcada con un radioisótopo por vía oral y simultáneamente o 1 a 2 h después se administra una dosis de lavado de vitamina B12 por vía intramuscular, la cual no está marcada. Esta última administración satura a los portadores de vitamina B12, lo que determina que la vitamina B12 radiactiva absorbida en el intestino se excrete en la orina. Cuando en la muestra de orina de 24 h se recupera menos del 7 a 10 % de la dosis administrada se plantea malabsorción de vitamina B12. Para efectuar esta prueba es necesario que la función renal y vesical sea normal. La prueba requiere una segunda fase para determinar el sitio específico donde ocurre la malabsorción. Esta se realiza con la administración oral de factor intrínseco. En los pacientes con anemia perniciosa se normaliza la prueba de Schilling al administrar factor intrínseco por vía oral.
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
–– P rueba sérica para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 y folatos. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas se desconocen por no contar con un estándar establecido, ya que los niveles séricos no siempre se correlacionan con los depósitos corporales. Pruebas para evaluar la función exocrina del páncreas Se dividen en pruebas funcionales pancreáticas invasivas y pruebas no invasivas. Las primeras requieren intubación duodenal y medición de las enzimas pancreáticas, el volumen de las secreciones pancreáticas o la excreción de bicarbonato después de la estimulación pancreática mediante una comida de prueba líquida (prueba de Lundh) o la inyección de colecistocinina secretina. Las pruebas no invasivas incluyen la determinación de los niveles fecales de quimotripsina o elastasa, la prueba de dilaurato con fluoresceína y la prueba con N-benzoil-L-tirosil-ácido paraminobenzoico (NBT-PABA). Pruebas para evaluar la malabsorción de sales biliares En los pacientes con enfermedad o resección ileal es frecuente que haya malabsorción de sales biliares, pero en estos casos las pruebas para evaluar la malabsorción de sales biliares no tienen interés clínico. Sin embargo, en pacientes con diarrea sin esteatorrea es posible que exista malabsorción de sales biliares en ausencia de enfermedad ileal franca y en estos casos, estas pruebas son útiles. –– Determinación de la excreción fecal de ácidos biliares. La determinación se puede realizar mediante métodos enzimáticos o cromatografía con gas. Se necesita la recolección de materia fecal cuantitativa y de métodos analíticos que consumen tiempo y requieren mucha experiencia. –– Prueba de la absorción de ácido biliar 14C-taurocolato. Se recolecta la muestra fecal durante 72 h después de la ingesta de un ácido biliar marcado con radioisótopo. La velocidad de absorción se calcula por el grado de recuperación fecal de ácido taurocólico marcado con 14C. La aplicación clínica de este estudio está limitada por la necesidad de un trabajo analítico significativo. –– Prueba terapéutica con resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina). No se tiene la certeza de hasta qué punto la respuesta clínica a la colestiramina se correlaciona con la presencia de malab-
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sorción de ácidos biliares porque esta resina puede ejercer un efecto inespecífico en otras causas de diarrea. La ausencia de mejoría significativa de la diarrea después de 3 días de tratamiento con colestiramina hace casi improbable que sea la malabsorción de ácidos biliares lo que provoca la diarrea. –– Prueba del ácido homotaurocólico marcado con selenio-75. Esta prueba se ve limitada porque los valores normales de retención de ácidos biliares que se utilizan para diferenciar una absorción normal de una anormal se obtienen en personas sin diarrea. Además, esta prueba absorbe mucho tiempo porque la retención de ácidos biliares se debe determinar de 4 a 7 días después de su administración. –– Prueba urinaria de la D-xilosa. Esta prueba para la absorción de carbohidratos permite valorar la función de la mucosa del intestino delgado proximal. La D-xilosa, una pentosa, es absorbida casi exclusivamente en el intestino delgado proximal. La prueba de la D-xilosa se suele realizar administrando 25 g y colectando la orina durante 5 h. Una prueba anormal (excreción <4,5 g) refleja, principalmente, la presencia de una enfermedad de la mucosa del duodeno y el yeyuno. La prueba también resulta anormal en pacientes con síndrome de asa ciega (como consecuencia de una mucosa intestinal anormal) y puede dar un resultado falso positivo en individuos con grandes acumulaciones de líquido en un tercer espacio (ascitis o líquido pleural). La facilidad para obtener una biopsia de la mucosa del intestino delgado proximal mediante endoscopia y la elevada tasa de falsos negativos de la prueba de la D-xilosa han hecho que disminuya su empleo. Cuando se sospecha una enfermedad de la mucosa intestinal, se debe realizar una biopsia. Pruebas para evaluar la permeabilidad intestinal Estas pruebas se utilizan, sobre todo, en los estudios de fisiopatología y no permiten establecer un diagnóstico específico. En la actualidad la mayoría de estas pruebas se basan en la absorción diferencial de monosacáridos y disacáridos. Las lesiones de la mucosa intestinal se asocian con un aumento de la permeabilidad para la absorción de disacáridos y oligosacáridos debido a la lesión del epitelio y una disminución de la permeabilidad para la absorción de monosacáridos debido a la reducción del área de superficie mucosa. Estudios radiológicos El estudio radiológico del intestino delgado con papilla de bario (tránsito intestinal), proporciona
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Parte IX. Intestino delgado
información importante en un paciente en el que se supone o sospecha malabsorción; se suelen realizar combinados con el examen de esófago, estómago y bulbo duodenal, y se administra una cantidad suficiente de bario para permitir el examen adecuado de la mucosa del intestino delgado, especialmente del íleon. En manos experimentadas un examen con papilla de bario aporta información importante; por ejemplo, cuando existe afección extensa de la mucosa, se puede observar dilatación del intestino o dilución del bario por el incremento de la secreción del líquido intestinal. Un estudio con contraste de bario normal no excluye enfermedad del intestino delgado. Se puede afirmar que, hoy en día, el tránsito intestinal ya sea convencional o con doble contraste que requiere de bario coloidal para su realización además del aire, no está indicado para realizar el diagnóstico positivo de malabsorción intestinal o para descartar este diagnóstico. Esta aseveración gana mayor validez si lo que se indica es un tránsito intestinal con doble contraste que requiere, si se quiere hacer adecuadamente, la presencia del especialista en imaginología todo el tiempo que dura la exploración y la realización por parte de este en el momento preciso de maniobras de compresión abdominal para lo que se han diseñado incluso distintos instrumentos con el propósito de poner de relieve las lesiones más finas. El tránsito intestinal es un procedimiento muy útil para valorar la magnitud, extensión y localización anatómica exacta de determinadas afecciones, como estenosis y fístulas, comunes en la enfermedad de Crohn pero no privativas de esta entidad. La enfermedad de Crohn suele mostrar otras alteraciones radiológicas que permiten a un imaginólogo experimentado realizar un diagnóstico presuntivo de la afección con certeza si se apoya en la clínica, ya que muchas veces no se aconseja realizar una intervención quirúrgica en estos enfermos y si se llega a intervenir quirúrgicamente al enfermo muchas veces los exámenes de anatomía patológica, no son concluyentes para hacer un diagnóstico. El tránsito intestinal permite poner de relieve la presencia de tumores benignos y malignos, linfoma intestinal, tuberculosis intestinal, el síndrome de asa ciega (múltiples divertículos yeyunales). Además, para definir la magnitud de una resección quirúrgica previa y es útil en el diagnóstico de otras patologías.
Diagnóstico histológico Biopsia de la mucosa del intestino delgado: Una biopsia de la mucosa del intestino delgado es esencial como parte del estudio de un paciente con es-
teatorrea demostrada o diarrea crónica. Las principales indicaciones de la biopsia del intestino delgado son: –– Estudio de un paciente con sospecha o demostración de esteatorrea, o con diarrea crónica. –– Alteraciones difusas o focales de la mucosa del intestino delgado encontradas en un tránsito intestinal. –– Las lesiones que se observan en la biopsia del intestino delgado se pueden clasificar en tres grupos: –– Difusas específicas: son relativamente escasas las enfermedades que se asocian con la alteración de la absorción de nutrientes y que presentan alteraciones histopatológicas específicas de la mucosa del intestino delgado en la biopsia. La deficiencia de inmunoglobulina se asocia con diversos aspectos típicos en el estudio histopatológico de la mucosa intestinal. La principal característica es ausencia o reducción considerable del número de células plasmáticas en la lámina propia; la estructura de la mucosa puede ser perfectamente normal o plana, es decir, con atrofia de las vellosidades, dado que los pacientes con esta deficiencia a menudo están infectados por Giardia lamblia; los trofozoitos de Giardia muchas veces son visibles en la biopsia. –– La enfermedad de Whipple se caracteriza por la presencia de macrófagos con tinción positiva mediante ácido periódico y colorante de Schiff en la lámina propia, mientras que los bacilos también presentes suelen requerir identificación mediante microscopia electrónica. La abetalipoproteinemia se caracteriza por aspecto normal de la mucosa, excepto por la presencia de células absortivas de la mucosa que contienen lípidos en la fase posprandial y que desaparecen después de un periodo prolongado de ingestión libre de grasas o ayuno. –– Segmentarias específicas: diversas enfermedades se asocian con biopsias anormales de la mucosa intestinal, aunque sus lesiones características muchas veces adoptan una distribución en placas. Como consecuencia, las biopsias al azar o las que se realizan en ausencia de lesiones visibles endoscópicamente, pueden no revelar estas características diagnósticas. El linfoma intestinal en ocasiones se diagnostica a partir de una biopsia de la mucosa al identificar la presencia de células malignas en la lámina propia y la submucosa. La presencia de linfáticos dilatados en la submucosa y algunas veces también en la lámina propia, indica linfangiectasia asociada a hipoproteinemia secundaria a la pérdida de proteínas en el intestino. La gastroenteritis eosinófila representa un grupo heterogéneo de trastornos con diversas presentaciones y síntomas que
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
comparten la presencia de un infiltrado eosinófilo en la lámina propia, con o sin eosinofilia periférica. La naturaleza irregular del infiltrado, así como su presencia en la submucosa, hace que muchas veces no se encuentre este dato histopatológico en la biopsia. En la enfermedad de Crohn la afección es transmural, y no necesariamente continua, por lo que la biopsia de la mucosa no es la técnica de elección para diagnosticar la enfermedad de Crohn duodenal. Los depósitos de amiloide se pueden identificar por la tinción con rojo congo en algunos pacientes con amiloidosis que afecta al intestino. Diversos microorganismos se pueden identificar mediante biopsias intestinales, lo que permite establecer un diagnóstico correcto. Muchos de estos se asocian con diarrea en individuos inmunodeficientes, en especial, los que presentan infección por VIH, y entre estos se incluyen Giardia lamblia, Mycobacterium avium-intracellulare, Cryptosporidium, Isospora belli y Citomegalovirus. –– Difusas inespecíficas: el esprue celíaco presenta un aspecto mucoso característico en la biopsia del duodeno o el yeyuno proximal, aunque aisladamente no permite realizar el diagnóstico de la enfermedad de manera concluyente. Este se establece mediante la clínica, la realización de anticuerpos antigliadina, antitransglutaminasa y otros aún más específicos, aunque se da mucho valor en estos enfermos a la respuesta clínica, histológica e inmunológica a una dieta sin gluten. No obstante, una biopsia plana, es decir con una atrofia total de las vellosidades intestinales y un infiltrado linfomonocitario de la lámina propia plantea una sospecha muy elevada de una enfermedad celíaca del adulto en un paciente con síndrome de malabsorción intestinal, sobre todo si no existen elementos epidemiológicos para sospechar un esprue tropical. –– En la actualidad está prácticamente en desuso el empleo de la cápsula de Crosby para obtener la muestra de la mucosa de yeyuno para el diagnóstico de enfermedad celíaca del adulto, esprue tropical u otras entidades. La intubación del yeyuno es compleja y demorada, ocasiona molestias a los pacientes que en ocasiones deben permanecer con la sonda más de 2h hasta que se logra obtener la muestra. Pueden ocurrir fallos y no obtenerse muestra o no ser útil, lo que obliga a repetir todo el procedimiento otro día y en ocasiones la cápsula queda atrapada en el intestino y es preciso dedicarse a su recuperación en las heces fecales en las horas o días subsiguientes. El método de elección es
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por vía endoscópica y para esto se emplean pinzas de un tamaño mayor que el usual para garantizar la toma de muestras de un adecuado tamaño (pinzas Jumbo). –– En los pacientes con esteatorrea es necesario valorar la función exocrina pancreática, que con frecuencia está alterada en la pancreatitis crónica. Sin embargo, ninguna prueba permite valorarla bien. La endoscopia proporciona una excelente valoración de la anatomía del conducto pancreático, pero no de la función exocrina. Un estudio no invasivo (prueba de la bentiromida) de la función pancreática exocrina se basa en la ingestión de un péptido que contiene ácido paraminobenzoico (PABA). Después de que el PABA es desdoblado por las proteasas pancreáticas, se libera, absorbe y excreta por orina. La disminución de la proteólisis induce un descenso de la excreción urinaria de PABA. Esta prueba no es sensible ni específica.
Alteraciones hematológicas y hemoquímicas en el síndrome de malabsorción En los pacientes con malabsorción intestinal las alteraciones de laboratorio son inespecíficas.
Malabsorción en estados patológicos específicos Malabsorción de fructosa e intolerancia a la fructosa. Los pacientes con esta entidad pueden presentar distensión abdominal y diarreas. La malabsorción de fructosa se puede identificar por una prueba de hidrógeno en aire expirado luego de la ingestión de 25 a 50 g de fructosa. No obstante, las cantidades utilizadas en la prueba de hidrógeno en aire expirado no son fisiológicas y se desconoce cuántas personas asintomáticas presentan un resultado positivo a esta prueba. La ingestión de alimentos que contienen fructosa puede provocar distensión abdominal y diarrea o provocar síntomas en pacientes con intestino irritable, aun sin tener malabsorción de fructosa e intolerancia a la fructosa. La búsqueda de malabsorción de fructosa mediante la prueba de hidrógeno en aire expirado puede ser útil en un grupo de pacientes en los que la restricción de la fructosa de la dieta podría mejorar los síntomas de distensión abdominal y diarreas. Malabsorción de lactosa e intolerancia a la lactosa. Provocada por una deficiencia en el ribete en cepillo intestinal. En el nacido pretérmino puede existir deficiencia transitoria de lactasa, hasta que se normaliza la actividad de la lactasa intestinal. Existen casos en los que esta deficiencia se prolonga toda la vida y en estos
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pacientes se plantea la posibilidad de una deficiencia de lactasa congénita. Los síntomas fundamentales de la intolerancia a la lactasa son: distensión abdominal, dolor abdominal a tipo cólico, flatulencia y diarrea. No existe relación precisa entre la cantidad de lactosa ingerida y la severidad de los síntomas que pueden aparecer por el consumo de cantidades variables. En los pacientes que se sospecha malabsorción de este azúcar, se debe indicar una dieta libre de lactosa o con bajo contenido de esta. Algunos individuos toleran mejor el yogur, ciertas personas pueden tolerar el consumo de leche entera o achocolatada en lugar de descremada o la ingesta de leche junto a otras comidas. Se infiere que esto puede ser posible porque se aumenta el tiempo de vaciamiento gástrico. No debe obviarse que en algunos individuos pueden aparecer síntomas después de ingerir productos lácteos y no tratarse de intolerancia a la lactosa, sino a intolerancia a las grasas o alergia a las proteínas de la leche. Malabsorción por fármacos y suplementos alimenticios. Existen un grupo de fármacos y productos presentes en la dieta que pueden originar malabsorción los cuales fueron enunciados en la tabla 97.1. Esteatorrea secundaria a malabsorción ileal de ácidos biliares. Los pacientes con resecciones, operaciones de bypass o enfermedades severas del íleon, donde se localizan las proteínas para el transporte de los ácidos biliares, pueden presentar con frecuencia malabsorción de ácidos biliares. Si las pérdidas de ácidos biliares en este tipo de malabsorción se pueden compensar con la síntesis hepática se aminoran las consecuencias clínicas. Cuando la resección es de menos de 100 cm de íleon, la síntesis hepática puede compensar la malabsorción por pérdida de ácidos biliares y solo se produce una diarrea secretora; sucede lo contrario cuando la resección es de más de 100 cm y aparece entonces una esteatorrea secundaria a la formación defectuosa de micelas por disminución de la concentración luminal de ácidos biliares conjugados. Lo anteriormente expuesto resulta importante porque en los pacientes con malabsorción compensada de ácidos biliares, la diarrea se suele atenuar con la administración de colestiramina, que fija las sales biliares en la luz intestinal. En el caso contrario la colestiramina agrava la depleción del pool de ácidos biliares y consecuentemente empeora la esteatorrea. Amiloidosis. Se ha documentado la presencia de malabsorción en pacientes con amiloidosis AL, AA y familiar. La malabsorción de grasas se puede acompañar además de disminución de la absorción intestinal de B12 y D-xilosa y enteropatía perdedora de proteína.
La diarrea en los pacientes con amiloidosis obedece a muchas causas: aceleración del tránsito intestinal por neuropatía autonómica y miopatía intestinal, disminución de la absorción por el efecto de barrera provocado por los depósitos amiloidóticos, sobrecrecimiento bacteriano y malabsorción de ácidos biliares. Los estudios radiológicos contrastados pueden revelar engrosamiento de los pliegues, lesiones nodulares, defectos de llenado, dilatación de segmentos intestinales o no mostrar ninguna particularidad. En la endoscopia se puede mostrar la mucosa finamente granular, lesiones polipoideas, erosiones, ulceraciones, alteraciones atróficas, friabilidad de la mucosa o simplemente obtener un estudio completamente normal. El estudio histológico con rojo Congo puede mostrar depósito de sustancia amiloide, aunque se prefiere el estudio de material de aspiración o la biopsia del panículo adiposo con la que se evita el riesgo de hemorragia de la biopsia endoscópica. El tratamiento de las diarreas asociadas a amiloidosis contempla la administración de opiáceos u octreótido para prolongar el tránsito intestinal y evitar nuevos depósitos de amiloide en los tejidos. Malabsorción después de resección gástrica. Es frecuente la aparición de esteatorrea después de resecciones gástricas. Los mecanismos de producción que se han planteado son los siguientes: –– Ausencia de secreción de ácido gástrico y lipasa gástrica. –– Aceleración del tránsito intestinal. –– Mezcla defectuosa de nutrientes con las secreciones digestivas. –– Insuficiencia pancreática. –– Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino. En los pacientes con resecciones gástricas totales y parciales se puede presentar malabsorción de vitamina B12 por disminución de la secreción de factor intrínseco por disminución del número de células parietales. También se pueden presentar malabsorción de hierro con desarrollo de anemia ferropénica, pero los mecanismos de producción de esta malabsorción se desconocen, aunque se plantea que pudiera ser la consecuencia de la disminución de la solubilización de las sales de hierro por la falta de secreción de ácido gástrico. Estos pacientes además pueden tener disminución de la densidad mineral ósea por malabsorción de calcio también secundaria a la disminución de la solubilización de las sales de hierro por la falta de secreción de ácido gástrico, aceleración del tránsito intestinal y disminución de la ingesta de calcio por intolerancia a la leche y malabsorción de vitamina D. Estas personas requieren para su tratamiento la administración de las vitaminas
Capítulo 97. Síndrome de maldigestión y malabsorción intestinal
y minerales deficientes para evitar el desarrollo de complicaciones por estados carenciales. Malabsorción en edades avanzadas. Contrario a lo que se piensa en las personas de edad avanzada la histología del intestino delgado es normal, a pesar de la disminución del recambio celular. Cuando se sospecha malabsorción en estos individuos se deben buscar las causas responsables de su aparición igual que en una persona joven y no atribuirla al envejecimiento. Enfermedades del tejido conectivo: –– Lupus eritematoso sistémico y otras colagenopatías: los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan aumento de la excreción grasa fecal y alteraciones en la prueba de D-xilosa, que se acompañan a su vez de aplanamiento de las vellosidades intestinales con infiltrados inflamatorios en las muestras de biopsias. La malabsorción es típica en pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo y polimiositis. –– Esclerodermia: generalmente la malabsorción se debe a sobrecrecimiento bacteriano por disminución de la motilidad intestinal, aunque también puede sumarse la disminución del flujo sanguíneo mucoso. –– Anomalías congénitas. La mayoría de estas enfermedades son raras, pero pueden observarse con frecuencia en algunos grupos étnicos. A continuación se mencionan: • Defectos del transporte de aminoácidos (aminoglicinuria, enfermedad de Hartnup y cistinuria). • Trastornos congénitos de la absorción de lípidos (abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar, enfermedad por retención de quilomicrones. • Trastornos congénitos de la absorción de cobalamina (ausencia de síntesis de factor intrínseco). • Deficiencia de enterocinasa intestinal. Malabsorción en trastornos endocrinos y metabólicos. Se ha documentado la presencia de malabsorción de grasas en pacientes con insuficiencia suprarrenal de cualquier etiología. Un porciento importante de pacientes con síndrome poliglandular autoinmune tipo 1, padece malabsorción severa por destrucción transitoria selectiva de pequeñas células neuroendocrinas intestinales que conduce a una deficiencia transitoria selectiva de hormonas enteroendocrinas. Este mismo mecanismo podría explicar la aparición de esteatorrea en individuos con hipoparatiroidismo. Sin embargo el mecanismo causante de esteatorrea en el hipertiroidismo se desconoce. En estos la esteatorrea podría deberse a hiperfagia y aumento del consumo de grasas en la dieta, además se produce aceleración del tránsito intestinal que dificulta la mezcla de los alimentos con
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las secreciones digestivas y la absorción de nutrientes. Este último mecanismo puede explicar la diarrea crónica y esteatorrea en los pacientes con diabetes mellitus de larga fecha de evolución. Malabsorción relacionada con inmunodeficiencia primaria. Se incluyen en este grupo la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A, la inmunodeficiencia variable común y la inmunodeficiencia combinada severa.
Enfoque general de la conducta que se ha de seguir ante un paciente con sospecha clínica de síndrome de malabsorción intestinal El interrogatorio y el examen físico en busca de elementos que orienten hacia el diagnóstico son de crucial importancia. El médico en su entrevista con el paciente debe preguntar por: –– Antecedentes de viaje a zonas endémicas para la giardiosis u otras infecciones, el esprue tropical. –– Antecedentes de intervenciones quirúrgicas (resecciones de intestino, estómago, bypass intestinal). –– Antecedentes personales o familiares de enfermedad celíaca o de ingestión excesiva de alcohol. –– Antecedentes de pancreatitis o síntomas que sugieren tumor pancreático. –– Características de la dieta ingerida por el paciente (si tiene alto contenido de hidratos de carbono con absorción deficiente o sustitutos grasos), si consume una dieta no balanceada. –– Si recibe algún tratamiento con medicamentos de los que pueden provocar malabsorción. –– Conducta social del paciente que oriente hacia probable infección por el virus de inmunodeficiencia humana. –– Antecedentes de trasplante o de haber recibido radiaciones en la región abdominal. –– Manifestaciones clínicas que orienten hacia la existencia de una enfermedad endocrino-metabólica o alguna enfermedad hepatobiliar. El médico inicia sus investigaciones con un enfoque secuencial que comience con estudios no invasivos que puedan dirigir los estudios invasivos posteriores o establezcan el diagnóstico definitivo. El tratamiento del síndrome de malabsorción debe combatir, además, la causa subyacente. La conducta clínica terapéutica del síndrome de malabsorción intestinal depende de la causa que lo produzca. En estos pacientes resulta importante reponer vitaminas, minerales, calcio, hierro y oligoelementos para evitar síndromes carenciales.
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Bibliografía Bastida, G., y Berenguer, J. (2006). Malabsorción intestinal. En Berenguer, cap. 27, pp.247-266. Domínguez Muñoz, J.E. (2004). Indicaciones e interpretación de las pruebas diagnósticas de absorción intestinal. Medicine, 09(3), 208-12. Holt, P. R. (2007). Intestinal malabsorption in the elderly. Dig Dis, 25,14450.
Poitou Bernert, C., Ciangura, C., Coupaye, M., et al. (2007). Nutritional deficiency after gastric bypass: Diagnosis, prevention and treatment. Diabetes Metab, 33,1324. Romagnuolo, J., Schiller, D., Bailey, R. J. (2002). Using breath tests wisely in a gastroenterology practice: An evidencebased review of indications and pitfalls in interpretation. Am J Gastroenterol, 97,111-326.
Capítulo 98 SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO Dr. Juan Antonio Más Páez Dr. Guillermo Noa Pedroso
El síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se define cuando existe un crecimiento exagerado de bacterias en el intestino delgado con concentraciones que superan las 105 unidades formadoras de colonia (UFC)/mL de líquido yeyunal aspirado, una variación cualitativa en la microbiota a este nivel o ambas, especialmente de tipo anaeróbicos. Este síndrome obedece a múltiples causas, las cuales generan un desequilibrio en el ecosistema intestinal; se expresa como un cuadro diarreico crónico y de malabsorción intestinal con el consiguiente impacto sobre el estado nutricional del individuo. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado también reconocido por otros términos en la literatura médica como síndrome del asa ciega, o síndrome del asa estancada o inmóvil, se considera un padecimiento subestimado por los médicos especialmente en pacientes adultos mayores. El comportamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado es poco conocido y no se han publicado datos de su prevalencia en la población. Por el momento no se considera que sea una entidad que esté asociada al sexo, raza o un grupo étnico determinado y su distribución global no atribuye diferencias en cuanto a las áreas geográficas, dado que suele aparecer como complicación de enfermedades subyacentes, por lo tanto su incidencia y prevalencia depende de la alteración o enfermedad que lo condiciona. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado parece ser una entidad subdiagnosticada y no tomada en cuenta por clínicos para explicar cuadros de diarreas crónicas y de malabsorción que aparecen en determinados grupos de pacientes. La mayor prevalencia del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se ha demostrado en ancianos mayores de 70 años, en individuos con diagnóstico de síndrome de intestino irritable, celíacos con pobre respuesta a la dieta sin gluten y cirróticos.
Etiología Su etiología esta condicionada a una serie de enfermedades que por diversos mecanismos dan origen a un sobrecrecimiento bacteriano. En la tabla 98.1, se exponen las condiciones asociadas al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado.
Fisiopatología El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se origina por medio de cinco mecanismos básicos: –– Disminución de la secreción acidopéptica. –– Alteraciones en la motilidad del intestino. –– Alteraciones anatómicas congénitas o adquiridas del intestino. –– Disminución en los mecanismos de defensa inmunológicos intestinales. –– Comunicaciones anormales entre los segmentos proximales y distales del intestino. Disminución de la secreción ácido péptica. Diferentes mecanismos de defensa regulan el número y tipo de bacterias que viven en el intestino delgado. Una barrera importante lo constituye la secreción acido péptica del estómago; así un gran número de gérmenes que llegan por medio de los alimentos y el agua son eliminados por la acción del ácido y la pepsina. Cuando una persona presenta una hipoclorhidria y aclorhidria como ocurre en la gastritis atrófica, gastrectomía y uso prolongado de inhibidores de la bomba de protones se predispone al crecimiento exagerado de la población bacteriana tanto en la luz del duodeno y del yeyuno. Alteraciones en la motilidad del intestino. Otro de los mecanismos que controlan la presencia bacteriana en los segmentos proximales del tubo digestivo es la motilidad intestinal, especialmente el complejo motor migratorio tipo III. Las enfermedades o condiciones
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Tabla. 98.1. Condiciones asociadas al síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Mecanismo
Enfermedad asociada
Disminución de la secreción ácido péptica Gastritis atrófica Gastrectomía total y subtotal Vagotomía troncular Uso de inhibidores de la bomba de protones Alteraciones de la motilidad intestinal Seudobstrucción crónica intestinal idiopática Esclerodermia Neuropatía autonómica del diabético Hipotiroidismo Gastroenteritis eosinofílica Uso de medicamentos que enlentecen el tránsito intestinal Disfuncionalidad del tubo digestivo: pancreatitis aguda, pacientes en unidad de cuidados intensivos con vía oral suspendida, nutrición parenteral total. Enfermedades infiltrativas: amiloidosis, mastocitosis Alteraciones anatómicas del intestino Asa aferente en gastrectomía Billroth II Cirugía bariátrica Divertículos del duodeno y yeyuno Asa ciega tras anastomosis termino-lateral Obstrucción por bridas Estenosis inflamatorias: Crohn, enteritis actínica, tuberculosis, enteritis isquémica Estenosis tumorales: linfoma, adenocarcinoma, (Tumores gastrointestinales intramucoso (GIST), tumores benignos Estenosis posquirúrgicas intestinales Intestino corto Reservorio ileoanal en cirugía de colitis ulcerosa y poliposis adenomatosa familiar Comunicaciones anómalas Resección de la válvula ileocecal Mal funcionamiento de la válvula ileocecal Fístulas gastrocólicas y enterocólicas Disminución de los mecanismos de defensa Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida) Déficit selectivo de IgA Hipogammaglobulinemia común variable Varios mecanismos Pancreatitis crónica Cirrosis hepática Enfermedad celíaca Enfermedad renal terminal Población senil Mecanismo desconocido Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado asociado a síndrome de intestino irritable
que enlentecen el tránsito pueden ser causa de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, como la seudo-obstrucción crónica intestinal, la neuropatía autonómica del diabético y la esclerodermia. Alteraciones anatómicas congénitas o adquiridas del intestino. Un problema con similar efecto es la alteración anatómica que ocurre en procesos que estenosan la luz como la enfermedad de Crohn, enteritis tuberculosa, enteritis actínica, tumores intestinales y la isquemia mesentérica, entre otros. El síndrome de intestino corto puede afectar el equilibrio de la microbiota intestinal por dos mecanismos, por la pérdida de la válvula ileocecal y por la extensión del segmento resecado. En este último caso el tránsito acelerado impide que los alimentos sean debidamente
digeridos y absorbidos. Estos alimentos llegan al colon y constituyen un sustrato ideal para la fermentación bacteriana creciendo patológicamente la población de gérmenes anaerobios, quienes comienzan a colonizar el intestino delgado. Cuando existen anormalidades congénitas como los grandes divertículos o las diverticulosis duodenoyeyunal, así como condiciones posteriores a la cirugía en la que quedan segmentos intestinales disfuncionales, el estasis a este nivel favorece el crecimiento acelerado de bacterias que comienzan a tener efectos deletéreos sobre el equilibrio fisiológico de este órgano. Disminución en los mecanismos de defensa inmunológicos intestinales. Además de los mecanismos físico-químicos y la motilidad, el sistema inmunológico
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano
juega un papel esencial en el control del ecosistema intestinal. La producción de IgA secretora y el reclutamiento de linfocitos hacia la mucosa moderan la concentración de bacterias intestinales. En los pacientes con deficiencias inmunológicas como la hipogammaglobulinemia común variable y el déficit de IgA secretora se desarrolla este síndrome con mayor frecuencia que en la población general. Comunicación anormal entre los segmentos proximales y distales del intestino. La comunicación del colon con segmentos proximales del tubo digestivo permite el paso deliberado de gran cantidad de la población bacteriana anaerobia con el consiguiente sobrecrecimiento y efecto negativo en el intestino delgado. Los ejemplos clásicos de este modelo patogénico son la presencia de fístulas enterocólicas y gastrocólicas que surgen como complicación de diferentes entidades nosológicas como la enfermedad de Crohn, tumores, procesos linfoproliferativos y posterior a procedimientos quirúrgicos. También en la resección de la válvula ileocecal, con lo cual se elimina la barrera que impide la invasión bacteriana del íleon. Algunas enfermedades tienen mecanismos más complejos por los cuales se asocian al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado; es el caso de la insuficiencia pancreática exocrina y la pancreatitis crónica, al parecer en relación con la disminución de la producción de enzimas con actividad proteolítica, lo cual destruye un número considerable de gérmenes, también la inadecuada digestión de los nutrientes aumenta la actividad fermentativa de las bacterias y su crecimiento poblacional. Esto también se explica por la compresión, inflamación y obstrucción que crea sobre el marco duodenal, elemento que enlentece el tránsito y favorece la colonización bacteriana. Por último el uso de analgésicos opiáceos habitualmente indicados en esta entidad, disminuye la motilidad intestinal favoreciendo aún más el crecimiento de gérmenes. Otro ejemplo lo constituye la enfermedad de Crohn, en la cual varios factores contribuyen al sobrecrecimiento de bacterias. En primer lugar están las estenosis con dilataciones prestenóticas, segmentos que se comportan como asas ciegas, también la infiltración inflamatoria de la pared intestinal provoca rigidez y afectación del tránsito intestinal; si este daño asienta sobre la válvula ileocecal, esta pierde su función de barrera y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado es mayor por el paso incontrolado de gérmenes colónicos hacia el íleon. Otra manera en que las bacterias del colon alcanzan diferentes segmentos del intestino delgado es a través de las fístulas que existen frecuentemente.
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La cirrosis hepática es otra entidad muy relacionada con el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, los estadios avanzados de la enfermedad, especialmente asociados a hipertensión portal alteran la estructura y funcionamiento del intestino. En estos enfermos se describe edema de la pared intestinal, linfangiectasia, enlentecimiento del flujo vascular y disminución de la regeneración epitelial, con el consiguiente impacto sobre la permeabilidad intestinal y disminución en la altura de las vellosidades, afectando la absorción de nutrientes. Estos factores, por sí mismos favorecen el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, pero además provocan enlentecimiento de la motilidad intestinal, elemento principal que favorece el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado en los cirróticos; en estos pacientes el uso de procinéticos disminuye la concentración de gérmenes en el intestino, algo que avala la anterior afirmación. Por otra parte la disfunción del sistema inmunológico y el consumo de antiácidos contribuyen al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado en el paciente cirrótico está implicado en importantes sucesos de la evolución natural de la enfermedad como son la peritonitis bacteriana espontánea y otras sepsis, estados de endotoxemia y la encefalopatía hepática. La cirrosis hepática no ha sido la única enfermedad hepática asociada a sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, también se han descrito casos con enfermedad hepática por depósitos grasos y se cree que el sobrecrecimiento de gérmenes en el intestino delgado desempeña un papel importante en la fisiopatogenia de esta enfermedad.
Efectos del síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado sobre el organismo La proliferación de gérmenes anaerobios y gramnegativos en el intestino delgado genera una serie de trastornos que obedecen fundamentalmente a tres mecanismos como se observa en la figura 98.1. –– Efecto del metabolismo bacteriano sobre la luz del intestino. –– Efectos directos sobre la mucosa intestinal. –– Efectos sistémicos del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Efecto del metabolismo bacteriano sobre la luz del intestino La presencia de numerosas bacterias provoca una desconjugación de las sales biliares y las transforma en
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ácidos biliares libres. Se absorben rápidamente en el íleon con lo que disminuye el pool de estas sustancias y su capacidad para formar micelas (concentración micelar crítica) y emulsificar las grasas; aquí aparece una malabsorción de triglicéridos expresándose como esteatorrea, en casos avanzados puede ocurrir una disminución en la absorción de vitaminas liposolubles. No todas las bacterias tienen esta capacidad, esto depende de si poseen un aparato enzimático que logre este efecto. En ese caso se encuentran los Bacteroides, Bifidobacterias, Veillonella, Clostridium y Enterococáceas. La alta concentración de ácidos biliares desconjugados en el íleon y su absorción generan una acción tóxica directa sobre los enterocitos. También el alto contenido
de triglicéridos facilita la conversión de estos a ácidos grasos hidroxilados con potente efecto catártico. Otra consecuencia de la desconjugación de las sales biliares y la formación de ácidos biliares secundarios es la llegada al colon de una mayor cantidad de ácido desoxicólico el cual causa una diarrea colerética por estimulación directa de la adenilciclasa presente en la membrana del colonocito. Un efecto característico de esta afección es la malabsorción de vitamina B12. Las bacterias anaerobias sustraen la cobalamina unida al factor intrínseco y la utilizan en su metabolismo impidiendo su absorción. El resultado es la disminución sanguínea de esta vitamina y la aparición de anemia macrocítica o megaloblástica.
Fig 98.1. Efectos del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado sobre el organismo.
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano
También se plantea que en el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se sintetizan análogos inactivos de la vitamina B12 y que algunas bacterias desdoblan la cianocobalamina a cobalaminas, disminuyendo su disponibilidad. Efecto directo sobre la mucosa intestinal Los síntomas de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se deben, en parte, a las lesiones estructurales que ocasionan las bacterias sobre la mucosa. Se describe pérdida del borde en cepillo de los enterocitos con cambios estructurales de estas células, aumento de la permeabilidad intestinal, infiltración inflamatoria de la lámina propia y atrofia de vellosidades, cambios que aparecen de manera parcheada alternando con áreas menos afectadas. Los gérmenes anaerobios producen enzimas proteolíticas que destruyen las membranas apicales de los enterocitos perdiéndose una gran cantidad de enzimas, especialmente las disacaridasas, con la consiguiente malabsorción de carbohidratos. La disminución en la absorción de estos nutrientes también se debe a su mayor utilización por la población bacteriana. La llegada al colon de gran cantidad de hidratos de carbono malabsorbidos intensifica la fermentación por parte de la flora colónica originando ácidos grasos de cadena corta, que aumentan la osmolaridad del contenido fecal y atraen más agua hacia la luz del colon, permaneciendo la diarrea. Otros daños han sido descritos sobre la pared intestinal de pacientes con sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, como la presencia de erosiones y ulceraciones de la mucosa generada fundamentalmente por la actividad proteolítica de las enzimas bacterianas y la pérdida de la capa de mucus descrita también en estos casos. La pérdida de la indemnidad de la barrera intestinal condiciona un aumento de la permeabilidad a endotoxinas bacterianas y otros productos tóxicos derivados de su metabolismo como alcohol, amonio y ácido láctico con disímiles efectos sistémicos. Por otra parte, esta lesión facilita la pérdida de proteínas por el intestino instaurándose una enteropatía perdedora de proteínas con un impacto negativo sobre el estado nutricional e inmunológico del individuo.
Efectos sistémicos del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Los efectos de esta entidad van más allá de síntomas gastrointestinales y en determinadas enfermedades constituye el punto de partida de serias complicaciones.
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Después de instaurado el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, si las condiciones de permeabilidad intestinal y disfunción del sistema inmunológico lo permiten, ocurre una translocación bacteriana, que no es más que el paso libre de gérmenes hacia la circulación y ganglios linfáticos y a la sangre. La translocación bacteriana representa un paso fundamental para explicar la patogenia de las infecciones bacterianas en la cirrosis, especialmente la peritonitis bacteriana espontánea. Pero no solo es así, sino que está implicada en el daño celular hepático, con el consiguiente deterioro de la función hepática, en la desregulación inmunológica y en las alteraciones hemodinámicas que favorecen la aparición de ascitis, insuficiencia renal y hemorragia digestiva en la cirrosis. Otras enfermedades que afectan al hígado en las cuales se presenta este fenómeno son la insuficiencia hepática aguda grave y la ictericia obstructiva. El aumento de los cuadros de sepsis en estas entidades obedece en gran medida a la translocación bacteriana que aparece a partir de un sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Los cuadros graves que en su mayoría requieren cuidados intensivos como la pancreatitis aguda grave, las quemaduras extensas y los pacientes en estadios críticos tiene en común la posibilidad de desarrollar sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y translocación bacteriana con el consiguiente riesgo de sepsis, fenómeno que ha llevado el nombre de “sepsis derivada del intestino” . En el caso de la pancreatitis aguda, esta es la explicación de la infección de la necrosis que conlleva a una mortalidad mayor al 80 %. Es por esto, que hoy en día se recomienda en este tipo de cuadros la nutrición enteral precoz, el uso de procinéticos, antibióticos de acción bactericida en la luz intestinal y los probióticos. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado que aparece en los pacientes cirróticos es además un factor implicado en la patogenia de la encefalopatía hepática. La superpoblación bacteriana metaboliza las proteínas presentes en la luz intestinal por lo que se genera gran cantidad de amonio (NH4), el cual es absorbido e incorporado al torrente sanguíneo donde participa en la génesis y empeoramiento de la encefalopatía. Otro efecto reportado en los pacientes con sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado es la producción aumentada de D-ácido láctico, el cual es fruto del metabolismo de gérmenes anaerobios sobre los sacáridos pobremente absorbidos. Esto incide en un estado acidótico del plasma de pacientes con sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado
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con el consiguiente incremento del estrés oxidativo y desequilibrio ácido-básico y electrolítico en casos más avanzados. La acidosis por D-ácido láctico es un cuadro grave que aparece en pacientes con síndrome de intestino corto con sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado especialmente cuando tienen un colon intacto y, es generado específicamente por un crecimiento exagerado de los lactobacilos; estas bacterias producen un isómero dextrógiro (D-ácido láctico) del ácido láctico que el hombre no es capaz de metabolizar y es el responsable de las manifestaciones clínicas de esta complicación, como: confusión, pérdida de la memoria y cuadros atáxicos.
Diagnóstico clínico Las características clínicas del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado son inespecíficas en la gran mayoría de los casos, es por esto que suele ser una entidad subdiagnosticada y escapa al pensamiento de los clínicos cuando se enfrentan a un síndrome diarreico crónico con o sin manifestaciones de malabsorción intestinal. El primer elemento a valorar es la condición que predispone al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Cuando un paciente tiene antecedentes de cirugía gastrointestinal, sufre de diabetes mellitus o de alguna otra afección que favorezca al crecimiento de gérmenes en el intestino delgado, se debe considerar este diagnóstico. Las manifestaciones clínicas dependen de la magnitud del trastorno subyacente, del tiempo de evolución de la enfermedad y de la cantidad y calidad de los gérmenes que conforman la población predominante. También suelen aparecer síntomas cuando se combinan dos factores predisponentes generalmente cuando uno se añade a otro trastorno previo como una disminución de alguno de los mecanismos de defensa del tubo digestivo, logrando un efecto sinérgico que favorece el desarrollo de la entidad. El síntoma más frecuente es la diarrea que suele ser acuosa, voluminosa y maloliente, en casos graves se añade la esteatorrea, al inicio es intermitente y a medida que se perpetúa el daño se hace más constante. Las deposiciones pueden ser explosivas por el alto contenido de gases y mejoran con el ayuno como es característico en los cuadros de malabsorción. El paciente en muchas ocasiones refiere calor y ardor rectal, perianal o ambos, dado por el pH ácido de las heces. Se acompaña de síntomas intestinales como distensión abdominal, borborigmos, flatulencia, dolor abdominal difuso y plenitud posprandial, elementos que en ocasiones son
muy molestos y son los que obligan al enfermo a asistir a las unidades de salud. Otros síntomas, que se describen son la pérdida de peso, la fatiga constante y la disminución en la ingesta de nutrientes, generalmente condicionado por el miedo a alimentarse. En casos raros se pueden presentar evidencias clínicas de deficiencia de vitaminas liposolubles, como la ceguera nocturna, osteomalacia, coagulopatías y síntomas neurológicos. Los hallazgos al examen físico pueden revelar signos de la afección de base como cicatrices de la pared intestinal, fístulas enterocutáneas como se aprecia en la enfermedad de Crohn, palidez cutánea mucosa y ascitis con edemas en los casos que se asocie a enteropatía perdedora de proteínas. Sin embargo su presencia habitual en la práctica clínica no es tan florida. En la mayoría de los casos las personas presentan síntomas compatibles con un síndrome de intestino irritable con dolor abdominal difuso inespecífico acompañado de cambios en el hábito intestinal con predominio de la diarrea. En el interrogatorio y el examen físico no se logran describir entidades que predispongan a la enfermedad. En estas circunstancias siempre hay que tener presente el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, pues su tratamiento puede hacer desaparecer todas las manifestaciones clínicas.
Exámenes complementarios El hemograma puede revelar anemia que al complementar con una lámina periférica se informa la macrocitosis con gran cantidad de megaloblastos. La anemia megaloblástica en un paciente con síndrome diarreico crónico y malabsorción intestinal puede sugerir con certeza el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. La dosificación de vitamina B12 arroja una disminución notable en sangre. También se debe indicar la dosificación de folatos, que generalmente están dentro de valores normales e incluso elevados, debido a la alta producción de ácido fólico por parte de las bacterias intestinales. El hierro puede estar bajo debido a pérdidas sanguíneas por las lesiones intestinales y esto puede expresarse también por anemia microcítica. Otras pruebas como la dosificación de inmunoglobulinas deben considerarse para descartar alteraciones inmunológicas como la deficiencia de IgA secretoria e hipogammaglobulinemia común variable. También resultan útiles otros exámenes de sangre que permitan descartar otras causas de diarreas crónicas y síndrome de malabsorción intestinal como el test de antitransglutaminasa.
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano
Todo paciente con sospecha de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado se debe realizar un tránsito intestinal, primero para evaluar el estado anatómico del intestino, donde se busquen factores predisponentes para el síndrome como diverticulosis, estenosis intestinales con dilataciones prestenóticas, fístulas coloenterales, entre otros. El segundo objetivo es evaluar el impacto del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y detectar signos radiológicos de malabsorción intestinal. Se debe realizar un ultrasonido abdominal con el objetivo de buscar afecciones hepatopancreáticas que predispongan al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. El test de Schilling es una prueba que muestra utilidades para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, luego de demostrar la poca absorción de vitamina B12, se realiza el segundo paso administrando factor intrínseco, con el cual no se aprecian modificaciones. Luego de aplicar antibióticos, aumenta la absorción de la cianocobalamina, resultando positivo el examen. En la tabla 98.2 se muestran los exámenes indicados para el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Existen diferentes métodos que demuestran la presencia de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado como: Tabla 98.2. Exámenes complementarios indicados para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Pruebas generales
Pruebas específicas
Lámina periférica Dosificación de vitamina B12 Dosificación de folatos Dosificación de hierro Proteínas totales y albúmina Determinación de grasa en heces Prueba de Schilling
Cultivo de aspirado yeyunal Indirectas Test de 14C-colilglicina o 13C Test de la 14C-Dxilosa o 13C Test del H2 espirado en ayunas Test del H2 espirado con glucosa Test del H2 espirado con lactulosa Test del metano espirado Determinación urinaria de indican Ácidos grasos de cadena corta Ácidos biliares libres en sangre
Radiografía de tránsito Ultrasonido abdominal Biopsia de intestino delgado Dosificación de inmunoglobulinas
Método directo El cultivo del aspirado yeyunal ha sido reconocido durante años como la prueba de oro para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Se considera positivo cuando informa más de 105 UFC/ mL de líquido aspirado.
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Para la realización del procedimiento es necesario cumplir una serie de principios que garanticen una confiabilidad en los resultados. El paciente no debe haber ingerido antimicrobianos desde dos semanas antes, debe utilizarse un tubo desprovisto de sustancias desinfectantes y ser de pequeño calibre, debido a que las dos primeras aspiraciones se deben desechar para evitar la contaminación del aspirado. Deben prepararse medios aerobios y anaerobios en varios recipientes para determinar el crecimiento de diferentes gérmenes. El método para alcanzar las secreciones puede ser a través de un catéter de aspiración por intubación duodenal y yeyunal o por medio de la endoscopia convencional. En algunos casos el cultivo de un fragmento de biopsia puede sustituir al aspirado aunque los índices de sensibilidad y especificidad son menores. El aspirado tiene algunas limitaciones que inciden en falsos negativos. El sobrecrecimiento en porciones distales del intestino es inalcanzable a las sondas, también este sobrecrecimiento ocurre con frecuencia de manera parcheada, quedando áreas con población bacteriana normal y que resultan negativas si la sonda aspira a ese nivel; además existen muchos gérmenes anaerobios que no crecen en los medios de cultivo habituales escapando al diagnóstico positivo de la afección. Como se puede apreciar, la limitación de la prueba es su complejidad técnica, por lo que habitualmente queda restringida a centros con alta calificación y experiencia y enmarcados en la mayoría de los casos a protocolos de investigación. Métodos indirectos Test del aliento marcado con 14C o 13C. Estos estudios surgen en la búsqueda de pruebas menos invasivas y complejas que el estudio del aspirado yeyunal. Las pruebas marcadas con 14C tienen además el inconveniente de la radioactividad, por lo que no pueden ser aplicadas en niños ni embarazadas. El primero fue la prueba de la 14C-coliglicina. Su principio se basa en la propiedad de las bacterias anaerobias para desconjugar las sales biliares, por poseer la enzima colilglicin hidrolasa, de dicha reacción se libera CO2 marcado con el 14 C el cual es medido durante la espiración. Tiene una sensibilidad y especificidad bajas, fundamentalmente porque un número importante de bacterias no disponen del sistema enzimático para desconjugar las sales biliares. Además esta prueba no puede discernir entre el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y la enfermedad o resección del íleon terminal donde se afecta la absorción de las sales biliares con una des-
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Parte IX. Intestino delgado
conjugación rápida en el colon proximal resultando como un falso positivo. La prueba con 14C-D xilosa goza de una sensibilidad y especificidad muy altas, lo cual la convierte en el test del aliento de referencia para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Muestra una gran ventaja, la xilosa es metabolizada solo por bacterias gramnegativas y no es utilizada por el ser humano. Se administra 1 g de 14CD xilosa y en los primeros 60 min se detectan niveles altos de CO2 marcado en caso de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. El inconveniente de estas dos pruebas, es la radioactividad, motivo por el cual se utiliza el 13C que no es radiactivo como sustancia que se usa para medir en el CO2 exhalado. Test del aliento no marcado. El test del hidrógeno (H2) espirado es un examen muy útil para el estudio del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, no es invasivo, no muestra toxicidad, es fácil de realizar y poco costoso; basa su principio en la capacidad de las bacterias intestinales en metabolizar los carbohidratos y producir altas concentraciones de H2, el cual es medido por un equipo durante la espiración. Los tejidos del organismo humano no producen hidrógeno, por lo que la presencia de este en el aire espirado supone de manera inequívoca que proviene del metabolismo bacteriano intestinal. La determinación en ayunas puede arrojar resultados positivos, pero habitualmente estos se logran después de administrar algún carbohidrato (glucosa, D-xilosa, lactulosa) y posteriormente realizar la medición. Se reconoce como positiva la prueba cuando se detectan niveles basales mayores a 20 partes por millón (ppm), o cuando los niveles de H2 espirado superan las 10 ppm sobre el nivel basal en dos mediciones en menos de 60 min. Se pueden tener falsos positivos por la presencia de la flora
orofaríngea que contribuye al incremento de los niveles de H2, especialmente en las sepsis orales donde son frecuentes los gérmenes anaerobios. En tal caso se pueden realizar enjuagues con clorohexidina (hebitane) previo al examen. También afectan el resultado de la prueba, la ingestión de pan, galletas, pastas, el hábito de fumar y la actividad física. Por otra parte pueden arrojar falsos negativos el tránsito intestinal acelerado, las alteraciones en el vaciamiento gástrico y en sujetos que carecen de población bacteriana productora de H2. También pueden afectar la prueba el consumo de antibióticos, razón por lo que semanas previas al estudio se debe prohibir el uso de estos medicamentos. Cuando el sustrato utilizado es la glucosa, cualquier elevación de la curva de H2 resulta positiva. La ventaja de este método es que la glucosa se absorbe totalmente en el duodeno y el yeyuno por lo que no existen falsos positivos por el metabolismo de las bacterias colónicas. Sin embargo esto trae una limitación y es que solo diagnostica el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado en los segmentos proximales del intestino. Si el sustrato es la lactulosa, se registra siempre un pico de espiración pasados 80 min, por la fermentación de las bacterias colónicas, dado que es un carbohidrato no absorbible. Si se registra además un pico de exhalación de H2 la prueba resulta positiva, sin embargo puede haber errores en casos de tránsito intestinal acelerado. En la tabla 98.3 se muestran los métodos para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Otros métodos diagnósticos Se han creado otros métodos indirectos como la determinación urinaria de Indican, la prueba del ácido paraminobenzoico (PABA), la determinación de áci-
Tabla 98.3. Métodos para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Test Cultivo del aspirado yeyunal Cultivo de biopsia Test espirado 14C-D-xilosa Test espirado H2-glucosa Test espirado H2 lactulosa Test espirado 14C-colilglicina
Sensible (%)
Específico (%)
Invasivo
Complejo
Costo
100 90
100 100
Si Si
Si Si
Alto Alto
14 a 95
100
Poco*
No
Moderado
62,5 81,8 No No Bajo 52,4 85,7 No No Bajo 33 a 70
* Relacionado con el efecto de la radioactividad.
60 a 75
Poco*
No
Moderado
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano
dos biliares no conjugados en sangre y la medición de ácidos grasos de cadena corta en aspirado yeyunal, sin embargo carecen de exactitud diagnóstica y presentan otras dificultades técnicas y de recursos que limitan considerablemente su aplicación, por lo que no se usan en la actualidad.
Diagnóstico histológico El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado ocasiona daños sobre la mucosa del intestino delgado, pero estas alteraciones son inespecíficas. Se reporta engrosamiento y acortamiento de las vellosidades intestinales, aunque sin llegar a los grados extremos de atrofia, hay profundidad de las criptas, aumento de los linfocitos intraepiteliales y un infiltrado inflamatorio crónico de la lámina propia. Las lesiones son parcheadas por lo que en ocasiones las biopsias no demuestran alteraciones intestinales. Sus características histológicas hacen difícil su diferenciación con otras enfermedades que cursan con malabsorción intestinal como la celiaquía, el esprue tropical y el parasitismo intestinal.
Diagnóstico diferencial El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado tiene la peculiaridad de ser al mismo tiempo un diagnóstico diferencial de múltiples entidades del intestino delgado y en no pocas ocasiones se sobreañade a dichos padecimientos empeorando su comportamiento. Es importante establecer la diferencia con otras causas de malabsorción como el parasitismo crónico del intestino delgado, especialmente la giardiosis. Es imprescindible diferenciarla del esprue celíaco, pues las variaciones en las respuestas a los diversos esquemas de tratamiento son los que establecen la diferencia entre ambas entidades. La celiaquía mejora con una dieta exenta de gluten y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado con el tratamiento antibiótico. En áreas tropicales el esprue tropical plantea un verdadero reto diagnóstico ya que en ambos hay una etiología infecciosa, responden a la antibioticoterapia y a la administración de vitamina B12. Esta entidad debe ser diferenciada con la intolerancia a la lactosa y otras deficiencias de disacaridasas, ya que cursan con distensión, dolor abdominal, flatulencia y diarreas. La presencia de factores predisponentes para el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y los exámenes positivos para esta entidad son suficientes. Se debe considerar, por otra parte, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado cuando hay un empeoramiento inexplicable de pacientes con enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica y esclerodermia.
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El síndrome de intestino irritable es una entidad con la que hay que establecer claras diferencias, ambas enfermedades se pueden manifestar de manera similar, pero un dato interesante es que un número importante de pacientes con el diagnóstico de síndrome de intestino irritable, resultan positivos a los exámenes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y responden favorablemente a la terapia antibiótica, por lo que en la actualidad se considera al sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado una de las principales causas o explicaciones de los síntomas presentes en pacientes con el diagnóstico de síndrome intestino irritable. Por último otras entidades deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial como las colitis microscópicas, la gastroenteritis eosinofílica y las enteritis actínicas y por radiación.
Tratamiento Cuando existe alta sospecha de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y no se disponen de pruebas específicas para su conformación, se puede ensayar con un tratamiento antibiótico empírico que cumpla los principios generales de la terapia antimicrobiana para esta entidad, unido a la corrección de los factores predisponentes. Se considera como una prueba terapéutica pero no es la prueba ideal aunque ofrece buenos resultados en ausencia de recursos. El tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado tiene varios objetivos que se mencionan a continuación: Corrección del trastorno de base. Si es posible, algunas alteraciones estructurales y funcionales pueden ser controladas con acciones específicas, en ese caso la corrección quirúrgica de alteraciones anatómicas congénitas o iatrogénicas se pueden realizar. Si el factor predisponente es una alteración de la motilidad están indicados los procinéticos. Lamentablemente la mayor parte de las alteraciones intestinales no son corregibles por cirugía y es necesario aplicar otras variantes terapéuticas. Corrección del estado nutricional y las deficiencias de vitaminas y minerales. Estos pacientes por lo general tienen cierto grado de desnutrición y cuando se corroboran los descensos de las cantidades de vitaminas y minerales, corresponde tratar dichas carencias (véase capítulo 97, “Síndrome de mala digestión y malabsorción intestinal”). El apoyo nutricional debe ser individualizado, se recomienda retirar la lactosa y otros disacáridos para disminuir la diarrea y la formación de gases; también se deben restringir las grasas y de ser posible utilizar triglicéridos de cadena media como
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fuente energética, debido a que para su absorción no necesitan de la acción de las sales biliares. Antibióticos. Este es la opción más utilizada y la que mejores resultados ofrece en la práctica clínica. En un número importante de pacientes se resuelven los síntomas luego de un esquema simple, pero en no pocas ocasiones existe recidiva del cuadro clínico por lo que en esos casos se recomienda el uso cíclico de antibiótico durante una semana cada cuatro semanas consecutivas. Así se logra un control más prolongado de los síntomas. El tipo de antibiótico a utilizar debe estar regido por estudios de sensibilidad, pero como en el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado hay proliferación de varios gérmenes con diversas sensibilidades este principio es impracticable; debe ser utilizado entonces un esquema empírico. Los antibióticos ideales son los que tengan actividad frente a gérmenes aerobios y anaerobios y a gramnegativos y positivos. El antibiótico de primera elección es la amoxicilina con ácido clavulánico, en una dosis de 850 mg dos veces al día por 7 días. La tetraciclina es una alternativa en casos de alergia a las penicilinas, se ha considerado durante muchos años como la primera opción, se usan 250 mg cada 6 h por 7 a 10 días. Otras opciones válidas son la ciprofloxacina (500 mg/ 12 h/7 días), norfloxacina (800 mg/día/7 días), trimetropin-sulfametoxazol (1,2 g/12h), cefalexina (250 mg/6h/7 días). El metronidazol (500 mg/8 a 12 h) y la clindamicina (300 mg/8h) deben ser utilizado en combinación con otros antibióticos porque su acción se centra fundamentalmente contra bacterias anaerobias. En los últimos años se ha ensayado con éxito la rifaximina (400 mg), antibiótico no absorbible que tiene una importante actividad antibacteriana en la luz intestinal tanto contra aerobios y anaerobios, así como grampositivos y gramnegativos. Se usa de 1 200 a 1 600 mg diarios por 7 a 10 días, mostrando una tasa de respuesta alta con un mínimo de efectos adversos. Este es el único antibiótico que ha demostrado tener un efecto beneficioso a largo plazo en pacientes con síndrome de intestino irritable y sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. En la figura 98.2 se muestra un algoritmo diagnóstico terapéutico ante el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. Probióticos y prebióticos. Este grupo de biofármacos abre una puerta en las opciones de tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, basado en la teoría de los efectos beneficiosos que aporta
incorporar microorganismos que ayuden a disminuir competitivamente la superpoblación de gérmenes anaerobios y gramnegativos, sumado a otros beneficios como mejoría de la respuesta inmunológica por medio de un incremento de la actividad de los macrófagos, modulando la respuesta mediada por inmunoglobulinas y linfocitos T, reduciendo la producción del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), efectos tróficos sobre la mucosa intestinal, mejora de la permeabilidad intestinal y disminución de la hipersensibilidad visceral. En relación a lo anterior se ha comprobado el efecto terapéutico de los probióticos cuando existe asociación de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y síndrome de intestino irritable, con mejoría del dolor, de la distensión, la consistencia de las heces y el ritmo defecatorio; en cambio en el resto de los cuadros de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado no han mostrado utilidad, incluso en los pacientes con alta producción de D-ácido láctico, la administración de lactobacilos es contraproducente. Por todo lo expuesto, en la actualidad no se recomienda su uso de manera habitual y se necesitan futuras investigaciones donde se demuestre con mayor claridad los efectos de estos productos sobre esta entidad.
Bibliografía Abraczinskas, D., Goldfinger, S.E. (2010). Intestinal gas and bloating. UpTo Date on line, 18.1. Wellesley, Available from: URL: http://www.Up to Date.com Abu-Shanab, A., Quigley, E.M. (2010). The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 7(12),691-701. Almeida, J.A. et al. (2008). Lactose malabsorption in the elderly: role of small intestinal bacterial overgrowth. Scand J Gastroenterol, Vol. 43 (2),146-154. Artis, D. (2008). Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol, 8, 411-420. Backhed, F., Ding, H., Wang, T., et al. (2004). The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci,146-154. Barbara, G., Stanghellini, V., et al. (2008). Probiotics and irritable bowel syndrome: rationale and clinical evidence for their use. J Clin Gastroenterol, 42 Suppl 3, S214-S217. Berthold, H.K., Schober, P. et al. (2009). Use of the lactose-[13C] ureide breath test for diagnosis of small bowel bacterial overgrowth: comparison to the glucose hydrogen breath test. J Gastroenterol, 44, 944-995. Bixquert, J., M. (2009). Treatment of irritable bowel syndrome with probiotics. An etiopathogenic approach at last? Rev Esp Enferm Dig, 101, 553-564. Braden, B. (2009). Methods and functions: Breath tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 23, 337-352. Bratten, J., Spanier, J., Jones, M.P. (2008). Lactulose hydrogen breath testing does not discriminate patients with irritable
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano
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Fig. 98.2. Algoritmo diagnóstico terapéutico ante el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. bowel syndrome from healthy controls. Am J Gastroenterol, 103,958-963. Bures, J., Cyrany, J., et al. (2008). Hydrogen breath tests: hydrogenic and methanogenic bacteria are common Enterobacteriaceae strains. Gut, 57 Suppl 2, A223. Bures, J., Kvetina, J., Cyrany, J., et al. (2009). Hydrogen and methane tests in experimental pigs treated with short-term high-dose indomethacin with or without probiotic bacteria - a pilot study. Gut, 58 Suppl 2, A415-A416. Bures, J., Cyrany, J., et al. (2010). Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterol, 16 (24), 2978-2990. Bustillo, I., Larson, H., Saif, M.W. (2009). Small intestine bacterial overgrowth: an underdiagnosed cause of diarrhea in patients with pancreatic cancer. JOP, 10, 576-578. Camp, J.G., Kanther, M., Semova, I., et al. (2009). Patterns and scales in gastrointestinal microbial ecology. Gastroenterology, 136, 1989-2002. Cao, S.G., Wu, H., et al. (2010). Effects of small intestinal bacterial overgrowth on bowel gas production in patients with liver cirrhosis. Chinese Journal of Hepatology, 18 (11), 864-865.
Castiglione, F., Rispo, A., et al. (2003). Antibiotic treatment of small bowel bacterial overgrowth in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther,18,1107-1112. Cole, C.R., Ziegler, T.R. (2007). Small bowel bacterial overgrowth: a negative factor in gut adaptation in pediatric SBS. Curr Gastroenterol Rep, 9, 456-462. Cyrany, J., Kvetina, J., et al. (2009). Non-steroidal anti-inflammatory drugs and probiotics influence on porcine colonic bacteria evaluated by hydrogen production in vitro - a pilot study. Gut, 58 Suppl 2, A257-A258. Cyrany, J., Soukup, T., et al. (2009). Hydrogen and methane breath tests in patients with systemic sclerosis. Gut, 58, Suppl 2, A111. De Lisle, R.C., Roach, E.A., Norkina, O. (2006). Eradication of small intestinal bacterial overgrowth in the cystic fibrosis mouse reduces mucus accumulation. J Paediatr Gastroenterol Nutr, 42(1),46-52. Di Stefano, M., Miceli, E., et al. (2005). Absorbable vs. non-absorbable antibiotics in the treatment of small intestine bacterial overgrowth in patients with blind-loop syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 21, 985-992.
1058
Parte IX. Intestino delgado
Domsic, R., Fasanella, K., Bielefeldt, K. (2008). Gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis. Dig Dis Sci, 53, 1163-1174. Duro, D., Kamin, D., Duggan, C. (2008). Overview of pediatric short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 47 Suppl 1, S33-S36. Eckburg, P.B., Bik, E.M., et al. (2005). Diversity of the human intestinal microbial flora. Science, 308,1635-1638. Fan, X., Sellin, J.H. (2009). Review article: Small intestinal bacterial overgrowth, bile acid malabsorption and gluten intolerance as possible causes of chronic watery diarrhea. Aliment Pharmacol Ther, 29, 1069-1077. Ford, A.C., Spiegel, B.M., et al. (2009). Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 7,1279-1286. Fridge, J.L., Conrad, C., Gerson, L., et al. (2007). Risk factors for small bowel bacterial overgrowth in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 44, 212-218. Gabrielli, M., Lauritano, E.C., et al. (2009). Bacillus clausii as a treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Am J Gastroenterol, 104, 1327-1328. Gasbarrini, A., Corazza, G.R., et al. (2009). Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther, 29 Suppl 1, 1-49. Gasbarrini, A., Lauritano, E.C., et al. (2007). Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment. Dig Dis, 25,237-240. Ghosal, U.C., Misra, A. (2006). Utility of hydrogen breath tests in diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in malabsorption syndrome and its relationship with oro-cecal transit time. Indian J Gastroenterol, 25,6. Ghoshal, U.C., Goel, A., et al. (2011). Chronic diarrhea and malabsorption due to hypogammaglobulinemia: a report on twelve patients. Indian J Gastroenterol, 30(4),170-4. Ghoshal, U.C., Kumar, S., et al. (2010). Frequency of small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome and chronic non-specific diarrhea. Neurogastroenterol Motil, Jan, 16(1),40-6. Grover, M., Kanazawa, M. et al. (2008). Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: association with colon motility, bowel symptoms, and psychological distress. Neurogastroenterol Motil, 20, 998-1008. Gupta, A., Dhiman, R.K, et al. (2010). Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol, Nov. 53 (5), 849-55. Hao, W.L., Lee, Y.K. (2004). Microflora of the gastrointestinal tract: a review. Methods Mol Biol, 268,491. Husebye, E. (2005). The pathogenesis of gastrointestinal bacterial overgrowth. Chemotherapy, 51 Suppl 1, 1-22. Jun, D.W., Kim, K.T. et al. (2010). Association between small intestinal bacterial overgrowth and peripheral bacterial DNA in cirrhotic patients. Dig Dis Sci, 55 (5),1465-1471. Kerckhoffs, A.P., Visser, M.R., et al. (2008). Critical evaluation of diagnosing bacterial overgrowth in the proximal small intestine. J Clin Gastroenterol, 42, 1095-1102. Khoshini, R., Dai, S.C., Lezcano, S., Pimentel, M. (2008). A systematic review of diagnostic tests for small intestinal bacterial overgrowth. Dig Dis Sci, 53, 1443-1454. Klaus, J., Spaniol, U., Adler, G., et al. (2009). Small intestinal bacterial overgrowth mimicking acute flare as a pitfall in patients with Crohn’s Disease. BMC Gastroenterol, 9, 61. Koo, H.L., DuPont, H.L. (2010). Rifaximin: a unique gastrointestinal selective antibiotic for enteric diseases. Curr Opin Gastroenterol, 26, 17-25
Lakshmi, C.P., Ghoshal, U.C., et al. (2010). Frequency and factors associated with small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver and extra hepatic portal venous obstruction. Dig Dis Sci, 55 (4), 1142-1148. Lata, J., Stiburek, O., Kopacova, M. (2009). Spontaneous bacterial peritonitis: a severe complication of liver cirrhosis. World J Gastroenterol, 15, 5505-5510. Lauritano, E.C., Gabrielli, M., et al. (2005). Rifaximin dose-finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther, 22, 31-35. Lauritano, E.C., Gabrielli, M., et al. (2008). Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol, 103, 2031-2035. Lauritano, E.C., Gabrielli, M., et al. (2009). Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 13, 111-116. Lin, H.C. (2004). Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA, 292, 852-858. Lombardo, L., Foti, M., et al. (2010). Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol, 8,504. Lupascu, A., Gabrielli, M., et al. (2005). Hydrogen glucose breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case-control study in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 22, 1157-1160. Machado, J.D., Campos, C.S., et al. (2008). Intestinal bacterial overgrowth after Roux-en-Y gastric bypass. Obes Surg, 18, 139-143. Madrid, A.M. et al. (2007). Sobrecrecimiento bacteriano en trastornos funcionales del intestino. Rev Méd Chile, 135, 1245-1252. Mann, N.S., Limoges-Gonzales, M. (2009). The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome. Hepatogastroenterology, 56, 718-772. Marie, I., Ducrotté, P., Denis, P., et al., (2009). Small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 48, 1314-1319. Meneghelli, U.G. (2004). Chagasic enteropathy. Rev Soc Bras Med Trop, 37, 252-260. Marchesi, J., Shanahan, F. (2007). The normal intestinal microbiota. Curr Opin Infectious Dis, 20,508-513. Nucera, G., Gabrielli, M., Lupascu, A., et al. (2005). Abnormal breath tests to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther, 21, 1391-1395. O’Hara, A.M., Shanahan, F. (2006). The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep, 7, 688-693. Ojetti, V., Lauritano, E.C., et al. (2009). Rifaximin pharmacology and clinical implications. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 5, 675-682. Ojetti, V., Pitocco, D., et al. (2009). Small bowel bacterial overgrowth and type 1 diabetes. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 13 (6), 419-423. O’Mahony, S., Shanahan, F. (2010). Enteric Microbiota and Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Sleisenger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Diseases Ninth Ed, 1769-1777. Paik, C.N., Choi, M.G., et al. (2011). The role of small intestinal bacterial overgrowth in postgastrectomy patients. Neurogastroenterol Motil, 23 (5),c191-c196. Pande, C., Kumar, A., Sarin, S.K. (2009). Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 29, 1273-1281. Pande, C., Kumar, A., Sarin, S.K. (2009). Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 29,1273-1281.
Capítulo 98. Sobrecrecimiento bacteriano Park, J.H., Park, D.I., et al. (2009). The Relationship between Small-Intestinal Bacterial Overgrowth and Intestinal Permeability in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Gut Liver, 3(3),174-9. Park, J.H., et al. (2010). Usefulness of lactulose breath test for the prediction of small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome. Korean J Gastroenterol, 56(4), 242-8. Parodi, A., Dulbecco, P., et al. (2009). Positive glucose breath testing is more prevalent in patients with IBS-like symptoms compared with controls of similar age and gender distribution. J Clin Gastroenterol, 43, 962-966. Parodi, A., Sessarego, M., et al. (2008). Small intestinal bacterial overgrowth in patients suffering from scleroderma: clinical effectiveness of its eradication. Am J Gastroenterol, 103, 1257-1262. Pimentel, M., Park, S., Mirocha, J., et al. (2006). The effect of a non-absorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: A randomized trial. Ann Intern Med, 145,557-563. Pimentel, M. (2009). Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Investig Drugs, 18,349-358. Pimentel, M., Wallace, D., et al. (2004). A link between irritable bowel syndrome and fibromyalgia may be related to findings on lactulose breath testing. Ann Rheum Dis, 63, 450-452. Preidis, G.A., Versalovic, J. (2009). Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics, and prebiotics: gastroenterology enters the metagenomics era. Gastroenterology, 136:2015-2031. Pyleris. E-, Giamarellos-Bourboulis. E.J., et al. (2012). The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 57(5),1321-1329. Quigley, E.M., Quera, R. (2006). Small intestinal bacterial overgrowth: roles of antibiotics, prebiotics, and probiotics: Gastroenterology, 130 (2 Suppl 1), S78-90. Quigley, E.M., Abu-Shanab, A. (2010). Small intestinal bacterial overgrowth. Infect Dis Clin North Am, 24(4), 943-959, viii-ix. Rana, S.V., Bhardwaj, S.B. (2008). Small intestinal bacterial overgrowth. Scand J Gastroenterol, 43, 1030-1037. Rana, S.V., Sharma, S., Kaur, J., et al. (2012). Comparison of lactulose and glucose breath test for diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Digestion, 85 (3), pp. 243-247. Rana, S., Bhansali, A., et al. (2011). Orocecal transit time and small intestinal bacterial overgrowth in type 2 diabetes patients from North India. Diabetes Technol Ther, Nov. 13(11),1115-1120. Rose, B.D. (2010). D-lactic acidosis. UpToDate on line, 18.1. Wellesley. Available from: URL: http://www.uptodate.com Rubio-Tapia, A., Barton, S.H., et al. (2009). Prevalence of small intestine bacterial overgrowth diagnosed by quantitative culture of intestinal aspirate in celiac disease. J Clin Gastroenterol, 43 (2), 157-156. Rubio-Tapia, A., Barton, S.H., et al. (2009). Prevalence of small intestine bacterial overgrowth diagnosed by quantitative culture of intestinal aspirate in celiac disease. J Clin Gastroenterol, 43, 157-161 Sabaté, J.M., Jouët, P., et al. (2008). High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis. Obes Surg, 18, 371-377. Sajjad, A., et al. (2005). Ciprofloxacin suppresses bacterial overgrowth, increases fasting insulin but does not correct low
1059
acylated ghrelin concentration in non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther, 22, 291-299. Scaldaferri, F., Pizzoferrato, M., et al. (2012). Bacterial flora as a cause or treatment of chronic diarrhea. Gastroenterol Clin North Am, 41(3),581-602. Scanlan, P.D., Shanahan, F., Marchesi, J.R. (2008). Human methanogen diversity and incidence in healthy and diseased colonic groups using mcrA gene analysis. BMC Microbiol, 8, 79. Scarpellini, E., Gabrielli, M., et al. (2007). High dosage rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther, 25 (7), 781-786. Scarpellini, E., Giorgio, V., et al. (2009). Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in children with irritable bowel syndrome: a case-control study. J Pediatr,155, 416-420. Simrén, M., Stotzer, P.O. (2006). Use and abuse of hydrogen breath tests. Gut, 55, 297-303. Spiller, R. (2008). Review article: probiotics and prebiotics in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 28, 385-396. Swidsinski, A., Loening-Baucke, V. (2010) Spatial organization of intestinal microbiota in health and disease. UpToDate on line, 18.1. Wellesley. Available from: URL: http://www. uptodate.com. Urita, Y., Ishihara, S., et al. (2006). Seventy-five gram glucose tolerance test to assess carbohydrate malabsorption and small bowel bacterial overgrowth. World J Gastroenterol, 12, 3092-3095. Urita, Y., Watanabe, T., et al. (2009). Breath hydrogen gas concentration linked to intestinal gas distribution and malabsorption in patients with small-bowel pseudoobstruction. Biomark Insights, 4, 9-15. Vandehoof, J.A., Young, R.J. (2011). Etiology and pathogenesis of small intestinal bacterial overgrowth. UpToDate on line, 19.1. Wellesley. Available from: URL: http://www.uptodate.com. Vanner, S. (2008). The lactulose breath test for diagnosing SIBO in IBS patients: Another nail in the coffin. Am J Gastroenterol, 103, 964-965. Vanner, S. (2008). The small intestinal bacterial overgrowth/irritable bowel syndrome hypothesis: Implications for treatment. Gut, 57,1315-1321. Walzer, N., Buchman, A.L. (2010). Development of Crohn’s disease in patients with intestinal failure: a role for bacteria? J Clin Gastroenterol, 44 (5), 361-363. Wedlake, L., Thomas, K., McGough, C., et al. (2008). Small bowel bacterial overgrowth and lactose intolerance during radical pelvic radiotherapy: An observational study. Eur J Cancer, 44, 2212-2217. Weinstock, L.B., Klutke, C.G., Lin, H.C. (2007). Small intestinal bacterial overgrowth in patients with interstitial cystitis and gastrointestinal symptoms. Dig Dis Sci, 53,1246. Williams, C., McColl, K.E.L. (2006). Review article: proton pump inhibitors and bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther, 23(1),3-10. Wu, W.C., Zhao, W., Li, S. (2008). Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats. World J Gastroenterol, 14, 313-317. Ziegler, T.R., Cole, C.R. (2007). Small bowel bacterial overgrowth in adults: a potential contributor to intestinal failure. Curr Gastroenterol Rep, 9, 463-467.
Capítulo 99 ESPRUE CELÍACO Dr. Carlos Castañeda Guillot
La enfermedad celíaca se define como una enfermedad crónica sistémica autoinmune que se manifiesta en individuos genéticamente susceptibles, y que es causada por una sensibilidad al gluten de carácter permanente, desarrollándose como resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales, siendo las prolinas del gluten del trigo (gliadina), centeno (secalina) y cebada (hordeína) los principales factores desencadenantes medioambientales y los alelos del sistema mayor de histocompatibilid (HLA) de clase II (DQ2 y DQ8) los factores genéticos de susceptibilidad, aunque parece que existen otros genes no-HLA involucrados en la patogenia de la enfermedad celíaca, en los cromosomas 2q33, 5q31-33 y 19 p13. Los términos usados para la enfermedad celíaca han sido varios, como el de esprue no tropical, esprue no celíaco, esteatorrea idiopática, enfermedad de Gee-Herter, celiaquía y enteropatía inducida por gluten. Algunos de estos hacen referencia parcial de la enfermedad, como es el caso de la esteatorrea idiopática; y el término de enteropatía inducida por gluten, puede corresponder con una afección transitoria y está en desacuerdo con el criterio permanente de la enfermedad celíaca, además incumbir con otras enteropatías distintas a la celiaquía. Es Samuel Gee, en Londres, en 1888 quién describe de manera magistral la enfermedad en la infancia, la que llama “afección celíaca” al corresponder con “un tipo de indigestión crónica que afecta especialmente a niños entre uno y cinco años. Las heces se presentan de mayor volumen que los alimentos ingeridos. Por otra parte si junto a la diarrea se añade la emaciación y la caquexia se tiene el estudio completo de la enfermedad”. Existe el antecedente de una primera descripción clínica realizada por Areteo de Capadocia en el siglo II d.C. El término esprue surge en el siglo XVIII para denominar la afección, en relación a las aftas o estomatitis aftosa de estos pacientes y procede de la palabra holandesa
“spruw”. En 1908 Herter escribe un libro sobre la enfermedad celíaca en la infancia. Posteriormente, Thaysen en 1932 realiza una descripción clínica de la enfermedad en adultos. No es hasta finalizar la Segunda Guerra Mundial, que en 1950, se establece por Dicke, pediatra holandés, en un estudio clásico realizado en niños con la enfermedad, que a consecuencia del período del racionamiento del pan durante la guerra, se produce mejoría clínica y, agravamiento después de finalizada, al restablecer los cereales en la dieta. Esta observación le permite postular que el pan y la harina de trigo eran los responsables de la enfermedad. Con posterioridad en Holanda, Van de Kamer, Weijers y Dicke demuestran que la fracción proteica, insoluble en el agua del trigo denominada gluten, producía malabsorción de grasas en los pacientes celíacos. Shiner en 1955, al desarrollar por primera vez un instrumento capaz de realizar biopsia de la mucosa del intestino delgado inicia un nuevo campo en la investigación de la enfermedad celíaca. En esta década se establece que la enfermedad celíaca en los niños y el esprue idiopático o no tropical en los adultos corresponden a la misma enfermedad, con similares rasgos clínicos y anatomopatológicos. Ya en 1961 los estudios realizados por Shiner y Beubeck permiten demostrar por microscopia electrónica la afectación principal de las vellosidades intestinales, aunque sin poder precisar el mecanismo por el cual el gluten ejerce los cambios morfológicos. En el transcurso de años sucesivos se aíslan los anticuerpos serológicos desencadenados en la enfermedad y ya en las últimas décadas del siglo xx se postula el valor de haplotipos HLA clase II DQ específicos relacionados con la enfermedad. En general, en los últimos años son significativos los avances en las investigaciones de los mecanismos etiopatogénicos, la genética e inmunología de la enfermedad celíaca.
Capítulo 99. Esprue celíaco
La enfermedad celíaca afecta tanto a niños como adultos y la relación mujer/hombre es de 2:1. En la actualidad está establecido que afecta a una de cada cien personas (1:100) en Europa y EE.UU. Es muy elevada en las poblaciones caucasianas (2 %) y sus descendientes, también en el Medio Oriente, Asia, Norte de África y Sudamérica. La prevalencia en Europa Occidental reporta a esta parte del mundo con el mayor predominio en la población general. Sin embargo, se ha demostrado que es también común en otras partes, como Europa Oriental, pero en otros países como Japón es excepcional. En los países de la Comunidad Europea la prevalencia varía significativamente, como sucede en los escandinavos, Italia, Inglaterra y otros como España, Holanda, San Marino, Suiza y Alemania. Esta variabilidad refleja las diferencias poblacionales en consideración a la selección de los métodos de estudios realizados, las estrategias de pesquisa y la confirmación con la biopsia de yeyuno. Los reportes al usar las pruebas serológicas informan una prevalencia de 1:658 (0,152 %) a 1:37 (2,67 %) mientras por biopsia es de 1:658 (0,152 %) a 1:53 (1,87 %) en la población europea. La prevalencia de la enfermedad celíaca en la mayoría de los países de la región Asia-Pacífico es desconocida. En Australia y Nueva Zelandia, con elevada población caucásica, varia en un rango entre 0,4 % y 1,2 %. En la India, aunque no está bien definida, la enfermedad celíaca se diagnostica más en niños que en adultos, con un mayor hallazgo en el norte y noroeste del país, donde se describe en una proporción de 1:500 a 1:5 000. En el Medio Oriente como Irán, Iraq, Turquía, Arabia Saudita e Israel se reporta un alto consumo per cápita de trigo, con una alta frecuencia de HLA-DQ8/DQ2 en Irán, Arabia Saudita y Turquía. En estos países la prevalencia fluctúa entre 0,6 % a 1,6 %, muy similar a los europeos. En otros países asiáticos es rara, como sucede en Indonesia, Corea, Filipinas y en muchas pequeñas islas del Océano Pacífico relacionado con un pobre consumo de trigo y una baja frecuencia de HLA-DQ8/DQ2. En algunos países del sudeste asiático es mayor de 5 % la presencia de HLADQB1*02, pero la enfermedad celíaca es rara, pues la dieta está basada en el arroz. En África del Norte, en la República Árabe Saharaui se reporta la mayor prevalencia mundial, al sobrepasar el 5 % de la población. En Latinoamérica, es Argentina el país de más elevada incidencia; reporta una prevalencia entre 1:80 a 1:140; en otros países del cono sur como Uruguay, Paraguay y Brasil es también reportada. Los países andinos no refieren la enfermedad.
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En Cuba, desde 1973 comienza a ser diagnosticada en la infancia, incluso en niños negros y mestizos; en la última década se ha reportado en el adulto con mayor frecuencia, sin embargo en la región del Caribe apenas se precisa. En la actualidad se considera que la epidemiología de la enfermedad celíaca tiene características de “iceberg”, pues esta prevalencia puede ser mucho mayor, en consideración a que una importante cantidad de pacientes permanece sin diagnosticar, ante el argumento de que las formas silentes y latentes son más frecuentes que las sintomáticas. La edad de presentación clínica basada en el diagnóstico es bimodal, con un primer pico entre los 8 a 12 meses de edad y uno segundo entre la tercera y cuarta década de la vida, aunque puede ser considerada que tiene el riesgo de desarrollarse en cualquier etapa del transcurso de la vida, incluida en los ancianos. Se ha reportado un incremento de celíacos no diagnosticados a esta edad, con 20 % de nuevos casos, a pesar de que la presentación clínica es variable, desde la forma “silente” de la enfermedad o escasos síntomas abdominales hasta anemia. La prevalencia se considera que está aumentando en el adulto mayor y en este se refleja un incremento de pacientes no diagnosticados. Se ha postulado predominio en el sexo femenino sobre el masculino debido a que el necesario haplotipo HLA DQ2/DQ8 es más frecuente en la mujer que en el hombre de los pacientes con enfermedad celíaca, además se ha reportado que las mujeres tienen una mayor tendencia a asistir al médico que los hombres, generalmente en la juventud, aunque este patrón desaparece con el progreso de la edad.
Prevalencia La más importante determinación de la prevalencia de la enfermedad celíaca en cualquier población es la frecuencia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II de los alelos que codifican para HLA-DQ y la exposición a productos de la dieta que contienen gluten. El HLA-DQ es un dímero celular de superficie, ampliamente restringido a la presentación de antígenos, que presenta los péptidos extraños a los linfocitos. La presencia de los alelos DQ se refiere a DQA1*05 y DQB1*02 (DQ2) o DQA1*03 y DQB1*0302 (DQ8). La caracterización genética es ahora primordial, los laboratorios continúan realizando ambos tipos genéticos, junto a los estudios de los marcadores serológicos. La identificación del riesgo genético de HLA para la enfermedad celíaca ha sido ampliamente estudiada, correspondiendo entre 30 y 50 %.
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Parte IX. Intestino delgado
Existen una serie de variables relacionadas con la prevalencia de la enfermedad celíaca. Entre estas la relativa a los familiares de primer grado. El porcentaje de familiares de riesgo, usando biopsia de yeyuno se informa en 34 a 100 % y con pruebas serológicas varía entre 4 y 12 %, con un promedio de 7,6 %, pero al considerar las lesiones de Marsh I para el diagnóstico asciende a 44,1 %, lo cual puede parcialmente explicar la elevada prevalencia usando solo la biopsia. La prevalencia de familiares de primer grado cuando se trata de familias que presentan dos casos índices con la enfermedad (enfermedad celíaca o dermatitis herpetiforme) se ha reportado entre 6,4 % a 17,2 %. La utilidad de la pesquisa en familiares asintomáticos es clara, aunque es pequeña la evidencia que apoye la pesquisa en estos. En conclusión hay un alto riesgo de la enfermedad mayor en los familiares de celíacos que en la población general y se estima aceptar 10 %, aunque puede variar y ser mayor si los grados de lesión histológica son confirmados.
Fig. 99.1. Patogenia propuesta.
Fisiopatología La enfermedad celíaca es el resultado de la interacción de distintos factores: gluten, inmunidad, genética y factores ambientales, como se muestra en la figura 99.1. Respuesta inmune de la mucosa del intestino En la enfermedad celíaca la respuesta inmune desencadena la reacción inflamatoria primariamente en el intestino delgado proximal producido por la fracción del gluten denominada gliadina, caracterizada por infiltración de la lámina propia y el epitelio con células inflamatorias crónicas y atrofia de las vellosidades intestinales. Esta respuesta es mediada por mecanismos del sistema inmunológico innato y adaptativo. Los péptidos de la gliadina inducen cambios en el epitelio a través del sistema innato y, en la lámina propia por medio del sistema inmunológico adaptativo.
Capítulo 99. Esprue celíaco
Respuesta adaptativa. La respuesta adaptativa es mediada por la reacción de la gliadina con las células T CD4 + en la lámina propia que reconoce sus péptidos, que son desaminados por la acción de la enzima del intestino transaminasa hística, que actúa como autoantígeno, incrementando la inmunogenicidad de estos. Las células T CD4 + son unidas a las células presentadoras de antígeno por las moléculas DQ2 o DQ8 del sistema antigénico de histocompatibilidad hístico clase II, posteriormente las células T producen citocinas pro-inflamatorias, particularmente el interferon-γ, y otras citocinas. Los residuos de glutamina presente en los péptidos de gluten desaminados, forman una carga negativa cargada de residuos de ácido glutámico, resultando que el péptido se puede unir a las moléculas de DQ2 o DQ8 con una alta afinidad. Durante la cascada inflamatoria se liberan metaloproteinasas y otros mediadores que dañan los tejidos que inducen hiperplasia de las criptas y afectación en las vellosidades. Respuesta innata. Los péptidos de gliadina también activan la respuesta inmune innata en el epitelio intestinal que se caracteriza por un incremento en la expresión de interleuquina 15 (IL-15) por los enterocitos, resultando en la activación de los linfocitos intraepiteliales que expresan la activación del receptor NK-G2D, un marcador de células asesinas (NK- cell, siglas en inglés). Estas células activadas se vuelven citotóxicas y destruyen enterocitos con expresión en su superficie celular de una cadena A (MIC-A, siglas en inglés), del complejo mayor de histocompatibilidad clase I, este antígeno de la superficie celular es inducido por el estrés como en la infección. El mecanismo de interacción entre el proceso del epitelio y la lámina propia no está aún dilucidado. Factores genéticos La influencia genética en la patogenia de la enfermedad celíaca está indicada por su ocurrencia familiar. La enfermedad celíaca solo se desarrolla en las personas que tienen los alelos que codifican las proteínas para HLA-DQ2 o HLA-DQ8, producto de los dos genes de HLA. Sin embargo, muchas poblaciones que no tienen enfermedad celíaca, son portadores de estos alelos, cuya presencia es necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de la enfermedad. Estudios en jimaguas y gemelos idénticos sugieren que la contribución de los genes al componente genético de la enfermedad celíaca es menos del 50%. Algunos genes no HLA que pueden tener influencia en la susceptibilidad a la enfermedad, lo que ha sido identificado, pero su influencia no se ha confirmado.
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Factores ambientales Los factores ambientales tienen una importante participación en el desarrollo de la enfermedad celíaca por los estudios epidemiológicos realizados. Un factor protector es la lactancia materna y el tiempo de introducción del gluten. La inicial administración de gluten antes de los 4 meses de edad está asociada con un incremento del riesgo para desarrollar la enfermedad, sin embargo cuando la introducción sucede después de los 7 meses de edad el riesgo es menor. En el caso de que el niño esté lactando la protección de riesgo se minimiza. La ocurrencia de ciertas infecciones gastrointestinales, como la infección por rotavirus, también aumenta el riesgo de enfermedad celíaca en la infancia. El desarrollo de estrategias basadas en estos criterios puede prevenir primariamente el desarrollo de la enfermedad.
Diagnóstico clínico La enfermedad celíaca “clásica” es dominada por los síntomas de malabsorción intestinal y sus secuelas. La enfermedad celíaca “atípica” es caracterizada por escasos o ningún síntoma gastrointestinal, con predominio de manifestaciones extraintestinales. Prevalece más que la forma clásica. La forma “silente” es para designar a los individuos asintomáticos con atrofia de las vellosidades intestinales. Estos pueden presentar las pruebas serológicas positivas. La forma “latente” se caracteriza por individuos asintomáticos con una histología normal con dieta con gluten, quiénes pueden desarrollar la enfermedad o los que se presentan con un diagnóstico previo de enfermedad celíaca que responde a una dieta sin gluten y mantienen los hallazgos de la mucosa intestinal después de un largo período de ingestión de gluten. Estos individuos son asintomáticos y pueden o no tener un incremento de los linfocitos intraepiteliales. En las tablas 99.1 y 99.2 se describen la clasificación y las formas clínicas de la enfermedad celíaca, así como el espectro clínico. El cuadro clínico de la enfermedad celíaca varía ampliamente de acuerdo con la edad. En el lactante y la infancia se presenta generalmente con diarrea, distensión abdominal y retardo en el crecimiento. Los vómitos, la irritabilidad y la anorexia pueden resultar también frecuentes. En el niño mayor y adolescente se presenta habitualmente por manifestaciones extraintestinales, como la talla corta, anemia crónica y en ocasiones por síntomas neurológicos (Tabla 99.3).
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Tabla 99.1. Clasificación y formas clínicas de la enfermedad celíaca Clásica: es la forma más comúnmente descrita con manifestaciones de malabsorción intestinal que ha desarrollado atrofia de las vellosidades intestinales y otros hallazgos histológicos clásicos inducidos por el gluten. Atípica: representa la forma más común. Estos pacientes generalmente muestran escasos o ausencia de síntomas gastrointestinales, con otras expresiones clínicas como la anemia por deficiencia de hierro, osteoporosis, baja talla o infertilidad, los cuales desarrollan, generalmente, atrofia de las vellosidades intestinales. Son habitualmente “asintomáticos”, pues un gran número de estos no son diagnosticados. Silente: son asintomáticos que presentan atrofia de las vellosidades inducidas por el gluten, descubiertos después de una pesquisa serológica, endoscopia o biopsia de duodeno-yeyuno por otro motivo. Clínicamente son silentes y no presentan síntomas gastrointestinales o asociados a hallazgos atípicos de enfermedad celíaca, como anemia ferropénica u osteoporosis. Latente: los diagnosticados previamente como enfermedad celíaca que responden a la dieta exenta de gluten y quienes tienen una histología normal o solo incremento de los linfocitos intraepiteliales. Se pueden también presentar con histología normal o con dieta conteniendo gluten y desarrollo posterior de enfermedad celíaca. Potencial: individuos con susceptibilidad genética a padecer enfermedad celíaca, pero sin datos serológicos ni histológicos en el momento de realizar el estudio que confirme la sospecha diagnóstica de la enfermedad. Refractaria: pacientes con enfermedad celíaca que no responden a la dieta exenta de gluten. Algunos pueden desarrollar enteropatía asociado a linfoma de células T o yeyunoileitis ulcerativa.
Tabla 99.2. Espectro de las formas clínicas de la enfermedad celíaca Formas clínicas Clásica Potencial Silente Latente
Síntomas + - - + -
Anticuerpos + - + + -
Enteropatía
Genética
+ - + Anterior (+) Actual (+)
+ + + + +
Tabla 99.3. Manifestaciones clínicas según la edad de presentación Niños
Síntomas clínicos Adolescentes
Diarrea Vómitos Dolor abdominal Anorexia Apatía Tristeza Irritabilidad
Asintomáticos (con frecuencia) Dolor abdominal Artralgia Estreñimiento Cefalea Menarquia retardada Irregularidad menstrual recurrentes Niños
Sígnos clínicos Adolescentes
Malnutrición Aftas bucales Distensión abdominal Hipoplasia esmalte dentario Hipotonía muscular Distensión abdominal Retraso pondoestatural Debilidad muscular Anemia ferropénica Baja talla Artritis, osteopenia Queratosis folicular Anemia por deficiencia de hierro
Adultos Dispepsia Diarrea crónica Dolor abdominal Síndrome de intestino irritable Dolores óseos y articulares Infertilidad Abortos Parestesias, tetania Ansiedad, depresión Epilepsia Ataxia Adultos Malnutrición con o sin pérdida de peso Edemas periféricos Baja talla Neuropatía periférica Miopatía proximal Anemia ferropénica Hiperaminotransferasas Hipoesplenismo
Capítulo 99. Esprue celíaco
La enfermedad es más común en la mujer, con una relación de dos a tres veces mayor, en comparación al hombre, aunque la causa es desconocida. La prevalencia de las enfermedades autoinmunes es mayor en el sexo femenino que en el masculino; la deficiencia de hierro y la osteoporosis, expresión de la enfermedad celíaca, se diagnostican más en la mujer con una disminución de la enfermedad por encima de los 65 años de edad. En el adulto la forma de presentación clásica es la diarrea crónica esteatorreica, la cual puede ser acompañada de dolor o molestias abdominales, aunque la diarrea ha disminuido como el principal síntoma en alrededor del 50 % de los casos en la última década. Otras formas de presentación pueden ser la anemia por deficiencia de hierro, la cual en el niño generalmente se asocia a deficiencia de folato; la osteoporosis y el hallazgo incidental en el curso de una endoscopia del tracto digestivo superior de atrofia de las vellosidades del duodeno-yeyuno. Son menos comunes como formas de presentación el dolor abdominal crónico, constipación, pérdida de peso, síntomas neurológicos, dermatitis herpetiforme, hipoproteinemia, hipocalcemia y elevación de las enzimas hepáticas aminotransferasas. En ocasiones se puede haber realizado previamente el diagnóstico de un síndrome de intestino irritable presentando sobrepeso. La expresión clínica de las formas monosintomáticas o extraintestinales es de mayor trascendencia en
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el adulto. Es la anemia uno de los más importantes síntomas extraintestinales. La enfermedad ósea osteopénica se puede presentar hasta en un tercio de los adultos con enfermedad celíaca, la cual es reflejada por la osteoporosis en más del 25 %, y fracturas patológicas, que aunque inusuales, se han reportado igualmente en un 25 % de pacientes. Otra expresión son las manifestaciones neurológicas, que se reportan en un 10 % de los pacientes. Es la ataxia y la marcha atáxica en muchas ocasiones la única manifestación en el adulto. La neuropatía periférica es fiel expresión de la deficiencia de vitaminas del complejo B, que se puede asociar a debilidad muscular y parestesias. Gobbi describe la presencia de calcificaciones intracraneales occipitales bilaterales con epilepsia. También se ha descrito en el adulto demencia, leucoencefalopatía multifocal, corea y deterioro de la atención/memoria. El retardo en la menarquia en la adolescente y la amenorrea, los trastornos menstruales, la predisposición a abortos espontáneos frecuentes o la infertilidad; o embarazo de evolución desfavorable con recién nacido de bajo peso son manifestaciones clínicas en la mujer, mientras que la esterilidad masculina se presenta secundaria a la impotencia o a una reducción significativa de los espermatozoides en la enfermedad celíaca no tratada (Tabla 99.4).
Tabla 99.4. Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad celíaca Órgano/sistema
Clínica
Deficiencia
Anemia Hierro, folato, vitamina B12 o B6 Sistema hematopoyético Hemorragias Vitamina K (hipoprotrombinemia) Trombocitosis Hipoesplenismo Sistema óseo
Osteoporosis Fracturas patológicas Atrofia
Calcio, vitamina D Osteopenia Desnutrición por malabsorción
Sistema muscular
Tetania Debilidad Neuropatía periférica
Calcio, vitamina D o ambos Atrofia muscular generalizada, hipopotasemia Tiamina, vitamina B12
Sistema nervioso central Enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central Convulsiones Hiperparatiroidismo secundario
Desconocida Desconocida Hipocalcemia, causada por calcio y vitamina D
Sistema endocrino Amenorrea, infertilidad, impotencia
¿Desnutrición? ¿Disfunción hipotálamo-hipófisis?
Tegumentos
Hiperqueratosis y dermatitis folicular Vitamina A, ¿vitaminas del complejo B? Petequias y equimosis Hipoprotrombinemia, y rara vez trombocitopenia Edema Hipoproteinemia Dermatitis herpetiforme Desconocida
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En el examen físico del paciente con enfermedad celíaca severa (Marsh IIIc) hay emaciación marcada, resultado de la pérdida de peso, con flacidez de la piel e hipotrofia muscular. Es evidente la palidez de la piel y mucosas, por la presencia de anemia, habitualmente crónica por deficiencia de hierro; hiperqueratosis folicular en dependencia de la deficiencia de vitamina A y lesiones de equimosis espontánea, relacionada con hipoprotrombinemia. En la cavidad bucal se pueden hallar lesiones de aftas en el 42 %, variando las lesiones ulceriformes en profundidad y tamaño, las cuales son recidivantes, y desaparecen en 89 % de los pacientes después de un año sin ingerir gluten y se pueden asociar a queilosis con queilitis angular en las comisuras de dicha cavidad. La gingivitis es otro elemento que unido al aspecto de la lengua lisa y despabilada forma parte del espectro de malnutrición. La hipoplasia del esmalte de los dientes se presenta a partir de la segunda dentición, es otro signo, a veces monosintomático a precisar en la infancia y el adulto. En el tórax es ostensible la disminución del panículo adiposo, permitiendo apreciar la parrilla costal y las escápulas resultan sobresalientes, se describen como aladas. El abdomen se presenta con marcada distensión, muy globuloso y prominente, y como resultado de la afectación del panículo adiposo se pueden apreciar las asas intestinales distendidas en variable grado, según el estado de caquexia; en ocasiones hay diastásis de los músculos rectos anteriores del abdomen. La presencia de edema de consistencia blanda se puede presentar en los miembros inferiores, en estos casos puede asociarse a ascitis, variando la intensidad con la hipoproteinemia y la existencia de enteropatía perdedora de proteínas. En el niño, en especial cuando el diagnóstico es tardío, se aprecia baja talla; sin embargo cuando el diagnóstico es precoz y en el transcurso de los primeros años de la infancia se establece la dieta exenta de gluten, la estatura puede en la adolescencia resultar en los límites de la normalidad. En ocasiones es posible hallar adultos celíacos con talla normal. En las formas clínicas leves pueden ser escasos o leves los síntomas clínicos y los hallazgos del examen físico. La crisis celíaca es una expresión grave de la enfermedad. Se presenta cuando evoluciona sin tratamiento al no ser oportunamente diagnosticada o si se descontinúa la dieta exenta de gluten en un paciente con conocimiento de la enfermedad. Se pueden producir severas manifestaciones de vómitos y diarreas con deshidratación hipotónica; gran distensión abdominal consecuencia de marcada hipopotasemia y malnutrición extrema. Además hemorragias cutáneas o digestivas
debido a defecto en la síntesis de vitamina K y otros factores K dependientes en el intestino, tetania por deficiencia de calcio y edemas por hipoalbuminemia.
Exámenes complementarios La alteración de los siguientes estudios está en dependencia de la magnitud y grado de severidad del daño intestinal. Hematología y bioquímica sanguínea: la incidencia de anemia es elevada en los niños y en el adulto, se puede presentar como una forma monosintomática, lo que puede suceder también en los adolescentes. Habitualmente es una anemia microcítica hipocrómica debido a deficiencia de hierro. La determinación del hierro sérico pone en evidencia la ferropenia, esta anemia puede resultar refractaria al tratamiento y su severidad se debe relacionar con enfermedad grave y obliga descartar la posibilidad de linfoma. La asociación con deficiencia de folatos se presenta mayormente en la infancia. La hiperaminotransferasa se puede presentar en la forma clínica activa, es debido a enteropatía perdedora de proteínas y resulta una complicación de la enfermedad, en ocasiones se puede relacionar con la pobre ingestión de nutrientes determinada por la anorexia severa; lo más habitual es que se trate de un paciente no diagnosticado ingiriendo gluten. La asociación con elevación de las gammaglobulinas puede ser resultado de malabsorción intestinal. La hipertransaminasemia se presenta en 40 % de los pacientes, es leve y generalmente se halla en exámenes de rutina en pacientes asintomáticos. Su elevación de causa inexplicada obliga la pesquisa de la enfermedad celíaca. Se ha relacionado con el aumento de la permeabilidad intestinal. La dieta exenta de gluten disminuye hasta la normalidad los niveles de dicha enzima hepática. La deficiencia de vitaminas liposolubles A, D, E y K se describe en la forma grave de la enfermedad. Los niveles de caroteno y vitamina A están bajos (<50 mg/dL), lo cual también sucede con 25-OH vitamina D. El tiempo de protrombina se puede prolongar por deficiencia en la absorción de vitamina K. La administración intramuscular de dicha vitamina corrige rápidamente esta alteración. El calcio bajo en sangre es evidente en el curso del proceso de malabsorción de nutrientes e incluye las vitaminas y los minerales. Heces: la presencia de grasas en heces en la fase aguda es rasgo característico de la enfermedad. Las deposiciones son de color pálido o grisáceo brillante, de consistencia líquida o semiformado y voluminosa.
Capítulo 99. Esprue celíaco
La esteatorrea se puede precisar cualitativamente por los métodos de Sudan III o IV. El estudio cuantitativo se obtiene por medio de los métodos de van de Kamer o el esteatocrito en una muestra de heces recolectada por tres días consecutivos. Esta prueba puede ser inexacta por la ingestión variable de grasa durante los días de recogida, la cual también puede ser incompleta. Radiología: el examen contrastado del intestino delgado puede presentar alteraciones relacionadas con malabsorción, pero no apoyan un diagnóstico definitivo. La tomografía computarizada y la resonancia magnética revelan signos de hipoesplenismo, ascitis o adenopatías o cavitación de ganglios linfáticos mesentéricos permitiendo orientar el diagnóstico de enfermedad celíaca o enfermedad refractaria. La densitometría mineral ósea demuestra el grado de osteopenia con la consiguiente disminución de la masa ósea y grado de osteoporosis expresado por la desmineralización producida en el curso de la enfermedad celíaca. Marcadores serológicos: los marcadores serológicos participan potencialmente en el diagnóstico de la enfermedad celíaca y además resultan de gran utilidad para las pesquisas en los grupos de riesgo para controlar el cumplimiento de la dieta. Los anticuerpos desarrollados incluyen antigliadina (AGA), antirreticulina, antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa tisular (ATGt), siendo más sensibles los de clase IgA en la detección de la enfermedad, aunque también se han desarrollado de clase IgG y algunos han sido manufacturados combinados, lo que permite una mayor eficacia para el diagnóstico. La gliadina es el antígeno blanco para el AGA, la transaminasa tisular es el antígeno blanco para EMA y ATGt. Recientemente se ha reportado promisorio un nuevo anticuerpo, el péptido desaminado de gliadina (del inglés, DGP). En ocasiones la afección puede estar asociada a deficiencia de IgA sérica, lo que incide en la interpretación de los resultados de los anticuerpos para el diagnóstico, al condicionar un falso negativo (1 caso por 40 en la enfermedad celíaca a 1 caso por 400 en la población en general). Se reporta baja la prevalencia de deficiencia de IgA en la enfermedad celíaca, entre 1,7 y 3 %. Es razonable indicar de rutina su determinación, pero si hay fuerte sospecha de la enfermedad. Los anticuerpos antigliadina (AGA) son los primeros en describirse en la década de 1960, aunque se generaliza su indicación a finales de los años 80s del pasado siglo. Son preferidos los de clase IgA y han sido más usados en niños y adolescentes (hasta 18 años de edad) que en adultos para la pesquisa de la enfermedad. Estos anticuerpos son sensibles, pero poco específicos,
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y en el momento actual no son usados en el cribado de la enfermedad celíaca. Se han empleado una gran diversidad de métodos, pero los más generalizados son el test de ELISA (del inglés, enzyme-linked immuno sorbent assay, es una técnica de inmunoensayo). Los de tipo IgG son muy sensibles, pero poco específicos, con elevados porcentajes de falsos positivos, sin embargo los de clase IgA son más satisfactorios, al tener una mayor especificidad y sensibilidad. La variabilidad de la sensibilidad en el anticuerpo IgA es entre 75 y 90 % y la especificidad es entre 82 y 95 % y para el IgG la sensibilidad es entre 69 y 85 % y la especificidad es entre 73 y 90 %. El anticuerpo antirreticulina fue descrito por Seah en 1971, se determina por inmunofluorescencia indirecta; tiene la menor sensibilidad y especificidad entre los marcadores serológicos, por lo que en la actualidad se ha desechado para el diagnóstico, al ser raramente medido, quedando relegado su uso al sustituirse por los anticuerpos antiendomisio (EMA) y antitransglutaminasa (ATGA), pues diversos estudios han mostrado la asociación entre ambos marcadores y el daño de la mucosa intestinal. El anticuerpo antiendomisio se describe por Chorzelski en 1994 como un nuevo marcador para la enfermedad celíaca y la dermatitis herpetiforme, es un anticuerpo dirigido contra la sustancia interfibrilar del músculo liso (endomisio) y no reacciona con otros órganos como el riñón o el hígado. Son anticuerpos de clase IgA preferentemente, son medidos con técnicas de inmunofluorescencia, usando como sustrato de tejido esófago de mono o el cordón umbilical, por su disponibilidad. Se requiere para su lectura microscopio de inmunofluorescencia para precisar si el patrón es positivo y un operador experto para su interpretación. Las variaciones de la sensibilidad para el anticuerpo de clase IgA es entre 85 a 98 % y la especificidad fluctúa entre 97 a 100 %. El anticuerpo antitransglutaminasa tisular humana de clase IgA fue descrito por Dietrich en 1997, quién identifica la transglutaminasa tisular (TGt) como el autoantígeno de la enfermedad celíaca, enzima responsable para la desamidación de la gliadina en la lámina propia. Además interviene en el ensamblaje de la matriz extracelular y en los mecanismos de reparación hística, actuando las gliadinas del trigo como sustrato de estas reacciones. En los tejidos lesionados, como la mucosa del intestino delgado de la enfermedad celíaca no tratada, los niveles de TGt aumentan. Su utilidad, sencillez del método y bajo costo la hacen de elección entre las pruebas serológicas en la enfermedad celíaca.
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Presenta una alta sensibilidad y especificidad, y se determina por técnicas de Elisa e inmunocromatografía. La sensibilidad reportada del anticuerpo de clase IgA es 90 a 98 % y la especificidad varía entre 94 a 97 %. En los últimos años se han desarrollado técnicas utilizando gotas de sangre, con interpretación visual, que por su simplicidad y rapidez no requieren de tecnología sofisticada y se pueden realizar en el consultorio médico o junto al paciente. En años recientes se ha estudiado el método de determinación de anticuerpos IgA TGt en la saliva con resultados promisorios, que aportan el interés de su aplicación para pesquisa, fácil e inocua de realizar en estudios de población en masa y en grupos susceptibles del riesgo para la enfermedad celíaca por su elevada sensibilidad y especificidad. Su aplicabilidad en la práctica diaria puede resultar eficiente para el diagnóstico y disminuir la morbilidad en las formas silentes y latentes. El estudio del anticuerpo del péptido de gliadina desaminado (del inglés, DGP) ha mostrado más interés, aunque su especificidad no es superior a los anticuerpos antitransglutaminasa tisular ni a los anticuerpos antiendomisio. Es un anticuerpo de tipo IgG. Ha sido recomendado en asociación al anticuerpo antitransglutaminasa tisular por su elevada especificidad como alternativa de la biopsia de yeyuno. El diagnóstico ha experimentado distintos cambios en años recientes. El desarrollo y aplicación de los estudios serológicos, particularmente los anticuerpos antiendomisio y antitransglutaminasa tisular para una pesquisa inicial de la enfermedad han permitido su reconocimiento para no considerarla una afección rara, al demostrar un amplio espectro de presentación. Sin embargo, se requiere la demostración de los cambios histológicos de la mucosa intestinal, siguiendo la clasificación establecida por Marsh y modificada por Oberhuber en relación con la presencia de los marcadores serológicos y genéticos de la enfermedad. En tal sentido en la práctica clínica, el diagnóstico no siempre resulta claro. Hay casos con pocas manifestaciones clínicas o con cambios histológicos mínimos y pruebas serológicas negativas; o la presencia de dichos estudios serológicos repetidamente positivos pero sin aparentes anormalidades en el examen histológico. En muchos pacientes las alteraciones de la mucosa intestinal pueden pasar desapercibidas si los cambios se presentan en parches, pues se han reportado diferentes grados de severidad en el mismo fragmento. Si la muestra de la biopsia ha sido mal tomada hace que los cortes de tejido tangenciales obstaculicen una adecuada interpretación.
Por tal motivo, en la actualidad se aconseja la toma de múltiples muestras de biopsia del yeyuno y el duodeno (entre cuatro a seis muestras de biopsias), teniendo en cuenta que los hallazgos de la enteropatía del intestino delgado en la enfermedad celíaca tienen variable severidad desde el espectro de los hallazgos histológicos del infiltrado inflamatorio de los linfocitos en el epitelio al grado de atrofia de las vellosidades. Los cambios histológicos no son patognomónicos de la enfermedad celíaca y muchos de estos pueden ser debido a otras causas de daño de la mucosa intestinal, en otras entidades, como la alergia a la proteína de la leche de vaca o por hipersensibilidad a la proteína de la soya; en severas infestaciones por Giardia lamblia, el esprue tropical, los estados de inmunodeficiencia, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal y la diarrea crónica intratable del niño. El alelo HLA-DQ2 es identificado entre 90 y 95 % de los pacientes con enfermedad celíaca y el HLA-DQ8 es identificado en los restantes pacientes, debido a que de 30 a 40 % de la población general lo presenta (HLA-DQ2 es más común que el DQ8). La ausencia de ambos alelos es importante por el elevado factor predictivo negativo, entonces la presencia o ausencia de estos es decisiva para determinar el diagnóstico de la enfermedad celíaca, establecer los miembros de la familia que deben ser pesquisados y los pacientes con diagnóstico dudoso que siguen una dieta sin gluten. En 1969 la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica establece los criterios para el diagnóstico de la enfermedad, basado en la realización de 3 biopsias de yeyuno. La inicial requerida para el diagnóstico como elemento imprescindible para la demostración de la lesión de la mucosa intestinal. La segunda para corroborar la enfermedad por la recuperación histológica luego de establecer dieta estricta sin gluten en un intervalo de tiempo posterior a un año o más y la tercera por el reto al gluten para los casos dudosos y además cuando el diagnóstico se establece sin demostración histológica o se realiza en los niños antes de los dos años de edad. En 1990 ante el resultado alcanzado en el conocimiento de las distintas formas clínicas y en la etiopatogenia, Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica propone la reducción en el número de las biopsias necesarias para el diagnóstico definitivo, estableciendo solo la inicial para considerar la enfermedad en el paciente que consume gluten en la dieta con remisión clínica al suspender su ingestión. Se requiere la segunda biopsia en casos muy concretos, como los asintomáticos al diagnóstico o con primera biopsia no definitoria.
Capítulo 99. Esprue celíaco
En el año 2011 se considera la posibilidad de prescindir de la biopsia como prueba de oro para establecer el diagnóstico. En los últimos años se ha avanzado en las investigaciones de los mecanismos etiopatogénicos, la genética e inmunología de la enfermedad celíaca. Recientemente se ha postulado el diagnóstico basado en los tres criterios siguientes: manifestaciones clínicas típicas, marcadores serológicos positivos (anticuerpos antiendomisio (en inglés, EMA, de más de 100 U) y HLA clase II DQ2/DQ8 positivo, sin realizar biopsia de duodeno-yeyuno. Estos criterios han sido argumentados por la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica en el 2011 siguiendo los principios de la evidencia. Sobrecarga con gluten o la provocación con gluten, también llamada prueba de sobrecarga o reto se realiza en los pacientes en que el diagnóstico es dudoso. El advenimiento de los marcadores genéticos ha reducido la ejecución de esta prueba, ante la especificidad elevada de dicho estudio. La indicación está reservada para los pacientes en que se establece el diagnóstico y se indica una dieta libre de gluten sin haber realizado al inicio la biopsia de yeyuno o con ausencia de marcadores serológicos, o cuando estos no resultan positivos o sea el diagnóstico es realizado de forma empírica. Esta prueba fue preconizada por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica a los niños en que el diagnóstico se hace hecho antes de los dos años de edad y que al ser evaluado posteriormente la interpretación de los hallazgos de la biopsia intestinal no son concluyentes o se carece de dicho resultado. Es recomendado siempre el reto en niños después de los 6 años de edad, para no perturbar el proceso de crecimiento, de vital importancia antes de esa edad. La evaluación del estado clínico nutricional del paciente es de significación, para evitar un agravamiento de la enfermedad por esta práctica, pues la aparición de síntomas o la no tolerancia al gluten desaconsejan su ejecución o en otros casos su interrupción. Es de interés considerar que la provocación se debe iniciar con cautela, tanto en la infancia como en el adulto por la posibilidad de tratarse de pacientes con extrema sensibilidad a pequeñas proporciones de gluten, referido por ingestión accidental con anterioridad. La cantidad a administrar es de 10 g de gluten por día, por un intervalo como mínimo de tiempo de 6 a 8 semanas o hasta que aparezcan síntomas. Esto puede ser suficiente para desencadenar alteraciones histológicas, modificaciones en el estado clínico o positividad de las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca.
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En otras ocasiones se pueden administrar proporciones mínimas de rebanadas de pan o galletas. Por ejemplo, la cuarta parte de una rebanada o una tostada, lo que puede duplicarse cada 3 días hasta ingerir como mínimo el equivalente a cuatro rebanadas de pan por día. Luego del período inicial de enfrentamiento se deben realizar marcadores serológicos (anticuerpos antiendomisio y transglutaminasa tisular) y biopsia de yeyuno que son comparados con los resultados previos a la provocación. No se debe prolongar de inicio más de 3 meses la sobrecarga. En caso de tolerancia y que los resultados clínicos y estudios de control sean negativos se puede continuar, bajo estricto control médico, la dieta con gluten con una duración del período de enfrentamiento de 6 meses, después de estos se deben repetir los marcadores serológicos y evaluar la posibilidad de repetir la biopsia de intestino delgado. Lo habitual es que los síntomas clínicos se manifiesten entre el primer y tercer mes después del reto con el gluten. En los casos que la enfermedad celíaca esté asociada a diabetes mellitus insulino dependiente o enfermedades autoinmunes no se debe realizar el enfrentamiento por el grave riesgo que implica para la descompensación de dichos pacientes.
Enfermedades asociadas La enfermedad celíaca es prevalente en algunas afecciones autoinmunes; esto se relaciona con la susceptibilidad de los genes HLA DQ2/DQ8 los que hacen mayor el riesgo de desarrollar enfermedad celíaca respecto a la población general. Se reportan la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), la tiroiditis autoinmune, y la enfermedad de Addison; otras enfermedades asociadas son menos definidas. Para la DM1 se ha encontrado una prevalencia entre 1 y 11 %; es principalmente más baja en adultos en relación a la infancia (1a10 % vs 3 a12 %). La enfermedad tiroidea autoinmune (predominio hipotiroidismo que hipertiroidismo) ha sido reportada en múltiples estudios, con una ocurrencia entre 1,5 y 6,7 % de estos pacientes y se ha descrito ser más elevada en los individuos mayores de 65 años y los ancianos (3,6 %) que en los jóvenes. Se ha sugerido como una heterogeneidad genética, aunque otros estudios reportan un incremento de prevalencia DQ2/DQ8. La elevación ligera de alanina de aminotransferasa en pacientes asintomáticos de enfermedad del hígado ha sido hallada en exámenes de rutina. La enfermedad celíaca se ha encontrado en pacientes con enfermedad hepática crónica como cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante y enfermedad hepática criptogénica. En ocasiones la elevación de las cantidades de aminotransferasa puede
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ser la única manifestación de enfermedad celíaca y la introducción de una dieta exenta de gluten puede corregir este indicador (Tabla 99.5). Tabla 99.5. Enfermedades asociadas Parientes de primer grado (5 a 15 %) Enfermedades autoinmunes Dermatitis herpetiforme Diabetes mellitus insulinodependiente (8 %) Enfermedad tiroidea (5 %) Deficiencia selectiva IgA (4 %) Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome de Sjögren Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Addison Neuropatía por IgA Hepatitis crónica Cirrosis biliar primaria Artritis reumatoide Psoriasis, vitíligo y alopecia areata Trastornos neurológicos y psiquiátricos Epilepsia y calcificaciones cerebrales Síndrome cerebeloso Encefalopatía progresiva Demencia con atrofia cerebral Leucoencefalopatía Otras asociaciones Síndrome Down (4 %) Fibrosis quística Síndrome de Turner Síndrome de Williams Enfermedad de Hartnup Cistinuria Colitis microscópica Cardiomiopatía Fibromialgia Síndrome de fatiga crónica
La dermatitis herpetiforme se presenta en los niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes. Se caracteriza por lesiones vesiculares y pruriginosas en la piel normal o sobre placas maculares localizadas simétricamente en cabeza, codos, rodillas y muslos. El diagnóstico se realiza por biopsia mediante inmunofluorescencia directa para demostrar la presencia de lesiones granulares de IgA en la unión dermatoepidérmica de piel sana, presentando en la mayoría de los casos una lesión severa de la mucosa intestinal. Algunos autores la han denominado “enfermedad celíaca de la piel”.
Diagnóstico histológico El resultado del estudio anatomopatológico permite confirmar la existencia de lesiones compatibles y establecer el estadio de la lesión. El espectro histológico es
amplio por lo que se han propuesto distintas clasificaciones para su descripción. La clasificación de Marsh descrita en 1992 con la modificación realizada por Oberhuber en 1999 es la más aceptada en la actualidad (Tabla 99.6). Tabla 99.6. Grados histológicos en la enfermedad celíaca (Marsh) Marsh 0 Mucosa y arquitectura de vellosidades normales Marsh I: infiltrativa Mucosa y arquitectura de vellosidades normales Incremento del número de linfocitos intraepiteliales Marsh II: hiperplásica Similar al anterior pero con alargamiento de las criptas y con incremento de la división celular de las criptas Marsh III: lesión destructiva Existe atrofia de diferentes grados en las vellosidades intestinales. − Atrofia parcial de las vellosidades Acortamiento romo de las vellosidades Infiltrado de linfocitos ligero Alargamiento hiperplásico de criptas − Atrofia subtotal de vellosidades Vellosidad claramente atrófica Alargamiento de criptas produciendo células epiteliales inmaduras con rango aumentado Afluencia de células inflamatorias − Atrofia total de vellosidades Aplanamiento completo de vellosidades Hiperplasia severa de criptas y lesión inflamatoria infiltrativa Marsh IV: hipoplásica Atrofia total de vellosidades Cripta de profundidad normal, pero hipoplásica Conteo normal de linfocitos intraepiteliales Muchas zonas no existen y representan severa malnutrición
La biopsia de yeyuno ha sido la prueba imprescindible para el diagnóstico de enfermedad celíaca, y puede ser siempre considerada cuando la sospecha clínica es alta, independiente de los resultados de las pruebas serológicas. La confirmación de la biopsia es crucial para establecer el diagnóstico para toda la vida y la trascendencia de establecer una dieta libre de gluten, pues la decisión de adherirse a esta, puede provocar inconvenientes en la vida social. Los cambios patológicos varían desde una arquitectura de las vellosidades intestinales próximas a lo normal con prominentes linfocitos intraepiteliales a una atrofia total de las vellosidades. Los fallos en la interpretación patológica del diagnóstico incluyen la interpretación de la atrofia de las vellosidades en muestras de biopsia mal orientadas o inadecuadas en pacientes con atrofia en parches. Los hallazgos histológicos en la enfermedad celíaca son característicos, pero no específicos y
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su presencia permite establecer el diagnóstico inicial y la iniciación de una dieta sin gluten. La enfermedad celíaca no es la única causa de atrofia de las vellosidades, pues otras afecciones pueden presentarla, pero una respuesta favorable a la dieta permite confirmar la enfermedad (Tabla 99.7). Tabla 99.7. Causas de atrofia de las vellosidades intestinales Enfermedad celíaca Esprue colágeno Esprue tropical Inmunodeficiencia común variable Enteropatía autoinmune Enteritis por radiación Enfermedad de Whipple Tuberculosis Gastroenteritis eosinofílica Enteritis por VIH Linfoma intestinal Enfermedad de Crohn Síndrome de Zollinger-Ellison Alergia alimentaria
Un examen adecuado de la biopsia incluye el estudio de la mucosa en el microscopio de disección. Normalmente las vellosidades se caracterizan por su forma digitiforme o foliácea (semejante a hojas o dedos de guante). En los estadios más avanzados de la enfermedad celíaca hay atrofia total o subtotal de las vellosidades por la pérdida de estas, adoptando un aspecto aplanado, que asemeja un dibujo en mosaico, representado por los orificios de las criptas de Lieberkühn. En la atrofia subtotal pueden existir vestigios de las vellosidades con el referido aspecto en mosaico por ser casi plana la mucosa. En la atrofia parcial las vellosidades son en forma de festón, loma o circunvoluciones, lo que determina el aspecto de la mucosa parcialmente acortado. El mérito de la clasificación de Marsh se basa en el criterio de progresión secuencial de las lesiones de la mucosa del intestino delgado. El examen microscópico está en dependencia del estadio de la severidad de la lesión. En los estadios más avanzados (Marsh IIIb y IIIc) las vellosidades están ausentes, con reducida altura (<50 μ) y se demuestra la típica mucosa plana. Hay aumento de la profundidad de las criptas, que llegan a penetrar en la lámina propia (la relación cripta-vellosidad es mayor que 1, fluctuando entre 2 a 3) con aumento del número de la mitosis. La membrana epitelial pierde su aspecto normal, con disminución de la altura de los
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enterocitos que adoptan forma cuboidal y aplanada, con reducción del número y aplanamiento y pérdida de la orientación basal de sus núcleos, los cuales se vuelven irregulares y estratificados. El número de la infiltración celular de los linfocitos en el epitelio de la mucosa, los linfocitos intraepiteliales, están aumentados en relación mayor de 25 por cada 100 células. La lámina propia presenta incremento de la celularidad; este infiltrado está constituido por linfocitos, plasmocitos y en menor número neutrófilos y eosinófilos; además se pueden observar leucocitos polimorfonucleares y mastocitos. El aumento de células productoras de inmunoglobulinas es de 2 a 6 veces, con predominio de las productoras de IgA (Figs. 99.2 y 99.3). Al microscopio electrónico las vellosidades son cortas, anchas, escasas y dispuestas de forma irregular y la infiltración de linfocitos y plasmocitos es confirmada. Las criptas son alargadas y desembocan en una superficie de absorción plana. La cromatina nuclear de los linfocitos está dispersa y el citoplasma es rico en ribosomas, los que presentan disminución de la altura. Es menos constante la irregularidad en el tamaño, forma y estructura de las mitocondrias de las células epiteliales; hay vacuolización lípidica del citoplasma y mitocondrial y distorsión del aparato de Golgi.
Fig. 99.2. Mucosa de yeyuno normal. V: vellosidades intestinales. LP: lámina propia con infiltrado inflamatorio normal. C: cripta.
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mas son habitualmente más localizados en el yeyuno y tienden a desarrollarse como un adenocarcinoma consecutivo a una displasia de la mucosa. El diagnóstico se puede realizar por el uso de la endoscopia intestinal o del video-cámara. Linfoma intestinal
Fig. 99.3. Atrofia total de vellosidades (mucosa plana). Hiperplasia de las criptas, (C), se aprecia aumento del infiltrado inflamatorio de la lámina propia (LP) hacia la base de la vellosidad.
Complicaciones La aparición de síntomas recurrentes o nuevos en los pacientes celíacos que supuestamente están adheridos a una dieta sin gluten se relaciona con la ingestión de los cereales prohibidos de manera intencionada o en ocasiones de manera no intencional o desapercibida. Al momento actual el video cápsula-endoscópica es muy útil en la evaluación de la enfermedad celíaca complicada en presencia de dolor abdominal o sangramiento digestivo oculto. Una significativa proporción puede tener serias complicaciones de la enfermedad celíaca, como el adenocarcinoma intestinal, linfoma intestinal asociado a células T o esprue refractario. Adenocarcinoma del intestino delgado Los pacientes con enfermedad celíaca tienen un riesgo de cáncer tres veces mayor que en la población general. El riesgo no es mayor que el considerado. Los informes de enfermedades malignas incluyen: linfoma no-Hodgkin de células B y células T que puede ser intestinal o extraintestinal, adenocarcinoma de orofaringe y esófago, cáncer del intestino delgado y grueso, síndrome hepatobiliar y páncreas. El riesgo de cáncer de mama parece ser reducido. En la enfermedad celíaca el riesgo de adenocarcinoma del intestino delgado, generalmente es raro. Está aumentado muchas veces en comparación con la población en general, y sobre todo el riesgo es muy bajo, considerando la rareza de este cáncer. Estos carcino-
La enteropatía asociada a linfoma de células T ocurre en el adulto, con una incidencia en la sexta década de la vida, y generalmente en un estado avanzado de la enfermedad, que incluye malestar general, anorexia, pérdida de peso, diarrea, dolor abdominal y fiebre inexplicable. El desarrollo del linfoma es usualmente orientado por la recaída de los síntomas clínicos de enfermedad celíaca después de un período de buena respuesta a la dieta sin gluten. El linfoma intestinal se desarrolla usualmente en el yeyuno, pero puede también ocurrir en el íleon o en sitios extraintestinales, como: el hígado, el cerebro, el tórax, el hueso y en ocasiones ser multifocal. El pronóstico es malo, menos del 20 % de los pacientes sobreviven los 30 meses. El fenotipo de la enteropatía asociada a linfoma de células T es representativo, con un tumor que deriva de la proliferación clonal de linfocitos intraepiteliales. Los estudios inmunohistoquímicos del fenotipo indican que la lesión es habitualmente en CD3+, CD4-, CD8-, CD30+ y CD103+. El tratamiento de este tumor es habitualmente basado en la quimioterapia, aunque la cirugía puede desempeñar su papel si es localizado o está complicado. Recientemente se ha reportado la utilidad de transplante autólogo de células madre. Enfermedad celíaca refractaria Es definida por la persistencia de la sintomatología y atrofia de las vellosidades en sujetos que cumplen la dieta estricta sin gluten. Aproximadamente 5 % de pacientes pueden presentar esta complicación. Es también conocida como esprue refractaria. Los síntomas que usualmente desarrollan estos pacientes son diarrea, pérdida de peso, recurrencia de la malabsorción, dolor abdominal, sangramiento intestinal y anemia. Además se puede presentar una yeyunitis ulcerativa. Puede ser clasificada como tipo 1, en las cuales es normal el fenotipo de linfocitos intraepiteliales y el tipo 2 en las que hay una expansión clonal aberrante en la población de linfocitos intraepiteliales. La identificación de una población clonal aberrante es primariamente pronóstica, la cual está relacionada con un elevado riesgo de yeyunitis ulcerativa y una franca enteropatía asociada a linfoma de células T. El riesgo es tan alto que esta condición ha sido descrita como linfoma de células T de las criptas. La
Capítulo 99. Esprue celíaco
expansión de los linfocitos intraepiteliales puede estar impulsada por exceso de exposición de IL-15 al epitelio. Los cambios específicos del inmunofenotipo en los linfocitos intraepiteliales son vistos en el tipo refractario 2 de la enfermedad celíaca. En una enfermedad celíaca celíaca activa los linfocitos intraepiteliales presentan en la superficie los CD3, CD8 ; células T receptoras (TCR, siglas en inglés) TCRαß y TCRγδ como los linfocitos intraepiteliales en el esprue refractario tipo 2 que continua la expresión de los CD3 en el citoplasma, pero carece de expresión en la superficie de T CD8, CD3, TCRαß y TCRγδ. Los estudios inmunohistoquímicos demuestran la presencia de las células marcadoras de superficie y pueden ser realizados en la muestra de biopsia fijada en formalina, técnica que se puede ejecutar en muchos laboratorios de patología, lo que permite diferenciar la enfermedad celíaca refractaria tipo 2, con un fenotipo anormal de los linfocitos intraepiteliales (CD3+, CD8-) del tipo 1, en el cual hay un fenotipo normal (CD3+, CD8+). Los pacientes que no están adheridos a la dieta sin gluten pueden también expresar este fenotipo normal. El desarrollo de nuevos síntomas por ejemplo, pérdida de peso, dolor abdominal o fiebre o la recurrencia de la diarrea en los pacientes que están de forma estricta adheridos al régimen sin gluten requiere realizar investigaciones intestinales, como estudios radiológicos contrastados del intestino o tomografía computarizada. Este estudio debe ser realizado con enteroclisis, luego de administrar una infusión de más de 2L como material de contraste en el intestino delgado.
Tratamiento Está establecido que es esencial la supresión del gluten de la dieta. Deben ser considerados concretamente todos los productos que incluyen harina de trigo, cebada y centeno. La avena se ha puesto en entredicho. La alimentación inicial puede comprender temporalmente excluir la lactosa de la dieta, hasta que se produzca la recuperación de las enzimas de la mucosa intestinal, especialmente la lactasa. La afectación en la malabsorción y malnutrición del paciente recomienda una dieta hipoalergénica, hipercalórica y pobre en fibra. Los suplementos de hierro y otros minerales están en dependencia de cada caso, y son indicados ante un deterioro nutricional importante. El fallo de la dieta libre de gluten induce a recaída clínica e histológica en el 7 al 30 % de los pacientes. En muchas ocasiones la dieta no es totalmente libre. En 1998 la Organización Mundial de la Salud y la Organización para la Alimentación y la Agricultura de
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Naciones Unidas proponen que los alimentos que se consideran libres de gluten no deben contener más de 200 ppm de gluten. La ingestión diaria de menos de 10 mg de gluten no parece causar significativas alteraciones histológicas en el intestino de los pacientes con enfermedad celíaca. La adherencia a la dieta se relaciona con una mejoría clínica y aumento de la calidad de vida. El régimen sin gluten en la alimentación es para toda la vida. Los alimentos prohibidos comprenden el pan y la harina de trigo, la cebada, el centeno y el triticale; productos manufacturados que en su composición esté cualquiera de las harinas mencionadas y en cualquiera de sus formas, como almidones, almidones modificados, féculas, harinas y proteínas. Los productos de pastelería, como las galletas, los bizcochos, los pasteles, y las tartas. Las pastas alimenticias como: fideos, macarrones, tallarines, entre otros (por ejemplo, la pizza). Además se incluyen las bebidas malteadas y destiladas o fermentadas a partir de cereales, la cerveza y algunos licores. Hay un grupo de productos alimenticios que pueden contener gluten, como los embutidos (chorizo, morcilla, etc.), los quesos fundidos, los yogures de sabores, los helados, las conservas de carnes y pescado con distintas salsas, los caramelos y gominotas, los sucedáneos de café, los frutos secos fritos y tostados, los sucedáneos del chocolate y colorantes alimentarios. La eliminación del gluten usualmente induce a mejoría clínica en días o semanas, pero la recuperación histológica completa es tardía; esta puede prolongarse más de dos años en el adulto y en el niño la recuperación no se produce antes del año de tratamiento. La desaparición de los síntomas clínicos y la negatividad de los anticuerpos serológicos son expresión del cumplimiento de la dieta estricta sin gluten. El establecer en edad temprana de la vida el tratamiento resulta beneficioso para el crecimiento y desarrollo del niño. El retardo del crecimiento es una expresión significativa entre las manifestaciones de la enfermedad que se puede producirse desde la infancia relacionada con el incumplimiento de la dieta. La enfermedad celíaca refractaria requiere para su tratamiento sustancial apoyo nutricional para la administración de nutrientes, vitaminas y minerales, aunque la dieta estricta sin gluten es decisiva. En muchos casos los corticoesteroides inducen mejoría. Los medicamentos inmunosupresores pueden ser beneficiosos, pero deben ser usados con precaución, ante el riesgo de promover la progresión de linfoma. Los anticuerpos monoclonales, como el infliximab, un anticuerpo monoclonal y la
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clarabina (2-clorodeosiadenosina) han sido reportados, aunque el efecto adverso de persistencia de expansión de clonal, de linfocitos intraepiteliales aberrantes y progresión a una causa de linfoma, se ha presentado en algunos tratamientos. Otras nuevas estrategias terapéuticas, como el bloqueo de la IL-15, ha sido ensayado. Es de interés resaltar que estos tratamientos no curan la enfermedad. El etiquetado y la información de los productos manufacturados son de importancia. El término “exento de gluten” significa que no sobrepasa los 20 mg/kg en total medido en el alimento, y es apto para el enfermo celíaco. La avena contenida en los alimentos debe ser producida, preparada o tratada de forma especial para evitar la contaminación por el trigo, el centeno, la cebada o sus variedades híbridas y su contenido de gluten no debe sobrepasar los 20 mg/kg. Los grupos de familiares o asociaciones de enfermos celíacos se han creado en casi todos los países en que existe una elevada prevalencia. Entre sus ventajas se destaca el intercambio entre los pacientes relacionado con la divulgación sobre la enfermedad, acerca del cumplimiento de la dieta sin gluten y los riesgos de sus violaciones; el adiestramiento para la preparación de alimentos libres de los cereales prohibidos y en especial el desarrollo de la conciencia sobre la enfermedad celíaca puede ser una simple condición y no una enfermedad cuando se cumple de forma adecuada la dieta.
Pronóstico El cumplimiento estricto de la dieta permite la recuperación del paciente con enfermedad celíaca. Se ha comprobado que a los 10 años de estar adherido al régimen sin gluten el riesgo de enfermedades neoplásicas y probablemente también de enfermedades autoinmunes es similar a la población general. El pobre cumplimiento o las transgresiones dietéticas conllevan a un riesgo especialmente de afecciones malignas en el tracto digestivo descritos en el epígrafe de complicaciones, en especial de linfoma no Hodgkin. Al respecto se ha observado que uno de cada 20 pacientes diagnosticados en la edad adulta tiene el riesgo de desarrollar un linfoma de células T en los 4 años siguientes al diagnóstico. Las transgresiones de la dieta acontecen con un alto porcentaje en los adolescentes, después de haber seguido durante la infancia el control familiar de los alimentos prohibidos. El control clínico evolutivo es de por vida para conocer del cumplimiento estricto de la dieta y la detección de posibles complicaciones, en particular las enfermedades malignas.
Bibliografía American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical (2006). Review on the diagnosis and management of Celiac Diseases. Gastroenterology, 131,1981-2002. Biagi, F., Klersy, C., et al. (2010). Are we not over-estimating the prevalence of coeliac disease in the general population? Annals of Medicine, 42,557-561. Blesa, L.C., Donat, E., et al. (2007). Celiac disease screening by immunochromatographic visual assays: Result of a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 45,546-550. Bona, F. (2011). First salivary screening of celiac disease by detection of anti-transglutaminase autoantibody radioimmunoassay in 5000 italian primary schoolchildren. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 52,17-20. Celiac Disease Working Group, Fasano, A., Araya, M., et al. (2008). Federation International Socvieties of Pediatric Gastroenterology, hepatology, and Nutrition Consensus. Report on Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 7,214-219. Clouzeau-Girard, H., Rebouissaux, L., et al. (2011). HLA-DQ genotyping combined with serological markers for the diagnosis of celiac disease is intestinal biopsy still mandatory? J Pediatr Gastroenterol Nutr, 52,729-733. Cuesta, E., Ortega, E. (2011). La enfermedad celíaca se podría detectar con una determinación de anticuerpos antitransglutaminasa en la saliva. Evid Pediatr, 7,56-57. Cummins, A.G., Roberts-Thomson, I.C. (2009). Prevalence of celiac disease in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol, 24,1347-1351. Donaldson, M.R., Book, L.S., et al. (2008). Strongly positive tissue transglutaminase antibodies are associated with Marsh 3 histopathology in adult and paediatric celiac disease. J Clin Gastroenterol, 42,256-259. Freeman, H.J., Chopra, A., et al. (2011). Recent advances in celiac disease World Journal of Gastroenterology, 17,2259-2272. Green, P.H.R., Celler, C. (2007). Celiac disease. N Engl J Med, 3571,731-733. Killander, A., Arnell, H., Hagenas, L., Finkel, Y. (2007). Omiting control biopsy in paediatric coeliac disease: a follow-up study. Acta Paediatrica, 96,1190-1194. Kuppa, K., Ashom, M., et al. (2010). Celiac disease without villous atrophy in children: A prospective study. J Pediatr,157,373-380. Marsh, M.N. (1992). Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and inmunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (“celiac sprue”). Gastroenterology,102,330-354. Moore, J.K., West, S. R.A., Robins, G. (2011). Advances in celiac disease. 7:112-118. Mubarak, A., et al. (2011). A biopsy is not always necessary to diagnose celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 52,554-557. Ortigosa, L. (2006). La enfermedad celíaca en el año 2006.Gastrohnup,8,34-44. Polanco, I. (2011). Estado actual del diagnóstico de la enfermedad celíaca en el niño y adolescente. Evid Pediatr ,7,52-58. Sanz, Y., Sánchez, E., et al. (2007). Differences in faecal bacterial communities in coeliac and healthy children as detected by PCR and denaturing gradient gel electrophoresis. FEMS Immunol Med Microbiol, 51,562-568. Walters, V.H., Wijmenga, C. (2008). Genetic background of celiac disease and its clinical implications Amer J Gastroenterol,103,190-195. Webb, C., et al. (2011). Accuracy in celiac disease diagnostics by controlling the small-bowel biopsy process. J. Pediatr Gastroenterol Nutr, 52,549-553. Wolters, V., Van de Nadort, C., et al. (2009). Is gluten challenge really necessary for the diagnosis of coeliac disease in children younger than 2 age years ? J Pediatr Gastroenterol Nutr,48,566-570.
Capítulo 100 ESPRUE TROPICAL Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar
Enfermedad de etiología no bien definida, por lo general en la práctica clínica cursa con síntomas de malabsorción intestinal (diarreas crónicas, tipo esteatorreicas, pérdida de peso, astenia y deficiencias vitamínicas (folatos y vitamina B12), afecta de un 5 a un 10 % de la población en áreas tropicales. Puede aparecer de forma endémica o en brotes epidémicos. Estudios epidemiológicos realizados en diferentes regiones del mundo reportan que la entidad presenta una distribución mundial irregular y en parches. Se reporta que las áreas tropicales endémicas son: Asia, Oriente Medio, el Caribe, Norte de América del Sur y África. Es una enfermedad conocida desde hace unos 2 000 años, descrita por primera vez por William Hillary (1759 en Barbados), que en un inicio la reconoció clínicamente por la presencia de úlceras aftoides bucales y glositis, asociadas a diarreas, marasmo y muerte, y no se distinguió como entidad independiente de la enfermedad celíaca hasta mediados del siglo xx. En el Charaka Samhita, antiguo libro médico indio, Grahani Vyadhi describe la enfermedad en la segunda mitad del siglo y Manson en 1880 fue quien designa el término “esprue”, en The Dutch y usa el término Indische Sprouw al describir una condición que ocurre en las colonias del Sur de Asia, por lo que la palabra Sprue probablemente se origina del término, “sprouw”.
Etiología No se ha identificado ningún agente causal específico, pero se ha relacionado con el crecimiento bacteriano excesivo de gérmenes enterotoxigénicos (Escherichia coli y Haemophilus). No obstante, en la literatura médica se han propuesto diversas teorías con la finalidad de explicar tanto su origen como los daños que ocasiona en el epitelio intestinal. Una de las teorías de mayor evidencia en la actualidad, es la de origen infeccioso,
porque se relaciona con infecciones gastrointestinales persistentes y repetidas, de bacterias coliformes enterotoxigénicas, cuya proliferación en la luz intestinal se ve favorecida por el consumo elevado de ácido linoléico en la dieta de las poblaciones afectadas. Esta teoría infecciosa se sustenta, tanto por su comportamiento epidémico, como por su respuesta a los antibióticos de amplio espectro, así como al observarse síntomas de malabsorción un día o semanas después de una infección diarreica aguda lo cual apoya su origen infeccioso. Otros autores plantean que surge como secuela de una diarrea infecciosa aguda, con la subsiguiente contaminación del intestino por la bacteria causal. Los microorganismos pueden variar de una región a otra y la presencia de una deficiencia nutricional aumenta la susceptibilidad a las toxinas bacterianas. Estudios realizados en portadores de la entidad, tanto en Haití como en Puerto Rico, reportan la presencia de enterotoxinas producidas por coliformes (Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, o Escherichia coli), asociadas con la ingestión excesiva de ácidos grasos no saturados, mientras que en estudios similares realizados en el Sur de la India en pacientes con esprue tropical, no se reporta la presencia de toxinas producidas por bacterias. Posibilidades etiológicas: –– Infecciones bacterianas trasmisibles. –– Deficiencia nutricional. –– Toxinas contenidas tanto en los alimentos de la dieta como las producidas por bacterias que contaminan los alimentos. Otros estudios, han identificado partículas virales de Coronavirus en heces fecales y enterocitos yeyunales de pacientes con esprue tropical, pero estos hallazgos también se han identificado en pacientes aparentemente normales, por lo que no está bien definida la implicación viral en la etiología del esprue.
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Parte IX. Intestino delgado
Fisiopatología En la práctica clínica, el término malabsorción engloba los trastornos tanto de la digestión intraluminal, como de la captación y transporte de los nutrientes a través de la pared intestinal (absorción intestinal). El esprue tropical sigue siendo de causa desconocida, se propone una teoría de etiología infecciosa probablemente relacionada con la infección gastrointestinal, persistente y repetida, por bacterias coliformes enterotoxígenas, cuya proliferación intestinal puede verse favorecida por el consumo elevado de ácido linoléico en la dieta de las poblaciones afectadas; esta teoría infecciosa bacteriana ayuda a explicar la ocurrencia epidémica y la respuesta a antibióticos Otro factor etiopatogénico que explica la mayoría de los síntomas es la insuficiencia pancreática exocrina, secundaria a una disminución de la secreción hormonal de secretina y colecistoquinina, al encontrarse la mucosa intestinal alterada, disminuyendo el estímulo neuroendocrino desde la mucosa intestinal hacia la glándula pancreática, lo que trae consigo una disminución de las acciones de la secretina y de la colecistoquinina, es decir una disminución del jugo hepatobiliar lo cual contribuye a una malabsorción de las grasas que en la clínica se expresa como esteatorrea. Otros autores involucran también la deficiente absorción de líquidos y electrólitos y ciertos cambios en la composición y concentración de sales biliares, lo que explica la malabsorción de varios nutrientes. La depleción de las reservas de ácido fólico y vitamina B12 conducen a una anemia megaloblástica, manifestación muy frecuente de la enfermedad. También puede producirse una deficiencia de absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especialmente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte superior del yeyuno. Algunos pacientes con anemia megaloblástica, tienen anemia ferropénica asociada, relacionada con la aclorhidria. Generalmente, la mucosa gástrica de estos individuos se muestra inflamada y atrofiada, con una secreción gástrica de ácido clorhídrico y de factor intrínseco reducida, lo cual explica la maladigestión y la anemia tanto de tipo ferropénica como megaloblástica que se puede presentar en estos casos. La anemia por deficiencia de ácido fólico no cursa con hipergastrinemia ni disminución del pepsinógeno I. Reciben el nombre de anemias megaloblásticas las debidas a una alteración en la maduración de los precursores de la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la síntesis del ADN. La traducción periférica de estas anomalías es una anemia macrocítica.
Citológicamente, el resultado final es la aparición en la médula ósea de células de tamaño superior al normal (megaloblastos). Las principales causas de anemia megaloblástica son: la deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico. La anemia debida a la deficiencia de cualquiera de estas dos vitaminas provoca, la aparición de megaloblastosis. La cobalamina es además necesaria para el mantenimiento de la mielinización de los cordones posteriores de la médula espinal. La deficiencia de cobalamina es capaz de producir alteraciones no solo hematológicas sino también neurológicas y en los tejidos, con una renovación celular rápida e intensa como la mucosa oral y la gastrointestinal. La causa más frecuente de deficiencia de cobalamina es la anemia perniciosa. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el esprue tropical, la celiaquía (más raramente), en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afecten estas porciones. Las deficiencias de folato sérico y eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia.
Diagnóstico clínico El diagnóstico se sospecha en pacientes nativos o que hayan visitado algún país de la región tropical, que presenten un síndrome progresivo de malabsorción, sin etiología específica y que responda al tratamiento con ácido fólico, antibiótico o ambos. El esprue tropical es un diagnóstico de exclusión; carece de manifestaciones clínicas, bioquímicas o anatómicas específicas, la malabsorción puede causar deficiencia de todos los nutrientes o bien selectivamente de algunos de estos como proteínas, grasas, vitaminas o minerales. Los síntomas varían dependiendo de la deficiencia específica. Uno de los síntomas característicos en los pacientes es la diarrea de tipo esteatorreica, siendo de comienzo insidioso de coloración clara, consistencia blanda, voluminosas, espumosas, fétidas y de forma explosiva durante el día y la noche. Al interrogatorio el paciente refiere que las heces flotan o quedan pegadas en el servicio sanitario siendo de difícil arrastre con el agua. Como síntomas y signos acompañantes están las náuseas, vómitos, anorexia pérdida de peso, parestesias, dolor en la boca y en la región anal. Por deficiencia de la enzima lactasa: pueden sufrir diarreas muy agudas, asociadas a distensión abdominal
Capítulo 100. Esprue tropical
y flatulencia, pudiendo presentar el paciente ruidos intestinales audibles (borborigmos), urgencia de defecar, retortijones y diarreas tras una comida que contenga lactosa. Los azúcares sin absorber son fermentados por las bacterias de la flora intestinal originando altas concentraciones de ácido láctico cambiando el pH luminal, originando heces acidas y flatulencia. Puede estar acompañada la anemia megaloblástica de púrpura trombocitopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede también existir subictericia conjuntival y febrícula. Dado que la cobalamina interviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pueden aparecer alteraciones digestivas y neurológicas, como la glositis (de Hunter) y los trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, digestiones pesadas). Las manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axonal y desmielinización de los cordones medulares posteriores. Su manifestación inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y posteriormente ascendentes y la final es la degeneración cordonal que condiciona la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo más temprano y significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores junto con hipo o hiperreflexia. Examen físico Mucosas: al explorar las mucosas se muestran pálidas. En la mucosa bucal a nivel de las comisuras labiales se observa queilosis, y estomatitis. Existe glositis observándose la lengua roja, lisa y con aftas. Existe palidez de la piel y escasa turgencia debido a la pérdida de líquidos y electrólitos. Se pueden observar manifestaciones hemorragíparas en la piel y tejidos subcutáneos como hematomas, púrpuras, equímosis, sangrado de las heridas, así como hematuria por la alteración del tiempo de protrombina el cual está prolongado, debido a la malabsorción de las grasas pudiéndose afectar la absorción de las vitaminas liposolubles como la vitamina K y los factores de coagulación dependientes de esta. Abdomen: protuberante, especialmente en posición de pie por la ascitis que puede presentarse secundaria a la hipoproteinemia por pérdida de albúmina. Hígado: de tamaño normal. Muestran edemas en miembros inferiores, su intensidad está en dependencia del tiempo de evolución de la enfermedad así como astenia, taquicardia por la anemia, dolores musculares, signos de osteoporosis, calambres musculares, pudiéndose observar hasta hiperpnea por acidosis metabólica debida a la pérdida de bicarbonato en las heces.
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Muchos autores dividen su presentación clínica en dos fases, considerando la aparición de los síntomas: En la fase inicial, el paciente presenta astenia y diarrea de intensidad variable; en esta fase se detecta el aumento de la eliminación de grasa fecal. Posterior a varias semanas o meses: se observan las secuelas nutritivas de la malabsorción persistente, anorexia, distensión abdominal y pérdida pondoestatural, glositis, estomatitis, hiperqueratosis, hiperpigmentación y edemas. Anemia ferropénica o megaloblástica, la hipoprotrombinemia y la hipoalbuminemia. Hiperpigmentación de las palmas de las manos y boca por deficiencia de la vitamina B12 y disturbios metabólicos de la melanina. Además, xeroftalmía, neuropatía periférica, con pérdida de la sensibilidad en las extremidades. El diagnóstico de esprue tropical solo se debe efectuar tras haber excluido otras causas de malabsorción en un paciente que ha visitado recientemente una zona geográfica como áreas tropicales endémicas, el Caribe, Norte de América del Sur, Asia, Oriente Medio y África. De acuerdo a la rapidez en su diagnóstico para su corrección y tratamiento va a ser mejor su pronóstico. Hay pacientes en los que la respuesta es rápida con mejora del estado nutritivo en pocas semanas, mientras que en otros se debe mantener el tratamiento hasta seis meses para observar la resolución del proceso.
Exámenes complementarios –– E studios hematológicos: Hemograma: que se realiza para investigar la anemia. Es característica una anemia más o menos intensa, con macrocitosis. Trombocitopenia de magnitud variable y leucopenia poco frecuente.Lámina de periferia: anemia megaloblástica macrocítica. Las alteraciones de la morfología eritrocitaria son muy sugestivas: macroovalocitosis. La presencia de una anemia microcítica con pleocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asociada a deficiencia de cobalamina (o de folatos), en estos casos se visualiza en la extensión de sangre periférica hipocromía, microcitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Constantes corpusculares: la concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH) es normal, pero la hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. Conteo de reticulocitos: la cifra de reticulocitos es baja. Bilirrubina total: la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis intramedular pueden producir un aumento de la bilirrubina indirecta. LDH (lactico-deshidrogenasa):
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una característica bioquímica notable de la anemia perniciosa es que aumenten pudiendo llegar hasta de 25 a 30 veces el límite superior de la normalidad. Determinación de folatos en sangre: están disminuido en 100 % de los casos. Típicamente aparece una anemia por una deficiencia de ácido fólico. Determinación de calcio y magnesio: pueden estar disminuidos, aunque muy raramente. Determinación del tiempo de protrombina: se encuentra prolongado en los casos avanzados. Determinación de las proteínas séricas: están disminuidas. Hipoalbuminemia. Determinación de hierro sérico: generalmente es normal. Determinación de colesterol: Hipocolesterolemia. Ferritina: la ferritina, la eritropoyetina y el receptor sérico de la transferrina están elevados. Ionograma: hipopotasemia. Estudios de heces fecales: Las muestras de heces se examinan a simple vista y al microscopio. La existencia de esteatorrea es objetiva entre 50 y 90 % de los casos. Heces seriadas (I, II, III) y coprocultivo: en busca de parasitismo intestinal. En esta situación es muy importante descartar la infestación intestinal por parásitos capaces de causar un cuadro malabsortivo con cambios inespecíficos de la arquitectura mucosa intestinal, como Giardia lamblia en cualquier área geográfica o Capillaria phillipinensis en la zona del Pacífico. Asimismo, en inmunodeficientes se debe descartar la presencia de Cryptosporidium parvum, Microsporidium e Isospora belli. Pruebas específicas de malabsorción intestinal: las pruebas de absorción de grasa, D-xilosa y vitamina B12 suelen ser patológicas y se requiere la malabsorción de estas sustancias para considerar el diagnóstico de esprue tropical. Pruebas de absorción de grasas: Malabsorción de las grasas: si las grasas no son adecuadamente absorbidas, macroscópicamente las heces pueden tener un color claro y ser blandas, voluminosas y malolientes (se conocen como heces esteatorreicas). Las heces pueden quedar pegadas a la taza del inodoro o incluso flotar, dificultando que sean arrastradas con el agua. La esteatorrea es consecuencia de cualquier trastorno que interfiera con la absorción de las grasas, siendo estas pruebas patológicas en el esprue. Prueba de Van de Kamer: determinación cuantitativa de las grasas en heces fecales recogidas en 24 a 72 h mediante la utilización de dosis de sobre-
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carga, es patológica cuando la grasa excretada en 24 h es superior a 5 g. Se cuantifica la grasa fecal de los ácidos grasos excretados tras la hidrólisis lipídica. Es un método trimétrico cuantitativo. Se considera la prueba de oro. Prueba de Sudán III: se fundamenta en la determinación cualitativa de las grasas en heces fecales. Si se agrega Sudán III a las heces se observa que los glóbulos incoloros refráctiles de grasa, se tiñen con el colorante. Determinación del CO2 en el aliento: tras la administración oral de triglicéridos o ácidos libres marcados con C14). Existen otros métodos de medición de la grasa fecal como son las pruebas que utilizan radioisótopos (test de trioleína o ácido oleico marcado con I131. Pruebas de absorción de los carbohidratos: Son patológicas en el esprue tropical. La malabsorción específica de hidratos de carbono puede deberse a: deficiencia de disacáridos específicos del borde en cepillo del enterocito; alteración en el transporte de los monosacáridos a través de la pared intestinal y a una lesión difusa de la mucosa intestinal que provoca cantidades bajas de disacaridasas como alteración del transporte de monosacáridos. Las personas con intolerancia a la lactosa generalmente no toleran la leche ni otros productos lácteos que contengan lactosa. Se sospecha una intolerancia a la lactosa cuando una persona presenta síntomas después de consumir productos lácteos. Los azúcares lactosa, sucrosa y maltosa son fraccionados por las enzimas lactasa, sucrasa y maltasa, las cuales están localizadas en la mucosa del intestino delgado. Normalmente, las enzimas dividen estos azúcares en azúcares sencillos, como la glucosa, que son absorbidos en el flujo sanguíneo a través de la pared intestinal. En ausencia de una enzima específica, los azúcares no son digeridos y se impide su absorción, permaneciendo en el intestino delgado. La alta concentración de azúcares resultante hace que una gran cantidad de líquidos entre al intestino delgado, provocando diarrea. Los azúcares sin absorber son fermentados por las bacterias, lo que produce heces ácidas y flatulencia. Estas deficiencias enzimáticas ocurren en la enfermedad celíaca, esprue tropical y en las infecciones intestinales. También pueden ser de tipo congénito o estar causadas por antibióticos, especialmente la neomicina.
Capítulo 100. Esprue tropical
–– P rueba de tolerancia a la lactosa: Permite medir la digestión de la lactosa de la leche por la enzima lactasa existente en las vellosidades intestinales mostrando que existe lesión de las vellosidades cuando hay disminución del fermento. Si una persona padece intolerancia a la lactosa, la ingesta de una dosis de prueba causa diarrea, distensión abdominal y una sensación de molestias abdominales en un plazo de 20 a 30 min. Como la dosis de prueba no es fraccionada en glucosa, la glucemia en sangre no aumenta como lo hace normalmente, una curva plana sin síntomas no es segura para el diagnóstico. Se administra de 0,75 a 1,5 g/kg de peso corporal de lactosa y se determina la glucemia. En individuos normales, este valor se debe elevar al menos 20 mg/dL sobre el basal. –– Prueba de la D-xilosa: se utiliza para evaluar la integridad y la superficie de la mucosa intestinal, al estudiar la absorción de carbohidratos, la excreción normal de xilosa en una muestra de orina de 5 h después de la administración oral de este glúcido; debe estar por encima de 5 g, si se mantiene por debajo de 2,5 g en ausencia de insuficiencia renal y ascitis se considera positiva e indica que existe daño mucoso difuso en el duodeno y el yeyuno proximal. Es patológica. Test del aliento: midiendo la cantidad de H2 espirado tras la administración de 50 g de lactosa. Esta prueba es más sensible y específica. –– Pruebas de absorción de las vitaminas: Son patológicas en el esprue tropical. • Vitamina B12: los requerimientos diarios son entre 2 y 3 µg y la pérdida diaria es de 1,3 µg. Las cobalaminas de los alimentos se encuentran unidas a proteínas, se liberan en el estómago mediante proteólisis con la pepsina a pH bajo, después de la exposición a proteasas pancreáticas la vitamina B12 es liberada de las proteínas R en el duodeno formando un complejo con el factor intrínseco, este complejo se absorbe en el íleon por receptores localizados sobre las vellosidades de esta región en el enterocito liberándose el factor intrínseco para unirse a la transcobalamina II. En la anemia perniciosa existe una deficiencia de factor intrínseco y atrofia de la mucosa gástrica, clínicamente se observa astenia, parestesia e irritabilidad lingual, lengua dolorosa con sensación de quemadura y atrofia papilar. • Determinación sérica de vitamina B12: los valores son de 200 a 900 pg/mL. –– Prueba de Schilling: es sensible y específica, por vía oral se administra la vitamina B12 marcada ra-
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dioactivamente y al cabo de 1 a 6 h se administra una dosis parenteral de 1 000 mg de vitamina B12 para saturar los depósitos; a continuación se determina el porcentaje del material radioactivo de orina de 24 h; en los individuos con disminución de la absorción de vitamina B12 se observa una disminución de la excreción urinaria (con función renal normal la cifra debe ser una cantidad mayor que 8 a10 % de lo administrado). Se encuentra patológica en el esprue tropical. Fundamento: la prueba se puede repetir empleando cobalto radioactivo unido al factor intrínseco. Si se corrige la excreción urinaria se concluye que la ausencia del factor intrínseco es el mecanismo fisiopatológico responsable de los valores disminuidos de vitamina B12. El fracaso en corregir la excreción, sugiere otras causas de malabsorción gastrointestinal. –– Estudios imaginológicos: Radiografías simples de abdomen: no proporciona datos importantes para el diagnóstico, pero si contribuyen al diagnóstico diferencial. Tránsito intestinal convencional o con doble contraste (con bario): evidencian un patrón de distribución anormal del bario en el intestino delgado, característico de una malabsorción, con floculación, dispersión y segmentación del bario. Es de señalar que este tipo de exploración puede mostrar un patrón tanto anormal como normal. En la actualidad se acepta que la duodenoyeyunoscopia es el método de elección para el diagnóstico de las enfermedades difusas del intestino delgado, ya que, por una parte permite obtener biopsias dirigidas tan adecuadas como las conseguidas con cápsula y, por otra, resulta menos molesta para el paciente por requerir menos tiempo.
Diagnóstico histológico La forma más directa y definitiva de realizar el diagnóstico es la biopsia, determinando la estructura histológica una vez obtenido el fragmento de mucosa yeyunal la cual es examinada en el departamento de anatomía patológica con el microscopio óptico. Biopsia intestinal: el estudio histológico de la mucosa duodeno-yeyunal en el esprue tropical, muestra un proceso inflamatorio de moderado a severo en la lámina propia de linfocitos y plasmocitos, es infrecuente la presencia de eosinófilos o neutrófilos. Las células del epitelio superficial, se observan disminuidas de volumen con menos de 25 μ de altura, perdiendo su forma rectangular, puede observarse su citoplasma con microvacuolas y en ocasiones con aumento del volumen
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nuclear y los linfocitos intraepiteliales con moderado a severo aumento de su número, varían entre 40 a 80 por 100 células epiteliales. La altura de las vellosidades se asocia con la severidad de la sintomatología clínica por la pérdida de la masa de células absortivas que varían desde una atrofia parcial severa a atrofia subtotal o total, observándose a los diferentes niveles del intestino delgado grados de atrofia bastante similares, las criptas alargadas con mitosis como signos de regeneración epitelial. El diagnóstico diferencial solo por histología de grados severos de atrofia vellositaria del esprue tropical con otras enfermedades como el celíaco no es posible realizarlo.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de esprue tropical se efectúa solo tras haber excluido otras causas de malabsorción en un paciente que ha visitado recientemente una zona geográfica tropical endémica de la entidad. La enfermedad celíaca puede manifestarse a cualquier edad a partir de la incorporación del gluten a la dieta. Requiere la interacción de factores ambientales, genéticos y autoinmunes. Por regla general, los primeros síntomas aparecen ya en la infancia, edad en la que es muy importante obtener el diagnóstico e instaurar el tratamiento específico. Si la celiaquía no se diagnostica en el niño, los síntomas pueden disminuir e incluso desaparecer en la adolescencia, para reaparecer entre la tercera y la cuarta décadas de la vida. Con la detección de los anticuerpos antigliadina o antiendomisio es útil como prueba de cribado en la enfermedad celíaca. La IgA antigliadina es más específica pero menos sensible que la IgG. La IgA antiendomisio es la prueba más sensible y específica, resultando positiva en más del 90 % de pacientes no tratados. Además, sirven para controlar la correcta adhesión a una dieta sin gluten y para la investigación familiar que siempre se debe hacer. En la enfermedad celíaca existe rápida mejoría clínica e histológica al eliminar el gluten de la dieta. A diferencia del esprue celíaco, la lesión en el esprue tropical está a lo largo del intestino delgado. Los pacientes suelen presentar deficiencia de los folatos o de vitamina B12, con una intensa atipia y agrandamiento nuclear de las células epiteliales (cambio megaloblástico). Histológicamente las vellosidades se encuentran acortadas o ausentes. Criptas alargadas con lesión moderada de células absortivas, inflamación crónica de la lámina propia). Son raras las manifestaciones de deficiencias de calcio y vitamina D en el esprue tropical a diferencia de la enfermedad celíaca. La intolerancia al azúcar con sus deficiencias enzimáticas ocurre en la enfermedad celíaca, en el esprue
tropical y en las infecciones intestinales. También pueden ser de tipo congénito o estar causadas por antibióticos, especialmente la neomicina. Las diarreas crónicas, se acompañan o no de anemia megaloblástica como en el curso de enfermedades endocrinas como la diabetes mellitus, hipertiroidismo, enfermedad de Addison, también en pacientes colecistectomizados, en los que se le han realizado resección intestinal. La enteropatía tropical o enteropatía inespecífica es frecuente en regiones tropicales subdesarrolladas y, a diferencia del esprue tropical tiende a mejorar o incluso desaparecer cuando los pacientes, nativos o foráneos se mudan a países templados. En estos casos la biopsia revela desde una ligera a una severa alteración de la arquitectura de las vellosidades con incremento de las células mononucleares asociadas a disminución de la capacidad absortiva revirtiéndose a la normalidad cuando el individuo se traslada a países templados. Las infestaciones intestinales por parásitos producen un cuadro de malabsorción intestinal con iguales cambios inespecíficos en la mucosa como Giardia lamblia en cualquier zona geográfica y Capillaria phillipinensis en la zona del Pacífico. Pueden aparecer otros agentes infecciosos como Yersinia enterocolica, Clostridium difficile, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis. En pacientes inmunodeficientes se debe descartar la presencia de Cryptosporidium parvum, Microsporidium e Isospora. Aparecen tumores carcinoides. Los niveles de 5-HIAA se incrementan en pacientes con malabsorción no tratada, los cuales tienen aumentados los metabolitos del triptófano en orina. Estos pacientes incluyen a los celíacos, esprue tropical, enfermedad de Whipple, fibrosis quística y obstrucción intestinal crónica. –– Enteritis por radiaciones y fármacos: antecedentes de radioterapia o de quimioterapias. En estas afecciones la biopsia está alterada. –– Esprue refractario: se caracteriza por una ausencia de respuesta a una dieta exenta de gluten, situación que se puede presentar tras un período de remisión o inicialmente, junto al diagnóstico de enfermedad celíaca. En algunos casos aparece una banda de tejido colágeno subepitelial (esprue colágeno). Una pequeña proporción de pacientes con esprue refractario responden al tratamiento con corticosteroides o inmunosupresores. –– Linfoma intestinal. La clínica del linfoma intestinal depende de la localización del tumor y de la afectación de un segmento concreto del intestino o
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de si se trata de un linfoma difuso. En los linfomas difusos la afección predomina por lo general en el íleon, mientras que en la enfermedad inmunoproliferativa intestinal la afección suele ser más intensa en el duodeno y el yeyuno. En ambos casos los síntomas más frecuentes son mal estado general, fiebre, dolor abdominal y síntomas de malabsorción, como diarrea, pérdida de peso, edemas y anemia. En el linfoma difuso se detecta habitualmente un notable incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina del suero.
Complicaciones –– D eshidratación con trastornos electrolíticos y cuadros suboclusivos: provocados por las pérdidas ligeras o graves de electrólitos asociadas a una hipokaliemia, por el cuadro diarreico severo, necesitando la restitución con soluciones parenterales: Ringer-lactato y monitorización electrocardiográfica para la corrección del potasio. –– Anemia macrocítica, glositis, lesiones corneales, y pérdida de peso.
Tratamiento Según las manifestaciones clínicas, la realización del diagnóstico precoz y la severidad de los síntomas, en el tratamiento de un paciente con esprue tropical hay que instaurar las medidas higiénico-dietéticas y tratamiento medicamentoso. El paciente con manifestaciones graves debe ser hospitalizado para recibir tratamiento parenteral, con reposición de las pérdidas de líquidos, electrólitos y corrección de las deficiencias vitamínicas, transfusión de sangre o de serina. En los pacientes con manifestaciones ligeras se orienta tratamiento dietético y medicamentoso por vía oral con dieta suplementaria de altos aportes de calorías, proteínas y reducción de grasas, sustitución por triglicéridos y restricción de ácidos grasos de cadena larga. Corregir las deficiencias de vitaminas y minerales mediante la administración de vitamina B12, ácido fólico, hierro y controlar la diarrea. En el esprue tropical la dieta sin gluten es ineficaz. Hay pacientes en los que la respuesta es rápida, con desaparición de la diarrea, la glositis y la anemia, y mejora del estado nutritivo en pocas semanas, mientras que en otros se debe mantener el tratamiento hasta 6 meses para observar la resolución del proceso.
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Tratamiento medicamentoso Reposición de vitaminas y minerales: –– Á cido fólico (Tabletas de 1mg o 5mg). El tratamiento de elección de la folicopenia. La dosis inicial debe ser de 30 mg diarios repartidos en tres dosis durante 1 a 2 meses, disminuyendo la dosis semanalmente 5 mg hasta dejar de mantenimiento 5 mg/día durante 1 a 2 años. La corrección de la causa, según la respuesta al tratamiento determina, en todo caso, la duración del tratamiento. El ácido pteroilglutámico o fólico es un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre todo en frutas y vegetales de hojas verdes. No se sintetiza en el organismo, por lo que es necesario el aporte externo para cubrir las necesidades del organismo que oscilan entre 50 y 200 µg/día. –– C ianocobalamina, vitamina B12. (Bulbo de 100,1 000,10 000 mg/5mL): el tratamiento consiste en la administración intramuscular de la vitamina. Para esto existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4 000 a 6 000 µg durante las dos primeras semanas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los 5 o 7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva corrección de las alteraciones hematológicas. La dosis puede entonces disminuirse a 1 000 µg cada 1 o 2 meses, la solución del problema intestinal va a solucionar la deficiencia de cobalamina. –– Vitamina A, retinol (Grageas de 25,000 U): en la deficiencia severa, la xeroftalmía en adultos se administra por vía oral 200 000 U al diagnosticarla, repetir al día siguiente y a las 2 semanas. Las dosis de más de 1 500 000 U y en periodos prolongados de más de 8 meses puede provocar toxicidad severa y muerte. –– Calcitriol, vitamina D (Cápsulas de 0,5 mg): son raras las manifestaciones de deficiencias de calcio y vitamina D. Pero la dosis debe ser individualizada de acuerdo a su existencia o la severidad de la hipocalcemia, para mantener concentraciones séricas de calcio entre 9 y 10 mg/dL. No se debe pasar de 20 000 a 60 000 U/L. En periodos prolongados se puede producir toxicidad severa. Se debe determinar las concentraciones de calcio 2 veces a la semana. –– Ergocalciferol, vitamina D 2 (Ámpula de 200 000 U/mL/ mg equivale a 40 000 U/10 mg y equivale a 400 U). La administración debe ser intramuscular a razón de 250 mg/día. Gotas 10 000 U/mL (20 gotas/mL). La dosis debe ser individualizada de acuerdo a su existencia o la severidad de la deficiencia.
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–– M enadiona, fitomenadiona, vitamina K (Ámpulas de 10mg/mL y de 2 y 25mg/mL respectivamente. Se determina por la respuesta del tiempo de protrombina. Antibióticoterapia: –– Tetraciclina (250mg): 1 g diario administrando por vía oral 4 veces al día durante 2 a 4 semanas. –– Doxiciclina (100 mg): 1tableta diaria. El tratamiento puede administrarse durante 3 a 6 meses dependiendo de la gravedad de la enfermedad y de su respuesta. Algunos autores citan que por 6 meses es indicada la terapia específica en el esprue tropical. Hay pacientes en los que la respuesta es rápida, con desaparición de las diarreas, la glositis y la anemia y mejora del estado nutritivo en pocas semanas, mientras que en otros se debe mantener el tratamiento hasta 6 meses para observar la resolución del proceso.
Bibliografía Behera, B., Mirdha, B.R., Makharia, G.K., et al. (2008). Parasites in patients with malabsorption syndrome: A clinical study in children and adults. Dig Dis Sci, 53,672-679. Da Silva, J.G., De Brito, T., et al. (2006). Histologic study of colonic mucosa in patients with chronic diarrhea and normal colonoscopy findings. J Clin Gastroenterol, 40,44-48. DeLegge, M.H., Drake, L.M. (2007). Nutritional assessment. Gastroenterol Clin North Am, 36,1-22. Dickson, B.C., Streutker. C.J., Chetty, R. (2006). Coeliac disease: an update for pathologists. J Clin Pathol, 59,1008-1016.
Freedman, D.O., Weld, L.H., Kozarsky, P.E., et al. (2006). Spectrum of disease and relation to place of exposure among ill returned travelers. N Engl J Med, 354,119-130. Fry, L.C., Bellutti, M., Neumann, H., et al. (2008). Utility of double-balloon enteroscopy for the evaluation of malabsorption. Dig Dis, 26,134-139. Green, P.H., Cellier, C. (2007). Celiac disease. N Engl J Med, 357,1731-1743. Hanson, J.P. (2005). Tropical sprue in Far North Queensland. Med J Aust , 182,536-37. http://www.pathologyoutlines.com/colon.html Leffler, D.A., Dennis, M., Hyett, B., et al. (2007). Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 5,445-450. Lo, A., Guelrud, M., Essenfeld, H., Bonis, P. (2007). Classification of villous atrophy with enhanced magnification endoscopy in patients with celiac disease and tropical sprue. Gastrointest Endosc, 66,377-382. Nyhlin, N., Bohr J., Eriksson S., Tysk, C. (2008). Microscope colitis: A common and an easily overlooked cause of chronic diarrhea. Eur J Int Med, 19, 181-186. Owens, S.R., Greenson, J.K. (2007). The pathology of malabsorption: Current concepts. Histopathology, 50,64-82. Ramakrishna, B.S., Venkataraman, S., Mukhopadhya, A. (2006). Tropical malabsorption. Postgrad Med J, 82,779-787. Ranjan, P., Ghoshal, U.C., Aggarwal, R., et al. (2004). Etiological spectrum of sporadic malabsorption syndrome in northern Indian adults at a tertiary hospital. Indian J Gastroenterol, 23,94-98. Sahagun, J., Clavel, A., Goni, P., et al. (2008). Correlation between the presence of symptoms and the Giardia duodenalis genotype. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 27,81-83. Sleinsenger and Fordtran•s. (2010). Gastrointestinal and Liver Disease. Patholophysiology/diagnosis/Management.Section small and Large Intestine.Tropical Diarreas and Malabsorption. Vol 2 X.Charter 105. Ed 9na. Sveinsson, O.A., Orvar, K.B., et al. (2008). Microscopic colitis review Laeknabladid, 94(5), 363-370. Wahnschaffe, U., Ignatius, R., Loddenkemper, C., et al. (2007). Diagnostic value of endoscopy for the diagnosis of giardiasis and other intestinal diseases in patients with persistent diarrhea from tropical or subtropical areas. Scand J Gastroenterol, 42,391-396.
Capítulo 101 DEFICIENCIA DE DISACARIDASAS Dra. Olga Marina Hano García
Las disacaridasas son enzimas específicas localizadas en el borde en cepillo de los enterocitos de la mucosa intestinal, cuya función es realizar la hidrólisis de los disacáridos principales del azúcar de la leche (lactosa) y del azúcar de caña (sacarosa), a los cuales desintegra en sus monosacáridos correspondientes. El síndrome clínico se caracteriza por la presencia de dolor abdominal, diarreas de tipo osmótica, náuseas, flatulencia, meteorismo o ambas, que aparece de 30 min a 2 h después de la ingestión e intolerancia a disacáridos o hidratos de carbonos (leche y sus derivados).
Epidemiología Diversos estudios reportan que en los adultos es frecuente en la raza blanca alrededor del 5 %, aunque no existen evidencias de esta relación, otros sin embargo señalan frecuencias altas en americanos de raza negra, bantúes y razas orientales de un 60 a un 90 %.
Clasificación La deficiencia de disacaridasas puede ser congénita (primaria) o adquirida (secundaria). Deficiencia congénita de disacaridasas: ocurre en el lactante (lactasa, sucrasa-isomaltasa, o trehalasa). La deficiencia congénita o la disfunción de las moléculas de transporte, como se observa en la malabsorción de glucosa-galactosa congénita puede ser causa de malabsorción de monosacáridos o disacáridos de instalación temprana. La única deficiencia primaria de cierta frecuencia es la intolerancia primaria a la sacarosa por deficiencia congénita de la disacaridasa sacarasa/isomaltasa (también denominada sacarasa-alfadextrinasa). Es una entidad rara, que parece heredarse de manera autosómica recesiva. Las diarreas comienzan con las primeras ingestiones de alimentos con sacarosa (azúcar de caña) como: fórmulas lácteas, jugos o postres. Las heces son
ácidas (pH ≤ 5,5), y contienen elevadas concentraciones de sustancias reductoras (especialmente si la prueba se hace tras hidrólisis ácida y en calor). Esta entidad puede ser diagnosticada erróneamente, como intolerancia secundaria a lactosa, por lo que los pacientes pueden ser objeto de variados cambios empíricos de la dieta, derivándose tarde al especialista, ya con desnutrición establecida. Otras deficiencias primarias descritas son las raras condiciones en que hay deficiencia congénita en el transporte de monosacáridos (deficiencia de glucosa y galactosa). La deficiencia congénita de lactasa no ha sido bien descrita, excepto por unos escasos y dudosos informes que se remontan a décadas atrás. Deficiencia adquirida de disacaridasas: la malabsorción de hidratos de carbono adquirida se observa después de una resección intestinal extensa o derivación parcial, después de una cirugía gástrica, en enfermedades difusas de la mucosa, como la celiaquía o enfermedad de Crohn o de manera transitoria luego de una infección gastrointestinal como reporta Dehesa y colaboradores en1987, en pacientes cubanos (posinfecciosa, ejemplo: giardiosis, esprue tropical) y en pacientes con malnutrición proteínico-calórica.
Etiología Desde el punto de vista etiológico, las causas más frecuentes de la deficiencia de disacaridasas tanto en el adulto como en la infancia son: 1. Hipolactasia primaria (heredada). 2. Hipolactasia adquirida: - Enfermedad de la mucosa de intestino delgado. • Enfermedad celíaca. • Esprue tropical. • Enfermedad de Whipple. • Infecciosa: giardiosis, gastroenteritis viral y cólera. • Linfangiectasia intestinal.
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3. Fármacos: - Neomicina, kanamicina, colchicina, etc. 4. Estados deficitarios: - Inanición prolongada. - Marasmo. - Kwashiorkor. 5. Anatómica: - Síndrome de intestino corto. - Posgastrectomía. 6. Asociaciones sugeridas de enfermedades: - Colitis ulcerosa. - Enfermedad de Crohn. - Síndrome de intestino irritable. - Osteoporosis. - Síndrome del asa ciega. - Inmunodeficiencia adquirida (VIH).
Fisiopatología Las disacaridasas son sintetizadas por las células de la cripta y de las vellosidades en el retículo endoplásmico, luego las proenzimas pasan a convertirse en proteínas secretoras en el complejo de Golgi antes de insertarse en la membrana del borde en cepillo, cuya expresión máxima se observa en las vellosidades del duodeno y yeyuno; siendo todas estas glucoproteínas. Las principales disacaridasas de la dieta son: lactosa y sacarosa. Por ejemplo, la lactasa (deficiencia secundaria más común, hidroliza la lactosa para producir una molécula de glucosa y una de galactosa). En ausencia o deficiencia de actividad de las disacaridasas, los disacáridos de la dieta no son hidrolizados y por lo tanto tampoco absorbidos. Lo mismo ocurre con la malabsorción de monosacáridos. Ejemplo de esto es la deficiencia de lactasa que se origina un fallo en la hidrólisis de la lactasa, la cual, por tanto, no se desdobla en glucosa y galactosa (monosacáridos que forman la lactosa). La lactosa ejerce presión osmótica, lo que origina una acumulación de líquido dentro de la luz intestinal, que ocasiona la diarrea. Por otra parte, la lactosa no hidrolizada es fermentada por las bacterias de la flora bacteriana colónica, que inician la hidrólisis utilizando su propia maquinaria enzimática. Esto conlleva a una formación de ácidos grasos de cadenas cortas, volátiles (acético, butírico y propiónico) y gases (metano, dióxido de carbono e hidrógeno). La producción de gases es responsable de la aparición de flatulencia, meteorismo y dolor abdominal; la presencia de ácidos grasos, por otra parte, explica la acidificación de las deposiciones, que resulta en valores de pH menores que 5,5. Las deficiencias secundarias de disacaridasas son consecuencia de lesiones anatómicas que dañan la mucosa y por tanto el ribete en cepillo donde estas
enzimas normalmente se ubican. Estas lesiones teóricamente ocurren en caso de infecciones intestinales, inflamación crónica del intestino delgado, y en cualquier enfermedad que altere la estructura normal de las vellosidades, conduciendo a una deficiencia en la expresión de las enzimas de ubicación más superficial inicialmente, (lactasa) y luego en aquellas ubicadas más profundamente en la vellosidad (sacarasa/isomaltasa y glucoamilasa), en casos de daño más marcado. La naturaleza no invasora de la mayoría de las infecciones del intestino delgado, así como su distribución parcelar, determinan que estas consideraciones teóricas tengan poca relevancia en la práctica clínica, siendo la intolerancia secundaria a la lactosa un epifenómeno que no debe inducir a “tentaciones” terapéuticas innecesarias. En subgrupos específicos, como desnutridos o en casos de diarrea prolongada muy severa, estos factores tienen algún papel fisiopatológico.
Diagnóstico clínico El cuadro clínico de la deficiencia de las disacaridasas, se caracteriza por la aparición de síntomas a los 30 min o 2 h después de la ingestión de leche y sus derivados, lo cual se manifiesta por diarreas intermitentes generalmente osmóticas (líquidas o blandas, acuosas, ácidas, sin cambios de la coloración, que dejan ardor anal o eritema perianal y desaparecen una vez eliminado el “factor osmótico” ) que pueden llevar a la deshidratación, acompañadas en menor frecuencia de náuseas, vómitos, flatulencia, meteorismo (distensión abdominal), borborigmos, cólicos abdominales de intensidad variable. Estos son signos, aunque inespecíficos, de intolerancia a carbohidratos. Existe una entidad llamada intolerancia “racial” a la lactosa o de tardía aparición o “tipo adulto”, que corresponde a la declinación fisiológica de la lactasa durante la niñez, que sucede con distinta frecuencia en algunas poblaciones étnicas. Son niños mayores y adolescentes que experimentan diarrea explosiva, dolor y distensión abdominal después de la ingestión de productos lácteos. El uso de aditivos enzimáticos (lactasa en gotas o tabletas) a los productos lácteos al momento de consumirlos reduce la tasa de lactasa potencialmente productora de síntomas. Esta entidad no se presenta antes de los 4 a 5 años de edad y su frecuencia no está bien estudiada en este medio. Al examen físico se hace evidente la distensión abdominal.
Exámenes complementarios Determinación del hidrogeno espirado: examen no invasivo y confiable para el diagnóstico de intoleran-
Capítulo 101. Deficiencia de disacaridasas
cia a hidratos de carbono. Se expresa por un aumento significativo del hidrógeno o metano en las muestras de aire espirado después de la ingestión de lactosa, debido a la formación de ácido. Es sugerente de malabsorción del hidrato de carbono suministrado. Es más sensible que la historia clínica y teóricamente se puede realizar a cualquier edad. Tiene una especificidad de entre 89 y 100 %, y una sensibilidad entre 69 y100 %. Las pruebas de hidrógeno espirado (lactosa, glucosa, fructosa) son actualmente ampliamente utilizados para la investigación de la malabsorción de carbohidratos en el intestino delgado. Malabsorción de fructosa o lactosa, o para el sobrecrecimiento bacteriano (glucosa) están bien establecidos. Determinación del pH fecal: aunque inespecífico y de baja sensibilidad, es útil en el estudio de malabsorción de hidratos de carbono. Si el pH es menor que 5,5 se asume presencia de ácidos grasos volátiles, resultado de la digestión bacteriana de carbohidratos no absorbidos, como se ha mencionado, por lo que en el paciente con diarreas, una prueba fecal que indique un pH menor que 5,5 se considera un indicador cualitativo de malabsorción de hidratos de carbono. Junto al pH fecal es aconsejable solicitar la búsqueda de sustancias reductoras en deposiciones que tiene por objeto detectar la presencia de azúcares como lactosa, glucosa, fructosa, galactosa y sacarosa (para la detección de esta última se requiere que previamente se realice una hidrólisis a la muestra). Es una prueba menos sensible que el pH fecal puesto que la digestión bacteriana de los hidratos de carbono no absorbidos puede ser completa, produciendo como resultado una disminución del pH fecal sin que necesariamente se encuentren azúcares en las deposiciones. Prueba de tolerancia a la lactosa en adultos: se dosifica la glucemia en ayunas; a continuación se administran 50 g de lactosa, disuelto en 250 mL de agua. A los 15, 30, 45, y 60 min después de la ingestión de lactosa, se dosifica la glucemia. Se considera patológica la prueba cuando la glucemia asciende menos de 20 mg % en relación con la cifra del ayuno. La aparición de síntomas (dolor, diarreas, gases, etc.), después de ingerir la lactosa, se considera un índice de gran valor en el diagnóstico. Es muy importante considerar que un retardo en el vaciamiento gástrico puede dar una prueba falsa positiva. Una curva plana sin síntomas no es segura para el diagnóstico.
Diagnóstico histológico Biopsia de yeyuno: es normal en la hipolactasia primaria y patológica en la secundaria.
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Determinación de la actividad enzimática (disacaridasas) en muestras de mucosa intestinal obtenidas por biopsias: técnica compleja que, además, no siempre se correlaciona con el cuadro clínico, porque una pequeña muestra de tejido no es necesariamente representativa de lo que ocurre en el resto del intestino. Se realiza durante el procedimiento endoscópico, que permite detectar las deficiencias de lactasa, sucrasa, o de maltasa. El método consiste en colocar una muestra de biopsia duodenal en un tubo adecuado que contenga una solución de lactosa, sucrosa o maltosa durante pocos minutos y, entonces, se le añaden unas gotas de glucosa reactiva de origen comercial. La presencia de cualquier actividad enzimática se demuestra cuando la glucosa liberada de cualquiera de los disacáridos seleccionados reacciona con el segundo reactivo, tomando la solución un color rojo. Prueba terapéutica: para el médico este es, indudablemente, el procedimiento diagnóstico más útil, al suspender la ingestión de la leche y sus derivados, desapareciendo los síntomas. Radiografía de intestino delgado: normal en la forma primaria; en la adquirida depende de la enfermedad causal.
Pronóstico y seguimiento En los estados de deficiencia congénita o primaria de disacaridasas en la lactancia hay pronta y adecuada mejoría clínica en unos pocos días de exclusión del azúcar o los azucares ofensores. Al cabo de varios meses o más hay una mejoría gradual en la tolerancia del azúcar, muestre o no la valoración mucosal actividad incrementada de disacaridasas. En el adulto, la deficiencia hereditaria es estable. Entre los tipos secundarios tratados aquí, hay recuperación de la actividad enzimática en algunos síndromes de malabsorción. Probablemente se produce en otras enfermedades. La recuperación de la enfermedad conduce a la normalización de la actividad enzimática de la mucosa, excepto para la lactasa, que parece que sigue permanentemente deprimida en algunos pacientes.
Tratamiento La identificación del hidrato de carbono como causante de la intolerancia, justifica la modificación de la dieta en dirección a suspender o disminuir su aporte. La terapéutica sustitutiva con lactasa y otras preparaciones de disacaridasas derivadas de microorganismos (probióticos) ha tenido éxito en pacientes con una deficiencia variada.
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Estas preparaciones se obtienen desde hace años, pero no se usan extensamente porque se obtienen resultados satisfactorios con exclusión dietética. Se administra yogurt libre de lactosa en diferentes dosis de acuerdo con la tolerancia individual. Se sugiere tratar de manera específica la enfermedad de base, lo cual determina la recuperación de la mucosa y la enzima, si se trata de una enfermedad curable.
Bibliografía Alliende, F. (2007). Intolerancia a la lactosa y otros disacáridos. Gastr Latinoam, 18(2),152-156. Madrid, R.B., Benarroces, M.S., Sánchez, S.M., Sánchez, F.G., et al. (2004). Malabsorción de lactosa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal inactiva: ¿está justificado excluir los productos lácteos a todos los pacientes? Ann Med Interna, (Madrid) 21(5),212-214. Bustos, M., Weisstaub, G., Araya, M. (2003). Deficiencia de disacaridasas en niños bolivianos con diarrea persistente. Rev Chil Pediatr, 74 (4). Campusano, M.G. Pruebas de aliento basadas en hidrógeno. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs//-/myl099-10c.pdf Domínguez Muñoz, J.E. (2004). Indicaciones e interpretación de las pruebas diagnósticas de absorción intestinal. Medicine, 09(3).208-212. García Luna, P.P., López Gallardo, G. (2007). Evaluación de la absorción y metabolismo intestinal. Nutrición Hospitalaria, 22 (supl. 2). Heller, F., Duchmann, R. (2003). Intestinal flora and mucosal immune response. Int J Med Microbiol, 293,77-86.
Hogenauer, C., Hammer, F.H. (2010). Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/ Management (9th edition). Mala Digestión y Malabsorción. Tomo 2. cap 89. Copyright © Elsevier Inc. All rights reserved. Koetse, H.A., Vonk, R.J., Gonera-De Jong, G.B. (2006). Low lactase activity in a small-bowell biopsy specimen: should dietary lactose intake be restricted in children with small intestinal mucosal damage? Scand J Gastroentrol, 41, 37-41. Laguens, M., Collura, J., et al. (2003). A simple method to detect disaccharides deficiency. Acta Gastroenterol Latinoam, 33 (2), 63-71. Llanio Navarro R. (1989). Manual de procedimientos de diagnóstico y tratamiento. Capítulo 4. Síndrome de malabsorción. Editorial Pueblo y Educación. Ciudad de la Habana. pag 88-94. López-Corella, E., Ridaura-Sanz, C. (2010). Biopsia de tubo digestivo alto. Acta Pediatr Mex,31(3),133-142. Martínez de Victoria, E., Mañas, M., Yago, M.D. (2005). Fisiología de la Digestión. En: Tratado de Nutrición Tomo I. A. Gil editor. Acción Médica. Madrid. 249-293. Martínez Martínez, M.C., Parra Cid, T. (2006). Aplicabilidad de las “pruebas de aliento” al diagnóstico de patología digestiva. Rev Clin Esp, 206(5), 233-235. Moya-Camarena, S.Y., Sotelo, N., Valencia, M.E. (2002). Effects of asymptomatic Giardia intestinalis infection on carbohydrate absorption in well-nourished. Mexican children- Am J Trop Med Hyg, 66,255-259. Salazar Lindo, E., Allen, S., et al. (2004). Intestinal Infections and Environmental Enteropathy: Working Group Report of the Second World Congress of Pediatric Gatroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatric Gastroenterol Nutr, 39,S662-669. Sazawal, S., Hiremath, G., et al. (2006). Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis, 6(6), 374. Simrén, M., Stotzer, P.O. (2006). Use and abuse of hydrogen breath tests. Gut, 55, 297-303.
Capítulo 102 MALABSORCIÓN DE VITAMINA B12 Y DE ÁCIDO FÓLICO Dra. María Elena Trujillo Toledo
La malabsorción de vitamina B12 es un trastorno que obedece a múltiples causas, caracterizado por anemia megaloblástica asociada a pérdida de peso, anorexia, repugnancia a ciertos alimentos, eructos, astenia marcada, palidez de tinte amarillento y a veces subíctero. Glositis con ardor lingual, diarreas y complicaciones neurológicas, provocadas por trastornos de la sensibilidad profunda. Afecta ambos sexos. En Cuba no se conoce la incidencia ni prevalencia de la deficiencia de vitamina B12. Por otra parte, la deficiencia de ácido fólico puede causar anemia megaloblástica y malformaciones del tubo neural al nacer.
Malabsorción de vitamina B12 La cobalamina casi siempre se encuentra en fuentes de origen animal en forma de hidroxicobalamina (vitamina B12), metilcobalamina y adenosilcobalamina. En la dieta normal esta es aportada por el consumo de vísceras como: hígado, riñón, además, carne, huevos, pescados y leche. Los vegetales carecen de esta vitamina. En una dieta promedio se ingieren aproximadamente de 10 a 20 μg y, de esta cerca de 1 a 2 μg/día son los requeridos para satisfacer las necesidades fisiológicas del organismo. La vitamina B12, está implicada en el metabolismo de los ácidos nucleicos, la transferencia de grupos metilos, en la síntesis y reparación de la mielina, y es necesaria para la formación normal de los eritrocitos. La vitamina B12 contenida en los alimentos que contienen proteína animal, es liberada de estos por la cocción y una vez masticada y deglutida se separa de los alimentos en el estómago por acción del ácido clorhídrico y la pepsina del estómago, luego se absorbe en el íleon terminal unida al factor intrínseco y mediada por receptores específicos; además existe una absorción
por difusión pasiva en todo el intestino delgado que es menos importante en condiciones habituales. Para comprender la absorción de la vitamina B12, es importante comprender que esta se encuentra unida a los alimentos y se libera de estos por la acción de tres tipos de proteínas ligadoras: una presente en la saliva, otra en el jugo gástrico y una en la circulación. La vitamina B12 se libera en presencia del ácido clorhídrico del estómago, y es captada con gran afinidad por la primera proteína ligadora de la saliva denominada proteína R. Posteriormente, en presencia de un pH intragástrico menor que 3, el factor intrínseco tiene una afinidad mucho menor por la vitamina que la proteína R, pasando la vitamina unida a la proteína R al duodeno, donde es hidrolizada por las proteasas pancreáticas, quedando libre para unírse al factor intrínseco (sintetizado por las células parietales de la mucosa gástrica), el cual es mucho más selectivo y específico para la cobalamina a la cual encierra en su interior formando un complejo resistente a la proteólisis pancreática. Este complejo progresa por todo el intestino hasta el íleon terminal y allí se liga a receptores específicos presentes en los enterocitos (300 a 400 receptores en cada enterocito), el número de estos determina la cantidad de vitamina que se puede absorber. La absorción crece al doble durante el embarazo, al duplicarse el número de receptores. Una vez ligado al receptor, el complejo cobalamina más el factor intrínseco ingresa, de manera intacta, en la célula por traslocación. Este se almacena en las mitocondrias y en un momento determinado el complejo se separa dentro del enterocito. La cobalamina libre abandona la célula por su porción basal y se liga de inmediato a un pool ileal de transcobalamina I-II y esta última es la responsable de su transporte hacia los tejidos (Fig. 102.1).
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Fig.102.1. Absorción de la vitamina B12.
Uno de los órganos que almacena grandes cantidades de vitamina B12 es el hígado, ya que la reabsorción entero-hepática ayuda a su almacenamiento y estas reservas hepáticas pueden mantener las necesidades fisiológicas durante 3 a 6 años si no existe factor intrínseco y durante meses a 1 año si se pierde la capacidad de reabsorción entero-hepática.
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Etiología Múltiples son las causas que pueden dar origen a la malabsorción de la vitamina B12, entre las que se destacan: –– Ingesta inadecuada en vegetarianos estrictos, alcoholismo y malnutrición. –– Disminución en la ingesta de carne o alimentos de origen animal, que son los que principalmente presentan esta vitamina; o aumento de las necesidades corporales por embarazo o sufrir hipertiroidismo. –– Enfermedades gástricas: anemia perniciosa (ausencia o disminución de factor intrínseco), gastrectomía, gastritis crónica atrófica autoinmune o ambas. –– Enfermedades del intestino delgado: síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, esprue tropical y neoplasias), resección ileal o bypass (síndrome del intestino corto <60 cm), enfermedad de Crohn ileal y síndrome de asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano. En los ancianos se produce una disminu-
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ción de la secreción del ácido, y en estos casos se absorbe la vitamina B12 cristalina presente en los suplementos vitamínicos, no así con la vitamina B12 presente en los alimentos. Enfermedad bilio-pancreática: insuficiencia pancreática, pancreatitis crónica y Síndrome de Zollinger Ellison. Fármacos: consumo exagerado de inhibidores de la bomba de protones (omeprazol), bloqueadores H2, metformina, colchicina, neomicina, colestiramina, etc. Infecciones parasitarias: infestaciones parasitarias por helmintos como el Diphyllobotium latum (taenia del pescado) y en el síndrome de asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano. Ambas situaciones consumen la vitamina B12 presente en los alimentos, disminuyendo su absorción. Se ha descrito deficiencia en pacientes con Sida y afectación ileal. Cuando las reservas del hígado son limitadas o aumenta la demanda como ocurre durante el crecimiento, donde el consumo es mayor por parte del organismo, como sucede en los lactantes (con lactancia materna) y en hijos de madres vegetarianas. Trastornos genéticos: síndrome de Imerslund Grasbeck que es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por malabsorción ileal selectiva para el complejo factor intrínseco + vitamina B12 a pesar de la presencia de un íleon sin alteraciones morfológicas. Se plantea una ausencia de los receptores
Capítulo 102. Embriología, anatomía, histología y fisiología del intestino delgado
específicos para el complejo, lo cual impide que este penetre a la célula.
Fisiopatología Como se ha descrito, la fisiología normal de la ingestión, absorción y transportación de la vitamina B12, hace pensar que la deficiencia de vitamina B12 obedece a la interrupción en los diferentes niveles descritos. Se señala que la ausencia de proteólisis pancreática puede conllevar a un defecto en la liberación de la vitamina desde la proteína R para ligarse al factor intrínseco. La ausencia de factor intrínseco podría generar la falta del complejo necesario para que se ligue y se absorba en la mucosa ileal; la pérdida de receptores ileales podría impedir la absorción y, los defectos en los enterocitos del íleon pueden impedir la liberación de la vitamina dentro de la circulación. La liberación reducida de vitamina B12 de la dieta debido a alteraciones de la secreción de pepsina y ácido clorhídrico por la presencia de gastritis atrófica o secundaria a los efectos de fármacos inhibidores de la secreción ácida se asocia a malabsorción leve de cobalamina. La disminución de la secreción del factor intrínseco, como se observa en la gastritis autoinmune de la anemia perniciosa, o después de una gastrectomía o la secreción de un factor intrínseco anormal en ciertas enfermedades congénitas, conducen a un cuadro severo y manifiesto de malabsorción de vitamina B12. La anemia perniciosa y la gastritis autoinmune son consideradas las causas más frecuentes de malabsorción de vitamina B12. Con frecuencia se utiliza el término de anemia perniciosa como sinónimo de la deficiencia de vitamina B12, sin embargo, la anemia perniciosa es una deficiencia de esta vitamina causada por una gastritis atrófica, metaplásica o autoinmunitaria, que afecta las células parietales destruyéndola, causando hipoclorhidria y disminución de la producción de factor intrínseco, lo que conlleva a una malabsorción de vitamina B12. Es frecuente en adultos jóvenes y se asocia a un aumento del riesgo de cáncer gástrico y otros tumores digestivos. En la gastritis autoinmune disminuye la secreción de factor intrínseco por destrucción de las células parietales gástricas y la acción de anticuerpos bloqueantes que inhiben la fijación del factor intrínseco a la vitamina B12. Los pacientes con insuficiencia pancreática, con síndrome de Zollinger Ellison, presentan una malabsorción leve de vitamina B12, debido a una reducción de la liberación proteolítica de vitamina B12 del complejo formado con la proteína de fijación R.
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Tanto en el sobrecrecimiento bacteriano como en la infección por helmintos, la cobalamina de la dieta es consumida por estos en la luz intestinal y en consecuencia no se encuentra disponible para su absorción. Las enfermedades que afectan la región ileal como la enfermedad de Crohn, y la resección ileal, conducen a una reducción de los receptores específicos de absorción. La resección ileal de más de 60 cm se asocia con malabsorción clínicamente significativa. En personas antes normales, por lo general, se requieren varios años de malabsorción de vitamina B12, antes de que la deficiencia se manifieste en la clínica, debido a que las reservas corporales de vitamina B12 son importantes en el hígado.
Diagnóstico clínico La deficiencia de vitamina B12 se expresa clínicamente por anemia de tipo megaloblástica (cansancio, palidez e intolerancia a frio), anorexia, glositis (lengua lisa y sensible), estreñimiento, dolor abdominal en ocasiones, hepatomegalia y esplenomegalia. Se presentan manifestaciones cardiovasculares como sensación de falta de aire, aumento en el número de respiraciones y de pulsaciones, dolor torácico, etc. Pueden estar asociados o no a síntomas neurológicos como hiporreflexia, irritabilidad, depresión, demencia megaloblástica (cefalea, ruidos en el oído, mareos y pérdida de la concentración y memoria) en casos graves, delirios, confusión, ataxia espástica, hipotensión postural y hormigueo en los pies. Estos síntomas surgen como consecuencia de la afectación de la sustancia blanca del encéfalo y de la médula espinal, donde se produce una desmielinización o neuropatías axonales periféricas, que se expresan en la clínica por los síntomas neurológicos descritos.
Exámenes complementarios Determinación de las concentraciones de vitamina B12: una concentración de vitamina B12 menor que 200 pg/mL (menor que 145 pmol/L) indica una deficiencia de vitamina B12. Concentración sérica de ácido metil malonico: una concentración elevada indica una deficiencia de vitamina B12 y también se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento. Endoscopia digestiva alta con biopsia gástrica: en la cual se observa la mucosa pálida, deslustrada con signos de atrofia como la visualización de los vasos sanguíneos submucosos, que al estudio de las muestras de los fragmentos de biopsias tomado en dicha zona, se reporta la existencia de atrofia glandular.
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Determinación de anticuerpos en suero frente a células gástricas parietales: para descartar gastritis autoinmunitaria. Prueba de Schilling: es la más utilizada para evaluar la absorción de vitamina B12, identifica la causa de malabsorción útil para descartar una deficiencia de factor intrínseco como en la anemia perniciosa clásica, o gastrectomía, insuficiencia pancreática exocrina (deficiencia de proteasas pancreáticas), sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad o resección de íleon terminal. Esta prueba mide la absorción de vitamina B12 libre radio marcada oral.
Tratamiento Se suministra vitamina B12 de 1 000 a 2 000 μg por v.o. una vez al día en pacientes que no padecen una deficiencia grave, estas dosis pueden ser absorbidas por una acción de masa en ausencia de factor intrínseco. En las deficiencias más graves se administra vitamina B12 de 1 mg por vía i.m. una vez al día durante una semana, seguido de una inyección semanal durante 4 semanas, continuando con administraciones mensuales durante toda la vida si la deficiencia persiste o hasta que se corrijan las anomalías hematológicas. La resolución de los síntomas neurológicos puede tardar más de seis semanas Si no existen efectos adversos importantes, la vía parenteral se utiliza cuando hay afectación neurológica grave o cuando no hay respuesta a la terapia oral. El control del tratamiento se debe realizar de los 2 o 3 meses mediante hemograma y niveles de vitamina B12.
Malabsorción de ácido fólico La fuente principal de ácido fólico se encuentra en las hortalizas frescas de hojas verdes, frutas, vísceras como hígado, cereales y panes enriquecidos, siendo indispensable en la maduración de los eritrocitos, en la síntesis de purinas, pirimidinas y metioninas así como en el desarrollo del sistema nervioso fetal, por lo que su deficiencia como ya se ha mencionado, puede causar anemia megaloblástica y malformaciones del tubo neural al nacer. Las reservas hepáticas tienen un aporte solo para 3 a 6 meses. El ácido fólico se encuentra en los alimentos en forma de poliglutamatos que son hidrolizados a monoglutamatos en el borde en cepillo de las vellosidades intestinales por la enzima fólico desconjugasa y absorbidos posteriormente por transportadores específicos, no se conoce si por transporte activo o difusión facilitada en duodeno y yeyuno proximal, el ácido fólico es la forma
sintética y el ácido folínico la forma activa. La ingestión diaria recomendada es de 200 a 400 μg según los diferentes autores y las necesidades se duplican durante el embarazo, por lo que se recomienda a las mujeres en edad fértil planificar sus embarazos y comenzar a recibir suplementos tres meses antes de la concepción.
Etiología Múltiples son las causas por las cuales se puede desencadenar un déficit de ácido fólico. Estas son: –– Deficiencia de ácido fólico: ingestión insuficiente en dietas exentas de hortalizas verdes frescas, cereales enriquecidos, vísceras. La cocción prolongada destruye el ácido fólico predisponiendo a una ingesta insuficiente. –– Desnutrición: • • Alcoholismo: el alcohol interfiere con la absorción, metabolismo, excreción renal y reabsorción enterohepática de ácido fólico, el etanol inhibe la hidrolisis del ácido fólico lo que explica en parte la deficiencia característica en los alcohólicos. • • Drogadicción. –– Alteraciones de la absorción: enfermedad celíaca, esprue, intestino corto, enfermedad de Whipple, fármacos (fenitoina, pirimidona, barbitúricos, malabsorción de ácido fólico congénita o adquirida, deficiencia enzimática congénita o adquirida). –– Antagonistas del ácido fólico: metrotexate, trimetoprim, triamtereno, anticonvulsivos 5 fluoruracilo, metformina, fenitoina, fenobarbital. –– Aumento de la demanda de consumo: en el embarazo, lactancia, infancia y aumento del metabolismo. –– Incremento de la excreción: durante las hemodiálisis, diálisis peritoneal y diálisis renal.
Diagnóstico clínico La deficiencia de ácido fólico puede producir anemia megaloblástica indistinguible de la causada por vitamina B12, glositis, diarrea, depresión, pérdida de peso, y durante el embarazo se incrementa el riesgo de anomalías del tubo neural fetal y otras malformaciones cerebrales.
Exámenes complementarios Se basa en la historia clínica del paciente y la determinación de las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 y ácido fólico. Si la concentración sérica de ácido fólico es menor de 3 μg/L (menor que 7 mmol/L) es posible que exista una deficiencia.
Capítulo 102. Embriología, anatomía, histología y fisiología del intestino delgado
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Tratamiento
Bibliografía
La administración de 400 a 1 000 μg g de ácido fólico una vez al día repone los tejidos y es eficaz si la deficiencia es por una malabsorción. El ácido fólico se emplea a dosis iguales o mayores de 1 mg al día por v.o. durante 2 a 4 meses. En la anemia megaloblástica se debe tener la precaución de descartar una deficiencia de vitamina B12 antes de iniciar el tratamiento con ácido fólico ya que en caso de que esta exista puede mejorar la anemia pero no detiene ni revierte las deficiencias neurológicas.
Bastida, G., Berenger, J. (2002). Malabsorción intestinal. En: Berenger Capitulo 27 247-267. Duerksen, D.R., Fallows, G., Berstein, C.N. (2006). Vitamin B 12 malabsorption in patients with limited ileal resection. Nutrition, 1210-1213. Manual Merck de diagnóstico y tratamiento. (2007). Deficiencia, dependencia e intoxicación vitamínica. Undécima edición correspondiente a decimoctava edición original editorial Elsevier, 27-50. Howden, C.W. (2000). Vitamin B12 levels during prolonged treatment with protom pump inhibitors. J Clin Gastroenterol, 30,29-33. Jimenez, G. (1988). Síndromes de malabsorción. Fisiopatología. Arch Gastroent, 2,135-159.
Capítulo 103 ENFERMEDAD DE WHIPPLE Dra. Olga Marina Hano García
La enfermedad de Whipple es una enfermedad infecciosa crónica multisistémica con predilección por el aparato digestivo, especialmente el intestino delgado, descrita por vez primera en 1907 por George H. Whipple, quien la denomina “lipodistrofia intestinal”. Puede comprometer otras estructuras como las articulaciones, el corazón y el sistema nervioso central. Afecta con más frecuencia a hombres que a mujeres entre 30 y 40 años de edad, predomina en la raza blanca y sin factores de riesgo ocupacionales.
Etiología Es una enfermedad rara y esporádica, causada por el Tropheryma whippelii, Actynomices grampositivo, con gran afinidad por la tinción del ácido periódico de Schiff (en inglés, PAS). Presenta la característica de que su pared celular es trilaminar al ser visualizada por microscopia electrónica. La bacteria está en el ambiente, se sospecha su presencia en agua, verduras contaminadas o en heces fecales de humano, lo cual sugiere que su transmisión es fecal-oral. Su período de incubación es de 2 semanas a 3 meses; sin embargo, el diagnóstico puede tardar años.
Fisiopatología Un concepto relacionado con la patogenia de la enfermedad de Whipple, es que en cualquier población existen muchos individuos expuestos a Tropheryma whippelii y que la enfermedad se desarrolla en algunas personas con factores inmunológicos predisponentes no definidos. En la actualidad se sospecha la existencia de factores genéticos del huésped y estos aumentan la susceptibilidad a la infección, predominando en hombres y en mayor frecuencia asociada al antígeno HLA-B27, en personas que desarrollan la enfermedad. No obstante, no se ha demostrado una asociación causal con un factor
genético específico, a pesar de que algunos estudios la descartan. La infiltración masiva por macrófagos de los tejidos infectados, determinada mediante microscopia, tipifica la enfermedad de Whipple. Luego del tratamiento, la bacteria desaparece, pero los macrófagos persisten. El Tropheryma whippelii se multiplica en los macrófagos pero no en los monocitos de los sujetos sanos. Por el contrario, en los pacientes con enfermedad de Whipple, Tropheryma whippelii se multiplica tanto en los monocitos como en los macrófagos. La replicación de Tropheryma whippelii en los macrófagos se asocian con la apoptosis de las células del huésped, lo cual es muy importante para la diseminación bacteriana y también se correlaciona con la expresión y liberación de la interleuquina-16 (IL-16). La IL-16 liberada por los anticuerpos neutralizantes inhibe el crecimiento de Tropheryma whippelii en los macrófagos. Las cantidades de IL-16 sérica y los marcadores de apoptosis se correlacionan con la actividad de la enfermedad de Whipple, disminuyendo a cantidades normales luego del tratamiento eficaz. En la enfermedad de Whipple no intervienen respuestas humorales. Varios estudios han demostrado una función defectuosa de los macrófagos en los pacientes con enfermedad de Whipple. Aunque los macrófagos de los pacientes afectados fagocitan normalmente a las bacterias, no son capaces de degradar con eficacia sus antígenos, lo que en los estudios experimentales se ha atribuido a la producción inadecuada de interleuquina-12 (IL-12), por las células T y la disminución de la producción de interferón. Una disminución de la producción de IL-12 podría evitar el desarrollo de una respuesta inmune eficaz de las células T helper tipo 1 y favorece una respuesta mayor de las células T helper tipo 2. A favor de esta hipótesis se plantea que el perfil de la expresión genética de los macrófagos en las lesiones intestinales de un paciente con enfermedad de
Capítulo 103. Enfermedad de Whipple
Whipple clásica demuestra que la codificación de los genes CCL18 y la interleuquina- 10 (IL-10) no estaban particularmente regulados en las lesiones intestinales. Un cuadro similar en genes no regulados ha sido asociado con los macrófagos 2, también conocidos como macrófagos activados alternativamente, lo que refleja un predominio de las células T helper tipo 2 en la respuesta inmune local (Fig. 103.1).
Diagnóstico clínico Es un trastorno sistémico y puede afectar a cualquier órgano o sistema orgánico. Se caracteriza por 2 fases evolutivas clínicas. Fase prodrómica: presencia de síntomas vagos como artralgia, artritis u otros hallazgos inespecíficos. Fase progresiva: la enfermedad se establece y aparecen las diarreas, pérdida de peso; malabsorción, enteropatía perdedora de proteínas y artropatías en más de 75 % de los casos.
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Entre ambas fases pueden pasar incluso 6 años. Es un trastorno sistémico y puede afectar a cualquier órgano o sistema orgánico. Se caracteriza por 2 fases evolutivas clínicas. Fase prodrómica: presencia de síntomas vagos como artralgia, artritis u otros hallazgos inespecíficos. Fase progresiva: la enfermedad se establece y aparecen las diarreas, pérdida de peso; malabsorción, enteropatía pierde-proteínas y artropatías en más de 75 % de los casos. Entre ambas fases pueden pasar incluso seis años. En una proporción significativa de pacientes, la enfermedad afecta a otros órganos y sistemas apareciendo manifestaciones cardiovasculares, neurológicas o ambas entre otras. Se reconoce una tríada característica constituida por pérdida de peso, diarreas crónicas y artralgias. La pérdida de peso es el síntoma más frecuente, aparece en los dos tercios de los pacientes, de manera gradual y se puede presentar 4 años antes del diagnóstico.
Fig. 103.1. Modelo de la fisiopatología de la enfermedad de Whipple.
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Las diarreas son el segundo síntoma en frecuencia, consecuencia de la afectación del intestino delgado. Son episódicas, intensas o ambas, líquidas, pastosas o ambas, acuosas o esteatorreicas, voluminosas, abundantes en frecuencia (más de 8 deposiciones/día), con restos de alimentos, malolientes, espumosas y se acompañan de distensión y dolor abdominal. La afectación articular aparece hasta 75 % de los pacientes, puede preceder a los síntomas digestivos y son simétricas, migratorias y no destructivas. Las articulaciones más afectadas son ambas muñecas, rodillas, codos, dedos, hombros y articulación sacroilíaca. Casi un tercio de los pacientes presentan síntomas cardiovasculares debidos a afectación valvular cardiaca (soplos por insuficiencia mitral y aórtica), pericárdica (roce pericárdico), y signos de insuficiencia cardiaca congestiva. La afectación cardiaca más relevante por su gravedad es la endocarditis con cultivos negativos que se produce a partir de la afectación infecciosa del miocardio y el pericardio. La afectación del sistema nervioso central se detecta en la clínica en 15 a 20 % de los pacientes. En general, afecta desde el inicio, llegando a ser la única manifestación clínica aparente o ser evidente solo en las recaídas. Los síntomas típicos incluyen alteraciones psiquiátricas u otros signos clínicos como: cefaleas, ataxias, demencia progresiva, meningitis, neuropatías periféricas, síntomas oculares (oftalmoplejía y nistagmo), síntomas hipotalámicos y síntomas musculares (fatiga y laxitud). Una tríada neurológica es la presencia de demencia, oftalmoplejía y mioclonía. Los pacientes con afectación del sistema nervioso central, tienen un alto riesgo de recidiva tras el tratamiento y con un mal pronóstico, constituyendo la principal causa de muerte. Otros síntomas sistémicos descritos en la clínica son fiebre, sudoración nocturna, linfadenopatías periféricas, abdominales o ambas, hiperpigmentación de la piel, edema periférico, ascitis, esplenomegalia, hepatomegalia e hipotensión.
Exámenes complementarios La mayoría de los hallazgos sugieren un estado de inflamación crónica y malabsorción. Pueden aparecer acompañados de: –– Anemia normocítica, hipocrómica con médula ósea normal, puede dar positiva la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, PCR) para Tropheryma whippleii). –– La anemia megaloblástica se puede presentar por deficiencia en la absorción de folatos.
Estudios radiológicos: El examen radiológico con bario del tracto intestinal puede revelar anormalidades inespecíficas como: pliegues yeyunales y duodenales edematosos y prominentes y dilatación intestinal, que también se encuentra en otros síndromes de malabsorción. En algunas ocasiones pueden ser necesarias técnicas diagnósticas de imagen como la ecografía abdominal, la tomografía axial computarizada y con emisión de positrones, la resonancia magnética o ambas del sistema nervioso central. La tomografía axial computarizada o las imágenes por resonancia magnética pueden detectar adenopatías retroperitoneales y paraaórticas Los nódulos linfáticos agrandados tienen una apariencia hipodensa en la tomografía axial computarizada y son hiperecoides en los ultrasonidos. Mediante estas técnicas se puede detectar la presencia de ascitis, esplenomegalia, hepatomegalia, adenopatías, infiltrados pulmonares difusos, y en la resonancia del sistema nervioso central se puede detectar atrofia cerebral, hidrocefalia o lesiones focales. Sin embargo, ninguno de estos hallazgos es específico de esta enfermedad. Exámenes por endoscopia: La endoscopia con biopsia de la mucosa de intestino delgado debe ser el procedimiento inicial ante la sospecha de enfermedad de Whipple. En algunas ocasiones la apariencia de la mucosa puede ser patológica evidenciando un engrosamiento de los pliegues duodenales o yeyunales proximales con erosiones, eritema de la mucosa y presencia de múltiples placas de color blanco amarillento de diversos tamaños distribuidas en general de manera difusa. Sin embargo, a veces la afectación puede ser parcheada y, se recomienda la toma de biopsias múltiples procedentes tanto de duodeno proximal, distal como de yeyuno. La estructura anormal de la vellosidad y el ligero alisamiento de la mucosa se evidencian utilización la técnica de magnificación.
Diagnóstico histológico Los hallazgos microscópicos son típicos, observándose una lámina propia masivamente ocupada por macrófagos espumosos de citoplasma claro, microvacuolados y basófilos, que la expanden y pueden llegar a alterar la estructura vellositaria, provocando cierto grado de atrofia vellositaria. Los ganglios mesentéricos suelen mostrar una distorsión de la arquitectura, con fibrosis, granulomas sarcoideos y macrófagos (ácido periódico de Shiff ) positivos. Los cambios de la mucosa y de los ganglios se acompañan, con frecuencia, por vacuolas y espacios conteniendo grasa, lo que se
Capítulo 103. Enfermedad de Whipple
debe, aparentemente, a una extravasación secundaria a la obstrucción de los vasos linfáticos. El material PAS (ácido periódico de Schiff) positivo, que corresponde a las bacterias fagocitadas, es resistente a la diastasa, y no se tiñe con las técnicas para lípidos o sustancias mucoides (Fig. 103.2 A y B). La microscopia electrónica representa una gran ayuda, si bien no es fundamental, ya que muestra los bacilos responsables tanto intracelular como extracelularmente, revelando una talla uniforme y cubiertos por una membrana trilaminar excepcional en bacterias grampositivas y que algunos estudios han descrito como correspondiente al huésped. Otros medios diagnósticos: Dependiendo de las manifestaciones clínicas, se puede hacer la biopsia de otros tejidos y teñirlos con PAS. De todos modos, las inclusiones PAS positivas intracelulares no son específicas ya que también se pueden observar en infecciones por el complejo Mycobacterium avium. El diagnóstico diferencial lo hace la tinción de Ziehl-Neelsen, la cual es positiva en infecciones por Mycobacterium avium y no por Tropheryma whippelii.
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En el tejido linfático, el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los riñones, el tejido sinovial, el hígado o los pulmones de pacientes con enfermedad de Whipple se pueden encontrar granulomas no caseificados compuestos por células epitelioides (PAS negativas en el 40 % de los casos). La tinción inmunohistoquímica de los anticuerpos contra Tropheryma whippelii ha sido utilizada para detectar al organismo en diversos tejidos, líquidos corporales como el humor acuoso y los monocitos de la sangre, ya que permite la visualización directa del bacilo. Este método brinda mayor sensibilidad y especificidad que el PAS y se puede usar retrospectivamente en las muestras ya fijadas. En la actualidad, se han podido detectar los anticuerpos anti Tropheryma whippelii mediante la tinción autoinmunoquímica, para la cual se utiliza el suero del propio paciente (en vez de los anticuerpos desarrollados en el laboratorio). Con esta técnica, explican los autores, el organismo se detecta en muestras de válvulas cardiacas de pacientes con endocarditis con hemocultivos negativos.
Fig. 103. 2 A y B. Biopsia de duodeno marcada con PAS positivo. Enfermedad de Whipple.
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Al principio se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa dirigido al gen rRNA 16S y a las regiones intergénicas 16S-23S del gen de Tropheryma whippelii pero en la actualidad se desarrolla un análisis PCR en tiempo real cuantitativo dirigido a esta región intergénica que ofrece la ventaja de realizarse en un tiempo más reducido, lo que evita menor riesgo de contaminación de la muestra con ADN de otros tipos. Por otra parte, también se ha desarrollado un nuevo análisis de PCR en tiempo real cuantitativo, sobre la base del análisis genómico, dirigida a las secuencias repetidas de Tropheryma whippelii, las cuales tienen mayor sensibilidad que el análisis de PCR primitivo, con una especificidad similar. Cuando se detecta el producto amplificado, la identificación de Tropheryma whippelii debe ser confirmada por la identificación de la secuencia o utilizando sondas de hibridación de oligonucleótidos marcados con fluorescencia en un análisis PCR de tiempo real. Las discrepancias entre los laboratorios indican que los resultados obtenidos con métodos de PCR no estandarizados deben ser interpretados con precaución. La mayoría de los resultados PCR positivos de las personas sin enfermedad de Whipple han sido obtenidos principalmente mediante técnicas con un alto riesgo de contaminación. Se deben hacer cultivos de Tropheryma whippelii en varias muestras aunque la técnica mencionada todavía no es de gran disponibilidad. Para el diagnóstico de enfermedad de Whipple, algunos autores utilizan la tinción de PAS y el PCR. Pero otros investigadores han propuesto como primer paso, el examen histológico del intestino delgado y solo realizan el PCR solo cuando no se hallan signos histológicos que distinguen a la enfermedad. La limitación principal de estos métodos es que la especificidad de las técnicas no es óptima.
Diagnóstico diferencial Aproximadamente el 15 % de los pacientes con enfermedad de Whipple no presenta signos y síntomas clásicos de la enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico se puede sospechar en muchas circunstancias clínicas diferentes. En realidad, la enfermedad de Whipple es el diagnóstico diferencial de un espectro amplio de enfermedades entre las que se encuentran las enfermedades reumáticas inflamatorias, la malabsorción con compromiso del intestino delgado (enfermedad celíaca, sarcoidosis y linfoma), la enfermedad de Addison, las enfermedades del tejido conectivo y enfermedades neurológicas variadas.
Casi todos los síntomas y hallazgos de la enfermedad de Whipple son inespecíficos. El amplio espectro de las posibles presentaciones clínicas genera un amplio diagnóstico diferencial que involucra a varias subespecialidades de la medicina como la gastroenterología, las enfermedades infecciosas, reumatología, cardiología, hematología, neurología, psiquiatría y oftalmología.
Complicaciones Varios reportes describen infecciones oportunistas o secundarias en pacientes con enfermedad de Whipple, siendo las más comunes la que se produce por Giardia lamblia, la cual es observada en el 8 a 12 % de los pacientes. Raros casos de infección por Pneumocystis jirovecii, Crystosporidium parvum, Nocardia ssp., Mycobacterium tuberculosae, Serratia marcescens, Candida spp., Dermatophytes y Strongyloides stercolaris también han sido registrados. Además, la infección por Tropheryma whippelii ha sido detectado por PCR en pacientes con Sida. Un posible rol del sistema inmunológico en el aclaramiento de la infección por Tropheryma whippelii es adicionalmente sugerido por el reporte de un paciente el cual no tuvo la respuesta adecuada al tratamiento con antibióticos, quien fue finalmente beneficiado por el tratamiento adyuvante con el interferón gamma. Sin embargo, este efecto no se produjo en otros pacientes. Tomadas en conjunto todas estas observaciones y hallazgos de laboratorio se sugiere que existen factores inmunológicos, incluyendo deficiencias cuantitativas en la activación de macrófagos, fagocitosis microbiana y de la regulación de una respuesta celular inmune, que facilitan la ocurrencia de la enfermedad de Whipple.
Pronóstico y seguimiento Tras comenzar el tratamiento antibiótico, la diarrea y la fiebre suelen desaparecer en el plazo de una semana. Otros síntomas se pueden resolver de forma más lenta. El seguimiento de estos pacientes es más controvertido. Clásicamente se había sugerido la realización de biopsias de intestino delgado a los 6 y 12 meses de comenzar el tratamiento y, en caso de ser negativo, se podría suspender al año. Recientemente se ha sugerido que en pacientes con afectación del sistema nervioso central es aconsejable determinar la PCR en líquido cefalorraquídeo a las 2 semanas de iniciar y repetir a intervalos de 3 a 6 meses hasta que se haga negativa. También se ha sugerido la posibilidad de determinar PCR de los tejidos, donde se haya demostrado la afectación de la enfermedad, semanalmente hasta la sexta semana y, posteriormente, repetir cada 3 a 6 meses.
Capítulo 103. Enfermedad de Whipple
Tratamiento La enfermedad de Whipple se muestra siempre fatal antes del advenimiento de los antibióticos. Sin embargo, el objetivo terapéutico es eliminar la infección y evitar las recaídas empleando un antibiótico de resistencia primaria muy baja y adecuada penetración de la barrera hematoencefálica. Tras conseguir el cultivo de la bacteria, se puede probar la eficacia de varios antibióticos (Tabla 103.1). Como tratamiento de primera línea siempre se ha usado la tetraciclina, pero la frecuencia de recurrencia es elevada (promedio 28 %). Por lo tanto, el estándar actual para el uso de antibioticoterapia es para los antibióticos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica como el trimetoprim-sulfametoxazol (480 mg), el cual se utiliza en dosis de 160 y 800 mg respectivamente, por vía oral, dos veces por día, durante 1 a 2 años, usualmente precedido por la administración parenteral de 1 g de estreptomicina (bulbo de 500 mg)/día, junto con 1,2 millones de penicilina G/por día o, 2 g/día de ceftriaxone (1g) durante dos semanas. Sin embargo, hay informes sobre la falta de respuesta clínica con este tratamiento siendo posible también la recurrencia. Los pacientes con recurrencia neurológica de enfermedad de Whipple tienen mal pronóstico. Para el tratamiento de la enfermedad recurrente del sistema nervioso central con buena respuesta hasta 1 año después,
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se ha propuesto el interferón. La susceptibilidad del Tropheryma whippelii a varios agentes antimicrobianos ha sido comprobada mediante cultivos celulares y estériles. Muchos antibióticos, incluyendo la doxiciclina (200 mg) y el sulfametoxazol (480 mg) son activos in vitro, pero la trimetoprima no, según surge del análisis genómico, dado que Tropheryma whippelii carece de secuencia de codificación para la dihidrofolato reductasa, la cual actúa sobre la trimetoprima. En los cultivos celulares, las cefalosporinas, incluida la ceftriaxone (1g) y las fluoroquinolonas no son activas. En un medio estéril, la ceftriaxone (1g) y la levofloxacina (400 mg) son activas. Como la acidificación vacuolar es muy importante para Tropheryma whippelii, los agentes que aumentan el pH intravacuolar (disminuyendo la viabilidad bacteriana) como la doxiciclina (200 mg/día) y la hidroxicloroquina (200 mg, 3 veces/día) son activos in vitro. Sin embargo, falta establecer si esa actividad se mantiene con regularidad en los pacientes. En caso de recaída, se recomienda utilizar penicilina más estreptomicina (1g) seguida de doxiciclina (200 mg) junto con hidroxicloroquina o cefalosporinas, a las dosis anteriormente señaladas. También se ha propuesto el uso simultáneo de interferón g. Actualmente se está investigando la eficacia de los factores de transferencia con la finalidad de transferir al receptor la capacidad de las células del donante de expresar su inmunidad. Es posible que esta medida terapéutica pueda ser utilizada en un futuro en combinación con los antibióticos.
Tabla 103.1.Antibióticos usados para el tratamiento de la enfermedad de Whipple Drogas Ceftriaxone (1g) Penicilina G (1 millón U) + estreptomicina (500 mg) Sulfametoxazol/Trimetoprim (480 mg) Penicilina VK (cápsula 500 mg) Doxiciclina (tableta 200 mg) o tetraciclina (tableta 250 mg) Cefixime (cápsula 400 mg) Rifampicina (cápsula 300 mg) Cloranfenicol (tableta 250 mg) Eritromicina (tableta 250 mg)
Dosis 2 g intravenoso, una vez al día terapia de recuperación De 6 a 24 millones de unidades intravenoso diario (divido en dosis) + 1 g intramuscular, una vez al día 160 mg/800 mg por vía oral, dos veces al día 500 mg por vía oral , cuatro veces al día 100 mg por vía oral, dos veces al día 500 mg por vía oral, cuatro veces al día central, están bien descritas 400 mg por vía oral, dos veces al día 600 mg por vía oral, una vez al día 500 mg por vía oral, cuatro veces al día 500 mg por vía oral, cuatro veces al día
Comentarios Terapia inductora (primeros 10 a 14 días) o Terapia inductora (primeros 10 a 14 días) Terapia a largo plazo; droga de primera línea; buena penetración a sistema nervioso central, pero puede ocurrir recaída del sistema nervioso central Alternativa para terapia a largo plazo; limitada experiencia Usado por varios años, si ocurre recaída clínica, incluyendo recaídas del sistema nervioso Droga alternativa para terapia a largo plazo con limitada experiencia Droga de segunda línea; buena penetración a sistema nerviosos central Droga de segunda línea; con reacciones adversas preocupantes Droga de segunda línea; experiencia limitada
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Objetivos de investigaciones futuras El descubrimiento del cultivo del Tropheryma whippelii y su estudio genómico completo ha proporcionado muchas oportunidades para la investigación y el tratamiento de la enfermedad, aunque aún falta saber cuál es el reservorio de la bacteria y sus mecanismos de transmisión, así como, la importancia de los portadores asintomáticos. El padecimiento es causado por esta única y fastidiosa bacteria capaz de sobrevivir en forma intracelular y alterar la defensa inmunológica del paciente. Aunque el estudio de PCR es el estándar de oro, actualmente es importante realizar el estudio inmunológico cuando se encuentren anticuerpos específicos para la bacteria. La enfermedad es curable cuando se diagnostica tempranamente, pero cuando el diagnóstico es tardío resulta fatal, por esto es necesario realizar más estudios prospectivos de tratamiento. Es necesario hacer sistemáticamente el genotipo de Tropheryma whippelii para identificar las asociaciones en las formas clínicas, cepas diferentes y origen geográfico. Aunque el PCR es de uso frecuente en la clínica, quedan por aclarar muchas facetas y se requieren otros análisis para la detección de anticuerpos específicos.
Bibliografía Alhamoudi, W., et al. (2007). Eosinophilic vasculitis lymphadenopathy Whipple´s disease. Canad J Gastroenterol, 21,189-191. Bermejo, P., Burgosb, A. (2006). Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central. Diagnóstico y tratamiento. Med Clin (Barc),127(10),379-385. Bonhomme, C.J., Renesto, P., et al. (2009). Tropheryma whipplei Glycosylation in the Pathophysiologic Profile of Whipple’s Disease. The Journal of Infectious Diseases, 199,1043-1052. Bramkamp, M., Ruggier,i F., Schneemann, M. (2007). Whipple´s disease. Letter. N Engl J Med, 356, 1480. Coli, M.V., Chebli, J.M.F., Gaburri, P.D. (2007). Gatrointestinal: Whipple´s disease. J Gastroenterol Hepatol, 22,136. Desnues, B., Ihrig, M., Raoult, D., Mege, J.L. (2006). Whipple’s Disease: a Macrophage Disease. Clinical and Vaccine Immunology, 13,170-178. Desnues, B., Lepidi, H., Raoult, R., Mege, J.L. (2005). Whipple Disease: Intestinal Infiltrating Cells Exhibit a Transcriptional Pattern of M2/Alternatively Activated Macrophages. J Infect Dis,192 (9),1642-1646. Dieder, R., Fenollar, D.F., Puéchal, X.D. (2007). Whipple´s disease. Letter. N Engl J Med, 356,1480.
Fenollar, F., Laouira, S., et al. (2008). Value of Tropheryma whipplei Quantitative Polymerase Chain Reaction Assay for the Diagnosis of Whipple Disease: Usefulness of Saliva and Stool Specimens for First-Line Screening. Clin Infect Dis, 47 (5),659-667. Fenollar, F., Laouira, S., et al. (2007). Tropheryma whipplei infective endocarditis as the only manifestation of Whipple’s disease. J Clin Microbiol, 45,2078-2081. Fenollar, F.D., Xavier, P., Didier, R. (2007). Whipple´s disease. N Engl J Med, 356,55-66. Feurle, G.E., Junga, N.S., Marth, T. (2010). Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple´s disease. Gastroenterology, 138,478-486. García, A., Battlé, C., et al. (2005). Enfermedad de Whipple y fiebre de origen desconocido. Med Clin (Barc),125,635. Knaapen, H.K., Barrera, P. (2007). Therapy for Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother, 60,457. Lagier, J.C., Fenollar, F., Lepidi, H., Raoult, D. (2010). Failure and relapse after treatment with trimethoprim/sulfamethoxazole in classic Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother. 65(9),20052012. Marín, M., Muñoz, P., et al. (2007). Tropheryma whipplei infective endocarditis as the only manifestation of Whipple’s disease. J. Clin Microbiol, 45, 2078-2081. Marth, T. Raoult, D. (2003). Whipple’s disease. The Lancet, 361(9353), 239-246. Marth, T. Schneider, T. (2008).Whipple disease. Curr Opin Gastroenterol, 24,141-148. Marth, T. (2009). New insights into Whipple’s disease-a rare intestinal inflammatory disorder. Dig Dis, 27,494-501. Montes Montes, J., et al. (2007). La enfermedad de Whipple. Artículo de Revisión. Rev Méd Hosp Gen Méx,70 (4),194-199. Montes Montes, J., Flores Guerrero, R., et al. (2009). Cumple su primer centenario la enfermedad de Whipple. Artículo de Revisión. Rev Alerg Méx, 56(3),92-98. Moos, V.D., Kunkel, D.T., et al. (2006). Reduced peripheral and mucosal Tropheryma whipplei- specific Th1 response in patients with Whipple´s disease. J. Immunol,177,2015-2022. Ojeda, E., et al. (2005). Manifestaciones infrecuentes de la enfermedad de Whipple. Estudio de cuatro casos. Gac Med Bilbao, 102,75-79. Ojeda, E., et al. (2010). Whipple’s disease in Spain: a clinical review of 91 patients diagnosed between 1947 and 2001. Rev Esp Enferm Dig,102(2),108-123. Owen, W., Nightingale, A.K., Harthey, J. (2007). Whipple’s disease, N Engl J Med, 356 (14),1479-1480. Schneider, T., et al. (2008). Whipple’s disease: new aspects of pathogenesis and treatment. Lancet Infect Dis, 8(3),179-190. Sears, C.L., Cosgrove, S.E. (2010). IV or not IV? Just one of the antibiotic questions in Whipple’s disease. Gastroenterology,138,422-426. William, R.C. (2003). Whipple´s disease, genomics and drug therapy. Lancet, 361, 1916. Zúñiga, A., Bernet, L., et al. (2004). Enfermedad de Whipple diagnosticada por técnica de reacción en cadena de la polimerasa. Med Clin, (Barc).122 (3),118-119.
Capítulo 104 ENTEROCOLITIS SEUDOMEMBRANOSA Dr. C. Agustin Meinardo Mulet Pérez Dra. Martha María Gámez Escalona
La enterocolitis seudomembranosa, como lo dice su nombre, denomina a la inflamación de la mucosa enterocolicorrectal, con formación de exudados y membranas constituidas por mucus, detritos celulares y bacterianos, como resultado de la acción lesiva de las toxinas bacterianas originadas por el Clostridium difficile, aunque de forma excepcional por otros gérmenes, sobre una mucosa con una barrera defensiva disminuida, por una microbiota alterada, generalmente, debido al uso de antibióticos.
Clasificación Las infecciones del tubo digestivo por Clostridium difficile engloba tres formas clínico-patológicas y son: –– Diarrea asociada a Clostridium difficile. –– Colitis asociada a Clostridium difficile. –– Colitis seudomembranosa o enterocolitis seudomembranosa. Si la presencia de seudomembranas afecta el intestino delgado además del grueso corresponde a la enterocolitis seudomembranosa. Si la afectación está circunscrita al intestino grueso se denomina colitis seudomembranosa.
Etiología A pesar de que en 1893, Finney realiza el primer reporte de enterocolitis seudomembranosa en una paciente joven operada por un síndrome pilórico debido a una enfermedad ulcerosa péptica, con un desenlace fatal, no fue hasta 1950, cuando se consideran como posibles causas, luego de su aislamiento en heces fecales de pacientes afectados, el Staphylococcus aureus y la Candida albicans. Tres décadas más tarde, en 1977, se establece como principal causa de la colitis asociada a antibióticos, al Clostridium difficile y sus toxinas. Durante los años de 1940 a 1970, la mayoría de los casos reportados de enterocolitis seudomembranosa, se
originaban después de una cirugía abdominal o pélvica. Y desde esta fecha a la actualidad, los reportes de colitis seudomembranosa se han incrementado, lo que se ha atribuido a la emergencia de cepas virulentas y al incremento del uso, abuso y mal uso de antibióticos potentes que barren o alteran la microbiota intestinal. Se ha reportado que Clostridium difficile, bacilo anaerobio esporulado del género Clostridium afecta uno de cada 200 pacientes que son ingresados en hospitales, aunque también puede estar presente en pacientes ambulatorios. En países desarrollados europeos, en Canadá y EE.UU., se ha comunicado un alarmante incremento de su incidencia, de dos a cuatro veces las cifras previas en la pasada década. Esto se ha unido a un ascenso de formas severas y graves con reportes, incluso, de casos fatales. El incremento de la severidad se vincula a la emergencia de cepas hipervirulentas como NAP1/B1/027 a la que se consideran causa de la mayoría de casos con megacolon tóxico, perforación intestinal, shock séptico, y una pobre respuesta clínica al metronidazol. La extrema virulencia de esta variedad se atribuye a diversos mecanismos como: –– Excesiva producción de toxinas. –– Aumento en la formación de esporas. –– Producción de toxina binaria asociada a diarreas severas. Otro genotipo hipervirulento emergente es el PCR078 aislado de brotes de enfermedad severa. En algunos pacientes la morbilidad por la infección por Clostridium difficile puede conllevar a la recurrencia de la afección. Hasta 25 % de los pacientes puede padecer, al menos, un episodio posterior de la enfermedad. Existen otras causas; en raras ocasiones especies de Staphylococcus spp, Clostridium perfringens spp, Campilobacter spp. enterotoxigénicas así como Liste-
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ria spp y Salmonella spp, pueden originar una colitis seudomembranosa. Clostridium perfringens tipo A y Staphylococcus aureus producen enterotoxinas y son causas frecuentes de infecciones tóxicas alimentarias.
Factores de riesgo Las personas de 65 años o más tienen un mayor riesgo a desarrollar infecciones por Clostridium difficile en sus diversas variantes incluyendo la recurrencia de la enfermedad. Además el incremento de la edad es un factor predictivo de peor pronóstico con una presentación más severa de la enfermedad y mayor probabilidad de desenlace fatal. En la tabla. 104.1, se presentan los factores de riesgo fundamentales y otros invocados en la génesis de la enterocolitis seudomembranosa. Tabla 104.1. Factores de riesgo Fundamentales
Otros factores invocados
Hospitalización Uso de inhibidores de la bomba Institucionalización de protones Na+/K+ Exposición a agentes Pacientes con enfermedad antibióticos inflamatoria intestinal Uso de agentes Uso de enemas antineoplásicos e Reblandecedores de heces inmunosupresores Uso de opioides Antecedentes de cirugía Alteración de la motilidad gastrointestinal intestinal Edad avanzada Sondas de alimentación enteral Inmunodepresión adquirida o no
Por el contrario, los niños y adolescentes, muestran una afección que no se manifiesta clínicamente, por lo que muchos son portadores asintomáticos. Los pacientes hospitalizados y los residentes en instituciones de cuidados a largo plazo, como los asilos u hogares de ancianos, tienen una mayor proclividad a sufrir de colonización por Clostridium difficile. En los pacientes ambulatorios también puede ocurrir la colonización por este microorganismo, aunque es menos común. Entre las posibles vías de contagio se han implicado: la exposición a esporas en la tierra o transportadas por animales afectivos, domésticos o por otros animales así como alimentos contaminados o por contacto dentro del hogar. Khanna y colaboradores en una investigación realizada en el 2012, muestran una considerable proporción de pacientes con una infección por Clostridium difficile adquirida en la comunidad que requieren hospitalización.
Estos eran de mayor edad y con una mayor probabilidad de tener una enfermedad severa que los que se tratan en la comunidad. No obstante ambos subgrupos tienen una frecuencia similar de fallos de tratamiento y de recurrencia. Los hospitalizados por infección por Clostridium difficile adquirida en la comunidad tienen menor probabilidad de haber recibido antibiótico previo. Esto sugiere, según este investigador, que otros factores de riesgo indefinidos se asocian a su casuística. Por el considerable peso de Clostridium difficile adquirida en la comunidad, Khanna y colaboradores recomiendan a los médicos de asistencia estar alertas de posibles factores de riesgo como: –– Incremento de la edad. –– Comorbilidad y severidad de la enfermedad. Estos pueden predecir la necesidad de hospitalización y la probabilidad de complicaciones, pueden justificar una terapéutica médica más agresiva y una más estrecha monitorización. A pesar de los resultados antes comentados, Khanna y colaboradores en el mismo año, en una investigación sobre la epidemiología de Clostridium difficile adquirida en la comunidad refleja que la mayoría de los pacientes son más jóvenes y con una infección menos severa que los que tienen una infección adquirida en el hospital. Concluyen que los reportes de Clostridium difficile en pacientes hospitalizados probablemente subestiman la frecuencia real de la enfermedad y sobrestiman la severidad. Otros factores son considerados como factores de riesgo en el hospedero, además de la edad y estos son: –– Estados de debilidad crónica. –– Pacientes enfermos críticos. –– Alteración de la motilidad intestinal. –– Empleo de agentes que afectan el intestino incluyendo enemas; laxantes, medicamentos opioides. –– Pacientes en el posoperatorio de una cirugía abdominal que presentan un íleo paralítico. –– Pacientes con sondas de alimentación enteral. –– Uso de inhibidores de la bomba de protones los que pueden aumentar la posibilidad de una colonización exitosa después de la ingestión. –– Agentes antineoplásicos, también asociados con mayor riesgo de enfermedad por Clostridium difficile debido, tanto a la actividad antimicrobiana de algunos de estos fármacos, como a la inmunidad alterada con neutropenia. Mecanismo este último presente también en los agentes inmunosupresores en general.
Capítulo 104. Enterocolitis seudomembranosa
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–– I nmunidad humoral defectuosa. En particular de las inmunoglobulinas G, que puede incrementar la susceptibilidad a recaídas de la enfermedad. –– Pacientes con VIH. La infección por Clostridium difficile ha llegado a ser una de las causas más frecuentes de diarrea infecciosa. En los últimos años se ha incrementado la detección de la infección por Clostridium difficile en grupos de pacientes considerados antes como de bajo riesgo. Es el caso de las mujeres parturientas. Cualquier antibiótico es capaz de incrementar el riesgo de una infección por Clostridium difficile y esto incluye hasta a los antibióticos empleados para tratarla, es decir, el metronidazol (tabletas 250 mg) y la vancomicina (500 mg) . Pero, por fortuna, es infrecuente, porque los antibióticos que con mayor frecuencia se describen vinculados a través de su efecto deletéreo sobre la microbiota son la clindamicina así como las cefalosporinas de segunda y tercera generación. Otros antibióticos asociados a la infección por Clostridium difficile son las fluorquinolonas, los macrólidos, los inhibidores de la betalactamasa así como las cefalosporinas de primera generación. En ausencia de infección por Clostridium difficile los factores de riesgo para el desarrollo de una enterocolitis seudomembranosa incluyen la cirugía intestinal, la isquemia intestinal y otras infecciones entéricas.
Fisiopatología Leiva Sánchez en el año 2001, plantea que algunos autores señalan tres componentes críticos en la producción de la enfermedad entérica inducida por Clostridium difficile. –– Primero, la alteración de la mucosa intestinal como consecuencia del uso de antimicrobianos (Fig.104.1). –– Segundo, que exista una fuente de Clostridium difficile ya sea exógena o endógena. –– Tercero que el microorganismo sea capaz de producir toxinas. Clostridium difficile es una bacteria grampositiva, anaerobia, toxigénica y formadora de esporas. Sobrevive durante meses en un medio hospitalario y hay pacientes que pueden permanecer como portadores asintomáticos. El riesgo de colonización se incrementa en relación con el tiempo de estadía hospitalaria de un paciente. Cerca de 20 % de pacientes hospitalizados tienen una colonización fecal asintomática en contraposición con una frecuencia del 1 al 3 % en pacientes de la población supuestamente sana. La frecuencia de portadores asintomáticos puede alcanzar hasta 60 % en niños menores de un año.
Fig. 104.1. Fisiopatología de la colitis seudomembranosa desencadenada por el uso de antimicrobiano.
El microorganismo puede ser transmitido por medio de fómites o de las manos contaminadas del personal hospitalario tanto médico como paramédico y empleados de limpieza. Estas últimas constituyen un frecuente vehículo para su transmisión. Clostridium difficile ha sido aislado no solo en instrumental contaminado y cuñas sino también en inodoros y pisos de hospitales. El empleo de antibióticos altera la microbiota lo cual predispone al sobrecrecimiento de Clostridium difficile. En síntesis el desarrollo de la enfermedad asociada a Clostridium difficile requiere una alteración de la microbiota intestinal y de la inmunidad de la mucosa así como la adquisición y germinación de esporas . La enterocolitis seudomembranosa se origina como consecuencia de la reacción inflamatoria de la pared intestinal a las toxinas presentes en la luz del intestino, producidas por el Clostridium difficile. El desarrollo del proceso inflamatorio puede conducir a la formación de membranas, formadas a partir de la combinación de células inflamatorias, fibrina y componentes celulares y bacterianos, los cuales son exudados de la mucosa intestinal. No todas las cepas son toxigénicas. La colonización por Clostridium difficile ocurre, por lo general, luego de la ingestión de esporas ácido-resistentes. En el medio hospitalario proceden, comúnmente, de pacientes que son reservorios de Clostridium difficile. Clostridium difficile toxigénica produce dos toxinas de alto peso molecular (A y B) que provocan una alteración de la función de barrera de la mucosa del colon (Fig. 104.2)
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Fig. 104.2. Daño epitelial intestinal y respuesta inflamatoria desencadenado por las toxinas liberadas por el Clostridium difficile.
La toxina A es una enterotoxina que se liga a receptores de la pared intestinal y activa una cascada inflamatoria con una alteración de las uniones intercelulares estrechas y origina secreción de fluidos, daño mucoso, edema e inflamación. La toxina B es la citotoxina primaria responsable de la infección por Clostridium difficile. Parece tener un efecto disruptivo sobre el citoesqueleto, lleva a la lesión de la mucosa y activa la cascada inflamatoria. Existe una tercera toxina denominada binaria que se produce en un pequeño porcentaje, alrededor del 5 %, de Clostridium difficile (Fig.104.2). Esta toxina binaria, vinculada a la subespecie NAP1/B1/027, puede estar asociada con una mayor severidad de la enfermedad así como con la enfermedad adquirida en la comunidad. Las toxinas además de atacar las membranas y los filamentos de las células de la mucosa producen contracción citoplasmática, hemorragias, inflamación, necrosis celular y pérdida de proteínas. También interfieren con la síntesis de las proteínas de la mucosa, estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos e incrementan la permeabilidad capilar, la respuesta mioeléctrica intestinal y la peristalsis. La toxina A se liga a receptores de la mucosa y causa citotoxicidad por disrupción de los microfilamentos citoplasmáticos e induce apoptosis y la toxina B puede entrar en la mucosa dañada y causar citotoxicidad con producción de hemorragias, inflamación y necrosis. Las toxinas también intervienen en la síntesis de proteínas, estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos, incrementan la permeabilidad capilar y promueven la peristalsis. En casos severos la inflamación y la necrosis pueden involucrar las capas más profundas del colon y traer como consecuencia dilatación tóxica y perforación.
Existen numerosas descripciones en la literatura médica de enterocolitis seudomembranosa asociadas a una amplia variedad de otras afecciones entre estas la infección por Shigella, la enfermedad de Crohn, la enterocolitis necrotizante neonatal, la obstrucción intestinal, la enfermedad de Hirschprung y el cáncer de colon. La isquemia intestinal puede provocar cambios histológicos similares a los observados en la colitis severa por Clostridium difficile aunque por lo general no se observan las seudomembranas parcheadas con características definidas. Afecciones sistémicas y lesiones de gran magnitud como shock, insuficiencia renal avanzada, fractura de columna vertebral con compromiso medular, quemaduras extensas, envenenamiento por metales pesados y síndrome hemolítico-urémico, también han sido asociados a la enterocolitis seudomembranosa. Un potencial factor fisiopatológico compartido entre todos estos trastornos es la hipoperfusión de la mucosa intestinal, que puede conducir a la necrosis isquémica y la ulceración.
Diagnóstico clínico La historia característica de un paciente que desarrolla una infección por Clostridium difficile revela el consumo previo de antibióticos, junto a factores de riesgo para la colonización y alteraciones en la fisiología del hospedero. Los ancianos tienen mayor probabilidad de una afección severa. Entre los antecedentes de interés el consumo de antibióticos como: clindamicina, macrólidos, inhibidores de la betalactamasa, fluorquinolonas, cefalosporinas de cualquier generación, metronidazol y vancomicina, que se emplean en el tratamiento del Clostridium difficile. Tanto la duración del tratamiento como el empleo de múltiples antibióticos incrementan el riesgo de que se desarrolle la afección. No obstante, la enterocolitis puede ocurrir y manifestarse clínicamente aun después de un solo día de tratamiento con antibiótico o hasta diez semanas después de haber suspendido este. En la mayoría de los pacientes los síntomas comienzan entre los 3 a 5 días o de 9 a 10 días después del inicio del tratamiento con antibióticos. En algunos pacientes no se logra identificar de manera precisa el uso previo de antibióticos. Es importante aclarar que no todas las diarreas que se originan a continuación de un tratamiento antibiótico son debidas a infección por Clostridium difficile. De hecho, hasta 80 % de las diarreas que siguen al uso de antibióticos son originadas por un mecanismo fisiopatológico osmótico.
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La alteración de la microbiota determina un descenso en el empleo y la absorción de los carbohidratos que al no ser absorbidos incrementan la presión osmótica, atraen líquido a la luz intestinal y ocasionan una diarrea osmótica. Otros antecedentes pueden ser la inmunodepresión, el consumo de agentes antineoplásicos e inmunosupresores y de cirugía gastrointestinal. Yu y colaboradores en el 2010, consideran que si un paciente tratado con agentes inmunosupresores o agentes antineoplásicos manifiesta diarrea, fiebre y dolor abdominal entre las posibilidades diagnósticas se debe considerar la colitis seudomembranosa así como la importancia de un oportuno tratamiento. De forma típica las manifestaciones clínicas de la infección se producen entre los 5 y 10 días luego de haber iniciado un tratamiento antibiótico y su expresión sintomática puede abarcar un espectro que puede ir desde formas ligeras autolimitadas hasta una colitis severa con formación de seudomembranas y complicaciones de la magnitud de un megacolon tóxico o de una perforación intestinal. La presentación clásica es el dolor abdominal tipo retortijón que afecta de 20 a 30 % de los pacientes, generalizado o difuso de forma localizada imitando un abdomen agudo, asociado a diarreas acuosas profusas, maloliente, verdosas, con contenido mucoso o sangre. Usualmente, se producen de 3 a 6 deposiciones por día, y en casos severos pueden llegar hasta 20 deposiciones por día, con una pérdida de agua y electrólitos importante con todas sus consecuencias. Otros síntomas incluyen anorexia, náusea y malestar general. La fiebre se puede observar en el 30 al 50 % de los pacientes. La constipación con o sin dispepsia es una forma de presentación atípica y se presenta en menos del 1 % de los casos. La colitis puede estar presente aun en ausencia de diarreas, lo que se observa de forma particular en las formas anatomo clínicas con afectación del colon derecho. Examen físico Aunque lo fundamental en el diagnóstico presuntivo de esta enfermedad está en la obtención de una adecuada anamnesis incluyendo antecedentes e historia de la enfermedad actual, el examen físico puede revelar signos de interés de acuerdo con la magnitud de la afección. La observación del paciente da una idea de la intensidad y severidad de la enfermedad de acuerdo a la menor o mayor toma del estado general.
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Piel seca, con hipertemia (fiebre). En casos severos con diarreas profusas y frecuentes se aprecian signos de deshidratación: mucosas secas, pliegue cutáneo, hipotensión ortostática, oliguria e incluso estado séptico. Abdomen. En el examen físico del abdomen se puede observar, según la magnitud de la afección, la existencia o no de distensión abdominal, así como detectar sensibilidad dolorosa a la palpación. La presencia de signos de reacción peritoneal a la palpación o la percusión o provocados por maniobras dirigidas a ese fin que deben hacer surgir de inmediato la sospecha de una colitis fulminante y un megacolon tóxico. Manifestaciones extraintestinales. A los síntomas anteriores se pueden asociar los siguientes: –– Bacteriemia polimicrobiana, absceso esplénico, osteomielitis, artritis reactiva (oligoartritis), tenosinovitis y iridociclitis. –– Algunas formas anatomoclínicas y otras situaciones especiales. –– Estenosis aislada. Reese y colaboradores en el 2007, reportan en un paciente masculino de 68 años de edad una colitis seudomembranosa con una forma anatomoclínica de presentación con estenosis aislada del sigmoides. En algunos casos, del 5 al 19 %, la enfermedad se localiza en el ciego y en el colon proximal. En estos pacientes la enfermedad se puede manifestar con una forma clínica de abdomen agudo con dolor en cuadrante inferior derecho que se incrementa con la maniobra de rebote. Es importante considerar esta forma de presentación y la posibilidad diagnóstica que se pueda confirmar mediante el estudio de las heces fecales y de la tomografía computarizada. La sospecha diagnóstica y la confirmación de esta variedad anatomoclínica de enfermedad por Clostridium difficile pueden evitar una cirugía innecesaria. En Cuba, la oportuna realización de una laparoscopia de urgencia puede descartar la posibilidad de una apendicitis aguda o por el contrario en los casos dudosos, confirmarla. La colitis por Clostridium difficile debe ser sospechada en pacientes pediátricos con una enfermedad de Hirschprung cuando esta se complica con una colitis. Estos pacientes requieren una especial atención pues con frecuencia se asocian con un alto riesgo. La colitis por Clostridium difficile refractaria se define como la enfermedad que no responde al tratamiento establecido con vancomicina o metronidazol o a ambos. La colitis por Clostridium difficile fulminante, se define como una enfermedad que progresa de forma
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rápida hacia las manifestaciones sistémicas incluyendo hipotensión arterial, insuficiencia renal y anasarca. En la práctica clínica estas dos formas especiales se superponen con frecuencia. Su tratamiento es un verdadero reto y su incidencia se está incrementando. La distensión abdominal puede estar presente y las diarreas pueden ser mínimas o estar ausentes debido a un íleo paralítico, manifestaciones que pueden dificultar el diagnóstico. La colectomía subtotal puede ser salvadora pero el momento óptimo para su realización es difícil de establecer. La interconsulta inmediata con el cirujano es necesaria cuando se sospecha una enfermedad fulminante o refractaria.
Exámenes complementarios Estudios de laboratorio: –– L eucograma: leucocitosis en 50 a 60 % de los casos. Un conteo de 12 000 a 20 000 leucocitos ·109/µL asociado con una diarrea mínima y ausencia de otros síntomas y signos es común. Sin embargo alrededor del 30 % de los pacientes presentan un conteo de leucocitos mayor que 30 000 leucocitos ·109 /µL. –– Albúmina sérica: hipoalbuminemia. –– Búsqueda de leucocitos en heces fecales: positivo pero tiene una baja especificidad. Su ausencia no excluye una colitis. –– Otros estudios por sospecha de complicaciones o de una evolución tórpida: ionograma, creatinina, gasometría. –– Estudios microbiológicos y de biología molecular (orientados al diagnóstico etiológico). Van dirigidos a la detección del Clostridium difficile o de sus toxinas en las heces fecales. Por lo general se realizan en muestras de las deyecciones. En caso de que el paciente presente un íleo paralítico, cuando no sea posible obtener muestras de heces fecales, se obtienen con un hisopo rectal. –– Cultivo directo de Clostridium difficile de las heces fecales: es la prueba diagnóstica de mayor sensibilidad diagnóstica pero debido a su costo y el tiempo necesario para su realización no es empleado con frecuencia en la práctica clínica. No obstante, con la adicional identificación de aislados toxigénicos ha llegado a constituir el patrón de oro con la que son comparadas otras modalidades de pruebas. –– Test de citotoxicidad celular: se lleva a cabo mezclando el filtrado de heces fecales con cultivo de células de mamíferos y observando el efecto citopático de estos. Los resultados pueden estar a las 48 h aunque a veces demora hasta 72 h. Presenta
con una sola prueba una sensibilidad de 67 a 100 % (en algunos reportes de 92,7 a 100 %) y una especificidad de 85 a 100 % o según otros reportes de 99 a 100 %. Es más sensible que las técnicas de ELISA y para algunos es considerado, en la práctica, el patrón de oro para esta afección. –– La técnica de ELISA (en inglés, enzyme-linked inmunosorbent assay) se usa para la detección de la presencia de toxina A o toxina A y B. Una amplia variedad de estas pruebas están disponibles comercialmente. Se ha reportado una sensibilidad que abarca un rango de 63 a 99 % con una especificidad de 75 a 100 %. El empleo de la técnica para la detección de ambas toxinas eleva tanto la sensibilidad como la especificidad diagnóstica y es el preferido pues existe un incremento de cepas circulantes que solo se expresan por la toxina B. Aunque comparado con el análisis de citotoxicidad celular es menos sensible para la detección de Clostridium difficile pero tiene la ventaja de ser menos caro. Las muestras de heces fecales deben ser refrigeradas después de su recolección mientras se espera su procesamiento. La toxina se puede degradar y ser indetectable en un término de 4h a temperatura ambiente. –– Glutamato deshidrogenasa (GDH): se ha desarrollado un nuevo análisis con estas técnicas de inmunoensayo para glutamato deshidrogenasa que detecta un común antígeno de Clostridium difficile, pero solo tiene valor si se usa en conjunto con las técnicas de ELISA para la detección de toxinas. Realizado así eleva el valor predictivo de una prueba negativa. –– La técnica de biología molecular de reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, PCR) puede ser empleada para la detección de la presencia de toxina A o B. Esta prueba presenta una sensibilidad y especificidad considerable de manera que en ciertas ocasiones puede reemplazar el ensayo de citotoxicidad celular como test diagnóstico de elección. Aunque varios test comerciales de PCR han recibido la aprobación de organizaciones como la Federation Drug Administration, todavía no han sido ampliamente estandarizados. Estudios radiológicos: Los estudios imaginológicos no son útiles para el diagnóstico precoz ni para una colitis ligera. Sin embargo, en los casos de enfermedad severa la radiología de abdomen simple puede ayudar a detectar complicaciones como megacolon tóxico o perforación.
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Además también pueden ser indicados para investigar otras causas. –– Radiografía de abdomen simple: puede mostrar edema de la mucosa y un patrón anormal de las haustras, con engrosamiento nodular de estas y ser más pronunciado en el colon transverso. Un patrón de íleo paralítico se ha descrito en alrededor del 28 % de los pacientes. El megacolon tóxico se caracteriza por una dilatación del colon transverso mayor qué 6 cm y pérdida de las haustraciones. Es posible la presencia del signo de thumbprinting (signo de huella del pulgar). –– Radiografía de colon por enema: además de no desempeñar ningún papel en el diagnóstico de la colitis ligera puede ser catastrófica en el contexto de una dilatación debida a un megacolon tóxico o una perforación. –– Ultrasonografía: aunque no se emplea con frecuencia para la evaluación de una posible colitis seudomembranosa puede ser de utilidad, sobre todo, en la evaluación de pacientes en el posoperatorio quienes reciben antibióticos y manifiestan síntomas abdominales inespecíficos en unidades de cuidados intensivos. Los signos ultrasonográficos dependen del engrosamiento de la pared del colon así como del signo de la diana o el tiro al blanco demostrado por una mucosa hiperecogénica en el fondo de una submucosa edematosa hipoecogénica. La ascitis puede estar como signo asociado y se observa en alrededor del 77 % de los casos. El engrosamiento del colon puede ser descubierto incidentalmente durante un examen ultrasonográfico del abdomen. –– Tomografía axial computarizada: En el examen tomográfico de un paciente con una colitis seudomembranosa pueden ser observados los signos siguientes: • Marcado engrosamiento de la pared del colon: signo tomográfico más frecuente en pacientes con colitis seudomembranosa y oscila en un rango de 3 a 32 mm. Muchos casos revelan una participación colónica total sin embargo el compromiso focal y segmentario se ha documentado bien. El engrosamiento parietal puede ser liso o irregular y con un patrón excéntrico o concéntrico. Colitis seudomembranosa origina con más frecuencia un engrosamiento irregular y greñudo, heterogéneo de la pared más que el engrosamiento liso y homogéneo observado en la enfermedad de Crohn.
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• S igno de la diana o del tiro al blanco: con el empleo de contraste, la hiperemia mucosa conduce a la acentuación, con una mucosa relativamente hipodensa secundaria a los cambios edematosos. Esto le da la apariencia de un ojo de buey o un centro del tiro al blanco. Este signo es mejor apreciado sobre la fase arterial de acentuación. Es inespecífico y ha sido descrito en otros tipos de colitis como en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. • Signo del acordeón: es altamente sugestivo de colitis seudomembranosa pero solo se observa en la enfermedad avanzada. La causa de este signo es el atrapamiento del bario administrado por vía oral entre la pared engrosada y los pliegues haustrales edematosos, dando un aspecto de bandas alternantes de baja y alta densidad. • Ascitis: es inespecífico. Tiende a presentarse en casos severos de colitis seudomembranosa. Por la tomografía axial computarizada el promedio de presentación es de 35 %. • Otros signos: neumatosis, megacolon tóxico y presencia de gas en la vena porta. Son inespecíficos y se pueden observar en la colitis severa de cualquier causa. • La tomografía axial computarizada de abdomen puede ser útil para demostrar edema de la pared intestinal (mayor que 4 mm) y la inflamación, especialmente en casos en que está involucrado el colon derecho. Junto a la distensión y el engrosamiento difuso y focal de la pared del colon se puede apreciar inflamación pericolónica. Sin embargo estos signos son, por lo general, inespecíficos. Valiquette y colaboradores en el 2009 realizan una investigación sobre el valor predictivo de los signos tomográficos, plantean la existencia de una asociación entre la infección por Clostridium difficile complicada y el derrame pleural junto al engrosamiento de la pared del colon mayor que 15mm. –– Empleo de radioisótopos: la exploración mediante leucocitos marcados con indio puede mostrar inflamación de la mucosa pero inespecífica. Estudios endoscópicos: –– Sigmoidoscopia/colonoscopia: el 90 % de los casos es suficiente con este estudio endoscópico. En una minoría de pacientes (alrededor del 10 %), es necesario realizar una colonoscopia, cuando el proceso inflamatorio se localiza por encima de la flexura esplénica. El aspecto de la mucosa del colon puede
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variar desde un eritema o un edema ligero hasta la presencia de ulceraciones con exudados nodulares. El clásico aspecto de nódulos amarillentos elevados de 2 a 10 mm se considera patognomónico. Estas lesiones son generalmente discontinuas pero pueden llegar a constituir placas confluentes en casos más avanzados. Las seudomembranas pueden ser visualizadas hasta en 50 % de los pacientes con Clostridium difficile. Estas pueden ser fácilmente removidas durante la endoscopia mostrando una mucosa eritematosa e inflamada. En casos ligeros a las seudomembranas no se les realiza biopsia. La sigmoidoscopia/colonoscopia, por su invasividad, no se debe emplear como un estudio de rutina para el diagnóstico de la infección por Clostridium difficile. Si bien, es el medio más rápido para sugerir el diagnóstico puede ser peligroso en pacientes con enfermedad severa. En estos últimos casos debe ser evitada. –– Rectosigmoidoscopia rígida: si no se dispone de rectosigmoidoscopio flexible se puede emplear el rígido extremando al máximo los cuidados y evitándolo en las formas muy severas de la enfermedad. Su rendimiento diagnóstico es aproximadamente de 77 % con la observación de las seudomembranas que al ser manipuladas permiten poner al descubierto la mucosa ulcerada. Se debe considerar que en estadios tempranos las lesiones pueden ser confundidas con enfermedad de Crohn, la enfermedad de Behçet y algunas colitis virales.
Diagnóstico histológico Las toxinas liberadas por Clostridium difficile lesionan el citoesqueleto epitelial, destruyen las barreras de las uniones estrechas, la liberación de citoquinas y la apoptosis. Sin embargo los mecanismos por los cuales estos procesos llevan a los cambios morfológicos característicos de la colitis seudomembranosa son comprendidos de manera incompleta. En algunos casos la afección se localiza solo en el ciego (de un 5 a un 19 %) y en el colon proximal. –– Morfología macroscópica: se observan placas de restos fibrinopurulentos, necróticos y de mucus, constituidas por neutrófilos, detritos celulares y fibrina, adheridas a la mucosa del intestino afectada. No son membranas verdaderas sino seudomembranas porque el coágulo no es una capa epitelial. Forman parches de exudados de color amarillento o grisáceo que oscurece la mucosa subyacente. Las clásicas seudomembranas consisten en placas ovoides de 2 a 10 mm de diámetro separadas por
mucosa normal o hiperémica. Estas seudomembranas no son específicas de Clostridium difficile sino también se pueden encontrar en otras infecciones necrotizantes como las originadas por Staphylococcus, Shigella, Candida o tras cualquier lesión grave de la mucosa, por ejemplo, en la colitis isquémica, en el vólvulo o en las enterocolitis necrotizantes. En las lesiones tempranas pueden ser visibles áreas de 1 a 2 mm de ulceraciones puntiformes. En casos más severos las áreas de ulceración y las seudomembranas que las cubren coalescen y cubren grandes áreas de la mucosa. –– Morfología microscópica: lo más llamativo en la enterocolitis por Clostridium difficile son las alteraciones microscópicas. Estas se caracterizan por: • Epitelio superficial denudado; la necrosis y denudación de la mucosa se acompaña de trombosis de las vénulas submucosas. • Denso infiltrado de neutrófilos en la porción más superficial de la lámina propia. • Trombos de fibrina en los capilares. • Las criptas dañadas se observan distendidas por un exudado mucopurulento. • El exudado mucopurulento que surge de las criptas constituye una nube con aspecto de hongo, que ha sido comparado con la erupción de un volcán y que se adhiere a la superficie dañada. Precisamente la fusión de estas nubes forma las seudomembranas. El signo más temprano es la necrosis focal de las células epiteliales superficiales en las criptas glandulares con infiltración por neutrófilos y tapones de fibrina de los capilares en la lámina propia e hipersecreción de mucus en las criptas adyacentes. La inflamación de la pared intestinal tiende a permanecer superficial. No obstante la exposición de una submucosa al flujo fecal puede conducir a una disfunción global de la musculatura colónica con la subsiguiente dilatación. El diagnóstico positivo se basa en la combinación de datos clínicos aportados por la anamnesis y completado con el examen físico, los resultados de laboratorio y algunas veces la endoscopia con o sin biopsia. Grados de la enfermedad Con la finalidad de caracterizar la menor o mayor gravedad se han propuesto diversos criterios (Tabla 104. 2).
Capítulo 104. Enterocolitis seudomembranosa
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Tabla 104. 2. Estadios o grados de la enfermedad Ligera a moderada
Severa
Severa y complicada
Conteo de leucocitos menor que 15•109 Conteo de leucocitos mayor íleo Creatinina sérica menor que una y media que 15•109 veces el valor basal Creatinina sérica mayor que una y media veces el valor basal
Otras variables que se han empleado para caracterizar una enfermedad severa son: –– Edad mayor de 60 años. –– Frecuencia de 10 a 15 o más diarreas al día. –– Fiebre mayor que 38,3 o C. –– Cantidades de albúmina menores que 2,5 g/L. –– Evidencia endoscópica/histopatológica de colitis seudomembranosa. –– Ingreso de una unidad de cuidados críticos.
Diagnóstico diferencial La enterocolitis estafilocócica y la tiflitis pueden ocurrir en pacientes que reciben quimioterapia y puede tener una forma de presentación similar a la de la enfermedad asociada a Clostridium difficile. Estas eran prevalentes antes de que el surgimiento de nuevos y potentes antibióticos favorecieran el cambio hacia la emergencia de Clostridium difficile. En la actualidad las dos entidades se observan en pacientes que reciben quimioterapia quienes se pueden presentar con síntomas clínicos similares a los de Clostridium difficile. Estos diagnósticos deben ser sospechados cuando cocos grampositivos se identifican con la tinción de Gram de un extendido de heces fecales con resultados negativos de Clostridium difficile y cuando el íleon terminal participa en la afección. El VIH puede originar un proceso inflamatorio similar. La exacerbación de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa pueden simular también una enfermedad por Clostridium difficile. No se debe olvidar que la infección por Clostridium difficile puede causar síntomas de empeoramiento en pacientes con una enfermedad inflamatoria intestinal. En casos de síntomas agudos que no respondan a la terapéutica establecida se debe investigar y de ser necesario tratar una infección por Clostridium difficile, especialmente cuando existen antecedentes de uso previo de antibióticos. Colitis química: esta se puede producir después de quimioterapia y de exposición a oro.
Hipotensión arterial-shock Megacolon tóxico
Colitis isquémica: puede presentar manifestaciones clínicas que ocasionen confusión. Es importante analizar bien los antecedentes y la presencia o no de síntomas y signos que hagan pensar en una enfermedad vascular. Otros tipos de colitis bacteriana: Campylobacter spp; Clostridium perfringens; Salmonella spp; Shigella spp; Escherichia coli; Yersinia spp; Listeria monocitogenes. Otras colitis infecciosas parasitarias son: Entamoeba , Citomegalovirus. En dependencia de la forma clínica y de la severidad de la afección se puede presentar confusión diagnóstica con otras afecciones o incluso síndromes de causa orgánica o funcional. Se debe recordar la diarrea osmótica posantibiótico ya mencionada que se puede confundir con una infección por Clostridium difficile (Tabla 104.3).
Tratamiento Preventivo: Las medidas educativas y las normas de profilaxis son esenciales para la prevención de esta enfermedad. Es importante no solo educar al paciente en la necesidad de mantener una estricta higiene sino también al personal hospitalario o de la institución de salud, aunque no esté en contacto directo con los pacientes y más aún si lo están. Es importante extremar los cuidados y las medidas de aislamiento en los pacientes infectados con el uso apropiado de guantes, el lavado meticuloso de las manos, el empleo de equipos desechables o la designación por ejemplo de termómetros para uso individual. Los pacientes deben ser instruidos sobre los efectos adversos del metronidazol tanto del sabor metálico como de la reacción tipo disulfiram cuando se consumen bebidas alcohólicas durante su uso. Deben ser advertidos de la posible relación causa-efecto de la enfermedad con el uso de antibióticos y de la posible recurrencia de esta. Y que por tanto en caso de retornar los síntomas es necesario volver a realizar el tratamiento.
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Tabla 104. 3. Diagnóstico diferencial de la infección por Clostridium difficile Infecciones específicas
Afecciones en las que participan gérmenes diversos
Amebiosis Sepsis intrabdominal Criptosporidiosis Toxiinfección alimentaria Giardiosis Diverticulitis Cólera Megacolon tóxico Fiebre tifoidea Enterocolitis neutropénica Shigelosis Gastroenteritis viral Salmonelosis Malabsorción Listeria Monocitogenes Yersinia spp. Campilobacter Enterocolitis estafilocócica Infección por VIH/Sida Clostridium perfringens Citomegalovirus
Es fundamental un uso racional de los antibióticos considerando el mapa microbiológico de la institución y la sensibilidad de los gérmenes circulantes a esos fármacos. Es conveniente como recomiendan Alarcón Fernández y Sicilia Aladrén en 2011, la elaboración de protocolos y guías de terapia con antibióticos locales así como la participación en programas de vigilancia epidemiológica. Los grupos de riesgo como ancianos, pacientes malnutridos, inmunodeprimidos, en estado crítico, o con enfermedades sistémicas crónicas deben ser especialmente valorados. Estos investigadores insisten que numerosas investigaciones han demostrado con respecto a la profilaxis que las medidas que más reducen la transmisión de infecciones en los hospitales es el lavado de las manos, el que muchas veces solo se lleva a cabo con una frecuencia insuficiente, y el empleo adecuado de los guantes. Estos autores hacen un resumen de las medidas preconizadas por la mayoría de los autores y que se reseñan a continuación: –– Lavado de las manos con agua, jabón y no con preparados de soluciones alcohólicas, antes y después de cada exploración física. –– Eliminación de esporas del ambiente. Durante los brotes emplear esporicidas como los que contienen altas concentraciones de cloro (5 000 mg/L) o peróxido de hidrógeno al 7 %. –– Cuando el paciente se va de alta y mientras presente diarreas se deben mantener medidas de protección en el domicilio como: empleo de desinfectantes para la cocina y el baño con mezclas de
Otras afecciones Colitis isquémica Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Colitis química Íleo por causas diversas Síndrome de Dumping Síndrome de diarrea osmótica posantibiótica
cloro y agua (una parte de cloro por 10 de agua). Siempre, con y sin diarrea, lavarse las manos antes de comer y luego de utilizar el baño. –– Mantener siempre en el pensamiento médico la sospecha ante un cuadro sugerente que permita establecer un diagnóstico precoz y el rápido aislamiento del paciente. Realizar declaración inmediata de la detección de un caso que permita tomar medidas de control de la infección y prever su diseminación. Curativo: –– Medidas higienicodietéticas: • Dieta. Las recomendaciones dietéticas deben estar basadas en la intensidad de los síntomas. En los pacientes con una afección de moderada a severa se recomienda una dieta líquida hasta que las diarreas sean controladas. • Actividad física. Se adecúa a la tolerancia del paciente y en dependencia de la magnitud de los síntomas. • Otras medidas generales. En pacientes con enfermedad severa está indicado el ingreso. Implementar medidas, para reducir la diseminación y evitar el contacto y el contagio de otros pacientes, como uso de batas y guantes. –– Tratamiento no farmacológico: si es posible, suspender el probable agente causal. Alrededor del 20 % de los pacientes resuelven la infección por Clostridium difficile de 2 a 3 días luego de retirar el tratamiento antibiótico sin necesidad de otro tratamiento.
Capítulo 104. Enterocolitis seudomembranosa
–– Tratamiento farmacológico: • Sintomático e inespecífico. Uso de sales de rehidratación oral. Si es necesario reposición hidroelectrolítica por vía parenteral. Evitar los medicamentos antidiarreicos como antiperistálticos y opioides pues el enlentecimiento del tránsito fecal se piensa que puede facilitar la extensión del daño provocado por las toxinas. • Específico. Quirúrgico: La intervención quirúrgica por lo general es innecesaria en la enfermedad por Clostridium difficile. La frecuencia de su indicación es baja entre 0,3 a 3,9 % de los casos con colitis asociada a Clostridium difficile. Está indicada cuando en el paciente con una enfermedad severa se complica con un megacolon tóxico con el subsiguiente riesgo de perforación o frente a una evidencia de perforación. La frecuencia de mortalidad global reportada en pacientes con enfermedad por Clostridium difficile severa y complicada que requieren una colectomía es alta, alrededor del 75 %, lo que refleja que su uso debe ser considerado como el último recurso. Sin embargo diversos estudios han enfatizado la importancia de efectuar de manera temprana una intervención quirúrgica si está indicada, por ejemplo en etapas previas al fallo de órgano o a la elevación de lactato por encima de 5. El riesgo de complicaciones se incrementa de manera notable luego de varios días de una terapéutica médica inefectiva. Por esta razón es que algunos médicos abogan por la cirugía en la enfermedad severa que no responde luego de 2 a 7 días de tratamiento. Se prefiere, cuando es factible, realizar una ileostomía de derivación. Se han descrito procedimientos menos invasivos como la creación por medio de la laparoscopia de una derivación intestinal con la realización de una ostomía. Estos pueden mejorar la mortalidad permitiendo una intervención más precoz y menos agresiva.
Consideraciones generales En razón de la potencial morbilidad de la infección por Clostridium difficile el tratamiento debe ser iniciado lo antes posible en vez de esperar la potencial resolución de los síntomas. En caso de ser una enfermedad ligera y que la atención y el diagnóstico médico sean posteriores a la resolución de los síntomas puede ser razonable retener los antibióticos. Es recomendable realizar un test de confirmación de Clostridium difficile previo a la aplicación del tra-
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tamiento antibiótico si el paciente no está en estado crítico. El tratamiento a los portadores asintomáticos, incluyendo el personal médico y paramédico permanece como un tema en controversia. No obstante con el uso de vancomicina oral se ha reportado una exitosa reducción en la frecuencia de portadores. La farmacoterapia tiene como principales objetivos reducir la morbilidad, prevenir las complicaciones y erradicar la infección. Los pacientes responden, por lo general, a un ciclo de tratamiento de 10 a 14 días con metronidazol o vancomicina. Sin embargo los pacientes con una colitis severa o que tienen otras afecciones subyacentes como es el caso del intestino irritable y de la intolerancia a la lactosa, pueden requerir tratamientos más prolongados. Tanto el metronidazol como la vancomicina por vía oral tienen una efectividad similar en el tratamiento de la diarrea de ligera a moderada asociada a la infección por Clostridium difficile. Sin embargo el tratamiento empírico de elección por su menor costo es el metronidazol. Además del costo mayor y por tanto menor disponibilidad de la vancomicina también pesa el potencial riesgo de enterococos resistentes a la vancomicina en las heces fecales. La dosis de metronidazol ( 250 mg) por vía oral es de 500 mg tres veces al día durante 10 a 14 días, en adultos. Sin embargo, en los casos severos el medicamento de elección es la vancomicina por vía oral pues ha demostrado una mayor eficacia en este subgrupo de pacientes. La vancomicina se administra a razón de 125 mg cada 6 h durante 10 a 14 días. También se puede emplear una dosis de 250 mg cada 6 h pero no ha demostrado ser superior a la dosis de 125 mg. En otras circunstancias es también la vancomicina el fármaco de elección. Entre estas se mencionan las siguientes: –– Cuando el metronidazol falla en lograr una respuesta terapéutica luego de 5 a 7 días de tratamiento. –– Cuando están presentes microorganismos resistentes al metronidazol. –– Pacientes embarazadas pues la escasa absorción de la vancomicina la hace de elección. –– Pacientes menores de 10 años. En casos de enfermedad por Clostridium difficile severa o complicada, pacientes críticamente enfermos con íleo o megacolon tóxico, la vancomicina oral puede ser empleada a altas dosis de 500 mg cada 6 h. En el caso de que el paciente presente un íleo se pueden emplear enemas de retención con vancomicina
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a razón de 500 mg en 100 cc de solución salina fisiológica, 4 veces al día. Como terapéutica adjunta se puede utilizar metronidazol, 500 mg intravenoso cada 8 h. En el caso de los pacientes que no toleran la vía oral, a pesar de la ausencia de ensayos clínicos concluyentes y de la existencia documentada de fallos, el metronidazol, 500mg intravenoso cada 8 h se reconoce como un tratamiento adecuado para grados de ligeros a moderados de la enfermedad. No sucede así con el empleo intravenoso de la vancomicina dado que no ocurre una liberación significativa de esta en la luz intestinal. En una revisión de la Cochrane en el 2005, sobre el tratamiento antibiótico de la infección por Clostridium difficile se determina que tanto el metronidazol como la vancomicina, bacitracina, teiocoplanina, ácido fusídico y rifaximina son igualmente eficaces para el tratamiento inicial de esta. Entre los tratamientos de segunda línea propuestos y empleados, junto a sus alcances y limitaciones, están: –– Teicoplanina (200-400 mg): ha mostrado una buena efectividad en el tratamiento de síntomas de infección por Clostridium difficile pero su reducida disponibilidad y su considerable costo deben ser consideradas en la decisión de su empleo. –– Ácido fusidico (2 %): aunque efectivo es de una disponibilidad limitada y es poco tolerada por sus frecuentes efectos adversos gastrointestinales. –– Tigeciclina (500 mg): análogo estructural de minociclina la cual ha sido probada como terapéutica por vía intravenosa en algunos casos de enfermedad severa y refractaria de infección por Clostridium difficile. Sin embargo según otros reportes recientes se ha refutado su eficacia. –– Tinidazol (500 mg): análogo estructural del metronidazol, aprobado y empleado como antiparasitario antigiardiásico, antiamebiano, profiláctico de infecciones por gérmenes anaerobios en intervenciones quirúrgicas abdominales y pélvicas y en la erradicación de Helicobacter pylori, ha mostrado también una buena actividad in vitro contra Clostridium difficile en casos resistentes al metronidazol. Sin embargo no ha sido evaluado en ensayos clínicos. –– Nitazoxanida (500 mg): agente farmacológico con una amplia actividad contra parásitos intestinales y enteropatógenos incluyendo actividad in vitro e in vivo contra Clostridium difficile. En un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego su efectividad fue similar al metronidazol en el tratamiento de la colitis por Clostridium difficile incluyendo casos en que había fallado la terapia con metronidazol. Su eficacia terapéutica es comparable a la
de la vancomicina. Ha sido considerada de rescate para los casos refractarios o recurrentes de infección por Clostridium difficile. La limitada existencia de evidencia que la apoye junto al costo son los principales obstáculos para definir su preciso lugar en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. –– Rifaximina (400 mg): es un antibiótico selectivo gastrointestinal de pobre absorción intestinal, de actividad antimicrobiana de amplio espectro, con un insignificante impacto sobre la microbiota intestinal y una excelente actividad in vitro contra Clostridium difficile, que ha sido aprobado por la Federation Drug Administration para el tratamiento de la diarrea del viajero. Ha sido empleado con éxito junto con vancomicina en serie de casos de pacientes con múltiples recurrencias de infección por Clostridium difficile. Estos pacientes son sometidos a un curso de tratamiento de dos semanas con rifaximina luego de completar un ciclo con vancomicina. Sin embargo el potencial desarrollo de resistencia de Clostridium difficile contra rifaximina puede limitar su empleo habitual para tratar esta infección. –– Fidaxomicina (OPT-80): es un nuevo antibiótico bactericida macrocíclico con un estrecho espectro de actividad aparentemente específico contra Clostridium difficile. Posee una excelente actividad in vitro contra cepas de Clostridium difficile, incluso contra la cepa epidémica NAP1/BI/027. Presenta una mínima absorción en el tracto intestinal incluso en presencia de inflamación intestinal y alcanza una alta concentración fecal. Como ventaja adicional tiene una limitada actividad contra las bacterias gramnegativas lo que preserva la flora gastrointestinal normal. De manera similar a la vancomicina muestra una baja incidencia de efectos secundarios sistémicos pero parece tener un prolongado efecto posantibiótico contra Clostridium difficile y con menos resistencia. LoVecchio en 2012, cita los recientes resultados obtenidos por Louie y colaboradores de un ensayo clínico en fase III en el cual la fidaxomicina por vía oral fue comparada con la vancomicina por igual vía. Según estos investigadores la frecuencia de curación fue similar en ambos grupos pero el grupo tratado con fidaxomicina se asocia con una menor frecuencia de recurrencia. Este efecto es dependiente de la cepa por lo cual la frecuencia de recurrencia en pacientes tratados con fidaxomicina y vancomicina fue similar en los casos con infección por la cepa NAP1/BI/027 pero
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el riesgo relativo de recurrencia para pacientes infectados por otras cepas fue casi tres veces mayor entre los pacientes que reciben vancomicina. Dada su efectividad tanto en el tratamiento como en la prevención de recurrencias, la baja inducción de resistencia antibiótica y los mínimos efectos sobre la microbiota fecal hacen de este medicamento una verdadera promesa cercana al fármaco ideal para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. –– Otras opciones terapéuticas: • Resinas de intercambio iónico (colestiramina): produce un 63 % de frecuencia del aclaramiento como tratamiento único. Entre los efectos adversos que limitan su utilidad en afecciones más severas, esta su propiedad de ligarse a agentes antibióticos e impedir su adecuada absorción. Tratamiento de la enfermedad recurrente La enfermedad recurrente ha incrementado su prevalencia. Alrededor del 25 % recurren dentro de los primeros noventa días. Y no se asocia con frecuencia a la resistencia. En la primera recurrencia son eficaces de igual forma la vancomicina y el metronidazol, por lo tanto uno u otro fármaco se pueden utilizar para repetir un ciclo de tratamiento. Para ulteriores recurrencias se ha recomendado el esquema siguiente: vancomicina 125 mg 4 veces al día por 14 días, luego 2 veces al día por 7 días y después 125 mg al día cada 2 o 3 días por 2 a 8 semanas. El objetivo de este régimen terapéutico es permitir la restauración de la microbiota mientras se inhibe la activación de las esporas de Clostridium difficile. Después de la primera recurrencia el uso del metronidazol no es recomendable dado el riesgo de neurotoxicidad con el uso prolongado. Johnson y colaboradores en 2007, emplean el uso secuencial de vancomicina primero en el tratamiento estándar y luego rifaximina de 400 a 800 mg por día en 2 o 3 dosis por 2 semanas con buenos resultados de respuesta al tratamiento pero con emergencia de resistencia. Otras opciones terapéuticas que han sido utilizadas con mayor o menor éxito como adjuntos a otros tratamientos en recaídas severas de enfermedad por Clostridium difficile son: el trasplante de heces fecales, los probióticos, el empleo de inmunoglobulina por vía intravenosa, los anticuerpos monoclonales. No obstante han sido poco investigados. –– Trasplante de heces fecales: el trasplante fecal con infusión de heces fecales de donantes sanos ha sido
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propuesto como un tratamiento alternativo para casos severos de infección por Clostridium difficile recurrentes que no responden al tratamiento. Este tratamiento se basa en el concepto de que los microorganismos de las heces de donadores sanos puede restablecer la protección contra la infección por Clostridium difficile. En recientes grupos de casos se han registrado resultados alentadores sobre la efectividad del trasplante fecal en restaurar la microflora intestinal en pacientes con infección por Clostridium difficile recurrente y en la prevención de episodios adicionales de infección por Clostridium difficile en pacientes con múltiples recurrencias. Se ha reportado incluso un resultado exitoso en un niño con recaídas por la cepa NAP1/BI/027. Los efectos secundarios reportados son mínimos. A pesar de todo esto existen barreras a la aplicación de esta bacterioterapia: poca aceptabilidad del procedimiento, el riesgo mínimo de transmisión de agentes patógenos del donante y el riesgo teórico de un sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado luego de la instalación de las heces en el duodeno. –– Probióticos: constituyen otra alternativa de recolonización de la mucosa para restaurar el equilibrio de la flora gastrointestinal y fortalecer la inmunidad en pacientes con infección por Clostridium difficile. Aunque una variedad de cepas de probióticos han sido puestas a prueba, principalmente Saccharomyces boulardi y reportes de prometedores resultados han sido descritos se carece de grandes ensayos aleatorizados que incluyan el tratamiento de la infección por Clostridium difficile como un principal resultado. En un reciente estudio de Gao y colaboradores en el 2010 citado por Lo Vechio en el 2012, con una mezcla conteniendo Lactobacillus como tratamiento profiláctico de la infección por Clostridium difficile se obtiene una reducción significativa del riesgo de infección por Clostridium difficile en pacientes hospitalizados. No obstante, otras revisiones también recientes varían sus reportes y opiniones sobre el papel del uso de los probióticos aunque existe el acuerdo de que hay una insuficiente evidencia para llegar a un sólido consenso para su recomendación. Entre los probióticos más empleados se describen a continuación los siguientes: • Levadura de Saccharomyces boulardii. Coloniza con rapidez el intestino sin alterar de manera sustancial la flora intestinal restante y se elimina del intestino luego del cese del tratamiento. Existe
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preocupación sobre la seguridad de su administración a pacientes inmunocomprometidos por el riesgo de funguemia. Uno de sus nombres comerciales es Florastor. • Lactobacillus . Está disponible en algunos mercados internacionales como un producto “natural” con un limitado control de calidad. En un estudio realizado por Plummer y colaboradores en el 2004, se registra un 50 % de reducción de la incidencia de infección por Clostridium difficile cuando se emplea como profilaxis junto con el inicio de la terapéutica antibiótica. • Bio-K+CL1285: es un producto farmacéutico que contiene Lactobacillus acidophilus y Lactobacillus casei. Gao y colaboradores en el 2012, en un estudio aleatorizado con control a doble ciego en 255 pacientes cuyas edades oscilaban entre 50 y 70 años de edad y que reciben tratamiento con penicilina, cefalosporina o clindamicina, se observa que el uso de este probiótico se asocia con una reducción de la frecuencia de infección por Clostridium difficile mayor de la mitad de los casos. –– Inmunoglobulina de uso intravenoso y anticuerpos monoclonales. La inmunoglobulina de uso intravenoso ha sido utilizada para el tratamiento de infección por Clostridium difficile severas y recurrentes con resultados variables. A pesar de este tratamiento en una investigación se reporta una frecuencia de mortalidad alta de 56 %. Sin embargo no se han publicado estudios de ensayos controlados y aleatorizados. Se ha sugerido su empleo como una opción de tratamiento adjunto en los pacientes en quienes ha fallado la terapéutica inicial o en los enfermos críticos en los que la cirugía está siendo considerada como una opción terapéutica. Lowy y colaboradores en el 2010 citado por Lo Vechio en 2012, publican los resultados de un gran estudio multicéntrico, aleatorizado, con control a doble ciego y empleo de placebo de dos anticuerpos monoclonales neutralizantes contra las toxinas A y B de Clostridium difficile. Este tratamiento se asocia con 72 % de reducción relativa en la frecuencia de recurrencia comparada con el placebo. Sin embargo no disminuye la severidad de la infección, la duración de la diarrea ni el tiempo de hospitalización. –– Estos resultados apoyan la asociación entre la concentración de antitoxina en el suero y la protección contra la infección por Clostridium difficile. Se requieren estudios adicionales para establecer el papel que pudieran desempeñar los anticuerpos monoclonales en la terapéutica de la infección por Clostridium difficile y la relación costo-efectividad de su empleo.
–– V acuna. Una vacuna de toxoide activo de Clostridium difficile fue utilizado con éxito en el tratamiento de infección por Clostridium difficile recurrente. La casa productora Sanofi-Aventis está patrocinando un ensayo clínico con toxoide de Clostridium difficile para la prevención de infección por Clostridium difficile recurrente. Y aun de manera experimental, no estudiado en humanos, una vacuna de ADN para las toxinas de Clostridium difficile está siendo desarrollada y se ha encontrado que produce altos títulos de anticuerpos y protección de ratones contra la muerte por la inducción de anticuerpos neutralizantes de la toxina A de Clostridium difficile.
Complicaciones Las principales complicaciones de la enfermedad aguda incluyen el megacolon tóxico, vólvulo del transverso y perforación del colón, incluyendo la cecal. El megacolon tóxico puede llevar a la perforación intestinal. Estas complicaciones y sus temibles consecuencias pueden ser prevenidas con una precoz detección y tratamiento, evitando el empleo de agentes que inhiben la motilidad intestinal en pacientes con diarrea nosocomial hasta que la causa sea conocida y con una temprana y oportuna interconsulta con el cirujano. La hemorragia también es otra posible complicación. La enfermedad severa puede acarrear serios trastornos hidroelectrolíticos, con marcada deshidratación o depleción de volumen, hipotensión arterial, shock hipovolémico fallo renal, sepsis y muerte. La hipoproteinemia como resultado de enteropatía perdedora de proteína puede ocurrir en pacientes con una diarrea prolongada. Las diarreas y la colitis recurrente como ya se mencionó puede ocurrir en alrededor del 25 % de los pacientes en dependencia de la poblaciones estudiadas, de forma típica entre 2 semanas y 2 meses luego que ha sido terminado el tratamiento de manera exitosa. En ocasiones pueden ocurrir hasta más de 6 episodios. Por lo común la colitis recurrente no implica el desarrollo de microrganismos resistentes. La etiología de esta recurrencia no está bien precisada no obstante, se piensa que la persistencia de las esporas puede estar relacionada con esta.
Pronóstico Por lo general cuando se realiza un tratamiento adecuado la infección por Clostridium difficile es un proceso morboso limitado con un buen pronóstico sin
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embargo la enfermedad puede recurrir de 10 a 20 % y hasta 25 %. La frecuencia de mortalidad global por colitis seudomembranosa es alrededor del 2 %. En los pacientes ancianos o debilitados y sin tratamiento se eleva hasta 10 a 20 %. Incluso con una intervención quirúrgica la frecuencia de mortalidad en pacientes con megacolon tóxico es de 35 %.
Bibliografía Alarcón Fernández, O., Sicilia Aladren, B. (2011). Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile. Tratamiento de las enfermedades gastroenterologicas. Asociación Española de Enfermedades Digestivas. Aslam, S., Hamill, R.J., Musher, D.M. (2005). Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis, 5(9),549-557. Aslam, S., Musher, D.M. (2006). An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterol Clin North Am, 5(2),315-335. Babcock, G.J., Broering, T.J., et al. (2006). Human monoclonal antibodies directed against toxins A and B prevent Clostridium difficile-induced mortality in hamsters. Infect Immun, 74(11), 6339-6347. Cardona, D.M., Rand, K.H. (2008). Evaluation of repeat Clostridium difficile enzyme immunoassay testing. J Clin Microbiol, 46(11),3686-3689. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiología Minsap. (2006). Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de La Habana. Credito, K.L., Appelbaum, P.C. (2004). Activity of OPT-80, a novel macrocycle, compared with those of eight other agents against selected anaerobic species. Antimicrob Agents Chemother, 48(11),4430-4434. Dubberke, E.R. (2009). The A, B, BI, and Cs of Clostridium difficile. Clin Infect Dis, 15,49 (8),1148-1152. Earhart, M.M. (2008). The identification and treatment of toxic megacolon secondary to pseudomembranous colitis. Dimens Crit Care Nurs, 27(6), 249-254. Fadi Yassin, S. (2011). Pseudomembranous Colitis Surgery http:// emedicine.medscape.com/article/193031-overview#showall Fung, H.B., Doan, T.L. (2005). Tinidazole: a nitroimidazole antiprotozoal agent. Clin Ther, 27(12),1859-1884. Gao, X.W., et al.(2010). Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients. Am J Gastroenterol, 105(7),1636-1641. Gheyi, V.K. (2011). Pseudomembranous ColitisImaging http:// emedicine.medscape.com/article/366987-overviewUpdated: May 25. Gravel, D., Miller, M., et al.(2009). Health care-associated Clostridium difficile infection in adults admitted to acute care hospitals in Canada: a Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program Study. Clin Infect Dis, 48(5),568-576. Jodlowski, T.Z., et al.(2006). Emerging therapies in the treatment of Clostridium difficile-associated disease. Ann Pharmacother, 40(12),2164-2169. Johnson, S., Schriever, C., et al.(2007). Interruption of recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea episodes by serial therapy with vancomycin and rifaximin. Clin Infect Dis,44 (6),846-848.
1113
Khanna, S., Pardi, D.S., et al. (2012).The Epidemiology of Community-acquired Clostridium difficile Infection. A Population-based Study. Posted: 04/19/2012; Am J Gastroenterol, 107(1), 89-95. Khanna, S., Pardi, D.S., Aronson, S.L., Kammer, P.P., Baddour, L.M. (2012).Outcomes in Community-acquired Clostridium difficile Infection. Alime Pharm Ther, 35(5), 613-618. Kelly, C., Lamont, J.T. (2010). Antibiotic-Associated Diarrhea, Pseudomembranous Enterocolitis, and Clostridium difficile-Associated Diarrhea and Colitis. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/ Management - / Ninth Edition M.Feldman… [et al.] SAUNDERS ELSEVIER, Philadelphia. Kim, J., Smathers, S.A., Prasad, P., Leckerman, K.H., et al. (2008). Epidemiological features of Clostridium difficile-associated disease among inpatients at children’s hospitals in the United States, (2001)-(2006). Pediatrics,122 (6),1266-1270. Leffler DA, Lamont JT. (2009). Treatment of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterology, 136(6),1899-1912. Leiva, S. T. (2001). Clostridios. En: Microbiología y Parasitología Médicas.TI.; Llop Hernández. A. Editorial Ciencias Médicas Ciudad de la Habana. Lo Vecchio, A., Zacur, G. (2012).Clostridium difficile Infection. An Update on Epidemiology, Risk Factors, and Therapeutic Options. Curr Opin Gastroenterol, 28(1),1-9. Lowy, I., Molrine, D.C., Leav, B.A., et al. (2010).Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med, 362,197-205. Louie, T.J., Miller, M.A., Mullane, K.M., et al. (2011). Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med, 364,422–431. McDonald, L.C., Owings, M., Jernigan, D. B. (2006).Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-(2003). Emerg Infect Dis, 12(3),409-415. McFarland, L.V. (2009).Renewed interest in a difficult disease: Clostridium difficile infections-epidemiology and current treatment strategies. Curr Opin Gastroenterol, 25(1),24-35. McPherson, S., Rees, C.J., Ellis, R., Soo, S., Panter, S.J. (2006). Intravenous immunoglobulin for the treatment of severe, refractory, and recurrent Clostridium difficile diarrhea. Dis Colon Rectum, 49(5),640-645. Miller, M., Gravel, D., Mulvey, M., et al. (2010).Health care-associated Clostridium difficile infection in Canada: patient age and infecting strain type are highly predictive of severe outcome and mortality. Clin Infect Dis, 50(2),194-201. Monaghan, T., Boswell, T., Mahida,Y.R. (2008). Recent advances in Clostridium difficile-associated disease. Gut, 57(6),850-860. Neal, M.D., Alverdy,J.C-, Hall, D.E., Simmons, R.L., Zuckerbraun, B.S. (2011). Diverting Loop Ileostomy and Colonic Lavage: An Alternative to Total Abdominal Colectomy for the Treatment of Severe, Complicated Clostridium difficile. Associated Disease. Ann Surg, 254(3),423-429. Noblett, S.E., Welfare, M., Seymour, K. (2009). The role of surgery in Clostridium difficile colitis. BMJ, 338,b1563. O’Connor, J.R., Johnson, S., Gerding, D.N. (2009).Clostridium difficile infection caused by the epidemic BI/NAP1/027 strain. Gastroenterology, 136(6),1913-1924. Peterson, L.R,. Robicsek, A. (2009). Does my patient have Clostridium difficile infection? Ann Intern Med, 151(3),176-179. Plummer, S., Weaver, M.A., Harris, J.C., Dee, P., Hunter, J. (2004).Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of Clostridium difficile diarrhoea. Int Microbiol, 7(1),59-62.
1114
Parte IX. Intestino delgado
Reese, G.E., Bicknell, C. D., Elton, C. (2007). Pseudomembranous colitis presenting as an isolated colonic stricture. Int J Colorectal Dis,22,1293-1294. Robinson, S., White, S. (2009). Idiopathic pseudomembranous colitis limited to the right colon: a change from clostridium difficile. Int J Colorectal Dis, 24,593-594. Rohlke, F., Surawicz, C.M., Stollman, N. (2010). Fecal flora reconstitution for recurrent Clostridium difficile infection: results and methodology. J Clin Gastroenterol, 44,567-570. Surowiec, D., Kuyumjian, A.G., Wynd, M.A., Cicogna, C.E. (2006). Past, present, and future therapies for Clostridium difficile-associated disease. Ann Pharmacother, 40(12), 2155-2163. Valiquette, L., Pépin, J., Do, X.V., Nault, V., Beaulieu, A. A., Bédard, J., et al. (2009). Prediction of complicated Clostridium difficile infection by pleural effusion and increased wall thickness on computed tomography. Clin Infect Dis, 49(4),554-560.
Wilcox, M. H. (2004). Descriptive study of intravenous immunoglobulin for the treatment of recurrent Clostridium difficile diarrhoea. J Antimicrob Chemother, 53(5),882-884. Yoon, S.S., Brandt, L.J. (2010). Treatment of refractory/recurrent C. difficile-associated disease by donated stool transplanted via colonoscopy: a case series of 12 patients. J Clin Gastroenterol, 44,562-566. Yu, J., Kim, N. Y., Lee, H. M., Lee, H. N., Ahn, H. J., Kim, S.W., et al. (2010). A case od Pseudomembranous colitis in a juvenile Rheumatoid Arthirtis patien taking methotrexate. Korean J Gastroenterol, 56,387-390. Zar, F.A., Bakkanagari, S.R., Moorthi, K. M., Davis, M. B. (2007). A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis, 45(3),302-307.
Capítulo 105 Capítulo 105 GASTROENTEROCOLITIS AGUDA Dr. Juan Carlos Cala Solazabal
La gastroenterocolitis infecciosa es la inflamación de la mucosa o la disfunción desde el estómago hasta el resto del intestino, originada por diversos microorganismos o sus toxinas. Se caracteriza por diarreas agudas (de tres o más deposiciones diarias, líquidas, con una duración de menos de 14 días), otros la definen además de lo descrito con anterioridad con la aparición de una o dos deposiciones con sangre en 24 h, acompañadas de náuseas, vómitos y dolor abdominal. La mitad de los episodios aparecen durante un brote epidémico y el resto ocurren de manera esporádica. Otras manifestaciones relevantes como deshidratación y malnutrición, son responsables de la elevada mortalidad que acompaña a esta entidad. Algunas alteraciones requieren de evaluación médica especifica como: diarreas profusas, líquidas en número de 6 o más durante 24 h o duración de la enfermedad más de 48 h acompañadas de deshidratación, disentería (heces frecuentes, de volumen escasos con moco y sangre) o diarreas acompañadas de dolor abdominal severo en pacientes mayores de 50 años de edad, diarreas en el anciano (70 años o más) o pacientes con inmunodeficiencias (VIH/sida, postrasplantados o que estén recibiendo quimioterapia). Solo en África, Asia y Latinoamérica se estima que fallecen 5 millones de niños por esta causa, anualmente. En los países desarrollados como EE. UU., se registran más de 250 millones de episodios anuales de diarrea aguda que son responsables de 1 millón de hospitalizaciones y 6 000 muertes. La importancia de este síndrome obedece no solo a su elevada mortalidad (casi exclusivamente a niños, ancianos e inmunodeprimidos), sino al elevado costo que comporta. Según el Anuario Estadístico de 2011, en Cuba las enfermedades diarreicas agudas se comportan de la siguiente manera (Tabla 105.1).
Tabla 105.1. Atenciones médicas por enfermedades diarreicas agudas. 2011 Enfermedades diarreicas agudas Grupo de edad Número
Tasa
<1 año 1 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 24 25 a 59 60 a 64 65 y más
77 183 125 259 53 083 45 063 75 682 186 051 28 220 64 644
666,6 268,4 84,2 64,0 48,4 32,4 49,9 44,6
Total *
655 351
58,3
* Incluye 166 casos de edad ignorada en las enfermedades diarreicas. Tasa: por 1 000 habitantes según grupo de edad.
Como se puede apreciar el impacto más notorio se observa en los lactantes y niños menores de 5 años de edad, datos similares a los reportados por países desarrollados como EE.UU. Clasificación Existen múltiples clasificaciones de las gastroenterocolitis, de manera práctica y sencilla se utiliza la clasificación clínica, tiempo de evolución, etiología, funcional y según el tipo de alteración en la mucosa intestinal.
–– C lasificación clínica: según el aspecto clínico de las diarreas pueden ser: • Diarreas simples: constituye la principal causa y motivo de consulta de diarreas aguda en adultos, causados generalmente por Giardia o Shigella. • Disentería (presencia de sangre y moco): causado por Entamoeba histolytica y con frecuencia por Shigella y Campylobacter yeyuni.
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––
––
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Parte IX. Intestino delgado
• D iarrea persistente (más de 14 días): se observa tanto en niños como en adultos, causado por Giardia lamblia, Shigella y Escherichia coli enteropatógenas. Clasificación según el tiempo de evolución: • Diarreas agudas: menos de 14 días. • Diarreas persistentes: más de 14 días. • Crónica: más de 30 días. • Severas: presenta una o más de las siguientes características clínicas: hipovolemia, fiebre, 6 o más diarreas en 24 h, duración de la enfermedad de más de 48 h o ser inmunodeprimido. Clasificación etiológica: • Bacteriana: Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Bacilos cereus, Microorganismos enteropatógenos invasores y toxigénicos, Yersinia seudotuberculosis, Staphylococcus aureus, Yersinia enterocolítica y Aeromonas . • Virus: Adenovirus, Agente Norwalk, Astrovirus, Calicivirus, Vibrio parahemolíticos, Rotavirus, Coronavirus, Vibrio alginoliticus, Virus pequeños redondos. • Protozoos: Entamoeba histolytica, Dientamoeba fragilis, Balantidium coli, Isospora bell, Cryptosporidium sp. Giardia lamblia, Salmonellas entéricas, Vibrio cholerae (01 y otros), Shigellas. Clasificación funcional: las alteraciones causadas por los enteropatógenos tienen diferentes mecanismos de producción que son: • Osmótico. • Incremento de la secreción intestinal. • Alteración del transporte activo intestinal. • Alteración de la permeabilidad intestinal. • Alteración de la motilidad intestinal. Clasificación según el tipo de alteración en la mucosa intestinal. Está en relación con el tipo de microorganismo; algunos tienen acción toxigénica y otros invasiva, y crean alteraciones anatómicas en la mucosa intestinal (ver clasificación según el agente etiológico).
Etiología Aproximadamente el 80 % de los casos con diarreas agudas son de origen infeccioso por virus, bacterias, helmintos y protozoos, el resto son secundarias al consumo de medicamentos, azúcares poco absorbibles, impacto fecal, inflamación pélvica o isquemia intestinal. Para la sospecha de los diferentes agentes etiológicos de las diarreas agudas, se utilizan características epidemiológicas y clínicas, lo cual sirve para el diseño de un plan de evaluación y manejo de la entidad.
Epidemiología Cada año, más de 500 millones de personas viajan de un país a otro, como ocurre en Cuba, donde por diversos motivos se viaja a países tanto desarrollados como en vías de desarrollo. En pacientes donde la anamnesis aporte el dato de haber viajado a diferentes áreas del planeta como por ejemplo, zonas montañosas, industrializadas o a países tropicales, semitropicales y en vías de desarrollo, hace pensar en la denominada Diarrea del viajero producida por microorganismos infecciosos adquiridos por alimentos y bebidas durante el viaje como Escherichia coli enterotoxigénica (la más frecuente), Shigella (10 %, muy severa), Campylobacter ( 41 %), Salmonella y otras causas bacterianas (5 %), y rotavirus (10 %), parásitos como la Giardia lamblia, Cryptosporidium, Cyclospora y Entamoeba. histolytica, enteroinvasiva. Si existen viajes recientes marítimos, el agente a sospechar es de causa viral (norovirus); que tiene la característica de que los fármacos antibacterianos son eficaces para prevenirla y tratarla. En los viajeros con diarrea aguda se puede encontrar más de un patógeno. Sin embargo, también se reporta que en muchos viajeros con diarreas prolongadas no suele identificarse ningún agente causal. Otro factor importante desde el punto de vista epidemiológico es el uso de terapia antimicrobiana, quimioterapia, inhibidores de la bomba de protones en los dos meses anteriores al cuadro diarreico actual o si existe historia reciente de hospitalización, lo cual impone la sospecha de infección por Clostridium difficile (véase capítulo 104, Enterocolitis seudomembranosa). Si existe contacto con centros de cuidados diarios (hogares de ancianos, centros penitenciarios, escuelas, etc.) cualquier enteropatógeno puede estar presente como la Giardia lamblia, Cryptosporidium, Shigella o agentes virales. En la actualidad se considera mucho el sexo del individuo y la conducta sexual, por ejemplo, individuos homosexuales, bisexuales e incluso heterosexuales que adquieren cualquier microorganismo de transmisión por vía fecal-oral, lo cual hace sospechar la infección por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Herpes simple o Treponema pallidum; en inmunodeprimidos, cualquier agente, especialmente Cryptosporidium, Microsporidia, Cyclospora, Isospora, Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Mycobacterium avium intracelular, Herpes simple y Citomegalovirus. Existen diversos síndromes clínicos asociados a los diferentes agentes etiológicos lo cual es de utilidad para que el médico. Entre estos se tiene la fiebre sostenida
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
con toxicidad sistémica (fiebre tifoidea o entérica) originada por la Salmonella typhi, no tifoidea, Campylobacter, Shigella y Yersinia enterocolítica. La infección por Shigella (microorganismo entérico, gramnegativo) es extremadamente común en el mundo. Afecta alrededor de 20 millones de personas por año y mueren un cuarto de millón de personas cada año. Produce la clásica enterocolitis superficial (disentería bacilar) causada por cuatro especies: Shigella sonnei (produce la enfermedad más leve), dysenteriae (produce la forma más severa de disentería), flexneri (el más común en países tropicales) y boydii. Se reporta una incidencia endémica constante en los países tropicales sobre todo a fines del verano así como en zonas templadas. Cuando predomina la diarrea acuosa aguda (secretoria) se debe considerar cualquier enteropatógeno, especialmente Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxigénica y enteroinvasiva, Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni y patógenos virales y protozoarios. Si la presencia de vómitos recurrentes son los síntomas que predominan en el cuadro clínico, se debe sospechar agentes virales (rotavirus o norovirus) o toxina preformada (Staphylococcus aureus o Bacillus cereus). Si las diarreas son con sangre (disentería): Shigella, Campylobacter jejuni, Salmonella, toxina Shiga producida por Escherichia coli (por ejemplo, O157:H7) o Escherichia coli enteroinvasiva, Aeromonas hydrophilia, Vibrio no cholerae, Yersinia enterocolítica, Entamoeba histolytica, o enfermedad inflamatoria intestinal.
Fisiopatología La diarrea ocurre por exceso de agua en las heces. Para comprender la fisiopatología de las diarreas es necesario analizar cómo se transporta el agua a través de la mucosa del tubo digestivo. El agua se mueve en respuesta a gradientes osmóticos establecidos por la absorción de sales (principalmente cloruro de sodio, sales de potasio y bicarbonato) y nutrientes (monosacáridos, aminoácidos y ácidos grasos). Las sales y los nutrientes se mueven tanto en forma pasiva, en respuesta a gradientes electroquímicos a través de la mucosa, como activa, en respuesta a bombas moleculares localizadas a nivel de las membranas de los enterocitos. Una persona normal ingiere alrededor de 2 L de líquido y produce de 7 a 8 L de secreciones (saliva, jugo gástrico, bilis, secreciones pancreáticas y enterales). Por lo tanto, al intestino pasa un total de 9 a 10 L de líquido.
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La mayor cantidad de agua es absorbida en el yeyuno unido al resto de los nutrientes. Posteriormente la absorción de los nutrientes residuales y sales se absorben en el íleo, con lo cual se reduce el volumen del contenido luminal que pasa al colon llegando a alcanzar de 1 a 1,5 L, lo que significa una disminución del 90 % en el volumen de líquido que pasa al intestino cada día. La mucosa del colon puede absorber sal contra gradientes electroquímicos grandes y retener el 90 % del líquido que pasa por la válvula ileocecal cada día, haciendo que la eficacia global de absorción de agua en el intestino delgado y colon sea de alrededor de 99 %. Ocurre la diarrea si la función global de absorción disminuye en 1 %. Esto puede ocurrir por varias circunstancias: –– La tasa de absorción de nutrientes y sales en el intestino disminuye: incluyen las enfermedades de la mucosa como: la celiaquía, enfermedad de Crohn y las infecciones con agentes que producen toxinas que afectan la función de los enterocitos. –– Ocurre secreción neta de electrólitos (una circunstancia poco común excepto con la diarrea severa como la asociada al cólera, en la que el líquido de las heces puede ser de más de 10 L/día). –– Tránsito intestinal acelerado, lo que limita el tiempo disponible para la absorción: pacientes con diarreas funcionales tienen tránsito intestinal acelerado, que parece ser importante en su patogenia. Otros con diarrea idiopática crónica tienen tasas normales de absorción de líquidos y electrólitos y cuando se miden bajo condiciones de perfusión en las que se neutralizan los efectos de la motilidad, se sugiere que la motilidad puede tener un papel en la patogenia en circunstancias ordinarias. El tránsito acelerado también es un factor importante en la diarrea asociada con ciertos trastornos endocrinos (por ejemplo, hipertiroidismo, síndrome carcinoide u otros tumores secretores de péptidos). –– Ingestión de sustancias poco absorbibles que aumenta la actividad osmótica intraluminal, causando retención de agua dentro del intestino (diarrea osmótica). En varios padecimientos pueden coexistir diversos mecanismos que reducen la eficacia global de la absorción. Por ejemplo, en la enfermedad celíaca la pérdida de vellosidades intestinales causa menor absorción de sal y agua, así como de nutrientes. Por lo tanto, la mayor cantidad de agua en las heces se debe tanto a una menor tasa de absorción de electrólitos como a mayor actividad osmótica intraluminal por las sustancias no absorbidas. El tránsito puede estar acelerado en muchos
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Parte IX. Intestino delgado
estados diarreicos por estimulación de la peristalsis debido al mayor volumen intraluminal.
Diagnóstico clínico Los síntomas de una gastroenterocolitis infecciosa varían en función de dos factores esenciales: –– Condición previa del paciente. –– Mecanismo de acción del agente causal. El primero de los factores explica, en gran medida, el impacto de la enfermedad sobre el huésped. Los enfermos debilitados, malnutridos e inmunodeprimidos presentan mayor probabilidad de desarrollar complicaciones y necesidad de hospitalización. El segundo factor se relaciona con la naturaleza del agente microbiano y su mecanismo de acción. Este último, contribuye a la expresión clínica de la enfermedad. Básicamente se distinguen dos categorías:
Diarreas no inflamatorias Cuadro caracterizado por diarreas acuosas, de gran volumen, sin sangre ni pus en las heces. Son frecuentes la asociación de náuseas, vómitos y dolor abdominal de intensidad leve o moderada. La fiebre es inusual o de bajo grado. Este tipo de diarrea es originada por microorganismos que se adhieren al epitelio de las células del intestino delgado, sin causar inflamación en la mucosa, lo cual explica que en las heces no se identifiquen la presencia de leucocitos polimorfonucleares. Las diarreas están mediadas por enterotoxinas que estimulan la secreción de agua y electrólitos justificando la pérdida de grandes volúmenes de líquidos y la deshidratación que aparece en algunos enfermos. Los ejemplos más representativos son los originados por Norovirus (50 a 80 % de los casos de gastroenteritis infecciosa en el adulto) y por Escherichia coli enterotoxigénica (causa más frecuente de diarrea del viajero). La mayoría de los episodios suelen tener un curso leve y se resuelven espontáneamente en 7 días. En este grupo se incluyen también las intoxicaciones e infecciones alimentarias provocadas por Staphylococcus aureus y Clostridium perfringens. Ambos producen neurotoxinas ingeridas en los alimentos contaminados (toxinas preformadas), que actúan sobre el sistema nervioso central originando vómitos como síntoma más prominente. Otros agentes causantes de diarrea no inflamatoria incluyen Vibrio cholerae, Giardia lamblia y Cryptosporidium.
La Escherichia coli es un microorganismo que forma parte importante de la microflora intestinal normal, donde un grupo de estas poseen factores de virulencia que se relacionan con el síndrome disentérico severo debido a la elaboración de toxina Shiga, de la cual existen dos formas, SLTI y SLTII. Se reconocen 6 tipos de Escherichia coli. (Tabla. 105.2). Entre sus factores de virulencia se incluyen la producción de toxinas, la adherencia a las células epiteliales y la invasividad, cada uno codificado por elementos genéticos específicos (plásmidos o genes cromosómicos) que determinan la patogenicidad. El serogrupo 0157:H7 está particularmente asociado a brotes epidémicos de enterocolitis por ingestión de alimentos (particularmente carnes infectadas de ganado bovino) o de aguas contaminadas. Este serogrupo, en particular origina severas complicaciones, como síndrome hemolítico-urémico, con mortalidad de 5 a 10 %. Los cambios patológicos están bien descritos. El intestino delgado muestra cambios patológicos significativos. La bacteria se establece en el tejido linfoide del intestino delgado y produce una lesión característica en esfacelo de la mucosa lo cual produce una reacción inmune que exacerba los efectos patológicos. Existe evidencia de que el factor de necrosis tumoral alfa y los anticuerpos monoclonales (anti-FNT monoclonal) son importantes en esta respuesta inmune. Las cinco enterotoxinas de Staphylococcus aureus son responsables de algunos casos de intoxicación alimentaria y por lo general tienen buena respuesta al uso de antibióticos. Las enterotoxinas denominadas A, B, C, D y E, son polipéptidos termorresistentes de cadena única. La intoxicación estafilocócica por alimentos tiene un periodo breve de incubación, de aproximadamente 3 a 6 h. Afecta a varias personas (familias o grupos). Los alimentos de mayor riesgo son los de alto contenido de sal como jamón, carne enlatada o con contenido elevado de azúcar como flan y crema. El modo de transmisión es a través de la persona que manipula los alimentos. El papel del microorganismo en la producción de enterocolitis es controversial. Casos de enterocolitis necrotizante, supuestamente debidos a Shaphylococcus aureus y epidermidis, han sido descritos en niños, especialmente después de la administración de antibióticos. Staphylococcus aureus meticilin-resistente: es especialmente responsable de las enteritis ulceradas y necrotizantes. Típicamente se observan úlceras lineales y transversales a través de toda la pared del intestino que puede traer consigo perforación posterior. Sin embargo en el pasado, el estafilococo fue implicado en el origen de enteritis necrotizante en el adulto por la presencia
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
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Tabla. 105.2. Tipos de Escherichia coli (cepas, mecanismos, tipos de pacientes, clínica) Escherichia coli Cepas
Mecanismos
Tipos de pacientes
Enteropatógena Adherencias localizadas Niños brotes Serogrupos O Enterotoxigénica Toxina termolábil o Niños y viajeros termoestable Enteroinvasivas Toxina Shiga, adherencias Niños y adultos Brotes Enterohemorrágica Toxina Shiga Niños y adultos Enteroagregante Adherencia agregante a las Niños células Hep-2 y HeLa Difusamente adherente Adherencia difusa a las células Niños Hep-2
de gran número de cocos en las úlceras necróticas de la pared del intestino, pero en muchos de los casos, no fue seguro que el estafilococo haya sido el efecto primario o secundario en la ulceraciones isquémicas o necrosis. Estos microorganismos están presentes en el 30 % de las personas sanas y en el 90 % de las personas que consumen antibióticos sin evidencia de diarreas, por lo que el papel del estafilococo como causa de enteritis ulcerada en estos pacientes está por definir. Muchos de estos casos representan enteritis asociadas al uso de antibióticos que como causa probable no sea el estafilococo, sino el Clostridium difficile o la Escherichia coli. Los síntomas de la intoxicación estafilocócica por alimentos son: vómitos profusos, náuseas y cólicos abdominales, seguidos o no de diarreas. Las complicaciones se producen cuando los vómitos son tan intensos y repetitivos que pueden originar una alcalosis metabólica severa, una hipotensión y encamamiento marcado. La fiebre no es común. La recuperación es completa en el transcurso de 24 a 48 h. Clostridium, es parte de la flora normal del intestino grueso y también puede encontrarse en la parte distal del intestino delgado. Estas son potencialmente patógenas, pero probablemente solo después que ocasiona el daño de la mucosa con necrosis del tejido subepitelial. Posterior a un infarto del intestino delgado, la infección secundaria por Clostridium puede ocurrir y contribuir al aspecto hemolítico y hemorrágico visto en los infartos. En efecto, muchos casos de “infección primaria por Clostridium”, representan efectos secundarios con isquemia y cambios patológicos significativos. Sin embargo, la infección primaria no ocurre en el intestino delgado, aunque la relación exacta entre la infección bacteriana y la patología isquémica no está clara hasta el presente.
Cuadro clínico Diarreas acuosas Diarreas acuosas Disentería Diarreas sanguinolentas Diarreas acuosas y persistentes Diarreas agudas y persistentes
Las dos manifestaciones más comunes asociadas a la infección por Clostridium son la intoxicación alimentaria producida por Clostridium perfringens y la enterocolitis seudomembranosa mediada por Clostridium difficile (véase capítulo 104 “Enterocolitis seudomembranosa”). Clostridium perfringens es un patógeno que se transmite por los alimentos y produce vómitos, diarreas severas, dolor abdominal tipo cólico, que comienzan de 8 a 24 h después de ingeridos el alimento incriminado y a menudo llega a ser un cuadro letal al producir una enterotoxina, que origina una enteritis necrosante. La fiebre, los escalofríos y la cefalea están ausentes. Generalmente, afecta a varias personas, en forma de brotes, que ha consumido carne de vaca o de pollo azadas, hervidas, o cocidas al vapor, donde el calor es insuficiente para destruir las esporas. La enfermedad es de duración breve. El cólera es una enfermedad aguda, caracterizada por un cuadro diarreico intenso que llega a causar deshidratación y muerte en el plazo de 3 a 4 h después del comienzo. El agente causal es el Vibrio cholerae que es un bacilo gramnegativo, corto, curvo, se asemeja a una coma, con movilidad activa, prefieren un ambiente alcalino, y son aeróbicos estrictos. La causa principal del cólera epidémico es Vibrio cholerae toxigénico, del cual existen dos biotipos: el Vibrio cholerae 01, clásico y El Tor. Este último es considerado responsable de la pandemia actual. El cuadro clínico del cólera es causado por la acción de la enterotoxina en las células del epitelio intestinal. La gran pérdida de líquido se origina en el intestino delgado; siendo las áreas más afectadas la porción proximal de duodeno y la primera parte del yeyuno. El íleon se afecta en menor frecuencia, mientras que el
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Parte IX. Intestino delgado
colon es relativamente insensible a las toxinas y cumple sus funciones de absorción de manera normal. Muestra un espectro de manifestaciones clínicas, desde un estado de portador asintomático hasta un paciente en estado desesperante con deshidratación intensa. Tras un periodo de incubación de 2 a 3 días pero con márgenes entre 5 h a 5 días, comienza de forma brusca con dolores abdominales y diarrea acuosa, del tipo “hiperflujo” con un volumen grande de líquido que se produce en la porción proximal del intestino y sobrepasa la capacidad de absorción del intestino distal pudiendo ocasionar la muerte por pérdida de agua y electrólitos (deshidratación profunda y shock hipovolémico, que por lo general, conduce a una insuficiencia renal). Se puede acompañar de vómitos, distensión abdominal. Las diarreas son de aspecto de agua de arroz, sin mal olor, pierden todo el pigmento y se convierten en un líquido claro con pequeños filamentos de moco. En las formas graves la pérdida de agua y electrólitos es tan intensa que las heces son casi isotónicas con el plasma. Las enterotoxinas coléricas son moléculas complejas con dos subunidades: A (determina la actividad biológica) y B (une la toxina al receptor del gangliósido GH1 de la membrana de las células intestinales). Mediante una serie de pasos aumenta la actividad del AMP cíclico que descontrola la secreción rápida de sodio, potasio, bicarbonato y agua hacia la luz intestinal. Aunque con medidas adecuadas de rehidratación la mortalidad del cólera es inferior a 11 %; sin estas medidas la muerte puede sobrevenir en la mitad o una cuarta parte de los sujetos que desarrollan el cuadro típico. Es una enfermedad que no causa fiebre o es moderada y que, excepto en sus formas más avanzadas, se mantiene el estado de conciencia indemne. Cuando la pérdida de electrólitos es intensa pueden sobrevenir vómitos como consecuencia de la acidosis e intensos calambres musculares fruto de la hipopotasemia. En estos casos graves aparecen signos intensos de deshidratación, hipotensión y oliguria. Aunque otros microorganismos pueden ocasionar cuadros clínicos similares, el término cólera se reserva exclusivamente para los ocasionados por especies toxigénicas de Vibrio cholerae 01 y 0139, independientemente de la intensidad del cuadro clínico que ocasionen. Las infecciones inaparentes son más frecuentes que las que causan enfermedad, y también son frecuentes los cuadros diarreicos leves, especialmente los ocasionados por Vibrio cholerae y El Tor. La infección por Giardia lamblia, un protozoario flagelado, es la infección protozoaria más común del intestino delgado en el mundo (véase capítulo 143
“Protozoos”). La enfermedad usualmente se presenta con diarreas y es más común en el hombre. Existe una gran variación en la respuesta clínica a la infección, desde el estado de portador asintomático a diarrea debilitante crónica y malabsorción. El mecanismo por el que causa diarreas es pobremente conocido: invasión física directa del parásito, liberación de productos como lectina y enzimas, e inflamación de la mucosa debido a la liberación de interleuquina; todos estos mecanismos han sido postulados. Se ha observado un infiltrado intraepitelial de células T en ocasiones demostrado por biopsia y evidencia de activación de células T citotóxicas. Actualmente se postula que la patogénesis de la giardiosis es multifactorial. Otras especies de protozoarios infectan primariamente el intestino delgado causando diarrea y malabsorción. Todos están particularmente asociados con inmunodepresión, especialmente en el sida, pero muchas de estas especies pueden causar enteropatía en el huésped inmunocompetente: este particularmente es el caso de criptosporidiosis, microsporidiosis y ciclosporidiosis (véase capítulo 143 “Protozoos”. Cryptosporidium parvumis, es el único de este género que infecta a humanos aunque el Cryptosporidium murino se ha detectado en niños saludables. El sitio primario de infección es en la parte alta del intestino delgado, aunque la enfermedad es diagnosticada microbiológicamente en muestras de heces fecales. Sarcocystis hominis es el menos común de los coccidios que infectan el intestino delgado, en países orientales, es raramente asociado al Sida y se observa usualmente en países tropicales. La microsporidiosis se produce por un parásito intracelular obligado, con una filogenia no clara, aunque se considera estrechamente ligado a otros coccidios. En la actualidad se reconocen como causa de enfermedad en el ser humano ocho géneros de microsporidios: Encephalitozoon, Pleistophora, Nosema, Vittaforma, Trachipleistophora, Brachiola, Microsporidium y Enteroncytozoon. Es probable que algunos microsporidios sean causa prevalente de infecciones de evolución limitada o asintomática en pacientes inmunocompetentes, pero se sabe poco acerca del modo de adquisición de la enfermedad (véase capítulo 143 “Protozoos”).
Diarreas inflamatorias Los pacientes con diarrea inflamatoria refieren heces de escaso volumen, acompañadas de moco, sangre y pus en cantidad variable. El dolor abdominal es más intenso y con frecuencia aparecen signos de toxicidad y fiebre. Los microrganismos causantes de diarrea inflamatoria afectan usualmente al colon y su mecanismo de acción
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
se basa en la producción de citotoxinas, en la invasión del epitelio o ambas. Todo esto explica la aparición de fenómenos de inflamación y necrosis en la mucosa y la detección de abundantes leucocitos polimorfonucleares en las heces. Los gérmenes más frecuentemente implicados incluyen Shigella, Salmonella, Escherichia coli enterohemorrágica, Yersinia enterocolítica, Clostridium difficile y Entamoeba histolytica. Otras, como Vibrio parahaemolytieus y Aeromona, pueden causar diarrea inflamatoria, aunque la presencia de leucocitos en las heces no es constante. Algunas de estas bacterias son responsables de la aparición de síntomas o signos que reflejan la afección de otros órganos a distancia (ver más adelante en Complicaciones). La infección por Shigella comienza en el intestino delgado y se manifiesta clínicamente por fiebre y diarrea secretoria, posteriormente a los pocos días la bacteria se localiza en el colon causando colitis con ulceración y erosión de la mucosa. Las manifestaciones clínicas de una shigelosis van desde una simple diarrea que cura espontáneamente, un cuadro gastroentérico agudo, una disentería real con o sin cuadro general tóxico, como el meningismo, delirio y fatiga intensa, hasta la ausencia de síntomas. Casi siempre comienza de forma brusca, con calambres o cólicos abdominales que se alivian con la defecación y diarrea acuosa seguida de tenesmo, fiebre que fluctúa entre 37,5 y 40 ºC, y eliminación de heces mucosas que a veces contienen sangre. Las heces sanguinolentas se observan, sobre todo, al comienzo de la enfermedad (diarrea roja), luego, cuando se han formado ulceraciones intestinales, se hacen purulentas y se habla entonces de diarreas blancas. Si al comienzo no se observa sangre, las heces son de color amarillo claro, mucosas y de reacción ácida, con franco olor a esperma. La defecación se hace cada vez más frecuente en número y escasa en volumen, precedida de fuerte tenesmo, y se repite de 20 a 30 veces, y quizás más, en las 24 h. El abdomen aparece insuflado, con un colon muy sensible a la presión, así como ardor y dolor del canal anorrectal. La pérdida de agua y electrólitos suele ser considerable, sobre todo en lactantes y niños; se produce deshidratación grave y acidosis, lo que provoca en el paciente abotagamiento, ojos hundidos, lengua seca y saburral, pliegue cutáneo, polaquiuria con disuria, hipotensión arterial, pulso débil y cuadro de insuficiencia cardiaca hipodinámica. Las manifestaciones extraintestinales se presentan en distintos sistemas del organismo: Piel: erupciones maculosas, petequias, rash morbiliforme y urticaria. Sistema nervioso central: cefalea, delirio, tortícolis y meningismo.
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Sistema respiratorio: tos, coriza y en ocasiones derrame pleural. Sistema hemolinfopoyético: anemia, trombocitopenia, leucocitosis con desviación izquierda, reacción leucemoide, síndrome urémico-hemolítico y coagulación intravascular diseminada. La bacteriemia y la septicemia son muy raras. La evolución a la cronicidad puede ser rara. En sentido general, esta infección es de curso benigno (hipotóxica) y tiene un periodo de incubación de alrededor de 48 h. La infección por Salmonella, grupo grande de bacilos gramnegativos incluidos en una de las divisiones de la familia Enterobacteriaceae produce la clásica enteritis relacionada con alimentos. La enteritis infecciosa es más común causada por Salmonella enteritidis y sus serotipos (typhimurium, heidelberg and newport). Salmonella choleraesuis es otra importante causa de enteritis. La Salmonella causa una gastroenteritis aguda, ileocolitis o únicamente colitis, la duración de la enfermedad es generalmente corta y autolimitada. Rara vez la evaluación histopatológica es requerida, excepto en enterocolitis de larga duración. En casos severos, los cambios de la colitis aguda pueden ser prominentes, la mucosa del intestino delgado muestra signos de enteropatía mucosa. Similar a la shigelosis, la salmonelosis causa daño epitelial, probablemente mediado por reacciones inflamatorias del huésped, especialmente por la producción del factor de necrosis tumoral α (FNT-α). La enterocolitis es la manifestación más frecuente de la infección por Salmonella. La clínica aparece entre 6 y 48 h después de la ingestión del alimento contaminado. Los síntomas iniciales son náuseas y vómitos que se siguen, transcurridas unas horas, de dolor cólico abdominal y diarrea. Las heces suelen ser delgadas, de volumen moderado y sin sangre. En raras ocasiones, se produce un cuadro coleriforme, o bien una enfermedad disenteriforme con heces sanguinolentas y mucosas, y con tenesmo importante. La mayoría de los enfermos tienen fiebre elevada, con escalofríos, durante las primeras 48 a 72 h de la enfermedad. La diarrea es autolimitada antes de transcurrida 1 semana del inicio del proceso. La persistencia de fiebre y diarrea ha de sugerir la existencia de bacteriemia o infección metastásica localizada. La bacteriemia asociada a la gastroenteritis oscila entre 1 y 5 % y es más frecuente en niños y en personas con enfermedades de base graves (enfermedad inflamatoria del intestino, Sida, trasplante de órgano, neoplasias o malnutrición). En las heces habitualmente es posible detectar la presencia de leucocitos. El diagnóstico se
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realiza por coprocultivo, ya que los hemocultivos suelen ser negativos y las seroaglutinaciones carecen de valor. Tras la resolución de los síntomas, la duración media del estado de portador de Salmonella en heces es de 4 a 5 semanas. En algunos estudios se ha comprobado una prolongación del estado de portador en pacientes tratados con antibióticos por la gastroenteritis. Campylobacter jejuni causa una enterocolitis infecciosa. Esto ocurre en todos los grupos de edades y resulta en un síndrome de dolor abdominal, fiebre y enterocolitis inflamatoria que va de una diarrea secretoria moderada a un síndrome disentérico severo; es una causa común de diarrea lo cual se ha demostrado con la presencia de este microorganismo en el 10 % de estudios de heces fecales de pacientes con diarreas en el hemisferio oriental. La colitis por Campylobacter ha sido estudiada patológicamente, pero existe poca información en las características patológicas en la enteritis asociada a este. Las enfermedades producidas por Campylobacter spp., se pueden agrupar en dos tipos: entéricas y extraintestinales. Las especies prototipo son Campylobacter jejuni para la enfermedad entérica y Campylobacter fitus para la extraintestinal. La enteritis aguda es la forma de presentación más frecuente de las infecciones causadas por Campylobacter jejuni y Escherichia coli, pero otras especies también pueden estar involucradas. Los síntomas más frecuentes son: diarrea, malestar, fiebre y dolor abdominal, que puede persistir hasta 1 semana o excepcionalmente más, aunque habitualmente no pasa de 2 a 3 días. La diarrea posee generalmente características enteroinvasivas. En las formas graves se ha descrito megacolon tóxico. La enteritis a menudo es autolimitada, aunque puede recidivar hasta en el 10 % de los pacientes no tratados. Los infectados por el VIH tienen sensibilidad aumentada a la infección por Campylobacter. Las diarreas por Campylobacter que cursan con invasión al torrente circulatorio son raras en sujetos inmunocompetentes, y cuando ocurren suelen ser por las especies Campylobacter jejuni o Campylobacter fitus. La bacteriemia por Campylobacter jejuni en pacientes VIH positivos y en niños malnutridos es grave y tiene una elevada mortalidad, asociándose con frecuencia a manifestaciones extraintestinales. En sujetos inmunocompetentes la bacteriemia suele ser transitoria y su pronóstico es bueno. Aunque infrecuentes, se han descrito gran variedad de manifestaciones extraintestinales de la infección por Campylobacter jejuni, entre estas: artritis, colecistitis, hepatitis, pancreatitis, cistitis y aborto séptico. Entre las enfermedades no infecciosas cabe citar la artritis reactiva (en enfermos con antígeno de histocom-
patibilidad HLA-B27), nefritis intersticial y síndrome de Guillain- Barré, entre otros. A diferencia de lo que ocurre con Campylobacter jejuni, las infecciones por Campylobacter fetus son infrecuentes. También pueden causar diarrea, pero a menudo produce manifestaciones sistémicas, o fiebre y mialgias sin foco infeccioso evidente. Aparte de las sepsis o bacteriemias sin foco aparente, las infecciones por Campylobacter fetus tienen un particular tropismo por el endotelio vascular con afección de aneurismas, necrosis vascular y tromboflebitis. Puede causar endocarditis y pericarditis. Aunque raras veces, se han descrito infecciones del sistema nervioso central, sobre todo en recién nacidos, como meningoencefalitis y abscesos cerebrales. Asimismo, puede ser responsable de infecciones localizadas como artritis, osteomielitis, peritonitis, salpingitis o infecciones del tracto urinario. En el embarazo Campylobacter fetus puede causar bacteriemia sin otras manifestaciones, o infecciones respiratorias como neumonía, empiema o ambos. Es causa de muerte fetal, especialmente cuando la infección se produce en el segundo trimestre del embarazo. Lo habitual es que la muerte fetal se produzca aunque la mujer haya recibido tratamiento antibiótico y se recupere sin secuelas. Un segundo grupo de Escherichia coli asociado con enteritis infecciosa comprende la Escherichia coli enteroinvasiva. La infección por esta bacteria tiene mucho en común con la shigelosis, porque es capaz de invadir las células de las mucosas. La infección primaria se produce en el colon pero puede afectar cualquier otra parte (intestino delgado, recto, etc.). El género Yersinia incluye dos patógenos humanos: Yersinia enterocolítica y pseudotuberculosis. Ambas son causas importantes de adenitis mesentérica con o sin inflamación del íleon terminal y apéndice. Sin embargo, Yersinia enterocolítica, también causa colitis y en algunos países, por ejemplo Alemania, Canadá, Nueva Zelandia y en la península escandinava, es una importante causa de enterocolitis aguda. Puede causar un síndrome similar a la fiebre entérica con enfermedad sistémica y usualmente en adultos con comorbilidad significativa, enfermedad crónica hepática. Estudios epidemiológicos muestran que el consumo de carne de cerdo y contacto con aguas residuales son importantes factores de riesgo para la infección por Yersinia enterocolítica. La yersiniosis causa adenitis mesentérica, más común en niños y adultos jóvenes, especialmente en niños. Ambas, Yersinia enterocolítica y pseudotuberculosis, causan ileítis terminal y adenitis mesentérica localizada, con adelgazamiento de la
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
pared intestinal del íleon terminal y nódulos linfáticos aumentados de tamaño y localizados. El apéndice es poco afectado, aunque un grupo de pacientes serológicamente estudiados presentan un abdomen agudo (33 %). Yersinia pseudotuberculosis es encontrado en casos con apendicitis aguda. La ulceración se puede extender e involucrar al ciego y en casos fatales al intestino delgado y grueso. Entre el 60 y 80 % de los casos de ileítis terminal aguda son debidas a la infección por Yersinia. Cuando esta es vista en biopsias de íleon, especialmente en niños y adultos jóvenes y en ausencia de características clínicas y radiológicas de enfermedad de Crohn, siempre es indicado realizar un diagnóstico serológico para confirmar el diagnóstico ya que las características patológicas de la biopsia ileal son frecuentemente no específicas. Yersinia enterocolítica es un enteropatógeno que puede originar desde una gastroenteritis leve hasta una ileocolitis invasiva con manifestaciones sistémicas. Se han descrito epidemias relacionadas con el consumo de leche o helados contaminados y casos esporádicos transmitidos por medio de diversos alimentos o contacto con animales domésticos. La diarrea depende, tanto del efecto de una enterotoxina, como de la síntesis de una proteína de 103-kD, conocida como invasiva que causa inflamación en la mucosa. A menudo, la invasión de la lámina propia y de las placas de Peyer favorece la diseminación a los ganglios linfáticos y a la sangre, siendo causa de bacteriemia. La enfermedad ocurre con mayor frecuencia en niños menores de 5 años y se puede presentar con dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen, fiebre y diarrea. No es infrecuente que el cuadro sea interpretado como una apendicitis. La laparotomía muestra en estos casos una ileítis, asociada con frecuencia a una adenitis mesentérica. En otras ocasiones, el cuadro viene dominado por una diarrea inflamatoria que se prolonga de 2 a 3 semanas con hallazgos radiológicos o endoscópicos que simulan una enfermedad de Crohn. Un 2 % de los pacientes desarrollan una poliartritis reactiva, especialmente en pacientes portadores del HLA-B27. Se han descrito casos de eritema nudoso o multiforme, pericarditis, tiroiditis y glomerulonefritis. En personas debilitadas pueden aparecer abscesos metastásicos en los huesos, articulaciones y pulmón. La enteritis bacteriana aguda puede ser causada por infección por Klebsiella, especies de Pleisomonas y Aeromonas. Estas últimas mencionadas están asociadas con un incremento en el número de reportes de enterocolitis aguda e infección, relacionadas con el consumo de agua no potable. En niños, parece ser relativamente
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causa común de diarrea autolimitada, sin embargo en adultos, es causa de enterocolitis crónica, y la amebiasis en la infección primaria del intestino grueso causada por el protozoo Entamoeba histolytica (véase capítulo 143 “Protozoos”). La gran mayoría de las personas que presentan heces fecales con Entamoeba histolytica no tienen síntomas y muchas de estas permanecen como portadoras asintomáticas de la infección. La forma disentérica de la enfermedad suele comenzar de súbito, pero muchas veces aparece a continuación de una etapa variable de cólicos ligeros.
Exámenes complementarios Las técnicas de clonación y secuenciación del genoma de los calicivirus de Norwalk (humanos y de otro tipo) han permitido la creación de análisis basados en la reacción en cadena de la polimerasa, para detectar los virus en las heces y el material de vómito. Se han utilizado partículas viriformes producidas por expresión de las proteínas de la cápside en un vector baculovírico obtenido por bioingeniería para crear inmunoanálisis enzimáticos (ELISA) para detectar el virus en las heces o la respuesta serológica al antígeno vírico específico. Estas técnicas diagnósticas nuevas son mucho más sensibles que los anteriores métodos de detección como la microscopia electrónica, la inmunoelectromicroscopia y los enzimoinmunoanálisis basados en reactivos derivados de seres humanos. Sin embargo, no hay una sola técnica que detecte a todos los calicivirus del ser humano, situación ocasionada por su gran diversidad genética y antigénica. Además, los procedimientos aún son lentos y difíciles y se efectúan en laboratorios de investigación, aunque están siendo adoptados con mayor frecuencia en laboratorios de salud comunitaria para el cribado sistemático de muestras de heces de personas afectadas en brotes de gastroenteritis. Se han creado estuches comerciales en enfermedades diarreicas agudas para saber su empleo óptimo en casos dentro de un brote y en los de gastroenteritis aguda esporádica, pero están en fase de evaluación. El diagnóstico de infecciones por Escherichia coli requiere análisis especializados que no se encuentran disponibles en forma sistemática y para los cuales rara vez hay indicación porque la enfermedad cede en forma espontánea. Escherichia coli enterotoxigénica causa la mayor parte de los casos de diarrea no inflamatoria del viajero, y Escherichia coli enteroadherente una pequeña parte. No suele ser necesario el diagnóstico definitivo. El diagnóstico de infección con Escherichia coli enteroinvasiva, una causa poco común de diarrea inflamatoria en EE. UU., también requiere análisis es-
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pecializados. Sin embargo, la valoración de la infección por Escherichia coli enterotoxigénica/Escherichia coli enterohemorrágica en particular cuando se notifica una diarrea sanguinolenta es apropiada. La detección de cepas de Escherichia coli que no fermentan sorbitol, con serotipificación para O157 es el método al que se recurre más a menudo para detectar Escherichia coli enterotoxigénica/Escherichia coli enterohemorrágica, pero las pruebas de toxina Shiga o de genes de toxina son más sensibles, específicas y rápidas. Este último método ofrece otra ventaja: detecta Escherichia coli enterotoxigénica/Escherichia coli enterohemorrágica diferente a O157 y cepas O157:H7 que fermentan sorbitol, que son difíciles de identificar de otra manera. Las pruebas de inmunoabsorbancia ligada a enzimas, los estudios que se basan en el ADN y los análisis de citotoxicidad se encuentran en diversas etapas de desarrollo y es probable que surjan como estándares para el diagnóstico. El diagnóstico de infección por Salmonella no tifoídica se basa en el aislamiento de microorganismos de heces frescas o de sangre u otro tejido corporal que por lo general es estéril. Todas las salmonelas aisladas en los laboratorios clínicos deben ser enviadas a los departamentos de salud pública local para que se realicen las pruebas de serotipificación. El recuento de leucocitos periféricos refleja la gravedad del proceso inflamatorio en la enteritis por Campylobacter. Sin embargo, las heces contienen leucocitos o eritrocitos en casi todos los pacientes infectados que solicitan atención médica en EE.UU. Los frotis fecales se deben examinar con tinción de Gram o de Wright en todos los casos sospechosos. Cuando se sospeche un diagnóstico de enteritis por Campylobacter basándose en los datos de diarrea inflamatoria (fiebre, leucocitos fecales), el médico puede solicitar al laboratorio que intente la observación directa de los microorganismos con su característica forma vibrioide mediante examen microscópico directo de las heces con tinción de Gram o se puede utilizar microscopio de contraste de fases o de campo oscuro para observar la característica movilidad en “saeta” de este microorganismo. La confirmación del diagnóstico de la infección por Campylobacter se basa en el aislamiento de la bacteria en los cultivos de heces, sangre u otra localización. Se deben utilizar medios específicos para Campylobacter cuando se cultiven heces de todos los pacientes que presenten diarrea inflamatoria o sanguinolenta. Como todas las especies de Campylobacter requieren condiciones especiales de crecimiento, no pueden aislarse si no se utilizan medios de cultivo
selectivos u otro tipo de técnicas selectivas. No todos los medios permiten aislar la gama de Campylobacter; por este motivo, la ausencia de aislamiento de Campylobacter en las heces no descarta por completo su presencia. La detección del microorganismo en las heces casi siempre implica una infección; existe un breve periodo de estado de portador en las heces después de la convalecencia, sin relación de comensal. En cambio, la presencia de Campylobacter sputorum y de otros microorganismos relacionados en la cavidad bucal no tiene significación patógena (se trata de comensales). Por los bajos niveles de actividad metabólica en los medios estándares para hemocultivo, puede ser difícil detectar bacteriemia por Campylobacter a menos que el laboratorio busque resultados positivos bajos en análisis cuantitativos. El método ideal para el diagnóstico de infección por Shigella es el aislamiento e identificación del patógeno en las heces. Una de las principales dificultades, en particular en áreas endémicas donde los análisis de laboratorio no se encuentran fácilmente disponibles, es la fragilidad de Shigella y es común su desaparición durante el transporte, en especial con los cambios rápidos de temperatura y pH. En ausencia de un medio enriquecido fiable, se puede utilizar un medio de CaryBlair o un medio salino amortiguado con glicerol, pero es esencial la inoculación a un medio de aislamiento. La probabilidad de aislamiento es mayor si la muestra se obtiene de heces que contienen mayor proporción de material sanguinolento, mucopurulento o ambos. Se pueden utilizar muestras en fresco con hisopo porque ofrecen la tasa de éxito más elevada para el aislamiento durante la fase aguda de la enfermedad. Los cultivos son positivos en menos de 5 % de los casos y deben realizarse solo cuando un paciente presenta manifestaciones clínicas de septicemia grave. Además del procesamiento rápido, el uso de varios medios de cultivo incrementa la probabilidad de aislamiento exitoso: un medio no selectivo como agar de lactosa con púrpura de bromocresol; un medio de baja selectividad como el agar de MacConkey o con eosina-azul de metileno; y un medio de alta selectividad como el agar de Hektoen, Salmonella-Shigella o agar de xilosa-lisina-desoxicolato. Después de la incubación en estos medios de cultivo por 12 a 18 h a 37 °C, aparece el crecimiento de Shigella en forma de colonias que no fermentan lactosa, miden de 0,5 a 1 mm de diámetro y tienen superficie convexa, translúcida y lisa. Las colonias sospechosas obtenidas en medios no selectivos o de baja selectividad se pueden cultivar una vez más en medios de alta selectividad antes de realizar la identi-
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ficación específica o se puede realizar la identificación directa por medio de sistemas comerciales estándares con base en cuatro características principales: positividad para glucosa (por lo general sin producción de gas), negatividad para lactosa, negatividad para H2S y falta de motilidad. Los cuatro grupos de Shigella (A-D) se pueden diferenciar por características adicionales. Este método añade tiempo y dificultades al proceso de identificación y, por tanto, después del diagnóstico presuntivo se debe considerar el empleo de métodos serológicos (por ejemplo, aglutinación en portaobjetos con antisueros específicos para el grupo y más tarde para el tipo). Los antisueros específicos para el grupo se encuentran ampliamente disponibles; por el contrario, a causa del gran número de serotipos y subserotipos que se deben considerar, son poco comunes los antisueros específicos para tipo y son más costosos; a menudo se encuentran disponibles solo en laboratorios de referencia. La sospecha clínica de cólera se puede confirmar identificando Vibrio cholerae en las heces; no obstante, se debe solicitar específicamente este microorganismo. En manos expertas se puede detectar de modo directo con el microscopio de campo oscuro en las preparaciones en fresco de heces recientes y puede precisarse el serotipo por inmovilización con antisueros específicos. El aislamiento de laboratorio requiere la utilización de un medio selectivo. El mejor es el agar de tiosulfato-citrato-sales biliares-sacarosa (TCBS), donde el microorganismo crece formando colonias planas amarillas. Si se produce un retraso en el procesamiento de la muestra, se debe inocular también medio de transporte de Carey-Blair o medio alcalino enriquecido con agua de peptona. En las zonas endémicas no es necesario proceder a la confirmación y caracterización bioquímica, pero conviene hacerlo en los lugares en los que Vibrio cholerae es raro. Para identificar Vibrio cholerae es suficiente con las pruebas bioquímicas homologadas para las enterobacteriáceas. Todos los vibriones son oxidasa positivos. La utilidad de los coprocultivos para el diagnóstico de la infección por Vibrio cholerae disminuye al final de la enfermedad o cuando se inicia un tratamiento antibacteriano eficaz. Se han desarrollado instrumentos diagnósticos basados en anticuerpos monoclonales y métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa sobre sondas de ADN para Vibrio cholerae O1 y O139. Los métodos más importantes para diagnosticar amebiosis son el estudio de las heces, los métodos serológicos y los estudios de imagen no cruentos del
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hígado. Entre los datos en las heces que sugieren colitis amebiana están la presencia de hemo, es decir, positividad en cuanto a ese pigmento, escasez de neutrófilos y presencia de quistes o trofozoítos amebianos. Sin embargo, la clave para el diagnóstico de la colitis amebiana es la demostración de los trofozoítos hematófagos de Entamoeba histolytica. Debido a que los trofozoítos se destruyen rápidamente con el agua, la sequedad o el bario, es importante examinar al menos tres muestras de heces frescas. El examen de una combinación de cantidades frescas, concentrados teñidos con yodo y tinciones tricrómicas de heces frescas y de concentrados para la demostración de quistes y trofozoítos confirma el diagnóstico en 75 a 95 % de los casos. Los cultivos de las amebas son más sensibles pero no se dispone de estos de manera general. Si los exámenes de las heces son negativos, la sigmoidoscopia con biopsia del borde de las úlceras puede aumentar el rendimiento, pero es arriesgada realizarla durante la colitis fulminante debido a la posibilidad de perforación. La presencia de trofozoítos en una muestra de biopsia obtenida de una masa en colon confirma el diagnóstico de ameboma, pero los trofozoítos rara vez se detectan en el material de aspiración en el hígado porque se localizan en la cápsula del absceso y no están en el centro necrótico del cual se aspira con facilidad la muestra. El diagnóstico fiable requiere experiencia, ya que los trofozoítos se pueden confundir con neutrófilos y los quistes se deben diferenciar morfológicamente de Entamoeba hartmanni, Entamoeba coli y Endolimax nana, que no producen enfermedad clínica y que no justifican el tratamiento. Por desgracia, los quistes de Entamoeba histolytica no se pueden distinguir de los de Entamoeba dispar mediante el microscopio. Por lo tanto, el diagnóstico microscópico de Entamoeba histolytica, solo se puede establecer cuando se detectan los trofozoítos hematófagos de Entamoeba. En términos de sensibilidad, los resultados de estudios diagnósticos en heces basados en la detección de lectina de Gal/GalNAc de Entamoeba histolytica no pierden importancia ante los obtenidos con la reacción en cadena de polimerasa y con el aislamiento en cultivo, seguido por análisis de isoenzimas. Los estudios serológicos constituyen una adición importante a los métodos usados para el diagnóstico parasitológico de la amebosis invasora. La prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzimas (ELISA) y los métodos de difusión en agar/gel son positivos en más de 90 % de los sujetos con colitis, amebomas o absceso hepático. Los resultados positivos, junto al síndrome clínico adecuado, sugieren enfermedad activa, ya que las serologías suelen volverse negativas en 6 a 12 meses.
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Incluso en áreas de gran endemia, como Sudáfrica, menos de 10 % de la población asintomática presenta una serología amebiana positiva. La interpretación de la prueba de hemaglutinación indirecta es más difícil, ya que los títulos pueden permanecer positivos durante un periodo de hasta 10 años. El diagnóstico de criptosporidiosis se establece mediante la identificación de los quistes o de los trofozoítos en las heces o en el intestino delgado. Los quistes son ovalados, miden 4 a 5μ y contienen cuatro núcleos característicos. Los trofozoítos son parásitos aplanados, de aspecto piriforme, con convexidad dorsal, dos núcleos y cuatro pares de flagelos. El diagnóstico a veces es difícil de establecer. Es necesario realizar un examen directo de las heces en fresco o en muestras conservadas de manera adecuada. Dado que la excreción de quistes es variable y no siempre se detectan, para establecer el diagnóstico en ocasiones es indispensable repetir el estudio de las heces, tomar muestras de líquido duodenal y hacer una biopsia del intestino delgado. Las pruebas de detección de antígeno del parásito en las heces, comercializadas actualmente, son tan sensibles y específicas como los mejores exámenes microscópicos, y más fáciles de realizar. Todos estos métodos pueden mostrar, en casos poco frecuentes, falsos negativos. La evaluación suele comenzar con el examen fecal para buscar los pequeños ovoquistes, de 4 a 5μm de diámetro, más pequeños que las formas fecales de casi todos los demás parásitos. Se deben solicitar métodos específicos porque el estudio coproparasitoscópico habitual no detecta a Cryptosporidium. La detección mejora cuando la evaluación de las heces (obtenidas en múltiples días) se realiza con varias técnicas, como las tinciones modificadas para microorganismos acidorresistentes, inmunofluorescencia directa y enzimoinmunoanálisis. Los criptosporidios también se pueden identificar por medio de microscopia óptica y electrónica de las superficies apicales del epitelio intestinal en los especímenes de biopsia del intestino delgado y, con menos frecuencia, del intestino grueso. Isospora belli infecta a numerosos animales, se conoce poco acerca de su epidemiología o su prevalencia en el ser humano. Parece ser más frecuente en los países tropicales y subtropicales. Las infecciones agudas comienzan en forma brusca con fiebre, dolor abdominal y diarrea acuosa no sanguinolenta que persisten durante semanas o meses. En los individuos con Sida o inmunodeprimidos por otras razones, las infecciones casi nunca curan de manera espontánea y se asemejan más a la criptosporidiosis, con diarrea acuosa profusa y crónica. Puede detectarse eosinofilia, que no se observa en otras infecciones intestinales por protozoos.
El diagnóstico se establece por la detección de grandes ovoquistes (alrededor de 25 μ) en las heces mediante la tinción acidorresistente modificada. La excreción de ovoquistes puede ser escasa e intermitente; cuando los exámenes fecales repetidos no son reveladores, puede ser necesaria la toma de muestras del contenido duodenal mediante aspiración, o bien, la toma de biopsia del intestino delgado (que a menudo requiere estudio con microscopio electrónico). El parásito se detecta en las células epiteliales de las biopsias de intestino delgado y desencadena diarrea por un mecanismo desconocido. La ausencia de sangre y leucocitos en las heces indica que la enfermedad debida a Cyclospora no se debe a la destrucción de la mucosa del intestino delgado. El diagnóstico se establece mediante la detección en las heces de los ovoquistes esféricos de 8 a 10 μ de diámetro, aunque los estudios coproparasitoscópicos habituales pueden no ser suficientes y obligan a recurrir a pruebas específicas para detectar los ovoquistes, que tienen una resistencia variable al ácido y son fluorescentes cuando se observan con un microscopio de luz ultravioleta. En la actualidad están disponibles métodos sofisticados de diagnóstico microbiológico, incluyendo PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y los exámenes patológicos se requieren con menos frecuencia. Las características patológicas de la infección por Microsporidium son sutiles y requieren de experiencia para demostrarlos: alto índice de complejidad en el ciclo de vida del protozoario y dificultades asociadas para demostrar la enfermedad por el microscopio óptico hacen que el diagnóstico sea, realmente, de expertos, solo una breve descripción de los cambios mayores es apropiado aquí. El examen por microscopio electrónico ha sido importante para entender los diferentes estadios de desarrollo del parásito y por tanto su diagnóstico por el microscopio óptico. Los microsporidios son pequeños microorganismos grampositivos, con esporas maduras que miden de 0,5 a 2 ·1 a 4 μ. El diagnóstico de infección hística por microsporidios suele requerir microscopia electrónica, aunque las esporas intracelulares se pueden observar con el microscopio óptico mediante tinciones como hematoxilina-eosina, Giemsa o Gram. Para establecer el diagnóstico de microsporidiosis intestinal son útiles el tricromo modificado o la tinción cromotrópica 2R y la tinción fluorescente Uvitex 2B o calcoflúor, que revelan la presencia de esporas en los frotis de heces o aspirados duodenales. En la tabla 105.3 se resumen algunos de los métodos de diagnóstico utilizados para cada uno de los microorganismos.
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
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Tabla.105.3. Métodos de diagnóstico Prueba específica o procedimiento
Indicado
Significado clínico
Prueba de leucocitos en heces fecales
Para casos moderados y severos Indicado en inflamación colónica difusa causada por Shigella, Salmonella, Campylobacter o Clostridium difficile Lactoferrina fecal Para casos moderados y severos, ayuda Prueba más sensible que la de leucocito a identificar formas de inflamación de fecal y menos grado de inflamación infección entérica, se utiliza en diarreas producida por Escherichia coli asociadas medios hospitalarios y ayuda enteroagregativa y diarrea por Clostridium a determinar la toxina del Clostridium difficile difficile Toxina A y B del Clostridium difficile Diarrea asociada con el uso de Prueba más sensible que el cultivo y el antibióticos, quimioterápicos, medica/ estudio de muestra de tejido, más específica mentos inhibidores de la bomba de que el que el enzimoinmunoanálisis para protones, especialmente asociada con toxinas A y B menos útil que la prueba de hospitalización reciente o actual aglutinación de látex Coprocultivo para Shigella, Campylobacter Diarreas moderadas y severas, cuando Las tres principales bacterias invasivas son y Salmonella las muestras de heces fecales son positivas buscadas en muchos laboratorios de forma para marcadores de inflamación o contienen rutinaria pus o sangre (disentería) Cultivos de heces especializados para vibrios; Para casos de diarreas acuosas profusas Brotes de diarreas disentéricas deben ser o Escherichia coli O157:H7, y otras en áreas endémicas de cólera o en brotes evaluadas en busca de toxina Shiga Escherichia coli productoras de toxina Shiga de diarreas asociadas con enfermedad disentérica Exámenes del parásito (1) tinción de En cualquier caso con diarreas persistente Si la evaluación microscópica se indica es trichrome; (2) tinción de acid-fast para y cuando la diarrea se presenta después importante que se realice el Cyclospora, Cryptosporidium; o (3) de visitar áreas montañosas o recreativas enzimoinmunoanálisis por personal de (ELISA) para Giardia, Cryptosporidium y de Norteamérica, Perú, Nepal, Haití o experiencia. Entamoeba histolytica Rusia (especialmente San Petersburgo) Es una prueba sensible Esofagogastroduodenoscopia y Para casos de diarreas persistentes sin Identifica causas de diarreas tratadas sin sigmoidoscopia flexible evidencia de causa de enfermedad diagnóstico
Diagnóstico diferencial En primera instancia se va a realizar entre las diferentes causas de enterocolitis infecciosa. Salmonella causa diarreas acuosas o sanguinolentas, náusea y vómito. La shigelosis provoca diarrea acuosa, dolor abdominal y fiebre seguidos de tenesmo rectal y del paso de sangre y moco por el recto. Los tres tipos de infecciones suelen remitir de manera espontánea, aunque el 1% de los pacientes infectados por Salmonella se convierten en portadores asintomáticos. La infección por Yersinia enterocolítica ocurre principalmente en el íleon terminal y provoca ulceraciones de la mucosa, invasión de neutrófilos y engrosamiento de la pared ileal. Otras infecciones bacterianas son la producida por Clostridium difficile, que cursa con diarrea acuosa, tenesmo, náusea y vómito, y la ocasionada por Escherichia coli, tres de cuyos grupos causan a veces colitis. Hay cepas de Escherichia coli enterohemorrágicas, enteroinvasoras y enteroadherentes, todas las cuales pueden producir diarrea sanguinolenta e hiperestesia. El diagnóstico de colitis bacteriana se realiza enviando
muestras de heces para cultivo y para análisis de toxina de Clostridium difficile. La gonorrea, Chlamydophila y la sífilis también pueden causar proctitis. Aunque la mayoría de los pacientes con colitis vírica padecen inmunodepresión, las proctitis por citomegalovirus y Herpes simple se pueden presentar en individuos inmunocompetentes. Citomegalovirus se detecta a menudo en esófago, colon y recto, aunque puede afectar el intestino delgado. Los síntomas consisten en dolor abdominal, diarrea sanguinolenta, fiebre y pérdida de peso, pero al afectar otros órganos del sistema digestivo se pueden encontrar síntomas como disfagia y odinofagia. En caso de enfermedad grave puede ocurrir necrosis y perforación. El diagnóstico se realiza identificando las inclusiones intranucleares en las células de la mucosa en la biopsia. La infección por herpes simple del tubo digestivo está limitada al esófago, la región anorrectal y el área perianal. Los síntomas consisten en dolor anorrectal, tenesmo, estreñimiento, adenopatías inguinales, dificultad para la micción y parestesias en el sacro. El diagnóstico se establece mediante biopsia rectal.
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Parte IX. Intestino delgado
El VIH puede provocar diarrea, náusea, vómito y anorexia. Las biopsias de intestino delgado de individuos con VIH, muestran atrofia parcial de las vellosidades; también es posible observar proliferación bacteriana y malabsorción de grasas en el intestino delgado. Entre los parásitos protozoarios se incluye Isospora belli, que puede provocar infección autolimitada en hospedadores sanos, pero causa diarrea acuosa profusa y crónica y pérdida de peso en los pacientes con Sida. Entamoeba histolytica o especies relacionadas infectan alrededor de 10% de la población mundial; los síntomas consisten en dolor abdominal, tenesmo, heces blandas frecuentes con sangre, moco y dolor abdominal. La colonoscopia revela úlceras puntiformes focales con mucosa normal; el diagnóstico se realiza por biopsia o por determinación de anticuerpos antiameba en suero. Entre las causas no infecciosas se deben considerar la diverticulitis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis isquémica y la colitis por radiación. La diverticulitis produce fiebre, dolor abdominal, una masa abdominal dolorosa, leucocitosis, aumento de la velocidad de eritrosedimentación, obstrucción parcial y fístulas, la diarrea no es frecuente en esta entidad. En la enfermedad inflamatoria intestinal, específicamente en la colitis ulcerosa, el sitio más frecuente de la inflamación es el íleon terminal, la presentación típica de la ileocolitis intestinal dentro de la masa, ocasionan en la radiografía el “signo de la cuerda” de una luz intestinal estrechada. Los pacientes con colitis cursan con febrícula, malestar general, diarrea, dolor abdominal cólico y algunas veces hematoquecia, todo esto de curso crónico. La inflamación del colon producida por la isquemia se resuelve rápidamente o puede persistir y provocar cicatrizaciones transmurales y estenosis. Esta enfermedad se debe considerar como una posibilidad diagnóstica en los ancianos después de reparar un aneurisma aórtico abdominal o cuando el paciente presenta un estado de hipercoagulabilidad o un trastorno cardiaco o vascular periférico grave. Los pacientes suelen manifestar dolor de comienzo brusco en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen, urgencia para defecar y deposición de sangre roja brillante. El examen endoscópico con frecuencia demuestra aspecto normal del recto y transición brusca a un área de inflamación en el colon descendente y el ángulo esplénico. Los síntomas agudos aparecen entre una y dos semanas después de comenzar la radioterapia. Cuando se irradian el recto y el sigmoide los pacientes pueden sufrir diarrea mucosa y sanguinolenta y tenesmo. Cuando es afectado el intestino delgado la diarrea es frecuente.
Complicaciones Los pacientes con una enterocolitis aguda de etiología infecciosa desarrollan, a menudo, síntomas o signos que reflejan la existencia de una complicación a distancia del órgano diana. Algunas de estas complicaciones son características de un determinado agente microbiano y pueden contribuir, en gran medida, a la sospecha e identificación de este. Las especies de Salmonella constituyen una causa muy frecuente de diarrea aguda y su transmisión se ve favorecida por el contacto con productos animales contaminados, como leche, huevos y carne de pollo o de ternera. El espectro de síntomas gastrointestinales es amplio y oscila desde casos de diarrea acuosa leve (Norovirus like), hasta casos de colitis grave. Algunos pacientes muestran síntomas propios de la bacteriemia, incluyendo fiebre, quebrantamiento y delirio, sin apenas síntomas gastrointestinales (fiebre entérica). La incidencia de complicaciones es más alta en este subgrupo e incluye la aparición de abscesos metastásicos en órganos como el corazón (endocarditis bacteriana), los huesos o las meninges. La infección por Campylobacter jejuni es una de las causas más comúnmente reconocidas de enterocolitis bacteriana y resulta del contacto con aguas sin higienizar y de alimentos contaminados, especialmente pollo y otras aves de corral. Aunque la diarrea suele ser leve y autolimitada, en algunos casos la diarrea se prolonga más de 2 a 3 semanas, habiéndose descrito casos de hemorragia grave y megacolon. Al igual que en las infecciones por Salmonella, la bacteriemia es más frecuente en ancianos o inmunodeprimidos, apareciendo en estos casos una mayor incidencia de artritis, celulitis y meningitis. La infección por este microrganismo es la causa más comúnmente identificable de síndrome de Guillain-Barré. También se ha relacionado con la patogenia de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. La infección por Shigella es menos frecuente que la observada con otros patógenos y su transmisión requiere de un estrecho contacto persona a persona. Por este motivo, aparecen con mayor frecuencia entre los usuarios y trabajadores de centros de día y en homosexuales. Las infecciones leves se suelen resolver en menos de 1 semana. Los casos más graves cursan con una diarrea inflamatoria acompañada de fiebre alta y toxicidad. En este contexto puede aparecer artritis y síndrome urémico-hemolítico. El serotipo 0157/H7 del Escherichia coli enterohemorrágica (productor de toxina Shiga) es una causa frecuente de casos epidémicos y esporádicos de diarrea
Capítulo 105. Gastroenterocolitis aguda
infecciosa y representa un serio problema de salud pública debido a las complicaciones potencialmente letales que permite. La mayoría de los brotes se relacionan con el consumo de carne de ternera poco cocinada expedida en restaurantes especializados en comida rápida. Otros vehículos son la leche, así como frutas, hortalizas y agua contaminada. Una pequeña cantidad de inóculo puede causar una enfermedad clínicamente relevante, pero solo un 20 % de las personas afectadas llega a consultar con el médico. El resto presentan una diarrea leve de curso autolimitada (Norovirus like). Los casos más graves se expresan como una colitis hemorrágica, habiéndose descrito casos de isquemia colónica. Algunos pacientes presentan dolor en la fosa ilíaca derecha imitando el curso de una apendicitis. Dos hechos que deben despertar la sospecha clínica son la escasa relevancia de la fiebre y el predominio de sangre en las heces. Entre un 5 y un 15 % desarrollan un síndrome urémico-hemolítico, caracterizado por anemia microangiopática, insuficiencia renal (50 % requieren diálisis) y trombocitopenia. Se asocia al uso de antibioticoterapia (fluoroquinolonas y trimetoprim-sulfametoxasol). Su mortalidad es del 5%. La Yersinia enterocolítica es un enteropatógeno que puede originar desde una enterocolitis leve hasta una ileocolitis invasiva con manifestaciones sistémicas. Se han descrito epidemias relacionadas con el consumo de leche o helados contaminados y casos esporádicos transmitidas a través de diversos alimentos o contacto con animales domésticos. La diarrea depende tanto, del efecto de una enterotoxina como, de la síntesis de una proteína de 103 kD, conocida como invasiva que causa inflamación en la mucosa. A menudo, la invasión de la lámina propia y de las placas de Peyer favorece la diseminación a los ganglios linfáticos y a la sangre, siendo causa de bacteriemia. La enfermedad ocurre con mayor frecuencia en niños de menos de 5 años y puede presentarse con dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen, fiebre y diarrea. No es infrecuente que el cuadro sea interpretado como una apendicitis. La laparotomía muestra en estos casos una ileítis, asociada con frecuencia a una adenitis mesentérica. En otras ocasiones, el cuadro viene dominado por una diarrea inflamatoria que se prolonga de 2 a 3 semanas con hallazgos radiológicos o endoscópicos que simulan una enfermedad de Crohn. Un 2 % de los pacientes desarrollan una poliartritis reactiva, especialmente en pacientes portadores del HLA-B27. Se han descrito casos de eritema nudoso o multiforme, pericarditis, tiroiditis y glomerulonefritis. En personas debilitadas pueden aparecer abscesos metastásicos en los huesos, articulaciones y pulmón.
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La aparición de diarrea con sangre en un inmigrante o viajero debe suscitar la sospecha de una infección por Entamoeba histolytica, un protozoo que se transmite por contacto sexual o mediante la ingesta de agua y alimentos contaminados. Muchas personas infectadas por Entamoeba histolytica permanecen asintomáticas o presentan un cuadro de diarrea leve, especialmente en zonas endémicas. Otras, sin embargo, desarrollan un cuadro de diarrea grave y persistente con moco, sangre y pus en las heces. Es característica la aparición de úlceras circunscritas, a menudo de gran tamaño (>2 cm) y profundas (especialmente en el colon derecho). Las complicaciones potencialmente letales incluyen la perforación, la formación de masas de gran volumen que obstruyen el colon (amebomas) y el megacolon tóxico.
Tratamiento La profilaxis va encaminada al cumplimiento de todas las medidas epidemiológicas establecidas: hervir el agua, lavar bien las legumbres, tapar los depósitos de basura, lavarse las manos antes de ingerir alimentos, no comer pescados crudos y observar en pacientes bajo tratamiento con antibióticos la aparición de diarreas. Los pacientes sin signos apreciables de deshidratación no requieren otra medida que un aporte líquido en forma de caldos elaborados con hidratos de carbono, zumos, cola o té sin cafeína. Si el enfermo presenta signos de deshidratación moderada y tolera la vía oral se puede recurrir a la solución para rehidratación oral recomendada por la Organización Mundial de la Salud que consiste en 3,5 g de cloruro sódico (media cucharadita de café); 2,5 g de bicarbonato sódico (media cucharadita de café); 1,5 g de cloruro potásico (1/4 de cucharadita de café) y 20 g de glucosa (o 40 g de azúcar de mesa) por litro de agua. Una alternativa a la solución para rehidratación oral basada en glucosa consiste en la sustitución de esta por almidón derivado de arroz o cereales (50 a 80 g). Estas soluciones producen menos pérdidas fecales y una menor duración de la diarrea. Si la deshidratación es grave se debe utilizar la vía intravenosa. En la medida que el enfermo mejora se puede iniciar paulatinamente una dieta a base de alimentos blandos y astringentes. Algunos alimentos como plátanos, arroz, compota de manzana y galletas ayudan a evitar el consumo de leche en el desayuno, soslayando el inconveniente que puede suponer una deficiencia de la lactasa asociada. En la diarrea aguda el tratamiento general e inespecífico es el reposo y el aporte de líquidos, como té, caldos, jugos de limón, zanahoria, etc., y la reposición
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Parte IX. Intestino delgado
hídrica y electrolítica. A los pacientes gravemente deshidratados se les administra hidratación parenteral intravenosa con suero glucofisiológica, Dextro-Ringer o Lacto-Ringer, en la cantidad y velocidad necesarias, sobre todo a los ancianos. Se deben evitar los agentes anticolinérgicos y opiáceos para controlar la diarrea cuando se sospeche la presencia de un agente enteroinvasor, porque se puede prolongar la colonización o causar un íleo. En pacientes afectados de diarrea del viajero que no presentan fiebre elevada, ni sangre o pus en las heces, están indicados con buenos resultados los antidiarreicos no específicos, como: –– Absorbentes: • Kaopectate, 45 a 90 mL del concentrado por vía oral. después de cada deposición diarreica. • Peptobismol: usar 2 Tabletas (262 mg por tableta de bismuto); masticarlas o chuparlas cada 30 min o 1 h, hasta un máximo de 8 dosis en 24 h. –– Agentes opiáceos: deben ser usados con precaución en pacientes con asma, enfermedad pulmonar crónica, hipertrofia prostática y glaucoma agudo con ángulo cerrado: • Elíxir paregórico: 4 a 8 mL por vía oral después de cada deposición líquida. • Difenoxylato (reasec): es un inhibidor efectivo de la motilidad gastrointestinal. Está contraindicado en casos con enfermedad hepática avanzada. Cada tableta contiene 2,5 mg de difenoxylato y 0,025 mg de sulfato de atropina. La dosis es de 5 mg por v. o. hasta el control inicial de la diarrea. • Loperamida: usar tabletas de 2 mg; dosis de 2 a 4 mg por v. o. después de cada deposición diarreica. El máximo de dosis es de 8 mg al día. La loperamida es el antidiarreico del que se disponen mayores evidencias en términos de seguridad y eficacia. Su mecanismo de acción se basa en la capacidad para inhibir el peristaltismo intestinal y la secreción de agua y electrólitos. A diferencia de otros opiáceos, como codeína y difenoxilato, no penetra en el sistema nervioso central y carece de potenciales efectos adictivos. Después de una dosis inicial de 4 mg se puede continuar con 2 mg después de cada deposición hasta un máximo de 16 mg. Su empleo no es prudente en casos de diarrea inflamatoria. Recientemente se han comunicado evidencias en favor de la eficacia y seguridad del racecadotrilo (100 mg/8 h), un inhibidor de la encefalinasa capaz de acortar el periodo sintomático de la diarrea. –– Terapia antimicrobiana: la mayoría de los episodios de diarrea aguda se resuelven espontáneamente y
no precisan una terapia antimicrobiana. En algunos casos, incluso, el tratamiento antibiótico puede prolongar el estado de portador o incrementar el riesgo de precipitar un síndrome urémico-hemolítico como se ha descrito tras el empleo de quinolonas en las infecciones por el serotipo 0157/H7 del Escherichia coli enterohemorrágica. –– Por tanto, el hipotético beneficio del tratamiento empírico con antibióticos debe de ponderarse con el riesgo de precipitar efectos adversos, alterar la microflora intestinal o inducir resistencias. El tratamiento antibiótico en las diarreas bacterianas es controvertido, y su uso no suele ser necesario en los pacientes afectados de una enfermedad leve o en fase de resolución, y sí debe indicarse en los que presentan shigelosis, diarrea del viajero, enterocolitis seudomembranosa, cólera y enfermedades parasitarias. • Los enfermos inmunodeprimidos con tumores, valvulopatías o prótesis valvulares u ortopédicas, anemia hemolítica o pacientes en edades extremas de la vida, deben ser tratados con independencia de la causa de la diarrea infecciosa. En general, los cuadros de gastroenteritis vírica requieren un tratamiento dietético y de reposición adecuada de líquidos y electrólitos por vía oral o intravenosa cuando sea preciso (cetosis en niños). • En los casos pediátricos de diarrea por rotavirus y adenovirus se aconseja suprimir durante 2 o 3 días la leche, sus derivados y los productos que contengan lactosa, debido a la deficiencia de lactasa en el intestino, y se debe observar si son bien tolerados al reintroducirlos de forma gradual en la alimentación: En la diarrea por Norovirus like la administración temprana de subsalicilato de bismuto ayuda a disminuir la duración y la intensidad de los dolores abdominales sin modificar el número de deposiciones ni la consistencia líquida de las heces o el grado de excreción vírica. No se recomienda su uso en la primera infancia. No se deben administrar fármacos que disminuyan el peristaltismo intestinal, ya que este mecanismo contribuye a vaciar periódicamente el intestino impidiendo la colonización por otras bacterias que pueden ocasionar infecciones sobreañadidas. A excepción de la gastroenteritis por rotavirus no existen vacunas para los demás agentes víricos implicados. • Se utiliza el tratamiento empírico en la enfermedad diarreica solo en algunas condiciones. En la diarrea del viajero, en casos moderados y
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graves con más de 4 deposiciones en 24 h; fiebre de 38,5 °C; moco, pus o sangre en las heces; se recomienda rifamicina, 200 mg 3 veces al día con las comidas, durante 3 días; ciprofloxacino, 500mg, por vía oral cada 12 h durante 1 a 3 días; norfloxacino, 400mg, por vía oral. cada 12 h, durante 1 a 3 días; levofloxacina, 500 mg por vía oral, en 24 h, por 1 a 3 días y azitromicina (500mg), 1g como dosis única o bien 500 mg seguido de 250 mg por 1 a 3 días. En la diarrea adquirida en la comunidad con la que coexisten depleción grave de volumen, más de 8 deposiciones en el día, más de una semana de duración, fiebre de 38,5 °C, diarreas con sangre, sangre oculta e y leucocitos en heces, inmunodeprimidos y comorbilidades graves; se recomienda tratamiento con ciprofloxacino, 500 mg, por vía oral cada 12 h durante 3 a 5 días; norfloxacino, 400 mg, por vía oral cada 12 h, durante 3 a 5 días; levofloxacina, 500 mg por vía oral, durante 3 a 5 días. No se debe emplear fluoroquinolonas ni trimetropim-sulfametoxasol si se sospecha Escherichia coli productor de toxina Shiga (diarreas con sangre en paciente afebril) y en pacientes con inmunodepresión o gravemente enfermos, se debe considerar la utilización de azitromicina, 500 mg una vez al día, por 3 días consecutivos o eritromicina, 500 mg, 2 veces al día, durante 5 días. En la diarrea nosocomial grave (mientras se espera el resultado de la toxina del Clostridium difficile), se retira si es posible el antibiótico potencialmente implicado y se indica metronidazol, 250mg 4 veces al día o 500mg 3 veces al día, si se confirma la toxina del Clostridium difficile, se debe continuar el tratamiento por 10 días. Las diarreas asociadas a Shigela tienen varias pautas de tratamiento: fluoroquinolonas, trimetropim-sulfametosaxol y azitromicina. Se utiliza el ciprofloxacino, 500mg, 2 veces al día, norfloxacino, 400 mg 2 veces al dia, levofloxacino, 500mg, 1 vez al día; por 3 días; todos por vía oral ; el trimetropim-sulfametoxasol, 160 a 800 mg/12h por 5 días, por vía oral; azitromicina, 1g en una sola toma por vía oral. Se deben tratar a todos los pacientes con cultivo positivo para disminuir el riesgo potencial de transmisión, con independencia de la gravedad del cuadro. Cuando se aísla, Shigell disenteriae tipo 1, el tratamiento se debe mantener por 5 días. Para la Salmonella no tifoidica se recomienda ciprofloxacino, 500mg, 2 veces al día, norfloxa-
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cino, 400 mg 2 veces al día, levofloxacino, 500 mg, 1 vez al día; por 3 días; todos por vía oral ; el trimetropim-sulfametoxasol, 160 a 800mg/12h por 5 días, por vía oral; ceftriazona 100mg/kg/día en una o dos dosis. Se recomienda solo en casos de enfermedad grave o si cumple algunos de los siguientes criterios: edad menos de 12 meses o mayor de 70 años, prótesis ortopédica o valvular, anemia hemolítica, valvulopatía, arterioesclerosis grave, uremia o cáncer. • Si existe infección por Campylobacter jejuni solo se indica en pacientes graves, embarazadas o inmunodeprimidos, así como enfermos con diarreas sanguinolentas, fiebre mayor de 38 °C, infección extraintestinal, síntomas recidivantes o que se prolongan más de 7 días. Esta indicado eritromicina, 250 mg 4veces al día o 500 mg 2 veces al día, por 5 días; si el tratamiento falla se puede emplear fluoroquinolonas (2 % de resistencia). Existe riesgo de complicaciones graves cardiovasculares si el paciente toma medicamentos que inhiben o son metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, digoxina, alprazolam, amiodarona, artovastatina, etc); en ese caso es preferible utilizar azitromicina. En caso de presentar serias complicaciones sistémicas se recomienda utilizar un aminoglucósido o carbapenem. • El tratamiento antimicrobiano de la Yersinia enterocolítica solo está indicado en casos graves o que inciden en pacientes de alto riesgo. Se utilizan la tetraciclina (250 mg) por vía oral cada 6 h o doxiciclina más un aminoglucósido; ciprofloxacina, (500 mg), 2 veces al día, norfloxacino, 400 mg 2 veces al dia, levofloxacino, (500 mg), 1 vez al día; por 3 días; trimetoprim-sulfametoxasol, (160 a 800 mg) 12 h por 5 días, todos por vía oral. • En la diarrea asociada al Clostridium difficile. las recomendaciones de tratamiento se basan en los cuidados de soporte, la retirada del antibiótico implicado si es posible (15 a 23 % responden solo a esta medida) y en evitar el uso innecesario de fármacos con actividad antiperistáltica. Los fármacos de primera línea para el tratamiento de la diarrea asociada al Clostridium difficile son metronidazol y vancomicina. El metronidazol por vía oral (500 mg, 3 veces/día, o 250 mg, 4 veces/día) y la vancomicina por vía oral (125mg, 4 veces/día), este último en pacientes en estado crítico, embarazadas o niños menores de 10 años y en aquellos casos resistentes al metronidazol. Ambos medicamentos tienen similares grados de eficacia. La duración normal del tratamiento
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Parte IX. Intestino delgado
es de 10 a 14 días. El fármaco de preferencia es metronidazol, salvo en pacientes embarazadas o en formas graves de la enfermedad, donde la experiencia de la epidemia causada por la cepa 027 favorece el uso de vancomicina. Otras razones para la preferencia del metronidazol sobre la vancomicina son el menor precio del metronidazol y la mayor predisposición (teórica, pero no demostrada) de vancomicina por v. o. a la selección de cepas de enterococos resistentes a vancomicina en la luz del colon. Sin embargo, la vancomicina por vía oral es el único fármaco aprobado por la Food and Drug Administration (en inglés, FDA) para la infección entérica por Clostridium difficile. Sus propiedades farmacológicas son ideales para tratar un patógeno completamente restringido a la luz del colon, puesto que no se absorbe por vía oral y consigue cantidades intraluminales 100 veces más altos que la clindamicina más alta comunicada. Los ensayos comparativos de vancomicina frente a metronidazol han mostrado que ambos fármacos son equivalentes, pero existen algunas evidencias de que vancomicina por vía oral puede ser preferible en pacientes graves debido a las tasas de fallo algo más altas con metronidazol en trabajos recientes, a la peor respuesta a metronidazol cuando los antibióticos pautados para el proceso inicial necesitan ser mantenidos y a una respuesta clínica más lenta cuando se compara con el tratamiento oral con vancomicina. En pacientes que no puedan tolerar medicación por v. o., hay que recordar que solo es eficaz el metronidazol, no la vancomicina, ya que la administración intravenosa de la vancomicina no produce concentraciones adecuadas del fármaco en la luz del colon. La respuesta al tratamiento se evidencia por la eliminación de la fiebre y la resolución de la diarrea en 4 o 5 días. • Escherichia coli. Para las tres variedades (Escherichia coli enterotoxigénico, enteroinvasivo y enteropatógeno) solo en casos graves o pacientes de alto riesgo. Se utiliza: ciprofloxacina, 500 mg, 2 veces al día, norfloxacina, 400 mg 2 veces al día, levofloxacina, 500 mg, 1 vez al día; por 3 días; trimetropim-sulfametoxasol, de 160 a 800 mg/12 h por 5 días, todos por vía oral. Para la Escherichia coli productora de toxina Shiga (enterohemorrágico) se ha comunicado una mayor probabilidad de síndrome hemolítico urémico con el empleo de fluoroquinolonas y trimetropim-sulfametosaxol. Puede ser útil neutralizar los efectos de la toxina mediante antisuero antitoxina hiperinmune.
• A eromonas hydrophyla y pleisomonas. Únicamente se recomienda en casos de inmunodepresión, casos graves y en edades extremas de la vida, se utilizan las fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacina, 500 mg por vía oral, 2 veces al día, por 1 a 3 días) y trimetropim-sulfametoxasol, 160 a 800 mg cada 12 h por 5 días. • Vibrio cholerae. Solo se recomienda en casos de inmunodepresión, casos graves y en edades extremas de la vida. Se trata con doxiciclina, dosis única de 300 mg, por vía oral; tetraciclina, 500 mg por vía oral, cada 6 h o fluoroquinolonas, una dosis única. • Vibrio parahaemolyticus. Solo se recomienda en casos de inmunodepresión, casos graves y en edades extremas de la vida. Se trata con doxiciclina, dosis única de 300 mg; tetraciclina, 500 mg por vía oral; ciprofloxacino, 500 mg 2 veces al día, por 3 días. • Amebiosis. En la colitis amebiana el tratamiento con un amebicida hístico se prolonga de 7 a 10 días según la gravedad y se sigue de un amebicida de luz intestinal, ya que el metronidazol solo elimina los quistes en menos del 50 %. En los casos de colitis fulminante, incluso con perforación, siempre que sea posible se intenta un cuidado conservador evitando la cirugía y añadiendo antibióticos para cubrir la flora intestinal. Para la enfermedad invasora los fármacos de elección son los nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol) para los que no se han descrito resistencias. Existen otros imidazoles que también han demostrado utilidad pero son menos usados, como ornidazol, secnidazol y satranidazol. Otros amebicidas hísticos de segunda elección son la dihidroemetina (derivado sintético de la emetina) y la cloroquina (que se concentra en la vía biliar) y se usa como adyuvante de otros amebicidas. Los amebicidas que actúan en la luz intestinal eliminando los quistes y trofozoítos (metronidazol, 750 mg, 3 veces al día más iodoquinol, 650 mg, 3 veces al día, por 20 días; paromomicina, 500 mg 3 veces al día, por 7 días) siendo un complemento imprescindible en el tratamiento de la amebiasis invasora. La colonización por Entamoeba dispar o Entamoeba moshkovsky no requiere intervención ya que no se han relacionado con enfermedad invasora. Los pacientes colonizados por Entamoeba histolytica sí están en riesgo y por tanto deben de ser tratados con un amebicida de luz intestinal tanto para evitar el riesgo de enfermedad como para controlar la transmisión. • Giardia lambia. La mayoría de los pacientes responde eficazmente a la pauta de tratamiento
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con metronidazol. Se administra por v. o., a dosis de 250 a 750 mg cada 8 h durante 5 o 7 días. El tinidazol es también muy efectivo y presenta la ventaja de poder administrarse en dosis única de 2 g. En ambos casos puede ser necesario repetir el tratamiento a la semana. Otros fármacos alternativos son: mepacrina, 100 mg cada 6 h, durante 5 días; paromomicina (de elección en la mujer embarazada, durante el primer trimestre de gestación), en dosis de 500 mg cada 6 h durante 7 días; furazolidona, en dosis de 100 mg cada 6 h, durante 7 a 10 días, (puede causar hemólisis en los individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa), y albendazol, 400 mg/día durante 5 días. Se debe tratar a los portadores asintomáticos para evitar la difusión de la infección y controlar a las personas que mantengan contacto estrecho con los pacientes afectados de giardiosis, para detectar el posible contagio. • Dientamoeba fragilis. Aún existe controversia en cuanto a su verdadero significado clínico. Se han descrito dos tipos genéticamente distintos de Dientamoeba fragilis y se ha visto que todos los pacientes que presentan sintomatología corresponden al genotipo 1. En los pacientes sintomáticos que presentan únicamente dicho parásito en sus heces, desaparece la clínica tras recibir tratamiento adecuado (yodo-quino 1650 mg/8h, 20 días; paromomicina 500 mg/8 h, 7 días; metronidazol 1500 a 750 mg/8 h por 7 a 10 días). • Cryptosporidium. El tratamiento de elección consiste en la administración de cotrimoxazol (160/800 mg cada 6 h durante 10 días) y una terapia de mantenimiento cuando se trate de una persona infectada por el VIH, consistente en la misma dosis dos veces al día, 3 días por semana, ya que si no se instaura esta la enteritis recidiva hasta en el 50 % de los casos. En alérgicos a las sulfamidas se puede usar la pirimetamina (75 mg/día) junto a ácido fólico (10 a 25 mg/día) o ciprofloxacina (500 mg/12 h durante 7 días). En ocasiones la terapia antirretroviral de alto nivel suele ser suficiente para controlar la enfermedad. En pacientes inmunocompetentes, se utiliza la nitazoxanida, 500 mg 3 veces al día, por vía oral; si persisten los síntomas, 1g, 2 veces al día, durante 2 a 8 semanas.
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• I sospora. En estos casos el tratamiento de elección es trimetropim-sulfametoxasol (160/800 mg cada 12 h durante 7 a 14 días). • Microsporidios. Las nuevas terapias combinadas de antirretrovirales que se utilizan actualmente en los pacientes con Sida logran un aumento de los linfocitos CD4+ y como consecuencia una reducción en la prevalencia de muchas infecciones oportunistas, incluida la microsporidiosis. El albendazol (400 mg) 2 veces al día, por 3 semanas) es el fármaco más efectivo que se utiliza para tratar la mayoría de las especies de microsporidios. Presenta una buena respuesta frente a Encephalitozoon intestinalis, pero la efectividad es variable frente a Enterocytozoon bieneusi. El fumagillin, un antibiótico producido por Aspergillus fumigatus, es altamente efectivo cuando se usa tópicamente en el tratamiento de la queratoconjuntivitis producida por las especies del género Encephalitozoon.
Bibliografía Gantz, N. M., et al. (2007). IV - Gastrointestinal System .16 - Management of Infectious Diarrhea. Manual of Clinical Problems in Infectious Diseases, 5th EditionCopyright ©2006 Lippincott Williams & Wilkins Chapter 143. Approach to the patient with diarrhea and malabsorption. Cecil. Medicine. 23rd Edition. Lucas, S.B.(2000). Imported infectious diseases. In: Lowe DG, Underwood JCE, eds. Recent Advances in Histopathology. Edinburgh: Churchill Livingstone. 23. Morson and Dawson (2002). Gastrointestinal Pathology. Part 5, Chapter 36. Roca Goderich, R. (2002). Temas de Medicina Interna. Tomo II y III, Capitulo 17 y 66, pags172-176; 623-624. Schiller, L.R., Sellin, J.H. (2002). Diarrhea. Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management, 7th ed. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, Eds. WB Saunders Co, Philadelphia, p 131. Sellin, J.H. (2002). Intestinal electrolyte absorption and secretion. Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/ Management, 7th ed. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, Eds. WB Saunders Co, Philadelphia, p 1693. Shiller, Lawrence. (2005). Section III. Enfermedades diarreicas. Libro de Medicina del Colegio Médico Americano. Verdier, R.I., Fitzgerald, D.W., Johnson, W.D., Pape, J.W. (2000). Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. Arandomized, controlled trial. Ann Intern Med, 132, 885. Vesoulis, Z., Williams, G., Matthews, B. (2000). Pseudomembranous enteritis after proctocolectomy: report of a case. Dis Colon Rectum, 43,551.
Capítulo 106 ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE Dra Raquel Lázara Toledo Padilla
Es un síndrome gastrointestinal y sistémico, afecta principalmente a recién nacidos prematuros, ocasionando una necrosis de la mucosa y de las capas más profundas del intestino, acompañado de la presencia de gas entre los tejidos lesionados, con mayor afectación en el íleon terminal y con menor frecuencia en el colon e intestino delgado proximal. Se manifiesta como un cuadro de sepsis grave. Constituye la urgencia gastrointestinal más frecuente en las unidades de cuidados intensivos neonatales y se han descrito casos en adultos que han consumido carne de cerdo mal cocinada, como ocurrió en el norte de Alemania después de la Segunda Guerra Mundial, donde la entidad fue reconocida como enfermedad de Darmbrand epidémica “intestino de fuego” caracterizada por congestión de la serosa, necrosis y adelgazamiento de la pared con perforación posterior en el yeyuno. Histológicamente se encuentran zonas de infarto en la mucosa, claramente demarcada por una línea de células inflamatorias que separan áreas viables. Los infartos hemorrágicos y la necrosis se extienden a través de toda la pared intestinal. Se describe también la presencia de trombosis de pequeños vasos con quistes de gas en su interior. Esto describe el patrón agudo más severo de la enfermedad, pero puede existir un espectro de patrón clínico y patológico en algunos pacientes que tienen una enfermedad crónica y supervivencia sin cirugía. Pig-bel o enteritis necrotizante es una enfermedad inflamatoria focal y necrotizante del intestino delgado, que afecta especialmente a niños con desnutrición y es la principal causa de morbilidad en Nueva Guinea donde ocasionalmente aparece después de local pig feasting (de ahí su nombre). También se presenta en otras localidades y ha sido descrita en blancos bien nutridos con dieta vegetariana del Reino Unido. Ambas, Pig-bel y Darmbrand son el resultado de la infección por Clostridium perfringens, usualmente tipo C, en el intestino delgado.
Etiología La mayor parte de los casos de enterocolitis necrotizante se presentan de manera esporádica, sin embargo, se han descrito brotes epidémicos temporales y geográficos en Alemania, Nueva Guinea y en Norte América en los cuales se encuentran características diferentes, siendo la mayor problemática el consumo de carne de cerdo mal cocida.
Fisiopatología La fisiopatogenia en el momento actual aún no está aclarada. La mayoría de los investigadores afirman que se trata de una enfermedad que surge como resultado final de un proceso multifactorial en un huésped predispuesto. La vía final es una cascada inflamatoria que se desencadena y termina con una necrosis de la pared intestinal. La enfermedad se presenta en forma de brotes relacionada con el consumo de carne de cerdo cocinada de manera inadecuada, con un período de incubación de 24 h, se localiza en el colon y es el Clostridium perfringens tipo C el germen cultivado con mayor frecuencia. Generalmente existen tres factores relacionados con el intestino: –– Episodio isquémico previo. –– Colonización bacteriana. –– Un sustrato intraluminal (es decir, alimentación enteral). Se plantea que un episodio isquémico lesiona el revestimiento intestinal, lo cual interrumpe la producción de moco, ocasionando una deficiencia de la barrera mucosa y hace que el intestino sea sensible a la invasión bacteriana, lo cual favorece el sobrecrecimiento bacteriano. Este proceso unido a la alimentación enteral, que añade un sustrato que favorece aún más la proliferación bacteriana en la luz intestinal, y esta
Capítulo 106. Enterocolitis necrotizante
penetra en la pared intestinal, donde se comienza a producir hidrógeno (gas), el cual se acumula y provoca el característico aspecto de neumatosis intestinal visible en las radiografías. El gas penetra también en el sistema venoso portal, de manera que en las radiografías simples de abdomen o en las ecografías hepáticas se puede visualizar gas intraportal sobre el hígado. La lesión isquémica también puede ser consecuencia de un vasoespasmo de las arterias mesentéricas, resultado de una lesión anóxica desencadenante del reflejo primitivo de inmersión, que reduce notablemente el flujo sanguíneo intestinal o puede ser secundaria a un estado de bajo flujo sanguíneo durante una exanguinotransfusión o del uso de fórmulas hiperosmolares. Asimismo, las cardiopatías congénitas con disminución del flujo sanguíneo sistémico o la desaturación de O2 en la sangre arterial pueden provocar una isquemia/hipoxia intestinal que predisponga a la enteritis necrotizante.
Diagnóstico clínico Abarca un espectro amplio, puede manifestarse con dolor abdominal intenso, distensión abdominal e hipersensibilidad abdominal, vómitos biliosos, diarreas sanguinolentas, irritabilidad, hipotonía, inestabilidad térmica, acidosis metabólica, sepsis, coagulación intravascular diseminada y shock. El síndrome clínico ha sido clasificado en estadios por Bell y colaboradores (1978) y modificado por Walsh y Kliegman (1986) para incluir hallazgos sistémicos, intestinales y radiológicos. –– Estadio I: sospecha de enterocolitis necrotizante. • Los hallazgos sistémicos son inespecíficos. • Los hallazgos intestinales incluyen: presencia de residuo gástrico y heces • (guayaco-positivas). • Los hallazgos radiológicos son normales e inespecíficos. –– Estadio II A: enterocolitis necrotizante leve. • Los hallazgos sistémicos son similares al estadio I. • Los hallazgos intestinales incluyen distensión abdominal prominente con hipersensibilidad a la palpación o sin esta, ruidos hidroaéreos ausentes y sangre macroscópica en materia fecal. • Los hallazgos radiológicos muestran íleo con asas dilatadas y áreas focales de neumatosis intestinal. –– Estadio II B: enterocolitis necrotizante moderada. • Los hallazgos sistémicos incluyen acidosis leve y trombocitopenia.
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• L os hallazgos intestinales incluyen edema de la pared abdominal e hipersensibilidad al reconocimiento a la palpación con una masa palpable o sin esta. • Los hallazgos radiológicos incluyen neumatosis extensa y ascitis temprana. • Puede haber gas en la vena porta intrahepática. –– Estadio III A: enterocolitis necrotizante avanzada: • Los hallazgos sistémicos incluyen acidosis respiratoria y metabólica, ventilación asistida por apnea, hipotensión arterial, oliguria, neutropenia y coagulación intravascular diseminada. • Los hallazgos intestinales incluyen edema que disemina, eritema e induración del abdomen. • Los hallazgos radiológicos incluyen ascitis prominente y asa centinela persistente sin perforación. –– Estadio III B: enterocolitis necrotizante avanzada: • Los hallazgos sistémicos revelan signos vitales e índices de laboratorio en deterioro, síndrome de shock y desequilibrio electrolítico. • Los hallazgos intestinales y radiológicos muestran evidencias de perforación.
Exámenes complementarios Detección sistemática de sangre oculta o de sustancias reductoras en las heces fecales (en los pacientes con antecedentes de haber consumido comidas con abundante carne de cerdo mal elaborada) puede ayudar a diagnosticar la enteritis necrotizante. Las radiografías simples pueden ser inespecíficas o mostrar solo el íleo. Sin embargo, un asa intestinal fija y dilatada que no cambia en las radiografías posteriores indica una enteritis necrotizante. Las radiografías diagnósticas son las que muestran neumatosis intestinal y gas en el territorio de la vena porta. El neumoperitoneo es un signo de perforación intestinal e indica la necesidad urgente de una intervención quirúrgica. El pronóstico mejora significativamente gracias al tratamiento agresivo de sostén y a la mejor elección del momento de la intervención quirúrgica.
Complicaciones La mayoría de las complicaciones son posquirúrgicas. Se deben destacar las más frecuentes: –– Estenosis en el ángulo esplénico del colon, la resección de la estenosis puede producir el síndrome del intestino corto (malabsorción, retraso del crecimiento,
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Parte IX. Intestino delgado
malnutrición). Este hallazgo se observa hasta en 50 % de los pacientes tratados quirúrgicamente y hasta en 25 % de los que reciben tratamiento médico de sostén. –– La progresión de la enfermedad puede causar la necrosis de la totalidad del grosor de la pared intestinal, con perforación, peritonitis, sepsis y muerte del paciente.
Tratamiento En alrededor del 70 % de los casos, el tratamiento no es quirúrgico. Ante la sospecha de enteritis necrotizante, se suspende la alimentación por vía oral y se procede a descomprimir el intestino con una sonda nasogástrica de doble luz conectada a un sistema de aspiración. Para mantener la circulación se administran los cristaloides y coloides adecuados en líquidos parenterales, ya que la inflamación intestinal y la peritonitis pueden causar pérdidas considerables hacia el tercer espacio. La duración total de la nutrición parenteral es de 14 a 21 días, en tanto el intestino se cura. Desde el principio se sugiere administrar antibióticos sistémicos como betalactámicos (ampicilina, ticarcilina) y un aminoglucósido, considerándose la conveniencia de añadir una cobertura de anaerobios (por ejemplo, clindamicina, metronidazol). Este tratamiento se debe mantener durante 10 días. Es muy importante considerar que se requiere una revaluación clínica frecuente (cada 6 h), radiografías abdominales escalonadas, recuentos leucocitarios y plaquetarios y gasometrías sanguíneas.
El tratamiento quirúrgico es necesario en alrededor de la tercera parte de los pacientes. Sus indicaciones absolutas son: la perforación intestinal (neumoperitoneo), signos de peritonitis (ausencia de ruidos intestinales y defensa difusa y dolor a la palpación o eritema y edema en la pared abdominal), aspiración de material purulento de la cavidad abdominal por paracentesis. En la intervención quirúrgica se extirpa el intestino gangrenado y se crean ostomías (si el intestino restante no muestra signos de isquemia, se puede hacer una anastomosis primaria). Cuando la sepsis o la peritonitis curan, se puede restablecer la continuidad intestinal, en general varias semanas o meses después. En raras ocasiones los pacientes no intervenidos desarrollan estenosis intestinales en las semanas o meses siguientes, que se suelen localizar en el ángulo esplénico del colon. En estos casos, es necesario extirpar la zona estenótica para eliminar la obstrucción intestinal.
Bibliografía Bell, M.J., Ternberg, J.L., Feigin, R.D.,Keating, J.P., et al. (1978). Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surgical,187(1), 1-7. Lee, J.S., Polin, R.A. (2003). Treatment and prevention of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol, 8, 449-459. Patote, S.K., De Klerk, N. (2005). Impact of standardized feeding regimens on incidence of neonatal necrotizing enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child Fetal Neonatal, 90, 147-151. Reber, K.M., Nankervis, C.A. (2004). Necrotizing enterocolitis: preventative strategies. Clin Perinatol, 31, 157-167. Walsh, M.C., Kliegman, R.M. (1986). Necrotizing enterocolitis. Treatment based on staging criteria. Pediatric Clin North Am, 33(1), 179-201.
Capítulo 107 DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICO Dra Raquel Lázara Toledo Padilla
Los antibióticos pueden alterar la microbiota intestinal y reducir la resistencia del tubo digestivo a la colonización por patógenos. Entre el 3 y 29 % de los pacientes hospitalizados que reciben tratamiento antibiótico desarrollan diarrea. Es una infección nosocomial y constituye la primera causa de diarrea que se presenta en un paciente hospitalizado. Es menos frecuente en pacientes ambulatorios. En estudios realizados se ha detectado la presencia de Clostridium difficile en 20 a 25 % de los pacientes adultos hospitalizados, pero solo un tercio desarrolla diarrea y los otros son portadores asintomáticos. Todos estos forman el reservorio del agente infeccioso. Esta bacteria sobrevive en el ambiente hospitalario mediante sus esporas, las que pueden ser ingeridas por los pacientes. Se ha demostrado la presencia de esporas viables por meses en baños, pisos, teléfonos, estetoscopios, etc.
Etiología El Clostridium difficile es el agente causal más frecuente de las diarreas infecciosas adquiridas de forma intrahospitalaria en el mundo desarrollado y en los últimos años se asocia cada vez con mayor morbimortalidad. En este contexto existen dos hechos: –– Diarreas que se presentan en menor proporción, con una evolución y consecuencias letales para los pacientes y se asocia al Clostridium difficile. –– Diarrea que se presenta durante el tratamiento con antibióticos, de curso benigno, intensidad de leve a moderada, originadas por mecanismos no bien conocidos y que abarcan tanto la afectación del metabolismo intestinal de los carbohidratos, de las sales biliares, efectos tóxicos, alérgicos o ambos sobre la mucosa intestinal, acciones sobre la motilidad intestinal favoreciendo la participación y proliferación de microorganismos como: Clostridium
perfringens, Klebsiella oxytoca, Candida spp. y Salmonella spp. Aunque Clostridium difficile puede estar presente en las heces de un 3 % de adultos sanos es el agente causal del 10 al 25 % de las diarreas por antibióticos, del 50 al 75 % de las colitis postratamiento antibiótico, y del 90 al 100 % de los casos de colitis seudomembranosa. Entre un 16 y un 35 % de los pacientes hospitalizados pueden ser portadores, con tasas proporcionales a la duración de la hospitalización y al uso de antibióticos. La colitis por Clostridium difficile también puede ocurrir en pacientes no hospitalizados pero la incidencia es menor. Fue descrito por primera vez en 1935 como parte de la microbiota normal en neonatos. Es un microorganismo grampositivo, anaerobio obligado y se identifica como el agente etiológico de la colitis seudomembranosa a finales de los años setenta; produce esporas que sobreviven fuera del colon durante largos intervalos de tiempo y son resistentes a muchos desinfectantes. La alteración de la flora colónica por antibióticos de amplio espectro es el factor predisponente para desarrollar diarrea por Clostridium. Cualquier antibiótico puede producir diarreas aunque los más frecuentes son la clindamicina (150 mg) y las cefalosporinas. Tras dicha alteración, esporas de Clostridium difficile germinan, colonizan el tracto gastrointestinal y producen toxinas, con una respuesta inflamatoria subsecuente y daño del epitelio intestinal. Solo son patógenas las cepas que producen exotoxinas, específicamente las toxinas A y B. Es probable que algunos factores del huésped contribuyan a un aumento de la incidencia de diarrea por Clostridium (véase capítulo 104, “Enterocolitis seudomembranosa”). Se han identificado como factores de riesgo fundamentales los siguientes: –– La hospitalización: estadía prolongada. –– Institucionalización en residencias.
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–– E dad avanzada. –– I nmunodepresión. –– A ntecedentes de cirugía gastrointestinal, nefrópatas, usam de citostáticos. –– Exposición a antibióticos: clindamicina (fosfato y clorhidrato), ampicilina, amoxicilina, imipenem y cefalosporinas, particularmente cefalexina y cefazolina. La infección por Clostridium difficile también puede aparecer en ausencia de tratamiento previo con antibióticos, especialmente en pacientes con quimioterapia o en tratamiento con inmunosupresores. El uso de inhibidores de la bomba de protones se ha descrito también como un posible factor de riesgo. La infección por Clostridium difficile puede ocasionar brotes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Las personas que adquieren Clostridium difficile pueden quedar colonizadas o desarrollar la enfermedad, siendo un factor determinante el estado inmunológico del paciente. Los pacientes con mayor comorbilidad tienen mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.
Fisiopatología La infección por Clostridium se puede presentar con una gran variedad de síntomas que van desde una diarrea leve hasta una colitis seudomembranosa grave con riesgo para la vida del paciente. Se cree que la reaparición de Clostridium difficile se debe, en parte, a la aparición de una cepa más virulenta y al envejecimiento de la población. La asociación con un antibiótico específico está relacionado con la capacidad de dicho agente de suprimir la microbiota comensal habitual, la concentración que alcanza en la luz del colon y la resistencia de Clostridium difficile a dicho antibiótico. Este último es un factor determinante de la virulencia, dado que es resistente a numerosos antibióticos. La mortalidad oscila entre un 6 y 30 % cuando aparece colitis seudomembranosa, al producir dos toxinas llamadas toxina A (TcdA) y toxina B (TcdB), que son las principales responsables de la patogenicidad. TcdA y TcdB (10 veces más potente que la A) alteran el citoesqueleto de las células del epitelio intestinal produciendo cambios morfológicos, inhibición de la división celular y de la función normal de la membrana celular y ocasionando una destrucción del epitelio intestinal. Es posible que haya otros factores como la producción de paracresol, una sustancia con propiedades bacteriostáticas que inhibe la recolonización del intestino por la microbiota comensal tras el cese del tratamiento antibiótico y la producción por Clostridium de distintos factores de adhesión.
Desde el año 2000 han aparecido brotes de diarrea por una cepa de Clostridium difficile llamada ‘‘BI/NAP1/027’’. Esta cepa produce mayor cantidad de toxinas A y B, tiene una mayor capacidad de esporulación y es más resistente a las quinolonas además de producir una toxina binaria adicional. Tiene además una deleción del gen tcdC, responsable del control de la producción de toxinas. Por todo esto se asocia con un aumento de la virulencia de la enfermedad. Es importante recordar que esta bacteria es parte de la flora normal. Prolifera y causa enfermedad en pacientes que reciben antibióticos. Se presenta como una inflamación aguda de la mucosa intestinal que está caracterizada por la presencia de seudomembranas o placas en el intestino delgado (enteritis seudomembranosa) y en el colon (colitis seudomembranosa). Una vez lesionada la pared intestinal, la mucosa se muestra hiperémica, se forma una seudomembrana compuesta de placas fibrosas blanco amarillentas que miden desde 2 mm a más de 1 cm y desechos de fibrina y leucocitos sobre esa área. En las zonas con placas hay pérdida del epitelio superficial, las criptas están distendidas de moco con leucocitos polimorfonucleares. La secuencia patogénica se inicia con una alteración de la flora bacteriana intestinal, inducida por los antibióticos, lo que permite la colonización por Clostridium difficile, si la persona está expuesta a la ingestión de este agente. Posteriormente, la bacteria libera toxinas que producen el daño hístico. Las cepas patógenas de Clostridium difficile son las productoras de toxinas, existen dos tipos y se denominan A y B. Ambas son proteínas de gran peso molecular, capaces de unirse a receptores en la superficie de las células del epitelio colónico. Desde allí son transportadas al citoplasma, sitio en el que inducen alteraciones del citoesqueleto que se traducen en pérdida de la forma celular y finalmente en muerte celular. Las toxinas también causan una intensa inflamación de la lámina propia y microulceraciones de la mucosa, que pueden ser cubiertas por seudomembranas.
Diagnóstico clínico Esta entidad presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que va desde una diarrea leve de curso benigno, hasta una colitis intensa con desarrollo de megacolon tóxico y complicaciones intraabdominales y sistémicas que pueden llevar a la muerte del paciente. Usualmente la diarrea aparece dentro de la primera o segunda semana desde el inicio de la antibioticoterapia y continúa después de su suspensión.
Capítulo 107. Diarrea asociada a antibiótico
En un tercio de los casos, la diarrea se inicia después de que ha concluido la terapia antibiótica y, a veces, alejado de esta hasta por un par de meses. Las deposiciones son abundantes, acuosas o mucosas, pueden contener sangre y se acompañan de dolor abdominal, fiebre y compromiso del estado general. En casos más prolongados o intensos puede aparecer deshidratación, depleción de electrólitos e hipoproteinemia (por colonopatía perdedora de proteínas). Un número pequeño de casos evolucionan en forma fulminante, con pancolitis, hemorragia y pueden llegar al megacolon tóxico, con todas sus consecuencias. En algunos pacientes, la colitis está confinada al colon derecho y se pueden presentar con abdomen agudo, dolor de rebote en la zona y sin diarrea. El compromiso colónico es de grado variable. En la mayoría de los casos existe una colitis de aspecto inespecífico. Menos frecuente es la colitis seudomembranosa, que es típica de esta afección, en la cual la mucosa se presenta enrojecida y con la presencia de placas elevadas amarillentas de 3 a 9 mm, que pueden coalecer. Habitualmente existe afección rectosigmoidea, pero hasta un tercio de los pacientes presentan la lesión solo en el colon derecho. No existe una prueba diagnóstica ideal, de forma que la sospecha clínica es clave para establecer el diagnóstico y se debe hacer un tratamiento empírico cuando el cuadro clínico es compatible aun si los resultados de laboratorio no son concluyentes. La colitis por Clostridium se debe sospechar especialmente en pacientes que comienzan con diarrea a menudo asociada con dolor o malestar abdominal, fiebre y leucocitosis- después de un tratamiento de antibiótico. Los antibióticos de mayor riesgo a dar origen a este tipo de colitis son las cefalosporinas de segunda y tercera generación, la clindamicina y las fluoroquinolonas. Sin embargo, la presentación clínica de la infección por Clostridium difficile es muy variable y puede ir desde ser portador asintomático hasta la aparición de enfermedad cólica muy grave. Puede por tanto haber diarrea leve, una colitis sin seudomembranas, una colitis seudomembranosa o una colitis fulminante con riesgo para la vida del paciente. Las formas leves se suelen acompañar de dolor abdominal cólico pero puede haber ausencia de síntomas sistémicos o de hallazgos relevantes en la exploración física. La colitis moderada-grave se puede manifestar como diarrea profusa, dolor y distensión abdominal y en algunos casos hemorragia digestiva oculta. También pueden aparecer síntomas de enfermedad sistémica como fiebre, náuseas, anorexia y malestar general. Los pacientes con afectación predominante del ciego
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y el colon derecho pueden tener leucocitosis y dolor abdominal pero ausencia de diarrea. Esta también puede no presentarse en pacientes con colitis seudomembranosa grave que desarrollan megacolon tóxico e íleo paralítico. Hay un grupo de marcadores que se asocian con la gravedad de la colitis, aunque su valor pronóstico es incierto. Estos constituyen los llamados signos de colitis grave: –– Clínicos: fiebre (temperatura >38,5 °C), escalofríos; inestabilidad hemodinámica incluyendo signos de shock séptico; signos de peritonitis, incluyendo disminución marcada de los ruidos abdominales; distensión abdominal, defensa abdominal; signos de íleo, incluyendo vómito y ausencia de expulsión de heces. –– Analíticos: leucocitosis (recuento >15·109/L), desviación izquierda, aumento de la creatinina (>50 % por encima de la basal), aumento del lactato sérico. –– De imagen: presencia de colitis seudomembranosa en la endoscopia, distensión del colon en radiografía simple o tomografía axial computarizada abdominal, engrosamiento de la pared abdominal, atenuación de la gasa pericólica o ascitis no explicada por otras causas. También se debe considerar como grave la colitis por Clostridium que aparezca en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), con comorbilidades importantes, ingresados en la unidad de vigilancia intensiva, o con inmunodeficiencia, aunque no presenten ninguno de los signos o síntomas anteriores.
Exámenes complementarios En las pruebas analíticas suele haber leucocitosis (a veces muy llamativa), aumento de la proteína C reactiva y disminución de la albúmina sérica. Puede aparecer dilatación del colon en las placas simples de abdomen y en la tomografía axial computarizada abdominal. En un 1 a un 3 % de los pacientes puede haber colitis fulminante, con íleo, megacolon tóxico e incluso perforación. Existen distintos métodos para diagnosticar la infección por Clostridium difficile. Entre estos se incluye el cultivo, la determinación directa de toxinas, la detección del efecto citopático de las toxinas en un medio de cultivo celular, la detección de antígeno de Clostridium difficile y las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. La confirmación de la infección se debe hacer demostrando la presencia de Clostridium difficile o sus toxinas en una muestra de heces.
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El análisis de citotoxicidad celular se ha considerado el patrón de oro para el diagnóstico de esta infección. Consiste en inocular un filtrado de heces en un medio de cultivo celular y observar el efecto citopático de las toxinas, que ocasionan la rotura del esqueleto celular. Es muy sensible y puede detectar concentraciones de toxina de hasta 1 000 veces menores que con ELISA. Sin embargo los resultados se pueden demorar hasta 72 h. También se emplean otras pruebas como las técnicas moleculares para identificar material genético de Clostridium en heces y la reacción en cadena de la polimerasa para amplificación del gen de TcdB. La mayor parte de los laboratorios utilizan ELISA para detectar TcdA y TcdB. Este análisis es rápido y relativamente fácil de realizar, pudiendo obtener los resultados el mismo día. Sin embargo su sensibilidad es baja. La Infectious Disease Society of America recomienda como patrón de oro para la infección por Clostridium difficile la detección tanto de TcdA como de TcdB. Se debe plantear en personas con tratamientos de antibióticos actuales o recientes, aunque también puede aparecer este cuadro en condiciones como la terapia con antineoplásicos. Se debe sospechar en todo paciente hospitalizado que inicie un cuadro diarreico. El diagnóstico se basa en el cuadro clínico, los exámenes de laboratorio y, a veces, en la endoscopia del colon. En los exámenes se puede encontrar anemia, leucocitosis, elevación de la velocidad de sedimentación y proteína C reactiva. Los leucocitos fecales pueden estar o no presentes. El cultivo de Clostridium difficile es muy difícil y con poco valor predictivo, ya que existen portadores asintomáticos y, también, cepas no toxigénicas. Las técnicas más útiles para el diagnóstico son las que buscan las toxinas en las deposiciones. El “gold standard” es el ensayo de citotoxicidad de filtrado de deposiciones en cultivos celulares, el que posee alta sensibilidad y especificidad; de alto costo y demanda bastante tiempo. Por esto, la técnica más utilizada es la detección de toxina A o toxina B mediante técnica de ELISA, más económica y rápida, con una sensibilidad de 75 a 85 %, pero que aumenta a 90 % si se efectúa el examen en una segunda muestra. La búsqueda de colitis seudomembranosa con colonoscopia, es menos utilizada. Se debe considerar que el compromiso puede ser solo del colon derecho, por lo que es insuficiente efectuar una rectoscopia o colonoscopia corta. Se sugiere efectuar exploración endoscópica si no hay disponibilidad de la determinación
de toxinas, cuando hay íleo (ausencia de deposiciones) o cuando se pretende descartar otro diagnóstico. Es necesario saber que la colonoscopia está contraindicada en el megacolon tóxico. Aunque en muchos casos los hallazgos endoscópicos son inespecíficos y se limitan a edema, eritema y friabilidad de la mucosa, la presencia de placas amarillenta, adheridas a la mucosa, pero que se pueden desprender, es patognomónica de colitis seudomembranosa. Las seudomembranas son más pronunciadas en recto y sigma. Si la enfermedad es grave puede producir adelgazamiento de la pared del colon que también se puede valorar mediante una tomografía axial computarizada, al igual que puede demostrar un engrosamiento de la pared colónica. Es más valiosa en casos graves y en los que tienen compromiso predominante del colon derecho.
Complicaciones La colitis fulminante por Clostridium difficile puede pasar inadvertida en sus estadios iniciales, porque no presenta un cuadro clínico específico, pudiendo alcanzar una mortalidad en torno al 80 %. El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales para mejorar el pronóstico. Otras complicaciones posibles de la infección por Clostridium difficile son: diarrea crónica, hipoalbuminemia con anasarca y artritis reactiva poliarticular.
Tratamiento En los últimos años ha habido un incremento en el fallo del tratamiento antibiótico habitual y un aumento de las recaídas tras la suspensión de este. Los dos objetivos fundamentales del tratamiento son mejorar la sintomatología del paciente e impedir con los métodos adecuados de aislamiento que la infección por Clostridium se propague a otros pacientes. Además de proporcionar un aporte de líquidos y electrólitos adecuado y de no usar antidiarreicos, se debe suspender el tratamiento con el antibiótico causante, en la medida de lo posible. Tratamiento con antibióticos Tratamiento inicial o primera recurrencia: en colitis no grave (menos de 4 deposiciones por día y sin signos de colitis grave) claramente inducida por el uso de antibióticos es posible suspender el antibiótico causante y observar la respuesta clínica, siempre que se haga un seguimiento estricto del paciente. Se deben evitar los antidiarreicos.
Capítulo 107. Diarrea asociada a antibiótico
No hay evidencias de que un cambio a un antibiótico de menor riesgo que el causante del cuadro de diarrea pueda ser efectivo. Si el tratamiento antibiótico no se puede suspender se debe iniciar el tratamiento para la infección por Clostridium. En todos los demás casos, incluso si no se dispone de la confirmación del laboratorio, se debe iniciar un tratamiento médico siempre que y cuando la sospecha clínica sea suficiente. Si se puede usar la administración oral: –– Colitis no grave: metronidazol por via oral (250 a 500mg/8 h) durante 10 días. –– Colitis grave (la que presenta uno o más de los marcadores mencionados en el apartado Clasificación por gravedad): vancomicina por via oral (125mg/6 h) durante 10 días (vancomicina por via oral puede ser sustituida por teicoplanina cada 12 h). Cuando no es posible la administración oral: –– C olitis no grave: metronidazol por vía intravenosa. (500mg/8 h) durante 10 días. –– Colitis grave: metronidazol (500mg/8 h por vía intravenosa.) durante 10 días + vancomicina intracólica (500mg) en 100 mL de suero fisiológico cada 4 a 12 h, 500 mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogástrica o ambas. Tratamiento médico de las recaídas: la recurrencia es similar tanto si se ha usado metronidazol como vancomicina. Se recomienda tratar la primera recaída igual que si se tratara de un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave. –– Primera recaída. Las mismas recomendaciones que para el tratamiento inicial. –– Segunda recaída y subsecuente: • Si se puede usar por vía oral: administrar 125 mg de vancomicina cada 6 h durante al menos 10 días y considerar dosis decrecientes durante 6 a 8 semanas (vancomicina se puede sustituir por 100 mg de teicoplanina por vía oral cada 12 h). • Cuando no es posible la administración oral: administrar 500 mg por vía intravenosa de metronidazol cada 8 h durante 10 a 14 días, además de enemas de 500 mg de vancomicina en 100mL de suero fisiológico cada 4 a 12 h, 500mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogástrica o ambas. Situaciones especiales con los antibióticos durante el embarazo El metronidazol debe evitarse en el embarazo. En casos de insuficiencia hepática grave o aclaramiento
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de creatinina <10 mL/min se aconseja reducir la dosis a la mitad. En caso de toxicidad se puede eliminar de forma eficaz por hemodiálisis. La vancomicina oral -dada su escasa absorcióntampoco plantea problemas colaterales, por lo que es de elección durante el embarazo. En pacientes con brote grave e íleo completo, en los que la medicación oral es totalmente ineficaz, existe la opción de asociar vancomicina rectal (500mg en 100mL de suero salino fisiológico cada 4 a12 h) a metronidazol por vía intravenosa (500mg/8 h). Se ha descrito en los últimos años un aumento de la incidencia de colitis por Clostridium entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, fundamentalmente en los que presentan afectación colónica (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de colon), así como una peor evolución en este subgrupo de pacientes con una mayor necesidad de colectomía. En estos casos se debe solicitar la toxina varias veces para aumentar la sensibilidad de las técnicas de detección (ELISA) y, probablemente, en los casos de elevada sospecha clínica y con colitis fulminante, corticorrefractarias, o en los que presentan una mala evolución tras una respuesta clínica inicial se debe comenzar con el tratamiento empírico antibiótico; dado el mal pronóstico descrito para estos pacientes. Tratamiento con anticuerpos monoclonales En un estudio aleatorizado prospectivo, al añadir anticuerpos monoclonales contra las toxinas de Clostridium difficile al tratamiento antibiótico, disminuye significativamente la recurrencia de infección por Clostridium difficile de la cepa epidémica BI/NAP1/027. Tratamiento con probióticos Un metanálisis reciente de la Biblioteca Cochrane muestra que no hay evidencia suficiente para recomendar el tratamiento probiótico como adyuvante de la terapia antibiótica para el tratamiento de la colitis por Clostridium. Tampoco hay evidencia que apoye el uso de probióticos solos en esta entidad. Tratamiento quirúrgico Un número pequeño pero creciente de pacientes con infección por Clostridium puede desarrollar una colitis fulminante y algunos de estos requieren una colectomía urgente. El procedimiento quirúrgico de elección es la colectomía abdominal subtotal con ileostomía terminal. La colectomía debe hacerse en las situaciones siguientes: perforación del colon, megacolon tóxico o íleo grave con deterioro del paciente que no respondan a tratamiento médico.
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La mortalidad posoperatoria es alta, por lo que, aunque no existen recomendaciones claras, se aconseja intervenir en los estadios no demasiado graves. Existen algunos predictores de mortalidad, como cuando se presenta colitis grave en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, en pacientes con cirugía abdominal reciente o en los que tienen un lactato sérico >5 mmol/L. En estos enfermos se debe hacer una consulta precoz con cirugía debido a la posibilidad de que se trate de una colitis refractaria a tratamiento médico. En otros casos, la colitis asociada a disfunción orgánica como el requerimiento de sustancias vasoactivas, el aumento del lactato sérico, la leucocitosis mayor que 15 000, la hipoalbuminemia o el fallo respiratorio agudo son parámetros que pueden indicar la necesidad de tratamiento quirúrgico. Una tomografía axial computarizada abdominal puede ayudar al diagnóstico, apareciendo datos como el engrosamiento de las paredes colónicas, el signo del acordeón o la ascitis no explicada por otras causas.
Normas de profilaxis, diagnóstico precoz y seguimiento Profilaxis: para disminuir la incidencia de la diarrea por Clostridium difficile es esencial la aplicación de una política adecuada de prescripción de antibióticos. De hecho, estudios no controlados sugieren que los cambios en la política antibiótica pueden conseguir la desaparición de epidemias por Clostridium. En este sentido, se puede actuar a diferentes niveles: –– Mediante la aplicación, preferentemente en ancianos o en pacientes con malnutrición, gravedad o ambos, de unos protocolos correctos de administración de antibióticos que restrinjan la prescripción de clindamicina, cefalosporinas de segunda y tercera generación y quinolonas; la elaboración de protocolos/guías de antibioticoterapia locales, así como fomentar la participación en los programas de vigilancia epidemiológica. –– Utilización adecuada de antibióticos empíricos y cambio precoz en función del resultado de los gérmenes específicos y su antibiograma, con duraciones adecuadas del tratamiento. No obstante, numerosos estudios han demostrado que la medida que más reduce la transmisión de infecciones en los hospitales es el lavado de manos (solo se realiza un 20 % de las veces necesarias a pesar de haberse descrito como clave hace más de 150 años) y el uso adecuado de guantes.
En este sentido, se recomienda aplicar las medidas siguientes: –– Lavarse las manos, utilizando preferentemente agua y jabón en lugar de los preparados con alcohol, después de cada exploración física y antes de la siguiente. –– La eliminación de esporas del ambiente también es importante y, durante los brotes, se deben utilizar agentes esporicidas (por ejemplo, desinfectantes que contengan altas concentraciones de cloro (5000 mg/L) o peróxido de hidrógeno al 7 %. –– Medidas de prevención domiciliaria al alta hasta el cese de la diarrea: lavado de manos antes de comer y después de utilizar el baño, empleo de desinfectantes para la cocina y el baño con mezclas de cloro y agua (una parte de cloro/10 de agua). –– Sospecha y diagnóstico precoz así como aislamiento del paciente. –– Tomar medidas enérgicas de control de la infección al detectarse un caso; entre estas, la declaración inmediata es la más eficaz. Diagnóstico precoz: la aparición de un cuadro diarreico en un paciente sin otras causas aparentes (incluida la farmacológica) -en la que existe el antecedente de tratamiento antibiótico en los 2 meses previos- debe ir seguida de la solicitud precoz de una determinación de toxinas de Clostridium difficile en heces (que puede repetirse si la sospecha clínica es elevada en 24 h), así como de coprocultivos. En caso de duda, la colonoscopia con toma de muestras para estudio microbiológico e histológico es la prueba de referencia. Seguimiento clínico: hasta 20 % de los pacientes presenta una recaída en los meses siguientes, sin diferencias en función del antibiótico utilizado, y el riesgo de un tercer episodio asciende de 50 a 60 %. La mayor parte de las veces, la recaída se produce entre 1 y 5 semanas tras la finalización del cuadro clínico. Existen varias opciones de tratamiento que ya se han mencionado anteriormente. Prevención: las medidas efectivas son: políticas de uso racional de los antibióticos, lavado de manos entre la atención de pacientes, aislamiento de los pacientes infectados, uso de guantes al estar en contacto con estos, desinfección prolija de los objetos contaminados y educación del personal de salud. Recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica: –– Las medidas higiénicas y una adecuada política antibiótica reducen 2c B la incidencia de infección por Clostridium difficile.
Capítulo 107. Diarrea asociada a antibiótico
–– E l tratamiento de elección en brotes leves-moderados con metronidazol, 1bA aunque vancomicina es igual de eficaz. –– La vancomicina es de elección en los brotes graves 1b A. –– Existen alternativas con eficacia terapéutica adecuada, como teicoplanina o bacitracina pero con mucha menor experiencia clínica 1b A. –– La asociación de anticuerpos frente a las toxinas de Clostridium difficile 1b A podría disminuir el riesgo de recidiva. –– La asociación de rifaximina o de Saccharomyces boulardii al tratamiento 4C antibiótico, los tratamientos con inmunoglobulina y la bacterioterapia fecal podrían ser una opción en los casos de recidiva sin respuesta a antibióticos.
Bibliografía Aslam, S., Musher, D.M. (2006). An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterol Clin North Am, 35,315-335. Bartlett, J.G. (2006). Narrative review. the new epidemic of Clostridium difficile–associated enteric disease. Ann Intern Med,145,758-764. Bauer, M.P., Kuijper, E.J., Van Dissel, J.T. (2009). European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect,15,1067-1079. Borody, T.J., Leis, S., et al. (2010). Fecal bacteriotherapy in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. En UpTo Date, Rutgeerts P (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Cabezón, R. (2004). Colitis pseudomembranosa. Gastr Latinoam, 15,116-119. Crobach, M.J., Dekkers, O.M., et al. (2009). European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficileinfection (CDI). Clin Microbiol Infect, 15,1053-1066. Garey, K.W., et al. (2008). Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J Hosp Infect,70,298-304. Gerding, D., Muto, C., Owens, R. (2008). Treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis, 46, S32-42.
1143
Gopal Rao, G., Mahankali Rao, C.S., Starke, I. (2003). Clostridium difficile associated diarrhea in patients with community - acquired lower respiratory infection being treated with levofloxacin compared with B -lactam based- therapy. J Antimicrob Chemother, 51, 697-701. Halsey, J. (2008). Current future treatment modalities for Clostridium difficile-associated disease. AMJ Health Syst Pharm, 65,705-715. Hookman, P., Barkin, J.S. (2009). Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol, 15,1554-1580. Jaber, M.R. et al. (2008). Clinical review of the management of fulminant Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol,103,3195-3203. Kelly, C.P., La Mont, J.T. (2010). Treatment of antibiotic-associated diarrea caused by Clostridium difficile. En: UpTo Date, Calderwood SB (Ed), UpTo Date, Waltham, MA. Kuijper, E.J., Coignard, B., Tüll, P. (2006). Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect, 12(Suppl 6),2-18. LaMont, J.T. (2010). Clinical manifestations of Clostridium difficile infection. En: UpTo Date, Calderwood SB, Editore, UpToDate, Waltham, MA. Lowy, I., Molrine, D.C., Leav, B.A., et al. (2010). Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med, 362,197-205. McFarland, L. (2006). Title meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am Gastroenterol, 101,812-822. Nelson, R. (2008). Tratamiento antibiótico para la diarrea asociada a Clostridium difficile en adultos (Revisión Cochrane traducida). En. La Biblioteca Cochrane Plus, Número 4. Oxford. Update Software Ltd. Disponible en. http.//www.update-software.com. /Traducida de The Cochrane Library, Issue 3. Chichester, UK. John Wiley Y Sons, Ltd.). Pareja, T. (2007). Diarrea asociada a Clostridium difficile en el paciente anciano. Rev Clin Esp, 207, 86-90. Pillai, A., Nelson, R. (2008). Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev,CD004611. Seder, C.W., Villalba, M.R., Robbins, J., et al. (2009). Early colectomy may be associated with improved survival in fulminant Clostridium difficile colitis. an 8-year experience. Am J Surg, 197, 302-307. Wanke, C.A. (2010). Approach to the adult with acute diarrhea in developed countries. En. UpToDate, Calderwood SB (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Yassin, S., Young-Fadok, T., Zein, N., Pardi, D. (2001). Clostridium difficile associated diarrhea and colitis. Mayo Clin Proc, 76,725-730.
Capítulo 108 ENTERITIS POR RADIACIÓN –– Dra. Amada Belkis Palomino Besada
La enteritis por radiación es un trastorno funcional del intestino grueso y delgado que ocurre durante o después de un curso de radioterapia al abdomen, pelvis o recto. El intestino grueso y el delgado son muy sensibles a las radiaciones ionizantes. Aunque la probabilidad de control del tumor aumenta a medida que se intensifica la dosis de radiación, del mismo modo aumenta el daño a tejidos normales. Los efectos secundarios agudos a los intestinos ocurren aproximadamente a 1 000 cGy. Puesto que las dosis curativas para varios tumores abdominales o pelvianos oscilan entre 5 000 y 7 500 cGy, la probabilidad de que ocurra enteritis siempre está presente. Las radiaciones más usadas en la terapéutica se describen en la tabla 108.1. Tabla 108.1. Tipos de radiaciones más usadas en la práctica clínica Radiaciones más utilizadas en terapéutica Radiaciones electromagnéticas (fotones) Rayos X (tubos de rayos X, aceleradores lineales) Rayos g (bombas de 60Co) Radioterapia intersticial (192 Ir, 125 I) y endocavitaria (137 Cs) Radiaciones corpusculares Electrones (acelerador lineal) Rayos b (radioisótopos) Neutrones Protones
El objetivo de la radioterapia en el tratamiento del cáncer es la irradiación del tumor con la preservación de las funciones del tejido sano que lo rodea. El tratamiento con radioterapia de las neoplasias abdominales, pélvicas o retroperitoneales conlleva un riesgo de complicaciones agudas y crónicas en el tracto gas-
trointestinal descritas hace más de 80 años. Dos años después de que Roentgen descubriera los rayos X en 1895, Walsh describe el primer paciente con enteropatía radioinducida en 1897. La incidencia exacta de enteritis actínica crónica en pacientes que han recibido radioterapia sobre el área abdominal-pélvica no se conoce, y los datos varían en las diferentes regiones del mundo. En las evaluaciones recientes, se observa que cuando la irradiación se aplica con técnicas modernas de radioterapia conformada tridimensional, modulación de intensidad y planificación inversa disminuye la toxicidad. Dearnaley y colaboradores, en un estudio aleatorizado con 225 pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia radical, demuestran que con dosis similares de 64 Gy, aplicadas a 2 Gy/día, el tratamiento conformado disminuye el número de efectos secundarios tardíos, valorado en función de la escala del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) como se expone en la tabla 108.2, pasando de un 50 % (un 37 % en grado 1 + un 12,6 % grado 2) en el grupo de tratamiento convencional a un 32 % (un 28 % grado 1 + un 4,4 % grado 2) en el grupo de radioterapia conformada. Hanks y colaboradores, en pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia radical con una dosis media de 70 Gy, registran una toxicidad aguda mayor o igual a grado 2 de la RTOG del 34 % en el tratamiento conformado frente a un 57 % con la técnica convencional. A pesar de la mejora en las técnicas de radioterapia externa, el progresivo aumento de la dosis de irradiación que se aplica, buscando una mayor eficacia, y la combinación con otros tratamientos, principalmente citostáticos, son factores que aumentan la toxicidad de la radioterapia. Todo esto justifica el estudio de la fisiopatología y la búsqueda de mejoras en la prevención y tratamiento de las complicaciones intestinales de la radioterapia (Tabla 108.2).
Capítulo 108. Enteritis por radiación
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Tabla 108.2. Clasificación de la toxicidad aguda y crónica basada en la escala de la EURTC/RTOG 0 1 2 3
Sin cambios Aumento de la frecuencia o cambios en la calidad del hábito intestinal que no requiere medicación; incomodidad rectal que no requiere analgesia Diarrea que requiere fármacos parasimpaticolíticos; emisión de moco que no requiere compresas sanitarias; dolor rectal o abdominal que requiere analgesia Diarrea que requiere soporte parenteral; emisión grave de moco o sangre con necesidad de compresas sanitarias; distensión abdominal (radiografía que demuestre distensión de las asas abdominales) Obstrucción aguda o subaguda, fístula o perforación; sangrado gastrointestinal que requiere transfusión; dolor abdominal o tenesmo que requiere tubo de descompresión o colostomía EORTC/RTOG toxicidad crónica gastrointestinal No toxicidad Diarrea leve. Menos de 5 movimientos intestinales al día. Mucosidad rectal o sangrado leve Mild cramping Diarrea moderada y cólica. Más de 5 movimientos intestinales al día. Mucosidad rectal o sangrado excesivo Obstrucción o sangrado que requiere cirugía Necrosis, perforación, fístula
Clasificación Se clasifican en dos grupos: agudas o crónicas. –– A gudas: la gran mayoría de los pacientes expuestos a radiación del abdomen, pelvis o recto presentan signos de enteritis aguda. Las lesiones clínicamente evidentes durante el primer curso de radiación y hasta 8 semanas después se consideran agudas. –– Crónica: la enteritis por radiación crónica se puede presentar meses y hasta años después de haber finalizado la terapia o puede empezar como enteritis aguda y persistir después de cesar el tratamiento. Solo entre un 5 y 15 % de las personas tratadas con radiación al abdomen desarrollan problemas crónicos.
Etiología Cualquier persona que reciba radioterapia en el área abdominal o pélvica está en riesgo de sufrir una enteritis por irradiación. Esto puede abarcar personas con cáncer de cuello uterino, páncreas, próstata, útero, colon o recto. Existen varios factores que contribuyen a la aparición y gravedad de la enteritis por radiación. Entre estos se encuentran: –– Dosis y fraccionamiento. –– Tamaño y grado del tumor. –– Volumen de intestino normal tratado. –– Quimioterapia concomitante. –– Implantes intracavitarios de radiación. –– Variables individuales de cada paciente (es decir, cirugía previa abdominal o pelviana; hipertensión; diabetes mellitus; enfermedad inflamatoria pelviana; nutrición inadecuada).
En general, mientras mayor sea la dosis diaria y total aplicada al intestino normal y mayor sea el volumen de intestino normal tratado, mayor será el riesgo de enteritis por radiación. Además, las variables individuales, según el paciente, enumeradas con anterioridad, pueden reducir la corriente vascular hacia la pared intestinal y deteriorar la motilidad intestinal, aumentando las probabilidades de lesión por radiación.
Fisiopatología La radioterapia utiliza rayos X de alta potencia, partículas o semillas radiactivas para destruir las células cancerosas. Junto con las células cancerosas, la radioterapia también puede dañar células que conforman el revestimiento de los intestinos, y originar daños agudos o crónicos. Aunque la dosis necesaria para producir estas lesiones son variables, existen factores determinantes que se deben conocer para poder definir el efecto de esta sobre el paciente que las va a recibir como: dosis total de radiación administrada, tipo de radiación, fraccionamiento de la administración y órgano irradiado. En tal sentido, la susceptibilidad al daño es muy variable, lo que conlleva que el hígado, el intestino delgado y el colon sean los órganos más sensibles, aunque menos que la cavidad bucal y la faringe, que al disponer su epitelio de una mayor rapidez de renovación celular y poseer abundante tejido linfático en el anillo de Waldeyer son los órganos digestivos más afectados por la radiación. En la práctica clínica el esófago, el intestino delgado, el colon y el recto son los órganos más afectados, y esta afectación muestra una verdadera entidad clínica.
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Parte IX. Intestino delgado
De forma general múltiples han sido las teorías que tratan de explicar este daño y en este sentido los efectos biológicos de la radiación dependen básicamente de dos mecanismos: uno inmediato, provocado por el daño sobre el ADN, y otro tardío, relacionado con la aparición de una respuesta inflamatoria en el tejido irradiado. El daño sobre el ADN puede ser directo, provocando la muerte celular inmediata, o indirecto, como consecuencia de la formación de radicales libres por la radiolisis del agua. Estudios actuales sobre los mecanismos moleculares que intervienen en la respuesta del tejido normal a la irradiación permiten modificar el concepto clásico de la teoría de la diana celular única (single target cell) para explicar los acontecimientos que ocurren tras la administración de una dosis de irradiación, por la interacción de múltiples sistemas celulares entre los que se encuentran gran variedad de células, que incluyen las epiteliales, las endoteliales, los fibroblastos y las células inflamatorias.
Enteritis aguda por radiación El efecto citotóxico de la radioterapia se observa principalmente en las células epiteliales de proliferación rápida, como las que recubren el intestino grueso y delgado. Se pueden observar necrosis de la pared de células de la cripta después de 12 a 24 h de una dosis diaria de 150 a 300 cGy. En los días y semanas subsiguientes ocurre una pérdida progresiva de células, atrofia vellosa y dilatación de la cripta. En estudios histológicos de intestino irradiado se observa una infiltración y acumulación de leucocitos en el intersticio. El reclutamiento de leucocitos circulantes hacia las áreas de inflamación es un proceso finamente regulado que consta de tres fases. Inicialmente, los leucocitos circulantes entran en una interacción débil con las células endoteliales mediante un movimiento de rodamiento a lo largo de la pared de los vasos. Posteriormente, se produce la adhesión firme de los leucocitos a las células endoteliales y, por último, la migración hacia el intersticio. Sin embargo, estudios con microscopia intravital demuestran que: –– La irradiación abdominal induce un aumento en las interacciones leucocito-endotelio en vénulas de intestino delgado de ratón. –– Esta interacción es dependiente de la dosis. –– Se inicia a las 2 h de la irradiación. Esta respuesta inflamatoria está implicada en las alteraciones vasculares de la irradiación, ya que la inhibición de la adhesión leucocitaria evita la disfunción
micro-vascular. La irradiación abdominal provoca, asimismo, un aumento en la expresión de P-selectina, una de las principales moléculas responsables del rodamiento leucocitario. El bloqueo de P-selectina con anticuerpos o la deficiencia genética de esta molécula reduce de forma significativa el rodamiento leucocitario, pero no evita la adhesión firme ni el daño intestinal radio inducido. Las investigaciones basadas en el conocimiento de los mecanismos moleculares que median la infiltración leucocitaria podrían permitir el desarrollo de estrategias terapéuticas preventivas del daño intestinal por irradiación.
Evaluación de la enteritis aguda por radiación El examen de pacientes y la evaluación de enteritis por radiación deben incluir los aspectos siguientes: –– Patrón habitual de eliminación. –– Patrón de diarrea, incluyendo: • Inicio. • Duración. • Frecuencia, cantidad y carácter de las heces. • Presencia de otros síntomas como flato, cólicos, náuseas, distensión abdominal, tenesmo, hemorragia y excoriación rectal. –– El estado nutricional del paciente, incluyendo: • Estatura y peso. • Hábitos dietéticos usuales, cualquier cambio en hábitos dietéticos y cantidad de residuos en dieta. • Signos de deshidratación como turgencia de la piel, desajuste de los electrólitos séricos, mayor debilidad o fatiga. –– Nivel actual de estrés, patrones para enfrentar el estrés y repercusión de los signos y síntomas de la enteritis en los patrones usuales de estilo de vida.
Enteritis crónica por radiación Los efectos tardíos de la irradiación son el resultado de cambios progresivos en el tejido vascular y conectivo. Este proceso está acompañado de un aumento de mediadores inflamatorios y fibrogénicos. El compromiso microvascular es el factor etiológico más importante de la enteritis crónica por irradiación, ya que la vasculitis oclusiva progresiva y los depósitos difusos de colágeno ocasionan fibrosis. Estos cambios fibróticos suelen ser progresivos y, finalmente, pueden desarrollar alteraciones morfológicas con disrupción de la superficie mucosa y ser también causa de alteraciones en la motilidad intestinal. El resultado final es una mucosa crónicamente inflamada, ulcerada, que puede finalmente perforarse.
Capítulo 108. Enteritis por radiación
Estudios experimentales implican en la patogenia de la fibrosis radio-inducida, el factor de crecimiento de transformación (TGF)-β1, ya que el tratamiento con un receptor soluble del TGF-β tipo II mejora la enteropatía por irradiación. Las alteraciones que la radiación produce en el tejido normal dependen, fundamentalmente, de factores relacionados con: –– Las características de la irradiación. –– El tejido irradiado. –– Las características del paciente.
Evaluación de la enteritis crónica por radiación Solo entre el 5 y 15 % de los pacientes que reciben irradiación abdominal o pelviana desarrolla enteritis crónica
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por radiación. Los signos y síntomas incluyen dolor abdominal de cólico, diarrea con sangre, tenesmo, esteatorrea, pérdida de peso, náuseas y vómitos. Menos comunes son la obstrucción intestinal, las fístulas, la perforación intestinal y la hemorragia rectal masiva. Los signos y síntomas iniciales ocurren dentro de 6 a 18 meses después de la radioterapia. Como se mencionó con anterioridad los órganos más afectados son el esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto, por lo que la siguiente tabla expone los síntomas y signos que se presentan cuando las radiaciones afectan a uno de estos tanto de forma aguda como crónica (Tabla 108. 3).
Tabla 108.3. Síntomas y signos según segmento digestivo afectado (irradiado) Esofagitis por radiación Origen: a partir de radiación de tumores de pulmón, mediastino y vértebras Frecuente: cuando la dosis es alta, el fraccionamiento es acelerado, cuando el paciente recibe quimioterapia concomitante (adriamicina) y si es enfermo de Sida. Biopsia: necrosis celular basal, edema submucoso, dilatación capilar y tumefacción de las células endoteliales. Posteriormente, aparecen erosiones que curan en 3 o 4 semanas. Meses después aparece la fibrosis que condiciona la estenosis. Altas dosis de radiación (por encima de 6 000 rads), originan úlceras, perforación, fístulas o ambas en vías respiratorias. Clínicamente, se caracteriza por mucositis, pirosis y odinofagia, que se inician en la segunda semana de radiación y obligan a descartar infecciones oportunistas propias de pacientes inmunodeprimidos. En períodos tardíos y en relación con la estenosis presentan disfagia Gastritis por radiación Son excepcionales. Afecta más el epitelio superficial, que su porción glandular la cual resulta más resistente. Cuando la dosis es mayor de 4 800 rads produce una disminución de la secreción ácida y úlceras en la mucosa. La clínica no es específica: epigastralgia de características variables. La región más afectada es el antro y la región prepilórica, por lo que no es infrecuente que se produzca como complicación una estenosis pilórica. Enterocolitis por radiación El intestino delgado y el colon se lesionan al irradiar tumores pélvicos, abdominales o retroperitoneales que afectan entre un 2 y 25 % de los pacientes tratados. Existe un incremento de su prevalencia porque más del 50 % de los pacientes con tumores en esas regiones son irradiados. Con la dosis mínima de tolerancia se afectan entre 1 y 5 % de los pacientes, y con la dosis máxima entre 25 y 50 %. Factores que favorecen estas lesiones: intervenciones quirúrgicas previas con adherencias que fijen el intestino, el uso de terapias de supervoltaje, la constitución delgada y la quimioterapia concomitante. Aspecto histológico: acortamiento de las vellosidades y adelgazamiento de la mucosa. Hiperemia, edema e infiltración inflamatoria de la mucosa, así como abscesos crípticos, ulceraciones. Tiempo más tarde, entre 2 y 12 meses se observa cierta regeneración de las lesiones mucosas, pero se produce una tumefacción en las células endoteliales de las arteriolas de la submucosa, donde se producen fenómenos de trombosis y endarteritis obliterante que conducen a fibrosis e isquemia, las cuales contribuyen a cronificar las lesiones y a producir ulceración de la pared y estenosis tardías. Clínicamente, se presentan náuseas, vómitos y diarreas que aparecen en la primera o segunda semana de radiación. Una o dos semanas después aparecen dolores abdominales de tipo cólico y diarreas más intensas, malabsorción (especialmente de sales biliares, grasas, vitaminas liposolubles y vitamina B12, esta última si se afecta el íleon terminal), e intolerancia a los disacáridos, si la afectación es del intestino delgado. Cuando la afectación es colónica se presentan dolores abdominales, heces delgadas con moco y sangre, pujo y tenesmo rectal, en caso de estenosis, estreñimiento progresivo. En ambas localizaciones puede producirse obstrucción, perforación y fistulización, que son responsables de síntomas tardíos (se han descrito entre 3 meses y 31 años) Afectación hepática por radiación Es rara. Ocurre una vez que se recibe irradiación de tumores ováricos, hipernefromas o linfomas. Provoca congestión y fibrosis en las regiones perivenulares, lesiones similares a las propias de la enfermedad venoclusiva. Los espacios porta y los canalículos biliares son normales. Clínicamente presentan hepatomegalia, ascitis y discretos aumentos de las transaminasas y bilirrubina. Estos rasgos clínicos, similares a los del Budd-Chiari, pueden presentarse en forma aguda (desde 2 a 24 semanas tras la radiación) o crónica (transcurridas más de 24 semanas)
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Parte IX. Intestino delgado
Diagnóstico clínico Los pacientes que sufren de enteritis aguda pueden quejarse de náusea, vómitos, cólicos abdominales, tenesmo y diarrea acuosa. Debido a la diarrea, las funciones digestivas y de absorción realizadas por el tracto gastrointestinal se alteran o se pierden, dando lugar a la inadecuada absorción de las grasas, la lactosa, las sales biliares y la vitamina B12. Pueden aparecer síntomas de proctitis, entre estos, secreciones rectales mucoideas, dolor en el recto y hemorragia rectal (si hay ulceración de las mucosas) como resultado del daño al ano o recto causado por la radiación. Los síntomas de enteritis aguda por lo general se resuelven dentro de un lapso de tiempo de 2 a 3 semanas después de la finalización del tratamiento, y la mucosa puede tener un aspecto casi normal. En la tabla 108.4, se resumen los síntomas y signos presente en la enteritis aguda post radiación. Tabla 108.4. Síntomas y signos en la enteritis aguda posradiación Los síntomas pueden ser diferentes dependiendo de qué parte de los intestinos recibe la radiación Los cambios en las deposiciones pueden abarcar: Sangrado o mucosidad del recto Diarrea o heces acuosas Sensación de necesidad de defecar la mayor parte o todo el tiempo Dolor en el área rectal, sobre todo durante las deposiciones Otros síntomas pueden abarcar: Inapetencia Náuseas y vómitos Cólicos o dolor de estómago La mayoría de las veces, estos síntomas mejoran al cabo de 2 a 3 semanas después de que la radioterapia termina.
arteriolares, así como se observa depósito de colágeno y fibrosis en la capa submucosa de la pared del intestino. En el intestino delgado se observa el desarrollo de telangiectasias, se borran las paredes de arteriolas pequeñas, causando isquemia. Con el progreso de la vasculopatía se pueden ver ulceraciones de la mucosa, necrosis y en ocasiones perforación de la pared intestinal, fistulas y formación de abscesos. El tejido linfático es a menudo atrófico o ausente. La submucosa está gravemente dañada. Las arteriolas y las arterias pequeñas muestran cambios profundos con hialinización del espesor total de la pared. El tejido muscular está a menudo distorsionado o remplazado focalmente por fibrosis. Histológicamente, la mucosa se atrofia, con hiperplasia atípica de las glándulas y fibrosis de la pared intestinal. Con la cicatrización de las úlceras puede haber fibrosis y estrechez del lumen intestinal con la formación de estenosis subsecuente y obstrucción, observándose dilatación del intestino proximal. Aunque los segmentos afectados de intestino y la serosa parecen engrosados con las áreas de telangiectasias, se debe destacar que aun cuando el intestino parezca normal, los pacientes todavía pueden estar en el riesgo de perforación espontánea, dado que las ulceraciones pueden ser una simple pérdida de capas epiteliales o ser tan profundas y penetrar las diferentes capas de la pared intestinal, hasta la serosa. En la tabla 108.5, se resumen los cambios histológicos asociados con la enteritis aguda o crónica por radiación. Tabla 108.5. Cambios histológicos asociados con la enteritis por radiación
Exámenes complementarios
Aguda
En la enteritis aguda los exámenes no se necesitan con mucha frecuencia, pero pueden abarcar la indicación de radiografía con bario, sigmoidoscopia o colonoscopia o ambos, endoscopia digestiva alta y en algunos casos biopsia de la mucosa. En la enteritis por irradiación crónica los resultados radiográficos muestran engrosamiento de la submucosa, estenosis simples o múltiples, adhesiones y formación de senos o fístulas.
Infiltrado de células inflamatorias Mitosis de las criptas reducidas Microabscesos de las criptas Denudación epitelial y ulceración
Diagnóstico histológico de la enteritis crónica por radiación Los cambios histológicos en la enteritis crónica incluyen vasculopatía oclusiva progresiva, invasión celular de la íntima y la hialina que afectan las paredes
Crónica Endarteritis obliterante Fibrosis submucosal Dilatación linfática Isquemia hística y necrosis
Diagnóstico diferencial La enteritis aguda por radiación debe ser diferenciada con un proceso agudo por el uso de medicamentos lesivos para la mucosa y alergia e hipersensibilidad con los alimentos, entre otros. El diagnóstico de enteritis crónica por radiación puede ser difícil de hacer. Es necesario descartar clínica y radiológicamente los tumores recurrentes. Debido a la posible latencia de la enfermedad, es esencial que el
Capítulo 108. Enteritis por radiación
médico obtenga una historia detallada sobre el curso de radioterapia del paciente. A menudo resulta aconsejable incluir al médico que aplica la radioterapia no solo en la evaluación de los detalles de la historia de la radioterapia, sino en el control continuo de la atención del paciente.
Complicaciones Tanto en los pacientes con enteritis aguda como crónica se pueden presentar complicaciones que en orden de frecuencia son: sangrado y anemia, deshidratación, malabsorción, desnutrición y pérdida de peso.
Tratamiento Tratamiento de la enteritis aguda por radiación: El control médico incluye tratamiento de la diarrea, deshidratación, malabsorción y malestar abdominal o rectal. Los síntomas por lo general se alivian con fármacos, cambios en la alimentación y descanso. Si los síntomas se tornan severos a pesar de estas medidas, se justifica considerar una interrupción del tratamiento. Los fármacos pueden incluir: –– Kaopectate: agente antidiarreico. Dosis 30 a 60 mL después de cada evaluación intestinal floja. Lomotil: clorhidrato difenoxilato con sulfato de atropina. Dosis usual: 1 a 2 pastillas por cada 4 h según sea necesario. La dosis se puede ajustar a cada paciente y su patrón de diarrea. Por ejemplo, un paciente puede lograr control de la diarrea con 1 pastilla, mientras otros pueden necesitar 2 pastillas cada 4 h. Los pacientes no deben consumir más de 8 pastillas de Lomotil dentro de un período de 24 h. –– Elíxir paregórico: agente antidiarreico. Dosis habitual: 1cucharadita según sea necesario para controlar la diarrea. También puede emplearse elíxir paregórico alternando con Lomotil. –– Colestiramina: agente secuestrador de las sales biliares. Dosis: un paquete después de cada comida y antes de acostarse. –– Donnatal: un agente anticolinérgico antiespasmódico usado para aliviar cólicos intestinales. Dosis: 1 a 2 tabletas cada 4 h según sea necesario. –– Loperamida (2 mg): agente antidiarreico sintético. Dosis inicial recomendada: 2 cápsulas (4 mg) por cada 4 h, seguido de una cápsula (2 mg) poco después de cada evacuación líquida. La dosis total diaria no debe exceder 16 cápsulas. Además de lo anterior, el alivio de dolor abdominal puede lograrse mediante el uso de narcóticos. Si existe
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proctitis, una crema de esteroides (triamcinolona) aplicada en el recto puede ofrecer alivio de los síntomas. Finalmente, si los pacientes con cáncer pancreático presentan diarrea durante la radioterapia, deben ser evaluados para saber si es necesario remplazar las enzimas pancreáticas por vía oral, ya que la sola deficiencia de estas puede causar diarrea. Nutrición en la enteritis aguda por radiación: El daño a las vellosidades intestinales debido a la radioterapia da lugar a una reducción o pérdida de enzimas, siendo una de la más importante de estas la lactasa. La lactasa es esencial en la digestión de la leche y los productos lácteos. Aunque no hay evidencia de que una dieta restringida de lactosa prevenga la enteritis por radiación, una dieta sin lactosa, baja en grasas y en residuos puede ser una modalidad eficaz en el control de los síntomas. Alimentos que se recomienda evitar: –– Leche y productos lácteos. Las excepciones son: leche cortada y yogurt, los cuales a menudo son tolerados ya que la lactosa se altera debido a la presencia de Lactobacillus. El queso procesado también puede ser tolerado ya que la lactosa se elimina con el suero de la leche cuando se separa de la cuajada del queso. Los sustitutos de la leche malteada como “ensure”, no contienen lactosa y se pueden emplear. –– Pan y cereal de salvado entero. –– Nueces, semillas, cocos. –– Alimentos fritos o grasosos. –– Frutas frescas y secas y algunos jugos de frutas, como el jugo de ciruelas. –– Hortalizas crudas. –– Productos de pastelería muy ricos en azúcar y grasa. –– Palomitas de maíz, papas fritas y pretzels. –– Hiervas fuertes y especias. –– Chocolate, café, té y bebidas gaseosas con cafeína. –– Alcohol y tabaco. Alimentos recomendados: –– P escados, aves y carnes que estén cocinadas, asadas u horneadas. –– Bananos, salsa de manzana, manzanas peladas, jugos de manzana y de uva. –– Pan blanco y tostadas. –– Macarrones y tallarines. –– Papas horneadas, hervidas o en puré. –– Hortalizas cocinadas livianas, como puntas de espárragos, habichuelas, zanahorias, espinacas y calabaza. –– Queso procesado liviano, huevos, mantequilla de maní suave, leche cortada y yogur.
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Parte IX. Intestino delgado
Ideas útiles: –– I ngerir alimentos a la temperatura ambiente. –– Beber 3 L de líquido por día. Hacer que las bebidas gaseosas pierdan el gas antes de beberlas. –– Agregar nuez moscada a los alimentos, lo que ayuda a reducir la movilidad del tracto gastrointestinal. –– Comenzar una dieta baja en residuos el primer día de tratamiento con radioterapia. Tratamiento de la enteritis crónica por radiación: Se indica el control médico de los síntomas del paciente, similares a enteritis aguda por radiación, reservando el tratamiento quirúrgico para los daños severos. Menos del 2, 5 y 15 % de pacientes que reciben radiación abdominal o pelviana requieren intervención quirúrgica. El momento y la elección de técnicas quirúrgicas continúan siendo polémicos. Se han reportado menor mortalidad operatoria (10 % versus 21 %) e incidencia de dehiscencia anatómica (6 % versus 36 %) con el uso de bypass (desvío) intestinal que con la resección. Los que favorecen la resección señalan que la remoción del intestino dañado reduce la tasa de mortalidad por resección y es comparable al procedimiento de bypass. Hay consenso en afirmar que la lisis simple de adhesiones es inadecuada y que las fístulas requieren bypass. La cirugía se debe emprender solo después de una evaluación cuidadosa del estado clínico del paciente y del grado de daño por radiación porque a menudo la cicatrización de la herida se retarda, requiriendo alimentación parenteral prolongada después de la cirugía. Incluso después de operaciones aparentemente exitosas, los síntomas pueden persistir en una proporción significativa de pacientes. Con respecto a la nutrición en la enteritis crónica por radiación, se deben seguir las mismas recomendaciones que en la enteritis aguda por radiación.
Prevención de enteritis crónica por radiación Entre las técnicas de tratamiento que pueden reducir al mínimo el riesgo de enteritis crónica por radiación se encuentran: –– Técnicas de radioterapia: • El uso de una técnica de campo de 3 o 4 (en contraposición a una técnica de campo de 2) para reducir al mínimo la cantidad de intestino delgado expuesto a tratamiento. • El tratamiento del paciente en una posición física que ayude a extirpar la mayor parte posible de
intestino delgado del campo de tratamiento (por ejemplo, tratar al paciente con la vejiga llena cada día para ayudar a empujar el intestino delgado hacia arriba y fuera de la pelvis cuando se aplica radiación pelviana). • Tratamiento diario de todos los campos al día, lo que resulta en una dosis integral inferior y una distribución más homogénea de las dosis. • Uso de dosimetría de radiación computarizada para diseñar mejor el plan de tratamiento y el uso de máquinas de tratamiento de alta energía, como aceleradores lineales, que suministran una dosis alta a la masa del tumor esquivando las estructuras normales. –– Cirugía: colocación de grapas en las áreas de alto riesgo para definir mejor la ubicación o ubicación anterior del tumor para ayudar en la planificación de tratamientos con radiaciones. –– Modificación de la secuencia de tratamiento. Un área de estudio es la secuencia de radiación, quimioterapia y cirugía y su influencia en la gravedad de la enteritis. Tratamiento específico según segmento digestivo afectado Esofagitis y gastritis: por lo general en las esofagitis por radiación se utilizan antiácidos y bloqueadores de H2 para aliviar la pirosis sintomática. En caso de esofagitis por reflujo están indicados los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol: 20 mg o lanzoprazol: 30 mg). El nifedipino resulta útil para combatir la odinofagia. Los citoprotectores como el sucralfato (1 g) y los procinéticos (metoclopramida (10 mg) o domperidona (10 mg) son utilizados como tratamiento sintomático, pero no existen estudios controlados que avalen su eficacia. En las estenosis se deben efectuar dilataciones endoscópicas o colocar stents, reservando la cirugía y la gastrostomía para resolver problemas de nutrición o resección con sustitución del esófago para los casos no solucionables con estos procedimientos. Si hay fístulas con comunicación en vías respiratorias se pueden beneficiar de stents provistos de una funda exterior de materiales tipo látex que favorecen la oclusión de la fístula o cauterización endoscópica con hidróxido de sodio. Otra posibilidad es la cirugía. En las lesiones gástricas se utilizan como tratamiento sintomático los mismos fármacos que en las esofagitis, pero no existe información científica para recomendar las pautas definidas con anterioridad.
Capítulo 108. Enteritis por radiación
Enterocolitis: En estas se debe atender el estado nutricional del paciente y proporcionar en su caso suplementos nutritivos adecuados a su deficiencia. Los síntomas producidos por lesiones agudas pueden remitir con dieta pobre en fibra, anticolinérgicos (atropina), antidiarreicos, como la loperamida o difenoxilato como se ha mencionado con anterioridad de manera general. La diarrea y el dolor rectal responden a coloides hidrófilos, analgésicos locales y baños de asiento. En caso de malabsorción es correcto verificar su causa para realizar tratamientos específicos. Si fuera causa de sobrecrecimiento bacteriano secundario a estenosis o fístulas, se debe administrar antibióticos de amplio espectro. La colestiramina (de 4 a 12 g/día) o el uso de celulosa microcristalina (1g/día diluido en agua antes de las comidas) puede resultar útil en el control de la diarrea refractaria cuando está afectado el íleon terminal. En los casos de diarrea intensa una dieta elemental libre de gluten y lactosa puede resultar efectiva. Los corticosteroides y la sulfasalazina pueden resultar efectivos en los casos de hemorragia. Si la afectación es en la mucosa rectal, se utilizan corticosteroides tópicos (triamcinolona 1 %) y sistémicos y enemas de sucralfato. El tratamiento de elección de una hemorragia crónica de los tramos distales es la coagulación endoscópica con láser o con sonda de calor. Las lesiones crónicas, como estenosis, fístulas y rectorragias, en un 2 % de los pacientes requieren tratamiento quirúrgico. Si la afectación es distal y se realiza una colostomía para excluir el recto, es difícil que cese la hemorragia, pero la gran mayoría de los cirujanos consideran que este debe ser el procedimiento inicial, concediendo períodos de 12 meses para la curación de las lesiones mucosas. En las estenosis se debe intentar, aceptando el peligro de perforación, las dilataciones endoscópicas. Si no tienen éxito se deben resecar quirúrgicamente. En las fístulas el tratamiento quirúrgico es la regla, puesto que la supresión de la alimentación con instauración de nutrición parenteral total rara vez consigue efectos permanentes. La actitud quirúrgica debe ser conservadora. Muchas fístulas rectovaginales se curan
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con una colostomía transversa. Las fístulas enterovesicales o enterocólicas requieren tratamiento quirúrgico, así como las perforaciones. Actualmente la cauterización endoscópica de la fístula con hidróxido de sodio es satisfactoria. Afectación hepática: las lesiones hepáticas por radiación carecen de tratamiento. En los casos leves estas lesiones son reversibles. En los casos graves, la mortalidad está próxima al 50 %, y pueden ser subsidiarias de trasplante hepático.
Pronóstico Cuando el abdomen recibe radiación, siempre se presentan náuseas, vómitos y diarrea. En la mayoría de los casos, los síntomas mejoran de 2 a 3 semanas después de terminar el tratamiento. Sin embargo, cuando esta afección se presenta, los síntomas pueden durar por un tiempo prolongado. La enteritis prolongada (crónica) rara vez es curable.
Bibliografía Caputo, D., Alloni, R., Garberini, A., Dicuonzo, G., Angeletti, S., Gherardi, G., et al. (2008). Experience with two cases of intestinal tuberculosis: Utility of the QuantiFeron-TB Gold Test for diagnosis. Surgical Infections, 9, No3. Contreras, B., Antúnez, R., et al. (2000). Enteritis y colitis por radioterapia. Gastroenterol latinoam, 11(3), 263-268. Czito, B.G., Willett, C.G. (2010). Radiation injury. En. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal y Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa. Saunders Elsevier. chap 39. Mollà, M., et al. (2001). Lesiones intestinales de la radioterapia Gastroenterol Hepatol, 24, 454-460. Gunnlaugsson, A., Kjellen, E., Nilsson P., et al. (2007). Dose-volume relationships between enteritis and irradiated bowel volumes during 5 fluorouracil and chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. Acta Oncol, 46,937-944. Hauer-Jensen, M., Wang, J., Denham, J.W. (2003).Bowel injury: Current and evolving management strategies. Semin Radiat Oncol,13,357-371. Willet, C.G., Ooi, C.J., Zietman, A.L., et al. (2000).Acute and late toxicityof patients with inflammatory bowel disease undergoing irradiation for abdominal and pelvic neoplasms. Int J Radiat Oncol Biol Phys,46,995-998.
Capítulo 109 ALERGIA O HIPERSENSIBILIDAD E INTOLERANCIA ALIMENTARIA Dra. María del Pilar Escobar Capote
Términos como intolerancia alimentaria, reacción adversa a los alimentos, hipersensibilidad y alergia alimentaria, son algunos de los comúnmente utilizados para identificar las reacciones adversas que los alimentos, al ser ingeridos pueden provocar en un individuo. Representa la primera expresión clínica de atopia durante la vida, ya sea con manifestaciones gastrointestinales o cutáneas, seguidas de asma y rinitis. Es un problema importante de salud, no solo para los pacientes sino también incluye al grupo familiar y social. La alergia a los alimentos, se define como una respuesta anormal ante la ingesta de proteínas alimenticias que ocasionan una reacción clínica adversa, donde se evidencie un mecanismo inmunológico subyacente. La alergia alimentaria no solo incluye las manifestaciones alérgicas producidas por un alérgeno en el tubo digestivo, también aparecen en el aparato respiratorio, la piel y otros órganos. A este continuo desarrollo de enfermedades se ha denominado “marcha atópica”. Los antígenos alimentarios adquieren un importante papel en la etiología de numerosas alteraciones gastrointestinales. Sin embargo es importante dejar bien definido que un antígeno alimentario puede provocar una reacción adversa donde intervienen otros mecanismos inmunológicos, tóxicos y no específicamente alérgicos. Estudios recientes confirman el incremento en los últimos años de la incidencia de las anafilaxias inducidas principalmente por alimentos, según confirman Koplin y colaboradores en una revisión recientemente publicada. Según este autor, toma ya una repercusión mundial, presentándose con mayor frecuencia en los niños menores de 5 años. En dos estudios de cohorte, tomados de reportes electrónicos, se confirma que los pacientes con asma severa son los de mayor riesgo de anafilaxis. Se observa también una estrecha relación entre latitudes y anafilaxis, es decir, en zonas de menos radiaciones
solares en el año, la incidencia de anafilaxis inducida por alimentos es mayor. Existe un consenso de la Academia Americana de Alergia e Inmunología para la definición de alergia a los alimentos, estableciendo que la reacción alérgica a un alimento es: “una reacción inmunológica, resultado de la ingestión de un alimento o aditivo alimentario” En este consenso surgen algunas definiciones ajustables a los aspectos patológicos relacionados con los alimentos: –– Hipersensibilidad a alimentos (alergia): síntomas que aparecen, de manera local, en el aparato gastrointestinal o en órganos distantes, con la ingestión de alimentos o aditivos alimentarios, a causa de una reacción inmune mediada por IgE. –– Reacción adversa a alimentos: respuesta clínica anormal que aparece con la ingestión de un alimento o aditivo alimentario. –– Anafilaxia alimentaria: reacción alérgica severa clásica mediada por IgE y con liberación masiva de mediadores químicos. –– Intolerancia alimentaria: incluye una respuesta fisiopatológica a un alimento o aditivo alimentario donde no hay participación inmune, sino que está dado por una idiosincrasia farmacológica, metabólica o tóxica. –– Idiosincrasia alimentaria: es la predisposición genética de un individuo que incluye las reacciones anómalas a un alimento o a un aditivo alimentario. –– Intoxicación alimentaria: es un efecto adverso secundario a la acción directa de un alimento o aditivo alimentario sobre el huésped, no hay participación de respuesta inmune a pesar de existir liberación de mediadores químicos, las toxinas pueden proceder del mismo alimento o de microrganismos. –– Reacción anafilactoide a alimentos: reacción anafiláctica ante un alimento o aditivo alimentario, como consecuencia de liberación no inmunológica de mediadores químicos.
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
Es importante también incluir las definiciones siguientes: –– Inmunogenicidad: es la capacidad de determinada molécula para sensibilizar al sistema IgE humano. –– Alérgeno: es una molécula antigénica que toma parte en la reacción inmune que produce una alergia. –– Alergenicidad: es la capacidad de una molécula determinada para provocar una reacción alérgica en individuos sensibilizados. –– Antigenicidad: es la capacidad de una molécula determinada para propiciar la síntesis de anticuerpos en el sistema inmunológico no mediada por IgE. Las reacciones patológicas se dividen en hipersensibilidad o alergia alimentaria e intolerancia alimentaria. La alergia alimentaria se produce por una respuesta inmune patológica frente a la administración oral de determinados antígenos dietéticos. Se presenta en la población general con una prevalencia de 4 a 8 % en niños y de 1 a 2 % en adultos. Incluso en el lactante puede elevarse hasta 8 %. La intolerancia a los alimentos en los últimos años se ha convertido en un tema muy discutido y resulta también de sumo interés para los propios pacientes y sus familiares. Se ha visto, en los últimos años, un incremento en la frecuencia de esta enfermedad en el aparato digestivo asociado a otros fenómenos alérgicos. Se ha probado que existen factores como el desarrollo social, los cambios ambientales, el excesivo uso de los nuevos fármacos, la alimentación artificial, las modificaciones inmunológicas, para nombrar algunos, que quizás jueguen un papel relevante en estos hechos. Para citar un ejemplo, se tiene la introducción precoz de las leches de otras especies animales en lactantes, en sustitución de la leche materna, esta pudiera ser la primordial causa que explique la alergia a las proteínas de la leche de vaca (véase capítulo 101, “Déficit de disacaridasas”). Suele acompañarse por manifestaciones clínicas del aparato respiratorio, la piel o ambos. Estas reacciones alérgicas extraintestinales, mediadas por la IgE, pueden ser ligeras como una urticaria localizada, un escozor en la piel, en la garganta o tan severas como un shock anafiláctico. La mayoría de estas alergias se presentan mayormente en la primera infancia y suelen remitir en 1 o 2 años. Aunque otras perduran o pueden aparecer en el adulto casi siempre con expresiones clínicas más severas.
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En la “intolerancia alimentaria”, no intervienen los mecanismos inmunológicos como en la alergia alimentaria misma, sino provoca trastornos en la digestión y absorción de determinados alimentos. Se puede presentar en los trastornos enzimáticos como la intolerancia a la lactosa (por déficit de lactasa), la presencia de toxinas y microrganismos patógenos o reacciones específicas de cada individuo a alguna sustancia química.
Clasificación La Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica define la alergia como reacciones inmunológicas tanto mediadas por IgE como por otros posibles mecanismos inmunes. El Comité de Alergia a Alimentos de la Academia Europea de Alergia (EAACI) ha clasificado las “intolerancias alimentarias” de forma comprensible para un mejor análisis y conducta en: –– Tóxicas. –– No tóxicas. • Intolerancia alimentaria: no son reacciones alérgicas auténticas. Pueden ser: • Farmacológicas: son reacciones producidas por sustancias como la histamina y la tiramina, que se encuentran en ciertos alimentos como los quesos muy curados. Pueden producir cefaleas que no son consideradas como verdaderas reacciones alérgicas. • Enzimáticas: por la deficiencia de ciertas sustancias digestivas necesarias para digerir algunos alimentos. Ejemplo, la deficiencia de lactasa. • Irritantes: cuando se ingieren alimentos muy condimentados o picantes. • Otras: la aversión, se identifica en los niños que manifiestan repugnancia a un alimento en particular. Puede producir vómitos y nauseas con solo visualizar el producto. • Reacciones alérgicas: las reacciones ocasionadas por un mecanismo inmunológico al alimento que actúa como un alérgeno. Pueden ser: • Mediadas por IgE: donde la IgE es el anticuerpo responsable de la reacción inmunológica frente al alimento. • No mediadas por IgE: la respuesta inmunológica tiene un mecanismo diferente. • Alergia alimentaria o hipersensibilidad: • Se identifica como la reacción anormal o excesiva mediada por el sistema inmunológico a determinados alimentos cuando son ingeridos, provocando en el individuo manifestaciones clínicas características. Los alimentos más co-
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Parte IX. Intestino delgado
munes identificados como alérgenos son, por orden de frecuencia: leche, huevo, soya, maní, trigo, cebada, pescado, marisco, papa, plátano y nueces. Se ha demostrado que ciertas sustancias químicas en los alimentos son capaces de provocar reacciones alérgicas en el niño, como son: los salicilatos que se encuentran en varias frutas y vegetales, las aminas en el chocolate, el queso y el vino rojo, así como el glutamato monosódico. Los pacientes pueden reaccionar también al contactar con colorantes, preservantes, nitratos, antioxidantes y propionatos. En la tabla 109.1 se reflejan los productos que en mayor frecuencia provocan las alergias alimentarias. Los síntomas pueden aparecer súbitamente en pocos minutos, en las primeras 24 h (reacciones inmediatas) o un tiempo después, a veces hasta muchos días (reacciones tardías). Las características de la reacción alérgica están relacionadas directamente con la frecuencia de la exposición al producto y del individuo que está expuesto. Esto ocurre independientemente de la cantidad ingerida. Estos eventos se pueden presentar en el individuo cuando es expuesto con mucha frecuencia o son incorporados los alimentos muy tempranamente. Es por eso que la frecuencia de las alergias en cada país depende de los hábitos alimenticios de la población.
Algunos aditivos alimentarios (colorantes, conservantes, emulgentes, espesantes, etc.), pueden producir reacciones alérgicas. Como norma, se puede decir que las grasas y los hidratos de carbono (azúcares) no causan alergia. La expresión clínica de la alergia a los alimentos es muy diversa. Depende de múltiples factores como la característica propia del alérgeno, la sensibilidad del individuo y la forma de exposición. Es por tanto que clínicamente se expresa en el tracto digestivo del 50 al 80 %, la piel del 20 al 40 % y en el aparato respiratorio del 10 al 25 %. Existen reacciones alérgicas a los alimentos de formas inmediatas y tardías según los mecanismos patogénicos y las manifestaciones clínicas que aparecen luego del contacto. La anafilaxia es una reacción multiórganos de acción inmediata que puede aparecer en individuos muy susceptibles o con alérgenos específicos. Por tanto para todo médico especialista, ante la sospecha de una alergia alimentaria, la exploración alergológica se debe hacer sin dilación; no solo por los motivos argumentados, sino también porque la alergia alimentaria constituye el primer paso de la llamada “marcha alérgica”. Es frecuente que lactantes que comienzan con alergia alimentaria terminen desarrollando a mayor edad, otras enfermedades alérgicas extraintestinales como la dermatitis atópica, asma o enfermedades de origen
Tabla.109.1. Alimentos más frecuentes en la alergia gastrointestinal Productos
Antígenos
Aparición de los síntomas
Leche de vaca
Caseínas β-lactoglobulina, α-lactoalbúmina, seroalbúmina bovina, inmunoglobulinas bovinas
Inmediata y tardía
Soya
Inhibidor de la tripsina de soya Lecitina de soya 2S-globulina
Inmediata y tardía
Huevo (proteínas) Ovoalbúmina Ovomucoide Cereales (trigo, centeno)
Principalmente inmediata
Maní, chocolate, nueces y frutos secos, Pescados, crustáceos, mariscos
Inmediata
Carnes de res y cerdo
Inmediata
Cítricos, manzanas, fresas
Inmediata
Inmediata y tardía
Inmediata
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
inmunológico como por ejemplo; las enfermedades inflamatorias del intestino. Finalmente, se puede decir que para delimitar la alergia alimentaria se requieren dos condiciones: –– La presencia de intolerancia clínicamente reproducible a determinados alimentos. –– La demostración de una reacción inmunológica patológica después de la exposición al mismo alimento.
Fisiopatología La alergia alimentaria es considerada un problema de salud actual en el mundo. Con el tiempo se ha incrementado la incidencia de los cambios en la secuencia genómica más rápidamente que lo esperado. Se sospecha que estos cambios se deban a factores ambientales que estén interactuando como un riesgo genético. Por tanto, ¿sería correcto argumentar que el desarrollo de la enfermedad alérgica depende de factores ambientales en individuos con una predisposición genética mayor. La historia familiar es un factor de riesgo influyente para el desarrollo de la alergia alimentaria en individuos con otras enfermedades atópicas. Sin embargo, se está prestando mucha atención al posible rol de las modificaciones epigenéticas del genoma como el mediador más importante en la interacción genoma-medio ambiente. Esta hipótesis pudiera explicar algunos de los mecanismos en la etiopatogenia de la enfermedad. El desarrollo de la enfermedad alérgica depende de múltiples factores. En el caso de la IgA secretora esta limita la absorción intestinal de las macromoléculas intactas. Las reacciones mediadas por la IgE se caracterizan por un comienzo rápido y se manifiestan por el angioedema de los labios, boca, úvula o glotis, urticaria generalizada, asma y en ocasiones shock. Ante estas condiciones y con la participación de otros factores se
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puede predisponer o desencadenar la reacción alérgica a determinados alimentos. Los antígenos son moléculas grandes, generalmente proteínas, localizadas en la superficie de las células, virus, hongos, bacterias y algunas sustancias inertes como toxinas, sustancias químicas, medicamentos y partículas extrañas. El sistema inmunológico detecta los antígenos y produce anticuerpos que destruyen las sustancias que los contienen. El sistema digestivo está diseñado con un sistema de defensa que implica mecanismos inmunológicos y no inmunológicos para digerir los alimentos. Para las proteínas de gran tamaño, que actúan como alérgenos, posee barreras mecánicas como la secreción gástrica y las enzimas proteolíticas, que, en su mecanismo de digestión, las convierten en moléculas más pequeñas y alteran su estructura, haciéndolas así menos alergénicas. El moco y la peristalsis disminuyen el contacto de alérgenos alimentarios potentes con la mucosa gastrointestinal. El tejido linfático asociado a la mucosa intestinal permanece tolerante a los antígenos de los nutrientes. El fallo en el desarrollo de este fenómeno de tolerancia en niños o la desaparición del mismo en adultos da lugar a la alergia alimentaria. La reacción alérgica alimentaria tipo I es la mediada por la IgE, según la clasificación de Gell y Coombs, suele ser la más frecuente y mejor definida. Se ve con frecuencia en individuos genéticamente predispuestos. La presentación de antígenos por la re-exposición al alimento conlleva una exagerada respuesta de linfocitos T (Th2), resultando en una excesiva producción de IgE. Cuando los antígenos alimentarios penetran en la barrera mucosa y entran en contacto con anticuerpos IgE, se unen a basófilos y mastocitos produciendo su activación y la consecuente liberación de mediadores inflamatorios (histamina, prostaglandinas, leucotrienos, etc.) que son los responsables del cuadro clínico (Fig. 109.1).
Fig.109.1. Reacción alérgica alimentaria tipo I mediada por IgE.
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Parte IX. Intestino delgado
Los mastocitos son la primera línea de defensa adaptativa/innata de las células inmunes del tejido. Los mastocitos activados liberan también diversas citoquinas (citocinas, factor de activación plaquetaria, factor de necrosis tumoral) que son responsables de la fase inflamatoria tardía. La clasificación de Gell y Coombs incluye otros mecanismos probablemente involucrados en las reacciones de hipersensibilidad. –– La reacción alérgica alimentaria tipo II o citotoxicidad mediada por anticuerpos se caracteriza porque las manifestaciones principales son anemia, leucopenia y trombocitopenia. –– La tipo III o por complejos inmunes puede manifestarse con fiebre, linfadenopatía, exantema, vasculitis y proteinuria. –– La tipo IV o celular donde participan los linfocitos T. Es el mecanismo implicado en la gastroenteropatía y dermatitis por contacto. –– La forma mixta de presentación de la alergia alimentaria es la que sigue en frecuencia a la tipo I, luego están la IV, III y II. –– Las tipo IV, mediada por células, pueden ser responsables de casos de alergia alimentaria en los que el inicio de la sintomatología puede ocurrir horas o días después de la ingestión del supuesto alérgeno. Los antígenos alimentarios están formados de proteínas, hidratos de carbono y lípidos. Las glicoproteínas en los alimentos son los componentes mayormente implicados en la alergia alimentaria. Las glicoproteínas que son alergénicas, tienen pesos moleculares de 10 000 a 67 000 D. Son por lo general hidrosolubles, termoestables y resistentes a las enzimas digestivas. A pesar de que muchos alimentos son potencialmente alergénicos, la mayoría de estas alergias involucran únicamente algunos alimentos. Una de las más frecuentes es la alergia a las proteínas derivadas de la leche de vaca. Existen más de 40 proteínas capaces de generar una respuesta alérgica. De estas las más frecuentes son: proteínas termolábiles (albúmina sérica bovina, α globulina, α lactoalbúmina) y proteínas termorresistentes (β lactoglobulina y caseína). El intestino se comporta como órgano diana en los fenómenos alérgicos, considerando la extensión de tejido linfoide que lo cubre. Esto implica un complejo mecanismo de macrófagos, mastocitos, células productoras de inmunoglobulinas, linfocitos intraepiteliales y las células T ayudadoras y supresoras a nivel subepite-
lial. Todos son llamados elementos del tejido linfoide asociados al intestino (en inglés, GALT). Existe mayor incidencia de alergia alimentaria en la población pediátrica, probablemente debida a la inmadurez del aparato gastrointestinal, a una disminución en la producción de IgA secretora, combinado con una disminución relativa de linfocitos CD8+ o macrófagos supresores, sobre todo en individuos genéticamente predispuestos. Es frecuente encontrar alergia alimentaria en pacientes con deficiencia selectiva de IgA. Además la producción de ácido gástrico en niños es menor que en la de los adultos y menos efectiva la secreción mucosa. Se ha reportado también un incremento de IgM e IgG sistémicas específicas a alimentos en enfermedades como la celíaca y la inflamatoria intestinal crónica. Este sistema está constituido por las placas de Peyer, su función está regida por la maduración e inmunorregulación. Por su mecanismo de acción se comporta como una barrera mucosal para la presentación anómala de los antígenos. Estos sucesos se conocen como los factores que intervienen en el mecanismo de la reacción alérgica en la mucosa gastrointestinal (Tabla 109.2). Tabla 109.2. Factores de la barrera de la mucosa gastrointestinal Inespecíficos: Proteólisis (estómago y páncreas) Motilidad, secreción en intestino Moco del glicocális Microvellosidades de la membrana Altura de los enterocitos: lisosomas Específicos: Tejido linfoide asociado al intestino (GALT) Inmunoglobulina A secretora (IgA secretora) Macrófagos, mastocitos, células productoras de inmunoglobulinas, linfocitos intraepiteliales, células T auxiliadoras-supresoras
Para producir sensibilización con determinado alimento alergénico, este debe estar en contacto con los linfocitos presentes en la lámina propia, las placas de Peyer, los nódulos linfáticos, el hígado o la circulación. En el caso de la IgA secretora esta limita la absorción intestinal de las macromoléculas intactas. Las reacciones mediadas por la IgE se caracterizan por un comienzo rápido y se manifiestan por el angioedema de los labios, boca, úvula o glotis, urticaria generalizada, asma y en ocasiones shock.
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
En las vellosidades intestinales también existen células que pueden mediar directamente la respuesta inmune, como son los linfocitos, los eosinófilos y los mastocitos. Los mastocitos son células que juegan un papel muy importante en la inflamación alérgica. Recientes estudios han revelado que junto a su conocida función como células pro-inflamatorias, actúan también como moduladoras de la sensibilización y reguladores de la inflamación alérgica. Están consideradas como las células de primera línea de defensa, distribuidas ampliamente en las superficies y los tejidos expuestos al medio ambiente. Especialmente en los procesos alérgicos, son activados por disparadores específicos de alérgenos IgE, liberando una amplia variedad de mediadores. Pueden activarse también con detonadores no-alérgicos. Algunos autores consideran a los mastocitos como moduladores “ying-yang” en las respuestas alérgicas del tracto digestivo y las vías respiratorias. Los llamados factores predisponentes in situ o facilitadores, son los que permiten que el contacto hístico-alérgeno sea más o menos agresivo y mayor o menor la reacción alérgica (Tabla 109.3). Tabla 109.3. Factores predisponentes in situ en la reacción alérgica Las inmunodeficiencias prolongadas de anticuerpos IgA- IgG Alteraciones en la función opsónica y células T (CD8+) Sensibilización alérgica expresada por los niveles de IgE en cordón umbilical al momento del nacimiento Eosinofilia en sangre periférica Proteína catiónica de los eosinófilos Determinación de linfocitos IgE específica a proteínas Antecedentes de atopia que expresa la hiperreactividad somática.
En los trastornos de la nutrición, se puede desencadenar la reacción alérgica por un destete precoz y la introducción de leches de otras especies o el inicio de la ablactación antes del cuarto mes de vida, la introducción de alimentos potencialmente antigénicos o ambos en etapas no acordes durante la lactancia. La debilidad de la pared del intestino permite el paso de macromoléculas a través de la mucosa. Las infecciones y la ausencia de IgA secretora en estado de malnutrición pueden ser los causantes. La sensibilidad aumenta aún más si existen otros factores llamados igualmente predisponentes pero relacionados con el entorno del individuo como son los antecedentes familiares genéticamente determinados, que se expresan
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como alergias con expresividad alérgica ya sea en la piel, vías respiratorias, digestivas o ambas, el estado nutricional y la exposición a enfermedades entre muchas (Fig.109. 2.).
Fig. 109.2. Factores predisponentes en la alergia alimentaria
Alergia a la proteína de la leche de vaca Desde los primeros meses de vida el ser humano tiene los primeros contactos con alérgenos alimentarios. Como medio de adaptación y supervivencia está dotado para consumir productos de otras especies animales. Sin embargo, es el único mamífero que ingiere leche de otro animal, incluso en lugar de la suya propia durante toda la vida. Con el convencimiento de que es saludable tomarla, se han alterado las leyes de la naturaleza para satisfacer las necesidades de consumo. En la actualidad existen evidencias de que el consumo de la leche de vaca, (consumo excesivo) lo que antaño era considerado como uno de los mejores alimentos, se ha relacionado con muchas enfermedades mediadas por el sistema inmunológico. Se estima que la alergia a la proteína de la leche de vaca afecta de 2 a 3 % de los lactantes alimentados con fórmulas a base de leche de vaca. Los síntomas se presentan entre 5 min y 20 h después de su ingestión. En la mayoría de los casos los mismos desaparecen o se reducen notablemente al llegar a los 3 años de edad, aunque pueden persistir para toda la vida. Por lo tanto el tratamiento de elección es la eliminación total absoluta de los anfígenos de la leche de vaca de la dieta del niño. En la práctica diaria muchos de estos niños suelen ser considerados alérgicos sin confirmarse el diagnóstico. La única manera fiable de hacerlo es por el
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Parte IX. Intestino delgado
reto llamado placebo controlado. El único tratamiento probado consiste en la eliminación de la proteína de la leche de vaca de la dieta del niño y la introducción de fórmulas sustitutivas de hidrolizados de proteína de suero o caseína. Generalmente la mayoría de los niños recobra la tolerancia a la leche de vaca dentro de los primeros 5 años de vida. El lactante con antecedentes de alergia, al ser expuesto a la leche de otra especie animal u otros alimentos alergénicos, puede desencadenar diferentes reacciones mediadas por la IgE. Pueden aparecer la dermatitis atópica y las manifestaciones respiratorias junto a las diarreas con sangramiento rectal. El niño normalmente no asimila las caseínas de la leche de vaca. Estas proteínas neutralizan el ácido gástrico, razón por la que solo son digeridas parcialmente. Esta sustancia viscosa que es la caseína animal al hacer contacto con el intestino, puede en algunas personas adherirse a los folículos linfáticos e impedir la absorción de otros nutrientes (de hecho la caseína se utiliza como pegamento para papel, madera, etc.). Además su hidrolización parcial tiene otras consecuencias. Por ejemplo, eliminar sus residuos metabólicos supone un gasto energético adicional para el organismo y puede provocar problemas inmunológicos. Cuando un niño presenta deficiencias de inmunoglobulinas IgA esta proteína pasa al torrente sanguíneo y genera gran variedad de reacciones autoinmunes (se mencionan más adelante al hablar de las enfermedades relacionadas con el consumo de leche). En un informe del Memorial Kettering Hospital de Nueva York (EE.UU.) se recoge la información de que la deficiencia de antígenos IgA es uno de los problemas más comunes en cuanto a deficiencias inmunitarias; es así cuando el problema pasa a tener dimensiones mucho más preocupantes. Los antígenos de la leche de vaca provocan una reacción de hipersensibilidad en el intestino, así como una inflamación sistémica. Esto ocurre por el incremento de la permeabilidad del intestino, favoreciendo la absorción y el enfrentamiento de nuevos antígenos al sistema inmaduro del niño, lo que provoca un círculo vicioso de la alergia alimentaria. Un clásico ejemplo lo demuestra la exposición a la leche de vaca en niños susceptibles (Fig. 109.3). Aunque con frecuencia resulta clara la reacción causa-efecto entre la ingesta de la leche de vaca y la aparición de una reacción clínica, un apropiado diagnóstico alergológico resulta crucial, porque dependiendo de los alimentos/implicados y del tipo de reacción (mediada o no mediada por IgE) es posible:
Fig 109.3. Reacción de hipersensibilidad de la mucosa intestinal con la leche de vaca
–– P redecir la posibilidad de reacciones cruzadas con otros alimentos naturales o manufacturados. –– Establecer una previsión respecto a la posible severidad de futuras reacciones. –– Hacer un pronóstico de la posibilidad de remisión del problema. –– Instaurar el tratamiento más adecuado, puesto que dependiendo del mecanismo: • El tratamiento dietético puede diferir notablemente. • La posibilidad de una reacción aguda grave puede requerir recomendaciones terapéuticas muy precisas.
Tipos de reacciones alérgicas La alergia a las proteínas de la leche de vaca se ha definido como “cualquier reacción adversa mediada por los mecanismos inmunológicos a una o más de las proteínas de la leche (caseína, α-lacto-albúmina, β-lactoglobulina)”. Actualmente muchos estudios médicos reconocen la relación entre la leche y las reacciones alérgicas estableciéndose su prevalencia entre 2 y 5 % de la población mundial. La reacción alérgica puede ser inmediata -es decir, en menos de 45 min- o tardía -presentándose horas o días más tarde. Sangrado gastrointestinal El sangrado gastrointestinal secundario a la intolerancia a las proteínas de la leche de vaca en niños ha sido adecuadamente documentado. Tan serio es el sangrado que se le coloca como una de las causas más comunes de anemia en niños. Síndrome de malabsorción Investigadores de la Universidad de Helsinki (Finlandia) han comprobado la relación entre las proteínas de la leche y el daño a la mucosa intestinal. Este daño es el responsable del síndrome de mala absorción que se caracteriza por diarreas crónicas, vómitos y retardo del crecimiento.
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
La composición de cada leche varía según del animal que la produce, de la raza, del alimento consumido, de su edad, del periodo de lactancia, de la época del año y del sistema de ordeño, entre otras variables. Y si bien su principal componente es el agua su presunto interés nutritivo radica en que además contiene grasas (ácidos grasos saturados y colesterol), proteínas (caseína, lactoalbúminas y lactoglobulinas), hidratos de carbono (lactosa, fundamentalmente), vitaminas (cantidades moderadas de A, D y del grupo B) y minerales (fósforo, calcio, cinc y magnesio). Las proporciones dependen del tratamiento que se hace a la materia prima por lo que no contiene la misma grasa la “leche entera” que la “leche descremada”. Ahora bien, ¿es realmente saludable ingerir leche y productos lácteos? Porque no solo son muchos los investigadores que discrepan de esa opinión sino que hay cada vez más estudios que cuestionan esa aseveración.
Diagnóstico clínico El diagnóstico y control de las reacciones adversas a los alimentos es un desafío para los gastroenterólogos y médicos de la atención primaria. A cualquier edad, los niños pueden presentar una amplia variedad de síntomas alérgicos atribuidos a la dieta por los padres. Abordaje sugerido: ¿qué debe hacer el pediatra cuando se enfrente con un niño portador de una posible alergia alimentaria? La aplicación de algunas de las siguientes sugerencias depende de las circunstancias individuales y la disponibilidad de alergistas o de un centro médico terciario en la comunidad. Se debe considerar que una alergia alimentaria en un lactante es a menudo un signo premonitorio de futuros trastornos alérgicos, especialmente dermatitis atópica, asma y otras alergias alimentarias o respiratorias. Un paso muy importante es asociarse con un alergista interesado a colaborar en la evaluación de niños con alergia alimentaria y que tenga conocimiento de varias estrategias preventivas. Uno de los objetivos más importantes es identificar los niños que están en riesgo de reacciones severas y estar seguros de que los mismos están informados y equipados para prevenir potenciales eventos trágicos. Se debe obtener una detallada historia clínica de los datos más importantes. Si es necesario algún detalle adicional puede ser útil que los padres completen en el hogar una lista de preguntas para cada alimento bajo sospecha. Las preguntas incluyen una descripción de los síntomas (para cada alimento sospechado), el tiempo desde la ingesta hasta el comienzo de los síntomas, el número de ocasiones en que se presentan los síntomas,
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la cantidad aproximada de alimento que provoca los síntomas, y los factores asociados como el ejercicio. El interrogatorio a los padres es un elemento decisivo para la orientación del médico y precisar el alimento responsable. Así el médico puede identificar a niños con síntomas de alergia alimentaria. Se revisan también las técnicas utilizadas por los alergistas, como complemento de la pesquisa. Las pruebas in vivo como in vitro, son útiles para guiar la evaluación hacia una respuesta definitiva. El diagnóstico de la alergia alimentaria todavía es un ejercicio clínico que depende de una historia cuidadosa, de la determinación específica de IgE, pruebas de parche, una apropiada dieta de exclusión y la realización del reto “a doble ciego”. Aproximadamente el 6 % de los niños y el 3,7 % de los adultos experimentan síntomas de alergia mediada por IgE tras la ingestión de alimentos, a diferencia del 20 % de la población que refiere manifestar reacciones adversas con los alimentos. Diferenciar las reacciones de comienzo inmediato de las de comienzo tardío se puede lograr fácilmente por medio de la historia clínica. Aunque el término “alergia” a menudo se usa para describir reacciones mediadas por IgE, se puede utilizar también para indicar reacciones inmunológicas no mediadas por IgE. Identificar con precisión las reacciones adversas inmunológicamente mediadas o no, es el mayor reto para el especialista y lo puede lograr utilizando la información proporcionada por la historia del paciente, las pruebas cutáneas y las pruebas serológicas de IgE específica a los alimentos. Las reacciones adversas se pueden clasificar de la manera siguiente: 1. Reacciones tóxicas (intoxicación alimentaria) 2. Reacciones psicológicas (creencias firmemente sostenidas) 3. Malabsorción de carbohidratos 4. Reacciones no tóxicas: a) No inmunológicas (intolerancias). b) Inmunológicas: –– Mediadas por IgE: • Inmediatas: gastrointestinales, cutáneas, respiratorias, oculares, anafilaxis. • Inmediatas y de fase tardía: dermatitis atópica, enfermedades alérgica, gastrointestinales. –– No mediadas por IgE (de aparición tardía): • Enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca). • Enfermedades gastrointestinales inducidas por proteínas alimentarias.
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Los signos que caracterizan la reacción tipo inmediata mediada por IgE, resultado de la degranulación de los mastocitos por la liberación de histamina se identifican fácilmente. El edema en los labios, urticaria y las manifestaciones respiratorias hasta posiblemente la anafilaxia son las más comunes que aparecen minutos después de exponerse al alimento. Las respuestas no mediadas por IgE suelen ocurrir 2 o 6 h después. Un diagnóstico correcto comienza por un examen físico exhaustivo luego de un interrogatorio detallado. De esta forma se determinan con precisión los alimentos causantes de la alergia y se evita excluir otros innecesariamente.
Síntomas frecuentes de alergia alimentaria Los alérgenos suelen producir intensos síntomas en las zonas por las que penetran en el organismo. Por eso, los alérgenos inhalantes, tienden a producir síntomas respiratorios, mientras que los alimentarios tienden a producir sobre todo síntomas digestivos, que pueden afectar a todo el aparato digestivo. Las reacciones se pueden localizar en órganos específicos (esofagitis, enteropatía del intestino delgado o colitis) o manifestarse inespecíficamente. La proteína de la leche de vaca se conoce, desde hace mucho, como productor de reacciones alérgicas exclusivas en niños, cuando en el mundo se incrementa la incidencia de alergia alimentaria múltiple. Habitualmente en los niños pequeños (lactantes) los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes. Los “cólicos”, vómitos, diarreas, sangre en las deposiciones, nauseas, pérdida del apetito, malabsorción y en casos extremos hasta una enteropatía perdedora de proteínas. –– El llamado síndrome de alergia oral: picor de boca, lengua y garganta, que coincide con la ingestión de alimentos, sobre todo frutas y hortalizas frescas, mariscos, etc. –– Vómitos, diarrea, dolor abdominal (cólicos), pérdida de peso, etc. De aparición e intensidad variable, dependiendo de la enfermedad digestiva originada por la alergia alimentaria, del alimento involucrado, y del grado de afectación del aparato digestivo. Así, por ejemplo, como causantes de estos síntomas en relación con una alergia alimentaria están: • La enteropatía sensible a proteínas. • La colitis alérgica. • Urticaria/angioedema: desde urticaria local (alrededor de la boca, al comer cierto alimento), hasta reacciones generalizadas por todo el cuerpo. • Enfermedad alérgica respiratoria (asma y rinitis): más frecuente en niños pequeños, y como una
reacción más generalizada y que puede afectar a otras zonas del organismo. • Dermatitis atópica: frecuentemente relacionado con alergia alimentaria, sobre todo en niños pequeños. • Anafilaxia: es la reacción más grave y que requiere una urgente intervención inmediata. • Alergia inducida por ejercicio relacionada con alimentos: pacientes en general niños mayores o adolescentes que presentan los síntomas (urticaria o anafilaxia) únicamente cuando comen ciertos alimentos como los de origen vegetal y después realizan algún esfuerzo físico. Pero esto no ocurre cuando comen el alimento si luego no hacen ejercicio, o a la inversa. La severidad de las reacciones alérgicas a los alimentos es también variable y, puede ir desde reacciones leves (picor de lengua, urticaria alrededor de la boca) hasta reacciones muy graves (shock anafiláctico). El retardo del crecimiento se manifiesta con frecuencia. En ocasiones el diagnóstico puede tener errores y se atribuye el cuadro a “cólicos del lactante” o reflujo gastroesofágico porque no se visualiza la sangre en las deposiciones. En el estudio histológico del recto se pueden comprobar cambios inflamatorios de la mucosa con marcado infiltrado eosinofílico característico de las proctocolitis alérgicas. La proctocolitis alérgica en lactantes alimentados con leche materna exclusiva, está provocada por las proteínas en la dieta de la madre y transferidas a través de la lactancia. La mejoría suele ocurrir cuando se suspende la leche de vaca de la dieta de la madre. La cronología de las reacciones alérgicas a alimentos no es siempre igual, y varía dependiendo del mecanismo implicado en la reacción inmune causante de esta. De esta forma son clasificadas en diferentes tipos: –– Inmediatas: a los pocos minutos de ingerido el alimento, media hora regularmente lo que permite definir la causa. Pueden ser reacciones graves. Los síntomas comunes son: urticaria, angioedema, vómitos, tos, asma, anafilaxia. –– Diferidas: al menos a las 2 h de ingerido el alimento. Pueden aparecer al cabo de 24 a 48 h. En general este tipo de reacciones solo producen síntomas digestivos (diarrea), y suelen ser reacciones no mediadas por IgE. Es el caso de la llamada enteropatía sensible a las proteínas. –– Tardías: aparecen varios días después de la ingestión del alimento. El síntoma más frecuente en este caso es la dermatitis atópica.
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Historia clínica La confección de una buena historia clínica es el componente más importante de la evaluación. Las historias clínicas de los pacientes con alergia alimentaria son subjetivas e inseguras, aun así, suministran datos útiles para el diagnóstico. Esta información puede ser muy útil para definir un reto alimentario más preciso. La secuencia de los síntomas en el momento en que se presenta la reacción adversa alimentaria, una descripción de cada una de las reacciones, determinar cuál fue la cantidad de alimento que “gatilló” la reacción y comprobar si existe alguna relación entre la cantidad de alimento ingerido y la naturaleza y secuencia de los síntomas, son datos de crucial importancia para el cuidado de esta enfermedad. Es importante la correcta confección de la historia clínica. Toda información recogida puede resultar de gran utilidad para el diagnóstico. Aspectos a considerar en la recolección de los datos: –– Describir los síntomas y signos. –– Frecuencia de cada episodio. –– Momento del episodio más reciente. –– Cantidad de alimento que provoca la reacción alérgica. –– Acontecimientos asociados (actividad física). –– Medicamentos asociados. –– Reproducibilidad de los síntomas de los sujetos (trastorno de conducta, cefaleas). –– Reacción cruzada potencial (contaminación con otro alimento, ácaros del polvo). La historia clínica no solo sugiere el diagnóstico sino que también sirve para diseñar una estrategia alimentaria apropiada. Si los datos de la historia clínica se corresponden con una reacción de tipo inmediata con la posibilidad de un mecanismo tipo IgE, se orienta al médico a realizar los exámenes específicos adecuados y en última instancia valorar si la derivación a un alergista es apropiada. Sin embargo, cuando un paciente tiene el antecedente de una reacción de tipo anafiláctico, obtener suficiente cantidad de detalles ayuda a predecir futuras reacciones y crear mecanismos de protección y conducta de emergencias y medicación acorde. Por ejemplo, si existe el dato de una reacción severa aislada luego de la ingestión de una pequeña cantidad de un determinado alimento, la posibilidad de que otra reacción severa (o quizá una reacción aún más severa) pueda ocurrir con la ingestión de una cantidad mayor del mismo alimento, es mayor. Si, por otro lado ha ocurrido una reacción cutánea como urticaria, dermatitis atópica o generalizada solo
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con el contacto con un alimento, puede ocurrir también una reacción sistémica si este alimento es ingerido. Examen físico La exploración de la piel es el primer paso en estos pacientes buscando estigmas de lesiones atópicas o urticarias. No obstante la exploración física puede ser normal. En los niños con dermatitis atópica severa, es más probable la existencia de hipersensibilidad alimentaria que en niños con enfermedad intermitente o muy leve. La urticaria debida a hipersensibilidad alimentaria ocurre en proximidad temporal con la ingestión del alimento en cuestión y por lo general dura unas pocas horas. Si la urticaria se presenta con una frecuencia diaria, el alimento culpable se tiene que estar consumiendo también en forma diaria. Por esta razón, la urticaria crónica rara vez se le atribuye a la hipersensibilidad alimentaria. El tracto gastrointestinal responde a la hipersensibilidad alimentaria con síntomas como diarreas y dolor abdominal recurrente. Es raro encontrar afectación del estado general del niño, por lo que suelen conservar un crecimiento normal. Los niños que presentan retraso de crecimiento debido a hipersensibilidad alimentaria son los que tienen una alergia verdadera a múltiples alimentos con una ingesta calórica muy pobre debido a las restricciones dietéticas. Existen pocos reportes de niños con retraso de crecimiento debido a la ingesta de dietas severamente restringidas y por lo tanto con un inadecuado aporte de calorías y nutrientes, que han resultado de creencias erróneas de los padres acerca de la existencia de hipersensibilidad alimentaria múltiple en dichos niños. Los niños que tienen, a menudo, retraso de crecimiento están asociados a enfermedad gastrointestinal inducida por proteínas alimentarias y múltiples signos físicos de enfermedad crónica. En el aparato respiratorio los niños tienen síntomas crónicos: rinitis, sinusopatías, otitis media recurrente o crónica, tos crónica y asma, síntomas que los padres suelen relacionar con la hipersensibilidad alimentaria. El examen físico debe buscar signos de cada una de estas condiciones. Sin embargo, las investigaciones exhaustivas han demostrado que los síntomas respiratorios aislados son muy improbables en la ausencia de síntomas gastrointestinales, cutáneos o ambos. Otras manifestaciones asociadas. Habitualmente en los niños pequeños (lactantes) los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes, como se ha mencionado. Pueden aparecer “cólicos”,
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vómitos, diarreas, sangre en las deposiciones, náuseas, pérdida del apetito, malabsorción y en casos extremos hasta una enteropatía perdedora de proteínas. El retardo del crecimiento se manifiesta con frecuencia. En ocasiones el diagnóstico puede estar errado y se atribuye el cuadro a “cólicos del lactante” o reflujo gastroesofágico porque no se visualiza la sangre en las deposiciones. Edemas pulmonares, otitis media severa, migrañas, artritis, artralgias, epilepsia, enuresis, síndrome tensión-fatiga, son reportadas por algunos autores. Las tres últimas aún no han sido argumentadas.
Métodos dietéticos para el diagnóstico El método de las dietas de eliminación es recomendada para lograr identificar el alimento causante de la reacción alérgica antes de recurrir al especialista. El tipo y la magnitud de la dieta de eliminación, depende del problema clínico y de la edad del niño. Cuando se sospecha el rol potencial de la alergia alimentaria en los lactantes que están siendo alimentados en forma exclusiva con leche materna o que están consumiendo una fórmula infantil, puede ser útil una prueba terapéutica breve con una fórmula láctea extensamente hidrolizada, unas fórmulas hipoalergénica que se conocen algunas en el mercado como alimentum o nutrigen. La mayoría de los niños con síntomas cutáneos inducidos por alergia a la leche pueden responder a un desafío con leche de soya o con fórmula hipoalergénica, mientras que una proporción más grande de niños con síntomas gastrointestinales complejos pueden requerir una fórmula basada en aminoácidos, conocidos en el mercado internacional. En los casos de madres que amamantan y cuyos bebés están consumiendo algún tipo de alimento sólido, tanto la dieta de la madre como la del niño debe ser alterada. Si los síntomas se resuelven, entonces es apropiada la derivación a un especialista para determinar de qué tipo de alergia se trata, mediada o no por IgE y para determinar si se puede identificar otro tipo de reacción adversa alimentaria. Los lactantes con alergia alimentaria mediada por IgE tienen un riesgo elevado de desarrollar otras alergias alimentarias, alergia respiratoria y asma, como se discute en este suplemento. Si los síntomas no se resuelven y se sigue sospechando una alergia alimentaria, entonces es apropiada la derivación para una evaluación adicional. En niños mayores, puede ser apropiado eliminar de la dieta 1 o 2 alimentos sospechados.
Es frecuente, que se presenten a la consulta del médico niños cuyos padres deciden por su cuenta reducir la dieta del niño y no ver ninguna mejoría en los síntomas. Esta actitud de los padres con la eliminación de una gran cantidad de alimentos antes de la evaluación por el especialista puede llevar a una reducción importante de la dieta causando severas deficiencias nutricionales. Las dietas oligoantigénicas contienen un número muy limitado de alimentos menos antigénicos, son recomendadas cuando no se detectan alérgenos alimentarios potenciales. Usar una dieta oligoantigénica es la estrategia principal pues se elimina la mayoría de los alimentos ingeridos diariamente por el niño. Si los síntomas aparecen diariamente, entonces el uso de la dieta durante 2 semanas (pero no más, debido a la falta de adecuación nutricional) debe proveer información suficiente para determinar si los síntomas en cuestión están mejorando o no. Si no mejoran, entonces es probable que la dieta de eliminación no sea la solución del problema. Una gran variedad de dietas han sido publicadas en la literatura, a continuación se muestra un ejemplo de estas: –– Elimine alimentos específicos. –– Use fórmulas alternativas: soya, fórmulas elementales, fórmula de aminoácidos –– Dieta de pocos alimentos: • Un cereal de arroz o maíz (dependiendo de los constituyentes habituales de la dieta), 2 a 3 vegetales, 2 a 3 frutas. • Agua (posiblemente jugo de manzana o leche de arroz). • Sal, azúcar, aceite de oliva. Si los síntomas mejoran con la dieta, entonces es más probable que haya una “aguja en el pajar”. Esta opinión puede ser reforzada en niños sin síntomas anafilácticos durante la dieta oligoalergénica, pero que vuelven a presentar síntomas con la dieta normal. Hay pocas situaciones en las cuales un período de 2 semanas no es lo suficientemente prolongado como para demostrar que la dieta contiene un alérgeno alimentario.
Test cutáneos específicos (estudios in vivo) Los test cutáneos específicos continúan siendo una herramienta útil en la práctica de la alergología. A medida que los extractos alergénicos han mejorado con el paso de los años, también ha mejorado el uso adecuado y la interpretación de los test cutáneos. Actualmente
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existe un claro conocimiento del rol de los test cutáneos en la evaluación de la alergia alimentaria y de cómo interpretarlos en niños de diferentes edades. Se recomienda que sean de uso exclusivo por los alergistas. Se espera que la siguiente discusión sirva para clarificar sus principios, técnicas e interpretación. Varias técnicas son usadas para los test cutáneos de alergia, pero los estudios de investigación indican que el prick test o test de punción cutánea (PST o PRI-ST) es la técnica más útil y con resultados más predecibles. Desde hace varios años ya no se utilizan los verdaderos scratch test (en los cuales se raspa la piel y se aplica un extracto). Los test cutáneos intradérmicos que utilizan concentraciones variables de extractos son de amplio uso para la alergia respiratoria pero no se recomienda su uso en el estudio de la alergia alimentaria clínica debido a su elevado índice de resultados falsos positivos y al bajo valor predictivo positivo. El PST se realiza colocando una gota del extracto alérgico, por ejemplo, proteína de la clara de huevo, y se analiza posteriormente la piel. La piel se pincha a través de la gota y se leen los resultados en 15 a 20 min. Existen diversos sistemas de puntaje que se usan para registrar los resultados del test cutáneo. Sin embargo, la pieza crítica de la información es si el test de punción cutánea es positivo o negativo. Se considera actualmente como inmunológicamente significativo, obtener una ampolla de 3 mm o mayor comparada con el control del diluyente. En niños de más de un año, los test cutáneos negativos para los alérgenos alimentarios mayores tienen alto valor predictivo negativo y virtualmente excluyen una alergia alimentaria mediada por IgE, en la mayoría de los casos. El valor predictivo positivo es más bajo, del 50 % o menos y por lo general con un test cutáneo positivo y una historia vaga de alergia es necesaria la realización de un desafío alimentario. En promedio, solo 40 % de los pacientes con un test de punción cutánea positivo experimentan síntomas alérgicos si ingieren la comida en cuestión. En niños menores de 1 a 1,5 años, el valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas es menor, probablemente de 80 a 85 %, debido a que el número de mastocitos cutáneos y el grado de sensibilización pueden ser demasiado bajos como para detectar una respuesta en la piel. En niños más pequeños, los test cutáneos positivos pueden ser usados para guiar la composición de las dietas de eliminación con el objeto de determinar si los síntomas preocupantes pueden ser mejorados.
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Es importante no descartar el antecedente de un alimento fuertemente sospechoso por la historia clínica pero cuyo test cutáneo es negativo. La selección del extracto alergénico a utilizar para estas pruebas debe estar basada en los antecedentes de cada paciente en particular. No está recomendado aplicar simultáneamente y de manera indiscriminada varios test cutáneos alimentarios, porque esto puede llevar a más confusión en el diagnóstico. Los alimentos principales donde los test cutáneos son más útiles en el caso de ser negativos (alto valor predictivo negativo) incluyen el huevo, la leche, el trigo, el maní, la nuez, el pescado y los mariscos. Un test cutáneo negativo para la soya por lo general es útil pero es algo más variable que los otros test enumerados previamente. La prueba del “parche atópico” de reciente aplicación, se utiliza conjuntamente con el PST para mejorar los resultados de este y para aumentar la seguridad diagnóstica en niños con dermatitis atópica. Aunque la prueba ha ganado renombre en Europa, la mayoría de los centros de los EE.UU., todavía no han utilizado este procedimiento de forma rutinaria. El test labial para la alergia alimentaria todavía no logra la evaluación de la hipersensibilidad alimentaria. Una gota del extracto del alimento se pone en el lado interno del labio y el área se observa para el aspecto de muestras locales.
Test cutáneo específico (estudios in vitro) Los estudios in vitro para la hipersensibilidad alimentaria incluyen, en su mayoría, algún tipo de inmunoensayo que detecte la presencia de Ac-IgE circulantes. Se han utilizado para este propósito variaciones del test radioalergoabsorbente o el ELISA. Hasta fechas recientes, estos estudios no han sido más seguros que los test cutáneos realizados en forma correcta y en el pasado se demuestra que eran levemente menos sensibles que los test cutáneos. En los últimos años, Sampson demuestra que para unos pocos alimentos seleccionados, el estudio de inmunoensayo con enzima fluorescente CAP cuantitativo (FEIA, en inglés), puede proveer valores predictivos positivos y negativos más útiles. Este procedimiento puede ser utilizado actualmente para eliminar la necesidad de desafíos alimentarios cuando los anticuerpos medidos exceden ciertos valores para la leche, el huevo, el maní, la soya, el trigo o el pescado. Estos valores predicen que existe más del 85 % de probabilidades de que el desafío alimentario sea positivo, entonces, no debe ser realizado hasta que la cantidad de anticuerpos (Ac) sea más bajo.
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Por el contrario, Sampson ha sugerido que las cantidades bajas pueden ser usadas para definir si es probable que el desafío sea negativo y deben ser realizados con una supervisión adecuada. Se han encontrado puntos de cortes levemente diferentes para niños pequeños (menores de 2 años) con alergia a la leche de vaca y alergia al huevo. Las pruebas in vitro exigen un buen control de calidad, especialmente cuando los resultados son usados para determinar si se deben o no realizar los desafíos alimentarios. El CAP (FEIA) cuantitativo como cualquier análisis de laboratorio, por sí solo no determina el diagnóstico, debe ser interpretado conjuntamente con otros estudios. Existen otros análisis de sangre para alergia que no han sido validados aun como la dosificación de IgG específica para alimentos en sangre o alguna combinación entre ELISA IgE e IgG. Estos estudios se usan, a menudo, en situaciones en las cuales el problema a investigar es conductual o se muestran otros tipos de síntomas subjetivos. Desafortunadamente, el uso de estos test es ampliamente diseminado, son estudios caros y proveen más confusión que claridad. Ocasionalmente, las dietas son tan restrictivas y rigurosamente aplicadas que pueden llevar a malnutrición o trastornos alimentarios.
Desafíos alimentarios Actualmente, el desafío alimentario es el medio más efectivo para determinar si un paciente en forma individual reacciona verdaderamente al alimento en consideración. Estos estudios requieren tiempo y trabajo e implican algún grado de riesgo para el paciente. Cualquiera que realice estos desafíos en un niño con sospecha de alergia alimentaria debe tener disponible la infraestructura y el equipamiento para controlar reacciones anafilácticas (Tabla 109. 4). Para propósitos científicos, el “gold” estándar contra el cual se deben comparar las otras pruebas diagnósticas es el desafío alimentario doble ciego, controlado por placebo (en inglés, DBPCFC). Tabla 109.4. Desafíos alimentarios Desafío alimentario abierto Desafío alimentario simple ciego Desafío alimentario doble ciego, controlado por placebo
Útil para eliminar o exonerar alimentos sospechosos Útil para confirmar síntomas objetivos Estándar de oro, crucial para la investigación y muy útil para evaluar síntomas subjetivos
El diagnóstico de la alergia alimentaria se ha convertido en uno de los aspectos más precisos de la enfermedad alérgica, debido a que este método permite determinar con mayor certeza si está ocurriendo una reacción alimentaria, especialmente si los síntomas aparecen en forma temprana luego de que son ingeridos los alimentos (de unos pocos minutos a 1 o 2 h). La precisión del desafío puede variar de acuerdo a las circunstancias, la historia clínica y el ambiente clínico. Desafío alimentario abierto: es muy útil para descartar ciertos alimentos que se sospecha provocan alergia alimentaria. Por lo común se utiliza en situaciones en las cuales la historia clínica sugiere que es muy improbable la reacción a un determinado alimento. Por ejemplo, un niño que ha estado con una dieta libre de huevos pero, por otro lado ha ingerido alimentos que contenían huevo en suficiente cantidad, tiene un riesgo muy bajo de una reacción durante el desafío. El niño de edad escolar que come panetelas o natillas posiblemente no tenga una alergia al huevo. Otro ejemplo es el niño a quien se le han prohibido las nueces pero que consume cereales que contienen almendras. Pasa lo mismo que el caso anterior, es muy probable que el desafío sea negativo y se elimine a las almendras de entre los posibles alimentos alergénicos. Desafío alimentario simple ciego: estas técnicas son útiles en la práctica clínica. El uso de cegamiento en la práctica ofrece la oportunidad de administrar alimentos, a los cuales el niño o sus padres los incluyen como desencadenantes potenciales. Por lo general el médico y especialmente la enfermera que realizan el desafío son capaces de administrar el alimento sin decir cuál es la dosis activa de alimento y cuál es el placebo. Si se esperan síntomas objetivos o si es probable que el desafío sea negativo, si no es influenciado por las creencias de los padres, entonces el uso de un desafío simple ciego provee a menudo la respuesta correcta a cada caso. Estos desafíos deben ser utilizados administrando el alimento en el mismo vehículo que el placebo de manera que oculte completamente la naturaleza del alimento que se analiza o al menos dificulta su identificación. Desafío alimentario doble ciego, controlado por placebo: El desafío alimentario doble ciego controlado con placebo sigue siendo el estándar de oro tanto para objetivos clínicos como de investigación. Son los considerados como resultados fidedignos en una investigación. En la práctica clínica es crucial el cegamiento completo del paciente, los padres y el personal médico. De esta manera pueden ser desafiados los síntomas subjetivos y el sesgo de cada una de las personas invo-
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
lucradas. Aun con un cegamiento completo, a menudo es difícil eliminar algunas creencias familiares fuertemente fijadas. Para aplicar el desafío alimentario doble ciego controlado con placebo es necesario el uso de placebo; el uso de otra comida, que no sea sospechosa o el uso de dextrosa, que se comercializa en forma de gránulos o polvo. Los familiares deben estar informados acerca del procedimiento y las razones para realizar el desafío. En algunos pacientes no es posible suspender la medicación, requisito imprescindible para las pruebas de desafío, como en los pacientes que presentan asma, que no pueden suspender su medicación de mantenimiento. En algunas situaciones se han realizado desafíos en niños que han continuado recibiendo su medicación antihistamínica regular. Si ocurre una reacción alérgica severa, se debe poner pronta atención en la identificación del alimento correcto, la disposición de adrenalina inyectable, con las instrucciones escritas para su uso, y la educación médica sobre el tratamiento precoz de la anafilaxia y la necesidad de evitar los alimentos sospechosos. El grado de severidad de la reacción, también puede influir en la valoración del médico sobre lo urgentes que deben ser los cambios dietéticos o los estudios a realizar. En los casos de dermatitis atópica que es moderadamente severa y que no responde bien al tratamiento, existe la posibilidad de que de 30 a 40 % esté involucrada una alergia alimentaria, y esta debe ser evaluada. Por lo general, el estudio más útil y accesible es el CAP (FEIA) para unos pocos alimentos seleccionados. Se debe considerar una remisión a un alergista capacitado, debido a que la alergia alimentaria casi siempre es un marcador de otras enfermedades alérgicas. Los niños deben ser derivados a un alergista que realiza un desafío alimentario bajo observación en un marco apropiado para la situación.
Exámenes complementarios –– E n el laboratorio, la demostración de reacciones mediadas por IgE tras la aplicación cutánea de antígenos específicos constituye la base del diagnóstico. Más sensible es la aplicación de dichos alérgenos en la mucosa/submucosa intestinal a través de endoscopia, habitualmente en íleon terminal o ciego. Anticuerpos IgE específicos pueden ser asimismo cuantificados en suero mediante técnicas radioalergoabsorbentes. –– Pruebas cutáneas (arañazo, punción intradérmica): los métodos de laboratorios útiles para contribuir
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al diagnóstico de una respuesta inmediata implican las pruebas cutáneas. Es la prueba más común. Son específicas y con resultados inmediatos. Más efectiva resulta el arañazo o pinchazo que la punción intradérmica. Aunque es raro, se debe considerar una posible reacción de anafilaxis o angioedema severo. Prueba radioalergoadsorbente. Es útil para la detección de anticuerpos IgE frente a determinados alimentos como la clara de huevo, el bacalao, el maní, frutos secos entre otros. Pruebas de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA): también es útil para la demostración de IgE y otros anticuerpos. Se pueden realizar en pacientes con dermatitis atópica severa y dermografismo. Reto alimentario: esta prueba es considerada la “regla de oro” para el diagnóstico de la alergia alimentaria, en la que durante varios intentos se somete al paciente a adición y supresión de los productos sospechados como alérgenos. Biopsia de yeyuno: se indica en pacientes con síntomas gastrointestinales definidos en la cual se encuentran eosinófilos en la mucosa intestinal, infiltración celular y modificaciones de las vellosidades intestinales habitualmente en parches. Es útil para el diagnóstico, después de la exclusión del alimento y después de su reintroducción. También con la biopsia de recto se hallan los cambios inflamatorios de la mucosa y la presencia de eosinófilos que se consideran característicos en los casos de proctitis alérgica. Estudio endoscópico del colon: la mucosa intestinal suele presentar un aspecto edematoso e hiperémico, con secreción aumentada de moco y, ocasionalmente, un patrón petequial. La endoscopia permite la obtención de muestras de biopsia de mucosa gastrointestinal para el diagnóstico histológico definitivo. El hallazgo histológico característico es un intenso infiltrado por eosinófilos y mastocitos en el epitelio de superficie y lámina propia de la mucosa del tracto gastrointestinal. La localización anatómica de este infiltrado define el cuadro clínico resultante (gastroenteritis eosinofílica alérgica, proctocolitis eosinofílica). Otras situaciones de alergia alimentaria presentan alteraciones histológicas en las que no predomina el infiltrado eosinofílico. Este es el caso de la enteropatía inducida por proteínas alimentarias, que se caracteriza por un infiltrado a base de linfocitos CD4+ en la lámina propia y de linfocitos CD8+ en el epitelio de superficie, o de la enfermedad celíaca, caracteriza-
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da por atrofia de las vellosidades intestinales. La proctocolitis inducida por alimentos aparece en los primeros dos meses de edad con deposiciones salpicadas de sangre. La exploración proctoscopia revela eritema local, con erosiones, hiperplasia nodular rectosigmoide o ambas. La biopsia en estos casos del rectosigmoides muestra una infiltración característica de la mucosa y la lámina propia con un conteo de eosinófilos mayor de 10 a 20 por campo. Cuando se retira el alimento agresivo sustituyéndolo con fórmulas de caseína extensamente hidrolizadas o la eliminación de dicha proteína de la dieta de la madre que lacta, suele resolver el sangramiento en 72 a 96 h. –– Otros procedimientos no específicos de reacciones alérgicas pueden ser indicadores sugerentes de alergia alimentaria como la sangre oculta en heces, el conteo absoluto de eosinófilos, la prueba de permeabilidad a proteínas intactas con administración de cromoglicato sódico y la presencia de IgE y células T supresoras (CD8+) en sangre del cordón del niño.
Ventajas de un buen diagnóstico La historia clínica es básica en el diagnóstico de alergia alimentaria. La realización de una exposición oral con el supuesto alérgeno siguiendo un método de doble ciego controlado con placebo es el método de elección para confirmar el diagnóstico. Para identificar el alérgeno es necesaria la realización de pruebas cutáneas o mucosas específicas y pruebas serológicos (test radioalergoabsorbente), seguidos por una dieta que excluya el alérgeno durante al menos dos semanas y una re- exposición oral posterior. Tanto en el caso de los test cutáneos como en el de los test mucosos, la respuesta se considera positiva cuando aparece una zona de induración y eritema de al menos 3 mm de diámetro en los 20 min siguientes a la inyección. En caso de sospecha de una reacción alérgica no mediada por IgE o de una gastroenteritis alérgica eosinofílica es necesaria la realización de estudios endoscópicos con toma de biopsias. El protocolo diagnóstico de los cuadros de alergia alimentaria se muestra en la figura 109.4. Un apropiado diagnóstico alergológico resulta crucial, porque es posible: –– Predecir la posibilidad de reacciones cruzadas con otros alimentos naturales o manufacturados. –– Establecer una previsión de futuras reacciones. –– Hacer un pronóstico de remisión del problema. –– Instaurar el tratamiento más adecuado, acorde al mecanismo.
Diagnóstico diferencial La alergia alimentaria debe ser diferenciada fundamentalmente de los cuadros de intolerancia alimentaria y de las reacciones gastrointestinales tóxicas. Las causas de intolerancia alimentaria son todas las situaciones patológicas que se asocian a maladigestión, malabsorción o ambas: enfermedades pancreáticas y hepatobiliares, enfermedades intestinales de origen infeccioso o de cualquier otro origen, deficiencias enzimáticas (por ejemplo, deficiencia de lactasa), enfermedades metabólicas, alteraciones motoras y alteraciones anatómicas gastrointestinales (por ejemplo, tras resección quirúrgica).
Tratamiento Actualmente, para controlar las alergias a los alimentos se debe educar al paciente para evitar ingerir el alérgeno responsable e iniciar el tratamiento si la ingestión ocurre. Sin embargo, nuevas estrategias están siendo estudiadas, incluso la inmunoterapia sublingual, oral o ambas y otras con una esperanza para el futuro. La clave en el tratamiento de las alergias alimentarias, se basa en la combinación de la eliminación y reto de los alimentos en la dieta, con el propósito de definir un régimen dietético individual. En 2010 el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas y Alérgicas, publica los lineamientos relacionados con el diagnóstico y tratamiento de las alergias alimentarias. Desde el año 2009 el Comité de Alergia, Asma e Inmunología de la Academia Americana de Cirugía Otorrinolaringología, Cabeza y Cuello, presentaron un seminario titulado “Alergia alimentaria: estado del conocimiento”, enfocado principalmente en los consensos establecidos para estas especialidades. El diagnóstico correcto de alergia alimentaria es determinante para garantizar que se excluyan precisamente los alimentos correctos y no los que son seguros. Las alergias alimentarias con frecuencia terminan curándose. Esto depende en gran medida del alimento implicado, de la edad del paciente y de la severidad del problema. –– Es más probable, por ejemplo, que desaparezca una alergia a la leche de vaca que una alergia al pescado o a los frutos secos. –– También es más probable que termine curándose una alergia cuando el niño es pequeño (lactantes) que en niños mayores (escolares o adolescentes). –– Es más probable que desaparezcan alergias causantes de reacciones leves que los casos graves.
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
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Fig.109.4. Protocolo diagnóstico de la alergia alimentaria.
La parte más difícil resulta la vigilancia por parte de los padres de cuál o cuáles son los alimentos causantes y los síntomas que los acompañan para la posterior evaluación por el médico. El tratamiento específico de una alergia alimentaria, luego que se demuestran el o los productos responsables en cuestión, es eliminarlos totalmente de la dieta. Cuando los productos incriminados no son habituales en la dieta es fácil su eliminación y sustitución. No ocurre así en el caso de la leche y el trigo, tan comunes en la mesa de todos. Sin embargo, este o estos productos deben ser re-evaluados de forma sistemática, como es el caso de la leche de vaca en los lactantes. La evaluación periódica y comprobación es importante pues en muchos casos los niños superan las alergias.
Los alimentos deben ser reintroducidos cada 1 o 2 años. En otros casos se pueden utilizar pequeñas cantidades de alimentos los cuales pueden ser bien tolerados si la sensibilidad no es muy marcada. Cuando aún persisten las manifestaciones se debe descartar un incumplimiento de las indicaciones médicas o sensibilidad a otros productos no detectados. En las alergias a la proteína de la leche de vaca se afectan del 2 al 3 % de los lactantes alimentados con fórmulas a base de leche de vaca. Los síntomas se presentan entre 5 min y 20 h después de su ingestión. En la mayoría de los casos estos desaparecen o se reducen notablemente al llegar a los 3 años de edad, aunque pueden persistir para toda la vida. Por lo tanto el tratamiento de elección es la eliminación total absoluta de los antígenos de la leche de vaca de la dieta del niño.
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Parte IX. Intestino delgado
En pacientes bien seleccionados se ha utilizado como prueba el cromoglicato de sodio o un antihistamínico oral. La prevención es la conducta inicial a considerar en el niño que antes de nacer ya se conocen antecedentes familiares de alergia a los alimentos. Se mantiene en discusión las limitaciones alimentarias desde el periodo de gestación en las madres alérgicas, hasta la suspensión de la lactancia materna. Es prescripción dietética inadecuada limitarse a suministrar concretamente una lista con los alimentos altamente alergénicos. Se debe orientar también como sustituir desde el punto de vista nutritivo los alimentos eliminados de la dieta. La prescripción debe encaminarse hacia una aplicación práctica con relación al paladar y el costo. Se debe recurrir a la asesoría de un dietista y confeccionar un menú óptimo desde el punto de vista nutritivo y agradable al paladar. En el niño lactante la alergia alimentaria está liderada por la alergia a la proteína de las leches de origen animal. Desde hace años se está trabajando en la búsqueda de fórmulas adecuadas que logren sustituir este producto en la dieta. Sin embargo muchas de estas no son fácilmente toleradas (Tabla 109.5) La leche materna tiene una serie de ventajas inmejorables sobre las fórmulas lácteas artificiales como es la presencia de anticuerpos que protegen y regulan el crecimiento del niño. Tiene un efecto preventivo comparado con la leche de vaca, por lo que siempre se recomienda como alimento de elección recomendada. En estos casos donde los lactantes son alimentados exclusivamente con leche materna se sugiere suspender la ingestión de leche de vaca y sus derivados en la madre que lacta. Otras leches para lactantes: –– Nucleótidos (ARN-ADN-ATP): • • Mejora crecimiento e inmunidad humoral. • • Favorece los tejidos. • • Maduración óptima del intestino.
• • Facilita la recuperación. • • Optimiza el funcionamiento. • • Reduce las diarreas y las enfermedades respiratorias agudas. • • Afecta actividad de linfocitos citolíticos. • • Incrementa la IgA sérica, células T, nivel de anticuerpos posvacunal, Haemophilus influenzae tipo B –– Lípidos: • • Aporta valor calórico. • • Inmunomoduladores. • • Evitan la sensibilización. • • Regulan la respuesta inflamatoria. • • Protegen la barrera epitelial. • • Regulan respuesta inmunitaria. • • Modifican la adherencia de microorganismos a la mucosa. –– Tcm-tcl: • • Propiedades antivíricas y antibacterianas.
Probióticos La introducción de los “probióticos” consiste en la actualidad en una novedosa alternativa. Estos productos tienen efectos fisiológicos específicos en el huésped alérgico por su contenido de ingredientes vivos activos en los alimentos que favorecen a la salud y flora intestinal. Es de especial atención sobre sus efectos inmunomoduladores, en el metabolismo lipídico, prevención del cáncer, la diarrea, en Helicobacter pylori, enterocolitis necrotizante, alergia y enfermedades inflamatorias del intestino. La terapia con probióticos como los Lactobacilos y los Bifidobacterium lactis, entre otros, provoca un balance en las citoquinas pro- y antinflamatorias, beneficiando la flora intestinal, disminuyendo la permeabilidad del intestino y por tanto la absorción de antígenos (Fig. 109. 5).
Tabla.109. 5. Sustitutos lácteos para lactantes alérgicos Fórmula/leche Otras leches de mamíferos Soya Fórmulas hidrolizados de proteínas Aminoácidos
Reacción cruzada en niños con alergia a la proteína de la leche de vaca >95 % 40 a 50 % 5 a 10 % <1 %
Comentario No recomendados en la nutrición de lactantes Suplementada con calcio A base de caseína o suero Costosos y mal sabor con frecuencia son reacciones graves
Capítulo 109. Alergia o hipersensibilidad e intolerancia alimentaria
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Fig. 109.5. Efectos potenciales de la terapia con probióticos en el huésped alérgico.
Se puede resumir que la estrategia para el manejo de la alergia alimentaria consiste en los principios siguientes: –– Prevención perinatal en familias potencialmente alérgicas. –– Conocer los antecedentes familiares. –– Eliminación absoluta y total de la dieta de los antígenos de la leche de vaca u otros alimentos alergénicos. –– Vigilancia estrecha de los posibles alimentos causantes de alergia. –– Introducción de alimentos cada 1 o 2 años. –– Uso de cromoglicato de sodio, antihistamínicos o ambos. –– Sustituir la leche por fórmulas sustitutas. –– Uso de probióticos como productos coadyuvantes. La respuesta humoral retroactiva a los alérgenos de alimentos refleja la predisposición del sistema inmunológico del niño a desarrollar tolerancia a los antígenos inocuos. La introducción precoz, por ejemplo, de probióticos, puede influenciar estas respuestas inmunológicas. En un estudio realizado por Kukkonen y colaboradores donde administran probióticos y prebióticos a la madre a partir de las 36 semanas de gestación y la lactancia, así como a los lactantes durante 6 meses se evalúan a los 2 y 5 años los episodios de enfermedades alérgicas (alergia alimentaria, eczema, asma, rinitis, etc.) y la sensibilización mediante el
“prick test” hasta 3 mm y la determinación en suero del antígeno especifico IgE mayor de 0,7 kU/L. Como conclusiones se expresan respuestas inmunes, mientras que los probióticos y prebióticos suplementados muestran un efecto inmunomodulador. El efecto de los probióticos en las alergias no está mediado por respuesta anticuerpo-alimento específico.
Conclusiones –– L as alergias alimentarias en su gran mayoría terminan curándose. Esto depende en gran medida del alimento implicado, de la edad del paciente y de la severidad del problema. –– Es más probable que desaparezca una alergia a la leche de vaca que una alergia al pescado o a los frutos secos. –– Es más probable que termine curándose una alergia cuando el niño es pequeño (lactantes) que en niños mayores (escolares o adolescentes). –– Es más probable que desaparezcan alergias causantes de reacciones leves que casos graves. –– El pronóstico a largo plazo de las alergias alimentarias es favorable. La mayoría de los casos que se desarrollan en los primeros meses de vida desaparecen a los 3 o 5 años, excepto posiblemente los casos de hipersensibilidad a alérgenos potentes como los cacahuetes, nueces o mariscos. –– La alergia alimentaria que se inicia en niños mayores o adultos desaparece con menos frecuencia.
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Bibliografía Baron, M.I. (2000). Assisting families in making appropriate feeding choices. cow’s milk protein allergy versus lactose intolerance. Pediatr Nurs, 26(5), 516-520. Borres, M.P., Ebisawa, M., Eigenmann, P.A. (2011). Use of allergen components begins a new era in pediatric allergology. Pediatr Allergy Immunol, Aug. 22(5),454-461. Brand, P.L., Rijk-van Gent, H., et al. (2011). Cow’s milk allergy in infants. New insights,155 (27),A3508. Brill, H. (2008). Un acercamiento a la alergia por proteína de leche en niños. Can Fam Physician, 54(9), 1258-1264. Burks, A.W. (2002). Current understanding of food allergy. Ann N Y Acad Sci, 964,1-12. Celakovská, J., et al. (2011). Egg allergy in patients over 14 years old suffering from atopic eczema. Int J Dermatol, 50(7),811-818. Cianferoni, A. and Spergel, J.M. (2009). Food Allergy. Review, Classification and Diagnosis. Allergology International, 58,457466. Farreras Rozman. Alergia Alimentaria. (2000). Medicina Interna, 14ta edición SEC.2-Parte I. Enfermedades Del Aparato Digestivo. Gastroenterología Ediciones Harcourt, S. A. Madrid. España. Góngora-Meléndez, M.A., Sienra-Monge, J. J. L. et al. (2010). Aproximación práctica al diagnóstico de la alergia alimentaria. Bol Med Hosp Infant Mex, 67, 390-397. Graham, L. (2011). Releases Guidelines on Diagnosis and Management of Food Allergy. Am Fam Physician, 15, 83(12).1492-1496. Gupta, R.S., Springston, E.E. et al. (2011). The prevalence, severity, and distribution of childhood food allergy in the United States. Pediatrics. 128(1).e9-e17. Heine, R.G., et al. (2002). Cow’s milk allergy in infancy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2(3),217-225. Holloway, E., Fox, A., Fitzsimons, R. (2011). Diagnosing and managing food allergy in children. Practitioner, 255(1741), 19-22. Kneepkens, F. Meijer, Y. (2009). Clinical practice. Diagnosis and treatment of cow´s milk allergy. Eur J Pediatr, 168(8), 891-896. Kraneveld, A.D., et al. (2011). The two faces of mast cells in food allergy and allergic asthma. The possible concept of Yin Yang. Biochim Biophys Acta, 2. Krugman, S.D., Chiaramonte, D.R., Matsui, E.C. (2006). Diagnóstico y manejo de la anafilaxia inducida por alimentos. Pediatrics 118 (3): e554-e560. Kukkonen, K., Savilathi, E., Átela, T. (2007). Probiotics and prebiotic galactooligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randoized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2007,119:192-198. Lack, G. (2008). Food Allergy. N Engl J Med, 359,1252-1260.
Lake, A.M. (2000). Food-induced eosinophilic proctocolitis J Pediatr Gastroenterol Nutr, 30 Suppl, S58-560. Lucarelli, S., Di Nardo, G., et al. (2011). Allergic proctocolitis refractory to maternal hypoallergenic diet in exclusively breast-fed infants. a clinical observation. BMC Gastroenterol, 16,11(1).82. Martin, S. (2000). Allergic Enteropathy/Food Allergy. In Pediatric Gastrointestinal Disease (W. A. Walker, ed.), Editorial BC Decker, Canadá, pp. 746-762. More, J. (2011). Specialized milks. a guide to the right choices. J Fam Health Care, 21(2),14-17. Pino Rivero, V. et al. (2007). Facial and oropharyngeal angioedema in patient with alimentary fish allergy. Diagnosis and treatment. An Otorrinolaringol Ibero Am, 34(5),459-464. Rance, F. (2002). Skin tests for the diagnosis of food allergy. Rev Mal Respir,19(2), 258-259. Semeniuk, J., Kaczmarski, M. (2006). Gastroesophageal reflux in children and adolescents. Clinical aspects with special respect to food hypersensitivity. Adv Med Sci, 51,327-335. Sicherer, S.H. (2002). The impact of maternal diets during breastfeeding on the prevention of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2(3),207-210. Teitelbaum, J.E., Walker, W.A. (2002). Nutritional impact of preand probiotics as protective gastrointestinal organisms. Annu Rev Nutr, 22,107-138. Thompson-Chagoyan, O.C., Fallani, M., et al. (2011). Faecal Microbiota and Short-Chain Fatty Acid Levels in Faeces from Infants with Cow’s Milk Protein Allergy. Int Arch Allergy Immunol, 29,156(3),325-332. Valentine, A.Z., Knibb, R.C. (2011). Exploring quality of life in families of children living with and without a severe food allergy. Appetite, 25,57(2),467-474. Vandenplas, Y., Brueton, M., et al. (2007).Guidelines for the diagnosis and management of cow´s milk protein allergy in infants. ARCH dis CHILD, 92,902-908. Vander Leek, T.K., et al. (2000). The natural history of peanut allergy in young children and its association with serum peanut-specific IgE. J Pediatr, 137,749-755. Wahn, U. (2011). The significance of environmental exposure on the progression of allergic diseases. Allergy, 66 Suppl 95,7-9. Wang, J. and Sampson, H.A. (2009). Food allergy. recent advances in pathophysiology and treatment. Allergy Asthma Immunol Res, 1(1), 19-29. Wassenberg, J., Hofer, M., Perrin, Y., Eigenmann, P. (2011). Food allergy in children. anything new in its management? Rev Med Suisse, 18,7(295).1108-1112. Zopf Y, Hahn, E.G., Raithel M, Baenkler, H.W. and Silbermann, A. (2009). Diagnóstico diferencial de la intolerancia a los alimentos. Dtsch Arztebl Int, 106(21), 359-370.
Capítulo 110 TUBERCULOSIS INTESTINAL Dr.C. Agustín Meinardo Mulet Pérez Dra. Martha María Gámez Escalona
Es una enfermedad infecciosa del tracto intestinal por Mycobacterium tuberculosis aunque se han reportado casos aislados de Mycobacterium bovis.
Clasificación Tuberculosis intestinal primaria: ocurre cuando el foco primario de la infección tuberculosa radica en el propio intestino a partir de la ingestión de leche contaminada por Mycobacterium bovis. Tuberculosis intestinal secundaria: se produce cuando el foco primario de la infección tuberculosa se encuentra en otra localización, por lo general el pulmón.
Etiología Si bien la tuberculosis parece ser una enfermedad infecciosa casi tan antigua como la humanidad, de acuerdo con indicios de sus efectos lesivos hallados en momias egipcias y mayas, la posible vinculación de esta entidad nosológica que afecta con predilección el aparato respiratorio y el tubo digestivo fue señalada siglos más tarde. Los griegos llamaron a la enfermedad phyhisis, consunción, (de pthlein, consumir, que luego pasó a la voz latina como phthisis, y al español como tisis y sinónimo de tuberculosis) enfatizando el dramático aspecto de desgaste general asociado a los casos crónicos no tratados. Y precisamente de la época de la civilización griega, es que llega la referencia de la asociación de la enfermedad pulmonar tuberculosa con la intestinal, al decir de Paustan y Monto, en una de las sagaces y clásicas descripciones atribuidas a Hipócrates en que este advertía: “la diarrea que ataca a una persona con tisis es un síntoma mortal”, en una clara alusión a la toma intestinal de la tuberculosis así como a la gravedad que llevaba inherente. En 1643, se reporta en Luis xiii, la coexistencia de un proceso inflamatorio y ulceroso intestinal con una caverna pulmonar.
Aunque ya se reconocía la contagiosidad de esta enfermedad su origen infeccioso se confirma con el descubrimiento por Robert Koch del bacilo tuberculoso en 1882. Mycobacterium tuberculosis es el bacilo responsable de la mayoría de los casos de tuberculosis. Los seres humanos con tuberculosis activa constituyen el reservorio de la infección. La tuberculosis orofaríngea y la tuberculosis intestinal adquiridas por la ingestión de leche contaminada con Mycobacterium bovis, frecuente en décadas pasadas, es rara en países donde de manera habitual la leche es sometida al proceso de pasteurización. No obstante aún se describe en pacientes de países en que se consume leche cruda de vacas con tuberculosis. Es importante esta posibilidad, pues este tipo de micobacteria tiene resistencia al tratamiento con pirazinamida. Mycobacterium africanum, aunque clasificado también dentro de las micobacterias patógenas tuberculosas se aísla en algunos casos en África occidental y central y es muy poco frecuente. La incidencia de tuberculosis intestinal en países desarrollados ha aumentado con el resurgir en el mundo de la tuberculosis, el surgimiento de la epidemia de la infección por VIH, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/Sida), el incremento del consumo de medicamentos inmunosupresores, el envejecimiento de la población y la inmigración. En los países en vías de desarrollo hay que añadir a estos factores, en especial a los dos primeros, la pobreza y el limitado acceso a los servicios médicos. Hay autores, incluso, que sitúan en un segundo lugar luego de la localización pulmonar la tuberculosis intestinal en países en vías de desarrollo. De manera que constituye un importante problema de salud en muchos países subdesarrollados sobre todo asociado a la infección por VIH.
Fisiopatología La patogenia de la tuberculosis en personas inmunocompetentes, sin exposición previa, depende del
1172 Parte IX. Intestino delgado desarrollo de una inmunidad mediada por células frente a Mycobacterium tuberculosis, la que en circunstancias oportunas o adecuadas, confiere resistencia contra la bacteria. Pero dado que las células efectoras que confieren la inmunidad también ocasionan hipersensibilidad tipo IV o celular tardía, mediado por células tipo T CD4+ y CD8 + y un tipo de macrófago conocido como células epiteliales, originan daño hístico con formación de granulomas caseosos y cavitación. No obstante, la aparición de hipersensibilidad es también un signo de que el organismo ha adquirido inmunidad. La tuberculosis pulmonar es la principal forma anatomoclínica por su frecuencia. Entre las extrapulmonares se encuentran junto a otras: la tuberculosis abdominal y la gastrointestinal. En la tuberculosis abdominal pueden afectarse el peritoneo, los ganglios linfáticos mesentéricos y retroperitoneales y vísceras macizas como el hígado. La tuberculosis peritoneal se produce a partir de un ganglio abdominal o diseminación hematógena y se traduce fisiopatológica y clínicamente por una ascitis. Cualquier tramo del tubo digestivo puede resultar afectado por la tuberculosis. El compromiso del tubo digestivo puede abarcar el esófago, el estómago y duodeno, el yeyuno, el íleon, el colon y el apéndice. Según su probable origen, primario o secundario, a la tuberculosis intestinal se le atribuyen cuatro posibles mecanismos de producción: –– Diseminación hematógena a punto de partida de una tuberculosis pulmonar activa o una tuberculosis miliar. –– Deglución voluntaria o involuntaria de esputos infectados en pacientes con tuberculosis pulmonar activa. –– Ingestión de leche o alimentos contaminados. –– Diseminación por contigüidad desde órganos adyacentes. En países donde la leche infectada por el bacilo tuberculosis ha sido erradicada mediante la pasteurización el foco primario de la tuberculosis se localiza casi siempre en los pulmones. Por esto, la deglución de los componentes infectados de la expectoración en pacientes con enfermedad pulmonar tuberculosa activa y severa es el punto de partida más frecuente de la tuberculosis intestinal y por tanto tuberculosis intestinal secundaria. Luego que el bacilo entra al tracto gastrointestinal se implanta en los agregados linfoides de la mucosa e inducen cambios inflamatorios de tipo granulomatoso
y se introduce en la submucosa. Estos pueden producir linfangitis, endarteritis y fibrosis y originar ulceración de la mucosa, necrosis caseosa y estrechamiento de la luz intestinal. Alteraciones que constituyen a su vez la base orgánica que origina las alteraciones funcionales cuya correlación clínica son los síntomas y signos de esta enfermedad. La región ileocecal es donde con mayor frecuencia (entre 80 al 90 %) se presenta la tuberculosis intestinal. Se atribuye a diversos factores como: –– La gran afinidad del bacilo tuberculoso por el abundante tejido linfoide de esa área (placas de Peyer). –– La estasis fisiológica relativa y la actividad digestiva mínima que facilitan un prolongado contacto entre el bacilo de Koch y la mucosa. –– La alta tasa de absorción de esta región. –– Además de la afectación del área ileocecal pueden producirse colitis segmentarias e involucrar el colon ascendente y el transverso. Las localizaciones anatómicas de la tuberculosis intestinal, encabezadas por el íleon y la región ileocecal, en orden de frecuencia, son el colon y el yeyuno, el apéndice, y el duodeno. Otras partes del tubo digestivo que pueden afectarse son el estómago y el esófago. –– La malabsorción puede ser originada por obstrucción que condiciona un síndrome de sobrecrecimiento bacteriano como una variante del síndrome de asa ciega. Si se involucra el sistema linfático mesentérico, conforma la tabes (del latín tabes: consunción, atrofia progresiva) mesentérica que puede ocasionar un retardo de la extracción de quilomicrones debido a la obstrucción linfática (linfangiectasia secundaria), y por tanto malabsorción.
Diagnóstico clínico En su mayoría son pacientes con antecedentes de una tuberculosis pulmonar activa, con frecuencia asociados a un síndrome de VIH/Sida o con tratamiento inmunosupresor. Lin y colaboradores, también han registrado como principales enfermedades asociadas a la tuberculosis del tracto gastrointestinal la diabetes mellitus tipo 2 y el alcoholismo. Las manifestaciones clínicas que se describen a continuación son, en sentido general, válidas tanto para la enteritis tuberculosa primaria como la secundaria. De acuerdo con su frecuencia, en orden descendente, en el paciente con enteritis tuberculosa se puede presentar: dolor abdominal, pérdida de peso, fiebre, astenia, náuseas, borborigmos, anorexia, vómitos, molestias posprandiales, distensión abdominal, sudores nocturnos, constipación o por el contrario diarreas, amenorrea y hematoquecia.
Capítulo 110. Tuberculosis intestinal
Dolor abdominal: es el síntoma fundamental, percibido por el paciente en la región periumbilical, hipogastrio así como en fosa ilíaca derecha o lo refiere señalando todo el cuadrante inferior derecho. En su mayoría, de aparición posprandial que puede llegar a producir sitofobia. Se alivia con los vómitos y la defecación, en particular con esta última si hay toma del colon. Suele ser de tipo cólico o espasmódico e incluso tipo calambre, muy intenso, acompañado de borborigmos cuando ocurre como expresión de una obstrucción intestinal parcial. A veces el dolor puede ser sordo y difuso. La semiografía del dolor antes reseñada se corresponde con la localización anatómica más frecuente: la ileítis distal y la región ileocecal. Es importante puntualizar que el dolor así como otros síntomas acompañantes, en dependencia de la localización y de los cambios anatomopatológicos, pueden remedar los de otras afecciones. En la tuberculosis duodenal el dolor puede ser indistinguible del de la úlcera péptica duodenal así como una apendicitis tuberculosa se puede manifestar como una apendicitis aguda común, aunque con más frecuencia se expresa con un dolor abdominal intermitente en la fosa ilíaca derecha que hace pensar en una ileítis crónica con períodos de agudización, de otra naturaleza como la enfermedad de Crohn. Diarreas: aunque no es precisamente el síntoma más frecuente es importante conocer su semiografía. Suelen ser diarias y tienden a presentarse acompañando las crisis de dolor. De consistencia variable entre líquida y semilíquida, escasas en número (3 a 6 por día). Es común la presencia de abundante moco pero no la de pus o sangre. En dependencia de la extensión y localización en el intestino delgado del proceso inflamatorio tuberculoso con toma linfática y sobrecrecimiento bacteriano se pueden producir esteatorrea y olor rancio en las deposiciones como correlación clínica de los trastornos de malabsorción. Pérdida de peso: síntoma tanto subjetivo como objetivo de la enteritis tuberculosa con una alta frecuencia de presentación como lógica consecuencia de la anorexia reforzada por la sitofobia así como por el síndrome de malabsorción. Febrícula o fiebre: con sudores nocturnos, en especial acompañado de pérdida de peso, aunque no exclusivo, es sugerente de tuberculosis en un contexto clínico apropiado. De hecho, en la clínica la fiebre vespertina es característica aunque no exclusiva de la tuberculosis pulmonar y la héctica (del griego, hektikos), consuntiva, es sugerente de la tuberculosis miliar.
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Malnutrición: en la inspección se puede observar a un paciente con evidentes signos de malnutrición por defecto que puede llegar al estado de caquexia tuberculosa, con toma del estado general, tal vez con tos seca y húmeda y disnea. Se puede observar palidez cutáneomucosa como expresión de anemia. Tórax: el examen físico del tórax puede mostrar un tórax tísico o paralítico, con pérdida del trofismo evidente. Durante la auscultación se pueden escuchar estertores secos aislados y húmedos del tipo subcrepitantes si la enfermedad pulmonar está presente y activa con variedades en dependencia de la extensión, severidad de las lesiones y la participación pleural en el proceso. Abdomen: puede no revelar anormalidad excepto la pérdida del panículo adiposo pero en ocasiones es factible observar distensión de asas o incluso peristaltismo intestinal vigoroso. El dolor a la palpación es más frecuente en fosa iliaca derecha incluso con defensa muscular si hay participación peritoneal. Se puede palpar, hasta en la mitad de los pacientes con tuberculosis ileocecal una tumoración fija y dolorosa en la fosa iliaca derecha. Región anorrectal: el examen cuidadoso de esta región mediante inspección, palpación incluyendo tacto rectal y la anuscopia, puede mostrar la presencia de complicaciones perianales como fisuras, hemorroides, fistulas o abscesos perirrectales. Pueden surgir otras manifestaciones clínicas en dependencia de la aparición de complicaciones.
Situaciones clínicas sugerentes de enteritis tuberculosa secundaria La combinación de anorexia, dolor abdominal y diarreas, en un paciente con una tuberculosis pulmonar, es una tríada que sugiere con fuerza la posibilidad de una enteritis tuberculosa secundaria. Asimismo, de acuerdo con Paustan y Monto se deben considerar las circunstancias siguientes: –– Paciente con una caverna pulmonar y esputos con bacilos. –– Aparición de síntomas abdominales, principalmente dolor abdominal, junto a un cambio del hábito intestinal. –– Irregularidad en la curva termométrica sin una alteración en la evolución de la lesión pulmonar. –– Brusco empeoramiento del estado clínico de un paciente con tuberculosis pulmonar que no guarda correspondencia con la magnitud y la evolución de la lesión pulmonar. –– Curso clínico insatisfactorio con persistencia de fiebre inexplicable y ausencia de ganancia ponde-
1174 Parte IX. Intestino delgado ral a pesar del adecuado cumplimiento de un tratamiento apropiado.
Exámenes complementarios Entre las alteraciones de la analítica clínica que se pueden presentar las derivadas de la malabsorción y además se observan las siguientes: –– Hemograma: anemia, leucocitosis. –– Velocidad de eritrosedimentación: acelerada. –– Albúmina sérica: hipoalbuminemia. –– Estudios microbiológicos: el rendimiento diagnóstico de los cultivos de heces fecales y de esputos pueden ser cercanos al 50 %, comparable al de los estudios histológicos de las muestras tomadas por biopsia transcolonoscópica o por vía quirúrgica convencional. –– Estudios radiológicos: estos estudios contrastados, con el empleo de bario, pueden mostrar alteraciones tempranas como engrosamiento nodular de los pliegues mucosos con pérdida de la simetría del patrón intestinal. Se pueden observar fisuras, fístulas similares a las de la enfermedad de Crohn e incluso perforaciones, aunque son menos frecuentes. Sin embargo el aspecto en empedrado de la mucosa es una alteración característica de la enfermedad de Crohn que no se observa en la tuberculosis intestinal. Con estudios de doble contraste se pueden demostrar úlceras perpendiculares, de manera típica, al eje mayor del intestino. Estas al cicatrizar pueden formar pequeñas estenosis anulares. Debido a la persistente irritabilidad por la inflamación del íleon terminal ocurre un rápido vaciamiento de este segmento y es el sustrato anatomofisiopatológico del signo de Stierlin, el cual consiste en asas bien rellenas del íleon proximal y escasa ocupación de la región ileocecal, seguidas por un colon de aspecto normal. Es decir, de manera característica se observa una imagen radiográfica dada por una falta de retención del bario en el área afectada del íleon o del ciego, con un segmento intestinal lleno de bario a cada lado de la zona enferma. Otros signos radiológicos que pueden aparecer son: • Signo del salto: variante radiológica del signo de Stierlin descrita por Fiol y Carballo en la que el íleon se plenifica pero la masa del medio de contraste pasa al ciego con tal rapidez que da la impresión que salta desde el íleon pélvico al ciego. • Lesión inicial descrita por Marina (Fernández Pleyan) caracterizada por falta de repleción anular de tamaño variable, entre un grano de arroz y
un garbanzo, localizado en íleon terminal en la zona superexterna de la región pre- esfinteriana. Da paso en su evolución a la úlcera redondeada o anular. • Defectos de repleción en íleon terminal (mucosa hipertrófica o polipoide). • Acortamiento del colon ascendente en la unión con el ciego deformado. • Signo de la cuerda de Kantor: estrechez larga y persistente del íleon distal. Común en la enteritis tuberculosa pero también en la enfermedad de Crohn. • Engrosamiento e incompetencia de la válvula ileocecal. –– Ultrasonido abdominal: se ha descrito la detección de alteraciones, mediante ultrasonido diagnóstico, que indican la posibilidad de una tuberculosis. Hay signos sugestivos de tuberculosis intestinal: engrosamiento del mesenterio de 15 mm o más y aumento de la ecogenicidad del mesenterio por depósito de grasa así como la presencia de linfadenopatía mesentérica. Sin embargo, estos cambios registrados por ultrasonido pueden ser también observados en los pacientes con enfermedad de Crohn. También se pueden observar engrosamientos de la pared intestinal, abscesos intramurales y extramurales así como fístulas. Barreiros y colaboradores, consideran que la combinación de engrosamiento de la pared intestinal, visible por ultrasonografía, del área cecal en ambos lados de la válvula ileocecal junto a la presencia de ganglios linfáticos agrandados es altamente predictivo de una tuberculosis intestinal. Con el empleo de ultrasonido de alta resolución los linfonodos de tamaño normal (hasta 20mm) pueden ser detectados en alrededor del 70 % de las personas en el ligamento hepatoduodenal y del mesenterio. Barreiros y colaboradores describen en los pacientes con tuberculosis intestinal que han estudiado, la presencia de muchas linfadenopatías que además del aumento del tamaño (>20 mm) presentan de manera típica una ecoestructura no homogénea y focos circunscritos hipoecoicos (<3 mm) en correspondencia con necrosis caseosa. –– Tomografía axial computarizada: puede demostrar la presencia de linfadenopatía intrabdominal en la tuberculosis intestinal. Dado que la distribución de estas es algunas veces difícil para diferenciar de un linfoma el uso de contraste puede ser útil para distinguir estas enfermedades. Los linfonodos mesentéricos están afectados con mayor frecuencia en
Capítulo 110. Tuberculosis intestinal
la tuberculosis diseminada (80 %) y en la tuberculosis no diseminada (52 %) que en los pacientes con una enfermedad de Hodgkin no tratada (6 %). Puede mostrar, además, linfadenopatías mesentéricas con un centro de hipoatenuación sugestivo de necrosis. También se pueden observar linfadenopatías mesentéricas calcificadas. –– Colonografía por tomografía computarizada: es una alternativa del colon por enema convencional que permite mostrar lesiones propias de procesos inflamatorios y ayudar a diferenciar entre la tuberculosis y la enfermedad de Crohn. Así la distribución circunferencial de las úlceras en la tuberculosis se contrapone a la distribución longitudinal de las úlceras en la enfermedad de Crohn. De igual modo la incompetencia de la válvula ileocecal es frecuente en la tuberculosis pero no en la enfermedad de Crohn. –– Laparoscopia diagnóstica: Puede ser de utilidad en caso de coexistir con una tuberculosis peritoneal pero en el diagnóstico de la tuberculosis intestinal su efectividad diagnóstica no está bien precisada. Por el contrario su utilidad en el diagnóstico de una enfermedad de Crohn está bien establecida. –– Colonoscopia con ileoscopia: la realización de una colonoscopia con ileoscopia y biopsia por vía endoscópica de la mucosa son necesarias para una adecuada evaluación de un paciente en el que se sospecha una tuberculosis intestinal o una enfermedad de Crohn. Como se ha explicado la mayoría de los casos de tuberculosis intestinal involucran la región ileocecal pero se reportan alrededor del 20 % de pacientes en los cuales no ocurre afectación ileocecal y de segmentos de colon e incluso lesiones en más de dos sitios del colón llamadas en la literatura anglosajona “skip lesions” pueden ocurrir hasta en 44 % de los pacientes con tuberculosis intestinal. Hasta en el 5 % de los pacientes se puede presentar una pancolitis cuyas características endoscópicas pueden ser indistinguibles de una colitis ulcerosa. Más que la distribución las características de las lesiones observadas por endoscopia son las que tienen más utilidad para el diagnóstico endoscópico de la tuberculosis intestinal y su diferenciación con la enfermedad de Crohn. Es muy importante, tomar múltiples biopsias cuando existe sospecha de una tuberculosis intestinal, pues esto incrementa el rendimiento diagnóstico. Las biopsias deben ser obtenidas de todos los segmentos del intestino tanto los de aspecto endoscópico normal como anormal.
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En el caso de áreas ulceradas deben ser tomadas varias biopsias tanto de la base como de los bordes de la úlcera, debido a que en este tipo de lesiones el rendimiento diagnóstico del análisis histopatológico de las muestras obtenidas es mayor. Caputo y colaboradores proponen que las biopsias endoscópicas deben ser obtenidas de los márgenes de las erosiones debido a que los granulomas con frecuencia se localizan en la submucosa.
Diagnóstico histológico Antes del advenimiento de una terapéutica antituberculosa efectiva las necropsias de pacientes con tuberculosis pulmonar revelaban la afectación intestinal en alrededor de 55 a 90 % de los casos cuyo desenlace fatal se origina por esta enfermedad infecciosa. Luego esta asociación disminuye. No obstante en los países subdesarrollados la tuberculosis gastrointestinal constituye un importante problema de salud, especialmente vinculada a la infección por VIH; y los principales sitios anatómicos lo constituyen el íleon y la región ileocecal. Desde el punto de vista macroscópico, y de manera clásica, la tuberculosis intestinal o enteritis tuberculosa se clasifica en tres principales tipos: –– La forma ulcerativa: se observa, de manera aproximada, en 60 % de los pacientes. Se caracteriza por la presencia de múltiples úlceras superficiales, y de manera peculiar su eje mayor es perpendicular al eje longitudinal del intestino. Se considera la variedad más activa de la enfermedad. –– La forma hipertrófica: se observa aproximadamente en el 10 % de los pacientes y consiste en el engrosamiento de la pared intestinal con cicatrización, fibrosis, rigidez y un aspecto de masa tumoral que puede semejar al de un carcinoma. –– La forma mixta o ulcerohipertrófica se describe en alrededor del 30 % de los pacientes con tuberculosis intestinal. Como lo dice su nombre combina las características de los tipos anteriores. En la tuberculosis colónica se puede observar una estenosis inflamatoria, lesiones hipertróficas semejantes a pólipos y tumores, ulceras segmentarias o una colitis. Se realizan estudios histopatológicos para la inflamación con los clásicos y patognomónicos granulomas con necrosis caseosa y la presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes que se presentan en menos del 30 % de los casos. A su vez el cultivo positivo para tuberculosis tiene un bajo rendimiento, menor del 20 %, además de demorar, con frecuencia, varias semanas.
1176 Parte IX. Intestino delgado No obstante, se han descrito otras características histopatológicas en biopsias obtenidas por colonoscopia, que pueden ser de utilidad para sustentar el diagnóstico de tuberculosis intestinal y diferenciarla de la enfermedad de Crohn. Entre estos se citan: –– Granulomas confluentes. –– Múltiples granulomas en un sitio específico dado de la biopsia. –– Granulomas de gran tamaño. –– Bandas de histiocitos epitelioides en el infiltrado inflamatorio de las úlceras. –– Granulomas submucosos. –– Una desproporcionada inflamación submucosa que es mucho mayor que la inflamación mucosa. Tripathi y Amurupurkar, en una investigación de 110 pacientes con tuberculosis gastrointestinal identifican en el espectro morfológico de esta enfermedad la coexistencia de diferentes tipos de granulomas. En un importante número de casos los granulomas se encuentran en una localización submucosa y el tipo predominante de inflamación de la lámina propia es linfoplasmocitario. Diversos patrones morfológicos de granulomas tanto caseosos como no caseosos, aislados o confluentes y supurados son identificados en la histopatología. En el examen macroscópico junto a las lesiones tuberculosas típicas se encuentran perforaciones intestinales e isquemia intestinal. Técnicas de biología molecular: el empleo de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, PCR) para la detección del ADN de Mycobacterium tuberculosis en especímenes de biopsia han mostrado una mayor sensibilidad, sin embargo un resultado negativo no excluye la tuberculosis. El descubrimiento de antígenos inmunodominantes específicos de Mycobacterium tuberculosis ha llevado al desarrollo de técnicas de liberación de interferón gamma como el método Quantiferon-tuberculosis gold en sangre total. Se ha reportado una sensibilidad de hasta 83 % en tuberculosis extrapulmonar. De modo que con una fuerte sospecha de tuberculosis intestinal puede constituir un recurso diagnóstico complementario menos costoso que la reacción en cadena de la polimerasa. Los pacientes con manifestaciones clínicas con antecedentes o no de infección pulmonar tienen diagnóstico positivo cuando se identifica el Mycobacterium tuberculosis en la muestra de tejido obtenido mediante observación directa por la tinción de Ziehl-Nielssen para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) corroborado por cultivo de la muestra hística obtenida o
por el empleo de una técnica de reacción en cadena de la polimerasa.
Diagnóstico diferencial En el diagnóstico diferencial de la tuberculosis intestinal parece oportuno emplear con algunas modificaciones la agrupación de acuerdo con la presencia o no de la ileítis tuberculosa de regiones anatómicas afectadas concomitantes, a partir del ya clásico capítulo escrito por Paustan y Monto. Ileítis tuberculosa: con enfermedad de Crohn, ileítis por Yersinia enterocolítica, linfoma intestinal, blastomicosis, coccidiomicosis, insuficiencia vascular. Tuberculosis ileocecal: con la enfermedad de Crohn con toma de colon y unión ileocecal, sarcoidosis, Blastomicosis, coccidiomicosis, actinomicosis, amebiasis con ameboma, linfoma, cáncer de ciego y de colon ascendente, enfermedad oclusiva vascular, absceso periapendicular y plastrón apendicular. Tuberculosis ileal: con participación del colon en diferentes niveles incluyendo descendente y rectosigmoides: con enfermedad de Crohn con colitis, blastomicosis, coccidiomicosis, actinomicosis, ameboma, infección por Schistosoma mansoni, diverticulitis, cáncer de colon, insuficiencia vascular, endometriosis, cuerpo extraño, sífilis, linfogranuloma venéreo. La principal afección con la que hay establecer el diagnóstico diferencial es la enfermedad de Crohn con la que la tuberculosis intestinal comparte semejanzas morfopatológicas, aunque su historia natural es diferente. La enfermedad de Crohn es de un curso crónico, con tendencia a la progresión con el decursar del tiempo y que puede requerir un tratamiento durante toda la vida en la mayoría de los pacientes, para mantener la enfermedad en estado de remisión y evitar complicaciones. Por el contrario, la tuberculosis intestinal aunque se asocia a una elevada morbilidad y mortalidad en un tiempo no tan largo puede ser curada con un tratamiento antituberculoso en un período de 6 meses. Esto refuerza la importancia de distinguir lo más rápido posible cuál de las dos enfermedades padece el paciente. Hecho que se complica pues presentan similitudes en las manifestaciones clínicas, radiológicas, endoscópicas y a pesar de los avances en los procedimientos diagnósticos existen aún hoy limitaciones para lograr, en ocasiones, la confirmación de la sospecha diagnóstica. En general, la duración media de los síntomas en la enfermedad de Crohn es significativamente mayor así como los antecedentes de cirugía y de apendicectomía son más frecuentes.
Capítulo 110. Tuberculosis intestinal
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Li y colaboradores, han establecido sobre la base de la sensibilidad, la especificidad, y los valores predictivos obtenidos y con modelos de regresión matemática, en una investigación recientemente publicada, criterios a favor y en contra de la tuberculosis intestinal y la enfermedad de Crohn que pueden contribuir a mejorar la toma de decisiones en el diagnóstico diferencial. A continuación se muestra en la tabla 110.1, un resumen diferencial entre ambas enfermedades a punto de partida de sus resultados.
• Peritonitis. • Adherencias. • Hemorragias. • Invaginación. • Divertículos por tracción. –– Generales: extraintestinales y sistémicas. • Desnutrición que puede llegar a la caquexia. • Amenorrea. • Esterilidad. • Amiloidosis. • Esteatosis hepática.
Tabla. 110.1. Diferencia entre enfermedad de Crohn y tuberculosis intestinal
Tratamiento
Enfermedad de Crohn
Tuberculosis intestinal
Antecedentes quirúrgicos
Antecedentes de tuberculosis pulmonar Hematoquecia. Constipación. Diarrea. Afectación peritoneal Síntomas extraintestinales. con ascitis Obstrucción intestinal. Globulinas séricas elevadas. Prueba de Mantoux positiva Afectación perianal Válvula ileocecal abierta y fija. Lesiones involucrando al Úlceras transversales y corrosivas recto Ulceras longitudinales y en rejilla Aspecto de la mucosa en empedrado
Complicaciones –– Locales: • Obstrucción intestinal (la más frecuente). • Formación de enterolitos debido a estasis del fluido intestinal. Se ha observado en la tuberculosis intestinal como consecuencia de las obstrucciones subagudas o crónicas por la estenosis. Se pueden observar en rayos X de abdomen simple como radiopacidades de formas diversas, ovales, redondeadas o rectangulares, con un núcleo claro y un anillo denso alrededor de este. En el ultrasonido se observan asas dilatadas llenas de fluido intestinal con algunas formaciones ecodensas en su interior. La tomografía axial computarizada confirma estos signos y muestra linfonodos aumentados. • Perforación localizada con absceso y formación de fístulas. • Perforación libre a cavidad peritoneal e incluso múltiple. • Síndrome de malabsorción.
Además de las medidas generales para mejorar el estado nutricional del paciente se debe imponer el tratamiento antituberculoso estándar establecido en Cuba y con el que se ha obtenido una buena respuesta consiste en el uso de: –– Rifampicina. –– Isoniacida. –– Pirazinamida. –– Etambutol. En los pacientes con sida el tratamiento puede requerir un tiempo más prolongado y necesitar fármacos de segunda línea (véase capítulo 63 “Sida”). El fenómeno de la multidrogo-resistencia se puede presentar en estos pacientes y conlleva una peor respuesta y un peor pronóstico. El tratamiento quirúrgico queda reservado para las complicaciones que no pueden resolverse con medidas conservadoras incluyendo fármacos. Entre estas algunas lesiones en masa con síntomas de compresión, obstrucción intestinal completa, perforación libre o limitada con formación de absceso, hemorragia masiva e incoercible. Es importante considerar que el tratamiento quirúrgico puede, a su vez, generar complicaciones como obstrucción, fístula enterocutánea, perforación, infección de la herida y hemorragia.
Bibliografía Acer, T., Karnak, I., et al. (2008). Multiple jejunoileal perforations because of intestinal involvement of military tuberculosis in an infant. Journal of Pediatric Surgery, 43,E17-E21. Albandea Moreno, C., et al. (2009). Intestinal tuberculosis. an emerging cause of abdominal pain and fever. Rev Esp Enferm Dig , 101(8),581-592. Alp, H., Orbak, Z., et al. (2010). Abdominal tuberculosis in a child presenting with radiological evidence of pneumatosis intestinalis and portal venous gas. J Health Popul Nutr, 28(6),628-632.
1178 Parte IX. Intestino delgado Arévalo, F., Arias Stella Castillo, J., et al. (2008). Biopsia de colon. características histológicas en diferentes tipos de colitis crónica. Rev Gastroenterol Perú, 28,140-149. Barbagallo, F., et al. (2010). Appendicular tuberculosis. the resurgence of an old disease with difficult diagnosis. WJ Gastroenterol, 28 .16(4), 518-521. Barreiros, A. P., et al. (2008). Characteristics of intestinal tuberculosis in ultrasonographic. Techniques Scandinavian, J Gastroenterology, 43,1224-1231. Bartlett, J. G. (2011). Top 10 Infectious Diseases Hot Topics. 20102011 Medscape HIV/AIDS© WebMD, LLC.Posted. 01/05/2011. Bavunoglu, I. et al. (2006). Selective jejuna artery pseudoaneurysm embolization in a patient with massive gastrointestinal bleeding due to intestinal tuberculosis. The J Emerg Med, 31 (4), 391-394. Caputo, D., Alloni R; Garberini A; Dicuonzo G; Angeletti S; Gherardi G., et al (2008). Experience with two cases of intestinal tuberculosis: Utility of the QuantiFeron-TB Gold Test for diagnosis. Surg Infec, 9, (3),407-410. Chang, H-S., et al. (2010). Isolated ileal ulcerations in asymptomatic individuals. natural course and clinical significance. Gastrointestinal Endoscopy .72 (6),1226-1232. Epstein, D., Watermeyer, G., Kirsch R. (2007). The Diagnosis and Management of Crohn’s Disease in Populations with High-Risk Rates for Tuberculosis. Alim Pharm Ther, 25(12),1373-1388. Fernández Pleyan, J. (1954). Diagnóstico radiológico de las enfermedades del aparato digestivo. Editorial Paz Montalvo, Madrid, p 231-233. Gadodia, A. Sharma, R. Jeyaseelan, N. (2011). Imagens in Clinical Tropical Medicine Tuberculous Abdominal Cocoon. Am J Trop Med Hyg, 84 (1),1-2. García Silvera, E., Yera Pérez, D. M., et al. (2006). Comportamiento de la tuberculosis extrapulmonar en el Hospital Neumológico “Benéfico Jurídico” durante el quinquenio 1999-2003 Rev Cubana Med Trop, 58(3). Disponible en: www.infomed.sld.cu. Hart, A. L., Ng, S., Crohn, S. (2011). Disease. Inflammatory Bowel Disease. Medicine, 39,4. Heng Chong, V. (2010). Diagnosing lower gastrointestinal tuberculosis. colonoscopy is essential Int J Colorectal Dis, 25,669. Hopewell, P.C., Kato-Maeda, M. (2010). Tuberculosis. Mason. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 5th ed. Saunders, An Imprint of Elsevier. Horvath, K.D. (2008). Whelan RL. Tuberculosis. return of an old disease. AM J Gastroenterol, 93(5), 692-696.
Ito, N., Kawamoto, S., et al. (2010). Primary Tuberculosis of the Appendix in a Young Male Patient. Report of a Case. Surg Today, 40,668-671. Kim, T.H., Kim, J.K., Lee, J.H. (2009). Gastrointestinal. CT colonography in ileocecal tuberculosis J Gastroenterol Hepatol, 24,699. Kummar, A., Fausto, R., et al. (2009). Patología estructural y funcional. 7ª edición, Elsevier Saunders, España, págs 385-391. Li, X., Liu, X., et al. (2011). Predictors of Clinical and Endoscopic Findings in Differentiating Crohn’s Disease from Intestinal Tuberculosis. Dig Dis Sci, 56,188-196. Lin, P.Y., Wang, J.Y., et al. (2009). Lower gastrointestinal tract tuberculosis. an important but neglected disease. Int J Colorectal Dis, 24(10),1175-1180. López Garcia, L., et al. (2009). Abdomen agudo no quirúrgico. Tuberculosis intestinal. Rev Esp Enferm Dig,101(1),63-64. Manzelli, A., Stolfi, V.M., et al. (2008). Surgical treatment of gastric outlet obstruction due to gastroduodenal tuberculosis J Infect Chemother, 14, 371-373. Mishra, D., Singh, S., Juneja, M. (2009). Enterolithiasis. An Uncommon Finding in Abdominal Tuberculosis. Indian J Pediat, 76(10),1049-1050. Prevot, R., Lassrich, M.A. (1965). Diagnóstico radiológico del aparato digestivo. Editorial Paz Montalvo, Madrid, p.237-261. Raviglione, M.C., O’Brien, R. J. (2005). Gastrointestinal Tuberculosis. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine 6th edition / Denni S L.kasper. Anthony s.Fauci Dan lLongo, Eugene Braunwald, Stephen l.Hauser, Larry Jameson editors, McGraw-Hill Medical Publishing Division. Seong Hyun, Jeong., et al. (2008). Diagnostic Value of Terminal Ileum Intubation During Colonoscopy. J Gastroenterol Hepatol, 23(1),51-55. Shah, I., Rahangdale, A. (2010). Ileal perforation in a child with abdominal tuberculosis Ann Trop Paediat, 30, 241-243. Tripathi, P.B., Amarapurkar, A.D. (2009). Morphological spectrum of gastrointestinal tuberculosis. Trop Gastroenterol, 30(1),35-39. Tulczynska, J., Fleischman, J.K. (2010). Abdominal Tuberculosis. An Unusual Cause of Abdominal Pain. Respiratory Care, 55(3). Wai-Man, Wong., et al. (2007). Intestinal Tuberculosis Mimicking Fistulizing Crohn’s Disease. J Gastroenterol Hepatol, 22(1),137-139. Welzel, T., Kawan, T., et al. (2010). An Unusual Cause of Dysphagia. Esophageal Tuberculosis. J Gastrointestin Liver Dis, 19(3),321-324.
Capítulo 111 GASTROENTERITIS EOSINOFÍLICA Dra. Trini Fragoso Arbelo
La gastroenteritis eosinofílica es una enfermedad infrecuente caracterizada por la presencia de eosinofilia hística, que afecta las diferentes capas de la pared intestinal. Se localiza en cualquier porción del tubo digestivo, y fue descrita por primera vez en 1937 por Kaijser. Su incidencia no se conoce, dado que la gran mayoría de los casos no son reportados. Es una rara enfermedad, reportándose en la literatura internacional hasta el 2003, un total de 300 casos en todo el mundo, de los cuales 51, fueron reportados en España. La entidad se presenta entre la tercera y quinta décadas de la vida, aunque se han descrito en diferentes partes del mundo en diferentes grupos de edades. La gastroenteritis eosinofílica implica la infiltración por eosinófilos del estómago y el intestino delgado (en especial el duodeno), comprometiéndose en ocasiones el esófago o el colon en ciertos casos. Las manifestaciones clínicas de la gastroenteritis eosinofílica dependen de la extensión, localización y profundidad del infiltrado inflamatorio, distinguiéndose 3 formas clínicas principales. El diagnóstico definitivo de la enfermedad debe reunir los criterios siguientes: –– Síntomas gastrointestinales presentes. –– Infiltración eosinofílica de una o más áreas del tubo digestivo demostrada con biopsias. –– Ausencia de infiltración eosinofílica de otros órganos fuera del tubo digestivo. –– Ausencia de infestación parasitaria.
Clasificación Desde el punto de vista histológico, la gastroenteritis eosinofílica se clasifica en mucosa, muscular o serosa, según la capa de la pared intestinal en la que predomine el infiltrado.
Etiología La gastroenteritis eosinofílica es una entidad clínico-patológica rara de causa desconocida, en la que los síntomas digestivos se asocian a la infiltración por eosinófilos de las distintas capas de la pared intestinal.
Fisiopatología Gastroenteropatías eosinofílicas: ¿una sola enfermedad? Los pacientes con esofagitis eosinofílica presentan heterogeneidad en sus síntomas, sensibilización a alérgenos y respuesta al tratamiento, además en sus estudios moleculares. Por este motivo, cabe la posibilidad de que la infiltración eosinofílica del esófago suponga el resultado final de distintas enfermedades. Algo similar se observa también en la gastroenteritis eosinofílica. La etiopatogenia es desconocida y se han postulado varias teorías siendo la más importante la que implica mecanismos alérgicos de hipersensibilidad inmediata tipo I con alérgenos alimentarios, aunque esta por sí sola no acaba de explicar del todo la etiología de la enfermedad. El mecanismo por el cual la eosinofilia se limita al tracto digestivo es desconocido pero parece ser que existen mecanismos locales que influyen en que los eosinófilos se acumulen y activen, implicándose en esto a tres citoquinas: interleuquina 3 (IL3), el factor estimulador de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la: interleuquina 5 (IL5). Aunque la causa de la gastroenteritis eosinofílica es desconocida y su patogenia no se comprende muy bien, la eosinofilia hística es el hallazgo más característico; datos recientes sugieren firmemente que la afección fundamental reside en la activación anormal de determinadas poblaciones de linfocitos T, que estimulan de forma anómala a los eosinófilos. Se desconocen los posibles antígenos responsables del inicio del proceso, pero podrían estar implicados tanto antígenos alimentarios
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Parte IX. Intestino delgado
como algunas zoonosis no bien conocidas. En algunos casos es probable que el antígeno sea un medicamento. Existe liberación de determinadas: interleuquina que tienen propiedades proinflamatorias, con capacidad de atraer los eosinófilos al foco inflamatorio, como el FNT-α, la IL-5 y la IL-13, entre otras, lo que puede ayudar a seleccionar dianas terapéuticas. La patogénesis de la gastroenteritis eosinofílica es aún desconocida, pero las especulaciones señalan que el daño en el tejido causado por los eosinófilos puede ser directo a través de la liberación de sus proteínas tóxicas (proteína mayor básica, proteína catiónica eosinofílica, neurotoxinas, entre otras) o indirectamente por medio de la síntesis de leucotrienos o de la activación de mastocitos.
Diagnóstico clínico Cabe destacar, en contra de lo frecuentemente supuesto que los antecedentes de atopia se presentan en muchos pacientes, pero no constituyen un criterio diagnóstico, como tampoco la eosinofilia periférica, que puede estar presente hasta en la mitad de los casos. A diferencia de la esofagitis eosinofílica, que afecta predominantemente a varones jóvenes, la gastroenteritis eosinofílica no muestra predisposición por edades o géneros. Su diagnóstico se realiza durante exploraciones endoscópicas y biopsias en los pacientes estudiados por dolor abdominal y diarrea. A diferencia de la esofagitis eosinofílica, no existe un punto de corte que fije la densidad de eosinófilos necesaria para el diagnóstico de la gastroenteritis eosinofílica, que puede ser muy variable en función de las áreas geográficas y de las condiciones higiénicas. En todo caso, en condiciones normales el infiltrado eosinofílico no afecta al epitelio. No se conocen las consecuencias a largo plazo de la esofagitis eosinofílica y la gastroenteritis eosinofílica, aunque los síntomas suelen ser intermitentes, la inflamación persiste de manera crónica. No está claro si un retraso en el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades conducirán a un peor control de los síntomas y los cambios estructurales, consecuencia de la fibrosis subepitelial. Los síntomas dependen de la capa afectada. Así, si se afecta la capa mucosa, debuta con náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso. Si es la muscular se produce un cuadro de oclusión o suboclusión intestinal, y si es la serosa puede originar ascitis eosinofílica. Otras formas de presentación menos frecuentes son: hemorragia digestiva, abdomen agudo, perforación intestinal u obstrucción pancreática o biliar. Las manifestaciones clínicas de la gastroenteritis eosinofílica dependen de la extensión, localización y
profundidad del infiltrado inflamatorio, distinguiéndose 3 formas clínicas principales: –– Forma mucosa: la más común. Afecta a la mucosa y submucosa y cursa con dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso y malabsorción (57,5 %). –– Forma muscular: la inflamación alcanza hasta las capas musculares produciendo engrosamiento de la pared del intestino, típicamente manifestado por síntomas obstructivos. El estómago y el duodeno son los lugares afectados con mayor frecuencia (30 %). –– Forma serosa: la más infrecuente. El infiltrado inflamatorio eosinofílico transmural determina la aparición de ascitis rica en eosinófilos (12,5 %). Las manifestaciones más frecuentes de este proceso son el dolor abdominal, los vómitos, la diarrea y la distensión abdominal por ascitis, con una evolución habitualmente crónica e insidiosa. Sin embargo la presentación de la gastroenteritis eosinofílica como un abdomen agudo es un fenómeno descrito con menor frecuencia en la literatura médica. Las causas de abdomen agudo en la gastroenteritis eosinofílica se relacionan con la tendencia que existe en algunos de estos pacientes a la formación de masas, pudiendo producir estas una obstrucción (o en la forma muscular) o estar implicadas en una invaginación intestinal.
Exámenes complementarios Se acompaña de eosinofilia periférica en 80 % de los pacientes. El conteo absoluto de eosinófilos siempre está aumentado. En la variedad mucosa, puede llegar a 2 000 células/μL y en la muscular a 1 000 células/μL, mientras que en la serosa es marcada pudiendo llegar hasta 8 000 células/μL. En la enfermedad de la mucosa se puede observar anemia por deficiencia de hierro e hipoalbuminemia, que cuando es importante puede haber reducción de inmunoglobulinas séricas, aunque se señala aumento de la IgE en los pacientes pediátricos, así como la velocidad de sedimentación puede estar ligeramente elevada en algunos pacientes. La pérdida de proteínas por el tracto gastrointestinal se mide por la depuración de albúmina marcada con Cr51 o por el clearance de la α-1-antitripsina. Estudio de las heces: se deben realizar para descartar una posible infestación por parásitos. Se pueden encontrar cristales de Charcot-Leyden, sangre oculta positiva, y ocasionalmente se puede demostrar esteatorrea. Estudios radiográficos: las alteraciones predominan en el estómago y el intestino delgado, son variables e inespecíficas y se observan en 60 % de los pacientes.
Capítulo 111. Gastroenteritis eosinofílica
En la afectación gástrica el hallazgo más común es encontrar pliegues engrosados difusamente acompañados o no por defectos nodulares. En los casos en que predomina la afectación de la capa muscular, pueden aparecer estenosis que se localizan en el antro distal y que, en ocasiones, producen cuadros de retención gástrica. En el intestino delgado se puede observar engrosamiento de los pliegues con nódulos o sin estos y excepcionalmente dilatación de este, así como el aspecto del íleon se puede asemejar al yeyuno debido al aumento del espesor de los pliegues ileales. En el colon se pueden observar la presencia de pliegues mucosos prominentes. La tomografía axial computarizada puede revelar un engrosamiento de la pared intestinal y linfadenopatías mesentéricas localizadas; en los pacientes con variedad serosa es frecuente la presencia de ascitis. Endoscopia digestiva alta: puede revelar una mucosa normal o pliegues mucosos pronunciados, hiperemia, úlceras o nodularidad. Dado que la enfermedad puede afectar distintas capas de la pared intestinal y con frecuencia es focal se recomienda que se obtengan numerosas muestras de biopsias endoscópicas del estómago y el intestino delgado, en especial en las áreas afectadas. A menudo las lesiones son parcheadas, y su inespecificidad obliga a la toma de múltiples biopsias; se recomienda realizar como mínimo seis biopsias, tanto en zonas aparentemente afectadas como aparentemente normales, para definir con precisión las alteraciones. Laparoscopia y paracentesis abdominal: a los pacientes que presenten ascitis, se les realiza una paracentesis con fines diagnósticos. En los casos de afectación de la capa serosa, el líquido ascítico habitualmente es rico en proteínas, estéril y con abundantes eosinófilos (que hay que diferenciar de los neutrófilos) y en ocasiones ligeramente sanguinolento. Los hallazgos macroscópicos en la laparoscopia varían desde una hiperemia peritoneal difusa a un cuadro con pequeños implantes nodulares, que puede recordar el aspecto de una carcinomatosis. Cuando el diagnóstico es dudoso, la laparoscopia puede resultar de gran utilidad, ya que permite la realización de múltiples tomas de biopsias en distintos sitios.
Diagnóstico histológico Tipicamente la gastroenteritis eosinofílica se caracteriza por aumento del grosor de la pared gastrointestinal, debido a un infiltrado masivo de eosinófilos que según la extensión de este puede abarcar desde la mucosa a la serosa, en forma de infiltrado difuso y cúmulos celulares, con destrucción de áreas glandulares
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de la mucosa, engrosamiento marcado de la submucosa como un tipo de lesión característica y rompimiento de las fibras musculares por el infiltrado eosinofílico, que en áreas puede extenderse hasta la serosa. En condiciones normales se observan menos de 25 eosinófilos por campo de gran aumento. La infiltración eosinofílica generalmente es mayor en la submucosa. También se pueden observar áreas de necrosis y regeneración de la superficie y el epitelio glandular. Se debe considerar que los eosinófilos pueden ser un componente importante de cualquier proceso inflamatorio, por lo que si se acompañan de un aumento significativo de otras células inflamatorias no se puede plantear este diagnóstico. Es importante clasificar la gastroenteritis eosinofílica considerando la capa de la pared que está predominantemente involucrada (mucosa, muscular o serosa), ya que esto condiciona las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La tinción con inmunofluorescencia para la proteína básica mayor, es una técnica útil, pero siempre no es posible que pueda revelar degranulación de los eosinófilos, cuando no haya eosinófilos intactos visibles.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico de una enteropatía eosinofílica primaria requiere la exclusión de consumo de fármacos, radioterapia o parasitosis. Antes de establecer el diagnóstico resulta indispensable excluir las diversas entidades que pueden cursar con eosinofilia periférica, hística o ambas. En primer lugar se deben descartar las parasitosis (Strongyloides stercoralis, Toxocara, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenales, Schistosoma, Trichinella, Fasciola hepática, Anisakis). Varias vasculitis sistémicas pueden cursar con eosinofilia, como el síndrome de Churg-Strauss o la poliarteritis nodosa. En algunos casos de enfermedad inflamatoria intestinal, en particular la enfermedad de Crohn, la eosinofilia hística puede ser extraordinariamente prominente, lo que puede dificultar el diagnóstico diferencial. Otros cuadros que se deben considerar son la enfermedad celíaca, la mastocitosis sistémica y el linfoma intestinal. Especialmente importante es la diferenciación con otros síndromes hipereosinofílicos idiopáticos. En ocasiones algunos procesos sistémicos pueden afectar al intestino y se pueden confundir con la gastroenteritis eosinofílica. Por definición, la infiltración eosinofílica de múltiples órganos fuera del abdomen excluye el diagnóstico de gastroenteritis eosinofílica.
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Parte IX. Intestino delgado
En el síndrome hipereosinofílico existe una persistente y marcada eosinofilia en sangre periférica mayor que 1 500 células/μL, que está presente de forma mantenida más de 6 meses. El recuento de eosinófilos puede ser tan elevado como de 50 000 a 100 000 células/μL y están afectados típicamente múltiples órganos, como el corazón, los pulmones, el bazo, los riñones, la piel y el sistema nervioso central. Existe con frecuencia un cierto grado de anemia y trombopenia asociadas. Establecer el diagnóstico es muy importante, porque en ausencia de tratamiento eficaz puede ser rápidamente progresivo (Tabla 111.1).
Tabla 111. 1. Diagnósticos diferenciales - Parasitosis como: uncinariasis, esquistosomiasis, ascaridiasis, estrongiloidosis y anisakiasis, esta última, con una distribución mundial y que se contrae por medio de la ingesta de pescado crudo. Un estudio sobre 10 pacientes con diagnóstico de gastroenteritis eosinofílica detecta una sensibilización del 80 % contra Anisakis simplex - Fármacos - Colagenopatías como esclerodermia, dermatomiositis o polimiositis - Vasculitis como la granulomatosis alérgica de Churg-Strauss o la poliarteritis nodosa - Mastocitosis sistémica - Enfermedad inflamatoria intestinal, particularmente la enfermedad de Crohn - Enfermedad celíaca - Enfermedad neoplásica como el carcinoma gástrico, que se puede presentar con un infiltrado eosinofílico notable y linfomas Sensibilización a las proteínas de la leche de vaca Síndrome hipereosinofílico con infiltración de tejidos extradigestivos
Complicaciones Estos pacientes no presentan mayor riesgo de desarrollar cáncer gastrointestinal y las complicaciones más frecuentes son la obstrucción intestinal y la malnutrición. El pronóstico de la gastroenteritis eosinofílica es favorable, con tendencia a las remisiones, pero la enfermedad es crónica y de larga duración.
Tratamiento La información disponible sobre el tratamiento de la gastroenteritis eosinofílica procede de casos clínicos y pequeños grupos de casos, tratados de formas diversas, lo que impide alcanzar conclusiones firmes. Las dietas elementales basadas en aminoácidos han resultado eficaces, mientras que la eliminación de alimentos orientada por pruebas alérgicas ha tenido resultados variables. Los corticosteroides han sido los fármacos más utilizados en el tratamiento de la gastroenteritis eosinofílica, especialmente tras los fracasos del tratamiento dietético, siendo especialmente recomendado la budesonida (arcosol) por su capacidad para alcanzar el intestino delgado distal y el colon. Los pacientes dependientes o refractarios a los esteroides pueden ser tratados con azatioprina. Se carece de datos firmes para recomendar fármacos antialérgicos en la gastroenteritis eosinofílica, aunque algunos pacientes han obtenido beneficios con cromoglicato sódico (100 a 200 mg/día), o con ketotifeno (1 mg), un antihistamínico H1 que redujo la eosinofilia y sus síntomas derivados en 6 pacientes con gastroenteritis eosinofílica (2 a 4 mg/día). Montelukast no ha mostrado beneficio en pacientes con gastroenteritis eosinofílica. Algunos casos de gastroenteritis eosinofílica localizadas con afectación muscular han precisado resolución quirúrgica de la obstrucción intestinal, que se debe evitar mediante tratamientos antinflamatorios.
Recomendaciones terapéuticas Las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica: 4 y grado de recomendación: C se mencionan a continuación: Los pacientes con esofagitis eosinofílica o gastroenteritis eosinofílica con dependencia o resistencia a los esteroides, podrían beneficiarse del tratamiento con otros fármacos antialérgicos o antinflamatorios como: cromoglicato sódico, ketotifeno, azatioprina y budesonida.
Capítulo 111. Gastroenteritis eosinofílica
Bibliografía Chehade, M., Sicherer,S.H.,Magid, M.S., et al. (2007). Multiple exudative ulcers and pseudopolyps in allergic eosinophilic gastroenteritis that responded to dietary therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 45,354-357. Chen, M. J., C. H. Chu, S. C., et al. (2004). Eosinophilic gastroenteritis: clinical experience with 15 patients. W J Gastroenterol, 9,2813-2816. Foroughi, S., Foster, B., Kim, N., et al. (2007). Anti- IgE treatment of eosinophilis associated gastrointestinal disorders. J Allergy Clin Inmunol, 120,594-601. Fulkerson, P.C., Rothenberg, M.E. (2008). Origin, regulation and fisiological function of intestinal oeosinophils. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 22,411-423.
1183
Gómez-Abanto, J. B. Morales Luna D. (2010). Eosinophilic gastroenteritis. Rev Soc Peru Med Interna, 23 (4),171-175. Hogan, S.P., Mishra, A.,Brandt, E.B., et al. (2001). A pathological function for eotaxin and eosinophils in eosinophilic gastrointestinal inflammation. Nat Inmunol, 2,353-360. Loscher, A.J. (2010). Eosinophilia during intestinal infection. Best Pract res Clin Gastroenterol, 22,511-536. Lucendo, A. J. (2010). Eosinophilis diseases of the gastrointestinal tract. Scand J Gastroenterol, 45,1013-1021. Talley, N. J. (2002). Eosinophilic gastroenteritis. En: Feldman, M., Scharschmidt, B. F., Sleisenger, M. H. ed Sleisenger and Fordtran´s. Gastrointestinal and liver disease. 7th. edition. WB Saunders Company, Philadelphia, Chap. 100. pp.1679-1688. Talley, N. J. (2008). Gut eosinophilia in food allergy systemic and autoinmune diseases. Gastroenterol Clin North Am, 37,307-332.
Capítulo 112 LINFANGIECTASIA INTESTINAL Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco
Enfermedad que se caracteriza por una anormalidad congénita o adquirida del sistema linfático y que puede involucrar los canales linfáticos del tracto intestinal como los de otros órganos, ocasionando una malabsorción de las grasas, pérdida excesiva de proteínas por las heces e hipogammaglobulinemia.
Clasificación La linfangiectasia intestinal se clasifica en dos grandes grupos: –– Congénita o primaria: enfermedad genética debida a una anormalidad congénita del sistema linfático y puede involucrar tanto los canales linfáticos del tracto intestinal como los de otros órganos. Generalmente se asocian a otras anomalías linfáticas, deficiencia de α-lipoproteína, de Ig A, los síndromes de Turner, de Klippler-Trenaunay-Webery, el síndrome de Noonan. Este tipo de linfangiectasia, en su mayoría, es de carácter familiar. –– Adquirida o secundaria: cualquier entidad que determine una oclusión de los vasos linfáticos intestinales o una hipertensión de la vía principal de drenaje linfático (conducto torácico). • Obstrucción linfática a nivel de los vasos del corazón o de los vasos mayores: insuficiencia cardíaca congestiva, pericarditis constrictiva y procedimiento de Fontan. • A nivel de linfáticos mesentéricos: linfoma, sarcoidosis, tuberculosis y radiaciones. • Del conducto torácico: laceración y tumor mediastinal. • Drogas: arsénico y agentes quimioterapéuticos. • Enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Etiología Cualquier entidad que ocasione una oclusión de los vasos linfáticos intestinales o una hipertensión de la
vía principal del drenaje linfático (conducto torácico) origina una linfangiectasia intestinal. En la linfangiectasia congénita la causa es desconocida. Se observan los vasos linfáticos displásicos, pues terminan en un fondo ciego sin comunicación con la circulación linfática general. La linfa aumenta progresivamente la presión en el sitio bloqueado y después en sentido retrógrado en relación con la extensión y grado de la displasia.
Diagnóstico clínico Linfangiectasia intestinal congénita: es también conocida como enfermedad de Waldmann. Los síntomas en la forma congénita aparecen inmediatamente después del nacimiento e incluyen distensión abdominal, disminución de apetito, disminución de peso, edemas, heces malolientes, espumosas y pálidas, dolor abdominal, vómitos, deficiencias de vitaminas liposolubles, susceptibilidad a infecciones, tuberculosis y neoplasias reticuloendoteliales. Se recoge antecedente familiar de diarreas e hipoproteinemia. En la forma secundaria aparece linfedema periférico, asimétrico (enfermedad de Milroy), anasarca, ascitis quilosa (adherencia y oclusión intestinal) en la mitad de los casos, diarrea esteatorreica, debilidad, náuseas y malestar abdominal. Se ha descrito la aparición tardía de linfoma intestinal de células B en algunos pocos casos. Se observa en la mucosa de ligero a moderado infiltrado linfoplasmocitario y la presencia de algunos macrófagos espumosos, con alguna cantidad de linfa en la luz de los vasos linfaticos dilatados).
Exámenes complementarios Heces fecales: esteatorrea leve o moderada. Química sanguínea: hipoproteinemia (hipoalbuminemia). Disminución de transferrina, ceruloplasmina, calcio, inmunoglobulinas y vitamina B12.
Capítulo 112. Linfangiectasia intestinal
Hematología: linfopenia. Radiología: tránsito baritado gastroduodenal: engrosamiento de los pliegues, signo de dilución de la papilla, dada a la hipersecreción, dilatación de las asas y modularidad discreta. Endoscopia para la toma de biopsia: irregularidad en el patrón vellositaria, edemas de pliegues y mucosa, linfangiectasia. Otros estudios: Linfangiografia: estasis, distorsión y reflujo en los linfáticos abdominales. Muestra hipoplasia de linfáticos parcial o ausencia de conducto torácico. Tomografía axial computarizada: estructura anormal del mesenterio, mostrándose hiperdensos con aspecto nodular y con aumento del espesor de la pared.
Diagnóstico histológico Biopsia intestinal: en estudios de anatomía patológica se describe macroscópicamente una mucosa intestinal pálida, vellosidades edematosas, pared intestinal edematosa, serosa engrosada y oscura. Al microscopio óptico hay dilatación de los vasos linfáticos de la lámina propia y submucosa.
Tratamiento Debe estar dirigido hacia dos objetivos: –– R educir la hiperpresión linfática. –– Reponer las pérdidas proteicas.
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El tratamiento se basa en dieta baja en lípidos de cadena larga con ayuda nutricional de triglicéridos de cadena media y aporte de vitaminas liposolubles. Los ácidos grasos de cadena media dentro del proceso de absorción intestinal, no tienen que pasar a los capilares linfáticos en forma de quilomicrones, sino que atraviesan la membrana del eritrocito y se liberan directamente en el torrente sanguíneo. Las calorías deben ser administradas a expensas de carbohidratos y de proteínas de buena calidad. Otra medida es la reposición de albumina de acuerdo a su deficiencia. El tratamiento de la linfangiectasia adquirida implica la corrección de la enfermedad primaria, como resulta en la enfermedad celíaca, las enfermedades inflamatorias del intestino o neoplásica, o la corrección de las técnicas quirúrgicas, como la de Fontan, permiten restablecer el flujo linfático y limitar la pérdida intestinal de proteína. Se debe recomendar la práctica de ejercicios y la deambulación porque disminuyen el riesgo de trombosis venosa.
Bibliografía Biselli, M., Andreone, P., Gramenzi, A., et al. (2006). Acquired intestinal lymphangiectasia succefully trated whit a low-fat and medium-chain triacyglicerol-enriched diet in a patient with liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol, 18 (5), 561-564. Chamouard, P., et al. (2006). Videocapsule endoscopy useful for the diagnosis of lymphangiectasia. Dig Liver Dis, 38 (9),699-703. Martínez de Victoria, E., Mayas, M. y Yago, M.D. (2005). Fisiología de la digestión. Tratado de nutrición, ed. Acción médica. Madrid. Molina, M., Moreno, A., et al. (2001). Linfangiectasia intestinal primaria: evolución a largo plazo. An España Pediatr, 54(spl.3), 33-35.
Capítulo 113 ABETALIPOPROTEINEMIA Dr. Rodolfo Valdés Landaburo
La abetalipoproteinemia o síndrome de Bassen-Kornzweiges es una enfermedad rara, multisistémica, con una prevalencia de 1 en 1 000 000 habitantes, frecuente en el sexo masculino y de consanguinidad demostrada en la mitad de los casos. Clínicamente, se caracteriza por manifestaciones digestivas, neurológicas y visuales, constituyendo la esteatorrea, la acantocitosis de los eritrocitos, la hipocolesterolemia, la neuropatía atáxica y la retinitis pigmentaria las características cardinales asociadas a una ausencia en el suero de apolipoproteína B (apo-B).
Etiología El origen de la enfermedad es genético y se hereda con un patrón autosómico recesivo. En esta se aprecian mutaciones en el gen que codifica la proteína microsómica transportadora de triglicéridos, localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4q22-24).
Fisiopatología La proteína microsómica transportadora de triglicéridos tiene la función de transferir los ácidos grasos a los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de baja densidad (LDL), hacia el retículo endoplasmático localizado en el citoplasma de los enterocitos y de los hepatocitos respectivamente; con la mutación de esta proteína la secreción intestinal y hepática de las lipoproteínas se interrumpe y la determinación en el plasma de lipoproteínas que contienen apo-B (quilomicrones, VLDL y LDL) es nula. Específicamente, las apo-B48 son esenciales para mantener la estructura cohesiva del quilomicrón, que constituye el principal transportador de los ácidos grasos dietéticos. Los ácidos grasos ingeridos con la dieta logran atravesar el enterocito, pero no llegan a ser incluidos en los quilomicrones por lo que su salida por la membrana basolateral no ocurre, lo que conlleva a que estos se
acumulen en el citoplasma del enterocito y se origine una malabsorción de las grasas, asociada a síntomas carenciales por deficiencia de vitaminas liposolubles, específicamente la vitamina E.
Diagnóstico clínico Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad son consecuencia de la malabsorción de las grasas y de la alteración del transporte de vitaminas liposolubles. No obstante, en el contexto de la afectación multisistémica de la entidad el espectro clínico abarca desde manifestaciones gastrointestinales y hepáticas, hasta manifestaciones hematológicas, oftalmológicas y neuromusculares. Manifestaciones gastrointestinales y hepáticas: las manifestaciones digestivas iniciales se presentan en las primeras semanas de vida. Los síntomas cardinales lo constituyen las heces voluminosas, pálidas, de consistencia variable (líquidas a pastosas), de aspecto untuoso y brillante que flotan en el agua del servicio sanitario y que generalmente dejan ardor o molestia anal; se han descrito los vómitos de forma anecdótica pero no tienen una relación prandial ni una evolución característica; el fallo para un armónico crecimiento y desarrollo se hace más evidente con el decursar de los meses y empeora con la ingestión de dieta aun normograsa. Luego aparecen síntomas y signos carenciales secundarios a la deficiencia de vitaminas liposolubles como la hiperqueratosis folicular, la xeroftalmía y la ceguera nocturna (por deficiencia de vitamina A), osteopenia y fracturas (por deficiencia de vitamina D), alteraciones sensitivas, neuropatía y hemólisis (por deficiencia de vitamina E) y trastornos de la coagulación (por deficiencia de vitamina K). Estas manifestaciones son las que más persisten, al no ser absorbidas y transportadas a través del plasma las vitaminas liposolubles hacia los tejidos dependientes de la síntesis intacta y secreción de apo-B. A medida que
Capítulo 113. Abetalipoproteinemia
el niño crece y evita el consumo de alimentos ricos en grasas las manifestaciones carenciales se suelen atenuar. Al examen físico del abdomen es usual palpar hepatomegalia (difusa, de borde romo, no dolorosa) como consecuencia del cúmulo de grasa en el citoplasma de los hepatocitos (esteatosis) que puede evolucionar hacia la cirrosis hepática, cuando la enfermedad no es tratada adecuadamente. Manifestaciones hematológicas: en sangre periférica se observa acantocitosis en más de la mitad de los eritrocitos (Fig. 113.1), asociado a disminución de los niveles de colesterol y de β-lipoproteínas en el suero.
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En la mayoría de los pacientes el desarrollo intelectual está ligeramente retrasado. Manifestaciones musculares: existe miopatía que afecta tanto a la musculatura estriada como la lisa, al depositarse un pigmento ceroide entre las fibras musculares. En raras ocasiones se ha comunicado cardiomiopatía con arritmias letales concomitantes. Manifestaciones oftalmológicas: abarcan un amplio espectro de alteraciones, donde se destaca la retinopatía degenerativa pigmentaria, que se sospecha al constatarse una pérdida temprana de la visión nocturna. Al examen oftalmológico se visualizan escotomas anulares que se alargan lentamente con toma macular, que evolucionan sin que los pacientes se percaten de la pérdida progresiva de la visión hasta llegar a la ceguera. El examen fondoscópico revela una pigmentación atípica de la retina caracterizada por exudados blanquecinos, pequeños y de distribución irregular. En el electrorretinograma y la angiografía fluorosceínica se demuestra afectación retiniana, a pesar de que los mecanismos de estas alteraciones no están claros aún. En laboratorios especializados las muestras también pueden demostrar reducción de las cantidades o ausencia de la proteína microsómica transportadora de triglicéridos, así como sus mutaciones específicas.
Exámenes complementarios Fig. 113.1. Acantocitos en sangre periférica. v
La anemia es fundamentalmente de tipo hemolítica, originada tanto por la hidroperoxidación de los ácidos grasos, secundario a la deficiencia de tocoferol como a la debilidad de la membrana de los hematíes. También se reportan anemias por deficiencia de hierro y folatos entre otros nutrientes secundarios a la malabsorción intestinal. Algunos reportes de casos han descrito prolongación del tiempo de protrombina con hemorragia digestiva, la cual se estabiliza con la administración de vitamina K. Manifestaciones neurológicas: el inicio del daño neurológico ocurre después de los primeros 5 a 10 años de vida. El paciente presenta ataxia, hiporreflexia, reducción de la sensación propioceptiva y vibratoria, debilidad muscular y un síndrome similar a la ataxia de Friedreich (con pérdida del control muscular, debilidad de las extremidades inferiores y marcha anormal por esclerosis de las columnas posteriores de la médula espinal).
En la abetalipoproteinemia hay una disminución marcada de los triglicéridos (<10 mg/dL) (valor normal, VN: 50 a 150 mg/dL), así como del colesterol y de la dosificación de vitaminas liposolubles, ácidos grasos esenciales, lipoproteínas (VLDL, IDL, LDL o quilomicrones) y de fosfolípidos. Un dato característico es que los padres (heterocigotos obligados) presentan cantidades normales de colesterol. Los pacientes presentan una notable deficiencia de vitamina E y leve reducción de las cantidades de vitamina A y K. El diagnóstico se basa en el hallazgo de acantocitosis en la sangre periférica, asociado a bajas cantidades de colesterol y de beta-lipoproteínas, así como anemia.
Diagnóstico histológico El patrón de oro es la biopsia intestinal, aunque al examen endoscópico del tracto digestivo superior la mucosa duodenal se visualiza muy pálida (Fig.113. 2), para lo que se recomienda durante 3 días previos a este examen que el paciente consuma una dieta rica en grasas, para favorecer la sobrecarga de los enterocitos. Las muestras tomadas deben ser numerosas, ya que a pesar de que los enterocitos se muestran multivacuo-
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Parte IX. Intestino delgado
lados (repletos de grasa) de manera heterogénea, estos cúmulos solo son visibles en el tercio más apical de las vellosidades, que generalmente no se encuentran atrofiadas.
Fig.113. 2. Mucosa duodenal extremadamente pálida por la sobrecarga de grasa en los enterocitos.
Diagnóstico diferencial Se establece con entidades de origen genético que se acompañan de malabsorción intestinal, desnutrición y deficiencia de vitamina E, como son la hipobetalipoproteinemia y el síndrome de retención de quilomicrones (enfermedad de Anderson). Hipobetalipoproteinemia: es una enfermedad rara, heredada con un patrón autosómico dominante y prácticamente asintomática. En su forma homocigota, a diferencia de la abetalipoproteinemia, las cantidades de apo-B y de triglicéridos están ligeramente disminuidas, y los padres (heterocigotos obligados) presentan la cantidad de lípidos reducidos en el plasma. Enfermedad de Anderson: es sumamente rara y difícil de diagnosticar, dado que su expresividad clínica es pobre (prácticamente asintomática), con poca afectación hepática, neurológica y oftalmológica. No obstante, la hipocolesterolemia asociada a cantidades normales de triglicéridos es casi patognomónica. En ambas entidades, los estudios moleculares y genéticos aportan el diagnóstico definitivo.
Complicaciones Además de las complicaciones propias de la malabsorción y del retardo en el diagnóstico, un grupo de investigadores del instituto de investigaciones Robarts de Canadá notifica la aparición de un caso de adenocar-
cinoma ileal asociado a una mutación específica de la proteína microsómica transportadora de triglicéridos.
Tratamiento Los pilares terapéuticos son la dieta, el consumo de vitaminas liposolubles y la infusión de lípidos intravenosos, que se deben iniciar de inmediato para evitar el desarrollo de afectaciones con sus respectivas secuelas neurológicas, siempre graves. Dieta: restringir los alimentos ricos en triglicéridos que contienen ácidos grasos de cadena larga; en niños se sugiere consumir alimentos con ácidos grasos esenciales (5 g/día de aceite de maíz, girasol, soya o maní). Los triglicéridos de cadena media, que no requieren de los quilomicrones para su absorción, deben ser administrados monitoreando la función hepática por su asociación con fibrosis de esta glándula. Estos triglicéridos no están disponibles de forma natural; son fórmulas que incluyen mezclas de los ácidos grasos caprílico, cáprico, láurico y caproico. Se describe que en los pacientes adultos se toleran dietas con 60 g de grasa al día, al no ser que aparezca esteatorrea, sugiriendo de inmediato el no consumo de estas. Las altas dosis de vitamina E resultan cruciales para evitar afectaciones neurológicas severas. Se recomienda administrar de 1 000 a 2 000 mg diariamente en lactantes y de 5 000 a 10 000 mg diarios en niños mayores y adultos (100 a 300 mg/kg/día aproximadamente). No obstante, las cantidades séricas de vitamina E no superan más del 30 % del límite inferior normal. También se debe administrar algún preparado hidrosoluble de vitamina A, solo para normalizar sus cantidades séricas, dado que a pesar del deterioro de la absorción y transporte desde el intestino, el transporte de vitamina A en el plasma por proteínas vinculadas al retinol no se daña en la abetalipoproteína. La vitamina K solo se recomienda en caso de hipoprotrombinemia o diátesis hemorrágica. La infusión de lípidos por vía intravenosa (2 g/kg/ dosis) con periodicidad quincenal o mensual previene la deficiencia de ácidos grasos esenciales (ácido linoleico y linolénico).
Bibliografía Al-Shali, K., Wang, J., Rosen, F., and R.A. Hegele (2003). Ileal adenocarcinoma in a mild phenotype of abetalipoproteinemia. Clin Genet Canada, 63(2), 135-138. Brodsky, J.L., and Fisher E.A. (2008). The many intersecting pathways underlying apolipoprotein B secretion and degradation. Trends Endocrinol Metab, 19(7), 254-259.
Capítulo 113. Abetalipoproteinemia Chardon, L., Sassolas, A., et al. (2009). Identification of two novel mutations and long-term follow-up in abetalipoproteinemia: a report of four cases. Eur J Pediatr, 168(8), 983-989. Cuchel, M., Bloedon, L.T., et al. (2007). Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med, 356, 148-156. Gaudet, L.M., MacKenzie, J., and Smith G.N. (2006). Fat-soluble vitamin deficiency in pregnancy: a case report and review of abetalipoproteinemia. J Obstet Gynaecol Can, Canadá, 28(8),716-719. Kaser, A., Hava, D.L., Dougan, S.K. et al. (2008). Microsomal triglyceride transfer protein regulates endogenous and exogenous antigen presentation by group 1 CD1 molecules. Eur J Immunol, 38(8), 2351-2359. O´Donnell, A.M., Levatte, P.E., Uicich R. (2004). Abetalipoproteinemia: monitoreo del tratamiento”. Arch Argent Pediatr, 102(6),487-490.
1189
Peretti, N., Roy, C.C., Sassolas, A., et al. (2009). Chylomicron retention disease: a long term study of two cohorts. Mol Genet Metab, 97, 136-142. Sen, D., Dagdelen, S., Erbas T. (2007). Hepatosteatosis with hypobetalipoproteinemia. J Natl Med Assoc, 99(3), 284-286. Uslu, N., Gürakan, F., Yüce, A., et al. (2010). Abetalipoproteinemia in an infant with severe clinical phenotype and a novel mutation. Turk J Pediatr, 52(1), 73-77. Vongsuvanh, R., Hooper, A.J., Coakley, J.C., et al. (2007). Novel mutations in abetalipoproteinaemia and homozygous familial hypobetalipoproteinaemia. J Inherit Metab Dis, 30, 990. Zamel, R., Khan, R., Pollex, R.L. et al. (2008). Abetalipoproteinemia: two case reports and literature review. Orphanet J Rare Dis, Canada. 3,19. Zeissig, S., Dougan, S.K., Barral, D.C., et al. (2010). Primary deficiency of microsomal triglyceride transfer protein in human abetalipoproteinemia is associated with loss of CD1 function. J Clin Invest, USA, 120(8), 2889-2899.
Capítulo 114 SÍNDROME DE INTESTINO CORTO Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti
El “síndrome de intestino corto” es una secuela clínico-metabólica, compleja que se origina como consecuencia de un acortamiento anatómico del intestino delgado o por una pérdida funcional de este, en el cual se compromete el proceso de digestión y la absorción de nutrientes. Esta pérdida anatómica o funcional de una parte del intestino delgado ocasiona un cuadro clínico de graves alteraciones metabólicas y nutricionales debidas a la reducción de la superficie absortiva intestinal efectiva. Nightingale establece que un paciente tiene un intestino corto cuando existe una longitud insuficiente de intestino que funciona para permitir una absorción adecuada, de modo que son necesarios suplementos de macronutrientes, agua o ambos y electrólitos para mantener la salud y el crecimiento. Recientemente, un grupo de expertos ha desarrollado nuevas definiciones de consenso de síndrome intestino corto y fallo intestinal. Este panel considera el “síndrome intestino corto” como una causa solo de la condición más amplia de “fallo intestinal” (Fig. 114.1). Define “síndrome de intestino corto” como el fallo intestinal que resulta de la resección quirúrgica, defecto congénito o pérdida de absorción asociada a enfermedad y que se caracteriza por la incapacidad para mantener los balances energético-proteico, hidroelectrolítico o de micronutrientes mediante una dieta normal convencionalmente aceptada. El “fallo intestinal” es el resultado de la obstrucción, la dismotilidad, la resección quirúrgica, el defecto congénito o la pérdida de absorción asociada a la enfermedad y se caracteriza por la incapacidad para mantener los balances energético-proteico, hidroelectrolítico o de micronutrientes. La insuficiencia intestinal se refiere a la disminución de la absorción intestinal, que se puede compensar por la hiperfagia o por la adaptación físiológica del síndrome intestino corto o metabólica intestinal.
El espectro patológico del síndrome abarca desde resecciones ileocolónicas limitadas con compromiso moderado de la nutrición hasta resecciones extensas de intestino delgado y colon que requieren yeyunostomía alta o anastomosis yeyunocolónica con consecuencias nutricionales severas. En la actualidad para definir un “síndrome intestino corto” el paciente debe tener menos de 200 cm de intestino delgado resecado. La incidencia y prevalencia del “síndrome intestino corto” no se conocen con certeza y, ha sido difícil de establecer por falta de estudios prospectivos de envergadura en pacientes con resecciones intestinales. No obstante, su prevalencia en los últimos años muestra una tendencia ascendente, es decir se reconocen aún más, como resultados de los avances y progresos en las técnicas quirúrgicas, de diagnóstico, la mejor atención posoperatoria y la experiencia adquirida en el tratamiento nutricional por vía parenteral a largo plazo de los pacientes resecados.
Clasificación Existen dos formas de clasificar al síndrome de intestino corto: según su etiología y según el tipo de intervención quirúrgica realizada. Según su etiología, se explica en la tabla 114.1. Según el tipo de intervención quirúrgica realizada este síndrome ocurre en tres tipos de pacientes con “síndrome intestino corto”, en función del tipo de anastomosis y la presencia o no de colon (Fig. 114.2). Primer grupo: la resección afecta a parte de yeyuno, íleon y colon, por lo que tienen una yeyunostomía terminal. Segundo grupo: resección ileal, a menudo incluyendo la válvula ileocecal, que muestran por tanto una anastomosis yeyuno-cólica.
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto
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Fig. 114.1. Nueva definición de “síndrome intestino corto” asociado a fallo intesinal.
Tabla 114.1. Clasificación según su etiología Vasculares Primarias: Embolias mesentéricas Trombosis mesentéricas Hipoperfusión por shock Secundarias: Hernia encarcelada Vólvulo intestinal Invaginación intestinal Inflamatorias Enfermedad de Crohn Fístulas internas Colitis ulcerosa Quirúrgicas Bypass intestinal por obesidad Anastomosis gastroileal inadvertida Resecciones repetidas por enfermedad de Crohn Resecciones amplias por enteritis actínica Radiactivas Enteritis radiactiva Traumáticas Traumatismo intestinal Neoplasias Carcinomatosis Otras Malformaciones durante el periodo de desarrollo intrauterino (atresias yeyunal e ileal, aganglionosis, gastrosquisis y vólvulos intrauterinos Esclerodermia. Síndrome de seudobstrucción intestinal crónica Síndrome obstructivo por adherencias Esprue Formas adquiridas durante el periodo neonatal (vólvulo, enterocolitis necrotizante)
Fig.114.2. Tipos de “síndrome intestino corto” según tipo de anastomosis.
Tercer grupo: predomina una resección yeyunal, y tienen más de 10 cm de íleon terminal y colon remanente (yeyuno-ileal). Este último grupo de pacientes es infrecuente y su seguimiento es similar a los que tienen una anastomosis yeyuno-cólica, por lo que ambos grupos se engloban dentro del conjunto de pacientes con “síndrome intestino corto” y colon preservado. Los pacientes con yeyunostomía, a su vez, se pueden clasificar como “absorbedores netos” o “secretores netos”. Los “absorbedores netos” absorben más agua y sodio de su dieta de la que toman por vía oral, por lo que pueden ser orientados con suplementos orales de agua y sodio y no se requieren fluidos parenterales. Suelen tener más de 100 cm de íleon remanente. Los “secretores netos” habitualmente tienen menos de 100 cm de íleon residual y pierden más agua y sodio por el estoma que lo que son capaces de tomar oralmente. El
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débito de la yeyunostomía en estos pacientes aumenta marcadamente durante el día en respuesta a la ingesta y es mínimo durante la noche. Esta respuesta secretora se reduce con fármacos antisecretores gástricos y con octreótide, pero condiciona la dependencia de fluidos parenterales.
Etiología En 1927, Haymond analiza las causas de resección intestinal masiva mayor de 200 cm en 257 pacientes, que fueron: vólvulo intestinal (29,6 %), trombosis mesentérica (13,2 %), hernia estrangulada (10 %), enfermedades pélvicas femeninas (8 %), enfermedad mesentérica (7 %), trauma abdominal (6 %) y tuberculosis intestinal (6 %). En el momento actual, las causas han cambiado enormemente en el mundo desarrollado. En los años 50 y 60, los accidentes vasculares mesentéricos (trombosis como embolismos de la arteria mesentérica superior), han ganado terreno como causa principal del “síndrome intestino corto”. Por ejemplo, en España, tomando como base el registro de nutrición parenteral domiciliaria (NPD) del grupo NADYA en el período 1992-2003, se reporta que la isquemia mesentérica constituye la causa del fracaso intestinal, afectando de un 20 a un 30 % de los pacientes con NPD. La obstrucción tumoral representa el 20 % de los pacientes, siendo las dos siguientes indicaciones la enteritis posradiactiva y la seudobstrucción crónica u otros trastornos en motilidad. A lo largo del periodo estudiado, no se observa una importante variación en las indicaciones, excepto para la enfermedad de Crohn, que desciende del 20 % al comienzo del período a menos de 5 % en los últimos 3 años. Como se menciona en el párrafo anterior el “síndrome intestino corto” aparece comúnmente en adultos tras resecciones quirúrgicas extensas, y su causa más frecuente es la isquemia mesentérica, ya que la mayor esperanza de vida en el mundo occidental se asocia a complicaciones derivadas de la arteriosclerosis. Puede ser el resultado de oclusión arterial o venosa, o de vasoconstricción asociada a situaciones de bajo gasto. Se ha estimado su incidencia en 1 de cada 1 000 ingresos hospitalarios y su mortalidad es elevada, oscilando entre 59 y 93 % según las series. También aparece el “síndrome intestino corto” tras resecciones extensas o múltiples en pacientes con enfermedad de Crohn, aunque los avances médicos en el tratamiento de esta enfermedad han reducido su prevalencia como causante de “síndrome intestino corto”. Sin embargo, algunos autores han encontrado que 5 % de los pacientes con enfermedad de Crohn
eran sometidos a resecciones intestinales extensas o múltiples que dejaban remanentes intestinales menores de 180 cm, lo que suponía una situación de alto riesgo de fracaso intestinal. Otros estudios han comunicado una incidencia de “síndrome intestino corto” asociado a la enfermedad de Crohn de 0,1 a 4 %. La enteritis por radiación puede ser una causa de “síndrome intestino corto” por pérdida anatómica si se requieren resecciones, o de pérdida funcional de superficie absortiva. La frecuencia de enteritis actínica (posradiación) entre 0,5 y 15 % de los pacientes tratados con radioterapia abdominal. Tras resecciones intestinales debidas a la enteritis, 12 % de los pacientes desarrollan “síndrome intestino corto”. Las complicaciones intestinales de la radioterapia están en función de la dosis y de la cantidad de intestino expuesto y, a menudo son un factor limitante en el tratamiento radioterápico de tumores pélvicos y abdominales. Además de las pérdidas anatómicas, puede existir “síndrome intestino corto funcional” en casos de malabsorción severa aún con una longitud intestinal intacta. Como ocurre en el síndrome de seudobstrucción intestinal crónica, enteritis por radiación, esprue refractario, entre otras entidades. En niños, las principales causas son las enfermedades congénitas y perinatales, como la atresia intestinal o el vólvulo, siendo la causa más frecuente la enterocolitis necrotizante. La cifra de pacientes con “síndrome intestino corto” debido a enterocolitis necrotizante continúa incrementándose debido a la mayor supervivencia de prematuros severos (< 30 semanas de gestación).
Fisiopatología Para poder entender los mecanismos fisiopatológicos que explican las implicaciones clínicas de la resección del intestino delgado hay que conocer que: La longitud estimada del intestino delgado varía entre 300 y 850 cm siendo variable dependiendo del método que se utilice para medirlo: radiológico, quirúrgico o en autopsia al igual que los sitios específicos para la absorción de nutrientes, vitaminas y oligoelementos. El duodeno ocupa los primeros 20 a 30 cm, el yeyuno 16 a 20 cm, y el resto es íleon. Cuando se produce una pérdida masiva de su longitud, mayor del 70 al 75 %, o la longitud del intestino remanente es menor de 200 cm se considera que existe un “síndrome intestino corto”. Sin embargo, aunque las evidencias sugieren que estos pacientes con menos de 200 cm de intestino delgado desarrollarán con alta probabilidad un fallo intestinal, la
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto
absorción no depende solo de la longitud del intestino residual, ya que existen otros factores pronósticos, que se mencionan más adelante en el siguiente apartado, como la calidad del intestino remanente y la presencia o no de colon. Por ejemplo, la pérdida intestinal resultante de una enfermedad de Crohn o de una enteritis actínica (posradiación) es probablemente, más severa que la que resulte de un traumatismo. Además, las consecuencias fisiopatológicas del “síndrome intestino corto” también se relacionan con la adaptabilidad del intestino remanente. El espectro clínico de “síndrome intestino corto” abarca desde resecciones limitadas del intestino delgado, con o sin pérdida de las funciones de transporte específicas y un cuadro sintomático mínimo, hasta resecciones extensas del intestino delgado que incluye el colon derecho, asociadas con síndrome de malabsorción severa que obliga a aplicar alimentación parenteral prolongadas para preservar la vida del paciente. Las resecciones de íleon terminal se traducen en dos entidades clínicas que obedecen a mecanismos fisiopatológicos diferentes, según sean secundarias a la acción de los ácidos biliares o a la de los ácidos grasos de cadena larga sobre la mucosa colónica, pero ambas se expresan como diarreas o signos y síntomas de malabsorción. Tanto la diarrea como la malabsorción pueden ser producidas en dependencia de la severidad de los factores siguientes: –– Longitud del intestino resecado y la pérdida secundaria de superficie de absorción. –– Localización del intestino resecado (yeyuno, íleon o colon derecho), con pérdida de las funciones de transporte (agua y electrólitos) y síntesis de hormonas gastrointestinales específicas para cada sitio del intestino. –– Presencia del colon derecho. –– Presencia o ausencia de la válvula ileocecal. –– Hipersecreción gástrica tras resecciones del intestino delgado. –– Adaptación del intestino remanente. –– Sobrecrecimiento bacteriano. La interacción de estos factores determina la evolución de los pacientes que presentan el “síndrome intestino corto”. Por ejemplo, a continuación se ofrece un análisis de estas situaciones o factores: longitud del intestino resecado y la pérdida secundaria de la superficie de absorción. El sitio fisiológico de la reabsorción de las sales biliares por el intestino es el íleo terminal. Si se reseca aproximadamente menos de 100 cm (1m), se presenta
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una malabsorción moderada de los ácidos biliares con un trastorno del ciclo enterohepático y aumento de la pérdida de ácidos biliares a través del colon o la estoma. Sin embargo, el nivel de ácidos biliares permanece constante, dado que el hígado compensa la pérdida de la capacidad absortiva de sales biliares mediante un incremento de su síntesis, con el objetivo de garantizar el proceso de solubilización micelar de las grasas para su absorción adecuada. No obstante, los ácidos biliares no absorbidos en el segmento ileal, pasan directamente al colon, y por su efecto irritativo sobre la mucosa colónica, lesionan la membrana epitelial de los colonocitos por sus acciones de hidrofobicidad y detergente, traducida clínicamente en un aumento de la secreción de agua y electrólitos provocando una diarrea secretora o biliosa. Otros mecanismos que explican las diarreas por acción de los ácidos biliares son: la ausencia de la válvula ileocecal, las resecciones ileocólicas con anastomosis ileotranversectomía, que favorecen el sobrecrecimiento bacteriano y la aceleración del tiempo de tránsito intestinal; y el propio sobrecrecimiento bacteriano o simplemente las bacterias colónicas normales, que producen deshidroxilación y desconjugación de los ácidos biliares, y generan ácidos biliares secundarios con capacidad catártica. Si se reseca más de 100 cm de intestino delgado incluyendo el íleo terminal, se presenta una marcada malabsorción de ácidos biliares, que no puede ser compensada por el hígado, lo cual provoca una reducción de la cantidad de ácidos biliares, fenómeno asociado a una solubilización micelar deficiente de las grasas, dando origen a la esteatorrea. Por tanto, la pérdida de grasa a través del colon aumenta aún más el volumen de las diarreas, debido a la acción de las bacterias colónicas sobre los ácidos grasos, convirtiéndolos en ácidos grasos hidroxilados, que son potentes secretagogos colónicos e inducen secreción de agua y electrólitos. La localización del intestino resecado (yeyuno, íleon o colon derecho), con pérdida de las funciones de transporte (agua y electrólitos) y síntesis de hormonas gastrointestinales específicas para cada sitio del intestino se explica a continuación: Una de las funciones más importante del tubo digestivo es la conservación de agua y electrólitos. Cuando se provoca una pérdida de la superficie de absorción esto puede conducir a la pérdida de una cantidad significativa de agua y electrólitos a través de la ostomía o por materia fecal. El intestino delgado proximal recibe alrededor de 9L/día de agua y electrólitos provenientes de los alimentos y las secreciones, y de estos, casi 8 se reabsorben en el intestino delgado.
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Cuando se realiza una yeyunostomía alta no se posee la capacidad para reabsorber un volumen tan importante de agua y electrólitos, y por este motivo se desarrolla un cuadro de diarrea profusa y se puede presentar hipovolemia, hiponatrenia e hipopotasemia si se ingiere una dieta sin restricciones. Existe evidencia de que se necesita como mínimo 100 cm de yeyuno indemne para mantener un balance hidroelectrolítico positivo; esto es, una longitud similar a la requerida para una absorción adecuada de nutrientes. En general, los pacientes con yeyunostomía alta pierden entre 90 y 100 mEq de sodio, y entre 10 y 20 mEq de potasio por litro de material eliminado a través de la ostomía. Algunos requieren suplementos parenterales de electrólitos y agua durante un período prolongado. La absorción de agua y electrólito continúa en el colon, y un ser humano normal elimina solo 100 a 150 mL/día de agua en las heces. El colon posee una capacidad de absorción hidroelectrolítica muy importante, dado que se estima que puede absorber de 3 a 4 L de solución salina isotónica por día. La preservación del colon, o de una parte de este, puede reducir en grado significativo las pérdidas hidroelectrolíticas fecales en pacientes con “síndrome intestino corto”. Las alteraciones en el transporte del agua y los electrólitos se explican por diversos mecanismos como los siguientes: –– A través de la liberación de una enterotoxina, ocasionando diarreas líquidas que pueden ser provocadas por microorganismos como la Escherichia coli, al colonizar el intestino delgado. –– Proteólisis de la dieta: no es infrecuente la hipoalbuminemia por desaminación de las proteínas, que unido a la alteración de la síntesis proteica hepática por absorción de metabolitos bacterianos tóxicos en la sangre portal, también puede contribuir a la pérdida de agua y electrólitos. –– Lesión de la mucosa: tanto las bacterias como sus productos (glucosidasas, proteasas y toxinas) pueden dañar la mucosa intestinal y causar lesiones leves o moderadas con pérdida de líquido. –– El glicolix del borde “en cepillo” de las células intestinales absortivas, queda lesionado de forma que interfiere la absorción normal. Los minerales calcio, magnesio, fósforo y hierro, así como las vitaminas hidrosolubles y liposolubles se absorben sobre todo en el duodeno y la porción proximal del yeyuno. El íleon terminal tiene como función especializada la de absorber y recircular sales biliares y captar el com-
plejo formado por el factor intrínseco y la vitamina B12, al perderse esta porción estas funciones quedan abolidas y originan esteatorreas y anemias megaloblásticas. Cuando el yeyuno es resecado, el íleo es capaz de asumir todas las funciones del yeyuno; sin embargo, cuando se elimina el íleon terminal el yeyuno carece de la capacidad de compensar la pérdida de las funciones especializadas del íleon. Este hecho, se explica al tener un conocimiento básico del síndrome de intestino corto, de las características histomorfológicas de los enterocitos que forman parte de la pared intestinal entre el duodeno y la válvula íleocecal, pero entre la parte proximal y la distal del intestino existe un gradiente morfológico y funcional indudable. En el yeyuno las vellosidades son más largas, las criptas más profundas que en el íleon y, la actividad de las enzimas de las microvellosidades y la capacidad de absorción de nutrientes por unidad de longitud de intestino son varias veces mayores en el intestino delgado proximal que en el distal. Estas diferencias histomorfológicas explican que la pérdida de una porción de yeyuno al inicio se asocie con un compromiso mayor de la nutrición que la pérdida de un segmento ileal de longitud similar. Tanto la digestión como la absorción normal de los alimentos dependen del vaciamiento gástrico de los nutrientes parcialmente digeridos, de la mezcla de estos con la bilis y las enzimas pancreáticas presentes en la luz duodenal y del paso de los nutrientes por el intestino delgado proximal. Cuando se realiza una yeyunostomía alta, el vaciamiento gástrico es rápido para los líquidos al igual que el tránsito intestinal lo cual interfiere con la fase de digestión gástrica y determina que la mezcla con las secreciones biliares y pancreáticas sean inapropiadas y el tiempo para la digestión enzimática sea insuficiente, lo que conduce a mala digestión de los nutrientes. En el ser humano, más del 90 % de los procesos de digestión y de absorción se completa en los primeros 100 cm de yeyuno. Lo cual explica que los pacientes resecados que conserven más de 100 cm de yeyuno, son capaces de mantener un buen estado nutricional por vía oral. Por el contrario, la mayoría de los pacientes con menos de 100 cm de yeyuno y sin colon requieren de nutrición parenteral prolongada. Normalmente, en el intestino delgado el calcio se une al oxalato, y de esta forma pasa al interior del colon a través de la válvula ileocecal para ser finalmente excretado con las heces fecales. Cuando hay un intestino corto y ausencia de colon, el calcio opta por unirse a los ácidos grasos de las heces fecales y deja el oxalato libre, sin unirse a este. El oxalato libre se incorpora en las heces fecales y es excretado a través de la ileostomía.
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto
Presencia del colon derecho: Cuando el intestino corto se deja el colon intacto, el oxalato libre es absorbido del colon, este pasa a la sangre y se excreta por el riñón lo que produce la formación de cálculos de oxalato en este, por lo tanto, la importancia de un colon indemne no se puede desestimar cuando se realiza una resección de intestino delgado. Por otra parte, el colon se adapta e incrementa la absorción de sodio y agua, actuando como un acelerador de la baja motilidad y facilitando el rescate de carbohidratos no absorbidos que proveen calorías adicionales a pacientes con intestino corto. En fin, la preservación de la función parcial o total del colon durante la intervención quirúrgica es muy importante para la absorción de nutrientes. Los hidratos de carbono y las proteínas malabsorbidas son degradados por las enzimas bacterianas colónicas a ácidos grasos de cadenas cortas y lactato, y estos se absorben con facilidad en el epitelio colónico, proceso que puede llegar a generar hasta 1 000 kcal/día de aporte energético. Aunque la longitud del segmento de intestino resecado es trascendental, la integridad del intestino remanente es de una extraordinaria relevancia porque un proceso patológico difuso como la enfermedad de Crohn o una enteritis por radiación pueden conducir a un intestino funcionalmente corto, con independencia de la resección quirúrgica. Presencia o ausencia de la válvula ileocecal: La válvula ileocecal desempeña un papel importante en la separación entre el contenido ileal y colónico con la finalidad de minimizar la colonización bacteriana de intestino delgado y la regulación del vaciamiento ileal hacia el colon. La mayoría de las resecciones ileales incluye la extirpación de la válvula ileocecal, y en los casos en los que el íleon se anastomosa al colon, se observa una aceleración de tránsito intestinal y se incrementa el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. La válvula ileocecal ejerce influencia sobre la proliferación bacteriana, si falta, permite el paso retrógrado de la flora colónica al intestino delgado con las repercusiones siguientes: –– Presencia de concentraciones de sales biliares no conjugadas que agravan la esteatorrea. –– La deficiencia de absorción de vitamina B12 como consecuencia de la acción competitiva de algunas bacterias en la absorción de esta o bien por actuación directa de estos microorganismos sobre el factor intrínseco. –– Los trastornos ocasionados por la resección intestinal afectan:
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–– L a frecuencia y composición cualitativa de las deposiciones. –– La secreción intestinal. –– La secreción biliopancreática. –– Los procesos absortivos de estos órganos. La resección de segmentos de pequeña longitud (menos del 40 %) son bien toleradas y no se producen consecuencias detectables, pero en los casos de resecciones del 50 % determinan un síndrome de malabsorción leve o moderado y las del 70 % producen severas consecuencias metabólicas y nutricionales que pueden poner en peligro la vida del paciente de no proporcionarle algún método adicional para mantener un estado nutritivo adecuado. Hipersecreción gástrica tras resecciones del intestino delgado. Está relacionada con la cantidad de intestino resecado coincidiendo con la resección de tramos proximales del intestino delgado donde se ubican las hormonas gastrointestinales que regulan los procesos secretores y la motilidad; entre estas se encuentran la colecistocinina, secretina, glucagón gástrico, motilina y el polipéptido inhibidor gástrico. No obstante, estudios realizados en pacientes resecados de intestino proximal se han encontrado cantidades normales de estas hormonas. Sin embargo, 50 % de los pacientes sometidos a una resección intestinal extensa presentan un cuadro de hipergastrinemia y aumento de la secreción ácida gástrica transitorio durante el período posoperatorio temprano. La causa se desconoce. Los péptidos similares al glucagón 1 y 2, la neurotensina y el péptido YY se producen en el íleon y el colon proximal y esos segmentos intestinales a menudo no están presentes en los pacientes con “síndrome intestino corto”. Estos péptidos son liberados por acción de las grasas y los carbohidratos intraluminales, y provocan retardo del vaciamiento gástrico y el tiempo de tránsito intestinal (freno ileal). También se ha demostrado que estas tres hormonas inhiben la secreción ácida gástrica y promueven el crecimiento intestinal. Adapatción del intestino remanente; hiperfagia, estructural y funcional. El fallo intestinal asociado al “síndrome intestino corto” puede ser transitorio o permanente. La adaptación del intestino residual es un factor fundamental para determinar si un paciente con “síndrome intestino corto” progresa a fracaso intestinal y dependencia de nutrición parenteral. La adaptación intestinal es el proceso que trata de restablecer la absorción intestinal total de macronutrientes, minerales y agua, a la previa a la resección intestinal. Como se comenta en párrafos anteriores,
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algunos factores son determinantes en este proceso de adaptación funcional y por tanto en el pronóstico como son: la presencia o ausencia de colon y válvula ileocecal, la longitud del intestino remanente y la salud del intestino remante o la edad del paciente. Los pacientes con enfermedad de Crohn activa, enteritis posradiación, carcinoma o seudo-obstrucción que afecta al intestino remanente tienen una menor respuesta adaptativa. Sin embargo, el grado de adaptación tiene una gran variabilidad individual. La adaptación intestinal puede ocurrir gracias a que el paciente haga una ingesta superior a la normal (hiperfagia); pero además, el intestino también es capaz de adaptarse para asegurar una absorción más eficaz por unidad de superficie, bien aumentando su superficie absortiva (adaptación estructural) enlenteciendo el tránsito gastrointestinal (adaptación funcional) o ambas. La hiperfagia es un mecanismo adaptativo fundamental en humanos, que ocurre en el 81 % de los pacientes con “síndrome intestino corto” (>1,5 veces el gasto energético basal). Se correlaciona negativamente con la absorción de grasa y con el índice de masa corporal, y no se ve frenada por la presencia de nutrición parenteral. A lo largo del tiempo, ocurre un aumento en la ingesta respecto al periodo temprano (2,3 versus 1,6 veces gasto energético basal) y también una mejora en la absorción proteica (64 versus 40 g/d; p 0,05). Los cambios adaptativos son descritos en los años 50. Estudios en animales han demostrado que el intestino tras una resección o deprivación de nutrientes sufre una variedad de respuestas adaptativas que incluyen hiperplasia, hipertrofia o expresión de novo de moléculas funcionales. En un proceso que se desarrolla a lo largo de uno o dos años, el intestino se hipertrofia y se hace más eficiente para la absorción. La adaptación estructural del intestino remanente supone un aumento en diámetro y en altura de las vellosidades intestinales, lo que incrementa la superficie absortiva, así como un incremento en la circunferencia de la luz intestinal y en el grosor de la pared. La adaptación funcional se caracteriza por un incremento en la tasa de absorción de nutrientes, que es el resultado de los cambios estructurales, el enlentecimiento del tránsito, alteraciones en eventos moleculares intracelulares o ambos, como un aumento en el transporte, la actividad enzimática o ambas. Se han descrito en ratas cambios a nivel transcripcional y pos-transcripcional que conllevan un incremento en la absorción de azúcares acoplada a sodio. Como se comenta previamente, mientras que la adaptación yeyunal es solo funcional, la ileal lo es en estructural y funcional.
El íleon tiene vellosidades más cortas y menor superficie de absorción que el yeyuno en condiciones normales, pero, sin embargo, es capaz de adaptarse a una resección yeyunal con un significativo incremento en longitud y en función de las vellosidades ileales. Sin embargo, son limitados los datos que documentan estas respuestas adaptativas en humanos. No se han encontrado evidencias de hiperplasia de la mucosa, aunque se ha descrito un incremento en la expresión de Pep T1, un transportador colónico de di- y tripéptidos en el colon de pacientes con “síndrome intestino corto”.
Factores que influyen en la adaptación Para este proceso de adaptación, es importante la presencia de diferentes factores que promuevan la adaptación intestinal (Tabla 114.2) como son los nutrientes en la luz intestinal, por lo que se debe iniciar la nutrición oral o enteral lo más pronto posible. Los nutrientes también proporcionan sustratos para la reproducción de los enterocitos y pueden estimular la liberación de factores tróficos. Se ha sugerido que glutamina, ácidos grasos de cadena corta, grasa insaturada, ornitina y nucleótidos pueden ser un importante estímulo luminal para la adaptación. Tabla 114.2. Factores que promueven la adaptación intestinal El estímulo enteral (secreción y hormonas gastrointestinales) Suplementación de glutamina, poliaminas (por vía enteral o parenteral) Ácidos grasos de cadena larga (por vía enteral) Hormona de crecimiento Factor de crecimiento similar a la insulina Factor de crecimiento de los hepatocitos
La glutamina es el principal sustrato energético de los enterocitos y también un sustrato para la síntesis de ácidos nucleicos, sin embargo, no se han podido demostrar claramente los efectos beneficiosos de su suplementación, oral o intravenosa, en el proceso de adaptación. Las poliaminas (espermina, espermidina y putrescina) son reguladores de adaptación intestinal y son sintetizados en grandes cantidades por tejidos en rápida proliferación como puede ser el epitelio intestinal en adaptación. Se obtienen bien a través de la dieta o vía síntesis a partir de ornitina. Dietas enterales suplementadas con ornitina α-cetoglutarato, un precursor de arginina, glutamina y poliaminas, han demostrado mejorar la adaptación intestinal en modelos animales.
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto
La adaptación intestinal también puede ser estimulada por las secreciones y por las hormonas gastrointestinales. La alimentación también induce su liberación. GLP-2 (en inglés, Glucagon-like peptide-2) es una hormona enterotrófica, antisecretora y moduladora del tránsito intestinal actualmente considerada como el principal estímulo hormonal para la adaptación intestinal. Es secretada por las células L en íleon terminal y colon en respuesta a la ingesta. En pacientes con “síndrome intestino corto” y colon preservado, las concentraciones de GLP-2 están elevadas. En ausencia de colon, GLP-2 ha demostrado inducir hiperplasia de las vellosidades a los 4 días de su administración en modelos animales. En humanos, el tratamiento con GLP-2 mejora la absorción intestinal, aunque de forma modesta (3,5 %, fundamentalmente por mejor absorción proteica) y la situación nutricional en pacientes con “síndrome intestino corto” con resección de íleon terminal y colon, cuya secreción posprandial de GLP-2 está afectada. La mayor mejoría estadísticamente significativa se encuentra en los parámetros clínicos: aumento de peso como media de 1,2 kg, aumento de masa magra, disminución de masa grasa y aumento de masa ósea. Hubo mejoría de los parámetros histológicos, como la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas, pero sin alcanzar significación estadística. Se ha sugerido que uno de los mecanismos que pueden explicar los efectos beneficiosos de GLP-2, es la activación de formación de la ornitina descarboxilasa, enzima limitante en la síntesis de poliaminas. Actualmente, la eficacia de GLP2 en “síndrome intestino corto” está siendo evaluada en un ensayo multicéntrico internacional. Además, se están desarrollando análogos resistentes a la dipeptidilpeptidasa IV, como teduglutide (ALX-0600), que han demostrado mejorar la absorción en estos pacientes e incluso en pacientes con yeyunostomía han demostrado incremento en la altura de las vellosidades, profundidad de las criptas e índice mitótico, lo que no ocurre en pacientes con colon en continuidad. Otras hormonas que pueden contribuir al proceso de adaptación son: enteroglucagón (incluyendo fragmentos o precursores de la molécula), factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor), factor de crecimiento de queratinocitos , hormona de crecimiento, colecistoquinina, gastrina, neurotensina, insulina, leptina . Aún no es bien conocido cómo contribuyen a la adaptación intestinal, aunque se ha sugerido que podrían tener un efecto en el metabolismo de las poliaminas. Por otra parte, las hormonas gastrointestinales pueden influir en la fisiopatología del “síndrome intestino corto” de otros modos como:
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–– La motilidad intestinal (vaciamiento gástrico y tránsito intestinal). –– La resección ileal altera el “freno ileal”, controlado por péptido YY y quizá por otras hormonas locales; lo que ocasiona que la presencia de grasa malabsorbida en el intestino distal no tenga su habitual efecto enlentecedor de la motilidad gastrointestinal. –– En muchos pacientes con síndrome intestino corto se encuentra hipergastrinemia, probablemente por eliminación del mecanismo de feedback negativo de inhibición de secreción de gastrina y de producción de ácido gástrico. El tratamiento combinado con GH y glutamina ha demostrado mejoría clínica, aunque los beneficios que se obtienen se limitan exclusivamente al período de administración. En diciembre de 2003, la Food and Drug Administration (FDA) aprueba el empleo de hormona del crecimiento recombinante en síndrome intestino corto basándose en un estudio de cuatro semanas en el que la combinación de hormona del crecimiento y glutamina permite reducciones significativas en los requerimientos de nutrición parenteral. También existen hormonas con efectos antitróficos. TGF β-1 (en inglés, Transforming Growth Factor β-1) inhibe células precursoras en mucosa intestinal de ratas, mientras que octreótide altera la adaptación intestinal estructural disminuyendo la proliferación celular. Finalmente, los niveles de ghrelina se han encontrado disminuidos en pacientes con síndrome intestino corto, aunque su significado es aún desconocido. Las prostaglandinas también estimulan la proliferación intestinal, por lo que la inhibición de su síntesis con aspirina, antinflamatorios no esteroideos o corticoides pueden inhibir el proceso de adaptación. Si se piensa en la adaptación intestinal en función del tipo de anastomosis en pacientes con yeyuno-colon en humanos no se ha demostrado adaptación estructural, incluso aunque se han demostrado cantidades elevadas de GLP-2. La adaptación funcional, con enlentecimiento del vaciamiento gástrico y del tránsito intestinal se puede deber a altas cantidades circulantes de péptido YY. En estos pacientes, se observa una reducción en el peso fecal en los tres meses siguientes a la resección, y hay un incremento en la absorción yeyunal de macronutrientes, agua, sodio y calcio con el tiempo, lo que aumenta la probabilidad de independencia de la nutrición parenteral. En los pacientes con yeyunostomía, no hay evidencia de adaptación estructural ni funcional, lo que puede tener relación con los bajos niveles de GLP-2 y péptido YY.
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Parte IX. Intestino delgado
Flora entérica La flora entérica normal en el intestino del recién nacido es estéril, pero inmediatamente tras el nacimiento empieza su colonización por vía oral por la flora del medio que le rodea (véase capítulo 96, “Ecosistema intestinal” y capítulo 98 “Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano”). La flora tiende a ser similar a la materna ya que la mayor parte de las especies se adquieren durante el nacimiento. Alrededor de los 2 años, la flora bacteriana es similar a la del adulto. La composíón de la flora tiene una gran variabilidad interindividual y contiene unas 400 a 500 especies bacterianas distintas. La flora es más abundante cuanto más distal sea el tramo intestinal, llegando a su máxima concentración en el colon. En el intestino proximal se aíslan bacterias aeróbicas y grampositivas, mientras que distalmente se van haciendo cada vez más numerosas las bacterias gramnegativas y las anaeróbicas. Tras pasar la válvula ileocecal, el recuento bacteriano asciende de 107 a 109 organismos/mL en el íleon terminal y de 1010 a 1012 organismos/mL en el colon. En el colon predominan bacterias anaeróbicas como Bacteroides, Bifidobacteria, o Clostridia. La flora colónica normal tiene una relación simbiótica con el individuo, empleando alimentos no digeribles, como fibra, oligosacáridos y otros almidones-resistentes, para la producción de ácidos grasos de cadena corta, que son el sustrato energético preferente para la mucosa colónica. Además, previene la colonización por bacterias patógenas.
Condiciones que predisponen al sobrecrecimiento bacteriano El síndrome del sobrecrecimiento bacteriano aparece cuando se altera alguno de los mecanismos reguladores de la flora intestinal y se produce una proliferación de la flora de tipo colónico en el intestino delgado, ocasionando alteraciones en la digestión y absorción intestinal. Las especies más frecuentemente encontradas en casos de síndrome del sobrecrecimiento bacteriano son Streptococcus, Bacteroides, Escherichia y Lactobacillus. Tras una resección intestinal, aparecen alteraciones en la motilidad que predisponen al sobrecrecimiento bacteriano en el intestino residual. Los cambios adaptativos descritos anteriormente suponen una dilatación intestinal y un enlentecimiento en el tránsito encaminado a aumentar la superficie y el tiempo de absorción. Esto hace que la peristalsis sea menos efectiva para eliminar bacterias intestinales. La resección de la válvula ileocecal, además, permite la entrada al intestino delgado de bacterias colónicas.
Por otra parte, el empleo de fármacos para suprimir la secreción ácida gástrica o medicaciones antidiarreicas predispone también al síndrome de sobrecrecimiento bacteriano. Otros factores que incrementan el riesgo de síndrome del sobrecrecimiento bacteriano son la presencia de asas ciegas (por ejemplo, en anastomosis tipo Billroth II), y procesos subyacentes como la seudobstrucción crónica.
Consecuencias del síndrome del sobrecrecimiento bacteriano El síndrome del sobrecrecimiento bacteriano tiene un claro impacto negativo en la digestión y absorción de nutrientes, ya que las bacterias compiten con los enterocitos por los nutrientes. En el síndrome del sobrecrecimiento bacteriano la flora desconjuga los ácidos biliares impidiendo la formación de micelas, lo que conlleva a la malabsorción de la grasa, y clínicamente esteatorrea y deficiencias de vitaminas liposolubles A, D y E. Como la vitamina K es sintetizada por las bacterias intestinales, no se produce su deficiencia. También se produce malabsorción de vitamina B12 y anemia megaloblástica al unirse la cobalamina a las bacterias en el intestino proximal. Además, en el síndrome de sobrecrecimiento bacteriano intestinal se incrementan análogos inactivos de la vitamina B12, y aumenta el catabolismo de la vitamina B12 a cobamidas inactivas por acción de algunas bacterias (Clostridium, Escherichia coli y Propionibacterium). Las cantidades de ácido fólico, sin embargo, están normales o elevadas, ya que las bacterias son capaces de sintetizarlas. La absorción de hidratos de carbono también se altera en el síndrome del sobrecrecimiento bacteriano, debido sobre todo al consumo intraluminal y a la disminución de disacaridasas locales (lactasa y sucrasa) por el daño a la mucosa causado por las bacterias. Los carbohidratos maldigeridos son los principales causantes del meteorismo y distensión abdominal. Por último, puede existir además, aunque infrecuente, malabsorción proteica por catabolismo intraluminal y disminución de la absorción. Además de los trastornos en la absorción, el síndrome del sobrecrecimiento bacteriano produce cambios inflamatorios en la mucosa intestinal, lo que aumenta la permeabilidad intestinal y aumenta el riesgo de translocación bacteriana y sepsis. La inflamación también puede ocasionar úlceras anastomóticas y sangrado intestinal agudo o, más frecuentemente crónico, causante de anemia microcítica. Además puede provocar otras alteraciones como la esteatosis hepática y exacerbación de la hepatotoxicidad ligada a nutrición
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parenteral. El mecanismo se relaciona con la producción de endotoxinas por las bacterias que activan múltiples citoquinas inflamatorias, como FNT-α, que interfieren con la función de los transportadores de membrana de los hepatocitos. También se ha relacionado con el riesgo de neoplasias gastrointestinales, por la producción de sustancias carcinógenas, y en concreto con el cáncer de colon, probablemente por un exceso de ácidos biliares. Las consecuencias clínicas del síndrome del sobrecrecimiento bacteriano intestinal son variadas, incluyendo retraso del crecimiento en niños, malabsorción, datos macro- y microscópicos de inflamación intestinal, sangrado gastrointestinal, translocación bacteriana y endotoxemia, daño hepático y acidosis D-láctica. El síndrome del sobrecrecimiento bacteriano intestinal en pacientes con síndrome de intestino corto afecta a la calidad de vida y a las posibilidades de independencia de nutrición parenteral. Sin embargo, algunos autores han cuestionado que el síndrome del sobrecrecimiento bacteriano realmente exacerbe el fallo intestinal, planteando que podría representar simplemente una asociación: cuanto más corto es el intestino, más severo es el fallo intestinal y más probable es la presencia de sobrecrecimiento bacteriano. El problema es que es prácticamente imposible separar los efectos del sobrecrecimiento bacteriano de los efectos del síndrome intestino corto en la función intestinal. El diagnóstico de síndrome del sobrecrecimiento bacteriano se puede hacer de forma indirecta mediante el test de hidrógeno en aliento, bien en ayunas o tras una sobrecarga oral de glucosa, o por determinación de D-láctico en sangre, o de forma directa por aspiración y cultivo de contenido intestinal obtenido endoscópicamente. Este último método, considerado de elección, tiene como limitación la necesidad de sondas, que además pueden contaminar la muestra, y las dificultades en el cultivo de los gérmenes potencialmente implicados, especialmente anaerobios. El análisis de la flora contaminante en el sobrecrecimiento bacteriano demuestra la existencia tanto de aerobios como de anaerobios. Sin embargo, parece que las alteraciones metabólicas que aparecen en el sobrecrecimiento bacteriano son debidas sobre todo a la colonización anaerobia. La supresión de la flora aerobia no mejora los cambios metabólicos del sobrecrecimiento bacteriano, lo que sí se consigue con la supresión selectiva de la flora anaerobia con lincomicina. El empleo del test de hidrógeno espirado para el diagnóstico del síndrome del sobrecrecimiento bacteriano es controvertido, puesto que debido al tránsito
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intestinal acelerado es difícil, diferenciar la producción de hidrógeno procedente del intestino delgado de la del colon. Tampoco se han revelado eficaces otros métodos como el test de aliento con C14 (y C13)-D xylosa o C14-glicocolato, la medida en orina de productos del metabolismo bacteriano luminal o la determinación de D-láctico en sangre. Por otra parte, la respuesta a antibioticoterapia empírica tampoco es definitiva en el diagnóstico. La falta de respuesta no descarta el síndrome del sobrecrecimiento bacteriano y la respuesta a antibióticos se puede deber a otros efectos en la flora intestinal, no necesariamente síndrome del sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Estas dificultades diagnósticas, así como la escasa especificidad de los síntomas, son la causa de la escasa información sobre la prevalencia de síndrome del sobrecrecimiento bacteriano y sus predictores. Una revisión reciente ha confirmado la escasa sensibilidad de los test de aliento y ha encontrado el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, diagnosticado mediante cultivo de aspirado duodenal, en un 63 % de los pacientes con síndrome intestino corto. Para resumir, en el síndrome de intestino corto, múltiples mecanismos contribuyen a la diarrea y a la malabsorción. En la etapa preoperatoria temprana, la hipersecreción del ácido gástrico inactiva las enzimas pancreáticas, lo que conduce a la diarrea y la esteatorrea. En la fase posoperatoria, hasta que el intestino remanente tenga el tiempo necesario para adaptarse, el tránsito intestinal es rápido debido a la pérdida de áreas de superficie. Los pacientes presentan riesgo de sobrecrecimiento bacteriano y por la desarticulación del ciclo de la circulación entero-hepática de la bilis la irritación producida por un exceso de ácidos biliares, la esteatorrea o ambos interactuando al unísono ocasionan diarrea y malabsorción.
Diagnóstico clínico Las manifestaciones clínicas de los pacientes con síndrome intestino corto dependen sobre todo de la magnitud de la resección intestinal. Estas varían según el tipo de resección descrita en la clasificación, por lo que según la intensidad de los síntomas puede ser leve o severa. Los síntomas predominantes son diarrea, esteatorrea o ambos. Se presentan otros síntomas como: pérdida de peso significativa, desnutrición, hiperacidez gástrica (50 %), pérdida excesiva hidroelectrolítica (hipovolemia con hiponatremia e hipopotasemia), vitaminas y oligoelementos y formación de cálculos renales de oxalatos como complicación.
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Por lo general la clínica asociada al síndrome intestino corto también está en función de la zona de intestino delgado afectada por la resección o la alteración funcional. La mayor parte de la absorción de carbohidratos y proteínas tiene lugar en el duodeno y yeyuno, mientras que el íleon es responsable de la absorción de grasas y vitaminas liposolubles (unidas a sales biliares excretadas por el hígado al duodeno). El yeyuno tiene vellosidades más altas, criptas más profundas y mayor actividad enzimática que el íleon, por lo que en condiciones normales el 90 % de la digestión y absorción de macro- y micronutrientes se produce en los primeros 100 a 150 cm de yeyuno. En el íleon terminal tiene lugar la absorción de vitamina B12 unida al factor intrínseco secretado en el estómago. Los fluidos y electrólitos son absorbidos predominantemente en el íleon (80 %) y colon, lo que implica una absorción diaria de 2 a 3 litros de agua ingerida y de 7 a 9 litros de secreciones gastrointestinales. Cuando la resección intestinal afecta al duodeno, yeyuno o ambos, el íleon se puede adaptar para realizar sus funciones absortivas, por lo que la resección es habitualmente mejor tolerada que si afecta al íleon. Existe una reducción temporal en la absorción de la mayor parte de los nutrientes que es compensada por la adaptación ileal. Mientras que la adaptación yeyunal es solo funcional, la ileal lo es en estructura y función. A pesar de la adaptación ileal, la digestión enzimática se ve afectada por la pérdida irremplazable de hormonas entéricas producidas en yeyuno (colecistoquinina, secretina, péptido inhibidor de galactosa, péptido intestinal vasoactivo). Las secreciones biliares y pancreáticas disminuyen por la falta de colecistoquinina y secretina; mientras que se elevan las cantidades de gastrina por la deficiencia de péptido inhibidor de galactosa, y péptido intestinal vasoactivo, produciendo hipersecreción ácida gástrica. La salida de ácido desde el estómago puede dañar la mucosa intestinal y además el bajo pH intraluminal crea condiciones desfavorables para la actividad de las enzimas pancreáticas presentes. Si los nutrientes malabsorbidos llegan al íleon y colon, su alta carga osmolar puede ocasionar una diarrea osmótica. Alteraciones que propician la resección ileal que no pueden ser suplidas por el yeyuno: La mucosa ileal tiene uniones intercelulares “ajustadas”, lo que permite concentrar los contenidos luminales. Sin embargo, la mucosa yeyunal tiene uniones intercelulares “porosas”, de modo que la osmolaridad de los contenidos luminales es similar a la plasmática. Así, el yeyuno permite el movimiento rápido de agua y electrólitos a través de la mucosa, desde el plasma a la
luz intestinal, para diluir adecuadamente el contenido luminar. Como resultado, existe una marcada secreción de fluidos en el yeyuno en respuesta a cualquier alimentación hipertónica, que es reabsorbida en el íleon y en menor grado en el colon. Por esto, una resección ileal mayor que 100 cm, puede ocasionar pérdidas de fluidos y electrólitos. Estos pacientes no toleran grandes bolos de alimentos ni alimentaciones con altas concentraciones de carbohidratos de absorción rápida. Además, si el íleon terminal es resecado (> 60 cm) se afecta la absorción de vitamina B12, ya que sus receptores no son reemplazados en el yeyuno ni en el colon. Si la resección es mayor que 100 cm, no pueden absorberse las sales biliares, lo que produce no solo una deficiencia de sales biliares y malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles por la disrupción en la circulación enterohepática, sino también una diarrea secretora ocasionada por la llegada al colon de sales biliares no absorbidas. La malabsorción grasa resultante puede contribuir a la hiperabsorción de oxalato, lo que conlleva hiperoxaluria y posible formación de litiasis renal. Por tanto, el pronóstico de la resección yeyunal es, en principio, mejor que el de la ileal.
Exámenes complementarios Su diagnóstico no ofrece dificultades, dado que por lo general los pacientes refieren durante el interrogatorio el antecedente de haber sido intervenido quirúrgicamente o de enfermedad inflamatoria intestinal, de haber recibido radiaciones abdominales o pélvicas, traumatismo abdominal, etc. No obstante, el médico debe precisar la etiología, longitud y estado del segmento resecado y los segmentos no resecados. Los estudios radiológicos permiten precisar la longitud del intestino residual, la evidencia de fístulas, estenosis, divertículos, o alguna complicación de la intervención, así como evaluar el estado de la mucosa residual. La determinación de ácido fólico en el plasma y el test de absorción de la vitamina B12, permiten valorar su deficiencia. Las pruebas para evaluar el sobrecrecimiento bacteriano comprende el cultivo cuantitativo de una muestra material de aspiración intestinal (se considera el estándar de oro) y varias pruebas en el aire espirado como la de C14-glucolato, C14-D-xilosa, lactulosa-H, glucosa-H2 en el aire espirado. El fundamento de estas pruebas en el aire espirado es la producción bacteriana intraluminal de metabolitos volátiles (C14O2- o H2) a partir de las sustancias administradas y su medición posterior en el aire espirado.
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Complicaciones La resección ileal ocasiona diarreas (tanto por exceso como por deficiencia de sales biliares, en dependencia de la longitud de la resección), deficiencia de vitamina B12, sobrecrecimiento bacteriano (por resección de la válvula ileocecal), litiasis biliar (por alteración de las reservas de colesterol), cálculos renales de oxalato, entre otras complicaciones que se enumeran en la siguiente tabla (Tabla. 114.3). Cálculos vesiculares de colesterol La interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos biliares por la resección ileal determina una disminución de la secreción hepática de ácidos biliares y una alteración de la composíón de la bilis en Tabla 114.3. Complicaciones del síndrome intestino corto Diarreas con o sin esteatorreas Deshidratación y pérdida de electrólitos Deficiencia de oligoelementos y vitaminas Pérdida de peso Colelitiasis Nefrolitiasis Osteomalacia Hígado graso y cirrosis hepática Síndrome confuncional Acidosis D- láctica Úlcera gástrica e hipersecreción gástrica Hipoabsorción de macronutrientes Anemia Sobrecrecimiento bacteriano Hiperparatiroidismo
lo que concierne a sus componentes orgánicos (ácidos biliares, colesterol y fosfolípidos). La bilis hepática se torna sobresaturada de colesterol y esto conduce a la formación de cristales y cálculos de colesterol en la vesícula biliar. A esto contribuye la formación de barro biliar (arenilla), la hipermotilidad vesicular y el uso de nutrición parenteral de forma prolongada. Cálculos renales de oxalato La malabsorción de las grasas secundaria a una deficiencia de ácidos biliares en pacientes con resección ileal extensa se asocia a un alto riesgo de formación de cálculos renales de oxalato en un colon preservado. El oxalato presente en los alimentos en general precipita en forma de oxalato de calcio en la luz intestinal y se elimina por las heces. En los pacientes con síndrome intestino corto y malabsorción de grasa la lipolisis no
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se encuentra afectada, lo que implica que los ácidos grasos de cadena larga no absorbidos compiten con el oxalato por el calcio disponible. Este fenómeno determina que una mayor fracción de oxalato libre pase al colon, donde se absorben y terminan excretándose por los riñones. Los pacientes sin una continuidad entre el yeyuno residual y el colon no corren este riesgo. En estos pacientes está indicado el chequeo periódico de excreción urinaria de oxalato. El tratamiento consiste en eliminar el consumo de alimentos ricos en oxalatos como té, chocolate, bebidas carbonatadas, ciertas frutas y vegetales. La persistencia de la hiperoxaluria requiere de la administración oral de citrato de calcio y calcio elemental administrado como 1 tableta dos veces al día. El exceso de calcio induce la precipitación del oxalato de la dieta y el citrato impide la formación de cálculos en la orina. Acidosis D-láctica Es una complicación rara del síndrome intestino corto. Solo se observa en caso de que preserve el colon. Se desencadena por una ingesta excesiva de hidratos de carbono refinados. Los hidratos de carbono malabsorbidos son metabolizados por las bacterias colónicas para formar ácidos grasos de cadena corta y lactato, lo que reduce el pH colónico. Esto inhibe el desarrollo de las especies Bacteroides predominantes y promueve el crecimiento de bacterias anaerobias grampositivas resistentes a ácidos (Bifidobacterium, Lactobacillus y Eubacterium), que poseen la capacidad de producir D-lactato. Este se absorbe desde la luz del colon, pero en el ser humano tiene un metabolismo muy limitado dado que no posee la enzima lactato deshidrogenasa. El D-lactato se excreta en su mayoría por vía renal. Este, absorbido conduce a acidosis metabólica y provoca síntomas neurológicos específicos (nistagmo, oftalmoplejía, ataxia, confusión y trastorno de conducta). El diagnóstico se confirma mediante la determinación de las cantidades sanguíneas de D-lactato, que se encuentran significativamente elevados (>3mmol/L; nivel normal: <0,5 mmol/L). El tratamiento es con bicarbonato de sodio y se suspende la vía oral, que por lo general conduce a una mejoría rápida de los síntomas neurológicos.
Tratamiento El enfoque interdisciplinario es fundamental en el tratamiento de la entidad. El tratamiento se aplica según la fase posoperatoria en inmediata, mediata y tardía.
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–– M anejo en la fase posoperatoria inmediata del síndrome intestino corto incluye: paciente con resección intestinal extensa reciben: • Nutrición parenteral total con control cuidadoso del peso corporal, el volumen de líquido y las pérdidas fecales, urinarias de agua, sodio y potasio con la finalidad de garantizar un balance hidroelectrolítico óptimo. • Supresión de la acidez gástrica (Ranitidina: 300 mg 2 v/día u Omeprazol: 40 mg /día). • Agentes antidiarreicos (Loperamida 4 a 6 mg): los pacientes con yeyunostomía pierden gran cantidad de líquido (litros) a través de la ostomía, lo que implica una pérdida inevitable de sodio, potasio y de magnesio. Estos fármacos deben ser ingeridos 1 h antes de las comidas. –– El manejo mediato debe considerar: • Introducción de una dieta baja en grasas. • Progresivo incremento de los carbohidratos. • Suplemento con triglicéridos de cadena media según necesidades del enfermo. • Restricción de lactosa. • Tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano si está presente o se sospecha. –– El manejo posoperatorio tardío considera: • Si la resección es extensa debe continuar con la alimentación parenteral durante un periodo de 10 días que favorezca la cicatrización de la anastomosis entérica y determinar las pérdidas hidroelectrolíticas basales. • Si la resección es corta se puede comenzar con la alimentación oral. • En el caso de una yeyunostomía alta la alimentación oral comienza con una mezcla isotónica de glucosa y solución fisiológica ingerida mediante sorbos durante todo el día o administrada por sonda nasogástrica para estimular la absorción yeyunal de agua y electrólitos. Evita la ingestión de bebidas o agua con bajo contenido de sodio, ya que esto aumenta la secreción yeyunal de sodio y agua con pérdida a través de la ostomía. • Yeyunostomía (menos extensa >150 cm del yeyuno remanente) y en individuos donde se mantiene la continuidad yeyunocolónica se indica una dieta líquida polimérica, en forma de sorbos o por goteo nasogástrico continuo para aprovechar al máximo el área de superficie de absorción residual. Según la respuesta a este tipo de alimentación, en términos de ganancias de peso y la disminución de pérdidas por la materia fecal se permite aplicar e indicar una dieta más
completa. Los requerimientos y el tratamiento médico del paciente después de transcurrido el período posoperatorio temprano depende sobre todo del tipo de resección intestinal. –– Resección ileal limitada (<100 cm), con hemicolectomía derecha o sin ella. • Reanudar la ingesta de alimentos sólidos durante el periodo posoperatorio tardío. Las diarreas secretoras sin esteatorreas responden bien al tratamiento con colestiramina (2 a 4 g junto con las comidas porque este medicamento atrapa el exceso de sales biliares, lo que conlleva a una mejoría del paciente. En Cuba, los doctores Manuel Paniagua y Felipe Piñol, utilizan la celulosa microcristalina (Microcel 5g disuelto en medio vaso de agua, tres veces al día por 3 meses, como fibra dietética capaz de captar los ácidos biliares de los pacientes con resección de íleon terminal (<100 cm), con la finalidad de controlar las diarreas, disminuir la frecuencia de las deposiciones, aumentar la consistencia de las heces, mejorar la calidad de vida y, al mismo tiempo, disponer de una alternativa más de tratamiento médico (2do Premio AIGE-Solvay, XVII Congreso Panamericano de Enfermedades Digestivas. Lima, Perú, 2002). • Las diarreas en pacientes con resección ileal limitada y hemicolectomía derecha no responde a la colestiramina a pesar de tener confirmada la existencia de ácidos biliares en las heces. Se sugiere que esta diarrea es debida a la pérdida de la capacidad de absorción intestinal de cloruro de sodio. • Para las diarreas con esteatorrea el tratamiento consiste en la prescripción de una dieta basada en triglicéridos de cadena media y corta, que no requieren de formación micelar para su absorción y tampoco de sales biliares para su absorción, ya que este tipo de triglicéridos es absorbido de manera directa, sin necesidad de emplear como vehículo las micelas para atravesar la membrana de los enterocitos y alcanzar la sangre portal. La introducción de este régimen alimentario se asocia a una mejoría clínica de la diarrea y la esteatorrea, y aumento de la absorción neta de calcio, magnesio y cinc. • La posibilidad de malabsorción de cobalamina se debe evaluar mediante la prueba de Schilling con factor intrínseco. Los que tengan deficiencia de vitamina B12 bien documentada requieren de administración de la vitamina por vía parenteral (1mg por vía i.m. cada 1 a 3 meses durante toda la vida).
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• L a malabsorción de vitaminas liposolubles, calcio y magnesio en pacientes con resección ileal de 50 a 150 cm y preservación del colon, sugiere administrar calcio 800 mg/día y vitamina D en dosis de 400 a 800 U/día. La administración de suplementos vitamínicos, calcio y magnesio debe comenzar antes de que aparezcan manifestaciones carenciales. • En estos pacientes no se altera la absorción de vitaminas hidrosolubles, hidratos de carbono ni de proteínas en general. –– Resección extensa del intestino delgado y colectomía parcial. Por lo general los pacientes que reciben este tipo de intervención padecen de enfermedad de Crohn y por tanto la longitud de intestino residual anastomosado al colon remanente es variable. Es de señalar que en este grupo durante el período posoperatorio tardío, la dieta líquida se remplaza por alimentos sólidos y la capacidad de absorción del intestino remanente se evalúa con estimaciones de las cantidades fecales de grasas y electrólitos, y el volumen fecal mientras el paciente ingiere una cantidad predeterminada de nutrientes y líquidos. En estos casos la absorción de grasa en general se encuentra más comprometida que la de las proteínas e hidratos de carbono. La pérdida del íleon conduce a malabsorción de ácidos biliares, de vitaminas B12, minerales, agua y electrólitos mayor que la que se presenta con la resección ileal limitada, pues estos tienen una mayor pérdida de área de absorción y mayor velocidad del tránsito intestinal. La pérdida de la válvula ileocecal aumenta el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano, lo cual reduce aún más la absorción de nutrientes. En consecuencia este grupo de pacientes es más difícil de tratar; siendo el objetivo principal garantizar una estabilidad en la que se satisfagan todas las demandas del paciente, preferentemente por vía oral. Se sugiere dieta hipograsa con alto contenido de hidratos de carbono; es beneficioso en los casos donde se preservó la continuidad entre el yeyuno y el colon. La malabsorción de lactosa secundaria a una pérdida significativa de yeyuno puede agravar la diarrea. –– Resección extensa del intestino delgado y colectomía Los pacientes clasificados en este grupo solo se preservó el duodeno y un segmento corto de yeyuno que finaliza en una yeyunostomía, y son los que padecen el síndrome intestino corto más severo. La longitud del segmento yeyunal residual reviste importancia fundamental.
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Los pacientes con menos de 100 cm de yeyuno remanente no pueden mantener una absorción de nutrientes adecuada con la ingesta oral exclusiva y requiere de nutrición parenteral prolongada. Los pacientes con un segmento de yeyuno residual de mayor longitud (> 100 cm) en general logran mantener el balance nutricional, pero pierden mayor cantidad de agua y electrólitos a través de la ostomía. Los pacientes con pérdidas de hasta 2 L/día por lo general logran mantener un balance hidrosalino positivo al ingerir sorbos frecuentes hasta completar 1 a 2 L de una mezcla de glucosa y solución fisiológica durante el transcurso del día. En caso de una pérdida de más de 3 a 4 L/día es necesario canalizar una vena y administrar una solución salina por la noche. Los pacientes que pierden peso de manera rápida o por la ostomía deben seguir con nutrición parenteral. Estos pacientes pueden pasar a nutrición enteral por vía oral después de transcurrido 1 a 2 años, donde la dieta debe ser menos restrictiva en la medida en que el porcentaje de absorción de energía sea similar, más allá de que la dieta posea bajo contenido graso y alto contenido de hidratos de carbono o viceversa. En estos pacientes es bueno controlar la hipersecreción ácida con omeprazol o somatostatina octreótida. Los suplementos de vitaminas, minerales y oligoelementos se administran por vía intravenosa en pacientes con nutrición parenteral y por vía oral en pacientes que se alimentan por la boca. Tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano El objetivo del tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano es la modificación de la flora bacteriana, reduciendo el número de bacterias patógenas, pero recordando que la flora bacteriana normal se debe seguir manteniendo. No existen ensayos controlados sobre el tratamiento del síndrome de sobrecimiento bacteriano en síndrome intestino corto, por lo que las recomendaciones se hacen en función de la experiencia clínica. Considerando que los cultivos de aspirado intestinal no identifican necesariamente a las especies responsables de los síntomas, el tratamiento antibiótico es empírico, cubriendo bacterias aerobias y anaerobias. Un ciclo de 10 a 14 días con antibióticos orales como metronidazol (500 mg, 3 veces/día) o tetraciclina (250mg, 3 veces/día) debe mejorar los síntomas (meteorismo, diarrea, pérdida de peso) en 1 o 2 semanas. Como los mecanismos subyacentes responsables del sobrecrecimiento bacteriano intestinal con frecuencia se mantienen en los pacientes con síndrome de intestino corto, puede ser necesario el empleo periódico de
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antibióticos, por ejemplo los 7 a 14 primeros días de cada mes. En algunos pacientes, como en los que presentan seudobstrucción crónica, se requieren de forma continua, lo que hace aconsejable rotar antibióticos para evitar sobrecrecimiento de bacterias resistentes. Cuando no existe respuesta a la antibioticoterapia y el diagnóstico de síndrome de sobrecrecimiento bacteriano es claro, puede ser necesario un cultivo cualitativo con determinación de la sensibilidad antibiótica. Además de la antibioticoterapia, puede ser útil replantear la necesidad de las medicaciones antisecretoras y antimotilidad, porque su eliminación puede ser útil en algunos pacientes. En los últimos años, se ha planteado el empleo de prebióticos en el sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Como se ha comentado, es difícil demostrar que el sobrecrecimiento bacteriano intestinal sea la causa de los síntomas en pacientes con síndrome intestino corto, y más aún que la erradicación los mejore. Por otra parte, incluso con un sobrecrecimiento bacteriano intestinal demostrado, el tratamiento antibiótico puede empeorar la salud del paciente, puesto que también puede eliminar las bacterias “beneficiosas”, dificultar el proceso de adaptación e incluso exacerbar la diarrea por ocasionar una colitis seudomembranosa por sobrecrecimiento de Clostridium difficile. Por esto, es una mejor solución controlar la flora por medios biológicos. Los prebióticos y prebióticos promueven el crecimiento y colonización por bacterias “beneficiosas”, como lactobacilos y bifidobacterias. Aunque en estudios animales los prebióticos han demostrado efectos antibacterianos, inmunomoduladores, antinflamatorios y protectores de la barrera intestinal, su papel en humanos aún no ha sido suficientemente evaluado. El soporte nutricional es una parte importante en el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano intestinal, sobre todo al considerar que su presencia puede implicar la necesidad de nutrición parenteral. Es aconsejable la restricción de carbohidratos para disminuir los gases y la diarrea osmótica asociados a la malabsorción, aumentando el aporte de grasas y proteínas. Sin embargo, se debe tener en cuenta que un alto aporte de grasas en pacientes con pérdidas de sales biliares puede agravar la diarrea e incrementar el riesgo de litiasis por oxalato. Otras estrategias para el control del sobrecrecimiento bacteriano intestinal, como el lavado intestinal intermitente con etilenglicol o el uso de antinflamatorios en pacientes con datos histológicos de inflamación severa, no han sido suficientemente probadas como para recomendar su uso rutinario.
Pronóstico en el síndrome intestino corto Los principales factores asociados con el pronóstico del fallo intestinal asociado a síndrome de intestino corto son la localización del segmento intestinal resecado (como ya se ha comentado) la longitud del remanente intestinal, la presencia de enfermedad subyacente, la presencia o ausencia de colon y de válvula ileocecal, y la naturaleza de la enfermedad de base. También la edad del paciente tiene un papel pronóstico. La longitud del intestino remanente se correlaciona con el grado de autonomía nutricional del paciente (es decir, independencia de nutrición parenteral). Los pacientes con un intestino residual más corto desarrollan probablemente más fallo renal y hepático y son más fácilmente dependientes de nutrición parenteral. Los estudios de balance de la absorción de energía tras resección total de íleon y parcial de yeyuno con 30 y 100 cm de intestino residual han mostrado que la absorción de grasas y carbohidratos se reduce a 50 o 75 % de lo ingerido, mientras que la absorción proteica resulta menos afectada y supone 80 % de la ingesta. Aunque la ingesta oral puede ser suficiente para cubrir las necesidades de energía y nitrógeno, en esta situación se hace necesario el aporte parenteral para cubrir las necesidades de electrólitos, calcio, magnesio, zinc y fósforo. Resecciones intestinales menores de 33 % no suponen malnutrición proteico-calórica, hasta 50 % pueden tolerarse sin soporte nutricional, pero si son mayores de 75 % probablemente requieren nutrición parenteral para evitar malnutrición. Además, la configuración del remanente intestinal, es decir, si existe íleon o colon en continuidad, también afecta al pronóstico. Los pacientes con mayor riesgo de pérdida de autonomía nutricional son: los de una duodenostomía de menos de 35 cm de yeyuno residual en pacientes con anastomosis yeyuno-ileal, menos de 60 cm de intestino residual en pacientes con anastomosis yeyuno-cólica o íleo-cólica, o menos de 115 cm de remanente con una yeyunostomía terminal. La supervivencia se ha correlacionado negativamente con enterostomías terminales, longitud intestinal menor que 50 cm y con infarto intestinal como causa, aunque no con la dependencia de nutrición parenteral. Sin embargo, la funcionalidad no es dependiente tan solo de la longitud, y así 150 cm de intestino enfermo pueden funcionar peor que 75 cm de intestino sano. Por esto, algunas definiciones de síndrome intestino corto y fallo intestinal se han basado en medidas de la capacidad funcional del intestino residual, como la medida de las pérdidas de energía fecal o de las cantidades plasmáticas de citrulina. La citrulina es
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un producto del metabolismo por el enterocito de la glutamina y aminoácidos derivados, que en estado de ayuno solo se puede sintetizar por el intestino delgado y no se incorpora a las proteínas corporales, por lo que las cantidades plasmáticas en ayuna de citrulina deben proporcionar un buen índice de masa funcional de enterocitos residual. Se ha sugerido que una concentración < 20 μmol/L indica fallo intestinal, aunque las variaciones en su concentración plasmática no se correlacionan con la absorción intestinal de nutrientes. A pesar de esto, estudios en niños también han propuesto un papel de las cantidades de citrulina como marcador de los efectos tróficos de los tratamientos de rehabilitación intestinal, como hormona del crecimiento. Sin embargo, la dificultad en realizar estudios de absorción en función de las pérdidas fecales y en la determinación de las cantidades de citrulina limita su utilidad en la práctica habitual y hace necesario considerar un abordaje más clínico. Los pacientes incapaces de incrementar su ingesta oral suficientemente o incapaces de absorber suficiente energía a pesar de un aumento significativo en la ingesta, se definen como pacientes con fallo intestinal y requieren soporte nutricional parenteral. La pérdida de la válvula ileocecal es un factor importante en pacientes con resección ileal. La válvula ileocecal es la principal barrera al reflujo de material colónico desde el colon al intestino delgado y también ayuda a regular la salida de fluidos y nutrientes del íleon al colon. Si está preservada la válvula ileocecal, el tránsito intestinal se enlentece, dando más tiempo para la absorción, aunque este hecho ha sido cuestionado por algunos estudios experimentales que no han encontrado alteraciones del tránsito tras hemicolectomías derechas si se mantenía el íleon intacto, a pesar de la ausencia de válvula. La resección del íleon terminal, la válvula ileocecal, y su asociación se explica en el capítulo 98 “Sobrecrecimiento bacteriano”, lo que puede resultar en un dato fundamental en el síndrome intestino corto. La presencia del colon es a menudo un determinante crítico para la independencia de soporte intravenoso, ya que en pacientes con síndrome intestino corto el colon se convierte en un importante órgano digestivo. El colon ayuda a conservar fluidos y electrólitos, ya que puede incrementar su capacidad de absorción hasta 5 veces tras una resección de intestino delgado. Los pacientes con una yeyunostomía pero sin colon pierden grandes cantidades de sodio y pueden requerir suplementos parenterales, especialmente si la salida del estoma está a menos de 100 cm del yeyuno. Además, el colon puede absorber proteínas y rescatar carbohidratos malabsorbidos a través del metabolismo bacteriano que
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los convierte en ácidos grasos de cadena corta. El colon puede absorber hasta 500 kcal/día de estos metabolitos, que son transportados después por vía portal para ser usados como fuente de energía. Por otra parte, el colon enlentece el tránsito intestinal y estimula la adaptación intestinal. Tras una resección yeyunal, el vaciamiento gástrico de líquidos es más rápido (aunque el tránsito intestinal se mantiene normal por el efecto de “freno ileal”). El vaciamiento gástrico es significativamente más lento en pacientes con colon en continuidad, siendo similar a los controles normales. Se han encontrado cantidades más altas de péptido YY en estos pacientes con colon, lo que puede enlentecer el vaciamiento gástrico de líquidos y contribuir al “freno colónico”. El péptido YY se libera normalmente por las células L de íleon y colon cuando son estimuladas por grasa o sales biliares. Obviamente, estas células se pierden en pacientes con resecciones de íleon distal y colon, perdiéndose el “freno ileal” y el “colónico”, con lo que el vaciamiento gástrico rápido de líquidos, y quizá también de sólidos, contribuye a las pérdidas de fluidos en estos sujetos. Se ha sugerido que el péptido YY es responsable parcialmente de la adaptación intestinal en pacientes con colon preservado. En lo referente a la dependencia de nutrición parenteral, la presencia de al menos la mitad del colon equivale a alrededor de 50 cm de intestino delgado. Así, los pacientes se pueden agrupar en dos distintos subgrupos: los que tienen el colon en continuidad (yeyuno-colon o yeyuno-íleo-colon) o los que no tienen colon, en los que el intestino corto termina en una estoma (enterostomía). En individuos con una mucosa intestinal sana, son necesarios de 50 a 70 cm de longitud de intestino delgado en presencia de un colon intacto o de 100 a 150 cm si la resección se acompaña de colectomía para evitar el fallo intestinal. Los tipos de síndrome intestino corto en función del tipo de anastomosis se tratan extensamente en el siguiente apartado. A cambio de todos estos efectos beneficiosos, la presencia de colon aumenta la incidencia de litiasis renal de oxalato cálcico. El oxalato está normalmente unido al calcio en intestino delgado y, por tanto es insoluble cuando llega al colon. Tras una resección intestinal importante, gran parte de este calcio se ve unido a las grasas intraluminales, por lo que llega al colon oxalato libre que es absorbido. Esto conlleva una saturación de cristales de oxalato cálcico en orina que ocasiona formación de cálculos. La ausencia de colon, por tanto, hace innecesario restringir grasas y oxalato. También el colon es necesario para que se produzca acidosis D-láctica asociada al síndrome intestino corto,
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Parte IX. Intestino delgado
cuya causa es la fermentación de carbohidratos malabsorbidos en el colon a D-lactato y la absorción de este metabolito, y que se caracteriza por el desarrollo de síntomas neurológicos en grado variable, desde letargia, confusión o pobre rendimiento académico hasta convulsiones y coma. Reoperaciones: alrededor de un 50 % de los pacientes con síndrome intestino corto requieren reoperación como consecuencia de complicaciones de la intervención inicial (estenosis o adherencias) o recurrencia de la enfermedad de Crohn. Trasplante intestinal: si el manejo médico, quirúrgico o ambos fracasan se debe acudir al trasplante intestinal. La indicación principal en niños y adultos es el síndrome intestino corto dependiente de la nutrición parenteral complicado con una enfermedad hepática progresiva. Se reporta que la tasa de supervivencia al año de trasplante es de 50 a 60 % para los siguientes procedimientos: trasplante de intestino delgado aislado, trasplante combinado de intestino delgado e hígado y trasplante multivisceral. Las principales causas de muerte y fallo del injerto en receptores de trasplante intestinal son: rechazo, sepsis, fallo multiorgánico y enfermedad linfoproliferativa. A pesar de todo, esto no representa una opción práctica al tratamiento conservador del paciente con síndrome intestino corto severo.
Enfoques terapéuticos modernos Resultados promisorios documentados con el uso de hormona de crecimiento, la L-glutamina dietética y la GLP-2 en un estudio de envergadura no controlado en pacientes con síndrome intestino corto dependientes de la nutrición parenteral total reportan que estos productos son capaces de estimular el crecimiento de la mucosa intestinal y la capacidad de absorción aun después de transcurrido el período de adaptación.
Bibliografía Alpers, D.H. (2006). Glutamine: Do the Data Support the Cause for Glutamine Supplementation in Humans? Gastroenterology, 130,S106-S116. Alpers, D.H. (2002). How adaptable is the intestine in patients with short bowel syndrome? Am J Clin Nutr, 75,787-788. ASPEN, Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force (2002). Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. Short-bowel syndrome. JPEN, 26 (Supl. 1),S70-73. Banerjee, A., Warwicker, P. (2002). Acute renal failure and metabolic disturbances in the short bowel syndrome. Q J Med, 95,37-40. Binder, H.J. (2005). Trastornos de la absorción. En: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL,
editores. Harrison Principios de Medicina Interna. 16a.ed. Chile: McGraw-Hill Interamericana; p.1953-1954. Buchman, A.L., Scolapio, J., Fryer, J. (2003). AGA Technical Review on short bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastroenterology, 124,1111-1134. Byrne, T.A.,Wilmore, D.W., Iyer, K. y cols. (2005). Growth hormone, glutamine, and an optimal diet reduces parenteral nutrition in patients with short bowel syndrome. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ann Surg, 242,655-161. Crenn, O.P., Vajedo, K., Lavergne-Slove, A. (2003). Plasma citrulline: a marker of enterocyte mass in villous atrophy associated small bowel disease. Gastroenterology, 124,1210-1219. Crenn, P., Morin, M.C., et al. (2004). Net digestive absorption and adaptive hyperphagia in adult short bowel patients. Gut, 53,1279-1286. Dibaise, J.K., Young, R.J., Vanderhoof, J.A. (2006). Enteric microbial flora, bacterial overgrowth, and short-bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 4,11-20. Drozdowski, L., Thomson, A.B.R. (2006). Intestinal mucosal adaptation. W J Gastroenterol, 12(29),4614-4627. Fernández Bañares, F., Esteve Comas, M. (2009). Malabsorción intestinal. In: Farreras-Rozman, editor. Medicina Interna. 16a ed. Barcelona: Elsevier España S.L.; p.198-199. Fukuchi, S., Bankhead, R., Rolandelli, R. (2001). Parenteral nutrition in short bowel syndrome. En: Rombeau JL, Rolandelli R, editors. Clinical nutrition. Parenteral nutrition. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; pp. 282-303. Hansel, S., Lyden, E., Gilroy, R., et al. (2005). Prevalence and risk factors of small intestinal bacterial overgrowth in short bowel syndrome. Gastroenterology, 128,A679. Haymond, H.E. (1935). Massive resection of the small intestine. Surgery. Gynecology and Obstetrics, 61,693-705. Jeejeebhoy, K.N. (2002). Short bowel syndrome: a nutritional and medical approach. CMAJ, 166,1297-1302. Jeppesen, P.B., Hartmann, B., et al. (2001). Glucagon-like peptide 2 improves nutrient absorption and nutritional status in shortbowel patients with no colon. Gastroenterology, 120,806-815. Jeppesen, P.B-, Mortensen. P.B. (2003). Experimental approaches: dietary and hormone therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol,17,1041-1054. Jeppesen, P.B. (2003). Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome. J Nutr, 133, 3721-3724. Koffeman, G.I., et al. (2003). Classification, epidemiology and aetiology. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 17,879-893. Krsek, M., Rosíndrome intestino cortoka, M. et al. (2002). Plasma ghrelin levels in patients with short bowel syndrome. Endocr Res, 28,27-33. Li, L., Irving, M. (2001). The effectiveness of growth hormone, glutamine and a low-fat diet containing high-carbohydrate on the enhancement of the function of remnant intestine among patients with short bowel syndrome: a review of published trials. Clin Nutr, 199-204. Luo, M., Fernández-Estívariz, C., et al. (2007). Are plasma citrulline and glutamine biomarkers of intestinal absorptive function in patients with short bowel syndrome? JPEN J. Parenter Enteral Nutr,31(1),1-7. Martin, G.R., Beck, P.L., Sigalet, D.L. (2006). Gut hormones, and short bowel syndrome: the enigmatic role of glucagon-like peptide-2 in the regulation of intestinal adaptation. W J Gastroenterol,12(26),4117-4129. Matarese, L.E., Seidner, D.L, Steiger, E. (2003). The role of probiotics in gastrointestinal disease. Nutr Clin Pract, 18,507-516. Nightingale, J., Woodward, J.M. (2006). Small Bowel, Nutrition Committee of the British Society of Gastroenterology. Guide-
Capítulo 114. Síndrome de intestino corto lines for management of patients with a short bowel. Gut, 55, Suppl 4,1-12. Nightingale, J.M.D. (2001). Management of patients with a short bowel. W J Gastroenterol, 7(6),741-751. O’Keefe, S.J., Buchman, A.L., et al. (2006). Short bowel syndrome and intestinal failure: consensus definitions and overview. Clin Gastroenterol Hepatol, 4(1),6-10. O’Keefe, S.J. (2006). Bacterial Overgrowth and Liver Complications in Short Bowel Intestinal Failure Patients. Gastroenterology,130, S67-S69. Paniagua, E.M., Piñol, J.F., Acosta, E.A. y cols. (2002). Acción de la celulosa microcristalina en pacientes con síndrome de intestino corto y ácidos biliares totales elevados en heces fecales. AIGE, 2,4-7. Platell, C.F.E., Coster, J., et al. (2002). The management of patients with the short bowel Syndrome. WJ Gastroenterol, 8(1),13-20. Quigley, M.M., Quera, R. (2006). Small intestinal bacterial over growth: roles of antibiotics, prebiotics and probiotics. Gastroenterology, 130,S78-S90. Rodríguez, A., Cánovas, G. (2004). Síndrome de intestino corto en adultos. Tratamiento nutricional. Endocrinol Nutr, 51(4),163-72. Scolapio, J.S., McGreevy, K., et al. (2001). Effect of glutamine in short-bowel syndrome. Clin Nutr, 319-323.
1207
Scolapio, J.S. (2004). Current update of short-bowel syndrome. Curr Opin Gastroenterol, 20,143-145. Scolapio, J.S. (2001). Treatment of short-bowel syndrome. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4,557-560. Sukhotnik, I., Mogilner, J., Shamir, R., et al. (2005). Effect of subcutaneous insulin on intestinal adaptation in a rat model of short bowel syndrome. Pediatr Surg Int, 21,132-137. Sundaram, A., Koutkia, P., Apovian, C.M. (2002). Nutritional management of short bowel syndrome in adults. J Clin Gastroenterol, 34,207-220. Vega Piñero, B., Peñalver Talavera, D., Fernández Estívariz, C. (2005). Nutrición basada en la evidencia en fístulas digestivas e intestino corto. Endocrinol Nutr, 52(Supl. 2),83-90. Wilmore, D.W. (2003). Indications for specific therapy in the rehabilitation of patients with the short-bowel síndrome. Best Pract Resear Clin Gastroenterol, 17(6),895-906. Yamamoto, T., Allan, R.N. and Keighley, M.R. (2001). Long-term outcome of surgical management for diffuse jejunoileal Crohn’s disease. Surg,129,96-102. Ziegler, T.R., Fernández-Estívariz, C., et al. (2002). Distribution of the H+/peptide transporter PepT1 in human intestine: up-regulated expression in the colonic mucosa of patients with short-bowel syndrome. Am J Clin Nutr, 75,922-930.
Capítulo 115 SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE Dra. Anely Rosalia León Columbié
El síndrome del intestino irritable, es un trastorno funcional crónico continuo o remitente caracterizado por alteraciones en el hábito intestinal inexplicables, clínicamente se traduce por cuadros periódicos de diarreas, estreñimientos o ambos, expulsión o no de flemas y dolores abdominales, sin existir una lesión anatómica ni bioquímica en el intestino. La severidad de estos síntomas, en ocasiones, llega a ser tan marcada que altera la calidad de vida en todos los aspectos del paciente (Tabla.115.1). Tabla. 115.1. Definición del síndrome del intestino irritable - Trastorno gastrointestinal funcional crónico y recurrente - Afecta del 10 al 20 % de la población - Frecuente en adultos jóvenes. Mayor prevalencia en mujeres - Clínicamente: dolor abdominal, diarreas, estreñimiento o ambos, distensión abdominal en ausencia de lesión orgánica demostrable - Afecta cualquier nivel del tracto gastrointestinal - Gran causante de pérdida de productividad
La dificultad para confirmar el diagnóstico conduce a veces a mayor preocupación y duda y, ocasiona numerosas consultas a los médicos y pruebas repetidas y desagradables. En tal sentido, en diversos estudios realizados desde el punto de vista epidemiológico se plantea que 75 % de los pacientes con síndrome de intestino irritable no consulta un médico, 20 % es tratado en medicina general integral, 4 % es tratado por un especialista y solo 1 % es remitido a los especialistas de hospitales o institutos. Es considerada la segunda patología en frecuencia de las enfermedades de base funcional en el tubo digestivo luego de la dispepsia funcional. Para distinguir el síndrome de intestino irritable de síntomas intestinales pasajeros, los expertos han subrayado la naturaleza crónica y recurrente del sín-
drome de intestino irritable y han propuesto criterios diagnósticos con base en la frecuencia de aparición de dichos síntomas como: –– No se tiene conocimiento de que se acompañe de un aumento del riesgo de presentar cáncer o patología inflamatoria intestinal, o un aumento de la mortalidad. –– Genera importantes costos sanitarios directos e indirectos. –– No se ha demostrado ningún sustrato fisiopatolológico que origine el síndrome de intestino irritable. –– El síndrome de intestino irritable puede evolucionar hacia otros trastornos gastrointestinales sintomáticos o superponerse con estos (por ejemplo, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia y constipación funcional). –– Esta entidad habitualmente provoca síntomas que persisten a largo plazo: • • Puede aparecer en episodios. • • Los síntomas varían y pueden estar vinculados a las ingestas. • • En muchos pacientes los síntomas interfieren con la vida cotidiana y el funcionamiento social. • • Algunas veces los síntomas pueden aparecer como consecuencia de una infección intestinal severa o precipitarse por eventos vitales mayores, o durante un período de mucha tensión.
Prevalencia del síndrome del intestino irritable Su prevalencia es variable en el mundo, pero hay importantes diferencias en los datos publicados; diferencias que obedecen a las distintas muestras evaluadas, a varios criterios diagnósticos empleados, además de la influencia de otros factores, como la selección de la población, inclusión o exclusión de trastornos comórbidos (por ejemplo, ansiedad), acceso a servicios de salud e influencias culturales (Fig. 115. 1).
Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable
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Fig. 115. 1. Mapa mundial de la prevalencia de síndrome de intestino irritable basado en los criterios de Roma II y III, con cifras para los criterios de Manning en paréntesis donde estuvieran disponibles.
Diversos estudios epidemiológicos han utilizado los criterios de Manning para el diagnóstico del síndrome de intestino irritable. En EE.UU., la prevalencia es de 20 %, mientras que en Europa, empleando estos criterios, varía de unos países a otros: en el Reino Unido se sitúa entre 17 y 22 %; en Italia 9 %, y en Suecia 13,5 %. En Australia, la prevalencia de síndrome de intestino irritable es de 13,6 % mientras que en Asia, en un estudio realizado en Bangladesh, alcanza casi 33 %. En España es de aproximadamente 10,3 % cuando se considera para el diagnóstico más de 2 de los criterios de Manning. Sin embargo, en México, por ejemplo, utilizando los criterios de Roma II, la prevalencia reportada es de 16 %, pero la cifra aumenta a 35 % entre los pacientes hospitalizados, utilizando estos criterios. Cuando se evalúa utilizando los criterios de Roma II, se reporta que aumenta en los países de la región Asia-Pacífico, particularmente en países con economías en desarrollo. Estudios realizados en la India muestran que los criterios de Roma I, para síndrome de intestino irritable identifican más pacientes que los criterios de Roma II. Las prevalencias comunicadas incluyen 0,82 % en Beijing, 7,3 % en el sur de China, 5,7 % en Hong Kong, 6,6 % en Singapur, 14 % en Pakistán, y 22,1 % en Taiwán. Un estudio en China halla que la prevalencia de síndrome de intestino irritable definida por los criterios de Roma III en pacientes ambulatorios era de 15,9 %.
En general los datos de América del Sur son escasos; en Uruguay, por ejemplo, existe solo un estudio, indicando una prevalencia total de 10,9 % (14,8 % en mujeres y 5,4 % en hombres); 58 % con síndrome de intestino irritable -C y 17 % con síndrome de intestino irritable-D. En 72 % de los casos la instalación ocurre antes de los 45 años. Los datos de África son aún más escasos. Un estudio en una población de estudiantes nigerianos basado en los criterios de Roma II, encuentra una prevalencia de 26,1 %. Un estudio de pacientes ambulatorios en el mismo país, basado en los mismos criterios, muestra una prevalencia de 33 %. En Cuba a pesar de que constituye un motivo de consulta frecuente no se conoce la prevalencia de este.
Epidemiología El síndrome de intestino irritable se presenta entre los 15 y 65 años de edad. Los pacientes suelen concurrir por primera vez al médico entre los 30 y 50 años. En algunos casos los síntomas pueden ser de larga fecha de evolución, habiendo aparecido en la infancia. La prevalencia es mayor en las mujeres, aunque este resultado no se reproduce en todos los países. Hay una disminución de la frecuencia de notificaciones entre individuos de más edad. La prevalencia estimada de síndrome de intestino irritable en niños es similar a la
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Parte IX. Intestino delgado
de adultos. Los síntomas típicos del SII son comunes en las muestras de poblaciones “sanas”.
Datos demográficos y características de presentación que difieren entre oriente y occidente Como sucede con los datos de prevalencia, la información sobre las características de presentación en el mundo del síndrome de intestino irritable también varían y las comparaciones de los estudios basados en datos de la comunidad, datos de clínicas de pacientes ambulatorios y estadísticas hospitalarias están plagados de dificultades. Los síntomas del síndrome del intestino irritable típicos son comunes en las muestras de poblaciones sanas, pero la mayoría de quienes padecen síndrome del intestino irritable no tienen de hecho un diagnóstico médico. Esto puede explicar las aparentes diferencias de prevalencia entre los países. La mayoría de los estudios solo cuentan los síndromes del intestino irritable diagnosticados y no la prevalencia en la comunidad. Algunos estudios en países no occidentales indican: –– Una falta de predominancia en mujeres (posiblemente debido a diferencias en el acceso a los servicios de salud-conductas de consulta). En el sur de China, por ejemplo, la relación hombre a mujer es solo 1: 1,25 (en comparación con 1: 2 en Europa occidental). –– Una clara asociación entre la molestia intensa y el síndrome del intestino irritable en hombres, similar a la hallada en mujeres en los estudios occidentales. –– Mayor frecuencia de dolor abdominal alto. –– Menor impacto de los síntomas de defecación en la vida cotidiana del paciente (no evidente en China o México). –– Varios estudios sugieren que entre los afroamericanos caribeños, en comparación con individuos blancos: • La frecuencia de las deposiciones es menor. • La prevalencia de la constipación es mayor. En América Latina, la predominancia de la constipación es más frecuente que el predominio de la diarrea. En México, 70 % de los pacientes tenían ansiedad, 46 % depresión y 40 % ambos. En ese país, el síndrome del intestino irritable tiene un elevado impacto económico porque lleva a un uso abundante de recursos médicos. Los trastornos psicológicos, eventos vitales y el estilo negativo de enfrentar la vida pueden desempeñar
un importante papel en la patogenia del síndrome del intestino irritable. Estos factores también pueden influir en el comportamiento de la enfermedad en el individuo y el resultado clínico.
Clasificación El Comité de Roma para la clasificación de los trastornos gastrointestinales funcionales ha definido al síndrome de intestino irritable sobre la base de los síntomas intestinales y abdominales que aparecen con suficiente frecuencias en los pacientes afectados denominados en un principio en el 2000 como Criterios de Roma II. Estos criterios han resultado útiles a la hora de seleccionar a los pacientes para estudios fisiopatológicos e incluirlos en ensayos clínicos; sin embargo, al ser tan estrictos en los aspectos de duración y frecuencia de los síntomas, su utilización ha subestimado la verdadera prevalencia del de síndrome del intestino irritable y lo que es clínicamente más relevante, los han hecho poco útiles en la práctica diaria. En este punto hay que destacar que los criterios diagnósticos clínicos del de síndrome del intestino irritable deben ser aplicables tanto para estudios epidemiológicos como para la práctica clínica o la selección de pacientes para ensayos clínicos y tratamientos. En tal sentido, en el 2006, el Comité Internacional de Trastornos Funcionales Intestinales se reúne nuevamente y crea los Criterios de Roma III, con la finalidad de modificar los criterios diagnósticos, mejorarlos y hacerlos más prácticos y asequibles. Los cambios principales de los criterios sobre el síndrome del intestino irritable de Roma III con respecto a los criterios previos de Roma II han sido los siguientes (Tabla 115.2). Tabla 115.2. Criterios diagnósticos para el síndrome de intestino irritable, Roma III - Se ha modificado el tiempo de evolución necesario para establecer el diagnóstico; ahora basta con que los síntomas hayan aparecido al menos 6 meses antes y estén actualmente activos durante 3 meses, lo que los hace menos restrictivos que los utilizados en Roma II (12 semanas de síntomas en los últimos 12 meses) - Los subtipos del síndrome del intestino irritable se han revisado de tal forma que la diarrea, el estreñimiento y el tipo mixto se determinan fundamentalmente por la consistencia de las heces - El síndrome de dolor abdominal funcional se ha separado de los trastornos intestinales digestivos y ahora es una categoría independiente; el motivo es su relación con alteraciones en el procesamiento nociceptivo a nivel central más que con alteraciones propiamente funcionales del intestino
Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable
Sin embargo, siguiendo las recomendaciones de Roma III, actualmente los subtipos se establecen por la consistencia de las deposiciones, evaluadas según la escala de Bristol (véase capítulo 16 “Estreñimiento o constipación”). Escala de Bristol de las deposiciones: –– Tipo 1. Son protuberancias duras separadas como nueces y duras de pasar. Tiempo de tránsito prolongado a través del intestino (ejemplo, 100 h). –– Tipo 2. Forma de salchichas, protuberante. No es un estreñimiento auténtico, pero aumenta la necesidad de esfuerzo y la sensación de evacuación incompleta. –– Tipo 3. Forma de salchicha, con superficies fisuradas. Más o menos normal pero con una ligera tendencia al estreñimiento. –– Tipo 4. Forma de salchicha, plana y suave. Más o menos normal, pero con una ligera tendencia a la diarrea. –– Tipo 5. Protuberante suave, de fácil paso. Mayor sensación de urgencia. Posible sensación de evacuación incompleta. –– Tipo 6. Muy suave y con piezas acuosas, con bordes irregulares. No es una diarrea auténtica, pero casi lo es. Mayor sensación de urgencia y evacuación incompleta. –– Tipo 7. Totalmente líquida, acuosa, De tiempo breve de tránsito en el colon (10 h). Diarrea auténtica. De esta forma, si más del 25 % de las deposiciones corresponden a los tipos 1 o 2, se considera que el paciente tiene SII con estreñimiento; si más del 25 % de las deposiciones son del tipo 6 o 7, se considera que el paciente tiene SII con diarrea; si hay más del 25 % de ambas (tanto 1 o 2 como 6 o 7), se establece el diagnóstico de SII con hábito deposicional mixto y deposicional no clasificable. El término alternante se reserva para los cambios en períodos prolongados. La estabilidad en el tiempo de los distintos subtipos es un tema de debate, pero el hecho fundamental es que la transición de estreñimiento a diarrea, o viceversa, es infrecuente, mientras que ambos subtipos pueden terminar o provenir del tipo mixto (o del alternante). Este síndrome puede ocurrir a cualquier edad, pero a menudo comienza en la adolescencia, alrededor de los 20 años de edad o sea a principios de la vida adulta y es más común en las mujeres a veces con historia de padecer de abuso sexual En resumen, el síndrome del intestino irritable, se subclasifican de la manera siguiente:
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Subclasificación del síndrome del intestino irritable Siguiendo los criterios de Roma III, y según las características de las heces fecales del paciente: –– Síndrome del intestino irritable con diarrea: • Deposiciones disminuidas de consistencia (>25 % del tiempo) y deposiciones duras (< 25% del tiempo). • Hasta un tercio de los casos. • Más frecuente en hombres. –– Síndrome del intestino irritable con constipación: • Deposiciones duras (>25 % de las veces) y deposiciones disminuidas de consistencia (< 25 % de las veces). • Hasta un tercio de los casos. • Más común en mujeres. –– Síndrome del intestino irritable con hábitos intestinales mixtos o patrones cíclicos: • Deposiciones duras y blandas (>25 % de las veces). • Un tercio a la mitad de los casos. Sin embargo se debe recordar que: los pacientes frecuentemente pasan de un subgrupo a otro. En los pacientes con síndrome del intestino irritable es frecuente que se interpreten equivocadamente los síntomas de diarrea y constipación. Por este motivo, cuando muchos de estos pacientes se quejan de “diarrea”, de hecho se están refiriendo a la eliminación frecuente de materias formadas y, en la misma población de pacientes la “constipación” se puede referir a cualquiera de una serie de quejas vinculadas al intento de defecar y no simplemente a movimientos intestinales infrecuentes. En el terreno clínico, se pueden utilizar otras subclasificaciones: –– En base a los síntomas: • Síndrome del intestino irritable en el que predomina la disfunción intestinal. • Síndrome del intestino irritable en el que predomina el dolor. • Síndrome del intestino irritable en el que predomina la hinchazón. –– En base a los factores precipitantes: • Síndrome del intestino irritable posinfeccioso. • Inducido por alimentos (inducido por las comidas). • Vinculado al estrés. Sin embargo, excepto por el síndrome del intestino irritable posinfeccioso, que está bastante bien caracterizado, aún no se ha logrado definir la pertinencia
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Parte IX. Intestino delgado
de cualquiera de estas clasificaciones con respecto al pronóstico o la respuesta al tratamiento. Hay que recordar que los criterios de Roma III no se usan comúnmente en la práctica clínica. Más aún, hay aspectos culturales que pueden incidir en la notificación de los síntomas. Por ejemplo, un paciente que declara tener que hacer fuerza para defecar o tránsito de deposiciones duras probablemente se queje de constipación aun cuando mueva el intestino más de una vez al día.
Etiología La etiología del síndrome del intestino irritable aún es desconocida invocándose causas inmunológicas en unos casos y otros que resultan de un estado infeccioso en las vías digestivas que determinan un cuadro diarreico agudo y luego, como consecuencia, persisten síntomas dispépticos y trastornos en la evacuación intestinal; en otros casos no se logra demostrar ninguna causa.
Fisiopatología Entre los posibles mecanismos que explican el síndrome del intestino irritable se plantea: –– Un problema con los músculos de la pared intestinal (trastorno motor) responsable de síntomas como las diarreas o el estreñimiento sin existir ningún daño en la estructura anatómica del intestino. –– El intestino puede ser más sensible al estiramiento y al movimiento (trastorno de hipersensibilidad visceral) traducido por síntomas de dolor y distensibilidad abdominal. Una forma de explicar la sintomatología es que la hipersensibilidad visceral resulta de la disminución del umbral doloroso que se expresa como malestar abdominal siendo responsable de síntomas como: distensión abdominal, contrastando con el dolor visceral que es de mayor intensidad y más difuso. Hipersensibilidad visceral La disminución del umbral doloroso que se expresa como malestar o incomodidad abdominal se conoce como hipersensibilidad visceral. Ha sido demostrado desde el punto de vista experimental al insuflar pequeños balones dentro del recto o del colon con volúmenes y presiones menores que los controles normales sometidos a estudios dando origen en los pacientes al dolor visceral más difuso y con mayor intensidad en estos que en los controles; hecho que se reporta en el 50 al 60 % de los pacientes con síndrome del intestino irritable y es interpretado como una alteración en el procesamiento de la sensibilidad.
En el Consenso Latinoamericano sobre el síndrome del intestino irritable, Valenzuela J. y colaboradores, hacen referencia a este tema de la manera siguiente: Los estímulos aferentes sensoriales se transmiten al sistema nervioso central por medio de dos sistemas: a través del nervio vago sacral y el espinal. El primero conduce informaciones sensitivas no dolorosas, y el segundo transmite informaciones nociceptivas. Ambas vías transmiten también informaciones eferentes secretomotoras. Un determinado estímulo nociceptivo periférico, químico o mecánico, estimulará neuronas aferentes que se dirigen al asta dorsal de la médula, llamada primera neurona. En la médula, las dendritas neuronales se ramifican en varios niveles para terminar en más de un nivel medular y hacen sinapsis con una segunda neurona que llevará la información sensitiva a porciones más altas del sistema nervioso central. Las fibras nerviosas que llevan estas informaciones son los tractos espinotalámico, espinorreticular y la columna dorsal. El tronco cerebral y el tálamo son las estructuras que funcionan como distribuidoras de las informaciones para el cerebro, las que llegan a las áreas de percepción dolorosa viscerosensoriales y áreas que confieren un componente afectivo al estímulo. Hay áreas sensitivas de la corteza cerebral que están relacionadas con la intensidad del dolor, mientras que los centros límbicos ofrecen el resultado final emocional de la experiencia dolorosa. Varios circuitos cerebrales participan de manera simultánea en el procesamiento de estas informaciones y las áreas en el giro cingulado y en el tálamo parecen ser críticas en el procesamiento emocional de la información. Una vez que el sistema nervioso central ha percibido el dolor, se emite un estímulo eferente y se realizan sinapsis en el bulbo y en el puente. Esto se traducirá en la liberación de sustancias serotoninérgicas u opiáceas y permite que este estímulo se inhiba o amplíe en el asta dorsal de la médula. Estas neuronas también pueden liberar noradrenalina y, tanto esta como la serotonina pueden liberar opiáceos de las propias neuronas localizadas en el asta dorsal de la médula para que ocurra el fenómeno de la hipersensibilidad visceral. Una posibilidad teórica sería que se produjeran alteraciones en la función en las diferentes áreas de procesamiento de la información sensitiva, es decir, tanto en el sistema nervioso entérico como en la médula o en los centros más altos del sistema nervioso central. Las alteraciones de la sensibilidad suceden simultáneamente en los tres niveles. La expresión eje-cerebro-intestino se crea para describir esta relación directa
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entre el sistema nervioso central y el tubo digestivo: acontecimientos importantes que se originan en el sistema nervioso central, a través de la percepción por los órganos de los sentidos y por las emociones, pueden interferir en la función del aparato digestivo, del mismo modo que enfermedades intestinales pueden provocar reacciones relevantes en el sistema nervioso central (por ejemplo, depresión o ansiedad provocadas por una infección intestinal o una enfermedad inflamatoria intestinal). Si estos mecanismos se vuelven más sensibles, como en situaciones con mucosa inflamada (estimulación periférica o medular) y factores de estrés psicosociales, como abuso sexual (estimulación central), se pueden explicar el desencadenamiento y la persistencia de los síntomas en pacientes con síndrome del intestino irritable. La hormona liberadora de la corticotropina aumenta en situaciones de estrés y probablemente participa de manera importante en las diferentes áreas del sistema nervioso, produciendo tanto la hipersensibilidad visceral como las alteraciones motoras en estos pacientes. Se ha señalado la influencia del sexo femenino en la percepción de los síntomas del síndrome del intestino irritable. Las mujeres, cuando se las compara con los varones, relatan con mayor frecuencia y mayor variabilidad síntomas gastrointestinales y extraintestinales. Además, 40 % de las mujeres refiere aumento de los síntomas durante el ciclo menstrual, a pesar de que no existen diferencias en las concentraciones plasmáticas de estradiol y progesterona entre las que tienen síndrome del intestino irritable o las que no lo tienen. Un estudio en la población cubana ha demostrado que el picante (Chile) en la dieta disminuye la tolerancia al dolor en respuesta a la distensión rectal. Esto contrasta con otros estudios que han mostrado un efecto analgésico de dicho componente, y esto probablemente se debe a diferencias en las dosis utilizadas, ya que se sabe que dosis altas de capsaicina producen apoptosis celular y por tanto analgesia, mientras que dosis bajas pueden estimular los receptores de la capsaicina en las terminales nerviosas. Existen evidencias de que los neurotransmisores que participan en el complejo mecanismo de percepción en la pared intestinal pueden funcionar de manera inadecuada en los pacientes con síndrome del intestino irritable. Entre estos se destacan los distintos receptores de la serotonina, principalmente de los tipos 5-HT3 y 5-HT4 (5 hidroxitriptamina 3 y 4), las neurocininas y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, los cuales pueden inhibir dolores agudos periféricos.
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Otros mediadores como la bradicinina y la histamina probablemente también participan en este proceso. En la médula, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y las neurocininas y, en el sistema nervioso central, el N-metil- D-aspartato y la corticotropina también participan en el proceso de percepción de dolor agudo que se puede inhibir con antagonistas específicos. Si estos mecanismos se vuelven más sensibles, como en situaciones con mucosa inflamada (estimulación periférica o medular) y factores de estrés psicosociales, como abuso sexual (estimulación central), se pueden explicar el desencadenamiento y la persistencia de los síntomas en pacientes con síndrome del intestino irritable. La hormona liberadora de la corticotropina aumenta en situaciones de estrés y probablemente participa de manera importante en las diferentes áreas del sistema nervioso, produciendo tanto la hipersensibilidad visceral como las alteraciones motoras en estos pacientes. Estudios que evalúan el flujo sanguíneo como indicador de activación cerebral, a través de imágenes registradas por tomografía por emisión de positrones o por resonancia magnética funcional señalan que distintas áreas del cerebro se comportan de manera diferente frente a un estímulo doloroso periférico en poblaciones de pacientes con síndrome del intestino irritable si se les compara con controles sanos. Las áreas que se ha demostrado que responden a este tipo de estímulo son el giro cingulado anterior, la corteza de la ínsula, el tálamo y la corteza prefrontal. Los estímulos, tanto si son reales como si tan solo se preveen dichos acontecimientos, estimulan estas áreas de manera diferente en los pacientes con síndrome del intestino irritable. Se observa un aumento de conexiones entre el giro cingulado anterior y el lóbulo prefrontal en pacientes con síndrome del intestino irritable, lo que puede explicar el estado de hipervigilancia observado en algunos de estos pacientes. La activación del giro cingulado anterior se correlaciona con la intensidad del dolor manifestado por los pacientes. También se ha observado que acontecimientos psicosociales como los abusos, por ejemplo, pueden alterar la actividad del giro cingulado anterior. Motilidad intestinal Cualitativamente, parece no haber alteraciones motoras específicas del síndrome del intestino irritable. Por lo tanto, resulta difícil entender cómo algunos pacientes presentan una aceleración de tránsito del colon, expresado clínicamente por evacuaciones con diarrea, mientras que en otro este disminuye y presentan estreñimiento, y en un tercer grupo se alternan estos dos síntomas.
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Parte IX. Intestino delgado
La alteración motora más consistente observada en pacientes con síndrome del intestino irritable es la presencia de una respuesta motora exacerbada a varios estímulos, como ingestión de alimentos, estrés psicológico, distensión del intestino con balón, colecistoquinina, hormona liberadora de corticotropina y fármacos colinérgicos (neostigmina). Los mecanismos involucrados en esta hiperreactividad motora se parecen relacionar con el funcionamiento de las interrelaciones entre el sistema nervioso entérico y las fibras musculares lisas del tubo digestivo. Algunos pacientes con estreñimiento presentan disminución de las células intersticiales de Cajal en el colon. Estas células tendrían una función de marcapaso en la actividad eléctrica que regula la motilidad del colon. El reflejo gastrocólico exacerbado es un ejemplo de hiperactividad motora desencadenada por la alimentación. El exceso de gas y la distensión abdominal, referida con mucha frecuencia por los pacientes, probablemente se relacionan con la retención de gas en el intestino más que con un aumento de su producción. Los otros síntomas -urgencia para evacuar, sensación de evacuación incompleta o dolor relacionado con la actividad motora del colon, son más bien, una manifestación de adultos y es común en las mujeres. En la teoría inmune se invoca que: existe una “inflamación intestinal de bajo grado” en estos pacientes, y se ha relacionado el aumento de linfocitos T y de mastocitos con trastornos encontrados en el síndrome del intestino irritable como la comunicación entre el intestino y el sistema nervioso, el aumento de la permeabilidad intestinal y los cambios en la microbiota. En la sangre se destaca el aumento de células T activadas destinadas a migrar al intestino en estos pacientes. En la mucosa intestinal se describe un patrón elevado de linfocitos T, aunque los resultados de los estudios son, en ocasiones, contradictorios y un aumento claro de mastocitos (y de su actividad) entre el íleon terminal y colon descendente. La disregulación de la serotonina, neurotransmisor presente en abundancia en las células enterocromafines del intestino, que es la más importante reguladora de la motilidad intestinal y de la transmisión sensorial. En la actualidad existen dos líneas que evidencian que en el síndrome del intestino irritable la regulación serotonínica está alterada; en la variedad donde predomina la constipación la serotonina en el plasma está reducida y en la forma diarreica los niveles de serotonina se incrementan. Cuando esta patología ocurre después de una infección intestinal se le denomina síndrome del intes-
tino irritable-posinfeccioso, apoyado en la evaluación histológica que ha permitido mediante morfometría cuantitativa demostrar cifras significativas mayores de células plasmáticas en el recto y sigmoides, presencia de mastocitos (células cebadas) en íleon terminal, ciego y apéndice cecal y presencia de células caliciformes en colon transverso, descendente y rectosigmoides. Recientemente, en un grupo de pacientes con cuadro síndrome del intestino irritable- posinfección por Campylobacter enteritis se observa un aumento de células enterocromafines, que producen más 5-HT y CD-3 que liberan más citocinas, lo que altera la motilidad y reduce el umbral visceral por un período de hasta 1 año después del episodio de infección. El resultado final es la sensibilización de las vías aferentes sensitivas y el aumento de la actividad propulsora y de la secreción de agua y electrólitos hacia la luz intestinal. El aumento de las células enterocromafines podría tener implicaciones con la producción aumentada de serotonina en la mucosa del colon de estos pacientes. El estrés puede empeorar este síndrome. El colon está conectado al cerebro a través de los nervios del sistema nervioso autónomo. Estos nervios se vuelven más activos durante momentos de estrés y puede llevar a que los intestinos se compriman o se contraigan más. Las personas con este síndrome pueden tener un colon que es demasiado sensible a estos nervios.
Diagnóstico clínico El diagnóstico de esta entidad se basa en la aplicación del método clínico con la realización de una buena anamnesis que ponga de manifiesto antecedentes patológicos familiares y personales de interés y que a la vez permita realizar diferencias con otras entidades nosológicas, así como un correcto examen físico. En la historia clínica, al evaluar al paciente con síndrome del intestino irritable, es importante no solo considerar los síntomas primarios de presentación, sino también identificar los factores precipitantes y otros síntomas gastrointestinales y extragastrointestinales asociados. Es también vital buscar la presencia de síntomas de alarma, dirigiendo el interrogatorio directamente para descartarlos. La historia es fundamental y comprende tanto la identificación de estas características consideradas como típicas del síndrome del intestino irritable, como el reconocimiento de “signos de alarma” que sugieren diagnósticos alternativos. En consecuencia, se debe preguntar al paciente sobre los elementos siguientes (las características marcadas
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con*, son compatibles con síndrome del intestino irritable): –– El patrón de dolor o molestia abdominal: • Duración crónica.* • Tipo de dolor: intermitente* o continuo. • Episodios previos de dolor.* • Ubicación del dolor. • Alivio con la defecación o con la eliminación de gases. * • El dolor nocturno es inhabitual y se lo considera una señal de alarma. –– Otros síntomas abdominales: • Hinchazón. * • Distensión. * • Borborigmos. • Flatulencia. • En algunos individuos el dolor puede estar bien localizado (por ejemplo, en el cuadrante inferior del abdomen), mientras que en otros el dolor tiende a desplazarse. • La distensión se puede medir; la hinchazón es una sensación subjetiva. Tal como se define en inglés la hinchazón y la distensión pueden no compartir la misma fisiopatología y no deben considerarse como términos equivalentes e intercambiables, si bien en otros idiomas pueden estar representadas por una única palabra. Tampoco necesariamente implica que esté aumentada la producción de gases intestinales. –– Naturaleza del trastorno intestinal asociado: • Constipación. • Diarrea. • Alternancia. –– Anomalías de la defecación: • Diarrea durante menos de 2 semanas (siempre se recomienda hacer un esfuerzo por comprender exactamente lo que quiere decir el paciente cuando refiere “diarrea” y “constipación”). • Moco en las heces. • Urgencia en la defecación. • Sensación de defecación incompleta (este síntoma ha sido relatado como de particular importancia en pacientes de las poblaciones asiáticas (51 % en Singapur, 71 % en India, 54 % en Taiwán). –– Otra información procedente de la historia del paciente y signos de advertencia importantes: • Adelgazamiento no intencional. • Sangre en las deposiciones. –– Antecedentes familiares de: • Neoplasia colorrectal. • Enfermedad celíaca.
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• Enfermedad intestinal inflamatoria. • Fiebre asociada a dolor abdominal bajo. • Asociada con la menstruación. –– R elación con: • Ingesta de medicamentos. • Consumo de alimentos (especialmente leche), edulcorantes artificiales, productos dietéticos o alcohol. • Viaje por regiones subtropicales. • Hábitos alimentarios anormales: comidas irregulares o inadecuadas; insuficiente ingesta de líquidos; ingesta excesiva de fibras; obsesión con la higiene en la dieta. –– Antecedentes familiares de síndrome del intestino irritable; se presenta con mayor frecuencia de forma clara en determinadas familias, si bien no se comprende bien su genética. –– Naturaleza de la aparición (una instalación súbita, vinculada a una exposición a gastroenteritis sugiere síndrome del intestino irritable posinfeccioso). La semiología de las molestias abdominales es variable, acompañada de dolores a tipo cólicos con retortijones y ruidos intestinales (borborigmos) y en otras ocasiones aquejan los pacientes opresión, pesadez, distensión abdominal; se puede manifestar como dolor intenso y la localización del dolor es variable aunque generalmente se refiere a flanco y fosa iliaca izquierda que se alivia con la expulsión de gases y heces por el ano. Los pacientes con distensión abdominal refieren un empeoramiento progresivo a lo largo del día. Los síntomas abdominales se pueden asociar con constipación caracterizada por aumento de la consistencia de las heces que adquieren aspecto moldeado en cinta y en ocasiones pequeños escíbalos (caprino) según el tiempo que demore el paciente en defecar o alteración en la evacuación que puede ser completa o incompleta produciéndose alivio de los síntomas; en otras oportunidades este esfuerzo defecatorio es infructuoso desencadenando la crisis dolorosa. En la actualidad se usa la llamada escala de Bristol para evaluar la consistencia de la defecación ya explicada. Las molestias abdominales se pueden asociar con diarreas caracterizadas por aumento en la frecuencia de las deposiciones, la disminución de la consistencia o en la urgencia defecatoria. Se pueden presentar pacientes que relacionan estas diarreas con molestias abdominales desencadenadas tras la ingesta de comidas copiosas o viceversa. En ocasiones el estreñimiento y la diarrea se combinan, siendo al principio las heces
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duras terminando con heces blandas o liquidas; este patrón puede durar varios días y semanas. Un síntoma adicional es la presencia de mucus en las heces llegando a ser abundantes. No se ha demostrado que haya factores psicológicos que provoquen el Síndrome de intestino irritable o que influyan en su instalación. El síndrome del intestino irritable no es un trastorno psiquiátrico o psicológico. Sin embargo, los factores psicológicos pueden: –– Incidir en la persistencia y percepción de la severidad de los síntomas abdominales descritos. –– Contribuir al deterioro de la calidad de vida y al uso excesivo de servicios de atención médica. –– Por estas razones, es común que el síndrome del intestino irritable coexista con afecciones psicológicas, como: –– Ansiedad. –– Depresión. –– Somatización. –– Hipocondría. –– Miedos vinculados a los síntomas. Los siguientes elementos pueden servir como una valoración objetiva de las características psicológicas: –– Escala hospitalaria de ansiedad y depresión. Se trata de un cuestionario sencillo con 14 puntos que miden el nivel de ansiedad y depresión. –– La prueba se puede utilizar para identificar pacientes con un sentido de la coherencia bajo que respondan a la terapia cognitiva comportamental. –– El cuestionario PHQ-15 de salud del paciente contiene 15 puntos; ayuda a identificar la presencia de múltiples síntomas somáticos (somatización). Antes de utilizar este cuestionario en la práctica clínica, es preciso validarlo para el país en el que se pretenda usar.
Examen físico El examen físico tranquiliza al paciente y ayuda a detectar posibles causas orgánicas. Se realiza un examen general buscando signos de enfermedad sistémica: –– Examen abdominal: • Inspección. • Auscultación. • Palpación. –– Examen de la región perianal: • Tacto rectal: normal –– En el aparato genitourinario: se encuentran manifestaciones extradigestivas del síndrome del intestino irritable como: • Dispareunia. • Polaquiuria. • Tenesmo vesical. • Nicturia. • Vaciamiento incompleto de la vejiga. –– En el sistema nervioso central se ha observado: • Cefaleas. • Insomnio. • Sentimiento de enfermedad grave. –– En el sistema osteomioarticular: • Dolor de espalda. • Cansancio. • Fibromialgias. –– Manifestaciones generales: • Palpitaciones. • Dolor pélvico crónico. • Ataques de pánico y depresión. • Rara vez las molestias interrumpen el sueño, lo que se considera un dato de gran interés para establecer el diagnóstico diferencial con las patologías orgánicas, en las cuales se diagnostican: anormalidad en el examen fisico, fiebre y sangre oculta en las deposiciones.
Signos de alarma en el síndrome del intestino irritable
Cascada diagnóstica del síndrome del intestino irritable
Al realizar anamnesis se investiga como signos de alarma la presencia de pérdida de peso; la edad del paciente (paciente mayor de 50 años); referir la aparición de los síntomas durante la noche y también la historia familiar de cáncer o enfermedad inflamatoria intestinal. Otros elementos a tener en cuenta como signos de alarma están dados por la presencia de alteraciones en los exámenes complementarios como cifras de hemoglobina baja, leucocitosis, eritrosedimentación acelerada y hemoquímica anormal.
En resumen, el diagnóstico clínico de sospecha de un síndrome del intestino irritable debe seguir la siguiente cascada: –– Nivel 1: historia clínica, examen físico, exclusión de síntomas de alarma, consideración de factores psicológicos. Hemograma completo, velocidad de eritrosedimentación, proteína C reactiva, estudios de materias fecales (leucocitos, huevos, parásitos, sangre oculta). Función tiroidea, anticuerpos contra transglutaminasa tisular. Colonoscopia y biopsia.
Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable
Marcadores de inflamación en materias fecales (por ejemplo, calprotectina). –– Nivel 2: historia clínica, examen físico, exclusión de síntomas de alarma, consideración de factores psicológicos. Hemograma completo, velocidad de eritrosedimentación, proteína C reactiva, estudios de materias fecales, función tiroidea. Sigmoidoscopia. –– Nivel 3: historia clínica, examen físico, exclusión de síntomas de alarma, consideración de factores psicológicos. Hemograma completo, velocidad de eritrosedimentación y examen de materias fecales. Aún en los países “ricos” no todos los pacientes necesitan colonoscopia; se limita su uso en particular en los individuos con síntomas y signos de alarma y sujetos mayores de 50 años. La necesidad de exámenes, sigmoidoscopia y colonoscopia, en particular, debe también depender de las características del paciente (modo de presentación, edad, etc.) y la ubicación geográfica (es decir, si se trata o no de un área de alta prevalencia de enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad celíaca, cáncer de colon o parasitosis). Se puede argumentar por ejemplo, que una mujer de 21 años con síntomas de síndrome del intestino irritable con diarreas y sin motivos de alarma, justifica, como mucho, hacer serología celíaca (cuando corresponda).
Exámenes complementarios Habitualmente se sospecha un diagnóstico de síndrome del intestino irritable basado en los antecedentes y el examen físico del paciente, sin hacer pruebas adicionales. La confirmación del diagnóstico de síndrome del intestino irritable requiere excluir de manera confiable una enfermedad orgánica, considerando las características y formas de presentación de cada paciente individual. En muchos casos (por ejemplo en pacientes jóvenes sin características de alarma), se puede hacer un diagnóstico seguro simplemente en base a la clínica y aún más cuando se aplican los criterios de Roma III (véase Tabla 115.2). La utilización de pruebas complementarias en pacientes con sospecha de síndrome del intestino irritable debe obedecer a una estrategia diagnóstica inicial que consiste en: exámenes hematológicos: hemograma, velocidad de sedimentación, química sanguínea, dosificación de cantidades de hormonas estimulantes del tiroides (TSH) y anticuerpos para detección de enfermedad celíaca. En la práctica clínica, ya sea en atención primaria o en el consultorio del especialista, se basa el diagnóstico
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de síndrome del intestino irritable evaluando al paciente completo (a menudo con el paso del tiempo) y se consideran características que apoyan su diagnóstico (aparte del dolor y la molestia que acompañan a la defecación o las modificaciones de la frecuencia o forma de las deposiciones). Síntomas comunes del síndrome del intestino irritable y que apoyan el diagnóstico: –– Hinchazón. –– Forma anormal de las deposiciones (duras, disminuidas de consistencia o ambas). –– Frecuencia anormal de las deposiciones (menos de 3 veces por semana o más de 3 veces por día). –– Esfuerzo en la defecación. –– Urgencia. –– Sensación de evacuación incompleta. –– Eliminación de moco por el recto. Características del comportamiento que ayudan a reconocer el síndrome del intestino irritable en la práctica general: –– Los síntomas se presentan durante más de 6 meses. –– El estrés agrava los síntomas. –– Consultas frecuentes por síntomas no gastrointestinales. –– Antecedentes de síntomas médicos anteriores sin explicación. –– Agravación después de las comidas. –– Se acompaña de ansiedad, depresión o ambas. Molestias no colónicas que a menudo acompañan al síndrome del intestino irritable: –– Dispepsia, descrita en 42 a 87 % de los pacientes con síndrome del intestino irritable. –– Náuseas. –– Pirosis. Síntomas no gastrointestinales asociados: –– L etargia. –– D olor de espaldas y otros dolores musculares y articulares. –– Cefaleas. –– Síntomas urinarios: • Nicturia. • Frecuencia y urgencia de micción. • Vaciamiento incompleto de la vejiga. –– Dispareunia. –– Insomnio. –– Baja tolerancia a la medicación. En la mayoría de los casos de síndrome del intestino irritable no se necesita ninguna prueba o examen adicional. En los casos sencillos de síndrome del in-
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testino irritable y especialmente en los individuos más jóvenes, se recomienda hacer un esfuerzo por mantener los exámenes a un mínimo. Se deben considerar pruebas o exámenes adicionales si se presentan señales de advertencia o “signos de alarma”: –– Aparición de los síntomas después de los 50 años de edad. –– Síntomas de aparición reciente. –– Pérdida de peso no intencional. –– Síntomas nocturnos. –– Antecedentes familiares de cáncer de colon, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal. –– Anemia. –– Sangrado rectal. –– Uso reciente de antibióticos. –– Tumoraciones abdominales/rectales. –– Elevación de marcadores inflamatorios. –– Fiebre. Si bien son exámenes que se realizan comúnmente, los hemogramas completos, las pruebas de bioquímica sérica, las pruebas de función tiroidea y los estudios de materias fecales en búsqueda de sangre oculta, huevos y parásitos están indicados solo si la historia clínica lo sugiere o donde fuera pertinente a nivel local. También se pueden considerar otras pruebas o exámenes si: –– El paciente tiene síntomas persistentes o sigue ansioso a pesar del tratamiento. –– Ha habido un cambio cualitativo importante en los síntomas crónicos. Se debe considerar una nueva condición coexistente: –– E l estudio endoscópico del colon (colonoscopia, rectosigmoidoscopia) complementada con el estudio anatomopatológico (biopsia). Los estudios de cromoendoscopia con magnificación, para detectar lesiones del colon que no se observan a simple vista con la luz blanca. –– Las exploraciones con ultrasonografía de la pared colónica para su mejor estudio. –– Cápsula endoscópica colónica para descartar patologías orgánicas. –– El estudio microbiológico de las heces fecales (coprocultivo) está indicado para descartar causas de diarreas infecciosas. –– La tomografía axial computarizada está indicada para descartar lesiones expansivas abdominales y en ocasiones se recomienda realizar el colon virtual para descartar patología orgánica. –– Se puede realizar también el colon virtual apoyándose en los beneficios de la tomografía axial computarizada.
Diagnóstico diferencial Se debe realizar considerando el síntoma predominante con: –– Síndrome de malabsorción. –– Intolerancia a alimentos. –– Infecciones entéricas. –– Enfermedad inflamatoria intestinal. Los criterios de Roma III y la epidemiología local obligan a descartar: –– Esprue celíaco/enteropatía por gluten: los principales síntomas o hallazgos: • Diarrea crónica. • Crecimiento insuficiente (en niños). • Fatiga. • Considerar esta entidad en el diagnóstico diferencial en regiones de alta prevalencia. Muchos pacientes con enfermedad celíaca no tienen las características clásicas y se pueden presentar con síntomas “tipo síndrome de intestino irritable”, incluyendo constipación. Por lo tanto se debe mantener un umbral bajo para decidir la investigación en las regiones de alta prevalencia (con una prevalencia mayor que 1% en la población general). –– Intolerancia a la lactosa: síntomas o hallazgos principales: • Síntomas (hinchazón, flatulencia, diarrea) intensamente ligada al consumo de productos lácteos. • Se puede identificar con una prueba de hidrógeno espirado de lactosa después de una prueba positiva de ingesta de leche. –– Enteropatía inflamatoria (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Síntomas o hallazgos principales: • Variaciones importantes de la prevalencia en el mundo. • La diarrea ha persistido durante más de 2 semanas. • Sangrado rectal. • Tumoración inflamatoria, pérdida de peso, enfermedad perianal y fiebre. –– Carcinoma colorrectal: síntomas o hallazgos principales: • Pacientes mayores que presentan síntomas sugestivos de síndrome de intestino irritable por primera vez. • Eliminación de sangre en las heces. • Pérdida de peso no intencional. • El dolor puede ser de tipo obstructivo para las lesiones del lado izquierdo. • Anemia o ferropenia para las lesiones del lado derecho.
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–– C olitis linfocítica y colágena: es responsable del 20 % de la diarrea no explicada en pacientes mayores de 70 años. • Habitualmente indolora. • Es más común en mujeres de edad media (M:F = 1:15). • Se diagnostica en biopsias de colon. –– Diarrea aguda debida a protozoarios o bacterias: síntomas o hallazgos principales: • Instalación aguda de la diarrea. • Examen de materias fecales o biopsia duodenal. • Una revisión reciente del papel de los protozoarios intestinales en el síndrome de intestino irritable concluye que “es posible que los parásitos protozoarios, como Blastocystis hominis y Dientamoeba fragilis, intervengan en la etiología del síndrome de intestino irritable. Se sabe que Dientamoeba fragilis provoca síntomas tipo síndrome de intestino irritable y que tiende a provocar infecciones crónicas, pero su diagnóstico se basa en estudios microscópicos con tinción, que no se realizan en muchos laboratorios, llevando así al diagnóstico equivocado de dientamebiosis como síndrome de intestino irritable. El papel de Blastocystis hominis como agente etiológico de síndrome de intestino irritable no es concluyente, ya que los informes son contradictorios y la naturaleza de Blastocystis hominis como patógeno humano es controvertida. Si bien las infecciones por Entamoeba histolytica ocurren predominantemente en las regiones del mundo en desarrollo, el diagnóstico clínico de amebiasis a menudo es difícil porque los síntomas de los pacientes con síndrome de intestino irritable pueden ser muy parecidos a los de los pacientes con colitis amebiana no disentérica. Las manifestaciones clínicas de la infección por Giardia lamblia también varían, y pueden ir desde un portador asintomático, hasta la diarrea aguda y crónica con dolor abdominal.” –– Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado: las características clásicas del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado son las características de la mala digestión y la malabsorción. Algunos de los síntomas (hinchazón, diarrea) pueden superponerse con los del síndrome de intestino irritable, lo que ha llevado a sugerir que el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado sea común en el síndrome de intestino irritable. La mayor parte de la evidencia sugiere que sobrecrecimiento bacteriano intestinal no es común en síndrome de intestino irritable.
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–– D iverticulitis. La relación entre el síndrome de intestino irritable y la denominada “patología diverticular dolorosa” no está clara; ¿puede ser que la enfermedad diverticular dolorosa no sea más que un síndrome de intestino irritable en un paciente portador de divertículos? En la diverticulitis, los síntomas o hallazgos clásicos son episódicos y pueden ser de agudos a subagudos durante un episodio, presentando: • Dolor abdominal del lado izquierdo. • Fiebre. • Tumoración inflamatoria dolorosa en el cuadrante inferior izquierdo. Sin embargo, actualmente es evidente que los pacientes afectados pueden tener más síntomas crónicos entre los episodios/empujes bien definidos. –– Endometriosis. Principales síntomas o hallazgos: • Dolor abdominal inferior cíclico. • Ovarios aumentados de tamaño o ganglios dorsales al cuello uterino (al tacto vaginal). –– Enfermedad inflamatoria pélvica. Principales síntomas o hallazgos: • Dolor de abdomen inferior no agudo. • Fiebre. • Dolor a la presión ascendente o dolor de los anexos y anexos hinchados (al tacto vaginal). –– Cáncer de ovario. En las mujeres mayores de 40 años, se debe considerar el cáncer de ovario en el diagnóstico diferencial. En una encuesta realizada entre las mujeres con cáncer de ovario, los síntomas más comunes fueron los siguientes: • Aumento del tamaño abdominal. • Hinchazón. • Urgencia urinaria. • Dolor pelviano. La combinación de hinchazón, aumento del tamaño abdominal, y síntomas urinarios se encuentra en 43 % de las mujeres con cáncer de ovario pero solo en 8 % de una población de control.
Comorbilidad con otras enfermedades Los pacientes que presentan superposición de síndromes tienden a tener un síndrome de intestino irritable más severo. Fibromialgia: en 20 a 50 % de los pacientes con síndrome de intestino irritable (a pesar de que no hay evidencia de esto en algunos países como China, por ejemplo).
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El síndrome de intestino irritable es común en varios otros trastornos que se presentan con dolor crónico: –– Presente en 51 % de los pacientes con síndrome de fatiga crónica. –– Trastornos de la articulación temporo-mandibular: 64 %. –– Dolor pélvico crónico: 50 %. –– Dispepsia no ulcerosa, disquinesia biliar. Otro grupo de afecciones y trastornos que deben ser descartados por sus características particulares con un síndrome de intestino irritable son: –– Trastornos digestivos por factores dietéticos. –– Malabsorción de hidratos de carbono. –– Malabsorción de fructosa-sorbitol. –– Cafeína o alcohol. –– Alimentos grasos y flatulentos. –– Trastornos por fármacos (antibióticos). –– Antinflamatorios no esteroideos. –– Quimioterapia. –– Infecciones por VIH. –– Malabsorción posgastrectomía. –– Insuficiencia pancreática. –– Hiperparatiroidismo. –– Colitis isquémica.
Complicaciones Rara vez ocurren complicaciones en pacientes con síndrome de intestino irritable, se debe observar con detenimiento los pacientes constipados ante la posibilidad de padecer: un síndrome oclusivo intestinal, la deshidratación y desequilibrios hidroelectrolíticos en la variedad que cursa con diarreas más hay que tener en cuenta y así expresarlo al paciente que en esta patología no hay degeneración maligna.
Tratamiento Al no existir un acuerdo general sobre la causa del síndrome de intestino irritable, no es sorprendente que en la actualidad no se considere ningún tratamiento en todo el mundo como universalmente aplicable al manejo de todos los pacientes que lo padecen. Dada también la asociación común entre los síntomas del síndrome de intestino irritable y factores como la dieta, el estrés, y factores psicológicos, se debe prestar atención a la adopción de medidas que puedan aliviar, si no eliminar, dichos precipitantes. Se puede esperar que las diferencias de dieta entre los diferentes países y grupos étnicos tengan una influencia significativa sobre la prevalencia de los síntomas del síndrome de
intestino irritable, pero se dispone de poca información. Los beneficios de las dietas de eliminación, de existir, están todavía por confirmarse. Los datos recientes sobre los trastornos de la flora intestinal (microbiota) en el síndrome de intestino irritable, así como la sugerencia arriba mencionada (controvertida) de que el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado pueda ser un factor, han despertado el interés en enfoques novedosos: probióticos, prebióticos y antibióticos. Los metanálisis recientes confirman que los probióticos podrían tener un papel en el manejo del síndrome de intestino irritable, pero también dejan claro que los efectos de los probióticos en síndrome de intestino irritable, como en todo lo demás, son altamente específicos de la cepa. La variabilidad y formulación de las cepas específicas varía drásticamente en el mundo. Por ejemplo, Bifidobacterium infantis 35624, que actualmente es el que dispone de mejor base de evidencia para su eficacia en síndrome de intestino irritable, se encuentra solo en EE.UU. Los temas de control de calidad también siguen complicando las recomendaciones en esta área. Los pacientes con síndrome de intestino irritable habitualmente recurren a terapias alternativas/complementarias en todo el mundo. En los países asiáticos como la India (en la medicina Ayurvedica) y en China, por ejemplo, existen remedios de hierbas que se usan frecuentemente para el síndrome de intestino irritable. Sin embargo, es difícil valorar su eficacia, ya que la concentración de ingredientes activos varía considerablemente según cuál sea el proceso de extracción. Son pocas las terapias alternativas que han sido sometidas al rigor de ensayos aleatorizados en síndrome de intestino irritable. La información preliminar sobre antibióticos no absorbibles (por ejemplo, 3 · 400 mg/día) es alentadora, pero los ensayos, hasta la fecha, han sido demasiado pequeños como para poder extraer conclusiones firmes. Una revisión sistemática reciente, si bien destaca las limitaciones de los diseños de ensayo en muchas instancias, aporta evidencias para apoyar el uso de antidepresivos (tanto tricíclicos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (serotoninérgicos) en el síndrome de intestino irritable. Es frecuente que se prescinda de los factores no farmacológicos, pero son de fundamental importancia en el manejo del síndrome de intestino irritable. La relación médico-paciente es esencial y debe incluir la atención tanto durante la evaluación inicial como en el seguimiento posterior a los elementos siguientes: –– Identificación y exploración de las preocupaciones del paciente. Se debe establecer una relación positiva
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médico-paciente, aceptando que los síntomas y las molestias del paciente son reales. Apreciación de la repercusión de los síntomas. Análisis de las ansiedades del paciente en relación con los síntomas y los posibles diagnósticos, buscando eliminar preocupaciones innecesarias. Identificación y ayuda a resolver factores de estrés. Reducción de la conducta evitativa. Los pacientes pueden evitar actividades que temen les provoquen síntomas, pero la conducta evitativa tiene una influencia negativa sobre el pronóstico. Orientaciones generales sobre la dieta y en actividad: si bien una dieta rica en fibras (salvado de avena o el plántago ovata donde corresponda), horarios de comidas regulares, ingesta de suficientes líquidos, y suficiente actividad física pueden tener (en general) efectos beneficiosos, no se dispone de ninguna prueba adecuada que muestre que esas medidas influyan directamente en los resultados de síndrome de intestino irritable.
Tratamiento medicamentoso En el mundo, se utiliza una gran variedad de agentes para el tratamiento de los síntomas individuales de síndrome de intestino irritable y que se mencionan a continuación: Antiespasmódicos para el dolor: laxantes, fibra y agentes de volumen para la constipación. La lubiprostona (24 μg dos veces/día) un agonista de los canales de cloro ha sido aprobada recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. para la constipación crónica y el síndrome de intestino irritable, en el que predomina la constipación, pero todavía queda por establecer el papel exacto de dichos agentes en el manejo general del síndrome de intestino irritable. Fibra, agentes de volumen y antidiarreicos para la diarrea: resinas de carbón, antiflatulentos, y otros agentes para la hinchazón, distensión, y flatulencia. Es importante destacar que la variedad de agentes disponibles y sus formulaciones varían considerablemente entre los países, y es necesario que los médicos conozcan a fondo el perfil de eficacia y riesgo de cualquier agente que vayan a indicar, sin extrapolar evidencias que surgen de otros agentes de la misma clase o agentes que tienen modos de acción similares. Dolor: de ser necesario un analgésico, se prefiere el paracetamol antes que los antinflamatorios no esteroideos. A toda costa se deben evitar los opiáceos, ya que la dependencia y la adicción constituyen un alto riesgo en una afección crónica como esta. Además los antinfla-
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matorios no esteroideos y los opiáceos también tienen efectos colaterales indeseables sobre el tubo digestivo. La cepa probiótica Bifidobacterium infantis 35624 (1 cápsula/día) ha demostrado reducir el dolor, la hinchazón, y la dificultad en la defecación, además de normalizar el hábito de tránsito intestinal en los pacientes con síndrome de intestino irritable, independientemente del hábito predominante; sin embargo, a la fecha solo se encuentra disponible en EE. UU. –– Antiespasmódicos: –– La disponibilidad de compuestos varía tremendamente en todo el mundo. • Bromuro de primaverio (40 mg) por vía oral, cada 8 h. –– Anticolinérgico: • Mebeverina 135 mg por vía oral, cada 8 h. Se usa también la trimebutina que es un antagonista opiáceo periférico y el cinetropio como antimuscarínico por sus efectos analgésicos. –– Antidepresivos tricíclicos: • Amitriptilina, con una dosis inicial de 10 mg/día, dosis meta 10 a 75 mg/día, al acostarse. • Desipramina, dosis inicial 10 mg/día, dosis de mantenimiento 10 a 75 mg/día, al acostarse. Esta medicación tiende a ser constipante y se debe evitar en los pacientes ya constipados. –– Serotoninérgicos (inhibidores de la recaptación de la serotonina): • Paroxetina, 10 a 60 mg/día. • Citalopram, 5 a 20 mg/día. –– Procinéticos antagonistas de los receptores de la 5 hidroxitriptamina 3 y agonistas de la 5 hidroxitriptamina 4 (5HT3 y 5HT4) que facilitan la liberación de acetil colina por el plexo mioentérico han sido usados con eficacia en algunos pacientes. • Tegaserod a dosis de 6 mg dos veces al día; su uso se debe realizar bajo estricta vigilancia por el riesgo de producir ataques cardiovasculares. –– Constipación: • Dieta rica en fibras y un formador de volumen (ejemplo, se utiliza con buenos resultados el psyllium (metamucyl o plantago ovata) que es la semilla de llantén como fibra no absorbible que contribuye a combatir la constipación) combinado con una ingesta suficiente de líquidos parece ser una estrategia lógica en síndrome de intestino irritable, pero la base de evidencia no es convincente y en algunos pacientes puede haber un agravamiento de la hinchazón y la distensión. Un estudio en India analiza el contenido de fibra de la dieta de los pacientes indios con síndrome
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Parte IX. Intestino delgado
de intestino irritable y controles, y encuentra que no era necesario suplementar con fibras, ya que el contenido de fibras de la dieta era igual a la ingesta recomendada para los pacientes con síndrome de intestino irritable. • Probióticos: Bifidobacterium lactis DN-173 010 ha demostrado acelerar el tránsito gastrointestinal y aumentar la frecuencia de las deposiciones entre los pacientes con síndrome de intestino irritable con constipación. • Los laxantes osmóticos a menudo resultan útiles; son pocos los que han sido probados formalmente en síndrome de intestino irritable: lubiprostona (amitza): activador del canal del cloruro C2. Se recomienda en el tratamiento de síndrome de intestino irritable con constipación en mujeres de 18 años y más. Administrarla dos veces por día en dosis de 8 μg con alimentos y agua. –– Diarrea: • Loperamida: (opiáceo, con acciones periféricas sobre el plexo mioentérico y la mucosa digestiva enlenteciendo el tránsito e incrementando la absorción de agua y electrólitos, aumenta el tono del esfínter anal controlando así la incontinencia ante situaciones estresantes cuando se administra previamente, posee pocos efectos centrales: 2 mg todas las mañanas o dos veces al día) no es más eficaz que un placebo para reducir el dolor, la hinchazón, y los síntomas generales de síndrome de intestino irritable, pero es un agente eficaz para el tratamiento de la diarrea, reduciendo la frecuencia de las deposiciones y mejorando su consistencia. No sobrepasar de 16 mg al día. • Alosetrón, un antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3): indicado solo en mujeres con síndrome de intestino irritable severo con predominancia de diarrea de más de 6 meses y que no responden a los agentes antidiarreicos. Rara vez puede provocar colitis isquémica. • Difenoxilato (reasec) dosis de 2, 5 a 5 mg cada 4 a 6 h. • Loxiglumida es un antagonista de la colecistoquinina que reduce el tiempo de tránsito colónico y podría tener un efecto beneficioso en síndrome de intestino irritable. • Somatostatina y sus análogos (octeótrido) son recomendadas por su efecto analgésico del dolor somático y visceral que se debe a un bloqueo en la transmisión de la información aferente nocioceptiva en la médula.
–– H inchazón y distensión abdominal: las dietas que producen menos gas pueden ser de ayuda en algunos pacientes. No existe evidencia que apoye el uso de productos que contienen carbón activado, “antiflatulentos,” simeticona, y otros agentes en síndrome de intestino irritable. • • Probióticos: se han hecho ensayos clínicos que muestran la eficacia de algunas cepas específicas, como Bifidobacterium lactis DN-173 010 y el coctel probiótico VSL#3, para hinchazón, distensión, y flatulencia. Otros, como Bifidobacterium infantis 35624, reducen la hinchazón, así como otros síntomas importantes de síndrome de intestino irritable. • • Rifaximina: 400 mg/día ha demostrado reducir la hinchazón en algunos pacientes con síndrome de intestino irritable.
Recomendaciones del manejo de síndrome de intestino irritable por el Colegio Americano de Gastroenterología Agentes antiespasmódicos, incluyendo aceite de menta. Ciertos antiespasmódicos (hioscina, cimetropion, pinaverio, y aceite de menta) pueden proporcionar alivio del dolor o la molestia abdominal del síndrome de intestino irritable por periodos cortos. No se dispone de evidencia para la eficacia a largo plazo, y la evidencia para seguridad y tolerabilidad es limitada. Fibra en la dieta, agentes de volumen, y laxantes. El muciloide hidrófilo de psyllium (metamucyl) es moderadamente eficaz. Un único estudio describe mejoras con el policarbofilo de calcio. El salvado de trigo o de maíz no es más eficaz que placebo para aliviar los síntomas generales de síndrome de intestino irritable y no se los puede recomendar de rutina. El laxante polietilenglicol (PEG) demuestra mejorar la frecuencia de las deposiciones, pero no el dolor abdominal, en un pequeño estudio secuencial con adolescentes con síndrome de intestino irritable-C. Antidiarreicos. El agente antidiarreico loperamida actúa como placebo no es más eficaz que el placebo en la reducción del dolor, hinchazón, o síntomas generales de síndrome de intestino irritable, pero es un agente eficaz para el tratamiento de la diarrea, reduciendo la frecuencia de las deposiciones y mejorando su consistencia. No se han realizado ensayos controlados aleatorizados que comparen la loperamida con otros agentes antidiarreicos. Falta información de seguridad y tolerabilidad de la loperamida. Antibióticos. Un ciclo corto de antibiótico no absorbible es más eficaz que el placebo para una mejoría
Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable
global del síndrome de intestino irritable y para la hinchazón. No se dispone de datos que apoyen la seguridad y eficacia a largo plazo de los antibióticos no absorbibles para el manejo de los síntomas de síndrome de intestino irritable. Probióticos. En estudios con un único organismo, los lactobacilos no parecen ser eficaces para los pacientes con síndrome de intestino irritable. Las bifidobacterias y ciertas combinaciones de probióticos demuestran alguna eficacia. Antagonistas de los receptores 5-HT3. El antagonista del receptor 5-HT3 alosetrón es más eficaz que placebo en el alivio de los síntomas generales de síndrome de intestino irritable en los pacientes con síndrome de intestino irritable con diarrea de ambos sexos. Los efectos colaterales potencialmente graves, incluyendo constipación e isquemia de colon, aparecen con mayor frecuencia en pacientes tratados con alosetrón comparado con placebo. El balance de daño y beneficio para alosetrón es más favorable en las mujeres con síndrome de intestino irritable severo y diarrea que no han respondido a las terapias convencionales. La calidad de la evidencia para la eficacia de los antagonistas de 5-HT3 en síndrome de intestino irritable es alta. Activadores selectivos de los canales de cloro C2. La lubiprostona a una dosis de 8 μg dos veces al día es más eficaz que placebo para aliviar los síntomas generales de síndrome de intestino irritable en las mujeres con síndrome de intestino irritable-C. Agentes antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos y los serotoninérgicos son más eficaces que el placebo para aliviar los síntomas generales del síndrome de intestino irritable, y parecen reducir el dolor abdominal. Los datos sobre la seguridad y tolerabilidad de estos agentes en pacientes con SII son limitados. Mientras que para muchos tratamientos usados comúnmente en el manejo del síndrome de intestino irritable la base de evidencia es débil, para otros es inexistente. Recomendaciones no farmacológicas generales –– H able con el paciente sobre sus ansiedades. Esto reduce las quejas; apunte a eliminar preocupaciones innecesarias. –– Busque reducir la conducta evitativa. Los pacientes pueden evitar actividades que temen les provoquen los síntomas, pero la conducta evitativa tiene una influencia negativa sobre el pronóstico. –– Hable sobre el miedo al cáncer. –– Analice y busque resolver los factores de estrés. –– Los horarios regulares de las comidas, la ingesta suficiente de líquidos, y una suficiente actividad
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física pueden tener efectos beneficiosos generales, pero no hay una prueba adecuada de que influyan sobre el síndrome de intestino irritable. Aparte de los enfoques generales arriba descritos para guiar la conducta de la relación médico-paciente en el síndrome de intestino irritable, se pueden contemplar intervenciones psicológicas más formales en ciertas circunstancias y dependiendo de la disponibilidad de recursos y pericia apropiados. Dichos abordajes pueden incluir: –– Terapia cognitivo/conductual, en grupo, o sesiones individuales. –– Técnicas comportamentales que buscan modificar las conductas disfuncionales por medio de: • Técnicas de relajación. • Manejo de contingencias (recompensando el comportamiento saludable). • Entrenamiento de reafirmación. –– Hipnosis. Las recomendaciones del Colegio Americano de Gastroenterología concluyen que las terapias psicológicas, incluyendo la terapia cognitiva, la psicoterapia dinámica, y la hipnoterapia, pero no así la terapia de relajación, son más eficaces que los cuidados habituales en el alivio general de los síntomas. En relación con las terapias con hierbas y acupuntura, el Colegio Americano de Gastroenterología estudia los ensayos controlados aleatorizados disponibles, fundamentalmente analizando mezclas de hierbas chinas específicas, concluyendo que los resultados parecen mostrar un beneficio. No se pudo combinar estos estudios en un metanálisis con significado; sin embargo, y en términos generales, persiste la posibilidad de confusión con respecto a los beneficios de la terapia con hierbas chinas en síndrome de intestino irritable, debido a la variabilidad de los componentes utilizados y de su pureza. Además, se plantean importantes preocupaciones sobre la toxicidad, especialmente la insuficiencia hepatocítica, por el uso de cualquier mezcla de hierbas chinas. Una revisión sistemática de los ensayos sobre la acupuntura no resulta concluyente debido a la heterogeneidad de los resultados. Antes de poder realizar cualquier recomendación sobre la acupuntura o la terapia con hierbas se necesita profundizar la investigación. En las mujeres cuyos síntomas empeoran en el periodo posovulatorio se puede utilizar la leuprorelina que es una antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina y actúa disminuyendo la concentración
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Parte IX. Intestino delgado
de hormonas sexuales en la sangre y secundariamente producen la mejoría. El uso de antidepresivos tricíclicos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en casos en los que se asocien trastornos nerviosos del tipo depresión (trimeprimina (10 a 50 mg), desipramina (25 a 125 mg) que mejoran el dolor abdominal y la diarrea por sus efectos neuromoduladores y analgésicos) y la ansiedad con el uso de ansiolíticos del tipo del clorodiazepóxido (10 mg) y diazepám (5 mg) a dosis diferenciadas para cada paciente, cuidando que no crear hábitos. El uso de hierbas medicinales como el aceite extraído de la Mentha pipereta L. que posee un mentol con actividad y un perfil farmacológico similares a los antagonistas del calcio explicándose así su efecto relajante sobre el musculo liso gastrointestinal. Se ha abogado también por el tratamiento acupuntural y el uso de la medicina natural y tradicional obteniendo buenos resultados.
Pronóstico El síndrome de intestino irritable puede ser una afección de por vida. Para algunas personas, los síntomas son incapacitantes y reducen la capacidad para trabajar, viajar y asistir a eventos sociales. A menudo, los síntomas se pueden mejorar o aliviar por medio de tratamiento. Este síndrome no causa daño permanente a los intestinos y no lleva a una enfermedad grave, como el cáncer. Entre los factores que pueden afectar negativamente el pronóstico se incluyen: –– Conducta evitativa vinculada a los síntomas de síndrome de intestino irritable. –– Ansiedad sobre ciertas patologías médicas. –– Función alterada como resultado de los síntomas. –– Síntomas de síndrome de intestino irritable de larga evolución. –– Persistencia de una vida crónicamente estresante. –– Comorbilidad psiquiátrica. Las medidas que adopte el médico pueden afectar positivamente el resultado del tratamiento como: –– Reconocimiento de la enfermedad. –– Enseñarle al paciente sobre síndrome de intestino irritable. –– Tranquilizar al paciente. –– Seguimiento. En los casos leves, generalmente no hay necesidad de hacer consultas de seguimiento en el largo plazo, a no ser que: –– Los síntomas persistan, con inconveniencia o disfunción considerables.
–– E l paciente esté seriamente preocupado sobre su afección. –– Diarreas por más de 2 semanas. –– La constipación persista y no responda al tratamiento. –– Aparezcan signos de alarma de posible enfermedad gastrointestinal grave: • Sangrado rectal. • Anemia. • Pérdida de peso no intencional. • Antecedentes familiares de cáncer de colon. • Fiebre. • Un cambio importante de los síntomas. –– Cuidado con la aparición de trastornos de la alimentación: • La mayoría de los individuos con síndrome de intestino irritable prueban alguna forma de manipulación dietética. • Esto puede llevar a dietas nutricionalmente inadecuadas o ingestión de cantidades anormales de fruta, cafeína, productos lácteos, y fibra dietética. • La tendencia a presentar un trastorno de la alimentación es más común en las pacientes con síndrome de intestino irritable de sexo femenino.
Cascada de manejo del síndrome de intestino irritable –– –– ––
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Nivel 1: Tranquilizar, realizar una revisión de la dieta y del estilo de vida y asesorar. Probar un probiótico de calidad con eficacia probada. Tratamiento sintomático del dolor con: • Dolor con un antiespasmódico disponible localmente; para los pacientes más severamente afectados agregar un antidepresivo tricíclico o un serotoninérgico a baja dosis. • Constipación con medidas dietéticas y suplementación con fibras, progresando a laxantes osmóticos o lactulosa. • Diarrea con antidiarreicos simples. Considerar abordajes psicológicos (hipnoterapia, psicoterapia, terapia de grupo) y consulta con un dietista, cuando esté indicado. Agregar agentes farmacológicos específicos, donde estén aprobados: • Lubiprostona para síndrome de intestino irritable -C. • Rifaximina para diarrea e hinchazón. • Alosetrón para síndrome de intestino irritable -D.
Capítulo 115. Síndrome de intestino irritable
Nivel 2: –– T ranquilizar, realizar una revisión de la dieta y del estilo de vida y asesorar. –– Agregar un probiótico de calidad con eficacia probada. –– Tratamiento sintomático de: • Dolor con un antiespasmódico disponible localmente; para los casos más severamente afectados agregar un antidepresivo tricíclico a dosis bajas. • Constipación con medidas dietéticas y suplementación con fibras. • Diarrea con agentes de volumen y antidiarreicos simples. Nivel 3: –– Tranquilizar, realizar una revisión de la dieta y del estilo de vida y asesorar. –– Tratamiento sintomático de: • Dolor con antiespasmódicos disponibles localmente. • Constipación con medidas dietéticas y suplementación con fibras. • Diarrea con agentes de volumen y antidiarreicos simples.
Bibliografía Barúa, L. (2010). Comentarios sobre el Síndrome del Intestino Irritable. Rev. Gastroenterol, 30-1,525.
1225
Brandl, L., et al. (2009). Emiten nuevas consideraciones sobre síndrome de colon irritable. Am J Gastro, 104 (Suppl), S1-35. Bernal, F., Abdo, M., Awad, R.A. (2010). Endoscopic and Symptoms analysis in Mexican patients with Irritable bowel Syndrome, Dyspepsia and Gastroesophageal reflux disease. An Acad Bras Cienc, 82(4), 953-962. Cisternas, D. (2010). El uso de Probióticos en el Síndrome del Intestino Irritable y Constipación. Gastroenterol Latinoam, 21 (2), 257-259. Coti, R. (2007). Dispepsia. Definición actual y sus cambios a través del tiempo. Epidemiología. Acta Gastroenterol Latino Am. 37, Suppl(1),54-56. Mearin, F. (2007). Síndrome del Intestino Irritable: Nuevos Criterios de Roma III. MedClin, (Barc). 128(9), 335-347. Ortíz, L. M., et al. (2010). Hipótesis Inmune del Síndrome del Intestino Irritable. Primera Parte: Papel de los Linfocitos y Mastocitos. Rev Esp Enferm Dig, 102(11),637-647. Ortíz, L. M., et al. (2010). Hipótesis Inmune del Síndrome del Intestino Irritable. Segunda parte: Papel de las Citokinas. Rev Esp Enferm Dig, 102(12), 711-717. Talley, N. J. (2006). Irritable bowel Syndrome. Int Med J, 36,724-728. Talley, N.J. (2010). Irritable bowel syndrome. In: Feldman, M., Friedman, L. S., Brandt, L. J., eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; chap 118. Talley, N. J., Phillips, S. F. (2004). Non–ulcer dyspepsia: Potential causes and pathophysiology. Ann Intern Med, 108, 865-879. Valenzuela, J. et al. (2004). Un consenso latinoamericano sobre el Síndrome del Intestino Irritable. Gastroenterol Hepatol, 27(5), 325-343.
Capítulo 116 ILEÍTIS Dr.C. Felipe Neri Piñol Jiménez
Es un proceso inflamatorio agudo o crónico de la mucosa del íleon, originado por diversas causas.
Clasificación Se clasifican según su forma de aparición y duración como agudas o crónicas. –– Agudas: por lo general son originadas por procesos infecciosos, que evolucionan de manera autolimitada o se controlan y curan con tratamiento antibiótico apropiado, pero en muchas ocasiones se pueden perpetuar y evolucionar a formas crónicas. –– Crónicas: tienen origen variado y se hace difícil su diagnóstico diferencial con la enfermedad inflamatoria crónica del intestino.
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Etiología La ileítis es una entidad de etiología diversa. Entre sus causas se destacan las infecciones secundarias a la ingestión de alimentos y bebidas contaminadas por bacterias, virus, hongos o parásitos; las originadas por el consumo de ciertos medicamentos (antibióticos, AINEs y antineoplásicos); y las que se producen por daños del sistema inmunológico, alteraciones vasculares, tumores, radiaciones, enfermedades hísticas (pared intestinal), sistémicas entre otras. –– Infecciosas: • Virus: Enterovirus (Virus echo, Coxsackie, Cytomegalovirus, Herpes simple y VIH). • Bacterias: gramnegativas: Versinia, Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Aeronomas, Vibrio parahaemolyticus, Plesiomonas y Cyclosporas; grampositivas: Bacillus cereus, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium pseudotuberculosis y Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Clostridium botulinum y Clostridium sordellii. • Micóticas: Histoplasma capsulatu, Actinomicosis, Cryptococosis y Candida albicans.
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• P rotozoos: Entomoeba histolytica, Giardia lamblia y Cryptosporidium. • Helmintos: Anisakis y Strongyloides. Medicamentosas: antinflamatorios no esteroides, antineoplásicos, antibióticos y sales de oro. Inmunológicas: inmunodeficiencia congénita o adquirida, enteropatía autoinmune. Vasculares: ileítis isquémica. Tumores malignos: carcinomas, linfomas y tumores carcinoides. Radiaciones: enteritis actínica. Enfermedad hística del intestino delgado: enfermedad celiaca y esprue tropical. Enfermedades sistémicas: lupus eritematoso, artritis reumatoide, esclerodermia, poliarteritis nudosa, púrpura de Schönlein-Henoch, granulomatosis de Wegener, angeítis necrotizante, dermatomiositis y enfermedad de Behçet. Ileítis idiopática. Otras causas: ileítis secundaria a hiperplasia nodular linfoide, diverticulitis, endometriosis, amiloidosis, sarcoidosis, síndrome de Zollinger-Ellison, divertículo de Meckel, eosinofílica, no granulomatosa, hipertensión portal.
Fisiopatología La mayoría de los mecanismos fisiopatológicos que explican el proceso inflamatorio de la mucosa ileal se produce a partir de la ingestión de alimentos contaminados, aunque otros son resultado de fallos en los mecanismos de respuesta inmunológica, forman parte de las enfermedades sistémicas, son provocados por el consumo de medicamentos, la aplicación de radiaciones o por infiltración de los tejidos. Como se conoce, en el intestino delgado, este presenta diferentes barreras de defensa que, en condiciones fisiológicas, impiden el desarrollo de cualquier proceso tanto inflamatorio como tumoral.
Capítulo 1116. Ileítis
Entre las barreras de defensa normales se conocen: Ácido clorhídrico contenido en el jugo gástrico. Capa de moco viscoso que recubre el intestino. Enzimas pancreáticas. Ácidos biliares. Anticuerpos de tipo IgA secretora liberados por las células intestinales. –– Motilidad intestinal. –– –– –– –– ––
En general, por mecanismos diferentes, todas estas barreras impiden que la mayoría de los agentes puedan ocasionar lesiones en la mucosa, no obstante cuando ocurre un fallo en alguna de estas, la persistencia y el grado de intensidad del agente, se desencadena un proceso inflamatorio no controlable. Las ileítis infecciosas de etiología viral, por lo general se producen por la acción de virus no encapsulados, que son más resistentes a la acción del jugo gástrico (por ejemplo, los rotavirus), e infectan directamente las células epiteliales intestinales y desencadenan el proceso inflamatorio. El mecanismo de las ileítis bacterianas es más complejo en dependencia del tipo de bacteria que infecta al organismo. Uno de estos mecanismos se desencadena cuando las bacterias enteropatógenas contaminan los alimentos y liberan poderosas enterotoxinas que, al ser ingeridas, producen trastornos funcionales del intestino sin que previamente haya habido una multiplicación bacteriana en este, con lo cual generan inflamación. En el caso de Vibrio cholerae y de Escherichia coli toxigénica, liberan exotoxinas que estimulan la secreción excesiva de líquido y provocan una diarrea de tipo acuosa al multiplicarse en el interior de la mucosa que tapiza el epitelio digestivo. Por el contrario, Shigella, Salmonella y Campylobacter, invaden y lesionan la mucosa intestinal y la lámina propia, por lo que producen ulceración, inflamación y hemorragia. La ileítis tuberculosa, es la primoinfección de localización intestinal más frecuente después de la pulmonar (ver capítulo tuberculosis intestinal); se caracteriza por un proceso inflamatorio caracterizado por la formación de una lesión caseosa ulcerada pequeña en el íleon, cerca de la válvula íleo-cecal, que cura con rapidez y deja una cicatriz, en general, imperceptible. Hay una linfoadenitis caseosa en ganglios mesentéricos, que cura con calcificación. Las infecciones fúngicas del sistema gastrointestinal se producen fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos. Las formas quísticas de los protozoos intestinales son esenciales para su transmisión, estos son resisten-
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tes al medio ácido del estómago y llegan a la luz del intestino, donde se convierten en trofozoítos adultos móviles y se adhieren a la mucosa del epitelio intestinal ocasionando el proceso inflamatorio por diversos mecanismos. Un ejemplo típico es la infección por Giardia lamblia la cual se une al borde en cepillo epitelial, donde desencadena una respuesta inflamatoria, con edema, aumento de la secreción de moco, hipervascularización, favorece un sobrecrecimiento bacteriano, compromete la nutrición y oxigenación del enterocito, ocasionando su destrucción que se expresa como atrofia de las vellosidades y disminución de la secreción de IgA secretora, lo cual se traduce como un proceso inflamatorio de la mucosa intestinal. Los helmintos intestinales solo causan enfermedades cuando están presentes en gran número o en localizaciones ectópicas, por ejemplo, obstruyendo el intestino o invadiendo y lesionando los conductos biliares como el Ascaris lumbricoide, cuando obstruye la luz del íleon terminal. La ileítis isquémica se desencadena por trombosis, embolia o estenosis de la arteria o vena mesentérica superior, ocasionando un infarto al comprometer el flujo sanguíneo del tejido, hecho que ocurre también en los casos de vólvulos, intususcepción o hernia estrangulada donde se origina una compresión vascular que conlleva a la isquemia del tejido intestinal y origina procesos de necrosis hística. La disminución de la acidez gástrica, que ocurre con el consumo de antibióticos, conlleva a un sobrecrecimiento bacteriano y favorece la aparición de una ileítis de tipo seudomembranosa. También cuando existe una alteración de la motilidad intestinal (peristaltismo) o una obstrucción mecánica del intestino delgado en el íleo, se favorece la aparición del proceso inflamatorio. La ileitis por antinflamatorios no esteroideos está relacionada con la retención de estos fármacos en la válvula ileocecal, ocasionando un efecto corrosivo sobre la mucosa, que a su vez se potencializa por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y por el tiempo de contacto del fármaco con la mucosa. La ileítis puede estar presente hasta un año después de la suspensión de los antinflamatorios no esteroideos.
Diagnóstico clínico El diagnóstico de la ileítis se realiza combinando los datos clínicos ofrecidos por el paciente durante el interrogatorio, con los resultados hematológicos, bioquímicos, de heces fecales, inmunológicos, radioló-
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Parte IX. Intestino delgado
gicos, endoscópicos e histológicos. Sin embargo, el diagnóstico se puede realizar a veces en forma incidental durante procedimientos quirúrgicos por cuadros sugestivos de apendicitis o de obstrucción intestinal y, en otras oportunidades, durante el estudio de un dolor abdominal crónico. Las manifestaciones clínicas de la ileítis conforman un síndrome heterogéneo, que por su gran variabilidad de síntomas, origen, frecuencia, duración y complicaciones, hacen difícil su interpretación, a tal punto, que en algunos pacientes se les practican intervenciones quirúrgicas por presentar un cuadro clínico que simula un abdomen agudo. Esto unido al incremento de pacientes inmunocomprometidos y consumidores de antinflamatorios no esteroideos, hacen que en la actualidad el íleon se considere como una de las regiones del intestino más vulnerable a las inflamaciones oportunistas tanto por procesos infecciosos como por medicamentos o zona de asiento de tumores. Otro elemento difícil en el diagnóstico clínico de las ileítis son las características semiológicas de los síntomas, especialmente el dolor, el cual es variable en cuanto a intensidad, al depender de la extensión y severidad del daño de la mucosa ileal, así como de la coincidencia con procesos localizados en otros segmentos del tubo digestivo o con enfermedades sistémicas asociadas. El dolor abdominal es el síntoma capital el cual se describe de comienzo brusco o lento, según la causa que lo origina, localizado en fosa iliaca derecha o debajo del ombligo; con irradiación hacia epigastrio, columna lumbar, pierna y muslo derecho; de periodicidad constante; aparición posprandial tardía (2 a 8 h después de las comidas), aunque en ocasiones no tiene ritmo u horario, ni relación prandial, y llega a ser permanente en el día. Su intensidad y calidad son variables, intenso cuando se asocia a periviceritis o daño vascular; moderado cuando obedece a una disfunción motora, que se expresa como dolor de tipo quemante, terebrante, constrictivo, lancinante, pulsátil, calambre o sensación de pesantez. En general, no se calma con alimentos ni con el consumo de antiespasmódicos, analgésicos y opiáceos, y se llega a hacer irresistible e incrementarse con los cambios de posición. Generalmente, se asocia a diarreas líquidas, pastosas, de colores amarillo-verdosa, espumosos, voluminosos, en número de 5 o más al día con flemas y sangre, fiebre de variados tipos: continua (salmonelosis), intermitente, héctica, invertida (septicemia, tuberculosis intestinal y
procesos supurativos) u ondulante como ocurre en la brucelosis o ileítis no granulomatosa, la anemia es de tipo megaloblástica (malabsorción de vitamina B12) y edema por hipoalbuminemia o pérdidas de proteínas por el tejido dañado. Piel y mucosa: al examen físico, de los pacientes se muestra húmeda o seca, turgente, con presencia de pliegue cutáneo o no, según el grado de deshidratación originado por las diarreas. Abdomen: a la inspección se observa marcada distensión abdominal (meteorismo), focalizada hacia la fosa ilíaca derecha, a la palpación superficial y profunda se estimula o se incrementa el dolor en fosa ilíaca derecha, constatándose su irradiación hacia el ombligo, columna lumbar, pierna y muslo derecho. En algunos pacientes, se palpa una masa abdominal de consistencia variable, irregular, fija, movible y mal definida. A la auscultación se constatan borborigmos que presumen la existencia de un síndrome seudoapendicular, seudoclusión, perforación, absceso o fístulas, que pueden ser las formas clínicas de presentación de una ileítis aguda. En los pacientes con ileítis crónica, generalmente, existe la historia de meses o años de evolución de dolor o diarreas crónicas con síntomas o signos de malabsorción intestinal o no e incluso de masa palpable en fosa ilíaca derecha. Es de señalar que la historia de radioterapia especialmente en mujeres operadas de los órganos genitales internos y en el caso de los hombres de operaciones de vejiga o próstata es un dato importante a considerar para valorar una ileítis actínica. También es importante, conocer los antecedentes de enfermedades sistémicas como lupus eritematoso , diabetes mellitus, amiloidosis, sarcoidosis, etc., que pueden en su cuadro clínico originar síntomas digestivos como dolores abdominales recurrentes y mantenidos en fosa ilíaca derecha producto a una toma e infiltración del tejido ileal. En la actualidad, frente a dolores abdominales recurrentes y localizados en la fosa ilíaca derecha y en personas de edad avanzada o con enfermedades del sistema osteomioarticular (reumatológicas) hay que tener presente el consumo de antinflamatorios no esteroideos y otros medicamentos que se utilizan en dichas entidades.
Exámenes complementarios Exámenes hematológicos y hemoquímicos: la hemoglobina y el hematócrito pueden ser normales o existir una hemoconcentración por deshidratación marcada. La hemoquímica puede revelar la existencia de hipoalbuminemia e hipocaliemia, sugiriendo la existencia de una lesión extensa del íleon.
Capítulo 1116. Ileítis
Heces fecales: el estudio macro- y microscópico confirma las características semiológicas de las heces y bajo la visión de estas con el microscopio de luz permite identificar la presencia de leucocitos polimorfonucleares (lo cual sugiere un proceso por agentes bacterianos como: Shigella, Campylobacter, Escherichia coli, Salmonella, Yersinia) y de quistes o trofozoitos de Giardia lambia. Coprocultivos y microscopia electrónica directa de las heces: se realiza con el objetivo de identificar el agente causal, partículas virales o antígenos virales, bacterianos, parasitarios o tóxicos presentes en la materia fecal. Inmunológicos y genéticos: se usan sondas genéticas e hibridación del ADN, reacción en cadena de la polimerasa (en inglés, PCR) que permiten identificar de 80 a 90 % de los agentes patógenos en las muestras de heces. Estudios imaginológicos: se fundamentan en la sospecha de patologías del íleon, los más utilizados son: radiografía de abdomen simple, estudios baritados, ecografía abdominal convencional o con Doppler, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética. –– Estudios baritados (tránsito intestinal convencional o con doble contraste); los hallazgos característicos, pero no patognomónicos en los pacientes con afectación del íleon son: presencia de nodulaciones, úlceras, pliegues engrosados, borrosos e irregulares, zonas de espasmos (originan estrechamiento de la luz intestinal) y la fragmentación y floculación del bario. Hallazgos todos frecuentemente observados en las ileítis asociadas a procesos infecciosos causados por Salmonella, Yersinia, tuberculosis, Rickettsias o en otros procesos inflamatorios como la enfermedad de Behçet o de Reiter. También se pueden distinguir imágenes de seudodivertículos originados por engrosamiento del mesenterio como ocurre en la ileítis isquémica. –– Ecografía abdominal, técnica inocua, no invasiva, accesible, que dentro de los estudios imaginológicos ofrece una información adicional en este tipo de paciente y por lo tanto sus resultados permiten hacer un diagnóstico de sospecha de ileítis, o en los que ya lo tienen confirmado permite predecir complicaciones futuras, lo cual hace que sea utilizado como un método discriminativo, de qué pacientes van a ser sometidos a métodos diagnósticos invasivos o no. Los signos clásicos reportados son: engrosamiento de la pared intestinal (imagen ecogénica e hiperecogénica), estenosis (imagen con
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una luz central e hiperecogénica), infiltración grasa (halo ecogénico a lo largo de la porción anteromedial del asa intestinal) y la presencia de adenopatías mesentéricas. Cuando se utiliza el eco-Doppler, la pared intestinal muestra un aumento de la vascularización que pone de manifiesto los cambios inflamatorios. Tomografía axial computarizada: los signos topográficos son los siguientes: muestran de manera homogénea o no el engrosamiento de la pared, las alteraciones de la distribución de la grasa del mesenterio, el retroperitoneo y el epiplón, adenopatías mayores que 1cm, con bordes bien definidos, diseminadas por el mesenterio, se precisa la formación de abscesos o fístulas (efecto de masa y presencia de gas), vasos mesentéricos dilatados y la presencia de edema, asas dilatadas, estenosis y presencia de tumoración. Resonancia magnética nuclear: para lograr una mejor valoración de la pared intestinal con el uso de la resonancia magnética, es necesario conseguir una buena dilatación de las asas y lograr una intensidad de señal homogénea en la luz intestinal. Las técnicas hoy en día más utilizadas en combinación con la resonancia magnética para valorar la pared del segmento ileal son la enteroclisis y el uso de medios de contraste. El diagnóstico de afectación del segmento ileal del intestino delgado se sospecha por resonancia magnética, cuando se identifican los siguientes hallazgos: engrosamiento de la pared (de 4 a 10 mm), hallazgo que se mantiene en todas las secuencias y permite determinar la longitud y la localización de los segmentos afectados, presencia de fisuras, fístulas con líquido en su trayecto, abscesos y flemones, adenopatías mesentéricas, aumento de la vascularización y dilatación de los vasos del mesenterio y también permite diferenciar el tipo de estenosis (tipo edematosa o fibrótica), hallazgo útil para definir tratamiento: médico si es edematosa o quirúrgico si es de tipo fibrótico. La resonancia magnética n también se utiliza como estudio evolutivo postratamiento médico. Estudios endoscópicos: Ileoscopia: constituye uno de los estudios más importantes para el diagnóstico de las enfermedades del íleon, dado que no solo permite visualizar de manera directa las lesiones presentes en la mucosa, sino realizar diversos procedimientos como la toma de fragmentos de mucosa para biopsia, el cepillado para citología, la tinción con colorantes o de manera electrónica, procedimientos terapéuticos
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(polipectomía, homeostasis, etc.), que refuerzan y confirman el diagnóstico de las entidades que originan las diferentes lesiones macroscópicas visualizadas durante el estudio endoscópico. Las lesiones observadas con la ileoscopia son: • Mucosa eritematosa, petequial, con aumento de su vascularización. • Pérdida de las vellosidades, es decir ausencia del aspecto afelpado de la mucosa intestinal. • Úlceras, erosiones, fisuras, estenosis inflamatorias, fibrosas o ambas. • Presencia de seudopólipos inflamatorios de manera aislada, no son específicas ni patognomónicas de una entidad determinada, por lo que es necesario la toma de muestra para biopsias para establecer tanto el diagnóstico definitivo como el diferencial. • Hiperplasia y nódulos linfoides (lesiones elevadas, de color rosado-blanquecinas, semiplanas y con un halo eritematoso). No obstante, en la actualidad con el avance tecnológico, la ileoscopia es realizada en combinación con técnicas de magnificación óptica y digital, de alta resolución como el sistema de banda estrecha (en inglés, NBI) o cromoendoscopia electrónica (en inglés, FICE) con cromoendoscopia tintorial, que no solo permiten confirmar las lesiones descritas con anterioridad, sino destacar el patrón vascular, visualizar y diferenciar lesiones pequeñas, neoplásicas de las no neoplásicas, así como definir conductas terapéuticas conociendo las características de las lesiones o dirigir la toma de fragmentos de mucosa dañadas para biopsia. Las normas internacionales de endoscopia digestiva señalan que la ileoscopia debe ser realizada siempre que existan sospechas clínicas y radiológicas de enfermedad en la mucosa del íleon terminal, y estas deben ir acompañadas de la toma de fragmentos de mucosa dañada para biopsias. Las indicaciones de ileoscopia en pacientes con sospecha clínica y radiológica de ileítis son: • Presencia de engrosamiento de la pared, de fístulas y de estenosis. En cualquier porción del segmento ileal. • Diarreas crónicas de etiología no precisada por los métodos de diagnóstico descritos con anterioridad. • Diarreas agudas y crónicas en pacientes inmunodeprimidos. • Sospecha clínica de tuberculosis, linfoma y de tumor carcinoide.
• I leítis posradiación. • Pacientes con sangre oculta en heces de etiología no determinada por los métodos habituales. • Dolor abdominal recurrente de origen no determinado. • Extracción de cuerpos extraños impactados en el íleon terminal (tubos de gastrostomía endoscópica percutánea, cálculos biliares, etc.). Eco-endoscopia: la ultrasonografía permite también conocer el grosor de la pared del intestino y descartar la presencia de tumores submucosos que afectan al intestino delgado en la región del íleon. Cápsula endoscópica: estudios realizados en pacientes con sospecha de enfermedad del íleon reportan que el uso de la cápsula endoscópica muestra valores de sensibilidad cercanos a 95 %, especificidad de alrededor de 75 %, valor predictivo positivo de 95 % y valor predictivo negativo de 86 %, en la confirmación diagnóstica de la entidad, cifras que permiten recomendar la cápsula endoscópica como método no invasivo de elección en estos pacientes, aún más cuando se pretende identificar alteraciones tempranas en la mucosa. En la mayoría de los casos la cápsula endoscópica permite identificar complicaciones y descartar tumoraciones. Los signos principales observados por medio de la cápsula endoscópica son: áreas eritematosas, vellosidades gruesas o toscas, aftas, erosiones, úlceras y estenosis ulceradas o sangrantes. La cápsula endoscópica está contraindicada en pacientes con sospecha de estenosis en cualquier parte del tracto digestivo o trastorno de la deglución. En este sentido, la incidencia de retención es reportada en 0,75 %, cifra inferior a la morbilidad reportada con el uso de la enteroscopia. Las indicaciones de la cápsula endoscópica en pacientes con sospecha clínica y radiológica de ileítis son: –– Pacientes con sangre oculta o hemorragias de causa no precisada por los métodos anteriormente expuestos. –– Cuando los métodos tradicionales no han sido suficientes para demostrar la existencia de lesiones en el íleon. –– Para esclarecer complicaciones en pacientes ya diagnosticados con los métodos tradicionales. Estudios recientes, realizados con el uso de la cápsula endoscópica en pacientes consumidores de antinflamatorios no esteroideos, han demostrado la presencia de lesiones en el intestino delgado aproximadamente el 70 %, en comparación con 10 % de los casos controles y el riesgo de sufrir complicaciones
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gastrointestinales serias; en estos fue mayor en los pacientes mayores de 60 años de edad, en los pacientes con tratamiento concomitante con esteroides y en los que tenían antecedentes de complicaciones previas por antinflamatorios no esteroideos. En un estudio reciente de 1 900 ileocolonoscopias consecutivas realizadas a pacientes sin enfermedades intestinales previamente conocidas, se identifican 40 casos (2 %) con ileítis ulcerosa, los cuales eran consumidores de antinflamatorios no esteroideos. Por lo que se sugiere en la actualidad, ante el hallazgo de una ileítis ulcerosa, es importante considerar el antecedente de uso de antinflamatorios no esteroideos varios meses antes, ya que constituyen una causa importante de lesiones inflamatorias reversibles en el intestino delgado Enteroscopia de empuje y acortamiento: evidencias científicas reportan que la enteroscopia no debe ser considerada como método de diagnóstico que sustituya a la cápsula endoscópica, cuando se sospecha clínica y radiológicamente una enfermedad del íleon, por lo que esta debe ser empleada cuando existe una alta probabilidad de necesidad terapéutica. Hasta la fecha, pocas son las complicaciones reportadas, unas de carácter leve y transitorio, como el dolor abdominal, y otras más graves asociadas generalmente a procedimientos terapéuticos, como pancreatitis aguda, perforación y sangrados digestivos. Las indicaciones de la enteroscopia en pacientes con sospecha clínica, radiológica y por cápsula endoscópica de ileítis son: –– Precisar diagnóstico de tumores intestinales y de anormalidades del intestino delgado. –– Terapéutica de hemorragia digestiva (hemostasia) proveniente de cualquier porción del íleon. –– Dilatación y colocación de prótesis auto-expandibles en zonas estrechas o de estenosis intestinales. –– Resección de neoplasias intestinales. En tal sentido, la enteroscopia es un método complementario a la cápsula endoscópica y su indicación debe estar particularmente orientada ante la necesidad de tomar biopsia o realizar una intervención terapéutica.
Diagnóstico histológico En general en todas las afectaciones del íleon este se encuentra engrosado y congestionado, el mesenterio aumentado de espesor y con adenopatías mesentéricas. En las ileítis infecciosas en general, morfológicamente el intestino se encuentra dilatado con: mucosa hiperémica, petequias, abundante secreción de moco e infiltración de polimorfonucleares que se extiende hasta la lámina propia de la mucosa.
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–– I leítis seudomembranosa: se observa una inflamación intestinal con necrosis de la mucosa y una seudomembrana verdusca constituida por fibrina y detritus, teñida por pigmentos biliares. La seudomembrana evoluciona hacia una costra más dura, que luego se desprende y deja una zona de erosión o de úlcera, dependiendo de la profundidad de la necrosis. Desde el punto de vista histológico, la mucosa se observa hiperémica, con pérdida del epitelio superficial, las criptas están cubiertas de moco con infiltrado de polimorfonucleares y seudomembrana superficial. –– Ileítis isquémica: compromete un segmento definido de íleon, caracterizado por una zona de infarto hemorrágico transmural, con reacción inflamatoria aguda de la capa serosa (peritonitis). La invasión del tejido desvitalizado por bacterias del lumen determina gangrena y peritonitis purulenta. Los estudios histológicos presentan zonas de hemorragia y necrosis de la mucosa y submucosa, de distribución segmentaria o en focos múltiples a veces alejados entre sí; no hay necrosis de la túnica muscular ni reacción inflamatoria de la serosa. La necrosis de la mucosa da origen a una inflamación caracterizada por edema, eritema, coloración azulada, erosiones y úlceras superficiales cubiertas de pus o fibrina. –– Ileítis tuberculosa: forma de una lesión caseosa en las placas de Peyer, la cual se extiende en sentido circular, siguiendo el trayecto de los vasos linfáticos. La progresión lenta de la lesión caseosa abarca desde la túnica muscular, la serosa y el mesenterio, que progresa a la fibrosis ocasionando una estenosis de la luz intestinal. –– Ileítis por salmonelas: se aprecia edema e infiltración por células de Rindfleisch (histiocitos que pueden fagocitar linfocitos, eritrocitos y bacterias). –– Ileítis y sida: algunos pacientes que experimentan diarrea relacionada con el sida y emaciación tienen cambios histológicos extensos en el intestino delgado, entre estos atrofia de las vellosidades y necrosis de las criptas. Este síndrome se ha denominado: enteropatía relacionada con el sida, pero como sucede con otros trastornos gastrointestinales idiopáticos, en caso de sida, aún no ha podido aclarar la participación patogénica del VIH en estos casos. El examen histológico del intestino delgado en estos pacientes revela un bajo grado de atrofia de la mucosa con una disminución en las figuras mitóticas que sugieren un estado hiporregenerativo. Los pacientes frecuentemente tienen
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disminuida o ausente la lactasa del intestino delgado y mala absorción asociada con pérdida de peso consecuente. –– Ileítis idiopática: las biopsias de estas lesiones revelan signos inflamatorios inespecíficos, sin granulomas ni alteraciones vasculares a veces con infiltrado eosinófilo. –– Ileítis por linfoma mediterráneo: las biopsias del íleon muestran un infiltrado linfoplasmocitario extenso en la lámina propia y el estudio inmunohistoquímico muestra células plasmáticas y citoqueratinas que son las lesiones linfoepiteliales que caracterizan a esta enfermedad.
Diagnóstico diferencial Desde el punto de vista clínico las diferencias entre una ileítis de otra es difícil. No obstante existen ciertos criterios clínicos que orientan hacia un posible diagnóstico etiológico. –– Ileítis por enterovirus: virus Echo, Coxsackie: las diarreas se producen frecuentemente, rara vez son intensas, en la mayoría persiste durante un período de 2 a 4 días, son acuosas, no superan las 6 a 8 en el día y no son sanguinolentas. El dolor abdominal es frecuente, de intensidad variable, acompañado de vómitos y fiebre que en ocasiones plantean problemas diagnósticos con respecto a la posibilidad de un abdomen quirúrgico. Es de localización periumbilical, de carácter constante o cólico. –– Ileítis por Cytomegalovirus: afecta a todos los pacientes portadores de inmunodeficiencia, los que consumen drogas inmunosupresoras, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behçet, y en ancianos. Es una enfermedad poco frecuente pero de alta mortalidad, especialmente en ancianos o cuando existe retardo en el inicio del tratamiento. Aproximadamente, el 20 % de los pacientes VIH seropositivos y 10 % de los pacientes trasplantados con tratamiento inmunosupresor presentan alguna vez una enfermedad gastrointestinal por Cytomegalovirus con afectación ileal. –– Ileítis por Yersinia enterocolítica y Yersinia pseudotuberculosis: se trata de un cuadro clínico que en los últimos años se presenta con una frecuencia creciente. Clínicamente, la infección se caracteriza por diarreas de tipo acuosas, con moco, biliosas, persistente, duran de 1 a 2 semanas, asociada a fiebre, dolor abdominal; se localiza en fosa ilíaca derecha, adenitis mesentérica, faringitis, abscesos, artritis, hepatitis, anemia hemolítica, síndrome de
Reiter, septicemia y en algunos casos exantemas y eritema nudoso. La enteritis por Yersinia enterocolítica se tiene que descartar si duran0te la cirugía por un dolor agudo en fosa ilíaca derecha se observa un íleon terminal edematoso e inflamado con adenitis mesentérica asociada, mientras que se piensa en la Yersinia pseudotuberculosis cuando a la adenitis mesentérica, la ileítis terminal se asocia un síndrome hemolítico-urémico posdiarreico asociado a septicemia. Aunque la enteritis por los mismos tipos de Yersinia se cura espontáneamente sin secuelas intestinales crónicas, el cuadro clínico inicial puede ser indistinguible de la enfermedad de Crohn, por lo que son imprescindibles estudios serológicos y bacteriológicos. En los casos dudosos es útil un seguimiento radiológico del íleon terminal durante 3 meses, porque la enteritis por Yersinia se resuelve generalmente en ese tiempo, no así la enfermedad de Crohn. Esta entidad se puede detectar mediante cultivo de heces (80 % de sensibilidad), serología IgA e IgG (98 %) y antígenos en biopsia (85 %), poco sensibles las técnicas de aglutinación (24 %). –– Ileítis por Salmonella typhosa o Salmonella paratyphi: ambas tienen como antecedente epidemiológico la ingestión de comidas o agua contaminadas. La mayoría de los infectados son menores de 20 años. Los portadores crónicos generalmente son adultos, manipuladores de alimentos, con antecedentes de enfermedades entéricas anteriores y responsables de las otras personas. Se presentan con un cuadro febril prolongado (temperatura variable, que llega a alcanzar los 41°C) asociada a una gastroenteritis o a una septicemia severa. Son frecuentes los vómitos y la distensión abdominal. Se pueden presentar convulsiones, ictericia, hepatoesplenomegalia (dolorosa a la palpación), anorexia y pérdida de peso intensa. La hemorragia digestiva y la perforación intestinal son sus complicaciones más frecuentes que se presentan tras semanas de evolución y se deben a la hiperplasia linfática en la región ileocecal. –– Ileítis por Giardia lamblia: la forma más frecuente de presentación es la diarrea, pérdida de peso y dolores abdominales recurrentes. El inicio de sus síntomas puede ser brusco o gradual, autolimitado o producir diarrea con malabsorción severa prolongada (véase capítulo 142 “Parasitismo intestinal”). –– Ileítis por Entamoeba histolytica: infecta al hombre a través de la ingestión de agua o comida contaminada con quistes del parásito. En algunos pacientes puede ocasionar amebomas, perforación
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local o hemorragia dado que este protozoario afecta mayormente al ciego y puede invadir el íleon como una evolución de su infestación. Ileítis micótica por Actynomices, Histoplasma, Candidas y Cryptosporidium: pueden simular una enfermedad de Crohn al ocasionar dolor abdominal crónico en fosa ilíaca derecha o palpación de una masa tumoral en dicha región asociada a un cuadro febril prolongado. Ileítis aguda por Brucella: se origina tras la ingesta de leche contaminada. Ileítis por Aeromona: provoca enteritis en pacientes inmunodeprimidos y en ancianos, caracterizado por un cuadro diarreico asociado a dolor abdominal intenso. Ileítis eosinofílica: entidad rara, es una expresión limitada al intestino delgado de la gastroenteritis eosinofílica, la cual es reportada con alta incidencia en países como Australia. También se ha reportado en pacientes con parasitosis como consecuencia de una infestación por nematodos: el Angyostrongylus costarricense endémico en Sudamérica, aunque se han reportado algunos casos en EE.UU.; la anisakiasis trasmitida por el consumo de pescado crudo, el Enterobius vermicularis por consumo de alimentos contaminados y el Ancylostoma. Ileítis asociada al consumo de antinflamatorios no esteroides en la actualidad se reporta en la literatura internacional que una de las causas más frecuentes de ileítis es la provocada por el uso de antinflamatorios no esteroides, donde las complicaciones en el intestino se localizan en la región ileocecal y se manifiestan desde el punto de vista endoscópico como ulceraciones (a veces múltiples), estenosis, formación de seudomembranas y, en el peor de los casos, como perforación intestinal. El daño transmural y la formación de estenosis en el íleon en algunos pacientes puede llevar a un cuadro clínico similar a una enfermedad de Crohn o un abdomen agudo. En determinadas circunstancias la inflamación del íleon está motivada por una reacción frente a un cuerpo extraño, reacciones granulomatosas a fármacos como las sales de oro usadas en el tratamiento de la artritis reumatoide y se han comunicado casos de endometriosis ileal submucosa. Ileítis por el VIH: los microorganismos causantes de diarrea del tipo de los trastornos del intestino delgado son principalmente protozoarios y micobacterias; la lesión hística y la mala absorción resultantes tienen por consecuencia diarrea. El pro-
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tozoario Cyclosporidium provoca diarrea, que se corrige sola en los huéspedes inmunosuficientes, pero en los enfermos de sida la infección por este protozoario se acompaña de diarrea crónica grave, malnutrición y emaciación (enflaquecimiento severo). En 75 % de los casos la diarrea es acompañada por dolor abdominal tipo calambre, y 25 % de pacientes tienen náusea, vómito o ambos. Además de las enfermedades causadas por infecciones secundarias específicas, los pacientes con infección por VIH pueden también experimentar un síndrome de diarrea crónica para el cual no se ha identificado otro agente etiológico distinto del VIH. Es necesario recalcar que la evaluación inicial de un paciente con infección por VIH y diarrea, debe incluir una serie de exámenes coprológicos, incluyendo examen directo seriado, por concentración, cultivo, investigación de huevos, quistes, parásitos y examen para toxina de Clostridium difficile. Aproximadamente el 50 % de este arduo trabajo demuestra infección con bacterias patógenas, micobacterias, hongos o protozoos. Si los exámenes coprológicos iniciales mencionados son negativos, se necesitan evaluaciones adicionales, incluyendo endoscopia de vías digestivas altas, bajas o ambas con biopsia, lo cual proporciona un diagnóstico de infección microsporidial o micobacterial del intestino delgado ahorrando más o menos 30 % de tiempo. En pacientes para quienes no es reveladora esta evaluación diagnóstica, se puede hacer un diagnóstico presuntivo de enteropatía del VIH si la diarrea ha persistido por más de un mes. El importante incremento de los pacientes con VIH atendidos en urgencias hace que sea relativamente frecuente la consulta por dolor en la fosa ilíaca derecha. Se considera que 12 % de los pacientes con Sida realiza una consulta en urgencias por dolor abdominal. En un 2 a 5 % de estos se necesita realizar una exploración quirúrgica. En estos casos, la mortalidad oscila entre 12 y 70 %, con una morbilidad del 18 al 26 %. Sin embargo, la morbilidad en los pacientes VIH positivos, sin Sida es similar a la de los seronegativos. En un estudio comparativo, los pacientes con Sida y dolor en la fosa ilíaca derecha presentan una cifra de leucocitos polimorfonucleares menor y una cifra de linfocitos CD4+ inferior. El tiempo entre la admisión y la cirugía se suele demorar más que en los pacientes seronegativos. La causa del dolor en la fosa ilíaca derecha, además de apendicitis, se puede deber a la afectación del íleon terminal por Citomegalovirus, linfoma,
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sarcoma de Kaposi y abscesos bacterianos. La tomografía axial computarizada abdominal y la laparoscopia ayudan en el diagnóstico diferencial. En el paciente con sida, la perforación del tracto gastrointestinal por Citomegalovirus es la causa más frecuente de peritonitis. La perforación se halla más frecuentemente en yeyuno, seguida de íleon terminal y colon. El diagnóstico diferencial se debe realizar con las peritonitis espontáneas ocasionadas por micobacterias (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare), hongos (Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis), Toxoplasma gondii, y bacterias como Listeria monocytogenes. Otros procesos son más raros, como los abscesos hepáticos o esplénicos, la enterocolitis neutropénica o la perforación intestinal por un linfoma. Este último caso, se da típicamente cuando el proceso está muy avanzado o durante la inducción de la quimioterapia, particularmente en los pacientes tratados con arabinósido de citosina (ARA-C). –– Ileítis por Mycobacterium tuberculosis: afecta principalmente a la región ileal y del ciego. Se presenta como lesiones ulceradas, con compromiso transmural y hemorragias de manera similar a una enfermedad de Crohn, tanto en pacientes inmunodeprimidos como inmunocompetentes, con o sin enfermedad pulmonar asociada, perforación, formación de fístulas e hiperplasia con síntomas de obstrucción, o una combinación de ambos procesos. La tuberculosis ileocecal es la forma más frecuente de participación intestinal, tal vez por acumulación en el ciego de materia fecal, que causa irritabilidad cecal, hemorragia, obstrucción o fístulas. Otro tipo de ileítis por Mycobacterium avium-intracelulare se presenta como una ileítis que afecta a pacientes inmunodeprimidos. –– Ileítis por anisakiasis intestinal (Anisakis simplex): afecta a personas que consumen pescado crudo contaminado con larvas del parásito. La región intestinal más frecuente afectada es el íleon terminal, que se manifiesta con dolor en la fosa ilíaca derecha (simulando una apendicitis aguda) o con signos de obstrucción intestinal, a veces asociados a manifestaciones alérgicas y febriles. –– Ileítis ulcerosa no granulomatosa: tiene características tanto de la enfermedad de Crohn como del esprue celíaco y tropical, con malabsorción, ulceración del intestino delgado y atrofia vellosa, pero carece de la patología granulomatosa, de la fistulización y las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn.
–– E nfermedad de Behçet: las ulceraciones intestinales son infrecuentes y cuando existen se presentan en la región ileocecal. Son lesiones ulceradas asociadas a daño isquémico intestinal por vasculitis, se reporta con frecuencia en pacientes con lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia, poliarteritis nodosa, púrpura de Schönlein-Henoch, granulomatosis de Wegener, etc. –– Endometriosis en íleon: desorden ginecológico frecuente, crónico, benigno, dependiente de estrógenos, asociado a infertilidad y dolor pélvico. Se presenta en mujeres en edad fértil, nulíparas, con 33 años de edad promedio. Las manifestaciones gastrointestinales se presentan en 8,9 % de todos los casos de endometriosis extragenital. Se caracteriza por presencia de tejido endometrial fuera de su localización normal en el útero. Se encuentra con mayor frecuencia en el peritoneo pélvico y con menor frecuencia en los ovarios, septum rectovaginal, recto, colon sigmoides, apéndice, ciego, íleon terminal y otras localizaciones. La presencia de endometriosis en el íleon terminal es una causa poco frecuente de obstrucción intestinal, que se presenta en 7 a 23 % de todos los casos con compromiso intestinal. Las causas de obstrucción del intestino delgado son: estenosis del segmento afectado, intususcepción y vólvulo de un asa secundario a adherencias. Habitualmente, el diagnóstico de obstrucción intestinal por endometriosis se realiza durante una laparoscopia de urgencia o de una cirugía por dolor abdominal no filiado, dado que el diagnóstico preoperatorio es muy difícil y requiere principalmente de un elevado índice de sospecha. –– Malformaciones vasculares del íleon: son raras y no representan una causa frecuente de sangrado gastrointestinal; sin embargo pueden causar hemorragia aguda, de forma masiva o crónicas inocuas. El fallo en el diagnóstico es común y la localización intraoperatoria de estas lesiones es usualmente muy difícil. –– Ileítis secundaria a hipertensión portal: dolor abdominal localizado en fosa ilíaca derecha en pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal, el cual obedece a la presencia de edema e hipervascularidad de la mucosa ileal, que da un patrón reticulado del íleon. –– Ileítis idiopática, recientemente se describen dos tipos: • • Enteritis ulcerosa-estenótica multifocal criptogénetica, caracterizada por la presencia de vasculitis en la mucosa del íleon, que mejora con corticoides.
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• • Enteritis ulcerosa múltiple crónica no específica, que se caracteriza por múltiples úlceras idiopáticas localizadas en el íleon terminal, donde aparecen como un hallazgo casual en pacientes asintomáticos o con historias de dolor abdominal tipo cólico intermitente (por obstrucción intestinal incompleta), o de hemorragias digestivas o perforación intestinal de etiología no precisadas. La presencia de estas lesiones debe ser sospechada en pacientes con hemorragia digestiva o dolor abdominal persistente con evidencias de obstrucción de intestino delgado. Ileítis asociada a tumores: tumor carcinoide es la neoplasia neuroendocrina más frecuente del intestino delgado. El 67 % de todos los tumores carcinoides asienta en el tracto gastrointestinal y sus localizaciones más frecuentes son el apéndice, el recto y el íleon terminal. En esta localización, los tumores tienden a formar una reacción fibrótica a su alrededor, lo que favorece la aparición de obstrucción e isquemia intestinal. Son tumores de crecimiento lento y provocan metástasis más frecuentes en el hígado, seguido por los pulmones, el peritoneo y el páncreas. El pronóstico de estas neoplasias es favorable cuando se localiza el tumor, pero desciende drásticamente ante la presencia de diseminación ganglionar o a distancia. Ileítis inmunoproliferativa o linfoma del Mediterráneo asociado a la infección por Campylobacter jejuni: se caracteriza por una producción excesiva de células plasmáticas, que carece de cadenas ligeras α y produce cadenas pesadas deficientes. Afecta generalmente a pacientes de la tercera y cuarta década de la vida, cursa con diarrea crónica y síndrome de malabsorción. Es muy rara en niños y adolescentes. Ileítis pos radiación o actínica: se presenta en cualquier persona que requiera radioterapia en el abdomen. Si la radiación es de duración corta los daños en la mucosa intestinal duran poco tiempo y se le denomina enteritis aguda por radiación; pero si el daño persiste y ocasiona inflamación prolongada en el intestino, se llama enteritis crónica por radiación que causa una diarrea prolongada y dolores abdominales persistentes. Ileítis preostomal (término acuñado por Spiro en la década de 1960): existen pocos casos reportados en la literatura médica lo que obliga pensar en la entidad ante la aparición de dolor abdominal tras una ileostomía, trascolectomía total así como ileorragias, sugiriéndose realizar una ileoscopia precoz
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y aplicar un tratamiento esteroideo. Esta entidad a pesar de ser poco frecuente, se suele asociar a una importante morbimortalidad. Se presenta con úlceras lineales profundas, hemorragia y perforación. Plantea inicialmente el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Crohn y aún más cuando clínicamente, cursa con cuadros de oclusión, seudodiarreas y hemorragia. Su espectro patológico es variable, con úlceras profundas, engrosamiento de la pared, seudopólipos y estenosis. Posiblemente la buena respuesta terapéutica esteroidea esté en relación con los importantes cambios de los mediadores inflamatorios tras la colectomía. –– Ileítis asociada a púrpura de Schonlein-Henoch, a la secreción ácida en el divertículo de Meckel insospechado. –– Ileítis durante el contexto de tratamientos bacteriostáticos que favorecen la aparición de la yeyunoileítis seudomembranosa o enteritis necrotizante causada por Clostridium sp. Como se explica existen muchas causas que deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de una ileítis, por lo cual tras su detección es importante distinguirlas una de otras teniendo en cuenta los antecedentes clínicos, los datos de laboratorio y la imaginología. En algunos pacientes, no es posible establecer inicialmente el diagnóstico con certeza por lo que la observación de la evolución y las reevaluaciones periódicas contribuyen a un adecuado manejo de estos casos. El significado de la detección de una ileítis en pacientes asintomáticos, en quienes no se logra detectar una etiología determinada, es aún incierto. Algunos de estos pacientes permanecen asintomáticos al cabo de varios años de seguimiento.
Bases para aumentar el rendimiento diagnóstico en las ileítis Es básica la difusión del conocimiento de las enfermedades que pueden simular una ileítis de Crohn. Además se deben depurar las técnicas de imagen y la universalización del uso de la ecografía e incluso la tomografía axial computarizada en pacientes con dolor abdominal, en especial en el abdomen agudo. Se propone la realización de enteroclisis en lugar del tránsito intestinal convencional, y la visualización endoscópica del íleon con toma de biopsias y de cultivos que son imprescindibles en especial en las formas recurrentes o en las que no responden al tratamiento. Los gastroenterólogos deben implicar a otros especialistas para ampliar el rendimiento diagnóstico. Es
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Parte IX. Intestino delgado
conveniente incrementar la batería de medios de cultivo rutinarios en el examen sistemático de heces, el uso de caldos de enriquecimiento, la realización de técnicas de concentración de parásitos de forma estandarizada y aplicar los medios de cultivo cromogénicos para detectar cepas agresivas de Escherichia coli. En el protocolo diagnóstico se deben incluir serologías de Yersinia, y contemplar las técnicas de biología molecular. En inmunodeprimidos se deben realizar cultivos de hongos, determinación de Citomegalovirus y Ziehl-Nielsen modificado para detectar Cryptosporidium e Isospora. Finalmente, el aporte de la anatomía patológica es de gran utilidad, tanto para la confirmación histológica, que se debe procurar en la enfermedad de Crohn, como para la detección de otras entidades con técnicas convencionales, inmunohistoquímica, o de la microscopia electrónica.
Complicaciones Las complicaciones más temibles en las ileítis son las que surgen en el curso del cuadro clínico según el agente que la produce. Entre las que se destacan están los desbalances electrolíticos, alcalosis o acidosis metabólica, septicemia, bacteriemia, shock séptico, perforación intestinal, apendicitis, la intususcepción intestinal, complicaciones supurativas extraintestinales (abscesos), fístulas y cuadros seudoapendiculares o seudooclusivos entre otros.
Tratamiento El tratamiento de la ileítis está orientado hacia la causa desencadenante de la entidad, después de haber realizado un diagnóstico diferencial adecuado. –– Ileítis por Yersinia enterocolítica y seudotuberculosis: la diarrea por Yersinia enterocolitica se suele resolver en un tiempo sin tratamiento. No obstante, la mayoría de las Yersinias son sensibles a estreptomicina, tetraciclinas, cloranfenicol y sulfonamidas. Mientras que la Yersinia seudotuberculosis es generalmente sensible a ampicilina, kanamicina, tetraciclina y cloranfenicol. –– Ileítis por Salmonella typhosa o paratyphi: las medidas higiénicas son fundamentales como: hervir el agua, control e higiene de los alimentos (manipulación y transportación). –– Ileítis actínica: con frecuencia no hay buenos tratamientos para la enteritis crónica por radiación y lo mejor que se hace es controlar los síntomas, lo cual incluye consumir poca comida de manera frecuente, al igual que tomar medicamentos antidiarreicos
y antiespasmódicos. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen espontáneamente y se resuelven cuando se completan los tratamientos; sin embargo, los síntomas pueden persistir de manera indefinida en los raros casos en los que se presenta esta afección. –– Ileítis asociadas a consumo de antinflamatorios no esteroideos y otras drogas: son tratadas una vez que se retiren estos, y se prescribe control higiénico-dietético.
Bibliografía Al-Sohaily, S., Leong R.W. (2008).The yield of ileoscopy at colonoscopy. J Gastroenterol Hepatol, 23,51-55. Ansari, A., Soon, S.Y., et al. (2003). A prospective study of the technical feasibility of ileoscopy at colonoscopy. Scand J Gastroenterol, 38, 1184-1186. Appelman, H.D. (2004). Biopsies of the terminal ileum in inflammatory bowel disease. Do they help? Pathol Case Rev , 9,115-122. Aziz, A., Kane, T.D., et al. (2005). An unusual cause of rectal bleeding and intestinal obstruction in a child with peripheral vascular malformations. Pediatr Surg Int, 21(6),491-493. Baumgart, D.C., Sandborn, W.J. (2007). Inflammatory bowel disease. clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet, 369,1641-1657. Beltrán, M.A., et al. (2006). Endometriosis del íleon como causa de obstrucción intestinal. Caso Clínico. Rev Méd Chile, 134, 485-490. Bo, Shen (2007). Endoscopic, Imaging, and Histologic Evaluation of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. Am J Gastroenterol, 102, S41-S45. Carter, M.J., Lobo, A.J., et al. (2004). Guidelines for the management of infl ammatory bowel disease in adults. Gut. 53 (suppl 5),V1-16. Cave, D., Legnani, P., de Franchis, R., et al. (2005). ICCE Consensus for Capsule Retention. Endoscop, 37,1065-1067. Di Caro, S., May, A., et al. (2005). DBE-European Study Group. The European experience with double-balloon enteroscopy. indications, methodology, safety, and clinical impact. Gastrointest Endosc, 62,545-550. Douglas, C., Rotimi, O. (2004). Extragenital endometriosis. A clinic pathological review of a Glasgow hospital experience with illustrations. J Obstet Gynaecol, 24,804-808. Duepree, H.J., et al. (2002). Laparoscopic resection of deep pelvic endometriosis with rectosigmoid involvement. J Am Coll Surg, 195,754-758. Gay, G., Delvaux, M., Fassler, I. (2006). Outcome of capsule endoscopy in determining indication and route for push-and-pull enteroscopy. Endoscopy, 38,49-58. Ge, Z.Z., Hu, Y.B., Xiao, S.D. (2004). Capsule endoscopy in diagnosis of small bowel Crohn’s disease. W J Gastroenterol.,10,1349-1352. Geboes, K. (2007). The strategy for biopsies of the terminal ileum should be evidence based. Am J Gastroenterol, 102(5),1090-1092. Giudice, L.C., Kao, L.C. (2004). Endometriosis. The Lancet, 364, 1789-1799.
Capítulo 1116. Ileítis Hara, A.K., et al. (2004). Small bowel. preliminary comparison of capsule endoscopy with barium study and CT. Radiology, 230,260-265. Hommes, D.W., Sterringa, G., van Deventer, S.J., et al. (2004). The pathogenicity of cytomegalovirus in inflammatory bowel disease. a systematic review and evidence-based recommendations for future research. Inflamm Bowel Dis, 10,245-250. Iacopini, G., Frontespezi, S., Vitale, M.A., et al. (2006). Routine ileoscopy at colonoscopy. a prospective evaluation of learning curve and skill-keeping line. Gastrointest Endosc, 63,250-6. Jaffe, T.A., Gaca, A.M., et al. (2007). Radiation doses from small bowel follow-through and abdominopelvic MDCT in Crohn´s disease. Am J Roentgenol, 189(5),1015-1022. Jeong, S.H., Lee, K.J., et al. (2008). Diagnostic value of terminal ileum intubation during colonoscopy. J. Gastroenterol. Hepatol, 23,51-55. Kumar, D. (2004). Irritable bowel syndrome, chronic pelvic inflammatory disease and endometriosis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 16,1251-1252. Lengeling, R.W., et al. (2003). Ulcerative ileítis encountered at ileo-colonoscopy likely role of nonsteroidal agents. Clin Gastroenterol Hepatol, 1(3),160-169. Lledó, J.L., et al. (2000). Indicaciones de ilesocopia. Revisiones y actualizaciones. Enfermedades del aparato digestivo. Medicine, 08 (06),291-92. Maglinte, D.D.T., Sandrasegaran, K., et al. (2007). Radiologic investigations complement and add diagnostic information to capsule endoscopy of small-bowel diseases. Am J Roentgenol, 189 (2),306-312. Magnano, A., et al. (2005). Solitary hemangioma of the small intestine. an unusual cause of bleeding diagnosed at capsule endoscopy. J Pediatr Surg, 40(10),25-27. Marmo, R., Rotondano, G., Piscopo, R., et al. (2005).Capsule endoscopy vs enteroclysis in the detection of small bowel involvement in Crohn’s disease a prospective trial. Clin Gastroenterol Hepatol, 3,772-776. McHugh, J.B., Appelman, H.D., McKenna, B.J. (2007). The diagnostic value of endoscopio terminal ileum biopsies. Am J Gastroenterol, 102,1084-1089. Mensink, P.B., et al. (2007). Complications of double balloon enteroscopy. a multicenter survey. Endoscopy, 39,613-615. Mönkemüller, K., Fry, L.C., Malfertheiner, P. (2007). Double-balloon enteroscopy. beyond feasibility, what do we do now? Endoscopy, 39,229-231.
1237
Morini, S., Lorenzetti, R., Stella, F., et al. (2003). Retrograde ileoscopy in chronic nonbloody diarrhea. A prospective, case-control study. Am J Gastroenterol, 98,1512-1515. Mylonaki, M., Fritscher-Ravens, A., Swain,P. (2003). Wireless capsule endoscopy. a comparison with push enteroscopy patients with gastroscopy and colonoscopy negative gastrointestinal bleeding. Gut.52:1122-1126. Olive, D.L., Pritts, E.A. (2001). Treatment of endometriosis. N Engl J Med, 345,266-274. Panagiotakopoulos, D., Panos, M. (2006). Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease. Annals of Gastroenterology, 19(1),42-54. Seong, H.J., et al. (2008). Diagnostic value of terminal ileum intubation during colonoscopy. J Gastroenterol. Hepatol, 23:,51-55. Sultan, S., Mitchell, R.M. (2004). The importance of ileoscopy in patients with suspected small bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol,16(3):359. Swain, P., Fritscher-Ravens, A. (2004). Role of video endoscopy in managing small bowel disease. Gut, 53,1866-1875. Thielman, N.M., Guerrant, R.L. (2004). Clinical practice. acute infectious diarrhoea. N Engl J Med, 350,38-47. Triester, S.L., Leighton, J.A., Leontiadis, G.I., et al. (2006). A meta-analysis of the yield of capsule endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with non-stricturing small bowel crohn’s disease. Am J Gastroenterol, 101,954-964. Voderholzer, W.A., Beinhoelzl, J., Rogalla, P., et al. (2005). Small bowel involvement in Crohn’s disease. a prospective comparison of wireless capsule endoscopy and computed tomography enteroclysis. Gut, 54,369-373. Yamamoto, H., et al. (2004). Clinical outcomes of double-balloon endoscopy for the diagnosis and treatment of small-intestinal diseases. Clin Gastroenterol Hepatol, 2,1010-1016. Yantiss, R.K., Odze, R.D. (2006). Diagnostic dificultéis in inflammatory bowel disease pathology. Histopathology, 48,116-132. Yoong, K.K., Heymann, T. (2006). It is not worthwhile to perform ileoscopy on all patients. Surg. Endosc,f 20,809-811. Yusoff, I.F., Gormonde, D.G., Hoffman, N.E. (2002). Routine colonia mucosal biopsy and ileoscopy increases diagnostic yield in patients undergoing colonoscopy for diarrhea. J Gastroenterol. Hepatol, 17,276-280. Zhong, J., et al. (2007). A retrospective study of the application on double-balloon enteroscopy in 378 patients with suspected small-bowel diseases. Endoscopy, 39,208-215.
Capítulo 117 PATOLOGÍAS VASCULARES DEL INTESTINO DELGADO Dra. Caridad Ruenes Domech
La isquemia intestinal da origen a un espectro amplio de cuadros patológicos de acuerdo con su forma de comienzo, duración, la causa de la lesión, el área y la extensión de intestino afectado. Estos trastornos isquémicos del intestino se pueden producir por una disminución tanto transitoria como permanente del flujo sanguíneo ya sea de la circulación mesentérica superior como de la inferior. La existencia de una amplia circulación colateral ofrece una reserva que permite la existencia de lesiones vasculares mesentéricas asintomáticas. El colon tiene un flujo sanguíneo menor que el intestino delgado por lo que es más sensible a las lesiones vasculares. El intestino delgado y el intestino grueso reciben la sangre de tres troncos arteriales que surgen de la aorta abdominal: el tronco celíaco, que irriga el duodeno (además de otros órganos como el estómago, el hígado o el páncreas), la arteria mesentérica superior, que irriga el yeyuno, el íleo, el colon ascendente y el colon transverso, y la arteria mesentérica inferior, que aporta sangre al colon descendente. Además de estas irrigaciones principales, existe una circulación colateral formada por arterias que conectan la mesentérica superior y la inferior, de manera que forman la llamada arcada de Riolano. Si en alguna de estas arterias o bien en las venas correspondientes se produce una obstrucción del riego sanguíneo, los intestinos no pueden recibir el aporte de oxígeno necesario para realizar su función, con lo cual hay alteraciones en el funcionamiento digestivo. El conjunto de esta deficiencia del riego sanguíneo intestinal son las llamadas enfermedades vasculares intestinales. Las enfermedades isquémicas del intestino son consecuencia de un flujo sanguíneo insuficiente en la totalidad o en una parte del intestino de forma aguda o crónica. Las lesiones que se producen como consecuencia de esta deficiencia varían desde alteraciones completamente reversibles hasta la necrosis transmural completa.
Clasificación La isquemia intestinal puede ser clasificada en aguda o crónica y de origen venoso o arterial. –– Isquemia mesentérica aguda: es la más común, la viabilidad intestinal tiene riesgo, siendo la de tipo arterial la más frecuente. La isquemia mesentérica aguda se produce por irrigación insuficiente del intestino delgado, en su totalidad o parcialmente, y la mitad derecha del colon. Las lesiones intestinales se caracterizan por alteraciones transitorias de la función intestinal hasta la gangrena transmural. Las manifestaciones clínicas varían de acuerdo con la extensión del daño isquémico y, en menor grado con su etiología. Pueden ser: • Forma arterial: producida por procesos isquémicos del intestino de gravedad extrema; incluye: la embolia de la arteria mesentérica superior, la isquemia mesentérica no oclusiva, la trombosis de la arteria mesentérica superior y la isquemia focal segmentaria que es una necrosis parcial de la pared intestinal con invasión secundaria de bacterias intestinales. Estas lesiones se localizan en segmentos cortos del intestino. Se pueden curar por completo o progresar a enteritis crónica o estenosis. • Focal segmentaria: ya sea por trombosis venosa mesentérica o por isquemia colónica son formas que pueden evolucionar a la cronicidad. • Forma venosa: resultantes de émbolos ateroscleróticos locales o vasculitis. Entre esta se describen la trombosis venosa mesentérica aguda y la isquemia focal segmentaria ocasionada por estrangulamiento del intestino delgado. –– Isquemia mesentérica crónica: en esta entidad el flujo sanguíneo comprometido e insuficiente pone en riesgo la viabilidad del intestino, al no abastecer las demandas nutricionales y funcionales de
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
los órganos que irriga como ocurre en los periodos de aumento de las demandas de oxígeno (periodo posprandial) a causa de una enfermedad aterosclerótica del vaso que irriga los intestinos y origina hipoxia celular.
Etiología La lesión isquémica puede tener origen en un trastorno de la irrigación arterial o del drenaje venoso intestinal, y el compromiso puede abarcar el intestino delgado, el colon, o ambos. Los procesos mencionados se pueden producir por diferentes estados: émbolos, trombos, arteriosclerosis, estados de hipercoagulabilidad, vasculitis sistémicas, traumatismos, hipotensión, iatrogénica, etc. En la actualidad con el uso de la colonoscopia, la angiografía, la tomografía computarizada y otros métodos de estudios por imágenes, se pueden reconocer y evaluar diversos tipos de lesiones isquémicas del tracto gastrointestinal, por ejemplo: Isquemia mesentérica aguda: émbolos cardiacos, trombos por rotura de placa de ateroma y forma no oclusiva por vasoconstricción o hipotensión (infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca aguda, valvulopatías, hemodializados e intervenciones de cirugía cardiaca mayor): émbolos cardiacos, trombos por rotura de placa de ateroma y forma no oclusiva por vasoconstricción o hipotensión (infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca aguda, valvulopatías, hemodializados e intervenciones de cirugía cardiaca mayor). Mientras que las trombosis venosas mesentéricas se pueden originar en estados de hipercoagulabilidad, en estasis y en lesiones vasculares iatrogénicas. La isquemia mesentérica crónica puede originarse por aterosclerosis de los vasos, mientras que la isquemia colónica puede obedecer su origen posterior a una reconstrucción de la aorta con bypass o como consecuencia de una constricción externa por un carcinoma o diverticulitis potencialmente obstructiva del colon.
Fisiopatología Para poder entender la fisiopatología de las lesiones isquémicas intestinales se debe conocer la anatomía de la circulación esplénica y de los vasos sanguíneos colaterales y anastomóticos.
Circulación esplénica Constituido por el eje celíaco, la arteria mesentérica superior e inferior, que son las que aportan todo el flujo
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sanguíneo al tracto digestivo. La anatomía vascular muestra una marcada variabilidad individual, pero con la ayuda actual de la angiografía y de las disecciones anatómicas ha sido posible determinar patrones típicos. Eje celíaco: nace de la aorta anterior y da origen a tres troncos principales: arteria gástrica izquierda, arteria hepática común y sus ramas gastroduodenal, gastroepiploica derecha y pancreático duodenal superior, y la arteria esplénica con sus ramas pancreáticas y gastroepiploica izquierda. Este eje junto con sus ramas irriga el estómago, el duodeno, el páncreas y el hígado. Arteria mesentérica superior: se origina en la aorta anterior cerca del cuello del páncreas y da origen a cuatro vasos principales: las arterias pancreático duodenal inferior, cólica media, derecha e ileocólicas, así como a una serie de ramas yeyunales e íleales; todas irrigan las porciones intestinales señaladas por su denominación y forman típicamente una serie de arcadas, y de la arcada terminal emergen numerosos vasos rectos que penetran en la pared intestinal. Arteria mesentérica inferior: nace 3 a 4 cm por encima de la bifurcación aórtica cerca del borde inferior del duodeno. Da origen a la arteria cólica izquierda y a múltiples ramas sigmoideas, y termina su recorrido como arteria rectal (hemorroidal) superior. La arteria mesentérica inferior y sus ramas irrigan el intestino grueso desde la región distal del colon transverso hasta el área proximal del recto. El área distal del recto es irrigada por ramas de la arteria ilíaca interna (hipogástrica). Vasos sanguíneos colaterales y anastomóticos: las lesiones isquémicas en el estómago, el duodeno y en el recto son tan infrecuentes debido a la abundante circulación colateral que reciben estos órganos. La anastomosis principal entre el eje celíaco y la arteria mesentérica superior se forma con la rama pancreático duodenal superior del eje celíaco y la rama pancreático duodenal inferior de la arteria mesentérica superior. Estos vasos conforman la arcada pancreático duodenal y suministran sangre al duodeno y el páncreas. El ángulo esplénico y el colon sigmoide tienen escasas anastomosis y por ende el daño isquémico es más frecuente. Existen tres vías de comunicación entre la arteria mesentérica superior y la inferior: –– Arteria marginal de Drummond (cercana a la pared del intestino y corre paralela a esta). –– Arteria anastomótica central (vaso de mayor diámetro y de localización más central). –– Arco de Riolano: arteria de base del mesenterio. Cuando se produce la oclusión de la arteria mesentérica superior o de la inferior es posible identificar por
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Parte IX. Intestino delgado
angiografía un gran vaso colateral denominado arteria tortuosa y que representa una arteria anastomótica central dilatada o arco de Riolano. La lesión isquémica del intestino se produce como consecuencia de la privación del oxígeno y de los nutrientes necesarios para la integridad celular. El intestino tolera un 75 % de reducción del flujo sanguíneo mesentérico y del consumo de oxigeno durante 12 h sin que se observen cambios en la microscopia óptica, y esto se debe a que normalmente solo una quinta parte de los capilares mesentéricos se encuentran permeables. Cuando se ocluye un vaso de mayor calibre, los vasos colaterales se abren de inmediato en respuesta a la caída de la presión arterial distal al sitio de la obstrucción y permanecen permeables, mientras la presión en el lecho vascular distal a la obstrucción se mantiene por debajo de la presión sistémica. Sin embargo, al cabo de varias horas de isquemia, se produce vasoconstricción en el lecho obstruido y, por lo tanto, aumenta su presión y se reduce el flujo colateral. Si la vasoconstricción permanece por un tiempo prolongado, se puede hacer irreversible y persistir aun después de corregir la causa del accidente isquémico. Esta vasoconstricción persistente explica el cuadro de isquemia intestinal progresiva que puede ocurrir incluso después de mejorar la función cardiaca y en ausencia de obstrucción arterial o venosa. Se describe que el flujo sanguíneo es afectado por factores funcionales, humorales, locales y neurales. El sistema nervioso simpático desempeña un papel importante, a través de los receptores α-adrenérgicos con el cual se mantiene el tono arteriolar esplánico en reposo; se consideran también otras sustancias vasoactivas en la patogenia de la lesión isquémica, como la angiotensina II, la vasopresina y las prostaglandinas. El daño isquémico se origina como resultado de la hipoxia durante el periodo de isquemia y también de las lesiones de reperfusión que aparecen cuando se restablece el flujo sanguíneo. La mayor parte de los daños secundarios a periodos breves de isquemia surgen durante la reperfusión y, a medida que se prolongue, el efecto de la hipoxia se torna más perjudicial que el de la reperfusión. En consecuencia, la lesión secundaria a 3 h de isquemia y 1 h de reperfusión es más severa que la causada por 4 h de isquemia. Las lesiones por reperfusión son atribuidas por la acción de los radicales reactivos de oxígeno (radicales superóxido, peróxido de hidrógeno e hidroxilo), los cuales dañan diversas moléculas presentes en los tejidos, como ácidos nucleicos, lípidos de membrana, enzimas y receptores, y la extensión del daño puede provocar
lisis celular, alteración de la función celular y necrosis durante la reperfusión de los tejidos isquémicos. En los tejidos isquémicos reperfundidos existe una fuente importante de radicales de oxígeno como es la enzima xantina-oxidasa, cuya función consiste en limitar el ritmo de degradación de los ácidos nucleicos, que en tejidos no isquémicos esta enzima se encuentra en forma de deshidrogenasa, que utiliza dinucleótido de nicotinamida y adenina como receptor de electrones durante el proceso de oxidación de las purnas; en consecuencia, no produce radicales de oxígeno. El uso de alopurinol atenúa la necrosis de las células epiteliales y el aumento de la permeabilidad microvascular observados durante la reperfusión. También durante la reperfusión la xantina-oxidasa inicia la producción y liberación de leucotrieno B4 y de factor estimulante de plaquetas, lo cual provoca adherencia y migración de los neutrófilos, los cuales constituyen otra fuente de metabolitos reactivos de oxígeno. Estos son mediadores de la lesión microvascular a través de la liberación de proteasa y dela pérdida de la integridad de la barrera endotelial.
Diagnóstico clínico Como se menciona en la clasificación, las lesiones isquémicas intestinales se pueden presentar por su cuadro clínico de manera aguda o crónica. A grandes rasgos, se puede distinguir dos tipos de pacientes y dos tipos de conducta: (Figs. 117.1 y 117.2).
Fig. 117.1. Pacientes con procesos agudos.
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
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aserrado y el abdomen sin gas. En centros especializados, se realiza la angiografía intestinal como segunda alternativa en la isquemia mesentérica aguda donde se puede visualizar un defecto de repleción o disminución de la luz vascular en el segmento sospechado por la radiografía de abdomen simple.
Embolia de la arteria mesentérica superior
Fig. 117.2. Diagnóstico en procesos crónicos.
Isquemia mesentérica aguda Es la forma más frecuente en la práctica clínica, por el conocimiento cada vez mayor de esta patología, la existencia de una población geriátrica mayor y al incremento de las unidades de cuidados intensivos. Las formas más frecuentes de presentación en la clínica es la embolia de la arteria mesentérica superior (40 a 50 % de los casos, seguido en orden de frecuencia por la isquemia de la arteria mesentérica no oclusiva del 20 a 30 % y la trombosis de la arteria mesentérica superior de 10 a 20 %. En la actualidad las embolias de la arteria mesentérica superior son la causa más común de isquemia mesentérica superior. Su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, en pacientes mayores de 50 años con antecedentes de enfermedad cardiovascular de años y aún más si no está controlada, arritmias cardiacas, infarto de miocardio reciente o hipotensión.
Exámenes complementarios Los estudios imaginológicos constituyen las pruebas de oro para el diagnóstico y manejo de los procesos isquémicos del intestino, tal es así, que en la actualidad en los casos agudos, cuando son recibidos y evaluados en un centro de urgencia el estudio de primera línea a realizar lo constituye la radiología de abdomen simple. Este estudio en los primeros momentos de instalada la afección no expresa hallazgos patológicos que presuman la existencia de una isquemia mesentérica aguda, siendo el mismo normal, por lo cual se recomienda evaluar nuevamente al paciente e indicar a las 3 o 4 h de recibido un segundo estudio donde ya pueden visualizarse alteraciones inespecíficas o sospechosa de compromiso vascular como son los niveles hidroaéreos, el patrón
Los émbolos proceden por lo general de trombos localizados en la aurícula izquierda o en los músculos intramurales del ventrículo izquierdo. Otros pueden originarse a partir de trombos arteriales periféricos como ocurren en las trombosis periféricas y cerca del 20 % presentan embolias sincrónicas. Estas embolias se localizan por lo general a nivel de los estrechamientos anatómicos normales de los vasos, por lo común en el sitio inmediatamente distal al origen de un vaso mayor.
Isquemia mesentérica no oclusiva Se produce por vasoconstricción esplénica consecutiva a un episodio cardiovascular, como edema pulmonar, arritmia y shock. La isquemia mesentérica aguda se instala en horas a días después, y la vasoconstricción que inicialmente es reversible, puede persistir incluso luego de corregir el factor precipitante. Las causas precipitantes son el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva, la cirrosis hepática y la insuficiencia renal crónica, en especial cuando requiere de diálisis.
Trombosis de la arteria mesentérica superior Se produce en áreas de estrechamiento de la arteria mesentérica superior afectada por aterosclerosis de la pared severa, más frecuente en el origen. El episodio isquémico agudo se superpone a la isquemia mesentérica crónica, y entre 20 y 50 % de estos pacientes tienen antecedentes de dolor abdominal y pérdida de peso en las semanas a meses que precede al accidente agudo. Es frecuente la evidencia de insuficiencia arterial coronaria, cerebrovascular o periférica.
Trombosis venosa mesentérica subaguda Se produce como un trastorno agudo, subagudo o crónico. Solo del 5 al 10 % de los pacientes con isquemia mesentérica aguda presentan trombosis venosa mesentérica aguda, la edad de presentación oscila entre los 48 y 60 años. Los trastornos predisponentes son los estados de hipercoagulabilidad primarios o
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secundarios junto con el uso de estrógenos y terapia de reposición hormonal en casi 90 % de los casos. La trombosis venosa mesentérica sigue, por lo general un curso más indolente que las causas arteriales de isquemia mesentérica aguda. La trombosis venosa mesentérica aguda se manifiesta con dolor abdominal en 90 % de los pacientes, su intensidad no guarda proporción con los hallazgos físicos. Más del 50 % de los pacientes presentan otros síntomas asociados como náuseas y vómitos. El 15 % de estos pueden presentar sangrado gastrointestinal bajo, diarreas sanguinolentas o hematemesis, lo cual indica que se produjo un infarto intestinal. Los hallazgos físicos iniciales varían según los estadios y los diferentes grados de lesión isquémica, pero a medida que se instala el cuadro, aparecen signos de defensa y de sensibilidad a la descompresión. La temperatura corporal oscila entre los 38 y 25 °C o como un cuadro de shock séptico. La trombosis venosa mesentérica subaguda se caracteriza por dolor abdominal único, de semanas a meses de evolución pero sin producción de infarto intestinal. En general es causada por la extensión de una trombosis con una rapidez tal que ocasione dolor pero que permita el desarrollo de vasos colaterales, lo cual impide el infarto, o bien por una trombosis aguda con drenajes venosos suficientes que posibilitan la recuperación de la lesión isquémica. Los hallazgos al examen físico son normales.
Exámenes complementarios Radiología de abdomen simple: en la trombosis venosa mesentérica generalmente es normal salvo que haya una perforación, en la que se encuentran los signos típicos de esta (neumoperitoneo). Angiografía: en la trombosis venosa mesentérica los hallazgos angiográficos son la demostración de un trombo en la vena mesentérica superior, falta de visualización de la vena mesentérica superior o la vena porta, llenado lento o inexistente de las venas mesentéricas, espasmo arterial, falta de vaciamiento de los arcos arteriales e ingurgitación.
Isquemia focal segmentaria de intestino delgado Son lesiones vasculares de segmentos cortos de intestino delgado que dan origen a un amplio espectro de manifestaciones clínicas, pero sin las complicaciones de riesgo vital asociadas con una isquemia más extensa. Entre las causas se hallan la embolia ateromatosa, la estrangulación herniaria, trastornos por complejos inmunes circulantes y vasculitis, traumatismo abdominal
cerrado, trombosis venosa segmentaria, tratamiento radiante y uso de anticonceptivos orales. En la isquemia focal segmentaria existe por lo general una circulación colateral adecuada que evita el infarto transmural; siendo la lesión más común una necrosis parcial de la pared intestinal con invasión de bacterias entéricas. La necrosis limitada se puede presentar como una enteritis aguda, crónica o una estenosis. Diagnóstico clínico En la forma aguda el dolor abdominal simula una apendicitis aguda, que al examen físico los hallazgos se corresponden con el de un abdomen agudo y se palpa una masa inflamatoria. La enteritis crónica es indistinguible de la enfermedad de Crohn, caracterizada por dolor tipo cólico, diarrea, fiebre y pérdida de peso. La forma clínica de presentación más frecuente es la obstrucción crónica del intestino delgado con dolor abdominal intermitente, distensión y vómitos. También se sobreañade el sobrecrecimiento bacteriano y enteropatía perdedora de proteínas. En la isquemia focal segmentaria predominan los signos de sepsis. Ocurre en pacientes que después de una reanimación cardiopulmonar y que presentan una bacteriemia recurrente o sepsis se debe sospechar una isquemia focal segmentaria o isquemia mesentérica no oclusiva. Al examen físico en estos pacientes con isquemia mesentérica aguda en general, al inicio se presentan signos imprecisos, pero a medida que el cuadro se instala reaparecen los hallazgos abdominales como el aumento del dolor, la sensibilidad de rebote y la defensa muscular que reflejan la viabilidad intestinal. Es bueno recordar que aunque ausente en etapas tempranas de isquemia mesentérica aguda, la distensión abdominal es a menudo el primer signo de infarto intestinal. Cuando no hay dolor, los únicos indicios de isquemia mesentérica aguda son la distensión abdominal inexplicable o el sangrado gastrointestinal, especialmente cuando la causa es el la isquemia mesentérica no oclusiva. Exámenes complementarios Radiología de abdomen simple: el hallazgo radiológico más importante es la visualización de las asas intestinales en forma de dientes de sierra. Angiografía: se reporta en un gran número de casos la presencia la identificación de trombos. Complicaciones Isquemia mesentérica aguda: en el cuadro general agudo, se puede encontrar de 50 a 70 % de morbilidad
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
asociada. De los que se salvan, pueden existir embolias sincrónicas en otro lugar, complicaciones sépticas de la herida. También puede aparecer fracaso renal agudo por el shock. Tanto intra- como posoperatoriamente el paciente puede tener un infarto agudo de miocardio. Trombosis venosa mesentérica: aproximadamente el 20 %, de los pacientes aparecen recurrencias. Se ha de tener en cuenta que este porcentaje disminuye si se aplica tempranamente terapia con heparina.
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Tratamiento antibiótico Tan pronto como se sospeche la isquemia mesentérica aguda se instaura tratamiento antibiótico de amplio espectro.Por el riesgo de hemorragia intestinal el tratamiento anticoagulante no se inicia hasta pasados dos días (Fig. 117.3).
Tratamiento –– –– –– ––
Es necesario corregir el cuadro desencadenante: Cardioversión en las arritmias. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda. Tratamiento de la hipovolemia. Tratamiento endoscópico: en la actualidad se preconiza el uso del argón plasma, electrocoagulación, laserterapia y la aplicación de sustancia que produzca esclerosis de los vasos cuando el sangrado es visible.
En el mismo momento de la realización de la angiografía se inyecta selectivamente en la arteria ocluida un bolo de papaverina (40 mg) (alivia la vasoconstricción mesentérica y mejora la circulación colateral). Según la respuesta angiográfica a la papaverina y la existencia o no de signos de peritonitis se puede realizar tratamiento conservador siguiendo con la papaverina en infusión continua y con estrecho seguimiento angiográfico y clínico (Fig. 117. 3). Si se observa una mala perfusión en la angiografía pospapaverina o existen signos peritoneales se procede a la laparotomía: –– Revascularización de los troncos ocluidos (embolectomía, trombectomía más endarterectomía). –– Valoración de la viabilidad de los diferentes segmentos intestinales. Los métodos más usados son: valoración clínica (coloración, pulso arterial, peristaltismo, existencia de necrosis), Doppler y fluorescencia con luz ultravioleta. –– Resección de asas claramente necróticas y de asas cortas con dudosa viabilidad. –– Cierre de la pared abdominal. –– Second look: se vuelve a abrir el abdomen para resección de las asas inviables. Con esto se consigue una mejoría en el pronóstico funcional intestinal ya que tras la revascularización los segmentos dudosamente viables pueden mejorar su perfusión. La infusión de papaverina debe ser continua hasta dos o tres días tras la laparotomía.
117.3. Tratamiento de la isquemia mesentérica aguda.
El tratamiento, independientemente de la causa, pasa por asegurar el aporte de líquidos al organismo y la correcta función cardiovascular así como por cubrir con antibióticos las más que probables complicaciones infecciosas. Asimismo, se inicia tratamiento anticoagulante con heparina. Durante la realización de la arteriografía mesentérica y en caso de afectación arterial se pueden administrar vasodilatadores para corregir el riego sanguíneo y romper el émbolo o el trombo si se puede. En caso de afectación intestinal severa y larga evolución, se realiza una intervención quirúrgica exploradora para valorar las zonas afectadas, resecar las partes de intestino que estén muy dañadas y realizar una derivación arterial sorteando la zona afectada.
Isquemia mesentérica crónica Angina intestinal: es poco frecuente y ocasiona menos del 5 % de todas las enfermedades isquémicas intestinales; se origina por aterosclerosis mesentérica. La característica constante de la isquemia mesentérica crónica es el dolor abdominal posprandial (30 min posteriores a la ingesta de alimentos), tipo cólico que aumenta su intensidad de manera gradual hasta alcanzar un
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máximo y posteriormente remite en 1 a 3 h. Se produce por el “robo” sanguíneo para satisfacer el aumento de la demanda de flujo sanguíneo gástrico provocada por el ingreso de alimentos en el estómago. Este tipo de dolor es similar al de angina de pecho conociéndose como “ángor abdominal”. El proceso se puede acompañar de pérdida de peso puesto que está relacionado íntimamente a las comidas y el paciente teme comer, náuseas, distensión abdominal, flatulencia, deterioro de la motilidad, diarreas episódicas y malabsorción o estreñimiento. Al examen físico son limitados los hallazgos, pero en enfermedad avanzada se pueden mostrar caquéticos. Muchos refieren antecedentes de enfermedad vascular cardiaca, cerebral o periférica. Los signos generalmente no son útiles pero en 75 % de los pacientes aparece soplo intestinal. El abdomen es blando y no duele a la palpación aun en los episodios dolorosos, aunque es posible apreciar distensión significativa.
Exámenes complementarios El estudio imaginológico indicado para el diagnóstico de la angina intestinal lo constituye la angiografía en proyección frontal o lateral, el cual permite evaluar el grado de oclusión de las tres arterias mayores y la circulación colateral del sitio comprometido. En la literatura se reporta la práctica de sangre oculta en heces en pacientes con dolor abdominal crónico de carácter anginoso, siendo sus resultados en ocasiones positivo. Trombosis venosa mesentérica crónica: el 50 % de los pacientes son asintomáticos. No presentan síntomas en el momento de la trombosis pero podrán tener hemorragias gastrointestinales por várices esofágicas o intestinales.
Isquemia colónica Se presenta en personas de edad avanzada mayores de 60 años. Su incidencia es subestimada porque muchos pacientes sufren de daño leve o transitorio y no acuden a la consulta médica. Las causas que la originan pueden ser múltiples entre estas se destacan: –– Trombosis de la arteria mesentérica inferior: embolia arterial o de colesterol, insuficiencia cardiaca o arritmias, shock, feocromocitoma, vólvulo, hernia estrangulada, amiloidosis y pancreatitis. –– Vasculitis secundaria a: lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, vasculitis reumatoidea, enfermedad de Buerger, arteritis de Takayasu y enfermedad de Kawasaki.
–– T rastornos hematológicos y coagulopatías: drepanocitosis, policitemia vera, hemoglobinuria paroxística nocturna, deficiencia de proteínas C y S, de antitrombina III, resistencia a la proteína C activada y mutación de protrombina. –– Infección: parásitos (Angiostrongylus costaricense), bacterias (Escherichia coli), virus (Hepatitis B, Citomegalovirus). –– Alergia. –– Traumatismo, contusos o penetrantes. –– Causas iatrogénicas. –– Causas quirúrgicas: aneurismectomía, reconstrucción aortoilíaca, operaciones ginecológicas, exanguinotransfusión, bypass colónico, aortografía lumbar, colectomía con ligadura de la arteria mesentérica inferior, colonoscopia y examen con enema baritado. –– Fármacos: digital, estrógenos, vasopresina, seudoefedrina, ergotamina, antinflamatorios no esteroides, laxantes salinos orales, interferón α, flutamina, penicilina, alosetrón y cocaína entre otros.
Fisiopatología La isquemia colónica se origina como consecuencia de alteraciones en la circulación sistémica o de modificaciones anatómicas o funcionales en los vasos mesentéricos. En la totalidad de los casos no se identifica una causa específica de la isquemia, y la gran mayoría de los episodios son adjudicados a isquemias localizadas no oclusivas probablemente secundarios a enfermedades de los pequeños vasos.
Diagnóstico clínico El diagnóstico es difícil de establecer y el cuadro clínico se presta a confusión con las enfermedades inflamatorias intestinal. Comprende un espectro que abarca los cuadros clínicos de: –– Colopatía reversible (hemorragia submucosa o intramural, incidencia, 30 a 40 %). –– Colitis transitoria (incidencia, 15 a 20 %). –– Colitis crónica (incidencia, 20 a 25 %). –– Estenosis (incidencia, 10 a 15 %). –– Gangrena (incidencia, 15 a 20 %). –– Colitis universal fulminante (incidencia < 5 %). Por lo general en todas sus variantes se caracteriza por dolor abdominal leve, de tipo cólico, de aparición súbita, leve, en el cuadrante inferior izquierdo (las localizaciones más comunes son en ángulo esplénico y en colon descendente y sigmoide), acompañado de
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
deseo urgente de defecar y presencia en 24 h de heces con sangre roja brillante o marrón. En la isquemia más severa pueden existir signos de peritonitis. Este cuadro clínico también puede observarse en la isquemia mesentérica aguda, dado que la irrigación sanguínea tanto de colon derecho como del intestino delgado se origina de la arteria mesentérica superior. En la isquemia colónica la mitad de los pacientes tiene daño isquémico demasiado severo con lo que se desarrolla una enfermedad irreversible. De estos en dos tercios la isquemia colónica sigue un curso más prolongado y desarrolla colitis segmentaria crónica o constricción isquémica. El tercio restante desarrolla síntomas y signos de catástrofe intrabdominal, es decir, gangrena con o sin perforación.
Exámenes complementarios Radiología simple de abdomen: en la isquemia colónica se puede realizar de modo simple o con contraste baritado, hallando imágenes de defecto en el borde del colon afectado, son las llamadas “marcas de pulgar” debidas a edema submucoso con hemorragia. Así, estas huellas de pulgar desaparecen en unos días (1 o 2 semanas) a medida que las hemorragias de la submucosa son reabsorbidas o evacuadas dentro del colon, cuando la mucosa se ulcera y desprende. Angiografía: los hallazgos guardan escasa relación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad, pero las anomalías de la edad avanzada en los vasos esplénicos, como estrechamiento de los vasos pequeños, tortuosidad de las arterias cólicas largas y displasia fibromuscular de la arteria rectal superior, pueden contribuir a la isquemia colónica. Es de señalar que el colon es susceptible a la isquemia, dado por su flujo sanguíneo, relativamente bajo, la disminución de su irrigación sanguínea en los períodos de actividad funcional y su sensibilidad a la estimulación autonómica. Hasta la actualidad no se conoce qué factor desencadena el episodio de isquemia colónica. Si se sospecha isquemia colónica en un paciente que no presenta signos de peritonitis y la radiografía simple de abdomen es inespecífica, se debe indicar una colonoscopia o una sigmoidoscopia y enema baritado, sin preparación previa y dentro de las primeras 48 h de iniciados los síntomas. Otros estudios diagnósticos son: la angiografía con tomografía axial computarizada que su sensibilidad es mayor que la de la angiografía simple. Colonoscopia: se observan focos hemorrágicos que representan sangrados localizados en la submucosa, que son equivalentes a las impresiones digitiformes que se observan en las radiografías con
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enema de bario, que desaparecen una vez pasadas las 48 h, dado que la hemorragia submucosa se reabsorbe y la mucosa se regenera. La distribución segmentaria de estos signos, con presencia o no de ulceraciones, es altamente sugestiva de isquemia colónica. No se puede confirmar el diagnóstico de isquemia colónica con un solo estudio, al menos que se compruebe en uno de estos, la presencia de gangrena de la mucosa. Enteroscopia: excelente examen para investigar el intestino delgado en pacientes con sangrado digestivo oscuro, con positividad diagnóstica de 13 a 78 % en los diferentes estudios. Se alcanza a examinar 50 a 150 cm. de intestino delgado; pero en 2001, Yamamoto introdujo la enteroscopia de doble balón que puede avanzar más y ofrecer mejor resultado diagnóstico. Cápsula endoscópica: aprobada por la Federation Drug Administration en agosto de 2001 (GIVEN), se ha posicionado como el mejor examen para evaluar la patología del intestino delgado, con una sensibilidad y especificidad mayor que la enteroscopia, siendo en el sangrado digestivo oscuro de 55 a 70 %, pero a diferencia de la anterior no permite realizar conducta terapéutica.
Complicaciones En más de la mitad de los pacientes con isquemia colónica la enfermedad es reversible. Los síntomas se restablecen en las primeras 48 h y el colon se restablece en 1 a 2 semanas. Cuando el daño es severo, el colon puede tardar 1 a 6 meses en normalizarse. No obstante, un grupo sufre daños irreversibles como: gangrena y perforación, colitis segmentaria ulcerada, estenosis y colitis universal. Gangrena y perforación: se caracteriza por aumento de la sensibilidad abdominal, fiebre elevada y signos de peritonitis, que orientan al diagnóstico de infarto y a la necesidad de laparotomía urgente. Colitis segmentaria ulcerada: presenta diferentes formas clínicas de presentación como: –– Asintomáticas pero con fiebre recurrente y sepsis. –– Diarrea sanguinolenta continua o recurrente. –– Diarrea crónica o persistente. –– Colopatía perdedora de proteínas. Estenosis isquémica: puede ser asintomática o sintomática. Algunas desaparecen luego de 12 a 24 meses sin tratamiento alguno. Las asintomáticas solo requieren de observación. Si dan origen a obstrucción requieren de resección. Colitis fulminante universal: la instalación súbita de un “cuadro de colitis universal tóxica” con signos de peritonitis y un curso rápidamente progresivo es típica
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de la colitis fulminante universal, variante rara de la colitis isquémica. Por lo general requiere de colectomía total o ileostomía.
Tratamiento Cuando se diagnóstica isquemia colónica y en el examen físico no hay indicios de gangrena o perforación, la conducta terapéutica es expectante. Se comienza con la administración de fluidos por vía parenteral y se coloca el intestino en reposo. Se sugieren antibióticos de amplio espectro para cubrir la flora fecal, dado que existen evidencias de que el uso de antibióticos reduce la extensión y la gravedad del daño intestinal. La insuficiencia cardiaca y las arritmias deben ser tratadas y suspender las drogas vasoconstrictoras mesentéricas (por ejemplo, digital y vasopresores). Si hay distensión abdominal se coloca una sonda rectal. Se indican radiografías de abdomen simple para seguimiento, así como monitoreo de hemoglobina, leucograma, ionograma, hasta que se estabilice el cuadro clínico. Los pacientes asintomáticos o con sintomatología mínima pero que muestran evidencias endoscópicas de enfermedad persistente deben ser controlados con colonoscopia de seguimientos para determinar si el proceso está en fase de curación o evoluciona hacia la cronicidad o muestra la formación de una estenosis. La fiebre recurrente, leucocitosis y septicemia sugiere una colitis segmentaria no resuelta y su presencia obliga a la resección electiva del segmento isquémico intestinal. Los pacientes con diarrea sanguinolenta, persistente o con colopatía perdedora de proteínas de más de 2 semanas de duración tienen riesgo alto de perforación, por lo que está indicada la resección temprana. El uso de esteroides está contraindicado, por estar asociado a un riesgo alto de perforación. El tratamiento quirúrgico está indicado en caso de que aumente la sensibilidad a la palpación abdominal, la aparición de defensa y de dolor a la descompresión e incremento de la temperatura y el íleon paralítico indica infarto colónico y obliga a la laparotomía inmediata con resección del colon.
Lesiones vasculares del tracto gastrointestinal Lesiones vasculares del tracto gastrointestinal: constituyen un importante grupo de lesiones que conducen a la hemorragia gastrointestinal baja. Son lesiones frecuentes, generalmente asintomáticas, siendo por
otro lado una de las causas frecuentes de hemorragia digestiva. Suelen ser descubiertas mediante endoscopia o angiografía, que a su vez puede ser tratada por estos métodos. Estas lesiones pueden ser únicas o múltiples, presentarse de forma aislada o formar parte de un síndrome o afección sistémica.
Clasificación Existen intenciones de clasificación de las lesiones vasculares, aunque a veces, las categorías son mal definidas; en la actualidad se describen cuatro tipos: Tipo I: representa a las ectasias vasculares clásicas, definidas como lesiones adquiridas, generalmente únicas, de predominio en el colón derecho y en ancianos. Tipo II: las malformaciones arteriovenosas congénitas, sobresaliendo en individuos por debajo de 50 años. Tipo III: pacientes que cumplen plenamente criterios diagnósticos para telangiectasia hemorrágica hereditaria. Tipo IV: comprende las lesiones vasculares múltiples adquiridas y asociadas a otras patologías como insuficiencia renal crónica y estenosis aórtica. Otros autores la clasifican según su etiología en tres grandes grupos: –– Lesiones vasculares primarias: • Aneurisma de la aorta y sus ramas. • Flebectasia capilar. • Malformación arteriovenosa congénita. • Lesión de Dieulafoy. • Tumor de glomo. • Hemangioendotelioma. • Hemangioma. • Tumor de glomo. • Hemangiomatosis. • Hemangiopericitoma. • Hemangiosarcoma. • Hemorroides. • Sarcoma de Kaposi. • Ectasia vascular (angiodisplasia). –– Enfermedades y síndrome con lesiones vasculares: • Angiectasias distróficas. • Síndrome de Ehlers-Danlos. • Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Osler-Weber-Rendu). • Síndrome de Klippel-Trenaunay. • Síndrome de Kholmeier-Degos. • Síndrome de Marfan. • Seudoxantoma elástico. • Escorbuto. • Esclerosis sistémica (esclerodermia, CREST).
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
• Síndrome de Turner (telangiectasias plexiformes). • Enfermedad de von Willebrand. –– Enfermedades sistémicas asociadas con lesiones vasculares: • Hipertensión portal (várices, arañas vasculares, estrellas venosas, gastropatías y colonopatías congestivas o estómago en sandía. • Insuficiencia renal (telangiectasias gastrointestinal y estómago en sandía). • Vasculitis (lupus eitematoso sistémico, poliarteritis nudosa). • Otras: enfermedad inflamatoria intestinal, telangiectasia por radiaciones y carcinoma telangiectásico. En este capítulo solo se expondrán las lesiones más importantes y frecuentes en la práctica clínica.
Ectasia vascular Denominada también angiodisplasia o malformación arteriovenosa o angioma, constituye una entidad clínica y anatomopatológica diferenciada. Es una lesión degenerativa vinculada probablemente, con el envejecimiento. Es la anormalidad vascular más frecuente en el tracto gastrointestinal y, la causa más común de sangrado intestinal bajo en personas mayores de 60 años.
Fisiopatología Estudios recientes indican que las ectasias vasculares son lesiones degenerativas vinculadas al envejecimiento y que representan una entidad clínico patológica única. Se plantea que estas obedecen a una obstrucción parcial, de bajo grado e intermitente de las venas submucosas en el sitio donde atraviesan las capas musculares del colon. El incremento transitorio de la presión durante la contracción y distensión muscular del ciego, repetido a lo largo de los años, provoca inicialmente la dilatación y tortuosidad de la vena submucosa, y luego de las vénulas y capilares de las unidades mucosas que drenan en esta. Finalmente, se dilatan los anillos capilares, los esfínteres pierden su competencia y se produce una pequeña fístula arteriovenosa. Esta es la responsable de llenado venoso precoz, el sello angiográfico original de esta lesión. Un aumento prolongado y mantenido del flujo a través de la fístula arteriovenosa puede producir alteraciones en las arterias que irrigan la zona y en las venas extramurales que la drenan. La causa que produce la ectasia vascular se basa en: –– Una vena submucosa prominente sin lesión mucosa o con una ectasia vascular mucosa mínima irrigada por una arteria normal.
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–– D ilatación de las venas a partir del lugar en que atraviesan la capa muscular propia. –– Estudios previos que muestran la disminución del flujo venoso intestinal al aumentar la motilidad, la tensión intramural y la presión intraluminal.
Diagnóstico clínico Clínicamente no tiene predilección por uno u otro sexo, se presenta en la mayoría de los pacientes con más de 50 años, con antecedentes de enfermedad cardiaca (50 %) y estenosis de la aorta (25 %) o ambas, a pesar de que se ha reportado en jóvenes en el intestino delgado y en el colon izquierdo. Su síntoma principal es la referencia de sangrado recurrente y de intensidad leve. Solo se presenta como hemorragia masiva en un 15 % de los casos. La naturaleza y la magnitud del sangrado pueden variar de un paciente a otro con los diversos episodios, y puede presentar heces de color rojo brillante, de coloración parduzca y melena en distintas ocasiones. En 20 a 25 % de los episodios, aparecen heces alquitranadas. Otras formas de presentación son la anemia ferropénica y la sangre oculta en heces de manera intermitente (10 a 15 % de los casos).
Exámenes complementarios Sangre oculta: se muestra positiva en la mayoría de los casos, por lo cual constituye la primera prueba a indicar en casos donde se sospeche ectasia vascular, que se confirmará con la realización posterior de una colonoscopia o angiografía intestinal. En la actualidad se utiliza tanto la colonoscopia como la angiografía selectiva para identificar el origen del sangrado intestinal. Más recientemente el uso de la cápsula endoscópica y de la enteroscopia son las técnicas más modernas para identificar las ectasias vasculares como causas de sangrado de etiología no definida. Colonoscopia: por lo general se diagnostican por este método, se reportan en grandes series entre 0,2 a 2,9 % de personas sin sangrado y en 2,6 a 6,2 % de pacientes con sangre oculta en heces, anemia y hemorragia de origen desconocido. Son lesiones múltiples, de diámetro menor de 10 mm, limitadas al ciego o a colon ascendente. Su presencia puede coincidir con un cuadro de diverticulitis, y de hecho ambas entidades constituyen las principales y las más frecuentes causas de sangrado digestivo bajo en personas mayores de 60 años. Con el uso de la colonoscopia, el porcentaje de cirugía disminuye al poder ser identificadas y tratadas por esta vía.
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No obstante, existe un grupo de lesiones que se deben diferenciar de una ectasia vascular durante la colonoscopia como con: –– Vasculares. –– Malformaciones arteriovenosas. –– Angiomas. –– Flebectasias. –– Nevos aracnoideos. –– Telangiectasias. –– Várices. –– Estrellas venosas. –– No vasculares. –– Traumatismo y aspiraciones durante la colonoscopia. –– Pólipos: adenomatosos, hiperplásicos y linfoideos. –– Colitis. –– Enfermedad inflamatoria intestinal (zonas de hipervascularidad focal de la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. –– Isquémica. –– Infecciosa (sífilis, Pneumocystis). –– Posradiaciones.
las células con concentración creciente de alcohol, la aclaración del espécimen con glicerol y su observación posterior al microscopio estereoscópico de disección. Microscópicamente, la ectasia vascular consiste en vasos dilatados, distorsionados, de paredes delgadas, tapizados de endotelio y pequeña cantidad de músculo liso. En su estructura se observan, venas ectasiadas, vénulas y capilares. Al comienzo, lo anormal es la presencia de venas submucosas dilatadas y tortuosas a menudo en zonas en las que los vasos de la mucosa tienen aspecto normal. Las lesiones más extensas, los vasos dilatados y deformados atraviesan la muscular de la mucosa y llegan a la mucosa, y en las más severas la mucosa es reemplazada por un laberinto de conductos vasculares dilatados y distorsionados. Las arterias agrandadas y las venas de pared gruesa ocasionalmente se ven en lesiones avanzadas en las que la unidad arteriola-capilar-vénula se reduce a una pequeña fístula arteriovenosa. Las arterias agrandadas de paredes gruesas son típicas de las malformaciones arteriovenosas congénitas.
Angiografía selectiva: se utiliza para identificar el sitio y la naturaleza del sangrado activo, y también permite identificar algunas lesiones vasculares incluso después que el sangrado se ha detenido. Los cuatros signos angiográficos son: una vena tortuosa, dilatada, de vaciado lento y de densidad opaca, un penacho vascular en forma de oval, o racimos en la arteria ileocólica (se ven mejor en la fase arterial y persiste en la fase venosa comunicado con una vena intramural tortuosa y dilatada), una vena de llenado precoz (se ve en la fase arterial dentro de los 4 o 5 s de la inyección) y la extravasación del material de contraste (aparece en la fase arterial de la angiografía y se mantiene durante todo el estudio), el cual identifica el sitio de sangrado cuando el volumen es por lo menos de 0,5 mL/min, pero no contribuye al diagnóstico de ectasia, es decir en ausencia de otros signos de ectasia vascular sugiere una causa diferente de sangrado. La vena de vaciado lento persiste en la fase venosa, después del vaciado del resto de las venas mesentéricas. Gammagrafía del sangrado intestinal: se indica para determinar si el paciente está sangrando activamente y localizar el sitio.
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico histológico Requiere de técnicas especiales para su identificación desde el punto de vista anatomopatológico. Casi todas son identificadas mediante la inyección de goma silicona en la vasculatura colónica, la deshidratación de
A diferencia de las lesiones vasculares neoplásicas o congénitas del tracto digestivo, la ectasia vascular no se asocia con angiomas cutáneos o viscerales.
Tratamiento En más del 90 % de los casos el sangrado se detiene espontáneamente. El 30 % requiere de gastrectomía parcial o de resección del colon izquierdo para tratar el sangrado. El tratamiento de la ectasia vascular no sangrante detectada incidentalmente por colonoscopia es conservador. En la mayoría de los pacientes el sangrado se puede controlar sin cirugía, lo cual evita la alta morbimortalidad de una cirugía de urgencia. El uso de una infusión de vasopresina intravenosa (0,4 unidades/min) a través del mismo catéter de angiografía detiene la hemorragia en más del 80 % de los casos con extravasación comprobada. La vía intravenosa y la intra-arterial es mejor para el control del sangrado por ectasias vasculares del colon izquierdo, mientras que la mejor vía para el control del sangrado por ectasias vasculares en el intestino delgado y colon derecho es por la vía intra-arterial. El uso de estrógenos conjugados, se ha usado en pacientes con el fin de detener el sangrado. Los mecanismos de acción de estos agentes se desconocen, aunque se atribuye efectos procoagulantes y daño
Capítulo 117. Patologías vasculares del intestino delgado
endotelial. No obstante, a pesar de los estudios que se han realizado los resultados siguen siendo contradictorios. Terapéutica endoscópica: para la ablación de las lesiones vasculares a través del uso de la colonoscopia son argón plasma y el láser de neodiniotitrio-aluminio-granate, esclerosis, electrocoagulación monopolar y bipolar y sonda de calor (son los más usados).. Los principales riesgos de la terapia termal en las ectasias vasculares colónicas son el sangrado severo posterior en 5 % de los casos y el síndrome poscoagulación en 1,7 % de los pacientes. Se debe suspender previo a todo tratamiento endoscópico el uso de aspirina, de antinflamatorio no esteroideo, anticoagulantes y los antiplaquetarios al menos entre 7 y 10 días antes de realizarla. Cirugía: en pacientes con sangrado y ectasias vasculares localizadas en el colon derecho por colonoscopia o angiografía; la hemicolectomía derecha es el tratamiento de elección si: –– El sangrado continúa. –– No se cuenta con endoscopista experto en ablación transcolonoscopica. –– La ablación endoscópica no tuvo éxito o no fue posible por razones técnicas. En pacientes sometidos a este tratamiento, puede ocurrír una recurrencia del sangrado en hasta el 20 % de los casos. La colectomía subtotal se debe hacer solo como último recurso, es decir, cuando persiste el sangrado hasta en el activo, si el angiograma normal y los hallazgos de la colonoscopia resultan negativos o carecen de utilidad.
Pronóstico La evolución de las ectasias vasculares de colon es benigna en personas sanas asintomáticas y el riesgo de sangrado es bajo. El tratamiento endoscópico no es seguro. El manejo de las ectasias vasculares sangrante consta de tres etapas: –– Diagnóstico. –– Control de la hemorragia aguda. –– Tratamiento definitivo por ablación colonoscópica o resección quirúrgica. En el capítulo Gastritis aguda y crónica se explica la ectasia vascular gástrica antral (estómago en sandía) y gastropatía portal hipertensiva.
Colopatía portal Término utilizado para describir las manifestaciones vasculares de la hipertensión portal en el colon (véase
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capítulo 85, “Gastritis aguda y crónica”). Incluye las hemorroides, várices y telangiectasias aracnoideas.
Diagnóstico clínico Desde el punto de vista clínico pueden ser asintomáticas o producir cuadros de sangramiento bajo, de variada intensidad en pacientes con antecedentes de cirrosis hepática con hipertensión portal. Otro síntoma es la anemia asociada a astenia y decaimiento generalizado.
Exámenes complementarios Colonoscopia: las lesiones mucosas observadas en la colopatía portal son similares a la gastropatía portal hipertensiva; pueden tener un aspecto difuso igual al de la colitis, con granulaciones, eritema y friabilidad. Sangre oculta positiva.
Tratamiento Las lesiones de la colopatía portal se trata con las mismas terapias térmicas que la ectasia vascular gástrica antral y la gastropatía portal hipertensiva.
Lesión de Dieulafoy (exulceración simple) Dieulafoy la llama como lesión exulcerativa simple, dado que piensa en un inicio que se trataba de una lesión ulcerosa en estómago. También ha sido denominada como aneurisma arteriosclerótico, el cual no se usa dado que el calibre de las paredes arteriales es uniforme en todo su recorrido y no muestra rasgo de arteriosclerosis. Constituye una de las causas poco frecuente de hemorragia digestiva. Por lo general se presenta en estómago, seguido en menor frecuencia de intestino delgado o colon. Más frecuente en hombres que en mujeres (2:1) con edad promedio de 56 años.
Fisiopatología La anormalidad vascular consiste en la presencia de arterias persistentes de gran calibre en la submucosa y en algunos casos, en la mucosa, típicamente con un pequeño defecto en la mucosa suprayacente. Existe la teoría de que la presión focal de estos vasos pertinentes de gran calibre va adelgazando a la mucosa que los cubre y lleva a la erosión de la pared vascular expuesta, lo cual provoca hemorragia.
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Parte IX. Intestino delgado
Diagnóstico clínico
Tratamiento
Clínicamente se presenta con cuadros de hematemesis o melena masiva, no precedida de ningún síntoma gastrointestinal y seguida de sangrado severo intermitente durante varios días. Muestra un alto índice de mortalidad en pacientes mayores, cerca del 80 % antes de la endoscopia, lo cual se debe a la no ubicación por endoscopia del sitio del sangrado y a la necesidad en muchos casos de la cirugía de urgencia.
Una vez localizado la lesión se procede al tratamiento endoscópico (terapia inyectable, sonda de calor, láser, coagulación con plasma de argón, ligadura con banda y colocación con hemoclip.
Exámenes complementarios Endoscopia superior: se localiza el sitio de sangrado, el cual se sitúa a 6 cm de distancia distal a la unión cardioesofágica, en donde las arterias son más grandes. No obstante, se pueden localizar otras lesiones en lugares extragástricos, como el esófago, el intestino de delgado y colon-recto. Angiografía: es la técnica de elección, que permite localizar y tratar estas lesiones.
Bibliografía Blich, M., et al. (2003). Somatostatin therapy ameliorates chronic and refractory gastrointestinal bleeding caused by diffuse angiodysplasia in a patient on anticoagulation therapy. Scand J Gastroenterol, 38(7),801-803. Hahne, M., Adamek, H.E., Schilling, D., et al. (2002). Wireless capsule endoscopy in a patient with obscure occult bleeding. Endoscopy, 34(07),588-590. Junquera, F., Saperas, E., et al. (2007). Long-term efficacy of octreotide in the prevention recurrent bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Am J Gastroenterol, 102(2),254-260. Pate, G.E., Mulligan, A. (2004). An epidemiological study of Heyde’s syndrome: anassociation between aortic stenosis and gastrointestinal bleeding. J Heart Valve Dis, 13(5),713-716. Vincentelli, A., Susen, S., et al. (2003). Acquired Von Willebrand syndrome in aortic stenosis. N Engl J Med, 349(4),343-349.
Capítulo 118 ENTEROPATÍA PERDEDORA DE PROTEÍNA Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco
La enteropatía perdedora de proteínas o gastroenteropatía perdedora de proteínas es la expresión clínica de varias enfermedades gastrointestinales y extradigestivas, que se asocian con una pérdida excesiva de proteínas séricas a través del tubo digestivo o de la incapacidad de este para absorber las proteínas, lo cual conlleva a una hipoproteinemia. Es considerada más un síndrome que una enfermedad. Puede ser una enfermedad autolimitada o transitoria. Se describen más de 80 enfermedades capaces de dar origen a una enteropatía perdedora de proteínas. Esta pérdida ocurre en cualquier segmento del tracto digestivo. En condiciones normales el tracto gastrointestinal es responsable de alrededor del 10 % de la pérdida normal de proteínas plasmáticas y que en trastornos gastrointestinales diversos esa pérdida entérica de proteínas puede ser significativamente mayor.
Clasificación La enteropatía perdedora de proteínas puede ser clasificada: –– Según su etiología (múltiples). –– Su origen (primario o secundario). –– El tipo de lesión o daño de la mucosa que conlleva a la pérdida de proteínas: • Ulcerativas o erosivas: provocan pérdida de un exudado rico en proteínas del plasma. • Exudativa: aumento de la permeabilidad a las proteínas del plasma. • Obstrucción vascular o linfática: origina una pérdida directa de linfa que contiene proteínas plasmáticas.
Etiología Como se menciona en la clasificación de la enteropatía perdedora de proteínas, puede estar presente en múltiples trastornos tanto digestivos como extradiges-
tivos, es decir de origen primario o secundario. En la tabla. 118. 1, se expone la clasificación etiológica de la EPP, según su mecanismo de producción.
Fisiopatología En condiciones fisiológicas, la mayoría de las proteínas presentes en la luz del tracto gastrointestinal proceden: cerca del 20 al 30 g/día de las secreciones de origen salival, gástrico, biliar, pancreático y mucoso. Otros 30 g/día de proteínas que provienen de las células epiteliales que se descaman del ápice de las vellosidades y 2 g de los enterocitos destruidos, es decir son de origen endógeno. Estudios realizados por métodos diversos (depuración de ceruloplasmina,-Cu67, la albúmina-Cr51 o la α1 -AT) para evaluar la pérdida de proteínas en sujetos normales demuestran que la pérdida entérica diaria corresponde a menos del 1 al 2 % del conjunto de proteínas del suero, y que la pérdida entérica de albúmina es menor del 10 % de catabolismo total de la albúmina. En las personas normales la cantidad total de albumina es alrededor de 4 g/kg en la mujer y de 4,7 g/kg en el hombre con vida media de 20 días y velocidad de síntesis hepática de 0,5 g/kg/día, que iguala a la velocidad de degradación. Los cálculos relacionados con el catabolismo de albúmina plasmática indican una degradación diaria entre 6-10 %, del cual el 10 % ocurre en el intestino. Por lo tanto los niveles de proteína sérica reflejan el equilibrio entre la síntesis y el metabolismo proteicos, con pérdidas gastrointestinales que contribuyen solo en una proporción escasa al metabolismo proteico total. No obstante, en muchas afecciones este balance puede estar notablemente alterado, donde la enteropatía perdedora de proteínas constituye el evento principal de la enfermedad (primario), o en otras ocasiones ser secundario al proceso patológico.
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Parte IX. Intestino delgado
Tabla 118.1. Clasificación etiológica de la enteropatía perdedora de proteínas, según su mecanismo de producción Mecanismo
Etiología
Mucosa normal: aumento de la permeabilidad Gastroenteropatía asociada al Sida Gastroenteritis agudas virales Gastritis alérgica Enfermedad celíaca Alergia a las proteínas de la leche de vaca Enterocolitis inducida por la leche y soya Enfermedad de Menetrier (gastropatía hipertrófica gigante) Gastritis por Helicobacter pylori Esprue celíaca Deficiencia de vitamina B12 Colitis linfocítica Gastroenteritis eosinofílica Gastropatía hipertrófica hipersecretora Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Parasitismo: giardiosis, esquistosomiasis, nematodiasis, estrongiloidiosis. Lupus eritematoso sistémico Púrpura de Schönlein-Henoch Esprue tropical Ectasia vascular (gástricas y clónicas) Mastocitosis Seudobstrucción intestinal crónica Enteropatía autoinmune Enfermedad de Hirschsprung Daño de la mucosa con erosiones o úlceras: Esofagitis severa por reflujo exudado de proteínas Extensas quemaduras por cáusticos Enfermedad de Behçet Síndrome carcinoide Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Gastritis y duodenitis erosivas Síndrome de Zollinger-Ellison Carcinomas gastrointestinales Gastritis por Helicobacter pylori Yeyunoileitis ulcerosa idiopática Amiloidosis Sarcoma de Kaposi Linfoma Neurofibromatosis Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedad de cadena α Diarreas infecciosas: Clostridium difficile y Shigella Enterocolitis necrotizante Enteritis posradiación Enterocolitis seudomembranosa Poliposis múltiple Colitis granulomatosa Colitis posradiación Obstrucción linfática o vascular: pérdida de Enfermedad veno-oclusiva linfa Enfermedad cardiaca Enfermedad de Crohn Angiomas y hemangiomas Malrotación intestinal Endometriosis intestinal Fístulas linfoentérica Linfoma Trombosis de la vena mesentérica Gastroenteropatía por hipertensión portal Enfermedad linfoproliferativa postrasplante
Capítulo 118. Enteropatía perdedora de proteína
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Continuación Tabla 118.1 Mecanismo
Etiología
Tuberculosis y sarcoidosis mesentérica Mesenteritis esclerosante Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Whipple Linfagiectasia intestinal (primaria o secundaria) Primaria (congénita): Familiar, esporádica. Asociada a alteración genética: Síndrome de Turner Síndrome de Noonan Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber Secundaria: Enfermedades cardiacas: pericarditis constrictiva, cardiopatías congénitas (defectos del atrio septal), cardiomiopatías, enfermedad cardiaca metabólica (mixedema), insuficiencia cardiaca congestiva o ambas Síndromes posquirúrgicos: técnica de Fontán, de Glenn y de Mustard Infecciones (tuberculosis, peritonitis) Neoplasias Fibrosis retroperitoneal de la enteritis regional Radiación
Los mecanismos que conducen a esta son: –– M ucosa normal con alteración de la permeabilidad del daño celular o de la pérdida de células. –– Lesiones inflamatorias de la pared gastrointestinal: erosiones o úlceras. –– Obstrucciones linfáticas, vasculares o ambas. Alteraciones de la permeabilidad: las modificaciones de la permeabilidad vascular pueden influir en la concentración de las proteínas séricas del líquido intersticial, que dan origen al paso de fluidos intravasculares a los tejidos, a la luz intestinal o a ambos, lo cual repercute sobre la magnitud de la pérdida proteica por la mucosa entérica, como sucede en algunas alergias alimentarias, la gastroenteritis eosinofílica, la mastocitosis, el sobrecrecimiento bacteriano, infecciones parasitarias, la enfermedad de Menetrier, infección por Helicobacter pylori y en la enfermedad celíaca. En estas el daño de epitelio gastrointestinal aumenta la superficie de pérdida de células epiteliales y provoca una pérdida excesiva de proteínas. Un ejemplo de aumento de la permeabilidad vascular sin daño de la mucosa epitelial es lo que ocurre en la vasculitis lúpica (vasculitis mesentérica) que produce isquemia intestinal, edema y alteración de la permeabilidad vascular intestinal. Lesiones inflamatorias de la pared gastrointestinal: erosiones o úlceras. Cuando existen ulceraciones o erosiones de la mucosa e inflamación ya sea de ma-
nera difusa o localizada y secundaria a enfermedades malignas o benignas, la barrera epitelial desaparece y las macromoléculas del espacio intersticial difunden libremente hacia la luz del intestino. En esta situación coexisten alteraciones tanto de la permeabilidad capilar como de la circulación linfática, este es el mecanismo que explica la enteropatía perdedora de proteínas en las enfermedades inflamatorias intestinales. El grado de pérdida proteica depende de la severidad de la destrucción celular y de la inflamación y la obstrucción linfática asociadas. El ejemplo clásico son las úlceras que se originan en la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y seudomembranosa que provocan una pérdida grave de proteínas. Es de resaltar que la pérdida de proteínas en los pacientes con neoplasias malignas no solo ocurre por la disminución de la síntesis de albúmina sino por la pérdida excesiva a nivel entérico. Obstrucción linfática, vascular o ambas: la obstrucción de los vasos linfáticos puede ser de naturaleza congénita o adquirida, es un mecanismo que determina severa afectación en el paciente, siendo la linfangiectasia intestinal primaria o secundaria su principal exponente. La obstrucción del drenaje linfático del intestino origina una dilatación de los conductos linfáticos intestinales, que ocasiona una ruptura de los vasos quilíferos intestinales con salida de linfa a la luz del intestino, con una pérdida crónica de proteínas plasmáticas (albúmina
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Parte IX. Intestino delgado
y ceruloplasmina), grasas (quilomicrones), linfocitos e inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM) en la luz intestinal y por las heces, produciendo hipoalbuminemia y esteatorrea. En la etiopatogenia de la obstrucción de los linfáticos de origen cardiaco o vascular, las proteínas se pierden al existir un incremento de la presión en el sistema venoso central, lo cual provoca un aumento de la resistencia al flujo de la linfa desde el conducto torácico a la circulación general, esto produce congestión de los sinusoides hepáticos y dilatación de los linfáticos intestinales, lo cual facilita la pérdida dentro del tracto digestivo de la linfa rica en proteínas. La pérdida de proteínas séricas en pacientes con enteropatía perdedora de proteínas es independiente de sus pesos moleculares y por lo tanto, la fracción de proteínas intravasculares que se degradan por día, es la misma para proteínas diferentes, como la albúmina, la IgG, IgA, IgM y ceruloplasmina. Por el contrario en el síndrome nefrótico las proteínas que se pierden son de bajo peso molecular como la albúmina. La obstrucción linfática puede provocar linfocitopenia con alteraciones de la inmunidad celular. En general, sea cual sea el mecanismo por el cual las proteínas plasmáticas llegan a la luz del tracto gastrointestinal, estas son degradadas por las enzimas gástricas, pancreáticas y del intestino delgado hasta aminoácidos, reabsorbiéndose por los transportadores específicos y puesta nuevamente en circulación. Cuando la velocidad de pérdida proteica excede a la capacidad corporal de síntesis, sobreviene la hipoproteinemia. Además de la hipoproteinemia, la enteropatía perdedora de proteínas puede ocasionar disminución de la concentración de otros componentes en el suero, como lípidos, hierro y oligoelementos.
Diagnóstico clínico El espectro clínico es muy amplio, este puede abarcar desde edemas, diarreas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, hipocalcemia hasta esteatorrea, los cuales dependen de la enfermedad subyacente que esté causando la enteropatía perdedora de proteínas (Tabla 118.2). En algunos casos es llamativo el retraso del desarrollo. La evaluación inicial de un paciente con enteropatía perdedora de proteínas está basada en el método clínico con la elaboración de la historia clínica y el examen físico cuidadoso, el estudio metabólico completo, niveles de magnesio, calcio y hemograma con fórmula leucocitaria.
Tabla. 118.2. Manifestaciones clínicas de la enteropatía perdedora de proteínas Síntomas y signos Edema (de decúbito, facial, extremidades superiores, unilateral) Anasarca es rara Obstrucción linfática: edema unilateral Diarreas Malabsorción de grasas, carbohidratos, y de vitaminas liposolubles
Por lo general las manifestaciones clínicas obedecen al trastorno gastrointestinal que se origina por lo que se expresa con pérdida proteica entérica excesiva, siendo la hipoproteinemia la secuela clínica más común, que se refleja en una disminución de los niveles de albúmina, gammaglobulinas (IgG, IgA, IgM pero no IgE), fibrinógeno, lipoproteínas, α1 antitripsina, transferrina y ceruloplasmina, hecho que se traduce en la clínica por edema generalizado, ascitis y diarreas. Al examen físico se aprecia y se palpa el edema, que se origina al existir una disminución de la presión oncótica del plasma que trae como resultado edema en decúbito, que en la obstrucción linfática el edema tiende a ser unilateral en la extremidad superior y facial. Varias gastroenteropatías perdedoras de proteínas pueden cursar con malabsorción de grasas, de hidratos de carbono o de ambas, lo cual da origen a diarrea, esteatorreas y deficiencias de vitaminas liposolubles. La ascitis y el derrame pleural o pericárdico son menos comunes y cuando ocurre hace pensar en problemas cardiovasculares, lo que obliga a realizar un examen exhaustivo cardiovascular. La ascitis puede ser debida a hipoalbuminemia, o ser quilosa por la existencia de anormalidades de los linfáticos en áreas extraintestinales. La tetania ha sido reportada en algunos casos pero no es usual.
Exámenes complementarios Cuando se está en presencia de una hipoproteinemia inexplicable en ausencia de enfermedad hepática, desnutrición y de enfermedad renal se debe hacer el diagnóstico presuntivo de enteropatía perdedora de proteína. Medición de las macromoléculas radiomarcadas fecal: es el método de referencia para el diagnóstico de esta enfermedad, se usa, por ejemplo, albúmina-Cr51, la cual se administra por vía intravenosa, pero tiene algunas desventajas importantes como la exposición a la radioactividad, el costo elevado y el periodo prolongado para recolectar materia fecal y sangre de (6 a 10 días).
Capítulo 118. Enteropatía perdedora de proteína
La albúmina marcada indica la pérdida de proteínas en grado variable. Aclaramiento de la concentración fecal de α1 antitripsina: se ha desarrollado este método por las razones expuestas anteriormente, como método alternativo de detección de la pérdida entérica de proteínas que se usan en la actualidad. La α1 antitripsina es una glucoproteína de 50 000 D, de tamaño similar a la albúmina, se sintetiza en el hígado. Representa el 5 % del contenido proteico total, resistente a la proteólisis, no se absorbe ni se excreta en forma activa y en condiciones normales se encuentra en concentraciones bajas en las heces. Por lo tanto, su excreción fecal se puede utilizar como un marcador indirecto de la pérdida entérica de albúmina. El aclaramiento de la concentración fecal de α1 antitripsina ha sido desarrollado con éxito y se ha generalizado su uso para confirmar la enteropatía perdedora de proteínas. Los valores normales pueden ser de 3 a 4 mg/g de heces secas. Existen algunos factores que pueden dar resultados falsos positivos de incremento de excreción de α1 antitripsina en heces como son: depuración mayor de 24 mL/día, cuando no hay diarreas, o supera los 56 mL/día en personas con diarreas, valores considerados como normales. No se debe utilizar su medición en lactantes por la alta concentración que existe en el meconio, ni para medir la pérdida proteica gástrica, porque se degrada con pH gástrico inferior a 3. No obstante, estudios recientes señalan que el uso de inhibidores de la bomba Na+/K+ (lanzoprazol), evita la degradación de la α1 antitripsina, permitiendo la detección de la gastropatía perdedora de proteínas. El estudio de sangre oculta positiva, puede falsear el resultado de α1 antitripsina, debido al aumento de la tasa de depuración. Las heces ácidas pueden dar un falso resultado. Electroforesis de proteínas: se constata una hipoproteinemia, hipoalbuminemia con reducción de las gammaglobulinas (IgG, IgM, IgA), con α y β normales. Pruebas de proteínas séricas disminuidas: ceruloplasmina, α1 antitripsina, fibrinógeno, transferrina, proteínas unidas a hormonas. Lipoproteínas séricas: disminuidas. Pruebas de inmunidad celular: disminuidas y se presenta una linfocitopenia. Estudio radiológico del intestino delgado: solo muestra como signos de interés la existencia de edema en los pliegues de la mucosa, unido a dilatación de asas y floculación de bario, elementos que se pueden observar en estados de malabsorción intestinal por cualquier causa.
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Gammagrafía o centellograma: con albúmina sérica humana marcada con tecnecio 99m (HSA-Tc99m); es una prueba poco sensible, pero específica para determinar el sitio de pérdida proteica gástrica o entérica. También se usa para monitorear la terapia. Linfocentellografía con dextrán marcado con Tc99m: es otro método para determinar la pérdida de proteína entérica. El dextrán marcado con Tc99m es un polisacárido hidrosoluble que no se une a las proteínas plasmáticas o intersticiales ni es fagocitado en el intersticio. Su absorción y distribución rápida permite hacer estudios cualitativos o cuantitativos de la cinética linfática, útil para el diagnóstico de linfangiectasia intestinal. La tomografía axial computarizada puede demostrar la estructura mesentérica anormal, la cual puede aparecer hiperdensa con un infiltrado de aspecto nodular y aumento del espesor de la pared intestinal. La biopsia per-oral de estómago, duodeno y yeyuno revela las alteraciones morfológicas de las entidades que originan a la enteropatía perdedora de proteínas. El diagnóstico finalmente se orienta en presencia de edema, principalmente asimétrico, y las manifestaciones digestivas, con la confirmación del aumento de la pérdida de proteína intestinal por la prueba de albúmina marcada y el aspecto histológico de la mucosa intestinal. Otros datos de laboratorio deben incluir proteína C reactiva, tiempo de protrombina y tiempo parcial de protrombina, ferritina y capacidad de unión del hierro, función tiroidea, prueba de sangre oculta en materia fecal y análisis de orina. En los pacientes con diarrea se debe tomar una muestra de materia fecal para búsqueda de huevos, parásitos y esteatorrea. En caso de esteatorrea, se realizan estudios diagnósticos dirigidos al tracto gastrointestinal superior y la evaluación radiológica del intestino delgado. De no haber diarrea, la investigación clínica se enfoca en los síntomas del paciente. En ocasiones hay que realizar una esófago-gastroduodenoscopia, enteroscopia o videocolonoscopia con toma de biopsia. Los procesos retroperitoneales como las neoplasias, fibrosis y las enfermedades pancreáticas se evalúan mediante la tomografía axial computarizada. Cuando los resultados obtenidos no son concluyentes, hay que considerar la evaluación cardiaca y linfoangiograma o centellograma con dextrán marcado con Tc99m. Cuando el diagnóstico se mantiene sin resultados concluyentes, se debe recurrir a la laparotomía explora-
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Parte IX. Intestino delgado
dora o la laparoscopia por mínimo acceso para excluir la posibilidad de una neoplasia oculta. En fin, ante la sospecha de enteropatía perdedora de proteínas, se debe seguir el siguiente algoritmo para definir su diagnóstico (Fig. 118.1).
Tratamiento El tratamiento de la enteropatía perdedora de proteínas debe estar encaminado a la corrección de la enfermedad causal. En las enfermedades que afectan el estómago, como la gastropatía hipertrófica gigante, la gastrectomía revierte la pérdida proteica, pero antes de la cirugía es necesario descartar el Helicobacter pylori y tratarlo si está presente. Las enfermedades cuya causa es infecciosa como la enfermedad de Whipple y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, requieren la administración de antibióticos, así como el uso de interferón γ, más trimetoprim-sulfametoxasol en la enfermedad de Whipple ha sido reportado por algunos autores. En la linfangiectasia intestinal debe estar dirigido hacia dos objetivos: reponer las pérdidas proteicas y disminuir la hiperpresión linfática, esta se consigue mediante medidas dietéticas con restricción de grasas o su sustitución por triglicéridos decadena media. Las calorías deben ser administradas a expensas de carbohidratos y de proteínas de buena calidad. Otras medidas son la reposición de albúmina de acuerdo
a su deficiencia. Los esteroides se han utilizado con éxito en algunos pacientes, y en los casos refractarios puede ensayarse el tratamiento con ácido tranexámico u octreótido. En las afecciones en que la causa secundaria tiene un tratamiento médico o quirúrgico, la terapia específica de la enfermedad causal, como resulta en la enfermedad celíaca, las enfermedades inflamatorias del intestino o la corrección de las técnicas quirúrgicas, como la de Fontán, permiten alcanzar la regresión de la dilatación. Las pérdidas proteicas entéricas por neoplasias requieren del tratamiento oncológico específico. El tratamiento de sostén puede reducir la incidencia de síntomas secundarios. Los diuréticos, aunque no son lo habitualmente útiles para tratar el linfedema, disminuyen el edema del decúbito que acompaña a la hipoalbuminemia y alivia las molestias. Las medidas compresivas, si se usan de manera apropiada, pueden aminorar el edema en los pacientes con hipoalbuminemia y linfedema. Hay que prestar cuidado especial a la piel para prevenir el esfacelo cutáneo y la celulitis. Para disminuir el riesgo de trombosis venosa se debe orientar la práctica de ejercicios y la deambulación frecuente. El objetivo terapéutico de la enteropatía perdedora de proteínas debe estar encaminado a identificar la causa e intervenir de forma directa modificando la dieta y realizando tratamiento médico o quirúrgico, de esta forma más de la mitad de los pacientes tienen una remisión completa o parcial de la pérdida proteica, el edema y otros síntomas asociados.
Fig. 118.1. Algoritmo para definir el diagnóstico de enteropatía perdedora de proteínas. (EPP). *Rayos X TID: radiografía de intestino delgado.* TAC: tomografía axial computarizada.
Capítulo 118. Enteropatía perdedora de proteína
Pronóstico En la linfangiectasia primaria la respuesta al tratamiento dietético es en general satisfactoria. La dieta escasa en lípidos de cadena larga es necesaria para coadyuvar en la resolución del cuadro clínico, sin embargo en ocasiones, el linfedema periférico puede persistir de forma crónica o hasta permanente. Ya se ha hecho referencia cuando se trata de una enteropatía perdedora de proteína de causa secundaria, donde el diagnóstico y el tratamiento permiten alcanzar la recuperación en la infancia, con el consiguiente crecimiento y desarrollo adecuado.
Bibliografía Greenwald, D.A. (2010). Protein losing enteropathy. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ eds. Sleisenger&Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; chap 28. Kurotwa, G., Takayama, T., Sato, Y., et al. (2001). Primary intestinal Lymphangiectasia succesfully treated whit octreotide. J Gastroenterol, 36, 129-132. Maes, B., De Wolf-Peeters, C. (2002). Marginal zone cell lymphoma - an update on recent advances. Histopathology, 40,117-126. Piña-Oviedo, S., Ortiz-Hidalgo, C. (2007). Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar del tejido linfoide asociado
1257
a mucosas (linfoma MALT). Evolución histórica y conceptos actuales. Gac Med Mex, 143 (3), 237-244. Remstein, E., Dogan, A., Einerson, R., et al. (2006). The incidence and anatomic site specificity of chromosomal translocations in primary extranodal marginal zone B- cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) in North America. Am J SurgPathol, 30(12),1546-1553. Semrad, C.E., Powell, D.W. (2007). Approach to the patient with diarrhea and malabsorption. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; chap 143. Siewert, E., Lammert, F., et al. (2006). Eosinophilic gastroenteritis with severe protein-losing enteropathy: successful treatment with budesonide. Dig Liver Dis, 38(1),55-59. Troeger, H. (2007). Effect of chronic Giardia lamblia infection on epithelial transport and barrier function in human duodenum. Gut, 56, 328-335. Landzberg, B.R., Pochapin, M.B. (2001). Protein-losing enteropathy and gastropathy. Curr Treat Options Gastroenterol, 4,39-49. Rychik, J. (2007). Protein-losing enteropathy after Fontan operation. Congenit Heart Dis,2,288-300. Sato, T., Chiguchi, G., Inamori, M., et al. (2007). Protein-losing gastroenteropathy and gastric polyps:Successful treatment by Helicobacter pylori eradication. Digestion,75,99. Takeda, H., Ishihama, K.,Fukui,T., et al. (2003).Significance of rapid turnover proteins in protein-losing gastroenteropathy. Hepatogastroenterology,50,1963-1965. Touibia, N., Schubert, M.L. (2008). Menetrier’s disease. Curr Treat Options Gastroenterol, 11,103-108.
Capítulo 119 TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS DE INSTESTINO DELGADO Dr. Oscar Manuel Villa Jiménez Dra. Licet González Fabián
Se define como tumor de intestino delgado a todas las neoplasias, benignas o malignas, que se originan de las células que conforman los tejidos del duodeno, yeyuno e íleon. El primer reporte de un tumor de intestino delgado tuvo lugar en el año 1746 por Georginis Hamberger, y correspondía a un carcinoma duodenal perforado. Otros tumores también fueron reportados por Morgagni. A pesar de ser poco frecuentes -solo representan del 1 al 6 % de los tumores de todo el tracto digestivo según diferentes reportes- se muestran con una amplia gama morfológica. De acuerdo con las estadísticas, aproximadamente 60 % de estos son malignos, aunque se considera que realmente existe predominio de los benignos debido a que la mayoría son asintomáticos, y solo se detectan accidentalmente en estudios por otras causas, intervenciones quirúrgicas abdominales y autopsias. La incidencia es variable, puesto que pueden aparecer de forma esporádica o asociados a enfermedades genéticas. Según el Registro Nacional de Cáncer de Cuba, entre los años 2007 y 2008 se reportan en el país un total de 154 tumores malignos del intestino delgado, correspondiendo, el 55,2 % de estos al sexo masculino. La histología más frecuente fue de adenocarcinoma (42 casos), seguido por el linfoma (14 casos) y otros carcinomas (11 casos).
Clasificación Se han propuesto diferentes clasificaciones para los tumores de intestino delgado. Por consenso internacional se emplea la de la Organización Mundial de la Salud para su clasificación histológica, mientras que para la práctica clínica, la más empleada es la que responde al origen celular (Tabla 119. 1) de las neoplasias de mayor frecuencia.
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud: Tumores epiteliales: –– Adenoma: • Tubular. • Velloso • Túbulo-velloso. –– Neoplasia intraepiteliales (displasia) asociado a enfermedad inflamatoria intestinal: • Neoplasia intraepitelial glandular de bajo grado. • Neoplasia intraepitelial glandular de alto grado. –– Carcinomas: • Adenocarcinoma. • Adenocarcinoma mucinoso. • Carcinoma de células en anillo de sello (signet-ring cell). • Carcinoma de células pequeñas. • Carcinoma de células escamosas. • Carcinoma adenoescamoso. • Carcinoma medular. • Carcinoma indiferenciado. –– Carcinoides (neoplasias endocrinas bien diferenciadas): • Tumores de células secretoras de gastrina funcionantes (gastrinoma) o no funcionantes. • Tumores de células secretoras de somatostatina. • EC-cell, neoplasias productoras de serotonina. • L-cell, tumores productores de péptidos similares al glucagón, polipéptido P /polipéptido YY. –– Tumores mixtos carcinoides-adenocarcinoma. –– Paraganglioma gangliocítico. –– Otros: • Tumores no epiteliales. –– Lipoma. –– Leiomioma. –– Tumores estromales gastrointestinales. –– Leiomiosarcoma. –– Angiosarcoma.
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado
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Tabla 119.1. Clasificación de los tumores de intestino delgado según estirpe celular Célula de origen
Benignos
Malignos
Epiteliales Epitelio glandular Adenoma Adenocarcinoma Hamartoma Tumor de Brunner Mesenquimatosos Linfáticos (endotelio y placas de Peyer) Hiperplasia linfomatosa Linfomas Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma Tejido conectivo (fibroblastos) Fibroma Fibrosarcoma Vascular (endotelio) Hemangioma Hemangiosarcoma Linfangioma Linfangiosarcoma Liposarcoma Adiposo Lipoma Neurofibrosarcoma Neural Neurofibroma Ganglioneuroma Vaina neuronal Neurilemoma Schwannoma Endocrinos Argentafines Carcinoide Carcinoide Secundarios Metástasis de melanomas, tumores de colon, recto, estómago, ovario, testículos, páncreas, etc.
–– S arcoma de Kaposi. –– Otros: • Linfomas malignos. –– Enfermedad inmunoproliferativa del intestino (incluye enfermedad de cadenas alfa pesadas). –– Linfoma de células B tipo occidental de MALT. –– Linfoma de células del estrato. –– Linfoma de Burkitt. –– Linfoma de Burkitt atípico o similar a Burkitt. –– Linfoma de células T: • Asociado a enteropatía. • Inespecífico. –– Otros: • Tumores secundarios. • Pólipos. –– Hiperplásicos (metaplásicos). –– Peutz-Jeghers. –– Juveniles.
Etiopatogenia Excepto en determinadas neoplasias en las cuales se ha demostrado predisposición genética, en la gran mayoría no existe un factor etiológico demostrado. Sin embargo, considerando las características anatómicas y fisiológicas del intestino delgado, más que establecer
causas, lo que se ha propuesto son algunos mecanismos hipotéticos por los cuales se justifica la baja incidencia de los tumores a este nivel: –– El contenido del lumen intestinal que llega a este segmento del tracto digestivo es prácticamente líquido y por lo tanto no causa daño directo a la mucosa como lo produce el contenido sólido. –– La acción de posibles agentes carcinogénicos es menos agresiva por el poco tiempo de contacto con la mucosa debido a la motilidad intestinal, el volumen líquido intraluminal con pH alcalino (previene la producción de nitrosaminas), la secreción activa de inmunoglobulina A secretora y la acción metabólica de enzimas locales. –– La microbiota intraluminal a este nivel es inferior que en la del colon, por lo que su acción sobre los ácidos biliares es menor y por lo tanto a este nivel se reduce la conversión de estos a carcinogénicos. –– La re-epitelización de las células mucosas es constante lo que evita que persistan células con alteraciones morfológicas y funcionales, y se eliminen siempre por las heces por desprendimiento fisiológico, evitando así el asentamiento hístico local. –– El valor del tejido linfoide de este segmento intestinal es tan importante que ocupa casi el 70 % de
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todo el tracto digestivo, confiriéndole alto grado de defensa local ante agentes biológicos externos. Entre el grupo de patologías que tienen predisposición a la formación de neoplasias del intestino delgado, están: –– Poliposis adenomatosa familiar. –– Síndrome de Peutz-Jeghers. –– Cáncer de colon hereditario no polipósico. –– Enfermedad de Crohn. –– Enfermedad celíaca. –– Trastornos del estado inmunológico (inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes). –– Enfermedad de Von Recklinghausen (poliposis neurofibromatosa). –– Síndrome de Gardner. –– Síndrome de Cronkhite-Canadá. –– Síndrome de Turcot. –– Síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba. –– Enfermedad de Cowden. Existen además otros factores de riesgo que en diferentes estudios han mostrado alguna relación con las neoplasias intestinales: –– Antecedentes personales de neoplasias del tracto digestivo, tumor de Wilms, enfermedad de Hodgkin, cáncer anal, cáncer de piel de células escamosas. –– Sexo masculino y edad avanzada. –– Dieta rica en grasa animal, carnes rojas, alimentos preservados en sal y ahumados. –– Dieta con excesos de consumo de pan, pastas, arroz y azúcar. –– Consumo de alcohol (cerveza y licores). No demostrado con vinos. –– Tabaquismo. –– Contenido elevado de bilis intraluminal (colecistectomía). –– Ocupaciones como textiles, rurales y estibadores. –– Radioterapias abdominales. –– Cirugía previa del intestino delgado, más aún si está relacionada con neoplasias benignas o malignas. –– Úlceras pépticas recurrentes.
Diagnóstico clínico Debido a su baja incidencia, la sospecha clínica de un tumor de intestino delgado se limita a pacientes con cuadro clínico muy evidente o a los que el diagnóstico es incierto y se profundizan los estudios. Es por esto que en la gran mayoría de los casos el diagnóstico se realiza tardíamente. Los benignos pueden permanecer asintomáticos hasta en 10 % de los pacientes y
son detectados de forma ocasional en laparotomías y autopsias. Aproximadamente 70 % de los tumores sintomáticos son malignos, debutando en pocos casos con metástasis a distancia. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, por lo que desde su comienzo hasta el momento del diagnóstico pueden transcurrir aproximadamente hasta 7 meses, influyendo en esto las características morfológicas del tumor: su localización y extensión segmentaria, luminal e intramural, su tamaño y la presencia o no de ulceraciones. Los síntomas más frecuentes se pueden agrupar según su urgencia: –– No urgentes (síntomas progresivos inespecíficos): • • Dolor abdominal recurrente: más reportado en el periodo posprandial, predominando el tipo cólico por obstrucciones incompletas, las cuales mientras más altas, más se asocian con náuseas y vómitos. Si la ubicación es más baja, se acompañan, además, de borborigmo, distensión y asimetría abdominal, aliviando con el paso del contenido líquido, gaseoso o ambos posestenosis (Síndrome de König). • • Sangrado digestivo crónico leve: generalmente en forma de melena y otras pocas en hematemesis, a causa de lesiones ulcerosas en la superficie neoplásica. Si el tumor es muy pequeño y no causa otra sintomatología, es muy difícil de asociar e identificar con este síntoma. • • Diarreas episódicas: debido a sobrecrecimiento bacteriano por obstrucciones parciales, dilataciones pre- estenóticas y a la formación de fístulas a colon en algunos casos. Puede presentarse también como un cuadro diarreico crónico que hace sospechar la presencia de un tumor carcinoide y linfomas. • • Tumor palpable: hallazgo casual (menos del 25 % de los casos) pero a la vez orientador con alta sensibilidad. Son palpables más los malignos que los benignos, y en ambos casos generalmente responden a tumores de crecimiento extraluminal. • • Afectación del estado general: síntomas que hacen sospechar la presencia de alguna enfermedad neoplásica maligna, como es la anemia y anorexia inexplicable, pérdida de peso, fiebre de origen desconocido, etc. • • Síntomas biliopancreáticos: principalmente ictericia con/sin dolor, recurrente, debido a tumores cercanos a la ampolla de Váter. También puede ocurrir por compresión extrínseca de las vías biliares a causa de tumores extraluminales y adenopatías relacionadas.
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado
–– Urgentes: • Obstrucción intestinal: debido a estenosis tumoral, lo que define un estado muy avanzado y tardío, debido a que es muy difícil impedir el paso del contenido líquido intraluminal aún en estenosis concéntricas. La intususcepción y el vólvulo causado por el tumor intraluminal o extraluminal, respectivamente, son motivos de actos quirúrgicos sobre neoplasias benignas. • Sangrado digestivo agudo severo: ocurre en grandes ulceraciones y cuando se comprometen vasos con débito importante. La magnitud de la gravedad está condicionada además por el tiempo de diagnóstico y localización de la lesión sangrante. Se puede presentar en cualquier modalidad: hematemesis, melena importante y hematoquecia, según localización y velocidad del tránsito intestinal. • Perforación: produce neumoperitoneo y peritonitis graves en la mayoría de los casos. Ocurre en lesiones ulceradas, principalmente en neoplasias malignas o sobre lesiones relacionadas con procesos inflamatorios, en especial con la enfermedad de Crohn. Existen situaciones especiales en las cuales se debe sospechar la presencia de tumores específicos, como por ejemplo: –– Hiperpigmentación de piel y mucosas, en el Síndrome de Peutz-Jeghers, –– Episodios de flushing, en los síndromes carcinoides. –– Tumoraciones cutáneas vasculares, en el Sarcoma de Kaposi y Síndrome de Rendu-Osler-Weber. –– Presencia de adenopatías únicas o múltiples acompañadas o no de hepatoesplenomegalia, muchas veces relacionado con linfomas. A continuación se detallan algunos de los tumores más importantes y citados en la literatura.
Tumores benignos Los adenomas, leiomiomas y lipomas son los más frecuentes. Como antes se ha mencionado, la mayoría son asintomáticos y se descubren de forma accidental. Cuando se manifiestan clínicamente, las formas de presentación más reportadas son el sangrado digestivo oculto, el dolor abdominal y vómitos recurrentes inexplicables. Son extraños en el duodeno (excepto los adenomas que predominan en la porción descendente del duodeno), aumentando su frecuencia distalmente.
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Adenomas: son lesiones generadas a partir de células epiteliales de estirpe glandular, sin cambios histopatológicos de malignidad. Se clasifican a su vez, al igual que en el colon, en: vellosos, tubulares y tubulares vellosos. Aparecen generalmente después de los 30 años de edad. Apenas sobrepasan los 3cm, son sésiles o pediculados, de superficie lisa o lobulada, de coloración rosada o roja, de localización intraluminal-extramural, de mayor frecuencia en duodeno (sésiles) e íleon distal (pediculados). Tienen muy poca degeneración, excepto cuando son parte de una poliposis adenomatosa familiar, donde suelen ser múltiples. Una presentación especial es el adenoma de las glándulas de Brunner, al cual muchos consideran una hiperplasia localizada. Leiomiomas: son los tumores benignos del intestino delgado más sintomáticos, con localización más frecuente en porciones distales (principalmente de yeyuno), originándose de la muscularis propia y muscularis mucosae. También se plantea que pueden ser originados a partir del músculo liso vascular regional. Aparecen generalmente después de los 50 años de edad y tienen un crecimiento intramural, intraluminal y extraluminal, de ahí su presentación clínica variable: sangrado digestivo oculto ligero o severo, por erosión o ulceración de la mucosa (50 %), obstrucción, intususcepción y formación de vólvulos intestinales. Son de tamaño variable, superficie lisa y de coloración similar a la mucosa circundante, con base amplia, consistencia firme, bien delimitadas. En ocasiones pueden tener un crecimiento importante, pudiendo confundirse con una neoplasia maligna (leiomiosarcomas), más aún cuando existe ulceración, siendo criterios de malignidad la presencia de necrosis, pleomorfismo nuclear y gran actividad mitótica. Lipomas: se originan de células grasas maduras de la submucosa, principalmente de localización bien distal, incluyendo la válvula ileocecal o de Bahuin. De crecimiento submucoso bien delimitado y avasculares, suelen tener un tamaño variable entre 1 y 6 cm, ser únicos y pocas veces múltiples, llegando a obstruir la luz en algunos casos, invaginarse en otros e incluso provocar sangrado digestivo por ulceración de la mucosa que los cubre. También se caracterizan por ser de consistencia suave, cubiertos por una mucosa similar a la circundante, conservando, incluso, los pliegues de esta. Su degeneración es prácticamente nula. Hemangiomas: son muy poco frecuentes y se originan en el plexo vascular de la submucosa, con crecimiento polipoideo intraluminal, generalmente múltiples. En los casos con síndrome de Rendu-Osler-Weber, las flebectasias pueden ocupar largos segmentos intes-
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tinales. Tienen una presentación clínica muy escasa, siendo el sangrado digestivo la más importante, ya que aporta estadísticamente el mayor número de casos con esta neoplasia. Otras formas clínicas que se les atribuye es el dolor abdominal recurrente y en algunos reportes la obstrucción intestinal parcial. Existe la clasificación dada por Kaijser para todos los hemangiomas del tracto digestivo que los agrupa en: –– Ectasias múltiples, generalmente en yeyuno. –– Hemangiomas cavernosos, más frecuentes en colon. –– Hemangiomas simples, frecuentemente polipoideos. –– Angiomatosis intestinal que es la presentación del citado síndrome de Rendu-Osler-Weber. Hamartomas: más que neoplasias, son malformaciones estructurales del segmento de intestino delgado en que se originan. Las dos formas más importantes descritas en intestino delgado son: los originados de las glándulas de Brunner, los cuales se caracterizan por ser totalmente asintomáticos, diagnosticándose con frecuencia relativa debido a su localización duodenal, siempre explorada con la endoscopia digestiva superior; y los presentes en el síndrome de Peutz-Jeghers. Este último se debe a un trastorno hereditario con carácter autosómico dominante en la cual existen múltiples (cientos) pólipos hamartomatosos en todo el tracto digestivo con predominio del intestino delgado, de tamaños muy variables en el mismo paciente (entre 0,5 y 3cm), asociados a lesiones hiperpigmentadas melánicas de piel y mucosas. También pueden existir pólipos en mucosa nasal, bronquial y vesical. La principal sintomatología que se presenta en este síndrome son los dolores abdominales recurrentes y la intususcepción, la cual llega a ser tan importante que puede comprometer la vascularización de un segmento intestinal y provocar isquemia de atención quirúrgica urgente. En ambas formas no existe capacidad de malignización, aunque existen algunos reportes de neoplasias malignas derivadas de pólipos adenomatosos, no hamartomatosos, coexistentes en pacientes con Peutz-Jeghers. Fibromas: extremadamente raros, la mayoría diagnosticados por autopsias. Tienen un crecimiento tanto intraluminal como extraluminal. Linfangiomas: apenas se reportan, puesto que son descubiertos accidentalmente. Se considera que se originan por anomalías del desarrollo. Ganglioneuromas y neurofibromas: se generan a partir de las células de los ganglios simpáticos (ganglioneuroma) y del tejido fibroso nervioso (neurofibroma). Son muy raros, excepto cuando se presentan como manifestación intestinal en aproximadamente 20 y 30 % de los pacientes con enfermedad de Von Recklinghausen. En
el caso particular de los ganglioneuromas, pueden ser parte de una neoplasia endocrina múltiple del tipo 2B (MEN-2B) (ejemplo, en carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, etc.), en los cuales se acompañan de otros neuromas mucosos y submucosos a otros niveles, principalmente en la cavidad bucal, y se notifican desde los primeros años de vida. Neurilemomas: se originan en los plexos enterales a partir de las células de Schwann que conforman las vainas nerviosas con el mismo nombre. Aunque se puede emplear en estas neoplasias benignas, el término de Schwannoma se reserva para los tumores malignos que se originan de estas células. Pueden ser únicos o múltiples, de tamaño variable, incluso de volumen considerable y con crecimiento intraluminal y extraluminal, superficie lisa o polilobulada. Sus células presentan inmunorreacción positiva a la proteína S-100. Son muy raros (menos del 10 % de todos los tumores del intestino delgado) y cuando generan síntomas, son igual que en el resto de los tumores, muy inespecíficos e incluyen el dolor abdominal recurrente, la intususcepción y el sangrado digestivo.
Tumores malignos primarios A diferencia de los tumores benignos de intestino delgado, los malignos suelen presentar manifestaciones clínicas en el momento del diagnóstico, aunque muchas veces ya han transcurrido meses desde el comienzo de los síntomas. Pueden aparecer a cualquier edad, pero son más frecuentes entre los 30 y 80 años de vida. En todas las series se reportan los adenocarcinomas como la variación más frecuente seguidas en orden, por el tumor carcinoide, los leiomiosarcomas y linfomas. Estos últimos, sin embargo, son más frecuentes en algunas regiones del planeta, como por ejemplo, en el mediterráneo. En general provocan iguales síntomas que los benignos: sangrado digestivo oculto, obstrucción e intususcepción, dolor abdominal recurrente y masa palpable abdominal. Sin embargo, son más frecuentes en estas neoplasias la presentación con pérdida de peso asociado a estados carenciales por malabsorción, principalmente en los casos en que aparecen las diarreas. Adenocarcinomas: tienen igual origen que los adenomas, pero con variaciones hacia la malignización. Ocupan del 50 al 70 % de todos los tumores malignos del intestino delgado. Son más frecuentes en el sexo masculino y el mayor número de casos se reporta después de los 50 años de edad. Suelen surgir de novo, con progresión adenoma-carcinoma igual que la plateada en los de colon, existiendo
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado
igualmente mutación K-ras y sobrexpresión del gen p53, aunque no es frecuente la mutación del gen supresor APC. Estos tienen presentación generalmente única y proximal, de crecimiento anular e irregular con tendencia a la estenosis y ulceración. Se pueden también presentar en forma polipoidea o como lesión ulcerada única, la cual puede favorecer su extensión a estructuras vecinas a través de la serosa. En ocasiones se ven asociados a patologías que favorecen su desarrollo: poliposis adenomatosa familiar, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, adenomas coexistentes en el síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Gardner, entre otras. Su localización más frecuente es en el duodeno y yeyuno proximal, disminuyendo en frecuencia distalmente, siendo ya extraños en yeyuno medio y distal. Solo los relacionados con la enfermedad de Crohn tienen localizaciones en el íleon. De todos los tumores malignos del intestino delgado, estos son los que más expresión clínica presentan, aunque en el momento del diagnóstico ya puede existir metástasis (80 %) a través de la vía linfática bajo el pensamiento de que se diseminan con facilidad gracias a los vasos quilíferos de cada vellosidad intestinal. Los síntomas principales son: dolor abdominal recurrente, anemia por sangrado digestivo oculto o franco, obstrucción intestinal y pérdida de peso. Cuando se generan cercanos a la ampolla de Váter (hasta en un 65 %),
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se les consideran ampulomas debido a que provocan, igualmente, ictericia intermitente y sangrado digestivo en forma de melenas al ulcerarse. En la tabla 119. 2 se describe la clasificación tumornódulos- metástasis (TNM) de los adenocarcinomas de intestino delgado y su estadificación. Leiomiosarcomas: constituyen más del 65 % del grupo de los sarcomas de intestino delgado, gran parte de estos con tamaño superior a los 5 cm. Comparten todas las características de los leiomiomas, y quizás la única diferencia morfológica consiste en que suelen presentar más ulceraciones, pero sin lugar a dudas, el diagnóstico definitivo es la biopsia que demuestra presencia de necrosis, pleomorfismo nuclear y gran actividad mitótica. Su cuadro clínico es similar a los leiomiomas. Su crecimiento es lento, con más probabilidad de metástasis al momento del diagnóstico, lo que ensombrece el pronóstico. Pueden presentar calcificaciones en su interior. Fibrosarcomas: son tumores generados a punto de partida de fibroblastos con potencial maligno, de crecimiento muy lento, muchas veces del mesenterio. Son lesiones indoloras, amarillas blanquecinas. Pueden aparecer a cualquier edad, incluso al nacimiento (congénitos). En ocasiones solo se diferencian de los liposarcomas luego del estudio anatomopatológico. Dentro de este grupo están los histiocitomas fibrosos de intestino delgado, los cuales son extremadamente raros y suelen
Tabla 119.2. Clasificación tumor- nódulos- metástasis para los adenocarcinomas de intestino delgado Tumor (T) Tx - El tumor primario no puede ser evaluado T0 - No hay evidencia de tumor primario Tis - Carcinoma in situ T1 - El tumor invade la lámina propia o la submucosa T2 - El tumor invade la muscular propia T3 - El tumor invade la muscular propia a través de la subserosa T4 - El tumor invade a través del peritoneo visceral o invade directamente otros órganos o estructuras Ganglios linfáticos regionales (N) Nx - Ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse N1 - No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales N2 - Metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) Mx - La metástasis a distancia no puede ser evaluada M1 - No hay metástasis a distancia M2 - Metástasis a distancia Estadificación según TNM Estadio T N M % de presentación 0 Tis N0 M0 2,7 1 T1 o T2 N0 M0 12 2 T3 o T4 N0 M0 27 3 Cualquier T N1 M0 26 4 Cualquier T Cualquier N M1 32,3
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debutar con dolor abdominal y sangrado digestivo o simplemente por lesiones metastásicas a distancia. En los escasos casos reportados, sus localizaciones han sido en yeyuno e íleon, y puede metastizar, incluso, en el propio tracto digestivo cercano y distal (colon). Liposarcomas: a pesar de constituir el 20 % de los sarcomas de todo el cuerpo, representan un pequeño porciento entre los sarcomas del intestino delgado, generalmente después de la quinta década de la vida, sin diferencias entre sexos. Es poco probable que un lipoma degenere en liposarcoma, aunque algunos autores defienden esta posibilidad por las características comunes y la determinación del lipoblasto (célula mesenquimal con diferenciación adiposa con inmunorreacción positiva a la proteína S-100). Son lesiones generalmente únicas, de color amarillo pálido, con crecimiento variable y cuadro clínico muy inespecífico. Schwannomas: tienen origen y características similares a los neurilemomas, donde en el caso particular de la presentación maligna de estos en intestino delgado, no se relacionan con neurofibromatosis tipo 2 y deben ser diferenciados de los tumores estromales gastrointestinales. Son muy raros (menos de 50 casos citados en la literatura) y la mayoría se localizan en el íleon distal. Suelen ser únicos, con predominio del dolor abdominal por compresión que puede llegar a la obstrucción intestinal. Otros síntomas son la fatiga, la pérdida de peso y el sangrado digestivo. Pueden presentar necrosis intratumoral y llegar a ser masas palpables al examen físico. En pocos casos se ha observado recurrencia intestinal luego de una resección quirúrgica primaria. Linfomatosos: aunque se dedique un capítulo completo a este grupo de tumores, es importante citar en el presente los Criterios de Dawson para definir un linfoma primario de intestino delgado: –– Ausencia de linfadenopatías periféricas. –– Ausencia de linfadenopatías mediastinales en la radiografía de tórax. –– Frotis de sangre periférica normal. –– Durante la laparotomía el compromiso de solo esófago, estómago y el intestino o de solo ganglios regionales. –– Ausencia de compromiso hepático y esplénico; excepto por la diseminación directa de la enfermedad a partir de un foco contiguo.
Tumores secundarios o metastásicos El melanoma es el tumor que más produce metástasis en el intestino delgado, seguido por el carcinoma del cuello uterino, el cáncer colorrectal, el de ovario, el pulmonar y el de mama. Presentan igual sintomatología que la mayoría de los tumores primarios.
Neoplasias con variaciones benignas y malignas Tumores estromales gastrointestinales (en inglés, gastrointestinal stromal tumor-GIST): este tipo de tumores se agrupa antiguamente junto a las neoplasias benignas y malignas de origen mesenquimatoso, pero en la actualidad se reconocen como independientes, debido a que se asocian a anomalías moleculares en dos genes dianas: la expresión del antígeno CD117 (proteína c-kit, receptor transmembrana con actividad tirosincinasa), y PDGFR (codifica la cadena A de los receptores PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Esta característica es similar en las células intersticiales de Cajal presentes en los estratos musculares y en el plexo mientérico (Auerbach) del tracto gastrointestinal, principalmente en la región distal del estómago y proximal del intestino delgado, y es por esto que se sugiere su origen de estas células o de sus precursores.
Diagnóstico clínico Las mutaciones relacionadas con el gen PDGF se localizan en los exones de los cromosomas 18, 12 y 14. Estos hallazgos no son necesarios en el diagnóstico excepto en los casos en que el antígeno CD117 es negativo (5 %). En la práctica clínica estas variaciones suelen analizarse para determinar la posible respuesta a los tratamientos, así como la probable evolución y pronóstico. Aparecen después de los 50 años de edad, con una discreta mayor frecuencia en el sexo masculino. Se presentan usualmente como tumoraciones únicas pálidas, de consistencia firme y crecimiento extramural, intraluminal y extraluminal, centrados en la submucosa, muscular propias o ambas, con mucosa suprayacente intacta. Suelen tener diferentes tamaños, y a medida que aumenta este, más frecuente es la ulceración de la mucosa que lo cubre, la necrosis y su ruptura. Invaden con frecuencia estructuras vecinas o a distancia, lo cual ocurre en 50 % de los casos, afectando principalmente al hígado (65 %) y peritoneo (21 %). El cuadro clínico está relacionado con su localización y tamaño, y no se diferencia del resto de los tumores mesenquimatosos. Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal recurrente, la anemia por sangrado digestivo leve o severo (ulceraciones y rupturas tumorales), y cuadros obstructivos parciales. En algunos casos se consigue palpar una masa tumoral abdominal, la cual se puede confundir con asas delgadas ocupadas debido a la movilidad de estas. Es muy probable que los de mayor tamaño sean malignos, no así en los menores de 2 cm, en los cuales existe bajo índice mitótico, aunque no existe regla en estos criterios (Tabla 119.3).
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado
Tabla 119. 3. Criterios para evaluar el riesgo de comportamiento agresivo de los tumores estromales gastrointestinales Riesgo
Tamaño
Índice mitótico
Muy bajo Bajo Intermedio Alto
<2cm 2 a 5cm <5cm 5 a 10cm >5cm >10cm Cualquier tamaño
<5/50 HPF <5/50 HPF 6-10/50 HPF <5/50 HPF 5/50 HPF Cualquier índice >10/50 HPF
HPF: campos de gran aumento.
En el estudio de los tumores estromales gastrointestinales en los últimos años se ha profundizado en el conocimiento de estos en cuanto a las clasificaciones en dependencia de la celularidad y los modelos pronósticos en dependencia de los más modernos tratamientos antineoplásicos. De estos temas existen múltiples bibliografías dedicadas por grupos de trabajo de alta profesionalidad en todo el mundo (Tabla 119.4).
Tumores carcinoides Constituyen las neoplasias neuroendocrinas más comunes del tracto digestivo, originadas de las células
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enterocromafines de Kulchitsky, células argentafines que cubren las glándulas o criptas de Lieberkühn intestinales (véase capítulo 120 “Tumor carcinoide y síndrome carcinoide”).
Exámenes complementarios El diagnóstico de tumores de intestino delgado muchas veces es accidental por exámenes rutinarios en el estudio de alguno de los síntomas presentados o por otra causa. Otras veces el diagnóstico se realiza durante un acto quirúrgico o endoscópico, principalmente en los cuadros oclusivos y hemorrágicos, respectivamente. Gran parte de los tumores benignos son diagnosticados durante las autopsias. Estudios de hemoquímica: los estudios rutinarios pueden ser normales, excepto en pacientes que presentan sangrado digestivo oculto donde se suele detectar anemia, en otros en que hay toma del estado general que sugiere patología complicada o proceso neoplásico, o en los que existe malabsorción intestinal como complicación. Cuando existe necrosis tumoral, se puede encontrar leucocitosis y neutrofilia. Sin embargo, en el caso particular de los tumores carcinoides, la determinación de una excreción urinaria de 5-hidroxindolacético superior a 30mg/24h es muy sugestiva, mucho más al considerar que estos valores pueden llegar hasta los 1 000mg/24h. Otras
Tabla 119. 4. Clasificación tumor- nódulos- metástasis (TNM) para los tumores estromales gastrointestinales de intestino delgado Tumor (T) Tx - El tumor primario no puede ser evaluado T0 - No hay evidencia de tumor primario T1 - Tamaño del tumor ≤2cm T2 - Tamaño del tumor >2cm y ≤5cm T3 - Tamaño del tumor >5cm y ≤10cm T4 - Tamaño del tumor >10cm Ganglios linfáticos regionales (N) Nx - Ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar N1 - No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales N2 - Metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) Mx - La metástasis a distancia no puede ser evaluada M1 - No hay metástasis a distancia M2 - Metástasis a distancia Estadificación según TNM Estadio T N M I T1 o T2 N0 M0 II T3 N0 M0 IIIA T1 T4 IIIB T2-T3-T4 IV Cualquier T N1 M0 Cualquier T Cualquier N M1 Índice mitótico: Bajo: ≤5 mitosis/50 HPF; Alto: >5 mitosis/50 HPF
Índice mitótico Bajo Bajo Alto Bajo Alto Cualquier Cualquier
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Parte IX. Intestino delgado
determinaciones hematológicas encontradas son las elevaciones de cromogranina A y serotonina en plasma. Existen falsos positivos principalmente por consumo de fármacos como metocarbamol (750 mg) y clorpromacina (25-100 mg), y elevado de algunos alimentos naturales ricos en serotonina (tomate, piña, etc.). Los tumores de duodeno periampulares pueden comprometer la vía biliar con elevación de bilirrubinas. En caso de metástasis hepáticas, la elevación de fosfatasas alcalinas y amino transferasas pueden ser evidentes. El antígeno carcinoembrionario se suele elevar en los tumores malignos. Estudios imaginológicos: –– Ultrasonido abdominal: tiene poco valor en el diagnóstico de los tumores de intestino delgado excepto si existe dilatación de asas con retención de contenido pre- estenosis. Sin embargo, en manos expertas el diagnóstico puede ser sospechado por este medio, principalmente los lipomas y liposarcomas por la densidad de estos. Una vez realizado el diagnóstico por otro medio, entonces si es muy necesario para evaluar extensión y posibles lesiones secundarias intrabdominales. –– Radiografía abdominal simple: poco útil, excepto en tumores abscedados, con calcificaciones (leiomiosarcomas). Sin embargo, es muy eficaz en la evaluación de los pacientes que acuden por alguna complicación (niveles hidroaéreos, asas distendidas, neumoperitoneo, etc.). –– Tránsito intestinal simple o doble contraste por enteroclisis: es quizás el estudio por el que más se diagnostica de forma casual las neoplasias de intestino delgado que no han sido evidenciadas por métodos endoscópicos rutinarios. Para esto se requiere su aplicación bajo control directo y no por horarios predeterminados. Signos radiográficos clásicos como las estenosis y dilataciones de la luz, defectos de lleno, desplazamiento de asas vecinas, manchas suspendidas por ulceraciones tumorales, engrosamiento de pliegues, fístulas y alteraciones mucosa-ileal (linfomas), pueden estar relacionados con neoplasias de intestino delgado. Puede existir floculación y fragmentación indiferente a los cuadros malabsortivos. Permite además especificar la localización del tumor, por lo que brinda la ventaja de poder decidir posteriormente la vía de acceso por estudios endoscópicos (ejemplo, enteroscopia anterógrada o retrógrada). –– Tomografía axial computarizada, resonancia magnética nuclear y enteroresonancia: brindan la posibilidad de evaluar localización, extensión loco-
rregional y otras complicaciones de las neoplasias. Tienen poca sensibilidad para la diferenciación entre los distintos tipos de tumores de intestino delgado. –– Arteriografía selectiva: se realiza a pacientes con sangrado digestivo de origen desconocido, permitiendo realizar el diagnóstico topográfico de la lesión sangrante y sus características. Se requiere de un sangrado de al menos 30mL/1h para su utilidad. Tiene alta sensibilidad en los hemangiomas incluso con menos débito sanguíneo. –– Gammagrafía con octreótido marcado (octreoscan): estudio muy costoso que constituye el patrón de oro para el diagnóstico y localización de un tumor carcinoide primario y sus metástasis con alta sensibilidad y especificidad. –– Tomografía de emisión de positrones: estudio costoso, poco empleado para diagnóstico inicial, no así para re-estadificar pacientes con recidivas postratamiento, principalmente en los linfomas. Estudios endoscópicos: –– C ápsula endoscópica: para muchos considerado este procedimiento dentro del grupo de los estudios imaginológicos, se describe en este apartado por la similitud de sus resultados a los estudios endoscópicos rutinarios. Desde su invención, ha cambiado los algoritmos de conducta ante la sospecha de lesiones del intestino delgado. Su procedimiento es sencillo, no invasivo, el cual permite obtener imágenes en tiempo real de todo el tracto digestivo desde su ingestión hasta su expulsión o consumo de la batería. Estas imágenes se almacenan digitalmente en un dispositivo que porta externamente el paciente y luego se pueden estudiar una y otra vez por grupos de expertos. Brinda imágenes similares a las obtenidas por endoscopia común, aunque en ocasiones no permite precisar correctamente la localización de las lesiones debido a variaciones de la velocidad del tránsito intestinal. Tiene el gran inconveniente de que no permite obtener muestras, puede quedar atrapada en estenosis (requiere retirarla por vía endoscópica o quirúrgica). Es por esto que en pacientes en que se sospeche alguna estenosis intestinal, se emplee primero la cápsula M2A® Patency, la cual se desintegra totalmente pasadas unas 40 h por estar constituida por lactosa en su interior. –– Endoscopia digestiva superior: permite diagnosticar y tomar biopsia de las lesiones del tracto digestivo superior hasta las primeras porciones del yeyuno. Las modernas técnicas de imágenes (NBI,
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado
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FICE, etc.) aumentan la sensibilidad diagnóstica. Tiene la ventaja de que en manos expertas se puede convertir en el mismo instante en la solución terapéutica. Ileocolonoscopia: similar a la endoscopia digestiva superior, permite el diagnóstico de neoplasias en colon e íleon distal, aunque se limita a solo pocas porciones de este último, con cierta dificultad para métodos terapéuticos. Enteroscopia de balón: antes de la introducción de la enteroscopia de doble balón (Fujinon) por Hironori Yamamoto en 1998, el patrón de oro en el diagnóstico de las neoplasias del intestino delgado (excepto en los carcinoides) consistía en la enteroscopia transoperatoria, con altos riesgos de sepsis. Existe sin dudas un antes y un después de la introducción de esta novedosa técnica endoscópica. A pesar de las ventajas de la cápsula endoscópica, es sin dudas la enteroscopia el método diagnóstico e incluso terapéutico más importante en el diagnóstico de todas las lesiones del intestino delgado, que hasta ese momento se le conocía como “porción ciega” del tracto gastrointestinal. Con la ayuda de un estudio de contraste del intestino delgado previo, es posible decidir su vía de acceso ya sea anterógrada o retrógrada, Sin embargo, una vez terminada una vía de exploración, es posible comenzar con la otra en el mismo acto, lográndose muchas veces la exploración de la totalidad del intestino delgado. Posteriormente aparece la enteroscopia de simple balón (Olympus), con igual técnica, excepto que el balón solo está en el sobretubo y ambos son desechables. Permite todas las opciones endoscópicas existentes hasta el momento en el intestino delgado, principalmente la toma de biopsias. Ecoendoscopia: tiene la misma utilidad que en el resto del tracto digestivo, pero en porciones proximales de intestino delgado. Su mayor utilidad radica en los tumores estromales gastrointestinales y tumores periampulares. Laparoscopia: poco empleada para el diagnóstico de tumores de intestino delgado, más bien aporta al diagnóstico de forma accidental, cuando ha sido otro su motivo de realización. Puede evidenciar metástasis intrabdominales.
Diagnóstico histológico A todo tumor observado se debe al menos hacer biopsia, independientemente de su apariencia benigna. Una vez tomadas las biopsias o resecados los tumores
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por vía endoscópica o quirúrgica, el diagnóstico histológico se puede apoyar en la inmunohistoquímica y tinciones especiales, para la correcta evaluación patológica. En algunos casos es necesario este recurso puesto que de esto dependen variantes terapéuticas e incluso el pronóstico del paciente. La obtención de muestras a través de la laparotomía exploradora es el más antiguo método de diagnóstico, principalmente en los pacientes en los que la sospecha de la presencia de un tumor de intestino delgado persiste, más aún en centros donde no se disponen de otros métodos. Permite la obtención de buenas muestras de biopsias y tiene carácter curativo en muchos casos cuando es posible. Fue por mucho tiempo el método más sensible en el diagnóstico de los tumores de intestino delgado. El advenimiento de nuevas técnicas de imágenes y la enteroscopia de balón, sumado al amplio desarrollo de la cirugía de mínimo acceso e intraluminal, ha desplazado su aplicación.
Diagnóstico diferencial Dado que los síntomas son inespecíficos y generalmente se presentan en el curso de otras patologías más comunes, el diagnóstico diferencial de los tumores de intestino delgado, sean benignos o malignos, se debe enfocar en dependencia del síntoma principal y con los estudios específicos establecidos.
Complicaciones Las principales complicaciones de los tumores de intestino delgado son: –– Metástasis regional o a distancia (sincrónicos, carcinosis peritoneal, hígado, etc.). –– Recidivas intestinales. –– Sangrado digestivo leve, con anemia crónica o severa que puede comprometer la vida del paciente. –– O bstrucción e isquemia intestinal secundaria. –– B aja supervivencia a pesar de los modernos tratamientos antineoplásicos existentes en la mayoría de los tumores malignos. –– Malabsorción intestinal en algunos casos, principalmente en los que existe diarrea crónica entre los síntomas.
Tratamiento El tratamiento sintomático debe ser evaluado con sumo cuidado pues, por ejemplo, en el caso de los
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Parte IX. Intestino delgado
carcinoides donde el empleo de Loperamida u otros derivados opiáceos ayudan cuando existen diarreas importantes, en otros puede empeorar cuadros oclusivos e isquémicos. Sin lugar a dudas, el tratamiento principal es la resección endoscópica o quirúrgica. Tumores benignos: por enterotomía o endoscopia, en los que sea posible se realiza resección endoscópica por mucosectomía. Si existe incertidumbre diagnóstica de que la neoplasia no sea maligna durante el acto quirúrgico y no existe en el momento asesoramiento de un patólogo, la conducta es tratar considerando como tumor maligno. No obstante, la decisión, queda en manos del grupo quirúrgico. Tumores malignos: requieren resecciones quirúrgicas amplias, con exéresis linfáticas regionales y reconstitución cuando sea posible, del tránsito (principalmente con anastomosis término-terminal puesto que son más funcionales). Siempre está indicada aunque exista carcinosis peritoneal o metástasis hepática, para evitar la obstrucción intestinal y el sangrado masivo. Como tratamiento adyuvante se indican, por grupos multidisciplinarios, tratamientos de radioterapia y quimioterapia. La supervivencia es variable pero, en general, apenas superan el 30 % a los 5 años debido a la demora en el diagnóstico (mientras más distales, peor pronóstico). En los tumores duodenales, se realiza una duodenopancreatectomía cefálica (técnica de Whipple). Muchas veces se requiere la participación del patólogo para la correcta exéresis tumoral con suficiente margen proximal y distal. Las resecciones de yeyuno e íleon se acompañan de los ganglios mesentéricos correspondientes. En los casos en que está implicado el íleon terminal, la técnica quirúrgica indicada es la ileocolectomía derecha. En casos particulares como en el sangrado intestinal por tumores vasculares, la coagulación con argón plasma en ocasiones puede resultar suficiente.
Bibliografía Agaimy, A. (2010). Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to the new TNM proposal. more questions than answers? A review emphasizing the need for a standardized GIST reporting. Int J Clin Exp Pathol, 3, 461-471. American Cancer Society (2011). Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Available: http://www.cancer.org/Cancer/GastrointestinalStromalTumorGIST/DetailedGuide/gastrointestinal-stromal-tumor-pdf [Accessed 04 Jun 2012]. Andtbacka, R. H., et al. (2007). Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. Ann Surg Oncol,14, 14-24.
Arredondo Bruce, A., Amores Carraté, J., et al. (2008). Anemia refractaria por leiomiosarcoma de intestino delgado. Reporte de un caso. Rev Arch Med Camagüey, 12, disponible en:www. infomed.sld.cu. Bal, A., Joshi, K, Vaiphei, K. & Wig, J. D. (2007). Primary duodenal neoplasms: a retrospective clinico-pathological analysis. World J Gastroenterol, 13,1108-1111. Baliellas, C., et al. (2002). Metastatic malignant melanoma presenting as malabsorption. Dig Dis Sci, 47,122-124. Beltran Garate, B., Morales Luna, D., et al. (2008). Primary colorectal lymphoma of diffuse large B-cells: an experience at a general hospital. Rev Gastroenterol Peru, 28, 235-238. Buchs, N. C., et al. (2010). Segmental duodenectomy for gastrointestinal stromal tumor of the duodenum. W J Gastroenterol, 16, 2788-2792. Burkard, P. G., Lance, P. (2000). Mucosa-associated lymphoid tissue and other gastrointestinal lymphomas. Curr Opin Gastroenterol, 16, 107-112. Carwford, J. (2004). Aparato gastrointestinal. Intestino delgado y grueso. In: Cotran, R., Kumar, V., Collins, T. (eds.) Robbins. Patología Estructural y Funcional. 6ta ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana. Castillo, O., Frisancho, O., et al. (2010). Gastrointestinal stromal tumor (GIST) of Duodenum: Case report]. Rev Gastroenterol Peru, 30,241-246. Cedron-Cheng, H. (2010). Small bowel capsule endoscopy. Rev Gastroenterol Peru, 30, 341-349. Diaz, R., Frisancho, O., Palomino, A. (2008). Adenoma of the Brunner’s glands: a case report. Rev Gastroenterol Peru, 28, 274-277. Estrada, Y., Camacho, J., et al. (2012). Tumores estromales. A propósito de un caso. 18. Available: http://bvs.sld.cu/revistas/mciego/vol18_ supl1_2012/casos/t-21.html [Accessed 16 May 2012]. Estupiñan Zuñiga, D., Vidal Pérez, Z., Vidal Pérez, A. (2010). Presentación de un paciente con hemangiopericitoma de localización intestinal. 14. [Accessed 11 May 2012]. Farhat, M. H., Shamseddine, A. I., Barada, K. A. (2008). Small bowel tumors: clinical presentation, prognosis, and outcome in 33 patients in a tertiary care center. J Oncol, 21, 2067. Fernández, M., Gutiérrez, M., Pérez, M., Temiño, R. (2008). Pólipos y neoplasias de intestino delgado. Malformaciones. Lesiones vasculares. Medicine, 10, 223-230. Flores Delgado, E. A., Flores Miranda, E. (2011). Hemangioendotelioma de intestino delgado: causa poco frecuente de hemorragia digestiva alta. Rev Arch Méd Camagüey, 15, 865-872. Fry, L.C., Neumann, H., et al. (2009). Small bowel polyps and tumours: endoscopic detection and treatment by double-balloon enteroscopy. Aliment Pharmacol Ther, 29,135-142. Fujii, S., Kawawa, Y., et al. (2008). Low-grade fibromyxoid sarcoma of the small bowel mesentery: computed tomography and magnetic resonance imaging findings. Radiat Med, 26, 244-247. Fukumoto, A., Tanaka, S., et al. (2008). Diagnosis and treatment for benign small bowel tumor. Nihon Rinsho, 66, 1305-1311. Galindo, F., Lencinas, S. (2009). Tumores del intestino delgado. In: Galindo, F. (ed.) Enciclopedia Cirugía Digestiva. www. sacd.org.ar. Ghevariya, V., Malieckal, A., et al. (2009). Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. South Med J, 102, 1032-1040. Gurbuxani, S. Anastasi, J. (2007). What to do when you suspect gastrointestinal lymphoma: a pathologist’s perspective. Clin Gastroenterol Hepatol, 5, 417-421. Han, S. L., Cheng, J., et al. (2010). Surgically treated primary malignant tumor of small bowel: a clinical analysis. World J Gastroenterol, 16,1527-1532.
Capítulo 119. Tumores benignos y malignos de intestino delgado Hatzaras, I., et al. (2007). Small-bowel tumors: epidemiologic and clinical characteristics of 1260 cases from the connecticut tumor registry. Arch Surg, 142, 229-235. Hernández Garcés, H. R., et al. (2010). Enteroscopia de doble balón para el diagnóstico de las enfermedades del intestino delgado en los niños. Rev Cubana Ped, 82,41-51. Hoog, C., et al. (2006). Small bowel tumor common cause of obscure gastrointestinal hemorrhage. The highest risk among elderly men. Lakartidningen, 103, 2474-2476. Hurtado Dávila, J. F. Hurtado Viera, R. (2007). Pólipo intestinal como causa de oclusión intestinal por obstrucción de la luz del íleon: (Presentación de un caso). Rev Hab de Cien Méd, 6(2), Disponible en: http//scielo.sld.cu. Ichiyanagui Rodriguez, C., Frisancho, O., Yabar, A. (2010). Clinical, endoscopic and histologic profile of the Gastrointestinal Stromal Tumours in the Rebagliati Hospital. Rev Gastroenterol Peru, 30, 201-210. Kariv, R., Arber, N. (2003). Malignant tumors of the small intestine-new insights into a rare disease. Isr Med Assoc J, 5, 188-192. Kimchi, N. A., Broide, E, et al. (2005). Capsule endoscopy diagnosis of celiac disease and ileal tumors in a patient with melena of obscure origin. Isr Med Assoc J, 7, 412-413. Kodaira, C. et al. (2009). A case of small bowel adenocarcinoma in a patient with Crohn’s disease detected by PET/CT and double-balloon enteroscopy. W J Gastroenterol, 15, 1774-1778. Kojima, Y., et al. (2010). Metastatic Small Bowel Tumor from Descending Colon Cancer with Extensive Hematogenous or Lymphogenous Spread: Survey of the Japanese Literature. Case Rep Gastroenterol, 4, 340-345. Kopacova, M., et al. (2009). Peutz-Jeghers syndrome: diagnostic and therapeutic approach. W J Gastroenterol,15,5397-5408. Krishna, S. G., et al. (2010). Ampullary carcinoid: diagnostic challenges and update on management. Clin Gastroenterol Hepatol, 8,e 5-6. Lapalus, M. G., et al. (2005). Small bowel stromal tumor: a multitechnique diagnostic approach by video-capsule and CT scan. Gastroenterol Clin Biol, 29,1183-1185. Levy, A. D., et al. (2005). Gastrointestinal schwannomas: CT features with clinicopathologic correlation. AJR Am J Roentgenol, 184, 797-802. Li, B., Meng, M. Q., Lau, J. Y. (2011). Computer-aided small bowel tumor detection for capsule endoscopy. Artif Intell Med, 52,11-16. Li, L.J., Wang, Z.Q.,Wu, B.P. (2008). Peutz-Jeghers syndrome with small intestinal malignancy and cervical carcinoma. W J Gastroenterol, 14, 7397-7399. Lima, M., et al. (2006). Sarcomas del estroma gastrointestinal tratados con Imatinib®: presentación de 2 casos. Rev Cubana Med, 45(2). Disponible: www.infomed.sld.cu Liu, C., Crawford, J. (2005). The Gastrointestinal Tract. In: Kumar, V., Abbas, A. & Fausto, N. (eds.) Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier. Liu, P., Na, J., Zhang, J. & Zhang, Y. (2003). Prognostic significance of Ki67 and p53 protein in small bowel stromal tumor immunopositive for CD117. Beijing Da Xue Xue Bao, 35, 28-32. Lombardo, M. and Giorgetti, G. M. (2008). Small bowel adenocarcinoma in a patient with Coeliac disease: A case report. Cases J, 1, 159. Ludwig, E., Kurtz, R. (2010). Tumors of the Small Intestine. In: Feldman, M., Friedman, L., Sleisenger, M. (eds.) Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. pathophysiology, diagnosis, management. 9th ed. Philadelphia: Saunders. Luna Gozá, M. M., et al. (2011). Tumor del estroma gastrointestinal del intestino delgado. Rev Cubana Cir, 50, 590-596.
1269
Martínez Alfonso, M. A., et al. (1988). Leiomiosarcomas del tubo digestivo. Rev Cubana Cir, 27, 114-127. Martínez López, R., et al. (2000). Tumor de intestino delgado perforado. Diagnóstico por laparoscopia de urgencia. Rev Cubana Med Militar, 29, 213-215. Miettinen, M., et al. (2006). Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Am J Surg Pathol, 30, 477-489. Miki, Y., et al. (2010). Survival analysis of patients with duodenal gastrointestinal stromal tumors. J Clin Gastroenterol, 44, 97-101. Moawad, F. J., et al. (2008). A case of obscure gastrointestinal bleeding secondary to a small bowel gastrointestinal stromal tumor detected by magnetic resonance enterography. Medscape J Med, 10, 263. Morales Díaz, I., et al. (1983). Tumores carcinoides del tractus digestivo. Rev Cubana Cir, 22, 73-78. Namikawa, T., Hanazaki, K. (2009). Clinical analysis of primary anaplastic carcinoma of the small intestine. W J Gastroenterol, 15, 526-530. Nelly Manrique, M., et al. (2011a). Jejunal GIST with obscure gastrointestinal bleeding. Rev Gastroenterol Peru, 31, 289-297. Nelly Manrique, M., et al. (2011b). Obscure digestive bleeding by ileal carcinoid tumor. Rev Gastroenterol Peru, 31, 81-86. Nihon-Yanagi, Y., et al. (2011). Abdominal wall infiltration by small bowel adenocarcinoma in a patient with Crohn’s disease--a case report. Gan To Kagaku Ryoho, 38, 1011-1016. Núñez Calatayud, M., et al. (2006). Argentafinoma maligno de intestino delgado. Presentación de un caso y revisión de la literatura. 12. Available: http://bvs.sld.cu/revistas/mciego/vol12_supl1_06/ casos/c9_v12_supl106.html [Accessed 11 May 2012]. Palomino, A. (2003). Tumores estromales gastrointestinales. Enf Ap Dig. 6: 19-25. Partridge, S. K., Hodin, R. A. (2004). Small bowel adenocarcinoma at a strictureplasty site in a patient with Crohn’s disease: report of a case. Dis Colon Rectum, 47, 778-781. Pennazio, M., et al. (2008). Capsule endoscopy in neoplastic diseases. World J Gastroenterol, 14, 5245-5253. Pila Pérez, R. et al. (2002). Linfoma primario de yeyuno. Rev Arch Med Camagüey [Online]. 6. [Accessed 11 May 2012]. Pila Pérez, R., et al. (2004). Tumores de musculatura lisa del intestino delgado. Rev Arch Med Camagüey [Online]. 8. Available: http://www.amc.sld.cu/amc/2004/v8n2/745.htm [Accessed 11 May 2012]. Rabbani, K., et al. (2010). Unusual malignant cause of adult intussusception: Stromal tumor of the small bowel. J Emerg Trauma Shock, 3, 306. Ramage, J. K., et al. (2012). Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut, 61, 6-32. Rambaud, J., Ruskoné, A. (2002). Tumores del Intestino Delgado. In: Berenguer, J., Berenguer, M., Ponce, J., Prieto, M. & Sala, T. (eds.) Gastroenterología y Hepatología. 3ra ed. Madrid: Elsevier Science. Raut, C. P., et al. (2007). Current issues in gastrointestinal stromal tumors: incidence, molecular biology, and contemporary treatment of localized and advanced disease. Curr Opin Gastroenterol, 23, 149-158. Richir, M., et al. (2010). Small Bowel Adenocarcinoma in a Patient with Coeliac Disease: Case Report and Review of the Literature. Case Rep Gastroenterol, 4, 416-420. Ros Mendoza, L. H., et al. (2009). Diagnóstico diferencial de la patología del intestino delgado: un enfoque práctico: Parte 2: Enfermedad focal. Rev Argentina Radiol, 73, 177-186.
1270
Parte IX. Intestino delgado
Ruys, A. T., et al. (2010). Jejunal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol, 8, 731-733. Ryu, U., et al. (2004). Primary malignant fibrous histiocytoma (MFH) of the small bowel presenting as an intussusception causing small bowel obstruction. Korean J Gastroenterol, 44, 99-102. Salazar Cueto, C., et al. (2001). Adenocarcinoma de intestino delgado. Presentación de un caso. Rev Arch Med Camagüey [Online]. 5. [Accessed 11 May 2012]. Scherubl, H., et al. (2010). Neuroendocrine tumors of the small bowels are on the rise: Early aspects and management. W J Gastrointest Endosc, 2, 325-334. Scible, S. L., Anwer, M. B. (2004). Detecting a small bowel tumor via wireless capsule endoscopy: a clinical case study. Gastroenterol Nurs, 27, 118-120. Segura, J., Pareja, M., et al. (2006). Liposarcomas. Clinicopathological and molecular aspects. Rev Esp Patol, 39, 135-148. Shima, Y., et al. (2003). Congenital fibrosarcoma of the jejunum in a premature infant with meconium peritonitis. Eur J Pediatr Surg, 13, 134-136. Sidhu, R., et al. (2008). Guidelines on small bowel enteroscopy and capsule endoscopy in adults. Gut, 57, 125-136. Smedby, K. E., et al. (2005). Malignant lymphomas in coeliac disease: evidence of increased risks for lymphoma types other than enteropathy-type T cell lymphoma. Gut, 54, 54-59. Soto, S., et al. (2003). Tumores estromales del tubo digestivo (GIST). A propósito de un caso clínico. Cuad Cir, 17, 37-42. Sugano, K., et al. (2006). Double-Balloon Endoscopy. Theory and Practice, Japan, Springer. Tessier, D. J., et al. (2002). Synchronous carcinoid tumor of the small bowel. J Am Coll Surg, 195, 890-891.
Toth-Fejel, S., Pommier, R. F. (2004). Relationships among delay of diagnosis, extent of disease, and survival in patients with abdominal carcinoid tumors. Am J Surg, 187, 575-579. Van Lier, M. G., et al. (2010). High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol, 105,1258-1264-1265. Van niekerk, M.L., Nel, W.A., Slavik, T. (2010). Infantile fibrosarcoma of the ileum presenting with congenital bowel obstruction. J Pediatr Surg, 45, 461-462. Vázquez Vigoa, A., et al. (1996). Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Rev Cubana Med, 35, 140-144. Vazquez-Iglesias, J. L. (2004). Capsule endoscopy: a great advance in the history of endoscopy]. Rev Gastroenterol Mex, 69 (Suppl 3), 70-72. Vera, A., et al. (2011). Celiac disease and intestinal obstruction by T cell lymphoma. Rev Gastroenterol Peru, 31, 278-281. Villa Jiménez, O. M. (2009). Tránsito intestinal y enteroscopia de doble balón en el diagnóstico de las afecciones del intestino delgado. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Villa Jimenez, O. M., et al. (2011). Malignant fibrous histiocytoma of the small bowel with colon metastasis. Endoscopy, 43 Suppl 2 UCTN, E206-207. Villa Jiménez, O. M., Leonard, I. (1998). Leimiosarcoma epitelioide de intestino delgado. Presentación de un caso. Rev 16 de Abril, 197. WHO (ed.) (2000). Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, Lyon: IARC Press. Yilmaz, F., et al. (2001). Primary Malignant Schwannoma of the Small Bowel. Turk J Med Sci, 459-461. Yilmaz, F., Uzunlar, A. K. --, Bukte, Y. (2004). Recurrent malignant schwannoma of the small bowel. Acta Med Austriaca, 31, 58-60.
Capítulo 120 TUMOR CARCINOIDE Y SÍNDROME CARCINOIDE Dra. Mayte Hernández Domínguez
Los tumores neuroendocrinos constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias. Se originan en las células neuroendocrinas de la cresta neural, glándulas endocrinas, islotes o sistema endocrino difuso. Estas células durante el desarrollo embrionario se distribuyen, prácticamente, por todo el organismo. La mayoría se localizan en el tracto gastrointestinal, pero pueden también presentarse en el páncreas, la vesícula y las vías biliares, los bronquios (epitelio bronquial), los pulmones, la hipófisis, la tiroide, las paratiroides, el timo, el ovario, la corteza y médula suprarrenal, el tracto urogenital y los paraganglios. Las células neuroendocrinas se caracterizan por producir una serie de moléculas (neuropéptidos, neuromodulares o neurotransmisores) también llamadas hormonas, que se almacenan dentro de estas en los gránulos de secreción y son secretadas a la sangre produciendo su efecto en la célula que los ha secretado y las de su alrededor o bien, viajando a través del sistema circulatorio en otras células de órganos lejanos de dónde han sido secretadas. Su función es ejercer un efecto de control sobre distintas células del organismo, de forma que cada hormona actúa sobre unos determinados tejidos específicamente para mantener el correcto funcionamiento del organismo. El sistema endocrino difuso del tracto gastroenteropancreático es el más amplio del organismo, conteniendo al menos 16 tipos de células endocrinas que producen más de 50 péptidos o aminas. Dentro de este grupo de tumores se incluyen los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos, los tumores neuroendocrinos de tumor primario desconocido, los tumores secretores de catecolaminas (feocromocitoma, paraganglioma, ganglioneuroma, neuroblastoma ganglioneuroblastoma, simpatoblastoma), el carcinoma medular de tiroides, los tumores adenohipofisarios, tumores neuroendocrinos pulmonares y el tumor de células de Merkel. Los tumores neuroendocrinos más
frecuentes son los gastroenteropancreático. Se dividen clásicamente en dos grandes grupos: tumores neuroendocrinos pancreáticos y tumores carcinoides o tumores neuroendocrinos gastrointestinales. Los primeros se originan a partir de células neuroendocrinas dispuestas de manera localizada en los islotes del páncreas, y los segundos se originan de células neuroendocrinas localizadas de forma difusa en la mucosa del tracto gastrointestinal. Como se expresa anteriormente los tumores neuroendocrinos gastrointestinales son un grupo de neoplasias originadas de las células neuroendocrinas intestinales, que constituyen solo 1 a 2 % del epitelio intestinal, estas células conforman en conjunto el mayor órgano neuroendocrino del organismo. Si bien los tumores neuroendocrino gastrointestinales comparten aspectos fenotípicos comunes y producen sustancias bioactivas y factores de crecimiento, se caracterizan por su marcada heterogeneidad en términos de estirpe celular, localización anatómica, marcadores biológicos y potencial asociación con síndromes de hipersecreción lo que con frecuencia se traduce en un desafío diagnóstico y terapéutico. El tumor carcinoide es el más frecuente de los tumores neuroendocrino gastrointestinales y se define como un grupo heterogéneo de neoplasias, potencialmente malignas, pero de crecimiento lento, derivadas de las células enterocromafines de Kulchitsky, que se caracterizan por la producción de aminas biógenas y hormonas polipeptídicas. La mayoría se localizan en el tracto gastrointestinal, pero se pueden también presentar en: páncreas, vesícula y vías biliares, bronquios, pulmón, tiroides, paratiroides, timo, ovario, tracto urogenital. Algunos autores plantean que el término carcinoide debe ser aplicado para denominar a los tumores secretores de serotonina. Y otros identifican a algunos tumores ileales que se originan en las células enterocromafines productoras de serotonina.
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Parte IX. Intestino delgado
Es notorio el aumento en su diagnóstico en las últimas décadas, hecho seguramente influido no solo por los avances endoscópicos sino también por la creciente tendencia a la publicación de reportes de casos. Cuando se realiza una revisión del tema, la literatura puede resultar confusa ya que suelen utilizarse en forma indistinta términos como tumores neuroendocrinos gastrointestinales, APUDomas, tumores endocrinos intestinales, tumores de células argentafines o tumor carcinoide.
Sistema endocrino difuso Se plantea que es el origen de los tumores neuroendocrino gastrointestinales. Las células neuroendocrinas se derivan de la cresta neural y endodermo. Comparten características de las células neuronales aunque carecen de axones y sinapsis. Producen neuropéptidos, neuromoduladores y neurotransmisores los cuales están presentes en sus gránulos de secreción. Estas células se pueden organizar formando glándulas (hipófisis, paratiroides, médula adrenal y paraganglios) o disponerse en forma difusa como en el páncreas, tracto intestinal y respiratorio, vía biliar, tracto urogenital, timo, tiroides (células C) y piel. En el tracto gastrointestinal estas células conforman el mayor órgano neuroendocrino del organismo el cual se denomina sistema endocrino difuso. Existen al menos 15 péptidos secretados por los distintos tipos de células neuroendocrinas del páncreas y del tracto gastrointestinal: insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático, ghrelina, péptido intestinal gástrico, gastrina, secretina, péptido YY, GLP-1, GLP-2, (en inglés, glucagón péptido like, tipo 1 y 2), neurotensina, serotonina, histamina, motilina, substancia P, CCK (colecistoquinina) (véase capítulo 2, “Hormonas y neuropéptidos gastrointestinales”). Estos neuropéptidos regulan la homeostasis de la glucosa, la secreción pancreática exocrina, la motilidad y el vaciamiento gástrico, el crecimiento y la proliferación intestinal, entre otras funciones. El concepto clásico de Pearsen, que asumía que las células neuroendocrinas derivaban de la cresta neural y migraban luego al epitelio intestinal ha sido desplazado por los conocimientos actuales que demuestran que dichas células se originan en el endodermo a través de complejos programas de diferenciación de células madre. Este concepto cobra relevancia para entender el origen de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales. Si se pueden conocer los factores moleculares que intervienen tanto en el desarrollo, como en el
mantenimiento de la función madura de las células neuroendocrinas esto puede llevar a comprender qué mecanismos hacen que los tumores tengan distintos grados de diferenciación y agresividad. Tanto en el páncreas como en las criptas intestinales intervienen diversos factores de transcripción que facilitan o impiden la diferenciación neuroendocrina de los cuales la neurogenina 3, es el principal. En el intestino el proceso de diferenciación se inicia en las células pluripotenciales localizadas en las criptas intestinales las cuales derivan en enterocitos, células de Paneth, células caliciformes y células neuroendocrinas. Este proceso se inicia a través de Math1, un factor de transcripción de la familia bHLH (en inglés, basic helix-loop-helix). Posteriormente la neurogenina 3 inicia la diferenciación en los distintos tipos celulares neuroendocrinos: células D (somatostatina), D1 (polipéptido intestinal vasoactivo), I (colecistoquinina), K (péptido inhibidor gástrico), M (motilina), N (neurotensina), L (péptido Y y glucagón péptido libre tipo 1), S (secretina), EC (serotonina) y P/D1 (ghrelina). En el estómago el desarrollo de células productoras de glucagón, gastrina y somatostatina es dependiente también de Ng3, sin embargo solo una parte de células enterocromafines like (en inglés, enterocromafin like), células enterocromafines y células productoras de ghrelina se diferencian a través de este mecanismo. Algunos tumores neuroendocrinos gastrointestinales pueden conservar e incluso amplificar la producción de las células de origen. El producto clásico es la 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT). La producción en exceso de esta amina es la responsable del síndrome carcinoide. Los tumores neuroendocrinos gastroenterohepático pueden conservar y amplificar la actividad de las células de origen, caracterizadas por la secreción de péptidos y neurotransmisores que pueden provocar síndromes clínicos típicos relacionados con su “funcionamiento” (tumores funcionantes) o pueden ser biológicamente inactivos (tumores no funcionantes) debido a diversas razones (defectos de la síntesis o secreción hormonal, degradación rápida de la hormona, síntesis de los precursores o inactividad de las hormonas y cosecreción de hormonas antagonistas). Estos tumores suelen ser esporádicos, pero también pueden ser múltiples y ocurrir en algunos síndromes genéticos como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), el síndrome de Piel-Lindau, la neurofibromatosis tipo 2 y la esclerosis tuberosa. La frecuencia de estos síndromes varía desde muy baja (<1 %) para los carcinoides hasta elevada (80 a 100 %) para los
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
tumores endocrinos pancreáticos (insulinomas 5 a 20 %), gastrinomas 25 a 30 %, no funcionantes (>50 %).
Historia y evolución de los tumores neuroendocrinos Definidos conceptualmente por primera vez por Lubarsch en 1888 el término “karznoid” (similar al carcinoma) fue acuñado por Oberndorfer en 1907 para describir a una serie de tumores gastrointestinales que tenían un comportamiento menos agresivo que los adenocarcinomas intestinales. Posteriormente el propio Oberndorfer fue reconociendo el potencial carácter maligno de estos tumores y modifica sus planteamientos iniciales referidos a la naturaleza “benigna” de estos. Varios años antes, en 1890, Ransom había informado de la existencia de 2 tumores en el íleon con similares características histológicas los cuales se asociaban con diarrea y sibilancias. En aquella época no se había apreciado aun la secreción de hormonas por parte de estos tumores. En 1914 Gosset y Masson plantean que los tumores carcinoides se originan de las células enterocromafines gastrointestinales al identificar estas células en el tumor carcinoide lo que les confiere por primera vez el carácter de tumores endocrinos. En 1951 Scholte realiza la primera descripción del síndrome carcinoide y en 1953 Lembeck pudo extraer 5-HT de un tumor carcinoide. En 1955 Page demuestra la presencia de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIA) a nivel urinario en pacientes con síndrome carcinoide. En este medio, diversos autores se han referido a este tema. En 1959 Acosta-Ferreira y Franco-Raffo publican acerca de la citofisiología e histoquímica de las células argentafines. Lorenzo, Losada y colaboradores, reportaron en 1960 el primer caso de tumor carcinoide con síndrome carcinoide. En 1961 Sanguinetti y colaboradores, hacen referencia a la serotonina, tumor carcinoide y síndrome carcinoide. Filgueiras y Facal en 1968 publican su trabajo sobre tumores primitivos del yeyunoíleon. Cassinelli y Estefan en 1970 publican un caso clínico acerca de un tumor carcinoide del íleon con síndrome carcinoide. En 1973 Estrugo presenta su tesis de doctorado, acerca de los tumores carcinoides del aparato digestivo. En agosto de 1975 se efectúa una mesa redonda en la Sociedad de Cirugía del Uruguay sobre tumores carcinoides del aparato digestivo. En esta mesa los tumores carcinoides son referidos como tumores de origen neuroectodérmico, ubicados en el tracto gastrointestinal,
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genitourinario, y bronquial con una biología particular de crecimiento lento, secretores de aminas biogénicas, con características macro- y microscópicas propias que permiten individualizarlos y distinguirlos de otros tumores. Recientemente Krygier y Espasandín publican un caso clínico acerca de manifestaciones poco frecuentes del síndrome carcinoide.
Clasificación Se clasifican de forma clásica, según su presumible origen en las divisiones embriológicas del tracto digestivo: –– Carcinoides de intestino anterior o cefálico: los originados en esófago, estómago, duodeno, sistema biliar, páncreas, bronquios, pulmón y timo. –– Carcinoides de intestino medio: los originados en yeyuno, íleon, divertículo de Meckel, apéndice y colon ascendente. –– Carcinoides de intestino posterior o caudal: los originados en colon transverso, descendente y recto. –– Williams y Sandeler clasifican a los tumores carcinoides de acuerdo a su origen embriológico, características de tinción (histoquímica) y comportamiento clínico (Tabla 120.1). Los tumores carcinoides de intestino anterior son capaces de reducir las sales de plata a plata metálica negra solo después de un tratamiento con un agente reductor y son llamados “argirofílicos”, es decir, suelen ser argentafínico negativos, presentan bajos niveles de 5-HT y a menudo secretan 5- hidroxitriptófano (5- HTP) e histamina. Los carcinoides de intestino medio se tiñen con sales de plata sin tratamiento previo con un agente reductor, porque la serotonina en sí misma tiene suficiente capacidad reductora y se les denomina “argentafínicos”, es decir, argentafínico positivos y presentan un elevado contenido de 5-HT, secretan taquininas, prostaglandinas y bradiquininas a la circulación. Los carcinoides de intestino inferior no muestran ninguna reacción con la plata, son argentafínico negativos, rara vez contienen 5-HT o secretan 5-HTP. Esta clasificación no tuvo una aceptación universal dado que en el mismo grupo hay lesiones de comportamiento biológico muy dispares. Sin embargo, sus investigaciones ponen de manifiesto que los tumores desarrollados a partir de los diferentes sectores del intestino embrionario variaban en cuanto a características histológicas inmunohistoquímicas y producción hormonal.
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Parte IX. Intestino delgado
Tabla 120.1. Clasificación de tumores carcinoides Origen
Producto e histoquímica
Síndrome carcinoide
Metástasis óseas
Intestino anterior 5-hidroxitriptofano Timo Argentafínicos – (Masson) Bronquios. Argirofílicos + o + (Grimelius) Estómago Duodeno Páncreas Intestino medio Serotonina Yeyuno Argentafínicos + Íleon Argirofílicos + Colon ascendente
A veces (atípico)
+
Argirofílicos + A menudo (luego de dar metástasis en hígado)
Raras
Intestino posterior Argentafínicos – Colon transverso Argentafínicos – Colon distal Recto
Raro
+
En 1980 la Organización Mundial de la Salud clasifica como carcinoides a la mayor parte de los tumores endocrinos. Se distinguen los tumores pancreáticos y de otras localizaciones extragastrointestinales. Los carcinoides a su vez se subdividen en los originados de células enterocromafines, de células G o no especificados. Esta clasificación resulta confusa porque los patólogos denominan carcinoide a todos los tumores con diferenciación neuroendocrina, aplicando este término a tumores con morfología clásica y a neoplasias atípicas, mientras que los oncólogos opinaban que los carcinoides eran las neoplasias productoras de serotonina y de síndrome carcinoide. Una dificultad añadida en esta clasificación es el hecho de que los carcinoides diferían en su comportamiento según la localización. La Organización Mundial de la Salud en el año 2000 establece la actual clasificación que consta de un esquema general aplicable a todas las neoplasias endocrinas gastroenteropancreáticas, independientemente de su localización anatómica (Tabla 120. 2). Esta clasificación adopta los términos de tumor neuroendocrino (tumores neuroendocrinos) y carcinoma neuroendocrino, distinguiendo entre tumores neuroendocrinos bien diferenciados (se aplica al tumor carcinoide), carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (carcinoide atípico), carcinoma neuroendocrino de alto grado y carcinoma mixto endocrino-exocrino. En los tumores neuroendocrinos además se clasifican en función de la actividad proliferativa (midiendo el número de mitosis por 10 campos de gran aumento, el índice Ki-67 o ambos) siendo de: –– Grado 1 (G1): cuando presentan 1 mitosis, Ki-67 o ambas ≤5.
–– G rado 2 (G2): cuando presentan de 2 a 20 mitosis, Ki-67 o ambas de 3 a 20. –– Grado 3 (G3): si presentan más de 20 mitosis, Ki67 o ambas >20. Posteriormente se ha adoptado también la clasificación TNM para los tumores neuroendocrinos. Consta de 5 categorías principales que distinguen a las neoplasias con fenotipo endocrino puro de las neoplasias mixtas exocrino-endocrinas (con fenotipo divergente) y las lesiones seudotumorales: 1. Tumor neuroendocrino bien diferenciado (de comportamiento benigno/incierto). 2. Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado (bajo grado de malignidad). 3. Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (small cell), (alto grado de malignidad). 4. Carcinoma mixto neuroendocrino-exocrino (el más agresivo dicta el pronóstico). 5. Lesiones tumor-like. Entre las neoplasias neuroendocrinas con fenotipo endocrino puro la distinción entre neoplasias endocrinas bien y pobremente diferenciadas se realiza en base al tamaño tumoral, su índice mitótico y rango de proliferación, invasión local, linfovascular o ambos y presencia de metástasis. El término de tumor neuroendocrino bien diferenciado se aplica a las neoplasias con estructura monomorfa trabecular y microlobulillar, a veces con áreas más sólidas, atipia celular leve, bajo índice mitótico (1 a 2 mitosis/10 CGA) y bajo índice proliferativo valorado con el índice Ki67 (< 2 %).
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
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Tabla 120.2. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud para los tumores neuroendocrino gastrointestinales - gastro-entero-pancreático Sitio Páncreas Estómago Duodeno/ Yeyuno Íleon/Colon/Recto Apéndice
Tumor endocrino bien diferenciado
Carcinoma endocrino bien diferenciado
Benigno Indeterminado < 2 cm ≥ 2 cm Invasión local ≤ 2 cm > 2 cm 2 a 10 mitosis < 2 % Ki-67 > 7 % Ki-67 > 5 % Ki-67 No invasión Invasión Invasión vascular vascular vascular +/- Metástasis Mucosa/ Mucosa/ Invasión muscularis submucosa submucosa propia +/- metástasis ≤1 cm >1 cm No invasión Invasión Vascular vascular Mucosa/ Mucosa/ Invasión muscularis submucosa submucosa propia +/- metástasis ≤1 cm >1 cm No invasión Invasión vascular vascular Mucosa/ Mucosa/ Invasión muscularis propia submucosa submucosa +/- metástasis ≤ 1 cm (íleon) > 1 cm (íleon) < 2 cm (colon) > 2 cm (colon No invasión Invasión vascular vascular ≤ 2 cm > 2 cm Invasión extensa de No invasión Invasión mesoapéndice +/- metástasis vascular vascular
El término de carcinoma neuroendocrino bien diferenciado se aplica a neoplasias que muestran predominio de nidos sólidos, con necrosis escasa, atipia más evidente y actividad mitótica importante (2 a 20 mitosis/10 CGA) a veces mitosis atípicas y un índice proliferativo valorado con Ki67 entre 2 y 20 %. El término de carcinoma neuroendocrino poco diferenciado se aplica a neoplasias muy agresivas histológica y citológicamente, con atipia marcada, elevado índice mitótico (>20 mitosis/10 CGA), mitosis atípicas y abundante necrosis. Es frecuente observar invasión vascular y perineural. El índice proliferativo Ki67 es mayor que 20 %. Basados en los criterios histopatológicos de la vigente clasificación, los Tumor carcinoide corresponden a la categoría de tumores neuroendocrinos bien diferenciados, sin embargo el término “carcinoide” persiste en el arraigo médico utilizándose en forma indistinta lo que genera complicaciones interpretativas a la hora de analizar estas neoplasias. Habitualmente se designa con el término de “carcinoides” a los tumores del tubo digestivo que producen 5-HT o que inducen un síndrome carcinoide. Esto hace que el término se
Carcinoma endocrino poco diferenciado Células pequeñas > 10 mitosis > 15 % Ki-67 Invasión vascular y perineural Células pequeñas
Células pequeñas
Células pequeñas
Células pequeñas
aplique esencialmente para los carcinoides de apéndice y de intestino delgado mientras que los restantes “tumores carcinoides” se suelen designar como tumores neuroendocrinos, con indicación posterior de su origen y de si se correlacionan o no con una endocrinopatía. Esta clasificación es limitada desde el punto de vista pronóstico y su reproducibilidad no es óptima para los anatomopatólogos. Por esta razón se está desarrollando una clasificación TNM para los tumores neuroendocrinos. Existen otras clasificaciones que han incorporado los criterios sustentados por el grupo de Solcia y Capella y otros autores que, al igual que sugiere Travis para los tumores neuroendocrinos pulmonares, separan los carcinoides en típicos y atípicos. Para los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal, este grupo describe tres variantes tumorales: –– Carcinoide típico. –– Carcinoide atípico. –– Carcinoma de célula pequeña, con subtipos relacionados con datos clínicos asociados.
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Parte IX. Intestino delgado
Para que un tumor esté dentro de esta clasificación, debe demostrar su diferenciación neuroendocrina. Algo que antiguamente se demostraba por la afinidad de la célula tumoral por la plata, directamente o con pretratamiento reductor (argirofilia o argentafinidad) o por la presencia de gránulos de neurosecreción en el estudio ultraestructural y que actualmente se demuestra con inmunohistoquímica positiva para dos o más marcadores neuroendocrinos (enolasa, sinaptofisina, cromogranina y Leu 7 que son los más utilizados).
Carcinoide típico Es un tumor muy bien conocido en órganos cuyo revestimiento interno procede embriológicamente del endodermo: pulmón, tubo digestivo, hígado y otros. Su frecuencia varía a lo largo del tracto gastrointestinal, en el esquema (Fig. 120.1).
Fig. 120.1. Frecuencia de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal.
Su tamaño es variable, aunque suele aparecer como tumores circunscritos, ricamente vascularizados, sin necrosis. La inclusión de un tumor dentro de este grupo es fácil para un patólogo y no suele ofrecer dudas. Los patrones de crecimiento, característicos y armoniosos, forman nidos con empalizada periférica (Tipo A), grupos de borde festoneado (Tipo B) o rosetas y glándulas (Tipo C) con formas mixtas. Por técnicas de inmunohistoquímica o ultraestructura, se puede determinar su contenido citoplasmático. La frecuencia de síndrome carcinoide asociado a estos varía con la localización. Se sabe que este tipo de tumor es más frecuente en pacientes con hipergastrinemia, por gastritis crónica atrófica tipo A o por síndrome de Zollinger-Ellison.
Dado que estas formas difieren en comportamiento biológico del carcinoide esporádico sin hipergastrinemia, se propone una clasificación separada, que es la que actualmente ha sido aceptada por la Organización Mundial de la Salud y prevalece.
Carcinoide atípico Aunque no reconocido por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, es de uso por la convicción del grupo de Capella sobre el interés pronóstico de su demarcación separada del carcinoide típico. Su frecuencia varía según las series. No es tan fácil incluir a un tumor dentro de este grupo, ya que se debe pensar en: detectar en la tinción simple de hematoxilina-eosina los caracteres morfológicos de diferenciación neuroendocrina, por encima de otros como la formación de rosetas, carácter finamente granular del citoplasma, cromatina en finos grumos, etc. Una vez sospechado se debe confirmar con marcadores de diferenciación neuroendocrina, que deben hacerse de forma inexcusable para establecer el diagnóstico. Este subtipo tumoral tiene características de comportamiento que difieren radicalmente de los carcinoides típicos en particular, la extraordinaria frecuencia de diseminación linfática submucosa, particularmente en las formas yeyunales y la no respuesta a quimioterapia convencional. Lo que lo hace distinto del carcinoide no es solo el comportamiento, al microscopio siempre tiene áreas de necrosis y abundantes mitosis, que nunca se ven en el carcinoide. Es, pues, uno de los muchos tumores en los que la correlación clínico-patológica es clara. El problema radica en que algunos de los carcinoides típicos tienen el mismo comportamiento agresivo que los atípicos, y esto debilita el poder de esta subclasificación de los carcinoides.
Carcinoma de células pequeñas La Organización Mundial de la Salud lo admite como una forma de carcinoma neuroendocrino del tracto gastrointestinal. Es más frecuente en el esófago que en otras localizaciones. Suele ser un tumor de tamaño muy variable. Para diagnosticarlo, además de la morfología de célula pequeña difusa se debe demostrar, como en los otros tumores de su grupo, la diferenciación neuroendocrina. De forma muy aislada, se han descrito carcinomas neuroendocrinos de células grandes de características similares a los del pulmón.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
Los tumores carcinoides se pueden dividir en funcionantes y no funcionantes según se acompañen o no de un síndrome clínico secundario a la secreción hormonal, como es el síndrome carcinoide.
Epidemiología Los tumores neuroendocrinos son relativamente poco frecuentes. En la actualidad se calculan de 2,5 a 5 casos/100 000 anuales con una incidencia anual ajustada por edad de 5,25 casos por 100 000 habitantes. Se ha observado un aumento en su incidencia en los últimos 30 años, se estima que esta aumenta anualmente en un 6,3 %. La incidencia de los tumores carcinoides de importancia clínica según el sitio donde se originan, se desglosa de la manera siguiente: –– Intestino delgado: 39 %. –– Apéndice: 26 %. –– Recto: 15 %. –– Sistema bronquial de los pulmones: 10 %. –– Colon: 5 a 7. –– Estómago: 2 a 4 %. –– Páncreas: 2 a 3 %. –– Hígado: >1 %. Existen lugares muy inusuales y extremadamente raros donde se pueden originar los carcinoides: vesícula biliar, canales biliares, ovarios, testículos, vejiga, glándula prostática, mamas, riñones y la glándula timo y en casos muy poco frecuentes, los ojos y oídos. Clásicamente se identificaba al apéndice cecal como la ubicación más frecuente de presentación de este tumor. Sin embargo, en la última década, han sido publicadas diferentes series que muestran como la ubicación del carcinoide varía según las características demográficas de la población estudiada, incluso identificándose al sistema broncopulmonar como principal sitio de presentación cuando se considera en grupo a todos los tumores neuroendocrinos. El tracto digestivo y sistema respiratorio, dada su alta densidad de células neuroendocrinas en las mucosas, son las ubicaciones más frecuentes de presentación del tumor carcinoide, correspondiendo a un 25 y 67 % respectivamente en una serie de 13 715 pacientes con tumores carcinoides en los EE.UU. En otra serie publicada en la literatura, tomados de los registros norteamericanos con 35 825 pacientes, la ubicación más frecuente de presentación del tumor carcinoide dependía de la raza. El pulmón fue la ubicación más frecuente en población blanca, mientras que el recto fue más frecuente en isleños de Asia/Pacífico, indios
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americanos, nativos de Alaska y afroamericanos, sin embargo, esta serie incluye un espectro más amplio de tumores neuroendocrinos. Esta misma serie reporta una mediana de sobrevida global de 75 meses. Magggard y colaboradores, en su serie que incluye 11 427 pacientes con tumor carcinoide de estómago, intestino delgado, colon, recto y apéndice, calculan una sobrevida específica de enfermedad a 5 años de 76,9 %. Otros estudios reportan que los Tumor carcinoide son más frecuentes entre los hombres afro-americanos (aproximadamente 4,5 por 100 000 personas) que entre los varones de raza blanca (2,5 por cada 100 000 personas) siendo la incidencia por sexos similar o ligeramente más elevada en hombres. La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varía en relación a la topografía pero como promedio es de 50 años. En investigaciones post morten consecutivas se encontraron tumores carcinoides del intestino delgado en aproximadamente 1 de cada 150 individuos. Además se detectaron en el apéndice en aproximadamente 1 de 300 apendicectomías. Una revisión de los autores Modlin y Sandor del National Cancer Data Registry muestra que de 8 305 tumores carcinoides estudiados, el 74 % estaban localizados en el intestino y 25 en el sistema pulmonar. Estos autores comparan sus datos obtenidos desde 1973 a 1991 con los de Godwyn desde 1950 a 1971 y concluyen que la incidencia se había incrementado en los últimos 10 años; atribuyen esto a un mejoramiento de las técnicas diagnósticas, incluyendo el amplio uso de la endoscopia, ultrasonografía y tomografía axial computarizada, etc. Hasta el 25 % de los carcinoides del tracto gastrointestinal están asociados en algún momento con otros tipos de tumores no-carcinoides, como el cáncer de colon típico, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de próstata. De todos los carcinoides, los que se originan en el apéndice son los más benignos y raramente desarrollan diseminación a distancia. El 87 % de las personas con carcinoides en el apéndice diagnosticados y extirpados, siguen con vida luego de los 5 años. El carcinoide se descubre por casualidad en 1 de 200 a 300 apéndices extirpados en una cirugía. El segundo tumor carcinoide más benigno es el carcinoide rectal con una supervivencia a los 5 años del 72 % de los pacientes. Si existe metástasis distante de un carcinoide desde cualquier lugar donde se haya originado, la tasa de supervivencia de 5 años si no se trata, baja al 27 %. Si bien es un tumor que generalmente presenta un crecimiento lento y de curso más benigno
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Parte IX. Intestino delgado
que otros tipos histológicos, puede llegar a diseminarse y comportarse agresivamente. Hasta el momento no han sido claramente identificados los criterios que definen el grado de malignidad de un tumor carcinoide y los estudios histológicos han fallado en predecir con exactitud el comportamiento agresivo y potencial metastásico del tumor. Los criterios clínicos predictivos de agresividad tumoral son el tamaño tumoral y la presencia de metástasis regionales y a distancia. En una serie norteamericana que incluye 28 515 pacientes con tumores neuroendocrinos, la ubicación del tumor también se asocia significativamente a un comportamiento más agresivo, presentando los tumores de páncreas y ciego 64 % y 44 % de metástasis a distancia respectivamente, mientras que los tumores de apéndice solo presentan enfermedad diseminada en el 12 %.
Causas y factores de riesgo La mayoría de los tumores neuroendocrinos son esporádicos y no presentan ni causa ni factores de riesgo concretos conocidos. Sin embargo, en algunos casos pueden aparecer agregados en familias como síndromes de tipo hereditario.
Mecanismos moleculares que modulan la diferenciación neuroendocrina y su relación con el proceso de malignización La búsqueda puede venir a partir del proceso fisiológico evolutivo de la célula de origen. La célula neuroendocrina del tracto gastrointestinal comparte nicho topográfico con la célula de más rápida multiplicación del organismo: la célula primitiva basal del epitelio intestinal. Y sin embargo, es de muy baja actividad proliferativa, probablemente por silenciamiento de genes de proliferación. Esto puede tener relación con la baja actividad proliferativa del carcinoide típico. Pero además, la célula neuroendocrina, como producto final de la diferenciación del neuroectodermo, o inducida fuertemente por este, ha sobrevivido a la criba apoptótica y, en similitud con los elementos maduros del sistema nervioso, es altamente resistente a la muerte apoptótica. También es muy infrecuente la apoptosis en los tumores carcinoides. Además de la búsqueda de razones que justifiquen la baja agresividad de los carcinoides en general y quizás con mayor interés, está la búsqueda de indicadores inmunohistoquímicos o moleculares del comportamiento agresivo de algunos de estos. En esa búsqueda hay un
enlace razonable con los mecanismos de regulación del desarrollo de estos tipos celulares: tanto el TGFα 1 como otro factor de transcripción el SNAIL, están altamente regulados en el desarrollo del neuroectodermo en su fase más precoz: NOTCH, el generador de la diferenciación local neuroectodérmica en la capa del ectodermo, induce, como mecanismo fisiológico altamente regulado la expresión de SNAIL, cooperando a la vez el oncogen RAS con TGFα en la embriogénesis, en la secuencia de señales de transición del epitelio a mesénquima que culminan en el silenciamiento de genes. Se sabe que SNAIL es capaz de potenciar la transición epitelio-mesénquima, promoviendo la pérdida de expresión de E-cadherina. Un mecanismo altamente regulado, en el que intervienen otras familias de inhibidores génicos. Y recientemente se ha demostrado que una de las características que diferencia los carcinoides indolentes de los agresivos es la pérdida de E-cadherina en estos últimos. Se sabe que en algunos tumores, las mutaciones en SNAIL inducen su sobreactivación, y este solo mecanismo hace que se sobre-exprese en las zonas invasivas. Amparo Cano propone un modelo en que SNAIL mutado, como represor de cadherina E, pueda actuar en la fase inicial de la transformación neoplásica de los tumores, contribuyendo otros genes a la progresión. Otra vía de búsqueda de genes responsables es la de las formas familiares. Se han descrito tumores carcinoides más frecuentes en pacientes con MEN-1, ZES y A-CAG. Por tanto, se puede pensar que en las formas esporádicas los mecanismos de malignización sigan unas rutas mutacionales similares a la deleción del gen supresor MEN, o a la acción promotora de la proliferación de la gastrina. Pero los carcinoides esporádicos difieren de estos por razones de mecanismo molecular de la malignización y también difieren por comportamiento. Aun así, la ruta de búsqueda de mecanismos de malignización comienza por las formas conocidas antes citadas. La gastrina es promotora de la proliferación de las células neuroendocrinas. ¿La malignización de las células enterocromafin like por la gastrina tiene una secuencia molecular conocida? Parece que el efecto proliferativo de la gastrina no basta: pacientes con ZES esporádico con diez veces más gastrina no desarrollan tantos carcinoides. Pero los pacientes con MEN-1 y ZES (54 %) tienen 30 veces más carcinoides. La explicación puede estar en que la pérdida de menina, la proteína deficitaria en los MEN-1, parece downregular el factor de transcripción SMAD 3, efector de la acción antiproliferativa del factor de crecimiento transformante TGFα1. Este
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
último se ha hipotetizado como el secreto que justifica la baja actividad proliferativa del carcinoide, ya que estos tumores sobre-expresan receptores para el TGFα (TGFαR). Se está aún lejos de un modelo de mecanismo mutacional que explique la secuencia del carcinoide. Pero al menos se tienen algunas evidencias: una de estas es que pueden actuar distintos mecanismos, dependiendo del tracto gastrointestinal afectado, ya que en los carcinoides de intestino anterior parece actuar la deleción de MEN-1, en los de intestino medio, pérdidas asociadas a cromosomas y regiones de cromosomas como: 18, 11q y 16 q, y en los de intestino posterior, sobre-expresión de EGFr y TGFα
Genética y biología molecular Los tumores carcinoides se han asociado con una variedad de alteraciones genéticas. Entre los síndromes hereditarios se destacan las neoplasias endocrinas múltiples, de herencia autosómica dominante, con potencial afectación de múltiples órganos. Se distinguen dos formas de neoplasias endocrinas múltiples (MEN, por sus siglas en inglés). –– MEN 1: es un síndrome hereditario caracterizado por el desarrollo de tumores endocrinos de páncreas (benignos o malignos) y duodeno junto con hiperplasia paratiroidea y adenomas hipofisarios. Es necesaria la presencia de 2 de estas 3 lesiones para diagnosticarlo. También se pueden asociar tumores carcinoides del pulmón y timo, tumores suprarrenales, lipomas y angiomas cutáneos. Es debido a la mutación germinal del gen MEN-1 situado en el cromosoma 11. Específicamente asociada con la pérdida del gen supresor tumoral en el cromosoma 11q13, este puede estar implicado en la tumorigénesis de los carcinoides esporádicos, incluso en ausencia de otras manifestaciones del síndrome neuroendocrino múltiples tipo 1 (NEM 1). –– En un estudio, la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 11q13 se identifica en 78 % de 46 pacientes con tumores carcinoides esporádicos. Al heredarse de forma autosómica dominante cada hijo tiene una probabilidad del 50 % de heredarlo. Los síntomas clínicos son muy variados dependiendo de la localización tumoral y del tipo de hormona secretada, incluyendo alteraciones analíticas como hipercalcemia, u otras como galactorrea, amenorrea, acromegalia o úlceras gástricas. Para los carcinoides del intestino medio, las áreas principales de la pérdida cromosómica son 18q (54 %), 9p
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(15 %), 11q (13 %), y 16 q (12 %). Mutaciones del gen NEM 1 se han detectado solo ocasionalmente en Tumor carcinoide del intestino medio. MEN 2: es muy infrecuente, con una incidencia menor a 1 de cada 1 000 000 de habitantes. Se caracteriza por la presencia de carcinoma medular de tiroides. Se hereda también de forma autosómica dominante. Existen tres formas, el MEN 2a, el MEN 2b y el carcinoma medular de tiroides familiar. En el MEN 2a, el carcinoma medular de tiroides se puede asociar a feocromocitoma (un tipo de tumor maligno de la glándula suprarrenal) y a la hiperplasia de paratiroides. En el MEN 2b, el carcinoma medular de tiroides se asocia a hábito marfanoide y neuromas. Se puede asociar también a feocromocitomas. Por último, las familias con miembros afectados por carcinoma medular de tiroides como único signo de la enfermedad se engloban dentro del tercer subtipo, el carcinoma medular de tiroides familiar. Existen otros síndromes hereditarios donde se encuentran tumores neuroendocrinos: Von Hippel Lindau: se caracteriza por la predisposición al desarrollo de hemangioblastomas en retina y sistema nervioso central, feocromocitomas, paragangliomas o ambos, cáncer renal, quistes y tumores neuroendocrinos pancreáticos, entre otros. Síndrome del feocromocitoma o paraganglioma familiar: debido a las mutaciones germinales en los genes SDH. Neurofibromatosis tipo1: síndrome hereditario caracterizado por la presencia de múltiples neurofibromas y manchas cutáneas características (mancha café con leche), entre otras manifestaciones. Se puede asociar tumores neuroendocrinos (feocromocitomas o tumores carcinoides) en aproximadamente 2 % de los casos.
En el proceso de tumorigénesis también han sido implicadas mutaciones del gen supresor tumoral p53, aunque la inactivación de este gen solo se ha demostrado en tumores carcinoides atípicos broncopulmonares y no parece desempeñar ningún papel importante en los tumores carcinoides gastrointestinales.También los genes Bcl 2 y Bax que intervienen en la regulación de la apoptosis celular han sido implicados. La apoptosis celular está influenciada por las diferencias en la expresión de las proteínas codificadas por estos genes, actuando algunas como promotoras y otras como inhibidoras de las señales de apoptosis. El heterodímero Bcl 2-Bax tiene efecto inhibitorio de la apoptosis en cambio la
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Parte IX. Intestino delgado
formación de homodímeros Bax-Bax la favorece. Se ha demostrado sobre-expresión de Bcl 2 en las lesiones metastásicas en comparación con el tumor primario. La expresión de factores de crecimiento como el factor básico de crecimiento de fibroblastos (en inglés, BFGF), factor de crecimiento vascular endotelial (en inglés, VEGF), factor de crecimiento transformante alfa y beta (TGF α el TGF ß), factor de crecimiento derivado de plaquetas (en inglés, PDGF), factores de crecimiento similares a la insulina I y II (en inglés, IGF-I y II), factor de crecimiento epidérmico (en inglés, EGF) se ha demostrado en tumores neuroendocrinos gastrointestinales y pulmonares. Otra característica del perfil biológico de las células de los Tumor carcinoide es la de expresar, en sus membranas, receptores para ciertas hormonas, como la somatostatina (SST-r), y varios de los factores de crecimiento mencionados, como el fibroblástico (FGF-r) el derivado de las plaquetas (PDGF-r), etc. Estos receptores parecen desempeñar algún papel en la patogenia de estos tumores y como se explicará, en sus posibilidades diagnósticas y terapéuticas.
zación y por otra, la intensa reacción desmoplásica que originan, en forma de fibrosis peritumoral. A pesar del patrón histológico de neoplasia indolente que coincide con su comportamiento clínico y que mereció hace un siglo el calificativo de “carcinoide” hoy se sabe que en una pequeña fracción de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (menos del 20 %) se aprecian signos histológicos de agresividad (displasia celular, índices proliferativos elevados, imágenes de angioinvasión y necrosis tumoral), que no siempre implican un comportamiento biológico más agresivo.
Diagnóstico histológico Desde el punto de vista anatomopatológico todo tumor carcinoide es potencialmente maligno, los cambios morfológicos solo celulares son relativos para catalogar benignidad o malignidad, excepto cuando se observa infiltración de la pared, trombos tumorales y metástasis; estas características indican malignidad. Es pues importante conocer la biología o historia natural de los tumores. El comportamiento benigno de estos tumores está asociado con el tamaño del tumor, menor de 1 cm, confinado a la mucosa y submucosa sin trombos tumorales no funcional, asociado a gastritis crónica atrófica autoinmune (CAG-A) o a MENI/2. Perfil celular Los Tumor carcinoide gastrointestinales suelen aparecer como lesiones nodulares sólidas, únicas o múltiples, raras veces ulceradas. Estos tumores están habitualmente formados por capas monótonas de células pequeñas, uniformemente redondas, sin apenas atipias nucleares y escasas mitosis que adoptan diversos patrones de crecimiento: insular (en nódulos sólidos), trabecular (en cintas entrelazadas), raras veces con disposición glandular o con aspecto indiferenciado y frecuentemente con un patrón mixto (Fig.120. 2). El patrón de crecimiento en nidos muestra dos hechos histológicos, además de los descritos, se destacan en estos tumores: por una parte, su acusada vasculari-
Fig. 120. 2 A y B. Tumor carcinoide del intestino delgado.
El hallazgo ultraestructural en el citoplasma de las células carcinoides, de vesículas grandes (de más de 80 nm de diámetro), con un grueso gránulo electrodenso, donde se albergan los productos de secreción de estas células: aminas bioactivas y péptidos hormonales, junto con otras vesículas pequeñas (de 40 a 80 nm de diámetro), que corresponden a estructuras sinápticas neuronales, son 2 imágenes que avalan morfológicamente la naturaleza neuroendocrina de dichas células. Inmunohistoquímica La tinción de una parte de las células de los tumores carcinoides gastrointestinales con cromato potásico justifica su definición como células “enterocromafin-símiles”, EC-l (en inglés, enterochromaffin-like). Por otra
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
parte, el contenido granular de las células carcinoides reacciona de manera diferente frente a las sales de plata. En una parte de dichas células este contenido reduce directamente las sales de plata (reacción argentafin, de ahí la denominación de tumores de células argentafines) mientras que en otras, para que se produzca esta reducción hasta plata metálica es necesaria la intervención de un agente reductor exógeno (reacción argirófila). Finalmente, con el tiempo se ha ido identificando una serie de proteínas ligadas a estructuras citoplasmáticas carcinoides que parecen comportarse como “marcadores paneuroendocrinos”, más o menos específicos, entre los que se encuentran la enolasa específica de neuronas, la sinaptofisina y, sobre todo, las cromograninas A, B y C. (Figs. 120.3, 120.4 y 120.5).
Fig. 120.3. Enolasa especifica neuronal.
Fig. 120.4. Sinaptofisina.
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El 99 % del aporte del triptófano alimentario, se metaboliza en condiciones fisiológicas, gracias a la acción de una oxidasa que lo transforma en ácido nicotínico. Este es necesario fundamentalmente para el metabolismo cerebral pero también de otros tejidos. Solo el 1 % del triptófano sufre su transformación a 5-hidroxitriptofano (5- HTF) por la acción de una hidroxilasa. Este modelo metabólico se rompe por completo, en sujetos afectados de un tumor carcinoide gastrointestinal, ya que las células de estos tumores “reclaman” para sí hasta 60 % del triptófano dietético el cual es desviado hacia una hidroxilación que de este modo lo transforma masivamente en 5-HTF. Este último metabolito, bajo la acción de una descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, se transforma en 5-hidroxi-triptamina o serotonina (5-HT), a su vez, se degrada a ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIA). Este último paso metabólico se realiza fundamentalmente en el hígado gracias a la acción de la monoaminoxidasa y, en menor cuantía, en el riñón, gracias al aldehído-deshidrogenasa. Por último, el ácido 5-HIA se elimina en la orina como producto metabólico terminal. Esta distorsión del metabolismo del triptófano explica el anormal almacenamiento de 5-HT y 5-HTF, en los gránulos electrodensos de las células de muchos de estos tumores (Fig. 120.6). Con el paso del tiempo se ha ido descubriendo que, además de la 5-HT y del 5-HTF, las células del tumor carcinoide son capaces de sintetizar, almacenar y, a veces, segregar unos 40 productos pertenecientes a diversas familias moleculares. Entre estas se destacan las siguientes: aminas bioactivas (5-HT, 5-HTF, histamina, etc.); péptidos hormonales, hormona del crecimiento (ACTH) gastrina, glucagón, somatostatina, gonadotropina coriónica, calcitonina, etc.); taquininas (sustancia P, neuropéptido K, kalicreína, etc.) y algunas prostaglandinas (PG-E). La acción combinada de varias de estas sustancias, cuando llegan a la circulación general, conduce al desarrollo del denominado “síndrome carcinoide”.
Diagnóstico clínico
Fig. 120.5. Cromogranina A.
Perfil metabólico Poco se sabe sobre las alteraciones metabólicas que presentan las células de los tumores carcinoides gastrointestinales con excepción de la distorsión del metabolismo del triptófano (Fig. 120. 6).
Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, ya que los tumores pueden permanecer asintomáticos durante años o presentar síntomas obstructivos (dolor abdominal, náuseas, vómitos, colestasis), En algunos casos ocurre sangrado intestinal o en ocasiones pasan desapercibidos hasta provocar metástasis, las cuales son halladas accidentalmente o se manifiestan mediante síndromes típicos debido a la hipersecreción hormonal. En la mayoría de los casos el riesgo de desarrollar metástasis está aumentado debido a la vaguedad de los síntomas y el retraso en el diagnóstico (promedio, de 3 a 10 años).
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Parte IX. Intestino delgado
Fig. 120.6. Distorsión del normal metabolismo del triptófano en los tumores carcinoides.
El síndrome carcinoide, debido a la presencia de un tumor carcinoide funcionante, es diagnosticado con facilidad cuando todas las características del síndrome están presentes o incluso cuando se manifiestan solo uno o dos de los síntomas principales y se sospecha del síndrome carcinoide. Hay mayor riesgo de desarrollar un tumor carcinoide entre los familiares en primer grado de pacientes con tumores carcinoides. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo para enfermedades malignas. Los factores de riesgo más frecuentes relacionados con la aparición de esta enfermedad son los siguientes: –– Antecedentes familiares de síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1). –– Ciertas afecciones que modifican la capacidad del estómago de producir ácidos estomacales, como gastritis atrófica, anemia perniciosa o síndrome Zollinger-Ellison. –– Tabaquismo. La presentación clínica del tumor carcinoide depende de su grado de malignidad, localización, volumen tumoral, funcionalidad y el tiempo de evolución del proceso (Tabla 120. 3).
Características diferenciales de los tumores gastrointestinales neuroendocrinos según su localización Esófago: en esta localización, los tumores neuroendocrinos carcinoides suelen ser grandes e infiltrantes, con características microscópicas típicas, por lo que cabe deducir que se detectan en estadios avanzados por carecer de síntomas neuroendocrinos y retardar la presentación de la clínica obstructiva. Estómago: los tumores neuroendocrinos gástricos representan entre 2 y 4 % de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal y 0,3 % de todas las neoplasias gástricas. Son menos frecuentes que los del apéndice cecal, intestino delgado y el recto. En la actualidad estos tumores son más comunes y llegan del 11 al 30 % de carcinoides del tracto digestivo. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y del sexo masculino, generalmente son grandes (>5 cm) con infiltración local extensa y muy agresivos. En Japón el carcinoide gástrico ocupa el segundo lugar. En el estómago las dos principales células endocrinas son las G, ubicadas en el antro y productoras de gastrina y las células EC-l localizadas
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
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Tabla 120. 3. Presentación clínica en relación con las hormonas secretadas por los tumores neuroendocrino. Relación entre los productos secretados por los APUDomas y los síntomas clínicos asociados Tumor
Producto secretado
Insulinoma Glucagonoma Gastrinoma
Síntomas y síndrome
Insulina Glucagón Gastrina Somatostatinoma Somatostatina Ppoma Polipéptido pancreático Vipoma Polipéptido intestinal vasoactivo ACTHoma ACTH Carcinoide Serotonina Carcinoma mixto ductal/ Raro. Cualquier péptido anteriormente endocrino mencionado asociado al componente ductal
en el cuerpo y fondo, productoras principalmente de histamina. Desde el punto de vista de la célula de origen se han caracterizado 2 tipos principales de tumores neuroendocrinos, el originado de las células G llamado gastrinoma y las neoplasias de células EC-l, o tumor carcinoide. Estas últimas constituyen la gran mayoría de las neoplasias neuroendocrinas de estómago; los gastrinomas son extremadamente infrecuentes. Según la Organización Mundial de la Salud se reconocen 3 tipos de carcinoides gástricos: –– Tipo I: asociado con gastritis crónica atrófica autoinmune. Representa el 74 % de los tumores endocrinos gástricos y es más frecuente en mujeres a partir de los 50 años. (Relación MF 1:2,5) La tasa de supervivencia a 5 años para estos tumores es próxima al 98 % lo cual refleja el carácter benigno de este tipo de tumores (Fig. 120.7). –– Tipo II: asociado con neoplasia endocrina múltiple (MEN -1) y síndrome de Zollinger Ellison (ZES). Representa el 6 % y no tiene predilección por el sexo. La supervivencia a 5 años es de 90 % (Fig. 120.8). –– Tipo III: esporádico, no asociado con hipergastrinemia o A-CAG. Representa el 13 % y principalmente ocurre en hombres (relación MF 2,8: 1). La sobrevida a 5 años para los carcinoides de tipo 3 es de solo 50 % cayendo al 10 % si presentan metástasis al momento del diagnóstico (Fig.120.9). Algunos autores consideran un carcinoide gástrico de tipo IV que corresponden a carcinomas endocrinos
Hipoglicemia, disturbios neurológicos Diabetes, rash cutáneo, estomatitis Dolor abdominal, úlceras, diarreas, sangramiento gastrointestinal Diabetes, esteatorrea, aclorhidria Altas tasas séricas de polipéptidos pancreáticos, clínicamente silencioso Diarrea acuosa, hipocalcemia, aclorhidria. Cuando completa el síndrome es conocido como síndrome de Verner-Morrison Síndrome de Cushing (obesidad, debilidad muscular, intolerancia a glucosa e hipertenso) Síndrome carcinoide (diarrea y flushing) Pronóstico no establecido. Diferenciación ductal en 25 a 30 % de células. Estos tumores pueden ser clasificados secundarios o TNM
mal diferenciados y carcinomas mixtos exocrinos-endocrinos. La gastritis atrófica está presente en 50 % de los casos. Son generalmente tumores únicos ulcero-infiltrantes y avanzados con lo cual el porcentaje de resecabilidad es bajo. Su pronóstico es malo con una mediana de sobrevida publicada de apenas 8 meses. Dado los malos resultados terapéuticos se ensayan en este tipo de tumores tratamientos quimioterapéuticos. El grupo de Capella reconoce estos tres subtipos de carcinoide gástrico. Esta clasificación se apoya en diferencias clinicopatológicas: en los de tipo I y II se presentan hiperplasias y displasias de las células enterocromafines y suelen ser tumores pequeños y múltiples. Los de tipo III suelen ser grandes y no funcionantes, aunque hay casos con síndrome carcinoide atípico sin diarrea. Al microscopio, en los tipos I y II, se observa el característico aspecto “carcinoide” de ordenación regular en trabéculas o nódulos formados por células monomorfas con escasas mitosis. Pero en el tipo III, las células tienen un mayor índice mitótico y necrosis. Por esto, las formas esporádicas suelen ser más agresivas que las del tipo I y II. Los asociados a gastritis crónica atrófica se desarrollan más frecuentemente en la mucosa fúndica y en asociación con hiperplasia de células neuroendocrinas, las cuales, están relacionadas con hipergastrinemia de origen antral e hiperplasia de mucosa fúndica argirófila de células endocrinas no argentafines, el producto de secreción de estas células así corno de las células en la mucosa normal no es conocida. Las lesiones precursoras
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Parte IX. Intestino delgado
Fig. 120.7. Aspecto endoscópico del carcinoide gástrico.
Fig. 120.8. Tomografía axial computarizada de carcinoide gástrico tipo II (flechas blancas).
Este tratamiento no es útil cuando no hay incremento de gastrina. Solcia y colaboradores en 61 carcinoides encuentran a 18 asociados a gastritis crónica atrofies tipo A; 23 de 35 carcinoides asociados tanto con gastritis crónica atrofies como con anemia perniciosa tenían metástasis. La mayoría de las metástasis se dio en ganglios linfáticos regionales. Existen numerosos estudios sobre el carcinoide gástrico, autores como Borch señalan que la prevalencia del carcinoide gástrico en gastritis crónica atrófica fundamentalmente aclorhídrica puede ser muy grande y que no ha sido previamente reconocida. Otros estudios han demostrado que los carcinoides asociados con gastritis crónica atrófica son de mejor pronóstico que los no asociados a este tipo de patología. Los carcinoides esporádicos generalmente son simples, únicos, no están asociados con gastritis crónica atrófica ni hipergastrinemia, ni con hiperplasia neuroendocrina. Epidemiológicamente muchos carcinoides pequeños permanecen subclínicos, algunos casos han sido interpretados como subtipos de adenocarcinomas. El pronóstico del tumor carcinoide gástrico es muy variable y va desde las lesiones benignas de crecimiento muy lento hasta las muy malignas con metástasis y diseminación. Los carcinoides de estómago pueden ser divididos de forma clínicopatológica en dos categorías; los que están asociados a gastritis crónica atrofies y los no asociados a este tipo de patología. El diagnóstico de los tumores carcinoides gástrico generalmente es endoscópico, con la observación de pólipos pequeños amarillentos, a veces eritematosos, deprimidos en su centro o ambos; ubicados generalmente en el fondo gástrico, con igual predominancia entre hombres y mujeres son asintomáticas en aproximadamente el 30 % de los casos. Sin embargo, se pueden presentar con dolor abdominal en 60 %, vómitos 25 %, diarrea 8 %, excepcionalmente como hemorragia digestiva alta o metástasis en piel y síndrome carcinoide típico. Relación de la hipergastrinemia con el tumor carcinoide
Fig. 120.9. Tipos esporádicos: Tipo III de carcinoide (Organización Mundial de la Salud) (flecha rojas).
son para carcinoides tipo I y II, hipergastrinemia con el desarrollo de la secuencia de hiperplasia, displasia y neoplasia. Estos tumores tienden a ser múltiples pequeños y limitados a la mucosa y submucosa, rara vez son malignas y tienden a regresar cuando las cantidades de gastrina decrecen generalmente por resección del antro.
La gastritis crónica atrófica autoinmune es una entidad clínico-patológica que generalmente se asocia a anemia perniciosa. Es una lesión progresiva heredada, autosómica dominante y con penetrancia incompleta. Afecta a pacientes con antecedentes étnicos del Norte de Europa y frecuente en personas con grupo sanguíneo A, con autoanticuerpos contra la mucosa gástrica oxíntica y en algunos casos con ataque directo a las células parietales por linfocitos T sensibilizadas. Los antígenos han
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
sido identificados como las subunidades alfa y beta de la bomba de protones de las células parietales, así como de los pepsinógenos contenidos en las células principales. La pérdida de la mucosa oxíntica y la atrofia conlleva pérdida del factor intrínseco y falta de absorción de vitamina B12 lo cual resulta en anemia perniciosa. La pérdida de producción de ácido gástrico resulta en estímulo de células G con hipergastrinemia. La gastrina se ha demostrado como un potente agente trófico para las células neuroendocrinas gastrointestinales, habiéndose descrito morfológicamente una secuencia desde displasia a neoplasia como etapas hacia la malignización en los pacientes con hipergastrinemia. Esto tiene lugar en las personas con gastritis crónica atrófica autoinmune, en el síndrome de Zollinger-Ellison, y en la neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-1) con síndrome de Zollinger-Ellison asociado. Pero parece que la gastrina por sí sola no es suficiente, como lo corroboran los casos de síndrome de Zollinger-Ellison esporádico. Sin embargo, la frecuencia de carcinoides se eleva notablemente en pacientes en los que el Zollinger-Ellison se da en un contexto de MEN-1, enfermedad asociada a mutación en el gen de la menina, en el cromosoma 11q13 considerado como gen supresor. Carcinoides de intestino delgado: más del 40 % de los carcinoides del intestino delgado se localizan en los últimos 60 cm del íleon. Se cree que derivan de las células intraepiteliales endocrinas productoras de serotonina. Con frecuencia son tumores multicéntricos, de mayor tamaño que los localizados en el apéndice y el recto y con metástasis hepáticas y en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico. La presencia de metástasis se relaciona con el tamaño tumoral, de modo que la incidencia de metástasis hepáticas y linfáticas alcanza del 40 al 80 %, del 20 al 60 % y del 20 al 30 % en los tumores mayores de 2 cm, entre 1 y 2 cm y menores de 1 cm, respectivamente. Además, estos tumores suelen cursar con dolor abdominal, casi siempre en relación con obstrucción de la luz por intensa reacción desmoplásica o por obstrucción vascular con isquemia secundaria. Los tumores carcinoides se encuentran raramente en el duodeno representando del 3,4 al 11,9 % de las neoplasias duodenales siendo por tanto 0,7 a 1,8 % de todas las neoplasias primarias del intestino delgado. En el duodeno los secretores de gastrina tienen morfología de carcinoides típicos grado 1. Los secretores de somatostatina tienen con frecuencia cuerpos de psamoma y apariencia glandular y también son grado 1. Pero a pesar de su apariencia, pueden tener un comportamiento muy agresivo. Pacientes con neurofibromatosis grado I tienen riesgo elevado de tumores periampulares, que suelen ser somatostatinomas.
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Su comportamiento se relaciona con el nivel de invasión, particularmente si rebasan la submucosa o dan metástasis y con el tipo de hormona que producen. Son agresivos la mitad de los asociados a síndrome de Zollinger-Ellison -MEN-1 y los esporádicos con síndrome de Zollinger-Ellison. Los gastrinomas asociados a síndrome de Zollinger-Ellison tienen peor pronóstico que las formas no funcionantes. Los tumores carcinoides son igualmente poco frecuentes en el yeyuno, representando del 9,3 al 30,9 % de todas las neoplasias del yeyuno lo cual equivale de 1,7 a 5,2 % de todas las neoplasias primarias del intestino delgado. Sin embargo, estos tumores son mucho más comúnmente identificados en el íleon, y de hecho son la neoplasia más común en los últimos 60 cm del íleon. Los tumores carcinoides ileales representan de 54,6 a 67,2 % de los tumores ileales constituyendo 15,8 a 25,8 % de todos las neoplasias primarias del intestino delgado. Como describe por primera vez Lubarsch, no es poco frecuente que se presenten como grupo de lesiones. Su incidencia es mayor en la sexta o séptima década de vida. Su presentación clínica es similar a la de otros tumores del intestino delgado: obstrucción intestinal, dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal. El 40 % de los pacientes son detectados durante una cirugía de urgencia por una oclusión intestinal. La enfermedad avanzada induce una reacción desmoplásica característica dando lugar a fibrosis retroperitoneal y mesentérica que genera retracción mesial (Fig.120.10) y provoca obstrucción intestinal e isquemia mesentérica. Aunque el mecanismo biológico de la fibrosis asociada al tumor carcinoide sigue siendo desconocida. Los ganglios linfáticos regionales y el hígado son la localización más frecuente de diseminación de la enfermedad. Al momento del diagnóstico el 70 % de los pacientes presenta ganglios positivos y 50 % metástasis hepáticas (Fig. 120. 11). El síndrome carcinoide se produce en 20 a 30 % de los casos de tumor carcinoide del intestino delgado. Apéndice: los tumores endocrinos apendiculares son a menudo pequeños y se hallan incidentalmente durante las apendicectomías, con una frecuencia de 3:9/1 000 apendicectomías; en general, son benignos. La mayor parte de los carcinoides de apéndice son un hallazgo incidental. Suelen ser asintomáticos en el ápex y solo en algunos casos los localizados en otras porciones del apéndice dan síntomas de apendicitis, con una frecuencia de 3:9/1 000 apendicectomías; en general, son benignos rara vez dan síndrome carcinoide, que cuando está presente se suele asociar a formas avanzadas de la enfermedad. Las formas de carcinoides de células caliciformes tienen la peculiaridad
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Fig. 120.10. Crecimiento desmoplásico y fibrosis retroperitoneal, hallazgo patognomónico del carcinoide de intestino delgado.
de infiltrar con células dispersas, como los carcinomas difusos gástricos, por lo que son difíciles de sospechar macroscópicamente. De forma similar, el carcinoide tubular tiene un patrón diferente del carcinoide clásico, por lo que suele ser mal diagnosticado, forma cordones y glándulas dispersas, que pueden contener mucina en su luz. Junto con los caliciformes, se agrupa como formas mixtas adenocarcinoides. El factor de riesgo más importante es el tamaño del tumor y la invasión del meso- apéndice. La Organización Mundial de la Salud los subclasifica según su producción hormonal,
atendiendo especialmente a las formas productoras de serotonina, glucagón y péptido Y (Fig. 120.12). Colon y recto: los carcinoides colónicos dan cuenta del 8,6 % de todos los carcinoides. Son más grandes y, de los carcinoides intestinales, los de peor pronóstico. En el colon derecho suelen ser mayores. Se han informado casos de carcinoides asociados con neoplasias no carcinoides secundarios, con tasas de hasta 46 a 55 %, más frecuentemente localizadas en el pulmón, la mama, la próstata o el colon. Los tumores endocrinos de esta localización son más frecuentes en el recto (54 %) seguido del ciego (20 %) y sigma (7,5 %). Menos del 5 % presentan síndrome carcinoide (Figs. 120.13 y 120.14). Los carcinoides rectales pueden ser un hallazgo endoscópico ocasional (1:2/500). La incidencia de estas lesiones va en aumento constituyendo del 11 al 15,8 % de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y el 1,5 % de las neoplasias del recto. Son más frecuentes en afroamericanos y se dan más a menudo en mayores de 55 años. El 60 % de estos son pequeños, no funcionantes, menores a l cm y en el momento del diagnóstico es rara la presencia de metástasis o pueden formar masas polipoideas submucosas, de pequeño tamaño y único, aunque hay formas mayores y se adhieren a capas profundas. Suelen ser detectados accidentalmente durante la realización de una endoscopia. Hay pocos datos sobre la localización de tumores neuroendocrinos dentro del recto.
Fig. 120. 11. A y B. Tomografía axial computarizada de carcinoide de íleon con metástasis hepáticas.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
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Fig. 120.12. A y B. Tomografía axial computarizada de carcinoide de apéndice.
Fig. 120.13. Tomografía axial computarizada de carcinoma neuroendocrino de ciego.
Fig. 120.14. Aspecto endoscópico carcinoide colorrectal.
Alrededor del 65 % se encuentran en el tercio medio, 25 % en la parte superior y 10 % en el tercio inferior. La sintomatología es similar al adenocarcinoma de recto y la presencia de esta evidencia un tumor avanzado de mal pronóstico. El síndrome carcinoide es infrecuente. En el examen microscópico suelen adoptar el patrón carcinoide clásico, con gránulos citoplásmicos positivos para serotonina, glucagón, péptido Y, sustancia P. Una curiosidad inmunohistoquímica de los carcinoides de recto es la positividad para fosfatasa ácida prostática, menos común en carcinoides de otras zonas del tracto gastrointestinal y probablemente en relación con el origen embrionario común con el epitelio prostático. Los carcinomas de células pequeñas con diferenciación neuroendocrina de esta localización, se suelen localizar en colon derecho y se asocian con frecuencia un adenoma o adenocarcinoma y generalmente tienen metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico. Otras localizaciones: Hígado: la clasificación de la Organización Mundial de la Salud no contempla los carcinoides primarios hepáticos, que deben ser incluidos en el capítulo de “otros”. Aunque extraordinariamente infrecuentes y siempre descartando metástasis de un primario extrahepático, han sido descritos probablemente de origen en las vías biliares intrahepáticas, como se pueden ver a lo largo de todo el tracto de las vías biliares y páncreas. El origen embriológico común de estas estructuras lo justifica. Páncreas o tumores pancreáticos endocrinos: se clasifican en función de la célula endocrina pancreática de la que derivan y el tipo de hormona que secretan: –– Gastrinoma: son tumores funcionalmente activos que origina un síndrome de secreción inadecuada
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de gastrina llamado síndrome de Zollinger-Ellison, produciendo una estimulación de la secreción gástrica, con un aumento en la tendencia de formación de úlceras y diarrea. Estas úlceras acostumbran a ser recurrentes y resistentes a los tratamientos convencionales. El diagnóstico se basa en la demostración de hipersecreción ácida gástrica y cantidades elevadas de gastrina no justificables por otras causas. El 20 % son familiares, formando parte de MEN1. Se localizan habitualmente en páncreas o en duodeno (principalmente en la primera y segunda porción duodenal). Algunos presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Insulinoma: son tumores habitualmente benignos, que producen insulina, lo que condiciona la aparición de hipoglucemia. Solo una décima parte son malignos. El 5 % se asocia con el síndrome MEN1. Glucagonoma: es un tumor funcionalmente activo que secreta glucagón. Consiste en una dermatitis característica llamada eritema necrolítico migratorio, hipoaminoacidemia, intolerancia a la glucosa e incluso diabetes mellitus, pérdida de peso y anemia. El eritema necrolítico migratorio está presente en la mayoría de los casos y se inicia alrededor de la boca de forma anular y posteriormente en las ingles, el periné, las nalgas y los muslos y se extiende lateralmente produciendo ampollas y erosiones. Un porcentaje elevado de los glucagonomas presentan metástasis en el momento del diagnóstico. Somatostatinoma: tumor muy infrecuente habitualmente funcionante, secretor de somatostatina, que es una sustancia capaz de inhibir la liberación de casi todas las hormonas intestinales y la responsable de la sintomatología clínica, que es poco específica y consiste en diabetes mellitus, litiasis (cálculos) biliar, diarrea, pérdida de peso, esteatorrea (diarrea con abundante grasa) e hipoclorhidria, es de comportamiento maligno. Se localiza con la misma frecuencia en páncreas que en intestino delgado. Puede aparecer asociado con los síndromes neurofibromatosis tipo 1, MEN 1 y Von Hippel-Lindau. Dado que estos síntomas son inespecíficos, en muchas ocasiones se trata de un hallazgo quirúrgico. VIPoma: tumores funcionalmente activos y con frecuencia malignos, que segregan polipéptido intestinal vasoactivo originando un síndrome de diarrea acuosa característico (Síndrome de Verner-Morrison). Suelen ser tumores solitarios, de gran tamaño que se localizan en la cola del páncreas. La mitad son malignos, con metástasis en el momento del
diagnóstico. La sintomatología es debida al exceso de secreción de péptido intestinal vasoactivo, y se caracteriza por la presencia de diarreas acuosas profusas, hipopotasemia (descenso del potasio en sangre), hipoclorhidria (descenso del cloro) y deshidratación. Este cuadro clínico también recibe el nombre de síndrome de Verner-Morrison. Su diagnóstico requiere la demostración de la elevación en plasma de polipéptido intestinal vasoactivo y la presencia de diarrea secretora (líquida) mayor de 700 mL/día. –– PPomas: son capaces de secretar polipéptido pancreático aunque no producen síndromes hormonales específicos reconocidos. Se suelen diagnosticar de forma tardía al producir metástasis a otros órganos. –– Los tumores endocrinos no funcionantes se caracterizan por no producir ningún síndrome derivado de la hiperproducción hormonal. La localización más habitual es la cabeza de páncreas, y originan síntomas derivados del crecimiento local, como dolor e ictericia (coloración amarillenta de la piel y mucosas por ascenso de la bilirrubina en sangre). Son relativamente agresivos, y en más de la mitad de los casos presentan comportamiento maligno, con invasión local o metástasis. –– Otros tumores neuroendocrinos: • Tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados: tienen un comportamiento más agresivo, suelen tener metástasis en el momento del diagnóstico. • Carcinoma medular de tiroides: representa entre 3 y 5 % de los carcinomas de tiroides. El 80 % son esporádicos y 20 % hereditarios. En la mayoría de pacientes la enfermedad se encuentra diseminada en el momento del diagnóstico. Secreta calcitonina entre otras hormonas, responsables de síntomas clínicos como la diarrea y flushing faciales. • Carcinomas de la glándula suprarrenal: es un tumor muy infrecuente. En algunos casos puede presentarse dentro de síndromes hereditarios como el síndrome de Li-Fraumeni, entre otros. • Feocromocitomas y paragangliomas: los feocromocitomas derivan también de la glándula suprarrenal y pueden secretar unas hormonas llamadas catecolaminas (hipertensión, taquicardia, palidez, cefalea, sudoración, sensación de angustia, pérdida de peso). Pueden aparecer problemas cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. Debido a que estos síntomas son
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
inespecíficos suele haber un retraso diagnóstico de unos 3 años desde el inicio de estos. Entre 15 y 20 % aparecen fuera de la glándula suprarrenal recibiendo entonces el nombre de paragangliomas. Pueden ser esporádicos o englobarse dentro de síndromes hereditarios. • Tumores raros son los CRH/ACTH-omas, los GRF-omas, los calcitoninomas y los neurotensiomas. Los tumores no funcionantes constituyen de 30 a 50 % de todos los tumores neuroendocrinos pancreáticos siendo muy importante diferenciar los adenocarcinomas pancreáticos porque su pronóstico es muy diferente. Los tumores suelen ser grandes, multifocales cuando son parte del MEN-1 y malignos, con tasas entre 62 y 92 %.
Exámenes complementarios Los tumores carcinoides pueden manifestarse por síntomas poco ostensibles y comunes a otras afecciones del tracto gastrointestinal incluso ser asintomáticos, es por esto que generalmente se requiere de un alto nivel de sospecha y numerosas investigaciones para establecer su diagnóstico. Las múltiples series internacionales revisadas para esta comunicación coinciden en que la incidencia de este último ha ido en aumento durante las últimas 5 décadas, lo cual puede ser explicado por un mejor reconocimiento y pesquisa de la enfermedad. Ante la sospecha de un tumor neuroendocrino se deben realizar: –– Marcadores bioquímicos. –– Determinaciones hormonales: • Estudio hormonal inicial en plasma, orina o ambos: la hormona estudiada depende del tumor neuroendocrino que se sospeche clínicamente. La medición de los niveles urinarios del metabolito principal de la 5-HT, el 5-HIA en una muestra de orina de 24 h (rango normal de 2,8 mg/24 h) es positiva en aproximadamente 50 % de los pacientes con tumor carcinoide tengan o no síndrome carcinoide. Cantidades elevadas de 5-HIA urinario tiene una sensibilidad diagnóstica del 70 % y una especificidad de 88 a 100 %. Las cantidades se correlacionan con la carga tumoral. Sin embargo, las frutas y hortalizas, como banana, kiwi, ananá, ciruela, tomate y una variedad de frutos secos, incluyendo maní y nueces pueden aumentar los niveles urinarios de 5-HIA y se deben evitar antes del examen. Los fármacos con guaifenesina, paracetamol, salicilatos y la L-dopa también afectan las cantidades urinarias de 5-HIA. Se ha informado que
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la medición de los niveles plasmáticas de 5-HT es más sensible que la de su metabolito en orina el 5-HIA para la detección de los Tumor carcinoide. Esto fue particularmente cierto en pacientes con tumores productores de bajas cantidades de 5-HT. Además, estas cantidades de 5-HT no se vieron afectadas por la dieta. • Otro marcador tumoral es la cromogranina A. Esta proteína de 49 kD está presente en las vesículas neurosecretoras de las células de los tumores neuroendocrinos y es detectable en el plasma de los pacientes con tumor carcinoide con independencia de la producción de 5-HT por lo cual es considerado como el gold standard en muchas instituciones. Se debe saber que cantidades de cromogranina A, también pueden estar elevados en otras enfermedades endocrinas y no endocrinas. Es bien sabido que las drogas que suprimen la secreción de ácido gástrico, los inhibidores de la bomba de protones, pueden aumentar la gastrina. Los inhibidores de la bomba de protones, tan ampliamente utilizados, pueden causar, utilizados por tiempo prolongado, una hiperplasia de células enterocromafines-l con hipergastrinemia secundaria, condición esta que puede elevar las cantidades de cromogranina A. • Los valores de cromogranina A pueden permanecer elevados durante meses luego de la suspensión de los inhibidores de la bomba de protones. Algunos resultados falsos positivos se producen en presencia de insuficiencia renal, tratamiento con corticoides, hipergastrinemia y el uso de inhibidores de la bomba de protones. La cromogranina A tiene un ritmo circadiano no vinculado a las catecolaminas en plasma, por lo tanto, la recolección de sangre para su medición se debe hacer aproximadamente a la misma hora del día. El nivel de cromogranina A para el diagnóstico y seguimiento de tumores neuroendocrinos tiene una sensibilidad del 62,9 % y una especificidad del 98,4 %. Las cantidades son más elevadas en tumores secretantes frente a los no secretantes y se relacionan con el grado de metástasis. Cantidades mayores que 5 000 ug/L se asocian con peor pronóstico. Las mediciones seriadas cada 3 o 6 meses son un marcador confiable para el seguimiento después del tratamiento. • Para los tumores neuroendocrinos funcionantes, la determinación de la hormona específica responsable del síndrome característico sirve como marcador tumoral específico. En particular, en
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Parte IX. Intestino delgado
los pacientes con sospecha de insulinoma se deben determinar la glucemia, la insulina, el péptido C y la pro-insulina. • Otra prueba bioquímica es el ayuno prolongado (48 a 72 h), el cual representa el estándar de oro para el diagnóstico de insulinoma. El 98 % de los pacientes con insulinoma desarrolla hipoglucemia dentro de las 72 h. En el síndrome de Zollinger Ellison se deben evaluar la gastrina sérica y el gasto de ácido gástrico basal. Si la gastrina es ≥1 000 ng/L y el pH gástrico es <2,5 queda confirmado el diagnóstico. • La prueba de la secretina es la prueba de provocación de elección para los pacientes con niveles de gastrina <1 000 ng/L. La determinación del polipéptido intestinal vasoactivo en plasma se usa para el diagnóstico del VIPoma, cuando hay sospecha de síndrome de Verter-Morrison, el glucagón para el glucagonoma y la somatostatina sérica para el somatostatinoma. –– Perfil endoscópico imaginológico y utilidad de los radiomarcadores. La mayor disponibilidad de la endoscopia ha desplazado a la radiología simple o con bario y por lo tanto habitualmente el tumor carcinoide gastrointestinal, sobre todo los gástricos y colorrectales son visualizados por endoscopia. La endoscopia convencional subestima el tamaño de la lesión, ya que solo puede valorar el crecimiento intraluminal de esta, por lo que la ecoendoscopia es la técnica más adecuada para valorar el tamaño tumoral, la localización exacta de la capa de la pared en la que se localiza la lesión y la posible naturaleza de esta, además, es útil para excluir la presencia de estructuras vasculares próximas a la lesión que pudieran incrementar de forma notable el riesgo de hemorragia. Desde el punto de vista ultrasonográfico la morfología de los tumores carcinoides es muy similar a la de los leiomiomas: lesiones bien delimitadas, hipoecoicas y con una ecogenicidad homogénea, bordes regulares y asentando en las tres primeras capas de la pared (Fig.120.15). La ecografía endoscópica representa un papel importante en la evaluación preoperatoria del páncreas cuando se sospecha un tumor funcionante pequeño o tumores múltiples. Esta técnica es muy útil en manos experimentadas, con una sensibilidad entre 79 y 100 %. Algunos autores han empleado, además, la USE para mostrar la correcta elevación de las lesiones tras la inyección submucosa de diversas sustancias y facilitar la resección endoscópica de esta. La ultrasonografía endoscópico
Fig. 120.15. Ecografía endorrectal del carcinoide de recto.
intervencionista y punción con aguja fina cada día se realiza con más frecuencia debido a que goza de mayores indicaciones. La ultrasonografía endoscópico intervencionista y punción con aguja fina es una técnica segura con una buena precisión diagnóstica. Los tumores del intestino delgado pueden requerir, además de las radiografías convencionales (estudios intestinales con contraste de bario), el uso de técnicas más nuevas como la enteroscopia con balón doble y la cápsula videoendoscópica. –– La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear de abdomen tienen una sensibilidad del 80 al 90 % para detectar secundarismo hepático (Fig. 120.17). También puede identificar el tumor primario y el compromiso ganglionar con una sensibilidad del 50 al 80 % para tumores mayores a l cm. El clásico signo indirecto de sospecha es la presencia de la “imagen radiada” o en el signo de la “rueda de carro” que traduce la fibrosis mesentérica por el crecimiento de tipo desmoplásico de los Tumor carcinoide del intestino delgado (Fig. 120.18 A, B). –– La gammagrafía con octreotide análogos de la somatostatina (Figs.120.19 y 120.20) es la técnica gold standard para evaluar la extensión lesional en los pacientes con Tumor carcinoide gastrointestinal. La mayoría de los tumores neuroendocrinos y en especial los tumores carcinoide expresan receptores de membrana para el péptido somatostatina. En alrededor del 90 % de los casos estos receptores se expresan tanto en los tumores primarios como en las metástasis. Actualmente se han descrito 5 subtipos de receptores de somatostatina que han sido enumerados del SST-1 al SST-5.3. Múltiples investigaciones han demostrado que alrededor de 90 %
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
de los Tumor carcinoide expresan el subtipo SST-2 y 50 % el subtipo SST-5. Por esta razón el 111In-DTPAD-Phe1 octreótido (OctreoScan®), que tiene afinidad por ambos subtipos de receptores, ha demostrado un elevado rendimiento para el diagnóstico, la estadificación y el seguimiento de los tumores neuroendocrinos y en particular de los tumores carcinoides. –– La gammagrafía con MIBG 131: es la técnica más sensible y específica para el diagnóstico de feocromocitomas y paragangliomas. –– La utilización de tomografía por emisión de positrones se basa en el hecho que habitualmente las células neoplásicas tienen una mayor tasa replicativa y por lo tanto glucolítica que las células normales. El marcador 18 fluoro-2-desoxi-D-glucosa es el más común utilizado para identificar aumento de la captación por los tumores. Dado que la mayoría de los tumores carcinoides son de replicación lenta la sensibilidad de este estudio es notoriamente inferior al del OctreoScan. Un estudio publica 89 versus 58 % respectivamente. Se están desarrollando investigaciones de la utilidad de la tomografía por emisión de positrones con otros radiomarcadores. El cambio se basa en las alteraciones del metabolismo del triptófano que se produce en pacientes con tumor carcinoide utilizando el 5-HTP marcado con 11C. –– Por otra parte, también se han desarrollado técnicas aún más sensibles combinando la tomografía por exposición de positrones-tomografía computarizada, usando levodopa, 5-hidroxitriptamina o Ga68 junto con un análogo de la somatostatina (98Ga-DOTA-ocytrótido-tomografía por emisión de positrones). Por el contrario, las imágenes de la tomografía por emisión de positrones convencional con fluorodesoxiglucosa no han mostrado ventajas para visualizar los tumores neuroendocrinos, debido a que estos tienen poca actividad metabólica, con excepción de los tumores con una actividad proliferativa elevada y poco diferenciados. En la actualidad, las técnicas angiográficas, cuya sensibilidad depende del gradiente hormonal, solo se utilizan para casos especiales en centros con un equipamiento adecuado (Figs. 120.16; 120.17; 120.18 y 120.19).
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Fig. 120.16. Tomografía axial computarizada de carcinoide de recto.
A
Diagnóstico histológico La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (Tabla 120.4) se basa en el tamaño del tumor, el número de mitosis, la presencia de atipias celulares, el índice proliferativo y la invasión vascular. La inmunohistoquímica también es una técnica importante para
B
Fig. 120.17 A. Secundarismo hepático. B. Signo de la rueda de carro.
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Parte IX. Intestino delgado
el estudio de los tumores neuroendocrinos. Existen varios anticuerpos disponibles contra los marcadores endocrinos generales como la enolasa específica de las neuronas, la sinaptofisina y la CgA, como así contra hormonas específicas. También es importante discriminar las formas bien diferenciadas de las poco diferenciadas de los carcinomas usando marcadores de malignidad. Con este objetivo, la expresión inmunohistoquímica de Ki67 parece ser tan importante como la determinación del índice mitótico, expresado como el número de mitosis por campo de 10 aumentos.
Pronóstico
Fig.120.18. OctreoScan. Exploración normal.
Fig. 120.19. OctreoScan. Metástasis hepáticas y peritoneales.
Los carcinoides típicos son de crecimiento lento. Los datos de supervivencia de pacientes con tumores pequeños que no causan el síndrome carcinoide ni se propagan y son tratados solo con extirpación quirúrgica, indican que es posible una cura completa. En el caso de los tumores más grandes y que se han propagado hacia tejidos y nódulos linfáticos locales pero que pueden ser extirpados quirúrgicamente junto con los tejidos locales invadidos, el promedio de supervivencia es de 8 años pudiendo extenderse hasta los 23 años. Aun cuando un tumor del intestino delgado se ha propagado de manera tal que se hace imposible la extracción quirúrgica completa, estadísticas previas indican que la mitad de los pacientes sobreviven un promedio de 5 años. El pronóstico puede ser confuso ya que los porcentajes de sobrevida son muy variables en las publicaciones, hecho que seguramente se explique por sesgo de selección de pacientes. La supervivencia global a 5 años para tumores neuroendocrinos bien diferenciados del colon es del entorno del 80 %, por desgracia la tasa de tumores neuroendocrinos bien diferenciados es baja
Tabla 120.4. Clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud Comportamiento biológico
Metástasis
Invasión de órganos vecinos (a)
Diferenciación histológica
Tamaño tumoral
Benigno - - Bien diferenciado <1cm Benigno o bajo - - Bien diferenciado >2cm grado de malignidad Bajo grado de + + Bien diferenciado >3cm malignidad Alto grado de + + Pobremente Cualquier malignidad diferenciado (a) Invasión a órganos vecinos (ejemplo, duodeno, estómago) (b) Insulinoma (c) Insulinoma más otros tumores funcionantes (ejemplo, glucagonoma)
Angioinvasión
Índice Ki-67
Síndrome hormonal
- -/+
<2 % <2 %
-/+ (b) -/+ (c)
+
>2 %
+ (c)
+
>30 %
-
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
para carcinomas neuroendocrinos mal diferenciados se estima una sobrevida a 5 años bastante más baja, de 6 al 7 %. Un análisis de 8 305 tumores neuroendocrinos gastrointestinales incluyendo 714 tumores neuroendocrinos del colon obtuvo una tasa global de supervivencia a 5 años de 41,6 % en comparación al 60,9 % en adenocarcinomas de colon. Si se ajusta la tasa de sobrevida a la variable estadio de la enfermedad, comparando enfermedad localizada regional y a distancia de los tumores carcinoides con adenocarcinomas en etapa localizada (Dukes A y B), etapa regional (Dukes C) y a distancia (Dukes D), las grandes series muestran una tasa de sobrevida menor de los tumores neuroendocrinos. La tasa de supervivencia a 5 años en tumores neuroendocrinos rectales es de 72 a 92 %, dependiendo del sesgo de selección en relación a tumores inferiores a l cm. Cuando se ajusta la variable del estadio la sobrevida en relación al adenocarcinoma de recto resulta similar o incluso menor. Debido a que se han lanzado varios tipos de tratamientos en la última década, los pacientes parecen tener una mayor supervivencia y mejor calidad de vida. Los carcinoides atípicos tienen un curso más rápido y un pronóstico más incierto. El grupo poco común llamado “carcinoma neuroendocrino” tiene un pronóstico aún peor, no son realmente un carcinoide sino más bien un cáncer ordinario con algunas características microscópicas leves de carcinoides. Los carcinoides atípicos pueden causar el síndrome carcinoide pero el carcinoma neuroendocrino raramente lo causa. El curso de la enfermedad en pacientes con el síndrome carcinoide es diferente al de las víctimas de carcinoides sin el síndrome funcionante. Sin embargo, esto ha sido mejorado notablemente y el pronóstico es mucho más alentador desde la llegada del sandostatin (octreotide) y otras formas de tratamiento. En las primeras décadas, antes de que el tratamiento efectivo estuviera disponible, el promedio de supervivencia de un paciente con síndrome carcinoide desde la instalación era de 3 años y de 2 años desde el momento del diagnóstico, aunque se podía extender a 10 años. El 75 % de los pacientes fallecían como consecuencia de los efectos dañinos producidos por las potentes hormonas liberadas por los tumores en su circulación. El crecimiento del tumor y su propagación por sí mismo eran fatales solo en el 25 % de los casos. En los últimos 10 años, dado que se ha utilizado una combinación efectiva de tratamiento con sandostatin, varios tipos de cirugías, quimioterapia, inyecciones en
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la arteria hepática y mediadores de respuesta biológica, el promedio de supervivencia desde el comienzo del tratamiento (el cual desafortunadamente es retrasado con frecuencia luego de que se realiza el diagnóstico) ha aumentado hasta 12 años, observándose una extensión de este, frecuentemente.
Tratamiento Las opciones de tratamiento dependen también de si el cáncer produce síntomas. La mayoría de los tumores carcinoides gastrointestinales crecen lentamente y pueden tratarse y a menudo curarse. Incluso cuando no se curan, la supervivencia de muchos pacientes es prolongada. Tratamiento endoscópico En el manejo del cáncer esofagogástrico y colorrectal, la única manera de mejorar el pronóstico y la supervivencia es detectar el cáncer digestivo en fase precoz (cáncer superficial limitado a la mucosa) antes de la aparición de metástasis ganglionares. La recurrencia local oscila entre 2 y 4 %, con una supervivencia del 99 %, y con escasas complicaciones (perforación y hemorragia) que oscilan entre 1 y 21 % para la hemorragia, siendo la perforación menor del 1 %. Se ha adoptado el tratamiento del cáncer gástrico temprano mediante una endoscopia, a saber, la resección endoscópica de la mucosa, durante aproximadamente 20 años, pero la efectividad y la seguridad de la modalidad son todavía polémicas. En Japón se ha empezado a sustituir la resección endoscópica de la mucosa por la disección mucosa endoscópica con mayor tasa de resección en bloque, menos recidivas, menos complicaciones (hemorrágicas), pero con una tasa de perforación algo más elevada. La tumorectomía y la mucosectomía asistidas por ecoendoscopia son técnicas seguras y eficaces en el tratamiento endoscópico de los tumores carcinoides. Para que la tumorectomía sea curativa los tumores carcinoides deben ser menores de 1 cm, y localizados en la muscularis mucosa, en la submucosa o en ambas. Ciertos factores afectan el pronóstico (posibilidad de recuperación) y las opciones de tratamiento, entre los que se destacan: el diagnostico reciente, tamaño del tumor, localización en el aparato digestivo, presencia de metástasis, si se ha extirpado completamente por cirugía o se trata de una recidiva. Higaki y colaboradores publicaron en 1997 una serie de 22 carcinoides rectales, 18 de los cuales fueron resecados endoscópicamente. Muestran que cuando el tumor era inferior a 10 mm y no invadía más allá de
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Parte IX. Intestino delgado
la submucosa (muscular propia indemne), el riesgo de enfermedad a distancia era mínimo, por lo que en estos casos la resección local por vía endoscópica es una alternativa válida. La resección de lesiones submucosas por vía endoscópica presenta una tasa de complicaciones bien documentada, siendo la hemorragia la más frecuente. Su frecuencia oscila entre 4,8 y 16 %. Se han descrito distintas técnicas para proceder a la resección de los tumores carcinoides. Se puede realizar mediante la técnica convencional de polipectomía con asa, pero algunos autores prefieren realizar la resección tras elevar la lesión mediante la inyección submucosa de diversas sustancias, como podrían ser: suero fisiológico, adrenalina diluida, etc. Otros autores han descrito la resección mediante una técnica consistente en la aspiración de la lesión dentro de un capuchón como los utilizados para la ligadura con bandas elásticas, lo que facilita el enlazar la lesión con el asa de polipectomía. Se ha propuesto también la elevación de las lesiones mediante la ligadura con bandas elásticas para facilitar su extirpación con el asa de polipectomía. Kajiyama y colaboradores afirman la utilización de un método de aspiración, ya sea la ligadura con bandas o el capuchón y que es claramente más eficaz que el método de la strip-biopsy, alcanzándose el diagnóstico en un 95 % de los casos frente al 77 %, y una resección completa de la lesión en el 87 frente al 74 %. Recientemente Ono y colaboradores, publicaron un estudio en el que comparan dos técnicas de resección. En una serie de 14 tumores carcinoides rectales resecados mediante una resección asistida con bandas elásticas, logran una resección completa de la lesión en el 100 % de los casos. Estos resultados son comparados con los obtenidos en una serie retrospectiva de 14 casos resecados mediante la técnica convencional de polipectomía con asa o mediante la técnica de mucosectomía, en la que en 42 % de los casos los márgenes de resección estaban afectados. Incluso en este grupo de pacientes había diferencias, ya que en el grupo de los pacientes sometidos a mucosectomía los márgenes quirúrgicos se encontraban afectados con menos frecuencia. En resumen, la resección endoscópica de tumores carcinoides digestivos es una alternativa válida en el tratamiento de estas lesiones. Además, esta técnica debe apoyarse en la ecoendoscopia, ya que es esta la exploración más precisa para valorar el tamaño tumoral y la más adecuada para mostrar la indemnidad de la muscular propia, siendo estos dos los factores que parecen condicionar la posibilidad de metástasis a distancia. Como es obvio, antes de proceder a la resección es obligatorio el disponer de un estudio de extensión negativo.
Algoritmo de tratamiento de los tumores carcinoides Aunque la cirugía tiene un papel fundamental en el manejo multidisciplinar del tumor carcinoide y del síndrome carcinoide, muchos de estos procesos no se pueden intervenir por encontrarse en fases de no resecabilidad u operabilidad, y el tratamiento paliativo es la única alternativa terapéutica. Incluso pacientes con estos tumores no diagnosticados y evolucionados pueden ser intervenidos con otros diagnósticos y presentar graves complicaciones intraoperatorias, algunas derivadas de la larga evolución funcional (como la cardiopatía carcinoide), y otras derivadas de grados altos de funcionalidad tumoral, como la crisis carcinoide asociada a la estimulación farmacológica durante la inducción anestésica o a la propia manipulación diagnóstica o terapéutica del tumor. A continuación se propone una guía para el tratamiento quirúrgico de acuerdo a la localización del tumor: Carcinoides gástricos: los carcinoides gástricos tipo 1 y 2 se han relacionado con una situación de hipergastrinemia, secundaria en el primer caso a hipoclorhidria y en el segundo a la producción de gastrina por el gastrinoma. En estos casos el tratamiento depende del tamaño y el número de lesiones. En las lesiones menores de 1 cm, en escaso número (5 o menos) y sin invasión de la muscular propia, se ha recomendado la resección endoscópica, realizando controles endoscópicos con toma de biopsias cada 6 a 12 meses y, en caso de recurrencia, escisión local quirúrgica, y en el tipo 1 también antrectomía (para reducir la hiperplasia de las células enterocromafines) y en consecuencia las cantidades de gastrina, efectivo en 80 % de los casos y sin que se pueda establecer previamente el modo de diferenciar los carcinoides sensibles al estímulo de la gastrina respecto a los que el crecimiento es independiente de este). En las lesiones múltiples (más de 5) o mayores de 1 cm, se ha propuesto la escisión local junto con antrectomía, y gastrectomía total si en el seguimiento se observa recurrencia. Si en el momento del diagnóstico existe crecimiento invasivo o afectación de ganglios linfáticos también se ha aconsejado la gastrectomía. No obstante, la European Neuroendocrine Tumor Society en su Conferencia de Consenso de 2005 ha recomendado seguimiento endoscópico anual en los tumores menores de 1 cm, resección endoscópica para los mayores de 1 cm con un máximo de 6 lesiones sin invasión de la muscular propia y en el resto escisión local quirúrgica. Los carcinoides esporádicos requieren un tratamiento agresivo con resección en bloque, incluyendo ganglios linfáticos regionales.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
En los carcinoides tipo 1 y 2 se han empleado también los análogos de somatostatina, por su capacidad para reducir la hiperplasia de las células enterocromafin like, las cantidades de gastrina y cromogranina A. Después de 6 a 12 meses de tratamiento con acetato de octreótido de acción prolongada (20 a 30 mg/mes) o lanreótido (90 mg/mes) se ha observado la desaparición del tumor o una disminución en el tamaño y el número de lesiones. Algunos autores han sugerido esta opción de tratamiento como alternativa al seguimiento endoscópico e incluso a la resección endoscópica en carcinoides tipo 1, múltiples y menores de 1 cm sin invasión de la muscular propia. En la figura 120.20 se resume el manejo esquemático del tumor neuroendocrino gástrico.
Fig.120.20. Manejo del tumor neuroendocrino gástrico GCA: Gastritis crónica atrópico.
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Carcinoides de intestino delgado: requieren tratamiento quirúrgico con resección de la máxima masa tumoral posible, que incluya el segmento intestinal, mesenterio y ganglios linfáticos adyacentes, debido a las frecuentes recidivas. Estos tumores suelen cursar con dolor abdominal en relación con obstrucción o isquemia intestinal, por lo que el tratamiento quirúrgico está indicado aun en presencia de metástasis hepáticas. Se debe realizar una exhaustiva búsqueda de lesiones porque frecuentemente son multicéntricos. Si la resección intestinal no es posible puede intentarse la realización de un bypass. Carcinoides apendiculares: el tratamiento de los tumores apendiculares depende de diversos factores. En los menores de 1 cm el tratamiento de elección es
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Parte IX. Intestino delgado
la apendicectomía simple, mientras que en los mayores de 2 cm se debe practicar una hemicolectomía derecha con linfadenectomía. En los tumores entre 1 y 2 cm el tratamiento debe ser individualizado. Así, en tumores próximos a la base del apéndice, con invasión vascular o de los linfáticos de la submucosa, infiltración del mesoapéndice o ambos, y si los márgenes son positivos o dudosos, se aconseja practicar una hemicolectomía derecha (en pacientes mayores de 60 años o con elevado riesgo quirúrgico puede ser adecuada la apendicectomía). También se recomienda hemicolectomía derecha en tumores de alto grado, en adenocarcinoides y si hay metástasis en ganglios linfáticos. Carcinoides de colon: los menores de 2 cm pueden ser tratados mediante escisión local quirúrgica o mediante resección endoscópica (especialmente si son lesiones pediculadas) mientras que los mayores de 2 cm requieren resección de colon. Carcinoides de recto: la elección del tratamiento depende básicamente del tamaño tumoral. En los menores de 1 cm la escisión local quirúrgica suele ser apropiada. Esta se puede realizar mediante escisión transanal o con microcirugía transanal endoscópica que tiene mayor probabilidad de conseguir márgenes de seguridad y además puede tratar tumores de recto alto. Si el tumor es mayor de 2 cm se debe practicar una resección abdominoperineal o resección anterior baja (en función de la localización del tumor) con linfadenectomía. En los tumores entre 1 y 2 cm de diámetro el tratamiento es controvertido. Aunque la mayoría puede ser tratado mediante escisión local, se recomienda practicar procedimientos quirúrgicos más extensos si existe invasión de la muscular propia y también, según algunos autores, en caso de ulceración o umbilicación del tumor, fijación en el examen digital, invasión de ganglios linfáticos, invasión perineural, atipia histológica o síntomas en el momento del diagnóstico. No obstante, tanto la edad como las condiciones del paciente son básicas en la elección del tratamiento. Los tumores menores de 1 cm que no atraviesan la submucosa y en ausencia de metástasis hepáticas o ganglionares, también pueden ser tratados mediante resección endoscópica. Más recientemente se está empleando la disección endoscópica submucosa que permite una resección en bloque que incluye la submucosa, con lo que se puede realizar un estudio histológico más completo. La resección endoscópica puede considerarse curativa si el tumor es bien diferenciado, es extirpado en una sola pieza, está limitado a la submucosa, no hay afectación de los márgenes de resección, ni invasión vascular o
linfática. En caso contrario se recomienda cirugía con linfadenectomía, aunque en el caso de afectación de los márgenes algunos autores consideran útil la microcirugía transanal endoscópica. A continuación se expone un resumen del tratamiento quirúrgico anteriormente planteado: Carcinoides gástricos (evidencia científica: 4; grado de recomendación: C: –– Asociados a gastritis crónica atípica (tipo 1) y síndrome Zollinger-Ellison (tipo 2), menor o igual (≤) 1 cm y ≤ 5 lesiones sin invasión de la muscular propia: resección endoscópica. Si recurrencia: escisión local quirúrgica y en el tipo 1 antrectomía. –– Mayor de 1 cm o de 5 lesiones: escisión local quirúrgica y en el tipo 1 antrectomía. Si recurrencia gastrectomía. –– Crecimiento invasivo o afectación de ganglios linfáticos: gastrectomía total. Según ENETS: seguimiento endoscópico si ≤ 1 cm, resección endoscópica si > 1 cm, si ≤ 6 lesiones sin invasión de la muscular propia y escisión local si > 6 lesiones > 1 cm –– Esporádicos (tipo 3): resección en bloque con linfadenectomía Carcinoides de intestino delgado (evidencia científica: 1c, grado de recomendación: A): –– Resección de la máxima masa tumoral, incluso si ocurren metástasis hepáticas. Carcinoides apendiculares (evidencia científica: 1c, grado de recomendación: A): –– Tumor <1 cm: apendicectomia. –– Tumor 1-2 cm: individualizar tratamiento. –– Tumor próximo a base de apéndice, invasión vascular o de linfáticos submucosos, infiltración del mesoapéndice, márgenes positivos o dudosos: hemicolectomía derecha (pacientes jóvenes sin riesgo quirúrgico). La apendicectomía (se puede valorar en pacientes >60 años, con riesgo quirúrgico o ambos). –– Tumor de alto grado, metástasis en ganglios linfáticos o adenocarcinoides: hemicolectomía derecha con linfadenectomía. –– Tumor >2 cm: hemicolectomía derecha con linfadenectomía. Carcinoides de colon (evidencia científica: 4, grado de recomendación: C): –– Tumor <2 cm: escisión local quirúrgica o resección endoscópica. –– Tumor >2 cm: resección de colon.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
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Carcinoides rectales (evidencia científica: 1c, grado de recomendación: A): –– Tumor <1 cm: Escisión local quirúrgica. Resección endoscópica: si no atipia histológica, invasión de la muscular propia, ni metástasis hepáticas ni ganglionares. –– Tumor 1-2 cm: escisión local quirúrgica. Resección quirúrgica (resección abdominoperineal o resección anterior baja): si invasión de la muscular propia, invasión de ganglios linfáticos, ulceración, umbilicación o fijación tumoral, atipia histológica, síntomas. –– Tumor >2 cm: resección quirúrgica.
–– D olor abdominal intermitente o sensación de saciedad en el abdomen. –– Enrojecimiento intenso de la cara, el cuello o la parte superior del pecho o sensación de calor en el rostro y el cuello. –– Diarrea explosiva con calambres abdominales y borborigmos. En otros casos diarreas crónicas persistentes. –– Accesos de bulimia con hipoglicemia espontánea. –– Palpitaciones cardiacas. –– Hipotensión arterial. –– Sibilancias.
Síndrome carcinoide
Algunas veces, ocurren los episodios paroxísticos de enrojecimiento cutáneo o crisis de rubor o vasomotoras (bochorno), cianosis o ambos. Este síntoma se puede desencadenar por esfuerzo, emoción, ingestión de alimentos, alcohol. Si se prolonga se acompaña de lagrimeo y edema periorbitario, los síntomas se producen por el esfuerzo físico o por comer o beber productos como los quesos azules, chocolate o vino rojo. Independientemente de la sintomatología sistémica, característica del síndrome carcinoide, algunos pacientes pueden presentar síntomas locales que, más que a la propia masa tumoral, son debidos a la reacción fibroesclerosante peritumoral mediada por la serotonina, sustancia que estimula la fibrogénesis y la proliferación fibroblástica. La reacción desmoplástica local, característica importante de los carcinoides intestinales, estenosa la luz, favorece la formación de vólvulos y puede provocar isquemia por fibrosis y acortamiento del mesenterio. Este complejo lesional explica que, ocasionalmente, el enfermo sufra dolor abdominal intermitente de tipo cólico u oclusión total e isquemia intestinal.
El síndrome carcinoide es el patrón de síntomas que algunas veces se observa en personas con tumores carcinoides, se requiere de metástasis a hígado para poder desarrollar el síndrome. En 1954 se describe y acepta por primera vez el síndrome carcinoide como una enfermedad específica. Thorsen, Biorck, Björkman y Waldenstrom, un grupo de doctores de EE.UU. y Escandinavia, son los primeros en identificar las características de los diversos síntomas asociados con los tumores carcinoides conocidos actualmente como “síndrome carcinoide”, los cuales describen en una publicación médica.
Epidemiologia El síndrome carcinoide ocurre en aproximadamente 1 de cada 10 personas con tumores carcinoides, por lo general después de que el tumor se ha diseminado al hígado o al pulmón.
Fisiopatología Estos tumores segregan demasiada cantidad de la hormona serotonina, al igual que otros químicos que hacen que los vasos sanguíneos se dilaten. Las hormonas producidas por los tumores carcinoides gastrointestinales son habitualmente destruidas por la sangre y las enzimas hepáticas. No obstante, si el tumor se ha propagado al hígado, cantidades altas de estas hormonas tal vez permanezcan en el cuerpo y ocasionen las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide.
Diagnóstico clínico La mayoría de los tumores carcinoides no tiene ningún síntoma. Cuando los síntomas efectivamente se presentan, pueden abarcar:
Examen físico En algunos enfermos, telangiectasia violenta, especialmente en la cara (región malar) y cuello. Síntomas cardiovasculares que pueden llevar a la insuficiencia derecha, ocasionados por: fibrosis endocardiaca, estenosis pulmonar, insuficiencia tricuspídea. Soplo y thrill en la región ventricular derecha. Ingurgitación yugular, hepatomegalia, edemas y ascitis ocasionalmente. Dermatitis pelagroide y alteraciones que simulan la esclerodermia, en los miembros inferiores. La afección tumoral del hígado es clave para la expresividad clínica de los carcinoides localizados en el intestino delgado, ya que el hígado normal contiene enzimas que inactivan en gran medida y con prontitud los polipéptidos drenados por el sistema portal. Las me-
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tástasis, además de aumentar la masa tumoral, incorporan sus productos a la circulación sistémica a través de las venas suprahepáticas, lo que impide su degradación en el hígado. Con menos frecuencia, los carcinoides, generalmente de bronquio o gónadas, tienen acceso directo a la circulación general, por lo que el síndrome carcinoide puede aparecer más tempranamente, antes de que se produzcan metástasis, lo que propicia un diagnóstico precoz y una terapia radical y efectiva. En los tumores carcinoides del intestino delgado con metástasis hepáticas el cuadro clínico está integrado por los siguientes síntomas y signos: Hepatomegalia tumoral: existe hepatomegalia nodular y, con frecuencia, dolorosa. La necrosis de algún nódulo puede causar dolor agudo, frote, fiebre y leucocitosis. Manifestaciones cutáneas: se presentan en más del 90 % de los pacientes en la mitad superior del cuerpo, especialmente en la cara y el cuello, y consisten en la aparición de una amplia mancha eritematosa, brillante, homogénea, de bordes nítidos y que se acompaña de intensa sensación de calor (Fig. 120.21).
Fig. 120.21. Mancha eritematosa facial.
El acceso suele durar de 2 a 10 min y va seguido de cefalea. Estas crisis pueden aparecer espontáneamente o estar desencadenadas por las emociones, la ingesta de alcohol o la palpación del hígado. En las fases tardías, después de múltiples episodios de rubor facial, se pueden observar telangiectasias en nariz y pómulos sobre un fondo de eritrosis o de eritrocianosis con ligera infiltración edematosa. El principal agente implicado en la fisiopatología del rubor cutáneo, que se asocia al
carcinoide del intestino delgado, es el neuropéptido K, potente vasodilatador que pertenece, como la sustancia P, al grupo de las taquicininas. Otras sustancias, como las bradicininas, prostaglandinas y catecolaminas, están también involucradas en la génesis del rubor carcinoide. La histamina es la responsable de un rubor peculiar, distinto, que acompaña al carcinoide gástrico. Raramente, algunos pacientes pueden presentar, en estadios avanzados, manifestaciones cutáneas leves de tipo pelagroide que se deben al hiperconsumo de triptófano por la síntesis excesiva de serotonina, capaz de producir deficiencia de ácido nicotínico. Manifestaciones digestivas: más del 75 % de los pacientes tienen diarrea por el aumento de serotonina que causa hipermotilidad y aumento de las secreciones intestinales. Esta diarrea suele ser episódica, explosiva y acuosa y acompañarse de dolor abdominal y borborigmos. En algunos pacientes, la diarrea es crónica y se exacerba durante los paroxismos de vasodilatación y otros, en períodos avanzados, desarrollan malabsorción y esteatorrea de génesis incierta. Manifestaciones respiratorias: las crisis de broncoespasmo con sibilancias y disnea se suelen asociar a las de rubor y solo aparecen en 10 a 20 % de los casos, pero pueden ser graves. Su origen parece ser la bradicinina y la histamina, por lo que son más frecuentes en los carcinoides del intestino primitivo anterior. En estos pacientes está contraindicado el uso de bloqueantes adrenérgicos, ya que incrementan el broncoespasmo y las crisis vasomotoras. Otros síntomas: ocasionalmente pueden aparecer diversos síndromes fibroesclerosantes, fibrosis que pueden afectar al pericardio, peritoneo, retroperitoneo o pene (enfermedad de La Peyronie). Algunos carcinoides ováricos provocan una fibrosis retroperitoneal grave, pero, en general, estos síndromes son más frecuentes en los carcinoides que proceden del intestino medio. Por otro lado, los tumores carcinoides pueden formar parte de los síndromes endocrinos múltiples y no es raro que se asocien también a una segunda enfermedad neoplásica (20 %), sobre todo de colon, mama y próstata. Crisis carcinoides: es la manifestación más grave y puede aparecer durante la inducción anestésica, la manipulación quirúrgica del tumor o tras la necrosis tumoral, situaciones en las que la liberación masiva a la circulación sistémica de péptidos vasoactivos puede deparar un cuadro grave de hipotensión arterial, broncospasmo, diarrea y rubefacción generalizada que se prolonga durante horas o días. Son frecuentes la angustia y los trastornos del ritmo cardiaco. El pronóstico grave de las crisis carcinoides ha cambiado totalmente
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
desde la aparición de los análogos de la somatostatina. La administración intravenosa de 100 a 500 µg de octreótido va seguida de una respuesta espectacular con la reversión del cuadro clínico y la recuperación del paciente. En el futuro, la administración de análogos de acción prolongada antes de la cirugía de estos tumores debe ser una premedicación rutinaria.
Formas clínicas especiales Además de la forma habitual, que se presenta en el carcinoide del intestino delgado con metástasis hepáticas, otras localizaciones más raras, como la gástrica y la bronquial, presentan ciertas peculiaridades clínico-biológicas. Carcinoides gástricos: aunque raramente, se pueden presentar con paroxismos vasodilatadores que están inducidos por el exceso de histamina. Las crisis de rubefacción son de corta duración y de tipo rojo brillante, pero con áreas parcheadas o ronchas pruriginosas que tienden a fundirse durante el episodio hiperémico y típicamente aparecen después de la ingesta de alimentos. El diagnóstico se realiza por el examen endoscópico, la biopsia y las concentraciones de 5-HTP e histamina en sangre y orina, que se hallan muy incrementadas. La úlcera péptica es también frecuente por el exceso de histamina. La administración combinada de antagonistas de los receptores histamínicos (H1 y H2) aminora notablemente la vasodilatación. Carcinoides de origen bronquial: pueden provocar crisis de vasodilatación prolongadas y generalizadas, con edema facial, salivación, lagrimeo y angustia. No son raros la diarrea explosiva, la hipotensión y los trastornos del ritmo cardiaco. Estos episodios de rubefacción tan llamativos pueden aparecer antes de que existan metástasis, por lo que el diagnóstico se puede establecer precozmente y lograrse así la curación completa mediante cirugía. Algunos carcinoides bronquiales, no obstante, se diseminan a los huesos, en donde las metástasis son de tipo osteoblástico. En algunos pacientes se producen lesiones de engrosamiento y fibrosis que afectan a las válvulas izquierdas del corazón. Examen físico: la mayoría de estos tumores se encuentra cuando se realizan exámenes o procedimientos por otras razones, como durante una cirugía abdominal. Un examen físico puede mostrar: –– Lesiones de válvulas cardiacas. –– Signos de enfermedad por deficiencia de niacina (pelagra).
Exámenes complementarios Los exámenes pueden abarcar: –– Niveles de A5HIA en la orina.
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–– E xámenes de sangre (entre estos, la prueba para medir serotonina). –– Tomografía computarizada y resonancia magnética del tórax o el abdomen. –– Gammagrafía con octreótido radiomarcado. La determinación de la concentración de 5-HIA, metabolito de la serotonina, en la orina de 24 h, es la prueba más importante para el diagnóstico. En condiciones normales, la excreción no supera los 9 mg (47 µmol). Cuando es superior a 25 mg, es prácticamente diagnóstica de síndrome carcinoide, siempre que se haya evitado, en los días anteriores, la ingesta de alimentos ricos en serotonina (plátanos, nueces, piña, ciruelas, aguacates) y ciertos medicamentos como paracetamol, salicilatos y levodopa, que pueden falsear los resultados. En pocas ocasiones hay que recurrir a la determinación de serotonina en la sangre o en las plaquetas. Ciertos síndromes digestivos, como la oclusión intestinal aguda, la enfermedad de Whipple y la enfermedad celíaca del adulto, pueden cursar también con incrementos en la eliminación urinaria de 5-HIA, pero no plantean en la práctica problemas de diagnóstico diferencial. Una vez identificada la existencia del síndrome carcinoide, el siguiente paso, de singular importancia pronóstica y terapéutica, es la valoración del grado de extensión de las metástasis y el diagnóstico histopatológico. En la actualidad, una de las técnicas de imagen más sensibles es la gammagrafía con octreótido marcado que se fija a los receptores de la somatostatina, lo que permite la visualización de las metástasis en cualquier región del cuerpo y la detección de localizaciones que escapan a la tomografía axial computarizada. Además, la utilización conjunta de ecografía endoscópica y de gammagrafía de receptores de somatostatina aumenta la sensibilidad para descubrir los tumores menores de 2 cm de diámetro. La ecografía, la tomografía axial computarizada y la arteriografía selectiva son exploraciones menos valiosas para el estudio de la localización y extensión de estos tumores. La radiología convencional (tránsito intestinal baritado) puede ser útil para reconocer la reacción desmoplástica peritumoral. La biopsia hepática es el mejor procedimiento para el diagnóstico histológico de los carcinoides intestinales, puesto que la invasión tumoral del hígado es la norma en el momento del diagnóstico del síndrome.
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Tratamiento Medidas generales: Se recomienda una dieta hipercalórica, rica en grasas, proteínas y vitaminas. Es importante administrar suplementos de niacina a dosis de 50 mg/12 h para evitar la aparición de una pelagra. Se debe evitar el ejercicio físico y alimentos como queso, chocolate, café y alcohol, ya que pueden desencadenar crisis carcinoides. El tratamiento de la crisis carcinoide se basa en la administración de 100 a 500 μg de octreótido por vía intravenosa en bolo, seguido de 50 μg cada hora hasta conseguir el control de la crisis. Su administración provoca un descenso de los niveles de 5-HIAA, controlando la rubefacción y el broncoespasmo en 90 % de los casos, y la diarrea en 80 %. Se le ha atribuido efecto antitumoral, con regresión del tamaño del tumor en 10 % de los pacientes, no demostrado en todos los estudios. Con el tiempo puede desarrollarse taquifilaxia, por lo que solo está indicado en casos graves en los que el síndrome carcinoide provoca una discapacidad o una alteración grave de la calidad de vida del paciente. Aunque los efectos secundarios más frecuentes son anorexia, náuseas, vómitos, flatulencia, esteatorrea, inestabilidad y dolor en el lugar de la inyección, en general es bien tolerado. A largo plazo se han descrito efectos adversos como litiasis biliar y esteatorrea por deterioro de la función exocrina del páncreas y, más raramente, crisis de hipoglucemia por el bloqueo de la secreción de glucagón y de hormona del crecimiento. Se debe iniciar el tratamiento con dosis de 100 a 150 mg cada 8 h por vía subcutánea, aumentando la dosis hasta conseguir el control de los síntomas, hasta una dosis máxima de 500 mg cada 8 h. Generalmente se observa respuesta en las primeras 72 h, con disminución mayor del 50 % del 5-HIIA en 75 % de los pacientes. Si no se obtiene dicha respuesta se debe suspender el tratamiento. En pacientes diabéticos tipo 1 se debe ajustar la dosis de insulina y en los tipo 2 disminuir inicialmente la dosis de antidiabéticos. Recientemente se ha empleado octreótrido análogo de la somatostatina de liberación prolongada, que se administra a dosis de 30 mg durante 7 a 14 días por vía intramuscular. La eficacia y los efectos secundarios son bastante similares al octeótrido. En pacientes que no han respondido al octreótrido puede emplearse interferón α (solo o en combinación con octreótrido), a dosis de 3 a 9 MU 3 a 7 veces por semana por vía subcutánea. No está establecida la duración del tratamiento. En los estudios realizados se ha observado un descenso de las concentraciones de 5-HIAA en 25 a 60 %
de los pacientes y una regresión tumoral en 11 a 20 %, con una respuesta sintomática en 70 % que se mantiene una media de 7 semanas. Los efectos secundarios más frecuentes son generalmente leves (síndrome seudogripal, alopecia, astenia, hiperglucemia e hipertrigliceridemia, entre otros), pero puede provocar cuadros más graves como hiper- o hipotiroidismo, depresión y otros trastornos psiquiátricos, supresión de médula ósea y aumento del riesgo de infecciones. No obstante, antes de cualquier intervención quirúrgica, procedimiento endoscópico, técnica de ablación, administración de quimioterapia o embolización de arteria hepática se debe administrar en las 24 a 48 h previas, octeótrido a dosis de 150 a 250 μg por vía subcutánea cada 6 a 8 h, con el fin de prevenir su aparición. Si no es un procedimiento urgente se aconseja comenzar 2 semanas antes con el octreótrido, a dosis de 100 μg por vía subcutánea 3 veces al día (si el paciente ya estaba siendo tratado con análogos de somatostatina, continuar con la medicación). Durante la intervención se recomienda administrar por vía intravenosa octreótrido a dosis de 50 μg/h, comenzando la infusión antes de la anestesia. Se aconseja continuar tras la cirugía, reduciendo lentamente en la primera semana hasta suspender. También se ha aconsejado evitar fármacos que liberen histamina o activen el sistema nervioso simpático (en caso de hipotensión evitar adrenérgicos). Cuando se trata de crisis carcinoide atípico, además de octreótrido puede ser necesaria la administración de fármacos anti-H1 o anti-H2, incluso en algunas situaciones puede requerirse tratamiento con dexametasona (0,75 y 4 mg). El tratamiento de este síndrome depende fundamentalmente de la gravedad de la sintomatología. Tratamiento de la enfermedad cardiaca Requiere tratamiento médico para el control de la insuficiencia cardiaca derecha. El recambio valvular está indicado cuando la valvulopatía está muy evolucionada y la enfermedad neoplásica está resuelta o sigue un curso evolutivo lento. Selección del tratamiento: a continuación se muestra de forma esquematizada un algoritmo de tratamiento para los tumores carcinoides y para el síndrome carcinoide. –– Metástasis hepáticas resecables (evidencia científica: 1c, grado de recomendación: A): resección quirúrgica curativa/paliativa. –– Metástasis hepáticas no resecables: • Síntomas leves-moderados: loperamida, difenoxilato, ciproheptadina.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
• S íntomas graves: tratamiento médico (evidencia científica: 1b, grado de recomendación: A): análogos de la somatostatina (primera línea) y otros fármacos (interferón (INF), antagonistas 5-HT3, INF más octreótido). Tratamiento local (evidencia científica: 1c, grado de recomendación: A): Embolización angiográfica, quimioembolización, terapia ablativa (radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol) Sin respuesta a análogos de somatostatina, no es posible tratamiento local. Radiofármacos: metástasis con alto nivel de captación en estudios gammagráficos Quimioterapia (evidencia científica: 1b, grado de recomendación: A): síntomas incapacitantes, progresión rápida de la enfermedad, deterioro de la función hepática, evidencia clínica de enfermedad cardiaca, ácido 5-hidroxindolacético urinario mayor que >150 mg/ día: estreptozotocina más 5-fluorouracilo. –– Tumores mal diferenciados, alta actividad proliferativa: cisplatino más etopósido (primera línea). –– Trasplante ortotópico hepático: sin respuesta a otros tratamientos, ausencia de enfermedad extrahepática, volumen tumoral menor que < 50 %, enfermedad estable (evidencia científica: 4, grado de recomendación: C). Tratamiento de los síntomas: –– P ara el control sintomático de los pacientes se han empleado diversos fármacos con acción antiserotoninérgica. Ciproheptadina, a dosis de 4 a 8 mg por vía oral. 3 veces al día, es eficaz en el control de la diarrea, aunque no desciende los niveles de ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) y rara vez alivia la rubefacción. –– Aunque también puede producir trastornos psiquiátricos, sus efectos secundarios más frecuentes (sequedad de boca, inestabilidad, náuseas, vómitos, sedación) son tolerables. –– Otros fármacos empleados para el tratamiento de la diarrea son loperamida (2 mg) y difenoxilato (2,5 mg). Más recientemente se han utilizado antagonistas 5-HT3 específicos como ondansetrón, tropisetrón y alosetrón que reducen la diarrea asociada a carcinoide, aunque no parecen afectar la excreción de 5-HIAA. Ondansetrón se ha empleado a dosis de 4 a 8 mg 3 veces al día, tropisetrón a dosis de 5 mg 3 veces al día y con alosetrón se requieren dosis de al menos 2 mg 2 veces al día. –– Los análogos de somatostatina son los fármacos de elección en el tratamiento del síndrome carcinoide. Consiguen un descenso de las cantidades de
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5-HIAA, controlando la rubefacción y el broncoespasmo en el 90 % de los casos y la diarrea en 80 %. Algunos estudios han demostrado un efecto antitumoral, con estabilización e incluso regresión del tamaño del tumor. Con el tiempo se puede desarrollar taquifilaxia, por lo que solo está indicado en síntomas severos. Aunque los efectos secundarios más frecuentes son anorexia, náuseas, vómitos, flatulencia, esteatorrea, inestabilidad y dolor en el lugar de la inyección, en general son bien tolerados. A largo plazo favorecen la aparición de barro biliar y colelitiasis. –– El octreótido se administra a dosis de 100 a 600 μg al día dividido de 2 a 4 dosis por vía subcutánea. También se pueden emplear otros preparados de liberación prolongada, con similar eficacia, como acetato de octreótido de larga duración, que se administra por vía i.m. a dosis de 20 a 30 mg cada 4 semanas, lanreótido MP (micropartículas) administrado a dosis de 30 mg intramuscular cada 7 a 14 días y lanreótido ATG (autogel) que se administra a dosis de 60 a 120 mg por vía s.c. cada 4 o 6 semanas. Antes del empleo de estas preparaciones se aconseja administrar durante unos días octreótrido subcutáneo para ver la tolerancia. El pariseótido es otro análogo en fase de investigación con alta afinidad por todos los receptores de somatostatina. –– En pacientes que no han respondido a octreótrido se ha empleado interferón α, a dosis de 3 a 9 millones por vía subcutánea de 3 a 5 veces por semana, aunque no está bien establecida la dosis ni la duración del tratamiento. En los estudios realizados se ha observado un descenso de las concentraciones de 5-HIAA en 25 a 60 % de los pacientes y una respuesta tumoral en 11 a 20 %, con una mejoría sintomática en 70 %, que se mantiene una media de 7 semanas. Los efectos secundarios más frecuentes son generalmente leves, pero puede provocar otros más graves como trastornos tiroideos, exacerbación de procesos autoinmunes, depresión, otros trastornos psiquiátricos y supresión de médula ósea. Por esto se debe individualizar en cada caso la dosis a utilizar y realizar un estrecho control de los pacientes. Actualmente se está evaluando el interferón-pergilado. –– Los análogos de somatostatina marcados radiactivamente, son usados también; los carcinoides expresan receptores específicos de membrana, como los receptores de somatostatina, lo cual permite su identificación, localización y la aplicación de tratamientos. Esto se basa en el empleo de
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péptidos sintéticos análogos de la somatostatina marcados radiactivamente ([111I-DTPA0]-octreótido, [90Y-DOTA0, Tyr3]-octreótido, [177Lu-DOTA0, Tyr3]- octreotato, [111I-DOTA]-lanreótido, [90Y-DOTA0]-lanreótido) que gracias a su elevada afinidad por los receptores de somatostatina y tras la unión a estos son internalizados en la célula y retenidos en el tumor. Es una opción de tratamiento para tumores inoperables o con metástasis. –– Las técnicas ablativas como la crioterapia, la braquiterapia guiada por tomografía axial computarizada, la inyección percutánea de etanol o la radiofrecuencia, pueden ser utilizadas para destruir metástasis hepáticas no resecables y conseguir una paliación de los síntomas. También se pueden emplear en malos candidatos quirúrgicos y como tratamiento de la enfermedad hepática recurrente tras la cirugía. La radiofrecuencia se puede aplicar además por laparoscopia o durante la cirugía abierta como tratamiento adyuvante a la resección hepática para tratar metástasis profundas o en localizaciones no subsidiarias de resección o en metástasis pequeñas y múltiples. Se ha observado un alivio sintomático en 95 % de los pacientes, y un control completo de los síntomas en 80 %. –– La quimioterapia con diversos fármacos citotóxicos, solos o en combinación, se han utilizado para el tratamiento del síndrome carcinoide, aunque la respuesta de este tipo de tumor es menor que la observada por otros tumores neuroendocrinos. Los agentes más empleados son estreptozocina combinada con 5-fluorouracilo, con doxorrubicina, con ciclofosfamida o con lomustina, consiguiendo regresión tumoral hasta en 35 a 40 %. Se está evaluando oxiloplatino. Dados los importantes efectos secundarios la quimioterapia sistémica está indicada únicamente cuando ha fallado el tratamiento biológico o no es posible el tratamiento local, en pacientes con síntomas incapacitantes, y en casos de progresión rápida. También se ha aconsejado cuando presentan deterioro de la función hepática, evidencia clínica de enfermedad cardiaca o niveles urinarios de 5-HIAA superiores a 150 mg/día. En este caso la pauta más recomendada es la combinación de estreptozotocina más 5-fluorouracilo. En pacientes con tumores mal diferenciados o con alta actividad proliferativa, dado el mal pronóstico y la rápida progresión de la enfermedad, se aconseja cisplatino más etopósido y en este caso se plantea como primera línea de tratamiento. –– La radioterapia o radiación externa puede resultar eficaz en la paliación de los síntomas por metástasis óseas o en el sistema nervioso central.
Tratamientos combinados: otras alternativas de tratamiento combinan diversas terapias como octreótido con interferón-α, interferón-α con embolización angiográfica, interferón-α con quimioterapia y quimioterapia con embolización angiográfica. Tratamientos en estudio: diversas terapias se encuentran en fase de investigación como la radioembolización arterial, los fármacos antiangiogénicos, los inhibidores de mTOR y los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico entre otros. Tratamiento de las metástasis hepáticas Los fármacos actualmente disponibles por lo general no obtienen buenas respuestas en la enfermedad diseminada y a menudo muestran efectos adversos graves. La cirugía es la que ofrece los mejores resultados en cuanto a sobrevida y la mejor calidad de vida sin embargo está reportada una alta morbimortalidad. Las opciones dependen de la extensión de la enfermedad hepática y su localización anatómica. Las opciones van desde una resección en cuña, una hepatectomía o incluso el trasplante hepático al uso de técnicas ablativas locales si existen múltiples metástasis que no puedan ser resecadas. En casos de metástasis difusas o múltiples, o para pacientes en los que no pueda plantearse resección, la oclusión o embolización de la arteria hepática ha sido desarrollada como una modalidad alternativa. Este enfoque se basa en la premisa de que la mayor parte de la vascularización de las metástasis se origina de las ramas de la arteria hepática mientras que el parénquima hepático normal, recibe suministro de sangre adicional del sistema venoso portal. Inicialmente, la desvascularización y necrosis de las metástasis hepáticas se logra a través de la ligadura quirúrgica de la arteria hepática común. Actualmente con el desarrollo de la radiología intervencionista se puede realizar embolización selectiva de la vasculatura del tumor obteniéndose una reducción significativa de la angiogénesis y la futura formación de colaterales, con menor morbimortalidad que la cirugía. En la actualidad, la mayoría de protocolos de oclusión vascular implican quimio- embolización arterial transcatéter a través de la inyección de una droga citotóxica (por lo general estreptozocina o doxorrubicina) en las ramas de la arteria hepática, seguida de embolización con partículas de esponja de gelatina, coils o microesferas hasta lograr una disminución significativa en el flujo sanguíneo. La inyección terapéutica es precedida por la arteriografía de la mesentérica superior y tronco celíaco para evaluar la distribución arterial
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y la permeabilidad de la vena porta y evaluar el flujo sanguíneo del tumor. El principio que subyace detrás de la combinación de quimioterapia intrarterial y la embolización de la arteria hepática se basa en la idea de que una combinación de reducción de la vascularización y anoxia aumenta las concentraciones locales de drogas y disminuye el tiempo de lavado en la metástasis. Técnicas de criocirugía o de ablación por radiofrecuencia por lo general se reservan para pacientes con enfermedad localizada residual o se utilizan como adyuvantes a la cirugía de resección primaria. La embolización hepática con irradiación local con microesferas radiactivas (braquiradioterapia) y la inyección de alcohol directamente en los focos del hígado también se han utilizado para las metástasis de diferentes tumores, pero la experiencia con los carcinoides gastrointestinales es limitada. Existen más de una docena de ensayos en la última década sobre los efectos de la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas. En el 2004, se realizó un reporte de un estudio de un caso clínico donde se realiza una hepatectomía conservando los segmentos IV y I en el tratamiento de las metástasis múltiples de un carcinoide de colon. Otros reportes sin embargo, no discriminan claramente entre tumor carcinoide, tumores neuroendocrinos gastrointestinal o tumores neuroendocrinos del páncreas. A pesar de ser heterogéneo el universo muestral, se ha descrito luego de la resección quirúrgica, una tasa de respuesta bioquímica del 75 % y una mejoría sintomática del casi 100 % de los pacientes con una duración media de entre 19 y 45 meses. En la experiencia de la Clínica Mayo que involucra pacientes con tumores neuroendocrinos y metástasis hepáticas sometidos a resección entre 1970 y 1989 sobre un total de 37 pacientes con tumores neuroendocrinos (24 con Tumor carcinoide) se resecan con intención curativa 10 pacientes, 9 alcanzan una respuesta clínica completa, 13 pacientes se someten a resecciones paliativas, 6 de 7 (86 %) muestran respuestas bioquímicas completas. En una serie del año 1996 sobre un total de 64 pacientes con tumor carcinoide del intestino medio con metástasis hepáticas, se realiza resección quirúrgica a 14 pacientes (22 %), de estos 78 % presentan reducción en la secreción de 5-HIA en orina, la sobrevida a 5 años fue del 100 %, 40 pacientes con la enfermedad hepática bilobular fueron sometidos a embolización en combinación con octreótido. En este grupo, las cantidades de 5-HIA se reducen en 55 % de los pacientes, 43 % muestra una respuesta objetiva del tumor y la tasa de supervivencia a 5 años fue del 56 %. La mayor revisión hasta la fecha que incluye 120 pacientes con tumor carcinoide informa una respuesta bioquímica del 96 % entre los pacientes cuyas
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metástasis hepáticas se resecaron quirúrgicamente. Esto se asocia con una tasa de supervivencia a 5 años del 61 %, en contraste, la tasa de supervivencia a 5 años sin tratamiento quirúrgico que fue aproximadamente 30 %. La quimioembolización utilizando doxorubicina en lipiodol, seguida de embolización de partículas de esponja de gelatina o de coils embebidos en fármacos citotóxicos, como el cisplatino, estreptozina o doxorrubicina presentan, según algunos estudios mejores resultados que la embolización blanda de partículas sin fármacos citotóxicos. La respuesta bioquímica seria de 75 % con una respuesta tumoral del 57 %. El aspecto más beneficioso de la terapia de oclusión vascular es el control de síntomas del síndrome carcinoide con menor mortalidad que la cirugía. Aunque la respuesta se obtiene en casi 100 % de los pacientes es de corta duración, con una media para el alivio de los síntomas de entre 14 y 22 meses. La ablación por radiofrecuencia induce la destrucción celular por la conversión de corriente alterna de alta frecuencia en calor, alcanzando temperaturas superiores a 60 °C. La crioterapia consiste en ciclos de congelación y descongelación por medio de una criosonda colocado dentro de los focos tumorales. En una serie de pacientes que se someten a la crioterapia, cerca del 90 % experimentan un alivio completo de los síntomas durante un intervalo medio de 11 meses y aproximadamente 60 % muestran una disminución de la secreción de 5-HIAA. Al igual que para la embolización de la arteria hepática en un periodo de seguimiento de aproximadamente 2 años el 90 % de los pacientes experimentan recurrencia. Aproximadamente 50 % de las recidivas se observan en los focos anteriormente ablacionados. Otro estudio de 13 pacientes tratados con criocirugía para las metástasis hepáticas neuroendocrinas reporta una tasa de supervivencia del 92 % con una mediana de seguimiento de 13,5 meses. En una serie de 32 pacientes con tumores neuroendocrinos con metástasis hepáticas que se someten a ablación por radiofrecuencia laparoscópica, entre estos 13 Tumor carcinoide, se informa una disminución significativa en los marcadores tumorales en 65 % de los pacientes con una media de seguimiento de 1,6 años. La recidiva local en el hígado ocurre en 13 %, progresan lesiones prexistentes en 13 %, se desarrollan nuevas en 28 % y en 25 % de los pacientes se desarrolla enfermedad extrahepática. La respuesta sintomática a la ablación por radiofrecuencia se prolonga durante una media de 10,1 meses (rango de 6 a 24 meses). El estudio informa que no hubo mortalidad perioperatoria y la estadía media hospitalaria fue de 1,1 días. En general,
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la crioterapia y la ablación por radiofrecuencia son de uso limitado en los tumores más grandes de 35 mm y en pacientes con metástasis hepáticas multifocales (alrededor de 5). Si no es posible controlar los síntomas con otro tratamiento, en la actualidad, está indicado el trasplante hepático siempre que se haya excluido extensión extrahepática y se haya conseguido una resección completa del primario. Si bien existen estudios que han informado los beneficios de este procedimiento para las metástasis hepáticas de tumores neuroendocrinos la experiencia se limita a series pequeñas y en escasos centros de referencia. Aproximadamente se han descripto 50 trasplantes hepáticos para tumores neuroendocrinos. El alivio sintomático ocurre en 90 a 100 % de los pacientes. La primera serie prospectiva incluye 9 pacientes con Tumor carcinoide, pero solo 3 fueron seguidos durante más de 3 años. La tasa de supervivencia reportada a 5 años fue del 81 %. Algunas series nuevas reportan altas tasas de mortalidad perioperatoria y la frecuente recurrencia del tumor. En una serie de 6 pacientes sometidos a trasplante hepático por Tumor carcinoide la mediana de supervivencia fue de 20 meses, con recurrencia de la enfermedad en 5 pacientes en un seguimiento de 11 meses. En otra serie de cuatro trasplantes de hígado por tumores carcinoides, 3 pacientes estaban vivos de 15 a 62 meses. La serie más grande hasta la fecha que incluye 15 pacientes con tumores carcinoides en un grupo de 31 pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos sometidos a trasplante hepático ortotópico reporta una tasa de supervivencia a 5 años del 73 %, con casi 50 % de pacientes libres de enfermedad durante el seguimiento. Dada la heterogeneidad de los tumores neuroendocrinos, es necesario en muchas ocasiones un abordaje por varios especialistas (cirujano, angiorradiólogo, endocrinólogo, gastroenterólogos, oncólogo médico). Tratamiento de la enfermedad localizada en el tumor endocrino gastroenteropancreático Delante de una enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía o la excéresis tumoral por técnicas endoscópicas en situaciones concretas, puesto que son las únicas modalidades de tratamiento que pueden lograr la curación. Enfermedad diseminada únicamente al hígado y tumor primario resecables: el hígado es el sitio de diseminación más frecuente de los tumores neuroendocrinos. Los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos con diseminación únicamente hepática son subsidiarios
de tratamientos radicales con cirugía completa, citorreductora o ayudada de técnicas de ablación local (radiofrecuencia). Únicamente son candidatos a una resección quirúrgica completa entre el 10 y el 20 % de los pacientes con metástasis hepáticas. La realización de resecciones que supongan una extirpación de al menos 90 % del volumen tumoral (cirugía citorreductora) supone también un beneficio tanto clínico como en supervivencia, en particular en el caso de los tumores funcionantes. Existen otras técnicas en el tratamiento de las metástasis hepáticas que tienen como objetivo disminuir la masa tumoral ya sea para intentar posteriormente una cirugía o bien paliar los síntomas derivados de la enfermedad. Estas son la embolización o quimioembolización. A diferencia de otros tipos de tumores, y debido al lento crecimiento de algunos TEGEP, existe la posibilidad del trasplante hepático. Solo se debe realizar en casos muy seleccionados, puesto que es procedimiento que puede comportar una alta morbo-mortalidad. Enfermedad diseminada o tumor localmente avanzado irresecable: en la enfermedad diseminada a múltiples órganos, tanto la cirugía como los tratamientos ablativos locales antes comentados tienen un destacado papel en prevenir complicaciones, mejorar síntomas y aumentar la supervivencia. Además, el abanico terapéutico es cada vez más amplio con tratamientos biológicos, quimioterapia, radionúclidos y fármacos de nueva generación. Tratamientos biológicos: más del 80 % de los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos expresan receptores de somatostatina. Por esto, se han utilizado análogos de la somatostatina (octeótrido, lanreótido) con fines terapéuticos. El tratamiento con análogos de la somatostatina está indicado, por tanto, en los pacientes con octreoscan positivo y con síndrome hormonal. En un estudio publicado el año 2009 el octreótrido de liberación retardada ha demostrado también tener actividad antitumoral en pacientes con tumores carcinoides del intestino medio frenando el crecimiento tumoral. También se ha estudiado el uso de interferón, que al igual que en el caso de los análogos, presenta su mayor beneficio en la consecución de estabilizaciones y de control sintomático, pero con una toxicidad bastante superior. Quimioterapia: la sensibilidad de los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos a la quimioterapia varía según su grado de diferenciación celular y la localización del tumor primario.
Capítulo 120. Tumor carcinoide y síndrome carcinoide
Los tumores carcinoides muestran tasas de respuesta modestas a la quimioterapia. Los tumores neuroendocrinos del páncreas han sido clásicamente definidos como tumores más sensibles a la quimioterapia, con tasas de respuestas superiores. Actualmente los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados son los dobletes de estreptozocina con 5-fluoracilo o con adriamicina. Los carcinomas endocrinos mal o pobremente diferenciados muestran una alta tasa de respuestas a la combinación de cisplatino con etopósido, siendo este el esquema de elección en este subgrupo. Radioterapia: el tratamiento con radionúclidos se basa en la capacidad de las células neuroendocrinas de expresar receptores de somatostatina que liguen moléculas a las que el radionúclido es incorporado. Actualmente este tratamiento está en fase de estudio, por el momento, no se encuentra disponible en Cuba.
Fármacos de nueva generación o fármacos de diana molecular Los recientes avances en el conocimiento de la biología molecular de los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos han dado lugar al desarrollo de múltiples estudios evaluando la eficacia y tolerabilidad de distintos grupos de fármacos. Los fármacos antiangiogénicos y los inhibidores de mTOR parecen representar las alternativas más prometedoras en este grupo de neoplasias. Sunitinib (Sutent®) es el primero de estos nuevos fármacos que ha demostrado actividad en un ensayo fase III en tumores neuroendocrinos pancreáticos. En relativamente poco tiempo, se esperan resultados de otros ensayos fase III con everolimus (RAD001) en distintos subgrupos tumorales. La realización de ensayos clínicos evaluando la actividad de estos fármacos en combinación o junto a quimioterapia puede representar el próximo escalón en la búsqueda de una terapia eficaz para los tumor endocrino gastroenteropancreático avanzados. Para otros tumores neuroendocrinos, en la mayoría de los casos, el tratamiento de elección cuando la enfermedad está localizada es la cirugía, en algunas ocasiones acompañada de radioterapia. En los casos con enfermedad diseminada o recurrente el abanico de tratamientos sistémicos indicados puede ser amplio englobando la quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, análogos de la somatostatina y fármacos de diana molecular, en función del tipo de tumor. Es importante destacar también la importancia del uso de medicación sustitutiva en los casos en los que se
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haya extirpado una determinada glándula endocrina y el uso de tratamiento médico para el control del exceso de secreción hormonal cuando esta se produce.
Seguimiento Los pacientes diagnosticados de un tumor neuroendocrino deben realizar revisiones periódicas durante años. La frecuencia de las revisiones puede ser variable en función del tipo de tumor, su extensión y la presencia o no de síntomas. En muchos casos el seguimiento debe ser realizado por varios especialistas. En las revisiones, además de la recogida de síntomas y de la exploración física, se suelen realizar de forma periódica analíticas de sangre, orina o ambos y determinadas pruebas de imagen en función del tumor.
Bibliografía Akerström, G. (2007). Surgery on neuroendocrine tumours. Best Practice & Research Clinical Endocrinology&Metabolism Vol. 21, No. 1, pp. 87-109, Am J Gastroenterol, 102,2648-2654. Bamboat, Z.M., Berger, D.L. (2006). Is Right Hemicolectomy for 2,0 cm Appendiceal Carcinoids Justified? Arch Surg, 141, 349-352. Ben-Shlomo, A., Melmed, S. (2007). Pasireotide-a somatostatin analog for the potential treatment of acromegaly, neuroendocrine tumors and Cushing’s disease. IDrugs,10, 885-895. Berna, M.J., et al. (2006). Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: II.Prospective study of gastrin provocative testing in 293 patients from the National Institutes of Health and comparison with 537 cases from the literature. Evaluation of diagnostic criteria, proposal of new criteria, and correlations with clinical and tumoral features. Medicine (Baltimore), 85, 331-364. Buchholtz, F., et al. (2010). Carcinoide gastrointestinal. Experiencia de siete años en el instituto nacional del cáncer. Rev Chilena Cir, 62(5), 480-485. Burkitt, M.D., Pritchard, D.M. (2006). Review article: pathogenesis and management of gastric carcinoid tumors. Aliment Pharmacol Ther, 24,1305-1320. Butte, J.M., Escobar, F., et al. (2006). Carcinoide intestinal múltiple: Análisis de un caso y revisión de la literatura. Rev Med Chile, 134,1306-1309. Campana, D., et al. (2007). Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol, 25, 1967-1973. Delaunoit, T., et al. (2008). Medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol,103, 475-484. Duran, I., et al. (2006). A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. Br J Cancer, 95, 1148-1154. ENETS (2006). Consensus. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumors. Neuroendocrinology, 84,151-115. ENETS (2008). Consensus.Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumors. Neuroendocrinology, 87,1-62. ENETS (2009). Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumours. Neuroendocrinology, 90,159-233. Esser, J.P., et al. (2006). Comparison of [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)] octreotate and [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octreotide: which
1306
Parte IX. Intestino delgado
peptide is preferable for PRRT? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 33,1346-1351. Forrer, F., et al. (2007). Neuroendocrine tumors. Peptide receptor radionuclide therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21, 111-129. Givi, B. (2006). Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields singnificantly better survival. Surgery.140:891-897. López, B., Moreira, E., Kapsión, M., De Lima, F., et al (2010). 99mTc-OCTREOTIDE en pacientes con tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos. Acta Gastroenterológica Latinoamericana, 40(4) ,332-338. Herder, W.W. (2007). Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21, 33-41. Janice, L. (2009). Tumores Carcinoides. Surg Clinn N Am, 89,11231137. Johansson, K.A., Dursun, U., Jordan, N., et al. (2007). Temporal control of neurogenin 3 activity in páncreas progenitors reveals competence for the generation of different endocrine cell types. Dev Cell, 12,457-465. Kwekkeboom, D.J., et al. (2008). Treatment with the radiolabeled somatostatin analog 177 Lu-DOTA 0,Tyr3 octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol, 26, 2124-2130. Li, A.F. et al. (2008). A 35-Year Retrospective Study of Carcinoid Tumors in Taiwan. Cancer, 112, 274-283. Marti, N. et al. (2010). Carcinoide Gastrointestinal. Experiencia de siete años en el instituto nacional del cáncer (2000-2006). Rev Chilena Cir, (62)5,480-483. Modlin, I.M., et al. (2008). Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol, 9,61-72. Plockinger, U., Wiedenmann, B. (2007). Neuroendocrine tumors. Biotherapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21, 145-162. Ramage, J.K., et al. (2008). Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/ carcinoma. Neuroendocrinology, 87,31-39. Rindi, G., et al. (2007). Prognostic factors in gastrointestinal endocrine tumors. Endocr Pathol, 18,145-149.
Rindi, G. et al. (2007). TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch, 451, 757-762. Rockall, A.G., Reznek, R.H. (2007). Imaging of neuroendocrine tumours (CT/MR/US). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21, 43-68. Sanchez-Fayos, Calabuig., et al. (2008). Tumores Carcinoides Gastrointestinales. Biología celular, expresión molecular y consecuencias fisiopatológicas de una neoplasia enigmática. Gastroenterol Hepatol, 31(6),356-365. Steinmuller, T. et al. (2008). Consensus guidelines for the management of patients with liver metastases from digestive neuroendocrine tumors: foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology, 87, 47-62. Sundin, A., Garske, U., Orlefors, H. (2007). Nuclear imaging of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21, 69-85. Tchana-Sato, V., Detry, O., et al. (2006). Carcinoid tumor of the appendix: A consecutive series from 1.237 appendectomies. World J Gastroenterol, 12, 6699-6701. Yao J.C. et al. (2007). Clinical and in vitro studies of imatinib in advanced carcinoid tumors. Clin Cancer Res, 13, 234-240. Yao, J., Hassan, C.M., Phan, A., et al. (2008). One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of andprognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in United States. J Clin Oncol, 26,3063-3072. Yao, J.C. (2007). Neuroendocrine tumors. Molecular targeted therapy for carcinoid and islet-cell carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 21,163-172. Yao, J.C., Hoff, P.M. (2007). Molecular targeted therapy for neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am, 21, 575-581. Yao, J.C., Phan, A., et al. (2008). Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol, 26, 1316-1323. Zamora, V. (2009). La nueva clasificación de la OMS. Nuevos desafíos. II Jornadas de Actualización en tumores neuroendocrinos- GEP. Acta Gastroenterol Latinoamer, 39( Supl 1) Marzo.
Capítulo 121 LINFOMA INTESTINAL Dr. Guillermo Noa Pedroso
Los linfomas son tumores sólidos que se desarrollan a partir de diferentes estructuras linfoides, cuando su sitio primario comprende un ganglio linfático se denominan linfomas ganglionares y cuando ocurre lo contrario, constituyen los linfomas extra ganglionares o extranodales. Con respecto a algunos aspectos diferenciales se dividen en dos grupos: tipo Hodgkiniano, que no son tratados en este texto debido a su extrema rareza como lesiones primarias del tracto gastrointestinal y el resto son definidos como linfomas no Hodgkin. Los linfomas no Hodgkin extranodales son los más frecuentes en el tubo digestivo, afectando mayormente al estómago (véase capítulo 93, “Tumores benignos y malignos de estómago y duodeno”), y en segundo lugar los que afectan al intestino delgado. Otras localizaciones más raras son el apéndice, colon, recto y esófago. Los linfomas intestinales primarios se definen como tumores que se originan a partir de células de extirpe linfoide, donde se demuestre que su localización única o primaria es el intestino con o sin compromiso ganglionar regional, para esto se deben evaluar el estadio, su ubicación única o primaria en el intestino con o sin compromiso ganglionar regional. Hasta la actualidad el Criterio de Dawson para definir un linfoma intestinal permanece vigente a pesar de que algunos criterios pueden no cumplirse totalmente en la práctica clínica. Estos son: –– Ausencia de adenopatía palpable en la exploración clínica. –– Ausencia de adenopatías mediastinales en una radiografía de tórax. –– Recuento leucocitario total y diferencial normales. –– Demostración quirúrgica de que la enfermedad se limita a intestino y ganglios adyacentes, sin afectación hepática ni esplénica a no ser por extensión directa.
Los linfomas intestinales representan el 20 % de todos los linfomas del tubo digestivo. En occidente se estima una incidencia de 1 caso por cada 100 000 habitantes por año.
Clasificación Con el desarrollo de la inmunohistoquímica, la genética, la microscopia electrónica y otros adelantos de la biología celular y molecular, el pronóstico y el tratamiento de las lesiones linfomatosas del tracto digestivo depende en gran medida de su clasificación, lo cual hace imprescindible para comprender el tema, conocer el origen de los diferentes términos, así como su significado. Los diferentes diagnósticos de los linfomas que se originan de las células B, dependen de los diferentes pasos de la diferenciación celular que abarca desde su formación en la médula ósea hasta su llegada a los tejidos donde efectúa la respuesta inmune. En algunos de estos pasos ocurren diferentes trastornos genéticos que son los que originan y contribuyen a la formación de las lesiones tumorales (Fig. 121.1). La lesión fundamental es la presencia de un infiltrado a linfocitos, monoformos a células pequeñas, medianas o grandes, que se originan en la mucosa y pueden extenderse hasta la serosa, con destrucción de la submucosa y las capas musculares en forma de un infiltrado denso de linfocitos. En la mucosa se observa invasión y destrucción de las estructuras glandulares, por el infiltrado tumoral, que se denomina lesión linfoepitelial del epitelio glandular, con necrosis y ulceración posterior de la mucosa. Mediante la utilización de técnicas inmunohistoquímicas se identifican los linfocitos neoplásicos y se clasifican los distintos tipos de linfoma, ya que clasificarlos solamente por su aspecto histológico no es suficiente para un diagnostico de certeza.
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Parte IX. Intestino delgado
Fig. 121.1. Etapas de transformación de las células B desde su entrada en el ganglio o nodo linfático hasta su salida.
Los linfomas intestinales al igual que el resto de los linfomas, han tenido numerosas clasificaciones a lo largo de los años. En las últimas dos décadas como fruto de numerosas investigaciones en las áreas básica y clínica, se han propuesto sistemas de clasificación más exactos y complejos. Las más aceptada y utilizada en la actualidad es la clasificación de la REAL (Revised European American Lymphoma) y la propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO, 2008). De acuerdo con los aspectos seguidos en estos sistemas, el linfoma intestinal se clasifica de la siguiente forma (Tabla 121.1). Tabla 121.1. Clasificación del linfoma intestinal Linfomas de células B No inmunoproliferativo - Linfoma de células B de la zona marginal tipo MALT* - Linfoma difuso de células B grandes - Linfoma de células del manto (poliposis linfomatosa múltiple) - Linfoma folicular - Linfoma tipo Burkitt - Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado Linfomas de células T - Linfoma de células T asociado a enteropatía - Otros sitios no asociados con enteropatía Linfomas asociados a inmunodeficiencia - Postrasplante - Asociado al VIH * Tejido linfomatoso asociado a las mucosas.
Los cuatro subtipos más frecuentes en la práctica clínica son el linfoma de células B de la zona marginal tipo MALT (el más frecuente de todos), la enfermedad
inmunoproliferativa del intestino delgado, el linfoma de células T asociado a enteropatía y los linfomas relacionados con estados de inmunodeficiencia.
Estadificación El estadio de los linfomas intestinales tiene una gran importancia para establecer tanto el pronóstico como para planificar el tratamiento y el seguimiento en cada paciente. Para llevar a cabo de este proceso de estadiaje, es necesario tener en cuenta una serie de principios así como cumplir varios pasos que permitan un mayor acercamiento al estado de la enfermedad. Los linfomas intestinales pueden ser multicéntricos, específicamente algunas de sus variedades, por lo que se requieren para su estadiaje los estudios de endoscopia tanto superior como inferior, lo cual permite precisar su completa distribución. Las tomas de biopsias deben ser múltiples, debido a que un mismo tumor puede tener diferentes grados y se debe clasificar según el mayor grado descrito en la histología. Diversos estudios realizados por múltiples investigadores del tema reportan que una vez establecido el diagnóstico, se debe realizar un segundo estudio endoscópico obligado, con el objetivo de realizar un mapeo extenso de la lesión. También se deben utilizar muestras de tejido normal y peritumoral, lo cual ayuda y refuerza el diagnóstico, como ocurre en los linfomas T asociados a enteropatías. Una vez establecido el diagnóstico de linfoma, para su correcta clasificación y estadiaje se deben realizar los pasos siguientes: 1. Examen físico completo de todas las cadenas ganglionares y del anillo de Waldeyer. 2. Histología: que incluya estudio inmunohistoquímico y genético de las poblaciones linfocitarias.
Capítulo 121. Linfoma intestinal
3. Radiografía de tórax y ecografía abdominal convencional. 4. Tomografía axial computarizada y resonancia magnética nuclear de abdomen, pelvis y tórax. 5. H emograma completo con diferencial, lámina periférica y hemoquímica que incluya lactato deshidrogenasa y enzimas hepáticas. 6. Biopsia de médula ósea y de hígado con inmunohistoquímica. 7. Tomografía por emisión de positrones y citometría de flujo. 8. Ultrasonido endoscópico: para precisar la profundidad de la lesión. 9. Para lograr un completo estadiaje se debe practicar una laparoscopia diagnóstica con toma de biopsia de las paredes del intestino, mesenterio y ganglios linfáticos. 10. Se debe realizar entre otros estudios: serología para VIH, marcadores inmunológicos de celiaquía, inmunoglobulinas, así como test serológicos para determinar la infección por virus de Epstein Barr, Campylobacter jejuni y Giardia lamblia. Una vez logrado la mayor parte de estos pasos se establece el diagnóstico definitivo con el estadio de la enfermedad y su pronóstico.
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Se conocen diferentes sistemas de estadificación, el más usado ha sido el propuesto por Ann Arbor en 1977 (Tabla 121.2). Este sistema se propone primero para la enfermedad ganglionar de Hodking, por lo que fue modificado posteriormente por Musshoff. El sistema de estadificación de Lugano se crea para los linfomas gastrointestinales y es de gran aceptación internacional.
Linfomas B tipo MALT de zona marginal extranodal El linfoma B de la zona marginal se origina a partir de células presente en el MALT (tejido linfomatoso asociado a la mucosa) del intestino delgado que obedece su presencia en el tubo digestivo a circunstancias fisiológicas como es el caso de las placas de Peyer, o por la infiltración linfomatosa de la mucosa y submucosa intestinal por un estímulo antigénico determinado. Este linfoma suele ser de bajo grado con un curso crónico y es similar al modelo de linfoma tipo MALT gástrico, con la variante de no asociarse a la infección por Helicobacter pylori.
Fisiopatología y etiología Los factores etiopatogénicos no están aún definidos hasta la actualidad.
Tabla 121.2. Sistema de estadificación propuesto para los linfomas gastrointestinales, tanto por el Sistema de Ann Arbor como por Lugano Estadio Descripción del estadiaje Sistema Ann Arbor modificado por Musshoff I o IE II II 1 II 2 III IV
Afectación única de un órgano linfático o sitio extranodal Dos o más regiones linfáticas afectadas en el mismo lado del diafragma o un órgano extranodal con afectación de una cadena ganglionar del mismo lado del diafragma Afectación ganglionar regional Afectación ganglionar distal Afectación ganglionar que toma ambos lados del diafragma Enfermedad diseminada que afecta médula ósea o hígado
Sistema de Lugano I Tumor confinado al tracto gastrointestinal I1 Infiltración limitada a la mucosa o submucosa I2 Infiltración tumoral que se extiende a la muscular o serosa II Tumor que se extiende en el abdomen afectando a ganglios II1 Invasión ganglionar local Ganglios perigástricos en linfoma gástrico Ganglios mesentéricos en linfoma intestinal II2 Invasión ganglionar a distancia Mesentéricos en linfoma gástrico Paraórticos, paracavos, pélvicos o inguinales en cualquier localización IIE Infiltración tumoral de órganos vecinos. Debe especificarse cuál, ejemplo, IIE (páncreas) IV Infiltración a distancia de médula ósea, hígado o cadena ganglionar por encima del diafragma
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La teoría más aceptada explica que se origina como respuesta a una inflamación crónica del intestino delgado con una estimulación antigénica que promueve la proliferación de células linfoides en las paredes del intestino. Esta inflamación es expresión de una infección en la luz del intestino o una afección inmunológica crónica. Este proceso induce una desregulación sobre el control de la proliferación celular acompañado de una inestabilidad genómica (Fig. 121.2). A partir de este punto; se desencadenan translocaciones que hacen que el desarrollo de las células linfoides tumorales pierda la necesidad del estímulo antigénico para perpetuarse y como consecuencia se desarrollan variantes más agresivas, con peor respuesta al tratamiento y con transformación a linfoma de células grandes B.
Diagnóstico clínico Neoplasia que aparece en la adultez, con un pico máximo de incidencia posterior a los 50 años. El síntoma predominante es el dolor abdominal difuso, tipo cólico, curso crónico, de variable intensidad, inicialmente más ligero y en etapas avanzadas intenso, especialmente si ocasiona síndrome suboclusivo u oclusivo. La relación con la ingestión de alimentos es variable, depende fundamentalmente del segmento del intestino que se afecte y su impacto sobre la absorción, se suele aliviar espontáneamente o con el uso de antiespasmódicos y se puede acompañar de fiebre, pérdida de peso, sudoraciones y diarreas.
Otras formas de presentación frecuentes son las hemorragias digestivas altas (hematemesis y melena), el síndrome oclusivo o suboclusivo, perforación aguda, que obligan en la mayoría de los casos a la práctica de una intervención quirúrgica urgente. También se puede presentar como una pérdida de peso aislada o asociada a otros síntomas generales como astenia, anorexia, fiebre y sudoraciones nocturnas.
Exámenes complementarios Endoscopia: es el método fundamental para el diagnóstico de esta afección, puede ser una duodenoscopia o colonoscopia con intubación de la válvula ileocecal para explorar la mucosa del íleon terminal, sitio donde se localiza con mayor frecuencia este tipo de tumor. En las localizaciones más altas se indica la enteroscopia o la cápsula endoscópica. Su aspecto puede ser: una masa sólida, vegetante, múltiples lesiones polipoides o ulcero-vegetantes asimétricas con afectación segmentaria. También se puede observar engrosamiento de los pliegues ileales o yeyunales, o una lesión irregular y extensamente ulcerada que ocluye parcial o totalmente la luz del órgano. La laparoscopia tiene poca utilidad, pero en casos seleccionados puede brindar datos para el estadiaje. Estudios imaginológicos: el tránsito intestinal baritado simple o con doble contraste es muy útil para el diagnóstico de estas lesiones, imágenes de estenosis segmentarias que alternan con áreas de dilatación, imágenes por defecto de lleno que expresan la presencia
Fig. 121.2. Etiopatogenia del linfoma B tipo MALT de zona marginal extranodal.
Capítulo 121. Linfoma intestinal
de lesiones polipoides, las úlceras de diferentes forma y profundidad, la infiltración asimétrica de las paredes del intestino, así como la rigidez y asilamiento entre las asas son hallazgos característicos de la entidad. La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear pueden detectar con mayor precisión la extensión del proceso, así como la invasión ganglionar y de otros órganos a distancia.
Diagnóstico histológico se caracteriza por una proliferación clonal de células B pequeñas o medianas, con una estructura uniforme, que se pueden mostrar positivas para el marcador CD20+, tiene como hallazgo típico la lesión linfoepitelial, que se trata de la invasión y destrucción de las estructuras glandulares del intestino por parte del infiltrado celular tumoral. Pueden describirse verdaderos folículos linfoides y el infiltrado tumoral se extiende hasta invadir todas las capas de la pared intestinal.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial se debe realizar fundamentalmente, con la enfermedad de Crohn, ya que clínica, radiológica y endoscópicamente pueden ser indiferenciables, solo se excluye una de otra a través del estudio histológico. Tradicionalmente se ha planteado la posibilidad de que la tuberculosis intestinal tenga similitudes, aunque su frecuencia hoy día es menor, pero es un diagnóstico a considerar. Los tumores carcinoides o neuroendocrinos del íleon terminal pueden tener una clínica y endoscopia similar, la presencia de un síndrome carcinoide y el estudio histológico con la inmunohistoquímica establecen la diferencia. Por último, se debe realizar un estudio exhaustivo con vistas a diferenciarlo con el resto de los linfomas intestinales, debido a que las opciones de tratamiento pueden diferir notablemente.
Tratamiento La primera opción terapéutica es la cirugía, muchas veces debido a la forma de presentación del cuadro que obliga a la laparotomía exploratoria. Además los linfomas de células B de bajo grado de malignidad tienen pobre respuesta a la monoquimioterapia. Se puede aplicar radioterapia después de la cirugía, pero siempre en asociación a quimioterapia, debido a que pueden existir focos de recidiva fuera del área de radiación en más de 60 % de los casos. El esquema de medicamentos más comúnmente utilizado es el CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina,
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vincristina y prednisona), cuando la inmunohistoquímica da CD20+, se añade el rituximab, con mejor tasa de regresión y tiempo libre de enfermedad. Se han descrito otros esquemas, pero por las pocas evidencias científicas reportadas aún no es posible recomendarlas en la práctica clínica. Otros linfomas derivados de las células B son: Linfoma difuso de células grandes B: son tumores que se caracterizan por la presencia de células B grandes, con o sin componente de células pequeñas, elementos que distinguen al linfoma B de la zona marginal tipo MALT. Su comportamiento es más agresivo, con peor respuesta al tratamiento y peor pronóstico. Al parecer tiene la misma etiología que el tipo MALT, pero las alteraciones genéticas- celulares le aportan un carácter autómata, no dependiente de algún estímulo antigénico para continuar con su crecimiento. Se presenta mayormente como una lesión tumoral única, aunque puede ser múltiple, con síntomas como dolor abdominal, síntomas B (son reconocidos como síntomas B en cualquier tipo de linfoma a la fiebre, las sudoraciones nocturnas, astenia y pérdida de peso, diarreas, cuadros de oclusión, hemorragia intestinal o perforación. Casi siempre se aplica cirugía más quimioterapia o radioterapia. Linfoma de células del manto (poliposis linfomatosa múltiple): se presenta como una linfomatosis múltiple, afecta principalmente al tubo digestivo, con toma de la médula ósea y otras regiones especialmente las diferentes cadenas ganglionares, las estructuras linfoides del anillo de Waldeyer y el hígado. La porción del tracto digestivo más afectada es la región ileocecal. Se caracteriza por la presencia de células pequeñas en la zona del manto, y es un tumor refractario al tratamiento, por lo que tiene una supervivencia pobre. Linfoma folicular: es un linfoma poco frecuente, constituido por células pequeñas foliculares de tipo centrocitoides, que se presenta en la clínica como una lesión estenótica en el íleon terminal, de curso lento e incurable. Linfoma de Burkitt: es un tumor muy agresivo, frecuente en niños y adultos jóvenes en su forma esporádica y puede estar asociado a estados de inmunodeficiencia. Este linfoma está constituido por células monomórficas de tamaño mediano, que desde el punto de vista histológico ofrecen una imagen de cielo estrellado por la presencia de macrófagos que fagocitan células tumorales apoptóticas, expresan antígenos de células B, muestran pobre diferenciación y comportamiento muy invasivo por lo que son tumores de mal pronóstico.
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Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado Fue descrita desde los años sesenta, en países del norte de África, Medio Oriente y con costas en el Mediterráneo, donde fue descrito e identificado como una lesión infiltrativa linfomatosa del intestino delgado, asociada a cuadros de diarreas, dolores abdominales y compromiso nutricional; por lo cual se denomina “linfoma del Mediterráneo”. Años más tarde son descritos cuadros similares en pacientes en el resto del continente africano, la India, Este de Asia y en América Central y del Sur. En Cuba, se han reportado casos aislados (Vázquez Vigoa, 1996), por lo que se considera una enfermedad rara en el país. Evidencias científicas reportan que en la entidad se presenta una liberación por las células B de una inmunoglobulina A con ausencia de cadenas ligeras, de ahí su primera denominación como “enfermedad de las cadenas pesadas α. No obstante, estudios realizados en pacientes con patrones histológicos y clínicos similares a los descritos con anterioridad informan que muchos de estos evolucionaban a linfomas y otros no, motivo por el cual en 1978, se decide denominar la entidad como enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado), siendo el termino más aceptado y empleado en la práctica clínica actual.
Etiología Predisposición genética: uno de los aspectos bien definidos en la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado es su distribución geográfica descrita con anterioridad y la de los grupos étnicos afectada, fundamentalmente grupos islámicos del Medio Oriente. No obstante, estudios recientes demuestran la existencia de una estrecha asociación entre la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, el sistema antigénico leucocitario humano (AW19, A9, y B12), y los individuos con grupo sanguíneo B. También se reporta la existencia de una predisposición genética, al demostrarse la existencia de cantidades elevadas de fosfatasa alcalina tanto en los pacientes como en familiares sanos. Otros aspectos a considerar en la etiopatogenia de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado son las infecciones y los defectos inmunológicos que se presentan en los individuos con cierta predisposición genética. Papel de las infecciones: desde sus descripciones iniciales la enfermedad inmunoproliferativa del intes-
tino delgado, fue considerada sobre la base de diversas observaciones y reportes clínicos como una entidad originada de una infección crónica del intestino delgado, como se sustenta en las afirmaciones clínicas siguientes: –– Mayor frecuencia en regiones del planeta con pobres condiciones higiénicas y bajo nivel socioeconómico. –– Disminución de su frecuencia cuando se mejoran las condiciones de vida. –– Existencia de una parasitosis intestinal y de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. –– La respuesta favorable en estadios iniciales con el empleo de terapia antibiótica. Estas afirmaciones clínicas han permitido que en la actualidad, la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado sea clasificada e incluida en la lista creciente de los linfomas humanos asociados a infecciones. Estudios moleculares e inmunohistoquímicos en una pequeña serie de casos demuestran la asociación entre la enfermedad y la existencia de una infección por Campylobacter jejuni, bacteria que ha sido implicada en varias afecciones inmunológicas crónicas como el Guillain Barré y artritis reactiva, no obstante, no se ha documentado como un gérmen que ocasione una infección persistente en el intestino, excepto en individuos inmunodeficientes. Defectos inmunológicos: estudios realizados en diversas partes del mundo de tipo epidemiológicos, clínicos como de controles, reportan la existencia en pacientes con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado de defectos en el sistema inmunológico tanto humoral como celular. Se describen en estos la existencia de cantidades bajas de inmunoglobulinas en comparación con los controles, lo cual puede estar en relación con una enteropatía perdedora de proteínas; al igual que la existencia de una proporción de linfocitos menor en los enfermos que en individuos normales. Estudios in vitro, realizados en pacientes con el objetivo de evaluar su función inmunológica demuestra la existencia de defectos en la función de los linfocitos B, T supresores, T-helper y las células natural killer. Múltiples son las teorías que tratan de explicar la desregulación inmunológica, siendo la más interesante, la descrita en países que han sufrido una epidemia de cólera, que señalan que esta desregulación inmunológica obedece a efectos moduladores adquiridos por la acción de la toxina del Vibrion cholerae. Haciendo más interesante esta teoría el hecho de que los primeros casos descritos de enfermedad inmunoproliferativa del
Capítulo 121. Linfoma intestinal
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intestino delgado, ocurren pocos años después a la exposición de la variante el Tor del cólera en toda esta zona geográfica.
enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, según su frecuencia reportada en la literatura médica.
Fisiopatología
Tabla 121.3. Características clínicas en pacientes con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado
Todas estas evidencias históricas, epidemiológicas y clínicas reportadas en pacientes con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, han permitido elaborar un modelo etiopatogénico de la enfermedad (Fig. 121.3).
Diagnóstico clínico La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, se presenta tanto en la niñez avanzada, adolescencia como en adultos jóvenes, con un pico máximo de incidencia entre los 25 y 30 años de edad, independientemente del sexo. La diarrea crónica es el síntoma predominante acompañado de dolores abdominales tipo cólicos y pérdida de peso. En la tabla 121. 3, se exponen las características clínicas presentes en los pacientes con
Síntomas y signos Dolor abdominal Diarrea Pérdida de peso Fiebre Dedos en palillo de tambor Vómitos Estadios iniciales Estadios avanzados Masa abdominal palpable Estadios iniciales Estadios avanzados Hepatomegalia Esplenomegalia Adenopatías periféricas
Fig. 121.3. Modelo etiopatogénico de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado.
Pacientes % 80 a 100 70 a 100 90 a 100 30 a 50 20 a 60 10 30 20 60 3a5 3a5 3a5
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Parte IX. Intestino delgado
Al inicio el síndrome diarreico es inespecífico e intermitente, y a medida que progresa la enfermedad las diarreas son más abundantes en número y volumen, suelen ser pastosas y líquidas, con restos de alimentos, esteatorreas en casos avanzados, malolientes, acompañadas de dolor abdominal, distensión y flatulencia, adquiriendo un cuadro típico de diarreas por malabsorción intestinal. La pérdida de peso es constante y se asocia a otros signos de desnutrición, como edemas periféricos, dedos en palillo de tambor y lesiones dermatológicas. En estadios avanzados, se presenta la fiebre, los vómitos, distensión abdominal, toma del estado general, se palpan masas abdominales, adenopatías periféricas y ascitis.
Estadificación Por las características peculiares de esta enfermedad, cuenta con su propio sistema de estadificación (Tabla 121.4).
Exámenes complementarios Estudio hematológico: en los pacientes con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, muestra anemia de severidad variable, la cual obedece tanto a la deficiencia de hierro como a deficiencia de vitaminas. La eritrosedimentación es acelerada y el recuento leucocitario es normal o bajo, específicamente el conteo de linfocitos bajo. Estudios de hemoquímica sanguínea: revelan la existencia de hipoalbuminemia, como expresión de una enteropatía perdedora de proteínas.
Estudios inmunológicos: expresan disminución de las inmunoglobulinas, específicamente las de tipo IgA, las cuales son prácticamente indetectables. La electroforesis de proteína precisa aún más la distribución humoral de los componentes proteicos del plasma. Estudios de las heces fecales: muestran por lo general la existencia de parasitismo intestinal, donde la Giardia liamblia es un hallazgo casi constante, aunque se reporta la existencia de un poliparasitismo. Es de resaltar que la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, se trata de una enfermedad que cursa con un síndrome de malabsorción de magnitud clínica variable, llegando a ser muy grave, lo que obliga a realizar diferentes pruebas especiales de malabsorción como el test de D-xilosa, los test del aliento con carbono marcado, test del hidrógeno espirado y tránsito intestinal, entre otras, las cuales son positivas en los estadios avanzados de la enfermedad. Determinación de la proteína α de cadenas pesadas: es el estudio de laboratorio más importante y que confirma el diagnóstico de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Su detección ocurre entre 20 y 90 % de los casos. Es más frecuente su determinación en los estadios iniciales que etapas avanzadas de la enfermedad. El método más sensible y específico de determinación de esta proteína es la inmunoselección, aunque también puede ser determinada tanto por inmunoelectroforesis como por electroforesis de proteínas en cualquier muestra de líquido corporal (sangre, orina o secreciones digestivas). La alteración de la proteína consiste en la deleción en las regiones variables VH y CH1, por lo que las inmunoglobulinas IgA carecen de la fracción variable de
Tabla 121.4. Sistema de estadificación de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado Intestino delgado I
II
Ganglios IIb
III
A Infiltración linfoplasmocitario madura Infiltración linfoplasmocitario madura sin en la lámina propia desorganización ganglionar Atrofia vellositaria Infiltración linfoplasmocitario atípica con B Infiltración linfoplasmocitario atípica con variable cantidad de células inmunoblásticas variable cantidad de células inmunoblás- atípicas y desorganización de la arquitectura ticas atípicas limitada a la mucosa ganglionar Atrofia vellositaria C Proliferación linfomatosa que infiltra Proliferación linfomatosa con pérdida total todas las capas del intestino de la arquitectura ganglionar II- Ganglios mesentéricos IIb- Otros ganglios abdominales y retroperitoneales III- Otros ganglios linfáticos
Otros sitios IV Similar al sitio I Similar al sitio I
Similar al sitio I
Capítulo 121. Linfoma intestinal
su estructura, persistiendo solo las porciones constantes o pesadas. En estadios iniciales la posibilidad de su detección está por encima del 70 %, en cambio en etapas avanzadas de la enfermedad esta proporción se aproxima al 40 %. En los pacientes donde la inmunoselección o la inmunoelectroforesis son negativas, la determinación de IgA anómala puede ser determinada en muestras de tejido intestinal para biopsias, empleando técnicas de inmunohistoquímica o de inmunofluorescencia, independiente del estadio de la enfermedad. Esto ocurre, porque en dichos pacientes la proteína truncada (anómala) no se libera y se mantiene fija en la membrana celular del linfocito B. Endoscopia digestiva: es poco demostrativa e inespecífica para el diagnóstico de la enfermedad, pero constituye el primer estudio a indicar en un paciente con síndrome diarreico crónico con o sin signos de malabsorción intestinal, con el objetivo tanto de confirmar la existencia de una lesión tumoral como para descartar otras lesiones que originan cuadros clínicos similares. Los hallazgos endoscópicos mediante técnicas de magnificación permiten visualizar una mucosa intestinal congestiva, con disminución del grosor de los pliegues y alteración del patrón vellositario. En estadios avanzados se observa una mucosa granular con un patrón en mosaico, en algunos casos lesiones de tipo polipoides. Es menos frecuente la descripción de áreas más o menos extensas de erosiones, ulceraciones o ambas. Con el uso de la endoscopia se toman múltiples muestras de tejido intestinal para biopsia y su posterior estudio histológico. Es de tener en cuenta que el diagnóstico histológico en muchas ocasiones se dificulta, dado que la infiltración maligna se sitúa en la profundidad del tejido, lo cual no es alcanzable mediante la toma de biopsia peroral, y ofrece un resultado falso negativo, por lo que obliga, sobre la sospecha clínica y hematológica indicar y realizar una laparoscopia con toma de biopsia de los ganglios regionales.
Diagnóstico histológico Se observa como una lesión confinada a la mucosa y submucosa del intestino delgado, que afecta las porciones proximales de manera difusa y continúa y que se extiende en profundidad en estadios avanzados hasta invadir los ganglios regionales. En etapas iniciales, se describe un infiltrado denso de tipo linfoplasmocitario de aspecto benigno circunscrito a la mucosa, con alteración más o menos variable de las vellosidades, caracterizadas por un engrosamiento, con separación de las criptas. El denso infiltrado linfocitario puede conformar verdaderos folículos linfoides.
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En estadios avanzados a medida que infiltra las capas más profundas de la pared intestinal, aparecen células linfoides atípicas, desaparecen las vellosidades (aplanamiento) y las criptas son escasas. En cualquier estadio de la enfermedad, la proliferación celular es monoclonal, lo cual puede ser demostrado por estudios citogenéticos o inmunohistoquímicos. Esta última, unida a la inmunofluorescencia, constituye un método auxiliar valioso para la determinación de los linfocitos B cargados con IgA anómalas. El patrón de linfoproliferación de las células plasmáticas descrito, unido a las evidencias científicas de los elementos etiopatogénicos de la enfermedad, ha permitido considerar a la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado como una variante del linfoma tipo MALT de linfocitos B maduros. Otros métodos diagnósticos: son útiles tanto para el manejo del síndrome de malabsorción, como para el proceso de estadiaje, el ultrasonido abdominal, el tránsito intestinal, la biopsia de ganglios mesentéricos y de médula ósea.
Diagnóstico diferencial Existe un grupo de afecciones con similitudes en cuanto a manifestaciones clínicas (síndrome de malabsorción intestinal) e histológicas (presencia de un infiltrado plasmocitario de la lámina propia). La principal entidad a diferenciar es con la enfermedad celíaca, la cual es semejante en cuanto a los aspectos descritos con anterioridad, lo que obliga la realización de los test serológicos y genéticos para la enfermedad celíaca, así como la biopsia intestinal que expresa una afectación vellositaria (aplanamiento marcado) característico en esta entidad. También se debe diferenciar de los estadios avanzados y complicados de la enfermedad celíaca, como el esprue refractario, la yeyunoileítis ulcerativa y los linfomas de células T asociados a enteropatía. Es importante establecer la diferencia con otras infecciones crónicas del intestino delgado que cursan con diarreas crónicas, compromiso nutricional e infiltrado celular, donde se destacan el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, la enfermedad de Crohn, el esprue tropical y la tuberculosis intestinal. Algunos estados de inmunosupresión ocasionan importantes infiltrados linfoides como ocurre en la inmunodeficiencia común variable, entidad que se destaca por la presencia de múltiples nódulos linfoides con poca o nula presencia de células plasmáticas, además de la expresión disminuida de todas las inmunoglobulinas. Por último es también importante diferenciarla de otros linfomas intestinales, sobre todo los que tienen un patrón occidental.
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Parte IX. Intestino delgado
Tratamiento Todos los pacientes con enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado deben ser tratados como cuadros de malabsorción intestinal, donde las terapias sustitutivas, la nutrición enteral y parenteral, la restitución hidroelectrolítica, la albúmina, los aportes de sangre y hemoderivados forman parte del tratamiento general que contribuyen a la respuesta efectiva de la terapia específica. El tratamiento depende del estadio de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Dada las evidencias del papel que tiene la infección crónica del intestino delgado en la etiopatogenia de la enfermedad, los pacientes deben ser sometidos a esquemas de antibióticos por largos períodos de tiempo. –– Estadio A: están indicados solo los antibióticos: tetraciclina (250mg) 2 g/dia administrado (500 mg/6 h) durante 6 meses, metronidazol (250mg) 1 g/dia, dividido en 2 o 3 dosis, en ocasiones se recomienda previo al tratamiento con tetraciclina o se usa en asociación con ampicilina (500 mg) 1,5 a 2 g/dia en dosis cada 6 u 8 h. –– La respuesta al tratamiento se evalúa en dos sentidos: mejoría del cuadro de malabsorción intestinal y la regresión de las lesiones histológicas. En ambos casos, en este estadio la evolución es favorable con una tasa de respuesta que oscila entre 39 a 70 %, incluso en pacientes que no ha existido una respuesta total al tratamiento muchos se mantienen asintomáticos durante largos periodos de tiempo con el uso mantenido de tetraciclina. Cuando no exista respuesta favorable luego de 6 meses de tratamiento o cuando la lesión no ha remitido pasado 12 meses se debe incluir el tratamiento poliquimioterápico (CHOP= ciclofosfamida (100 mg/mL en 50 mL), vincristina (1mg), adriamicina (50 mg) y prednisona (5 mg). –– Estadios B y C: deben ser sometidos a una combinación de terapia antibiótica con poliquimioterapia. En casos avanzados con pobre respuesta al
tratamiento, se sugiere el trasplante autólogo de médula ósea con resultados muy positivos. El tratamiento quirúrgico solo se reserva como opción paliativa, especialmente en grandes masas abdominales y oclusión intestinal. La radioterapia ha sido poco documentada, pero se ha usado en casos muy avanzados con alguna respuesta. En el futuro quedan un grupo de interrogantes que sus respuestas permitirán ofertar terapias más efectivas como la terapia erradicadora contra el Campilobacter jejuni, el uso de anticuerpos monoclonales (rituximab), aún no bien determinado su papel.
Linfoma de células T asociado a enteropatías Los linfomas de células T asociados a enteropatías son tumoraciones linfoides derivadas de los linfocitos T intraepiteliales; se les denomina tradicionalmente como asociados a enteropatías porque la gran mayoría de estos procesos surgen como complicación de la enfermedad celiaca, pero este no es su único origen. Actualmente, los linfomas de células T asociado a enteropatías se clasifican en dos tipos basados en aspectos epidemiológicos, clínicos, inmunológicos, de inmunofenotipaje y genética: –– Tipo I: se asocia a la enfermedad celiaca, con un cuadro de malabsorción intestinal, pérdida de peso y otros síntomas relacionados con la celiaquía. A pesar de esta relación, el diagnóstico de este tipo de linfoma no necesita como premisa el antecedente de enfermedad celiaca, ambos procesos pueden ser diagnosticados al mismo tiempo e incluso, la enfermedad celiaca puede ser advertida con posterioridad. –– Tipo II: no están asociados a enfermedad celiaca y se presenta habitualmente como un cuadro de oclusión o perforación intestinal. Los diferentes aspectos que los distinguen aparecen descritos en la tabla 121. 5.
Tabla 121. 5. Diferencias entre los linfomas T asociados a enteropatía tipo I y II Aspectos
LTAE tipo I
Frecuencia 80-90 % Presentación Síndrome de malabsorción, celiaquía Morfología No monomórfica anaplástico, pleomórfico, inmunoblástico Inmunología CD3+; CD8-/+; CD30+/-; CD56-98 % HLA DQ 2/8 Tratamiento CHOP Trasplante células madre alogénico Supervivencia a 2 años 10-15 % LTAE: linfomas T asociados a enteropatía.
LTAE tipo II 10-20 % Obstrucción o perforación intestinal Monomórfica, células pequeñas o medianas CD3+; CD8+; CD30-; CD56+30-40 % CHOP Trasplante células madre alogénico 20 %
Capítulo 121. Linfoma intestinal
Epidemiología El linfoma de células T asociado a enteropatías es un tumor agresivo, poco frecuente, representa menos del 1 % de todos los linfomas no Hodgkin en los EE.UU. La incidencia anual en los países occidentales oscila entre 0,5 a 1 por millón de habitantes. Contradictoriamente, a lo que ocurre con la enfermedad celiaca no complicada, afecta en 64 % al sexo masculino. Se describe mayor predominio en caucásicos y escasa frecuencia en africanos. La edad promedio de aparición es después de los 60 años y es frecuentemente una complicación de pacientes con enfermedad celiaca diagnosticada en la adultez. Representa la principal causa de muerte de las relacionadas directamente con la celiaquía, especialmente en los enfermos que no han cumplido con rigor una dieta libre de gluten. Cuando los portadores de una enfermedad celiaca cumplen con esta dieta durante 5 años consecutivos disminuye considerablemente el riesgo de linfoma de células T asociado a enteropatías.
Fisiopatología y etiología La relación entre la enfermedad celiaca y el linfoma de células T asociado a enteropatías tipo I está claramente definido. Los pacientes genéticamente predispuestos (HLA DQ2 y DQ8) desarrollan una intensa reacción inflamatoria intestinal en respuesta al estímulo generado por el gluten contenido en diversos cereales, con diferentes características histopatológicas, entre las que se destaca la anormal infiltración de linfocitos intraepiteliales en la capa de enterocitos de la mucosa del intestino delgado proximal. Estos linfocitos intraepiteliales dañan los enterocitos generando más reclutamiento de linfocitos, perpetuando la respuesta inflamatoria. Se estima la existencia de factores que propician una proliferación cada vez más numerosa de linfocitos intraepiteliales, está marcada la producción de células que provocan alteración genética en una serie clonal de linfocitos T que se tornan aberrantes y que son los que posteriormente desarrollan enfermedad celíaca refractaria, yeyunoileítis ulcerativa y linfoma intestinal. Como parte de la historia natural de la enfermedad celiaca un grupo de pacientes desarrollan una enfermedad celíaca refractaria, definida por una pobre respuesta a la dieta libre de gluten durante al menos 12 meses, o que después de haber tenido una respuesta favorable, generan una regresión clínica e histológica expresando actividad grave de la enfermedad. Sin embargo, no toda enfermedad celíaca refractaria evoluciona a linfoma. Se han identificado dos tipos de enfermedad celíaca
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refractaria (Tabla 121. 6), la tipo I, con poca presencia de linfocitos intraepiteliales aberrantes y sin evolución a linfocitos intraepiteliales; en cambio la enfermedad celíaca refractaria tipo II, tiene más de 20 % de linfocitos intraepiteliales aberrantes, con una alta población monoclonal y más de la mitad desarrolla linfoma con una peor supervivencia (Tabla 121.6). Tabla 121.6. Diferencias entre los dos tipos de enfermedad celíaca refractaria Aspectos
Enfermedad celíaca tipo
Enfermedad celíaca tipo II
Linfocitos intraepiteliales Menos del 20 % Más del 20 % aberrantes Anticuerpos específicos Ausentes Ausentes para enfermedad celiaca Atrofia vellosa refractaria Presente Presente Monoclonalidad Poca Más frecuente Desarrollo de linfoma de No Si células T asociadas a enteropatías Tratamiento Esteroides, Antitumorales tiopurinas Supervivencia Mayor al 95 % 40-60 % de 5 años
Los pacientes con una enfermedad celiaca no complicada presentan una población de linfocitos intraepiteliales policlonal con una expresión fenotípica CD3+ y CD8+; en contraste, los enfermos con linfoma de células T asociadas a enteropatías presentan una población monoclonal y una expresión aberrante del receptor de linfocitos T δ (delta) siendo frecuentemente negativos para CD3+, CD4+ y CD8+. Al parecer diferentes factores que se mencionan a continuación inciden en este comportamiento anómalo. Se ha demostrado una mayor producción de citoquina 15 (IL15). La sobreexpresión incontrolada de IL 15 estimula los receptores de linfocitos T con proliferación y activación de los linfocitos intraepiteliales y promueve la proliferación emergente de clones de células T. En la enfermedad celíaca refractaria tipo II hay presencia de un alto porcentaje de alteraciones genéticas, estos pacientes son los que evolucionan con mayor facilidad hacia un linfoma de células T asociadas a enteropatías tipo I.
Diagnóstico clínico La mayor parte de los pacientes con linfoma de células T asociadas a enteropatías se asocian a enfer-
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Parte IX. Intestino delgado
medad celíaca, en algunos casos tiene una larga historia de celiaquía, pero la mayor parte son enfermos con una corta historia de enfermedad celíaca del adulto diagnosticada después de los 50 años. Tampoco es raro que no exista ningún antecedente y se detecte la atrofia de las vellosidades en los segmentos adyacentes al tumor. De todas maneras en los pacientes que desarrollan el linfoma de células T asociadas a enteropatías tipo I, es característica la presencia de dolor abdominal asociado a un cuadro diarreico crónico de tórpida evolución, con un síndrome de malabsorción, enteropatía perdedora de proteínas y fiebre, sudoraciones nocturnas, astenia, anorexia y pérdida de peso. Se reportan otros síntomas y signos con menos frecuencia como: vómitos, anemia, masa tumoral palpable y ascitis, signos que aparecen en estadios avanzados. Los linfomas de células T asociadas a enteropatías tipo II, en el cuadro clínico se presentan como una masa tumoral que provoca un cuadro oclusivo agudo o una perforación intestinal, donde la cirugía receptiva de urgencia se impone. La mayor parte de los linfomas de células T asociadas a enteropatías están localizados en el intestino proximal, afectando fundamentalmente al yeyuno, sin embargo, pueden tener otras localizaciones como íleon, duodeno, estómago y colon, incluso de manera sincrónica, lo cual expresa que los linfocitos intraepiteliales aberrantes monoclonales pueden aparecer en cualquier segmento del tubo digestivo.
Exámenes complementarios Los exámenes generales que se le aplican a un paciente con un cuadro de malabsorción en el cual se sospeche una celiaquía asociada a un linfoma de células T asociadas a enteropatías incluye un estudio hematológico que suele denotar anemia multifactorial, (deficiencia de hierro, folatos y vitamina B12), por pérdidas intestinales de sangre o por procesos crónicos. La hemoquímica reporta una hipoalbuminemia en relación con la enteropatía perdedora de proteínas. La enzima lactato deshidrogenasa (LDH), puede mostrar valores elevados, estudio que siempre debe estar presente en la evaluación de todo paciente con un linfoma de células T asociadas a enteropatías, pues forma parte del índice pronóstico internacional que se utiliza para los linfomas. Como hay pacientes en los que se sospecha un linfoma de células T asociadas a enteropatías y no tiene diagnóstico previo de enfermedad celiaca, se deben realizar los estudios de la entidad tanto serológicos como genéticos.
Estudios endoscópicos: la endoscopia superior puede aportar datos sobre el linfoma de células T asociadas a enteropatías cuando este se localiza muy proximalmente, también se pueden describir los signos endoscópicos de una enfermedad celiaca. Sin embargo la localización más frecuente de los linfomas de células T asociadas a enteropatías es el yeyuno, por lo que los estudios que muestran mayor sensibilidad y especificidad en el diagnóstico son la cápsula endoscópica y la enteroscopia con doble balón. En general, ambos estudios se indican en la práctica clínica para evaluar una hemorragia digestiva oculta o un síndrome de malabsorción de causa no precisa. El examen permite visualizar una mucosa friable, congestiva, con cambios en su consistencia (al contacto con el equipo y pinza de biopsia en el caso del enteroscopio) y presencia de una a varias lesiones ulceradas de variable tamaño y forma. Estos hallazgos suelen ser compatibles con una yeyunoileítis ulcerativa o aparecer elementos histológicos de linfoma. Con frecuencia se describe una masa tumoral única o múltiple con ulceraciones, que interesa toda la circunferencia del órgano provocando estenosis, al igual se pueden observar lesiones nodulares o poliploides de tamaño y distribución variables con friabilidad y superficie diferente a la mucosa adyacente no tumoral. La enteroscopia de doble balón tiene la ventaja de que se pueden obtener muestras de tejido para el estudio histológico. La laparoscopia tiene dos indicaciones precisas, la primera como método para estadiar el linfoma y la segunda como medio diagnóstico en cuadros complejos donde diferentes estudios por imagen refieren la presencia de masas o ganglios abdominales sin conocerse el origen de dichas lesiones. Estudios imaginológicos: la ecografía abdominal es el primer estudio a practicar, el cual tiene gran sensibilidad y especificidad para el diagnóstico tanto de invasión de ganglios mesentéricos como para las metástasis hepatoesplénicas. El tránsito intestinal baritado es un examen obligado, donde se evidencian signos de malabsorción: engrosamiento de los pliegues, floculación y fragmentación del bario, lesiones de aspecto polipoide, áreas de estenosis con ensanchamiento de asas prestenóticas, fístulas y defectos de lleno correspondiente a masas tumorales. Las áreas tumorales suelen mostrar empastamiento y pobre o nula motilidad con separación del resto de las asas. La tomografía axial computarizada se utiliza en el estadiaje tumoral, y en los casos de difícil diagnóstico, donde brinda elementos muy útiles como engrosamiento de los pliegues y de las paredes intestinales,
Capítulo 121. Linfoma intestinal
intususcepción intestinal, linfadenopatía mesentérica y líquido libre en cavidad abdominal. La resonancia magnética nuclear describe los mismos hallazgos de la tomografía axial computarizada y también reporta con excelente sensibilidad la disminución de los pliegues yeyunales a una razón de menos de 10/5 cm de yeyuno, la infiltración de la grasa mesentérica, la inversión de la densidad de los pliegues entre yeyuno e íleon, y la presencia de un volumen esplénico menor de 120 mL, lo cual es sugestivo de enfermedad celíaca refractaria tipo II y linfoma de células T asociadas a enteropatías. La tomografía por emisión de positrones combinada con 18 f-fluorodeoxiglucosa es el estudio más sensible para detectar inflamación e infiltración tumoral de las paredes del intestino.
Diagnóstico histológico La biopsia o el estudio de la pieza quirúrgica, constituye la prueba de oro para el diagnóstico, clasificación y estadiaje de los linfomas de células T asociadas a enteropatías, que se refuerza aún más cuando se práctica la inmunohistoquímica, la citometría de flujo, el análisis genético molecular, el reordenamiento del gen receptor de células T y el reordenamiento de oncogenes en los fragmentos de tejidos obtenidos. Los linfomas de células T asociadas a enteropatías tipo I se caracterizan por células no monomórficas, o sea, pleomórficas, inmunoblásticas, multinucleadas y anaplásicas, siendo esta última el aspecto más frecuente en los casos. La tumoración suele presentar además un infiltrado inflamatorio y la mucosa adyacente muestra signos histopatológicos de enfermedad celiaca (atrofia vellositaria, hiperplasia de las criptas e incremento de los linfocitos intraepiteliales). Los linfomas de células T asociadas a enteropatías tipo II están constituidos mayormente por células monomórficas, pequeñas y medianas y la mucosa adyacente puede tener o no aspecto atrófico, pero mayormente no se asocia a celiaquía. El inmunofenotipaje es imprescindible para poder caracterizar la lesión, incluso algunos de estos marcadores tienen implicaciones pronósticas. Los linfomas de células T asociadas a enteropatías tipo I son CD3+, CD5-, CD7+, CD8+, CD4-, CD56-, CD103+ y TCRβ+. En algunos de estos tumores las células no expresan en su superficie el marcador CD3+ y solo se pueden determinar sus cadenas dentro del citoplasma. Una variante de este tumor expresa CD30+ lo cual implica un mal pronóstico pues se relaciona generalmente con los tumores de morfología más anaplásica. También
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contienen gránulos tóxicos de células T citotóxicas activadas que resultan ser positivos para el anticuerpo intracelular de células T (TIA-1). Los linfomas de células T asociadas a enteropatías tipo II, expresan un inmunofenotipo CD3+, CD4-, CD8+, CD56+ y TCRβ+, este tipo de tumor es negativo, muy frecuentemente, para CD30+. Para ambos tipos de linfomas los linfocitos adyacentes pueden expresar al mismo patrón inmunofenotípico. De forma general, para hacer una adecuada caracterización de un linfoma de células T asociado a enteropatías son imprescindibles los marcadores CD3+, CD8+, CD30+ y CD56+.
Tratamiento Los linfomas de células T asociadas a enteropatías son de muy mal pronóstico. Los pacientes cuando van a ser sometidos a regímenes terapéuticos intensos, por lo general se encuentran en estado nutricional precario, por lo que necesitan de nutrición parenteral. Los esquemas terapéuticos más aceptados combinan tanto el tratamiento quirúrgico como la quimioterapia. La intervención quirúrgica es necesaria realizarla de primer momento ya que con su práctica se elimina mayor cantidad de lesión tumoral, porque cuando se ha utilizado primero la quimioterapia, un número importante de pacientes desarrollan cuadros graves de perforación intestinal. La quimioterapia más utilizada es el esquema CHOP. A pesar de que después del primer esquema citostático, un grupo de enfermos suele responder con remisión de la lesión, estas suelen reaparecer en la mayoría de los pacientes mostrando una pobre supervivencia. Una vez aplicada la quimioterapia los pacientes pueden ser sometidos a trasplante de células madre y aún más si tienen menos de 65 años de edad y buenas condiciones posquimioterapia. Los reportes asociados a este esquema han mostrado mejores resultados con períodos libres de enfermedad que sobrepasan los 24 meses.
Linfomas intestinales asociados a inmunodepresión Este grupo de tumor incluyen una serie heterogénea de linfomas que se originan como complicación de diversos estados de inmunosupresión tanto primaria (inmunodeficiencia común variable) como secundaria (VIH, postrasplante, posquimioterapia en enfermedades autoinmunes). Se caracterizan por ser tumores con comportamiento clínico e histopatológico muy agresivo, de localización extranodal, en la que el tracto digestivo es
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Parte IX. Intestino delgado
uno de los más afectados, se derivan fundamentalmente de clones de células B y tienen fuerte asociación con la infección por el virus de Epstein Barr.
Etiología Las causas de las alteraciones de la inmunidad asociada a linfomas gastrointestinales se definen en la tabla 121. 7. Tabla.121.7. Estados de inmunosupresión asociados a linfomas gastrointestinales Inmunodeficiencias primarias 1. Inmunodeficiencia común variable 2. Inmunodeficiencia asociada a células B - Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X 3. Inmunodeficiencia asociada a trastornos de las células T - Síndrome de DiGeorge - Ataxia telangiectasia - Síndrome de Wiscot Aldrich 4. Inmunodeficiencia combinada de células T y B - Deficiencia selectiva de IgA - Deficiencia selectiva de otros isotipos de inmunoglobulinas - Inmunodeficiencia combinada severa - Agammaglobulinemia infantil ligada al cromosoma Y Inmunodeficiencias secundarias 1. Asociada a la infección por VIH 2. Postrasplante - Postrasplante de órganos sólidos - Postrasplante de médula ósea 3. Posquimioterapia inmunosupresora - En el curso de enfermedad inflamatoria intestinal
Diagnóstico clínico Deficiencias inmunológicas primarias: en este grupo se incluyen una serie de deficiencias inmunológicas poco frecuentes, con defectos congénitos de la inmunidad celular y humoral que predisponen a las infecciones crónicas del tracto gastrointestinal, que favorecen la génesis de tumores, especialmente linfomas. Este grupo de deficiencias inmunológicas se caracterizan clínicamente por cuadros de diarreas crónicas, malabsorción intestinal e infección crónica del tracto gastrointestinal, como giardiosis. Inmunodeficiencia común variable: es la más frecuente después de la deficiencia selectiva de IgA; caracterizada por una disminución de los niveles séricos de IgG, IgA e IgM, lo cual favorece a infecciones recurrentes del aparato respiratorio y digestivo, siendo en este último la giardiasis crónica con atrofia vellositaria la más frecuente. Clínicamente, se presentan cuadros de diarreas crónicas con pérdida de peso y síndrome febril prolongado.
Los estudios endoscópicos revelan la presencia de múltiples lesiones polipoides pequeñas que se corresponden con folículos linfoides que hacen relieve sobre la mucosa, apreciables desde las primeras porciones del duodeno y que pueden interesar todo el yeyuno y parte del íleon. La anatomía patológica describe múltiples áreas de hiperplasia linfoide y ausencia de células plasmáticas en la lámina propia. Se pueden asociar a diferentes grados de atrofia de las vellosidades, aunque este no es un elemento constante. En este tipo de enfermos se ha demostrado una mayor frecuencia de adenocarcinoma y linfomas del tracto gastrointestinal, generalmente de la estirpe B. Infección por VIH: los pacientes con VIH tienen un riesgo mayor de desarrollar tumores linfoides, especialmente linfoma no Hodgkin, que la población general. Más del 95 % de los casos se corresponde con linfomas derivados de las células B, con distribución extranodal, siendo el aparato gastrointestinal uno de los más afectados, con 30 a 50 % de los reportes sobre esta entidad. Se suelen presentar cuando los pacientes se encuentran en un estado avanzado de la enfermedad, con un conteo global de CD4+ por debajo de 100 células. Clínicamente se presentan con gran predominio de los síntomas B (fiebre, sudoraciones nocturnas, astenia y anorexia) y cuadros diarreicos de tórpida evolución, dolor abdominal y dolor rectal. En ocasiones el primer signo es una hemorragia gastrointestinal. Los linfomas no Hodgkin asociados al VIH suelen ser multifocales con localizaciones atípicas además del intestino, como esófago, cavidad oral, recto, páncreas, mesenterio y vías biliares. Mediante la endoscopia se observan generalmente lesiones polipoides de variable tamaño, úlceras bien definidas o masas tumorales. Estas lesiones pueden ser solitarias, múltiples y un paciente puede presentar diferentes patrones endoscópicos al mismo tiempo. Dentro de los exámenes para el diagnóstico se recomiendan la endoscopia superior e inferior con intubación de la válvula ileocecal y el íleon terminal, enteroscopia, ecografía convencional y endoscópica, así como tomografía axial computarizada y resonancia magnética. Los hallazgos histopatológicos revelan linfomas derivados de las células B de alto grado de malignidad, con patrones inmunoblásticos, linfoblásticos, centroblásticos y tipo Burkitt con un comportamiento muy agresivo. Contrario a los linfomas intestinales en personas inmunocompetentes, estos tumores son policlonales. Postrasplante de órganos (trastornos linfoproliferativos tostrasplante): la terapia inmunosupresora
Capítulo 121. Linfoma intestinal
posterior al trasplante de órganos, por su intensidad y perdurabilidad expone a estos pacientes a un riesgo de 3 a 5 veces mayor que la población general de padecer de cáncer y especialmente linfomas. En un paciente trasplantado pueden ocurrir múltiples fenómenos linfoides, por lo que se acepta el término de trastornos linfoproliferativos postrasplante , que van desde una hiperplasia linfoide hasta los linfomas. Estos tumores están fuertemente asociados a la presencia del virus de Epstein Barr. El diagnóstico de esta afección puede surgir en pacientes asintomáticos que durante un estudio de rutina se detectan lesiones. Más frecuentemente se presenta con síntomas del segmento afectado o como un cuadro aparatoso con fallo de varios sistemas. Los órganos más afectados son el hígado y el aparato gastrointestinal. Los síntomas asociados a esta última localización son diarrea, dolor abdominal, fiebre, pérdida de peso, hemorragia gastrointestinal y perforación intestinal. El proceso de diagnóstico lleva los estudios endoscópicos habituales, la cápsula endoscópica y enteroscopia, así como ecografía, tomografía axial computarizada y resonancia magnética. Como en esta entidad es tan frecuente la infección por Epstein Barr, es imprescindible indicar estudios en tejido y humorales para determinar su presencia. Inmunosupresión en la enfermedad inflamatoria intestinal: el uso prolongado de la terapia inmunosupresora en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn hace sospechar que este grupo de pacientes pueda tener el mismo riesgo que en individuos sometidos a trasplante de órganos, sin embargo esto no ha sido claramente demostrado. Diferentes estudios poblacionales en pacientes con enfermedad de Crohn han descrito un mayor número de trastornos linfoproliferativos y algunas series de casos han hecho referencia a linfomas intestinales y gástricos en este tipo de enfermos. El uso de azatioprina (50mg), 6-mercaptopurina (50 mg), ciclosporina A (100m) y el metrotexate (2,5 mg), sumado a la utilización más reciente de los anticuerpos monoclonales solos o combinados a las terapias habituales incrementan aún más las posibilidades de desarrollar algún linfoma.
Tratamiento El tratamiento de este grupo de linfomas se hace muy complejo; teniendo en cuenta que son generalmente tumores muy agresivos, extranodales y multifocales, con una histología generalmente de alto grado de malignidad, debido a un fallo en los sistemas inmunológicos
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del organismo, que en las deficiencias primarias perdura durante toda la vida y en las secundarias muchas veces la inmunosupresión es un objetivo a perseguir para lograr el éxito de un trasplante o el control de una grave enfermedad autoinmune. En el caso de los pacientes con VIH, antes del uso de la terapia antirretroviral de alta actividad (en inglés, HAART o highly active antiretroviral therapy) los tratamientos eran muy mal tolerados, con pobre respuesta y una supervivencia al año por debajo del 2 %. El advenimiento de la terapia antirretroviral de alta actividad hace poco más de una década, se comporta primero como un tratamiento preventivo. En todo paciente que padezca Sida, el uso de este esquema eleva el conteo de linfocitos CD4+ y de esta manera la efectividad del sistema inmunológico para prevenir el desarrollo de linfomas. En un paciente ya afectado con el linfoma, los mejores resultados se han obtenido de la combinación de la terapia antirretroviral de alta actividad con la quimioterapia, mostrando mejores tasas de regresión del tumor y de supervivencia. De hecho la respuesta a la terapia antirretroviral de alta actividad se ha demostrado como un factor independiente de buena respuesta a la terapia anti-linfomatosa. Los esquemas quimioterápicos que se usan en estos pacientes son: –– CHOP: ciclofosfamida (Bulbo de 200 mg a 1g), doxorubicina (Bulbo de 10 a 50 mg), vincristina (Bulbo de 1mg) y prednisona (Bulbo de 5mg). –– E-POCH: etopósido (Bulbo de 100mg), prednisona (Bulbo de 5mg), vincristina (Bulbo de 1mg), ciclofosfamida (Bulbo de 200 mg a 1g) y doxorubicina (Bulbo de 10 a 50 mg). –– BACOD: bleomicina (Bulbo de 15 mg), doxorubicina (Bulbo de 10 a 50 mg), ciclofosfamida (Bulbo de 200 mg a 1g), vincristina (Bulbo de 1mg) y dexametasona (Bulbo de 4 mg/ml). –– CDE: ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido). En los pacientes que el estudio inmunofenotípico describe linfocitos B CD20+ se recomienda el uso del rituximab junto al CHOP (esquema R-CHOP), a pesar de no existir gran experiencia al respecto. Los linfomas postrasplante tienen como estrategia la combinación de una disminución en las dosis de inmunosupresores más la quimioterapia con anticuerpos monoclonales (rituximab). También por la importancia del Epstein Barr en la génesis de estos tumores se indica el uso de algún antiviral como el ganciclovir o foscarnet.
1322
Parte IX. Intestino delgado
Bibliografía Al-Saleem,T., Al-Mondhiry, H. (2005). Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID). A model for mature B-cell neoplasms. Blood, 105, 2274-2280. Al-Toma, A., Goerres, M.S., Meijer, J.W., et al. (2006). Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol, 4(3),315-319. Al-Toma, A., Verbeek, W.H., Hadithi, M., et al. (2007). Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of single-centre experience. Gut, 56(10),1373-1378. Andrews, C.N., John Gill, M.J., et al. (2008). Changing epidemiology and risk factors for gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphoma in a North American population: population-based study. Am J Gastroenterol,103,1762-1769. Babel, N., Paragi, P., Chamberlain, R.S. (2009). Management of enteropathy associated T-cell lymphoma: an algorithmic approach. Case Rep Oncol, 2,36-43. Baumgartner, A.K., Zettl, A., Chott, A., et al. (2003). High frequency of genetic aberrations in enteropathy-type T-cell lymphoma. Lab Invest, 83(10),1509-1516. Bebb, J.R., Logan, P.H. (2001). Review article: does the use of immunosuppressive therapy in inflammatory bowel disease increase the risk of developing lymphoma? Aliment Pharmacol Ther,15,1843-1839. Bishton, M.J., Haynes, A.P. (2007). Combination chemotherapy followed by autologous stem cell transplant for enteropathy-associated T cell lymphoma. Br J Haematol, 136 (1),111-113. Bonnet, F., Chene, G. (2008). Evolving epidemiology of malignancies in HIV. Curr Opin Oncol, 20 (5), 534-540. Boué, F. et al. (2006). Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol, 24,4123-4128. Brousse, N., Meijer, J.W. (2005). Malignant complications of coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 19(3),401-412. Catassi, C., Bearzi, I., Holmes, G.K. (2005). Association of celiac disease and intestinal lymphomas and other cancers. Gastroenterology, 128(4 Suppl. 1), S79-86. Cheson, B.D., Pfistner, B., Juweid, M.E., et al. (2007). For the International Harmonisation Project on Lymphoma. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol, 25,579-586. Cheson, B.D. (2008). Staging and evaluation of the patient with lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am, 22,825-837. Cheung, M.C., et al. (2005). AIDS-related malignancies: emerging challenges in the era of highly activeantiretroviral therapy. Oncologist,10,412-426. Choquet, S., et al. (2006). Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplant lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicentre phase 2 study. Blood, 107, 3053-3057. Chuang, S.S., Liao, Y.L., Liu, H., et al. (2008). The phenotype of intraepithelial lymphocytes in Taiwanese enteropathy-associated T-cell lymphoma is distinct from that of the West. Histopathology,53(2),234-236. Comoli, P., et al. (2005). Treatment of EBV-related post-renal transplant lymphoproliferative disease with a tailored regimen including EBV-specific T-cells. Am J Transplant,6,1415-1422. Daniels, J.A., Lederman, H.M., et al. (2007). Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID). Am J Surg Pathol, 31(12),1800-1812. Daum, S., Cellier, C., Mulder, C.J. (2005). Refractory coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol,19(3),413-424. Daum, S., Ullrich, R., Heise, W., et al. (2003). Intestinal non-Hod-
gkin’s lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the. German Study Group on Intestinal non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol, 21(14),2740-2746. Daum, S., Weiss, D., Hummel, M., et al. (2001). Frequency of clonal intraepithelial T lymphocyte proliferations in enteropathy-type intestinal T cell lymphoma, coeliac disease, and refractory sprue. Gut, 49(6),804-812. De Mascarel, A., Belleannee, G., Stanislas, S., et al. (2008). Mucosal intraepithelial T-lymphocytes in refractory celiac disease: a neoplastic population with a variable CD8 phenotype. Am J Surg Pathol, 32(5),744-751. Deleeuw, R.J., Zettl, A., Klinker, E., et al. (2007).Whole-genome analysis and HLA genotyping of enteropathy-type T-cell lymphoma reveals 2 distinct lymphoma subtypes. Gastroenterology, 132(5),1902-1911. Doocey, R.T., Toze, C.L., Connors, J.M., et al. (2005). Allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive histology non-Hodgkin lymphoma. Br J Haematol, 131(2), 223-230. Drini, M., Prichard, P.J., et al. (2008). Hepatoplenic T-cell lymphoma following infliximab therapy for Crohn’s disease. Med J Aust,189(8),464-465. Farstad, I.N., Johansen, F.E., Vlatkovic, L., et al. (2002). Heterogeneity of intraepithelial lymphocytes in refractory sprue: potential implications of CD30 expression. Gut, 51(3),372-378. Fry, L.C., Bellutti, M., Neumann, H., et al. (2008). Utility of double-balloon enteroscopy for the evaluation of malabsorption. Dig Dis, 26(2),134-139. Gates, A.E., Kaplan, L.D. (2002). AIDS malignancies in the era of highly active antiretroviral therapy. Oncology,16 (4),441-459. Girard, C., Guillot, B., Bessis, D. (2008). Gastric MALT lymphoma in a patient receiving infiliximab for psoriasis. Br J Dermatol, 159(2),497-498. Hadithi, M., Al-Toma, A., Oudejans, J., et al. (2007).The value of double-balloon enteroscopy in patients with refractory celiac disease. Am J Gastroenterol,102 (5), 987-996. Ho-Yen, C., Chang, F., van der Walt, J., Lucas, S. (2007). Gastrointestinal malignancies in HIV-infected or immunosuppressed patients. Adv Anat Pathol, 14(6),431-443. Hunt, K.A., van Heel, D.A. (2009). Recent advances in coeliac disease genetics. Gut, 58(4),473-476. Isaacson, P.G., Du, M.Q. (2005). Gastrointestinal lymphoma: where morphology meets molecular biology. J Pathol, 205(2), 255-274. Jaffe, E.S., Harris, N.L., Stein, H., et al. (2008). Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood, 112, 4384-4399. Jones, J.L., Loftus, Jr E.V. (2007). Lymphoma risk in inflammatory bowel disease: is it the disease or its treatment? Inflamm Bowel Dis,13(10),1299-1307. Joyce, A.M., Burns, D.L., Marcello, P.W., et al. (2005). Capsule endoscopy findings in celiac disease associated enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma. Endoscopy, 37(6),594-596. Khodadad, A., et al. (2007). Gastrointestinal manifestations in patients with common variable immunodeficiency. Dig Dis Sci, 52,2977-2983. Krishnan, A. (2009). Stem cell transplantation in HIV-infected patients. Curr Opin HIV AIDS, 4(1),11-5. Krol, A.D., Le Cessie, S., Snijder. S., et al. (2003). Primary extranodal non-Hodgkin’s lymphoma: the impact of alternative definitions tested in the Comprehensive Cancer Centre West population-based NHL registry. Ann Oncol, 14,131-139. Kwon, J.H., Farrrell, R.J. (2005). The risk of lymphoma in the treatment of inflammatory bowel disease with immunosuppressive agents. Crit Rev Oncol Hematol, 56,169-178.
Capítulo 121. Linfoma intestinal Lecuit, M., Abachin, E., Martin, A., et al. (2004). Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med, 350,239-248. Lewis, J.D., Bilker, W.B., et al.(2001). Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lymphoma.Gastroenterology,121,1080-1087. Loftus, Jr E.V., et al. (2000). Risk of lymphoma in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 95(9),2308-2312. Logan, R.F. (2009). Malignancy in unrecognised coeliac disease: a nail in the coffin for mass screening? Gut, 58(5),618-619. Lohi, S., Maki, M., Montonen, J., et al. (2009). Malignancies in cases with screening-identified evidence of coeliac disease: a longterm population-based cohort study. Gut, 58(5),643-647. Long, J.L., Engels, E.A., Moore, R.D., Gebo, K.A. (2008). Incidence and outcomes of malignancy in the HAART era in an urban cohort of HIV-infected individuals. AIDS, 22(4),489-496. Losco, A., Gianelli, U., et al. (2004). Epstein-Barr virus-associated lymphoma in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis,10 (4),425429. Mallant, M. Hadithi M., Al-Toma A.B., et al. (2007). Abdominal computed tomography in refractory coeliac disease and enteropathy associated T-cell lymphoma. World J Gastroenterol, 13(11),1696-1700. Matsumoto, T., Nakamura, S., Esaki, M., et al. (2010). Double-balloon endoscopy depicts diminutive small bowel lesions in gastrointestinal lymphoma. Dig Dis Sci, 55(1),158-165. Mehra, M., Agarwal, B. (2008). Endoscopic diagnosis and staging of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Curr Opin Gastroenterol, 24,623-626. Mention, J.J., Ben, A.M., Begue, B., et al. (2003). Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology,125(3),730-745. Nakamura, S., Matsumoto, T., Iida, M., et al. (2003). Primary gastrointestinal lymphoma in Japan: a clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends. Cancer, 97(10),2462-2473. Parsonnet, J., Isaacson, P.G. (2004). Bacterial infection and MALT lymphoma. N Engl J Med, 350,213-215. Perry, C., Herishanu, Y., Metzer, U., et al. (2007).Diagnostic accuracy of PET/CT in patients with extranodal marginal zone MALT lymphoma. Eur J Haematol, 79,205-209. Peterson, M.C. (2004). Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med, 350,1685-1686. Raderer, M., Wo¨hrer, S., Streubel, B., et al. (2006). Assessment of disease dissemination in gastric compared with extragastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma using extensive staging: a single-center experience. J Clin Oncol, 24,3136-3141. Ratner, L., Lee, J., et al. (2001). Chemotherapy for human immunodeficiency virusassociated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol, 19, 2171-2178. Ribera, J.M., Oriol, A., et al. (2007). Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virusassociated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br J Haematol, 140,411-419.
1323
Rooney, N., Dogan, A. (2004). Gastrointestinal lymphoma. Curr Diagn Pathol,10,69-78. Rosenwald, A., Wright, G., Chan, W.C., et al. (2002). For the Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med, 346,1937-1947. Salem, P.A., Estephan, F.F. (2005). Immunoproliferative small intestinal disease: Current concepts. Cancer J, 11,374-382. Silverberg, M.J., Abrams, D.I. (2009). Do antiretrovirals reduce the risk of non-AIDS-defining malignancies? Curr Opin HIV AIDS, 4(1),42-51. Smedby, K.E., Akerman, M., Hildebrand, H., et al. (2005). Malignant lymphomas in coeliac disease: evidence of increased risks for lymphoma types other than enteropathy-type T cell lymphoma. Gut, 54(1),54-59. Suarez, F., Lortholary, O., Hermine, O., et al. (2006). Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B-cells: a model of antigen driven lymphoproliferation. Blood,107,3034-3044. Swerdlow, S.H., Campo, E., Harris, N.L., editors. (2008).WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon (France). IARC Press. Trappe, R., Oertel, S., Riess, H. (2006). Pathogenetic, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of post-transplantation lymphoproliferative disorders. Dtsch Arztebl, 103(48),3258-3267. Tsai, D.E., Hardy, C.L., et al. (2001).Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorders: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation, 8,1076-1088. Van Hogezand, R.A., et al. (2002). Malignancies in inflammatory bowel disease: fact or fiction? Scand J Gastroenterol, 236 (Suppl),48-53. Vázquez Vigoa, A., Senra Armas, L., et al. (1996). Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado. Rev Cubana Med, 35 (2). Disponible en: www.infomed.sld.cu. Verbeek, W.H., Goerres, M.S., von Blomberg, B.M., et al. (2008). Flow cytometric determination of aberrant intra-epithelial lymphocytes predicts T-cell lymphoma development more accurately than T-cell clonality analysis in refractory celiac disease. Clin Immunol, 126 (1),48-56. Verbeek, W.H., Schreurs, M.W.J., Visser, O.J., et al. (2008). Novel approaches in the management of refractory celiac disease. Expert Rev Clin Immunol, 42(2),205-219. Verbeek, W.H., et al. (2008). Incidence of enteropathy–associated T-cell lymphoma: a nation-wide study of a population-based registry in The Netherlands. Scand J Gastroenterol, 43(11),13221328. Weiss, R., Mitrou, P., Arasteh, K., et al. (2006). Acquired immunodeficiency syndromerelated lymphoma. Simultaneous treatment with combined cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone chemotherapy and highly active antiretroviral therapy is safe and improves survival-Results of the German multicenter trial. Cancer, 106(7),1560-1568. WHO (2008). Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 4ª ed. Lyon: IARC Press. Wolfe, F., Michaud, K. (2004). Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate or anti-tumor necrosis factor therapy in 1857 patients. Arthritis Rheum, 50,1740-1751.
Capítulo 122 OBSTRUCCIÓN INTESTINAL E ÍLEO Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin
El síndrome oclusivo está constituido por los síntomas y signos producidos por la interrupción parcial o total de los movimientos que impulsan el contenido intestinal hacia adelante por un periodo lo suficientemente grande para originar cambios patológicos locales y generales.
Clasificación El síndrome oclusivo se clasifica según la topografía, el desarrollo, la evolución, el compromiso vascular y el segmento afectado. La localización topográfica de las oclusiones mecánicas puede radicar en el intestino delgado o en el grueso. –– Topográfica: • De intestino delgado: alta (desde duodeno hasta primera asa de yeyuno); baja (desde la primera asa del yeyuno hasta la válvula ileocecal). • De intestino grueso. –– Por su desarrollo: • Total o completa. • Parcial o incompleta. –– Por su evolución: • Aguda. • Subaguda. • Crónica. • Recidivante. –– Según compromiso vascular: • Simple. • Con compromiso vascular. –– Según segmento afectado: • Asa corta. • Asa mediana. • Asa larga.
Etiología Múltiples son las causas que dan origen al síndrome oclusivo dentro de esta se citan: –– Obstrucción de la luz (Luminar): • Parasitarias (áscaris, tenia). • Cálculos biliares (íleo biliar). • Cuerpos extraños. • Bezoares. • Fecalomas. –– Estrechamiento del calibre de la pared intestinal (Estenosis). • Inflamatorias. • Traumáticas. • Vascular. • Tumoral. –– Por bridas y adherencias: • Congénita. • Traumática. • Tumoral. • Inflamatorias. –– Hernias internas y externas. –– Vólvulos. –– Invaginaciones. –– Compresiones extrínsecas. –– Obstrucción vascular (mixto).
Fisiopatología
La acumulación de líquidos y gases en su lumen crea lesiones vasculares determinadas por éxtasis sanguíneo, causada a su vez por falta de peristaltismo (por fatiga de la musculatura lisa) que normalmente exprime los vasos.
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
La hipersecreción que determina la congestión intestinal estimula los vómitos, si en este momento se remueve el obstáculo y si se hidrata al paciente se soluciona el problema. Si prosigue la oclusión se producen lesiones microscópicas por falta de irrigación llamadas brechas por donde son absorbidas sustancias tóxicas como histamina, proteasas, pancreatasas (al formarse las brechas destruyen la Zónula de Ocludens, que es el cemento intracelular y el espacio subepitelial de Gruenhagen). Los vómitos llevan a la deshidratación e hipocloremia, otro factor de gran toxicidad. Las lesiones vasculares paralizan el intestino con los síntomas siguientes: –– Estasis sanguínea. –– Hemoconcentración. En el paciente obstruido se produce detención del tránsito intestinal, que se expresa clínicamente por una distensión abdominal. La obstrucción y el colapso distal del intetino son las causas de la falta de eliminación de flatos y materias fecales por el recto. En el intestino obstruido se produce gran acumulación de líquidos y gases. Los gases provienen: 2/3 de aerofagia y 1/3 de formación local en el intestino (de esta formación intestinal 2/3 sobrepasan por difusión sanguínea y 1/3 por putrefacción y fermentación). El líquido acumulado proviene parcialmente de lo ingerido pero principalmente de las secreciones de las glándulas digestivas como: –– Saliva: de 500 a 600 mL/24h. –– Jugo gástrico: de 1 200 a 1 500 mL/24h. –– Jugo pancreático: de 1 200 a 1500 mL/24h. –– Bilis: de 800 a 1 200 mL/24h. –– Intestino delgado: de 2 000 a 3 000 mL/24h. El total acumulado en 24 h es de 5 700 mL; que puede aumentar hasta 10 000 mL. El líquido de las secreciones digestivas proviene del plasma, una vez ejercida su acción digestiva, se reabsorbe y vuelve al plasma, esto es lo que se conoce con el nombre de ciclo entero plasmático. En la obstrucción intestinal este ciclo se perturba, hay mayor secreción y menor reabsorción, lo cual ocasiona estancamiento de líquido en el intestino. Uno de los acontecimientos más importantes durante la obstrucción intestinal es la gran pérdida de agua y electrólitos del cuerpo, causados principalmente por la distensión intestinal. En primer lugar puede ocurrir el vómito reflejo como consecuencia de la distensión abdominal. Además este
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vómito reflejo se perpetúa, puesto que a mayor distensión aumenta la secreción intestinal. Los resultados metabólicos de las pérdidas de líquidos y electrólitos dependen del sitio y duración de la obstrucción intestinal. En el caso de obstrucción proximal, es decir, por encima del ángulo de Treitz, se produce gran pérdida de agua , Na+, Cl- y K+; lo que causa deshidratación con hipocloremia, hipopotasemia, lo que se traduce por una alcalosis metabólica. En el caso de obstrucción distal existen grandes pérdidas de líquidos hacia el intestino, sin embargo las anomalías de las cifras de electrólitos séricos pueden ser menos espectaculares, quizás porque las pérdidas de ácido clorhídrico son casi nulas. Se produce gran pérdida de Na+ hacia la luz intestinal, que se traduce clínicamente como una acidosis metabólica. Las pérdidas de líquidos y electrólitos dependen de: –– Grado de congestión venosa de la pared intestinal. –– Edema de la pared intestinal. –– Trasudación peritoneal. –– Tiempo que ha durado la obstrucción. –– Cantidad de vómito y succión nasogástrica. –– –– –– –– ––
Todo esto se traduce en: Hemoconcentración: hematocrito aumentado. Hipovolemia: PVC disminuida. Insuficiencia renal: oliguria. Shock. Muerte.
Durante la obstrucción intestinal ocurre una gran proliferación bacteriana. Normalmente, el intestino delgado está casi estéril, o puede contener pequeñas cantidades de bacterias. Esto se explica debido a la peristalsis normal del intestino, pero durante la estasis del intestino delgado las bacterias proliferan con suma rapidez, su multiplicación se produce en forma geométrica. El contenido del intestino, por lo tanto, se hace “fecaloideo” durante la obstrucción a causa de las bacterias. El contenido del intestino es tóxico y es necesaria la presencia de bacterias para la producción de estas toxinas. Estas toxinas no pasan por la mucosa normal. En el caso del intestino obstruido tiene mayor importancia la absorción que su producción. El daño producido en la pared intestinal sobre todo en su vascularización por la distensión abdominal va a favorecer la absorción de las toxinas, los síntomas se
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Parte IX. Intestino delgado
pueden correlacionar con la formación de estas toxinas en el intestino. La distensión intestinal actúa directamente sobre la pared intestinal: –– Sobre las terminaciones nerviosas de Meissner y Auerbach, que se traducen clínicamente con aumento del peristaltismo y que se expresa clínicamente con dolor abdominal que se presenta en ondas con periodos de calma, pero esto tiene un límite hasta que se presenta un periodo de calma total que se traduce como íleo paralítico secundario. –– Sobre el sistema circulatorio: primeramente sobre las vénulas produciendo retardo en la circulación, lo que trae como consecuencia congestión y edema. –– Si la distensión continúa, se afectan las arteriolas, lo que trae como consecuencia isquemia, gangrena, perforación, peritonitis, shock y muerte. –– Pero en el caso de la obstrucción intestinal también existe compromiso de los órganos torácicos por la elevación del diafragma. En el pulmón pueden existir espasmos reflejos que pueden producir atelectasia. En el corazón, retardo en la circulación de retorno que trae como consecuencia arritmias. En los miembros inferiores, estasis venosos que pueden producir trombosis venosas. En un estadio más avanzado, las proteasas y pancreatasas absorbidas producen desintegración de los tejidos, liberando cuerpos nitrogenados que no atraviesan el filtro renal, elevando las tasas de urea y creatinina en la sangre. Al mismo tiempo aumenta el bicarbonato en el plasma con la pérdida de cloro, lo que produce alcalosis, con alteraciones del centro respiratorio, así se llega a estadios más avanzados, en los que se encuentra: –– Síndrome general asociado a síndrome humoral. –– Toxemia. –– Desequilibrio hidroelectrolítico. En este estadio el paciente tiene una fisonomía especial: –– Facies desencajada. –– Mirada inexpresiva. –– Ojos hundidos. –– Gran deshidratación (signo del pliegue positivo). –– –– Adelgazamiento marcado. –– Lengua seca. –– Hipotermia. –– Respiración superficial y acelerada. –– Extremidades frías. –– Piel seca. –– Oliguria. –– Meteorismo en aumento.
Diagnóstico clínico En la valoración de los pacientes con síntomas y signos sugerentes de un síndrome obstructivo se debe, en primer lugar, confirmar el diagnóstico sindrómico y, en segundo lugar, precisar si se trata de una oclusión mecánica o de una seudooclusión. En el caso de la oclusión verdadera, algunos datos pueden ayudar a discernir si se trata de una oclusión alta o baja, completa o incompleta. Un objetivo básico, aunque no siempre posible, es identificar la causa, lo que, sin duda, constituye una valiosa ayuda para orientar el tratamiento específico. Los síntomas y signos de una oclusión intestinal mecánica dependen del sitio de la obstrucción y si existe o no compromiso vascular. Los síntomas principales que definen la presencia de un síndrome oclusivo intestinal son: dolor abdominal, la distensión, las náuseas y vómitos y la no expulsión de heces ni gases por el recto. Típicamente, estos síntomas aparecen de forma aguda, estableciéndose el síndrome completo en pocas horas. El cambio de las características del dolor, de cólico a continuo, acompañado de fiebre y deterioro del estado general sugieren la posibilidad de estrangulación. Las bridas y adherencias representan la primera causa del síndrome obstructivo. Son estructuras conjuntivas dispuestas entre los órganos abdominales y entre estos y las paredes del abdomen. A veces frágiles y laxas con gran vascularización, otras en forma de cordones gruesos y rígidos que se localizan preferentemente entre el mesenterio y el intestino o entre el epiplón y la pared abdominal. Obedecen en un alto porcentaje a laparotomías y asientan casi exclusivamente en el yeyuno-íleon (por la mayor longitud, mayor motilidad y menor calibre de esa distensión de asas). Las hernias de la pared abdominal (complicadas) representan un alto porcentaje de síndromes oclusivos aunque en número menor del que ofrecen los datos estadísticos porque al operarse, los cirujanos solo informan en los registros operatorios los detalles de la hernia sin hacer mención a la oclusión que producen. Constituyen la única causa de abdomen agudo quirúrgico cuyo origen está al alcance de la vista del médico y no siempre se diagnostica, por no realizar un examen correcto a estos pacientes. La supresión de la oclusión intestinal constituye en muchas ocasiones el problema principal para la vida del enfermo y la reparación de la hernia representa un aspecto secundario. Las primeras manifestaciones clínicas de esta complicación aguda lo constituyen el dolor y la inflamación en la zona de la pared en que está situada la hernia. El dolor se puede presentar de forma
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
súbita después de un esfuerzo o establecerse de forma lenta por el aumento de presión en el saco herniario y la inflamación de los tejidos contenidos en este. A medida que la oclusión progresa, aparecen la distensión, los vómitos y el hipo; al establecerse de forma definitiva la oclusión, el enfermo presenta constipación. En las hernias de Richter donde solo hay un pinzamiento del asa sin comprometer la luz, puede haber diarrea. El diagnóstico de este síndrome obstructivo se plantea por el médico al comprobar una hernia de la pared abdominal complicada aunque si se trata de una hernia crural, esta puede pasar inadvertida en pacientes obesos o si se interpreta por error como una adenopatía. El síndrome obstructivo producido por tumores del intestino se puede deber, bien a la compresión externa del asa o a la obturación. En el intestino delgado, a pesar de representar el 75 % de la longitud del tracto digestivo, los síndromes obstructivos tanto por tumores benignos como malignos son excepcionales. En el intestino grueso por el contrario, el síndrome obstructivo por lesiones malignas es muy frecuente. Las lesiones asientan por lo general en el colon pelviano y originan la oclusión porque en su crecimiento circundan el colon en forma de “anillo de servilleta” cerrando la luz en esta parte del sigmoides donde las heces son duras y compactas. De forma general estos enfermos ofrecen el antecedente de trastornos funcionales de constipación o diarrea, a veces refieren haber presentado enterorragia. Si los tumores son del colon derecho hay pocos antecedentes de trastornos funcionales de constipación o diarrea por las características líquidas de las heces y la gran circunferencia del colon derecho. Si las lesiones asientan en el recto, los enfermos pueden ofrecer el antecedente de tenesmo y enterorragia. En las oclusiones del colon distal, los enfermos conservan buen estado general y no hay vómitos si la válvula ileocecal es competente. El diagnóstico de un síndrome oclusivo del colon pelviano se puede sospechar por la edad de los pacientes (entre 50 y 70 años), la anamnesis (cambios en el hábito intestinal, heces con sangre), al examen físico (distensión abdominal y a veces tumor palpable) y al tacto (tumor palpable en los procesos del recto). Los vólvulos del intestino delgado, los del intestino grueso y en los niños sobre todo la invaginación intestinal, constituyen procesos abdominales que con frecuencia relativa producen síndromes obstructivos. Los vólvulos del intestino delgado son más frecuentes que los del intestino grueso, y el segmento que más se afecta por los vólvulos es el íleon distal. De forma clínica se manifiestan por dolor de gran intensidad que se
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establece súbitamente. El dolor se acompaña de náuseas y vómitos así como de constipación cuando queda establecida la oclusión. El abdomen aparece distendido y se aprecian a veces ondas peristálticas. A la palpación se puede constatar un globo fijo y elástico; a la percusión, sonoridad o matidez en la región peri- umbilical, en el pubis o en los hipocondrios. Los vólvulos del ciego se producen, por lo general, siguiendo las manecillas del reloj, desplazándose primero lateralmente, después hacia arriba y por último hacia la izquierda hasta adoptar una situación paralela al colon transverso. El cuadro clínico se comporta como oclusiones bajas del intestino delgado. Los vólvulos del sigmoides, ocupan el segundo lugar entre todos los vólvulos intestinales (intestino delgado: 48,2 %, sigmoides: 31,8 % y colon derecho: 19,8 %). Las manifestaciones clínicas de la oclusión de sigmoides por vólvulos, suelen ser menos marcadas que en otras oclusiones. Anamnesis Los antecedentes personales del paciente y, en menor medida los familiares, pueden ayudar, asimismo, al diagnóstico etiológico. Una intervención quirúrgica muy reciente, de tipo abdominal, cardiaca u ortopédica apoya fuertemente que se trate de una seudooclusión. Del mismo modo, la coexistencia de una sepsis, un trastorno hidroelectrolítico o una insuficiencia cardiorrespiratoria sugieren una seudoobstrucción aguda. El encamamiento prolongado, sobre todo en ancianos, es una causa frecuente de fecalomas, que pueden producir oclusión intestinal por impactación, habitualmente rectal. Una cirugía intestinal o ginecológica previa, a menudo, es la causa de adherencias que se pueden manifestar en el cuadro clínico, desde unos días a muchos años después de la intervención. Un diagnóstico previo de hernia o de enfermedad de Crohn obliga igualmente a considerar estas enfermedades como una posible causa. Algo similar ocurre con el antecedente de radioterapia abdomino-pélvica, incluso muchos años antes. La aparición de episodios oclusivos repetidos debe hacer pensar en una causa mecánica responsable de suboclusión intestinal, incluyendo las adherencias posquirúrgicas, la enfermedad de Crohn, la enfermedad diverticular del colon, las hernias y los vólvulos. Si estas causas se excluyen, el clínico debe considerar también la posibilidad de una seudoobstrucción intestinal crónica secundaria o idiopática. En estos pacientes, los periodos intercríticos pueden estar libres de síntomas o cursar con alteración del ritmo intestinal y dolor.
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Parte IX. Intestino delgado
La anamnesis debe incluir la búsqueda intencionada de antecedentes familiares de cáncer colorrectal o de otras enfermedades en las que la herencia pueda desempeñar un papel etiológico, especialmente neuromusculares. Además, el dolor constituye la primera manifestación y el síntoma más frecuente, se debe al aumento del peristaltismo intestinal por luchar contra el obstáculo y a la distención de las asas proximales. Se caracteriza por ser de tipo cólico en las obstrucciones simples (con duración de 1 a 3 min) hasta desaparecer para regresar de nuevo; cuando se establece el compromiso vascular el dolor cambia su carácter de tipo cólico para hacerse continuo. Se localiza en el epigastrio y en el centro del abdomen cuando la obstrucción es del intestino delgado y en el hipogastrio cuando la obstrucción es del colon. A veces tanto en las obstrucciones del intestino delgado como en el grueso, el dolor puede aparecer generalizado por el abdomen. Si el obstáculo radica en el intestino delgado, el dolor se puede irradiar a la porción superior de la región de los hombros y si radica en el sigmoides o en el recto, se puede irradiar al perineo. En las obstrucciones cuando el obstáculo radica en las porciones altas del intestino delgado, los vómitos suelen ser abundantes desde el principio, acuosos y teñidos de sangre. Si radica en los segmentos terminales el vómito es tardío, al comienzo se vomita el contenido gástrico teñido con bilis; más tarde, el contenido del yeyuno e íleon se vacían en el estómago y desde allí son expulsados. Por su contenido en bacilos coli tienen olor fétido. Si la obstrucción es del colon en presencia de una válvula competente, no se deben producir vómitos. Se ha dicho “distensión abdominal sin vómitos es igual a obstrucción del colon”, cuando se establece el compromiso vascular los vómitos son más violentos, copiosos y seguidos. La oclusión intestinal o íleo obstructivo es un cuadro clínico caracterizado por la alteración en la progresión caudal del contenido intestinal debido a una obstrucción de su luz originada por una causa mecánica (Tabla. 122.1). La obstrucción puede ser completa, cuando la imposibilidad para el tránsito intestinal es total; o incompleta -sub oclusión intestinal- cuando el tránsito intestinal está dificultado, pero persiste. La estrangulación consiste en la existencia de un compromiso de la vascularización intestinal, ocasionada por la oclusión. La seudooclusión intestinal, íleo paralítico o adinámico consiste en un compromiso del tránsito sin una causa mecánica que lo justifique atribuyéndose, por tanto, a una alteración de la función motora del intestino. La causa más frecuente es la cirugía abdominal previa (Tabla122. 2). Es habitual reservar el término de íleo paralítico para la seudooclusión intestinal aguda que afecta globalmente al intestino delgado y al colon.
Tabla.122.1 Causas más frecuentes de oclusión intestinal A. Extrínsecas - Hernias - Vólvulos - Adherencias - Masas: abscesos, hematomas y tumores B. Intrínsecas - Congénitas • Atresias • Estenosis congénitas • Divertículo de Meckel - Inflamatorias • Diverticulitis • Enfermedad de Crohn • Actínica • Neoplásicas - Intraluminales • Pólipos • Bezoares • Litiasis • Cuerpos extraños • Fecalomas - Otras • Intususcepción • Hematomas • Endometriosis
Tabla. 122.2. Causas de íleo paralitico Causa intraabdominal - Laparotomía - Traumatismo abdominal - Peritonitis - Perforación víscera hueca - Patología retroperitoneal - Colecistitis - Pancreatitis aguda - Isquemia intestinal - Hemorragia intraperitoneal Causa extraabdominal - Infecciones extraabdominales - Síndrome coronario agudo - Cirugía torácica - Fracturas pélvicas y de columna vertebral - Trastornos hidroelectrolíticos - Uremia - Hipotiroidismo Fármacos - Mórficos - Antiepilépticos - Fenotiacidas - Antidepresivos tricíclicos - Anticolinérgicos
Examen físico La exploración física proporciona información primordial, no solo para establecer un diagnóstico sindrómico y etiológico, sino para estimar la gravedad. Este
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
último aspecto puede ser importante para establecer las prioridades en el tratamiento, en cuanto a la rapidez de actuación. Así, la exploración general permite apreciar la existencia de deshidratación, desnutrición, anemia o ictericia, signos que ayudan a cumplir con los objetivos mencionados. La anemia debe hacer pensar en la presencia de un adenocarcinoma intestinal o en cualquier condición que curse con pérdida de sangre oculta en las heces o malabsorción (por ejemplo, linfoma que complica la evolución de una enfermedad celíaca). La ictericia debe sugerir la posibilidad de una litiasis biliar responsable de un íleo biliar y la desnutrición en una enfermedad neoplásica, una enfermedad de Crohn o una seudoobstrucción intestinal crónica. Algunos signos, como la presencia de fiebre, taquicardia, sudoración o hipotensión, siempre reflejan una situación de gravedad debida probablemente a la existencia de una sepsis secundaria a estrangulación de un asa intestinal o al secuestro de líquidos en el tercer espacio, característico del íleo paralítico. Algunas lesiones cutáneas (eritema nudoso, pioderma gangrenoso) facilitan el diagnóstico de enfermedades sistémicas o de una enfermedad inflamatoria intestinal que puede ser causa de oclusión intestinal. Al examen físico los enfermos pueden mostrar signos de gravedad si los vómitos han sido abundantes y notables signos de deshidratación. Al examen físico también hay gran distensión sobre todo en pacientes con válvula ileocecal competente. La distensión es característica, se presenta en forma asimétrica donde se puede dibujar el asa distendida que proviniendo de la pelvis se proyecta hacia el abdomen superior. A la percusión el asa distendida es timpánica. Al tacto rectal la ampolla se encuentra vacía. La invaginación intestinal es más frecuente en los niños que en los adultos, el dolor es el síntoma más frecuente; las madres refieren que por momentos el niño se pone pálido, encoge las piernas y respira con gemidos y llanto. Pasado el dolor se siente bien hasta que aparece una nueva crisis. Hay vómitos, y heces con moco y sangre. Cuando se trata de invaginaciones ileocecales se puede palpar un tumor de forma alargada debajo del lóbulo derecho del hígado. Por último la oclusión vascular mesentérica se observa fundamentalmente en pacientes viejos y las oclusiones por íleo biliar en enfermos con litiasis vesicular son otras enfermedades capaces de originar un síndrome obstructivo. Inspección: se pueden apreciar cicatrices abdominales, aumento de volumen en región inguinal, crural,
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umbilical, epigástrica, si en las cicatrices se observa aumento de volumen, asimetría en la cavidad abdominal, distención, ondas peristálticas, si el abdomen sigue los movimientos respiratorios. Las características generales del paciente como palidez cutánea mucosa, subíctero que hace sospechar procesos neoproliferativos, pliegue cutáneo, sequedad de las mucosas, la lengua, valorar el grado de deshidratación, gradiente térmico, frecuencia cardiaca, tensión arterial y diuresis. La inspección del abdomen se encuentra una cicatriz de laparotomía o una hernia complicada de la región inguinal que justifiquen la obstrucción. La distensión abdominal se aprecia mejor en pacientes delgados con abdomen fláccido como se ve en las multíparas, pero si el enfermo es obeso o se trata de un hombre con gran desarrollo muscular de la pared es difícil apreciar la distensión. En ocasiones, el predominio de la distensión en alguna región abdominal ayuda a establecer el nivel de la oclusión. Esta distensión en el síndrome obstructivo se debe a la acumulación de líquidos y gases por detrás del obstáculo. Es típica, por ejemplo, la distensión asimétrica del abdomen en el vólvulo de sigma. Igualmente importante es la búsqueda de cicatrices de laparotomía previa y de hernias. Falta en las obstrucciones altas del intestino delgado (debido a los vómitos), es moderada y simétrica cuando el obstáculo radica en el colon. A la inspección se pueden evidenciar, además, ondas peristálticas. Auscultación: se hace la auscultación minuciosa del abdomen previo a la palpación para no modificar las características de los ruidos hidroaéreos del intestino los cuales deben estar aumentados. La auscultación se debe realizar de forma minuciosa, en los cuatro cuadrantes abdominales. Durante la auscultación, al inicio de la oclusión mecánica, aparecen los ruidos aumentados (reflejan el peristaltismo de lucha). Es típica su tonalidad metálica y su cadencia por salvas coincidiendo con los episodios de dolor. Si la obstrucción se ha prolongado varios días o existe estrangulación con isquemia, peritonitis y necrosis suele haber silencio abdominal. En el íleo paralítico existe silencio abdominal o disminución de los ruidos hidroaéreos, desde el principio. Sin embargo, en el síndrome de Ogilvie se pueden detectar ruidos procedentes del intestino delgado, que mantiene su movilidad, en ocasiones incluso incrementada. Cuando la hiperperistalsia desaparece, se debe sospechar el inicio del compromiso vascular. En el tacto rectal se puede
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Parte IX. Intestino delgado
en ocasiones, alcanzar con el dedo la existencia de un tumor que explique la oclusión. Percusión: en el síndrome oclusivo hay un marcado aumento del timpanismo, puede haber borramiento de la matidez hepática por interposición del colon distendido. A la percusión habrá timpanismo por encima de la oclusión y borramiento de la matidez al percutir el hígado (por obstrucción del colon distal con válvula competente) al interponerse el ángulo hepático del colon y el segmento proximal del transverso entre la pared del abdomen y la superficie convexa del lóbulo derecho del hígado (signo de Chilaiditi). Su principal interés es el diagnóstico diferencial con la ascitis. Palpación: tanto superficial como profunda hay cierta resistencia de la pared abdominal acentuada por la distención de las asas intestinales, siendo doloroso en el sitio de la causa de oclusión, se puede palpar tumoración, anillos y sacos herniarios irreductibles, cuando se torna reactivo y aumento de la defensa muscular con reacción peritoneal se sospecha compromiso vascular del asa. La palpación suele ser negativa cuando la obstrucción es simple, y hay signos de peritonitis -defensa muscular y dolor a la descompresión (signo de Blumberg) que anuncian la presencia de estrangulación o de perforación de una víscera hueca, ambas indicativas de la necesidad de tratamiento quirúrgico urgente aún más cuando se ha establecido el compromiso vascular y sobre todo si los gérmenes han pasado a la cavidad abdominal. Hay dolor a la descompresión aunque es difícil detectar la defensa muscular; en los casos en que el síndrome obstructivo esté determinado por una invaginación, puede palparse un tumor. La palpación permite detectar hernias inguinoescrotales, crurales o masas que pueden corresponder a una neoplasia, absceso o diverticulitis.
isquemia intestinal debido a la existencia de estrangulación, se puede detectar aumento de los niveles de amilasa y otras enzimas presentes en la pared intestinal (LDH y fosfatasa alcalina). La presencia de anemia hipocroma-microcítica puede sugerir neoplasia intestinal. Los estudios imaginológicos de urgencia son: Radiografía simple del abdomen: es esencial para el diagnóstico de la oclusión y seudooclusión intestinal; puede ayudar en el diagnóstico diferencial entre causa mecánica y dinámica; y puede sugerir la etiología del cuadro clínico. Cuando la obstrucción intestinal es completa, la radiografía simple de abdomen puede ser suficiente para el diagnóstico. Radiografía simple: de abdomen, de pie, acostado lateral o Pancoast donde se revelan asas dilatadas en el intestino delgado (Fig.122.1) formando válvulas, y en el grueso haustraciones; niveles hidroaéreos (Fig.122.2) cambiantes de posición en las sucesivas radiografías, dispuestos de forma horizontal en las oclusiones altas del intestino delgado y vertical desde la fosa ilíaca derecha hasta el hipocondrio izquierdo, siguiendo la raíz del mesenterio en las bajas. En las oclusiones del colon se observan, sobre todo en el ciego.
Exámenes complementarios Su utilidad para el diagnóstico etiológico del íleo es limitada, pero son importantes para valorar la gravedad del cuadro clínico y necesario para programar adecuadamente el tratamiento, sobre todo la reposición hidroelectrolítica. En las fases iníciales de la enfermedad estos estudios suelen ser normales. Sin embargo, a medida que el proceso avanza se hace patente la deshidratación y la hipovolemia secundaria al secuestro de líquidos. Todo esto se traduce en hemoconcentración y elevación del nitrógeno ureico, siendo también frecuentes las alteraciones en los niveles de potasio y del equilibrio ácido-básico secundarias a la presencia de vómitos y diarrea. La leucocitosis y neutrofilia son frecuentes, aun en ausencia de infección. Si se produce
Fig.122. 1. Dilatación gástrica y del intestino delgado en un paciente con íleo biliar. Nótese la presencia de neumobilia y de una imagen radioopaca en la pelvis, correspondiente a un gran cálculo biliar.
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
Fig.122. 2. Niveles hidroaéreos en un paciente con oclusión intestinal.
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Otros signos son el edema interasas, la ausencia de gas en el recto, aerobilia (íleo biliar). En fases más avanzadas de la oclusión, la luz del intestino delgado se dilata y las válvulas conniventes se hacen patentes. En fases tardías, si existe estrangulación, el edema de la mucosa y submucosa, asociados a la necrosis determinan la aparición de imágenes con aspecto de impresiones dactilares. La presencia de aire subdifragmático en bipedestación o aire libre en la cavidad peritoneal en decúbito lateral izquierdo es diagnóstico de perforación intestinal. En el íleo paralítico es característico que la dilatación de las asas afecte o pueda afectar a todo el intestino. Sin embargo, la presencia de niveles hidroaéreos hace difícil su diferenciación de la oclusión intestinal. En pacientes con vólvulo intestinal, la imagen radiográfica, en grano de café, suele ser suficientemente expresiva para permitir el diagnóstico (Fig.122.3).
Fig.122.3. Vólvulo de sigma. La radiografía simple de abdomen muestra el típico signo del “grano de café”. En el campo operatorio aparece un sigma enormemente distendido con signos de isquemia focal segmentaria.
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Parte IX. Intestino delgado
Radiografía de tórax: en los pacientes con oclusión intestinal se debe indicar, además, una radiografía de tórax. Esta exploración permite identificar otras patologías como una neumonía que puede ser tanto la causa del íleo como una consecuencia del mismo (por aspiración). Además es útil para valorar el estado cardiopulmonar, previo a una intervención y facilita la detección de aire libre infradiafragmático. Radiografía de colon por enema (para el diagnóstico de oclusiones bajas): la diferenciación entre oclusión y seudooclusión intestinal no siempre es posible con una radiografía simple del abdomen, por ello los estudios radiológicos con bario o con contraste hidrosoluble (gastrografín) se pueden utilizar si la valoración de los datos clínicos no aclara el diagnóstico diferencial y el estado clínico del paciente lo permite. La radiografía baritada que con mayor frecuencia se realiza es la radiografía de colon por enema, en pacientes con dilatación del colon o del intestino delgado más distal, en quienes se duda del carácter obstructivo o funcional del cuadro clínico. Esta exploración posee también utilidad terapéutica en pacientes, sobre todo niños, con vólvulo de sigma. Estudio con bario del intestino delgado: durante la fase aguda es poco útil y no está exento de riesgos. En pacientes con obstrucción intestinal incompleta de causa desconocida, las pruebas radiológicas con bario, como el colon por enema y, sobre todo, el tránsito intestinal con bario se realizan tras la resolución del episodio oclusivo. Los estudios de tránsito intestinal se deben realizar con contraste hidrosoluble si existe la posibilidad de oclusión completa y no se debe administrar bario si se sospecha la existencia de estrangulación o perforación intestinal. No obstante los estudios con contraste se deben hacer con cuidado, siempre después del estudio radiológico simple y si no hay signos de irritación peritoneal que permite identificar las patologías siguientes: –– Neoplasia de colon: detención de la columna baritada en forma de “carcomido de ratón”. –– Vólvulo de sigmoides: detención de la columna baritada en “llama de vela”. Invaginación colónica: detención de la columna baritada en forma de “cáliz” o “muelas de cangrejo”. –– Radiografía de abdomen con ingestión de contraste hidrosoluble o bario diluido (tránsito intestinal). –– Siempre después del estudio radiológico simple y en ausencia de signos de irritación peritoneal. –– Retardo en la evacuación gástrica si hay estrangulación.
Otras pruebas complementarias Ecografía del abdomen suele ser poco útil dada la interferencia que supone el incremento de gas abdominal; sin embargo, en casos seleccionados, como en pacientes con una masa abdominal, puede resultar de alguna utilidad diagnóstica. Tomografía axial computarizada puede aportar información relevante en pacientes con íleo. Permite valorar el retroperitoneo, el sistema urinario y la pelvis, posibilitando la detección de patología que pudiera tener relación con el cuadro oclusivo. Esta prueba permite valorar la existencia y características de masas abdominales, así como el grosor de la pared intestinal, los cambios de calibre entre asas proximales y distales, o si éstas presentan una dilatación difusa y uniforme. Angiografía mesentérica (o la propia tomografía axial computarizada con técnica de multicorte) pueden ser necesarias si se sospecha una isquemia intestinal. En estos casos, la presencia de un íleo establecido es una señal inequívoca de gangrena. Colonoscopia: es la prueba diagnóstica más eficaz para valorar la existencia de lesiones en el colon. Además permite realizar una descompresión terapéutica del colon, cuando la descompresión farmacológica (neostigmina) no ha dado buenos resultados En pacientes con sospecha de seudoobstrucción intestinal crónica idiopática, la manometría intestinal y la biopsia intestinal con estudios especiales del tejido muscular y nervioso pueden ser de valiosa ayuda para establecer un diagnóstico etiológico (neuropatía o miopatía visceral). Punción abdominal: la paracentesis abdominal puede ser valiosa cuando es positiva para líquidos sanguinolentos y, por tanto, sugestiva de estrangulación. Laparoscopia y videolaparoscopia y laparotomía exploradora: diagnósticas y terapéuticas.
Evaluación del paciente con sospecha clínica de obstrucción intestinal En el diagnóstico de una obstrucción intestinal, el médico se debe plantear las interrogantes siguientes: –– ¿Hay obstrucción? –– ¿Es mecánica o dinámica? (o vascular). –– Si es mecánica, ¿es estrangulante o no? –– ¿A qué altura está situada? La obstrucción mecánica se sospecha por el dolor en forma de cólicos, los vómitos, la distensión abdominal y la constipación (Tabla 122.3).
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
Tabla 122.3. Diferencias entre obstrucción mecánica simple y obstrucción con estrangulación Obstrucción simple
Estrangulación
Dolor en forma de cólicos
Dolor continuo
Pulso, tensión arterial normales o aumentada
Taquicardia, hipotensión
Temperaturas normales al inicio Respiración normal Ruidos hidroaéreos de lucha Lactico deshidrogenasa Creatinifosfoquinosa
Fiebre Polipnea Silencio abdominal
Leucocitosis, creatinfosfoquinasa elevada Shock frecuente Contractura, reacción peritoneal y masa palpable Ausencia de válvulas conniventes en la radiografía simple en zona con aumento de la densidad que no cambia de posición en exámenes sucesivos
El médico no debe esperar a que aparezcan los signos clásicos de la estrangulación. Es más seguro suponer que puede haber compromiso vascular en el paciente y proceder de acuerdo a esto.
Diagnóstico diferencial Algunos aspectos clínicos pueden diferenciar la oclusión de la seudooclusión, aunque esto no siempre es posible. En la oclusión mecánica, el dolor es típicamente cólico, muy intenso, reflejando el peristaltismo de lucha que, en la primera fase del cuadro, pretende vencer la obstrucción. La distensión y los vómitos son de intensidad variable, en función del nivel de la obstrucción (véase más adelante) y el cierre intestinal puede tardar en instaurarse, dado que con frecuencia tiene lugar primero la expulsión del contenido intestinal distal al punto de la oclusión. En la seudooclusión, el dolor suele ser menos intenso, más generalizado y de carácter constante y no cólico, ya que se produce por la distensión de las asas; la distensión abdominal y los vómitos suelen ser marcados, así como el cierre intestinal. Habitualmente, la seudooclusión aguda aparece en un paciente ingresado, que ha sido intervenido recientemente o que padece una patología grave de instauración
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aguda-sepsis, insuficiencia cardiorrespiratoria, etc., o que presenta un trastorno hidroelectrolítico (por ejemplo, hipopotasemia). Por el contrario, la instauración de un síndrome oclusivo en un paciente no hospitalizado, sin patología asociada de interés, debe sugerir una oclusión mecánica como son: –– Íleon paralítico. –– Dilatación gástrica aguda. –– Íleon espástico. –– Íleon de origen vascular (oclusión vascular mesentérica). –– Síndrome de Ogilvie. –– Megacolon. –– Seudobstrucción intestinal crónica (cuadros crónicos). • Afecciones de la musculatura lisa intestinal. • Endocrinas (hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus, feocromocitomas). • Neurológicas (Parkinson, Chagas, etc.) • Farmacológicas (fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, bloqueadores ganglionares, clonidina). • Otras: bypass yeyuno ileal, diverticulosis del yeyuno, psicosis, catárticos. –– Quiste de ovario torcido. –– Embarazo ectópico roto. –– Salpingitis aguda. –– Apendicitis aguda (anciano). –– Pancreatitis aguda. –– Colecistitis aguda. –– Úlcera perforada. –– Diverticulitis aguda de sigmoides. –– Cólico hepático. –– Cólico nefrítico. –– Cólico saturnino. –– Gastroenteritis aguda. –– Esprue. –– Tabes dorsal. –– Porfiria aguda. –– Sicklemia. Algunos datos clínicos ayudan a establecer el nivel de la obstrucción, en el caso de una oclusión mecánica, y discernir, a su vez, si se trata de una oclusión incompleta. Todo esto puede ser de valiosa ayuda para orientar el diagnóstico etiológico y tomar decisiones acerca del momento más apropiado para indicar la cirugía. En las oclusiones más altas, por ejemplo, la distensión abdominal es menor y las náuseas y vómitos más intensos que en las más bajas (íleon o colon). La existencia de vómitos fecaloideos indica oclusión baja. En los
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Parte IX. Intestino delgado
pacientes con oclusión incompleta, el cuadro clínico característico se suele resolver de forma espontánea una vez transcurridas unas horas desde el inicio. En estos casos, es típico que el paciente presente un despeño diarreico que precede al alivio del dolor y la distensión abdominal.
Complicaciones –– B roncoaspiración. –– D esequilibrio hidroelectrolítico (deshidratación, hipocloremia, hiponatremia). –– Desequilibrio ácido-básico (alcalosis metabólica, acidosis metabólica). –– Gangrena del segmento comprometido. –– Síndrome de la necrosis hemorrágica extensa (cuando el vólvulo o el segmento herniado es considerable). –– Perforación. –– Peritonitis generalizada. –– Síndrome compartimental abdominal. –– Shock: hipovolemia, toxina y bacterias. –– Disfunción múltiple de órganos. –– Insuficiencia renal aguda. –– Coagulación intravascular diseminada. –– Muerte: una vez establecida la obstrucción intestinal mecánica, evoluciona hacia la muerte si no se trata e interceptan los efectos que esta produce.
Tratamiento El tratamiento de la oclusión intestinal debe ser médico-quirúrgico. Sus objetivos generales son corregir las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico que pudieran existir; evitar o tratar las complicaciones sépticas; eludir el obstáculo que obstruye el intestino y, en definitiva, recuperar la motilidad intestinal. Médico (tratamiento preoperatorio): –– Ingreso. –– Reposo físico. –– Suspensión de la vía oral. –– Pasar sonda naso gástrico y aspirar repetidas veces. Las sondas largas son poco utilizadas en la práctica debido a que son difíciles de pasar, lo que puede llevar mucho tiempo y demorar el acto quirúrgico. Sin embargo, se deben usar en el íleo paralítico y en el íleo mecánico durante el postoperatorio inmediato. –– Hidratación parenteral para el aporte adecuado de agua, electrólitos y calorías. –– Pasar sonda vesical para medir gasto urinario. –– Corregir los desequilibrios ácido-básicos.
–– T ransfusión de hemoderivados (plasma, etc.). –– Antibióticos: En todos los casos y desde el preoperatorio, sobre todo si hay estrangulación. –– Oxigenoterapia. –– Tratamiento adecuado del shock si está presente. –– Atención debida a trastornos preexistentes como: enfermedades cardiovasculares, respiratorias, diabetes mellitus, etc. –– Profiláctico: prevención de adherencias y bridas posoperatorias. –– Relacionadas con la técnica operatoria: • Buen campo operatorio. • Técnica quirúrgica depurada. • Evitar ligaduras “en masa”. • Evitar la contaminación de la cavidad peritoneal. • Evitar la excesiva manipulación del intestino. • Evitar soluciones irritantes o calientes. • Hemostasia cuidadosa. • Suturar los defectos mesentéricos y epiploicos. • Peritonizar las superficies cruentas. –– Uso de sustancias en la cavidad peritoneal para evitar la oclusión recidivante por adherencias y bridas. • Aceite mineral. • Heparina. • Dextrán de bajo peso molecular. • Estreptoquinasa. • Antihistamínicos junto con cortico esteroides. • Oxígeno (para separar las asas entre sí en el posoperatorio inmediato). • Mitomicin C (agente alquilante que inhibe la proliferación de fibroblastos), etc. Quirúrgico: el tratamiento quirúrgico es obligado en la mayoría de pacientes con oclusión intestinal completa. Ante un diagnóstico de certeza, la cirugía debe realizarse lo antes posible, una vez controladas las alteraciones de volumen plasmático, electrolíticas y del equilibrio ácido-base. Los retrasos innecesarios en la cirugía incrementan el riesgo de estrangulación intestinal, que no siempre puede preverse tras la valoración del paciente, y la morbimortalidad. En pacientes con oclusión intestinal incompleta, suele ser posible diferir el tratamiento quirúrgico hasta que las pruebas complementarias proporcionan información concluyente sobre la etiología y naturaleza del proceso. Oclusión intestinal mecánica recidivante por adherencias y bridas: constituyen la causa más frecuente de obstrucción intestinal y aparecen tras una laparotomía previa, como respuesta a materiales extraños (talco, suturas, contenido intestinal). Aunque se han estudia-
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo
do numerosos métodos experimentales para tratar de prevenirlas, la mayoría de ellos no han demostrado ningún beneficio. El tratamiento quirúrgico se indica ante la sospecha de estrangulación intestinal y cuando el episodio no se resuelve tras 48-72 h de tratamiento conservador. Se basa en liberar las asas intestinales e identificar los segmentos intestinales no viables, realizando resecciones y anastomosis primarias de los segmentos isquémicos no recuperables. Los pacientes con episodios repetidos de oclusión intestinal secundaria a bridas pueden ser candidatos a intervenciones quirúrgicas más complejas, encaminadas a fijar las asas intestinales. –– Técnica de Noble (plicatura del intestino). –– Técnica de Child (plicatura del mesenterio). –– Plicatura interna (con sonda intestinal larga). Vólvulos: el tratamiento general es la devolvulación quirúrgica y la resección del segmento intestinal afectado, si procede. No obstante, el tratamiento del vólvulo sigmoideo es inicialmente la devolvulación mediante enema opaca o colonoscopia, aunque esta prueba está contraindicada si existe perforación o estrangulación. En todo momento debe considerarse que la tasa de recurrencia es del 50 %; por lo que en enfermos con buen estado de salud se debe programar la cirugía resectiva, que presenta baja tasa de morbimortalidad y recidivas. –– Tratamientos endoluminales: • Extracción de fecalomas. • Extracción de cuerpos extraños. • Enema evacuante en la invaginación intestinal en lactantes. • Recanalización de tumores obstructivos del colon. • P rótesis auto expandibles (wallstent) como tratamiento paliativo temporal o definitivo en obstrucciones colorrectales.
Oclusión intestinal funcional de íleon Clasificación Se clasifican en tres tipos: –– Íleo hiperdinámico (mecánico). –– Íleo paralítico, adinámico o neurogénico. –– Íleo espático. Íleo hiperdinámico (mecánico): se produce cuando existe un verdadero obstáculo en la luz intestinal, ocasionando lesiones patológicas decididas de origen luminal, intramural o por comprensión extraluminal (afecciones de órganos vecinos).
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Íleo paralítico o adinámico: es un término que se aplica a toda distensión intestinal, lentificación o detención del pasaje de lo ingerido en ausencia de una causa demostrable de obstrucción mecánica. Desde el punto de vista anatómico, el íleo puede comprometer todo el tracto digestivo o puede estar limitado al estómago (gastroparesia, atonía gástrica), a una región segmentaria del intestino delgado (asa centinela) o a una zona del colon (obstrucción segmentaria aguda del colon) o a todo el colon y recto (megacolon). El íleo funcional puede seguir a una anestesia general y a operaciones abdominales (íleo posoperatorio). En la relación con estas diferencias anotadas, el término del íleo, debe ser utilizado con sentido descriptivo agregando los adjetivos que mejor definan la situación clínica en estudio. La característica de este íleo es que la dificultad al tránsito se altera por ausencia del peristaltismo (es decir la falta de poder de contracción). Además la gran distensión de las asas da lugar a que éstas se acoden, lo cual agrega otro factor más a la obstrucción. Íleo espástico: la dificultad al tránsito normal intestinal es producida por el espasmo intestinal. Rara vez se observa en forma pura, es decir sin causa aparente, salvo el factor neurogénico provocador del espasmo, por irritación nerviosa y transmitida por la vía refleja. Murphy cita el caso clásico del “cólico de plomo” y relata una observación y los vómitos persistentes le hacen practicar una laparotomía. Se encontró con una porción de intestino delgado, de unos 40 cm de longitud fino, blanco y duro que más parecía un proceso cicatricial, lo suficientemente quebradizo y resistente como para romperse. Por debajo y por arriba de la lesión, el intestino era normal. Murphy se había preparado para realizar la recesión del segmento intestinal, lo tenía envuelto en una compresa caliente y de pronto la víscera recobra su tamaño, forma y tono normal. Fue la única vez que tuvo la oportunidad de ver la manifestación espástica intestinal provocada por el “saturnismo” (cólico de plomo). También se describen íleos espásticos en la intoxicación por leche y helados.
Etiología El intestino delgado es el sitio de obstrucción en aproximadamente el 80 % de los casos y el intestino grueso en el aproximadamente el 20 % de los casos. Íleo paralítico: en el 70 % de los casos se debe a una peritonitis primaria o secundaria, en las lesiones de médula espinal, en los procesos retroperitoneales y tras-
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Parte IX. Intestino delgado
tornos metabólicos (hipopotasemia e hipoproteinemia). Íleo espástico o mecánico: debido a causas locales de la luz como cuerpos extraños, comidas irritantes, úlceras; de causa refleja como los traumas abdominales y otros procesos como tumores cerebrales, histeria. Se observa sobre todo en colon descendente y sigmoides desde un pequeño anillo constrictor hasta todo el colon. El segmento espástico es de consistencia dura y se ve en personas nerviosas. Íleon paralítico: –– Radiografía abdominal simple: distensión de asas delgadas y gruesas. Íleo espástico o mecánico (Fig. 122. 4). –– Radiografía abdominal simple: si existe oclusión de intestino delgado baja: asas delgadas distendidas, edema interasas, válvulas conniventes se ven como pila de monedas (Fig.122.5).
Fig.120.4. Radiografía simple del abdomen en posición de pie en un paciente con una oclusión del intestino delgado Véase los niveles hidroaéreos, que aparecen en las radiografías en posición vertical y las válvulas conniventes características del intestino delgado
Tratamiento La evolución del íleo paralítico depende principalmente de la naturaleza de la enfermedad que lo produce y de su curso evolutivo. En este punto, es esencial la identificación y corrección precoz de cualquier factor implicado en su patogenia. Se precisan determinaciones de laboratorio repetidas para detectar y tratar las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y ácido base, que pudieran ser causa o la consecuencia del íleo. En ocasiones, especialmente en casos de insuficiencia prerrenal, la reposición hemodinámica hace aconsejable el ingreso del paciente en una unidad de cuidados intensivos con el objeto de garantizar una adecuada monitorización. Aunque es habitual realizar una descompresión intestinal mediante aspiración nasogástrica, hasta el momento actual no se ha demostrado que este recurso terapéutico sea útil para mejorar la evolución del cuadro clínico. Sin embargo, en pacientes con náuseas y vómitos significativos, el uso apropiado de la aspiración nasogástrica puede aliviar la sintomatología del paciente y evitar complicaciones como la aspiración pulmonar. Mortalidad: Se ha logrado disminuir la mortalidad a menos del 10 % de los casos aproximadamente, cifra bastante alta en la actualidad, a pesar de los avances que se mencionan: –– Con el mejor conocimiento de la fisiopatología. –– Con el progreso de los métodos diagnósticos: radiología, ecografía, tomografía axial computarizada, etc. –– Con el perfeccionamiento de nuevas técnicas quirúrgicas. –– Con la evolución de los elementos auxiliares de toda intervención quirúrgica: anestesia, transfusiones sanguíneas, uso de cristaloides, etc. –– Con el uso de las sondas de intubación intestinal. –– Con la evaluación de la antibioticoterapia.
Bibliografía
Fig. 120.5. Tránsito intestinal: asa dilatada y aunque el paciente se ha mantenido defecando, se observa que tiene una obstrucción intestinal en el íleo.
Abbas, S., Bissett, I. P., Parry, B. R. (2008). Contraste hidrosoluble oral para el tratamiento de la obstrucción del intestino delgado por adherencias (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Accarino, A., Malagelada, J. R. (2002). Obstrucción intestinal, íleo y seudoobstrucción intestinal crónica. En: Berenguer ed. Gastroenterología y Hepatología. Harcourt. Madrid, 280-289. Ascanelli, S., Navarra, G., Tonini, G., Feo, C., Zerbinati, A., Pozza, E., et al. Early and late outcome after surgery for colorrectal cancer: elective versus emergency surgery. Tumori, (2003),89,36-41.
Capítulo 122. Obstrucción intestinal e íleo ASGE., Standards of Practice Committee., Harrison, M. E., Anderson, M. A., Appalaneni, V., Banerjee, S., Ben-Menachem, T., Cash, B. D., et al. (2010).The role of endoscopy in the management of patients with known suspected colonic obstruction and pseudo obstruction. Gastrointest Endos, 71, 669-679. Caner, H., Baybeck, M., Albayrak, A., Calisanellar, T., Altinors, N. (2000). Ogilvie´s syndrome as a rare complication of lumbar disc surgery. Can J Neurol Sci, 27,77-78. Cappell, M. S., Batke, M. (2008).Mechanical obstruction of the small bowel and colon. Med Clin North Am, 92,575-597. Eisen, G., Baron, T. H., Dominitz, J. A., Faigel, D. O., et al. (2002). Acute colonic pseudoobstruction. Gastrointest Endosc, 56,789-792. Kahi, C. J., Rex, D. K. (2003).Bowel obstruction and pseudo-obstruction. Gastroenterol Clin North Am, 32,1229-1247. Kato, T., Yamaguchi, K., Kinoshita, K., Sasaki, K., Kagaya, H., Meguro, T., et al. (2012). Intestinal Obstruction due to Complete
1337
Transmural Migration of a Retained Surgical Sponge into the Intestine. Case Rep Gastroenterol, 6(3),754-759. Kim, Y., Park, B. J., Kim, M. J., Sung, D. J., Kim, D. S., Yu, Y. D., Lee, J. H. (2013). Biliary phytobezoar resulting in intestinal obstruction. World J Gastroenterol, 19(1),133-136 Tirumani, H., Tirumani, S. H. (2005). Paralytic ileus due to vinorelbine. Clin Transl Oncol, 7(4),169-170. Toth, E., Zawadski, A., Thorlacius, H. (2013). Education and imaging: gastrointestinal: cholecystoduodenal fistula with gallstone-induced intestinal obstruction. J Gastroenterol Hepatol, 28(2),377. Unalp, H. R., Akguner, T., Yavuzcan, A., Ekinci, N. (2012). Acute small bowel obstruction due to ileal endometriosis: a case report and review of the most recent literature.Vojnosanit Pregl, 69(11),1013-1016. Yuan, M. L., Yang, Z., Li, Y. C., Shi, L. L., et al. (2013). Comparison of different methods of intestinal obstruction in a rat model. World J Gastroenterol, 19(5),692-705.
Capítulo 123 SEUDOBSTRUCCIÓN INTESTINAL CRÓNICA Dr.C. Agustín Meinardo Mulet Pérez
La seudobstrucción intestinal crónica es un trastorno de la motilidad intestinal que se define como el conjunto de manifestaciones clínicas recidivantes que sugieren una obstrucción intestinal por un obstáculo mecánico en la luz intestinal sin que este exista, pues en realidad obedece a un fracaso en la propulsión intestinal, en sentido proximal-distal, por una actividad desorganizada de la contractilidad intestinal o un fallo de esta, debido a causas musculares o nerviosas, tanto primarias como secundarias, a mesenquimopatías y causas mixtas o desconocidas. Aunque de forma básica es una afección del intestino delgado puede existir participación de más de una región del aparato gastrointestinal. Incluso, en algunos casos, pueden tener manifestaciones extraintestinales.
Definiciones necesarias El término y las clasificaciones relacionadas con la seudobstrucción intestinal crónica han originado, en ocasiones, confusiones conceptuales por lo que es necesario precisar algunas definiciones. El término íleo o íleus, del griego eileós que significa cólico violento, ha devenido según se apellide en significados diversos pero por lo general se identifica con el íleo adinámico o paralítico. Sin embargo Hamilton Bailey en su clásico libro de Semiología quirúrgica considera que el término deriva de íleon pues la mayoría de las veces esta alteración comienza en el íleon, término que procede del griego eileon que significa retorcerse y que corresponde a la tercera y última porción del intestino delgado. Si bien tanto el íleo adinámico o paralítico como la seudobstrucción son síndromes de dismotilidad intestinal y comparten algunas características clínicas y radiológicas, en ausencia de una oclusión mecánica, no son sinónimos. Su empleo como sinónimos ha traído como consecuencia una considerable confusión.
El término íleo o íleo adinámico o paralítico denomina a un síndrome de dismotilidad intestinal dado, en estricto sentido, por la incapacidad aguda para el tránsito del contenido del intestino delgado debido a una transitoria disfunción nerviosa o muscular de este órgano. El íleo con frecuencia se manifiesta por un súbito e intenso dolor, distensión abdominal y vómitos pero finalmente se resuelve por completo. El término seudobstrucción corresponde a un síndrome de dismotilidad intestinal crónico y recidivante dado por un trastorno neuromuscular que puede involucrar solo el intestino delgado o solo el colon o en formas combinadas como intestino y estómago, o intestino, estómago y colon. En su inicio se puede manifestar de forma aguda o desarrollarse de manera insidiosa. Como plantea Foxx-Orenstein, para añadir confusión al evento de un íleo paralítico agudo se puede superponer a una seudobstrucción crónica ya establecida. La seudobstrucción colónica aguda, que como bien puntualiza Foxx-Orenstein, el término parece ser internamente contradictorio, ocurre con frecuencia en pacientes adultos mayores con enfermedades subyacentes severas que pueden ser las responsables de lo agudo de la situación. Este síndrome presenta una alta frecuencia de complicaciones en especial perforación e isquemia. Por sus peculiaridades es tratado en otro capítulo de este libro (véase capítulo 141 “Seudobstrucción colónica aguda”)
Clasificación La seudobstrucción intestinal crónica es un raro síndrome de dismotilidad intestinal que como se expresa en el concepto se caracteriza por síntomas y signos recurrentes y sugestivos de obstrucción intestinal mecánica en ausencia de esta. Afecciones congénitas y enfermedades sistémicas pueden causar este síndrome. El término idiopático se aplica cuando no se identifica ni una causa congénita ni una secundaria a trastornos sis-
Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica
témicos pero también se ha hecho sinónimo de primario (el emplear como sinónimos primario con idiopático ha traído cierta confusión dado que significa tanto origen primitivo como desconocido. Lo primario es lo primero en aparecer. El término idiopático deriva de idio, forma prefija del griego idios, que significa propio, especial y de pathos, enfermedad. Denomina a una enfermedad tanto de origen desconocido como primitivo). De este modo cuando la enfermedad primaria parece ser del propio intestino se usa el término de seudobstrucción intestinal idiopática crónica. De acuerdo con el sitio primario de la afección que la origina la seudobstrucción intestinal se divide en: –– Primaria. –– Secundaria. Según su etiología pueden ser de: –– C ausas musculares: miopatías viscerales primarias y secundarias. –– Causas nerviosas: neuropatías viscerales primarias o secundarias. –– Por afección de las células intersticiales de Cajal: mesenquimopatías. –– Causas mixtas o superpuestas: neuropatías con características de miopatías o neuropatías más mesenquimopatías. Las neuropatías y las miopatías pueden ser además familiares o esporádicas así como difusas o segmentarias. Se originan por: –– Causa no precisada. –– Según la extensión o localización del proceso morboso la seudobstrucción intestinal crónica puede manifestarse como: • Forma predominante del intestino delgado. • Formas localizadas: megaduodeno. Seudoobstrucción colónica. –– Según su forma de presentación: • Crónica con crisis recidivantes de agudización. • Aguda (forma especial: seudobstrucción colónica aguda o síndrome de Ogilvie).
Etiología La seudoobstrucción crónica intestinal es una afección poco frecuente que comprende un grupo heterogéneo de síndromes caracterizados por una motilidad inefectiva debido a afección severa del sistema neuromuscular del tracto gastrointestinal. Puede ocurrir en asociación con enfermedades sistémicas del aparato endocrino, del sistema nervioso, en afecciones del tejido conectivo o en procesos malignos, pero cuando la cau-
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sa no se encuentra se denomina idiopática. La forma idiopática puede ser diagnosticada en etapas tempranas de la vida, cuando es debida a una causa genética, o en la adultez cuando se puede considerar la probabilidad de un origen viral. Las formas primarias congénitas pueden ser familiares o esporádicas, las que a su vez pueden ser por neuropatías o miopatías o secundarias (Tabla 123.1). Esto incluye: enfermedades del sistema nervioso entérico con o sin participación del sistema nervioso extrínseco (como es el caso de esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, amiloidosis, y trastornos paraneoplásicos); enfermedades del musculo liso intestinal como esclerodermia y algunos casos de amiloidosis; y afecciones de la células intersticiales de Cajal (mesenquimopatías). Algunos reportes han sugerido la inflamación intestinal que involucra nervios entéricos o músculos intestinales que pueden constituir un subgrupo de pacientes con seudobstrucción intestinal crónica. Se han reportado casos de superposición de neuropatía con miopatías y de estas últimas con mesenquimopatías. Las causas de seudobstrucción intestinal crónica son clasificadas en primarias o secundarias pero en muchos casos nunca se determina la causa. Incluso cuando se encuentra la causa con frecuencia es un trastorno subyacente, potencialmente reversible, que afecta las vías del sistema nervioso extrínseco o intrínseco o neuropatías, las células intersticiales de Cajal en las mesenquimopatías o células musculares lisas intestinales, en las miopatías. Los cuadros de superposición pueden ocurrir de modo que casos de neuropatía pueden presentar características propias de las miopatías o bien estar asociados a mesenquimopatías.
Fisiopatología La regulación de la propulsión intestinal es un proceso complejo en el que interactúan la musculatura lisa intestinal, el plexo mientérico, el sistema nervioso autónomo y factores hormonales. Si bien en teoría cualquier trastorno de los componentes del mecanismo de la regulación de la motilidad intestinal pudiera producir una seudobstrucción intestinal crónica, hasta ahora están bien establecidos, tres grandes tipos de trastornos subyacentes, aislados o en combinación, en este síndrome: neuropatías, miopatías y mesenquimopatías. Desde el punto de vista fisiopatológico el fallo en la capacidad de propulsión del intestino se puede deber a una alteración de la función muscular o nerviosa que terminan como una dismotilidad propulsiva intestinal. Este trastorno funcional, a su vez, puede obedecer a: enfermedades congénitas, miopatías y neuropatías, tan-
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Capítulo IX. Intestino delgado
Tabla 123.1. Principales causas de seudobstrucción intestinal crónica Primarias
Secundarias
- Neuropáticas - Ganglionitis mientérica idiopática** - Congénitas - Afecciones endocrinas, metabólicas y trastornos electrolíticos: porfirias, - Esporádica diabetes mellitus, hipotiroidismo, disfunción paratiroidea, - Enfermedad de Hirschprung* feocromocitoma, hipopotasemia - Neuropatía visceral - Insuficiencia renal crónica - Familiar - Afecciones inmunes del tejido conectivo: lupus eritematoso sistémico, - Neuropatía visceral familiar: esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis. • Con inclusiones intranucleares (autosómica - Enfermedad del tejido conectivo hereditaria: síndrome de Ehler-Danlos recesiva) - Enfermedades neurológicas: tumores del sistema nervioso central, - Síndrome POLIP(oftalmoplejia, polineuropatía, esclerosis múltiple, disautonomias) enfermedad de Von Recklinghausen, leucoencefalopatía, seudobstrucción intestinal) enfermedad de Parkinson - Disfunción autonómica familiar - Enfermedades infecciosas: tripanosomiasis (enfermedad de Chagas), infección infección por citomegalovirus. Infecciones virales neurotrópicas • Miopáticas sistémicas (herpes virus?) • Congénitas - Enfermedades neoplásicas: carcinoma bronquial de células pequeñas, • Esporádica tumor carcinoide, feocromocitoma - Miopatía de víscera hueca no familiar - Otras afecciones intestinales: enfermedad celíaca. Diverticulosis del - Familiar intestino delgado. Gastroenteritis eosinofílica. Enfermedad de Crohn. - Miopatía visceral familiar: - Fármacos: narcóticos, anticolinérgicos, antihipertensivos, antidepresivos • Tipo I: autosómica dominante - Enfermedades infiltrativas: amiloidosis (puede a su vez ser primaria o • Tipo II: autosómica recesiva con ptosis palpebral secundaria). Infiltración linfoide y oftalmoplejía. - Iatrogenia por radioterapia: enteritis por radiación • Tipo III: autosómica recesiva - Trastornos musculares: distrofias musculares, miotonia, enfermedad de Duchenne. Distrofia muscular orofaríngea. Miopatía y cistopatía mitocondrial * Hay textos y autores que tratan la enfermedad de Hirschprung o megacolon congénito como una entidad aparte, dentro de las grandes causas de megacolon, y por tanto no lo incluyen dentro de las causas de seudobstrucción intestinal crónica. ** Lo de idiopática se refiere a la ganglionitis mientérica en sí.
to familiares como esporádicas que afectan de manera primaria el intestino o a causas secundarias. Las causas secundarias, en la que el trastorno gastrointestinal es una consecuencia de un proceso sistémico, pueden ocurrir por un trastorno en la función muscular o nerviosa o de ambas por alteraciones del músculo, la inervación extrínseca o intrínseca entérica o el mesénquima.
Neuropatía visceral En la neuropatía visceral la contractilidad intestinal se desorganiza como consecuencia de diversos eventos que pueden alterar cualquiera de las fases, desde el sistema nervioso central al sistema nervioso entérico, de la regulación nerviosa del intestino. El trastorno neuropático se expresa por contracciones eficaces, en el sentido de potencia pero no en el sentido funcional, pero con un patrón desorganizado inefectivo para la adecuada propulsión intestinal. La
pérdida de coordinación en las contracciones determina un retardo anormal en el tránsito intestinal. Las neuropatías entéricas que pueden causar seudobstrucción intestinal crónica pueden ser primarias o secundarias a diversos procesos infecciosos, paraneoplásicos o afecciones neurológicas. Las neuropatías inflamatorias que originan seudobstrucción intestinal crónica se caracterizan por un intenso infiltrado inflamatorio de linfocitos CD4+ y CD8+ que son CD3+ y están confinados al plexo mientérico. Precisamente el hecho de que los linfocitos CD3+ están yuxtapuestos a las neuronas mientéricas ofrece la base de la posible explicación por la cual la interacción inmunológica afecta la estructura celular ganglionar y su supervivencia. Las evidencias experimentales indican que tanto la inflamación como la actividad inmune, en el tracto gastrointestinal, han mostrado ejercer una importante influencia en la morfología y la función del sistema nervioso entérico.
Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica
La evidencia de que pacientes con neuropatía inflamatoria tienen autoanticuerpos anti-neuronales circulantes, como los anticuerpos antineuronales Hu (anticuerpos anti-Hu), también señala el papel que desempeña el sistema inmunológico en la disfunción neuronal. Resultados previos indican que estos autoanticuerpos pueden modificar la vía refleja ascendente, refleja de la peristalsis in vitro y estimulan la hiperexcitabilidad neuronal. Muchos pacientes con disfunción intestinal secundaria a neuropatía visceral paraneoplásica presentan autoanticuerpos antineuronales circulantes como los antes mencionados (anticuerpos anti-Hu). Aunque la etiología de las neuropatías inflamatorias permanece indeterminada, la demostración de ADN del herpes virus en el plexo mientérico de pacientes con seudobstrucción intestinal crónica aumenta la probabilidad de que agentes infecciosos pueden estar involucrados en la cascada patogénica que conduce al daño inflamatorio del sistema nervioso entérico. Además de la ganglionitis linfocítica se ha descrito una ganglionitis eosinofílica que no parece ser la causa de pérdida o deterioro neuronal así como una ganglionitis mastocítica. Esta última se ha observado en pacientes con disfunción intestinal severa y se asocia a reducción de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico sugiriendo una inervación inhibitoria deteriorada del sistema nervioso entérico. Las neuropatías no inflamatorias o degenerativas pueden ser familiares o esporádicas y ser el resultado de una disfunción mitocondrial, alteración en las señales de calcio o acumulación de radicales libre que pueden conducir, eventualmente, a la degeneración y pérdida de las neuronas. Los casos esporádicos pueden ser primarios o secundarios a un amplio espectro de afecciones como la diabetes mellitus, la amiloidosis, el mixedema, toxicidad por fármacos y enteritis actínica. Las formas severas de neuropatía intrínseca intestinal idiopática han sido asociadas con una expresión disminuida de la proteína codificada por Bcl-2, un gen relacionado a una de las vías finales intracelulares que conducen a la apoptosis. La más frecuente forma de seudobstrucción intestinal crónica es la enfermedad de Hirschprung causada por ausencia congénita de plexos intramurales mediadoras de relajación (aganglionosis), que lleva al estrechamiento de un segmento del intestino grueso que dificulta la progresión del contenido del colon y de forma secundaria genera dilatación supraestenótica. La aganglionosis es consecuencia de la detención de la migración caudal de las células embrionarias que forman el plexo mientérico de la cresta neural en la
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embriogénesis temprana. Por esto, esta enfermedad se incluye dentro del grupo de los trastornos denominados neurocrestopatías. El segmento agangliónico por lo general no excede los 5 a 15cm de longitud y se localiza en el recto distal pero en ciertos casos puede ser más largo y se extiende al sigmoides o incluso se puede extender de manera excepcional al colon entero. Entre las variantes de la enfermedad de Hirschprung asociadas a la adenomatosis endocrina múltiple y otras afecciones como hipoganglionosis y displasia intestinal neuronal y a la neoplasia endocrina múltiple. La aganglionosis congénita se asocia con otros trastornos genéticos como el síndrome de Down y por los antes considerado un solo síndrome: el síndrome de Laurence Moon (retardo mental, retinopatía pigmentaria, hipogenitalismo y paraplejia espástica) y el síndrome de Bardet Biedel (retardo mental, retinopatía pigmentaria, obesidad e hipogenitalismo), el síndrome de Waaedenburg-Shah (WS4) se caracteriza por asociación de características de Waardenburg (despigmentación con guedejas, albinismo parcial, heterocromía parcial o total del iris y sordera unilateral o bilateral por ausencia del órgano de Corti) y ausencia de ganglio entérico en la parte distal del intestino. Algunos autores consideran la enfermedad de Hirschprung o megacolon congénito como una entidad aparte y no la incluyen dentro de las causas de la seudobstrucción intestinal crónica aunque de hecho, si se atienen a la definición, sí lo sea. Por otra parte, sus particularidades, importancia y autonomía clínico-patológica ameritan que le sea dedicado todo un capítulo como entidad, en toda su extensión, dentro de la gastroenterología pediátrica. Entre las enfermedades adquiridas que producen seudobstrucción intestinal crónica es ampliamente conocida la enfermedad de Chagas. En esta enfermedad las neurotoxinas generadas por Tripanosoma cruzii tienen un efecto deletéreo sobre el sistema nervioso entérico. Otras infecciones como citomegalovirus tiene consecuencias similares pero por mecanismos desconocidos. Trastornos metabólicos como la diabetes mellitus y la porfiria así como enfermedades infiltrativas (esclerosis sistémica, amiloidosis) pueden conducir también a variantes neuropáticas de seudobstrucción intestinal crónica. Algunos fármacos (antidepresivos, anticolinérgicos y la vincristina) pueden interferir con la actividad del plexo mientérico. Los mecanismos de daño neuronal pueden ser tóxicos o inmunes como en pacientes tratados con buserelin un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el cual hay formación de
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anticuerpos anti-GnRH inducida por buserelin que puede destruir la Gn-RH producidas por las neuronas del plexo mientérico. Se conoce poco acerca de los mecanismos que generan la seudobstrucción en las formas neuropáticas de seudobstrucción intestinal crónica ya sea idiopática o adquirida. Parece que la falta de la actividad normal del marcapaso, usualmente generada por las células intersticiales de Cajal, puede estar relacionado con la obstrucción. Las células intersticiales de Cajal se localizan normalmente entre los ganglios del plexo mientérico y pueden ser teñidas, mediante inmunohistoquímica, con CD117+ así como con CD34+ las cuales también tiñen una población de fibroblastos íntimamente asociado con células intersticiales de Cajal. En algunos pacientes, tanto CD117+ como CD34+, están ausentes o severamente reducidos mientras que los controles de tinción de células intersticiales de Cajal son normales y más aún los fibroblastos CD34+, asociados con células intersticiales de Cajal están ausentes, en estos casos. En la agangliosis el segmento agangliónico todavía muestra contracciones fásicas espontáneas que contribuyen a la seudobstrucción. El mecanismo que genera estas contracciones miogénicas y la generación de ondas de Ca (2+), que subyace en las contracciones de los músculos lisos longitudinal y circular, ha sido estudiado en un ratón modelo de enfermedad de Hirschprung. A diferencia de lo encontrado en el grupo control, en los ratones agangliónicos, el complejo motor migratorio estuvo ausente y las ondas de Ca (2+), entre las dos capas musculares, descargan asincrónicamente a pesar del incremento de la velocidad de propagación, dando como resultado una asincronía sostenida y esporádica en las descargas de ondas de Ca (2+) entre el músculo liso longitudinal y el circular. Neurotransmisores como el óxido nítrico pueden desempeñar también un papel en la generación de seudobstrucción. El óxido nítrico se sintetiza por la activación de la sintetasa de óxido nítrico en el plexo mientérico, en respuesta a la estimulación nerviosa, y determina la relajación del músculo liso. La reducción en la expresión de la sintetasa de óxido nítrico, asociada con el deterioro de la producción local de óxido nítrico, puede ser responsable de algunos trastornos de la motilidad incluyendo las enfermedades de Chagas y de Hirschprung. Por esto es concebible que la denervación extrínseca puede regular la expresión de óxido nítrico sintetasa y trae como consecuencia la acentuación de la relajación muscular y una peristalsis alterada.
Mesenquimopatías entéricas Las células intersticiales de Cajal son células mesenquimatosas importantes para la actividad de las ondas lentas eléctricas y para las contracciones motoras gastrointestinales. Las células intersticiales de Cajal fusiformes se distribuyen dentro de la muscularis y las células intersticiales de Cajal en forma de red están estrechamente vinculadas con el plexo mientérico del sistema nervioso entérico. La división de clases distintas, en su morfología, en diferentes capas de la musculatura gastrointestinal sugiere que las diferentes células intersticiales de Cajal pueden realizar diversas funciones en la motilidad intestinal. Se considera, en la actualidad, que desempeñan un papel cardinal en la recepción y transporte del estímulo tanto inhibitorio como excitatorio de la neurotransmisión motora entérica. El marcador empleado para su estudio es el c-kit. Con el empleo de microscopia electrónica se han observado anormalidades de las células intersticiales de Cajal en pacientes con seudobstrucción intestinal crónica. Estas incluyen: marcas de una superficie celular irregular; citoesqueleto y organelas intracelulares dañados y disminución de la densidad de las células intersticiales de Cajal. Esto ha llevado a plantear que las células intersticiales de Cajal involucradas en la actividad de marcapaso y la neurotransmisión al músculo liso pueden contribuir a las alteraciones de la motilidad intestinal que se manifiesta en pacientes con seudobstrucción intestinal crónica.
Miopatías entéricas Las variantes miopáticas de seudobstrucción intestinal crónica han sido estudiadas en profundidad aunque hay una serie de controversias con respecto a este grupo heterogéneo. La miopatía visceral es una forma de seudobstrucción intestinal crónica caracterizada por degeneración vacuolar, atrofia y fibrosis de la capa muscular del intestino sin células inflamatorias. La forma familiar ocurre en alrededor del 30 % de los casos y tiene una transmisión principalmente autosómica recesiva. Los defectos del ADN mitocondrial, así como los trastornos de la beta-oxidación mitocondrial, pueden también determinar seudobstrucción intestinal asociada o no a miopatía esquelética y neuropatía, en algunos casos. Los defectos en las proteínas mitocondriales como la proteína trifuncional mitocondrial, un complejo enzimático catalizador de los últimos tres pasos en el células intersticiales de Cajal, la beta-oxidación, causa
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seudobstrucción intestinal por activación de las vías de oxidación de los ácidos grasos extramitocondriales, con generación excesiva de especies reactivas de oxígeno y conduciendo a una miopatía visceral. La biopsia de músculo, en casos así, muestran los miocitos lisos intestinales con protrusiones bulbosas con la mitocondria lateralizada. La histoquímica puede mostrar una disminución de la reactividad de la citocromo-oxidasa y una acentuada reducción de la actividad de otras enzimas mitocondriales como las oxirreductasas HDH: Q1 y NADH: O2. Aunque considerados como factores causantes de seudobstrucción intestinal crónica miopática, los trastornos mitocondriales también pueden determinar seudobstrucción neuropática o al menos, pueden estar asociados con otras malformaciones neuronales intestinales. Se han encontrado en pacientes con seudobstrucción crónica una deficiencia de una isocora de la actina proteína del musculo liso, la α-actina. Se ha propuesto, como un marcador biológico de seudobstrucción intestinal, la ausencia o disminución de la α-actina, aunque se carecen de estudios controlados. La deficiencia de la expresión de actina de musculo liso alfa (siglas en inglés, ASMA) en los músculos lisos intestinales se asocia con seudobstrucción intestinal crónica. Nobles y colaboradores encontraron que el 24 % de los pacientes con seudobstrucción intestinal crónica tenían ausencia parcial o total de ASMA en la capa muscular circular lisa mientras que se encontraba preservada en los músculos longitudinales de los pacientes y en los controles. Otros investigadores también han examinado la hipótesis de que la deficiente expresión de ASMA en el músculo liso intestinal se asocia de manera específica con evidencia clínica de seudobstrucción intestinal crónica, mediante el empleo de anticuerpos a ASMA, cadenas pesadas de miosina de músculo liso y desmina. Estos dos últimos anticuerpos se comportan de manera similar, tanto en los pacientes como los controles, mientras que la expresión de ASMA estaba ausente o era mínima en todos los pacientes con SIC. Sin embargo esto también sucede en un gran número de los controles. Estos resultados llevan a la conclusión de que no hay suficiente evidencia para confirmar esa hipótesis. Por su parte Silk y colaboradores encuentran que el 58 % de los pacientes tenían una deficiencia completa o parcial del epítopo de alfa-actina en la capa circular interna del músculo liso intestinal. De acuerdo con estos resultados se considera esta deficiencia como un biomarcador de la enfermedad más que como una causa de seudobstrucción intestinal crónica.
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Los trastornos inmunes con muy poca frecuencia pueden ocasionar seudobstrucción intestinal crónica. Han sido descritos cerca de 20 casos en asociación con lupus eritematoso sistémico y en muy raras ocasiones la leiomiositis entérica autoinmune puede ocasionar seudobstrucción intestinal crónica. Parece ser que los trastornos coexistentes, como la hepatitis autoinmune, pueden favorecer la expansión de células T autorreactivas a autoantígenos homólogos en la muscularis propia con fibras musculares lisas degeneradas pero con preservación del plexo neuronal mientérico. La patogenia de la seudobstrucción intestinal crónica, en el caso del lupus eritematoso sistémico, es poco clara. La vasculitis de los músculos lisos viscerales conduce al daño muscular y a la hipomotilidad. La presencia simultánea de ureterohidronefrosis en muchos pacientes con seudobstrucción intestinal crónica relacionada con lupus eritematoso sistémico y la asociación con hipomotilidad en otras partes del tracto gastrointestinal sugiere que la dismotilidad de la musculatura intestinal puede ser la patología básica. Si esto es causado por una miopatía primaria, neuropatía, vasculitis, o anticuerpos dirigidos contra el musculo liso de la pared intestinal permanece lejos de estar totalmente definido. La histopatología, de acuerdo con los resultados de biopsia o autopsia, muestra cambios fibróticos y atrofia de la capa muscular, con disminución del número de las células musculares lisas, e infiltrado celular de tipo inflamatorio asociado con depósitos fibrinoides indicativos de vasculitis. Respecto a la seudobstrucción intestinal crónica relacionada con la infección viral, De Giorgio y colaboradores (2010) en una interesante revisión del tema dirigen la atención hacia la hipótesis de que algunas infecciones virales neurotrópicas sistémicas pueden afectar el sistema nervioso entérico, y por consiguiente alterar la actividad peristáltica normal. Los datos disponibles por los autores fueron centrados, de forma específica, en los virus herpéticos.
Diagnóstico clínico Un diagnostico precoz de la seudobstrucción intestinal crónica es muy importante para evitar la realización de reiteradas e innecesarias laparotomías. La seudobstrucción intestinal crónica más que una enfermedad es, como se ha aclarado desde un inicio, un gran síndrome que se manifiesta de manera insidiosa con episodios agudos intermitentes durante su evolución. Su presentación clínica es variable pero de manera característica se expresa con síntomas gastrointestinales
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que se van tornando, progresivamente, en incapacitantes. Estos pueden persistir incluso en los periodos entre los episodios agudos que dificultan una adecuada nutrición por vía oral y el mantenimiento de un peso adecuado. Esto ocasiona para el paciente una pobre calidad de vida. Es importante para el médico de asistencia, en este caso especializado, tener siempre presente esta posibilidad diagnóstica para poder sospecharlo cuando las circunstancias clínicas del paciente lo sugieran. Esta conducta podría disminuir las potenciales complicaciones así como procedimientos quirúrgicos con alto riesgo inherente. En general los aspectos y propósitos del diagnóstico en líneas generales, sin dejar de usar el método clínico, son: –– Exclusión con la ayuda de las técnicas imaginológicas necesarias (radiología convencional, tomografía axial computarizada, resonancia magnética) y endoscópicas (altas y bajas) según se requiera, de la existencia de una afección obstructiva estructural mecánica (diagnóstico positivo y diferencial del síndrome). –– Corroborar que se trata de un trastorno motor intestinal y con el recurso de la manometría, y si es menester la biopsia, precisar si la disfunción motora es miopática o neuropática (diagnóstico fisiopatológico del síndrome). –– Diagnóstico topográfico del síndrome: se refiere a la determinación de la extensión del trastorno dentro y fuera del tubo digestivo. –– Determinar, con el apoyo de los exámenes complementarios (incluyendo la analítica y la histopatología) la contratación de la hipótesis clínica, si la disfunción motora es idiopática (primaria) o secundaria (diagnóstico etiológico del síndrome es decir el diagnóstico nosológico diferencial y positivo). Manifestaciones clínicas Antecedentes: intervenciones quirúrgicas abdominales previas, motivadas por cuadro clínico sugerente de oclusión intestinal mecánica, en las que no se hallan lesiones obstructivas. Antecedentes patológicos familiares compatibles o relacionados con esta afección. Síntomas: los pacientes pueden referir antecedentes de pérdida de peso y padecer desde hace un tiempo variable, que puede ir de días a meses antes de que el diagnóstico sea sospechado o confirmado, de distensión abdominal, dolor, vértigos, fatiga, náuseas y vómitos. Aunque el inicio es generalmente insidioso con síntomas gastrointestinales como los mencionados, puede
surgir de forma brusca en personas aparentemente sanas con una crisis semejante a una suboclusión. El dolor abdominal es de dos clases. Uno está en relación proporcional con la magnitud de la distensión abdominal e incluso desaparece apenas esta última disminuye. Mientras que el otro dolor parece ser consecuencia de los espasmos de la musculatura lisa intestinal o de hiperalgesia visceral por lo que no está asociado a la distensión abdominal. Tanto el dolor como la distensión pueden ser de tipo casi continuo o intermitentes separados por periodos de mejoría clínica. Las manifestaciones clínicas típicas de la seudobstrucción intestinal crónica se caracterizan por episodios de dolor abdominal, distensión abdominal e incapacidad para defecar, los flatos pueden no estar suprimidos por completo, con o sin vómitos, semejando una suboclusión mecánica. Entre los episodios de agudización tipo suboclusiva, raras veces el paciente permanece asintomático y casi siempre se queja de síntomas digestivos sugerentes de retardo en el tránsito proximal o distal del tracto gastrointestinal. Pueden presentarse diarreas e incluso esteatorrea, sobre todo en los casos con participación predominante del intestino delgado, debido a la superposición de un síndrome de asa ciega o de sobrecrecimiento bacteriano. Por su parte cuando el colon está involucrado de forma preponderante entonces el paciente presenta constipación marcada, megacolon o ambos. Cuando hay participación tanto de intestino delgado como de intestino grueso las manifestaciones clínicas pueden ser de manera cíclica alternando diarrea con constipación, en dependencia del mayor o menor protagonismo de un intestino u otro. Los vómitos con frecuencia son de contenido alimentario ingerido, hasta 12 h antes de producirse. En ocasiones pueden ser francamente fecaloideo. Si hay participación gástrica se origina gastroparesia con el cortejo sintomático que la caracteriza. Dado que muchos pacientes pueden tener compromiso esofágico en el proceso morboso si bien pueden estar asintomáticos pueden sufrir de disfagia, dolor torácico, regurgitaciones de alimentos, reflujo gastroesofágico y pirosis. Las neuropatías viscerales se pueden manifestar con síntomas que asemejan a los de una acalasia o un espasmo difuso esofágico. La pérdida de peso, ya señalada, está vinculada con la disminución de la ingestión, debido al dolor abdominal y la distensión abdominal que la limita, y con la exacerbación de los síntomas que la ingestión de alimentos le provoca por lo cual tienden a evitarla con la
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periodicidad adecuada. Además la reducción ponderal está relacionada con la malabsorción que pueden sufrir estos pacientes. Se pueden presentar síntomas depresivos y ansiosos secundarios a la disminución de la calidad de vida originado por los incapacitantes síntomas digestivos. Con frecuencia estos pacientes presentan síntomas urinarios por lo general asociados a evidencias de distensión del tracto urinario. Signos físicos: se puede observar la pérdida de peso en el paciente y constatarse con el empleo de la báscula así como signos de deficiencia nutricional que pueden llegar a la caquexia. No obstante en pacientes en los cuales el trastorno está limitado al colon y al intestino delgado distal el peso corporal puede estar relativamente conservado. En el examen físico del abdomen lo más llamativo es la distensión abdominal la que puede estar originada por la participación del colon, el intestino delgado e incluso el estómago. La magnitud de la distensión puede ir desde ligera hasta semejar el vientre de una gestante con 9 meses de embarazo, lo cual depende de la naturaleza y extensión de la afección subyacente. A la auscultación los ruidos hidroaéreos, están disminuidos o ausentes. La disminución o la ausencia de ruidos intestinales y la pérdida progresiva de los movimientos intestinales son los más frecuentes signos físicos en los pacientes con seudobstrucción intestinal crónica. Los síntomas de los pacientes se incrementan en los 4 a 7 días previos al comienzo y el reconocimiento de esta afección. Pueden ser audibles, aun sin el uso del estetoscopio, los ruidos de chapoteo por meteorismo, cuando el paciente se moviliza, así como los borborigmos de tono alto. Los pacientes con compromiso intestinal mayoritario presentan, por lo común, meteorismo localizado en la región media del abdomen mientras que los pacientes con participación gástrica importante pueden tener meteorismo en el cuadrante superior izquierdo. A la percusión por lo general hay hipertimpanismo y a la palpación se pueden percibir asas intestinales contrayéndose y empujando contra la pared abdominal que pueden incluso ser observadas. En las crisis de agudización puede presentarse el “síndrome de Koenig *o del tumor fantasma” que si bien la mayoría de las veces se produce en obstrucciones mecánicas también se puede observar en trastornos motores del intestino delgado. Según Cossio y colaboradores, el “síndrome de Koenig* o del tumor fantasma”* (este síndrome original fue descrito por Köenig en 1892 que lo reporta en pacientes con una
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lesión tuberculosa localizada en la válvula ileocecal que originaba ahí, trastornos funcionales y posibles cuadros suboclusivos. Caracterizado clínicamente por diarreas que alternan con constipación; dolor abdominal recurrente de tipo cólico, meteorismo, borborigmos en fosa ilíaca derecha. Se puede palpar o no una tumoración en el cuadrante interior derecho), está constituido por 5 componentes, a saber: –– Tumor de inicio súbito (segmento gástrico o intestinal dilatado) visible y palpable. –– Movimientos digestivos a ese nivel que pueden ser movimientos peristálticos y la contracción tónica en masa. Cuando los movimientos peristálticos son de origen gástrico se observan en el cuadrante superior izquierdo del abdomen como una ondulación que se dirige, de manera rápida, de arriba hacia abajo y de izquierda a derecha; es la llamada agitación peristáltica de Kussmaul. Si la causa está en el intestino delgado estos movimientos se localizan, con mayor frecuencia, en la zona centro abdominal y se caracterizan por ser raudos, intensos y rotatorios. En el caso del colon son en forma de ondas y más lentos. Con respecto a la contracción tónica en masa, cuando es del estómago, se observa en el epigastrio, más a la izquierda que a la derecha (signo del endurecimiento intermitente de Cruveilhier. En el caso de la contracción tónica en masa del intestino, esta se puede localizar en cualquier parte del abdomen en correspondencia con la proyección topográfica del segmento entérico que la produce (signo de la distensión rígida intestinal o “rigor” de la literatura médica italiana, que significa rigidez de corta duración). –– Dolor cólico en el sitio del obstáculo. –– Vómitos que pueden faltar o ser escasos. –– Existencia transitoria. La desaparición del tumor y del dolor se acompaña de producción de ruidos hidroaéreos. En todo paciente, con un trastorno de la motilidad intestinal, siempre se debe realizar un tacto rectal para no dejar de detectar, si existiese, la presencia de un fecaloma, un tumor, un cuerpo extraño o sangre en el recto. Debe examinarse, de manera minuciosa, el sistema nervioso y el periférico en la búsqueda de signos de enfermedad así como realizar pruebas para explorar el sistema nervioso autónomo cuando sea pertinente. Los pacientes pueden tener signos físicos neurológicos positivos así como de enfermedades sistémicas como esclerosis en placas, amiloidosis o mixedema. La participación del sistema genitourinario puede ser sospechada por la presencia de una vejiga urinaria
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palpable. La megavejiga está con frecuencia vinculada con la seudobstrucción intestinal crónica y su presencia, aun en ausencia de manifestaciones clínico-radiológicas, debe alertar al médico de asistencia de la posibilidad de una seudobstrucción intestinal crónica, ya que se han encontrado hipoganglionosis de la submucosa y del plexo mientérico en las biopsias del recto.
Exámenes complementarios El hemograma completo puede mostrar anemia con macrocitosis en el estudio de lámina periférica como consecuencia de malnutrición y del sobrecrecimiento bacteriano. Los niveles de vitamina B12 están reducidos cuando existe malabsorción. El desequilibrio electrolítico es frecuente en los pacientes con seudobstrucción intestinal crónica. Se debe realizar análisis de heces fecales con la finalidad de detectar un sobrecrecimiento bacteriano intestinal si hay sospecha de esteatorrea por un sobrecrecimiento bacteriano intestinal. En pacientes diabéticos la glucemia puede estar elevada. En los pacientes con hipotiroidismo las cantidades de las hormonas tiroideas (TSH; T3, T4) pueden revelar las alteraciones correspondientes. En caso de hipoparatiroidismo se puede encontrar una hipocalcemia. En las enfermedades del tejido conectivo se puede determinar la presencia de anticuerpos nucleares positivos mientras que en los pacientes con distrofia muscular puede estar elevada la creatinfosfoquinasa y sus isoenzimas aunque también se pueden encontrar en casos de cistopatía mitocondrial. En esta última entidad son pruebas importantes para su pesquisa, además de la creatinfosfoquinasa, el lactato y el piruvato en sangre (por la acidosis), las aminotransferasas (por el daño muscular) y la fosforilasa timidina de leucocitos. En casos de pacientes con una presentación aguda de los síntomas, si están disponibles, es recomendable la realización de anticuerpos nucleares antineuronales (ANNA) así como los anticuerpos anti-Hu y anti-CV22 para excluir una causa paraneoplásica de seudobs, trucción. Si el paciente procede o ha vivido en América Central o en Suramérica es importante la realización de estudios de hemaglutinación y fijación del complemento para corroborar o por el contrario desechar la posibilidad diagnóstica de una enfermedad de Chagas. Estudios imaginológicos: la radiografía simple de abdomen es muy útil. Puede revelar la distensión gaseosa de las áreas afectadas por la dismotilidad. La dilatación es mayor en los casos en que la seudobstrucción está asociada a una miopatía que cuando lo es a una neuropatía. Durante los episodios agudos la radiología
pone en evidencia la existencia de asas intestinales dilatadas y niveles hidroaéreos. Enteroclisis: puede ser de utilidad tanto para excluir una obstrucción mecánica así como para detectar una lesión del intestino delgado. La exploración tomográfica junto a una enteroclisis permite obtener vistas tanto externas como internas de la pared intestinal. Tanto la tomografía axial computarizada como la resonancia magnética son fundamentales recursos diagnósticos para la búsqueda de lesiones que ocasionan compresión intestinal. La angiografía con resonancia magnética, a su vez, es capaz de identificar anomalías vasculares congénitas o adquiridas que puedan originar disturbios intestinales. En los pacientes con síntomas urinarios se les debe realizar un urograma excretor. El empleo de marcadores radiopacos de polietileno que se eliminan junto con el contenido del colon es un medio efectivo para medir el tránsito intestinal en su totalidad. Luego de la administración de una dosis única del marcador radiopaco y con la realización de radiografías simples de abdomen, en una secuencia diaria, se puede seguir el trayecto de aquel. Pero este procedimiento tiene el inconveniente de someter al paciente a un exceso de radiaciones. Metcalf y colaboradores simplifican el método mediante la administración de 24 marcadores por día, a una misma hora (de forma arbitraria las 9 a.m.) durante 3 días. Al cuarto día a la misma hora, es decir a las 9 a.m., se le realiza una sola radiografía simple de abdomen. De manera que si el tránsito esta acelerado puede ocasionar que todos los marcadores hayan sido eliminados por las heces antes de obtener la radiografía al cuarto día. Por el contrario en un tránsito enlentecido los 72 marcadores pueden estar presentes en la radiografía simple de abdomen. En esa circunstancia una radiografía evolutiva al séptimo día puede ofrecer más datos para su completa evaluación. Estudios endoscópicos y toma de biopsias: la endoscopia digestiva superior se emplea para excluir cualquier oclusión mecánica de las regiones gastroduodenal o gastroyeyunal, según sea el caso, en pacientes con manifestaciones de un síndrome semejante al pilórico o a una obstrucción intestinal alta. Es también de utilidad para obtener por aspiración contenido intestinal para cultivo en pacientes con sospecha clínica de sobrecrecimiento bacteriano. A su vez permite la toma de biopsias del intestino delgado proximal, útiles para diagnosticar o excluir una enfermedad celíaca. La colonoscopia además de su utilidad en el diagnóstico de causas mecánicas de oclusión o suboclusión permite la toma de biopsias, de ser necesarias. Una
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biopsia de la mucosa rectal o de mayor espesor puede ser útil para el diagnóstico de una amiloidosis o de alteraciones de la muscularis propia o del plexo nervioso en las miopatías y neuropatías respectivamente. También puede ser usada para descomprimir el colon en casos que lo requieran (véase capítulo de Obstrucción colónica aguda). Es muy importante conocer que en pacientes con sospecha clínica tanto la amiloidosis como la neuropatía visceral familiar con inclusiones intranucleares eosinófilos al igual que las displasias neuronales y las neuropatías inflamatorias que afectan el plexo submucoso, es factible diagnosticar estas enfermedades mediante la biopsia rectal. Además la infiltración linfoide difusa de la capa muscular, con frecuencia, origina alteraciones mucosas que hacen posible su diagnóstico por biopsia intestinal peroral. Por supuesto la biopsia de grosor completo o de tejido intestinal resecado es superior para la observación de las capas de musculo liso. Respecto al plexo mientérico muchas veces el plexo submucoso rectal no suele reflejar alteraciones a este nivel. La ecoendoscopia puede ofrecer información de interés sobre las capas musculares del tracto gastrointestinal. Laparoscopia o laparotomía: cuando no es posible desechar de manera fiable, mediante los recursos diagnósticos imaginológicos, una afección oclusiva o suboclusiva mecánica puede ser necesaria la exploración laparoscópica (videolaparoscópica) o laparotomía si la anterior no es factible. Esto no solo permite corroborar o excluir una posible causa mecánica, además permite la toma de biopsias de todo el grosor de la pared intestinal para análisis histopatológico del plexo mientérico y de las capas musculares. De este modo se puede precisar mejor la naturaleza de un trastorno motor primario si este es el caso. En el caso de que sea efectuada una laparotomía se deben tomar muestras de dos sitios (proximal y distal) y obtener tejido intestinal tanto del segmento dilatado como del no dilatado. La mejor manera de estudiar el plexo mientérico es disponer de un fragmento resecado de intestino de varios centímetros de longitud y aplicarle la técnica de Smith para estudio neuropatológico. Manometría intestinal: si bien la manometría carece de especificidad para diagnosticar una enfermedad subyacente en un paciente con una seudobstrucción intestinal crónica, es de gran utilidad, tanto por su sensibilidad como especificidad, para el diagnóstico del síndrome en sí y el proceso fisiopatológico que lo sustenta (diagnóstico fisiopatológico del síndrome). Mediante el empleo de una sonda gastrointestinal se registra la actividad contráctil gástrica, duodenal y
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yeyunal tanto en ayunas como en el periodo digestivo. Entre los requisitos para su realización están: que el paciente se encuentre en ayunas y sin tratamiento con fármacos que pueden interferir de manera directa o indirecta en la motilidad intestinal. Entre estos procinéticos, antidepresivos y otros psicofármacos, antagonistas del calcio y en general medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central o periférico. Con su realización además del patrón normal se pueden observar tres tipos de patrones manométricos de interés en un paciente con una clínica y radiología sugestiva de una seudobstrucción intestinal crónica. De estos, dos característicos de trastornos motores funcionales subyacentes (miopático y neuropático) y uno de obstrucción mecánica de gran utilidad para el diagnóstico diferencial con las oclusiones mecánicas, en casos dudosos. –– Patrón miopático: en la miopatía hay una disminución de la capacidad contráctil de la pared intestinal pero con los mecanismos de control conservados. Por tanto las contracciones son ordenadas pero de amplitud disminuida, con presencia del complejo motor interdigestivos en ayunas y patrón postprandial luego de la ingesta. En síntesis complejo motor interdigestivos conservado y contracciones de amplitud disminuidas. –– Patrón neuropático: muestra un cuadro clínico opuesto al miopático. Aunque el intestino es capaz de generar contracciones de amplitud normal existe una desorganización de la actividad motora lo cual genera una dismotilidad. El complejo motor interdigestivo es aberrante con una anormal frecuencia de migración y propagación retrógrada de la actividad de la denominada fase III entre otras alteraciones. En resumen muestra actividad contráctil conservada pero con patrones desordenados por disregulación. –– Patrón de obstrucción mecánica: la presencia en el período posprandial de un patrón regular de contracciones con una frecuencia de una cada 1 min, conocido como “patrón ritmo minuto” es sugerente de una suboclusión distal de tipo mecánica. Si bien no establece el diagnóstico hace reconsiderar la posibilidad diagnóstica de una suboclusión mecánica intestinal y emplear todos los recursos diagnósticos disponibles para corroborarla. Es importante tener en el pensamiento diagnóstico la posibilidad de que una suboclusión o una oclusión mecánica completa se superpongan a una seudobstrucción crónica intestinal. Máximo que con cierta frecuencia estos
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pacientes han sido intervenidos en varias ocasiones previamente y pueden por tanto presentar adherencias posquirúrgicas. Estas, como se sabe, pueden causar una oclusión mecánica parcial o completa. La manometría rectal es muy valiosa para excluir o diagnosticar una enfermedad de Hirschprung, en particular, en pacientes con estreñimiento rebelde al tratamiento y con gran distensión del colon.
Diagnóstico histológico El estudio histopatológico de una biopsia transmural de la pared intestinal puede contribuir a establecer un diagnóstico correcto. Es capaz de revelar anormalidades patológicas subyacentes al trastorno neuromuscular. La histopatología de la seudobstrucción intestinal crónica se ha clasificado en tres grandes grupos o categorías: –– Neuropatías. –– Miopatías. –– Mesenquimopatías. Neuropatías: lesión estructural o alteración funcional del sistema nervioso entérico que pueden ser degenerativas o inflamatorias. Las degenerativas no presentan infiltrado inflamatorio mientras que las inflamatorias se caracterizan por la presencia de un infiltrado linfocitario y de células plasmáticas alrededor del plexo mientérico. Estas pueden manifestar una respuesta humoral con aparición de anticuerpos antineuronales-Hu (ANNA1 o Anti-Hu). Su detección en el suero de los pacientes apoya el diagnóstico. Miopatías: se observa fibrosis y marcada vacuolización de la capa circular o longitudinal muscular de la pared intestinal. Mesenquimopatías: Alteraciones en las células de Cajal. Formas combinadas: neuropatías, mesenquimopatías, y miopatías pueden aparecer combinadas por ejemplo neuromiopatías o neuromesenquimopatías. Anormalidades neurodegenerativas entéricas y cambios mediados por actividad inmune pueden ocurrir en especímenes intestinales de pacientes con seudobstrucción intestinal crónica neuropática. Dos patrones básicos se han delimitado de la neuropatía visceral de causas degenerativas esporádicas. Uno muestra una reducción en el número de células intramurales que ocurre en relación con inflamación del cuerpo y las ramificaciones de las células nerviosas, junto a un incremento de las células gliales y fragmentación y pérdida de los axones. En el segundo patrón en ausencia de inflamación dendrítica o proliferación glial hay
pérdida de la tinción normal que ocurre en grupos de neuronas entéricas. La técnica ideada por la neuropatóloga Bárbara Smith hace más de 40 años sigue siendo de especial utilidad para el estudio del plexo mientérico y permite identificar las anomalías de este plexo. Las neuropatías inflamatorias se caracterizan por un denso infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos CD3+, compuestos tanto por CD4+ como CD8+, casi de modo invariable limitados al plexo mientérico. De aquí el término ganglionitis mientérica linfocítica. La ganglionitis mientérica se refiere a una neuropatía inflamatoria caracterizada por un infiltrado linfoplasmocitario denso del plexo mientérico y una marcada reducción en el número de los ganglios. La ganglionitis se asocia con procesos paraneoplásicos, infecciosos o neurológicos aunque algunos casos permanecen idiopáticos (ganglionitis mientérica idiopática). Entre algunas de las características patológicas que pueden ocurrir en pacientes con seudobstrucción intestinal crónica se han encontrado: inclusión intranuclear neuronal, disfunción mitocondrial, infiltrado inflamatorio del plexo mientérico, afección de las células intersticiales de Cajal, tanto aisladas como algunas veces en combinación. La variable asociación del cuadro clínico con las características patológicas muchas veces hace difícil que un paciente sea correctamente clasificado y por ende pueda recibir un tratamiento dirigido hacia el mecanismo patogénico específico. Puede ser, por ejemplo, en el caso de un proceso inflamatorio subyacente la posibilidad de imponer una terapéutica antinflamatoria. En las mesenquimopatías entéricas, entre las anormalidades de las células intersticiales de Cajal detectadas en pacientes con seudobstrucción intestinal crónica se incluyen: disminución de las seudobstrucción intestinal crónica, pérdida de las ramificaciones y daño del citoesqueleto y las organelas intracelulares. Estas alteraciones son reveladas por análisis inmunohistoquímico y microscopia electrónica. Las técnicas para identificar con precisión las células intersticiales de Cajal han facilitado la comprensión de su papel en estado de salud y enfermedad. Proctor y colaboradores realizaron una investigación, con el empleo de un kit diagnóstico de inmunorreactividad, para identificar células intersticiales de Cajal en pacientes con seudobstrucción intestinal idiopática crónica. Esos autores emplean como controles, pacientes que habían sufrido resección quirúrgica por trauma o incidental a otro procedimiento quirúrgico así como pacientes con otras afecciones intestinales incluyendo tanto casos con obstrucción mecánica como con otros trastornos
Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica
de la motilidad, y de seudobstrucción intestinal crónica secundaria a enfermedades sistémicas conocidas. Las células intersticiales de Cajal son identificadas en todos los controles así como en los pacientes con obstrucción intestinal mecánica y en otros trastornos de la motilidad pero estaban ausentes en todos los pacientes con seudobstrucción intestinal idiopática crónica. En los pacientes con miopatías viscerales primarias se han observado fibrosis de la musculatura lisa y vacuolización en las capas musculares longitudinales y circulares del intestino. En la distrofia miotónica las células musculares lisas del intestino delgado muestran modificaciones similares a las encontradas en el músculo esquelético distrófico. Se observan edematosas, parcialmente destruidas, disminuidas de tamaño y remplazadas por grasa. Con el empleo de tinción de plata se han encontrado cambios degenerativos del plexo mientérico del colon en pacientes con megacolon. Esto indica que la dismotilidad intestinal puede ser originada tanto por el musculo liso como por disfunción entérica. No obstante en muchos pacientes la causa predominante de la dismotilidad parece ser el daño del músculo liso. Tanto en la dermatomiositis como en la polimiositis con seudobstrucción intestinal crónica se observan atrofia y fibrosis del músculo liso intestinal (miopatía visceral secundaria). En casos de esclerosis general progresiva el musculo circular tiende a estar más afectado que el longitudinal y, en contraste con la miopatía visceral. Las células residuales de músculo liso son de aspecto normal a pesar de la fibrosis extensa del músculo. En la amiloidosis la severidad de la dismotilidad intestinal está correlacionada con la cantidad y la distribución del depósito amiloide, proteína anormal fibrilar visible con luz polarizada después de la tinción con rojo congo. La sustancia amiloide se deposita lentamente entre las fibras musculares y causa una atrofia por presión de las fibras adyacentes. De forma tal que eventualmente toda la capa muscular es reemplazada por amiloide. La infiltración neuromuscular afecta al inicio al sistema nervioso intrínseco ocasionando un trastorno neuropático. En una etapa ulterior la infiltración del tejido de la pared produce un trastorno miopático. Los vasos, de forma frecuente, están afectados por depósitos amiloides en la subíntima y en la adventicia. Muchas veces hay participación de la submucosa. Cuando las paredes de los vasos se tornan engrosadas, su luz se estrecha y eventualmente se obstruye, origina isquemia, infarto del tejido y perforación. La constitución de la mucosa permanece conservada hasta que el depósito masivo de amiloide destruye su estructura.
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La infiltración linfoide difusa se caracteriza como bien se expresa por una infiltración difusa de linfocitos pequeños mezclados con células plasmáticas policlonales maduras que reflejan un seudolinfoma más que una verdadera neoplasia. Se encuentran afectadas todas las capas de la pared intestinal y se asocia con un daño extenso hasta la submucosa y el plexo nervioso mientérico. Finalmente, el diagnostico positivo del síndrome se basa de manera fundamental en el cuadro clínico del paciente apoyado por la evidencia radiológica de asas intestinales dilatadas con niveles hidroaéreos, luego que se ha excluido, requisito imprescindible, una obstrucción mecánica intestinal que pudiera ser encontrada por medio de las investigaciones radiológicas y endoscópicas (diagnóstico positivo y diferencial del síndrome). Además de la importancia de excluir la oclusión mecánica estos estudios junto a la manometría, las pruebas de laboratorio y la histopatología ayudan a identificar las posibles causas en las formas secundarias (diagnóstico etiológico-nosológico) o el mecanismo fisiopatológico subyacente (diagnóstico fisiopatológico) así como la mayor o menor extensión del trastorno dentro o fuera del aparato digestivo (diagnóstico topográfico).
Diagnóstico diferencial Debe ser realizado con el íleo paralítico y con la oclusión mecánica completa o incompleta en los casos en fase aguda (para el diagnóstico diferencial de la seudobstrucción colónica aguda ver el capítulo correspondiente). En los casos crónicos con otros desórdenes de la motilidad intestinal incluyendo el síndrome de intestino irritable y la constipación crónica. En el caso de la seudobstrucción colónica crónica cursando con megacolon es necesario hacer el diagnóstico diferencial con las diversas causas de megacolon. Para el diagnóstico fisiopatológico del síndrome se hace una explicación de forma amplia en la manometría. Para el diagnóstico topográfico del síndrome se valora la magnitud de la afectación digestiva se emplean: la manometría esofágica (esófago), el estudio del vaciamiento gástrico (estómago), la manometría intestinal (intestino delgado), colon y región rectoanal (tránsito colónico y manometría anorrectal). Respecto a la determinación de la participación extradigestiva se emplean: ecografía renovesical y estudio urodinámico (aparato urinario), estudios de función autonómica (sistema nervioso autónomo), electrocardiografía y test de Holter (aparato cardiovascular), electromiografía y resonancia magnética cerebral (sistema nervioso central y periférico).
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Capítulo IX. Intestino delgado
Para realizar un diagnóstico etiológico del síndrome (diagnóstico nosológico positivo y diferencial), cuando a pesar de la evaluación diagnóstica llevada a cabo no se logra determinar la causa es necesario obtener una biopsia del tejido intestinal con el mayor grosor posible de la pared. Este espécimen debe ser estudiado con todos los recursos disponibles desde la meticulosa observación con el microscopio de luz, el empleo de inmunohistoquímica y si fuera necesario el análisis ultraestructural. La determinación de anticuerpos organoespecíficos y no organoespecíficos puede ser de utilidad para el diagnóstico de enfermedades sistémicas capaces de originar un síndrome de seudobstrucción intestinal crónica. Y en la sospecha de una manifestación paraneoplásica los anticuerpos antineuronales anti-Hu pueden orientar el pensamiento diagnóstico hasta neoplasias incluso ocultas hasta el momento de surgir los síntomas digestivos como el cáncer de pulmón a células pequeñas.
Pronóstico La seudobstrucción se asocia a menudo con una alta mortalidad, entre un 15 a un 30 % en muchos casos debido a un retraso en el diagnóstico y a la aparición de complicaciones.
Complicaciones Malnutrición: se origina en pacientes con dismotilidad severa del intestino delgado debido a insuficiente ingesta de alimentos, vómitos, sobrecrecimiento bacteriano, diarrea y malabsorción. Puede ocurrir anemia por déficit de hierro, folato y vitamina B12. Las cantidades séricas de colesterol, calcio y albúmina pueden estar bajas, en especial, en pacientes con malabsorción secundaria a sobrecrecimiento bacteriano. En casos severos, sobre todo en pacientes con disfunción intestinal causada por una miopatía, la nutrición parenteral a largo plazo puede ser necesaria para suministrar los nutrientes suficientes. Los pacientes con síntomas gastrointestinales incapacitantes e insuficiencia intestinal irreversible requieren nutrición parenteral total con frecuencia. Se denomina insuficiencia intestinal al estado de absorción intestinal reducida de los macronutrientes, agua y suplementos electrolíticos necesarios para mantener la salud y el crecimiento. Se califica de severa cuando el paciente requiere el uso de nutrición parenteral, de los fluidos o ambos y ligera cuando con suplementos orales y modificaciones dietéticas es suficiente. Trastornos derivados de la nutrición parenteral: los pacientes en tratamiento con nutrición parenteral
total están en riesgo de desarrollar complicaciones como sepsis relacionada con catéter, trombosis venosa, pérdida de acceso venoso, insuficiencia hepática, pancreatitis y glomerulonefritis. La nutrición parenteral total a largo plazo se puede complicar con enfermedad hepática colestásica progresiva que se puede llegar a hacer irreversible. El inicio de una disfunción hepática en un paciente que tiene una insuficiencia intestinal y está bajo nutrición parenteral total de modo permanente constituye una indicación para el trasplante de intestino ya sea solo o combinado con trasplante hepático. Sobrecrecimiento bacteriano: también conocido en un sentido más limitado como síndrome de asa ciega, es un trastorno relacionado con la proliferación de bacterias propias del colon en el intestino delgado. Aunque algunos pacientes pueden no tener síntomas, por lo general se caracteriza por esteatorrea, flatulencia, malestar abdominal, repletura y síntomas de anemia macrocítica, malabsorción de nutrientes y vitaminas y pérdida de peso. El cultivo cuantitativo directo del contenido yeyunal es la prueba diagnóstica de oro. No obstante en el contexto clínico habitual la prueba no invasiva de hidrógeno espirado es empleada con mayor frecuencia. Neumatosis quística intestinal: este raro trastorno se caracteriza por la presencia de múltiples quistes llenos de gas en la submucosa y en la serosa del colon. Con menor frecuencia se observa en el intestino. Se piensa que el principal mecanismo patogénico radica en el incremento de la producción de gas por las bacterias intestinales el cual altera la presión parcial de nitrógeno en la pared intestinal. La neumatosis quística intestinal es más frecuente en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas pero también puede ocurrir en pacientes con diabetes mellitus, polimiositis, úlceras gastroduodenales, enfermedad de Crohn y neoplasias malignas gastrointestinales. En el caso de la seudobstrucción intestinal crónica la hipofunción peristáltica intestinal puede conducir a una elevación de la presión intraluminal. Esto permite que las bacterias productoras de gas invadan la mucosa intestinal a través de la ruptura de la integridad de la mucosa, con la consiguiente formación de neumoquistes. Esta complicación se puede diagnosticar por medio de la radiología y de la endoscopia. Los neumoquistes subserosos, en especial, son propensos a romperse. Como consecuencia de la ruptura se libera gas libre a la cavidad peritoneal formando un neumoperitoneo. Esto hace que sea importante distinguir esta afección de la perforación intestinal como tal. El neumoperitoneo originado por la ruptura de los neumoquistes no es una indicación, por sí mismo, de intervención quirúrgica.
Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica
Tratamiento Las posibilidades terapéuticas de la seudobstrucción intestinal crónica distan mucho de ser satisfactorias y por lo general son de sostén excepto en las causas secundarias susceptibles de tratamiento específico. Los síntomas digestivos incapacitantes junto a la disfunción del tracto conducen a la pérdida de peso y a la malnutrición con déficit de vitaminas, minerales y otros nutrientes esenciales. Esta última es especialmente severa en pacientes con malabsorción secundaria a sobrecrecimiento bacteriano. Los objetivos del tratamiento deben ser: –– Tratamiento específico de las enfermedades subyacentes cuando son identificadas y tratables. –– Higiene dietética-preventiva de mantenimiento y recuperación nutricional. –– Tratamiento sintomático para el alivio y control de los síntomas. –– Regulación de la motilidad intestinal. –– Prevención y tratamiento de las complicaciones. Tratamiento específico de las enfermedades subyacentes cuando son identificadas y son tratables –– D e algunas causas de seudobstrucción intestinal crónica secundaria como el sobrecargar su intestino ineficiente. Se considera como una útil regla general, para determinar la magnitud del aporte calórico que se debe administrar, la de 25 calorías/kg del peso ideal del paciente diariamente. Los alimentos a consumir deben ser distribuidos en comidas pequeñas, del mismo tamaño, con una frecuencia de 4 a 6 diarias. Es recomendable en el hipotiroidismo, la diabetes mellitus y la enfermedad celíaca. El hipotiroidismo debe ser tratado con las dosis óptimas de hormonas tiroideas así como se debe lograr el control de la glucemia en caso del paciente diabético. La enfermedad celíaca requiere una dieta libre de gluten por completo. –– En el caso de que la dismotilidad intestinal esté relacionada con el consumo de ciertos fármacos estos deben ser suspendidos de inmediato. Otras causas secundarias no tienen un tratamiento específico hasta el momento. –– Dirigido a uno de los principales mecanismos patogénicos, aunque no es precisamente específico para una enfermedad en particular, es el empleado en el tratamiento de las neuropatías inflamatorias basado en el empleo de fármacos inmunosupresores. El diagnóstico debe ser sospechado cuando
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hay presencia de anticuerpos circulantes y probados, si es factible, por medio de un análisis hístico especializado. Cuando el diagnóstico de ganglionitis entérica ha sido establecido se indica el uso de glucocorticoides como la prednisolona (60 a 100 mg por día), metilprednisolona (hasta 600 mg al día) o beclometasona (50μg/inhalación, tres veces al día). Se pueden emplear solo o en combinación con otros tratamientos inmunosupresores como la azatioprina o la ciclofosfamida. El tratamiento con esteroides solo o vinculado con otros fármacos inmunosupresores se ha asociado a una significativa mejoría clínica. Higiene dietética preventiva, de mantenimiento y recuperación nutricional: es cardinal prevenir la malnutrición, con una hidratación y nutrición apropiadas y si ya existe se trata de forma adecuada. Los síntomas como: dolor abdominal, repletura, náusea y vómitos en los pacientes con dismotilidad gastrointestinal con frecuencia se relacionan con la ingestión de alimentos. Por esto los pacientes tienden a consumir en menor cantidad y frecuencia en el día los alimentos. Esto, como es obvio, repercute en el estado nutricional del paciente. Para enfrentar este problema es necesario, como se comenta en el epígrafe de control de los síntomas, diseñar toda una estrategia alrededor de la realización de las comidas con respecto a la cantidad y calidad de los alimentos y a la frecuencia de su ingestión. Esto puede disminuir los síntomas así como permitir que el paciente satisfaga los requerimientos nutritivos. El paciente con seudobstrucción intestinal crónica necesita un aporte calórico suficiente evitando a su vez, utilizar suplementos de vitaminas y minerales. Dado que el vaciamiento gástrico de los alimentos líquidos es más rápido, y es probable que su tiempo por el intestino delgado sea mejor que con los alimentos sólidos, las comidas constituidas por líquidos o tal vez también las conformadas con sólidos emulsificados pueden ser mejor tolerados que una comida con alimentos sólidos. Hay fórmulas que tienen en su composición los requerimientos diarios de nutrientes y vitaminas y muchas de estas libres de lactosa. Es preferible emplear soluciones y fórmulas que tengan un menor contenido calórico, a razón de 1Kcal/mL, pues se toleran mejor que las hipercalóricas. Aunque sea necesario, para cubrir los requerimientos calóricos y nutricionales, emplear la nutrición parenteral por la ingestión de alimentos por la vía oral se debe continuar de acuerdo con la tolerancia del paciente.
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Capítulo IX. Intestino delgado
Tratamiento sintomático para el alivio y control de los síntomas En los pacientes con dismotilidad gastrointestinal el dolor abdominal, la repletura, las náuseas y los vómitos se relacionan con la ingestión de alimentos. Estos síntomas pueden ser disminuidos mediante una apropiada manipulación de la cantidad, la calidad (el tipo de alimentos que la constituyen) y la frecuencia de las comidas. En el tratamiento del dolor no deben ser usados por tiempo prolongado los narcóticos pues los pacientes pueden convertirse en adictos. Los fármacos narcóticos pueden originar de forma ulterior trastornos de la motilidad gastrointestinal. El tramadol, la gabapentina y el pregabalin se prescriben en ocasiones para el tratamiento del dolor en los pacientes con seudobstrucción intestinal crónica pero estos fármacos también pueden retardar el tránsito intestinal. Existe controversia en la información sobre el efecto sobre el tránsito intestinal en personas saludables y del ejercido sobre los pacientes con seudobstrucción intestinal crónica. El estreñimiento es común en los pacientes pues el colon también tiene participación del proceso morboso. Es necesario constatar que estos pacientes realizan sus deposiciones con cierta periodicidad, sino diaria, al menos con hasta 2 días entre una deposición y otra. Es importante recalcar que la constipación o estreñimiento tiende a incrementar los síntomas de la dismotilidad intestinal. La leche de magnesia puede ser efectiva en una dosis diaria de 30 a 60 mL, o de 2 tabletas 3 veces al día. En pacientes que no han defecado durante 3 días los enemas evacuantes pueden ser útiles para lograr la evacuación intestinal. Los laxantes formadores de bolo deben ser evitados en los pacientes con dismotilidad intestinal severa, pues con frecuencia exacerban los síntomas gastrointestinales. La piridostigmina por vía oral (60mg/5mL) a razón de 1 a 2 cucharaditas 3 veces al día, con gradual titulación según sea necesario, se administra de 10 a 15 min antes de las principales comidas y puede ser efectivo para disminuir la constipación y la repletura. Pero se necesita la realización de ensayos clínicos con este fármaco que permita disponer de más datos sobre su efectividad. Para las náuseas, la repletura y las molestias abdominales dolorosas se puede probar con el empleo de antieméticos y antiespasmódicos aunque sus beneficios se pueden mantener por un corto plazo. Es importante tener presente que algunos medicamentos antiespasmódicos retardan la motilidad gastrointestinal.
Regulación de la motilidad intestinal: se debe tratar de regular la dismotilidad intestinal para mejorar la actividad propulsiva. De este modo otra herramienta terapéutica disponible para la reducción y mejoría de los síntomas radica en actuar sobre la función motora intestinal alterada. Con el empleo de los llamados procinéticos se han reportado resultados alentadores pero en su mayoría se trata de reportes anecdóticos y en general se carece de estudios efectuados con el rigor necesario para aportar sólidas evidencias. Dentro de los fármacos procinéticos que han sido utilizados para el tratamiento de la seudobstrucción intestinal crónica se reportan en la literatura el uso de la eritromicina, la metoclopramida, la domperidona, la neostigmina y el betanecol. Otro producto que ha sido empleado, con informes de estudios a corto plazo es el octeótrido, análogo sintético de la somatostatina. De acuerdo con estos el octeótrido estimula la motilidad intestinal, con una posible disminución del sobrecrecimiento bacteriano y mejora los síntomas en pacientes con esclerodermia. Han sido realizadas otras investigaciones las cuales confirman la efectividad a largo plazo del empleo de la combinación de octeótrido con eritromicina en el tratamiento de la seudobstrucción intestinal crónica. Aunque algunos datos señalan un retardo paradójico del tránsito intestinal, en estado de salud, con la aplicación del octeótride (50 μg por vía subcutánea) este se usa para inducir contracciones semejantes al complejo motor migratorio, al menos 2 h después de la última comida o antes de acostarse, para ejercer un efecto de barrido del residuo del contenido del intestino delgado hacia el colon y prevenir el sobrecrecimiento bacteriano. Tratamiento de la forma aguda Las crisis con episodios semejantes a las suboclusiones agudas se tratan de forma similar a la obstrucción mecánica aguda. Se debe suspender la vía oral e insertar una sonda nasogástrica con el propósito de descomprimir el tubo digestivo y ayudar al control de las náuseas y el vómito; en los casos donde sea necesario y posible se debe emplear una sonda nasoentérica. Aunque en algunos casos el empleo de sonda rectal ha mostrado alguna utilidad muchas veces es inefectivo. No es el caso de la inserción de un tubo de descompresión a través del colonoscopio o de la realización de una cecostomía el cual debe ser intentado cuando existe una dilatación aguda de colon refractaria al tratamiento (véase capítulo de Seudoobstrucción colónica aguda).
Capítulo 123. Seudobstrucción intestinal crónica
Se debe realizar reposición hidroelectrolítica por vía parenteral. Los medicamentos procinéticos pueden ser usados para disminuir la duración del episodio agudo. Si la crisis se prolonga o cuando existe una desnutrición severa se impone emplear la nutrición parenteral total. En los episodios prolongados también es necesario emplear antibióticos por vía intravenosa o antibióticos por vía oral poco absorbibles, para prevenir el sobrecrecimiento bacteriano. Si se corrobora la presencia de este último, aunque no se trate de una crisis prolongada, también es menester emplear antibióticos, poco absorbibles, por vía oral. Tratamiento quirúrgico En algunos pacientes seleccionados con cuidado, como los que muestran megaduodeno, la resección o la derivación del segmento disfuncional puede tener un buen pronóstico. La gastrostomía y la enterostomía pueden ser empleadas para reducir la distensión abdominal y los vómitos. Esto puede ejercer un conveniente efecto sobre el transporte del contenido intestinal a través del tracto digestivo. Debido a que la seudobstrucción intestinal crónica tiende a ser un trastorno progresivo, el tratamiento quirúrgico puede ocasionar solo un beneficio temporal. Por otro lado una cirugía innecesaria debe ser evitada pues puede originar adherencias con las posteriores consecuencias negativas. El trasplante de intestino delgado ha obtenido reconocimiento como opción terapéutica para los pacientes con insuficiencia intestinal severa irreversible en quienes la nutrición parenteral total ha fracasado. También en los que presentan una alta morbilidad y una pobre calidad de vida a pesar de una nutrición parenteral óptima. El trasplante intestinal aislado es menos complejo desde el punto de vista técnico que el combinado con otros órganos. En los casos de enfermedad hepática asociada a la insuficiencia intestinal se prefiere el trasplante intestinal solo debido a que con frecuencia la insuficiencia hepática revierte si el trasplante tiene éxito. La terapéutica inmunosupresora con el uso de fármacos como tracolimus marca un hito en el tratamiento de pacientes que han sido sometidos a un trasplante por insuficiencia intestinal. Se han logrado avances en los esquemas de inmunosupresión para evitar el rechazo del injerto, con la inclusión de la terapia con anticuerpos monoclonales como el daclizumab o la timoglobulina. Esto disminuye los requerimientos inmunosupresivos y se reduce el riesgo de insuficiencia renal y sepsis. También se avanza en las técnicas quirúrgicas así como en el control del injerto mediante ileoendoscopia y
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biopsia intestinal. Esto conduce a mejorar el injerto y la supervivencia del paciente trasplantado.
Complicaciones Entre los propósitos del tratamiento además de la reducción de los síntomas digestivos y de la severidad de la insuficiencia intestinal, está disminuir el riesgo de las complicaciones. La motilidad alterada del intestino delgado conduce al sobrecrecimiento bacteriano y a la malnutrición. De aquí que el empleo de antibióticos que tienen una pobre absorción es de elección para el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano. Los tratamientos en forma de células intersticiales de Cajallos rotatorios con diversos antibióticos como metronidazol (250 mg), ciprofloxacina (500 mg) y doxicélulas intersticiales de Cajallina pueden disminuir la resistencia de las bacterias a estos. Evitar el empleo de excesivos volúmenes de solución salina (9 g de NaCl/L) por vía intravenosa puede prevenir parálisis intestinal prolongada. Los pacientes con cuadros de seudobstrucción intestinal intermitente pueden ser tratados con una dieta líquida o pobre en residuos.
Bibliografía Accarino, A., Aspiroz Vidaur, F. (2011). Obstrucción intestinal, ileo y seudoobstrucción intestinal. Manual de la Asociación Española de Enfermedades Digestivas, 3era Ed. España. Amiot, A., et al. (2009). The role of immunohistochemistry in idiopathic chronic intestinal pseudoobstruction (CIPO). a case-control study. Am J Surg Pathol, 33(5),749-758 . Andersson, S., et al. (2006). Gastric electrical stimulation for intractable vomiting in patients with chronic intestinal pseudoobstruction. Neurogastroenterol Motil, 18(9),823-830 . Andrés, A.M., et al. (2010). Chronic idiopathic intestinal pseudoobstruction and Berdon syndrome: still a diagnostic and therapeutic challenge for the pediatric surgeon. Cir Pediatr, 23(4),215-221. Antonucci, A., et al. (2008). Chronic intestinal pseudo-obstruction. W J Gastroenterol, 14(19), 2953-2961. Bellando-Randone, S., Guiducci, S., Matucci-Cerinic, M. (2010). Patient Subgroups and Potential Risk Factors in Systemic Sclerosis: Is There a Possibility of an Early Diagnosis? Int J Clin Rheumatol, 5(5),555-564. Cagir, B. (2011). Intestinal Pseudo-obstruction. Surgery. http:// emedicine.medscape.com/article/187979-overview#showall Updated: Aug 30. Ceccato, F., Salas, A., et al. (2008). Chronic intestinal pseudo-obstruction in patients with systemic lupus erythematosus: report of four cases. Clin Rheumatol, 27, 399-402. Chng, H.H.,Tan, B.E., Lian, T.Y. (2010). Major gastrointestinal manifestations in lupus patients in Asia: lupus enteritis, intestinal pseudo-obstruction, and protein-losing gastroenteropathy. Lupus, 19, 1404–1413 http://lup.sagepub.com. Cossio, P., et al. (1955). Semiología Médica. TI Instituto de Semiología Médica. Buenos Aires.
1354
Capítulo IX. Intestino delgado
Dalgiç, B., Sari, S., Doğan, I., Unal, S. (2005). Chronic intestinal pseudoobstruction: report of four pediatric patients. Turk J Gastroenterol,16(2),93-97 De Giorgio, R., et al. (2010). Chronic intestinal pseudo-obstruction related to viral infections. Transplant Proc, 42(1), 9-14. Dewit, S., De Hertogh, G., Geboes, K., Tack, J. (2008). Chronic intestinal pseudo-obstruction caused by an intestinal inflammatory myopathy: case report and review of the literature. Neurogastroenterol Motil, 20,343-348. Fenoglio-Preiser, C.M., et al. (2008). Motility Disorders. Gastrointestinal Pathology: An Atlas and Text, 3rd Edition, Lippincott Williams & Wilkins. Foxx-Orenstein, A.E. (2010). Ileus and Pseudo-obstruction Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management / [edited by] Mark Feldman, Lawrence S. Friedman, Lawrence J. Brandt.-9th ed. New York, Elsevier Inc. Georgescu, E.F., Vasile, I., Ionescu, R. (2008). Intestinal pseudo-obstruction: An uncommon condition with heterogeneous etiology and unpredictable outcome. W J Gastroenterol,14(6), 954-959. Grundy, D., Schemann, M. (2007). Enteric Nervous System Posted: 02/26/2007; Curr Opin Gastroenterol, 23(2),121-126. Hauser, S.C., Pardi, D.S., Poterucha, J. (2008). Gastroparesis and chronic intestinal pseudoobstruction . Mayo Clinic gastroenterology and hepatology board review/edited by Stephen C. Hauser, Darrell S. John J. Poterucha. - 3rd ed. Mayo Foundation for Medical Education and Research. Irtan, S., et al. (2010). Stomal prolapse in children with chronic intestinal pseudoobstruction: a frequent complication? J Pediatr Surg, 45(11), 2234-2237. Jones, M. P., Wessinger, S. (2005). Small Intestinal Motility Posted: 03/30/2005; Curr Opin Gastroenterol, 21(2), 141-146. Kovács, M., et al. (2007). Chronic intestinal pseudoobstruction due to visceral myopathy. Orv Hetil, 148(28),1329-1334.
Llanio Navarro, R., Perdomo González, y colab. (2005). Propedéutica clínica y semiología médica. T2 Editorial Ciencias Médicas. Editorial Ciencias Médicas, Ciudad de la Habana. Loinaz, C., Rodríguez, M.M., et al. (2005). Intestinal and multivisceral transplantation in children with severe gastrointestinal dysmotility. J Pediatr Surg, 40(10),1598-1604. Muñoz-Yagüe, M.T., et al. (2009). Chronic intestinal pseudo-obstruction: a diagnosis to be considered. Rev Esp Enferm Dig, 101(5),336-342. Nightingale, J.M. (2003). The medical management of intestinal failure: methods to reduce the severity. Proc Nutr Soc, 62(3),703-710. Pal, K., Moammar, H., Mitra, D.K. (2010). Visceral myopathy causing chronic intestinal pseudoobstruction and intestinal failure in a child with Sanjad-Sakati syndrome. J Pediatr Surg, 45(2),430-434. Seidl, H., Pehl, C., Schepp, W., Schmidt, T. (2008). Chronic intestinal pseudo-obstruction--review and update; Z Gastroenterol, 46(7),704-711. Shimizu, M., et al. (2011). Isolated congenital megacystis without intestinal obstruction: a mild variant of chronic intestinal pseudoobstruction syndrome? J Pediatr Surg, 46(11), 29-32. Smith, B. (1969). Changes in the mienteric plexus in pseudo-obstruction.Gut.9:726. Smith, B. (1972). The Neuropathology of the Alimentary Tract. London. Edward Arnold. Ed. Hodder & Stoughton Educ. ISBN:9780713141962. Smith, B. (1967). The mienteric olexus in Chagas’disease. J Path Bact, 94,462-463. Sutton, D.H., Harrell, S.P., Wo, J.M. (2006). Diagnosis and management of adult patients with chronic intestinal pseudoobstruction. Nutr Clin Pract, 21(1),16-22. Vilcea, D., Vasile, I. (2004). Chronic intestinal pseudoobstruction syndrome in adults Chirurgia (Bucur), 99(3),117-124.
Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
PARTE
X
Capítulo 124 ENFERMEDAD DE CROHN Dr.C. Manuel Eusebio Paniagua Estévez Existe el consenso de que las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino constituyen un grupo heterogéneo de patologías que incluyen a la enfermedad de Crohn la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada, donde la susceptibilidad a la enfermedad, fenotipo y respuesta al tratamiento está determinada por la compleja interacción entre factores genéticos y ambientales. Si bien son entidades poco frecuentes, contribuyen en forma importante a la patología colorrectal por su cronicidad, severidad, evolución con recaídas, complicaciones, alta morbilidad quirúrgica, limitada eficacia terapéutica médica, deterioro de la calidad de vida de quienes la padecen y tener mayor riesgo de desarrollo de cáncer colorrectal. La colitis ulcerosa fue descrita por primera vez a mediados de la década de 1800 mientras que la enfermedad de Crohn es reportada por primera vez más tarde, en 1932, como “ileitis regional”. Debido a que la enfermedad de Crohn puede comprometer al colon y comparte las manifestaciones clínicas de la colitis ulcerosa, estas entidades se suelen confundir y diagnosticarse como enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad inflamatoria intestinal), aunque son distintas desde el punto de vista fisiopatológico. Las manifestaciones clínicas típicas de las formas principales de la enfermedad inflamatoria intestinal se conocen hace muchos años. Estas son: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. La experiencia clínica permite entender las manifestaciones clínicas básicas, los síntomas y la histología, pero al mismo tiempo, plantea exigencias grandes a la capacidad de comprender realmente las causas fundamentales de estas enfermedades y los mecanismos que determinan cómo los pacientes experimentan los diversos signos y síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de los avances científico-técnicos empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal, su etiología permanece aún desconocida, aunque la
susceptibilidad genética, la respuesta inmune y los factores ambientales cumplen un papel importante en su patogénesis como se refleja en la figura 124.1.
Fig. 124.1. Antígenos microbianos luminal, suceptibilidad genética, respuesta inmune, factores ambientales en la génesis de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC).
No obstante, en los últimos años se han alcanzado progresos considerables que han conducido a una redefinición de las nociones básicas relativas a los factores que, en conjunto, dan como resultado las formas principales de la enfermedad inflamatoria intestinal. Todos estos progresos en las definiciones actuales se basan en las observaciones clínicas. Se han realizado muchas investigaciones sobre las características de los genes que controlan la enfermedad inflamatoria intestinal; han sido en estos donde se centran los primeros estudios realizados. Se ha comprobado la importancia de la identificación de estos genes porque son los que confieren la susceptibilidad del individuo a padecer la enfermedad inflamatoria intestinal. Todos estos estudios se derivan de hallazgos que pueden ser circunstanciales, pero que son el resultado de la observación clínica minuciosa realizada durante muchos años.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Durante varias décadas se ha sabido que la incidencia de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa es diferente en los distintos lugares del mundo. También se sabe que la incidencia puede cambiar en el tiempo, lo que plantea que estas diferencias no son, simplemente, reflejo de las características genéticas de la población, aunque, hasta cierto punto, se apoye dicho concepto. La incidencia y prevalencia más elevada de la enfermedad inflamatoria intestinal se observa en las poblaciones del norte de Europa y América del Norte, con la cifras más bajas en Asia continental, donde la colitis ulcerosa es de lejos la forma más común de inflamación. El mundo occidental, con su estilo de vida característico, está vinculado a la aparición de la enfermedad inflamatoria intestinal, que se asocia con el tabaquismo, las dietas con elevado contenido de grasa y azúcar, los medicamentos, el estrés y el estado socioeconómico elevado. La enfermedad inflamatoria intestinal también se ha asociado a la apendicectomía. En este sentido, se plantea que la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son trastornos universales presentes en la sociedad moderna y su frecuencia en los países desarrollados ha ido en aumento desde mediados del siglo xx. Cuando la enfermedad inflamatoria intestinal es identificada en una población nueva, la colitis ulcerosa precede a la enfermedad de Crohn y siempre su incidencia es mayor. Las principales características morfológicas que diferencian la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se resumen en la tabla 124.1. Tabla 124.1. Características morfológicas que diferencian la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
Recto prácticamente siempre Recto afectado en pocos afectado pacientes Posible afectación colónica Puede localizarse desde boca hasta ano Inflamación continua, difusa Discontinua, segmentaría y y simétrica asimétrica Limitada a la mucosa Transmural Estenosis muy poco frecuentes Estenosis frecuentes Fístulas/enfermedad perianal muy poco frecuentes Fístulas/enfermedad perianal muy frecuentes
Situación actual en Cuba Desde hace varias décadas, Cuba comienza a exhibir patrones de salud propios de países desarrollados,
donde las enfermedades crónicas no transmisibles empiezan a ocupar un peso importante de la morbimortalidad de su población. A pesar de esto se dispone de escasos datos fiables para establecer comparaciones en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Pocos estudios se repiten en las mismas áreas y con las mismas premisas en iguales poblaciones en tiempos consecutivos diferentes o con vigilancia a largo plazo. En muchos casos, las tasas se infieren de forma indirecta por medio de estudios realizados con registros de ingresos hospitalarios y estudios de mortalidad; por lo que se desconoce aún la incidencia y prevalencia de ambas entidades en el país. Antes de definir y describir la enfermedad inflamatoria intestinal, es importante considerar algunos términos para poder entender la entidad, estos son: –– Severidad: se refleja por el estado sintomático del paciente, y se valora mediante una serie de índices clínicos. –– Actividad: se mide por el grado y extensión de la alteración morfológica, o de forma alternativa por el estado nutricional o serológico del paciente. –– Recurrencia: se considera como la reaparición de nueva enfermedad (macroscópica), después de la resección quirúrgica “curativa”. –– Recidiva: es la reaparición de los síntomas después de un periodo de inactividad de la enfermedad. –– Remisión: se refiere a los pacientes que están asintomáticos o sin secuelas de enfermedad inflamatoria intestinal. Además, incluye pacientes que han respondido a una intervención médica aguda o que han sido sometidos a cirugía sin una evidencia de enfermedad residual. Puede ser remisión clínica, endoscópica, histológica o ambas. –– Refractariedad: hace referencia a la no respuesta al tratamiento médico instaurado. –– Enfermedad leve a moderada: para pacientes ambulatorios que toleran la vía oral sin manifestación de deshidratación, toxicidad (fiebre alta, ataque al estado general), dolor abdominal, masa palpable, obstrucción o pérdida mayor de 10 % del peso corporal. –– Enfermedad moderada a severa: para pacientes, los cuales no han respondido al tratamiento de la enfermedad de leve a moderada y que presentan síntomas prominentes como fiebre, significativa pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas o vómito intermitente (sin hallazgos obstructivos). Estos pacientes también pueden presentar anemia. –– Enfermedad severa y fulminante: este término se refiere a los pacientes en los cuales persisten los síntomas, a pesar de la introducción de esteroides,
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
o pacientes que presentan fiebre alta, vómitos intermitentes, evidencia de obstrucción, caquexia o evidencia de un absceso. –– También es útil conocer el término de corticodependencia que se refiere a la recidiva de la enfermedad tras dos intentos de suspensión de corticoides en un intervalo de 6 meses o necesidad de 6 a 15 mg de prednisona al día para mantener la inactividad. –– El término corticorresistente se refiere a la persistencia de la actividad inflamatoria o ausencia de mejoría clínica tras un tratamiento con 80 mg por día de prednisona durante 2 meses.
Enfermedad de Crohn Morgagni en l769, Coombe en l806 y Saunders hablan de enteritis inespecífica. En mayo de l932, Crohn, Ginzbury y Oppenheimer describen un proceso inflamatorio de la pared del íleon al que denominan “ileitis regional”, como una enteritis inespecífica. En l933 y 1934, Harris, Brown, Barger y Weber describen la localización yeyunal y Colp describe la íleocolitis, pues la enfermedad no se detenía en la válvula de Bahuin. En l936, Ten Kate y Kropveld reportan 3 casos de fístula enterovesical originadas en un intestino granulomatoso. En l962, se reconoce la localización en el colon o colitis granulomatosa y posteriormente Lockhart-Mummerty y Morson sientan las bases del diagnóstico diferencial entre la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de localización cólica. Años más tarde se describen las localizaciones atípicas de la enfermedad: duodenales (Barbour y Stokes); gastroduodenales (Anderson) y bucofaríngeas (Croft y Wilkinson). Esta enfermedad tiene varias denominaciones: ileítis terminal o regional, enteritis crónica cicatrizante, crónica ulcerativa, crónica intersticial o segmentaria, ileocolitis, ileoyeyunitis, granuloma infectivo, granuloma específico, seudocáncer y enfermedad de Crohn. La enfermedad de Crohn es un proceso inflamatorio crónico de origen desconocido que se caracteriza por presentar lesiones en cualquier parte del tubo digestivo desde la boca hasta el ano en forma discontinua y profunda, afectando todo el grosor de la mucosa (transmural), localizada en intestino delgado (en el segmento ileal) y colon (40 a 55 %), enfermedad anorectal (30 a 40 %), intestino delgado solo (25 a 30 %) y colon solo (20 a 25 %). Se aprecia en esta forma de enfermedad inflamatoria intestinal, edema e inflamación crónica, que según la intensidad y la persistencia del proceso inflamatorio originan fístulas, obstrucción, lesiones aftosas en la mucosa que al agruparse forman grandes
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úlceras de variadas formas y tamaño, que alternan entre estas con mucosa normal. Los abscesos crípticos pueden estar, pero en menor cuantía que en la colitis ulcerativa cuando son de localización colónica. Otra lesión característica pero no patognomónica son los granulomas submucosos no caseificantes presentes en 60 a 80 % de los casos. Clínicamente, se expresa con cuadros diarreicos, con crisis a repetición que evolucionan en forma crónica, con pérdida de peso, toma del estado general y anemia.
Epidemiología La enfermedad de Crohn tiene una incidencia y prevalencia de 0,03 a 15,6 casos y de 3,6 a 214,0 casos/ 100 000/año, respectivamente, según reportes internacionales. La enfermedad de Crohn ha presentado en los últimos años una incidencia y prevalencia elevadas, lo que se ha observado tanto en los países en vías de desarrollo, como en los desarrollados. Esta tendencia se observa en los países del área latinoamericana según estadísticas recientes. Esta enfermedad se puede presentar a cualquier edad, es muy rara antes de los 6 años de edad, pero por lo regular aparece en adultos jóvenes entre los 20 y 30 años. Albert Chacón recopila hasta l964, 51 pacientes reportados por autores cubanos. Con referencia a la raza, Robbins encuentra que la frecuencia es muy baja en los negros, indios americanos e hispanoamericanos y es 6 veces mayor en los judíos. Beeson y McDermott reportan que es más frecuente en judíos: 6 veces más en los varones y 3 veces en las mujeres. No existe relación entre la población urbana y rural, ni con factores socioeconómicos. En cuanto al predominio de un sexo sobre el otro, varía según los autores, reportando igualdad entre ambos Davis-Christopher y Serrano Sánchez, mientras que Albert Chacón, Sanfey y Gudiño Molina reportan el predominio del sexo femenino sobre el masculino. Beeson McDermott, Botella Ballesteros, Deschamps, Harper, Nieto-Martín Bejarano y Quemada Velazco reportan lo contrario. Existe cierta predisposición de los pacientes a desarrollar cáncer con esta enfermedad de larga duración, tanto en las lesiones del tracto digestivo, especialmente en las lesiones colónicas, como también se han reportado en las fístulas, aunque ha sido bajo el número de casos reportados.
Etiología La etiología de enfermedad de Crohn es desconocida, oscura y confusa. Se conocen algunos aspectos relacionados con la genética y la autoinmunidad, siendo
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indudables la existencia de factores genéticos, posiblemente poligénicos, dada su frecuente asociación con la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante. Factores genéticos: la sospecha de una susceptibilidad genética continúa siendo objeto de controversia en los últimos años y se evidencia por las observaciones clínicas de la frecuencia con que los miembros de la familia de un paciente con enfermedad de Crohn presentan de manera sucesiva la misma enfermedad y la búsqueda sin éxito de un gen causante de la agregación familiar. Patrones de agregación familiar y frecuencia de la concordancia entre gemelos homocigóticos son más marcados en la enfermedad de Crohn (44 a 50 %) vs colitis ulcerosa (6 a 14 %). Hasta hace poco, el único medio de buscar alguna asociación genética era presumir o sospechar que un determinado gen pudiera participar en una enfermedad y luego encontrar alguna forma de comprobar si ese gen determinado se relacionaba con la probabilidad de enfermedad inflamatoria intestinal. Este enfoque no da resultado y se reemplaza con otro distinto, que se conoce como pesquisaje genómico. Se utilizan pequeños segmentos de ADN, que están dispersos en todos los cromosomas, y luego se estudia si dentro de una familia con enfermedad inflamatoria intestinal, esos segmentos de ADN contribuyen con la probabilidad de que los miembros de la familia presenten enfermedad inflamatoria intestinal. Este proceso, que se denomina pesquisaje microcelular, permite identificar en un cromosoma, sin necesidad de estimar de antemano qué gen es el que se está buscando. Estos métodos permiten que en el 2001 se obtuviera el primer éxito en la identificación de un gen de enfermedad inflamatoria intestinal, identificado por dos grupos de investigadores. Estos grupos usan un método para identificar los genes que decodificaban una proteína que, por coincidencia, se había descrito recientemente y que se llama Nod-2; en la actualidad se le nombra también: Crd-15. Además, se conoce que las diferentes áreas de la proteína tienen funciones específicas y, en general, determinan la capacidad que tiene la proteína de regular la respuesta a las bacterias, una vez que estas han invadido la célula. Algo muy llamativo es que, con el estudio de genes alelos, que comienza con el screening microcelular, se observa que hasta el 20 % de los pacientes con enfermedad de Crohn presentan mutaciones que determinan acortamientos o cambios en un sitio de este gen. Para ilustrar la magnitud del riesgo que significa portar una de las formas del gen Nod-2, se evidencia que aunque
sea en un solo alelo, y más aún, al ser homocigoto, es decir, que los genes provenientes de ambos padres posean mutaciones, la probabilidad de presentar la enfermedad de Crohn es 35, y hasta 60, veces mayor. De todo lo expuesto surge la importancia de este descubrimiento del gen de susceptibilidad en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Más de 10 genes han sido asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal; como se describe en el párrafo anterior el primer gen relacionado con la susceptibilidad de desarrollar una enfermedad de Crohn fue el gen Nod-2/Crd-15, que codifica una proteína que se expresa en monocitos, macrófagos, células dendríticas, células epiteliales y de Paneth. La proteína Crd-15 es importante en el reconocimiento intracelular de productos bacterianos tipo péptidos glicano lo que estimula la secreción de péptidos antimicrobianos incluyendo las α-defensinas que protegen a la mucosa de la invasión microbiana. La expresión de estas defensinas se encuentra disminuida en pacientes con enfermedad de Crohn, principalmente en pacientes con mutaciones del gen Crd-15. La prevalencia de variantes Crd-15 varía en rangos de 35 a 45 % y estas variantes se han asociada a enfermedad ileal, edad joven al inicio y fenotipo estenosante. El riesgo de desarrollar una enfermedad de Crohn es de 2 a 3 veces cuando existe una mutación pero puede aumentar de 20 a 40 veces si existen dos mutaciones. Este vínculo ha sido estudiado de manera minuciosa durante los últimos años y dice algo acerca de la enfermedad de Crohn, que durante muchos años fue motivo de especulación: que no todos los casos son la misma cosa. Si, entre los pacientes con enfermedad de Crohn, se separan en subgrupos los que tienen enfermedad de íleon y los que no la tienen; los que han presentado fístulas o estenosis, y los que no, el vínculo con Nod-2/Crd-15 es particularmente importante en los que tienen enfermedad de íleon, no de colon, y en los que han presentado fístula o estenosis. Esto indica que es necesario seguir investigando y considerar que hay categorías separadas entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Según estudios recientes, se reporta que a partir de los próximos años, habrá un conocimiento mayor de otros genes más que también contribuyen al riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha mencionado que hasta 20 % tienen mutaciones de Nod-2/Crd-15, pero se ignora lo que pasa con el 80 % restante. Con los mismos métodos se observan evidencias de genes relacionados con enfermedad inflamatoria intestinal en los cromosomas 1, 3, 7 y 12,
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
por ejemplo. Lo interesante, es que aquí el vínculo no se presenta solo con la enfermedad de Crohn, sino con todas las forma de enfermedad inflamatoria intestinal. En fin, el crecimiento de consenso acerca de que, según el menú de localizaciones de estos genes que se hereden, se determina el riesgo total de tener enfermedad inflamatoria intestinal y cuál es la forma de esta: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, con enfermedad de íleon o colónica. El desarrollo exitoso de modelos genéticos de enfermedad inflamatoria intestinal descritos, ha ayudado a la comprensión de la patogénesis de esta, poniendo en evidencia que tanto la desregulación del sistema inmune de la mucosa intestinal, como su relación con la flora bacteriana del intestino tienen papeles críticos. El descubrimiento de que las variantes Nod-2/Crd15 se asocian con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn ha abierto una nueva era en el estudio de las bases genéticas de la enfermedad inflamatoria intestinal. La respuesta inmune innata frente a productos bacterianos es mediada por receptores de reconocimiento. Entre estos receptores, Nod-2/Crd-15 pertenece a una superfamilia de genes, que participan en el reconocimiento intracelular de patógenos y de sus productos. Un hallazgo de reciente descubrimiento en la región pericentromérica del cromosoma 16 y específicamente en la posición 16 Q-12 encuentra un dominio efector denominado Nod2 que tiene como función normal activar el factor nuclear NFκB, que es el responsable de reconocer los liposacáridos bacterianos. Cuando ese dominio es deficiente en la mutación Nod-2/Crd-15, se crea un estado de respuesta anormal que influye de forma aparente en la patogénesis de la enfermedad. Se trata de un proceso complejo en el cual la mutación genética resulta en una hiperreactividad probable del sistema inmune que ataca por equivocación a las células intestinales causando la enfermedad. Nod-2/Crd-15 induce la señal intracelular que involucra al factor nuclear κB, NFκB. Mutaciones de este gen se han detectado en 15 a 20 % de pacientes con EC, las cuales se asocian fuertemente con una activación alterada de NFκB. En fin las mutaciones del gen de Nod-2/Crd-15, está asociado con la localización de susceptibilidad a enfermedad inflamatoria intestinal en el cromosoma 16 y proporciona un enfoque diferente en el diagnóstico de estas patologías, lo cual se explica en la figura 124.2.
Otras variantes genéticas identificadas El avance acelerado en las técnicas de biología molecular ha permitido también la identificación de otras variantes genéticas como OCTN1 y DLG5.
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Fig.124.2. Hipótesis de la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. (1) Un desbalance de la microbiota podría alterar la función de la barrera epitelial o un defecto primario de la barrera (2) permite una translocación aumentada de bacterias a través del epitelio (3) activando el sistema inmunológico de la mucosa. Bacterias o los componentes de su pared podrían ingresar en macrófagos o células dendríticas y unirse a Nod-2/Crd-15 (4). En el caso de mutaciones con pérdida de función, no se produce la activación adecuada de NFκB y la bacteria no puede ser rápidamente eliminada. Una mutación de proteínas que potencialmente puede remover de la célula los productos bacterianos, como MDR1, podría ser importante en este punto. Una respuesta insuficiente ocurre si los sensores de bacterias en la membrana celular, como TLR4, están mutados (5). Otra posibilidad es la relacionada con la mutación de NFκB (6) lo que provoca una reducción en la expresión de proteínas que promueven la translocación de factores de transcripción e inhiben o retardan una respuesta inmediata. Si el estímulo no puede ser eliminado rápidamente, las células dendríticas son activadas e interactúan con células Th1. La expresión de moléculas coestimulatorias, que normalmente se encuentra inhibida, induce la proliferación de células T (7) mediante la secreción de citoquinas estimuladoras de respuestas Th1, como IL-12, IL-23 o IL-18 que compensan la respuesta inmune innata alterada. Una actividad insuficiente de células T regulatorias (8) podría contribuir a una actividad de tipo Th1 prolongada que provoca un cuadro de inflamación crónica. Esto sugiere que una menor capacidad de activar a NFκB, en respuesta a bacterias intestinales, puede estar involucrado en la patogénesis de enfermedad de Crohn
El gen OCTN1 está localizado en la región q31 del cromosoma 5, la cual codifica para un canal de cationes. Aunque la relación entre las variantes genéticas del gen OCTN1 y las alteraciones bioquímicas de este canal
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
parecen claras, su rol en la patogenia y evolución de la enfermedad inflamatoria intestinal permanece aún incierto. Junto con Nod-2/Crd-15, existen vías innatas adicionales a través de las cuales las bacterias patogénicas y comensales pueden interactuar directamente con células de la mucosa intestinal. El receptor de tipo Toll 4 (Toll like receptor 4, TLR4) forma parte importante de este sistema inmune innato, al reconocer la porción del lípido A del lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas. La estimulación de TLR4 conduce también a la activación del NFκB, con la subsecuente inducción de genes pro-inflamatorios en respuesta a bacterias gramnegativas entéricas. Durante episodios de inflamación intestinal, los TLR4 se expresan principalmente en las células epiteliales intestinales, macrófagos, y células dendríticas. TLR4 promueve la producción de IL12p40 que está estrechamente asociada a enterocolitis en modelos murinos. Los posibles mecanismos propuestos de hipo-respuesta a antígenos bacterianos, son relevantes en un subgrupo de pacientes con EC, que presentan alguna mutación en estos receptores que reconocen patógenos. En un futuro, la importancia práctica de estas determinaciones se refleja en la posibilidad de hacer el diagnóstico. Como se sabe, incluso con los amplios conocimientos que hay en cuanto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Crohn, en ciertos pacientes resulta imposible determinar si tienen enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, es la llamada colitis indeterminada (véase capítulo 126, “Colitis indeterminada”). Hay expectativas y evidencias de que estos genes que se han identificado, sirvan como marcadores diagnósticos útiles que se agregan a la constelación de elementos que se usan en la actualidad para llegar a un diagnóstico. El conocimiento más completo de estos primeros genes descritos permite subclasificar la enfermedad y, en último término, informar a los familiares del enfermo acerca de su propio riesgo, aun cuando estén sanos, en particular pensando en las personas jóvenes de esa familia. Y aunque todavía no está claro, se espera que la identificación de genes también dé una idea respecto a cuáles medicamentos utilizar mejor. Otros hechos reportados desde el punto de vista genético es la existencia de una deficiencia genéticamente determinada de eritrocitos y de deshidrogenasa glucosa-6-fosfato intestinal como prueba de una vulnerabilidad de los tejidos en la enfermedad del intestino delgado o colon, pero faltan las pruebas decisivas. Existen anticuerpos hemoaglutinantes a las proteínas de la leche de vaca en esta enfermedad, así como en
personas normales, en la colitis ulcerosa, en niños con enfermedad celíaca y en enfermedades respiratorias crónicas. También se han invocado las teorías infecciosa (bacteriana, viral, micótica), genética, inmunológica, linfática, traumática, los defectos metabólicos hereditarios, las anomalías congénitas predisponentes, el desequilibrio entre la actividad nerviosa simpática y parasimpática o la causa psicosomática. Varios de estos factores pueden intervenir solos o asociados. Factores ambientales: diversos factores ambientales se invocan como agentes etiológicos en la enfermedad inflamatoria intestinal, como el tabaquismo, la dieta, la apendicectomía y el consumo de anticonceptivos orales y de antinflamatorios no+ esteroideos. –– Tabaquismo: el cigarro protege contra el desarrollo de colitis ulcerosa mientras que empeora la enfermedad de Crohn. Esto se puede explicar por el efecto que tiene el cigarro sobre el intestino delgado y grueso. En la enfermedad de Crohn la disfunción de los macrófagos y las alteraciones en la fagocitosis juegan un papel importante. En fumadores se ha demostrado que existen alteraciones en los macrófagos pulmonares para eliminar bacterias, lo mismo puede ocurrir en el intestino. También el monóxido de carbono puede producir anormalidades microvasculares y alteraciones en la apoptosis lo que contribuye a la presencia de inflamación persistente del intestino. En general, el tabaco aumenta el riesgo de presentar enfermedad de Crohn, sobre todo en la zona ileocecal y colónica. Además, modula su evolución y aumenta el número de recidivas, fístulas y abscesos. –– Dieta y estilos de vida: por otra parte, vale la pena considerar que el estilo de vida de las sociedades modernas industrializadas que tienen hábitos sedentarios, con una alimentación donde predomina el consumo de grasas de origen animal y de carbohidratos refinados, lo que se ha llamado dieta occidentalizada, provocan trastornos metabólicos en las células del epitelio intestinal que las hace débiles y susceptibles a procesos inflamatorios no controlados por el sistema inmune. –– Diversos autores proponen que estas dietas ricas en grasa conllevan a una gran concentración de ácidos biliares, de los cuales existen evidencias de que pueden por su acción agresiva sobre la mucosa gastrointestinal, provocar una acción irritativa que favorezca el inicio de un proceso inflamatorio que pueda constituir la primera etapa en el complicado mecanismo de aparición de una enfermedad
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inflamatoria intestinal. Varios hábitos alimentarios se han implicado en el origen o aparición de estas enfermedades, basados en observaciones empíricas y epidemiológicas en países desarrollados pero aún no hay evidencias sólidas que por su etiología aseguren la certeza de esta hipótesis. También se ha reportado la existencia y la asociación frecuente de deficiencias nutricionales en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, donde elementos nutricionales como la deficiencia de calorías, de macro- y micronutrientes juegan un papel importante en el desorden de la integridad celular; esto favorece la acción de los antígenos bacterianos y de otros agentes y desencadena una respuesta inflamatoria no controlable. A esto se le suman los estilos de vida modernos, que cambian el patrón microbiano en la luz intestinal, con pérdida de la tolerancia inmunológica de la flora intestinal bacteriana, con respuesta inmune alterada y daño de la mucosa intestinal. –– Apendicectomía: la apendicitis protege de la colitis ulcerosa, pero puede ser un factor de riesgo para enfermedad de Crohn. Esto se puede explicar porque el apéndice contiene tejido linfoide con abundantes linfocitos B, que pueden jugar un papel en la respuesta a las bacterias intestinales. En modelos de estudios animales la apendicectomía previene la inflamación colónica reduciendo la producción de anticuerpos contra ciertas proteínas. Otras hipótesis sugieren que el gen que incrementa la susceptibilidad a la colitis ulcerosa puede estar ligado a un gen protector para la apendicitis. Puede existir además variación en la respuesta inmunológica del tipo TH1 y TH2 en diferentes individuos. –– Consumo de antinflamatorios no esteroides y de anticonceptivos orales: se ha señalado que el consumo continuo y mantenido de los antinflamatorios no esteroides pueden provocar crisis de agudización, así como los anticonceptivos orales. El papel de los anticonceptivos orales sigue siendo controvertido en esta enfermedad. Estudios recientes confirman que la asociación de anticonceptivos orales con el tabaco conduce a un riesgo acumulado de presentar enfermedad de Crohn de 2,64 y que el riesgo de una segunda cirugía se duplica. Pero a diferencia del tabaquismo, los anticonceptivos orales no tienen efecto por sí solos sobre la actividad de la enfermedad de Crohn. Los antinflamatorios no esteroides pueden activar la enfermedad inflamatoria intestinal e inducir complicaciones tanto en el portador de enfermedad de Crohn como de
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colitis ulcerosa. Parece ser que la recidiva sintomática es secundaria a un aumento de la permeabilidad intestinal junto la alteración de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de los enterocitos y a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. A todo esto se suma un incremento de la expresión de las moléculas de adhesión endoteliales sobre todo en la expresión de ICAM1. Tanto la recidiva de la enfermedad, complicaciones y aparición de síntomas se suelen observar durante la primera semana de tratamiento con antinflamatorios no esteroides. Por otra parte, hay estudios que sugieren que los antinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2 pueden ser seguros y benéficos en muchos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pero se necesitan estudios controlados para confirmar estas observaciones preliminares. Flora bacteriana: se sabe que el factor genético solo no es suficiente para provocar una enfermedad inflamatoria intestinal. Existe cada vez más evidencia de que la presencia de ciertas bacterias, no solo patógenas, es esencial para el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Con evidencias científicas en observaciones circunstanciales de la experiencia clínica, se sabe que algunos pacientes reaccionan de manera significativa a los antibióticos; se sabe también que al realizar una derivación (bypass) en un paciente con enfermedad de Crohn, por ejemplo, el segmento excluido generalmente está libre de enfermedad mientras dure la exclusión. Son todos signos circunstanciales de que la microbiota, las bacterias intestinales, incluso en ausencia de patógenos invasores o bacterias productoras de toxinas, que se asocian de manera común con patología gastrointestinal, pueden cumplir alguna función en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. Se han realizado interesantes trabajos en los últimos años, los que han comenzado a definir los mecanismos por medio de los cuales las bacterias se comunican con la superficie de la mucosa. Hay varios mecanismos; muchos de los productos y de los péptidos pequeños que estas elaboran atraviesan la barrera epitelial de la mucosa y activarían células inmunes. Por supuesto, a veces estas bacterias son las que activan las células inmunes. Cada vez más, se observa que una de las interacciones más importantes puede ser que las bacterias se liguen con las células epiteliales y enviar señales, y estas coordinarían una reacción de ciertos elementos del sistema inmunológico de la mucosa. Un grupo alemán y otro francés han comunicado algo muy importante, en el sentido de que si se pesquisa
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
minuciosamente, con métodos muy precisos, se pueden encontrar pequeñas cantidades de bacterias comensales en el epitelio de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. La importancia que tiene esta verificación está en que, una vez que se entienda con precisión cuál es el papel que cumplen las bacterias en la estimulación de una reacción inmune y de la inflamación, se pueden realizar manipulaciones más inteligentes de la flora y así prevenir esta situación o, al menos, controlarla. No se puede decir que esa posibilidad exista hoy, pero ciertos datos permiten vislumbrar esa perspectiva. En otro estudio de un grupo en Bolonia, Italia, se trata a pacientes con enfermedad de Crohn y otros que han tenido colitis ulcerosa, a quienes se les había extirpado el colon y ahora usan un pouch (reservorio) y que tenían una pouchitis (reservoritis) muy frustrante. Se les administra probióticos o bacterias sanas, que en este caso eran de siete tipos, y se comprueba que la capacidad del preparado para prevenir la pouchitis era notable, frente a la de una mezcla inerte de bacterias. El estudio se publica en el año 2000 y se ha visto un efecto similar en la enfermedad de Crohn. Estos conocimientos pueden determinar cambios prácticos y útiles en las capacidades terapéuticas, aun cuando no estén definidos todavía con mucha precisión. Diferentes estudios sugieren que episodios de infecciones virales perinatales como la rubéola o el sarampión parecen aumentar el riesgo de desarrollar posteriormente la enfermedad de Crohn. También la vacuna contra el sarampión se ha implicado como factor de riesgo para la enfermedad de Crohn. En contraposición, un estudio prospectivo que evalúa la exposición en útero del virus del sarampión no encuentra ningún caso de enfermedad de Crohn en el grupo expuesto al virus; por lo tanto, el papel del virus del sarampión en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal sigue siendo inseguro. Se han implicado otros gérmenes infecciosos en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. Secuencias genómicas de Mycobacterium paratuberculosis se han detectado en el tejido de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con tasas del 72 % para la enfermedad de Crohn y 25 % para la colitis ulcerosa frente 1, 29 % de los controles sanos. Respuesta inmune: además de la susceptibilidad genética y del papel que cumplen las bacterias como un cofactor esencial, otros elementos también participan de forma clara en el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal. Se sabe que la activación del sistema inmunológico de la mucosa es una característica central de la patogénesis, conclusión que se deriva, de nuevo, de la observación clínica. Se sabe por la histología que hay una presencia predominante de linfocitos, plasmocitos
y macrófagos, y que, en su mayoría, los tratamientos que se aplican en forma empírica afectan la respuesta inmune de la mucosa. Luego aparece un lamentable experimento de la naturaleza, en que enfermos con enfermedad inflamatoria intestinal se han infectado con VIH y, antes de que su compromiso sea tan profundo que aparezcan infecciones oportunistas, la enfermedad se resuelve clínicamente. Por último, hay pacientes graves con enfermedad de Crohn que necesitan un trasplante de médula ósea por otro motivo y que posteriormente nunca más tienen indicios de la enfermedad de Crohn. Es otra prueba de la importancia que tiene el sistema inmunológico. Durante muchos años, numerosos grupos han descrito algunas de las características del sistema inmunológico en los pacientes que tienen enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. De esta gran cantidad de datos se concluye la emergencia de un paradigma, según el cual ciertos tipos de respuesta inmune, como la respuesta del T helper 1, es característica de la enfermedad de Crohn y está dominada, típicamente, por la producción de interferón γ. En cambio, en la colitis ulcerosa, la respuesta predominante sería del tipo T helper 2 y se producirán otros tipos de citoquinas. La demostración de que la superficie epitelial puede tener ciertas debilidades intrínsecas que predisponen a la penetración bacteriana se realizó en Berlín con estudios con microscopia electrónica. Se observa que la red de fibras que conforman la parte superior del epitelio y que forman uniones estrechas (tight junctions) y de forma normal sellan una célula con otra e impiden que algo penetre hacia la lámina propia, está mucho menos desarrollada en los pacientes con colitis ulcerosa. Se estima que, cuando se comprendan mejor la actividad de otros genes que están en otros cromosomas que ya se mencionaron, se podrá conocer que algunos de estos decodifican para componentes de la función de barrera, y que por esto algunas personas reciben la predisposición a enfermedad inflamatoria intestinal, la que se distingue de la alteración de alguna proteína de activación de la respuesta inmune, característica de la proteína Nod-2. Reuniendo todos estos elementos, se observa un consenso general en torno a los factores en juego que determinan una enfermedad inflamatoria intestinal: las bacterias, que interactúan en forma directa con la superficie epitelial o penetran a través de una barrera defectuosa, activan unas células inmunes clave; la célula clave que está en el centro de la activación inmune inflamatoria consiguiente es un macrófago, cuya función es producir citoquinas y proteínas que activan un tipo preciso de células T helper: Th-1 en la enfermedad de Crohn y Th-2 en colitis ulcerosa.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
En el caso de la enfermedad de Crohn, se observa que la célula Th-1 produce interferón γ y, en consecuencia, se inicia un ciclo autoperpetuante. El interferón γ activa los macrófagos y estos producen otras citoquinas, las que a su vez activan más células Th-1, y así sucesivamente. Al mismo tiempo, estas células comienzan a liberar todo tipo de citoquinas proinflamatorias, como factor de necrosis tumoral α, citoquinas 1 y 6, las que estimulan diversos procesos en que participan citoquinas, quimioquinas, productos del ácido araquidónico, como los leucotrienos y neuropéptidos; estos a su vez activan otros tipos de células, las que producen gran cantidad de mediadores inflamatorios. Además, activan los vasos sanguíneos locales y atraen más neutrófilos y leucocitos, y así intensifican el proceso. Se tienen muchos detalles relativos a las moléculas que participan en el proceso de recoger los linfocitos desde la circulación, y de su paso a través del endotelio a los tejidos, cuando hay inflamación. Con la identificación de estas moléculas y con una apreciación clara de la función central que cumple la recolección de linfocitos en mantener la inflamación, una vez que ha comenzado, una de las metas del futuro será formular nuevos tratamientos potenciales, por ejemplo, con anticuerpos, para bloquear el proceso descrito.
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Células de Paneth: la defensa inmune innata en el intestino delgado está mediada en parte, por células epiteliales localizadas en la base de las criptas de Lieberkühn, denominadas células de Paneth, las cuales ejercen un papel en la defensa por medio de la secreción de proteínas y péptidos con acción antimicrobiana. El intestino delgado constituye una extensa superficie expansible que resulta vital para la absorción de nutrientes por la presencia de abundantes vellosidades y criptas. Es una puerta de entrada potencial para la invasión de agentes microbianos. En el siguiente esquema se representa el intestino sano y lo que ocurre en la enfermedad de Crohn, con el cual se trata de explicar el defecto de la función antimicrobiana de la barrera mucosa en laenfermedad de Crohn (Fig. 124. 3).
Fisiopatología Al considerar los diferentes factores antes explicados en la etiología de la enfermedad de Crohn, diversos estudios han diseñado hipótesis de cómo estos actúan sobre el sistema inmunológico, el cual en un individuo donde existe una predisposición genética desconocida, se desencadena una respuesta inmune anormal, que impide realizar un control adecuado de esta, lo que provoca una acción mantenida de tipo inflamatorio. De las múltiples funciones que tiene el intestino la más importante es la acción de barrera entre el medio interno y la microbiota intestinal. La existencia de antígenos bacterianos en la luz intestinal, hace que normalmente el sistema inmunológico se mantenga en un estado inflamatorio controlado. Pero cuando se produce una caída de la respuesta inmune, por una infección debida a elementos patógenos el equilibrio de la mucosa se rompe y esto da origen a una lesión de la mucosa. Para poder comprender e interpretar los mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal y de la tolerancia inmunológica, hay que conocer las evidencias referidas a la participación de las diversas células involucradas en estos procesos.
Fig.124.3. Defecto de la función antimicrobiana de la barrera mucosa en enfermedad de Crohn. Modelo simplificado de la reacción normal (esquema superior) en el intestino normal, como también el correspondiente al intestino de pacientes con enfermedad de Crohn. En el intestino normal, los microbios (1) no pueden invadir la mucosa por tener una barrera antimicrobiana efectiva, representada por las defensinas (2). En la enfermedad de Crohn (esquema inferior), la barrera antimicrobiana se encuentra alterada, y las bacterias pueden acceder a la mucosa (1). De acuerdo con esta hipótesis, la invasión bacteriana se produce como consecuencia de una deficiencia en la producción de defensinas (2) siendo la principal razón para la inflamación secundaria que se produce (3).
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Sin embargo, la densidad de la flora que coloniza el intestino delgado en condiciones de salud es muy baja y el desarrollo de patologías infecciosas es infrecuente, lo cual hace postular que los mecanismos de defensa locales resultan altamente eficientes. En la base de las criptas de Lieberkühn (Fig.124. 4) existen unos pequeños conglomerados de células de paneth, las que presentan histológicamente un citoplasma basal basófilo y una zona apical eosinófila alta (Figs. 124. 5 A y B) dada por la presencia de gránulos de secreción que vierten su contenido al lumen de la cripta.
Fig. 124.4. Corte histológico representativo de mucosa de intestino delgado. CL: criptas de Lieberkühn. CP: células de Paneth.
Fig. 124. 5. Célula de Paneth. (A) Representación de una célula secretora de Paneth. Se muestran gránulos de secreción con diferentes grados de madurez (electrodensos). (B) Cripta de Lieberkühn donde se visualizan varias células de Paneth (CP) con tinción de hematoxilina eosina.
El contenido de estos gránulos de las células de Paneth posee acción antimicrobiana y desempeña funciones en la inmunidad innata local como: protección de las células madre de las criptas y defensa contra agentes patógenos ingeridos en el agua y alimentos lo cual limita en parte, el número y composición de los agentes comensales. En específico, los gránulos secretorios contienen lisozimas, defensinas y fosfolipasa A2 secretora (sPLA2). Las defensinas están constituidas por dos subfamilias de moléculas: α y β defensinas. Estudios de genómica comparada realizados en humanos demuestran la existencia de 11 genes de α defensinas localizados en el cromosoma 8 formando una agrupación de 132 kb; de estos genes, solo 6 se expresan. En el íleon el contenido de ARNm de α defensinas que predominan corresponde a las isoformas HD5 y HD627. La α defensinas de origen murino son las primeras descritas en las células de Paneth (también conocidas como criptidinas: defensinas de las criptas). Las defensinas, las entidades más amplias estudiadas en el contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal y la defensa inmune intestinal, son péptidos catiónicos de 2 a 6 kDa con capacidad antimicrobiana, y que poseen además, la mayor capacidad efectora de defensa inmune descrita en la naturaleza. Las α defensinas ejercen su efecto antimicrobiano a través de la desintegración de la membrana de los microorganismos blanco. Algunos microorganismos, como Salmonella, son capaces de desarrollar mecanismos de evasión de la acción de defensinas producidas por las células de Paneth. La región N-terminal de la criptidina-4 tiene actividad bactericida y capacidad de unión a membranas. A diferencia de las α defensinas presentes en neutrófilos humanos, la región C terminal de criptidina-4 es importante en promover la ruptura de la membrana bacteriana. Además de la función bactericida, para algunas criptidinas murinas se han descrito otras funciones, como formar poros de conductancia en células epiteliales que provocan la secreción de sal y agua (criptidina-2 y criptidina-3), y activar la secreción de IL-8 por mecanismos dependientes de la activación de p38 MAPK y NFκB (criptidina-3). La producción de IL-8 es una señal paracrina que recluta de forma local a los leucocitos. Las α defensinas de las células de Paneth se expresan por su constitución aunque su expresión puede variar en algunas condiciones patológicas que alteran la secreción de los gránulos, y su procesamiento. Las células de Paneth son las principales células de la mucosa del intestino delgado que expresan Nod2.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
Si la función de las células de Paneth se encuentra comprometida por mutaciones de Nod2, es aún tema en discusión. El contenido de ARNm para Hd5 y Hd6 se encuentra disminuido en enfermedad de Crohn con compromiso del íleon, particularmente en sujetos con mutaciones de Nod2. El mecanismo exacto por el cual mutaciones en el gen de Nod2 se relacionan con la expresión de α defensinas no está del todo claro. Células dendríticas: son células presentadoras de antígenos profesionales, derivadas de la médula ósea, que capturan antígenos en la periferia y los transportan hacia los órganos linfoides secundarios donde se presentan a linfocitos vírgenes. Diversas poblaciones de células dendríticas están en varios tejidos linfoides asociados a mucosa (MALTs). En los MALTs asociados a intestino, las células dendríticas se ubican en las placas de Peyer, la lámina propia y los ganglios mesentéricos. Las células dendríticas presentes en el tracto intestinal juegan un papel importante en la iniciación y regulación de la respuesta inmune local. Un pequeño número de células dendríticas está circulando de forma continua a través del tejido intestinal, con un tiempo de tránsito del orden de días y un número adicional de estas se reclutan de forma rápida en respuesta a estímulos inflamatorios. Las células dendríticas son células multifuncionales con la capacidad de modular el sistema inmunológico de generar estados de no-respuesta inmune o tolerancia y de dirigir el tipo de respuesta inmune hacia una predominancia Th1 (respuesta inmune celular) o Th 2 (respuesta inmune humoral), frente a patógenos determinados. Las células dendríticas de la mucosa intestinal poseen la capacidad de promover una respuesta tipo Th 2, preferentemente, en ensayos de activación de células T in vitro, y de inducir la secreción de IgA por células B, lo que indica que las células dendríticas de las mucosas están capacitadas para inducir un ambiente no inflamatorio. Más que una propiedad intrínseca de las células dendríticas, se sospecha que el medio ambiente de la mucosa es el responsable de inducir a estas a dar una respuesta no inflamatoria por defecto y posteriormente preservar la homeostasis inmune en el intestino. Además, las células dendríticas tienen la capacidad de dirigir a las células T efectoras hacia un tejido específico. Las células dendríticas captan antígenos luminales y viajan a las placas de Peyer y a los ganglios mesentéricos donde activan linfocitos vírgenes e inducen los receptores CCR9 y α4β7 capaces de direccionar a los linfocitos T hacia el intestino. Las células dendríticas intestinales juegan un papel crucial en el establecimiento de un balance entre la tolerancia
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y la inmunidad frente a antígenos ingeridos o que provienen de patógenos comensales. Una alteración de este equilibrio parece fundamental en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. La participación de las células dendríticas en la tolerancia oral depende de su localización, número y estado de madurez. Las células dendríticas inmaduras tienen una alta capacidad de incorporar antígenos extracelulares a través de diversos mecanismos, dentro de los cuales se incluye la fagocitosis. Estos antígenos se procesan y presentan a linfocitos vírgenes localizados en los ganglios mesentéricos y en las placas de Peyer. La captura de un antígeno presente en el lumen intestinal por una célula dendrítica o la exposición de esta a TNFα, promueve un aumento en la expresión de moléculas de adhesión en su superficie. Estas moléculas de adhesión inducen la migración de las células dendríticas hacia el ganglio linfático más próximo. Durante su migración, las células dendríticas comienzan a madurar y a sobrexpresar moléculas necesarias para entregar señales inmunoestimuladoras a las células T. Cuando las células dendríticas no expresan las moléculas coestimuladoras, estas se convierten en células dendríticas tolerogénicas incapaces de activar e inducir la expansión clonal de los linfocitos. La flora comensal intestinal y los antígenos de los alimentos son incapaces de madurar de forma eficiente a las células dendríticas, por lo que activan mecanismos de tolerancia como modos de escape inmune. El estado de maduración, la naturaleza o el tipo de células dendríticas que interactúa con el linfocito T es un factor importante en el tipo de respuesta inmune resultante Th1 o Th2, aunque también hacia la diferenciación de linfocitos T regulatorios. La tolerancia inmunológica y la regulación linfocitaria, limitan la respuesta inmune y disminuyen los daños colaterales en el tejido intestinal. En la enfermedad inflamatoria intestinal, ambos mecanismos de control inmune están deteriorados. La ausencia de tolerancia frente a antígenos propios o de la flora comensal activa mecanismos de las células dendríticas que dañan la mucosa intestinal e inducen una respuesta inflamatoria descontrolada, expansión clonal y ataque hístico por linfocitos T reactivos. Las células dendríticas infiltradas en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan un aumento en la expresión de las moléculas coestimuladoras y de la presentación antigénica. En la enfermedad inflamatoria intestinal, las células dendríticas interactúan con células Th1 induciendo la secreción de citoquinas estimulatorias de respuestas
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Th1, como IL-12, IL-23 o IL-18 (Ver figura 124.2, evento 7, proliferación de linfocitos T). Además, alteraciones en los clones de linfocitos T regulatorios también podrían desempeñar un papel importante en la patogénesis de la inflamación intestinal. Estudios de transferencia adoptiva (trasplante de linfocitos específicos provenientes de un animal singénico) a ratones con colitis ulcerosa experimental han logrado suprimir el cuadro inflamatorio, lo que puede representar un fallo en la actividad de los linfocitos T reguladores dentro del área intestinal en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Sin duda, el manejo de estas respuestas inmunes alteradas puede contribuir en la elaboración de nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Linfocitos T reguladores: numerosos estudios han sugerido que los linfocitos T reguladores poseen una función clave en el mantenimiento de la tolerancia en el sistema inmune de la mucosa. El subgrupo de linfocitos T CD4+ y CD8+ que expresan el marcador CD25+, ha sido clasificado como linfocitos T reguladores. Los linfocitos T vírgenes se comportan como células anérgicas, sin embargo, frente a un estímulo antigénico, estos se activan y adquieren un patrón inhibitorio mediante la liberación de mediadores inmunosupresores, como IL-10 y TGFβ. Las células T CD4+CD25+ regulatorias o Th3, se generan en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal a partir de regímenes antigénicos orales en bajas dosis. Esta constituye una novedosa estrategia para incorporarse en la terapia de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Dentro de las poblaciones CD8+ existe otro subgrupo de células T regulatorias que presentan el patrón CD8+ CD28+. Los linfocitos T regulatorios seleccionados del timo constituyen alrededor del 10 % de los linfocitos T CD4+, que expresan en su superficie el receptor de IL-2, CD25+, GITR (el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por corticoides) y Foxp3, un factor de transcripción de la familia Forkhead (Forkhead box P3). Foxp3 es un elemento crítico para que el linfocito T ejerza sus funciones regulatorias en la autotolerancia inmune. Los mecanismos celulares y moleculares por los cuales linfocitos T regulatorios son generados in vivo en la mucosa intestinal aún no están del todo claro. Las células dendríticas inmaduras localizadas en las placas de Peyer son capaces de inducir linfocitos T regulatorios (Fig. 124. 2) En la inducción de linfocitos T regulatorios, las células epiteliales también desempeñan
un papel importante en el procesamiento y presentación de antígenos luminales a células T presentes en la lámina propia. Recientemente, se han identificado células T regulatorias capaces de establecer la homeostasis y la inflamación intestinal. El fenotipo de esta población de células T regulatorias es del tipo CD4+, CD45RBlow, CD25+, los cuales ejercen supresión inmune. Existirán dos mecanismos para explicar la inhibición: uno dependiente de contacto (vía CTLA-4, que inhibe a β7 en los linfocitos T), y otro por acción indirecta, que suprime específicamente la actividad moduladora de las células presentadoras de antígenos. Estudios in vivo han provisto evidencias concluyentes sobre el papel de las citoquinas inmunosupresoras IL-10 y TGFβ en la inhibición y control de la respuesta inflamatoria en el intestino. Tanto IL-10 como TGFβ pueden mediar efectos inhibitorios en células T (tolerogénicas) y en otras células del sistema inmunológico innato, generando en el intestino, un estado de no-respuesta frente a antígenos expuestos por la flora comensal o provenientes de los alimentos. Sin embargo, la actividad desregulada de las células de la mucosa puede conducir a una pérdida de tolerancia y al desarrollo de un proceso inflamatorio intestinal dañino. En fin, en las enfermedades inflamatorias intestinales, gran parte de los mecanismos que conducen a la respuesta inflamatoria crónica descontrolada son poco comprendidos. Sin embargo, cierta información permite identificar alguno de los mecanismos involucrados en el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal, entre estos: la pérdida de la tolerancia periférica frente a antígenos provenientes de los alimentos y de la flora bacteriana comensal, y la pérdida de la tolerancia central, y permite así el escape de linfocitos T autorreactivos, capaces de reconocer antígenos propios para desencadenar mecanismos autoinflamatorios severos en la mucosa intestinal. En trabajos recientes se ha propuesto la participación de linfocitos T regulatorios en el mecanismo de daño crónico en las enfermedad inflamatoria intestinal. Estos, como ya se ha explicado, son capaces de escapar de los mecanismos de selección tímica, como parte del proceso de tolerancia central. Estudios en ratones transgénicos para linfocitos T regulatorios que reconocen antígenos intestinales, y estudios en mucosas de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, han demostrado que se desarrolla un balance entre mecanismos regulatorios e inflamatorios que dan lugar a la generación de inflamación persistente crónica, y que la participación de los linfocitos T regulatorios puede ser importante en la patogénesis. Las
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
citoquinas secretadas por los linfocitos T de la mucosa de los ratones transgénicos, en respuesta a estimulación antigénica, marca un perfil Th1 reducido (INFγ, IL-2) y un perfil proinflamatorio aumentado (FNT-α, IL-6). Los linfocitos T infiltrados en la lámina propia y en la mucosa inflamada presentan un incremento en la secreción de IL-10 y en la expresión de genes marcadores de desarrollo de linfocitos T reguladores (GTIR, neurofilina-1). El reconocimiento de un autoantígeno, ya sea por un quiebre en la tolerancia central en el timo o por una adquisición de reactividad cruzada a un antígeno externo, proporciona una respuesta inmune poderosa capaz de desarrollar una enfermedad crónica. Sin embargo, los patrones de enfermedad pueden ser determinados por la naturaleza de las interconexiones tolerogénicas, sumadas al repertorio genético basal del individuo, el cual determina si el paciente genera una respuesta regulatoria potente o una respuesta inflamatoria, y por el microambiente intestinal. La aparición de cronicidad en las enfermedad inflamatoria intestinal es el resultado de un desbalance entre las respuestas pro- y antinflamatorias. La presencia o aplicación de IL-10 local ha sido capaz de prevenir el daño agudo del intestino. Sin embargo, durante inflamaciones intestinales crónicas, otros factores contribuyen a establecer el cuadro con lo que la persistencia de la inflamación culmina en una enfermedad crónica. Las células dendríticas ubicadas en estos tejidos, que son presentadoras de antígenos comunes en ausencia de señales de peligro, exhiben un patrón de secreción de IL-10 marcado e incluso fomentan la liberación de esta citoquina por linfocitos T reguladores. Existe consenso de que la enfermedad inflamatoria intestinal comprende un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias en las cuales la susceptibilidad a la enfermedad, fenotipo y respuesta al tratamiento están determinados por la interacción compleja entre factores genéticos y ambientales. Aunque en la última década importantes avances han permitido un mejor entendimiento de los factores genéticos asociados a las enfermedades inflamatorias intestinales, una evaluación rutinaria de las variantes genéticas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o en sus familiares, no puede ser recomendada en la actualidad. Sin embargo, existe el optimismo de que nuevas estrategias en el manejo de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal están basadas en alteraciones genéticas, inmunológicas y ambientales, así como en sus interacciones.
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No es utópico pensar que en un futuro cercano, la evaluación de variantes genéticas permitirá seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de obtener eficacia terapéutica, con un bajo riesgo de toxicidad o los que requieren una terapia inicial más agresiva por el riesgo de progresión rápida, estenosis o cirugía.
Diagnóstico clínico El proceso de diagnóstico inicial debe incluir una historia clínica completa, una exploración física, una analítica general y una demostración morfológica de la presencia de lesiones compatibles, además de la exclusión de enfermedades infecciosas. Durante el interrogatorio para la confección de la historia clínica se debe tener presente los siguientes aspectos: interrogar sobre los síntomas-diarrea (sangre, mucus), dolor abdominal, vómitos, pérdida de peso, manifestaciones extraintestinales, fístulas, enfermedad perianal (en enfermedad de Crohn), fiebre. Interrogar si algunos de los síntomas de presentación habían ocurrido ya en el pasado. Duración de los síntomas actuales, despertar nocturno, ausentismo laboral o de las actividades sociales habituales. Interrogar sobre posibles manifestaciones extraintestinales - incluyendo, entre otras: artritis, patología ocular inflamatoria, enfermedades cutáneas, osteoporosis y fracturas, enfermedad venosa tromboembólica. Identificar si hay trastornos del humor; problemas médicos recientes y pasados-infección intestinal; antecedente de tuberculosis y contactos conocidos de tuberculosis, o de viajes; medicaciones-antibióticos y antinflamatorios no esteroideos; antecedentes familiares (enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, cáncer colorrectal); consumo de tabaco (cigarrillos). Al examen físico general del paciente se debe explorar la presencia de: –– Bienestar general. –– Palidez. –– Caquexia. –– Dedos en palillo de tambor. –– Estado nutricional. –– Frecuencia de pulso y presión arterial. –– Temperatura corporal. –– Peso y altura corporal. –– –– –– –– –– ––
Región abdominal: Tumoración. Distensión. Dolor exquisito, rebote, defensa. Ruidos intestinales anormales (obstrucción). Hepatomegalia. Cicatrices quirúrgicas.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Región perianal: Acrocordon (verrugas). Fisuras. Fístulas. Abscesos. Tacto rectal (evaluar la presencia de estenosis anales o tumoraciones rectales).
Inspección extraintestinal de boca, ojos, piel y articulaciones: –– Aftas. –– Artropatía. –– Uveítis, episcleritis. –– Eritema nodoso. –– Pioderma gangrenoso. –– Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofilica aguda). –– Colangitis esclerosante primaria (manifestaciones de hepatopatía crónica). –– Osteopatía metabólica. El cuadro clínico está en dependencia de la fase evolutiva, su localización, extensión y sus complicaciones. La enfermedad de Crohn es una enfermedad crónica intermitente. Durante las recidivas la severidad de los síntomas varía de leve a severa, y durante las remisiones muchos de ellos pueden desaparecer o disminuir. En general, los síntomas dependen del segmento del tracto intestinal comprometido. Los pacientes con enfermedad de Crohn se expresan con un cuadro clínico de diarreas líquidas con flemas, sin sangre, de tiempo de evolución, voluminosas, amarillas, asociadas a dolores abdominales, fiebre de origen desconocido, sudoraciones nocturnas, fatigas, amenorreas primaria, síndrome de malabsorción intestinal, pérdida de peso, astenia, anemia, fiebre, aftas bucales cuando la afectación es de localización alta, o diarreas escasas asociadas a cólicos cuando está afectado el colon. Se pueden presentar con lesiones perianales (fístulas y abscesos de 28 a 80 % de los casos afectados). Las fístulas se pueden presentar en cualquier sitio del intestino y esta tener comunicación o no. Cuando tienen comunicación se denominan entero-entérica (comunicación interesa), entero-cutánea (comunicación con piel), entero-vesical o vaginal (comunicación con vejiga o vaginal). Las estenosis también se pueden presentar en el aparato digestivo, siendo más frecuentes en el intestino delgado, en el íleon o en el canal anal. Los abscesos se localizan con mayor frecuencia en el ano, la zona perianal y en ocasiones interasas, o como plastrón de tipo
inflamatorio en cualquier parte del aparato digestivo. Las lesiones de la enfermedad de Crohn se presentan desde la boca hasta el ano y son transmurales (incluye localización y extensión). Las lesiones comienzan en forma de erosiones que toman el aspecto de aftas pequeñas y superficiales, que posteriormente se van haciendo profundas en forma de “saca bocado” con un fondo cubierto por material de color blanquecino, sobre todo en el intestino delgado. Las lesiones se sitúan de manera parcheada dejando entre estos segmentos de mucosa normal. En otras ocasiones se comportan como grandes ulceraciones que siguen el eje longitudinal del intestino como sucede cuando afectan el colon, con estrías transversales dando a la mucosa un aspecto de empedrado. En la boca produce lesiones ulcerativas, aftas bucales, estomatitis aftosa recurrente con granulomas semejantes a una sarcoidosis. Cuando afecta la lengua esta se torna gruesa, de consistencia dura y con imagen en empedrado al igual que la mucosa de los carrillos (Véase capítulo Manifestaciones bucales y enfermedades digestivas). Se ha reportado en el esófago en forma de estenosis o ulceraciones rebeldes a la terapia habitual y en el estómago donde adopta la forma de una linitis plástica, aislada o asociada a lesiones en el duodeno, aunque las más frecuentes se localizan en el antro y la primera porción del duodeno. En el intestino delgado, como ya se explicó afecta más el íleon terminal el cual toma un aspecto de tubo de manguera con adenopatías y engrosamiento de la grasa mesentérica, la cual tiene tendencia a envolver la pared intestinal (50 %). El apéndice puede ser afectado solo o acompañado de otras localizaciones. En el colon, puede haber una afectación difusa donde la superficie de la mucosa tiene aspecto de guijarros (aspecto empedrado) con ulceración serpiginosa discontinua (20 %). El íleon terminal está afectado en el 50 % de los casos que tienen localización colónica, mientras que el recto es respetado en 50 % de los casos de localización en el colon. En la región anal se puede presentar como una ulceración, fístulas anorrectales o masas anales cutáneas edematosas (abscesos). En esta patología compleja en todo sentido se han estado usando métodos que ayudan a medir la actividad de esta enfermedad. Uno de los más usados es el CDAI (Crohns Disease Activity Index). En la actualidad es el más usado en las investigaciones y en la práctica médica. Este método ofrece 7 variables clínicas y un parámetro de laboratorio. Las variables clínicas requieren una evaluación de 7 días.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
Enfermedad leve a moderada: pacientes ambulatorios que toleran la vía oral sin manifestación de deshidratación, toxicidad (fiebre alta, toma del estado general), dolor abdominal, masa palpable, obstrucción o pérdida mayor de 10 % del peso corporal. Enfermedad moderada a severa: pacientes, que no han respondido al tratamiento de la enfermedad de leve a moderada y que presentan síntomas prominentes como fiebre, significativa pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas o vómito intermitente (sin hallazgos obstructivos). Estos pacientes también pueden presentar anemia. Enfermedad severa y fulminante: se refiere a los pacientes en los cuales persisten los síntomas, a pesar de la introducción de esteroides, o pacientes que presentan fiebre alta, vómitos intermitentes, evidencia de obstrucción, caquexia o evidencia de un absceso. Remisión: pacientes que están asintomáticos o sin secuelas de enfermedad inflamatoria intestinal. Además, incluye pacientes que han respondido a una intervención médica aguda o que han sido sometidos a cirugía sin una evidencia de enfermedad residual. También es útil conocer el término de corticodependencia que se refiere a la recidiva de la enfermedad tras 2 intentos de suspensión de corticoides en un intervalo de 6 meses o necesidad de 6 a 15 mg de prednisona al día para mantener la inactividad. El término corticorresistente se refiere a la persistencia de la actividad inflamatoria o ausencia de mejoría clínica tras un tratamiento con 80 mg por día de prednisona durante 2 meses. Este ha recibido algunas críticas por lo subjetivo de la valoración clínica aunque es practicado en el momento actual. Otros autores recomiendan, que es más útil la valoración de los pacientes, considerando la severidad o gravedad de sus episodios de crisis de agudización. Se puede presentar con ulceración del periné extendiéndose a la ingle y los genitales, o como una ulceración de la piel alrededor de una colostomía o
ileostomía; o aparecen ulceraciones metastásicas en la piel del pene, área submamaria, pliegues cutáneos, vulva y axilas. En la actualidad según la evaluación clínica la severidad de la enfermedad de Crohn se clasifica según los criterios del consenso de Montreal 2005 (Tabla 124.2). No obstante, la clasificación de la Crohn por el fenotipo ha sido revisada en los últimos años. El Grupo de Trabajo Internacional, que emite su informe en Roma en 1991 propone una clasificación basada en la distribución anatómica, la historia clínica, y el comportamiento clínico (inflamatorio, fistulizante o estenótica). Sin embargo, esta clasificación se considera apropiada para la aplicación clínica en los años siguientes, y en el Congreso Mundial de Gastroenterología celebrado en Viena en 1998, se proporciona una nueva oportunidad para repensar y reanalizar esta clasificación. El resultado fue la clasificación de Viena de la enfermedad de Crohn que considera: edad de inicio (A), localización de la enfermedad (L), y comportamiento de la enfermedad (B) como el predominio de los elementos fenotípicos. Aunque la clasificación de Viena no está siendo ampliamente utilizada en la práctica clínica, los investigadores han vuelto cada vez más a evaluar su aplicabilidad y utilidad. Sin embargo la revisión de esta en Montreal con respecto a la clasificación de Viena no ha cambiado los 3 parámetros: edad al momento del diagnóstico, localización, y el comportamiento, pero no obstante si se hacen modificaciones en cada una de estas categorías. Con respecto a la edad de inicio, el protocolo de clasificación de Montreal incluye la aparición temprana de la enfermedad y clasificándose por separado entre categoría: categoría A1 para los paciente a los cuales se le hace el diagnóstico a los 16 años de edad o menos, categorías A2 incluyen las edades de diagnóstico entre los 17 y 40 años y categoría A3 mayores de 40 años (Tabla 124.2).
Tabla 124.2. Comparación entre los criterios de la clasificación de Viena y de Montreal
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Viena
Montreal
Edad de diagnóstico A1: menor de 40 años A2: mayor de 40 años
A1: menor de 16 años A2: entre 17 y 40 años A3: mayor de 40 años
Localización
L1: ileal L2: colónico L3: ileocolónico L4: digestivo superior aislado
L1: ileal L2: colónico L3: ileocolónico L4: digestivo superior
Comportamiento B1: no estenosante ni penetrante B2:estenosante B3: penetrante
B1: no estenosante ni penetrante B2: estenosante B3: penetrante P: enfermedad perianal
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Este cambio refleja numerosos estudios que demuestran que los serotipos o genotipos específicos se encuentran con más frecuencia en la aparición temprana de la enfermedad de Crohn. Los resultados pueden reflejar la presencia de determinados biomarcadores en este subgrupo de pacientes. La modificación es, en gran parte para permitir la investigación y la categorización del comienzo de la enfermedad en la edad pediátrica, tanto en la práctica clínica como para los estudios moleculares y serológicos. Con respecto a la localización de la enfermedad, la mayor limitación de la clasificación de Viena se basa en que cada uno de los 4 lugares descritos era mutuamente excluyente. La mayor dificultad que surge con la incapacidad de la clasificación de Viena era permitir la enfermedad gastrointestinal superior a convivir con una enfermedad más distal. Para investigar las alteraciones en el tracto gastrointestinal superior con la introducción de la tecnología inalámbrica y la cápsula endoscópica se hace más accesible y factible el estudio y, es evidente que la enfermedad gastrointestinal superior es relativamente común, y puede coexistir con afección ileal y con la enfermedad de colon. Por lo tanto, en la versión revisada de Montreal estos parámetros de clasificación no se excluyen mutuamente. Por último, dos temas críticos son identificados para su integración en la clasificación de Montreal en relación con el comportamiento de la enfermedad y es que, la enfermedad fistulizante perianal no se asocia necesariamente con la enfermedad fistulizante intestinal y, se considera que la enfermedad fistulizante perianal solo requiere la subclasificación por separado. Otra cuestión con respecto a la clasificación de comportamiento de la enfermedad es la observación de que el comportamiento de esta es dinámica en el tiempo. Estudios recientes lo han reforzado, lo que demuestra que los pacientes con inflamación predominante al momento del diagnóstico son propensos a desarrollar ya sea fistulas, estenosis u otras complicaciones dentro de 5, 10 y 20 años.
Manifestaciones extraintestinales La frecuencia de manifestaciones extraintestinales es similar en ambas formas de enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) (Véase capítulo Colitis ulcerosa). La enfermedad de Crohn puede presentar manifestaciones extraintestinales únicas o múltiples. En ocasiones esta complica más el pronóstico que las lesiones intestinales.
Pueden preceder al debut de la enfermedad, presentarse simultáneamente o suceder a la aparición de los síntomas digestivos. Algunas de estas se observan en periodo de actividad de la enfermedad y otras cursan independientes. Las más comunes son la enfermedad osteoarticular que predominan en los pacientes con enfermedad colónica. El compromiso articular suele ser oligoarticular (afecta a menos de 6 articulaciones) y asimétrico. Las articulaciones más afectadas son los tobillos, codos, muñecas y cadera. Puede ser solo en artralgias, manifestaciones de artritis que no suelen ser destructivas, seronegativas para el factor reumatoideo. La situación más frecuente es que se repitan de forma intermitente acompañando o presidiendo los episodios de actividad clínica de la enfermedad de Crohn. La sacroileítis y la espondilitis anquilosante se observan en la enfermedad de Crohn en una frecuencia superior a la esperada en la población general; siendo su diagnóstico más certero con el uso de radioisótopos. Su evaluación no está pautada por la evolución de la actividad en la patología de base. Pueden aparecer en los dedos en forma de “palillo de tambor”, como osteopatías hipertróficas. Puede aparecer también eritema nodoso (15 %) más raro; también es más raro un pioderma gangrenoso frecuente en las extremidades inferiores. En las mucosas orales pueden aparecer lesiones aftosas y ulceraciones en más de 10 % de los pacientes. En las localizaciones colónicas se pueden presentar proctalgias; manifestaciones oftalmológicas como iritis y epiescleritis. Es posible que en su curso evolutivo se presenten cálculos renales al fijarse el calcio a la grasa de la materia fecal esteatorreica quedando los oxalatos libres para ser absorbidos por el colon derecho y excretarse por la orina. En la esfera hepática se pueden ver en pacientes con gran estado de desnutrición, la infiltración grasa del hígado con movimientos enzimáticos reactivos a dicha lesión. La lesión más importante en este orden es la colangitis esclerosante primaria con una fibrosis inflamatoria en las vías biliares intrahepáticas, extrahepáticas o las dos que pueden obstruir su luz provocando una ictericia, prurito y más tarde evolucionar hacia la cirrosis. Esto se puede comprobar con una colangiografía endoscópica retrógrada. Esta complicación es más frecuente en los casos con invasión del colon (1 a 10 %). En los estudios histológicos se pueden encontrar fibrosis
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
concéntrica en los conductillos biliares con oclusión de estos, con un infiltrado inflamatorio crónico en los espacios porta, con ensanchamiento de estos, área de necrosis en forma de sacabocado. La evolución de estas complicaciones es independiente de la enfermedad de base. Existen estudios que demuestran la asociación que está presente entre las lesiones articulares y oftálmicas con algunos antígenos HLA lo que refuerza la importancia en la presencia de un factor genético en esta patología. Otras manifestaciones extraintestinales como las anemias ferropénicas y megaloblásticas dependen en general de la malabsorción intestinal presente en esta patología muy frecuente. Menos frecuente se pueden presentar complicaciones como trombosis venosas profundas, vasculitis, pancreatitis aguda y pericarditis. La evolución en estos enfermos con patología de enfermedad de Crohn siempre es incierta ya que se comporta de manera variable con frecuentes recidivas a pesar de mantener el tratamiento impuesto. En otras ocasiones hacen una remisión prolongada manteniendo la misma conducta terapéutica. Es importante señalar que esta enfermedad en un gran porcentaje de los casos muestra una disociación clínica, endoscópica, imaginológica e histológica lo que obliga a realizar un estudio profundo para conocer el estado real de actividad en que se encuentra el paciente.
Exámenes complementarios El diagnóstico se establece con los síntomas y signos clínicos unidos a los exámenes de laboratorio, imaginologia, endoscopia y a la evolución pautada por el tratamiento instituido. Estudios de laboratorio: Se aprecia la presencia de anemia, leucocitosis, hipoalbuminemia, eritrosedimentación y proteína C reactiva elevadas. Son parámetros a considerar para la evaluación clínica y aplicación del tratamiento de los pacientes. Algunos autores han planteado que esta enfermedad puede tener una causa autoinmune y se precisan varios anticuerpos contra componentes bacterianos y autoantígenos que han sido señalados en estos pacientes. También se citan las pruebas de anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos con tinción perinuclear (p-anca), anticuerpo anti-Saccharomyses cereviseae (asca), anticuerpo ma-c, de la membrana (ompc), anticuerpo 12 (homólogo al factor transcriptor de la bacteria). En estudios realizados se plantea que la respuesta de los pacientes de enfermedad de Crohn al infliximab
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es menor en los que presentan títulos p-anca positivos en comparación con los p-anca negativos. Estudios radiológicos: En los momentos actuales estos estudios de la enfermedad de Crohn son amplios llegando abarcar procedimientos diagnósticos múltiples y muy diferentes entre sí. Esta enfermedad puede afectar todo el tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano y esto contribuye a su vez, a que las exploraciones imaginológicas empleadas en su diagnóstico, abarquen un espectro muy amplio. Los procedimientos imaginológicos para el diagnóstico de la enfermedad de Crohn incluyen: rayos X de abdomen simple, de esófago estómago y duodeno convencional y con doble contraste, tránsito intestinal convencional y con doble contraste, colon por enema convencional y con doble contraste, ecografía abdominal y Doppler, tomografía axial computarizada, resonancia magnética nuclear y escintografía con Idium111 u otros marcadores. Cada uno de estos procedimientos tiene una indicación precisa; algunos constituyen el método diagnóstico de elección en la entidad, mientras otros complementan su diagnóstico y permiten ponerlo de relieve y evaluar sus complicaciones. Pero en cualquier caso se requiere de una colaboración muy estrecha entre el clínico, el radiólogo y el que alcanza el 100 % y una sensibilidad de 91%, cuando se realiza por radiólogos experimentados y con buena técnica. Por lo tanto en la enfermedad de Crohn cuando las lesiones están situadas en intestino delgado, en ausencia de afectación del colon, el método diagnóstico de elección continua siendo el tránsito intestinal con doble contraste y la endoscopia se le supedita. Tránsito intestinal con doble contraste: es el estudio imaginológico que pone en evidencia las alteraciones de la mucosa de las asas intestinales, cuando estas son ligeras y en etapas tempranas. Signos radiográficos que caracterizan la enfermedad de Crohn en el tránsito intestinal con doble contraste: Es conocido que para determinar la presentación de un brote de agudización o la existencia de cronicidad son de mayor utilidad que los estudios radiológicos, la clínica, la endoscopia y los estudios de laboratorio. Por este motivo no se suele observar en un informe de una radiografía de tránsito intestinal, alusiones a si las alteraciones descritas pertenecen a un estadio agudo, subagudo o crónico. Sin embargo, debe quedar claro que los hallazgos radiográficos intestinales en la enfermedad de Crohn son paralelos a las manifestaciones clínicas, todos tienen una base anatomopatológica y guardan una estrecha relación con esta. De manera general, puede afirmarse que una radiografía con doble contraste brinda información
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
apreciable sobre la distensión del intestino y el colon, evidenciando la presencia de estenosis o fístulas; y la radiografía sin contraste solamente es útil para valorar una distensión del colon en el megacolon tóxico y para determinar la existencia de un cuadro oclusivo. Para hacer más accesible la exposición, las alteraciones radiológicas del tránsito intestinal con doble contraste, se van a dividir en tempranas y tardías. Se comprende perfectamente que esta clasificación presenta sus limitaciones, ya que las lesiones denominadas tempranas, pueden tener lugar en un paciente con enfermedad de Crohn de muchos años de evolución durante una recidiva de la enfermedad, al injertarse sobre alteraciones tardías dadas las características propias de la enfermedad de Crohn. –– Alteraciones tempranas • Ulceraciones aftoides. • Nodulaciones. • Engrosamiento discreto de los pliegues. • Espasmos durante la fluoroscopia • Incremento de las secreciones en las áreas proximales al segmento afectado • Rigidez de la pared mesentérica y festoneamiento de la pared contra lateral –– Alteraciones tardías • Úlceras lineales y fisuras profundas transversales (imagen en “espina de rosa”). • Imagen en “guijarro” o “empedrado” (cobblestones según los autores anglosajones). • Rigidez de las asas intestinales (signo de la cuerda). • Formación de seudodivertículos. • Estenosis con dilatación de las asas. • Separación de las asas intestinales afectadas por toma del meso y engrosamiento de la pared. • Fístulas (a otras asas, vejiga, vagina, pared abdominal, retroperitoneo y útero). A manera de resumen los estudios radiológicos como el tránsito intestinal con doble contraste, ayudan en el diagnóstico de certeza en cuanto a la extensión y presencia de las complicaciones, quedando resumido que los principales signos radiológicos descritos son: nodulaciones que corresponden a hiperplasia de los folículos linfoides, pliegues engrosados, ulceraciones longitudinales que dan el aspecto de “empedrado” visible en 60 % de los casos, presencia de estrechamientos, zonas de espasmos que dan origen al “signo de la cuerda” , hallazgo clásico de la enfermedad de Crohn (Figs. 124. 6; 124.7 y 124.8). Se resalta el área afectada por el barrio con respecto a las normales, fístulas,
tumores y estenosis (Fig. 124. 9). Engrosamiento del mesenterio que no solo produce rigidez sino también seudodivertículos producidos por la retracción desde el borde opuesto.
Fig. 124.6. Tránsito intestinal con doble contraste: estenosis yeyunal.
Fig. 124. 7. Signo de la Cuerda. Enfermedad de Crohn.
Los estudios de escáner abdominal y pelvis ayudan en la determinación del compromiso transmural de esta enfermedad. Colon por enema en la enfermedad de Crohn: más del 80 % de los pacientes con afectación del colon durante una enfermedad de Crohn, presentan al mismo tiempo compromiso ileal. Suele afectar el íleon terminal y cuando afecta el colon, lo hace
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Fig. 124.8. Enfermedad de Crohn en colon.
Fig. 124.9. Fístulas en la enfermedad de Crohn. A: asa intestinal. R: recto. V: vejiga.
desde el ciego hasta el sigmoides distal, mientras respeta el recto. Aunque los estudios baritados del colon y la endoscopia se complementan, el enema de bario puede ser útil en la etapa inicial para definir el compromiso colónico, cuando estudiamos zonas con estenosis, rigidez, seudodivertículos, que pueden impedir el paso del endoscopio. Es así mismo útil para identificar la formación de fístulas difíciles de reconocer por endoscopia. Existen grandes similitudes entre los signos radiográficos de la enfermedad de Crohn que se encuentran en el tránsito intestinal y las del colon por enema. Por tanto, para describir las alteraciones que son visibles se dividen también en tempranas y tardías. –– Alteraciones tempranas: • Pequeñas nodulaciones que eventualmente se ulceran y constituyen las ulceraciones aftoides.
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• D istribución asimétrica de las lesiones. • R igidez y engrosamiento de los bordes de las haustras. • Espasmo e irritabilidad de las paredes del colon. –– Alteraciones tardías: • Ulceraciones lineales y fisuras profundas, Imagen en “guijarro” (cobblestone) según los autores anglosajones. • Se acentúa la distribución asimétrica de las lesiones y se ven úlceras profundas (en “botón de cuello”), formación de abscesos y acentuada irregularidad del contorno de las paredes del colon. • Estenosis. • Fístulas. Ecografía: los signos clásicos que se encuentran por medio de la ecografía son: –– Engrosamiento de la pared intestinal: las capas de la pared son: alternante ecogénicas (submucosa y la serosa) e hipocoecogénicas (mucosa y la muscular). –– Estenosis: en un área engrosada y estenótica se observa la luz como un área central lineal e hiperecogénica. –– Infiltración grasa: desde el intestino hacia el margen mesentérico produce un halo ecogénico a lo largo de la porción anteromedial del asa intestinal. –– Hiperemia. La imagen Doppler color puede mostrar la pared con abundante vascularización que pone de manifiesto los cambios inflamatorios. –– Adenopatías mesentéricas. Es obligatorio diferenciar su presencia de la ileitis por tuberculosis. –– Signo del doble anillo: se corresponde con infiltración grasa de la pared, y se puede apreciar en las fases de resolución de un brote agudo. –– Complicaciones como: absceso (masa inflamatoria, compleja hipoecogénica de localización intrao exraperitoneal), fístulas (presencia de burbujas de gas en localizaciones anormales como la vejiga, vagina, etc.), obstrucción (se sospecha ante un segmento intestinal dilatado e hiperperistáltico), perforación (muestra signos ecográficos reconocibles. El neumoperitoneo se presenta invariablemente como un fenómeno de reverberación a partir de la línea peritoneal) y apendicitis. También se pueden apreciar complicaciones extraintestinales: infiltración grasa o esteatosis hepática, colelitiasis o coledolitiasis y litiasis renal.
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Tomografía axial computarizada: los hallazgos patológicos más característicos de la tomografía axial computarizada son: –– Engrosamiento de la pared intestinal prestando especial atención a la homogeneidad o no homogeneidad de su densidad. –– Alteraciones en la grasa del mesenterio, el retroperitoneo y el epiplón. –– Presencia y tamaño de las adenopatías. –– La formación de tractos sinuosos, fístulas y abscesos. –– La afectación del espacio perirrectal atendiendo a las dimensiones del espacio presacro. –– Las posibles manifestaciones sistémicas secundarias, como esteatosis hepática, colelitiasis, nefrolitiasis, hidronefrosis y sacroileítis, entre otras. Las lesiones precoces de enfermedad de Crohn no son visibles con la tomografía axial computarizada y puede dar un resultado normal en fase inicial. Resonancia magnética nuclear: permite el estudio de la mucosa del intestino delgado y descarta la presencia de un compromiso de este segmento. El diagnóstico de la enfermedad de Crohn por resonancia magnética nuclear se basa en la identificación de la pared intestinal engrosada en todas sus secuencias (4 a10mm), determina eficazmente la longitud y la localización de los segmentos afectados. Permite diferenciar entre engrosamientos fibróticos o edematosos de la pared. El colágeno es el principal componente del engrosamiento fibrótico y se muestra con baja señal, mientras que el edematoso se muestra con gran hiperintensidad. Esta diferencia es útil para seleccionar los pacientes que requieren tratamiento médico (edematoso) o quirúrgico (fibrótico). La resonancia magnética también permite evaluar la respuesta al tratamiento médico, sospecha de fístulas perianales y una vez localizada se ubican teniendo en cuenta el “reloj anal” (12h se ubica el periné anterior, 6h el pliegue interglúteo, 3h pared lateral izquierda y 9h pared derecha de canal anal). Endoscopia: la endoscopia gastrointestinal alta o baja es usada para confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Crohn, localización de esta y obtención de tejido para evaluación patológica. La biopsia endoscópica puede confirmar el diagnóstico o identificar displasia o cáncer. Con el desarrollo de técnicas recientes como magnificación, NBI y cromoendoscopia se pueden además, obtener imágenes de alta resolución e identificar pequeñas áreas de displasia en la mucosa para dirigir las biopsias. Las características diferenciales endoscópicas de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se observan en la tabla 124.6.
En la enfermedad de Crohn, las lesiones en su fase reciente se presentan en forma aftoide, las cuales miden aproximadamente de 1 a 4 mm, de bordes color rojizo con aspecto ligeramente engrosado, suelen estar aisladas en pequeños grupos rodeados de mucosa normal (Tabla 124.3). Tabla 124.3. Características diferenciales endoscópicas de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa Características Hiperemia mucosa Superficie mucosa Afectación rectal Distribución de lesiones Estenosis Afectación ileal Seudopólipos
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Parcheada Difusa Nodular y Granular fina. polipoidea Exudado de moco, Eritema y edema sangre o pus 50 % 95 % Discontinua Continua Frecuente Infrecuente Frecuente 10 % (ileitis por reflujo) Infrecuentes Frecuentes
Por lo general por endoscopia, las lesiones de la enfermedad de Crohn no son continuas, dejando áreas de mucosa normal alternando con otras áreas con lesiones ulceradas, con un proceso inflamatorio importante que la diferencian de la colitis ulcerosa cuando es de afectación colónica. En ocasiones son más profundas tomando el aspecto de un sacabocado (Fig. 124.10). Las ulceraciones, por lo regular, son algo profundas, de forma alargada, y se disponen siguiendo el eje del órgano. En muchas ocasiones se presentan estriaciones transversales que le confieren al órgano un aspecto de empedrado (Fig. 124.11).
Fig. 124.10. Lesiones aftoides de enfermedad de Crohn en colon sobre zonas de mucosa normal.
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Fig 124.11. Úlceras lineales y úlceras en la enfermedad de Crohn de colon.
Ileocolonoscopia: es la exploración clave no solo en el diagnóstico inicial, sino también en el seguimiento de la enfermedad. No obstante, en la mayoría de los casos es recomendable llevar a cabo una combinación de una colonoscopia con ileoscopia y un tránsito intestinal (Tabla 124. 4). Tabla. 124.4. Indicaciones de la ileocolonoscopia en la enfermedad de Crohn Diagnóstico inicial – Evaluación de las lesiones y toma de muestras en la enfermedad ileocólica Evaluación del paciente quirúrgico – Estimación preoperatoria de la extensión de la enfermedad – Seguimiento posoperatorio Estimación del riesgo de recurrencia Valoración de la actividad – Monitorización de la eficacia terapéutica – Confirmación de la refractariedad al tratamiento Vigilancia para la detección precoz del carcinoma Endoscopia terapéutica – Dilatación de estenosis – Polipectomía – Esclerosis de lesiones hemorrágicas
Colonoscopia: el papel de la colonoscopia se basa en los siguientes puntos que se detallan a continuación: –– Diagnóstico y terapéutica: • Estudio de defectos de repleción, estenosis o ambas en estudios radiológicos. • Estudio de anemia ferropénica sin origen no aclarado. • Estudio de hemorragia digestiva. • Despistaje familiar de cáncer colorrectal. • Seguimiento tras resección de pólipos o cáncer colorrectal. • Descartar lesiones sincrónicas en pacientes con cáncer tratable, pólipos o ambos. • Tratamiento de lesiones sangrantes o estenóticas (dilatación). • Polipectomías.
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–– V aloración de la extensión y gravedad de la enfermedad: existen diversos sistemas de puntuación de la enfermedad, que se basan en la clínica, parámetros analíticos y endoscópicos, que se pueden utilizar para decidir el tratamiento terapéutico de estos pacientes. Sin embargo, no existen evidencias de que sea útil el realizar colonoscopias de control en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo si el paciente ha respondido al tratamiento médico (Tabla 124.5). –– Valoración de la respuesta al tratamiento: este tema es realmente importante, dado que la idea actual es que la medicación con la que se trata a estos pacientes debe curar las lesiones mucosas observadas mediante la colonoscopia. En este sentido, parece que solo las terapias biológicas son capaces de curar la mucosa y de esta forma mejorar al paciente e incluso alterar el curso evolutivo de la enfermedad. –– Cribado del cáncer de colon: según estudios recientes el riesgo de cualquier paciente con colitis de padecer una neoplasia ajustada por tiempo de Tabla 124.5. Diferentes índices de actividad en enfermedad de Crohn propuestos CDAI (Crohn´s disease activity index) Índice de Harvey-Bradshaw* Reactantes de fase aguda CDEIS (Índice de actividad endoscópicas del grupo francés) PDAI (Índice de actividad perianal) PCDAI (Índice de actividad modificado para la población pediátrica)** IBDQ (Índice de calidad de vida)*** Short-IBDQ (versión reducida del índice de calidad de vida)**** Impactación de endoscopio en saco herniario *El índice clínico más usado en la práctica clínica es el de Harvey-Bradshaw modificado por la OMGE, que a su vez es una modificación del CDAI (más válido para seguimiento y estudios clínicos pero de cálculo más difícil y que requiere 1 semana de seguimiento. Mediante dicho índice se puede catalogar un brote como leve, moderado o grave. **Para pacientes pediátricos se usa el PCDAI que además considera parámetros auxológicos. *** Para la medición de la calidad de vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se dispone de cuestionarios genéricos (aplicables a cualquier enfermedad o grupo poblacional) y cuestionarios específicos para la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos últimos tienen la ventaja sobre los primeros de ser más válidos y permitir mejor el seguimiento de los cambios evolutivos. En el idioma español solo existe un cuestionario específico de medida de la calidad de vida, que es la traducción validada del Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) en su versión de 5 dimensiones**** (síntomas digestivos, síntomas sistémicos, afectación emocional, afectación funcional y afectación social) y 36 preguntas. Cada pregunta se responde según una escala de Likert de 1 a 7 puntos, correspondiendo el 7 a la mejor percepción de calidad de vida.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Tabla 124.6. Tiempo de evolución y riesgo de neoplasia en la enfermedad de Crohn Tiempo de evolución (años)
10 20 30
Riesgo de neoplasia (%) 2 8 18
evolución se muestra en la tabla 124.6. El riesgo aumenta de 0,5 a 1 % por cada año de evolución. Cuando la enfermedad de Crohn está limitada al íleon, el riesgo de desarrollo de tumoración es del 16 %. Se deben realizar biopsias de los cuatro cuadrantes de cada segmento de 10 cm de longitud del colon. En caso de biopsia positiva para displasia, este diagnóstico debe ser corroborado por un segundo patólogo. Se debe realizar biopsia a los cambios que se produzcan en la mucosa de tipo rugosidad o elevación de la mucosa con la finalidad de diagnosticar la displasia asociada a masa o lesión. En caso de displasia de alto grado se indica la colectomía y si es de bajo grado se indica una segunda revisión de los 3 a los 6 meses. Si es positiva se indica la colectomía. Si la displasia de bajo grado aparece en distintos lugares del colon se debe proceder igualmente a la colectomía. Mucho menos frecuente que en la colitis ulcerosa se pueden ver algunos seudopólipos. Se pueden presentar áreas con un proceso inflamatorio intenso y cierta friabilidad al roce con el equipo pero menos intenso que en la colitis ulcerosa. Las estenosis son mucho más frecuentes que en la colitis ulcerosa, siendo debidas a la fibrosis que se establece en la mucosa muy inflamada y ulcerada que en muchas ocasiones provocan un área de estenosis de la luz del intestino lo que obliga a una intervención quirúrgica, con una resección intestinal (Fig. 124.12).
Fig. 124.12. Estenosis intestinal y rectal en enfermedad de Crohn.
En el intestino delgado las úlceras están frecuentes en el borde mesentérico, la grasa de este borde tiende a rodear el asa intestinal, creciendo hacia el borde
antimesentérico, esta lesión puede ser un hallazgo laparoscópico que se considera como indicativo de la presencia de esta enfermedad intestinal. Otra lesión observada durante el estudio endoscópico son las fístulas que son más frecuentes en la enfermedad de Crohn (Fig. 124.13).
Fig. 124.13. Fístula perianal en enfermedad de Crohn
En la fístula perianal, el estudio colonoscópico debe ser completo con evaluación del máximo que permita la visualización de la mucosa del íleon terminal lo que permite explorar la mucosa de este segmento, sitio donde más frecuente se asientan las lesiones de esta patología, lo cual facilita la posibilidad de realizar biopsias y comprobar las lesiones de la enfermedad de Crohn. Nuevas técnicas como la video cápsula y la enteroscopia de doble balón han permitido mejorar el diagnóstico en el segmento del intestino delgado para realizar biopsias de este. Enteroscopia: también conocido como enteroscopia de doble balón. Durante el segundo Congreso Internacional de Enteroscopia de Doble Balón de 2007, se han publicado recientemente en Endoscopy, las indicaciones diagnósticas y terapéuticas de esta prueba revisadas en la enfermedad de Crohn. Las indicaciones diagnósticas son: –– Sospecha de enfermedad de Crohn, no confirmada mediante colonoscopia con ileoscopia, con datos histológicos negativos, pero sospecha por datos clínicos-analíticos, pruebas de imagen (colon por enema, tránsito intestinal, tomografía axial computarizada, etc.) o ambas, siendo necesaria la confirmación histológica. –– Enfermedad de Crohn conocida, con mala respuesta al tratamiento médico y que se plantee el diag-
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nóstico diferencial con otras entidades (infecciosas o tumorales). –– Enfermedad de Crohn con clínica de seudobstrutivas en la que esté contraindicada la realización de un colon por enema. –– Valoración de respuesta, monitorización o ambos de nuevos tratamientos. Las indicaciones terapéuticas son: –– V aloración y dilatación de estenosis fibrosas yeyuno-ileales únicas o múltiples. –– Extracción de cuerpos extraños (por ejemplo, cápsula). –– Inyección de sustancias intralesionales. –– Yeyunostomía endoscópica percutánea. Los hallazgos endoscópicos son: –– A ftas. –– Ú lceras sarpiginosas. –– F istulas, estenosis y seudopólipos. La figura 124.14, muestra una fístula visualizada y diagnosticada por la técnica de enteroscopia
Fig. 124.14. Fístula en intestino delgado visualizada por enteroscopia con doble balón.
Cápsula endoscópica: se debe realizar en los pacientes con sospecha clínica y analítica de enfermedad de Crohn de intestino delgado que no se ha confirmado por medio de las técnicas endoscópicas y radiológicas convencionales. Las imágenes que se pueden observar tras estudios de la cápsula en la enfermedad de Crohn son similares a las evidenciadas mediante la enteroscopia, colonoscopia e ileoscopia, con la ventaja de que estas son visualizadas en áreas no alcanzables por las técnicas previas. Las principales lesiones son: zonas
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de vellosidades toscas, aftas, erosiones, fisuraciones, úlceras lineales, serpiginosas, profundas y estenosis.
Diagnóstico histológico En muchas ocasiones la histología no puede precisar el diagnóstico de certeza en esta patología, no obstante esta sigue siendo la prueba de oro en el diagnóstico de la EC. Se sugiere, para lograr los mejores resultados, que se deben tener múltiples muestras de diferentes lugares (puede ser efectuado a través de muestras numeradas o muestras separadas por segmento examinado (a lo menos 4 por segmento), las muestras así separadas permiten ver la naturaleza difusa o segmentaria de las lesiones, su profundidad e indemnidad o compromiso del íleon distal), donde se puedan precisar las lesiones más importantes por su aspecto inflamatorio y evitar las áreas con necrosis o con tejidos que presenten aspectos de fibrosis. Un detalle importante que puede indicar la utilidad de la muestra obtenida es la presencia de sangramiento evidente al tomar la muestra con la pinza de biopsia. El fragmento obtenido debe ser fijado al ser de inmediato retirado. Es importante visualizar la mucosa del íleon pues se sabe que ese segmento tiene una alta incidencia para las lesiones de esta patología. A todos los segmentos del colon se deben hacer biopsias. Se debe enviar al patólogo toda la información de la historia de la enfermedad que presenta el paciente, todos los resultados de las investigaciones realizadas y las terapéuticas que se emplean, con las respuestas evolutivas. Todo esto da una orientación en cuanto al diagnóstico histológico más acertado. Las lesiones de la enfermedad de Crohn son transmurales o sea comprometen todas las capas de la pared intestinal, mucosa, submucosa, muscular y serosa. El hallazgo de granulomas no caseificantes es típico en esta patología en 15 a 50 % de los casos aunque no se consideran patognomónicos en esta enfermedad porque se pueden encontrar en pacientes con sarcoidosis y cuerpos extraños. En la fase aguda, las alteraciones morfológicas se corresponden con una respuesta aguda, con engrosamiento de la pared intestinal por edema y congestión, con la mucosa hiperemia, con pequeñas ulceras aftosas, rodeadas de un halo congestivo. En su forma crónica se observan segmentos lesionados separados por zonas de intestino normal, con lesión fundamental en los últimos 30 centímetros del íleon, la mucosa muestra extensas ulceraciones longitudinales o serpiginosas, situadas a lo largo del borde mesentérico, que en profundidad pueden extenderse hasta la capa
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
muscular, pueden presentarse fisuras que se extienden hasta la muscular y pueden producir fistulas entre las asas intestinales, al mesenterio o la pared abdominal. Al examen microscópico, la mucosa no ulcerada presenta entre leve y moderado infiltrado linfoplasmocitario, con la presencia de algunos macrófagos que pueden formar pequeños cúmulos nodulares, las criptas conservadas al igual que las células caliciformes; en la zona ulcerada se observa tejido necrótico mezclado con fibrina, polimorfonucleares neutrofilos, linfocitos, plasmocitos y algunos histiocitos; este aspecto histológico corresponde a una reacción inflamatoria inespecífica, por lo que las biopsias endoscópicas realizadas en estas zonas, tanto en íleon como en colon, por ser poco profundas, no permiten un diagnóstico de certeza de la enfermedad de Crohn. La lesión clave es la presencia de granulomas (Fig. 124. 15), poco frecuentes en la mucosa, se observan en la submucosa, capas musculares y serosa; en alrededor del 70 % de las piezas quirúrgicas, los granulomas pueden ser una colección de macrófagos solamente o generalmente con células gigantes, linfocitos y en raras ocasiones con necrosis central no caseificada, su tamaño es pequeño, pueden presentarse en forma aislada o dos o tres en la misma área microscópica, más frecuentes en la colitis que en la ileítis.
Fig.124.15. Biopsia de mucosa en la enfermedad de Crohn mostrando granulomas epitelioides (flechas) (HE, 50X).
Al abrir el intestino las áreas lesionadas muestran engrosamiento de la pared, que mantienen la rigidez del intestino y tienden a cerrarlo. Como una manguera de goma, que pueden extenderse en cada lesión entre 5 y 10 cm de longitud, la serosa en las zonas lesionadas pierde su brillo, de color grisáceo con engrosamiento, en ocasiones, granulosa, el mesenterio en esas zonas engrosado y edematososo, la grasa mesentérica se extiende a la serosa a partir del borde mesentérico.
La inflamación crónica transmural de todas las capas histológicas, es otro de los hallazgos microscópicos característicos, está constituida por linfocitos y plasmocitos mezclados con algunos macrófagos, es más severa en la submucosa que en las capas musculares, se presentan formando grupos o cúmulos de células. En forma dispersa, que pueden formar cúmulos linfoides o folículos linfoides. La cicatrización de las áreas lesionadas produce una fibrosis de la submucosa y las capas musculares que pueden extenderse hasta la serosa; un hallazgo frecuente es dilatación de los vasos linfáticos más severo en la submucosa; los ganglios linfáticos y el mesenterio adyacente también presentan dilataciones linfáticas y la presencia en ocasiones de granulomas en los ganglios.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn del colon se debe hacer, en primer lugar, con la colitis ulcerosa, la tuberculosis, la colitis isquémica, la poliposis colónica familiar o no familiar y otras entidades. En la mayoría de los casos la enfermedad de Crohn de intestino delgado muestra signos radiográficos característicos que permiten hacer el diagnóstico diferencial con otras entidades. Existen enfermedades que en ocasiones pueden simular los signos radiográficos que se han descrito. Las más importantes son: –– Neoplasias. –– Enfermedades vasculares. –– Enfermedades infecciosas (tuberculosis intestinal). –– Otras. Incluye la hiperplasia nodular focal, enteritis por radiaciones, yeyunoileitis ulcerosa no granulomatosa crónica, gastroenteritis eosinofílica y la amiloidosis. El diagnóstico diferencial en esta enfermedad es difícil de establecer ya que no existe un solo marcador clínico, histológico, imaginológico o serológico que realice, en todos los casos el diagnóstico de certeza. Debido, entre otras razones, a que las distintas localizaciones de esta enfermedad hacen que el cuadro clínico sea variable. La localización más frecuente en el íleo terminal hace pensar en múltiples patologías de esa área anatómica. En la tabla124.7, se resumen los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta en pacientes con clínica de sospecha de la enfermedad de Crohn. En primer término hay que tener en cuenta las enfermedades infecciosas, donde el cultivo de heces y la biopsia de la mucosa son las pruebas que permiten su diagnóstico diferencial.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
Tabla 124. 7. Principales diagnósticos diferenciales en pacientes con sospecha clínica de enfermedad de Crohn Enfermedades infecciosas Amebiosis Yersiniosis Gastroenteritis por gérmenes enteroinvasivos (Escherichia coli) Salmonelosis Shigelosis Colitis seudomembranosa (Clostridium difficile) Tuberculosis intestinal. VIH Micoplasma Enfermedad inflamatoria intestinal Colitis ulcerosa Colitis microscópica Yeyunoileítis ulcerosa no granulomatosa Enteropatía por fármacos y radiaciones Gastroenteritis eosinofílica Enteropatía por antinflamatorios no esteroideos Enfermedades tumorales Cáncer de colon Linfoma intestinal Apendicitis aguda Síndrome de intestino irritable Hemorroides internas Diverticulitis Colitis isquémica Sobrecrecimiento bacteriano Malabsorción de sales biliares
La tuberculosis intestinal, la cual tiene algunas características y aspectos histológicos compartidos con la enfermedad de Crohn como su localización, signos endoscópicos, imaginológicos y cuando la necrosis caseosa no está presente en las biopsias hay que buscarlas en los ganglios que es donde se puede visualizar. En ocasiones hay que apelar a cultivos de una biopsia o pieza quirúrgica. Algunas bacterias que causan diarreas como la Shigella, Salmonella, Escherichia coli, y Yersinia se caracterizan por dolor abdominal, diarrea y fiebre y se descartan con estudios parasitológicos y bacteriológicos. En el caso de la enteritis por Yersinia enterocolitica se tiene que descartar si durante la cirugía por un dolor agudo en el cuadrante inferior derecho se observa un íleon terminal edematoso e inflamado con adenitis mesentérica asociada. Aunque la enteritis por Yersinia cura espontáneamente sin secuelas intestinales crónicas, el cuadro clínico inicial puede ser indistinguible de la enfermedad de Crohn, por lo que son imprescindibles estudios serológicos y bacteriológicos. En los casos
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dudosos es útil un seguimiento radiológico del íleon terminal durante 3 meses, porque la enteritis por Yersinia se resuelve generalmente en ese tiempo, pero no así la enfermedad de Crohn. La amebiasis es capaz de dar un cuadro similar en su localización en región cecoascendente, por lo que hay que tener presente y descartar mediante un estudio endoscópico del colon pues la amebiasis persistente es un signo de alto riesgo de neoplasia de colon. Virus de inmunodeficiencia humana: también hay que considerar como causas de ileítis localizada las infecciones oportunistas relacionadas con el sida (por ejemplo, Mycobacterium avium-intracellulare, citomegalovirus).
Complicaciones Las complicaciones más frecuentes de la enfermedad de Crohn, ocurren con el tiempo de evolución, localización y extensión de la enfermedad. En este sentido, las complicaciones son: estenosis, fístulas, abscesos, hemorragia, megacolon y cáncer. Estenosis-obstrucción intestinal: los estudios en relación con las complicaciones de esta enfermedad demuestran que la más frecuente es la obstrucción intestinal, se observa en un tercio de los pacientes, secundaria a una estenosis por fibrosis. La estenosis del intestino puede producirse por inflamación y edema agudos o por fibrosis crónica). Se localizan según el orden de frecuencia reportada en la literatura: ileocólica, 44 %; aislada en intestino delgado 35 %, aislada en colon 17 %. La respuesta al tratamiento médico depende del predominio de la inflamación, del espasmo o de la fibrosis. Las estenosis inflamatorias se pueden resolver con tratamiento médico y las cicatriciales (fijas o fibróticas) pueden requerir endoscopía o intervención quirúrgica para aliviar la obstrucción y mejorar la nutrición. Fístulas: las fístulas entéricas (excluyendo las perianales) se presentan en 20 a 40 % de los casos, ileocólica 34 %, aislada del intestino delgado 17 %; aislada del colon 16 %. Según su trayecto pueden ser: internas (interasas: entero-entérica, vejiga y vagina) o externas (entero-cutáneas). Las fístulas interasas pueden ser asintomáticas o sintomáticas y comprometer el estado nutricional si generan contaminación bacteriana. Las fístulas de las vías urinarias o de la vagina no son infrecuentes y pueden provocar neumaturia o fecaluria o expulsión de aire por la vagina. Esta condición puede producir infección de las vías urinarias o inflamación ginecológica.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Abscesos: estos se localizan en la pared rectal y subcutánea, isquiorrectales o ambas, los cuales son de difícil solución. Lesiones anales y perianales: son frecuentes en esta enfermedad. Uno de los motivos de urgencias de la enfermedad de Crohn es la aparición de fístulas y en especial la enfermedad fistulosa perianal activa. Su incidencia en pacientes con enfermedad de Crohn varía entre 14 y 38 % en función de los diferentes centros donde se evalúe dicha manifestación por lo que supone un importante problema de morbilidad en la enfermedad de Crohn. Un diagnóstico precoz y un adecuado tratamiento de la enfermedad fistulosa perianal activa mejoran la calidad de vida y el pronóstico de los enfermos, muchos de estos jóvenes que padecen una enfermedad crónica que afecta todos los ámbitos de su vida. Es difícil hacer una clasificación sistemática de las lesiones perianales que pueden aparecer en pacientes con la enfermedad de Crohn. Las dos clasificaciones más utilizadas son la de Hughes-Cardiff que se basa en la presencia de tres alteraciones: úlceras, fístulas/abscesos y estenosis; además valora la existencia de patología local, de la actividad inflamatoria asociada y la de Parks. Esta última es la clasificación anatómica más precisa, utiliza el esfínter anal interno y externo como referencia para clasificar las fístulas (Tabla 124. 8), en simples (superficiales, interesfinterianas y transesfinterianas bajas) y complejas (transesfinterianas altas, supraesfinterianas, extraesfinterianas, orificio interno por encima de la línea dentada, múltiples orificios externos). La clasificación anatómica de la enfermedad perianal es fundamental para determinar el tratamiento posterior. Tabla 124.8. Clasificación de las fístulas Tipo de fístula Superficial Interesfinteriana Transesfinteriana
Supraesfinteriana Extraesfinteriana
Descripción Trayecto fistuloso por debajo de ambos esfínteres anales Trayecto entre ambos esfínteres en el espacio interesfinteriano que llega a la piel Trayecto fistuloso que atraviesa el esfínter anal externo desde el espacio interesfinteriano por donde llega a la piel Trayecto fistuloso que atraviesa el espacio interesfinteriano y penetra en el elevador del ano antes de ir hacia la piel Trayecto que se origina en el recto, atraviesa el elevador del ano y por fuera del esfínter anal externo alcanza la piel
La evaluación clínica es el primer paso en el diagnóstico de la enfermedad fistulosa perianal activa mediante una adecuada exploración de la región anal, perianal y del periné para determinar la existencia de abscesos perianales y cuantificar el drenaje a través de los orificios fistulosos. Posteriormente se debe realizar una rectoscopia para determinar la existencia de actividad inflamatoria macroscópica en el recto. El estudio se puede completar con la exploración bajo anestesia, que realizan cirujanos expertos y se considera como la exploración diagnóstica más fiable, se llega a detectar y clasificar correctamente 90 % de las fístulas y abscesos perianales, además permite realizar tratamiento quirúrgico local en el acto. Algunos estudios han demostrado que los hallazgos de la resonancia magnética pélvica y la ecografía abdominal pueden cambiar el manejo quirúrgico en 10 a 15 % de las ocasiones, e incluso se ha descrito que la resonancia magnética pélvica es superior a la exploración bajo anestesia, en predecir la aparición de síntomas y la necesidad de cirugía. La ecografía abdominal presenta una sensibilidad y especificidad muy parecida a la resonancia magnética pélvica. Estudios realizados para comparar la exploración bajo anestesia, la ecografía abdominal y la resonancia magnética pélvica en pacientes con enfermedad de Crohn y enfermedad fistulosa perianal activa demuestran que los 3 procedimientos presentan una fiabilidad por encima del 85 % y que al combinar 2 de estos se consigue un diagnóstico correcto en 100 % de las ocasiones. El tratamiento de la enfermedad fistulosa perianal activa en la enfermedad de Crohn se basa en los síntomas, la presencia o no de afectación rectal y la complejidad anatómica de las fístulas. La enfermedad fistulosa perianal activa en pacientes asintomáticos no requiere tratamiento, aunque la cicatrización espontánea es rara. El tratamiento puede ser farmacológico o quirúrgico siendo necesario combinar los dos en muchas ocasiones. Megacolon tóxico: es una complicación de la enfermedad de Crohn relativamente rara pero que amenaza la vida (se caracteriza por la dilatación del colon diagnosticada en la radiografía simple de abdomen) y que requiere tratamiento médico agresivo, debiéndose recurrir a la intervención quirúrgica urgente si no hay respuesta dentro de las 24 h. Perforación libre en cavidad: es mucho menos frecuente por las razones ya comentadas. Hemorragia digestiva: es mucho menos frecuente que en la colitis ulcerosa. Se ha descrito en pacientes de larga fecha de evolución. En la enfermedad de Crohn es más frecuente observar sangrado masivo debido a ulceración ileal que a colitis. Del 5 al 10 % de las
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personas con enfermedad de Crohn presentan ulceraciones en estómago o duodeno que pueden sangrar. El compromiso del intestino delgado proximal es más frecuente en los niños. Cáncer: estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer que la población en general, el cual se incrementa con la edad siendo la edad media la de más probabilidad. En estudios recientes en los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, se demuestra que presentan igual riesgo de evolución y complicación con un cáncer colorrectal, riesgo que se incrementa con el tiempo de evolución de la enfermedad, la agresividad en su comportamiento, presencia de otras complicaciones, la extensión, comienzo en edades tempranas e historia de cáncer colorrectal familiar. En este sentido, la vigilancia y el control con estudios colonoscópicos, las biopsias y sangre oculta seriadas en heces, es la conducta a seguir en los pacientes para detectar lesiones premalignas (pólipos, lesiones planas) y definir conducta. Con el avance tecnológico actual, como la endoscopia de alta resolución y cromoendoscopia electrónica, se detectan estas lesiones que pueden ser extirpadas por endoscopia mediante polipectomía o mucosectomía y se evita su evolución hacia una lesión maligna. También se sabe que la enfermedad de Crohn supone un aumento de riesgo de cáncer de intestino delgado. A pesar de que las diferentes estimaciones del riesgo relativo varían entre 3,4 y 50 y la amplitud de los intervalos de confianza indican la poca precisión de estas estimaciones, el riesgo absoluto es pequeño. Por todo esto, no se recomienda la realización de estudios para la prevención del cáncer de intestino delgado en los pacientes con la enfermedad de Crohn. Fertilidad: la actividad mantenida puede afectar la fertilidad, más frecuente en el sexo femenino. Ocurren abortos frecuentes, y partos prematuros. La salazosulfapiridina (azulfidina) se debe suspender en los hombres porque puede disminuir la fertilidad. Colitis ulcerosa: es en la práctica, la entidad que causa mayores problemas. Son conocidos los criterios que separan ambas entidades (Tabla.124. 9), pero a pesar de estos es común que una colitis tenga que calificarse finalmente como indeterminada (véase capítulo Colitis indeterminada. En los últimos años se ha sugerido que el patrón de anticuerpos ASCA (habitualmente positivos en la enfermedad de Crohn) y ANCA (habitualmente positivos en la colitis ulcerosa) podría separar ambas entidades.
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Tabla.124. 9. Criterios diferenciales entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa Criterios diferenciales
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Clínica Rectorragias Comunes Siempre Masa abdominal Frecuente Poco frecuente Dolor abdominal Frecuente Poco frecuente Pérdida de peso Frecuente Poco frecuente Fiebre Frecuente Común Fístulas Comunes Raras Abscesos Comunes Raro Enfermedad perianal Común Rara Estenosis intestinal Frecuente Poco frecuente Endoscopia Superficie mucosa Normal, nodular Granular o polipoidea Proteiformes, casi siempre Úlceras Frecuentes Sólo en graves Úlceras aftosas 25-50 % Raras Afección rectal Discontinua 95 % (> 90 %) Distribución de lesiones Frecuente Continúa (90 %) Estenosis Poco frecuentes Poco frecuente Seudopólipos Frecuente Frecuentes Íleon afectado < 10 % Histología Granuloma Frecuente Raro Inflamación discontinua Frecuente Raro Depleción de mucina Poco frecuente Frecuente Distorsión discontinua Raro Frecuente de las criptas Cambios neuronales Frecuente Raro Analítica P-ANCA positivos ASCA positivo
17 % 55 %
56 % 14 %
Los porcentajes varían según las series utilizadas: Raro equivale <5 %, Común o poco frecuente a <25 %, frecuente 50 %, muy frecuente >75 %.
Yeyunoileítis ulcerosa no granulomatosa: tiene características tanto de la enfermedad de Crohn como del esprue, con malabsorción, ulceración del intestino delgado y atrofia vellosa, pero carece de la patología granulomatosa, la fistulización y las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn. Los estudios imaginológicos pueden precisar la verdadera causa del trastorno vascular, inducidas por radiación o como respuesta a medicamentos principalmente antinflamatorios no esteroideos.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
La gastroenteritis eosinofílica tiene generalmente una destacada afectación gástrica (rara en la enfermedad de Crohn) y suele estar asociada con eosinofilia periférica, que es la pista diagnóstica Cuando existe en las heces expulsión de flemas y sangre hay que descartar la existencia de una neoplasia de colon, con el estudio endoscópico. El linfoma intestinal de localización ileal es otra patología que hay que considerar y se caracteriza por la rápida depauperación del paciente. La apendicitis aguda la cual origina un cuadro de abdomen agudo, que incluso puede ser la forma de presentación de una enfermedad inflamatoria intestinal, específicamente la enfermedad de Crohn de localización ileal. Los abscesos periapendiculares pueden producir más síntomas crónicos y por esto son más difíciles de diagnosticar clínicamente. Síndrome de intestino irritable: es el diagnóstico diferencial más importante y los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con frecuencia han sido diagnosticados previamente de esta entidad. Hemorroides internas: el síntoma principal es el sangrado. Sangre roja y brillante, no mezclada con heces y que suele aparecer tras defecación con heces duras. La colonoscopia es de elección. La enfermedad inflamatoria pélvica, el embarazo ectópico y los quistes y tumores ováricos también producen signos inflamatorios del cuadrante inferior derecho y es preciso descartarlos cuando se considera la enfermedad de Crohn en las mujeres. En resumen, el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn incluye todas las causas de diarrea, rectorragia, dolor abdominal, dispepsia, fiebre de origen desconocido y pérdida de peso. Colitis isquémica: puede representar un difícil problema para los gastroenterólogos y clínicos, especialmente en pacientes ancianos dado que puede simular la presencia de una lesión por enfermedad de Crohn, pero su diferencia estriba en la distribución de las lesiones, la presencia de factores de riesgo y la histología que es la que ayudar a la diferenciación. También se deben considerar enfermedades de origen idiopático como la enfermedad celíaca y la colitis microscópica. La localización sigmoidea de la enfermedad de Crohn es poco frecuente y se puede confundir con una crisis aguda de una diverticulitis en pacientes de edad avanzada. La úlcera solitaria del recto con frecuencia es secundaria a un prolapso rectal, en ocasiones se puede confundir con una enfermedad de Crohn. En muchos casos responde a una colitis quística profunda, con quistes glandulares.
Es frecuente la dificultad para poder establecer el diagnóstico entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, sin embargo cuando la enfermedad de Crohn compromete también el intestino delgado, se deben realizar múltiples estudios histológicos y endoscópicos de todos los segmentos del colon.
Enfermedad de Crohn y embarazo Dado que la enfermedad inflamatoria intestinal tiene un pico de incidencia entre los 20 y 40 años de edad, no es infrecuente encontrar la situación de que una paciente con enfermedad inflamatoria intestinal esté embarazada. En este punto, surgen tanto para el médico como para la paciente una serie de preguntas: ¿con una enfermedad inflamatoria intestinal puedo quedarme embarazada? ¿el embarazo influye en el curso de la enfermedad? ¿la enfermedad influye en el embarazo o en el desarrollo del niño? En tal sentido es importante tener claro los siguientes aspectos para ofrecer una mejor orientación a la mujer con enfermedad inflamatoria intestinal: herencia, fertilidad, efecto del embarazo sobre el curso de la enfermedad, efecto de la enfermedad sobre el embarazo y el parto y cirugía previa o afección perianal. Herencia: cuando una mujer con enfermedad inflamatoria intestinal planea quedarse embarazada o si lo está, con frecuencia se pregunta:¿Cuál es el riesgo de transmitir la enfermedad a mi hijo? Lo primero a tener en cuenta es que la enfermedad inflamatoria intestinal no es una enfermedad hereditaria. Sin embargo, existe una susceptibilidad genética a desarrollarla, es decir, existen ciertas alteraciones en los genes que predisponen a tenerla y que los padres con enfermedad inflamatoria intestinal pueden transmitir a sus hijos. En general, la posibilidad de que un hijo de madre o padre con enfermedad inflamatoria intestinal desarrolle la enfermedad a lo largo de toda la vida es del 5 %. Fertilidad: en general, las pacientes con enfermedad de Crohn no tienen una fertilidad diferente a la población general. Una mujer con enfermedad inflamatoria intestinal puede quedarse embarazada, si bien en algunos casos se desaconseja el embarazo en relación con la toma de algunos medicamentos por el riesgo de malformaciones que supone para el feto (ejemplo, el metotrexate). En el caso de los hombres, la salazopirina puede producir disminución de la fertilidad por oligospermia (disminución del número de espermatozoides) aunque es reversible en el momento en el que se deja de tomar la medicación. Efecto del embarazo sobre el curso de la enfermedad: se han realizado diversos estudios para valorar si el embarazo puede modificar la evolución de la enfer-
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medad inflamatoria intestinal. En general, el embarazo parece no aumentar el riesgo de brotes de la enfermedad si está inactiva. Si la enfermedad está activa antes de la concepción, puede existir un mayor riesgo de empeoramiento de la misma. De hecho, se estima que hasta un tercio de las pacientes con enfermedad activa, pueden empeorar con el embarazo. En el caso de la aparición de un brote de la enfermedad durante el embarazo, este suele ocurrir durante el primer trimestre, así como en el periodo del posparto. En general se aconseja mantener el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad y en ocasiones, en situaciones de brote, intensificarlo. Por todo esto, es muy importante que se comunique al médico, lo antes posible, la situación de embarazo para tomar las decisiones oportunas. Evidentemente, una cierta planificación del embarazo, buscando el momento de remisión de la enfermedad y un buen estado de salud a nivel general, es un consejo de salud para todas las personas con una enfermedad inflamatoria intestinal. Efecto de la enfermedad sobre el embarazo y el parto: también se han realizado diversos estudios para valorar el efecto que tiene la enfermedad inflamatoria intestinal sobre el embarazo. En general, el curso del embarazo y el desarrollo del niño no s suelen ver afectados por la enfermedad si está en remisión o ligeramente activa, siendo comparable a la población general. Si la enfermedad está activa en el momento de la concepción (sobre todo en brote severo), existe más riesgo de abortos espontáneos o nacimientos prematuros. Por esto, es recomendable que la enfermedad esté estable e inactiva en el momento de planear un embarazo. En la enfermedad de Crohn existe una tendencia a presentar nacimientos de niños con bajo Cirugía previa y enfermedad perianal: el hecho de tener una ileostomía, una persona (dependiendo también de la actividad de la enfermedad). Es importante resaltar que ni en la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn existe un riesgo mayor que en la población general de presentar malformaciones congénitas, anastomosis ileoanal o un reservorio no contraindican un embarazo ni un parto normal vía vaginal. Las molestias relacionadas con la cirugía como el prolapso de la ileostomía (sobresale más por el aumento del perímetro del abdomen) desaparecerán tras el parto. En el caso de la enfermedad de Crohn con afectación perianal (fístulas) es preferible la realización de una cesárea para evitar problemas en la cicatrización de la episiotomía.
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Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal en el embarazo y lactancia Toda mujer embarazada con enfermedad inflamatoria intestinal debe seguir un control estricto con su médico comunicándole, lo antes posible, su estado de gestación para valorar los fármacos que está tomando. En general, se recomienda el tratamiento médico de la enfermedad durante el embarazo ya que si se retiran los fármacos utilizados para mantener la remisión, la enfermedad podría empeorar. Los brotes de la enfermedad durante el embarazo deben, en principio, tratarse de la misma forma que en pacientes no embarazadas. La mayoría de los fármacos usados para tratar la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se pueden usar durante el embarazo si es necesario, a excepción del metotrexate que puede producir malformaciones en el feto. Además, durante el embarazo, se debe mantener un buen equilibrio dietético. En los casos en los que exista una deficiencia nutritiva se puede recurrir a terapias de soporte nutricional (ácido fólico).
Tratamiento El tratamiento de la enfermedad de Crohn es complejo por presentar en su curso evolutivo, muchas recaídas a pesar de llevarse con toda rigurosidad. Este tratamiento se considera de por vida ya que no se reconoce una curación definitiva, aunque en ocasiones el paciente evoluciona hacia lo que parece una curación total por desaparecer el cuadro clínico y las lesiones que presentaba; en estos casos se debe alertar al paciente a que no abandone las medidas terapéuticas porque puede ocurrir una recaída importante. Los objetivos fundamentales del tratamiento son: mejorar y mantener el bienestar general del paciente (optimizar la calidad de vida, visto desde la perspectiva del paciente), tratar la enfermedad aguda: –– Eliminar los síntomas y minimizar los efectos colaterales y los efectos adversos a largo plazo. –– Reducir la inflamación intestinal y si es posible hacer cicatrizar la mucosa. –– Mantener las remisiones libres de corticoides (disminuir la frecuencia y severidad de las recurrencias y la dependencia de los corticoides). –– Evitar hospitalizaciones y cirugía por complicaciones y mantener un buen estado nutricional. Para poder lograr estos objetivos, es importante que se consideren las recomendaciones siguientes: –– Tratar de abortar la crisis de agudización. Existen en la actualidad medicamentos que se indican con
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
este fin y considerar la localización, extensión y gravedad de la enfermedad, datos obtenidos durante la evaluación clínica, exámenes complementarios, para poder precisar bien el estado de cada enfermo. La remisión se considera, en pacientes asintomáticos o sin secuelas inflamatorias que incluyen a los que responden al tratamiento médico o cuadros que reciben resecciones quirúrgicas. En la práctica es mejor guiarse por los criterios clínicos, por no existir una correlación entre la clínica y la endoscopia. La mejoría se establece después de varias semanas de iniciado el tratamiento. Crisis en remisión: mantener al enfermo en remisión. No puede abandonar el tratamiento pues se favorece la recaída. Se debe conocer que los antinflamatorios no esteroideos son capaces de reactivar las crisis. En esta enfermedad el hábito de fumar favorece la recaída. También producen reactivación de la enfermedad, infecciones intestinales como Citomegalovirus y diarreas por antibioterapia. Indicación quirúrgica: estadísticas recientes indican que cerca de 70 % de los pacientes con enfermedad de Crohn necesitan tratamiento quirúrgico en algún momento de su enfermedad por lo que debe ser valorado por el gastroenterólogo y el cirujano. Ante el peligro de una complicación de envergadura no se debe dilatar la decisión quirúrgica. Trastornos nutricionales: son frecuentes en los pacientes con enfermedad de Crohn La existencia de un cuadro diarreico crónico, de fístulas externas, anorexia, hipoalbuminemia mantenida, anemia, avitaminosis, hace que se imponga la restitución de esos elementos que son vitales en estos enfermos y que conspiran contra su recuperación. El uso de anticoagulantes es otro cuidado que requieren estos pacientes, que está relacionado con el grado de actividad de la enfermedad, sobre todo en pacientes hospitalizados con crisis graves de su patología de base. Se aconseja, utilizar anticoagulantes del tipo de la heparina. Se plantea que no solo por el riesgo de trombosis arterial o venosa sino también, por su efecto antinflamatorio, que es útil. Se ha planteado, desde hace tiempo, que estos pacientes son difíciles de tratar, por su carácter y forma de comportamiento. Algunos investigadores han señalado, trastornos de la personalidad que pueden incidir en el curso de su enfermedad. Estas características hacen difícil el control de la terapéutica, por lo que es útil la ayuda de un psicoterapeuta, para lograr la mayor cooperación del enfermo.
Por otro lado, antes de medicar al enfermo de Crohn, es importante que se conozcan algunos errores que se cometen en su manejo, los cuales son potencialmente evitables (Tabla. 124.10). Tabla. 124. 10. Errores comunes en el manejo de enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn) - Hacer un mal diagnóstico - Favorecer una respuesta clínica más que la remisión clínica e histológica - Iniciar tratamiento de inducción a la remisión antes de contar con un adecuado diagnóstico - No tomar en cuenta la nutrición enteral exclusiva como forma primaria de tratamiento - Uso prolongado de corticosteroides sistémicos - Evitar o suprimir los agentes inmunosupresores en la fase de mantenimiento - Prolongar la terapia inmunosupresora cuando existe indicación quirúrgica - No identificar problemas relacionados con el crecimiento y la maduración sexual - Falta de atención a las alteraciones del metabolismo óseo - No vigilar el estado nutricional (micronutrientes) - Falta de prevención y vigilancia del cáncer colorrectal - No prestar adecuada atención al impacto de la enfermedad en la calidad de vida - Ignorar los problemas psico-sociales - No identificar cuadros de ansiedad y depresión - No vigilar de modo adecuado el cumplimiento del tratamiento (sobre todo en adolescentes)
Tratamiento dietético El mantenimiento de un estado nutricional adecuado es fundamental en estos pacientes, por lo que se sugiere una dieta hiperproteica e hipercalórica y pobre en grasas, el contenido de lactosa debe ajustarse casuísticamente de acuerdo a la tolerancia individual, se sugiere que la dieta contenga bajas cantidades de residuos y evitar los alimentos con alto contenido de oxalatos. Con la finalidad de llevar a cabo un adecuado tratamiento dietético en la enfermedad de Crohn, es importante conocer los factores que contribuyen a los trastornos nutricionales como: –– Ingesta subóptima. –– Sitofobia. –– Trastornos de motilidad. –– Anorexia. –– Iatrogenia Pérdidas por las heces. –– E nteropatía perdedora de proteínas. –– Sangrado.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn
–– P érdida de electrolitos. –– P érdidas en fistulas de alto débito. Aumento de las necesidades de nutrientes: Estado hipermetabólico. Inflamación. Infección. Fiebre. Trauma quirúrgico. Fase de crecimiento. Interacción droga-nutriente. Corticoesteroides: disminuye el calcio y favorece el catabolismo proteico. –– Aminosalicilatos: favorece la pérdida de folatos y predispone a la hemolisis (anemia hemolítica). –– –– –– –– –– –– –– ––
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Malabsorción: Disminución de superficie absorción. Sobrecrecimiento bacteriano. Déficit de ácidos biliares. Obstrucción linfática. Trastornos en la absorción de vitamina B12.
La dieta debe de ser completa y equilibrada. No se ha identificado ningún componente que sea especialmente nocivo en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal ni que determine la aparición de un brote. Algunos estudios han asociado la ingesta elevada de carne o alcohol a mayores índices de recaída. En la fase aguda, se aconseja una dieta sin lácteos y pobre en residuos. Examinar que no existan deficiencias nutricionales importantes. El éxito de la terapia nutricional en la enfermedad de Crohn varía según la localización intestinal afectada, siendo más efectiva cuando las alteraciones se sitúan en el intestino delgado y en la región ileocolónica y menor en los casos de compromiso aislado del colon. Se describen tres tipos de dietas para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal: poliméricas, oligoméricas: (peptidicas y elementales) y las dietas especiales. En la tabla 124.11, siguiente se resumen los contenidos de cada una de estas dietas. Se debe comenzar con una dieta elemental o de eliminación. Dieta elemental: en el primer estudio controlado en 1984, confirma que la dieta elemental es tan efectiva como los esteroides, en inducir la remisión en un ataque agudo de enfermedad de Crohn. Estudios posteriores avalan este efecto terapéutico primario, tanto en la dieta elemental como en las dietas poliméricas. Posteriormente, se han presentado resultados muy favorables con 3 metanálisis, y se concluye que los corticoides son más efectivos que la dieta elemental. No obstante
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Tabla. 124.11. Contenidos de los distintos tipos de dietas para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Nutrición enteral : Poliméricas
Tipos de dieta Oligoméricas
Proteínas, triglicéridos, Péptidicas: carbohidratos oligopéptidos, Normocalóricas oligosacáridos, Hipercalóricas ácidos grasos Integridad de la mucosa Elementales: intestinal y el páncreas aminoácidos, ácidos grasos, azúcares simples, Normocalóricas, hipercalóricas
Especiales Organoespecíficas Inmunonutril, hepanutril, pulmodiet, profibra
la dieta elemental contiene todos los nutrientes y los aminoácidos están predigeridos, por lo que evita mecanismos inmunes secundarios. La respuesta clínica de las dietas elementales ha sido asociada con una reducción de la actividad de la enfermedad, el decremento en la actividad intestinal, además de la regulación de las citoquinas proinflamatorias de la mucosa. Los mecanismos en esta respuesta terapéutica no se tienen claros. Las teorías propuestas incluyen reducción de la carga antigénica, provisión de aminoácidos tróficos, alteraciones en la flora intestinal e inmunomodulación debida a los efectos de ácidos grasos suplidos por la dieta. La cantidad y el tipo de grasa en la dieta pueden ser importantes y determinantes en la respuesta terapéutica. Esta premisa es sustentada por reportes en los cuales se encuentra una acumulación de ácidos grasos aberrantes acumulados en la enfermedad de Crohn y unos mejores resultados terapéuticos se pueden conseguir con dietas bajas en grasas y ácidos grasos modificados. La desnutrición y pérdida de peso ha sido reportada en todos los estadios de la enfermedad de Crohn antes del diagnóstico. El uso de dietas suplementarias enterales después de inducir la remisión de la enfermedad de Crohn se ha asociado con una mejoría del crecimiento lineal en niños y una prolongada remisión. Constituyentes específicos de la dieta pueden ayudar a la reparación y protección de la mucosa. En otros estudios recientes el butirato fue reportado como agente que disminuye la expresión inflamatoria de las citoquinas por la inhibición del factor NFKB en la enfermedad de Crohn y en la colitis ulcerosa. En un futuro, estos y otros elementos que incluyen pre- y probióticos, ácidos grasos de cadena corta y factores de crecimiento pueden jugar un papel importante como una fórmula específica
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en la enfermedad de Crohn. Con respecto al avance de las terapias inmunomoduladoras, las dietas enterales pueden ser sencillas. Sin embargo, estas dietas pueden ofrecer un seguro e ideal modo de entregar nutrientes inmunomoduladores directos al tracto gastrointestinal. Dieta de eliminación: es el método básico a elegir en el tratamiento. Consiste en quitar alimentos que producen alergia. Se ha visto como alimentos a suprimir el trigo y los productos lácteos. También es mejor comprobar reacción de IgE e IgG4. La dieta debe ser rica en hidratos complejos y fibra (no trigo). En la dieta se deben incluir los siguientes elementos nutricionales: vitaminas y minerales con el fin de corregir las deficiencias nutricionales: –– Zinc: se utiliza sobre todo sulfato de zinc, a veces citrato. En ocasiones hay que administrarlo en inyección. –– Magnesio: citrato o aspartato. Se debe tener cuidado con su efecto laxante. –– Hierro: aportar vitamina C y oligoelementos. Si se administra solo, pueden aumentar las infecciones por su afinidad con el Escherichia coli. –– Calcio: atención sobre todo en los tratamientos con corticoides. –– Potasio: tomar plátano y fruta en general. –– Vitamina A: jugos de zanahoria. Su aporte mejora las células de las mucosas. –– Vitamina D. –– Vitamina E. Dar suplementos. –– Vitamina K. Administrar alfalfa. –– Ácido fólico. Jugos de hojas verdes. –– Vitamina B12. En ocasiones hay que inyectarla. –– Vitamina C. –– Micronutrientes: cobre, niacina. La nutrición parenteral y la enteral con dieta elemental o polimérica son útiles en los casos de enfermedad de Crohn con estenosis, fístulas o malnutrición. En los pacientes con crisis graves de agudización a veces es necesario mantener el estado nutricional a base de nutrición parenteral total que está indicado en los pacientes con diarreas o sangramiento intenso, hipoproteinemia, inflamación severa o ambos en los que se puede asumir que la absorción intestinal está disminuida y en los que no se logre una recuperación nutricional usando la vía enteral. Tratamiento medicamentoso Antinflamatorios: aminosalicilato. La sulfasalazina está compuesta por sulfapiridina enlazada al ácido 5-aminosalisílico (5-AAS) por un enlace AZO. Se
absorbe mal en el tracto gastrointestinal superior y es escindida por las azorreductoras de las bacterias del colon en 5-AAS (mesalamina) y sulfapiridina. La parte 5-AAS del producto parece ser el componente antinflamatorio activo de la sulfasalazina, mientras que la sulfapiridina, que es la responsable de la mayor parte de la toxicidad del medicamento, actúa sobre todo como transportadora del 5-AAS para impedir su absorción en la parte proximal del intestino delgado y permitir su llegada al colon. Aunque no se define ningún mecanismo específico de acción de la sulfasalazina y el 5-AAS, son numerosas sus propiedades antinflamatorias con actividad potencial en la enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha prestado particular atención a la cascada de mediadores inflamatorios del ácido araquidónico, en los que el 5-AAS y la sulfasalazina tienen numerosos efectos sobre la síntesis de las prostaglandinas y el tromboxano, la vía de la lipoxigenasa y la inhibición de la sintetasa del factor activador de las plaquetas. Otros mecanismos de acción de los aminosalicilatos son: la inhibición de la producción de radicales libres de oxígeno, la inhibición de la producción de interleuquina, altera la función de leucocitos y monocitos y reduce la producción de inmunoglobulinas por las células plasmáticas. Recientemente se ha encontrado que la sulfasalazina inhibe el factor de necrosis tisular β (NFk β) (Tabla 124.12). En dosis de 4 a 6 g por día la sulfasalazina consigue una mejoría o la remisión de la enfermedad de Crohn leve a moderada en cerca de 70 % de estos pacientes entre 6 y 12 semanas. Tabla 124.12. Mecanismo de acción de los aminosalicilatos 5- Aminosalicilatos Sulfasalazina Sulfapiridina+ 5 ASA 5- aminosalicílico ( 5-ASA ) Olsalazina 5-ASA + 5 ASA Balsalazida molécula inerte+ 5 ASA Mecanismos de acción: - Inhiben vía del ácido araquidónico --- PG, tromboxanos y leucotrienos - Secuestro de los metabolitos del oxígeno reactivo (radicales libres de oxígeno) - Inhiben y modulan la función de leucocitos (granulocitos) - Inhiben el factor de activación plaquetaria - Inhiben síntesis de IL 1 y FNT-α - Inhiben la degradación de mastocitos ASA: ácido acetilsalicílico PG: prostaglandinas FNT-α: factor de necrosis tumoral alfa
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A pesar de la eficacia de esta droga, existe una alta incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, los cuales ocurren en 45 % de los pacientes limitando su uso. Su empleo tiene 2 limitantes: la dosis requerida y produce intolerancia gástrica importante en alrededor del 30 % de los pacientes, lo que a veces obliga a suspender el tratamiento. Se recomienda usar dosis graduales crecientes y administrar el medicamento con alimentos. La otra limitante ocurre por el grupo sulfa, que se absorbe rápidamente y es responsable de frecuentes reacciones alérgicas, que limitan continuar el tratamiento. En ocasiones se puede presentar depresión medular. Otra acción reversible ocurre sobre la morfología y movilidad de los espermatozoides, pueden actuar sobre los folatos por lo que se recomienda administrarlos con cuidado para evitar complicaciones. En los adultos tratados con la sulfapiridina tienen menor riesgo, de desarrollar cáncer colorrectal de 30 a 50 %, por lo que su papel activo en la terapia de mantenimiento no es tan solo por su pequeño efecto antinflamatorio sino por su posible función anticarcinogénica. Debido a esto en las dos últimas décadas, se hace el principal esfuerzo para encontrar alternativas y liberar adecuadamente el 5-AAS. Esto se consigue con el revestimiento de la molécula con polímeros acrílicos que dependen del pH para su liberación o por el contrario la unión del 5-AAS a otras moléculas transportadoras con menos efectos adversos o inactivas desde el punto de vista farmacológico. Esto permite su liberación en el yeyuno alto o en el íleo terminal. Estas drogas provocan reacciones indeseables durante el embarazo y la lactancia. La incidencia de efectos adversos en los diferentes estudios fue más significativo y más frecuente con 5 sulfasalazina que con 5-AAS. Esta diferencia no se encuentra en el mantenimiento de la remisión y sugiere que estos pacientes pueden tolerar sulfasalazina con baja dosis. El 5-AAS tiene importancia en el mantenimiento de la remisión. La mesalazina ha sido efectiva en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de leve a moderada, pero ha fallado en el mantenimiento de la remisión. El papel en la prevención de las recaídas posoperatorias fue recientemente refutado y la discusión sigue aún abierta. La mesalazina ha sido estudiada en la prevención de las recaídas posquirúrgicas por diversos investigadores del tema, quienes encuentran una reducción de las recaídas de 41 a 18 % desde el punto de vista clínico y endoscópicamente de 85 a 52 % en un seguimiento de dos años. McLeod y colaboradores tratan 163 pacientes
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con recesión quirúrgica por enfermedad de Crohn con 3 g diarios. Después de un seguimiento de 3 años, el 31 % de los pacientes que reciben mesalazina tienen una recurrencia clínica comparado con el 41 % del grupo control. Brignola y colaboradores tratan 87 pacientes después de la resección intestinal por complicación de enfermedad de Crohn con 3 g/día de pentasa o placebo por un año, la frecuencia de severa recurrencia endoscópica fue de 24 % en el grupo de la mezalacina y 56 % en el grupo placebo, pero la tasa de recurrencia con síntomas clínicos fue similar. Otros han publicado un estudio (aleaotrio), doble ciego, placebo con mesalazina 4 g/día en la prevención de la recurrencia clínica en el posoperatorio por enfermedad de Crohn. Un total de 318 pacientes se estudiaron. La mesalazina falla en la mejoría de la remisión después de 18 meses de tratamiento. La significación estadística se alcanza únicamente en el subgrupo de enfermedad confinada al íleon terminal. Debido a que la mejoría en la rata de recurrencia es pequeña, se dificulta recomendar la mesalazina en el contexto de un paciente posquirúrgico por enfermedad de Crohn, pues aunque es un fármaco muy seguro el costo por su uso rutinario puede ser considerable. La mesalazina se presenta también en forma de enemas a retener y en supositorios. Los enemas por lo regular pueden alcanzar la altura del ángulo esplénico del colon son más efectivas en las colitis ulcerosa aunque en la enfermedad de Crohn también se logra mejoría, en las localizaciones del colon izquierdo. Las dosis empleadas en los enemas a retener son de 4 g/día durante 3 a 4 semanas, es más útil aplicarlos con el enfermo acostado del lado izquierdo para facilitar que el medicamento progrese más fácilmente por el trayecto de este segmento. Es susceptible también como tratamiento de seguimiento cada 48 o 72 h. Corticosteroides: son las sustancias más utilizadas en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave. Su principal indicación es en las crisis graves y moderadas de la enfermedad de Crohn. Se recomiendan también en los casos de crisis de poca intensidad en las que no se ha tenido una respuesta favorable con los aminosalicilatos. El uso de los corticosteroides en los pacientes con enfermedad de Crohn, el 35 % pueden llegar a ser cortico-dependientes y 20 % corticorresistentes. Los más usados son la prednisona, la metilprednisolona, (por vía oral o intravenosa) y la budesonida, disponible por vía oral y en enemas de acción local. Los corticosteroides sistémicos son muy efectivos, tanto en enfermedad de Crohn como en colitis ulcerosa, para controlar la enfermedad activa, pues inducen la remi-
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sión en 60 a 90 % de los casos, pero no son capaces de lograr una remisión histológica. Las dosis recomendables son de 40 a 60 mg de prednisona por vía oral de acuerdo con la intensidad de la patología del paciente. Con este tratamiento se debe lograr una respuesta del 80 % en los casos leves y moderados, los cuales deben presentar una respuesta favorable dentro de unas 2 o 4 semanas, pudiendo comenzar a reducir esta dosis lentamente, en el orden de 5 mg cada semana hasta llegar a 20 mg diarios, y seguir de 2,5 mg cada semana hasta suspenderla. En algunos casos se presenta recaída al tratamiento indicado en un porcentaje del 15 % en las formas leves o moderadas a las 4 semanas de tratamiento. Otro grupo responde bien al inicio del tratamiento pero hace una recaída al reducir la dosis inicial a 20 mg por día (menos de 3 meses). A pesar de su amplia utilización, aún no se conoce por completo cuál es el mecanismo de acción de los corticosteroides y es probable que sea multifactorial. Se describe que estos disminuyen la producción de eicosanoides por inhibición de la fosfolipasa, lo que impide la liberación del ácido araquidónico de las membranas. Además, los esteroides inhiben la función del NFk β, lo que disminuye la liberación de citoquinas inflamatorias, IL 1 e IL 2 (interleuquina 1 e interleuquina 2). Los efectos celulares directos de los esteroides son: una menor función fagocitaria de los neutrófilos y una menor adherencia y quimiotaxis de los eosinófilos, los monocitos y los neutrófilos. (Tabla 124.13). Tabla. 124.13. Mecanismo de acción de los corticosteroides Mecanismo de acción - Inhibidores potentes de la liberación de ácido araquidónico en membranas celulares y reducción de producción de leucotrienos - Inhibidores de producción de IL1, IL 2, IL 6, FNT por células inmunes - Disminuyen la proliferación de los linfocitos T - Menor expresión de moléculas de adherencia por células endoteliales - Disminuyen la permeabilidad vascular - Inhibidores del factor activador de plaquetas FNT-α: factor de necrosis tumoral alfa IL: interleuquina.
Además, los esteroides disminuyen la diarrea de la enfermedad inflamatoria intestinal al mejorar la absorción de sodio y agua. Dos de los estudios cooperativos, el americano (NCCDS) y el europeo (ECCDS) demuestran definitivamente la eficacia de los glucocorticoides, especialmente en la forma grave de la enfermedad de Crohn. Mejor aún, buenos resultados han sido obteni-
dos cuando se inicia el tratamiento con 1mg/kg/día de prednisona, administrado por 3 a 7 semanas y que se va disminuyendo de 5 a 10 mg cada 10 días hasta suspenderlo. Este esquema induce a una remisión clínica en más del 90 % de los pacientes. Su empleo se debe evaluar de manera cuidadosa y de forma individual por sus efectos secundarios, entre los que se encuentran la alteración del crecimiento y la osteoporosis. El uso de corticosteroides clásicos se asocia con una mayor prevalencia de estos efectos indeseables, que son menores con las nuevas formulaciones del tipo de la budesonida y el dipropionato de beclometasona los cuales tienen la particularidad de que son captados rápidamente por el tejido mucoso y que tienen menos efectos adversos debido a su rápida inactivación por el hígado. Esto hace que sean muy utilizados. Budesonida: es un corticosteroide no alogenado, que presenta una alta afinidad por los receptores de cortisol, pero tiene una baja disponibilidad debido a su desintegración metabólica rápida por el hígado. Esta formulación libera un componente químico activo en el íleon terminal y ciego donde ejerce su acción terapéutica, por tanto está diseñado para actuar en las localizaciones de la enfermedad de Crohn del íleon y por tanto en el íleo colitis derecha. La dosis que se indica es de 9 mg diarios durante 8 a 12 semanas, como dosis de mantenimiento de 3 a 6 mg. Se reporta que es capaz de prolongar las remisiones hasta durante un año. También se ha utilizado en pacientes con enfermedad de Crohn activa con buenos resultados clínicos. Estos datos se confirman por Campieri y colaboradores, los cuales utilizan 9 mg de budesonida o 40 mg de prednisolona en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn de leve a moderada. Después de 6 semanas de tratamiento la remisión ocurre en 60 % de los pacientes tratados con budesonida y los tratados con prednisolona fueron de 42 %. En cuanto a la terapia de manteminiento no se recomiendan aún estos fármacos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Cortot y colaboradores han utilizado la budesonida en pacientes esteroide-dependientes con efectos sistémicos. Debido a esto, la introducción de la budesonida en estos pacientes disminuye los efectos adversos dependientes de esteroides y ha mantenido la remisión. Antibióticos: existen varias revisiones recientes sobre la eficacia de los antibióticos en la enfermedad de Crohn. La posible implicación del Mycobacterium paratuberculosis en la génesis de la enfermedad de Crohn y el uso de algunos regímenes antituberculosos que han tenido éxito en algún momento da lugar a la
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noción de que si las combinaciones de antibióticos antituberculosos son beneficiosas, otra clase de antibióticos de amplio espectro también lo será. Se ha encontrado que antibióticos como la ciprofloxacina o el metronidazol solos o en combinación tienen una buena respuesta al tratamiento de las manifestaciones leves y de la enfermedad de Crohn, incluso en el cierre de las fístulas. Esto puede ser debido a que los anaerobios juegan un papel importante en la enfermedad perianal y en las fístulas; también hay evidencia de que la inflamación aguda tiene un componente bacteriano. Un problema diferente es la recurrencia de la enfermedad. Si la terapia es disminuida a largo plazo con antibióticos, puede ser una droga de elección que está libre de efectos adversos, actividad contra bacterias intra- y extracelulares y con un amplio espectro eficaz contra bacterias que ahora se sabe que participan en la inflamación como Escherichia coli y enterococos anaerobios formadores de fístulas. Indudablemente las lesiones pueden mejorar si la inflamación es reducida, si el edema es resuelto y si el antibiótico elimina las bacterias intramurales y previene el influjo de otras. Un efecto sinérgico de inmunosupresores y antibióticos puede ser complementario aunque no hay estudios formales. El metrodinazol (Tabletas de 250 mg) de 10 a 20 mg/kg, se compara con el placebo en la enfermedad de Crohn de moderada a severa y es más efectivo para ileocolitis y colitis más que en la ileitis aislada, aunque con ambas dosis no se pudo determinar un efecto de dosis respuesta. También se ha determinado que el uso de metronidazol por vía oral durante 3 meses a dosis de 20 mg/k/día puede prevenir la recurrencia de la enfermedad con pacientes que se remiten a cirugía como parte del tratamiento de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, también se describe la difícil tolerancia hacia el medicamento luego de la ingesta de dosis como esta. Del mismo modo pacientes con baja tolerancia al tratamiento con derivados del ácido 5 AAS se pueden ver beneficiados con el uso de metronidazol en dosis de 250 mg, 3 veces al día. El uso de ciprofloxacina (500 mg) (quinolona de segunda generación) ha ganado más terreno en el tratamiento de la enfermedad de Crohn que compromete el colon y el íleo. La dosis recomendada es de 1 g/día dividida en 2 dosis. Es una indicación útil en pacientes que no toleran el metronidazol. La rifaximina (Tabletas de 400 mg) es un antibiótico derivado de la rifomicina con un amplio espectro, que incluye grampositivos, gramnegativos, anaerobios y aeróbicos.
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Inmunomoduladores: la 6-mercaptopurina y azatioprina, son antimetabolitos los cuales alteran la síntesis de las purinas y la multiplicación celular. Se conocen hasta hace algo más de 50 años como sustancias con acción antineoplásica. Ambas tienen capacidad inmunosupresora por lo que se han aceptado como agentes terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal. El uso de los inmunomoduladores 6-mercaptopurina, aziatropina y metrotexate en la mayor parte de los casos, puede reducir el uso de los corticosteroides y suspenderlo en los que son corticodependientes. El uso de la 6-mercaptopurina y su pro-droga la aziatropina en la enfermedad inflamatoria intestinal se han incrementado en los últimos años. La aziatropina se convierte rápidamente en 6-mercaptopurina, la cual se metaboliza inmediatamente a sus metabolitos activos, los nucleótidos de 6-tioguanina. La vida media de 6-tioguanina en los eritrocitos es prolongada y requiere semanas a meses para alcanzar un estado estable. Este tiempo prolongado hasta el estado estable de 6-tioguanina puede ayudar a explicar la observación clínica de que se requiere un tratamiento prolongado (3 a 4 meses) con 6-mercaptopurina o aziatropina en la enfermedad inflamatoria intestinal antes de observar una buena respuesta terapéutica. Ambos fármacos actúan directamente contra los linfocitos T al inducir la apoptosis de las células T activadas. La farmacocinética de la aziatropina está sujeta a una importante variabilidad interindividual por un polimorfismo genético de la enzima tiopurina metiltransferasa. La actividad de esta enzima tiene una distribución trimodal en la población caucásica siendo alta (89 %), intermedia (11 %) o baja (0,3 %). Los sujetos con niveles bajos de tiopurina metiltransferasa, tienen niveles altos de 6-tioguanina y esto se asocia con un menor período de latencia de la aparición de efectos adversos como inmunosupresión y mielosupresión, y con toxicidad a largo plazo. Existen dos estrategias para identificar a los pacientes con deficiencia de tiopurina metiltransferasa, una es medir la actividad de la enzima en los eritrocitos y la otra es determinar las diversas mutaciones presentes en el ADN celular. Un estudio reciente sugiere que la incidencia de linfoma en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal es cuatro veces superior en los tratados con tiopurinas, pero a pesar de esto, en general, hay acuerdo en aceptar que el balance riesgo/beneficio apoya el uso de estas drogas en la enfermedad inflamatoria intestinal. No hay consenso en la duración del tratamiento, que siempre debe ser a largo plazo, pues se ha demostrado que la suspensión se asocia con recaídas.
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Sin embargo, ensayos controlados en la enfermedad de Crohn con 6-mercaptopurina (1,5 mg/kg/día) o aziatropina (1 a 3 mg/kg/día) apoyan las siguientes indicaciones para el tratamiento con 6 mercaptopurina o aziatropina: enfermedad de Crohn refractaria, enfermedad de Crohn fistulizante, dependiente de esteroides, mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn. La respuesta terapéutica parece requerir de plazos iguales o superiores a 17 semanas para la mayoría de los pacientes y se ha sugerido que una mayor dosis acumulativa de aziatropina puede resultar en una mayor probabilidad de respuesta a esta. Todavía hay que determinar cómo utilizar las dosis y si la inducción de leucopenia o el monitoreo terapéutico de los metabolitos de 6-tioguanina ofrecen medios mejorados para asegurar una respuesta a largo plazo. Los recuentos de leucocitos deben ser monitorizados con cuidado, al principio del tratamiento y a largo plazo, mínimo cada 3 meses debido al riesgo subyacente de neutropenia. La pancreatitis, de forma típica, se presenta varias semanas después de empezar el tratamiento, ocurre en 3 a 15 % de los casos y puede recurrir con la reintroducción de la aziatropina y la 6 mercaptopurina. Tampoco se ha observado un incremento en el riesgo de padecer neoplasia en estudios a largo plazo. En un reciente estudio se ha mostrado buena eficacia para el tratamiento con aziatropina sostenida al menos por 5 años con mínima toxicidad y sin mortalidad por sepsis atribuible a la neutropenia en un periodo de revisión a 30 años. Existen estudios que reportan que este tratamiento se puede usar en el embarazo aunque no existe un criterio unánime en esta situación. Metotrexate: es un fármaco efectivo en inducir y mantener la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn sin respuesta a aziatropina, pero se utiliza mucho menos que las tiopurinas, probablemente por su toxicidad. El metabolismo del metotrexate es complejo y hay estudios de investigación farmacogenética que han identificado diversos polimorfismos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal estableciendo que podría haber una relación entre el gen de la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa y el riesgo de efectos adversos. Se reporta que el metrotexate inhibe varias enzimas en la vía metabólica del ácido fólico mientras que sus efectos citotóxicos y antiproliferativos son debido a altas dosis de producto y producen inhibición de la dehidrofolatoreductasa con la consiguiente inhibición también del ADN, ARN y la síntesis de proteínas.
Su efecto antinflamatorio e inmunomodulador se consigue con bajas dosis debido a la inhibición de otra folato reductasa. Las bajas dosis utilizadas a largo plazo producen una acumulación de adenosina, un autacoide con efectos linfotóxico, antinflamatorio e inmunosupresor. Otros efectos incluyen bloqueo del receptor de IL 1, incremento en la producción de IL 2, decremento en la producción del receptor de esta última además de disminución de la quimiotaxis. Dos grandes estudios comparan metotrexate con placebo en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. En el primer estudio de 94 pacientes esteroides resistentes o esteroides dependientes quienes reciben metotrexate 25 mg por vía i.m. por semana con disminución de prednisona por 16 semanas, 39 % comienzan la remisión comparados con 19 % que toman placebo. Subsecuentemente metotrexate 15 mg por vía i.m., por semana durante 40 semanas mantiene una remisión de 65 % de 40 pacientes comparado con 39 % de pacientes que reciben placebo. Se ha recomendado utilizar el metotrexate en la enfermedad de Crohn corticodependiente y en la refractaria a otros tratamientos así como en subgrupos de pacientes (20 %) refractaria o con efectos secundarios a la aziatropina o 6-mercaptopurina. El potencial benéfico del metotrexate debe ser medido y controlado debido a sus efectos secundarios. El rash, las náuseas, la diarrea, la estomatitis y otros síntomas gastrointestinales no permiten su continuación en 5 % de los pacientes. Hay un riesgo incrementado de infecciones oportunistas incluyendo Herpes zoster y neumonía por Pneumocistis carinii pero no para enfermedades linfoproliferativas. El metotrexate es teratogénico, por esto se recomienda el embarazo hasta 6 meses después de haberla suspendido. La depresión medular ocurre en 20 % de los pacientes pero de manera usual es reversible reduciendo o retirando el metotrexate. Los hemogramas son necesarios semanalmente al inicio del tratamiento y posteriormente cada 2 meses. El uso concomitante de ácido fólico reduce la incidencia de citopenias, estomatitis y otros síntomas digestivos. La hepatoxicidad es muy rara en la enfermedad de Crohn, las aminotransferasas séricas deben ser chequeadas cada 1 o 2 meses. La biopsia hepática debe ser considerada después de una dosis acumulativa de 1,5 g. La neumonitis por hipersensibilidad es rara pero puede ser fatal. Ciclosporina A: en la actualidad tiene un uso restringido y se indica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal refractaria al tratamiento convencional de primera línea con nutrición enteral, esteroides, 5-ASA y los que no han respondido al tratamiento con
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aziatropina/6-mercaptopurina. Parece ser más efectiva en la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn, especialmente para cerrar fístulas refractarias. Una de sus principales indicaciones es evitar una colectomía urgente en enfermos con colitis ulcerosa refractaria severa, aunque en la mayoría de los casos sólo sirva para retrasar la cirugía. Este fármaco tiene una alta efectividad para inducir la remisión dentro de las 2-3 primeras semanas de tratamiento, pero deben monitorizarse los niveles séricos porque posee un estrecho rango terapéutico y los efectos adversos son frecuentes, siendo el principal la nefrotoxicidad. También puede ser hepatotóxica, aunque por lo general la colestasis revierte al suspender la medicación. Dentro de los mecanismos de acción propuestos se señala que esta altera la cascada inmunoinflamatoria actuando como un potente inhibidor de las respuestas mediadas por células T, aunque la ciclosporina A actúa sobre todo mediante la inhibición de la producción de IL 2 por parte de las células T-cooperadoras; también reduce el reclutamiento de células T citotóxicas y bloquea otras citoquinas, entre estas IL3, IL4, γ-interferón y el factor de necrosis tumoral. En comparación con la azatioprina, la 6-mercaptopurina y el metotrexate, la ciclosporina A comienza a actuar más rápido, por lo que se debe emplear en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal más graves o refractarias a otros tratamientos. La ciclosporina A ha sido eficaz en la inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn, comprobada por estudios aleatorios, controlados y con placebo. La rapidez de la eficacia clínica es observada entre 1 a 2 semanas; esto hace que sea una droga atractiva. Cuando es usada a altas dosis (7,6 mg/kg/día por vía oral) ha sido eficaz para la inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa, mientras que usada en dosis de 5 mg/kg/día no ha sido más eficaz que el placebo. Cuando es administrada en una dosis de 4 mg/kg/día por vía intravenosa, se observa una respuesta clínica adecuada en el cierre de fístulas siendo una buena alternativa en este tipo de pacientes. Se ha demostrado que la ciclosporina no tiene ninguna utilidad en el mantenimiento o en la prevención de una recaída en la enfermedad de Crohn. Se deben comprobar de manera regular las cantidades de ciclosporina en sangre; por lo general mediante radioinmunoensayo monoclonal se deben mantener cantidades mínimas en sangre de 200 a 800. La ciclosporina tiene una toxicidad potencial significativa y debe ser utilizada en centros experimentados en los que se pueda vigilar las cantidades en sangre. Efectos secundarios habituales son hipertensión, hiper-
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plasia gingival, hipertricosis, parestesias, temblores, cefaleas y anomalías electrolíticas. La nefrotoxicidad es una complicación importante que exige una reducción de la dosis o la supresión de la terapia si se produce un aumento significativo de la creatinina en el suero. No obstante, nuevas terapéuticas moduladoras de la respuesta immune (Tabla 124.14) han sido propuestas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, las cuales son más eficaces, con mejor farmacocinética y vigilancia que los actuales, a los cuales también se suman otros agentes de tipo neuroinmunomoduladores (anestésicos locales, heparina, etc.) están en la actual perspectiva de futuro prometedor de estas entidades. Otro inmunosupresor nuevo utilizado es el microfelato, que se recomienda en los pacientes sin respuesta o con intolerancia a la aziatropina. Tabla. 124.14. Nueva terapéutica moduladora de la respuesta inmune en la enfermedad de Crohn Agentes con accion inmunosupresora potente: - FK 506 - Rapamicina - Brequinar sódico - Ácido micofenólico - Discodermolide - Leflunomide - Deoxispergualina Moduladores de la activación de células T - Anticuerpos anti CD4 - Anticuerpos contra receptores de células T - Anticuerpos contra complejo de histocompatibilidad mayor tipo II
Tratamientos biológicos Las terapias biológicas en pacientes diagnosticados sin tratamiento previo evitan el uso de corticosteroides. Estas terapias producen curación de la mucosa y mejoran el crecimiento con adecuada masa ósea. Los niños con enfermedad de Crohn llegarían a la adultez con menos secuelas. Se agrupan en tres tipos: –– Inhibidores de citoquinas inflamatorias: anticuerpos anti-FNT-α: infliximab, adalimubab y certolizumab. –– Citoquinas antinflamatorias: IL-10, interferón. –– Inhibición selectiva de moléculas de adhesión: antiadhesinas leucocitarias: natalizumab (3-6 mg/kg en 2 infusiones. No se reportan estudios en niños). Inhibidores de citoquinas inflamatorias: Anticuerpos anti factor de necrosis tumoral (anti-FNT-α): de las diferentes citoquinas proinflamato-
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rias, el FNT-α es el que parece tener una mayor importancia en la activación y mantenimiento del proceso inflamatorio. Las diversas estrategias desarrolladas para interferir con los efectos biológicos del FNT-α incluyen: –– Bloquear su liberación. –– Neutralizar su acción a través de anticuerpos neutralizantes. Existen 3 tipos de anticuerpos monoclonales: –– A nti -FNT-α quiméricos como el infliximab. –– Humanizados como el CDP 571. –– Recombinante humano frente a la proteína de fusión a la porción Fc del receptor FNT-α, como el etarnecept. En el momento actual, las estrategias FNT-α, una citoquina que juega un papel importante en el mecanismo de inflamación hística de la enfermedad inflamatoria intestinal, son las más esperanzadoras y se puede afirmar que la introducción del infliximab ha cambiado el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Posee una afinidad elevada por los trímeros solubles y las formas transmembranas del FNT-α de los macrófagos y linfocitos T activados, produciendo una lisis de la célula a través del complemento; por lo tanto neutraliza tanto el FNT-α transmembrana como el soluble. Este anticuerpo monoclonal humano quimérico anti-FNT-α (IgG 1K) se ha utilizado inicialmente en el tratamiento de enfermedad de Crohn que no respondía a la terapéutica convencional. En la actualidad ha demostrado ser efectivo en la forma fistulizante y en las manifestaciones asociadas con la enfermedad de Crohn como pioderma gangrenoso, artritis, sacroileítis, epiescleritis, uveítis y también en la variante corticodependiente. En países europeos se ha recomendado para su uso en pacientes graves sin respuesta a otros tratamientos corticoides, inmunomoduladores o por intolerancia medicamentosa. Actualmente, está considerado como un medicamento de punta por la respuesta rápida favorable que se obtiene con su uso, mejorando los parámetros clínicos del paciente y las lesiones propias de la enfermedad. Todo esto redunda en la disminución de los índices hospitalarios, disminuyendo la estadía y facilitando al paciente una rápida recuperación de su salud. El esquema de administración de infliximab como terapia de inducción es utilizar una dosis de 3 infusiones intravenosa de 5 mg/kg en las semanas 0,2 y 6. Las tasas de respuesta son mejores si además se tratan con aziatropina o metotrexate desde el inicio. Para un
mejor rendimiento a largo plazo y evitar recaídas, se puede repetir la infusión cada 8 semanas. Esta terapia de mantenimiento logra disminuir la tasa de complicaciones, hospitalizaciones y cirugías. El anticuerpo quimérico anti-FNT-α, infliximab constituye una opción de tratamiento eficaz y seguro en los pacientes con enfermedad de Crohn activa, moderada a severa o refractaria al tratamiento médico convencional y en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante enterocutánea perianal o a la pared abdominal. En un ensayo clínico aleatorio con el objetivo de evaluar los beneficios de mantener el tratamiento con infliximab en los pacientes con enfermedad de Crohn activa, que responden a una única infusión de infliximab, se asignaron aleatoriamente 573 pacientes que recibieron 5 mg/kg por vía intravenosa de infliximab la semana 0. Después de evaluar la respuesta a la semana 2, los pacientes se asignan aleatoriamente a un grupo que recibe infusiones repetidas de placebo las semanas 2 y 6 y después cada 8 semanas hasta la semana 46 (grupo I) o al grupo de infusiones repetidas de 5 mg/kg de infliximab en las mismas semanas (grupo II), o 5 mg/kg de infliximab en las semanas 2 y 6 seguidas por 10 mg/kg (grupo III). La variable de respuesta fue el porcentaje de pacientes que responden a la semana 2 y que permanecen en remisión durante la semana 30. Al finalizar la investigación, alrededor de 60 % de los pacientes responden a la primera infusión dentro de las 2 primeras semanas. Durante la semana 30, 23 pacientes del grupo I de 110 (21 %) están en remisión, comparado con 44 de 113 (39 %) en el grupo II y 50 de 112 (45 %) en el grupo III. La conclusión de los investigadores es que el mantenimiento de infliximab es más eficaz que el placebo en los pacientes que han tenido una respuesta inicial positiva a una dosis de infliximab. Un factor benéfico adicional fue la posibilidad de reducir los corticoides habitualmente utilizados como modalidad central de tratamiento de la enfermedad. Los estudios sobre seguridad demuestran que se trata de un tratamiento con escasos efectos secundarios; sin embargo, el desarrollo de anticuerpos antiquiméricos (HACA) y de anticuerpos humanos antihumanos (HAHA) en pacientes sometidos a tratamiento con estos anticuerpos, justifica que la indicación de su uso se limite a las situaciones clínicas aprobadas en la actualidad. Está pendiente por determinar si el tratamiento concomitante con inmunomoduladores puede tener una respuesta clínica adecuada en la inmunogenicidad de los anticuerpos generados por el infliximab. Casi todas las reacciones adversas severas aparecen con mayor probabilidad a partir de la segunda infusión y abarcan desde reacciones locales relacionadas con la in-
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fusión hasta reacciones sistémicas de hipersensibilidad y complicaciones infecciosas que pueden presentarse de 5 a 30 % de los pacientes. Para prevenir los efectos adversos, antes de iniciar la infusión se pueden administrar en forma concomitante terapia inmunosupresora, para evitar la formación de anticuerpos antinfliximab, y profilaxis con hidrocortisona. Aunque el perfil de seguridad es bueno, puede tener efectos adversos como el aumento de infecciones oportunistas y tuberculosis. No se conoce el riesgo de linfoma, especialmente linfoma hepatoesplénico de células T, en pacientes tratados al mismo tiempo con aziatropina y siempre es importante monitorizar el tratamiento para obtener un equilibrio entre la supresión de la respuesta inmune y la inflamación intestinal, y el riesgo de infecciones y neoplasias. Los efectos colaterales del infliximab, se explican porque: la composición de este medicamento está constituida por dos fracciones, una humana y otra variable de origen murino, esta última es la que puede dar lugar a la aparición de anticuerpos antinfliximab en 30 %, cuando es usado en forma repetida y de 7 a 12 % en los tratamientos regulares cada 8 semanas. La aparición de los anticuerpos, hace menos efectiva la acción del medicamento y es responsable de reacciones alérgicas inmediatas, rash cutáneo, hipertensión arterial, broncoespasmos, que en los casos graves requiere tratamiento antialérgico. Por tanto se aconseja, realizar este tratamiento en un área hospitalaria con la garantía de poder resolver estas complicaciones. No se debe enviar a su casa un paciente de inmediato al terminar su tratamiento para garantizar la atención si se produce dicha reacción alérgica. Con menos frecuencia se han presentado reacciones tardías de 2 a 3 semanas después, las cuales responden rápidamente con el uso de corticoides. Con el fin de reducir las reacciones inmunes de infliximab se sugiere utilizar paralelamente inmunomoduladores del tipo aziatropina- 6-mercaptopurina o metotrexate. Es prudente utilizar 200 mg por vía intravenosa, de hidrocortisona previo a la infusión de este medicamento. CDP 571: es un anticuerpo monoclonal humanizado construido al transplantar las regiones determinantes de la complementaridad de un anticuerpo monoclonal FNT-α antihumano de ratón a un IGg 4 humano con cadenas ligeras k. Posee una elevada afinidad por las formas solubles del FNT-α a la que neutraliza; no fija el complemento ni ejerce su acción por citotoxicidad dependiente del anticuerpo produciendo un bloqueo puro del receptor.
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Etarnecept: es una proteína de fusión humana formada por dos receptores solubles FNT-P75 por cada molécula Fc que produce una inhibición competitiva de la unión de los trímeros solubles del FNT a su receptor. Adalimubab: anticuerpo humano, ha demostrado ser efectivo en la inducción y para mantener la remisión. Es una buena alternativa en pacientes sin respuesta a infliximab. Tiene un perfil de inmunogenicidad más reducido y la ventaja que se administra por vía subcutánea. Citoquinas antinflamatorias: Interleuquina 10: se trata específicamente de una citoquina contrarreguladora clave producida por células Th2. Tiene efectos directos sobre las células Th1, con reducción de la producción de IL 2 e interferón γ, y sobre los macrófagos activados, con limitación de la producción de IL-1, IL-6, IL-8, FNT-β, IL-12 y factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. Más aún, IL-10 parece tener un papel fundamental en la homeostasis de la inmunidad de la mucosa. Los ratones con insuficiencia de IL-10 padecen de enterocolitis. Por estas razones se considera que la IL-10 puede ser un fármaco terapéutico potencial en la enfermedad inflamatoria intestinal. En la enfermedad de Crohn leve-moderada 2 estudios multicéntricos controlados con placebo confirman su seguridad y tolerancia a la dosis de 4 y 8 mg/kg/día por vía subcutánea, consiguiendo 46 % de remisiones clínicas y 29 % de remisiones endoscópicas, frente a 27 y 0 % respectivamente en el grupo placebo. Quedan por establecer sin embargo, sus efectos secundarios a largo plazo, su eficacia en el mantenimiento de la remisión, el tiempo de administración y su papel en el tratamiento de la colitis ulcerosa. En los resultados preliminares de un estudio no controlado en el que se administran conjuntamente IL-10 y anticuerpos anti- FNT-α, la curación de la mucosa colónica se consigue rápidamente sin efectos secundarios. Faltan sin embargo estudios controlados que confirmen estos resultados. Interferón: se ha utilizado como una alternativa terapéutica reportándose en la mayoría de los casos mejoría clínica pero sin cambios desde el punto de vista endoscópico, en la enfermedad de Crohn. En la actualidad existen un grupo de medicamentos con acción moduladora de la respuesta inmune a partir de su acción sobre las citoquinas y como inmunoterapias, como se resumen en la tabla 124.15.
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Tabla. 124.15. Nuevos medicamentos moduladores de la respuesta inmune Inhibidores de la cascada de citoquinas: - Anticuerpos antirreceptor IL 1 - Receptores solubles de IL 1 - Anticuerpos antirreceptor de IL 2 - Toxinas o isotopos conjugados antirreceptores de IL 2 - Anticuerpos anti FNT-α - Receptores solubles de FNT-α Otras inmunoterapias posibles: - Epítopes de anticuerpos relacionados con moléculas de adhesión leucocitaria (anticuerpos anti CD18) - Vacuna de células T
Recientemente se han descrito otros inmunomodulares como: Talidomida: tiene efectos biológicos complejos incluyendo la estimulación de subpoblaciones de linfocitos T, y la inhibición de IL-12 y TNF α. Todavía no se conoce cuál de estos efectos es responsable de la eficacia terapéutica en varias enfermedades mediadas por linfocitos T. Estudios controlados han reportado que la talidomida puede ser efectiva en la enfermedad esteroide refractaria de Crohn; estos datos se tienen que confirmar. Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE4): los eicosanoides (tromboxano A2, leucotrienos y PAF) son producidos a una tasa incrementada por la mucosa intestinal inflamada y se considera que tienen efectos proinflamatorios. En varios modelos animales, compuestos que inhiben estos eicosanoides proinflamatorios fueron protectores, pero la eficacia clínica ha sido decepcionante. Los inhibidores PDE4 tienen efectos antiinflamatorios, pero la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias es relativamente débil, y los efectos colaterales gastrointestinales son comunes. Receptor perixosomal proliferactivo activado (PPAR): nuevas y pequeñas moléculas promisorias para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal incluyen actividades de PPAR, las cuales resultan en la inhibición de caminos de transducción de señal que son importantes para la producción proinflamatoria de citoquina. Además, pequeñas moléculas que directamente interfieren con los caminos de NFkB, JNK, y MAPK tienen efectos promisorios en modelos animales. Uno de estos componentes podría tener una eficacia terapéutica importante en la enfermedad de Crohn severa. Esto puede anunciar una clase emergente de nuevas y pequeñas moléculas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Oligoneuclótidos antisentido, alicaforsen (ISIS2302): los potenciales efectos secundarios y la acción inespecífica de los inhibidores de los factores de transcripción utilizados hasta la actualidad llevan a la búsqueda de fármacos que actúen de modo distinto en la vía de la síntesis proteica relacionada de forma específica con el proceso de inflamación. Una de estas estrategias que proporciona resultados significativos es el uso de oligodeoxinucleótidos (ODNs) antisentido. Estas son secuencias de ADN de cadena única complementarias de un ARNm. En teoría los ODNs antisentido, por medio de un apareamiento de base complementario se unen de una forma específica a un determinado ARNm bloqueando la síntesis de la proteína codificada por este. El ODNs antisentido para el ICAM1 humano ISIS2302 inhibe de forma selectiva la expresión de ICAM1 inducido por citoquinas en diversos tipos celulares in vivo e in vitro. En un reciente estudio los resultados sugieren que el ISIS2302 puede ser efectivo en la enfermedad de Crohn esteroide dependiente e induce una remisión de esta; inclusive como ahorrador de esteroides. Aún faltan estudios controlados para verificar la dosis adecuada y limitar su toxicidad. Inhibición selectiva de moléculas de adhesión: Antiadhesinas leucocitarias: atalizumab (de 3 a 6 mg/ kg en 2 infusiones). No se reportan estudios en niños. Actúan bloqueando moléculas necesarias en la interacción de célula -célula o de célula-sustancia extracelular. El bloqueo de las moléculas de adhesión implicadas en el reclutamiento de leucocitos circulantes ha abierto un nuevo campo en el tratamiento de la inflamación. En pacientes con enfermedad de Crohn se ha observado que el tratamiento con un antisentido que se une al RNA mensajero de ICAM-1 reduce la expresión de ICAM-1 en la mucosa intestinal y disminuye la necesidad de esteroides para el control de la enfermedad. Los resultados preliminares de otro estudio en pacientes con enfermedad de Crohn, con un anticuerpo que bloquea las integrinas α -4 demuestran que este anticuerpo induce un significativo descenso del índice de actividad de la enfermedad y que la proporción de pacientes que alcanzan la remisión tras las 2 semanas de tratamiento es muy superior en el grupo tratado con anti-α-4 que en el grupo control. Probióticos: la ingestión de bacterias probióticas tiene el potencial para estabilizar la barrera inmunológica en la mucosa intestinal y reduce la generación de citoquinas proinflamatorias locales. Hay evidencias del papel de una microflora aberrante en la enfermedad inflamatoria intestinal; sin embargo estos conceptos son derivados de modelos experimentales. La limitada
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disponibilidad de datos controlados en la enfermedad inflamatoria intestinal humana requiere más investigaciones en los efectos de cepas probióticas específicas en las distintas formas de enfermedad intestinal y sus complicaciones. Mientras que muchos pacientes pueden usar probióticos, no existe evidencia de que sean eficaces en la enfermedad inflamatoria intestinal. Hay unos pocos estudios que sugieren que Escherichia coli Nissle 1917 no es inferior a 5-ASA, pero en estos estudios las tasas de respuesta fueron bajas. VSL#3, que es una combinación de ocho probióticos, ha demostrado reducir los empujes de pouchitis (procedimiento de pouch posíleoanal para colitis ulcerosa) en tres estudios italianos. En fin, el tratamiento de la enfermedad de Crohn incluye la siguiente secuencia de medicamentos: la sulfasalazina y los 5-AAS más recientes son importantes para el tratamiento de la enfermedad leve a moderada, mientras que los glucocorticoides siguen siendo la terapia más adecuada en la mayoría de los pacientes con una enfermedad de moderada a severa. La toxicidad asociada a una terapia esteroidea a largo plazo, en combinación con su ineficacia como medicación de mantenimiento, han llevado al creciente empleo de inmunomoduladores como aziatropina y 6-mercaptopurina, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal dependientes de esteroides o resistentes a su acción. El infliximab es una nueva alternativa terapéutica para la enfermedad de Crohn activa y fístulizante; la ciclosporina es un método alternativo en pacientes con enfermedad de Crohn grave y fístulas que no responden al tratamiento. Por último se ha dado mucha importancia al papel de las bacterias en la enfermedad inflamatoria intestinal es por esto que con el uso de antibióticos de amplio espectro como el metronidazol y la ciprofloxacina se han obtenido buenos resultados en la enfermedad de Crohn leve a moderada y en la enfermedad fístulizante. Aunque se han efectuado muchos progresos en el manejo de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn no se ha desarrollado ningún tratamiento innovador a excepción del infliximab y los probióticos que parecen ser los agentes biológicos más prometedores que se han investigado en ensayos clínicos. Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn Más de 75 % de los pacientes han de ser operados a los 20 años de iniciados los síntomas y 90 % a los 30 años. Los pacientes cuya enfermedad comienza en el íleon terminal y el colon son los que presentan más indicaciones quirúrgicas. La indicación más frecuente
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de cirugía en la enfermedad de Crohn del intestino delgado es la obstrucción intestinal debido a fibrosis y estenosis. Los métodos quirúrgicos para tratar una enfermedad de Crohn del intestino delgado con obstrucción son la derivación intestinal, la resección del segmento enfermo y la estenosoplastia. Se define la recidiva posquirúrgica como la vuelta de los síntomas, con dolor, fiebre, diarrea y pérdida de peso; casi 20 % la sufren a los dos años; 30 % a los tres años y cerca de 50 % a los 5 años. También parece que son predecibles en su mayoría las recidivas quirúrgicas, según el sitio de la afección intestinal. Se ha observado que la enfermedad de Crohn ileocólica tiene una tasa de recidiva de 53 %, la del intestino delgado de 46 % y la colorrectal de 40 %. En cuanto al tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Crohn en el colon y el recto la mayoría de las indicaciones son por falta de respuesta médica, enfermedad fulminante o lesiones anorrectales. Tratamiento de la enfermedad de Crohn con afección perianal En los pacientes sintomáticos cuando existe enfermedad perianal se debe asociar el tratamiento sistémico o tópico específico. Los corticoides sistémicos se pueden utilizar como tratamiento de la enfermedad de Crohn activa pero no están indicados como única opción en el tratamiento de la enfermedad perianal. Aunque no existe evidencia de que produzcan ninguna complicación fistulizante de la enfermedad de Crohn, por sus efectos sobre la cicatrización de los tejidos podrían aumentar el riesgo de complicaciones, formación de más fístulas o ambas. Por el contrario, los corticoides tópicos (triamcinolona, metilprednisolona) se pueden usar en la enfermedad activa del recto distal o del canal anal. Otros glucocorticoides de acción tópica como la budesonida no se han evaluado en esta indicación. Los antibióticos son útiles en el tratamiento de la enfermedad perianal, aunque solo se han valorado en estudios no controlados. El primero a utilizar es el metronidazol, a dosis entre 1 000 y 1 500 mg/día y consigue al menos en la mitad de los pacientes con enfermedad perianal una curación o mejoría sintomática en las primeras 2 semanas de tratamiento, pero al suspenderlo la mayoría de las fístulas pueden ocurrir recidivas, por lo que son necesarios otros tratamientos de mantenimiento. Se deben vigilar los efectos secundarios del metronizadol como el sabor metálico, las náuseas, la glositis, y la neuropatía periférica sensorial que obliga
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a suspender el tratamiento. Los mismos resultados se han conseguido con la ciprofloxacina a dosis de 1 000 mg/día en monoterapia; pero cuando se asocia a metronidazol pueden llegar a cerrar transitoriamente hasta 65 % de las fístulas. Los efectos secundarios más importantes del ciprofloxacino son el dolor de cabeza, las náuseas, la diarrea y el rash cutáneo. A pesar de que el uso de metronidazol ciprofloxacino o ambos se basa en estudios no controlados, la ausencia de alternativas terapéuticas y la percepción clínica de ser tratamientos seguros, hace que sea un tratamiento de uso rutinario en la enfermedad perianal, pero la recidiva precoz de las fístulas tras suspender el antibiótico motiva que se combine con fármacos inmunosupresores. Recientemente se ha comunicado una mayor eficacia en el mantenimiento de las fístulas cerradas cuando se combinan los antibióticos con la aziatropina. La aziatropina y la 6-mercaptopurina han demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad perianal. El cierre de las fístulas se ha observado en 50 % de los pacientes tratados con aziatropina y la 6-mercaptopurina -14. La eficacia de la aziatropina y la 6-mercaptopurina es dosis dependiente y los mejores resultados se alcanzan con dosis de aziatropina de 2,0 a 3,0 mg/kg/día, y con 1,5 mg/kg/día de 6-mercaptopurina. Además se debe mantener el tratamiento con estos inmunosupresores al menos de 3 a 6 meses. La edad por encima de 40 años y la enfermedad perianal de corta evolución se relacionan con una mejor respuesta al tratamiento. En los pacientes tratados con aziatropina y la 6-mercaptopurina se debe monitorizar el recuento leucocitario y las transaminasas. Los efectos secundarios más importantes son la leucopenia, las reacciones alérgicas, las infecciones, la pancreatitis, y la hepatitis tóxica. La aziatropina y la 6-mercaptopurina se deben utilizar en los pacientes que no responden al tratamiento de antibióticos combinados, que presentan una recidiva precoz o fístulas complejas. Se ha utilizado la ciclosporina en infusión continua a dosis de 4 mg/kg/día en pacientes que no responden a los corticoides, metronidazol, aziatropina o 6-mercaptopurina. Las tasas de respuesta son del 83 % a la semana del tratamiento y la frecuencia de recidiva después del cese de la ciclosporina oral de 82 %. Los efectos secundarios incluyen insuficiencia renal, hirsutismo, dolor de cabeza, hipertensión, hiperplasia gingival, hepatotoxicidad e infecciones. Estos datos sugieren que la ciclosporina intravenosa, es eficaz para la enfermedad de Crohn fistulizante como un puente rápido hacia el tratamiento de mantenimiento con aziatropina y la 6-mercaptopurina o metotrexate.
El tacrolimus puede ser útil en el tratamiento de enfermedad perianal a dosis de 0,20 mg/kg/día. Es un tratamiento seguro, siendo los efectos secundarios más importantes el dolor de cabeza, el insomnio, el temblor y la elevación de las cifras de creatinina, que son fácilmente controlables. La eficacia del infliximab en la enfermedad perianal refractaria que no responde al tratamiento convencional durante 3 meses ha sido demostrada. Los mejores resultados se obtienen con la dosis de 5 mg/kg de peso, 3 infusiones de inducción a las 0, 2 y 6 semanas, donde se alcanzan tasas de mejoría clínica por encima del 60 % y, se consigue el cierre completo de las fístulas en 55 % de los pacientes. Los efectos secundarios más importantes del infliximab son las infecciones oportunistas como las neumonías, sepsis, histoplasmosis, listeriosis, aspergilosis y la reactivación de tuberculosis. Por este motivo se recomienda realizar una adecuada anamnesis, radiografía de tórax y prueba de Mantoux antes de realizar el tratamiento con infliximab. Existe inmunogenicidad frente al infliximab, que trae como consecuencia la aparición de reacciones durante las infusiones y la pérdida progresiva de eficacia terapéutica en el tratamiento de mantenimiento, esta inmunogenicidad está relacionada con la aparición de anticuerpos antinfliximab (HACA), y aumenta con la utilización del infliximab de forma intermitente o a demanda. Para minimizar estos efectos secundarios se recomienda utilizar siempre el infliximab que concomita con inmunosupresores (aziatropina, 6-mercaptopurina y metotrexate). Por otro lado, conviene premedicar con un bolo de hidrocortisona de 200 mg o de metilprednisolona de 60 mg de inmediato antes de la administración de la infusión de infliximab para controlar la aparición de reacciones durante las infusiones y disminuir la incidencia de HACA. La combinación de exploración bajo anestesia con colocación de setón de drenaje junto con el infliximab se relaciona con una mayor eficacia y duración de la respuesta, además de evitar la aparición de abscesos perianales tras el cierre en falso del orificio fistuloso. Otros tratamientos médicos que se han utilizado son el metotrexate, la talidomida, el mofetil micofenolato, el oxígeno hiperbárico, el factor estimulador de las colonias de granulocitos, la dieta elemental y la nutrición parenteral, pero ninguno se puede recomendar actualmente en la rutina clínica habitual. Tratamiento quirúrgico de las fístulas simples y complejas A pesar de que ha aumentado la eficacia del tratamiento médico en la enfermedad perianal en muchas
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ocasiones hay que recurrir al tratamiento quirúrgico. La presencia de dolor perianal, tensión, enrojecimiento y fluctuación en un paciente con enfermedad perianal (absceso perianal) requiere que se realice drenaje quirúrgico lo antes posible con una simple incisión, siendo lo más conservador posible, y dejar un setón de drenaje en caso de detectar una fístula. Además se debe asociar simultáneamente metronizadol, ciprofloxacino o ambos. El tratamiento quirúrgico de las fístulas perianales depende de la existencia de proctitis, de la actividad inflamatoria intestinal asociada y de la localización y tipo de la fístula. Es importante controlar desde el punto de vista médico la enfermedad de Crohn intestinal incluso con terapias agresivas. En ausencia de proctitis activa se puede realizar fistulectomía, en las fístulas bajas simples (superficiales, transesfinterianas bajas e interesfinterianas bajas). En cambio cuando existe proctitis se prefiere la colocación de setón de drenaje a la fistulectomía1 (Fig. 124.16). Cuando las fístulas son complejas o altas y afectan al esfínter anal externo (Fig. 124.17), en presencia de proctitis se requiere realizar una cirugía conservadora para minimizar el riesgo de incontinencia, siendo una buena opción la colocación de setón de drenaje. Si las
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fístulas son complejas y no existe proctitis, la realización de un avance mucoso, con exéresis y drenaje del trayecto fistuloso es una buena alternativa. Se debe evitar la realización de ileostomía o colostomía temporal en la enfermedad perianal grave, dado que raramente se podrá restaurar el tránsito. Si es necesario habrá que recurrir a la proctectomía definitiva. Terapia celular en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal Actualmente, los objetivos del tratamiento son más ambiciosos e incluyen, entre otros, la cicatrización de las lesiones mucosas con la finalidad de disminuir la tasa de complicaciones y la necesidad de cirugía. Existe una proporción de pacientes que no responden a los tratamientos aprobados en la actualidad o que van a perder la respuesta a estos a lo largo del curso evolutivo de la enfermedad. En este subgrupo de pacientes, principalmente con enfermedad de Crohn, la imposibilidad de ofrecer una solución quirúrgica debido a la extensión y localización de las lesiones representa una necesidad de tratamiento no satisfecha mediante las opciones actualmente disponibles. Por este motivo, son necesarios nuevos enfoques terapéuticos que, en
Fig. 124.16. Algoritmo de actuación en la enfermedad fistulosa perianal simple. AZA + 6-MCP: aziatropina + 6 mercaptopurina.
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Fig. 124.17. Algoritmo de actuación en la enfermedad fistulosa perianal compleja. AZA + 6-MCP: aziatropina + 6 mercaptopurina.
condiciones ideales, deben poder alterar el curso natural de la enfermedad. La terapia celular, en un intento de restablecer el sistema inmunológico está revolucionando la perspectiva de tratamiento para los pacientes con enfermedad de Crohn en los que la terapia convencional no ha sido eficaz y a los cuales no se les puede ofrecer una alternativa válida de tratamiento quirúrgico. Este tipo de terapias no son aplicables en la actualidad a la colitis ulcerosa, puesto que en caso de refractariedad al tratamiento médico se puede recurrir a la cirugía como alternativa terapéutica. Las propiedades biológicas de las células madre y su capacidad de autorrenovación y regeneración de tejidos, junto con su capacidad inmunomoduladora, han suscitado un enorme interés para el tratamiento de enfermedades graves inmunológicamente mediadas, incluyendo la enfermedad de Crohn. La terapia celular se divide en dos áreas diferentes: la terapia con células madre y las terapias con células inmunes tolerogénicas como, por ejemplo, las células dendríticas. Terapia con células madre: las células madre son células indiferenciadas que, a través de la replicación, tienen la capacidad tanto de autorrenovación como de diferenciación en células maduras especializadas. En términos generales, existen dos tipos de células
madre: las células madre embrionarias y las células madre adultas. Estas últimas se encuentran en todos los tejidos del organismo y funcionan como un reservorio para sustituir las células dañadas. En la médula ósea coexisten dos tipos de células madre, las células madre hematopoyéticas y las células madre mesenquimales, que forman parte de la matriz estructural de la médula ósea, contribuyen a la hematopoyesis y tienen la capacidad de diferenciarse en varias estirpes celulares. El fundamento del trasplante con células madre hematopoyéticas consiste en el restablecimiento del sistema inmunológico tras la administración de una quimioterapia, que elimina los linfocitos T autorreactivos y las células memoria, para crear una nueva estirpe de linfocitos tolerantes. El reporte de casos anecdóticos en pacientes con enfermedad de Crohn que presentaban una remisión sostenida de su enfermedad, tras ser sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas por un proceso neoplásico, sugirió que esta podría ser una terapia eficaz para un subgrupo seleccionado de pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. En 1993 se reporta el primer caso de un paciente con enfermedad de Crohn sometido a un trasplante alogéni-
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co de células madre hematopoyéticas por un linfoma, en el que se consigue una remisión muy prolongada de su enfermedad de Crohn. El trasplante de células madre puede ser alogénico (las células provienen de otro individuo, consanguíneo o no) o antólogo (las células provienen del mismo individuo). Teóricamente, el trasplante alogénico debe estar asociado a una mayor probabilidad de curación, puesto que se produce una reacción de injerto contra huésped, que elimina las presuntas células T causantes de la enfermedad que podrían haber sobrevivido a la fase de acondicionamiento. Hasta la fecha se han reportado dos series de pacientes con enfermedad de Crohn tratados con trasplante autólogo de células madre como indicación primaria para la enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas ofrece resultados prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Crohn refractaria, este sigue siendo un tratamiento experimental no exento de posibles complicaciones que deja esta opción como alternativa para un número considerablemente reducido de pacientes, en los que la enfermedad no es susceptible de ser controlada mediante resección quirúrgica. Recientemente, en el seno de la terapia celular basada en el uso de células madre y con un enfoque menos agresivo, se está aplicando el trasplante (autólogo o alogénico) de células madre mesenquimales para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn. Las células mesenquimales se pueden obtener de cualquier tejido conectivo, incluyendo la médula ósea y el tejido adiposo. Estas células se caracterizan por poseer un fenotipo no inmunogénico y, por lo tanto, su uso en trasplantes alogénico podría no requerir de inmunosupresión previa. Las células mesenquimales ejercen importantes funciones inmunomoduladoras, siendo capaces de regular la respuesta inmune innata, que juega un papel clave en la patogénesis de la enfermedad de Crohn. En particular, las células mesenquimales inhiben la diferenciación de las células dendríticas, la activación de células T, la proliferación de células B y la quimiotaxis. Uno de los posibles riesgos del trasplante con células mesenquimales es la diferenciación ectópica de estas células, que puede formar tipos celulares no deseados, así como la posibilidad del crecimiento de tumores. Terapias con células inmunes tolerogénicas: el éxito de las terapias basadas en el trasplante de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ha llevado a considerar el potencial terapéutico que podría tener la administración de poblaciones seleccionadas de células inmunes para alterar el curso natural de la enfermedad.
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Estos incluyen la administración de células T reguladoras (Treg) y células dendríticas tolerogénicas. Las células Treg son fundamentales para la prevención de la autoinmunidad y el mantenimiento de la autotolerancia, y existe una fuerte evidencia de su efecto protector en modelos múrrinos de autoinmunidad. Una alternativa al tratamiento con células Treg sería la administración de células dendríticas tolerogénicas. Estas pueden generarse in vitro con la utilización de vitamina D, dexametasona, péptido intestinal vaso activo o IL-10. Tras el trasplante autólogo de células madre en la enfermedad de Crohn pueden producirse recidivas de la enfermedad; por lo tanto, esta terapia no debe considerarse curativa, sino más bien como un tratamiento con capacidad para modificar la historia natural de la enfermedad. Granulocitoferesis o leucocitoferesis: el procedimiento (1 ciclo semanal durante 5 semanas) consiste en practicar una aféresis, mediante una extracción por vía venosa a un débito de 30mL/min , con un total de 1 800 mL de aféresis en 1 h, de modo que la sangre pasa por un circuito de acetato de celulosa, donde se le adhieren granulocitos que mantienen la respuesta a nivel de la mucosa. La sangre se devuelve al organismo por otro acceso venoso y, en 3 h, se repuebla con granulocitos nuevos. La reducción en el número de granulocitos y la inmunomodulación (inhibición de L-seletina, activación de integrina, producción de factor de crecimiento e inhibición de IL1) permite retardar la aparición de recaídas hasta dos años, así como disminuir las dosis de corticoides, según se ha observado en los pacientes adultos, aunque esta experiencia todavía es breve, ya que no alcanza los tres años y requiere mayor experiencia en niños. (Tabla 124.16). Tabla. 124.16. Granulocitoferesis o leucocitoferesis: procedimiento y mecanismo de acción Leucocitoferesis - Eliminación de leucocitos por filtros - Modulación de la respuesta inmune por reducción global del número de células T circulantes - Remisión a largo plazo del 88 % de los pacientes con enfermedad de Crohn - No respuesta en pacientes con enfermedad de Crohn con fistulas y estenosis
Pronóstico Aunque la remisión espontánea o un tratamiento médico pueden producir un intervalo asintomático prolongado, la enfermedad de Crohn establecida se cura excepcionalmente, y en lugar de esto se caracteriza por exacerbaciones intermitentes. En ausencia de
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
intervención quirúrgica, la enfermedad no se extiende nunca hacia nuevas áreas del intestino delgado más allá de su distribución inicial en el momento del diagnóstico inicial. Con un tratamiento médico sensato y, si es adecuado, con tratamiento quirúrgico, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn se encuentran bien y se adaptan con éxito. La mortalidad asociada a la enfermedad es muy baja y continúa descendiendo. El cáncer gastrointestinal, incluido el cáncer colorrectal e intestino delgado, es la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad de Crohn. Los pacientes con enfermedad de Crohn del intestino delgado tienen un aumento de riesgo de cáncer de intestino delgado, con continuidad del intestino y asimismo con asas derivadas. Además, dadas la misma extensión y duración de la enfermedad, los pacientes con enfermedad de Crohn del colon tienen un riesgo de cáncer colorrectal a largo plazo igual al de la colitis ulcerosa. Con el tiempo, aproximadamente un 70 % de los pacientes con enfermedad de Crohn requieren cirugía. Es probable que la enfermedad de Crohn recurra incluso tras la resección de todas las lesiones clínicamente manifiestas.
Bibliografía Baert, F., et al. (2010). Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn’s disease. Gastroenterology, 138,463-468. Barnich, N., et al. (2005). GRIM-19 interacts with nucleotide oligomerization domain 2 and serves as downstream effector of anti-bacterial function in intestinal epithelial cells. J Biol Chem, 280, 19021-19026. Braat, H., et al. (2006). A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 4,754-759. Brant, S.R., et al. (2003). MDR1 Ala893 polymorphism is associated with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet, 73, 1282-1292. Bret, Al., Brzezinsky, A. (2003). Enfermedad de Crohn. Secretos de la Gastroenterología. 2a.Ed. McGraw Hill; p. 327-335. Cario, E. (2005). Bacterial interactions with cells of the intestinal mucosa: Toll-like receptors and NOD2. Gut, 54, 1182-1193. Colombel, J.F., et al. (2010). Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med, 362, 1383-1395. Connor, S.J., et al. (2004). CCR2 expressing CD4+ T lymphocytes are preferentially recruited to the ileum in Crohn’s disease. Gut, 53, 1287-1294. D’Haens, G., et al. (2008). Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet, 371, 660-667. Farrell, R.J., et al. (2000). High multidrug resistance (P-glycoprotein 170) expression in inflammatory bowel disease patients who fail medical therapy. Gastroenterology, 118, 279-288. Fefferman, D.S., Farrell, R.J. (2005). Endoscopy in inflammatory bowel disease: indications, surveillance, and use in clinical practice. Clin Gastroenterol Hepatol, 3, 11-24.
Fellerman, K., et al. (2006). A chromosome 8 gene-cluster polymorphism with low human beta-defensin 2 gene copy number predisposes to Crohn’s disease in the colon. Am J Hum Genet, 79,439-448. Forrest, K., Symmons, D., Foster, P. (2004). Systematic review: is ingestion of paracetamol or non-steroidal anti-inflammatory drugs associated with exacerbations of inflammatory bowel disease? Aliment Pharmacol Ther, 20, 1035-1043. Fragoso, A.T., García, B.E., García, P.W., Trujillo, T.M.E., colab. (2002). Estudio epidemiológico de la enfermedad inflamatoria intestinal en niños y adolescentes cubanos (estudio multicéntrico). Rev Cubana Pediatr,74(3),195-202. Ghosh, S., et al. (2003). Natalizumab for active Crohn’s disease. N Engl J Med, 348, 24-32. Haller, D., et al. (2002). IKKβ and phosphatidylinositol 3-kinase/ Akt participate in non-pathogenic Gram-negative enteric bacteria-induced RelA phosphorylation and NF-κB activation in both primary and intestinal epithelial cell lines. J Biol Chem, 277, 38168-38178. Hanauer, S.B., Sandborn, W.J. (2007). European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. Gut, 56,161-163. Hanauer, S.B. (2009). Positioning biologic agents in the treatment of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis,15, 1570-1582. Hart, A.L., et al. (2005). Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 129, 50-65. Hisamatsu, T., et al. (2003). CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology, 124, 993-1000. Hoentjen, F., et al. (2005). STAT3 regulates NF-κB recruitment to the IL-12 p40 promoter in dendritic cells. Blood, 105, 689-696. Hommes, D.W., van Deventer, S.J. (2004). Endoscopy in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 126, 1561-1573. Hughes, L.E. (1992). Clinical classification of perianal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum, 35,928-932. Hugot, J.P., et al. (2001). Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature, 411, 599-603. Iwasaki, A. and Medzhitov, R. (2004). Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol, 5, 987-995. Jiménez, M.G., García , H.O. (1995). Seguimiento de 83 pacientes con enfermedad de Crohn durante 10 años en nuestro centro. Rev Cubana Cir, 34(1). Disponible en: www.infomed.sld.cu Katakura, K., et al. (2005).Toll-like receptor 9-induced type I IFN protects mice from experimental colitis. J Clin Invest, 115, 695-702. Kim, S.C., et al. (2005). Variable phenotypes of enterocolitis in interleukin 10-deficient mice monoassociated with two different commensal bacteria. Gastroenterology, 128, 891-906. Kobayashi, K.S., et al. (2005). Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract. Science, 307,731-734. Korzenik, J.R., Dieckgraefe, B.K. (2000). Is Crohn’s disease an immunodeficiency? A hypothesis suggesting possible early events in the pathogenesis of Crohn’s disease. Dig Dis Sci, 45, 1121-1129. Korzenik, J.R. et al. (2005). Sargramostim for active Crohn’s disease. N Engl J Med, 352, 2193-2201. Lala, S., et al. (2003). Crohn’s disease and the NOD2 gene: a role for Paneth cells. Gastroenterology, 125, 47-57. Lana, S.R., et al. (2006). Enfermedad de Crohn fistulosa perianal. Emergencias, 18,36-40.
Capítulo 124. Enfermedad de Crohn Lodes, M.J., et al. (2004). Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn’s disease. J Clin Invest, 113,1296-1306. Lugering, A., et al. (2001). Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active Crohn’s disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology, 121, 1145-1157. Maeda, S., et al. (2005). Nod2 mutation in Crohn’s disease potentiates NF-κB activity and IL-1β processing. Science, 307, 734-738. Mannon, P.J. et al. (2004). Anti-interleukin-12 antibody for active Crohn’s disease. N Engl J Med, 351, 2069-2079. Monteleone, G., et al. (2005), Interleukin-21 enhances T-helper cell type I signaling and interferon-γ production in Crohn’s disease. Gastroenterology, 128, 687-694. Mow, W.S., et al. (2004). Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn’s disease. Gastroenterology, 126, 414-424. Naser, S.A., et al. (2004). Culture of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from the blood of patients with Crohn’s disease. Lancet, 364, 1039-1044. Newman, B., Siminovitch, K.A. (2005). Recent advances in the genetics of inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol, 21, 401-407. Noble, C.L., et al. (2005) The contribution of OCTN1/2 variants within the IBD5 locus to disease susceptibility and severity in Crohn’s disease. Gastroenterology, 129, 1854-1864. Nuding, S., Fellermann, K., Wehkamp, J., Stange, E.F. (2007). Reduced mucosal antimicrobial activity in Crohn´s disease of the colon. Gut, 56,1240-1247. Orda´s I, et al. (2010). Bases racionales para la terapia celular en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol, DOI:10.1016/j.gastrohep.2010.01.003 Ogura, Y., et al. (2001). A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature, 411,603-606. Parks, A.G., Gordon, P.H., Hardcastle, J.D. (2004). A classification of fistula-in-ano. Br J Surg, 63,1-12. Peltekova, V.D., et al. (2004). Functional variants of OCTN cation transporter genes are associated with Crohn disease. Nat Genet, 36, 471-475. Reaves, T.A., et al. (2005). Neutrophil transepithelial migration: role of Toll-like receptors in mucosal inflammation. Mem Inst Oswaldo Cruz, 100 (Suppl 1), 191-198.
1401
Rousseaux, C., et al. (2005). Intestinal anti-inflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-γ. J Exp Med, 201, 1205-1215. Russell, R.K., Drummond, H.E., Nimmo, E.E., et al. (2005). Genotype-phenotype analysis in childhood-onset Crohn’s disease: NOD2/CARD15 variants consistently predict phenotypic characteristics of severe disease. Inflamm Bowel Dis,11,955-964. Ruiz, P.A., et al. (2005)- IL-10 gene- deficient mice lack TGF β/ Smad signaling and fail to inhibit proinflammatory gene expression in intestinal epithelial cells after the colonization with colitogenic Enterococcus faecalis. J Immunol, 174, 2990-2999. Sartor, R.B., Hoentjen, F. (2005). Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate immune cells. In Mucosal Immunology, 681-701 (Eds Mestecky J., et al.) Philadelphia: Elsevier. Schreiber, S., et al. (2005). Genetics of Crohn disease, an archetypal inflammatory barrier disease. Nat Rev Genet, 6,376-388. Smythies, L.E., et al. (2005). Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity. J Clin Invest, 115, 66-75. Stoll, M. et al. (2004). Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet, 36, 476-480. Sugawara, K., et al. (2005). Linkage to peroxisome proliferator-activated receptor-γ in SAMP1/YitFc mice and in human Crohn’s disease. Gastroenterology, 128, 351-60. Swidsinski, A., et al. (2002). Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology,122, 44-54. Targan, S.R. et al. (2005). Antibodies to CBir1 flagellin define a unique response that is associated independently with complicated Crohn’s disease. Gastroenterology, 128, 2020-28. Travis, S.P.L., Stange, E.F., Lémann, M., Öresland, T., et al. (2006). NJMcM for the European Crohn’s and ColitisOrganisation (ECCO). European Consensus on the diagnosis and management of Crohn’sdisease: Current management. Gut, 55, Suppl 1, i16-i35. Watanabe, T., et al. (2004). NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses. Nat Immunol, 5, 800-808. Wehkamp, J., et al. (2005): Reduced Paneth cell α-defensins in ileal Crohn’s disease. Proc Natl Acad Sci, USA 102, 18129-18134. Wehkamp, J., Schmid. M., Fellermann, K., Stange, E. (2005). Defensin deficiency, intestinal microbes, and the clinical phenotypes of Crohn’s disease. J Leukoc Biol,77, 460-465.
Capítulo 125 COLITIS ULCEROSA Dra.C.Lissette Chao González
La colitis ulcerosa es una entidad crónica de etiología desconocida que evoluciona con periodos de agudizaciones y remisiones, se caracteriza por la presencia de múltiples úlceras en la mucosa del colon, se inicia en el recto y compromete el resto del órgano en forma ascendente, progresiva y simétrica, acompañándose también de manifestaciones extraintestinales y se diagnosticar como Enfermedad inflamatoria intestinal, aunque fisiopatológicamente son distintas. Es a principios del siglo xix cuando se hacen descripciones diagnósticas compatibles con colitis ulcerosa, aunque estas son difíciles de distinguir de la disentería, ya que no se aíslan los agentes responsables hasta finales de ese siglo. No obstante, se habla de procesos capaces de producir ulceraciones intestinales crónicas, inducidas por agentes infecciosos como tifus y tuberculosis. En 1859, Samuel Wilks, un médico del Guy´s Hospital en Londres, identifica esta enfermedad por primera vez como una entidad clínica independiente de la disentería bacilar y diserta sobre “colitis idiopática simple” y las diferencia de las ulceraciones asociadas con congestión, envenenamiento con mercurio, inflamación diftérica y disentería bacilar, además publica los hallazgos necrósicos de los que en la actualidad se conoce como megacolon tóxico. En 1875, Moxon, en su libro: “Lectures on Phatologic Anatomy”, define y tipifica la colitis ulcerosa. En 1888, William Hale-White escribe un artículo titulado “Sobre la colitis y otras úlceras intestinales raras”, en el que describe patológicamente diferentes casos. En 1909, Hawkins hace un excelente relato de la enfermedad y su historia natural y en ese año Sir Arthur Hurst hace la primera descripción completa de la colitis ulcerosa, describe las imágenes sigmoidoscópicas y establece una diferencia neta con la disentería bacilar. En el año 1925, Burrili Crohn y Herman Rosenberg comunican el primer caso de adenocarcinoma en colitis ulcerosa, a partir de este momento la vigilancia con el fin de detectar displasia o cáncer es objeto de considerables controversias.
Epidemiología En el mundo, la colitis ulcerosa es la forma más común de la inflamación intestinal. En contraste con la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa es una enfermedad que afecta a la mucosa, es menos propensa a las complicaciones y se puede curar por medio de la colectomía; en muchos casos, su curso es leve. La incidencia de la colitis ulcerosa es 1,2 a 20,3 casos/100 000 personas/año y su prevalencia es 7,6 a 246,0 casos/100 000/año. Sin embargo, entre los niños, la colitis ulcerosa es menos frecuente que la Enfermedad de Crohn.
Etiología La etiología es desconocida. En la colitis ulcerosa se describen dos causas con evidencias importantes que son: los factores genéticos y ambientales que se relacionan con su génesis. –– Factores genéticos: la colitis ulcerosa parece seguir un patrón de herencia no mendeliana, donde los factores genéticos son menos marcados que en la enfermedad de Crohn. Los familiares de primer grado de pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestinal tienen una probabilidad entre 3 y 20 veces superior a la población en general de desarrollar dicha enfermedad. Aproximadamente de 10 a 25 % de los pacientes afectados pueden identificar otro familiar con enfermedad inflamatoria intestinal. La tasa de concordancia entre gemelos es de 6 %. Aunque diversos estudios han demostrado una asociación entre la presencia de HLA-DR2 y se han implicado locus o loci de los cromosomas 3, 7 y 12 en el desarrollo de la enfermedad todavía no se han reconocido el o los posibles genes responsables de la herencia en la enfermedad inflamatoria intestinal
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
–– Factores ambientales: • Tabaquismo: numerosos estudios han demostrado una correlación negativa entre el tabaquismo y la presencia de colitis ulcerosa, incluso la nicotina transdérmica ha mejorado la sintomatología local de colitis ulcerosa en formas leves-moderadas, aunque no se ha visto efecto alguno sobre parámetros objetivos de la enfermedad. El tabaco se ha mostrado como un factor protector para la colitis ulcerosa y un factor de riesgo para la enfermedad de Crohn, siendo la asociación entre tabaco y enfermedad de Crohn más frecuente entre las mujeres. Los mecanismos por los cuales el fumar afecta la frecuencia y la evolución de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son desconocidos. No obstante, sobre la base de que en la colitis ulcerosa la apoptosis excesiva de las células epiteliales colónicas es un factor importante en su génesis, en este caso las propiedades anti-apoptóticas del cigarrillo pueden ser beneficiosas. Efectos beneficiosos adicionales pueden producirse por incremento en la producción de mucina, reducción de la IL 8 o inhibición del factor de necrosis tumoral. Sea cuales fueran los mecanismos de acción, los efectos adversos del tabaquismo sobre la función pulmonar y cardiovascular son considerablemente deletéreos; por esto se recomienda a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal inclusive a los que padecen colitis ulcerosa que dejen de fumar. • Finalmente, el riesgo de presentar colitis ulcerosa está aumentado en los no fumadores y disminuido en los fumadores. Las recidivas son más frecuentes en los no fumadores disminuyendo en los que empiezan a fumar después del diagnóstico de la enfermedad. • Exposiciones en la infancia: no se ha logrado demostrar el efecto beneficioso de lactancia materna sobre el posterior desarrollo de colitis ulcerosa durante la adolescencia. Estudios retrospectivos han identificado una alta incidencia de intolerancia a las proteínas de leche de vaca en la infancia de niños que posteriormente desarrollan Enfermedad intestinal. También se han implicado gérmenes infecciosos en la patogenia de la colitis ulcerosa. Se ha señalado que las cepas de Escherichia coli que expresan moléculas de adherencias están discriminadas en el desarrollo de colitis ulcerosa. Secuencias genómicas de Mycobacterium paratuberculosis
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se han detectado en el tejido de pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal con tasas de 72 % para la enfermedad de Crohn y de 25 % para la colitis ulcerosa frente al 29 % de los controles sanos. • Factores dietéticos: numerosas evidencias científicas indican que un bajo consumo de frutas y vegetales en combinación con un alto consumo de azúcares refinados, favorecen la aparición de enfermedad inflamatoria intestinal. Este hecho se puede acentuar si la dieta es pobre en grasas. En otros estudios se examina el consumo de margarinas, café y alcohol y las dietas ricas en pescado o en frutas y vegetales, pero los datos obtenidos han sido inconstantes o imprecisos. Es necesario realizar más estudios de investigación para aclarar la posible asociación entre la dieta y la colitis ulcerosa. • Otros factores: apendicectomía: numerosos estudios han sugerido que la apendicectomía podría proteger contra el desarrollo de colitis ulcerosa, aunque su mecanismo de acción es desconocido. Es posible que los pacientes con colitis ulcerosa sean menos propensos a la apendicitis debido a la alteración de la movilidad intestinal o anomalías de la mucosa colónica, es más probable que la extirpación del apéndice altere el equilibrio de las células T. Se necesitan más trabajos adicionales para determinar si esta asociación es válida y si es así, utilizar la apendicectomía como modalidad terapéutica una vez iniciada la inflamación del colon. • Consumo de anticonceptivos: orales y de antinflamatorios no esteroideos aunque estudios de cohortes prospectivas demuestran un riesgo aumentado para el desarrollo de colitis ulcerosa en mujeres que consumen anticonceptivos orales, estudios tipo casos y controles no han mostrado dicha relación. Los antinflamatorios no esteroideos pueden activar la enfermedad inflamatoria intestinal e inducir complicaciones tanto en el portador de enfermedad de Crohn como de colitis ulcerosa. Parece ser que la recidiva sintomática es secundaria a un aumento de la permeabilidad intestinal junto a la alteración de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de los enterocitos y a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. A todo esto se suma un incremento de la expresión de las moléculas de adhesión endoteliales sobre todo en la expresión de ICAM1. Tanto la recidiva de la enfermedad, complicaciones y aparición de síntomas se suelen observar durante la primera
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino semana de tratamiento con antinflamatorios no estiroideos. Por otra parte, hay estudios que sugieren que los antinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2 pueden ser seguros y benéficos en muchos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, pero se necesitan estudios controlados para confirmar estas observaciones preliminares.
Fisiopatología Los estudios realizados en diferentes partes del mundo con el objetivo de esclarecer la génesis de la inflamación del colon que caracteriza a la colitis ulcerosa abarcan desde estudios genéticos, microbiológicos, inmunológicos hasta estudios de las células epiteliales y de autoinmunidad. –– Estudios genéticos: la enfermedad inflamatoria intestinal como se ha descrito, es una patología de etiología compleja posiblemente multifactorial, en las cuales se ha demostrado en los últimos años que el componente genético tiene un papel más relevante en la patogenia de la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. En estudios de gemelos, hay más concordancia con la enfermedad de Crohn que con la colitis ulcerosa, y la identificación de un gran número de loci, sitios de genes de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en los primeros estudios del genoma pone de manifiesto que existe una influencia genética importante en la enfermedad de Crohn que en colitis ulcerosa. Se ha comprobado que de los 47 loci identificados asociados a la colitis ulcerosa, 19 son específicos de esa enfermedad y 28 son compartidos con la enfermedad de Crohn. Las regiones de riesgo ECM1, HNF4A, CDH1 y LAMB1 se relacionan con la disfunción de la barrera epitelial; la asociación con DAP indica una relación con la apoptosis y la autofagia, y las asociaciones con PRDM1, IRF5, NKX2-3 sugieren defectos en la regulación de la transcripción. Asimismo, se han identificado otros genes que tienen relación con la señalización de la IL-23 tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn (IL23R, STAT3 JAK2, IL12B y PTPN2) y con el sistema inmunológico, en particular HLADR y genes implicados en la diferenciación de las células T colaboradoras tipo 1 y 17 (Th1 y Th17) como IL10, IL7R, IL23R, IFN-γ y. En conjunto, los estudios indican tanto las variantes de genes específicos y no específicos que se asocian con la colitis ulcerosa, y las dos formas de enfermedad
inflamatoria intestinal comparten ambas vías de la enfermedad. La colitis ulcerosa parece ser genéticamente tan heterogénea como la enfermedad de Crohn, pero dado el gran número de genes implicados y el pequeño efecto acumulativo de cada uno, para evaluar el riesgo de colitis ulcerosa en la actualidad no está indicado el cribado genético. –– Estudios microbiológicos: la salud depende de una interacción huésped-microbio beneficioso. Sin duda esto es cierto para la salud intestinal, especialmente en el colon, donde efectivamente habita un gran número de microrganismos diferentes. –– El sistema inmunológico intestinal es generalmente tolerante de esta carga microbiana, y su alteración es fundamental para la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. Hay pocas evidencias de este hallazgo en pacientes con enfermedad de Crohn y ninguna para la colitis ulcerosa. Se ha postulado que en la colitis ulcerosa puede haber una alteración de la composición de la microbiota intestinal, defectos en la inmunidad de la mucosa, o los dos factores combinados, pero la evidencia es escasa. Un tema clave es la caracterización de la flora intestinal en el intestino normal y en el intestino en pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal (véase capítulo 96, “Ecosistema intestinal”). Existe consenso en que la densidad de la microbiota en los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn es mayor que en los sujetos controles sanos, pero es un tema que aún falta confirmar. El hecho de que el tratamiento antibiótico no tiene ningún efecto sobre la colitis ulcerosa en la clínica argumenta en contra del importante papel de las bacterias en esta enfermedad; por el contrario, algunos antibióticos les son beneficiosos. Los anticuerpos antibacterianos están presentes en la luz intestinal pero son más comunes y con títulos más elevados en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Por otra parte, la gama de anticuerpos contra los antígenos bacterianos (anti-I2, anti-OMPC, y anti-CBir1) y fúngicos (anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae [ASCA]) es más amplia en la enfermedad de Crohn, mientras que el anticuerpo asociado solo a la colitis ulcerosa es el anticuerpo anticitoplasma del neutrófilo perinuclear (pANCA), lo cual muestra que los antígenos nucleares tienen reacción cruzada con los antígenos bacterianos. Los ANCA se dividen en subgrupos, basándose en características del patrón de inmunofluorescencia de neutrófilos asociados a diversas patologías. Entre estos se encuentran los
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
que muestran un patrón de tinción citoplasmático difuso (cANCA) presente en algunas enfermedades como granulomatosis de Wegener y un patrón de tinción perinuclear (pANCA), con anticuerpos dirigidos con predominio contra mieloperoxidasa, asociado a patologías como poliangitis microscópica y vasculitis de pequeño vaso. Otro subgrupo de ANCA, que ocurre en pacientes con colitis ulcerosa, también presenta un patrón de tinción perinuclear (pANCA). El pANCA asociado con colitis ulcerosa que no presenta reactividad cruzada con otros antígenos citoplasmáticos, se localiza en la cara interna de la membrana plasmática. El antígeno al que se asocia pANCA de colitis ulcerosa es probablemente histona-1. Se ha demostrado que de 42 a 83 % de los pacientes con colitis ulcerosa presentan anticuerpos pANCA, siendo propuesto como un marcador serológico de esta enfermedad. Diferentes estudios han sugerido que pacientes con reservorio quirúrgico (pouch) y pANCA (+) tienen un mayor riesgo de desarrollar inflamación del reservorio. Sin embargo, estos anticuerpos también están presentes en 10 a 30 % de los pacientes con Enfermedad de Crohn. • Bacterias: existe información incompleta y continua controversia acerca del papel, propiedades adherentes y subtipos de Escherichia coli, los cuales pueden ser importantes en la patogenia de colitis ulcerosa. Otra posibilidad es que las bacterias por su función normal pueden causar inflamación a través del empeoramiento del metabolismo celular epitelial. Es conocido que las bacterias anaeróbicas colónicas pueden romper las proteínas y carbohidratos ingeridos, y convertirlos en ácidos grasos de cadenas cortas, los cuales son las principales fuentes de energía para los colonocitos. Se ha postulado que una deficiencia de esta energía puede conducir al inicio de la colitis. En pacientes con colitis ulcerosa activa hay una sobreproducción de hidrógeno sulfúrico, tóxico para la mucosa intestinal al competir con las ácidos grasos de cadena corta, las cuales parecen estar relacionadas a un exceso de sulfato reduciendo las bacterias (Desulfovibrio desulfuricans) en muestras fecales. Esta teoría se sustenta por la evidencia de que la administración de polisacáridos sulfatados en cerdos de guinea determinan una colitis crónica similar a la colitis ulcerosa y que el tratamiento con mesalazina reduce la concentración fecal de sulfuros. En la actualidad se puede enfatizar
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que algunas bacterias se localizan en el moco y pueden, posiblemente, actuar degradando su estructura protectora y, conducen una invasión mucosa. Por lo tanto, la cuestión sin resolver es si la inflamación crónica recurrente es el resultado de una infección persistente con un patógeno específico, una exposición exagerada a productos de bacterias luminales normales debido a una permeabilidad intestinal incrementada, a la alteración de la composición mucosa, o a una respuesta inmune anormalmente agresiva a los componentes luminares. –– Respuesta inmune de la mucosa (tolerancia celular): la homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los receptores tipo Toll y el dominio de similares a los receptores oligomerización de unión a nucleótidos de las células epiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia inmunológica pero cuando el proceso está mal regulado se produce la inflamación (estado de ausencia de respuesta inmune frente a la exposición de un antígeno). Existen dos tipos de tolerancia, la tolerancia central y la periférica. –– Tolerancia central: ocurre durante la maduración de los linfocitos T en el timo y consiste en la selección negativa de los clones capaces de reconocer con alta afinidad a antígenos propios. Solo los linfocitos T que reconocen lo propio y que presentan capacidad regulatoria, se escapan de esta selección negativa. –– Tolerancia periférica: es el mecanismo por el cual las células T maduras, que reconocen los antígenos propios en tejidos periféricos, son incapaces de responder subsecuentemente a estos antígenos. La anergia clonal es un tipo de tolerancia periférica que se induce cuando un linfocito T reconoce antígenos con una deficiente expresión de moléculas coestimuladoras, o por el reconocimiento de estas a través de un receptor inhibitorio CTLA-4. Estos linfocitos sobreviven, pero son incapaces de responder a antígenos presentados más tarde por células presentadoras competentes. En el fenómeno de tolerancia de deleción periférica, se producen las muertes apoptóticas de linfocitos T sometidos a estímulos repetidos por antígenos persistentes. Dentro de este mecanismo participan receptores de muerte del tipo Fas/Fas-L. Otro tipo de tolerancia periférica es la supresión ejercida por linfocitos T reguladores que mediante mecanismos de contacto
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
celular o de liberación de mediadores químicos son capaces de modular la respuesta inmune. Como se menciona en el capítulo, ecosistema intestinal, en el intestino reside alrededor de 1014 bacterias/g de tejido. El estímulo proporcionado por la flora comensal y por antígenos provenientes de los alimentos y xenobióticos constituyen un estímulo para los componentes de la respuesta inmune intestinal. Pese a este potencial estimulador, la respuesta inmune permanece en un estado de inflamación controlada. Es decir, existe un estado de tolerancia periférica en donde cada componente del sistema inmunológico (células dendríticas, células epiteliales, linfocitos T regulatorios, células de Paneth, entre otros), posee características que le otorgan un papel importante en la regulación de este sistema. En la enfermedad inflamatoria intestinal ocurre la ruptura de la tolerancia periférica inmune. Los pacientes desarrollan cuadros inflamatorios severos que son gatillados por una respuesta descontrolada a antígenos “comunes”, que normalmente son tolerados por individuos sanos. Hasta el momento, no hay evidencia clara de defectos inmunológicos innatos específicos en la colitis ulcerosa. En cambio, en la enfermedad de Crohn, las anomalías de la inmunidad innata están vinculadas a las variantes de los genes NOD2, ATG16L1 e IRGM, cuyos productos normalmente median en el reconocimiento microbiano. La producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL- 6, factor de necrosis tumoral α [FNT-α] y el factor de necrosis tumoral como ligando 1 [FNTL1]) aumentan en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal pero no permite discriminar entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En la colitis ulcerosa se observan anomalías en la adaptación inmunológica humoral y celular. En la Enfermedad inflamatoria intestinal es común la elevación de IgM, IgA e IgG, pero en la colitis ulcerosa hay un aumento desproporcionado de los anticuerpos IgG1. La diferencia entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn está dada por las células T CD4+ de la mucosa, las que se dividen en dos tipos: células T helper, Th1 y Th2. La enfermedad de Crohn es una condición símil Th1, a juzgar por la mayor producción de interferón-γ. Por el contrario, la colitis ulcerosa tiene una respuesta Th2 atípica, según lo indica la presencia de células T asesinas naturales no clásicas en el colon, secretoras de abundante IL-13, mediadora de la citotoxicidad de las células epiteliales, la apoptosis, y la disfunción de la barrera epitelial. Las células
T polarizadas Th2 productoras de IL-5 están presentes en colitis ulcerosa. El equilibrio entre Th1 y Th2 ha sido usado para diferenciar entre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Cohn. Sin embargo, recientemente se han identificado otros linajes de células helper, incluyendo las células Th17 productoras de IL-17, cuyas cantidades aumentan en la mucosa de los pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, en la colitis ulcerosa no se han reportado defectos en la función reguladora de las células T. –– Estudios de las células epiteliales y autoinmunidad: para comprender e interpretar los posibles mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal y de la tolerancia inmunológica, se presentan las evidencias referidas a la participación de los diversos tipos celulares involucrados en estos procesos. Debido a que en la colitis ulcerosa en general, la inflamación no se extiende hacia el intestino delgado y ocurre en las proximidades del epitelio (mucosa), los implicados en esta enfermedad son los colonocitos. Se ha propuesto que el epitelio presenta una anormalidad difusa, independiente de la inflamación. Otras anomalías reportadas en la colitis ulcerosa son un defecto en la barrera activado por el borde epitelial y el deterioro en la expresión del receptor proliferado de peroxisomas (PPAR-γ), un receptor nuclear que regula los genes inflamatorios. Tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn, las células epiteliales tienen menor capacidad para activar al supresor de las células T CD8+, pero es probable que esta alteración es secundaria a otros sucesos inmunológicos. La autoinmunidad puede representar un papel en la colitis ulcerosa. Además de los pANCA, esta enfermedad se caracteriza por la circulación de anticuerpos IgG contra un antígeno epitelial colónico compartido con la piel, los ojos, las articulaciones y el epitelio biliar; y dado que estos son los sitios de las manifestaciones extraintestinales de la colitis ulcerosa, es posible que la reacción cruzada de los anticuerpos contra el colon causen daños órgano-específicos. La tropomiosina 5, una proteína estructural, es el autoantígeno putativo objetivo de los anticuerpos IgG, pero en la colitis ulcerosa aún falta la evidencia de la autoinmunidad mediada por los anticuerpos clásicos. En la enfermedad inflamatoria intestinal, gran parte de los mecanismos que conducen a la respuesta inflamatoria crónica descontrolada son poco conocidos. Sin embargo, cierta información permite identifi-
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
car alguno de los mecanismos involucrados en el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal, entre estos: • La pérdida de la tolerancia periférica frente a antígenos provenientes de los alimentos y de la flora bacteriana comensal. • La pérdida de la tolerancia central, permitiendo así el escape de linfocitos T autorreactivos, capaces de reconocer antígenos propios desencadenando mecanismos autoinflamatorios severos en la mucosa intestinal. Estudios recientes han propuesto la participación de linfocitos T regulatorios en el mecanismo de daño crónico en la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos, como ya se ha explicado anteriormente, son capaces de escapar de los mecanismos de selección tímica, como parte del proceso de tolerancia central. Estudios en ratones transgénicos para linfocitos T regulatorios que reconocen antígenos intestinales, y estudios en mucosas de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, han demostrado que se desarrolla un balance entre mecanismos regulatorios e inflamatorios que generan la inflamación persistente crónica, y que la participación de los linfocitos T regulatorios puede ser importante en la patogénesis. Las citoquinas secretadas por los linfocitos T de la mucosa de los ratones transgénicos, en respuesta a estimulación antigénica, marca un perfil Th1 reducido (interferón γ, IL-2) y un perfil proinflamatorio aumentado (FNT-α, IL-6). Los linfocitos T infiltrados en la lámina propia y en la mucosa inflamada presentan un incremento en la secreción de IL-10 y en la expresión de genes marcadores de desarrollo de linfocitos T reguladores (GRLT, neurofilina-1). El reconocimiento de un autoantígeno, ya sea por una ruptura de la tolerancia central en el timo o por una adquisición de reactividad cruzada a un antígeno externo, proporciona una respuesta inmune poderosa capaz de desarrollar una enfermedad crónica. Sin embargo, los patrones de enfermedad pueden ser determinados por la naturaleza de las interconexiones tolerogénicas, sumadas al repertorio genético basal del individuo, el cual determina si el paciente genera una respuesta regulatoria potente o una respuesta inflamatoria, y por el microambiente intestinal. La aparición de cronicidad en la enfermedad inflamatoria intestinal es el resultado de un desbalance entre las respuestas pro- y antinflamatorias. La presencia o aplicación de IL-10 local ha sido capaz de prevenir el daño agudo del intestino. Sin embargo, durante inflamaciones intestinales crónicas, otros factores contribuyen a establecer el cua-
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dro clínico con lo que la persistencia de la inflamación culmina en una enfermedad crónica. Las células dendríticas ubicadas en estos tejidos, que son presentadoras de antígenos comunes en ausencia de señales de peligro, exhiben un patrón de secreción de IL-10 marcado e incluso fomentan la liberación de esta citoquina por linfocitos T reguladores. En resumen la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal queda de manera esquematizada como se muestra en la figura 125.1.
Diagnóstico clínico La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa experimentan un curso de cuadro clínico crónico e intermitente (90 %). El síntoma distintivo de la colitis ulcerosa es la diarrea sanguinolenta, con o sin moco acompañada en ocasiones de pujos y tenemos. Normalmente, de inicio insidiosa, a menudo seguido por periodos de remisiones espontáneas y recaídas. La enfermedad activa se manifiesta como inflamación de la mucosa, comenzando en el recto (proctitis) y extendiéndose en algunos casos al resto del colon (pancolitis). Afectación rectal o del colon distal: se puede subdividir en proctitis (inflamación del recto) y proctosigmoiditis (que afecta recto y colon sigmoide). El signo clínico inicial es la hemorragia rectal, en general leve y que puede pasar inadvertida o atribuirse erróneamente a sangrados hemorroidales. La sangre suele estar mezclada con las heces, aunque en ocasiones la deposición puede ser solo sangre. Con frecuencia las heces son sólidas, impregnadas de sangre, emisiones mucosanguinolentas o ambas. Estos episodios pueden ser leves y pasajeros y, tras un intervalo variable, recurrir en forma de diarrea con escasa materia fecal, predominando la emisión de sangre, moco y, en ocasiones, pus. Todo esto se acompaña de tenesmo rectal intenso y molesto. La proctitis o la proctosigmoiditis ulcerosa son consideradas como el extremo benigno de la colitis ulcerosa, ya que en la mayoría de los casos hay remisión prolongada o hemorragia rectal intermitente, y solo el 10 % de los casos evoluciona hacia la colitis ulcerosa de todo el colon, por lo general en un lapso de 2 años desde el inicio de la enfermedad. Por otro lado, las manifestaciones extraintestinales son raras. La afectación rectal aislada es más propia de la colitis ulcerosa, que de la enfermedad de Crohn (10 % de los casos). Sin embargo, el recto se puede afectar en el 50 % de los pacientes con enfermedad de Crohn del colon y los síntomas predominantes son los de su localización,
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Fig. 125.1. Representación esquemática de los mecanismos fisiopatológicos de enfermedad inflamatoria intestinal (se desencadena a partir de un estímulo antigénico (agentes microbianos o alimentarios), los cuales liberan una respuesta inflamatoria fisiológica normal, donde se activan todos los mecanismos de defensa entre estos el sistema inmune. Si este hecho ocurre de manera persistente en un individuo con susceptibilidad, predisposición genética y con una respuesta inflamatoria sin control, este proceso inflamatorio se perpetua, se amplifica y se hace crónico, incrementando la acción de los mediadores químicos (citoquinas, radicales libres de oxígeno eicosanoides, etc.), proceso que se expresa en lesión tisular (eritema, erosiones, úlceras etc.)
consistentes en diarrea, hemorragia rectal y afectación perineal característica que es excepcional en la colitis ulcerosa. Aunque la proctitis se asocia frecuentemente con urgencia fecal y rectorragia, paradójicamente puede haber estreñimiento. La diarrea, las evacuaciones frecuentes de sangre y moco, la urgencia o el tenesmo, el dolor abdominal, la fiebre, el malestar y la pérdida de peso pueden estar ocasionados por proctosigmoiditis, colitis izquierda, colitis extensa o pancolitis, dependiendo de la extensión y la gravedad de la enfermedad. Afectación colónica: representa la localización exclusiva y predominante de la colitis ulcerosa, aunque la afectación aislada en la enfermedad de Crohn se presente en 15 a 30 % de los casos. Se puede afectar todo el colon (pancolitis) o segmentos de este (colitis izquierda, del transverso o del colon derecho). La diarrea y el dolor abdominal son los síntomas más frecuentes, además de las rectorragias por afectación rectal. La diarrea puede oscilar desde 3 a 4 deposiciones hasta 20 por día, de preferencia o predominio nocturno. Las heces
son blandas o líquidas con sangre, moco o a veces pus y el cuadro clínico se puede acompañar de tenesmo si hay afectación rectal. El dolor abdominal es de carácter cólico generalizado o de localización periumbilical, en el hipogastrio o en ambas fosas ilíacas según el tramo afectado. El dolor aparece asociado al deseo de defecar y remite de forma parcial, tras la evacuación intestinal. Puede haber fiebre poco elevada y pérdida paulatina de peso, dependiendo de la gravedad, la duración y la extensión de la enfermedad. No son raros otros síntomas, como epigastralgia, náuseas e incluso vómitos de origen reflejo de la ingesta ya que esta provoca o aumenta el dolor abdominal. En los pacientes con colitis ulcerosa del lado izquierdo se puede identificar un área pequeña de inflamación alrededor del orificio apendicular (parche cecal) mientras que las personas con proctosigmoiditis suelen presentar proctitis, clasificación que puede resultar funcional y práctica propuesta por la American College of Gastroenterology (en inglés, ACG):
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Enfermedad leve: hace referencia a proctitis, colitis distal o ambas con sangrado rectal intermitente, moco y menos de 4 deposiciones diarreicas al día. Es rara la fiebre, dolor abdominal y pérdida de peso o sangrado profuso y tolera la vía oral. Enfermedad moderada: referida habitualmente a colitis izquierda. El sangrado rectal es mayor con anemia leve, dolor abdominal, febrícula y más de 10 deposiciones diarias. No responden bien al tratamiento, por lo general. Enfermedad severa: pancolitis con afectación habitual hasta ciego. A la sintomatología de las formas moderadas se añade la presencia de cólicos abdominales, fiebre en torno a 39,5 ºC, pérdida de peso y sangrado rectal que precisa a menudo soporte hemoterápeutico. Los síntomas persisten a pesar de la administración de esteroides. Cuando el proceso inflamatorio se extiende a través de la mucosa intestinal y afecta la musculatura colónica su motilidad se deteriora con riesgo de desarrollar megacolon tóxico o incluso perforación colónica. En contraste con la enfermedad de Crohn, ni en la clasificación de Roma ni de Viena, los grupos de trabajo se habían dirigido a la subclasificación de la colitis ulcerosa. Al consultar la literatura actual, una subclasificación surge por parte del grupo de trabajo para la incorporación en la colitis ulcerosa de una evaluación de la extensión de la enfermedad y la gravedad o severidad de esta. Sin embargo, no satisfechos surge la necesidad de una clasificación que considere la progresión longitudinal de la enfermedad, el comportamiento de la enfermedad a lo largo del tiempo, es decir, la frecuencia de recaída de la enfermedad y el curso de la enfermedad durante la historia natural (severidad de la enfermedad). La clasificación de Montreal de extensión de la colitis ulcerosa permite definir tres subgrupos (Tabla 125.1). Tabla 125.1. Clasificación según los criterios del Consenso de Montreal 2005 Severidad de colitis ulcerativa S0: Remisión clínica S1: Leve S2: Moderada S3: Severa FC >90/min, T °C >37,5 Hb <10,5 g/dL, VSG >30 mm/h
Definición Asintomático <4 deposiciones/día, eritrosedimentación normal De 4 a 6 deposiciones/día, toxicidad leve Más de 6 deposiciones/día, con sangre
Hb: hemoglobina VSG: velocidad de sedimentación globular
Formas clínicas Remitente-recidivante: es la forma más frecuente (de 60 a 70 % de todos los casos). Se manifiesta de modo leve, grave o moderado. Se caracteriza por periodos de actividad sintomática o brotes los cuales alternan con otros de remisión o asintomáticos. Los brotes responden bien al tratamiento habitual y las complicaciones son poco frecuentes. Tanto los casos leves como los graves pueden evolucionar a la forma crónica o a la recidiva, que puede ser de tipo agudo fulminante. Se excluyen de este grupo a los pacientes que requieren de esteroide permanente o corticodependiente. Crónica continua: corresponden a esta forma el 20 a 30 % de los casos, en los que la fase de brote se mantiene durante un tiempo superior a 6 meses a pesar del tratamiento médico. Son habituales las complicaciones locales. Pueden existir remisiones parciales en las que persisten las alteraciones endoscópicas. Aguda fulminante: representa la forma menos común de la colitis ulcerosa (de 5 a 8 %) pero más grave. Se puede presentar como el primer brote de la enfermedad o como recidiva en cualquiera de las formas evolutivas. Su inicio es brusco, con diarrea grave y rectorragias, a las que se pueden asociar graves complicaciones locales, como megacolon tóxico, perforación colónica o ambos. Por lo general se suele tratar de una pancolitis y casi nunca se presenta en la proctitis ulcerosa. La evaluación de la actividad clínica de la colitis ulcerosa ayuda al clínico a elegir las pruebas diagnósticas y tomar decisiones terapéuticas. Los índices para establecer la actividad de la enfermedad se utilizan sobre todo para estudios clínicos como es el índice de actividad de Truelove y Witts (Tabla 125.2). Tabla 125.2. Índice de actividad de Truelove y Witts Puntuación Número de deposiciones Sangre en heces Temperatura axilar (°C) Frecuencia cardiaca Hemoglobina (g/dL) Varones Mujeres Velocidad de sedimentación globular
1
2
3
<4 No <37 <80
4 a 6 Escasa 37 a 37,5 80 a 90
>6 Abundante >37,5 >90
>14 >12
Entre 10 y 14 <10 Entre 9 y 12 < 9
<20
De 20 a 30
>30
Enfermedad inactiva: 6 puntos; enfermedad leve 7 a 10 Enfermedad moderada: 11 a 14; enfermedad grave >14 puntos
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Exámenes complementarios Un diagnóstico preciso de colitis ulcerosa implica definir el alcance y la gravedad de la inflamación. Esta información brinda la base para la selección del tratamiento más adecuado y el pronóstico del paciente. Para determinar las características histológicas son necesarias la endoscopia y la biopsia; la radiografía y la ecografía no son estudios críticos pero pueden ser útiles para diferenciar la colitis ulcerosa de otras afecciones con presentaciones similares. Estudios endoscópicos: la colonoscopia es el mejor procedimiento para el diagnóstico de la colitis ulcerosa, muestra una mucosa con inflamación uniforme que comienza en el límite anorrectal y se extiende en sentido proximal, con una transición abrupta o gradual de la zona afectada a la mucosa normal. En la colitis ulcerosa leve, la mucosa tiene un aspecto granular, eritematoso, con friabilidad y pérdida del patrón vascular. En la enfermedad moderada se observan erosiones o microulceraciones mientras que en la colitis ulcerosa grave aparecen úlceras superficiales que sangran en forma espontánea. En la pancolitis, la inflamación se detiene en la válvula ileocecal pero a veces también está afectado parte del íleon distal, una condición conocida como ileitis por reflujo. La colonoscopia ayuda a diferenciar la colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, la cual se caracteriza por respetar el recto y presentar úlceras aftosas y lesiones en parches (áreas de inflamación alternando con áreas normales), con aspecto de empedrado y úlceras irregulares longitudinales. En los pacientes con ciclos de inflamación y curación y en los que muestran inflamación crónica sin periodos de curación, la colonoscopia puede revelar seudopólipos o puentes mucosos. La presencia de estenosis obliga a hacer varias biopsias, para detectar una enfermedad maligna o vigilar la displasia en los pacientes que padecen más de 8 años de la enfermedad. Aunque no hay una clara evidencia de que la vigilancia prolonga la supervivencia, se deben tomar muestras de biopsia de todos los segmentos del colon, independiente de la presencia de inflamación, sobre todo de las zonas de mucosa irregular, pólipos, lesiones o tumores asociados a displasia. En la actualidad ganan aceptación nuevas técnicas endoscópicas, como la cromoendoscopia, las imágenes de banda estrecha y las imágenes por autofluorescencia. Como la colitis ulcerosa tiene con frecuencia un comportamiento ascendente, el examen de recto y sigmoide basta para establecer el diagnóstico, pero la colonoscopia es decisiva para determinar su extensión.
La colitis ulcerosa se clasifica según su grado de actividad endoscópica en: Grado I. Eritema, disminución del patrón vascular, edema y friabilidad leve (sangrado al roce) de la mucosa (Fig.125.5). Grado II. Eritema marcado, ausencia del patrón vascular, friabilidad y erosiones. Presencia de pequeña cantidad de sangre (Fig. 125.6). Grado III. Afectación severa, sangrado espontáneo. Presencia de úlceras discretas (Fig.125.7). Grado IV. Importante cantidad de sangre, úlceras grandes, irregulares, confluyentes, estenosis, seudopólipos, puentes mucosos, proceso neoproliferativo injertado, fístula y microcolon (Fig.125.8).
Fig.125.5. Colitis ulcerosa grado I.
Fig.125.6. Colitis ulcerosa grado II.
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Fig.125.7. Colitis ulcerosa grado III.
Fig.125.8. Colitis ulcerosa grado IV.
En la clasificación colonoscópica también se considera la categoría normal (inactiva). La clasificación de Montreal (2005) (tabla 125.3) incorpora a la clasificación de colitis ulcerosa la extensión y la severidad de la enfermedad y considera los criterios siguientes: La extensión se clasifica en 3 grupos: que permite valorar el comportamiento biológico y la respuesta del paciente al tratamiento médico (Figs.125.9; 125.10 y 125.11). La enfermedad puede cambiar con el tiempo con tasas variables de progresión (41 a 54 %) y de regresión (71 %) en 10 años de seguimiento endoscópico. El concepto de colitis fulminante es confuso por lo cual se menciona solo como colitis severa.
Fig.125.9. E1. Proctitis ulcerosa.
Fig.125.10. E2. Colitis izquierda.
Fig. 125.11. E3. Colitis extensa.
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Tabla 125.9. Clasificación de Montreal: extensión de colitis ulcerosa Extensión de colitis ulcerativa Anatomía E1: proctitis ulcerativa E2: colitis izquierda E3: colitis extensa
Limitado a recto distal, a unión rectosigmoide Compromiso distal al ángulo esplénico Se extiende proximal al ángulo esplénico
Estudios radiológicos: en la colitis ulcerosa el colon por enema con doble contraste muestra las mismas lesiones que son posible visualizar por colonoscopia: edema y erosiones, imagen en sierra o espículas y defectos de llenado que representan los seudopólipos. De manera tardía aparecen úlceras grandes, fibrosis, acartonamiento del colon con pérdida de las haustras, espículas, edema, rigidez y aspecto tubular con acortamiento del colon en la etapa crónica (Fig. 125.12 A y B). Los pacientes con colitis moderada o grave no deben ser sometidos a colon por enema. En estos casos es innecesario el examen radiológico para diagnosticar colitis ulcerosa; incluso puede ser peligroso. La preparación mediante el empleo catártico y enemas agrava en forma importante el padecimiento. En los pacientes con enfermedad aguda se realizan radiografías abdominales simples en su valoración inicial. Aquí es posible predecir la extensión de la enfermedad al observar las características del residuo fecal en el colon, así como el contorno de la mucosa y las características de las haustras. Cuando no se reconoce en etapa temprana una complicación grave, como megacolon tóxico, aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad. El diagnóstico de dilatación tóxica es estable con los datos clínicos y de rayos X. Las radiografías simples en los pacientes en quienes se sospecha megacolon tóxico (fiebre, hipersensibilidad abdominal y distensión, disminución o ausencia de los ruidos intestinales) muestran dilatación en la parte media del colon transverso hasta un diámetro de 6 cm o más. Exámenes de laboratorio: aunque los análisis de laboratorio no son diagnósticos, son útiles para evaluar la actividad de la enfermedad y diferenciar la colitis ulcerosa de otras formas de colitis. El hemograma, la velocidad de eritrosedimentación y el nivel de calprotectina o lactoferrina fecal ayudan a determinar la gravedad de la inflamación. Los cultivos de Clostridium difficile, Campylobacter y Escherichia coli 0157:H7 son útiles para descartar una causa o una complicación
Fig. 125.12. Colitis ulcerosa. Pérdida de las haustraciones (A), espículas y edema (B).
infecciosa. En los pacientes con enfermedad grave o refractaria se debe evaluar la infección por Citomegalovirus mediante el examen histológico, estudios inmunoquímicos, serología, cultivos o pruebas de ADN. La positividad de los anticuerpos ASCA o pANCA no es diagnóstica, se considera la limitada sensibilidad y especificidad de las pruebas; sin embargo, cuando se realizan en combinación, los resultados pueden ayudar a diferenciar entre la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la colitis indeterminada. Esta última afecta casi al 10 % de los pacientes y tiene las características de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La presencia de pANCA no se relaciona con el grado de actividad de la enfermedad. Se debe destacar que los pANCA están presentes en el suero del 50 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria, aun cuando no se asocie a colitis ulcerosa. Su significado está por esclarecer, pero se supone que algún antígeno de la luz intestinal da origen a estos anticuerpos con reactividad cruzada frente a estructuras del citoplasma de los neutrófilos. Todo lo expuesto, sugiere una vez más que en la enfermedad inflamatoria intestinal existe una pérdida de tolerancia a antígenos habituales del intestino, es decir, un fallo de la actividad supresora de los linfocitos intraepiteliales o un aumento de la actividad estimuladora sobre los plasmocitos productores de IgG. El origen de una deficiencia de este tipo podría ser la entrada masiva y persistente de múltiples antígenos desde el medio intestinal, que obliga a adoptar una respuesta inmune inapropiada y prolongada, con la de los tejidos. Las causas sugeridas para explicar la entrada persistente de antígenos intestinales es o bien la acción de un patógeno específico inicial, que luego desaparece o queda enmascarado por los demás antígenos invaso-
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
res, o bien una alteración de la permeabilidad intestinal, quizá por un defecto constitucional en la síntesis de glucoproteínas estructurales del moco. Se ha sugerido que hay un aumento de la permeabilidad intestinal a macromoléculas no solo en pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal, sino también en sus familiares. Diagnóstico histológico Biopsia rectal: cuando los datos clínicos y colonoscópicos son típicos no suele ser necesaria la biopsia para establecer el diagnóstico de colitis ulcerosa. Sin embargo, hay ciertos casos en los cuales es útil la biopsia para descartar otras formas de colitis como enfermedad de Crohn de colon, colitis seudomembranosa o colitis amebiana, para investigar displasia de la mucosa en la vigilancia del cáncer en pacientes con colitis crónica, o para confirmar los datos sigmoidoscópicos equívocos en un paciente con antecedentes sugerentes de colitis ulcerosa. En la colitis ulcerosa, la inflamación está restringida de manera típica a la capa mucosa, con infiltrados que varían en densidad y composición durante las etapas activa o de remisión de la enfermedad. Estos infiltrados están formados en su mayor parte por linfocitos, células plasmáticas y granulocitos; estos últimos predominan sobre todo en los brotes agudos y se acumulan en los abscesos de las criptas. Otras características típicas incluyen la depleción de las células en copa, la distorsión y disminución de la densidad de las criptas y las ulceraciones. Sin embargo, los granulomas epitelioides, típicos de la enfermedad de Crohn, no están presentes. El hallazgo de la displasia epitelial es muy importante, dado el riesgo de cáncer en los pacientes con colitis ulcerosa de larga fecha de evolución. Sin embargo, se puede desarrollar displasia en cualquier etapa de la enfermedad sin que esto signifique la transformación maligna. No hay criterios exactos para el diagnóstico de colitis ulcerosa, pero en la mayoría de los casos, la presencia de dos o tres de las características histológicas mencionadas es suficiente. Es posible que la gravedad de la inflamación en el examen histológico no coincida con la gravedad de la enfermedad en la endoscopia. En la etapa inicial la mucosa esta congestiva y edematosa, con pequeños focos de hemorragia, que se convierten en pequeñas úlceras de poca profundidad, en la crónica, las úlceras son mayores redondeadas y ovales, que al unirse toman formas irregulares, pero no alargadas o serpiginosas como en la colitis granulomatosa, se extienden solo a la submucosa, aunque en lesiones de largo tiempo de evolución puede extenderse hasta la muscular.
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Las úlceras en su evolución dan lugar a otras dos lesiones típicas de la colitis ulcerosa, los puentes de mucosa, que son segmentos de mucosa que se forman por la unión de los bordes de úlceras adyacentes y los seudopólipos que son restos de mucosa aisladas, residuales, que quedan de varias ulceras que coalescen. En casos de larga evolución, con ulceraciones y reparación posterior de la mucosa por regeneración y fibrosis por cicatrización de la submucosa, la mucosa esta deslustrada, con vasos por transparencia, de aspecto atrófica y áreas de fibrosis que disminuyen la luz y pueden disminuirla longitud del colon si las lesiones son universales. El aspecto microscópico está caracterizado por la respuesta inflamatoria limitada a la mucosa y submucosa de forma difusa, en la fase aguda hay dilatación y congestión capilar, focos microscópicos de hemorragia, infiltrado a neutrofilos, criptitis y ulceraciones de la mucosa en la evolución de las lesiones se combinan. Las respuestas inflamatorias crónicas y agudas, constituyendo la fase activa de la enfermedad con un infiltrado a base de linfocitos y plasmocitos en la lámina propia con algunos eosinófilos y escasos mastocitos, combinada con la repuesta aguda de neutrofilos, criptitis, microabscesos y ulceraciones de la mucosa, además de pérdida de glándulas con desorientación de su eje longitudinal, con las criptas irregulares y ramificadas. En la tabla 125. 10, se resumen los hallazgos histopatológicos de la fase activa de la colitis ulcerosa. Tabla. 125. 10. Hallazgos histopatológicos en fase activa Superficie mucosa villiforme Distorsión de criptas con acortamiento, bifurcación y calibre variable de estas Infiltrado inflamatorio mucoso difuso de predominio polimorfonuclear Plasmocitosis basal Abscesos crípticos, criptitis Disminución de células caliciformes Metaplasia a células de Paneth (las células de Paneth son constituyentes normales del colon derecho, pero más allá del colon transverso, estas no son normales, son probablemente metaplásicas)
En la fase crónica se muestra la mucosa atrófica con disminución de su grosor, las criptas irregulares y cortas, con poca maduración celular y disminución de las células caliciformes, con escaso infiltrado crónico y fibrosis con hipertrofia de la sub-mucosa. El epitelio superficial y de las criptas en todas las fases de la
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enfermedad demuestran alteraciones citológicas, con disminución de su altura y del número de células caliciformes mezcladas con células de aspecto regenerativo y células. Con aumento del volumen de su núcleo, hipercromático, pérdida de su orientación basal, de aspecto displásico, más frecuente en las fases activas y crónica. En la tabla 125.11, se resumen los hallazgos histopatológicos en la fase inactiva, donde a pesar de que la colonoscopia es de aspecto normal, la histología revela la existencia de procesos inflamatorios que se corresponden con la fase de remisión tanto por la terapia o por su historia natural. Tabla 125.11. Hallazgos histopatológicos en la fase inactiva En general hay resolución de focos de criptitis La distorsión persiste, pero luego de largos periodos de inactividad el remodelamiento resulta en una mucosa casi normal El epitelio regenerativo madura con reaparición de células caliciformes La plasmocitosis se resuelve gradualmente luego de periodos prolongados de inactividad La curación puede ser más avanzada a nivel rectal La curación puede ser irregular, de tal forma que algunas zonas de mucosa pueden curar más rápido que otras, resultando en un patrón focal o en parches, en casos de terapia local con enemas de corticoides, la mucosa rectal puede presentar una morfología prácticamente normal con compromiso de segmentos más proximales, por lo que los antecedentes clínicos tienen importancia crucial en la interpretación de estos hallazgos
Diagnóstico diferencial Se debe hacer con infecciones bacterianas (Escherichia coli 0157 o H7, Salmonella enteritidis, Campilobacter jejuni, Yersinia enterocolítica, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculoso), parasitosis (Entoameba hystolítica, Giardia lamblia, Citomegalovirus), virosis y síndrome de malabsorción o enfermedad celíaca. También con alergia alimentaria (colitis alérgica), inmunodeficiencia (sida), colitis actínica (antecedentes de irradiación y de localización segmentaria, colitis isquémica (aparece en la edad avanzada y es de localización alta), colitis seudomembranosa (antecedentes de administración previa de antibióticos y observación de membranas difteroides en la mucosa, poliposis familiar (la histología muestra la existencia de adenomas) y la colitis de Crohn: es segmentaria transmural y el examen histológico pone de manifiesto los granulomas característicos. Complicaciones Las complicaciones de la colitis ulcerosa son poco frecuentes y, en muchas ocasiones no aparecen a lo largo de la evolución de la enfermedad.
En los pacientes con inflamación extensa o grave u otros problemas como la displasia epitelial o el cáncer que están en su fase crónica se pueden desarrollar complicaciones agudas como: Hemorragia grave: ocurre en más del 3 % de los pacientes. Colitis fulminante: aparece aproximadamente en 15 % de los pacientes y que progresan en más del 20 % al megacolon tóxico. Estenosis benigna: se desarrollan en la región rectosigmoidea en aproximadamente el 10 % de los casos, pudiendo causar síntomas obstructivos. Megacolon tóxico: es una complicación cuya incidencia ha disminuido en las últimas décadas (<1,5 %) por su rápido diagnóstico y tratamiento intensivo de las formas severas. Puede aparecer de forma temprana en el curso de la Colitis Ulcerosa, incluso al inicio. La extensión de la dilatación parece relacionarse con la intensidad de la inflamación. En su patogenia se implican a los mediadores inflamatorios y productos bacterianos como inductores del óxido nítrico sintetasa, favoreciendo la síntesis de óxido nítrico, un inhibidor de la musculatura lisa y por tanto determinante de la dilatación colónica. Se consideran factores precipitantes de megacolon tóxico: –– Hipopotasemia. –– Agentes de hipomotilidad. –– Opiáceos. –– Anticolinérgicos. –– Antidepresivos. –– Enemas para colonoscopia. –– Retirada rápida de los esteroides y de las 5 ASA. Los criterios clásicos para el diagnóstico del megacolon tóxico son: –– Dilatación colónica en la radiografía simple de abdomen (menor que 6cm) de colon transverso, ascendente o ambos. –– Al menos de los 3 siguientes datos: fiebre mayor que 38 °C, frecuencia cardiaca mayor que 120, leucocitosis neutrofílica mayor que 10 500/mL, y anemia. –– Al menos uno de los siguientes: deshidratación, alteración del sensorio, trastornos electrolíticos, hipotensión o ambos. –– Debe ser tratado clínicamente durante 24 o 48 h. Si no mejora el cuadro, está indicada la operación. Perforación aguda: poco frecuente, se suele presentar en 3 % de las colitis ulcerosas severas, asociadas a megacolon tóxico. Otras complicaciones: las más raras son de localización anorrectocolónicas: seudopólipos, estenosis,
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hemorroides, prolapso rectal, abscesos, fistulas, fisura anal, hemorragia y cáncer. Cáncer colorrectal: el riesgo acumulado de cáncer colorrectal a los 30 años en los pacientes con colitis ulcerosa crónica puede ser de 20 a 30 %, pero la tasa de incidencia es mucho menor en las series de base poblacional (aproximadamente el 2 %). El cáncer de la colitis ulcerosa tiene características especiales: evoluciona largo tiempo oculto por la enfermedad de base, cuando se detecta, aparenta tener gran malignidad y metástasis que pueden ser múltiples. Los principales factores de riesgo (Tabla 125.12) para el desarrollo de cáncer colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa son la duración y extensión de la enfermedad, independiente de la actividad clínica; la presencia de colangitis esclerosante primaria y una historia familiar de cáncer colorrectal. En la actualidad no se ha establecido si la enfermedad a edad temprana sea un factor de riesgo independiente de la duración de la colitis ulcerosa. Aunque para el seguimiento de los pacientes en riesgo se recomienda la colonoscopia, no hay una clara evidencia de que esta vigilancia aumente la supervivencia. Los pacientes con colitis ulcerosa poseen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal que el resto de la población, en especial cuando la enfermedad tiene una distribución extensa y es de larga evolución, como reportan J. A. Eaden y colaboradores. Estos investigadores realizaron un metanálisis acerca del riesgo
de cáncer asociado a la colitis ulcerosa que incluye la valoración de 116 estudios y concluyen que la incidencia global del cáncer colorrectal en pacientes con esta enfermedad, se estima en 3 pacientes/1 000/año, así como que el riesgo acumulado de esta complicación en pancolitis es de 2 a 5 %, en los primeros 10 años de evolución de la enfermedad; de 5 a 10 %, durante la segunda década; y de 12 a 20 %, en la tercera. En un principio, la actividad de la colitis ulcerosa no se consideraba factor de riesgo independiente de cáncer colorrectal. Muy recientemente, sin embargo, se ha publicado un artículo que pone de relieve la importancia de la gravedad de la inflamación. Se trata de un estudio de caso control (casos: 68, controles: 136), cuyo objetivo era determinar si la gravedad de la inflamación del colon es un factor de riesgo de cáncer colorrectal. En este estudio se evalúa el grado de inflamación desde los puntos de vista endoscópico e histológico. El análisis univariado demuestra que el grado de inflamación, tanto endoscópica como histológica, se correlaciona significativamente con el riesgo de cáncer colorrectal (OR: 2,5 y 5,1, respectivamente). En el análisis multivariado solo el grado de inflamación histológica se correlaciona con la aparición de cáncer de modo significativo (OR 4,7). Esta observación clínica está de acuerdo con varios artículos que han estudiado algunos cambios moleculares relacionados con la duración de la inflamación. Se ha observado que la inflamación crónica estaría
Tabla.125.12. Factores que modifican el riesgo de cáncer colorrectal en la colitis ulcerosa Factores aceptados que modifican el riesgo Duración de la enfermedad Extensión de la enfermedad Colangitis esclerosante primaria
El riesgo aumenta con la duración El riesgo aumenta con la extensión Colangitis esclerosante primaria aumenta el riesgo
Factores que probablemente modifiquen el riesgo Edad de inicio de la enfermedad Historia familiar de cáncer
Un inicio precoz aumenta el riesgo Una historia familiar aumenta el riesgo
Factores que posiblemente modifiquen el riesgo Sulfasalazina/mesalamina Disminuye el riesgo Ácido fólico Los suplementos reducen el riesgo Ácido ursodesoxicólico En la colangitis esclerosante primaria disminuyen el riesgo Actividad de la enfermedad A mayor actividad mayor riesgo Factores que posiblemente no modifiquen el riesgo Tratamiento con corticoides Utilización de 6- mercaptopurina/aziatropina
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asociada a niveles elevados de metilación en la colitis ulcerosa. Asimismo, la expresión de la acetilación de las sialoglucoproteínas de la mucosa colónica, que indica que el incremento de criptas con mutaciones, se correlaciona con la duración de la inflamación. En cuanto a la duración de la enfermedad, el riesgo de cáncer colorrectal se incrementa entre 0,5 a 1 % por año partir de los 8 a 10 años de evolución. Por esto, los programas de vigilancia endoscópica recomiendan el inicio a partir de los 8 años de evolución de la enfermedad. Una mayor extensión confiere un riesgo más elevado de cáncer colorrectal. El riesgo máximo corresponde a los pacientes con pancolitis, mientras que en el extremo opuesto figuran los pacientes con proctitis, quienes no presentan un riesgo de cáncer colorrectal superior al de la población general. En cuanto a la colangitis esclerosante primaria parece ser un importante factor de riesgo, aunque no se ha determinado si es independiente o bien se relaciona en el contexto de una pancolitis asintomática de larga evolución. En un estudio se ha observado una incidencia acumulada de cáncer colorrectal de un 33 % a los 20 años en los pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria. Recientemente se ha publicado un metanálisis de los estudios que evalúan la relación entre colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa y el riesgo de cáncer colorrectal. Se seleccionan 11 estudios que cumplen los criterios de inclusión. Este metanálisis concluye que los pacientes con colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria tienen mayor riesgo de displasia colorrectal y cáncer colorrectal que los pacientes con colitis ulcerosa sin colangitis esclerosante primaria (0R 4,79; IC al 95 % 3,58-6,41). En relación con la colitis ulcerosa y la colangitis esclerosante primaria conviene considerar el papel del trasplante hepático y el riesgo que presentan estos pacientes de sufrir cáncer colorrectal, como se pone de manifiesto en varios estudios recientes. En 1925, Burrili Crohn y Herman Rosenberg reporta el primer caso de adenocarcinoma en un paciente con colitis ulcerosa, este hecho motiva que a partir de ese momento se establece un seguimiento sistemático a pacientes con colitis ulcerosa, con el fin de detectar de forma temprana cualquier alteración en la mucosa intestinal que pueda evolucionar hacia el cáncer y definir la conducta terapéutica en ese caso. En la actualidad, diversos estudios epidemiológicos, bioquímicos, inmunológicos y genéticos sustentan que en la pesquisa de cáncer colorrectal en pacientes con enfermedades inflamatorias colónicas crónicas como la colitis ulcerosa, además de la extensión y el tiempo
de duración, se debe valorar la presencia de displasia y la inmunoexpresión de la proteína p53, porque ambas constituyen indicadores de la secuencia inflamación-displasia-cáncer. Los estudios realizados hasta la actualidad permiten establecer las características específicas del cáncer colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa de larga duración que lo diferencian del esporádico. Estas son: –– Edad de aparición que por lo general está entre 40 y 50 años, por lo cual es menor que la del cáncer esporádico que aparece aproximadamente a los 60 años. –– La incidencia parece incrementarse en 0,5 % anual, tras los primeros 8 años de evolución de la enfermedad, en pacientes con pancolitis. –– Cuando la colitis ulcerosa se localiza solo en el segmento izquierdo del colon, el riesgo se incrementa una década más tarde que cuando hay pancolitis. –– El riesgo se cuadruplica cuando el paciente padece además colangitis esclerosante primaria. –– Se puede presentar con formas polipoides, nodulares, ulceradas o como placas, y generalmente son adenocarcinomas. –– Es más frecuente que aparezcan estirpes poco diferenciadas, anaplásicas o carcinomas mucinosos, que en el cáncer colorrectal esporádico. –– Se localiza con mayor frecuencia en la región rectosigmoidea. –– La presencia de tumores sincrónicos es más frecuente (12 %), que en el cáncer esporádico (3,5 %). –– Es precedido de displasia, a diferencia de la secuencia adenoma-carcinoma que caracteriza el cáncer esporádico. –– Desde el punto de vista biomolecular, la inmunoexpresión de la proteína p53 es precoz, mientras que en el cáncer esporádico es tardía. Las evidencias disponibles sustentan el valor de los programas de pesquisa y vigilancia de pacientes con colitis ulcerosa de 8 o más años de evolución, que presenten displasia y alteraciones biomoleculares de la mucosa del colon, para diagnosticar de forma precoz el cáncer colorrectal y definir la conducta terapéutica, con lo cual se puede mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
Carcinogénesis en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución El cáncer de colon en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución es resultado de un proceso inflamatorio mantenido y extenso que altera la reparación
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
hística porque provoca fallos y mutaciones del ADN celular, que por histología se expresan como displasia. En la secuencia displasia-cáncer en estos sujetos están implicadas alteraciones moleculares, entre las cuales se encuentra la pérdida de la heterogeneidad de la proteína p53. El proceso inflamatorio en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución se caracteriza, fundamentalmente, por un infiltrado linfoplasmocitario y la presencia de macrófagos y eosinófilos. A medida que estos persisten y se intensifica su acción, conducen al desarrollo de lesiones desde mínimas hasta severas. Durante el periodo de agudización de la inflamación se produce un infiltrado denso con predominio de neutrófilos, los cuales liberan diferentes mediadores químicos (citoquinas, radicales libres, eucosanoides, etc.) que amortiguan el proceso y favorecen la reparación del tejido al estimular la proliferación celular, lo cual también se ve favorecido por la activación del sistema inmunológico expresado en un aumento de las inmunoglobulinas. Este proceso es controlado por mecanismos biomoleculares que incluyen los llamados genes supresores de tumor, como el gen p53, cuya función principal es mantener la integridad celular al controlar el crecimiento y la proliferación celular a través de la proteína p53. Para realizar esta función, ejerce dos tipos de controles: uno negativo (inhibición del ciclo celular) y otro positivo (activación de la apoptosis). Si la inflamación se mantiene en el tiempo, el daño persistente desencadena una respuesta inmune exagerada y no controlada, de modo que los mediadores químicos liberados tanto por las células que participan en el proceso inflamatorio como las del sistema inmunológico, amplifican y perpetúan la respuesta inflamatoria, e incrementan aún más la proliferación celular con alta probabilidad de mutaciones del ADN, desactivación de genes supresores de tumor y activación de oncogenes, que conlleva pérdida del control del crecimiento y la proliferación celular, traducida, desde el punto de vista morfológico, en aumento del núcleo de la célula, difusión de la cromatina, disminución y dislocación de la mucina hacia la base de las criptas celulares y elongación de estas, conocido como displasia. Se acepta generalmente que el cáncer colorrectal en la colitis ulcerosa viene precedido por cambios histológicos denominados displasia que suelen asociarse a cambios malignos, por lo que la displasia se convierte en el marcador a identificar en los programas de cribado. La clasificación de las biopsias de la mucosa en relación a la displasia es la siguiente: negativo, indefinido y po-
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sitivo para displasia y, en este último caso, las biopsias pueden ser con displasia de grado bajo o elevado. Las áreas displásicas pueden ser difíciles de identificar en la endoscopia, ya que pueden presentarse en la mucosa plana o discretamente elevada. Resulta más fácil de identificar si se asocia a lesiones elevadas en forma de placa, nódulos, pólipos o masas (en este caso se denomina displasia asociada a lesión o masa). La displasia puede ser difícil de distinguir de la inflamación o regeneración celular, por lo que se aconseja que las colonoscopias de cribado se realicen fuera de los brotes de la enfermedad y que sea un patólogo experimentado en este campo el encargado de valorar la displasia. Por otra parte, los pacientes con colitis ulcerosa pueden tener pólipos adenomatosos similares a los que presentan los pacientes sin colitis ulcerosa. El tratamiento de estos pólipos en los pacientes con colitis ulcerosa es el mismo que se aplica a los pacientes sin colitis ulcerosa. El grado de severidad de esta no es igual en las diferentes muestras de epitelio porque la intensidad y la persistencia del proceso inflamatorio descrito con anterioridad no es uniforme en todo el tejido. Como se menciona en el párrafo anterior, cuando se produce la inactivación de los genes supresores de tumores, las células no pueden controlar de manera normal su ciclo y se desarrolla una incapacidad para que se produzca la apoptosis programada; a su vez, esto provoca incremento en las mutaciones, lo cual, unido a otros mecanismos (apoptosis acelerada), provoca que la célula se mantenga creciendo y dividiéndose, y se transforme en tumorigénica. Por tanto, la pérdida de heterocigosidad de la proteína p53, permite la supervivencia de los colonocitos con ADN alterado, lo cual da lugar a una posible propagación de mutaciones oncogénicas, que provocan la secuencia displasia-cáncer. Identificación de la displasia La displasia en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución constituye un indicador biológico del cáncer colorrectal. Desde el punto de vista macroscópico, en ocasiones se hace difícil sospechar porque con frecuencia se expresa con gran variabilidad: se puede presentar como una lesión plana, una placa blanquecina, una superficie elevada o deprimida, un punto rojo, una decoloración ligera de la mucosa, o en forma de vellosidades o gránulos finos. A veces estas lesiones no se visualizan mediante la colonoscopia convencional o, si se observan, se pasan por alto por ser consideradas parte del proceso inflamatorio crónico. En otras ocasiones la mucosa presenta una apariencia normal, como ocurre en las colitis inactivas, sin embargo ya hay displasia.
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Lo expresado anteriormente, ha motivado la necesidad de emplear nuevas tecnologías que permitan identificar mejor la displasia, como parte del programa de vigilancia del cáncer colorrectal asociado a colitis ulcerosa. Entre estas tecnologías se halla la videoendoscopia con magnificación, la cromoendoscopia y el sistema de visualización de imagen con banda estrecha, que facilitan la toma de fragmentos de mucosa para biopsia en zonas específicas con alta probabilidad de presentar displasia, a diferencia del empleo de los métodos convencionales donde tiene que hacerse de manera aleatoria. En la actualidad, en Cuba, aunque se continúan empleando los equipos de videoendoscopia convencionales, en los últimos años se ha adquirido la tecnología necesaria para la visualización endoscópica de imagen con banda estrecha, que se basa en la modificación del ancho de banda de la luz emitida por la fuente del equipo. Esta tecnología fue creada por la firma Olympus y desarrollada en el National Cancer Center of Tokio, Japón, por K. Gono y Y. Sano, en el año 2000. Los equipos disponibles para el uso del novedoso sistema cuentan, en algunos casos, con magnificación, lo cual permite aumentar la imagen a 100 X. En Cuba, hasta ahora se han reportado pocos trabajos acerca del empleo del sistema de visualización de imagen con banda estrecha con fines diagnósticos, entre estos uno fue realizado por L. Díaz y colaboradores con el fin de comparar ese sistema con la cromoendoscopia en el diagnóstico de lesiones planas del colon y otro por Paniagua y Frei para demostrar la utilidad de ese sistema en el diagnóstico de la colitis microscópica, pero ninguno de estos se ha relacionado con el diagnóstico de la displasia en pacientes con colitis ulcerosa. Valor pronóstico de la displasia en la colitis ulcerosa de larga evolución Se sabe que la detección temprana de la displasia es clave en la prevención del cáncer en esta enfermedad, y que constituye la segunda fase en la secuencia colitis ulcerosa-cáncer. Sin embargo, no todos los médicos tienen conciencia de este hecho, como se expresa en un artículo del gastroenterólogo norteamericano Jerome Waye acerca de la displasia en la enfermedad inflamatoria intestinal, quien relata que en una encuesta realizada en Inglaterra a un grupo de gastroenterólogos en ejercicio, 4 % de los encuestados aconsejaban una colectomía para displasia de bajo grado, 50 % la aconsejaba solo para displasia de alto grado y 16 % no se daba cuenta de la importancia que tenía la inflamación asociada a una displasia y pensaban que esta era solo un desorden y desorganización de tipo histológico. En ocasiones, puede ser difícil el diagnóstico histo-
lógico de la displasia en el tejido inflamado por colitis ulcerosa, porque el tamaño de la muestra no haya incluido varias criptas o la displasia se encuentre enmascarada dentro del propio proceso inflamatorio, situaciones que pueden conducir a un pronóstico erróneo. Por eso es importante valorar, además, la presencia de cambios en el núcleo celular para confirmar la presencia o no de displasia, así como su grado de intensidad y extensión, ya que cuando esta es de alto grado se le considera como un carcinoma in situ. Los pacientes con colitis ulcerosa como se ha explicado en párrafos anteriores tienen un riesgo más alto de padecer cáncer colorrectal que la población general. Este riesgo es relacionado con la extensión y duración de la enfermedad, pero no con su actividad. A continuación se describen las estrategias de vigilancia para evitar el cáncer colorrectal. Se debe recordar que estos no son más que normas generales que deben ser interpretadas en forma individual en cada paciente. Indicaciones de vigilancia para cáncer colorrectal en colitis ulcerosa. –– Colitis ulcerosa por 8 o más años. –– Colitis ulcerosa del lado izquierdo por 15 años o más. –– Proctitis: screening y seguimiento de acuerdo a los parámetros de la población general. –– Colangitis esclerosante primaria; comenzar vigilancia en el momento del diagnóstico. –– Se realiza una colonoscopia hasta el ciego tomando al menos 33 biopsias o biopsias en 4 cuadrantes cada 10 cm. Hallazgos y conducta que se ha de seguir: –– S in displasia: repetir vigilancia en 1 o 2 años. –– Indefinido para displasia: se trata la inflamación activa y se repite vigilancia en 6 meses. –– Displasia plana: aquí es importante confirmarla por un segundo patólogo, hay controversia cuando se trata de una displasia de bajo grado debido a la dificultad para distinguir entre atipia reactiva y esta. Algunos pacientes desean seguir sometidos a vigilancia y se recomienda en este caso seguimiento por 6 meses. Otro grupo es partidario de realizar colectomía. Cuando se trata de una displasia de alto grado se recomienda colectomía definitiva. –– Lesión displásica o masa: cuando se trata de una lesión o masa asociada con displasia (en inglés, DALM) se recomienda colectomía. Si se encuentra un adenoma característico se procede a la polipectomía; si en el estudio histológico se encuentra displasia en la mucosa adyacente se indica la colectomía. Y si no hay displasia en la mucosa adyacente el paciente se somete a vigilancia por un año.
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Generalmente se acepta que los pacientes en los que se identifica displasia de grado alto deben someterse a una colectomía, ya que existe un riesgo elevado de que presenten cáncer colorrectal sincrónico. La actuación a seguir en la displasia de bajo grado es más controvertida. Por otra parte, se ha descrito que la displasia puede permanecer estable bastante tiempo e, incluso, desaparecer. Se han elaborado estudios extensos que indican algunos datos a considerar. En una serie de más de 300 pacientes seguidos durante más de 20 años se indica que la displasia de bajo grado presenta un valor predictivo positivo del 54 % de convertirse en displasia de grado elevado o cáncer a los 5 años. En otra serie de unos 600 pacientes se observa que la displasia presenta una sensibilidad del 81 % y una especificidad del 79 % para el diagnóstico de un cáncer sincrónico. Otros estudios sobre la evolución de la displasia de bajo grado han mostrado conclusiones divergentes. Mientras que unos indican que la evolución hacia displasia de grado alto o cáncer es rápida, por lo que recomiendan una colectomía sin dilación, otros estudios muestran una evolución más lenta y señalan que la displasia de bajo grado no es un dato definitivo para aconsejar la colectomía.
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Por todo esto, indicar la mejor estrategia para prevenir el cáncer colorrectal en estos pacientes resulta un tema controvertido. Entre los aspectos a considerar se encuentran la sensibilidad del sistema de detección, el valor predictivo de la displasia para evaluar el riesgo de cáncer colorrectal y los costos. En la figura 125.13, se presenta un algoritmo que resume las pautas a seguir. Una revisión de los diferentes programas de cribado publicados sugiere que la posibilidad de presentar cáncer es del 40 % en los pacientes con displasia de alto grado y del 19 % en los pacientes con displasia de bajo grado. Los pacientes que siguen un programa de cribado presentan cáncer colorrectal en un estadio más precoz que los pacientes que no lo siguen y la supervivencia a los cinco años también es mejor (77 frente a 36 %). Aunque también hay que considerar que se han descrito casos de cáncer avanzado en pacientes que han seguido un programa de cribado. Sobre esta cuestión, la efectividad de estos programas depende por una parte del cumplimiento de los pacientes para someterse a las colonoscopias periódicas y, por otra, a la difícil aceptación de una colectomía basada únicamente en la presencia de displasia. Por todo
Fig. 125. 13. Algoritmo de conducta que se ha de seguir en paciente con riesgo de cáncer colorrectal con colitis ulcerosa. DALM: lesión o masa asociada con displasia.
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esto, aunque los datos que apoyan la efectividad de los programas de cribado basados en la detección de displasia no son uniformes, se sugiere una disminución de la mortalidad por cáncer colorrectal en los pacientes que aceptan una colectomía profiláctica. Una revisión Cochrane reciente concluye que no hay datos definitivos que indiquen que los programas de cribado con colonoscopias prolonguen la supervivencia de los pacientes con colitis extensa. A su vez esta revisión indica que hay datos sobre el estadio precoz de los cánceres diagnosticados en los programas de cribado y que estos pacientes tienen mejor pronóstico, pero posiblemente el sesgo de intervalo de tiempo entre el inicio y el diagnóstico pueda explicar este beneficio. Finalmente también expone que los datos indirectos sugieren que los programas de cribado son efectivos para reducir el riesgo de muerte debida al cáncer colorrectal en estos pacientes y también que hay datos indirectos que estos programas son costeefectivos.
Inmunoexpresión de la proteína p53, displasia y colitis ulcerosa Las últimas investigaciones revelan la necesidad de utilizar indicadores sensibles para identificar el riesgo de displasia, como precursora del cáncer colorrectal en los pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución y extensión. En el momento actual, entre las alteraciones moleculares candidatas a convertirse en nuevos indicadores biomoleculares se encuentran los identificados en los tejidos inflamados de pacientes con colitis ulcerosa: la alteración molecular del gen p53, la aneuploidía de ADN, la inestabilidad cromosómica, el antígeno sialylTn, el K-ras, la hipermetilación de las proteínas p14 y p16 y la inestabilidad de los microsatélites. De todos estos marcadores, según lo reportado en las últimas investigaciones, las alteraciones moleculares del gen supresor de tumores p53 son las que más se asocian con el aumento de la proliferación y el crecimiento celular, la apoptosis y la aparición de la displasia. Estudios biomoleculares reportan que en 70 a 80 % de los carcinomas de colon se han encontrado deleciones en el cromosoma 17p, especialmente en la región 13.1, donde se ubica el gen p53, que en el cáncer humano es el que con mayor frecuencia presenta alteraciones genéticas. Se conoce que la integridad del genoma celular es custodiada por el gen p53, ya que su principal función es controlar la progresión del ciclo celular ante el daño del ADN o de señales de supresión del crecimiento celular
provenientes del medio extracelular (factores medioambientales, químicos y radiaciones). La alteración de este gen permite la sobrevida de células genéticamente dañadas, que de manera eventual sufren una transformación celular de tipo tumoral, como sucede en tumores epiteliales como los cánceres de colon (70 %), de mama (30 a 50 %) y de pulmón (50 %). Estas mutaciones adquiridas se han localizado además en diversas neoplasias, como leucemias, linfomas, sarcomas y tumores neurogénicos. También se han descrito formas heredadas de alteraciones del gen p53, como ocurre en el síndrome de Li-Fraumeni, caracterizado por la aparición de múltiples tumores en diferentes órganos del ser humano. En las células normales el gen supresor de tumor p53 ejerce las funciones descritas a través de la regulación de las funciones de la proteína p53, que se encuentra en el núcleo celular. A su vez, esta proteína, al actuar sobre el ADN, se fija en determinados lugares de la cadena y activa numerosos genes contiguos (transactivación), de los cuales 14 son muy productivos en las células que la contienen. Uno de estos genes codifica la proteína p21 que tiene la propiedad de detener el proceso de división celular; el resto, produce proteínas que incrementan la liberación de radicales libres, lo que, en último término, acelera la apoptosis. El gen p53, supresor por excelencia de las células tumorales, fue descubierto en 1979 por Sir David Lane. Diez años después, diversos investigadores, incluido el propio D. Lane, observan que en la mitad de los cánceres el gen aparecía mutado y la proteína p53 inactivada, lo cual corrobora que se trataba de una proteína clave en el desarrollo del cáncer. Es de destacar que cuando no está mutado el gen, la proteína posee poca estabilidad y una vida corta, de ahí que sea difícil su determinación en tejido normal por métodos inmunohistoquímicos. Sin embargo, cuando ocurre la mutación del gen p53, la proteína pierde sus funciones, se acumula en el núcleo celular, se hace más estable, prolonga su vida y, en consecuencia, se sobrexpresa en el tejido y entonces puede ser detectada por exámenes inmunohistoquímicos, de ahí que se informe como “inmunoexpresión de la proteína p53”. Teóricamente, la proteína p53 actúa como un factor regulador transcripcional, especialmente en respuesta al daño de ADN por radiación gamma, ultravioleta o elementos cancerígenos (dietas, sustancias químicas, etc.). Las alteraciones de esa proteína son resultado de modificaciones en la secuencia nucleotídica del ADN, ya sea por cambios de bases del mismo tipo (purina por purina o pirimidina por pirimidina), conocidas como transición, o de bases diferentes (purina por pi-
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rimidina o viceversa) conocidas como transversiones. Mayormente, estos cambios producen modificación de la secuencia aminoacídica (mutación missense); sin embargo, en ocasiones, más de un codón (unidad mínima de codificación del ADN, compuesta por tres bases nucleotídicas) puede codificar la transcripción de un mismo aminoácido y no se produce esta modificación de la secuencia (mutación nonsense), aunque si de manera bien extricta se considera que es una mutación, esta no se traduce en un cambio de aminoácido. La aparición de una base (inserción) o la desaparición (deleción) produce un cambio en el marco de lectura, y durante la transcripción genera una proteína totalmente diferente a la original (frameshift). En la colitis ulcerosa de larga evolución y gran extensión se produce un incremento de los mediadores químicos, como ocurre con los radicales libres, tanto por el propio proceso inflamatorio como por la activación del sistema inmunológico, lo cual es potencializado por la inmunoexpresión de la proteína p53. Los radicales libres liberados atacan y dañan el ADN y otros componentes estructurales de la célula, entre estos las mitocondrias, cuyo fallo conduce a la muerte celular. En resumen, la proteína p53 suprime el crecimiento de tumores, al evitar la propagación de células con daños genéticos. Por eso el gen p53, “guardián del genoma” es uno de los principales blancos de los carcinógenos durante la transformación neoplásica. Según evidencias epidemiológicas, en los seres humanos la alteración genética que más se asocia al cáncer, independiente del sitio o tejido de origen, es la mutación del gen p53, que se traduce en inmunoexpresión de la proteína p53, de ahí la importancia de identificarla en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución que presenten displasia. En diferentes partes del mundo se han realizado diversos estudios de tipo epidemiológico y analítico, con el objetivo de conocer hasta dónde la inmunoexpresión de la proteína p53 puede ser un indicador biológico de la displasia, presente en la secuencia displasia-cáncer en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución. Los resultados de los trabajos de tipo descriptivo acerca de la inmunoexpresión de la proteína p53 en pacientes con colitis ulcerosa, realizados en los años noventa del pasado siglo por Y. Ajioka y colaboradores, permiten inferir que esta se halla implicada en la carcinogénesis asociada a la colitis ulcerosa, porque incluso fue identificada en estadios muy tempranos de la enfermedad, lo cual se refuerza con los resultados obtenidos en los estudios realizados por H. J. Kim y colaboradores, en Corea, que fueron publicados en
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1998. No obstante, al revisar un estudio descriptivo de corte longitudinal de M. Ilyas y colaboradores, se encuentran diferencias en cuanto al momento de la inmunoexpresión de esa proteína, pues estos investigadores refieren que aparece en estadios muy avanzados en la carcinogénesis de pacientes con colitis ulcerosa. En los primeros cincos años del presente siglo, la mayoría de los trabajos publicados es de tipo descriptivo, realizados con el objetivo de conocer la incidencia y prevalencia de la inmunoexpresión de la proteína p53 en pacientes con colitis ulcerosa y displasia o cáncer asociado. Dentro de estos, se encuentran los realizados por los investigadores alemanes M. Brüwer y M. Heinimann, de las universidades de Münster y Munich, respectivamente, quienes resaltan la alta prevalencia de la inmunoexpresión de la proteína p53 en pacientes con colitis ulcerosa y displasia, pero además consideran que esa inmunoexpresión puede ser utilizada no solo para la detección precoz de la lesión maligna, sino también en el seguimiento de los pacientes con colitis ulcerosa sin displasia. En esta misma década, estudios realizados en Japón por S. Fujii, reafirman lo expuesto anteriormente, al concluir que el uso de la inmunohistoquímica para determinar la inmunoexpresión de la proteína p53 en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución, expresaría la diferencia entre colitis ulcerosa con displasia hacia la transformación maligna, y la colitis ulcerosa que solo presenta una inflamación regenerativa del epitelio, donde no existe la inmunoexpresión de esa proteína. En la segunda mitad de la primera década del presente siglo, entre las investigaciones publicadas se encuentran las realizadas con la finalidad de comparar la determinación de los anticuerpos de la proteína p53 en sangre, mediante el método de ELISA, y la inmunoexpresión de esta proteína en muestras de tejido por medio de exámenes inmunohistoquímicos. Se destaca entre estos trabajos el estudio multicéntrico realizado en Japón por S. Yoshizawa, quien considera que, como en algunos pacientes con neoplasias malignas no siempre es posible determinar los anticuerpos de la proteína p53 por el método ELISA, esta prueba no debe considerarse como de primera línea para definir el riesgo de aparición de lesiones malignas en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución, y que solo se justifica la determinación serológica en pacientes no incluidos en el programa de vigilancia y seguimiento de la enfermedad, lo cual refuerza la importancia de los estudios inmunohistoquímicos en la determinación de la inmunoexpresión de la proteína p53. En Rumania, en el año 2008, se publica un estudio de tipo descriptivo realizado por Fratila Ovidiu en la
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Universidad de Oradea, que justifica la determinación de la inmunoexpresión de la proteína p53 por inmunohistoquímica y la evaluación histológica de la displasia para diagnosticar con mayor exactitud la transformación maligna de la mucosa, en pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución. Por todo esto, se recomienda seguir estrategias de vigilancia encaminadas a la detección de focos de displasia o de cáncer colorrectal en estadios precoces, mediante la realización de colonoscopias con toma de biopsias seriadas múltiples en distintos sitios del colon. Aunque no se dispone de estudios comparativos entre colectomía profiláctica y vigilancia endoscópica, y el único análisis de decisión disponible no sugiere un gran beneficio de los programas de seguimiento, la mayoría de los centros de referencia siguen una política de seguimiento con las normas siguientes: –– Colonoscopia cada 1 o 2 años en pacientes con colitis ulcerosa extensa de 8 a 10 años de evolución. –– Colonoscopia cada 3 o 5 años en pacientes con colitis ulcerosa distal o proctitis, a partir de los 12 a 15 años de evolución (justificado por la posibilidad de progresión en la extensión de la colitis ulcerosa, más que por el riesgo de cáncer colorrectal en estos pacientes). –– No realizar los controles endoscópicos durante brotes de actividad (bajo valor para diagnóstico de displasia). Debido a que la existencia de displasia de alto grado o de lesión-masa macroscópica asociada a displasia implica un elevado riesgo de cáncer colorrectal sincrónico, es recomendable: –– Colectomía en caso de cáncer colorrectal, displasia de alto grado o lesión-masa macroscópica asociada a displasia con displasia de alto o bajo grado. –– Repetir control endoscópico a los 3 y 6 meses en caso de displasia de bajo grado sin lesión-masa macroscópica asociada a displasia, e indicar colectomía si se repite en 3 controles consecutivos. En general, el pronóstico es bueno durante la primera década después del diagnóstico, con una baja tasa de colectomía; con el tiempo, la mayoría de los pacientes experimentan la remisión. El desarrollo y la evolución que lleva la colitis ulcerosa son factores determinantes para dar un pronóstico a corto o a largo plazo de la enfermedad, por lo que se recomienda una constante vigilancia por colonoscopias y biopsias periódicas, con la finalidad de detectar cambios displásicos e identificar al grupo de alto riesgo en el que se recomienda la
colectomía, que por lo general es una tercera parte del total de los casos. Alrededor de 25 a 30 % de los pacientes se mantienen con ocasionales restricciones dietéticas y sulfonamidas, pero incluso estos no están excentos de sufrir recurrencias y exacerbaciones. Comparándola con la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa en general suele tener un pronóstico más favorable. La mortalidad quirúrgica es del 0 al 2 % en la operación electiva, del 5 % en operaciones urgentes y del 20 % en el megacolon tóxico. La colitis ulcerosa se diagnostica en los primeros años de evolución, la mayoría de los pacientes que van a ser sometidos a intervención quirúrgica los son el primer año.
Colitis ulcerosa y embarazo La colitis ulcerosa no tiene efecto alguno sobre la fertilidad ni sobre la evolución del embarazo. Por otra parte, el embarazo no afecta a la evolución de la colitis ulcerosa. No obstante, algunos autores señalan que sí tiene efectos sobre la colitis ulcerosa, lo cual está determinado, en parte, por el grado de actividad de la colitis ulcerosa en el momento de la concepción. Aproximadamente 1/3 de mujeres sufren una exacerbación durante el embarazo- sobre todo en el primer trimestre-, lo que significa una tasa similar a la observada en mujeres no embarazadas durante el mismo periodo. La enfermedad activa en el momento del embarazo tiene más probabilidades de empeorar durante este. El curso de la colitis ulcerosa durante el posparto no es diferente de otros periodos. Incluso el riesgo de recidiva en los tres siguientes años parece ser menor que en los tres años previos. Las complicaciones acontecidas durante un embarazo no condicionan su nueva aparición en los siguientes embarazos. Sin embargo, la evolución de la colitis ulcerosa y la gestación se correlacionan con la actividad de la enfermedad en el momento de la concepción, de forma que la existencia de brote de actividad en este momento se ha asociado a un mayor riesgo de aborto y a una peor respuesta al tratamiento médico de la colitis ulcerosa. En este sentido, los datos son discordantes y se ha documentado una tasa de recién nacidos sanos semejante a la población general, mientras que en otros estudios se ha objetivado una mayor frecuencia de partos pretérmino o nacidos de bajo peso pero no mayor incidencia de anomalías congénitas o nacidos muertos. Sulfasalazina y mesalazina se pueden utilizar de forma segura durante la gestación. La sulfasalzina interfiere en la absorción de folatos (de gran importancia en la formación del tubo neural del feto), por lo que
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es recomendable administrar 2 mg/día de ácido fólico durante la gestación cuando se prescriba este fármaco. Existen dudas acerca de la nefrotoxicidad fetal por parte de la mesalazina, por lo que es recomendable no exceder los 2 g/día durante el embarazo. Los esteroides no han mostrado efectos deletéreos sobre el embarazo o el feto humanos, por lo que se pueden utilizar con seguridad, aunque inicialmente se ha demostrado su teratogenicidad en animales. Azatioprina ha demostrado su teratogenia en animales, pero no en humanos; a pesar de haberse descrito más de 1 000 gestaciones sin teratogenia, se han descrito casos aislados de hipoplasia tímica, linfopenia e hipogammaglobulinemia. En caso de gestación durante el tratamiento con azatioprina es recomendable revalorar con detalles la indicación del tratamiento y, en caso necesario, seguir con el tratamiento siempre previa información detallada al paciente. Ciclosporina no ha demostrado tener efectos teratogénicos en animales ni en humanos; sin embargo, alrededor del 50 % de los recién nacidos de madres bajo tratamiento son prematuros o presentan bajo peso al nacer. Por otra parte, la ciclosporina pasa en concentraciones importantes a la leche materna, por lo que está claramente contraindicada durante la lactancia. El metronidazol y la ciprofloxacina, fármacos de uso frecuente en la colitis ulcerosa, se deben evitar en el embarazo y la lactancia. Tratamiento quirúrgico durante el embarazo Pacientes con colitis fulminante pueden someterse a colectomía con éxito aunque dicho tratamiento puede condicionar aborto espontáneo o parto prematuro. Es posible el parto vaginal y la cesárea en pacientes previamente sometidas a técnicas tipo colectomía total, proctectomía mucosa y anastomosis ileoanal con reservorio. Pacientes sometidas con anterioridad a técnicas que condicionan ileostomía pueden no tener problemas con el parto (1/3 de los casos) o complicarse con obstrucción (24 %), prolapso (15 %), hernia peristomal (7 %) o sangrado-retracción (5 %) en otros.
Colitis ulcerosa y edad pediátrica El tratamiento de la colitis ulcerosa en edad pediátrica no difiere del adulto. Únicamente se debe considerar el efecto del uso prolongado de corticosteroides y de la desnutrición sobre el crecimiento, por lo que es de gran trascendencia prevenirlos. Esto puede significar en algunas situaciones la indicación de colectomía de forma más precoz que en el adulto, especialmente cuando la colitis ulcerosa se asocia a retraso del crecimiento.
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Pronóstico Generalmente la colitis ulcerosa es crónica, con exacerbaciones y remisiones repetidas. Un ataque inicial rápidamente progresivo puede volverse fulminante en aproximadamente un 10 % de los pacientes, con complicaciones de hemorragia masiva, perforación o sepsis y toxemia. En otro 10 % puede producirse la recuperación completa tras un episodio único; queda siempre la posibilidad de un patógeno específico no detectado. De los pacientes con colitis ulcerosa extensa, 1/3 requiere cirugía. La proctocolectomía total es curativa; la expectativa y la calidad de vida se restablecen a la normalidad y queda eliminado el riesgo de cáncer de colon. El mejor pronóstico es el de los pacientes con proctitis ulcerosa localizada. Son improbables las manifestaciones sistémicas graves, las complicaciones tóxicas y la degeneración maligna, y la extensión de la enfermedad solo se produce de un 20 a 30 % de los casos. La cirugía es necesaria solo excepcionalmente y la expectativa de vida es normal. Los síntomas, no obstante, pueden demostrarse extraordinariamente persistentes y refractarios. Además, puesto que una colitis ulcerosa extensa puede iniciarse en el recto y propagarse en sentido proximal, la proctitis localizada no debe diagnosticarse definitivamente hasta que haya permanecido siéndolo durante 6 meses. La enfermedad localizada que se extiende más tarde suele ser más grave y más refractaria al tratamiento. Tratamiento Médico: De acuerdo con las guías basadas en el consenso actual, el tratamiento debe considerar la actividad clínica (leve, moderada o grave) y la extensión de la enfermedad (proctitis), enfermedad del lado izquierdo, enfermedad extensa o pancolitis), el curso de la enfermedad durante el seguimiento y las preferencias del paciente. Dietético: La mala nutrición es muy común en la colitis ulcerosa (aunque tiende ser más grave en la enfermedad de Crohn). Estudios indicados de apoyo nutricional señalan que estos son tan importantes como los medicamentos para lograr remisiones. Los alimentos importantes para la protección son: –– Proteínas: son muy importantes para la reparación celular. La diarrea puede causar deficiencia proteica y en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se pueden necesitar más proteínas que el resto de la población. Algunos pacientes pueden
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considerar escoger pescado y soya como fuente proteica primaria. Existen estudios que reportan que la dieta rica en proteína de soya es particularmente útil para pacientes con intolerancia a los productos lácteos. Las legumbres (frijoles) también son fuentes proteicas inocuas. Carbohidratos complejos: se encuentran en todos los granos, frutas y vegetales, deben representar la mitad de las necesidades energéticas de los pacientes. Los pacientes deben seleccionar carbohidratos complejos, los cuales son también una buena fuente de fibra dietética. Las frutas frescas (manzanas, uvas, naranjas y ciruelas) podrían en la actualidad ser protectores específicos para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se debe hacer notar que los azúcares simples pueden incrementar la inflamación, de manera que los enfermos deben evitar las frutas secas y con alto contenido en azúcar, como uvas, piña y el melón de agua. Un grupo elevado de alimentos ricos en fibra dietética pueden causar gases, distensión y cólicos, particularmente en pacientes con Colitis ulcerosa. Otros productos comerciales (dimeticona) son aprovechables porque pueden reducir gases. Pueden también ayudar comidas pequeñas y frecuentes. Líquidos (no cafeinados): tomar agua abundante es de particular importancia. Grasa y aceites: algunos estudios han encontrado una asociación entre el ingreso elevado de grasa con el desarrollo ulterior de la colitis ulcerosa. Mientras que la grasa animal (saturada) ha sido la más altamente sospechada en la enfermedad inflamatoria intestinal, un estudio del año 2000 relata una asociación entre colitis ulcerosa y un elevado ingreso de grasas polinsaturadas y monoinsaturadas (presentes en aceites vegetales) así como también con la vitamina B6. En adición, en un estudio del año 2000, pacientes con colitis ulcerosa que consumen suplementos de aceites de pescado experimentan un aumento de la actividad de la enfermedad. Otros estudios, no han reportado estos riesgos. Los estudios son importantes, porque el aceite de pescado contiene ácidos grasos esenciales del tipo omega-3, los cuales se piensa tienen efecto antinflamatorio. Hasta nueva información, los pacientes deben mantener una dieta baja en grasas y comer pescado con moderación. Alimentos ricos en potasio: ejemplos son las papas, aguacates y plátanos. Alimentos asociados con un alto riesgo de síntomas. Dietas de exclusión: donde se eliminan ciertos alimentos alergénicos o los que pueden irritar al intes-
tino. Para determinar cuáles son estos alimentos, los pacientes usan un método de exposición-eliminación. Primero eliminan todos los alimentos sospechosos de su dieta durante 2 semanas y luego introducen un alimento cada 3 días. Entonces los pacientes observan cualquier síntoma que indique una respuesta alérgica o irritante; incluyendo problemas gastrointestinales, dolor de cabeza y enrojecimiento. Algunos expertos creen sin embargo que este método es difícil y los estudios son débiles en confirmar su valor en mantener una revisión. Los alimentos que se evitan son: • Grasas saturadas encontradas en animales y productos lácteos. • Derivados de la leche: algunas personas con enfermedad inflamatoria intestinal son intolerantes a la lactosa. Muchos pacientes intolerantes todavía pueden ingerir yogurt con lactobacilos activos. • Alimentos asociados con la inflamación: alcohol, azúcares simples y cafeína. Las frutas pueden ser protectoras; pero los pacientes deben evitar frutas secas o alimentos de alto contenido de azúcar como uva, melón de agua o piña. • Productos que contienen maíz o gluten (son los alimentos hechos con trigo, avena o alfalfa). • Alimentos alergénicos conocidos como soya, huevo, tomate y maní. • Alimentos que pueden irritar al intestino (particularmente la col, el brócoli, y la coliflor). • Alimentos ricos en oxalato: pueden aumentar el riesgo de cálculos renales, complicación común en la enfermedad inflamatoria intestinal. Son ejemplos, las acelgas, el té negro, el chocolate, la cocoa, el pimiento, el perejil, las nueces, la espinaca y el ruibarbo. –– Vitaminas y otros suplementos: las deficiencias de vitaminas A, C, E, B12 y folatos pueden ser el resultado de una malabsorción. En general, los suplementos de vitaminas pueden ser recomendados a todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente para evitar la desnutrición y en la edad pediátrica los trastornos del crecimiento. Las vitaminas A, C y E son antioxidantes, barredores de partículas dañinas en el cuerpo. Los suplementos de ácido fólico son en particular importantes en los pacientes con muchas restricciones de frutas secas y vegetales y para los que toman sulfasalazina. Las deficiencias de folato pueden contribuir a un incremento de riesgo de cáncer de colon y colitis ulcerosa. Pueden ser ne-
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cesarias las inyecciones de vitamina B12 al mes. La vitamina D es necesaria para la protección del esqueleto, algunas vitaminas como la A y la D en altas dosis pueden ser tóxicas. –– Minerales: los suplementos de calcio, magnesio, zinc, hierro y selenio pueden ser necesarios para la compensación en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. El calcio y el magnesio son esenciales para la fortaleza y la salud ósea. –– El selenio es un antioxidante potente. Los suplementos de hierro pueden ser indicados para la anemia. Se debe conocer que la sobredosis de hierro es peligrosa. Medicamentoso: Inducción de la remisión: la sulfasalazina y los 5-aminosalicilatos (mesalamina, olsalazina y balsalazida) se administran por vía oral, rectal (enemas o supositorios) o ambos, y representan el tratamiento de primera línea para la colitis ulcerosa, con una tasa esperada de remisión del 50 %. Existe una respuesta a la dosis para el mantenimiento de la remisión, y cerca de 75 % de los pacientes con colitis ulcerosa pueden ser mantenidos en remisión con 2 a 4 g de sulfasalazina al día con una eficacia ligeramente superior para la dosis de 4 g por día. La proctitis leve a moderada se puede tratar con supositorios de mesalamina (1 g/día) o enemas (2 a 4 g/día), con lo que en la mayoría de los pacientes, al cabo de 2 semanas sobreviene la remisión clínica, si es necesario con tratamientos reiterados. Si esto falla, se indican enemas de 5-aminosalicilatos (2 a 4 g/día) o de glucocorticoides (hidrocortisona: 100 mg/día o, budesonida o beclometasona). Estos nuevos aminosalicilatos orales (mesalamina) son la droga de elección en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a severa en muchos países. Cerca de 80 % de los pacientes tratados tiene una respuesta clínica adecuada al uso de mesalazina con dosis de 2 a 4,8 g/día. En un metanálisis prospectivo,aleatorio, doble ciego se encontró que el 5-AAS fue más efectivo que el placebo en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa y en el mantenimiento de su remisión. La mayor innovación en el tratamiento de la colitis ulcerosa es la introducción de preparaciones tópicas. Estas preparaciones son preferidas para el tratamiento de la colitis ulcerosa del lado izquierdo o distal. Incluyen supositorios, espumas y enemas líquidos. La administración del 5-AAS rectal ofrece la ventaja de la liberación y el tratamiento directo en el sitio de máxima inflamación y con el mínimo de efectos adversos. La
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dosis adecuada varía entre 1 y 4 g/día. Varios estudios han presentado que el 5-AAS tópico (supositorios y enemas) son superiores a la mesalazine oral en el tratamiento de la colitis ulcerosa distal o del lado izquierdo con buena tolerancia al medicamento. La combinación del tratamiento oral y rectal con 5-AAS es más efectiva que con un único agente y es utilizada en pacientes con enfermedad refractaria. No se ha encontrado ninguna diferencia entre utilizar enemas y supositorios en días alternos o utilizarlos cada tres días. Lo mejor para iniciar el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada del lado izquierdo o la colitis ulcerosa extensa es un 5-aminosalicilato por oral y rectal (hasta 4,8 g/día). El tratamiento escalonado con 5-aminosalicilatos orales suele brindar la mejor respuesta clínica y una dosis diaria (2 g/día) de 5-aminosalicilato o de las formulaciones más nuevas de liberación controlada como el 5-aminosalicilato multimatrix (2,4 g/ día) se presentan como eficaces y de mejor adherencia al tratamiento. Los pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada refractaria al tratamiento rectal y oral con 5-aminosalicilato son candidatos a los glucocorticoides orales o agentes inmunosupresores (aziatropina o 6-mercaptopurina); si no responden a las dosis máximas de 5-aminosalicilatos o glucocorticoides orales deben ser tratados con glucocorticoides intravenosos. En la proctitis: De elección: administración tópica de 5-aminosalicilatos (5-ASA) preferiblemente en supositorios (500mg/6 a 12 h) durante 4 a 6 semanas; remisión en 93 % manteniendo la misma en 75 %. Si se considera terapia de mantenimiento se puede reducir progresivamente la dosis nocturna hasta 500 mg/72 h aunque para algunos autores no es una opción válida por escasa adherencia. No se debe considerar mantenimiento en los que responden de forma rápida (menor que 3 semanas). Si no hay respuesta (4 a 6 semanas) valorar adición de enemas de 5-ASA (4g/12 h), esteroides-budesonida o hidrocortisona-en enemas o espuma (1/12 a 24h) o ambos, estos últimos de eficacia similar para el control del brote aunque sin evidencia de utilidad para la reducción de recurrencias por lo que tras el control sintomático se reducen progresivamente hasta su retirada. Un metanálisis de siete estudios concluye que los enemas de 5-ASA eran más eficaces para la remisión sintomática y mejoría endoscópico-histológica (OR 2.4, 1.9 y 2.0 respectivamente) que los esteroides en enema: –– Si ocurre intolerancia o falta de respuesta a tratamiento tópico: considerar 5-ASA oral a las dosis habituales con reducción progresiva hasta suspensión o dosis de mantenimiento.
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–– S i ocurre refractariedad: esteroides orales tipo prednisona. En la proctosigmoiditis: –– Formas leves-moderadas: • De elección: de 5-aminosalicilatos (5-ASA) preferiblemente en enema único nocturno de 4 g que se mantienen durante 4 a 6 semanas: • Si hay respuesta: disminuir dosis progresivamente hasta 1 nocturno/72 h. • No hay respuesta: considerar adición de enema de 5-ASA matutino o de hidrocortisona. • Si hay intolerancia o falta de respuesta a tratamiento tópico: considerar adición de 5-ASA oral con incremento progresivo de dosis hasta máxima tolerada lo que significa desde 500mg/12 h hasta 4 a 6 g/día de sulfasalazina, 4,8 g/día de mesalazina o 3 g/d de olsalazina, administrados habitualmente en 3 a 4 dosis diarias, observándose el máximo efecto beneficioso a las 4 o 6 semanas. Si se alcanza la remisión, disminuir la dosis de forma progresiva hasta dosis de mantenimiento (sulfasalazina 2g/día, mesalazina 1,2 a 2,4 g/día y olsalazina 1g/día), todos estos de similar eficacia para este objetivo. En ocasiones se requiere para el mantenimiento 5-ASA oral asociado a formulaciones tópicas a administrar de forma intermitente. Mesalazina y olsalazina, aunque más caras, presentan menos efectos adversos que sulfasalazina (náuseas, fiebre, rash, cefalea e infertilidad masculina de 10 a 20 %) y se pueden dar desde el inicio a dosis completas. Aun así los efectos adversos de los aminosalicilatos son bien reconocidos (enfermedad del suero, alopecia, diarrea, pancreatitis, hepatitis, neumonitis, anemia, leucopenia y trombopenia) y entre estos cabe reseñar la reacción de hipersensibilidad colónica con empeoramiento clínico y biológico de la colitis ulcerosa, efecto a considerar en pacientes con un brote severo o refractario mientras reciben 5-ASA, por lo que en estas circunstancias se recomienda su retirada. –– Formas severas, falta de respuesta o ambas a terapia previa: prednisona oral (40 a 60 mg/día) durante 10 a 14 días con reducción progresiva de dosis a razón de 5 mg/semana hasta suspensión dado que no hay evidencia de que mantenga la remisión de la enfermedad. En la colitis izquierda y pancolitis: –– F ormas leves-moderadas:
• D e elección: 5-ASA orales a las dosis óptimas (sulfasalazina 2 a 4g/día, mesalazina 2 a 4,8 g/ día y olsalazina 2 a 3g/d) asociados a terapéutica tópica con enemas de 5-ASA esteroides o ambos. Mantener tratamiento durante 3 a 4 semanas. Si hay respuesta: disminuir dosis progresivamente hasta dosis de mantenimiento (sulfasalazina 2g/d, mesalazina 1, 2 a 2,4 g/d y olsalazina 1g/d). –– Formas severas, falta de respuesta a terapia previa o ambos: prednisona oral (40 a 60 mg/día). Otras medidas: –– Puede ser necesaria la administración de hierro suplementario dadas las pérdidas sanguíneas. –– Los agentes antidiarreicos se deben emplear con precaución por el riesgo de presentar megacolon tóxico. Aun así son beneficiosos en pacientes con diarrea persistente sin otra sintomatología de carácter sistémico, siendo la loperamida el de mayor utilidad por su seguridad y eficacia. En la colitis severa o fulminante: En ocasiones el brote coincide con reciente adición de 5-ASA o incremento de su dosis habiéndose responsabilizado a algunos de sus componentes por lo que dicho tratamiento debe de ser optimizado en estas circunstancias. Las líneas generales del tratamiento son: –– Reposo intestinal y soporte nutricional parenteral que, aunque no constituye un papel terapéutico primario, se debe considerar siempre en estos pacientes. –– Esteroides intravenosos: mejor metilprednisolona (16 a 20 mg/8 horas) o prednisolona (30 mg/12 h) que hidrocortisona (100 mg/8 h) no por su mayor eficacia sino por condicionar menos alteraciones hidroelectrolíticas. Aunque la infusión continua en 24 h no parece ser superior a los regímenes reseñados algunos autores la prefieren. Pacientes que no han recibido tratamiento esteroideo en los 30 días previos se pueden beneficiar de la administración de ACTH (120 U/24 h). –– Enemas de 5-ASA o hidrocortisona (1 a 2/24 h): pueden ser útiles en pacientes con persistencia sintomática tras 48 a 72 h de tratamiento previo. –– 5-ASA orales: aunque no hay estudios controlados-aleatorios que demuestren mayor eficacia con la adición de dichos fármacos a dosis habituales, parece razonable su uso en pacientes cuya situación no contraindique la terapia oral. –– Uso de antibióticos: no demostrada la utilidad de añadir a los regímenes previos metronidazol in-
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travenoso solo ni conjuntamente con tobramicina. Aun así se recomienda la administración de un ciclo semanal de antibióticos (ampicilina + gentamicina + metronidazol o cefalosporina + metronidazol) en pacientes no respondedores que presenten febrícula, recuento celular neutrofílico o ambos, antes de considerarlos como refractarios definitivos a tratamiento médico. Los glucocorticoides siguen siendo la base de los tratamientos de los ataques graves de colitis ulcerosa y uno de los tratamientos más utilizados en los ataques moderados. En la colitis ulcerosa diversos estudios confirman que la budesonida es superior al placebo y al menos tan eficaz como otros esteroides en el control de la colitis izquierda con un menor efecto sistémico. Ensayos controlados de aziatropina (1,5 a 2,5 mg/ kg/día) en la colitis ulcerosa han sugerido eficacia en la colitis ulcerosa refractaria, en la colitis ulcerosa dependiente de esteroides y en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa. Para los pacientes que requieren continuar con el tratamiento con glucocorticoides y para los que no responden a estos, una buena opción terapéutica parece ser el infliximab, un anticuerpo monoclonal anti FNT-α, administrado en dosis de 5 mg/kg, en las semanas 0,2 y 6. El infliximab combinado con la aziatropina (2,5 mg/ kg) es superior a la administración de cada uno por separado para inducir una remisión sin glucocorticoides. En un estudio aleatorio controlado con placebo en colitis ulcerosa grave y resistente a esteroides se encuentra que 82 % de los pacientes tratados con ciclosporina a una dosis de 4 mg/kg/día, además de esteroides intravenosos mantenidos muestra una respuesta positiva en un promedio de 7 días y se evita la colectomía debido a la mejoría de la enfermedad. Ninguno de los pacientes que usaron solo esteroides por vía intravenosa mejoraron. La ciclosporina puede ser el fármaco de elección para controlar la colitis ulcerosa grave corticorresistente pero su administración a largo plazo no es recomendable. Si la enfermedad grave y difusa no responde a la ciclosporina, muchos especialistas sugieren administrar un curso de glucocorticoides intravenosos durante 5 a 7 días. Si no hay respuesta, el próximo paso es la ciclosporina intravenosa (2 mg/kg) o infliximab. Aunque la ciclosporina puede ser eficaz, más que evitar la colectomía, la demora. Por otra parte, el infliximab se utiliza cada vez más como tratamiento alternativo para los pacientes con enfermedad refractaria, dada
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su eficacia y mayor seguridad a corto plazo. Se han propuesto varios esquemas para determinar si está indicada o no la colectomía en los pacientes que no responden al tratamiento. Estos esquemas incluyen la frecuencia de las deposiciones, los niveles de proteína C reactiva, albúmina y calprotectina fecal y, los índices compuestos por los hallazgos radiológicos y endoscópicos. El índice de evaluación más confiable es el de Oxford, que recomienda considerar la colectomía ante un nivel de proteína C-reactiva mayor que 45 mg/mL y si el paciente tiene de 3 a 8 deposiciones diarias y más de 8 deposiciones en el tercer día después del inicio del tratamiento con glucocorticoides o ciclosporina por vía intravenosa. –– Mantenimiento de la remisión: una vez alcanzada la remisión, se debe mantener al paciente libre de síntomas, que puede ser con varios medicamentos excepto los glucocorticoides. En los pacientes con enfermedad distal, los 5-aminosalicilatos por vía oral y rectal tienen más eficacia que el placebo. Cuando los 5-aminosalicilatos no son efectivos o no se toleran, o cuando el paciente depende de los glucocorticoides, pueden usarse las tiopurinas (2,5 mg/kg de azatioprina o 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina), pero pueden pasar varios meses antes de alcanzar su máxima eficacia. En más del 10 % de los pacientes identifican efectos adversos de la azatioprina, como pancreatitis aguda y supresión de la médula ósea.En un ensayo aleatorizado con pacientes dependientes de glucocorticoides, la proporción de pacientes con glucocorticoides sin remisión fue significativamente más elevado con la azatioprina que con los 5-aminosalicilatos (53 % versus 21 %). Las tiopurinas, muy utilizadas, se acompañan de un aumento mayor pero bajo del riesgo de trastornos linfoproliferativos (menor que 1 caso/1000 pacientes/año). Para los pacientes que no responden a los inmunosupresores o no los toleran, poco a poco se están adoptando los agentes anti-TNF-α; con niveles de infliximab detectables en la circulación se han comprobado tasas elevadas de remisión y mejoría de los signos endoscópicos como menores tasas de colectomía. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa el tratamiento con probióticos, por ejemplo, la cepa Nissl 1917 de Escherichia coli (200 mg/día) no es menos eficaz que los 5-aminosalicilatos (1,5 g/día) para mantener la remisión, y el prebiótico VSL#3 (3 600 000 millones de unidades formadoras de colonias/día, durante 8 semanas) en combinación con 5-aminosalicilato puede ayudar a inducir la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada.
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Tratamientos emergentes Aceite de pescado (ácido eicosapentanóico, ácido graso-omega3): en estudios con placebos controlados, el ácido eicosapentanoico, el ingrediente activo de las cápsulas de aceite de pescado y un potente inhibidor de la síntesis de leucotrienos fue presentado como una terapia efectiva en la colitis ulcerosa de leve a moderada, sin embargo no se encuentra ningún papel en la terapia de mantenimiento. Su uso está limitado por el gran número de cápsulas que deben ser tomadas diariamente y por el aliento producido al tomar estas cápsulas. La sulfasalazina ha sido presentada como mejor tratamiento que el aceite de pescado (ácido graso-omega3) en pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada. Parches transdérmicos de nicotina: estos pueden ser efectivos en el control de la colitis ulcerosa de leve a moderada sin embargo su eficacia es mucho menor que las dosis moderadas de corticoides. Algunos estudios preliminares han evaluado la eficacia de formulaciones alternativas de nicotina incluyendo enemas y cápsulas orales los cuales podrían prevenir efectos colaterales sistémicos encontrados en los parches de nicotina especialmente los no fumadores Tacrolimus (FK506): es un macrólido que potencialmente inhibe la respuesta de células T por unión a la inmunofilina y la inhibición de la fosforilación de calcineurina. Fue originalmente desarrollado para el uso de trasplantes y enfermedades autoinmunes y posteriormente se investigó su potencial en la actividad de la colitis ulcerativa. Tiene una respuesta inmunosupresiva y efectos adversos similares a la ciclosporina, pero tiene una mejor absorción oral. En un estudio realizado, 10 de 14 pacientes con colitis ulcerosa refractaria a esteroides, que reciben diariamente 0,01 a 0,02 mg/kg intravenoso por una semana y son subsecuentemente pasados a un régimen por vía oral durante la segunda semana, exhibieron una mejoría después de 14 días. Cinco de siete pacientes con colitis ulcerativa severa que reciben tacrolimus oral responden de forma inmediata. Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE4): debido a una clara necesidad no satisfecha de nuevas terapias efectivas y no tóxicas para la inducción y mantenimiento de remisión, se han introducido pequeñas moléculas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Los eicosanoides (tromboxano A2, leucotrienes y PAF) son producidos a una tasa incrementada por la mucosa intestinal inflamada y se considera que tienen efectos proinflamatorios. En varios modelos con animales, compuestos que inhiben estos eicosanoides proinflamatorios fueron protectores, pero la eficacia clínica ha sido decepcionante. Los inhibi-
dores PDE4 tienen efectos antinflamatorios, pero la inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias es relativamente débil, y los efectos colaterales gastrointestinales son comunes. Tratamiento quirúrgico Entre los pacientes con colitis ulcerosa, las tasas de colectomía van desde menor que 5 % a mayor que 20 %. En estos pacientes, la cirugía puede ser curativa, pero no lo es en los pacientes con enfermedad de Crohn. La expansión del uso de los agentes anti-TNF-α no ha disminuido la necesidad de la colectomía. Las indicaciones de cirugía son múltiples: –– Falta de tratamiento médico. –– Colitis fulminante intratable. –– Perforación del megacolon tóxico. –– Hemorragia incontrolable. –– Efectos adversos de los medicamentos intolerables. –– Estenosis que no puede ser mejorada mediante la endoscopia. –– Displasia multifocal de alto grado no resecable o las lesiones o tumoraciones asociadas a displasia. –– Cáncer. –– Retardo del crecimiento en los niños. Las opciones quirúrgicas se muestran a continuación: –– Todas las técnicas mejoran la calidad de vida y reducen el riesgo de neoplasia colónica teniendo cada una de estas además otras ventajas adicionales. Los resultados óptimos dependen de la situación clínica, experiencia quirúrgica y la cuidadosa selección de los pacientes. La seguridad y eficacia del abordaje laparoscópico para las técnicas vigentes continúa evaluándose. Independientemente de las técnicas descritas a continuación, el procedimiento de elección para situaciones de emergencia como el megacolon tóxico es la colectomía total con ileostomía y cierre rectal tipo Hartmann, lo que permite una segunda intervención para proctectomía mucosa y anastomosis íleo-anal. –– Colectomía total, proctectomía mucosa y anastomosis ileoanal con reservorio: técnica preferida y experimentada en muchos centros, especialmente cuando se trata de cirugía electiva. Es un procedimiento a realizar en dos tiempos, carece de ileostomía, la defecación es transanal y la continencia fecal está preservada. En ocasiones el procedimiento falla o no es técnicamente posible lo que lleva a su abandono intraoperatorio en 4 % de
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los casos. Se relaciona con un pequeño riesgo de disfunción sexual (impotencia 1,5 %, eyaculación retrógrada 4 %, dispareunia transitoria 7 %) y urinaria. El seguimiento a largo plazo ha objetivado una media de 5 deposiciones diarias durante el día y una nocturna, detectando además incontinencia diurna (7 %) y nocturna (12 %) con un probabilidad de fallo de reservorio del 2 % al año y 9 % a los 10 años. Colectomía total y anastomosis ileorectal distal: preserva igualmente la defecación anal y continencia careciendo de ileostomía. Es más fácil técnicamente y la preservación de mucosa rectal distal y anal transicional mejora la sensación de continencia -especialmente nocturna- aunque hay riesgo de enfermedad a dicho nivel, displasia y cáncer. Colectomía total con anastomosis ileorrectal: al igual que los anteriores carece de ileostomía; la defecación transanal y continencia fecal se mantienen aunque igualmente hay riesgo de enfermedad, displasia y cáncer en el remanente mucoso rectal. Proctocolectomía con ileostomía continente (reservorio de Kock): aunque tiene estoma en pared abdominal no precisa bolsa de colostomía porque la continencia fecal se encuentra preservada, siendo preciso intubación del reservorio. Hay riesgo de reservoritis y precisa evaluación periódica del sistema valvular. Proctocolectomía con ileostomía permanente (ileostomía de Brooke): realizada en un solo tiempo presenta estoma en pared abdominal e incontinencia fecal por lo que requiere bolsa de colostomía. Riesgo de hernia paraestomal. La proctocolectomía tradicional con ileostomía es técnicamente sencilla y es curativa, sin embargo, puede tener complicaciones como obstrucción del intestino delgado, fístulas, dolor persistente, disfunción vesical y sexual e infertilidad. La proctocolectomía total con anastomosis reservorio ileal-anal (ARIA) se encuentra en la actualidad entre los procedimientos de elección para la mayoría de los pacientes que requieren una cirugía electiva, ya que tiene la clara ventaja de preservar la función del esfínter anal. Este enfoque se asocia con una tasa de morbilidad de 19 a 27 % y una tasa de mortalidad extremadamente baja (0,2 a 0,4 %), con una buena calidad de vida posoperatorio. La ileostomía continente es un procedimiento alternativo para los pacientes con colitis ulcerosa que no son elegibles para la anastomosis reservorio ileal-anal (o la han rechazado). En el íleon se crea quirúrgicamente una bolsa (reservorio, pouch, en
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inglés) con una válvula en pezón, la cual se conecta a la piel de la parte inferior del abdomen. Este procedimiento permite la retención de las heces, las cuales se drenan mediante un catéter según necesidad. Cualquier mucosa residual del colon puede convertirse en cancerosa, lo que requiere la vigilancia endoscópica a largo plazo. La reservoritis (“pouchitis”) es la complicación quirúrgica a largo plazo de la ARIA más común y clínicamente más importante, causada por la inflamación inespecífica, probablemente debido a una respuesta inmunitaria a la nueva microbiota establecida en la bolsa ileal (disbiosis). La incidencia de pouchitis puede llegar al 40 %; en 10 a 20 % de los casos se convierte en una pouchitis crónica. Los síntomas incluyen aumento de la frecuencia evacuatoria, urgencia, incontinencia, filtración, dolor abdominal y malestar perianal. El tratamiento consiste primordialmente en antibióticos (metronidazol, ciprofloxacino o rifaximina); los probióticos pueden ser efectivos para prevenir la recurrencia. El fracaso de la bolsa, que ocurre en el 8 a 10 % de los pacientes, requiere su extirpación o desviación permanente.
Complicaciones Son más frecuentes en las técnicas que incluyen proctocolectomía con ileostomía continente. Puede aparecer obstrucción intestinal, sangrado por reservorio, disfunción urinaria transitoria, deshidratación o sepsis (origen pélvico, herida quirúrgica o ambos). La mayoría se pueden resolver sin necesidad de reintervención o secuelas a largo plazo excepto los abscesos pélvicos pues precisan cirugía abdominal (55 %) o local (8 %), hay fracaso del reservorio (26 %) y se deteriora la calidad de vida. Complicaciones tardías incluyen estenosis de la anastomosis, abscesos y fístulas, deterioro de la función ano-rectal, reducción de la fertilidad y reservoritis, la más frecuente con 18 % al año y 48 % a los 10 años, aunque a menudo resuelve con medidas habituales y solo precisa reintervención en 12 % de los casos. Complicaciones inusuales tardías incluyen el síndrome de la arteria mesentérica superior, úlcera ileal solitaria, perforación ileal, prolapso mucoso con obstrucción secundaria y espasmo puborrectal.
Seguimiento Está indicado a largo plazo en todos los pacientes dado que las complicaciones pueden acontecer en cualquier momento. –– El desarrollo de neoplasia en pacientes considerados de alto riesgo como los portadores de reservo-
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rio de Kock de más de 14 años o reservorio pélvico de más de 12 años de evolución, historia de displasia o cáncer en la pieza de proctocolectomía, reservoritis o ambos, resulta de baja incidencia. –– Evaluados periódicamente con endoscopia y biopsia de zona de transición anal, pacientes sometidos a colectomía total, proctectomía mucosa y anastomosis ileoanal con reservorio se hace objetiva una incidencia de displasia de un 3,1 % bajo una media de seguimiento de 2 a 3 años. Aun así la frecuencia recomendada para endoscopia y biopsia de reservorio no ha sido bien establecida, recomendándose por algunos autores el screening inicial tras 5 años de colectomía total, proctectomía mucosa y anastomosis ileoanal con reservorio en jóvenes o cuando la duración total de la enfermedad excede de los 7 años, debiendo incrementar dicha frecuencia en pacientes con reservoritis crónica, atrofia vellosa o evidencia de displasia en la pieza intestinal resecada. –– Se aconseja resección de reservorio ileal o pélvico en pacientes con evidencia de displasia de alto grado.
Desafíos futuros y nuevos tratamientos En general, la colitis ulcerosa es fácil de diagnosticar, y el tratamiento convencional por pasos es adecuado para el cuidado de la actividad de la enfermedad leve a moderada. Sin embargo, hay varios problemas importantes. Las preguntas a responder acerca de la patogénesis de la colitis ulcerosa son varias: –– ¿Por qué la inflamación está restringida a la capa mucosa? –– ¿Son las células epiteliales del colon el objetivo específico de una respuesta inmunológica? –– ¿Cómo afecta la microbiota luminal a la respuesta inflamatoria? –– ¿Por qué los pacientes con ARIA desarrollan pouchitis? El seguimiento y la detección de la displasia en los pacientes con colitis ulcerosa de larga fecha y mucosa residual después de la resección siguen siendo cruciales, dado el potencial de transformación maligna. Aunque la colonoscopia con la repetición de múltiples biopsias es el método de rutina, se necesitan biomarcadores moleculares confiables para distinguir los casos que progresan al cáncer de los que no. La curación de la mucosa es un punto final importante para determinar la eficacia terapéutica, y se correlaciona con una reducción de las tasas de recaída y quizás un menor riesgo de cáncer, pero la definición, estandarización y validación de este punto final está incompleta. Mu-
chos pacientes con colitis ulcerosa siguen recibiendo dosis subóptimas de medicamentos (en particular de aminosalicilatos), continúan tomando glucocorticoides durante largos periodos o cambian a agentes biológicos antes de optimizar el tratamiento inmunosupresor. En muchos casos, la colectomía es una opción razonable, y sin embargo los pacientes y los médicos siguen siendo reacios a aceptarla debido a las preferencias personales, a pesar de que los problemas con los medicamentos y la prolongación de los tratamientos de rescate pueden producir más daño que bien, en particular en lo que respecta a la calidad de vida y el riesgo de cáncer. El calendario para el uso de agentes biológicos en los pacientes con colitis ulcerosa está siendo por ejemplo, ensayos sobre agentes anti-TNF-α y otros agentes biológicos evaluados. Se ha informado que el adalimumab, un anticuerpo anti-TNF-α diferente, puede inducir la remisión, y que los anticuerpos MLN0002 y PF-00547659 pueden prevenir la entrada de los leucocitos en el estómago, habiendo demostrado una eficacia preliminar en la colitis ulcerosa activa. Debido a que la IL-13 parece ser una de las citocinas efectoras en la colitis ulcerosa, parece justificado el desarrollo de agentes bloqueantes de la IL-13; un estudio reciente muestra que la administración de interferón ß-1a en los pacientes con colitis ulcerosa inhibe la producción de IL-13. Los informes sobre la exacerbación de la colitis ulcerosa en pacientes tratados con rituximab, que disminuye las células B, indican que hay que tener mucha precaución al evaluar los nuevos tratamientos. Una pregunta sin respuesta es: si es posible modificar la historia natural de la colitis ulcerosa mediante el tratamiento con células madre o la combinación de inmunosupresores en las primeras etapas de la enfermedad.
Manifestaciones extraintestinales Según reportes de la literatura internacional del 25 al 36 % de los pacientes que sufren de colitis ulcerosa a lo largo de su evolución presentan una o más manifestaciones extraintestinales que no siempre coinciden con la actividad de la enfermedad intestinal o estas pueden surgir como complicaciones durante su actividad. Los órganos y sistemas afectados con mayor frecuencia son las articulaciones, la piel, los ojos, las vías biliares, los riñones, etc. (Tabla 125.3) sin embargo, hasta la actualidad no hay evidencias claras y definidas de las variables epidemiológicas, clínicas y evolutivas que pueden influir en la aparición y desarrollo de estas manifestaciones extraintestinales, aunque se plantea que estas dependen de varios factores, lo cual hace que, en ocasiones, sea difícil reconocerlas como verdaderas
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
manifestaciones extraintestinales (afectación sistémica primaria) de la enfermedad, o como complicaciones extraintestinales secundarias a la propia inflamación crónica, malnutrición o a los efectos adversos de los tratamientos. En general, las manifestaciones extraintestinales siguen el curso de la enfermedad de base y pueden tener un impacto importante en la calidad de vida, la morbilidad y la mortalidad de los pacientes. A pesar de que su patogenia aún es desconocida, y se les atribuye de forma común a mecanismos inmunológicos, múltiples reportes en la literatura internacional señalan que la frecuencia de estas manifestaciones extraintestinales se presenta entre 10 y 50 % y se plantea que la génesis de estas parece incrementar la susceptibilidad a padecer de otras. Enfermedades como la artritis periférica, el eritema nudoso, la colangitis esclerosante primaria y la uveítis muestran una especial propensión a solaparse, lo cual ha hecho pensar que todas tienen un mecanismo patogénico común. Otro hecho de transcendental importancia es la elevada concordancia de manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) en
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familiares de primer grado lo que sugiere una base genética común para todas. Tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn son trastornos poligénicos y, determinados genes de susceptibilidad en el complejo mayor de histocompatibilidad, en el cromosoma 6, parecen estar ligados al desarrollo de las manifestaciones extraintestinales. Por ejemplo en la colitis ulcerosa los tipos HLA-DRB1*0103, HLA-B27 y HLA-B58 son los que se relacionan con las manifestaciones articulares, cutáneas y oculares.
Manifestaciones osteoarticulares Se asocian tanto a la colitis ulcerosa como a la enfermedad de Crohn y se incluyen en el grupo de las espondiloartropatías seronegativas (factor reumatoide negativo). La prevalencia de la artropatía periférica en la enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre 0,5 y 35 %. Se puede manifestar en forma de artralgias (40 %) o de artritis franca (10 %). Esta tiene un inicio brusco, en grandes articulaciones de las extremidades inferiores; es monoarticular (tipo I), relacionada con los brotes
Tabla 125.3. Manifestaciones extraintestinales Musculoesqueléticas Hematológicas Artropatía periférica Anemia por deficiencia de hierro Artropatía axial Anemia de enfermedad crónica Osteonecrosis Tromboembolismo Osteoporosis Síndrome mielodisplásico Osteopatía hipertrófica Anemia hemolítica autoinmune Osteopatías metabólicas Trombocitosis Policondritis Oculares Renales y urológicas Conjuntivitis Nefrolitiasis Uveítis Uropatía obstructiva Epiescleritis Fístula enterovesical Queratitis Nefritis intersticial Retinitis Pulmonares Dermatológicas Bronquiectasia Pioderma gangrenoso Pleuritis Eritema nodoso Fibrosis intersticial Eritema multiforme Bronquiolitis Síndrome de Sweet Alteración de pruebas de función pulmonar Manifestaciones orales Neurológicas Estomatitis aftosa Miopatía Granulomatosis orofacial Mielopatía Pioestomatitis vegetante Neuropatía periférica Hepatobiliares Cardiovasculares Colangitis esclerosante primaria Colelitiasis Miocarditis Esteatosis hepática Pericarditis Granulomatosis hepática Endocarditis Amiloidosis secundaria
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de enfermedad intestinal o poliarticular (tipo II) con carácter migratorio, de curso crónico y sin relación con la actividad inflamatoria intestinal. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las rodillas (55 %) los tobillos (35 %) y las articulaciones de los dedos de las manos y de los pies (18 %). Es frecuente la presencia de manifestaciones periarticulares, como dactilitis. A diferencia de la artritis reumatoide, las artritis periféricas asociadas con enfermedad inflamatoria intestinal no suelen ser erosivas ni deformantes, y en estudios radiológicos cursan sin destrucción articular. El momento de presentación es variable, aunque muestran tendencia a presentarse con posterioridad al diagnóstico de la enfermedad intestinal (entre 45 y 75 % de casos, según las series). Cuando existe derrame articular es de características inflamatorias y cultivo negativo. La deformidad articular es rara y la radiología ósea es en un inicio negativa, al igual que el factor reumatoideo, los anticuerpos antinucleares y la tipificación del HLA-B27. Se observa con mayor frecuencia durante los brotes y cuando estos corresponden a una pancolitis. El 2 a 7 % de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan criterios de espondilitis anquilosante y asociación con HLA-B27. El fenotipo HLA-B44 se encuentra en 50 % de las espondilitis anquilosantes con enfermedad de Crohn, por lo que la presencia de HLA-B27/HLA-B44 puede ser un marcador genético de riesgo para desarrollar esta manifestación osteoarticular. El diagnóstico de espondilitis anquilosante se establece según los criterios de New York modificados (Tabla 125.4). La espondilitis anquilosante enteropática difiere de la idiopática en que se puede presentar a cualquier edad (la idiopática es más frecuente antes de los 40 años) y no muestra predominio de género (la idiopática es 2,5 veces más frecuente en los varones). En el cuadro clínico, la espondilitis anquilosante enteropática se manifiesta con dolor de espalda de características inflamatorias, dolor en nalgas esporádico y alternante, o dolor torácico, que evolucionan a una anquilosis ósea generalizada y progresiva desde la región lumbar a la columna cervical. Los cambios radiológicos son semejantes a los de la forma idiopática y consisten en cuadratura vertebral por acortamiento de los cuerpos vertebrales y disminución de su densidad, seguidos de calcificación ligamentosa con desarrollo progresivo de “columna en caña de bambú”. El curso de la enfermedad inflamatoria intestinal y el inicio de la afectación articular axial son general-
Tabla 125.4. Criterios de New York modificados para el diagnóstico de la espondilitis anquilosante Criterios diagnósticos Criterios clínicos Dolor lumbar y rigidez de más de 3 meses, que mejora con el ejercicio y no con el reposo Limitación de la movilidad lumbar tanto en el plano frontal como en el sagital Limitación de la expansión torácica Criterios radiológicos* Sacroileítis bilateral de grado mayor o igual que 2 Sacroileítis unilateral de grado 3 o 4 Niveles diagnósticos Espondilitis anquilosante definitiva: Un criterio radiológico más al menos un criterio clínico Espondilitis anquilosante probable: Tres criterios clínicos sin criterios radiológicos Criterios radiológicos sin ningún criterio clínico *Grado 1: cambios sospechosos; grado 2: mínimas alteraciones (pequeñas áreas con erosión o esclerosis sin alteración de la articulación); grado 3: alteraciones inequívocas (erosiones, evidencia de esclerosis, estenosis o anquilosis parcial); grado 4: grave (anquilosis total).
mente independientes, y con frecuencia los síntomas de artropatía axial preceden en varios años a la afectación intestinal. En la práctica la regla en el caso de la colitis ulcerosa, y se da de forma aproximada 50 % de los casos asociados con la enfermedad de Crohn. La asociación con uveítis, entesitis y artritis periférica es significativamente mayor en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y espondilitis anquilosante que en los que no muestran espondilitis. La espondilitis anquilosante no se relaciona con la extensión ni con la localización de la enfermedad inflamatoria intestinal. Se puede diagnosticar antes, después o en el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal y es independiente de la gravedad, la extensión, la localización y la duración de esta. Por otro lado, en 15 a 20 % de los casos se comprueba sacroileítis radiológica asintomática que no parece guardar relación con el desarrollo posterior de espondilitis anquilosante y en los que el HLA-B27 es negativo. La sacroileítis radiológica es mucho más frecuente que la espondilitis anquilosante. Los signos radiológicos reflejan el desarrollo de cambios inflamatorios en estas articulaciones que, de manera gradual, evolucionan a la anquilosis. Su frecuencia es similar en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, sobre todo en pacientes con enfermedad
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de larga evolución (5 años o más). En la mayoría de los casos, la sacroileítis es asintomática y no produce dolor lumbosacro, reducción de la movilidad, ni se asocia con artritis periférica.
Osteopatía metabólica La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia con un riesgo incrementado de osteopenia y osteoporosis. Las tasas de prevalencia oscilan entre 2 y 30 % para la osteoporosis y, entre 40 y 50 % para la osteopenia. Sin embargo, esto no se traduce en un aumento unánime del riesgo de fractura espontánea en los 3 estudios de base poblacional publicados hasta la fecha. La existencia de osteoporosis está, a menudo, subestimada en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Fisiopatología La pérdida de masa ósea es un proceso de etiología multifactorial. Además de las causas que operan en la población en general (edad avanzada, sexo femenino, sedentarismo, tabaquismo, etc.), en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal existen factores nutricionales (malnutrición, ingesta insuficiente de calcio, deficiencia de vitamina D y vitamina K), factores iatrogénicos (relacionados con el uso de corticoides) y factores relacionados con la propia inflamación intestinal. En este sentido, recientemente se ha revaluado el papel de la osteopenia inducida por la inflamación al identificarse un receptor de superficie (RANK) localizado en los osteoclastos, el cual es capaz de estimular su diferenciación y activación y, de inhibir la apoptosis de estos. Su ligando (RANKL) es inducido por diversas citocinas proinflamatorias. El sistema está regulado por un falso receptor de RANKL, llamado osteoprotegerina, que previene la pérdida de masa ósea. La producción de osteoprotegerina está inhibida por los corticoides, mientras que los bifosfonatos la incrementan. Por tanto, la desregulación del sistema RANK/RANKL/osteoprotegerina parece crucial en la osteoporosis inducida por la inflamación. Estudios en modelos animales de inflamación intestinal y en pacientes con enfermedad de Crohn sugieren la existencia de un aumento en la producción de RANKL, que no puede ser contrarrestado por un aumento en la síntesis de osteoprotegerina en estos enfermos. Tratamiento La definición del mejor enfoque clínico del problema de la osteopenia adecuado a los pacientes con
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enfermedad inflamatoria intestinal es difícil, porque no hay ensayos clínicos en estos pacientes en los que el objetivo primario sea la prevención de fracturas. Por otra parte, la extrapolación de los resultados de ensayos realizados de forma primaria en pacientes con osteopenia/osteoporosis, no es posible, ya que estos estudios incluyen gran número de mujeres posmenopáusicas, lo que no se corresponde con las características de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Un estudio controlado, con pocos pacientes, sugiere que un año de tratamiento con alendronato mejora la densidad mineral ósea de la columna en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Asimismo, la aziatropina puede tener cierta eficacia en retardar la pérdida de masa ósea en estos pacientes (por lo menos, su uso supone un ahorro de esteroides). Las recomendaciones de los expertos en cuanto al tratamiento de la osteopatía metabólica en la enfermedad inflamatoria intestinal no difieren demasiado de las que se aplican a la población en general. Se recomienda el uso de suplementos de calcio y de vitamina D en los pacientes de más de 60 años, tratamientos con bifosfonatos si existe osteoporosis o fracturas osteoporóticas, terapia hormonal sustitutiva en casos de menopausia precoz o hipogonadismo masculino, etc. Entre los fármacos en evaluación para el tratamiento de la osteoporosis se debe destacar la osteoprotegerina recombinante (de particular interés en la osteopenia de base inflamatoria) y la paratohormona.
Otras manifestaciones articulares Las artralgias, caracterizadas por dolor articular sin signos inflamatorios asociados, se observan en una tercera parte de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. La mayor parte de las veces son de características mecánicas, sin que sea fácil demostrar una relación con la enfermedad intestinal. La entesitis es la presencia de signos inflamatorios en la inserción ósea de los tendones, en ausencia de infección o traumatismo. En la enfermedad inflamatoria intestinal, la forma más frecuente de entesitis es la que afecta al tendón de Aquiles. Otras localizaciones de entesitis son la fascia plantar y la inserción del tendón del cuádriceps. Aunque no constituye una verdadera manifestación articular, se puede observar hipocratismo digital o clubbing, en particular en la enfermedad de Crohn del intestino delgado con afectación de duodeno o yeyuno. Rara vez se evidencia neoformación ósea perióstica.
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Fisiopatología Los mecanismos patogénicos de las artropatías enteropáticas no se conocen con exactitud. Las dos teorías patogénicas más verosímiles (y no mutuamente excluyentes) son (Fig. 125.14): –– Activación de los mecanismos de inflamación articular a causa de la llegada por vía sistémica de antígenos procedentes de la luz del intestino (sobre todo de origen bacteriano) que penetran a través de un epitelio intestinal con una función de barrera disminuida. –– Desbordamiento de la respuesta inflamatoria intestinal que encuentra en las articulaciones otra localización donde manifestarse. A favor de la primera teoría existen datos como el aumento de la permeabilidad intestinal en la Enfermedad inflamatoria intestinal, pero también en la espondilitis anquilosante, la artritis crónica juvenil o la artritis psoriásica, incluso en ausencia de enfermedad intestinal. Asimismo, se ha involucrado a ciertas bacterias anaerobias en la patogenia de distintos tipos de artritis. La segunda teoría (hiperrespuesta inflamatoria) se basa en la presencia de linfocitos T con idéntica memoria antigénica en el intestino y en la membrana sinovial de las articulaciones afectadas en pacientes con artropatía enteropática, así como macrófagos que expresan el receptor CD163.
Fig. 125.14. Hipótesis patogénica de la artropatía enteropática.
La artropatía enteropática, como todas las espondiloartropatías seronegativas, se asocia fuertemente con HLA-B27, aunque esta asociación es variable en los diferentes tipos de artropatías e incluye asociaciones con otros marcadores del HLA. Tratamiento Cuando existe enfermedad inflamatoria intestinal conocida o activa, el tratamiento de esta es prioritario, porque en muchos casos, sobre todo cuando se trata de artritis periférica, mejora el problema articular. En el caso de la espondilitis anquilosante, que como se ha mencionado precede con gran frecuencia a la enfermedad intestinal, es importante determinar si está presente, tanto para tratarla como para evitar, en lo posible, el uso de antinflamatorios no esteroideos que la pueden empeorar. Cuando el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal no mejora el cuadro artropático, se deben considerar las mismas medidas terapéuticas utilizadas en las espondiloartropatías primarias (Fig. 125.15). Medidas generales Se basan en la aplicación de medidas físicas que incluyen un adecuado balance entre reposo y actividad física, mediante el desarrollo de programas de ejercicios apropiados y regulares, fisioterapia, hidroterapia y estiramientos pasivos de las articulaciones. Estos tratamientos se han mostrado eficaces en ensayos clínicos
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Fig. 125.15. Algoritmo de manejo de la espondilitis anquilopoyética en función de la afectación intestinal. EII: enfermedad inflamatoria intestinal. EA: espondilitis anquilopoyética. AINEs: antinflamatorios no esteroideos.
aleatorios, ya que mejoran la amplitud de movimientos y la postura, y minimizan las deformidades. El uso de férulas correctoras o corsés no es eficaz. Se deben evitar las caídas y, en ocasiones, pueden ser necesarias modificaciones en la vivienda o en el lugar de trabajo. Tratamiento farmacológico Los antinflamatorios no esteroideos desempeñan un papel relevante en el tratamiento de las espondiloartropatías en general, ya que muchas veces son el único tratamiento capaz de controlar el dolor y la rigidez producidos por la afectación axial. En consecuencia, su uso puede resultar inevitable también en la artropatía enteropática. Sin embargo, hay que tener en cuenta que estos fármacos afectan a los mecanismos de defensa de la mucosa gastrointestinal y pueden causar lesiones, tanto gastroduodenales como ileocolónicas, hasta en 65 % de pacientes que los consumen. El tratamiento crónico con antinflamatorios no esteroideos produce lesiones como enteritis, colitis o estenosis intestinales, que pueden remedar una enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha argumentado que los antinflamatorios no esteroideos pueden desencadenar o reactivar la enfermedad inflamatoria intestinal, si bien los datos disponibles al respecto son controvertidos.
Los antinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la Cox-2 producen menos daño intestinal y son tan eficaces como los antinflamatorios no esteroideos inespecíficos, por lo que pueden ser una alternativa válida a estos. La sulfasalazina es un fármaco muy utilizado para el tratamiento de las espondiloartropatías. La base para su uso en la artropatía enteropática son sus conocidos efectos beneficiosos en el tratamiento de la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante idiopática y la propia enfermedad inflamatoria intestinal. Un metanálisis de cinco estudios controlados realizado hace más de 15 años pone de manifiesto que este fármaco era superior a placebo en la artropatía enteropática tanto axial como periférica. Sin embargo, estudios controlados más recientes indican que su papel en el tratamiento de las espondiloartropatías está restringido a la artritis periférica. La mesalazina ha mostrado una eficacia limitada en el tratamiento de las espondiloartropatías en general, y su papel en la artropatía enteropática no ha sido evaluado. Los corticoides sistémicos solo son útiles para el control de la enfermedad intestinal, y quizá para el manejo de la artritis periférica. En cambio, no son de utilidad en la artropatía axial. Su administración intrar-
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ticular puede ser útil si el número de articulaciones afectadas es limitado. Los inmunosupresores (aziatropina, metotrexate) no parecen útiles para el tratamiento de la artropatía enteropática. Los agentes biológicos con actividad anti-FNT-α, son una alternativa terapéutica válida en casos rebeldes de artropatía enteropática. El infliximab se ha mostrado eficaz en diversos estudios controlados, para tratar la artritis tanto axial como periférica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que su uso se recomienda en estos casos (especialmente si, además, la enfermedad intestinal también es refractaria). El etanercept ha demostrado ser también eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, pero su conocida falta de eficacia en la enfermedad inflamatoria intestinal hace menos aconsejable su uso en casos de espondiloartropatía enteropática.
Manifestaciones cutáneas Las manifestaciones que afectan a la piel y a las mucosas suponen aproximadamente la tercera parte de las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal. A continuación, se describen la epidemiología, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de las más importantes. El eritema nudoso y el pioderma gangrenoso son las lesiones cutáneas más comúnmente asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal.
Eritema nudoso Es la causa más habitual de nódulos inflamatorios en las extremidades inferiores. Alrededor del 10 % de casos de eritema nudoso se asocian con enfermedad inflamatoria intestinal, tanto colitis ulcerosa como enfermedad de Crohn, pero con mayor frecuencia se asocia con otras situaciones patológicas, como infecciones estreptocócicas, fármacos, sarcoidosis, etc. El eritema nudoso es 6 veces más frecuente en las mujeres que en los varones, con un pico de edad de presentación entre los 20 y 30 años. Se atribuye a una reacción de hipersensibilidad con depósitos de inmunocomplejos en las vénulas de los septos de tejido conectivo del tejido celular subcutáneo y en su vecindad. La incidencia de eritema nudoso es 11 % en enfermedad de Crohn y 3 % en colitis ulcerosa. Suele cursar de modo recurrente, con enfermedad inflamatoria activa y asociada a manifestaciones articulares. En general aparece en la cara anterior de las piernas y es indistinguible, clínica e histológicamente, del observado en otros procesos.
Diagnóstico clínico El eritema nudoso se caracteriza por la aparición brusca de nódulos subcutáneos múltiples, bilaterales, simétricos, calientes, dolorosos y de coloración rojo violáceo. Estas lesiones aparecen más a menudo en la cara anterior de la pierna, pero también se pueden ver en las pantorrillas, el tronco o la cara. A veces, puede haber sintomatología sistémica en forma de fiebre, trancazo y artralgias. De forma habitual, las lesiones evolucionan en 3 a 6 semanas sin ulceración ni cicatriz, aunque las manchas residuales -semejantes a equimosis- pueden permanecer durante meses. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal los brotes de eritema nudoso se asocian, a menudo, con brotes de la enfermedad intestinal con independencia de su localización y gravedad. Ante cualquier caso de eritema nudoso se debe realizar una anamnesis dirigida a descartar síntomas o circunstancias propias de las enfermedades más habitualmente asociadas con este. La realización de pruebas de laboratorio depende del grado de sospecha clínica. Es frecuente la leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda. El diagnóstico de eritema nudoso es casi siempre clínico. Si es necesaria la biopsia, esta debe interesar siempre el tejido celular subcutáneo, pues de otro modo el diagnóstico histológico es imposible. Tratamiento El eritema nudoso tiene un curso autolimitado. Cuando se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal, el eritema nudoso de forma habitual, se resuelve con el tratamiento del brote intestinal, y recurre con las recidivas de la enfermedad. Las medidas locales incluyen la elevación de las piernas y el reposo en cama. En casos severos la administración por vía oral de yoduro potásico se ha demostrado útil. Aunque el uso de aspirina y otros antinflamatorios no esteroideos es eficaz para el eritema nudoso, su uso en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se debe limitar, ya que pueden empeorar el cuadro intestinal.
Pioderma gangrenoso Es una dermatosis neutrofílica ulcerativa grave de carácter no infeccioso. Es más frecuente en la colitis ulcerosa, de la que entre 1 y 10 % de los pacientes lo presentan en algún momento de su evolución, mientras que es menos frecuente en la enfermedad de Crohn. También se puede asociar con otras enfermedades, como síndromes mieloproliferativos o enfermedades reumatológicas. Aproximadamente el 30 % de los piodermas gangrenosos se produce en pacientes sin ninguna otra enfermedad de base.
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Fisiopatología No es bien conocida. Se cree que se manifiesta por un trastorno de la inmunidad celular que conduce a una función anormal de los neutrófilos. Diagnóstico clínico El pioderma gangrenoso se caracteriza por ulceraciones profundas, dolorosas, únicas o múltiples, recidivantes y destructivas, con rodete periférico y crecimiento centrífugo, que dejan como secuela placas atróficas. Aparece durante el brote e incluso después de la colectomía y se asocia a manifestaciones articulares en el 38 % de los casos. Clasificación clínica: se han descrito cuatro variantes de pioderma gangrenoso: –– Ulcerado. –– Pustuloso. –– Ampolloso. –– Vegetante. Las formas ulceradas y pustulosas son las que se asocian con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades reumatológicas o neoplasias; las formas ampollosas se relacionan con síndromes mieloproliferativos, mientras que el pioderma gangrenoso vegetante no se suele asociar con ninguna enfermedad de base. El pioderma gangrenoso puede preceder, coincidir o seguir al diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal. De forma clásica, el pioderma gangrenoso se inicia con dolor, seguido de una pústula que evoluciona rápido a úlcera, a veces de tamaño considerable, con un centro necrótico estéril rodeado de un borde violáceo. La localización más habitual son las extremidades inferiores (Fig. 125.16) pero puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. Alrededor del 50 % de los pacientes con pioderma gangrenoso tienen propensión a desarrollar úlceras cutáneas como respuesta a traumatismos menores (por ejemplo, venopunción) como consecuencia de un fenómeno de patergia. El pioderma gangrenoso es un diagnóstico de exclusión. Es muy importante descartar las etiologías infecciosas ya que, en estas, el tratamiento con corticoides o inmunosupresores está contraindicado. Se debe realizar una anamnesis dirigida a descartar posibles contactos luéticos, ingestión de yodo o bromo, o picaduras de araña recientes. Se recomienda el cultivo de frotis de las lesiones para descartar infección bacteriana, micobacteriana y fúngica, así como la realización de una serología luética. El examen histológico, aunque no es específico, permite descartar otras etiologías.
Fig. 125.16. Pioderma en los miembros inferiores.
De forma habitual, existe un infiltrado neutrofílico en el centro de las lesiones y linfocítico en la periferia. Tratamiento El tratamiento del pioderma gangrenoso se debe dirigir tanto a las lesiones cutáneas como a la enfermedad de base. El tratamiento local de las lesiones debe ir encaminado a prevenir la sobreinfección, mediante la aplicación de apósitos húmedos. Los corticoides tópicos pueden ser útiles en el pioderma gangrenoso periostomía. En general, los corticoides sistémicos (en dosis equivalentes a 1 a 2 mg/kg/día de prednisona) se consideran el tratamiento de elección. La ciclosporina A, en dosis de 3 a 5 mg/kg/día, se ha mostrado efectiva tanto sola como asociada con corticoides y, desde luego, se debe considerar su uso en el pioderma gangrenoso refractario a los corticoides. Muchos otros fármacos han sido utilizados en el tratamiento del pioderma gangrenoso con resultados no concluyentes. Entre estos, cabe destacar las sulfamidas, las sulfonas (dapsona), tacrolimus, azatioprina, minociclina y agentes alquilantes. Los agentes biológicos anti-FNT (infliximab) se han utilizado en los últimos años con resultados prometedores. Dado que el curso del pioderma gangrenoso es independiente del curso de la enfermedad inflamatoria intestinal de base (se han descrito casos años después de la proctocolectomía), el tratamiento quirúrgico de la enfermedad intestinal no se considera una terapéutica primaria de esta manifestación extraintestinal.
Síndrome de Sweet Se incluyen por estudios histológicos dentro de las dermatosis neutrofílicas, poco frecuentes, caracteri-
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Las lesiones dérmicas del síndrome de Sweet corresponden a pápulas o nódulos eritematosos con tendencia a la coalescencia, que dan lugar a placas seudovesiculares, dolorosas, de bordes bien definidos, de entre 2 y 10 cm de diámetro, que se distribuyen de manera asimétrica con predominio en la cara, el cuello y las extremidades. Se suele acompañar de fiebre, leucocitosis, conjuntivitis, artritis y afectación renal. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por la presencia de un denso infiltrado neutrofílico perivascular sin signos de vasculitis. Dicho infiltrado se extiende de manera progresiva a la dermis (acompañado de edema) e incluso puede haber focos epidérmicos y en el tejido celular subcutáneo. Los corticoides por vía sistémica, en dosis equivalentes a 1 mg/kg/día de prednisona, constituyen el tratamiento de elección del síndrome de Sweet.
El diagnóstico diferencial incluye el herpes simple y la infección por virus Coxackie. Aunque ambas se pueden confundir con aftas en las fases tardías (ulceradas) de la afección, se inician en forma de vesículas, lo cual no ocurre en la estomatitis aftosa. El tratamiento de la enfermedad de base suele comportar la mejoría de las aftas. Las medidas locales incluyen el uso de pomadas o enjuagues con anestésicos, corticoides o ambos. Nodularidad mucosa (empedrado): el denominado “empedrado” (cobblestoning) mucoso aparece como pápulas mucosas que constituyen placas firmes en la mucosa oral y en el paladar. Estas lesiones, si bien son infrecuentes, son específicas de la enfermedad de Crohn. El empedrado puede ser doloroso e interferir con la alimentación y el habla. Responde al tratamiento de la enfermedad de base. Pioestomatitis vegetante: es un trastorno ulceroso infrecuente de la mucosa oral que puede aparecer en pacientes con colitis ulcerosa o, más raramente, con enfermedad de Crohn. Aparecen pústulas, erosiones y placas vegetantes en la mucosa oral y gingival, con un aspecto característico de “rastro de caracol”. La pioestomatitis vegetante es un marcador específico de enfermedad inflamatoria intestinal. El tratamiento de la enfermedad intestinal de base determina la curación de las lesiones. Los corticoides sistémicos constituyen el tratamiento habitual, aunque se ha informado de casos que han respondido al tratamiento con dapsona, azatioprina o ciclosporina A.
Manifestaciones bucales
Manifestaciones hepáticas
Las manifestaciones orales están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal e incluyen la estomatitis aftosa, la nodularidad mucosa (empedrado) y la pioestomatitis vegetante. En conjunto, estas lesiones aparecen en alrededor del 10 % de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (sobre todo, enfermedad de Crohn) y pueden preceder al diagnóstico de esta última. Las ulceraciones aftosas bucales pueden ser una manifestación inespecífica de la Enfermedad inflamatoria intestinal, que tienen su máxima expresión en la pioestomatitis vegetante, con múltiples pústulas, vegetaciones y ulceraciones de la mucosa oral. La presencia de ulceraciones o nódulos en contigüidad con los orificios del tracto digestivo (perianal, peribucal) o alejados de este (lesiones metastásicas) debe sugerir el diagnóstico de enfermedad de Crohn en un paciente con enfermedad inflamatoria si se aprecian lesiones granulomatosas en el examen histológico.
Más de la mitad de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen pequeñas elevaciones enzimáticas hepáticas, de las cuales solo un reducido porcentaje (5 a10 %) tiene relevancia. La esteatosis hepática es el hallazgo histológico más frecuente, que se relaciona con la malnutrición proteica y el tratamiento esteroide concomitante. La lesión rara vez tiene significación clínica, no es progresiva y se resuelve con la remisión del cuadro clínico. La existencia de hígado graso fue descrita y reportada por vez primera en 1873 por C. H.Thomas. Desde entonces, la esteatosis, ha sido observada de forma común como manifestación hepática en pacientes con colitis ulcerosa, con un rango de ocurrencia de 15 a 45 % de las muestras de biopsias hepáticas tomadas en pacientes operados de colon y de 40 a 50 %, en pacientes no operados. La mayoría de los pacientes presentan infiltración de grasa ligera o moderada, con afectación de menos de la mitad de las células parenquimatosas del hígado.
zadas por infiltración dérmica polimorfonuclear con cambios secundarios epidérmicos. Descrita en 1964 como una manifestación cutánea que puede acompañar estados febriles agudos (70 % de casos), también se ha descrito asociada con neoplasias (10 % de casos), enfermedad inflamatoria intestinal (15 % de casos) o embarazo (5 % de casos).Afecta a adultos entre 30 y 60 años de forma habitual, con predominio de mujeres (3:1). Diagnóstico clínico
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
Sobre las causas, se involucran en su génesis la malnutrición, anemia, toxemia, uso de corticoides, nutrición parenteral y consumo prolongado de alcohol. Diversos autores señalan la existencia de correlación entre la infiltración grasa de hígado y el grado de actividad de la colitis, especialmente en los estadios iniciales de la enfermedad, no así en los estadios prolongados, donde existen cambios estructurales importantes de la pared del órgano con un gran componente fibrótico. No se ha estudiado la correlación entre la extensión y la duración de la colitis y la frecuencia de la esteatosis. Otros autores han reportado en sus estudios que la infiltración grasa del hígado disminuye en grado, pero no su prevalencia, después de la realización de la colectomía, mientras que otros señalan la existencia de biopsias hepáticas normales en sujetos operados de colon y con un seguimiento estricto. En fin, en los últimos años la incidencia de la esteatosis hepática ha ido declinando y solo se presenta en un mínimo de pacientes operados por colitis ulcerosa. Esto se explica por la perfección que han alcanzado los tratamientos médicos requeridos por estos pacientes. No obstante, la infiltración grasa no alcohólica en el hígado rara vez constituye un problema hepático serio.
Pericolangitis Es un tipo de lesión que ha sido descrita en las biopsias hepáticas de 30 a 40 % de los pacientes con colitis ulcerosa. Es considerada integrante del espectro de la colangitis esclerosante primaria, denominada en esos casos, con lesión de pequeños ductos. Es una lesión benigna, no es frecuente su evolución hacia la cirrosis o el colangiocarcinoma, pero constituye un factor de riesgo en la progresión del cáncer de colon en pacientes con colitis ulcerosa. En la literatura revisada no existe una correlación nítida entre el grado de actividad y extensión de la colitis ulcerosa y la presencia de pericolangitis. En general, en los pacientes con colitis ulcerosa la pericolangitis se comporta de manera similar a la esteatosis hepática y es casi asintomática, aunque en algunas ocasiones se reportan alteraciones discretas de las pruebas de función hepática. Es de señalar, que cuando los pacientes presentan diagnóstico histológico de pericolangitis, en la colangiopancreatografía retrograda endoscópica, se pueden apreciar lesiones subjetivas de colangitis esclerosante primaria. En estudios realizados en pacientes colectomizados, se ha determinado que 22 % presentan lesiones en los conductos pequeños, cifras que resultan inferiores a la de los no operados.
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La etiología de la pericolangitis aún permanece desconocida, se plantea que puede ser producida por un aumento de la absorción de sustancias tóxicas a través de la mucosa colónica inflamada y la presencia de anormalidades inmunológicas. Colangitis esclerosante primaria: es otra de las causas de alteraciones enzimáticas asociada a la colitis ulcerosa (2,4 a 7,5 %) y, con menor frecuencia, en la enfermedad de Crohn (1,2 %). Su incidencia varía entre 2,5 y 7,5 %, e inversamente, de 50 a 70 % de los pacientes con colangitis esclerosante primaria son portadores de enfermedad inflamatoria intestinal. Este alto grado de asociación sugiere un mecanismo patogénico común, sin embargo, la relación causal no está bien establecida, lo que ha originado la elaboración de diversas hipótesis, con la finalidad de explicar los mecanismos implicados en la etiopatogenia de la colangitis esclerosante primaria y la colitis ulcerosa. En la actualidad se señala que está asociada a la presencia de anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos en esos pacientes, lo que sugiere la existencia de un mecanismo inmunológico común para ambas enfermedades. La lesión ocurre entre 1 y 5 % de los pacientes con colitis ulcerosa, y se caracteriza por inflamación y fibrosis de los grandes conductos de las vías biliares, que pueden ser componentes del mismo espectro de la enfermedad, y progresión de la inflamación de los pequeños conductos hasta los conductos mayores. Es un síndrome de causa desconocida, caracterizado por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, que a menudo evoluciona a cirrosis biliar y fallo hepático. Los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos se afectan de forma simultánea en la mayoría de los casos, a diferencia de lo que sucede en ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal. Al parecer, las anomalías se inician en los conductos intrahepáticos (pericolangitis o colangitis esclerosante de pequeños conductos) y, con el tiempo, la severidad de la enfermedad aumenta y se extiende distalmente a las vías extrahepáticas. Diagnóstico clínico Estos pacientes presentan ictericia, prurito, astenia, dolor abdominal, fiebre y esteatorrea, o ser asintomáticos por lo cual las alteraciones solo se detectan en pruebas de laboratorio que arrojan la existencia de colestasis y elevación de bilirrubina cuyas cantidades superiores a 1,5 mg/dL se correlacionan con un peor pronóstico; la elevación de la fosfatasa alcalina se considera esencial para sospechar el diagnóstico, valores normales no lo excluyen y también la elevación de la
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
gammaglutamil transpeptidasa y ligera alteración de las enzimas parenquimatosa (aminotransferasas, ALAT y ASAT). La evolución de la colangitis esclerosante primaria asociada a colitis ulcerosa, es independiente del grado de actividad y de la presencia o no de colectomía, esta última no altera la historia natural de la colangitis esclerosante primaria. Su pronóstico se considera bueno de forma relativa, con una sobrevida de hasta 15 años después de iniciados los síntomas. No obstante, algunos de los pacientes entre 20 y 30 % con colangitis esclerosante primaria de larga evolución (5 a 10 años) pueden evolucionar hacia el colangiocarcinoma, la cirrosis hepática o el cáncer de colon. Para el diagnóstico se requieren: biopsia hepática, alteración colangiográfica característica y negatividad de los anticuerpos antimitocondrial, antimúsculo liso y antinucleares. Tratamiento La proctocolectomía no tiene efectos beneficiosos sobre la enfermedad hepática. En fases avanzadas la única posibilidad terapéutica la constituye el trasplante hepático. Colangiocarcinoma: se presenta en 1 % de las colitis ulcerosas de más de 10 a 15 años de evolución. No se observa en los que padecen de enfermedad de Crohn. Aparece entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, no se asocia a colelitiasis y se ha estimado que el riesgo relativo de desarrollar cáncer de las vías biliares en pacientes con colitis ulcerosa es de 20 a 30 veces mayor que en la población en general. La mayoría asienta sobre una colangitis esclerosante primaria de larga evolución y cursa con ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. Ricthie y colaboradores han publicado 15 casos comprobados de carcinoma de las vías biliares relacionados con la colitis ulcerosa. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de colitis ulcerosa prolongada y universal. Muchos autores plantean que la colitis ulcerosa asociada al cáncer de las vías biliares, en ocasiones, puede aparecer varios años después (20 años o más) de haberse realizado una proctocolectomía, pues esta no protege contra el desarrollo del tumor, y en otros casos, el hallazgo de una tumoración de las vías biliares pone en evidencia la existencia de una colitis ulcerosa. Otras anomalías de la función hepática pueden ser hepatitis crónica activa o cirrosis hepática no relacionada con el virus B. En algún caso puede existir otra enfermedad concomitante, como anemia hemolítica
o tiroiditis de Hashimoto, lo cual sugiere un origen autoinmune del proceso.
Hepatitis granulomatosa y amiloidosis secundaria Estas completan el abanico de posibilidades de alteración enzimática hepática en la enfermedad inflamatoria intestinal. Son complicaciones raras. Afectan principalmente el hígado, los riñones y el bazo. En 1964, Forshaw y Moorhouse publican estudios de dos casos de amiloidosis secundaria a colitis ulcerosa. Posteriormente, en la década de 1990, otros autores han reportado casos similares con fiebre de origen desconocido, proteinuria y edema. La colelitiasis aparece en 30 a 35 % de los pacientes con enfermedad de Crohn o con resección ileal amplia. Su desarrollo requiere un tiempo prolongado, y los cálculos de colesterol son el resultado de la interrupción normal de la circulación enterohepática de los ácidos biliares.
Manifestaciones oculares De todas las manifestaciones extraintestinales reportadas en la literatura internacional las más infrecuentes son las oculares, se observan en menos del 10 % de los casos, dado que con frecuencia son ignoradas o confundidas con trastornos banales frecuentes, a pesar de que se pueden comportar como problemas graves, incluyendo la ceguera, lo que obliga hoy en día a realizar un examen oftalmológico de rutina a todos los pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal. Fisiopatología Múltiples son las hipótesis que tratan de explicar la patogenia de la inflamación ocular que ocurre en la colitis ulcerosa, dentro de las que se destacan la existencia de una reacción de hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos contra un antígeno colónico, que justifica que los pacientes con colitis ulcerosa o ileocolitis son más propensos a las manifestaciones oculares que los enfermos con afectación exclusiva del intestino delgado por enfermedad de Crohn, este mecanismo explica las lesiones observadas en la córnea, la esclera, la úvea, los vasos esclerales y retinianos y la musculatura extrínseca ocular. Otro mecanismo sugiere que la inflamación ocular puede ser debida a la presencia de anticuerpos citotóxicos, a una reacción de hipersensibilidad retardada o a una reacción autoinmune frente a una isoforma del péptido liberador de la tropomiosina que se expresa
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
tanto en los ojos (epitelio ciliar no pigmentario), en la piel (queratinocitos), en las articulaciones (condrocitos) como en el epitelio de las vías biliares o intestinal, lo que explica la afectación de todos los sistemas y órganos de forma común en pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal. Este mecanismo explica las reacciones granulomatosas que se producen en la conjuntiva, dada la alta densidad de linfocitos allí existentes. Diagnóstico clínico Dentro de las manifestaciones oculares se describen la conjuntivitis, la uveítis, la epiescleritis, la escleritis, entre otras, las cuales aparecen según la literatura consultada en 11 % de los pacientes con colitis ulcerosa y en 3,5 % de los casos de enfermedad de Crohn. Algunos autores reportan que entre 6 y 20 % de los pacientes con enfermedad de Crohn tienen algún tipo de afectación ocular, y de estos entre 4,5 y 11,7 % presentan afectación corneal, en forma de infiltrados epiteliales y subepiteliales de localización periférica y yuxtalimbar, con formación de pequeñas elevaciones nodulares. La respuesta de estos infiltrados a la corticoterapia es variable, tendiendo a la cronicidad y dejando un ligero adelgazamiento parenquimatoso a la remisión de estos. Otras manifestaciones corneales son la aparición de opacidades intraparenquimatosas periféricas o ulceraciones paralelas al limbo con evolución tórpida y mala respuesta al tratamiento local, que desaparecen con la remisión del brote intestinal. Por el contrario, la colitis ulcerosa presenta manifestaciones oculares en menos del 10 % de los casos, siendo la uveítis anterior no granulomatosa el cuadro clínico más frecuente, sin afectación corneal de interés. Los síntomas oculares en la enfermedad inflamatoria intestinal son a menudo inespecíficos, y su relevancia puede pasar por alto, tanto al paciente como al médico (Tabla 125.5), incluso muchos de estos pueden preceder al diagnóstico de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Tabla 125.5. Síntomas oculares en la enfermedad inflamatoria crónica del intestino Lagrimeo Quemazón Picor Dolor ocular Fotofobia Hiperemia conjuntival Hiperemia escleral Visión borrosa Pérdida de agudeza visual
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Se manifiestan en el cuadro clínico por enrojecimiento ocular, si bien la existencia de dolor, fotofobia y respuesta pupilar anómala orientan hacia la uveítis, cuyo diagnóstico requiere el examen con lámpara de hendidura. Se pueden presentar episodios recurrentes y en general de modo paralelo a la enfermedad inflamatoria del intestino y, en el caso de la uveítis, asociados al HLA-B27. Entre las manifestaciones atípicas oculares han sido descritas las del nervio óptico, que pueden ser en forma de: neuropatía óptica isquémica por hipercoagulabilidad sanguínea, por isquemia ciliar posterior; neuropatía óptica retrobulbar por deficiencia de vitamina B12 o neuritis óptica anterior asociada o no a uveítis. La importancia de este hecho radica en que la extensión de las patologías sistémicas al globo ocular como se ha descrito, pueden ocasionar síntomas visuales que no solo requieren de tratamiento, sino de un seguimiento, dado que su persistencia y descontrol pueden conllevar a lesiones más severas como lo es la pérdida de la visión. Por otra parte, en ocasiones los signos o síntomas oculares observados pueden ser la primera manifestación de alguna enfermedad sistémica y su aparición, por tanto, puede conducir al diagnóstico y al establecimiento del tratamiento que, realizado de forma precoz evita secuelas irreversibles. Epiescleritis: es la inflamación de la epiesclera la capa ricamente vascularizada justo por debajo de la conjuntiva, es la complicación ocular más frecuente de la Enfermedad inflamatoria intestinal. De forma clásica, aparece coincidiendo con un brote de inflamación intestinal y, muchas veces se resuelve con el tratamiento de este. Se sospecha una epiescleritis en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal cuando presentan un enrojecimiento ocular agudo con sensación de irritación o quemazón. El dolor, espontáneo o a la palpación, es frecuente. La epiescleritis no se asocia con pérdida de visión, fotofobia ni reactividad anormal de la pupila. Esta se puede confundir con la más frecuente conjuntivitis, la cual se puede iniciar en un solo ojo y es mucho menos sintomática que la epiescleritis. El examen oftalmológico muestra enrojecimiento focal o difuso, en cuyo seno se pueden observar áreas blancas de esclerótica rodeadas de vasos epiesclerales dilatados. Dichos vasos desaparecen con la aplicación tópica de fenilefrina. El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas oculares. La aplicación de compresas frías y colirios de corticoides puede ser suficiente (además del tratamiento de la enfermedad de base). En algunos casos, pueden ser necesarios los antinflamatorios no
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
esteroideos, aunque se deben usar con precaución, ya que pueden exacerbar la enfermedad intestinal. Escleritis: es un trastorno ocular más grave que la epiescleritis, ya que puede disminuir la visión. Los pacientes a menudo se quejan de dolor ocular intenso asociado con dolor a la palpación. En la escleritis, además de los vasos epiesclerales y conjuntivales, están inyectados los vasos esclerales profundos, lo cual hace que las áreas afectadas adquieran un color violáceo, vista con luz natural. En la escleritis, las áreas de esclera entre los vasos aparecen de color rosado, al contrario de la epiescleritis en la que son blancas. Además, los vasos esclerales ingurgitados no “desaparecen” con la fenilefrina tópica. En ocasiones, la escleritis puede afectar al polo posterior del globo ocular. El paciente se aqueja de dolor ocular profundo entre moderado e intenso, con discreto enrojecimiento anterior. Esta situación es potencialmente grave, ya que puede desembocar en un desprendimiento de retina o edema papilar. La escleritis se debe tratar de forma enérgica con corticoides sistémicos, antinflamatorios no esteroideos o inmunosupresores, al objeto de prevenir la pérdida de visión. La sospecha de este diagnóstico requiere la consulta urgente con un oftalmólogo. Uveítis: esta afección permite la inflamación de la capa vascular del ojo, ya sea en su porción anterior el iris y el cuerpo ciliar como posterior afectando al vítreo, la coroides e incluso a la retina. Con frecuencia, la uveítis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal se acompaña de manifestaciones cutáneas y articulares. Los pacientes con uveítis anterior presentan dolor ocular, visión borrosa y fotofobia. En casos graves, la pupila está miótica y con escasa respuesta a la luz. El enrojecimiento ocular en la uveítis se caracteriza por la presencia de “flush ciliar”, en el cual el enrojecimiento es más intenso en la zona perilímbica. Cuando se produce una disminución marcada de la agudeza visual se debe sospechar la existencia de uveítis posterior con posible afectación retiniana, por lo que se considera una urgencia oftalmológica. El diagnóstico definitivo de uveítis se establece mediante examen con lámpara de hendidura. Como en el caso de la espondilitis anquilosante, la uveítis relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal se asocia con frecuencia con la presencia de HLA-B27. La uveítis puede aparecer durante los brotes de enfermedad intestinal, en periodos de remisión, e incluso antes del diagnóstico de esta. Algunos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan sig-
nos de enfermedad uveal asintomática, de igual modo que pacientes con cuadro clínico de uveítis pueden tener lesiones endoscópicas intestinales que no habían mostrado síntomas. La complicación más importante a largo plazo de la uveítis es la formación de adherencias intraoculares debidas al proceso inflamatorio, que pueden conducir al desarrollo de glaucoma secundario o cataratas. También se pueden producir alteraciones pupilares y disfunción macular. El tratamiento de la uveítis se basa en la aplicación de ciclopléjicos y esteroides tópicos. Con frecuencia también son necesarios esteroides sistémicos o el uso de inmunosupresores. En determinados casos de gravedad extrema, la uveítis ha respondido a la colectomía. Enfermedad corneal: la afectación corneal es infrecuente en la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque la escleritis se puede complicar con infiltrados corneales que se tiñen con fluoresceína. Los síntomas incluyen dolor ocular, irritación y sensación de cuerpo extraño, a veces asociados con disminución de la visión. Se puede producir adelgazamiento o perforación corneales. El tratamiento se basa en el uso de esteroides sistémicos o inmunosupresores. Los esteroides tópicos se deben evitar, ya que favorecen el adelgazamiento corneal. Patologías oculares raras: diversas afecciones oculares se pueden asociar raramente con la Enfermedad inflamatoria intestinal (Tabla 125.6). Entre estas se destaca la escleromalacia perforans, que cursa con marcado adelgazamiento corneal, produce una coloración azulada característica y riesgo de rotura ocular. Otra afección importante es la vasculitis de los vasos de la retina (descrita raramente en casos de enfermedad de Crohn), que se presenta con engrosamiento de los vasos retinianos y hemorragias adyacentes a los vasos afectados y, puede conducir a la pérdida de la visión grave. Tabla 125.6. Manifestaciones oculares frecuentes y raras en la enfermedad inflamatoria intestinal Frecuentes
Raras
Epiescleritis Queratitis Escleritis Retinitis Uveítis Uveítis intermedia (pars planitis) Conjuntivitis Enfermedad marginal de la córnea reactiva Escleromalacia perforans Enfermedad inflamatoria orbitaria Oclusión de las arterias retinianas Oclusión de la vena central de la retina Neuritis óptica Vasculitis de los vasos de la retina
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
Manifestaciones nefrourológicas La prevalencia de nefrolitiasis en la enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre 2 y 6 %, y es habitual en la enfermedad de Crohn. La nefrolitiasis es de 2 a 10 veces más frecuente que en la población en general. La causa más común es la litiasis úrica, seguida del oxalato cálcico y del fosfato cálcico. Litiasis úrica: es consecuencia de la reducción en la diuresis y de aumento de la acidez urinaria en pacientes con mayores pérdidas electrolíticas. Aparece sobre todo tras ileostomía o resecciones amplias. Litiasis oxálica: se presenta en pacientes con enfermedad de Crohn y afectación ileal extensa o resección importante que cursa con esteatorrea. Es la más frecuente, debido a la hiperoxaluria secundaria a una excesiva absorción intestinal de oxalato. Esta se produce en el contexto de malabsorción de grasa (de forma habitual por deficiencia, malabsorción de sales biliares o ambas), la cual se une al calcio compitiendo con el oxalato. Esto conduce a una mayor concentración de oxalato libre intraluminal, que es absorbido de forma fácil. Además de la hiperoxaluria, la mayoría de los pacientes tiene algún otro factor de riesgo de nefrolitiasis (volumen, pH urinarios bajos, fosfaturia o uricosuria excesivas, disminución de la concentración urinaria de citrato o magnesio, etc.). La nefrolitiasis se produce sobre todo en pacientes con afectación ileal, y la resección ileocecal (o la colectomía en la colitis) aumentan aún más el riesgo. La malabsorción de grasas permite la formación de jabones en presencia de calcio intraluminal y favorece la formación de oxalatos que son absorbidos fácilmente por la mucosa colónica y eliminados en exceso por la orina. Es necesaria, pues, la indemnidad del colon y, además, es conocido el hecho de que la ileostomía no predispone al desarrollo de estos cálculos. Aunque pueden presentar obstrucción ureteral por litiasis e hidronefrosis secundaria, no es infrecuente que la causa radique en la fibrosis y la inflamación periureteral por extensión del proceso inflamatorio intestinal. Alrededor del 1 % de los pacientes (sobre todo con enfermedad de Crohn) llegan a presentar amiloidosis renal clínicamente relevante. También se han comunicado casos de glomerulonefritis y síndrome nefrótico. La frecuencia de nefropatía subclínica parece ser alta, a juzgar por estudios necrópsicos. Parte de estas lesiones pueden estar relacionadas con el empleo de aminosalicilatos.
Manifestaciones poco frecuentes Entre las manifestaciones poco frecuentes se incluyen: anemia, pancreatitis, alteraciones pulmonares, alteraciones neurológicas y osteopatía metabólica.
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Anemia: alrededor de una tercera parte de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen concentraciones de hemoglobina inferiores a 12 g/dL. La anemia de estos pacientes es, con frecuencia, de características mixtas, lo cual refleja los múltiples factores que intervienen en su patogenia. La hemorragia gastrointestinal crónica, el bloqueo de la eritropoyesis y de la eritropoyetina por los mediadores de la inflamación, la malabsorción de hierro, vitamina B12 o ácido fólico, y el efecto mielotóxico de algunos fármacos son las causas más frecuentes de anemia en estos enfermos. Pancreatitis: diversos fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal -azatioprina, 6-mercaptopurina, aminosalicilatos y, en menor medida, corticoides- pueden causar pancreatitis aguda. Esta se produce de forma habitual en las primeras semanas de uso del fármaco, suele ser leve y se cura sin secuelas. De todas maneras, aparte de las pancreatitis iatrogénicas, existe un riesgo aumentado (entre 1 y 1,5 %) de sufrir pancreatitis idiopática (tanto aguda como crónica) entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Se han podido detectar anticuerpos antipáncreas en alrededor del 40% de pacientes con enfermedad de Crohn. Pulmonares: diferentes enfermedades broncopulmonares, tanto de carácter obstructivo como intersticial, han sido descritas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Estudios recientes sitúan las enfermedades obstructivas de la vía aérea como los trastornos crónicos presentes con mayor frecuencia en estos enfermos: hasta 30 a 40 % de pacientes con colitis ulcerosa y de 50 a 70 % de pacientes con enfermedad de Crohn padecen asma. La afectación subclínica es frecuente. Neurológicas: la complicación neurológica más frecuente es el accidente vascular cerebral en relación con el estado de hipercoagulabilidad de estos pacientes. Además, también es posible la asociación con enfermedades neurológicas de tipo autoinmune, como la esclerosis múltiple. También se han descrito casos de neuritis óptica y polineuropatía. Enfermedades tromboembólicas: los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan un riesgo aumentado de fenómenos trombóticos -tanto arteriales como venosos- que pueden desembocar en accidente vascular cerebral, trombosis arterial periférica o trombosis venosa profunda con o sin tromboembolismo pulmonar asociado, entre otras complicaciones. Por este motivo algunos autores recomiendan indicar heparina en forma profiláctica en pacientes con enfermedad
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
inflamatoria intestinal en actividad, sobre todo si el paciente presenta otros factores de hipercoagulabilidad asociados. Las complicaciones trombóticas más comunes de la enfermedad inflamatoria intestinal son: la trombosis venosa profunda en los miembros inferiores y el tromboembolismo pulmonar. Los eventos trombóticos en otros sitios suelen ser más raros. Las complicaciones trombóticas arteriales ocurren con menor frecuencia y la mayoría se producen después de que los pacientes han sido sometidos a cirugía. La frecuencia de fenómenos tromboembólicos asociados con enfermedad inflamatoria intestinal oscila entre 1,2 y 6 %, pero en series necrópsicas puede llegar al 40 %. De todos estos, el más frecuente es el tromboembolismo pulmonar secundario a trombosis venosa profunda. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, estos fenómenos se producen más a edades tempranas que en los pacientes que no la padecen. El riesgo de esta complicación no depende del tipo de enfermedad intestinal ni del sexo. El estudio de factores predictivos mediante análisis multivariante ha demostrado que la enfermedad inflamatoria intestinal es un predictor independiente del desarrollo de fenómenos tromboembólicos que son, por tanto, una característica específica de la enfermedad. De hecho, estos fenómenos no aparecen en otras enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, ni en otro tipo de enteropatías crónicas, como la enfermedad celíaca. Se conoce que en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal existe un desequilibrio entre coagulación y fibrinólisis a favor de la primera y que
este desequilibrio puede estar influido por el proceso inflamatorio. Existen diversas teorías que tratan de explicar todos estos fenómenos que expresan la existencia de una alteración de la homeostasis, que lleva a la trombosis en la enfermedad inflamatoria intestinal, es un proceso multifactorial, donde intervienen varios mecanismos: –– Propios en la enfermedad inflamatoria intestinal: la inflamación puede aumentar el riesgo de trombosis ya sea aumentando el número y la actividad de las plaquetas, activando la cascada de la coagulación, disminuyendo la actividad anticoagulante y fibrinolítica o por el aumento de la homocisteinemia como resultado del hipercatabolismo, malabsorción de vitaminas o ambas. –– Hereditarios: se han planteado principalmente los siguientes: el déficit de antitrombina III, déficit de proteína S, déficit de proteína C, factor II 20210A, factor V Leiden y el síndrome antifosfolipídico, los cuales, de existir, juegan un rol importante en la patogénesis de las enfermedades tromboembólicas contribuyendo a un estado procoagulante. –– dquiridos: dentro de los principales factores de riesgo protrombóticos adquiridos se encuentran la hospitalización, la inmovilidad, la deshidratación, las cirugías y el uso de catéteres venosos centrales. También se ha asociado el consumo de anticonceptivos orales o terapias de sustitución hormonal y el tabaquismo. Todo esto produce disturbios en la hemostasia que compromete activamente el flujo de la microcirculación, agravando de esta manera el proceso inflamatorio vascular dentro de la pared intestinal y a nivel sistémico (Tabla 125.7).
Tabla 125.7. Alteraciones de los parámetros de hemostasia observados en la enfermedad inflamatoria intestinal Alteraciones de la coagulación Fibrinógeno (aumentado) Factores V, VIII, X (aumentados) Fragmento 1+ 2, fibrinopéptido A y B y complejo trombina-anti- trombina (aumentados) Factor XIII (disminuido) Proteína C, proteína S, antitrombina III (disminuidos) TFPI (tissue factor pathway inhibitor), (disminuido)
Alteraciones endoteliales Trombomodulina, receptor endotelial de la proteína C, y factor Von Willebrand circulantes (aumentados) Trombomodulina y receptor endotelial de la proteína C hístico (disminuidos)
Alteraciones de plaquetas Alteraciones nutricionales Número, activación y agregación (aumentadas) Homocisteína, lipoproteína A (aumentados) Vitamina B6 (disminuido) Alteraciones de la fibrinólisis Alteraciones inmunológicas Activador hístico del plasminógeno (disminuido) Anticuerpo antifosfolípido, antiproteína S, anticélulas Inhibidor del activador del plasminógeno, inhibidor de la fibrinólisis endoteliales, antiactivador del plasminógeno activable por trombina (aumentados) Dímero D, productos de degradación de la fibrina y del fibrinógeno (aumentados)
Capítulo 125. Colitis ulcerosa
De todas formas, la actividad inflamatoria no es el único determinante, ya que alrededor del 30 al 40 % de las trombosis tienen lugar durante periodos de remisión de la enfermedad
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intestinal, y la proctocolectomía no ha demostrado tener un efecto protector del desarrollo de trombosis en los pacientes con colitis ulcerosa (Tabla 125.8).
Tabla 125.8. Interacciones entre inflamación y coagulación Durante la inflamación Fibrinógeno y factor VIII (aumentados) Expresión de factor hístico en la superficie de los leucocitos (aumentado) Producción, actividad procoagulante y reactividad de las plaquetas (aumentadas) Número de micropartículas y concentración de factor hístico en su superficie (aumentados) Interacciones monocito-célula endotelial (aumentadas) Inhibidor del activador del plasminógeno e inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (aumentados) Activación del complemento, apoptosis y necrosis (aumentados) De la vía de la proteína C (disminuido) Antitrombina (disminuida)
Bibliografía Allen, P. B., Kamm, M. A., De Cruz, P., Desmond, P. V. (2010). Dysplastic lesions in ulcerative colitis: changing paradigms. Inflamm Bowel Dis, 16 (11), 1978-1983. Araki, A., et al. (2005). MyD88-deficient mice develop severe intestinal inflammation in dextran sodium sulfate colitis. J Gastroenterol, 40, 16–23 Baretton, G., Aust, D. (2007). Intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis: on the way to more diagnostic confidence. Verh Dtsch Ges Pathol, 91, 126-134. Baumgart, D., Sandborn, W. (2007). Inflammatory Bowel Disease: Clinical Aspects and Stablished and Evolving Therapies. Lancet, 369 (9573), 1641-1657. Beattie, R., Croft, N., Fell, J., Afzal, N., Heuschkel, R. (2006). Inflammatory Bowel Disease. Arch Dis Child, 91,426-432. Beltrán, M.C., Guerrero, P. J., Castro, N.P., Peralta, B.A., Figueroa, C.C., et al. (2005). Papel del sistema inmune en el desarrollo de las enfermedades inflamatorias intestinales. Gastr Latinoam, 16(3), 229-242. Bernstein, C. (2004). Ulcerative Colitis with low-grade dysplasia. Gastroenterology. 127(3): 950-956. Bibiloni, R., Mangold, M., Madsen, K., Fedorak, R., Tannock, G. (2006). The bacteriology of biopsies differs between newly diagnosed, untreated Crohn’s disease and ulcerative colitis patients. J Med Microbiol, 55,1141-1149. Birrenbach, T., Bocker, U. (2004). Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis, 10, 848-859. Brüwer, M., Schmid, K.W., Senninger, N., Schürmann, G. (2002). Immunohistochemical expression of P53 and oncogenes in ulcerative colitis-associated colorectal carcinoma. World J Surg, 26 (3), 390-396. Carter, M.J., Lobo, A. J, Travis, P.L. (2004). Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut, 53,1-6.
Durante la activación de la coagulación Fenómenos proinflamatorios : CD40L por las plaquetas activadas (aumentadas) De la activación de PAR (en inglés, protease activated receptors), y de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II en los macrófagos (aumentada) Síntesis endotelial de factor activador de plaquetas (aumentada) Fenómenos antinflamatorios: Expresión del factor hístico e IL-6 en monocitos y células endoteliales (disminuidos) De la adhesión y migración de los leucocitos (disminuido) De la función de NFκ-B en los monocitos (disminuido) De la apoptosis de las células endoteliales (disminuido) De la liberación de FNT-α (disminuido)
Chambers, W. M., Warren, B. F., Jewell, D. P., Mortensen, N. J. (2005). Cancer surveillance in ulcerative colitis. Br J Surg, 92(8),928-936. Chang, J. C., Cohen, R. D. (2004). Medical management of severe ulcerative colitis. Gastroenterol Clin North Am,33,235-250. Chao, L. (2002). Presencia de displasia en pacientes con colitis ulcerosa de más de 10 años de evolución [tesis]. La Habana: Instituto Nacional de Gastroenterología. Chen, L. W., et al. (2003). The two faces of IKK and NF-κB inhibition: prevention of systemic inflammation but increased local injury following intestinal ischemia–reperfusion. Nat Med, 9, 575-581. Cima, R. R., Pemberton, J. H. (2005). Medical and surgical management of chronic ulcerative colitis. Arch Surg,140,300-310. Cong, Y., et al. (2002) Bacterial-reactive T regulatory cells inhibit pathogenic immune responses to the enteric flora. J Immunol, 169, 6112-6119. Contreras, L. (2007). Rol de la histología en la enfermedad inflamatoria intestinal. Acta Gastroenterol Latinoam, 18 (2), 218-220. Cosnes, J. (2004).Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 18,481-496. D’Haens, G., Sandborn, W. J., Feagan, B. G., et al. (2007). A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology, 132,763-786. Danese, S., Papa, A., Saibeni, S., Repici, A. et al. (2007). Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol, 102,174-186. Danese, S., Semeraro, S., Papa, A., Roberto, I. G., et al. (2005). Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 11,7227-36. Dieleman, L. A., et al. (2003). Lactobacillus GG prevents recurrence of colitis in HLA-B27 transgenic rats after antibiotic treatment. Gut, 52, 370-376.
1446
Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Doering, J., et al. (2004). Induction of T lymphocyte apoptosis by sulphasalazine in patients with Crohn’s disease. Gut, 53, 1632-1638. Eksteen, B., Walker, L., Adams, D. (2005). Immune regulation and colitis: suppression of acute inflammation allows the development of chronic inflammatory bowel disease. Gut, 54, 4-6. Fabiola, V. A. (2000). Presencia de lesiones histomorfológicas del hígado en pacientes con colitis ulcerativa idiopática. [Tesis de grado para obtener el título de I grado en Gastroenterología]. Ciudad Habana, Instituto de Gastroenterología. Feagan, B. G., et al. (2005). Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the α4β7 integrin. N Engl J Med, 352, 2499-2507. Hanauer, S. B. (2006). Inflammatory Bowel Disease: Epidemiology, Pathogenesis, and Therapeutic Opportunities. Inflamm Bowel Dis, 12,53-59. Hurlstone, D. P., Brown, S. (2007). Techniques for targeting screening in ulcerative colitis. Postgrad Med J, 83(981), 451-460. Hussain, S. P., Harris, C. (2007). Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. Int J Cancer, 121(11), 2373-2380. Hussain, S. P. (2008). Inflammation and cancer: is AID aiding? Gastroenterology, 135(3), 736-737. Itzkowitz, S. H. (2006). Molecular biology of dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am, 35, 553-571. Jarnerot, G., Hertervig, E., Friis-Liby, I., Blomquist, L. et al. (2005). Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology,128, 1805-1811. Kanauchi, O., Matsumoto, Y., Matsumura, M., Fukuoka, M., Bamba, T. (2005). The beneficial effects of microflora, especially obligate anaerobes, and their products on the colonic environment in inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des, 11, 1047-1053. Kolls, J. K., Linden, A. (2004). Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity, 21, 467-476. Langman, R.C., Gotsch, P.B., Krafczyk, M.A., et al. (2007). Ulcerative colitis: diagnosis and management. Am Fam Physician,76,1323-1332. Matsumoto, T., Kudo, T., Jo, Y., Esaki, M., Yao, T., Lida, M. (2007). Magnifying colonoscopy with narrow band imaging system for the diagnosis of dysplasia in ulcerative colitis: a pilot study. Gastrointest Endosc, 66(5), 957-965. Mendoza, J. L., Lana, R., Taxonera, C., Alba, C., Izquierdo, S., Díaz-Rubio, M. (2005). Manifestaciones extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal: diferencias entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Med Clin, 125, 297-300. O’Connor, P.M., Lapointe, T.K., Beck, P.L., Buret, A.G. (2010). Mechanisms by which inflammation may increase intestinal
cancer risk in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 16(8), 1411-1420. Paniagua, M., Frei, E. (2011). Utilidad de la videoendoscopia con Marrow Band Imaging en el diagnóstico de la colitis microscópica. disponible en:http://www.portalesmedicos.com/revista. Volumen VI. Número 2 - Enero 2011. Piñol, J. F., Anoceto, M. A., Alcantara, J. E. R., Granado, R., et al. (2010). Manifestaciones oculares en pacientes con rectocolitis ulcerativa idiopática atendidos en el Centro de Diagnóstico integral “Carmen Mendoza”. Rev Elect Port Med. (V):21.Nov. disponible en: www.portalesmedicos.com Rothfuss, K.S., Stange, E.F., Herrlinguer, K.R. (2006). Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol, 12, 4819-4831. Rudwaleit, M., Baeten, D. (2006). Ankylosing spondylitis and bowel disease. Best Pract Res Clin Rheumatol, 20,451-471. Rutgeerts, P., Sandborn, W. J., Feagan, B. G., Reinisch, W., Olson, A., et al. (2005). Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 353, 2462-2476. Sandborn, W. (2006). Treatment of ulcerative colitis with oral mesalamine: advances in drug formulation, efficacy expectations and dose response, compliance, and chemoprevention. Rev Gastroenterol Disord, 6,97-105. Schmidt, C., Bielecki, C., Felber, J., Stallmach, A. (2010). Surveillance strategies in inflammatory bowel disease. Minerva Gastroenterol Dietol, 56(2), 189-201. Siegel, C., Sands, B. (2005). Practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment. Pharmacol. Ther, 22,1-16. Strober, W., Fuss, I., Mannon, P. (2007). The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin Invest,117,514-521. Talero, E., Sánchez-Fidalgo, S., Villegas, I., De la Lastra, C. A., et al. (2011). Role of different inflammatory and tumor biomarkers in the development of ulcerative colitis-associated carcinogenesis. Inflamm Bowel Dis, 17(3), 696-710. Trost, L.B., McDonell, J.K. (2005). Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. Postgrad Med J, 81,580-585. Van Den Broek, F. J., Fockens, P., Van Eeden, S., Stokkers, P. C. (2011). Narrow-band imaging versus high-definition endoscopy for the diagnosis of neoplasia in ulcerative colitis. Endoscopy, 43(2),108-115. Viennot, S., Deleporte, A., Moussata, D., Nancey, S., Flourié, B., Reimund, J. M. (2009). Colon cancer in inflammatory bowel disease: recent trends, questions and answers. Gastroenterol Clin Biol, 33 (Suppl 3), S190-201. Zisman, T., Rubin, D. (2008). Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 7, 14(17), 2662-9.
Capítulo 126 COLITIS INDETERMINADA Dr.C. Felipe Neri Piñol Jiménez
La colitis indeterminada es un término introducido a la práctica clínica por Price y Morson en 1978, en un estudio de caracteres anatomopatológicos superpuesto de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn en fragmentos de mucosa de colon de pacientes sometidos a colectomía por cuadros de colitis fulminante. Este esquema de diagnóstico de colitis indeterminada, es decir, basado en piezas quirúrgicas de colon constituye el concepto base defendido por los patólogos para diagnosticar colitis indeterminada. Otra condición en que se hace el diagnóstico de colitis indeterminada, es en muestras de biopsias de mucosa colónica cuyos caracteres histológicos no permiten clasificar la enfermedad inflamatoria intestinal. Este concepto de colitis indeterminada no debe ser considerado, por cuanto las muestras de biopsias no permiten una evaluación de la totalidad de la pared colónica, limitando su utilidad principalmente en casos de difícil interpretación. La controversia si el diagnóstico de colitis indeterminada se debe hacer solo en presencia de muestras de colon resecado, como lo promueven los patólogos, o frente a la imposibilidad de hacer el diagnóstico diferencial con todos los antecedentes disponibles, como indican los clínicos, se analizó en el Congreso Mundial de Gastroenterología en Montreal el año 2005 (Fig.126.1 ), donde se sugiere que el concepto de colitis indeterminada debe ser utilizado para los casos con resección de colon, y en los casos en que los estudios clínicos, endoscópicos, radiológicos, histológicos y serológicos no logren realizar el diagnóstico diferencial de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn por lo tanto deben ser diagnosticados como “enfermedad inflamatoria intestinal no clasificable” y solo su evolución o la aparición de nuevas técnicas diagnósticas permitirá determinar su verdadera identidad. La colitis indeterminada y la enfermedad inflamatoria intestinal no clasificable, corresponden a diag-
nósticos temporales en la mayoría de los casos, hasta que el diagnóstico de colitis ulcerosa o Enfermedad de Crohn sea establecido, aunque un grupo de pacientes se mantenga como tal en el tiempo. No se debe catalogar como colitis indeterminada a casos basados solo en muestras de biopsias.
Epidemiología Los estudios que evalúan la incidencia de colitis indeterminada son escasos, reportes europeos sitúan la incidencia entre 1,6 a 2,4/100 000 de colitis indeterminada y la incidencia de enfermedad inflamatoria intestinal entre 7,3 a 13,6/100 000, es decir entre 13 y 20 % de los casos nuevos se catalogan de colitis indeterminada. Wells, demuestra que de 46 casos diagnosticados como colitis indeterminada según el criterio anatomopatológico, al analizar los antecedentes clínicos, endoscópicos y radiológicos, 29 se catalogan como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, es decir, menos de la mitad se mantienen como colitis indeterminada después de un escrutinio exhaustivo de los antecedentes. En base a estos datos se puede estimar que la incidencia de colitis indeterminada es de alrededor del 5 al 10 % de los casos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. La distribución entre sexos es similar y la edad media de diagnóstico es entre los 36 a 39 años.
Diagnóstico clínico Para el diagnóstico de la colitis indeterminada es importante la experiencia clinica y la endoscopia del gastroenterólogo y del patólogo. En relación con la historia natural de la colitis indeterminada esta ha sido evaluada en una serie de trabajos, de donde se desprende que 50 % de los casos diagnosticados con un periodo de observación promedio de 8 años fueron reclasificados posteriormente como colitis ulcerosa en 2/3 de los casos y enfermedad de Crohn 1/3 del total de estos.
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Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
Fig. 126.1. Definición de colitis indeterminada propuesta en el Congreso Mundial de Gastroenterología en Montreal, 2005. EII: enfermedad inflamatoria intestinal. EC: EC: enfermedad de Crohn. CU: colitis ulcerosa.
El 5 % de los casos de Enfermedad inflamatoria intestinal corresponden a colitis indeterminada que se mantienen sin ser reclasificados en el largo plazo. Al analizar el cuadro clínico la presentación más frecuente corresponde a colitis fulminante, caracterizados por cuadros de diarreas crónicas, líquidas, pastosas, con flemas y sangre asociadas a dolor y fiebre que no responden a terapia intensiva con esteroides intravenosos por un lapso de 7 días. Otros casos son clínicamente de menor gravedad, pero se caracterizan por tener una mayor tasa y severidad de recurrencia y mayor posibilidad de colectomía. En la población infantil se ha publicado una incidencia mayor que en la población adulta con 30 % de presentación inicial de enfermedad inflamatoria intestinal y con una mantención del diagnóstico de colitis indeterminada a 7 años de seguimiento de 20 % versus 5 % en población adulta.
Exámenes complementarios Estudios endoscópicos: macroscópicamente en el colon se observa la presencia de una extensa ulceración
con áreas de mucosa conservada, con un compromiso mayor al 50 % de la superficie mucosa estudiada. Aunque el compromiso es difuso tiende a ser de mayor cuantía en el colon proximal (colon derecho y transverso) y frecuentemente con respeto de mucosa rectal. Se puede observar dilatación de un segmento. En la tabla 126.1, se resumen las características macroscópicas en la colitis indeterminada. Marcadores serológicos: el uso de marcadores serológicos (ASCA, pANCA) en pacientes con colitis indeterminada muestra que un patrón ASCA+/pANTabla 126.1. Características morfológicas macroscópicas en colitis indeterminada Ulceración extensa Compromiso de transverso y colon derecho más severo que colon distal Compromiso mayor al 50 % de la superficie mucosa Enfermedad difusa de forma usual, pero se puede presentar sin compromiso rectal Dilatación tóxica puede estar presente
Capítulo 126. Colitis indeterminada
CA- predice enfermedad de Crohn en 80 % y un patrón ASCA-/pANCA+ lo es de colitis ulcerosa en 63 %. El 48 % de los pacientes con colitis indeterminada muestra un patrón ASCA-/pANCA-, los cuales se mantienen con diagnóstico de CI a 9,9 años de seguimiento. En la actualidad no existe un marcador específico de colitis indeterminada. Cápsula endoscópica: estudios efectuados en los últimos años han evaluado la utilidad de la cápsula endoscópica como ayuda diagnóstica en enfermedad inflamatoria intestinal enfermedad inflamatoria intestinal, donde la presencia de úlceras (+ de 3), estenosis, eritema, extensa áreas de edema mucosa han sido consideradas como lesiones indicadoras de enfermedad de Crohn. Este criterio diagnóstico para enfermedad de Crohn de más de 3 úlceras no tiene aceptación generalizada y hay autores que plantean que el diagnóstico diferencial de las lesiones de intestino delgado es más amplio que el de enfermedad inflamatoria intestinal, donde las lesiones secundarias por antinflamatorios no estiroideos son frecuentes. Además la presencia de úlceras de intestino delgado han sido observadas en sujetos controles sanos sometidos a cápsula endoscópica. El uso de cápsula endoscópica diagnóstica es motivo de controversia en pacientes con colitis indeterminada. En fin, los criterios diagnósticos a tener en cuenta para definir un paciente portador de una colitis indeterminada consisten en el antecedente de historia de diarreas con sangre, flemas o pus, estudio endoscópico con signos inflamatorios continuos de localización rectosigmoidea o con participación de otros segmentos o universal no concluyente de enfermedad de Crohn ni colitis ulcerosa e histología que no define ninguna de las dos entidades, es decir la existencia de lesiones que pueden ser compatibles con una u otra entidad. En estos pacientes solo existe la posibilidad de poder clasificarlos correctamente como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, cuando llevan un seguimiento a largo plazo, con evaluaciones clínicas, endoscópicas e histológicas, durante 5 a 6 años. Hay autores que opinan que el término de colitis indeterminada debe ser, en principio, provisional hasta que surjan otros métodos que puedan precisar mejor el diagnóstico. Sin embargo criterios modernos, sostienen que la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, representa manifestaciones clínicas diferentes de un mismo proceso patológico.
Diagnóstico histológico La colitis indeterminada representa un segmento de un espectro de características anatomopatológicas
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dentro de la enfermedad inflamatoria intestinal, donde en ambos extremos se hallan la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn respectivamente. Microscópicamente, el hecho dominante es la ulceración severa y extensa, y se destacan en los casos de presentación fulminante la presencia de fisuras en forma de V o tipo corte de cuchillo, a diferencia de las fisuras serpiginosas que caracterizan a la enfermedad de Crohn. La inflamación linfoide es transmural con ausencia de agregados linfoides. También se pueden observar cambios inflamatorios tipo colitis ulcerosa como cambios en la arquitectura y metaplasia de células de Paneth, los cuales se describen en la tabla 126. 2. Tabla 126.2. Características morfológicas microscópicas en colitis indeterminada Extensa ulceración con zona de transición a mucosa adyacente normal Inflamación linfoide transmural sin agregados linfoides Ausencia de granulomas epiteloides bien definidos distante de las criptas Múltiples úlceras en “V” sin tejido inflamatorio alrededor Fisuras penetrantes hasta la capa muscular propia “knife-like”
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial no solo implica a la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sino las colitis de causas infecciosas entre las que destacan Clostridium difficile, Citomegalovirus, Yersinia enterocolítica, las que pueden causar cuadros de colitis fulminante.
Tratamiento No existen hasta la actualidad estudios clínicos aleatorios de terapia médica en colitis indeterminada, pero el manejo es similar al de la colitis ulcerosa, con terapia tópica para cuadros de proctitis y protosigmoiditis; 5-ASA en casos de colitis izquierda y pancolitis, esteroides en casos agudos y azatioprina y 6-mercaptopurina en casos refractarios y dependientes de esteroides. También hay reportes de uso de infliximab en casos refractarios. Colitis indeterminada y cirugía: la anastomosis con reservorio íleo-anal es la cirugía que se realiza con mayor frecuencia en los pacientes con colitis ulcerosa por colitis fulminante o megacolon tóxico, la evidencia actual muestra una incidencia baja de complicaciones del reservorio en pacientes con colitis indeterminada
1450
Parte X. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
comparables con pacientes con colitis ulcerosa (falla del reservorio, fístulas, sepsis pélvica e inflamación del reservorio). En resumen el reservorio íleo-anal no está contraindicado en pacientes con colitis indeterminada. El diagnóstico de colitis indeterminada no debe ser una contraindicación de cirugía tipo reservorio íleoanal, pues su pronóstico parece ser similar a los pacientes con colitis ulcerosa y mejor que los pacientes con enfermedad de Crohn en la cual está contraindicado.
Bibliografía Brown, C. J., MacLean, A. R., Cohen, Z., et al. (2005). Crohn’s disease and indeterminate colitis and the ileal pouch-anal anastomosis: outcomes and patterns of failure. Dis Colon Rectum,48,1542-1549. Carvalho, R., Abadom, V., Dilworth, H., et al. (2006). Indeterminate colitis: A significant subgroup of Pediatric IBD. Inflamm Bowel Dis, 12, 258-262. Ekbom, A. (2000). Indeterminate IBD: the magnitude of the problem. Inflamm Bowel Dis, 6(Suppl 1),S14-S15. Geboes, K., Colombel, J. F., Greenstein, A., et al. (2008). Indeterminate colitis: a review of the concept - what’s in a name? Inflamm Bowel Dis,14,850-857. Gornet, J.M., Couve, S., Hassani, Z., et al. (2003). Infliximab for refractory ulcerative colitis or indeterminate colitis: an openlabel multicentre study. Aliment Pharmacol Ther,18,175-181. Guindi, M., Riddell, R. H. (2004). Indeterminate colitis. J Clin Pathol, 57,1233-1244. Hui, T., Landers, C., Vasiliauskas, E., et al. (2005). Serologic responses in indeterminate colitis patients before ileal pouch-anal
anastomosis may determine those at risk for continuous pouch inflammation. Dis Colon Rectum,48,1254-1262. Joossens, S., Colombel, J. F., Landers, C., et al. (2006). Anti-outer membrane of porin C and anti-I2 antibodies in indeterminate colitis. Gut, 55,1667-1669. Lutgens, M.W., Vleggaar, F.P., Schipper, M.E., et al. (2008). High frequency of early colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gut,57,1246-1251. Martland, G.T., Shepherd, N A. (2007). Indeterminate colitis: definition, diagnosis, implications and a plea for nosological sanity. Histopathology,50,83-96. Maunoury, V., Savoye, G., Bourreille, A., et al. (2007). Value of wireless capsule endoscopy in patients with Indeterminate Colitis (Inflammatory Bowel Disease type Unclassified). Inflamm Bowel Dis, 13,152-155. Rudolph, W.G., Uthoff, S. M. S., McAuliffe, T.L., et al. (2002). Indeterminate colitis: the real story. Dis Colon Rectum,45,1528-1534. Ruffolo, C., Scarpa, M., Faggian, D., et al. (2007). Cytokine network in chronic perianal Crohn’s disease and indeterminate colitis after colectomy. J Gastrointest Surg,11,16-21. Satsangi, J., Silverberg, M.S., Vermeire, S., et al. (2006). The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut, 55,749-753. Silverberg, M.S., Satsangi, J., Ahmad, T., et al. (2005). Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol, 19 (Suppl. A),5-36. Telakis, E., Tsironi, E. (2008). Indeterminate colitis - definition, diagnosis, characteristics and management. Ann Gastroenterology, 21(3),173-179. Viazis, N., Karamanolis, D.G. (2007). Indeterminate colitis - the role of wireless capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther, 25,859.
Índice de materias
A Abetalipoproteinemia/ 1036, 1042, 1045, 1186, 1187, 1188, 1189. Absceso bacteriano/ 1234. cerebral/ 1122. críptico/ 1147, 1357. esplénico/ 1103. intramurales/ 1174. metastásico/ 1123, 1128, 1129. pélvico/ 1429. perianal/ 1380, 1396. periapendicular/ 1382. perirrectal/ 1173. Absorción de ácidos grasos/ 1037. de agua/ 1037, 1117, 1194, 1222. de azúcares/ 1196. de calcio/ 1035, 1036. de cobalamina/ 1045. de disacáridos/ 1041. de electrólitos/ 1117. de folatos/ 1094, 1422. de grasa/ 1078, 1196, 1203. de iones/ 1023. de la cianocobalamina/ 1053. de las grasas/ 1037, 1078, 1148. de las sales biliares/ 1053. de la vitamina A/ 1037. de lípidos/ 1045. de líquidos y electrólitos/ 1076, 1117. de los carbohidratos/ 1078, 1103. de los quilomicrones/ 1036. de monosacáridos/ 1031, 1041. de nutrientes/ 1042, 1045, 1049, 1117, 1190, 1192, 1194, 1195, 1196, 1198, 1203, 1363. de sal/ 1117. de sales/ 1117. de sodio/ 1195, 1388. de sustancias tóxicas/ 1439. de vitamina B12/ 1053, 1079, 1090, 1195, 1200, 1285, 1385. de vitamina K/ 1066.
de vitaminas liposolubles/ 1050. férrica/ 1076. ileal/ 1035. intestinal/ 1035, 1044, 1046, 1076, 1086, 1110, 1155, 1156, 1185, 1190, 1195, 1197, 1198, 1202, 1205, 1350, 1386, 1443. proteica/ 1196, 1197, 1204. yeyunal/ 1197, 1202. Acalasia/ 1344. Acidez gástrica/ 1028, 1202, 1227. Ácido acetilsalicílico/ 1386. araquidónico/ 1363, 1386, 1388. biliar/ 1041. butírico/ 1023. clorhídrico/ 1016, 1017, 1020, 1028, 1076, 1087, 1089, 1325. desoxicólico/ 1050. fólico/ 1022, 1023, 1037, 1052, 1076, 1078, 1081, 1087, 1090, 1091, 1133, 1198, 1200, 1383, 1390, 1423, 1424, 1443. folínico/ 1090. fusidico/ 1110. grasos de cadena corta/ 1022, 1023, 1029, 1036, 1051, 1055, 1196, 1198, 1201, 1205, 1385, 1405. de cadena larga/ 1081, 1188, 1193, 1201. láctico/ 1020, 1051, 1052, 1056, 1077. periódico de Schiff/ 1092, 1095. Actinomicosis/ 1176. Adaptación del intestino/ 1195. estructural/ 1196, 1197. funcional/ 1196, 1197. ileal/ 1200. inmunológica/ 1406. intestinal/ 1195, 1196, 1197, 1205. yeyunal/ 1196, 1200. Adenilciclasa/ 1050. Adenocarcinomas del intestino delgado/ 1072. de orofaringe/ 1072. de recto/ 1287, 1293. intestinal/ 1072, 1329.
1452 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV mucinoso/ 1258. pancreáticos/ 1289. Adenomas de las glándulas de Brunner/ 1261. hipofisarios/ 1279. Adenomatosis endocrina múltiple/ 1341. Adenopatías inguinales/ 1127. mediastinales/ 1307. mesentéricas/ 1229, 1231. periféricas/ 1314. retroperitoneales/ 1094. Adenosina/ 1390. Adenovirus/ 1130. ADN/ 1076, 1096, 1112, 1124, 1125, 1146, 1168, 1176, 1229, 1341, 1342, 1358, 1389, 1390, 1394, 1412, 1417, 1420, 1421. Aerofagia/ 1325. Aeromonas/ 1116, 1117, 1123, 1132. Aftas/ 1060, 1066, 1077, 1230, 1368, 1377, 1438. Agammaglobulinemia/ 1320. Aganglionosis/ 1191, 1341. Agentes anticolinérgicos/ 1130. antidepresivos/ 1223. antidiarreicos/ 1222, 1426. antiespasmódicos/ 1222. antineoplásicos/ 1100. bacterianos/ 1229. bioterapéuticos/ 1030. carcinogénicos/ 1259. infecciosos/ 1025, 1080, 1341, 1402. inmunosupresores/ 1100, 1103, 1384, 1425. microbianos/ 1363, 1408. opiáceos/ 1130. patógenos/ 1028, 1111, 1229, 1364. quelantes/ 1036. quimioterapéuticos/ 1184. terapéuticos/ 1389. virales/ 1116, 1117. Albendazol/ 1133. Albúmina/ 1053, 1077, 1107, 1139, 1156, 1158, 1180, 1251, 1253, 1254, 1255, 1256, 1316, 1350, 1427. Alcoholismo/ 1038, 1088, 1172. Alergias a la proteína de la leche de vaca/ 1167. al huevo/ 1164. alimentaria/ 1152, 1153, 1154, 1155, 1156, 1157, 1158, 1159, 1160, 1161, 1162, 1163, 1164, 1165, 1166, 1167, 1168, 1169, 1170, 1414. a los alimentos/ 1152, 1154, 1168. al pescado/ 1166, 1169. intestinal/ 1030. respiratoria/ 1162, 1163. Algoritmo
de actuación en la enfermedad fistulosa perianal compleja/ 1398. de actuación en la enfermedad fistulosa perianal simple/ 1397. de manejo de la espondilitis anquilopoyética/ 1435. de tratamiento de los tumores carcinoides/ 1294. diagnóstico terapéutico ante el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado/ 1056, 1057. para definir el diagnóstico de enteropatía perdedora de proteínas/ 1256. Alprazolam/ 1131. Alteraciones del citoesqueleto/ 1138. del equilibrio hidroelectrolítico/ 1334, 1336. del metabolismo de la vitamina D/ 1036. del triptófano/ 1291. del tránsito/ 1205. inmunológicas/ 1444. Amebiasis invasora/ 1132. persistente/ 1379. Amebiosis/ 1108, 1132, 1379. Ameboma/ 1125, 1176. Amilasa/ 1017, 1040, 1330. Amiloidosis/ 1033, 1044, 1177, 1252, 1431. Aminosalicilatos/ 1385, 1386. Amitriptilina/ 1221. Amoníaco/ 1021, 1023. Ampolla de Váter/ 1260, 1263. Analgésico/ 1213, 1221, 1222. Anastomosis entérica/ 1202. gastroileal/ 1191. ileoanal/ 1383, 1423, 1428, 1430. ileorrectal/ 1429. ileotranversectomía/ 1193. termino-lateral/ 1048. tipo Billroth II/ 1198. yeyuno-cólica/ 1190, 1191, 1204. yeyunocolónica/ 1190. yeyuno-ileal/ 1204. Anemia crónica/ 1063, 1267. ferropénica/ 1044, 1064, 1076, 1247, 1375. hemolítica/ 1130, 1131, 1232, 1385, 1440. megaloblástica/ 1052, 1076, 1077, 1080, 1087, 1090, 1091, 1094, 1198. microangiopática/ 1129. perniciosa/ 1033, 1040, 1076, 1078, 1079, 1088, 1089, 1090, 1282, 1284, 1285. por deficiencia de hierro/ 1064, 1431. por déficit de hierro/ 1350. por sangrado/ 1263, 1264. por una deficiencia de ácido fólico/ 1078.
Índice de materias 1453
Anestesia/ 1300, 1335, 1336, 1380, 1396. Anestésicos locales/ 1391. Aneurismas aórtico/ 1128. arteriosclerótico/ 1249. de la aorta/ 1246. Angeítis necrotizante/ 1226. Angiosarcoma/ 1258. Angiostrongylus costaricense/ 1244. Anisakis/ 1181, 1182, 1226, 1234. Anti factor de necrosis tumoral/ 1391. antimúsculo liso/ 1440. antrectomía/ 1294, 1296. Antrectomía/ 1294, 1296. Atresia yeyunal/ 1191.
B Bacillus cereus/ 1026, 1117, 1226. Bacteriemia/ 1103. Bacteroides/ 1020, 1021, 1022, 1024, 1050, 1198, 1201. Balantidium coli/ 1116. Barrera antimicrobiana/ 1363. epitelial/ 1024, 1168, 1253, 1359, 1361, 1404, 1406. hematoencefálica/ 1097. intestinal/ 1024, 1051, 1204. mucosa/ 1025, 1134, 1155, 1363. Bicarbonato/ 1014, 1038, 1041, 1077, 1117, 1120, 1129, 1201, 1326. Bifidobacterias/ 1020, 1022, 1030, 1204, 1223. Bilirrubina total/ 1077. Bilis/ 1028, 1038, 1117, 1194, 1199, 1201, 1260, 1328. Billroth II/ 1048, 1198. Biología molecular/ 1104, 1176, 1236, 1279, 1305, 1359. Biopsia de duodeno/ 1064, 1069. de intestino delgado/ 1069. del duodeno/ 1043. del yeyuno/ 1068. de recto/ 1165. de yeyuno/ 1061, 1062, 1068, 1069, 1070. duodenal/ 1085, 1219. gástrica/ 1089. hepática/ 1299, 1390, 1440. ileal/ 1123. intestinal/ 1079, 1185. rectal/ 1127, 1347. Biotina/ 1023. Blastocystis hominis/ 1219. Bloqueadores H2/ 1088. Borborigmo/ 1260. Budesonide/ 1257.
Bulimia/ 1297.
C Cambio en el hábito intestinal/ 1052, 1327. Campylobacter fetus/ 1122, 1226. sputorum/ 1124. Canal anal/ 1368, 1374, 1395. Cáncer anal/ 1260. colorrectal/ 1264, 1328, 1355, 1367, 1375, 1381, 1384, 1387, 1400, 1415, 1416, 1417, 1418, 1419, 1420, 1422. de ciego/ 1176. de colon/ 1022, 1102, 1176, 1199, 1217, 1218, 1224, 1277, 1375, 1416, 1423, 1424, 1439, 1440. de intestino delgado/ 1381, 1400. de las vías biliares/ 1440. esofagogástrico/ 1293. esporádico/ 1416. gástrico/ 1089, 1293. pancreático/ 1149. Candida albicans/ 1099, 1226. Capillaria phillipinensis/ 1078, 1080. Cápsula endoscópica/ 1218, 1230, 1245, 1266, 1377, 1449. Caquexia/ 1060, 1066, 1173, 1177, 1345, 1357, 1369. Carcinoma colorrectal/ 1218. de células en anillo de sello/ 1258. escamosas/ 1258. pequeñas/ 1258, 1276. de las vías biliares/ 1440. duodenal/ 1258. endocrino/ 1275. gástrico/ 1182. indiferenciado/ 1258. in situ/ 1418. medular/ 1258, 1288. mixto neuroendocrino/ 1274. neuroendocrino/ 1274, 1275, 1276, 1287, 1293. telangiectásico/ 1247. Carcinomatosis/ 1181. Cauterización endoscópica/ 1150, 1151. Cavidad bucal/ 1019, 1020, 1066, 1124, 1145, 1262. oral/ 1040, 1320. Células absortivas/ 1042, 1080. apicales/ 1016. asesinas/ 1063. B/ 1072, 1184, 1257, 1259, 1307, 1308, 1311, 1312,
1454 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV 1320, 1365, 1399, 1430. caliciformes/ 1015, 1016, 1214, 1272, 1285, 1378, 1413, 1414. carcinoides/ 1280, 1281. cebadas/ 1214. D/ 1272. de Merkel/ 1271. dendríticas/ 1358, 1359, 1360, 1365, 1366, 1367, 1398, 1399, 1406, 1407. de Paneth/ 1017, 1272, 1363, 1364, 1365, 1406, 1413, 1449. de Rindfleisch/ 1231. de Schwann/ 1262. endocrinas/ 1016, 1017, 1271, 1282, 1283. endoteliales/ 1146, 1147, 1445. enterocromafines/ 1214, 1265, 1271, 1272, 1273, 1274, 1283, 1289, 1294. epiteliales/ 1016, 1021, 1023, 1024, 1036, 1070, 1071, 1080, 1106, 1118, 1126, 1146, 1172, 1227, 1240, 1251, 1253, 1261, 1358, 1360, 1361, 1363, 1364, 1366, 1403, 1404, 1405, 1406, 1430. escamosas/ 1258, 1260. G/ 1274, 1283, 1285. ganglionares/ 1014. gástricas/ 1090. gigantes/ 1378. indiferenciadas/ 1398. inflamatorias/ 1062, 1070, 1101, 1134, 1146, 1148, 1181, 1342. inmunes/ 1024, 1156, 1361, 1362, 1398, 1399. inmunoblásticas/ 1314. intersticiales de Cajal/ 1017, 1214, 1264, 1339, 1342, 1348, 1349. intestinales/ 1016, 1034, 1120, 1194, 1227, 1359. L/ 1197, 1205. límbicas/ 1015. linfoides/ 1310, 1315. madre/ 1072, 1272, 1316, 1319, 1364, 1398, 1399, 1430. malignas/ 1042. mesenquimales/ 1399. mesoteliales/ 1014. mononucleares/ 1080. natural killer/ 1312. neoplásicas/ 1023, 1291. neuroendocrinas/ 1045, 1271, 1272, 1277, 1278, 1283, 1285, 1305. parietales/ 1044, 1087, 1089, 1284, 1285. pequeñas/ 1258, 1276, 1280, 1287, 1307, 1311, 1316, 1340, 1350. plasmáticas/ 1014, 1016, 1042, 1214, 1232, 1235, 1315, 1320, 1348, 1349, 1386, 1413. principales/ 1285. secretoras/ 1258.
T/ 1025, 1063, 1064, 1072, 1073, 1074, 1092, 1093, 1120, 1156, 1157, 1166, 1168, 1214, 1259, 1308, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1343, 1359, 1362, 1365, 1366, 1389, 1391, 1393, 1399, 1403, 1404, 1405, 1406, 1428. tumorales/ 1311, 1420. Celulosa/ 1151, 1202, 1207, 1399. Ceruloplasmina/ 1184, 1251, 1254, 1255. Chapoteo por meteorismo/ 1345. Chlamydia trachomatis/ 1116. Ciclo celular/ 1417, 1420. Ciclosporina/ 1321, 1391, 1395, 1396, 1423, 1427, 1428, 1437, 1438. Circulación colateral/ 1238, 1239, 1242, 1243, 1244. enterohepática/ 1035, 1200, 1201, 1440. esplénica/ 1239. linfática/ 1184, 1253. sistémica/ 1244, 1298. Cirrosis biliar primaria/ 1069. hepática/ 1048. Cirugía abdominal/ 1099, 1100, 1142, 1299, 1328, 1429. conservadora/ 1397. de mínimo acceso/ 1267. de urgencia/ 1248, 1250, 1285. electiva/ 1428, 1429. previa/ 1260, 1383. torácica/ 1328. Citología/ 1229. Citomegalovirus/ 1127, 1340, 1341, 1379. Citometría de flujo/ 1309, 1319. Citoquinas/ 1106, 1156, 1168, 1179, 1199, 1359, 1362, 1363, 1365, 1366, 1367, 1385, 1388, 1391, 1393, 1394, 1407, 1408, 1417, 1428. Citostáticos/ 1138, 1144. Citrato de calcio/ 1201. Citrobacter/ 1021, 1022. cloro/ 1108, 1142, 1221, 1223, 1288, 1326. Clostridium botulinum/ 1226. difficile/ 1023, 1028, 1029, 1080, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1116, 1119, 1121, 1127, 1131, 1132, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1142, 1143, 1204, 1226, 1233, 1252, 1379, 1412, 1414, 1449. perfringens/ 1022, 1099, 1100, 1107, 1116, 1118, 1119, 1134. sordellii/ 1226. Coagulación intravascular diseminada/ 1334. Cobalamina/ 1035, 1036, 1040, 1045, 1050, 1076, 1077, 1081, 1087, 1089, 1198, 1202.
Cobre/ 1386. Codeína/ 1130. Colangiocarcinoma/ 1439, 1440. Colangiografía endoscópica retrógrada/ 1370. Colangiopancreatografía retrograda endoscópica/ 1439. Colangitis esclerosante primaria/ 1370, 1415, 1416, 1431, 1439, 1440. Colchicina/ 1084, 1088. Colecistectomía/ 1260. Colecistoquinina/ 1016, 1076, 1197, 1200, 1214, 1222, 1272. Colectomía/ 1104, 1109, 1141, 1203, 1205, 1235, 1244, 1246, 1249, 1376, 1391, 1402, 1418, 1419, 1420, 1422, 1423, 1427, 1428, 1430, 1437, 1439, 1440, 1442, 1443, 1447, 1448. Colesterol/ 1038, 1078, 1159, 1187, 1201, 1244, 1350, 1440. Colestiramina/ 1035, 1041, 1044, 1088, 1111, 1151, 1202. Colitis actínica/ 1414. aguda/ 1121. alérgica/ 1160, 1414. amebiana/ 1125, 1132, 1219, 1413. crónica/ 1178, 1405, 1413. fulminante/ 1245, 1414, 1428. granulomatosa/ 1252. indeterminada/ 1355, 1360, 1412, 1447, 1448, 1449, 1450. isquémica/ 1106, 1128, 1222, 1246, 1378, 1414. linfocítica/ 1219, 1252. microscópica/ 1382, 1418, 1446. por radioterapia/ 1151. posradiación/ 1252. postratamiento antibiótico/ 1137. química/ 1107, 1108. quística/ 1382. recurrente/ 1112. refractaria/ 1142. seudomembranosa/ 1023, 1099, 1100, 1101, 1103, 1105, 1106, 1107, 1113, 1137, 1138, 1139, 1140, 1204, 1413, 1414. ulcerosa/ 1023, 1025, 1048, 1105, 1107, 1128, 1141, 1175, 1184, 1218, 1248, 1252, 1253, 1321, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361, 1362, 1366, 1370, 1374, 1376, 1378, 1380, 1381, 1382, 1383, 1385, 1387, 1391, 1393, 1395, 1398, 1400, 1402, 1403, 1404, 1405, 1406, 1407, 1408, 1409, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1417, 1418, 1419, 1420, 1421, 1422, 1423, 1424, 1425, 1426, 1427, 1428, 1429, 1430, 1431, 1432, 1433, 1436, 1438, 1439, 1440, 1441, 1443, 1445, 1446, 1447, 1448, 1449, 1450.
Índice de materias 1455 virales/ 1106. Colon/ 1013, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1025, 1028, 1029, 1030, 1036, 1037, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1054, 1058, 1082, 1101, 1102, 1103, 1105, 1106, 1114, 1117, 1120, 1121, 1122, 1125, 1127, 1128, 1129, 1132, 1134, 1135, 1136, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1145, 1147, 1165, 1172, 1173, 1174, 1175, 1176, 1178, 1179, 1181, 1182, 1190, 1191, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1203, 1204, 1205, 1206, 1211, 1212, 1213, 1214, 1217, 1218, 1219, 1223, 1224, 1225, 1234, 1238, 1239, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1259, 1260, 1261, 1262, 1264, 1267, 1270, 1273, 1275, 1277, 1286, 1287, 1292, 1293, 1296, 1298, 1303, 1306, 1307, 1318, 1327, 1328, 1329, 1330, 1332, 1333, 1335, 1336, 1337, 1338, 1341, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1352, 1355, 1357, 1358, 1360, 1362, 1368, 1370, 1371, 1372, 1373, 1374, 1375, 1376, 1377, 1378, 1379, 1380, 1382, 1385, 1386, 1387, 1389, 1395, 1400, 1401, 1402, 1403, 1404, 1406, 1407, 1408, 1410, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1418, 1420, 1422, 1423, 1424, 1429, 1430, 1438, 1439, 1440, 1443, 1447, 1448. Colonocito/ 1050. Colonografía por tomografía computarizada/ 1175. Colonoscopia/ 1175, 1216, 1245, 1247, 1249, 1332, 1375, 1422. Colon por enema con doble contraste/ 1412. convencional/ 1175, 1371. Colopatía portal/ 1249. reversible/ 1244. Complejo motor/ 1047, 1342, 1347, 1352. Conducto biliares/ 1227, 1439. de las vías biliares/ 1439. onfaloentérico/ 1013. pancreático/ 1043. torácico/ 1034, 1184, 1185, 1254. Constipación funcional/ 1208. Corticoides/ 1197, 1234, 1289, 1357, 1366, 1369, 1383, 1385, 1386, 1392, 1393, 1395, 1396, 1399, 1414, 1415, 1428, 1433, 1435, 1437, 1438, 1439, 1441, 1442, 1443. Criptas/ 1014, 1016, 1017, 1055, 1063, 1070, 1071, 1072, 1080, 1106, 1138, 1148, 1194, 1197, 1200, 1231, 1265, 1272, 1315, 1319, 1363, 1364, 1378, 1381, 1413, 1416, 1417, 1418, 1449. de Lieberkühn/ 1014, 1071, 1265, 1363, 1364. intestinales/ 1016, 1272.
1456 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV Criptitis/ 1413, 1414. Criterios de Dawson/ 1264. de espondilitis anquilosante/ 1432. de la clasificación de Viena y de Montreal/ 1369. del consenso de Montreal 2005/ 1369. de Manning/ 1209. de Roma/ 1210, 1225. Cromoendoscopia/ 1218, 1230, 1374, 1381, 1410, 1418. Cuerpos extraños/ 1230, 1335, 1336, 1377. Cyclospora cayetanensis/ 1080, 1133.
D Deficiencia de cobalamina/ 1076, 1077. de disacaridasas/ 1055. de enteroquinasa/ 1033. de folato/ 1065. de hierro/ 1037, 1064, 1065, 1066, 1180, 1187, 1314, 1318, 1431. de lipasa/ 1033. de tripsinógeno/ 1033. de vitamina D/ 1037, 1186, 1433. de vitamina K/ 1186. nutricionales/ 1162, 1361, 1385, 1386. vitamínicas/ 1075, 1081. Déficit de ácido fólico/ 1090. de hierro/ 1350. de IgA secretora/ 1049. Dermatitis/ 1037, 1062, 1065, 1067, 1070, 1154, 1156, 1158, 1159, 1160, 1161, 1163, 1165, 1288. Dermatomiositis/ 1182, 1226, 1340, 1349. Deshidratación/ 1066, 1084, 1103, 1112, 1115, 1118, 1119, 1120, 1121, 1129, 1139, 1146, 1149, 1220, 1228, 1248, 1288, 1325, 1326, 1329, 1330, 1334, 1356, 1369, 1414, 1429, 1444. Desnutrición/ 1036, 1037, 1055, 1083, 1134, 1149, 1188, 1199, 1254, 1314, 1329, 1353, 1370, 1385, 1423, 1424. Diabetes mellitus/ 1034, 1070. Diarreas acuosa/ 1283. aguda/ 1028, 1115, 1116, 1128, 1129, 1130, 1219. asociada a consumo de antibióticos/ 1029. autolimitada/ 1123. bacterianas/ 1130. colerética/ 1050. crónica/ 1038, 1042, 1045, 1065, 1068, 1140, 1233, 1235, 1267, 1313. del viajero/ 1110, 1118, 1130. disentéricas/ 1127.
episódicas/ 1244. esteatorreica/ 1184. infecciosas/ 1022, 1137, 1218. inflamatorias/ 1120. no inflamatorias/ 1118. nosocomial/ 1112, 1131. osmótica/ 1034, 1103, 1107, 1108, 1117, 1200, 1204. persistente/ 1116. refractaria/ 1151. sanguinolenta/ 1245. secretora/ 1044, 1193, 1200, 1288. Dientamoeba fragilis/ 1116, 1133, 1219. Dieta elementales/ 1182, 1385. enterales/ 1196. hipercalórica/ 1300. hipoalergénica/ 1073. oligoalergénica/ 1162. pobre en fibra/ 1151. poliméricas/ 1385. vegetariana/ 1134. Dieta libre de gluten/ 1069, 1070, 1073, 1317, 1351. Dieta libre de lactosa/ 1044. Digestión y absorción/ 1153, 1198, 1200. Dilatación de estenosis/ 1377. de las asas/ 1185, 1229, 1331, 1372. del colon/ 1105, 1139, 1332, 1380. intestinal/ 1094, 1198. tóxica/ 1102, 1412. Disacaridasas/ 1036, 1040, 1051, 1055, 1078, 1083, 1084, 1085, 1086, 1153, 1198. Disentería bacilar/ 1117, 1402. Disfunción de la barrera epitelial/ 1404, 1406. hepática/ 1350. intestinal/ 1211, 1341, 1350. Dispepsia funcional/ 1208. Displasia celular/ 1280. epitelial/ 1413, 1414. Distensión abdominal/ 1043, 1044, 1052, 1063, 1066, 1076, 1077, 1079, 1084, 1103, 1104, 1120, 1135, 1139, 1145, 1146, 1172, 1180, 1184, 1198, 1212, 1214, 1215, 1222, 1228, 1232, 1242, 1244, 1246, 1314, 1325, 1327, 1328, 1329, 1332, 1333, 1334, 1338, 1344, 1345, 1353. Diverticulitis/ 1128, 1176, 1219, 1226, 1239, 1247, 1330, 1382. Divertículos del duodeno/ 1048. por tracción/ 1177. yeyunales/ 1042.
Diverticulosis/ 1048, 1053, 1333. Dolor abdominal/ 1037, 1044, 1052, 1055, 1065, 1072, 1073, 1081, 1083, 1084, 1089, 1094, 1103, 1115, 1118, 1119, 1120, 1122, 1126, 1127, 1128, 1135, 1139, 1145, 1147, 1149, 1160, 1161, 1172, 1173, 1180, 1184, 1208, 1210, 1215, 1219, 1222, 1223, 1224, 1228, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1241, 1242, 1243, 1244, 1254, 1261, 1262, 1263, 1264, 1281, 1284, 1285, 1295, 1297, 1298, 1310, 1311, 1314, 1318, 1320, 1321, 1326, 1344, 1345, 1351, 1352, 1356, 1367, 1369, 1379, 1382, 1408, 1409, 1429, 1439, 1440. anorrectal/ 1127. cólico/ 1121. del canal anorrectal/ 1121. somático/ 1222. visceral/ 1212. Domperidona/ 1150, 1352. Doppler/ 1229, 1243, 1371, 1373. Duodeno/ 1013, 1014, 1015, 1017, 1020, 1041, 1043, 1047, 1048, 1054, 1064, 1065, 1068, 1069, 1079, 1081, 1084, 1087, 1090, 1094, 1095, 1111, 1119, 1172, 1179, 1180, 1192, 1194, 1200, 1203, 1238, 1239, 1255, 1258, 1261, 1263, 1266, 1273, 1279, 1285, 1288, 1292, 1307, 1318, 1320, 1324, 1368, 1371, 1381, 1433. Duodenoscopia/ 1310.
E Ecoendoscopia/ 1267. Ecosistema intestinal/ 1018, 1031, 1198, 1404. Ectasia vascular/ 1247, 1248, 1249. Edema/ 1049, 1066, 1094, 1102, 1105, 1106, 1135, 1136, 1140, 1147, 1160, 1227, 1228, 1229, 1231, 1234, 1241, 1245, 1253, 1254, 1255, 1256, 1297, 1299, 1326, 1331, 1336, 1357, 1374, 1377, 1379, 1389, 1410, 1412, 1438, 1440, 1442, 1449. Eicosanoides/ 1388, 1394, 1408, 1428. Ejercicio físico/ 1300. Electrolitos/ 1385. Electromiografía/ 1349. Embarazo/ 1065, 1087, 1088, 1090, 1122, 1141, 1345, 1382, 1383, 1387, 1390, 1422, 1423, 1438. Encefalopatía hepática/ 1049, 1051. Endolimax nana/ 1125. Endometriosis/ 1176, 1226, 1233, 1234, 1236, 1237, 1337. Endoscopia digestiva/ 1148, 1230, 1262, 1267, 1346. Enema/ 1105, 1175, 1244, 1245, 1332, 1335, 1371, 1372, 1373, 1376, 1377, 1412, 1425, 1426.
Índice de materias 1457 Energía/ 1023, 1031, 1150, 1203, 1204, 1205, 1405. Enfermedad celíaca/ 1037, 1038, 1043, 1045, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1078, 1080, 1088, 1090, 1096, 1117, 1159, 1165, 1181, 1185, 1217, 1218, 1253, 1256, 1263, 1299, 1315, 1317, 1318, 1319, 1329, 1340, 1346, 1351, 1360, 1367, 1382, 1414, 1444. crónica inflamatoria intestinal/ 1025. de Addison/ 1034, 1070. de Anderson/ 1188. de Behçet/ 1106, 1226, 1229, 1232. de cadena α/ 1252. de Chagas/ 1340, 1341, 1346. de Crohn/ 1022, 1025, 1030, 1042, 1043, 1048, 1049, 1052, 1055, 1083, 1088, 1089, 1102, 1105, 1106, 1107, 1117, 1123, 1129, 1141, 1173, 1174, 1175, 1176, 1177, 1181, 1182, 1184, 1191, 1192, 1193, 1195, 1196, 1203, 1206, 1218, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1242, 1248, 1253, 1261, 1263, 1311, 1315, 1321, 1327, 1329, 1350, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361, 1362, 1363, 1365, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 1373, 1374, 1375, 1376, 1377, 1378, 1379, 1380, 1381, 1382, 1383, 1384, 1385, 1386, 1387, 1388, 1389, 1390, 1391, 1392, 1393, 1394, 1395, 1396, 1397, 1398, 1399, 1400, 1402, 1403, 1404, 1406, 1407, 1408, 1409, 1410, 1412, 1413, 1422, 1423, 1427, 1428, 1431, 1432, 1433, 1436, 1438, 1439, 1440, 1441, 1442, 1443, 1446, 1447, 1448, 1449, 1450. de Gee-Herter/ 1060. de Graft/ 1033. de Hartnup/ 1036, 1045. de Hirschprung/ 1102, 1103, 1340, 1341, 1342, 1348. de Hodgkin/ 1175, 1260. de íleon/ 1358, 1359. de Kawasaki/ 1244. de la mucosa de intestino delgado/ 1083. de La Peyronie/ 1298. de Menetrier/ 1253. de Milroy/ 1184. de Von Recklinghausen/ 1260. de von Willebrand/ 1247. de Waldmann/ 1184. de Whipple/ 1034, 1071, 1083, 1095, 1098, 1253. diarreica aguda/ 1028. diverticular/ 1219, 1327. hepática/ 1039, 1049, 1069, 1130, 1206, 1254, 1302, 1303, 1350, 1353, 1440. inflamatoria intestinal/ 1070, 1182, 1184, 1218, 1248,
1458 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV 1379, 1402, 1403, 1404, 1406, 1413, 1434, 1438, 1440, 1441, 1442, 1448. inmunoproliferativa del intestino delgado/ 1034, 1270, 1308. por deficiencia de niacina/ 1299. por reflujo gastroesofágico/ 1208. por retención de quilomicrones/ 1045. veno-oclusiva/ 1252. Enfermedades alérgicas/ 1030, 1154, 1165, 1169. atópicas/ 1155. autoinmunes/ 1065, 1069, 1074, 1260, 1319, 1399, 1428. de Chagas/ 1342. del hígado/ 1033. del íleon/ 1229. del intestino delgado/ 1269. del tejido conectivo/ 1096, 1346. de malabsorción/ 1037. diarreicas/ 1115, 1123. Digestivas/ 1113, 1202, 1353. endocrinas/ 1080, 1289. entéricas/ 1232. gástricas/ 1033, 1088. gastrointestinales/ 1251. infecciosas/ 1340, 1378, 1379. infiltrativas/ 1048, 1340. inflamatorias colónicas/ 1416. crónicas del intestino/ 1355. intestinales/ 1019, 1030, 1253, 1366, 1367, 1445. inmunológicas/ 1024, 1025. isquémicas/ 1238, 1243. linfáticas/ 1034. linfoproliferativas/ 1390. metabólicas/ 1039, 1166. pancreáticas/ 1033. parasitarias/ 1130. por inmunodeficiencia primaria/ 1034. reumatológicas/ 1436, 1437. sistémicas/ 1108, 1226, 1228, 1329, 1338, 1339, 1345, 1349, 1350. tromboembólicas/ 1443. vasculares/ 1238. Entamoeba coli/ 1125. dispar/ 1125, 1132. hartmanni/ 1125. histolytica/ 1115, 1116, 1117, 1121, 1123, 1125, 1127, 1128, 1129, 1132, 1219, 1232. Enteritis/ 1036, 1048, 1055, 1118, 1119, 1121, 1122, 1123, 1124, 1133, 1134, 1135, 1136, 1138, 1144, 1145,
1146, 1147, 1148, 1149, 1150, 1151, 1172, 1173, 1174, 1175, 1191, 1192, 1193, 1195, 1196, 1214, 1226, 1232, 1233, 1235, 1236, 1238, 1242, 1253, 1340, 1341, 1353, 1357, 1378, 1379, 1435. actínica/ 1048, 1144, 1191, 1192, 1193, 1226, 1341. aguda/ 1122, 1145, 1146, 1148, 1149, 1150, 1235, 1242. bacteriana/ 1123. crónica/ 1146. inespecífica/ 1357. infecciosa/ 1121, 1122. isquémica/ 1048. necrotizante/ 1118, 1134, 1135, 1136, 1235. posradiación/ 1252. regional/ 1253. seudomembranosa/ 1138. tuberculosa/ 1048, 1172, 1173, 1174, 1175. Enterobacter cloacae/ 1075. Enterobius vermicularis/ 1233. Enterocitos/ 1014, 1015, 1016, 1017, 1034, 1050, 1051, 1063, 1071, 1075, 1083, 1087, 1089, 1117, 1156, 1186, 1187, 1188, 1194, 1196, 1198, 1202, 1205, 1251, 1272, 1317, 1361, 1403. Enteroclisis/ 1073, 1229, 1235, 1266, 1346. Enterococcus/ 1026, 1027, 1029, 1401. Enterocolitis/ 1099, 1100, 1101, 1102, 1106, 1107, 1117, 1118, 1119, 1121, 1122, 1123, 1127, 1128, 1129, 1130, 1134, 1135, 1136, 1168, 1191, 1192, 1234, 1360, 1393, 1400. Enterocytozoon bieneusi/ 1133. Enteroglucagón/ 1016, 1197. Enteroquinasa/ 1033. Enterorragia/ 1327. Enteroscopia/ 1230, 1231, 1245, 1247, 1255, 1266, 1267, 1270, 1290, 1310, 1318, 1320, 1321, 1376, 1377. Enzimas hepáticas/ 1065, 1297, 1309. lactasa/ 1078. mitocondriales/ 1343. pancreáticas/ 1019, 1023, 1033, 1034, 1035, 1041, 1149, 1194, 1199, 1200. proteolíticas/ 1051, 1155. Eritema multiforme/ 1431. necrolítico migratorio/ 1288. nudoso/ 1123, 1129, 1232, 1329, 1431, 1436. Escala de Bristol/ 1211, 1215. de Likert/ 1375. Escherichia coli/ 1019, 1020, 1021, 1024, 1025, 1026, 1028, 1031, 1075, 1107, 1116, 1117, 1118, 1119, 1121, 1122, 1123, 1124, 1127, 1128, 1130, 1131,
Índice de materias 1459
1132, 1194, 1198, 1226, 1227, 1229, 1236, 1244, 1379, 1386, 1389, 1395, 1403, 1405, 1412, 1414, 1427. Esclerodermia/ 1035, 1048, 1055, 1182, 1226, 1234, 1246, 1297, 1339, 1340, 1352. Esfínter anal/ 1222, 1380, 1397, 1429. pilórico/ 1016. Esofagitis por radiación/ 1147. por reflujo/ 1150. Esplenomegalia/ 1089, 1094. Espondilitis anquilosante/ 1358, 1370, 1432, 1434, 1435, 1436, 1442. Esprue no tropical/ 1060. Esprue tropical/ 1036, 1043, 1045, 1055, 1068, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1088, 1226, 1315. Esquistosomiasis/ 1182, 1252. Esteatorrea/ 1036, 1037, 1038, 1039, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1050, 1052, 1060, 1067, 1076, 1078, 1147, 1173, 1180, 1184, 1186, 1188, 1193, 1195, 1198, 1199, 1202, 1254, 1255, 1283, 1288, 1298, 1300, 1301, 1344, 1346, 1350, 1439, 1443. Esteatosis hepática/ 1198, 1373, 1374, 1438, 1439. Estenosis congénitas/ 1328. inflamatorias/ 1048. intestinales/ 1053, 1136, 1231, 1435. isquémica/ 1245. pilórica/ 1147. tumorales/ 1048. Estómago/ 1013, 1014, 1016, 1020, 1026, 1029, 1038, 1042, 1045, 1047, 1079, 1087, 1115, 1147, 1148, 1156, 1172, 1179, 1180, 1181, 1200, 1227, 1238, 1239, 1244, 1247, 1249, 1255, 1256, 1259, 1264, 1272, 1273, 1277, 1282, 1283, 1284, 1292, 1307, 1318, 1328, 1335, 1338, 1345, 1349, 1368, 1371, 1381, 1430. Estomatitis aftosa recurrente/ 1368.
F Factor de crecimiento epidérmico/ 1197, 1280, 1302. de necrosis tumoral/ 1056, 1118, 1121, 1156, 1363, 1366, 1386, 1388, 1391, 1403, 1406. de transcripción/ 1272, 1278, 1366. estimulador de las colonias/ 1396. hístico/ 1445. intrínseco/ 1035, 1040, 1044, 1045, 1050, 1053, 1076, 1079, 1087, 1088, 1089, 1090, 1194, 1195, 1200, 1202, 1285.
reumatoideo/ 1370, 1432. V/ 1444. VIII/ 1445. V Leiden/ 1444. Fallo hepático/ 1439. intestinal/ 1190, 1192, 1195, 1199, 1204, 1205. renal/ 1112, 1204. Fasciola hepática/ 1181. Fecalomas/ 1324, 1328. Fenobarbital/ 1090. Ferritina/ 1037, 1078, 1255. Fibra dietética/ 1029, 1202, 1224, 1424. Fibrinógeno/ 1254, 1255, 1444. Fibrosis quística/ 1033, 1070. retroperitoneal/ 1253. Fiebre de origen desconocido/ 1098, 1260, 1368, 1382, 1440. tifoidea/ 1108. Fístulas anorrectales/ 1368. coloenterales/ 1053. digestivas/ 1207. linfoentérica/ 1252. perianal/ 1376. Fisura anal/ 1415. Fluorescencia/ 1096, 1243. Fluoroscopia/ 1372. Fórmulas hiperosmolares/ 1135. hipoalergénica/ 1162. láctea/ 1162. leucocitaria/ 1254. Fosfolipasa A2/ 1364. Furazolidona/ 1133.
G Galactosa/ 1034, 1036, 1083, 1084, 1085, 1200. Gammaglobulinas/ 1066, 1254, 1255. Gammaglutamil transpeptidasa/ 1440. Gammagrafía con MIBG 131/ 1291. con octreótido/ 1266, 1299. del sangrado intestinal/ 1248. de receptores de somatostatina/ 1299. Ganciclovir/ 1321. Ganglioneuroma/ 1262, 1271. Ganglionitis eosinofílica/ 1341. linfocítica/ 1341. mastocítica/ 1341.
1460 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV mientérica/ 1340, 1348. Ganglios linfáticos/ 1051, 1067, 1123, 1129, 1172, 1174, 1263, 1265, 1284, 1285, 1294, 1295, 1296, 1297, 1309, 1314, 1378. mesentéricos/ 1094, 1227, 1268, 1315, 1318, 1365. Gastrectomía/ 1047, 1048, 1088, 1089, 1090, 1248, 1256, 1294, 1296. Gastrina/ 1016, 1197, 1200, 1258, 1272, 1278, 1281, 1282, 1284, 1285, 1288, 1289, 1290, 1294, 1295. Gastrinoma/ 1258, 1283, 1294. Gastritis aguda/ 1249. alérgica/ 1252. atrófica/ 1047, 1089, 1282, 1283. autoinmune/ 1033. crónica/ 1025, 1088, 1276, 1280, 1283, 1284, 1285, 1296. por radiación/ 1147. Gastroenteropatía asociada al Sida/ 1252. por hipertensión portal/ 1252. Gastropatía hipertrófica gigante/ 1252, 1256. hipertrófica hipersecretora/ 1252. perdedora de proteínas/ 1255. Gen supresores de tumores/ 1417. Ghrelina/ 1197, 1272. Giardia lamblia/ 1042, 1043, 1068, 1078, 1080, 1096, 1116, 1118, 1120, 1219, 1226, 1227, 1232, 1257, 1309, 1414. Giardiosis/ 1034, 1108. Gingivitis/ 1066. Glándulas de Brunner/ 1014, 1261, 1262. Gliadina/ 1060, 1062, 1063, 1067, 1068. Glositis/ 1087. Glucagón/ 1283. Glucagonoma/ 1034, 1283, 1288. Gluten/ 1036, 1043, 1047, 1055, 1058, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1066, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1080, 1081, 1151, 1159, 1218, 1317, 1351, 1424. Granulomas caseosos/ 1172. no caseificantes/ 1377. sarcoideos/ 1094. Granulomatosis de Wegener/ 1226, 1234, 1405. hepática/ 1431. orofacial/ 1431.
H Hábitos alimentarios/ 1215. de fumar/ 1054, 1384. dietéticos/ 1146. intestinal/ 1052, 1145, 1173, 1208, 1327. Helicobacter pylori/ 1020, 1025, 1110, 1168, 1252, 1253, 1256, 1257, 1309. Helmintos/ 1034, 1088, 1089, 1116, 1227. Hemangioma/ 1237. Hemangiomatosis/ 1246. Hematemesis/ 1242, 1250, 1260, 1261, 1310. Hematoquecia/ 1177. Hemicolectomía/ 1202, 1249, 1296. Hemodiálisis/ 1090, 1141. Hemorragia de causa no precisada/ 1230. gastrointestinal/ 1246, 1285, 1320, 1321, 1443. intestinal/ 1243, 1311. intraperitoneal/ 1328. masiva/ 1177, 1247, 1423. rectal/ 1147, 1148, 1407, 1408. submucosa/ 1244, 1245. Heparina/ 1243, 1384, 1391, 1443. Hepatectomía/ 1302, 1303. Hepatitis crónica/ 1440. Hepatocitos/ 1186, 1187, 1196, 1199. Hepatomegalia/ 1089, 1094, 1147, 1187, 1297, 1298. Hepatotoxicidad/ 1198, 1396. Hernia crural/ 1327. de Richter/ 1327. encarcelada/ 1191. Herpes simple/ 1127, 1438. virus/ 1340, 1341.
I IL-1/ 1393. IL-5/ 1180, 1406. IL-6/ 1367, 1393, 1407, 1445. IL-8/ 1364, 1393. IL-10/ 1093, 1366, 1367, 1391, 1393, 1399, 1401, 1407. IL-12/ 1092, 1359, 1366, 1393, 1394, 1400. IL-13/ 1180, 1406, 1430. IL-15/ 1063, 1073, 1074. IL-16/ 1092. IL-17/ 1406. IL-18/ 1359, 1366. IL-23/ 1359, 1366, 1404. Ileítis/ 1122, 1123, 1129, 1173, 1176, 1226, 1227, 1228,
Índice de materias 1461
1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1357, 1378, 1379. Ileocolonoscopia/ 1375. Íleon/ 1013, 1014, 1015, 1017, 1020, 1025, 1033, 1035, 1038, 1040, 1042, 1044, 1049, 1050, 1053, 1072, 1079, 1081, 1087, 1088, 1089, 1090, 1107, 1119, 1122, 1123, 1127, 1128, 1134, 1147, 1151, 1165, 1172, 1174, 1175, 1181, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1200, 1202, 1203, 1204, 1205, 1214, 1226, 1227, 1228, 1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1246, 1258, 1261, 1263, 1264, 1267, 1268, 1269, 1273, 1275, 1285, 1286, 1310, 1311, 1318, 1319, 1320, 1326, 1327, 1328, 1333, 1335, 1338, 1357, 1358, 1359, 1364, 1365, 1368, 1372, 1376, 1377, 1378, 1379, 1387, 1388, 1395, 1410, 1429. Ileostomía/ 1109, 1141, 1194, 1235, 1246, 1369, 1383, 1397, 1423, 1428, 1429, 1443. Imagen de cielo estrellado/ 1311. Impacto fecal/ 1116. Inanición/ 1084. Incontinencia fecal/ 1429. Índice de masa corporal/ 1030, 1196. mitótico/ 1197, 1264, 1274, 1275, 1283, 1292. proliferativo/ 1274, 1275, 1291. Inestabilidad hemodinámica/ 1139. Inflamación aguda/ 1138, 1389. crónica/ 1080, 1084, 1094, 1310, 1357, 1359, 1378, 1405, 1410, 1415, 1431. Infliximab/ 1073, 1322, 1371, 1391, 1392, 1393, 1395, 1396, 1427, 1436, 1437, 1449. Ingestión de alimentos/ 1043, 1118, 1152, 1159, 1160, 1214, 1226, 1297, 1310, 1344, 1351, 1352. Inhibidores de la bomba de protones/ 1035. Inmunofluorescencia/ 1067, 1070, 1126, 1181, 1315, 1404. Inmunoglobulina A secretora/ 1156. IgA/ 1158, 1314. Inmunosupresores/ 1073, 1080, 1100, 1103, 1138, 1171, 1321, 1351, 1366, 1384, 1389, 1396, 1425, 1427, 1430, 1436, 1437, 1442. Insuficiencia cardiaca/ 1094, 1121, 1239, 1241, 1243, 1244, 1246, 1253, 1300. hepática/ 1051, 1141, 1350, 1353. pancreática/ 1033, 1044, 1220. renal/ 1051, 1079, 1102, 1104, 1120, 1129, 1241, 1246, 1289, 1353, 1396. suprarrenal/ 1045. Insulinomas/ 1273.
Interferon/ 1063, 1306, 1401. Intolerancia a la fructosa/ 1043. a la glucosa/ 1288. a la lactosa/ 1043, 1044, 1055, 1078, 1079, 1109, 1153. a las proteínas de la leche de vaca/ 1158. alimentaria/ 1152, 1153, 1166. Intubación de la válvula ileocecal/ 1310, 1320. duodenal/ 1041, 1053. intestinal/ 1336. Inyección submucosa/ 1290, 1294. Iridociclitis/ 1103. Isospora belli/ 1043, 1078, 1126, 1128, 1133. Isquemia colónica/ 1129, 1238, 1239, 1244, 1245, 1246. intestinal/ 1101, 1102, 1116, 1176, 1235, 1238, 1240, 1253, 1267, 1295, 1297, 1330, 1332. mesentérica/ 1038, 1048, 1192, 1238, 1239, 1241, 1242, 1243, 1245, 1285.
K Klebsiella/ 1022, 1075, 1123, 1137. Kwashiorkor/ 1084.
L Lactobacillus/ 1020, 1022, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1032, 1111, 1112, 1113, 1149, 1198, 1201, 1445. Lactobacilos/ 1020, 1021, 1028, 1030, 1052, 1056, 1204, 1223, 1424. Lactoferrina/ 1127. Lactosa/ 1027, 1034, 1036, 1040, 1043, 1044, 1055, 1073, 1077, 1078, 1079, 1083, 1084, 1085, 1086, 1109, 1124, 1125, 1130, 1148, 1149, 1151, 1153, 1159, 1202, 1203, 1218, 1266, 1351, 1384, 1424. Lactulosa/ 1053, 1054, 1200, 1224. Lanzoprazol/ 1150, 1255. Laparoscopia/ 1175, 1181, 1267, 1332, 1347. Laparotomía/ 1123, 1129, 1243, 1245, 1246, 1255, 1264, 1267, 1311, 1329, 1332, 1334, 1335, 1347. Laxantes/ 1100, 1221, 1222, 1224, 1244, 1352. Leche de vaca/ 1068, 1153, 1156, 1157, 1158, 1160, 1164, 1166, 1167, 1168, 1169, 1182, 1252, 1360, 1403. materna/ 1153, 1160, 1162, 1168, 1423. Leiomioma/ 1258, 1259. Leiomiosarcoma/ 1258, 1259. Lengua dolorosa/ 1079. lisa/ 1066, 1089. roja/ 1077.
1462 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV seca/ 1121. Leptina/ 1197. Leucotrienos/ 1155, 1180, 1363, 1386, 1388, 1394, 1428. Ligadura con banda/ 1250. Linfangiectasia/ 1034, 1083, 1184, 1185. Linfangioma/ 1259. Linfocitos B/ 1014, 1024, 1312, 1315, 1321, 1361. T/ 1056, 1155, 1156, 1179, 1214, 1284, 1316, 1317, 1365, 1366, 1367, 1388, 1389, 1392, 1394, 1398, 1405, 1406, 1407, 1434. Linfoma de Burkitt/ 1259, 1311. de células B/ 1308. de células B de la zona marginal/ 1308. de células T/ 1064, 1072, 1074, 1308, 1317, 1318, 1319. del Mediterráneo/ 1235, 1312. folicular/ 1308, 1311. gástrico/ 1309. intestinal/ 1036, 1042, 1072, 1080, 1176, 1181, 1184, 1307, 1308, 1309, 1317, 1382. MALT/ 1257. no Hodgkin/ 1074, 1320. Lipasa/ 1033, 1035, 1038, 1044. Lipoma/ 1258, 1259. Listeria monocytogenes/ 1234. Litiasis biliar/ 1201, 1300, 1329. vesicular/ 1329. Loperamida/ 1130, 1151, 1222, 1300, 1301, 1426. Lupus eritematoso/ 1045, 1226, 1228, 1232, 1234, 1244, 1340, 1343.
M Macronutrientes/ 1190, 1195, 1197, 1201, 1350. Magnificación/ 1094, 1218, 1230, 1315, 1374, 1418. Malabsorción intestinal/ 1033, 1046, 1091, 1206, 1267. Malnutrición/ 1040, 1066, 1070, 1073, 1083, 1088, 1115, 1121, 1136, 1142, 1157, 1164, 1173, 1182, 1204, 1233, 1346, 1351, 1353, 1386, 1431, 1433, 1438, 1439. Malrotación/ 1252. Maltosa/ 1078, 1085. Manifestaciones bucales/ 1368, 1438. cutáneas/ 1298, 1436. digestivas/ 1186, 1255. hematológicas/ 1187. Manometría
intestinal/ 1332, 1349. rectal/ 1348. Marasmo/ 1075. Megacolon/ 1099, 1103, 1104, 1105, 1109, 1112, 1113, 1122, 1128, 1129, 1138, 1139, 1140, 1141, 1335, 1340, 1341, 1344, 1349, 1372, 1379, 1402, 1409, 1412, 1414, 1422, 1426, 1428, 1449. Melanoma/ 1264, 1268. Melena/ 1247, 1250, 1260, 1261, 1269, 1310. Metabolismo bacteriano/ 1040, 1049, 1054, 1199, 1205. de las proteínas/ 1021. de los hidratos de carbono/ 1021. del triptófano/ 1281, 1282, 1291. lipídico/ 1168. Metástasis a distancia/ 1260, 1263, 1265, 1278, 1294. hepática/ 1268. óseas/ 1302. Meteorismo/ 1083, 1084, 1198, 1203, 1228, 1345. Metformina/ 1088, 1090. Metildopa/ 1035. Metoclopramida/ 1150, 1352. Metronidazol/ 1056, 1099, 1101, 1102, 1103, 1107, 1109, 1110, 1111, 1131, 1132, 1133, 1136, 1141, 1143, 1203, 1316, 1353, 1389, 1395, 1396, 1423, 1426, 1427, 1429. Microbiota intestinal/ 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1028, 1029, 1030, 1031, 1048, 1099, 1101, 1110, 1137, 1404. Micronutrientes/ 1190, 1200, 1361, 1384. Microsporidium/ 1078, 1080, 1120, 1126. Motilidad del colon/ 1214. gastrointestinal/ 1130, 1197, 1352. intestinal/ 1020, 1045, 1047, 1048, 1049, 1100, 1112, 1116, 1137, 1145, 1146, 1197, 1214, 1227, 1259, 1334, 1338, 1339, 1342, 1345, 1347, 1349, 1351, 1352. Motilina/ 1016, 1195, 1272. Mucosectomía/ 1268, 1293, 1294, 1381. Mycobacterium avium/ 1034, 1043, 1095, 1116, 1234, 1379, 1401. pseudotuberculosis/ 1226. tuberculosis/ 1171, 1172, 1176, 1226, 1234.
N Náusea/ 1103, 1127, 1128, 1148, 1233, 1351. Necrosis caseosa/ 1172, 1174, 1175, 1379.
Índice de materias 1463
intratumoral/ 1264. transmural/ 1238. tumoral α/ 1121, 1363, 1406. Neisseria gonorrhoeae/ 1116. Nematodos/ 1233. Neoplasia de colon/ 1379, 1382. endocrinas/ 1258, 1274, 1279. gastrointestinales/ 1199. Neumatosis intestinal/ 1135. quística/ 1350. Neumoperitoneo/ 1135, 1136, 1242, 1261, 1266, 1350, 1373. Neurofibromatosis/ 1264, 1272, 1285, 1288. Neuropatía atáxica/ 1186. autonómica/ 1044, 1048. axonales/ 1089. entéricas/ 1340. inflamatorias/ 1340, 1341, 1347, 1348, 1351. óptica/ 1441. periférica/ 1037, 1065, 1077, 1395. por IgA/ 1070. Neuropéptidos/ 1016, 1271, 1272, 1363. Niacina/ 1038, 1299, 1300, 1386. Nicotina/ 1403, 1428. Nitazoxanida/ 1110. Nitratos/ 1021, 1154. Noradrenalina/ 1212. Nutrición enteral/ 1051, 1203, 1316, 1384, 1390. parenteral/ 1048, 1136, 1151, 1192, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1201, 1203, 1204, 1205, 1206, 1319, 1350, 1351, 1353, 1386, 1396, 1439.
O Obstrucción de los vasos linfáticos/ 1095, 1253. intestinal/ 1080, 1102, 1136, 1147, 1173, 1177, 1182, 1228, 1234, 1235, 1236, 1262, 1263, 1264, 1268, 1285, 1325, 1326, 1330, 1332, 1334, 1336, 1338, 1346, 1349, 1379, 1395, 1429. linfática/ 1036, 1172, 1253, 1254. pancreática/ 1180. vascular/ 1251, 1324. Oligoelementos/ 1040, 1045, 1192, 1199, 1201, 1203, 1254, 1386. Omeprazol/ 1088, 1150, 1203. Oncogenes/ 1319, 1417, 1445.
Opiáceos/ 1044, 1049, 1130, 1212, 1221, 1228, 1268. Ornidazol/ 1132. Osteomalacia/ 1039, 1052. Osteopenia/ 1064, 1067, 1186, 1433. Osteoporosis/ 1039, 1064, 1065, 1067, 1077, 1367, 1388, 1433. Óxido nítrico/ 1341, 1342, 1414.
P p53/ 1263, 1269, 1279, 1416, 1417, 1420, 1421, 1422. p-anca/ 1371. Páncreas exocrino/ 1038. Pancreatitis aguda/ 1048, 1051, 1231, 1371, 1427, 1443. crónica/ 1035, 1038, 1043, 1049, 1055, 1088. iatrogénicas/ 1443. idiopática/ 1443. Paratiroides/ 1271, 1272, 1279. Patrones de crecimiento/ 1030, 1276, 1280. Pepsina/ 1035, 1047, 1079, 1087, 1089. Pepsinógeno/ 1076. Péptidos/ 1016, 1021, 1023, 1061, 1062, 1063, 1117, 1195, 1258, 1271, 1272, 1280, 1281, 1298, 1302, 1358, 1361, 1363, 1364. Perforación aguda/ 1310. colónica/ 1409. del colon/ 1141. del megacolon tóxico/ 1428. de una víscera hueca/ 1330. espontánea/ 1148. ileal/ 1429. intestinal/ 1099, 1103, 1112, 1135, 1136, 1147, 1180, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1316, 1318, 1319, 1321, 1331, 1332, 1350. libre/ 1177, 1380. Pericarditis/ 1034, 1431. Peritonitis bacteriana/ 1049, 1051. bacteriana espontánea/ 1049, 1051. espontáneas/ 1234. generalizada/ 1334. Peróxido de hidrógeno/ 1108, 1142, 1240. Pesquisaje genómico/ 1358. microcelular/ 1358. Pioderma gangrenoso/ 1329, 1370, 1392, 1436, 1437. Pioestomatitis vegetante/ 1438. Pirosis/ 1147, 1150, 1344. Placas
1464 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV de Peyer/ 1024, 1123, 1129, 1156, 1172, 1231, 1259, 1309, 1365, 1366. elevadas/ 1139. vegetantes/ 1438. Plesiomonas/ 1226. Plexo enterales/ 1262. mesentérico/ 1017. mientérico/ 1014, 1017, 1264, 1339, 1340, 1341, 1342, 1346, 1347, 1348, 1349. mioentérico/ 1221, 1222. submucoso/ 1014, 1017, 1347. vascular/ 1261. Pneumocistis carinii/ 1390. Poliarteritis nodosa/ 1181, 1182, 1234. Polimiositis/ 1045, 1182, 1340, 1349, 1350. Polipectomía/ 1230, 1294, 1381, 1418. Polipéptidos/ 1118, 1283, 1297. Pólipos adenomatosos/ 1262, 1417. hamartomatosos/ 1262. Poliposis adenomatosa familiar/ 1260. familiar/ 1414. linfomatosa/ 1308, 1311. múltiple/ 1252. neurofibromatosa/ 1260. Potasio/ 1081, 1117, 1120, 1194, 1202, 1288, 1330, 1424. Pouchitis/ 1362, 1395, 1429, 1430. Prebióticos/ 1019, 1029, 1056, 1169, 1204, 1220. Procinéticos/ 1049, 1051, 1055, 1150, 1347, 1352, 1353. Proctitis alérgica/ 1165. ulcerosa/ 1409, 1423. Prolapso rectal/ 1382, 1415. Prostaglandinas/ 1155, 1197, 1227, 1240, 1273, 1281, 1298, 1361, 1386, 1403. Proteína C/ 1139, 1140, 1216, 1217, 1244, 1255, 1371, 1427, 1444, 1445. C reactiva/ 1139, 1140, 1216, 1217, 1255, 1371, 1427. Protozoos/ 1116, 1120, 1123, 1226. Prueba de 14C-trioleína/ 1039. de la 14C-coliglicina/ 1053. de la absorción de ácido biliar/ 1041. de la bentiromida/ 1043. del ácido homotaurocólico/ 1041. del ácido paraminobenzoico (PABA)/ 1054. de la D-xilosa/ 1041. de la secretina/ 1290.
de leucocitos en heces fecales/ 1127. del hidrógeno/ 1040. de Lundh/ 1041. de Mantoux/ 1177. de reacción en cadena de la polimerasa/ 1094. de Schilling/ 1040, 1202. de Sudán/ 1078. de tolerancia a la lactosa/ 1040, 1079, 1085. de Van de Kamer/ 1078. fecal/ 1040, 1085. Pruebas de absorción de grasa/ 1078. de absorción de las vitaminas/ 1079. de absorción de los carbohidratos/ 1078. de ADN/ 1412. de anticuerpos anticitoplasmáticos/ 1371. de función hepática/ 1439. de toxina Shiga/ 1124. funcionales pancreáticas/ 1041. Pujo/ 1147. Púrpura de Schönlein-Henoch/ 1226, 1234. trombocitopénica/ 1077. Pústula/ 1437.
Q Queilitis/ 1066. Quimioterapia/ 1072, 1107, 1115, 1116, 1138, 1147, 1150, 1234, 1268, 1276, 1293, 1300, 1302, 1303, 1304, 1305, 1311, 1319, 1321, 1398. Quimotripsina/ 1041. Quiste de ovario/ 1333.
R Radioisótopo/ 1040, 1041. Radioterapia/ 1144, 1305. Reasec/ 1130, 1222. Recto/ 1013, 1021, 1122, 1127, 1128, 1140, 1144, 1145, 1147, 1148, 1149, 1151, 1160, 1165, 1177, 1212, 1214, 1217, 1234, 1235, 1239, 1250, 1259, 1273, 1277, 1282, 1285, 1286, 1287, 1290, 1291, 1293, 1296, 1307, 1320, 1325, 1326, 1327, 1328, 1331, 1335, 1341, 1345, 1346, 1368, 1373, 1380, 1382, 1395, 1402, 1407, 1410, 1412, 1423. Rectosigmoidoscopia/ 1106. Residuo de ácido glutámico/ 1063. de glutamina/ 1063. fecal/ 1412. gástrico/ 1135. metabólico/ 1158.
no digerible/ 1022. Resistencia a la colonización/ 1023. a los antibióticos/ 1027, 1028, 1029. Resonancia magnética nuclear/ 1229, 1374. Rickettsias/ 1229. Rifampicina/ 1097, 1177. Rojo congo/ 1043, 1349. Rotavirus/ 1063, 1116, 1117, 1130, 1227.
S Saccharomyces boulardii/ 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1111, 1143. cerevisiae/ 1028, 1031, 1404. Sales biliares/ 1015, 1035, 1038, 1041, 1044, 1049, 1050, 1053, 1056, 1076, 1125, 1137, 1147, 1148, 1149, 1193, 1194, 1195, 1200, 1201, 1202, 1204, 1205, 1379, 1443. de hierro/ 1044. de oro/ 1226, 1233. de plata/ 1273, 1281. de potasio/ 1117. de rehidratación oral/ 1028, 1109. Salmonella/ 1100, 1107, 1116, 1117, 1121, 1122, 1124, 1127, 1128, 1131, 1137, 1226, 1227, 1229, 1232, 1236, 1364, 1379, 1414. Sangrado/ 1077, 1145, 1149, 1158, 1198, 1199, 1234, 1242, 1243, 1245, 1247, 1248, 1249, 1250, 1261, 1262, 1263, 1264, 1265, 1266, 1268, 1281, 1380, 1382, 1409, 1410, 1423, 1429. Sangre oculta en heces/ 1166, 1230, 1244, 1247. Sarampión/ 1025, 1362. Sarcoidosis/ 1096, 1176, 1184, 1226, 1228, 1253, 1368, 1377, 1436. Sarcoma de Kaposi/ 1234. Secnidazol/ 1132. Secretina/ 1016, 1017, 1041, 1076, 1195, 1200, 1272, 1290. Sedación/ 1301. Serotonina/ 1016, 1212, 1213, 1214, 1220, 1221, 1224, 1258, 1266, 1271, 1272, 1273, 1274, 1281, 1285, 1286, 1287, 1297, 1298, 1299. Seudocáncer/ 1357. Seudodivertículos/ 1229, 1372, 1373. Seudoobstrucción aguda/ 1327. crónica intestinal/ 1339. intestinal/ 1327, 1329, 1332, 1336, 1353. Seudopólipos/ 1230, 1235, 1376, 1377, 1410, 1412, 1413, 1414.
Índice de materias 1465 Seudoxantoma elástico/ 1246. Shigella/ 1102, 1106, 1107, 1115, 1116, 1117, 1121, 1124, 1125, 1127, 1128, 1226, 1227, 1229, 1252, 1379. Sida/ 1115, 1120, 1177, 1231, 1233, 1234, 1379, 1414. Sigmoidoscopia/ 1105, 1217. Signos de alarma/ 1214, 1216, 1217, 1218, 1224. de Blumberg/ 1330. de colitis/ 1139, 1140. de deshidratación/ 1146. de desnutrición/ 1314. de ectasia vascular/ 1248. de enteritis aguda/ 1145. de enteropatía mucosa/ 1121. de hipoesplenismo/ 1067. de irritación peritoneal/ 1332. de isquemia/ 1136, 1331. del acordeón/ 1105. de la diana/ 1105. del doble anillo/ 1373. de malabsorción/ 1228, 1315, 1318. de malnutrición/ 1173. de obstrucción intestinal/ 1234. de peritonitis/ 1136, 1139, 1243, 1245, 1330. de reacción peritoneal/ 1103. de sepsis/ 1242. de shock/ 1139. de vasculitis/ 1438. Síndrome carcinoide/ 1117, 1265, 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1286, 1287, 1289, 1292, 1293, 1294, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1311. de Bassen-Kornzweiges/ 1186. de Churg-Strauss/ 1181. de Cronkhite-Canadá/ 1260. de Cushing/ 1283. de DiGeorge/ 1320. de dolor abdominal/ 1122. de Dumping/ 1108. de Ehlers-Danlos/ 1246. de fatiga crónica/ 1070. de Gardner/ 1260. de inmunodeficiencia adquirida/ 1048. de intestino irritable/ 1047, 1048, 1052, 1055, 1056, 1065, 1208, 1209, 1210, 1218, 1219, 1220, 1221, 1222, 1223, 1224, 1349. de Johanson-Blizzard/ 1033. de Kholmeier-Degos/ 1246. de Klippel-Trenaunay/ 1246, 1253. de Koenig/ 1345.
1466 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV de König/ 1260. del asa ciega/ 1084. de Li-Fraumeni/ 1288, 1420. del intestino corto/ 1036, 1038, 1088, 1135. de malabsorción/ 1033, 1035, 1036, 1037, 1043, 1045, 1052, 1076, 1173, 1193, 1195, 1235, 1314, 1315, 1318, 1368, 1414. de Marfan/ 1246. de neoplasia endocrina múltiple/ 1282. de Ogilvie/ 1329, 1339. de Pearson/ 1033. de Peutz-Jeghers/ 1260, 1261. de Piel-Lindau/ 1272. de Reiter/ 1232. de Rendu-Osler-Weber/ 1261. de seudobstrucción intestinal/ 1192, 1350. de Sjögren/ 1070. de sobrecrecimiento bacteriano/ 1047, 1048, 1049, 1172, 1198, 1204. de Sweet/ 1368, 1431, 1437. de Turcot/ 1260. de Turner/ 1070, 1247, 1253. de Verner-Morrison/ 1288. De Waaedenburg-Shah/ 1341. de Williams/ 1070. de Wiscot Aldrich/ 1320. de Zollinger-Ellison/ 1034, 1071, 1252. Sistema antigénico de histocompatibilidad/ 1063. antigénico leucocitario humano/ 1312. de Ann Arbor/ 1309. de defensa/ 1155. de estadificación/ 1309, 1314. de Lugano/ 1309. de visualización/ 1418. digestivo/ 1033, 1127, 1155. inmune/ 1024, 1359, 1360, 1366, 1408, 1445. inmunológico/ 1022, 1023, 1024, 1025, 1030, 1048, 1049, 1051, 1062, 1096, 1153, 1155, 1157, 1169, 1226, 1312, 1321, 1341, 1359, 1361, 1362, 1363, 1365, 1366, 1398, 1404, 1406, 1417, 1421. linfático/ 1172, 1184. nervioso autónomo/ 1214, 1339, 1345, 1349. central/ 1065, 1092, 1094, 1096, 1097, 1098, 1118, 1122, 1130, 1182, 1212, 1213, 1216, 1279, 1302, 1340, 1347, 1349. entérico/ 1212, 1214, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1348. extrínseco/ 1339. intrínseco/ 1349.
simpático/ 1240, 1300. portal/ 1297. venoso portal/ 1034, 1135, 1302. Somatostatina/ 1016, 1203, 1258, 1272, 1280, 1281, 1285, 1288, 1290, 1291, 1295, 1299, 1300, 1301, 1302, 1304, 1305, 1352. Somatostatinoma/ 1034, 1283, 1288. Sonda de calor/ 1151, 1249, 1250. genéticas/ 1229. nasoentérica/ 1352. nasogástrica/ 1136, 1141, 1202, 1352. rectal/ 1246, 1352. vesical/ 1334. Strongyloides stercoralis/ 1181. Sucralfato/ 1150, 1151. Sudán III/ 1039, 1078. Sulfonas/ 1437. Sustancia P/ 1016, 1281, 1287, 1298.
T Tacto rectal/ 1173, 1329, 1345. Tecnecio 99m/ 1255. Técnica ablativas/ 1302. angiográficas/ 1291. de ablación/ 1300. de aglutinación/ 1232. de biología molecular/ 1104. de Child/ 1335. de ELISA/ 1104, 1140. de enteroscopia/ 1377. de inmunoensayo/ 1067. de inmunofluorescencia/ 1067. de inmunohistoquímica/ 1276, 1315. de magnificación/ 1094. de Noble/ 1335. de Smith/ 1347. de Whipple/ 1268. endoscópica/ 1267. moleculares/ 1019, 1020, 1140. quirúrgica/ 1334. Técnicas de criocirugía/ 1303. Tejido linfoide asociado/ 1024, 1257. Telangiectasias/ 1148, 1247, 1249, 1298. Tenesmo rectal/ 1127, 1147, 1407. Tiamina/ 1036, 1037. Tiempo de protrombina/ 1037. Tiflitis/ 1107. Tinidazol/ 1132, 1133.
Índice de materias 1467
Tiroides/ 1217, 1262, 1271, 1272, 1279, 1288. Tiroiditis autoinmune/ 1069. de Hashimoto/ 1440. Tomografía axial computarizada/ 1094, 1105, 1139, 1140, 1142, 1177, 1181, 1218, 1229, 1234, 1235, 1245, 1255, 1256, 1277, 1290, 1299, 1302, 1311, 1318, 1319, 1320, 1321, 1332, 1336, 1344, 1346, 1371, 1374, 1376. Tracolimus/ 1353. Tramadol/ 1352. Tránsito intestinal/ 1019, 1041, 1042, 1044, 1045, 1048, 1049, 1053, 1054, 1117, 1193, 1194, 1195, 1197, 1199, 1203, 1205, 1221, 1229, 1235, 1261, 1266, 1299, 1310, 1314, 1315, 1318, 1325, 1328, 1332, 1340, 1346, 1352, 1371, 1372, 1373, 1375, 1376. Trastornos de la coagulación/ 1040, 1186. de la flora/ 1220. gastrointestinales/ 1077, 1208, 1210, 1231, 1251. hidroelectrolíticos/ 1112. Treponema pallidum/ 1116. Tripsina/ 1154. Trombosis arterial/ 1384, 1443. de la arteria/ 1238, 1241. de la vena mesentérica/ 1252. mesentéricas/ 1191. venosa/ 1185, 1238, 1241, 1242, 1256, 1350, 1443, 1444. Tropheryma whippleii/ 1094. Tuberculosis colónica/ 1175. ileal/ 1176. intestinal/ 1036, 1042, 1171, 1172, 1174, 1175, 1176, 1177, 1192, 1227, 1228, 1311, 1315, 1378, 1379. peritoneal/ 1172, 1175. Tumores benignos/ 1261, 1268, 1307. carcinoides/ 1080, 1226, 1235, 1265, 1271, 1273, 1274, 1275, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1284, 1285, 1289, 1290, 1291, 1293, 1294, 1297, 1298, 1300, 1304, 1305, 1311. de células de Merkel/ 1271. de duodeno/ 1266. de glomo/ 1246. de intestino delgado/ 1258, 1259, 1265, 1266, 1267. del intestino delgado/ 1262, 1285, 1290. de recto/ 1296. duodenales/ 1268. endocrinos/ 1271, 1272, 1273, 1274, 1279, 1283, 1285,
1286, 1288, 1304, 1305. estromales/ 1258, 1264, 1268, 1269, 1270. ileales/ 1271, 1285. intestinales/ 1048, 1231. malignos/ 1226, 1262, 1268. neuroendocrinos/ 1034, 1288. pancreáticos/ 1274, 1287. periampulares/ 1267, 1285. vasculares/ 1268.
U Úlcera aftosas/ 1381. anastomóticas/ 1198. ileal/ 1429. péptica/ 1025, 1173, 1299. Ultrasonido abdominal/ 1053, 1174, 1266. de alta resolución/ 1174. diagnóstico/ 1174. endoscópico/ 1309. Urticaria/ 1121, 1153, 1155, 1156, 1160, 1161.
V Vaciamiento gástrico/ 1044, 1054, 1085, 1194, 1195, 1197, 1205, 1272, 1349, 1351. ileal/ 1195. incompleto de la vejiga/ 1216, 1217. Válvula cardiaca/ 1095, 1299. ileocecal/ 1048, 1049, 1117, 1174, 1175, 1190, 1193, 1194, 1195, 1196, 1198, 1201, 1203, 1204, 1205, 1227, 1261, 1310, 1320, 1324, 1327, 1329, 1345, 1410. Varices esofágicas/ 1244. Vasculitis/ 1098, 1146, 1156, 1181, 1234, 1238, 1239, 1242, 1244, 1253, 1343, 1371, 1405, 1438, 1442. Veillonella/ 1019, 1021, 1022, 1050. Vena mesentérica/ 1227, 1242, 1252. porta/ 1105, 1135, 1242, 1303. Vías biliares/ 1260, 1271, 1287, 1320, 1370, 1430, 1439, 1440, 1441. Vibrio cholerae/ 1028, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1125, 1132, 1227. no cholerae/ 1117. parahaemolyticus/ 1132, 1226. Videocolonoscopia/ 1255.
1468 Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo IV Videoendoscopia/ 1418, 1446. Videolaparoscopia/ 1332. Virus Coxackie/ 1438. de Epstein Barr/ 1309, 1320, 1321. de inmunodeficiencia humana/ 1045. del sarampión/ 1362. echo/ 1226. Vitamina A/ 1035, 1037, 1038, 1066, 1186, 1187, 1188. B12/ 1015, 1035, 1037, 1040, 1041, 1044, 1050, 1051, 1052, 1053, 1055, 1065, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1087, 1088, 1089, 1090, 1091, 1147, 1148, 1184, 1194, 1195, 1198, 1200, 1201, 1202, 1228, 1252, 1285, 1318, 1346, 1350, 1385, 1425, 1441, 1443. C/ 1386. D/ 1386. E/ 1386. K/ 1065, 1386. Vólvulo del ciego/ 1327. del intestino/ 1327. del transverso/ 1112. de sigma/ 1329, 1332.
de sigmoides/ 1332. intestinal/ 1192, 1331. Vómito intermitente/ 1356, 1369.
W Whipple/ 1034, 1036, 1042, 1071, 1080, 1083, 1090, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1253, 1256, 1268, 1299.
Y Yersinia/ 1080, 1107, 1108, 1116, 1117, 1121, 1122, 1123, 1127, 1129, 1131, 1176, 1229, 1232, 1236, 1379, 1414, 1449. Yeyuno/ 1013, 1014, 1017, 1020, 1038, 1041, 1043, 1047, 1048, 1054, 1061, 1062, 1064, 1065, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1076, 1079, 1081, 1084, 1085, 1090, 1094, 1117, 1119, 1134, 1165, 1172, 1181, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1196, 1197, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1234, 1238, 1255, 1258, 1261, 1262, 1263, 1264, 1266, 1268, 1269, 1273, 1285, 1318, 1319, 1320, 1324, 1326, 1328, 1333, 1377, 1387, 1433. Yeyunostomía endoscópica percutánea/ 1377. terminal/ 1190, 1204.
