FISIOPATOLOGÍA Lipoproteínas Entre los lípidos que circulan en la sangre, los de mayor importancia son cuatro: triglicéridos, colesterol, ésteres de colesterol y fosfolípidos. De ellos, el colesterol y los triglicéridos son insolubles en el medio acuoso del plasma. Por esta razón, para circular en la sangre deben hacerlo en asociación con proteínas específicas (apoproteínas), formando un complejo denominado lipoproteína, que les confiere cierta “hidrosolubilidad”. Las lipoproteínas son complejos macromoleculares, generalmente de forma esférica (a excepción de
las
HDL
nacientes),
que
están
constituidas
por
dos
partes:
Un núcleo interno (core), hidrofóbico, que contiene lípidos apolares (colesterol esterificado y triglicéridos). Una capa externa hidrofílica formada por lípidos polares (fosfolípidos, colesterol libre) y proteínas (apoproteínas o apolipoproteinas). Cada lipoproteína contiene una o más apoproteínas específicas, que proporcionan estabilidad estructural a la molécula, y que también actúan como cofactores de algunas reacciones enzimáticas y para el reconocimiento de sitios de unión para receptores específicos celulares. Se han identificado alrededor de 20 apoproteínas, que se designan primariamente con letras que val de la “A” a la “H”. La mayoría de ellas son sintetizadas por el hígado y algunas en el intestino delgado. Las apoproteínas denominadas apoB tienen un elevado peso molecular (las apoA y apoC principalmente) pueden ser transferidas de unas lipoproteínas a otras. De acuerdo con su desnidad, que varía según la proporción de sus componentes, y se obtiene al ultracentrifugar el plasma, se distinguen cinco familias principales de lipoproteínas:
Quilomicrones (QM). Son las lipoproteínas más grandes y de menor densidad. Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL (very low desnity lipoprotein), llamadas también lipoproteínas pre-beta.
Lipoproteínas de densidad intermedia o IDL (intermedite desnity lipoprotein). Lipoproteínas de alta densidad o HDL (high density lipoprotein).
El mayor contenido de triglicéridos se encuentra en los quilomicrones y en las VLDL, mientras que el mayor contenido de colesterol se e ncuentra en las LDL.
Lipoproteína
Función
Comentario
Quilomicrón
Transporte de grasas ingeridas hacia la circulación e hígado.
Degradado por lipoproteinlipasa
VLDL
Transporte de triglicéridos y colesterol endógeno.
Degradado a lipoproteinlipasa.
LDL
por
LDL HDL
Transporte de colesterol a los tejidos. Catabolismo de VLSL y transporte de colestrol al hígado.
Captación por receptores celulares específicos. Supreime síntesis de colesterol en el paso HMG-CoA reductasa.
Metabolismo de las lipoproteínas: Quilomicrones Aparecen en el plasma después de la ingesta de grasas. Contienen un 80% de triglicéridos. La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insaturados. En la luz intestinal, estos tiglicéridos son hidrolizados por la lipasa pancreática a ácidos grasos: Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de 12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circulación portal transportados en el plasma unidos a la albumina. Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esterificados formando triglicéridos. La mayor parte del colesterol es también reesterificado por acción de la enzima acetilcoenzima A-colesterolaciltransferasa (ACAT). Los quilomicrones se sintetizan en el intestino, a partir de los triglicéridos y colesterol de la dieta. Luego, son secretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partir de la cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, la circulación, en donde son distribuidos a todo el organismo. En los tejidos extrahepáticos: en la pared de los vasos sanguíenos de los tejidos, principalmente adiposo y muscular, los triglicéridos contenidos en los quilomicrones sufren la acción de la enzima lipoproteinlipasa (LPS) y son disgregados en sus componentes: ácidos grasos y glicerol, que de esta forma estarán disponibles para el tejido adiposo (almacenamiento energético) y tejido muscular (producción de energía). En el hígado: el resultado de la degradación enzimática es un quilimicrón de menor tamaño, que ya no contiene apoC ni apoA (las cuales son captadas por las HDL), y que se conoce como quilomicrón residual o remanente, que finalmente será captado por el hígado y metabolizado a ese nivel. VLDL - Lipoproteínas de muy baja densidad Se forman en el hígado, contienen un 52% de triglicérido y un 22% de colesterol libre y esterificado. En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos son esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Los triglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar parte de las VLDL, que alcanzan el torrente circulatorio.
En la sangre, las VLDL son objeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ceden apoC y apoE a la HDL.
Además, de forma similar a los quilomicrones, en la pared de los vasos sanguíneos de los tejidos adiposo y muscular, las VLDL interaccionan con la LPL, liberando triglicéridos. Una porción de los remanentes de VLDL (IDL) son captados por el hígado. La otra parte sigue descomponiendo sus triglicéridos, transformándose en LDL. IDL- Lipoproteínas de intermedia densidad Son remanentes de las VLDL, que han perdido las apoC por interacción con las HDL. Las IDL pueden ser internalizadas directamente por los hepatocitos, o bien dar origen a las LDL. Los mecanismos regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero interviene una enzima, la lipasa hépatica. Las IDL pierden triglicéridos y prácticamente toda la apoE, convirtiéndose en LDL, muy ricas en ésteres de colesterol y que contienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína. LDL - Lipoproteínas de baja d ensidad Se forman de las VLDL que liberan triglicéridos y pierden proteínas. La función básica de las LDL es transportar colesterol a los tejidos periféricos y t ambién al hígado. Las LDL se pueden oxidar tranformándose en agentes dañinos capaces de iniciar la lesión ateroescletrótica. Por esto, niveles elevados de LDL son incovenientes en cuanto representan una mayor probabilidad de generar partículas LDL oxidadas potencialmente dañinas. Las LDL metabolizan principalmente a nivel hépatico (70%) y en menor medida en otros tejidos (30%). HDL- Lipoproteínas de alta densidad Contienen proporcionalmente más proteína, un 50%, y un 19% de colesterol mayoritariamente esterificado. Se forman en el hígado y en el intestino como partículas pequeñas, de forma discoidal, ricas en proteínas, que contienen relativamente poco colesterol. Luego de liberarse al torrente sanguíeno, las HDL nacientes recolectan colesterol libre, fosfolípidos y apoproteínas de otras lipoproteínas como quilomicrones y VLDL (las HDL funcionan como reservorio de apoproteínas). Se unen a la superficie de las célula hacia la partícula. Así las HDL nacientes se convierten en HDL maduras, ricas en colesterol, las que entregan el coleterol al hígado, y a los tejidos esteroidogénicos (glándula suprarrenal, ovarios y testículos) En el hígado el colesterol se utiliza principalmente para la secreción biliar, tanto como colesterol libre o como sales biliares.
Vías de transporte de lípidos: Las lipoproteínas participan transportando los lípidos en el organismo a través de tres vías principales:
Via exógena, por la cual los lípidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de estos metabolizados por el hígado.
Vía endógena, por el cual el colesterol y los triglicéridos hepáticos son exportados a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL. En esta vía participan receptores específicos de LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras células extrahepáticas, que tienen función de remover gran parte de las LDL y su colesterol del plasma.
Transporte reverso, mediante el cual el colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos puede ser devuelto al hígado a través de las HDL. Esta vía reversa es de particular importancia por ser la única vía de excreción de colesterol, pues el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de eliminarlo en forma de sales biliares.
Transporte De Lípidos En Sangre Los lípidos son insolubles en el plasma sanguíneo, por lo que circulan en la sangre unidos a proteínas en forma de lipoproteínas. La albúmina, una proteína plasmática, transporta los ácidos grasos (AG). La superficie de las lipoproteínas contiene las proteínas denominadas apoproteínas y lípidos. En el núcleo de la lipoproteína se encuentran los lípidos apolares, como el colesterol esterificado (CE) y los TG. La densidad de las lipoproteínas se debe a la proporción relativa de lípidos y proteínas. Las lipoproteínas más ricas en lípidos son los quilomicrones y las abundantes en proteínas son las lipoproteínas de alta densidad (HDL). La composición de las lipoproteínas varía por el intercambio de lípidos y lipoproteínas. Los lípidos de la dieta, principalmente los TG y en menor proporción el colesterol y otros, son digeridos en el tracto gastrointestinal por acción deenzimas como las lipasas, con la ayuda de las sales biliares y absorbidos por la mucosa del intestino delgado. En el duodeno, prime ra porción del intestino delgado, se originan los quilomicrones que pasan a la circulación linfática y son las lipoproteínas responsables de transportar en la sangre los TG de origen exógeno o dietético. Otra lipoproteína, la lipoproteína de muy baja densidad o VLDL, transporta los TG sintetizados en el hígado, es decir, de origen endógeno. El aumento en sangre de estas dos lipoproteínas, los quilomicrones y las VLDL, elevan las concentraciones Circulantes de TG después de las comidas grasas (hipertrigliceridemia postprandial) o en ayunas.
Las HDL al principio no contienen colesterol; se sintetizan en el hígado e intestino delgado y presentan un metabolismo complejo. El flujo de colesterol libre desde las células es mediado por el transportador casete ligado al ATP A1 (ABCA 1) que se combina con la apoproteína A-I para producir las HDL nacientes. El colesterol de las HDL se esterifica con los AG por la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) y se convierte en un compuesto apolar que se sitúa hacia el núcleo de la lipoproteína, y produce las HDL maduras.
Mecanismo de Acción de los Fármacos Usados en el Tratamiento En pacientes con dislipidemia, las modificaciones del estilo de vida son indispensables, sin embargo, puede resultar casos resultan insuficientes para alcanzar las concentraciones deseados de lípidos de acuerdo al nivel de riesgo cardiovascular y por lo tanto, el tratamiento farmacológico es necesario. También se recomienda explicar las posibles reacciones adversas y costo. El tratamiento farmacológico de la dislipidemia desempeña un papel decisivo en e l tratamiento del riesgo cardiovascular mejorando el perfil de lípidos, retardando la progresión de la aterosclerosis, estabilizando placas propensas a la ruptura, disminuyendo el riesgo de trombosis arterial y mejorando el pronóstico cardiovascular. Los medicamentos empleados en el tratamiento de las dislipidemias son:
1. ESTATINAS También conocidas como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, desempeñan un papel importante en la prevención y tratamiento de la enfermedad vascular aterosclerótica El primer fármaco de esta clase en ser aprobado fue la Lovastatina y estuvo disponible hasta 1987. Desde entonces la Pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina y más recientemente pitavastatina han sido añadidas a la lista de las estatinas disponibles. Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción es inhibir de manera competitiva la HMG-CoA reductasa, bloqueando la conversión de ésta en mevalonato, un paso decisivo temprano en la biosíntesis del colesterol hepático. Al reducir la producción de colesterol intracelular en el hígado, las estatinas aumentan la actividad del receptor LDL hepático y facilitan la depuración de LDL de la circulación. Este mecanismo puede favorecer la estabilidad de la placa aumentando la síntesis de óxido nítrico endotelial, reduce los depósitos de lípidos extracelulares y macrófagos, reduce la inflamación neointimal, mantiene la integridad de la capa fibrosa (disminuyendo la secreción de metaloproteinasa 9 en la matriz por macrófagos), y restablece las propiedades antitromboticas y vasodilatadoras del endotelio disfuncional. El efecto en los lípidos es disminuir el colesterol LDL en 18-55%, aumentan el colesterol HDL en 5-15% y reduce los triglicéridos en 7-30%.
2. INHIBIDOR DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL
Ezetimiba es el primero de una clase de fármacos que inhibe de manera selectiva la absorción intestinal de colesterol y se utiliza principalmente como adyuvante al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren más reducción e n el colesterol LDL. Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción es disminuir el colesterol sanguíneo inhibiendo la absorción de colesterol y fitoesteroles como el sitoesterol del intestino delgado. El colesterol intestinal se deriva principalmente del colesterol secretado de la bilis y de la dieta. Al inhibir la absorción del colesterol, ezetimiba disminuye la liberación de colesterol intestinal al hígado, que causa una reducción de las reservas de colesterol hepático y un incremento en la depuración de colesterol en la sangre.
3. NIACINA Mecanismo de acción: Disminuye la producción y liberación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL); también disminuye la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo a la circulación.
4. FIBRATOS (DERIVADOS DEL ÁCIDO FIBRICO) Estos son agentes eficaces para reducir las concentraciones altos de triglicéridos. Son bien tolerados y los efectos secundarios son leves, aunque el riesgo de miopatía y rabdomiólisis es mayor cuando se usan con estatinas. Los más utilizados son bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo. Mecanismo de acción: Los fibratos disminuyen las concentraciones de triglicéridos al aumentar la actividad de la lipoproteín lipasa, que hidroliza los triglicéridos de VLDL. Otros efectos incluyen la síntesis reducida de colesterol hepático y la mayor excreción de colesterol en la bilis.
5. SECUESTRANTES DE ACIDOS BILIARES Estas son resinas de intercambio aniónico utilizados principalmente como adyuvantes al tratamiento con estatinas para pacientes que requieren más reducción en el colesterol LDL. Colestiramina y colestipol, El más reciente es el colesevelam, es bien tolerado y constituye una opción como monoterapia para el incremento leve o moderado aislado en colesterol LDL o como adyuvante en el tratamiento con estatinas o niacinas para dislipidemias mixtas más severas. En desuso.
6. ÁCIDOS GRASOS OMEGA – 3 Estos son eficaces en dosis altas en el tratamiento para hipertrigliceridemia. DHA y EPA. Mecanismo de acción: Dosis altas de ácidos grasos omega – 3 disminuyen la producción de VLDL, posiblemente porque DHA y EPA no son metabolizados eficazmente por las enzimas implicadas en la síntesis de triglicéridos.
