Fisiopatología de la artrosis

¶

E – 14-018

Fisiopatología de la artrosis X. Chevalier Los conocimientos acerca de la fisiopatología de la artrosis han progresado de forma considerable en los últimos años. La enfermedad se manifiesta como un trastorno bioquímico desencadenado por diversos factores, entre los que se encuentra el estrés mecánico. La artrosis se caracteriza por un desequilibrio entre los procesos que producen la degradación de la matriz y los que tratan de repararla. La degradación de la matriz se debe a la activación inflamatoria del cartílago y la membrana sinovial, notable por la producción de citocinas, prostaglandinas, óxido nítrico y enzimas que sobrepasan los mecanismos mecan ismos reguladores reguladores fisioló fisiológicos gicos.. Ademá Ademáss de este aumento del catabo catabolismo lismo se observa, por lo menos al principio, un intento de reparación de las lesiones iniciales por la acción conjunta de distintos factores de crecimiento. Sin embargo, esta reparación termina en la síntesis de una matriz defectuosa, con acumulación de colágenos fibrilares (1 y 3) y fibronectina. En paralelo, el condrocito sufre una maduración celular que lo transforma en condrocito hipertrófico y luego lo lleva a la apoptosis. La membrana sinovial sirve de enlace a la inflamación y contribuye a la condrólisis. El hueso subcondral también tendría un papel relevante. La evolución se caracteriza por una condrólisis total. © 2009 Elsevier 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartílago; Clave: Cartílago; Artrosis; Citocinas; Metaloproteasas; Factores de crecimiento; Apoptosis

Plan ¶

Introducción

1

¶

Reseña sobre el cartílago normal

2

Cuándo empieza la artrosis y qué desencadena la enfermedad ¶

¶

Observación anatomohistológica

Modificaciones bioquímicas debidas a las modificaciones histológicas y macroscópicas del cartílago Tentativa de reparación Fase de resorción Fase final

3 3

¶

3 3 4 4

Evolución topográfica de la enfermedad Loca Lo cali liza zaci ción ón de la lass pr prim imer eras as le lesi sion ones es ar artr trós ósic icas as Extensión de la enfermedad Variabilidad espaciotemporal de la evolución del proceso artrósico Variación temporal de la condrólisis

5 5 5

¶

Dese De sequ quili ilibr brio io en entr tre e la sí sínt ntes esis is y la de degr grad adac ació ión n

5

¶

Agentes de la degradación En z i m as Función Funció n de las citocinas, citocinas, en espec especial ial de la IL1b Desd De sdif ifer eren encia ciaci ción ón de dell co cond ndro rocit cito o y mu muer erte te ce celu lular lar Autodestrucción de la matriz

5 5 6 7 7

¶

Aparato locomotor

5 5

¶

Sistemas contrainflamatorios

7

¶

Tentativa de reparación Acción para dójica del TGFb

7 7

Modificación de la calidad de la matriz extracelular en la artrosis Glucación no enzimática (GNE) Mineralización de la matriz ¶

8 8 8

¶

Producción de osteofitos

8

¶

Papel de la sinovitis 8 Argumentos a favor de la acción directa de la inflamación sinovial en la degradación del cartílago 8 Papel de la sinovitis en la génesis del dolor 8

¶

Modificaciones del hueso subcondral Esclerosis del hueso subcondral Part Pa rtic icipa ipaci ción ón de dell hu hues eso o su subc bcon ondr dral al en la co cond ndró rólis lisis is

8 8 9

¶

Conclusión

9

■ Introducción

Los conocimientos sobre la fisiopatología de la artrosis han progresado de manera considerable. Se ha pasado de un enfoque puramente «mecanicista» de la enfermedad, según el cual la artrosis guardaba relación con un desgaste lento e ineluctable del cartílago, a un enfoque molecular e «inflamatorio» que considera que 1

E – 14-018 ¶

Fisiopatología de la artrosis

Productos de degradación del cartílago

Sinovial 4

Plasmina Fuerzas mecánicas

3

Cartílago

1

Plasminógeno activador MMP activas 2

Fibroblastos sinoviales IL ± TNFα IL6 Macrófago

Agrecanasas 2 activas

TGFβ BMP

MMP latentes

5

IL1 TIMP

Chondrocyte

IL1 6

Hueso subcondral

Osteofito

Osteoblasto

Figura 1. Fisiopatología de la artrosis. MMP: metaloproteinasas de la matriz; TIMP: inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteína morfogenética ósea. 1. Las fuerzas mecánicas modifican el metabolismo del condrocito, inicialmente con una tentativa de síntesis y luego mediante la liberación de enzimas y de citocinas como la IL1b; 2. durante la evolución de la enfermedad, por acción de citocinas se producen numerosas enzimas que son activadas en la matriz extracelular. Las agrecanasas cumplen una función clave en la degradación de los proteoglucanos. Las MMP degradan los proteoglucanos y los colágenos, y pueden ser activadas por enzimas tales como la plasmina. El TIMP es un inhibidor de las MMP cuya producción, aunque aumentada, es superada por la producción enzimática; 3. este hipercatabolismo conduce a la degradación de la matriz y a la liberación de fragmentos de moléculas residentes: colágenos, proteoglucanos y fibronectina, que entran en contacto con la membrana sinovial y activan las células de ésta (sinoviocitos y, sobre todo, macrófagos); 4. de esto resulta una producción paracrina de citocinas y MMP, que son vertidas en el líquido sinovial y que, a su vez, activarán los condrocitos de las capas más superficiales. Es lo que se llama el «círculo vicioso» de la artrosis; 5. de forma paralela, el propio condrocito produce factores de crecimiento tales como TGFb y BMP, factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). TGFb y BMP son anabólicos para el condrocito, pero también contribuyen en la producción de los osteofitos; 6. durante la evolución de la enfermedad, quizá de forma precoz, se producen remodelaciones del hueso subcondral. Los osteoblastos de la artrosis son activados y ayudan a activar los condrocitos de las capas profundas merced a la liberación de mediadores.

Envejecimiento

Mediadores solubles

Hiperpresión mecánica/traumatismo

Estrés mecánico

Genética

Fragmentos de la matriz

Condrocito Sinoviocito Osteoblastos

Arthrose

Figura 2. Mecanismos iniciales de la artrosis.

el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondral contribuyen en la remodelación de la articulación (Figs. 1 y 2). ■ Reseña

sobre el cartílago

normal El cartílago (cf Cartílago normal, EMC, 14-003-A-10) está constituido por tres sectores: • las células: condrocitos que, en estado normal, apenas se dividen; • una matriz extracelular (MEC) compuesta por dos elementos fundamentales. Existe una red fibrilar de mallas apretadas, los colágenos de tipo II, que proporcionan la resistencia a las fuerzas de tensión y 2

compresión. Dentro de esta red están encerrados los agrecanos, constituidos por una parte central proteínica en la que se ensamblan azúcares (glucosaminoglucanos) muy hidrófilos [1, 2]. La estructura colágenoproteoglucano está sostenida por un alto número de moléculas que forman la sustancia intercolágena [3 ]. La matriz puede sufrir una desorganización considerable si estas proteínas son víctimas de un ataque enzimático; • un espacio pericelular que rodea al condrocito y regula las relaciones entre el sector celular y la matriz [4] . Los receptores transmembrana de la superficie de los condrocitos, entre ellos las integrinas, establecen un puente entre las células y los componentes de la matriz. Estos «mecanorreceptores» actúan como una correa de transmisión e influyen (a través de los mecanismos complejos de transducción de la señal) en el metabolismo, la supervivencia celular y la diferenciación fenotípica del condrocito [5 ] . Así, cualquier transformación del espacio pericelular, ya sea de índole física, química u otra, repercute sobre los enlaces entre las integrinas y la MEC, y produce nuevas señales de transducción [5]. Éste es un factor fundamental para comprender la modificación del comportamiento del condrocito en la artrosis.

“ Punto importante El metabolismo y el fenotipo del condrocito están condicionados por el medio que lo rodea. Aparato locomotor


empieza la artrosis y qué desencadena la enfermedad

.

¶ E – 14-018

■ Cuándo

■ Modificaciones

bioquímicas debidas a las modificaciones histológicas y macroscópicas del cartílago

Cuando se habla de inicio de la enfermedad artrósica, hay que definir qué se quiere expresar: comienzo de los síntomas, aparición de las modificaciones radiográficas (a menudo asintomáticas) o revelación de las lesiones anatómicas. Todo hace pensar que la enfermedad presenta una larga fase asintomática que precede a los dolores iniciales [4, 6]. Se desconoce qué desencadena el inicio de la enfermedad anatómica y el comienzo de los síntomas. En cambio, se sabe que existen algunos factores de riesgo relativos a la incidencia de la artrosis (cf EMC, 14-003-C-20). En el plano fisiopatológico, debe insistirse en el papel de la exigencia mecánica respecto al inicio de la enfermedad artrósica. Muchos estudios experimentales han revelado el efecto del factor mecánico sobre la viabilidad y el metabolismo del condrocito (ya sea a favor del anabolismo o bien del catabolismo, según las fuerzas de que se trate) [7] . Así, la aplicación de fuerzas demasiado intensas en explantes de cartílago articular lleva a la muerte celular por apoptosis y a la degradación de la matriz, lo cual podría constituir el lecho secundario de la artrosis [8] .

La evolución de la enfermedad artrósica se resume en la Figura 3. Suele equipararse a la evolución de la condrólisis, aunque no por ello debe olvidarse que la artrosis es una afección caracterizada por cambios del hueso subcondral y de la membrana sinovial. El estudio de los modelos experimentales de artrosis en el animal ha permitido que se comprendan mejor las modificaciones moleculares precoces de la artrosis. Las lesiones se iniciarían en el mismo cartílago. Algunos autores han formulado una teoría basada en el debilitamiento del hueso subcondral por microfracturas de fibras de colágeno del hueso, lo cual formaría el lecho de las alteraciones secundarias del cartílago. Es clásico (y pedagógico) dividir la evolución de la enfermedad en una fase inicial caracterizada por una tentativa (finalmente infructuosa) de reparación, seguida de una fase «de resorción». Los estudios moleculares demuestran que ambos procesos se superponen en el tiempo y el espacio, incluso en las fases tardías de la enfermedad.

Tentativa de reparación

“ Punto importante El estrés mecánico puede iniciar la liberación de citocinas y «activar» el condrocito.

■ Observación

anatomohistológica

.

El pinzamiento articular, la aparición de osteofitos y la esclerosis del hueso subcondral son los signos radiológicos cardinales de la enfermedad. Estos signos corresponden a la degradación del cartílago, la cual se acompaña de una especie de reacción de reparación aberrante en los bordes de la articulación (los osteofitos) y de una esclerosis ósea subcondral que «reaccionaría» ante las exigencias mecánicas anómalas. Desde el punto de vista histológico se distinguen varias fases [4] . • Fase 1: el cartílago pierde su aspecto liso y se edematiza, probablemente por infiltración acuosa, y empiezan a aparecer las primeras fisuras (equivalente de una condromalacia). • Fase 2: las fisuras superficiales se amplían en sentido tangencial respecto a la superficie. En torno a las fisuras se forman islotes de condrocitos proliferantes. • Fase 3: la prolongación de las fisuras cartilaginosas lleva al desprendimiento de colgajos de cartílago hacia la cavidad articular. • Fase 4: fase terminal de exposición del hueso subcondral. La inflamación de la membrana sinovial (de grado variable) ya se observa en las fases precoces y puede aumentar en las fases más tardías [9] . En paralelo con la condrólisis se desarrolla la esclerosis subcondral, y los osteofitos crecen en la periferia de las lesiones. Tras cortar el ligamento cruzado en el perro, los osteofitos y la esclerosis del hueso subcondral aparecen al cabo de un año [10]. Aparato locomotor

.

En una fase incipiente hay una hipertrofia cartilaginosa que se debería a la infiltración acuosa consecutiva al incremento de la síntesis de proteoglucanos hidrófilos; al mismo tiempo, aparecen las primeras «rupturas» de las fibras de colágeno. Los proteoglucanos se liberan de la tensión de la red de colágeno [4, 6]. La cantidad de proteoglucanos de las capas superficiales disminuirá pronto a causa de la aceleración del recambio de éstos, cuya síntesis, a pesar de estar inicialmente aumentada, es insuficiente para contrarrestar el incremento de su degradación [11]. En esta fase, todavía precoz, probablemente intervengan las citocinas proinflamatorias, que actuarían como elementos desencadenantes del proceso al liberar los factores de crecimiento, hasta entonces retenidos en la MEC, que regulan la reparación tisular y la aceleración del recambio de la MEC [12]. Todavía se desconocen los mecanismos que desencadenan la secreción de estos agentes, pero es probable el papel del factor mecánico.

Condrocitos

Condrocitos hipertróficos

Condrocitos apoptóticos

Fibrocondrocito Colágeno II, agrecano

Colágeno X, colágenos I y III

Metaloproteinasas Resistencia del cartílago Fase normal

Fase de reparación

Fase de resorción

Figura 3. Evolución de las síntesis y del fenotipo delcondrocito durante la evolución de la enfermedad artrósica.

3

E – 14-018 ¶


En esta fase precoz, el condrocito se divide y las células se agrupan en clones. El condrocito, hasta entonces limitado al cartílago adulto normal, sufre un proceso de maduración que lo hace evolucionar hacia una forma hipertrófica con intensa actividad anabólica respecto a los proteoglucanos, el colágeno de tipo II y algunos marcadores más específicos de la transformación del fenotipo: colágeno de tipo X, colágeno de tipo IIA, colágeno de tipo III y tenascina, con incremento de la metaloproteinasa 13 (MMP-13) [13]. En inmunohistoquímica es posible detectar igualmente colágenos de tipos I y III en la zona superficial, y colágeno de tipo IV alrededor de las células [10]. El aumento de la producción de colágeno de tipo II es más acentuado en las capas profundas y alrededor de las primeras fisuras [10]. Esta tentativa de reparación (que puede extenderse varios años) termina en fracaso. La producción de osteofitos también obedece al incremento local de la producción de factores de crecimiento osteógenos.

Cartílago

Matriz Cristales

IL1, MMP

Membrana sinovial Cartílago

Fase de resorción La destrucción de la MEC del cartílago es producto de la combinación de varios mecanismos [4, 11, 14, 15].

Figura 4. Círculo vicioso de la artrosis, mantenido por la inflamación de la membrana sinovial. IL: interleucina; MMP: metaloproteinasas.

“ Punto importante Causas de la destrucción del cartílago en la artrosis • Aumento del catabolismo debido a la liberación de mediadores proinflamatorios producidos por el propio condrocito (producción autocrina) y por la membrana sinovial (producción paracrina) • Disminución de la síntesis de los componentes normales de la MEC • Producción de componentes que normalmente están poco representados en la matriz normal y que fragilizan la MEC • Remodelación del hueso subcondral • Muerte de los condrocitos por apoptosis o necrosis • Acumulación en la MEC de microcristales que contribuyen a acelerar la condrólisis

Aumento del catabolismo La respuesta catabólica inadecuada se genera porque se transmiten señales anómalas hacia el condrocito que determinan la producción de mediadores proinflamatorios, citocinas, radicales libres y, sobre todo, enzimas responsables de la degradación de la MEC [12, 14]. Algunos elementos dejarían entrever que la destrucción pericelular de la red colágena sería un hecho precoz determinante en la progresión de la enfermedad artrósica. La degradación avanzada de la red de fibras colágenas corresponde al carácter irreversible de la enfermedad. La liberación de fragmentos de la matriz en la cavidad articular genera un proceso de sinovitis con liberación de citocinas y proteasas en el líquido articular, lo cual agrava la destrucción del cartílago, conformando el círculo vicioso de la artrosis [4, 6, 11] (Fig. 4). Degradación de los procesos de síntesis Además, el condrocito, por efecto de las citocinas proinflamatorias, sufre una degradación de los procesos de síntesis, en especial de los agrecanos [15]. Al factor catabólico se suma un defecto de síntesis (primero 4

IL1

IL1

Condrocito normal Necrosis

Apoptosis

Fibrocondrocito

Fibrosis

Mineralización de la matriz

Condrocito hipertrófico Vesículas de la matriz

Figura 5. Desdiferenciación del condrocito y muerte celular. IL: interleucina.

cualitativo y luego cuantitativo) que ayuda a disminuir las capacidades de resistencia mecánica del cartílago. Sin embargo, la expresión y la producción de colágeno de tipo II se mantienen estables mucho tiempo, incluso en fases avanzadas de la afección, y sólo se alteran en algunos clones celulares [10]. La producción de agrecano está globalmente disminuida en una fase avanzada [10].

Diferenciación fenotípica del condrocito El estado del condrocito evoluciona junto con las fases de la enfermedad (Figs. 3 y 5). Su maduración para convertirse en condrocito hipertrófico puede prolongarse hasta la muerte celular por apoptosis. En paralelo, algunos condrocitos se diferencian en fibrocondrocitos que sintetizan una matriz cicatrizal rica en fibronectina, tenascina y colágenos fibrilares de tipos I y III [15].

Fase final La fase terminal correspondería a un defecto anabólico más acentuado. La presencia en un mismo paciente de lesiones muy avanzadas de artrosis y zonas macroscópicamente sanas revela una expresión insuficiente del agrecano, un aumento de la expresión de la osteopontina (una proteína que interviene en la diferenciación Aparato locomotor


del condrocito) y un nivel variable de la expresión del colágeno de tipo II [16]. El condrocito muere por necrosis y/o aceleración de la apoptosis. En la última fase, en la periferia de las zonas expuestas del hueso subcondral, el cartílago es sustituido por un fibrocartílago con condrocitos desdiferenciados en fibroblastos.

“ Para

respuesta primaria agentes tales como fosfolípidos proinflamatorios, óxido nítrico (NO) y radicales libres y, en una respuesta secundaria, enzimas y citocinas [21]. Existe un bucle de amplificación y retrocontroles complejos a partir de los mediadores de la respuesta primaria en la activación de los genes diana. A pesar de la activación de sistemas de control de la inflamación, éstos son insuficientes para oponerse a la inflamación.

recordar

■ Agentes

La degradación de la matriz del cartílago obedece sobre todo a un aumento no controlado de la actividad enzimática [14] . El condrocito contiene las enzimas capaces de degradar todos los componentes presentes en la matriz (Cuadro I). La fuente de estas enzimas es en primer lugar el propio condrocito, pero la membrana sinovial (a partir de los sinoviocitos residentes y de las células del infiltrado inflamatorio) también puede secretarlas.

■ Evolución

topográfica de la enfermedad Localización de las primeras lesiones artrósicas La degradación de la MEC empezaría en las zonas superficiales, alrededor del condrocito en la matriz pericelular; el objetivo fundamental son las fibras colágenas pericelulares [17].

Extensión de la enfermedad

Variabilidad espaciotemporal de la evolución del proceso artrósico Las lesiones artrósicas presentarían una gran variabilidad espaciotemporal. Los condrocitos de las capas superficiales no se comportan como los de las capas profundas en términos de síntesis de las proteínas matriciales, de nivel de expresión de los receptores de membrana, y de respuesta a las citocinas y a los factores de crecimiento [18]. En una misma zona topográfica, el estado de la activación metabólica de los condrocitos puede variar, y está condicionado por el estado de la matriz adyacente y el nivel local de la expresión de las citocinas.

Variación temporal de la condrólisis La progresión de la enfermedad no es lineal y está sometida a los episodios de inflamación de la membrana sinovial. Se ha demostrado que la evolución a corto plazo (1 año) de la gonartrosis correlaciona con el grado macroscópico de la inflamación de la membrana sinovial [19]. ■ Desequilibrio

entre la síntesis y la degradación La progresión de la enfermedad depende de los múltiples desequilibrios entre los sistemas que degradan y los que protegen el cartílago a expensas de estos últimos: citocinas/factores de crecimiento, citocinas/ antagonistas de las citocinas, enzimas/inhibidores de enzimas y factores proapoptósicos/factores antiapoptósicos [ 14 , 2 0 ]. El condrocito «activado» libera en una Aparato locomotor

de la degradación

Enzimas

El desarrollo de la enfermedad depende de un desequilibrio entre los factores que regulan la destrucción y los que regulan la reconstrucción.

Muchos argumentos están a favor de una extensión en «capa» a partir de una lesión focal. El cartílago adyacente a las lesiones focales artrósicas no es normal: hay una aceleración del recambio de los colágenos, con un aumento de la expresión de las colagenasas y varios genes de síntesis [17].

¶ E – 14-018

.

Dos familias de enzimas proteolíticas tienen una función preponderante en la degradación de la matriz extracelular • Las metaloproteasas matriciales (MMP) agrupan a las colagenasas, las proteoglucanasas o estromelisinas y las gelatinasas. Aunque estas enzimas se liberan en la MEC en su forma inactiva, hay distintos sistemas de activación extracelular por los radicales libres, las serinas proteasas (sobre todo la plasmina) y, entre ellas, las MMP [4] . Esto explica por qué la activación de una enzima puede causar, en bucle, la activación de otras MMP. La MMP-3 (estromelisina) es la enzima principal de la degradación de los proteoglucanos (junto a las MMP10 y 11) [22]. Ratones que desarrollan una artrosis de forma espontánea, en los que se extinguió el gen de la MMP-3, cuando envejecen tienen lesiones menos graves que las de sus homólogos salvajes [23]. Sin embargo, esta enzima puede degradar también otros elementos de la MEC: la proteína de unión (link protein), los colágenos menores, la parte N-terminal de los colágenos y la fibronectina. La sola acción de la MMP-3, al atacar el enlace entre el colágeno de tipo II y el colágeno de tipo IX, puede provocar una gran desorganización de la matriz cartilaginosa [24]. Las proteoglucanasas de tipo MMP cortan la zona globular G1-G2 (entre los aminoácidos Asp341-Phe342) del agrecano que se une a la molécula de ácido hialurónico [21]. La colagenasa principal del cartílago es la colagenasa-3 (MMP-13); tiene una gran afinidad por el colágeno de tipo II y su acción respecto a otras colagenasas (MMP-1 y MMP-8) es predominante [25]. En este sentido, la sobreexpresión del gen de la MMP13 en el ratón se acompaña del desarrollo de lesiones artrósicas [26]. La MMP-9 es una gelatinasa muy activa en el proceso de remodelación de la MEC en la artrosis [14]. Cuadro I. Distribución de las enzimas proteolíticas y su pH de acción. Intracelular

De membrana

Cisteína proteasas MT-MMP (catepsinas) Aspartato proteasas

pH ácido

pH intermedio

Extracelular

MMP, agrecanasas Serinas proteasas (plasmina, elastasa, activadores del plasminógeno) pH neutro

MMP: metaloproteinasas de membrana. 5

E – 14-018 ¶


• Las agrecanasas o lisinas de la familia ADAM están implicadas en la degradación de los proteoglucanos. Estas enzimas son activadas dentro de la célula y tienen un patrón de inhibición distinto al de las metaloproteasas (inhibidas por el inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP-3). Su sitio de corte en la región G1-G2 se localiza entre los aminoácidos Glu373 y Ala374 [27]. La función respectiva de las agrecanasas 1 y 2 se estudió en modelos murinos knock out para uno de los genes de las agrecanasas. Así se demostró que ADAMTS-5 cumplía una función importante en la degradación del cartílago murino adulto en artrosis o artritis experimentales; sería la principal agrecanasa activada por la IL1b [28]. Junto a estas dos familias, las serinas proteasas (plasmina, activadores del plasminógeno y elastasa) y las enzimas lisosómicas cumplen una función clave en la degradación intra y pericelular.

Regulación de las metaloproteasas de matriz Inhibidores de las metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP

En estado normal, estas enzimas son autorreguladas, incluso cuando están activadas, por sus inhibidores naturales, los TIMP, presentes en exceso en el cartílago normal. Hay cuatro tipos de TIMP: TIMP-1, 2, 3 y 4. El TIMP forma un complejo equimolar con las MMP (formas activadas y proactivas). Los TIMP tienen cierta especificidad: el TIMP-2 bloquea con preferencia la MT1MP, el TIMP-1 bloquea las MMP principales y el TIMP3 se fija a la agrecanasa [29]. En la artrosis, aunque la producción de los TIMP está aumentada, es insuficiente para bloquear la actividad enzimática [14]. Control de la activación de las proenzimas

Se ha mencionado que podía haber un bucle de autoactivación de una enzima por otra enzima: por ejemplo, la MMP-3 (estromelisina) puede activar las proenzimas de las MMP-1, 8 y 13 [30].

Objetivo inicial de estas enzimas proteolíticas Dos estudios parecen indicar que los colágenos, en especial aquellos que están alrededor de las células, son un objetivo precoz del ataque enzimático [31]. La proteólisis de los proteoglucanos podría favorecer la desnaturalización de los colágenos o, en otros términos, los agrecanos intactos podrían proteger a los colágenos de la proteólisis [32].

Enzimas glucolíticas A semejanza de las MMP, hay un aumento de la producción autocrina de enzimas glucolíticas (glucosidasas), en especial de hexoaminidasas secretadas en el compartimento extracelular y presentes en el líquido sinovial. Estas enzimas también son reguladas por las citocinas proinflamatorias y, entre éstas, por la IL1 que interviene en su secreción [33]. La actividad hialuronidasa es básicamente lisosómica o producto de la toxicidad de los radicales libres.

in vivo, la inyección intraarticular de IL1b produce la degradación de los proteoglucanos y, por último, su inhibición disminuye la evolución de las lesiones artrósicas in vivo en el animal [34]. Sin embargo, en dosis bajas, la IL1 es proanabólica, lo que explica los resultados paradójicos de su inhibición in vivo [35].

Función de las citocinas en el control enzimático La expresión de los llamados genes inducibles (no expresados en estado normal), como los de las enzimas, depende de citocinas proinflamatorias, sobre todo de la IL1b y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral a (TNFa). En términos de actividad catabólica, el TNFa es 100-1.000 veces menos potente que la IL1b, pero puede ejercer una poderosa acción sinérgica con ésta. Estas citocinas aumentan las síntesis de otras citocinas (IL6, IL17, IL8) y del factor inhibidor de la leucemia (LIF) en un sistema complejo [13]. Un paradigma reciente revela que la acción de la IL1 se produce en concordancia con otras citocinas, en especial con el TNFa, la IL6/ IL6R y la oncostatina M con el fin de amplificar la degradación de la MEC [36]. La acción de la IL1b puede añadirse a la de la sobrecarga mecánica, a la acción perjudicial de los microcristales o a la de los fragmentos de fibronectina [34].

Inhibición de las síntesis El segundo papel fundamental de las citocinas es poder bloquear (incluso en dosis muy bajas) la síntesis de los componentes principales de la matriz (prostaglandinas [PG] y colágeno de tipo II) y contrarrestar la acción de algunos factores de crecimiento [37]. La mayoría de estas citocinas actúa tras la fijación a un receptor específico, desencadenando el reclutamiento de complejos de proteínas de submembrana activadoras de una cinasa: el factor transformador de crecimiento b (TGFb) activador de cinasa (TAK-1), localizado en el cruce de las dos grandes vías de señalización: la vía de las cinasas de proteína activadas por mitógenos (MAP cinasas) que comprende p38, ERK y JNK, y la vía del NF-jb [38]. Estos factores de transcripción pueden activar otros factores de transcripción que se unen a zonas diana del promotor de los genes inducibles. Otras acciones de la IL1β Sometido a la activación celular de la IL1b, el condrocito también produce NO y fosfolípidos proinflamatorios, en esquemas de regulación extremadamente complejos que sólo se conocen parcialmente (el NO inhibiría la producción de PGE2) [39]. Al principio de la enfermedad el NO puede ejercer un efecto protector, pero este efecto se vuelve perjudicial según las dosis producidas y el estado de activación de la célula. El NO puede asociarse a los radicales libres producidos por efecto de diversos estímulos, lo que conduce a la nitrosilación de muchas proteínas, a la lipidoperoxidación de los fosfolípidos de membrana y a una degradación del ácido desoxirribonucleico (ADN): todo esto lleva a la muerte de la célula [40]. El NO también contribuye a disminuir la resistencia a los efectos favorables de algunos factores de crecimiento como, por ejemplo, el factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) [40].

Función de las citocinas, en especial de la IL1b Función clave de la IL1β La IL1b es la citocina clave en la artrosis: se expresa en el cartílago artrósico, el condrocito expresa los receptores funcionales de la IL1b, su acción in vitro reproduce las modificaciones bioquímicas comprobadas 6

“ Punto importante La degradación de la matriz depende de dos citocinas principales: la IL1b y el TNFa. Aparato locomotor


Desdiferenciación del condrocito y muerte celular La activación por la IL1 produce mensajes de interrupción de las síntesis y, en último término, la muerte celular [4] (Fig. 5). La desdiferenciación inicial del condrocito en condrocito proliferativo lleva a la apoptosis [4, 11], un proceso complejo que implica la participación del NO, algunos ligandos proapoptósicos y los radicales libres [41]. La muerte acelerada de los condrocitos contribuye en la alteración cuantitativa de las síntesis de los componentes de la matriz.

“ Punto importante • La apoptosis es un proceso capital de la artrosis.

Autodestrucción de la matriz La degradación de algunos componentes de la matriz, como la fibronectina, produce fragmentos que pueden inducir la expresión de los genes de citocinas y, a continuación, la producción de enzimas [42]. Esto forma otro bucle perjudicial que mantiene la degradación del cartílago.

“ Punto importante Algunos fragmen tos procedent es de la degradación de componentes de la matriz (fibronectina) contribuyen a estimular la expresión de los genes proinflamatorios. .

■ Sistemas

contrainflamatorios

El condrocito y las células de la membrana sinovial producen citocinas antiinflamatorias (IL4, IL6, IL10, IL13) con el propósito de limitar la secreción de proteasas y contrarrestar los efectos de las citocinas proinflamatorias [43]. Sin embargo, su acción suele ser ambigua; en especial, la de la IL6 asociada a su receptor es catabólica. En paralelo, se activan sistemas de represión relativos a la expresión de los genes inducibles: es el caso de los glucocorticoides y los estrógenos, que actúan por intermediación de los receptores nucleares activados (probablemente los estrógenos regulen las MMP a nivel postranscripcional) [44] . Una familia de receptores nucleares (receptores activados por los proliferadores de peroxisomas [PPARS a, b, c]) que tienen como ligandos naturales los ácidos grasos poliinsaturados y algunos eicosanoides como la 15-desoxi-delta-12,14-PG (PGJ2) (derivada de la PGD 2 ), son potentes represores del promotor de algunas MMP, pero también del gen de la IL1, la ciclooxigenasa 2 y la NO sintasa [45]. ■ Tentativa

de reparación

En la artrosis, sobre todo en las fases iniciales, existe una tentativa de reparación [46]. Varias observaciones apoyan esta hipótesis. Esta respuesta anabólica es producto de la activación del condrocito por factores de crecimiento retenidos en la matriz (protegidos de la proteólisis por su enlace con las proteínas de la matriz, en especial los heparán Aparato locomotor

¶ E – 14-018

“ Para recordar Pruebas de la tentativa de reparación • proliferación de los condrocitos alrededor de las lesiones • acumulación de proteoglucanos alrededor de las células • expresión in situ, en el cartílago, de factores anabólicos de crecimiento

sulfatos y otros proteoglucanos, como es el caso de la unión decorina- TGFb) [12]. Durante todo el proceso artrósico e, incluso, en las fases avanzadas de la enfermedad, existe una sobreexpresión y una producción abundante de factores de crecimiento [47]. Algunos factores son ante todo mitógenos para el condrocito: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y TGFb, éste sólo mitógeno para las células en fase S [47]. La susceptibilidad respecto a estos factores de crecimiento varía según la edad del paciente; in vitro, el TGFb es el mitógeno más potente en cartílagos de pacientes de edad avanzada [46, 47]. Otros factores son anabólicos para el condrocito: IGF-I y TGFb. Entre los factores de crecimiento, el IGF-I y sobre todo el TGFb desempeñarían una acción considerable. En este sentido, IGF-I está presente y se expresa con mayor abundancia en un cartílago artrósico que en uno sano [48, 49]. El IGF-I puede mantener in vitro el fenotipo del condrocito, estimular intensamente las síntesis de los proteoglucanos y del colágeno de tipo II, y bloquear los efectos perjudiciales inducidos por la IL1 sobre la degradación de los proteoglucanos [50]. En la superfamilia de los TGF están incluidos los TGF b y las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), algunas de las cuales se han denominado proteínas morfogenéticas derivadas de cartílago (CMDP) [51]. El condrocito expresa las tres isoformas de la molécula TGF1b, TGF2b y TGF3b; los condrocitos de la superficie, en especial, expresan los receptores de membrana indispensables para su acción [52]. El TGFb estimula la producción de proteoglucanos de bajo peso molecular, la producción de colágenos, de fibronectinas y de pequeños proteoglucanos: decorina y biglucanos a partir de condrocitos [53].

Acción paradójica del TGF b Además, el TGFb ilustra perfectamente el carácter complejo y paradójico de la acción de algunos factores de crecimiento. Por una parte, puede aumentar o disminuir la expresión y la actividad de algunas MMP producidas por los condrocitos articulares (aumenta la MMP9 y reduce la MMP-2) [54]. La acción del TGFb varía según el estado de activación de la célula. Por otra parte, en los modelos experimentales de artrosis en el animal, la inyección de dosis elevadas de TGF b1 o la exposición prolongada a este factor, producen una depleción de PG, una sinovitis y el desarrollo de osteofitos [55]. Las BMP también serían indispensables para la homeostasia del cartílago adulto [56]. En la familia de las BMP, la BMP-2, la BMP-4 y la BMP-7 (también llamada OP-1) estimulan no sólo la producción de PG, sino también la de hialuronano y colágeno de tipo II [57]. Una nueva familia de factores de crecimiento, los WNt, cumple una función principal en la diferenciación del condrocito en un condrocito hipertrófico; el aumento de su expresión podría conducir a la degradación de la matriz [58]. Sin embargo, esta tentativa de reparación fracasa (cf recuadro) [46]. 7

E – 14-018 ¶


“ Para

vista clínico por dolores y derrame. Con frecuencia (el 70-80%) se detecta mediante resonancia magnética y es responsable de una elevación de la proteína C reactiva (CRP) ultrasensible [9] . El líquido sinovial de la artrosis tiene un número elevado de células mononucleares, en especial macrófagos y células T [62]. En la membrana sinovial se localiza un infiltrado de células inflamatorias, y la sinovitis puede adoptar el aspecto de un pannus sinovial [63]. La sinovitis se acompaña de neoangiogénesis como consecuencia de la producción de factores angiogénicos (sobre todo el VEGF) por los macrófagos y los mastocitos, y de la estimulación por la hipoxia a través de la expresión del factor HIF-1 [9] . Los productos de degradación de la matriz cartilaginosa y/o los microcristales y/o las citocinas y/o el TGFb podrían actuar como una «espina irritativa» respecto a la membrana sinovial, y ser responsables de la sinovitis [9] (Fig. 4). Sin embargo, la intensidad de la sinovitis y de la angiogénesis varía mucho de un paciente a otro. La sinovitis también tiene una variabilidad topográfica [9] , y se observa cualquiera que sea el grado de lesión radiográfica.

recordar

Fracaso de la reparación del cartílago en la artrosis: causas múltiples • Síntesis de una matriz inconsistente por la influencia nefasta de los mediadores proinflamatorios, en especial la síntesis de colágenos de tipos I y III que no tienen las propiedades biomecánicas del colágeno de tipo II. • Acumulación de algunas proteínas, como la fibronectina, que conduce a la desdiferenciación del condrocito. • Respuesta insuficiente del condrocito a los factores de crecimiento. • Menor biodisponibilidad de los factores de crecimiento.

■ Modificación

de la calidad de la matriz extracelular en la artrosis

Argumentos a favor de la acción directa de la inflamación sinovial en la degradación del cartílago

Además de la acumulación de colágenos inhabituales, de fibronectina y de tenascina, dos procesos contribuyen a la remodelación de la matriz.

Glucación no enzimática (GNE) Este mecanismo corresponde a una forma de glucosilación aberrante de las proteínas. La formación de un enlace aberrante entre proteínas y glúcidos es extremadamente compleja y produce complejos que modifican la naturaleza de la MEC del cartílago, en especial respecto a su rigidez. Los productos de esta GNE actúan sobre receptores celulares denominados Rage y disminuyen las síntesis del condrocito. La GNE es un factor de resistencia a la degradación enzimática y limita el recambio de la MEC [59].

Mineralización de la matriz El proceso de mineralización de la matriz extracelular evoluciona de forma paralela al de la artrosis. La formación de microcristales es un proceso complejo que consiste, sobre todo, en la liberación de vesículas apoptósicas a partir de condrocitos hipertróficos o apoptósicos, lo cual termina en la formación de microcristales fosfocálcicos básicos o de pirofosfato de calcio en función de la fase evolutiva de la enfermedad (Fig. 5). Los microcristales pueden agravar la degradación de la matriz al activar los sinoviocitos y los condrocitos [60]. ■ Producción

de osteofitos

La formación de osteofitos en la artrosis suele considerarse un proceso de reparación aberrante en los márgenes de la articulación [61]. Se trata de un proceso que reproduce el de la osificación endocondral y que sobreviene en la unión entre la sinovial, el cartílago y el hueso [61]. El TGFb desempeña sin duda un papel principal (más importante que el de las BMP) en la iniciación de los osteofitos, puesto que la inyección intraarticular de TGFb se acompaña de la producción de osteofitos [61]. ■ Papel

de la sinovitis

En la artrosis se observa cierto grado de sinovitis, que puede exacerbarse durante las llamadas crisis «congestivas» de la enfermedad y se manifiesta desde el punto de 8

.

La intensidad del infiltrado de células CD4 + y CD68+, y la expresión de algunos marcadores de la inflamación en la membrana sinovial artrósica (VEGF, NF- jB, TNFa, IL1b, Cox 2) revelada por método inmunohistoquímico, son más acentuadas en las artrosis precoces que en las avanzadas, lo que indicaría la acción precoz de la sinovitis en el comienzo de las lesiones del cartílago [63]. La inflamación sinovial se expresa por la producción de citocinas proinflamatorias y proteasas, las cuales, liberadas en el líquido sinovial, contribuirán a la degradación del cartílago y, a continuación, a establecer un círculo vicioso entre el cartílago ya alterado y la membrana sinovial. Entre las células que infiltran la membrana sinovial, se ha demostrado en estudios recientes la acción principal de los macrófagos en la producción enzimática, en especial de la MMP-3, ya sea mediante una producción autocrina o a partir de los sinoviocitos residentes (por la producción de citocinas) [23]. Algunos autores señalan incluso el papel de un componente disinmunitario (sin medida común con el de los reumatismos inflamatorios), con reacción autoinmunitaria respecto a los antígenos liberados por la condrólisis, lo que podría contribuir a perennizar la inflamación sinovial [64].

Papel de la sinovitis en la génesis del dolor Es probable que la inflamación sinovial intervenga en los fenómenos dolorosos por la liberación de PGE y de otros mediadores como la bradicinina, la histamina y la 5HT, que sensibilizan los nociceptores de las fibras amielínicas de tipo C [9 ] . Las citocinas y las PGE 2 también cumplen una función en la transmisión central del dolor [9] . La estimulación antidrómica libera algunos neurotransmisores, como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que contribuyen a la neoangiogénesis sinovial y a la producción local de MMP [9] . ■ Modificaciones

del hueso

subcondral Esclerosis del hueso subcondral Las modificaciones del hueso subcondral consisten en una esclerosis ósea a la altura de la condrólisis, bien Aparato locomotor


.

visible en la radiografía. El problema relativo a si estas modificaciones son la causa o la consecuencia del proceso artrósico es motivo de controversia. Radin fue el primero en sugerir que la iniciación de la fibrilación del cartílago es consecuencia de «endurecimientos» localizados del hueso subcondral por densificación [65]. La microestructura ósea subcondral y la densidad ósea determinada por DXA (absorciometría dual de rayos X) han confirmado las modificaciones del hueso subcondral artrósico: aumento de la densidad ósea y menor resistencia, incremento del volumen osteoide y escasa mineralización como indicio de un recambio óseo acelerado [4] . En algunos modelos experimentales de artrosis en el animal, el aumento de la densidad del hueso subcondral precede a las primeras lesiones condrales [66]. En la artrosis se producen cambios del fenotipo de los osteoblastos. Los osteoblastos de las articulaciones artrósicas, comparados con sus homólogos normales, secretan más factores de crecimiento de tipo TGFb y IGF-I, activador del plasminógeno (uPA), IL6 y PGE2, sin que aumente el inhibidor del plasminógeno ni la producción de los IGF ligados a proteínas (IGFBP) [67, 68]. El desequilibrio entre el activador del plasminógeno y su inhibidor podría favorecer la hidrólisis de los IGFBP y, por tanto, liberar más IGF-I activa que podría actuar de forma autocrina y paracrina en el incremento de la formación ósea [68]. Los factores de crecimiento podrían ser entonces responsables de la osteosclerosis, en especial el IGF-I, pero también el IGF-II, que tiene un papel preponderante en el metabolismo óseo. Los osteoblastos artrósicos producen más TGF b , pero la producción de IL1 no se incrementa [68].

Condrocito hipertrófico

Condrocito

Cartílago IL1 IL6 OSM

TGFβ IL6 IGF-I Hueso subcondral

■ Conclusión

El desarrollo de la artrosis es producto de una suma de desequilibrios entre el anabolismo y el catabolismo a favor del último (Fig. 7). La mejor comprensión de la enfermedad artrósica abre perspectivas terapéuticas de dos órdenes: ya sea mediante la inhibición de los agentes de la degradación del cartílago (por inhibición de las citocinas o de las enzimas) o bien por la estimulación de los agentes de la reparación (con factores de crecimiento o con condrocitos). Aparato locomotor

Osteoblasto artrósico

Osteoblasto normal

Figura 6. Interrelación entre el hueso subcondral y el cartílago en la artrosis. IL: interleucina; TGFb: factor transformador de crecimiento b ; IGF: factor de crecimiento parecido a la insulina; OSM: oncostatina M.

IL1α o β TNFα IL18 LIF

IL6 IL8

Síntesis de la matriz

OSM

IGF-I

Degradación del cartílago

TGFβ BMP IL1ra

PGE2

TNF-R IL4

Participación del hueso subcondral en la condrólisis Los medios de cultivo de osteoblastos artrósicos pueden aumentar la liberación de glucosaminoglucanos a partir de explantes de cartílago, disminuir la producción de agrecano y aumentar la producción de algunas proteasas (MMP-3 y MMP-13), mientras que los osteoblastos de los cartílagos normales no tendrían este efecto [69] . Estudios recientes han revelado que los osteoblastos artrósicos influyen también en el fenotipo de los condrocitos, favoreciendo la producción de un factor inhibidor de la proliferación (OSF-1 o pleiotropina) al disminuir la expresión de Sox 9 (que previene la desdiferenciación) y de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) (que normalmente inhibe la diferenciación del condrocito en condrocito hipertrófico ) [70]. Debido a que se producen a la vez microlesiones ( microcracks) en la matriz, una ruptura de la línea de demarcación entre la capa calcificada del cartílago y el hueso subcondral, y una neovascularización de las capas profundas del cartílago, se infiere la posibilidad de contacto y de interrelación entre el hueso y el cartílago (Fig. 6). El dolor podría resultar de esta lesión ósea subcondral debido a la inervación del hueso y a la presencia de edema local.

¶ E – 14-018

IL10 IL13

Figura 7. Equilibrio entre citocinas y factores de crecimiento en la artrosis. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteína morfogenética ósea; LIF: factor inhibidor de la leucemia; OSM: oncostatina M.

.

■ Bibliografía [1]

Chevalier X. Physiopathogenesis of osteoarthritis. The normal cartilage. Presse Med 1998; 27:75-80. [2] Sandy JD. Extracellular metabolism of aggrecan. In: Kuettner K, Schleyerbach R, Peyron JG, Hascall VC, editors. Articular cartilage and osteoarthritis . New York: Raven Press; 1992. p. 21-33. [3] Heinegard D, Oldberg A. Structure and biology of cartilage and bone matrix noncollagenous macromolecules. FASEB J 1989; 3:2042-54. [4] Chevalier X. Physiopathogenesis of osteoarthritis.The osteoarthritic cartilage. Presse Med 1998; 27:81-7. [5] Loeser RF. Chondrocyte integrin expression and function. Biorheology 2000; 37:109-16. [6] Berenbaum F. Anatomopathologie et pathogénie de l’arthrose. Rev Rhum Mal Osteoartic 2000; 67(suppl3): 119-25. [7] Urban JP. Role of mechanical constraints in the maintenance and degradation of articular cartilage. Rev Prat 2000; 50(suppl16):9-12. [8] D’Lima DD, Hashimoto S, Chen PC, Colwell Jr. CW, Lotz MK. Human chondrocyte apoptosis in response to mechanical injury. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9:712-9. [9] Bonnet CS, Walsh A. Osteoarthritis, angiogenesis and inflammation. Rheumatol 2005; 44:7-16. [10] Lorenz H, Richter W. Osteoarthritis: cellular and molecular changes in degenerating cartilage. ProgHistochem Cytochem 2006; 40:135-63.

9

E – 14-018 ¶


[11] Hamerman DS. The biology of osteoarthritis. N Engl J Med 1989; 320:1322-30. [12] GoldringSR, GoldringMB. Theroleof cytokines in cartilage matrix degeneration in osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res 2004; 427(suppl):S27-S36. [13] Henrotin Y, Sanchez C, Balligand M. Pharmaceutical and neutraceutical management of canine osteoarthritis: present and future perspectives. Vet J 2005; 170:113-23. [14] Dean DD, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Howell DS, Woessner Jr. JF. Evidence for metalloprotease and metalloprotease inhibitors imbalance in human osteoarthritic cartilage. J Clin Invest 1989; 84:678-85. [15] Aigner T, Vornehm SI, Zeiler G, Dudhia J, von den Mark K, Bayllis MT. Suppression of cartilage matrix gene expression in upper zone chondrocytes of osteoarthritic cartilage. Arthritis Rheum 1997; 40:562-9. [16] Yagi R, Mc Burney D, Laverty D, Weiner S, Horton WE. Intrajoint comparisons of gene expression patterns in human osteoarthritis suggest a change in chondrocyte phenotype. J Orthop Res 2005; 23:1128-38. [17] Wu W, Billinghurst C, Pidoux I, Antoniou J, Zukor D, Tanzer M, et al. Sites of collagenases cleavage and denaturation of type II collagen in aging and osteoarthritic articular cartilage and their relationship to the distribution of matrix metalloproteinase 1 and matrix metalloproteinase 13. Arthritis Rheum 2002; 46:2087-94. [18] Lafeber FP, von Roy HL, Van den Kraan PM, Van den Berg WB, Biljsman WJ. TGF b predominantly stimulates phenotypically changedchondrocytes in osteoarthritichuman cartilage. J Rheumatol 1997; 24:536-42. [19] Ayral X, Pickering EH, Woodworth TG, MacKillop N, Dougados M. Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis - results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 361-7. [20] Martel-Pelletier J, Zarafullah M, Komada S, Pelletier JP. In vitro effects of interleukin1 on the synthesis of metalloproteases, TIMP, plasminogen activators and inhibitors in human articular cartilage. J Rheumatol 1991; 18(suppl27):80-4. [21] CatersonB, FlanneryCR, HughesCE, Litte CB.Mechanisms involved in cartilage proteoglycan catabolism. Matrix Biol 2000; 19:333-44. [22] Stove J, Gerlach C, Huch K, Gunt KP, Brenner R, Puhl W, et al. Gene expression of stromelysin in osteoarthritic cartilage. Pathobiology 2001; 69:333-8. [23] Blom AB, Van Lent PL, Libretgs S, Holthuysen AE, Van der Kraan PM,Van Rooijen N, et al. Crucial role of macrophages in matrix metalloproteinase-mediated cartilage destruction during experimental osteoarthritis. Arthritis Rheum 2007;56: 147-57. [24] EyreDR, WuJJ, Woods PE,WeisMA. Thecartilage collagens and joint degeneration. Br J Rheumatol 1991; 30(suppl1): 10-5. [25] Reboul P, Pelletier JP, Tardif G, Cloutier JM, MartelPelletier J. The new collagenase, collagenase 3, is expressed and synthesized by human chondrocytes but not by synoviocytes. A role in osteoarthritis. J Clin Invest 1996; 97: 2011-9. [26] Neuhold LA, Killar L, Zhao W, Sung ML, Warner L, Kulik J, et al. Post natal expression in hyaline cartilage of constitutively active human collagenase–3 (MMP-13) induces osteoarthritis in mice. J Clin Invest 2001; 107:35-44. [27] Tortorella MD, Malfait AM, Deccio C, Arner E. The role of ADAM-TS4 (aggrecanase 1) and ADAM-TS5 (aggreacanases 2) in a model of cartilage degradation. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9:539-52. [28] Glasson SS, Askew R, Sheppard B, Carito B, Blanchet T, Ma HL, et al. Deletion of active ADAMTS 5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis. Nature 2005; 434:644-8. [29] Gomez DE, Alonso DF, Yoshkjii H, Thorgeirsson UP. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation, and biological functions. Eur J Cell Biol 1997; 74:111-22.

10

[30] Knauper V, Whilemm SM, Seperack PK, deClerck YA, Langley KE, Osthues A, et al. Direct activation of human neutrophil procollagenase by recombinant stromelysin. Biochem J 1993; 295:581-6. [31] Poole AR, Nelson F, Dahlberg L, Tchetina E, Kobayashi M, Yasuda T, et al. Proteolysis of the collagen fibrils in osteoarthritis. Biochem Soc Symp 2003; 70:115-23. [32] Pratta MA, Yao W, Decicco C, Tortorella M, Liu RQ, CopelandRA, et al.Aggrecanprotects cartilagecollagen from proteolytic cleavage. J Biol Chem 2003; 278:45539-45. [33] Shikhman AR, Brinson DC, Lotz M. Profile of glycosaminoglycan-degrading glycosidases and glycoside sulfatases secreted by human articular chondrocytes in homeostasis and inflammation. Arthritis Rheum 2000; 43: 1307-14. [34] Chevalier X. Upregulation of enzymatic activity by interleukin-1 in osteoarthritis. Biomed Pharmacother 1997; 51:58-62. [35] Clements KM,Price JS, ChambersMG, ViscoDM, PooleAR, Mason RM. Gene deletion of either interleukin-1 b, interleukin-1b converting enzyme, inducible nitric oxide synthase, or stromelysin 1 accelerates the development of knee osteoarthritis in mice after surgical transection of the medial collateral ligament and partial medial menisectomy. Arthritis Rheum 2003; 48:3352-63. [36] Milner JM, Elliott SF, Cawston TE. Activation of procollagenases is a key control point in cartilage collagen degradation: interaction of serine and metalloproteinase pathways. Arthritis Rheum 2001; 44:2084-96. [37] Goldring MB, Birkead J, Kimura T, Krane SM. Interleukin-1 suppresses expression of cartilage specific types II and IX collagens and increases types I and III collagens in human chondrocytes. J Clin Invest 1988; 82:2026-37. [38] Firestein GS, Manning AM. Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease. Arthritis Rheum 1999; 42:609-21. [39] Abramson SB. Inflammation in osteoarthritis. J Rheumatol 2004; 70:70-6 [suppl]. [40] Henrontin ME, Bruckner P, Pujol JP. The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of cartilage. Osteoarthritis Cartilage 2003; 11:747-55. [41] Blanco FJ, Ochs RL, Schwarz H, Lotz M. Chondrocyte apoptosis induced by nitric oxide. Am J Pathol 1995; 146: 75-85. [42] Yasuda T, Poole AR. A fibronectin fragment induces type II collagen degradation by collagenase through an interleukin1-mediated pathway. Arthritis Rheum 2002; 46:138-48. [43] Martel-Pelletier J, Alaaeddine N, Pelletier JP. Cytokines and their role in the pathophysiology of osteoarthritis. Front Biosci 1999; 4:694-703. [44] Richette P, Dumontier MF, Tahiri K, Widerak M, Torre A, Benalloula F, et al. Oestrogens inhibit interleukin 1betamediated nitric oxide synthase expression in articular chondrocytes through nuclear factor-kappa B impairment. Ann Rheum Dis 2007; 66:345-50. [45] Fahmi H, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. PPAR gamma ligands as modulators of inflammatory and catabolic responses in arthritis. An overview. J Rheumatol 2002; 133: 635-46. [46] Chevalier X. Réparation du cartilage dans l’arthrose: quelles voies thérapeutiques d’avenir? Lettre Rhumatol 1999; 250: 42-6. [47] Luyten FP, Reddi AH.Articular cartilagerepair: potentialrole of growth and differentiation factors. In: Adolphe M, editor. Biological regulation of the chondrocyte . Boca Raton: CRC Press; 1992. p. 227-35. [48] MiddletonJ, TylerLA. Upregulation of insulin-growth factor I gene expression in the lesions of osteoarthritic human articular cartilage. Ann Rheum Dis 1992; 51:440-7. [49] Dore S, Pelletier JP, Di-Battista JA, Tardif G, Brazeau P, Martel-Pelletier JM. Human osteoarthritic chondrocytes possess an increased number of insulin-like growth factor 1 binding sites but are unresponsive to its stimulation. Possible role of IGF-I binding proteins. Arthritis Rheum 1994; 37: 253-63. Aparato locomotor


[50] Tyler JA. IGF-I can decrease degradation and promote synthesis of proteoglycan in cartilage cells exposed to cytokines. Biochem J 1989; 260:543-8. [51] Erlacher L, Ng CK,UllrichR, Krieger S, LuytenFP. Presence of cartilage derived morphogenetic proteins in articular cartilage andenhancementof matrix in vitro. Arthritis Rheum 1998; 41:263-73. [52] Pujol JP, Galera P, Vivien D, Redini F, Boumediene K. Physiopathologie du cartilage arthrosique. Rev Prat 1996; 46(suppl19):S8-S10. [53] Van der Kraan PM. Glansbeek Hl, Vitters El, Van den Berg WB. Early elevationof transforminggrowthfactor- b, decorin andbiglycan mRNAlevels during cartilage matrix restoration after mild proteoglycan depletion. J Rheumatol 1997; 24: 543-52. [54] Thompson CC, Clegg PD, Carter SD. Differential regulation of gelatinases by transformingfactor beta-1 in normal equine chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9:325-31. [55] Van Beuningen HM, Glansbeek HL, Van den Kraan PM, Van den Berg WB. Osteoarthritis-like changes in the murine knee joint resulting from intraarticular transforming growth factor beta injections. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8:25-33. [56] Rountree RB, Schoor M, Chen H, Marks ME, Harley V, Mishina Y, et al. BMP receptor signaling is required for post natal maintenance of articular cartilage. PLoS Biol 2004; 2: e355. [57] Nishida Y, Knudson CB, Kuetner K, Knudson W. Osteogenic protein–1 promotes the synthesis and retention of extracellular matrix within bovine articular cartilage and chondrocytes cultures. Osteoarthritis Cartilage 2000; 8: 127-36. [58] Church V, Nohno T, Linker C, Marcelle C, Francis-West P. Wnt regulation of chondrocyte differentiation. J Cell Sci 2002; 115(Pt24):4809-18. [59] De Groot J, Verzijl N, Wenting-Van Wijk MJ, Bank RA, Labefer FP, Bijlsma JW, et al. Age-related decrease in susceptibility of human articular cartilage matrix metalloproteinase-mediated degradation. Arthritis Rheum 2001; 44:2562-71. [60] Chevalier X. Microcristaux et arthrose. J Bone Spine 2007; 74:173-6.

¶ E – 14-018

[61] Van derKraanPM, Van denBergWB. Osteophytes:relevance and biology. Osteoarthritis Cartilage 2007;15:237-44. [62] NakamuraH, Ysohino S, Kato T, Tsuruha J, Nishioa K. T-cell mediated inflammatory pathways in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7:401-2. [63] Benito MJ, Veale DJ, Fitzgerald O, Van den Berg WB, Bresnisham B. Synovial tissueinflammation in early andlate osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64:1263-7. [64] Yuan GH, Masuko-Hongo K, Kato T, Nishioha K. Immunologic intervention in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003; 48:602-11. [65] Radin EL,Paul IL, Tolkoff MJ. Subchondral bone changes in patientswith earlydegenerativejoint disease. Arthritis Rheum 1970; 13:400-5. [66] Carlson CS, Loeser RF, Purser CB, Gardin JF, Jerome CP. Osteoarthritis in cynomolgus macaques. III: Effects of age, gender, and subchondral bone thickness on the severity of disease. J Bone Miner Res 1996; 11:1209-17. [67] Hilal G, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Duval N, LajeunesseD. Abnormal regulation of urokinaseplasminogen activator by insulin-like growth factor I in human osteoarthritic subchondral osteoblasts. Arthritis Rheum 1999; 42:2112-22. [68] Hilal G, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Ranger P, Lajeunesse D. Osteoblast-like cells from subchondral osteoarthritic demonstrates an altered phenotype in vitro: possible role in subchondral bone sclerosis. Arthritis Rheum 1998; 41:891-9. [69] Sanchez C, Deberg MA, Piccardi M, Niska P, Reginster JY, Henrotin Y. Osteoblasts from the sclerotic subchondral bone downregulate aggrecan but upregulate metalloproteinases expression by chondrocytes. This effect is mimicked by interleukin-6, interleukin-1beta and oncostatin M pre-treated non-sclerotic osteoblasts. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13: 979-87. [70] Sanchez C, Deberg MA, Piccardi M, Niska P, Reginster JY, Henrotin Y. Subchondral bone osteoblasts induce phenotypic changes in human osteoarthritic chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2005; 13:988-97.

X. Chevalier, Professeur ([email protected]). Service de rhumatologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-De-Lattre-De-Tassigny, 94010 Créteil, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Chevalier X. Physiopathologie de l’arthrose. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-003-C-10, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos

Aparato locomotor

Ilustraciones complementarias

Vídeos / Animaciones

Aspectos legales

Información al paciente

Informaciones complementarias

Autoevaluación

11

Fisiopatología de la artrosis

Recommend Documents