FISIOLOGÍA RENAL Y LÍQUIDOS CORPORALES

Apuntes de Fisiología renal

Sumario •

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Estructura renal…………………….………........................….1 Flujo sanguíneo renal…………………………………………6 Funciones del sistema renal ………………………..…..…....7 Procesos renales básicos…………………………..……….....8 Filtración glomerular………………………………..……..…9 Control del flujo sanguíneo renal……………………..…....13 Autorregulación de la TFG y del flujo renal……………....16 Valoración de la función renal……………………………...18 Medición del flujo sanguíneo renal………….......................20 Función tubular…………………………………………..…..21 Transporte en el túbulo proximal…………………..………23 Transporte en el asa de Henle, túbulo distal y colector….29 Regulación renal……………………………………………...38 Regulación del volumen y osmolaridad de los liq. corp…46 Regulación del equilibrio ácido-base……………………….50

© by Papus gordis. 2007

FISIOLOGÍA RENAL Y LÍQUIDOS CORPORALES FISIOLOGÍA RENAL INTRODUCCIÓN Los riñones son órganos retroperitoneales situados a ambos lados de la columna vertebral, por fuera de la línea del psoas. En condiciones normales se localizan entre las vértebras D12 y L3, hallándose el riñón derecho unos 2 cm más bajo que el izquierdo. ESTRUCTURA RENAL El parénquima renal se compone de dos regiones diferenciadas. La más externa o corteza  es continua y profundiza en la médula a intervalos regulares formando las columnas de Bertin. Bertin. La región más interna o médula  es discontinua y se halla formada por un número variable de áreas de corte triangular o pirámides de Malpighi. Malpighi. Las bases de las pirámides se apoyan en la región cortical profunda, y sus vértices o papilas renales se proyectan hacia el interior de un cáliz menor, que junto con el resto de cálices conforman la pelvis renal, que se continúa con el uréter.

1

La nefrona es la unidad funcional del parénquima renal y cada riñón contiene alrededor de 1,2 millones. La estructura de la nefrona es relativamente sencilla y se compone de un corpúsculo renal en comunicación con un túbulo renal . El corpúsculo renal de Malpighi es una estructura esferoidal, de aproximadamente 200 mm de diámetro, constituida por la cápsula de  Bowman y el ovillo capilar contenido en su interior o glomérulo . El ovillo capilar o glomérulo procede de la ramificación de la arteriola aferente (fig. 109.1). En el polo vascular, la arteriola aferente se subdivide en varias ramas, cada una de las cuales origina una red capilar independiente (lobulillos glomerulares). Cada lobulillo está formado básicamente por varios capilares dispuestos alrededor de una región de soporte o mesangio glomerular y contiene tres tipos de células: endoteliales, mesangiales  y epiteliales  (podocitos). (podocitos). La pared de los capilares del glomérulo está constituida por una membrana  basal  (MBG) revestida en su interior por un endotelio y externamente por los podocitos. Las células endoteliales separan la MBG de la luz del capilar. Su citoplasma, muy aplanado, presenta orificios de 25-60 nm de diámetro y recibe el nombre de lámina fenestrada. En la MBG se pueden diferenciar tres áreas: la lámina densa  en posición central y las láminas  raras interna y externa . La MBG está revestida por fuera por las prolongaciones citoplasmáticas de los podocitos. Estas prolongaciones se apoyan directamente sobre la lámina rara externa y dejan entre ellas unos espacios o poros de 25-40 nm de diámetro recubiertos de un delgado diafragma. La MBG no rodea por completo la pared del capilar glomerular, sino que, después de un recorrido más o menos circular, se refleja sobre sí misma y pasa a constituir la membrana basal del capilar adyacente. Esta particular disposición de la MBG contribuye a delimitar un espacio central, común a varios capilares, denominado mesangio glomerular . El mesangio se compone de células (mesangiales) incluidas en un material de estructura fibrilar o matriz mesangial.

2

Las células mesangiales poseen actividad fagocítica y contráctil y se hallan separadas de la luz de los capilares sólo por el endotelio vascular y del espacio urinario por la MBG. En el polo vascular del glomérulo se localiza el aparato yuxtaglomerular , el cual incluye el área de contacto entre la arteriola aferente, la arteriola eferente y una porción del túbulo renal distal cuyas células tienen un aspecto diferenciado y que se denomina mácula densa. En esta localización, las células musculares de la arteriola aferente contienen gránulos de renina. El aparato yuxtaglomerular es rico en terminaciones adrenérgicas y desempeña un papel importante en la conservación del sodio, el control de la presión arterial (las células del aparato yuxtaglomerular, segregan la renina) y la regulación del filtrado glomerular (retroacción tubuloglomerular).

3

El túbulo se halla constituido por una lámina basal recubierta en su interior por una sola capa de células cuya forma, tamaño y características varían a lo largo de su trayecto (fig. 109.2). El túbulo se compone de varios segmentos: proximal, asa de Henle y distal. El túbulo proximal nace en el polo urinario y tiene una primera porción tortuosa situada íntegramente en la región cortical (túbulo contorneado proximal) seguida de una segunda porción recta que desciende hacia la región medular (rama gruesa descendente). Las células del epitelio tubular proximal son cuboides y se caracterizan por las abundantes microvellosidades de la membrana celular en contacto con la luz tubular, lo que confiere a este segmento una gran superficie para el transporte de solutos y agua. El asa de Henle  está constituida por una rama delgada descendente y una rama delgada ascendente, ambas provistas de un epitelio aplanado. Las nefronas superficiales tienen un asa de Henle de corto recorrido, mientras que en las nefronas yuxtamedulares dicha asa es larga y profundiza en la médula casi hasta alcanzar la papila renal. El túbulo distal se compone a su vez de tres porciones: una ascendente (rama gruesa ascendente), la mácula densa y una porción tortuosa situada íntegramente en la región cortical (túbulo contorneado distal). Esta última drena su contenido en el denominado tubo colector, estructura tubular que recoge la orina procedente de varias nefronas y desemboca en la papila renal. El tubo colector, desempeña un papel decisivo en los mecanismos de concentración y dilución de la orina.

4

El riñón suele estar irrigado por una arteria renal que procede de la aorta abdominal. La arteria renal principal se subdivide en el hilio renal en varias ramas. Cuando estas ramas o divisiones penetran en el parénquima renal reciben el nombre de arterias interlobulares, y se dirigen hacia la cortical a lo largo de las columnas de Bertin. Una vez que alcanzan la unión corticomedular se dividen en dos ramas que corren a lo largo de la base de las pirámides medulares y reciben el nombre de arterias arqueadas. A lo largo de su trayecto originan varias arterias interlobulillares que ascienden a través de la cortical y se ramifican en múltiples arteriolas aferentes destinadas, cada una de ellas, a irrigar el ovillo capilar de un glomérulo. Los capilares glomerulares se reúnen a su vez en un vaso único o arteriola eferente que abandona el glomérulo. Esta arteriola se ramifica a continuación en múltiples capilares peritubulares, tanto en la corteza como en la médula. Las arteriolas eferentes de los glomérulos profundos o yuxtamedulares tienen de hecho un trayecto mucho más largo y, destinadas a irrigar la región medular, reciben el nombre de vasa recta.

Diferencias entre neuronas corticalesy yuxtamedulares

5

FLUJO SANGUÍNEO RENAL En condiciones normales, los riñones reciben alrededor del 20% del gasto cardíaco, lo que representa para un adulto aproximadamente 1,0-1,2 L de sangre por minuto. La distribución intrarrenal del flujo sanguíneo no es uniforme; así, mientras que el flujo cortical representa alrededor del 75% del flujo sanguíneo, el flujo medular sólo el 25%. De modo característico, la papila renal es un territorio escasamente irrigado, ya que tan sólo recibe el 1% del flujo sanguíneo total. A medida que la sangre circula a través de los capilares glomerulares, alrededor del 20% del volumen plasmático atraviesa la pared, filtrándose hacia el espacio urinario de Bowman. Este paso o filtración glomerular se debe sobre todo a la elevada presión hidrostática existente en el interior de los capilares del glomérulo, favorecida por la especial situación del lecho capilar glomerular entre dos arteriolas. La presión hidrostática en el capilar glomerular es mayor que en otros capilares debido a que las arteriolas aferentes son habitualmente más anchas que la mayoría de otras arteriolas y ofrecen menos resistencia; y por el contrario, las arteriolas eferentes ofrecen una resistencia poscapilar sustancial. En condiciones normales, el volumen del filtrado glomerular (FG) es de alrededor de 120 mL/min y representa la quinta parte del flujo plasmático renal (FPR). La relación entre el FG y el FPR o tasa de filtración es, por consiguiente, de 1/5. La inervación no parece desempeñar un papel decisivo en la regulación del flujo sanguíneo renal en condiciones basales. Sin embargo, una estimulación muy intensa de la actividad

6

simpática provoca vasoconstricción arteriolar y reduce el flujo sanguíneo renal. Se ha demostrado la existencia de fenómenos de autorregulación en el riñón, entendiendo por tal su capacidad para mantener relativamente constante el flujo sanguíneo frente a las variaciones de la presión de perfusión. Esta propiedad es independiente de mecanismos neurógenos o humorales, ya que se conserva en riñones denervados o aislados y constituye, por consiguiente, una propiedad intrínseca de los vasos renales . Sin embargo, en condiciones patológicas, el flujo sanguíneo renal sufre alteraciones significativas. El flujo sanguíneo renal disminuye por vasoconstricción arteriolar en presencia de hipotensión intensa, al estimular la actividad simpática y con la administración de noradrenalina, angiotensina II, inhibidores de las prostaglandinas y clorotiazida. El descenso del flujo sanguíneo renal es significativo cuando la presión arterial media disminuye por debajo de 80 mm Hg. El flujo sanguíneo renal, por el contrario, aumenta en presencia de obstrucción ureteral, durante la administración de acetilcolina, bradicinina o furosemida y con el empleo de prostaglandinas. Los glucocorticoides provocan un aumento del flujo sanguíneo renal y, en particular, la metilprednisolona puede incrementarlo en un 25%.

FUNCIONES DEL SISTEMA RENAL Las principales funciones del sistema renal son la regulación del volumen y la composición del líquido extracelular y la eliminación de productos de desecho. Estas funciones son realizadas básicamente por la nefrona a través de dos procesos consecutivos, la filtración glomerular y el transporte tubular (reabsorción y secreción), los cuales dan origen a la formación de la orina. Sin embargo, el riñón cumple muchas otras funciones. Las funciones del sistema renal son las siguientes: •

•

•

•

Excreción de los productos metabólicos de deshecho (urea, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, etc.) y de las sustancias químicas extrañas (fármacos, aditivos de alimentos, tóxicos, etc.) Regulación del equilibrio hídrico y electrolítico. Para mantener la homeostasis, la excreción de agua y electrolitos debe equipararse exactamente a su ingreso. Si el ingreso supera a la excreción, aumentará la cantidad de esa sustancia en el cuerpo. Si el ingreso es menor que la excreción, disminuirá. Los ingresos de agua y electrolitos puede ser variable en función de los hábitos de comida y bebida de cada persona, siendo necesario que los riñones ajusten su excreción, de tal modo que se iguale a los ingresos de las distintas sustancias. Regulación de la presión arterial. El sistema renal desempeña un papel principal en la regulación a largo plazo de la presión arterial, mediante la excreción de agua y sodio. Además, contribuye también a la regulación de la presión a corto plazo mediante la secreción de sustancias vasoactivas como la renina  que da lugar a la formación de otras sustancias vasoactivas como la angiotensina II. Regulación del equilibrio ácido-base. Los riñones participan en esta regulación, junto con los pulmones y los amortiguadores (tampones) de los líquidos corporales, mediante la excreción de ácidos y regulando las reservas de los amortiguadores en los líquidos corporales.

7

•

•

•

Regulación de la eritropoyesis. Los riñones secretan eritropoyetina [la famosa EPO que se inyectan los deportistas tramposos], una sustancia que estimula la producción de hematíes. La hipoxia es un estímulo importante para la secreción de eitropoyetina [por eso los deportistas de fondo, muchas veces entrenan en altura, donde existe menos oxígeno, y por tanto se estimula más la secreción de eritropoyetina y de glóbulos rojos]. Regulación del metabolismo de la vitamina D. Los riñones producen la forma activa de la vitamina D, la 1,25 dihidroxivitamina D 3 (calcitriol ), por hidroxilación de esta vitamina en posición “1”. El calcitriol es esencial para la absorción de calcio por el tubo digestivo y su depósito en los huesos. Síntesis de glucosa. Los riñones sintetizan glucosa a partir de aminoácidos y otros precursores en situaciones de ayuno prolongado, mediante la neoglucogénesis . La capacidad para aportar glucosa de los riñones es comparable a la que posee el hígado.

PROCESOS RENALES BÁSICOS La formación de orina es el resultado de la filtración glomerular, la reaborción tubular y la secreción tubular. La formación de la orina comienza con la filtración del plasma desde los capilares glomerulares hacia el espacio de Bowman, es la filtración glomerular, y el filtrado se llama filtrado glomerular. La mayoría de las sustancias del plasma, excepto las proteínas, se filtran libremente, de tal modo que sus concentraciones en el filtrado glomerular son casi las mismas que en el plasma. Las excepciones a esta afirmación son algunas sustancias de bajo peso molecular como el calcio y los ácidos grasos, que no se filtran libremente porque están unidas en parte a las proteínas plasmáticas. Este filtrado, también se le denomina ultrafiltrado. Durante el paso del filtrado por los túbulos, su composición se ve alterada por el paso de sustancias de los túbulos a los capilares peritubulares y viceversa. Cuando la dirección del movimiento es desde la luz tubular hacia los capilares peritubulares el proceso se llama reabsorción tubular. El movimiento en la dirección opuesta es la secreción tubular. En la figura 26.7 se observa el manejo renal de cuatro sustancias hipotéticas. La sustancia A se filtra libremente por los capilares glomerulares, pero no se reabsorbe ni se excreta. Por tanto su tasa de excreción es igual a la tasa con que fue filtrada. Determinados productos de deshecho, como la creatinina (producto del catabolismo de las proteínas), son tratados por los riñones de esta forma permitiendo la excreción fundamentalmente de toda la cantidad que se ha filtrado.

8

La sustancia B, se filtra libremente, pero también se reabsorbe parcialmente en los túbulos y vuelve a la sangre. Por tanto, la tasa de excreción urinaria es inferior a la tasa de filtración en los capilares glomerulares. En este caso, la tasa de excreción se calcula por la diferencia entre lo filtrado y lo reabsorbido. Esto suele ocurrir con muchos electrólitos. La sustancia C se filtra también libremente en los capilares glomerulares, pero no se excreta a la orina, porque toda la sustancia filtrada se reabsorbe en los túbulos y vuelve a la sangre. Este modelo lo siguen algunas sustancias como los aminoácidos y la glucosa, permitiendo que estas sustancias se conserven en el organismo. La sustancia D se filtra libremente en el glomérulo, y no se reabsorbe, pero nuevas cantidades de esta son secretadas desde los capilares peritubulares a la luz tubular. Esto permite que la sustancia sea depurada rápidamente de la sangre y excretada en grandes cantidades por la orina. La tasa de excreción se calcula sumando la filtración más la secreción tubular.

Cada sustancia del plasma tiene su propia combinación de filtración, reabsorción y secreción antes de ser excretada. La tasa con que una sustancia se excreta por la orina depende de las tasas relativas de estos tres procesos.

FILTRACION GLOMERULAR Al igual que ocurre en otros capilares, la tasa de filtración glomerular (TFG) está determinada por: 1. El equilibrio de las fuerzas hidrostáticas y coloidosmóticas que actúan a través de la membrana capilar. 2. El coeficiente de filtración capilar (Kf) que es el producto de la permeabilidad por la superficie de filtración de los capilares. Los capilares glomerulares tienen una tasa de filtración mucho mayor que otros capilares debido a su elevada presión hidrostática glomerular y a su mayor Kf. En el adulto normal, la TFG es, en promedio, de 125 ml/min, o sea, unos 180 litros al día. La fracción de plasma que se filtra (fracción de filtración) es de un 20%. La membrana de los capilares glomerulares tiene tres capas (en lugar de las dos habituales: 1. El endotelio capilar. 2. Una membrana basal. 3. Un capa de células epiteliales (los podocitos) que rodean la superficie externa de la membrana basal capilar.

9

Estas capas, en conjunto forman la barrera filtrante. La gran tasa de filtración, se debe a sus características especiales. El endotelio capilar está perforado por miles de pequeños agujeros llamados fenestras . Aunque las fenestraciones son bastante grandes, las células endoteliales poseen una gran cantidad de cargas negativas fijas que impiden el paso de las proteínas plasmáticas. Rodeando al endotelio está La membrana basal que consta de una red de colágeno y de fibrillas de proteoglucano con grandes espacios, a través de los cuales se pueden filtrar grandes cantidades de agua y solutos pequeños. La membrana basal impide eficazmente la filtración de las proteínas plasmáticas, en parte por las fuertes cargas negativas asociadas con los proteoglucanos. La última capa está formada por células epiteliales, los podocitos. Estas células no forman una capa continua, sino que tienen largas expansiones parecidas a un pie (podocitos) que rodean la superficie externa de los capilares. Las expansiones de los podocitos están separadas por huecos llamados poros de rendija , a través de los cuales se desplaza el filtrado glomerular. Los podocitos, que también tienen una carga negativa, proporcionan una protección adicional a la filtración de las proteínas plasmáticas. La capacidad de filtración de los solutos está depende de su tamaño (a mayor tamaño menor filtración), y de su carga eléctrica. Las grandes moléculas con carga negativa se filtran co menos facilidad que las moléculas de igual tamaño cargadas positivamente. DETERMINANTES DEL FILTRADO GLOMERULAR La TFG está determinada por: 1. La suma de las fuerzas hidrostáticas y coloidosmóticas a través de la membrana glomerular, que nos da la presión de filtración neta . 2. El coeficiente de filtración capilar glomerular Kf. Expresado matemáticamente:

TFG = Kf. x Presión de filtración neta La presión de filtración neta es la suma de las fuerzas hidrostáticas o coloidosmóticas que favorecen o se oponen a la filtración. Este conjunto se denomina fuerzas de Starling. Estas fuerzas son:

10

1. La presión hidrostática en el interior de los capilares (presión hidrostática glomerular, PG) que favorece la filtración. 2. La presión hidrostática en la cápsula de Bowman (PB), que se opone a la filtración. 3. La presión coloidosmótica de las proteínas plasmáticas de los capilares glomerulares (πG), que se opone a la filtración. 4. La presión coloidosmótica de las proteínas en la cápsula de Bowman (πB), que favorece la filtración. En condiciones normales, la concentración de proteínas en el filtrado glomerular es tan baja que, la presión coloidosmótica de la cápsula de Bowman se considera nula.

La TFG puede expresarse, por tanto, como:

TFG = Kf. x (PG - PB - πG + πB) El Kf es una medida del producto de la conductividad hidráulica por la superficie de los capilares glomerulares. No puede medirse directamente, pero se calcula experimentalmente:

Kf.= TFG / Presión de filtración neta Como la TFG de ambos riñones es de unos 125 ml/min y la presión de filtración neta es de 10 mm Hg, el Kf normal es de unos 12,5 ml/min/mm Hg por cada 100 g de peso del riñón. Este valor es unas 400 veces mayor que el de otros capilares del cuerpo. Este elevado valor contribuye a la rapidez de filtración del plasma. Teóricamente el aumento de Kf aumenta la TFG, mientras que un Kf disminuido la reduce. Sin embargo, los cambios de la Kf no representan un mecanismo importante para la regulación de la TFG. Pero algunas enfermedades (como la hipertensión arterial o la diabetes) disminuyen el K f reduciendo el número de capilares glomerulares funcionales o aumentando el grosor de la membrana capilar. 11

El aumento de la presión hidrostática en el espacio de Bowman disminuye la TFG, mientras que su disminución aumenta la TFG. Sin embargo, los cambios de presión en la cápsula de Bowman no representan un recurso importante para regular la TFG. En ciertos procesos patológicos que cursan con obstrucción en las vías urinarias la presión en la cápsula de Bowman puede aumentar mucho y disminuir la TFG. El aumento de la presión coloidosmótica capilar glomerular (πG) disminuye la TFG. Cuando la sangre pasa desde la arteriola aferente y a través de los capilares glomerulares a las arteriolas eferentes, la πG aumenta en forma progresiva (en torno a un 20%) debido la perdida de líquido que supone el filtrado concentrándose así las proteínas plasmáticas, a medida que avanza por el capilar. Suponiendo que la πG normal del plasma que entra en la arteriola aferente es de 28 mm Hg, esta cifra se eleva a unos 36 mm Hg en el momento que la sangre llega al extremo eferente de los capilares. Por tanto la presión coloidosmótica promedio en los capilares glomerulares está alrededor de 32 mm Hg. Hay por tanto dos factores que influyen en la presión coloidosmótica: 1. La presión coloidosmótica del plasma arterial. 2. La fracción de plasma que se filtra en los capilares glomerulares (fracción de filtración). Si se aumenta la presión coloidosmótica del plasma arterial, se eleva la presión coloidosmótica glomerular, la cual disminuye la TFG. Si se aumenta la fracción de filtración también se concentran las proteínas plasmáticas y se eleva la presión coloidosmótica glomerular. Como la fracción de filtración se define por el cociente TFG/flujo plasmático renal, la fracción de filtración puede aumentar bien al aumentar la TFG, o bien al disminuir el flujo plasmático renal. Por ejemplo, una disminución del flujo plasmático renal sin ningún cambio inicial de la TFG tendería a aumentar la fracción de filtración, lo cual elevaría la presión coloidosmótica capilar glomerular y tendería a disminuir la TFG. Por esta razón, los cambios en el flujo sanguíneo renal pueden influir en la TFG independientemente de los cambios que sufra la presión hidrostática glomerular. Al aumentar el flujo sanguíneo al riñón, se filtra inicialmente una menor fracción del plasma en los capilares glomerulares, causando una menor elevación de la presión coloidosmótica capilar glomerular y por tanto una tendencia al aumento de la TFG. Por consiguiente, aunque se mantenga una presión hidrostática glomerular constante, el aumento del flujo sanguíneo renal tiende a elevar la TFG y el descenso del flujo a disminuir la TFG. El aumento de la presión hidrostática capilar glomerular eleva la TFG. Se calcula que la presión hidrostática capilar es de unos 60 mm Hg en circunstancias normales. Los cambios en la presión hidrostática glomerular constituyen el principal medio que permite la regulación fisiológica de la TFG. La presión hidrostática glomerular se determina por tres variables sometidas a contro fisiológico: 1. La presión arterial. 2. La resistencia en la arteriola aferente. 3. La resistencia en la arteriola eferente. El aumento de la presión arterial tiende a aumentar la presión hidrostática glomerular y, por tanto, a aumentar la TFG. Sin embargo, este efecto queda amortiguado por los mecanismos de

12

autorregulación que mantienen una presión glomerular relativamente constante cuando la presión arterial fluctúa. Si aumenta la resistencia en la arteriola aferente, disminuye la presión hidrostática glomerular y desciende la TFG. Por el contrario, la dilatación de la arteriola aferente aumenta tanto la presión hidrostática glomerular como la TFG. La constricción de las arteriolas eferentes aumenta la resistencia al paso de la sangre procedente de los capilares glomerulares. Esto eleva la presión hidrostática glomerular, y mientras no se reduzca demasiado el flujo sanguíneo renal, la TFG aumentará ligeramente. Sin embargo, como la constricción arteriolar eferente también reduce el flujo sanguíneo renal, la fracción de filtración y la presión coloidosmótica también se elevan. Por tanto, si la la constricción de las arteriolas eferentes es intensa (a más del triple) el aumento de la presión coloidosmótica superará el aumento de la presión hidrostática. Cuando esto ocurre, la fuerza neta de filtración desciende y por tanto la TFG.

Así pues, la constricción de las arteriolas eferentes tiene un efecto bifásico sobre la TFG. En grado moderado, la constricción produce un aumento ligero de la TFG, pero si es intensa, aparece una disminución de la TFG. CONTROL DEL FLUJO SANGUINEO RENAL Los mecanismos que regulan el flujo sanguíneo renal están íntimamente relacionados con el control de la TFG y la función excretora. El flujo sanguíneo renal está determinado por el gradiente de presión a través de la vascularización renal (la diferencia entre las presiones hidrostáticas de la arteria y la vena renal), dividido por la resistencia vascular renal total:

La presión en la arteria renal es igual aproximadamente a la presión arterial sistémica, y la presión en la vena renal es, en promedio, 3-4 mm Hg. La resistencia vascular renal total es la suma de de cada una de las resistencias de cada uno de los territorios vasculares individuales

13

que corresponden a las arterias, arteriolas, capilares y venas. La mayoría de las resistencias vasculares renales residen en las arterias interlobulillares, las arteriolas aferentes y las arteriolas eferentes. La resistencia de estos vasos está controlada por el sistema nervioso simpático, varias hormonas y los mecanismos renales locales internos de control (sustancias autacoides). El aumento de la resistencia en cualquier segmento vascular renal tiende a disminuir el flujo sanguíneo renal. Mientras que la disminución de las resistencias aumenta el flujo renal si las presiones de la arteria y vena renal permanecen constantes. Aunque los cambios de la presión arterial tienen alguna influencia sobre el flujo sanguíneo renal, los riñones poseen mecanismos eficaces para mantener el flujo sanguíneo renal y la TFG relativamente constantes, en un margen de presión entre 80 y 170 mm Hg, proceso que se conoce como autorregulación . El flujo sanguíneo en los vasos rectos de la médula renal es muy bajo comparado con el flujo en la corteza renal. La corteza recibe la mayor cantidad de flujo renal (la médula solo recibe el 1-2% de la totalidad del flujo sanguíneo renal). El flujo a la médula lo suministra una parte especializada del sistema de los capilares peritubulares llamada vasa recta  (vasos rectos). Estos vasos desempeñan un papel importante en la formación de una orina concentrada por los riñones. CONTROL DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL POR EL S. N. SIMPÁTICO Prácticamente todos los vasos sanguíneos renales, incluidas las arteriolas aferente y eferente, están abundantemente inervadas por fibras nerviosas simpáticas. La fuerte activación de los nervios simpáticos renales puede producir constricción de las arteriolas renales y disminuir el flujo sanguíneo renal y la TFG. Los impulsos simpáticos moderados o ligeros tienen poca influencia sobre el flujo sanguíneo renal o la TFG. Por ejemplo, la activación refleja del sistema simpático derivada de descensos moderados de la presión arterial, en los barorreceptores del seno carotídeo o en los receptores cardiopulmonares, tiene poca influencia sobre el flujo sanguíneo renal o la TFG. Además como los barorreceptores se adaptan en cuestión de minutos u horas a los cambios sostenidos de la presión arterial, es poco probable que estos mecanismos reflejos tengan un papel importante en el control a largo plazo del flujo sanguíneo renal y la TFG. Los nervios simpáticos renales son más importantes para disminuir la TFG cuando existen trastornos intensos agudos, que actúan durante minutos u horas, como los que se desencadenan ante una reacción de defensa, una isquemia cerebral o una hemorragia intensa. En una persona en reposo, el tono simpático de los riñones parece ser escaso. CONTROL DEL FLUJO RENAL POR LAS HORMONAS Y LOS AUTACOIDES Hay varias hormonas y autacoides que pueden influir sobre el flujo sanguíneo renal y la TFG (cuadro 26-4). La noradrenalina, la adrenalina y la endotelina producen constricción de los vasos sanguíneos renales y disminuyen la TFG. La adrenalina y la noradrenalina [también se llaman epinefrina y norepinefrina, o también genéricamente “catecolaminas”] son secretadas por la médula suprarrenal y producen vasoconstricción de las arteriolas aferente y eferente, originando un descenso en la TFG y el flujo sanguíneo renal. En general, las concentraciones en sangre de estas hormonas son paralelas a la actividad del sistema nervioso simpático; por eso, la noradrenalina y la

14

adrenalina tienen poca influencia sobre la hemodinámica renal salvo en circunstancias extremas, como una hemorragia intensa. Otra sustancia vasoconstrictora, la endotelina es un péptido que puede liberarse por las células del endotelio vascular lesionado, de los riñones o de otros tejidos. El papel fisiológico de este autacoide no se conoce del todo. Sin embargo, puede favorecer la hemostasia (reduciendo al mínimo la pérdida de sangre) cuando se lesiona un vaso.

La angiotensina II constriñe las arteriolas eferentes. La angiotensina II es una sustancia dotada con un potente efecto vasoconstrictor. Puede considerarse como una hormona circulante y también como un autacoide producido localmente, puesto que se forma en los riñones y también en la circulación general. Como la angiotensina II induce fundamentalmente la vasoconstricción de la arteriola eferente, cuando la angiotensina II aumenta, también aumenta la presión hidrostática glomerular al tiempo que disminuye el flujo sanguíneo renal. Debe tenerse en cuenta que la mayor formación de angiotensina II suele ocurrir en circunstancias que se acompañan de descenso de la presión arterial, o de disminución del volumen circulante, que tienden a disminuir la TFG. En estos casos, los mayores niveles de angiotensina II, al producir vasoconstricción de las arteriolas eferentes, ayudan a evitar que descienda la presión glomerular y la TFG. También, al mismo tiempo, la disminución del flujo sanguíneo producido por la constricción de las arteriolas eferentes favorece la disminución del flujo sanguíneo a través de los capilares peritubulares, lo que aumenta (como se verá más adelante) la reabsorción de sodio y agua. Así pues, las concentraciones elevadas de angiotensina II que aparecen con una dieta pobre en sodio o por pérdida de volumen sanguíneo (por hemorragias o deshidratación), ayudan a mantener la TFG y la excreción de productos de deshecho, como la urea y la creatinina, que dependen de la filtración glomerular para su eliminación. Al mismo tiempo, al producir un aumento en la reabsorción de sodio y agua, ayuda a restablecer el volumen sanguíneo y la presión arterial. El óxido nítrico de origen endotelial disminuye las resistencias vasculares renales y aumenta la TFG. El óxido nítrico es liberado por el endotelio vascular en todo el cuerpo. Es un autacoide que disminuye la resistencia vascular renal. La producción basal de óxido nítrico parece ser importante para evitar una vasoconstricción renal excesiva y para favorecer la excreción de cantidades normales de sodio y agua. Por ej., la administración de fármacos que inhiben la formación de óxido nítrico, aumenta la resistencia vascular renal y disminuye la TFG y la excreción de sodio por la orina, provocando con ello la elevación de la

15

presión arterial [NOTA: el agua “siempre” “sigue” al sodio, por lo que si se retiene sodio, también se retiene más agua, con lo que se eleva la presión arterial]. En algunos pacientes hipertensos, el deterioro de la producción de óxido nítrico puede contribuir a la vasoconstricción renal y al incremento de la presión sanguínea. Las prostaglandinas y la bradicinina tienden a aumentar la TFG. Las hormonas y autacoides que producen vasodilatación y aumento del flujo renal y de la TFG, comprenden las prostaglandinas (PGE2 y PGI2) y la bradicinina. Aunque no parece que estos vasodilatadores sean muy importantes para la regulación del flujo renal o de la TFG en condiciones normales, pueden amortiguar los efectos de los nervios simpáticos o de la angiotensina II. Al contrarrestar la vasoconstricción de las arteriolas aferentes, las prostaglandinas pueden ayudar a evitar la disminución excesiva del flujo sanguíneo renal. Por ej., administrando agentes antiinflamatorios no esteroideos como la aspirina (ácido acetil-salicílico), que inhiben la síntesis de prostaglandinas, pueden producirse notables disminuciones de la TFG en situaciones de estrés, como una disminución de volumen y tras la cirugía. AUTORREGULACIÓN DE LA TFG Y DEL FLUJO RENAL Los mecanismos de retroacción intrínsecos de los riñones mantienen normalmente un flujo sanguíneo y una TFG relativamente constantes, a pesar de producirse cambios intensos en la presión arterial. Esta capacidad para mantener La TFG relativamente constante, a pesar de los cambios de presión es lo que se conoce como autorregulación renal. Esta facultad se mantiene en un rango de presión entre 70 y 180 mm Hg (la presión arterial media es de 100 mm Hg). Los mecanismos de autorregulación siguen funcionando en los riñones extraídos del cuerpo y perfundidos con sangre, por tanto, son independientes de influencias generales. La autorregulación renal es importante para evitar cambios extremos de la excreción renal. La autorregulación se consigue a través de efectos locales, especialmente sobre la arteriola aferente. Así cuando la presión arterial desciende, las arteriolas aferentes se dilatan, y cuando la presión se incrementa, se produce una vasoconstricción de las arteriolas aferentes, manteniendose así el flujo y la TFG relativamente constante. La autorregulación también es lograda por un mecanismo de retroacción entre la mácula densa  y las arteriolas aferentes. Este mecanismo es llamado retroacción tubuloglomerular. La mácula densa es un grupo especial de células situadas en el túbulo distal que es sensible a los cambios de concentración de cloruro sódico en el túbulo distal. Este mecanismo de retroacción ayuda a que se mantenga un aporte relativamente constante de cloruro sódico al túbulo distal y sirve para evitar fluctuaciones espurias de la excreción renal. El mecanismo de retroacción tubuloglomerular consta de dos elementos que actúan conjuntamente para regular la TFG: 1) un mecanismo de retroacción de la arteriola aferente; 2) un mecanismo de retroacción de la arteriola eferente. Ambos dependen de la especial configuración anatómica del complejo yuxtaglomerular . Este complejo está formado por las células de la mácula densa en la porción inicial del túbulo distal y las células yuxtaglomerulares en la pared principalmente de las arteriolas aferentes. La disminución de cloruro sódico en la mácula densa produce dilatación de las arteriolas aferentes y aumento de liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. Por ejemplo,

16

una disminución de la TFG por una disminución de la presión arterial, produce un aumento de la reabsorción de sodio. Esto hace que llegue menos sodio al túbulo distal y se active la mácula densa. Esta activación produce, por un lado, la dilatación de las arteriolas aferentes, lo que favorece la elevación de la presión hidrostática glomerular y por tanto, el aumento de la TFG; y por otro lado, aumenta la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. La renina aumenta la formación de angiotensina I, que se convierte en angiotensina II. Esta angiotensina II produce la constricción de las arteriolas eferentes, lo que eleva la presión hidrostática glomerular y restablece una TFG normal.

17

El aumento de presión arterial produce el efecto contrario, con vasoconstricción de la arteriola aferente. Otros factores que aumentan el flujo renal y la TFG son la ingesta elevada de proteínas y el aumento de la glucosa sanguínea. No se conoce exactamente el mecanismo por lo que ocurre esto, pero se piensa que el aumento de aminoácidos o de glucosa hace que éstos se tengan que reabsober en mayor cantidad por el túbulo proximal. Como tanto los aminoácidos como la glucosa se reabsorben junto con el sodio, la mayor reabsorción de aminoácidos o de glucosa estimularía también una mayor reabsorción de sodio en los túbulos proximales lo que haría que llegara menos sodio a la mácula densa y desencadenaría la retroacción tubuloglomerular. El objetivo primordial de la retroacción tubuloglomerular es asegurar un aporte constante de cloruro sódico al túbulo distal, distal, donde se producen las últimas modificaciones en el proceso de elaboración de la orina. Por tanto, los trastornos que tiendan a aumentar la reabsorción de sodio, antes de llegar a la mácula densa, tendrian tendencia a producir un aumento del flujo renal y de la TFG, lo cual ayudaría a que se normalizara el aporte de sodio al túbulo distal, de modo que pudieran mantenerse unas tasas normales de excreción de sodio y agua. VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL. MEDICION DEL FILTRADO GLOMERULAR GLOM ERULAR La filtración glomerular no se mide directamente, pero puede ser estimada por la excreción de una sustancia marcador. El aclaramiento renal, es el volumen de plasma totalmente liberado de una determinada en una unidad de tiempo. tiempo. Es una medida de la capacidad que tiene el riñón para eliminar una sustancia del plasma. El aclaramiento es una medida muy útil para conocer los procesos que una sustancia sufre en el riñón. Una sustancia ideal que se filtrara completamente a nivel del glomérulo, no fuera reabsorbida ni secretada, mediría la capacidad de filtración glomerular, esta sustancia es la inulina. inulina. La inulina es un polímero de fructosa, el cual es libremente filtrado y no es ni secretado ni reabsorbido por la nefrona. La inulina no se produce de forma natural en el organismo, por lo que debe ser infundida por perfusión intravenosa continua, para lograr una concentración plasmática constante. En el adulto medio, la TFG es de 125 ml/min (180 l/24 h). Como el volumen de plasma es aproximadamente de 3 litros, la totalidad del volumen plasmático es filtrado unas 60 veces cada 24 horas.

18

Aunque el aclaramiento de inulina es un una estimación muy buena de la TFG, su uso clinico está muy limitado, por la necesidad de infundirla de manera exógena. En la práctica diaria, se usa habitualmente el aclaramiento de creatinina en 24 horas como medida de la TFG. TFG. La creatinina es un producto final del metabolismo del músculo (es un derivado de la creatina fosfato), que se libera de forma regular y continua al plasma. Aunque se filtra libremente por el glomérulo, alguna cantidad adicional (10%) se segrega por los túbulos. Sin embargo, como los métodos disponibles para la medición de la concentración de la creatinina tienden a sobreestimar su concentración en plasma (también un 10%), el error tiende a minimizarse. Por lo que el valor de la TFG estimado con la creatinina se correlaciona bien con el medido con inulina. El aclaramiento de creatinina se calcula mediante la fórmula:

La concentración en plasma de la creatinina también puede ser usado como un indicador de la filtración glomerular. glomerular. Como la creatinina se libera de forma continua al plasma y es eliminada por la filtración glomerular, los valores de la concentración de creatinina en plasma y la TFG están inversamente relacionados. Es decir, cuando disminuye la TFG aumenta la creatinina y viceversa (figura 23.7). Sin embargo, para el uso de la concentración de creatinina en plasma como índice de la TFG, hay que tener algunas precauciones: 1) Puede pasar un tiempo considerable para que los cambios en la TFG produzcan cambios detectables en la creatinina plasmática. 2) La concentración de creatinina plasmática también está influenciada por la masa muscular. Así un hombre joven y musculoso tendrá unas mayores cifras de creatinina que un anciano. 3) Algunos fármacos que inhiben la secreción tubular de creatinina, pueden aumentar las cifras de su concentración en plasma, sin modificar la TFG.

19

En el organismo, la mayoría de sustancias son filtradas y son reabsorbidas o secretadas. El análisis del aclaramiento de estas sustancias puede proporcionar información sobre el manejo de las mismas por parte del riñón. Si sabemos que una sustancia es filtrada libremente en el glomérulo, si comparamos el aclaramiento de cualquier sustancia con el de la creatinina o inulina, podemos saber si esa sustancia tiene filtración, si se filtra y se reabsorbe o si se filtra y se secreta. Así: Si una sustancia tiene un aclaramiento menor que el de inulina significa que parte de esta sustancia se reabsorbe por los túbulos renales. Si una sustancia tiene un aclaramiento mayor que el de la inulina significa que parte de esa sustancia se secreta por los túbulos. Si una sustancia tiene el mismo aclaramiento que el de la inulina significa que sólo se filtra. •

•

•

MEDICIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL El flujo sanguíneo renal puede ser medido directamente colocando una sonda de flujo electromagnética o ultrasónica en la arteria renal. Sin embargo, también puede ser medido de forma indirecta usando una técnica de aclaramiento. De modo que, si una sustancia es totalmente eliminada la sangre por medio de su paso a través de el riñón, sin llegar nada a la vena renal, entonces el aclaramiento de esa sustancia es igual al flujo sanguíneo renal. El ácido para-aminohipúrico (PAH) es una sustancia que se acerca a este ideal. El PAH no está presente normalmente en la sangre, pero puede infundirse por vía intravenosa para lograr una concentración estable. Casi todo el PAH es eliminado en un pase a través del riñón. Algo es filtrado por el glomérulo y el restantes es secretado por el túbulo proximal. Sin embargo hay que recordar que no todo el flujo arterial renal pasa a los vasos de los túbulos proximales. Una parte pasa de la arteria eferente a los vasa recta . Esto hace que una parte del PAH (menos del 10%) escape a la secreción tubular y aparezca en la vena renal. Es posible corregir esto, pero usualmente el valor, sin corregir, obtenido del aclaramiento del PAH se toma como el flujo plasmático renal efectivo (FPRE). En un adulto normal el flujo plasmático renal efectivo equivale a equivale a 630 ml/min. Asumiendo que la eliminación del PAH desde la sangre arerial es del 90%, entonces el Flujo Plasmático renal podria estimarse como:

FPR = FPRE / 0,9 = 630 /0,9 = 700 ml / min En la sangre total, el porcentaje de hematocrito [la parte celular de la sangre, fundamentalmente hematíes] es de 0,44. Entonces, la fracción ocupada por el plasma es:

1 - 0,44 = 0,56 Por tanto:

Flujo sanguíneo renal total (FSR) = 700 / 0,56 = 1.250 ml / min

20

FUNCION TUBULAR A medida que el ultrafiltrado glomerular progresa a lo largo del túbulo renal, la mayor parte del agua y de los solutos filtrados se reabsorben desde la luz tubular hasta los capilares peritubulares. Esta reabsorción  se caracteriza por ser cuantitativamente muy elevada (de los 170 L filtrados cada día sólo se excretan por la orina alrededor de 1,5 L) y, además, muy selectiva. Algunas sustancias como la glucosa, los aminoácidos y el bicarbonato son reabsorbidas casi en su totalidad. Otras como la urea se reabsorben sólo parcialmente y aparecen en la orina en cantidades variables. El agua y la mayor parte de los iones presentes en el ultrafiltrado glomerular, como el sodio, el cloro, el potasio, el calcio, el fósforo y el magnesio, también se reabsorben en su mayor parte, para mantener constante el volumen y la composición del medio extracelular. Un pequeño porcentaje de la cantidad filtrada es, sin embargo, eliminado por la orina y, en condiciones normales, la cantidad excretada refleja fielmente la ingesta diaria de cada uno de ellos. Algunas sustancias son, por el contrario, secretadas desde los capilares hacia el interior de la luz tubular, como sucede con diversos ácidos y bases orgánicos. La secreción tubular  es, además, una vía de eliminación particularmente eficaz para las sustancias extrañas al organismo.

MECANISMOS DE TRANSPORTE Las sustancias pueden ser reabsorbidas o secretadas únicamente a través de dos vías: •

•

A través de la celula epitelial tubular: vía transcelular. Entre las células, atravesando las uniones herméticas (tight junctions) y el espacio intercelular lateral: vía paracelular

Las sustancias se mueven pasivamente entre el espacio intersticial y la sangre, en los capilares peritubulares. La mayor parte de sustancias que son secretadas a la orina provienen del plasma de los capilares peritubulares. Una importante excepción es el amonio, que es sintetizado y secretado por las células tubulares

21

El transporte tubular comprende mecanismos pasivos y activos. El transporte es activo cuando se efectúa contra un gradiente de concentraciones o de potenciales eléctricos (gradiente electroquímico) desfavorable y, por consiguiente, consume energía. El transporte activo implica siempre consumo de oxígeno, producción de CO 2 y liberación de lactato. La energía requerida proviene del metabolismo celular y es utilizada por las denominadas bombas transportadoras del tipo ATPasa que utilizan la energía que desprende la hidrólisis del ATP a ADP. El transporte tubular es pasivo , por difusión, cuando se produce a favor de un gradiente de presión o electroquímico y, por consiguiente, sin consumo energético alguno. El agua, por ejemplo, sigue en forma pasiva a los solutos reabsorbidos, primero hacia el interior de la célula y luego hacia el espacio peritubular, gracias al gradiente de presión osmótica que genera el transporte de solutos. El transporte transcelular puede ser activo tanto en la membrana luminal, como en la basolateral (la que da al capilar peritubular). Sin embargo, si el transporte es activo en la membrana basolateral, entonces en la luminal es pasivo, y viceversa. El transporte paracelular ocurre por difusión. La pequeña cantidad de albúmina y otras proteínas de bajo peso molecular que se filtran por el glomérulo, son reabsorbidas en su mayoría en el túbulo proximal por pinocitosis. El transporte acoplado directamente a una fuente de energía, como la hidrólisis del ATP, se llama transporte activo primario. Un buen ejemplo de esto es la bomba ATPasa de sodio y potasio que funciona en la mayoría de los tramos del túbulo renal. El transporte activo secundario ocurre cuando el movimiento de una sustancia por transporte activo primario, crea un gradiente a través de la membrana celular que conduce al movimiento de una segunda sustancia. Si durante el movimiento asociado, la segunda sustancia se mueve en la misma dirección que la primera, el proceso se llama cotransporte. Si se mueve en la dirección opuesta se llama contratransporte. El sodio es un ejemplo de sustancia que es reaabsobida por transporte activo primario en las células de la pared de los túbulos proximal, distal y colector. Otras sustancias como la glucosa, los fosfatos y los aminoácidos son cotransportados con el sodio al interior de las células. Una vez dentro, la glucosa y los aminoácidos salen al espacio intersticial, atravesando la membrana basocelular, por difusión facilitada impulsada por las elevadas concentraciones de glucosa y aminoácidos existentes en el interior de la célula. Aunque el transporte de la glucosa contra un gradiente químico no consume directamente ATP, depende de la energía generada por la bomba activa ATPasa primaria de Na-K de la membrana basolateral. Gracias a la actividad de esta bomba, se mantiene un gradiente electroquímico para la difusión facilitada del sodio al interior de la célula, y proporciona para el transporte simultáneo contra gradiente de la glucosa a través de la

22

membrana luminal. Por lo que el transporte de la glucosa (o de los aminoácidos) es “secundario” al transporte primario activo de sodio. En el contratransporte, la energía liberada por la bomba Na-K y la difusión facilitada del sodio al interior de la célula tubular, permite la excreción contra gradiente de los iones de hidrógeno H + a la orina. TRANSPORTE ACTIVO MÀXIMO Todos los sistemas de transporte activo (tanto para la secreción como para la reabsorción), tienen un Transporte máximo (Tm) que corresponde al límite de cantidad de sustancia que puede transportar por unidad de tiempo. Este límite se debe a la saturación del sistema de transporte cuando la cantidad de soluto suministrada al túbulo ( carga tubular ) supera la capacidad del sistema de transporte. El sistema de transporte de la glucosa en el túbulo proximal es un buen ejemplo. Normalmente no hay glucosa detectable en la orina porque prácticamente todo la glucosa filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal. Pero cuando la carga filtrada supera la capacidad de los túbulos para reabsorber la glucosa, esta aparece en la orina. El umbral o dintel renal para la glucosa es la concentración plasmática de glucosa que hace que aparezca ésta en orina. TRANSPORTE EN EL TÚBULO PROXIMAL (TP) En el túbulo proximal, alrededor del 60-70% de la cantidad de sodio, agua y urea es reabsorbida. Además, hay una casi completa reabsorción de cloruro, bicarbonato, fosfato, potasio, glucosa, aminoácidos y proteínas. En cambio, iones hidrógeno, amonio y ácidos orgánicos son secretados a la orina. •

Reabsorción de sodio La reabsorción de sodio en el TP es importante porque conserva el sodio total del organismo, y porque la reabsorción de otras muchas sustancias (cloruro, agua, glucosa, aminoácidos) depende de ella. La célula del TP tiene en su membrana basolateral una bomba ATPasa de Na + /K+ la cual bombea sodio del interior de la célula al liquido intersticial. Esto, mantiene una concentración intracelular de sodio relativamente baja respecto a la luz tubular. El interior celular también tiene un potencial de membrana de -70mV respecto a la luz tubular. De esta manera, el sodio se mueve pasivamente desde la luz tubular al interior de la célula. Una vez dentro de la célula, la mayor parte del sodio es activamente bombeado al espacio intersticial e intercambiado por potasio en la membrana basolateral por la bomba de Na+ /K+. Tres Na+ salen de la célula por cada dos K+ que entran en la misma. Parte del potasio que entra en la célula puede abandonarla pasivamente por medio de los canales de potasio que están principalmente en la membrana basolateral, antes que en la membrana luminal. Así la concentración intracelular de potasio, la cual es alta (como en la mayoría de células del organismo), no se modifica por la acción de la bomba de Na+ /K+.

23

24

•

Reabsorción de cloruro En la porción inicial del TP, la entrada de sodio al interior de la célula se acompaña de la secreción de iones H+, los cuales mantienen la neutralidad eléctrica dentro de la célula e inducen a la reabsorción de bicarbonato como CO2. La reabsorción de sodio es, lo que es más importante, acompañada de agua. Esto resulta en una concentración del cloruro en la luz tubular, que se va incrementando a lo largo de la longitud del TP. En los dos tercios finales del TP, el gradiente originado es suficiente para que el cloruro se mueva pasivamente al interior de la célula, y consiguientemente, al líquido intersticial. Este movimiento del cloruro hace que el líquido intersticial sea relativamente negativo respecto a la luz tubular y así, a su vez, algo de sodio se mueve pasivamente hacia el líquido intersticial desde la luz tubular.

•

Reabsorción de agua El movimiento del sodio, bicarbonato, y cloruro hacia el espacio intersticial y especialmente hacia el espacio lateral, reduce la osmolaridad de la luz tubular e incrementa la del espacio lateral. El espacio lateral se ve particularmente afectado por ser largos, tortuosos y estrechos, y por tener acceso restringido al resto del espacio intersticial. Esto origina un flujo osmótico neto de agua desde la luz tubular al espacio lateral por vía paracelular y transcelular. Reabsorción del agua hacia los capilares peritubulares: El movimiento de agua al espacio lateral aumenta la presión hidrostática del líquido intersticial, con lo que también aumenta el gradiente de presión hidrostática entre el espacio lateral y la luz tubular y entre el espacio lateral y los capilares peritubulares. Como las uniones herméticas (tight junctions ) entre las células son muy permeables al agua y las sales, algo de agua y solutos regresan hacia la luz tubular. Sin embargo, la mayor parte del agua y solutos son conducidos hacia los capilares peritubulares por un gradiente osmótico y de presión hidrostática. Así mismo, debido a que el filtrado glomerular está esencialmente libre de proteínas, el liquido que permanece en los capilares glomerulares y que llegará a los capilares peritubulares presenta una alta concentración de proteínas, y por tanto, una elevada presión oncótica. La reabsorción de agua y solutos en los capilares peritubulares, se facilita también por la baja presión hidrostática capilar que resulta de la resistencia en las arteriolas eferentes. El volumen de agua reabsorbida depende en parte de la tasa de filtración glomerular (TFG). Por ejemplo, si la TFG aumenta, entonces más agua y solutos son filtradas por el glomérulo, dejando una más alta concentración de proteínas en el capilar glomerular. De esta manera la presión oncótica en los capilares peritubulares también se incrementa, y consecuentemente

25

la reabsorción por los espacios laterales también aumenta. En caso de descenso de la TFG ocurre lo contrario. De esta manera la reabsorción tubular proximal compensa de forma muy ajustada un amplio rango de valores del TFG. Esto se conoce como balance o equilibrio glomerulotubular. Puesto que un aumento en la TFG conduce a un aumento en la cantidad de sodio filtrada, el equilibrio glomerulotubular hace que haya un aumento automático, compensatorio en la reabsorción del sodio. Así, se conserva el sodio. De hecho, el porcentaje de filtrado y por lo tanto de sodio que es reabsorbido en el TP, es fija sobre una amplia gama de TFG. •

Reabsorción de glucosa En los niveles normales de glucosa plasmática, toda la glucosa que es filtrada, es reabsorbida por el TP. La glucosa es cotransportada acompañando al sodio por la membrana luminal de la célula del TP, cuando el sodio disminuye su gradiente electroquímico usando el gradiente del sodio como fuente de energía. La glucosa, entonces se difunde desde la célula al espacio intersticial y por tanto al capilar peritubular. La glucosa aparece en la orina cuando se sobrepasa el dintel renal de reabsorción, como ocurre en la diabetes mellitus (por aumento de la glucosa plasmática).

•

Reabsorción de bicarbonato En el TP los hidrogeniones (H+) que entran en la luz tubular, son intercambiados por sodio o son secretados por la H+ ATPasa. Estos hidrogeniones se combinan con el ion bicarbonato (HCO3-) que había sido filtrado por el glomérulo, formando H 2CO3. Esto conduce a la formación de H2O y CO2. Esto aumenta la P CO2 luminal. Esta reacción está catalizada por la anhidrasa carbónica presente en el borde luminal en  cepillo del TP. El CO2 difunde al interior de la celular y por reacción inversa forma H+ y HCO3- . Este hidrogenión reemplaza a los que fueron secretados a la luz tubular. El HCO3- entonces se difunde atravesando la membrana basolateral, en asociación con Na +, hacia el espacio intersticial para ser reabsorbido por los capilares peritubulares. Aunque en la reabsorción del bicarbonato no hay transporte activo, los procesos involucrados en su reabsorción hacen que haya una T m (tasa máxima de absorción) para el bicarbonato. No sorprendentemente, la T m puede variar por cambios en la secreción de H + y en la reabsorción de Na+. Sin embargo, la estrecha correspondencia de la T m para el bicarbonato a la carga filtrada normal, da a entender que si la concentración plasmática de bicarbonato

26

aumenta, entonces la T m tiende a ser sobrepasada y por tanto, el exceso de bicarbonato será excretado.

•

•

•

•

Aminoácidos Los aminoácidos se filtran libremente a través del glomérulo, por lo que en el filtrado glomerular tienen la misma concentración que en el plasma. Se reabsorben por cotransporte con sodio en la membrana luminal, usando el gradiente de sodio como fuente de energía. En su reabsorción están involucrados varios sistemas de transporte, cada uno de los cuales poseen su propia T m. Fosfatos Los fosfatos se filtran libremente a través del glomérulo y se reabsorben por cotransporte con sodio en la membrana luminal del TP. La T m para su reabsorción está muy ajustada a la carga filtrada normal. Así cualquier incremento en la concentración plasmática de fosfato, conducirá a un aumento en la excreción de fosfato. La tasa de reabsorción de fosfato está regulada hormonalmente. Se disminuye con la paratohormona (segregada por las paratiroides), y se aumenta con el calcitriol (la forma activa de la vitamina D). Sulfatos Los sulfatos son productos del catabolismo de las proteínas (igual que los fosfatos). También es reabsorbido por cotransporte con sodio. La T m para los sulfatos se sobrepasa de forma normal, así aparece normalmente en orina y se mantiene así la concentración plasmática. Urea Es un producto del metabolismo proteico. Es libremente filtrada por el glomérulo y alrededor del 50% es reabsorbida por el tramo final del TP. Eso ocurre porque la reabsorción de agua e iones aumenta la concentración de urea en la luz tubular. De esta manera, la urea se mueve por difusión hacia el interior de la célula, disminuyendo así el gradiente de concentración.

27

•

•

Potasio El TP reabsorbe alrededor del 80% del potasio filtrado, pero los mecanismos responsables no son del todo comprendidos. El potasio es libremente filtrado por el glomérulo y por tanto, está presente en el filtrado en la misma concentración que en el plasma. Parece ser reabsorbido pasivamente al interior de la célula tubular. La reabsorción de sodio y agua hacia el espacio lateral también tiende a causar un incremento en la concentración de potasio en la luz tubular, y así, alguna cantidad de potasio probablemente difunde pasivamente a través de la vía paracelular. Adicionalmente, parece también que existe un mecanismo de transporte activo para el potasio en el borde luminal. Calcio El 40-50% del calcio plasmático está unido a proteínas y, por tanto, no puede ser filtrado por el glomérulo. El restante está ionizado como Ca2+, y es libremente filtrado por los glomérulos. El Ca2+ es reabsorbido por el TP en paralelo con el sodio y el agua, de manera que su concentración en el túbulo permanezca más o menos constante. El Ca 2+ entra en la célula tubular de forma pasiva descendiendo su concentración y gradiente eléctrico, pero probablemente abandona la célula por un mecanismo de contratransporte Ca2+ /Na+ o por mecanismo de Ca2+ ATPasa.

•

•

Hidrogeno Iones hidrógeno formados en las células del TP por la disociación del H 2CO3 son secretados a la luz tubular. La mayor parte de esta secreción de H+ tiene lugar en el TP distal y está asociada con la reabsorción de Na + por un proceso de contratransporte, pero alguno puede ser mediado por una H+ ATPasa. Cationes y aniones orgánicos El TP segrega cationes y aniones orgánicos algunos de los cuales son productos finales del metabolismo que circulan por el plasma, tales como sales biliares, oxalato, urato, prostaglandinas, creatinina, adrenalina, noradrenalina. El TP también segrega sustancias orgánicas exógenas como el acido para-aminohipúrico (PAH), usado para determinar el flujo plasmático renal, y fármacos como la penicilina, aspirina morfina, etc. Debido a que muchas de estas sustancias están unidas a proteínas plasmáticas, no son libremente filtradas por los glomérulos. Por tanto, la secreción a la luz tubular proporciona un medio extremadamente importante de eliminación del organismo de estas sustancias potencialmente tóxicas.

28

TRANSPORTE EN EL ASA DE HENLE, TÚBULO DISTAL Y TÚBULO COLECTOR La parte de la nefrona después del túbulo proximal, puede ser dividida en: 1. La rama descendente delgada del asa de Henle. 2. La rama ascendente delgada del asa de Henle 3. La rama ascendente gruesa del asa de Henle 4. La parte inicial del túbulo distal 5. La porción final del túbulo distal 6. el túbulo colector. Las caracteristicas funcionales de esas secciones son muy distintas. Sin embargo, es conveniente considerar que todas  juntastienen un papel común: concentrar la orina. Concretamente, la rama descendente delgada de Henle tiene una alta permeabilidad para el agua y una baja permeabilidad para los solutos, lo cual permite que el agua se mueva a través de la rama descendente hacia el intersticio hasta el equilibrio osmótico entre la luz tubular y el líquido intersticial. Alrededor del 20% del agua filtrada se reabsorbe en esta porción. Por el contrario, las ramas ascendentes, tanto delgada como gruesa, tienen una baja permeabilidad al agua, y especialmente la rama ascendente gruesa reabsorbe activamente sodio desde la luz tubular. Alrededor del 25% de las cargas filtradas de sodio, cloruro y potasio se reabsorben en el asa de Henle, haciéndolo en su mayor parte en la porción ascendente gruesa, puesto que la porción ascendente delgada tiene una capacidad de reabsorción mucho menor. También se reabsorben en la porción gruesa otros iones como calcio bicarbonato y magnesio. Como la parte gruesa ascendente es prácticamente impermeable al agua, la mayor parte del agua en esta parte permanece en la luz tubular, a pesar de la reabsorción de grandes cantidades de solutos. Así pues, el líquido tubular de la rama ascendente se vuelve muy diluido conforma avanza hacia el túbulo distal. Un hecho que es importante pues permite que los riñones diluyan o concentren la orina cuando varíen las condiciones. El túbulo distal y el colector también reabsorben sodio. En ausencia de hormona antidiurética (ADH) [también se llama “vasopresina”], son impermeables al agua. Sin embargo, en presencia de ADH, la última parte del túbulo distal y el túbulo colector llegan a ser muy permeables al agua. Esto permite que el agua se mueva desde el líquido tubular hasta el líquido intersticial hasta que ambos logran el equilibrio osmótico. Dado que la urea juega un importante papel en el proceso de concentración, es importante considerar la permeabilidad a la urea de las distintas partes de la nefrona. La mayor permeabilidad la encontramos en la parte medular del túbulo colector, y puede ser incrementada por la ADH. La porción ascendente gruesa y la porción cortical del túbulo colector tienen una muy baja o ninguna permeabilidad a la urea, pero las ramas delgadas tanto descendente como ascendente del asa de Henle, son permeables a la urea. La urea se mueve pasivamente disminuyendo su gradiente de concentración y reciclándose desde el túbulo

29

colector medular al intersticio medular, donde aumenta la concentración de urea del líquido intersticial y desde ahí pasa a las ramas delgadas del asa de Henle. También el túbulo distal y el colector juegan un importante papel en la secreción de potasio e hidrogeniones y en la reabsorción de potasio y bicarbonato. PROCESOS DE TRANSPORTE EN EL ASA DE HENLE, TÚBULO DISTAL Y TÚBULO COLECTOR La reabsorción activa de sodio que ocurre en la porción gruesa del la rama ascendente del asa de Henle, el túbulo distal y el túbulo colector es dependiente de la bomba ATPasa de sodio y potasio que funciona en las membranas basolaterales de las células tubulares, que funciona de forma similar al TP, proporcionando una baja concentración intracelular de sodio. Esta baja concentración proporciona a su vez, un gradiente favorable para que el sodio se desplace desde el líquido tubular hasta el interior de la célula. En la rama ascendente gruesa esto ocurre principalmente por medio de - + un cotransporte con Na+ /Cl /K en una proporción de 1/2/1. Además también existe un mecanismo de contratransporte de Na+ y H+ en la membrana luminal de la célula tubular, ocasionando, por tanto, una secreción de H+ y una reabsorción de HCO3- . El Cl-, HCO3-, y algo del K+ abandonan la célula a través de la membrana basolateral, pero la mayor parte del K+ lo hace a través de los canales de K+ en la membrana luminal. Este K + es probablemente el responsable de la generación de una carga positiva en la luz tubular la rama ascendente gruesa, que conduce al movimiento de Na+, K+, Ca2+ y Mg2+ al espacio intersticial a través de la vía paracelular. + En la parte inicial del túbulo distal, el Na se mueve hacia centro de la célula por un mecanismo de cotransporte Na+ / Cl-, y el Cl- abandona la célula a través de la membrana basolateral. Tanto la rama ascendente gruesa como la parte inicial del túbulo distal son impermeables al agua, y de esta manera el líquido de la luz tubular se vuelve muy diluido

30

En el túbulo colector hay dos tipos de células: •

•

Las células principales, las cuales reabsorben sodio y secretan potasio activamente y, en presencia de ADH también absorben agua. Las células intercaladas, las cuales tienen un importante papel en la secreción de H + (y en la reabsorción de HCO3-)

En las células principales, la Na+ /K+ ATPasa en la membrana basolateral es responsable de la reabsorción de Na + y de producir una alta concentración de K+ intracelular, que causa que el K+ difunda fuera de la célula, a través de los canales de potasio, hacia la luz tubular, donde la concentración de K+ es baja. La permeabilidad de la membrana luminal al K+ es mayor que la de la membrana basolateral, lo que favorece el movimiento del K+ hacia la luz tubular. Tanto la reabsorción de Na+ como la secreción de K+ se modifican con la aldosterona. En presencia de ADH, la membrana basolateral se hace libremente permeable al agua. por tanto, en presencia de ADH, el agua pasa a través de la célula desde la luz tubular, disminuyendo el gradiente osmótico causado por la alta concentración osmótica del líquido intersticial. En las células intercaladas, los H+ son generados por la disociación del H2CO3 y, como en el TP, la formación de H2CO3 está facilitada por la anhidrasa carbónica. Sin embargo, en contraste con el TP, se piensa que todo el H+ deja las células intercaladas mediante una bomba de ATPasa de H+ en la membrana luminal, en lugar de un contratransporte con Na +. El HCO3− que es formado por la disociación de H2CO3 difunde fuera de las células intercaladas a través de la membrana basolateral. Estas células también reabsorban K + de la luz tubular, pero el mecanismo se desconoce. En la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y en el túbulo distal hay también reabsorción de Ca2+ y éste es el lugar donde se regula la mayor parte de la reabsorción del Ca2+. La entrada de Ca2+ en las células es pasiva, como en el TP. La salida de las células a través de la membrana basolateral se realiza por un mecanismo de contratransporte Na+ /Ca2+ y, de forma más importante, por una ATPasa de Ca2+ activa.

31

SISTEMA MULTIPLICADOR CONTRACORRIENTE DEL ASA DE HENLE Los riñones secretan orina, que puede ser hipo-osmótica o hiper-osmótica en relación al plasma. Esto requiere que el agua sea separada de los solutos. La orina hipoosmótica puede formarse simplemente reabsorbiendo los solutos de los túbulos sin permitir que el agua los acompañe. La formación de orina hiperosmotica es más difícil de entender porque requiere que el agua sea extraída del fluido tubular dejando atrás los solutos, y dado que el agua solo puede moverse pasivamente desde una zona de baja presión osmótica a otra de alta presión osmótica. El riñón, para extraer el agua, debe, por tanto, crear un área de alta presión osmótica fuera de la nefrona. Esto es lo que hace el asa de Henle. El asa de Henle consiste en dos ramas paralelas dispuestas de forma que el líquido tubular fluya hacia la médula en la rama descendente y hacia fuera de la médula en la rama ascendente, es decir el flujo en las dos ramas está en direcciones opuestas, o a contracorriente .

El líquido que entra en la rama descendente desde el túbulo proximal tiene una concentración osmótica aproximadamente igual a la del plasma (300 mOsm/kg). La rama ascendente es impermeable al agua pero reabsorbe solutos del líquido tubular, principalmente NaCl. Así, el líquido tubular se va diluyendo cada vez más, a medida que avanza por la rama ascendente. Al mismo tiempo, los solutos se acumulan en el líquido intersticial, alrededor del asa, aumentando su osmolaridad. Por otra parte, la rama descendente es libremente permeable al agua. Así, el líquido intersticial hiperosmótico hace que el agua se mueva moverse desde la rama descendente hacia el intersticio. Este simple efecto del sistema de contracorriente crea un gradiente osmótico en el líquido tubular entre la rama ascendente y la descendente, limitado a 200 mOsm/kg H2O, porque éste es el gradiente máximo que las células de la rama ascendente pueden mantener a través de sus paredes. 32

Este efecto simple es multiplicado por el sistema multiplicador de contracorriente, debido a la entrada continua de nuevo líquido, procedente del túbulo proximal, a la rama descendente. Este nuevo líquido va “empujando” al liquido de la rama descendente hacia la ascendente. Esto hace que el líquido hiperósmótico, procedente del fondo del asa de Henle reemplace al líquido hipoosmótico de la rama ascendente del asa de Henle. El soluto es de nuevo extraído en la rama ascendente y el agua se mueve de nuevo osmóticamente desde la rama descendente hasta el espacio intersticial hasta alcanzar el gradiente de 200 mOsm/kg entre ambas ramas, a lo largo de sus longitudes. Esto tiene el efecto de aumentar la concentración osmótica del líquido intersticial y del líquido de la luz tubular en el extremo del asa y reducir la osmolaridad del líquido que sale de la rama ascendente, así como de crear un gradiente osmótico desde la unión entre la médula y la corteza hacia el extremo del asa.

Este proceso multiplicador continúa con la ayuda de la urea hasta que la osmolaridad del líquido tubular e intersticial en el extremo del asa es de 1200-1400 mOsm/kg H2O, la cual es de 4-5 veces la del plasma. Este es un sistema energéticamente muy eficiente, pues este considerable gradiente osmótico longitudinal es conseguido usando únicamente la energía requerida para crear un gradiente osmótico de 200 mOsm/kg H2O entre las dos ramas del asa de Henle. Alrededor del 15% de las nefronas poseen asas de Henle largas, cuyo extremo alcanza a la parte más interna de la médula. El gradiente osmótico está producido por este 15% de nefronas. Las nefronas con asas cortas no contribuyen de forma significativa al gradiente, pero sus túbulos colectores al pasar por la médula, usan el gradiente para concentrar la orina. El fluido que sale de la rama ascendente del asa es hipoosmótico respecto al plasma, y tiene una osmolaridad de solo 100 mOsm/kg H2O. el túbulo distal y la parte cortical del túbulo colector son impermeables al agua excepto en presencia de ADH, la cual incrementa esta permeabilidad. En presencia de ADH el agua empieza a difundir fuera del túbulo, hacia el

33

intersticio, donde la concentración osmótica es alta. Esto comienza el proceso de la concentración de la orina. La osmolaridad máxima que el fluido tubular puede lograr al final del túbulo colector cortical es de 300 mOsm/kg H2O. Esta es la misma osmolaridad del plasma y que el intersticio en este punto y la misma osmolaridad que el fluido que ingresa en la rama descendente de Henle, pero la composición es muy diferente. El fluido que llega al túbulo colector medular contiene mucho menos NaCl (porque el NaCl ha sido activamente reabsorbido), y contiene una mayor concentración de urea (porque la urea ha sido añadida al flujo tubular en su paso por el asa de Henle). En la parte medular del túbulo colector el agua continúa difundiéndose fuera del túbulo, hacia el intersticio a lo largo de un gradiente osmótico, particularmente si la ADH está presente para aumentar la permeabilidad al agua del túbulo colector. Esto incrementa la osmolaridad del fluido tubular. La máxima concentración osmótica que se puede lograr en el túbulo, en presencia de ADH, es por tanto de ~1200 mOsm/kg H2O, igual a la osmolaridad del intersticio en el extremo del asa de Henle. Este proceso de concentración de la orina está facilitado por el hecho de que la ADH también aumenta la permeabilidad del túbulo colector medular a la urea. La urea hace una importante contribución a la osmolaridad total del intersticio. En ausencia de ADH, la osmolaridad de la orina puede ser menor de 100 mOsm/kg H 2O porque el soluto aun se reabsorbe del túbulo distal y del colector, pero el agua no puede seguirlo. EL PAPEL DE LA UREA Aunque el proceso de multiplicación contracorriente es muy importante para establecer el gradiente osmótico desde la corteza hasta el extremo del asa de Henle, el NaCl sólo puede explicar alrededor de la mitad (600 mOsm/kg H2O) de la osmolaridad total del intersticio. Los restantes 600 mOsm/kg H2O son debidos a la urea. La urea se filtra libremente a través del glomérulo. El 50% es reabsorbida por el túbulo proximal. Dado que más del 50% del agua es también reabsorbida por el TP, la concentración de urea en el líquido que entra en la rama descendente del asa de Henle es ligeramente mayor que en el plasma. El asa de Henle y la parte cortical el túbulo colector tienen una permeabilidad a la urea relativamente baja. Sin embargo, la parte medular del túbulo colector posee una alta

34

permeabilidad a la urea, la cual puede ser adicionalmente aumentada por la ADH. Así, la mayor parte de la urea permanece atrapada en el túbulo hasta que llega al túbulo colector medular. Para ese momento, la reabsorción de agua ha concentrado la urea en el túbulo. La urea se difunde entonces desde el túbulo colector hacia el intersticio, disminuyendo su gradiente de concentración, y contribuyendo así a la osmolaridad del intersticio. La urea tiende reentrar desde el intersticio al asa de Henle. De esta manera, se produce un cierto reciclamiento de la urea: desde el túbulo colector medular al asa de Henle, y de ahí a través del túbulo distal, otra vez al túbulo colector. Dado que la permeabilidad a la urea del asa de Henle es relativamente baja, la urea que está en el fluido intersticial que rodea al asa, actúa como un agente osmótico muy efectivo, jugando un papel principal, junto con el NaCl, en la extracción de agua de la rama descendente del asa de Henle. La ADH aumenta la permeabilidad al agua del tubo colector tanto cortical como medular, y la permeabilidad a la urea del tubo colector medular.

LOS VASOS RECTOS (VASA RECTA) Los vasos rectos suministran sangre a la médula renal. Se trata de asas capilares dispuestas en paralelo al asa de Henle. El hecho de que estén dispuestas en forma de asa les permite extraer el agua que ha sido reabsorbida desde los túbulos, sin eliminar el gradiente osmótico longitudinal existente entre la corteza y la médula. Los vasos rectos mantienen la hipertonicidad de la médula renal por medio de un mecanismo conocido como intercambio contracorriente. Los capilares son libremente permeables a los solutos y al agua y éstos, se equilibran con el líquido intersticial que le rodea. El sodio y otros solutos (principalmente urea), que están presentes en alta concentración en el líquido intersticial, difunden dentro del vaso recto descendente (paralelo a la rama descendente de Henle). Sin embargo, estos mismos solutos cuando llegan al vaso ascendente, difunden pasivamente hacia fuera del vaso, volviendo al líquido intersticial, completando así el intercambio contracorriente. 35

Esto es posible porque en cada nivel de la médula, la concentración de solutos es mayor en el vaso ascendente que en el líquido intersticial, y mayor en el líquido intersticial que en el vaso descendente. Los solutos son así “recirculados” quedando atrapados dentro de la médula. Los vasos rectos son permeables a los solutos, pero no a las proteínas plasmáticas. Por tanto, la presión coloidosmótica (o presión oncótica) dentro de los vasos rectos es mayor que el liquido intersticial que le rodea, lo que origina un movimiento de agua hacia los vasos rectos. De esta manera, los vasos rectos atrapan sal y agua en el líquido intersticial, pero transportan el agua fuera de la médula renal. Aunque la disposición anatómica de los vasos rectos es efectiva para mantener el gradiente osmótico, cambios en el flujo sanguíneo pueden afectar a ese gradiente. Si el flujo en los vasos rectos aumenta, los solutos son “lavados” fuera de la médula y la osmolaridad intersticial disminuye. Si el flujo en los vasos rectos disminuye, ocurre lo contrario. Esto último ocurre cuando la ADH (también llamada “vasopresina”, por su efecto vasoconstrictor) produce vasoconstricción de las arteriolas renales y reduce el flujo sanguíneo. Esto ayuda a mantener lo más alta posible, la osmolaridad en el líquido intersticial medular y por tanto, una orina más concentrada. Los vasos rectos, sin embargo, por un mismo mecanismo de intercambio contracorriente, son poco eficientes para el aporte de oxígeno y la eliminación de dióxido de carbono en la región más profunda de la médula renal. Parte del oxígeno, siguiendo su gradiente de concentración, difunde directamente desde el vaso descendente al vaso ascendente, lo que origina que llegue menos oxígeno al extremo del asa en la parte más interna de la médula renal. Por otro lado, el CO2 difunde desde el vaso ascendente al vaso descendente, produciendo un atrapamiento del CO2. Todo ello origina que la parte más interna de la médula renal tenga una baja concentración de O2 y una alta de CO2. EXCRECIÓN DE POTASIO El potasio es vital para el funcionamiento normal de muchas células. La mayor parte del K + es intracelular, con un enorme gradiente de concentración respecto al K+ extracelular. Este gradiente es importante para mantener la diferencia de potencial de membrana de las células en reposo. El riñón elimina alrededor del 90% del K + ingerido. El túbulo proximal reabsorbe el 80% del K+ filtrado. Existe reabsorción adicional en la porción gruesa de la rama ascendente de Henle, pero mucho de éste probablemente provenga del intersticio desde donde reentró al túbulo por la rama descendente de Henle. Es decir, es reciclado de forma similar a la urea. La secreción de K + por las células principales del túbulo distal y el tubo colrector es la principal responsable de que aparezca K+ en la orina. La tasa de secreción de K K+ está determinada por: La actividad de la ATPasa de Na+ /K+ en la membrana basolateral de las células principales. •

36

•

•

El gradiente electroquímico para la salida de K+ a través de la membrana luminal. La permeabilidad de la membrana luminal al K+.

Un aumento del K+ plasmático estimula la ATPasa de Na+ /K+, incrementando así la recogida de K+ por la célula tubular, y aumentando también las fuerzas conducentes a la excreción de K+ a la luz tubular. Este efecto está facilitado porque el aumento de la concentración de K+ en plasma estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona aumenta la actividad de la ATPasa de Na+ /K+ y también incrementa la permeabilidad de la membrana luminal al K+. Si el K+ plasmático desciende, entonces la secreción renal de K+ también desciende por los efectos opuestos a los descritos. La secreción de K+ también está regulada por cambios en el equilibrio ácido-base. Así un incremento de la concentración plasmática de H+ (acidosis), reduce la secreción de K+, al menos a corto plazo, probablemente porque la acidosis reduzca la actividad de la ATPasa de Na+ /K+ y disminuya la permeabilidad al K+ de la membrana luminal. La alcalosis tiene el efecto contrario.

SECRECIÓN DE HIDROGENIONES H+ Se estudiará junto con el equilibrio ácido-base.

37

REGULACIÓN RENAL La función renal está regulada por controles neurales y hormonales. Los más importantes de estos son: Nervios simpáticos renales Sistema renina-angiotensina Aldosterona Péptido natriurético atrial Hormona antidiurética (ADH) Prostaglandinas Parathormona (PTH) [hormona paratiroidea] y vitamina D •

•

•

•

•

•

•

Nervios renales Las arteriolas aferentes y eferentes y los túbulos están inervados por fibras simpáticas noradrenérgicas. Aunque los riñones pueden autorregularse en respuesta a cambios en la presión arterial de modo que el flujo sanguíneo renal permanezca constante, esto no significa que el flujo sanguíneo renal sea siempre constante. Cuando la presión arterial desciende ligeramente, como durante una hemorragia ligera, los riñones muestran su autorregulación [recordemos que la autorregulación “funciona” con un rango de presión arterial media sistémica entre 90 y 200 mm Hg]. Sin embargo, durante una hemorragia más grave, las arteriolas renales responden al incremento en la actividad simpática causada por el efecto barorreceptor. Se produce vasoconstricción de las arteriolas y el flujo sanguíneo renal desciende. Cuando el flujo sanguíneo renal está reducido, la TFG puede ser aun sostenida por la acción de la angiotensina II sobre la arteriola eferente. También se debe tener en cuenta que los efectos vasoconstrictores de los nervios simpáticos pueden estar limitados por la acción de las prostaglandinas. La activación simpática no solo produce vasoconstricción, también aumenta la reabsorción de sodio por el túbulo proximal, con el consiguiente aumento en la absorción de cloruro y agua. Además, también se estimula la secreción de renina. Efectos similares a los producidos por la actividad de los nervios simpáticos, pueden también producirse cuando los niveles plasmáticos de noradrenalina y adrenalina [llamadas también “catecolaminas”] se incrementan por un aumento en su secreción por la médula suprarrenal [no confundir con la corteza suprarrenal, son dos glándulas distintas]. Por otro lado, un descenso en la actividad simpática o de los niveles de catecolaminas produce los efectos contrarios.

Sistema Renina-Angiotensina La renina es una enzima sintetizada, almacenada y segregada por las células granulares (o yuxtaglomerulares) localizadas principalmente en las arteriolas aferentes, en una región especializada conocida como aparato yuxtaglomerular. Este se sitúa donde el túbulo distal pasa junto a la cápsula de Bowman cruzando entre las arteriolas aferente y eferente. Las células del túbulo distal que están más cercanas a las arteriolas y la cápsula de Bowman, son morfológicamente distintas y son conocidas como mácula densa. Estas células responden a cambios en la composición del líquido tubular.

38

La secreción de renina puede ser estimulada por tres factores: 1. Aumento de la actividad de los nervios simpáticos renales. 2. Reducción de la presión hidrostática en la arteriola aferente. Las células yuxtaglomerulares situadas en la pared de las arteriolas aferentes, son sensibles a la presión dentro de las arteriolas, haciendo así función de barorreceptores intrarrenales. Así cuando existe una reducción en la presión arterial, estas células se activan y segregan más renina. 3. Disminución de la llegada de ClNa a la mácula densa. Por ejemplo, cuando el volumen sanguíneo está reducido y la reabsorción sodio por el túbulo proximal aumentada. La secreción de renina causada por los nervios simpáticos renales está mediada por ß1adrenorreceptores. La secreciión de renina originada por la mácula densa está mediada por prostaglandinas, particularmente prostaciclina. La prostaciclina es liberada por la mácula densa y actúa sobre las células secretoras de renina. Una vez formada la renina, actúa “cortando” el angiotensinógeno que es una α-globulina producida por el hígado, formando el decapétido angiotensina I. La angiotensina I es entonces convertida en el octapéptido angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

El angiotensinógeno y la ECA están normalmente presentes en sangre en concentraciones relativamente constantes, así el factor limitante en la formación de angiotensina II es la concentración plasmática de renina. La ECA se encuentra en altas concentraciones en el endotelio vascular. Por tanto, la mayor parte de la Angiotensina II circulante está formada en los pulmones, donde existe una muy extensa superficie de endotelio vascular. Sin embargo, la angiotensina II también puede ser producida localmente dentro del riñón a partir del angiotensinógeno y por la ECA producida localmente. Esta generación local de angiotensina II es importante para la regulación de la TFG y de la excreción de sodio. La angiotensina II tiene los siguientes efectos: •

•

•

•

Estimula la producción y secreción de aldosterona en la corteza suprarrenal. Estimula directamente la reabsorción de sodio por el túbulo proximal. Y por tanto la de cloruro y agua pasivamente. Estimula la sed y la secreción de ADH por la hipófisis posterior. La angiotensina II es también un potente vasoconstrictor. En la circulación sistémica aumenta la presión arterial. En la circulación renal actúa preferentemente sobre las arteriolas eferentes. Esto aumenta la presión en los capilares glomerulares y ayuda a mantener la TFG constante cuando la presión de perfusión renal está reducida.

39

La renina también tiene un efecto de retroacción negativo sobre la secreción de renina. El sistema renina-angiotensina-aldosterona juega, por tanto, un importante papel en el control de la excreción de sodio.

Aldosterona La aldosterona es sintetizada y liberada por las células glomerulares de la corteza suprarrenal. El estímulo más importante para su liberación es la presencia de angiotensina II, y el aumento de la concentración plasmática de K+. La aldosterona actúa en el riñón estimulando la reabsorción de Na + y la secreción de K+ por las células principales del túbulo distal y del colector.

40

41

Péptido natriurético atrial (ANP) El ANP se sintetiza y libera por células miocárdicas de la aurícula. Su liberación responde al estiramiento de las células de la aurícula, por ejemplo, siguiendo a una expansión de volumen. La secreción de ANP está aumentada cuando existe un exceso de sodio en el organismo, pero el estímulo para este aumento no es la alteración en la concentración de sodio, sino que se debe a la expansión de volumen plasmático que acompaña al incremento de sodio en el organismo. El estímulo específico es la distensión auricular. Esta hormona tiene varias acciones que incrementan la excreción de sodio. El ANP tiene las siguientes acciones: •

•

•

•

•

Vasodilatación dentro del riñón, aumentando el flujo sanguíneo renal y la TFG. Inhibición de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares. Inhibición de la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Inhibición de la secreción de ADH por la hipófisis posterior, y de la acción de ésta sobre el transporte de agua en el túbulo colector. Incremento de la excreción de sodio y agua.

La inhibición de la aldosterona causada por el ANP es, en parte, secundaria a la inhibición de la secreción de renina. El aumento de la excreción de sodio y agua es parcialmente explicado por otras acciones del ANP. Sin embargo, puede también actuar directamente sobre las células del tubo colector cerrando los canales de sodio en la membrana luminal. Existen otros péptidos natriuréticos liberados por la aurícula, como el confusamente llamado péptido natriurético cerebral (BNP) [llamado así porque fue inicialmente identificado en el cerebro (BNP=Brain Natriuretic Peptide)]. Estos péptidos se usan en clínica como marcadores de insuficiencia cardiaca.

Hormona antidiurética (ADH) La ADH (también conocida como vasopresina) es un nonapéptido que se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La ADH desciende por el tracto hipotálamo-hipofisario y se almacena en vesículas en la hipófisis posterior. El mayor estímulo para la secreción de ADH es el aumento de la osmolaridad plasmática (por estimulación de los osmorreceptores en el hipotálamo) y un descenso de la presión arterial o del volumen sanguíneo (a través de los barorreceptores arteriales y los receptores de volumen).

42

La ADH tiene dos efectos principales: •

•

Causa vasoconstricción de arteriolas de la circulación sistémica, incluyendo el riñón, por acción sobre los receptores V1 de vasopresina. Aumenta la reabsorción de agua por el riñón. Primariamente por aumento de la permeabilidad al agua del túbulo colector.

La ADH se une a los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales, los cuales estimulan la actividad de la adenil-ciclasa y aumentan la concentración de AMPc. Esto origina la apertura de canales de agua en la membrana luminal de la célula. Cualquier cantidad de agua que entre en la célula por estos canales puede abandonarla a través de la membrana basolateral que es libremente permeable al agua. La ADH también aumenta la permeabilidad a la urea de la porción medular del tubo colector por activación específica de transportadores de urea en la membrana. El aumento en la permeabilidad a la urea contribuye a aumentar la capacidad del riñón para concentrar la orina.

Prostaglandinas Las prostaglandinas son moléculas lipídicas sintetizadas a partir del ácido araquidónico y que pueden ser producidas por la mayor parte de los tejidos del organismo. No tienen función como hormonas circulantes, pero actúan localmente. En el riñón, su síntesis está aumentada por: •

•

•

El aumento de la actividad nerviosa simpática. Aumento de renina. Aumento de Angiotensina II.

Es decir, en circunstancias de vasoconstricción, en las que el flujo sanguíneo renal puede empeorar. Las prostaglandinas renales son vasodilatadoras, y ayudan a prevenir una excesiva reducción en el flujo sanguíneo renal y la isquemia renal.

Parathormona (PTH) y vitamina D La PTH se segrega por las paratiroides, y su secreción se estimula por una reducción del calcio iónico (Ca2+) en el plasma. La PTH ejerce varias acciones que aumentan la concentración de calcio extracelular: •

•

•

Aumentan directamente la reabsorción de hueso por los osteoclastos, lo cual origina un movimiento de calcio (y fosfato) desde el hueso al líquido extracelular. Estimula directamente la formación de 1,25-dihidroxi-vitamina D3, y ésta, estimula la absorción intestinal de calcio. Aumenta directamente la reabsorción tubular de calcio, disminuyendo así su excreción renal.

43

Adicionalmente, la PTH reduce directamente la reabsorción tubular de fosfato, incrementando así su excreción urinaria. Esto previene de un aumento del fosfato en el plasma, en un momento en el que, por otro lado, la misma PTH está aumentado el fosfato plasmático a partir del hueso.

El término Vitamina D, denomina a un grupo de sustancias estrechamente relacionadas. Una de estas, llamada Vitamina D 3, se forma por la acción de la radiación ultravioleta sobre un derivado del colesterol (7-dihidrocolesterol) en la piel. Otra forma de vitamina D (muy similar a la vitamina D3) se ingiere con la dieta. Tanto la vitamina D3 como las formas similares ingeridas son metabolizadas, por la adición de un grupo hidroxilo, primero en el hígado, y posteriormente en el riñón. El resultado final de estos cambios es el 1,25 dihidroxi-vitamina D3, también llamada calcitriol, que es la forma activa de la vitamina D. La acción más importante del cacitriol es estimular la absorción de calcio por el intestino. Por lo que la consecuencia más importante de la deficiencia de vitamina D es la disminución de la absorción intestinal de calcio, resultando en una disminución del calcio plasmático. La enzima que cataliza la hidroxilación de la vitamina D 3 en el riñón se estimula por la acción de la PTH.

44

La calcitonina es una hormona peptídica segregada por las células parafoliculares del tiroides. La calcitonina disminuye la concentración plasmática de calcio, principalmente por inhibición de los osteoclastos, por tanto, disminuyendo la reabsorción ósea. Su secreción se estimula por el aumento de la concentración plasmática de calcio (es decir, al contrario que la PTH). La calcitonina juega un importante papel en la regulación de la concentración plasmática del calcio. También es importante para la protección del esqueleto de una excesiva reabsorción ósea durante los periodos de “estrés de calcio” como el crecimiento, el embarazo y la lactancia.

45

REGULACIÓN DEL VOLUMEN Y OSMOLARIDAD DE LOS LÍQUIDOS CORPORALES La principal función de los riñones es regular el volumen, composición y osmolaridad de los líquidos corporales.

Compartimentos del líquido corporal El agua es el componente principal de todos los compartimientos del fluido corporal. El total del agua corporal representa de promedio un 60% del peso del cuerpo en un varón adulto joven y de un 50% en una mujer adulta joven. El porcentaje del peso total que ocupa el agua depende de la cantidad de tejido adiposo que tenga la persona. Así una persona delgada tiene un mayor porcentaje de agua que una persona obesa. El agua corporal total puede ser dividida en dos compartimentos: •

•

Líquido intracelular. Líquido extracelular.

En un adulto joven dos tercios del agua corporal está en el espacio intracelular y el tercio restante en el extracelular. El líquido extracelular puede ser, a su vez subdividido en dos compartimentos, separados por el endotelio de los vasos sanguíneos: •

•

El plasma sanguíneo. Es el liquido extracelular que está entro del sistema vascular. Es la porción liquida de la sangre, una vez que las células sanguíneas han sido separadas. Líquido intersticial + liquido linfático [es el liquido de los vasos linfáticos] (se consideran  juntos, dado que no pueden ser fácilmente separados). El liquido intersticial + la linfa representan las tres cuartas partes del líquido extracelular.

El plasma sanguíneo, el líquido intersticial y la linfa tienen, aproximadamente la misma composición, excepto que el plasma tiene una alta concentración de proteínas. El líquido intracelular y el extracelular difieren notablemente en su composición electrolítica. Sin embargo, su osmolaridad (la concentración total de solutos) es normalmente igual, porque existe una alta permeabilidad al agua en la mayor parte de sus membranas celulares, de modo que una diferencia osmótica entre ambos compartimentos desaparece rápidamente. La importancia de los iones (particularmente Na+) en la determinación de la osmolaridad plasmática (Posm) viene ejemplificada por la ecuación que se usa clínicamente para su cálculo.

La ecuación indica que el Na + y sus aniones acompañantes (principalmente Cl- y HCO3-)  justifican normalmente más del 95% de la osmolaridad del plasma.

46

Balance de agua Las personas normalmente permanecen en un equilibrio en su balance de agua, con las mismas entradas que salidas de agua. Existen tres aspectos principales que controlan el balance de agua: la ADH, la excreción de agua por los riñones, y la sed. El agua de oxidación es producida por el metabolismo. Por ejemplo, cuando un mol de glucosa es oxidado, se producen 6 moles de agua. A las pérdidas de agua por la piel y por los pulmones se les llama también pérdidas insensibles. La perdida por la piel puede llegar a ser notablemente alta en caso de temperaturas elevadas o de ejercicio intenso. Tanto como 4 litros por hora pueden ser perdidos por medio del sudor. El sudor contiene ClNa, por lo que un excesivo sudor puede conducir a una pérdida de sal significativa. Las pérdidas gastrointestinales son normalmente pequeñas, pero con vómitos y/o diarreas, pueden perderse agua y electrolitos de forma masiva. Los riñones son el lugar de ajuste para la eliminación de agua del organismo. Los cambios renales en la excreción de agua mantiene el equilibrio. La excreción renal de agua está controlada por la ADH.

Regulación renal del agua El agua excretada por el riñón es el resultado de la diferencia entre el agua filtrada y el agua reabsorbida. El principal determinante para la excreción del agua es la ADH, de manera que el agua total del organismo es regulada por los cambios que determinan la liberación de la ADH. Como se vio anteriormente, el mecanismo de liberación de la ADH se regula a través de barorreceptores y de osmorreceptores .

47

Control de la secreción de ADH a través de Barorreceptores 

Hemos visto que una disminución del volumen extracelular (debido a diarrea o a una hemorragia) activa el sistema renina-angiotensina y aumenta la secreción de aldosterona. Pero, la disminución del volumen extracelular también activa la secreción de ADH. Este aumento de ADH incrementa la permeabilidad al agua del tubo colector y por tanto, más agua es reabsorbida y menos es excretada. El agua así retenida ayuda a estabilizar el líquido extracelular. Este reflejo se inicia por varios barorreceptores en el sistema cardiovascular. Cuando la presión arterial disminuye se activan estos barorreceptores, actuando sobre el hipotálamo, aumentando la liberación de ADH en la hipófisis posterior. Por el contrario, el aumento de la presión tiene como consecuencia una disminución de la liberación de ADH. Adicionalmente, si la concentración de ADH en plasma llega ser alta, causa (al igual que la angiotensina II) una amplia vasoconstricción arteriolar [recordemos que la ADH también se llama “vasopresina”]. Esto ayuda a restablecer la presión normal. Este reflejo de liberación de ADH, a través de barorreceptores, tiene un umbral de activación relativamente alto. Es decir, que precisa una notable reducción de la presión para activarlo. Por tanto, comparado con el reflejo a través de osmorreceptores (que veremos a continuación), este sistema de liberación de ADH juega un papel menor en circunstancias fisiológicas, pero puede llegar a ser muy importante en circunstancias patológicas, como en una hemorragia.

Control de la secreción de ADH a través de Osmorreceptores 

La provisión de agua al organismo es proporcionada por la ingesta y por la obtenida por el metabolismo. La cantidad de agua que se ingiere está regulada, principalmente, por la sensación de la sed. Los osmorreceptores son sensibles a los cambios en la osmolaridad y juegan un importante papel en la excreción de agua por los riñones (a través de la ADH) y en la regulación de la sed. Los osmorreceptores situados en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, responden a cambios en la osmolaridad del plasma por “abombamiento” o “encogimiento” de sus células, activando con ello, en caso de aumento de la osmolaridad (es decir “encogimiento” de las células), la secreción de ADH en la hipófisis posterior [también se le llama “neurohipófisis”, a diferencia de la hipófisis anterior o “adenohipófisis*]. Los osmorreceptores también inducen la sensación de la sed.

48

Si se pierde excesiva agua, a través del sudor o de las heces, o si la ingesta de agua está limitada, la osmolaridad del plasma se incrementa, y los osmorreceptores estimulan la secreción de ADH y causan la sensación de la sed. La acción de la ADH sobre el riñón hace que se reabsorba más agua y reduce el volumen de orina, el cual es hiperosmótico respecto al plasma. Además se activa la sensación de sed, que induce al individuo a buscar e ingerir agua. De esta manera, la osmolaridad plasmática vuelve a la normalidad, con lo que la secreción de ADH y la sensación de sed se reducen. La angiotensina II también puede estimular la sensación de sed por un efecto directo sobre el cerebro (no a través de los osmorreceptores).

Si el individuo ingiere una gran cantidad de agua, entonces la osmolaridad del plasma disminuye por debajo de lo normal, con lo que los osmorreceptores reducen la liberación de ADH y eliminan la sensación de la sed. Al disminuir la ADH, disminuye también la permeabilidad del túbulo colector al agua, con lo que se elimina el exceso de agua por la orina y la osmolaridad plasmática vuelve a la normalidad. Los osmorreceptores son extremadamente sensibles, respondiendo a cambios de la osmolaridad del 1% o de 3 mOsm/kg H2O.

49

REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE PRINCIPIOS FUNDAMENTALES 1. Ácidos y bases obedecen el principio del equilibrio Los ácidos y las bases se sujetan a las mismas limitaciones de equilibrio de ingreso y salida que otras sustancias (p. ej., sodio, urea y agua). Cada día los procesos fisiológicos añaden ácidos y bases a los líquidos corporales, con lo que tienden a incrementar o disminuir la concentración de iones de hidrógeno (es decir, a modificar el pH). Cada día los riñones normales excretan ácidos y bases para igualar con exactitud las cantidades que ingresaron y de esta manera conservar el cuerpo en equilibrio acidobásico. A pesar de los aspectos intrincados del estado acidobásico, el principio básico del equilibrio prevalece siempre. Las vías para la entrada de ácidos o bases son múltiples: •

A partir del metabolismo, por nueva generación de ácidos o bases. Por ejemplo, el metabolismo de las grasas o el glucógeno, puede añadir ácidos.

•

actividades del tubo digestivo que añaden ácidos o bases

•

procesamiento de los alimentos ingeridos, que también agrega ácidos o bases.

Se debe tener en cuenta que, aunque los ácidos y las bases tiendan al equilibrio, en ocasiones, como ocurre en los trastornos del equilibrio ácido-base (acidosis y alcalosis), el organismo puede estar transitoriamente en desequilibrio 2. Los líquidos corporales se amortiguan El amortiguador más importante del organismo es el sistema de CO 2 y bicarbonato. Un sistema amortiguado previene los grandes cambios en el pH tras la adición o la pérdida de protones de fuentes externas. Con la adición de H + de un origen independiente (p. ej., alimentos), la mayor parte de estos nuevos H+ se fija a las bases conjugadas existentes en los líquidos corporales; sólo una pequeña fracción de los H + que se añadieron permanece libre. Asimismo, tras la eliminación de los iones de H + (p. ej., por adición de una base fuerte), los H + se liberan desde los ácidos débiles existentes y por tanto restituyen la mayor parte de los que se eliminaron. Las acciones de un sistema amortiguador llevan la concentración de H + libres, y por tanto el pH, cerca de su valor original. Los sistemas amortiguadores no poseen una capacidad infinita para mantener la concentración de H+ (y por tanto, el pH) a un valor constante, porque se consume amortiguador en la reacción. Sin embargo, amortiguan el cambio en el pH y dan tiempo a los riñones para alterar su excreción y restaurar el equilibrio, de modo que la excreción iguala de nuevo al ingreso. ¿Cuáles son los sistemas amortiguadores del organismo? Existen amortiguadores en: •

Líquido extracelular (LEC): además del crucial sistema del CO 2 y bicarbonato, el LEC contiene otros amortiguadores que actúan en paralelo. la albúmina y otras proteínas plasmáticas tienen la mayor capacidad. Los amortiguadores del LEC reaccionan de manera instantánea a una carga de ácido o de base. Es decir, son los primeros en actuar y compensar el pH.

50

•

•

Líquido intracelular (LIC): el LIC también contiene amortiguadores consistentes en diversas proteínas y fosfatos intracelulares que amortiguan las cargas de ácidos y bases en una escala de tiempo de horas. La hemoglobina de los eritrocitos es un componente clave,  junto con la enorme cantidad de proteínas del músculo esquelético. Matriz ósea: la amortiguación por el hueso es significativa (y bastante complicada) en una escala de tiempo aun más lenta que la anterior.

Todos estos sistemas se comunican entre sí. Como se mencionó antes, el sistema amortiguador fisiológico más importante en términos cuantitativos es el de CO2 y bicarbonato. El CO2 no es un ácido por sí mismo (no tiene la capacidad particular de donar un ion de hidrógeno), pero reacciona con agua para formar ácido carbónico, y este ácido, como cualquier ácido débil, se disocia parcialmente en un ion de hidrógeno y una base conjugada (bicarbonato).

Esta ecuación funciona de manera que si existe un aumento en la concentración de H+ (acidosis), este exceso de H+ se combinará con el bicarbonato para formar CO2 + agua, descendiendo la concentración de H+ y aumentando con ello el pH. Es decir, la ecuación se desvía hacia la izquierda. Por el contrario, si disminuye la concentración de H + (alcalosis), son el CO2 y el agua los que se combinaran para formar bicarbonato + H+. Es decir la ecuación se desvía hacia el lado derecho. La reacción en el lado izquierdo de la ecuación es bastante lenta, pero la mayor parte de los tejidos expresa una o varias isoformas de la enzima anhidrasa carbónica a nivel intracelular, extracelular o de los dos tipos. Esta enzima acelera de manera notable la reacción para formar bicarbonato y un H+, a partir de CO2 y agua. 3. La adición y/o la pérdida de ácidos alteran al bicarbonato pero no la presión parcial de CO2 Esto ocurre así porque la presión parcial de CO 2 arterial (Paco2) está regulada por el sistema respiratorio para que sea de unos 40 mmHg. Cualquier aumento o disminución de la Pco2 resultante de la adición o la pérdida de H+, es percibido por los centros respiratorios del tallo cerebral que modifican la frecuencia de la ventilación para que la concentración se restablezca. Aunque en ocasiones la Pco2 difiere de 40 mmHg, esto refleja actividad del sistema respiratorio y no un cambio en la Pco2 en respuesta a la adición o la pérdida de iones de hidrógeno. Aunque añadir o perder H+, de una fuente independiente (es decir, una distinta del CO2) no altera la Pco2, estos cambios sí modifican la concentración de bicarbonato. Añadir H+, desvía la reacción de la ecuación hacia la izquierda y reduce el bicarbonato en una base cercana a mol por mol. La pérdida de H+ desvía la reacción hacia la derecha e incrementa la concentración de bicarbonato de la misma manera. Son muchas las formas de añadir o remover iones de hidrógeno pero, con independencia proceso, el resultado es un cambio en la concentración de bicarbonato. En resumen, agregar iones de hidrógeno disminuye la concentración de bicarbonato; perderlos la eleva.

51

Cuando cualquier proceso ocasiona que entren iones de hidrógeno en la sangre, la mayor parte de éstos, como se destacó antes, se combina con las bases conjugadas de los amortiguadores, en este caso bicarbonato. Como resultado un bicarbonato protonado es simplemente una molécula de ácido carbónico. Cuando la concentración de ácido carbónico se incrementa, éste se disocia en CO2 y agua. El CO2 formado de este modo se mezcla con el CO2 metabólico y se exhala con el aire de los pulmones, con lo que tanto su concentración como la del ácido carbónico se restablecen, pero se pierde cierta cantidad de bicarbonato. Por tanto, cuando la dieta o algún proceso fisiológico añaden iones de hidrógeno al cuerpo, éste pierde cierta cantidad de bicarbonato pero la Pco 2 o la concentración de ácido carbónico no cambian. Supóngase que se retiran del cuerpo iones H+. Acto seguido se combinan CO 2 y agua para generar un ion H+ (para reemplazar el que se perdió) y uno de bicarbonato. El CO2 se deriva de la enorme reserva de CO2 metabólico. La Pco2 permanece constante (si empieza a cambiar, el cuerpo ajusta la respiración para restablecerla). El resultado final es ganancia de bicarbonato sin cambio en la Pco2. De este modo la adición o la pérdida de iones H + modifican las concentraciones corporales totales de bicarbonato; en consecuencia la necesidad de mantener el equilibrio de los iones de hidrógeno se convierte en la de conservar el equilibrio del bicarbonato. Por cada ion H + añadido al cuerpo desaparece un ion de bicarbonato; por lo que para conservar el equilibrio es necesario generar un nuevo ion de bicarbonato a fin de reemplazar el que se perdió. La generación de nuevo bicarbonato está a cargo del riñón. Está claro que el CO2 es, a efectos prácticos, un ácido. Ahora es necesario asegurarse que se comprende el motivo por el que la producción metabólica normal de CO2 no sigue acidificando el cuerpo. Cada día se genera una cantidad enorme de CO2 a partir del metabolismo. Se produce en el cuerpo a un ritmo de 9 mmol/min. Sin embargo, como se elimina al mismo ritmo, no ocurre adición neta. Al entrar en la sangre que fluye hacia los capilares titulares periféricos (sangre arterial), la mayor parte del CO 2 se combina de inmediato con agua para formar iones H+ y bicarbonato. Casi todos los H+ se combinan luego con amortiguadores distintos al bicarbonato (p. ej., hemoglobina), por lo que el cambio del pH no es grande, aunque disminuye un poco. La concentración de bicarbonato se incrementa cerca de 1 mmol/L (de 24 a 25 mmol/L). Los procesos que ocurrieron en los capilares tisulares periféricos se invierten cuando esta sangre que transporta el nuevo CO2 cargado (ahora sangre venosa) llega a los capilares de los pulmones. Los iones de bicarbonato e hidrógeno se combinan para generar CO2 y agua, y el CO2 se difunde hacia los espacios aéreos de los pulmones. El pH se incrementa un poco y la concentración de bicarbonato disminuye cerca de 1 mmol/L (regresa a 24 mmol/L). 4. La excreción de CO2 y la de bicarbonato son independientes entre sí  La entrada y la salida de CO2 y bicarbonato se regulan de forma independiente. Uno no puede excretarse con el otro. Si se genera CO2 en exceso (p. ej., si ocurre un incremento en el metabolismo no compensado por un incremento en la ventilación), el CO 2 no puede convertirse en ácido fijo y excretarse por los riñones. El aumento de la entrada de CO2 debe equilibrarse con un incremento de su exhalación desde los pulmones. De manera similar, si ingresa ácido fijo en cantidad excesiva (lo que produce disminución del bicarbonato), el cuerpo no puede convertir este ácido en CO2 y excretarlo por los pulmones. Esta nueva entrada de ácido fijo debe equilibrarse mediante la excreción renal.

52

FUENTES DE ÁCIDOS Y BASES •

Metabolismo de las proteínas dietéticas

Las proteínas contienen algunos aminoácidos que favorecen a los ácidos o las bases. Cuando los aminoácidos que contienen azufre (o fósforo) y los que tienen cadenas laterales catiónicas se metabolizan hasta CO2, agua y urea, el resultado final es adición de ácidos fijos. De manera semejante el metabolismo oxidativo de los aminoácidos con cadenas laterales aniónicas añade bases (consume iones de hidrógeno). La entrada neta será de ácidos o de bases según la dieta de la persona contenga abundancia de carnes o de frutas y vegetales. •

Metabolismo de los ácidos débiles dietéticos

Las frutas y los vegetales, en particular los cítricos, contienen gran cantidad de ácidos débiles y sales de éstos (es decir, las bases conjugadas más un catión, por lo general potasio). Todo mundo sabe que las frutas cítricas son ácidas y que algunos de sus jugos tienen un pH inferior a 4. Sin embargo, el metabolismo de estas sustancias ácidas alcaliniza  la sangre, lo que en ocasiones se denomina paradoja de los jugos de frutas. La oxidación completa de la forma protonada de un ácido orgánico (p. ej., ácido cítrico) hasta CO2 y agua es neutra en términos acidobásicos. Sin embargo, la oxidación completa de la forma básica añade bicarbonato al cuerpo. Cabe pensar que esto es como tomar un H + de los líquidos corporales para protonar la base, convirtiéndola en ácido, tras lo que este último se oxida. Las frutas y los vegetales ácidos contienen una mezcla de ácidos orgánicos en forma protonada y en forma de bases. Antes de la oxidación la mezcla es ácida, pero luego de la oxidación completa hasta CO 2 y agua el resultado es adición de bases. •

Secreciones del tubo digestivo

El tubo digestivo, desde las glándulas salivales hasta el colon, está revestido por un epitelio que puede secretar iones de hidrógeno, de bicarbonato o una combinación de ellos. Además las secreciones exocrinas principales del páncreas y el hígado que fluyen hacia el duodeno contienen grandes cantidades de bicarbonato. En condiciones normales la suma de estas secreciones es casi neutra desde el punto de vista acidobásico (es decir, la secreción de un ácido en un sitio, p. ej., el estómago, está equilibrada por la secreción de bicarbonato en otros sitios, p. ej., el páncreas). Sin embargo, en los trastornos que se caracterizan por vómitos o diarrea puede predominar una forma de secreción. Es importante señalar (fig. 9,1) que la secreción de iones H+ a través de la membrana apical de una célula epitelial hacia la luz (tubo digestivo o nefrona) se acompaña siempre de transporte de un ion de bicarbonato a través de la membrana basolateral hacia el intersticio (y después hacia la sangre). Esto es, la secreción de iones H+ del tubo digestivo pone bases (bicarbonato) en la sangre. En forma similar, la secreción de bicarbonato hacia el tubo digestivo pone iones H + en la sangre.

53

•

Metabolismo anaerobio de carbohidratos y grasas

El metabolismo oxidativo normal de carbohidratos y grasas es neutro en términos acidobásicos. Tanto los carbohidratos (glucosa) como los triglicéridos se oxidan hasta CO2 y agua. No obstante, algunos trastornos conducen a la producción de ácidos fijos. El metabolismo anaerobio de los carbohidratos produce un ácido fijo (ácido láctico). En trastornos que se distinguen por riego sanguíneo tisular deficiente, éste puede ser un factor acidificante de primera importancia; y el metabolismo de los triglicéridos hasta hidroxibutirato beta y acetoacetato también añade ácidos fijos (cuerpos cetónicos). En condiciones normales estos procesos no agregan una carga ácida importante, pero esta carga puede resultar gigantesca en trastornos metabólicos extraordinarios (p. ej., diabetes).

REGULACIÓN RENAL DE ÁCIDOS Y BASES Una revisión simplificada de la regulación renal de ácidos y bases es la siguiente: en la parte inicial de la nefrona (en especial el túbulo proximal), los riñones resorben la enorme carga filtrada de bicarbonato (lo que, por tanto, no resulta en adición o pérdida) y pueden secretar bases orgánicas o ácidos orgánicos débiles y equivalentes ácidos bajo condiciones apropiadas. Luego, en la parte distal de la nefrona (sobre todo los túbulos colectores), los riñones secretan protones o bicarbonato para equilibrar el ingreso neto al cuerpo (se resume en el cuadro 9-1).

La primera tarea es resorber el bicarbonato filtrado. Éste se filtra con libertad en los corpúsculos renales. ¿Qué cantidad se filtra cada día en condiciones normales? Si se considera una concentración plasmática típica de 24 mmol/L y una tasa de filtración glomerular (TFG) de 180 L/día, esto produce 4 320 mmol/día. ¡La excreción de esta cantidad de bicarbonato equivaldría a la adición de más de 4 L de ácido 1 N al cuerpo! Por ello, resulta esencial que todo el bicarbonato filtrado se resorba o los líquidos del cuerpo se tornarían intensamente ácidos. En consecuencia, la resorción de bicarbonato es un proceso esencial de conservación. La resorción de bicarbonato es un proceso activo, pero no se logra de la manera ordinaria sólo mediante un transportador activo de iones de bicarbonato situado en la membrana luminal o la membrana basolateral. Más bien el mecanismo por el que este ion se reasorbe comprende secreción tubular de iones de hidrógeno.

54

Una cantidad enorme de iones de hidrógeno se secreta en el túbulo proximal, con secreción adicional en la rama gruesa ascendente del asa de Henle y el sistema del conducto colector. En contraste con lo que ocurre con la regulación de sodio, agua y potasio, las células del conducto colector que secretan iones de hidrógeno son las células intercaladas del tipo A, no las células principales. El patrón básico que se sigue en todos estos segmentos tubulares es el mismo: en el interior de las células se generan un ion de hidrógeno y uno de bicarbonato a partir de cada molécula de CO2 y agua bajo la catálisis de la anhidrasa carbónica. El ion de hidrógeno se secreta en forma activa hacia la luz tubular. Por cada ion de hidrógeno secretado se genera un ion de bicarbonato dentro de la célula. Este último se transporta a través de la membrana basolateral hacia el líquido intersticial y después a la sangre capilar peritubular. El resultado neto consiste en que por cada ion de hidrógeno que se secreta hacia la luz, un ion de bicarbonato entra en la sangre de los capilares peritubulares. Debe haber una equivalencia 1 a 1 entre los iones de hidrógeno secretados y los iones de bicarbonato transportados hacia el intersticio. Las fuentes de los iones de hidrógeno secretados son CO 2 y agua; por tanto, la producción intracelular de bicarbonato iguala con exactitud la tasa de secreción de iones de hidrógeno. Los movimientos transmembranosos de los iones tanto de hidrógeno como de bicarbonato requieren transportadores específicos. El transporte activo de iones de hidrógeno a través de la membrana luminal de la célula a la luz se logra por medio de varios transportadores definidos de esta membrana:

•

En primer lugar, un antiportador de Na+/H+ (descrito anteriormente cuando se habló del sodio) que actúa principalmente en el túbulo proximal. Este transportador constituye el medio principal no sólo para la secreción de iones H+, sino también para la captación de iones de Na+ a partir de la luz del túbulo proximal.

55

•

En segundo, todos los segmentos tubulares distales secretores de iones H+ contienen una ATP-asa de H+ activa primaria. Las células intercaladas del tipo A del sistema del conducto colector poseen, además de su ATP-asa de H+, una ATP-asa de H+ /K+ activa primaria que desplaza al mismo tiempo iones H+ hacia la luz y iones K+ hacia el interior de la célula, en ambos casos de manera activa (fig. 9-3). Obsérvese que la ATP-asa de H+ /K+ de la membrana luminal media también la resorción activa de potasio por estas células.

La etapa de salida del bicarbonato por la membrana basolateral tiene lugar por medio de antiportadores de Cl /HCO3 o simportadores de Na+ /HCO3- (fig. 9-2), según el segmento tubular. En ambos casos, el desplazamiento del bicarbonato ocurre a favor de su gradiente electroquímico (es decir, el transporte es pasivo). El simporte con sodio tiene interés particular porque la salida de sodio ocurre contracorriente  de su gradiente electroquímico. Éste es un caso raro de transporte activo de sodio sin utilización de la ATP-asa de Na/K. La figura 9-4 ilustra el modo en que el proceso de secreción de iones de hidrógeno efectúa la resorción de bicarbonato. Una vez en la luz tubular, un ion H+ secretado se combina con uno de bicarbonato filtrado  para formar agua y CO2, que se difunden hacia el interior de la célula (que los puede emplear en otro ciclo). El resultado global consiste en que el bicarbonato filtrado desde la sangre en el corpúsculo renal desaparece, pero su sitio en la sangre lo toma el bicarbonato que se produce dentro de la célula. Por tanto, no ocurre un cambio neto en la concentración plasmática de bicarbonato. También es importante notar que el ion de hidrógeno que se secretó hacia 56

la luz no se excreta en la orina. Se incorpora en agua. Cualquier ion de hidrógeno secretado que se combina con bicarbonato en la luz para que este último se resorba no contribuye a la excreción urinaria de iones de hidrógeno sino nada más a la conservación de bicarbonato. Mediante su secreción de iones de hidrógeno, el túbulo proximal resorbe 80 a 90% del bicarbonato filtrado. La rama gruesa ascendente del asa de Henle resorbe otro 10% y casi todo el bicarbonato restante por lo general se resorbe en el túbulo contorneado distal y el sistema del conducto colector. A todo lo largo del túbulo, la anhidrasa carbónica intracelular participa en las reacciones que generan iones de hidrógeno y bicarbonato. En el túbulo proximal, la anhidrasa carbónica también se localiza en la superficie de la membrana celular apical que mira hacia la luz, y esta enzima se encarga de catalizar la generación intraluminal de CO2 y agua a partir de las grandes cantidades de iones H+ secretados que se combinan con los de bicarbonato filtrados.

EXCRECIÓN RENAL DE ÁCIDOS Y BASES El efecto de añadir bases a los líquidos corporales es el aumento de la concentración plasmática de bicarbonato. Esto produce una regulación renal. La regulación renal de las cargas de bases es hasta cierto punto directa: el individuo excreta cierta cantidad de bicarbonato en la orina. Si la adición de bases al cuerpo es, p. ej., de 30 meq y los riñones excretan 30 mmol de bicarbonato, habrán logrado su tarea: el equilibrio. Esto lo hacen los riñones de dos maneras: 1. Permiten que cierta cantidad de bicarbonato pase a la orina. 2. Secretan bicarbonato por medio de las células intercaladas del tipo B. Estas células, que sólo se hallan en el conducto colector cortical, de hecho secretan bicarbonato (fig. 9-5). En las células intercaladas de tipo B, dentro del citosol, los iones de hidrógeno y bicarbonato se generan por acción de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, la bomba de ATP-asa de H se localiza en la membrana basolateral y el antiportador de Cl/HCO3 en la membrana luminal. Por este motivo el bicarbonato se desplaza hacia el interior de la luz tubular, en tanto que el ion de hidrógeno se transporta de modo activo al exterior de la célula a través de la membrana basolateral e ingresa en la sangre, en la que puede combinarse con un ion de bicarbonato. Por tanto, el proceso global logra la desaparición de un bicarbonato plasmático y la excreción de un bicarbonato en la orina, y como resultado el plasma se acidifica y la orina se alcaliniza.

57

¿De qué manera excretan los riñones una carga de ácido ? El proceso es más complejo que la excreción de bases, pero obedece los principios que se desarrollaron con anterioridad. Recuérdese que el resultado neto de la adición de ácido al cuerpo reduce la cantidad de bicarbonato en una proporción de casi mol por mol. Por ello, la tarea del riñón consiste en reemplazar el bicarbonato perdido mediante la generación de nuevo bicarbonato a partir de CO2 y agua (con cuidado de excretar al mismo tiempo el ion de hidrógeno que se crea). La esencia de este fenómeno es la siguiente: los iones de hidrógeno se secretan y combinan con las bases conjugadas de amortiguadores distintos al bicarbonato , con lo que se genera la forma ácida del amortiguador. Esta forma ácida se excreta en la orina. El proceso de secreción de iones de hidrógeno genera nuevos iones de bicarbonato que entran a la sangre y neutralizan la carga ácida. La clave es generación de nuevo  bicarbonato para reemplazar el que se utilizó para neutralizar los iones de hidrógeno provenientes de los ácidos fijos ingeridos o producidos por el metabolismo. Si sólo se resorbe bicarbonato filtrado, nada cambia. Es necesario que el cuerpo genere nuevo bicarbonato.

Secreción de iones de hidrógeno sobre amortiguadores urinarios En efecto, si el ion de hidrógeno secretado se combina con uno de bicarbonato lo que ocurre es el simple reemplazo de un bicarbonato que habría dejado el cuerpo. En contraste, si el ion de hidrógeno secretado se combina con un amortiguador que no es bicarbonato en la luz (o, en un grado en extremo pequeño, permanece libre en solución), el ion de hidrógeno se excreta. El bicarbonato transportado a través de la membrana basolateral es nuevo  bicarbonato, no sólo un sustituto del bicarbonato existente. En condiciones normales el más importante de estos amortiguadores filtrados es el fosfato. La figura ilustra la secuencia de fenómenos que culmina en la excreción del ion de hidrógeno sobre fosfato y la adición de nuevo bicarbonato a la sangre. El proceso de secreción del ion de hidrógeno en esta secuencia es el mismo que se describió con anterioridad, pero en este caso el ion de hidrógeno secretado reacciona en la luz con fosfato filtrado en vez de hacerlo con bicarbonato filtrado. Por tanto, el bicarbonato que se genera dentro de la luz tubular (lo que ocurre siempre cuando se secretan iones de hidrógeno) ingresa al plasma y constituye una ganancia neta de bicarbonato por la sangre, no sólo una restitución de un bicarbonato filtrado La figura demuestra otro aspecto importante: la contribución renal de nuevo bicarbonato al de la sangre se acompaña de excreción de una cantidad equivalente de iones de hidrógeno amortiguados en la orina. En este caso, en contraste con la resorción de bicarbonato, los iones de hidrógeno secretados permanecen en el líquido tubular, atrapados por el amortiguador, y se excretan en la orina. Esto debe reforzar el concepto de que siempre puede generarse bicarbonato a partir de CO2 y agua, pero para añadir este nuevo bicarbonato a la sangre (y en

58

consecuencia alcalinizarla), los riñones deben excretar del cuerpo el ion de hidrógeno que se crea al mismo tiempo. Debe insistirse en que ni la filtración  de iones de hidrógeno ni la excreción de iones de hidrógeno libres  hacen una contribución importante a la excreción de estos iones. Primero, la carga filtrada de iones de hidrógeno libres, cuando el pH plasmático es de 7.4, es menor de 0.1 mmol/día. Segundo, hay un pH urinario mínimo —cercano a 4.4— que puede alcanzarse. Este pH corresponde a una concentración de iones de hidrógeno libres de 0.04 mmol/L. Con una excreción diaria típica de orina de 1.5 L, la de iones de hidrógeno libres  es de apenas 0.06 mmol/día, una fracción minúscula de los 50 a 100 mmol normales que se ingieren o producen cada día.

Fosfato y ácidos orgánicos como amortiguadores En condiciones normales el fosfato filtrado es el amortiguador urinario distinto al bicarbonato más importante. La mayor parte del fosfato plasmático libre se encuentra en una mezcla de formas monovalente y divalente. En la expresión que sigue el fosfato monovalente (a la izquierda) es un ácido débil y el fosfato divalente (a la derecha) es su base conjugada.

Al pH normal del plasma (7.4) y, por tanto, del filtrado glomerular, se observa que cerca de 80% del fosfato se encuentra en la forma de base (divalente) y que 20% lo está en la forma ácida (monovalente). Conforme el líquido tubular se acidifica en los conductos colectores, la mayor parte de los iones de hidrógeno secretados se combina con la forma básica. Casi todo el fosfato básico (HPO42–) se convirtió en fosfato ácido (H2PO4 –) hacia el momento en que el pH intratubular mínimo de 4,4 se alcanza. De esta manera se excretan los iones de hidrógeno secretados que se combinaron con la forma básica y el bicarbonato que se generó al interior de la célula durante el proceso entra en la sangre. Existen otros amortiguadores orgánicos en la orina y bajo ciertas condiciones aparecen en el líquido tubular en cantidades suficientes para permitirles actuar también como amortiguadores de importancia. Un ejemplo destacado es el paciente con diabetes mellitus no controlada. A causa de los procesos metabólicos que son resultado de la deficiencia de insulina, este paciente puede volverse en extremo acidótico por la enorme producción de ácidos acetoacético e hidroxibutírico beta. Al pH plasmático normal, estos ácidos se disocian por completo para producir los aniones hidroxibutirato beta y acetoacetato (además de iones H+). Estos aniones se filtran en el riñon pero sólo se resorben en parte porque se encuentran en cantidades suficientemente grandes para exceder las Tm renales para resorberlos. Por lo anterior, se encuentran disponibles en el líquido tubular para amortiguar una parte de los iones H+ secretados por los túbulos. Sin embargo, su utilidad a este respecto está limitada por el hecho de que sus pK son bajas: alrededor de 4,5. Esto significa que los iones H + secretados titularán sólo cerca de la mitad de estos aniones antes que se llegue al pH urinario limitante de 4.4 (es decir, sólo la mitad de ellos puede emplearse en realidad como amortiguadores).

Excreción de iones de hidrógeno enlazados con amonio La excreción de iones de hidrógeno acompañados de fosfato no basta para equilibrar la producción normal de iones de hidrógeno de 50 a 100 mmol/día. Para excretar el resto de iones de hidrógeno y lograr el equilibrio se cuenta con un segundo medio en el que participa la excreción de amonio.

59

En términos cuantitativos pueden excretarse más iones H+ por medio del amonio que de otros amortiguadores orgánicos. Aunque las interrogantes respecto a la excreción de iones de hidrógeno mediante el amonio son muchas, los conceptos básicos están claros. El catabolismo de las proteínas y la oxidación de los aminoácidos constituyentes por el hígado generan CO2, agua, urea y un poco de glutamina. Después de muchas etapas intermediarias, el procesamiento del grupo carboxilo del aminoácido produce un bicarbonato y el del grupo amino, un ion de amonio. Sin embargo, el procesamiento no se detiene aquí porque el amonio que excede las cantidades minúsculas es muy tóxico. El hígado lo procesa en mayor grado aún hasta urea o glutamina. En ambos casos, con cada ion de amonio consumido se consume también uno de bicarbonato. Por tanto, el bicarbonato producido a partir del grupo carboxilo es un intermediario que se consume con la misma rapidez con que se produce y no añade nada a las concentraciones corporales. Este proceso puede escribirse como sigue:

Cuando la urea (o la glutamina) se excreta, el cuerpo ha terminado el catabolismo de la proteína de una manera acidobásica neutra. La regulación renal de la urea es más o menos complicada en términos osmóticos, como se describió en los capítulos previos, pero es neutra desde el punto de vista acidobásico. No obstante, la glutamina es diferente. La glutamina que se libera desde el hígado es captada por las células del túbulo proximal, tanto de la luz (glutamina filtrada) como del intersticio renal. A continuación las células del túbulo proximal convierten una vez más la glutamina en bicarbonato y NH4+. En esencia el túbulo proximal invierte lo que el hígado hizo. El NH4+ se secreta mediante el antiportador de Na/H hacia la luz del túbulo proximal y el bicarbonato sale hacia el intersticio y después hacia la sangre. Éste es nuevo  bicarbonato, como el nuevo bicarbonato generado por la titulación de los amortiguadores distintos al bicarbonato. El procesamiento ulterior del NH4+ es en cierto grado complejo, pero al final el amonio se excreta (fig. 98).

60

El ion de amonio que se produce a partir de la glutamina en las células del túbulo proximal se resorbe en la rama gruesa ascendente e ingresa al intersticio medular. Este intersticio es impermeable al ion de amonio NH4 pero no al amoniaco NH3 (producto de disociación del amonio). Las células epiteliales son libremente permeables al amoniaco, que en consecuencia se difunde hacia la luz tubular. Una vez en la luz, se recombina con iones de hidrógeno secretados por las ATP-asas de hidrógeno. Tras la combinación de amoniaco con iones de hidrógeno, el amonio queda atrapado en la luz y se excreta. Esta excreción de un ion de amonio retira un ion equivalente de hidrógeno del cuerpo. Como la reacción original que generó un ion de amonio genera también uno de bicarbonato, la regulación global de la nefrona de la glutamina excreta un ion de hidrógeno y devuelve uno de bicarbonato a la sangre. Puesto que la acidosis puede estimular la producción de glutamina, el metabolismo de ésta con excreción subsecuente de amonio y retorno de bicarbonato a la sangre es una manera eficaz de contrarrestar la ingesta o la producción excesivas de ácidos en el cuerpo.

CUANTIFICACION DE LA EXCRECIÓN ACIDOBÁSICA RENAL Ahora es posible cuantificar la contribución de los riñones al equilibrio de los iones de hidrógeno. En otras palabras, puede calcularse la adición renal neta de bicarbonato al cuerpo o la eliminación desde éste. Una vez más, este valor es idéntico a la excreción renal neta de iones de hidrógeno (“excreción de ácido”). Este cálculo se efectúa al responder a tres preguntas: 1. ¿Cuánto bicarbonato se excreta en la orina? Esta cantidad representa el bicarbonato perdido por el cuerpo. Se mide por medio de la simple multiplicación del flujo renal de orina por la concentración urinaria de bicarbonato. 2. ¿Con cuánto nuevo bicarbonato para el plasma contribuye la secreción de iones de hidrógeno que se combinan en la luz tubular con amortiguadores urinarios distintos al bicarbonato? Puede medirse mediante titulación de la orina con NaOH a pH de 7.4, el pH del plasma a partir del que se originó el filtrado glomerular. Esto revierte los sucesos que ocurrieron dentro de la luz tubular cuando el líquido tubular se tituló por medio de los iones de hidrógeno secretados. Por ello, el número de miliequivalentes de hidróxido de sodio necesarios para alcanzar el pH de 7.4 debe ser igual al número de miliequivalentes de

61

iones de hidrógeno añadidos al líquido tubular que se combinaron con el fosfato y los amortiguadores orgánicos. Este valor se conoce como ácido titulable . 3. ¿Cuánto nuevo bicarbonato regresó al plasma por secreción de iones de hidrógeno que se excretaron como amonio? La medición del ácido titulable no titulará los iones de hidrógeno contenidos en el NH4 + porque el amonio es un ácido tan débil y con una pK de la reacción entre amoniaco y amonio tan alta (9.2) que la titulación con álcali a pH de 7.4 no removerá iones de hidrógeno de su estructura. Por lo anterior, para conocer la cantidad de nuevo bicarbonato con la que el metabolismo de la glutamina contribuye con la excreción de amonio debe medirse por separado la excreción urinaria de éste (flujo de orina multiplicado por concentración urinaria de amonio), sin olvidar que por cada amonio excretado se añadió un nuevo bicarbonato a la sangre. En conclusión, los datos necesarios para cuantificar la contribución renal a la regulación del equilibrio acidobásico en cualquier persona son los siguientes: •

•

•

Ácido titulable excretado Más NH4 + excretado Menos HCO3 – excretado (es decir, HCO3 – perdido del cuerpo a causa de resorción incompleta o secreción)

El total es igual a la ganancia o la pérdida netas de HCO 3 – del cuerpo (los valores negativos son iguales a las pérdidas y los positivos, a las ganancias). Nótese que no hay un término para los iones de hidrógeno libres en la orina porque, incluso al pH urinario mínimo de 4.4, este número es insignificante.

Los datos urinarios típicos de las cantidades de bicarbonato con que los riñones contribuyen al contenido sanguíneo en tres estados acidobásicos potenciales se presentan en el cuadro 9-2. Obsérvese que en respuesta a la acidosis, como se señaló antes, el incremento de la producción y la excreción de NH4+ tiene mucha más importancia cuantitativa que el aumento de la formación de ácido titulable. Debe insistirse también en que los datos que se muestran para la alcalosis son típicos de la alcalosis “pura” (es decir, la alcalosis no complicada por otras anormalidades electrolíticas). Como se verá más adelante, con frecuencia los desequilibrios electrolíticos complican la alcalosis al grado en que los valores esperados son distintos a los que se miden.

62

REGULACIÓN DEL PROCESAMIENTO RENAL DE ÁCIDOS Y BASES Cuando el estado acidobásico es normal (cuadro 9-2), los túbulos deben secretar suficientes iones de hidrógeno para lograr una resorción esencialmente completa de todo el bicarbonato filtrado. Se secretarán iones adicionales de hidrógeno que titularán los amortiguadores en la luz tubular (ácido titulable) y producirán excreción de amonio, con lo que devolverán el nuevo bicarbonato a la sangre. (Recuérdese que la dieta suele originar una producción neta de iones H+ que se combinan con bicarbonato, reduciendo así el bicarbonato corporal total. Los riñones deben generar la cantidad de bicarbonato que se pierde al titular los iones H + añadidos a la sangre a fin de conservar el equilibrio). •

•

Durante la alcalosis, la secreción tubular de iones de hidrógeno debe ser muy baja e insuficiente para que el bicarbonato filtrado se resorba por completo. A continuación el bicarbonato puede perderse en la orina; no se forma ácido titulable porque no se dispone de iones de hidrógeno adicionales secretados para combinarlos con amortiguadores distintos al bicarbonato, y de este modo no se contribuye con nuevo bicarbonato a la sangre. Durante la acidosis, la secreción tubular de iones de hidrógeno debe ser alta para resorber todo el bicarbonato filtrado y dejar iones de hidrógeno suficientes para convertir la mayor parte de la forma básica de amortiguadores titulables en la forma ácida, con lo que contribuye con más bicarbonato nuevo al contenido en la sangre. (No obstante, recuérdese que este proceso está limitado por la disponibilidad de amortiguadores.) Además, es necesario que la producción de iones de amonio se incremente para que se excreten como éste los iones de hidrógeno que no lo hacen como ácido titulable. La producción de amonio también contribuye a la adición de nuevo bicarbonato a la sangre.

Entonces, ¿cuáles son las principales señales homeostáticas que influyen en la secreción tubular de iones de hidrógeno? Son la PaCO2 y el pH arterial. Estas señales actúan en forma directa sobre los riñones; no incluyen nervios ni hormonas. •

•

El aumento de la PaCO2, como el que se observa durante la acidosis respiratoria (p. ej., a causa de respiración superficial después de un traumatismo torácico), incrementa la secreción de iones de hidrógeno. La disminución de la PaCO2, como sucede durante la alcalosis respiratoria (p. ej., por hiperventilación), ocasiona que la secreción disminuya.

Los efectos no se deben a la propia molécula de CO 2, sino a los de la PaCO 2 alterada sobre el pH intracelular renal. Por tanto, como las membranas tubulares son bastante permeables al CO2, el aumento de la PaCO 2 arterial produce un incremento equivalente de la PaCO2 dentro de las células tubulares. Esto a su vez origina, mediante la producción de iones H + y bicarbonato a partir de agua y CO2, elevación de la concentración intracelular de iones H + y éste es el cambio que, por una sucesión de acontecimientos intracelulares, incrementa la tasa de secreción de iones H+. Es probable que esto sea lo que ocurra en la mayor parte de los segmentos tubulares que secretan iones de hidrógeno, si no es que en todos ellos. La segunda señal que influye en la secreción de iones de hidrógeno de una manera homeostática es un cambio en el pH extracelular no relacionado con la PaCO2. El pH extracelular disminuido actúa directamente sobre las células tubulares, al menos en parte al cambiar el pH intracelular, para estimular la secreción de iones de hidrógeno. El aumento del pH extracelular produce lo contrario. Como sucede con la PaCO 2, es posible que estos efectos se ejerzan sobre la mayor parte de los segmentos tubulares que secretan iones de hidrógeno, si no es que sobre todos ellos.

63

Puede verse que estas reacciones renales son apropiadas. Si la PaCO 2 es alta (y produce disminución del pH plasmático), el aumento de la secreción de iones H+ eleva la concentración de bicarbonato del plasma y en consecuencia restablece la normalidad del pH plasmático (a pesar de la PaCO2 elevada de modo sostenido). Asimismo, si el pH es bajo porque la concentración de bicarbonato lo es, el nuevo bicarbonato restablece su concentración normal (y por tanto el pH).

REGULACION RENAL DEL METABOLISMO DE LA GLUTAMINA Y LA EXCRECIÓN DE NH 4+ Además de regular la secreción de iones de hidrógeno en sí misma, diversos controles homeostáticos actúan sobre la producción y la regulación tubular de NH 4+. •

•

Primero, la generación de glutamina por el hígado se incrementa a causa del pH extracelular bajo. En este caso el hígado cambia una parte de la eliminación de iones de amonio de la urea a la glutamina. Segundo, el metabolismo renal de la glutamina también está sujeto a control fisiológico por el pH extracelular. La disminución de este último estimula la oxidación renal de glutamina por el túbulo proximal, en tanto que el aumento hace lo contrario. De este modo la acidosis, al estimular la oxidación renal de glutamina, ocasiona que los riñones contribuyan con más nuevo bicarbonato al contenido en la sangre y por tanto la acidosis se contrarresta. A la inversa: la alcalosis inhibe el metabolismo de la glutamina, lo que resulta en poca o ninguna contribución renal a la formación de nuevo bicarbonato por esta vía.

En conclusión, la acidosis incrementa la síntesis y la excreción renales de NH 4+, en tanto que la alcalosis produce lo opuesto (cuadro 9-3).

Relájate, ya queda poco

64

CATEGORÍAS ESPECÍFICAS DE TRASTORNOS ACIDOBÁSICOS Para ayudar a organizar los múltiples trastornos del equilibrio acidobásico los clínicos los asignan a cuatro categorías (tabla 30-3): •

•

•

•

Acidosis respiratoria Alcalosis respiratoria Acidosis metabólica Alcalosis metabólica

A fin de contar con una referencia, este concepto se escribirá en la forma de la ecuación de Henderson-Hasselbalch para el sistema amortiguador de CO2 y bicarbonato:

Si los trastornos son respiratorios, la PaCO2 se encuentra incrementada o baja; el bicarbonato es el que se eleva o desciende en los trastornos metabólicos. Como se observa en la ecuación de Henderson-Hasselbalch, el cambio de la PaCO2 o la concentración de bicarbonato eleva o disminuye el pH. Acidosis respiratoria En la acidosis respiratoria (p. ej., secundaria a insuficiencia pulmonar), la ventilación deficiente aumenta la PaCO2, lo que a su vez ocasiona una disminución del pH. Con base en la ecuación de Henderson-Hasselbalch debe quedar claro que el pH podría restablecerse a sus valores normales si fuera posible aumentar el bicarbonato en el mismo grado en que la PaCO2 se eleva. Es tarea de los riñones producir este incremento de la concentración sanguínea de bicarbonato al contribuir con el de nueva producción. La elevación de la concentración de bicarbonato en respuesta al cambio de la PaCO 2 se denomina compensación .

65

La compensación ocurre porque: 1) la acidosis incrementa la producción y la excreción de NH 4+ y 2) el aumento de la PaCO 2 y la disminución del pH extracelular estimulan la secreción tubular renal de iones de hidrógeno de modo que todo el bicarbonato filtrado se resorbe y quedan concentraciones incrementadas de iones de hidrógeno secretados sobre la formación de ácido titulable. La eficacia de la compensación renal varía. Si la elevación del bicarbonato es de magnitud suficiente para devolver el pH a los límites de sus valores normales, la situación estará bien compensada. En general, la compensación no es total (es decir, cuando un nuevo estado sostenido se alcanza, el bicarbonato plasmático no suele hallarse elevado en un grado semejante al de la PaCO 2). En consecuencia el pH sanguíneo no retorna por completo a su valor normal. Si el pH permanece por debajo de lo normal, éste es un caso descompensado o compensado en parte. Obsérvese que en un caso bien compensado, aun cuando el pH sea normal, la PaCO2 y el bicarbonato altos en realidad indican que las cosas no son normales. Alcalosis respiratoria La compensación renal en respuesta a la alcalosis respiratoria es justo lo contrario. La alcalosis respiratoria es resultado de hiperventilación, en la que la persona elimina de manera transitoria CO2 más rápido de lo que lo produce, y por tanto la PaCO2 disminuye y el pH se eleva. El descenso de la PaCO2 y el aumento del pH extracelular reducen la secreción tubular de iones de hidrógeno, por lo que la resorción de bicarbonato no es completa. Además su secreción se estimula. Por este motivo se pierde bicarbonato del cuerpo y el resultado de esta pérdida es disminución de su concentración plasmática y retorno del pH del plasma a sus valores normales. No hay ácido titulable en la orina (la orina es alcalina en estas condiciones) y contiene poco o ningún NH4+ porque la alcalosis inhibe su producción y excreción. Acidosis metabólica La acidosis metabólica consiste en la disminución del pH junto a una disminción de la concentración plasmática de bicarbonato. Las causas primarias para la disminución del bicarbonato en la acidosis metabólica son: •

•

El ingreso al cuerpo de cantidades incrementadas de cualquier ácido distinto al CO 2 por ingestión, administración intravenosa o producción. Disminución de la producción renal de bicarbonato (como en la insuficiencia renal), o pérdida corporal directa de éste (como en la diarrea).

El resultado es el mismo sin considerar que haya pérdida de bicarbonato o adición de iones de hidrógeno: menor concentración de bicarbonato en plasma y pH plasmático más bajo. La reacción de los riñones es un intento de elevar la concentración plasmática de bicarbonato hasta sus valores normales y en consecuencia normalizar el pH del plasma. Para hacerlo, estos órganos deben resorber todo el bicarbonato filtrado y contribuir con nuevo bicarbonato mediante el incremento de la producción y la excreción de NH 4+ y ácido titulable. Aunque esto es lo que los riñones hacen, la concentración de bicarbonato permanecerá baja si la carga de ácido es muy grande o el problema se encuentra en estos órganos.

66

Del mismo modo en que ocurre compensación renal en caso de trastorno acidobásico respiratorio, se presenta compensación respiratoria  en caso de trastorno metabólico. De manera específica la disminución del pH arterial estimula la ventilación y en consecuencia reduce la PaCO2, en tanto que el aumento del pH arterial retrasa la ventilación y permite que la PaCO2 se incremente. Alcalosis metabólica La concentración plasmática de bicarbonato está elevada en cualquier trastorno con alcalosis metabólica. Este problema no es un defecto de la capacidad de los riñones para excretarlo. Si la persona recibe una gran cantidad de bicarbonato, los riñones pueden excretar dicha carga sin que las concentraciones de éste se incrementen. El problema parece encontrarse en la regulación  de la excreción de bicarbonato. Las situaciones más importantes en las que lo anterior se observa son: 1) Contracción del volumen extracelular. 2) Deficiencia de cloruro. 3) Combinación de exceso de aldosterona y deficiencia de potasio. El suceso clave en todas estas circunstancias es la secreción excesiva de iones de hidrógeno (y a veces también de NH4+) con producción de alcalosis metabólica, o bien falta de la respuesta usual a una alcalosis metabólica ya existente. 1) Contracción del volumen extracelular La presencia de contracción del volumen corporal total, a causa de pérdida de sal, interfiere con la capacidad de los riñones para regular el bicarbonato de la manera apropiada. Como la concentración de bicarbonato es alta en cualquier caso de alcalosis metabólica, la reacción renal normal debería consistir en ajustar la secreción de iones de hidrógeno a un nivel un poco menor que el de la resorción completa de bicarbonato de modo que se permita la excreción del excesivo. Sin embargo, la contracción del volumen extracelular estimula no sólo la resorción de sodio sino también la secreción de iones de hidrógeno quizá como consecuencia de las altas concentraciones circulantes de aldosterona. En la contracción del volumen suele activarse el sistema de renina-angiotensina, lo que estimula la secreción de aldosterona. Además de estimular la resorción de sodio, la aldosterona estimula la secreción de iones H+ por las células intercaladas del tipo A. El resultado neto consiste en que todo el bicarbonato filtrado se resorbe de modo que la concentración plasmática de éste, elevada de antemano, que acompaña a la alcalosis metabólica preexistente se conserva inalterada, y el pH plasmático permanece elevado. La orina, en vez de ser alcalina, como debe suceder cuando los riñones responden con normalidad a la acidosis metabólica, es un poco ácida. 2) Influencia de la deficiencia de cloruro Se ha hecho referencia a la contracción del volumen extracelular sin distinguir entre las pérdidas de sodio y cloruro, porque la pérdida de cualquiera de estos iones conduce a contracción del volumen extracelular. Sin embargo, debe insistirse en que la deficiencia específica de cloruro, de manera independiente a la contracción del volumen extracelular y en adición a ésta, ayuda a conservar la alcalosis metabólica al estimular la secreción de iones de hidrógeno. Los motivos más frecuentes del agotamiento de cloruro son vómitos crónicos y consumo de diuréticos en cantidades excesivas. El resultado es que la excreción de bicarbonato se mantiene en esencia nula y la alcalosis metabólica no se corrige.

67

3) Influencia del exceso de aldosterona y la deficiencia simultánea de potasio Como ya se señaló, la aldosterona estimula la secreción de iones de hidrógeno. La deficiencia de potasio, por sí misma, estimula también débilmente la secreción de iones de hidrógeno y la producción de NH 4+ tubulares. No obstante, la combinación de deficiencia de potasio de grado incluso moderado y concentraciones altas de aldosterona estimula en forma notable la secreción tubular de iones de hidrógeno (la producción de NH4+ se eleva también en grado importante). Como resultado los túbulos renales no sólo resorben todo el bicarbonato filtrado sino que además contribuyen de modo inapropiado con grandes cantidades de nuevo bicarbonato al cuerpo, y por tanto producen alcalosis metabólica. Obsérvese que en principio es posible que nada esté mal en relación con el equilibrio acidobásico: la alcalosis es generada en realidad por los propios riñones. Desde luego, si hubiera alcalosis de antemano, esta combinación de aldosterona elevada y deficiencia de potasio no sólo impediría a los riñones reaccionar de modo apropiado sino que empeoraría la alcalosis. Este fenómeno es importante porque la combinación de aldosterona notablemente elevada con deficiencia de potasio ocurre en diversas situaciones clínicas, la más frecuente de las cuales es el empleo de diuréticos en cantidades excesivas

68