Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Serviço de Fisiologia
Aula Teórico-Prática
FISIOLOGIA RENAL Texto de Apoio
Dr. Tiago Henriques Coelho Prof. Doutor Adelino Leite Moreira
ÍNDICE !"
Funções renais ........................................................................................................................... 3 Anatomofisiologia renal ............................................................................................................ 4 Princípios de formação de urina ................................................................................................ 6 Mecanismos de transporte ......................................................................................................... 7 Ultrafiltração glomerular ........................................................................................................... 9 Reabsorção de sódio e água .....................................................................................................14 Regulação da osmolalidade dos fluidos corporais ...................................................................17 Regulação do volume extracelular e da excreção de NaCl.......................................................22 Regulação do equilíbrio ácido-base .........................................................................................26 Desequilíbrios ácido-base ........................................................................................................30 Regulação do equilíbrio do potássio ........................................................................................33 Função dos ureteres e da bexiga ..............................................................................................36 Doenças renais .........................................................................................................................38
Fisiologia Renal
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FUNÇÕES RENAIS !" Uma função renal adequada é vital porque os rins contribuem para a manutenção do meio interno e são local da síntese e degradação de moléculas essenciais para o organismo.
1. Funções homeostáticas 1.1 Regulação do volume plasmático e do equilíbrio hidrolítico (importante determinante da pressão sanguínea); 1.2 Regulação da osmolalidade sanguínea; 1.3 Manutenção do equilíbrio electrolítico (Na+, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+, SO42-, PO42-); 1.4 Regulação do equilíbrio ácido-base (regula o pH sanguíneo); 1.5 Excreção de metabolitos (ex: ureia, ácido úrico, creatinina).
2. Funções bioquímicas 2.1 Produção de hormonas: - Eritropoietina (estimula a produção de eritrócitos pela medula óssea); - Renina (enzima que catalisa a produção de Angiotensina); - Calcitriol (forma biologicamente activa da vitamina D); 2.2 - Produção de substâncias bioactivas (ex. prostaglandinas, adenosina, endotelina, NO, bradicinina, factor de crescimento epidérmico, factor de crescimento tipo insulina); 2.3 - Síntese de glicose (gluconeogénese), angiotensinogénio e amónia; 2.4 - Metabolismo de algumas substâncias (ex. insulina).
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ANATOMOFISIOLOGIA RENAL !" Os rins são órgãos pares localizados retroperitonealmente, ligados funcionalmente ao organismo pelo hilo, local por onde passam os vasos sanguíneos e linfáticos, os nervos e o ureter (que conduz a urina do rim para a bexiga). Em corte coronal podemos distinguir duas regiões principais: o córtex (região externa) e a medula (região interna). A medula divide-se em regiões cónicas (pirâmides renais) que terminam na papila (extremidade do cone) que se projecta para a pelve renal. Os rins recebem, em condições normais, 21% do débito cardíaco, as artérias renais ramificam-se em artérias interlobares, artérias arqueadas, artérias interlobulares, as quais dão origem às arteríolas aferentes. As arteríolas aferentes ramificam-se em capilares que constituem o glomérulo renal; o sangue continua pelas arteríolas eferentes que dão origem aos capilares peritubulares, os quais drenam para veias de calibre crescente. Como os glomérulos só existem no córtex, os vasos que irrigam a medula originam-se das arteríolas eferentes justaglomerulares e designam-se por vasa recta (descendentes e ascendentes). Os linfáticos também se distribuem apenas ao córtex. A inervação do rim consiste quase exclusivamente de fibras simpáticas eferentes que inervam os vasos e os túbulos renais.
A
B
Figura 1 - A: Anatomia renal; B: Estrutura e tipos de nefrónios.
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O nefrónio é a unidade funcional do rim. Cada nefrónio é constituído por um glomérulo e por um túbulo associado, diferenciado em várias porções: •
Cápsula de Bowman - parte mais proximal do túbulo; faz o contacto com os capilares do glomérulo; tem duas lâminas de células epiteliais: lâmina visceral (podócitos) e a lâmina parietal (entre as duas fica o espaço urinário que se continua com o lúmen do túbulo proximal);
•
Túbulo proximal - que consiste de uma parte contornada e uma recta;
•
Ansa de Henle - com os seus ramos descendente e ascendente (este com um segmento fino e outro grosso); a parte terminal do segmento grosso do ramo ascendente contacta com o pólo vascular glomerular e formam a mácula densa;
•
Túbulo contornado distal;
•
Ducto colector (resulta da junção de dez túbulos contornados distais).
Existem dois tipos principais de nefrónios: •
Nefrónios corticais - aqueles cujo glomérulo se situa no córtex externo e as ansas de Henle são pequenas (apenas uma pequena parte se situa na medula);
•
Nefrónios justaglomerulares - são cerca de 30 a 40% e os seus glomérulos localizam-se no córtex perto da medula; têm ansas de Henle longas que penetram na medula.
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PRINCÍPIOS DE FORMAÇÃO DA URINA !" • Ultrafiltração glomerular A maioria das substâncias do plasma (excepto proteínas e elementos celulares) são filtradas livremente para o espaço de Bowman. A energia necessária para este processo é fornecida pelo trabalho cardíaco. A filtração é então, um movimento relativamente não selectivo. A taxa de filtração de uma substância pode ser obtida pela seguinte fórmula: Filtração
=
Taxa
filtração
glomerular
x
Concentração plasmática Figura 2 glomerular, tubulares.
•
–
Processos de filtração reabsorção e secreção
Reabsorção tubular Define-se como o movimento de água e solutos do lúmen tubular para o sangue
(independentemente do mecanismo). Pode-se ser transcelular (através das células a substância absorvida tem de atravessar a membrana apical e a membrana basolateral) ou paracelular (através dos espaços juncionais entre as células). É um processo altamente selectivo e fundamental para algumas substâncias como o Na+, Cl-, HCO3-, PO42-, Ca2+, Mg2+, glicose, a.a., água, entre outras. •
Secreção Pode ser definida como a movimentação de solutos do sangue para o lúmen tubular ou,
de substâncias produzidas nas células tubulares, do interior destas para o lúmen tubular. É um processo importante para algumas substâncias entre as quais o H+, K+, NH4+. •
Excreção A excreção de uma determinada substância depende destes 3 processos que se relacionam
matematicamente pela seguinte equação: Taxa excreção urinária = Taxa filtração – Taxa reabsorção + Taxa secreção Fisiologia Renal
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MECANISMOS DE TRANSPORTE !" Os mecanismos envolvidos na reabsorção e excreção renais são os mecanismos gerais de transporte de solutos através de membranas celulares e incluem os seguintes: 1. Difusão simples (ureia, CO2, K+, Ca2+) É o resultado do movimento aleatório de partículas dissolvidas que, na presença de uma diferença de concentração química ou de um potencial eléctrico, pode resultar num movimento orientado. É, por definição, passiva do ponto de vista energético. A difusão de iões no epitélio tubular usa a via paracelular.
2. Difusão facilitada (glicose e ureia) A substância a ser transportada liga-se à proteína transportadora; requer um gradiente electroquímico (é passiva); pode saturar e ser inibida por substâncias que competem para o mesmo transportador.
3. Transporte activo primário (Na+, K+, H+, Ca2+) A energia para o transporte activo realizado contra gradiente electroquímico, é obtida directamente da hidrólise do ATP; pode ser saturado e depende do fornecimento contínuo de energia. + + + Os transportadores primários activos que se conhecem incluem a ATPase Na /K , ATPase H , + + 2+ ATPase K /H e ATPase Ca .
4. Transporte activo secundário (Cl-, K+, glicose, H+, HCO3-, a.a,) É um processo mediado por um transportador no qual o movimento activo de uma substância (ex: glicose) está associado ao transporte passivo de um ião cujo gradiente foi gerado activamente; a substância transportada activamente não está directamente ligada ao ATP (ou a outra fonte de energia). Relativamente à direcção do transporte das substâncias pode ser : #" Co-transporte ou simporte - as duas substâncias movimentam-se na mesma direcção; + + ex.: Na /glicose, Na / a.a.
#" Antiporte - as duas substâncias movem-se em direcções opostas; + + ex.: Na /H ,
Relativamente à carga das substâncias transportadas, pode ser: + + + #" Electricamente neutro (ex. cotransportador Na /Cl-, cotransportador Na /K /Cl-, + + trocador Na /H ); não é afectado pelas diferenças de potencial.
#" Electrogénico (ex. cotransporte Na+, 3HCO3-, cotransporte Na+/ glicose) pode ser afectada por gradientes eléctricos.
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5. Pinocitose (proteínas) É uma forma de transporte activo existente em algumas partes do túbulo do nefrónio (principalmente, no túbulo proximal) para reabsorção de grandes moléculas, como as proteínas, com subsequente degradação nos lisossomas.
6. Osmose É o movimento da água segundo o gradiente de actividade da água, isto é, o fluxo osmótico da água ocorre dos locais de baixa concentração de partículas (alta concentração de água) para os locais de alta concentração de partículas (baixa concentração de água). É determinado pela área da membrana, pela permeabilidade à água e pela diferença da concentração da partícula impermeável. Em parte, a permeabilidade à água é determinada pelas aquaporinas, proteínas transmembranares desenhadas especificamente para a passagem da água. Este movimento osmótico de água através dos canais pode arrastar substâncias dissolvidas de um modo indiscriminado (“Solvent drag”).
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ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR !" O filtrado glomerular tem uma composição idêntica ao plasma excepto no conteúdo de proteínas que, virtualmente não existem no filtrado (0,03%) e nos elementos celulares, também ausentes neste. O plasma tem de transpor uma série de membranas: -endotélio fenestrado dos capilares; -membrana basal (matriz contendo colagéneo e glicoproteínas); é o primeiro local de restrição às proteínas plasmáticas; Figura 3 – Barreira de filtração.
- lâmina interna da cápsula de Bowman - constituída pelos podócitos com os diafragmas de filtração entre os pedicelos.
A filtração de solutos é determinada pelo seu tamanho e carga eléctrica: 1) à medida que o peso molecular dos solutos aumenta, diminui a sua filtração (moléculas com peso molecular superior a 70Kd não são filtradas); 2) moléculas carregadas negativamente são filtradas com maior dificuldade do que moléculas carregadas positivamente de igual tamanho; este facto deve-se à presença de cargas negativas fixas na barreira de filtração como os proteoglicanos heparinizados na membrana basal ou as sialoglicoproteínas nos pedicelos. A presença de proteínas na urina – proteinúria – pode ser por perda de selectividade pela carga (aumento da excreção da albumina sem alteração de excreção das globulinas) ou pelo tamanho (aumento da excreção da albumina e de globulinas). •
Determinantes da Taxa de Filtração Glomerular (GFR) A GFR é determinada por: 1) equilíbrio das forças hidrostática e osmótica ao nível da membrana capilar; 2) coeficiente de filtração (Kf) que é o produto da área de superfície com a permeabilidade dos capilares. Pode ser expressa através de uma equação:
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GFR = Kf x Pressão filtração e é cerca de 125 mL/min (ou 180L/dia) num adulto normal (muito maior do que na maioria dos capilares). Note-se que apenas 20% do plasma é filtrado de cada passagem do sangue pelos rins. A pressão de filtração é a soma das forças hidrostáticas e osmóticas que actuam ao nível dos capilares glomerulares e incluem: 1) Pressão hidrostática glomerular (PG) – é normalmente 60 mmHg e promove a filtração; 2) Pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB) - normalmente 18 mmHg e opõese à filtração; 3) Pressão colóide osmótica glomerular ( ΠG ) – a média é de 33 mmHg e opõe-se à filtração;
4) Pressão colóide osmótica capsular ( ΠB ) – é aproximadamente 0, pelo que tem pouco efeito em condições normais.
Pressão filtração = PG – PB - ΠG = 10mmHg
Daqui podemos concluir que: a) Diminuição do Kf diminui a GFR ex: na Hipertensão e na Diabetes mellitus, a GFR é reduzida pela maior espessura da membrana glomerular ou por perda de superfície de filtração (por lesão dos capilares); b) Aumento da pressão na cápsula de Bowman diminui a GFR. ex: obstrução do ureter por um cálculo;
c) Aumento da pressão colóide osmótica glomerular diminui a GFR - a ΠG é influenciada pela pressão colóide osmótica arterial; deste modo, o aumento desta conduz a um aumento de ΠG ; d) Aumento de pressão hidrostática glomerular aumenta a GFR; a PG é determinada por: 1) pressão arterial – o seu aumento tende aumentar a PG; contudo, é normalmente controlado pelo mecanismo de autorregulação; 2) resistência arteriolar eferente – o seu aumento conduz à elevação da PG e tende a aumentar a GFR durante o intervalo em que o fluxo renal não é comprometido.
•
Regulação da filtração glomerular A pressão hidrostática glomerular e a pressão oncótica glomerular são os determinantes da
GFR mais susceptíveis de controlo fisiológico, nomeadamente por intermédio do sistema
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nervoso simpático(SNS), hormonas e autacóides (substâncias vasoactivas libertadas pelo rim) e outros mecanismos de feedback intarrenal. 1) A activação do sistema nervoso simpático diminui a GFR – uma activação forte do SNS leva à constrição das arteríolas renais, diminuindo o fluxo sanguíneo renal e a GFR. ex: isquemia cerebral ou hemorragia grave;
2) As hormonas e autacóides controlam a GFR e o fluxo sanguíneo renal (RBF): Hormona /Autacóide Noradrenalina e Adrenalina Endotelina Angiotensina II NO derivado do endotélio (EDNO) Prostaglandinas (PGE2 e PGI2)
Local de libertação medula suprarrenal células endoteliais
células endoteliais vasculares
Acção Constrição das Arteríolas aferentes e eferentes Constrição das arteríolas renais Constrição das arteríolas aferente e eferente (mais pronunciada nesta). Diminuição da resistência vascular renal
podem atenuar os efeitos vasoconstritores do SNS ou da Angiotensina II (principalmente ao nível das A. aferentes) a inibição da sua síntese (ex: aspirina) pode causar diminuição marcada da GFR e do RBF (mais frequente em pacientes cujo volume extracelular está diminuido) Tabela 1 – Hormonas e autacóides que controlam a GFR e o fluxo sanguíneo renal.
Efeito sobre GFR RBF ↓ ↓ ↓ = (previne↓) ↑ ↑
3) Autorregulação A autorregulação permite uma constância relativa da GFR e do RBF dentro de um intervalo de pressões: 75-160 mmHg, prevenindo que alterações sistémicas da pressão sanguínea se repercutam sobre a GFR. a) Feedback Tubuloglomerular É o componente fundamental da autorregulação renal e depende do complexo justaglomerular; este é formado por células da mácula densa (na porção inicial do túbulo distal) e células justaglomerulares (localizadas na parede das arteríolas aferente e eferente). Quando a pressão sanguínea diminui, a concentração de NaCl ao nível da mácula densa diminui, o que conduz a dois efeitos:
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↓ ↓ ↑
A
B
Figura 4. A – Complexo justaglomerular; B – Mecanismo de autorregulação.
1. Diminuição da resistência das arteríolas aferentes – aumento da PG e da GFR em direcção a valores normais; 2. Aumento da libertação de Renina pelas células justaglomerulares – aumento da formação de Angiotensina II – constrição da arteríola eferente – elevação da PG e da GFR em direcção a valores normais.
b) Mecanismo miogénico Refere-se à capacidade intrínseca dos vasos sanguíneos se contraírem quando a pressão sanguínea aumenta, pelo que previne o estiramento excessivo dos vasos e o aumento excessivo da GFR e do RBF.
4) Outros factores que influenciam a GFR e o RBF – Dieta rica em proteínas – aumento da GFR e do RBF (por estimulação do crescimento dos rins e por redução de resistência vascular renal) –
Hiperglicemia (a glicose é cotransportada, tal como os aa, com o sódio no túbulo proximal);
– Glucocorticóides – diminuem a resistência vascular renal (aumentam GFB e RBF); – Idade – diminui GFR e RBF por redução do número de nefrónios funcionantes (diminuem 10% por década a partir dos 40 anos).
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•
Determinação da GFR Usando o conceito de Clearance, a GFR é determinada pela medição da excreção urinária
de uma substância marcadora X cuja quantidade filtrada é igual à quantidade excretada. Assim, Clearance x [X]plasma = Fluxo urinário x [X]urina Uma vez que o clearance de uma substância que nem é reabsorvida nem segregada é igual à GFR, então: GFR = [X]u x fluxo urinário / [X]p
A substância marcadora ideal da taxa de filtração seria uma substância não absorvida nem segregada pelos túbulos renais e não metabolizada nem produzida pelos rins. As substâncias que cumprem estes requisitos são: •
Inulina - é uma polifrutose exógena; tem que ser ministrada por via endovenosa para ser utilizada como marcador de filtração (uso clínico limitado); teoricamente é a substância ideal porque nem é reabsorvida nem excretada.
•
Creatinina - é uma substância endógena formada por desidratação irreversível da creatina ou fosfocreatina; é a mais usada na prática clínica apesar de ser ligeiramente excretada por secreção.
Por definição, o CLEARANCE renal de uma substância é o volume de plasma que é completamente depurado dessa substância pelos rins por unidade de tempo. É um conceito um pouco abstracto porque não existe um volume isolado de plasma que seja completamente depurado de uma substância. Substância Inulina Glicose Ureia H+ PAH Creatinina
Taxas clearance (mL/min) 125 = GFR 0 62.5 150 625 = RPF 140
Tabela 2 – Taxas de clearance de algumas substâncias.
Deste modo, podemos afirmar que clearances inferiores aos da inulina indicam reabsorção e clearances superiores secreção. Para quantificar o fluxo plasmático renal (RPF) pode-se utilizar o clearance de uma substância (X) que seja excretada totalmente na primeira passagem pelo rim (por filtração e secreção). Fisiologia Renal
Clx = RPF = Fluxo urinário x [X]u / [X]p 13
O ácido p-aminohipúrico (PAH) aproxima-se muito destes requisitos (90% do PAH que entra no rim é excretado ), pelo que permite uma estimativa razoável do RPF. A fracção de filtração é o ratio entre a GFR e o RPF: Fracção filtração = GFR/RPF = 125/650 = 0,19 Para o cálculo do fluxo sanguíneo (RBF) é necessário considerar o hematócrito (Ht): RBF = RPF / ( 1-Ht) A reabsorção e a secreção tubulares podem ser calculadas a partir dos clearances renais: ReabsorçãoX = (GFR x [X]p) - ([X]u x Fluxo urinário)
SecreçãoX = ([X]u x Fluxo urinário) – (GFR x [X]p)
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REABSORÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA !" A quantidade de Na+ extracelular é cerca de 1700 mEq para um adulto de 60Kg e apenas de 100 mEq no espaço intracelular devido à baixa permeabilidade de sódio da maioria das membranas e extrusão activa de sódio pela bomba Na+ / K+ que é ubiquitária. •
Reabsorção de NaCl e de água ao longo do sistema tubular
A
B
Figura 5. A – Reabsorção de sódio; B – Reabsorção de água.
a) Túbulo proximal -
65% do Na+ e água filtrados são reabsorvidos ao longo do túbulo proximal;
-
A concentração de Na+ no fluido tubular permanece constante até ao final do túbulo proximal;
-
A osmolalidade do fluído tubular proximal diminui ligeiramente relativamente ao plasma;
-
A concentração de Cl- aumenta e a de HCO3- diminui ao longo de túbulo proximal.
b) Ansa de Henle -
A reabsorção de água ocorre no ramo descendente da ansa; o ramo ascendente é impermeável à água;
-
De modo contrário, a reabsorção de Na+ não ocorre no ramo descendente mas 20 a 25% da reabsorção de Na+ ocorre no ramo ascendente. Por isso, o fluido tubular na parte final da ansa é sempre hipotónico.
c) Túbulo distal e ducto colector Aproximadamente 10% de Na+ e 20% de água são reabsorvidos ao longo deste segmento; no entanto, é nesta parte do nefrónio que ocorre a regulação da reabsorção de Na+ e de água.
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•
Mecanismos de reabsorção de sódio
Figura 6 – Mecanismos de reabsorção da sódio.
I – Transporte transcelular A – Basolateral A ATPase Na+/K+ está estritamente localizada na membrana basolateral das células epiteliais renais pelo que, a direcção do transporte de Na+ será do lúmen para o sangue à medida que este atravessa a membrana luminal. A bomba de Na+/K+ é a responsável pela extrusão de Na+ em todos os segmentos do nefrónio que o absorvem, apesar de terem diferentes níveis de actividade. Nos epitélios que absorvem Cl- existem também canais de Cl- para a extrusão do Cl- em cotransporte com o K+. B – Apical Os transportadores apicais que promovem o uptake de Na+ e/ou de Cl- variam com o segmento tubular (Tabela 3). Muitas vezes o uptake de Na+ é que possibilita o movimento de outros solutos, como glicose, aa, H+. Segmento Tubulo proximal
Transportador apical Função CoT Na+ /glicose Uptake de Na+ e glicose CoT Na+ / Pi Uptake de Na+ e Pi + CoT Na / aa Uptake de Na+ e aa + CoT Na / lactato Uptake de Na+ e lactato + + AnP Na / H Uptake de Na+ e extrusão de H+ AnP Cl / base Uptake de Cl+ + CoT Na , 2Cl, K Uptake de Na+ , de Cl- e de K+ Ramo ascendente fino + + AnP Na / H Uptake de Na+ e extrusão de H+ + Extrusão de K+ Canais de K + Uptake de Na+ e de ClCoT Na / Cl Túbulo contornado distal + Canal de Na Uptake de Na+ Ducto colector Tabela 3 – Tipos de proteínas transportadoras por segmento tubular.
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II – Transporte paracelular No túbulo proximal (parte distal) e ramo ascendente da ansa de Henle ocorre transporte paracelular de Na+ devido a uma pequena diferença positiva de potencial transtubular. No ducto colector, os iões Cl- podem seguir a via paracelular devido ao potencial transepitelial ser negativo no lúmen. •
Reabsorção tubular de água A reabsorção de água ao longo do túbulo é determinada, por um lado, pela diferença de
pressão osmótica e, por outro, pela permeabilidade à água . Deste modo, o túbulo proximal e o ramo descendente da ansa têm elevada permeabilidade à água mas uma diferença de pressão osmótica pequena, enquanto que o ramo ascendente da ansa e o túbulo contornado distal têm elevados gradientes osmóticos mas uma permeabilidade à água muito diminuta. No ducto colector, a permeabilidade à água é regulada pela hormona antidiurética (ADH). A alta permeabilidade à água correlaciona-se com a presença das aquaporinas (canais de água) presentes em ambas as membranas (apical e basolateral). A reabsorção transtubular de água é seguida pelo transporte de fluido do interstício para o sangue capilar, transporte este conduzido por forças de Starling. Note-se que, ao contrário do que acontece na maioria dos capilares do corpo, no rim os capilares especializados na filtração e na reabsorção estão anatomicamente separados: capilares glomerulares filtram e os capilares peritubulares absorvem. A pressão oncótica dos capilares peritubulares também regula uma fracção de fluido absorvido ao longo do epitélio.
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REGULAÇÃO DA OSMOLALIDADE DOS FLUIDOS CORPORAIS !" O volume total dos fluidos corporais (ex: 36L num indivíduo com 60Kg) mantém-se constante ao longo do dia através do ajuste dos ganhos com as perdas de água. A água é obtida pelos alimentos, pelo metabolismo e pela sua ingestão directa e perdida através da urina, das fezes, da transpiração e por processos insensíveis como na perspiração e expiração que fazem parte das perdas e ganhos “obrigatórios”. No entanto, as quantidades de água perdidas na urina e ganhas pela sua ingestão directa são reguladas de modo a igualar o total de perdas com o total de ganhos. •
Osmorregulação Uma vez que a ingestão directa de água não afecta a taxa de excreção de solutos urinários,
a osmolalidade urinária varia inversamente ao fluxo urinário e afecta de igual modo os volumes intra e extracelulares. Quando a ingestão de água é normal, o fluxo urinário é de 1-2 mL/min. e a osmolalidade urinária de 500-700 mOsm/Kg. Quando a ingestão de água é elevada, a osmolalidade plasmática diminui e os rins excretam um grande volume de urina hiposmolar relativamente ao plasma (mínimo ~30 mOsm / Kg). Quando a ingestão de água é baixa, ocorre o contrário: a osmolalidade dos fluidos corporais aumenta e os rins excretam um pequeno volume de urina hiperosmolar relativamente ao plasma (máximo ~1200 mOsm / Kg). Esta capacidade de concentrar a urina, propriedade encontrada apenas nos mamíferos e em algumas aves, foi uma importante adaptação à vida terrestre uma vez que permite reduzir o grau de dependência da água. Deste modo, a ansa de feedback homeostático negativo para estabilizar a osmolalidade dos fluidos corporais tem como efectores o controlo de ingestão de água pela sede e a resposta renal excretora de água. Relacionando a osmolalidade urinária com o volume de urina podemos definir 3 estados: Osmolalidade urinária Hipertónica Antidiurese Diurese de água Hipotónica Diurese osmótica Isotónica
Volume urinário Baixo Elevado Elevado (com excreção solutos aumentada)
Tabela 4 – Distinção entre diurese de água, diurese osmótica e antidiurese.
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•
Hormona antidiurética (ADH) ou Vasopressina A ADH é um peptídeo de 8 aa sintetizada por neurónios dos núcleos supra-óptico e
paraventricular do hipotálamo. É armazenada nos terminais axonais ao nível da hipófise posterior. É libertada para a circulação sistémica a partir deste local. O seu duplo nome deve-se aos seus dois principais efeitos: a) efeito antidiurético - ocorre via receptores V2 e com concentrações plasmáticas relativamente baixas; b) efeito vasoconstritor - é mediado por receptores V1 e ocorre com concentrações plasmáticas superiores. A sua libertação é controlada por osmorreceptores (presentes no hipotálamo) e por barorreceptores periféricos. Um aumento da osmolalidade plasmática acima dos 280 mOsm/Kg provoca um aumento nos níveis plasmáticos da ADH. A sede é estimulada a osmolalidades superiores como segunda linha de defesa contra a hiperosmolalidade. Efeitos da ADH: 1) Redução do fluxo urinário e aumento da osmolalidade da urina (faz a ligação fisiológica entre as osmolalidades plasmática e urinária) 2) Aumento da permeabilidade à água do epitélio do ducto colector (10 a 20 vezes) Ao nível do ducto colector, a ADH liga-se ao receptor V2 presente na membrana basolateral, o qual conduz à formação de AMPc que activa a proteína cínase A; esta leva à produção de aquaporinas tipo 2 (por intermédio da fosforilação de proteínas ainda desconhecidas) que são inseridas na membrana apical aumentando assim a permeabilidade à água das células epiteliais do ducto colector.
Figura 7 – Mecanismo de actuação celular da ADH.
A SEDE é o componente principal dos mecanismos de osmorregulação na resposta ao aumento da osmolalidade plasmática. A sede - o impulso para beber - resulta na retenção de água até que a resposta de ingerir água irá adicionar nova quantidade de água ao corpo – só esta adição de água poderá corrigir correctamente o aumento de osmolalidade plasmática (que estimula também a libertação de ADH). Fisiologia Renal
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Quanto à diminuição da osmolalidade plasmática os efeitos renais da ADH são suficientes para repor a osmolalidade normal. •
Formação de urina concentrada A capacidade do rim em concentrar a urina baseia-se no princípio físico de multiplicação
em contracorrente o qual tem por base anatómica a disposição em contracorrente dos ramos ascendente e descendente da ansa e a sua associação com os ductos colectores. A multiplicação em contracorrente é o mecanismo pelo qual o conteúdo de dois tubos adjacentes se desloca em direcções opostas originando concentração de solutos progressivamente maiores. O gradiente de concentração entre os dois ramos da ansa é estabelecido com gasto de energia e tem por base 3 propriedades: 1) Transporte activo de sódio e cotransporte de potássio, cloreto e outros iões ao longo das ramos ascendentes (porção grossa); 2) Baixa permeabilidade à água dos ramos ascendentes; 3) Alta permeabilidade à água dos ramos descendentes.
Figura 8 – Mecanismo em contracorrente no rim.
A nível renal, o sistema de contracorrente assume algumas particularidades: a) A multiplicação em contracorrentes ocorre apenas na medula externa. A concentração intersticial da NaCl aumenta em direcção à interface medula externa / medula interna Fisiologia Renal
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(resultado do transporte de NaCl e da reduzida permeabilidade à água na porção grossa do ramo ascendente) – o aumento de pressão osmótica intersticial provoca concentração do fluido tubular do ramo descendente pela saída de água para o interstício; b) Na presença de ADH, o aumento da pressão osmótica intersticial causa também reabsorção de água nos ductos colectores ao nível da medula externa; c) As porções cortical e medular externa dos ductos colectores são impermeáveis à ureia pelo que a sua concentração aumenta proporcionalmente à reabsorção de água; d) Deste modo, é criado um gradiente de reabsorção de ureia na porção medular interna dos ductos colectores, altamente permeável à ureia. A ADH aumenta também a permeabilidade à ureia nesta região do ducto colector; e) A ureia recirculante acumula-se na medula interna conduzindo à saída de água dos ramos descendentes e, consequentemente, à concentração de fluido tubular; alguma ureia entra para a ansa de Henle; f) O NaCl pode difundir pelo interstício na porção medular interna dos ramos ascendentes contribuindo também para a reabsorção de água nos ductos colectores. •
Ureia
Figura 9 – Reabsorção da ureia ao longo do sistema tubular.
Ao longo do túbulo proximal 30 a 40% da ureia filtrada é reabsorvida por difusão simples (em direcção a um gradiente criado pela reabsorção de água). Na ansa de Henle, principalmente no ramo descendente , a ureia é adicionada ao fluido tubular (proveniente da porção medular interna dos ductos colectores). Os ramos ascendentes (porção grossa), túbulo contornado distal e o ducto colector até à medula externa são impermeáveis à ureia.
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A porção medular interna é altamente permeável à ureia e permite a reabsorção de ureia por intermédio do transportador UT1, recentemente clonado. Cerca de metade da ureia filtrada é excretada normalmente na urina. •
Troca em contracorrente O fluxo sanguíneo medular é relativamente baixo quando comparado com o cortical. Os
capilares medulares (vasa recta) originam-se das arteríolas eferentes dos nefrónios justamedulares e dispõem-se em contracorrente: descem para a medula e ascendem em direcção ao córtex. Ao longo dos capilares descendentes o sangue fica progressivamente mais concentrado, uma vez que os vasa recta são altamente permeáveis à água e solutos. Nos ascendentes, o sangue torna-se progressivamente menos concentrado (à medida que os solutos voltam para o interstício e a água entra para os capilares. O resultado final é a manutenção da alta osmolalidade e tonicidade da medula renal. Nota: As células da medula renal suportam a hipertonicidade desta porque adaptaram-se à tonicidade do meio externo através do aumento da concentração intracelular dos designados osmólitos orgânicos compatíveis (como o sorbitol, a glicerofosforilcolina e o inositol).
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!"REGULAÇÃO DO VOLUME EXTRACELULAR E DA EXCREÇÃO DE NaCl
Os rins, pela capacidade que têm de regular o volume do fluido extracelular (ECV) pela variação da excreção de Na+ , desempenham um papel fundamental na manutenção de um volume apropriado do sistema vascular, pré-requisito para a perfusão adequada dos tecidos. Em condições isotónicas, o volume do ECV é determinado pela massa de solutos extracelulares: como os sais de Na+ são o soluto extracelular mais abundante, o ECV aumenta quando o conteúdo corporal de Na+ aumenta e diminui quando este diminui.
Figura 10 - Mecanismos de regulação do volume extracelular.
A regulação do ECV pode ser descrita como um mecanismo reflexo no qual o sódio corporal total e o ECV são monitorizados por sensores apropriados. A excreção de Na+ pode ser alterada pela modificações na reabsorção de Na+ ou na GFR (taxa filtração glomerular) e relaciona-se com estas pela seguinte equação: Excreção Na+ = (GFR x [Na+]p) – Reabsorção Na+ •
Sensores de volume e variáveis dependentes do volume O volume plasmático determina a magnitude de algumas variáveis hemodinâmicas. 1. Modificações no volume plasmático causam alterações directas na tensão da parede de certas estruturas vasculares – veias intratorácicas, aurículas e ventrículos – que possuem terminais nervosos sensíveis ao estiramento. Através do nervo vago, os impulsos são processados nos centros cardiovasculares no tronco cerebral.
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2. Alterações no retorno venoso, enchimento cardíaco e débito cardíaco provocam modificações na pressão arterial que são detectadas pelos barorreceptores arteriais no arco aórtico e seio carotídeo. Os impulsos atingem os centro cardiovasculares através dos nervos vago e glossofaríngeo; 3. Alterações no volume plasmático são detectadas pelo complexo justaglomerular (sensível à concentração de NaCl no fluido tubular e à pressão na arteríola aferente) que actua localmente, modificando a secreção de Renina. •
Efectores do controlo do volume extracelular
1. Actividade simpática renal e níveis de catecolaminas circulantes A expansão do ECV reduz a actividade simpática renal, o que conduz ao aumento da excreção de Na+ (a GFR e o RBF são pouco afectados).A depleção do ECV aumenta a actividade simpática renal, estimulando a reabsorção de Na+ por efeito tubular directo e por vasoconstrição e diminuição do RBF e da GFR (efeito indirecto).
2. Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona A Renina é uma enzima sintetizada e libertada pelas células granulares (células musculares lisas modificadas localizadas na média das arteríolas aferentes renais) que integram o complexo justaglomerular. A Renina degrada o Angiotensinogénio (proteína circulante produzida no fígado e rins) em Angiotensina I (decapeptídeo) que, por sua vez, é convertida em Angiotensina II (octapeptídeo activo) pela enzima de conversão da angiotensina (ACE). O nível plasmático da Angiotensina II é determinado pelo nível de Renina plasmática. A secreção de Renina é estimulada por 3 mecanismos principais: a) Aumento da actividade simpática (através de receptores β presentes nas células granulares); b) Redução da pressão arteriolar aferente (mecanismo ainda desconhecido); c) Diminuição da concentração de NaCl na mácula densa: o oposto também se verifica, isto é, a secreção de Renina também é inibida por um aumento do NaCl na mácula densa. A concentração de NaCl neste local é dependente do sódio corporal total e é influenciada pela GFR e pela reabsorção tubular proximal, as duas variáveis que são modificadas pelo ECV.
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A Angiotensina II estimula directamente a reabsorção de Na+ em vários segmentos tubulares, particularmente no túbulo proximal, onde activa o trocador Na+ / H+. Em concentrações mais elevadas, diminui a GFR por vasoconstrição da arteríola aferente e pela diminuição de Kf. A produção de angiotensina II plasmática é auto-limitada porque a sua formação inibe a secreção de Renina. A Aldosterona é uma hormona esteróide sintetizada na zona glomerulosa do córtex da glândula suprarrenal. A sua produção é estimulada por: 1. Angiotensina II 2. Diminuição da concentração plasmática de Na+; 3. Aumento de concentração plasmática de K+; 4. ACTH; 5. Diminuição dos níveis plasmáticos do peptídeo natriurético auricular. O factor principal no controlo de secreção de Aldosterona é a Angiotensina II plasmática. A aldosterona estimula a reabsorção de Na+ renal actuando sobre as células principais do ducto colector: atravessa a membrana desta célula e liga-se a um receptor citosólico; o complexo aldosterona – receptor é então translocado para o núcleo onde activa a transcrição do RNAm; as proteínas translocadas – AIP (Aldoterone Induced Proteins) incluem canais de Na+, bomba Na+ / K+ e enzimas mitocondriais que aumentam a disponibilidade de ATP para a bomba.
3 Peptídeo Natriurético Auricular (ANP) É uma hormona peptídica (28 aa) que é sintetizada pelos miócitos auriculares e libertada em resposta à distensão auricular. O ANP inibe directamente a reabsorção de Na+ (via GMPc ). Em concentrações mais elevadas aumenta a GFR (por vasodilatação das arteríolas aferentes e aumenta Kf).
4 Hormona Antidiurética Como referido anteriormente, a libertação de ADH está também dependente de barorreceptores: diminuições marcadas no volume sanguíneo aumentam muito a ADH plasmática que vai actuar como vasoconstritora. Sob o ponto de vista da osmorregulação esta libertação de ADH é inadequada (uma vez que a osmolalidade plasmática é normal). Deste modo, numa depleção de volume grave, a homeostasia osmótica é sacrificada pela conservação de um volume máximo. Fisiologia Renal
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Os Sistemas Homeostáticos para o controlo da osmolalidade plasmática e do volume extracelular são distintos. As principais diferenças entre elas estão sumariadas na tabela 5. Sistema
Osmorregulação
Regulação do volume
O que é sentido
Osmolalidade plasmática
Volume circulante efectivo
Sensores
Osmorreceptores plasmáticos
Efectores
ADH, Sede
O que é afectado
Osmolalidade urinária, ingestão de água
Receptores do seio carotídeo, grandes veias, aurículas e intrarrenais Renina/Angiotensina, Aldosterona, Nervos simpáticos, ANP, ADH Excreção urinária de Na+
Tabela 5 – Distinção entre osmorregulação e regulação do ECV.
Uma perturbação da osmorregulação manifesta-se pela incapacidade de excretar quantidades apropriadas de água para manter a isotonicidade plasmática. Os sintomas típicos são a hiponatrémia ou hipernatrémia (concentração de Na+ plasmático baixa ou elevada, respectivamente).
Figura 11 – Comparação das alterações na regulação do volume e na osmorregulação.
Uma perturbação da regulação do volume manifesta-se pela incapacidade de excretar quantidades apropriadas de Na+ para manter um ECV normal. Os sintomas típicos são o edema (acumulação de fluido intersticial) ou a depleção de volume. Embora conceptualmente distintas, as perturbações do volume e da osmorregulação apresentam-se muitas vezes associadas.
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REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE !" •
Equilíbrio do ião hidrogénio A concentração do ião hidrogénio livre no ECV é extremamente baixa ( ≅ 40 nEq/L) e as
variações normais são de apenas 3 a 5 nEq/L. O principal motivo da regulação apertada dos níveis de H+ deve-se ao facto destes iões afectarem a estrutura terciária de macromoléculas como proteínas, ácidos nucleicos e lípidos, e consequentemente, as propriedades funcionais destas moléculas. As concentrações de H+ são usualmente expressas em valores de pH que é dado pelo logaritmo negativo da concentração de H+ (pH = log 1 / [ H+ ] = - log [ H+ ] ). O pH é uma medida inversa da concentração de iões H+. O pH arterial normal é de 7.4, enquanto que o pH venoso e do fluido intersticial é de 7.35. Os ácidos são produzidos continuamente pela actividade metabólica. O ácido carbónico é o mais abundante (é derivado do CO2). A produção de outros ácidos é reduzida e resulta fundamentalmente do metabolismo de a.a.. A soma da produção de ácidos excede os processos de consumo de H+. O organismo tem três mecanismos principais de controlo do pH dos fluidos corporais: 1. Sistemas tampão químicos Actuam imediatamente, combinando-se com os ácidos ou com as bases para prevenirem alterações excessivas na concentração de iões hidrogénio. 2. Sistema respiratório Regula a remoção de CO2 e H2CO3 a partir do ECV; este mecanismo actua em segundos/ minutos; é utilizado como segunda linha de defesa. 3. Sistema renal Excretam urina alcalina ou ácida, ajustando a concentração de H+ em direcção ao normal durante a alcalose ou acidose. Este mecanismo actua lentamente (horas a dias) mas de modo potente A primeira linha de defesa contra alterações da concentração de iões H+
é o
tamponamento químico. Os mecanismos tampão são uma propriedade dos ácidos ou bases fracas. Um tampão pode ser definido como uma substância que se liga de modo reversível ao H+. A reacção de tamponamento pode ser expressa do seguinte modo: Tampão + H+ ⇔ HTampão
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Deste modo, o H+ livre combina-se com um tampão para formar um ácido fraco: quando a concentração de H+ aumenta, a reacção é desviada para a direita e quando diminui, a reacção desloca-se para a esquerda. Os tampões biológicos estão presentes nos compartimentos intra e extracelulares. Os principais tampões extracelulares são: 1. Bicarbonato / dióxido de carbono (HCO3- / CO2) 2. Fosfato inorgânico (HPO42- / HPO4-) 3. Proteínas plasmáticas No sangue, a hemoglobina é o principal tampão intracelular (os fosfatos orgânicos e as proteínas celulares têm uma contribuição pequena).Os iões H+ são também tamponados, numa pequena porção, no tecido ósseo por troca com o Na+ e o K+ e por dissolução de CaCO3 em HCO3-. Todos estes sistemas tampão estão expostos ao mesmo pH, pelo que, uma alteração no pH irá afectar o ratio ácido-base de todos estes tampões em solução - Princípio Isohídrico. A produção de CO2 e, consequentemente, de ácido carbónico parece desempenhar um desafio à homeostasia do H+ devido às enormes quantidades de CO2 produzidas. Deste modo, o CO2 produzido nos tecidos é tamponado transitoriamente pela hemoglobina (Hb) dos eritrócitos (a Hb reduzida é um receptor de H+ melhor que a Hb oxigenada – efeito de Haldane ). Este tampão é transportado para os pulmões. Após reposição do CO2 original pela oxigenação da Hb, o ácido volátil pode ser eliminado enquanto que os iões H+ são reincorporados na água. Por outro lado, a taxa de remoção de CO2 é directamente dependente da taxa de ventilação e esta é regulada pelo pH e pelo PCO2 (quimiorreceptores respiratórios centrais). Esta regulação é tão eficiente que permite que, em condições de produção máxima de CO2 (ex:. exercício físico violento), o CO2 seja removido à taxa que é produzido, sem alteração do equilíbrio ácido-base. Os ácidos não carbónicos são tamponados extracelularmente pelo sistema HCO3- / CO2 e intracelularmente pela hemoglobina e proteínas celulares. •
Regulação renal de conteúdo corporal de bicarbonato Os iões H+ produzidos diariamente são tamponados e, portanto consomem HCO3-. Os rins
têm de excretar estes iões H+ para reporem o pool de HCO3- . Todos os segmentos tubulares contribuem para a reabsorção de HCO3-, mas cerca de 85% deste é reabsorvido no túbulo proximal (principalmente, na primeira metade). Fisiologia Renal
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Não existe nenhum mecanismo de transporte conhecido para o HCO3-, pelo que, para ser absorvido tem de ser convertido em CO2 e H2O . Deste modo, a reabsorção tubular de HCO3está dependente da secreção de H+. Os iões H+ são produzidos intracelularmente a partir do ácido carbónico que deriva da hidratação do CO2 por acção da anídrase carbónica intracelular. Os iões H+ são, então, transportados para o lúmen tubular por troca com o Na+ (túbulo proximal) ou com o K+ (ducto colector) ou directamente por um ATPase H+ (ducto colector) onde se combinam com o HCO3- para formarem ácido carbónico que é degradado em CO2 e H2O pela anídrase carbónica membranar do túbulo proximal. O CO2 e a H2O são absorvidos passivamente. Os iões HCO3- gerados intracelularmente são transportados para o sangue em associação com o Na+ (túbulo proximal) ou com o Cl- (células intercalares α do ducto colector). As células intercalares β são o inverso das α, isto é, segregam HCO3- para o lúmen tubular mas a importância deste processo no Homem é provavelmente limitado.
Figura 12 – Mecanismos celulares de reabsorção de HCO3-.
Em condições normais, apenas o tampão HPO42- / H2PO4- é filtrado em quantidade suficientes para actuar como um receptor intratubular de iões H+. Quando os iões H+ segregados são usados para titular o HPO42- filtrado, uma quantidade equivalente de HCO3- é adicionado aos fluidos corporais – formação de novo bicarbonato. A quantidade de iões H+ urinários ligados a tampões não carbónicos é designada por ácido titulado. Por definição, apenas há excreção de ácido titulado quando o pH urinário é inferior a 7.4. Uma segunda forma de produção de novo bicarbonato é a excreção urinária de ião amónio (NH4+), mecanismo independente da secreção tubular de H+. Na degradação da glutamina em glutamato e deste em α - cetoglutarato, são libertados 2 iões NH4+. A conversão subsequente
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do α - cetoglutarato em glicose ou em CO2 + H2O consome iões H+ e permite a produção de 2 iões HCO3- que são adicionados aos fluidos corporais. Se o NH4+ gerado for absorvido pelo epitélio tubular renal ou segregado para o sangue, é usado para formar ureia, uma reacção que consome HCO3- . Deste modo, a síntese da ureia é um processo acidificante que consome os iões HCO3- produzidos. Todas as células epiteliais renais têm a capacidade de produzirem ião amónio, mas o túbulo proximal é o que contribui para a maior parte da sua produção. O NH4+ é segregado preferencialmente através do trocador Na+ / H+ ( o NH4+ substitui o H+). A difusão de amónia (NH3) não é quantitativamente importante. Ao nível do ramo ascendente da ansa, o NH4+ é absorvido o que permite que, por um lado, continue a ser segregado no ramo descendente e, por outro, funcione como fonte de secreção transepitelial de NH4+ no ducto colector. O resultado final é que a quantidade de NH4+ excretado é sensivelmente igual à presente no fim do túbulo proximal. •
Regulação da secreção de H+ e reabsorção de HCO3Alterações na PCO2 arterial associam-se a alterações paralelas na reabsorção de HCO3- ou
na secreção de iões H+, A diminuição da PCO2 arterial inibe a secreção H+ (e a reabsorção HCO3-) e o aumento da PCO2 arterial estimula este processo. A reabsorção HCO3- é afectada pela concentração plasmática de HCO3- : o HCO3- filtrado é quase totalmente absorvido até um certo nível plasmático de HCO3- acima do qual aumenta a excreção de HCO3- , enquanto que a excreção de H+ está inibida. A Aldosterona também estimula a secreção de H+ pelos ductos colectores. A excreção de NH4+ e a sua taxa de produção são reguladas e sofrem alterações adaptativas em certos desequilíbrios ácido-base (ex: maior produção de NH4+ em estados de acidose crónica).
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DESEQUILÍBRIOS ÁCIDO-BASE !"
Figura 13 – Desequilíbrios ácido-base primários e mecanismos de compensação.
•
Desequilíbrios ácido-base respiratórios Quando existe um defeito primário na capacidade dos pulmões removerem CO2, ou
quando a sua remoção está exagerada, há um ganho, ou uma perda de iões hidrogénio. A perturbação do equilíbrio ácido-base é designada respiratória. Deste modo, a alteração primária dos desequilíbrios respiratórios é na pressão de dióxido de carbono (PCO2). Na Acidose respiratória, a diminuição do pH resulta da redução do ratio HCO3- / PCO2 (<20). Na Alcalose respiratória, em que há remoção excessiva de CO2, o ratio aumenta (>20) e o pH eleva-se.
•
Desequilíbrios ácido-base metabólicos Têm como causa o excesso de ácidos ou de bases que consomem ou produzem tampões
aniónicos adicionais. Causas de excesso de produção de ácidos: a) Produção de ácidos aumentada (ex: cetoacidose ou acidose láctica); b) Perda de HCO3- (ex: diarreia); c) Excreção urinária de H+ inadequada (ex: Insuficiência renal crónica) Causas de excesso de produção de bases: a) Produção de bases aumentada (ex: dieta vegetariana); b) Perda de iões H+ (ex: vómito); c) Excreção urinária de HCO3- inadequada (ex: Hiperaldosteronismo). A alteração primária neste tipo de desequilíbrios é a modificação da concentração de HCO3- .Quando a concentração de HCO3- diminui, o ratio HCO3- / PCO2 diminui (<20) e o pH
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diminui também, originando uma Acidose Metabólica. Na Alcalose Metabólica há aumento da concentração de HCO3- e do pH. •
Mecanismos de compensação dos desequilíbrios ácido-base respiratórios Quando as alterações na PCO2 arterial persistem, são desencadeados, secundariamernte,
alterações na excreção renal de iões H+. Na Acidose Respiratória, a reabsorção renal de HCO3- aumenta e, consequentemente, a concentração plasmática de HCO3- também aumenta. Na Alcalose Respiratória, há inibição da secreção renal de H+ e da reabsorção de HCO3-, o que conduz à redução da concentração plasmática de HCO3- . Após 2 / 4 dias, quando um novo equilíbrio é atingido, os grandes desvios iniciais do pH plasmático foram substancial mas não totalmente compensados. •
Mecanismos de compensação dos desequilíbrios ácido-base metabólicos
1. Compensação respiratória Os mecanismos de compensação dos desequilíbrios metabólicos ocorrem alguns minutos após o alteração primária. Deste modo, na Acidose Metabólica, o aumento da taxa de ventilação promove a excreção de CO2, o que permite a normalização quase total do pH e do ratio HCO3- / PCO2. Na Alcalose Metabólica, a taxa de ventilação diminui, pelo que o aumento da PCO2 normaliza parcialmente o pH plasmático.
2. Correcção renal 2.1 Acidose Metabólica Neste caso, a resposta renal lógica é a reabsorção completa de HCO3-. A secreção renal de H+ é estimulada pelos níveis plasmáticos elevados de Aldosterona que, deste modo, auxilia a reabsorção de todo o bicarbonato bem como a titulação de tampões que não o bicarbonato. Este mecanismo de secreção de aldosterona em resposta à acidose é, em parte, dependente da secreção de renina. Assim, a angiotensina II, pelo seu efeito sobre o trocador Na+ / H+, contribui directamente para o aumento da secreção de H+. O aumento da produção e excreção de amónio também contribui para o aumento da excreção de ácidos. Este mecanismo, ao contrário da formação de ácidos titulados, tem grande capacidade de reserva. Assim, primeiramente, há um aumento da excreção de amónio e, algum tempo depois, da síntese de NH4+.
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2.2 Alcalose Metabólica Teoricamente, o aumento da excreção da concentração plasmática seria facilmente corrigida pela excreção urinária do excesso de HCO3-. No entanto, na prática clínica, este desequilíbrio é acompanhado, muitas vezes, de complicações que tendem a perpetuá-lo porque impedem a excreção eficiente de HCO3-. Este problema pode ser exemplificado com a perda de ácidos através do vómito. Nesta situação, para além da perda de iões H+, há também perda de outros iões como o Na+ e o Cl- e depleção do ECV. Inicialmente, há aumento da excreção HCO3-. No entanto, devido às alterações concomitantes, há diminuição da GFR e aumento da reabsorção de HCO3- o que impede a sua excreção apropriada. Deste modo, enquanto o volume não for corrigido, a alcalose metabólica irá persistir. Este distúrbio ácido-base é sempre acompanhado por depleção de K+. Processos que conduzam à depleção de potássio, como o Hiperaldosteronismo, o uso excessivo de diuréticos e a ingestão reduzida de K+, podem originar uma alcalose metabólica.
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!"REGULAÇÃO DO EQUILÍBRIO DE POTÁSSIO A maior parte do potássio (K+)é armazenado no interior das células e apenas 1 a 2% do K+ total existe no espaço extracelular. A principal via de excreção do K+ é a renal com uma contribuição intestinal reduzida (secreção de K+ pelo cólon). A concentração extracelular de K+ necessita de ser regulada com precisão porque é um determinante crítico do potencial de membrana das células excitáveis: quando a concentração plasmática de K+ diminui, há hiperpolarização e quando a sua concentração aumenta há despolarização das membranas. Estas alterações do potencial de repouso alteram a excitabilidade e a condução de impulsos nos nervos e células musculares. As consequências mais graves verificam-se a nível cardíaco: arritmias, fibrilação auricular e ventricular. •
Regulação da concentração de K+ por alteração na sua distribuição compartimental A insulina e a adrenalina têm uma capacidade de promoverem o uptake de K+ por
estimulação da actividade de bomba Na+/ K+. Deste modo, após uma refeição contendo K+, a insulina é libertada e promove o uptake celular de K+, atenuando o aumento do K+ plasmático. Similarmente, durante o exercício físico violento, o aumento do K+ plasmático é contrariado pela adrenalina libertada pela suprarrenal. Três outros mecanismos não homeostáticos alteram as concentrações plasmáticas de K+: 1) Desequilíbrios ácido-base: Acidose – o aumento do H+ plasmático provoca a entrada destes iões nas células, em parte por troca com o K+, causando Hipercaliémia. Alcalose – ocorre o oposto, isto é, Hipocaliémia 2) Hiperosmolalidade – muitas vezes associada com a hiperglicemia diabética, conduz à perda de K+ das células e, potencialmente, hipercaliémia. 3) Lise de grande número de células – há libertação do conteúdo celular, incluindo o K+ (Hipercaliémia). •
Regulação renal do potássio Cerca de 50% do potássio filtrado e reabsorvido ao longo do túbulo proximal e, no final
da ansa de Henle, apenas 10% do potássio filtrado permanece no lúmen tubular. Esta reabsorção de K+ é relativamente invariável. Contrariamente, ao longo dos ductos colectores, a excreção de K+ reflecte as variações de ingestão de K+.
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No túbulo proximal, a reabsorção de K+ ocorre por solvent drag e por difusão paracelular (devido à positividade luminal do potencial). Na ansa de Henle, a reabsorção de K+ ocorre também por difusão paracelular. No ducto colector, dependendo da quantidade de K+ ingerido, pode haver reabsorção ou secreção de K+. A reabsorção de K+ realiza-se pelas células intercalares através de ATPase K+/H+ presente na membrana apical das células. A secreção de K+ pelas células principais é determinada pela actividade de ATPase Na+/K+, pelo gradiente electroquímico e pela permeabilidade da membrana apical ao K+.
Figura 15 – Excreção renal de potássio.
A Aldosterona, para além de reduzir a excreção de Na+, estimula a excreção renal de K+. A sua libertação é estimulada pelo aumento da concentração plasmática de K+. Os mecanismos celulares pelos quais a aldosterona actua são: a) aumento do gradiente electroquímico (pelo aumento da permeabilidade apical ao sódio) b) estimulação da ATPase Na+/K+ c) aumento da permeabilidade da membrana apical ao potássio. Um aumento do K+ plasmático, após uma refeição contendo K+, aumenta a excreção urinária deste ião por estimulação directa da secreção de K+ no ducto colector. A secreção de K+ relaciona-se também com a taxa de fluxo tubular distal (a nível do ducto colector). Deste modo, uma taxa de fluxo elevada estimula a secreção de K+ porque : a) O aumento do uptake de Na+ através da membrana apical estimula a ATPase Na+/K+, o que conduz ao aumento da concentração de K+ intracelular; b) O aumento do uptake de Na+ conduz também à diminuição da diferença de potencial ao nível da membrana apical, o que aumenta o gradiente eléctrico e o K+ movimenta-se para o lúmen;
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c) A baixa concentração de K+ no lúmen aumenta o gradiente químico, favorecendo a secreção de K+ A
Hormona antidiurética estimula também a secreção de K+ nos ductos colectores:
aumentando a permeabilidade da membrana apical ao Na+, aumenta a secreção de K+ por despolarização da membrana apical e por estimulação da ATPase Na+/K+. Uma vez que o movimento de K+ no ducto colector é controlado por vários factores, pode haver adição ou supressão de efeitos. Exemplificando: 1. Efeito aditivo Taxas de fluxo distal elevadas, ingestão dietética elevada de K+ e aumento dos níveis plasmáticos de aldosterona, aumentam a secreção de K+. 2. Efeito supressivo Na depleção do volume extracelular há aumento dos níveis de aldosterona (via angiotensina II) o que deveria estimular a secreção de K+; no entanto, a reabsorção de água e solutos nos segmentos proximais ao ducto colector é elevada pelo que o fluxo distal será baixo. Deste modo, o efeito inibitório da reduzida taxa de fluxo sobre a secreção de K+ tende a anular o efeito da aldosterona. Os desequilíbrios ácido-base primários modificam a excreção renal de K+ e, portanto, influenciam sobre o equilíbrio do potássio corporal. Na alcalose metabólica há estimulação da excreção de K+ pelas células principais do ducto colector. Este é um efeito directo do aumento do pH, uma vez que a aldosterona, a taxa de fluxo tubular distal e a concentração plasmática de K+ não sofrem alterações significativas. Para além disso, a permeabilidade dos canais de K+ apicais é altamente dependente do pH: são encerrados pela acidose e abertos pela alcalose. Deste modo, a secreção de K+ está aumentando quando o pH intracelular está elevado (como nos estados de alcalose).
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!"FUNÇÃO DOS URETERES E DA BEXIGA
A urina que sai dos cones papilares não sofre modificações significativas ao longo da sua passagem pelos ureteres, bexiga e uretra. A explicação provável para este facto será a permeabilidade extremamente baixa à água e solutos do epitélio de transição que reveste os ureteres e a bexiga. A urina contida na pelve renal é conduzida para a bexiga através de movimento peristálticos das células musculares lisas dos ureteres. As ondas peristálticas são geradas em células pacemakers na área da pelve renal com uma frequência media de 5 por min. O peristaltismo dos ureteres é estimulado pelo sistema parassimpático e inibido pelo sistema simpático. A porção terminal dos ureteres atravessa a parede da bexiga de forma oblíqua o que confere a propriedade de esfíncter funcional: ocluí os orifícios uretrais que só abrem aquando da chegada da onda peristáltica. A bexiga funciona como um órgão de armazenamento e tem uma capacidade funcional máxima de cerca de 500 mL (adultos). Em condições normais forma-se, aproximadamente, 60 mL de urina por hora, pelo que podem ser suportados períodos de 8h sem micção. Inicialmente, a bexiga acumula volume sem alterações marcadas da pressão. No entanto, quando é atingido um volume de 400-500 mL, há um aumento abrupto de pressão que vai despertar o reflexo da micção. As células musculares lisas da bexiga constituem, na sua totalidade, ao músculo detrusor e comportam-se como um sincício funcional (as várias células estão unidas por junções de hiato). O esvaziamento vesical é prevenido por dois esfíncteres: • Esfíncter interno – constituído por células musculares lisas com orientação circunferencial ao nível do colo da bexiga; não é controlado voluntariamente e o seu tono normal previne a saída de urina para a uretra. • Esfíncter externo – formado por um anel de células musculares estriadas ao nível do diafragma pélvico; é controlado voluntariamente. A actividade do músculo detrusor está sob o controlo de três grupos de neurónios: 1) Neurónios parassimpáticos detrusores – têm origem nos segmentos sagrados (S2-S4); inervam o corpo da bexiga via nervo pélvico; o aumento da sua actividade causa contracção vesical. Nota: O nervo pélvico contém também fibras aferentes parassimpáticas (algumas têm origem nos terminais nervosos activados pelo estiramento). Fisiologia Renal
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2) Neurónios simpáticos – com origem nos segmentos torácicos baixos e lombares altos (T12-L2) são transportados pelo nervo hipogastro e inervam o corpo (inibição do músculo detrusor via receptores β) e o esfíncter interno (activação via receptores α). 3) Neurónios motores somáticos - com origem nos segmentos sagrados, são transportados pelo nervo pudendo, inervam o esfíncter externo causando a sua contracção. A sua actividade está dependente do controlo do centro de micção (no tronco cerebral) o qual recebe influências corticais superiores. Todas estes grupos de neurónios participam de modo altamente interdependente no funcionamento vesical. Deste modo, na fase de enchimento: 1) O músculo detrusor está relaxado devido à inibição dos neurónios motores detrusores e activação dos neurónios simpáticos (receptores β); 2) Os esfíncteres interno e externo estão contraídos devido à activação dos neurónios simpáticos α (esfíncter interno) e dos motoneurónios somáticos (esfíncter externo). A micção é um reflexo autonómico controlado voluntariamente; caracteriza-se pela contracção do músculo detrusor (por estimulação dos neurónios parassimpáticos) sincronizada com o relaxamento completo dos dois esfíncteres (por inibição dos neurónios simpáticos e somáticos), o que permite o esvaziamento vesical completo. O controlo voluntário da micção é um comportamento adquirido. Na criança (antes do controlo esfincteriano) o esvaziamento vesical reflecte apenas o componente reflexo da micção desencadeado por estímulos sensitivos a partir dos receptores de estiramento. O esvaziamento voluntário está também perdido nos pacientes com lesão da espinal medula. Neste caso, o que acontece é a falta de sincronização entre a activação reflexa do músculo detrusor e o relaxamento esfincteriano.
A
B
Figura 16 A – Fase de enchimento; B - Reflexo da micção.
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!"DOENÇAS RENAIS
A maioria das doenças renais podem ser devidas em duas categorias principais: • Insuficiência Renal Aguda – o rim deixa de funcionar de modo abrupto mas pode eventualmente recuperar a sua função; • Insuficiência Renal Crónica – há uma perda progressiva e irreversível de nefrónios funcionantes. •
Insuficiência Renal Aguda Pode ser subdividida em três categorias principais, em conformidade com a sua origem:
1) Insuficiência Aguda Pré-renal É causada pela diminuição da irrigação sanguínea renal e pode ser consequência da redução do debito cardíaco e da pressão sanguínea (ex: Insuficiência cardíaca) ou do volume sanguíneo (ex: Hemorragia grave). Quando o fluxo sanguíneo diminui mais de 20% do normal, as células renais entram em hipóxia. 2) Insuficiência Aguda Intrarrenal Resulta de anomalias no próprio rim, incluindo aquelas que afectam os vasos, os glomérulos (ex: Glomerulonefrite aguda) ou os túbulos (ex: necrose tubular aguda). 3) Insuficiência Aguda Pós-renal É causada pela obstrução do sistema urinário desde os cálices até à saída da bexiga (ex: cálculos renais). •
Insuficiência Renal Crónica
As manifestações clínicas mais sérias da insuficiência renal crónica só ocorrem quando o número de nefrónios funcionantes é inferior a 70% do normal. As principais alterações que estão na origem desta situação são: • Lesão vascular – ex: aterosclerose, hiperplasia fibromuscular e nefrosclerose: • Lesão glomerular – ex: glomerulonefrite crónica; • Lesão do interstício renal ex: nefrite intersticial. A insuficiência renal crónica acarreta um conjunto de consequências. A perda de nefrónios funcionantes implica que os nefrónios sobreviventes excretem mais água e solutos; no entanto, como não conseguem compensar totalmente a perda de nefrónios, há: • Retenção de água e desenvolvimento de edema; • Aumento da ureia extracelular (Uremia) e de outras fontes de azoto (Azotémia); Fisiologia Renal
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• Acidose (a produção normal de ácidos excede a produção normal de bases, o que conduz à acumulação de ácidos na situação de insuficiência renal completa); • Anemia (quantidades insuficientes de eritropoietina) •
Osteomalácia (diminuição da quantidade de vitamina D activa).
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