a LANGE medical book
Fisiología 9Sl~~t:Qi !1~~~ij lJªl Kim E. Barrett, PhD Professor ofMedicine Vice-Chair for Research Department ofMedicine University of California, San Diego, School of Medicine San Diego, California
Traducción: Dra. Martha Elena Araiza
MÉXIco • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • USBOA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor. Javier de León Fraga Corrección de estilo: Juan Carlos Mufioz Supervisora de edición: Leonora Véliz Salazar Supervisora de producción: Oiga Sánchez Navarrete
Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se
requerirán cambios de la terapéutica..EI(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentoSa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
FISIOLOGíA GASTROINTESTINAL
Prohibida la reproducción toral o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
_
n
McGraw-Hill Inleramericana
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en espafiol por, MeGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary ofthe McGraw-HiO Companies. ¡nc. Prolongación Paseo de la Reforma 10 15, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. p. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN 970-10-6117-9
Translated from me first English edition of: Gastrointestinal Physiology By: Kim E. Barren Copyright © 2006 by McGraw-Hill Companies, Ine. All Righrs Reserved ISBN: 0-07-142310-9
09865432107 Prinred in India Printed by Gopsons Papers Ltd
1234567890 Impreso en India Impreso por Gopsons Papers Ltd
The
McGraw-Hm Componies
..
. ._- . - . _- _- ~-- _-~.~. \~~:J:
A Alan E Hofmann, MD, PhD, que me inspiró con su ilimitado entusiasmo por la fisiología gastrointestinal
.~
Contenido xiii
Prefacio SECCIÓN l.
Capítulo 1
LA RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA
Anatomía funcional del tubo digestivo y los órganos que drenan en él
1
3
Objetivos I 3 Sinopsis del sistema digestivo y sus funciones I 3 Consideraciones estructurales I 5 Órganos y sistemas que intervienen en la respuesta a la comida I 10 Conceptos clave I 18 Preguntas de estudio I 18 Lecturas sugeridas I 19
Capítulo 2
Regulación neurohumoral de la función gastrointestinal Objetivos I 20 Requerimientos para una regulación integrada I Comunicación en el tubo digestivo I 20 Principios de la regulación endocrina I 28 Principios de la regulación neurocrina I 32 Regulaciones paracrina e inmunitaria . I 35 Integración de los sistemas reguladores I 36 Conceptos clave I 37 Preguntas de estudio I 37 Lecturas sugeridas I 38
SECCIÓN 11.
Capítulo 3
20
20
FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES
Secreción gástrica
39
41
Objetivos I 41 Principios básicos de la secreción gástrica I 41 Consideraciones anatómicas I 43 Regulación de la secreción gástrica I 46 Bases celulares de la secreción I 52 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 56 Conceptos clave I 59 Preguntas de estudio I 59 Lecturas sugeridas I 60
Capítulo 4
Secreciones pancreática y salival Objetivos I 61 Principios básicos de la secreción pancreática I 61 Consideraciones anatómicas del páncreas I 63
vii
61
viii / CONTENIDO Regulación de la secreción pancreática I 64 Bases celulares de la secreción pancreática I 69 Fisiopatología pancreática y correlaciones clínicas I Principios básicos de la secreción salival I 74 Anatomía de la glándula salival I 76 Regulación de la secreción salival I 77 Bases celulares de la secreción salival I 78 Fisiopatología salival y correlaciones clínicas I 80 Conceptos clave I 80 Preguntas de estudio I 81 Lecturas sugeridas I 82
Capítulo 5
Capítulo 6
72
Absorción y secreción de agua y electrólitos Objetivos I 83 Principios básicos del transporte intestinal de líquido I Consideraciones anatómicas I 87 Regulación del transporte de agua y electrólitos I 88 Bases celulares del transporte I 94 Conceptos clave I 102 Preguntas de estudio I 103 Lecturas sugeridas I 104
83 83
Inmunología y ecología de la mucosa intestinal
105
Objetivos I 105 Principios básicos de la inmunología de la mucosa I 105 Anatomía funcional del sistema inmunitario de la mucosa I 107 Sistema de IgA secretora I 110 Reacción inmunitaria a los antígenos entéricos I 112 Microecología intestinal I 113 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 118 Conceptos clave I 121 Preguntas de estudio I 122 lectUras sugeridas I 123 SECCIÓN 111. MOTIUDAD
Capítulo 7
Motilidad esofágica Objetivos I 126 Principios básicos de la motilidad esofágica I 126 Anatomía funcional de la musculatura esofágica I 128 Características de la motilidad esofágica I 129 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 135 Conceptos clave I 139 Preguntas de estudio I 140 lectUras sugeridas I 141
124 126
CONTENIDO / ix
Capítulo 8
Motilidad gástrica
142
Objetivos I 142 Principios básicos de la motilidad gástrica I 142 Anatomía funcional de la musculatura gástrica I 143 Características de la motilidad gástrica I 145 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 152 Conceptos clave I 156 Preguntas de estudio I 157 Lecturas sugeridas I 158
Capítulo 9
Motilidad intestinal
159
Objetivos I 159 Principios básicos de la motilidad intestinal I 159 Anatomía funcional I 160 Características de la motilidad intestinal I 164 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 169 Conceptos clave I 171 Preguntas de estudio I 172 Lecturas sugeridas 1 173 SECCIÓN Iv. FUNCIONES METABÓUCAS y DE TRANSPORTE DEL HIGADO
174
Capítulo 10 Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar Objetivos I 176 Sinopsis de las funciones del hígado yel sistema biliar Consideraciones estructurales I 179 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 187 Conceptos clave I 193 Preguntas de estudio I 193 Lecturas sugeridas I 194
176 I
176
Capítulo 11 Formación y secreción de bilis Objetivos I 195 Principios básicos de la excreción y secreción biliares I 195 Metabolismo de los ácidos biliares I 196 Composición de la bilis I 200 Circulación enterohepática de los ácidos biliares Fisiopatología y correlaciones clínicas I 206 Conceptos clave I 209 Preguntas de estudio I 210 Lecturas sugeridas I 211
195
I
203
x / CONTENIDO 212
Capítulo 12 Función de la vesícula biliar Objetivos I 212 Principios básicos de la función vesicular I 212 Anatomía funcional de la vesícula biliar I 212 Almacenamiento vesicular de la bilis I 213 Funciones motoras de la vesícula y el sistema biliares I 217 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 219 Conceptos clave I :221 Preguntas de estudio I 222 Lecturas sugeridas l· 223
Capítulo 13 Formación y excreción de bilirrubina en el hígado Objetivos I 224
224
Principios básicos del metabolismo de la bilirrubina I 224 Vías de la síntesis y metabolismo de la bilirrubina I 225 Homeostasis de la bilirrubina I 228 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 229 Conceptos clave I 232 Preguntas de estudio I 233 Lecturas sugeridas I 234
Capítulo 14 Amoniaco y urea Objetivos I 235 Principios básicos del metabolismo del amoniaco Formación y disposición del amoniaco I 235 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 239 Conceptos clave I 240 Preguntas de estudio I 241 Lecturas sugeridas I 242 SECCiÓN V.
235 I
DIGESTIÓN Y ABSORCiÓN
Capítulo 15 Asimilación de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles Objetivos I 245 Principios básicos de la asimilación de carbohidratos y proteínas I 245 Asimilación de carbohidratos I 247 Asimilación de proteínas I 255 Asimilación de vitaminas hidrosolubles I 261 Fisiopatología y correlaciones clínicas I 264 Conceptos clave I 269 Preguntas de estudio I 270 Lecturas sugeridas I 271
235
243 245
CONTENIDO / xi
Capítulo 16 Asimilación de Iípidos
272
Objetivos / 272 Principios generales de la asimilación de lípidos / 272 Digestión intraluminal / 274 Fenómenos epiteliales en la asimilación de lípidos / 279 Absorción de vitaminas liposolubles / 283 Fisiopatología y correlaciones clínicas / 283 Conceptos clave / 285 Preguntas de estudio / 286 Lecturas sugeridas / 287
Respuestas a las preguntas de estudio
289
índice
291
Prefacio Este libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer curso de fisiología humana en los aspectos más críticos de la fisiología gastrointestinal en términos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos fisiológicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades digestivas o hepáticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatológicos y vínculos con trastornos específicos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte, además de los aspectos habituales de la fisiología gastrointestinal, como la motilidad, secreción, digestión y absorción de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido también incluir temas más actuales. Éstos se diséñaron para permitir la comprensión de las actividades fisiológicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema intestinal, así como las funciones de transpone y metabolismo del hígado. También se presenta un enfoque significativo de la anatomía funcional. Esto sirve como base para comprender cómo los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que drenan a él colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestión de una comida. El libro comienza con una revisión general de la respuesta integrada del tubo digestivo a una comida, así como la introducción a la anatomía funcional del sistema digestivo y los mecanismos para su regulación. La parte principal del texto se divide en capítulos que tratan las funciones de secreción y absorción; inmunología y ecología intestinales; motilidad; transpone y funciones metabólicas del hígado; y digestión. Los capítulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de aprendizaje; una presentación general del tema que se desarrolla; los aspectos fisiológicos relevantes a nivel orgánico; las bases celulares y moleculares subyacentes al proceso fisiológico; }' los vínculos con trastornos clínicos y los mecanismos fisiopatológicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisión rápida de los temas más importantes de cada capítulo. El aprendizaje también se facilita con la inclusión de preguntas de estudio referentes a los aspectos básicos del material presentado y a la aplicación de los principios a situaciones clínicas, tal y como se encontrarán más tarde en los exámenes de licenciatura. Para el lector interesado se incluye también una lista de referencias que pueden consultarse para obtener descripciones más detalladas de temas específicos de las que pueden lograrse con un formato de monografía. El sustento de esta obra proviene de casi 20 años de experiencia en la enseñanza de la fisiología gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, así como a estudiantes de posgrado en ciencias biomédicas y residencias de especialidad en gastroenterología. Espero que este libro sea útil a todos estos grupos, así como a otros estudiantes de ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisión compacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseñado que la comprensión real del sistema digestivo, con su gran cantidad de órganos constituyentes, así como sus mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar un desafío. Mi intención al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema. xiii
xiv / PREFACIO También estoy en deuda con varios colegas de la División de Gastroenterología de la UCSD y de otros sitios, que me han ayudado a apreciar la belleza del sistema digestivo al compartir sus conocimientos clínicos o de investigación. En particular, agradezco la asistencia de los doctores Alan Hofmann y Ravi Mittal, que revisaron con amabilidad los borradores de los capítulos sobre hígado y vías biliares, y motilidad, respectivamente. Sus conceptos y aclaraciones fueron de gran utilidad, pero cualquier imprecisión en que pudiera incurrir es completamente imputable a mí. Necesito agradecer a varias personas más que hicieron posible este proyecto. Primero agradezco a mis editores en McGraw-Hill, Isabel Nogueira, quien sugirió primero la idea del libro, y Jasan Malley, cuya infinita paciencia aseguró que la obra llegara a término. En segundo lugar, merece reconocimiento la tolerancia de los integrantes de mi grupo de investigación, a quienes algunas veces limité su tiempo para completar unas cuantas páginas más del borrador. En tercer lugar, agradezco a mi asistente Glenda Wheeler, que coordinó diversos detalles del proyecto en San Diego con su habitual competencia. Por último, agradezco amorosamente a mi esposo, Peter Pierce, cuyo aliento constante ha sido motivo de inspiración.
Kim E. Barrett, PhD San Diego, California
SECCiÓN I LA RESPUESTA INTEGRADA AUNACOMIDA
Anatomía funcional del tubo digestivo y los órganos que drenan en él
OBJETIVOS ~
~
~ ~ ~
Comprender las funciones básicas del sistema digestivo y las carader(sticas estructurales que las posibilitan. Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que contribuyen a su función. ~ Glándulas ~
Epitelio
~ ~
Mucosa Músculo
~
Esfínteres
Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada uno. Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que ocu"en durante las comidas. Describir la anatom(a básica de los sistemas neuromusculares del intestino.
SINOPSIS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y SUS FUNCIONES Digestión y absorción El sistema digestivo tiene como función esencial llevar nutrimentos y agua al cuerpo. En organismos unicelulares, los requerimientos metabólicos • pueden cubrirse por difusión o transpone de sustancias del ambiente a través de la membrana celular. Sin embargo, la escala mucho mayor de los organismos multicelulares, junto con el hecho de que casi la totalidad de estos organismos es terrestre, y por lo tanto no se encuentra en un caldo de nutrimentos, obligó a la evolución de sistemas especializados para trasladar los nutrimentos hacia el interior del cuerpo. En consecuencia, el sistema digestivo y el hígado actúan de forma concenada con la circulación para satisfacer los requerimientos nutricionales de las células distantes hacia el exterior del cuerpo. La mayor pane de los nutrimentos de la dieta humana normal consiste en ma• cromoléculas y, por consiguiente, no cruza con facilidad las membranas celulares. De igual manera, los nutrimentos no suelen adquirirse en forma de soluciones, sino como alimentos sólidos. De' este modo, además del proceso físico de recibir el
3
4 / CAP(TULO 1 alimento, el intestino reduce la comida a una suspensión de partículas pequeñas mezcladas con nutrimentos en solución. Después se alteran éstos de tal manera que se obtienen moléculas capaces de atravesar el recubrimiento intestinal. Estos procesos se conocen como digestión e incluyen la motilidad gastrointestinal, así como las influencias de los cambios del pH, detergentes biológicos y enzimas. La etapa final de la asimilación de una comida implica la salida de los nutrimentos digeridos del contenido intestinal, a través del recubrimiento intestinal, hacia la circulación sanguínea del intestino o el sistema linfático para trasladarlos a sitios distantes del cuerpo. En conjunto, los procesos que intervienen en este desplazamiento dirigido de nutrimentos se conocen como absorción. La eficiencia de la absorción varía en grado notable para las distintas moléculas de la dieta y las que se administran por la vía oral con intenciones terapéuticas, por ejemplo los fármacos. Las barreras para la absorción que encuentra un nutrimento determinado dependen en buena medida de sus características fisicoquímicas y sobre todo de su naturaleza hidrofílica (como los productos de la digestión de proteínas y carbohidratos) o hidrófoba (como los lípidos de la dieta). En cuanto a las sustancias que el cuerpo requiere, el tubo digestivo no depende sólo de la difusión a través del recubrimiento para la captación de tales sustancias, sino de mecanismos de transporte activo que captan solutas específicos con gran eficiencia. Estos sistemas tienen una capacidad notable para la digestión y la absorción de una comida, incluidos un exceso de enzimas y otros productos secretados y una extensa superficie disponible para la absorción en personas sanas. Por lo tanto, la asimilación de nutrimentos es muy eficaz, si se asume que ingresan cantidades suficientes a la luz intestinal. En el pasado, esta superabundancia de recursos ayudó a los ancestros humanos a sobrevivir en circunstancias en las que más bien escaseaba el alimento. Por otro lado, en la época moderna y en los países desarrollados es probable que esta capacidad excesiva para la captación de nutrimentos promueva los altos índices de obesidad.
Excreción El sistema digestivo también tiene una función importante en la excreción de sustancias fuera del cuerpo. Dicha función se extiende no sólo a los residuos no absorbibles evidentes de la comida, sino también a clases específicas de sustancias que no pueden salir del cuerpo por otras vías. Por consiguiente, en contraste con la función excretora del sistema renal, que actúa en particular sobre residuos metabólicos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar moléculas hidrófobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacológicos. Como se describe más adelante, el intestino también aloja un complejo ecosistema de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta comunidad mueren todos los días y se pierden con las heces. Por último, las mismas células del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal contiene también residuos de estas células muertas que se desprenden del recubrimiento cuando terminan de cumplir su función.
Defensa del.huésped El intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superficie interna se continúa con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esenciál para
ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5
la función de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo; empero, esto también supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota esta propiedad para administrar fármacos por la vía oral. Además, el intestino es vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el agua ingeridos. Para protegerse a sí mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el órgano linfoide más grande del cuerpo, con muchos más linfocitos de los que se encuentran en el sistema inmunológico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal también se distingue por sus capacidades funcionales específicas, la más notable de las cuales es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraños"; establece defensas inmunitarias contra los patógenos al tiempo que tolera a los antígenos de la dieta y las bacterias comensales benéficas.
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES En virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se consideran las características anatómicas necesarias para sostener estas fun• ciones. En esta explicación puede concebirse el sistema digestivo como una máquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos necesarios para la asimilación de una comida sin captar cantidades significativas de sustancias o microorganismos nocivos. ~
Trituradora
Ucuadora Esterilizador ácido
Proveedor de enzimas Neutralizador
Proveedor de detergente _
Superficie catalftica y absorbente
Incinerador de residuos Desecador y empacador --- Dispositivo de control de emisiones
Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una máquina que realiza funciones de digestión, absorción, inmunidad y excreción.
6 / CAPiTULO 1
Diseño de órganos huecos El digestivo es un largo tubo m~cular que se extiende desde la boca hasta el ano. En el recubrimiento de este tubo hay estructuras glandulares de extremos ciegos que se invaginan hacia la pared y vacían sus secreciones en la luz, que es la cavidad alojada en el interior del intestino. En varios puntos a lo largo del tubo digestivo también se unen órganos glandulares más elaborados a través de conductos, lo que también permite que sus secreciones drenen hacia la luz intestinal y se mezclen con el contenido del intestino. Algunos ejemplos de estos órganos son el páncreas y las glándul~ salivales. En general, las glándulas pueden considerarse estructuras que convierten las materias primas de la corriente sanguínea en secreciones de utilidad fisiológica, como ácido y soluciones enzimáticas. La función de estos órganos huecos está bien coordinada con la del propio intestino para lograr un procesamiento óptimo de la comida después de la ingestión. En términos generales, los órganos huecos que drenan en el intestino tienen.una estructura común. Las células secretoras especializadas forman estructuras conocidas como acinos, en los que se produce la secreción primaria en el extremo ciego de la glándula. Los cúmulos de acinos, que pueden compararse con un racimo de uvas, vacían su secreción en conductos tubulares; los conductos más grandes reúnen las secreciones de un grupo de conductos más pequefíos hasta que se llega a un conducto colector principal que se une directamente con la luz intestinal. La morfogénesis ramificante que da origen a estas estructuras durante el desarrollo amplifica la superficie funcional de la glándula y su capacidad secretora. También es interesante sefíalar que muchas de las estructuras que componen el sistema digestivo tienen un origen embriológico común. El hígado, que en este texto se considera un participante crucial de la función digestiva general, tiene una estructura muy especializada que se describe con detalle en un ~pítulo ulterior. Por ahora basta decir que el hígado no sólo secreta sustancias hacia la luz intestinal a través del sistema biliar, sino también recibe otras del intestino que se desplazan primero hacia él mediante la circulación portal antes de distribuirse en el resto del cuerpo.
Especialización celular
~
El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celulares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo digestivo, las glándulas y los órganos que drenan al tubo. El epitelio es un colaborador crucial para la función intestinal porque lleva a cabo la captación selectiva de nutrimentos, electrólitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos. La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposición en criptas y vellosidades (fig. 1-3). Las primeras son análogas a las glándulas descritas antes, mientras que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un recubrimiento de células epiteliales. En el intestino grueso sólo hay criptas que se intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas. La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilíndrico, formado por una sola capa de células altas y cilíndricas que separa la luz intestinal de las capas más profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilíndrico puede
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7 Luz
~~~ "\.. ~~ -
Epitelio Membrana basal
-
-,® ]
~~~:.:~~
)
Lámina propia Muscular de la mucosa
~~~@ ~.'"\..-.~. ] ~~, ~ ~ ~~: ....-....
SUBMUCOSA
~.'.~ ~~~. ~ &~
Músculo circular
..
_
'~~~~~ -~~~~~
I~=~_ ~l~-~ Q
• ~
~- ~,.""
~,.-/"
-----
~-~~~ -\-1. t!l.~ ]
MUCO~
Plexo mientérico
M~sculo longitudinal
MUSCULAR PROPIA
Mesotelio (SEROSA)
Figura 1-2. Organización de la pared del intestino en capas funcionales. (Adaptado con autorización de Madara y Anderson. En: TextbookofGastroenterology,4th ed. pp. 151-165, copyright Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)
Intestino delgado LUZ
~r---
g.ot--
Vellosidades
Cripta
Colon Superficie
Cripta
Figura 1-3. Comparación morfológica de las capas epiteliales del intestino delgado y el colon.
8 / CAPrTULO 1 compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las células y el plástico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las células. Una excepción de la fisonomía cilíndrica del epitelio intestinal se halla en la primera parte del tubo, el esófago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas múltiples, como la estructura de la piel, con células que migran hacia la luz desde una capa germinal basal. En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovación constante, a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podría conjeturar que este recambio continuo está disefiado para prevenir la acumulación de mutaciones genéticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales, aunque esta protección también podría suponer un mayor riesgo de malignidad. Las células epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres días en los seres humanos y se someten a un ciclo de división y diferenciación antes de sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz o asimilarse en las vecinas. Las células epiteliales provienen de células primordiales que mantienen una fijación permanente en posiciones específicas del recubrimiento epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia de las glándulas gástricas. Después de varios ciclos de división, las células epiteliales también se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares en el proceso digestivo. Algunas células epiteliales del estómago migran a sitios más profundos de las glándulas y se convierten en las células principales o parietales que suministran productos específicos del jugo gástrico o en células endocrinas que regulan la función de estas células secretoras. El resto de las células epiteliales gástricas migra hacia arriba para transformarse en células capaces de secretar iones de bicarbonato y moco. En el intestino, sólo unas cuantas células se desplazan hacia la base de las criptas, donde se convierten en células de Paneth, las cuales secretan péptidos antimicrobianos que constituyen elementos importantes del sistema intestinal para la defensa del huésped. La mayor parte de las células hijas derivadas de las divisiones de las células primordiales migra en sentido ascendente, en dirección' de las vellosidades (o del epitelio superficial del colon), ya partir de estas células la mayor parte se diferencia en células epiteliales absorbentes con la propiedad de efectuar los pasos finales de la digestión de nutrimentos y captar los productos resultantes. Sin embargo, unas cuantas células se diferencian en células caliciformes productoras de moco o en células enteroendocrinas que responden a las condiciones luminales y regulan las funciones de otras células epiteliales, así como las de órganos más distantes. Debajo del epitelio existe una membrana basal que cubre una capa de tejido conjuntivo laxo, la lámina propia. Ésta contiene terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos, así como una gran variedad de células inmunitarias e inflamatorias que favorecen la defensa del huésped y el control de la fisiología intestinal normal. En conjunto, el epitelio y la lámina propia se conocen como mucosa. Ésta también contiene una capa delgada de músculo liso denominada muscular de la mucosa, importante para el movimiento de las vellosidades. Debajo de esta capa existe un plexo de cuerpos de células nerviosas llamado plexo submucoso, disefiado para transmitir información hacia y desde la mucosa, incluidas las células epiteliales. Más allá de la mucosa están las capas de músculo liso que proporcionan la motilidad intestinal total. Estas capas
Y'
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 9
están dispuestas de modo circunferencial alrededor de la superficie externa del tubo intestinal. La capa muscular más cercana a la mucosa tiene una disposición circular que reduce el diámetro de la luz intestinal cuando se contrae. En la parte externa del intestino hay una capa de músculo liso cuyas fibras tienen disposición longitudinal sobre el tubo y producen acortamiento del intestino. Cuando trabajan en conjunto, estas dos capas musculares externas crean los complejos patrones de motilidad que permiten las funciones específicas del intestino, como se describe más adelante con mayor detalle. Entre las capas musculares -circular y longitudinal se halla el plexo mientérico de nervios que regula su función.
División del intestino en segmentos funcionales El movimiento de los componentes de una comida a todo lo largo del intestino es un proceso regulado e implica la retención selectiva en puntos específicos para promover la digestión y absorción óptimas. Esto se logra con estructuras especializadas de músculo liso que se conocen como esfínteres, cuya función también está coordinada con la del sistema completo (fig. 1-4). Por ejemplo, el píloro controla la salida del estómago y retiene la masa de la comida en la luz gástrica para liberarla de manera gradual hacia los segmentos más distales a fin de equilibrar la disponibilidad de nutrimentos con la capacidad de las enzimas necesarias para la digestión y con la superficie de absorción. De igual forma, la válvula ileocecal retiene la mayor parte de la flora intestinal dentro de la luz del colon; sólo se abre en forma intermitente
Esófago
--~
}
Esfínteres esofágicos superior e inferior
Estómago - - - . / Hígado
Píloro Esffnter de Oddi ""'-...J04---- Páncreas
~-.."r--
9H'tIf-Z-~~--
Colon Intestino delgado
Figuro 1-4. Anatomía general del sistema digestivo y la división del tracto gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfínteres y válvulas.
10 / CAPITuLO 1
para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos celulares, ingresen al intestino grueso. Por último, el esfínter de Oddi se relaja en conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancreática hacia la luz intestinal. La figura 1-4 muestra la localización de los principales esfínteres del tubo digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfínteres del tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de relajación y contracción sin un estímulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas durante el progreso de la ingestión y digestión del alimento. Muchos también funcionan de modo casi autónomo en relación con el sistema nervioso central y están subordinados al sistema nervioso entérico. Por otro lado, el esfínter anal externo puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfínteres esofágicos sufren la regulación del sistema nervioso central.
ÓRGANOS y SISTEMAS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA A LA COMIDA
~
Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en forma apropiada a la ingestión de una comida. En conjunto, estos tejidos pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestión de alimentos con un cambio funcional (cap. 2). Además, los tejidos y sus funciones son interactivos y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos reguladores del sistema digestivo. A continuación se presenta un recorrido por todo el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las características estructurales que las posibilitan. En los capítulos siguientes se analiza de forma más detallada la función de cada segmento. También se consideran las características específicas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la motilidad y la regulación.
Cavidad bucal y esófago La cavidad bucal se encarga del ingreso inicial del alimento, así como de la formación y lubricacióq de un bolo con los materiales ingeridos para que puedan deglutirse. Mediante la masticación, los dientes reducen las grandes porciones de alimento a tammos adecuados para que pasen por el esófago. Las glándulas salivales, que drenan en varios sitios de la cavidad bucal, establecen el ambiente acuoso y el moco que cubre la superficie del bolo, lo que ayuda a la deglución. El ambiente bucal también favorece el control de la ingestión de alimento, ya que el ambiente acuoso permite la difusión de las moléculas gustativas a receptores específicos de la lengua para transmitir al sistema nervioso central información y determinar si la comida tiene un sabor agradable. Las secreciones salivales también reducen la contaminación microbiana de la cavidad bucal. Las estructuras de la cavidad bucal tienen una participación crítica en la deglución. Como sucede en todo el tubo digestivo, el contenido de la cavidad bucal se mueve de un sitio a otro por la formación de un gradiente de presión. Al principio
-',
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 11
de la deglución, la punta de la lengua separa un bolo del resto del contenido de la boca y 10· desplaza hacia atrás, en dirección de la cavidad bucofaríngea. El paladar se mueve hacia arriba para cerrar la cavidad nasal, 10 que en circunstancias normales impide que la presión generada en la boca se disipe por la nariz. Con la boca cerrada, la lengua impulsa el bolo hacia atrás, a la buco faringe; la laringe se eleva y la glotis se cierra para aislar la cavidad laríngea. El bolo también empuja la epiglotis hacia atrás para que actúe como tapa sobre la glotis cerrada y luego el bolo se impele a la parte proximal del esófago. Después que el bolo rebasa el plano de las clavículas, la laringe desciende, la glotis se abre y se reanuda la respiración. El esófago es un tubo muscular que sirve para trasladar el bolo de la boca al estómago. El tercio superior del esófago está rodeado por músculo estriado dispuesto sobre una gruesa red de tejido submucoso elástico y con colágena. Esta red contribuye a cerrar la luz esofágica mediante pliegues de la mucosa hasta que éstos se aplanan por el paso del bolo deglutido. Enseguida, el músculo se transforma en liso, que actúa en concierto con el reflejo de la deglución para impulsar al bolo hacia el estómago. Esta función del esófago es independiente de la gravedad. Un bolo alimentario puede moverse de la boca al estómago, in~luso si la persona está de cabeza. Después, hacia la porción más inferior del esófago, el músculo liso se engruesa de manera gradual e interactúa con factores neurales y hormonales y con el diafragma para cumplir la función de esfínter esofágico inferior. La presión elevada en este segmento final del esófago previene el retroceso excesivo, o reflujo, del contenido gástrico hacia la luz esofágica. La falla de este proceso da lugar a la enfermedad por reflujo gastroesofágico. El regreso del contenido gástrico puede ocasionar dafio en el epitelio del esófago porque no está diseñado para soportar la exposición prolongada a la mezcla agresiva de ácido y pepsina (véase más adelante). La enfermedad por reflujo gastroesofágico es uno de los trastornos digestivos más frecuentes.
Estómago El estómago es una bolsa muscular que actúa sobre todo como reservorio y controla el ritmo de progresión de la comida a los segmentos más distales del tubo digestivo. Desde el punto de vista anatómico, se divide en tres regiones: el cardias (que se superpone con el esfínter esofágico inferior), el fondo y el antro, cada una con estructuras distintivas que posibilitan sus funciones específicas (fig. 1-5). El cardias comienza en la línea Z, donde el epitelio escamoso del esófago da origen al epitelio cilíndrico del resto del tubo digestivo; su función principal es secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gástrico corrosivo. La superficie general del estómago está plegada por arrugas, las cuales son fáciles de ver a simple vista. En el plano microscópico, la superficie gástrica se amplía mucho más por hoyuelos; son la entrada a las profundas glándulas gástricas. Las estructuras específicas de estas glándulas difieren en las tres regiones del estómago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios profundos) en el antro y las más profund3s en el fondo. Las glándulas fúndicas (o gástricas) están más especializadas; contienen células secretoras específicas que liberan los componentes característicos del jugo gástrico, ácido y pepsina, productos de las células parietales y principales, respectivamente.
12 / CAPrrULO 1 Esffnter esofágico inferior: prevención de reflujo .. /:arcilas ...
,,
, \ \
\
,, ,, : - Fondo y cuerpo
.'-
I
/1
,~
/t~~
Píloro: control del vaciamiento
Figura 1-5. Regiones funcionales del estómago.
Por 10 tanto, la función predominante del fondo es servir como región secretora. Por su parte, el antro (también conocido como zona pilórica) posee amplios patrones de motilidad, mezcla el contenido gástrico, muele y tamiza las partículas ingeridas. Al final, la comida se vacía de manera gradual al intestino delgado a través del píloro. Las funciones de motilidad del estómago incluyen un rasgo importante adicional conocido como relajación receptiva. Esta característica permite la relajación de la musculatura gástrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que asegura que la presión dentro del estómago no se eleve mucho mientras aumenta su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la comida no regrese al esófago y es una propiedad primordial para la función del estómago como reservorio. El estómago no es indispensable para la digestión de una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mórbida. Sin embargo, una persona que careciera de un porcentaje significativo del estómago no toleraría comidas abundantes por la pérdida de la función de reservorio.
Complejo duodenal El primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al píloro. Junto con el páncreas y el sistema biliar, la porción proximal del duodeno constituye el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario común. Dicho segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crítico de la digestión y la absorción. La pared duodenal tiene células endocrinas y terminaciones nerviosas sensibles a estímulos químicos y mecánicos que vigilan las características del contenido luminar y emiten sefiales que coordinan la función de regiones más distantes
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13
del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido gástrico. Como se indicó antes, la porción exocrina del páncreas y la vesícula biliar drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones está controlada por la abertura del esfínter de Oddi.
Intestino delgado El resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el íleon. El yeyuno es el sitio donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno también se amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la superficie apical de las células epiteliales de las vellosidades. En la parte más distal, el íleon tiene menos pliegues y vellosidades más cortas y escasas; su participación en la absorción de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos específicos como los ácidos biliares conjugados, que se recuperan tan sólo mediante transportadores expresados en la parte terminal del íleon. Sin embargo, si la absorción yeyunal se altera, como en el caso de un defecto de la digestión, el íleon representa una reserva anatómica que puede activarse para la absorción. Como resultado, el intestino delgado tiene una gran de capacidad para la digestión y la absorción, por lo que la malabsorción es un fenómeno relativamente raro.
Colon El colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecación. En general, las células epiteliales colónicas (o colonocitos) no expresan transportadores de absorción para nutrimentos convencionales, como monosacáridos, péptidos, aminoácidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captación de otros elementos luminales. Como su nombre señala, el intestino grueso tiene un diámetro mucho mayor que el delgado, con una pared más gruesa y pliegues conocidos como haustros. El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, que se definen por sus rasgos anatómicos, si bien tienen también funciones distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es más intensa la recuperación del líquido restante del proceso de digestión. En este segmento también se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorción de ácidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentación bacteriana de los carbohidratos, incluida la fibra dietética. Otros solutos luminales, como los ácidos biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bacteriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones notorias al estado nutricional integral. El músculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entérico y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorción de líquido y otros solutos útiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando éstos se
14 / CAPITULO 1 Ángulo hepático
Colon transverso
Colon ascendente
Ángulo esplénico
Colon descendente
Ciego
Colon slgmoide
Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.
impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi siempre como respuesta a reflejos como el ortocólico al levantarse o el gastrocólico activado por sefiales de la comida en el estómago), los receptores de estiramiento inducen una relajación refleja del esfínter anal interno y también envían impulsos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No obstante, la defecación puede posponerse hasta un momento conveniente mediante la contracción del esfínter anal externo y los músculos elevadores del ano, que están bajo el control voluntario. En comparación con otros segmentos del tubo digestivo, la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecación. El contenido colónico puede permanecer en el intestino grueso durante días.
Circulación esplácnica y linfáticos El suministro sanguíneo intestinal es crucial para transportar los nutrimentos absorbidos, sobre todo los hidrosolubles, a los sitios donde se utilizan • en otra parte del cuerpo. De igual forma, la mayor parte de los lípidos entra al principio al drenaje linfático del intestino porque se empacan en partículas (quilomicrones) demasiadp grandes para pasar por IQs poros entre las células endoteliales de los capilares. La linfa que contiene los lípldos absorbidos se vacía luego en la corriente sanguínea a través del conducto torácico. La circulación del tubo digestivo es inusual por su anatomía (fig. 1-7). A diferencia del drenaje sanguíneo venoso de otros órganos que regresa en forma directa al corazón, el flujo sanguíneo del intestino llega primero al hígado por la vena porta. Por el contrario, el hígado es inusual porque recibe un porcentaje considerable de su suministro sanguíneo no como sangre arterial, sino como sangre que irrigó (..
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15
Vena hepática
Figura 1-7. Anatomra esquemática de la circulación esplácnica. primero los lechos capilares esplácnicos del intestino. Esta disposición anatómica de la irrigación sanguínea intestinal y hepática asegura que las sustancias absorbidas en el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias tóxicas en caso necesario. Esta línea de defensa también disminuye la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral si son susceptibles a un alto grado de metabolismo de "primer paso". Otro rasgo notable del flujo sanguíneo gastrointestinal es el intervalo de su regulación dinámica. Incluso en estado de ayuno, la circulación esplácnica recibe un flujo sanguíneo desproporcionado (25% del gasto cardíaco) en relación con la masa de los órganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hígado recibe casi 65% de su apone sanguíneo por el sistema ponal. Además, en el período posprandialla sangre se desvía de los músculos esqueléticos y otros sistemas corporales, de tal manera que el flujo sanguíneo que pasa por vasos específicos que llegan al intestino puede aumentar más de cinco veces. En consecuencia, el hígado recibe más de 850/0 de su suministro sanguíneo por el sistema portal. Estos cambios drásticos en la distribución sanguínea se producen por estímulos hormonales y neurógenos inducidos por la ingestión de una comida. También son el origen de las advenencias de las madres a suS hijos sobre los peligros de nadar justo después de comer y tal vez. también de la somnolencia experimentada en el período posprandial.
16 / CAP[TULO 1
Sistema neuromuscular
Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutrimentos ingeridos por el conducto alimentario y también para controlar el tiempo disponible para la digestión y absorción. Como se mel)cionó antes, los patrones de motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contracción y relajación de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales están bajo la influencia de las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los sistemas autónomo y entérico. La inervación extrínseca del intestino procede de las ramas simpática y, más importante aún, parasimpática del sistema nervioso autónomo. La inervación simpática incluye en especial nervios adrenérgicos posganglionares que se originan en los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros nervios del sistema entérico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a las células secretoras de varias glándulas (sobre todo las salivales) y las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, donde producen vasoconstricción. Por otro lado, la inervación parasimpática proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientérico. Muchas de estas fibras están contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguíneos para inervar al estómago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El resto del colon recibe la inervación parasimpática del nervio pélvico. Muchos de los nervios parasimpáticos que terminan en el plexo mientérico son colinérgicos y excitatorios, pero tamb¡én hay evidencia notoria de que algunos nervios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nérgicos ni colinérgicos y son inhibitorios. Una de las funciones de estos úl~imos nervios es la relajación del , esfínter anal i"nterno y el píloro. Pese a ello, el aspecto más llamativo de la neurofisiología intestip.al es el ~ sistema nervioso entérico contenido en su totalidad en la pared del intestino. . El sistema nervioso entérico consiste en neuronas cuyos cuerpos ~elulares se encuentran en los plexos inientérico o submucoso. Está constituido por varias clases de neuronas de morfología distinta y se cree que las diferentes formas corresponden con un "código" químico particular, es decir, un complemento 'distinto de neurotransmisores. La figura 1~8 muestra la anatomía del sistema nervioso entérico y su relación con otras estructuras intestinales. , El sistema nervioso entérico sirve como estaci6n de relevo para conducir e interpretar la información pro:veniente de las vías aferentes autónomas extrínsecas que llevan impulsos de origen central (también transmiten información de las vías eferentes sensoriales que tienen sus terminaciones en el epitelio o el músculo liso). Por lo tanto, el sistema nervioso entérico controla la actividad de las neuronas que llegan a estructuras s,ecretoras y motoras que al final producen los cambios en la motilidad o la función secretora del intestino y los órganos que drenen en él como reacción a señales centrales. El sistema nervioso entérico también puede funcionar de manera autónoma y mediar reflejos en los que no participa el sistema nervioso central. Se asume que muchas de las funciones estereotípicas de la motilidad intestinal se originan en estas vías reguladoras intrínsecas. En muchas situaciones, la autonomía del sistema nervioso entérico ha llevado a algunos a referirse a él como el "pequefio cerebro".
~
I
ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 17 Plexo mientérico
submucosa Muscular de la mucosa
.A
Nervio paravascular
-"K. - t - - Nervios perivasculares
Plexo mientérico
B
Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entérico y su relación con otras capas funcionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el B es un corte transversal. (Adaptado con autorización de Furness y Costa, Neuroscience 5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)
18 / CAPiTULO 1
CONCEPTOS CLAVE El sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y defensa del huésped. El sistema digestivo constituye una red compleja.y cooperativa de varios 6rganos.
La especializaci6n celulares la base de las diversas respuestas funcionales necesarias del sistema digestivo. El sistema digestivo es muy eficiente, Interactivo y redundante.
El tubo digestivo y el hrgado poseen caracterrsticas circulatorias que los distinguen de los otros 6rganos. El sistema nervioso entérico, denominado en ocasiones ·pequeño cerebro", regUla muchas funciones del tubo digestivo•
•
!
PREGUNfAS DE ESTUDIO
Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un antiinflamatorio no esteroideo también toma un inhibidor de la bomba de protones para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su médico y se queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo a Guatemala. Lo más probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n secretora del6rgano siguiente: A. Est6mago B. Páncreas C. Ves/cula biliar D. Glándulas salivales E. Linfocitos 1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los enterocitos se ve uborrosa~ lA cuál de las siguientes caracter/sticas ultraestructurales de las células epiteliales puede atribuirse este efecto? A. Uniones estrechas B. Microvellosidades C. Uniones comunicantes
1-1.
ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19 D. Espacios celulares laterales E. Mitocondrias 1-3. Un sujeto que recibe quimioterapia para un tumor prostático presenta dolor abdominal intenso y diarrea. Después del tratamiento ceden los slntomas gastrointestinales. Lo más probable es que la resolución de las manifestaciones refleje la reparación del siguiente tipo celular: A Unfocitos B. Células musculares lisas C. Células epiteliales D. Nervios entéricos E. Células de Paneth 1-4. Un individuo sometido a tratamiento para la depresión acude a su médico y refiere dificultad para deglutir la comida. También señala que en fecha reciente su dentista lo trató por caries diversas y tiene una sensación crónica de ·agruras~ Lo más probable es que los sIn tomas sean atribuibles al efecto de uno de los medicamentos antidepresivos sobre la secreción del siguiente producto: A Jugo pancreático B. Jugo gástrico C. Bilis D. Inmunoglobulina A E. Saliva 7-5. Un farmacéutico que trata de, desarrollar un nuevo medicamento para la hipertensión administra por vIo oral el compuesto candidato a ratas. Establece que el fármaco se absorbe de manera adecuada en el intestino, pero los niveles en la circulación sistémica permanecen por debajo del nivel terapéutico. ¿Cuál es el órgano con mayor probabilidad de metabolizar a este producto? A Intestino delgado B. Riñón C. Pulmón D. Hlgado E. Bazo
ti2ZZiE /?.-: ~::./.\,,::.,:,,:?<> -i·".; ..'.-:."<:,J ';"',.,' 1
- '(.:.:> . :.~_.;:' .,; ~"·"~~~.. ~~~~~i::='7\~·-·i.: "~·~:~~~¿,~(:/·(":·,~:~;:::f·;:,'>;~i:' :..... ~:: . .:T:.:-=:.;: ,,:<.>~ . :~.:. .]
LECTURAS SUGERIDAS Furness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32. Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:151-165. . Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins; 2003:92-116.
Reg.ulación neurohumoral de la función gastrointestinal
OBJETIVOS ~ ~
~
~ ~
Comprender la reacción integrada a una comida y la necesidad de mecanismos que regulen la función del tubo digestivo como unidad. Describir los modos de comunicación en el tubo digestivo. ~ Caracterfsticas generales de la regulación neurohumoral. ~ Propiedades de las señales qurmicas. Comprender los principios de la regulación endocrina. ~ Definición de una hormona. ~ Identificación de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su mecanismo de acdón. Comprender la estructura del sistema nervioso entérico y la regulación neurocrina. Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas•.
REQUERIMIENTOS PARA UNA REGULACiÓN INTEGRADA
~
Como se describió en el capítulo anterior, el sistema digestivo realiza varias funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimilación de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones específicos del sistema digestivo deben percibir y emitir señales y responder a la ingestión de una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo sea lo más eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo tanto, las actividades del tubo digestivo y los órganos que drenan en él se coordinan en tiempo mediante la acción de un conjunto de mediadores químicos. El conjunto de este sistema se conoce como regulación neurohumoral e implica la combinación de vías solubles y neuronales. La regulación integrada de la función gastrointestinal es la base de la eficiencia del sistema, como se describió en el capítulo 1, Y su capacidad para llevar a cabo la captación efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de éstos es escaso.
COMUNICACiÓN EN EL TUBO DIGESTIVO Caracterfsticas generales de la regulación neurohumoral El tubo digestivo se extiende desde la boca hasta el ano; esto supone que la co~u nicación que depende sólo de la difusión de señales locales no sería adecuada para
20
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 21 Nutrimentos
/~
Sentidos especiales
!
• Figura 2-1.
Revisión del control neural del sistema digestivo. Los nutrimentos activan ambos sentidos especiales (gusto, olfato) y terminaciones nerviosas sensoriales espedficas que existen dentro de la pared intestinal. Estas respuestas se transmiten por el sistema nervioso autónomo yel sistema nervioso entérico (SNE) para modificar la función del tubo digestivo y los órganos que drenan en él, lo que induce cambios en la secreción y la motilidad. Además, estos cambios funcionales pueden ejercer retroalimentación en el control neural para permitir la homeostasis apropiada del sistema.
Terminaciones nerviosas sensibles a estrmulos qulmicos y mecánicos
Centros
Complejo vagal dorsal
7;::==.~ ~r¿O
· 1· S,E Estómago Intestinos Páncreas Vesrcula biliar Estrnteres
l
Cambios de la secreción y motilidad
la transferencia oportuna de información de un segmento a otro. Además, el tubo digestivo también necesita comunicar su estado a los órganos que drenan en él, como el páncreas y la vesícula biliar. Por consiguiente, el sistema posee mecanismos para comunicarse a distancias considerables, aunque los mensajeros locales también participan en la regulación fina de la emisión de información o, en algunos casos, la amplificación u oposición de ésta. En general, la información se transmite entre los diversos sitios mediante sustancias químicas con propiedades fisicoquímicas específicas. Otro pdncipio general inherente a la comunicación del sistema digestivo es la redundancia . funcional. Con frecuencia, distintos mediadores pueden producir la misma reacción fisiológica y uno solo puede alterar la función de más de un sistema. PROPIEDADES DE LAS SEf4ALES QUrMICAS
La regulación neurohumoral se efectúa mediante varias clases de péptidos mensajeros, derivados de aminoácidos como la histamina y el óxido nítrico, pequeñas moléculas neurotransmisoras y mediadores lipídicos como las prostaglandinas y los esteroides. El tubo digestivo es fuente abundante de péptidos únicos que se sintetizan en las células enteroendocrinas y se empacan en las terminaciones nerviosas. En realidad, las cinco hormonas gastrointestinales son de naturaleza peptídica, pero no todos los péptidos gastrointestinales son hormonas. El cuadro 2-1 incluye los mensajeros gastrointestinales con funciones fisiológicas bien definidas. Los mensajeros químicos del sistema digestivo también pueden clasificarse con base en el momento de su síntesis, ya sea que se produzcan cuando se requieran
22 / CAPITULO 2
Cuadro 2-1. Principales reguladores neurohumorales fisiológicos de la función gastrointestinal.
Endocrinos
Neurocrinos
Paracrinos
Inmunitariosl
---------------------------------------------------------------------~~~~~~~---Gastrina Acetilcolina Histamina Histamina
----------------------------------------------------------------------------------Colecistocinina Polipéptido intestinal Prostaglandinas Citocinas vasoactivo Sustancia P
----------------------------------------------------------------------------------Motilina
Somatostatina
Especies reactivas deoxfgeno
~~~!~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~!~!~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~-~!~~~~!r!e!~~!~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Péptido insulinotrópico dependiente de la
Colecistocinina
-~~~~~~~---------------------------------------------------------------------------
------------------------~-~]~~~~~~P!~~]~~------------- __________________________ ~ __ _ Somatostatina Péptido relacionado con el gen de calcitonina
-----------------------------------------------------------------------------------
para transmitir un mensaje o que se almacenen ya formados y listos para transmitir información en cuanto se liberen de un gránulo o vesícula de almacenamiento. La producción excesiva de mediadores almacenados y su liberación en forma descontrolada puede ocasionar trastornos. Por ejemplo, el síndrome de Zollinger-Ellison ~ resultado de un gastrinoma secretor y precipita incrementos patológicos de la secreción de ácido, enn:e otras manifestaciones. De igual manera, los tumores carcinoides producen cantidades excesivas del neurotransmisor paracrino S-hidroxitriptamina (S-HT), también conocido como serotonina. Por último, la cinética de la transferencia de información mediante cualquier molécula determinada depende asimismo de su estabilidad o ritmo de recaptación, o ambas cosas. Varios de los mensajeros gastrointestinales cuya función es actuar a largas distancias tienen rasgos estructurales que retrasan su metabolismo. Por el contrario, los mediadoreS que actúan sólo en la proximidad inmediata de donde se liberan se degradan pronto o los captan en forma activa los nervios para empacarlos de nueva cuenta en vesículas secretoras. MECANISMOS GENERALES DE ACCiÓN
En un sentido general, los mensajeros químicos del sistema digestivo pueden subdividirse según sea su carácter, hidrófobo o hidrofílico. La hidrofobicidad de un agente determinado determina en gran medida su sitio final de acción. Las moléculas hidrófobas, como los esteroides y el oxido nítrico, pueden atravesar con facilidaa las membranas.celulares e interactuar con blancos intracelulares. Por otro lado, los mensajeros hidrofílicos, comó los péptidos, muchas moléculas neurotransmisoras pequefias y las prostaglandinás, utilizan vías habituales de receptor y segundo mensajero para inducir sus efectos. La mayor parte de los mensajeros hidrofílicos relevantes para la fisiología gastrointestinal se une con r~ceptores vinculados con las proteínas G, con aumentos con-
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 23
secuentes de la concentración intracelular de calcio o AMP cíclico (cAMP). El uso de segundos mensajeros diferentes también permite la potenciación, o sinergismo, ~uando una célula es blanco de la acción de más de un mediador al mismo tiempo. Un ejemplo de este sinergismo se encuentra en el control de la secreción ácida en las célul~ parietales gástricas, como se describe con detalle en el capítulo 3. Además, existe por lo menos un mediador químico del tubo digestivo, la somatostatina, que actúa en los receptores relacionados con proteínas G inhibidoras y tiene efecto antagónico en los aumentos del cAMP que inducen otros mediadores.
Modelos especfficos de comunicación
~
Se reconocen cuatro modelos de comunicación en el sistema digestivo: regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es un caso especial) y yuxtacrina, más a menudo adjudicada a las células del sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representación esquemática de cada una de estas formas de regulación. Nótese que estos tipos satisfacen distintas necesidades de comunicación. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la regulación "por transmisión de radio" que influye en la función de varios sistemas de m~era simultánea. La especificidad de este modelo de comunicación depende Endocrina
Paracrina (autocrina)
o
°0 0 O O
b Neurocrina
Inmunitarialyuxtacrina
t
¿ Figura 2-2. Modos de comunicación del sistema digestivo. La información se transmite por vías endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulación autocrina es una clase especial de regulación paracrina.
24 / CAPiTULO 2
-
de la distribución de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar con la analogía de la transmisión en medios electrónicos, los que tienen el receptor de radio sintonizado en la estación específica que transmite los datos. Por otra pane, la comunicación neurocrina también puede transmitir información a largas distancias, pero es similar a la comunicación por teléfono, no de radio; la especificidad depende de la delimitación espacial del sitio al que se envía el mensaje según sean las sinapsis de las células blanco. Por supuesto que también se necesita que la célula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor enviado, pero en general los nervios no se conectan con células que sean incapaces de responder a los mensajeros del emisor. Por último, la regulación paracrina e inmunitaria sólo suele ser efectiva en la proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede considerarse un modo de comunicación análoga a la conversación en vivo entre unos cuantos individuos. COMUNICACiÓN ENDOCRINA
Por su capacidad para regular múltiples sitios en forma simultánea, la regulación endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los órganos que drenan en él como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro muy abundante de tipos celulares encargados de la síntesis y liberación de mediadores endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las células endocrinas del . intestino se organizaran en una sola estructura, constituirían el órgano endocrino más grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales también fueron las primeras en descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902. Las hormonas endocrinas están empacadas en gránulos secretores de células particulares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reacción a la actividad nerviosa, así como a sefiales químicas y mecánicas coincidentes con la ingestión de alimentos. Las células endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (también conocido como péptido inhibidor gástrico o PIG) se almacenan en las células G, S, 1 Y K, respectivamente. Las células que contienen motilina aún no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este péptido se almacena en una célula endocrin~ o una terminación nerviosa. Algunas células endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a características específicas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutrimentos, como los aminoácidos y ácidos grasos libres. En otros casos también puede activarse la liberación de la hormona como respuesta a cambios de la composición del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activación de una terminación nerviosa entérica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores específicos cerca de la superficie de la célula endocrina para estimular la exocitosis. Otras células endocrin~ más reaccionan a las condiciones existentes en el espacio intersticial. Se dice que las células endocrinas que están en contacto con la luz tienen una morfología "abierta; las que no lo están se conocen como cerradas. La figura 2-3 presenta una micrografía electrónica de una célula enteroendocrina abierta típica. Obsérvese cómo el polo apical de la célula se halla en contacto con la luz y los grá-
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 25
•
Figura 2-3. Micrografía electrónica de una célula endocrina gastrointestinal"abiertan del yeyuno humano entre varios enterocitos. Los gránulos secretores se localizan en el polo basolateral de la célula endocrina. (Reproducido con autorización de Solcia et al. Endocrine cells of the digestive system. En: Johnson, loR., Ed. Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)
nulos secretores se localizan hacia la base de la célula, en un sitio vital para liberar su contenido a la lámina propia y de ahí a la corriente sanguínea. Las hormonas que se liberan de estas células endocrinas se difunden a la lámina propia y luego a la circulación portal. A continuación se desplazan hasta los órganos blanco y modifican la secreción, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte . de las hormonas emite señales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio donde se liberan, pero también pueden propagarse señales de retroalimentación. Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir señales de regreso al estómago para retrasar su vaciamiento. Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son pépti3 dos, pero no todos los péptidos aislados del tubo digestivo son hormonas. En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de péptidos con
~
26 / CAPITuLO 2
Cuadro 2-2. Criterios para definir a una hormona gastrointestinal. Un fenómeno fisiológico en un segmento del tubo digestivo altera la actividad en otro El efecto persiste cuando se cortan las conexiones neurales . Una sustancia aislada del sitio de estimuladón debe reproducir el efecto del estrmulo fisiológico después de inyectarla en la corriente sangurnea Debe efectuarse la identificación qurmica y conformarse su estructura mediante srntesis
actividad biológica, comparable con el sistema nervioso central, si bien hasta el momento sólo cinco cumplen los criterios para considerarlas hormonas, a pesar del intenso escrutinio. El cuadro 2-2 enlista los criterios para definir a una hormona. De éstos, el criterio estructural parece relativamente irrelevante en la época de 10 equipos automáticos para identificar y sintetizar secuencias peptídicas, pero representó un tour de force técnico a principios del siglo xx, cuando se descubrió la mayor parte de las hormonas gastrointestinales. Otros péptidos gastrointestinales que aún no satisfacen todos los criterios referidos, pero que tienen la sospecha de efectuar actividades fisiológicas después de su liberación, se consideran "candidatos a hormonas" y varios han atraído el interés de la industria farmacéutica por sus propiedades específicas, como se explicará más adelante. . Las hormonas gastrointestinales se sintetizan en varios segmentos del tubo digestivo (fig. 2-4), pero sólo la gastrina parece encontrarse en el estómago de individuos sanos. El resto de las hormonas se presenta en mayores cantidades en el duodeno y yeyuno, con reducción gradual de la expresión de la colecistocinina y la secretina hacia el íleon. Sin embargo, en condiciones normales, la mayor parte de la liberación de la gastrina tiene lugar en el estómago; las otras hormonas se producen en el duodeno y en cierto grado en el yeyuno. Por lo tanto, la expresión ileal de algunas hormonas representa otro ejemplo de la "capacidad de reserva" del intestino a la que puede recurrirse para regular la función gastrointestinal en caso necesario. Además, en estado de salud parece que hay poca o ninguna expresión de hormonas gastrointestinales en el colon. No obstante, como las células endocrinas que secretan estos péptidos proceden de células primordiales multipotenciales del epitelio intestinal, cuando se desarrollan tumores epiteliales en el colon, algunas veces .éstos mantienen . una expresión anormal de una o más hormonas gastrointestinales. Esto puede tener relevancia clínica porque se sabe que varias hormonas ejercen efectos tróficos, o promotores del crecimiento, y contribuyen al crecimiento descontrolado de algunos cánceres de colon por mecanismos autocrinos. REGULACiÓN NEUROCRlNA
Como se describió antes, la regulación neurocrina de la función gastrointestinal está regulada por el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso central. Los neurotransmisores almacenados en estas terminaciones nerviosas se liberan cuando reciben una señal eléctrica y se difunden a través de las hendiduras sinápticas para modificar la función secretora y motora del tubo digestivo y los órganos relacionados, como el páncreas y el sistema biliar. Estos neurotransmisores mantienen un intercambio de información de enorme especificidad espacial y, en virtud de su inestabilidad relativa, se dispersa muy poca de la información que transmiten, incluso a los sitios adyacentes inmediatos, y con toda seguridad ninguna información escapa a la
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 27 Gastrina
CCK
Secretina
GIP
Motllina
Duodeno
Yeyuno
íleon
Colon
Figura 2-4. Sitios de producción de las cinco hormonas gastrointestinales a lo largo del tubo digestivo. La anchura de las barras representa la abundancia relativa en cada localización. circulación sanguínea. Pese a ello, algunos mediadores endocrinos pueden transmitir información entre las diversas partes del sistema digestivo mediante la activación de terminaciones nerviosas, además de su capacidad para circular a sitios distantes. El ejemplo más común de este tipo de comunicación es la colecistocinina, para la cual existen receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa del intestino delgado. COMUNICACiÓN PARACRlNA
Algunas sustancias están diseñadas para actuar sólo en el área inmediata al sitio donde se liberan y se producen en células no nerviosas. La comunicación por estas vías se conoce como paracrina y representa una capa adicional importante de control para la función secretora y motora gastrointestinal, sobre todo como respuesta a los cambios de las condiciones locales. Al igual que los neurotransmisores, los reguladores paracrinos se metabolizan o recaptan con rapidez para limitar la duración de su actividad. Existe un caso especial de regulación paracrina conocido como autocrino e implica la liberación de una sustancia que luego actúa otra vez sobre la misma célula de origen. Las células epiteliales intestinales pueden efectuar cierta regulación autocrina porque son capaces de liberar factores de crecimiento que influyen en su proliferación o migración sobre el eje de las criptas y vellosidades.
28 / CAPrrULO 2 COMUNICACiÓN INMUNITARIA
Una última clase de comunicación e~ el sistema digestivo que adquirió imponancia en los últimos años es la que media la liberación de sustancias en las células del sistema inmunitario de la mucosa. Estas células se activan por sustancias antigénicas o productos de microorganismos patógenos y liberan diversos mediadores químicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La regulación inmunitaria es esencial para cambiar la función se~retora y motora del sistema digestivo durante períodos de amenaza, por ejemplo la invasión de la mucosa por microorganismos patógenos. Los mediadores inmunitarios también pueden ser causa de la disfunción intestinal en caso de inflamación o trastornos como alergias alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas para el huésped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por último, las células de tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lámina propia, pueden activarse por sustancias endógenas como los ácidos biliares en la luz intestinal o por neurotransmisores peptídicos específicos. Por 10 tanto, existe por 10 menos la posibilidad de que la regulación inmunitaria contribuya a la regulación gastrointestinal, no sólo en circunstancias patológicas, sino también como respuesta a fenómenos fisiológicos normales.
PRINCIPIOS DE LA REGULACiÓN ENDOCRINA Hormonas gastrointestinales establecidas
.8JI
Como se mencionó antes, cinco péptidos gastrointestinales cumplen los " ' criterios para considerarse hormonas (cuadro 2-3). Estos compuestos se dividen en tres grupos con base en similitudes estructurales y de sefialización, como se describe en esta sección. FAMILIA DE LA GASTRINA Y COLECISTOCININA
La gastrina y la colecistocinina (CCK) se encuentran en varias formas en el sistema digestivo; son péptidos con estructuras relacionadas que también s~ unen con receptores vinculados, los receptores CCK-A y CCK-B. Al igual que la may~r parte de los demás péptidos con actividad biológica, la gastrina y la CCK se sintetizan al prinCuadro 2-3. Factores que modifican la liberación de hormonas gastrointestinales.
Gastrfna
CCK
Secretfna
GIP
Motilina
-----------------------------------------------------------------------------------
J _________ ! __________~ _______ ~_______ J*_____ _ ~~~~'?~~!~~'?~ _______________________ ~ _________ ! __________ j _________ 1_______ J:_____ _ ____________________________ _________ __________ ________ 1_______ J:_____ _
~!'?!~r~~~~~~~~'?~~~d_~s________________
~)~~'?~~
~
~
~
~~!~'?_------------------------------~---------~---------_!_-------~-------~-----~!i~~~a~!~~ _n_~~r~! __________________ J _________ ! __________~ _______ ~________ t _____ _ ~!i~~~~~!~ ________________________ J _________~__________~ _______ ~_______ ~_____ _
-
- - -
Factores liberadores de péptidos t * La liberación de motilina se reduce con la alimentación, pero no se conoce el mecanismo preciso.
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 29 cipio como propéptidos largos que luego se someten a una división secuencial para generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a estímulos fisiológicos. Es posible que los productos intermedios compartan la actividad biológica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transportarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera efectiva de la circulación portal durante un primer paso por el hígado, mientras que las formas más largas permanecen en la circulación sistémica, por lo que afectan la función de sitios más distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK y gastrina comparten el pentapéptido terminal C, que se une con un radical amida en el paso final del procesamiento en las células 1 y G, respectivamente. Se cree que la amidación aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con actividad biológica de la gastrina son péptidos con 17 y 34 aminoácidos que pueden o no estar sulfatados; esta modificación postraslacional posee una función desconocida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media más prolongada que la G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de las células G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que puede medirse en la circulación. La CCK también se encuentra como una familia de péptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero a diferencia de la gastrina, todos los péptidos liberados están sulfatados. Al parecer, la sulfatación de los péptidos CCK es crucial para su interacción de gran afinidad con su receptor, como se describe con mayor detalle más adelante. Del mismo modo que la gastrina, la forma más corta de la CCK, CCK-8, se elimina con más rapidez de la circulación y es probable que la mayor parte se pierda después de un solo paso por el hígado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos
Coleclstoclnlna CCK-A
r-------------------------------------------1----------.c.c~=~-----------1
I I I 1 1 :1
: 11 11 11 I Trp NH21 I 11 1 1 I _________________________ ...J11:
1 I
Tyr
Gly
HS0
l ___________________________________________ _
3
Figura 2-5. Comparación del segmento terminal C de la gastrina y la colecistocinina. Nótese la amidación del segmento terminal C. Los cuadros denotan características estructurales que definen la mayor afinidad por los receptores CCK-A o los CCK-B.
30 / CAP(rULO 2
biológicos. Aunque su nombre deriva de su capacidad para inducir la contracción (-cinina) de la vesícula biliar (colecisto-), influye en la función de muchos otros tejidos y células y puede considerarse el regulador maestro dd complejo duodenal. También se ha demostrado ya que la CCK emite señales en el sistema nervioso central para indicar la saciedad o plenitud, lo que dio origen a los considerables esfuerzos para descubrir análogos moleculares pequeños que pudieran usarse como supresores dd apetito en d tratamiento de la obesidad (aw:tque aún sin éxito). También parece que la CCK coopera con un sistema regulador mayor de ingestión de alimento, la leptina, que se libera en los adipocitos para indicar d estado de las reservas adiposas en todod cuerpo. La CCK y la gastrina se unen con dos receptores muy relacionados, CCK-A y CCK-B, que son receptores unidos con proteínas G y emiten señales mediante aumentos dd calcio citoplásmico. Se cree que ambos receptores y sus ligandos se desarrollaron a partir de precursores ancestrales únicos a través de duplicaciones génicas, aunque no se sabe si los receptores o los ligandos se diversificaron antes. La especificidad de la CCK y la gastrina p.or estos receptores está definida por sus estructuras. La actividad de los receptores CCK-A requiere una tirosina sulfatada en la posici6n 7 dd segmento terminal C, además dd heptapéptido terminal C unido a un radical amida; esto significa que sólo los diversos péptidos CCK poseen actividad significativa en estos receptores. La unión de la gastrina tiene mucha menos afinidad. Por otro lado, los receptores CCK-B muestran una especificidad más amplia porque sólo necesitan el tetrapéptido terminal C acoplado a una amida para unirse con gran afinidad y activarse. En consecuencia, la CCK y la gastrina tienen la misma potencia para estos últimos receptores, que antes se conocían erróneamente como receptores para gastrina. La reactividad cruzada dd receptor que muestra la CCK explica por qué algunas de las acciones biológicas de la CCK y la gastrina se superponen. FAMIUA DE LA SECRETtNA
La familia de la secretina de los péptidos gastrointestinales incluye no sólo a las hormonas secretina y Glp, sino también a la hormona sistémica glucagon, además de un neuropéptido, d polipéptido intestinal vasoactivo. Este último es un neurotransmisor inhibidor importante que induce rdajación dd músculo liso gastrointestinal para posibilitar respuestas específicas de motilidad, como la peristalsis. Hay varios péptidos más en este grupo, pero no se cree que tengan una rdevancia directa para la fisiología gastrointestinal, por lo que no se describen aquí. Aunque existe cierta homología entre las secuencias de aminoácidos de estos péptidos, en apariencia cada uno se une con distintos receptores en las células-blanco. A diferencia de ·la relación estrecha y la especificidad superpuesta de los receptores CCK-A y CCK-B, los receptores para los integrantes de la familia de la secretina no parecen reconocer una secuencia peptídico corta. Aunque d segmento terminal N de cada péptido es crucial para la unión con d receptor, la estt:uctura tridimensional de estos ligandos peptídicos también posee una función importante para definir la especificidad. Sin embargo, todos los receptores para los miembros de esta familia companen la propiedad común de emitir seriales rdacionadas con las proteínas G de la clase G s y, por 10 tanto, incrementan los nivdes intracelulares de AMP cíclico. La secretina misma es un péptido de 27 aminoácidos que tiene la peculiaridad de ser la primera de todas las hormonas que se identificó, antes incluso que las hormonas
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 31 4
comunes como la insulina. La secretina se sintetiza en las células S localizadas sobre todo en la mucosa duodenal; se libera como respuesta a un pH intraluminal bajo. Esto concuerda bien con la principal acción biológica conocida de la secretina, estimular la secreción de bicarbonato en las células que recubren los conductos pancreáticos y biliares, así como en las células epiteliales del mismo duodeno. Es probable que hasta 80% de la respuesta secretora de bicarbonato que ocurre durante la digestión y absorción de una comida se deba a la influencia directa de la secretina. El GIP, o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (antes conocido como péptido inhibidor gástrico, que por casualidad tiene las mismas iniciales en inglés), se libera de las células intestinales K como reacción a todos los componentes principales de una comida: carbohidratos, proteínas y grasa. Sus principales efectos fisiológicos son inhibir la secreción ácida del estómago y estimular la liberación de insulina en la porción endocrina del páncreas. La primera acción representa un ejemplo de retroalimentación reguladora que contribuye a la terminación de la función secretora gástrica una ve:z. que la mayor parte de la comida pasa al intestino delgado. La última acción explica el hecho de que la glucosa absorbida por la pared del tubo digestivo se elimine de la circulación con más rapide:z. que una cantidad equivalente administrada por vía intravenosa; por lo tanto, el intestino aumenta los mecanismos sistémicos normales de la homeostasis de la glucosa para asegurar que el cuerpo no quede abrumado por la rápida absorción de glucosa derivada de una comida rica en azúcar. MOTILlNA
La comprensión completa de la biología de la motilina está retrasada respecto de las otras hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este péptido que hay entre las especies. La motHina humana es un péptido lineal de 22 aminoácidos que se libera de manera cíclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de estimular un patrón específico de motilidad gastrointestinal que se conoce como complejo motor migratorio y que se describe con detalle en un capítulo ulterior. Durante muchos años, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva, aunque se reconocía como un blanco importante para el tratamiento farmacológico, ya que se unía con varios de los llamados agentes procinéticos que pueden suministrarse en la clínica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente se logró la clonación del receptor, lo cual condujo también al descubrimiento de un segundo ligando endógeno relacionado con la motilina, la ghrelina. Ésta se produce sobre todo en el estómago, su concentración plasmática se eleva con el ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador importante de las sefiales entre el intestino yel hipotálamo para aumentar la eficiencia metabólica en épocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado. Candidatos a hormonas gastrointestinales Como se mencionó antes, el tubo digestivo es una fuente abundante de péptidos almacenados y varios llamaron la atención por sus posibles actividades fisiológicas. Existe evidencia concluyente para tres de estos péptidos: enteroglucagon, polipéptido pancreático y péptido yy (tirosina-tirosina, que indica un rasgo estructural). El enteroglucagon es miembro de la f.unilia de la secretina, mientras que los otros dos péptidos están relacionados entre sí, pero con ninguna de las otras fiunilias de hormonas descritas hasta ahora.
32 / CAPrrULO 2 Aunque ninguno de estos péptidos ha cumplido aún todos los criterios necesarios para clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro. Las células intestinales L producen péptidos que tienen una relación estrecha con el glucagon pancreático y se derivan del procesamiento diferencial del mismo gen. Uno de estos péptidos, el péptido-l similar al glucagon, es una molécula de 30 aminoácidos que inhibe la secreción y vaciamiento gástricos, además de que tal vez estimule la liberación de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta a los azúcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorción siguiente a una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porción endocrina del . páncreas. En gran proporción, estos agentes actúan junto con el GIP. Las células de los islotes pancreáticos sintetizan polipéptido pancreático como una molécula lineal de 36 aminoácidos que tiene una estructura tridimensional globular. Se libera como respuesta a la ingestión de una comida, tal vez por efecto de diversos constituyentes, como proteínas, carbohidratos y grasas, aunque aún no se han definido las señales que median entre el intestino y el páncreas. De igual manera, aunque puede demostrarse que este péptido inhibe la secreción pancreática de enzimas y carbohidratos, todavía no se conoce su importancia fisiológica porque la infusión de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipéptido pancreático durante la digestión y absorción de una comida no t~ene efecto en la intensidad de la secreción pancreática. Por consiguiente, aún se desconoce el papel preciso de este péptido. En realidad, su propiedad más útil por ahora parece ser la de marcador diagnóstico clínico. Muchas neoplasias derivadas de las células del islote liberan niveles altos de este péptido, por lo que su elevación en el plasma es un marcador de un posible tumor de células del islote. Por último, un péptido relacionado con el polipéptido pancreático, el péptido YY, se sintetiza y libera en las células enteroendocrinas de la parte distal del intestino delgado y el colon como reacción a la presencia de grasa en la luz íleal. Sus acciones principales son inhibitorias y atenúan la motilidad gastrointestinal, así como la secreción de ácido en el estómago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han propuesto que el péptido YY puede considerarse un freno ¡leal esto es, una sustancia que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se han absorbido cuando el bolo llega al íleon, lo que maximiza el tiempo de contacto y la capacidad para absorber nutrimentos.
PRINCIPIOS DE LA REGULACiÓN NEUROCRINA Modelo del Upequeño cerebro" del sistema nervioso entérico
~
El sistema nervioso entérico se denomina a menudo el "pequeño cerebro" (en oposición al "gran cerebro" del sistema nervioso central) porque muchas de sus respuestas son autónomas respecto de las sefiales centrales. En realidad, el sistema nervioso entérico contiene tantos nervios como la médula espinal y el sistema digestivo es único en tanto que no hay otro sistema del cuerpo con una red tan extensa de circuitos neurales intrínsecos. Puede considerarse que las neuronas del sistema nervioso entérico realizan funciones en dos áreas primarias (fig. 2-6). Primero, los circuitos de programa reciben información sobre el estado fisiológico del intestino y la traducen en los cambios apropiados de la función del
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 33 Epitelio
Músculo liso
SNE
Figura 2-6. Diagrama del sistema nervioso entérico (SNE) y sus interacciones con el sistema nervioso central (SNC). Cp, circuito de programa; CI, circuito de integración. músculo liso, mucosa, estructuras glandulares y vasculatura. Segundo, l~s circuitos integradores relevan además esta información al sistema nervioso central ya su vez integran los datos provenientes del sistema nervioso central (SNC) con los obtenidos de los circuitos intrínsecos para modificar las actividades funcionales. Como se explicó en el capítulo 1, los nervios intrínsecos del sistema digestivo ~ se disponen en dos plexos: el mientérico y el submucoso. En estos plexos, • las neuronas pueden clasificarse de acuerdo con sus funciones (cuadro 2-4). En el plexo mientérico, los nervios inhibidores y estimuladores controlan la función de las capas musculares circular y longitudinal. También hay neuronas intermedias ascendentes y descendentes que relevan la información por el plexo mientérico a todo lo largo del tubo digestivo. En el plexo sub mucoso, las neuronas con efecto secretor y motor, algunas de las cuales inervan a los vasos sanguíneos para promover la vasodilatación, regulan la secreción de líquido y electrólitos, además de las contracciones de la muscular de la mucosa. Los plexos también contienen cuerpos celulares de los nervios aferentes primarios con proyecciones a la mucosa cuya función es percibir el ambiente fisiológico. Por lo tanto, los cuerpos celulares de los nervios "mecanosensibles" se hallan en el plexo submucoso, mientras que el cuerpo celular de las neuronas que responden a características químicas específicas en la luz intestinal o al estiramiento se encuentra en los ganglios mientéricos.
Cuadro 2-4. Clasificación de los nervios entéricos.
!!~~- ------------------------------------------------~~~~~~~~!~~~~ ~!!~~-~~~ ---Neuronas mientéricas
Neuronas motoras estimulantes Acetilcolina Neuronas motoras inhibitorias Óxido n(trico Intemeuronas ascendentes y descendentes Acetilcolina,S-hidroxitriptamina Neuronas sensitivas Sustancia P -------------------------------------------------------------------------------.--Neuronassubmucosas Neuronas secretoras motoras no colinérgicas Neuronas secretoras motoras colinérgicas Neuronas sensitivas
Polipéptido intestinal vasoactivo Acetilcolina Sustancia P
34 / CAPrTULO 2
Neurotransmisores entéricos
Las diversas neuronas del sistema nervioso entérico pueden clasificarse en varios subtipos con base en su morfología. Estos tipos parecen corresponder a la codificación química y su función. Si no todas, la mayor parte de las neuronas entéricas almacena mUltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores de un nervio determinado tienen la misma importancia en términos de transferencia de información. También hay algunos patrones generales aparentes. En consecuencia, los nervios excitatorios dependen en buena medida de la neurotransmisión colinérgica y la acetilcolina se libera de estos nervios y actúa sobre los receptores muscarínicos. Los efectos de la acetilcolina en las vías estimulantes para inducir contracción muscular o secreción en la mucosa pueden amplificarse mediante taquicininas, como la sustancia P y la neurocinina A, que se liberan junto con el mensajero colinérgico. La acetilcolina sirve también para transmitir información de la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo, en particular mediante el nervio vago, a las neuronas entéricas, aunque en este caso actúa sobre los receptores nicotínicos. Por otro lado, los nervios inhibitorios del plexo mientérico ejercen sus efectos sobre todo a través de la liberación de óxido nítrico, si bien existen otros neurotransmisores que también participan según sean la especie yel segmento del intestino que se considere. Estos neurotransmisores inhibidores adicionales incluyen al polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), ATP y péptido hipofisario activador de la ciclasa de adenilato (PACAP). El VIP también es un neurotransmisor crucial para las neuronas no colinérgicas del plexo submucoso que estimulan las funciones secretora y motora y la vasodilatación. Las neuronas intermedias del plexo mientérico utilizan varios neurotransmisores para transmitir información a lo largo de un eje vertical, pero la serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un transmisor común de estos nerv~os. Al menos en parte, esto puede explicar la eficacia clínica de los antagonistas específicos para 5-HT en trastornos caracterizados por anormalidades de la motilidad gastrointestinal, como el síndrome de intestino irritable. Otras neuronas intermedias (interne uronas) que contienen acetilcolina y somatostatina se han referido en la generación de un patrón de motilidad que se conoce como complejo motor migratorio, que se propaga desde el duodeno hasta el íleon durante el ayuno, pero no al colon. La distribución de este fenómeno de la motilidad se corresponde con las interneuronas que contienen los neurotransmisores mencionados. Por último, las vías aferentes primarias intrínsecas que transmiten información a los circuitos entéricos de programa e integración utilizan al parecer taquicininas para la transmisión sensitiva. Al final, estas neuronas controlan los movimientos intestinales, el flujo sanguíneo y la secreción como respuesta a la distensión, las condiciones químicas de la luz intestinal y la deformación mecánica de la superficie mucosa. Por otro lado, las sensaciones dolorosas discurren por las vías aferentes espinales que pasan por los ganglios de las raíces dorsales. Como ya se mencionó, en su mayor parte la comunicación vagal con el tubo digestivo tiene la mediación del sistema nervioso entérico e implica transmisión colinérgica. La información vaga! parasimpática y los reflejos vasovagales poseen un papel crítico en la regulación de muchas funciones intestinales, sobre todo durante l~ fases iniciales de la respuesta a una comida. El nervio pélvico ejerce una función análoga en la parte distal del colon y el recto. Por otra parte, la inervación simpática del intestino, que media la
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 35 noradrenalina, tiene una extensión e implicaciones más bien limitadas en condiciones fisiológicas. Sin embargo, es probable que se recurra a la regulación simpática para contrarrestar el control normal de la función intestinal, ya sea mediante el descenso del ritmo de la motilidad y la inhibición de la secreción, como mecanismo de defensa durante períodos de amenaza a la homeostasis del cuerpo, por ejemplo en caso de un choque hemorrágico o descenso de la presión de la aurícula derecha.
REGULACIONES PARACRINA E INMUNITARIA Mediadores importantes
~
La regulación paracrina e inmunitaria de la función gastrointestinal supone la
~
liberación de sustancias de tipos celulares no excitables, como las células enteroendocrinas, células enterocromafines y similares a las enterocromaflnes (ECL), además de elementos inmunitarios de la lámina propia, que luego actúan sobre los tipos celulares que se encuentran en el ambiente inmediato. El cuadro 2-5 resume los mediadores paracrinos e inmunitarios de importancia, junto con sus fuentes principales. Nótese que algunas sustancias paracrinas también se almacenan en nervios, por lo que tienen un papel doble en las señales intestinales. Por ejemplo, la somatostatina, un péptido inhibidor esencial en el intestino, se sintetiza en las células enteroendocrinas D y se almacena en las interneuronas del sistema nervioso entérico. Otros compuestos paracrinos también provienen de múltiples tipos celulares. La histamina se libera de las células ECL de las glándulas gástricas como típica sustancia paracrina, pero también de los mastocitos, como respuesta a la estimulación antigénica, en la que actúa como mediador inmunitario. Otros compuestos paracrinos de consideración son las prostaglandinas, la 5-HT que se libera de las células enterocromafines y la adenosina, la cual se elabora en varias células como reacción al estrés oxidativo u otros estímulos y cuyas funciones son vitales en la regulación del flujo sanguíneo y la secreción intestinal.
Mecanismos de activación Los reguladores paracrinos e inmunitarios son los principales encargados de los ajustes finos en las respuestas fisiológicas que se activan mediante la regulación hor-
Cuadro 2-5. Mediadores paracrinos e inmunitarios importantes en el tubo digestivo.
___ ~~!~~~!________________~~!,~!~~~~5_~~~!~~ _______________~I~_'!I!~~ !~!'~!~~~~ ______ _ Histamina
1. Principales fuentes 2. Mastocitos
1. Secreción de ácido gástrico 2. Secreción intestinal de cloro
----------------------------------------------------------------------------------5-hidroxitriptamina Células enterocromafines Respuesta a nutrimentos luminales Somatostatina
Células D
Varios efectos inhibidores en
Prostaglandinas
Miofibroblastos subepiteliales
Secreción intestinal;
________________________________________________________
~~~~_~~~~~~~J~~~~~~
_______ _
-------------------------------------------------------_!~~~~~~~~_~~~~~I~~ ____ -----Adenosina
Varios tipos celulares
Secreción intestinal; regulación vascular
36 / CAPiTULO 2 monal y neural; casi siempre se liberan en respuesta a estímulos que también actúan en el ambiente inmediato. Por consiguiente, las células endocrinas y las inmunitarias que liberan estas sustancias pueden considerarse como el equivalente intestinal de las papilas gustativas de la lengua que perciben los diversos componentes del alimento ingerido y envían información sobre su palatabilidad. En consecuencia, en una región más distal, las células enteroendocrinas se activan como reacción a componentes específicos de la comida o solutos potencialmente nocivos en la luz intestinal, en el caso de las células inmunitarias. Este último mecanismo casi siempre se produce después de la sensibilización de un huésped susceptible. Sin embargo, algunas veces las células que liberan productos paracrinos y efectores inmunitarios también reciben información neural o son sensibles a las acciones de las hormonas gastrointestinales circulantes. La célula ECL gástrica de la región fUndica es un excelente ejemplo de esto, ya que secreta histamina como respuesta a la acetilcolina liberada de las terminaciones nerviosas entéricas o a la gastrina que viaja en la corriente sanguínea desde su origen en las células G situadas en el antro gástrico. El papel relativo de las sustancias paracrinas en las respuestas fisiológicas también se observa en el hecho de que la secreción ácida gástrica basal y estimulada por una comida se atenúa en gran proporción cuando se administra un antagonista del receptor H 2 para histamina que media los efectos de la amina en las células parietales, a pesar de que estas células también reciben otras señales estimulantes que se describen con más detalle en el capítulo siguiente.
INTEGRACiÓN DE LOS SISTEMAS REGULADORES Existe un cruce notable entre los sistemas reguladores descritos en este capítulo, aparte de la redundancia funcional. Además, la comunicación mediada • de un modo, por ejemplo el endocrino, puede activar de manera secundaria otros modos de comunicación para amplificar las respuestas fisiológicas finales en los órganos blanco. Un ejemplo de esto se observa con la hormona gastrointestinal CCK. Cuando se libera de la mucosa intestinal, la CCK no sólo se desplaza por la corriente sanguínea para activar respuestas secretoras y motoras en otros· segmentos del intestino, el páncreas y el sistema biliar, sino que también se une con receptores en terminaciones nerviosas eferentes primarias en la pared intestinal que transmiten reflejos vagovagales para propagar señales adicionales. Por el contrario, un mensajero neurocrino, el péptido liberador de gastrina, actúa sobre las células G para inducir la liberación de una hormona que luego distribuye la señal en forma más amplia. Por último, la existencia de múltiples señales a muchos tipos de células participantes en la respuesta integrada a una comida proporciona redundancia funcional, lo que subraya la relevancia de la función gastrointestinal para la homeostasis general del cuerpo; asimismo, posibilita el siriergismo, o respuestas potenciadas, en el tipo de célula blanco. Puede esperarse que haya sinergismo, o una reacción fisiológica mayor a la simple adición, si los dos (o más) mensajeros en cuestión activan la célula blanco por diferentes cascadas de señales intracelulares. La integración de las respuestas intestinales también supone la transmisión de señales inhibitorias·o negativas. Esta retroalimentación inhibitoria controla la velocidad de suministro de nutrimentos para que esté en eqúilibrio con la capacidad digestiva y secretora. Los mecanismos de retroalimentación también dan término a las respuestas
REGULACiÓN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiÓN GASTROINTESTINAL / 37
secretoras intestinales cuando ya no son necesarias para asimilar una comida, conservar recursos y, en algunos casos, minimizar las posibles consecuencias adversas de la exposición demasiado prolongada a las secreciones gastrointestinales.
CONCEPTOS CLAVE ...(fJf La comunicación entre los diversos segmentos del tubo digestivo y los órganos que drenan en él es vital para la respuesta integrada a una comida.
,
~ ~' ~
La comunicación se logra con mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios que actúan en sitios distantes al que se estimula y también en forma local.
~ Todas las hormonas gastrointestinales son péptidos, pero no todos los péptidos son
,
hormonas.
~
Las hormonas gastrointestinales pueden agruparse en familias que tienen ho~olog(as estructurales y actúan a través de v(as espec(ficas de segundos mensaJeros. ..
~
El sistema nervioso entérico sirve para regular la motilidad y las respuestas secretoras ~el intestino; asimismo, integra esta regulación con la información del sistema nervioso central.
•
•
.lIJJ Los nervios estimulantes e inhibitorios y los neurotransmisores participan en la comunicación y regulación de la Información•
,
..tJ)f ,
Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actúan en forma local para modular las señales endocrinas y neurocrinas.
.(I)f Las v(as de comunicación del intestino son interactivas y redundantes e incluyen la ,
transferencia de señales positivas y negativas•
• ¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
2-1.
Un cient(fico a(sla un péptido nuevo de la mucosa duodenal y comprueba que inhibe la secreción dcida del estómago cuando lo administra por v(a intravenosa a ratas. Con base en estos experimentos, puede concluir que el péptido inhibe la secreción dcida mediante el mecanismo siguiente: A. Neurocrino B. Paracrino e Endocrino D. Yuxtacrino E. Ninguno de los anteriores
38 I CAP(TULO 2 2-2. Se realizan modificaciones mediante ingenierla genética a un ratón para que no tenga receptores CCK-B. ¿Cuál de las siguientes hormonas se esperarla que mostrara un aumento de los niveles circulantes en este animal? A. Gastrina B. Motilina C. Secretina D. Colecistocinina E. Insulina 2-3. Se realizó un experimento en el que se infló un globo dentro del estómago de un voluntario humano y se midieron las presiones gástricas. A pesar del mayor volumen gástrico, la presión dentro del estómago permaneció relativamente constante. ¿Cuál de los siguientes fármacos podrfa abolir esta notable relación entre el volumen y la presión? A. Agonista adrenérgico B. Inhibidor de la sin tasa de óxido nltrlco C. Agonista colinérgico D. Colecistocinina E. Un anticuerpo contra la gastrina 2-4. En la siguiente lista de reguladores neurohumorales, identifique la sustancia que no emite señales directas mediante un incremento del AMP cle/ico. A. Secretina B. Gastrina C. Polipéptido intestinal vasoactivo D. Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa E. Glucagon 2-5. En un estudio de la secreción de hormonas gastrointestinales se midieron las concentraciones portales durante la perfusión de la luz del intestino delgado con soluciones que tenlan varios niveles de pH. ¿Cuál hormona aumenta en el plasma durante la perfusión con una solución amortiguada con pH de 3? A. Colecistocinina B. Gastrina C. Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa D. Motilina E. Secretina
LECTURAS SUGERIDAS Oockray GJ, The brain-gut axis. In: Yamada T, Alpers OH,. Kaplowitt N, Laine L, Owyang e, PowelI ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:n-91. Miller LJ. Gastrointestinal honnones and receptors. In: Yamada 1: Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang C, Powdl Ow, eds. Ttxtboolt of Gastromterology, 4th ed. Philaddphia: Uppincott Williams and Wdkins; 2003:48-76. Raybould HE, Pandol SJ, Yec. H. The integrated response of the gastrointestinal tract and liver to a meal. In: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcaboolt ofGastromtmJlogy, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wtlliams and Wilkins; 2003:2-11. Rozengurt E, Walsh JH, Gastrin CeK. Signaling and canecr. Annu. &v. PbysioL 2001;63:49-76. Schemann M, Neunlist M. The human enteric nervous system. NturogastromtdoL Motil2004;16:(suppl 1):55-59. Strader AD, Woods se. Gastrointestinal hormones and food intake. GastromtmJlogy.2005;128:175-191. Wood JO. Enterie ~euroimmunophysiology and pathophysiology. GastromtmJlogy. 2004; 127:635-657. Yu Le, Perdue M.H. Role of mast eclls in intestinal mucosal function: studies in models ofhypersensitivity and stress./mmunoL &v. 2001;179:61-73.
SECCiÓN 11 FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES
Secreción gástrica
OBJETIVOS ~
~
~ ~
Comprender la función fisiológica de la secreción dclda del estómago y la de otras secreciones gdstricas. ~ Identificar las regiones del estómago y los tipos celulares en los que se originan las diversas secreciones gástricas. Comprender la forma en que se inicia la secreción gdstrica como respuesta a la anticipación de una comida y el modo en que se amplifica la secreción una vez ingerida la comida. ~ Definir las fases cefálica, gástrica e intestinal de la respuesta secretora. ~ Describir la forma en que cesa la secreción una vez que la comida sale del estómago. Definir las bases celulares de la secreción dcida y los cambios morfológicos que ocurren en las células parietales para inducirlos. Identificar las relaciones c/fnicas de la secreción anormal de dcido.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECiÓN GÁSTRICA Función e importancia ,
~
El estómago es un reservorio muscular en el que entra la comida después de su deglución. Aunque cierta digeStión limitada puede iniciar en la cavidad bucal por efecto de las enzimas que contiene la saliva, los jugos gástricos representan la primera fuente significativa de capacidad digesti~. Sin embargo; las funciones digestivas del estómago no son necesarias para la asimilación de 'una comida mixta; en realidad, la extirpación quirúrgica de la mayor parte del estómago por alguna enfermedad o como un esfuerzo para tratar la obesidad mórbida no imposibilita la nutrición adecuada. No obstante, se requiere cierto grado de función secretoria gástrica para la absorción de UIÍa vitamina esencial, la B12, yel ácido gástrico también es importante para la absorción del hierro dietético no derivado de hem. Las secreciones gástricas también sirven para esterilizar la comida. Además de los individuos que reciben productos radiados por razones médicas, los seres humanos pueden ingerir cantidades significativas de microbios con las comidas. Esto ocurre sobre todo en países en vías de desarrollo, en los cuales las condiciones sanitarias son inadecuadas y muchas personas no tienen acceso a alimentos o agua limpios. Sin embargo, siempre que la carga microbiana no sea excesiva, las secreciones del estómago destruyen a muchos de los patógenos que contiene la comida, por lo que mantienen la esterilidad relativa del intestino delgado. 41
42 I CAPrTULO 3 Cuadro 3-1. Productos secretorios gástricos de importancia. Producto
Fuente
Funci~nes
~_c~~~ _c~~~~r~~-,~ ___________ ~éJ~!a_ ~~~~!~I______________ ~!~~~I!s~~ ~~~~~~~i~!1_~~ ~~ ~~~i~_a_ ~~~~~ i!l~~!1~~~~____________ ~éJ~!a_ ~~~i~!~I______________ ~~~~!~i~!l_ ~~ _V~!~f!l!~~ ~J2 ________ _
_______________ ~éJ~!a_ ~~j!1~!e~l_____________ ~!~~~~~~ _~~ P!~!~r!1~~ ___________ _
~~p~!~~~~~~
~,!~,!,_~i~~~~,!~~!~ __________ ~éJ~~a~_f!l~~~~~~ ~~~~~i~!~s__ ~~~~e~~!~~ ~_á~!~i~~ ______________ _ ~~~~r:~_t!~~!i~~ ____________ ~éJ~~a~_f!l~~~~~~ ~~~~~i~!~s__ ~~~~e_c~!~~ ~_á~!~i~~ ______________ _ !'I~~~a_f!.l!~~ _________________ ~éJ~!a_s_ ~S~
________________ ~~~~!~~i~!1_~~ ~~~~~~i~!1_~~~!~c~___ _
~_a_s~~i!1~___________________ ~éJ~!a_s_~ __________________ ~~~~!~~i~!1_~~ ~~~~~~i~!1_~~~t!~C~___ _
_
~~p_t!~~ !i~~_~~~! ~_e_ ~~~~!I!~ !,!~ry~,!~ ___________________ ~~~~!~~i~!1_~~ ~~~~~i~!1_~~~t!~~___ _
___ _
~_c~~~~,!~~~ ~~~~) ___________ !,!~ry~~~ ___________________ ~~~!~~j~!1_~~ ~~~~~~j~!1_~~~!i_~
Somatostatina
Células O
Regulación de secreción gástrica
Productos secretorios gástricos Las funciones delineadas en la sección previa se llevan a cabo mediante la secreción de varios productos en el estómago (cuadro 3-1). El producto más característico de la secreción gástrica es el ácido clorhídrico, que no se libera en cantidades tan grandes en ninguna otra parte del cuerpo. La acidez de las secreciones gástricas comienza el proceso digestivo mediante la hidrólisis simple. Este ácido también contribuye a la capacidad de los jugos gástricos para esterilizar la comida. La digestión enzimática de la comida es efecto de las secreciones gástricas. El estómago secreta una enzima proteolítica, la pepsina, en la forma de un precursor inactivo, el pepsinógeno, y luego se divide por un proceso autocatalítico con el pH bajo de la luz gástrica para producir la enzima pepsina, con actividad catalítica. La pepsina está especializada en la digestión de proteínas en el estómago en virtud de que tiene una actividad óptima a un pH bajo. El jugo gástrico también posee una enzima lipolítica, la lipasa, que favorece la digestión inicial de los triglicéridos. Otro componente del jugo gástrico es una proteína de 45 kDa sintetizada en las células parietales, el factor intrínseco. Éste se une con la vitamina B12, o cobalamina, y es necesario para la absorción final de la vitamina en segmentos más distales en el intestino. El factor intrínseco está especializado para esta función por su resistencia relativa a la degradación por el ácido y las enzimas proteolíticas. El estómago también secreta productos esenciales para proteger la mucosa de los efectos agresivos de la mezcla luminal de ácido y enzimas. Las células superficiales de todo el estómago están cubiertas con una capa de moco. El moco se conforma con una mezcla de glucoproteínas de mucina, fosfolípidos superficiales que suministran propiedades hidrófobas a la superficie de la capa de moco, yagua. Las moléculas de mucina tienen enlaces cruzados disulfuro entre las moléculas adyacentes y los oligosacáridos de estas estructuras confieren una estructura muy visco elástica que se expande de manera considerable con la hidratación. La estabilidad de esta capa se intensifica aún más por la actividad de pequefios péptidos, conocidos como factores
SECRECiÓN GÁSTRICA / 43
trifolios, que interactúan con las cadenas laterales de carbohidratos de las moléculas de mucina. También se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de moco, los cuales representan un mecanismo de protección para la superficie gástrica contra el pH demasiado bajo y nocivo mediante la neutralización simple. Se considera que la capa de moco proporciona un sustrato en el que puede establecerse un gradiente de pH. Por último, el estómago libera varios productos a la mucosa que tienen funciones críticas en la regulación de las funciones secretora y motora del estómago, incluidas la gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se describen más adelante con mayor detalle.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS Regiones funcionales del estómago El estómago es un saco muscular con una curvatura mayor y una menor. Se encuentra entre el esófago y el duodeno y lo delimitan el esfínter esofágico inferior y el píloro, respectivamente (fig. 1-5). La pared del estómago contiene gruesos pliegues vasculares conocidos como arrugas y en el plano microscópico puede verse que la superficie del epitelio se invagina en una serie de hoyuelos gástricos. Cada orificio se abre a cuatro o cinco glándulas gástricas de extremo ciego. El estómago también puede dividirse en tres regiones principales, sea por su estructura o su función. En la parte más distal, el cardias representa cerca de 50/0 de la superficie gástrica y es la zona de transición en la que el epitelio escamoso del esófago da lugar al epitelio cilíndrico que recubre el resto del estómago y el intestino. El fondo o cuerpo del estómago contiene cerca de 750/0 de las glándulas gástricas; en esta región, las glándulas, llamadas oxínticas, consisten en tipos celulares especializados que producen las secreciones características del estómago (fig. 3-1). Por último, el antro del estómago, en la proximidad del píloro, es el sitio donde se secreta la gastrina, el principal regulador de la secreción gástrica posprandial. El antro también posee funciones importantes de motilidad que se describen en el capítulo 8.
Tipos de células gástricas Las glándulas oxínticas o parietales que se hallan en el fondo gástrico contienen diversos tipos específicos de células (fig. 3-1). Es probable que las más notables sean las células parietales, que se especializan en secretar ácido y factor intrínseco. En una parte más basal de la glándula están las células principales, que almacenan pepsinógeno en gránulos apicales que liberan su contenido por un proceso de exocitosis. Las glándulas también muestran células endocrinas, encargadas de liberar productos que regulan la función gástrica, en particular las células similares a las enterocromafines, o ECL, que sintetizan histamina por la acción de la enzima descarboxilasa de histidina sobre el aminoácido histidina. Hacia la parte superior de la glándula, donde se une con el hoyuelo gástrico y en dirección de la superficie gástrica, la glándula contiene células mucosas superficiales que, como su nombre indica, secretan moco. En la región del istmo y el cuello de la glándula se reconocen las células mucosas del cuello, que son las precursoras de todos los demás tipos diferenciados de la glándula. Estas células primordiales fijadas dan origen a las células hijas, las cuales migran hacia abajo para convertirse en células parietales, principales o endocrinas, o hacia arriba
44 / CAP(TULO 3
® (j)
~
O
@ '"
Células mucosas superficiales (moco, péptido trifolio, secreción de bicarbonato)
Células mucosas del cuello (compartimiento de células primordiales)
Figura 3-7. Estructura de una glándula gástrica del fondo y cuerpo del estómago. Estas glándulas productoras de ácido y pepsinógeno se conocen como glándulas "oxfnticas" en algunos textos.
para transformarse en células mucosas superficiales. Las células mucosas superficiales se recambian cada uno a tres ellas en los seres humanos adultos. En la mucosa del antro las glándulas no contienen células parietales o principales; se componen de células secretoras de moco y células enteroendocrinas que regulan la función gástrica. En panicular, las glándulas contienen células G que sintetizan y liberan gastrina por sus polos basolaterales y poseen una morfología abierta, lo que implica una comunicación de importancia funcional con la luz gástrica. Asimismo, hay células endocrinas cerradas, como las células D secretoras de somatostatina. Las células parietales son notables por su capacidad secretora y requerimientos energéticos. La capacidad de secreción de ácido de un individuo depende directamente de la masa de células parietales. La masa de células parietales se relaciona con el peso corporal y disminuye un poco con la edad. Estas células secretan ácido contra un gradiente de concentración mayor de 2.5 millones de veces, del pH citoplásmico
SECRECiÓN GÁSTRICA / 45
de 7.2 al pH luminal menor de uno cuando la secreción se activa al máximo. Para sostener estos ritmos masivos de secreción, la célula parietal está llena de mitocondrias y se calcula que ocupan el 30 a 40% del volumen celular. La célula parietal en reposo también contiene muchos compartimientos membranosos conocidos como tubulovesículas, además de un canalículo central que se invagina en'la profundidad de la membrana apical (fig. 3-2). Esta morfología presenta cambios notorios con la estimulación celular (fig. 3-3), como se describe más delante de modo más detallado. Un dato interesante es que las células parietales al parecer emiten señales que controlan la proliferación y diferenciación de los otros tipos celulares incluidos en la fisiología gástrica, en especial de las células principales.
Inervación El estómago tiene una inervación abundante con fibras eferentes y aferentes parasimpáricas derivadas del nervio vago. Las aferentes vagales transmiten información del complejo vagal dorsal, que se integra con las señales provenientes de centros superiores, como el hipotálamo, para establecer el nivel de función secretora en cualquier momento determinado. Las señales viscerales también contribuyen a la regulación gástrica. Es notable que la información de los receptores gustativos se propague a una región cerebral llamada núcleo del tracto solitario, donde esta información se traduce de nueva cuenta en señales que regulan la secreción y otras funciones gás-
Complejo de Golgi
Membrana tubulovesicular Canalrculo intracelular
Pliegues basales Lámina basal
Célula parietal (no durante la secreción)
Figura 3-2. Apariencia ultraestructural de una célula parietal en reposo. Nótese el sistema elaborado de membranas intracelulares y la gran cantidad de mitocondrias. (Reproducido con autorización de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR, ed. Physio/ogy of the gastrointestinal traet. 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)
46 / CAPrTULO 3
Complejo de Golgi
Membrana tubulovesicular Pliegues basales Lámina basal
Célula parietal (en secreción)
Figura 3-3. Aspecto ultraestructural de una célula parietal durante la secreción activa. La membrana apical se amplifica enormemente por la fusión de las tubulovesfculas y los canalrculos secretores. (Reproducido con autorización de Ito, Functional gastric morphology. En: Johnson LR ed. Physio/ogy o( the gastrointestinal tracto 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)
tricas. También existe inervación simpática, aunque más discreta; la activación de los nervios simpáticos tiende a oponerse a las acciones de la rama parasimpática. Por último, los plexos nerviosos entéricos que se encuentran en todo el tubo digestivo rodean las paredes del estómago. Esto permite cierto grado de función autónoma, además de transmitir los efectos de las sefiales centrales. El complejo vagal dorsal representa un sitio importante en el que se integran varias influencias que pueden modificar la secreción gástrica. Por lo tanto, el complejo vagal dorsal recibe información central desde el hipotálamo, además de sefiales viscerales del núcleo del tracto solitario. Las fibras gustativas provenientes de la cavidad bucal y la hipoglucemia representan sefiales viscerales que pueden inducir un aumento de la secreción gástrica a través de vías vagales que se originan en el complejo vagal dorsal.
REGULACiÓN DE LA SECRECiÓN GÁSTRI(:A El control de la secreción de los productos característicos de los tipos celulares que recubren el estómago representa un paradigma del control de • la función gastrointestinal como unidad. Por consiguiente, la capacidad secretora del estómago se integra con las señales coincidentes con la ingestión de una comida y se modulan conforme el alimento se desplaza por el tubo digestivo para permitir la digestión óptima. En consecuencia, existen muchos mecanismos que controlan la función del estómago.
SECRECiÓN GÁSTRICA / 47
Estratos reguladores REFLEJOS CORTOS Y LARGOS
. ~ Las señales neurales representan un mecanismo importante para la regulación de la secreción gástrica (fig. 3-4). Los reflejos contribuyen a la estimulación y la inhibición de la secreción. Por ejemplo, la distensión de la pared gástrica percibida por los receptores de estiramiento activa reflejos que estimulan la secreción ácida en las células parietales. Estos reflejos pueden llamarse conos e implican la transmisión neural contenida en su totalidad en el sistema nervioso entérico. Por otro lado, los reflejos largos también contribuyen al control de la secreción y suponen la activación de aferentes primarias que discurren por el nervio vago, que a su vez se interpretan en el complejo vagal dorsal y desencadenan señales por los nervios eferentes que regresan al estómago y activan a las células parietales u otros componentes de la maquinaria secretora. Estos reflejos largos también se conocen como reflejos vagovagales. Se desconoce la contribución relativa de los reflejos cortos y los largos al control de la secreción. Sin embargo, está claro que la vagotomía gástrica
Complejo vagal dorsal
Reflejo vagovagal
Gastrina
!
Corriente sanguínea
Figura 3-4. Regulación neural de la secreción gástrica como respuesta a la distensión del estómago. El estiramiento de la pared del estómago aumenta la secreción de ácido mediante reflejos intrfnsecos y vagovagales.
48 / CAP(TULO 3
selectiva elimina parte, aunque no toda,ode la respuesta secretora gástrica a la distensión, además de cierta porción de las respuestas motoras gástricas relacionadas. La acetilcolina es un mediador importante de los reflejos cortos y largos en el estómago. Participa en la estimulación de las células parietales, principales y ECL, así como en las sinapsis entre los nervios incluidos en el sistema nervioso entérico. Un segundo neurotransmisor gástrico importante es el péptido liberador de gastrina, o GRP. Este neuropéptido es el homólogo en los mamíferos del que originalmente se identificó en la piel de la rana y se conoce como bombesina. El GRP se libera de los nervios entéricos cerca de las células G que contienen gastrina en el antro del estómago. CONTROL HUMORAL
La respuesta secretora gástrica también sufre la regulación de factores solubles que se originan en células endocrinas y otras reguladoras, como las células ECL (fig. 3-5). El principal regulador endocrino de la secreción gástrica es la gastrina, que en realidad consiste en una familia de péptidos (se describió con más detalle en el capítulo previo). La gastrina se desplaza en la corriente sanguínea desde su sitio de liberación en la mucosa antral para estimular a las células parietales y ECL mediante sus receptores CCK-B. Los mediadores paracrinos también modifican la secreción gástrica. La histamina, sintetizada en las células ECL por acción de la enzima descarboxilasa de histidina, se libera bajo la influencia combinada de la gastrina y la acetilcolina; luego se difunde a las células parietales contiguas para activar la secreción de ácido a través de los receptores H 2 para la histamina. Alguna Vf:L se pensó que la histamina era el mediador
ANTRO
FONDO
Péptidos/aminoácidos
l Célula D
---< Terminación nerviosa Figura. 3-5. Regulación de la secreción de ácido gástrico y pepsina por mediadores solubles y señales neurales. La gastrina se libera de las células G en el antro y viaja por la circulación para influir en la actividad de las células ECL y las células parietales. Los agonistas espedficos de las células principales no se conocen bien. La liberación de gastrina está sometida a regulación negativa por la acidez luminal mediante la liberación de somatostatina en las células O del antro.
SECRECiÓN GÁSTRICA / 49
final común de la secreción ácida, con base"en parte en la observación clínica de que los antagonistas del receptor H 2 para histamina causan inhibición profunda de la secreción ácida. Sin embargo, ahora se sabe que las células parietales expresan receptores no sólo para la histamina, sino también para la acetilcolina (ACh) (receptor muscarínico m 3) y la gastrina (CCK-B) (fig. 3-6). Como los receptores H 2 para histamina se vinculan sobre todo con las vías de señalización por AMP cíclico, mientras que la acetilcolina y la gastrina emiten señales mediante el calcio, cuando una célula parietal recibe los tres estímulos se obtiene un efecto potenciado, más que aditivo, en la secreción de ácido. La implicación fisiológica de esta potenciación, o sinergismo, es que puede inducirse una mayor secreción de ácido con aumentos relativamente pequeños de cada uno de los tres estímulos. La relevancia farmacológica radica en que la simple interferencia con la acción de cualquiera de ellos puede inhibir la secreción ácida en forma significativa. En realidad, el sinergismo es un fenómeno frecuente en el control de distintas funciones en todo el sistema digestivo. La secreción de ácido también está sujeta a la regulación negativa por mediadores específicos. En particular, la somatostatina se libera de las células D en la mucosa antral cuando el pH luminal desciende a menos de 3 e inhibe la liberación de gastrina en las células G. En otra parte del estómago, la somatostatina también ejerce influencias inhibitorias en las células ECL, parietales y principales. Aunque se han identificado distintos receptores para la somatostatina, en ~pariencia el SSTR2 es el encargado de los efectos inhibidores del péptido en el estómago. REGULADORES LUMINALES
Los constituyentes luminales específicos también modulan la secreción gástrica de manera indirecta. El ejemplo del pH se describió antes, pero al menos la producción de ácido también aumenta por los componentes de una comida. Los péptidos cortos SECRETORA
REPOSO
CanalTculo
Tubulovesrcula
.,
Histamina
Figura 3-6. Receptores de la célula parietal y representación esquemática de los cambios morfológicos mostrados en la figura 3-3. La amplificación de la superficie apical se acompaña de un aumento de la densidad de moléculas de H+,K+ ATP-asa en este sitio. Obsérvese que la acetilcolina (ACh) y la gastrina emiten señales mediante el calcio, en tanto que la histamina emplea el AMP cfclico.
50 / CAPITuLO 3 y los aminoácidos provenientes de la proteína dietética producidos por la acción de la pepsina liberada de las células principales tienen la capacidad de activar la liberación de gastrina de las células G. Los aminoácidos aromáticos son los más potentes y se presume que los "receptores" para éstos se hallan en la membrana apical del tipo G abierto de las células endocrinas, aunque aún no se ha definido su estructura. La secreción gástrica de ácido también se activa con las bebidas alcohólicas, el café Y el calcio de la dieta. Es factible que los efectos de las bebidas alcohólicas no sean resultado del etanol mismo, sino de los aminoácidos presentes en la bebida, sobre todo la cerveza y el vino. De igual manera, el efecto del café no parece atribuible a la cafeína, ya que el café descafeinado también incrementa la secreción.
Regulación de la secreción en la fase interdigestiva Entre las comidas, el estómago secreta cantidades bajas de ácido y otros productos, tal va.. para mantener la esterilidad del estómago. Sin embargo, puesto que no hay alimento, y por tanto ninguna capacidad amortiguadora del contenido gástrico, el escaso volumen de secreciones producidas tiene un pH bajo, casi siempre alrededor de 3.0. La producción basal de ácido en el ser humano sano fluctúa entre O y 11 meq/h, en contraste con la prodqcción máxima que se alcanza durante la ingestión de una comida o con la administración intravenosa de gastrina de 10 a 63 meq/h. Se cree que la intensidad de la secreción basal refleja las influencias combinadas de la histamina y la acetilcolina liberadas de las células ECL y las terminaciones nerviosas, respectivamente. Por otro lado, la secreción de gastrina durante el período interdigestivo es mínima. Esto se debe a que la liberación de gastrina se suprime por la liberación de somatostatina en las células D del antro cuando el pH luminal es de 3 o menor.
Regulación de la secreción posprandial En presencia de una comida se puede considerar que la secreción gástrica ocurre en tres fases: cefálica, gástrica e intestinal. El mayor porcentaje de la secreción tiene lugar durante la fase gástrica, cuando la comida está en realidad en el estómago. La secreción de otros productos gástricos es paralela a la del ácido. FASE CEFALlCA
Incluso antes de ingerir la comida, el estómago está preparado para recibirla mediante la llamada fase cefálica (esto es, relacionada con la cabeza) de la secreción. En verdad, durante la fase cefálica se inicia la regulación de varias funciones del sistema digestivo además del estómago, incluidos el páncreas y la vesícula biliar. Los centros cerebrales superiores responden a la vista, olfato, sabor, e incluso a la idea misma del alimento, y relevan la información al complejo vagal dorsal. A su va.., la señal vagal inicia la actividad motora y secretora en el estómago y los segmentos más distales. La secreción gástrica que ocurre durante la fase cefálica prepara al estómago para recibir la comida. La señal vagal activa los nervios entéricos, los que a su va.. liberan GRP y acetilcolina. La liberación de GRP en la proximidad de las células G antrales induce la liberación de gastrina, la cual viaja en la corriente sanguínea para activar a las células parietales y principales por mecanismos endocrinos. La existencia de una fase cefálica de secreción se demostró con los experimentos denominados "alimentación simulada". Se midió la producción gástrica de ácido en voluntarios expuestos a la. observación y olor de la preparación de comida en el
SECRECiÓN GÁSTRICA / 51
laboratorio; luego se les pidió que masticaran el alimento, pero sin deglutirlo. Los experimentos de este tipo también pueden emplearse para demostrar la importancia de factores cognitivos y las preferencias aprendidas en la regulación de la magnitud de la fase cefálica de secreción. Las respuestas secretoras del estómago son mucho mayores en sujetos que anticipan, huelen y prueban una comida que ellos mismos eligieron como su favorita, en comparación con una comida estándar de prueba. Por el contrario, la alimentación simulada con una comida blanda induce poca o ninguna respuesta secretora gástrica por arriba de la basal. De igual manera, los experimentos de Pavlov, en los que se condicionó a perros para relacionar el sonido de una campana con una comida, mostraron que la anticipación del alimento es un desencadenante potente para aumentar la secreción gástrica. FASE GAsTRICA
La fase gástrica de la secreción es la más importante desde el punto de vista cuantitativo. Además de las influencias vagales que se continúan desde la fase cefálica, la secreción se amplifica aún más por los estímulos mecánicos y químicos originados por la presencia de la comida en la luz gástrica. Estos estímulos incluyen las sefíales luminales explicadas antes y sefíales derivadas de los receptores de estiramiento incluidos en la pared del estómago. Por lo tanto, cuando el estómago se distiende para adaptarse al volumen de la comida, estos receptores activan reflejos cortos y largos que intensifican las respuestas secretoras en forma directa, sea mediante la liberación de acetilcolina en la contigüidad de las células p~rietales, los mecanismos indirectos cuando la acetilcolina activa las células ECL o el GRP que activa a las células G para que liberen gastrina. La fase gástrica también implica cambios en la motllidad, que se tratan con más detalle en el capítulo 8. Basta en este momento indicar que los reflejos locales y vagovagales hacen posible que el estómago se relaje a medida que se distiende en un proceso conocido como relajación receptiva que es esencial para la función de reservorio del estómago. Estos reflejos vagovagales también transmiten información a segmentos más distales del tubo digestivo a fin de que se preparen para recibir la comida. La fase gástrica de secreción también se acompafía de un incremento marcado del flujo sanguíneo gástrico, el cual cubre los requerimientos metabólicos de las células que mantienen una secreción activa. Debido a la influencia combinada de las sefíales neurocrinas y endocrinas, amplificadas aún más por la liberación de histamina de las células ECL, las células secretoras del estómago mantienen una actividad intensa durante la fase gástrica. Además, el pepsinógeno que liberan las células principales se divide rápidamente en pepsina mediante una reacción autocatalítica que alcanza su rendimiento óptimo en un pH de 2. Esta pepsina actúa sobre la proteína ingerida para liberar péptidos cortos y aminoácidos que intensifican aún más la liberación de gastrina. Además, muchas sustancias de la dieta, como las proteínas, son amortiguadores efectivos. Por lo tanto, aunque se mantenga una actividad secretora intensa, el pH efectivo del contenido gástrico puede elevarse a 5. Esto asegura que la secreción ácida durante la fase gástrica no se atenúe por la inhibición de la liberación de gastrina que ocurriría por acción de la somatostatina. FASE INTESTINAL
A medida que el bolo alimenticio avanza desde el estómago hasta el duodeno, se reduce la capacidad amortiguadora de la luz y el pH empieza a descender. Cuando
52 / CAPiTULO 3 el pH alcanza un umbral aproximado de 3 se activa la liberación de somatostatina en las célula D del antro gástrico que actúa sobre las células G para suprimir la liberación de gastrina. Es probable que la somatostatina liberada de las células D en la mucosa oxíntica o de las terminaciones nerviosas también actúe en forma directa en la célula parietal (y quizá también en las célula ECL y las principales) para inhibir la secreción. Aún no se comprenden del todo los mecanismos subyacentes de esta respuesta sensible al ácido. Es factible que las mismas células D sean capaces de responder a la acidez luminal, aunque esto parece menos probable por su morfología "cerrada". También hay evidencia que sugiere una vía neural que incluye la activación de quimiorreceptores sensibles al pH, lo que a su vez induce la liberación del neuropéptido CGRP o péptido relacionado con el gen de la calcito~ina. Con posterioridad, este péptido actúa sobre las células O para inducir la liberación de somatostatina. Hay otras señales que limitan también la intensidad de la secreción gástrica cuando la comida pasa al intestino delgado. Por ejemplo, la presencia de grasa en el intestino delgado se acompaña de un descenso de la secreción gástrica. Se cree que esta respuesta de retroalimentación incluye varios factores endocrinos y paracrinos, incluido el péptido inhibidor gástrico. Incluso después de la expliCación de las señales que cesan la secreción, está claro que una parte de la secreción gástrica ocurre una vez que la comida llega al intestino.. Los mediadores de esta respuesta son casi desconocidos, si bien es probable que la colecistocinina participe, ya que los receptores CCK-B de las células parietales no discriminan entre la gastrina y la colecistocinina (CCK). Tampoco se comprende por completo la función de la fase intestinal de secreción, pero es probable que sirva para esterilizar cualquier contenido gástrico remanente y preparar al estómago para su siguiente comida. Por supuesto que también existe superposición entre las fases gástrica e intestinal de secreción, dado que sólo partes de la comida pasan al duodeno, mientras el resto permanece en el estómago.
BASES CELULARES DE LA SECRECiÓN Secreción de ácido La fuente del ácido gástrico es la célula parietal que se localiza en las glándulas de la mucosa fiíndica. Este tipo celular es notable por su función, tal vez la que mayor costo energético tiene de todos los procesos electrolíticos en todo el cuerpo. Los altos índices de secreción de la célula parietal se sostienen mediante señales reguladoras redundantes. Por consiguiente, la membrana basolateiaI de la célula posee receptores para histamina, gastrina y acetilcolina, lo cual potencia la secreción cuando todas se presentan al mismo tiempo (fig. 3-6). Se desconocen los blancos siguientes de las vías de señalización vinculadas con la ocupación del receptor, pero se presume que incluyen elementos del citoesqueleto, canales iónicos y los receptores mismos; estos últimos representan un mecanismo de retroalimentación negativa. Los reacomodos del citoesqueleto participan en los drásticos cambios morfológicos que tienen lugar cuando las células parietales cambian del estado de reposo al secretor. En reposo, el citoplasma se llena con estructuras de membrana especializadas, conocidas como tubulovesículas, así como sacos ciegos más grandes, los canalículos intracelulares. Cuando se estimula una célula parietal, los canalículos se fusionan con la membrana plasmática apical (fig. 3-6). A su vez, las tubulovesículas se fusionan con los canalículos, lo que permite
SECRECiÓN GÁSTRICA / 53
amplificar cinco a 10 veces la superficie de la membrana apical que entra en contaao con la luz glandular. Para que se produzca esta fusión es necesaria la participación del citoesqueleto que aproxime laS estructuras y la aaivación de proteínas de señalización específicas que promuevan la fusión de la membrana. El cambio morfológico observado en las células parietales durante la transición del estado de reposo al secretor también se acompaña de cambios bioquímicos. En reposo, las tubulovesículas son el sitio de almacenamiento del mayor porcentaje de un transportador unido con la membrana, la H+,K+ ATP-asa, o bomba de protones, donde permanece separado de la luz. Sin embargo, después de la fusión de las tubulovesículas y los canalículos sus membranas quedan en continuidad con la membr.u.ta apical, lo que incrementa en forma masiva la densidad de bombas dé protones en ese polo de la célula (fig. 3-6). Estos transportadores son el sitio donde se bombean los protones en forma activa hacia la luz gástrica. Los protones se generan en un sitio adyacente a la membrana apical como resultado de la actividad de la enzima anhidrasa carbónica 11 (fig. 3-7). Esta enzima genera protones y iones bicarbonato mediante la reacción del agua con el dióxido de carbono. Luego los protones se bombean a través de la membrana apical a "Calllbio de iones potasio, con el consumo de" energía celular en forma de ATP. Se cree que los iones potasio también proceden del citosol celular, donde se mantienen en niveles superiores al equilibrio químico mediante la actividad de un transportador basolateral, la Na+ ,K+ ATP-asa. Por lo tanto, pueden salir con facilidad a través de "la membrana apical por los canales para potasio que también se localizan en las tubulovesículas y que se abren cuando se estimula la célula parietal. Además, existen LUZ
CORRIENTE SANGUfNEA
-----=-"T""'--. 3Na+ ----.,,~-- Na+ NHE-1
H+, K+ ATP-asa H+-~-4---
- - - - - - - , " - - - - HCOi
H - - - - - - - - - cr --..,----
---r---~
Intercambiador CrlHCOi
Canal del cloro APICAL
BASOLATERAL
Figura 3-7. Proteínas transportadoras de iones de las células parietales. Los protones se generan en el citosol por la acción de la anhidrasa carbónica 11 (C.A.!I). Los iones de bicarbonato se exportan del polo basolateral de la célula por fusión vesicular o por intercambiador de cloro/bicarbonato.
54 / CAPiTULO 3 canales para cloro especializados en este sitio y sirven para posibilitar la salida apical de iones cloro que se unen con los protones bomheados de la célula. En consecuencia, el producto final de la secreci6n es ácido clorhídrico y el proceso total no causa variaciones eléctricas por las cargas complementarias de estos dos solutos. Los índices masivos de secreci6n que mantienen las células parietales representan un desafío considerable a la hemostasia celular. Esto se debe a que se generan iones bicarbonato por cada prot6n secretado y, si se permitiera que éstos se acumularan en el citosol, habría efectos nocivos en el metabolismo celular por el aumento consecuente del pH. Por lo tanto, los protones se secretan en el extremo apical, pero las células parietales también descargan iones bicarbonato a través de la membrana basolateral para mantener el pH del citosol dentro de lImites estrechos. Por lo menos una parte de este transporte de bicarbonato ocurre a cambio de los iones cloro que se necesitan para la secreci6n apical a través de un intercambiador cloro-bicarbonato. Es probable que parte del bicarbonato se pierda por el bombeo a las vesículas intracelulares (distintas de las tubulovesículas), que luego se desplazan a la membrana basolateral y se fusionan con ésta para vaciar su contenido. El bicarbonato que sale de la célula por cualquiera de estos mecanismos llega a la corriente sanguínea, lo que produce un aumento mensurable del pH circulante cuando se activan los procesos secretores gástricos. La disposici6n de la microvasculatura de la mucosa gástrica también transporta parte de este bicarbonato al polo basolateral de las células epiteliales superficiales, las cuales secretan Ilicarbonato para defenderse contra los posibles efectos nocivos del ácido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia la corriente sanguínea durante la secreci6n gástrica se conoce como marea alcalina. La figura 3-7 muestra los mecanismos de transporte que existen en las células parietales. Además de los ya mencionados antes, la membrana basolateral contiene un intercambiador de sodio-hidr6geno, NHE-l, que expulsa protones de la célula a cambio de iones sodio, un proceso que impulsa en forma secundaria la baja concentraci6n intracelular de sodio establecida por la Na+,K+ ATP-asa. A primera vista, esto podría parecer contrario a la 16gica, ya que se esperaría que los flujos basolaterales de protones se opusieran a la secreci6n normal de ácido a través de la membrana apical. Sin embargo, la funci6n de NHE-l no es participar en la secreci6n de ácido, sino desempeñar las funciones de "mantenimiento doméstico", es decir, permitir la salida de protones generada en las células en reposo por las actividades metab6licas constantes. También se identific6 ya un canal basolateral para potasio en las células parietales; es probable que también tenga un papel homeostático similar. Ahora se conoce la estructura de muchas de estas proteínas transportadoras al nivel molecular y esto ha proporcionado informaci6n sobre posibles blancos terapéuticos. En particular, ya se demostr6 que la H+,K+ ATP-asa se compone de dos subunidades. La subunidad transportadora alfa contiene muchas regiones que cruzan la membrana y sitios para uni6n y translocaci6n de protones y potasio, así como para la hidr6lisis de ATP. Por otro lado, la sub unidad beta, más pequeña, s610 pasa por la membrana una vez y carece de funciones catalíticas o de transporte. Al parecer, la subunidad beta es crucial para la direcci6n apropiada de las subunidades alfa recién sintetizadas hacia las tubulovesículas, así como de la estabilizaci6n de la bomba en la membrana apical. Los fármacos capaces de inhibir la bomba, conocidos como inhibidores de la bomba de protones, se han convertido en la base para el tratamiento de trastornos digestivos que incluyen secreci6n inapropiada de ácido. Estos fármacos se unen en
SECRECiÓN GÁSTRICA / 55 forma reversible o irreversible con un sitio de la superficie extracelular de la subunidad alfa, lo que impide la actividad de transporte.
Otros productos Como se mencionó antes en este mismo capítulo, el estómago también secreta varios productos adicionales importantes en la fisiología gastroin• testinal, incluidos el factor intrínseco, pepsinógeno, moco, bicarbonato y péptidos trifolios. En esta sección se presenta una breve revisión de la forma en que se controla la secreción de estos productos en el plano celular, aunque hay que sefialar que existe mucha menos información sobre este tema en comparación con la secreción primordial de ácido gástrico. El factor intrínseco se sintetiza y libera en las células principales, tal va mediante un proceso de exocitosis, aunque no se conoce la localización del factor intrínseco dentro de la célula parietal. Sin embargo, la secreción de factor intrínseco se activa con los mismos secretagogos que inducen la secreción de ácido, por lo que se presume que se deba a sefiales similares. No obstante, aunque el factor intrínseco casi siempre se secreta en forma paralela con el ácido, estos procesos no son interdependientes. Por consiguiente, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inhibidor en la secreción del factor intrínseco. Se sabe que el factor intrínseco se secreta en cantidades mucho mayores respecto de los requerimientos fisiológicos para la absorción de cobalamina. Se presume que esto es aSí para contrarrestar la degradación de una parte del factor intrínseco por las enzimas digestivas, aunque la estructura del péptido es tal que opone ciena resistencia relativa a la degradación, en especial a la digestión por acción del ácido y la pepsina. El pepsinógeno se produce en las células principales por un proceso típico de exocitosis del compuesto y luego se activa hasta su forma catalítica en presencia de un pH bajo. La enzima activa es muy efectiva para degradar colágena y se desactiva cuando el pH se eleva a más de 5 (esto es, poco después que el alimento pasa al duodeno, en las personas sanas). Como sucede con otros tipos celulares que liberan sus productos por exocitosis, el calcio es un mediador intracelular clave que influye en la respuesta secretora; se sabe además que la acetilcolina y el GRP, que elevan el nivel intracelular de calcio, son secreragogos imponantes para las células principales. Por otro lado, aún se debate sobre las funciones precisas de la gastrina y la histamina. Sin embargo, un secreragogo que puede ser imponante es la secretina, sobre todo durante la fase intestinal de la secreción gástrica, cuando la presencia del contenido gástrico en la luz del intestino delgado provoca un descenso transitorio del pH que aumenta la liberación de secretina. Las células epiteliales superficiales del estómago secretan moco y bicarbonato. El moco se libera por exocitosis de los gránulos que contienen mucinas de alto peso molecular; éstas son moléculas parecidas a un cepillo para botellas, con un centro proteico unido con muchas cadenas largas de oligosacáridos. Las cadenas de oligosacáridos son las que confieren sus propiedades fisicoquímicas inusuales al moco. En consecuencia, después de la liberación de moco los oligosacáridos se expanden conforme se hidratan y producen una sustancia muy viscosa y elástica. La estructura de la capa mucosa también se estabiliza con enlaces disulfuro intramoleculares, así como por las interacciones con los péptidos trifolios. La viscosidad del moco puede limitar la difusión de ácido a través del plano gelatinoso mediante un mecanismo conocido como digitalización viscosa. Por lo tanto, el ácido secretado ~
56 / CAPiTULO 3 de las glándulas gástricas bajo presión hidrostática puede salir como un chorro discreto a través del gel, lo que limita el acceso del ácido a la superficie gástrica. Las células secretoras de moco también empacan fosfolípidos que se secretan al mismo tiempo que las mucinas, en forma análoga a la secreción del factor tensoactivo en los pulmones. Se cree que estos fosfolípidos confieren una naturaleza hidrófoba a la superficie del moco gelatinoso, lo que limita la difusión retrógrada de los solutos apicales, como los protones, hacia el epitelio, aunque esta atractiva hipótesis aún no se ha comprobado. Pese a ello, la secreción de los componentes de la capa de moco se incrementa con diversos secretagogos y se presume que está bajo el control de vías de sefialización colinérgicas y dependientes de gastrina, así como de reflejos locales que podrían incluir al CGRP y taquicininas. De igual forma, las prostaglandinas son secretagogos potentes del moco, lo que podría explicar por qué los antiinflamatorios no estero ideos, que previenen la síntesis de prostaglandinas, predisponen a la mucosa gástrica a lesiones y ulceración. Un fármaco que explora el efecto protector de las prostaglandinas es el misoprostol, una prostaglandina sintética que se usa a menudo para contrarrestar los efectos nocivos de los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) en pacientes que necesitan consumirlos en forma crónica.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS La comprensión de la fisiología que explica la secreción gástrica permite entender cómo el sistema puede alterarse en presencia de alguna enfermedad. La •
secreción gástrica puede modificarse en tres trastornos y ésta tiene umi función esencial en la patogenia: enfermedad ulcerosa, gastrinoma y gastritis atrófica.
Enfermedad ulcerosa La enfermedad ulcerosa, cuyo nombre más preciso es enfermedad ulcerosa péptica
(porque refleja su patogenia relacionada con los efectos nocivos dd ácido gástrico y la pepsina), puede subdividirse en enfermedad por úlceras gástrica y duodenal. Los nombres se refieren al sitio en d que se encuentran las úlceras,. es decir, erosiones dd epitelio de recubrinüento que al final pueden ocasionar hemorragia por los vasos sanguíneos de la mucosa. Ambos trastornos están vinculados, pero no comparten mecanismos patógenos idénticos. Existe cierta evidencia sugestiva de que la secreción gástrica de ácido es demasiado elevada en los pacientes con úlcera duodenal, sea en la fase interdigestiva o durante la estimulación máxima de una comida. Por el contrario, es posible que los individuos con úlcera gástrica tengan niveles medidos de ácido menores de lo normal después de la estimulación; se cree que esto se debe en parte a la difusión retrógrada del ácido secretado a través de la mucosa gástrica lesiónada. Sin embargo, muchos sujetos con úlcera gástrica o duodenal experimentan respuestas secretoras de ácido normales. Por lo menos para la enfermedad por úlcera duodenal, es probable que el defecto patogénico subyacente sea la falla de los mecanismos de defensa de la mucosa. Por lo tanto, los pacientes con úlcera duodenal tienen nivdes muy bajos de secreción duodenal de bicarbonato, tanto en reposo como después de la estimulaciónj esto reduce su capacidad para neutralizar la carga de ácido gástrico que se presenta en d intestino delgado. fu probable que al principio las úlceras gástricas se deban a la falta de factores protectores, como las alteraciones del flujo sanguíneo. Hay dos causas exógenas principales de las úlceras gástricas y duodenales: la ingestión de antiinflamatorios no esteroideos o la colonización gástrica con una
SECRECiÓN GÁSTRICA / 57
bacteria gramnegativa helicoidal, la llamada He/icobacter py/ori. La enfermedad ulcerosa relacionada con el uso de los NSAID tal vez sea reflejo de la pérdida de factores protectores, como las prostaglandinas que contribuyen a la barrera gástrica mediante el control del flujo sanguíneo, como se explic6 antes. Aún no se han descubieno los detalles completos de la patogenia de la úlcera relacionada con los NSAID, pero está claro que este trastorno es un problema creciente en los países desarrollados, en los que la poblaci6n cada vez más longeva recibe más prescripciones por NSAID para contrarrestar las enfermedades degenerativas, como la artritis. Se han desarrollado NSAID menos nocivos para el est6mago, pero hasta ahora ninguno está libre del riesgo de causar una ulceraci6n, sobre todo cuando se emplean en forma cr6nica. Además, algunos de estos fármacos (llamados inhibidores COX-2) se retiraron del mercado en fecha reciente pOI: su toxicidad cardiovascular. En ausencia de NSAID es posible demostrar que la gran mayoría de los pacientes con úlceras está infectada con H. py/ori, microorganismo especializado en colonizar el nicho gástrico porque secreta grandes cantidades de la enzima ureasa. Este producto convierte la urea en iones amonio que permanecen pr6ximos a la bacteria, lo que la protege de los efectos nocivos de la acidez gástrica. En personas con susceptibilidad genética, la infecci6n con H. py/ori puede tener efectos profundos en la fisiología gástrica y duodenal, incluidos el aumento y la deficiencia de la secreci6n de ácido, alteraciones del flujo sanguíneo e inhibición de la secreci6n duodenal de bicarbonato. Estos cambios pueden ser resultado indirecto de la reacci6n inflamatoria establecida por el huésped en un intento inútil de eliminar la colonizaci6n bacteriana cr6nica. Sin embargo, está claro que el ácido contribuye a la patogenia de la úlcera, aun cuando se secrete en cantidades normales, debido a su papel para sostener la activaci6n de la pepsina y, en el caso de las úlceras duodenales, por los efectos nocivos directos de los protones en la dlulas epiteliales de este sitio que no puede soportar la exposici6n prolongada al pH bajo (a diferencia de las células epiteliales resistentes del est6mago). En realidad, el adagio clínico "sin ácido no hay úlcera" también suministra indicios sobre los tratamientos posibles. La terapéutica típica para los sujetos con enfermedad ulcerosa incluye fármacos que suprimen la secreci6n ácida, lo cual suministra a la mucosa la oponunidad de curarse. Antes se indicaban sobre todo antihistamínicos H 2, aunque la protecci6n que ofrecen estos agentes es incompleta porque no interfieren con otros estímulos importantes de la secreci6n ácida. En fechas más recientes se ha logrado la supresi6n profunda -en realidad total- de la secreci6n de ácido con los inhibidores de la bomba de protones. Aunque al principio había temores de que el uso prolongado de estos agentes se acompañara de niveles excesivos de gastrina en la sangre y tal vez un mayor riesgo de cáncer por los efectos tr6picos de esta hormona, la experiencia clínica no parece comprobar esto; en realidad, a un inhibidor de la bomba de protones se le acaba de otorgar el estado "disponible sin prescripci6n". La base de la gastrinemia en individuos tratados con inhibidores de la bomba de protones es la pérdida de un efecto inhibidor de la somatostatina sobre la liberaci6n de gastrina, ya que el pH luminal nunca desciende a los niveles que desencadenarían la liberaci6n de somatostatina de las células D. Por último, además de la supresión del ácido, los enfermos con úlcera en quienes puede demostrarse la infección por H. py/ori casi siempre reciben antibi6ticos para erradicar al microorganismo, un tratamiento que atenúa en gran proporci6n el riesgo de cualquier recaída.
58 / CAPITULO 3 Gastrinoma
Una enfermedad más rara que afecta la función secretora dd estómago es d gastrinoma, también conocido como síndrome de Zollinger-Ellison (Z-E). En los individuos que padecen este trastorno se desarrolla un tumor endocrino (casi siempre fuera dd tubo digestivo) ruyas células secretan grandes cantidades de gastrina en forma descontrolada. Estas personas tienen índices extremadamente devados de secreción de ácido gástrico, sea en reposo o en respuesta a la comida. Ambos valores pueden incrementarse cinco a 10 veces por arriba de los niveles normales. Además, como las células tumorales no reaccionan a la retroalimentación negativa normal que reduce la liberación de gastrina en las células G ruando disminuye d pH luminal, los nivdes de gastrina se incrementan aún más. Los pacientes con gastrinoma presentan a menudo síntomas de dispepsia, incluida la ulceración gástrica o duodenal. En particular, la lesión duodenal se debe a que la carga de ácido y pepsina constante del estómago rebasa las capacidades de defensa. Esto posibilita que la pepsina se mantenga activa por más tiempo y degrade las células epiteliales del duodeno, que no están especializadas para soportar el dafio acidopéptico. Si se puede identificar la tumoración en estos casos, la intervención quirúrgica casi siempre es curativa. Sin embargo, otros sujetos pueden tratarse en forma sintomática, las más de las veces con inhibidores de la bomba de protones. Gastritis atrófica
La inflamación crónica de la mucosa gástrica con lesión y destrucción de las células del epitelio se reconoce en diversas infecciones gastrointestinales, sobre todo ruando el estómago se coloniza con microorganismos. Es probable que una reacción de este tipo explique d hecho de que un subgrupo de pacientes infectados con H. pylori tenga producción de ácido menor de la normal. No obstante, la gastritis atrófica también se desarrolla en ausencia de infección, en particular en la anemia perniciosa. Esta última enfermedad se describe aquí porque ilustra las diversas facetas de la fisiología gastrointestinal. La anemia perniciosa es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes desarrollan anticuerpos contra las células parietales o el factor intrínseco, o ambos. El ataque inmunitario que median estos antiruerpos induce una inflamación limitada al ruerpo gástrico, disminución de la masa de células parietales y destrucción de las células principales, tal vez por un mecanismo accesorio o serundario a la aparente capacidad de las células parietales para controlar el número de otros tipos celulares en las glándulas oxínticas. Esta enfermedad es progresiva y es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan hasta que la cantidad de células parietales descienda (de manera irreversible) por debajo de un número crítico. La secreción ácida del estómago se reduce en gran proporción, tanto la basal como la observada después de las comidas; en los casos avanzados es inexistente. Por lo tanto, en virtud de la pérdida de la retroalimentación reguladora, los niveles de gastrina en sangre se elevan demasiado y en los casos graves se aproximan incluso a las cifras de las personas con gastrinoma. La pérdida de la fupción de las células parietales y principales en la anemia perniciosa reduce de forma notoria la magnitud de la digestión que puede iniciarse en la luz gástrica. No obstante, por lo general esto no tiene importancia nutricional porque la capacidad digestiva de las enzimas pancreáticas es más que adecuada para digerir por completo las macro moléculas de la dieta. Por otro lado, la consecuencia de mayor relevancia clínica de la atenuación de la función de las células parietales es la deficiencia de cobalamina, la cual se manifiesta en la forma de anemia perniciosa
•
SECRECiÓN GÁSTRICA / 59
y también trastornos neurológicos, como entumecimiento y debilidad de las extremidades. Algunos individuos desarrollan anemia por deficiencia de hierro, sobre todo si la dieta es baja en hierro hem (p. ej., vegetarianos). En los sujetos con anemia perniciosa también se eleva el riesgo de infección por la vía oral debido a la pérdida de la capacidad de los jugos gástricos para esterilizar la comida ingerida. Se cree que la anemia perniciosa es un trastorno relativamente raro y a menudo aparece junto con otras afecciones autoinmunitarias, como la enfermedad de Graves o la tiroiditis. Por otra parte, existe un declive normal de la masa de células parietales con el envejecimiento, lo cual puede provocar malabsorción de cobalamina y mayor susceptibilidad a las infecciones entéricas en el anciano. Tal susceptibilidad acentuada a las infecciones también puede aparecer en personas que consumen inhibidores de la bomba de protones por períodos prolongados. Sin embargo, en este último grupo no se observa la malabsorción de cobalamina, a menos que se produzca por otras razones, ya que las células parietales secretan ácido y fuctor intrínseco en forma independiente.
CONCEPTOS CLAVE
.o;,
La secreción g6strica tiene una función esencial en la digestión, absorción de nutri" ' me~tos especlficos y defensa del huésped. .
~
La secreción 6cida ocurre en fases que tienen correspondencia temporal con la " ' ingestión de la comida. .
~
La regulación de la secreción 6cida incluye componentes neurocrinos, paracrinos y
" ' endocrinos. ~ El estómago secreta otros productos importantes, como pepsinógeno, factor
" ' intr(nseco, moco, bicarbonato y péptidos trifolios•
.DJI Hay varias enfermedades que se originan o se relacionan con anormalidades de la " ' función secretora del estómago.
•
¡ 3-1.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Un varón de 40 años de edad acude con el médico por dolor epigástrico. La endoscopia superior revela erosiones duodenales y una prueba de la función secretora gástrica evidencia elevación notoria de los niveles de secreción 6cida basal que sólo muestran un incremento modesto con la infusión intravenosa de pentagastrina. ¿Cu61 es el diagnóstico m6s probable? A. Slndrome de Zollinger-E/lison 8. Infección con H. pylori C. Enfermedad por reflujo gastroesofágico D. Gastroparesia E. Acalasia
60 / CAP(rULO 3 3-2. En un experimento se administra a conejos un agonista colinérgico, pentagastrina o histamina por vla intravenosa y luego se mide la secreción ácida del estómago. ¿Qué fármaco, suministrado con cada uno de estos agentes, se esperarla que bloqueara la secreción de ácido gástrico producida por cualquiera de los estImulas? A. Antagonista H2 de la histamina B. Anticuerpos contra gastrina C. Agente anticolinérgico D. Antagonista H1 de la histamina E. Inhibidor de la bomba de protones 3-3. Un paciente que sufre anemia acude al médico por brotes frecuentes de gastroenteritis. Una prueba sangulnea revela anticuerpos circulantes contra las células parietales del estómago. ¿A la deficiencia de cuál de los productos secretores gástricos puede atribuirse la anemia de este enfermo? A. Histamina B. Gastrina C. Pepsinógeno D. Acido clorhldrico E. Factor intrlnseco 3-4. Dos estudiantes de medicina que preparan su examen final de fislologla deciden tomar un descanso y comer una hamburguesa. Antes de llegar a la cafeterla, los impulsos nerviosos del complejo vagal dorsal activan la secreción de ácido gástrico por la inducción de la liberación del siguiente neurotransmisor del sistema nervioso entérico. A. Noradrenalina B. Polipéptido intestinal v(lsoactivo C. Sustancia P D. Péptido liberador de gastrina E. Óxido nltrico 3-5. En comparación con la fase cefálica, la fase gástrica de la secreción de ácido se caracteriza por el siguiente patrón. Secreción de ácido A. Aumento B. Aumento C. Sin cambio D. Descenso E. Descenso F. Sin cambio
Secreción de gastrina Aumento Aumento Aumento Descenso Descenso Descenso
Secreción de gastrina Aumento Descenso Sin cambio Aumento Descenso Sin cambio
LECTURAS SUGERIDAS Del Valle J, Todisco A Gastric sccrerion. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:266-307. Del Valle J, ehey WD, Scheiman JM. Acid-peptic disorders. In: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell, Ow, eds. Tcabook ofGastromtmJlogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williarns and Wtlkins; 2003:1321-1376. Gibril F, Jensen RT. Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associatOO inherited disorders, and acid hypersecrerlon. CU" GastromtmJl &p. 2004;6:45~63. Gleeson PA, Toh BH. Molecular targets in pemicious anemia. ImmunolToday. 1991;12:233-238. Raufinan JP. Gastric chief cells: receptors and signal transducrion mechanisms. GastromtmJlogy. 1992; 102: 699-710. Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications. Pharmacothmzpy. 2003;23:685-73S. Samuelson Le, Hinkle KL. Insights into me regulation of gastric acid secretion through analysis of genetically engineered mice. Annu Rev Physio/2003;65:383-400.
Secreciones pancreática.y salival
OBJETIVOS Comprender la función del páncreas en la digestión y absorción de una comida mixta. ~ Conocer la estructura del páncreas exocrina y los tipos celulares que dan origen a los componentes proteicos y liquidas del jugo pancreático. ~ Identificar los constituyentes clave del jugo pancreático y las enzimas secretadas en formas Inactivas. ~ Describir los factores que regulan la liberación de secretina y la función de esta hormona en la estimulación de la secreción de los conductos pancreáticos. ~ Conocer las vías de transporte iónico expresadas en los conductos pancreáticos y sus mecanismos de acción. ~ Comprender la función de la colecistocinina y otros factores en la regulación de las células acinares pancreáticas. ~ Explicar las funciones relativas de los péptidos monitor y liberador de colecistocinina en la regulación de la producción de la colecistocinina. ~ Identificar los sucesos de señalización activados en las células acinares pancreáticas por los secretagogos. ~ Comparar la estructura de las glándulas salivales con la del páncreas exocrina. ~ Identificar las funciones de la saliva y los componentes encargados de éstas. ~ Definir las v/as de transporte de iones que modifican la composición salival. ~ Definir las v(as reguladoras para la producción de saliva. ~ Comprender los traStornos con anormalidades de la producción de saliva. ~
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECiÓN PANCREÁTICA Función e importancia
~
El páncreas es la fuente de la mayor parte de las enzimas necesarias para la digestión de una comida mixta (carbohidratos, proteínas y grasas). Las enzimas pancreáticas se producen en exceso, lo que subraya su importancia en el proceso digestivo. Sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas que libera el estómago y las que contiene la saliva, es necesario cierto nivel de función pancreática para la digestión y absorción adecuadas. En general, la nutrición se afecta si la producción de enzimas pancreáticas disminuye a menos de 10% respecto de los niveles normales o si se obstruye el flujo del jugo pancreático hacia el intestino delgado. ~
61
62 / CAP(TULO 4
Hay que distinguir entre las porciones del páncreas exocrina, encargada de liberar las secreciones que fluyen fuera del cuerpo, y endocrina, el sitio donde se sintetizan varias hormonas importantes que regulan la homeostasis total del cuerpo. La más notable de estas hormonas es la insulina (fig. 4-1). Las dos funciones secretoras del páncreas se realizan en sitios anatómicos distintos. Las funciones y la regulación del páncreas exocrino son parte de la fisiología gastrointestinal, mientras que las funciones endocrinas son más bien parte de la endocrinología general y por tanto no se describen aquí.
Productos de la secreción pancreática El páncreas exocrino sintetiza y secreta sobre todo enzimas. Como se muestra en el cuadro 4-1, estas enzimas se dividen en cuatro grupos: proteasas, enzimas amilolíticas, lipasas y nucleasas. Además, se elaboran otras proteínas que modulan la función de los productos secretorios pancreáticos, como la colipasa y los inhibidores de la tripsina. Por último, el páncreas libera un péptido conocido como péptido monitor que representa un mecanismo de retroalimentación importante para vincular la capacidad secretora con los requerimientos del intestino de la digestión en cualquier momento determinado después de la ingestión de una comida; más adelante se trata con más detalle este tema. Las cantidades de cada producto de la secreción varían en gran proporción. Casi 800/0 del peso de las proteínas que elabora el páncreas exocrino corresponde a proteasas, con cantidades mucho menores de las demás enzimas encargadas de degradar otros tipos de nutrimentos. De las proteasas, el tripsinógeno, precursor inactivo de la tripsina, es sin duda el más abundante y representa cerca
ACINO
Figura 4-1. Esquema de la estructura del páncreas exocrino. (Modificado con autorización del conjunto de diapositivas del AGA Undergraduate Teaching Project"The Integrated Response to a Meal" [Unit 29, copyright 1995] por S. Pandol y H.E. Raybould.)
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 63
Cuadro 4-1. Productos secretores de la célula acinar pancreática.
Tripsinógeno* Quimiotripsinógeno*
Amilasa
Lipasa
Desoxirribonucleasa Procolipasa*
Esterasa inespedfica
Ribonucleasa de la tripsina
Inhibidores
----------------------------------------------------------------------------------Proelastasa*
Profosfolipasa A2*
Péptido monitor
Procarboxipeptidasa A* Procarboxipeptidasa B* *Almacenados y secretados en formas inactivas.
de 400/0 del peso de los productos que secreta el páncreas. Es probable que esto sea un reflejo de una funci6n central de la tripsina en el inicio de la digesti6n de las proteínas, lo cual se describe de modo más pormenorizado en el capítulo 15. Como ya se explic6 acerca del pepsin6geno en el est6mago, las proteasas sintetizadas en el páncreas están empacadas y almacenadas en la forma de precursores inactivos. Esto también se aplica por lo menos a una enzima lipolítica, la profosfo- . lipasa~. La necesidad de almacenar estas enzimas en su forma inactiva se debe a la toxicidad de las formas activas para el propio páncreas. Por consiguiente, en condiciones normales el páncreas no se digiere a sí mismo. S610 en caso de enfermedad, sobre todo si se retienen las secreciones en el páncreas por un período prolongado, las enzimas se activan de forma inapropiada y esto ocasiona un trastorno muy doloroso, la pancreatitis.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS DEL pANCREAS Como se mencion6 antes, el páncreas tiene funciones exocrinas y endocrinas. Estas últimas se limitan a las células endocrinas localizadas en los islotes de Langerhans, que están diseminados por todo el parénquima pancreático. Por otro lado, una serie de conductos ciegos que terminan en estructuras conocidas como acinos lleva a cabo las funciones exocrinas. Muchos de los acinos, dispuestos como racimos de uvas, vacían sus productos a un sistema de conductos ramificados que desembocan en conductos colectores cada vez más grandes para llegar al final al conducto pancreático principal o de Wirsung. Una parte menor del páncreas drena hacia un conducto colector accesorio, el conducto de Santorini. Ambos conductos se fusionan en el conducto colédoco que proviene del hígado. La bilis y el jugo pancreático combinados llegan al duodeno, a corta distancia del píloro; el esfínter de 'Oddi controla su salida hacia la luz duodenal. Las células acinares y las de los conductos aportan productos distintos al jugo pancreático y están sometidas a regulaci6n durante el transcurso de una comida.
64 / CAP(TULO 4
Células acinares
Las acinares pancreáticas son células secretoras exocrinas especializadas que producen la mayor parte de los componentes proteicos del jugo pancreático. Al cone transversal tienen ciena forma triangular, con el núcleo desplazado hacia la región basolateral. La membrana basolateral se dirige hacia la corriente sanguínea y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales encargados de regular la secreción pancreática. Por otro lado, el polo apical de la célula en reposo está lleno con grandes cantidades de grdnu/os de cimógeno que contienen las enzimas digestivas y otros factores reguladores. Estos gránulos se contraponen a la membrana apical y, en consecuencia, a la luz del acino. Cuando los secretagogos estimulan a la célula, los gránulos inician un proceso de exocitosis compuesta y se fusionan entre sí y con la membrana apical, con lo que descargan su contenido hacia la luz.
•
Células de los conductos
Las células que recubren los conductos intercalados del páncreas también tienen una función imponante para modificar la composición del jugo pancreático. Son células cilíndricas epiteliales típicas, comparables a las que recubren el intestino y cuya permeabilidad pasiva está limitada por las uniones estrechas intercelulares bien desarrolladas. Cuando se estimulan, estas células transponan iones bicarbonato hacia el jugo pancreático a su paso por el conducto y el agua sigue por una vía paracelular como respuesta al gradiente psmótico transepitelial. Por lo tanto, el efecto de las células del conducto consiste en diluir el jugo pancreático y volverlo alcalino. Desde el punto de vista cuantitativo, el páncreas tiene una función importante para suministrar el bicarbonato necesario que neutralice el ácido gástrico, de manera que pueda producirse la digestión apropiada en el intestino delgado. Las aponaciones relativas de las células acinares y de los conductos al jugo pancreático pueden demostrarse en animales que reciben una dieta deficiente en cobre, al tiempo que se les administra el fármaco penicilamina. Entre otros efectos, este tratamiento induce atrofia de los acinos pancreáticos, pero no tiene efecto sobre los conductos. Después de una comida, estos animales son incapaces de secretar enzimas pancreáticas, pero conservan la propiedad de aumentar el volumen del jugo pancreático por la función residual de los conductos. En realidad, es probable que la actividad de las células ductales sea crítica para "lavar" las enzimas pancreáticas fuera del intestino delgado. Más adelante en este capítulo se consideran los efectos de una enfermedad con función anormal de los conductos, la fibrosis quís~ca, sobre la función secretora del páncreas.
REGULACiÓN DE LA SECRECiÓN PANCREATICA Fases de la secreción Tal y como se describió en relación con la secreción gástrica, la actividad secretora del páncreas vinculada con una comida tiene lugar en fases. En los seres • humanos, la mayor parte de la respuesta secretora (alrededor de 60 a 700/0) ocurre durante la fase intestinal, pero también hay contribuciones de imponancia de las fases cefálica (20 a 250/0) y gástrica (100/0). La secreción pancreática se activa por una combinación de efectores neurales y hormonales. Durante las fases cefálica y gástrica, ~
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 65
el volumen de la secreción es bajo, con alta concentración de enzimas digestivas, lo que refleja en especial la estimulación de las células acinares. Esta estimulación proviene de las sefiales vagales colinérgicas durante la fase cefálica y reflejos vagovagales activados por la distensión gástrica durante la fase gástrica. Por otra parte, durante la fase intestinal se produce una activación intensa de la secreción de los conductos, lo que deriva en la producción de grandes volúmenes de jugo pancreático con concentraciones menores de proteína, aunque la cantidad total de enzimas secretadas durante esta fase también se incrementa en realidad de forma notable. Durante esta fase, la secreción de los conductos se induce sobre todo por la acción endocrina de la secretina sobre los receptores localizados en el polo basolateral de las células epiteliales de los conductos. Las sefiales que llegan a las células acinares durante la fase intestinal incluyen colecistocinina (CCK) y neurotransmisores como la acetilcolina (ACh) yel GRP. La gran intensidad de la fase intestinal también puede atribuirse a la amplificación de los llamados reflejos enteropancreáticos transmitidos por el sistema nervioso entérico. En las secciones siguientes se describen los mecanismos que regulan la liberación de CCK y secretina durante la fase intestinal.
Función de la colecistocinina La CCK puede considerarse un regulador maestro del complejo duodenal, del cual el páncreas es un componente esencial (fig. 4-2). La CCK es un estímulo potente para la secreción acinar y actúa en forma directa sobre los receptores de CCK-B localizados en las membranas basolaterales de las células acinares y también mediante la estimulación de las aferentes vagales cercanas a su sitio de liberación en el duodeno. Esto induce reflejos vagovagales que estimulan la secreción de células acinares a través de neurotransmisores colinérgicos y no colinérgicos (estos últimos incluyen GRP y VIP). Además de sus efectos en el páncreas, la CCK coordina la actividad de otros segmentos del tubo digestivo y órganos que drenan en él, como la contracción
Contracción
Secreción acinar
Menor vaciamiento
I
I
l
Relajación
• Digestión y absorción de proteínas, carbohidratos y Ifpidos • Equilibrio entre suministro de nutrimentos y capacidad de absorción
Figura 4-2. Efectos múltiples de la colecistocinina (CCI<) en el complejo duodenal. La . CCK coordina el aporte de nutrimentos para equilibrarlo con la capacidad intestinal.
66 / CAPrTULO 4
de la vesícula biliar (la función por la que esta hormona recibió su nombre), rdajación dd esfínter de Oddi y disminución de la morilidad dd estómago para retrasar d vaciamiento gástrico y controlar así d ritmo de suministro de los nutrimentos parcialmente digeridos a los segmentos más distales dd intestino. Esta última actividad permite equilibrar la disponibilidad luminal de nutrimentos con la capacidad de digestión y absorción dd intestino delgado. Por último, la CCK puede modificar la actividad de otros reguladores neurohumorales en forma sinérgica. Un hecho notable es que mientras la CCK es por sí misma un agonista débil de la secreción de bicarbonato en los conductos pancreáticos, potencia en buena medida d efecto de la secretina en este mecanismo de transpone. En consecuencia, durante la respuesta integ~da a una comida es probable que la capacidad de la secretina para inducir la secreción pancreática de bicarbonato se amplifique porque tiene lugar sobre d fondo de cieno "tono" de colecistocinina. La CCK afecta en panicular la secreción acinar. Por consiguiente, durante la respuesta inicial a una comida (fases cefálica y gástrica), las secreciones pancreáticas tienen volumen bajo con alta concentración de enzimas y precursores enzimáticos. La administración intravenosa de CCK en cantidad equivalente a la concentración posprandial reproduce la producción de enzimas pancreáticas, pero no de bicarbonato. Esta situación debe contrastarse con el flujo secretor que ocurre en la fase intestinal, en d cual participa la secretina, como se explica más addante. FACTORES QUE INDUCEN LA UBERACIÓN DE COLECISTOCININA
La colecistocinina se sintetiza y almacena en células endocrinas localizadas sobre todo en el duodeno; en algunos textos se las denomina células "1" (fig. 4-3). El control de la liberación de CCK se halla bajo una regulación estricta para cubrir
o o CORRIENTE SANGUrNEA
o o
CCK
o
Figura 4-3. Mecanismos encargados de controlar la liberación de colecistocinina (CCK) en las células duodenales 1. CCK-Rp, péptido liberador de CCK; ACh, acetilcolina; GRp, péptido liberador de gastrina. Las flechas continuas representan efectos estimulantes; las incontinuas indican inhibición.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 67
las necesidades corporales de la actividad biológica de CCK. En parte, esto se logra con el efecto de dos factores de liberación de CCK que tienen actividad luminal y que son péptidos pequeños. Uno de estos péptidos proviene de las células del duodeno y se conoce como péptido liberador de CCK (CCK-RP). Es probable que se libere a la luz como reacción a nutrimentos específicos, incluidos ácidos grasos y aminoácidos con cadenas aromáticas. El otro péptido luminal que controla la secreción de CCK es el péptido monitor, producto de las células acinares pancreáticas. Es probable que mecanismos neurales, entre ellos la liberación de acetilcolina y GRP en la contigüidad de las células acinares pancreáticas durante la fase cefálica, medien la liberación del péptido monitor; también recibe la mediación de reflejos vagovagales subsiguientes durante las fases gástrica e intestinal de la respuesta a una comida. De igual manera, una ve:r. que el CCK-RP estimula la liberación de CCK, también puede inducir la liberación del péptido monitor mediante los mecanismos descritos antes para la estimulación de la célula acinar. La importancia de contar con factores peptídicos que regulen la liberación de CCK radica en su capacidad para equilibrar la secreción pancreática de enzimas proteolíticas con la necesidad de estas enzimas en la luz del intestino delgado. Cuando las proteínas y oligopéptidos de la comida llegan en grandes cantidades a la luz intestinal, compiten por la acción de la tripsina y otras enzimas proteolíticas, lo que significa que el CCK-RP y el péptido monitor se degradan con lentitud. Por lo tanto, se sostiene la liberación de CCK, lo que da lugar a una mayor secreción de proteasas y otros componentes del jugo pancreático. Por otro lado, una ve:r. que la comida se digirió y absorbió por completo, el CCK-RP yel péptido monitor se degradan por acción de las proteasas pancreáticas. Esto concluye la liberación de CCK, con la reducción marcada consecuente de la secreción de enzimas pancreáticas. Este mecanismo de retroalimentación para controlar la liberación de CCK, y a su ve:r. la secreción pancreática, puede demostrarse en animales en los que los jugos pancreáticos se desvían de la luz intestinal. En estos experimentos, la liberación de CCK como respuesta a los ácidos grasos o aminoácidos se potencia y prolonga, lo que parece reflejar la persistencia del péptido liberador de colecistocinina.
Función de la secretina El otro regulador principal de la secreción pancreática es la secretina, que se libera de las células S en la mucosa duodenal. Cuando el bolo alimentario llega al intestino delgado proveniente del estómago, el volumen de secreciones pancreáticas aumenta con rapide:r., cambia de un líquido rico en proteínas, pero en bajo volumen, a una secreción voluminosa en el que las enzimas están presentes en menor concentración (aunque en cantidades absolutas mayores, lo cual refleja la acción de la CCK y los efectores neurales en la secreción de las células acinares). A medida que aumenta el ritmo secretor, también lo hacen el pH y la concentración de bicarbonato de los jugos pancreáticos, con un descenso recíproco de la concentración de iones cloro (fig. 4-4). Estos últimos efectos en la composición del jugo pancreático tienen la mediación sobre todo de un agente endocrino, la secretina. La respuesta secretora posprandial de bicarbonato puede reproducirse con la administración intravenosa de secretina, en particular si se aplica con una dosis baja de CCK que potencie la secreción de los conductos, como se explicó antes.
68 / CAPrTULO 4
pH7.2
pH8.0
160 Na+
140 ~ O'" Q)
§.
HC03-
120
e -o 100
'0
e
80
(,)
60
O
40
1: Q) e o
CI-
20 O
K+
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Velocidad de flujo (mVmin)
Figura 4-4. Composición iónica del jugo pancreático en función de su velocidad de flujo. Nótese que el jugo pancreático se vuelve alcalino con los (ndices de secreción elevados.
FACTORES QUE INDUCEN LA LIBERACiÓN DE SECRmNA
Puede considerarse que las células S de la mucosa duodenal funcionan como medidores de pH y perciben la acidez del contenido luminal (fig. 4-5). Conforme el pH disminuye debido a la entrada del contenido gástrico, se libera secretina de las células S y se desplaza por la sangre para unirse con los receptores en las células de los conductos pancreáticos, así como las células epiteliales que recubren los conductos biliares y el duodeno mismo. A su vez, estas células se estimulan para secretar bicarbonato a la luz duodenal, lo que provoca un aumento del pH que al final anula la liberación de secretina. El páncreas tiene la respuesta secretora de bicarbonato más importante en términos cuantitativos, aunque la capacidad de las células epiteliales del duodeno para secretar bicarbonato puede ser esencial para protegerlas del ácido gástrico, sobre todo en la primera parte del duodeno, proximal respecto del sitio de entrada del jugo pancreático y la bilis. En realidad, los pacientes que sufren úlceras duodenales tienen niveles demasiado bajos de secreción duodenal de bicarbonato, tanto en reposo como durante la respuesta a la acidificación luminal.
I Estr90 I .
e
. Acido.....- - - - - - HC03-
I Dutno I Secretina-------......I
Figura 4-5. Función de la secretina. Esta hormona se libera del duodeno como respuesta al pH bajo y se desplaza por la corriente sangurnea para inducir la secreción de bicarbonato en los conductos pancreáticos (asr como en los conductos biliares y la mucosa duodenal, que no se muestran), lo que neutraliza el ácido gástrico en la luz duodenal.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 69 Al parecer, el umbral para la liberación de secretina es el pH luminal menor de 4.5. Aún se desconoce el mecanismo por el cual las células S perciben el cambio en la acidez luminal y si la liberación de secretina requiere un factor liberador peptídico o una sefial de las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa, o ambas cosas. Sin embargo, aunque en estudios experimentales se ha demostrado que algunos componentes de la comida, como los ácidos grasos, inducen la liberación de secretina, la respuesta al ácido parece ser la de mayor importancia fisiológica. Los sujetos incapaces de secretar ácido gástrico (aclorhídricos), sea por alguna enfermedad, la administraCión de inhibidores de la bomba de protones o porque se neutraliza el contenido gástrico con el suministro de bicarbonato, no liberan secretina después de una comida, sin importar cuál sea el tipo de alimentos consumidos.
BASES CELULARES DE LA SECRECiÓN PANCREATICA Células acinares Las acinares pancreáticas son células secretoras típicas que sintetizan los componentes proteicos del jugo pancreático y los empacan en gránulos de cimógeno que se almacenan en el polo apical de la célula. El contenido de estos gránulos se descarga en la luz del acino mediante un proceso de exocitosis compuesta cuando la célula recibe las sefiales neurohumorales apropiadas. Después de una comida se sintetizan con rapidez más enzimas pancreáticas y se empacan de nueva cuenta en gránulos; el proceso tarda menos de una hora y deja a la célula lista para responder a la siguiente comida. Hay indicios de que el proceso sintético sufre la regulación de CCK y también de otras hormonas, como la insulina. Las enzimas pancreáticas se sintetizan con un segmento peptídico sefial en el extremo N que las dirige al aparato de Golgi y la vía secretora; tal vez prevenga también el acceso de estas proteínas al citosol celular, donde serían nocivas. Las diversas proteínas pancreáticas se mezclan dentro de un gránulo de cimógeno determinado, por lo que las proporciones relativas que se liberan casi siempre reflejan los índices relativos de la síntesis inicial. En el largo plazo, el índice de síntesis de las clases específicas de enzimas puede regularse como respuesta a los cambios en la dieta. Por ejemplo, un aumento de la proporción de calorías obtenidas de carbohidratos conduce al final a una mayor expresión de amilasa en proporción al total de enzimas pancreáticas. Se producen cambios correspondientes en las enzimas hidrolíticas para la digestión de cado uno de los tipos principales de nutrimentos (carbohidratos, grasas y proteínas) como·reacción a la mayor o menor ingestión de ellos. Las células acinares expresan receptores para CCK en la membrana basolateral, además de reguladores neurales de la secreción, como acetilcolina, GRP y VIP (fig. 4-6). Los receptpres CCK-A y muscarínicos M3 median los efectos de CCK y acetilcolina, respectivamente. Todos los receptores para los principales secretagogos pancreáticos son miembros de la familia de receptores unidos con proteínas G y se vinculan con varios efectores como la fosfolipasa C y la ciclasa de adenilato. En general, la vía con mayor imponancia cuantitativa para la secreción acinar es la dependiente de fosfolipasa C, que utilizan los receptores para CCK, acetilcolina y GRP, e induce aumento del calcio citoplásmico. La vía de sefialización dependiente de AMP cíclico (cAMP) tiene una función subsidiaria o modificadora. Durante la activación de las células acinares del páncreas muchas proteínas cambian su estado de fosforilación. Se presupone que las cinasas de proteínas y fosfatasas,
70 / CAPITULO 4 Enzimas lavadas al duodeno por la secreción de los conductos
Fosforilación de las proternas estructurales y reguladoras
BASOLATERAL
APICAL
Figura 4-6. Receptores de la célula acinar pancreática y regulación de la secreción. La flecha gruesa indica que las vras de señalización dependientes del calcio tienen el papel más prominente en la secreción enzimática. Vlp, polipéptido intestinal vasoactivo; GRp, péptido liberador de gastrina; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina. que se activan por efecto del calcio o el cAMp, median estos cambios; en este grupo se incluyen la cinasa de proteína dependiente de calmodulina, cinasa de proteína y cinasa de proteína A. El cambio de la fosforilación de las proteínas estructurales y reguladoras, en especial las del citoesqueleto, induce el movimiento de los gránulos de cimógeno hacia el polo apical de la célula y su fusión final con la membrana plasmática apical. Los efectos en el citoesqueleto incluyen disolución de una red rica en actina en el polo apical de la célula que puede limit~ el acceso de los gránulos a la membrana en estado de reposo. Los fenómenos de fusión también incluyen la interacción de proteínas específicas llamadas SNARE, que permiten la identificación de las vesículas destinadas a fusionarse con la membrana apical en los sitios blanco. También se presume que los fenómenos de señalización que 'se originan en los receptores para secretagogos regulan la síntesis de enzimas pancreáticas y el crecimiento de las células acinares. Los detalles precisos de esta regulación aún son tema de activa investigación, pero es posible que intervenga la comunicación entre los receptores para secretagogos vinculados con proteína G y los receptores para factores de crecimiento comunes, que emiten señales mediante las cinasas de tirosina y cinasas de proteína activadas por mitógeno, capaces de regular en forma directa a los factores de trascripción nuclear.
e
Células de los conductos En contraste cC;n las células acinares que secretan sus productos característicos mediante un proceso de exocitosis de gránulos, las células de los conductos que aportan líquido y bicarbonato al jugo pancreático son células epiteliales polarizadas típicas que realizan
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 71
transporte iónico vectorial mediante la activación cooperativa de proteínas transportadoras de membrana localizadas en los polos apical y basolateral. Como sucede en otras partes del rubo digestivo, mientras la secreción exocítica se efectúa en especial por seftales dependientes del calcio, en tanto que el cAMP tiene una función moduladora, los fenómenos de transporte en la membrana que permiten la secreción en los conductos dependen sobre todo del cAMP; el calcio tiene una acción subsidiaria. Como se ha seftalado ya, el estímulo primario para la secreción en las células de los conductos es la secretina, que se une con un receptor basolateral que se vincula con la ciclasa de adenilato mediante una proteína G. El blanco primario del cAMP generado por esta vía es la cinasa de proteína A, la cual fosforila al canal del cloro CFTR localizado en la membrana apical de la célula. Este canal permite la salida de iones cloro, los cuales se intercambian por bicarbonato a través de un intercambiador cloro/bicarbonato apical para posibilitar el movimiento de iones bicarbonato a la luz del conducto (fig. 4-7). El agua y los iones sodio fluyen por vías paracelulares como respuesta al gradiente electroquímico a través del epitelio. Existe evidencia que sugiere que el mismo canal CFTR podría ser permeable a los iones bicarbonato en ciertas circunstancias. El bicarbonato necesario para el mecanismo de transporte proviene de dos fuentes. Una parte se genera dentro de la célula por actividad de la anhidrasa carbónica que convierte el agua y el dióxido de carbono en un ion bicarbonato y un protón. Este protón se recicla en la porción baso lateral de la célula a través de un intercambiador de sodio-hidrógeno, tal vez NHE-I, para mantener el pH intracelular en límites fisiológicos. Los protones también pueden reciclarse mediante una bomba que los coloca en vesículas que más tarde se fusionan con la membrana basolateral en un proceso análogo al que se emplea para reciclar los iones de bicarbonato en la célula parietal con actividad secretora (véase cap. 3). La segunda fuente de iones bicarbonato es la captación de la corriente sanguínea mediante un cotransportador basolateral de sodio-bicarbonato (NBC) que aprovecha la concentración intracelular baja de sodio establecida por una ATP-asa basolateral de sodio-potasio. Es probable que al menos una parte del bicarbonato BASOLATERAL
LUZ DEL CONDUCTO CO2 +H20 IC HC03Intercambiador de CI-/HC0 3
,.A
~HC03 + H+ ___~-+-.
-~~-·H+
/
_____
NHE-1
-~"'r"--- Na+
.-~-- 2HCOi _~"'I"'-_ _ Na+
"---....,.a.....---
3Na+
NBC
Na+, K+ ATP-asa
Canal del K+
Figura 4-7. Vras de transporte iónico presentes en las células de los conductos pancreáticos. C.A., anhidrasa carbónica; NHE-1, intercambiador 1 de sodio/hidrógeno; NBC, cotransportador de sodio-bicarbonato.
72 / CAPrTULO 4 sanguíneo provenga de la "marea alcalina" que es un producto intermediario de la secreci6n ácida del est6mago. Por consiguiente, el sistema digestivo mantiene un reciclaje efectivo de los equivalentes de ácido y base a fin de realizar los procesos necesarios para la digesti6n y absorci6n de nutrimentos sin afectar el estado acidobásico del cuerpo en general. Se desconoce la contribuci6n relativa de la anhidrasa carb6nica y NBC para proporcionar los iones de bicarbonato. No obstante, es probable que el cotransportador NBC, que capta dos iones de bicarbonato por cada uno de sodio, tenga el papel principal en los seres humanos que son capaces de secretar grandes cantidades de bicarbonato cuando la estimulaci6n pancreática llega al nivel máximo. Como esta isoforma de NBC genera una carga eléctrica, su actividad no s610 se impulsa por el gradiente de sodio a través de la membrana basolateral, sino también por el potencial de membrana. Por lo tanto, la abertura del canal CFTR del cloro, que actúa para despolarizar la célula, impulsa la captaci6n de bicarbonato de manera secundaria a través del cotransportador NBC. La CCK puede potenciar la respuesta a la secretina para la liberaci6n de bicarbonato sin que por sí misma sirva como un estímulo potente independiente del mecanismo de transporte. De igual manera, la acetilcolina potencia la secreci6n en los conductos, lo que explica el hecho de que la secreci6n de bicarbonato se atenúe un poco en sujetos sometidos a vagotomía. No se comprenden bien los mecanismos intracelulares por los cuales la CCK y la acetilcolina intensifican la secreci6n de bicarbonato inducida por secretina, pero se presupone que implica aumentos del nivel citoplásmico de calcio, como inducen estos agonistas en otros tipos celulares. Algunos estudios sugieren la presencia de un canal accesorio para el cloro en las células de los conductos que es sensible a los cambios de las concentraciones citoplásmicas de calcio y podría contribuir a proporcionar el cloro necesario para el intercambio por bicarbonato. El bicarbonato transpohado por las células de los conductos, junto con la secreci6n de líquido que impulsa este mecanismo de transporte, es esencial para lavar los componentes proteicos del jugo gástrico hacia la luz intestinal. Además, la naturaleza alcalina de esta secreci6n es crucial para neutralizar el ácido gástrico. N6tese que las enzimas digestivas pancreáticas alcanzan su actividad 6ptima en un pH neutro, a diferencia del pH ácido ideal para la pepsina gástrica.
FISIOPATOLOGfA PANCREATICA y CORRELACIONES CLfNICAS Las enzimas hidrolíticas secretadas por el páncreas se producen en cantidades mucho mayores a las necesarias para digerir los nutrimentos normales ingeridos. Se calcula que la producci6n pancreática de enzimas debe caer a menos de 10°¡ú de lo normal para que se perciban efectos. Por consiguiente, la insuficiencia pancreática es relativamente rara; pese a ello, puede ocurrir en condiciones específicas y se manifiesta por mala digesti6n y absorci6n. La absorci6n de grasas casi siempre es la primera en afectarse por las alteraciones de la producci6n pancreática de enzimas y bicarbonato, tal vez por un suministro relativamente limitado de lipasa y porque la lipasa pancrática es más sensible a la desactivaci6n por el pH bajo. En consecuencia, la esteatorrea, o presencia de grasa en las heces, puede ser un signo temprano de disfunci6n pancreática.
SECRECIONES PANCREÁTICA y SAUVAL / 73
Fibrosis quística Con base en la descripción de los mecanismos que subyacen a la secreción de bicarbonato en los conductos pancreáticos, no debe resultar sorprendente que la función pancreática se altere en la fibrosis quística, un trastorno genético en el que las mutaciones producen una función anormal del canal CFTR para el cloro. En realidad, la enfermedad recibe su nombre por las anormalidades histológicas características que se reconocen en el páncreas de los pacientes afectados. Aunque la síntesis y secreción de las enzimas pancreáticas son normales en los sujetos con fibrosis quística, la incapacidad relativa de los conductos para secretar bicarbonato y agua hace que las enzimas no puedan vaciarse en forma adecuada y pocas cantidades llegan a la luz intestinal. Además, las enzimas que alcanzan la luz están inactivas por la incapacidad para neutralizar el ácido gástrico. Estos hallazgos resaltan la función de las células de los conductos para mantener la función pancreática normal. En verdad, en individuos con mutaciones graves de CFfR que causan disminución marcada de la función del canal, la porción exocrina del páncreas sufre una destrucción notoria durante la vida fetal por la acción de las enzimas proteolíticas retenidas que se activan y dafian el tejido. Se dice que estos pacientes son "insuficientes pancreáticos" y deben recibir complementos de enzimas pancreáticas junto con antiácidos para permitir la nutrición adecuada. Las personas con mutaciones más leves conservan cieno grado de función pancreática, por 10 menos en edades tempranas, pero tienen mayor riesgo de desarrollar inflamación del páncreas (pancreatitis) conforme crecen.
Pancreatitis
{(!
Además de los sujetos que sufren fibrosis quística, otros que experimentan retención de enzimas pancreáticas dentro de la glándula sufren consecuencias dolorosas por la autodigestión del tejido pancreático. Las secreciones pancreáticas pueden retenerse dentro del órgano por alguna obstrucción (p. ej., un cálculo que ocluye el conducto pancreático o un tumor maligno) o inflamación del tejido, 10 que ocurre a menudo en individuos que abusan del alcohol. En virtud de la posibilidad de efectos nocivos de las enzimas pancreáticas, en panicular las proteinasas como la tri psi na, el páncreas tiene varias líneas de defensa para minimizar la autodigestión en circunstancias normales, siempre que las enzimas no permanezcan en el sistema de conductos. Estos mecanismos de defensa incluyen el almacenamiento de las enzimas con mayor potencial nocivo (proteinasas, fosfolipasa A) en formas precursoras inaé:tivas, que en condiciones normales no se activan hasta que llegan a sus sustratos en la luz intestinal. De igual manera, el páncreas secreta diversos inhibidores de tripsina de bajo peso molecular que pueden anragonizar una pequeña cantidad de enzima activada de manera prematura. Por último, la tripsina puede degradarse a sí misma si se activa antes de llegar al intestino. En una forma de pancreatitis hereditaria, los pacientes expresan una molécula de tripsina mutada de tal modo que es resistente a la división por otras moléculas de tripsina. En estas condiciones, si se rebasan las otras líneas de defensa, estos sujetos desarrollan lesión pancreática recurrente por la acción de la tripsina en los tejidos circundantes. Cuando el páncreas se lesiona, puede haber malabsorción y mala digestión por la falta de actividad enzimática en la luz. Estos síntomas pueden ocurrir sobre todo ~
74 I CAPiTULO 4 en la pancreatitis obstructiva, cuando el bloqueo de la secreción enzimática puede ser total. Además, debido a la lesión del órgano, las enzimas pancreáticas pueden derramarse a la circulación, de donde habitualmente están excluidas. La medición de la amilasa sérica es un marcador diagnóstico sensible de lesión pancreática.
PRINCIPIOS BAslCOS DE LA SECRECiÓN SALIVAL En este capítulo se considera la secreción salival por las analogías entre este proceso y la secreción pancreática (fig. 4-8). La secreción salival primaria se • produce en los acinos y se modifica a medida que fluye por los conductos. Resulta instructivo comparar y contrastar estos dos procesos; la comprensión de uno permite el entendimiento del otro.
Función e importancia La saliva tiene varios papeles en la fisiología digestiva (cuadro 4-2). Su función principal es lubricar el alimento ingerido y así permitir la formación de una porción lisa y redondeada (conocida como bolo) que es adecuada para deglutir. Sin embargo, también realiza otras funciones. Por ejemplo, la capacidad de la saliva para solubilizar moléculas de la comida permite que éstas se difundan hasta las papilas gustativas de la lengua, donde afectan el apetito y la ingestión de alimento. Esto tiene un efecto en la función de los segmentos más distales del tubo digestivo. Por ejemplo, mientras la masticación de una sustancia blanda estimula cierto grado de secreción gástrica, Olfato Gusto Sonido Imágenes
Paraslmpáticos
Ganglio submandibular
Aumento de secreción salival por efectos en • Secreción aclnar • Vasodilatación
Núcleo salivatorlo del bulbo raqufdeo
e Sueño Fatiga Temor
Figura 4-8. Regulación de la secreción salival por el sistema nervioso parasimpático. ACh, acetilcolina.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 75 Cuadro 4-2. Constituyentes de la saliva y sus funciones. Constituyente
Fundones
Agüa ------------------------------------Facllita-efgüStoyia dlsolücióñ de ñutrime~tos; --__________________________________________f~~~~~~: ~~ ~~~!~~i~!,_~:! ~~?~~ ______________ _ ~!~~r~~~t~_______________________________~~~!~!i~ _e~~~!~~ ~tá_~~i~~!~~~!~~ ____________ _
Mucinas
Lubricación
~_~~~~~ __________________________________~iJte_s!~ó_~ ~~_~I~i~?_~ _______________________ _
~!s~_z!,!,_a! !~~~!~~!~~,~~~___________________ ~r~!~~i~!,_ ~n_~~!,~!a!!~ ~~~~~_~ ~~9..uj~i~~_______ _
Factores de crecimiento epidérmico y nervioso
Se asume que contribuye al crecimiento y protección de la mucosa
se obtiene una respuesta mucho mayor cuando un sujeto mastica un alimento que considera sabroso. La secreción salival también inicia el proceso digestivo. La saliva también ejerce funciones importantes en la defensa del huésped. Contiene diversas sustancias antibacterianas que protegen la cavidad bucal de la colonización microbiana. La saliva posee un pH alcalino ligero; esta propiedad es importante para eliminar cualquier ácido gástrico que regrese al esófago, lo que posibilita prevenir erosiones y lesiones esofágicas. Por último, está claro que la saliva ayuda al habla, como sabe cualquiera que debió hacer una presentación sin la ayuda de un vaso con agua.
Produdos secretorios salivales La saliva contiene varios solutos distintos. Las células acinares serosas aportan sobre todo componentes proteicos, mientras que las células acinares mucosas secretan moco acuoso. Los componentes proteicos de la saliva incluyen enzimas digestivas. Por ejemplo, la saliva comienza la digestión de los carbohidratos por la acción de la amilasa salival. Esta última no es necesaria para la digestión adecuada del almidón en los adultos sanos, pero puede adquirir gran importancia en los recién nacidos, en los que hay un retraso del desarrollo normal en la expresión de la amilasa pancreática. Algunas especies también secretan una enzima lipasa en la saliva, aunque la existencia de una [pasa lingual en los seres humanos es motivo de controversia. En cualquier caso, las enzimas salivales se consideran "respaldos" que sólo se necesitan para la digestión cuando se reducen otras fuentes. Por ejemplo, en pacientes con insuficiencia pancreática puede haber una regulación en ascenso moderada de la síntesis de enzimas salivales. La saliva contiene sustancias esenciales para la protección del huésped. La lisozima y otros péptidos antibacterianos limitan la colonización de la cavidad bucal por microbios. La lactoferrina secuestra el hierro, lo que inhibe el crecimiento de las bacterias que necesitan esta sustancia. La saliva también contiene cantidades considerables de 19A secretora que contribuye a la defensa inmunitaria. Además, las glándulas salivales secretan varios factores de crecimiento que en apariencia contribuyen al crecimiento y reparación de las células epiteliales y de otro tipo en sitios más distales del tubo digestivo; destacan el factor de crecimiento nervioso y el factor de crecimiento epidérmico. En cuanto a sus funciones de lubricación y solubilización, los componentes más importantes de la saliva son las mucinas y el agua. Las moléculas de mucina se relacionan con las producidas por el estómago y son grandes glucoproteínas con propiedades visco-
76 / CAPITuLO 4 elásticas. Sin embargo, el agua es el principal componente de la saliva y se secreta a gran velocidad. Con el riono máximo de secreción, el volumen producido por las glándulas salivales puede ser mayor de 1 rnl/minlg de tejido glandular, por 10 que requiere altos índices de flujo sanguíneo para suministrar esta cantidad de líquido. Un adulto produce cerca de 500 mI de saliva al día en los tres pares de glándulas salivales mayores (parótida, sublinguales y submandibulares), así como en las glándulas más pequeñas localizadas por toda la cavidad bucal y en la mucosa de los labios, lengua y paladar. La saliva también contiene diversos sol uros inorgánicos, incluidos calcio y fosfato, importantes para la formación y mantenimiento de los dientes. La secreción principal de los acinos salivales posee una composición iónica comparable a la del plasma. No obstante, a medida que la secreción avanza por los conductos, la composición se modifica por procesos de transporte activo, como se describe más adelante.
ANATOMfA DE LA GLÁNDULA SALIVAL Al igual que el páncreas, las glándulas salivales están formadas por cúmulos de acinos parecidos a racimos de uvas que drenan en un sistema de conductos intercalados e intralobulares (estriados) para llegar al fiflaI a los conductos interlobulares que drenan en la cavidad bucal. Los acinos individuales y los conductos relacionados con éstos también están rodeados por una vaina de miofibroblastos, células contráctiles que se presume importantes para proporcionar la fuerza hidrostática que expulsa la saliva de la glándula; por lo tanto, contribuyen con los altos índices de secreción de los que es capaz este tejido. Las glándulas salivales también reciben inervación simpática y parasimpática extensa. Las vías eferentes simpáticas provienen del centro salival, adyacente al complejo vagal dorsal, mientras que las parasimpáticas derivan de los núcleos salivatarios. Las glándulas salivales también tienen un suministro sanguíneo bien desarrollado que puede sostener un flujo sanguíneo más de 10 veces más alto, gramo por gramo, que el observado en el músculo esquelético durante la contracción activa.
Células acinares A diferencia del páncreas, las diversas glándulas salivales tienen una estructura y función un poco heterogéneas. Los acinos de la glándula parótida, que drena en la parte superior de la boca a través del conducto parotídeo, poseen sólo células serosas, por 10 que se encargan de proporcionar los elementos proteicos de la saliva. En la glándula sublingual, bajo la lengua, predominan los acinos mucosos, aunque también hay acinos serosos dispersos. La glándula submandibular, bajo la mandíbula, tiene una combinación de acinos serosos y mucosos. En esta glándula, un acino puede contener células serosas y mucosas.
Células del conducto A medida que la saliva sale de los acinos, pasa por el s.~stema de conductos. Los conductos intercalados, vinculados en forma directa con los acinos, sirven sobre todo para llevar la saliva fuera de los acinos y prevenir el reflujo. Por otro lado, las células de los conductos intralobulares estriados son células epiteliales polarizadas con funciones especializadas de transporte, análogas a las de los túbulos renales. Además, las células epiteliales de los conductos intralobulares tienen uniones intercelulares herméticas que limitan de forma notoria la permeabilidad de este segmento de la glándula en relación con el acino que permite las fugas.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 77
REGULACiÓN DE LA SECRECiÓN SALIVAL Regulación neural
Las glándulas salivales son inusuales entre los componentes del sistema digestivo porque al parecer su. regulación tiene la mediación sólo de vías • neurocrinas, por lo menos en el corto plazo. No se ha demostrado que las principales hormonas gastrointestinales ejerzan algún efecto sobre la secreción salival y hay más bien cierta evidencia de la contribución de mediadores paracrinos esenciales, cuando menos en el corto plazo. Sin embargo, las hormonas tienen efectos crónicos en la composición de la saliva. El ejemplo más notable es el de la aldosterona, que en concordancia con su efecto en otros epitelios transportadores aumenta la capacidad de los conductos salivales para absorber iones sodio. Además de depender de la regulación neural, las glándulas salivales son inusuales porque tienen una regulación positiva por ramas parasimpáticas y simpáticas del sistema nervioso autónomo. Esto contrasta con las funciones recíprocas de las regulaciones parasimpática y simpática que se observan en la mayor parte de los demás sitios del cuerpo. No obstante, la regulación del ritmo y composición de la secreción de mayor importancia cuantitativa tiene lugar por las vías parasimpáticas; las eferentes simpáticas sólo poseen un papel modificador secundario. REGULACiÓN PARASIMPATICA
Los nervios que forman parte del sistema nervioso parasimpático son cruciales para iniciar la secreción salival y sostener los altos índices de secreción. Estos nervios se originan en el núcleo salivatorio del bulbo raquídeo y reciben información de centros superiores que integran los requerimientos fisiológicos y fisiopatológicos. Los reflejos condicionados, como los olfatorios y gustativos, así como los reflejos de presión transmitidos de la cavidad bucal misma, ejercen una estimulación intensa de las señales parasimpáticas, mientras que la fatiga, sueño, temor y deshidratación suprimen esta neurotransmisión a las glándulas salivales. En condiciones patológicas, la sensación de náusea propaga otro estímulo importante para el control parasimpático de la secreción salival. La náusea estimula la salivación, tal ve:z. para proteger la cavidad bucal y el esófago de los efectos nocivos del ácido gástrico y otro contenido intestinal regurgitados. La estimulación parasimpática de las glándulas salivales tiene la mediación de la acetilcolina que actúa en los receptores muscarínicos. Además de los efectos sobre las células acinares y los conductos de las glándulas, la inervación parasimpática produce dilatación de los vasos sanguíneos que irrigan la glándula, lo que proporciona el líquido y los elementos metabólicos necesarios para sostener los altos índices de secreción. REGULACiÓN slMPAnCA
Los nervios simpáticos que pasan por el ganglio cervical superior también terminan en las glándulas salivales. No se presupone que estos nervios sean capaces de iniciar o sostener la secreción de manera independiente, pero pueden potenciar los efectos de la regulación parasimpática mediante la liberación de noradrenalina y la activación de los receptores adrenérgicos beta en las células de los acinos. La inervación simpática tiene un efecto bifásico en el flujo sanguíneo de las glándulas. Al principio, los receptores adrenérgicos alfa de la vasculatura inducen vasoconstricción. Sin embargo, como las glándulas mismas liberan sustancias vasodilatadoras, el flujo san-
78 / CAP(TULO 4
guineo aumenta sobre los niveles en reposo. Estas sustancias vasodilatadoras incluyen calicreína, la cual induce un aumento de los niveles locales de bradicinina. Pese a ello, aún no se comprenden bien las señales más intensas al sistema simpático que tienen efectos en la secreción salival por esta vía; es probable que intervengan reflejos locales que se originan en la cavidad bucal. También se cree que la inervación simpática estimula respuestas motoras que ayudan a expulsar la saliva de la glándula.
BASES CELULARES DE LA SECRECiÓN SALIVAL Células acinares Las células acinares liberan su contenido de proteínas y moco mediante un proceso de exocitosis, tal y como se describió en relación con la liberación enzimática a partir de los gránulos de cimógeno en los acinos pancreáticos. Estas respuestas incluyen movilización del calcio intracelular corriente abajo del receptor muscarínico para acetilcolina. Las células acinares también secretan de modo activo iones cloro, bicarbonato y potasio hacia la secreción salival primaria. Como los acinos tienen fugas relativas, el sodio y el agua siguen una vía paracelular a través de las uniones intercelulares herméticas, por lo que la secreción inicial es isotónica y tiene composición iónica comparable a la del plasma.
Células del conducto Como se explicó respecto del páncreas, la función de las células del conducto en las glándulas salivales consiste en modificar la composición de la saliva a su paso por los conductos. La composición iónica de la saliva cambia conforme aumenta la velocidad del flujo (fig. 4-9). Con índices bajos de secreción, la saliva es hipotónica en cuanto al plasma y tiene concentraciones más altas de potasio que de sodio, al contrario de la situación plasmática. La concentración de cloro es mucho menor 160 140
~
120
Q)
.§. 100 e -o '(3
e
80
o
60
'E Q) e
Na+
a
HCO
o
()
cr
40
K+
20 O
2 3 Flujo de saliva (ml/mln)
4
Figura 4-9. Composición iónica de la saliva en función de su velocidad de flujo. Nótese que la saliva se vuelve menos hipotónica a medida que aumenta la velocidad de flujo.
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SAUVAL / 79
que la del plasma. Estos cambios del contenido iónico se producen por fenómenos de transporte activo que ocurren en las células del conducto (fig. 4-10). El sodio y el cloro se resorben a través de la membrana apical a cambio de protones y bicarbonato, respectivamente. Los protones se reciclan para transferir el potasio a la luz del conducto. En la membrana basolateral, la fuerza impulsora para la captación de sodio la proporciona una ATP-asa de sodio-potasio y un canal para potasio aporta el potasio para secretario hacia la saliva. Como el epitelio del conducto tiene una permeabilidad pasiva baja, el agua no puede cruzar a través de las uniones intercelulares herméticas con la rapidez suficiente a ritmos moderados de secreción salival para mantenerse al paso con la resorción activa de sodio y cloro, por lo que la saliva se vuelve hipotónica. Además, debido a la secreción de bicarbonato hacia la luz sin un protón acompañante, el pH de la saliva aumenta en forma progresiva a lo largo del conducto, se eleva hasta cerca de 8 cuando la saliva entra a la boca en condiciones con flujo estimulado. Con índices de secreción salival muy altos, las concentraciones de sodio y potasio se parecen más a las del plasma. La concentración de cloro también aumenta a medida que se eleva la velocidad de flujo de la saliva. Estos cambios de la composición se deben al hecho de que el tiempo de residencia de la saliva en los conductos es demasiado corto para que las células puedan modificar en gran medida la composición salival, sobre todo cuando la saliva se impulsa con la actividad contráctil
LUZ DEL CONDUCTO
Intercambiador CI-/HCOi
BASOLATERAL
HCOi
cr
cr -----------3Na+ Na+ NHE H+
2K+ Na+, K+ ATP-asa
H+ Intercambiador H+/K+
K+ K+
Las uniones intercelulares herméticas limitan la resorción osmótica de agua
Figura 4-10. Vras de transporte iónico en las células epiteliales del conducto salival.
80 / CAPITULO 4 de los miofibroblastos circundantes. Por lo tanto, cuando los índices de secreción son altos, la saliva representa más la secreción acinar.
FISIOPATOLOGrA SALIVAL Y CORRELACIONES CLrNICAS Xerostomía La xerostomía, literalmente "boca seca", es el nombre que se le concede a varios trastornos en los que disminuye la secreción salival. Aunque la xerostomía puede ser congénita o resultado de un proceso autoinmunitario dirigido contra las glándulas salivales (síndrome de Sjogren), con frecuencia la causa es yatrógena y se produce como efecto colateral de varios tipos de fármacos (antidepresivos, psicotrópicos y antihipertensivos) o a causa de la radiación de la cabeza y cuello para tumores malignos. Este trastorno tiene varias consecuencias negativas que pueden predecirse con base en las funciones de la saliva explicadas antes. Por consiguiente, los pacientes con disminución de la secreción salival tienen menor pH bucal relacionado con caries dentales y erosiones esofágicas; dificultad para lubricar y deglutir los alimentos, lo que causa deficiencias nutricionales; e infecciones oportunistas como consecuencia de la alteración de las defensas del huésped. Este complejo sintomático angustiante puede causar por sí mismo depresión.
CONCEPTOS CLAVE •
La secrecl6n pancredtlca permite la digesti6n de una comida,
~
Los acinos pancreáticos aportan enzimas, mientras que los conductos proporcionan lIquido; los principales reguladores de cada tipo celular son la colecistocinina y la secretina, respectivamente.
~
La secreción pancreática se inicia durante la fase cefálica, pero es más abundante " ' cuando la comida se halla en el duodeno•
....(l)f El páncreas tiene varias /(neas de defensa para protegerlo de la autodigestión. " ' Cuando estas lIneas fallan se produce la pancreatitis. ~
La secrecl6n salival comparte varias similiWdes con la secreci6n pancredtica,
~
La secreción salival tiene sobre todo la mediación de se.ñales parasimpáticas que se originan en centros cerebrales superiores. La regulación hormonal es mucho menos importante. .
SECRECIONES PANCREÁTICA Y SALIVAL / 81
•
¡ 4-1.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Un niño de cuatro años de edad acude con el pediatra para una evaluación por falta de progreso y diarrea frecuente caracterizada por heces pálidas, voluminosas y fétidas. Se miden las concentraciones de cloro en el sudor y se encuentran elevadas. ¿Cuál es el producto pancreático que se libera en cantidades insuficientes y la causa más probable de la aparente malabsorción de grasas en este individuo? A. Lipasa B. Procolipasa C. Péptido monitor D. Colecistocinina . E. Bicarbonato 4-2 En un experimento se obtienen registros de la actividad eléctrica en los nervios aferentes que se originan en la mucosa del intestino delgado durante la perfusión luminal secuencial con solución salina, una solución de caselna hidrolizada y una solución de caselna intacta. Los Indices de emisiones neuronales aumentan en gran medida durante el tercer perlado. Lo más probable es que las emisiones de estos nervios se estimulen por un incremento de la concentración mucosa de la siguiente sustancia. A. Gastrina B. Secretina C. Somatostatlna D. Acetilcolina E. Colecistocinina 4-3. Un varÓn de 50 años de edad con antecedente de abuso de alcohol se presenta en la sala de urgencias con dolor abdominal, cólico intenso y fiebre. Una prueba sanguInea revela aumento de los niveles de ami/asa sérica y un estudio endoscópico muestra estrechamiento del conducto pancreático. Es probable que el dolor sea atribuible a la activación prematura de las enzimas pancreáticas, capaces de digerir los nutrimentos siguientes: A. Triglicéridos B. Fosfollpidos C. Protelna D. Almidón E. Acidos nucleicos 4-4. Un investigador realiza un estudio sobre la regulación de la secreción salival en un grupo de voluntarios normales en varias condiciones. ¿Cuál de las situaciones siguientes se relaciona con los menores índices de secreción? A. Masticar goma de mascar B. Someterse a un examen dental fingido C. Sueño D. Exposición a un olor nauseabundo E. Condiciones en reposo de control
82 I CAP(TULO 4 4-5.
Una paciente de 50 años que sufrió varios años por sequedad ocular secundaria a la producción insuficiente de lágrimas se refiere al gastroenterólogo para evaluación de pirosis crónica. El examen endoscópico revela erosiones y cicatrización de la parte distal del esófago, justo por arriba del es"nter esofágico inferior. ¿Cuál es el componente salival cuya producción insuficiente contribuye a la lesión de este tejido? A. Lactoferrina B. Moco C. IgA D. Bicarbonato E. Ami/asa
r
L.:~.;:~~~";'
LECTURAS SUGERIDAS Owyang c. ehronic pancreatiris. En: Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine 1--, Owyang e, PoweU DW, eds. Textbook ofGastromterology. 4th ed. Philadclphia: Lippincott Williams and Wtlkins: 2003:20612090. Owyang e, Logsdon eD. New insights into neurohumoral regulanon of pancreanc secretion. Gastromterology. 2004: 127:957-969. . Owyang e, Williams JA. Pancreanc secrenon. En: Yamada T. Alpers DH, Kaplowitz N, Laine 1, Owyang e, Powell DW, eds. Textbook ofGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 2003:340-365. Pedersen AM, Bardow A, Jensen SB, Nauntofte B. Saliva and gastrointestinal functions of taste, mastication, swallowing and digestion. Oral Dú. 2002:8:117-129. Soleimani M, Ulrich eD, 2nd. How cystic fibrosis affects pancreatic duetal bicarbonate seeretion. Med G/in North Am 2000:84:641-655.
Soto-Rojas AE, Kraus A. The oral side of Sjigren syndrome. Diagnosis and treatment. A review. Arch Med &1.2002;33:95-106. Topazian M, Gorelick FS. Acure panereatiris. En: Yamada T. Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell DW, eds. Textbook ofGastromterology. 4th ed. Philadclphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:2026-2060. Williams JA. Intracellular signaling meebanisms activated by cholecystokinin regulating synthesis and seeretion of digestive enzymes by panereatic acinar ceUs. Annu Rev Physio/. 2001;63:77-97.
Absorción y secreción de agua y electrólitos
OBJETIVOS ~
Comprender la importancia fisiológica de la regulación del contenido luminal de agua y el equilibrio diario de liquido. ~ Describir la anatom/a funcional del epitelio intestinal que le permite funcionar como regulador del movimiento de liquido. ~ Superficie ~ Definir las v/as por las que pueden transferirse los eledrólitos a través de las barreras epiteliales. ~ Transporte activo y pasivo. ~ Transporte transcelular y paracelular. ~ Describir cómo se dispone un conjunto limitado de v/as de transporte de membrana para ensamblar los mecanismos de transporte transepitelial. ~ Identificar las principales v/as de transporte eledrolltico de los intestinos delgado y grueso, as/ como sus mecanismos intracelulares de regulación. ~ Identificar la forma en que los elementos subepiteliales y otros sistemas reguladores influyen en la función epitelial de transporte. ~ Definir las principales alteraciones patogénicas del transporte intestinal de eledrólitos y sus consecuencias. ~ Enterotoxina termoestable de E. colí como ejemplo de mimetismo molecular. ~ Comprender cómo se integra la función de transporte con la motilidad intestinal.
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE INTESTINAL DE LIQUIDO Función e importancia El intestino está diseñado para permitir la asimilación de nutrimentos. Como se necesitan reacciones químicas para digerir los nutrimentos en componentes que puedan absorberse a través del epitelio intestinal, se requiere un ambiente líquido para sostener estas reacciones. En consecuencia, es esencial controlar la cantidad de líquido que se halla en la luz intestinal para asegurar una función normal. Este ambiente líquido permite el contacto de las enzimas digestivas con las partículas de alimento y también la difusión de los nutrimentos digeridos a su sitio final de absorción. Además; la fluidez del contenido intestinal hace posible su tránsito por todo lo largo del tubo digestivo sin dañar el epitelio que lo recubre.
83
84 / CAPrTULO 5
~
Por lo tanto, el control de la fluidez luminal es primordial para la función gastrointestinal. En realidad, el intestino emplea grandes volúmenes de líquido todos los días durante la digestión y absorción de las comidas. Aunque parte de este líquido proviene de las bebidas y el alimento mismo, la mayor parte la aportan el intestino y los órganos que drenan en él. La carga diaria de líquido ' varía un poco según sean los tipos de alimentos y bebidas que se ingieran, pero en los adultos normales se aproxima a nueve litros (fig. 5-1). Es obvio que en estado de salud este volumen no se pierde con las heces, sino que el intestino lo recupera para evitar la deshidratación. La mayor parte del líquido se resorbe en el intestino delgado junto con los nutrimentos, aunque el colon es más eficiente para conservar , Ingestión oral 2000 mi
Saliva _---,.1 500 mi Jugo gástrico 2500 ml....----.... • Jugo pancreático 1500 mi
'Bilis
500 mi
Secreción intestinal 1 000 ml_---~
Absorción en intestino delgado 7000ml (78%)
Absorción colónica _ _ _ _ ___.... 1900 mi (21%)
Heces 100 mi (1%)
Figura 5-1. Equilibrio diario de agua en el tubo digestivo del adulto sano. La cantidad de ingestión oral varía según sean los tipos de comidas consumidas. Nótese que incluso en estado de salud existe un flujo secretor significativo de líquido en el intestino. (Con autorización de Barrett y Dharmsathaphorn, Transport of water and electrolytes in the gastrointestinal tract: physiological mechanisms, regulation and methods for study. En: Narins RG, ed.Maxwell and Kleeman's Clin;cal D;sorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. 5th ed. New York, 1994.)
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓUTOS / 85
el líquido y capta casi 900/0 del líquido que recibe. Además, los intestinos delgado y grueso tienen una gran capacidad de reserva para la absorción; sólo cuando ésta se rebasa se pierde agua por vía fecal y se manifiesta en la forma de diarrea. Por último, en condiciones normales el intestino no es el principal determinante de la homeostasis corporal total de líquido y electrólitos; esta función es propia de los rifiones. Pese a ello, como grandes volúmenes de líquido pueden entrar y salir del intestino, sobre todo en caso de enfermedad, las anormalidades del transpone de líquido en el intestino pueden causar desajustes graves en el equilibrio corporal de líquido. •
Eledrólitos El sitio donde se controla el movimiento intestinal de líquido es el epitelio. Las células epiteliales tienen varias propiedades especializadas que les • permite controlar el movimiento del líquido. El elemento más imponante son las uniones intercelulares herméticas que limitan el flujo pasivo de solutos y el reflujo de éstos una vez que se secretan o absorben. En realidad, a pesar de los grandes volúmenes que se mueven hacia y desde el intestino, el agua se transporta en forma pasiva a través del epitelio intestinal como respuesta a los gradientes osmóticos establecidos por el transpone activo de los electrólitos y otros solutos. Además, existe poca evidencia que sugiera una participación importante de los canales de acuaporina para agua en el movimiento de ésta por el epitelio intestinal; en lugar de ello, se cree que el agua pasa alrededor de las células epiteliales por la vía llamada parace/ular. Sin embargo, algunos indicios nuevos sugieren que pane del agua absorbida en el intestino se "agrega" a las vías de transporte que atraviesan las células epiteliales (transporte transce/ular), llevada por los transponadores que desplazan a otros solutos, sobre todo durante la absorción. No obstante, sin importar cuán precisa sea la vía para el movimiento del agua, al final el epitelio debe establecer un vector osmótico apropiado para impulsar dicho transporte. Por consiguiente, la comprensión del transpone del agua en el intestino depende en verdad del conocimiento del transporte iónico yen especial del transpone activo de iones, que tiene lugar por vía transcelular y está sometido a mecanismos de control específicos. Tal y como sucede en otros epitelios transportadores, como el renal, las vías de transporte electrolítico activo comparten varias características que las definen (cuadro 5-1). Estas vías de transporte mueven un soluto a través de una sola membrana en una célula epitelial polarizada. A su vez, los mecanismos de transpone transepitelial mueven solutos a través de todo el epitelio (es decir, dos membranas y
Cuadro 5-1. Características de las vías de transporte activo en la membrana. Median el transporte contra un gradiente electroqurmico Efectivas en concentraciones luminales bajas Tienen una cinética saturable Requieren energra celular Poseen una alta especificidad iónica
86 / CAP(rULO 5 el citosol celular) y están conformados por varias vías de transporte (casi siempre tres, como mínimo) dispuestas en forma asimétrica en las células epiteliales polarizadas. También se establece una diferencia entre los mecanismos de transporte transepiteHal que son electrogénicos (relacionados con el movimiento neto de carga a través del epitelio, lo que establece una diferencia de potencial) o electroneutros. Ambos tipos de mecanismos de transporte pueden impulsar el movimiento paracelular de agua, pero además las vías electrogénicas promueven el movimiento pasivo de una vía de iones con carga contraria a través de las uniones intercelulares herméticas para mantener la neutralidad eléctrica. Otro rasgo importante de estas diferencias es que estos mecanismos de transporte pueden estudiarse en forma experimental. Las vías de transporte que constituyen los mecanismos de transporte son de tres tipos. Las bombas utilizan la energía celular que mueve iones contra un gradiente de concentración, por lo que se definen como transportadores activos. Por otro lado, los canales son "poros" de alta capacidad en la membrana plasmática a través de los cuales pueden pasar grandes cantidades de iones cuando el canal se abre en respuesta a los gradientes electroquímicos prevalecientes. Por último, los transportadores mueven uno o más iones contra un gradiente de concentración al acoplar su movimiento con el de otros iones cuyo transporte se favorece. Los transportadores pueden ser intercambiadores (las especies transportadas se mueven en sentidos opuestos) o cotransportadores (las especies transportadas se mueven en el mismo sentido). Se dice que los transportadores realizan "transporte activo secundario", ya que si bien no son transportadores intrínsecos activos, aprovechan los gradientes electroquímicos establecidos por otras bombas activas. Muchas veces estas vías de transporte activo secundario se enfocan en el intestino en iones de sodio, aprovechan la baja concentración intracelular de sodio establecida por la ATP-asa de sodio-potasio en la membrana basolateral que existe en todas las células epiteliales del intestino. Otro principio importante acerca del transporte intestinal de líquido esta~ blece que la absorción y la secreción pueden ocurrir al mismo tiempo en • cualquier segmento determinado del intestino. Al parecer, esto se debe en gran medida al principio según el cual las células de las vellosidades (o células superficiales del colon) tienen función absorbente, mientras que las células epiteliales de las criptas son secretoras, aunque se sabe que existen algunas excepciones a esta regla general. Además, los mecanismos de transporte que se expresan en el intestino delgado y el colon son distintos por la relativa escasez de nutrimentos en este último segmento (cuadros 5-2 y 5-3). En general, los mecanismos de absorción
Cuadro 5-2. Mecanismos de transporte iónico en el intestino delgado. Secreción de bicarbonato Absorción de nutrimentos acoplados con sodio Absorción de nutrimentos acoplados con protones Absorción electroneutra de NaCI Secreción de cloro Absorción de ácidos biliares acoplados con sodio Absorción de calcio y hierro· *No son determinantes principales del transporte de Hquido.
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 87
Cuadro 5-3. Mecanismos de transporte iónico en el colon. Absorción electrogénica de sodio Absorción electroneutra de NaCI Absorción de ácidos grasos de cadena corta Secreción de cloro Absorción/secreción de potasio* *No es un factor determinante principal del transporte de líquido.
para líquido se centran en el movimiento activo del sodio, con o sin el transpone acoplado de cloro, nutrimentos u otros solutos como ácidos biliares. Por otro lado, la mayor pane de los flujos secretores de líquido en el intestino se impulsa por el movimiento electrogénico de los iones cloro, aunque la secreción de bicarbonato puede adquirir relevancia en segmentos paniculares del intestino, sobre todo en el estómago y pane proximal del duodeno, donde tiene una función esencial en la protección de la mucosa contra los efectos dafiinos del ácido y la pepsina. En el intestino también hay secreción y absorción de pequeñas cantidades de potasio, según sea el estado corporal total del potasio, pero no tienen importancia cuantitativa en cuanto al movimiento relacionado de agua. El intestino también es una puerta primordial para la absorción del calcio y hierro necesarios para otros sistemas corporales, pero de igual manera las cantidades referidas sólo tienen un papel muy pequeño en la captación de líquido.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS Amplificación de la superficie intestinal La capacidad del intestino para transponar grandes volúmenes de agua se vincula con la enorme amplificación de su superficie. En realidad, la superficie del intestino delgado del adulto es mayor que la de una cancha de tenis para jugar dobles. ¿Cómo es que esta superficie puede acomodarse dentro del cuerpo? La respuesta radica en el hecho de que el intestino no es un simple cilindro, sino que primero se amplifica por los pliegues en la mucosa, luego por la presencia de criptas y vellosidades y al final por la presencia de microvellosidades en los polos apicales de las células epiteliales individuales, lo cual incrementa la superficie completa 20 veces. En total, estas estructuras físicas aumentan la superficie 600 veces. Tal amplificación de la superficie no sólo permite el control de grandes volúmenes de los líquidos necesarios par el funcionamiento normal del intestino durante la digestión y absorción, sino que también proporciona la capacidad de absorción de líquidos en caso de enfermedad. Sin embargo, la amplificación de la superficie, sobre todo en las criptas, también implica que existe una capacidad de reserva correspondiente para la secreción intestinal de líquido. ¡Casi todas las personas han experimentado el resultado de la estimulación inapropiada de la secreción que no puede contrarrestarse con la absorción! En verdad, si esta secreción es abundante y prolongada, puede ocasionar deshidratación grave si no se trata.
88 / CAPiTULO 5 • Absorción/secreción iónica
Sistema: nervioso entérico
Sistema inmunitario
Sistema endocrino
Figura 5-2. Regulación del transporte jónico intestinal. El equilibrio entre la absorción y secreción de Irquido y electrólitos a través del epitelio intestinal tiene la regulación de la participación conjunta de factores endocrinos, neurocrinos y células inmunitarias.
Inervación y células reguladoras Como se explicó en los capítulos previos, el epitelio intestinal descansa sobre la lámina propia, que es una rica fuente de factores reguladores. Además de la regulación endocrina proveniente del flujo sanguíneo local, las funciones epiteliales, incluido el transporte de electrólitos, están controladas por mediadores paracrinos producidos por las células enteroendocrinas locales; mediadores inmunitarios derivados de las células inmunitarias e inflamatorias residentes (en salud) e infiltrantes (en la enfermedad); y mediadores neurocrinos liberados de los nervios eferentes secretores y motores que se originan sobre todo en el plexo sub mucoso del sistema nervioso entérico. Las células efectoras inmunitarias con influencia conocida en el transporte epitelial incluyen mastocitos, neutrófilos y eosinófilos. Las células epiteliales mismas también pueden producir factores autocrinos que regulan su función de transporte, como factores de crecimiento y prostanoides. Los sistemas reguladores que median los cambios en el transporte epitelial no actúan aislados. Existe un cruzamiento considerable de información entre los diversos modos de comunicación. Por ejemplo, algunos mediadores inmunitarios pueden tener efectos directos en las células epiteliales y otros efectos secundarios, mediados por la activación de nervios entéricos. La comunicación cruzada entre los diversos sistemas reguladores también permite la regulación coordinada de las funciones de transporte y motilidad (fig. 5-2).
REGULACiÓN DEL TRANSPORTE DE AGUA Y ELECTRÓLITOS
Estratos reguladores A continuación se describe la forma en que se regulan las respuestas de transporte para cumplir las actividades fisiológicas. Gran parte del conocimiento del control del movimiento intestinal de líquido procede de estudios sobre los factores que regulan la secreción de líquido, la cual está impulsada en particular por la secreción
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 89
de iones cloro. La absorción de líquido, sobre todo en el período posprandial cuando los nutrimentos se encuentran en el intestino delgado, se considera una respuesta más pasiva inducida por la presencia de estos nutrimentos y no está sometida a la regulación de mecanismos intracelulares e intercelulares. Por otro lado, cuando la comida ya se digiri6 y absorbi6, el intestino aún es capaz continuar la absorci6n de líquido para . equilibrar las vías secretoras. Esto lo hace mediante la absorci6n s610 de sodio y cloro, de manera independiente a la captación de nutrimentos. La captaci6n de solutos independiente de nutrimentos también es un mecanismo notable en el colon, donde no suele haber cantidades considerables de nutrimentos, por lo menos en la persona sana. Estas vías independientes de los nutrimentos para la absorci6n de líquido están sujetas a la r~aci6n intracelular e intercelular. En general, las vías reguladoras que estimul~ la secreci6n de cloro inhiben la absorci6n de cloruro de sodio y viceversa. Sin embargo, esto no se aplica a la absorci6n aunada a los nutrimentos, la cual puede continuar sin oposici6n incluso en circunstancias que estimulan la secreción de cloro. Este último punto subraya la eficacia de las llamadas soluciones de rehidratación oral que se usan para tratar la deshidrataci6n que acompafia a las enfermedades diarreicas graves, como el cólera, cuando no se dispone de soluciones intravenosas. Se agrega glucosa o carbohidratos complejos, como los que se encuentran en el agua de arroz, a una soluci6n electrolítica que se administra por vía oral. Esta mezcla puede fomentar la captaci6n de líquido aun cuando la secreción de cloro esté estimulada al máximo. Como se describi6 en relación con el control en otras partes del tubo digestivo, el transpone en el epitelio intestinal está regulado por mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios. Pese a ello, a diferencia de la secreci6n gástrica y pancreática, por ejemplo, los mediadores endocrinos tienen un papel relativamente limitado en la regulaci6n aguda de la función intestinal de transporte. En lugar de ello, es posible que la regulaci6n primaria del transporte epitelial intestinal ocurra por vías neurocrinas y paracrinas, y los mediadores inmunitarios también adquieren gran imponancia en caso de enfermedad como inflamación intestinal y alergias alimentarias. REFWOS CORTOS y LARGOS
El transpone epitelial intestinal está regulado por neurotransmisores que se originan en las terminaciones nerviosas del sistema nervioso entérico. Los efectores más potentes incluyen acetilcolina (ACh) y polipéptido intestinal vaso activo (VIP), ambos con la capacidad de estimular a las células epiteliales en forma directa para secretar cloro. Esto debe contrastarse con los efectos divergentes de estos neurotransmisores en la motilidad intestinal, como se explica con más detalle en los capítulos 7 a 9. La acetilcolina y el VIP causan contracción y relajación del músculo liso, respectivamente. Esto podría sugerir que la lubricaci6n con el líquido es necesaria en cualquier sitio a lo largo de todo el intestino donde haya motilidad para facilitar el paso del contenido intestinal por la luz. Es casi seguro que cienas señales neurales controladoras del transpone intestinal se originen en el sistema nervioso central y, como se explicó en el capítulo 2, esta informaci6n se interpreta e integra luego con la informaci6n local para influir en la actividad de las neuronas secretoras-motoras. De igual manera, es probable que los reflejos vagovagales adecuen la función de transpone intestinal a las condiciones
90 / CAP[TULO 5 derivadas del estado físico del contenido intestinal, como ocurre mediante la activación de los receptores de estiramiento. Además de estos reflejos "largos", cada vez se reconoce mejor el papel que tienen los reflejos "cortos" o locales para mediar la secreción intestinal de cloro. El más estudiado de estos reflejos se inicia con el frotamiento de la mucosa, que puede considerarse un modelo del paso local de un bolo alimentario. A su vez, esto induce la liberación de 5-hidroxitriptamina en las células enterocromafines locales, seguida de la activación de las eferentes colinérgicas que estimulan una descarga correspondiente en la secreción de cloro y por consiguiente, de líquido. Este reflejo puede ser importante para proteger al epitelio del daño físico por el paso de los componentes de la comida. CONTROL HUMORAL
Aunque parece que las hormonas endocrinas típicas tienen una participación relativamente limitada en la inducción de cambios de la función intestinal de transporte, por lo menos en el corto plazo, existen otros efectores solubles que tienen acciones claras y provienen de fuentes paracrinas o inmunitarias. Por ejemplo, la producción local de prostaglandinas, que tal vez se sitúe en elementos subepiteliales como los miofibroblastos, tiene una función esencial en la estimulación de la secreción de cloro y bicarbonato. También se ha demostrado que la histamina, liberada por los mastocitos que se encuentran en la lámina propia, es un secreragogo efectivo de cloro, aunque su efecto es transitorio. Resulta interesante que en lugar de inducir en forma activa la secreción de bicarbonato, la histamina inhiba este proceso mediante su efecto en los nervios entéricos para estimular la supuesta liberación de un neurotransmisor antisecretor. Las células efectoras inmunitarias que liberan sustancias capaces de regular el epitelio pueden considerarse células "sensoriales" especializadas que alteran la función de transporte como respuesta a condiciones luminales específicas, como la presencia de sustancias alimentarias a las cuales el individuo es alérgico. El cuadro 5-4 relaciona estos y otros presuntos reguladores humorales de la secreción y absorción intestinales. Los reguladores humorales del transporte intestinal casi siempre se unen con receptores localizados en el polo basolateral de las células epiteliales del intestino. Sin embargo, hay que subrayar que tales efectores pueden alterar la función epitelial, no sólo por la unión directa, sino también por activación secundaria de otros elementos subepiteliales, como nervios y la vaina de miofibroblastos que se encuentra justo por debajo de la capa epitelial (fig. 5-2). De esta manera, la función secretora o absorbente del intestino puede integrarse mejor con otras actividades fisiológicas, como la motilidad y el flujo sanguíneo. A su vez, los agonistas que alteran estas últimas funciones pueden tener efectos indirectos en la secreción y absorción intestinales.
Cuadro 5-4. Principales reguladores endógenos del transporte ¡ónico intestinal.
.º-~~~~~!~~!~ !1_~ ~!I~!~!i~ ~c~~c~ ____________________ ~~.P..~I!~~~I!~~~ ~~_~I~~,! __________ _ ~~!ip~Rt!~~ l~!~S~~~~I_~a_s~~~~v~_ t~l~l ___________________ ~~~!i!~~I!~~ ~~~~! ________________ _ ~!~~_gJ~~~!~~~
_____________________________________
_______________________ _
~!~~~i~
~_~~~i!i~~J~~_~~! ____________________________________ ~:~i~!~~~t!ip~~~i~~_______________ _
5'AMP/adenosina
Ácidos biliares
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 91 El índice neto de movimiento de cualquier sustancia a través del epitelio intestinal refleja no sólo el vector "este-oeste" de absorción-secreción, sino también el vector "norte-sur" de movimiento a lo largo del tubo digestivo (fig. 5-3). Por lo tanto, si se incrementa la motilidad, con aceleración consecuente del tránsito de sustancias por el intestino, hay menos tiempo para la absorción (o, por el contrario, para la secreción activa que aumente la carga luminal de líquido). Si el tránsito se torna más lento, la absorción puede recuperar el volumen de líquido que se presenta. Este último principio es la base de la eficacia de varios medicamentos antidiarreicos, en particular de los agentes opiáceos como la loperamida. REGULADORES LUMINALES
Dada su localización en la interfaz del ambiente del huésped y el externo, el epitelio también está situado para responder a las sustancias presentes en la luz intestinal y, en realidad, expresa varios receptores apicales para tales agentes. La guanilina es un regulador peptídico nuevo de la secreción epitelial de cloro que se sintetiza en las células enteroendocrinas y se libera a la luz. El papel fisiológico de esta sustancia tal vez sea coordinar el control de la sal en los intestinos delgado y grueso con el de los rifiones, ya que una parte del péptido entra a la corriente sanguínea y puede influir en la retención o secreción de sal en las células epiteliales tubulares del rifión. Otro regulador luminal que puede tener un papel importante en la modulación de la función epitelial en caso de inflamación es el 5'-AMp, que se libera de los neutrófilos activados que migran hacia la luz cuando se activan por microorganismos invasivos o citocinas inflamatorias. Por
Oral
," :
.
"
'- - - - - - - - +-----'
, , ,, \.~
Figura 5-3. Integración de las influencias en el movimiento intestinal de Uquido. Los flujos generales de Irquido dependen de la superficie disponible para el transporte iónico y el tiempo de permanencia en la luz intestinal.
Anal
Depende de la superficie
VECTOR NORTE-SUR Depende de motilidad ~ tiempo de tránsito
92 / CAPITULO 5 último, los ácidos biliares que se sintetizan en el hígado para ayudar a la digestión y absorción de grasa (se explica más sobre este tema más adelante) son efectivos como estímulos apicales de la secreción de doro en el colon. En circunstancias normales, los ácidos biliares se resorben en la parte terminal del íleon cuando ya no se necesitan para solubilizar los productos de la digestión de grasa. Sin embargo, si esta área de absorción se pierde por enfermedad o una intervención quirúrgica, los ácidos biliares pueden llegar' hasta el colon y ocasionar diarrea. No obstante,. ~ún no se sabe si en condiciones normales los ácidos biliares tienen importancia funcional para impulsar la secreción de líquido en el intestino delgado.
Regulación aguda
La regulación aguda del transporte intestinal de líquido y electrólitos equilibra las necesidades de fluidez luminal minuto a minuto, casi siempre en el contexto de la respuesta a la ingestión de una comida. También puede alterarse el transporte intestinal de manera independiente a la comida, cuando recibe el estímulo de sefiales provenientes del sistema nervioso central en momentos de .a,m.enaza o estrés. En cualquier caso, aunque la secreción y la absorción ocurren al mismo tiempo, en estado de salud predomina la absorción y la mayor parte del líquido que se usa para la digestión y absorción se recicla (fig. 5-4). Los neurotransmisores liberados de las neuronas secretoras y motoras entéricas, así como los efectores paracrinos de las células enteroendocrinas locales u otros elementos subepiteliales, modifican la capacidad funcional de las células epiteliales transportadoras para realizar el transporte a través de sus membranas apical y basolateral. Para el caso de la regulación aguda, el cambio de la capacidad de transporte no es reflejo de los cambios en la síntesis de los transportadores participantes. En su lugar, las vías de segundos mensajeros activadas por los reguladores neurohumorales modifican el estado de activación de los transportadores para aumentar o disminuir el suceso de membrana correspondiente. Esto puede ser resultado de una interacción directa de un efector intracelular con un transportador o de una modificación posterior a la traducción (p. ej., fosforilación) mediada por una proteína intracelular (p. ej., una cinasa de proteína) que se activa corriente abajo en la vía del mensajero movilizado. La regulación aguda del transporte epitelial intestinal también es resultado de la redistribucipn de transportadores dentro de las células epiteliales mismas. Hay evidencia de que varios transportadores se reciclan entre las vesículas de membrana y la membrana plasmática como respuesta a las cascadas de un segundo mensajero. La llegada de más transportadores preformados a la membrana incrementa la capacidad de transporte, en tanto que la recuperación endocírica la reduce.
Adaptación crónica El intestino también es capaz de hacer alteraciones crónicas en su capacidad para efectuar el transporte de agua y electrólitos a fin de adaptarse a los cambios del estado corporal total de electrólitos. Con la clonación de varias proteínas de transporte y los esbozos moleculares de su estructura genética, se empieza a conocer la forma en que la expresión de los transportadores intestinales puede adaptarse a la necesidad para captar o excretar el soluto que transportan. Esta regulación crónica del transporte ocurre en un período de días a semanas, en contraste con los fenómenos agudos ya descritos.
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 93 NaCl, nutrimentos
Salud
NaCI
Figura 5-4. Equilibrio entre la absorción y secreción en estado de salud y la enfermedad diarreica secretora. Nótese que la absorción de nutrimentos en el intestino delgado casi siempre conserva la normalidad en presencia de diarrea secretora.
Cripta
Absorción de nutrimentos normal en su mayor parte
CI
La hormona aldosterona es un regulador importante del transporte de sodio en el intestino, además de sus funciones similares en el sistema renal. Cuando la dieta es baja en sal, se libera aldosterona y aumenta la expresión de los transportadores necesarios para la absorción de sodio en el colon, como se describe con mayor detalle más adelante. El efecto neto es la retención activa de sodio en el colon y el cloro lo sigue en forma pasiva para mantener la neutralidad eléctrica. Procesos análogos permiten el aumento o descenso de la retención intestinal de otros electrólitos relevantes. Por ejemplo, la caída del nivel plasmático de calcio incrementa los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D 3, la cuál estimula la expresión de proteínas necesarias para la absorción de calcio en el intestino delgado. Por el contrario, los niveles de transportadores participantes en la absorción intestinal de hierro disminuyen en pacientes con hemocromatosis, que se vincula con sobrecarga de las reservas corporales de hierro.
94 / CAPrTULO 5
BASES CELULARES DEL TRANSPORTE
~
Enseguida se describe la distribución de los mecanismos de transporte de electrólitos en los diversos segmentos intestinales y el modo en que se disponen las proteínas de transporte individuales para permitir la absorción y secreción de electrólitos en el intestino. Los mecanismos de transporte desplegados por los principales segmentos del intestino están diseñados para cumplir sus actividades fisiológicas específicas, al tiempo que aprovechan los elementos luminales prevalecientes. Por ejemplo, los mecanismos de absorción del intestino delgado se enfocan en los nutrimentos, mientras que en el colon, cuya función crucial es conservar el líquido y los electrólitos, pueden depender de pocos nutrimentos luminales en estado de salud para ayudar a este proceso de absorción. .
Mecanismos de absordón Los mecanismos de absorción expresados en el intestino delgado y el colon se resumen en los cuadros 5-2 y 5-3. A todo lo largo del intestino delgado, el sodio se capta junto con diversos nutrimentos. Estos procesos se ejemplificari con la absorción de sodio y glucosa, que se muestra en el diagrama de la figura S-S. Éste y los mecanismos de transporte relacionados acoplados con nutrimentos, como los que impulsan algunos aminoácidos específicos, dependen de la baja concentración intracelular de sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral. La captación apical de sodio y glucosa es un proceso acoplado que se lleva a cabo mediante un cotransportador, SGLT-I. Al acoplar el desplazamiento de la glucosa al del sodio, este carbohidrato puede moverse "colina arriba", incluso cuando las concentraciones luminales de este nutrimento sean bajas. La glucosa se absorbe y la utiliza el enterocito, o se transporta a la corriente sanguínea para usarse en otra parte del cuerpo mediante la vía de difusión facilitada llamada GLUT-2. El proceso general se conoce como electrogénico
glucosa glucosa 3Na+
Figura s-s. Absorción de nutrimentos acopla~os con sodio ejemplificada por la captación de glucosa de la luz intestinal. (Con autorización de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l,Owyang C,and Powell OW,eds. Textbook ofGastroenterology. 4th ed.Philadelphia,PA: lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 95
porque no hay transporte activo de un ion con carga contraria para contrarrestar la carga del sodio transportado por inecanismos activos. En lugar de ello, los aniones (sobre todo cloro) yel agua le siguen en forma pasiva por las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión). Es notable que la absorción acoplada de glucosa y sodio no se inhiba por el aumento de los niveles intracelulares de cAMp, lo que contrasta con la absorción de cloruro de sodio electroneutra que se explica más adelante. Esta circunstancia fortuita permite el uso de soluciones de rehidratación oral en el cólera. El transporte acoplado de sodio también permite la captación activa de ácidos biliares conjugados, aunque en este caso el mecanismo de transporte se limita a la porción terminal del íleon. En el colon, donde casi no hay glucosa luminal, un mecanismo similar permite la captación electrogénica de sodio mediante la sustitución de SGLT-l por el canal epitelial del sodio ENaC (fig. 5-6). Los mecanismos de absorción del intestino también pueden enfocarse alrededor de los protones. Éste es el caso de la captación de péptidos cortos que son productos de la digestión de las proteínas dietéticas. Se absorben mediante el transportador apical conocido como PepTl, acoplado con la captación de protones. PepTl es un transportador notable, ya que puede recibir una gran variedad de sustratos, incluidos dipéptidos, tripéptidos y tal vez incluso tetrapéptidos formados por diversas combinaciones de los 20 aminoácidos naturales. Esto contrasta en gran medida con el alto grado de especificidad que casi siempre presentan las proteínas transportadoras de membrana; se desconoce la base estructural de la especificidad tan amplia del PepTI. Sin embargo, tiene importancia nutricional porque, como se explica en el capítulo 15, algunos aminoácidos, incluidos los esenciales que no pueden sintetizarse en el cuerpo, sólo se absorben de manera eficiente en forma de péptido por la falta relativa de transportadores relevantes de aminoácidos. El PepTl también puede servir como puerta de entrada para los fármacos llamados "peptidomiméticos", incluidos varios antibióticos. Entre las comidas, cuando no hay nutrimentos disponibles en la luz intestinal, la absorción de líquido puede continuar en el intestino delgado mediante un mecanismo
Figura 5-6. Absorción electrogénica de sodio en el colon. El sodio entra a las células epiteliales a través de canales del sodio (ENaC). (Con autorización de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, laine l, Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenterolbgy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
96 / CAPiTULO 5
elecrroneutro que incluye la absorción acoplada de sodio y cloro. Este mecanismo se muestra en el diagrama de la figura 5-7 y también explica la proporción variable de la absorción de líquido en el colon. Los intercambiadores iónicos acoplados de la membrana apicalllevan sodio y cloro al interior de la célula a cambio de protones y iones bicarbonato, respectivamente, y cada uno de estos dos procesos de intercambio requiere la actividad del otro. Un hecho notable es que la isoforma del intercambiador de sodio-hidrógeno NHE3 que participa en este mecanismo de transpone se inhibe con cAMp, por lo que es probable que el proceso general de transpone también se inhiba con este segundo mensajero. Este hecho tiene implicaciones para la patogenia del cólera y otras enfermedades diarreicas, como se explica más adelante. El intestino delgado también absorbe hierro y calcio en sus formas iónicas aunque, como se mencionó antes, las pequefias cantidades de estos iones no contribuyen en gran proporción al control de líquidos. La absorción de calcio es posible en todo lo largo del intestino delgado, según sean las demandas corporales totales, mientras que la mayor pane de la absorción de hierro tiene lugar en la pane proximal del intestino delgado por la expresión específica de los transportadores de membrana necesarios para facilitar el movimiento del hierro. El hierro dietético también se controla en forma distinta de acuerdo con la manera en que se encuentre, sea que se halle en la forma hem (derivada de la carne), de la cual se libera por acción de las enzimas lisosómicas después de la captación de la molécula hem intacta, o que se disponga de él en su forma ionizada luego de liberarse de varios alimentos o de la cubierta de hierro de los utensilios de cocina. El colon también realiza un proceso de transpone absorbente adicional que reclama un produao intermedio importante del catabolismo. La fibra dietética y otros carbohidratos complejos que las enzimas de los mamíferos no pueden digerir se degradan en el colon por acción de la Bora baaeriana residente; esto genera ácidos grasos de cadena corta"
3Na+
.......... cr --.......
¡'
: KCC1
....
...... \
~ ......~I,+ I
,,-
?,' ,.
........~cr
~~--~~--------------
Figura 5-7. Absorción electroneutra de NaCI en el intestino delgado y colon. El NaCI ingresa a través de la membrana apical mediante la actividad acoplada de un intercambiador de sodio/hidrógeno (NHE) y un intercambiador de cloro/bicarbonato (CLO). La vía de salida basolateral de cloro es aún objeto de conjetura. (Con autorización de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang C, and Powell OW (eds.) Textbook of Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓUTOS / 97 como acetato, propionato y butirato. Las células epiteliales del colon captan estos ácidos grasos y es posible que contribuyan a la salud de este segmento intestinal. En particular, el butirato parece ser un combustible metabólico importante para el colonocito.
Mecanismos secretores Los mecanismos secretores del tubo digestivo se centran en el transporte activo de los iones cloro. El mecanismo para la secreción del cloro mismo se muestra en la figura S-8. El cloro se absorbe a través de la membrana basolateral de las células epiteliales de la cripta mediante un cotransportador de sodio/potasiol2 cloro llamado NKCC 1. Este transportador realiza la captación activa secundaria del cloro hacia el citosol celular mediante el aprovechamiento del gradiente favorable para el movimiento del sodio que establece la Na,K-ATP-asa basolateral. El potasio que se transporta en forma conjunta se recicla a través de la membrana basolateral por canales que pueden activarse por cAMP o calcio. De esta manera, el cloro se acumula en el citosol, listo para salir de la célula por la membrana apical cuando los canales del cloro se abran en respuesta a las vías de un segundo mensajero. La vía de mayor importancia cuantitativa para la salida del cloro es el canal CFfR, que ya se mencionó en los conductos pancreáticos; existe cierta evidencia que también sugiere un papel accesorio de otros canales del cloro, como los integrantes de la familia CLCA que se activan por los cambios en el calcio intracelular. El efecto neto es el movimiento electrogénico del cloro de la corriente sanguínea a la luz; el agua y el sodio le siguen en forma pasiva a través de las uniones intercelulares herméticas para mantener la neutralidad. Tal va como consecuencia de la influencia combinada de los sistemas de modelo disponibles y del intenso interés en el mecanismo secretor de cloro originado por su relac~ón con la fibrosis quística, existe considerable información sobre la manera en
Figura 5-8. Secreción de cloro en el intestino delgado y colon. la captación de cloro ocurre mediante el cotransportador de sodio/potasio/2 cloro, NKCCl .la salida de cloro es a través del canal del cloro regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis qufstica (CFTR), asf como tal vez también por canales adicionales para cloro (no se muestran). (Con autorización de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, laine l,Owyang e, and Powell DW (eds.) Textbook ofGastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)
98 / CAP(TULO 5
APICAL
1
~----. @]
r--:lnasa ~rotefna
I
de
A
1 ~
IcAMP Citoesqueleto
R':::l
Tránsito de vesfculas
BASOLATERAL
VIP PGE2
Figura 5-9. Regulación de la secreción de cloro por agonistas dependientes de cAMp, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y las prostaglandinas. Estos agonistas activan la adenililciclasa (A.C.) a través de una protefna G estimulante (Gs) que induce un aumento del cAMP intracelular. A su vez, esto activa la cinasa de proteína dependiente de cAMP (cinasa de proteína A) y causa disociación de sus subunidades catalíticas (C) de las subunidades reguladoras (R). De esta manera, las subunidades catalíticas quedan libres para producir la fosforilación de CFTR, lo que abre el canal y estimula la inserción de moléculas adicionales del cotransportador NKCCl en la membrana basolateraJ.
que en verdad ocurre la secreción (fig. 5-9). Como respuesta a los agonistas como VIP o las prostaglandinas, los niveles de cAMP aumentan en el citosol de las células de la cripta, 10 que a su vez induce la activación de PKA. Esta enzima puede fosforilar, y por tanto abrir el canal CFTR del cloro, lo que produce una descarga inicial de la secreción de cloro. Otro rasgo que hace notables a los agonistas dependientes de cAMP de este proceso es que inducen respuestas secretoras sostenidas de gran magnitud hasta que su efecto se termina con la degradación del agonista. Esto puede atribuirse, al menos en parte, al hecho de que al parecer las sefiales dependientes de cAMP, tal vez por los efectos en el citoesqueleto, incrementan la capacidad de la membrana basolateral para la captación de cloro mediante NKCCI. Es probable que esta respuesta implique el tráfico vesicular que se describió antes. La secreción de cloro también es notoria porque, a diferencia de muchos otros procesos biológicos, los efectos del cAMP Y el cGMP son comparables, en lugar de opuestos. El cGMP es un mediador importante de un secretagogo clave que actúa en la región apical de
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 99
la célula, la guanilina, y también participa en las respuestas secretoras a una toxina bacteriana específica que se trata más adelante. Por último, los agonistas como la acetilcolina, histamina y tal vez los ácidos biliares inducen la secreción de cloro mediante el aumento de las concentraciones de calcio en el citosol. En este caso, el sitio primario de la regulación es un canal basolateral para el potasio. A medida que el potasio sale de la célula, aumenta la fuerza impulsora para el cloro, lo que permite que éste fluya a través de la membrana apical por la pequeña proporción de canales CFTR que pueden estar abiertos en cualquier momento, o tal vez a través de canales para cloro independientes (aunque esto es tema de controversia). No obstante, lo que se sabe es que la respuesta secretora de cloro dependiente de calcio es más pequeña y transitoria que las inducidas por el incremento de cAMP o cGMP. Esto podría implicar una necesidad fisiológica de la capacidad para contar con respuestas secretoras breves y sostenidas para circunstancias especiales durante la digestión y absorción de una comida. Además, como se describió para la secreción en los conductos pancreáticos, cuando las células epiteliales de la cripta se exponen al mismo tiempo a una combinación de agonistas mediante nucleótidos cíclicos y calcio, se produce una intensificación sinérgica de la secreción. El intestino también es capaz de secretar bicarbonato en forma activa (fig. S-lO). Este mecanismo es muy importante en la parte proximal del duodeno, que debe defenderse de los efectos potencialmente nocivos de los jugos gástricos. Se cree que el bicarbonato se libera por un mecanismo electroneutro en el que interviene un intercambiador de cloro-bicarbonato en la membrana apical o un mecanismo electrogénico en el que el bicarbonato viaja por el CFTR En cualquier caso, el bicarbonato para la secreción puede generarse dentro de la célula mediante la actividad de la anhidrasa carbónica; también se capta de la sangre con el cotransportador de sodio-bicarbonato, NBCI. Al igual que la secreción de cloro, el proceso general de la secreción de bicarbonato puede estimularse con los aumentos intracelulares de cAMp, cGMP o calcio; las prostaglandinas, guanilina y acetilcolina son secretagogos de importancia fisiológica que emplean cada uno su segundo mensajero respectivo. Al parecer, el principal estímulo fisiológico para la secreción duodenal de bicarbonato es un pH ácido en la luz. Se presupone que las vías aferentes entéricas pueden percibir dicha acidez y tal vez también las células enterocromafines que liberan 5-hidroxitriptamina, la cual activa la secreción por vías directas e indirectas (colinérgicas).
Fisiopatología y correlaciones clfnicas En virtud de la importancia de mantener una cantidad apropiada de líquido en la luz intestinal, no es sorprendente que se ocasione una enfermedad cuando se altera la regulación de los mecanismos de transporte subyacente.
Diarrea secretora
La diarrea puede ser resultado del estímulo excesivo de la secreción intestinal de cloro y la carga luminal excesiva de líquido resultante que rebasa la capacidad de absorción de los intestinos delgado y grueso (fig. 5-4). La enfermedad prototípica de este trastorno es el cólera, en el cual la bacteria Vibrio cholerae se encuentra en la luz intestinal y secreta una toxina que se une e ingresa a las células epiteliales del intestino. La subunidad activa de esta toxina se traslada a la membrana basolateral, donde activa en forma irreversible a la proteína G
•
100 / CAPiTULO 5
Figura 5-10. Secreción de bicarbonato en el duodeno. los dos modelos presentados difieren en la vía para la salida de bicarbonato a través de la membrana apical. Es probable que ambos modelos sean importantes, aunque el intercambiador aniónico que interviene en el mecanismo superior aún no se identifica de manera concluyente. CA, anhidrasa carbónica; AEl IClO, intercambiadores aniónicos; NHE-l, intercambiador 1 de sodiol hidrógeno. (Con autorización de Montrose et al, Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l,Owyang C, and Powell OW, eds. Textbook ofGastroenteroJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)
estimulante Gs ' Esto da lugar a la acumulación masiva de cAMP con estimulación de las vías de señalización. A su vez, esto induce la secreción descontrolada y sostenida de cloro, con desbordamiento de líquido hacia la luz intestinal. En esta enfermedad no es infrecuente que el volumen fecal sea de 20 litros diarios, lo cual puede causar la muerte en poco tiempo debido a las complicaciones de la deshidratación, en ausencia de tratamiento. Es probable que la gravedad de la pérdida de líquido en elcólera se amplifique por la inhibición simultánea de la absorción electroneutra de NaCI (aunque un dato importante es que no hay absorción de nutrimentos acoplada con el sodio) y la activación de los reflejos entéricos que potencian aún más la secreción. La secreción intestinal activa también es el mecanismo subyacente de la diarrea por varios patógenos entéricos más, incluidos el rotavirus y Salmonella. Clostridium difficile es un patógeno que se adquiere a menudo en los hospitales, sobre todo en pacientes con flora entérica no~ alterada por la administración de antibióticos, y secreta una toxina que induce la secreción de doro por vías dependientes de calcio, además de dañar la función de barrera del epitelio. Por último, el regulador peptídico endógeno de la secreción de doro, guanilina, se descubrió en realidad con base en el conocimiento de una toxina
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 101
termoestable producida por ciertas cepas de E colí patógenas, la causa principal de la diarrea del viajero. Se descubrió que la toxina se une con un receptor apical de las células epiteliales y estimula la secreción de cloro a través de aumentos del cGMP. Se postuló la hipótesis, que se comprobó más tarde, según la cual también debía haber un ligando natural para este receptor y, en verdad, la toxina bacteriana tiene homología estructural con la guanilina y es un ejemplo del "mimetismo molecular". También puede haber diarrea secretora en cuadros no infecciosos. En particular, cuando el epitelio se expone a un torrente de mediadores inmunitarios e inflamatorios, como en las anormalidades intestinales inflamatorias de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, se estimula la secreción de cloro y se inhibe la absorción de sodio y cloro, lo cual se manifiesta en la forma de diarrea, que es el síntoma más frecuente de estos trastornos. Por lo menos en parte, es probable que la diarrea que se precipita en caso de inflamación intestinal refleje los efectos amplificados en el transporte intestinal de la actividad simultánea de los múltiples secretagogos que actúan mediante las distintas vías de sefialización, lo cual produce sinergismo. Las enfermedades diarreicas aún representan un problema grave de salud pública, en especial en los países en vías de desarrollo en los que las condiciones sanitarias son inadecuadas y las infecciones entéricas son frecuentes. Las enfermedades diarreicas representan una causa importante de mortalidad infantil en estos países y ocupan el segundo lugar después de las infecciones respiratorias. Las enfermedades diarreicas tienen también un efecto notorio en los países desarrollados, aunque más bien en términos de incomodidad, inconveniencia y pérdida de la productividad, no tanto en relación con la mortalidad. Sin embargo, cada afio se registran miles de muertes por enfermedades diarreicas, incluso en Estados Unidos; muchas de estas suceden aun si el sujeto llega a una institución de salud debido a la subestimación del ritmo con el que la diarrea puede causar deshidratación y trastornos metabólicos.
~
Malabsorción Como el agua se absorbe en forma pasiva en el tubo digestivo, su captación depende de la absorción adecuada de las sustancias luminales. Si estas sustancias permanecen en la luz intestinal por defectos de la digestión o la absorción, pueden causar diarrea "osmótica". En este caso no hay estimulación excesiva de la secreción de cloro, como se observa en el cólera y otras enfermedades mencionadas antes. En cambio, se altera el vector de absorción del líquido y no todo el gran volumen de líquido que se utiliza cada día para los procesos digestivos puede recuperarse. Un ejemplo frecuente de diarrea osmótica es la intolerancia a la lactosa, que se describe con más detalle en el capítulo 15. Por ahora basta decir que las personas que sufren este trastorno no pueden digerir por completo el disacárido lactosa que~ encuentra en la leche y otros productos lácteos. En consecuencia, cuando se ingieren lácteos, permanecen en la iuz intestinal cantidades suficientes de lactosa para atraer agua de la corriente sanguínea por ósmosis. Hay dos trastornos genéticos raros que ilustran mejor la importancia del equilibrio entre la secreción y la absorción para la homeostasis del líquido intestinal. Los individuos con diarrea congénita por cloro tienen una mutación en el gen DRA que codifica el intercambiador cloro-bicarbonato que participa en el mecanismo de absorción elearoneiltra del cloruro de sodio. Esta enfermedad se manifiesta en el período neonatal en la forma de diarrea ácida grave abundante en cloro, que puede causar deshidratación en poco tiempo e incluso la muerte, si no se trata. De manera similar, la diarrea congénita por
102 / CAPiTULO 5
sodio se debe a un defecto del intercambio apical epitelial de sodio-hidrógeno y produce heces alcalinas ricas en sodio. Aunque en la práctica clínica son en extremo raros, estos "experimentos de la naturaleza" son importantes porque proporcionan información sobre las bases moleculares de los mecanismos de transporte intestinal.
Fibrosis quística Existe un fino equilibrio entre los mecanismos de transporte intestinal en estado de salud y tanto d exceso como la deficiencia de un mecanismo determinado pueden provocar enfermedad (fig. 5-4). Ya se describió d resultado de la expresión excesiva de la secreción de cloro, pero la expresión insuficiente de este proceso puede tener por lo menos d mismo efecto nocivo. Para este punto dd capítulo, ya se puede predecir d efecto de una falla intestinal para secretar cantidades adecuadas de cloro, como ocurre en la fibrosis quística, un trastorno genético. En realidad, los individuos con este trastorno sufren obstrucciones intestinales por tapones espesos y densos de contenido intestinal que no están bien hidratados. Cuando esto ocurre en los recién nacidos se conoce como lleo por meconio y muchas veces es d primer signo de este trastorno, pero puede haber obstrucciones similares durante d resto de la vida dd paciente con fibrosis quística. Se presupone que si otros canales de cloro participan en la secreción intestinal de cloro, además del canal CFfR que es disfuncional por la mutación en la fibrosis quística, su actividad es insuficiente para impulsar la secreción de la cantidad necesaria de líquido para que el intestino funcione de manera normal.
CONCEPTOS CLAVE .,trJJ El Intestino emplea grandes volúmenes de Ifquldo para realizar sus actividades fislo"
lógicas.
~
"
La disfunción puede tener un rápido efecto en la homeostasis eledrolltlca del cuerpo entero.
.tIJI "
El agua se desplaza en forma pasiva como respuesta al transporte activo de electrólitos•
.tlJI Los mecanismos de transporte son heterogéneos en todo el trayecto del intestino y tam~ién entre las células ,de las criptas y las vellosidades.
" ~
Los mecanismos de transporte consisten en la disposición asimétrica de un número " ' limitado de vlas de transporte electrollticas.
~, Ciertos patógenos pueden ocasionar una enfermedad diarreica mediante el secues-
"
•
' tro de las v/as de señalización normales de la célula. Las enfermedades diarreicas son todavla un problema de salud mayor, sea en paIses desarrollados o en los del Tercer Mundo.
ABSORCiÓN Y SECRECiÓN DE AGUA Y ELECTRÓLITOS / 103
•
¡ 5-1.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Muchas de las personas refugiadas en un campamento del sureste asidtico sufren diarrea acuosa después de un desastre natural. El aumento de la actividad de una prote{na de transporte podrfa aprovecharse en el tratamiento para reducir las pérdidas de liquidos, ¿cudl de las siguientes es esa protefna? A. SGLT-l
B. CFTR C. NHE3 D. Na,K-ATP-asa E. NKCCl 5-2. Un varón de SO años de edad realiza un viaje de trabajo a un pafs en vfas de desarrollo, donde padece diarrea grave y toma loperamida en un intento por atenuar los sfntomas. Lo mds probable es que cualquier alivio que obtenga puede adjudicarse al aumento de lo siguiente: A. Tiempo de trdnsito intestinal B. Flujo sangufneo mucoso C. Secreción de e/oro D. Peristalsis E. Proliferación epitelial 5-3. Una mujer de 30 años de edad con enfermedad de Crohn se somete a una resección quirúrgica de la parte terminal del fleon. Después de recuperarse de la operación desarrolla diarrea crónica, con un gasto fecal diario aproximado de dos litros (10 veces lo normal). ¿Cudl de las siguientes sustancias es la causa mds probable de sus sfntomas? A. Prostaglandinas B. Citocinas inflamatorias C. Polipéptido intestinal vasoactivo D. Acidos biliares E. Acidos grasos de cadena corta 5-4. Un lactante desarrolla diarrea crónica y falta de progreso. Las pruebas revelan glucosuria. Los estudios adicionales muestran que la excreción urinaria de lactulosa oral y la captación de alanina oral son comparables a los de un niño normal, pero la absorción de la galactosa oral estd muy alterada. Lo mds probable es que la diarrea de este paciente se deba a una mutación en el gen de la protefna siguiente: A. CFTR B. ENaC C. NHE3 D. PepT1 E. SGLT-l s-s. En el adulto saludable, el volumen de Ifquido que se presenta al intestino todos los dfas se aproxima a ocho litros. Si se asume que la dieta es normal, la resorción de /0 mayor parte de este liquido en el intestino delgado se impulsa sobre todo por: A. Absorción electrogénica de sodio acoplada con nutrimentos B. Absorción electroneutra de e/oruro de sodio C. Absorción de protones acoplada con nutrimentos D. Absorción de potasio E. Absorción electrogénica de sodio mediante cana/es ENaC
104 / CAPfTULO 5
LECTURAS SUGERIDAS Barren KE, Keely 5J. Chloride sccrction by the intestinal epithelium: molecular basis and rcgu1atory aspects. Annu. RnI. PhysioL 2000;62:535-572. Cooke HJ. Neurotransmitters in neuronal reflexes regulating intestinal sccretion. Ann. NY Acad. Sd. 2000;91:77-80. Eggemont E. Gastrointestinal manifestations in cystic fibrosis. EurJ GastromtmJl HqJatol 1996;8:731738. Field M. Intestinal ion transpon and the pathophysiology of diarrhca. ] Clin Inv~t. 2003; 111 :931-943. Montrose MH, Kcely SJ, Barrett KE. Elcctrolyte sccrction and absorption: small intestine and colon. En: Yarnada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powcll Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy. 4th cd. Philaddphia: Lippincott Wtlliams and Wtlkins; 2003:308-339. Sentongo TA. The use of oral rehydration solutions in children and adults. Curr GastromtnYJl Rep. 2004;6: 307-313. Zachos NC, Tse M, Oonowitz M. Molecular physiology ofintcstinal Na·/H+ exchange. Annu. RnJ. PhysioL 2005;67:411-443.
Inmunología y ecología de la mucosa intestinal
OBJETIVOS Comprender la función que desempeña el sistema inmunitario de la mucosa en la protección del huésped contra infecciones adquiridas por la v(a oral sin reaccionar a los ant(genos inocuos. ~ Definir los mecanismos y los papeles relativos de la inmunidad Innata y la adaptativa. ~ Comprender las caracterfsticas especializadas del sistema inmunitario de la mucosa en comparación con la inmunidad expresada en I~ periferia. Identificar las poblaciones celulares que contribuyen a la inmunidad en el intestino y sus localizaciones. ~ Describir los mecanismos que permiten dirigir las células al intestino y las mucosas desde otros sitios. ~ Describir las caracterfsticas de la IgA que la hacen adecuada para funcionar en el intestino. Describir las reacciones inmunitarias que ocurren ante los ant(genos que llegan al intestino. ~ Comprender el concepto de tolerancia oral. Comprender los or(genes, constitución e importancia fisiológica de las poblaciones microbianas del intestino normal. Definir las consecuencias de las respuestas inmunitarias anormales en el Intestino.
~
~
~
~ ~
PRINCIPIOS BAslCOS DE LA INMUNOLOGrA DE LA MU.COSA Concepto de un sistema inmunitario mucoso Como se explicó en los capítulos previos, el tubo digestivo representa una vasta frontera que puede servir como vía de entrada al cuerpo. Además, por • la misma naturaleza fisiológica del intestino, muchas veces su luz se llena con una mezcla compleja de nutrimentos que constituye un "medio de cultivo" atractivo para diversos microbios. En realidad, el intestino enfrenta el desafío de dis_" tinguir entre los microorganismos con potencial nocivo, de los que debe defenderse, de los antígenos innocuos que se encuentran en el alimento. El intestino también tiene una necesidad especial de vigilancia inmunitaria contra las neoplasias malignas. Por lo tanto, la rapidez con la que proliferan las células epiteliales del intestino y la exposición de estas células a toxinas potenciales en la luz intestinal suministran al epitelio una sensibilidad única a la transformación celular. Es probable que el sistema inmunitario tenga una función importante en la detección de muchas células transformadas antes de convertirse en un tejido canceroso, aunque está claro que esta .
105
106 / CAPiTULO 6 línea de defensa no es perfecta. Por último, durante milenios los seres humanos y otros animales se han expuesto a una multitud de patógenos intestinales provenientes de alimentos y agua contaminados; las condiciones sanitarias inadecuadas aún persisten en muchas regiones subdesarrolladas del mundo. Esta exposición constante ha conducido al desarrollo de una rama muy especializada del sistema inmunitario, que se conoce como sistema inmunitario mucoso, y comprende los tejidos linfoides relacionados con la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés). El intestino representa el compartimiento inmunitario más grande del cuerpo y también posee barreras no inmunitarias contra la invasión patógena. Estas últimas incluyen la secreción de ácido en el estómago; las acciones antimicrobianas potenciales de otros componentes de los jugos digestivos, como las enzimas y los ácidos biliares; la capa mucosa que recubre gran pane del epitelio y limita la adhesión microbiana a la superficie epiteli3I; los productos antibacterianos específicos secretados por células epiteliales especializadas o las glándulas salivales; y el epitelio mismo, que representa (cuando se encuentra intacto) una barrera física al flujo descontrolado de microbios al interior del cuerpo. Las barreras inmunitarias incluyen el sistema inmunitario innato y el adaptativo, es decir, la inmunidad adquirida. La inmunidad innata consiste en mecanismos que responden a estructuras moleculares específicas de algunas clases de microbios, pero que no se expresan en las células del huésped. Estas estructuras se conocen como patrones moleculares "relacionados con patógenos y se identifican mediante los receptores de reconocimiento de patrones. Dicho fenómeno activa varias respuestas rápidas cuya finalidad es repeler a los patógenos invasivos. En contraste, la inmunidad adaptativa se desarrolla con más lentitud, pero tiene una gran especificidad, puede ser más efectiva y genera una "memoria" en el huésped que le permite establecer una reacción amplificada si se presenta de nueva cuenta el mismo patógeno. La inmunidad adaptativa tiene la mediación de células linfoides, en particular linfocitos T y B, así como anticuerpos solubles. En conjunto, la actividad combinada del sistema innato más primitivo, o ancestral, y la inmunidad adaptativa es muy efectiva para proteger el huésped contra los peligros potenciales de las infecciones intestinales. El sistema inmunitario intestinal, en especial la parte adquirida, también forma parte de un sistema inmunitario más amplio que protege a otras superficies mucosas del cuerpo, incluidas las vías respiratorias, ojos, vías genitourinarias y glándulas mamarias. Los linfocitos específicos para los antígenos encontrados en cualquiera de estas vías mucosas mantienen un tránsito regulado que les permite regresar no sólo al sitio donde se estimuló su expansión, sino también a todos los demás puntos mucosos mencionados. Esto establece un sistema común de protección mucosa. El concepto de sistema inmunitario mucoso común también es relevante para la protección inmunitaria de los recién nacidos mediante los anticuerpos maternos. Casi todos los anticuerpos secretados en la leche materna son específicos para antígenos que la madre recibió por vía intestinal y suministran una protección similar al neonato, cuyo sistema inmupitario no está maduro al nacer.
~
Caracterfsticas especiales del sistema inmunitario intestinal El sistema inmunitario del intestino está especializado para cumplir las funciones ~ ya sefialadas. Primero, en condiciones de salud, los linfocitos que transitan " ' por los sitios mucosos tienen encuentros controlados con antígenos. Esto se logra mediante la limitación de la captación de cantidades considera-
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 107
bIes de partículas antigénicas sólo en sitios específicos de la capa sencilla de células epiteliales, conocidas como células M. Éstas se extienden sobre agregados linfoides organizados que se conocen como placas de Peyer. Los linfocitos de estas estructuras no han tenido contactos inmunitarios y representan la rama aferente del sistema inmunitario mucoso. Después de recibir el estímulo de su antígeno relacionado, regresan a la lámina propia a través de los ganglios linfáticos, el conducto torácico y la corriente sanguínea, de donde reingresan a la mucosa. Durante esta migración, los linfocitos maduran y se diferencian; entonces representan la rama eferente del sistema, capaz de realizar las funciones efectoras en la mucosa. Segundo, a diferencia del sistema inmunitario periférico en el que la principal inmunoglobulina es la IgG, los aspectos humorales de la inmunidad mucosa dependen sobre todo de moléculas de IgA secretora, que más adelante se describe con mayor detalle. Tercero, puede considerarse que la mucosa intestinal se halla en un estado constante de inflamación "fisiológica", incluso en estado de salud. Se asume que esto refleja la estimulación constante que recibe el sistema de la Hora microbiana intestinal y mantiene al intestino predispuesto para responder rápidamente a la amenaza de los patógenos. Por último, los subtipos específicos de linfocitos presentes en el intestino pueden promover un tipo particular de reacción inmunitaria conocida como tolerancia oral, en la que se establece una reacción local de anticuerpos ante un antígeno específico en algunos puntos de la mucosa sin que haya una respuesta en la periferia.
ANATOMfA FUNCIONAL DEL SISTEMA INMUNITARIO DE LA MUCOSA Mediadores celulares de la inmunidad innata Como se explicó antes, la parte innata del sistema inmunitario mucoso está ideada para establecer respuestas rápidas ante los patógenos y lo hace mediante la expresión de receptores de reconocimiento de patrón que identifican moléculas importantes para clases amplias de microbios patógenos, como lipopolisacáridos y peptidoglucanos. Los macrófagos representan una clase relevante de efectores de estas reacciones inmunitarias innatas, pero en realidad los receptores de reconocimiento de patrón tienen una distribución más amplia; se encuentran incluso en células que no suelen considerarse efectoras inmunitarias, como el epitelio. Los receptores de reconocimiento de patrón incluyen a los receptores similares a Toll, llamados así por su homología con la molécula de defensa de Drosophila, Toll, y otras proteínas que pueden responder a moléculas patógenas que se presenten dentro de la célula, como Nod 1 y Nod 2. En general, la activación de la reacción inmunitaria innata genera moléculas quimiotácticas que estimulan la llegada y activación de más células inflamatorias, incluidos monocitos que pueden diferenciarse en macrófagos titulares y, más importante aún, neutrófilos. En conjunto, estas células pueden destruir a los microbios mediante la liberación de varios productos tóxicos, incluidas especies reactivas de oxígeno que inducen el desafortunado efecto colateral de infligir también daño colateral a los tejidos adyacentes no infectados. La activación de la reacción inmunitaria innata también induce la generación de citocinas que facilitan la reacción inmunitaria adaptativa más tardía, pero también más específica. Mediadores celulares de la inmunidad adaptativa A diferencia de la limitada variedad de factores patógenos que reconocen los mecanismos inmunitarios innatos, la inmunidad adquirida implica el reconocimiento extrema-
108 / CAPrTULO 6 damente específico de millones de secuencias antigénicas discretas que se encuentran en microorganismos y células anormales del huésped, como las que sufrieron una transformaci6n maligna o están infectadas por virus. Este reconocimiento tiene la mediaci6n de receptores específicos que se expresan en dos clases de células linfoides, las células T y B. Las células T reconocen péptidos derivados de secuencias antigénicas mediante un receptor superficial heterodimérico variable de la célula T originado por la recombinaci6n de varios segmentos génicos diferentes y la edici6n ulterior para permitir aún más diversidad. Los péptidos se presentan unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de las células presentadoras de antígeno, que incluyen células dendríticas y tal va células epitdiales dd intestino. Para obtener una respuesta positiva también se requiere la estimulaci6n concomitante de la célula T mediante moléculas y ligandos accesorios. La uni6n de un antígeno con un receptor específico de célula T induce la expansión de una clona de células que expresan ese receptor; algunas de éstas se diferencian en células T efectoras capaces de secretar citocinas que regulan reacciones inmunitarias adicionales; otras permanecen como células de memoria para iniciar de inmediato una reacción inmunitaria si se encuentra otra va d mismo antígeno. Las células T dd sistema inmunitario mucoso pueden subdividirse en las que expresan d marcador de diferenciación C04 y las que expresan d C08. La primera población celular reconoce antígenos derivados dd ambiente extracdular mediante endocitosis, luego los presenta en la superficie de las células presentadoras de antígeno en conjunto con las moléculas MHC clase 11. Es probable que estos antígenos incluyan componentes de los microorganismos patógenos. Las células T C04 positivas también se diferencian en subtipos específicos que secretan productos característicos, según sea d tipo particular de agente que amenace al sistema; esta diferenciación ocurre bajo la influencia de mensajes de citocinas específicas. Por otro lado, las células T C08 positivas reconocen proteínas intracdulares anormales en las moléculas MHC clase l. Por lo tanto, las células C08 proporcionan una protección importante contra fenómenos intracelulares dafiinos, como la infección vírica o la transformación maligna. Las moléculas MHC clase I se expresan en todos los tipos celulares del intestino, lo que subraya la relevancia de esta vía protectora. La inmunidad adaptativa también tiene la: mediación de células B, que se diferencian en células plasmáticas y empiaan a secretar anticuerpos específicos para un antígeno determinado bajo la influencia de las citocinas que producen las células T, en especial d factor beta de crecimiento transformador, la interleucina 4 (IL-4), IL-5 e IL-6. Esto ejemplifica un principio central de la inmunidad adquirida: una reacción inmunitaria efectiva casi siempre requiere la cooperación de varios tipos celulares distintos y mediadores solubles. Además, los anticuerpos producidos por las células B median la actividad de otra clase de células efectoras conocidas como asesinas naturales o células NK Estas células representan un vínculo entre las ramas adaptativa e innata de la reacci6n inmunitaria. Las células NK pu~den destruir partículas (p. ej., microbios) que se opsonizaron, esto es, que se cubrieron con anticuerpos específicos contra componentes de la superficie celular. Sin embargo, las células NK también tienen efectos cito tóxicos independientes de cualquier aspecto de la respuesta adaptativa. Reconocen células que tienen moléculas MHC clase I reguladas en descenso, una medida a la que recurren las células tumorales o infectadas por virus para evadir d ataque inmunitario, que de otra manera sufrirían por las células T C08 positivas. Oe cualquier manera, las células NK destruyen sus blancos mediante la liberación de
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 109
productos cito tóxicos que incluyen una enzima, la grancima, y una sustancia capaz de formar poros en las membranas de las células blanco, la perforina.
Organización de los tejidos linfoides También es importante reconocer cómo los tejidos linfoides se organizan en el intestino. Como se mencionó antes, en el intestino delgado la rama aferente del sistema (es decir, la rama que responde ante una amenaza) radica en estructuras conocidas como placas de Peyer, de las cuales se muestra un diagrama en la figura 6-1. En el colon, estos agregados de linfocitos tienen una organización más laxa, aunque su función es análoga. Las células T y B vírgenes provenientes de la corriente sanguínea se dirigen para migrar a las placas de Peyer porque reconocen un tipo específico de célula endotelial que se encuentra en el suministro sanguíneo que llega a estas estructuras linfoides. Los otros componentes importantes de la placa de Peyer incluyen células M, que sustituyen a los enterocitos normales como cobertura epitelial para el folículo linfoide y son importantes en la captación inicial de partículas luminales, y las células dendríticas y macrófugos, cuya función es procesar y presentar antígenos a las células T y B. Una vez estimuladas, las células T y B activadas migran del folículo linfoide y al final regresan a la lámina propia a través de las vías descritas antes; ahí se dispersan y constituyen la rama eferente de la reacción inmunitaria, capaz de realizar funciones efectoras. Una última clase de células linfoides organizadas en el intestino consiste en un subgrupo de linfocitos fijado en la contigüidad inmediata de la capa epitelial mediante moléculas de adhesión específicas. Se conocen como linfocitos intraepiteliales y al parecer poseen sobre todo células T de memoria capaces de responder sólo a un subtipo de antígenos luminales. Es probable que su función principal sea secretar citocinas que intervienen en la regulación del epitelio; también es factible que participen en la vigilancia inmunitaria para detectar el surgimiento de neoplasias malignas.
Epitelio relacionado con el folículo
Área de la célula T
Área de la célula B
Figura 6-1. Estructura de una placa de Peyer en la mucosa del intestino delgado. El epitelio relacionado con el foUculo contiene células M, o células de micropliegue, que tienen un saco subapical en el que presenta antrgenos a las células inmunitarias. Los linfocitos se agregan bajo el epitelio; los linfocitos T y B se restringen a áreas definidas. Las placas de Peyer también contienen células dendrrticas (no se muestran) que presentan antrgenos a los linfocitos.
110 / CAPfTULO 6
SISTEMA DE IgA SECRETORA Las células B efectoras de la lámina propia son capaces de sintetizar una amplia variedad de inmunoglobulinas. Después de su maduración hasta célula plasmática, una célula B determinada conserva la capacidad para sintetizar sólo un tipo específico de anticuerpo. Sin embargo, la distribución de los subtipos de inmunoglobulinas en el sistema inmunitario mucoso es muy distinta al que se observa en el sistema inmunitario periférico, representado por las células B circulantes. Mientras que la IgG es el principal anticuerpo en la corriente sanguínea, en el intestino 70 a 90% de las células B de la lámina propia secreta 19A; el resto produce sobre todo IgM y unas cuantas células sintetizan 19E. Muy pocas células de la lámina propia sintetizan IgG. En realidad, dadas las grandes cantidades de linfocitos que residen habitualmente en el intestino, la síntesis diaria de 19A rebasa a la de todas las demás inmunoglobulinas. Aspectos estructurales de IgA Existen dos subclases de 19A codificadas por genes separados en ellocus de la inmunoglobulina. La 19A¡ es la forma que predomina en la circulación y la mayor parte de la 19A sérica también se encuentra en forma de monómeros. Por otro lado, las células plasmáticas productoras de 19A que se localizan en la lámina propia intestinal tienen predominio de I~ y toda esta variedad de 19A se halla en forma de dímero. La proporción relativa entre I~ e 19A¡ se incrementa asimismo conforme se avaJ.l2a en sentido distal por el intestino, lo cual concuerda con el hecho de que la I~ es más resistente a la degradación bacteriana. Las células plasmáticas de 19A en la lámina propia secretan dos moléculas de 19A unidas por una secuencia polipeptídica corta que se conoce como cadena J (del inglés joinini). La cadena J también es un componente de otras inmunoglobulinas poliméricas, como la IgM. El otro componente crucial de la 19A secretora que se encuentra en la luz del intestino deriva de las células epiteliales intestinales (fig. 6-2). Por consiguiente, la superficie basolateral del epitelio capta los dímeros de 19A unidos por la cadena J mediante la unión con una estructura conocida como receptor para inmunoglobulina polimérica o pIgR El complejo de 19A más pIgR se interioriza y traslada a través de la célula epitelial. El dímero de 19A se libera a la luz a través de la membrana apical y se une con una porción separada de plgR que se conoce como componente secretor. El componente secretor estabiliza aún más al dímero de 19A contra la división proteolItica de los jugos digestivos o las proteasas bacterianas.
Mecanismos de los efectos protectores
La 19A secretora ejerce su función protectora en el intestino mediante varios mecanismos. La 19A liberada a la luz intestinal puede unirse con antígenos microbianos, antígenos alimentarios y virus: para prevenir su interacción y captación en las células del epitelio intestinal. En consecuencia, la 19A secretora ejerce por lo menos parte de su función mediante un proceso de exclusión inmunitaria. También hay evidencia de una segunda línea de defensa que ocurre dentro de las células epiteliales mismas. Por lo tanto, si algún antígeno se interioriza en estas células, encuentra vesículas que contienen 19A unida con plgR destinadas a la membrana apical. La 19A de estas vesículas puede unirse con el antígeno ajeno y llevarlo de regreso
~ ~
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 111
L
LUZ
Componente secretor
[j
IgA secretora
Degradación lisosómica
Célula epitelial
~
/
~ .....
>'
".
'.".
- - --
>+< \
IgA dimérica ~
.
>
..
'
plgR
cadenaJ
J:
Célula plasmática IgA
Figura 6-2. Secreción de IgA a través del epitelio intestinal. Las células plasmáticas de la lámina propia secretan IgA como dfmero, con dos moléculas de IgA unidas por una cadena J ijoining).A la cadena J la reconoce el receptor polimérico para inmunoglobulinas (plgR) que se expresa en la membrana basolateral de las células epiteliales; una vez unido, este complejo se interioriza y se traslada por el citosol hasta la membrana apical. Las proteasas apicales separan la porción extracelular de plgR, la cual permanece relacionada con el dfmero de IgA como componente secretor. El remanente de plgR se interioriza y se degrada.
a la membrana apical, con lo que se elimina. Por último, no hay duda de que algunas moléculas de 19A secuestran antígenos capaces de penetrar en la lámina propia. La 19A tiene una especialización adicional relacionada con otras clases de anticuerpos que se adapta en forma especial a la función intestinal. El anticuerpo no es capaz de fijar el complemento por la vía común, lo que lo vuelve relativamente no inflamatorio cuando se une con un antígeno. Es probable que esto sea una consideración importante en virtud de la enorme carga antigénica que se presenta al intestino constituida por la combinación de proteínas alimentarias con potencial antigénico y los productos microbianos.
112 / CAPITuLO 6
Actividades fisiológicas La IgA secretora que predomina en el intestino sirve para proteger al cuerpo de sustancias potencialmente nocivas que, de 10 contrario, podrían estimular una reacción inmunitaria e inflamatoria más generalizada en la periferia. Nótese que el sistema de la IgA no está bien desarrollado en los recién nacidos. El lactante que se alimenta con leche materna puede obtener protección de los anticuerpos IgA que su madre secreta en la leche. Este es un beneficio del sistema inmunitario mucoso común que se describió antes, en el que los linfocitos activados por los antígenos que llegan al intestino también se trasladan a otros sitios mucosos, incluidas las glándulas mamarias. El sistema de IgA madura hacia los cinco a seis meses de edad, impulsado en parte por la adquisición gradual de la flora bacteriana.
REACCiÓN INMUNITARIA A LOS ANTrGENOS ENTÉRICOS Cuando el sistema inmunitario adaptativo encuentra un antígeno en el intestino son posibles tres resultados. La consecuencia específica depende en parte del tipo y la cantidad del antígeno. Puede haber una respuesta localizada, como la estimulación de la síntesis de una IgA específica para el antígeno. Por lo menos en teoría, el antígeno también puede inducir una reacción inmunitaria sistémica con producción de anticuerpos circulantes más expansión de las células T específicas para el antígeno. Sin embargo, está claro que esto sería un resultado indeseable en circunstancias normales por la cantidad de antígenos que llega al intestino todos los días y las consecuencias nocivas de las reacciones sistémicas ante éstos, sobre todo si suscitan una respuesta inflamatoria generalizada. Por consiguiente, el sistema inmunitario mucoso desarrolló una respuesta más a los antígenos que llegan por la vía oral que limita estas consecuencias adversas sobre el sistema inmunitario. Esta respuesta especializada se conoce como "tolerancia oral".
Tolerancia oral La tolerancia oral se refiere a una reacción inmunitaria mucosa en la que se produce IgA, pero no hay una reacción inmunitaria detectable en la • periferia. La tolerancia oral es el resultado más frecuente ante los antígenos que se presupone inocuos, como los andgenos alimentarios y los derivados de microorganismos comensales que habitan el intestino en condiciones normales. La activación de la tolerancia oral depen~e del tipo de antígeno, la cantidad de éste, la frecuencia de la exposición y factores del huésped, incluida la edad. Al parecer, la falta de respuesta en la periferia requiere mecanismos supresores, pero aún se desconocen los detalles precisos del modo en que se controla la respuesta. No obstante, el mecanismo es muy específico porque sólo se extiende a la sustancia en cuestión y no a otros antígenos. Además, a pesar de que no se comprenda el mecanismo, el fenómeno de la tolerancia oral se explora en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias sistémicas. Por lo tanto, la ingestión de un antígeno propio capaz de inducir una enfermedad sistémica en un paciente, como la colágena en el caso de la artritis o la proteína básica de mielina en la esclerosis múltiple, ha permitido cierta disminución de los síntomas acompafiada
~
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 113
de una atenuación de los anticuerpos circulantes. Aunque estos tratamientos aún están en fase experimental, si pueden optimizarse es probable que sean una alternativa poderosa de otros tratamientos antiinflamatorios más tóxicos.
Capacidad de reacción inmunitaria En distintas circunstancias tal vez sea apropiado que el intestino responda a un antígeno y además que esta respuesta se extienda a la periferia. Este es el caso particular de las respuestas inmunitarias a los patógenos, en las que el sistema inmunitario mucoso responde a grandes cantidades de antígenos producidos por estos microbios de replicación rápida, algunos de los cuales son capaces de invadir y cruzar el epitelio. Las respuestas inmunitarias generalizadas a antígenos inocuos también pueden impulsarse con la administración de éstos junto con un adyuvante. Esta medida podría ser útil para explotar la vía oral en la vacunación contra antígenos relacionados con enfermedades, por ejemplo mediante la expresión de estos antígenos junto con un adyuvante en plantas transgénicas. Sin embargo, por ahora no se sabe lo suficiente sobre los mecanismos que determinan si se induce una reacción inmunitaria y no tolerancia para que estas formas sean una opción confiable. Las respuestas inmunitarias generalizadas también pueden ser nocivas para el huésped en circunstancias específicas. Por ejemplo, si se altera la función de barrera del epitelio, es posible generar reacciones inmunitarias locales y sistémicas contra la flora comensal del intestino, lo ~ue causaría lesión hística.
Autoinmunidad Durante el desarrollo de la inmunidad se elimina de manera activa la mayor parte de las clonas de células T y B capaces de reaccionar contra antígenos propios. Pese a ello, se cree que incluso en personas sanas persisten unos cuantos de estos linfocitos en el sistema inmunitario mucoso y tal vez sean necesarios para responder a microbios que recurren al "mimetismo molecular", que es la expresión de antígenos parecidos a proteínas del huésped en un intento por evadir los mecanismos inmunitarios. En circunstancias normales, es probable que estas clonas autorreactivas se mantengan bajo control mediante mecanismos supresores, incluidos los mediados por células T reguladoras y citocinas inhibidoras. De igual manera, los antígenos propios pueden presentarse en ausencia de moléculas coestimulantes apropiadas, lo cual ocasiona anergia en lugar de una reacción inmunitaria. Por otro lado, es probable que en circunstancias patológicas se pierda esta regulación con el surgimiento resultante de autorreactividad, con inflamación y lesión hísticas. Es factible que estos mecanismos sean contribuyentes notorios de trastornos como las enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad celiaca y gastritis atrófica.
MICROECOLOGrA INTESTINAL
~
El tubo digestivo también representa un compartimiento corporal único en lo referente a la relación recíprocamente benéfica que establece durante toda la vida con una comunidad microbiana residente que se conoce como flora entérica. Las especies que conforman esta flora se conocen como microorganismos "comensales" y se adquieren del medio ambiente.
114 / CAPITuLO 6
Desarrollo de la microflora intestinal Al nacer, el intestino es estéril, pero para el primer mes de edad el lactante adquiere una flora abundante del ambiente en sentido bucal-anal. POBLACIONES NAnVAS
Ya se mostró que todo el tubo digestivo está colonizado por bacterias, pero los tipos y cantidades de bacterias varían a lo largo del tubo digestivo. El estómago y la mayor parte del intestino delgado contienen relativamente pocas bacterias y carecen de anaerobios. Por otro lado, a partir de la parte distal del intestino delgado la cantidad de bacterias aumenta en forma súbita y también aparecen los anaerobios. Por mucho, la mayor cantidad de bacterias se halla en el colon, donde los anaerobios rebasan a las bacterias aerobias (cuadro 6-1). La flora del colon es compleja; es probable que contenga por lo menos 400 especies distintas de bacterias. No obstante, las proporciones precisas de cada especie tienden a diferir de una persona a otra, aunque conservan una constancia relativa a lo largo del tiempo si no hay incidentes que alteren la flora (véase más adelante). Esto dio lugar a suponer que la flora bacteriana de un sujeto equivale a una "huella dactilar" y representa la interrelación de factores bacterianos y del huésped que determinan la capacidad relativa de cada especie comensal individual para colonizar la luz del colon. También se descubrió que es probable que la flora nativa se encuentre sobre todo en comunidades laxas conocidas como "biopellculas" que se relacionan con el moco del colon en la superficie del epitelio. Esto podría explicar la estabilidad relativa de la flora en el tiempo. Por último, aunque aún está lejos la posibilidad de generar un catálogo completo de todas las especies que colonizan el colon, se sabe que las principales especies anaeróbicas incluyen bacteroides, bifidobacterias, clostridios, eubacterias y estreptococos anaerobios. Los aerobios importantes incluyen enterobacterias como E coli, estreptococos y estafilococos. FACTORES QUE CONTROLAN LA MICROFLORA
La colonización bacteriana de la parte superior del tubo digestivo se mantiene controlada por varios factores físicos y humorales. El ácido gástrico limita en buena medida el inóculo de bacterias que ingresa al sistema con el alimento o la bebida. Muchas secreciones gastrointestinales, como la saliva y la bilis, también contienen sustancias tóxicas para las bacterias, como los ácidos biliares, pequefios péptidos antimicrobianos conocidos como defensinas y lisozima. Además, en el intestino delgado la carga total de bacterias se controla mediante las influencias combinadas de la motilidad (sobre todo la peristalsis) y la capacidad de la mucosa para secretar Cuadro 6-1. Poblaciones bacterianas entéricas.
------------------------------------~~~~~~----~~~~~------º~~~------~-~~y-~~~~~~~~~~I~~ !~!~I~~~~ ______________________'!:!~________'!:!~ _____ !~:!~_______ ~ p~~:!~1_2__ _ ~:!~~~~~y_~~~~r~_~i~~~~~~~!iy~~~~ _______'!:!~ _______'!:!~ _____ !~:!~________ !~~:!~~ __ _ ~_~~~~pJ~~~~ ____________________________~ ___________~~ ______ !~~:!~~ ______ ~p~~:!~~__ _ pH
3
6-7
7.5
6.8-7.3
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 115 líquido y electrólitos que pueden barrer las bacterias de la luz antes que tengan la oportunidad de organizarse en biopelículas poco adherentes. La secreción de 19A también limita el crecimiento de algunos comensales, aunque en circunstancias normales el sistema inmunitario de la mucosa no establece una reacción inmunitaria de importancia contra los microbios nativos. Por otra parte, en el colon la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento de grandes cantidades de bacterias. Éstas se mantienen en el intestino grueso sobre todo por la acción de la válvula ileocecal. Se pueden encontrar más de 10 12 bacterias por cada gramo de contenido colónico, y después del agua, la mayor parte de la masa fecal consiste en bacterias muertas. En realidad, el número de bacterias colónicas en la persona promedio es mayor que la cantidad de células del cuerpo humano. Esto lleva a la pregunta: ¿quién es el huésped y quién el comensal? La constitución de la flora colónica es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que representa un combustible para las bacterias anaerobias (como se explica más adelante) puede inducir un incremento de la cantidad total de bacterias. Por el contrario, la colonización intestinal puede reducirse en forma drástica en los pacientes que toman antibióticos de amplio espectro, lo cual altera la función intestinal, al menos por un tiempo.
Actividades fisiológicas de la microflora Los experimentos con animales revelan que la microflora intestinal no es indispensable para la vida. Por lo tanto, los animales que se crían en un ambiente estéril desde que nacen parecen saludables yse reproducen de manera normal. Sin embargo, está claro que la flora tiene efectos mensurables para el huésped. Primero, en los animales libres de gérmenes, el sistema inmunitario mucoso está poco desarrollado, lo que ilustra el papel crucial de los estímulos luminales para impulsar el desarrollo y maduración de las poblaciones linfoides del intestino. Segundo, la proliferación y diferenciación epiteliales son más lentas en ausencia de bacterias luminales, aunque aún no se comprenden los mecanismos subyacentes ni la importancia que esto tiene para el huésped. En particular, las bacterias colónicas también tienen funciones metabólicas que no pueden realizar las enzimas de los mamíferos. La actividad metabólica de la flora puede dividirse en efectos sobre sustancias endógenas y efectos en las sustancias provenientes del exterior del cuerpo. Las bacterias del colon utilizan reductasas para convertir la bilirrubina, un producto del metabolismo de hem que se secreta en la bilis, en urobilinógeno. Este compuesto pasa a través de la pared del colon por absorción pasiva y aparece en la orina; antes se usaba la concentración del urobilinógeno urinario como medida indirecta de la función secretora hepática. Las deshidroxilasas bacterianas también actúan en los ácidos biliares primarios para transformarlos en ácidos biliares secundarios, los cuales ingresan a la circulación enterohepática (se explica más al respecto en el cap. 11). Además, las enzimas bacterianas son la encargadas de desconjugar cualquier ácido biliar conjugado que escape de la resorción activa en el íleon terminal para permitir luego su recaptación pasiva a través de la mucosa colónica (cuadro 6-2). Las enzimas bacterianas también salvan nutrimentos que no pueden degra~ darse por efecto de las ~nzi~as pancr~ticas u. otras enzimas di~est~vas • (cuadro 6-2). Esto adqUIere lmportancIa especlal con la fibra dletétIca, una forma de carbohidrato resistente a la degradación por acción de la amilasa. La
116 / CAPiTULO 6
Cuadro 6-2. Efectos metabólicos de las bacterias entéricas.
~~~~~~~-----------~~~~~~--------_!~~~~-~~----
_____ ~I~p~~!~I~~ ________________ _
Sustratos
-~~~-~~~~~~-----------------------------------------------------------------------Urea
Ureasa
Amoniaco
Absorción pasiva o excreción como NH/
--------------------------------------------------------------------------------.-Bilirrubina Reductasas Estercobilinas Resorción pasiva de urobilinógeno
Excreción
Ácidos biliares primarios
Deshidroxilasas
Ácidos biliares secundarios
Resorción pasiva
Ácidos biliares conjugados
Desconjugasas
Ácidos biliares no conjugados
Resorción pasiva
Sustratos ex6genos
-----------.----------------------------------------------------------------------Carbohidratos Glucosidasas AGCC* Absorción activa (fibra)
Se espira en el aliento o se excreta en los flatos Aminoácidos Descarboxilasas Amoniaco, HC03Se resorbe o excreta y desamlnasas (por el amoniaco) como NH/ añ~r~~:';'~ti¿~i~~- - - -S~I~t~~; - - - - - - - - -Á~id-~ ~~Ifl,rciri~~ - - - - S~-~~~r~~ ~~ I~s-fl~t~s- - - - - - - -*AGCC, ácidos grasos de cadena corta.
degradación de la fibra ocurre mediante un proceso metabólico conocido como fermentación y requiere un ambiente anaerobio estricto. La fermentación también degrada cualquier carbohidrato que escape a la digestión y absorción en el intestino delgado, como la lactosa en individuos intolerantes a esta azúcar. Los productos de la fermentación son los ácidos grasos de cadena corta acetato, propionato y butirato, que pueden absorberse por las células epiteliales del colon y usarse como combustible. Los ácidos grasos de cadena corta pueden alcanzar concentraciones milimolares en la luz del colon, según sea la dieta, y son parte de la explicación por la que la luz del intestino grueso tiene un pH algo ácido. Además de los ácidos grasos de cadena corta, la fermentación produce energía para las bacterias y gases: hidrógeno, dióxido de carbono y metano. Las bacterias también pueden actuar sobre otros componentes de la dieta y producir otras sustancias, aunque éstas casi siempre tienen menor importancia cuantitativa que los productos de la fermentación de los carbohidratos. Sin embargo, las peptidasas, descarboxilasas y desaminasas bacterianas pueden actuar una después de otra para degradar proteínas luminales en aminoácidos, dióxido de carbono y amoniaco. Las sulfatasas bacterianas producen ácido sulfhídrico por su acción en los aminoácidos que tienen grupos sulfhidrilo y las oxidasas bacterianas actúan sobre los ácidos grasos no absorbidos. El metabolismo bacteriano también se explota con fines farmacológicos. En consecuencia, para hacer que un fármaco se libere en el colon puede administrarse en forma de precursor en el que el componente activo esté unido con una fracción
INMUNOLOGrA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 117
inactiva mediante un enlace resistente a las enzimas intestinales del huésped. Las. enzimas bacterianas también pueden eliminar algunos carcinógenos, pero de la misma forma pueden ser las generadoras de carcinógenos a partir de compuestos que se encuentren en la luz y que de otra manera serían inocuos. Esta participación de la flora bacteriana es otra razón por la que el cáncer de colon es relativamente frecuente. Una última función, también crucial, de la microflora es aumentar la resis~ tencia de la mucosa intestinal a la colonización con microorganismos pató• genos. Los animales libres de gérmenes tienen una sensibilidad extrema a los patógenos entéricos y sucumben a la infección con sólo unas cuantas bacterias patógenas que ingresen por vía oral, en comparación con los millones necesarios para causar enfermedad en un animal normal. De igual manera, la flora entérica protege al huésped del crecimiento excesivo de bacterias inocuas cuando se presentan en bajas cantidades, pero que pueden causar enfermedad si se permite que dominen la flora. El mejor ejemplo de esto es la bacteria diffici/e, la cual sintetiza diffici/e prolifera una toxina que daña el epitelio colónico, causa diarrea y colitis. a menudo cuando se afecta la flora normal por algún tratamiento antibiótico y es el agente causal identificado con mayor frecuencia en la diarrea relacionada con antibióticos.
e
e
Generación de gas en el intestino
La flora intestinal también es fuente de la mayor parte del gas que se origina en el tubo digestivo. Aunque pueden deglutirse grandes cantidades de aire con las comidas, casi todo se expulsa del estómago mediante los eructos. El que permanece se complementa con dióxido de carbono generado cuando el ácido gástrico se neutraliza con el bicarbonato; la mayor parte del dióxido de carbono puede difundirse a través de la pared intestinal y se excreta por los pulmones. El gas que queda en el intestino se desplaza hacia un lado y otro con los patrones de motilidad y ello da lugar a los ruidos intestinales o borborigmos, que pueden escucharse con el estetoscopio y algunas veces sin la ayuda de éste como "gruñidos del estómago". La ausencia de estos sonidos es un indicador confiable de que la motilidad intestinal se inhibió, lo que sucede a menudo (casi siempre en forma reversible) después de una operación abdominal. En la parte más distal, la fermentación y otras vías metabólicas promovidas por las enzimas bacterianas del colon da origen a grandes volúmenes de gas todos los días, incluso en personas normales que no se quejan de problema alguno por la flatulencia. Es difícil efectuar, una estimación confiable de la cantidad de gas producido, pero es probable que un individuo sano promedie cerca de un litro al día. Sin embargo, existe una variación considerable de una persona a otra; el volumen de gas también depende de la cantidad de residuos fermentables, lo que a su vez depende de la dieta. Casi todos los gases intestinales son inodoros; el mayor porcentaje lo ocupan nitrógeno e hidrógeno (fig. 6-3). La caiuidad de metano liberado varía en grado considerable de un individuo a otro, lo que explica el hecho de que algunas personas (no todas) puedan "encender" sus flatos, resultado de la mezcla explosiva de metano e hidrógeno. Por otro lado, los gases causantes del olor del flato se encuentran en cantidades muy pequeñas, o trazas, e incluyen ácido sulfhídrico, indol y escatol.
118 / CAPITULO 6
Gases traza: Ácido sulfhfdrico Indol Escatol (3-metil indol)
] Olorosos
Figura 6-3. Composición del flato intestinal normal.
FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado Aunque existen pequefias cantidades de bacterias en el intestino delgado normal, su cantidad es baja en comparación con la inmensa flora del colon • y las bacterias anaerobias son raras o inexistentes a medida que se avanza en sentido proximal por el tubo digestivo. Sin embargo, en ciertas condiciones, casi siempre relacionadas con anormalidades de la motilidad u obstrucciones, puede haber crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. Esto también se conoce como "sistema de asa estancada", lo que indica que el problema deriva de la estasis del contenido intestinal. La presencia anormal de grandes cantidades de bacterias, en particular anaerobios, en el intestino delgado tiene varias consecuencias fisiológicas. Primero, la gran carga de carbohidratos a la que se enfrentan estas bacterias produce fermentación enérgica, que el sujeto experimenta en la forma de gas y distensión. Segundo, las bacterias compiten con el huésped para captar la vitamina Sl2 y si el crecimiento bacteriano se vuelve grave, el sujeto desarrolla anemia por la falta de esta vitamina, incluso con la ingestión adecuada. Tercero, las bacterias desconjugan los ácidos biliares, lo que permite su resorción pasiva antes que se complete la digestión y absorción de las grasas, lo que puede ocasionar malabsorción y esteatorrea (grasas en las heces). Por último, si el crecimiento bacteriano excesivo es grave, las bacterias pueden inducir una reacción inmunitaria e inflamatoria en el asa afectada, lo que de nueva cuenta provoca disfunción intestinal y disminuye la capacidad de absorción. ~
INMUNOLOGIA y ECOLOGIA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 119
El crecimiento excesivo de las bacterias intestinales puede diagnosticarse mediante la administración de una solución de disacáridos, que no se degradan con las enzimas de los mamíferos, para vigilar luego la excreción de hidrógeno en el aliento. Muchas veces se utiliza la lactulosa con este fin. En una persona normal, la aparición de hidrógeno en el aliento se retrasa hasta que la lactulosa ingresa al colon; esta prueba también puede usarse para estimar el "tiempo de tránsito", o el tiempo necesario para que una comida se desplace desde la boca hasta el final del intestino delgado (alrededor de 2 h, en promedio). En contraste, cuando hay crecimiento excesivo de bacterias anaeróbicas, se detecta el hidrógeno en el aliento mucho antes.
Enfermedades intestinales inflamatorias Las enfermedades intestinales inflamatorias comprenden la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; implican inflamación crónica del intestino por razones desconocidas. La enfermedad de Crohn puede ocurrir en cualquier segmento del tubo digestivo, desde la boca al ano, miéntras que la colitis ulcerativa se limita al colon. Las ideas actuales sobre la patogenia sostienen que la reacción inflamatoria es reflejo de una reacción inmunitaria inapropiada a la flora intestinal que en condiciones normales es inocua, tal vez como resultado de defectos del huésped en la regulación inmunitaria. Se inicia un círculo vicioso, ya que el dafio en la barrera epitelial permite un acceso adicional de los productos bacterianos a la lámina propia y esto inflige una mayor lesión inmunitaria. En varios modelos animales de colitis, la inflamación no ocurre si los animales se crían en condiciones libres de gérmenes, lo que subraya el papel de la flora normal en la activación o mantenimiento, o ambos, de la enfermedad. Las enteropadas inflamatorias pueden tener varias consecuencias fisiológicas. El dafio al epitelio del intestino delgado en la enfermedad de Crohn puede propiciar mala digestión y malabsorción. Si el proceso patológico se localiza en el íleon terminal, se afecta la resorción de ácidos biliares, lo que a su vez produce malabsorción de grasa y diarrea por el efecto de los ácidos biliares en el transporte electrolítico del colon. Los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa tienen a menudo diarrea por efecto de los mediadores inmunitarios e inflamatorios en el transporte intestinal, así como defectos de la función de barrera. Los tratamientos actuales para las enteropatías inflamatorias se enfocan en la reacción inmunitaria excesiva, ya que no se tiene un mejor conocimiento del origen de estos padecimientos. Por consiguiente, algunas terapéuticas tienen efectos indeseables por su falta relativa de especificidad. Esto es válido sobre todo con el uso de los corticoesteroides sistémicos, que conservan un sitio importante en el tratamiento de la enfermedad muy grave. Alergia alimentaria En ciertos individuos, tal vez como resultado de la predisposición genética, el sistema inmunitario intestinal genera anticuerpos IgE en forma inapropiada contra proteínas alimentarias u otros componentes de la dieta, como ácidos nudeicos. Estos anticuerpos se unen con los mastocitos que residen en la lámina propia, que entonces se afirma que están "sensibilizados". El proceso de sensibilización también produce regulación en ascenso de las vías que posibilita la transferencia de la proteína agresora a través de las células del epitelio intestinal. El resultado neto es que la siguiente ocasión que una persona ingiere la proteína en cuestión se transfiere con rapidez a través del epitelio y establece enlaces cruzados con anticuerpos IgE en la
120 / CAPrTULO 6 superficie de los mastocitos; esto da lugar a la activación celular y la liberación de una multitud de mediadores químicos potentes. Estos mediadores pueden incrementar la secreción intestinal de cloro y alteran la motilidad, lo que en clínica se manifiesta en la forma de diarrea. La estimulación de las terminaciones nerviosas entéricas por los mediadores de los masto citos puede amplificar aún más estas respuestas. En el sujeto con alergia grave, el antígeno también puede tener acceso a la circulación, desde donde desencadena reacciones en sitios extraintestinales, como la piel y las vías respiratorias; también puede causar una reacción alérgica en todo el cuerpo que se conoce como anafilaxis sistémica. Las alergias alimentarias pueden poner en riesgo la vida si inducen respuestas como edema laríngeo o hipotensión grave. Hay ciertos alimentos que se consideran a menudo como desencadenantes de reacciones:alérgicas, lo que tal Vf:L sea efecto de la estabilidad relativa de sus proteínas constituyentes durante el proceso digestivo. Estos alimentos incluyen los cacahuates, huevos, ciertas frutas y mariscos. A menos que un individuo sea alérgico a múltiples alimentos, el mejor tratamiento para la alergia alimentaria consiste en evitar el alimento en cuestión, sobre todo si el paciente sufre reacciones alérgicas graves. Sin embargo, tal Vf:L no siempre sea fácil eludir un alimento determinado, en especial fuera de casa; por esta razón casi siempre se recomienda a las personas que tienen alergias alimentarias graves que lleven consigo un dispositivo de inyección automática con adrenalina, que contrarreste los síntomas graves, incluido el broncoespasmo.
Infecciones intestinales A pesar del sistema inmunitario mucoso tan especializado y la protección que proporciona la microflora residente, la gran superficie del tubo digestivo y su necesidad inherente de permitir la captación selectiva de sustancias de la permiten que el intestino sea vulnerable como vía de entrada para los microbios patógenos. En realidad, las enfermedades diarreicas secundarias a las infecciones intestinales ocupan el segundo sitio como causa de mortalidad infantil en los países en desarrollo, sólo después de las infecciones respiratorias. Los agentes infecciosos recurren a diversas formas para establecerse en el intestino y desencadenar diarrea. Algunos residen sólo en la luz, pero secretan productos que alteran la fisiología intestinal (p. ej., el cólera, como se explicó con más detalle en el capítulo previo). Otros microorganismos invaden la pared intestinal y luego producen disfunción en el transporte, barrera y motilidad intestinales porque atraen grandes cantidades de células inflamatorias al sitio de infección, además de tener efectos directos en
ruz
Cuadro 6-3. Algunos patógenos intestinales importantes y sus mecanismos fisiopatológicos. Patógenos luminales
Patógenos
Patógenos
Patógenos
___________ ~_~~~~~~~ ______________ J~!!~~ ___________ ~~~ _______ _ ~~~/:!~~ ________________ ~~~r~!~ ___________________~a!~~~~~~~~~: ______ ~~~~~i~~ _____ _ ~: ~~~ ~~~~~~~~x~~~~!~~ _____ ~._'_o!~ ~~!~r?R~t~~_e_~~ _____ ~~!~~~~ _____________~~~~ !,!~~I~__ _ !~~Sl~~I~}
_________________________~:~~/~!~ __________________~~~pr~~~~~:! ____________________ _ Usteria
INMUNOLOGfA y ECOLOGfA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 121
el epitelio yel músculo liso. El cuadro 6-3 enlista algunos de los agentes infecciosos más importantes que ocasionan enfermedad intestinal en los seres humanos. En general, los síntomas más frecuentes de las infecciones gastrointestinales son diarrea y el dolor relacionado, cólico y distensión. En verdad, la diarrea puede considerarse una respuesta primitiva del huésped ideada para barrer al microorganismo agresor fuera de la luz; muchos padecimientos diarreicos infecciosos son agudos y se limitan por sí solos. Pese a ello, sobre todo en sujetos vulnerables, como los muy jóvenes, los ancianos y los inmunocomprometidos, esta "defensa del huésped" se establece algunas veces a costa de deshidratación grave y trastornos del estado electrolítico general del cuerpo. En virtud del papel de la flora comensal en la protección del epitelio contra la colonización con patógenos, en años recientes ha aumentado la popularidad de los llamados "probióticos" para restaurar el equilibrio saludable del ecosistema intestinal. Los probióticos son preparaciones de bacterias vivas, algunas de las cuales pueden ser comensales normales; ya se ha demostrado que tienen cierta eficacia, no sólo para reducir los síntomas de las infecciones intestinales, sino también en algunos trastornos inflamatorios del intestino, como las enfermedades intestinales inflamatorias descritas antes. Una medida relacionada consiste en consumir "probióticos", alimentos que en apariencia promueven la colonización del colon con bacterias benéficas al proporcionar sustratos adicionales para la fermentación. Aún está lejos la comprensión del mecanismo de acción de los probióticos o prebióticos, pero su aparente eficacia en varios trastornos digestivos subraya la importancia del ecosistema intestinal en la promoción de la salud y la homeostasis intestinales.
CONCEPTOS CLAVE El sistema inmunitario mucoso tiene una especialización única para proteger la enorme Interfaz entre el huésped y el ambiente que representa el tubo digestivo. Las reacciones inmunitarias mucosas se comparten entre varios sitios mucosos, además del intestino. Puede considerarse que el intestino mantiene una uinflamación fisiológica", incluso en estado de salud, lo cual lo prepara para responder pronto a los invasores. La IgA secretora suministra protección humoral contra infecciones en el intestino.
La presentación de antlgenos por la vio oral induce a menudo una respuesta conocida como tolerancia oral, en la que hay una reacción inmunitaria local sin respuesta sistémica. La tolerancia oral protege a las personas de reacciones inapropiadas a los antlgenos alimentarios. Esta respuesta también puede explotarse con beneficios terapéutICos en las enfermedades autoinmunitarias.
122 / CAPITULO 6 El intestino mantiene una relación mutuamente benéfica durante toda la vida con una microflora compleja que se encuentra sobre todo en el colon•
..{I)f "
Las oacterias co/ónicas tienen funciones metabólicas, en especial la fermentación, y contribuyen a la producción intestinal de gas. Las bacterias comensales pueden proporcionar protección contra la colonización con patógenos. Los trastornos de la fisi%g(a Intestinal ocurren cuando las reacciones inmunitarias se estimulan de manera inapropiada en el intestino o cuando las defensas no pueden proteger al Individuo de la infección .
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Un cientlfico interesado en la ecologla intestinal estudia las respuestas intestinales en ratones libres de gérmenes. Comparados con animales que tienen una colonización normal, ¿qué combinación de hallazgos se esperarla encontrar en la luz co/ónica? sigA Acidos biliares Acidos grasos de cadena secundarios corta A. Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida Disminuida C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Aumentada E. Aumentada Aumentada Aumentada 6-2. Una compañia de biotecnolog(a intenta desarrollar una vacuna oral para usarla en paises en v(as de desarrollo mediante la expresión de una prote(na v(rica en plátanos transgénicos. Sin embargo, los estudios cllnicos revelan que el consumo de los plátanos no confiere inmunidad protectora contra la Infección v(rica.¿Qué reacción inmunitaria es probable que explique este fracaso? A. Secreción de IgA B. Captación fagoc(tica C. Tolerancia oral D. Sensibilización de células T E. Activación del receptor similar a TolI 6-3. En una prueba diagnóstica realizada en un paciente con sospecha de infección por Giardia se evaluaron muestrps fecales en busca de anticuerpos reactivos contra antlgenos de este patógeno. Si se asume que se encuentran tales anticuerpos, ¿cuál es su clase probable? A. IgG monomérica B. IgA monomérica C. IgA dimérica D. IgM monomérica E. IgM pentamérica
6-1.
INMUNOLOGfA y ECOLOGrA DE LA MUCOSA INTESTINAL / 123 Una paciente con una infección tordcica grave recibe tratamiento con un antibiótico de amplio espectro. Poco después de iniciar este tratamiento, la persona desarrolla diarrea grave. Lo mds probable es que las muestras fecales revelen evidencia de crecimiento excesivo del microorganismo siguiente. A. Shigella dysenteriae B. Vibrio cholerae C. Lactobacillus acidophilus D. Campylobacter jejuni E. Clostridium difficile 6-5. Una cientffica que trabaja para desarrollar una nueva prueba diagnóstica administra una solución de lactulosa oral a un grupo de voluntarios, asl como a un paciente con sIn tomas de malabsorción. Luego mide la concentración de hidrógeno en el aire espirado de cada grupo. La cantidad de hidrógeno es insignificante en ambos grupos antes de la administración de lactulosa y aumenta en el grupo control sólo después de una espera de 1a 2 h. No obstante, en el paciente los niveles espirados de hidrógeno se elevan casi de inmediato. ¿Cudl es la causa mds probable de esta aparición mds rdpida? A. Enfermedad celiaca B. Fibrosis qulstica C. Enfermedad de Crohn D. Crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado E. Infección con H. pylori
6-4.
LECTURAS SUGERIDAS Blumberg RS, Stenson WF. The immune system and gastrointestinal inflammation. En: Yamada, T. A1pers OH, Kaplowitz, N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003: 117-150. Hemt G. Bacterial infections of the colon. In: Yamada T. A1pers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell DW, eds. Tcabook ofGastrOmtoology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon Williams and Wilkins; 2003; 1864-1882. Kagnoff MF. Immunology of the gastrointestinal tracto GastrOmtoology. 1993; 105: 1275-1280. MacOonald TI, Monteleone G. Immunity. inflammation and a1lergy in the gut. Sdmce. 2005;307:19201925. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing.] P~diatr GastrOmuro/ Nutr. 2000;30: (suppll):S4-S12. Novogrudsky A, Plaut AG. The bacterial flora of the healthy gastrointestinal tracto En: Yamada, T, Alpers OH, Kaplowitz N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. Textbook ofGastrOtnurology. 4th ed. Philadelphia: Lippincon WilIiams and Wilkins; 2003:584-591. Sampson HA. Food a1lergy: when mucosal immunity goes wrong.] Alkrgy e/in ImmunoL 2005;115:139141. . Suarez FL. Springfield J. Levitt MO. Identificado n of gases responsible for the odor of human flatus and evaluado n of a device purported to reduce this odor. Gut. 1998;43: 100-104.
SECCiÓN 111 MOTILIDAD
Motilidad esofágica
•
OBJETIVOS .. Describir la anatom{a funcional del es6fago, las estructuras relacionadas y su inervaci6n. .. Comprender las funciones que tienen la cavidad bucal, las estructuras far{ngeas y el es6fago en el traslado del alimento de la boca al est6mago durante la degluci6n. .. Explicar cómo se mantienen separados los contenidos del sistema respiratorio y el digestivo. .. Definir los mecanismos y funciones de la peristalsis esofágica, primaria y secundaria. .. Describir los papeles de los esf{nteres esofágicos superior e inferior en la motilidad esofágica. .. Comprender la forma en que la relajación de estas estructuras se coordina con la deglución. .. Describir el modo en que el esfínter esofágico inferior protege contra el reflujo del contenido gástrico. .. Comprender la manera en que ocurre el eructo. .. Explicar los trastornos en los que son anormales la motilidad esofágica y la degluci6n.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA Función e importancia
~
El esófago es un tubo muscular que sirve para trasladar el alimento de la boca al estómago. En circunstancias normales, el alimento se encuentra en el esófago sólo unos cuantos segundos, por lo que no hay tiempo para que se modifique por alguna secreción esofágica. Por lo tanto, el conocimiento de la fisiología del esófago se relaciona sobre todo con su motilidad. Además de desplazar el alimento a lo largo del esófago en el proceso de la deglución, los movimientos de este órgano y las estructuras bucales y faríngeas relacionadas deben regularse en forma precisa para evitar el desplazamiento del alimento en sentido erróneo hacia la vfa respiratoria o el paso del aire al sistema. digestivo. En reposo, el esófago es una estructura relajada que se cierra en ambos extremos mediante esfínteres: el esfínter esofágico superior y el inferior. Estos esfínteres no sólo cooperan en el acto de la deglución, sino que también previenen el reflujo del contenido gástrico hacia la luz ~
126
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 127
esofágica o la cavidad bucal. Sin embargo, en circunstancias específicas, el esófago permite el movimiento retrógrado. Esto ocurre de manera normal con el aire que se deglute con la comida, los eructos o, en forma anormal, durante el vómito. En los seres humanos y la mayor parte de los mamíferos, durante el movimiento retrógrado el esófago es un conducto pasivo; no hay funciones de motilidad específicas que impulsen el vómito o el aire a lo largo del tubo. El proceso del vómito se describe con detalle en el capítulo 8. El proceso de deglución y otras funciones de la motilidad esofágica están bajo un control estricto. Lá deglución puede iniciarse en forma voluntaria, pero después del principio se convierte en un reflejo automático que incluye una secuencia de impulsos del tallo encefálico, procesamiento de esta información en centros vagales del sistema nervioso central, efectos directos de las eferentes vagales parasimpáticas en las capas musculares esofágicas y relevo de la información a través del sistema nervioso entérico (fig. 7-1). La gravedad favorece el movimiento de los materiales a lo largo del esófago, pero depende sobre todo de una serie de contracciones musculares coordinadas que constituyen un patrón de motilidad propulsor llamado peristalsis.
~
Glosofaríngeo + aferentes vagales Faringe Esfínter esofágico superior Músculo estriado
Señales: • Nervios somáticos (S) regulan la actividad del músculo estriado • Nervios autónomos (A) regulan el músculo liso mediante el sistema nervioso entérico o en forma directa
Músculo liso
Esfínter esofágico inferior Estómago
Figura 7-1. Anatomía funcional e inervación del esófago. Nótese que el tipo de \nervac\6n difiere entre las porciones del esófago formadas por músculo liso y estriado.
128 / CAPtruLO 7
ANATOMfA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA ESOFAGICA Capas musculares El esófago es un tubo muscular de 18 a 25 cm en los seres humanos adultos y su longitud varía según sea la talla corporal total. Al igual que el resto del tubo digestivo, está rodeado por dos capas musculares; la más interna (más cercana a la luz) tiene orientación circular y la externa longitudinal. Sin embargo, al contrario de la presencia exclusiva de músculo liso en todos los segmentos más distales del tubo digestivo, el tercio superior del esófago contiene músculo estriado (o esquelético); en el tercio medio hay músculo estriado y liso y sólo este último en el tercio distal. La diferenciación entre los tipos musculares también tiene una correspondencia aproximada con distintos tipos de control neural, como se explica más adelante. Otras estructuras relacionadas con el esófago son importantes para la deglución y el funcionamiento esofágico normal. Ya se menCionaron los esfínteres esofágicos superior e inferior, que son áreas de músculo especializado que ocluyen ambos extremos del esófago en reposo. El esófago se encuentra dentro del tórax, que tiene una presión baja, por lo que la presencia de estos esfínteres es importante para prevenir la entrada de aire y contenido gástrico. La faringe, que conecta la nariz y la boca con el esófago y la tráquea, también tiene una participación crucial en la deglución. La faringe se· divide en tres regiones: nasofaringe, buco faringe y laringofaringe. La nasofaringe no es parte del tubo digestivo, pero los músculos de esta estructura contribuyen a la deglución al impedir que el bolo alimentario llegue a la cavidad nasal. La bucofaringe es la encargada de la propulsión del bolo alimentario hacia el esófago. La laringofaringe, que se extiende desde la base de la lengua hasta el cartGago cricoides, contiene el esfínter esofágico superior. En conjunto, la faringe tiene una función primordial para separar el alimento del aire a su paso por esta región.
~
Inervación La función de la faringe está controlada por el sistema nervioso central mediante las señales de una región conocida como el centro de la deglución (fig. 7-1). De esta manera, la faringe permite la coordinación compleja de la deglución voluntaria con otras funciones superiores, como la respiración y el habla. Las señales centrales también controlan la función contráctil del tercio superior del esófago, correspondiente al segmento esofágico que posee músculo estriado. Los nervios somáticos que inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que llegan directamente a las fibras de músculo estriado. Se originan en regiones cerebrales conocidas como núcleo retrofacial y núcleo ambiguo. Liberan acetilcolina (ACh), que actúa sobre las células musculares estriadas a través de los receptores nicotínicos. . El músculo liso del esófago está inervado sobre todo por el nervio vago. Las fibras eferentes vagales establecen sinapsis con las neuro~as mientéricas, con acetilcolina como neurotransmisor, y con el músculo liso mediante la acetilcolina y la sustancia P. Las fibras aferentes sensoriales situadas en el esófago también se proyectan a través del vago hasta una región del cerebro conocida como núcleo del tracto solitario en el complejo vagal dorsal. Además, los cuerpos celulares de esta región tienen proyecciones hacia las neuronas motoras del núcleo ambiguo, que controla un generador de
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 129
patrones para los componentes bucal y faríngeo de la deglución. Este circuito neural garantiza que el control de los grupos musculares participantes en la deglución se vincule con las regiones más distales del esófago, así como con la regulación de la abertura del esfínter esofágico inferior. El esófago también tiene un suministro abundante de neuronas entéricas. Está claro que éstas contribuyen a la percepción de la presencia y naturaleza del contenido esofágico y a coordinar los reflejos locales que complementan el control central de la deglución y peristalsis esofágica. Esta red de neuronas entéricas puede producir peristalsis secundaria de la porción muscular lisa del esófago, incluso en ausencia de estímulos vagales.
CARACTERrSTICAS DE LA MOTILIDAD ESOFAGICA Las funciones de motilidad consisten en una secuencia de desplazamientos del ali- . mento desde la boca hasta el esófago, propulsión a todo lo largo del esófago mediante la peristalsis y relajación del esfínter esofágico inferior para permitir la entrada del bolo alimentario al estómago. En estado de salud, estos componentes de la deglución están bien integrados, pero se consideran por separado para simplificar la descripción. Deglución Aunque el término deglución puede referirse al proceso completo necesario para desplazar el alimento de la boca al estómago, aquí se considera que sólo incluye los fenómenos de motilidad que desplazan el bolo justo después del esfínter esofágico superior y los mecanismos que los regulan. Como se indicó antes, la deglución se inicia cuando la persona percibe que las partículas de alimento en su boca se redujeron lo suficiente de tamafio para permitir su paso al esófago. Aunque se considera que..esta es una respuesta voluntaria, en la práctica se convierte en un reflejo involunt~io que implica información significativa del centro de reconocimiento de patrón en el tallo encefálico. Éste reconoce un bolo alimentario como adecuado para la deglución y genera la respuesta neuromuscular necesaria. No obstante, es posible rebasar este sistema de reconocimiento en forma voluntaria, por ejemplo cuando se traga una pastilla o cápsula. En cualquier caso, los fenómenos siguientes que contribuyen a la deglución son involuntarios. Primero, la lengua forma y lubrica el bolo y luego lo desplaza a la parte posterior de la boca. Después ocurre una serie rápida de efectos faríngeos • que inician los mecanorreceptores mucosos en la faringe; éstos activan fibras eferentes que se proyectan por el nervio g1osofaríngeo hasta el centro de la deglución. A su vez, las fibras motoras eferentes que discurren por los nervios vagos controlan el estado contráctil de los músculos faríngeos. La secuencia de contracciones que sigue se ha observado en experimentación con sujetos mediante el análisis fluoroscópico (imagen por rayos X). Estos estudios muestran que los fenómenos ocurren casi en forma simultánea, lo cual contrasta con los cambios más lentos en la motilidad que suceden en la parte más distal del esófago, como se explica más adelante. Primero, la laringe y el paladar blando ascienden, con lo que se cierran la vía respiratoria y la nasofaringe, respectivamente. A continuación, la contracción de varios músculos de la porción anterior de la faringe produce desplazamiento anterior de la larmge y la
130 / CAPITULO 7
faringe, además de ayudar a abrir el esfínter esofágico superior. La abertUra del esfínter también depende de la relajación del músculo cricofaríngeo circundante. Esto se logra mediante la supresión de los impulsos normales que se mantienen en esta región, coordinados por el centro de la deglución a través del núcleo ambiguo. Las contracciones longitudinales de la faringe también aproximan el esfínter esofágico superior a la base de la lengua, donde un gradiente de presión generado por la lengua y los músculos faríngeos ayuda a impeler el bolo a través del esfínter. Por último, la pared posterior de la faringe se contrae en forma transversal para limpiar el área de cualquier residuo alimentario. Estas contracciones transversales se propagan en sentido abora! (es decir, que se aleja de la boca) y pueden considerarse el origen de la onda peristáltica que luego traslada el bolo por el esófago hasta el estómago. La figura 7-2 muestra un diagrama de la secuencia de los fenómenos que intervienen en la deglución normal. Los nervios que llegan a las estructuras musculares de la faringe y el esfínter esofá-gico superior liberan ac'etilcolina como neurotransmisor, la cual induce contracción muscular al unirse con los receptores nicotínicos. Aunque estos nervios acompafian al vago en su trayecto anatómico, desde el punto de vista funcional son nervios Nasofaringe
1.
3.
-",'
'~~ "' :~":. '; ;":',~.:w'. ~
~:~~t;?~.~ . ._.~ .. :
. '"
•
_"lIo.
,..7'.;';' >J. .........
. ;"...... :.
~Ij:" "1"
I!: '0:,:'. '
.
"
~
,
~ -.
L
~
Figura 7-2. Etapas de la deglución, 1, la lengua mueve el bolo hacia atrás yel paladar blando se desplaza hacia arriba para cerrar la nasofaringe.2, la parte posterior de la lengua continúa el desplazamiento posterior del bolo. 3, el músculo faríngeo superior se contrae en la pared posterior de la faringe, lo que obliga al bolo a bajar por el conducto faríngeo lejos de la nasofaringe. La parte distal de la faringe se relaja para recibir el bolo, el esfínter esofágico superior se relaja y la tráquea se cierra por el movimiento de la glotis. 4, a medida que el bolo se desplaza hacia el esófago, las diversas estructuras regresan a su posición de reposo. (Tomado de Chang ES, Sitrin MO y Slack DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:37.)
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 131
motores somáticos que llegan a las placas terminales motoras del músculo estriado de esta región. Esto contrasta con los nervios autónomos que controlan la función del músculo liso en el segmento más distal del esófago.
Peristalsis
~
Una ve:z. que el bolo pasa por el esfínter esofágico superior hacia la luz esofágica, se mueve a lo largo del tubo mediante una serie de contracciones y relajaciones musculares coordinadas conocidas como peristalsis (fig. 7-3). La secuencia, y por tanto la dirección de este proceso propulsor, parece estar conectado con la contracción de segmentos más distales que ocurren con períodos de latencia más prolongados después de la deglución respecto de aquéllos cercanos a la faringe. La región del músculo estriado se contrae uno a dos segundos después de la deglución, el tercio medio del esófago lo hace tres a cinco segundos después y el tercio inferior luego de cinco a ocho segundos. Esto significa que la capacidad del cuerpo para trasladar alimento de la boca al estómago es independiente de la orientación del cuerpo: se puede deglutir alimento aun si pende la cabe:z.a, ¡siempre que se tenga la motivación suficiente! Sin embargo, la gravedad puede ser un factor determinante de la velocidad de tránsito, sobre todo cuando se ingieren líquidos. En realidad, los líquidos pueden llegar al esfínter esofágico inferior antes que la onda peristáltica, que en condiciones normales está coordinada con su relajación. ~
Deglución 50 mm
Faringe Esfrnter esofágico superior Esófago de músculo estriado
50
b
H~I
~'-______
mm H~I
~------
5Omm~1
~,
1'-----
,,
~'
5OmmH~1
I I
I I
Esófago de músculo liso
\1\---I
,
I I
¡ \ 1\ o-l--V L :
50mmH9,
~ ~ ~
: : :
\
I
Estrnter esofágico inferior
'
50mmH91--.l O -~B!zta,.,~
\r--
¡ "----J. :
5se9
:--
Figura 7-3. Peristalsis primaria iniciada por· la deglución en el esófago. Obsérvese que la onda de presión que desciende por el esófago está coordinada con la abertura del esfínter esofágico inferior. (Reimpreso con autorización de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine l, Owyang e, and Powell OW (eds.) Textbook ofGastroenterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003.)
132 / CAPiTULO 7
La onda peristáltica requiere hasta 10 segundos en promedio para barrer el contenido esofágico sólido por toda su extensión. Este traslado relativamente lento debe compararse con los rápidos fenómenos de la deglución misma. La distensión del esófago estimula su peristalsis. Los mecanorreceptores de las fibras aferentes sensoriales transmiten impulsos al complejo dorsal del vago, que a su vez activa las eferentes somáticas y vagales que terminan en el músculo estriado del tercio superior del esófago o en los nervios del sistema nervioso entérico, respectivamente. Estos últimos activan a los nervios entéricos capaces de liberar acetilcolina (para inducir la contracción) en un punto proximal a la distensión que ocasiona el bolo o ácido nítrico (para inducir la relajación) en el sitio distal al bolo (fig. 7-4). El efecto neto de las contracciones y relajaciones en secuencia es el movimiento aboral del bolo. La naturaleza del bolo también influye en la intensidad del patrón de movimiento. Por lo tanto, los bolos más grandes o viscosos se impulsan con mayor fuerza, pero con más lentitud. Por el contrario, los bolos tibios se impelen con más rapidez que los fríos. Después de la onda primaria de peristalsis en el esófago se observa una onda secundaria que se limita a la porción del músculo liso (fig. 7-5). Es probable • que la peristalsis secundaria sea importante para limpiar el bolo que no se expulsó por completo del esófago durante la onda primaria o para eliminar el contenido gástrico que refluye hacia la parte inferior del esófago. La respuesta peristáltica se activa con la distensión e incluye reflejos locales en el sistema nervioso entérico y reflejos vagovagales (fig. 7-6). Los estudios sugieren que la mera presencia de ácido en la parte distal del esófago, en ausencia de distensión de importancia, también puede ser suficiente para generar una respuesta peristáltica secundaria, lo que implica que tal vez haya fibras aferentes quimiosensibles que contribuyan. El movimiento del bolo a lo largo del intestino también se regula por la velocidad de los fenómenos de la deglución que ocurren en un punto más proximal. En particular, si se produce una segunda deglución en los cinco
~
L_--""""ll---t--:--- Eferentes vagales Aferente vagal
-r---~
L_-I-----p==--- Nervios mientéricos
Bolo Contracción proximal
Distensión en sentido caudal
. Figura 7-4. Control de la peristalsis por los reflejos vagovagales en la parte inferior del esófago. ACh,acetilcolina; NO, óxido nrtrico.
MOTIUDAD ESOFÁGICA / 133 globo
I
I
!insuflado!
•
50mmH91 Faringe
•
O _-+-__-+-____
#
50mmH~1
EsUnter esofágico superior
50mmH~1
Esófago de músculo estriado
'
-~-~~----
5OmmH~I~ Esófago de músculo liso
50mmH~1 50mmH~1 -~--!-"'!:I I
I I
I
Estrnter esofágico inferior
5omm~l~ I
Sseg
Figura 7-5. Peristalsis secundaria desencadenada por la distensión de la porción de músculo liso del esófago. La contracción proximal al bolo va seguida de una onda de presión descendente coordinada con la abertura del esfrnter esofágico inferior. (Tomado de Biancani et al. Esophageal motor function. En: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C,and Powell OW (eds.) TextbookofGastroenterology.4th ecI. Philadelphia: Uppincott Williams and Wilkins; 2003.) Interneuronas
Neurona sensorial
>---=-e ------- ------
Neurona motora excitatoria
=i
PROXIMAL
•
<1 ---------
-------
Plexo mientérico
ACh
NONIP
Contracción del músculo circular
Relajación del músculo circular Distensión pH bajo
CAUDAL
Figura 7-6. Control de la peristalsis por el sistema nervioso entérico. La peristalsis puede activarse cuando un nervio sensitivo percibe la distensión o addez luminal. Las intemeuronas transmiten la señal a los nervios exdtatorios e inhibitorios,arriba y debajo del sitio de estimuladón, teSpeC\\vamente.ACh,acetilcolina; NO, óxido nftrico;Vlp, péptido intestinal vasoactivo.
134 / CAPiTuLO 7 segundos siguientes a la primera, se inhibe la peristalsis de manera que ambos bolos pueden moverse en tándem. Si se realiza una serie de degluciones rápidas, se inhibe la peristalsis hasta después de la última deglución. Esto evita que la contracción habitualmente proximal al bolo interfiera con el movimiento del bolo que le sigue. ¡Esta inhibición es crucial para quienes triunfan en las competencias de beber! El esófago también transmite información del contenido hacia segmentos ~ más proximales. Por consiguiente, puede demostrarse que la presencia de • agua o, lo que resulta más potente, de ácido en el esófago eleva la presión del esfínter esofágico superior. La intensidad del estímulo aumenta conforme se asciende hacia la parte superior del esófago y se presume que el reflejo representa un mecanismo protector para impedir que el contenido esofágico (o el contenido gástrico que refluye) regrese a la faringe de donde podría aspirarse. Esta respuesta depende, por lo menos en parte, de las sefiales vagovagales. Por otro lado, la presencia de aire en el esófago abre el esfínter esofágico superior, lo cual es vital para eructar, esto es, el movimiento retrógrado del aire que se deglute junto con el alimento. Aunque se admite que ambos reflejos suponen la activación de aferentes sensoriales por la distensión, se desconocen los mecanismos que posibilitan la discriminación entre el aire y el líquido.
Relajación del esfínter esofágico inferior El componente final ~e la motilidad esofágica es la relajación del esfínter esofágico inferior, que hace posible el desplazamiento del bolo al estómago. En condiciones de reposo, el esfínter esofágico inferior mantiene una contracción tónica. Hay evidencia sugestiva de que esta contracción tónica se debe a un mecanismo conocido como miogénico, es decir, el estado contráctil de un músculo independiente de sefiales neurales que aumenta en forma intrínseca con el estiramiento. Además, el tono del esfínter . también puede aumentar con agentes neurohumorales liberados durante la ingestión de una comida, incluidas acetilcolina y gastrina. La extensión de este efecto depende de la composición de la comida; las proteínas acentúan más el tono del esfínter que la grasa. A su vez, esto puede relacionarse con la liberación más o menos intensa de agentes neurohumorales en segmentos más distales del tubo digestivo como respuesta a estos dos tipos de nutrimentos o los productos de su digestión. El tono basal del esfínter es crucial para proteger la porción inferior del esófago del efecto corrosivo del contenido gástrico, en especial del ácido y la pepsina, sobre todo después que se estimula la secreción gástrica. El epitelio escamoso que recubre el esófago es mucho menos capaz que el epitelio gástrico de defenderse contra estas sustancias nocivas. Cuando se deglute un alimento, la relajación del esfínter esofiígico inferior está bien coordinada por los fenómenos previos de la motilidad, de manera que ocurre justo cuando la onda peristáltica llega al final del esófago (fig. 7-3 y 7-5). La integración cuidadosa de la peristalsis y la relajación del esfínter se obtiene con la actividad combinada del nervio vago y el sistema nervioso entérico, y está mediada por la liberación de óxido nítrico en los nervios inhibidores, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el plexo mientérico. Hay signos indicativos de que el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) también se encuentra en estos nervios y que este neurotransmisor peptidérgico contribuye asimismo a la relajación del esfínter esofágico inferior. En general, puede considerarse que el estado contráctil del esfínter esofágico inferior en cualquier momento determinado refleja la suma de las sefiales positivas y negativas. El movimiento del bolo alimentario a través del esfínter también se facilita por el gradiente de
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 135
presión. La onda peristáltica impele el bolo en sentido distal, mientras que la presión negativa de la cavidad gástrica también promueve al paso rápido por el esfínter. Incluso en personas sanas, el esfínter esofágico inferior puede relajarse también de modo ocasional y transitorio, al margen de la deglución o la peristalsis secundaria. Es posible que estas relajaciones sean necesarias para facilitar la expulsión del aire deglutido. Sin embargo, en personas con enfermedad por reflujo es probable que estas relajaciones transitorias sean más frecuentes (véase más adelante) y provoquen reflujo del contenido gástrico hacia la parte distal del esófago.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Disfagia
~
La disfagia se refiere a la dificultad para deglutir y puede ser resultado de anormalidades en cualquier componente del reflejo de la deglución o las estructuras anatómicas afectadas. Por ejemplo, las anomalías de la lengua pueden ocasionar disfagia porque no puede impulsarse el bolo hacia atrás en dirección de la faringe con la fuerza suficiente. Por lo regular, puede considerarse que la disfagia se produce por alteraciones de la bucofaringe y la región de músculo estriado del esófago, o la porción esofágica de músculo liso, correspondientes a la inervación y mecanismos sensoriales y de control diferentes de estas dos regiones. De igual manera, la disfagia puede tener orígenes estructurales o funcionales. La disfagia es un problema médico frecuente, sobre todo en el anciano, y se acompaña de mucha angustia, además del riesgo de aspiración, atragantamiento y desnutrición. Se estima que hasta 130/0 de los pacientes hospitalizados y hasta 600/0 de los residentes de asilos tienen problemas para la alimentación, las más de las veces como efecto de disfagia buco faríngea. Todos los sujetos con disfagia tienen problemas con los alimentos sólidos y pueden mostrar grados variables de dificultad para deglutir líquidos también, según sea la gravedad de la anormalidad subyacente. Las causas estructurales de la disfagia se extienden a los divertículos, que son evaginaciones de la pared faríngea o esofágica en las que se atrapa el alimento, o a varias formas de obstrucción. La obstrucción puede ser consecuencia de anillos mucosos o musculares que causan una oclusión circunferencial de una sección de la luz esofágica. Es frecuente observarlas en personas con hernia hiatal, un trastorno en el que una parte del estómago sobresale por arriba del diafragma. Los estrechamientos anulares también pueden aparecer como respuesta a la lesión prolongada del tejido secundaria a la enfermedad por reflujo (véase más adelante); al final, la inflamación provoca cicatrización y fibrosis que pueden ocluir la luz. Por último, los tumores esofágicos pueden impedir asimismo el paso del contenido esofágico. Las causas funcionales de la disfagia se relacionan con el control neurológico de la fase bucofaríngea de la deglución, la peristalsis y la relajación del esfínter esofágico, o bien con defectos de las capas musculares mismas. La disfagia es un fenómeno común después de un accidente vascular cerebral, el cual puede interrumpir la fina coordinación de la contracción y relajación de las estructuras faríngeas necesarias para deglutir sin que se aspiren las partículas de alimento. Otros trastornos neurol6gicos, como la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson, también pueden alterar el control de la región faríngea y ocasionar dificultades para la deglución. También se han descrito trastornos al nivel del músculo estriado de la faringe y ~
136 / CAPITULO 7 el tercio superior del esófago, como la miastenia grave, una enfermedad autoinmunitaria que ataca los receptores para acetilcolina en la unión neuromuscular. El tratamiento de la disfugia depende de la causa subyacente. Cuando hay anormalidades estructurales, muchas veces puede obtenerse cierto alivio con la intervención quirúrgica para reparar divertículos, cortar músculos demasiado ajustados o retirar algún tumor obstructivo. También puede intentarse la dilatación mecánica de algún segmento estrechado, con grados variables de éxito. Por otro lado, en el caso de trastornos funcionales, la terapéutica efectiva casi siempre depende de que haya alguna corrección disponible para el trastorno subyacente y la operación tiene mucho menos utilidad. Una causa final de disfagia no se relaciona con la motilidad esofágica, sino con la falta de secreción salival en la boca. La sensación subjetiva de sequedad bucal se llama xerostomla y se trata con más detalle en el capítulo 4. Esta anormalidad puede causar disfagia por la falta de la lubricación normal que suministra la saliva. ACALASIA
La acalasia es una forma especial de disfagia; el término significa "falta de relajación". Esta alteración sucede cuando el esfínter esofágico inferior no se abre del todo en conjunto con la onda peristáltica que barre el bolo a lo largo del esófago, por lo que el alimento queda retenido en el esfínter esofágico inferior. La anormalidad se conoce desde hace más de 300 años y ahora se sabe que es consecuencia de un trastorno crónico de la inervación funcional de la región del esfínter. Los estudios histológicos revelan degeneración de las células ganglionares nerviosas en la porción mientérica del plexo nervioso entérico. En la mayoría de los pacientes aún se desconoce la causa de esta degeneración, pero cada vez hay más evidencia sugestiva de que es consecuencia de un ataque inmunitario. En regiones en las que la enfermedad de Chagas es endémica, la acalasia puede ser efecto de la etapa crónica de esta afección, también a causa de la destrucción selectiva de los ganglios mÍentéricos. Sin embargo, en este último caso se afectan también otros sistemas corporales, como el corazón y vías urinarias y respiratorias, así como otros segmentos más del tubo digestivo. En teoría, un descenso de la neurotransmisión posganglionar en la región del esfínter, secundaria a destrucción ganglionar, podría afectar la contracción y la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay que recordar que el tono del esfínter esofágico inferior es el reflejo neto de las señales neurales estimulantes e inhibitorias. La evidencia de la alteración en las señales estimulantes deriva de estudios en los que se examinaron tiras. de músculo obtenidas de pacientes con acalasia. Se puede demostrar que éstas se contraen como respuesta a la acetilcolina, pero no a la nicotina, lo que subraya la deficiencia de la excitación posganglionar. En verdad, el esfínter esofágico inferior de los pacientes con acalasia puede ser hipersensible a la acetilcolina en el plano muscular, en especial si la enfermedad es prolongada, lo cual es un ejemplo de la hipersensibilidad posterior a la desnervación. Esta respuesta excitatoria exagerada establece la base de una prueba diagnóstica en la que se inyecta un análogo de acetilcolina directamente en el esfínter a través del endoscopio, lo cual induce una contracción intensa. No obstante, muchos individuos conservan al menos cierto grado de señal excitatoria posganglionar porque la presión del esfínter esofágico inferior disminuye con la administración de atropina. Si se consideran las deficiencias de la señal inhibitoria al esfínter esofágico inferior, resulta claro que la alteración de los ganglios inhibitorios ocurre en una etapa tem-
MOTIUDAD ESOFÁGICA / 137
prana de la enfermedad. Estos nervios son cruciales para coordinar la relajación del esfínter esofágico inferior después de la deglución, así como para la propagación de la onda peristáltica esofágica mediante la generación de una relajación por delante del bolo. Como se explicó antes, estos nervios usan óxido nítrico para inducir sus efectos inhibido res. Los sujetos con acalasia carecen de sintasa de óxido nítrico, la enzima encargada de la producción de este compuesto, en la unión gastroesofágica, además de tener deficiencia de otro neurotransmisor inhibidor, el péptido inhibidor vasoactivo. La causa subyacente de la acalasia es un "defecto de cableado", por lo que no puede corregirse. En consecuencia, el tratamiento de este padecimiento se enfoca en el alivio sintomático. El objetivo particular es reducir la presión del esfínter esofágico inferior, lo que permite que la gravedad limpie el esófago. La dilatación forzada del esfínter mediante globos o la miotomía quirúrgica ofrecen alivio a muchos pacientes, pero algunas veces sólo se logra a costa de causar enfermedad por reflujo. Pese a ello, como el reflujo casi siempre puede tratarse con medicamentos, es un intercambio razonable. En fechas recientes, la inyección endoscópica de toxina botulínica en la región del esfínter también ha ganado cierto favor en la atención de la acalasia. Esta toxina inhibe en forma irreversible la liberación de acetilcolina en las terminaciones presinápticas, lo que elimina el principal estímulo referido en el tono del esfínter. Sin embargo, este efecto desaparece con el crecimiento de nuevos axones, por lo que la efectividad del tratamiento se desvanece con el tiempo, a menos que se apliquen inyecciones repetidas.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico Una de las quejas más frecuentes que refieren las personas en la consulta con el gastroenterólogo es la pirosis, que las más de las veces es el reflejo sinto• mático del reflujo de contenido gástrico a la parte distal del esófago. Sólo se necesita observar los comerciales de televisión para advertir el mercado masivo de las preparaciones farmacéuticas y disponibles sin prescripción para esta afección. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) es una de las anomalías más frecuentes del ser humano y tiene un efecto económico enorme, aunque la mayoría de las personas que la padece nunca busca la atención de un médico. De igual manera, se estima que la GERD sin tratamiento tiene consecuencias en la calidad de vida del paciente mayores a las de muchos otros padecimientos crónicos, incluidas la hipertensión, insuficiencia cardíaca leve y angina. Por último, además del sufrimiento que ocasionan los síntomas de esta enfermedad, la lesión crónica de la mucosa esofágica puede derivar al final en un cambio fenotípico de las células epiteliales que se conoce como esófago de Barrett y que se considera una lesión precancerosa. Hay que subrayar que el reflujo gastroesofágico no es por sí mismo una enfermedad, sino un proceso fisiológico normal. Muchas veces al día refluyen pequeñas cantidades de contenido gástrico al esófago, sobre todo después de comidas abundantes, pero no causan síntomas. En circunstancias normales, los materiales que reQuyen se eliminan rápidamente por efecto de la peristalsis esofágica secundaria y la acidez del contenido también puede neutralizarse con el bicarbonato que contiene la saliva deglutida. Por otro lado, se presupone que en los sujetos con GERD el contacto del contenido gástrico con la mucosa esofágica es prolongado o incluso puede regresar hasta la faringe. En algunas personas, los efectos agresivos del material refluido provocan una lesión real al esófago y tal vez complicaciones más graves después.
138 / CAPiTULO 7 En muchos pacientes, la GERD produce síntomas intermitentes y puede causar o no inflamación del esófago (esofogitis), sin importar cuál sea la gravedad de los síntomas. Esto resalta el delicado equilibrio que existe entre los factores defensivos y los agresivos en la parte distal del esófago. Los factores agresivos son el contenido gástrico ya mencionado, con el ácido y la pepsina, o algunas veces incluso los efectos del contenido duodenal, incluidos los ácidos biliares. Los mecanismos defensivos son las barreras anatómicas para el reflujo inherentes al esfínter esofágico inferior y los músculos circundantes (y de apoyo), como el diafragma. Otros factores defensivos son los mecanismos que promueven la eliminación del ácido y la resistencia misma del tejido al paso de protones y la degradación por efecto de la pepsina. La GERD se produce cuando se rompe el equilibrio entre los factores agresivos y los defensivos. Como se explicó antes, el esfínter esofágico inferior se relaja en forma transitoria a intervalos frecuentes para permitir los eructos, pero en sujetos con GERD estas relajaciones son más frecuentes o más prolongadas de lo normal. La presión que se desarrolla en el esfínter esofágico inferior también puede afectarse por alguna enfermedad o inflamación que afecte las vías de neurotransmisión colinérgica encargadas del tono del esfínter. En estas condiciones, la presión del esfínter disminuye y éste se "abre de golpe" cuando hay una elevación súbita de la presión abdominal, como sucede durante la inclinación hacia el frente, la tos o algún esfuerzo. Algunos individuos tienen también defectos en la limpieza esofágica del material refluido. Si la peristalsis es lenta, el material puede permanecer en contacto con la mucosa esofágica durante períodos prolongados, lo cual induce inflamación que puede lesionar más la inervación esofágica y se crea un círculo vicioso. La falta de eliminación del material refluido también explica el hecho de que muchos pacientes refieran una agravación de los síntomas de reflujo por la noche. Cuando el enfermo está en posición supina, la gravedad ya no puede ayudar a la eliminación del bolo. La producción anormal de la saliva o la disminución fisiológica de la salivación que sucede durante el sueño también puede atenuar la capacidad para neutralizar el material refluido. Por último, la GERD puede ser resultado asimismo de alteraciones de la resistencia de la mucosa esofágica misma. Las personas normales toleran la exposición esofágica al ácido, algunas veces por períodos largos durante el día. No obstante, la mucosa está protegida por los efectos combinados del epitelio escamoso, que tiene un grosor de 25 a 30 células; la secreción local de bicarbonato y moco; la capacidad de las células epiteliales para amortiguar y expulsar protones; y el flujo sanguíneo sub epitelial, que puede desplazar los protones y el dióxido de carbono para sostener el equilibrio del pH. Aún no queda claro si los defectos de la resistencia hística pueden ser las causas primarias de la GERD, pero es cierto que contribuyen una vez que inicia la lesión por las demás causas menciOIiadas. La GERD también refleja el efecto de factores gástricos que se describen con más detalle en el capítulo siguiente. La magnitud del reflujo puede documentarse con la vigilancia ambulatoria del pH, casi siempre durante un período de 24 h. Se introduce una pequeña sonda para medir el pH a través de la nariz hasta el esófago, la cual transmite información a un grabador de datos que funciona. con baterías y que el paciente lleva consigo. El tratamiento de los individuos con GERD se enfoca en el control de la secreción gástrica. Las modificaciones del estilo de vida, como la ingestión de comidas más pequeñas, la omisión de bocadillos nocturnos y el alcohol, la reducción de peso y elevación de la cabecera de la cama son útiles en la enfermedad leve. Si los síntomas son más graves, casi siempre se intenta el
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 139
tratamiento médico. Con los nuevos y más potentes inhibidores de la bomba de protones que suprimen la secreción de ácido, muchas veces los pacientes pueden permanecer asintomáticos; la f.tlta de secreción ácida también proporciona d tiempo necesario para que la mucosa esofágica sane. Sin embargo, en algunos sujetos la GERD es tan grave que amerita un procedimiento quirúrgico cuyo objetivo es reforzar el esfínter esofágico inferior. Este procedimiento se conoce como funduplicación y en él se pliega una porción del fondo gástrico alrededor del esfínter esofágico inferior.
.CONCEPTOS CLAVE ....(f)f Junto con las estructuras de la boca y la faringe, el esófago sirve para desplazar el " ' alimento de la cavidad bucal al estómago.
•
~
La regulación de la deglución implica la.neurotransmisión somdtica en el tercio superior del esófago, formado por músculo estriado, y la regulación autónoma a través del vago y el sistema nervioso entérico en los dos tercios inferiores del esófago, que se componen de músculo liso. La deglución se inicia en forma voluntaria, luego es reflejo de una integración compleja de influencias reguladoras coordinadas por el centro de la deglución en el cerebro.
.lSJI El control preciso de la deglución es importante para
separa~ el alimento del aire
" ' en la faringe.
•
~
~ ~
Dos esf(nteres que normalmente estdn cerrados regulan el movimiento del bolo por el esófago. El esflnter esofdgico superior se abre en coordinación con la motilidad farfngea. El esffnter esofdgico inferior se abre para permitir que el bolo entre al estómago y estd coordinado con la motilidad esofdgica. Los sólidos se mueven por el esófago sobre todo por efecto de la peristalsis; el movimiento dellfquido cuenta con la asistencia adicional de la gravedad. La peristalsis primaria barre el bolo a todo lo largo del esófago. La peristalsis secundaria se inicia por la distensión y limpia cualquier resto de alimento o material refluido del estómago. La peristalsis se inhibe si hay una segunda deglución poco después de la primera.
.8JI El tono del esffnter esofdgico superior aumenta por la presencia de Ifquido en la " " parte proximal del esófago.
~ ~
~
Se producen enfermedades muy molestas cuando se alteran la deglución y otros aspectos de la motilidad esofdgica. La disfagia y la acalasia producen incapacidad para deglutir en forma adecuada y desplazar el alimento al estómago.
La enfermedad por reflujo gastroesofdgico es un trastorno frecuente consecutivo a " ' la función anormal del esffnter esofdgico inferior.
140 / CAP(TULO 7
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Una mujer de 30 años de edad llega al consultorio y se queja de dificultades para deglutir, que se agravan cada vez más. Se realiza un estudio manométrico para examinar la generación de presión a lo largo del esófago. Esta prueba revela que las contracciones como respuesta a la deglución están mal sincronizadas y que la presión en el esffnter esofágico inferior permanece elevada. ¿Cuál de los siguientes neurotransmisores es probable que se halle en niveles bajos en el esffnter esofágico inferior? A. Acetilcolina B. Sustancia P C. Noradrenalina D. Óxido nftrico E. Péptido liberador de gastrina 7-2. En la paciente descrita en la pregunta 7-1, ¿cuál es el diagnóstico más probable? A. Enfermedad por reflujo gastroesofágico B. Hernia hiatal C. Acalasia D. Cáncer esofágico E. Esófago de Barrett 7-3. En un estudio del control de la motilidad esofágica, un cient(fico instila una pequeña cantidad de ácido clorhfdrico diluido en el tercio superior del esófago de un voluntario humano a través de un endoscopio. Lo más probable es que este tratamiento produzca la respuesta siguiente: A. Peristalsis B. Peristalsis retrógrada C. Espasmo esofágico D. Relajación del e$ffnter esofágico superior . E. Ninguna respuesta 7-4. Un varón de 90 años de edad confinado a su cama en un asilo se refiere para endoscopia por dificultad para deglutir que se desarrolló rápidamente después de tomar un medicamento para aliviar el dolor de la artritis la noche ánterior, cuando estaba en posición supina. La endoscopio revela que la pHdora se alojó en el esófago y causó una reacción inflamatoria. ¿Cuál de las siguientes influencias en el tránsito esofágico es más probable que ocasione el resultado adverso en este paciente, al comparar la posición supina con la vertical? A. Peristalsis primaria B. Peristalsis secundaria C. Actividad del núcleo ambiguo D. Contracción farfngea E. Gravedad 7-1.
MOTILlDAD ESOFÁGICA / 141
7-5. Un varón de 50 años de edad con sobrepeso notorio acude con su médico de atención primaria por una sensación quemante en el pecho durante la noche después de acostarse, que es peor cuando ingiere un bocadillo poco antes de irse a la cama. ¿Cudl de los siguientes serIa el tratamiento mds adecuado para este paciente si los slntomas no se resuelven con la pérdida de peso y eliminación de las comidas nocturnas? A. Agonista colinérgico B. Relajante de músculo liso C. Donador de óxido nltrico D. Agonista nicotlnico E. Inhibidor de la bomba de protones
LECTURAS SUGERIDAS Biancani P, Hamett KM, Behar J. Esophagcal motor function. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powdl Ow, eds. Tatbook ofGastromtmJ/ogy. 4m ed. Philade1phia; Lippincott WiUiams and Walkins, 2003:166-194. Castdl DO, Murray JA, Tutuian R, Orlando Re, Arnold R. Review anide: me pamophysiology of gasuooesophageal efllux disease-oesophageal manifestations. Alimmt Pharmacol Thn: 2004;20:(suppl 9) 14-25. Kahrilas PJ, Pandolfino JE. Motility disorders of the esophagus. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine lo Owyang e, Powdl Ow, eds. Ttxtbook ofGastromtmJ/ogy. 4m ed~ Philade1phia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:1165-1195. Minal RK, Bhalla. V. Oesophageal motor funaion and ies disorders. Gut.2004;53:1536-1542. Shaker R, Hogan WJ. Normal physiology of me aerodigestive traa and ies effect on me upper gut. Am ] M~d. 2003; 115:(suppl 3A):2S-9S. St Peter SO, Swain JM. Achalasia: a comprehensive review. Surg Laparoseop Endose Pnrutan úeh. 2003;13: 227-240.
Motilidad gástrica
OBJETIVOS ~
~
~
Comprender la forma en que las funciones de la motilidad del estómago contribuyen a la respuesta integrada a una comida. ~ Describir las capas musculares y sus conexiones con el sistema nervioso entérico que permiten la motilldad gástrica. Definir los patrones de motilidad que caracterizan el movimiento del estómago en condiciones de alimentación y ayuno, asl como sus mecanismos de control. ~ Describir la relajación receptiva y los patrones de mezcla/molienda de la motilidad, asr como su regulación. . ~ Comprender el modo en que se vada el estómago y la manera en que se coordina con la función de los segmentos más distales. Comprender la fisiopatologfa de las enfermedades reconocibles por anormalidad de la motilidad gdstrica, incluidos gastroparesia, estenosis pilórica y vómito.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD GÁSTRICA Función e importancia
~
Como se indic6 en los capítulos previos, el est6mago es un segmento del tubo digestivo en el que se inician aspectos importantes de la digesti6n y la funci6n secretora. Sin embargo, además de estas funciones, que dependen en buena medida de la funci6n secretora gástrica, el est6mago también posee funciones cruciales que dependen de sus propiedades de motilidad. Primero, el est6mago puede considerarse un homogeneizador que reduce el alimento ingerido a una emulsión de peque fías partículas con una enorme superficie de contacto, lo cual amplifica los efectos .de la digestión. Segundo, el est6mago es un contribuyente fundamental para equilibrar el aporte de alimento con la capacidad de digestión y absorci6n de segmentos más distales del tubo digestivo. En circunstancias normales, el est6mago permite el aporte de. unas 200 kcal/h al intestino delgado, aunque esto varía un poco con la forma física del alimento (s6lido o líquido) y los nutrimentos de los que se compone, como se describe más adelante. Por lo tanto, el est6mago sirve como reservorio y permite que las partículas de alimento avancen despacio hacia el duodeno para maximizar su probabilidad de asimilación. Para cumplir esta función, el estómago tiene características de presión-volumen notables ~
142
MOTILlDAD GÁSTRICA / 143 que son vitales para recibir el volumen de la comida sin permitir un reflujo significativo del contenido gástrico hacia el esófago o sin empujarlo en forma prematura al duodeno. La distensión del estómago también suministra información importante a los segmentos más distales del tubo digestivo, además de que contribuye a la señal de la saciedad. Es probable que estas últimas características sean la base de la efectividad del procedimiento quirúrgico de reducción gástrica para el tratamiento de la obesidad mórbida, ya que el pequeño reservorio gástrico remanente sólo permite al paciente ingerir cómodamente comidas pequeñas. Por último, el estómago tiene funciones de motilidad distintivas durante el estado de ayuno. Lo más importante es que ha desarrollado mecanismos mediante los cuales los sólidos ingeridos que no pueden digerirse o dispersarse en forma mecánica pueden expulsarse del estómago en condiciones normales. Ésta puede considerarse una función de "limpieza doméstica", que barre materiales no digeridos o cuerpos extraños ingeridos por toda la extensión del tubo digestivo, a partir del estómago. Esta función de limpieza, que posee la mediación de un patrón de motilidad específico conocido como complejo motor migratorio o MMC, explica por qué las monedas u objetos similares que ingieren los niños pequeños se expulsan al final con las heces.
ANATOMrA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA GASTRICA Desde el punto de vista de la motilidad, el estómago es un saco muscular con el mayor calibre de cualquier segmento del tubo digestivo. Es un órgano muy distensible y su capacidad para aumentar su volumen también se facilita por el hecho de que su distensión no la constriñen órganos adyacentes, lo cual contrasta con los órganos más aglomerados que rodean a los segmentos más distales del tubo digestivo. Al considerar la motilidad, el estómago también puede dividirse en dos regiones funcionales (fig. 8-1). La parte proximal del estómago, consistente en el cardias, fondo y porción proximal del cuerpo, sirve sobre todo como reservorio y para mover el contenido gástrico hacia la parte distal del estómago. Además, las contracciones tónicas de la parte proximal del estómago son esenciales para el vaciamiento gástrico. Por otro lado, la
¿
Esfínter esofágico inferior
Reservorio (contracciones tónicas)
Prloro
Bomba antral (contracciones fásicas)
Figura 8-1. Regiones del estómago que intervienen en las respuestas de motilidad.
144 / CAPiTULO 8 parte distal del estómago, que constituye la porción distal del cuerpo y el antro, sirve en especial para moler y triturar la comida. Por último, el plloro actúa como esfínter que controla la cantidad y tamaño de las partículas de alimento que salen del estómago, en el estado posterior a la ingestión. Por el contrario, la relajación completa del píloro es crucial durante la limpieza mediante el complejo motor migratorio.
Capas musculares Como en otras regiones del tubo digestivo, las capas musculares del estómago consisten en una capa circular de músculo liso dispuesta en forma circunferencial, y más cercana a la luz, y una capa longitudinal orientada a lo largo del órgano. Sin embargo, como el estómago tiene la forma de un saco y no la de un tubo simple, estas distintas capas musculares pueden asumir mayor o menor importancia en las distintas regiones funcionales del estómago yes probable que también sean relevantes para los patrones específicos de motilidad. Por lo tanto, el músculo circular es prominente en todo el estómago, aunque un rasgo notable es que mantiene un aislamiento eléctrico casi completo de la capa muscular circular del intestino delgado por la presencia de un tabique de tejido conjuntivo al nivel del píloro. Por otro lado, el músculo longitudinal es más prominente en la parte distal del estómago y la mayor parte de estas fibras musculares se continúa con las del duodeno. También existe una región pequefia de fibras musculares con orientación oblicua en la curvatura menor del estómago que se continúa con la unión gastroesofágica y se limita al cardias. Por último, el píloro es una región especializada de músculo circular hasta el punto donde el calibre de la luz gástrica se reduce mucho antes de su entrada al duodeno; sirve como barrera mecánica a la salida de alimento, reforzada además por un pliegue de mucosa redundante. Las células musculares lisas de las distintas regiones funcionales del estómago también poseen distintas propiedades contráctiles, intrínsecas a estas células (propiedades miógenas) e independientes de las sefiales neurales o humorales. Lo más importante para esta discusión es la diferenciación entre las contracciones fásicas y las tónicas. Algunos músculos lisos se contraen y luego se relajan en cuestión de segundos y esto se conoce como contracciones fásicas, importantes en la parte distal del estómago. Por otro lado, las tónicas son contracciones sostenidas, más notorias en la parte proximal del estómago y pueden persistir muchos minutos. Ambos tipos de contracciones son vitales para mediar las propiedades específicas de motilidad necesarias para la función de cada región del estómago.
Inervación El estómago procesa abundantes sefiales neurales, intrínsecas y extrínsecas. Las principales vías extrínsecas para la regulación de la motilidad gástrica son de tipo parasimpácico y se hallan en el nervio vago. La mayor parte de las eferentes vagales que terminan en el estómago corresponde a nervios colinérgicos estimulantes, aunque unos cuantos nervios con altos umbrales de activación son inhibitorios y liberan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nítrico como neurotransmisores principales. Las aferentes vagales también son cruciales para el control de la función de la motilidad. Son sensibles a estímulos mecánicos y químicos y activan sitios en el núcleo del tracto solitario del núcleo motor dorsal en el cerebro. En forma más limitada, la inervación simpática llega al estómago mediante el nervio esplácnico y estos nervios liberan noradrenalina como neurotransmisor inhibitorio posganglio-
MOTILlDAD GÁSTRICA / 145
nar al nivel de los ganglios entéricos. No se conoce bien la función fisiológica de la inervación simpática del estómago para producir los patrones de motilidad que caracterizan la respuesta a una comida, pero se presupone que es menor en comparación con las influencias vagales. Por otro lado, las influencias simpáticas contribuyen a la disminución de la motilidad gástrica durante etapas de amenaza. La inervación intrínseca mediante el sistema nervioso entérico también tiene relevancia clínica para la expresión total de las respuestas de la motilidad gástrica. En realidad, muchas de las respuestas de motilidad estereotípicas del estómago son casi o totalmente independientes de las señales centrales. Las neuronas mientéricas del estómago también participan en la coordinación de la mbtilidad gástrica con la de segmentos más distales del intestino, sobre todo durante los períodos de ayuno. Estos nervios también se comunican con las células marcapaso del intestino, las células intersticiales de Caja4 que se localizan dentro de las capas de músculo circular del estómago y parte proximal del intestino. Esta comunicación establece el ritmo máximo al que pueden ocurrir las contracciones si también se recibe una señal excitatoria adicional; a esto se le conoce como ritmo eléctrico basal y se describe con mayor detallé más adelante.
CARACTERfsTICAS DE LA MOTILIDAD GASTRICA Ritmo eléctrico basal El ritmo eléctrico basal (BER) se refiere a las ondas de despolarización rítmica de las células musculares lisas del intestino que se originan en un punto específico y luego se propagan a lo largo del tubo digestivo. Los potenciales marcapaso que se originan en esta región determinan los parámetros de contractilidad del estómago como totalidad, en particular la frecuencia máxima de las contracciones, su velocidad de propagación y la dirección en la que se propagan. En particular para el estómago, las ondas comienzan al parecer en un punto del cuerpo situado en la curvatura mayor y luego recorren el estómago hacia el píloro (fig. 8-2). También hay que subrayar que el BER representa sólo la velocidad máxima de contracción del estómago o en
Región marcapaso
Figura 8-2. Localización del marcapaso gástrico.
"
146 / CAPITuLO 8 realidad de cualquier otro segmento del tubo digestivo. Las ondas de despolarización que ocurren como respuesta a la actividad marcapaso de la red de células intersticiales de Cajal no tienen la magnitud suficiente para iniciar potenciales de acción en el músculo liso. Por el contrario, sólo cuando la liberación de neurotransmisores estimulantes de las terminaciones nerviosas entéricaS se superpone a estas ondas de despolarización, puede haber un potencial de acción, lo que a su va. induce la contracción del músculo liso (fig. 8-3). Por consiguiente, pueden obtenerse varios patrones de motilidad en caso que el estómago esté lleno con una comida o se encuentre en estado de ayuno. El BER difiere en los diversos !iegmentos intestinales. Por ejemplo, en el estómago es de unos 3 ciclos por minuto (cpm), mientras que en el duodeno es de 12 cpm. Se presume que esto refleja la presencia de marcapasos dominantes y separados en cada segmento distinto, que luego pueden transmitir información eléctrica por todo el segmento que controlan a través de la red restante de células intersticiales de Cajal.
Relajación receptiva La capacidad del estómago para relajarse conforme aumenta su volumen es esencial para funcionar como reservorio. El proceso por el que esto • ocurre se conoce como relajación receptiva y produce un descenso de la presión gástrica, justo después de la ingestión de alimentos, que persiste hasta que se vacían todos los sólidos del estómago. Algunos subdividen esta respuesta en dos fases: la relajación receptiva, que es la respuesta coincidente con la deglución, y la acomodación, que es la relajación del estómago mediada por la estimulación de mecanorreceptores que se activan a medida que la pared gástrica se estira con la llegada del alimento. Sin embargo, para los fines de este libro, el proceso completo puede considerarse una sola respuesta integrada que implica una señal vagal coincidente con la ingestión de alimento, reflejos vagovagales y reflejos intrínsecos mediados por completo dentro de la pared gástrica (fig. 8-4). Los reflejos vagovagales y los intrínsecos se desencadenan con la activación de terminaciones nerviosas sensibles a estímulos mecánicos dentro de la pared gástrica. A su vez, la acetilcolina (ACh) que se libera en las vías vagales actúa en regiones presinápticas para liberar más ~
Estimulado
O
BER en reposo
Potencial de membrana (mV)
[ -70 20s
Tensión [ 5 (g)
O
Figura 8-3. Ritmo eléctrico basal que establece el marcapaso gástrico. Nótese que las ondas de despolarización iniciadas por el marca paso son insuficientes para activar las contracciones, a menos que se superpongan con un estímulo contráctil.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 147
Reflejo vagovagal
Figura 8-4. Reflejos intrínsecos y vagovagales que participan en la relajación receptiva del estómago. La figura indica que las señales producidas por los nutrimentos en la luz duodenal o la distensión duodenal también inducen relajación del fondo gástrico. ACh, acetilcolina; NO, óxido nítrico; Vlp, polipéptido intestinal vasoactivo; CCK, colecistocinina; OVC, complejo vagal dorsal.
neurotransmisores que relajan de manera activa al músculo liso gástrico, sobre todo en la parte proximal del estómago. El VIP Y el óxido nítrico se han referido en esta respuesta, aunque aún no se comprenden del todo sus contribuciones relativas y es posible que también participen otros mediadores. El tono gástrico también puede afectarse por señales de retroalimentación que provienen de segmentos más distales del tubo digestivo. Por ejemplo, la distensión del duodeno induce un descenso del tono del fondo gástrico. Se activan reflejos similares cuando la concentración de grasa o proteína se eleva en la luz duodenal. De esta manera, se retrasa el vaciamiento gástrico hasta que el duodeno pueda procesar más nutrimentos. La distensión del colon también causa relajación del estómago, al igual que la perfusión de glucosa o grasa en el íleon. Esta última respuesta se conoce como "freno ileal" y su función fisiológica es informar la superación de la capacidad
148 I CAPiTULO 8 de absorción de la parte proximal del intestino delgado, para lo cual una respuesta apropiada consiste en retrasar la liberación de nutrimentos del estómago. Además de los reflejos mediados por el sistema nervioso entérico para producir estos patrones de motilidad gástrica, las sefiales retrógradas del tipo descrito también se atribuyen a la colecistocinina (CCK). Como se explicó antes, esta última es un mediador hormonal importante durante la fase intestinal de la respuesta a una comida. Cuando se altera la motilidad gástrica, lo más probable es que esta hormona actúe mediante la unión con los receptores CCK-A que se expresan en las aferentes sensoriales vagales. Por el contrario, la distensión gástrica emite sefiales hacia segmentos más distales a fin de alistarlos para la llegada de la comida. Es probable que el mejor conocido de estos reflejos sea el gastrocólico, el cual induce la necesidad de defecar poco después de ingerir una comida. En forma similar, el reflujo gastroileal permite la relajación de la válvula ileo~ca1 como reacción a la distensión gástrica. Al mismo tiempo, se estimula la contracción del íleon mediante la peristalsis, un patrón de motilidad propulsor. Por lo tanto, este reflejo permite que el íleon vacíe cualquier contenido restante hacia el colon con objeto de prepararlo para recibir la comida entrante. Las contribuciones relativas de la neurotransmisión mediante el sistema nervioso entérico y los factores humorales en la generación de estos reflejos aún es tema de ciena controversia entre los investigadores de la motilidad intestinal.
Mezcla y molienda .
El pa~rón p~incipal ~e motilidad ~e la porción dis~al del es~ómago ~esp~és de la mgestlón de alimentos consiste en contraccIOnes fáslcas rápidas Clf• cunferenciales que incluso ocluyen la luz (fig. 8-5). La velocidad de estas contracciones depende del ritmo eléctrico basal y ocurren cuando la liberación de los agonistas contráctiles se superponen a este ritmo, lo que aumenta la magnitud y duración de las contracciones individuales. Las contracciones avanzan desde la región marcapaso hacia el píloro con un patrón peristáltico. Cuando comienzan estas ondas contráctiles, impelen el contenido hacia la salida del estómago. Sin embargo, a medida que aumenta la velocidad de la 'onda peristáltica, alcanza a todas las partículas que hay en la luz gástrica, salvo las más pequefias, por lo que la mayor parte de la comida se moviliza de regreso hacia el cuerpo del estómago. El resultado neto de este movimiento retrógrado, que se conoce como retropulsión, es la mezcla del contenido con el jugo gástrico y la reducción mecánica del tamafio de las partículas de alimento. La dispersión mecánica de la comida también se favorece por la propulsión de las partículas más pequefias contra el píloro casi cerrado, lo que produce fuerzas en cizalla que actúan sobre ellas. En efecto, el estómago actúa como un tamiz, además de un homogeneizador, y mueve de forma gradual las partículas de alimento más cercanas a la salida gástrica al mismo tiempo que retiene las que necesitan reducirse aún más. Aún no se comprenden bien los mediadores neurohumorales del patrón de motilidad en presencia de alimento en la parte distal del estómago. Al parecer, hay un componente vagal, ya que la vagotomía reduce las contracciones fásicas de esta región, mientras que la estimulación del nervio vago las aumenta. La distensión de la parte proximal del estómago puede iniciar reflejos intrarnurales que aumentan la motilidad, como un reflejo fundoantral. Se ha sugerido la existencia de un mediador
MOTILlDAD GÁSTRICA / 149
Contracción A
Figura 8-5. Patrones de motilidad gástrica que contribuyen a la mezcla, molienda y tamizado del contenido gástrico. 1, la contracción circunferencial A se desplaza hacia .el pRoro, lo que da lugar a la propulsión en sentidos distal y proximal del material. 2, conforme disminuye la contracción A, una segunda contracción B mezcla el contenido aún más. 3, la contracción B es suficiente para causar la abertura transitoria y parcial del pRoro, lo que permite que las partlculas menores de 1 mm salgan del estómago. Las partlculas más grandes se impulsan de regreso al cuerpo del estómago para dispersarlas todav(a más con la contracción C. 4, más ciclos de contracción contra el pOoro cerrado continúan la mezcla y molienda hasta que toda la comida se vada del estómago.
circulante que contribuye a la reguláción de la motilidad en la porción distal del estómago, pero todavía no se ha identificado.
Vaciamiento gástrico y función del pUoro Cuando el estómago está lleno, el píloro permanece cerrado por períodos prolongados, sólo con aberturas intermitentes que permiten el paso de • pequefias partículas de alimento al duodeno. Durante el estado que sigue a la ingestión, el píloro nunca se relaja por completo, por lo que funciona como un tamiz. Mientras la comida está en el estómago, las partículas mayores de 1 a 2 mm se retienen dentro del estómago, lo cual tiene implicaciones para la administración de medicamentos en forma de pastilla con cubierta entérica, disefiadas para no disolverse en el pH ácido de la luz gástrica. El píloro está regulado por sefiales inhibitorias y excitatorias vagales, además de reflejos intrínsecos ascendentes y descendentes; su función está regulada de manera independiente de las contracciones de los segmentos proximales y distales a él. El óxido nítrico se ha identificado como el mediador clave en la relajación pilórica y proviene de las vías vagales e intrínsecas, mientras que los opioides liberados de las vías eferentes vagales participan en las contracciones. La
150 / CAPiTULO 8
colecistocinina también incrementa la función contráctil del píloro en el período posprandial. Los reflejos de retroalimentación del duodeno contribuyen asimismo al cierre del píloro. En particular, la presencia de nutrimentos, la hipenonía o el ácido en el duodeno inducen el cierre del píloro; los mediadores identificados son la acetilcolina y la 5-hidroxitriptamina. El vaciamiento real del estómago incluye la contribución primaria de las contracciones tónicas de la región proximal y las contracciones fásicas dista• les, que actúan como una bomba. La inervación extrínseca y el sistema nervioso entérico son vitales para el vaciamiento normal; la 5-hidroxitriptamina se ha reconocido como el mediador clave. Los receptores 5HT} intervienen en el retraso del vaciamiento gástrico, mientras que los receptores 5HT310 aceleran. También hay evidencia de que existe un control humoral. En panicular, se ha propuesto la panicipación de la CCK en el retraso del vaciamiento gástrico con base en las observaciones de que el vaciamiento de comidas mezcladas se acelera con los antagonistas de esta hormona. En conjunto, el conocimiento del control del vaciamiento gástrico podría llevar al desarrollo de medidas terapéuticas para los casos de anormalidad en este proceso, como se explica más adelante. La velocidad del vaciamiento gástrico también depende del estado físico del contenido y sus características químicas (fig. 8-6). Los líquidos inenes se vacían con más rapidez, de acuerdo con la cinética de primer orden. Sin embargo, este patrón se altera cuando el líquido contiene nutrimentos. Después de una fase inicial rápida sigue una salida más lenta que parece reflejar la retroalimentación del intestino delgado. En general, la velocidad del vaciamiento depende de la densidad calórica del contenido. La osmolaridad tiene un efecto independiente .para disminuir la velocidad de vaciamiento mediante un reflejo que incluye a los osmorreceptores intestinales y las sefiales vagales. El vaciamiento ~co de los sólidos es aún más lento; el tiempo medio es de 1 a 2 h. Además, el vaciamiento de sólidos no comienza de inmediato, sólo ocurre después de un retraso de hasta una hora, durante la cual tienen lugar la retropulsión y la mezcla. Esta fase de retraso se prolonga cuando se degluten partículas grandes de alimento. Después de la fase de retraso sigue una fase de vaciamiento de la suspensión de panículas resultante; ;? a... o O) 100 al
E
~Q) Q)
e Q)
Solución de glucosa
80 Solución de protefna
60
~al 40
Comida sólida
1i)
e al
20
'O
°eo
o
o
2
3
4
Tiempo (h)
Figura 8-6. El vaciamiento gástrico depende de la naturaleza del contenido gástrico. Nótese que el vaciamiento de una comida sólida no comienza de inmediato, sino después de un retraso aproximado de una hora.
MOTlLlDAD GÁSTRICA / 151 esta etapa se produce a un riono relativamente constante, con los tamafios de exclusi6n
ya mencionados. La capacidad del est6mago para entregar s610 partículas pequefias al intestino delgado tiene relevancia nutricional. Si se pierde la discriminaci6n del tamafio, se requiere más tiempo para digerir y absorber los constituyentes de la comida en el intestino delgado y es posible que deba recurrirse a la reserva anat6mica para asimilar por completo estos nutrimentos. Otro rasgo notable de las funciones de motilidad vinculadas con el vaciamiento gástrico es que el6rgano puede distinguir las fases líquidas y s6lidas de una comida para vaciar las primeras en menos tiempo. Las comidas grasosas tienen un tratamiento un poco diferente respecto de las comidas mixtas ya aludidas. Aunque las grasas de la dieta se convierten • en líquido a temperatura corporal, se vacían con más lentitud que las soluciones acuosas. Es probable que la retenci6n de lípidos en el est6mago por un período prolongado mejore su emulsificaci6n gracias a las propiedades mezcladoras gástricas, lo que mejora su digesti6n y absorci6n finales. Tal vez el vaciamiento más lento de las grasas sea resultado de varios factores. Primero, las grasas permanecen en la parte superior del conte~ido gástrico por su menor densidad y confluyen en grandes g16bulos o adsorben partículas s6lidas por su escasa solubilidad en agua. Segundo, es probable que los lípidos activen reflejos enterogástricos que atenúan la motilidad propulsora, de manera que cualquier lípido que salga del est6mago reduce en gran proporci6n el vaciamiento del resto de la grasa mediante la liberaci6n de CCK y la activaci6n del sistema nervioso entérico. Por estas razones, a los pacientes con disminuci6n del vaciamiento gástrico por alguna enfermedad se les recomienda evitar comidas grasosas (más adelante se proporcionan detalles al respecto).
Motilidad gástrica durante el ayuno En el período entre las comidas, el est6mago, junto con los segmentos más distales del tubo digestivo, mantiene un patr6n de motilidad estereotípico • que se conoce como complejo motor migratorio (MMC). En ausencia de comida, los ciclos de motilidad duran alrededor de 100 minutos y consisten en tres fases, comienzan en el est6mago y se propagan en sentido distal (fig. 8-7). La fase I comprende 40 a 60% del ciclo y se caracteriza por la inmovilidad. Durante la fase II aumenta la actividad contráctil, pero las contracciones son irregulares y no impulsan el contenido luminal. Esta fase representa 20 a 300/0 del total. Por último, la fase III se extiende por un período de cinco a 10 minutos de contracciones intensas que ocluyen la luz y se desplazan del cuerpo gástrico al píloro, y de ahí al duodeno. Durante este período, el píloro se abre por completo en las personas normales y permite eliminar cualquier residuo indigestible que hubiera en el est6mago. Esta funci6n de limpieza es importante para la salud intestinal, ya que en su ausencia podrían acumularse grandes cantidades de material imposible de digerir que obstruirían incluso la luz, sobre todo en el est6mago. Estos agregados se conocen como bezoares. Después de la fase 111, el est6mago yel intestino regresan a la inmovilidad; este ciclo se repite hasta que se ingiere una comida. No se comprende bien el control neurohumoral del MMC, pero se conocen algunos aspectos. Por ejemplo, la actividad de la' fase 111 persiste después • de la secci6n de ambos nervios vagos y esplácnicos, lo que indica que es independiente de las sefiales simpáticas o parasimpáticas. Por otro lado, el inicio de la fase 111 se relaciona con los niveles plasmáticos de motilina (fig. 8-7). Sin embargo,
152 / CAPiTULO 8
-~
.9:
800
as
.5
:sE
Alimentación
600
•
CD
'O
B ;; E en as
400 200
Q.
e -o
je
CD
()
e
o
(.)
cae
~
O
Antro gástrico
•"'*
~... ____.J#I .so
E
e
'2
;f
I-l~
a
&
+ ,..... "'.......
-_--.I'~_
Ia-J. t,
t •
"-..J.... t.
".'t,
_ .UI,I ....,wt!:l :L
t
la
:La..
:~ . . . .
-
.$
Itl 'Sr $" e' f ,,_Yeyuno proximal •. -
~
.L.JIw.,.,"'M 't' ID% \1~()'~lIdPrl.,J.,.
,t
"
,rtl
Intervalos de tiempo. 1 h
Figura 8-7. Valoración del complejo motor migratorio seguido del patrón de motilidad en un perro. Cada complejo de la fase 111 del antro va acompañado de un aumento de la motilina plasmática, mientras que la liberación de motilina se suprime después de la alimentación. (Tomado de Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell OW (eds.). Textbook of Gastroenterology.4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003,)
. se desconoce el activador de la liberación dclica de esta hormona a la circulación desde su sitio de síntesis en la mucosa duodenal; lo que se sabe es que la liberación se suprime con la ingesta de alimento. La motilina intensifica la motilidad propulsora mediante efectos directos e indirectos, entre estos últimos incluida la liberación de acetilcolina, 5-hidroxitriptamina y óxido nítrico. Además, aunque la fase III puede ocurrir en ausencia de señales vagales, los impulsos del vago amplifican la respuesta. Además, la vagotomía elimina la fase 11 del MM C. La participación central en la regulación del MMC resulta más aparente por el hecho de que su intensidad tiene variaciones diurnas y su actividad disminuye durante el sueño, además de que el estrés reduce los ciclos del MMC mediante la liberación central de CRF y la activación relacionada de una vía vagal colinérgica.
FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS
•
Varios estados patológicos causan alteraciones de la motilidad, el vaciamiento gástrico o ambos. La función gástrica también puede alterarse en forma yatrógena por los efectos indeseables de diversos medicamentos.
Estenosis pilórica La estenosis pilórica hipertrófica es un trastorno congénito que suele manifestarse en la lactancia. Es más frecuente en varones: uno de cada 150 varones recién nacidos tiene este problema. El píloro no se relaja en forma apropiada después de una
MOTILlDAD GÁSTRICA / 153 comida, lo que produce regurgitación y vómito no biliar en proyectil. Estos lactantes también desarrollan desnutrición y deshidratación por el aporte inadecuado de nutrimentos y líquidos al intestino delgado para su absorción; en los casos graves se observan oliguria y desequilibrio electrolítico. También hay estreñimiento. El tratamiento definitivo de este trastorno es la miotomía quirúrgica, con una incisión longitudinal en los músculos que rodean la región pilórica. En realidad, el tratamiento quirúrgico de la estenosis pilórica es la causa más frecuente de intervención quirúrgica en los primeros seis meses de edad. Este trastorno puede compararse con la acalasia, esto es, la incapacidad del esfínter esofágico inferior para relajarse, como se explicó en el capítulo anterior. También en este caso es probable que la patogenia de la estenosis pilórica se relacione con la ausencia de influencias inhibidoras en el píloro y tal V~ la generación inadecuada de óxido nítrico en este sitio. Sin embargo, quizá porque ocurre en recién nacidos, todavía no se comprenden bien las bases genéticas ni bioquímicas de este trastorno. En ocasiones, los adultos refieren síntomas de estenosis pilórica. Algunas veces son reflejo de la enfermedad congénita sufrida en la lactancia. No obstante, la disfunción pilórica también puede ser una complicación de la inflamación y cicatrización secundarias a enfermedad por úlcera gástrica o efecto de un tumor en el estómago.
Gastroparesia La gastroparesia es un conjunto de trastornos de diversas causas en los que se afecta el vaciamiento gástrico, aunque sin evidencia de obstrucción. Los síntomas de este padecimiento incluyen saciedad, náusea, vómito, distensión y molestia abdominal superior. Un patrón típico es que los sujetos presenten vómito posprandial tardío de alimento no digerido o sólo digerido en forma parcial. Por lo gen~ral hay un efecto más profundo en el vaciamiento de alimentos sólidos y los individuos toleran bastante bien los líquidos. La gastroparesia tiene varias causas. Aunque la forma idiopática es más frecuente, también puede ser resultado de alguna enfermedad sistémica que ocasione alteraciones de la función neuromuscular, como la diabetes o la esclerodermia. Es posible que aparezca a consecuencia de un tratamiento médico o quirúrgico. Por ejemplo, las operaciones que dañan el vago alteran el vaciamiento gástrico porque el estómago necesita el estímulo extrínseco para alcanzar la expresión completa de esta respuesta. De igual forma, varios medicamentos (los típicos son anticolinérgicos y opiáceos) afectan el vaciamiento gástrico. En clínica, tal v~ la forma de gastroparesia que representa un mayor desafío es la que sufren los pacientes con diabetes de larga evolución. Por lo regular, la disfunción gástrica es reflejo de una neuropatía más generalizada en estos pacientes, pero puede agravar la enfermedad subyacente. Por ejemplo, como el aporte de nutrimentos al duodeno es impredecible, esto tiene implicaciones en la capacidad del sujeto para mantener el control de la glucemia. La hiperglucemia misma tiene efectos sobre la motilidad gástrica, ya sean directos o a través del nervio vago. El tratamiento de la gastroparesia depende de la comprensión de la fisiología del vaciamiento gástrico. Se sugiere a los pacientes ingerir comidas pequeñas y aumentar la proporción de nutrimentos aportados en forma líquida, los cuales se vacían pronto del estómago de acuerdo con la cinética de primer orden. También se recomienda una dieta baja en grasas para evitar el aumento considerable de la colecistocinina que
154 / CAPITULO 8
inhibiría el vaciamiento gástrico aún más. También existen algunos medicamentos procinéticos que incrementan la motilidad del estómago.
Vómito Aunque el vómito no es un trastorno de la motilidad gástrica por sí mismo, se considera en esta sección porque propicia la evacuación del contenido • gástrico. El vómito refleja la interacción coordinada de fenómenos neurales, humorales y musculares. Puede ser resultado de estímulos centrales o periféricos (fig. 8-8), pero se requiere la participación de regiones centrales del cerebro para coordinar las respuestas necesarias. Una zona quimiorreceptora activadora que se localiza en el área postrema del bulbo raquídeo recibe las aferencias corticales, bucales, vestibUlares y periféricas. Además, la barrera hematoencefálica de esta región es relativamente permeable. Esto significa que la zona quimiorreceptora activadora puede detectar los componentes químicos de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Varios estímulos pueden inducir náusea (sensación de inminencia del vómito) o el vómito real. Por consiguiente, es probable que la náusea y vómito consecutivos a causas endocrinas, como sucede durante la etapa temprana del embarazo, sean de origen central. En el plano central, el vómito también puede precipitarse por olores repulsivos, estímulos visuales, dolor somático o sabores desagradables. Las aferentes
Respuesta programada del vómito
Estlmulación farrngea
Dolor Suspiros Anticipación
Nervio glosofarrngeo
Zona Nervio vago quimiorreceptora activadora del área postrema
Fármacos (p. ej., opiáceos, quimioterapia) Hormonas (p. ej., embarazo)
Ipecacuana Fármacos citotóxlcos Irritantes
Movimiento Vértigo
Figura 8-8. Vras neurales que conducen al inicio del vómito como respuesta a varios estrmulos.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 155
periféricas también inducen el vómito. Esto ocurre en especial cuando hay irritantes en la luz gástrica; algunas vías aferentes vagaIes que se originan en el estómago y que tal vez se vinculen con quimiorreceptores se proyectan al área postrema. La náusea también emite sefiales a las glándulas salivales para que aumenten su secreción; el bicarbonato que se produce de esta manera puede servir en parte para proteger al esófago del efecto nocivo del contenido gástrico. Una segunda región cerebral, el núcleo del tracto solitario, también promueve a la cascada emética, sobre todo después de la activación vagal (fig. 8-8). Esta región recibe sefiales del área postrema, la porción abdominal del vago y los laberintos y coordina las respuestas motoras necesarias. El vómito es efecto de un programa estereotípico de acciones musculares somáticas. Primero, los músculos torácicos, diafragmáticos y abdominales se contraen al mismo tiempo contra la glotis cerrada, lo que produce el fenómeno del arqueo. La presión intraabdominal positiva elevada también impele el contenido gástrico hacia el esófago. Luego, el cerebro coordina la contracción sincrónica de los músculos de la inspiración y la espiración, lo cual reviene el gradiente de presión torácica. A su vez, la presión torácica positiva elevada favorece la expulsión del vómito. Al mismo tiempo, la respiración se suprime y el movimiento de las estructuras laríngeas y faríngeas previene la aspiración y casi siempre el paso del vómito a la cavidad nasal. La motilidad intestinal también está regulada durante el vómito. El BER se suspende y se sustituye por brotes de actividad eléctrica que se propagan en sentido proximal. Esto da lugar a un patrón de motilidad conocido como contracción gigante retrógrada o complejo contráctil retroperistáltico, que mueve el contenido gástrico hacia el esófago. A pesar de la autonomía del sistema nervioso entérico para generar patrones normales de motilidad gástrica y esofágica, la propulsión retrógrada que se ve durante el vómito depende por completo de las sefiales provenientes de nervios extrínsecos coordinados por los centros cerebrales que también regulan las funciones de los músculos somáticos que permiten el vómito, como se describió antes. El vómito es síntoma de una gran cantidad de enfermedades y trastornos yatrógenos. Algunas de las causas de náusea y vómito se resumen en el cuadro 8-1 en varias categorías. Las anormalidades mismas de la motilidad, como las ya descritas, pueden acompafiarse Cuadro 8-1. Causas importantes de náusea y vómito.
FArmacos
Trastornos
causas det SNC
Endocrinas
Infecciones
gastrointestinales
Quimioterapia _P~!~~~~~:!
Obstrucción
Elevación de la presión
Embarazo
Gastroentiris
_____ ~~~~~i~~ _______ ~~!~a~!~~~~~ ________________________ y!~~~~_~~~~~~~~_
~~a~~~~~c~~_____ ~~~!r~P..a!~~~_____~:sP..~:~t~~ :_n:~~!~~~I:~ ___~r:..n:!a_______________________ _
Antibióticos lesión por Trastornos Cetoacidosis ________________ ~a_~i~~~~~ _______ J~s~9~!~t!~C~_S_____________~i~~~!i~~____________________ _ Narcóticos
Trastornos funcionales intestinales
Tumores
Inflamación Trastornos intraperitoneal laberrnticos
156 / CAPrTULO 8
de vómito, en particular si existe un elemento de obstrucción funcional, como en la estenosis pilórica. En realidad, la clisteqsión de todos los segmentos del tubo digestivo o la presencia de sustancias irritantes pueden desencadenar la cascada emética. Además de ser angustiante para los enfermos, el vómito puede tener consecuencias sistémicas graves cuando es abundante e intratable. La pérdida considerable de líquido Yelectrólitos puede provocar deshidratación y desequilibrios electrolíticos y acidobásicos que se manifiestan por mareo postural, frecuencia cardíaca elevada y boca seca.
CONCEPTOS CLAVE El est6mago sirve para recibir la comida del es6fago y tiene funciones de motilidad que inician el proceso dedlgestl6n y controlan el aporte de nutrimentos a segmentos mds distales. La relajaci6n receptiva de la parte proximal del est6mago permite que funcione como reservorlo y asegura que la presi6n dentro del est6mago·cambie poco conforme aumenta su volumen para recibir una comida. La parte distal del est6mago emplea contracciones fdsicas para moler y triturar la comida; sólo se desplazan al plloro las partfculas mds pequeñas. Después de una comida, el plloro se abre en forma parcial e intermitente y s610 permite que las partfculas pequeñas pasen al intestino delgado para continuar su digesti6n y absorci6n. El vaciamiento gdstrico Implica contracciones t6nicas de las porciones proximales y dependedelas caracterfsticas flsicasyqulmicasde la comida. Loslfquidossevacfan con mdsrapido;Ioss61idossevadan s610despuésdeunafasederetraso. Unavezquellegan al intestino, los nutrimentos y la osmolarldad del bolo' ejercen cierta retroalimentaci6n Pora retrasar el vaciamiento gdstrico mediante mecanismos neurales y humorales. Las grasas salen del est6mago con mucha lentitud, lo cual es Importante para su emulslficaci6n adecuada. Durante el ayuno, el est6mago es el punto de inicio de un patTÓn de motilidad que sirve para barrer los rf?$.iduos no digeridos de la comida a todo lo largo del tubo digestivo. La fase 111 del complejo motor migratorio (MMC) se,compone"de grandes contracciones que se propagan en sentido distal mientras el pfloro se relaja al mdximo;esto permite la salida Incluso de las partfculas grandes. Esta fase del MMC se vincula con la liberacl6n de la hormona gastrointestinal motlllna. El vaciamiento gdstrlco anormal puede ocasionar enfermedad. El vaciamiento gdstrico puede alterarse por disfunci6n pll6rica o gdstrlca; ademds, lo afectan algunas enfermedades sistémicas, como la diabetes y la esclerodermia. El v6mlto es una respuesta mediada por mecanismos centrales ante diversos estfmulos nocivos,dlstensi6n gastrointestinalexcesiva o influencias hormonales. El v6mito requiere un programa de respuestas musculares, en músculos somdticos y gastrointestinales, e implica la propulsi6n retrógrada del contenido gdstrico para expulsarlo del cuerpo.
MOTILlDAD GÁSTRICA / 157
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
•
8-1.
8-2.
8-3.
1. 2. 3. 4.
En un experimento se inserta un globo en el estómago de una persona voluntaria y se insufla de modo gradual mientras se vigila la presión intraluminal. Aunque el volumen del globo aumenta en forma considerable, la presión permanece relativamente constante. Se cree que esta notable relación entre presión y volumen implica la liberación de los siguientes patrones de neurotransmisores: Polipéptido intestinal Acetilcolina vasoadivo Oxido nftrico A. Si Si Si B. Si Si No C. No Si Si D. No Si No E. Si No Si Una madre lleva a su hijo de dos años de edad a la sala de urgencias, angustiada porque se tragó una moneda mientras comian en un restaurante. El médico la tranquiliza al informarle que la moneda, que se ve claramente en el estómago durante la fluoroscopia, se expulsará al final con las heces. ¿Qué condición o respuesta fisiológica es necesaria para permitir la salida de la moneda del estómago? A. Relajación receptiva B. Ayuno C. Ingestión de una nueva comida D. Mezcla y molienda en el estómago E. Relajación del esfinter esofágico inferior Cuatro estudiantes de medicina que preparan su examen final de fisiologia sufren cefalea y toman ácido acetilsalicflico regular o con cubierta entérica con leche o agua (las tabletas con cubierta entérica no se disuelven hasta que el pH es neutro). Si se asume que el alivio de la cefalea es proporcional a las concentraciones sanguIneas del ácido acetilsalicflico, coloque las condiciones siguientes en orden según sea el alivio de la cefalea (del más rápido al menor): Acido acetilsalicflico regular con agua Acido acetilsalicflico con cubierta entérica yagua Acido acetilsalicflico regular con leche Acido acetilsalicilico con cubierta entérica y leche A. 1>2>3>4
B. 4>3>2> 1 C. 1>3>2>4 D. 2>4> 1>3 E. 2>4>3> 1 8-4. Una paciente que recibe quimioterapia para cáncer mamario presenta náusea y vómito. La secreción de la sustancia siguiente se estimula como reacción a la náusea. A. Acido B. Pepsinógeno C. Factor intrinseco D. Potasio E. Bicarbonato
158 / CAPITULO 8 8-5.
Una mujerde SO años de edad que padece diabetes tipo 7desde hace casi 40 años acude al médico porque tiene dolor epigástrico y sensación de que la comida regresa a su boca. Es probable que el control imperfecto de los niveles sangulneos de glucosa durante la larga evolución de la enfermedad primaria lesionara la estructura siguiente: A. Neuronas entéricas B. Músculo circular gástrico C. Músculo longitudinal gástrico D. Esf(nter esofágico inferior E. Células parietales
LECTURAS SUGERIDAS Hasler WL Approach to the patient.with nausea and vomiting. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N, Laine L, Owyang C, Powell Ow, eds. Tatbook ofGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:760-780. Hasler WL. Nausea, gastroparesis and aerophagia.' Gün Gastromterol 2005;39:(suppI5):S223-S229. Hasler WL Physiology of gastric motility and gastric emptying. En: Yamada T. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1., Owyang C, PoweIl Ow, eds. Tatbook olGastromterology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wdkins; 2003:195-219. Parkman HP. Fisher RS. Oisorders of gastric emptying. En: Yamada T, Alpers OH, KaplowilZ N, Laine 1., Owyang C, Powell DW, eds. Tatbook 01 GastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wdkins; 2003:1292-1320. RaybouJd HE. Nutrient tasting and signaling mechanisms in the gut. 1. Sensing of lipid by the intestinal mucosa. Pbysiol Gastro;ntesf liv" Phys;ol 1999;2n:G751-755. Smith OS, Ferris CD. Current concepts in diabetic gastroparesis. Drugs. 2003;63:1339-1358.
Am'
Motilidad intestinal
11
OBJETIVOS ~
~
~
Comprender la forma en que las funciones de motilidad del intestino delgado y el colon contribuyen a activar la respuesta integrada a un.a comida. ~ Describir las capas musculares y las conexiones con el sistema nervioso entérico que posibilitan la motilidad intestinal. ~ Identificar los esfrnteres que controlan el movimiento del contenido intestinal, entre un segmento y otro o hacia el exterior del cuerpo. Definir los patrones de motilidad que caracterizan a los movimientos de los intestinos delgado y grueso después de una comida y en ayuno, asf como sus mecanismos de control. ~ Distinguir entre los patrones de mezcla y los que impulsan el contenido a lo largo del intestino. ~ Describir los reflejos que coordinan las funciones de motilidad del intestino delgado y el colon y la función del estómago. ~ Entender el proceso por el cual los residuos no digestibles de una comida se eliminan del cuerpo. Comprender la fisiopatologfa de las enfermedades en las que se altera la motilidad intestinal.
PRINCIPIOS BAslCOS DE lA MOTlllDAD INTESTINAL La capacidad de las paredes de los intestinos delgado y grueso para contraerse y rela-
jarse hace posible el desplazamiento del contenido intestinal de un sitio a otro. Existen patrones específicos de motilidad que permiten las funciones de cada segmento intestinal. Además, hay regiones musculares especializadas, es decir, esfí~teres, que retrasan el paso del contenido intestinal en forma controlada en sitios específicos. Función e importancia del intestino delgado
~
Como se explicó en los capítulos anteriores, la función principal del intestino delgado es digerir los diversos componentes de la comida y absorber los nutrimentos resultantes hacia la corriente sanguínea o el sistema linfático. Los patrones de motilidad observados en el intestino delgado se alteran en grado considerable con la ingestión de alimentos y la duración de estos cambios depende de la carga calórica. En el estado posprandial, muchos de los patrones de motilidad del intestino 159
160 / CAP(rULO 9
delgado sirven no para impulsar el contenido intestinal en sentido distal, sino para mezclar el contenido con las diversas secreciones digestivas y prolongar su exposición al epitelio absorbente. Las capas musculares del intestino delgado interactúan para realizar "dos pasos al frente y uno atrás", con lo que se retiene el contenido intestinal el tiempo suficiente para posibilitar la extracción eficiente de la mayor parte o todas las sustancias útiles. La velocidad con la que se impulsa el contenido también varía a lo largo del intestino delgado. El desplazamiento es más rápido en el duodeno y yeyuno, lo que permite la mezcla y propulsión rápidas del contenido, en sentidos oral yahoral. A continuación, la motllidad se torna más lenta, lo que proporciona más tiempo para la absorción de los nutrimentos que se captan con lentitud, en especial los lípidos. Después, una vez que la comida se digiere y absorbe, el intestino delgado cambia al complejo motor migratorio (MMC), ya descrito en relación con el estómago, un patrón de inmovilidad relativa interrumpida por patrones de motilidad propulsora que expulsan los residuos no digeridos por el intestino delgado en dirección del colon.
Función e importancia del colon Las funciones del colon son muy distintas en comparación con las del intestino delgado. Aunque el colon realiza cierta digestión limitada y rescata nutrimentos de los residuos no digeridos con la cooperación de la flora endógena, las funciones principales del colon son extraer y recuperar el agua del contenido intestinal y procesar las heces para su eliminación. Como resultado, las funciones de motllidad del colon tienden mucho más a la mezcla del contenido y su retención por períodos prolongados, incluso en el estado posprandial; el colon no participa de manera activa en el MMC. Por otro lado, el colon experimenta contracciones propulsoras periódicas e intensas que trasladan su contenido hacia el recto yal final suscitan el apremio de defecar.
ANATOMfA FUNCIONAL Capas musculares ; El intestino delgado, un tubo que mide cerca de 600 cm de largo en el adulto normal, está rodeado por dos capas musculares superpuestas que juntas conforman la muscular externa. Hay una capa de mtísculo liso circular más cerca de la mucosa y la cubre una capa muscular longitudinal. En conjunto, estas capas musculares pueden producir la mayor parte, si no todos, los patrones estereotípicos de motilidad del intestino delgado. También existe una capa delgada situada entre la mucosa y la submucosa, la muscular de la mucosa, pero no está clara la contribución de ésta a la propiedades generales de motilidad del intestino delgado; es probable que confiera funciones de motilidad específicas a las estructuras de la mucosa, como las vellosidades. Las funciones de las capas musculares circular y longitudinal están integradas. En parte, esto se debe al gran acoplamiento eléctrico que hay entre ellas. Otras estructuras, conocidas como uniones comunicantes, permiten el paso de segundos mensajeros pequefios y sefiales eléctricas entre las células adyacentes; esto significa que la estimulación de una célula muscular lisa puede transmitirse con rapidez a sus vecinas sin la necesidad de una sefial neural adicional. La actividad de las células intersticiales de Cajal, como se mencionó acerca del estómago, también coordina la función de las dos capas musculares. Estas células marcapaso tienen ciclos rítmicos de despolarización que se relacionan con las oscilaciones en la concentración intra-
MOTILlDAD INTESTINAL / 161 celular de calcio. Como en el estómago, estas células ejercen la función de marcapaso que determina el ritmo eléctrico basal, es decir, ondas lentas, que al final controla la velocidad y localización de las contracciones fásicas del músculo liso. En el duodeno, el ritmo eléctrico basal tiene una periodicidad de 12 ciclos por segundo (cps), aunque el ritmo disminuye conforme se avanza en sentido distal. El intestino grueso también contiene capas musculares circular y longitudinal que ejercen las funciones de motilidad, pero la disposición anatómica difiere un poco de la que se observa en el intestino delgado. En las porciones ascendente, transversa y descendente del colon, la capa circular se integra con tres bandas largas superpuestas y separadas de músculo longitudinal, orientadas a 1200 una de otra; son las denominadas tenias del colon. El acoplamiento entre el músculo circular y las tenias colónicas no es tan efectivo como el que existe entre las capas musculares del intestino delgado, lo cual tal ve:z. explique la motilidad propulsora menos efectiva del colon. La capa muscular circular también se contrae en forma intermitente para dividir al colon en segmentos funcionales conocidos como haustros. La velocidad de propagación del impulso es mayor en el músculo circular del colon que en la capa longitudinal, lo que hace posible las contracciones de este anillo de segmentación. Sin embargo, hay que señalar que los segmentos haustrales no son estructuras permanentes, por lo que pueden suavizarse para permitir la propulsión del contenido colónico. A medida que se avanza hacia el colon sigmoide y el recto, el intestino queda envuelto por completo por la capa muscular longitudinal, algo esencial para las funciones especializadas de esta región, entre ellas servir como reservorio y participar en la defecación. La luz del recto también está ocluida en parte por pliegues transversales, también formados por la contracción muscular, que actúan como entrepaños para retrasar el paso de la materia fecal (fig. 9-1). Por último, la porción más distal del tubo digestivo, el conducto anal, es una región especializada que contiene músculo liso y estriado en sus paredes. En este aspecto, puede compararse con el segmento más proximal del tubo digestivo, el esófago, que es el único otro segmento del tubo digestivo cuya motilidad depende de ambos tipos de músculo.
Sistema nervioso entérico El factor principal determinante de la función de motilidad de los intestinos delgado y grueso es la actividad intrínseca de circuitos neurales. El número de • nervios intrínsecos rebasa por mucho a las señales extrínsecas y se considera que, en condiciones normales, la función de estas últimas se limita a la modulación de los patrones de motilidad establecidos por el "pequeño cerebro" del sistema nervioso entérico, y no al inicio independiente de la actividad muscular. Los nervios entéricos contienen diversos neurotransmisores y es probable que sean los encargados de la contracción o relajación del músculo liso. Los principales neurotransmisores estimulantes incluyen a la acetilcolina (ACh), neurocinina A y sustancia P, mientras que si se estimulan los nervios inhibido res expresan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nítrico. Además, existe una abundancia de fibras aferentes sensoriales que reaccionan a las características fisicoquímicas del contenido luminal. En el capítulo 2 se describe de modo más detallado la codificación de los nervios entéricos. Las influencias moduladoras de los nervios extrínsecos provienen de diversas fuentes, según sea el segmento intestinal en cuestión. Los nervios vago (parasimpático) yesplácruco (simpático) se distribuyen en el intestino delgado, válvula ileocecal y parte proximal ~
162 / CAPITuLO 9 Colon sigma/de
Recto
---1-1--.
Válvulas rectales
Capas musculares ~r-""-,"=",-I-_ Esfrnter anal interno que constituyen los estrnteres anales--.-T=-=--I interno y externo ~-----"'--=--:::o____ Estrnter anal externo Conducto anal
Figuro 9-1. Anatornra del recto y el conducto anal.
del colon. Por otro lado, los nervios pélvicos son las vías de las señales extrínsecas para el resto del colon yel esfinter anal interno. Por último, los nervios pudendos transmiten las señales de la región sacra de la médula espinal hacia el esfinter anal externo y las capas musculares del piso pélvico. En realidad, a diferencia de otras regiones del tubo digestivo descritas antes, las señales voluntarias de estas últimas estructUraS son vitales para su función. La capacidad para contraer el esfínter anal externo y los músculos del piso pélvico, un comportamiento aprendido durante el entrenamiento sanitario, permite diferir la defecación hasta el momento en que sea socialmente conveniente.
Esffnteres
~
Como se mencionó antes, los esfínteres regulan el paso del contenido por todo el intestino delgado y el colon. La vdlvu/a ileocecal, o unión, es una zona localizada de presión alta que no puede abolirse con neurotoxinas y refleja la actividad de la capa muscular circular. A diferencia de los esfínteres de regiones más proximales del tubo digestivo, la función principal de la válvula ileocecal no parece relacionarse con el control del paso del contenido IuminaI al segmento distal siguiente, por lo menos en condiciones normales. En lugar de ello, la función crucial de la válvula es limitar el reflujo del contenido colónico al íleon. Esta función es vital para mantener la esterilidad relativa del intestino delgado; la lesión o disfunción de esta región puede propiciar crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. En realidad, la válvula ileocecal se contrae como respuesta a la distensión del colon, una respuesta que contribuye a limitar el reflujo del contenido fecal. Este reflejo tiene la m~diación de señales simpáticas del nervio esplácnico. Sin
MOTILlDAD INTESTINAL / 163 embargo, en ciertas circunstancias la válvula ileocecal también puede limitar el paso distal del contenido intestinal. Se cree que esto ocurre sobre todo en condiciones de aumento masivo del flujo por esta región, como en las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado . La eliminación de los residuos del colon se halla bajo el control de los esfínteres anales interno y externo. El esfínter anal interno consiste en una • banda engrosada de músculo circular (fig. 9- 1). Este esfínter mantiene cerca de 70 a 800/0 del tono anal de reposo y su regulación es del todo autónoma. Si el recto se distiende en forma súbita, el esfínter se relaja y sólo contribuye con 40% al tono anal; el resto lo mantiene el esfínter anal externo. Al mismo tiempo, se eleva la presión del esfínter anal externo. Este reflejo inhibidor rectoanal, iniciado por la distensión rectal, permite la defecación eficiente al tiempo que previene las fugas accidentales. Sin embargo, después de un breve período, el esfínter anal interno se acomoda al nuevo volumen rectal y recupera su tono, a menos que sea conveniente completar la defecación (fig. 9-2).
Presión pasiva por heces
Recto
Estrnter
anal interno
Estrnter
anal externo
•
Defecación
Figura 9-2. Motilidad del recto y los esffnteres anales como respuesta al llenado del recto y durante la defecación. Nótese que el llenado del recto con heces induce un descenso inicial del tono del esfrnter anal interno, que se contrarresta por una contracción refleja del esfrnter anal externo. A continuación, el esfrnter anal interno se adapta al nuevo volumen rectal, lo que permite la relajación del esffnter anal externo. Por último, la defecación ocurre cuando el esfrnter anal externo se relaja en fonna voluntaria. (Tomado de Chang EB, Sitrin MO y Black DO. Gastrointestinal, Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Philadelphia: Uppincott-Raven; 1996.)
164 / CAP(rULO 9 El esfínter anal externo está formado por músculo estriado, en realidad por secciones de tres estructuras musculares distintas en la cavidad pélvica que envuelven la parte distal del conducto anal. Si bien la mayor parte corresponde a músculo estriado, conserva un tono de reposo notorio, alrededor de 20 a 300/0 de la totalidad del tono del conducto anal. Sin embargo, puede contraerse en forma voluntaria y también se contrae de manera refleja como reacción a la elevación súbita de la presión abdominal (como en la tos o cuando se levanta un objeto pesado).
CARACTERfsTICAS DE LA MOTILIDAD INTESTINAL A continuación se explican los patrones de motilidad que ocurren en el intestino delgado y colon, y que permiten las funciones de estos segmentos, así como los mecanismos que los regulan.
Patrones de motilidad posprandial yen ayuno
~
Para el intestino delgado existe una distinción marcada entre la motilidad que ocurre después de una comida y la que existe en los períodos de ayuno. No obstante, la motilidad del colon tiene una relación temporal mucho menor con la ingestión de una comida. Estas diferencias se reflejan en el tiempo que tarda el contenido luminal en pasar por estos dos segmentos intestinales. En el intestino delgado, las sustancias se desplazan de la boca a la válvula ileocecal en poco menos de 2 h en los adultos sanos, en promedio; el tránsito es más rápido en la porción proximal. El tránsito se vuelve más lento en proporción con las calorías que se presentan al intestino, lo que hace posible mantener un ritmo relativamente constante de absorción con diversas cargas de nutrimentos. Por otro lado, en el colon el tránsito del ciego al recto puede tardar uno a dos días en promedio, con variabilidad considerable entre los individuos fuera de este intervalo. Durante e1ayuno, el intestino delgado mantiene el complejo motor migratorio (o MMC, que se mencionó por primera va. en el capítulo anterior). • Cuando la comida abandona el intestino delgado, el MMC se reanuda con sus tres períodos característicos: la fase I de quietud; la fase 11, consistente en una cantidad creciente de contracciones intermitentes, pero rara va. propulsoras; y la fase 111, en la que se observa un brote de cinco a 10 minutos de contracciones intensas que se propagan en sentido distal (fig. 9-3). Como sucede en el estómago, el propósito del MMC, y de la fase 111 en particular, es al parecer limpiar el intestino de cualquier residuo de la comida. La fase III del MMC se produce por efecto de una hormona, la motilina, pero aún se desconocen los estímulos que inducen la liberación de esta sustancia en las células enteroendocrinas. El MMC también se presenta en ciclos con la actividad contráctil de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi, además de aumentos periódicos de la función secretora del intestino y los órganos que drenan en él; estas respuestas alcanzan su nivel máximo justo antes del inicio de la fase 111. Se ha conjeturado que estas respuestas adicionales también son importantes para la función de limpiaa del MMC. Por otra parte, es probable que el MMC ayude a limitar el reflujo del contenido colónico al íleon, como lo ilustra el hecho de que los pacientes en los que se interrumpe el MMC presentan algunas veces crecimiento exagerado de las bacterias en el intestino delgado. Nótese que el MMC no se propaga al colon en los seres humanos, aunque sí en otras especies. ~
MOTILlDAD INTESTINAL / 165
01~'
024.
...~ ·b.· ,1.:;;;~ . ,
JI
\
J2
,a
J3 ...
'j,
,'"
I~.a... ~"'~i , ____
"k..,,,I¡h.. l, I \~, \
,lA. ,..::.....~' ' ' ' .....__,. .law ...,....,....~. . u,l'" \J ~:..... ~ t_ ,tl'hldL" ..::~,..
¡I.u,I,j~ ..I',>,L.~. 30min
Figura 9-3. Complejos motores migratorios en el duodeno y el yeyuno registrados en un ser humano en ayuno por manometrra. 01, 02,J1,J2 YJ3 indican los puntos de registro a lo largo del duodeno y el yeyuno. Nótese que las contracciones intensas que ocurren en forma rrtmica durante la fase 111 se propagan en sentido aboral. (Tomado de Soffer EE, et al. Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in humans: normal values and gender effect.Am J Gastroentero/1998;93:1318-1323. copyright American College of Gastroenterology.)
~
Después de la ingestión de una comida, los fenómenos de motilidad en el intestino delgado se vuelven más frecuentes, con patrones disefiados para mezclar la comida con las secreciones intestinales y maximizar la exposición de los nutrimentos digeridos a la mucosa absorbente. Muchas contracciones durante el estado posprandial no impulsan el contenido o son retrógradas. En verdad, hasta 500/0 de las contracciones fásicas en el duodeno mueve el contenido luminal en sentido proximal. La capacidad del intestino para presentar este patrón de motilidad, que se explica con mayor detalle más adelante, depende primero del ritmo eléctrico basal generado en el marcapaso intestinal y propagado a las células musculares lisas circundantes. Sin embargo, como en el estómago, el ritmo basal sólo proporciona -los nodos en los que pueden ocurrir las contracciones en cualquier momento determinado porque los cambios rítmicos en el potencial de membrana que se inducen en las células musculares son insuficientes para activar una contracción. Por el contrario, sólo cuando los efectos de los neurotransmisores y otros reguladores neurohumorales se superponen a este ritmo pueden producirse potenciales de acción. El resultado es una serie de contracciones fásicas intermitentes que ocurren a lo largo del intestino delgado y alcanzan su nivel máximo 10 a 20 minutos después de la comida. La acetilcolina es un mediador crucial de estos efectos y el sistema nervioso entérico es el principal sistema regulador. La vagotomía no impide la aparición del patrón posprandial, aunque este procedimiento acorta su duración y aumenta la latencia para su inicio después del comienzo de la ingestión. Por lo tanto, es probable que las influencias vagales contribuyan a que los cambios de la motilidad intestinal consistentes con el patrón posprandial empiecen durante la fase cefálica. Por otro lado, la función de los mediadores hormonales es mucho menos clara. A diferencia del MMC, la motilina no participa en la generación de las contracciones fásicas del estado posprandial. En realidad, los niveles circulantes de motilina disminuyen después de
166 / CAPiTULO 9
una comida; es factible que se necesite la supresión de la liberación de esta hormona para permitir la aparición del patrón de motilidad posprandial sobre el MMC. Se ha sugerido que la colecistocinina favorece el patrón posprandial de la motilidad, pero está claro que esta hormona no puede reproducir de manera independiente todas sus características si se administra en forma exógena en niveles similares a los que se observan durante la digestión y absorción de una comida. La duración del patrón posprandial de motilidad en el intestino delgado depende del contenido calórico de la comida ingerida, así como de su composición. Una comida mixta de 450 kcal interrumpe los ciclos del MMC más de 3 h. Este efecto se intensifica aún más si la comida contiene cantidades notorias de triglicéridos de cadena larga, aunque este efecto no se observa con los triglicéridos de cadena mediana. Como se explica en el capítulo 16, esto se corresponde con las diferentes cinéticas y vías para la absorción de ácidos grasos de cadenas mediana y larga.
Mezcla y segmentación Durante el estado posprandial, los principales sucesos de la motilidad observados en el intestino delgado son los que sirven para mezclar el contenido; si la hay, la propulsión es lenta. Una contracción aislada en ausencia de otras, sean proximales o distales, tiene el efecto de mezclar el contenido de la luz en la inmediata contigüidad de la contracción (fig. 9-4). Otro patrón frecuente es la segmentación. En éste, una sección del intestino delgado se ocluye por contracciones en sus extremos proximal Contracción aislada
-
V
~
------~-------Segmentación
3$$E-8AfJ p~
-
-
Relajación
Figura 9-4. Patrones intestinales de mezcla y propulsión. Una contracción aislada mueve el contenido en sentidos proximal y distal. La segmentación mezcla el contenido en una sección corta de intestino, como se indica por la secuencia de tiempo de izquierda a derecha. En el diagrama del lado izquierdo, las flechas verticales indican los puntos en los que se inicia el siguiente conjunto de contracciones. Por último, la peristalsis, que incluye una contracción y una relajación, impulsa el contenido en sentido distal.
MOTILlDAD INTESTINAL / 167 y distal y luego el segmento se subdivide por una contracción en su centro, y así de modo sucesivo (fig. 9-4). Las contracciones de segmentación sirven para mover el contenido intestinal hacia delante y atrás dentro de un segmento corto de intestino. Parte del contenido puede moverse en sentido aboraI al mismo tiempo como resultado de este tipo de patrón, pero existe casi la misma probabilidad de que se mueva en sentido retrógrado, 10 que prolonga su tiempo de residencia en el intestino delgado. La propulsión de importancia sólo se logra en presencia de peristalsis, como se describe más adelante con mayor detalle. No se conoce 'cuáles son las contribuciones relativas de las capas musculares circular y longitudinal a estos patrones de motilidad, aunque se sabe que la contracci6n de cada una produce oclusi6n o acortamiento, respectivamente. El acortamiento de un segmento puede ser importante para acelerar el tránsito, mientras que la oclusi6n luminal mezcla el contenido mediante los mecanismos ya explicados, pero es evidente que ésta es una simplificaci6n. lo que es cierto es que los complejos patrones de motilidad que tienen lugar en el intestino delgado después de una comida son resultado de los efectos casi aut6nomos del circuito neural entérico y tal VC2 reflejan una respuesta "programada" estereotípica a un conjunto determinado de condiciones fisiol6gicas.
Peristalsis La peristalsis produce propulsi6n distal en el intestino delgado y el colon. Es una respuesta de motilidad a la deformaci6n de la mucosa, ya sea por los efectos mecánicos del paso del bolo sobre la pared intestinal o secundaria a la distensi6n intestinal. El estiramiento rápido del intestino es un estímulo más efectivo para iniciar la peristalsis. Como en el es6fago, donde la peristalsis es importante para desplazar el bolo de la boca al est6mago, la peristalsis intestinal incluye las influencias de una contracci6n ascendente y una relajaci6n descendente (fig. 9-4). La activación de los receptores de estiramiento y tal VC2 de otros mecanorreceptores en la mucosa induce la liberaci6n de 5-hidroxitriptamina (5-Hn y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. A su VC2, en el lado proximal al bolo, el músculo circular se acorta y el músculo longitudinal se relaja, 10 que impele al bolo en sentido distal. Estas respuestas se atribuyen a la acci6n de la acetilcolina y la sustancia P de las terminaciones nerviosas entéricas. En la parte distal, el segmento que recibe al bolo tiene mayor calibre por el acortamiento del músculo longitudinal y la relajaci6n de la capa circular. Estas respuestas se relacionan con la actividad del VIP y el6xido nítrico. Aunque la peristalsis es un reflejo que puede explicarse por la actividad del sistema nervioso entérico, puede modificarse por efecto de los nervios extrínsecos. Por ejemplo, el estado emocional de un individuo puede modificar la motilidad intestinal.
Motilidad col6nica
~
La finalidad principal de los patrones de motilidad del colon es la de mezclar el contenido y retenerlo el tiempo suficiente para permitir la recuperaci6n 6ptima del líquido usado durante el proceso digestivo. El colon tiene la capacidad de resorber incluso grandes cantidades de líquido, como las producidas por las enfermedades diarreicas secretoras que afectan al intestino delgado, siempre que se proporcione el tiempo de contacto suficiente entre el contenido y la mucosa. Este es el principio de los fármacos antidiarreicos que actúan sobre la motilidad intestinal; si se interrumpen los patrones de motilidad propulsora, se incrementa la absorción
168 / CAPiTULO 9 de líquido. Sin embargo, el colon posee un patrón de motilidad propulsora periódico que mueve la mayor pane del contenido colónico hacia el recto. A su vez, esto suscita la necesidad de defecar, proceso que se describe por separado más adelante. Durante el proceso de mezclado, el colon mueve el contenido hacia delante y atrás entre los haustros e impulsa el contenido de manera progresiva de un haustro al siguiente con un patrón de motilidad conocido como propulsión segmentaria. Estos patrones se realizan por dos tipos de contracción del colon: las contracciones de corta y larga duración. Las primeras se originan en el músculo circular y son ondas de presión estacionaria que duran unos ocho segundos en promedio y realizan la mezcla local. Por otra pane, las segundas duran 20 a 60 segundos y pueden ser estacionarias o propagarse por una corta distancia; se atribuyen a la contracción del músculo longitudinal de las tenias del colon. La propagación de las contracciones explica la propulsión segmentaría. Es importante reconocer que estas contracciones de larga duración pueden impulsar el contenido del colon en dirección bucal y aboral. La migración retrógrada se observa sobre todo en los segmentos ascendente y transversal del colon, mientras que en la pane distal del colon estas contracciones casi siempre se propagan en sentido aboral. Las contracciones de gran amplitud que se propagan son distintas respecto de los patrones de motilidad ya descritos. Sólo se diseminan en sentido distal y producen un movimiento en masa de las heces a grandes distancias. Aunque preceden a la urgencia para defecar, en realidad ocurren unas 10 veces al día y se relacionan con el momento de levantarse por la mafiana y la ingestión de alimento, además de ocurrir antes y durante la defecación. Estas contracciones se originan en el ciego, recorren todo el colon hasta el recto y producen relajación del esfínter anal interno. Pueden iniciarse por estímulos fisiológicos (p. ej., distensión), medicamentos (p. ej., laxantes) o estados patológicos (p. ej., inflamación). La evidencia sugiere que la propagación de estas contracciones tiene la mediación de vías colinérgicas y dependientes de neurocinina.
Reflejo gastrocólico Muchas personas advierten el apremio de defecar poco después de iniciar una comida.
Esta respuesta se produce por el reflejo gastrocólico, que es un arco reflejo largo activado con la distensión gástrica. El reflejo produce un aumento generalizado de la motilidad colónica, con movimiento masivo de las heces. Ya se ha identificado que el reflejo gastrocólico tiene componentes sensibles a estímulos mecánicos y químicos y al parecer la 5-HT y la acetilcolina son mediadores importantes de la respuesta. La función de este reflejo es limpiar el colon a fin de aprestarlo para recibir los residuos de una nueva comida.
Defecaci6n La defecación es el proceso de eliminación de los residuos sólidos del tubo digestivo e incluye varias estructuras dispuestas en y alrededor del recto y el ano. Al proceso de defecación lo precede el movimiento en masa de las heces hacia el recto, como se explicó antes. La distensión del recto induce la relajación del esfínter anal interno mediante la liberación de VIP y óxido nítrico de los nervios intrínsecos en el reflejo inhibidor rectoanal, pero esta respuesta se contrarresta por la acción simultánea para aumentar el tono del esfínter anal externo (fig. 9-2). En general, este reflejo permite la defecación eficiente al tiempo que previene las fugas. La relajación
•
MOTILlDAD INTESTINAL / 169
del esfínter anal interno también permite el mecanismo de muestreo anal. Por 10 tanto, aunque el recto está relativamente libre de terminaciones nerviosas, éstas abundan en el ano. La parte del contenido rectal que ingresa al conducto anal se identifica como gaseosa, sólida o líquida y hace posible iniciar la actividad adecuada del esfínter anal externo para retenerla o permitir la expulsión voluntaria. Después del entrenamiento sanitario, las personas pueden elegir el retraso de la defecación hasta que sea socialmente conveniente, aun si una propulsión en masa de heces llene la luz rectal. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopción de una posición sedente o en cuclillas cambia la orientación relativa del intestino y las estructuras musculares circundantes para rectificar la vía para la salida fecal. A ello también contribuye la relajación del músculo puborrectal, con lo que se abre el ángulo anorrectal. En seguida, la contracción rectal produce la fuerza propulsora para expulsar las heces del cuerpo. La evacuación se intensifica con la contracción simultánea de los músculos rectos del abdomen, diafragma y otros músculos elevadores del ano, lo cual incrementa la presión intraabdominal. La maniobra de Valsa/va (intento de espiración contra la boca y las cavidades nasales cerradas) puede usarse para favorecer aún más la evacuación. Todos estos fenómenos ocurren cuando se expulsan heces sólidas (en salud) o llquidas (en caso de enfermedad), aunque es obvio que se requiere menos fuerza para evacuar heces líquidas. Por otra parte, la expulsión voluntaria de flatos supone las funciones contráctiles mencionadas, pero el músculo puborrectal no se relaja y no se modifica el ángulo anorrectal. Esto permite que el gas pase por el ángulo anorrectal agudo sin la salida simultánea de heces.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS neo ~,
•
El íleo se refiere al estado temporal o permanente de inhibición de la mocilidad gastrointestinal. Los síntomas del íleo son los mismos que aparecen cuando se produce una obstrucción física del intestino, aunque en el caso del íleo la obstrucción sólo es funcional. El ejemplo más conocido de íleo es el que se observa después de una operación abdominal; es probable que en esa situación intervengan las influencias combinadas de factores neurógenos, miógénos y humorales. Las incisiones quirúrgicas en la cavidad peritoneal pueden ocasionar inhibición profunda de las funciones intestinales' durante varios días; los cambios en el colon son los que más tardan en corregirse. Es probable que parte de la respuesta sea reflejo del traumatismo, pero también se ha demostrado que los anestésicos reducen los patrones de motilidad de manera independiente. La falta de motilidad produce dolor y distensión, ya que el tubo digestivo es incapaz de impulsar el contenido en forma apropiada, con la malabsorción consecuente. ~,
Enfermedad de Hirschsprung La enfermedad de Hirschsprung, también conocida como megacolon congénito, es una anormalidad del desarrollo en la que no se desarrolla bien el sistema nervioso entérico. Durante el desarrollo embrionario, las neuronas derivadas de la cresta neural primitiva migran a lo largo del intestino y pueblan en forma progresiva el sistema nervioso entérico de la boca al ano. Este desarrollo neural se halla bajo el control de varios factores de crecimiento y tróficos, incluidos el factor neurorrófico derivado
170 / CAPrTULO 9 de la gHa y la endotelina III. Las mutaciones de estos factores o sus receptores pueden provocar la cesación prematura de la migración neural, lo que ocasiona que un segmento de longitud variable al final del colon carezca de los ganglios de los plexos neurales entéricos. También existe una deficiencia relativa de células intersticiales de Cajal, lo que afecta aún más .la función de la motilidad. El segmento aganglionar, que siempre inicia en el esfínter anal interno y se extiende cierta extensión variab.le hacia arriba, permanece contraído en todos los casos, lo que representa una barrera funcional al paso de materia fecal. A su vez, el segmento intestinal proximal a este segmento se dilata al final. La enfermedad de Hirschsprung siempre se diagnostica en la lactancia y ocurre en uno de cada 5 000 neonatos vivos, aunque es posible que los casos menores se reconozcan en la edad adulta. Es factible que los recién nacidos sólo presenten manifestaciones de obstrucción intestinal, pero los lactantes y adultos también desarrollan megacolon que puede diagnosticarse por medios radiográficos. En cualquier caso, los síntomas de la enfermedad pueden relacionarse con la ingestión de alimento. En la mayor parte de los casos, el segmento afectado se limita al recto sigmoide; es rara la extensión al resto del colon o, aún más, al intestino delgado. Los síntomas de este trastorno se alivian por completo con la excisión quirúrgica del segmento anormal.
Trastornos intestinales funcionales Los términos trastorno intestinal funcional o síndrome de intestino irritable se usan para referirse a entidades pato16gicas en las que los pacientes se quejan de dolor abdominal, distensión, estreñimiento o diarrea, sin que se encuentre una causa orgánica. Los trastornos funcionales intestinales son la ramn más frecuente para buscar la atención del gastroenterólogo y son muy comunes en la población general. Las estimaciones de la prevalencia sugieren que lOa 30% de los individuos sufre por lo menos síntomas ocasionales, aunque muchas de estas personas no buscan asistencia médica. Los trastornos intestinales funcionales se deben en parte a anormalidades de la motilidad, aunque no se han identificado alteraciones motoras consistentes, por lo menos en la basal. Sin embargo, los sujetos que presentan diarrea como manifestación principal tienen casi siempre menores tiempos de tránsito por el intestino delgado y el colon, respuesta gastrocólica exagerada y aumento de las contracciones propulsoras del colon. Por el contrario, los pacientes con irregularidades funcionales en los que predomina el estreñimiento muestran t~ito lento del contenido intestinal. En la actualidad, la mayoría de los investigadores concuerda en que los trastornos funcionales intestinales se deben a hipersensibilidad visceral. Esto significa que los pacientes con este problema responden a los estímulos de manera anormal en comparación con las personas sanas. Estos individuos perciben como dolorosos los fenómenos fisiológicos normales del intestino, como la distensión, yes probable que esto dé origen a patrones de motilidad alterados. La hipótesis principal sostiene que esta hipersensibilidad se atribuye a la sensibilización de las vías neurales aferentes, lo cual puede ocurrir como fenómeno idiopático, a consecuencia de cierto estrés en la infancia o como secuelas de anomalías, como las infecciones o la inflamación gastrointestinales. El tratamiento de los trastornos intestinales funcionales aún es problemático, aunque pueden ser efectivos las terapéuticas sintomáticas (p. ej., laxantes) o fármacos que promueven la motilidad. Sin embargo, por el momento no hay una medida terapéutica que corrija la supuesta causa de la enfermedad.
MOTlLlDAD INTESTINAL / 171
Incontinencia fecal El angustiante problema de la incontinencia fecal sobreviene cuando se libera el contenido rectal contra el deseo de la persona. Como debiera resultar evidente a partir de la explicación previa sobre la defecación, la incapacidad del esfínter anal externo para mantener el tono apropiado en el conducto anal es la causa más probable de este trastorno. En condiciones normales, el esfínter anal externo mantiene sólo una parte minoritaria del tono anal de reposo, pero su contribución se incrementa en gran medida de manera refleja como respuesta a la distensión rectal súbita o cuando la presión en la cavidad abdominal se eleva bruscamente con la tos o al levantar un objeto pesado. Por consiguiente, el dafio en el esfínter anal externo puede reducir su capacidad para contraerse en estos momentos críticos y ello causa incontinencia. El dafio en el esfínter puede ser resultado de un traumatismo, lesiones obstétricas o quirúrgicas, prolapso rectal o enfermedad neuropática que altere la función del esfínter sin cambiar su estructura. Además de las funciones de motilidad del esfínter anal externo para prevenir la incontinencia, la capacidad del músculo puborrectal para formar un ángulo agudo entre los ejes del recto y el conducto anal representa una barrera crucial contra la incontinencia; la peristalsis retrógrada en el recto también representa una barrera sutil al flujo fecal. Por último, se necesita la sensibilidad intacta en el conducto anal para iniciar una sefial de evacuación. En sujetos con diabetes de larga evolución, la lesión de los nervios sensitivos (neuropatía diabética) puede afectar esta sensibilidad, lo que también modifica la continencia. El tratamiento de la incontinencia fecal puede ser desafiante y requiere fortalecimiento muscular del esfínter anal externo mediante ejercicio (biorretroalimentación) o intervención quirúrgica, sobre todo si la incontinencia es resultado directo de la lesión en el esfínter anal externo. Por otro lado, no hay medidas para corregir el dafio nervioso en esta región.
CONCEPTOS CLAVE
~ •
•
~
El patrón de motilidad en los intestinos delgado y grueso no sólo sirve para impulsar el contenido intestinal, sino también para mezclarlo con enzimas y otros Jugos digestivos, ademds de retenerlo en un segmento el tiempo suficiente para permitir la óptima absorción. Los patrones de motilidad del intestino delgado y el colon derivan sobre todo de la actividad programada del sistema nervioso entérico, el cual responde a las caracterlsticas fisicoqulmicas del contenido luminal con objeto de generar los patrones de motilidad adecuados para un conjunto determinado de condiciones fisiológicas. Los esf(nteres regulan en parte el progreso del bolo a lo largo de los intestinos delgado y grueso. Al parecer, la importancia principal de la vdlvula ileocecal radica en prevenir el reflujo del contenido co/ónico allleon, con lo que se mantiene la esterilidad relativa del intestino delgado. Los esflnteres anales interno y externo, que se hallan bajo control involuntario y voluntario, respectivamente, controlan el movimi~nto del contenido co/ón/co al exterior del cuerpo.
172 / CAPITULO 9
.trJI En el estado posprandial, el intestino delgado mantiene sobre todo patrones de "
motilidad de segmentación y mezcla, con propulsión en sentidos distal y proximal. Después que la comida abandona el intestino delgado, los ciclos del complejo motor migratorio (MMC) limpian el intestino de residuos no digeridos. La fase 111 del MMC, el componente propulsor, se estimula por acción de la hormona motilina. Los patrones de motilidad pueden modularse con señales humorales o mediante la actividad neural extrlnseca. La motilidady los tiempos de tránsito son proporcionales al contenido calórico de la comida. La función predominante del colon es de salvamento y reservorlo; el tránsito del contenido luminal por el colon es lento y se produce una notarla deshidratación de él. En forma periódica, las contracciones propulsoras grandes limpian el colon y preceden al apremio para defecar. Las anormalidades inducidas o del desa"ollo del sistema nervioso entérico o las lesiones traumáticas de las capas musculares pueden tener efectos fisiopatológicos en la capacidad para procesar el contenido intestinal en forma apropiada•
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Un estudiante de medicina sano incluido en un estudio de motilidad intestinal ingiere una solución de lactulosa y se mide el hidrógeno respiratorio durante las siguientes 4 h. El primer dio ingiere esta solución sola; el segundo lo hace junto con 500 mi de helado y el tercer dio con un vaso de leche. No consume otra cosa durante toda la prueba. Ordene los dios de prueba según sea el tiempo de aparición del hidrógeno en el aliento (del más rápido al más lento). A. Ola 3 > dio 2 > dio 7 8. Ola 1 > dio 2 > dio 3 e Ola 1 > dio 3 > dio 2 D. Dio 2 > dio 3 > dio 7 E. No hay diferencia entre los dios . 9-2. ¿Cuál de las sustancias siguientes no participa en la mediación del patrón posprandial de la motilidad intestina/l A. Acetilcolina 8. Polipéptido intestinal vasoactivo e 5-hidroxitriptamina (serotonina) D. Óxido nltrico E. Motilina
9-7.
MOTILlDAD INTESTINAL / 173 El mecanismo de muestreo anal permite el paso voluntario de flatos sin eliminación de heces, incluso cuando el conducto anal estd lleno q:m materia fecal. En comparación con la defecación, ¿cudl de los siguientes procesos no ocurre durante el paso del flato? A Elevación de la presión intraabdominal B. Relajación del esflnter anal interno C. Relajación del esflnter anal externo D. Activación de las terminaciones nerviosas sensitivas anales E. Relajación del músculo puborrectal 9-4. Una ejecutiva de 40 años que estaba sana sufre un episodio de gastroenteritis virica en un viaje de negocios a México. Algunos meses después de regresar a su casa reconoce brotes recurrentes de diarrea, dolor abdominal que se alivia con la evacuación intestinal y distensión. No presenta pérdida de peso ni fiebre. Adjudica sus slntomas al estrés del trabajo, pero no ceden después de un periodo sabdtico de seis meses. Lo mds probable es que los sin tomas sean atribuibles a lo siguiente: A Enfermedad intestinal inflamatoria B. Infección virica crónica C. Infección gastrointestinal recurrente D. Endometriosis E. Hipersensibilidad visceral posinfecciosa 9-5. Después del parto con fórceps de su tercer hijo, una mujer de 36 años de edad regresa con su médico: se queja de incontinencia fecal leve persistente cuando • carga a sus hijos mayores, sin incontinencia urinaria. Lo mds probable es que sus slntomas sean atribuibles a la disfunción de: A. Nervios anales sensitivos B. Esflnter anal interno C. Esflnter anal externo D. Nervios pudendos E. Músculo puborrectal
9-3.
'o'
~ii'X-:-'~""7"~l:=:z: . •. .
;2::...
·····.······:s7~-;-c;:-::-'.:.~~:-~'"':'~·:1.?T?1
LECTURAS SUGERIDAS Bornstein Je. Costa M. Grider JO. Enteric motor and interneuronal circuits controlling motility. NnlTOgastromtmJl MotiL 2004; 16:(suppl 1) 34-38. Camilleri M. Dysmotility of the small intestine and colon. En: Yamada T. Alpers OH. Kaplowitz N. Laine L. Owyang e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wtlkins; 2003:1486-1529. Gariepy eE. Oevdopmental disorders of the enteric nervous system: genetic and molecular bases.} P~diatr
GastromtmJl Nutr. 2004;39:5-11. Hasler WL Motility of the small intestine and colon. En: Yamada 1: Alpers OH, Kaplowitz N. Laine L, Owyang e. PoweU OW. eds. Ttxtbook 01 GastromtmJlogy. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:220-247. Jorge JM. Wexner SO. Etiology and management offecal incontinence. Dis Colon Rectum. 1993;36:77-97. Kehlet H, Holte K. Reviewofpost-operative i1eus. Am} Surg. 2001;182:{suppI5A)3S-10S. Sanders KM. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tracto GastromtmJlogy. 1996;111:492-515. Spencer NJ. Control of migrating motor activity in the colon. Cu", Opin Pharmacol. 2001;1:604-610.
SECCiÓN IV FUNCIONES METABÓLICAS Y DEL TRANSPORTE DEL HíGADO
Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar
OBJETIVOS • Comprender el papel del hfgado en la homeostasis integral del cuerpo y las caracterfsticas estructurales que posibilitaTJ.sus funciones. • Comprender las funciones de la secreción blliary la anatom(a del sistema biliar. • Describir las caracter(stlcas circul(Jtorias inusuales del hfgado y la relación del flujo sangufneo con el flujo biliar. • Identificar los tipos celulares parenquimatosos y no parenquimatosos del hlgado, sus relaciones anatómicas y funciones respectivas. • Comprender las situaciones patológicas en las que se alteran la estructura y la función del hlgado y el sistema biliar. • Describir el papel del trasplante de hrgado en el tratamiento de la enfermedad hepática en etapa terminal. • Describir el fundamento fisiológico de las pruebas habituales de la función hepática y la lesión del hrgado.
SINOPSIS DE LAS FUNCIONES DEL HrGADO
y EL SISTEMA BILIAR El hígado es la glándula más grande del cuerpo y realiza innumerables funciones metab6licas y excretoras vitales. Además, en virtud de su relaci6n circulatoria con la superficie absorbente del tubo digestivo, el hígado es el primer sitio en el que se procesan los nutrimentos ingeridos y otras sustancias que ingresan a través del tubo digestivo, como los fármacos y metabolitos bacterianos. Por lo tanto, el hígado es un guardián de la entrada que puede procesar sustancias útiles y al mismo tiempo elimina las sustancias que ingresaron por vía oral y pueden ser nocivas, como los xenobi6ticos t6xicos.
Metabolismo y destoxificaci6n El hígado tiene una funci6n central en el mantenimiento del estado bioquímico integral del cuerpo. En realidad, un porcentaje considerable de los • procesos bioquímicos se encarga de las reacciones químicas que ocurren en el tipo celular que constituye la mayor parte de la masa hepática, el hepatocito. Por esta raz6n, el análisis completo de todas las funciones metab6licas del hígado escapa al alcance de este libro. En lugar de ello, la explicación se enfoca en las categorías generales de las funciones metab6licas del hígado que son relevantes para la funci6n del sistema digestivo o que tienen una relevancia particular para la homeostasis integral del cuerpo. 176
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 177
Primero, el hígado es un sitio importante para el metabolismo de los carbohidratos. El hígado lleva a cabo cuatro funciones específicas: almacenamiento de gluc6geno, conversión de galactosa y fructosa en glucosa, gluconeogénesis y síntesis de muchos compuestos bioquímicos esenciales a partir de los productos intermediarios del metabolismo de los carbohidratos. Varios de los sustratos para estas reacciones provienen de productos de la digestión de los carbohidratos que se absorben y viajan al hígado directamente desde el intestino, como se describe con más detalle en el capítulo 15. En consecuencia, el hígado posee un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas normales de glucosa, sobre todo en el período posprandial. El hígado retira el exceso de glucosa de la sangre y lo reincorpora conforme se necesita en un proceso que se conoce como fonción amortiguadora de la glucosa del hígado. Esta acción se trastorna en las personas con deterioro de la función hepática por alguna enfermedad y se alcanzan concentraciones posprandiales de glucosa demasiado elevadas. Sin embargo, como el hígado también regula los otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, en la insuficiencia hepática existe hipoglucemia. El hígado también hace Una contribución de importancia al metabolismo de la grasa. Aunque muchos aspectos de la bioquímica de los lípidos son comunes a todas las células del cuerpo, otros son específicos del hígado. En particular, el hígado mantiene un ritmo muy elevado de oxidación de ácidos grasos con objeto de proporcionar la energía para otras funciones corporales. El hígado también convierte los aminoácidos y los fragmentos de dos carbonos derivados de los carbohidratos en grasas que luego pueden transportarse al tejido adiposo para su almacenamiento. Por último, el hígado sintetiza la mayor parte de las lipoproteínas necesarias en el cuerpo, así como grandes cantidades de colesterol y fosfolípidos. Las lipoproteínas se utilizan para transportar diversos lípidos a otros sitios del cuerpo, en tanto que los fosfolípidos y el colesterol son componentes estructurales esenciales de las membranas plasmáticas e intracelulares, además de servir de sustratos para la síntesis de otros compuestos bioquímicos vitales. En realidad, cerca de 500/0 del colesterol producido en el hígado se convierte en ácidos biliares, los cuales tienen funciones importantes en la digestión y la absorción de lípidos, como se describe con más detalle en los capítulos siguientes. Otra de sus funciones consiste en destoxificar la sangre de sustancias provenientes del intestino u otra zona del cuerpo. En parte, esta función destoxmcante es un proceso físico, ya que el hígado elimina activamente partículas de la sangre portal, como las pocas bacterias colónicas que cruzan la pared intestinal en circunstancias normales y evaden los ganglios linfáticos, pero que podrían ser nocivas si se les permitiera el acceso al resto de la circulación. La mayor parte de esta "limpieza sanguínea" la realizan células especializadas relacionadas con los macrófagos sanguíneos, las células de Kupffer. Se trata de fagocitos muy efectivos que están situados en forma conveniente para exponerse a la mayor parte del flujo sanguíneo que procede del intestino. Otras funciones de destoxmcación del hígado tienen una naturaleza bioquímica. Los hepatocitos expresan grandes cantidades de enzimas del citocromo P450 y de otro tipo que pueden convertir los compuestos xenobióticos, incluidos fármacos y toxinas, en metabolitos inactivos y con menor afinidad por los lípidos que luego pueden excretarse en la bilis y así eliminarse del cuerpo. En verdad, la disponibilidad oral de muchos fármacos dismjnuye por la eliminación tan efectiva de estos agentes a su paso por la sangre portal; este proceso se conoce como metabolismo de primerpaso y se explica mejor en los textos de farmacología. En general, el metabolismo hepático de los xenobióticos se divide
178 / CAPiTULO 10
en metabolismo de fuse 1 (oxidación, hidroxilación y otras reacciones mediadas por las enzimas del citocromo P450) y las reacciones de esterificación de fuse 11 que unen estos produaos con otra molécula, como sulfato, ácido glucurónico, aminoácidos o glutatión. Algunas veces, el metabolismo hepático de algunos fármacos específicos da lugar a la producción de intermediarios tóxicos, sobre todo si se ingiere una sobredosis que rebase las vías normales del metabolismo seguro. &ta situación explica la lesión hepática que puede causarse con una sobredosis de acetaminofeno. Además del metabolismo de los xenobióticos, el hígado se encarga del metabolismo y excreción de una gran variedad de hormonas Yotros reguladores endógenos que circulan en la corriente sanguInea, con lo que se termina su aaividad. En particular, el hígado es el encargado de todo el metabolismo de las diversas hormonas esteroideas, como el estrógeno, el cortisol y la aldosterona. Como se explicó en relación con la homeostasis de la glucosa, la enfermedad hepática puede alterar el metabolismo de los esteroides. Esto permite la aaividad excesiva de los sistemas hormonales relacionados.
Metabolismo y sfntesis de protefnas Como se explicó antes, el hígado contribuye al metabolismo corporal total de los carbohidratos y llpidos, pero muchas de las funciones relacionadas las comparte con otros sistemas del cuerpo, por lo que en cierta medida no es indispensable para la homeostasis de los carbohidratos y llpidos. Sin embargo, no puede decirse lo mismo del metabolismo de las proteínas; el cuerpo no puede prescindir de la capacidad hepática para contribuir al procesamiento de las proteínas durante más de unos cuantos días. El hígado participa en los siguientes aspectos importantes del metabolismo proteico: desaminación de aminoácidos, formación de urea como medio para desechar el amoniaco sanguíneo, síntesis de proteínas plasmáticas e interconversión de varios aminoácidos, además de la conversión de aminoácidos en otros intermediarios esenciales para el organismo. La desaminación de los aminoácidos es el paso inicial en su conversión a carbohidratos o grasas y el hígado realiza casi todas estas reacciones. De igual manera, el hígado puede sintetizar todos los llamados aminodcidos no esenciales, que no es indispensable obtener en la dieta en su forma nativa (como se expÍica con más detalle en el cap. 15). El hígado también sintetiza proteínas indispensables para el sistema circulatorio. Excepto por las inmunoglobulinas producidas por las células del sistemainmunitario, el hígado aporta la mayor parte de las proteínas plasmáticas. Después de la pérdida de un gran porcentaje de las proteínas plasmáticas, como ocurre después de una hemorragia, el hígado sintetiza rápidamente estos compuestos, de manera que pueden reponerse en cuestión de días a semanas. El hígado también es el principal sitio de síntesis de las proteínas que permiten la coagulación sanguínea, incluidos la protrombina y varios faaores de coagulación. Estos fenómenos metabólicos dependen de la disponibilidad de vitamina K. Excreción de productos de desecho liposolubles El sistema renal es el principal contribuyente a la excreción de produaos hidrosolubles finales del metabolismo del cuerpo. Sin embargo, los rifiones no pueden eliminar moléculas lipofllicas ni los metales pesados que circulan unidos a proteínas en el plasma y, por lo tanto, no pueden ingresar al filtrado glomerular. Estos compuestos los procesa el hígado y los excreta en la bilis. Los hepatocitos expresan una familia de proteínas
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 179 de transpone específicas en sus membranas apical y basolateral. Dichas proteínas reconocen metabolitos liposolubles y permiten su transpone hacia la bilis, como se describe de modo más extenso en los capítulos 11 y 13. A su VeL, el sistema biliar está diseñado para llevar estas sustancias fuera del hígado y hacia la luz intestinal, de donde se resorben en escaso o nulo grado y así se eliminan del cuerpo con las heces.
CONSIDERACIONES ESTRUCTURALES Con base en la explicación previa de las funciones principales del hígado es posible considerar el diseño que requiere el órgano para mantener estas funciones. Uno de los factores principales es la necesidad de que la masa de hepatocitos y las células de Kupffer estén expuestas a los grandes volúmenes de sangre; este diseño permite el rápido intercambio de solutos, incluidas las macromoléculas, entre los diversos tipos celulares del hígado; se requiere además un sistema de conductos para transportar las sustancias excretadas fuera del hígado. El hígado se divide en varias secciones macroscópicas conocidas como lóbulos, pero éstos se distinguen sólo por su anatomía y apone sanguíneo. En cuanto a las actividades fisiológicas, todos los lóbulos hepáticos son equivalentes.
Aporte sangufneo
~
MACROCIRCULACION y MICROCIRCULACION HEPATICAS
El hígado es único entre todos los órganos del cuerpo porque recibe la mayor parte de su aporte sanguíneo en forma de sangre venosa, sobre todo en el período posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguíneo que llega al hígado por la vena porta mantiene un índice de 1 300 ml/min, en comparación con 500 ml/min que recibe de la arteria hepática. Además, el porcentaje del flujo sanguíneo que capta el hígado de la vena porta puede aumentar hasta casi 900/0 justo después de una comida. La figura 10-1 presenta un diagrama de la circulación esplácnica. Nótese que la vena porta se forma por la confluencia de las venas esplénica y mesentéricas superior e inferior, por lo que drena el bazo, estómago, páncreas, intestino delgado y colon. Otro rasgo notable es que mientras los órganos esplácnicos representan sólo S% de la masa corporal del adulto, reciben 250/0 del gasto cardíaco y ocupan el tercer sitio en discrepancia masa/perfusión, sólo después del cerebro y los riñones. Por lo tanto, el hígado recibe un riego sanguíneo que contiene cantidades desproporcionadas de oxígeno y nutrimentos en relación con su peso. . A nivel microscópico, la sangr~. irriga el hígado a través de una serie de sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben sangre de ramas • de la vena porta y la arteria hepática. En reposo, muchos de estos sinusoides están colapsados, pero a medida que aumenta el flujo sanguíneo portal durante la ingestión y absorción de una comida, se observa un reclutamiento gradual de los sinusoides para permitir la perfusión del hígado con un volumen mucho mayor por unidad de tiempo, pero con sólo una elevación mínima de la presión. El hígado también tiene una organización morfológica distintiva que posibilita sus funciones. Esta organización se basa en la llamada triada hepdtica que se forma con ramas de la vena porta, la arteria hepática y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una rama de la vena porta en el centro de cada una de las áreas ponales, las cuales están conectadas mediante cordones de hepatocitos cuboides a una vénula central que drena en la vena hepática. Las ramas de la arteria hepática también discurren cerca
180 / CAPtruLO 10
as
700 mVmin
15Arteria mesentérica
c(
-
¡
Arteria mesentérica inferior
Resto del cuerpo *Las ramas de la arteria hepática también Irrigan al estómago, páncreas e Intestino del.gado
Figura 10-1. Esquema de la circulación esplácnica en condiciones de ayuno. Nótese que incluso durante éste, el hfgado recibe la mayor parte de su irrigación sangurnea por la vena porta. de los conductos biliares y tienen un papel importante en el aporte de energía y nutrimentos a las células epiteliales del conducto biliar a fin de apoyar sus funciones de transporte. La figura 10-2 presenta un diagrama que muestra las interrelaciones de los diversos tipos celulares que conforman el hígado. CIRCULACIÓN ENTEROHEPAnCA
Las características circulatorias del hígado también son notables por el hecho de que algunas sustancias transitan de manera continua entre el hígado y el intestino en un circuito que se conoce como circulación enterohepática. En realidad, ésta permite el paso de solutos por tres ambientes diferentes: la vena porta y los sinusoides en los que se vacía, el sistema biliar y la luz intestinal (fig. 10-3). En consecuencia, un soluto que ingresa a la circulación enterohepática se transporta hasta los hepatocitos y se secreta en la bilis y luego se resorbe a un ritmo notorio (ya sea en forma activa o pasiva) a partir de la luz intestinal. lo más notable es que esto ocurre con los ácidos biliares que se
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 181
Vena porta
Conducto biliar
Figura 10-2. Disposición de los vasos sangurneos, conductos biliares y hepatocitos que forman el lóbulo hepático. Las ramas de la vena porta y la arteria hepática discurren de forma paralela a los conductos biliares en las llamadas triadas portales. La sangre pasa por los sinusoides dispuestos entre los hepatocitos para reunirse al final en la vena central. (Tomado de Ross MH and Reith EJ. Histology.A Text and Atlas. New York: Harper and Row; 1985.)
Hfgado
Vesfcula biliar --+---+-c
Figura 10-3. Esquema de la circulación enterohepática de ácidos biliares conjugados. Los ácidos biliares secretados por los hepatocitos entran a la bilis y fluyen por el sistema biliar hasta el duodeno. Los ácidos biliares conjugados se resorben de manera selectiva en el neon terminal y fluyen por la vena porta de regreso al hígado para que los hepatocitos los resorban y secreten de nueva cuenta.
182 / CAP(rULO 10
utilizan durante la digestión y absorción intestinales de los lípidos, como se explica más addante, pero cienos fármacos y sus metabolitos también circulan por esta vía, lo que altera su farmacocinética. La imponancia fisiológica de este circuito radica en que hace posible que la secreción rebase por mucho la vdocidad de síntesis o ingreso.
Parénquima y sinusoides hepáticos Las funciones de metabolismo y transpone dd hígado dependen sobre todo de las células que constituyen su parénquima. El tipo celular más abundante en d hígado es d hepatocito (800/0 del total de células, cerca de 100000 millones en un hígado humano adulto), mientras que los tipos celulares no parenquimatosos incluyen a las células estrelladas, células endoteliales de los sinusoides y las células de Kupffer ya mencionadas. En esta sección se revisan las estructuras distintivas de estas células y los ambientes extracelulares en los que se encuentran, así como la manera en que sus propiedades contribuyen a las actividades fisiológicas dd hígado. ~ HEPATOCITOS
" Los hepatocitos son las "fábricas" metabólicas del hígado y las encargadas . de la mayor parte de sus funciones características. Los hepatocitos son células epiteliales polarizadas muy especializadas. Sus membranas apicales forman hendiduras entre las células adyacentes que se conocen como canalículos (fig. 10-4).
IbUlarlEls--,,;:~
Placa limitante del espacio portal Oondluctlillos per/portales (canales de rculos billares (capilares
Figura 10-4. Estructura del sistema biliar intrahepático. Los canaUculos biliares, que en realidad están formados por las membranas apicales de los hepatocitos adyacentes, drenan en los conductos intralobulillares y al final en los conductos biliares de la triada portal. (Tomado de: Hansen JT and Koeppen BM. Netter's Atlas of Human Physiology. New Jersey: leon Leaming Systems; 2002.)
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BIUAR / 183 . LUZ SINUSOIDAL Célula
~-~........-::
estrellad~
c:::;:c:::=Unión hermética
"O.·, '· ..
..
Hepatocito
=t
-~ ~ ~--- Endotelio ~Célula
de Kupffer
LUZ SINUSOIDAL
Espacio de Disse
Figura 10-5. Interrelaciones de los principales tipos celulares que componen el hrgado. Los hepatocitos se disponen en placas sostenidas por uniones herméticas y sus membranas apicales forman los canalrculos biliares. Los hepatocitos están separados de los sinusoides llenos de sangre por células endoteliales fenestradas sin membrana basal y por una capa de tejido conjuntivo laxo que se conoce como espacio de Disse. Las células de Kupffer se encuentran en la luz sinusoidal, ",ientras que las células estrelladas se hallan en el espacio de Disse.
Los canalículos forman una red continua que al final drena en los conductos biliares (fig. lO-S). En el polo contrario del hepatocito, la membrana basolateral colinda con la corriente sanguínea en los sinusoides hepáticos. Aunque la geometría de los hepatocitos es más compleja que la del epitelio cilíndrico simple, como el que recubre el intestino, éste puede servir para considerarlos a ambos en términos funcionales similares. Por consiguiente, las membranas apica1es del hepatocito se hallan contiguas al mundo exterior, de modo similar a la placa continua de la membrana apica1 que poseen los enterocitos. Como también ocurre en un epitelio cilíndrico simple, las membranas apica1 y basolateral de los hepatocitos están separadas por uniones intercelulares herméticas que forman los canalículos. Sin embargo, estas uniones son relativamente permeables y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeños. Todos los hepatocitos tienen la capacidad para realizar un conjunto similar de funciones metabólicas y de transporte. No obstante, hay evidencia sugestiva de que tal vez las funciones reales, tal y como se expresan in vivo. representan un continuo que se relaciona con la posición de las células respecto de las venas pona y hepática. Este concepto de distribución en zonas sostiene que los hepatocitos más cercanos a la vena porta, llamados de "zona 1" o células "periportales", y que reciben sangre rica en oxígeno y nutrimentos, son los encargados de la mayor parte de las funciones de destoxificación y secreción en circunstancias normales. Pese a ello, si se afecta la
184 / CAPrTULO 10 función hepática, se reclutan las células de las zonas 2 y 3, cada vez más cercanas a la vena hepática, situación análoga a la "reserva anatómica" que se consideró en el intestino. Por lo tanto, el hígado apoya la afirmación general según la cual el sistema digestivo tiene una capacidad excesiva para sus funciones esenciales. La distribución por zonas de las funciones de los hepatocitos también influye en su susceptibilidad a la lesión. Por ejemplo, si disminuye el suministro sanguíneo hepático, los hepatocitos de la zona 3 son más sensibles a la hipoxia, mientras que una lesión oxidante por la reperfusión de un órgano que había sufrido isquemia casi siempre es más notable en la zona 1. La inspección del patrón de lesión de los hepatocitos en relación con la estructura hepática puede suministrar indicios sobre la causa lesiva del hígado. Una propiedad final notable de los hepatocitos es su capacidad para regenerarse si se pierde o extirpa una parte del hígado. En verdad, si se remueve un segmento hepático, los hepatocitos restantes proliferan en cuestión de unos cuantos días mediante uno o dos procesos de mitosis para restituir el tejido perdido hasta recuperar un peso equivalente. En modelos animales, de esta manera puede regenerarse hasta 700/0 de la masa hepática total, incluso en animales adultos. El conocimiento de las sefiales que impulsan este notable proceso de regeneración y de las que lo detienen una vez que se recupera el tamafio original del hígado es escaso o nulo. Sin embargo, tiene implicaciones muy prácticas, ya que a menudo puede efectuarse un trasplante hepático por transferencia de tan sólo un segmento del hígado donador, incluso de una persona viva. Esto tiene efectos benéficos evidentes cuando la disponibilidad de órganos donadores es insuficiente para satisfacer las demandas .
..(f)f
C~LULAS DE KUPFFER
"
Las células de Kupffer provienen del linaje de los macrófagos y se encuen. tran en el epitelio sinusoidal del lado de la corriente sanguínea (fig. 10-5). Se presupone que tienen un papel importante en la defensa del huésped en virtud de sus propiedades fagocíticas tan activas. Su localización las expone a todo el flujo sanguíneo portal y actúan como centinelas para detectar partículas provenientes del intestino, como las bacterias. Las células de Kupffer también expresan receptores en su superficie para pr.oteínas alteradas, como los receptores para inmunoglobulina Fc que se utilizan para interiorizar proteínas ajenas o microorganismos recubienos con anticuerpos del huésped. La activación de las células. de Kupffer puede inducir la producción de citocinas y otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la lesión hepática, sobre todo a la lesión de las células endoteliales sinusoidales adyacentes. ENDOTEUO SINUSOIDAL
Las células endoteliales que recubren los sinusoides hepáticos tienen dos •
propiedades características que las distinguen de las células endoteliales de otros órganos del cuerpo. Primero, están perforadas y tienen grandes poros intracelulares que se conocen como fenestras y miden de 100 a 200 nm de diámetro. Su función es permitir el paso incluso de grandes macromoléculas a fin de extraerlas de la sangre, como la albúmina unida a ligandos (p. ej., diversos lípidos) y lipoproteínas. Al mismo tiempo, impiden el paso de células (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) y quilomicrones intactos. Como segunda propiedad característica, las células endoteliales sinusoidales del hígado sano carecen de una membrana basal. Al igual que las fenestras, la falta de una membrana basal es un rasgo del disefio que aumenta la
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 185
permeabilidad endotelial a solutos provenientes de la corriente sanguínea. Por lo tanto, el endotelio sinusoidal no representa una barrera a la salida de albúmina y otras moléculas de tamafio similar del espacio vascular. El paso de macromoléculas como la albúmina y los remanentes de quilomicrones provenientes de los lípidos ingeridos para extraerlos de la sangre se intensifica en los sinusoides por un proceso que se conoce como tamizado forzado. En este proceso, las células sanguíneas que se mueven con rapidez presionan a las moléculas contra las fenestraciones endoteliales y las impelen hacia el espacio de Disse (fig. 10-6). Esto intensifica aún más la capacidad de los hepatocitos para exponerse a una gran proporción de las sustancias que hay en el flujo sanguíneo que recibe el hígado. No obstante, las fenestraciones no son estructuras fijas. Las células endoteliales sinusoidales son contráctiles y responden a diversas hormonas y neurotransmisores; esto les permite modificar con rapidez el diámetro de las fenestras. La evidencia sugiere que el mantenimiento de las fenestraciones exige gasto de energía celular y diversas toxinas hepáticas pueden hacer que desaparezcan, lo cual afecta la capacidad del hígado para realizar el transporte normal de solutos. De igual manera, en las enfermedades hepáticas que se acompañan de estimulación de cambios fibrosos se deposita una membrana basal que afecta la permeabilidad endotelial. ESPACIO DE DISSE
El espacio de Disse, nombrado así en honor de un anatomista alemán que lo describió a finales del siglo XIX, es un área que contiene una capa de tejido conjuntivo laxo y se encuentra entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los hepatocitos. Es notable por el hecho de que contiene un conjunto más sencillo de moléculas de matriz extracelular respecto del que se encuentra en otros tejidos epiteliales, lo cual permite que este espacio sea muy permeable al intercambio bidireccional de solutos entre el flujo sanguíneo sinusoidal y los hepatocitos. En realidad, gracias a las fenestraciories en las células endoteliales sinusoidales, existe una contigüidad funcional con el plasma para moléculas hasta del tamaño de pequefias proteínas. Sin embargo, en caso de enfermedad puede depositarse una cantidad excesiva de colágena en el espacio de Disse y esto reduce la velocidad con la que lo cruzan las macromoléculas.
.l1JJ "
C~LULAS ESTRELLADAS HEPATlCAS
Las células estrelladas hepáticas, antes conocidas como células de Ito, son
células con forma de estrella que se hallan en el espacio de Disse. Tienen un papel relevante en el hígado normal porque almacenan diversos lípidos, en particular
Remanentes Membrana basolateral de quilomicrones del hepatocito
Figura 70-6. Tamizado forzado en los sinusoides hepáticos. Los eritrocitos, que son demasiado grandes para pasar por las fenestraciones endoteliales, empujan a las partículas más pequeñas, como los remanentes de quilomicrones, hacia el espacio de Disse, donde pueden interactuar con las membranas de los hepatocitos.
186 / CAPiTULO 10 vitamina A esterificada. Se calcula que las células estrelladas hepáticas almacenan cerca de 800/0 de la reserva corporal de retinoides. Además, estas células son contráctiles y es probable que participen en la regulación dd diámetro sinusoidal, aunque se desconoce su importancia fisiológica exacta en estado de salud. No obstante, está claro que las células estrelladas tienen un papd crucial en la lesión hepática. Como respuesta a las citocinas inflamatorias y otros estímulos, experimentan una transformación morfológica y funcional que se conoce como activación e implica la pérdida de las reservas de vitamina A y un iJ;lcremento drástico de la producción de materiales de la matriz extracelular, como colágena. Esta última se deposita en el espacio de Disse y modifica la función hepática.
Vías y vesícula biliares La tercera división funcional dd hígado se refiere a la producción y transpone de bilis fuera dd hígado y en dirección de la luz intestinal. La anatomía funcional dd sistema biliar se muestra en la figura 10-7. La bilis drena desde d hígado a través de los conductos hepáticos derecho e izquierdo que se unen para formar d conducto hepático común. Un conducto cístico desvía la bilis para su almacenamiento en la vesícula biliar. La anastomosis dd conducto hepático común y d conducto cístico forma d conducto colédoco, d cual traslada la bilis hasta d esfínter de Oddi. En este sitio, las secreciones biliares se mezclan con las provenientes dd páncreas y fluyen hacia la luz duodenal en forma controlada cuando d esfínter se rdaja como respuesta a las señales neurohumorales explicadas antes. Desde d punto de vista funcional, d sistema biliar puede dividirse en cuatro componentes. Primero, los canalículos están formados por las membranas apicales adyacentes de los hepatocitos y en realidad dan origen a la secreción biliar inicial. Esta secreción se modifica luego conforme fluye a 10 largo de los conductillos biliares, que son análogos a los conductos pancreáticos. Los conductillos están formados por células epiteliales cilíndricas ("colangiocitos") que absorben y secretan varias sustancias hacia y desde la bilis. Los conductillos reciben irrigación de una red capilar proveniente de la aneria hepática, no de lo~ sinusoides. La mayor pane de este plexo capilar alrededor de
,..........,c...,T-----,,_ Conductos hepáticos derecho e Izquierdo provenientes del hfgado Conducto hepático común Conducto colédoco Vesfcula biliar
Esfrnter de Oddi
Figura 70-7. Anatomra funcional del sistema biliar.
ANATOMfA FUNCIONAL DEL HfGADO y EL SISTEMA BILIAR / 187
los conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en este plexo capilar se proyecta en sentido opuesto al flujo biliar, lo cual tiene implicaciones para la modificación de la composición de la bilis a medida que se desplaza por los conductillos. Por ejemplo, la glucosa que entra a la bilis a través de las uniones herméticas canaliculares se elimina en forma activa conforme la bilis fluye a través de los conductillos biliares más pequeños y luego regresa a los sinusoides. Los conductillos biliares más grandes diluyen y alcalinizan la bilis, un proceso similar a la función de los conductos pancreáticos. Los conductos biliares sirven sólo como conductos para la bilis sin modificar demasiado su composición, además de agregar moco proveniente de las glándulas peribiliares. Se presupone que la secreción mucosa sirve para proteger al epitelio de los conductos contra los efectos tensoactivos de la bilis que podrían ser nocivos; también es probable que protejan contra la invasión bacteriana de las vías biliares. Otro rasgo notable es que el conducto cístico tiene una luz espiral. Se cree que esto incrementa la turbulencia del flujo biliar, lo que reduce el riesgo de que la bilis concentrada se precipite y forme cálculos. Por último, entre una comida y otra la bilis se almacena en la vesícula biliar; se trata de un saco ciego recubieno por células epiteliales muy absorbentes con uniones herméticas bien desarrolladas entre ellas. La vesícula biliar no sólo sirve para almacenar la bilis; también la concentra mediante mecanismos que se explican en el capítulo 12. Pese a ello, la vesícula biliar no es indispensable para la vida y puede extirparse sin comprometer la nutrición. En este caso, la reserva de ácidos biliares se sitúa en el intestino delgado y puede haber una alteración menor en la digestión de grasas. Los pacientes que carecen de la vesícula biliar toleran grandes comidas grasosas sin gran dificultad.
FISIOPATOLOG(A y CORRELACIONES CL(NICAS
•
Con base en la discusión previa sobre la anatomía hepática, a continuación se consideran los diversos trastornos en los que se afecta la estructura hepática y producen disfunción.
Insuficiencia hepática aguda Como podría esperarse a panir de las explicaciones sobre las innumerables funciones vitales que tiene el hígado para la homeostasis, una pérdida súbita y significativa de la capacidad metabólica del hígado para la destoxificación y la secreción de bilis tiene consecuencias profundas para el paciente. La mayor pane de los casos de insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos se debe a reacciones farmacológicas, ya sea como respuesta a dosis excesivas (sobredosis o intentos suicidas) o reacciones idiosincrásicas . en individuos demasiado sensibles. Las infecciones (p. ej., hepatitis vírica aguda) o las toxinas ambientales también son orígenes reconocidos de insuficiencia hepática. Aunque existen muchas causas posibles de insuficiencia hepática aguda por fármacos, casi siempre existe necrosis directa de los hepatocitos o apoptosis, ya sea producida por un metabolito farmacológico tóxico o como efecto de la lesión inmunológica secundaria a los metabolitos farmacológicos y enzimas del citocromo P450. Algunos fármacos tienen un efecto tóxico específico contra los conductos o canalículos biliares, lo que produce colestasis aguda (incapacidad de la bilis para llegar al duodeno); los ácidos biliares y otros componentes de la bilis se acumulan en el hígado y a su va ejercen efectos tóxicos.
188 / CAP(TULO 10 Los sujetos que sufren insuficiencia hepática aguda tienen con frecuencia ictericia (coloración amarilla de la piel atribuible a la bilirrubina retenida) y el cuadro progresa en poco tiempo hasta la alteración del estado mental, confusión y coma (debido al incremento del amoniaco plasmático y la hipoglucemia), junto con trastornos de la coagulación sanguínea. También es de esperar que la insuficiencia hepática se acompañe de problemas en múltiples sistemas corporales, incluidas alteraciones cardiovasculares y renales. En la mayor parte de los casos el tratamiento es sólo de apoyo, sobre todo si ya se identificó y eliminó el agente causal:"En el caso específico de la insuficiencia hepática relacionada con sobredosis de acetaminofeno (la causa individual más frecuente de la insuficiencia hepática aguda en Estados Unidos), la administración de N-acetilcisteína poco después de la sobredosis tiene beneficios terapéuticos, tal vez por el aumento de la capacidad del hígado para convertir los metabolitos tóxicos del fármaco en conjugados con glutatión que pueden eliminarse en forma segura. En general, el único tratamiento definitivo para la insuficiencia hepática aguda progresiva es el trasplante, aunque parece probable que en el futuro algunos dispositivos de apoyo hepático extracorpóreo experimentales ("hígados artificiales" que pueden reproducir algunas, si no todas, las funciones metabólicas del hígado) suministren nuevas opciones terapéuticas.
Hepatitis, fibrosis y cirrosis La hepatitis es la inflamación del hígado. La fibrosis y cirrosis se refieren al depósito reversible e irreversible del exceso de colágena en el hígado; esto reduce la masa hepática efectiva, comprime los sinusoides y causa un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo que a su vez ocasiona hipertensión ponal. Las dos causas principales de todos estos resultados en los adultos son el abuso crónico de alcohol y la hepatitis vírica. CIRROSIS ALCOHÓLICA
La ingestión crónica de cantidades excesivas de alcohol tiene efectos insidiosos en la función hepática, ya que el endurecimiento fibroso del hígado altera varios aspectos de su estructura y función. En realidad, el abuso del alcohol es una de las causas más importantes de enfermedad hepática crónica y la cirrosis provoca la mayor parte de las muertes por problemas médicos entre los alcohólicos. Aunque la lesión hepática se relaciona con la cantidad acumulada de alcohol, aún es un misterio por qué sólo un subgrupo de "alcohólicos desarrolla hepatitis y cirrosis. Existen datos importantes que sugieren un componente genético para el desarrollo del alcoholismo, pero hay mucho menos evidencia de que los factores genéticos tengan cierto papel en el riesgo de enfermedad hepática alcohólica. La mayor parte del etanol ingerido se metaboliza pronto en el hígado. Los productos del metabolismo del etanol, en panicular el acetaldehído, alteran varios aspectos de la función metabólica del hepatocito, además de ejercer estrés oxidativo y formar productos proteicos que podrían desencadenar reacciones inmunitarias adversas que conducen a la muerte celular. En sus etapas iniciales, la enfermedad hepática alcohólica incluye la acumulación de grasa en el hígado. Al final, las células estrelladas del hígado se activan para producir colágena, proceso que se vuelve crónico si continúa la ingestión de cantidades excesivas de alcohol. En apariencia, la activación de las células estrelladas se debe a la actividad de citocinas producidas por las células de Kupffer como respuesta a las toxinas que llegan del intestino, así como al estrés oxidativo y
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 189 la activación inmunológica. En un subgrupo de pacientes, la hepatitis y la fibrosis progresan hasta la cirrosis, caracterizada por bandas fibrosas que conectan las triadas portales con las venas centrales y por pequeños nódulos de regeneración. Los sujetos con enfermedad hepática alcohólica que ya progresó por lo menos hasta la hepatitis y fibrosis presentan un conjunto de síntomas de insuficiencia hepática crónica que incluye ictericia, náusea y malestar. Es probable que los varones tengan hipogonadismo y feminización, ambos atribuibles a los efectos tóxicos directos del etanol sobre las células de Leydig testiculares, así como a los efectos sobre la producción de estrógeno y el descenso de la degradación de esta hormona. En los casos graves hay ascitis (a menudo infectada), encefalopatía hepática, insuficiencia renal y, al final, la muerte. El principal tratamiento consiste en asegurar la abstinencia alcohólica, aunque algunos cambios son irreversibles incluso después de suspender la ingestión de etanol. Casi todos los programas de transplante hepático consideran ahora a los alcohólicos como candidatos para el transplante después de un período mInimo de abstinencia, pero esto aún es controversial por la disponibilidad insuficiente de órganos y la evidencia de índices crecientes de recaída en el seguimiento prolongado. HEPATITIS VrRICA
Las infecciones ~on un conjunto de virus tróficos para el hígado ocupan un sitio cada vez más importante como causa de enfermedad hepática crónica. En particular, se espera que la infección con el virus de la hepatitis produzca una epidemia de enfermedad hepática en los próximos años en Estados Unidos. También se espera que un grupo de estos sujetos evolucione hasta desarrollar carcinoma hepatocelular. Aunque algunos pacientes infectados con virus de hepatitis presentan una enfermedad aguda, algunas veces lo bastante grave para desencadenar insuficiencia hepática aguda, casi todos los casos son asintomáticos en las etapas iniciales de la infección y sólo desarrollan hepatitis y las secuelas de fibrosis y cirrosis más tarde, como consecuencia de la activación de células inmunitarias. De los cinco virus de hepatitis conocidos que infectan a los seres humanos, los virus de las hepatitis B, y D tienen al parecer tendencia a evolucionar hasta la hepatitis crónica; el virus de la hepatitis A es la causa más frecuente de hepatitis vírica aguda. La enfermedad relacionada con el virus de la hepatitis B se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en todo el mundo. En general, los virus de la hepatitis tienen efectos citopáticos directos en los hepatocitos a los que infectan, pero lo más probable es que el factor más importante en el origen de la lesión hepática sea la respuesta inmunitaria que induce la infección. Las consecuencias clínicas en el subgrupo de pacientes que evoluciona hasta la cirrosis son similares a las que se observan con otras causas de insuficiencia hepática crónica, como se explicó antes para la enfermedad hepática alcohólica. Sin embargo, la mayor parte de los individuos no desarrolla más que un incremento crónico yasintomático de las enzimas hepáticas, sin marcadores de enfermedad hepática. En algunos casos puede eliminarse el virus con medicamentos antivíricos.
e
e
Hipertensión portal Se conoce como hipertensión portal al conjunto de trastornos en los que se incrementa la resistencia al flujo sanguíneo a través dd hígado, lo cual tiene varias causas y produce diversos problemas. Como ya se ha explicado, los vasos sanguíneos dd hígado sano tienen muy baja resistencia y las presiones se devan poco cuando aumenta d flujo, ya
190 / CAPiTULO 10 que se reclutan sinusoides adicionales. Pese a ello, en varias enfermedades hepáticas las respuestas inflamatorias hacen que las células estrelladas del hígado incrementen la producción de colágena, lo que reduCe la permeabilidad a través del endotelio sinusoidal y el espacio de Disse; esto afecta la función del hígado a causa de la 6brosis relacionada. El endurecimiento hepático impide el flujo a través de los sinusoides. Algunos de los sinusoides yel parénquima hepático también se destruyen y sustituyen por tejido 6broso, lo que afecta aún más la función del hígado. La consecuencia clínica más evidente de la hipertensión poitaJ. es un signo conocido como ascitis. Como los sinusoides hepáticos y el espacio de Disse son muy permeables y permiten el paso de la albúmina, se producen grandes cantidades de linfa en el hígado, incluso en las personas sanas; esta linfa drena por una serie de conductos linfáticos que al6nal devuelven el líquido a la sangre a través del conducto torácico. No obstante, en caso de hipertensión panal, aumenta la trasudación de plasma y rebasa la capacidad de los linfáticos hepáticos, que además podrían también estar afectados por la 6brosis hepática. El líquido producido contiene casi tanta albúmina como el plasma, se trasuda desde la superficie del hígado y se acumula en la cavidad peritoneal. En la enfermedad hepática avanzada es posible encontrar muchos litros de líquido. Estos enfermos se tratan con diuréticos y restricción de sodio y cuando el problema es refractario se realiza la extracción periódica del líquido por vía percutánea. Aunque la enfermedad hepática también puede causar hipoalbuminemia por la atenuación de la función sintética de los hepatocitos, las infusiones de albúmina no son un tratami~nto útil para la ascitis porque la fuerza principal que induce la pérdida del líquido desde el hígado es la elevación de la presión ~e un lecho vascular muy permeable, no el descenso de la presión oncótica plasmática. El desarrollo de ascitis es una complicación grave de la enfermedad hepática crónica y refleja descompensación. Cerca de 500/0 de los pacientes co"n ascitis cirrótica muere antes de dos afios si no recibe un trasplante hepático. Otra consecuencia de la hipertensión portal es el desarrollo de vasos sanguíneos colaterales en las estructuras circundantes. Estos vasos representan un intento para evitar el bloqueo del flujo portal que impone el hígado endurecido y se reconectan con la circulación sistémica. Si los vasos colaterales se unen con el esófago, se conocen como "varices esofágicas" y son vulnerables a la erosión y rotura, sobre todo si su presión interna es elevada. La rotura de estas varices representa una urgencia médica por la di6cultad para restablecer la hemostasia; ésta casi siempre se restablece por vía endoscópica mediante ligadura de las varices. Las varices rotas también conllevan un alto riesgo de hemorragia recidivante. La presión de las varices puede disminuirse si se establece un cortocircuito quirúrgico entre la vena porta y la circulación sistémica, aunque al hacerlo se desvía la sangre portal de cualquier parénquima hepático funcional residual y esto aumenta las complicaciones relacionadas con la pérdida de las funciones destoxi6cantes de los hepatocitos.
Trasplante de hfgado El tratamiento definitivo de la enfermedad hepática en etapa terminal es el trasplante. En los 40 afias transcurridos desde que se practicó esta operación • por primera vez con buenos resultados se ha convertido en un tratamiento muy exitoso para personas con enfermedad avanzada. La mayoría de los pacientes que se somete a trasplante hepático sobrevive más de cinco afias y muchos se recu-
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BILIAR / 191
peran lo suficiente para reanudar una vida activa y tener un empleo remunerado. Sin embargo, el éxito del trasplante hepático está muy limitado por una crisis de disponibilidad de órganos donadores; cada afio se agrega una cantidad mucho mayor de enfermos a las listas de espera respecto del número de trasplantes que se realiza, lo cual incrementa la proporción de pacientes que muere mientras aguarda un hígado. En realidad, la prioridad para el trasplante se establece con base en la gravedad de la enfermedad, lo que refleja el mayor riesgo de mortalidad a corto plazo. Los avances en la práctica de trasplantes hepáticos parciales, ya sea de donadores cadavéricos o vivos, aprovechan la capacidad hepática para regenerarse hasta que su tamafio final concuerde con la masa corporal; esto produce un aumento gradual del número de trasplantes que puede efectuarse. El trasplante de un donador vivo relacionado se ha convertido casi en la norma para los receptores pediátricos, aunque aún existen problemas éticos vinculados con el trasplante hepático con donador vivo relacionado, ya que conlleva riesgos inherentes para el familiar sano. El trasplante hepático implica la extirpación del hígado enfermo del receptor, seguido por la implantación del órgano donador con reconexión de sus sistemas vascular y biliar a los del receptor. Muchos pacientes que se someten a este procedimiento experimentan una mejoría de la función hepática y la calidad general de vida, aunque esto conlleva el precio de la inmunosupresión durante toda la vida con sus riesgos implícitos. De igual manera, muchos sujetos presentan episodios agudos de rechazo del injerto, aunque cada Vt:L es más frecuente que estos episodios puedan tratarse con medicamentos y no parecen tener un efecto sobre la supervivencia del injerto a largo plazo. Otras complicaciones del trasplante hepático incluyen trombosis vascular (que algunas veces amerita un nuevo trasplante); complicaciones biliares como fugas y estrechamientos; o enfermedad recurrente en el injerto, sobre todo si la indicación para el trasplante fue hepatitis vírica o carcinoma hepatocelular. No obstante, las rápidas mejorías de las conductas terapéuticas para estas complicaciones del trasplante de hígado han aumentado en considerable medida los índices de supervivencia. El éxito de este tratamiento subraya el papel fisiológico del hígado en muchos sistemas corporales y funciones esenciales.
Métodos para valorar la lesión y función del hígado Las pruebas sanguíneas son todavía la base para el diagnóstico en un paciente con sospecha de enfermedad hepática y la estadificación de alguna enfermedad hepática ya diagnosticada. En general, el objetivo de estas pruebas es detectar la liberación de productos característicos del hígado hacia la corriente sanguínea, lo cual indica lesión de la célula hepática. Además, la acumulación de moléculas que en condiciones normales se eliminan por el sistema biliar señala una insuficiencia de la función del hígado, si bien se requieren más pruebas para valorar el sitio en el que ocurre el defecto. Dos enzimas conocidas como transaminasas son fáciles de medir en el suero y funcionan como marcadores sensibles de la lesión celular hepática. La ami notransferasa de alanina (ALT) se produce en los hepatocitos y, cuando estas células se dañan, se elevan los niveles circulantes de la enzima. La aminotransferasa de aspartato (AST) también se incrementa en caso de lesión hepatocelular, aunque es menos específica de la enfermedad hepática porque también se produce en otros tejidos. Por ejemplo, los niveles de AST aumentan después de una lesión cardíaca,
•
192 / CAP[TULO 10
por ejemplo en el infarto miocárdico. Sin embargo, la medición de AST conserva su utilidad en caso de síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, en especial porque parece elevarse en forma desproporcionada en personas con lesión hepática relacionada con el abuso de alcohol. Las mediciones en serie de ALT y AST también se utilizan para valorar el progreso de una afección hepática ya establecida. No obstante, es importante recordar que la elevación de las transaminasas sólo se produce cuando hay muerte continua de las células hepáticas. En la cirrosis, en la que grandes porciones del hígado se sustituyen por tejido fibroso, es probable que haya poca lesión celular nueva y, por lo tanto, no se elevan los niveles de ALT y AST. Existen dos enzimas más que son marcadores útiles de lesión del sistema biliar. Aunque la fosfatasa alcalina no es especifica del hígado (también se produce en el hueso, el intestino y la placenta), se expresa como proteína de membrana en el canalículo. En caso de obstrucción localizada de las vías biliares, los niveles séricos de fosfatasa alcalina se incrementan. La glutamiltranspeptidasa gamma (GGT) se halla sobre todo en la membrana apical de las células epiteliales del conductillo biliar o colangiocitos; por lo tanto, la elevación de la GGT sérica refleja una lesión de estas células. Aunque las pruebas mencionadas se refieren a menudo como "pruebas de función hepática", no son medidas estrictas de la función real del hígado. Para valorar si este órgano está dañado se necesitan otras pruebas; una de las más importantes en clínica es la cuantificación de la bilirrubina. El procesamiento que hace el hígado de la bilirrubina se describe con más detalle en el capítulo 13; por ahora basta señalar que la acumulación de bilirrubina en la circulación es indicativa de colestasis. Ésta puede ser resultado de lesión en los hepatocitos o los colangiocitos, así como de obstrucción en el sistema biliar. Con base en la explicación de las funciones sintéticas del hígado, debe ser fácil comprender que la función hepática también puede valorarse si se mensuran los niveles sanguíneos de sus diversos productos. Las pruebas más útiles son l~ cuantificación de la albúmina sérica y un parámetro de coagulación sanguínea, el tiempo de protrombina. Las pruebas de coagulación no son específicas de enfermedades hepáticas, por lo que deben interpretarse en el contexto de los demás hallazgos. En los pacientes con sospecha de enfermedad hepática, muchas veces se evalúa la glucosa sérica y los niveles de amoniaco, ya que la hipoglucemia y la hiperamonemia son problemas importantes en presencia de insuficiencia hepática. Las biopsias y pruebas de imágenes también tienen una función relevante en la evaluación de la enfermedad hepática. La biopsia de hígado, que habitualmente se realiza mediante la inserción de una aguja en el hígado por vía percutánea, puede practicarse para evaluar la magnitud de la fibrosis hepática o reconocer evidencia de rechazo en el hígado trasplantado. Existe una técnica de imagen que se aplica con frecuencia, la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada. En este procedimiento se introduce un endoscopio especial por vía bucal hasta el duodeno y se emplea para pasar un pequeño tubo a través del esfínter de Oddi, por el cual se inyecta un medio de contraste. Las radiografías que se toman después permiten visualizar las vías de drenaje del sistema biliar y el páncreas para establecer el diag.nóstico de obstrucciones (como la consecutiva a un cálculo biliar) o estrechamientos. Otras técnicas de imágenes, como la imagen por resonancia magnética, también tienen un sitio cada vez más importante en la valoración de la afectación hepática y la configuración del sistema biliar.
ANATOMrA FUNCIONAL DEL HrGADO y EL SISTEMA BIUAR / 193
CONCEPTOS CLAVE Las funciones del hfgado yel sistema biliar incluyen el almacenamiento y la liberación de glucosa, sfntesis de protefnas, destoxificación de xenobióticos y amoniaco, metabolismode hormonas endógenas, procesamiento inidal de lassustandas absorbidas en el intestino y excreción biliar de moléculas lipofflicas y metales pesados.
~
•
Las funciones del hfgado se facilitan por sus caraderfsticas circulatorias únicas. La sangre llega al hfgado por dos vfas: la vena porta, que drena sangre del intestino, y la arteria hepática.
~
•
....(!J)i La sangre pasa por el hfgado a través de un sistema de baja resistencia de sinusoides ,
que maximiza la exposidón de los hepatocitos al contenido sangufneo.
~
.trJJ ,
~
Las funciones del hfgado son posibles por los tipos celulares especfficos que mantienen reladones geométricas especiales. Los hepatocitos realizan la mayor parte de las funciones metabólicas del hfgado y producen la secreción inicial de bilis. Las células de Kupffer recubren los sinusoides y limpian la sangre de partfculas, como las bacterias.
~
Las células endoteliales del hfgado tienen grandes perforaciones que permiten la salida de pequeñas protefnas y otras moléculas de la circulación, pero impiden el paso de células sangufneas y quilomicrones intactos.
~
Las células estrelladas hepáticas son contráctiles y es probable que regulen el calibre de los sinusoides. En estado de salud también almacenan retinoides. En caso de enfermedad tienen un papel relevante en la generación de fibrosis•
•
.tlJJ La insuficiencia hepática, que ocasiona múltiples pro,blemas sistémicos, se debe al ,
daño de las células del hfgado o el sistema biliar o al bloqueo del drenaje biliar. El tratamiento definitivo para la insuficiencia hepática en etapa terminal es el trasplante, aunque la escasa disponibilidad de órganos donadores limita la efectividad de esta terapéutica. El hfgado tiene una notable capacidad de regeneración que posibilita los trasplantes parciales y también la recuperación del funcionamiento hepático después'de una lesión aguda.
•
Las pruebas bloqufmlcas de componentes séricos especfficos pueden usarse para valorar la lesión o la función del hfgado. Las técnicas de imágenes también tienen enorme utilidad en el diagnóstico y tratamiento.
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
70-7. ¿Cuál de las combinaciones siguientes de hallazgos se esperaría encontrar en el plasma de un paciente con enfermedad hepática en etapa terminal? Albúmina Glucosa Amoniaco A. Aumentada Aumentada Aumentada Disminuida B. Disminuida Disminuida
194 / CAPITuLO 10
10-2.
10-3.
10-4.
10-5.
C. Aumentada Disminuida Aumentada D. Disminuida Aumentada Disminuida E. Disminuida Disminuida Aumentada Un varón de 60 años de edad acude con el médico porque se queja de un aumento progresivo de la medida de la cintura desde hace varios meses, a pesar de someterse a dietas. Presenta ictericia y también refiere ndusea y malestar. Cuando se introduce una aguja grande en su abdomen se drenan varios litros de un Ilquido de color pardo. El aumento de uno de los factores siguientes no explica esta acumulación de Ilquido. A. Presión portal B. Co/dgena hepdtica C. Albúmina plasmdtica D. Actividad de células estrelladas E. Trasudación plasmdtica El hfgado es el encargado de eliminar las pequeñas cantidades de bacterias que ingresan a la circulación portal desde el intestino. ¿Qué tipo celular realiza esta función? A. Células epiteliales sinusoidales B. Colangiocitos C. Hepatocitos D. Células de Kupffer E. Células estrelladas Un cd/culo biliar alojado en uno de los sitios siguientes produce un incremento del flujo de dcidos biliares a través de los hepatocitos que conforman el lado izquierdo del hfgado. A. Conducto clstico B. Conducto hepdtico común C. Conducto hepdtico derecho D. Conducto hepdtico izquierdo E. Conducto colédoco ¿Qué estructura del hlgado permite el acceso de los remanentes de quilomicrones a las membranas baso/atera/es de los hepatocitos? A. Canallculos B. Fenestraciones sinusolda/es C. Célu/as de Kupffer D. Conductos biliares E. Uniones herméticas
LECTURAS SUGERIDAS Battaller R, Brenner DA Liver fibrosis.] Cün lnvnt. 2005;115:209-218. Brenner DA, Rippe RA. Pathogenesis ofhepatic fibrosis. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, powen ow, eds. Tatbook olGastromtnvlogy. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Wl1liams and Wilkins; 2003:605-620. Kanel Gc. Anatomy, microscopic structure and cen types of the Uvero En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, OwyaDg e, Powell Ow, eds. Ttxtbook olGastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams and W11kins; 2003:2263-2275. Ross MH, Reith EJ. Histology-A Ttxt anJ AtlAs. Ncw York: Harper and Row; 198:472-482. Taub RA. Hepatic regeneration. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tcctbook ofGastromterology. 4th ed. Philaddphia:.Lippincott Williams and Wilkins; 2003:621-635. Waoons PB. Orug metabolism in the Iiver and intestines. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tatbook 01 Gastromterology. 4th ed. Philaddphia: Lippincott Williams . and Wl1kins; 2003:592-604.
Formación y secreción de bilis
11
OBJETIVOS ~
~
~ ~
Comprender las actividades fisiológicas de la bilis como v(a para la excreción y auxiliar de la digestión y absorción de los "pidas de la dieta. Comprender el modo en que se forman los dcidos biliares a partir del colesterol, la manera como se modifican durante su paso por el Intestino y su función para impulsar la secreción biliar. Describir los principales I(pidos biliares y la forma en que se transportan al canal(culo. Describir el modo en que se modifica la composición de la bilis conforme ésta pasa por los conductillos biliares. ~
~
Definir los mecanismos de transporte celular que tornan alcalina a la bilis.
Comprender las consecuencias de una falla en la secreción de bilis y los trastornos que causa este problema..
PRINCIPIOS BAslCOS DE LA EXCRECiÓN Y SECRECiÓN BILIARES Función e importancia
~
El hígado cumple su función excretora mediante la producción de bilis, una solución rica en lípidos que promueve la eliminación de solutos hidrófobos. La bilis consiste en una solución de micelas en la que los ácidos biliares, productos de los hepatocitos derivados del metabolismo del colesterol, forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan las moléculas que de otra manera tendrían solubilidad mínima en agua, como el colesterol mismo y varios xenobióticos. Además de su papel para excretar los productos hidrófobos de desecho, la bilis también tiene una función importante en la digestión y absorción de los lípidos ingeridos en la dieta. Los ácidos biliares forman micelas mixtas con los productos de la digestión de los lípidos, lo que aumenta la velocidad con la que pueden difundirse a través del ambiente acuoso de la luz intestinal. Aunque los ácidos biliares no son indispensables para la captación de la mayor parte de los ácidos grasos, que tienen una solubilidad en agua notoria, favorecen en buena medida la eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lípidos insolubles de la dieta, como los ácidos grasos de cadena larga saturada y las vitaminas liposolubles, dependen casi por completo de la solubilización en micelas para su absorción. En pacientes que sufren colestasis puede haber deficiencias de vitaminas liposolubles. 195
196 / CAPrTULO 11
METABOLISMO DE LOS ACIDOS BILIARES La secreción biliar en el hígado se impulsa en particular por la salida activa de los ácidos biliares conjugados que pasan del hepatocito al canalículo en • un proceso que depende de ATP. En algunos animales también existe un componente variable de flujo biliar independiente de los ácidos biliares, aunque los solutos que impelen esta secreción aún no se conocen del todo. No obstante, en los seres humanos el flujo canalicular de bilis depende casi por completo de la secreción de ácidos biliares. Por lo tanto, en esta sección se explica cómo se sintetizan los ácidos biliares, así como las modificaciones ulteriores que sufre su estructura y que favorecen su función como detergentes biológicos. ~
Formación de ácidos biliares a partir del colesterol Los ácidos biliares son productos terminales anfipáticos del metabolismo del colesterol. El término anfipático se refiere al hecho de que los ácidos biliares tienen un segmento hidrófobo y otro hidrofílico, por lo que forman micelas. Esto es indispensable para su papel fisiológico, como se describe más adelante. La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol tiene lugar en el hepatocito y se cree que los hepatocitos cercanos a la vena central son los más activos en este aspecto. Se necesitan cambios en el núcleo esteroide del colesterol y su cadena lateral alquilo para convertir el colesterol insoluble en un ácido biliar hidrosoluble. El paso inicial y el que limita la velocidad de la síntesis de ácidos biliares es la hidroxilación del colesterol en la posición siete del núcleo esteroideo por efecto de la enzima 7 -alfa-hidroxilasa de colesterol (fig. 11-1). Nótese que el colesterol ya contiene un grupo hidroxilo en la posición tres y éste se conserva en todos los ácidos biliares. Sin embargo, el grupo 3-hidroxilo del colesterol tiene orientación beta y se convierte a la posición alfa por un proceso conocido como epimerización. Después de estas reacciones iniciales, las vías siguientes divergen para producir los dos principales ácidos biliares de los seres humanos. Por consiguiente, pane del 7-alfa-hidroxicolesterol se somete a la acción de la hidroxilasa C27 y varias enzimas peroxisómicas más que acortan la cadena lateral alquilo y agregan una función de ácido carboxílico para producir el ácido biliar quenodesoxicólico. En la vía alterna, la actividad de la deshidroxilasa C27 va precedida por la acción de la 12-alfa-hidroxilasa que agrega un tercer grupo hidroxilo al núcleo esteroide; al final, estas reacciones producen el ácido biliar trihidroxilo, el ácido cólico. Obsérvese que todos los grupos hidroxilo de los ácidos biliares maduros se encuentran en forma de epímeros alfa, por lo que están orientados hacia el mismo lado de la molécula. El colesterol es una molécula plana insoluble y un constituyente principal de la membrana. En contraste, los ácidos biliares son moléculas plegadas, con alta solubilidad en agua cuando se encuentran en su forma ionizada. La síntesis de ácidos biliares en los seres humanos sanos se lleva a cabo con un ritmo aproximado de 200 a 400 mg al día. La síntesis está sujeta a la inhibición por retroalimentación en la enzima 7 -alfa-hidroxilasa, un hecho que tiene implicaciones fisiopatológicas cuando se interrumpe la circulación enterohepática, como se explica más adelante.
Acidos biliares primarios y secundarios
~
En laS personas, los únicos ácidos biliares producidos directamente a partir del colesterol por acción de enzimas endógenas son los ácidos biliares primarios, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. Sin embargo, cuando
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 197
Hidroxilasa-12a
•
Ha-' ~
OH
HO'"
Deshidroxilasa C27
Deshidroxilasa C27
--------r---------------------------r----------------" ~ ~ o§.
COOH
COOH
HO
Ácido cólico OH
-B8d8~---------Baderi~--------. OH
H Ácido litocólico
Ácido ursodesoxicólico
Ácido desoxicólico
Figura 11-1. Estructuras de los ácidos biliares primarios y secundarios, y sus precursores. Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hrgado, mientras que los secundarios se producen en el colon por acción de enzimas bacterianas.
estos ácidos biliares ingresan a la parte distal del intestino delgado o el colon, se someten a la acci6n de las enzimas bacterianas y se transforman en los ácidos biliares secundarios. La conversi6n más importante es la deshidroxilación de la posici6n siete del núcleo esteroide, con lo que se obtiene ácido litoc6lico a partir del ácido quenodesoxic61ico y ácido desoxic61ico a partir del ácido c61ico. También se producen pequefias cantidades de un tercer ácido biliar secundario, el ácido ursodesoxic6lico (llamado así porque es un ácido biliar importante en los osos), que en los seres humanos se obtiene por la epimerizaci6n del grupo 7 -alfa-hidroxilo. Aunque s610 se forma una cantidad muy pequefia de ácido ursodesoxic6lico en las personas, es importante conocer este compuesto porque se utiliza con fines terapéuticos. Los ácidos biliares secundarios son menos solubles en agua que los primarios. En particular, el ácido litoc6lico es citot6xico si se encuentra en altas concentraciones, por lo que se desarrollaron mecanismos fisiol6gicos para limitar su toxicidad, sobre todo en los conductillos biliares, como se describe con detalle más adelante.
198 / CAPITULO 11
Conjugación de ácidos biliares Después de la síntesis hepática, los ácidos quenodesoxicólico y cólico se modifican aún más en el hepatocito por conjugación con el grupo amino de la glicina o la taurina mediante un enlace amida estable (fig. 11-2). De igual manera, los ácidos biliares secundarios que regresan al hígado se conjugan también con glicina o taurina en el hepatocito. Estos ácidos biliares conjugados son sustratos para el transporte activo a través de la membrana canalicular. La conjugación también vuelve a los ácidos biliares más solubles en agua y altera sus propiedades fisicoquímicas, según se detalla más adelante. Además de la "conversión bacteriana de ácidos biliares primarios en secundarios, las bacterias pueden desconjugar a los ácidos biliares primarios y secundarios, 10 que los hace más afines a los lípidos. Los ácidos biliares desconjugados pueden considerarse "dafíados" y se absorben en forma pasiva a través de la pared del intestino; luego se desplazan por la vena porta de regreso al hígado, donde se conjugan de nueva cuenta en el hepatocito. En consecuencia, todos los ácidos biliares que secreta el hepatocito se hallan en su forma conjugada. El ácido litocólico, que tiene potencial tóxico, se somete a un procesamiento especial. Además de la conjugación con glicina o taurina, el ácido litocólico puede unirse con un grupo sulfato, sobre todo si se encuentra en concentraciones demasiado elevadas. Esto acentúa el carácter hidrofílico de la molécula, por lo que se cree que reduce sus efectos citotóxicos, que de otra manera causarían lesión hepática, en especial si se reduce el flujo biliar. Los conjugados sulfatados del ácido litocólico tampoco pueden absorberse en el intestino y esto conduce a su eliminación de la reserva de ácidos biliares que circula entre el intestino yel hígado (véase más adelante).
Ácido billar no conjugado pKa= 5.0
I
~ 11
O
-O-N-CH2e-oI
11
H
O
Conjugado con glicina pKa=3.9
11-O-7-(CH.>2Lf)
~
OH·
V
Conjugado con taurina pKa< 1
Figura 11-2. La conjugación de ácidos biliares con glicina o taurina reduce el pKa.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 199
Propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares Las reacciones que intervienen en la síntesis de los ácidos biliares producen moléculas anfipáticas con segmentos hidrófobos e hidrofílicos. Tal propiedad es vital para la función de estas moléculas. Aunque tienen una solubilidad notable en agua como monómeros, por arriba de cierta concentración (llamada concentración micelar crítico o CMC), las moléculas de ácido biliar se relacionan entre sí de manera espontánea para formar estructuras que se conocen como micelas, en las que los extremos hidrófobos quedan ocultos del ambiente acuoso circundante (fig. 11-3). Sin embargo, no existen micelas simples formadas sólo por ácidos biliares en la bilis ni en el contenido intestinal. En la bilis, los ácidos biliares forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. A
Mlcela simple
Monómeros de ácidos biliares
Mlcela mixta
Fosfatidilcolina Colesterol
Figura 11-3. Formas frsicas que adoptan los ácidos biliares en solución. Se muestra un corte transversal de las micelas, que en realidad se cree que poseen una forma ciUndrica. Las micelas mixtas de ácidos biliares presentes en la bilis hepática también incorporan colesterol y fosfatidilcolina.
200 / CAP[TULO 11 Hepatocito
~-- Unión
'-?oII1--
hermética
Canalrculo
Secreción activa - .........~ • Ácidos biliares • Fosfatidilcolina • Bilirrubina conjugada • Xenobióticos
Difusión pasiva • • • • • •
Agua Glucosa Calcio Glutatión Aminoácidos Urea
Figura 77-4. Vras para la entrada de solutos a la bilis por secreción activa o difusión pasiva a través de las uniones herméticas entre los hepatodtos adyacentes. su vez, estas micelas mixtas sirven como el "solvente" para las moléculas hidrófobas, como el colesterol o los productos de la digestión de los lípidos. Como se mencionó antes, la conjugación también altera las propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares. Lo más importante es que el proceso de conjugación reduce el pKa de los ácidos biliares hasta 5 a 4 para los conjugados con glicina y a menos de 2 para los conjugados con taurina (fig. 11-2). Como consecuencia, en el pH fisiológico los ácidos biliares conjugados se encuentran ionizados por completo y tanto en la bilis como en el contenido intestinal se hallan en forma de aniones. Debido a su carga, los ácidos biliares conjugados son incapaces de cruzar las membranas celulares en forma pasiva y necesitan un mecanismo de transporte activo para su secreción o captación (fig. 11-4). Esto es importante para permitir la circulación enterohepática apropiada de los ácidos biliares en coordinación con el período en el que se necesitan para ayudar a la digestión de la comida.
COMPOSICiÓN DE LA BILIS La bilis sufre varios cambios en su composición durante su desplazamiento por el sistema biliar. Estos cambios son resultado de fenómenos de transporte activo y pasivo, así como de la actividad de enzimas específicas.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 201
Bilis canalicular La secreción de bilis comienza cuando los ácidos biliares se secretan en forma activa a través de la membrana canalicular. Como los ácidos biliares son par• tículas con actividad osmótica, la bilis canalicular es hiperosmótica durante cierto tiempo. Sin embargo, las uniones herméticas que delimitan el canalículo son relativamente permeables, por lo que el agua entra al canalículo para equilibrar la osmolaridad, junto con cationes plasmáticos para mantener la neutralidad eléctrica. De estos cationes, el calcio que se encuentra en concentraciones cercanas a la del plasma (1 mM) tiene una gran importancia fisiopatológica porque en condiciones adversas puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la bilirrubina no conjugada. Otros solutos secundarios también entran a la bilis por difusión pasiva desde el plasma, entre ellos glutatión, glucosa, aminoácidos y urea. La composición de la bilis canalicular también se modifica por la secreción activa de otros sustratos del hepatocito. La fosfatidilcolina, un componente • de la membrana del hepatocito, ingresa a la bilis y forma micelas mixtas con los ácidos biliares conjugados. La proporción entre fosfatidilcolina y ácidos biliares se aproxima a 0.3. Aunque la fosfatidilcolina es sólo uno de los fosfolfpidos que se encuentran en la membrana plasmática del hepatocito, se libera en forma selectiva hacia la bilis. Ahora se sabe que esto ocurre por la actividad de una proteína específica llamada proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (MDR3; MDR2 en ratones) que sirve como "flipasa", lo que significa que "voltea" a las moléculas de fosfatidilcolina de su posición normal en la hoja interna de la membrana canalicular para expulsarlas de manera específica hacia la luz canalicular en forma de vesículas. Luego, estas vesículas se fusionan con los ácidos biliares secretados para formar micelas mixtas. Junto con varios transportadores canaliculares más, MDR2 forma parte de una gran familia de transportadores de membrana dependientes de ATP conocidos como transportadores ABC (del inglés ATP-binding cassette) y que también incluye a CFfR El colesterol también se secreta hacia la bilis, sobre todo en los seres humanos, en una proporción aproximada de 0.3 respecto de la cantidad de fosfatidilcolina (o un décimo de la cantidad de ácidos biliares). Al parecer, cuando menos en parte, esta secreción tiene la mediación de un heterodímero de dos transportadores ABC, ABC5 y ABCS. En estado de salud, la bilis canalicular también contiene bilirrubina conjugada que confiere a la bilis su característico color café y es soluble en agua, además de diversos aniones y cationes provenientes de la biotransformación de xenobióticos y hormonas endógenas en el hepatocito. En años recientes se ha observado un enorme avance en el conocimiento de los transportadores de membrana que permiten el ingreso a la bilis de estas últimas moléculas. El cuadro 11-1 muestra los detalles de las moléculas conocidas.
Bilis de los conductos A medida que la bilis sale de los canalículos, se transfiere a los conductos biliares más pequefios a través de estructuras llamadas canales de Hering. Los conductillos biliares están recubiertos por colangiocitos, células epiteliales cilíndricas especializadas para modificar la composición de la bilis. Las uniones herméticas entre los colangiocitos son mucho menos permeables que las de los hepatocitos. Permiten el paso libre del agua, pero sólo tienen permeabilidad selectiva para electrólitos y
202 / CAPITuLO 11
Cuadro 11-1. Transportadores del hepatocito.
Sustrato/fund6n
Nombre
Locaflzad6n
Polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP)
Membrana basolateral
Captación de ácidos biliares conjugados de la sangre
Proterna transportadora de aniones orgánicos (OATP)
Membrana basolateral
Captación de ácidos biliares y xenobióticos de la sangre
Bomba exportadora de sales biliares (BSEP)
Membrana canalicular .
Secreción de ácidos biliares conjugados en la bilis
Proterna de resistencia a múltiples fármacos 3 (MOR3)
Membrana canalicular
"Flipasan que agrega fosfatidilcolina a la bilis
Proterna de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDRl)
Membrana canalicular
Secreción de fármacos catiónicos hidrófobos en la bilis
ABCS/ABCa
Membrana canalicular
Secreción de colesterol en la bilis
ProteCna transportadora de aniones orgánicos múltiples (cMOAT, MRP2)
Membrana canalicular
Secreción de ácido litocólico sulfatado y bilirrubina conjugada en la bilis
-----------------------------------------------------------------------------------
son impermeables a solutos más grandes. En vinud de su permeabilidad al agua, la bilis pronto se torna isotónica. La estimulación hormonal de los colangiocitos también activa la inserción apical de canales para agua, lo que contribuye aún más a la dilución biliar. Los conductillos también sirven para eliminar solutos que se filtraron a la ~ bilis por el canalículo permeable. En particular, la glucosa se resorbe en • forma activa y regresa a la sangre. El glutatión se hidro liza hasta sus aminoácidos constituyentes por una enzima fijada a la membrana apical, la glutamiltranspeptidasa gamma (GGT), que se describió como marcador sérico de la lesión de los colangiocitos en el capítulo previo. Es probable que la recaptación de glucosa y aminoácidos sea importante para prevenir el crecimiento bacteriano excesivo en el árbol biliar porque limita la disponibilidad de nutrimentos. La proliferación excesiva de bacterias en los conductillos biliares tiene consecuencias potencialmente graves porque las enzimas bacterianas desconjugan la bilirrubina, lo que deja libre un producto que puede formar una sal insoluble con el calcio que hay en la bilis. La función de los conductillos biliares también se coordina con la ingestión de alimentos. En particular, en forma análoga a las células de los conductos pancreáticos, los colangiocitos secretan bicarbonato como respuesta a la secretina mediante un proceso que incluye actividad del canal del cloro CFfR e intercambio de clorobicarbonato en "la membrana apical. Los iones sodio siguen al bicarbonato por vía paracelular a fin de mantener la neutralidad eléctrica, lo que atrae más agua a la bilis y ello aumenta su volumen y flujo. Por lo tanto, la bilis se torna un poco alcalina. En sujetos con fibrosis quística, la secreción biliar se altera y algunos desarrollan lesión hepática como resultado de la retención de componentes biliares. Por último, los conductillos secretan moléculas 19A a la bilis gracias a la expresión del receptor polimérico para 19A que se describió en el capítulo 6. Es probable que
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 203 la IgA secretora que se encuentra en la bilis contribuya a la defensa del huésped y también ayude a mantener la esterilidad biliar.
Bilis hepática La bilis hepática es la que sale del hígado en el conducto hepático común, antes de su modificación adicional por el almacenamiento en la vesícula biliar (se describe en el capítulo siguiente). Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad para modificar la composición de la bilis, aparte de agregar moco que tal vez sirve como protector y lubricante. Por lo tanto, la composición de la bilis hepática es la misma que sale de los conductillos, como puede demostrarse en forma experimental mediante la cateterización del conducto hepático. La bilis hepática es isoosmótica en relación con el plasma, un poco alcalina y contiene cantidades considerables de IgA, pero no de glucosa o aminoácidos.
CIRCULACiÓN ENTEROHEPATICA DE LOS ACIDOS BILIARES En varios puntos de la explicación anterior se aludió al hecho de que los ácidos biliares ingresan a la llamada circulación enterohepdtica. En esta sección se considera la utilidad fisiológica de este circuito y los medios por los que se lleva a cabo. A diferencia de las enzimas digestivas que proceden del páncreas y contribuyen a la digestión de los nutrimentos por su acción catalítica, los ácidos biliares contribuyen a la digestión y absorción de lípidos por acción de masa. Esto significa que se requieren cantidades considerables de ácidos biliares para solubilizar todos los productos de la digestión de grasas que se obtienen en una dieta típica todos los días. Ya se explicó que el hígado sintetiza 200 a 400 rng de ácidos biliares cada día. Sin embargo, es probable que la concentración de ácidos biliares en la luz del intestino delgado durante la digestión se aproxime a lOa 30 mM, ya que la secreción de ácidos biliares con una comida es alrededor de 2 000 a 3 000 rng por hora. Esto se consigue mediante el reciclaje de la mayor parte de los ácidos biliares secretados durante una comida, de manera que hay una gran reserva (de unos 2 000 mg) de estas moléculas en un ciclo continuo entre el intestino y el hígado (fig. 11-5).
~
Mecanismos de captación intestinal Al principio, los ácidos biliares secretados a la luz intestinal se hallan todos en su forma conjugada. Como estos ácidos biliares están ionizados, no pueden cruzar en forma pasiva la pared intestinal, sino que existe un transportador específico que reconoce los conjugados de ácidos biliares y los resorbe por un proceso de transporte activo secundario. La captación de los ácidos biliares conjugados se acopla con la del sodio, por lo que la captación de ácidos biliares a través de las células epiteliales del intestino aprovecha la baja concentración intracelular de sodio que se establece por la actividad de la Na,K-ATP-asa basolateral. Ya se logró la clonación del transportador que permite esta captación y se conoce como transportador apical de sales biliares dependiente de sodio o asbt. Un rasgo importante para su función en la digestión de lípidos es que la expresión de asbt en el intestino se limita a las células epiteliales en la parte terminal del íleon. Por consiguiente, los ácidos biliares permanecen con la comida en la luz intestinal hasta que se absorben los nutrimentos; luego se resorben
204 / CAP(rULO 11 Sfntesis hepática ~ ~strnter de Oddi
Derrama del hfgado a la circulación sistémica
I I I
I I I I
I
¡- Intestino delgado I I I
I I
I I I I
,,- --4: ';- Intestino grueso I
--+ I
I
Captación pasiva de ácidos biliares desconjugados desde el colon
~scape al colon
I I I
Pérdida fecal (::: sfntesis hepática)
Figura 11-5. Aspectos cuantitativos de la circulación de ácidos biliares. La mayor parte de la reserva de ácidos biliares circula entre el intestino delgado y el hígado. Una proporción menor de esta reserva se halla en la circulación sistémica (por la captación incompleta en los hepatocitos a partir de la sangre portal) o se escapa al colon y se pierde con la materia fecal. La pérdida fecal debe ser equivalente a la síntesis hepática de ácidos biliares en el estado estable.
e ingresan a la circulaci6n portal para regresar al hígado. Un segundo transportador de ácidos biliares, OST, se encuentra en el dominio basolateral de las células epiteliales ileales para realizar esta tarea. En las personas sanas, s610 una pequefía porci6n de la reserva de ácidos biliares se escapa hacia el colon. Además, los ácidos biliares conjugados que entran al colon se desconjugan por acci6n de las bacterias residentes. Como los ácidos biliares desconjugados tienen un pKa más alto, en el pH luminal la mayor parte se halla en su forma no ionizada, por lo que pueden absorberse en forma pasiva. Esto reduce aún más la pérdida de ácidos biliares, de tal manera que la cantidad que se encuentra en las heces se equilibra con la síntesis diaria a partir del colesterol en el estado estable (fig. 11-5). Los ácidos biliares se transportan en la circu1aci6n portal unidos con albúmina. Sin embargo, la eficiencia de la uni6n con albúmina varía según sean las características fisicoqulmicas del ácido biliar. Los ácidos biliares con tres radicales hidroxilo se unen con menor eficiencia en comparaci6n con los que poseen dos de estos radicales.
Mecanismos de transporte en el hepatocito Los ácidos biliares que regresan al hígado, ya sea conjugados o no, salen de la circulaci6n portal en los sinusoides unidos con albúmina y luego se transportan por mecanismos específicos a través de la membrana basolateral de los hepatocitos periportales. Los hepatocitos mantienen una captaci6n muy eficiente de los ácidos
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 205
biliares de la sangre. Según sea el ácido biliar específico, 50 a 90% de la reserva de ácidos biliares presentada al hepatocito ingresa al citosol. Se han identificado varios transportadores específicos para ácidos biliares conjugados y no conjugados en las membranas basolaterales de los hepatocitos (cuadro 11-1). Tal vez el mejor caracterizado sea el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (Ntcp), un transportador acoplado con sodio para el conjugado del ácido cólico con taurina, homólogo de asbt. Al parecer, otros ácidos biliares se transportan mediante integrantes de la familia del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP), que transportan ácidos biliares al interior del hepatocito en forma independiente del sodio. Es probable que los ácidos biliares que entran al hepatocito se relacionen con proteínas de unión que los trasladan a través del citosol del hepatocito. Los ácidos biliares no conjugados se conjugan de nueva cuenta con taurina o glicina; en general, los ácidos biliares reciclados se procesan en forma muy similar a los recién sintetizados a partir del colesterol. Los ácidos biliares se desplazan por mecanismos activos al canalículo biliar por la actividad de otra proteína de transporte llamada bomba de exportación de sales biliares (BSEP). La única excepción se aplica a la secreción de las formas sulfatadas del ácido litocólico conjugado, que entran a la bilis mediante una proteína denominada transportador de aniones orgánicos múltiples (MOAT), también conocida como MRP2. Esta bomba es el medio por el que la bilirrubina conjugada entra a la bilis, como se indica en el capítulo 13. Puesto que la captación de ácidos biliares en el hepatocito es eficiente, sólo una pequeña cantidad de estas moléculas se escapa a la circulación general en las personas sanas. La concentración de ácidos biliares en la circulación portal después de una comida es cercana a 25 a 50 pm, mientras que en el plasma sistémico es menor de 10 pm. Sin embargo, los ácidos biliares son mensurables en el suero y su concentración muestra picos predecibles después de las comidas. Asimismo, como los ácidos biliares se unen con la albúmina, sólo pequeñas cantidades ingresan al filtrado glomerular. Los que lo hacen, se resorben de manera eficiente en el túbulo proximal con el mismo transportador que permite la captación en el íleon terminal. Por lo tanto, en condiciones normales la concentración de ácidos biliares en la orina es insignificante.
Regulación de la síntesis y transporte de ácidos biliares El ciclo enterohepático de los ácidos biliares también controla la velocidad con la que se sintetizan y transportan. Los ácidos biliares tienen efecto inhibidor por retroalimentación en la hidroxilasa 7 -alfa del colesterol, de tal forma que si el regreso de los ácidos biliares del intestino es abundante, se reduce la síntesis de ácidos biliares primarios. Por el contrario, la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares por cualquier razón elimina esta inhibición por retroalimentación, lo que incrementa la velocidad con la que el colesterol se convierte en ácidos biliares. Se calcula que la velocidad normal de síntesis de ácidos biliares puede aumentar lOa 20 veces en estas circunstancias. Este incremento del ritmo de síntesis puede o no ser suficiente para mantener el tamaño de la reserva circulante de ácidos biliares, según sea la magnitud de las pérdidas fecales. Los ácidos biliares también regulan su propio transporte. Estudios recientes muestran que ciertos ácidos biliares son ligandos para un receptor hormonal nuclear llamado receptor farnesoide X. Cuando los ácidos biliares están unidos, este receptor
206 / CAPITULO 11 Colesterol dietético 0.2 g/dfa
Figura 11-6. Relación
Síntesis hepática y _~~ extrahepática 0.8-1 g/día
Colesterol intacto 0.8 g/día
Colesterol excretado como ácidos biliares 0.2-0.4 g/dra
\._---~- - - ) Excreción fecal = ingresos
de las reservas de ácidos biliares con la homeostasis corporal total de colesterol en estado de salud. La excreción fecal combinada de colesterol y ácidos biliares es equivalente al ingreso de colesterol en la dieta más su sfntesis endógena. (Tomado de Undergraduate Teaching Project of the American GastroenterologiCal Association, Unit 11. Copyright 2002.)
se desplaza al núcleo del hepatocito, donde actúa como factor de transcripción para incrementar la síntesis de BSEP. Los ácidos biliares también reprimen la expresión de Ntcp por mecanismos similares. El efecto neto es el descenso de la captación de ácidos biliares y el aumento de su exportación a la bilis, lo que reduce los niveles en el citosol. De igual manera, las cantidades elevadas de ácidos biliares en la luz intestinal también reducen la expresión de asbt. La síntesis de ácidos biliares también debe considerarse en el contexto del metabolismo corporal total del colesterol (fig. 11-6). El colesterol es un componente vital de las membranas celulares y la vaina de mielina de los nervios. Las reservas corporales de colesterol reflejan la síntesis hepática y extrahepática (la mayor parte; casi siempre 1 g/día en promedio), así como un pequeño componente derivado de la absorción del colesterol de la dieta (alrededor de 0.2 g/día, de acuerdo con la dieta). En el estado estable, el ingreso de colesterol debe equilibrarse con la eliminación. El colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: se secreta intacto hacia la bilis (cerca de 0.8 g/día) o después de convertirse en ácidos biliares (0.2 a 0.3 g/día). De cualquier manera, la única vía excretora en estado de salud es la bilis, ya que ni el colesterol ni los ácidos biliares se eliminan en la orina. Como es posible aumentar la síntesis de ácidos biliares mediante la interrupciÓn de la circulación enterohepática, las compañías farmacéuticas emplean esta propiedad para intensificar la eliminación del colesterol en enfermos con niveles excesivos de lipoproteínas de baja densidad en el plasma. .
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS En esta sección se describen las consecuencias de las anomalías de la secreción biliar en un trastorno llamado colestasis. Las afecciones que se acompa• ñan de un descenso del retorno de ácidos biliares al hígado por interrupción de la circulación enterohepática se consideran en el capítulo 16.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BIUS / 207
Colestasis La colestasis se refiere a un trastorno en el que se altera la producción de bilis o se obstruye el flujo biliar. La colestasis puede ser consecuencia de los • defectos en el hígado o en algún punto de las vías biliares. Las consecuencias precisas varían según sea la causa del padecimiento. CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Y COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
La cirrosis biliar primaria (PBC) y la colangitis esclerosan te primaria (PSC) son anomalías distintas que afectan a grupos diferentes de pacientes. La PBC se refiere a la destrucción inflamatoria de progresión lenta de los colangiocitos que recubren los conductillos biliares intralobulillares pequeños a medianos. Es más frecuente en mujeres y se cree que la patogenia es auto inmunitaria, aunque la evidencia para apoyar esta idea aún es circunstancial. En la PBC puede haber un largo período asintomático en el que sólo se reconocen cambios bioquímicos discretos. Pese a ello, una va que aparecen los síntomas de la colestasis, la mayoría de los individuos evoluciona hasta la cirrosis. Por otro lado, la PSC se caracteriza por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Por lo menos algunas series encuentran una mayor incidencia de este problema en los varones y a menudo se reconoce junto con la enfermedad intestinal inflamatoria de la colitis ulcerativa. Tal y como sucede con la PBC, no se conoce bien su patogenia, aunque se relaciona en apariencia con defectos genéticos e inmunológicos . A pesar de las supuestas diferencias etiológicas, las consecuencias de la PBC . y la PSC son similares. Cuando se destruyen los conductos biliares, la bilis • no puede salir del hígado y los componentes lipídicos de la bilis regresan al plasma. Esto da lugar a los síntomas habituales de la colestasis, como el prurito, el cual se considera un efecto de los niveles plasmáticos elevados de ácidos biliares. También háy hipercolesterolemia porque, como se explicó con anterioridad, el colesterol no puede eliminarse en la orina. Conforme se incrementan las concentraciones de lípidos biliares en la sangre, el ácido quenodesoxicólico se convierte en un sustrato para la sulfatación en el hepatocito, como se observa en condiciones normales con el ácido litocólico. Los ácidos biliares sulfatados no son sustratos para asbt y pueden filtrarse en el glomérulo porque no mantienen una unión sólida con la albúmina. En consecuencia, una parte de los ácidos biliares retenidos entra a la orina, no se resorbe en el túbulo proximal y por tanto puede excretarse. De esta manera, parte del colesterol se elimina en forma de ácidos biliares, pero también es importante recordar que la síntesis de ácidos biliares en el hepatocito se suprime por el efecto de las altas concentraciones de ácidos biliares en el plasma. Por consiguiente, el colesterol se acumul;¡. en el plasma, donde se encuentra en agregados conocidos como "lipoproteína X". Los ácidos biliares retenidos también son tóxicos para el hígado y agravan el daño y la fibrosis secundarios al proceso patológico primario, lo que afecta las funciones metabólicas del hígado. En las etapas avanzadas, los pacientes también presentan ictericia por la falta de excreción de cantidades adecuadas de bilirrubina. Los individuos con PBC o PSC también sufren síntomas por la falta de ácidos biliares suficientes para permitir la absorción de vitaminas liposolubles y la grasa de la dieta. Estos sujetos muestran asimismo prolongación del tiempo de protrombina y esteatorrea (presencia de grasa en las heces).
208 / CAP[TULO 11 Al final, es probable que los pacientes con alguno de estos trastornos necesiten trasplante de hígado. En estas etapas tempranas, la PBC también puede tratarse con ácido ursodesoxic6lico, el cual desplaza a los ácidos biliares más citot6xicos de la reserva de ácidos biliares que se recicla. No obstante, la mayor parte de los estudios de la terapéutica con ácido ursodesoxic6lico en la PSC ha suministrado resultados decepcionantes. No se sabe cuál sea la razón de esta inconsistencia. ATRESIA BILIAR CONG~NITA
La atresia biliar congénita es un trastorno pediátrico en el que no se forman adecuadamente los conductos biliares intrahepáticos. Se desconocen las bases moleculares de esta afecci6n, pero los lactantes que nacen con este problema tienen ictericia y son incapaces de excretar el colesterol u otros constituyentes biliares por la bilis. Las consecuencias. son similares a las descritas antes para la PBC y la PSC, pero el tratamiento es más urgente por el rápido inicio de la enfermedad. Por ahora, el único tratamiento efectivo es el trasplante hepático, que a menudo se realiza con la donaci6n de una parte del hígado de un familiar vivo. ICTERICIA OBSTRUCTlVA
Una causa más frecuente de obstrucci6n biliar es el bloqueo de uno de los conductos biliares extrahepáticos con un cálculo. La patogenia de los cálculos biliares se explica en el capítulo siguiente; en éste se consideran las consecuencias del alojamiento de un cálculo en un conducto biliar. El pron6stico de tal bloqueo depende del punto en el que se localiza el cálculo. Si el bloqueo se halla en el conducto hepático derecho o el izquierdo, aumenta el flujo biliar por el lado contrario. Si no se trata, al final el lado del hígado que no drena se atrofia por el efecto citot6xico de los ácidos biliares. Si un cálculo obstruye el conducto hepático común, se bloquea el flujo biliar de todo el hígado y los síntomas son comparables a los descritos para la PBC y la PSC. Se observan manifestaciones similares cuando el bloqueo se ubica en el conducto colédoco, además de que la vesícula biliar se distiende si la obstrucci6n es aguda. Por último, el bloqueo del conducto cístico no causa colestasis, dado que la bilis puede salir del hígado y la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado. Desde el punto de vista fisiol6gico, esta situaci6n es análoga a la extirpaci6n quirúrgica de la vesícula biliar. Por otro lado, la obstrucci6n aguda del conducto cístico produce colecistitis (inflamaci6n de la vesícula biliar), la cual amerita algunas veces tratamiento quirúrgico. En algunos casos, la ictericia obstructiva por coledocolitiasis puede tratarse por vía endosc6pica. Con la misma configuraci6n endosc6pica descrita para la colangiopancreatografía endosc6pica retr6grada, los cálculos pueden romperse y extraerse de las vías biliares si son accesibles con el endoscopio o si puede ampliarse el diámetro del esfínter. Cuando menos, este procedimiento sirve para localizar la obstrucci6n. Sin embargo, como la mayor parte de los cálculos se desarrolla en la vesícula biliar, los pacientes con litiasis biliar sintomática recurrente casi siempre se someten a tratamiento quirúrgico para extirpar la vesícula biliar. También existen tratamientos médicos para disolver o fragmentar los cálculos biliares, pero con el advenimiento de la cirugía vesicular laparosc6pica (colecistectomía), que es un procedimiento rápido y seguro, los tratamientos médicos casi siempre se reservan para personas que son malos candidatos quirúrgicos.
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 209 srNDROMES HEREDITARIOS CON COLESTASIS
Desde hace muchos años se sabe que algunos defectos hereditarios pueden causar enfermedad hepática por colestasis de importancia clínica y gravedad variable. Con el avance del conocimiento de los mecanismos de transporte necesarios para bombear solutos hacia la bilis canalicular, algunos de los trastornos hereditarios se atribuyen a mutaciones en proteínas transportadoras específicas. S610 se mencionan dos síndromes por la informaci6n que han proporcionado sobre las bases moleculares de la secreci6n biliar. Primero, la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo II (PFI C II) es un trastorno autos6mico recesivo que se manifiesta por colestasis progresiva, pero con poca evidencia de lesi6n de los conductos biliares (los niveles séricos de GGT son bajos). El defecto subyacente se rastre6 hasta una mutaci6n en BSEP y se reconoce una ausencia casi total de ácidos biliares en la bilis. Por consiguiente, los sujetos desarrollan lesi6n hepática por los efectos citot6xicos de los ácidos biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este síndrome puede compararse con la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 111, que es una afecci6n más agresiva en la cual la colestasis se acompaña de ictericia temprana y cifras elevadas de GGT sérica. Este síndrome se adjudica a mutaciones en MDR3 y se identifica una ausencia casi completa de fosfatidilcolina en la bilis. El padecimiento ilustra con claridad la importancia de la secreci6n de fosfatidilcolina en la bilis para proteger los conductillos biliares de los efectos nocivos de los ácidos biliares. En ausencia de fosfatidilcolina no pueden formarse las micelas mixtas, por lo que aumenta la concentraci6n de ácidos biliares monoméricos en el sistema biliar. Las mutaciones más leves en MD R3 también se relacionan con síndromes colestásicos que se manifiestan en la edad adulta y tal vez sean la causa por lo menos de una parte de la susceptibilidad hereditaria a la formaci6n de cálculos de colesterol.
CONCEPTOS CLAVE El hlgado secreta la bilis como un vehlculo para eliminar productos metabólicos de desecho liposolubles, además de compuestos xenobióticos; también favorece la digestión y absorción de IIpidos. Los principales solutos que impulsan la secreción de bilis son los ácidos biliares, moléculas anfipáticas sintetizadas en el hepatocito a partir de colesterol. Los ácidos biliares pueden modificarse por acción de las bacterias intestinales para producir los ácidos biliares secundarios. Uno de estos, el ácido litocólico, es relativamente tóxico y existen mecanismos para promover su eliminación del cuerpo. Un transportador dependiente de energla permite la secreción activa de ácidos biliares en formas conjugadas hacia el canaf{culo. La bilis también contiene colesterol y fosfatidilcolina, los cuales se transportan en forma activa hacia la secreción primaria, junto con solutos filtrados desde el plasma, como calcio y glucosa.
210 / CAPiTULO 11 ~ La glucosa se resorbe de manera activa de la bilis a su paso por los conductillos
"
biliares, que también agregan IgAy alcalinizan la bilis.
•
. Los dcidos biliares se reciclan varias veces al dIo desde el Intestino hasta el hlgado en la circulación enterohepdtica. Se resorben por mecanismos activos en sus formas conjugadas, lo que crea una reserva de dcidos biliares que se recicla.
•
El flujo biliar puede ser deficiente por lesión o ausencia de conductos biliares, déficit de transportadores canaliculares u obstrucciones f(sicas, como las que provocan los cdlculos o los tumores•
~
....(i)f La colestasis se acompaña de ma/absorción de las vitaminas liposolubles, ademds "
de otros sIn tomas. Cuando se interrumpe el flujo biliar, los Ilpidos de la bilis se acumulan en el plasma ~
y la única vIo para la eliminación de colesterol es la excreción urinaria de dcidos biliares.
•
•
¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
11-1. Una paciente con enfermedad de Crohn se somete a la resección quirúrgica del lIeon terminal afectado. Después de recuperarse de la operación, advierte que tiene esteato"ea moderada. ¿Qué grado de sIn tesis de dcidos biliares en los hepatocitos se esperarla en comparación con una persona sana? A. Diez veces mayor B. 10% mds alta C. Sin cambios D. 10%menor E. Diez veces menor 11-2. La composición de la bilis se modifica a medida que fluye por los con ductil/os biliares. ¿De cudl de los siguientes agentes se espera un aumento de la concentración durante este trdnsito? A. Glucosa B. Monómeros de dcidos biliares C. Alanina D. Glutatión E. IgA 11-3. Los dcidos biliares se conjugan en los hepatocitos para aumentar su solubilidad en agua y disminuir el pKa. Ademds de la conjugación con taurina o glicina, ¿cudl de los siguientes dcidos biliares puede también sulfatarse en las personas sanas? A. Acido quenodesoxicó/ico B. Acido desoxicó/ico C. Acido cólico D. Acido ursodesoxicó/ico E. Acido litocólico
FORMACiÓN Y SECRECiÓN DE BILIS / 211 77-4. Un recién nacido presenta ictericia intensa y evacua heces pálidas. Las pruebas revelan la ausencia total de secreción biliar. ¿Cuál de los siguientes compuestos se espera encontrar en altas concentraciones en la orina en comparación con un recién nacido sano? A. Glucosa B. Colesterol C. Fosfatidilco/ina D. Acido quenodesoxicó/ico E. Albúmina 77-5. Un cientlfico que estudia la circulación enterohepática mide la concentración portal de ácidos biliares conjugados en ratas tratadas con varios fármacos. ¿Cuál de las prote{nas de transporte siguientes debe inhibirse para disminuir la captación de taurocolato de sodio en la luz del intestino delgado? A. Na+, K+ ATP-asa B. CFTR C. ENaC D. NKCC7 E. Intercambiador de cloro-bicarbonato
LECTURAS SUGERIDAS Carlton VE, Pawlikowska CSull LN. Molecular basis of intrahepanc cholestasis. Ann M~d. 2004:36:606617. Chiang)Y. Regulanon of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors and mechanisms. J HqJatol. 2004;40:539-551. Hay Ow, Carey Me. Chemical species oflipids in bile. HqJatology. 1990;12:6S-14S. Hofmann AH Chemistry and enterohepanc circulation ofbile acids. HqJatology. 1984:4:(suppI5)4S-14S. Hofmann AF. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease. Arch Inurn M~d. 1999; 159:2647-2658. Kullak-Ublick GA, Steiger G, Meier P. Enterohepanc bile salt transporters in normal physiology and liver disease. GastromtmJlogy. 2004: 126:322-342. Mack C, Sokol RJ. Unraveling the pathogenesis and etiology ofbiliary atresia. P~diatr &S. Apr 6, 2005. RusseU Ow, The enzymes, regulanon, and genenes ofhile acid synthesis. Annu &ti Biochmz. 2003:72:137174. Weinman SA, Kemmer N. Bile secrenon and cholestasis. En: Yamada 1: A1pers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Tatbook ofGastromtmJlogy. 4th ed. Philadelphla: Lippincott Williams and Willcinsj 2003:366-388.
Función °de la vesícula biliar
OBJETIVOS ~
~
~
Comprender la función de la ves/culo bIlIar en la concentración de bilis y la coordinación de su secreción con la Ingestión de una comida. ~ Describir los mecanismos moleculares por los que se concentra la bilis durante el almacenamiento. ~ Comprender el modo en que la bilis se mantiene isoosmolar durante la concentración. ~ Explicar la forma en que se regula la contracción vesicular Explicar por qué la ves/culo bIliar es vulnerable a la formación de cd/culos de colesterol. ~ Describir las consecuencias fisiológicas de la extirpación quirúrgica de la vesrcula biliar. Comprender la función del esf{nter de Oddi en la regulación de la salida de bilis hacia el Intestino.
PRINCIPIOS BAslCOS DE LA FUNCiÓN VESICULAR Función e importancia
~
La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene del hígado en el período que se extiende entre una comida y otra. Por lo tanto, la función de la vesícula biliar permite coordinar la secreción de un bolo de bilis concentrada y la entrada de los lípidos dietéticos al intestino delgado. Sin embargo, es importante saber que la vesícula biliar no es indispensable para la digestión y absorción normales de una comida. En ausencia de una vesícula biliar funcional, la reserva de ácidos biliares continúa el ciclo enterohepático y la mayor parte de la reserva de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado. ~
ANATOM'A FUNCIONAL DE LA VES'CULA BILIAR La vesícula biliar es un saco muscular localizado justo debajo del hígado, adyacente a la superficie hepática. Tiene una capacidad aproximada de 50 mI en los seres humanos adultos. Está unida con el sistema biliar mediante el conducto cístico, un conducto por el que fluye bilis en ambos sentidos. Durante los períodos de ayuno, la bilis secretada por el hígado se desvía hacia la vesícula biliar en virtud de las relaciones de presión del sistema biliar, como se explica con detalle más adelante. Por 212
FUNCIÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 213
otro lado, cuando la vesícula biliar recibe señales neurohumorales de presencia de grasas en el intestino delgado, se contrae y la bilis fluye desde la vesícula hasta el intestino a través de los conductos cístico y colédoco.
Epitelio
La vesícula biliar tiene dos capas funcionales. La más interna, de frente a la bilis, es un epitelio cilíndrico que participa de manera activa en la concentración de la bilis. Las uniones herméticas (o wnas de oclusión) que unen las células epiteliales adyacentes figuran entre las mejor desarrolladas de cualquier parte del cuerpo, lo que torna al epitelio muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio "ajustado" previene la salida pasiva de moléculas de ácidos biliares, por lo que resultan esenciales para la capacidad concentradora de la vesícula biliar. Es probable que también sea importante para limitar los efectos nocivos potenciales de los ácidos biliares anfipáticos. Para esta tarea, el epitelio también contiene abundantes células caliciformes que secretan moco; éste también protege al parecer al epitelio de la lesión. Musculatura Debajo de las capas epiteliales hay músculo liso que puede alterar el calibre de la luz vesicular de acuerdo con la presencia de los estímulos neurohumorales. Las células musculares reciben señales de ramas del nervio vago y expresan receptores colinérgicos para responder a la acetilcolina (ACh) liberada. También expresan receptores para hormonas gastrointestinales, en particular la colecistocinina (CCK). Como se explicó antes, esta hormona recibió en realidad su nombre por su capacidad para inducir la contracción de la vesícula biliar. Se cree que por lo menos una parte de la acción de la CCK en la motilidad vesicular es indirecta y tiene la mediacióri de los efectos de estas hormonas en los nervios que llegan a la vesícula biliar (fig. 12-1).
ALMACENAMIENTO VESICULAR DE LA BILIS Efectos sobre la composición La bilis hepática que sale de los conductos biliares es isotónica con el plasma; el sodio es el principal catión y el cloro el principal anión. La con• centración típica de los ácidos biliares es de 30 a 50 mM; existen pequeñas cantidades de potasio, calcio y alrededor de 20 a 50 mM de bicarbonato. Después del almacenamiento vesicular, se extrae agua de la luz y la concentración de ácidos biliares aumenta casi 10 veces, mientras que las concentraciones de cloro y bicarbonato caen en forma drástica. Por otro lado, la concentración de todos los cationes de la bilis aumenta, aunque en menor grado que la de los ácidos biliares, lo que indica que también los cationes están sujetos a la absorción neta en el epitelio vesicular. Sin embargo, la concenuación de iones de calcio, que permanece baja, aumenta de manera desproporcionada en comparación con la del sodio y el potasio por un fenómeno conocido como equilibrio de Gibbs-Donnan, en el que los cationes divalentes se retienen con más avidez en un compartimiento determinado que contiene proteínas respecto de los aniones monovalentes. Recuérdese este concepto acerca del modo en que se establece la presión oncótica del plasma o las reglas que establecen la composición iónica del plasma en relación con elllquido intersticial. La
214 / CAPITuLO 12 Complejo vagal dorsal
AChy CCK
inducen contracción del músculo liso
Aferente vagal
Figura 12-1. Control neurohumoral de la contracción vesicular y la secreción biliar. Los nutrimentos en el duodeno inducen la liberación de colecistocinina (CCK), la cual actúa por vfas endocrinas y neurocrinas para activar la contracción vesicular y relajar el esffnter de Oddi; esto lleva a la secreción de un bolo de bilis concentrada hacia la luz duodenal. Los neurotransmisores secundarios que libera el sistema nervioso entérico como respuesta al reflejo vagovagal incluyen el neurotransmisor excitatorio acetilcolina (ACh) y los transmisores inhibitorios polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nftrico (NO).
figura 12-2 muestra un esquema que compara la composición de la bilis hepática y la vesicular. A pesar del notable aumento de la suma de aniones y cationes durante el almacenamiento vesicular de la bilis, ésta permanece isotónica. ¿Cómo es esto posible? La respuesta procede del hecho de que la mayor parte de las moléculas de ácido biliar se encuentra en la forma de mi celas mixtas que también contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza una concentración crítica de micelas, la concentración monomérica de ácidos biliares permanece igual. Cualquier molécula adicional de ácido biliar se incorpora de inmediato a las micelas existentes. La osmolalidad es una propiedad de coligación, 10 que significa que cada partícula en una solución contribuye con la misma cantidad de fuerza osmótica, ya sea una molécula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis se mantenga constante a pesar de su concentración. Además, la unión a las micelas de iones con carga contraria puede reducir aún más la osmolalidad de la bilis almacenada. La bilis también cambia de una alcalinidad menor (resultado de la secreción de bicarbonato en los conductos) a una acidez ligera. Esto puede ser imponante para disminuir el riesgo de precipitación de calcio, ya que el bicarbonato de calcio es más
~
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 215 Bilis hepática
300
Bilis vesicular
!
250 ~
.§. 200 c:
-o ·0
~
150
CI)
(.)
c: o
o
100 50
O
2
3
4
5
6
Tiempo de almacenamiento (h)
Figura 12-2. Cambios de la composición de la bilis durante el almacenamiento vesicular.
soluble que el carbonato de calcio. La acidificación de la bilis se debe a la actividad de las células epiteliales vesiculares, como se explica con detalle más adelante. Además, hay que destacar el efecto del almacenamiento vesicular en la concentración de otros lípidos biliares, colesterol y fosfatidilcolina. En • particular, la solubilidad del colesterol en la bilis depende de su concentración respecto de la de los ácidos biliares y la fosfatidilcolina que forman las micelas mixtas. Como la bilis se concentra, los ácidos biliares son demasiado grandes para pasar por las zonas de oclusión que unen las células epiteliales adyacentes y tampoco se transportan por mecanismos activos por el epitelio vesicular. De acuerdo con esto, la proporción entre ácidos biliares y colesterol más fosfatidilcolina no cambia; en verdad, aumenta en cierta medida, ya que la vesícula biliar puede absorber colesterol. Como resultado, la bilis se vuelve un poco menos saturada en colesterol a medida que se almacena. En teoría, esto debería reducir la probabilidad de precipitación del colesterol durante el ayuno. Sin embargo, es necesario considerar este efecto benéfico en el contexto de que los seres humanos adultos tienen el rasgo inusual de secretar grandes concentraciones de colesterol hacia la bilis. En realidad, la bilis hepática de muchas personas mayores está supersaturada con colesterol (la precipitación casi siempre se limita por la presencia de proteínas que atenúan la "nucleación" o por la generación de un centro en cuyo entorno puede precipitarse el colesterol). Mientras más tiempo se almacene la bilis, mayor riesgo hay de nUcleación y, por lo tanto, del desarrollo de cálculos biliares. Es probable que la alta concentración de colesterol en la bilis explique la prevalencia relativamente elevada de cálculos de colesterol en los seres humanos. En consecuencia, puede minimizarse el riesgo de desarrollar enfermedad litiásica si se evitan los ayunos prolongados y no se omite el desayuno.
216 / CAP(TULO 12
Mecanismo para la concentración de la bilis La bilis se concentra en la vesícula biliar mediante el transporte activo de iones a través del epitelio vesicular ajustado (fig. 12-3). El proceso de trans• porte activo que ha recibido atención tiene lugar en la membrana apical de las células epiteliales, donde el sodio de la bilis se intercambia por protones que se transportan desde la sangre o, algo quizá más probable, se generan en el citosol de las células epiteliales mediante la actividad de la anhidrasa carbónica. La(s) protelna(s) que media este intercambio de sodio-hidrógeno es integrante de la familia NHE de intercambiadores que se describieron en el tubo digestivo, si bien aún no se conoce por completo la(s) isoforma(s) precisa(s)j las células epiteliales vesiculares expresan NHEl, Nl-IE2 Y NHE3. No obstante, se sabe que la capacidad de la vesícula biliar para concentrar la bilis se reduce en gran proporción con amilorida, un inhibidor de amplio espectro de la mayor parte de las proteínas NHE. Los protones secretados a la bilis almacenada reaccionan con iones bicarbonato, con lo que se produce CO2 yagua. El CO 2 se difunde fuera de la luz vesicular en forma pasiva y el agua puede resorberse por mecanismos que se explican más adelante. ~
CORRIENTE SANGUfNEA
LUZ
CO2 +H 2O
ICA
Na+
(
H+~
3Na+ 2K+
H++ HCOi
H++ HCOi
!
H2O+C02 CFTR?
? CI-
CI-
..
'---===~~3I=========~~
Resorbido
Figura 12-3. Mecanismo de concentración biliar de las células epiteliales vesiculares. El sodio se resorbe mediante el intercambiador sodio-hidrógeno de la membrana apical (NHE) a cambio de los protones generados dentro de la célula por la anhidrasa carbónica (CA). La vra para la absorción del cloro no es del todo precisa, pero es probable que incluya al ,canal del cloro conocido como regulador de conductancia transmembranal de fibrosis qurstica (CFTR). Las uniones intercelulares herméticas del epitelio vesicular tienen una permeabilidad extremadamente baja y resisten el paso de los ácidos biliares aniónicos (AB-) fuera de la luz.
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 217
Además de la absorci6n de sodio, el cloro también se absorbe en forma activa en el epitelio vesicular. Aún no se comprenden los factores moleculares que determinan esta absorci6n, pero se sabe que las células epiteliales de la vesícula biliar expresan varios canales para el cloro, incluido el regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR), canal del cloro defectuoso en la fibrosis quística. Es importante notar que por lo menos algunos pacientes con fibrosis quística tienen también anormalidades en la secreci6n biliar, con lesi6n vesicular. Sin embargo, algunos estudios sugieren que CFTR en realidad participa en la secreci6n de cloro hacia la lui vesicular, y no en la absorci6n de cloro, aunque se desconoce la importancia fisiol6gica de esta respuesta. Una alternativa es que el intercambio ani6nico del cloro por bicarbonato también favorezca la absorci6n del cloro, ya que se ha identificado por lo menos una isoforma del intercambiador de cloro-bicarbonato, AE2, en la vesícula biliar. Por último, el agua sale por el epitelio vesicular tras seguir el efecto osm6tico del cloruro de sodio absorbido. No se conoce bien la contribuci6n relativa del desplazamiento paracelular y transcelular del agua en este proceso de concentraci6n. El epitelio vesicular expresa el canal para agua acuaporina AQ1, pero los ratones que carecen de esta proteína no presentan un defecto evidente en la funci6n biliar o vesicular, a pesar de otras anormalidades en el procesamiento de la grasa dietética.
FUNCIONES MOTORAS DE LA VESfCULA y EL SISTEMA BILIARES
Factores determinantes de la presión y el llenado vesiculares Que la bilis hepática entre a la vesícula biliar o se secrete en forma directa al intestino depende de las interrelaciones e~tre tres presiones, como se muestra • en la figura 12-4. Primero, el hígado secreta bilis con una presi6n relativamente elevada (25 a 30 mmHg). Esto es resultado de la presi6n hidrostática producida por el flujo biliar y tal v~ también del efecto de los elementos contráctiles del hígado ~
Presión de secreción hepática mH9
t
25-30r
~
-I ~
Relajación receptiva durante el llenado vesicular
V30
Esfrnter de Oddi mmHg entre las comidas.
p-
Figura 12-4. Respuestas de motilldad de la vesrcula biliar en ayuno. Entre las comidas, el llenado vesicular se propicia por la presión de secreción hepática, presión elevada en el esfrnter de Oddi y relajación receptiva del músculo liso vesicular.
218 / CAPiTULO 12
(como las células estrelladas y los miofibroblastos que rodean a los conducti11os biliares) que constriñen porciones del árbol biliar. La presión del esfínter de Oddi también se mantiene relativamente elevada entre las comidas (11 a 30 mmHg). Por último, la vesícula conserva una relajación receptiva en reposo, lo que permite acomodarse a la bilis recién formada. El polipéptido intestinal vasoactivo y el óxido nítrico se han referido como estímulos para la relajación vesicular. Es probable que la inervación simpática y los factores humorales liberados entre una comida y otra también contribuyan al llenado activo de la vesícula. Además, como el diámetro de la vesícula biliar es mucho mayor que el de los conductos biliares, la vía de menor resistencia para el flujo biliar es la de este órgano, una influencia que sólo aumenta más conforme se llena la vesícula. La consecuencia de estas diversas relaciones de presiones es que la bilis recién secretada se dirige hacia la vesícula biliar cuando el esfínter de Oddi está cerrado.
Contracción vesicular La contracción vesicular posprandial coincide con el vaciamiento gástrico. La entrada de la comida al duodeno desencadena la liberación de una serie de mensajeros neurohumorales que acentúan el tono vesicular (fig. 12-1). La colecistocinina liberada de las células que recubren la luz duodenal viaja por la corriente sanguínea y se une con los receptores CCK-A en las células musculares lisas de la vesícula biliar. Además, la CCK activa aferentes vagales en la pared del duodeno, las que a su Vf:L activan un reflejo vagovagal que induce la liberación de acetilcolina en las sinapsis vesiculares; esto incrementa aún más la actividad contráctil. La importancia de esta estimulación doble para la vesícula biliar puede demostrarse en forma experimental en animales, en los que el bloqueo neural reduce en forma significativa las contracciones posprandiales de la vesícula biliar. De igUal manera, los individuos que se someten a vagotomía no selectiva también tienen deficiencia en el vaciamiento vesicular que los predispone al desarrollo de cálculos biliares. Los sujetos sometidos a trasplante hepático en el cual también se transfiere la vesícula biliar del donador tienen menor función contráctil vesicular por la falta de los circuitos neurales relevantes. Sin embargo, hay evidencia de que afortunadamente la desnervación de la vesícula biliar en pacientes con vagotomía y receptores de trasplante puede conducir con el tiempo a la sensibilización de las células musculares lisas a la CCK, de manera que estas células se contraen con concentraciones de la hormona menores a las que se necesitarían en condiciones normales. Función del esfínter de Oddi Desde luego, incluso si la vesícula biliar se contrae por completo, no es posible la secreción de bilis al duodeno si la presión del esfínter de Oddi se mantiene elevada. Por consiguiente, tal Vf:L no resulte sorprendente que en la persona sana la relajación del esfínter esté coordinada con la contracción vesicular. El descenso del tono del esfínter de Oddi se debe sobre todo a la actividad neurohumoral de la CCK. La evidencia apoya el concepto de que la CCK activa en especial un mecanismo neural para iniciar esta respuesta fisiológica;que se transmite por el sistema nervioso entérico. La relajación posprandial del esfínter, o la inducida con la administración de CCK exógena, puede bloquearse con un antagonista muscarínico, la atropina, o mediante el bloqueo neural total con una toxina nerviosa, como la tetradotoxina. También hay evidencia que apoya la idea de que los mediadores que actúan al nivel del músculo liso del esfínter son VIP y óxido nítrico, liberados de los ganglios nerviosos del esfínter de Oddi.
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BIUAR / 219 En el período entre comidas, el esfínter de Oddi dirige la bilis a la vesícula biliar al tiempo que previene el reflujo del contenido duodenal hacia el árbol biliar. Las contracciones fásicas del esfínter se superponen al tono basal, pero aún no se identifican los neurotransmisores participantes precisos. Por otro lado, se sabe que el esfínter de Oddi se relaja en forma periódica, incluso cuando no hay nutrimentos en la luz, en concieno con el complejo motor migratorio que se describió en el capítulo 9. Se desconoce la importancia fisiológica de estos aumentos periódicos de la secreción biliar hacia el intestino durante el ayuno, pero es probable que esta secreción sea importante para limitar la estasis en el árbol biliar.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Cálculos de colesterol La formación de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad que aflige a los seres humanos desde hace miles de años. Las necropsias de momias egipcias y chinas muestran que los cálculos biliares han existido por lo menos durante 35 siglos y hoy en día más de 20 millones de estadounidenses tienen cálculos biliares. Los síntomas y complicaciones relacionados con estos cálculos figuran entre los trastornos digestivos que requieren hospitalización con mayor frecuencia, con un alto costo para el sistema de salud. Hay dos tipos de cálculos biliares que dependen del depósito de colesterol (cálculos de colesterol) o bilirrubina (cálculos de pigmento). Los cálculos de colesterol dan lugar a la mayor parte de los casos en los países occidentales y son los que se consideran en esta sección; la patogenia de los cálculos de pigmento se describe en el capítulo siguiente. Como se explicó en el capítulo previo, la bilis humana es inusualmente rica en colesterol. En la enfermedad por cálculos de colesterol se rompe el equilibrio normal entre la proporción de colesterol y los demás lípidos de la bilis, ya sea por hipersecreción de colesterol, hiposecreción relativa de ácidos biliares o fosfolípidos o la combinación de ambaS. La obesidad, el consumo de anticonceptivos orales, el estrógeno, la edad avanzada, la pérdida súbita de peso y los factores genéticos pueden causar hipersecreción de colesterol. Por el contrario, puede disminuir la reserva de ácidos biliares si se interrumpe la circulación enterohepática. En cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de que la bilis se sobresature de colesterol y se formen cálculos. Sin embargo, la sobresaturación no siempre es suficiente para que se formen los cálculos; también debe producirse la nucleación. Algunos sujetos tienen una predisposición genética para secretar proteínas que actúan como agentes de la nucleación, mientras que otras proteínas de la bilis retardan este proceso. Además, en algunas personas no se encuentran cálculos francos, sino que existe un precipitado en la bilis que se conoce como lodo biliar consistente en bilirrubinato de calcio y cristales de colesterol embebidos en una gelatina mucosa. Por lo general, el lodo biliar no causa síntomas y sólo se encuentra de manera incidental durante los estudios de imágenes, pero puede ser precursor para el desarrollo de cálculos reales. La vesícula biliar tiene una función especial en el desarrollo de los cálculos biliares, tal vez por los largos períodos de residencia de la bilis en el período entre comidas. La mayoría (dos tercios) de los individuos con litiasis vesicular permanece asintomática. Otras personas presentan dolor episódico en la región epigástrica. En la mayoría de los pacientes, el dolor es el cólico biliar; se cree que refleja el espasmo tónico que ocasiona la obstrucción transitoria del conducto cístico por una piedra y algunas veces
~
220 / CAPITuLO 12 se desencadena por una comida abundante. Aunque el cólico biliar es intenso, casi siempre cede en unas cuantas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis aguda, en la que la obstrucción del conducto cístico provoca inflamación de la vesícula biliar. En algunos pacientes, la inflamación aguda evoluciona hasta la colecistitis crónica, en la cual hay engrosamiento y fibrosis de la vesícula biliar. Si los cálculos o el lodo biliar obstruyen otras partes del árbol biliar, sobre todo el conducto colédoco, puede haber ictericia obstructiva, como se explicó en el capítulo anterior. El tratamiento definitivo de la litiasis vesicular sintomática es la colecistec~ tomía, que casi siempre es sencilla, segura y curativa, en particular con el • advenimiento de las técnicas laparoscópicas. También pueden practicarse técnicas endoscópicas para retirar cálculos biliares del conducto colédoco si el esfínter de Oddi está ensanchado (esfinterotomía). Sin embargo, en este caso se deja la vesícula biliar y a menudo recurre la litiasis. La esfinterotomía también puede representar un riesgo ulterior de complicaciones biliares.
Consecuencias de la colecistectomía La vesícula biliar no es esencial para la función digestiva normal y algunos grandes estudios muestran que su extirpación no afecta la esperanza de vida ni el estado metabólico. Como el tiempo de residencia de la bilis en las vías biliares disminuye de modo considerable, es mucho menor el riesgo de que se formen cálculos de cualquier tipo. La colecistectomía tampoco tiene efecto sobre el contenido de colesterol de la bilis hepática, aunque es probable que cambie el equilibrio de los ácidos biliares específicos porque la reserva de 'ácidos biliares se aloja sobre todo en el intestino delgado. Esto produce un aumento de la desconjugación de los ácidos biliares y deshidroxilación por acción de las bacterias entéricas, lo que aumenta el contenido biliar de un ácido biliar secundario, el ácido desoxicólico (hay que recordar que el otro ácido biliar secundario, el ácido litocólico, se somete a conjugación específica con sulfato para limitar su acumulación en la reserva de ácidos biliares). La unica consecuencia relevante de la extirpación de la vesícula es la incapacidad para formar bilis concentrada y secretarIa en forma coordinada cuando la comida ingresa al duodeno. Por lo tanto, es probable que los pacientes sometidos a colecistectomía adviertan que toleran menos las comidas grasosas abundantes. Sin embargo, la mayoría aceptaría que es un precio bajo por la ausencia del dolor y otros síntomas relacionados con la litiasis vesicular.
Disfunción del esfínter de Oddi Después de la colecistectomía, algunos sujetos sufren dolor persistente indicativo de cólico biliar que no puede adjudicarse a cálculos, tumores o estrechamientos biliares. En algunos casos, el dolor se acompaña de un aumento ligero de los parámetros de las pruebas de función hepática o evidencia de dilatación del conducto colédoco. Un porcentaje notorio de estas personas tiene un trastorno conocido como disfunción del esfínter de Oddi, que se refiere a una obstrucción benigna, no litiásica, del flujo de bilis o jugo pancreático, o ambos. Es probable que la patogenia de este problema proceda de una anormalidad motora que causa hipertonía del esfínter y que se conoce como discinesia del esfínter de' Oddij también puede haber una anormalidad estructural, muchas veces secundaria a inflamación y fibrosis, la denominada estenosis del esfínter de Oddi. Ambos trastornos causan síntomas similares
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 221
y son difíciles de diferenciar. La forma más efectiva de evaluar a estos individuos es mediante manometría del esfínter (medición de la presión a través del esfínter), pero la técnica es difícil y puede recurrirse a estudios de imágenes no invasivas para delinear la disfunción. Se asume que la disfunción del esfínter de Oddi causa dolor porque impide el flujo de bilis y jugo pancreático, aunque es probable que también contribuya la isquemia consecutiva a las contracciones espásticas. Unos cuantos pacientes desarrollan disfunción del esfínter de Oddi en ausencia de colecistectomía. La disfunción de este esfínter también puede propiciar la pancreatitis recurrente por la retención de jugo pancreático y la autodigestión. En la actualidad no se dispone de un tratamiento óptimo para la disfunción del esfínter de Oddi. Si los síntomas son intensos y hay alteraciones manométricas, puede obtenerse alivio si se corta el esfínter, ya sea por técnica quirúrgica abierta o endoscópica. No obstante, como se mencionó antes, los sujetos sometidos a esfinterotomía tienen mayor riesgo de complicaciones biliares ulteriores. También se ha intentado el tratamiento médico con relajantes del músculo liso, sobre todo en personas con síntomas menos intensos, pero las desventajas incluyen los efectos colaterales y la baja eficacia, en particular si hay alguna anormalidad estructural del esfínter.
CONCEPTOS CLAVE La ves(cula biliar sirve para almacenar la bilis entre las comidas y coordinar la liberación de un bolo de bilis concentrada en presencia de comida en el duodeno. El almacenamiento de la bilis en la ves(cula biliarproduce cambios en su composición, de manera que los dcidos biliares se convierten en los aniones predominantes. La bilis se mantiene isotónica durante este proceso, ya que los monómeros de dcidos biliares se incorporan con rapidez a las micelas mixtas. La proporción relativa de IIpidos biliares permanece casi sin cambios, aunque la elevada concentración de colesterol en la bilis humana incrementa la susceptibilidad a la precipitación de colesterol y por tanto a los cd/culos biliares. La concentración de la bilis se debe a procesos de transporte activo que ocurren en las células epiteliales del recubrimiento. El llenado y vaciamiento de la ves(cula biliar son procesos dindmicos que dependen de la presión existente en las v(as biliares y se hallan bajo la regulación de señales neurohumorales. Los cd/culos de colesterol son frecuentes en los seres humanos y pueden ocasionar dolor y colestasis. La ves(cula biliar no es esencial para la digestión normal y la enfermedad litidsica sintomdtica puede curarse a menudo con la extirpación de la ves(cula biliar.
222 / CAPiTULO 12
• ¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
12-1. En un experimento se usaron técnicas de Imdgenes para medir el volumen
vesicular en voluntarios humanos después de una comida de prueba. ¿Cudl de los siguientes fdrmacos se esperarla que mantuviera el volumen vesicular en este estudio? A. Antagonista colinérgico muscarlnico B. Antagonista colinérgico nicotlnico C. Inhibidor de la sintasa de óxido nltrico D. Agonista adrenérgico E. Agonista colinérgico 12-2. Una mujer de 40 años de edad se somete a colecistectomla laparoscópica por litiasis recurrente. ¿Qué cambios se esperan dos meses después de la operación en el volumen diario y la composición fraccional de la bilis hepdtica respecto de un sujeto normal? Acidos billares Acidos biliares secundarios Volumen primarios A. Aumentado Aumentado Disminuido B. Aumentado Disminuido Aumentado C. Sin cambios Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Sin cambios Aumentado Disminuido 12-3. En comparación con la bilis hepdtica, ¿cudl de los siguientes cambios se esperarla encontrar en la composición de la bilis almacenada en la veslcula varias horas? Colesterol pH Calcio A. Aumentado Aumentado Aumentado B. Disminuido Disminuido Disminuido C. Aumentado Disminuido Aumentado D. Disminuido Aumentado Disminuido E. Disminuido Disminuido Aumentado F. Aumentado Aumentado Disminuido 12-4. Una mujer de 4S años de edad ingresa a la sala de urgencias por dolorepigdstrico cólico de tres dlas de duración y cuya intensidad aumentó de forma súbita después de una comida. Las pruebas revelan que tiene un cd/culo biliar que bloquea el esflnter de Oddi. ¿Cudl de las siguientes sustancias no se esperarla encontrar elevada en la sangre? A. Acidos biliares no conjugados B. Acidos biliares conjugados C. Colesterol D. Fosfatidi/colina E. Ami/asa
FUNCiÓN DE LA VESrCULA BILIAR / 223 72-5. En condiciones normales, la relajación del esflnter de Oddi se coordina con la contracción de la ves(cula biliar para permitir la salida de bilis hacia el duodeno. ¿Cuál de los siguientes mediadores circula en la sangre para mediar esta coordinación cuando la comida se halla en el duodeno? A. Gastrina B. Motilina C. Acetilcolina D. Colecistocinina E. Óxido n(trico
LECTURAS SUGERIDAS Chathadi KY, Elta GH. Motility and dysmotility of the biliaty tracto Snnin Gastrointest Dis. 2003; 14: 199207. Hofmann AF. Pathogenesis of cholesterol gallstones.] Cün GastromtmJL 1988;10:(suppI2)SI-SI1. Mawe GM, Moses PL, Pozo MJ. Motility of the biliary tracto En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine' L, Owyang C,Powell Ow, cds. Ttxtbook ofGastromtmJlogy. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:248-265. Rcuss L. Ion transpon across gallbladder epithelium. Physio/ &V. 1989;69:503-545. Shaffer EA. Control of gallbladder motor function. Alimmt Pharmaco/ Thn: 2000: 14:(suppl 2)2-8.
Formación y excreción de bilirrubina en el hígado
OBJETIVOS ~
Comprender los orlgenes de la blllrrubina en el plasma y la necesidad de excretar esta sustancia. ~ Describir la forma en que se transporta la bilirrubina por el cuerpo. Describir la vIo del procesamiento de la blli"L!bina y las modificaciones metabólicas adicionales que ocurren. ~ Describir el mecanismo y las consecuencias de la conjugación de bilirrubina. ~ Delinear el mecanismo de secreción de la bilfrrubina hacia la bilis. ~ Comprender el modo en que las bacterias entéricas modifican la bilirrubina y el destino de los productos metabólicos obtenidos. Explicar la diferencia entre hiperbilirrublnemia conjugada y no conjugada; explicar las enfermedades que pueden causar estos trastornos. ~ Delinear los tratamientos efectivos para resolver los srntómas de la hiperbilirrubinemia. ~ Explicar los mecanismos que pueden dar origen a cálculos de pigmento.
~
~
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
~
La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para ~ coordinar el hierro en varias proteínas. Hace muy poco se demostró que la bilirrubina tiene funciones importantes 'como antioxidante, pero también sirve como un medio para excretar hem indeseable proveniente de varias proteínas que lo contienen, como hemoglobina, mioglobina y varias enzimas P450. Asimismo, la bilirrubina y sus metabolitos son notables por el hecho de que suministran color a la bilis y las heces y también, aunque en menor grado, a la orina.
Función e importancia Es esencial que el cuerpo excrete la bilirrubina, ya que puede ser tóxica. Como se explica al final de este capítulo, ciertos estados patológicos que • . incluyen niveles excesivos de bilirrubina en la corriente sanguínea pueden propiciar la acumulación de bilirrubina en el cerebro por su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, un trastorno que se conoce como kernlcterus (esto es, "núcleos teñidos"). Este padecimiento afecta la función cerebral a través de mecanismos que aún no se comprenden bien, pero puede ser mortal si no se trata. La ~
224
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 225
bilirrubina también es notable por su coloración amarilla. La acumulación de esta sustancia en la sangre es la base de la ictericia, la coloración amarilla de la piel y los ojos, un síntoma frecuente de la enfermedad hepática. Por lo tanto, la medición de la bilirrubina en el plasma puede ser un marcador útil de estos problemas.
VIAS DE LA SINTESIS y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA La bilirrubina proviene de dos fuentes. La mayor parte (80%) de la bilirrubina que se forma en el cuerpo procede del hem liberado de los eritrocitos viejos. El resto deriva de varias proteínas que contienen hem y se encuentran en otros tejidos, en particular el hígado y los músculos.
Metabolismo celular del hem La bilirrubina se produce por una reacción de dos etapas que tiene lugar en las células del sistema reticuloendotelial, incluidos los fagocitos, las células de Kupffer del hígado y las células del bazo y la médula ósea. Estas células captan la molécula hem y sobre ésta actúa la enzima oxigenasa de hem, con lo que se libera el hierro quelado de la estructura de hem y también una cantidad equimolar de monóxido de carbono, el cual se excreta por los pulmones. La reacción produce un pigmento verde llamado biliverdina (fig. 13-1). A continuación, la biliverdina se somete a la acción de la enzima reductasa de biliverdina, con lo que de nueva cuenta se libera una molécula de monóxido de carbono y se produce la bilirrubina amarilla. Aunque contiene dos cadenas laterales de ácido propiónico, la estructura de la bilirrubina se compacta de forma notoria por enlaces de hidrógeno. Esto hace que la molécula sea insoluble en soluciones acuosas en pH neutro. La bilirrubina se libera al plasma y se une con albúmina, la cual sirve para transportar esta molécula por el cuerpo. La afinidad de unión de esta bilirrubina no conjugada por la albúmina es muy alta y en condiciones normales no hay bilirrubina libre sin conjugar en el plasma. Cuando la albúmina cargada con bilirrubina llega al hígado, la gran permeabilidad" de la microcirculación hepática permite el ingreso del complejo al espacio de Disse, de manera que se encuentra con la cara baso lateral de los hepatocitos, como se explicó en el capítulo 10. En este sitio, un mecanismo de t~ansporte específico capta la bilirrubina para introducirla al hepatocito. Sin embargo, este proceso es relativamente ineficiente y la eliminación de bilirrubina durante el primer paso se aproxima a 200/0. Como resultado, siempre hay una concentración mensurable de bilirrubina no conjugada, unida con la albúmina, en la circulación venosa que sale del hígado.
Mecanismos de transporte hepático El transportador encargado de llevar la bilirrubina al hepatocito no se ~ ha identificado todavía, pero se cree que es un integrante de la familia • del polipéptido transportador aniónico orgánico (OATP), tal vez OATPC (fig. 13-2). Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina requiere un procesamiento especial para mantener su solubilidad y desplazarse en forma apropiada. Por lo tanto, se cree que se une con diversas proteínas intracelulares, incluidas proteínas de unión con ácidos grasos, que dirigen la molécula al compartimiento de los microsomas para su oonjugación, como se explica más adelante. Es probable que estas proteínas
226 / CAPrTULO 13
Hem
Oxigenasa de hem
FNADPH+02 CO + Fe3+ + NAOP+
M
V
M
P
P
M
M
V Billverdlna
H
H
Reductasa de biliverdlna
M
V
M
P
F NADPH NAOP+
P
M
M
V Blllrrubina O
Figura 13-1. La conversión de hem en bilirrubina es una reacción de dos pasos catalizada por la oxigenasa de hem y la reductasa de biliverdlna.M,metilo;p,propionato;V, vinilo.
también sean las encargadas del transporte vectorial de la bilirrubina conjugada a la membrana canalicular para su transporte a la bilis. Después de su conjugación, la bilirrubina sale del hepatocito hacia la bilis por acción de un miembro de la familia del casete de unión con ATP de • las proteínas de transporte de membrana que se conoce como MRP2. Aunque la especificidad de este transportador es relativamente amplia, ya que transporta más productos metabólicos además de algunos conjugados farmacológicos, su principal sustrato fisiológico es al parecer la bilirrubina conjugada. Se ha obtenido información sobre la función y la importancia de este transportador por el estudio
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HfGADO / 227
&,B
. 1
Reflujo .1 plasma
Alb+B
,, B .---
Transferasa de glucuronllo de UDP
F
I I
I
UOp·G :
UD~./:
BG BG
2
----
---
Canalículo
Hepatocito
Figura 13-2. Procesamiento de la bilirrubina en los hepatocitos. La biJirrubina (8) unida a la albúmina (Alb) entra al espacio de Disse y se transporta en forma selectiva al hepatocito, donde se conjuga con una o dos moléculas de ácido glucurónico (G). Los conjugados se secretan a la bilis mediante la proterna de resistencia a fármacos múltiples 2 (MRP2). Parte de la bilirrubina conjugada y no conjugada regresa al plasma.OATp, polipéptido transportador de aniones orgánicos.
de un trastorno genético llamado síndrome de Dubin-Johnson, que se trata con posterioridad con más detalle. Sin embargo, incluso en estado de salud, el transporte .de la bilirrubina conjugada o no conjugada por el citosol del hepatocito no es del todo eficiente; una parte escapa hacia el plasma, donde se une de nueva cuenta con la albúmina y puede transportarse por el cuerpo. Por otro lado, sólo la bilirrubina conjugada puede ingresar a la bilis a través de MRP2. Se encuentra presente sobre todo en la fracción acuosa de la bilis Yno se cree que se relacione en grado considerable con las micelas mixtas que se forman por los lípidos biliares. La bilirrubina conjugada tampoco se metaboliza más ni se absorbe durante su paso por el árbol biliar. Conjugación en el hepatocito
Como se mencionó antes, el hepatocito tiene una función relevante en el procesamiento de la bilirrubina mediante la conjugación de la molécula con ácido glucurónico. La enzima transferasa de glucuronilo de UDp, o UGT, cataliza esta reacción y da lugar a la esterificación secuencial de dos fracciones de glucurónido hasta las cadenas laterales de ácido propiónico de la bilirrubina (6g. 13-2). En condiciones normales, la mayor parte de las moléculas de bilirrubina se modifica con dos grupos glucurónido y se forma diglucurónido de bilirrubina. Sin embargo, esta proporción puede cambiarse si el sistema
228 / CAPrTULO 13 de conjugación se rebasa en presencia de cantidades excesivas de bilirrubina, cuando d monoglucurónido de bilirrubina se convierte en la principal especie en la bilis. La conjugacióll:. tiene varios efectos importantes en las propiedades fisico~ químicas de la bilirrubina. Primero, aumenta en grado notable su solu• bilidad en agua, lo que permite su transporte en la bilis sin una proteína transportadora. Segundo, como resultado de su mayor afinidad por d agua y el incremento dd tammo molecular, la bilirrubina conjugada no puede resorberse en forma pasiva a partir de la luz intestinal. Tampoco hay transportadores específicos para la captación de bilirrubina conjugada en el intestino, a diferencia de lo que sucede con los ácidos biliares conjugados. Por lo tanto, la conjugación sirve para fomentar la eliminación de productos metabólicos de desecho con potencial tóxico. Por último, la conjugación atenúa en cierta medida la afinidad de la bilirrubina por la albúmina. Esto tiene implicaciones diagnósticas en presencia de hiperbilirrubinemia, como se explica más adelante. En general, en estado de salud l~ bilirrubina plasmática se compone de bilirrubina conjugada y no conjugada. Estas dos formas pueden distinguirse en el laboratorio clínico y sus proporciones relativas en caso de enfermedad proporcionan indicios notorios acerca del nivel de la disfunción en la vía de exportación de la bilirrubina. La bilirrubina conjugada también se conoce como bilirrubina "directa" por la prueba clínica original para medir la molécula en la que ésta reacciona con un reactivo específico sin un tratamiento adicional. Por otro lado, la bilirrubina total se cuantifica después de agregar sustancias diseñadas para romper los enlaces hidrógeno de la bilirrubina no conjugada. La cantidad de bilirrubina no conjugada (o "indirecta") puede obtenerse mediante una sustracción. Los niveles normales de bilirrubina total son de 1 a I.S mgll00 mI en los adultos humanos y consiste aproximadamente en 900/0 de bilirrubina no conjugada y 10% de la forma conjugada.
HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA Metabolismo bacteriano En el intestino delgado hay en apariencia poca desconjugación o metabolismo adicional de la bilirrubina en el intestino sano. No obstante, cuando la• bilirrubina conjugada entra al colon, la flora entérica la desconjuga pronto y ya liberada se somete al metabolismo de las bacterias anaerobias (fig. 13-3). La bilirrubina sufre metabolismo extenso en este sitio y se obtienen moléculas conocidas como urobilinógenos y estercobilinógenos. Éstos se someten a un metabolismo adicional hasta urobilinas y estercobilinas, las cuales confieren el color a las heces. ~
Circulación enterohepática No se considera que la bilirrubina ingrese a la circulación enterohepática, tal ve:z. porque no puede captarse a partir de la luz intestinal en su forma conjugada y una ve:z. que se desconjuga en el colon se metaboliza en poco tiempo hasta otros productos. En algunas circunstancias, la bilirrubina no conjugada se absorbe a partir de la parte distal del intestino y luego se conjuga otra ve:z. en el hígado. Sin embargo, en el colon la bilirrubina se convierte en urobilinógeno, que es capaz de cruzar el epitelio en forma pasiva y también ingresa a la circulación enterohepática. A su ve:z., el urobilinógeno puede conjugarse en el hepatocito y secretarse en la bilis (fig. 13-3).
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BILlRRUBINA EN EL HrGADO / 229
Circulación enterohepática
Orina (1-3%)
Urobilinas y estercobilinas fecales (97-99%)
Figura 13-3. Ciclo de la bilirrubina y sus productos por el hfgado, intestinos, circulación portal, circulación sistémica y riñones. B, bilirrubina; UroB, urobilinógeno; G, glucurónido.
Eliminación urinaria Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poco o nada de la bilirrubina no conjugada puede entrar a la orina porque la fuerte unión con la albúmina la hace incapaz de ingresar al filtrado glomerular. Por otra parte, el urobilinógeno tiene una solubilidad considerable en agua y se pierde todos los días una pequeña fracción (casi siempre menos de 5% de la reserva de urobilinógeno) en la orina; se cree que esto contribuye al color de la orina.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Hiperbilirrubinemia
~
Como se explicó antes, la hiperbilirrubinemia tan sólo se refiere a los niveles excesivos de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante la exploración clínica por la coloración que suministra a la piel y es un marcador importante de varios estados patológicos, algunos de los cuales se centran en el hígado. Es importante distinguir si el plasma contiene niveles elevados de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, para definir el mecanismo de la enfermedad. Ésta puede valorarse de manera directa, pero también ~
230
I CAPiTULO 13
pueden obtenerse indicios por la presencia de bilirrubina en la orina, a la cual le otorga una coloraci6n parda. Puesto que se une con menor avidez a la albúmina, el aumento de la bilirrubina conjugada en orina refleja casi de manera exclusiva la molécula conjugada. En general, como la bilirrubina conjugada puede excretarse en la orina, los aumentos del nivel plasmático representan un estado menos grave que el relacionado con la hiperbilirrubinemia no conjugada. La figura 13-4 presenta un algoritmo para el diagn6stico diferencial de la hiperbilirrubinemia que toma en cuenta estos factores. BIURRUBINEMIA NO CONJUGADA
En un paciente con ictericia grave, pero sin bilirrubina en la orina, el aumento de la bilirrubina circulante se debe a la forma no conjugada. • Con base en la explicaci6n previa sobre los mecanismos que posibilitan la conjugaci6n de la bilirrubina, es fácil advertir que tal incremento debe ser consecuencia de una mayor producci6n de hem que rebasa la vía de la conjugaci6n, de la disminuci6n o ausencia de la conjugaci6n o, por lo menos en principio, de la captaci6n fallida del hepatocito (aunque esto último no se ha identificado como mecanismo de una enfermedad humana específica). El aumento de la producción de hem ocurre en presencia de un incremento masivo de la hemólisis, como se ve en un recién nacido con incompatibilidad de Rh con su madre. En estas circunstancias, el hígado no puede controlar la carga mayor de bilirrubina y la bilirrubina no conjugada refluye hacia el plasma, donde circula unida a la albúmina. Por otro lado, existe deficiencia absoluta en la capacidad de conjugación de la bilirrubina en el raro síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, en el que una mutación en el gen para UGT da lugar a la falta total de esta enzima. En cualquier caso, los niveles de bilirrubina pueden elevarse en forma precipitada y existe el riesgo de lesión neurológica si no se trata. Una forma más leve del síndrome de Crigler-Najjar, el tipo 11, es producto de mutaciones menos graves que reducen los niveles de UGT hasta cerca de 10% de los niveles normales, con los síntomas más benignos correspondientes. El síndrome de Gilbert es un trastorno frecuente que afecta a 3 a 8% de la población y es reflejo
Defectos genéticos en la excreción
Enfermedad hepatobillar
Producción excesiva
~
Colestasis extrahepática
Colestasis intrahepática
Conjugación alterada
Captación hepática anormal
Figura 13-4. El diagnóstico diferencial de la ictericia depende de la presencia o ausencia de bilirrubina en la orina.
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BlLlRRUBINA EN EL HrGADO / 231
de una variedad de mutaciones que reducen un poco los niveles de UGT; es una anormalidad relativamente benigna que se manifiesta como ictericia leve y episódica que puede exacerbarse con el estrés. De igual forma, la ictericia leve es más o menos frecuente en los recién nacidos porque la maduración de la enzima UGT se retrasa, por lo que es probable que pasen varios días antes de que se acumulen los niveles adecuados para el procesamiento de la bilirrubina. El tratamiento de la bilirrubinemia no conjugada depende de la gravedad del trastorno. En casos con hemólisis grave se recurre a la exanguinotransfusión para eliminar del cuerpo el exceso de hem y bilirrubina. El único tratamiento definitivo para el síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es el trasplante de hígado, mientras que en la hiperbilirrubinemia relacionada con las formas más leves o con el síndrome de Gilbert puede aplicarse la fototerapia, en la que se emplea luz azul que convierte la bilirrubina que circula por la piel en formas más solubles que se unen con menor fuerza a la albúmina y pueden excretarse en la orina. La protoporfirina de estaño, un potente inhibidor de la oxigenasa de hem, también puede emplearse para reducir la producción excesiva de bilirrubina. BIURRUBINEMIA CONJUGADA
En la hiperbilirrubinemia conjugada, la bilirrubina se encuentra en la orina porque una porción puede separarse de la albúmina y su mayor solubilidad en agua le permite filtrarse en el glomérulo. Esta situación supone que se forma bilirrubina conjugada en el hepatocito, pero no puede transportarse en forma adecuada a la bilis. Esto puede ser consecuencia de un defecto en el transporte canalicular, colestasis intrahepática o extrahepática (como se explica con más detalle en el cap. 11) o lesión del hepatocito. Sin embargo, en este último caso es probable que haya un aumento de la bilirrubina conjugada y no conjugada en la sangre, ya que es factible que la lesión hepática también afecte la capacidad del hepatocito para la conjugación, lo cual hace posible la regurgitación de ambas formas hacia el plasma. El síndrome de Dubin-Johnson es una forma de bilirrubinemia conjugada interesante, casi siempre benigna. Este padecimiento permitió el descubrimiento del mecanismo de transporte canalicular de la bilirrubina conjugada porque ya se demostró que se debe a mutaciones que producen un defecto en la expresión de MRP2. Los pacientes afectados por este síndrome desarrollan una coloración negra en el tejido hepático que puede detectarse en la biopsia, pero por lo demás es normal. Se cree que es un aumento compensatorio de miembros de la familia de transportadores MRP en la membrana sinusoidal de los hepatocitos, lo que permite que la bilirrubina se conjugue y regrese al plasma para eliminarse luego por vía renal. La forma neonatal más frecuente de hiperbilirrubinemia conjugada es la atresia biliar congénita. La ausencia de conductos biliares maduros no sólo • ocasiona retención de lípidos biliares, como se explica en el capítulo 11, sino también acumulación de bilirrubina conjugada en el plasma. No obstante, a diferencia del colesterol y la fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede eliminarse por la orina, por lo que no es causa importante de morbilidad en esta enfermedad. Como sucede en la hiperbilirrubinemia no conjugada, el tratamiento para la hiperbilirrubinemia conjugada depende de la patogenia del trastorno. Si éste se debe a lesión o disfunción del hepatocito, puede corregirse con el tratamiento de la enfermedad hepática subyacente. De igual manera, en la colestasis obstructiva
232 I CAP(TULO 13 es probable que la eliminación de la obstrucción (como un cálculo en el colédoco) resuelva la hiperbilirrubinemia. Pese a ello, en algunos casos, como la atresia biliar congénita, el único tratamiento efectivo es el trasplante de hígado.
Cálculos biliares de pigmento Como se explicó en el capítulo anterior, la mayor parte de los cálculos biliares está formada por colesterol precipitado, que sobresatura la bilis de • la mayoría de las personas. No obstante, unos cuantos cálculos biliares no están compuestos de colesterol, sino de bilirrubina no conjugada precipitada. Éstos se conocen como cálculos biliares de pigmento y, como su nombre indica, tienen color oscuro a causa de su composición. En circunstancias normales, la bilirrubina no conjugada no se encuentra en la bilis porque sólo la bilirrubina conjugada es sustrato para el transporte canalicular por acción de MRP2. Sin embargo, si la vía biliar se infecta, las bacterias pueden desconjugar los glucurónidos de bilirrubina para producir una forma no conjugada mucho menos soluble. Como la bilis no contiene albúmina, no hay transportador para estos compuestos. De igual manera, la bilis tiene concentraciones relativamente elevadas de calcio, el cual forma complejos con la bilirrubina para crear bilirrubinato de calcio, que es insoluble, y a su vez un cálculo biliar de pigmento. Si estos cálculos se localizan en la vesícula, la bilirrubina se polimeriza y se desarrolla un cálculo negro. Estas piedras no pueden disolverse con solventes orgánicos y tampoco son susceptibles a las medidas ideadas para alterar la composición lipídica de la bilis. Aun así, su formación se limita por las mismas proteínas presentes en la bilis que también restringen la nucleación de los cálculos de colesterol. Los síntomas que producen ambos tipos de cálculos son idénticos. ~
CONCEPTOS CLAVE
~ ~
La bilirrubina es un antioxidante muy insoluble que se produce por el metabolismo . .del heme Proviene sobre todo de los eritrocitos viejos y drcula unida a la albúmina. La bilirrubina y sus metabolitos confieren el color a la bilis, heces y orina, as( como la coloración a la piel en la ictericia•
.0;,. La bilirrubina puede ser.tóxica, sobre todo en elsistema nervioso central, por lo que " , . se desarrollaron v(as para eliminarla del cuerpo•
...(!J)f ~
Los hepatocitos captan la bilirrubina,la conjugan con glucurónido y la transportan a través del canal(culo biliar por efecto de MRP2•
..tlJI Sólo la bilirrubina conjugada se transporta a la bilis, pero la forma conjugada y la ~
no conjugada pueden regresar del hepatocito al plasma.
FORMACiÓN Y EXCRECiÓN DE BIURRUBINA EN EL HrGADO / 233
.DJJ La conjugación aumenta la solubilidad de la bilirrubina y previene su recaptación ,
desde la luz intestinal.
~ ~
La bilirrubina se desconjuga y se metaboliza aún más por efecto de las bacterias co/ónicas; algunos de los productos ingresan a la circulación enterohepática, en particular el urobilinógeno, que también llega a la orina. La hiperbilirrubinemia puede surgir de un aumento de los niveles plasmáticos de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a menudo como reflejo de enfermedad hepática. También se produce hiperbilirrubinemia no conjugada en caso de hemólisis masiva. Los conjugados de bilirrubina pueden eliminarse en la orina si el flujo biliar está bloqueado. La bilirrubina también puede formar cálculos si la vla biliar se infecta con bacterias, las cuales producen desconjugación de la bilirrubina y desarrollo de precipitados insolubles.
•
¡
PREGUNfAS DE ESfUDIO
13-1. Se observa que un recién nacido presenta ictericia leve, pero no hay bilirrubina
en la orina. Lo más probable es que los sIn tomas del niño puedan atribuirse al retraso de la expresión o establecimiento de uno de los compuestos siguientes. A. Colonización bacteriana del colon B. MDR2 e Transferasa de glucuronilo de UDP D. Oxigenasa de hem E. Reductasa de biliverdina 13-2. Un estudiante de medicina por lo demás sano nota que su piel y ojos adquieren una ligera coloración amarilla en forma episódica alrededor del perlado de exámenes. La orina conserva un color normal. No ingiere alcohol. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? A. Hemólisis excesiva B. Slndrome de Gi/bert e 5fndrome de Crigler-Najjar tipo I D. Cirrosis hepática E. 51ndrome de Dubin-Johnson
234 / CAP[TULO 13 13-3. Una mujer lleva a su hijo de dos años de edad con el pediatra porque reconoce una coloración café persistente en la orina. Por lo demds, estd sano y la madre señala que un primo mostró s'ntomas similares. Las pruebas revelan hiperbilirrubinemia conjugada. ¿Qué cambios se esperarla encontrar en la bilis de este niño en comparación con la de un niño normal? Blllrrublna Urobilin6geno Acidos biliares A. Disminuida Disminuida Disminuida 8. Aumentada Aumentada Aumentada C. Disminuida Aumentada Disminuida D. Aumentada Disminuida Aumentada E. Disminuida Disminuida Sin cambios F. Aumentada Aumentada Sin cambios 13-4. En el paciente descrito en la pregunta 13-3, ¿cudl es el diagnóstico mds probable? A. S'ndrome de Crigler-Najjar tipo I 8. Slndrome de Crigler-Najjar tipo 11 C. Atresia biliar congénita D. S'ndrome de Dubin-Johnson E. Slndrome de Gilbert 13-5. Una mujer tiene un segundo hijo con incompatibilidad Rh. El neonato presenta ictericia grave unas horas después de nacer. No se detecta bilirrubina en la orina. ¿Cudl es el tratamiento mds adecuado para reducir la bilirrubinemia? A. Exanguinotransfusión 8. Trasplante hepdtico C. Fototerapia D. Protoporfirina de estaño E. Acido ursodesoxicólico. C::-T-;--:~:-:::-; .·. . ·.,.".··.'·,:----77~Z=b}~~;Lj2~==-=C'~~:'~=f-'~-_..22;'C2~¿L...2:;;;:Q:2lL.:'-;': . .•.•. 7TC7?75T.T·l
LECTURAS SUGERIDAS Chowdhury JR. Chowdhury NR. Conjugation and excretion ofbilirubin. Stmin Liva Dis. 1983;3:11-23. Keppler D. Konig J. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances. Stmin Liva Dis. 2000;20:265-272. Ko cw, Lee SP. Gallstone formation. Local faaors. GastromtmJ/ Cün North Am. 1999;28:99-115. Nowicki MJ. Poley JR. The hereditary hyperbilirubinemias. BalJj~ Cün GastTOmtmJL 1998;12:355-367. Sedlak Tw, Snyder SH. Bilirubin benefits: ceUular proteaion by a biliverdin reductase antioxidant cycle. P~diatrics.
113:2004;1776-1782.
Vitek L, Carey MC. Enterohepatic cycling of bilirubin as a cause of 'black' pigment gaUstones in adult life. EurJ Cün Invm. 2003;33:799-810.
•
Amoniaco y urea
OBJETIVOS ~
~ ~ ~
Definir los factores que contribuyen al nivel de amoniaco en la circulación y explicar por qué es necesario un mecanismo para el desecho de este metabolito. ~ Delinear las vfas que conducen a la producción de amoniaco en la luz intestinal. ~ Describir las fuentes extraintestinales de amoniaco. Describir los pasos metabólicos que intervienen en la conversión de amoniaco en urea en el hepatocito. Comprender las v(as para la eliminación final de la urea. Explicar las consecuencias de una cantidad excesiva de amoniaco en la circulación y los estados patológicos que pueden conducir a este resultado. ~ Explicar los tratamientos para la encefalopatfa hepática.
PRINCIPIOS BAslCOS DEL METABOLISMO DEL AMONIACO
•
El amoniaco (NH3) es un pequeño metabolito que proviene sobre todo de la degradación de las proteínas. La membrana es muy permeable a él, por lo que cruza con facilidad las barreras epiteliales en su forma no ionizada.
Función e importancia El amoniaco no tiene una función fisiológica, pero posee importancia clínica porque es muy tóxico para el sistema nervioso. Puesto que se forma de • manera constante a partir de la desaminación de los aminoácidos derivados de las proteínas, es importante que haya mecanismos para la eliminación oportuna y eficiente de esta molécula. El hígado es crucial para el catabolismo del amoniaco porque es el único tejido en el que se expresan todos los elementos del ciclo de la urea, también conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, que hace posible la transformación de amoniaco en urea. El amoniaco también se consume en la síntesis de aminoácidos no esenciales y en varias facetas del metabolismo intermediario.
FORMACiÓN Y DISPOSICiÓN DEL AMONIACO El amoniaco de la sangre se origina en varios sitios distintos. La figura 14-1 presenta un diagrama de los principales contribuyentes de los niveles de amoniaco. Nótese
235
236 / CAPiTULO 14
Figura 14-1. Fuentes de producción de amoniaco.
que el hígado es eficiente para captar el amoniaco de la sangre portal en estado de salud, lo que permite que sólo alrededor de 150/0 se escape a la circulación sistémica (fig. 14-2).
Producción intestinal El principal contribuyente del amoniaco plasmático es el intestino, que apona cerca de 500/0 de la carga plasmática. El amoniaco intestinal se • produce por dos mecanismos principales. Primero, el amoniaco se libera de la urea en la luz intestinal por enzimas llamadas ureasas. Éstas no se expresan en las células de los mamíferos, pero las producen muchas bacterias y convienen la urea en amoniaco y dióxido de carbono. En realidad, esto representa la base para una prueba diagnóstica común, ya que Helicobaaer pylori, que coloniza la luz gástrica y se ha identificado como causa de la enfermedad por úlcera péptica, produce una ureasa potente. Por lo tanto, si los pacientes reciben una dosis de urea marcada con carbono 13, la producción rápida de dióxido de carbono marcado en el aliento sugiere infección con este microorganismo. . Segundo, después de la digestión de las proteínas por enzimas del huésped o proteasas bacterianas, la degradación adicional de los aminoácidos genera amoniaco libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza el epitelio intestinal en forma libre e ingresa a la circulación portal para llegar al hígado; empero, una parte del amoniaco capta protones y se convierte en el ion amonio, según sea el pH del contenido colónico. Como el pH del colon casi siempre es un poco ácido por la producción de ácidos grasos de cadena cona, el amonio queda atrapado en la luz y puede eliminarse en las heces (fig. 14-2). ~
AMONIACO Y UREA / 237 Circulación sistémica
75%
urinaria como urea
Excreción fecal como ion amonio
Figura 14-2. Homeostasis corporal total del amoniaco en estado de salud. La mayor parte del amoniaco producido en el cuerpo se excreta por los riñones en forma de urea.
Producción extraintestinal El segundo contribuyente más imponante de los niveles plasmáticos de amoniaco es el riñón. Hay que recordar que en la fisiología renal el transporte de amoniaco en las células epiteliales tubulares es parte esencial de la respuesta al equilibrio acidobásico corporal total. El amoniaco también se produce en el hígado mismo durante la desaminación de los aminoácidos. Algunos porcentajes menores del amoniaco plasmático provienen del metabolismo del ácido adenílico en las células musculares, así como de la glutamina liberada de los eritrocitos viejos.
Ciclo de la urea Como se mencionó antes, el sitio más importante de catabolismo del amoniaco es el hígado, ya que los elementos del ciclo de la urea se expresan en • los hepatocitos. La figura 14-3 presenta un esquema del ciclo de la urea. El amoniaco proveniente de las fuentes mencionadas se convierte en fosfato de ~
REACCiÓN NETA 2NH3 + CO2 :::: Urea + H20
HEPATOCITO
o
I 3
H2N-C-NH-(CH2)3-CH-COOCitrulina Aspartato
f=
~
e
5
COOI
~
AMP
NH + 11
NH + I 3
2
OOC-CH2-CH-NH-C-NH-(CH~3-CH-COO-
Succinato de arginin~ +
®
~H3+
H3N-(CH2)2-CH-COO-
Fumarato
+
NH2
NH3+
11
11
H2N-C-NH-(CH2h-CH-COOArginlna H20 CITOSOL
o 11
H2N-C-NH2 Urea· A la circulación
........
~
NH +
11
N
CA) (10
Liasa de succinato de arglnlna @ Arglnasa
Figura 74-3. El ciclo de la urea que convierte el amoniaco en urea tiene lugar en las mitocondrias y citosol de los hepatocitos.
AMONIACO Y UREA / 239 carbamoílo en la mitocondria, el cual a su vea. reacciona con ornitina para generar citrulina. La citrulina reacciona en el citosol con aspartato, producto de la desaminación de glutarato, para producir succinato de arginina y luego arginina. A continuación, la enzima arginasa deshidrata la arginina para producir urea y ornitina, la cual regresa a la mitocondria y puede reingresar al ciclo para producir más urea. La reacción neta es la combinación de dos moléculas de amoniaco con una de dióxido de carbono, con lo que se obtiene urea yagua.
Disposición de la urea En la figura 14-2 se presenta un "equilibrio en masa' para la disposición de amoniaco y urea. Como molécula pequefia, la urea puede cruzar las mem-
~
branas celulares con facilidad. Además, se filtra en el glomérulo e ingresa a la orina. Aunque la urea puede absorberse de manera pasiva en el túbulo renal conforme se concentra la orina, su permeabilidad es menor a la del agua, de manera que sólo cerca de la mitad de la carga filtrada puede resorberse. Por esta razón, el rifión es el sitio en el que se excreta la mayor parte de la urea formada en el hígado. Sin embargo, parte de la urea circulante también se difunde en forma pasiva de regreso al intestino, donde se convierte otra vea. en sustrato de las ureasas bacterianas para producir amoniaco y agua. Parte del amoniaco generado se excreta en forma de ion amonio; el resto se resorbe de nueva cuenta para que el hígado lo procese una vea. más.
FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS Encefalopatía hepática Cuando disminuye la degradación de amoniaco, puede acumularse en el plasma hasta alcanzar niveles tóxicos para el sistema nervioso central. Hay que recordar que el amoniaco es una molécula neutra pequefia, con permeabilidad relativa a través de las membranas, y cruza con facilidad la barrera hematoencefálica. Si los niveles de amoniaco se elevan en forma súbita en la insuficiencia hepática aguda, el paciente cae en coma y sobreviene la muerte. Lo más frecuente, como ocurre en la enfermedad hepática crónica, es que los individuos experimenten un deteri9ro gradual del estado mental, con confusión y demencia, seguidas al final por coma, si no hay tratamiento. El aumento del amoniaco plasmático en la enfermedad hepática se produce por dos mecanismos. Primero, si se afecta la función del hepatocito, hay menor capacidad para degradar el amoniaco proveniente del intestino y sitios fuera de éste. Segundo, si se altera el flujo sanguíneo hepático por cirrosis y ya se estableció la hipertensión portal (véase también cap. 10), pueden formarse vasos sanguíneos colaterales que desvían el flujo portal alrededor del hígado, con lo que se elimina la capacidad residual del hígado para degradar el amoniaco (sucede lo mismo si se coloca una derivación quirúrgica para aliviar la hipertensión portal). Es probable que ambos mecanismos contribuyan al incremento del amoniaco plasmático en caso de afección hepática de larga evolución. Como el intestino aporta la mayor cantidad de amoniaco a la circulación, los tratamientos de la encefalopada hepática se enfocan sobre todo en la . . reducción del aporte de amoniaco a la circula~ión portal. Una técnica frecuente consiste en administrar un azúcar, que no puede degradarse con las enzimas
240 / CAP(TULO 14 digestivas de los mamíferos, pero que se degrada por acción de las bacterias del colon para formar ácidos grasos de cadena corta. A su vez, se reduce el pH de la luz colónica y una mayor proporción del amoniaco que se forma en ese sitio se une con protones y se "atrapa" como ion amonio para perderse en las heces. Otra opción es la administración a estos pacientes de un antibiótico no absorbible, como la neomicina, que reduce la colonización bacteriana en el intestino, con lo cual se atenúa la producción de amonio.. Por último, muchas veces se recomienda a los sujetos con enfermedad hepática llevar una dieta baja en proteínas, también en un esfuerzo por disminuir la producción de amoniaco en el intestino. Sin embargo, al final el único tratamiento duradero para la encefalopatla hepática es el trasplante de hígado; los síntomas mentales son del todo reversibles si no han sido prolongados. Aunque el amoniaco es tóxico para el sistema nervioso central, es impor~ tante señalar que tal vez no sea el único contribuyente de la encefalopatla • hepática. En realidad, aunque se miden a menudo los niveles plasmáticos de amoniaco en personas con enfermedad hepática grave y alteración del estado mental, no siempre tienen una relación clara con el grado de encefalopatía ni representan un índice confiable de la efectividad terapéutica. Es probable que otras sustancias que el hígado destoxifica en circunstancias normales también propicien la lesión del sistema nervioso central o bien que algunas sustancias elaboradas en el hígado, como ciertas clases específicas de aminoácidos, sean necesarias para la salud del sistema nervioso central, o ambas cosas. Por esta razón existe un interés considerable en el desarrollo de dispositivos artificiales para apoyo hepático, consistentes en hepatocitos cultivados en matrices artificiales. Otras máquinas emplean alternativas artificiales para sustituir las funciones destoxificantes del hígado, como el sistema de reciclaje y adsorción molecular (MARS, por sus siglas en inglés) (nótese que la diálisis simple, como la que se aplica en la insuficiencia renal, no es efectiva en la insuficiencia hepática porque las toxinas y metabolitos que deben eliminarse de la circulación están unidos con proteínas). Estos sistemas podrían utilizarse para mitigar los efectos más graves de la insuficiencia hepática hasta que se identifique un órgano adecuado para el trasplante; los estudios clínicos iniciales con prototipos de estos instrumentos parecen capaces de revertir la encefalopatía hepática, al menos en forma temporal.
CONCEPTOS CLAVE
~ .{JJJ \.'
~
~
El amoniaco del plasma proviene de la degradación de prote(nas y la desaminación de aminoácidos, as( como del metabolismo de la urea por acción de las ureasas bacterianas. Las cantidades excesivas de amoniaco en la sangre son tóxicas para el sistema nervioso central, por lo que en estado de salud se regulan los niveles circulantes.
~ El intestino aporta la mayor parte delamanlaco plasmdtico.
AMONIACO Y UREA / 241 El hlgado es el sitio del catabolismo del amoniaco a través del ciclo de la urea o de Krebs-Henseleit. La mayor parte de la urea producida se excreta por vio renal.
En presencia de enfermedad hepática, sobre todo si la sangre se desvla para evitar el paso por el hlgado, el catabolismo del amoniaco disminuye y esto puede incrementar sus niveles en forma considerable. Los aumentos del amoniaco plasmático, y tal vez los de otras toxinas, se relacionan con un trastorno conocido como encefalopatfa hepática, que implica un problema grave. Los tratamientos para la encefalopatfa hepática se enfocan en especial en la disminución de la carga de amoniaco que proviene del colon. En la actualidad, el único tratamiento definitivo es el trasplante hepático, pero los dispositivos de asistencia hepática pueden llegar a desempeñar un papel de apoyo en el futuro•
•
¡
PREGUNfAS DE EStuDIO
14-1. En estado de salud, una parte del amoniaco que se forma en el colon se excreta en las heces. ¿Cuál de los siguientes procesos permite su excreción? A. Difusión limitada de amoniaco a través de los colonocitos. 8. Producción de ácidos grasos de cadena corta. e. Secreción activa de amoniaco en los colonocitos D. Absorción de iones amonio E. Captación bacteriana 14-2. Un hombre de 70 años de edad con enfermedad hepática alcohólica de larga evolución presenta confusión y desorientación que se agravan en forma progresiva. ¿La pérdida de la función de qué tipo celular explica esta alteración del estado mental? A. Células de Kupffer 8. Hepatocitos e. Colonocitos D. Células endotelio/es vasculares E. Células estrelladas
242 / CAPrTULO 14 14-3. Un paciente con hipertensión portal grave se somete a tratamiento quirúrgico con colocación de una derivación que conecta las venas porta y cava. ¿Cuál de las condiciones siguientes existe después del procedimiento en comparación con el estado anterior a la operación? Riesgo de encefalopatfa Riesgo de hemorragia por varices A. Mayor Menor B. Menor Menor C. Sin cambios Menor D. Mayor Mayor E. Menor Mayor F. Sin cambios Mayor 14-4. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada tienen mayor riesgo de sepsis por las bacterias co/ónicas. ¿Cuál de los tratamientos siguientes para la encefalopatla hepática reducirla también el riesgo de sepsis? A. Dieta baja en protelnas B. Lactulosa C. Neomicina D. Paso de sangre por una columna de hepatocitos E. MARS 14-5. Un paciente con cáncer vesical se somete a extirpación de la vejiga y se practica anastomosis de los uréteres al colon. Con posterioridad desarrolla enfermedad hepática. ¿Cuál de los siguientes resultados de la enfermedad hepática serIa muy susceptible en comparación con un paciente con enfermedad hepática y el sistema urinario intacto? A. Ictericia B. Hipoglucemia C. Ascitis D. Encefalopatla E. Varices esofágicas
LECTURAS SUGERIDAS Brusilow Sw, Horwich AL. Urea cycle enzymes. En: Scriver CR, Bcaudet AL, Sly WS, Valle D, cds. Th~ Mo/ecukzr ami M~taboüc Basis oflnhmteá Dis~as~. Ncw York: McGraw-Hill¡ 1995:1187-1232. Jones EA. Pathogenesis ofhepatic encephalopathy. Cün Liv" Dis. 2000¡4:467-485. Mendler M, Oonovan J, Bici A Central nervous systcm and pulmonary complications of end.stagc liver discasc. In: Yamada T, Alpcrs OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang C, Powcll DW, cds. Tatbook of Gastromterology. 4th cd. Philadclphia: Lippincott Williams and Willcins¡ 2003:2445-2467. Olde Damink Sw, Oeutz NE, Oejong CH, Socters PB, Jalan R Interorgan ammonia metabolism in liver fuilure. N~rochnn Int. 2002¡41:1n-188. Vaquero J, Chung C, Cahill ME, Bid. AT. Pathogencsis of encephalopathy in acute liver fuilure. Snnin Liv" Dis. 2003¡23:259-269.
SECCIÓNV DIGESTiÓN y ABSORCiÓN
Asimilación de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles
OBJETIVOS ~
Comprender las barreras para la asimilación de moléculas hidrosolubles.
~ Describir las fuentes dietéticas de los carbohidratos y las v(as que participan en
la digestión y absorción de pol(meros de carbohidratos, disacdrldos dietéticos y monosacdrldos. ~ Definir las funciones relativas de la digestión luminal yen el borde en cepillo para cada tipo de carbohidrato. ~ Identificar los transportadores de membrana que intervienen en la captación de monosacáridos. ~ Describir la forma de regular la asimilación de carbohidratos durante el desarrollo y por componentes especfflcos de la dieta. ~ Reconocer similitudes y diferencias entre la asimilación de prote(nas y carbohidratos. ~ Identificar los aminodcidos esenciales y comprender por qué deben suministrarse en la dieta. ~ Describir las v(as que participan en la digestión y absorción de prote(nas, péptidos y amlnodcidos. ~ Définir los papeles relativos de la digestión luminal, de borde en cepillo y citosólica para cada sustrato. ~ Explicar de qué manera el epitelio puede transportar un conjunto diverso de péptidos hacia el interior del cuerpo. ~ Comprender de qué modo se regula la asimilación de prote(nas. ~ Definir cómo se captan las vitaminas hidrosolubles. ~ Describir los trastornos en los que hay anormalidades de la absorción de componentes hidrosolubles de la dieta. ~ Conocer las bases de la intqlerancia a la lactosa y por qué es frecuente en los adultos.
PRINCIPIOS BAslCOS DE LA ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS y PROTErNAS Tal vez resulte irónico que sólo al final de este libro se expliquen con detalle los procesos que permiten la función principal del sistema digestivo, la asimilación de nutrimentos. Sin embargo, una vez que se presentaron las explicaciones minuciosas de las funciones secretoras y motoras de intestino, los estudiantes ya están en posición de reconocer con rapidez de qué modo estas funciones se integran al final como reacción a la ingestión de una comida.
245
246 / CAP(TULO 15
Función e importancia
~
Los carbohidratos y proteínas son macro moléculas hidrosolubles de importancia nutricional. Junto con los lípidos, que se tratan en el capítulo siguiente, representan las principales fuentes de calorías en la dieta y cada uno aporta bloques específicos para la construcción de moléculas necesarias para las actividades fisiológicas del cuerpo. Los carbohidratos de la dieta son la principal fuente exógena de glucosa, que utilizan las células como fuente de energía. Los carbohidratos de relevancia nutricional incluyen grandes polímeros y disacáridos consistentes en dos moléculas de azúcar ilnidas (cuadro 15-1). Las proteínas aportan aminoácidos, que se acoplan de nueva cuenta en las proteínas necesarias para el cuerpo. Aunque el cuerpo puede' sintetizar glucosa nuev.a a partir de diversos sustratos, como se describió antes, el cuerpo no puede sintetizar algunos aminoácidos. Estos llamados aminodcidos esenciales se describen con más detalle en una sección ulterior de este capítulo.
Barreras para la asimilación de macromoléculas hidrosolubles
~~~
Debido a su afinidad por el agua, las proteínas y carbohidratos están "como en casa" en el ambiente acuoso de la luz intestinal. No obstante, ni ellos ni los productos finales hidrosolubles de su digestión pueden cruzar con facilidad las membranas de las células epiteliales que recubren el intestino delgado. Además, los polímeros intactos de la dieta son demasiado grandes para transportarse a las células. Por lo tanto, las proteínas y los polímeros de carbohidratos se degradan por una serie de reacciones químicas catalizadas por hidrolasas específicas hasta obtener los monómeros que los forman u oligómeros cortos. La digestión de carbohidratos y proteínas ocurre en dos sitios. Primero, las enzimas secretadas hacia el contenido completo de la luz intestinal comienzan el proceso digestivo. Segundo, la siguiente etapa de la digestión tiene la mediación de las hidrolasas unidas a la membrana que se localizan en la membrana con microvellosidades ("borde en cepillo") de las células epiteliales que recubren las puntas de las vellosidades intestinales. El epitelio sólo es capaz de
Cuadro 15-1. Carbohidratos importantes en la dieta. Almidón Amilosa
-- ~~!I~p~~~~ ----------------------Disacc\ridos Sacarosa Lactosa Monosacáridos Glucosa Galactosa Fructosa Fibra dietética
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 247
transportar monosacáridos, por lo que incluso los disacáridos de la dieta deben digerirse en el borde en cepillo para absorberse. Por otro lado, en relación con las proteínas, el epitelio expresa transportadores que pueden captar péptidos cortos, así como transportadores específicos para aminoácidos monoméricos. Por consiguiente, los péptidos captados en los enterocitos se someten a una tercera etapa de digestión en el citosol con la mediación de hidrolasas intracelulares.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS Fuentes dietéticas de los carbohldratos Aun en la era de la dieta de Atkins y otras similares, basadas en cantidades muy bajas de carbohidratos, éstos representan todavía un componente importante de la dieta humana y adquieren importancia particular en poblaciones específicas (cuadro 151). En países en desarrollo en los que la proteína es escasa, los carbohidratos pueden ser la principal fuente calórica. Existen tres formas principales de carbohidratos con relevancia nutricional: almidón, sacarosa y lactosa. La proporción de calorías obtenidas de cada una varía entre las diversas poblaciones. Por ejemplo, las personas de países en vías de desarrollo ingieren la mayor proporción de carbohidratos en forma de almidón, mientras que los lactantes obtienen la mayor parte de las calorías de carbohidratos de la lactosa, que se encuentra en la leche materna. Por Ultimo, las dietas "occidentales" de los países desarrollados tienden a ser ricas en azúcar refinada (p. ej., sacarosa). El almidón es el nombre que se da a una mezcla compleja de polímeros de glucosa que se encuentran en la dieta y provienen de diversas plantas. El almidón se encuentra en cereales, panes y vegetales harinosos, como las papas. Hay dos tipos distintos de polímeros de glucosa en el almidón, lo cual/tiene importancia porque se necesitan enzimas distintas para digerirlos por completo. Cerca de 25% del almidón consiste en amilosa, formada por polímeros simples de glucosa en cadena recta (fig. 15-1). El resto de la porción nutricional del almidón consiste en amilopectina, que se compone de polímeros ramificados complejos de glucosa (fig. 15- 1). Las fuentes de almidón también aportan otros polímeros de carbohidratos, además de polímeros no carbohidratos, que en conjunto se conocen como fibra dietética. La fibra se caracteriza por el hecho de que sus polímeros constituyentes no pueden degradarse con las hidrolasas luminales, incluidas las secretadas por el páncreas, ni tampoco con las que se expresan en la superficie de los enterocitos. La fibra es crucial para la salud intestinal porque, como no puede digerirse en el intestino delgado, permanece en la luz y proporciona volumen a las heces, retiene líquido y favorece el paso de la materia fecal por el colon. Ésta es la base de los laxantes conocidos como "formadores de volumen", que agregan fibra a la dieta y pueden usarse para aliviar el estrefiimiento. También explica por qué los que consumen una dieta rica en frutas, verduras y cereales integrales rara vez sufren estos problemas. La fibra tiene una importancia nutricional adicional, ya que aunque no se somete a digestión por las enzimas de los mamíferos, puede degradarse por efecto de las hidrolasas de ciertas bacterias del colon. Estas reacciones generan ácidos grasos de cadena corta que son fuentes de energía importantes para los colonocitos (este tema se trató en el cap. 6).
248 / CAPiTULO 15
Amilosa
j 0-0 0-0-0
Maltosa Maltotriosa
0--0--0-0 Oligómeros de glucosa
Dextrina Iimitante alfa
Figura 15-1. Estructura de la amilosa y la amilopectina, polrmeros de la glucosa (indicada con drculos). Estas moléculas se digieren en forma parcial por acción de la . enzima amilasa¡ los productos se muestran en la parte inferior de la figura.
Digestión luminal de los carbohidratos DIGESTiÓN SAUVAL
~
La digestión de los carbohidratos comienza en cuanto la comida entra a la boca. La saliva contiene una enzima amilasa de 56 kDa, relacionada con la amilasa de SS kDa que se libera en el jugo pancreático. Como su nombre señala, la ami1asa salival puede digerir la amilosa, la cadena recta del almidón. La amilasa salival no es esencial para la digestión normal de los carbohidratos, ya que, como se explicó antes, todas las enzimas del jugo pancreático se encuentran en cantidades muy superiores a los requerimientos. Sin embargo, es probable que la enzima salival asuma un papel importante en situaciones específicas. Por ejemplo, en los lactantes existe un retraso del desarrollo en la producción de enzimas pancreáticas, por lo que la enzima salival efectúa una función proporcionalmente mayor. La amilasa salival también es un respaldo notable en los sujetos con insuficiencia pancreática, como los que padecen 6brosis quística. Tal vez en contra de lo que pudiera pensarse, la amilasa salival es muy sensible al pH ácido y, en teoría, su actividad debe terminar en cuanto la comida entra al estómago. No obstante, ya se demostró que la actividad de la amilasa puede protegerse si su sustrato ocupa el sitio activo de la enzima. En consecuencia, mientras haya almidón en la luz gástrica, es probable que continúe la digestión mediada por •
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTErNAS y VITAMINAS... / 249
la amilasa salival, hasta que la enzima pancreática asuma la tarea. Ésta es sensible al ácido, pero actúa en un ambiente en el que los jugos gástricos ya se neutralizaron con las secreciones duodenal, pancreática y biliar de bicarbonato. La síntesis y secreción de amilasa salival en las células serosas de las glándulas salivales se regulan por señales neurohumorales que coinciden con la ingestión de la comida. Un hecho interesante es que, en común con la isoforma pancreática, la síntesis de la amilasa salival se incrementa con la ingestión de carbohidratos. Por lo tanto, el sustrato controla la disponibilidad del medio para su digestión .. DIGESnÓN INTESTINAL
En estado de salud es probable que la mayor parte de la digestión del almidón se realice con la amilasa de 55 kDa que secretan las células acinares del páncreas como enzima activa al jugo pancreático (véase cap. 4). La enzima pancreática y la salival actúan con rapidez para separar el almidón en una mezcla de productos, según sea el sustrato: amilasa o amilopectina. Las enzimas amilasa se dirigen contra los enlaces internos a-l,4 de ambas moléculas, pero los enlaces terminales y los enlaces 0-1,6 que proporcionan la estructura ramificada de la amilopectina son resistentes (fig. 15-1). Esto significa que aunque la acción de la amilasa es f4pida, ninguno de los productos que genera puede absorberse de inmediato en los entero citos, ya que el epitelio sólo puede transportar monosacáridos. Por lo tanto, cuando la comida llega a la parte proximal del intestino delgado la digestión del almidón produce una mezcla de maltosa (un dímero de la glucosa), maltotriosa (un trímero de glucosa) y las llamadas dextrinas lirnitantes alfa, que son las estructuras más simples que pueden derivarse de los puntos ramificantes en la amilopecrlna. La maltosa y la maltotriosa son resistentes a la amilasa porque contienen sólo enlaces 0-1,4 terminales, no internos. Aunque la acción de la amilasa es rápida, algunaS fuentes de almidón contienen proteínas y fibra que hacen lenta la acción de esta enzima. Esto significa que el awnento de la glucosa sanguínea que al final se produce después de la digestión del almidón tiene una cinética distinta según sea el alimento en el que esté contenido el almidón. Algunos fabricantes de complementos nutricionales intentaron aprovechar esto mediante el aislamiento de los llamados "bloqueadores de almidón"; aseguran que pueden reducir la digestión del almidón mediante la inhibición de la actividad de la amilasa y, en consecuencia, son auxiliares útiles en la pérdida de peso. Sin embargo, el Conocimiento adquirido sobre la fisiología del sistema digestivo establece que es improbable que sea una medida efectiva por el exceso marcado de enzimas pancreáticas y el hecho de que los bloqueadores de almidón son proteínas, que se digieren también por los mecanismos que se explican más adelante en este capítulo. Además, cualquier carbohidrato que escape a la asimilación en el intestino delgado se degrada con rapidez por efecto de las hidrolasas baaerianas en el colon. Aunque esto supone el precio de la producción de gas y distensión, al final permite recuperar el contenido calórico del almidón. Digestión de los oligosacáridos y disacáridos en el borde en cepillo
Los productos de la digestión lwninal del almidón y los disacáridos de la dieta se someten luego a la acción de hidrolasas específicas localizadas en el borde • en cepillo del enterocito. La digestión en el borde en cepillo es un componente esencial de las vías que conduce a la asimilación de todos los carbohidratos de la dieta, excepto por la glucosa (lo que explica su inclusión en bebidas energéticas y ~
250 / CAPITULO 15 otras similares, ya que puede absorberse en poco tiempo). Es probable que la hidr61isis de los carbohidratos en el borde en cepillo, así como la de otros componentes de la dieta, aumente la eficiencia de la absorci6n de carbohidratos porque los monosacáridos generados se producen muy cerca de los transportadores que se requieren luego para su captaci6n. De igual manera, es probable que así se secuestren los monosacáridos digeridos para alejarlos de las escasas bacterias que hay en la luz del intestino delgado y cuya proliferaci6n podría estimularse con la disponibilidad de esta fuente de nutrici6n. La hidr6lisis en el borde en cepillo se cataliza por una serie de enzimas sintetizadas en los entero citos y que se diferencian a lo largo del eje cripta-vellosidad. Las enzimas se ttasladan de manera específica a la membrana apica1 de estas células y se fijan a ella mediante un segmento transmembranal sencillo. Las hidrolasas del borde en cepillo también están muy glucosiladas porque se procesan a través de la vía biosintética. Esto las protege en cierto grado de la prote6lisis catalizada por las proteasas pancreáticas presentes en la luz intestinal. Las cadenas polipepddicas sencillas que componen estas hidrolasas pueden modificarse aún más después de la traducci6n para generar dominios específicos que pueden contener sitios activos distintos cj similares. Por último, todas las hidrolasas para carbohidratos que se han descrito hasta hoy se encuentran en la membrana en la forma de homodímeros. Las actividades enzimáticas participantes en la hidr6lisis del borde en cepillo incluyen sacarasa, isomaltasa, glucoamilasa y lactasa (cuyo nombre correcto es hidrolasa de lactasalfloricina por otra actividad enzimática que expresa esta proteína específica). La actividad de la sacarasa y la isomaltasa está codificada en realidad por una sola cadena polipepddica con dos sitios activos distintos, por 10 que la molécula completa se llama sacarasa-isomaltasa. En general, las hidrolasas del borde en cepillo cooperan para facilitar la digesti6n completa de los carbohidratos dietéticos y los productos derivados de la digesti6n luminal. Se ha obtenido informaci6n considerable sobre la estructura y la funci6n de la sacarasa-isomaltasa, 10 cual proporciona un modelo útil de los fen6menos reguladores génicos que acompañan a la diferenciaci6n de los enterocitos desde células secretoras en la cripta hasta el fenotipo absorbente que se ve en las puntas de las vellosidades. Esta enzima se expresa en todo el intestino delgado, pero no en el est6mago ni el colon, y existen factores reguladores complejos que controlan su expresi6n, tanto en el eje vertical como en el horizontal del intestino. Los niveles de expresi6n son más altos en la vellosidad que en la cripta y mayores en la porci6n proximal del intestino que en la distal. Es probable que haya mecanismos reguladores similares que gobiernen la expresi6n de otras hidrolasas del borde en cepillo, no s610 para los carbohidratos, sino también para los péptidos, como se explica más adelante. La proforma sacarasa-isomaltasa se inserta en la membrana plasmática apical de los enterocitos, donde queda expuesta a la tripsina pancreática, la cual divide la molécula en dos segmentos que luego se sostienen unidos por fuenas no covalentes. La actividad enzimática de los dos dominios es muy distinta. Por consiguiente, aunque más adelante se explica que la actividad de la isomaltasa es crucial para la digesti6n de los enlaces a-1,6 de las -dextrinas limitantes alfa, es incapaz de digerir los enlaces a-1 ,2 que vinculan los dos monosacáridos de la sacarosa, es decir, glucosa y fructosa. OUGÓMEROS DE GLUCOSA Y DEXTRINAS UMITANTES ALFA
La digestión final de los productos de la digesti6n de la amilosa y la amilopectina
implica la acci6n coordinada de varias enzimas del borde en cepillo (fig. 15-2). Las
ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTE[NAS y VITAMINAS ... / 251
0--0 0--0--0
Maltosa Maltotriosa
Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa
1
O ®
~limitantealfa 1
Glucoamilasa
~+O Figura 15-2. Hidrolasas del borde en cepillo encargadas de la digestión secuencial de los productos de la digestión luminal del almidón. Los monómeros de glucosa están indicados con drculos. El panel 1 presenta la digestión de los oligómeros lineales de la glucosa; el panel 2 muestra los pasos finales de la digestión de dextrinas Iimitantes alfa.
1,somaltaSB
0--0--0
+
O
Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa
1
O
actividades glucoamilasa, sacarasa e isomaltasa son capaces de digerir los enlaces contenidos en los olig6meros lineales de cadena corta (dos a nueve unidades de azúcar) de glucosa que incluyen a la maltosa y la maltotriosa. Se desconoce la contribuci6n rdativa de cada enzima a la digesti6n de estos sustratos. Sin embargo, la isomaltasa es crucial para la cligesti6n completa dd almid6n, ya que es la única de las actividades enzimáticas listadas con capacidad para dividir no s610 los enlaces a-I,4 de los olig6meros lineales de glucosa, sino también los enlaces a-I,6 de las dextrinas limitantes alfa. No obstante, la glucosa liberada por la hidr6lisis de cualquiera de estos sustratos en d borde en cepillo utiliza un mecanismo común para ingresar al citosol dd enterocito. La captaci6n tiene la mediaci6n de SGLT-I, un cotraDsportador de sodio-glucosa ya mencionado en d capítulo 5. Este corransportador aprovecha la baja concentraci6n intracelular de sodio establecida por la Na,K-ATP-asa basolateral para acumular glucosa en d citosol contra un gradiente de concentraci6n (esto es, transporte activo). Más addante se explican mejor las características moleculares de SGLT-I y su regulaci6n. SACAROSA
La sacarosa, o azúcar de mesa, es un carbohidrato importante en muchas dietas occidentales y no requiere digesti6n luminal porque es un disacárido simple formado por glucosa y fructosa. Se digiere s610 en d borde en cepillo por la enzima sacarasa,
252 / CAPiTULO 15
o
GLUT5
Citosol Glucosa
® Fructosa .
~Lactosa
L-~o
•
Na+ SGLT-1
Citosol
o Glucosa •
Galactosa
Figura 7S-3. Digestión y asimilación en el borde en cepillo de los disacáridos sacarosa (panel 1) y lactosa (panel 2). SGLT-1, cotransportador 1 de sodio-glucosa.
con lo que se liberan los monosacáridos respectivos (fig. 15-3). Como se ¡nelic6 antes, la sacarasa representa un sitio activo para la hidrolasa bifuncional sacarasaiso mal tasa. La expresión de sacarasa-isomaltasa casi siempre es mucho mayor a los requerimientos ae esta enzima, por 10 menos en poblaciones occidentales que intensifican la presencia de sacarosa en la dieta. Esto significa que el paso limitante de la velocidad para la asimilación de la sacarosa no es la hidrólisis, sino la captación de los productos liberados a través de la membrana apical del enterocito. Esto es aplicable sobre todo a la fructosa, que no entra al citosol mediante el transportador SG LT-l que emplea la glucosa, sino por una vía de difusión facilitada independiente del sodio conocida como GLUT5. LACTOSA
La lactosa es un nutrimento imponante en las personas que consumen grandes cantidades de leche, por lo que es de esperar que su asimilación sea esencial en los lactantes. La lactosa es un disacárido formado por glucosa y galactosa y es una fuente energética para el lactante en desarrollo que puede digerir y absorber con facilidad. La lactosa se degrada en el borde en cepillo por acción de la lactasa, una enzima que
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 253
contiene dos sitios activos idénticos dentro de una sola cadena polipeptídica. Ambos productos de la hidrólisis son sustratos para SGLT-1, por lo que pueden acumularse contra un gradiente de concentración (fig. 15-3). La asimilación de la lactosa se limita de dos formas importantes. Primero se observa un declive normal de la expresión de la lactasa, lo que significa que los niveles de esta enzima pueden ser insuficientes en la edad adulta para hidrolizar todo el sustrato que se presenta. Por consiguiente, en contraste con la asimilación de la sacarosa, es la hidrólisis de la lactosa y no el transpone de los productos de esta reacción lo que limita la velocidad de la asimilación del disacárido. En segundo término, la actividad de la lactasa se inhibe por la acción de la glucosa en un proceso que se conoce como "inhibición del producto final". Si los niveles de glucosa se elevan cerca de la enzima, se inhibe aún más la degradación de la lactosa. Es probable que estos factores contribuyan a la prevalencia relativamente alta de un trastorno conocido como "intolerancia a la lactosa', que se describe más adelante. FRUCTOSA La fructosa como monosacárido (al contrario de su presencia en la sacarosa) no es un constituyente de la mayor parte de las dietas. Sin embargo, se trata en esta sección por su inclusión en los llamados dulces "sin azúcar" preparados para diabéticos que se endulzan sobre todo con este monosacárido. Estos dulces no carecen de calorías, ni siquiera son bajos en calorías, pero son útiles porque evitan el aumento rápido de la glucosa plasmática que ocurre cuando se ingieren dulces con sacarosa o glucosa. Pese a ello, es probable que la ingestión de grandes cantidades de estos dulces rebase la capacidad limitada de GLUT5 en la membrana de borde en cepillo, lo que significa que la fructosa no absorbida continúa en el intestino grueso, y las enzimas bacterianas actúan sobre ella. Los síntomas que aparecen en este caso son comparables a los que se observan cuando una persona intolerante a la lactosa consume productos lácteos.
Vías de captación de monosacáridos Los pasos finales en la asimilación de carbohidratos incluyen las vías específicas de transpone de membrana que permiten la captación de estas moléculas hidrofilicas a través de la membrana apical del enterocito, además de mediar su transferencia fuera del enterocito a través de la membrana basolateral y de ahí a la circulación ponal. Ya se describieron dos de estos transportadores, SGLT-1 y GLUT5. El primero tiene mayor importancia porque fue la primera proteína de transpone de los mamíferos que clonó Ernest Wright en la UeLA. La sintetizan los enterocitos de las vellosidades, pero no los de las criptas, tal va como resultado de mecanismos reguladores de la transcripción paralelos a los que intervienen en el establecimiento de la expresión de la actividad hidrolasa en el borde en cepillo. Existe en la membrana como homotetrámero, lo cual parece importante para su función. La proteína media la transferencia ordenada del sodio y la glucosa a través de la membrana. El sodio se une primero con un sitio extracelular del transportador, seguido de la glucosa, la cual desencadena un cambio en la conformación de la proteína (fig. 15-4). Ésta transfiere estos sustratos a la cara citoplásmica de la membrana, donde primero la glucosa y luego el sodio pueden disociarse y quedar en el citosol. Hay evidencia reciente que sugiere que el ciclo de transpone de esta proteína también transfiere cantidades considerables de moléculas de agua junto con el sodio y la glucosa, como se explica con más detalle en el capítulo 5.
254 / CAP(TULO 15
Figura 15-4. Cambios de la conformación en el homotetrámero cotransportador 1 de sodio-glucosa (SGLT-1) que permite el traslado de sodio (se muestra como una carga positiva) y la glucosa a través de la membrana plasmática apical de los enterocitos. (Tomado de Wright et al. Molecular genetics of glucose transport.) C/in Invest. 1991 ;88:1435.)
Los transportadores de la fiunilia GLUT también tienen funciones importantes en la asimilación de los carbohidratos. La porción de glucosa absorbida que no se requiere para satisfacer necesidades energéticas inmediatas del enterocito sale de la célula a través de la membrana basolateral por una vía de difusión facilitada conocida como GLUT2. Ésta es independiente de sodio, por lo que el movimiento de glucosa mediante este transportador depende s610 de las concentraciones relativas del azúcar dentro y fuera de la célula. Este transportador también se expresa en muchos otros tipos celulares del cuerpo, donde participa en la captaci6n de glucosa. Una molécula relacionada, GLUT5, realiza la captaci6n en el borde en cepillo de la fructosa proveniente de la hidr6lisis de la sacarosa (fig. 15-3). GLUT5 también se encuentra en la membrana basolateral, por lo que puede mediar la cransferenqa de fructosa a la sangre, aunque hay evidencia de que la fructosa es además sustrato para GLUT2.
Regulación de la asimilación de carbohidratos CONG~NITA
En los seres humanos, la maquinaria para la digesti6n y absorción de los carbohidratos en el borde en cepillo está lista antes del nacimiento, aunque no siempre sucede así en otras especies, en las que ciertas hidrolasas y transportadores no se expresan sino hasta el momento del destete. Sin embargo, incluso en los humanos la capacidad para la digestión luminal de carbohidratos está regulada en el período posnatal. La expresión de la amilasa pancreática es baja en lactantes menores de un
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 255 afio de edad y se induce en forma gradual conforme se agrega almidón a la dieta. Por el contrario, los niveles de lactasa en el borde en cepillo disminuyen después del destete. No obstante, es probable que estas dos respuestas no reflejen una regulación congénita estricta, sino las respuestas de adaptación adecuadas a la aparición o desaparición de los sustratos relevantes en la dieta normal. DIETtnCA
En realidad, se sabe que los diversos componentes de los sistemas corporales participantes en la asimilación de carbohidratos están regulados por la dieta, sea en el corto o el largo plazo. A corto plazo, las hidrolasas del borde en cepillo de la superficie de los entero citos se degradan al final de la comida, cuando la proteína dietética ya no está disponible para competir por la actividad de las proteasas pancreáticas. Luego, el enterocito sintetiza de nueva cuenta estas enzimas para alistar al epitelio a fin de regular los carbohidratos de la siguiente comida. Este ciclo de degradación y nueva síntesis no es específico de las enzimas participantes en la digestión de los carbohidratos, sino que afecta a todo el conjunto de proteínas del borde en cepillo para la asimilación de nutrimentos. Por otra parte, en un plazo más prolongado, si los carbohidratos se suspenden de manera específica de la dieta, existe un declive gradual de la expresión de las hidrolasas y transportadores que participan en la asimilación de esta clase de nutrimentos y tal vez también en la expresión de la amilasa. A su vez, todos estos componentes se incrementan cuando los carbohidratos regresan a la dieta. Estos cambios a largo plazo son específicos para la eliminación de nutrimentos de la dieta. Por ejemplo, si se conserva una proteína no hay un efecto correspondiente en las peptidasas del borde en cepillo, lo que sugiere que la regulación por transcripción de la maquinaria digestiva puede responder de manera específica a la disponibilidad de una clase individual de nutrimentos. También hay influencias hormonales en la expresión de las hidrolasas y tranSportadores del borde en cepillo que equiparan la capacidad de asimilación de carbohidratos con las necesidades del cuerpo. En particular, la insulina suprime al parecer los niveles de estas moléculas, lo que significa que la asimilación de glucosa puede intensificarse en caso de diabetes tipo 1. Esto tiene implicaciones clínicas para el control de la glucosa sanguínea, ya que es posible una respuesta exagerada a la ingestión de glucosa.
ASIMILACiÓN DE PROTEfNAS Comparación con la asimilación de carbohidratos A continuación se describen las vías y mecanismos que intervienen en la asimilación de proteínas. Como ambos tipos de nutrimentos son macro moléculas hidrosolubles, la digestión y absorción de proteínas y carbohidratos comparten características comunes, incluido un papel en la digestión luminal y en el borde en cepillo, así como la presencia"de transportadores específicos en las membranas apicales de los enterocitos que captan los productos de estas reacciones digestivas. Sin embargo, también existen diferencias de consideración. Primero, hay 20 aminoácidos naturales, en comparación con tres monosacáridos con importancia nutricional, lo cual significa que las proteínas representan un conjunto mucho más diverso de sustratos requieren un espectro más amplio de peptidasas y transportadores para mediar su digestión y captación. Segundo, el intestino es capaz de transportar no sólo aminoácidos sencillos, sino también oligómero~ eortos, entre ellos dipéptidos, tripéptidos y tal vez incluso tetrapéptidos. En
y
256 / CAPrrULO 15
verdad, algunos aminoácidos se absorben con mucha mayor eficiencia en forma de péptidos, no tanto en la de moléculas aisladas. Por último, la existencia del transporte peptídico en el intestino implica que al final estas moléculas deben digerirse hasta sus aminoácidos constituyentes a fin de que sean útiles para los tejidos corporales. Esta etapa final de la digestión de proteínas ocurre en el citosol del enterocito. AMINOAoDOS ESENCIAW
Otro concepto importante cuando se considera la asimilación de proteínas es la del aminoácido esencial. Aunque el cuerpo (sobre todo el hígado) tiene mecanismos bastante ingeniosos para convertir un aminoácido en otro, siete de los aminoácidos naturales no pueden"sintetizarse de novo, por lo que deben obtenerse de la dieta y absorberse como el aminoácido mismo o en un péptido (fig. 15-5). Las proteínas de origen animal se consideran "completas", es decir, que contienen todos los aminoácidos esenciales. Sin embargo, las proteínas de fuentes vegetales son "incompletas", lo que significa que carecen de uno o más de los aminoácidos esenciales. Esto tiene implicaciones nutricionales para los que eligen llevar una dieta v~getariana, sobre todo una vegetariana estricta en la que no sólo no se incluyen carnes ni pescado, sino tampoco productos lácteos ni proteína animal alguna. El problema de las proteínas incompletas puede resolverse sin consumir proteínas de origen animal si se combinan con cuidado las distintas proteínas vegetales con conjuntos complementarios de aminoácidos esenciales (p. ej., arroz y frijoles).
Proteólisis luminal Al igual que los carbohidratos, las proteínas de la dieta primero se someten a una serie de fenómenos digestivos luminales. Éstos pueden dividirse en fenómenos que ocurren en el estómago o el intestino delgado y tienen la mediación de enzimas distintas con propiedades que las vuelven activas en estos dos ambientes distintivos. GASTRICA
La digestión de las proteínas dietéticas comienza en el estómago; las enzimas proteolíticas de la saliva no tienen importancia nutricional. Como se explicó en el capítulo 3, las cél~as principales de las glándulas gástricas sintetizan y almacenan
I I
I
Neutros
I
Aminoácidos
I I
Básicos
I
Ácidos
Arg ILys 1.1 His I
Glu,Gln Asp,Asn
1
I
Aromáticos
Hidroxilo
Gly,Ala
Tyr
Ser
Cys
1Val 1,1 Leul,lJ!!]
IPhel,ITry I
IThrl
IMetl
I Allfátlcos
I Azufre
Imlno
Pro Hydroxypro
Figura 15-5. Aminoácidos naturales organizados con base en sus propiedades fisicoqufmicas. Los residuos en recuadros son aminoácidos esenciales que los seres humanos deben obtener de la dieta.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 257
pepsinógenos, precursores inactivos de las pepsinas, un grupo de enzimas proteolíticas relacionadas muy adecuadas para actuar en el estómago. Con un pH bajo se produce una separación auto catalítica de un péptido N-terminal del pepsinógeno, con lo que se obtiene la forma activa. Las pepsinas dividen en forma preferente las proteínas de la dieta en el plano de aminoácidos neutros, sobre todo los que tienen cadenas laterales alifáticas o aromáticas grandes. Las pepsinas también son sensibles al pH del ambiente y se desactivan cuando el pH es mayor de 4.5. Esto significa que las pepsinas gástricas se desactivan una vez que entran al intestino delgado por el bicarbonato proveniente del epitelio duodenal, los conductos pancreáticos y el sistema biliar. Esta desactivación puede ser importante para prevenir la digestión del epitelio mismo por acción de la pepsina, que es una proteasa bastante "agresiva". Por la especificidad relativamente limitada de las pepsinas, la proteólisis gástrica causa digestión muy incompleta y sólo libera unos cuantos aminoácidos; casi todos los productos son péptidos grandes e inabsorbibles. Como ocurre con otros aspectos del sistema digestivo que son redundantes o se expresan en exceso, la proteólisis gástrica no parece ser esencial para la asimilación normal de proteína. En realidad, la eficiencia de la asimilación de proteínas no se reduce en forma notoria por la reducción quirúrgica del estómago que se practica para la obesidad mórbida, en ausencia de otra enfermedad. En reaidad, cuando esta operación tiene éxito para reducir el peso corporal, es probable que se deba sólo a que obliga al paciente a ingerir comidas pequefias (porque el estómago pierde su función de reservorio) y no a la pérdida de la capacidad total para digerir y absorber nutrimentos. INTESTINAL
Por otro lado, la proteólisis principal ocurre en la luz del intestino delgado. Éste es un proceso muy ordenado que median dos familias de proteasas pancreáticas, cuya secreción se explica en el capítulo 4. Las endopeptidasas separan los enlaces amida internos de proteínas y péptidos. Las ectopeptidasas separan el aminoácido terminal. Todas las ectopeptidasas que secreta el páncreas son carboxipeptidasas, esto es, dividen el aminoácido situado en el extremo C de los péptidos provenientes de la dieta. Sin embargo, a pesar de su diversa especificidad, las peptidasas pancreáticas tienen una característica común relevante, todas se almacenan en las células acinares del páncreas como precursores inactivos, lo cual es importante para prevenir la autodigestión del páncreas en estado de salud. . Entonces, ¿de qué manera estas enzimas inactivas se convierten en las formas activas sólo cuando están en el sitio correcto (la luz del intestino delgado)? La respuesta radica en una enzima proteolítica más que se expresa en la membrana apical de las células epiteliales del intestino, la denominada enterocinasa. Cuando el jugo pancreático llega al intestino, entra en contacto con la enterocinasa, cuya función específica es dividir el hexapéptido N-terminal del precursor de la tripsina, el tripsinógeno, con lo que se obtiene la forma activa de la enzima. A su vez, la tripsina activa más moléculas de tripsina así como otras peptidasas pancreáticas inactivas, sólo cuando están en la luz intestinal (fig. 15-6). La figura 15-7 presenta un diagrama de las vías de proteólisis luminal' Los grandes péptidos derivados de la proteólisis gástrica se dividen en forma secuencial en la luz del intestino delgado por acción de las endoproteasas que cortan en la parte intermedia de las cadenas pepddicas (tripsina, quimotripsina y elastasa). Estas reacciones
258 / CAPfTULO 15 ~
_ _ _ _ _~_ _ _ _ _ Jugo pancreático
r--fripsinógeno Tripsina
~
_ _-< Tripslnógeno
----<
\...-J
Tripsina >-_ _
Quimotripsinógeno
-.i.... QUimotri;Sina
Proelastasa
-
Procarboxipeptidasa A
~ Carboxi-
~
~
Procarboxlpeptidasa B -
Elastasa
peptidasa A Carboxipeptidasa B Epitelio
LUZ
Figura 15-6. Mecanismo para evitar la activación de proteasas pancreáticas hasta que se hallan en la luz duodenal. El tripsinógeno se separa por efecto de la enzima enterocinasa, que se expresa en la membrana apical de las células epiteliales del duodeno (simbolizadas con la tijera). De esta manera se libera la tripsina y puede activar a todas las demás proteasas pancreáticas.
producen péptidos más conos con aminoácidos neutros o básicos en su extremo C, sobre los cuales pueden actuar las carboxipeptidasas A o B, respectivamente. Por lo tanto, los productos de la prote61isis en la luz intestinal consisten en aminoácidos
~
Péptido con ~arbOXiPePtidasa A aminoácido (AA) neutro en el extremo C
D-O-O-D
Péptidos grandes
~
Tripsina
L
~ ISer! Péptidos cortos AA libres neutros y básicos
Carboxipeptidasa B
~ Péptido con AA básico en el extremo C
Figura 15-7. Digestión luminal de péptidos resultante de la proteólisis parcial en el estómago. Los residuos de aminoácidos individuales se muestran como cuadros.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 259
básicos o neutros libres, así como péptidos cortos que no pueden dividirse más por la falta de un aminoácido apropiado en su extremo C. Cerca de 60 a 70% de la proteína de la dieta se halla en forma de oligopéptidos pequeños después de la hidrólisis luminal; el resto se encuentra en forma de aminoácidos.
Hidrólisis en el borde en cepillo Al igual que en la asimilación de los carbohidratos, la degradación de las proteínas en la luz es incompleta y debe someterse a un proceso de hidrólisis en el borde en cepillo. Sin embargo, por la diversidad de los sustratos posibles, se requiere una cantidad mucho mayor de hidrolasas en el borde en cepillo. Estas enzimas unidas a la membrana son endopeptidasas y ectopeptidasas y se expresan en los enterocitos de las vellosidades, no en los de las criptas. La actividad de estas enzimas produce aminoácidos libres cerca de la membrana apical del enterocito, aunque algunos péptidos permanecen relativamente resistentes a la hidrólisis y se captan en su forma no hidrolizada.
Mecanismos de captación para oligopéptidos y aminoácidos La siguiente etapa en la asimilación de proteínas implica la captación de los productos de la digestión al enterocito. La diversidad de sustratos potenciales derivados de las proteínas dietéticas requiere un conjunto diverso de transportadores de membrana para mediar su absorción. TRANSPORTADORES PEPTfOICOS
Tal vez el aspecto más fuscinante de la asimilación de las proteínas sea su dependencia, en parte, de un transponador peptídico notable llamado PEPTl (por transportador peptídico 1) (fig. 15-8). Esta proteína se expresa en la membrana apica1 de los enterocitos y media la captación unida a protones de una gran variedad de dipéptidos, tripéptidos
-----,0;:;...",..-_
Na+
3Na+
---::;o.a....;;:.-..
Digestión en citosol
D-O-~""""""---
do
D-DO Dipéptidos, tripéptidos
Figura 15-8. Disposición de péptidos cortos en las células epiteliales intestinales. El transportador peptídico 1 (PEPT1) permite la absorción de los péptidos junto con un protón que aporta un intercambiador apical de sodio-hidrógeno (NHE).los péptidos absorbidos se digieren mediante proteasas citosólicas y cualquier aminoácido que rebase las necesidades de la célula epitelial se transporta a la sangre por una serie de proteínas de transporte basolaterales.
260 / CAPITuLO 15
y quizá incluso tetrapéptidos. Lo que hace del PEPTI una proteína transportadora tan intrigante es su especificidad de sustrato extremadamente amplia y se adapta a péptidos de varios tamaflos y cargas. Esto representa una diferencia considerable de otros transportadores de membrana que tienen una especificidad de sustrato limitada. Además, la estequiometría de la unión con protones puede cambiar según sea la carga neta del péptido que se transporta. Por otro lado, el transporte es estereoespedfico: el transporte de péptidos formados por O-aminoácidos es insignificante. Los fisiólogos que estudian el transporte aún están desconcertados acerca de 10 que hace posible la amplia especificidad del PEPTI. Tal vez el transportador reconozca sólo una porción del sustrato peptídico o bien el saco de unión para el sustrato es deformable de alguna manera. En cualquier caso, la actividad de este transportador tiene importancia nutricional porque media la captación de los péptidos resistentes a la hidrólisis en el borde en cepillo y, por 10 tanto, aumenta la eficiencia de la asimilación de proteína del intestino. En verdad, ciertos aminoácidos se absorben de manera mucho más eficiente en forma de péptidos respecto de cuando se presentan como moléculas individuales, sobre todo la glicina y la prolina. El PEPTI también tiene relevancia para el tratamiento farmacológico porque algunos medicamentos poseen estructuras que se parecen a esos péptidos (peptidomiméticos) y son sustratos para el transportador. Esto se aplica a varios antibióticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y análogos de nucleósidos unidos con aminoácidos que se emplean en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. La capacidad de captación del PEPTI es una propiedad que puede explotarse para mejorar la captación de un fármaco determinado mediante la vía oral. De igual manera, un transportador relacionado con PEPTI (PEPT2), que se expresa en las células epiteliales de los túbulos proximales renales, puede recuperar péptidos y fármacos peptidomiméticos filtrados a la orina. TRANSPORTADORES DE AMINOAclDOS
A pesar de la importancia de la captación de péptidos en el intestino, muchos aminoácidos se absorben sobre todo en su forma molecular. En algún momento, la fisiología del transporte de los aminoácidos en el intestino fue un tema complejo por la diversidad de transportadores que se habían definido sólo en forma funcional, además de cierta superposición en la especificidad. De modo adicional, algunos transportadores de aminoácidos son dependientes de sodio, como el SGLT-I que se consideró antes para la captación de glucosa, además del transportador de ácidos biliares dependientes de sodio que recupera estas moléculas en la porción distal del íleon. Otros, similares al PEPTI, pueden transportar aminoácidos específicos junto con uno o más protones. Por último, algunos transportadores de aminoácidos tienen propiedades claras que los clasifican como vías de difusión facilitada o incluso canales. En fechas recientes se aclaró un poco este campo por la clonación molecular de una gran cantidad de proteínas transportadoras intestinales de aminoácidos y por su organización en familias. Ahora se sabe que hay múltiples sistemas transportadores para aminoácidos neutros, catiónicos y aniónicos y cada sistema es distinto, pero con especificidad superpuesta. La discusión detallada de tQdos estos transportadores escapa al alcance de este texto de introducción a la fisiología. Sin embargo, está claro que su actividad contribuye a la nutrición, como se manifiesta en ciertos estados patológicos secundarios a mutaciones en transportadores de aminoácidos particulares, como se explica después con mayor detalle.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEfNAS y VITAMINAS... / 261
Proteólisis en el citosol
~
En apariencia, los péptidos absorbidos al citosol del enterocito se degradan aún más antes de pasar a la circulación portal. Una parte de los aminoácidos liberados, así como los captados en su forma molecular, también pueden utilizarse en el sitio mismo para cubrir las necesidades de síntesis proteica del enterocito. La degradación pepddica tiene la mediación de una serie de peptidasas citos61icas que separan los aminoácidos del extremo N de estas moléculas, como las aminodipeptidasas y las aminotripeptidasas. Ya se ha identificado también una propeptidasa citosólica en las células epiteliales intestinales que hidroliza las proteínas absorbidas que contienen prolina. Hay que recordar que los péptidos que contienen prolina (y glicina) son relativamente resistentes a la hidrólisis luminal o la del borde en cepillo, por lo que estos aminoácidos se captan sobre todo en forma de péptidos.
Regulación de la asimilación de proteínas Muchos de los factores que regulan la asimilación de los carbohidratos tienen efectos análogos en la asimilación de las proteínas. Por ejemplo, las hidrolasas del borde en cepillo, los transportadores pepddicos y los transportadores de aminoácidos pueden degradarse por las enzimas proteolíticas que permanecen en la luz intestinal después de digerirse la proteína dietética; estas moléculas se sintetizan de nueva cuenta después en el enterocito para intervenir en la digestión y absorción de la siguiente comida. De igual manera, las proteínas de membrana participantes en la asimilación de proteínas se expresan en gradientes desde la parte proximal a la distal y desde la cripta hasta la vellosidad. Quizá por la diversidad de las moléculas necesarias para la asimilación de proteínas, no se conocen tantos detalles sobre la forma en que se establecen estos gradientes, tal y como se conocen para la regulación de las hidrolasas y transportadores para carbohidratos. Sin embargo, es probable que se apliquen los mismos principios.
ASIMILACiÓN DE VITAMINAS HIDROSOLUBLES Las vitaminas son moléculas que no pueden sintetizarse en el cuerpo, pero
~
son esenciales para el metabolismo normal. Muchas actúan como cofactores para reacciones bioquímicas específicas o tienen otras funciones cruciales en el cuerpo. Como los aminoácidos no esenciales, la mayor parte de las vitaminas debe obtenerse de la dieta y las deficiencias causan enfermedad. En esta sección se considera la captación de dos vitaminas hidrosolubles clave, ya que este proceso es análogo para la asimilación de los productos finales de la digestión de los carbohidratos y proteínas. Las vitaminas liposolubles se tratan en el capítulo siguiente. No obstante, el alcance de este libro no permite considerar todas las vitaminas con detalle y, en realidad, no se comprenden las bases moleculares para la captación de muchas de estas moléculas.
Vitamina e La vitamina C (ácido ascórbico) actúa como antioxidante en el cuerpo, además de participar en varias reacciones de hidroxilación. Se obtiene de diversas fuentes dietéticas, incluidas frutas cítricas y varias verduras. Como tiene un pKa de 4.2, en el pH de la luz intestinal se encuentra en su forma ionizada, por lo que su difusión
262 / CAPITULO 15 pasiva a través del epitelio es insignificante. En consecuencia, existen mecanismos de transporte en las especies incapaces de sintetizar este compuesto (en particular primates y conejillos de Indias) para asegurar su asimilación. La captación de la vitamina se localiza sobre todo en el íleon: el transporte en la parte proximal del intestino delgado es mucho menos activo y no se cree que haya transporte alguno en el estómago o el ciego. Una serie de estudios realizados en los últimos 30 afios reveló que el ácido asc6rbico se transporta a través de las membranas de los enterocitos mediante una familia de cotransportadores acoplados con el sodio conocida como SVCTl y SVCT2. Estos transportadores son estereoespecíficos y transportan vitamina junto con dos iones de sodio, por lo que permiten la captación de un soluto electrogénico. Ambas proteínas tienen 12 segmentos transmembranales, además de sitios para glucosilación y fosforilación por efecto de diversas cinasas intracelulares, lo que sugiere la probabilidad de que la actividad del transportador se halle bajo el control de sefiales intracelulares. La captación de la vitamina ~bién está regulada por los niveles de este compuesto en el cuerpo. Por consiguiente, la complementación con esta vitamina, ya sea oral o por inyección, produce un descenso de la capacidad intestinal para transportarla. Este hallazgo supone que, a diferencia de la captación de nutrimentos, el intestino tiene una capacidad para permitir la "homeostasis de vitaminas" que mantiene las cifras corporales totales de vitaminas en un nivel relativamente estable, aunque este concepto no se ha evaluado por completo y hasta ahora se desconocen los mecanismos subyacentes.
e
e
e
Vitamina 8 12 (cobalamina) Otra vitamina hidrosoluble que debe describirse es la vitamina B12, que utilizan todas las células como coenzima en varias reacciones metabólicas. A dife• rencia de la vitamina C, cuya captación tiene lugar a través de un mecanismo simple acoplado con el sodio, la captación de la cobalamina es más compleja y requiere la participación de un factor de unión específico secretado por las células parietales del estómago, el factor intrínseco. En el capítulo 3 se mencionó que la secreción del factor intrínseco se activa en el estómago por las mismas sefiales neurohumorales que inducen la secreción de ácido gástrico coincidente con la ingestión de alimentos. Por lo tanto, el factor intrínseco se torna disponible en la luz gástrica, donde se une con la cobalamina de la dieta y más tarde permite la captación de esta vitamina. En forma semejante, la cobalamina de la circulación está unida con una proteína separada, la transcobalamina II (Te I1) plasmática. Existen receptores específicos para mediar la endocitosis de la cobalamina unida con cada una de estas proteínas portadoras, aunque es probable que también haya cierto grado de transporte de cobalamina como molécula libre (por difusión) si se administran dosis orales lo bastante grandes. Esto se explota en nmos con defectos en el transporte de cobalamina para evitar las complicaciones de la deficiencia de esta vitamina (véase más adelante). Por supuesto que en este libro se describen sobre todo los procesos que median la captación de cobalamina desde la luz intestinal (fig. 15-9). En la luz gástrica, la cobalamina 'se libera de su unión con proteínas dietéticas 'Y se une al principio con la proteína de unión R (también conocida como haptocorrina), con lo que se forma un complejo estable en el pH ácido propio de este sitio. Es probable que la proteína de unión R provenga sobre todo de las glándulas salivales. Por otra parte, el factor intrínseco es una glucoproteína con una masa molecular aproximada de 50 kDa y
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTErNAS y VITAMINAS... / 263
Degradación proteolftica de protefna R Cblliberada después de la degradación de proteína R
Enterocito íleal con receptor para complejo FI-Cbl
Figura 75-9. Secuencia de pasos para la absorción intestinal de vitamina B12 (cobalamina, ebl). En el estómago, la cobalamina se une con la proteína Rsalival y el factor intrínseco (FI) secretado por las células parietales. La degradación proteoUtica de la proteína Ren la luz intestinal produce un complejo sólo con coba lamina y factor intrínseco, que luego se une con un receptor espedfico situado en la membrana apical de las células epiteliales que recubren el neon terminal. (Tomado de Halsted, eH y Lonnerdal BL. Vitamin and mineral absorption. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L,Owyang e, Powell OW (eds). Textbook ofGastroenterology.4th ed. Philadelphia: Uppincott Williams and Wilkins; 2003.)
un sitio de unión con gran afinidad por la cobalamina. Sin embargo, el factor intrínseco no puede unirse con la cobalamina en un pH bajo, sino que une al complejo cobalamina-proteína de unión R en el duodeno, donde la proteína R se degrada por acción de las proteasas pancreáticas y la cobalamina se transfiere al factor intrínseco en el pH más elevado que se alcanza conforme se neutralizan las secreciones gástricas. El extremo N del factor intrínseco también contiene una secuencia de unión que reconoce un receptor apical para esta molécula que se expresa en los enterocitos y se conoce como receptor para factor intrínseco-cobalamina (IFCR). El receptor para factor intrínseco-cobalamina se expresa en la parte distal del intestino delgado (sobre todo el íleon terminal), así como en unos cuantos sitios epiteliales más, incluido el riñón. Cuando el complejo del factor intrínseco y cobalamina se une con IFCR, se interiorizan el receptor más el ligando y luego se dirigen a una vía vesicular para
264 / CAPITULO 15
clasificación y tráfico. El factor intrínseco se degrada y la cobalamina liberada se une con TC 11, producida en el enterocito. Este nuevo complejo se traslada a la membrana basolateral y se libera sin modificación a la circulación mediante fenómenos de fusión vesicular. A su vez, la cobalamina unida con TC 11 puede captarse con el receptor específico para este complejo que se expresa en todo el cuerpo, incluida la membrana basolateral de los enterocitos, donde media la captación de la cobalamina necesaria para la función normal de estas células.
FISIOPATOLOGfA y CORRELACIONES CLfNICAS Aunque la mayor parte de los componentes necesarios para la asimilación ~ de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles se encuentra en canti• dades excesivas, hay condiciones específicas en los que puede haber defectos en la captación, lo cual provoca enfermedades. La asimilación anormal puede ser . consecuencia de las deficiencias en la hidrólisis o el transporte, o ambos, como se resume en extenso más adelante.
Malabsorción La malabsorción de carbohidratos o proteínas se refiere a trastornos en los que estos componentes de la dieta no se asimilan del todo durante su paso por el intestino delgado. Por razones que se explican en el capítulo siguiente, en general es menos probable que ocurra la malabsorción de estas sustancias que la de los lípidos. Pese a ello, la malabsorción de sustratos específicos puede ser muy frecuente, sobre todo en el caso de la intolerancia a la lactosa que ya se mencionó. Otros síndromes de malabsorción son trastornos raros, pero es importante conocerlos por la manera en que han favorecido la comprensión de las bases moleculares del transporte de carbohidratos o proteínas en el intestino. INTOLERANCIA A LA LACTOSA
La deficiencia en la capacidad para asimilar la lactosa de la dieta es un trastorno fre-
cuente, sobre todo en grupos étnicos específicos como los afroestadounidenses y los asiáticos, que por tradición no hacen énfasis en la leche como componente de la dieta del adulto. La intolerancia a la lactosa surge por el descenso normal de los niveles de la hidrolasa lactasa-floricina que ocurre después del destete; esto sucede en mayor medida en algunas personas que en otras. En individuos susceptibles, la ingestión de lactosa en productos lácteos rebasa la capacidad de la hidrolasa lactasa-floricina del borde en cepillo para digerir este disacárido, lo que deja el material no digerido en la luz del intestino delgado y luego llega al colon. En este último, las bacterias comensales degradan la lactosa como fuente energética; en este proceso se producen hidrógeno y dióxido de carbono, lo que propicia los síntomas de dolor abdominal y distensión. En consecuencia, la producción tardía de hidrógeno (o CO2 marcado) en el aliento después de la ingestión de lactosa puede usarse como prueba de la intolerancia a la lactosa. Los pacientes con intolerancia a la lactosa que desean consumir productos lácteos pueden hacerlo sin molestias si toman complementos orales de una enzima lactasa obtenida de bacterias, disponible sin prescripción médica con varios nombres comerciales. Esta lactasa complementaria es resistente a la degradación por el ácido gástrico, por lo que está disponible en la luz del intestino delgado para separar la lactosa de la dieta en sus monosacáridos constituyentes que pueden absorberse en el intestino delgado.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 265 CRECMIENTO BACTERIANO EXCESIVO
Ya se mencionó el concepto de crecimiento bacteriano excesivo del intestino delgado en el capítulo 6. A manera de breve reiteración, un aumento de la cantidad de bacterias en el intestino delgado, por lo general por estasis u obstrucción, puede tener varias consecuencias para la asimilación de los nutrimentos hidrosolubles. Primero, las bacterias fermentan pronto los carbohidratos, lo que produce distensión y cólicos abdominales. Esto puede aprovecharse para el diagnóstico, ya que la administración oral de un disacárido que no puede degradarse con las enzimas de los mamíferos, como la lactulosa, produce un rápido incremento del hidrógeno del aire espirado, si hay grandes cantidades de bacterias anaerobias en la luz del intestino delgado (hay que recordar que los anaerobios que realizan la fermentación se limitan al colon, en condiciones normales). Segundo, las bacterias pueden competir con los enterocitos por la captación de los productos de la digestión de proteínas y carbohidratos si el exceso bacteriano es grave, lo que conduce a la posibilidad de absorción anormal de estas sustancias en el huésped, por lo menos en teoría. Sin embargo, existe una probabilidad más significativa de malabsorción para las vitaminas, ya que sólo existen cantidades traza de éstas en la dieta. En el caso particular de la cobalamina, las bacterias pueden absorber con avidez esta sustancia, 10 cual causa deficiencias que derivan en anemia, incluso cuando la ingestión dietética es adecuada. El tratamiento de las consecuencias del crecimiento bacteriano excesivo debe enfocarse en la reversión de la acusa subyacente de la estasis del contenido intestinal. INSUFICIENCA PANCREATlCA
La pérdida de la producción adecuada de enzimas pancreáticas causa malabsorción de los componentes de la dieta si es muy grave, como en el caso de la fibrosis quística, pancreatitis u obstrucción pancreática, algunas veces secundaria a un tumor. En este caso, la absorción anormal puede ser resultado de dos problemas: deficiencia real de las enzimas y falta de alcalinización apropiada del contenido intestinal; esto desactiva las hidrolasas pancreáticas, ya que su pH óptimo para funcionar es neutro. En general, los niveles de enzimas pancreáticas deben reducirse a menos de 100/0 antes de que aparezcan los efectos en la asimilación de nutrimentos. Esto resalta de nueva cuenta el exceso notorio de los materiales necesarios para la digestión y absorción que caracteriza al funcionamiento del sistema digestivo. Por otra parte, como los ruveles de proteasas pancreáticas disminuyen, es probable que la concentración de las hidrolasas dél borde en cepillo aumente porque se someten a menor degradación en el período posprandial. La insuficiencia pancreática puede tratarse con la administración de extractos pancreáticos qúe contienen enzimas digestivas además de antiácidos para conservar su actividad. Este tratamiento puede ser crucial para mantener el desarrollo y crecimiento adecuados, sobre todo en los nifios con fibrosis quística. ENFERMEDAD CELIACA
La asimilación de proteínas y carbohidratos también pueden alterarse ~n enfermedades que reducen la superficie de absorción en el intestino delgado, casi siempre como resultado de la pérdida selectiva de enterocitos maduros en las vellosidades. Quizá el trastorno más frecuente en el que se observan estos cambios sea la enfermedad celiaca. Este padecimiento se debe a una reacción inmunitaria inapropiada ante un componente de la dieta llamado gliadina alfa que forma parte del gluten, el cual a
266 / CAPITULO
15
su vez se encuentra en el trigo y algunos otros cereales. Este trastorno es mucho más frecuente de lo que se pensaba con anterioridad, en especial en poblaciones caucásicas; en la biopsia intestinal de los pacientes con las formas más graves del trastorno se observa la mucosa "plana" característica por la pérdida total de las vdlosidades intestinales. Como las vellosidades son d sitio donde se localizan las hidrolasas dd borde en cepillo y los transponadores de nutrimentos, los pacientes con enfermedad celiaca no tratada presentan síntomas de captación insuficiente de nutrimentos (como falta de progreso en los nifios), además de evidencia de nutrimentos sin digerir o absorber que permanecen en la luz intestinal y actúan sobre las bacterias colónicas, lo cual produce cólicos abdominales y distensión muy parecidos a los que padecen los sujetos con intolerancia a la lactosa. Algunos individuos muestran síntomas apenas después del destete, cuando se introducen alimentos sólidos que contienen productos de trigo, mientras que otros sólo manifiestan la enfermedad a una mayor edad, tal vez como consecuencia de una infección u otra agresión que sirva co~o cebadura para d sistema inmunitario mucoso. El tratamiento para la enfermedad celiaca es la omisión estricta de alimentos que contienen gliadina alfa, que incluyen pan, algunos cereales y una gran cantidad de alimentos procesados. En poco tiempo, la exclusión de estas sustancias de la dieta no sólo permite la desaparición de los síntomas, sino también la restauración de la estructura normal de la mucosa intestinal. En algunos pacientes es posible reintroducir con cuidado a la dieta alimentos que contienen gluten después de cieno tiempo, en tanto que otros permanecen sensibles a esta sustancia toda la vida. Aún no se comprende la raz6n de esta diversidad, pero es probable que se deba a variaciones de la regulación de la respuesta inmunitaria de la mucosa. MALABSORCIÓN DE GLUCOSA-GALACTOSA
La malabsorción de glucosa-galactosa es un trastorno pediátrico en extremo raro en d que los lactantes presentan diarrea grave poco después de nacer. Sin embargo, esta anormalidad ha sido imponante para comprender la base dd transpone de hexosas en d intestino. Ahora se sabe que este trastorno se debe a diversas mutaciones por sentido erróneo en SGLT-I que dan lugar a la producción de una proteína defectuosa para la función de transpone o de una que se traslada a la membrana apical de los enterocitos dd intestino ddgado. En cualquier caso,. cuando hay glucosa o galactosa en la dieta (como en d disacárido lactosa, presente en la leche materna), ninguno de estos monosacáridos puede transponarse al interior dd enterocito y permanece en la luz intestinal, donde causa diarrea osmótica, distensión y dolor abdominal secundarios a la fermentación bacteriana. Si no se trata este problema, la malabsorción-de glucosa-galactosa también ocasiona desnutrición grave por la falta de absorción de glucosa suficiente. Por fonuna, una vez que se diagnostica, estos lactantes pueden alimentarse con fórmulas que carecen de carbohidratos complejos y contienen fructosa suficiente para cubrir los requerimientos energéticos. Como puede esperarse por la especificidad molecular de este trastorno, es normal la asimilación de otros nutrimentos, como la fructosa o los péptidos y aminoácidos. Aunque la malabsorción de glucosa-galactosa es un trastorno muy raro, existe la posibilidad de que sujetos heterocig6ticos para mutaciones de SGLTI, o que tienen mutaciones que sólo causan un compromiso discreto de la función del cotransportador, presenten cierto grado de mal absorción de los sustratos de esta proteína de
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTE(NAS y VITAMINAS... / 267
transporte. Algunos autores conjeturan que esta podría ser la causa subyacente en algunos casos de síndrome de intestino irritable. Cuando un grupo grande de estucliantes de medicina sanos se sometió a una prueba de hidrógeno en el aire espirado como un ejercicio de laboratorio, cerca de 100/0 mostró absorción anormal de glucosa y galactosa, así como de otros carbohidratos que contienen estos azúcares.
Enteropatfa perdedora de protefnas En contraste con la descripción previa, según la cual la malabsorción de los nutrimentos hidrosolubles es consecuencia de la mala cligestión o la anomalía del transporte a través del epitelio del intestino delgado, o ambas cosas, la enteropatía perdedora de proteínas parece resultado de defectos más allá del epitelio. Al parecer, el daño o la obstrucción de los linfáticos de la mucosa o la circulación portal hace que los productos de la cligestión de las proteínas "regresen" a la luz intestinal, aunque no se sabe por qué este efecto es específico para las proteínas. Sin embargo, si el trastorno es grave estos sujetos pueden presentar signos de desnutrición proteica, entre ellos la hipoalbuminemia con el edema consecuente en las extremidades inferiores. La enteropatía perdedora de proteínas puede ser consecuencia de defectos congénitos en la formación de los linfáticos; del daño local en los vasos linfáticos y capilares por una reacción inmunitaria a alguna infección; o de las respuestas inmunitarias inapropiadas a los elementos de la clieta, como la leche de vaca en los nifios alérgicos a este alimento.
Defectos seledivos en el transporte de aminoácidos Con el conocimiento creciente sobre las bases moleculares del transporte de péptidos y aminoácidos en el intestino, también se sabe cada vez más sobre trastornos en los que hay anormalidades en este transporte. Desde hace tiempo se conocen deficiencias específicas en la capacidad del intestino para transportar aminoácidos particulares y ahora pueden adjudicarse a mutaciones genéticas, en muchos casos. Sin embargo, hay que sefialar que en la mayor parte de los casos, incluida la ausencia total del sistema de captación para un aminoácido específico, aun uno esencial, no causa deficiencias de esta molécula en el cuerpo. Esto se debe a que el aminoácido necesario casi siempre puede asimilarse en forma de un péptido en lugar de la molécula individual. No obstante, se describen a continuación dos alteraciones del transporte de aminoácidos que pueden provocar manifestaciones, no por la falta de captación del aminoácido en cuestión, sino porque es probable que también haya defectos en el transporte de esta molécula en otros sitios críticos del cuerpo. ENFERMEDAD DE HARTNUP
La enfermedad de Hartnup es un trastorno en el que hay una anormalidad en el transporte intestinal y renal de aminoácidos neutros, incluido el triptófano. Es notable por su variabilidad clínica; algunos pacientes no tienen manifestaciones, mientras que otros presentan un exantema cutáneo o síntomas neurológicos, como retraso mental. Se cree que las manifestaciones fenotípicas son resultado de la falta de nicotinamida, un metabolito del triptófano. Los sujetos sintomáticos pueden tratarse con complementos clietéticos que incluyan esta sustancia. La enfermedad se cliagnostica con la confirmación de niveles elevados de aminoácidos neutros en la orina. En fecha reciente, la enfermedad se atribuyó a mutaciones en SLC6A19,
I
268 / CAPiTULO 15 que es un transportador para aminoácidos neutros dependiente de sodio e independiente de cloro que se expresa sobre todo en el intestino delgado y los rifiones. En estos últimos, el transportador permite la recuperación de los aminoácidos neutros filtrados. Se presupone que en los pacientes que no presentan manifestaciones de esta mutación genética, hay otros transportadores, como PEPTl y los transportadores de su familia, suficientes para cubrir las necesidades del cuerpo en la captación intestinal de aminoácidos neutros y que evitan la pérdida renal de estas moléculas. ClmNURIA
Como su nombre sefiala, la cistinuria se define como la pérdida excesiva de cistina en la orina. En realidad, también se pierden otros aminoácidos dibásicos, como la lisina y la arginina, y estos tres aminoácidos se absorben poco o nada en el intestino en sus formas moleculares, pero sí como péptidos cortos. Gracias al transporte de péptidos, los pacientes con cistinuria no presentan deficiencias nutricionales de estos aminoácidos, sino que la principal manifestación de esta enfermedad es el aumento de la incidencia de cálculos renales, ya que la cistina es poco soluble. Se calcula que 10% de los litos renales en nifios son resultado de este defecto. En el plano genético, la cistinuria también es un trastorno complejo. Aunque muchos casos son atribuibles a mutaciones en el transportador SLC3Al para cistina y aminoácidos dibásicos, las anormalidades en otros productos genéticos también pueden originar manifestaciones similares. Esto refleja las especificidades superpuestas de los transportadores intestinales para aminoácidos y las redundancias inherentes a la absorción intestinal de nutrimentos. El tratamiento de la enfermedad se enfoca en las manifestaciones renales, incluida la atención cuidadosa en la hidratación para limitar el desarrollo de cálculos y la limitación de la ingestión de sodio y metionina en la dieta.
Deficiencia de vitamina B12 Por último, se consideran en seguida los mecanismos y consecuencias de los defectos en la captación intestinal de cobalamina. Después de la explicación previa sobre la captación de la cobalamina, debe resultar aparente que los defectos congénitos de la asimilación de esta vitamina pueden ser consecuencia de las irregularidades de la proteína de unión R, el factor intrínseco, la transcobalamina 11 o IFCR. Ya se han descrito mutaciones en todos estos genes y cada una altera el aporte de cobalamina a la circulación sistémica. Resulta interesante que por lo menos una forma mutante del factor intrínseco es un producto genético con mayor susceptibilidad a la degradación por el ácido y la pepsina, lo que reduce los niveles luminales del portador de la cobalamina y, por consiguiente, su captación. Las deficiencias de cobalamina también pueden ser adquiridas, ya sea como efecto qel dafio autoinmunitario a las células parietales, como sucede en la anemia perniciosa (también descrita en el cap. 3), o por la lesión de la mucosa absorbente. Además, durante el proceso normal de envejecimiento disminuye la capacidad secretora del estomago, lo cual afecta la secuencia normal de unión de la cobalamina con su portador y la eficiencia de su captación. Por el contrario, si el ácido gástrico es excesivo, como en el síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma), es probable que la cobalamina no se transfiera de la haptocorrina al factor intrínseco.
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS, PROTE[NAS y VITAMINAS... / 269
Las manifestaciones de la deficiencia grave de cobalamina incluyen anemia y síntomas causados por la lesión en nervios periféricos. Como se indicó antes, en caso de trastornos hereditarios en el transporte de cobalamina, pueden administrarse grandes dosis de la vitamina para salvar la deficiencia en el transporte. La mejor forma de tratamiento de los trastornos adquiridos es la corrección de la causa subyacente. También se recomienda que las personas mayores de 50 afios de edad tomen complementos de vitamina B12 o ingieran alimentos fortificados con esta vitamina (como cereales varios para el desayuno).
CONCEPTOS CLAVE ~
,
Los carbohidratos y las protefnas son polfmeros hidrosolubles que representan fuentes nutricionales importantes. Los productos finales de la digestión son hldrofllicos, por lo que se requieren trans-
~
p~rtadores especfficos para trasladarlos por la membrana plasmdtica de los entero-
CItoS.
• ~
,
Los carbohidratos y las protefnas, salvo por los monómeros de glucosa, deben digerirse para permitir su captación a través del epitelio intestinal•
.& Sólo los monosacdridos pueden absorberse en el intestino, pero éste puede asimilar ,
péptidos cortos ademds de aminodcidos libres.
..trJI La digestión de carbohidratos y protefnas ocurre en una serie ordenada de etapas ,
distintas.
.mt ,
~ ~
~
"
~ ~
0
~
•
.
La hidrólisis luminal y la que se realiza en el borde en cepillo son importantes; esta última puede aumentar su eficiencia. . L?s péptidos absorbidos también se someten a digestión en el citosol del enteroCItO.
. .
Las vitaminas hidrosolubles deben captarse mediante transporte selectivo a través del epitelio intestinal. El transporte de la cobalamina requiere interacciones en serie con protefnas de unión, en especial el factor intrfnseco, que media la captación de esta vitamina en la parte terminal del Heon. Las fal/as en la captación de carbohidratos, protefnas y vitaminas hidrosolubles son raras porque casi siempre existe un exceso de los componentes de los diversos sistemas para la digestión y absorción. La Intolerancia a la lactosa es una excepción notable a esta generalización.
.1
270 / CAPITULO 15
PREGUNfAS DE ESTUDIO
15-1. El páncreas puede secretar enzimas digestivas en formas activa o inactiva. Las enzimas capaces de digerir el nutrimento siguiente sólo se secretan en la forma de precursores Inactivos: A. Almidón B. Ácidos nucleicos C. Proteinas D. Triglicérido E. Ésteres de colesterol 15-2. Se administra una solución con glucosa y electrólitos a un lactante con diarrea. ¿Qué proteina de membrana permite que esta solución proporcione una hidratación rápida? A. Sacarasa-isomaltasa B. SGLT-l
C.CFTR D. Intercambiador de cloro-bicarbonato E. Hidrolasa lactasa-f1oricina 15-3. La malabsorclón deglucosa-galactosa es un trastorno raro secundario a mutaciones en SGLT-l. Los lactantes con este trastorno presentan diarrea osmótica grave si consumen ciertos carbohidratos. ¿Cuál de los siguientes se esperarla que no indujera sintomas en estos pacientes? A. Sacarosa B. Glucosa C. Amilopectina D. Lactosa E. Fructosa 15-4. Los padres llevan a su hijo alpediatra por falta grave de progreso, diarrea yederna de las extremidades. Las pruebas sanguineas revelan hipoproteinemia. Se obtienen aspirados duodenales porendoscopia después de la administración intravenosa decolecistocinina y se descubre Incapacidad para hidrolizarproteinas en pH neutro, a menos que se agregue una pequeña cantidad de tripsina. Es probable que este niño sufra una forma congénita de uno de los compuestos siguientes: A. Pepsinógeno B. PEPT7 C. Tripsinógeno D. Carboxipeptidasas E. Enterocinasa 15-5. Una mujerde 75 años acude con su médico con queja de fatiga y entumecimiento creciente de los dedos. Una prueba sanguinea revela que está anémica, a pesar de la ingestión adecuada de hierro. Sus sintomas se resuelven una vez que empieza a tomar un preparado multivitaminico todos los diás. Sus sintomas son consistentes con el descenso relacionado con la edad de la sin tesis de una de las proteinas siguientes. A. Haptocorrina B. Factor intrinseco C. Transcobalamina D. SVcrl E. PEPT7
ASIMILACiÓN DE CARBOHIDRATOS. PROTEINAS y VITAMINAS... / 271
LECTURAS SUGERIDAS Chitkara 01(, Scheich AM, Grand RJ. Disorders of epithelial transport in the small intestine. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N. Laine L, Owyang C, PoweU OW, eds. Tatbook o[GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 1599-1616. Daniel H. Molecular and integrative physiology ofintestinal peptide transporto Annu &v PbysioI2004;66:361384. Ganapathy V, Ganapathy ME, Leibach FH. Protein digestion and assimilation. En: Yamada T,. Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang C, PoweU Ow, eds. Tatbook o[GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wdliams and Wdkins; 2003:438-448. , ' KagnoffMF. Overview and pathogenesis of celiac disease. GastromtmJJogy.2005;128:S10-S18. Said HM. Recent advances in carrier-mediated intestinal absorption of water-soluble vitamins. Annu Rru PhysioL 2004;66:419-446. Swallow OM. Genetics of lactase persistence and lactose intolerance. Annu &v Gm~t. 2003;37: 197-219. Traber PG. Carbohydrate assimilation. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitt N, Laine 1, Owyang C, Powell Ow, eds. Tatbook o[ GastromtmJJogy. 4th ed. Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins; 2003:389-412. Wright EM, Manin MG, Turk E. Intestinal absorption in health and disease-sugars. Best Praa &s Clin GastromtmJI.2003;17:943-956.
Asimilación de lípidos
11
OBJETIVOS ~
Comprender las barreras especiales para la absorción de los I(pldos de la dieta. Describir las fases de la digestión de los ¡(pidas. ~ Comprender la forma en que se facilita la digestión de los Ifpidos por acción de los fenómenos gástricos. ~ Definir los mecanismos de la digestión de Ifpldos en la luz intestinal. ~ Identificar el modo en que los ácidos billares y las micelas intervienen en el proceso de asimilación de lepidos. • Describir los fenómenos del epitelio intestinal que regulan la captación de diferentes clases de I(pldos. ~ Comprender la manera en que los productos de la lipólisis cruzan el borde en cepillo. ~ Delinear las vías para el procesamiento de Ifpidos en el entero cito. ~ Describir el modo en que se forman los quilomicrones y su disposición final. ~ Definir la forma en que pueden alterarse la digestión o absorción de los I(pidos en caso de enfermedad.
~
PRINCIPIOS GENERALES DE LA ASIMILACiÓN DE LfplDOS Función e importancia Los lípidos se definen como sustancias orgánicas hidr6fobas y, en consecuencia, son más solubles en solventes orgánicos (o membranas celulares) • que en soluciones acuosas. Los lípidos forman una parte importante de la mayor parte de las dietas humanas. Primero, tienen una mayor densidad cal6rica que las proteínas o los carbohidratos y aumentan el contenido nutricional de una comida determinada. Segundo, varias vitaminas son de naturaleza lipídica (las llamadas vitaminas /iposo/ub/es). Tercero, muchos de los compuestos que producen el sabor y el aroma de los alimentos son moléculas hidr6fobas volátiles, lo que significa que los lípidos sirven como vehículo imponante para hacer apetitoso un alimento. En pocas palabras, ¡los lípidos son sabrosos! ~
Barreras para la asimilación de las moléculas h.idrófobas En el capítulo anterior s~ consideraron las barreras para la asimilaci6n de los nutrimentos hidrosolubles, carbohidratos y proteínas. Estas moléculas • se disuelven con facilidad en el ambiente acuoso de la luz intestinal, pero después de la digesti6n requieren mecanismos especiales para facilitar su transporte a través del dominio hidr6fobo de la membrana apical del enterocito. Cuando se considera la asimilaci6n de los lípidos dietéticos, existen los problemas contrarios. Los productos de la digesti6n de los lípidos, la /ipó/isis, son capaces de cruzar con facilidad las membranas celulares para permitir su absorci6n al cuerpo. Sin embargo, ~
272
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 273
los lípidos no "se encuentran bien" en el ambiente acuoso del contenido intestinal. Deben interactUar con las enzimas lipolíticas, que son proteínas solubles. Por último, los productos de la lipólisis deben llegar al borde en cepillo a un ritmo suficiente para permitir la captación antes de ser impulsados y expulsados del intestino. Por lo tanto, eXisten sistemas para mantener los lípidos en suspensión en el contenido intestinal con una superficie lo bastante dispersa para posibilitar la lipólisis en la interfaz aceite-agua. Los cambios adicionales de fase permiten el traslado eficiente de los lípidos a la superficie dé! enterocito, donde pueden absorberse.
Fuentes dietéticas y endógenas de los Ifpidos en el contenido intestinal Los lípi~os rep~esentan una fuente importante de .calorías en la mayor parte ~ de las dietas o'ccldentales, con un consumo promedio de 120 a 150 g todos los
~
días en un adulto típico. A pesar de su hidrofobia, el proceso de asimilación de lípidos evolucionó hasta convertirse en uno muy eficiente, con una capacidad de reserva significativa en el sistema. Por consiguiente, la disponibilidad de los alimentos ricos en lípidos en los países desarrollados puede ser un factor contribuyente notorio del grave problema de la obesidad. En realidad, el intestino también es un participante activo en el metabolismo y homeostasis de las lipoproteínas, con implicaciones para la salud del sistema cardiovascular y otros más. Todos los días, el intestino también recibe 40 a 50 g de lípido endógeno proveniente del sistema biliar. El lípido de la dieta y el de las reservas endógenas están formados por varias clases de moléculas distintas. Esto tiene relevancia para la absorción • de estos sustratos, ya que el mayor o menor grado de hidrofobia regula las vías precisas mediante las cuales se captan estas moléculas en el cuerpo. La mayor parte de los lípidos de la dieta se halla en forma de triglicéridos de cadena larga (es decir, tres ácidos grasos de al menos 12 átomos de carbono, cada uno unido con enlace éster a una molécula de glicerol). Otros contribuyentes esenciales son los fosfolípidos, componentes de las membranas celulares. Hay que señalar también que un fosfolípido, la fosfatidilcolina, es un constituyente notable de las micelas mixtas que hay en la bilis, como se explicó en el capítulo 11. Otras fuentes menores de lípidos dietéticos incluyen esteroles vegetales (cuya absorción puede ser ineficiente) y colesterol, otro elemento de las membranas que se encuentra en las dietas de todas las personas, salvo los vegetarianos estrictos, que no consumen carnes ni productos lácteos. Sin embargo, incluso los vegetarianos estrictos tienen colesterol en su contenido intestinal porque, al igual que la fosfatidilcolina, el colesterol se secreta en la bilis. En realidad, la secreción endógena de colesterol de 1 a 2 g al día rebasa la ingestión dietética de 200 a 500 mg típica de la mayor parte de las personas. La fracción lipídica de la dieta incluye xenobióticos hidrófobos y ceras vegetales. Las vitaminas liposolubles representan una clase especial de lípidos dietéticos. Aunque sólo se encuentran en cantidades traza, como otras vitaminas, su absorción es crucial para diversos procesos corporales. Las vitaminas liposolubles son la A, D, E y K. La vitamina A (ácido retinoico) es un regulador importante de la transcripción génica. La vitamina D regula la absorción de calcio en el intestino y la homeostasis de este ion en todo el cuerpo. La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante vital. Por último, la vitamina K se utiliza en el hígado como catalizador de la modificación posterior a la traducción de varios factores de la coagulación sanguínea. En conjunto, las vitaminas liposolubles tienen solubilidad acuosa insignificante. Por consiguiente,
274 / CAPtruLO 16
su absorci6n depende en buena medida de mecanismos disefiados para intensificar su difusi6n a través de barreras acuosas, como se explica con detalle más adelante.
DIGESTiÓN INTRALUMINAL Como sucede en la asiIi1ilaci6n de proteínas y carbohidratos, las etapas iniciales de la asimilaci6n de los lípidos ocurren en la luz intestinal. Los fen6menos luminales incluyen dispersi6n de ·la fase lipídica, que es líquida a temperatura corporal, en una emulsi6n, con lo que se maximiza la superficie de la interfaz aceite-agua, en la que tiene lugar la lip6lisis. Los fen6menos luminales también incluyen lip6lisis, que media una serie de enzimas pancreáticas y otras, así cÓmo captaci6n de los productos de la lip6lisis en micelas que luego transfieren estas moléculas a la superficie epitelial. En verdad, existe una serie ordenada de transiciones de fase que facilitan la asimilaci6n de los lípidos. Las gotitas de aceite se convierten en láminas, fases vesicular y de producto cristalino líquido y, al final, en micelas que contienen los productos de la lip6lisis junto con ácidos biliares.
Digestión gástrica La digesti6n de los Upidos dietéticos comienza en el est6mago. La peristalsis y los patrones
de mezcla gástricos ejercen una acci6n de cizalla que dispersa los triglicéridos y los fosfoUpidos en una emulsi6n fina. De esta manera, la lipasa gástrica puede actuar sobre las gotas de aceite dentro de esta emulsi6n. Esta lipasa es producto de las células principales de las glándulas gástricas y se libera como respuesta a estímulos neurohumorales que coinciden con la ingesti6n de alimentos y promueven la secreci6n de ácido gástrico (véase cap. 3). La lipasa se une a la superficie de las gotas de aceite, donde aaúa sobre las moléculas de triglicérido para generar ácidos grasos libres y diglicéridos. Sin embargo, en el pH bajo propio de la luz gástrica, los ácidos grasos captan protones y se desplazan al centro de las gotas de aceite. Por lo tanto, la lip6lisis gástrica es incompleta y no genera productos que se liberen para difundirse a la superficie mucosa, donde podrían absorberse. En general, en el adulto sano lOa 300/0 de la lip61isis total ocurre en el est6mago y la digesti6n gástrica de los Upidos no es esencial para la captaci6n normal. Por otro lado, la lip6lisis gástrica adquiere un papel más importante en los recién nacidos, en los que existe un retraso normal de la expresi6n completa de las enzimas pancreáticas; lo mismo sucede en adultos con enfermedades que afectan la producci6n o secreci6n de jugo pancreático. La lipasa gástrica, la enzima que inicia la digesti6n en la luz del est6mago, tiene una acci6n especializada en las condiciones únicas de este segmento del tubo digestivo. Lo que es más notable es que la enzima tiene un pH 6ptimo consistente con el del contenido gástrico: 4.0 a 5.5. Esta enzima también es relativamente resistente a la acci6n de la pepsina, la enzima proteoUtica que también producen las células principales. Además, la lipasa gástrica es independiente de la presencia de cualquier comctor específico, pero se inhibe con los ácidos biliares. Por último, la lipasa gástrica tiene preferencia por hidrolizar los ácidos grasos unidos en la primera posici6n del triglicérido (fig. 16-1) Y está sometida a la inhibici6n por producto final, de manera que la lip6lisis gástrica es muy incompleta, ya que la molécula de trigllcérido no se degrada por completo en sus componentes.
Digestión intestinal La comida pasa del ambiente ácido del est6mago al del intestino delgado. A medida
que el pH se eleva por la secreci6n pancreática, biliar y duodenal de bicarbonato, los
.
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 275 Lipasa gástrica
VH.o
! ,.
O 11
CH2 -O-C'VVVVVVVVVV\
I I
?i
CH-O -C'VVVVVVVVVV\
?i
CH2 -O-CV\f\./V\/\/VVVV
L ®
Ácido graso más diglicérido
Lipasa pancreática
VH2~
!,.
IIAAAAAAAAAA/ V V V V V V V V V
CH2 -O-CI
I
v
?i
CH-O-CfVVVVV\I\/VVV Figura 16-1. Especificidad de posición de las Iipasas gástrica (l)y pancreática (2). Ambas enzimas pueden digerir triglicéridos, pero. los productos son diferentes.
I ?i CH2~O-CfVVVVV\I\/VVV L Ácidos grasos más monoglicérido
H20 Lipasa pancreática
ácidos grasos que se liberaron por efecto de la lipasa gástrica se ionizan y se orientan hacia el exterior de las gotitas de aceite en el contenido intestinal. Esto rodea la gota con una capa de ácidos grasos ionizados que estabiliza la emulsión de grasa. Como incluso los ácidos grasos de cadena larga tienen solubilidad mensurable en agua, algunos se disocian de la gota y cruzan la luz para llegar al epitelio intestinal. Los ácidos grasos son estímulos potentes para la liberación de colecistocinina (CCK), tal vez mediante la inducción inicial del péptido liberador de CCK que se describió en el capítulo 4. La colecistocinina tiene varias acciones pertinentes para la digestión y absorción de llpidos. Primero, produce un incremento de la secreción de enzimas pancreáticas. Segundo, relaja el esfínter de Oddi, lo que permite la salida de jugo pancreático a la luz intestinal, y por último estimula la contracción de la vesícula, con lo que se obtiene un bolo de bilis concentrada que contiene los ácidos biliares necesarios para disolver los productos de la lipólisis en micelas mixtas. ENZIMAS y OTROS FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DIGESTIÓN
Las células del acino pancreático secretan varias proteínas importantes para la digestión de la grasa (cuadro 16-1). La primera es la lipasa pancreática. Esta enzima tiene relación funcional con la lipasa gástrica ya mencionada, pero posee varias diferencias
276 / CAPtruLO 16 Cuadro 16-1. Mediadores de la lipólisis intestinal.
Protefna
Fuente
Actividad
Comentarios
Upasa pancreática
Células acinares pancreáticas
Hidroliza las posiciones 1 y 3 del triglicérido
Se inhibe por ácidos biliares
----------------------------------------------------------------------------------Colipasa Precursor secretado Cofactor para la lipasa Se une con la Iipasa y ácidos biliares
por células acinares pancreáticas
----------------------------------------------------------------------------------Precursor secretado Hidroliza el ácido graso Fosfolipasa ~ Requiere calcio secretora
por células acinares pancreáticas
en la posición 2 de los fosfolrpidos
para su actividad
pancreáticas
de sustratos: ésteres de colesterol y vitaminas; posiciones 1,2 Y3 del triglicérido
biliares para su actividad
esterasa del colesterol
recién nacidos
----------------------------------------------------------------------------------Esterasa de Células acinares " Amplia especificidad Requiere ácidos colesterol
----------------------------------------------------------------------------------Upasa de leche Glándula mamaria Relacionada con la Importante en los materna
relevantes. Primero, tiene distinta especificidad de posición, actúa en las posiciones uno y tres de la molécula de glicerol para liberar ácidos grasos esterificados (fig. 161). En consecuencia, los productos de la acción de la lipasa pancreática son ácidos grasos y monoglicéridos. Segundo, su pH óptimo es neutro, más adecuado a las condiciones que prevalecen una vez que se neutraliza el ácido gástrico. En realidad, entre todas las enzimas pancreáticas, la lipasa es la más susceptible a la desactivación por ácido, lo que significa que la malabsorción de Hpidos (detectada como presencia de grasa en las heces, o esteatorrea) a menudo es el síntoma inicial de la disfunción pancreática. Pese a ello, ambas lipasas comparten la propiedad de inhibirse con los ácidos biliares. Éste no es un problema importante en el estómago, proximal al punto de entrada de la bilis. En estado de salud, el estómago debe contener pocos ácidos biliares. ¿Cómo resolver este problema para la lipasa pancreática? La respuesta radica en la presencia de un segundo producto de las células acinares pancreáticas, la colipasa. Ésta se sintetiza como precursor inactivo (procolipasa) y se libera en cantidades casi equimolares con la lipasa; se activa por división proteolítica cuando llega a la luz intestinal. La colipasa es capaz de unirse con los ácidos biliares y la lipasa; esto estabiliza la presencia de la lipasa en la superficie de las gotas de "aceite que hay en la luz intestinal. La figura 16-2 muestra la importancia de esta interacción e ilustra la velocidad de la lipólisis en una emulsión de grasa en varias condiciones experimentales. En presencia de lipasa sola, se adsorbe en la superficie de las gotas de aceite y genera ácidos grasos libres. No obstante, con la adición de ácidos biliares, éstos se disponen en la superficie de las gotas de aceite y desplazan a la lipasa, lo que detiene su actividad enzimática. Sin embargo, si también está la colipasa, las características de especificidad de esta molécula fijan la lipasa a la gota de aceite y se restaura su efecto lipolítico. Hay más productos exocrinos dd páncreas que también contribuyen a la digestión de los lípidos. Una enzima importante es la fosfolipasa A,., que también se almacena en las células acinares del páncreas como precursor inactivo que se activa por división
ASIMILACiÓN DE LfplDOS / 277
@
Ácidos biliares agregados
\~ Colipasa agregada
Tiempo
Figure 76-2. Función de la colipasa en la promoción de la actividad de la lipasa en la luz intestinal. La lipasa (L) puede absorberse en la superficie de las gotas de grasa (1), pero se desplaza por la unión de los ácidos biliares antipáticos que se disponen alrededor del exterior de la gotita de aceite (2). La colipasa (e) puede unirse con los ácidos biliares y la lipasa, lo que aproxima de nueva cuenta esta enzima a sus sustratos en la gota oleosa (3).
proteolltica una vez que llega a la luz intestinal. Como los fosfollpidos son componentes importantes de las membranas celulares, incluidas las de células del conducto pancreático, es probable que esta activaci6n retrasada de la enzima sea relevante en la prevenci6n de la autodigestión del páncreas. La fosfolipasa Az degrada los fosfollpidos de la dieta mediante la separación del ácido graso situado en la posición dos del glicerol, además de degradar (y así recuperar) la fosfatidilcolina presente en las secreciones biliares. La actividad de esta enzima depende del calcio luminal. También es importante distinguir la fosfolipasa Az secretoria, que tiene bajo peso molecular y se sintetiza y almacena como precursor, de la fosfolipasa Az citosólica, que se halla en muchas células y participa en los fenómenos de sefialización celular que conducen a la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfollpidos celulares. Una última enzima lipolítica del jugo pancreático es la esterasa de colesterol, también conocida como esterasa inespecffi.ca. Esta enzima es capaz de degradar no sólo los ésteres de colesterol de la dieta, sino también los ésteres de las vitaminas A, D Y E. La amplia especificidad de esta enzima le permite completar la digestión de los triglicéridos, ya que es capaz de hiclrolizar el ácido graso en posici6n dos que dejaron intacto las lipasas gástrica y pancreática. La esterasa de colesterol actúa en la luz intestinal como tetrámero y resulta interesante que la formación de este complejo dependa de la presencia de ácidos biliares, lo que distingue a esta enzima de las lipasas ácida (p. ej. gástrica) y pancreática. También es importante sefialar que una enzima relacionada con la esterasa de colesterol, la lipasa de la leche materna, se produce en la glándula mamaria de las madres lactantes. Esta enzima puede "predigerir" los componentes lipídicos de la leche materna, lo que aumenta la eficiencia de su captación en el período neonatal. La lipasa de la leche materna comparte la amplia especificidad de la esterasa de colesterol.
278 / CAPITuLO 16 TRANSICIONES DE FASE QUE PARTICIPAN EN LA SOLUBIUZACIÓN DE PRODUCTOS
Los lípidos dietéticos y endógenos no sólo necesitan digerirse por acción enzimática para permitir su asimilación; también deben trasladarse por la luz intestinal. En el caso de los lípidos dietéticos, esto se logra mediante las "transiciones de fase" que mueven los productos de la lipólisis de las gotitas de aceite en las que se generaron a la superficie epitelial. Las fases participantes en la absorción de lípidos pueden en verdad visualizarse si se mezcla una emulsión de grasa con lipasa, colipasa y ácidos biliares en un portaobjetos. Los productos de la lipólisis que se liberan de la superficie de la gota de aceite forman una fase laminar, algo semejante a la bicapa lipídica que rodea las células. Las vesículas se desprenden de la fase laminar y pueden observarse al microscopio como una fase cristalina líquida, bien distinta de las gotas de aceite. En presencia de calcio, esta fase también se estabiliza por cierto tiempo como un "jabón" de calcio, aunque al menos in vivo esto parece sólo una transición a la formación final de las micelas, como se explica más adelante. Sin embargo, si se dejan de lado los detalles fisicoquímicos, las transiciones de fase que pueden observarse al microscopio conforme se digieren los lípidos en condiciones disefiadas para simular las del intestino delgado van dirigidas a un solo fin: transferir los productos de la lipólisis al epitelio absorbente. FUNCIÓN DE LOS ACIDOS BIUARES y MICELAS
.
Cuando la vesícula biliar se contrae, la comida recibe un bolo de bilis con• centrada. Los ácidos biliares contenidos en ella tienen un papel importante para solubilizar los productos finales de la lipólisis y promover su transferencia al epitelio absorbente. En esencia, conforme aumenta la proporción entre ácidos biliares y productos de la lipólisis, las grasas relativamente insolubles se incorporan en estructuras llamadas micelas mixtas. La formación de estas estructuras depende de las propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares; asimismo, depende de la concentración de ácidos biliares en la luz, ya que estas estructuras no pueden formarse a menos que las concentraciones de ácidos biliares rebasen la "concentración micelar crítica" o CMC (este concepto se introdujo en los cap. 11 Y 12). Por último, es relevante reconocer que los productos lipolíticos que se capturan en las micelas en realidad están en solución, a diferencia de la emulsión de las gotas de aceite que habían sido su forma física hasta ese momento. Esto puede verse de manera experimental si se agrega una cantidad suficiente de ácidos biliares a una emulsi9n de grasa en agua. Con este procedimiento se ve que una suspensión turbia (brumosa) se convierte en una solución clara, lo que demuestra que las moléculas de lípido se incorporaron en estructuras que ya no son lo bastante grandes para refractar la luz. Las técnicas físicas también han ayudado a descubrir la estructura básica de las micelas que se forman en la luz del intestino delgado. Dependen de la naturaleza anfipática de los ácidos biliares, que tienen una cara hidrofílica y otra hidrófoba. La estructura de las micelas mixtas del intestino es análoga a la de las micelas mixtas biliares que se describieron en el capítulo 11 (fig. 11-3). Los ácidos biliares se ensamblan de tal forma que sus caras hidrofílicas se dirigen alIado contrario del ambiente acuoso. Al mismo tiempo, las caraS hidr6fobas de las moléculas de ácido biliar pueden secuestrar productos de la lipólisis, por lo que su solubilidad aumenta en forma considerable. Las micelas mixtas resultantes transportan ácidos grasos Yotros productos de la lipólisis por la luz acuosa, sobre todo por las capas acuosas no agita-
ASIMILACiÓN DE LfplDOS / 279
das adyacentes a los enterocitos, lo que incrementa en gran medida su velocidad de difusión. En realidad, el paso limitante de la velocidad para la asimilación de lípidos es la capacidad para presentar moléculas grasas con una concentración suficiente en el borde en cepillo para permitir la captación. Este paso del proceso de la asimilación de los lípidos es el que los ácidos biliares están diseñados para promover. Aunque los ácidos biliares incrementan la eficiencia de la captación de los productos de la lipólisis, es importante reconocer que la mayor parte de • estos productos no depende de la solubilización en micelas para su asimilación. Los ácidos grasos y los monoglicéridos tienen solubilidad mensurable en agua y pueden difundirse en su forma molecular hasta el borde en cepillo, donde se absorben. Esto da origen al concepto de "reserva anatómica" del intestino delgado. La superficie normal y la longitud del intestino delgado son suficientes para permitir la captación molecular de ácidos grasos y monoglicéridos, incluso en ausencia de micelas; tan sólo se recluta una mayor longitud del intestino para permitir la captación de lípidos y la velocidad de transporte es menor. Por lo tanto, las micelas no son esenciales para la asimilación de lípidos en general. Por otro lado, algunos lípidos de la dieta tienen una solubilidad en agua tan limitada que no pueden absorberse si no están disueltos en micelas. Éste es el caso del colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteroles vegetales. En verdad, un paciente que no puede producir las concentraciones adecuadas de ácidos biliares en la luz del intestino delgado para promover la formación de micelas también desarrolla deficiencia de vitaminas liposolubles.
FENÓMENOS EPITELIALES EN LA ASIMILACiÓN DE LfplDOS Fenómenos en el borde' en cepillo Las micelas transfieren los productos de la lipólisis al borde en cepillo epitelial, donde pueden absorberse. Una alternativa en ausencia de micelas es que los productos "solubles" como los ácidos grasos libres lleguen al final a la superficie epitelial. En esta sección se consideran los mecanismos que permiten la captación de estos nutrimentos a través de la membrana apical del enterocito. MECANISMOS DE ABSORCiÓN DE PRODUCTOS DE LA LlPÓLlSIS
En teoría, los productos de la lipólisis son lo bastante liposolubles para cruzar en forma pasiva la membrana apical del enterocito mediante partición simple en la bicapa lipidica. En realidad, este mecanismo puede contribuir a la captación intestinal de varios productos de la micela mixta, excepto por los ácidos biliares conjugados, que sólo se absorben por un mecanismo de transporte activo localizado en la parte terminal del íleon, como se explicó en el capítulo 11. Sin embargo, los datos que han surgido en los últimos 20 años sugieren que también es probable que lkaya mecanismos mediados por portadores que ayudan al traslado de productos de la digestión de los lípidos a través de la membrana de las microvellosidades. La evidencia de un portador proteináceo para ácidos grasos, por lo menos, provino de estudios que mostraron que la captación de ácidos de cadena larga en vesículas preparadas de membranas del borde en cepillo es saturable, competitiva y sensible al calor y la tripsina. Esto sugiere que cuando menos parte de la captación de ácidos grasos de cadena larga ocurre por difusión facilitada, la cual tiene la mediación de una proteína llamada proteína de unión para ácido graso de la membrana de la microvellosidad (MVM-FABP). Por otra parte, no se ha identificado un portador que intensifique
280 / CAPtruLO 16
la captación de monoglicérido, aunque esto no descarta la posibilidad de que exista tal proteína. Antes se explicó que la captación de los esteroides vegetales de la dieta es ineficiente. Por lo menos una parte de la razón de esto se reveló con el estudio de la enfermedad llamada sitosterolemia, en la que los pacientes acumulan niveles demasiado altos de esteroles vegetales en el plasma. Ahora se sabe que esta afección se debe a mutaciones en dos transportadores casete de unión con ATP (ABC), ABCG5 y ABCG8. En condiciones normales, estas proteínas se unen para formar una bomba de salida que transporta cualquier esterol vegetal que capte el enterocito de nueva cuenta a la luz intestinal. El transportador formado también puede exportar colesterol, aunque con menor eficiencia, lo que explica por qué la absorción del colesterol dietético o biliar es incompleta. Sin embargo, hace muy poco tiempo también se descubrió que los enterocitos expresan por lo menos una vía específica para la captación de colesterol de la luz intestinal, el denominado producto génico parecido al Niemann Pick Cl-l (NPCl Ll). &ta proteína puede ser por lo menos un blanco para un fármaco recién aprobado, la ecetimiba, que es útil en el tratamiento de personas con hipercolesterolemia porque reduce la captación de este lípido en la luz intestinal (lig. 16-3). En resumen, la captación de los productos de la lipólisis implica al parecer una combinación de transferencia pasiva por la membrana del borde en cepillo con Colesterol LUZ
Utilizado por el enterocito
Ensamble de qUilomlcron
'"
Exocltosls
o
Figura 16-3. Procesamiento intestinal del colesterol. En la luz intestinal éste se capta mediante el transportador NPCl L1. El colesterol absorbido puede salir otra vez de la célula mediante la bomba de salida ABCGS/ABCG8 a expensas de la hidrólisis de ATP, puede retenerse para usarlo en el enterocito o puede empacarse con otros Irpidos absorbidos en los quilomicrones, que salen de la célula epitelial por exocitosls.
ASIMILACIÓN DE LfpIDOS / 281 difusión facilitada de algunos lípidos mediada por portadores proteicos específicos. La absorción intestinal de al menos algunos lípidos se afecta más por la existencia de bombas en la membrana apical que pueden expulsar sustratos lipídicos del citosol del enterocito, lo que limita su capacidad para entrar al cuerpo. La comprensión adicional de las bases para la captación de lípidos a través del epitelio intestinal conlleva la esperanza de nuevos tratamientos para la alteración de la homeostasis del colesterol y también para la obesidad, tal vez. CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA ACIDOS GRASOS DE CADENA MEDIANA
La longitud de la cadena de un ácido graso, tal vez por su efecto en la solubilidad en agua, también parece tener una influencia notable en los mecanismos moleculares que regulan la captaci~n de estas moléculas. Un hecho importante es que los ácidos grasos de cadena mediana, con seis a 12 átomos de carbono, tienen mayor solubilidad en agua; esto significa que se someten a absorción mensurable por la vía paracelular. Una consecuencia de esto es que tales ácidos grasos de cadena mediana evitan el procesamiento intracelular al que se someten los ácidos grasos de cadena larga, que entran al citosol del enterocito, como se explica más adelante. Como resultado, estos ácidos grasos también siguen una vía distinta para salir del intestino, se exportan sobre todo por la circulación portal y no por la vía linfática que emplean los otros lípidos. Estas diferencias tienen implicaciones terapéuticas. Por consiguiente, los pacientes que muestran concentraciones insuficientes de ácidos biliares conjugados en la luz intestinal (casi siempre como efecto de la interrupción de la circulación enterohepática) pueden sufrir malabsorción de grasa y esteatorrea. Esto puede aliviarse en gran medida con dietas ricas en triglicéridos de cadena mediana y no de cadena larga. Los primeros compuestos se digieren con más rapidez y los ácidos grasos que se obtienen pueden absorberse con facilidad en su forma molerular y entran a la circulación portal en forma directa, lo que los torna más disponibles para los otros tejidos del cuerpo.
Procesamiento intracelular FUNCiÓN DE LAS PROTE(NAS DE UNiÓN PARA ACIDO GRASO
El epitelio del intestino delgado expresa una familia de proteínas de unión de bajo peso molecular capaces de unirse con ácidos grasos y otros lípidos de .la dieta. Las más estudiadas de éstas son la proteína ileal de unión con ácido gráso (I-FABP) yel tipo hepático de FABp, que también se expresa en el tejido hepático como su nombre indica. Se presupone que estas y otras proteínas relacionadas participan en el tránsito dirigido de los lípidos absorbidos a través del citosol del enterocito, en particular hacia el retículo endoplásmico rugoso, que es el sitio de procesamiento intracelular de lípidos. A pesar de la intensa investigación, aún se desconocen las funciones fisiológicas relativas de varios integrantes de esta familia, aunque un ratón con modificaciones genéticas para que no expresara I-FABP presentó una capacidad normal para asimilar los lípidos de la dieta. Se asume que esto subraya la redundancia funcional entre estos diversos chaperones intracelulares para los lípidos. ~ FORMACiÓN DE QUILOMICRONES
,
A diferencia de los productos de la digestión de las proteínas y carbohidratos que se exportan al cuerpo en sus formas digeridas (aminoácidos y monosacáridos, respectivamente), los productos de la digestión de lípidos son
282 / CAPITULO 16 únicos, ya que se reensamblan en el entero cito antes de salir a la circulación sistémica. Los ácidos grasos de cadena larga y los monoglicéridos se esterifican de nueva cuenta en triglicéridos en el retículo endoplásmico liso; los fosfolípidos, el colesterol y las vitaminas liposolubles también se trasladan en forma selectiva y se reesterifican. Cerca de 75% de los ácidos grasos absorbidos se reensamblan en triglicéridos; el resto se conserva dentro del enterocito para las necesidades locales. Los diversos lípidos ensamblados se cubren luego con proteínas conocidas como apoproteínas para la exportación del entero cito (fig. 16-4). Las apo• proteínas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y se someten a glucosilación en el aparato de Golgi, donde también encuentran los lípidos reesterificados captados de la luz intestinal. Las partículas que se forman por este proceso se conocen como quilomicrones y tienen un centro de triglicérido rodeado por fosfolípidos, ésteres de colesterol y las apoproteínas. El quilomicrón es la estructura que se emplea para transportar los diversos lípidos de la dieta a otros sitios del cuerpo. Cerca de 80 a 90% del peso del quilomicrón está comprendido por triglicérido, 8 a 90/0 por fosfolípidos y cantidades traza de colesterol, vitaminas liposolubles y proteína. La estructura resultante se exporta a través de la membrana basolateral del enterocito por un proceso de exocitosis. Nótese que la síntesis de apoprotelna es vital para la formación y exportación de quilo micrones y, si este proceso se interrumpe, se acumulan grandes cantidades de triglicéridos en el citosol del enterocito.
Captación linfática del Upido absorbido La forma física del lípido exportado del enterocito determina la vía ulterior que toma este nutrimento para salir del intestino. Como ya se explicó, las moléculas de ácido graso de cadena mediana pueden ingresar a la circulación portal junto con otros nutrimentos absorbidos. Sin embargo, el tamaño de los quilomicrones varía
Síntesis de TG - - - Y fosfolCpldos
Sfntesis de apolipoproteCnas
o
o
oo
Glucosllaclón de apolipoproteCnas
~ Exocitosis
Figura 16-4. Secrecióh de quilomicrones en las células epiteliales del intestino. Los • ácidos grasos (AG) y los monoglicéridos (MG) absorbidos se reesteriflcan para formar triglicérido (TG) en el retrculo endoplásmico liso. Las apolipoproternas se sintetizan en el retrculo endoplásmico rugoso y se someten a glucosilación,luego cubren los centros de Irpidos y se secretan por el polo basolateral del enterocito mediante exocitosis.
ASIMILACiÓN DE ÚPIDOS / 283
de 750 a 5 000 A de diámetro. Por lo tanto, son demasiado grandes para cruzar las uniones intercelulares que vinculan las células endoteliales de los capilares. Esto significa que el único camino para los lípidos restantes de la dieta incorporados en los quilomicrones consiste en salir del intestino a través de los linfáticos, que tienen uniones más permeables. Sin embargo, al final estos quilomicrones entran a la circulación sistémica por el conducto torácico. Como consecuencia, las muestras sanguíneas obtenidas de un sujeto que poco antes consumió una comida grasosa registran plasma "lechoso", reflejo de la presencia de quilomicrones. Los quilomicrones sirven para transportar los lípidos a varios tejidos corporales. Son demasiado grandes para salir de la corriente sanguínea a través de las fenestraciones de las células endoteliales hepáticas, por lo que permanecen en el plasma, aunque sus componentes pueden salir del quilomicrón conforme sea necesario en este y otros tejidos corporales. Al final, los quilomicrones se reducen a remanentes, que son lo bastante pequefios para pasar al espacio de Disse y al final se reciclan sus componentes en el metabolismo hepático.
ABSORCiÓN DE VITAMINAS LIPOSOLUBLES A pesar de su importancia, se sabe relativamente poco de las bases moleculares específicas de la absorción y procesamiento de las vitaminas liposolubles en las células epiteliales del intestino. Se conoce que estas vitaminas se reesterifican en el enterocito y se incorporan en el quilomicrón en desarrollo. Tal vez esta sea la forma en la que se trasladan a los sitios donde se necesitan; además, varios tipos celulares pueden actuar como reservorios para vitaminas liposolubles específicas (p. ej., las células estrelladas hepáticas en reposo para la vitamina A). Sin embargo, aún están por descubrirse los detalles de estos procesos. Lo que se sabe es que las vitaminas liposolubles dependen por completo de las micelas para que las presenten a la membrana del borde en cepillo. Es casi inevitable que la falla de la formación de micelas en la luz intestinal vaya seguida por deficiencias de las vitaminas liposolubles en todo el cuerpo, las cuales se manifiestan en la forma de raquitismo, ceguera nocturna o deficiencia en la coagulación sanguínea, entre otras. Ahora ya hay muchas vitaminas liposolubles en formas más solubles en agua que pueden usarse para el tratamiento de esos problemas, como antes de una operación electiva.
FISIOPATOLOGrA y CORRELACIONES CLrNICAS En general, el proceso normal de digestión y absorción de lípidos es muy eficiente. Un porcentaje significativo persiste incluso en ausencia de secre• ciones pancreáticas o bilis. Además, se calcula que la producción pancreática debe disminuir en cerca de 900/0 antes que se noten los efectos en la asimilación de lípidos. No obstante, puede haber anormalidades en la asimilación de las grasas, las cuales pueden dividirse en las atribuibles al decremento de la digestión de los lípidos y las que se atribuyen a una anomalía de la absorción. A continuación se presenta un breve resumen de las causas más frecuentes de estos trastornos. Decremento de la digestión INSUFICIENCIA PANCREATICA
Si la producción de enzimas pancreáticas se reduce en grado considerable, al final se afecta la capacidad para digerir lípidos. Esto se debe no sólo a la falta de secreción de
284 / CAPITuLO 16
enzimas encargadas de la hidrólisis de lípidos, sino también de la fulta de colipasa activa, necesaria para la actividad de la lipasa pancreática en presencia de ácidos biliares, como se explicó antes. Las causas más frecuentes de insuficiencia pancreática incluyen pancreatitis crónica, una secuela frecuente del abuso de alcohol, y fibrosis quística, en la que la fulta de enzimas pancreáticas puede ocurrir incluso antes del nacimiento. Los tumores pancreáticos también producen pancreatitis secundaria a la obstrucción de la salida del jugo pancreático. El tratamiento de estos sujetos incluye a menud9la administración de complementos pancreáticos, que son extractos secos (casi siempre) de páncreas de cerdo con cubierta entérica para proteger las enzimas durante el paso por el estómago. DEFICIENCIA CONGeNITA DE LlPASA
Una causa más rara de asimilación anormal de lípidos es la deficiencia congénita de lipasa pancreática, casi siempre en ausencia de efectos en otros productos de las células acinares del páncreas. Por lo general, los pacientes con esta alteración se presentan durante la inf.mcia con antecedente de heces oleosas, evidencia de esteatorrea. A pesar de esto, conservan un grado notorio de absorción de grasas que puede intensificarse con la administración de complementos de enzimas pancreáticas. Estos individuos tampoco sufren deficiencias de vitaminas liposolubles, a menos que haya otro trastorno subyacente que modifique la formación de micelas. Se presupone que en estas personas la digestión de lípidos depende de la actividad de la lipasa gástrica y la esterasa de colesterol. DESACTIVACIÓN ENZlMATlCA
Entre las enzimas pancreáticas, la:lipasa es muy sensible a la desactivación por un pH bajo, por lo que en circunstancias en las que disminuye el pH intestinal puede haber malabsorción relativa de lípidos antes de las deficiencias de la digestión de proteínas o carbohidratos. Como el pH luminal refleja un equilibrio entre la producción gástrica de ácido y la secreción de bicarbonato en los conductos pancreáticos y biliares, así como del duodeno mismo, ambos factores pueden contribuir a la desactivación de la lipasa. Por consiguiente, cuando disminuye el flujo de jugo pancreático, no sólo se reducen las concentraciones de lipasa pancreática en la luz intestinal, sino también es factible que las moléculas de lipasa presentes estén activas si la secreción de bicarbonato es insuficiente para neutralizar la acidez gástrica. Por el contrario, en personas con un gastrinoma . secretor (síndrome de Zollinger-Ellison), el mayor ritmo de secreción de ácido gástrico puede rebasar la. capacidad de neutralización, lo que afecta de nueva cuenta la lipÓlisis. Si el pH luminai permanece bajo, no sólo se afecta la actividad de la lipasa pancreática, sino que además cualquier ácido graso que se libere por acción de la lipasa gástrica capta protones y se retiene en el centro de las gotas de aceite, donde están menos disponibles para difundirse en forma molecular hacia el epitelio absorbente. Un dato interesante es que también hay informes de nifios con defectos congénitos en la expresión de la colipasa. Puede predecirse que este trastorno induce los mismos síntomas que la deficiencia de lipasa pancreática porque esta enzima no puede actuar en presencia de ácidos biliares sin la cooperación de la colipasa. Por último, hay algunas estirpes muy raras con ausencia selectiva de lipasa y colipasa. Descenso de la absorción MALABSORClóN DE ACIDOS BIUARES
La asimilación de lípidos, en particular de los componentes con solubilidad
insignificante en agua, también se afecta en caso de un descenso de la con-
ASIMILACiÓN DE ÚPIDOS / 285
centración luminal de ácidos biliares por debajo de la concentración micelar crónica. Esto ocurre en dos padecimientos principales. Primero, si se obstruye el flujo de bilis, como en el caso de un cálculo que ocluye los conductos biliares, los ácidos biliares no están disponibles para solubilizar los productos de la lipólisis. Segundo, si hay lesión o resección de la porción terminal del íleon, se interrumpe la circulación enterohepática de ácidos biliares. Aunque la síntesis hepática de ácidos biliares aumenta en buena medida en estas condiciones, tal va no sea suficiente para mantenerse al ritmo de las pérdidas fecales y por consiguiente se altera la asimilación de lípidos. Es de esperar que haya deficiencias en las vitaminas liposolubles antes que se afecte la absorción general de los lípidos, ya que los ácidos grasos y los monoglicéridos pueden absorberse en su forma molecular al aprovechar la reserva anatómica. SrNDROME DE INTESTINO CORTO
Se dice que un paciente padece el síndrome de intestino corto cuando ya no tiene la superficie mucosa suficiente para la captación adecuada de nutrimentos por la vía enteral, por lo que estas personas requieren apoyo nutricional parenteral. Si el segmento intestinal faltante incluye al íleon terminal, la situación se complica más por el decremento de la reserva de ácidos biliares, ya que se pierde la reserva anatómica que podría compensar la deficiencia. El síndrome de intestino corto casi siempre es consecuencia de una intervención quirúrgica, ya sea para extirpar segmentos de intestino necrótico en un trastorno pediátrico conocido como enterocolitis necrosante en el que es probable una patogenia infecciosa en algunos casos, o bien en sujetos que se someten a resecciones por enfermedad de Crohn extensa. Al final, el trasplante de intestino delgado ofrece la esperanza de que estos individuos puedan prescindir de la nutrición parenteral, aunque aún no se resuelven los problemas para conservar la viabilidad del intestino antes del trasplante, además de las complicaciones usuales de rechazo. Por otra parte, algunos tratamientos experimentales emplean factores de crecimiento para aumentar la masa mucosa y podrían ser prometedores, pero habría que resolver las preocupaciones de que estas terapéuticas predispongan al desarrollo de neoplasias malignas intestinales.
CONCEPTOS CLAVE Los I(pidos son elementos importantes de la mayor parte de las dietas, vuelven más apetitosos los alimentos y tienen un alto contenido calórico. La digestión y absorción de los Ilpidas implica una compleja serie de fenómenos diseñados para emulsiflcar, digeriry salubilizar estos componentes dietéticos hidrófobos. El intestino recibe una carga considerable de Ifpidos biliares todos los dios.
La excreción biliar de colesterol puede rebasar por mucho la ingestión dietética.
286 / CAPrTULO 16 Las micelas aumentan la eficiencia fle absorción de los productos de la digestión de triglicéridos, pero no son necesarias para este proceso en personas sanas. La absorción de vitaminas liposolubles y colesterol depende por completo de la solubilización m/celar. Los I(pidos absorbidos se esterifican y empacan en el enteroc~to para formar una estructura conocida como qUllomlcrón, que luego traslada los I(pidos absorbidos por el cuerpo, al principio sin pasar por la circulación portal. Los quilomicrones consisten sobre todo en trlgllcéridos sintet~zados de nueva cuenta, pero las apoprotefnas son componentes esenciales. La digestión de los I(pldos es un proceso muy eficiente y existe una capacidad excesiva este sistema. . .
en
La falla de la digestión o la absorción de los Ifpidos se manifiesta en la forma de esteatorrea y puede incluir deficiencia de vitaminas.
• ¡
PREGUNTAS DE ESTUDIO
16-1. Se descubre que un paciente con ictericia obstructiva y programado para opera-
ción vesicular tiene mayor tiempo de protrombina. Lo mds probable es que este hallazgo de laboratorio se deba a la malabsorción de la siguiente vitamina: A. A .
8. 8'2 C. D D. E
E. K 16-2. Un individuo recibe tratamiento para hipercolesterolemia con colestiramina, una
resina que se une con las moléculas de dcido biliar. ¿Cudl de los siguientes compuestos es probable que tenga una absorción anormal en este sujeto? A. Triglicérido de cadena larga B. Triglicérido de cadena media C. Almidón D. Vitamina D E. Vitamina C
ASIMILACiÓN DE UPIDOS / 287
16-3. Se diseñó un tipo de ratón en el que se eliminó la expresión de NPC1 L1por modificación genética. ¿Cudl de los siguientes elementos de la dieta se espera que tenga una asimilación anormal en este animal? A. Triglicérido 8. Vitamina D e VitaminaE D. Colesterol E. Fosfolfpidos 16-4. Un paciente con fibrosis qufstica leve de larga evolución nota que sus heces se han tomado voluminosas y oleosas. Las pruebas de laboratorio confirman la esteatorrea. ¿Cudl de los siguientes elementos no participa en el descenso aparente de la asimilación de grasas de este sujeto? A. Desactivación de la lipasa 8. Descenso de la producción de lipasa pancredtica e Menor secreción pancredtica de bicarbonato D. Pérdida de la reserva anatómica E. Decremento de la sfntesis de colipasa 16-5. Se descubre que un niño por lo demds sano tiene esteatorrea leve e intermitente~ pero sin evidencia de malabsorción de vitaminas liposolubles. Tampoco hay defectos en la asimilación de protelnas o carbohidratos. Su hermano tiene manifestaciones similares. La falta de uno de los elementos siguientes es mds consistente con el cuadro cllnico. A. Micelas de dcidos biliares 8. Esterasa de colesterol e MVM-FA8P D. Lipasa gdstrica E. Lipasa pancredtica
LECTURAS SUGERIDAS Basu TK, Oonaldson OK. Intestinal absorption in health and disease: micronutrients. &st Pract &s Clin
Gastromtn'OL 2003;17:957-979. Oavidson NO. Intestinallipid absorption. En: Yamada T, Alpers OH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang e, Powell Ow, eds. Textbook ofGastromtuology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Wtlliams and Wtlkins; 2003:41~37.
Lowe ME. The trigIyceride lipases ofthe pancreas.} LipiJ &S. 2002;43:2007-2016. Rubin oc. Nutrient absorption. CU" Opin GastromtuoL 2004;20:65-69. Shen H, Howles P, Tso P. From interaction oflipidic vesides with intestinal epithelial cell membranes to the formation and secretion of chylomicrons. Adv Drug DeJiv Rrv. 2001 ;50(suppl I)S 103-5 125. Storch J, Thumser AE. The fany acid transpon function of fany acid binding proteins. Biochim Biophys Acta. 2000; 1486:28-44. Sudhop T, Lutfohann O, . von Bergcmann K. Sterol transporters: targets of natural sterols and new lipid lowering drugs. PhannacoJ Ther. 2005; 105:333-341. Turley SO, Oietschy JM. Sterol absorption by the small intestine. CU" Opin LipiJoL 2003;14:233-240.
Respuestas a las preguntas de estudio
Capítulo 1
Capítulo 5
Capítulo 9
1-l. 1-2. 1-3. 1-4. 1-5.
5-l. 5-2. 5-3. 5-4. 5-5.
9-l. 9-2. 9-3. 9-4. 9-5.
A B
e
E
D
A A D E. A
e E E E
e
Capítulo 2
Capítulo 6
Capítulo 10
2-l. 2-2. 2-3. 2-4. 2-5.
6-l. 6-2. 6-3.
10-l. 10-2. 10-3. 10-4. 10-5.
E A B B E
6-4. 6-5.
B
e e E D
E
e D
e B
Capítulo 3
Capítulo 7
Capitulo 11
3-l. 3-2. 3-3. 3-4. 3-5.
7-l. 7-2. 7-3. 7-4. 7-5.
11-l. 11-2. 11-3. 11-4. 11-5.
A E E D B
D
e
A E E
A E E D A
Capítulo 4
Capítulo 8
Capítulo 12
4-l. 4-2. 4-3.
8-l. 8-2. 8-3. 8-4. 8-5.
12-1. 12-2. 12-3. 12-4. 12-5.
A E
4-4.
e e
4-5.
D
A B
e
E A
289
A
e
E A D
290 / RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE ESTUDIO Capftulo 13
13-1. 13-2. 13-3. 1~.
13-5.
e B E
D A
Capítulo 14
14-1. 14-2. 14-3. 14-4. 14-5.
B
B A
e
D
Capftulo 15
15-1. 15-2. 15-3. 15-4. 15-5.
e B E
E B
Capftulo 16
16-1. 16-2. 16-3. 16-4. 16-5.
E E
D D E
índice Los números de página seguidos por una loe cursivas se refieren a figuras o cuadros, respectivamente. Los números de 6tos se indican despu6 del punto que sigue a lalo la c.
A Acalasia, 136-137 Accidente vascular cerebral. 135 Acctaminofeno. 178. 188 Acetato. 116 Acctilcolina, acalasia y. 136 motilidad, esofágica y. 128. 132, 134 gástrica y, 147. 150 intestinal y. 161, 165. 167, 169 regulación de la secreción gástrica y, 48. 50-51 secreción, de ácido y, 52 de bicarbonato y, 99 de cloro y, 99 pancreática y, 61. 67. 69.72 salival y, 77 sistema nervioso entérico y. 34 transporte intestinal de líquido y. 89 vesícula biliary. 213, 214f.l, 218 Acino/células acinares, amoniaco y. 235 anatomía. intestinal y, 6 pancreática y, 63 digestión. de almidón y. 249 de Iípidos y, 275. 276. 284 digestión de proteínas y. 257 secreción. pancreática y, 64-67. 69-70 salival y, 75-78 Adenosina.35 Adrenalina. 120 Aeróbicas. bacterias. 114 Agua. equilibrio diario. 84fl Albúmina, ácidos biliares y, 204. 205 ascitis y, 190 bilirrubina y. 225. 228. 230, 232 colestasis y. 207 sérica.192 Alcalina. fosfatasa. 191 marea. 54 Alcohol. ácido gástrico y, 50 enfermedad por reflujo gastrocsofágico y. 138 enfermedades hepáticas por, 188-189 pancrcatitis y. 73, 284 Aldosterona, 77, 93 Alimentación fingida. experimentos. 50-51 Alimentaria, alergia, 28. 89, 119-120.267 Almidón, 247 Amidación, 29 AmiloUticas, enzimas, 62
291
AmiJopectina,247-251 AmiJosa.247-251 Aminoácidos. absorción intestinal y, 95 amoniaco y, 235-237, 240 asimilación de proteínas y. 246, 255-257, 258p,260 bacterias intestinales y, 116 bilis de conductos y. 202 colecistocinina y, 29, 67 defectos de transporte y, 267-268 esenciales, 246. 256 glucagon y. 31-32 hígado y, 177. 178 motilina y, 31 regulación neurohumoral y. 21 secreción gástrica y, 49-50,51 secretina y. 30 Aminotransferasa, de alanina (ALn, 191 de aspartato (AST), 191 Amiotrófica. esclerosis lateral, 135 Amoniaco. ciclo de la urea y, 237, 239 conceptos clave sobre, 240-241 disposición de la urea y, 239 encefalopatía hepática y, 239-240 fuentes, 236-237 función e importancia, 235 homeostasis.237f.2 AMP cíclico. absorción intestinal de sodio y.95 diarrea y, 99 regulación neurohumoral y, 22-23 secreción, de bicarbonato y, 99 de cloro y, 97,98, 99 pancreática y, 69-70, 71 transporte intestinal de líquido y, 96 Anaerobios, 114, 118 Anafilaxis sistémica. 120 Anal, conducto, 162f.l, 169 AnenUa,118,265,268-269 Aniones orgánicos múltiples. transportador (MOAn,205 Antibióticos, 95. 100. 115, 240 Anticolinérgicos, 153 Antígenos, 107 Antihistamínicos, 57 Antiinflamatorios no esteroideos, 56-57 Antirrücrobianos. péptidos, 8 Antro, 11, 12,43, 144
292 / INDICE Apical, tranSportador, sales biliares dependiente de sodio, 203, 205 Apoproteínas, 282 Araquidónico, ácido, 2n Arginina, 239,268 Arqueo, 155 Arrugas, 11, 43 Artritis, 112, 113 Asa estancada, sistema de, 118 Ascitis, 189-190 Ascórbico, ácido, 261-262 Asesinas naturales (NK), células, 108 Aspartato, 239 aminotransferasa de (AST), 191 Atkins, dieta de, 247 ATP, tranSportadores de casete para unión con (ABC), 201, 280 ABCG5/ABCG8,280 Atrófica, gastritis, 60, 113 Autocrina, regulación, 27 Autoinmunidad, 113 Autónomo, sistema nervioso, 23f.l, n Ayuno, 151-152, 164, 180f.l,212, 215,217f.4
B Bacterianas, deshidroxilasas, 115 Bacteriano, crecimiento excesivo, 265 Bacterias aeróbicas, 114 Bacteroides, 114 Barren, esófago de, 137 Basal, ritmo eléctrico, 145, 146, 150, 155, 161, 165 B, células, 108, 110, 113 Bezoares, 151 Bifidobacterias, 114 Biliar, atresia congénita, 208 cólico, 219-220 sistema. Véart también Bilis; Biliares, ácidos anatomía funcional, 186-187 asimilación de Upidos y, 273 circulación enterohepática y, 180 complejo duodenal, y, 12 desechos liposolubles y, 178-179 excreción y, 4 hígado y, 6 valoración de lesión; 191 Biliares, ácidos, asimilación, de lípidos y, 278-279, 284-285 de proteínas y, 260 bacterias y, 114 intestinales y, 115, 118 captación intestinal, 95, 203-204 circulación enterohepática y, 180, 181f.3, 203-206 cloro y, 92, 99 colestasis y, 207-208
conjugación, 198, 200 enfermedad de Crohn y, 119 hígado y, In lipasas y, 276 mecanismos de transporte en hepatocitos, 204-205 primarios y secundarios, 196-197 producción de, 195, 196 propiedades fisicoquCmicas, 199-200 regulación, 205-206 síntesis, 196, 205-206 sales, bomba exportadora, 205, 209 vías, 179-180 Bilirrubina, bacterias colónicas y, 115 bilis, canalicular y, 201 de conductillos y, 202 cálculos biliares y, 219, 232 ciclo de, 229f.3 colestasis y, 207 conceptos clave, 232 conjugación en hepatocitos, 227-228 fuentes, 225 función e importancia, 224-225 hiperbilirrubinemia y, 229-232 homeostasis, 228-229 mecanismos de tranSpone hepático, 225-227 metabolismo celular del hem, 225, 226f.l valoración hepática y, 192 Bilis. Véart tambiln Vesícula biliar canalicular,201-203 colestasis y, 207-209 colesterol y, 273 conductillos,201 función, 195 hepática, 203 Biliverdina, 225 Biológicas, películas, 114 Bombesina, 48 Borde en cepillo, hidrólisis en, 249-255, 259 BotulCnica, toxina, 137 Bucal,ca~dad, 10-11,41,75,77 Bucofiuinge, 11, 128, 135 Butirato,96-97, 116
e Cajal, células intersticiales de, 145, 146 160-161, 169 Calcio, absorción intestinal, 87, 96 asimilación de lípidos y, 2n, 278 bilis y, 201, 202 cálculos biliares y, 232 regulación endocrina y, 30 salivación y, 76, 78 secreción, de bicarbonato y, 99 de cloro y, 97 gástrica y, 49, 50, 55
rNDICE / 293 pancreática y. 69-70. 72 transporte intestinal de líquido y. 93 vesícula biliar y. 213. 204 vitamina D y. 273 Calcitonina. péptido relacionado con el gen de. 52. 167 Cálculos biliares. 208. 215. 218-220. 232 Calicrcína. -78 Canalículo. 182-183. 186. 191, 196.201 Carbohidratos. barreras a la asimilación. 246-247 conceptos clave. 269 digestión. en el borde en cepülo. 249-253 intestinal. 249 salival. 248-249 fuentes dietéticas. 247 función. hepática y, 1 e importancia. 246 malabsorción. 264-267 rcguIación de la asimilación. 254-255 vías de captación de monosacáridos y. 253-254 Carbónica. anhidrasa. 53. 71. 72. 99. 100flO. 216 Carbono. dióxido. enfermedad por reflujo gastroesof.igico y. 138 fermentación y. 116 gas intestinal y, 117 secreción. gástrica y. 53 pancreática y. 71 urea y. 236. 239 Carboxipeptidasas. 257 Carcinógenos. 117 Carcinoides. tumores. 22 Cardias. 11. 43. 143 CCK. péptido liberador de (CCK-RP), 67 Ceguera nocturna. 283 Celiaca. enfermedad. 113. 265-266 Cerebral. accidente vascular. 135 Cimógeno. gránulos. 64. 69. 70 Cirrosis. 188-189 biliar primaria. 207 Cistinuria. 268 Citocinas. 107. 188 Citocromo P450. 177. 187 Citoesqueleto. 52 Citosol. 247. 261 Citosólica. propcptidasa. 261 Citrulina. 239 Clorhídrico. ácido. 42.55 Cloro. absorción intestinal y. 95-96 mecanismos secretores intestinales y. 87 rcguIación del líquido intestinal y. 88-89. 93 ·saIivación y. 78. 79 secreción. 89-92. 97-99. 102 gástrica y. 53. 54
n
n
pancreática y, 67. 71. 72 vesícula biliar y, 213. 217 Clostridios, 114 C/ostridium diffidk. 100. 117 Coagulación sanguínea, 178, 192. 273. 283 Cobalamina, 58, 262-265. 268-269 Colágena. 188, 189 Colangiocitos, 20 l. Vlas~ tambiln Biliares, vías Colangiopancrcatografla endoscópica retrógrada, 192, 208 Colangitis esclerosan te primaria, 207-208 Colecistectomía, 220 Colecistitis, 208 Colecistocinina (CCK), 24 asimilación de Upidos y, 275 duodeno y, 26 fase intestinal de secreción y, 52 gastroparesia 153 integración de los sistemas rcguIadores y, 36 motilidad, gástrica y, 148. 150, 151 intestinal y, 165-166 regulación endocrina y, 25, 27-30 secreción pancreática y, 65-67. 69, 72 vesícula biliar y, 213,21411.218 Cólera, 95, 99-100 Colestasis, 192,207-209 intrahepática familiar progresiva, 209 Colesterol, ácidos biliares y, 195. 196, 206 bilis canalicular y, 201 cálculos biliares y, 219-220 colestasis y, 207 esterasa, 276(.1, 277 hígado y, In transportador similar 1 de Niemann Pick C 1 y, 280 vegetarianos estrictos y, 273 vesícula biliar y, 214, 215 Cólico, ácido, 196-198, 205 Colipasa, 62, 276, 2nf2, 283-284 Colitis ulcerativa, 119 Colon. Vlas~ tambiln Intestino anatomía. 13-14 bacterias, 114, 115 cáncer, 117 función, 13-14 de motilidad, 160, 167-168 intolerancia a la lactosa y. 264 mecanismos de transporte iónico. 87(.3 presencia hormonal. 26 Complejo principal de histocomparibilidad (MHC). moléculas. 108 Congénita. atresia biliar. 208 Corticoesteroides. 119 Crigler-Najjar. síndrome. 230. 231 Cripta, 6 Crohn, enfermedad, 101. 119,285
r.
294 / fNDICE
eH Chagas. enfermedad; 136
D Defecación. 168-169 Defensinas. 114 Deglución. Vlast' Esofágica. motilidad Depresión. 80 Deshidratación. 153 Desnutrición. 153 Desoxicólico. ácido. 197 Dextrinas limitantes alfa. 251 Diabetes. 153. 161.255 Diafragma. 11 Diarrea. ácidos biliares y. 92 causas. 99 efecto en la salud. 101 enfermedad de Crohn. 119 infecciones intestinales y. 120-121 malabsorción. 10 1-1 02 de glucosa-galactosa y. 266 motilidad intestinal y. 163. 167 muerte por. 101. 120 transpone intestinal de líquido y. 89 Digestivo. sistema/rubo. Vlast' tambiln t'l tnna
t'Spt'clfieo capas. 8-9 circulación sanguínea. 14-15 como máquina. 5/1 complejo duodenal y. 12-13 defensas inmunitarias. 4-5 disefio de órgano hueco. 6 especialización celular y. 6. 8-9 excreción y. 4 función. de absorción. 4 digestiva. 3-4 sistema neuromuscular y. 16 Digitaciones viscosas. 55 Diglicéridos. 274 Dihidroxivitamina D3' 93 Disacáridos. 246-247 Disfagia. 135-137 Disse. espacio de. 185. 186. 189-190. 125. 227/2.283 'Dorsal vagal. complejo. 46. 50 Drosophila. 107 Dubin-Johnson. síndrome. 226. 231 Duodenal. complejo. 12-13.29-30.65 Duodeno. asimilación de proteínas y. 258/6 ayuno y. 151 enfermedad por úlcera. 56 gastrinoma y. 57-58 H. pylori y. 57 . motilidad. gástrica y. 142-144. 147-150 intestinal y. 165 presencia hormonal. 26
ritmo eléctrico basal y. 146. 161 secreción. de bicarbonato en, 99, lOO/lO gástrica y, 51, 52 secretina y, 30-31, 68 vesícula biliar y, 214fl, 218 vitamina S12 y, 262
E Ecetimiba, 280 E. eoli, 100-101, 114 Ectopeptidasas, 257 E1ectrogénicos. mecanismos. 72, 86, 87. 95. 97. 99.262 Electrólitos. Vlast' tambiln Intestinal, transpone de líquido colangiocitos y, 201 epitelio intestinal y. 6 estenosis pilórica y, 153 secreción de ácido gástrico y. 52 sistema nervioso entérico y, 33 vómito y. 156 Endocrina, regulación. células abienas y, 24-25 hormonas y, 24-26 candidatas. 31-32 establecidas. 28-31 factores de liberación. 28e.3 motilina, 31 naturaleza amplia, 23-24 terminaciones nerviosas y, 26-27 transpone de líquido intestinal. 88 Endocrino, p~creas. 62, 63 Endopeptidasas,257 Endoscópica retrógrada. colangiopancreatografía, 192, 208 Endoteliales, células. 184-185 Entérica, flora, 113-117 Entérico, sistema nervioso, 32-35 acalasia y, 136 acetilcolina y, 48 motilidad. esofágica y, 129, 132, 133/6 gástrica y. 145, 148, 152 intestinal y. 161-162, 169 pared intestinal y anatomía del, 17/8 regulación neurohumoral, 21 secreción pancreática y, 65 sistema neuromuscular y. 16 vesícula biliar y. 214fl Entéricos, neurotransmisores. 34 Enterobacterias, 114 Enterocinasa, 257, 258/6 Enterocitos. 183. Enterocromafines, células, 90 células similares a. 35, 36 Enteroendocrinas, células, abienas, 24-25 líquidos intestinales y, 90, 93, 94 regulación paracrina-inmunitaria y, 35, 36
rNDICE / 295 secreción gástrica y. 44 síntesis de péptidos por. 21. 32 Enteroglucagon. 31. 32 Enterohepática. circulación. 180-182.203-206 Enteropatía perdedora de proteínas. 267 Epiglotis. 11 Epimerlzación. 196 Epitelio-células epiteliales. acetilcolina y. 34 amoniaco y. 135-137 asimilación de carbohidratos y. 255 canal del sodio y. 95 disefio.6 esofágico. 8. 11. 134, 137. 140 estómago. anatomía. 43 bicarbonato y. 54 enfermedad ulcerosa y, 56. 57 función. 8. 11 gastrónoma y. 58 secreciones. 55 función. 6 hepáticas. 179-180. 182-187. 201 intestinales. Vlase tambiln Intestinal. transporte de líquido; Mucoso. sistema inmunitario ácidos biliares y, 203 asimilación. de carbohidratos y proteínas. 246-247,249 de Iípidos y. 274. 275, 278-284 bilirrubina y. 228 disefio, 8. 13 enterocinasa y. 257. 258f.7 enteropatía perdedora de proteínas y, 267 función. 13 motilidad intestinal y, 160 pepsinas y. 257 péptidos y. 259['8. 260. 261 regulación neurohumoral y. 26. 27 secreción de cloro y. 32 secretina y. 30-31 vitamina B12 y. 263[.9 vitamina C y. 261 líquidos intestinales y. 85-86 pancreáticas. 64, 65. 68. 71. 75 secreción salival y. 75. 76. 81 sistema nervioso entérico y. 16 vesícula biliar. 213.215-217 vitamina B12 y, 262 Eructo. 135 Esclerodermia, 153 Esclerosis múltiple. 112-113 Esfínteres. anatomía del tubo digestivo y. 9['1. 10 control. 10 esofágicos. 126-130 disfugia y, 135-137 enfermedad por reflujo gastroesofágico y. 138-139
inferior. 134-135 intestinal. 9. 162-164, 168-171 Esf'interotomía, 220, 221 Esofágica. motilidad. capas musculares y. 127['1, 128 conceptos clave. 139 disfagia y, 135-137 enfermedad por reflujo gastroesofágico y. 137-139 función e importancia. 126-127 inervación y. 127['1, 128-129 peristalsis y. 131-134 proceso de deglución y, 129-131 reflejo automático y. 127 relajación del esfínter inferior y. 134-135 Esofagitis. 137-138 Esó&go.8. 11,75.77 Esplácnica. circulación. 14-15. 176[.1 Estafilococos. 114 Esteatorrea.72. 118.207.276.284 Estercobilinógenos. 228 Esteroides, 21. 22 Esteroles vegetales. 273. 280 Estómago. Vlase también Gástrica. motilidad; Gástrica. secreción asimilación de proteínas y. 256-257 bacterias. 114 células epiteliales, 8 digestión de Iípidos y. 274 distal. 143-144 función. 11-12 gastrina y. 26 ghrelina y, 31 proximal. 143 regiones. 11-12 funcionales. 43 Estrelladas. células, 182 hepáticas. 185-186 Estrefiimiento. 153, 172.247 . Estreptococos. 114 Estriados. conductos intralobulillares, 76 Eubacterias. 114 Exocitosis, 24. 43,55.64.69-70.74.280[.3, 282
F Factor intrínseco-cobalamina, receptor para (IFCR). 263. 268 Faringe. 128. 129-130. 136 Famesoide X, receptor, 205 Fecal. incontinencia, 170-171 Fenestras. 184-185 Fermentación, 115-118. 121 Fibra, 115-116,247 Flatulencia. 117. 169 Flora entérica, 113-117
296 / (NDICE Fondo gástrico, 11-12,43, 143 Fosfatasa alcalina, 191 Fosfatidilcolina, ácidos biliares y, 195, 199,201 asimilación de Upidos y, 273, 2n ictericia y, 209 vesícula biliar y, 214, 215 Fosfolipasa~, 276-2n Fosfolipasa e, 69 Fosfolípidos, In, 273, 274-2n Fructosa, 1n, 246e.l, 250-254, 266 Funcional,~undancia,21,36
G Galactosa, 252 Gas intestinal, 117, 118f.3 Gástrica, motilidad, conceptos clave, 156 durante el ayuno, 151-152 estenosis pilórica y, 152-153 función, e importancia, 142-143 del paoro y, 149-151 gastroparesia y, 153 inervación y, 144-145 mezcla y molienda y, 148-149 musculatura gástrica y, 143-145 relajación receptiva y, 146-148 ritmo eléctrico basal y, 145-146 vaciamiento gástrico y, 149-151 vómito y, 154-156 Gástrica, secreción, bases celulares, 52-56 conceptos clave, 59 enfermedad, por reflujo gastroesofágico y, 138 ulcerosa y, 56-57 factor intrínseco y, 55 fase gástrica y, 51 fuente y función, 42e.l función e importancia, 41 gastrinoma y, 57-58 gastritis atrófica y, 58 inervación y, 45-46 moco y, 55 pepsinógeno y, 55 productos de, 42-43 regulación, 46 control humoral y, 48-49 fase interdigcstiva, 50 por reflejos, 47-48 reguladores luminales y, 49-50 secreción posprandial y, 50-54 relajación del esBnter esofágico y, 134 secreción de ácido, 52-54 tipos de células gástricas y, 43-45 vitamina B12 y, 262 Gástricas, glándulas, 44 Gástrico, ácido. Vlast tambiln Gástrica, secreción
asimilación de Upidos y, 274, 276, 284 bacterias intestinales y, 114 células acinares pancreáticas y, 64 dióxido de carbono y, 117 factor intrínseco y, 262 fibrosis quística y, 73 intolerancia a la lactosa y, 264 iones bicarbonato y, 71-72 mediadores paracrinoslinmunitarios, 35e.5,36 péptido YY y, 32 saliva y, 75e.2, n secretina y, 31, 68, 69 síndrome de Zollinger-Ellison y, 22, 268 Gastrina, 24 antro y, 43 enfermedad ulcerosa y, 57 estómago y, 26 fase, gástrica de la secreción y, 51 intestinal de la secreción y, 52 gastrinoma y, 57 integración de sistemas reguladores y, 36 motilidad esofágica y, 134 regulación, endocrina y, 28-30 de secreción gástrica y, 48, 49-50 secreción de ácido y, 52 Gastrina, péptido liberador (GRP), 48 calcio y, 55 células acinares y, 69, 70f.6 colecistocinina y, 65-67 fase, cefálica y, 50 gástrica y, 51 intestinal y, 65 Gastrinoma, 57-60, 268, 284 Gastrocólico, reflejo, 148, 168 Gastroesofágico, enfermedad por reflujo (GERD), 11, 137-139 Gastroparesia, 153 Ghrelina, 31 Gibbs-Donnan, equilibrio de, 213 Gilbert, síndrome, 230-231 Glándulas, definición, 6 Gliadina alfa, 265-266 Glicina, 198, 200 Glomérulo, 239 Glotis, 11 Glucagon, 30 péptido 1 similar a, 31-32 Glucoamilasa, 250-251 Glucosa, absorción intestinal, 94-95 bilis de conductos y, 202 carbohidratos y, 246, 247 fructosa y, 253 función amortiguadora, 1n hidrólisis en borde en cepillo y, 251 lactosa y, 252, 253
rNDICE / 297 rehidratación y, 89 SGLT-l y, 253 Glucosa-galactosa, malabsorción, 266-267 Glucurónico, ácido, 227 GLUT2,254 GLUT5, 252-254 Glutamiltranspeptidasa gamma (GGT), 191, 202 Glutamina, 237 Glutarato, 238 Glutatión, 202 GMP cíclico, 98, 99, 101 G, proteína, 22-23, 32, 98fi9 Grasas. Véase tambibz Upidos, asimilación ácidos biliares y, 92, 118, 195,203 colecistocinina y, 30 colestasis y, 207 en'rmedad de Crohn y, 121 función hepática y, 177 gastroparesia y, 153 motilidad gástrica y, 147-148, 151 secreción, gástrica y, 52 pancreática y, 72 tirosina-tirosina y, 32 vesícula biliar y, 187 Grasos, ácidos, ácidos biliares y, 195 amoniaco y, 236 asimilación de lípidos y, 274-275, 279, 281-282 bacterias intestinales y, 116 colecistocinina y, 67 fibra y, 247 hígado y, 177 lipasas y, 276 motilidad intestinal y, 166 secretina y, 69 transporte intestinal de líquido y, 96-97 Guanilina, 91, 98-100
H Haptocorrina,262-263 Harmup, enfermedad de, 267-268 Haustros, 13, 161, 168 Helieobacter py/ori, 56, 57, 58, 236 Hem, oxigenasa de, 225 ijemocromatosis,93 Hepática, arteria, 179, 181fi2, 186 encefalopada,239-240 fibrosis, 188, 189, 192 triada, 179 Hepatitis, 188, 189,891 Hepatocelular, carcinoma, 189 Hepatocitos, 182-184 ácidos biliares y, 195,204:205 anatomía del hígado y, 181fi2 bilirrubina y, 225-228
circulación enterohepática y, 180 destoxificación por, 15, 177 hepatitis y, 189 síntesis de ácidos biliares y, 196 transportadores, 202e.l Hering, canales de, 201 Hiatal, hernia, 135 Hidrofílicos, mensajeros, 22-23 Hidrófobas, moléculas, 4, 22 Hidrógeno, bacterias intestinales y, 119 bilirrubina y, 225 fermentación y, 116 gas intestinal y, 117 intolerancia a la lactosa y, 264 malabsorción de glucosa-galactosa y, 267 proliferación bacteriana excesiva y, 265" Hidrolasa, enzimas, 246 Hidrosolubles, macromoléculas. Véase Carbohidratos; Proteína Hidroxilo, grupos, 196 5-Hidroxitriptamina (5-HT), motilidad intestinal y, 167, 168 regulación paracrina y, 35 secreción de bicarbonato y, 99 sistema nervioso entérico y, 34 transporte intestinal de líquido y, 90 tumores carcinoides y, 22 " vaciamiento gástrico y; 150 Hierro, absorción intestinal, 89, 98 bilirrubina y, 224, 225 salivación y, 75 secreción gástrica y, 41,58 transporte intestinal de líquido y, 93 Hígado. Véase tambjbz Biliares, ácidos; Bilis alcohol y enfermedades, 188-189 amoniaco y, 235, 236, 237, 239-240 aporte sanguíneo a, 179-182 bilirrubina y, 225,229,230 : circulación esplácnica y; 14-15 colecistocinina y, 29 conceptos clave, 192-193 conductos pancreáticos y, 63 desechos liposolubles y, 178-179 digestión y, 3 función, de destoxificación, 177 metabólica, 176-178 funciones,6,176-179 gastrina y, 29 hiperbilirrubinemia y, 231-232 hipertensión portal y, 189-190 insuficiencia aguda, 178-188 metabolismo y síntesis de proteínas, 178 tipos celulares y estructura, 182-186 urea y, 239 valoración de la lesión y función, 191-192 vesícula biliar y, 217-218
298 / rNDICE Hígado (continuación) vías biliares, 186-187 vitamina K y, 273 Hígado, trasplante, 190-191 ascitis cirrótica y, 190 atresia biliar congénita y, 208 cirrosis alcohólica y, 189 encefalopatía hepática y, 240 hiperbilirrubinemia y, 231-232 insuficiencia hepática aguda y, 188 regeneración hepática y, 184 vesícula biliar y, 218 Hiperamonemia, 192 Hiperbilirrubinemia, 228, 229-232 Hipercolesterolemia, 207, 280 Hiperglucemia, 153 Hipoalbuminemia, 190, 267 Hipofaringe, 128 Hipofisario, péptido activador de ciclasa de adenilato (PACAP), 34 Hipoglucemia, 177, 192 Hipotálamo, 31 Hirschsprung, enfermedad, 168-169 Histamina, células similares a cnterocromafines y, 43 regulación, neurohormonal y, 21 paracrina, 35 de secreción gástrica y, 48-49, 50 secreción, de ácido y, 52 de cloro y, 99 transpone intestinal de líquido y, 90 Histidina, descarboxilasa de, 43, 48 Histocompatibilidad, complejo principal de (MHC), moléculas, 108 Hormonas. Vlast> tambiln Colecistocinina (CCK); Gastrina; Motilina; Secretina aldosterona, 77, 93 bilis canalicular y, 201 criterios de definición, 26c.2 familia de la sccretina, 30-31 función metabólica hepática y, 178 insulina. 31. 32, 62, 69, 255 motilina, 24. 33, 151-152, 165 péptido insulinotr6pico dependiente de glucosa, 24, 31, 32 péptidos y, 21,25-26 regulación endocrina y. 24-25, 28-30 sitios de producción. 27f.4
1 l. células. 66-67 Ictericia, 187-188,207,208,225,230-231 19A, moléculas, 75, 110. 115,202-203 IgE, 110, 121 IgG,110 IgM,110
Ilcal, proteína de unión con ácidos grasos (I-FABP),281 fleo,169 Ileocecal,y'üvula, 10, 162-163 fleon,13 ácidos biliares y, 92, 115, 181f.3, 203, 205, 279 enfermedad de Crohn y, 119 malabsorción de Iípidos y. 285 motilidad, gástrica y, 148 intestinal y, 160, 164 presencia hormonal y, 26 tirosina-tirosina PYY y, 31 vitamina B12 y. 263 vitamina C y, 262 Imagen por resonancia magnética, 192 Inervación extrínseca, 16 Inf.mtil, monalidad, 101, 120 Inflamatorias, enfermedades intestinales, 113 Inmunitaria, regulación, 28, 35, 88, 89 Inmunitario, sistema mucoso. vlllSt> Mucoso, sistema inmunitario Inmunoglobulina, receptor polimérico, 110 Insulina, 31, 32, 62, 69, 255 Insulinotrópico dependiente de glucosa, péptido (GIP), 24, 31, 32 Intercalados, conductos, 76 Intestinal, motilidad, 159 capas musculares y, 160-161 colónica. 167-168 conceptos clave, 171 defecación y, 168-169 enfermedad de Hirschsprung y, 169-170 esfínteres y, 162-164 función e imponancia, 159-160 deo y, 169 incontinencia fecal y. 170-171 mezcla y segmentación y, 166-167 patrones posprandial y en ayuno, 164-166 peristalsis y, ·167 reflejo gastroc6lico y, 168 síndrome de intestino irritable y, 170 sistema nervioso entérico y. 161-162 sistema inmunitario. Vlast> Mucoso, sistema inmunitario Intestinal, transpone de líquido. adaptación crónica y, 92-93 amplificación de superficie y, 87 células reguladoras y, 88 conceptos clave, 102 diarrea y, 99-101 electrólitos, 85-87 epitelio y, 85--87 estratos reguladores, 88-92 fibrosis quística y, 102 función e imponancia, 83-84
fNDICE / 299 inervación y. 88 malabsorción y. 10 1-1 02 mecanismos. 85-86 de absorción. 94-97 secretores. 97-99 paracelular.85 reflejos y. 89 regu1ación aguda. 92 regu1adores. humorales. 90-91 luminales.91-92 relación absorción-secreción y. 86-87 transcelular.85-86 Intestinales. trastornos funcionales. 170 Intestino. Vlast" tambiln Colon ácidos biliares y. 203-204 amoniaco y. 236. 239-240 asimilación de Iípidos y. 273. 274-279 bilirrubina y. 228 capas funcionales de la pared del. 7f.2 células. endocrinas. 24 epiteliales y. 6. 7f.3. 8 defensas inmunitarias. 4-5 digestión. 4 de carbohidratos. 249 excreción y. 4 fibra y. 247 secreción pancreática y. 62 segmentos funcionales de. 9-10 Intestino cono. síndrome de. 285 Intestino delgado. anatomía. 12 asimilación de proteína y. 256. 257 bacterias. 114-115 proliferación excesiva. 118-119.265 enfermedad. celiaca y. 265-266 de Harmup y. 268 enteropatla perdedora de proteínas y. 267 funciones de motilidad. 159 intolerancia a la lactosa y. 264 mecanismos de transpone de iones. 86(.2 proteínas-carbohidratos y. 246-247 secreción pancreática y. 64. 67 secreciones y esterilidad gástricas. 41 segmentación. 166-167 vaciamiento gástrico y. 151 vesícula biliar y. 212 vitamina e y. 261-262 Intraepiteliales. linfocitos. 109 Intralobulillares estriados. conductos. 76 Intrínseco. factor. 42. 55. 262. 268 Irritable. intestino. síndrome. 170, 267 Isomaltasa, 250-251 Ito, células de. 185-186
J, cadena. 110
J
K Kernlcterus, 224-225 Krebs-Henseleit, ciclo, 235 Kupffer. células. 177, 182, 184. 188
L Lactasa, 250.252-253, 264 Lactoferrina. 75 Lactosa, 101. 116,247,252-253 intolerancia. 264 Lactulosa, 119. 239 Lámina propia, 8, 24. 28, 88, 107, 110. lllf.2.
119 Laringe. 11. 127 Leche materna, 112,247 Iipasa de, 120 Lcptina. 130 Linfático. líquido, 14 Linfocitos, 5, 106-107. 109. 113 Lingual. lipasa. 75 Lipasa, gástrica, 42, 274, 275f.l pancreática, 62. 72, 275-276. 284 saliva y. 75 Upidos. 272-273. Vlast" tambiln Grasas asimilación. absorción de vitaminas y, 283 anormalidades. decremento de absorción
y.284-285 descenso de digestión y. 283-284 barreras, 272-273 conceptos clave. 285-286 digestión. gástrica y, 274 intestinal y. 274-279 fenómenos epiteliales y. borde en cepillo. 279-281 captación linfática de Upidos absorbidos y, 282-283 . procesamiento intracelular y. 281-282 Lipoproteína X, 207 Lipoproteínas. 177 Lisina.268 Lisosómicas. enzimas, 96 Lisozima, 75. 114 Litocólico. ácido. 197. 198. 205. 207
M Macrófagos, 107 Malabsorción, ácidos biliares, 284-285 bacterias intestinales y, 118. 265 cobalamina. 58 enfermedad. celiaca y. 265-266 de Crohn y, 119 glucosa-galactosa, 266-267 y. 169 insuficiencia pancreática y, 72. 73, 265 intestino delgado y, 13 intolerancia a la lactosa y, 264 .
neo
300 / rNDICE Malabsorci6n, ácidos biliares (continUltCión) Upidos, 276, 281,284 transpone intestinal de Uquido y, 101-102 Maltosa, 249 Maltotriosa, 249 M, células, 107, 109 Meconio, deo por, 102 Megacolon congénito, 169-170 Mensajeros hidroBlicos, 22-23 . Metionina, 268 Miastenia grave, 136 Micelar critica, concentraci6n, 199, 278 Micelas, 195, 196, 283 ~, 199-201,214,278-279 MicroveUosidad, proteína de uni6n con ácidos grasos de la membrana de la (MVM-FABP), 279 MicroveUosidades, membrana de, 246 Mientéricas, neuronas, 145 Mientérico, plexo, 9, 33, 34 Mientéricos, ganglios, 136 Migratorio, complejo motor (MMC), 34, 143, 144, 151-152, 160, 164, 166 Miofibroblastos, 76, 90 Misoprostol, 56 Molecular, mimetismo, 113 sistema adsorbente de reciclaje (MARS), 240 Monitor, péptido, 62, 67 Monoglicéridos, 276, 279, 282 Monosacáridos, 246, 249-253,255,264 Morfogénesis ramificante, 6 Motilin~24,31, 151-152, 165 MRP2, 226,227, 231,232 Mucinas,75 Mucosa, 8 tejidos linfoides rdacionados con, 106 Mucoso, sistema inmunitario, 28 alergia alimentaria y, 119-120 anúgenos entéricos y, 112-113 autoinmunidad y, 113 barreras inmunitarias y no inmunitarias, 106 capacidad de reacci6n inmunitaria y. 113 características especiales, 106-107 concepto, 105-106 conceptos clave, 121-122 enfermedades intestinales inflamatorias y, 119 infecciones intestinales y, 120-121 inmunidad, adaptativa y, 106-108 innata, 108-109 microbios y, 113-115 actividades fisiol6gicas y, 115-117 efectos metab6licos y, 116c.2 generaci6n de gas y, 117 organizaci6n de tejido Iinfoide y, 109 proliferaci6n bacteriana excesiva en
intestino ddgado y, 118-119 sistema IgA y, 11 0-112 tolerancia oral y, 112-113 Múltiple, esclerosis, 112-113 Muscular de la mucosa, 8
N N-acetilcisteína, 188 Nasofaringe, 128, 129 Náusea, 77 Neomicina, 240 Nervioso central, sistema, amoniaco y, 239, 240 colecistocinina y, 30 defecaci6n y, 14 degluci6n y, 127 esBnteres y, 10 faringe y, 128 regulaci6n, neurocrina y, 26 transpone intestinal y, 89, 92 sistema nervioso entérico y, 16,-32,33[.6 Neurocinina A, 161 Neurocrina, regulaci6n, 24, 26-27, 32-35, 77, 88,89 Neurohumoral, regulaci6n. Vtase tambiln Endocrina, regulaci6n características generales, 20-23 comunicaci6n, inmunitaria y, 24, 28, 35-36 . neurocrina y, 24, 26-27, 32-35 paracrina y, 24, 27, 35-36 conceptos clave, 37 definici6n, 20 generalidades, 21['1 integraci6n de sistemas reguladores y, 36 mensajeros químicos, 21-23 nervios intrínsecos y, 33 reguladores fisiol6gicos, 22c.l relajaci6n dd esBnter esofágico, 134 vesícula biliar, 213, 214[.1, 218 Neuromuscular, sistema 16 Neutr6fi1os, 107 Nicotinamida, 267 Niemann Pick el, producto génico similar a (NPCILl),280 Nítrico, 6xido, estenosis pil6rica y, 153 motilidad, gástrica y, 144, 147 intestinal y, 161, 167, 168 peristalsis y, 132 regulad6n neurohumoral y, 21 relajaci6n pil6rica y, 149 sintasa de, 137 vesícula biliar y, 214[.1, 218 NKCCl, 97, 98 No esteroideos, antiinflamatorios, 56-57 Nocturna, ceguera, 283 Noradrenalina, 144 Nucleaci6n, 215
rNDICE / 301 Nucleasas.62 Núcleo ambiguo. 129-130
o Obesidad. alimentos ricos en llpido y. 273 asimilaci6n de nutrimentos y, 4 cálculos biliares y. 219 colecistocinina y. 30 motilidad gástrica y. 143 operaci6n gástrica. 41. 257 Oddi, esfínter de. colecistocinina y. 275 complejo motor migratorio y. 164 conducto biliar y. 186 disfunci6n. 219-220 funci6n secretora. 10. 13 secreci6n pancreática y. 63. 65-66 vesícula biliar y. 214f.l. 217f.4. 218-220 Oligopéptidos, 67 Oligosacáridos.55 Oliguria. 153 Operaciones. cálculos biliares. 208. 220 colecistitis. 208 disfagia. 136. 137 enfermedad. de Hirschsprung. 170 por reflujo gastroesofágico y. 139 esfínter de Oddi. 220. 221 estenosis pil6rica. 153 gastrinoma y. 58 gastroparesia y. 153 aco y. 169 aeon y. 92 incontinencia fecal y. 171 motilidad intestinal y. 117 obesidad. 39. 143.257 reducci6n gástrica, 41. 143. 257 trasplante hepático. 184. 188-191.208,218. 231-232.240 Opiáceos. 153 Opioides. 150 Oral. rehidrataci6n. 89. 95 tolerancia. 107. 112-113 Orgánico. polipéptido transportador ani6nico (OA11P).205.225,227f.2 Omitina. 239 Osmolalidad. 214 Oxínticas, células. 43
p Páncreas. 6. 12, 13,277 endocrino, 62, 63 Pancreática. secreci6n. anatomía del páncreas
y.63-64 células. acinares y, 64, 69-70 del conducto y. 64. 70-72 colecistocinina y. 65-67, 275 composici6n i6nica de, 68f.4
conceptos clave, 80 digesti6n de llpidos y. 283-284 distinci6n exocrina-endocrina y, 62 estructura del páncreas exocrino y. 62f.l fases. 64-65 fibrosis quística y. 72-73 funci6n. 61-62 malabsorci6n y. 265 pancreatitis y, 73 productos, 62-63 secretina y. 67-69 Pancreático, conducto, 63 polipéptido.31.32 Pancreatitis. 63, 73, 265. 284 Paneth, células de. 8 Paracetamol, 178 Paracrina, regulaci6n, 24, 27. 35. 77, 88, 89 Paracrinos. reguladores, 92 Parasimpático, sistema nervioso, 16, 74f.8, 77 Parénquima, 182 Parietales. células, 43 anemia perniciosa y, 58 apariencia, en reposo, 45f.2 en secreci6n, 46f.3 capacidad secretora, 44-45 factor intrínseco y. 55 proteínas para transporte de iones. 53f.7 reflejos gástricos y. 47 regulaci6n, paracrina e inmunitaria y. 36 de secreci6n gástrica y, 49 secreci6n ácida, 52 glándulas. 43 Parkinson, enfermedad, 135-136 Par6tida, glándula, 76 Pélvico. nervio, 16 Penicilamina. 64 Pepsina. deficiencia de vitamina B I2 y, 268 digesti6n de proteínas y, 42, 256-257 enfermedad por reflujo gastroesofágico y. 11. 138 factor intrínseco y, 55 fase gástrica de secreci6n y, 51 gastr6noma y, 57-58 H. pylori y, 57 lipasa gástrica y, 274 regulaci6n, 48f.5 relajaci6n del esfínter esofágico y, 134 secreci6n de bicarbonato y, 54, 87 Pepsin6geno, 44f.l, 51, 55,256-257 PEPT1. 95. 259-260. 268 Péptica, úlcera, enfermedad por, 236 Peptidomimético, 95 Péptidos. V~ tmnbiln Gastrina, péptido liberador (GRP); Hormonas; Vasoaaivo. polipéptido intestinal (VIP) absorci6n intestinal y. 95
302 I
INDICE
Péptidos (continuttción) antimicrobianos, 8 asimilaci6n de proteínas y, 247, 255-260 células enteroendocrinas y, 21, 32 cistinuria y, 268 hidrolasás del borde en cepillo y, 250 péptido, 1 similar a g1ucagon, 31-32 hipofisario activador de ciclasa de adenilato, 34 liberador de CCK, 67 monitor, 62. 67 relacionado con el gen de calcitonina, 52 polipéptido, cotransportador de taurocolato de sodio, 205 transportador de aniones orgánicos, 205, 225. 227fi2 regulaci6n neurohumoral y. 21 secreci6n pancreática y, 67 sistema inmunitario mucoso y. 108 Peristals~, 127, 131-134, 137. 138. 150, 169 Perniciosa, anemia. 58, 268 Peso, pérdida de, 249, 257 Peyer, placas. 107, 109 Pil6rica, estenosis, 152-153 Pdoro,9. 12. 144, 145, 148-151 Piros~, 137 Plasmáticas. proteínas, 178 Polímeros, 246 Polipéptidos, 218, 253 Portal, hipertensi6n, 189-190 triada, 181fi2 vena, 179, 180, 181fi2, 183, 190 Potasio. salivaci6n y, 78, 79 secreci6n, de cloro y, 97, 99 gástrica y, 53, 54 transporte intestinal de líquido y. 87 vesícula biliar y, 213 Prebi6ticos, 121 Preguntas de estudio, anatomía del intestino delgado, 18 asimilaci6n. de carbohidratos, 270 de Iípidos, 2a6-287 de proteínas, 270 bacterias intcstinales. 122 bilirrubina, 233-234 bilis/ácidos biliares, 210-211 cálculos biliares, 194 colewtocinina, 38 dcstoxificaci6n hepática, 194 &funci6n. secretora, 18, 19 de tipo celular, 19 enfermedad hepática, 193, 241. 242 excreci6n de amoniaco, 241 funci6n circulatoria, 19 hipertensi6n portal, 242 motilidad. esofágica, 140-141 gástrica, 157-158
intestinal. 172-173 presi6n gástrica, 40 regulaci6n neurohumoral, 37-38 secreci6n. de hormonas gastrointestinales, 38 pancreática, 81, 270 salival, 81-82 secreciones gástricas, 59-60 sistema inmunitario mucoso, 122-123 transporte intestinal de líquido, 103 vesícula biliar, 222-223 Primer paso, metabolismo de, 177 Probi6ticos, 121 Profosfolipasa ~, 63 Propeptidasa citos6lica, 261 Propionato, 116 Prostaglandinas, 21, 35, 90, 99 Proteasas, 62, 63 Proteína, asimilaci6n de Iípidos y, 279 bilirrubina y, 225 cinasaA,71 conceptos clave, 269 digesti6n luminal, 256-259 funci6n e importancia, 246 malabsorci6n,264-267 motilidad esofágica y, 134 SGLT-l y, 253 transportadores, de aminoácidos, 260 de péptidos, 259-260 vitamina Bl2 y, 262 Proteína 3 de res~tencia a fármacos múltiples, 201 Proteínas, asimilaci6n, barreras a, 246-247 comparada con asimilaci6n de carbohidratos, 255-256 digesti6n intestinal y, 257 hidrólisis en el borde en cepillo y, 259 hígado y, In, 178 pepsina y, 42, 51 prote6lisis en citosol y, 261 regulaci6n,261 secreci6n gástrica y, 51, 52, 54 transporte de ácidos biliares y, 205 vesícula biliar y, 216 Protoporfirina con estafio, 231 Protrombina, tiempo de, 192, 207 Puborrectal, músculo, 169, 171
Q. Quenodesoxic6lico, ácido, 196-197 Quilomicrones,282-283 Quística, fibros~, amilasa salival y, 248 insuficiencia pancreática y, 72-73, 265. 284 regulador de conductancia transmembranal de (CFTR) bil~ canalicular y, 201 .
rNDICE / 303 bilis de conductos y. 202 iones bicarbonato y. 7I -73 secreci6n de cloro y. 97-99 vesícula biliar y. 216f.3. 217 secreci6n de cloro y. 97. 102 secreciones biliares y. 202 vesícula biliar y. 217
R Raquitismo. 283 Receptiva. relajaci6n. 12. 146-148 Recto. 162f.l. 163f.2. 168-169 Reflujo gastroesofágico. enfermedad por (GERO). 11. 137-139 Regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística (CFTR) bilis. canalicular y. 201 de conductos y. 202 iones bicarbonato y. 71-73 secreci6n de cloro y. 97-99 vesícula biliar y. 216f.3. 217 Renal. sistema. 4 Renales. cálculos. 268 Reticuloendotelial. sistema. 225 Rctinoico. ácido. 273 Retropulsi6n. 148 Rifi6n.178.237.239.263.268 Ritmo eléctrico basal. 145-146. 148. 155. 161. 165 R. proteína de uni6n. 262-263. 268
s Sacarasa. 250-252 Sacarasa-isomaltasa. 250. 252 Sacarosa. 247. 251-252 Saliva. 78f.9 Salival. amilasa. 248-249 secreci6n. anatomía de las glándulas y. 76 células. acinares y. 78 del conducto y. 78-80 digesti6n de carbohidratos y. 248-249 disfagiay.136 funci6n e importancia. 74-75 náusea y. 77. 155 productos. 75-76 regulaci6n. 74[.8 neural. 77-78 xerostomía y. 80 Salivales. glándulas. 6. 10 Salmonela. 100 Sangre. aporte al hígado. 179-182 destoxificaci6n. 177 Sanguínea. coagulaci6n. 178. 192. 273. 283 Santorini. conducto. 63 Secretina.24 bilis y. 202
factor de liberaci6n. 28 aeon y. 26 regulaci6n endocrina y. 30-31 secreci6n. gástrica y. 55 pancreática y. 65-69. 71. 72 Sérica. albúmina. 192 Serotonina. vtast' 5-Hidroxitriptamina (5-HT) SGLT-l. 251-253. 260. 266 Simbi6ticas. bacterias. 4 Simpática. regulaci6n. 77-78 Si~usoidales. células endoteliales. 180 Sinusoides. 179. 180. 181f.2. 183-185. 189 Sistémica. anafilaxis. 120 Sitosterolemia. 280 Sjogren. síndrome. 80 SNARE.70 Sodio, absorci6n intestinal. 94-96 ácidos biliares y. 203 bilis y, 202 cistinuria y, 268 enfermedades hepáticas y. 190 mecanismos intestinales de absorci6n y, 86-87 salivaci6n y, 77-79 secreci6n. gástrica y, 54 pancreática y. 71, 72 SGLT-l y. 253 transporte intestinal de líquido y, 86, 89, 93 vesícula biliar y, 213, 216 vitamina C y, 262 Sodio, cloruro de, 89, 95, 101-102.217 Sodio-bicarbonato, cotransportador (NBC), 71-72,99 Sodio-hidr6geno, intercambiador, 54, 71. 96 Sodio-potasio. ATP-asa, 71-72, 86, 97 Somatostatina, enfermedad ulcerosa y, 57 fase. gástrica de secreci6n y, 51 inteStinal de secreci6n y, 51-52 regulaci6n, neurohumoral y, 23. 35 de secreci6n gástrica y. 49, 50 tipos de células gástricas y. 44 Sublingual. glándula. 76 Submandibular, glándula, 76 Submucoso, plexo, 8, 33, 34 Sustancia P, 128, 161, 167 SVCTl,262 SVCT2,262
T Tamizado forzado. 185 Taquicininas, 34 Taurina, 198, 200 Taurocolato de sodio, polipéptido cotransportador de (Ntcp). 205 T, células, 108, 109, 113 Tenias del colon, 161, 168
304 / rNDICE Terminal. producto. inhibición por. 253 Tocoferol. 273 Toll. receptores similares a. 107 Torácico. conducto. 283 Tórax. 128 Tracto solitario. núcleo del. 45-46 Transaminasas. 191 Transcobalamina 11. 262-264. 268 Tráquea. 128 Traumatismo. 169. 171 Trifolio. factores. 43 Triglicéridos.273.274.277.282 Tripsma. 62-63. 67. 73. 250.257.258[.6.279 Tripsmógeno. 62-63. 257. 258[.6 Triptófano. 267 Tubulovesículas.45 Tumores. células del islote. 32 epiteliales colónicos. 26 eso~cos. 135. 136 estenosis pilórica y. 153 gastrinoma y. 57-58 náusea. vómito y. 155e.l pancreáticos. 284 serotonma y carcinoides. 22 sistema inmunitario intestinal y. 10'6. 108
u UDp, transferasa de glucuronilo. 227. 230-231 Úlcera péptica. enfermedad por. 236 Ulcerativa. colitis. 119 Urea. 178.239 ciclo de. 237. 238['3. 239 Ureasas.236 Urobilinógeno. 115.228-229 Ursodesoxicólico. ácido. 197.207-208
v Vago. nervio. acetilcolina y. 34. 130 gastroparesia y. 153 inervación parasimpática y. 16 motllidad. eso~ca y. 128 gástrica y. 144. 152 peristalsis y. 134 secreción gástrica y. 45. 47 vesícula biliar y, 213 vómito y. 155 Valsalva. maniobra. 169 Vasoactivo. polipéptido intestinal (VIP). acalasia y. 137 motllidad. gástrica y. 144. 147 intestinal y. 161. 167. 168 relajación del esfínter eso~co y. 134 secreción pancreática y. 69 sistema nervioso entérico y. 34 transporte intestinal de líquido y. 89 vesícula biliar y. 306['1
Vegetariana. dieta. 256 Vegetarianos estrictos. 273 Vellosidades, 6 Vesícula biliar, almacenamiento de bilis. 213-217 anatomía. 212-213 asimilación de lípidos y. 278 bilis hepática y, 203 cálculos biliares y. 208.219-220 colecistocinina y. 275 conceptos clave. 221 contracción. 218 duodeno y. 13 esfínter de Oddi y. 218-219 función, 187 . e importancia. 212 hígado y. 186 presión-llenado, 217-218 secreción pancreática y. 65-66
Vibrio chokrae, 99 V lSceral. hipersensibilidad, 170 VISCOsas. digitaciones. 55 VitaffiinaA, 185,273 Vitamina 8 12 , 41, 42,118.262-264.265. 268-269 Vitamina e, 261-262 Vitamina D, 273 Vitamina E, 273 Vitamina K, 178. 273 Vitammas, 261 homeostasis. 262 liposolubles. 273. 279, 283 Vómito, 127, 153-156
W Wirsung. conducto de. 63
X Xenobióticos. 176, 177-178, 195,201.273 Xerostonúa.80.136
y Yeyuno. 13.25[.3,26, 160, 165[.3 YY, péptido. 31. 32
Z Zollinger-Ellison, síndrome, 22,57-58.268. 284 Zonas, distribución por, 183
