Farmakodinamik : Kalium diklofenak adalah suatu zat anti inflamasi non steroid dan mengandung garam kalium dari diklofenak. Pada kalium diklofenak, ion sodium dari sodium diklofenak diganti dengan ion kalium. Zat aktifnya adalah sama dengan sodium diklofenak. Obat ini mempunyai efek analgesik dan antiinflamasi. Tablet kalium diklofenak memiliki mula kerja yang cepat. Penghambatan biosintesa prostaglandin, yang telah dibuktikan pada beberapa percobaan, mempunyai hubungan penting dengan mekanisme kerja kalium diklofenak. Prostaglandin mempunyai peranan penting sebagai penyebab dari inflamasi, nyeri dan demam. Pada percobaan-percobaan klinis Kalium Diklofenak juga menunjukkan efek analgesik yang nyata pada nyeri sedang dan berat. Dengan adanya inflamasi yang disebabkan oleh trauma atau setelah operasi, kalium diklof enak mengurangi nyeri spontan dan nyeri pada waktu bergerak serta bengkak dan luka dengan edema. Kalium diklofenak secara in vitro tidak menekan biosintesa proteoglikan di dalam tulang rawan pada konsentrasi setara dengan konsentrasi yang dicapai pada manusia.
FARMAKOLOGI :
Kalium diklofenak mempunyai sifat analgesik dan anti-inflamasi kuat. Mekanisme kerja yang utama adalah melalui penghambatan pada biosintesis prostaglandin. Pada keadaan inflamasi seperti trauma setelah operasi, kalium diklofenak meringankan nyeri spontan dan nyeri pada pergerakan, serta menghilangkan pembengkakan dan luka dengan edema. Kalium diklofenak diserap secara lengkap dan kadarnya dalam plasma menunjukkan hubungan yang linear dengan besarnya dosis. Kira-kira setengah dari senyawa aktifnya dimetabolisme pada lintasan pertama melalui hati. Sebanyak 99% diklofenak terikat pada protein serum. Waktu paruh akhir dalam plasma adalah 1-2 jam. Obat ini dimetabolisme hampir lengkap di hati dan kurang dari 1% diekskresi melalui urin sebagai
Dosis Dewasa :
senyawa
asal.
umumnya takaran permulaan untuk dewasa 100-150 mg sehari. (4 kali sehari) Pada kasus-kasus yang sedang 75-100 mg (3 kali sehari) juga untuk anak-anak di atas usia 14 tahun 50-75 mg (2 kali sehari) Anak-anak : tablet kalium diklofenak tidak cocok untuk anak-anak. Peringatan dan Perhatian Ketepatan diagnosa dan pengawasan yang ketat harus dilakukan pada pasien-pasien dengan gejala gangguan saluran pencernaan, pasien yang mempunyai riwayat tukak lambung, dengan ulkus kolitis, atau pasien dengan penyakit Crohn, juga pada pasien yang menderita gangguan hati yang berat Umumnya perdarahan saluran pencernaan atau ulkus/ perforasi mempunyai konsekwensi yang lebih serius pada orang tua. Hal ini dapat terjadi setiap waktu selama pengobatan dengan atau tanpa gejala peringatan atau riwayat sebelumnya Bila terjadi perdarahan saluran pencernaan atau ulkus pada pasien yang menerima kalium diklofenak, obat ini harus dihentikan Karena prostaglandin penting untuk mempertahankan aliran darah pada ginjal, perhatian khusus harus diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi jantung atau ginjal, pasien yag diobati dengan diuretik, dan pada pasien dengan �extracellular volume depletion �dari berbagai sebab,misalnya pada fase peri atau sesudah operasi dari operasi bedah yang besar Pemantaun fungsi ginjal sebagai tindakan pencegahan direkomendasikan jika digunakan pada kasuskasus tertentu. Penghentian pengobatan diikuti oleh penyembuhan seperti keadaan sebelum pengobatan Walaupun jarang, apabila timbul tukak lambung atau perdarahan lambung selama masa pengobatan dengan kalium diklofenak , obat harus segera dihentikan Pada pasien dengan usia lanjut perhatian harus diberikan sesuai dengan prinsip-prinsip pengobatan kedokteran. Khususnya direkomendasikan untuk menggunakan dosis efektif terendah pada pasien
tua yang lemah atau dengan berat badan rendah. Seperti halnya dengan antiinflamasi non steroid lainnya, kenaikan satu atau lebih enzim hati mungkin terjadi dengan kalium diklofenak Pemantauan fungsi hati diindikasikan sebagai tindakan pencegahan. Jika test fungsi hati yang abnormal tetap atau menjadi lebih buruk, dan jika tanda-tanda klinis atau gejala-gejala tetap dengan berkembangnya penyakit hati atau jika terjadi manifestasi lainnya (misalnya eosinofilia, ruam, dsb) kalium diklofenak harus dihentikan. Hepatitis mungkin terjadi tanpa gejala-gejala prodromal Perhatian harus diberikan jika menggunakan kalium diklofenak pada pasien-pasien dengan porfiria hati, karena obat ini mungkin menyebabkan serangan Pengobatan dengan kalium diklofenak untuk indikasi seperti tersebut di atas biasanya hanya untuk beberapa hari. Tetapi bila berlawanan dengan rekomendasi untuk pemakaiannya dimana kalium diklofenak diberikan untuk jangka waktu lama, sebaiknya seperti halnya obat-obat anti inflamasi non steroid yang mempunyai aktivitas yang tinggi lainnya, dilakukan hitung darah. Seperti halnya dengan anti inflamasi non steroid lainnya, reaksi alergi termasuk reaksi anafilaktik/anafilaktoid, dapat juga terjadi walaupun tanpa pernah terpapar dengan obat ini sebelumnya Mutagenisitas,
karsinogenisitas
dan
studi
toksisitas
reproduksi
:
Diklofenak tidak menunjukkan efek mutagenik, karsinogenik atau teratogenik pada studi yang dilakukan Pemakaian
pada
waktu
kehamilan
dan
laktasi
:
Pada masa kehamilan, kalium diklofenak hanya digunakan pada keadaan yang sangat diperlukan dan dengan dosis efektif yang terkecil Seperti halnya obat-obat penghambat prostaglandin sintetase lainnya, hal ini terutama berlaku pada 3 bulan terakhir dari masa kehamilan (karena kemungkinan terjadinya inertia uterus dan atau penutupan yang prematur dari ductus arteriosus). Sesudah pemberian oral dosis 50 mg setiap 8 jam, zat aktif dari kalium diklofenak dijumpai dalam air susu ibu, seperti obat-obat lainnya yang diekskresikan ke dalam air susu ibu, kalium diklofenak tidak dianjurkan untuk digunkan pada ibu yang menyusui. Efek
pada
kemampuan
mengemudi
atau
menggunakan
mesin
:
Pasien yang mengalami pusing atau gangguan saraf pusat lainnya harus dihindarkan dari mengemudi kendaraan atau menjalankan mesin
Indikasi Sebagai pengobatan jangka pendek untuk kondisi - kondisi akut sebagai berikut : Nyeri inflamasi setelah trauma, seperti karena terkilir. Nyeri dan inflamasi setelah operasi, seperti operasi tulang atau gigi. Sebagai ajuvan pada nyeri inflamasi yang berat dari infeksi telinga, hidung atau tenggorokan, misalnya faringotonsilitis, otitis. Sesuai dengan prinsip pengobatan umum, penyakitnya sendiri harus diobati dengan terapi dasar. Demam sendiri bukan suatu indikasi. Kontraindikasi Tukak lambung Hipersensitif terhadap zat aktif] Seperti halnya dengan anti inflamasi non steroid lainnya, kalium diklofenak dikontraindikasikan pada pasien dimana serangan asma, urtikaria atau rhinitis akut ditimbulkan oleh asam asetilsalisilat atau obat-obat lain yang mempunyai aktivitas menghambat prostaglandin sintetase
Saluran cerna
- Kadang-kadang : nyeri epigastrik, gangguan saluran cerna lain seperti mual, muntah, diare, kram perut, dispepsia, flatulen, anoreksia.
- Jarang: perdarahan saluran cerna, hematemesis, melena, tukak peptik dengan atau tanpa perdarahan atau perforasi, diare berdarah.
- Kasus khusus: gangguan saluran cerna bagian bawah seperti kolitis hemoragik non-spesifik dan eksaserbasi kolitis ulseratif atau proktokolitis Crohn’s, stomatitis aftosa, glositis, lesi esofagus, konstipasi.
Sistem saraf pusat dan perifer
- Kadang-kadang : sakit kepala, pusing atau vertigo.
- Jarang : mengantuk
- Kasus khusus : gangguan perasaan (sensation), termasuk parestesia, disorientasi, gangguan memori, gangguan penglihatan (penglihatan kabur, diplopia), kurang pendengaran, tinitus, insomnia, iritabilitas, konvulsi, depresi, cemas, mimpi buruk, tremor, r eaksi psikotik, gangguan pengecapan.
Kulit - Kadang-kadang : ruam atau erupsi kulit.
- Jarang: urtikaria.
- Kasus khusus : erupsi bulosa, eksim, eritema multiforme, sindroma Stevens - Johnson, sindroma Lyell (epidermalisis toksik akut), eritoderma (eksfoliatif dermalitis), rambut rontok, reaksi fotosensitivitas, purpura, termasuk purpura alergik.
*Sistem
urogenital
- Kasus khusus : gagal ginjal akut, abnormalitas urin seperti hematuria, proteinuria, nefritis interstisial,
sindroma
nefrotik,
nekrosis
papiler.
*
Hati -
Kadang-kadang -
:
peningkatan
Jarang -
: Kasus
enzim
hepatitis khusus
serum dengan :
aminotransferase atau hepatitis
(SGOT,
tanpa
SGPT). ikterus.
fulminan.
*
Darah - Kasus khusus : trombositopenia, leukopenia, anemia (anemia hemolitik, anemia aplastik),
agranulositosis.
*
Hipersensitivitas - Jarang : reaksi hipersensitivitas seperti asma, reaksi anafilaktif/reaksi anafilaktoid sistemik
termasuk
hipotensi.
*
Lain-lain
-
Jarang
:
edema.
- Kasus khusus : palpitasi, nyeri dada, hipertensi.
Penyerapan
Diklofenak 100% diserap setelah pemberian oral dibandingkan dengan pemberian IV yang diukur dengan pemulihan urin. Namun, karena pertama-pass metabolisme, hanya sekitar 50% dari dosis sistemik diserap tersedia (lihat Tabel 1). Dalam beberapa relawan puasa, tingkat plasma terukur yang diamati dalam waktu 10 menit dengan tablet dosis Kalium Diklofenak. Kadar plasma puncak dicapai sekitar 1 jam dalam puasa sukarelawan normal, dengan kisaran 0,33-2 jam. Makanan tidak berpengaruh signifikan pada tingkat absorpsi diklofenak. Namun, biasanya ada penundaan dalam timbulnya
penyerapan
Tabel
1.
dan
pengurangan
kadar
Farmakokinetik
plasma
puncak
Parameter
sekitar
untuk
30%.
Diklofenak
Parameter
PK
Sehat
normal
Dewasa
Berarti
Koefisien
Bioavailabilitas Tmax Oral Ginjal
<1
(20-52
absolut (jam)
Clearance Clearance
Variasi
(%) [N
(CL
/
(%
obat
F; yang
thn.)
[N
=
= mL
(%) 7]
65]
/
menit)
tidak
berubah
[N dalam
55
40
1.0 =
76
61] urin)
622 [N
21 =
7]
Volume
jelas
Distribusi
(V
/
F;
L
/
kg)
[N
=
61]
1.3
33
/
kg.
Terminal Setengah-kehidupan (jam) [N = 48] 1.9 29
Distribusi
Volume
distribusi
nyata
dari
Kalium
Diklofenak
adalah
1,3
L
Kalium Diklofenak lebih dari 99% terikat dengan protein serum manusia, terutama pada albumin. Mengikat protein serum selama rentang konsentrasi (0,15-105 mcg / mL) dicapai dengan dosis yang dianjurkan.
Kalium Diklofenak berdifusi masuk dan keluar dari cairan sinovial. Difusi ke dalam sendi terjadi ketika kadar plasma lebih tinggi dibandingkan dalam cairan sinovial, setelah proses membalikkan dan tingkat cairan sinovial lebih tinggi dari kadar plasma. Hal ini tidak diketahui apakah difusi ke dalam sendi berperan dalam efektivitas diklofenak.
Metabolisme
Lima metabolit diklofenak telah diidentifikasi dalam plasma manusia dan urin. Metabolit termasuk 4'-hidroksi-, 5-hidroksi-, 3'-hidroksi-, 4 ',5-dihidroksi-3'-hidroksi dan 4'-metoksi-diklofenak. Para diklofenak besar metabolit 4'-hidroksi-diklofenak, memiliki aktivitas farmakologis sangat lemah. Pembentukan 4'-hidroksi-diklofenak terutama dimediasi oleh CPY2C9. Kedua diklofenak dan metabolit oksidatif yang menjalani glucuronidation atau sulfation diikuti oleh ekskresi empedu. Acylglucuronidation dimediasi oleh UGT2B7 dan oksidasi dimediasi oleh CPY2C8 juga mungkin memainkan peran dalam metabolisme diklofenak. CYP3A4 bertanggung jawab untuk pembentukan metabolit kecil, 5-hidroksi-3'-hidroksi dan-diklofenak. Pada pasien dengan disfungsi ginjal, konsentrasi puncak metabolit 4'-hidroksi-5-hidroksi dan-diklofenak adalah sekitar 50% dan 4% dari senyawa induknya setelah pemberian dosis oral tunggal dibandingkan dengan 27% dan 1% pada subyek sehat yang normal.
Pengeluaran
Diklofenak dihilangkan melalui metabolisme dan ekskresi urin dan empedu berikutnya glukuronida dan konjugat sulfat dari metabolit. Sedikit atau tidak ada diklofenak tidak berubah bebas yang diekskresikan dalam urin. Sekitar 65% dari dosis diekskresikan dalam urin dan sekitar 35% dalam empedu sebagai konjugat dari diklofenak tidak berubah ditambah metabolit. Karena penghapusan ginjal bukanlah jalur yang signifikan dari eliminasi untuk diklofenak tidak berubah, dosis penyesuaian pada pasien dengan ringan sampai sedang disfungsi ginjal tidak diperlukan. Terminal paruh diklofenak tidak berubah adalah sekitar 2 jam.
Uji waktu hancur dilakukan pada 6 tablet dan menggunakan disintegratintester (disentegrator). Uji waktu hancur sesuai dengan persyaratan FI adalah kecuali dinyatakan lain, semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut dan tidak lebih dari 60 menit untuk tablet salut gula/salut selaput. Apabila, tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 6 tablet lainnya, tidak kurang 16 dari 18 yang diuji harus hancur sempurna ( Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995 : 1087) Prosedur kerja uji waktu hancur (Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995 : 1087) 1.Dimasukkan satu tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, lalumasukkan satu cakram pada tiap tabung dan alat dijalankan menggunakan air bersuhu 37 ± 2 ˚C sebagai media kecuali dinyatakan lain dalam monografi. 2.Pada akhir batas waktu yang tertera pada monografi, keranjang diangkat
Uji keseragaman bobot Uji keseragaman bobot dilakukan dengan menimbang 20 tablet satu persatu dan dihitung bobot rata-ratanya. Hasilnya, tidak lebih dari dua tablet yang mempunyai penyimpangan lebih besar dari
kolom A dan tidak boleh ada satutablet pun yang mempunyai penyimpangan bobot lebih besar dari kolom B.(Farmakope Indonesia Edisi III, 1979:6) Tabel persyaratan penyimpangan bobot tablet.Bobot rata-rataPenyimpangan bobot rata-rataAB25 mg atau kurang15%30%26 mg-150 mg10%20%151 mg-300 mg7,5%15%Lebih dari 300 mg5%10%
Uji keseragaman ukuranKetebalan berhubungan dengan kekerasan tablet. Selam percetakan, perubahanketebalan merupakn indikasi adanya masalah pada aliran massa cetak atau pada pengisian granul ke dalam die. Alat yang digunakan pada uji keseragaman ukuranadalah jangka sorong. 25
Prosedur kerja uji keseragaman ukuran adalah sebagai berikut (Indonesia, 1976:6)1.Diambil 10 tablet 2. Tablet yang baik mempunyai diameter tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurangdari 1 1/3 tebal tablet.
Uji kekerasanKekerasan menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan tekanan pada saat proses produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Prinsip pengukurannya adalahmemberikan tekanan pada tablet sampai tablet retak atau pecah, kekuatan minimumuntuk tablet adalah sebesar 4 kg/cm 3 . Alat yang digunakan pada uji kekerasan adalahhardness tester. (Ansel, 1989:255)Prosedur kerja uji kekerasan :1.Tablet diletakkan diantara pegas penekan, kemudian alat dihidupkan.2.Jarum petunjuk tekanan akan bergerak sesuai tekanan yang diberikan padatablet.3.Saat tablet retak atau pecah, jarum akan berhenti pada suatu angka sebagai penunjuk kekerasan tablet yang dinyatakan dalam satuan kilogram.
Uji kerapuhanUji kerapuhan merupakan uji ketahanan permukaan tablet terhadap gesekanyang dialami oleh tablet sewaktu pengemasan, pengiriman, dan penyimpanan.Prinsip pengukurannya adalah penetapan presentase bobot tablet yang hilangdari 20 atau 40 tablet selama diputar dalam waktu tertentu. Alat yangdigunakan pada uji kerapuhan adalah friablator test (Lachman, 1994:654)Prosedur kerja uji kerapuhan :1.Tablet dibersihkan dari debu dengan cara memakai kuas kecil2.Ditimbang bobot 20 tablet (tablet besar) atau 40 tablet (tablet kecil) = Wo3.Tablet dimasukkan ke dalam alat, kemudian alat dijalankan selama 4 menitdengan kecepatan 25 rpm4.Tablet dikeluarkan lalu dibersihkan dari debu dengan memakai kuas kecil 26
5.Ditimbang bobot tablet = Wf 6.Indeks kerapuhan dihitung dengan memakai rumus :F = Wo – Wfx 100%WoKet : F = indeks kerapuhanWo= bobot awalWf= bobot akhir
EKSIPIEN UNTUK SEDIAAN TABLET (lanjutan) Jun 9
FILLERS/DILUENTS/BAHAN PENGISI
Bahan pengisi dibutuhkan untuk membuat bulk (menambah bobot sehingga memiliki bobot yang sesuai untuk dikempa), memperbaiki kompresibilitas dan sifat alir bahan aktif yang sulit dikempa serta untuk memperbaiki daya kohesi sehingga dapat dikempa langsung. Bahan pengisi dapat dibagi berdasarkan katagori: material organik (karbohidrat dan modifikasi karbohidrat), material anorganik (kalsium fosfat dan lainnya), serta co-processed diluents. Jumlah bahan pengisi yang dibutuhkan bervariasi, berkisar 5-80% dari bobot tablet (tergantung jumlah zat aktif dan bobot tablet yang diinginkan). Bila bahan aktif berdosis kecil, sifat tablet (campuran massa yang akan ditablet) secara keseluruhan ditentukan oleh sifat bahan pengisi. Tabel I. Macam-macam bahan pengisi tablet Tidak larut
Larut
Kalsium sulfat
Laktosa
Kalsium fosfat, dibasic dan tribasik
Sukrosa
Kalsium karbonat
Dektrosa
Amilum
Mannitol
Modifikasi amilum
Sorbitol
Mikrokritalin selulosa Bahan pengisi yang dapat digunakan untuk kempa langsung disebut dengan filler-binders. Filler-binders adalah bahan pengisi yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Filler binders digunakan dalam kempa langsung. Persyaratan suatu material dapat berfungsi sebagai filler-binders adalah mempunyai fluiditas dan kompaktibilitas yang baik. Material yang mempunyai sifat demikian biasanya mempunyai ukuran partikel yang relatif besar (bukan fines) dengan bentuk yang sferis. Bahan pengisi yang dapat berfungsi sebagai filler-binders biasanya hasil modifikasi, termasuk co processed diluents. Co-processed diluents merupakan material hasil modifikasi dan kombinasi 2 atau lebih material dengan proses yang sesuai. Mater ial co-processed diluents lebih baik untuk kempa langsung dibandingkan hasil modifikasi 1 macam diluents saja. Tabel II. Macam-macam filler- binder hasil modifikasi tunggal dan co-processed
Modifikasi tunggal
Diskripsi Modifikasi dari mikrokristalinselulosa/MCC
Avicel
Hasil spray laktosa
Spray dried lactose
Modifikasi dikalsium fosfat dihidrat
Ditab
Hasil spray campuran α-lactose kristalin
F il ler- binder
Co-processed
monohidrat dan laktosa amorp.
Fast Flo lactose®
75% laktosa dan 25% MCC (Microkristalin selulosa).
Microcellac® 93% α-laktosa monohidra, 3,5% PVP dan 3,5% crospovidone.
®
Ludipress Nu-Tab®
Sukrosa 95-97%, gula invert 3-4% dan magnesium stearat 0,5%.
Di-Pac® Sukrosa 97% dan dextrin modifikasi 3% ®
Sugartab
Sukrosa 90-93% dan gula invert 7-10%. Emdex
®
Dextrosa 93-99% dan maltosa 1-7% ®
Cal-Tab
Kalsium sulfat 93% da gom alam 7% ®
Cal-Carb
Kalsium karbonat 95% dan maltodektrin5% Calcium 90
®
Kalsium karbonat (minimum) 90% da Amilum, NF (maksimum) 9%
StarLac
Laktosa 80% dan Amilum Jagung 20% BI NDERS (PENGI KAT)
Binders atau bahan pengikat berfungsi memberi daya adhesi pada massa serbuk pada granulasi dan kempa langsung serta untuk menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi. Bahan pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan bentuk larutan (lebih efektif). Bahan pengikat secara umum dapat dibedakan menjadi: pengikat dari alam, polimer sintetik/semisintetik dan gula. Pada granulasi basah, bahan pengikat biasanya ditambahkan dalam bentuk larutan (dibuat solution, musilago atau suspensi), namun dapat juga ditambahkan dalam bentuk kering, setelah dicampur dengan massa yang akan digranul baru ditambahkan pelarut. Tabel III. Pengikat yang biasanya digunakan dalam granulasi basah Nama
Konsentrasi
Pelarut
(%dari formula) 10-50
Air
Polimer (turunan selulosa)
1-5
Air
CMC Na
2-7
Alcohol
Selulosa mikrokristalin
HPC
2-5
Alkohol, air
HPMC
1-3
Air
MC
1-5
Air
HEC
2-5
Air (pasta)
EC
10-25
Air
PVP
2-20
Air
Gelatin
5-10
Air
Gom Alam
5-10
Akasia Tragakan Guar Pektin Amilum Amilum pregelatin Sukrosa Lainnya Sirup jagung PEG Na Alginat Magnesium aluminum silikat Pada proses granulasi, dengan adanya bahan pengikat dalam bentuk cair maka bahan pengikat akan membasahi permukaan partikel, selanjutnya terbentuk jembatan cair (liquid bridges) antar partikel. Selanjutnya partikel yang berikatan akan semakin banyak sehingga terjadi pertumbuhan/pembesaran granul. Setelah proses pengayakan dilakukan proses pengeringan yang mengakibatkan terbentuknya jembatan padat antara partikel yang saling mengikat membentuk granul. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan dalam proses granulasi bervariasi tergantung pada: jumlah bahan, ukuran partikel, kompresibilitas, luas permukaan, porositas, hidrofobisitas, kelarutan dalam larutan pengikat, dan cara/metode penggranulan. Pada tabel IV terlihat perkiraan volume larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul berbagai bahan pengisi.
Tabel IV. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul 3000 g pengisi Larutan bahan pengikat
Pengisi Lactosa Dektrosa 290 500
Gelatin 10%
Sukrosa 200
Mannitol 560
Glukosa 50%
300
325
500
585
Metilselulosa 2 % (400 cps)
290
400
835
570
Air
300
400
660
750
Akasia 10%
220
400
685
675
Musilagoamili 10%
285
460
660
810
Alkohol 50%
460
700
1000
1000
PVP dalam air 10%
260
340
470
525
PVP dalam alcohol 10%
780
650
825
900
Sorbitol dalam air 10%
280
440
750
655
Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi kering dan kempa langsung, bahan pengikat ditambahkan dalam bentuk kering. Tabel V. Jenis-jenis bahan pengikat yang umum digunakan pada kempa langsung Bahan Pengikat Avicel (PH 101) SMCC (50) UNI-PURE(DW) UNI-PURE (LD) DC Lactose DI TAB
Kelas Mikrokristalinselulosa Silicified Mikrokristalinselulosa Amilum pregelatin partial Amilum densitas rendah DC laktosa anhydrous DC-Calsium fosfat dihidrat dibasa
Tabel VI. Karakteristik bahan pengikat untuk kempa langsung (DC/ Direct compression) Sifat alir Compresibilitas Crushing Strength
DI TAB > SMCC(50) > DC Lactose , UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD) UNI PURE(LD) > SMCC(50) , Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW) , DC Lactose > DI TAB UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) > Avicel
DISINTEGRANTS DAN SUPER DI SI NTE GRANT S
Bioavailabilitas suatu tablet tergantung pada absorpsi obatnya. Absorpsi obat tergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan permeabilitas obat melintasi membran. Kecepatan kelarutan suatu obat dalam tablet tergantung pada sifat fisika-kimia obat, dan juga kecepatan disintegrasi dan disolusi dari tablet. Untuk mempercepat disintegrasi tablet, maka ditambahkan disintegran/bahan penghancur. Bahan penghancur akan membantu hancurnya tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel partikel penyusun sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi tablet. Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (pada kempa l angsung) atau dapat ditambahkan secara intragranular, ekstragranular serta kombinasi intra-ekstra pada granulasi. Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: aksi kapiler, swelling /pengembangan, heat of wetting , particle repulsive forces, deformation, release of gases, enzymatic action. Tabel VII. Tipe dan jumlah disintegran/bahan penghancur yang umum ditambahkan Disintegrant
Amilum
Konsentrasi (%) 5-20
Amilum 1500
5-15
Avicel (mikrokristalin selulosa)
5-10
Solka floc
5-15
Asam alginat
5-10
Explotab (sodium starch glycolate)
2-8
Gom guar
2-8
Policlar AT (Crosslinked PVP)
0,5-5
Amberlite IPR 88
0,5-5
Metilselulosa, CMC, HPMC.
5-10
BAHAN PELICIN
Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu: 1. Lubricants Lubrikan adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antar a permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan ditambahkan pada pencampuran akhir/ final mixing, sebelum proses pengempaan. Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air yaitu larut dalam air dan tidak larut dalam air. Pertimbangan pemilihan lubrikan tergantung pada cara pemakaian, tipe tablet, si fat disintegrasi dan disolusi yang dinginkan, sifat fisika-kimia serbuk/granul dan biaya.
Tabel VIII. Macam-macam lubrikan yang biasa digunakan pada sediaan tablet Jenis Lubricants
Konsentrasi(%)
Water i nsolu ble lu bri cants
Stearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate) Talc Sterotex Waxes Stearowet Glyceryl behapate(Compritol 888) Liquid paraffin
0,25-1 1-2 0,25-1 1-5 1-5 1-5 Sampai 5
Water solubl e lubri cants
Boric acid Sodium benzoate, Sodium oleate, Sodium acetate Sodium Lauryl sulfate (SLS) Magnesium lauryl sulfate (MLS)
1 5 1-5 1-5
2. Glidants Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam j umlah yang seragam. Amilum adalah glidan yang paling populer karena disamping dapat berfunsi sebagai glidan juga sebagai disintegran dengan konsentrasi sampai 10%. Talk lebih baik sebagai glidan dibandingkan amilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet. Pada tabel IX terlihat beberapa tipe glidan yang biasa digunakan. Tabel IX. Tipe dan jumlah lubrikan yang biasanya digunakan
Logam stearat
Konsentrasi (%) <1
Asam stearat
1-5
Talk
1-5
Amilum
1-10
Natrium benzoat
2-5
Natrium klorida
5-20
Natrium dan magnesium lauril sulfat
1-3
PEG 4000 dan 6000
2-5
Glidants
3. Antiadherents
Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya ( sticking ) permukaan tablet pada punch atas dan punch bawah. Talk, magnesium stearat dan amilum jagung merupakan material yang memiliki sifat antiadherent yang sangat baik. Tabel X. Daftar antiadherent yang biasa digunakan Jenis antiadherents
Talk Magnesium stearat Amilum jagung Colloidal silica DL-Leucine Natrium lauril sulfat
Konsentrasi (% b/b) 1-5 <1 3-10 0,1-0,5 3-10 <1
COLORS DAN PI GMEN TS
Bahan pewarna tidak mempunyai aktifitas terapetik, dan tidak dapat meningkatkan bioavailabilitas atau stabilitas produk, tetapi pewarna ditambahkan kedalam sediaan tablet untuk fungsi menutupi warna obat yg kurang baik, i dentifikasi produk, dan untuk membuat suatu produk lebih menarik (aesthetic appearance and brand image in the market ). Akan tetapi penggunaan pewarna yang tidak tepat/salah akan mempengaruhi mutu produk. Pewarna yang digunakan haruslah pewarna yang diperbolehkan oleh undang-undang untuk digunakan sebagai pewarna untuk sediaan obat. Bahan pewarna ada yang larut dalam air dan ada ti dak larut. Pewarna ditambahkan dalam bentuk larutan atau suspensi dalam granulasi basah, tergantung apakah pewarna tersebut larut atau tidak. Penggunaan pewarna yang larut kemungkinan dapat terjadi migrasi zat warna selama proses pengeringan yang dapat mengakibatkan tidak meratanya warna. Penggunaan pewarna yang tidak larut dapat mengurangi resiko interaksi yang kemungkinan terjadi dengan zat aktif dan bahan tambahan yang lain. Terhadap tablet yang telah diberi pewarna, s angat penting untuk dilakukan pengukuran keseragaman warna pengkilapan, serta perubahan warna karena pengaruh cahaya pada permukaan tablet. Pengukuran dapat dilakukan dengan Reflectance Spectrophotometry, Tristimulus Colourimetric Measurements dan Microreflectance Photometer Tabel XI: Jenis pewarna (sintetik) yang biasa digunakan Pewarna
Red 3 Red 40 Yellow 5 Yellow 6 Blue 1 Blue 2 Green 3
Nama umum Erythrosine Allura red AC Tartrazine Sunset Yellow Brilliant Blue Indigotine Fast Green
SWEETE NERS, FL AVORS
Penambahan Pemanis dan pemberi rasa biasanya hanya untuk tablet-tablet kunyah, hisab, buccal, sublingual, effervescent dan tablet lain yg dimaksudkan untuk hancur atau larut dimulut. Tabel XII. Beberapa pemanis yang biasa digunakan dalam formulasi tablet Pemanis alami
Mannitol Lactosa Sukrosa Dektrosa
Pemanis sintesis/buatan Sakarin Siklamat Aspartame
Sakarin 500 kali lebih manis dibandingkan sukrosa, kekurangannya berasa pahit pada akhir dan bersifat karsinogenik, sama seperti siklamat yang juga karsinogenik. Aspartame 180 kali lebih manis dibanding sukrosa, tetapi kurang stabil pada kondisi lembab sehingga tidak dapat digunakan dengan komponen yang higroskopis. Flavors digunakan untuk memberi rasa atau meningkatkan rasa pada tablet-tablet yang dikehendaki larut atau hancur dimulut sehingga lebih dapat diterima oleh konsumen. Flavors dapat ditambahkan dalam bentuk padat ( spray dried flavors) atau dalam bentuk minyak atau larutan (water soluble) flavors. Dalam bentuk padat lebih mudah penanganannya dan secara umum lebih stabil dari pad bentuk minyak. Minyak biasanya ditambahkan pada tahap lubrikasi sebab minyak sensitif terhadap moisture dan bertendensi menguap ketika dipanaskan pada pengeringan. Jadi yang paling mungkin adalah diadsorbsikan ke dalam eksipien dan ditambahkan pada proses lubrikasi. Maksimum penambahan minyak yang ditambahkan pada granul tanpa mempengaruhi karakter tablet atau proses penabletan adalah 0,5-0,75. Aqueous flavors tidak banyak digunakan sebab tidak stabil because pada penyimpanan. PERTIMBANGAN DALAM PEMILIHAN EKSIPIEN UNTUK TABLET
Eksipien yang dibutuhkan dalam formulasi sediaan padat begitu banyak (jenis dan fungsinya), dengan pilihan yang beragam pula. Dalam beberapa decade terakhir, produsen terus mengembangkan dan meriset berbagai eksipien generasi baru dengan berbagai sifat kimia-fisika dan keunggulannya. Dalam memilih eksipien, dituntut kejelian dan kecerdasan dari formulator sehingga dapat dihasilkan suatu tablet yang bermutu (aman, manjur, acceptable dan stabil). Banyak faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih eksipien seperti: sifat fisika kimia zat aktif dan eksipien, proses/metode pembuatan, cara/rute pemakaian, dosis dan profil pelepasan yang dinginkan, dan lain sebagainya. Semua pertimbangan tersebut harus dikaji secara komprehensif, sehingga akan dapat dihasilkan suatu formula yang baik. Prinsip dasar yang dapat menjadi landasan adalah penggunaan eksipien sebaiknya dalam jumlah (jenis dan kuantitas) yang sesedikit mungkin untuk menghindari interaksi yang lebih besar yang mungkin terjadi antar komponen yang ada. Sebaliknya suatu ketika mungkin akan dibutuhkan jumlah (jenis dan kuantitas) yang besar untuk mencapai tujuan tertentu.
Dalam formulasi kita ini, talcum berfungsi sebagai glidan. Glidan ini bertujuan untuk memperbaiki karakteristik aliran granulasi dengan mengurangi gesekan antar partikulat. Glidan berfungsi menempatkan partikel-partikelnya di antara partikel-partikel komponen lainnya. Pemilihan talcum sebagai glidan karena memiliki sifat yang lebih luas dan lebih menguntungkan, lebih unggul daripada pati dalam meminimalkan sifat kecenderungan zat yang melekat pada permukaan pons (sifat yang kadang digolongkan sebagai antiadheren).
