La principal fuer(a de unión entre las hormonas esteroideas " sus receptores es la hidrófoba, " su especificidad está determinada por otras interacciones electrostáticas " de van der Caals, así como por la formación de enlaces de hidrógeno concretos.
La estructura casi plana de los esteroides facilita su entrada al canal hidrófobo de sus receptores, " su movilidad de conformación aumenta las posibilidades de interacción. ambios de conformación mu" pequeDos pueden ser cruciales para originar su afinidad específica para un receptor esteroideo determinado. Las hormonas esteroideas naturales tienen un uso limitado como fármacos, debido a que no suelen ser activas por vía oral. +n muchos casos, presentan además efectos secundarios que ha" que eliminar. Los estudios sobre las interacciones de ligandos " receptores tratan de determinar los lugares fi%ación a través de modelado molecular por comparación de estructuras tridimensionales. $demás, al comparar ligandos de potencia o especificidad diferentes, pueden establecerse los mecanismos de acción de las hormonas esteroideas " diseDarse ligandos, que pueden ser fármacos potenciales )tiles para compensar un fallo hormonal agonistas# u oponerse a una sobreproducción antagonistas#.
). A-ONISTAS
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ANTA-ONISTAS
DE
LOS
RECEPTORES
DE
4ORMONAS ESTEROIDEAS. 4!rm!na$ $e50a#e$ Los estrógenos " la progesterona son las hormonas se
masculinas. 4odas estas hormonas se sinteti(an en ambos se
6Di$e7! 2e /8rmac!$ a9!ni$a$ : ana9!ni$a$ 2e e$r9en!$ Los estrógenos naturales se producen en gran cantidad en los ovarios " placenta, cuando estos son estimulados por la hormona foliculoestimulante. 4ambién se producen en pequeDa cantidad en las glándulas suprarrenales, " a nivel de tra(as en los testículos. 9romueven " regulan en ciclo se
en
la
menopausia,
en
la
prevención
de
la
osteoporosis
posmenopáusica ", combinados con progestinas, como anovulatorios orales. +l incremento de la concentración de estrógenos " progesterona conduce a la inhibición de la ovulación, por inhibición de la producción en el hipotálamo o en la hipófisis anterior de la hormona liberadora de gonadotropina, de la hormona luteini(ante /L# " de la hormona foliculoestimulante /-+#.
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+l estradiol es la hormona que se enla(a al receptor de estrógenos, siendo la estrona " el estriol metabolitos urinarios que poseen menor actividad. Las tres estructuras son poco activas por vía oral, "a que son metaboli(adas por la flora intestinal a compuestos inactivos hidrosolubles. Si se incorporan uno o dos carbonos en &1?, se tienen alcoholes que no sufren el ataque en(imático " son activos por vía oral. *no de estos derivados, el 1?&etinilestradiol es tan potente como el estradiol por vía parenteral, pero es 10&=0 veces más activo que por vía oral.
(. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES. $demás de los glucocorticoides, son varios los fármacos que inducen la supresión de la respuesta inmunitaria. /an cobrado mucha importancia en los )ltimos aDos, debido a la necesidad de controlar el recha(o en los trasplantes de órganos, pero poseen otras posibles aplicaciones terapéuticas, "a que 5
varias enfermedades, como la diabetes mellitus insulinodependiente, la psoriasis o la artritis reumatoide, tienen un componente inmunitario. !ebido a su acción antiproliferativa, los inmunosupresores poseen efectos tó
específicamente con una proteína intracelular que se denomina 3L2-3L3'$ " que es una peptidilpropil cis&trans isomerasa. 7ientras que los corticosteroides inhiben la proliferación de los leucocitos " la a(atioprina suprime el sistema hematopo"ético, produciendo leucocitopenia " anemia, el descubrimiento de compuestos que, como la ciclosporina $, el -F>0A " la rapamicina, afectan específicamente a la capacidad de los linfocitos 4 para producir los mediadores químicos llamados linfocinas o a su capacidad para responder a éstos mediadores, fue un avance importante en los fármacos inmunosupresores.
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+l fármaco -F>0A es un antibiótico macrólido que posee un índice terapéutico mu" pequeDo " act)a de forma seme%ante a la ciclosporina, enla(ándose a otra peptidil&propil&isomerasa del grupo denominado -F89. Los fármacos inmunosupresores parecen actuar como un GpegamentoH que permite la formación de comple%os trimoleculares en los que intervienen dos proteínas. 2tro inmunosupresor es el micofenolato de mofetilo S&A1BB@#, aislado de 9enicillium brevicompactum " de otras especies seme%antes, su porción de éster de morfolinoetilo se hidroli(a rápidamente en el hígado para dar el ácido activo. !ado que éste es demasiado hidrófilo, se han investigado otros derivados como profármacos más estables al metabolismo. +l ácido micofenólico es un inhibidor reversible, potente " selectivo. La mi(oribina es un nucleósido de imida(ol aislado Eupenicillium brefeldianum . $l igual que S&A>0, vacía los nucleótidos de guanina intracelulares " parali(a la síntesis de ácidos nucleicos en los linfocitos. +l brequinar sódico es un derivado del ácido quinolina&B&carbo
&deso
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;. 1<= )>6DI4IDRO?I@ITAMINA D( +l término vitamina ! se aplicó en un principio a los productos de la fotolisis del ergosterol. +n este proceso, se forma taquisterol " un comple%o molecular 161 de ergocalciferol activo como antirraquitíco# " lumisterol inactivo# que se llamó Iitamina !1. !espués de su caracteri(ación, el ergocalciferol pasó a ser la vitamina !=. omo puede verse en la figura, la biosíntesis de la vitamina != comien(a con la ruptura del anillo 8 del ergosterol por las radiaciones luminosas hv#. La ruptura del enlace J entre los carbonos K " 10 va acompaDado por la formación de un nuevo enlace entre los carbonos A " ? en disposición cis. +n sistema de tres dobles enlaces con%ugados debe reordenarse a través de una transposición, " finalmente isomeri(arse a una geometría s&trans. !el mismo modo, el ?&deshidrocolesterol, producido en el metabolismo del colesterol en el ser humano, se tansforma por irradiación e
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La vitamina !@ absorbida de la dieta, o biosinteti(ada en la piel a partir del ?& deshidrocolesterol, se bioactiva transformándose en metabolitos más polares en el hígado " el riDón.
>. 4ORMONAS TIROIDEAS. +n el siglo 3 se estableció la función endócrina del tiroides, un órgano situado a ambos lados de la tráquea, " se inició el estudio de las hormonas implicadas en dicha función, la L&tiro
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La síntesis " el estudio de compuestos análogos a las hormonas tiroideas ha permitido conocer me%or su mecanismo de actuación. Los fármacos tiromiméticos han contribuido al conocimiento de la interacción de las hormonas naturales con sus receptores, pero no se utili(an en terapéutica. +l hipotiroidismo se trata con la administración regular de "odo, pero en los casos en que la glándula está destruida debe administrarse tiro
+n el caso del hipertiroidismo, se trata mediante tiroidectomía, por radiación por radioisótopos o con la administración de algunos inhibidores de en(imas que, como la pero
&. LI-ANDOS DE RECEPTORES RETINOIDES. @ITAMMINAS A $unque históricamente los retinoides están relacionados con la nutrición " la visión, su interés se ha e
hormonal a través de homodímeros o heterodímeros M$. +l ácido K&:& retinoíico vitamina $1 o vitamina del crecimiento# se une a los receptores " reali(a su función hormonal a través de homodímeros M , siendo también capa( de unirse " activar los receptores $. Los receptores act)an regulando muchos mecanismos hormonales, "a que forman muchos heterodímeros con los receptores de vitamina !@ MI!#, los del ácido retinoico M$#, los de la hormona del tiroides M4# " los de factores activadores de la proliferación de los pero
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. A-ONISTAS DE RECEPTORES PPAR Los receptores de la actividad proliferativa de pero
$lgunos agonistas 9$$P, como el clorfibrato, el fenofibrato " el be(afibrato, también están comerciali(ados, utili(ándose como antilipidémicos en la prevención de ateromas.
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BIBLIO-RAF+A
$vendaDo, . Introducción a la Química Farmacéutica. 7cQraR&/illM 3nteramericana = ed, =001.
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