FARMACOLOGÍA Y ACCIÓN DE LOS DIURÉTICOS Los diuréticos son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréticos se dirige al tratamiento de los edemas. Ellos pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ahí que se utilicen también en otras enfermedades, como la hipertensión arterial, las hipercalcemias, la diabetes insípida, el glaucoma, las intoxicaciones, intoxicaciones, etc. Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados en el transporte de determinados iones; por lo tanto, la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua y electrólitos. Y, viceversa, a partir de un patrón de eliminación iónica se puede deducir, al menos de manera aproximada, el segmento donde el diurético actúa.
MECANISMOS TUBULARES DE TRANSPORTE TÚBULO PROXIMAL Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal de forma isosmótica; esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran permeabilidad de este epitelio para el agua.
ASA DE HENLE El asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente y los vasos recta que la acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal.
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL Y TUBO COLECTOR En el túbulo contorneado distal y tubo colector, la reabsorción de sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. La porción final del túbulo contorneado distal presenta un epitelio que, poco a poco, se va transformando en el tubo colector, el cual se caracteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiurética antidiurética (ADH)
CLASIFICACIÓN DE LOS DIURÉTICOS La clasificación que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la eficacia diurética, con el sitio de acción y con la estructura química.
DIURÉTICOS DE MÁXIMA EFICACIA . Actúan en los segmentos diluyentes; la fracción de eliminación de Na+ es superior al 15 %. Los más importantes son los sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del ácido fenoxiacético ácido etacrínico y la tiazolidona etozolina.
DIURÉTICOS DE EFICACIA MEDIANA . Actúan en la porción final del segmento diluyente cortical y en el primer segmento del túbulo distal; la fracción de eliminación de Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamiday quinetazona.
DIURÉTICOS DE EFICACIA LIGERA . La fracción de eliminación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es variable: - Ahorradores de K+: actuán en el último segmento del túbulo distal por inhibición de la aldosterona: espironolactona espironolactona y canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno. - Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida acetazolamida y diclorfenamida -Agentes osmóticos: actúan en el túbulo proximal: p roximal: manitol e isosorbida.
DIURÉTICOS DE ASA Son diuréticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el segmento s egmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, razón por la cual frecuentemente frecuentemente son denominados diuréticos del asa.
MECANISMO DE ACCIÓN La furosemida y demás diuréticos del asa se fijan a la proteína cotransportadora Na+-K+-2Cl – situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y la inhiben; en consecuencia impiden este importante transporte de iones. Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminación.
FARMACOCINETICA Se absorben bien por vía oral: la biodisponibilidad de la furosemida es del 50 % y la de la bumetanida, del 90-95 %. Inician su acción, por vía oral, a los 10-30 min y alcanzan el efecto máximo a los 20-40 min con una duración de 4-6 horas . Por vía IV, el comienzo de la acción se aprecia en 2-5 min, pero esta ventaja es útil sólo en circunstancias muy urgentes, como el edema agudo de pulmón.
Todos ellos se unen intensamente a las proteínas plasmásticas (> 95 %), por lo que son filtrados en el glomérulo en escasa cantidad. La eliminación de los diuréticos del asa es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por orina en forma activa.
REACCIONES ADVERSAS La mayoría de las reacciones adversas derivan de la propia acción diurética y su incidencia y gravedad dependen de la intensidad del tratamiento y de la propia enfermedad base del paciente. Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retracción del volumen extracelular.
DIURÉTICOS TIAZIDICOS Las tiazidas y fármacos afines actúan desde la superficie luminal de la célula epitelial en la porción inicial del túbulo contorneado distal, donde se fijan selectivamente. Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal, interfiriendo de esta manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl –. Al poseer también cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica, es posible que actúen adicionalmente en el túbulo proximal. Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre. ARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS FARMACOCINÉTICAS CARACTERÍSTICAS Todas las tiazidas se absorben bien por vía oral, con una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 95 %. La unión a proteínas es variable: en general se unen en el 85-95 %, pero la hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se acumula en los hematíes donde alcanza una concentración 3,5 veces mayor que la del plasma. Todas son excretadas por transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal.
REACCIONES ADVERSAS La mayoría de ellas derivan de su acción renal: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Las más frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metabólica, que pueden ser intensas y provocar descompensaciones.
DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Son diuréticos que, al inhibir la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminación de K+. Existen dos clases de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del transporte de Na+.
INHIBIDORES DE LA ALDOSTERONA La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la aldosterona, actúa Inhibiendo de manera competitiva, estereoespecífica y reversible la acción de la aldosterona sobre el receptor específico que se encuentra en el citoplasma de las células epiteliales del túbulo distal, como consecuencia, impide que la aldosterona promueva la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de sodio. La espironolactona en forma micronizada por vía oral presenta una biodisponibilidad del 90 % con un tmáx de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90 %. Reacciones adversas: La más frecuente es la hiperpotasemia que, aunque menos frecuente que la hipopotasemia, puede tener consecuencias más graves y difíciles de tratar. Más de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromusculares (parálisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias y paro cardíaco), gastrointestinales (íleo, náuseas y vómitos, y dolor abdominal) y renales (oliguria y síndrome urémico).
INHIBIDORES DIRECTOS DEL TRANSPORTE DE NA+ Ambos productos actúan en el tubo contorneado distal y comienzo del colector desde la superficie luminal, si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la amilorida que el del triamtereno. Inhiben la reabsorción de Na+ en grado muy moderado (no más del 2 % de la carga filtrada), y reducen la secreción del K+. En consecuencia, provocan una moderada saluresis, reducen la eliminación de K+ y elevan el pH urinario. La biodisponibilidad del triamtereno es superior a la de la amilorida, alcanzándose antes también el efecto máximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas). El triamtereno se une a proteínas en el 50-55 % y se metaboliza con rapidez en el hígado, La hiperpotasemia es la reación adversa más importante, por lo que están contraindicados estos diuréticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K+.
UTILIDAD TERAPÉUTICA INSUFICIENCIA NSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVA En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos reducen la presión y el volumen diastólico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestión. Cuando la insuficiencia cardíaca es más grave o resistente, es más adecuado utilizar diuréticos del asa que tiazidas. En los pacientes renales se extremará la vigilancia de los ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperpotasemia y acidosis.
EDEMAS Y ASCITIS EN LA CIRROSIS La utilización de diuréticos en la cirrosis está condicionada por el grave riesgo de su empleo y la frecuente presencia de hiperaldosteronismo e insuficiencia renal. La ascitis rara vez
representa una amenaza para la vida, mientras que una diuresis agresiva puede originar hipopotasemia (facilitada por el hiperaldosteronismo), empeoramiento de la encefalopatía hepática (por la hipopotasemia y la azoemia), depleción de volumen intravascular, insuficiencia renal progresiva y muerte.
EDEMA AGUDO DE PULMÓN Los diuréticos del asa son coadyuvantes de otras medidas terapéuticas (morfina, oxígeno y vasodilatadores), empleándose por vía IV. La furosemida es, además, dilatador venoso, por lo que reduce la congestión pulmonar a los pocos minutos de su infusión, antes que se establezca la acción diurética.
EDEMAS DEL SÍNDROME NEFRÓTICO Se deben utilizar con precaución, ya que los enfermos pueden tener un volumen plasmático bajo al comienzo del tratamiento, que sería agravado por el uso inadecuado de diuréticos, originando hipotensión, fracaso renal agudo o trombosis. NSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y CRÓNICA INSUFICIENCIA La furosemida o un diurético osmótico como el manitol son útiles para prevenir o tratar la necrosis tubular aguda.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL Se utilizan tiazidas solas en hipertensiones leves o moderadas o se combinan con otros antihipertensores antihipertensores en escalones sucesivos. En pacientes con alteraciones renales (GFR inferior a 25 ml/min) es necesario utilizar furosemida, 20-80 mg/día por vía oral. En las urgencias hipertensivas se emplea la furosemida por vía parenteral como coadyuvante de otra medicación.
INTOXICACIONES La eliminación de sustancias tóxicas mediante una diuresis forzada sólo es útil cuando: a) la sustancia tóxica se distribuye por el plasma; b) se une poco a proteínas plasmáticas, y c) se excreta por la orina en forma activa
FUROSEMIDA La furosemida es un diurético de asa utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión y edemas.
MECANISMO DE ACCIÓN Como los demás diuréticos de asa, la furosemida actúa interfiriendo en el mecanismo de intercambio de iones de sodio, potasio y cloro en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.
Normalmente este simporte utiliza el gradiente de Na+ generado por la Na+/K+ ATPasa basolateral y permite la reabsorción de Na+ K+ y 2Cl-. Existen canales de K para el reciclado apical de este catión y canales de Cl basolaterales para la salida de Cl . De esta forma el voltaje de la membrana apical está determinado por el potencial de equilibrio para el potasio y es hiperpolarizado y la conductancia para el Cl- de la membrana basolateral provoca un potencial de equilibrio menor. Como resultado de la diferencia transepitelial (luz + positiva que el espacio intersticial) se genera una FUERZA impulsora para el flujo paracelular de cationes hacia el espacio intersticial. Al inhibirse el simporte no sólo se inhibe la reabsorción de Na+, K+ y Cl-, sino también la de cationes como Ca++ y Mg++. La furosemida también posee efectos hemodinámicos determinados por la inhibición de la PG deshidrogenasa (enzima que degrada PGE2). Provoca un aumento de la capacitancia venosa y disminución de la resistencia vascular renal generando un aumento del FSR. El aumento de la capacitancia venosa a su vez provoca disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. (Beneficia a los pacientes con EAP incluso antes de que aparezca diuresis).
PRECAUCIONES GENERALES Furosemida es un diurético potente que, si se administra en cantidades excesivas, puede producir diuresis profunda con pérdida de agua y electrólitos. Por tanto, se requiere de una supervisión médica cuidadosa y se deben realizar ajustes en las dosis y en los esquemas de dosificación para los pacientes individuales que lo requieran. En pacientes con cirrosis hepática y ascitis, es mejor iniciar la terapia con furosemida en el hospital. En casos de coma hepático y en estados de disminución de electrólitos, no se debe instituir la terapia hasta que mejore la condición básica. Las alteraciones repentinas de líquido y del balance electrolítico en pacientes con cirrosis pueden precipitar un coma hepático; por tanto, se requiere una estricta observación durante el periodo de diuresis. La administración de cloruro de potasio y, si se requiere, de un antagonista de la aldosterona, es útil para prevenir hipopotasemia y alcalosis metabólica. La diuresis excesiva puede provocar deshidratación, disminución del volumen sanguíneo con colapso circulatorio y posiblemente trombosis vascular y embolia en particular en los ancianos. Al igual que cualquier diurético efectivo, puede ocurrir disminución de electrólitos durante la terapia confurosemida, en especial en los pacientes que reciben dosis mayores y están sometidos a un consumo restringido de sal. Durante el tratamiento con furosemida puede ocurrir hipopotasemia, especialmente con la diuresis intensiva, con un consumo oral inadecuado de electrólitos, en presencia de cirrosis, o durante el uso concomitante de corticosteroides o ACTH. La terapia con digitálicos puede exagerar los efectos metabólicos de la hipopotasemia, en especial los efectos en el miocardio.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Reacciones en el sistema gastrointestinal gastrointestinal
Pancreatitis, ictericia (intrahepática colestástica), anorexia, irritación oral y gástrica, calambres. Diarrea, constipación, náusea, vómito.
Reacciones de hipersensibilidad hipersensibilidad sistémica
Vasculitis sistémica, necrosis intersticial, angitis necrosante.
Reacciones en el sistema nervioso central
Tinnitus y pérdida auditiva, parestesias, vértigo, mareo, cefalea, visión borrosa, xantopsia.
Reacciones hematológicas hematológicas
Anemia aplásica, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, anemia.
Reacciones dermatológicas dermatológicas
Hipersensibilidad: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, púrpura, fotosensibilidad, urticaria, erupción, prurito.
Reacciones cardiovasculares cardiovasculares
Puede ocurrir hipotensión ortostática que se puede agravar por el alcohol, barbitúricos o narcóticos.
Otras reacciones
Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, espasmo muscular, debilidad, inquietud, espasmo de la vejiga urinaria, tromboflebitis, fiebre. Independientemente de que las reacciones adversas sean moderadas o severas, la dosis de furosemida se debe disminuir o se debe suspender la terapia.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Puede aumentar la ototoxicidad potencial de los antibióticos aminoglucósidos, en especial en presencia de insuficiencia renal. Puede aumentar o potenciar el efecto terapéutico de otros fármacos antihipertensivos. antihipertensivos. Ocurre potenciación con fármacos gangliónicos o bloqueadores adrenérgicos periféricos. Puede disminuir la respuesta arterial a la norepinefrina. Sin embargo, la norepinefrina aún se puede usar en forma efectiva. Dosis y vías de administración
Inyectable
En Edema: La dosis usual de furosemida es de 20 a 40 mg, administrada como una dosis única, inyectada intramuscular o intravenosamente. La dosis intravenosa se debe administrar lentamente (1 a 2 minutos). Ordinariamente ocurre una diuresis rápida. Si se requiere, se puede administrar otra dosis de la misma manera dos horas después, o se puede aumentar la dosis. La dosis se puede aumentar en 20 mg, y se debe dejar transcurrir por lo menos 2 horas después de la última dosis, hasta que se obtenga el efecto diurético deseado. Posteriormente esta dosis única determinada individualmente, se debe administrar una o dos veces al día. En Edema agudo de Pulmon: La dosis usual inicial de furosemida es de 40 mg, inyectada lentamente por vía intravenosa durante 1 a 2 minutos. Si no ocurre una respuesta satisfactoria en 1 hora, se puede aumentar la dosis a 80 mg, inyectada lentamente por vía intravenosa (durante 1 a 2 minutos).
Tabletas
En Edema: Para lograr la respuesta terapéutica máxima y determinar la dosis mínima necesaria para mantener esa respuesta, la terapia se debe individualizar de acuerdo con la respuesta del paciente. La dosis usual inicial de furosemida es de 20 a 80 mg, administrada como una dosis única. La dosis de furosemida se puede aumentar con precaución hasta 600 mg/día en pacientes con estados edematosos clínicamente severos. En Hipertension: La dosis usual inicial de FUROSEMIDA para la hipertensión es de80 mg, usualmente dividida en 40 mg dos veces al día.
INTOXICACIÓN Los signos y síntomas principales de la sobredosificación con furosemida son deshidratación, disminución en el volumen sanguíneo, hipotensión, desequilibrio electrolítico, hipopotasemia, alcalosis hipoclorémica, y son raras las extensiones de su acción diurética. El tratamiento de la sobredosificación es la terapia de soporte consistente en el reemplazo de las pérdidas excesivas de líquido y electrólitos. Con frecuencia se deben determinar los niveles de electrólitos y dióxido de carbono en suero, así como la presión sanguínea.
