Farmacología - resumen anual

Farmacología

 FARMACO-CINÉTICA: lo que hace el cuerpo a los fármacos. Se divide en Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME). Metabolismo y Excreción se engloban juntos como “Eliminación” 

Absorción: o Transferencia a través de membranas: 

Transporte pasivo: sin gasto de energía - Difusión simple: no selectiva, no hay competición, cinética de 1° orden.  Directa: sustancias liposolubles 1. Sustancias no ionizadas: liposolubles, se absorben 2. Sustancias ionizadas: hidrosolubles, no se absorben 3. La mayoría de los fármacos son electrólitos débiles, cuyo grado de ionización depende de su naturaleza ácida o básica, su pK y el pH del medio, relacionadas en la ecuación de Henderson-Hasselbalch a) Acidos: se absorben mejor en medio ácido b) Bases: se absorben mejor en medio básico  A través de poros: sustancias hidrosolubles - Difusión facilitada: selectiva, puede haber competición, cinética michaeliana  Canales iónicos: pueden ser dependientes de voltaje o ligando  Transportadores [carriers]: mono-transportador (uni-porter), cotransportador (sim-porter) o contra-transportador (anti-porter) - Ósmosis: acuoporinas (AQP) - Diálisis: a través de MBG en riñón

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Transporte activo: con gasto de energía, selectivo, puede haber competición, cinética michaeliana - 1°: bombas (bomba de Na+ y K+, bomba de H+) - 2°: co-transportadores o contra-transportadores que utilizan el gradiente creado por una bomba

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Con cambios de membranas: con gasto de energía - Endocitosis - Exocitosis - Transcitosis

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Artificial: - Liposomas: vesículas con una o varias bicapas de fosfolípidos

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o Vías de administración: 

Indirectas: son mediatas. Más utilizadas - Digestiva:  Oral: absorción en estómago (medio ácido: sustancias muy liposolubles como Alcohol) o intestino (medio básico: la mayoría de los fármacos). Tiene efecto de primer paso. Fármacos liposolubles 1. No se absorben sustancias muy polares o ionizadas, o péptidos 2. El vaciamiento gástrico condiciona la absorción: a) Rápido: dificulta la absorción gástrica y favorece la absorción intestinal. Es determinado por volumen alto, temperatura alta, emociones, gastrina b) Lento: favorece la absorción gástrica y dificulta la absorción intestinal. Es determinado por viscosidad alta, enfermedades como neuropatía diabética, depresión y retroalimentación negativa desde el duodeno a través de CCK-PZ  Sublingual [bucal]: absorción en la mucosa bucal. Evita el efecto de primer paso. Nitroglicerina  Rectal: absorción en la mucosa rectal. Evita parcialmente el efecto de primer paso - Respiratoria [inhalatoria]: fármacos con efecto local (Broncodilatadores, Corticoides) o sistémico (anestésicos) - Tópica:  Cutánea [dérmica]  Conjuntival [oftálmica]

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Directas: también llamadas “parenterales” o “inyectables”. Son inmediatas. Tienen efectos rápidos, pero requieren conocimiento de las técnicas de aplicación. Fármacos hidrosolubles - Intra-dérmica: dentro de la piel. Se usa para pruebas de hipersensibilidad, también llamada “intra-dermo-reacción” (histamina, tuberculina, lepromina) - Sub-cutánea (SC): debajo de la piel. Cara externa del antebrazo o muslo. Cara anterior del abdomen. Existen formas de depósito y bombas de infusión continua - Intra-muscular (IM): glúteo mayor, deltoides - Intra-vascular:  Intra-venosa (IV): también llamada “endo-venosa”. Usada para obtener efectos rápidos. Mayor riesgo de RAM (shock anafiláctico)  Intra-arterial: vasodilatadores en embolias arteriales, medios de contraste  Intra-cardíaca: adrenalina en casos desesperados  Intra-linfática - Intra-peritoneal, Intra-pleural, Intra-articular - Intra-ósea, Intra-rraquídea, Intra-neural 3

o Biodisponibilidad (B):  Concepto: porcentaje de fármaco que llega a la circulación sistémica, y así está disponible para acceder a la biofase  Biofase: medio en el cual el fármaco ejerce su efecto biológico  Bioequivalencia: es la equivalencia entre dos formulaciones distintas del mismo principio activo, determinada cuando ambos tienen biodisponibilidad similar  Gráfico de concentración del fármaco en función del tiempo: - Concentración mínima tóxica (CMT): aparece toxicidad - Concentración mínima eficaz (CME): aparece efecto terapéutico - Indice terapéutico o “margen de seguridad”= CMT/CME - Período de latencia: tiempo hasta que se alcanza la CME - Tiempo eficaz: tiempo en que se mantiene la CME - Concentración máxima (Cmáx): concentración plasmática máxima que alcanza el fármaco - Area bajo la curva (ABC) o “area under the curve” (AUC): cantidad de fármaco que llega a la sangre. Determinada por la biodisponibilidad

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Distribución: los fármacos liposolubles tienen buena distribución porque pueden atravesar membranas, mientras que los hidrosolubles no. La distribución en un tejido mejora cuando aumenta la irrigación del mismo. Esto puede ocurrir por o Transporte en sangre: ambas fracciones del fármaco se encuentran en equilibrio  Fracción libre (disuelta en plasma): es la fracción que difunde a la biofase, que puede ser metabolizada y que produce las RAM. Los fármacos hidrosolubles tienden a circular libres en plasma  Fracción unida a proteínas plasmáticas (UP): se mide en porcentaje, el cual es constante. Si se modifica la concentración de proteínas plasmáticas, se modifica de forma inversa la concentración de fármaco libre. La unión a proteínas es inespecífica, lo que puede producir el fenómeno de competición. Los fármacos liposolubles tienden a circular unidos a proteínas - Albúmina - -glucoproteína - Lipo-proteínas o Acceso a los tejidos:  Depósitos tisulares: - Grasa neutra: fármacos lipofílicos. Sufren re-distribución, es decir, regresan lentamente a la circulación. Por ejemplo, DDT - Hígado - Hueso/ dientes: Por ejemplo, Tetraciclinas - Piel: Por ejemplo, Griseofulvina - Aparato gastro-intestinal 

Barreras: - Barreras del SNC: Cuando hay meningitis, es decir, inflamación de las meninges, la reacción inflamatoria también afecta a las barreras, aumentando su permeabilidad, con lo que mejora la difusión de determinadas sustancias (algunos antibióticos)  Hemato-encefálica (BHE): separa el espacio intravascular del espacio intersticial 1. Endotelio vascular de los capilares: con uniones oclusivas 2. Membrana basal: continua 3. Astrocitos con sus pies chupadores  Hemato-rraquídea: separa el espacio intravascular del espacio de LCR. Ubicada en los plexos coroideos. Se la suele englobar dentro del concepto de BHE 1. Endotelio vascular de los capilares 2. Membrana basal: continua 3. Epitelio coroideo  Interfase LCR - encéfalo: no es una barrera. Permite la difusión de sustancias desde el LCR hacia el tejido nervioso del encéfalo. Hay 2 niveles: superficie del encéfalo y superficie ventricular 5

 Órganos circunventriculares: son zonas del encéfalo donde la BHE es muy permeable. Corresponde a la eminencia media, órgano subfornical, órgano subcomisural, glándula pineal y área postrema -

Barrera placentaria: permite el pasaje de la mayoría de los fármacos, por lo que no deben administrarse a la embarazada fármacos que sean peligrosos para el feto (Por ejemplo, Tetraciclinas, Isotretionina)

o Modelos compartimentales: un compartimiento es un conjunto de territorios a los que el fármaco accede de forma similar  Compartimientos: - Central: fácilmente accesible. Tejidos bien irrigados, como corazón, riñón, hígado, pulmón, glándulas endócrinas, SNC - Periférico: poco accesible  Superficial: depósitos tisulares con unión laxa, como piel, grasa, músculo esquelético, médula ósea  Profundo: depósitos tisulares con unión fuerte como hueso 

Modelos: - Mono-compartimental: el fármaco se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo. Hay paralelismo entre la concentración plasmática y el efecto farmacológico - Bi-compartimental: hay un equilibrio lento entre el compartimiento central y periférico. La distribución de la mayoría de los fármacos puede explicarse con este modelo - Tri-compartimental: hay un equilibrio más lento. Es más real

o Volumen de distribución (Vd):  Concepto: es el valor del volumen hipotético (no real) de líquido necesario para disolver la cantidad total del fármaco que llega al organismo, de forma tal que se obtenga una concentración igual a la concentración plasmática. Depende del peso de la persona, por lo que se expresa en L/Kg. El Vd tiende hacia el volumen corporal total, que sería la distribución ideal  Utilidad: permite conocer como se distribuye un fármaco. Cada fármaco tiene su Vd característico - Vd alto: el fármaco se distribuye bien - Vd bajo: el fármaco se distribuye mal  Fórmula: Vd = B/C  Desarrollo de la fórmula: la concentración de una solución (C, expresada en Kg/L) se define como la cantidad soluto (X, expresado en Kg) por volumen de solución (V, expresado en L), es decir, C = X/V. Si “C” es la concentración plasmática y “X” es reemplazado por la biodisponibilidad (“B”, que es un porcentaje, adimensional; 100% es 1; 50 % es 0,5; 25 % es 0,25; etc), al volumen “V” se lo llama volumen de distribución “Vd”. La fórmula queda C = B/Vd Pasando términos, queda Vd =B/C Si planteamos las unidades: Vd = número adimensional/(Kg/L) = L/Kg 6

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Metabolismo [biotransformación]: o Efecto de primer paso: cuando un fármaco se administra por vía oral, es absorbido en la mucosa gastro-intestinal y pasa a la circulación portal, y es metabolizado en hígado. Debido a esto, su concentración plasmática disminuye mucho antes de poder llegar a la circulación sistémica o Lugares de metabolización:  Hígado: afecta principalmente a los fármacos liposolubles, modificándolos de tal forma que se vuelvan hidrosolubles y sean fácilmente excretados. Por ejemplo, Propanolol es liposoluble y tiene metabolismo alto, mientras que Atenolol es hidrosoluble y tiene metabolismo bajo - Microsomal: citocromo P-450 (también llamado CYP). Este es una superfamilia de enzimas pertenecientes al sistema microsomal oxidante (SMO), el cual se ubica en la fracción microsomal (corresponde al REL) de los hepatocitos. El P-450 puede ser modificado (tanto inducción como inhibición) por diversas sustancias. Existen entre 25-30 formas individuales, algunas de las cuales son: CYP-3A4, el predominante; CYP-2E1, el que metaboliza al etanol. Solo realiza las reacciones de Oxidación y Conjugación con glucurónido - No microsomal: ocurren las 4 reacciones (Oxidación, Reducción, Hidrólisis, Conjugación)  Plasma: por ejemplo seudo-colinesterasa [butiril-colinesterasa]  Riñón: por ejemplo dihidropeptidasas de TCP  Cerebro, Pulmón, Placenta, Intestino

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o Reacciones de metabolización: corresponde al metabolismo hepático  Fase I (no sintética): - Oxidación: hidroxilación, desaminación - Reducción - Hidrólisis  Fase II (sintética): - Conjugación: con glucurónido (llamada glucuronidación o glucurono-conjugación), con sulfato (llamada sulfo-conjugación), con metilo (llamada metilación), con acetato (llamada acetilación) o Factores de modifican el metabolismo hepático  Genética: por ejemplo, existen acetiladores rápidos y lentos, lo que puede afectar el metabolismo de Isoniazida  Edad: el niño tiene un hígado inmaduro. El anciano sufre “desgaste”  Sexo: el varón metaboliza más rápido  Dieta  Patología asociada: hepatopatía  Modificadores del P-450: - Inductores:  Tipo fenobarbital: inducción lenta. Por ejemplo Etanol, Rifampicina, Carbamazepina  Tipo hidrocarburos policíclicos: inducción rápida. Por ejemplo los productos de la combustión del cigarrillo  Tipo andrógenos - Inhibidores:  Tipo cimetidina  Otros: por ejemplo Cloranfenicol, Claritromicina, Ketoconazol o Pro-fármacos: un fármaco inactivo se transforma en metabolitos activos. El resultado es que el fármaco debe metabolizarse para poder tener efecto farmacológico. Por ejemplo, Enalapril (inactivo) se transforma en Enalaprilat (activo) o Metabolitos activos: un fármaco activo se transforma en metabolitos que también son activos. El resultado es que se prolonga la duración del efecto farmacológico. Por ejemplo, diazepam (activo) da metabolitos activos (desmetil-diazepam, oxazepam) o Metabolitos tóxicos: un fármaco se transforma en metabolitos que son tóxicos. Por ejemplo, Paracetamol se transforma en NAPQI, que es hepatotóxico o Tiempo de vida media (también llamado “vida media” o “semivida” o “semivida de eliminación” o “T1/2”): es el tiempo necesario para que la concentración plasmática máxima de un fármaco disminuya a la mitad o Constante de eliminación (Kel o K): probabilidad de una sustancia de ser eliminada en el tiempo

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Excreción: o Lugares de excreción:  Riñón: orina. Para favorecer la excreción renal de un fármaco, se puede modificar el pH de la orina de tal forma que se impida la reabsorción tubular. Se busca obtener la forma ionizada del fármaco, es decir, se hace lo opuesto que en la absorción. Para fármacos ácidos se convierte la orina en básica (“alcalinizar” la orina); para fármacos básicos se convierte la orina en ácida (“acidificar” la orina) - Excreción renal = FG - RT + ST - Filtrado glomerular (FG): pasiva - Reabsorción tubular (RT): pasiva o activa - Secreción tubular (ST): pasiva o activa 

Intestino: bilis y materia fecal. Algunos antibióticos (Clindamicina, Penicilinas, Cefalosporinas) se eliminan por vía intestinal y pueden producir una disbacteriosis llamada colitis pseudomembranosa, producida por Clostridium difficile. El tratamiento se realiza con Vancomicina

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Otros: - Pulmón - Glándula mamaria: leche materna. No administrar fármacos peligrosos para el bebé, a mujeres en lactancia - Glándulas salivales: saliva - Glándulas sudoríparas: sudor - Glándulas lagrimales: lágrimas

o Clearance o aclaramiento o depuración (Cl):  Concepto: volumen de plasma depurado de una sustancia por unidad de tiempo, a través del riñón  Importancia: indica la capacidad del riñón de excretar una sustancia. Si se mide el clearance de creatinina (es una sustancia que prácticamente solo filtra y no se reabsorbe ni secreta) se obtiene el valor del filtrado glomerular, igual a 125 mL/min  Fórmula: Cl = (CU x VU)/CP También Cl = Vd x Kel

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Integración de los parámetros farmaco-cinéticos: o Farmaco-cinética según solubilidad:  Liposoluble: - Absorción: oral con “B” alta - Distribución: Vd alto - Metabolismo: hígado, efecto de primer paso alto - Excreción: intestino (el metabolito circula por bilis y llega a intestino) y también riñón. Se puede re-absorber 

Hidrosoluble: - Absorción: oral con “B” baja. Se puede usar vía parenteral (IV o IM) - Distribución: Vd bajo - Metabolismo: hígado, efecto de primer paso bajo. Puede suceder que no se metabolice - Excreción: riñón. Puede excretarse de forma inalterada (sin metabolizar). No se re-absorbe

o Resultante cinética (de eliminación): es la cinética que tiene la eliminación (metabolismo + excreción) de un fármaco  Orden 0: la velocidad de eliminación es constante. Es excepcional. Puede deberse a la saturación o a la falla de los sistemas de metabolismo y excreción. La constante de eliminación (Kel) es un número constante, mientras que el porcentaje puede variar. Por ejemplo: Alcohol, Aspirina, Paracetamol, Moclobemida  Orden 1 (1° orden): la velocidad de eliminación es lineal, es decir, depende de la concentración plasmática. Es la cinética normal. La constante de eliminación (Kel) es un porcentaje constante, mientras que la cantidad absoluta puede variar o Relaciones:  AUC es directamente proporcional a Dosis, Biodisponibilidad y Vida media  AUC es inversamente proporcional al Volumen de Distribución, Metabolismo hepático (Kel) y Clearance o Concentración en estado de equilibrio (CEE o Css): concentración plasmática que alcanza un fármaco, cuando la absorción (dosis) es igual a la eliminación (clearance). Dosis/Clearance = CEE. El tiempo que se tarda en llegar a la CEE es de 6 Vidas Medias. Si se suspende el fármaco, el tiempo que se tarda en desaparecer también es de 6 Vidas Medias o Tipos de dosis:  Única: la curva llega a un máximo y luego desciende. Oral e IV  Múltiple: la curva tiene varios máximos, pero con el tiempo se vuelve constante y llega a la CEE  De ataque: también llamada dosis de carga, consiste en dar una sola dosis muy alta par a alcanzar la CEE, y luego continuar con “dosis de mantenimiento”. Tiene riesgo de toxicidad 10

 FARMACO-DINAMIA: lo que hacen los fármacos al cuerpo  Mecanismo de acción: nivel molecular. Por ejemplo, activación de receptores adrenérgicos o Receptores: son macromoléculas cuya función es la señalización bioquímica  Extracelulares: - Metabotrópicos [7-TM]: unidos a proteína G. Son los más sensibles a sufrir fenómenos de adaptación  Gs: Adenilato-ciclasa AMPc PKA  Gi: Adenilato-ciclasa AMPc canales K+ con hiperpolarización, canales de Ca++ con disminución de la exocitosis de neurotransmisores  Gq: Fosfolipasa C (PLC) IP3 con Ca++, DAG con PKC - Ionotrópicos: canales iónicos dependientes de ligando. Por ejemplo, el receptor GABA-A es un canal de Cl- activado por GABA, y también por Benzodiazepinas, Barbitúricos, y Alcohol. Al abrirse el canal, ingresa Cl- a la célula, produciendo hiperpolarización, con lo cual es necesario un mayor estímulo para poder activarlas - Catalíticos [1-TM]: con actividad enzimática, así inician cascadas de señalización intracelular. Por ejemplo el receptor de Insulina tiene actividad de Tirosina-quinasa  Intracelulares: - Citoplasmáticos: receptores de hormonas esteroideas (Corticoides y Hormonas sexuales) - Nucleares: receptores de Hormonas tiroideas (T3 y T4), Vitamina A, Vitamina D y PPAR  Otros: enzimas, proteínas transportadoras

o Mecanismos de regulación receptores:  Down-regulation [hacia abajo]: producida por agonistas, al activar demasiados receptores. Con dosis prolongadas, se produce “tolerancia”, es decir, es necesario usar dosis cada vez más altas para lograr el mismo efecto. La tolerancia adquirida con dosis cortas, se llama “taquifilaxia” - De-sensibilización de receptores: cualitativa - Endocitosis de receptores: cuantitativa 

Up-regulation [hacia arriba]: producida por antagonistas, al bloquear demasiados receptores. Al suprimir el antagonista, se produce “rebote”, es decir, el agonista produce un efecto muy exagerado - Hiper-sensibilización de receptores: cualitativa - Inserción de receptores en membrana: cuantitativa

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o Interacción ligando-receptor: en este contexto el ligando es el fármaco  K1: Teoría ocupacional de Clark. El ligando ocupa un sitio del receptor. A mayor cantidad de sitios ocupados, mayor efecto  K2: Teoría de la disociación de Patton. La unión es reversible. A mayor rapidez del ligando para disociarse, mayor disponibilidad de sitios libres y mayor efecto  K3: Teoría de la eficacia de Ehrlich. K3 también se llama “actividad intrínseca” o “eficacia” o “eficacia farmacológica”. La unión ligandoreceptor desencadena una acción. La capacidad de lograr esto, se llama “eficacia” o Agonismo-Antagonismo:  Farmacológico: - Agonista: sustancia de estructura semejante al ligando fisiológico del receptor, que tiene capacidad de provocar respuesta  Completo: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 1]  Parcial: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 0,5]. A dosis bajas se comporta como agonista. A dosis altas, “estorba”, comportándose como antagonista  Inverso: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = -1] - Antagonista: sustancia de estructura semejante o no al ligando fisiológico del receptor, que no tiene capacidad de provocar respuesta  Competitivo: [K1 = +] [K2 = +] [K3 = 0]. Disminuye la potencia del agonista  No competitivo: [K1 = +] [K2 = -] [K3 = 0]. Disminuye la eficacia del agonista 

Fisiológico: ejemplos de antagonismo fisiológico AMPc y GMPc; Ach y NorA

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Acción farmacológica: capacidad de producir una respuesta. Por ejemplo, contracción del músculo radial de iris

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Efecto farmacológico: manifestación observable. Por ejemplo, midriasis o Eficacia farmacológica: capacidad de obtener un efecto farmacológico o Eficacia clínica: capacidad de obtener el efecto clínico buscado o Potencia: capacidad de obtener un efecto con dosis mínimas o Techo: eficacia máxima o Pendiente: puede ser cuantal (todo o nada) o gradual

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 REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM): también llamados “efectos colaterales” o “efectos secundarios”  Tipos: o Farmacológicas: digitálicos o Teratogénicas: malformaciones o Patológicas: aplasia medular por Cloranfenicol o Inmunológicas: RHS I 

Características: o Previsibles: conocerlas previamente o Prevenibles: evitar que sucedan o Reversibles o Curables

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Síndromes (pseudo-enfermedades): son reversibles o Parkinsonismo: antipsicóticos atípicos (Clozapina, Risperidona) o Poli-neuritis: Isoniazida o Pseudo-lupus: Hidralazina o S. de Fanconi: Tetraciclinas vencidas o Colitis pseudo-membranosa: Clindamicina, Penicilinas, Cefalosporinas o Aplasia medular (agranulocitosis): Dipirona, Indometacina, Clozapina, tionamidas (Metimazol y Propiltiouracilo)

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Gravedad: o Leve: no necesitan antídoto; no necesitan TTO; no dejan secuelas o Moderada: necesitan TTO; necesitan cambiar o suspender el medicamento; pueden dejar secuelas o Grave: necesitan TTO; amenazan la vida del paciente o Letal: muerte. Por ejemplo, shock anafiláctico con edema de glotis

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Relación con la dosis: o Dependiente - dosis: más comunes. 90-95 % o Independiente - dosis: 5-10 %

 INTERACCIONES:  Farmaco-cinéticas: o Absorción o Distribución: competición por la unión a proteínas o Metabolismo: inducción o inhibición del metabolismo hepático o Excreción: competición por los sistemas de transporte en riñón 

Farmaco-dinámicas: o Sinergia (suma) o Potenciación o Preservación: impide eliminación o Facilitación: facilita efecto o Sensibilización: sensibiliza al receptor

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 MODELO COLINÉRGICO: 

Síntesis: Acetil-CoA + Colina  Ach (catalizada por colina- acetil transferasa, “CAT”)

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Almacenamiento: Ach ingresa a vesículas presinápticas, en contra-transporte con H+

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Liberación: o Exocitosis: dependiente de Ca++ o Cuantal: espontáneo. Producen potenciales en miniatura que mantienen el tono

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Inactivación: Ach no se recapta. Ach  acetato + colina. La colina ingresa a la terminal pre-sináptica en co-transporte con Na+ (paso limitante de la síntesis de Ach) o Colinesterasa (Acetil-colinesterasa, “AchE”): presente en el espacio sináptico. Su sustrato específico es Ach  Sitio aniónico: unión  Sitio esterásico: catálisis (hidrólisis de enlace, des-acetilación) o Seudo-colinesterasa (Butiril-colinesterasa): presente en el plasma. Su principal sustrato es butiril-colina. Pero no es selectiva, también hidroliza Ach, Succinil-colina y Procaína. Es la enzima que limita el uso de Ach exógena

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Receptores: o Tipos y mecanismo de acción:  Muscarínicos (M): son metabotrópicos. Agonista: Ach, Muscarina. Antagonista: Atropina - M1: Gq - M2: Gi - M3: Gq - M4: Gi - M5: Gq 

Nicotínicos (N): son ionotrópicos. Agonista: Ach, Nicotina. Antagonista: Tubocurarina - N1 (Muscular): unidos a canales de Na+ - N2 (Ganglionar): unidos a canales de Ca++

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o Localización y efectos: 

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Muscarínicos: - SNC: están presentes todos los receptores. El déficit de Ach participa en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer; mientras que el exceso de Ach participa en la patogenia de la enfermedad de Parkinson -

Ojo:  Músculo esfínter del iris (M3): miosis (tratamiento del glaucoma)  Músculo ciliar (M3): acomodación para la visión cercana  Glándulas lagrimales (M3): secreciones lagrimales

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Pulmón: RAM importantes. Ach participa junto a Histamina y Serotonina en la patogenia de las crisis asmáticas  Músculo liso bronquiolar (M3): bronco-constricción (“proasmático”)  Mucosa bronquial (M3): secreciones bronquiales

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Miocardio (M2):  todas las propiedades, especialmente el Cronotropismo (“bradicardizante”)

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Vasos sanguíneos:  Músculo liso (M2): vasodilatación directa  Endotelio (M3): producción de NO, que provoca vasodilatación indirecta

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Vejiga (M3): favorece la micción  Contracción del músculo detrusor  Relajación del esfínter

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Aparato digestivo: favorece la actividad digestiva  Glándula salival (M3): secreción salival acuosa  Músculo liso (M1): peristaltismo, vaciado gástrico  Glándulas (M3): secreción (gástrica, intestinal, pancreática y biliar)

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Glándulas sudoríparas (M3): reciben fibras colinérgicas desde el sistema simpático. Secreción

Nicotínicos: - Unión neuro-muscular [también llamada unión mio-neural o placa motora]: contracción del músculo esquelético -

Ganglios nerviosos (simpáticos y parasimpáticos): estimulación simpática y parasimpática. RAM importantes

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 COLINÉRGICOS: 

Clasificación: o Directos: son agonistas de receptores muscarínicos  Terciarios: son naturales  Muscarina: importancia toxicológica (toxina del hongo Amanita muscaria)  Pilocarpina: ojo (miosis y así, tratamiento del glaucoma; es el de elección). Vía conjuntival 

Cuaternarios: son artificiales. “ésteres de la colina”, son resistentes a la AchE. Tienen poco uso (digestivo y urinario)  Metacolina  Betancol  Carbacol: actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos

o Indirectos: “anticolinesterasas”, es decir inhibidores de la AchE  Reversibles: - Terciarios: son naturales. SNC (tratamiento del Alzheimer), Ojo (miosis y así, tratamiento del glaucoma)  Fisostigmina: semivida de 2 h  Rivastigmina  Donepecilo -

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Cuaternarios: son artificiales. Músculo (contracción)  Piridostigmina: Se usa para tratamiento de miastenia gravis. Vía oral  Neostigmina: semivida de 6 h. Es mixta, tiene tanto acción directa como indirecta, pero predomina la indirecta. Se usa para tratamiento de la intoxicación por anti-colinérgicos nicotínicos competitivos (derivados del curare). Vía oral  Edrofonio: semivida más corta (40 min). Se usa para diagnóstico de Miastenia gravis. Vía IV  Ambenonio: semivida más larga (40 h)

Irreversibles: “organofosforados”. Importancia toxicológica  Malathion  Parathion  Folidol

o Reactivadores de la colinesterasa: Oximas. Desfosforilan a la AchE, y así la regeneran  Pralidoxima: Utilizar en las primeras 8 horas de la intoxicación. Asociada a Atropina. Vía IV. Atraviesa BHE, se metaboliza en hígado, su semivida es de 90 min y se excreta por riñón. Contraindicada en intoxicados con Neostigmina y pacientes con Miastenia gravis  Diacetil-monoxima 16

 ANTI-COLINÉRGICOS: son antagonistas 

Clasificación: o Anti-Muscarínicos: 

Naturales: son terciarios  Atropina  Escopolamina [hioscina]: SNC (tratamiento del alcoholismo)

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Sintéticos: - Terciarios:  Ciclopentolato: ojo (midriasis pasiva y oftalmoplejía interna)  Tropicamida: ojo (midriasis pasiva y oftalmoplejía interna)  Benzatropina: SNC (Anti-Parkinsoniano)  Biperideno: SNC (Anti-Parkinsoniano)  Trihexefenidilo: SNC (Anti-Parkinsoniano)  Prociclidina: SNC (Anti-Parkinsoniano)  Oxibutinina: vejiga (anti-espasmódico de uso en incontinencia urinaria)  Flavoxato: vejiga (anti-espasmódico de uso en incontinencia urinaria)  Homatropina: digestivo (anti-espasmódico) -

Cuaternarios:  Bromuro de Ipratropio: pulmón (anti-bronco-constrictor; es útil en EPOC; no es útil en crisis asmáticas). Mucosa nasal (es descongestivo, porque disminuye las secreciones nasales)  Tiotropio: pulmón (anti-bronco-constrictor; es útil en EPOC; no es útil en crisis asmáticas)  Metil-bromuro de Homatropina: digestivo (anti-espasmódico)  Propinox: digestivo (anti-espasmódico)  Butil-escopolamina: digestivo (anti-espasmódico). Es la “Buscapina”

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o Anti-Nicotínicos: -

Competitivos: son anti-despolarizantes (también llamados “no despolarizantes”). Se utilizan como co-adyuvantes de la anestesia, para permitir la ventilación mecánica. La droga tipo es la Tubocurarina, derivada del Curare. Son todos cuaternarios y se administran junto con la anestesia por vía IV. Su semivida de mayor a menor es “PRAM”. Son antagonistas competitivos. Son bloqueantes neuromusculares. La parálisis sigue un patrón (los músculos respiratorios son los últimos en paralizarse y los primeros en recuperarse). La intoxicación se trata con Neostigmina  Pancuronio  Rocuronio  Atracurio  Mivacurio

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No competitivos: son anti-repolarizantes (también llamados “despolarizantes”). Se utilizan para producir relajación muscular para la intubación traqueal. Son antagonistas no competitivos. Primero se producen fasciculaciones y luego parálisis desordenada. La intoxicación se trata con plasma sanguíneo (que tiene seudocolinesterasa)  Succinil-colina: vía IV. Es rápidamente hidrolizado por la seudocolinesterasa plasmática

Farmaco-cinética de colinérgicos y anti-colinérgicos: o Compuestos “Terciarios” tienen un nitrógeno terciario (con 3 sustituyentes), que es apolar, por lo tanto liposoluble. Su absorción y distribución son buenas (atraviesan BHE), tienen metabolismo hepático, y se excretan por intestino y riñón o Compuestos “Cuaternarios” tienen un nitrógeno cuaternario (con 4 sustituyentes), que es polar, por lo tanto hidrosoluble Su absorción es mala. Si se absorben su distribución es mala (no atraviesan BHE), en general no se metabolizan, y se excretan por riñón de forma inalterada

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 MODELO ADRENÉRGICO: 

Síntesis: - L-Tirosina  L-DOPA (catalizada por Tirosina--hidroxilasa; paso limitante de la síntesis de catecolaminas) - L-DOPA  L-Dopamina (catalizada por DOPA-descarboxilasa). La Dopamina ingresa a vesículas de secreción a través de un “transportador de aminas”, que es un contra-transportador de Dopamina y Na+ - L-Dopamina  L-NorAdrenalina (catalizada por Dopamina-hidroxilasa) - L-NorAdrenalina  L-Adrenalina (catalizada por feniletanolamina metiltransferasa)

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Almacenamiento: en vesículas de secreción, de centro denso, junto con Cromograninas, ATP, Ácido ascórbico y neuropéptidos o Pool fijo o Pool móvil

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Liberación: o Exocitosis: dependiente de Ca++ o Desplazamiento



Inactivación: de la NorAdrenalina o 20 %: metabolización por enzimas del espacio sináptico, que son MAO (Mono-amino-oxidasa) y COMT (Catecol-O-metil-transferasa). Hay 2 tipos de MAO: MAO-A, cuyo sustrato es NorAdrenalina y Serotonina; MAO-B, cuyo sustrato es NorAdrenalina y Dopamina o 80%: recaptación a través de un co-transportador de aminas y Na+  20 %: metabolización por MAO intracelular  60 %: re-ingreso a vesículas de secreción



Receptores: o Tipos y mecanismo de acción: son metabotrópicos - Alpha (): agonista predominante: NorAdrenalina - 1: Gq - 2: Gi. Son auto-receptores de retroalimentación negativa. Pueden ser centrales (SNC) o periféricos (SNP) -

Beta (): agonista predominante: Adrenalina 1: Gs 2: Gs. Son receptores de retroalimentación positiva. Pueden ser centrales (SNC) o periféricos (SNP) 3: Gs 4: Gs

19

o Localización y efectos: - Ojo:  Músculo radial del iris (1): midriasis (exámenes oftalmológicos) -

Miocardio (1):  todas las propiedades, especialmente el inotropismo (presión sistólica)

-

Vasos sanguíneos:  1: vaso-constricción (presión diastólica)  2: vaso-dilatación (presión diastólica)

-

Pulmón (2): anti-asmático  Bronco-dilatación  liberación histamina  secreciones

-

Digestivo (1 y 2): anti-espasmódico  Relajación del músculo liso  Contracción de esfínteres

-

Urinario (1 y 2): anti-miccional  Relajación del músculo liso  Contracción de esfínteres

-

Piel (1):  Sudoración  Pilo-erección

-

Metabólico: predomina el efecto 2  2: liberación de insulina  2: liberación de insulina

-

Médula suprarrenal:  liberación de Adrenalina

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 ADRENÉRGICOS: 

Clasificación: o Directos: son agonistas   (dual):  Adrenalina: preferencia por receptores . Shock anafiláctico (vía subcutánea); paro cardíaco (vía intracardíaca)  NorAdrenalina: preferencia por receptores   Dopamina: preferencia por receptores variable según dosis (de menor a mayor: D1, 1, 1). Shock cardiogénico. Vía IV 

: - No selectivos: vasoconstricción en mucosa nasal y efecto descongestivo. Vía tópica  Nafazolina  Oximetazolina  Xilometazolina -



Selectivos:  1: midriáticos. Vía tópica  Fenilefrina  Metaraminol  Metoxamina  2: estimulan auto-receptores produciendo retroalimentación negativa, por lo que son “anti-adrenérgicos” (Clonidina, -metildopa, Guanfazina, Guanabenz)

: - No selectivos:  Isoproterenol: shock cardiogénico. Vía IV - Selectivos:  1:  Dobutamina: insuficiencia cardíaca. Shock cardiogénico. IV  2: broncodilatadores por vía inhalatoria. Relajantes uterinos IV  Salbutamol: broncodilatador de acción corta  Fenoterol: broncodilatador de acción corta  Clebuterol: broncodilatador de acción corta  Terbutalina: broncodilatador de acción corta  Orciprenalina: broncodilatador de acción corta  Salmeterol: broncodilatador de acción larga  Formoterol: broncodilatador de acción larga  Ritodrina: relajante uterino  Isoxuprina: relajante uterino

o Indirectos: (aumentan la liberación o inhiben la recaptación)  Tiramina o Mixtos:  Efedrina, Seudo-efedrina, Anfetamina, Cocaína

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 ANTI-ADRENÉRGICOS: 

Clasificación: o Antagonistas:  1 (dual):  Labetalol  Carvedilol: Insuficiencia cardíaca. Liposoluble. Vía oral, B= 30%. Efecto de primer paso hepático. UP= 98%. Semivida= 10 h 

: - No selectivos:  Fentolamina: HTA por feocromocitoma. IV. Acción de hasta 5 min  Tolazolina -



Selectivos:  1:  Prasozin  Doxasozin  Terasozin: pro-miccional en la retención urinaria. Liposoluble. Vía oral, metabolismo hepático, excreción biliar. Semivida= 12 h  Tamsulozin  2: no tienen utilidad

: pueden presentar “rebote”. Enmascaran los síntomas de la hipoglucemia (taquicardia, sudoración). Pueden desencadenar DBT - No selectivos:  Propanolol: liposoluble. Vía oral, efecto de primer paso hepático, B= 30 %. Atraviesa BHE. Semivida= 4 h. Puede enmascarar los efectos de la hipoglucemia. En SNC es ansiolítico, produce somnolencia y mareos. Poder estabilizante de MP  Pindolol: actividad simpático-mimética intrínseca (ASI)  Timolol -

Selectivos:  1:  Atenolol: hidrosoluble. Vía oral. B= 50 %. No atraviesa BHE. Semivida= 8 h. No tiene poder estabilizante de MP  Metoprolol  Bisoprolol  Celiprolol: actividad simpático-mimética intrínseca (ASI) 

2: no tienen utilidad

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o Agonistas:  1 parcial:  Ergotamina: migraña aguda 

2: HTA  Clonidina: HTA en embarazada (pre-eclampsia y eclampsia) emergencias HTA. Vía oral o IV  -metil-dopa: HTA en embarazada (pre-eclampsia y eclampsia). Vía oral  Guanfazina  Guanabenz

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 FÁRMACOS CARDIOVASCULARES: 

Tipos de fármacos: o Simpatico-líticos:  Antagonistas :  Atenolol: antagonista 1 selectivo  Propanolol: antagonista  no selectivo  Carvedilol: antagonista 1 

Antagonistas 1:  Prazosin



Agonistas 2:  Clonidina  -metil-dopa

o Inotrópicos positivos:  Simpatico-miméticos: agonistas   Dobutamina: agonista 1 selectivo  Dopamina: agonista 1 selectivo a dosis intermedias 

Digitálicos:  Digoxina  Digitoxina  Ouabaína



Inodilatadores:  Amrinona  Milrinona  Enoximona  Aminofilina



Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio:  Levosimendan  Pimobendan

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o Diuréticos:  Inhibición de la reabsorción de Na+: - AH (“de asa”): potencia alta (“techo alto”). Na+Cl Furosemida  Bumetanida -

TCD (“tiazídicos”): potencia intermedia. Na+K+2Cl Hidroclorotiazida: semivida corta  Clorotiazida: semivida corta  Indapamida: semivida intermedia  Bendroflumetiazida: semivida intermedia  Clortalidona: semivida larga

-

TC (“Ahorradores de potasio”): potencia baja. ENa+C. Producen hiperpotasemia y acidosis metabólica  Amilorida: no se metaboliza. Independiente de aldosterona  Triamtirene: se metaboliza. Independiente de aldosterona  Espironolactona: dependiente de aldosterona



Osmóticos: potencia baja  Manitol: IV, tratamiento del edema cerebral en politraumatizados



Inhibidores de la anhidrasa carbónica: potencia baja  Acetazolamida: tratamiento del glaucoma y acidosis metabólica  Metazolamida

o Antagonistas del SRAA:  IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina):  Enalapril  Ramipril 

ARA-II (inhibidores de los receptores AT-1 de angiotensina-II):  Losartan  Valsartan  Candesartan

o Antagonistas cálcicos: - Selectivos de corazón:  Verapamilo -

Selectivos de vasos: Dihidropiridinas  Nifedipina  Amlodipina

-

Mixtos:  Diltiazem

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o Vasodilatadores: - Arteriales (A):  Hidralazina  Diazóxido -

Venosos (V): “nitratos”  Nitroglicerina  Mono-nitrato (mn) de isosorbide  Di-nitrato (dn) de isosorbide

-

Arterio-venosos (AV):  Nitroprusiato de Na+

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o Antiarrítmicos:  Clase I: bloquean canales de Na+, presentes en mio-cardio-citos. Tienen acción sobre aurículas y ventrículos (excepto los del grupo Ib que actúan solo sobre ventrículos) - Ia: bloquean canales de Na+ abiertos (fase 0), con lo que inhiben la despolarización, y aumentan la DPA. Prolongan PR, QRS y QT. Tienen cinética de recuperación intermedia  Quinidina  Dihidroquinidina  Procainamida  Disopiramida  Ajmalina (IV)  Prajmalio tartrato -

Ib: bloquean canales de Na+ inactivos (fase 3), con lo que inhiben la repolarización, y disminuyen la duración del DPA. Acortan QT. Tienen cinética de recuperación rápida  Lidocaína  Mexiletina  Fenitoína (IV)  Aprindina

-

Ic: bloquean canales de Na+ abiertos (fase 0), con lo que inhiben la despolarización. Prolongan PR y PQR. No afectan la DPA ni el QT. Tienen cinética de recuperación lenta  Flecainida  Propafenona



Clase II: -bloqueantes. Disminuyen las propiedades del corazón. Tienen acción sobre aurículas y ventrículos  Propanolol, Atenolol, Metoprolol



Clase III: bloquean canales de K+, presentes en mio-cardio-citos, con lo que inhiben la repolarización, y aumentan la DPA. Tienen acción sobre aurículas y ventrículos  Amiodarona  Sotalol  Dofetilida  Ibutilida  Bretilio



Clase IV: bloquean canales de Ca++, presentes en células nodales, con lo que inhiben la despolarización, y disminuyen la velocidad de conducción del sistema de conducción. Tienen acción sobre aurículas  Verapamilo  Diltiazem



Miscelánea:  Digoxina, Atropina, Adenosina

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o Antiagregantes:  Inhibidores COX-1 (síntesis de TXA2):  Aspirina (ácido acetil-salicílico): 100 mg anti-agregante; 500 mg an-algésico y antipirético, 1000 mg anti-inflamatorio. Dosis bajas, retención de acido úrico. Dosis altas, excreción de ácido úrico (uricosúrico).  Sulfinpirazona  Trifusal 

Inhibidores del complejo IIb-IIIa (receptores para vWF y Fibrinógeno):  Ticlopidina  Clopidogrel  Abcixcimab



Moduladores AMPc:  Prostaciclina (PGI2): Epoprostenol



Inhibidores de la PDE-I:  Dipiridamol

o Anticoagulantes:  Parenterales: Heparinas  Heparina no fraccionada  Heparinas de bajo PM: Enoxaparina, Nadroparina, Dalteparina 

Orales:  Warfarina  Acenocumarol

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

Patologías cardiovasculares: o HTA: -

Simpaticolíticos Diuréticos Inhibidores del SRAA Antagonistas cálcicos Vasodilatadores

o Insuficiencia cardíaca: - Simpático-líticos - Inotrópicos positivos - Precarga: Diuréticos, Vasodilatadores venosos - Poscarga: Inhibidores del SRAA , Vasodilatadores arterio-venosos o Cardiopatía isquémica (angina de pecho): “anti-anginosos” - Simpático-líticos - Antagonistas cálcicos: para angina por vasoespasmo (de Prinzmetal) - Vasodilatadores venosos: “nitratos” o Arritmias: anti-arrítmicos

o Agregación plaquetaria: anti-agregantes

o Coagulación: anti-coagulantes

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

PRESIÓN ARTERIAL (PA): presión sistólica (PS) + presión diastólica (PD) o Volumen minuto (VM): determina PS 

Volumen sistólico (VS) = Volumen de eyección = Volumen latido - Contractilidad = Inotropismo - Pre-carga: llenado ventricular – retorno venoso  Volemia  Tono vascular venoso (vaso-dilatación, vaso-constricción) - Post-carga: corresponde a la presión diastólica (PD)



Frecuencia cardíaca (FC) = Cronotropismo

o Resistencia periférica (RP): determina PD  Tono vascular arterial (vaso-dilatación, vaso-constricción)  Viscosidad sanguínea



ARRITMIAS:  Auriculares [supra-ventriculares]: - Taquicardia sinusal y bradicardia sinusal - Taquicardia supra-ventricular paroxística - Extrasístoles - Flutter [aleteo] - Síndrome del nodo sinusal 

Ventriculares: - Taquicardia ventricular y bradicardia ventricular - Taquicardia ventricular paroxística - Extrasístoles - Flutter [aleteo] - Bloqueo de ramas



Auriculo-ventriculares: - Síndromes de pre-excitación: con QT corto  Wolff-Parkinson-White (WPW)  Long-Ganong-Levine (LGL)  Manhaim - Bloqueo AV (1°, 2°, 3°)

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Diuréticos - Furosemida: o Farmaco-cinética:  Absorción: vía oral (B= 60 %), IV (emergencia)  Distribución: UP alta  Metabolismo: hígado (parcial, con glucoronidación), semivida= 2 h  Excreción: riñón, por ST en TCP, compitiendo con ácido úrico (hiperuricemia) o Farmaco-dinamia:  Mecanismo de acción: bloqueo de canales Na+Cl Acciones farmacológicas: excreción de Na+ (natriuresis), acompañada de diuresis y disminución de la volemia  Indicaciones: tratamiento de HTA y edemas (cardíaco, renal, hepático), edema agudo de pulmón o RAM:  Alteraciones electrolíticas: excreción de Ca++, K+, Cl-, H+ (hiponatremia, hipocalcemia, hipopotasemia también llamada “hipokalemia”, hipocloremia). La hipercalciuria provoca litiasis renal. Alcalosis metabólica (de tipo hipoclorémica)  Alteraciones del metabolismo: hiperuricemia, hiperglucemia, no altera el perfil lipídico  Toxicidad: nefrotoxicidad (propia de todos los diuréticos que actúan en la nefrona), ototoxicidad (alteración de la endolinfa por deshidratación) o Interacciones: Aminoglucósidos (Nefrotoxicidad, Ototoxicidad), Digitálicos (hipopotasemia y arritmias)

Diuréticos - Hidroclorotiazida o Farmaco-cinética:  Absorción: vía oral con B= 70%  Distribución: UP alta  Metabolismo: no se metaboliza, semivida = 2,5 h  Excreción: riñón, por ST compitiendo con ácido úrico o Farmaco-dinamia:  Mecanismo de acción: bloqueo de canales Na+K+2Cl Acciones farmacológicas: excreción de Na+, acompañada de diuresis y disminución de la volemia  Indicaciones: tratamiento ambulatorio de HTA, IC, edemas o RAM:  Alteraciones electrolíticas: excreción de K+, Cl-, H+ (hipopotasemia también llamada “hipokalemia”, hipocloremia). Retención de Ca++ (hipercalcemia). Alcalosis metabólica (de tipo hipoclorémica)  Alteraciones del metabolismo: hiperuricemia, hiperglucemia, perfil lipídico negativo  Nefrotoxicidad (propia de todos los diuréticos que actúan en la nefrona) o Interacciones: Digitálicos (hipopotasemia y arritmias)

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Diuréticos - Espironolactona: o Farmaco-cinética:  Absorción: vía oral (B= 65 %)  Distribución: UP alta  Metabolismo: semivida = 1,6 h. Metabolito activo (Canrenona con semivida = 16 h)  Excreción: riñón o Farmaco-dinamia:  Mecanismo de acción: antagonista competitivo de receptores de Aldosterona (MRE), lo que disminuye la síntesis de los ENa+C  Acciones farmacológicas: excreción de Na+, acompañada de diuresis y disminución de la volemia. Además reabsorbe K+  Indicaciones: edema hepático, hiperaldosteronismo o RAM:  Alteraciones hormonales (ginecomastia, galactorrea, amenorrea)  Hiperpotasemia  Acidosis metabólica

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 FÁRMACOS PARA EL DOLOR:  OPIÁCEOS: 

Clasificación: o Agonistas  (mi):  Puros: analgesia supra-espinal, antitusígeno, antidiarreico  Morfina: 1/ Anti-disnea/ Hidro  Heroína (diacetil-morfina): mayor, restringida/ Muy lipo  Codeína (metil-morfina): 0,1/ Antitusígeno / Lipo  Oxicodona  Metadona: menor, metamérica. Deshabituación/ Lipo  Oximorfona  Hidromorfona: 10  Fentanil: 80, corta duración/ Anestesia/ Lipo  Sufentanil  Alfentanil  Levorfanol  Meperidina (petidina): Efecto anticolinérgico  Alfaprodina  Difenoxilato: Antidiarreico  Loperamida: Antidiarreico  Dextropropoxifeno: 0,5/ Antitusígeno  Tramadol: 0,01. También inhibe la recaptación de aminas 

Parciales: deshabituación  Buprenorfina: Tratamiento de deshabituación/ Lipo

o Agonistas-antagonistas (mixtos): agonistas  (kappa), antagonistas  (mi). Solo analgesia espinal  Nalorfina  Nalbufina: Anestésico  Pentazocina: 0,2  Butorfanol o Antagonistas puros: tratamiento de la intoxicación  Naloxona: IV. En sobredosis  Naltrexona: oral. Para adictos  Nalmefene

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

Receptores opioides: o  (delta) - OP1: - Disforia - Psicosis, alucinaciones o  (kappa) - OP2: - Analgesia espinal - Disforia - Miosis o  (mi) - OP3: - Analgesia supra-espinal - Anti-diarreico - Euforia - Depresión respiratoria - Dependencia

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Morfina o Farmacocinética: hidrosoluble  Absorción: Oral, biodisp= 25%. Recal (supositorios). Parenteral en forma de sales (SC, IM, IV, epidural, transdérmica, parches)  Distribución: Unión a proteínas= 35%. Escaso pasaje por BHE. Buen pasaje al resto de los tejidos  Metabolismo: hígado. Oxidación, glucuronidación. Da 2 metabolitos: M3G (inactivo) y M6G (activo, x2). Ambos atraviesan BHE. Semivida morfina= 2-3 h. Semivida M6G= 3-4 h. Recirculación enterohepática  Excreción: riñón. En 6-8 h comienzan a disminuir los efectos

o Farmacodinámica: 

Mecanismo de acción: Unión a receptor mu (OP3), estimulación de proteína Gi, apertura de canales de K+ e hiperpolarización de MP



Acciones y efectos farmacológicos: -

Analgesia

-

Psicomimético:  Sedación  Activación de vías dopaminérgicas: circuitos de recompena. Euforia

-

Respiratorio  Central: disminución de sensibilidad del centro respiratorio bulbar al CO2  Periférico: rigidez muscular, disminución de secreciones  Antitusígeno: inhibición de receptores del centro bulbar de la tos

-

Cardiovascular: vasodilatación (periférica y intracraneal), hipotensión ortostática y taquicardia refleja

-

Gastrointestinal: constipación, nauseas, vómitos  Directo: receptores locales: aumento de secreciones: estómago (variable); disminución de secreciones: i. delgado; disminución de la motilidad: estómago; i. delgado, colon, vías biliares. Constipación (no hay tolerancia)  Indirecto: receptores del área postrema (órgano cincunventricular). Nauseas, vómitos (aparece tolerancia en 3 días) Genitourinario: retención urinaria  Uréter: aumento del tono y aumento de la contracción  Esfínteres: aumento del tono y disminución del reflejo de vaciamiento vesical  Útero: disminución de la contracción y prolongación del trabajo de parto

-

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-

Sistema inmune: inmunosupresión

-

SNC:  Hipotermia  Disminución de secreción de hormonas liberadoras  Proconvulsivante (niños, dosis altas)

-

Ojo: miosis

o Indicaciones  Analgesia: disminuye percepción (objetivo) y sufrimiento (subjetivo) - Dolor intenso:  Cáncer  Post-operatorio  IAM  EAP  Quemaduras  Politraumatismo -

Dolor moderado que no responde a AINE

o RAM:  Nauseas, vómitos, estreñimiento  Sedación  Inestabilidad, confusión, inquietud, alucinaciones  Depresión respiratoria (cuando no hay dolor)  Sequedad de boca, prurito, mioclonías  Tolerancia: síndrome de abstinencia  Adicción: tratamiento de mantenimiento de adictos= Naltrexona oral. Duración de acción= 24 h (da metabolitos activos) 

Toxicidad aguda por sobredosis: urgencia médica - Clínica:  Depresión central generalizada: depresión respiratoria, coma, muerte  Miosis bilateral simétrica  Atonía muscular  Cianosis  Anuria  Convulsiones (niños) -

Tratamiento: Naloxona IV. Duración de acción= 30-45 min. RAM: estimulación cardiovascular

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

Contraindicaciones y precauciones: - Depresión respiratoria aguda - Alcoholismo agudo - Riesgo de íleo paralítico - Traumatismo craneo-encefálico - Feocromocitoma - Menores de 1 año - Ataque agudo de asma - Cólico renoureteral

o Interacciones:  Farmacodinámicas: - Depresores del SNC (ATC, IMAO, Fenotiazinas) 

Farmacocinéticas: - Inductores enzimáticos (barbitúricos, alcohol, BDZ)

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 ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE): 

Clasificación según selectividad: el objetivo es bloquear la COX-2, con el menor bloqueo posible de COX-1 o No selectivos: más de 80% COX-1  Acídicos:  Aspirina (ácido acetilsalicílico)  Fenilbutazona  Metamizol  Ibuprofeno  Naproxeno  Quetaprofeno  Flurbiprofeno  Indometacina  Clonicinato de lisina  Tolmetina  Ketorolac  Sulindac  Diclofenac  Piroxicam  Fenamatos (Mefenámico, Flufenámico, Tolfenámico, Meclofenámico) 

No acídicos:  Paracetamol (acetaminofen)  Dipirona  Nabumetona

o Selectivos: menos de 40% COX-1  Rofecoxib  Celecoxib  Meloxicam: selectivo más usado en Argentina  Nimesulida  Etodolac

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o Clasificación según semivida: 



Semivida larga: mayor a 8 h  Naproxeno  Fenilbutazona  Piroxicam  Ketorolac

Semivida corta: menor a 8 h  Aspirina  Paracetamol  Ibuprofeno  Indometacina  Diclofenac  Metamizol  Flurbiprofeno

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AINES en general o Farmacocinética: ácidos débiles, liposolubles  Absorción: Oral, buena. Todas las vías  Distribución: buena. Unión a sitio 1 de albúmina 90% (alta competencia). BHE, placenta  Metabolismo: hígado. Conjugación. Cinética lineal (excepto paracetamol y aspirina, a dosis altas). Inducen el metabolismo hepático. Paracetamol es hepatotóxico. Oxicams tienen semivida muy larga (pueden administrarse 1 vez/día)  Excreción: riñón. Se facilita con alcalinización. Utilizan el transportador bidireccional de ácidos orgánicos. Nefrotóxicos o Farmacodinámica:  Mecanismo de acción: - Inhibición reversible de COX-1 y COX-2: mayoría - Inhibición irreversible (acetilación) de COX-1 y COX-2: aspirina - Reducción de la síntesis de PG en condiciones de escasa concentración de peróxidos (cerebro durante la fiebre): paracetamol 

Acciones y efectos farmacológicos: - Antiinflamatorio (inflamación, local): disminución de niveles de PG y otros mediadores -

Analgésico menor (dolor leve-moderado, local): disminución de niveles de PG

-

Antipirético (fiebre, hipotálamo): disminución de niveles de PGE2, y así del AMPc que sirve de señal para el termostato hipotalámico

-

Agregación plaquetaria:  Antiagregante: Inhibición de COX-1  Proagregante: Inhibición de COX-2

-

Riesgo cardiovascular: inhibición de COX-2. IAM, ictus, IC, HTA

-

Perinatal: disminución de niveles de PG y cierre del conducto arterioso de Botal

-

Riesgo gastrointestinal: Inhibición de COX-1. Disminución de niveles de PGI2 y PGE2 citroprotectoras de la mucosa gástrica, con producción de “gastropatía por AINE”: disminución del flujo sanguíneo y de la producción de mucus

40

-

Riñón:  Disminución de niveles de PGE2 y PGI2, con disminución de FSR y FG (en pacientes predispuestos: IC, IR). Retención hidrosalina, edemas, hiperkalemia  Consumo crónico: nefropatía por AINE

-

Aparato respiratorio: desvío del ácido araquidónico hacia la vía de la LOX, con formación de LT, que potencian el asma (no hay efecto en personas sanas)

-

Aparato reproductor: disminución de niveles de PGE2 y PGF2, con disminución del dolor menstrual y prolongación del embarazo

-

Excreción de ácido úrico: aspirina, ibuprofeno, indometacina, diclofenac  Dosis bajas: ocupación del transportador de ácidos orgánicos e inhibición de la secreción proximal de ácido úrico. Hiperuricemia  Dosis altas: ocupación del transportador de ácidos orgánicos e inhibición de la reabsorción distal de ácido úrico. Hipouricemia (“Uricosúrico”)



Indicaciones - Antiinflamatorio: todos, excepto Paracetamol - Analgésico menor: todos. Artralgias, mialgias, cefaleas, otitis, traumatismos leves, dolor post-quirúrgico, cólicos - Antipirético: Aspirina, Fenilbutazona, Paracetamol, Ibuprofeno - Antiagregante: Aspirina - Dolor menstrual (dismenorrea): todos - Gota aguda: aspirina, ibuprofeno, diclofenac, indometacina - Cierre del conducto arterioso de Botal



RAM: - Gastrointestinales: dispepsia, pirosis, gastritis. Todos, especialmente Aspirina y Ketorolac. Paracetamol tiene mejor tolerabilidad - Hepáticas: hepatitis tóxica. Todos, especialmente Paracetamol (metabolito tóxico NAPQI). Síndrome de Reye, Aspirina - Renales: Nefritis, tubulopatías, retención hidrosalina. Menos que corticoides - Cardiovasculares: en pacientes hipertensos, aumentan la PA e interfieren con los fármacos utilizados - Hematológicas: pancitopenia, aplasia medular (Dipirona). Púrpura trombocitopénica (Aspirina) - Dérmicas: RHS III. Todos, especialmente Dipirona y Aspirina - SNC: mareos, cefaleas, sueño, insomnio. Indometacina

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-

Intoxicación aguda (intoxicación salicílica): Tratamiento diuresis alcalina forzada  Acido-base: 1. Estimulación del centro respiratorio, hiperventilación, Alcalosis Respiratoria compensada 2. Agotamiento de HCO3-, Acidosis Metabólica 3. Agotamiento del centro respiratorio, Acidosis Metabólica, Acidosis Respiratoria (Urgencia médica)  Metabolismo: desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, estimulación de la glucólisis, hipoglucemia, hiperlactacidemia, Acidosis Metabólica, aumento de la T° corporal  Renal: disminución de FSR, IRA

-



Ingestión crónica (salicilismo): niño y anciano. Sudoración, fiebre, taquicardia, daño renal, astenia, debilidad, somnolencia, Acidosis metabólica compensada. El tratamiento es la suspensión del fármaco

Interacciones: -

Farmacodinámicas:  Diuréticos

-

Farmacocinéticas:  Otros AINE  Anticoagulantes orales de primera generación  Anticonceptivos orales  Antagonistas cálcicos  Antiácidos con aluminio

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 CORTICOIDES: 

Clasificación según origen: o Corticoides naturales: regulación a traves del eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal (CRH-ACTH-Corticoides)  Zona glomerular: Mineralocorticoides 21 C (aldosterona)  Zona fasciculada: Glucocorticoides 21 C (cortisol)  Zona reticular: Hormonas sexuales 19 C (testosterona, estradiol) o Corticoides artificiales – modificaciones del anillo ABCD de cortisol:  A: prednisona, prednisolona, cortisona, hidrocortisona  B: metilprednisona, metilprednisolona, beclometasona, fludrocortisona  C: desoxicorticosterona  D: parametasona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, budesonida, deflazacort  Fluoración: fluprednisolona, flucortolona, flucinolona, flumetasona



Clasificación según vías de administración: o Sistémica= oral, IM, IV:  Prednisona  Metilprednisona  Prednisolona  Metilprednisolona  Hidrocortisona  Dexametasona o Aerosol:    

Budesonida Beclometasona Fluticasona Flunisonida

o Tópica (local): sales de valerato  Betametasona  Clobetasol  Hidrocortisona  Mometasona  Fluocortolona  Diflucortolona  Fluocinolona  Flumetasona o Intraarticular:  Triamcinolona

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Corticoides en general (Cortisol es el modelo) o Farmacocinética: liposolubles 

Absorción: múltiples vías - Oral: los sintéticos tienen buena biodisponibilidad, pero los naturales no - IM: sales de fosfato y succinato (hidrosolubles). Biodisponibilidad irregular y liberación prolongada - IV: sales de fosfato y succinato (hidrosolubles). Liberación corta - Tópica (cutánea y conjuntival): cremas, pomadas, loción, gotas, colirio - Respiratoria: aerosol



Distribución: - 90% unido a proteínas (alfa globulina transcortina, alta afinidad, baja capacidad; albúmina, baja afinidad, alta capacidad) - 10% libre (es la que puede ingresar a la biofase) - Estrógenos aumentan la síntesis hepática de transcortina



Metabolismo: hígado - Reducción (conversión de grupos cetónicos en hidroxilo) - Conjugación con sulfatos o glucurónidos - Prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y betametasona tienen un metabolismo más lento - Cortisona y prednisona se activan por metabolismo hepático



Excreción - 90 % riñón - 10% intestino

o Farmacodinámica:  Mecanismo de acción: - Mecanismo genómico (lento):  Unión a receptores citoplasmáticos (GR y MR) inactivos (formando complejos con chaperonas e inmunofilina)  Disociación de los receptores del complejo  Translocación al núcleo  Formación de homodímeros  Unión a regiones reguladoras del ADN (actúan como factores de transcripción), tanto GRE como nGRE  Reguladoras positivas (GRE): aumento de la expresión de determinados genes (activación trans)  Reguladoras negativas (nGRE): disminución de la expresión de determinados genes (represión cis) - Mecanismo no genómico (rápido): unión a receptores de MP. Cambios en potencial de membrana o apertura de canales de Ca++ 44



Acciones farmacológicas: -

Antiinflamatorias: disminución de PLA2, COX-2, LOX y NOS. No afecta a la COX-1  Inhibición de la inflamación aguda: vasodilatación, edema, migración de leucocitos, depósito de fibrina. También las manifestaciones macroscópicas (tétrada de Celso: tumor, rubor, calor, dolor)  Inhibición de la inflamación crónica: proliferación de fibroblastos, depósito de colágeno, neovascularización, cicatrización

-

Inmunosupresoras (disminución de IL-1, IL-2, IL-6, IFN gamma):  Inhibición de la inmunidad celular y humoral  Inhibición del crecimiento del tejido linfático normal y patológico

-

Células sanguíneas:  Eritrocitos: aumento  Linfocitos: linfopenia transitoria  Monocitos-macrófagos, eosinófilos, basófilos: disminución  Neutrófilos: aumento (disminuye su extravasación)

-

Metabólicas:  Proteínas: balance nitrogenado negativo con catabolismo de proteínas musculares (disminución de la síntesis y aumento de la degradación) y conversión de aminoácidos en glucosa. Síntesis de proteínas hepáticas  Hidratos de carbono: hiperglucemia (gluconeogénesis y disminución de la captación perférica, es decir, antiinsulínica). Depósito de glucógeno en hígado (glucogenogénesis). Los niveles plasmáticos de cortisol cumplen un ciclo circadiano con pico a la mañana, para proteger al cerebro de la hipoglucemia  Lípidos: movilización de AG (lipólisis) y redistribución del tejido adiposo. Formación de cuerpos cetónicos. Aumento del apetito

-

Hidroelectrolíticas:  Aumento de FSR, FG, y clearance de H2O libre  Na+, H2O: reabsorción. Retención hidrosalina  K+, Mg++, H+: excreción. Hipokalemia, hipomagnesemia, alcalosis  Ca++: no absorción intestinal, excreción

-

Musculoesqueléticas: inhibición del crecimiento  Disminución de la actividad osteoblástica (OB)  Aumento de la actividad osteoclástica (OC)  Inhibición de crecimiento de cartílagos  Disminución de la masa muscular, con debilidad y fatiga  Disminución de la perfusión muscular

45

-

Cardiovasculares:  Inotropismo positivo  Aumento de la presión arterial: por retención hidrosalina, por aumento de la síntesis de angiotensinógeno, y por disminución de la síntesis de PGE2

-

Respiratorio:  Maduración del pulmón fetal

-

Gastrointestinal:  Aumento de secreción de HCl y pepsina

-

Hormonas:  Permisivo: Glucagón, catecolaminas. Hiperglucemia y lipólisis. Aumento de PTH secundario al aumento de la excreción de Ca++  Disminuye: GH, TSH, T3, LH, FSH, PRL. Detiene el crecimiento  Retroalimentación negativa de hipotálamo-hipófisis (CRHACTH)  Inhibición de la POMC, de la cual se origina la ACTH y MSH

-

SNC:  Estimulación  Reducción del edema cerebral

46



Indicaciones terapéuticas: tener en cuenta la potencia glucocorticoide (antiinflamatoria e inmunosupresora, y algunas RAM), la actividad mineralocorticoide (RAM hidrosalinas) y la duración de acción. La potencia glucocorticoide se compara con Hidrocortisona (Betametasona tiene 30; Dexametasona tiene 25) En dosis terapéuticas normales, los corticoides pueden considerarse equipotentes Se puede hacer tratamiento en días alternos Duración corta 8-12 h: hidrocortisona, cortisona Duración intermedia 12-36 h: prednisona, metilprednisona, prednisolona, metilprednisolona, deflazacort, triamcinolona Duración prolongada 36-72 h: Betametasona, dexametasona, parametasona -

Enfermedades suprarrenales: Insuficiencia suprarrenal (agudo o crónica), hiperplasia suprarrenal congénita. Tratamiento de sustitución con Hidrocortisona (gluco) + Fludrocortisona (mineralo)

-

Enfermedades del colágeno: AR, LES, Esclerodermia, Dermatomiositis. Enfermedades de las articulaciones: capsulitis adhesiva, síndrome del túnel carpiano, síndrome de la banda ileotibial. Prednisona (prototipo de glucocorticoide sistémico para uso a largo plazo). Triamcinolona intraarticular (evitar inyecciones repetidas)

-

Enfermedades alérgicas: asma bronquial (aerosol: budesonida, fluticasol), rinitis (aerosol), dermatitis por contacto (oral)

-

Enfermedades dermatológicas: dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccemas, psoriasis, liquen plano, picaduras de insectos (Betametasona). Niños o piel de la cara o pliegues: Hidrocortisona

-

Enfermedades oftalmológicas: blefaritis, conjuntivitis, queratitis (Prednisona local). Uveítis, coroiditis, transplantes corneales (Prednisona oral)

-

EII: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Acción prolongada. Prednisona oral. Hidrocortisona tópica.

-

Transplante de órganos, injertos: evitar el rechazo (Prednisona). Acción prolongada. Prednisona oral + Ciclosporina. Tratar rechazo: Metilprednisolona

47

-

Enfermedades respiratorias: maduración del pulmón fetal (Dexametasona)

-

Enfermedades cardiovasculares: shock anafiláctico (adrenalina + Metilprednisolona) Enfermedades hematológicas: leucemias, linfomas, anemia aplásica, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, transplante de médula ósea (sistémico: Prednisolona, Prednisona)

-



-

Enfermedades renales: enfermedad de cambios mínimos (Prednisona), glomerulonefritis rápidamente progresiva (Metilprednisolona)

-

SNC: edema cerebral (Dexametasona), shock medular (Metilprednisolona, tratamiento parenteral en altas dosis “pulsos de corticoides” para situaciones que amenazan la vida)

RAM: dependen de la duración del tratamiento. Luego de las 3 semanas comienzan a aparecer. Pueden aparecer por supresión brusca del tratamiento. -

Síndrome de Cushing iatrogénico: obesidad central, redistribución de la grasa corporal con “facies de luna llena” y “cuello de búfalo”, hirsutismo, acné, hiperglucemia, HTA, hiperlipidemia, estrías cutáneas, osteoporosis

-

Endócrino- metabólico: Hiperglucemia, DBT, sobrepeso, hiperlipidemia, hipokalemia, retraso del crecimiento corporal, atrofia de la corteza suprarrenal. (Deflazacort induce menos alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono)

-

Inmunosupresión: susceptibilidad a infecciones (TBC, candidiasis oral, aspergilosis), retardo de la cicatrización de heridas. Candidiasis oral (aerosoles)

-

Muscular: miopatía con atrofia muscular, con mialgias y debilidad

-

Esquelético: Osteoporosis (especialmente hueso trabecular) con fracturas en costillas, vertebras y cadera. Necrosis de cabeza del fémur y húmero, escafoides y tarso

-

Cardiovascular: edemas, HTA (sumada a la hiperlipidemias = riesgo cardiovascular)

-

Dermatológico: atrofia, acné, rosácea, telangiectasias, hematomas, hirsutismo

48

-

Neuro-psiquiátrico: euforia, labilidad emocional, agresividad, inquietud, hiperkinesia, insomnio, psicosis, alteraciones de la memoria, depresión, reducción de amplitud y frecuencia de ondas alfa en el EEG

-

Oftalmológico: glaucoma, catarata subcapsular bilateral (niños)

-

Gastrointestinal: Gastritis, úlceras pépticas, pancreatitis

-

Ginecológico: Disminución de la líbido, amenorrea, virilización

-

Síndrome de retirada: insuficiencia suprarrenal con malestar general, artralgias, mialgias, cefalea, anorexia, fatiga, debilidad, depresión, hipotensión postural, hipoglucemia, nausea, vómitos, muerte, reactivación de la enfermedad de base



Precauciones: - Supresión adrenal - Infecciones - Reacciones psiquiátricas - Embarazo y lactancia: tratamientos largos



Interacciones: -

AINE, alcohol: úlcera gastrointestinal Rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepinas: aumentan metabolismo hepático Anticonceptivos orales (hormonales), ketoconazol, itraconazol: reducen metabolismo hepático Ciclosporina: potenciación del efecto Relajantes neuromusculares: aumenta severidad de miopatía Antidepresivos tricíclicos: potenciación de los trastornos psquiátricos Vacunas bacterianas o de virus atenuados: pierden su efecto, y pueden desencadenar la enfermedad Diuréticos de asa y tiazidas, anfotericina B: potenciación de la hipokalemia Digitálicos: aumento de su toxicidad

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 PSICOFÁRMACOS: 

Tipos de neurotransmisores: o Excitadores: Aminas (Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina, Dopamina), Glutamato, Aspartato o Inhibidores: GABA, Glicina



Modelos de neurotransmisión: o Modelo GABAérgico: GABA (ácido gamma-aminobutírico)   

Síntesis: pool de glutamina – (glutaminasa) – glutamato – (glutamato descarboxilasa o “GAD”) – GABA Inactivación: transportador GAT-1 (recaptación), transaminasa (GABA-T) Receptores: - GABA-A: ionotrópico. Canal de Cl- dependiente de ligando. Hiperpolariza la MP y reduce la excitabilidad. Inhibitorio. Postsináptico. Tiene varios sitios de unión para distintos moduladores:  Receptor de GABA: principal  Receptor de Benzodiazepinas: benzodiazepinas (moduladores alostéricos +), flumazenil (antagonista) y -carboninas (agonistas inversos) I. Sitio 1 (omega1): cerebelo. Ansiolítico, hipnótico II. Sitio 2 (omega 2): cuerpo estriado y médula espinal. Relajación muscular III. Sitio 3 (receptor periférico): riñón  Receptor de barbitúricos: agonistas  Receptor de etanol: modulador alostérico positivo -



GABA-B: metabotrópico. Acoplado a proteína Gi. Disminuye AMPc, aumenta conductancia para K+ y disminuye para Ca++. Hiperpolariza la MP y reduce la excitabilidad. Bloquea de la liberación de neurotransmisor. Inhibitorio. Pre y postsináptico GABA-C: similar al A. Se desconoce su función

Vías GABAérgicas: - Efectos generales de inhibición (células de Purkinje, núcleo vestibular de Deiters) - Sueño de ondas lentas

50

o Modelo Glutamatérgico: L-Glutamato   



Síntesis: pool de glutamina – (glutaminasa) – glutamato/ ciclo de Krebs alfacetoglutarato – (transaminasa) – glutamato Inactivación: transportadores (recaptación) Receptores - Receptor NMDA: ionotrópico. Canal de Na+ y Ca++ dependiente de ligando y voltaje. Despolariza la MP y aumenta la excitabilidad (flujo lento con prolongación de la descarga). Excitador (PPSE lentos). Tiene varios sitios de unión para distintos moduladores:  Glutamato: principal  Glicina: permite la activación por glutamato  Mg++: inactiva  Zn++: inactiva  Fenciclidina: inactiva  Poliaminas: facilita - Receptor AMPA: ionotrópico. Canal de Na+ dependiente de ligando. Despolariza la MP y aumenta la excitabilidad (flujo rápido con inicio de la descarga). Excitador (PPSE rápidos) - Receptor de kainato: ionotrópico - mGluR: metabotrópico Vías glutamatérgicas:  Cerebelo: Células granulosas – células de Purkinje  Bulbo raquídeo: barorreceptores – NTS  Médula espinal: sustancia reticular – asta lateral

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o Modelo Serotoninérgico: Serotonina (5-HT)   



Síntesis: triptófano – (hidroxilasa, descarboxilasa) – serotonina Inactivación: transportador (recaptación) Receptores: - 5HT-1: metabotrópicos. Proteína Gi. Aumenta la conductancia para K+ y disminuye para Ca++. Inhibidores.  A (S1A o “lejano”): Autorreceptor somatodendrítico  B: autorreceptor somatodendrítico  C  D: autorreceptor somatodendrítico -

5HT-2: metabotrópicos. Proteína Gq. PKC. Disminución de la conductancia para K+. Facilitadores. Postsinápticos. Inhiben algunas interneuronas GABAérgicas inhibitorias. Ansiedad, psicosis

-

5HT-3: ionotrópicos. Canales de Na+ y Ca++ activados por ligando. Postsinápticos, en área postrema y zona quimiorreceptora. Vómito

-

5HT-4: metabotrópicos. Proteína Gs. Heterorreceptores presinápticos en plexo de Meissner. Aumento de actividad colinérgica. Diarrea

Vías serotoninérgicas: o Ascendentes: desde núcleos del rafe (formación reticular) hacia: - Hipotálamo: apetito, sueño - Tálamo - Núcleos de la base: inhibición de la liberación de dopamina y regulación de movimientos - Corteza frontal: humor - Hipocampo (límbico): ansiedad o Descendentes: desde núcleos del rafe (formación reticular) hacia el asta lateral de la médula espinal (sexual)

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o Modelo Dopaminérgico: Dopamina   

Síntesis: tirosina – (hidroxilasa) – dopa – (descarboxilasa) – dopamina Inactivación: transportador (recaptación) Receptores: ocupación de 60-80 % de receptores produce efecto terapeutico. Más del 80 % produce las RAM extrapiramidales - D1 (D1, D5): metabotrópico. Proteína Gs. Postsinápticos. Menos sensibles. Dosis altas - D2 (D2, D3, D4): metabotrópico. Proteína Gi. Presinápticos (autorreceptor). Más sensibles. Dosis bajas



Vías dopaminérgicas: - Nigro-estriado (extrapiramidal): sustancia negra – estriado (caudado, putamen). Regulación motora. Su bloqueo produce parkinsonismo -

Meso-límbico: tegmento mesencefálico ventral – núcleo accumbens. Circuitos endógenos de recompensa. Su bloqueo produce el efecto antipsicótico (inhibición de síntomas positivos de psicosis)

-

Meso-cortical: tegmento mesencefálico ventral – corteza frontal. Circuitos endógenos de recompensa. Su bloqueo produce síntomas negativos de psicosis

-

Tubero-infundibular: núcleo arqueado (infundibular) del hipotálamo – hipófisis. Regulación negativa de la liberación de prolactina. Su bloqueo produce hiperprolactinemia con ginecomastia, amenorrea, galactorrea

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

Patologías psiquiátricas y neurológicas: o Ansiedad: proceso complejo de activación del sistema nervioso. Preocupación por causa no objetivable. Temor, dificultad para controlar la preocupación, fatiga, irritabilidad, tensión muscular, dificultad para concentrarse 

Tipos: - Simple - Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) - Ansiedad generalizada (GAD): trastornos del sueño, fobias sociales - Ataques de pánico (panic disorder): ansiedad muy exagerada, con síntomas neurovegetativos y sensación de muerte inminente



Teorías: 1. Exceso de NorAdrenalina 2. Límbico: exceso de Serotonina (5HT) 3. Déficit de GABA 4. CCK (ataques de pánico) 5. CRH

o Depresión: imposibilidad de encontrar sentido a la vida. El paciente tiene incapacidad para futurizar, se aisla, tiene trastornos alimentarios, incapacidad para sentir placer, trastornos del sueño. Puede llevar al suicidio 

Tipos: - 1° o endógena: neurótica (sin alucinaciones), psicótica (con alucinaciones) - 2°: hipotiroidismo o estimulación 2 - Unipolar: depresivo - Bipolar: maníaco-depresivo



Teorías: 1. Hipofuncionalidad de los sistemas de aminas: NorA/Serotonina (Teoría monoaminérgica) 2. Hipofunción de receptores 2 3. Teoría de la expresión genética de BDNF (“brain-derivated neurotropic factor” o “factor neurotrópico derivado del cerebro”) 4. Exceso de neuroquininas (Sustancia P)

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o Psicosis: un tipo especial es la esquizofrenia. Alejamiento de la realidad, con importante carga genética. Comienzo en la adolescencia, con alucinaciones auditivas. 

Clasificación de Crow: I. Síntomas positivos: excitación (delirios, conductas bizarras, alteraciones del pensamiento, verborragia) II. Síntomas negativos: depresión (aislamiento, anhedonia, falta de voluntad, falta de afecto)



Teorías: 1. Exceso de Dopamina 2. Exceso de Serotonina 3. Exceso de aminoácidos excitatorios: Glutamato

o Convulsiones: accesos de movimientos musculares involuntarios causados por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales. 



Tipos: - Epilépticas: disfunción cerebral - No epilépticas: causa extracerebral como fiebre, tóxicos (crack), metabólica, abstinencia alcohólica -

Parcial: localizada en lóbulo temporal  Simple: sin alteración de conciencia. Suelen afectar la cara o porción distal de extremidades.  Compleja: con alteración de conciencia

-

Generalizada  Idiopáticas:  Tónico-clónicas: grande mal  Ausencias: petit mal  Mio-clónicas  Criptogénicas:  Síndrome de West (espasmos infantiles)  Síndrome de Lennox-Gastaut

-

Síndromes especiales:  Crisis convulsivas febriles  Estado epiléptico  Relacionadas con tóxicos o estados metabólicos

Mecanismos: 1. Potencial de acción: entrada de Na+ 2. Liberación de neurotransmisor: entrada de Ca++ 3. Unión del neurotransmisor al receptor, originando PPSE (Glutamato) o PPSI (GABA)

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

Tipos de Psicofármacos: o Ansiolíticos:  Simpático-líticos: Antagonistas   Agonistas del autorreceptor 5HT-1A  Benzodiazepinas (BZD) o Antidepresivos:  Tricíclicos  Tetracíclicos  Inhibidores selectivos de la recaptación: - ISRS - ISRN - ISRNS - ISRND  Inhibidores de la MAO (IMAO) o Antipsicóticos:  Típicos  Atípicos o Antiparkinsonianos o Anticonvulsivantes

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 ANSIOLÍTICOS 1. Beta-bloqueantes liposolubles: Propanolol, Metoprolol o Indicaciones: tratamiento sintomático durante períodos cortos de ciertos tipos de ansiedad (ansiedad de ejecución, fobia social, conductas agresivas de psicosis, tratamiento auxiliar), debido a que disminuyen los síntomas neurovegetativos (temblores, taquicardia, palpitaciones, sudoración, sofoco) o Contraindicaciones: pacientes hipotensos, asmáticos 2. Agonistas del autoreceptor 5HT-1A: Buspirona, Gepirona, Ipsapirona o Indicaciones: tratamiento de ansiedad crónica (TOC), tratamiento de adictos a otras sustancias de abuso (no produce tolerancia ni dependencia). No sirve para ataques de pánico (el efecto aparece en semanas)

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3. Benzodiazepinas (BZD): 

Clasificación: 

Semivida larga (+ 24 h):  Diazepam (valium): también para crisis epilépticas. Da metabolitos activos  Flurazepam  Quazepam  Medazepam  Nordiazepam  Clobazam  Clorazepato  Clordiazepóxido



Semivida intermedia (12-24 h):  Bromazepam (lexotanil)  Flunitrazepam (rohipnol): único semivida intermedia hipnótico  Ketazolam  Nitrazepam  Clonazepam: único semivida intermedia anticonvulsivante. También sirve para ataques de pánico  Alprazolam: antifóbico  Lorazepam (transidium): tiene el mayor grado de tolerancia. Luego de 30 días solo tiene efecto placebo  Lormetazepam  Oxazepam



Semivida corta (- 12 h): hipnóticos, cambios de vendaje, inducir anestesia.  Brotizolam  Midazolam (dormicum): respeta la estructura del sueño  Triazolam  Temazepam

o Antagonista de benzodiazepinas: Flumazenil (semivida 60 min)

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

Farmacocinética: liposolubles o Absorción: determina comienzo rápido de la acción, lo que es importante para lograr efecto hipnótico, o en urgencias  Oral: Biodisponibilidad elevada (78-100%). Primera porción del intestino  IM: irregular. Lorazepam se absorbe bien.  IV: urgencias. Hay riesgo de depresión respiratoria. o Distribución: elevada. Unión a proteínas plasmáticas elevada (70-99%) o Metabolismo: hígado  Oxidación: Medazepam  Nitroreducción: Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam  Desmetilación: Diazepam, Clordizepóxido, Ketazolam, Clobazam  Hidroxilación: Desmetildiazepam, Bromazepam, Alaprazolam  Glucuronidación: Oxazepam, Lorazepam, Temazepam. (BZD de metabolización fácil porque no se oxidan, y por lo tanto son aptas para ancianos o pacientes con alteraciones hepáticas) 

Vía del desmetildiazepam: Diazepam, Clordiazepóxido, Clorazepato – Desmetildiazepam – Oxazepam – glucuronidación – excreción

o Excreción: riñón e intestino. Leche materna 

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A1 y facilitación de la acción inhibitoria del GABA en SNC o Acciones farmacológicas:  Ansiolítica: dosis bajas. - Disminución de la tensión emocional - Mejoramiento del rendimiento  Relajante muscular: dosis intermedias  Hipnótica: dosis intermedias. Inductor del sueño (hipnóforo). Disminución del tiempo de latencia para sueño no-REM - Disminución del tiempo de vigilia - Disminución del número de despertares  Anticonvulsivante: dosis altas. En estado epiléptico (status epilepticus)  Anmesia anterógrada

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

Indicaciones - Ansiedad patológica: fármacos de elección. Son “muletas farmacológicas”. Diazepam, Clonazepam - Insomnio: BZD de acción corta (Midazolam, Triazolam, Temazepam). Oral - Convulsiones epilépticas: estado epiléptico (status epilepticus). Diazepam, Clonazepam. IV - Espasticidad muscular (contractura): reumatología, traumatología, ortopedia, tétanos - Abstinencia alcohólica: leve y grave (delirium tremens). BZD son los sustituyentes más seguros. Diazepam IV - Anestesia: en cirugía menor (dental, reducción de fracturas, obstetricia). Diazepam, Midazolam, Lorazepam. IV - Preanestesia: preoperatorio. Oral



RAM: gran margen de seguridad  SNC: ancianos o pacientes con deterioro cerebral - Sedación excesiva - Somnolencia - Hipotonía muscular, laxitud - Disminución de reflejos (no conducir automóviles) - Disartria, ataxia, confusión, desorientación - Desinhibición conductual - Ausencia de respuesta - Depresión (tratar de evitar en deprimidos) - Amnesia anterógrada (Lorazepam, Alprazolam) - Rebote 

Sistema cardiorrespiratorio (Diazepam IV) - Depresión respiratoria - Hipotensión - Paro cardíaco - Irritante para las venas



Feto: Diazepam en el primer trimestre puede causar labio leporino, hendidura palatina



Efectos paradójicos: niños y ancianos - Agitacion, ansiedad



Sobredosis: usar como antídoto Flumazenil - BZD sola: seguro - BZD combinada con otros depresores: grave

60







Tolerancia: con tratamiento crónico, pierden la eficacia. Se necesitan dosis mayores. Frecuente con BZD de semivida larga.



Dependencia: con tratamiento crónico, al suspender la dosis habitual, aparece síndrome de abstinencia (reaparición de ansiedad creciente, inquietud, irritabilidad, temblor, insomnio, anorexia, cefalea, mareo, aturdimiento, sensación de despersonalización, confusión, psicosis, convulsiones). Con BZD de semivida corta aparece a las pocas horas y es muy intenso. Con BZD de semivida larga aparece en algunos días y se prolonga por semanas, con menor intensidad.

Interacciones: 

Farmacodinámicas: - Alcohol, barbitúricos, sedantes: potenciación de efectos en SNC. Paro respiratorio (suicidas) - Antidepresivos tricíclicos: sumación del efecto sedante



Farmacocinéticas: - Anticonvulsivantes (fenitoína): elevación o disminución de sus niveles - Fármacos que retrasan el vaciado gástrico y antiácidos con Aluminio y Magnesio: retardan la absorción de BZD, y la aparición de sus efectos - Anticonceptivos hormonales: inhiben el metabolismo hepático. Aumentan los niveles de BZD - Disulfiram: inhibición del metabolismo hepático. Aumenta los niveles de BZD

Contraindicaciones y precauciones: - Trabajos de riesgo - Conducción de automóviles o maquinaria peligrosa - Miastenia gravis - Enfermedades respiratorias graves, asma - Deterioro cognitivo, ancianos - Primer trimestre del embarazo - Parto

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 ANTIDEPRESIVOS 

Clasificación: o Heterocíclicos: 

Tricíclicos (ATC):  Amitriptilina: inhibe la recaptación de Serotonina  Nortriptilina  Imipramina: inhibe la recaptación de NorAdrenalina  Clomipramina  Desipramina  Trimipramina



Tetracíclicos:  Trazodona  Nefazodona  Amoxapina: antagonista de dopamina  Mianserina: antagonista 2  Mirtazapina: antagonista 2

o Inhibidores selectivos de la recaptación: tienen menos RAM cardiovasculares, pero más RAM digestivas y sexuales que los heterocíclicos 

ISRS (de serotonina):  Fluoxetina (Prozac)  Paroxetina: también bloqueo M  Sertralina  Citalopram  Escitalopram



ISRN (de noradrenalina):  Reboxetina



ISRNS (de noradrenalina y serotonina):  Venlafaxina  Duloxetina



ISRND (de noradrenalina y dopamina):  Bupropion

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o Inhibidores de la MAO (IMAO):  No selectivos: - Hidrazínicos:  Fenelzina -



No hidrazínicos:  Tranilcipromina  Pargilina

Selectivos: - Irreversibles:  Clorgilina (MAO-A)  Selegilina (MAO-B) - Reversibles:  Moclobemida (MAO-A)  Brofaromina (MAO-A)  Befloxatona (MAO-A)  Toloxatona (MAO-A)

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Heterocíclicos (Tricíclicos + Tetracíclicos) 

Farmacocinética: liposolubles o Absorción: biodisponibilidad muy diferente o Distribución: buena. Vd= 10-50 L/Kg. BHE. El desplazamiento no ocurre en personas sanas. Si ocurre en pacientes ancianos o enfermos (IH, IR, malnutridos) o Metabolismo: hígado (oxidación y conjugación). Semivida = 10-20 h. En geronte 80 h o Excreción: riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Inhibición de la recaptación de monoaminas (Serotonina o NorAdrenalina) - “Up regulation” de los receptores 1 post-sinápticos - Hiperactivación inicial del autorreceptor somatodentrítico 5HT-A1 con “down regulation” en 1-2 semanas - Incremento de la expresión de BDNF (factor neurotrópico derivado del cerebro) o Acciones y efectos farmacológicos: primero aparecen las RAM, y luego los efectos - Antidepresivo - Ansiolítico y sedante - Analgésica - Otros:  Bloqueo alfa-2: Amitriptilina, Mianserina, Mirtazapina  Bloqueo M: tricíclicos  Bloqueo 5HT-2: Trazadone, Mianserina, Mirtazapina  Bloqueo H1: tricíclicos, Mirtazapina

o Indicaciones: - Antidepresivo - Ansiolítico: TOC (Clomipramina) - Estados de agitación (Imipramina) - Síndrome de dolor crónico (Amitriptilina y Nortriptilina) - Enuresis (Imipramina)

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o RAM: anticolinérgico, y adrenérgico (bloqueo de recaptación de aminas) - Anti-M periférico: xerostomía, constipación, retención urinaria, oftalmoplejía, glaucoma, disfunción sexual - Anti-M central: confusión, delirio, alucinaciones, problemas de memoria y concentración, convulsiones (Mianserina), mareos - Anti-1: hipotensión ortostática con taquicardia refleja - Anti-H1: sedación, somnolencia - Cardiotoxicidad: arritmias o Interacciones: - IMAO: HTA, hiperpirexia - ISRS: elevación de los niveles de ATC - Aminas: HTA - Anticonvulsivantes: reducción del umbral convulsivo - Hipoglucemiantes orales: aumentan efectos de los hipoglucemiantes - AINE: desplazamiento de los sitios de la albúmina - Alcohol: potencian los efectos del alcohol

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ISRS 

Farmacocinética: liposolubles o Absorción o Distribución: unión a proteínas = 77-99 % o Metabolismo: hígado. Semivida: Sertralina 24 h. Fluoxetina 72 h y tiene metabolito activo o Excreción: riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Inhibición de la recaptación de monoaminas (Serotonina, NorAdrenalina o Dopamina) - Hiperactivación inicial del autorreceptor somatodentrítico 5HT-A1 con “down regulation” en 1-2 semanas - Incremento de la expresión de BDNF (factor neurotrópico derivado del cerebro)

o Acciones y efectos farmacológicos: los efectos tardan en aparecer - Antidepresivo - Regulación del apetito - Regulación del centro del vómito - Regulación del centro del sueño - Regulación de la función sexual - Regulación de la motilidad intestinal o Indicaciones: - Antidepresivos: depresión mayor, distimia - Ansiolítico: TOC - Bulimia nerviosa 

RAM: -



Estimulación de receptores serotoninérgicos:  5HT-2: psicosis, ansiedad, insomnio  5HT-3: vómitos  5HT-4: diarrea Disfunción sexual

Interacciones: - ATC: Paroxetina inhibe el metabolismo hepático de los ATC - Warfarina: desplazamiento de la albúmina

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IMAO 

Farmacocinética: liposolubles o Absorción o Distribución o Metabolismo: Acetilación (hidrazínicos). Oxidación (tranilcipromina). Moclobemida tiene cinética de orden cero o Excreción



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Inhibición del metabolismo monoaminérgico o Acciones farmacológicas: - Antidepresivo: depresión refractaria - Ansiolítico - Regulación del centro del sueño o Indicaciones: - Antidepresivo - Ansiolítico - Corrección de trastornos del sueño



RAM: -

Hepatotoxicidad (Moclobemida) Hipotensión ortostática Agitación, hipomanía, fatiga Xerostomía

67



Interacciones:  Inhibición del metabolismo hepático de alcohol, opiáceos, anfetaminas, ATC  ISRS o ATC: Síndrome serotoninérgico (ansiedad, inquietud, delirios, mioclonus, hiperreflexia, incordinación, temblor, escalofríos, hipertermia, diaforesis, coma, muerte)  Tiramina: Inhibición del metabolismo hepático de tiramina, la cual estimula la liberación de Noradrenalina en terminaciones nerviosas. Crisis hipertensivas, hemorragias cerebrales, insuficiencia cardíaca. Alimentos que contienen tiramina: -

No permitidos  Quesos añejados: cheddar, camembert, suizo  Carnes, pescados, aves ahumados  Levadura  Vino tinto, vermut  Porotos

-

Permitidos con mucha moderación  Extracto de carne  Cerveza  Palta, banana

-

Permitidos con moderación  Bebidas blancas destiladas: vino blanco, gin, vodka, whiskey  Infusiones con cafeína o chocolate  Queso cremoso, cottage  Frutas: higo, uvas, pasas de uva, naranja, naranja  Salsa de soja  Yogur líquido

68

 ANTIPSICÓTICOS (también llamados neurolépticos o tranquilizantes mayores)  Clasificación: o Típicos (clásicos): antagonistas D2. Tratamiento de síntomas positivos - Fenotiazinas: - Dimetílicas (alifáticas):  Clorpromazina  Levomepromazina  Prometazina - Piperidínicas:  Tioridazina  Propericiacina - Piperazínicas:  Trifluoperazina  Flufenazina  Perfenazina -

Butirofenonas:  Haloperidol  Bromperidol  Droperidol

-

Tioxantenos:  Tiotixeno  Zuclopentixol

-

Análogos de fenotiazinas:  Loxapina  Clotiapina

o Atípicos (nuevos): antagonistas de receptores 5HT-2A y D2. Tratamiento de síntomas positivos y negativos - Dibenzodiazepinas:  Clozapina  Olanzapina  Quetiapina  Zotepina  Amozapina -

Derivados del benzisoxasol:  Risperidona

-

Benzamidas sustituidas:  Amisulpiride  Remoxisulpiride

-

Benzotiazolilpiperazinas:  Iprasidona

o Antimaníacos: Litio 69

Antipsicóticos típicos 

Farmacocinética: o Absorción: Oral. IM o Distribución: Acumulación en tejido adiposo, cerebro, pulmón o Metabolismo: Hígado. P-450. Glucuronidación, hidroxilación, oxidación, desmetilación, formación de sulfóxidos. Semivida= 10-30 h o Excreción: Riñón e intestino



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Bloqueo de receptores D2, M1, H1, 1 o Acciones y efectos farmacológicos: - Disminución de síntomas positivos - Neuroléptico - Disminución de atención y vigilia - Tranquilizante - Disminución del umbral de convulsiones - Depresión del centro vasomotor - Disminución de niveles de LH y FSH - Disminución de los niveles de GH - Inhibición de zona gatillo del vómito - Aumento del apetito y del peso o Indicaciones: - Antipsicótico (síntomas positivos) - Tranquilizante - Antiemético

70



RAM: -

Bloqueo de la vía nigro-estriada: cuadro extrapiramidal:  Reacciones distónicas agudas  Acatisia  Parkinsonismo  Discinesia tardía (corea)

-

Bloqueo de la vía tubero-infundibular: disminución de la inhibición de liberación de prolactina  Ginecomastia  Amenorrea  Galactorrea

-

Bloqueo M1:  Xerostomía  Atonía intestinal, constipación  Retención urinaria  Oftalmoplejía  Confusión mental  Delirio  Disfunción eréctil

-

Bloqueo 1:  Hipotensión ortostática y taquicardia refleja

-

Bloqueo H1:  Aumento de peso  Somnolencia, sedación

-

Fotosensibilidad Síndrome neuroléptico maligno: exacerbación de síntomas negativos Convulsiones Retinopatía pigmentaria: Tioridazina Arritmias Reacciones alérgicas cutáneas

71

Antipsicóticos atípicos 

Farmacocinética: o o o o



Absorción: oral. IM Distribución: buena. Unión a proteínas plasmáticas Metabolismo: higado. P-450 Excreción: riñón e intestino

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Bloqueo de receptores 5HT-2A, D2, M1, H1, 1 - Aripiprazol es agonista parcial de D2 o Acciones y efectos farmacológicos: - Disminución de síntomas positivos - Disminución de síntomas negativos - Disminución de atención y vigilia - Tranquilizante - Disminución del umbral de convulsiones - Depresión del centro vasomotor - Disminución de niveles de LH y FSH - Disminución de los niveles de GH - Inhibición de zona gatillo del vómito (antiemético) - Aumento del apetito y del peso o Indicaciones: - Antipsicótico (síntomas positivos y negativos) - Tranquilizante - Antiemético

72



RAM: -

Menor bloqueo de la vía nigro-estriada No hay bloqueo de la vía tubero-infundibular

-

Bloqueo M1:  Xerostomía  Atonía intestinal, constipación  Retención urinaria  Oftalmoplejía  Confusión mental  Delirio  Disfunción eréctil

-

Bloqueo 1:  Hipotensión ortostática y taquicardia refleja

-

Bloqueo H1:  Aumento de peso  Somnolencia, sedación

-

Fotosensibilidad Aplasia medular: Clozapina Convulsiones ACV en anciano (Olanzapina) Arritmias Reacciones alérgicas cutáneas

73

 ANTIPARKINSONIANOS 

Clasificación: o Aumento del tono dopaminérgico:  Estimulación de la síntesis de dopamina:  L-dopa + carbidopa + benserazida 

Agonistas dopaminérgicos: - Ergolínicos:  Bromocriptina  Lisurida  Pergolida  Cabergolina - No ergolínicos:  Apomorfina  N-propilnoraporfina  Ropirinol  Pramipexol



Estimulación de la liberación de dopamina:  Amantadina



Inhibición de la degradación de L-dopa y dopamina: - IMAO-B:  Selegilina - ICOMT:  Entacapone  Tolcapone

o Disminución del tono colinérgico:  Bloqueantes muscarínicos:  Trihexefenidilo  Biperideno  Prociclidina  Cicrimina  Caramifeno  Fenglutarimica 

Bloqueantes muscarínicos e histamínicos:  Benzatropina  Dietazina  Difenhidramina  Orfenadrina



Fenotiazinas:  Etopropazina  Profenamina

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 ANTICONVULSIVANTES 

Clasificación según mecanismo de acción: o Bloqueo de canales de Na+ activados por voltaje (Potencial de acción): estabilización de MP. Amplio espectro, excepto ausencias  Fenitoína: tiene cinética de orden cero. P-450  Carbamazepina: P-450  Oxcarbazepina: no altera al P-450  Lamotrigina: también bloquea canales de Ca++  Zonisamida o Bloqueo de canales de Ca++ activados por voltaje (Liberación de neurotransmisor). Ausencias  Etosuximida o Regulación postsináptica:  Aumento de la inhibición GABAérgica (PPSI): - Análogos del GABA: uso en crisis parciales. No tienen metabolismo  Gabapentina  Pregabalina -



Aumento de la corriente de Cl-: uso en crisis parciales  Levetiracetam Agonistas GABAérgicos:  Benzodiazepinas (BZD): uso en status epilecticus  Diazepam  Lorazepam  Clonazepam: uso en recién nacidos  Clobazam: uso en todos los tipos de convulsiones, a corto plazo 

Barbitúricos: uso en crisis parciales y en recién nacidos. P-450  Fenobarbital  Primidona



Inhibidores de la recaptación de GABA:  Tiagabina: uso en crisis parciales. Excreción intestinal (útil IR)



Inhibidores de GABA-T:  Acido valproico (o Valproato): todos los tipos de convulsiones  Vigabatrina: uso en crisis parciales y S. de West. No se metaboliza

Disminución de la estimulación Glutamatérgica (PPSE): uso en crisis parciales y S. de Lennox-Gastaut - Antagonista de NMDA:  Felbamato: P-450. Produce anemia aplásica - Antagonista de AMPA:  Topiramato: produce lentitud en el habla

75



Clasificación según aparición: o Clásicos:  Primera generación: Fenitoína, Etosuximida, Fenobarbital, Primidona  Segunda generación: Carbamazepina, Benzodiazepinas, Acido valproico o Nuevos: Oxcarbazepina, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato o Nuevo de uso restringido: Vigabatrina, Pregabalina o Otros: Zonisamida, Tiagabina, Topiramato



Usados en ausencias:  Acido valproico  Lamotrigina  Etosuximida

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 METABOLISMO Y HORMONAL:  ANTIDIABÉTICOS: 

Clasificación: o Parenterales (Insulinas): Inicio/ Máximo/ Finalización  Ultra-corta: 10-15 min/ 30-60 min/ 2-4 h  Aspártica  Lispro  Glulisina 

Rápida (corta): 30-60 min/ 2-4 h/ 6-8 h  Regular [también llamada corriente, cristalina o soluble]



Intermedia: 1-2 h/ 6-12 h/ 18-24 h  NPH (Hagedorn)  NPL  Lente



Lenta (prolongada):  Detemir: 2-4 h/ no tiene máximo/ 18-24 h  Glargina: 2-4 h/ no tiene máximo/ 18-24 h  PZI: 4-6 h/ 16-18 h/ 24-36 h  Ultralente: 4-6 h/ 16-18 h/ 24-36 h



Sustancias antidifusorias:  Metales: Zn  Proteínas de alto PM: Protamina, Globina

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o Enterales (Orales):  Secretagogos de insulina: agotamiento de reservas de insulina. Pueden transformar al paciente en insulino-requiriente -

Sulfonilureas [sulfodrogas]: de elección cuando biguanidas no funcionan. Bloquean el canal de K+ dependiente de ATP y estimula la exocitosis de insulina. Aumentan la insulinemia. Hipoglucemia I. Primera generación:  Tolbutamida  Clorpropamida II. Segunda generación: dan metabolitos activos  Glibenclamida: es el más usado. Tiene un metabolito parcialmente activo  Gipizida  Gliclacida III. Tercera generación:  Glimepirida: tienen un metabolito parcialmente activo



-

Meglitinidas: ya no se usan. Dar 15 min antes de las comidas. Bloquean el canal de K+ dependiente de ATP y estimula la exocitosis de insulina. Aumentan la insulinemia. Hipoglucemia  Repaglinida  Nateglinida

-

Incretínicos: estimulan receptor de célula beta. No producirían agotamiento. Se basan en el efecto incretina (el consumo oral de glucosa libera sustancias llamadas incretinas que aumentan actividad de la insulina). No alteran la insulinemia

Sensibilizadores: disminuyen resistencia -

Biguanidas: 1° elección. Facilitan la vía de señalización de la insulina Vida media corta, son hidrosolubles. Además disminuyen el apetito (“anorexigénicas”). Disminuyen la insulinemia. No producen hipoglucemia. Perfil lipídico positivo. Acidosis láctica, malabsorción  Metformina: única en Argentina  Butformina  Fenformina

-

Tiazolidindionas (glitazonas): sensibilizadores por excelencia. Activan al PPAR- (GLUT4). Disminuyen la insulinemia. No producen hipoglucemia. Perfil lipídico positivo. Ictericia hepática, retención hidrosalina, lipogénico  Troglitazona: vieja. IH, muerte  Rosiglitazona: nueva  Pioglitazona: nueva

-

Inhibidores de la -glucosidasa:  Acarbosa

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 HIPOLIPEMIANTES 

Clasificación: o Colesterol:  Disminuyen absorción: - No selectivo: resinas de intercambio iónico  Colestiramina  Colestipol - Selectivo  Ezetimibe  Disminuyen síntesis (HMG-Coa reductasa): - Estatinas: profármacos. Son de techo alto  Lovastatin  Simvastatin  Atorvastatin  Pravastatin  Rosuvastatin  Fluvastatin 

Ambos: Probucol

o TAG: - Fibratos: agonistas de PPAR  (LpL)  Gemfibrozil  Clofibrato - Otros:  Orlistat: inhibe lipasa pancreática  Ácido nicotínico a altas dosis

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 GOTA: 

Clasificación: o Tratamiento agudo:  Colchicina  AINE a dosis elevadas: Indometacina, Ibuprofeno, Diclofenac  Corticoides: Prednisona, Metilprednisolona, Betametasona, Triamcinolona o Tratamiento crónico:  Alopurinol: clearance alto.  Uricosúricos: clearance bajo. Gota con buena función renal, poca uricosuria y sin tofos ni litiasis renal. Ellos mismos son filtrados y actúan desde la luz de TCP inhibiendo la reabsorción de acido úrico - Probenecid: Ancianos HTA. RAM: GI, RSH - Benzobromanona: Función renal no óptima. Metabolitos activos semivida= 48 h. RAM: hepatotoxicidad, diarrea, disuria - Sulfinpirazona: Unión a proteínas= 99%

80

Colchicina 

Farmacocinética: o Absorción: Oral, IV o Distribución o Metabolismo: Hígado 80% o Excreción: Bilis 80%. Riñón 20% activo



Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: - Antimitótico - Inhibición de la inflamación específica en la gota



Indicaciones: - Gota aguda: tratamiento de elección - Prevención de gota aguda



RAM: interferencia en la renovación de poblaciones celulares lábiles - Gastrointestinales: por interferencia en el proceso de renovación epitelial (dolor, diarreas, vómitos, deshidratación) - Hematológico: depresión de la médula ósea, leucopenia temporal con leucocitosis - Elevación de CPK, Alteración de movilidad de espermatozoides, Alopecia, Sobredosis, IR, Delirio, convulsiones, coma



Interacciones: - Farmacocinéticas: metabolismo hepático, cimetidina, tolbutamida

81

Alopurinol 

Farmacocinética: o Absorción: oral o Distribución o Metabolismo: semivida Alopurinol= 2h. Metabolito activo (Oxipurinol o Aloxantina)= 20 h o Excreción: Riñón



Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: análogo estructural de hipoxantina, inhibe a la xantinooxidasa. La enzima lo oxida a Oxipurinol (también llamado Aloxantina) o Acciones farmacológicas: reduce la producción de xantina, y así de ácido úrico. Se acumula xipoxantina que es más soluble o Indicaciones: Gota crónica



RAM: - Ataques agudos de gota por movilización del ácido úrico de los tofos - RHS (exantema cutáneo, necrólisis epidérmica tóxica) - Depresión de la médula ósea - GI - Vasculitis sistémica - Hepatitis granulomatosa - IR



Interacciones: - Azatioprina, 6MP, warfarina, teofilina

82

 TIROIDES:  Clasificación: o Hormonas tiroideas: tratamiento del hipo-tiroidismo  T3 (hormona activa): Liotironina  T4 (prohormona): Levotiroxina  Mezcla: Liotrix o Antitiroideos: tratamiento del hiper-tiroidismo  Derivados de tiourea (tionamidas):  Propiltiouracilo (SFC): no teratogénico (de elección en embarazada)  Metimazol: teratogénico  Carbimazol: teratogénico. Profármaco  Iodo:  Solución de Lugol: Iodo (I) 5% + Ioduro de potasio (KI) 10%  Ioduro de potasio (KI): saturada  Iodo radiactivo:  131-I: Ioduro de sodio (NaI)  CALCIO:  Clasificación: o Calcio (sales): Acetato, Carbonato, Cloruro, Gluconato, Lactato, Pidolato o Vitamina D:  Calcitriol  Ergocalciferol  Calcifediol  Alfacalcidiol o Bisfosfonatos: su administración se realiza por vía oral, de pié, con agua y en ayunas. Se absorbe entre 0,5-5 %. Se distribuye hacia el hueso (endocitosis por los osteoclastos). Se almacenan hasta durante 10 años. Se excretan por riñón. Actúan a través de 2 mecanismos: Adsorción a la hidroxiapatita (evitan su disolución) e Interferencia en la función de los osteoclastos (producen apoptosis). Pueden producir esofagitis y “huesos de cristal” con fracturas  Primera generación: simples  Etidronato  Clodronato 

Segunda generación: complejos  Tiludronato  Pamidronato  Alendronato: 1/día o 1/semana



Tercera generación: complejos  Risedronato: 1/mes  Ibandronato  Zoledronato

83

 HORMONAS SEXUALES: 

Clasificación: o Estrógenos:  Esteroideos: - Naturales:  17-beta-Estradiol (E2)  Estriol (E3)  Estrona -



Sintéticos:  Etinilestradiol (EE)  Mestranol  Fosfestrol

No esteroideos: - Naturales:  Fitoestrógenos -

Sintéticos:  Dietilestilbestrol  Benzestrol  Dienestrol  Hexestrol

o Antiestrógenos: inductores de la ovulación - Tipo 1: moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE), agonistas en hueso e hígado, pero antagonistas en glándula mamaria y útero  Tamoxifeno  Clomifeno  Raloxifeno  Toremifeno  Droloxifeno  Idoxifeno -

Tipo 2: antagonistas puros  Fulvestrant

84

o Progestágenos (gestágenos): 

Derivados de 17-OH-Progesterona:  Progesterona  Hidroxiprogesterona (caproato)  Medroxiprogesterona (acetato)  Algestona  Megestrol  Clormadinona  Ciproterona



Derivados de 19-Nortestosterona: más utilizados -

Primera generación:  Noretindrona (Noretisterona)  Linestrenol  Noretinodrel  Etinodiol (acetato)

-

Segunda generación:  Levonorgestrel  Norgestrel

-

Tercera generación:  Desogestrel  Gestodeno  Norgestimato  Dienogest  Nomegestrol

o Antiprogestágenos:  Mifepristona, Onapristona, Lilopristona  Gestrinona  Asoprisnil

85

o Anticonceptivos hormonales: 98 % de efectividad 

Orales: - Unitarios (minipíldoras): progestágeno solo. Producen espesamiento del moco cervical dificultando el ascenso de los espermatozoides y alteraran el endometrio. No afectan la ovulación. RAM: alteraciones del ciclo menstrual, nauseas, vómitos, cefalea, dolor mamario  Desogestrel, Linestrenol, Levonorgestrel, Norgestrel -

Combinados: progestágenos + estrógenos. Administración durante 21 días, descanso durante 7 días. Inhibición de la secreción de FSH y LH, y así de la ovulación (anovulatorios). RAM: riesgo de carcinoma de mama, riesgo de carcinoma de endometrio, trombosis (TVP-TEP), retención hidrosalina, perfil lipídico negativo, hepatotoxicidad, nauseas, vómitos, cefalea, dolor mamario. Interacciones: los inductores del P-450 aumentan el metabolismo de las hormonas sexuales y reducen su efectividad  Estrógeno: Etinilestradiol (EE)  Progestágenos: varios (Medroxiprogesterona, Ciproterona, Noretisterona, Linestrenol, Norgestrel, Levonorgestrel, Desogestrel, Norgestimato, Gestodeno) I. Monofásicos: cada pastilla tiene la misma cantidad II. Bifásicos: 2 combinaciones diferentes. Imita al patrón fisiológico III. Trifásicos: 3 combinaciones diferentes. Imita al patrón fisiológico



-

Mensuales: estrógeno de depósito (Quinestrol) + progestágeno (Etinodiol). Ventaja= comodidad. Desventaja= RAM

-

De emergencia (sinónimos= de urgencia, poscoitales, “del día después”): en las 72 hs posteriores al coito. Impiden la implantación y desarrollo del cigoto. Monodosis de 1,5 g o RAM: hemorragias post-administración, irregularidades menstruales (la próxima menstruación puede adelantarse o atrasarse), nauseas, vómitos, cefalea, dolor mamario  Levonorgestrel en dosis elevadas

Inyectables: - Mensuales:  Primera generación: estrógeno de acción prolongada (enentato de estradiol) + progestágeno de acción corta (acetofénido de dihidroxiprogesterona). RAM= Metrorragia  Segunda generación: estrógeno de acción corta (valerato o cipionato de estradiol) + progestágeno de acción prolongada (enantato de noretisterona). RAM= Amenorrea. [Mesigyna= valerato de Estradiol 5 mg + enantato de Noretisterona 50 mg] -

Trimestrales: acetato de Medroxiprogesterona

86

o Andrógenos: 

Naturales: metabolismo hepático de primer paso  Testosterona  5-alfa-DHT  Androstenediona  DHEA  DHEA sulfato



Sintéticos: - Esteres de Testosterona: más liposolubles. Propionato, enantato, cipionato, undecanoato -

Derivados alquilados: más resistentes al metabolismo hepático. Hepatotoxicidad  Fluoximesterona  Metiltestosterona

o Anabolizantes: también son derivados alquilados  Danazol  Oximetolona  Estanozolol  Nandrolona  Metenolona o Antiandrógenos:  Antagonistas androgénicos:  Flutamida 

Inhibidores de la 5-alfa-reductasa: inhibición de la conversión de testosterona en 5-alfa-DHT  Finasterida

87

 ANTIMICROBIANOS: 

Clasificación según espectro: o Bacterias: antibacterianos o antibióticos o Virus: antivirales o Protozoarios (endo-parásitos): antiparasitarios o Artrópodos (ecto-parásitos): antiparasitarios o Hongos: antifúngicos



Labilidad del fármaco en el medio ácido gástrico y Vías de administración: o Acido-lábil (AL)= vía parenteral (inyectable) o Acido-resistente (AR)= vía enteral (oral) o parenteral (inyectable)



Bacterias intrahospitalarias resistentes: o Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa

88

 ANTIBACTERIANOS: 

Clasificación según mecanismo de acción: o Parieto-líticos: son bactericidas  -lactámicos: impiden la síntesis de la pared bacteriana (4° paso: transpeptidación) - Penicilinas - Cefalosporinas - Carbapenemes - Monobactámicos  No -lactámicos: impiden la síntesis de la pared bacteriana (3° paso: formación del polímero lineal) - Glucopéptidos o Membrano-líticos: son bactericidas - Aminoglucósidos - Polimixinas o Inhibidores de la síntesis proteica: son bacteriostáticos  Ribosomas 30 S: - Tetraciclinas  Ribosomas 50 S: - Macrólidos - Lincosaminas - Fenicoles o Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: en general son bacteriostáticos  Replicación del ADN: - Quinolonas: son bactericidas  Transcripción del ARN: - Rifampicina: es bactericida  Análogos de metabolitos esenciales (antimetabolitos): - Sulfamidas o Sulfonamidas o Sulfas: son bacteriostáticos - Trimetoprima o TMP: es bacteriostático - Cotrimoxazol o TMP-SMX: es bactericida. Es la asociación de una sulfamida llamada Sulfometoxazol (SMX) con Trimetoprima (TMP)

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 PENICILINAS: 

Clasificación por grupos: o Grupo 1:  G (natural, bencilpenicilina): AL. S. pyogenes.  G normal: Neumococo, Meningococo  G benzatínica: Sífilis, Angina estreptocócica. Forma complejo con benzatina. Inyectable IM, difunde muy lento desde el sitio de depósito y mantiene CIM durante 26 días 

V (fenoximetilpenicilina): AR

o Grupo 2: Penicilinasas resistentes. Staphylococcus M-S. AR  Meticilina: fármaco tipo del grupo. Usado para comparar resistencia (M-R/ M-S)  Nafcilina  Oxacilina  Cloxacilina  Dicloxacilina: Única en Argentina. UP= 80-90 %. Semivida corta. Se excreta rápido o Grupo 3: Aminopenicilinas. (Penicilinas ampliadas a enterobacterias). AR. Tienen el espectro del Grupo 1 + enterobacterias como E. coli, Proteus  Ampicilina: menor absorción. Al ser consumida junto con alimentos, su absorción se entorpece, y puede alterar la flora normal, causando diarreas. Administrar 1,5 h antes o 2 h después  Amoxicilina: mayor absorción. Uso en odontología para prevenir Endocarditis Infecciosa por S. viridans o Grupo 4: Carboxipenicilinas. (Antipseudomonas). AL  Carbenicilina  Ticarcilina o Grupo 5: Ureidopenicilinas. (Antipseudomonas). AL  Piperacilina  Mezlocilina  Azlocilina o Grupo 6: Nuevas aminopenicilinas  Mecillinam o Inhibidores de beta-lactamasas: inhibidores irreversibles. RAM= Ac clavulánico y sulbactam disminuyen la absorción del beta-lactámico y aumentan su tiempo de permanencia en intestino, disminuyendo la flora normal con diarreas  Ac clavulánico + Amoxicilina  Sulbactam + Ampicilina  Tazobactam + Piperacilina

90



Farmacocinética: hidrosolubles o Absorción: oral o inyectable o Distribución: UP = 20-30 % (baja). Vd aparente= ½ VCT. Difunden rápidamente. Se distribuyen principalmente en el compartimiento EC. Les cuesta ingresar al compartimiento IC. No atraviesan BHE, ni membranas oculares, ni próstata. Pueden penetrar en los tejidos inflamados (meningitis, abscesos, hematomas, infección). o Metabolismo: como todos los -lactámicos, no se metabolizan. Semivida menor a 1 h. o Excreción: como todos los -lactámicos, se excretan por riñón de forma inalterada (FG pasivo + ST activa). La ST es inhibida por Probenecid por competición. También se excretan por intestino



Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: -lactámicos: impiden la síntesis de la pared bacteriana (4° paso: transpeptidación), por lo tanto son parieto-líticos o Espectro:  Cocos gram positivos aerobios: - Streptococcus: pyogenes, pneumoniae - Staphylococcus: sensibles  Clostridium: - botulinum, tetani: si - difficile, perfringens: no  Espiroquetas: Treponema pallidum  En tratamiento de meningitis: dosis de ataque (alta) + dosis de mantenimiento (alta, porque disminuye la permeabilidad de BHE)



RAM:  RHS: son las más frecuentes - Inmediato (2 min - 30 min): Shock anafilactico (infecuente). Penicilina G. Contraindicado el uso de otros beta-lactámicos - Acelerado (1h - 3 días): Urticaria. Frecuente. Cambiar por otro betalactámico - Tardía (más de 3 días): Exantema morbiliforme. (+ común). Ampicilina. Cambiar por otro beta-lactámico - Enfermedad del suero (7 días – 10 días): Penicilina G    

GI: diarrea y colitis pseudomembranosa (Ampicilina) Hematológicas: plaquetopenia (Carbenicilina) Nefrotoxicidad (todos los -lactámicos) Neurotoxicidad

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 CEFALOSPORINAS: 

Clasificación según espectro (O’ Callaghan): a medida que avanzan las generaciones, disminuye la acción sobre cocos gram positivos (Streptococcus, Staphylococcus M-S), y aumenta sobre bacilos gram negativos (enterobacterias, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis) o Primera generación: cocos gram positivos (Streptococcus, Staphylococcus M-S) y Espiroquetas (Treponema pallidum). No se unen a proteínas plasmáticas. Buena distribución, pero no atraviesan BHE (incluso con meninges inflamadas). No tienen metabolismo. Semivida corta = 6 h. Se excretan por riñón de forma inalterada  Cefalexina: AR  Cefadroxilo: AR. Excreción renal lenta. Semivida larga = 12 h (2 dosis/ día)  Cefazolina: AL  Cefalotina: AL o Segunda generación: espectro intermedio. Mejor pasaje por BHE (incluso sin necesidad de meninges inflamadas). No se metabolizan. Se excretan por riñon de forma inalterada  Cefaclor: AR  Axetil-cefuroxima (sal): AR. Oral, 12 h  Cefuroxima: AL. IV, 6h. Cubre anaerobios  Cefamandol: AL o Tercera generación: bacilos gram negativos (principalmente enterobacterias)  Cefixima: AR. Parece de 2° generación. Semivida larga. Excreción renal lenta. 1 dosis/ día  Ceftazidima: AL. Antipseudomonas  Ceftriaxona: AL. No antipseudomonas. De elección en meningitis de cualquier etiología (Meningococo, Gonococo, Neumococo, H. influenzae, Enterobacterias). IV o IM. Unión a proteínas= 95%. El efecto dura 1 día. Semivida= 8 h. Excreción por intestino  Cefotaxima: AL. Espectro similar a Ceftriaxona. IV o IM. Unión a proteínas= 40%. Semivida= 70 min  Cefoperazona: AL. Se excreta activo por bilis. Daño a la flora normal y disminución de la absorción de vitamina K, con hipoprotrombinemia y hemorragias. Antipseudomonas o Cuarta generación: Nuevos, de uso restringido, para gérmenes resistentes. Mayor espectro (primera generación + tercera generación). Absorción lenta  Cefepima: AL. Semivida corta= 3 dosis/día  Cefpodoxima: AL (se puede clasificar en la tercera generación)

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

RAM de cefalosporinas:  RHS: - Shock anafiláctico: menos frecuente que con penicilinas - Urticaria gigante - Rash morbiliforme - Rx cruzada con penicilinas 

Disminución de la flora normal, disminución de la absorción de vitamina K, hipoprotrombinemia y hemorragias (Cefoperazona)



Interacciones con alcohol tipo disulfiram (o antabuse), con formación de acetaldehído (tóxico): Cefalosporinas de tercera generación



Hematológicas: plaquetopenia

93

 CARBEPENEMES: espectro amplio, uso restringido. Usado para bacilos gram negativos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Citrobacter. También para C. perfringens (gangrenas). RAM: Imipenem por vía IV produce náuseas y vómitos. Cilastatin produce convulsiones  Imipenem + Cilastatin (inhibe a dihidropeptidasas de TCP que inactivan al Imipenem, con lo que la semivida del Imipenem aumenta 4 veces). Cilastatin produce convulsiones. No pediátrico  Meropenem: pediátrico  Ertapenem: pediátrico

 MONOBACTÁMICOS: usados para bacilos gram negativos  Aztreonam

94

 GLUCOPÉPTIDOS: espectro reducido, uso restringido. Staphylococcus M-R (intrahospitalarios). También Clostridium diffícile (colitis pseudomembranosa). No -lactámicos: impiden la síntesis de la pared bacteriana (3° paso: formación del polímero lineal). Son hidrosolubles. UP= baja. Les cuesta atravesar BHE. No se metabolizan. Se excretan inalterados por riñón. RAM: nefrotoxicidad, flebotoxicidad (Vancomicina IV goteo rápido), síndrome del cuello rojo por efecto vasomotor (Vancomicina)  Vancomicina: reservado para Staphylococcus M-R. IV goteo lento. Semivida corta. Dosis cada 8-12 h. (también se puede administrar por vía oral para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, pero el fármaco de elección es Metronidazol)  Teicoplanina: IV, IM. Semivida larga. Dosis cada 24 h

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 AMINOGLUCÓSIDOS:  Fármacos:  Gentamicina  Neomicina: la más nefrotóxica y ototóxica  Estreptomicina: antiTBC de 1° línea, peste  Amikacina: de reserva. AntiTBC de 2° línea  Kanamicina: de reserva. AntiTBC de 2° línea 

Farmacocinética: hidrosolubles o Absorción: parenteral (IM, IV infusión continua). Inhalatoria para infecciones en pacientes con fibrosis quística o Distribución: UP= 5-30 %. EC. Endolinfa y perilinfa. Placenta. No BHE o Metabolismo: no tienen o Excreción: riñón, de forma inalterada. Semivida beta= 2-3 h



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: - Membrano-lítico: en bacterias gram negativas atraviesan la pared celular a través de las porinas, atraviesan el espacio periplásmico y destruyen la membrana plasmática - Inhibición de la subunidad ribosomal 30S, con producción de proteínas anómalas y pérdida de la semi-permeabilidad o Espectro: bacilos Gram negativos (Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa). Neomicina se puede dar por vía oral, para tratamiento local previo a cirugía



RAM: -



Nefrotoxicidad: más frecuente. Neomicina es la más. Estreptomicina es la menos Ototoxicidad: auditiva (acúfenos y sordera) y vestibular (vértigo, nistagmus, desequilibrio). Neomicina es la más Neurotoxicidad:  Bloqueo neuromuscular: raro, asociado a administración por bolo IV. Inhibición de la liberación de Ach, con parálisis fláccida  Neuropatía periférica y óptica Teratogénicas: nefrotoxicidad y ototoxicidad. Contraindicados en embarazada

Interacciones: - Piperacilina y Ticarcilina forman enlaces covalentes con los aminoglucósidos - Nefrotoxicidad: anfotericina B, vancomicina, ciclosporina

 POLIMIXINAS: actúan como detergentes catiónicos y además interrumpen la síntesis de la membrana plasmática. Espectro: Gram negativos  Colistin metansulfonato (polimixina E): tratamiento de diarreas. Vía oral, se absorbe poco. Vía IV, causa nefrotoxicidad  Polimixina B: tratamiento tópico de piel y mucosas. Vía tópica

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 TETRACICLINAS:  Fármacos:  Doxiciclina: la más segura. Acción larga  Minociclina: la más activa. Atraviesa mejor BHE. Acción larga. Se reserva para infecciones severas por microorganismos multirresistentes como S. aureus  Tetraciclina: la más vieja. Acción corta 

Farmacocinética: liposolubles o Absorción: oral. Tetraciclina tiene biodisp incompleta (77%), y debe administrarse 1 h antes, o 2 h después de las comidas, con abundante agua. Los antiácidos reducen su absorción. Doxiciclina y Minociclina tienen excelente biodisp (93 y 95 %) y los alimentos no alteran su absorción o Distribución: amplia. Atraviesan placenta y BHE. UP= Tetraciclina 65%, Doxiciclina 93%, Minociclina 76% o Metabolismo: hígado. Circulación enterohepática. Semivida Tetraciclina= 8 h. Semivida Doxiciclina= 18 h. Semivida Minociclina = 16 h. No alteran al P-450 o Excreción: riñón, intestino, leche materna



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: unión reversible a ribosomas 30S, bloqueando la unión del AA-ARNt al complejo ARNm-ribosoma (al sitio A), impidiendo la agregación de nuevos aminoácidos a la cadena polipeptídica, con inhibición de la síntesis de proteínas o Espectro: Amplio espectro. Aerobios y anaerobios Gram positivos y negativos. Espiroquetas. Vibrio cholerae. Brucella. Bacterias IC (Chlamydia, Micoplasma, Rickettsia, Actinomyces). Entamoeba hystolitica o Usos terapeuticos: infecciones por Chlamydia (Psitacosis, Linfogranuloma venéreo), infecciones por Mycoplasma (bronquitis, uretritis), Acné, 2° elección en sífilis y gonorrea. Brucelosis. Helicobacter pylori. Profilaxis de meningitis y cólera. Neumonías atípicas



RAM: -



Tejidos calcificados: quelante de Ca++, con retraso del crecimiento óseo, pigmentación de los dientes, hipoplasia del esmalte dentario (contraindicados en embarazadas y hasta los 8 años) GI: nauseas, vómitos, molestias epigástricas, estomatitis, glositis, alteración de la flora normal, candidiasis oral o vaginal, enterocolitis, prurito anal Dermatológicas: fotosensibilidad, onicólisis, pigmentación de uñas Renal: albuminuria en IR Tetraciclinas vencidas: S. Fanconi (acidosis tubular renal con Proteinuria, glucosuria, aminoaciduria, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia) Ototoxicidad: Minociclina. Acúfenos y vértigo

Interacciones: - Lácteos (Ca++) y antiácidos (Ca++, Mg++) disminuyen biodisp

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 MACRÓLIDOS:  Fármacos:     

Eritromicina: antiguo Azitromicina: tiene efecto post-ATB Espiromicina: toxoplasmosis en la embarazada Claritromicina: nuevo Roxitromicina: nuevo



Farmacocinética: o Absorción: oral. B= 25-50 %. Eritromicina es AL, se puede asociar en sales o ésteres para mejorar la B (60-80%). Alimentos demoran la absorción. Claritromicina es AR (los alimentos mejoran su absorción) o Distribución: elevada. UP alta. Se distribuyen en el espacio IC. Placenta. Leche materna. No líquido sinovial. No BHE o Metabolismo: hígado. Metabolizados por el P450 3A4 (excepto Azitromicina), y además lo inhiben. Semivida Eritromicina= 1h. Semivida Azitromicina= 40 h. Claritromicina da metabolito activo (hidroxiClaritromicina) o Excreción: 85% intestino. 15% renal



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: unión reversible a la subunidad ribosomal 50 S, impidiendo la translocación o Espectro: Gram positivos (Staphylococcus M-S, Legionella pneumophila), Bacterias intracelulares (Micobacterias, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Rickettsia), Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Espiroquetas, Bordetella. Toxoplasma gondii. Pueden reemplazar a los -lactámicos. No tienen acción sobre anaerobios o Indicaciones: neumonías atípicas (L. pneumophila, M. pneumoniae). Infecciones por clamidias (Neumonía, ITU, ITS, conjuntivitis). Tratamiento y profilaxis de Tos convulsa. Toxoplasmosis en embarazada



RAM: son fármacos seguros, no teratogénicos - GI: aumento del peristaltismo (simil motilina), estenosis pilórica en niños. Eritromicina - Hepatitis colestásica: nauseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia (ictericia hepática), leucocitosis con eosinofilia, dolor abdominal, aumento de las trasaminasas (Eritromicina) - Ototoxicidad: (Eritromicina IV, Claritromicina) - Alérgicas: fiebre, eosinofilia, rash - Cardíaco: Alargamiento del QT (excepto Eritromicina)



Interacciones: - Disminución de la flora normal, con aumento de la absorción de digoxina - Inhibición del P450 - Inhibición de glupoproteína P - Macrólidos, Fenicoles y Lincosaminas tienen el mismo sitio de acción. Se desplazan entre sí 98

 LINCOSAMINAS: 

Fármacos:  Clindamicina: más nueva  Lincomicina



Farmacocinética: Clindamicina o Absorción: oral. Biopdisp= 90%. La presencia de alimentos no la afecta o Distribución: amplia. Hueso, próstata, líquido sinovial, pleural y peritoneal. Abscesos. Placenta. Unión a proteínas= 94 %. No BHE, aún con meninges inflamadas o Metabolismo: hígado. Semivida= 2-3 h. No alteran al P-450 o Excreción: intestino y riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: evita la unión del AA-ARNt al ribosoma 50S y así la transpeptidación (formación de enlace peptídico) o Espectro: gram positivos aerobios (Staphylococcus M-S; son bactericidas para Streptococcus pneumoniae y pyogenes) y anaerobios (Clostridium perfringens y tetani, Peptococcus, Peptostreptococcus). Anaerobios gram negativos (2° elección para Bacteroides fragilis que tiene 70% de sensibilidad, Fusobacterium). No son activos frente a Clostridium difficile ni gram negativos aerobios, ni bacterias IC. Se pueden utilizar en osteomielitis producidas por gram positivos resistentes



RAM -



GI: nauseas, vómitos, diarreas. Colitis seudomembranosa. Irritación local RHS: rash, urticaria, Stevens-Johnson Intramuscular: dolor muscular IV: tromboflebitis, hipotension, arritmias, paro cardíaco Bloqueo neuromuscular

Interacciones: - Macrólidos, Fenicoles y Lincosaminas tienen el mismo sitio de acción. Se desplazan entre sí

99

 FENICOLES: 

Fármacos:  Cloranfenicol  Tianfenicol: menos RAM. No hay en Argentina



Farmacocinética: Cloranfenicol. Muy liposoluble o Absorción: Palmitato de Cloranfenicol (oral), Succinato de Cloranfenicol (IV). Muy buena biodisponibilidad o Distribución: amplia. Líquido sinovial, pleural, peritoneal. Placenta. Atraviesa BHE (niveles altos) sin necesidad de inflamación. Se acumula en encéfalo. UP = 25-50% o Metabolismo: hígado. Inhibidor del P-450. Glucuronidación. Semivida= 4,1 h o Excreción: rinón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: unión reversible a ribosomas 50S, así evita la fijación del AA-ARNt y la peptidil-transferasa no puede actuar (transpeptidación), interrumpiéndose la síntesis proteica o Espectro: Amplio espectro. Aerobios (Salmonella) y anaerobios (Bacteroides fragilis), Gram positivos y negativos. Bacterias intracelulares (Clamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Actinomices). Espiroquetas. Legionella. Salmonella typhi. Tratamiento de fiebre tifoidea (Salmonella typhi se acantona en el hígado, pero Cloranfenicol no es activo en hígado. Para ello se utiliza Ampicilina). Bactericida para Haemophilus influenzae, Streptococcus neumoniae y Neisseria meningitidis. Tratamiento alternativo de meningitis en pacientes alérgicos a beta-lactámicos



RAM: graves - Hematológicos: aplasia medular, anemia, leucopenia trombocitopenia - GI: intolerancia con nauseas, vómitos. Alteración de la flora normal, candidiasis - RN: síndrome gris del recién nacido - RHS: rash, fiebre, angioedema - Neurotoxicidad (SNC y SNP): cefalea, depresión, confusión, delirio, neuropatía periférica, parestesias 

Interacciones: - Inhibición del P-450: alarga la semivida de anticoagulantes orales, Fenitoína - Macrólidos, Fenicoles y Lincosaminas tienen el mismo sitio de acción. Se desplazan entre sí

100

 QUINOLONAS: 

Clasificación: o Quinolonas no fluoradas (viejas): no se absorben. Son activas contra bacterias aerobias gram negativas, agentes de ITU. Ya no se usan  Acido pipedímico: antipseudomonas  Acido nalidíxico  Acido oxilínico o Quinolonas fluoradas (nuevas):  No sistémicas: hidrosolubles (absorción y distribución bajas). Usadas en ITU e infecciones GI  Norfloxacina 

Sistémicas: liposolubles (absorción y distribución altas). Usadas en IRA, IRB, ITU, ITS, Infecciones de la piel, del hueso, etc  Ciprofloxacina  Levofloxacina  Gatifloxacina  Moxifloxacina  Ofloxacina  Trovafloxacina  Esparfloxacina



Farmacocinética: o Absorción: o Distribución: atraviesan placenta o Metabolismo: inhiben al P-450 o Excreción



Farmacodinámica: o Mx acción: inhibición de la girasa bacteriana, entonces el ADN no puede acomodarse y el núcleo se destruye o Espectro: bacterias aerobias gram positivas y negativas. Bacterias IC. No tienen acción sobre anaerobios (Gatifloxacina si tiene)



RAM: contraindicados en embarazadas - GI - Alergias: evitar exposición a la luz solar - Osteoarticular:  Degeneración de cartílagos inmaduros: no pediátrico (usar luego de los 16 años)  Destrucción de tendones: suele ocurrir rotura del tendón de Aquiles en el geronte. También del flexor del índice y del tendón del codo  Artralgias  Mialgias



Interacciones: - Antiácidos: disminuyen su absorción 101

 SULFAMIDAS (también llamadas Sulfonamidas o Sulfas):  Clasificación: o Absorbibles:  Sulfometoxazol (SMX)  Sulfadiazina: toxoplasmosis  Sulfatiazol o No absorbibles:  Vía oral:  Sulfasalazina  Vía tópica:  Sulfadiazina argéntica  Ftalil-sulfatiazol  TRIMETOPRIMA (TMP)  COTRIMOXAZOL (TMP-SMX): asociación de Trimetoprima y Sulfametoxazol, en relación 1:5

Antimetabolitos (Sulfamidas, Trimetoprima, Cotrimoxazol) 

Farmacocinética: es igual para todos o Absorción: oral, IV. Buena o Distribución: amplia. cavidades serosas. BHE. Placenta o Metabolismo: hígado. Acetilación, Glucuronidación o Excreción: riñón. Leche materna



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción:  Sulfamidas: inhibición de dihidropteroido sintetasa, y fallo en la incorporación de PABA  Trimetoprima: inhibición de dihidrofolato reductasa, y fallo en la formación de ácido fólico  Cotrimoxazol: sinergia de TMP y SMX o Espectro:  Sulfamidas: amplio espectro. Bacterias gram positivas y negativas. Bacterias IC. Hongos. Protozoarios  Trimetoprima: bacterias gram positivas y negativas  Cotrimoxazol: suma de TMP y SMX. Especialmente Neumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii (no en mujeres embarazadas) y bacterias intracelulares



RAM:  Sulfamidas: reacción tipo Disulfiram, RHS, Kernicterus  Trimetoprima: GI, hematológicas  Cotrimoxazol: suma de TMP y SMX

102

 ANTI-TUBERCULOSOS: es un tratamiento largo, debe ser cómodo= oral. Es hepatotóxico. Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento obligación del Estado 

Clasificación del tratamiento: o Primera línea:  Primera etapa [inicial]: Inmunocompetente 2 meses. Inmunocomprometido 6 meses. TBC meníngea 9 meses. TBC con compromiso óseo 12 meses  Isoniazida: bactericida. Es el más importante  Rifampicina: bactericida  Pirazinamida: bactericida  Etambutol: bacteriostático  Estreptomicina: bactericida. Aminoglucósido 

Segunda etapa [consolidación]: 4 meses  Isoniazida  Rifampicina

o Segunda línea:  Ácido P-aminosalicílico: bacteriostático. Sulfamida. Vía oral. No BHE. RAM: GI, RHS  Etionamida: bactericida. Análogo de la Isoniazida. Vía oral. BHE. RAM: GI  Cicloserina: bacteriostático. Vía oral. BHE. RAM: neurológicas (contraindicado en epilépticos)  Amikacina: bactericida. Aminoglucósido de uso IH, restringido. IV, IM  Kanamicina: bactericida. Aminoglucósido de uso IH, restringido. IV, IM  Quinolonas: bactericidas. (Ciprofloxacina, Ofloxacina)



Monitoreo del tratamiento antiTBC: antes, durante, luego o Laboratorio bioquímico: GR, hepatograma o Neurología: neuropatía periférica, bloqueo colinérgico o Oftalmología: neuropatía óptica

103

Isoniazida: 

Farmacocinética: profármaco que se activa en hígado o Absorción: oral. B= 90%. Los alimentos disminuyen su absorción o Distribución: BHE o Metabolismo: característico. Hígado. Inhibidor del P-450. Hidrólisis (por catalasa), acetilación. Acetiladores lentos tienen RAM (pseudolupus) y acetiladores rápidos necesitan dosis más altas o Excreción: renal, en parte inalterado y en parte metabolizado



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe la enoil reductasa y así la formación de ácidos micólicos y la formación de la pared. Bacteriostático para bacilos en reposo y bactericida para bacilos en fase de crecimiento rápido o Espectro: restringida a Mycobacterium tuberculosis. Tiene actividad sobre bacterias EC e IC



RAM: -



Hepatotóxico Neurotóxico: poli-neuritis (polineuropatía periférica) en DBT, alcoholistas y desnutridos, por competición con B12. Los comprimidos tienen B6 RHS: urticarias, vasculitis, rash

Interacciones: - Inhibición del metabolismo hepático: aumenta la semivida de Rifampicina

104

Rifampicina: 

Farmacocinética: muy liposoluble o Absorción: oral. Los alimentos disminuyen su absorción o Distribución: BHE o Metabolismo: hígado. Inductor del P-450. Circulación enterohepática o Excreción: Intestino 60-65%. Riñón 30%



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe la ARN polimerasa y así altera la síntesis proteica o Espectro: espectro muy amplio. Staphylococcus M-R, profilaxis de meningitis por Haemophilus, Neumococo, Meningococo. 1° línea en TBC. 2° línea en lepra. Peste.



RAM: -



Hepatotóxico Cuadro pseudogripal [también llamado tipo influenza o gripoide]: fiebre, artralgias, astenia, sin síntomas respiratorios GI: vómitos, distensión (pueden confundir con alteración hepática) SNC: cefaleas, confusión, somnolencia Tinción de los fluídos de color naranja: orina, saliva, lágrimas. Explicar al paciente, porque puede ser causa de abandono del tratamiento Hematológicas

Interacciones: - Inducción del P-450: disminuye la semivida de Isoniazida, anticonceptivos orales, hipoglucemiantes orales, anticonvulsivantes

105

Pirazinamida: 

Farmacocinética: profármaco que se activa en contacto con la bacteria (pirazinamidasa) o Absorción: oral o Distribución: BHE. Compartimiento IC (macrófagos) o Metabolismo: hígado. Hidroxilación. Da metabolito activo: 5-hidroxipirazinoico, que prolonga la semivida o Excreción: riñón. Transportador de ácidos orgánicos que usa el ácido úrico. Puede provocar hiperuricemia



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de la pared bacteriana. Retrasa la aparación de resistencia a otros antituberculosos o Espectro



RAM 

Hepatotóxico Hiperuricemia GI SNC

Interacciones: No hay para destacar. La hepatotoxicidad se potencia con el resto

106

Etambutol: 

Farmacocinética: liposoluble o Absorción: oral o Distribución: BHE o Metabolismo: no tiene o Excreción: renal, activo



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de ácidos micólicos de la pared bacteriana o Espectro



RAM -



Neuropatía óptica, con pérdida de agudeza visual, de visión de colores y de campos visuales. Dosis-dependiente. Contraindicado en niño GI, Hiperuricemia, Alergias, Alucinaciones, Desorientación Piel: prurito

Interacciones: no hay para destacar

Estreptomicina: 

Farmacocinética: muy hidrosoluble o A: IM/ IV - D: baja. Extracelular. No BHE. Se acumula en endolinfa - M: no tiene - E: riñón, de forma inalterada



Farmacodinámica: - Mecanismo de acción: membranolítico (desestructura la MP) y unión a ribosomas 30S (inhibición de la síntesis proteica) - Espectro: bacilos aerobios Gram negativos (excepto Pseudomonas y Klebsiella). 1° linea en TBC



RAM -

Nefrotoxicidad: IRA Ototoxicidad: vestibular y coclear. El tratamiento no sobrepasa los 3 meses Neurotoxicidad: bloqueo colinérgico, y parálisis fláccida



Interacciones: - Nefrotoxicidad: AINE, diuréticos



Contraindicaciones: embarazada y niños

107

 ANTILEPROSOS: 

Clasificación del tratamiento: o Pausibacilar [LT]:  Dapsona: bacteriostático. Sulfamida. Diaria  Rifampicina: mensual. Bactericida o Multibacilar [LL]:  Dapsona: diaria  Clofazimina: diaria. Bactericida  Rifampicina: mensual. Bactericida  Talidomida: es teratogénica (produce focomielia)

Dapsona: 

Farmacocinética: o A: lenta, hasta 50 h o D: UP= 70%. Acumulación en piel, músculos esquelético, hígado, bazo o M: hígado. Acetilación. Curculación entero-hepática o E: riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: análogo del PABA, inhibe la dihidropteroido sintetasa o Espectro: Mycobacterium leprae (antileproso). Tratamiento de la dermatitis herpetiforme por su efecto antiinflamatorio e inmunomodulador 

RAM - Anemia megaloblástica - Anemia hemolítica: cuando hay deficiencia de G-6-Pasa (genético) - RHS: Stevens-Johnson - Rx de Herxheimer

Clofazimina:  Farmacocinética: muy liposoluble o A: oral o D: se acumula en macrófagos (SMF), tejido adiposo o E: intestino 

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe síntesis del ADN, con alteración del crecimiento celular



RAM -

Tinte rojo-anaranjado de la piel muy característico: por acumulación Alteraciones GI

108

 ANTIVIRALES: 

Clasificación: o Anti-herpéticos: herpes virus (VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV, VEB) - Análogos nucleósidos: Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir - Foscarnet o Anti-retrovirales: VIH-1 y VIH-2  Inhibidores de la transcriptasa inversa: - Análogos nucleósidos: Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, Lamivudina, Estavudina, Abacavir - Análogos nucleótidos: Tenofovir - No análogos nucleósidos: Nevirapina, Efavirenz 

Inhibidores de la proteasa: Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir



Inhibidores de la entrada: Enfuvirtida



Inhibidores de la integrasa: Raltegravir, Elvitegravir

o Anti-gripales: Virus Influenza - Amantadina, Rimantadina, Zanamivir, Oseltamivir o Anti-hepatitis viral: VHB, VHC - Ribavirina, Interferón alfa, Lamivudina

109

Antiherpéticos - Análogos nucleósidos:    

Fármacos: Aciclovir (ACV): análogo nucleósido de 2-desoxiguanosina Valaciclovir: éster de Aciclovir (profármaco) Ganciclovir: derivado de Aciclovir



Farmacocinética: profármacos o Absorción: oral. Biodisp (Aciclovir= 15-30 %) (Valaciclovir 3-5 veces mayor) (Ganciclovir= 10%). IV para infecciones graves o Distribución: UP baja. BHE, placenta o Metabolismo: hígado escaso. Semivida 2-4 h o Exreción: riñón de forma inalterada, leche materna



Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: análogos nucleósidos, activados por timidinaquinasas virales, interfieren en la actividad de la ADN polimerasa viral, actuando como terminadores de cadena, inhibiendo la replicación del virus. 1° viral, 2° celular, 3° celular. Son virucidas o Espectro: alta especificidad, debido a su activación por enzimas virales dentro de las células infectadas. VHS 1, VHS 2, VVZ. Ganciclovir además CMV o Indicaciones: herpes oral, herpes genital, herpes neonatal, infecciones por virus varicela-zóster. (Ganciclovir: prevención y tratamiento de infecciones por CMV en inmunocomprometidos como GI, retinitis, neumonía)



RAM: poco frecuentes. (Aciclovir: 1° Nefrotoxicidad, 2° Neurotoxicidad, 3° Mielotoxicidad) o Nefrotoxicidad (Aciclovir) o Neurotoxicidad: cefalea, mareos, confusión (Aciclovir, Valaciclovir) o Mielotóxicidad (Ganciclovir) o GI: nauseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal o RHS: exantema cutáneo o SUH en transplantados y VIH+ (Valaciclovir) o Hepatotoxicidad (Ganciclovir) o Contraindicaciones: embarazo, lactancia



Interacciones: o Ganciclovir: potenciación de efecto mielotóxico (Zidovudina AZT, Interferón, Cotrimoxazol, Sulfadiazina)

110

Antiherpéticos - Foscarnet: 

Farmacocinética: o Absorción: IV. No se absorbe por vía oral o Distribución: amplia. BHE, hueso o Metabolismo: no o Excreción: riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: no análogo nucleósido, sino análogo de pirofosfato inorgánico, no requiere fosforilación intracelular. Se une directamente a la ADN polimerasa viral, impide su función, y así la elongación de la cadena de ADN o Espectro: VHS 1, VHS 2, VVZ, CMV, VEB o Indicaciones: tratamientos prolongados (herpes oral y genital por VHS 1 y VHS 2, retinitis por CMV) en inmunocomprometidos (HIV+)



RAM: o Necrotoxicidad: IR reversible dosis-dependiente o Alteraciones electrolíticas: hipo Ca, Mg, K, P o GI: nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia o Cardiovasculares: arritmias, cambios en la TA o Neurológicos: cefaleas, parestesias, convulsiones o Mielotoxicidad, hepatotoxicidad o Contraindicaciones: embarazo, lactancia, IR severa



Interacciones: o Potenciación del efecto nefrotóxico: Anfotericina B, Aminoglucósidos, Pentamidina, Ciclosporina

111

Antirretrovirales - Inhibidores de la transcriptasa inversa - Análogos nucleósidos (INTR)  Fármacos:  Zidovudina (AZT, azidiotimidina): análogo de timidina  Didanosina (DDI, dideoxinosina): análogo de inosina  Zalcitabina (DDC, dideoxitidina): análogo de desoxicitidina  Lamivudina (3TC): análogo de citosina  Estavudina (D4T): análogo de timidina  Abacavir (ABC): análogo de guanosina 

Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp (Didanosina= 30-40 %) (Zidovudina= 60-70 %) (Lamivudina, Estavudina, Abacavir= 85 %). Didanosina tiene restricción dietética, debe tomarse en ayunas o Distribución: BHE o Metabolismo: hígado (Glucuronidación= Zidovudina, Abacavir). Semivida plasmática (Zidovudina, Didanosina, Estavudina, Abacavir= 1-2 h) (Lamuvidina= 5-7 h). Semivida intracelular (Zidovudina, Estavudina= 3-4 h) (Didanosina, Lamivudina, Abacavir= 20-25 h) o Excreción: riñón



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: análogos de nucleósidos, son fosforilados por quinasas celulares, y utilizados por la transcriptasa inversa (ADN polimerasa dependiente de ARN) y producen terminación de la cadena de ADN. Actividad en células en fase de replicación. Lamivudina es más activa en células mononucleares sanguíneas en fase latente o Espectro: VIH 1 y 2 o Indicaciones: tratamiento de infección por VIH (todos). Prevención de la infección madre-hijo (Zidovudina, Lamivudina). Infección crónica por VHB (Lamivudina)



RAM: precaución en embarazo, lactancia o Mielotoxicidad (Zidovudina 1°, Lamivudina) o Intolerancia GI (todos, Zidovudina 2°) o Neurotóxico (Zidovudina 3°, Estavudina, Zalcitabina, Didanosina) o Pancreatitis (Didanosina, Estavudina, Zalcitabina, Lamivudina) o Pigmentación piel, uñas y mucosa oral (Zidovudina) o Neuropatía periférica (Didanosina, Estavudina, Zalcitabina, Lamivudina) o Hiperuricemia, Hipo Ca, Mg, K (Didanosina) o Hepatotoxicidad: acidosis láctica con esteatosis hepática (todos) o Glándulas: boca seca, hipertrofia parotídea, ojos secos (Didanosina) o RHS potencialmente fatal, con afectanción multiorgánica. Síndrome seudogripal, Stevens-Johnson, Necrólisis epidérmica tóxica (Abacavir) o Resistencia: Didanosina tiene alta barrera genética (resistente mas infrecuente)



Interacciones: o Zidovudina y Estavudina se antagonizan entre sí o No asociar Didanosina (DDI) y Zalcitabina (DDC)

112

Antirretrovirales - Inhibidores de la transcriptasa inversa - Análogos nucleótidos: Tenofovir 

Farmacocinética: profármaco o Absorción: oral. Biodisp= 25 % o Distribución: unión a proteínas escasa= 0,7-7 % o Metabolismo: sufre hidrólisis por esterasas plasmáticas. Semivida en células mononucleares= 10 h (activadas)-50 h (reposo). 1 dosis por día o Excreción: riñón (FG, ST)



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: análogo de nucleótido (adenina), produce terminación de la cadena de ADN sintetizada por la transcriptasa inversa (ADN polimerasa dependiente de ARN) o Espectro: VIH 1 y 2 o Indicaciones: infección por VIH



RAM: o GI: nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal o Astenia, cefalea o Acidosis láctica o Pancreatitis



Interacciones: o No asociar Tenofovir con Didanosina (DDI) porque aumenta riesgo de selección mutantes resistentes

113

Antirretrovirales - Inhibidores de la transcriptasa inversa – No análogos nucleósidos (INNTR): Nevirapina (NVP) 







Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 90 %. No tiene restricción dietética o Distribución: BHE o Metabolismo: P-450 3A4. Auto-inductor. Semivida= 25-30 h o Excreción: riñón, intestino Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: unión directa a la transcriptasa inversa en un lugar distinto al catalítico, produciendo cambios conformacionales que disminuyen su actividad o Espectro: VIH 1 o Indicaciones: tratamiento de infección por VIH. Prevención de transmisión madre-hijo RAM: o RHS: rash, Stevens-Johnson o Hepatitis o GI: nauseas, vómitos, diarrea o Precaución: embarazo, lactancia o Contraindicación: IH severa, Rifampicina, Ketoconazol Interacciones: o Inductor del P-450: reduce la semivida de Metadona, Indinavir, anticonceptivos orales

Antirretrovirales - Inhibidores de la transcriptasa inversa – No análogos nucleósidos (INNTR): Efavirez (EFV) 

Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 60-70 %. Al anochecer o Distribución: LCR 1% o Metabolismo: hígado, P-450 3A4. Inhibidor e inductor. Semivida= 40-50 h o Excreción: riñón, intestino



Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibición no competitiva de la transcriptasa inversa por unión directa reversible a su sitio activo o Espectro: VIH 1 o Indicaciones: infección por VIH RAM: o RHS: rash morbiliforme o SNC: confusión, alteración de la concentración, pesadillas, psicosis, ataxia, convulsiones o Contraindicaciones: embarazo Interacciones: o Inductor del P-450: reduce la semivida de Claritromicina, Fenitoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Rifabutina o La semivida de Efavirenz disminuye con Rifampicina

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

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Antirretrovirales - Inhibidores de la proteasa: 

Fármacos:       

Ritonavir (RTV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) Amprenavir (AVP) Lopinavir (LPV) Atazanavir (ATV)



Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp (Ritonavir, Nelfinavir= hasta 80 %) (Lopinavir= 70%) (Indinavir= 30-60 %) (Saquinavir= 4-8 %) o Distribución: No BHE (Indinavir si) o Metabolismo: hígado, P-450 3A. Semivida plasmática (Lopinavir, Atazanavir= 5-8 h) (Ritonavir, Nelfinavir= 3-5 h) (Indinavir, Sequinavir= 12 h) o Excreción: riñón, intestino

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Farmacodinámica: o Mx acción: mimetismo con los puntos de rotura característicos de las proteínas precursoras víricas durante la gemación, y así unión reversible con los sitios activos de las proteasas víricas, con producción de partículas virales inactivas o Espectro: VIH 1 y 2 (Atazanavir solo VIH 1) o Indicaciones: infección por VIH. Ritonavir es potenciador farmacocinético

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RAM: o Intolerancia GI (todos) o Hiperglucemia (todos) o Perfil lipídico negativo (excepto Atazanavir): redistribución de la grasa corporal, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o Hiperbilirrubinemia: inhibición de glucuronil-transferasa (Atazanavir, Indinavir) o Hueso: osteoporosis, necrosis ósea avascular o Precaución: embarazo, lactancia

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Interaciones: o Todos son inhibidores del P-450 (Ritonavir es inhibidor potente)

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Antigripales – Amantadina: 

Farmacocinética: o Absorción: oral o Distribución: o Metabolismo: no. Semivida= 12-17 h o Excreción: riñón

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Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: bloqueo de canales iónicos en la envoltura viral, e interferencia en la penetración y desnudamiento viral o Espectro o Indicaciones: prevención y tratamiento temprano de infección por virus Influenza A

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RAM: o Neurotóxico: letargo, ansiedad, insomnio, confusión, temblores

Antigripales - Rimantadina: menor RAM. Metabolismo hepático Antigripales - Zanamivir: inhibidor de la neuraminidasa. Virus Influenza A y B. Inhalación oral Antigripales - Oseltamivir: inhibidor de la neuraminidasa. Virus Influenza A y B. Vía oral

Antihepatitis viral - Ribavirina: análogo de nucleosido guanosina. Tratamiento hepatitis crónico por VHC, infecciones graves en niños por CMV, fiebre hemorrágica Lassa Antihepatitis viral - Interferón alfa: tratamiento hepatitis crónica por VHB y VHC. Vía IM o SC. RAM: cuadro seudogripal Antihepatitis viral - Lamivudina: tratamiento hepatitis crónica por VHB. Tratamiento infección por VIH

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 ANTIPARASITARIOS: 

Clasificación: o Protozoarios (endoparásitos):  Paludismo: Cloroquina, Quinina, Hidroxicloroquina, Primaquina, Mefloquina  Toxoplasmosis: Pirimetamina, Sulfadiacina, Espiromicina, Cotrimoxazol  Leishmaniasis: Estibogluconato sódico (SFC), Meglumina, Pentamidina  Enfermedad de Chagas: Nifurtimox, Benznidazol  Otros: Metronidazol o Helmintos (endoparásitos):  Benzimidazoles: Mebendazol, Tiabendazol, Albendazol  Otros: Ivermectina, Prazicuantel, Niclosamida, Pamoato de Pirantelo, Pamoato de Pirvinio, Dietilcarbamazina, Piperazina o Artrópodos (ectoparásitos): pediculosis y escabiosis  Permetrina, Piretrinas + peperonil butóxido, Benzoato de bencilo

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Aplicación de los anti-helmínticos: o Platelmintos cestodos:  Prazicuantel  Niclosamida o Nematelmintos:  Enterobiasis: Benzimidazoles  Ascariasis: Pirantelo  Uncinariasis: Pirvinio  Trichinosis: Piperazina

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Protozoarios - Paludismo:  Cloroquina: formas eritrocíticas de las 4 especies de plasmodios (vivax, ovale, malariae, falciparum). No se usa cuando se sospecha P. falciparum porque hay mucha resistencia  Quinina: formas sanguíneas de las 4 especies. Indicado cuando se sospecha P. falciparum  Hidroxicloroquina: idem  Primaquina: formas hepáticas de plasmodios (vivax, ovale). Lograr resolución completa  Mefloquina: profilaxis o tratamiento para P. falciparum Protozoarios- Toxoplasmosis:  Pirimetamina: toxoplasmosis congénita, ocular en inmunocompetente, inmunomprometido  Sulfadiacina: sulfamida  Espiramicina: macrólido  Cotrimoxazol

Protozoarios - Leishmaniasis:  Estibogluconato sódico (SFC): leishmaniasis visceral y cutánea  Meglumina: leishmaniasis visceral y cutánea  Pentamidina: leishmaniasis visceral y cutánea, tripanosomiasis africana

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Protozoarios - Enfermedad de Chagas - Nifurtimox: elección en Chagas agudo  Farmacocinética: o Absorción: oral o Distribución o Metabolismo: hígado. Efecto de primer paso. Semivida= 3 h o Excreción: riñón 

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: formación de ROS tóxicos para el T. cruzi, con lesión de MP, inactivación de enzimas y daño del ADN. Tripanosomicida sobre formas tripomastigote y amastigote o Efectos: reduce parasitemia, duración de los síntomas y mortalidad por miocarditis y meningoencefalitis



RAM: 50% de los pacientes - ROS pueden dañar los tejidos de los mamíferos - GI: pérdida del apetito - SNC: cefaleas, convulsiones, trastornos psíquicos, excitación, neuropatía periférica - Mejor tolerado en niños - Precaución: déficit de G-6-Pasa, antecedentes de convulsiones, embarazada en primer trimestre - Contraindicado: hipersensibilidad

Protozoarios – Enfermedad de Chagas - Benznidazol: alternativo en Chagas agudo  Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 92 % o Distribución: UP= 44 % o Metabolismo o Excreción 

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: formación de ROS tóxicos para el T. cruzi, con lesión de MP, inactivación de enzimas y daño del ADN. Tripanosomicida sobre formas tripomastigote y amastigote o Efectos: reduce parasitemia, duración de los síntomas y mortalidad por miocarditis y meningoencefalitis



RAM: 50% de los pacientes - ROS pueden dañar los tejidos de los mamíferos - GI: pérdida del apetito - SNC: cefaleas, convulsiones, trastornos psíquicos, excitación, neuropatía periférica - Leucopenia - Contraindicación: embarazada Interacciones: - No consumir con alcohol



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Protozoarios - Metronidazol: 

Farmacocinética: profármaco, activado en microorganismos sensibles o Absorción: oral, rápida. o Distribución: amplia. Vd = VCT. Secreciones vaginales, semen, saliva, bilis, LCR, abscesos, placenta, leche materna. UP baja o Metabolismo: hígado (50%). Semivida= 7 h. Inhibidor del P-450 o Excreción: riñón, intestino

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Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: producción de ROS, los cuales destruyen:  ADN (pérdida de la estructura helicoidal  Proteínas  Membrana plasmática o Espectro: bacterias anaerobias (Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Fusobacterium, Eubacterium), protozoos (Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Balantidium coli, Blastocystis hominis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica). Es de elección para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa

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RAM:

-

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GI: nauseas, anorexia, diarrea, molestias epigástricas, sabor metálico, cólicos, xerostomía Neurotoxicidad: convulsiones, neuropatía periférica Sintomas urinarios: disuria, cistitis, tiñe la orina de color pardo-rojiza Contraindicado: alcoholismo crónica, encefalopatía hepática, porfiria Precaución: embarazo en primer trimestre

Interacciones: - Alcohol: reacción tipo disulfiram (o antabuse)

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Helmintos – Mebendazol:  Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 5-10 % o Distribución: UP= 95% o Metabolismo: hígado. Efecto de primer paso importante (80%) o Excreción: riñón, intestino 

Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: es un Benzimidazol  Inhibición de la fumarato reductasa mitocondrial  Disminución del transporte de glucosa  Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa  Unión a -microtubulina, inhibiendo la polimerización de microtúbulos de las células intestinales y tegumentarias o Espectro: Nematelmintos. Uncinariasis (Ancylostoma, Necator), ascariasis, enterobiasis, trichuriasis, filariasis (Mansonella perstans)

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RAM: -

GI: dolor abdominal y diarra, durante la expulsión Hipersensibilidad: dosis altas Precaución: embarazadas y menos de 2 años

Helmintos - Tiabendazol:  Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 90% o Metabolismo: hígado. Glucuronidación o Excreción: riñón, intestino  Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: es un Benzimidazol o Espectro: Nematelmintos. Triquinosis, Larva migrans cutánea, estrongiloidiasis, toxocariasis  RAM: mayor toxicidad - GI - SNC: somnolencia, fatiga, inquietud, cefaleas, alucinaciones - RHS: edema angioneurótico, Stevens-Johnson Helmintos - Albendazol:  Farmacocinética: o Absorción: oral o Distribución: UP= 70% o Metabolismo: hígado. P-450. Semivida= 8-9 h o Excreción: riñón  Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: es un Benzimidazol o Espectro: hidatidosis, estrongiloidiasis  RAM: - GI - Fiebre, alopecia, granulocitopenia

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Helmintos - Ivermectina:  Farmacocinética: o Absorción: oral. Biodisp= 50-60 % o Distribución: UP= 90 % o Metabolismo: metabolitos activos. Semivida total= 3 días o Excreción: intestino  Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: Apertura de canales de Cl unidos al receptor para glutamato, con hiperpolarización y parálisis muscular del nematelminto o Espectro: Nematelmintos. Filariasis (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, Mansonella ozzardi, Onchocerca volvulus), estrogiloidiasis, Larva migrans cutánea, enterobiasis  RAM: - Reacción de Mazzoti: hipersensibilidad por destrucción del parásito, con prurito, artralgias, mialgias, mareos, edemas, adenomegalias, fiebre, nauseas, vómitos, diarrea, hipotensión ortostática, taquicardia, debilidad, erupción cutánea, cefalea, edema palpebral, conjuntivitis, queratitis, coroiditis - Contraindicaciones: profilaxis, embarazadas, menores de 5 años Helmintos - Prazicuantel:  Farmacocinética: o A: oral. Biodisp= 80 % o D: UP= 80 %. BHE o M: hígado. Amplio efecto de primer paso. Semivida= 1-2 h o E: riñón  Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: aumento de la permeabilidad al Ca++ de la MP de células de helmintos, contracción sostenida y parálisis o Espectro: Platelmintos (especialmente esquistosomiasis), excepto distomatosis e hidatidosis  RAM: - GI: dolor abdominal, nauseas - Alergias cutáneas, cefalea, somnolencia - Contraindicado en cisticercosis ocular Helmintos - Niclosamida:  Farmacocinética: no tiene o Absorción: no se absorbe o Distribución: no o Metabolismo: no o Excreción: intestino  Farmacodinámica: o Mecanismo de acción: inhibe la fosforilación oxidativa del cestodo, bloquea la captación de glucosa o Espectro: alternativa para algunas teniasis. Infección por cestodos intestinales (adultos). No es eficaz contra larvas ni huevos  RAM: - Molestias GI

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Helmintos – Pamoato de Pirantelo: alternativa para uncinariasis, ascariasis, enterobiasis. Produce despolarización, con activación persistente de receptores nicotínicos y parálisis espástica Helmintos – Pamoato de Pirvinio: enterobiasis Helmintos - Dietilcarbamazina: filariasis Helmintos – Piperazina: derivado del curare, antidespolarizante, produce parálisis espástica

Artrópodos - Permetrina: pediculosis del cuerpo y cuero cabelludo Artrópodos - Piretrinas + piperonil butóxido: alternativa para pediculosis del cuerpo y cuero cabelludo Artrópodos - Benzoato de bencilo: alternativa para escabiosis y pediculosis

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 ANTIFÚNGICOS:  Clasificación: o Sistémico:  Anfotericina B (polienico): unión al ergosterol de MP, alterando la permeabilidad y creando poros, con salida de componentes intracelulares (actúa como detergente de MP)  Ketoconazol (triazol): mayor hepatotoxicidad. Mecanismo de acción de azoles: inhibición de una enzima del P-450 fúngico (14--desmetilasa), y así la conversión de lanosterol en ergosterol, con alteración de la MP (actúa inhibiendo la síntesis de MP). También inhibe al P-450 y la síntesis de esteroles humanos. Espectro de azoles: Cándida, Criptococcus, Aspergillus  Itraconazol (triazol): BHE. Tiene el espectro más amplio  Fluconazol (triazol): BHE  5-fluor-citosina [Flucitosina]: es una prodroga. Bloquea la síntesis de ADN. Vía oral, se distribuye en hígado, bazo, riñón y placenta. RAM: GI y anemia aplásica

o Local:  Nistatina (polienico): similar a Anfotericina B. Muy tóxica. Solo vía oral o inhalatoria. Espectro reducido (Cándida, Histoplasma)  Griseofulvina (alilamina): unión a microtúbulos inhibe la mitosis (similar a Colchicina). Es un antifúngico sistémico que se usa como local. Fungostático. Inductor del P-450.  Terbinafina (alilamina): inhibición de la escualeno epoxidasa, interfiriendo en la síntesis de ergosterol  Clotrimazol (azol tópico)  Oxiconazol (azol tópico)  Econazol (azol tópico)  Miconazol (imidazol): no se absorbe  Ioduro de potasio

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Antifúngicos - Anfotericina B 

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Farmacocinética: o Absorción: no se absorbe por vía oral. IV lenta. Existen formulaciones acomplejadas con lípidos (complejo lipídico y liposomal) que permiten la administración por vía oral o Distribución: tejidos inflamados. Placenta. BHE baja o Metabolismo: no se conoce bien o Excreción: no se conoce bien Farmacodinamia: o Mecanismo de acción: unión al ergosterol de MP, alterando la permeabilidad y creando poros, con salida de componentes intracelulares (actúa como detergente de MP). Es fungicida o Espectro: amplio espectro. Micosis sistémicas graves (Histoplasmosis, Coccidioidomicosis, Blastomicosis), Micosis oportunistas (Candidiasis invasiva, Aspergilosis, Criptococosis) RAM: - Cuadro seudogripal: por IV rápida - Nefrotoxicidad: hay depósito de en MBG y acidosis tubular dosisdependiente, hipo Mg, K, anemia normocítica normocrómica por inhibición de la síntesis de eritropoyetina Interacciones: - Efecto neurotóxico: aminoglucósidos, foscarnet, ciclosporina, cisplatino

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2…………………………………………………………..Farmacocinética 11…………………………………………………………Farmacodinamia 13…………………………………………………………RAM 13…………………………………………………………Interacciones 14…………………………………………………………Modelo colinérgico 16……………………………………………………………Colinérgicos 17……………………………………………………………Anticolinérgicos 19…………………………………………………………Modelo adrenérgico 21……………………………………………………………Adrenérgicos 22……………………………………………………………Antiadrenérgicos 24…………………………………………………………Fármacos cardiovasculares 33…………………………………………………………Fármacos para el dolor 33……………………………………………………………Opiáceos 38……………………………………………………………AINE 43……………………………………………………………Corticoides 50…………………………………………………………Psicofármacos 57……………………………………………………………Ansiolíticos 62……………………………………………………………Antidepresivos 69……………………………………………………………Antipsicóticos 74……………………………………………………………Antiparkinsonianos 75……………………………………………………………Anticonvulsivantes 77…………………………………………………………Metabolismo y hormonal 77……………………………………………………………Antidiabéticos 79……………………………………………………………Hipolipemiantes 80……………………………………………………………Gota 83……………………………………………………………Tiroides 83……………………………………………………………Calcio 84……………………………………………………………Hormonas sexuales 88…………………………………………………………Antimicrobianos 89……………………………………………………………Antibacterianos 90………………………………………………………………Penicilinas 92………………………………………………………………Cefalosporinas 94………………………………………………………………Carbepenemes 94………………………………………………………………Monobactámicos 95………………………………………………………………Glucopéptidos 96………………………………………………………………Aminoglucósidos 96………………………………………………………………Polimixinas 97………………………………………………………………Tetraciclinas 98………………………………………………………………Macrólidos 99………………………………………………………………Linsosaminas 100……………………………………………………………..Fenicoles 101..……………………………………………………………Quinolonas 102……………………………………………………………..Sulfamidas 102……………………………………………………………..Trimetoprima 102……………………………………………………………..Cotrimoxazol 103……………………………………………………………..Antituberculosos 108……………………………………………………………..Antileprosos 109…………………………………………………………..Antivirales 117…………………………………………………………..Antiparasitarios 124…………………………………………………………..Antifúngicos

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