FARMACOLOGÍA ALUMNOS:
Barturén Salazar, Kristel. Burgos Muñoz, Sara. Cabrejos Llontop, Saraí. Dávila Uriarte, Manuel. Sandoval Baca, Brigith
CASO CLÍNICO: Paciente varón de 28 años de edad, acude a la consulta por presentar dolor e inflamación en el tobillo izquierdo, a raíz de un golpe recibido durante un partido de fulbito, un día antes de la consulta. El médico que lo atiende le diagnostica contusión de tobillo izquierdo y le indica un antiinflamatorio no esteroideo, ibuprofeno por vía oral a la dosis de 400 mg cada 8 horas, durante cinco días.
OBJETIVO: Facilitar, al alumno, la adquisición de conocimientos y habilidades que le permitan conocer el proceso que sigue, un fármaco, desde que se administra hasta que es eliminado del organismo y los cambios que sufren dentro del organismo.
CAPACIDADES:
1.- Define correctamente el concepto de farmacocinética y los diferentes aspectos de la misma.
2.- Conoce las vías de administración de los fármacos consignados el la historia clínica, reconociendo la importancia que tienen en la absorción de los mismos.
3.- Conoce los mecanismos de la absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos consignados, así como los factores que influyen sobre ellas.
4.- Conoce los parámetros farmacocinéticos clínicos y su importancia en la terapéutica médica.
5.- Reconoce la importancia de la Farmacocinética en la Farmacoterapia
6.- Analiza y evalúa, en forma crítica, la bibliografía existente.
7.- Realiza trabajo grupal
INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA La farmacocinética es el estudio de con el cuerpo humano “maneja” los fármacos, desde su administración hasta que estos alcanzan sus células diana- Es el estudio de los movimientos del fármaco dentro del cuerpo. Profundiza en los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo/biotransformación y eliminación de fármacos. Estos procesos se llevan a cabo en forma simultánea, de manera que, mientras aún se está produciendo la absorción de una parte del fármaco, ya hay moléculas del mismo que están excretando después de realizar su efecto. Los fármacos se administran para provocar un efecto deseado. Para ello, es necesario que alcancen las células sobre las que deben actuar. Alcanzar dichas células es, la mayoría de las veces, complicado, debido a que, desde que el fármaco entra en el cuerpo, se ve sometido a procesos que afectan sus propiedades y encuentra barreras que dificultan alcanzar su objetivo. Estos procesos y el paso de estas membranas, son el objeto de estudio de la farmacocinética. Es el enfoque cuantitativo del comportamiento de los fármacos en el organismo, abarcando los mecanismos (ADME) que influyen en la concentración de estos, ya sea introduciéndolos, modificándolos o desechándolos. A) Procesos Farmacocinéticos: Absorción: rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración y el grado en que lo hace. Distribución: proceso en que un fármaco se difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos. Metabolismo: transformación de fármacos en compuestos mas fáciles de eliminar. Excreción: expulsión de un fármaco del cuerpo mediante procesos renales, biliares o pulmonares.
B) Características de un fármaco: Tamaño y forma Solubilidad en el sitio de absorción Grado de ionización Liposolubilidad relativa
Absorción:
-Procesos pasivos: Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que intervienen de manera activa los componentes de ella. La molécula medicamentosa entra por difusión pasiva ya que es soluble en la bicapa. La mayoría de las membranas son solubles en agua. -Electrolitos débiles e influencia del pH: Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en su forma ionizada y no ionizada. Las no ionizadas son liposolubles y se difunden a través de la membrana. Las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica por su escasa Liposolubilidad. El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal mecanismo de fármacos a través de casi toda la membrana del endotelio capilar, excepto S. N. C.
-Biodisponibilidad:
-Vías de administración:
Distribución: Una vez que el fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular. -Fase inicial de distribución: Interviene el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo. El corazón, hígado, riñones, encéfalo, reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos de ser absorbido. -Segunda fase de distribución: Se produce previa llegada del fármaco a músculos, vísceras, piel y grasas (su llegada es más lenta, necesita minutos u horas). Inclusión de fracción de masa corporal mayor que en la primera etapa. Metabolismo: Modificación de la estructura química de un medicamento por la acción de los sistemas enzimáticos del organismo dando lugar al metabolito. El metabolito es más polar e hidrosoluble que el fármaco precursor. El principal órgano metabolizador es el hígado.
-Reacción de fase I: Oxidación, reducción, hidrólisis. -Reacción de fase II: Glucuronidación, acilación, conjugación con glutatión o sulfato, metilación, conjugación con ribósidos.
Excreción: Eliminación del fármaco y sus metabolitos del organismo, el riñón es el principal órgano excretor; los pulmones, aparato digestivo y líquidos biológicos son vías alternativas de excreción DISCUSIÓN. Todos estamos de acuerdo con la tratamiento dado por el médico, pues el paciente presenta dolor e inflamación en el tobillo izquierdo, a raíz de un golpe recibido durante un partido de fulbito, por lo que los AINES, tales como el ibuprofeno, reducen los síntomas de la inflamación, el dolor mediante la la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. La función de los antiinflamatorios no esteroideos es la de inhibir tanto la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1) como la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), de este modo se ataca la síntesis de tromboxanos y prostaglandinas. Al mismo tiempo, inhibe la migración de leucocitos a las zonas inflamadas para evitar la liberación de citoquinas así como de otras sustancias que afectan los receptores nociceptivos. No se indica que el paciente presente presente vomitos o problemas para deglutir, por lo que se le indica tomar vía oral a la dosis de 400 mg cada 8 horas. Cabe mencionar que los alimentos provocan que la velocidad de absorción se reduzca considerablemente, sin embargo esto no afecta en el resultado final ya que, si bien se reduce la velocidad de absorción, se mantiene la cantidad de ibuprofeno absorbido.
CUESTIONARIO. a.- ¿Cómo se absorbe?, ¿cómo se distribuye?, ¿cómo se biotransforma?, ¿cómo se excreta? el fármaco administrado al paciente. El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El efecto terapéutico, como antiinflamatorio no esteroideo que es, deriva de su actividad inhibitoria de la prostaglandín sintetasa. Tiene una farmacocinética de tipo lineal.
Absorción: Ibuprofeno por vía oral se absorbe rápida y aproximadamente un 80% en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1-2 horas después de la administración. Distribución: El volumen aparente de distribución de ibuprofeno tras administración oral es de 0,1 a 0,2 L/kg, con una fuerte unión a proteínas plasmáticas entorno al 99%. Metabolismo: Ibuprofeno es ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación y carboxilación del grupo isobutilo y sus metabolitos carecen de actividad farmacológica. Eliminación: La eliminación de ibuprofeno tiene lugar principalmente a nivel renal y se considera total al cabo de 24 horas. Un 10% aproximadamente se elimina de forma inalterada y un 90% se elimina en forma de metabolitos inactivos, principalmente como glucurónidos. La administración de ibuprofeno con alimentos retrasa el Tmax (de ± 2 h en ayunas a ± 3 h después de tomar alimentos), aunque esto no tiene efectos sobre la magnitud de la absorción. b. ¿Qué efectos secundarios podrían presentarse en el paciente? El ibuprofeno puede provocar efectos secundarios como:
Estreñimiento Diarrea gases o distensión abdominal mareo nerviosismo zumbidos en los oídos
Efectos más graves:
Aumento de peso inexplicable Fiebre Ampollas Sarpullido Comezón Urticaria Hinchazón de ojos, cara, labios, lengua, garganta, brazos, manos, pies, tobillos y pantorrilla. Dificultad para respirar o tragar c.- ¿Qué riesgos de interacciones farmacológicas existen? Se conoce como interacción farmacológica a la modificación del efecto de un fármaco por la acción de otro cuando se administran conjuntamente. Esta acción puede ser de tipo sinérgico (cuando el efecto aumenta) o antagonista (cuando el efecto disminuye).
El ibuprofeno es un fármaco que actúa impidiendo la formación de prostaglandinas en el organismo, ya que inhibe a la enzima ciclooxigenasa. Las interaciones farmacológicas pueden ser favorables y desfavorables en este caso para el paciente uaninteraacion favorable seria la BUSCAPINA FEM; que es la unión de Bromuro de N- butilhiosina, ibuprofeno; y asi lograr una eficacion analgésica. -Pero también podemos encontrar interaccion desfavorables del ibuprofeno con otros medicamentos que pueden inactivarlos sin causar acción alguna en el efecto pero que si puede causar toxicidad al organismo estos son : inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), como benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace) and trandolapril (Mavik); diuréticos ('water pills'); litio (Eskalith, Lithobid); y metotrexato (Rheumatrex). Es posible que su médico deba cambiar la dosis de sus medicamentos o vigilarle más de cerca por si presentara efectos secundarios.
d. ¿Cómo podrían disminuir los efectos secundarios? La gravedad de los síntomas varía según la dosis ingerida y el tiempo transcurrido, sin embargo, la tolerancia de cada persona a la dosis también juega un papel importante. Lo más recomendable para controlar efectos adversos es utilizar dosis mínimas eficaces durante el tiempo más corto posible para minimizar las reacciones.
AUTOEVALUACIÓN.
1.- Indique los diferentes pasos que sigue una tableta, administrada por vía oral, para ser absorbida La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco, y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que no es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados.
2.- Indique las diferencias entre la difusión pasiva y el transporte activo.
- La difusión pasiva funciona siempre a favor de gradiente electroquímico y el transporte activo puede funcionar en contra del gradiente electroquímico. - La difusión pasiva no requiere gasto de energía, el transporte activo sí. - El transporte activo requiere proteínas transportadoras específicas para cada sustrato, la difusión pasiva no. 3.- Señale la importancia del ph en la absorción de fármacos La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles que en solución se hallan en forma ionizada y no ionizada. la porción no ionizada es usualmente liposoluble (puede atravesar la membrana por difusión pasiva). El grado de ionización depende del pka de la droga, lo que ocurre a un pH determinado. EL pka de una droga es el pH al cual tiene la mitad de sus moléculas disociadas o ionizadas y la mitad sin disociar. Un ácido débil aumenta el número de moléculas sin disociar a medida que el pH incrementa la acidez. Lo contrario ocurre con las bases débiles. los acidos debiles se absorben bien en el estómago y las bases en el intestino.
4.- Señale porqué la distribución desigual de los fármacos en el organismo. El fármaco se encuentra en sangre y se debe distribuir por todo el organismo y acceder a donde debe dar la actividad farmacológica. En las zonas con los tejidos más irrigados el fármaco tiene un acceso más fácil. Migra del capilar a las células de los tejidos. Se puede clasificar el organismo en 2 grandes bloques: -Muy bien irrigados corazón, pulmón, riñón... donde el fármaco llega muy rápidamente. -Tejidos periféricos piel, SC, zonas lejanas (manos, oídos...). Hay tres compartimentos: ·Central la sangre es la distribuidora. Agua plasmática, intersticial e intracelular accesible (tejidos bien irrigados). Migra hacia los tejidos por los epitelios. También hay tejidos muy bien irrigados. Periférico superficial agua intracelular de la piel, grasa, músculo y médula ósea, cerebro. El fármaco llega más lento y en menos cantidad. ·Periférico profundo depósitos tisulares en los que el fármaco se une fuertemente.
El fármaco cuando está en sangre y migra a los tejidos, según las características del tejido, se puede encontrar más o menos fármaco (pueden tener más o menos efectos terapéuticos, efectos tóxicos...).Cada tejido tiene características propias que hace que el fármaco actúe de forma diferente según el fármaco y el medio. Como podemos observar en la imagen, si la dosis es menos de la requerida para un paciente según edad, sexo, etc el medicamento no se va a distribuir equitativamente.
Representación del organismo humano en la distribución de un fármaco
Aspectos de interés clínico que influyen en la desigualdad de los fármacos en el organismo.
Latencia en la aparición del efecto Ajuste de la dosis de ataque Penetración en terceros espacios Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia Interacciones por competición en unión a proteínas Efectos adversos por acúmulo en tejidos Efectos adversos por paso a barreras
5.- Señale la importancia de la fracción libre de fármacos en plasma y la fracción ligada a proteínas, en relación al efecto farmacológico y a las interacciones farmacológicas Tenemos dos fracciones, la fracción que se encuentra unida a las proteínas funciona como un reservorio, es farmacológicamente inactiva y se diferencia, en este aspecto, de la fracción libre que es activa (ya que es la única que puede salir del torrente sanguíneo para llegar al lugar donde debe ejercer su acción) para alcanzar el sitio de acción y ejercer los efectos farmacológicos. Pero también, la parte no ligada o fracción libre, es la que está sujeta a los procesos de distribución y eliminación de fármacos; y, además, cuando es muy grande cuantitativamente o se aumenta, debido a que otro fármaco desplaza la droga ligada a la proteína hacia la forma libre, es la fracción que ofrece los efectos tóxicos; es decir, como la porción libre es la forma activa, cuando es muy grande se puede manifestar toxicidad. La Unión de proteínas es reversible, manteniendo un equilibrio dinámico entre la porción libre y la unida; es decir, como la relación es porcentual, a cualquier concentración dada dentro del ámbito terapéutico, se mantiene la proporción de ambas fracciones. En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir disueltas en el plasma (fracción libre del fármaco), unidas a algunas células (en especial hematíes) y fijadas a proteínas plasmáticas. La albúmina es la principal proteína plasmática que puede interactuar con los fármacos. Su molécula tiene una carga neta negativa al
pH de la sangre, presentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos fármacos básicos La importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del fármaco es la que pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para ejercer su acción farmacológica y la que sufre los procesos de eliminación, por lo que influye sobre la intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin embargo, existe un equilibrio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia. Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de los capilares y a favor de gradientes de concentración. La cantidad de fármaco que llega a la luz tubular por filtración depende de la velocidad de filtración glomerular y de la fracción de fármaco libre. Una vez en el interior tubular los fármacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en función de su liposolubilidad e ionización. A nivel tubular también existen transportadores de fármacos que pueden reabsorber o secretar fármacos activamente de forma muy eficiente al aclarar fármaco unido a proteínas. 6.- Señale las principales vías metabólicas de fármacos. FASE I O DE FUNCIONALIZACIÓN consisten en reacciones de: oxidación, reducción y hidolisis que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados: a) Inactivación; b) Conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco; c) Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original, y d) conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.
FASE II son reacciones de: conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, comoel ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos). En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH,–NH2–COOH, que permiten después las reacciones de conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicos fuertes
7.- Indique la importancia de la función hepática y renal en la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos. La importancia de la función hepática radica en que es el principal órgano para la biotransformación del fármaco. Una vez dentro del organismo, existen sistemas ensimáticos responsables de las biotransformaciones de las drogas se hallan en el retículo endoplasmático agranular en fracciones denominadas microsomas de los hepatocitos. Esta biotransformación hepática puede puede dar lugar a formación de sustancias farmacológicamente mas activas que la droga original, mientras que en otros casos, se producen metabolitos con poca o ninguna acción, lo que se denomina inactivación.
En el caso del Riñón, es el principal órgano de excreción de los fármacos, consiste en la filtración glomerular, reabsorción y secreción tubular. En general la reabsorción de los fármacos se realiza en el túbulo distal. Los ácidos y bases débiles se reabsorben en su fracción no ionizada, liposoluble, y eso depende del pH de la orina. Este tipo de eliminación renal es especialmente para los fármacos que no se metabolizan. 8.- Indique la finalidad del metabolismo de los fármacos. Los procesos de metabolismo farmacológico, también denominado de biotransformación, se refieren a las modificaciones que pueden sufrir los fármacos como consecuencia de reacciones bioquímicas que se producen en el organismo. El objetivo de los procesos metabólicos es doble: Finalidad farmacocinética. En general, está orientada a su eliminación del organismo por modificación de su estructura química, a fin de conferirle mayor polaridad y por tanto, mayor hidrosolubilidad. Finalidad farmacodinámica. Supone el cambio de actividad de la sustancia administrada, ya sea su desactivación o incluso su activación.
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