Emulsiones

FACULTAD DE FARMACIA QUÍMICA Y FARMACIA Practico de Emulsiones, Pastas y Ungüentos

EMULSIONES Una emulsión es un sistema heterogéneo de al menos un líquido inmiscible disperso en otro en forma de gotas. Por lo tanto, es una mezcla de líquidos inmiscibles, termodinámicamente inestable y que poseen un emulgente. Esta compuesta por una fase dispersa (fase interna o discontinua), un medio de dispersión (fase externa o continua) y un tercer componente el emulgente. El tamaño de glóbulo oscila entre 0,1 y 10 µm. Cuando la fase dispersa es apolar (aceite, oil ) y la fase externa es polar (agua, water ), ), la emulsión se conoce como aceite/agua ( o/w ), ), estas son generalmente de uso interno. Cuando la fase dispersa es agua y el medio dispersante es aceite estamos en presencia de una emulsión agua/aceite (w/o ). ). Estas son insolubles en agua, no lavables, oclusivas y grasosas. Las emulsiones o/w son miscibles en agua, lavables, pueden absorber agua, no son oclusivas ni grasosas .Las emulsiones se usan cuando deben administrarse conjuntamente líquidos inmiscibles. Al preparar una emulsión se debe considerar su uso (interno o externo), estabilidad del o los principios activos, los emulsificantes, preservante, tampones, viscosantes, saborizantes y colorantes de la formulación. Usos y aplicaciones

Las emulsiones son usadas como cremas y lociones tópicas. Las cremas o/w son sólidos blandos o líquidos espesos diseñados para uso externo que poseen medicamentos disueltos o suspendidos en sistemas removibles con agua (cremas evanescentes) o bases emolientes y además son opacas. El término crema se aplica a sistemas semisólidos suaves con aspecto cosméticamente aceptable. Se aplican en lesiones húmedas porque los fluidos se pueden mezclar con la fase externa de la crema. Las lociones son emulsiones fluidas o suspensiones de uso externo. Se aplican entre los dedos, axilas o en pliegues cutáneos y tiene efecto lubricante. Las emulsiones de uso interno permiten dispensar aceites y drogas acuosas en un mismo preparado, enmascarar mal sabor y a veces aumentar la absorción de ciertos principios activos. Las emulsiones intravenosas se emplean para administrar aceites que constituyen entre otros un gran aporte calórico a pacientes muy debilitados. Generalmente las emulsiones de uso interno son o/w y las externas son de ambos tipos.

Composición Las emulsiones tienen una fase oleosa, una fase acuosa y un agente emulsificante como los que aparecen en la tabla siguiente. Emulsificantes y Estabilizantes de Emulsiones ejemplo tipo Goma acacia Goma tragacanto Carbohidratos Proteínas Caseína Gelatina Tensoactivos Aniónicos Catiónicos Sólidos finamente divididos Hidróxido de aluminio Hidróxido de magnesio Alcohol Alcohol Alcoholes de alta MM cetílico estearílico

Pectina No-iónicos Bentonita Monoestearato de glicerilo


Las emulsiones múltiples se preparan emulsificando nuevamente una emulsión en otra fase externa, existen así emulsiones múltiples o/w/o y w/o/w. Un agente tensoactivo posee en su molécula una parte polar y una parte apolar, cuando este se agrega a una mezcla de líquidos inmiscibles tiende a ubicarse en la interfase desarrollada dejando su parte polar en el líquido polar y su parte apolar en el líquido apolar facilitando así la interacción de ambas fases. Existen 3 métodos generalmente para la preparar emulsiones: 1. reducción de tensión interfasial 2. formación de una película rígida interfasial 3. formación de doble capa eléctrica

Técnicas de Elaboración Las emulsiones requieren de energía para aumentar el área superficial de la fase interna y así formarse ya que no lo hacen en forma espontánea. Esta energía puede ser aportada como energía mecánica, ultrasonido o calor. Por otra parte las emulsiones se pueden hacer por métodos manuales y mecánicos. Los métodos que utilizan mortero y pistilo son dos: método ingles y método continental, ambos utilizan como emulgente gomas. a) Método Inglés o Método de la Goma Húmeda. Este método utiliza un mucílago y para formar la emulsión primaria la razón o/w/goma utilizada es de 4:2:1. El mucílago se forma adicionando una pequeña cantidad de agua al hidrocoloide como por ej. goma acacia y se tritura hasta hacerlo homogéneo. Entonces se agrega el aceite en pequeñas porciones triturando hasta su incorporación total, la mezcla formada es viscosa. Posteriormente, se agrega lentamente y agitando el resto del agua. b) Método Continental o Método de la Goma Seca. Para formar la emulsión primaria se utiliza una razón o/w/goma equivalente a 4:2:1 (igual al método anterior). En este método la goma se mezcla con el aceite en forma rápida y por muy corto tiempo seguida de la adición de toda la proporción de agua de una vez, triturando rápidamente hasta que se puede oír un sonido característico (craqueleo) que señala que se ha formado la emulsión primaria. Se finaliza agregando el resto del agua necesaria en forma lenta y con agitación. Importante. No dejar la goma en contacto con el aceite durante largo tiempo ya que esto hace que la goma se vuelva en cierta forma “hidrófoba”. Otros métodos para elaborar emulsiones son: c) Método de la Botella que se utiliza para preparar emulsiones con aceites volátiles o no viscosos. Este método es una variación del método de la goma seca, mantiene proporciones o/w/goma (4:2:1) y consiste en poner la goma en la botella con el aceite mezclar por corto tiempo, agregar el agua y batir rápidamente para formar la emulsión primaria. Luego agregar el resto del agua en pequeñas cantidades agitando cada vez. Importante. No dejar la goma en contacto con el aceite durante largo tiempo.


d) Método del Vaso Precipitado que se utiliza generalmente con emulgentes sintéticos. Este consiste en calentar por separado, la fase acuosa y la fase oleosa a 60-70ºC, y luego se agrega la fase interna sobre la fase externa bajo agitación. Se mantiene la agitación hasta la solidificación de la emulsión o hasta que alcance una temperatura de unos 40ºC. e) Método de Inversión de Fase utilizado en el mismo caso anterior, consiste en calentar, por separado, la fase acuosa y la fase oleosa a 60-70ºC, y luego se agrega la fase externa sobre la fase interna bajo agitación. Se mantiene la agitación hasta la solidificación de la emulsión o hasta que alcance una temperatura de unos 40ºC. Con este método, A pesar que es más difícil de elaborar la emulsión es estable en el tiempo. f) Método de formación de emulgente in situ. Esta es una variante del método del vaso precipitado que se utiliza cuando el emulgente se forma in situ por saponificación de una grasa. Consiste en calentar por separado, la fase acuosa que contiene la sal alcalina que formará el emulgente y la fase oleosa que contienen el ácido graso a 60-70ºC, y luego se agrega la fase interna sobre la fase externa bajo agitación. Se mantiene la agitación hasta la solidificación de la emulsión o hasta que alcance una temperatura de unos 40ºC. Para agitar también se pueden utilizar agitadores de alta velocidad como los dispersores ej. ultraturrax® o bien homogenizadores

Homogenizador manual

Ultraturrax

1 Incorporación de sustancias a emulsiones a) w/o. Se puede incorporar aceites o polvos insolubles simplemente por mezclado ya sea en mortero o con una espátula. Algunas drogas cristalinas pueden ser disueltas en aceite antes de ser incorporada. b) o/w. La adición de polvo insoluble o soluciones acuosas no causa problema. Para agregar polvo insoluble se puede usar glicerina o propilenglicol como agente de levigación. Sustancias cristalinas se pueden disolver en una pequeña cantidad de agua antes de mezclar con la emulsión. Se pueden incorporar pequeñas cantidades de aceite siempre que exista exceso de emulgente.


Emulgentes El propósito de un emulgente es evitar la coalescencia y posterior separación de fases. Estos agentes forman una película alrededor del glóbulo y se pueden dividir en 3 categorías: a) Agentes tensoactivos que son adsorbidos en la interfase agua-aceite y forman una película monomolecular disminuyendo la tensión interfasial b) Coloides hidrofílicos que forman películas multimoleculares alrededor de los glóbulos dispersos c) Sólidos finamente divididos que son adsorbidos en la interfase formando una capa alrededor de la partícula dispersa. BHL BHL aplicación El Balance Hidrófilo Lipófilo o BHL es una escala que toma valores entre 0 y 1-3 Antiespumante 20 y que describe características del 3-6 Emulsificante (emulsión w/o) surfactante. Si el valor de BHL es muy 7-9 Humectantes bajo existen pocos grupos hidrofílicos, 8-18 Emulsificante (emulsión o/w) ej. Span 80 tiene un BHL de 4,3 y es 13-16 Detergentes soluble en aceite. Un BHL alto indica un 16-18 Solubilizantes gran número de grupos hidrofílicos y es soluble en agua, ej. Tween 80, BHL 16,7, soluble en agua. Los tensoactivos presentan diferentes aplicaciones de acuerdo a su valor de BHL.

Mezclas de tensoactivos Generalmente, una mezcla de surfactantes correctamente elegidos produce emulsiones más estables que cuando hay sólo un tipo de tensoactivo. Nombre comercial Nombre químico BHL Monoestearato de glicerilo Monoestearato de glicerilo 3,8 PEG 400 monooleato POE monooleato 11,4 PEG 400 monoestearato POE monoestarato 11,5 PEG 400 monolaureato POE monolaureato 13,1 Span 20 Sorbitan monolaureato 8,6 Span 40 Sorbitan monopalmitato 6,7 Span 60 Sorbitan monoestearato 4,7 Span 80 Sorbitan monooleato 4,3 Span 85 Sorbitan trioleato 1,8 Tween 20 POE Sorbitan monolaureato 16,7 Tween 40 POE Sorbitan monopalmitato 15,6 Tween 60 POE Sorbitan monoestearato 14,9 Tween 65 POE Sorbitan triestearato 10,5 Tween 80 POE Sorbitan monooleato 15,0 Tween 85 POE Sorbitan trioleato 11,0


BHL requerido de lípidos comúnmente utilizado en fase grasa de emulsiones o/w y w/o Materia prima Cera de abeja Alcohol cetílico Alcohol estearílico Lanolina anhidra Aceite vegetal Aceite mineral Parafina sólida Vaselina sólida Ácido esteárico

BHL requerido o/w 10 -16 13 14 10 7,5 10 -12 11 10,5 15

BHL requerido w/o 5 ----8 5 4 4 4 6

Preservantes Las emulsiones se pueden contaminar y por lo tanto deben ser preparadas en instalaciones y con equipos debidamente limpios. Sin embargo, cuando la emulsión será utilizada durante un tiempo se debe considerar el uso de preservantes. Los preservantes más utilizados en emulsiones son los parabenos. A continuación se detallan preservantes y concentraciones utilizadas en la preparación de emulsiones Preservante

Alcohol etílico Benzoato de sodio (pH < 4,0) Parabenos (pH 4-8) metilparabeno propilparabeno butilparabeno Compuestos de amonio cuaternario Cloruro de benzalconio Ácido sórbico (pH < 6)

Concentración (%) 15 0,05 - 0,1

0,05 - 0,3 0,02 - 0,2 0,02 - 0,2 0,002 -0,1 0,1 - 0,2

ANTIOXIDANTES Los componentes grasos de las emulsiones pueden sufrir rancidez afectando así las características organolépticas de la emulsión, para evitar este fenómeno se utilizan antioxidantes. Antioxidantes

Ácido ascórbico Palmitato de ascorbilo Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitolueno (BHT)

Ácido gálico Propilgalato L-tocoferol


Estabilidad de emulsiones Existen técnicas que permiten aumentar la estabilidad de las emulsiones, estas son: a) disminuir el tamaño de glóbulos de la fase interna que se puede realizar aumentando la acción de corte con mortero o pistilo o bien con un homogenizador. b) obtener una razón optima de cada fase, esto dependerá de la formulación y por lo tanto no siempre es factible. La razón óptima de fase interna va desde 40 a 60%. Un aumento de fase interna aumenta la viscosidad de la emulsión. c) aumentar la viscosidad de la fase externa por adición de sustancias solubles o dispersables en la fase externa. Para o/w se usan hidrocoloides y para w/o se usan ceras, alcoholes grasos y ácidos grasos. Una emulsión estable desde el punto de vista físico es aquella que no sufre ni cremado ni coalescencia y que además mantiene sus características organolépticas y otras propiedades físicas en el tiempo. Los fenómenos de inestabilidad son:

a) Cremado ocurre cuando los glóbulos forman floculos y se concentran en un lugar específico de la emulsión. La emulsión resultante es poco homogénea. Este fenómeno es reversible con una pequeña agitación y se presenta en emulsiones o/w donde los glóbulos de grasa ascienden. Para evitar esto se puede aumentar la viscosidad de la fase externa o bien disminuir el tamaño de glóbulo. También se puede hacer que las densidades de ambas fases sean similares. Todas estas intervenciones son explicadas por medio de la ley de Stokes b) Coalescencia es un fenómeno irreversible porque se ha roto el film alrededor de los glóbulos. Esto se puede evitar al aumentar la viscosidad del medio pues así los glóbulos no se acercan. c) Floculación d) Ruptura

Consideraciones 1 La viscosidad de las emulsiones aumenta con el envejecimiento 2 A > volumen de fase interna > viscosidad de la emulsión 3 La viscosidad de la emulsión esta en directa relación con la viscosidad de la fase externa 4 Debido a la humectabilidad de la fase externa se dice que una emulsión o/w es más fácil de preparar utilizando material de vidrio y que una emulsión w/o se prepara más fácilmente en material de plástico.


UNGÜENTOS Ref. Farmacopea Chilena 1941 y USP XXII, 1990

Las también llamadas pomadas son preparaciones farmacéuticas semisólidas, de aspecto homogéneo y consistencia untuosa destinadas a ser aplicados sobre la piel, mucosas y heridas. Están compuestos por excipientes grasos como vaselina sólida (ver foto) y lanolina entre otros y principio activo. Para su preparación, las sustancias volátiles deben ser agregadas al final de la preparación y ser expuestas lo menos posible a la acción del calor. Para agregar sales solubles y extractos vegetales éstos se disuelven en una pequeña cantidad de agua o glicerina. Por otra parte, las sustancias insolubles en agua y vehículo graso se deben incorporar como polvo muy fino. De acuerdo a la USP las bases se pueden clasificar en 4 tipos: 1. Bases de hidrocarburos o ungüentos oleosos, ej. Ungüento Blanco o Ungüento de Petrolatum. A estos ungüentos sólo se puede incorporar una pequeña cantidad de agua. Sirven para prolongar el tiempo de contacto del medicamento con la piel y son oclusivos. Se usan por sus propiedades emolientes y son difíciles de lavar. No se secan, ni presentan envejecimiento en el tiempo. 2. Bases de absorción, se dividen en 2 grupos a) petrolato hidrofílico o lanolina anhidra: permiten la b) lanolina y crema fría: son incorporación de pequeñas cantidades de agua emulsiones w/o que permiten formando emulsión w/o incorporar agua adicional 3. Bases removibles por agua son emulsiones o/w como el Ungüento Hidrofilico y las cremas. Se pueden lavar y diluir con agua. 4. Bases solubles en agua se conocen como ungüentos no grasos y están compuesto por sustancias solubles en agua como el Ungüento de Polietilenglicol La elección de la base dependerá de la acción requerida del medicamento a incorporar, y a su vez de su biodisponibilidad y estabilidad y además del período de vida útil que se requiera de la preparación.

PASTAS De acuerdo a la FCh (1941) se entiende por pasta a las pomadas con más de un 40% de sólidos insolubles. Por otra parte, la USP (1990) las define como semisólido que contiene uno o más pa a ser aplicado en forma tópica. Existen tipo gel como la Pasta de CMC Sódica o bien pastas grasas como la Pasta de Oxido de Zinc que no fluye a temperatura corporal y se usa como protector cutáneo. Tienden a absorber agua por su gran contenido de sólidos por lo que se emplean en lesiones agudas que tienden a exudar o vesicarse. Método de elaboración de ungüentos 1. fundir a 70-72ºC los componentes grasos 2. mezclar bien en vaso pp 3. enfriar bajo agitación

1. 2. 3. 4.

Método de preparación de pastas tamizar y mezclar los componentes sólidos fundir a 70-72ºC los componentes grasos mezclar en mortero homogenizando bien enfriar hasta temperatura ambiente


CONTROLES Tipo de Emulsión

a) Test de lavado que consiste en poner una delgada capa de emulsión en el dorso de la mano y escurrir agua sobre ella, mientras se esparce la emulsión con el dedo. Si es o/w la emulsión sale fácilmente sin dejar huella. b) Test de dilución se basa en que una emulsión es miscible con su fase externa y se aplica sólo a emulsiones liquidas. En un tubo de ensayo colocar 0,5 g de emulsión, se diluye con agua y se agita. Si la emulsión es o/w se obtiene un liquido lechoso de lo contrario, una emulsión w/o permanece compacta. c) Test de conductividad eléctrica que se basa en que el agua conduce la corriente eléctrica y el aceite no lo hace. d) Test del papel filtro que consiste en poner una gota de emulsión sobre papel filtro si esta se dispersa rápidamente es o/w. e) Se han descrito otros test como el del colorante. Tipo de Emulgente

Tensoactvo y Emulgentes Auxiliares Aniónicos 1. colocar una pequeña cantidad de emulsión en un mortero 2. agregar gota a gota una solución de cloruro de benzalconio 10% bajo agitación continua 3. una liquefacción y posterior ruptura de la emulsión indica presencia de emulgente aniónico Causa: formación de una sal entre cloruro de benzalconio (catiónico) y el • emulgente aniónico causando la perdida de su capacidad emulgente Tensoactvo y Emulgentes Auxiliares No Iónicos 1. colocar una pequeña cantidad de emulsión en un mortero 2. agregar gota a gota una solución de tanino 5% bajo agitación continua 3. una ruptura de la emulsión indica presencia de emulgente no iónico Causa: formación de complejos poco solubles entre la cadena del PEG del • emulgente o grupos éter de los emulgentes auxiliares y grupos hidroxilo fenólicos del tanino. Características de Esparcibilidad

Test del Extensómetro 1. colocar una pequeña cantidad de semisólido /1-2 g app.) sobre una placa de vidrio 2. marcar el borde externo de la superficie abarcada por la preparación 3. sobreponer otra placa de vidrio y colocar sobre ella un peso equivalente a 2 g 4. medir la superficie de expansión alcanzada 5. calcular la razón entre la segunda y primera medición


Características de las Bases

Base oleosa Composición

Agua Afinidad por agua Esparcibilidad Lavable Estabilidad

Posibilidad de incorporar pa

Liberación pa Oclusividad Usos

Ejemplos

Compuestos oleosos

no no difícil

Ungüento de absorción

Emulsión w/o Emulsión o/w

Base oleosa + Base oleosa + tensoactivos w/o agua <45% p/p + tensoactivos w/o (BHL< 8) no si si si difícil

Base oleosa + agua >45% p/p + tensoactivos o/w (BHL>9) si si

Moderada a fácil fácil no no No o poco si Mala para Mala para Inestable con Inestable con aceites mejor aceites mejor jabones jabones para para alcalinos y alcalinos y hidrocarburos hidrocarburos coloides coloides naturales naturales mejor noionicos sólidos o Sólidos, Sólidos, Sólidos, aceites aceites, aceites, soluciones solubles soluciones soluciones acuosas (poca acuosas (poca acuosas (poca cantidad) cantidad) cantidad) baja Baja mejor intermedia a intermedia a oleosas buena buena si si a veces no Protectores, Protectores, Emolientes, Emolientes, emolientes emolientes (±), cremas de vehículos para (±), vehículos vehículos para limpieza, pa sólidos, para pa soluciones vehículos para líquidos o no hidrolizables acuosas, pa sólidos, hidrolizables sólidos, pa no líquidos o no hidrolizables hidrolizables Petrolato Petrolato Crema fría, , Ungüento blanco, hidrofilico, ungüento de hidrofilico, ungüento lanolina anhidra, de rosas, novobase blanco acuabase® Eucerin®, Nivea®

Ungüento acuomiscible PEGs

si si Moderada a fácil si Estable

Sólidos, soluciones acuosas buena no Vehículo

Ungüento de polietilenglicol. Polibase®

Emulsiones

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