El SIDA es invariablemente ¿Enfermedad fatal?
por Ivan Kramer
Este ensayo abordará y responderá a la pregunta: ¿Es la inmunodeficiencia adquirida? síndrome (SIDA), que es la etapa final del virus de la inmunodeficiencia humana Infección (VIH), una enfermedad invariablemente mortal? Al igual que otros virus, el VIH no tiene metabolismo y no puede reproducirse fuera de una célula viviente. La información genética del virus está contenida en dos cadenas idénticas de ARN. Para reproducirse, el VIH debe usar el aparato reproductor de la célula que invade e infecta para producir copias exactas del ARN viral. Una vez que penetra una célula, el VIH transcribe su ARN en ADN usando una enzima (transcriptasa inversa) contenida en virus. El ADN viral bicatenario migra al núcleo de la célula invadida y se inserta en el genoma de la célula con la ayuda de otra enzima viral (integrasa). los el ADN viral y el ADN de la célula invadida se integran y la célula se infecta. Cuando se estimula la célula infectada para reproducirse, el ADN proviral se transcribe en ADN viral y nuevas partículas virales son sintetizadas. Dado que los medicamentos antirretrovirales como la zidovudina inhibir la enzima transcriptasa inversa del VIH y detener la cadena de ADN proviral síntesis en el laboratorio, estos medicamentos, generalmente administrados en combinación, son lentos bajan la progresión hacia el SIDA en aquellos que están infectados con VIH (huéspedes). Lo que hace que la infección por VIH sea tan peligrosa es el hecho de que debilita fatalmente una sistema inmunitario del huésped al unirse a la molécula CD4 en la superficie de las células vitales para la defensa contra la enfermedad, incluidas las células T-helper y una subpoblación de
células asesinas. Las células T-helper (células T CD4 o células T4) son posiblemente las más importantes células del sistema inmune ya que organizan la defensa del cuerpo contra los antígenos. El modelado sugiere que la infección por el VIH de las células asesinas naturales hace que sea imposible incluso la terapia antirretroviral moderna para eliminar el virus [1]. Además del CD4 molécula, un virión necesita al menos una de un puñado de moléculas de correceptor (por ejemplo, CCR5 y CXCR4) en la superficie de la célula objetivo para poder unirse a ella, penetrar su membrana, e infectarlo. De hecho, alrededor del 1% de los caucásicos carecen de correceptor moléculas, y, por lo tanto, son completamente inmunes a la infección por VIH. Una vez que se establece la infección, la enfermedad ingresa en la etapa de infección aguda, que dura cuestión de semanas, seguido de un período de incubación, que puede durar dos décadas o ¡Más! Aunque la densidad de células T-helper de un huésped cambia cuasi-estáticamente durante el período de incubación, literalmente, miles de millones de células T4 infectadas y partículas de VIH son destruido y reemplazado diariamente. Esta es claramente una g uerra de desgaste, una en la que el sistema inmune pierde invariablemente. Un análisis modelo de las dinámicas esenciales que ocurren durante la incubación período para causar invariablemente SIDA es el siguiente [1]. Debido a que el VIH muta rápidamente, es la capacidad de infectar células T4 al contacto (su infectividad) eventualmente aumenta y el tasa de células T4 se infectan aumenta. Por lo tanto, el sistema inmune debe aumentar la tasa de destrucción de células T4 infectadas, así como la tasa de producción de células nuevas infectadas unos para reemplazarlos. Llega un punto, sin embargo, cuando la tasa de producción de T4 las células alcanzan su límite máximo posible y cualquier incremento adicional en la infectividad del VIH necesariamente debe causar una caída en la densidad T4 que conduce al SIDA. Notablemente, alrededor del 5% de los huéspedes no muestran signos de deterioro del sistema inmune durante los primeros diez años
de la infección; estos hosts, llamados no progresores a largo plazo, fueron originalmente que estos anfitriones también desarrollarán SIDA eventualmente [1]. En más del 95% de los hosts, el sistema inmune pierde gradualmente su larga batalla con el virus. La densidad de células T4 en la sangre periférica de los huéspedes comienza a descender de la normalidad niveles (entre 250 sobre 2500 celdas / mm3) hacia cero, señalando el final del periodo de incubación. El anfitrión alcanza la etapa de SIDA de la infección cuando uno de las más de veinte infecciones oportunistas características del SIDA se desarrolla (SIDA clínico) o cuando la densidad de células T4 cae por debajo de 250 células / mm3 (una definición de SIDA promulgada por el CDC en 1987). La infección por VIH ahora tiene alcanzó su etapa potencialmente fatal. Con el fin de modelar la supervivencia con SIDA, el tiempo t en el cual un anfitrión desarrolla El SIDA se denotará por t? 0. Un posible modelo de supervivencia para una cohorte de SIDA los pacientes postulan que el SIDA no es una enfermedad mortal para una fracción de la cohorte, denotado por Si, que se llamará la fracción inmortal aquí. Para la parte restante de la cohorte, se supondrá que la probabilidad de morir por unidad de tiempo en el tiempo t es una constante k, donde, por supuesto, k debe ser positivo. Por lo tanto, la fracción de supervivencia S (t) para este modelo es una solución de la ecuación diferencial lineal de primer orden
dS (t ) dt
k S (t )
Si
1
Usando el método del factor de integración discutido en la Sección 2.3, vemos que el La solución de la ecuación (1) para la fracción de supervivencia está dada por S (t )
Si
1 S e i
kt
2
En lugar del parámetro k que aparece en (2), se pueden definir dos nuevos parámetros para un anfitrión para quien el SIDA es fatal: el tiempo promedio de supervivencia que Taver le da a Taver? k? 1 y
la semivida de supervivencia T1? 2 dada por T1? 2? en (2)? k. La vida media de supervivencia, definida como la el tiempo requerido para que la mitad de la cohorte muera, es completamente análogo a la vida media en decaimiento nuclear radiactivo. Vea el problema 8 en el ejercicio 3.1. En términos de estos parámetros toda la dependencia del tiempo en (2) se puede escribir como e
kt
=e
t T
t T 1 2
2
3
Usando un programa de mínimos cuadrados para ajustar la función de fracción de supervivencia en (2) al datos reales de supervivencia para los 159 habitantes de Maryland que desarrollaron SIDA en 1985 produce un valor de fracción inmortal de Si? 0.0665 y un valor de vida media de supervivencia de T1? 2? 0.666 años, con el tiempo de supervivencia promedio siendo Taver? 0.960 años [2]. Ver la Figura 1. Así, solo alrededor del 10% de los habitantes de Maryland que desarrollaron SIDA en 1985 sobrevivieron tres años con esta condición. La curva de supervivencia de 1985 Maryland SIDA es prácticamente idéntica a los de 1983 y 1984. El primer fármaco antirretroviral encontrado efectivo
FIGURA 1………………..CUADRO
terapia antes de 1987, es razonable concluir que la supervivencia de la Los pacientes de Maryland con SIDA no se vieron significativamente influenciados por el tratamiento con zidovudina. El valor pequeño pero distinto de cero de la fracción inmortal Si obtenido de la Los datos de Maryland son probablemente un artefacto del método que Maryland y otros estados utilizar para determinar la capacidad de supervivencia de sus ciudadanos. Residentes con SID A que cambió su nombre y luego murió o quién murió en el extranjero todavía se consideraría vivo por el Departamento de Salud e Higiene Mental de Maryland. Por lo tanto, el inmortal valor de fracción de Si? 0.0665 (6.65%) obtenido de los datos de Maryland es claramente una
límite superior a su verdadero valor, que probablemente sea cero. Datos detallados sobre la supervivencia de 1.415 infectados con VIH tratados con zidovudina los hosts cuyas densidades de células T4 cayeron por debajo de los valores normales fueron publicados por Easterbrook et al. en 1993 [3]. Como sus densidades de células T4 caen hacia cero, estas personas desarrollar SIDA clínico y comenzar a morir. Los sobrevivientes más largos de esta enfermedad viven para ver sus densidades de T4 caer por debajo de 10 células / mm3. Si el tiempo t? 0 se redefine a significa el momento en que la densidad de células T4 de un huésped cae por debajo de 10 células / mm3, entonces la la supervivencia de tales hospedadores fue determinada por Easterbrook en 0.470, 0.316, y 0.178 en tiempos transcurridos de 1 año, 1.5 años y 2 años, respectivamente. Un ajuste de mínimos cuadrados de la función de fracción de supervivencia en (2) al Easterbrook datos para hospedadores infectados por VIH con densidades de células T4 en el rango de 0-10 celdas / mm3 un valor de la fracción inmortal de Si? 0 y una vida media de supervivencia de T1? 2? 0.878 año [4]; de manera equivalente, el tiempo promedio de supervivencia es Taver? 1.27 años. Estos resultados claramente muestran que la zidovudina no es efectiva para detener la replicación en todas las cepas de VIH, ya que aquellos que reciben este medicamento f inalmente mueren casi al mismo ritmo que aquellos que no haga. De hecho, la pequeña diferencia de 2,5 meses entre la vida media de supervivencia para huéspedes de 1993 con densidades de células T4 por debajo de 10 células / mm3 en la terapia con zidovudina (T1? 2? 0.878 año) y el de 1985 infectados habitantes de Maryland que no tomaron zidovudina (T1? 2? 0.666 año) puede ser completamente debido a una mejor hospitalización y mejoras en el tratamiento de las infecciones oportunistas asociadas con el SIDA en años. Por lo tanto, la capacidad inicial de zidovudina para prolongar la supervivencia con la enfermedad del VIH finalmente desaparece, y la infección reanuda su progresión. Zidovudina la terapia se ha estimado para extender la supervivencia de un paciente infectado por VIH
quizás 5 o 6 meses en promedio [4]. Finalmente, al poner juntos los resultados de modelado anteriores para ambos conjuntos de datos, nos encontramos que el valor de la fracción inmortal cae en algún lugar dentro del rango 0? Si? 0.0665 y el tiempo de supervivencia promedio cae dentro del rango de 0.960 años? Taver? 1.27 años. Por lo tanto, el porcentaje de personas para quienes el SIDA no es una enfermedad mortal es inferior al 6,65% y puede ser cero. Estos resultados concuerdan con un estudio de 1989 sobre el SIDA asociado a la hemofilia casos en los Estados Unidos que encontraron que la mediana de la duración de la supervivencia después del diagnóstico de SIDA fue 11.7 meses [5]. Un estudio más reciente y exhaustivo de hemofílicos con el SIDA clínico usando el modelo en (2) encontró que la fracción inmortal era Si? 0, y los tiempos de supervivencia promedio para personas entre 16 y 69 años variaron entre 3 a 30 meses, dependiendo de la condición definitoria del SIDA [6]. A pesar de que trasplantes de médula ósea utilizando células madre del donante homocigóticas para CCR5 delta32 la eliminación puede conducir a curas, hasta la fecha los resultados clínicos muestran consistentemente que el SIDA es una enfermedad invariablemente fatal.
Problemas relacionados: 1. Supongamos que la fracción de una cohorte de pacientes con SIDA que sobrevive un tiempo t después El diagnóstico de SIDA está dado por S (t)? exp (? kt). Demuestra que la supervivencia promedio tiempo Taver después del diagnóstico de SIDA para un miembro de esta cohorte viene dado por Taver? 1? K. 2. La fracción de una cohorte de pacientes con SIDA que sobrevive un tiempo t después del SIDA el diagnóstico viene dado por S (t)? exp (? kt). Supongamos que la supervivencia media de una cohorte de los hemofílicos diagnosticados con SIDA antes de 1986 resultó ser Taver? 6.4 meses. ¿Qué fracción de la cohorte sobrevivió 5 años después del diagnóstico de SIDA?
3. La fracción de una cohorte de pacientes con SIDA que sobrevive un tiempo t después del diagnóstico de SIDA está dado por S (t)? exp (? kt). El tiempo que le lleva a S (t) alcanzar el valor de 0,5 se define como la vida media de supervivencia y se indica mediante T1? 2. (a) Demuestre que S (t) se puede escribir en la forma. (b) ¿Demuestre que T1? 2? Taver ln (2), donde Taver es el tiempo medio de supervivencia definido en el problema (1). Por lo tanto, siempre es cierto que T1? 2? Taver. 4. Alrededor del 10% de los pacientes con cáncer de pulmón se curan de la enfermedad, es decir, sobreviven 5 años después del diagnóstico sin evidencia de que el cáncer haya regresado. Solo 14% de pacientes con cáncer de pulmón sobreviven 5 años después del diagnóstico. Supongamos que la fracción de pacientes incurables con cáncer de pulmón que sobrevive un tiempo t después del diagnóstico por exp (? kt). Encuentre una expresión para la fracción S (t) de pacientes con cáncer de pulmón que sobrevivir un tiempo t después de haber sido diagnosticado con la enfermedad. Asegúrese de determinar el valores de todas las constantes en su respuesta. ¿Qué fracción de pacientes con cáncer de pulmón? sobrevive dos años con la enfermedad? Referencias: 1. Kramer, Ivan. Lo que desencadena el SIDA transitorio en la fase aguda de la infección por el VIH SIDA crónico al final del período de incubación Computacional y Mathematical Methods in Medicine, vol. 8, No. 2, junio de 2007: 125-151. 2. Kramer, Ivan. ¿Es el SIDA una enfermedad fatal invariable ?: Un análisis modelo del SIDA curvas de supervivencia. Modelado matemático y computacional 15, no. 9, 1991: 1-19. 3. Easterbrook, Philippa J., Emani Javad, Moyle, Graham, Gazzard, Brian G. Depleción progresiva de células CD4 y muerte en pacientes tratados con zidovudina. JAIDS, 6 de agosto de 1993, No. 8: 927-929. 4. Kramer, Ivan. El impacto de la terapia con zidovudina (AZT) en la capacidad de supervivencia de aquellos con infección progresiva de VIH. Modelado Matemático y Computacional,
Vol. 23, No. 3, febrero de 1996: 1-14. 5. Stehr-Green, J. K., Holman, R. C., Mahoney, M. A. Análisis de supervivencia de casos de SIDA asociados a la hemofilia en los Estados Unidos. Am J Public Health, Jul. 1989, 79 (7): 832-835. 6. Gail, Mitchel H., Tan, Wai-Yuan, Pee, David, Goedert, James J. Supervivencia después Diagnóstico de SIDA en una cohorte de pacientes con hemofilia. JAIDS, 15 de agosto de 1997, Vol. 15, No. 5: 363-369.
SOBRE EL AUTOR: Ivan Kramer obtuvo una licenciatura en Física y Matemáticas de The City College of Nueva York en 1961 y un doctorado de la Universidad de California en Berkeley en teoría física de partículas en 1967. Actualmente es profesor asociado de física en el Universidad de Maryland, Condado de Baltimore. El Dr. Kramer fue Director de Proyecto para Proyecciones de casos de SIDA / VIH para Maryland, para lo cual recibió una subvención de la Administración del SIDA del Departamento de Salud e Higiene de Maryland en 1990. Además de sus numerosos artículos publicados sobre la infección por el VIH y el SIDA, su actual intereses de investigación incluyen modelos de mutación de cánceres, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.
