5) Calcular a energia estérica usando a opção “Single Point E” do menu COMPUTE. Na janela ao lado (OUTPUT) é fornecida a energia estérica da molécula na conformação atual (MMX Energy em Kcal/mol). 6) Para medir o ângulo O3-C4-C5-N6: Selecionar a ferramenta “Query” e, em seguida, os átomos O3, C4, C5 e N6 e um ponto vazio na tela. A medida do ângulo (em graus) aparece na tela. 7) Para medir a distância entre O3 e N6: Selecionar a ferramenta “Query” e, em seguida, os átomos O3 e N6 e um ponto vazio na tela. A medida da distância (em Ǻ ) aparece na tela. Repetir a operação para obter as medidas das distâncias C1-N6 e N6-C8. 8) Repetir as quat ro últimas operações com o ângulo O3-C4-C5-N6 com valores de 120, 60 e 0°. Tabela 1: Dados dos confôrmeros da Ach.
Nome da Ângulo Conformação O3-C4-C5-N6 1
Distância O3-N6 (Å)
Distância C1-N6 (Å)
Distância N6-O8 (Å)
EE (Kcal/mol)
0
EXERCÍCIO 6- DESENHO, OTIMIZAÇÃO DA ESTRUTURA E PROJEÇÃO DE NEWMAN DE FÁRMACOS (exercício com auxílio da monitoria) 1) Fazer o desenho da acetilcolina usando diferentes ferramentas do menu TOOLS (por exemplo, construa a cadeia de átomos usando a ferramenta BUILD). Fazer a projeção de Newman da acetilcolina em relação aos átomos O3,C4,C5,N6. 9 CH3
8 O 4 CH2
C 2 O 3
H3C 1
6 + N CH2 5
CH3 10
CH3 7
2) Desenhar e otimizar a geometria dos seguintes fármacos quirais Desenhar a estrutura das seguintes moléculas. (observar a estereoquímica). 3) Desenhar a projeção de Newman em relação ao ângulo de torção definido pelos átomos marcados (A, B, C, D). 4) Medir as distâncias A-D. 5) Medir o ângulo torsional assinalado (ABCD).
60 120 180 1
Conformações: sinperiplanar (SP), sinclinal (SC), anticlinal (AC) e antiperiplanar (AP).
9) Desenhar, no papel, as projeções de Newman para os confôrmeros da ACh em relação ao ângulo O3-C4-C5-N6. Para visualizar, use o botão direito do mouse para movimentar a molécula até a posição de cavalete e em seguida para a projeção de Newman.
OH CH3
N
OH
B
D
HO B
O
A CH3
B
OH
C
O
D
C
A
CH3
C
OH
D
O
A
OH MENTOL
CIANIDANOL
ALFAPRODINA
10) Utilize e complete o modelo da Figura seguinte para propor um farmacóforo (requerimentos estéricos e eletrônicos) para uma molécula apresentar atividade colinérgica muscarínica (consulte os dados necessários na Tabela 1).
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Batch Rot_E Dihedral Driver
Lê um arquivo de estruturas múltiplo e minimiza todas estruturas Avalia a barreira de energia rotacional obtida por rotor rígido Avalia a barreira de energia rotacional obtida por busca seqüencial com minimização
Menu Analyze Surface Area Volume Compare Dihedral Map Movie Dot Map Multi Structure File Assign Sym Menu Substr Read Create Move Connect Erase Hide Don’t Minimize Menu Template Rings Amino acids Sugar Nucleosides Organo Metallics Transition State Functional Groups Menu Mark H Bonds Pi atoms Metal Coord TS_BondOrders Fix Atoms Fix Distance Fix Torsions Resert
Calcula a área da superfície da molécula Calcula o volume da molécula Compara estruturas diferentes Mostra os resultados dos cálculos de dihedral drive Mostra, em sequência, as estruturas de um arquivo de estruturas múltiplas
Lê um arquivo de estrutura e rotula a estrutura como substrutura Rotula a estrutura selecionada como substrutura Move a substrutura selecionada Liga duas estruturas Apaga a substrutura selecionada Oculta da tela a substrutura selecionada Marca a substrutura selecionada e esta não será minimizada nos cálculos de mecânica molecular
Printout Dielc DPDP Minimizer MMX_Pi Calc Standard Constants Added Constants Stereo Pluto VDW surface Dot surface Force Field MMX MM3* MMFF94 Amber Oplsaa Menu Help About
Estabelece a quantidade de saída no arquivo de saída, PCMOD.OUT Apaga a constante dielétrica Troca entre os cálculos dipolo-dipolo e os eletrostáticos Estabelece opções para a minimização Estabelece opções para cálculos pi Força o uso do conjunto de dados padrão (default) Permite o uso de constantes adicionais armazenadas em um arquivo Muda a direção de rotação do mostrador estéreo Estabelece opções para a visualização Pluto Estabelece opções para a visualização VDW Estabelece opções para a visualização de superfície de pontos
Versão corrente do P CMODEL
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Marca as ligações de hidrogênio Marca os átomos pi Estabelece a soma de elétrons, carga e coordenação de átomos metálicos Estabelece as ordens de ligação para ligações de estados de transição Fixa átomos para não moverem durante a minimização Fixa uma distância entre quaisquer dois átomos- acima de 10 pares Fixa ângulos diedro Apaga qualquer uma das marcações acima e também substrutura associada
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