SISTEMA FIBRINOLÍTICO La hemostasia fisiológica asegura la permeabilidad vascular y la circulación sanguínea gracias a un complejo balance entre los mecanismos de coagulación, encargados de la formación de fibrina, y los de fibrinolisis responsables de su eliminación del torrente circulatorio. La fibrinolisis es un proceso específico de disolución de fibrina por proteasas sanguíneas, siendo la plasmina el enzima responsable de dicha degradación. degradación. La activación del sistema fibrinolítico es esencial para para eliminar eliminar depósitos depósitos intravas intravascula culares res de fibrina fibrina resultan resultantes tes de la activació activación n fisiológi fisiológica ca o patológica del sistema de coagulación. El sistema fibrinolítico va a jugar además un papel importante en diversas situaciones en las que que se prod produc uce e prot proteo eoli lisi sis s tisu tisula larr, tale tales s como como infl inflam amac ació ión, n, inva invasi sión ón tumo tumora rall o neovascularización. La importancia fisiopatológica del sistema fibrinolítico deriva de que las alteraciones que condicionan un defecto de actividad fibrinolítica pueden predisponer a la trombosi trombosis, s, mientras mientras que un eceso eceso de activació activación n favorece favorecería ría la aparició aparición n de hemorr hemorragia agia.. !demás va a tener una gran importancia en el área terap"utica por la aplicación creciente de fármacos fibrinolíticos en el tratamiento de la trombosis, especialmente en el infarto agudo de miocardio #$!%&.
Principales componentes del sistema fibrinoltico fi brinoltico' La fibrinolisis es un encadenamiento encadenamiento #proceso& enzimático compuesto por una serie de activa activador dores es e inhibi inhibido dores res los cuales cuales regu regulan lan la conver conversió sión n del del proenz proenzima ima circul circulan ante, te, plasminógeno, en el enzima activo plasmina. La producción de plasmina libre en la superficie del trombo conduce a la lisis de la fibrina y esto es muy importante para el mantenimiento de la permeabilidad vascular. Los principales componentes del sistema fibrinolítico son' (lasminógeno (lasmina !ctivador tisular del plasminógeno Estreptoquinasa (rouroquinasa )roquinasa +actor $$, precalicreina y quininógeno de alto (% (!$ (!$ -lico -licopro proteí teína na rica rica en histidina !ntiplasminas !ntiplasminas a /antiplasmina
(roenzima Enzima activo Enzima Enzima que conviert convierte e el plasmin plasminógen ógeno o en plasmina (roteína estreptocócica que activa indirectamente la fibrinolisis (recursor de la uroquinasa !ctivador del plasminógeno plasminógeno aislado en orina y c"lulas de ri*ón (roteínas plasmáticas
$nhibidores de los activadores plasminógeno $nhibidor competitivo del plasminógeno
del
$nhibidores de la plasmina $nhibidor específico de la plasmina
PLASMIN!"ENO Es una glicoproteína monocatenaria compuesta por 012 aminoácidos y 3 puentes disulfuro con un contenido en carbohidratos del 4 y un peso molecular #(m& de 1.222 daltons, sintetizándose en el hígado5 su concentración plasmática es de m% #2 mg6dl& y su vida media de , días.
El gen que codifica esta proteína está localizado en el cromosoma 7. En su forma nativa el plasminógeno contiene ácido glutámico en posición amino/terminal #-lu/plasminógeno&, pudiendo ser convertido por peque*as cantidades de plasmina a formas con lisina, valina o metionina en dicha posición, denominadas Lis/plasminógeno, los cuales poseen mayor afinidad por la fibrina y se activan más fácilmente por los activadores fibrinolíticos. En la región amino/terminal eisten cinco estructuras denominadas 89ringles: /anillos/ a cuyo nivel se sit;an los lugares de fijación de lisina #L<=, 8lysine binding sites:& que van a ser los lugares por los que el plasminógeno va a unirse específicamente a la fibrina. >ambi"n van a mediar la interacción del plasminógeno con la alfa/antiplasmina y, por tanto, van a jugar un papel fundamental en la regulación de la fibrinolisis. !demás el plasminógeno se une a trav"s de los L<= a la c"lula endotelial lo que favorece su activación a nivel local.
ACTI#A$ORES $EL PLASMIN!"ENO La activación del plasminógeno a plasmina tiene lugar por escisión del enlace !rg?7@/Aal?7 en la mol"cula del -lu/plasminógeno por acción de los diferentes activadores. La plasmina así formada es una serín/proteasa bicatenaria compuesta por una cadena pesada derivada de la porción amino/terminal, que contiene ?72 aminoácidos y ? 89ringles: en donde se localizan los L<=, y una cadena ligera derivada de la posición carboi/terminal compuesta por 3@ aminoácidos, que contiene el centro activo formado por los aminoácidos serina, histidina y ácido aspártico. En la actualidad se distinguen varias vías de activación y son'
%& Acti'aci(n intrnseca del plasmin()eno* +ue denominada inicialmente activación por contacto o $$/dependiente por estar implicados diversos factores del sistema de contacto de la coagulación. !ctualmente se sabe que además del factor $$ eisten otras sustancias en la sangre, denominadas precursores, como la precalicreína o el quininógeno de alto peso molecular #B%C/D& que pueden inducir la activación del plasminógeno. La activación del factor $$ conduce a la generación de calicreina que va a ser un potente activador de la fibrinolisis intrínseca. !ctualmente se ha demostrado que la calicreina puede activar una forma proenzimática de la )D, habi"ndose sugerido que "ste podría ser el principal mecanismo de activación de la fibrinolisis intrínseca.
+& Acti'ador tis,lar del plasmin()eno -t.PA/* El t/(! en su forma nativa es una proteasa serínica monocatenaria constituida por ?2 aminoácidos y un (m de 7F.222 daltons la cual puede ser convertida en una mol"cula de doble cadena por acción de la plasmina. La cadena pesada ! #@/0Faa& contiene dominios homólogos a los encontrados en otras proteínas' una región homóloga a la de la fibronectina, denominada dominio 8finger:, una estructura similar al factor de crecimiento epid"rmico #dominio/E-+, 8epidermal groGth factor:& y dos 89ringles: similares a los del plasminógeno. El centro activo está localizado en la cadena ligera < #01/?2aa& y contiene los aminoácidos serina, histidina y ácido aspártico, de forma semejante a otras proteasas como trombina, plasmina y elastasa. Hada una de las estructuras anteriores tiene su función' la fijación del t/(! a la fibrina se hace a trav"s de los dominios 8finger: y 89ringle: , la formación de complejos inactivos entre el t/(! y su inhibidor específico es debida a una interacción con el centro activo y la eliminación del t/(! de la circulación a trav"s del hígado, lo que supone el reconocimiento por parte del receptor hepático del dominio E-+. La principal vía de eliminación del t/(! es a trav"s del hígado, siendo su vida media de ? minutos. =u concentración plasmática es aproimadamente de @/ 7ng6ml. l t/(! es sintetizado por las c"lulas endoteliales y liberado a la circulación por diversos estímulos. (or tanto, la actividad fibrinolítica plasmática puede aumentar o disminuir dependiendo de una serie de factores. >ambi"n se ha sugerido que la secreción de t/(! estaría
modulada por una hormona peptídica central5 sin embargo, no se ha podido identificar esta hormona en etractos de hipotalamo e hipófisis. (or lo que se refiere a su mecanismo de acción, posteriormente será eplicado con mayor detalle, pero habría subrayar que una propiedad importante del t/(! es su gran afinidad por la fibrina.El t/(! es una enzima d"bil en ausencia de fibrina, mientras que "sta estimula significativamente, apro. @.222 veces, la activación del plasminógeno y la formación de plasmina, lo que se ha eplicado por la formación de un complejo ternario entre el t/(! y el plasminógeno a nivel de la superficie de la fibrina, que induciría un cambio de conformación de la enzima y el sustrato, lo que favorecería la formación local de plasmina y la degradación de la fibrina 8in situ:.
IN0IBI$ORES $EL SISTEMA FIBRINOLÍTICO =e clasifican en inhibidores competitivos del plasminógeno, inhibidores de los activadores del plasminógeno e inhibidores de la plasmina.
%& In1ibidor del plasmin()eno* Es una glicoproteína rica en histidina, constituida por ?20 aminoácidos y un (m de 0?.222 daltons. $nhibe de forma competitiva al plasminógeno por el que tiene afinidad a nivel de los L<=. !proimadamente el ?24 del plasminógeno se une a esta proteína, lo que reduce la cantidad de plasminógeno que puede unirse a la fibrina durante el proceso de coagulación.
+& In1ibidores de los acti'adores del plasmin()eno* =u eistencia ha sido controvertida durante mucho tiempo de tal forma que hasta @1F no se tuvo evidencia de la eistencia real de dichos inhibidores que hoy pueden ser clasificados en cuatro grupos' >ipo endotelial #(!$/@&' es una glicoproteína de ?2.222 Ialtons que consta de 01 aminoácidos y pertenece a la familia de los inhibidores de proteasas serínicas. Es el principal inhibidor fisiológico de los activadores tipo t/(! y u/(! y juega un importante papel en la regulación de la fibrinolisis. Este inhibidor ha sido clonado y su gen se localiza en el cromosoma 0. Es sintetizado por c"lulas endoteliales y hepatocitos5 está presente en los gránulos alfa de las plaquetas #124& y en el plasma #@24& donde circula en forma activa ligado a una proteína estabilizadora #vitronectina&, siendo su vida media de @2 minutos. Los niveles plasmáticos de (!$/@ en sujetos sanos están entre 2,?/32 )6ml, mientras que los de (!$/@ antig"nico #plaquetario& están alrededor de 2 ng6ml. El compartimento sanguíneo más importante de (!$/ @ lo constituyen las plaquetas donde se almacena a nivel de los gránulos alfa y se libera por acción del colágeno y !I(. El hígado y el endotelio vascular tambi"n van a contribuir a la presencia en la sangre de este inhibidor. Jumerosas sustancias van a regular su síntesis a nivel endotelial' endotoina, interleuquina @, factor de necrosis tumoral, trombina y diversos factores de crecimiento aumentan dicha síntesis, mientras que la insulina sería el principal regulador de la síntesis de (!$/@ a nivel del hepatocito. Iurante la agregación plaquetar se produce un marcado aumento de los niveles de inhibidor. (uede encontrarse bajo tres formas moleculares' latente, activa y formando complejos con los activadores. El (!$/@ plaquetario esta en forma latente, pudiendo ser reactivado in vivo. El plasmático se encuentra fundamentalmente en su forma activa. Keacciona con t/(!, mono y bicatenario, y uroquinasa, pero no con scu/(! ni =D. La interacción del (!$/@ con los activadores tiene lugar a trav"s de la formación de un complejo a nivel del centro reactivo !rg37/%et30, con liberación de un p"ptido intermedio. En cuanto a su papel fisiopatológico se han observado cifras elevadas de (!$/@ en situaciones clínicas relacionadas con fenómenos trombóticos, mientras que varios miembros de familias con d"ficit de (!$/@ presentaron una moderada o severa sintomatología hemorrágica.
2& In1ibibores de la plasmina*
Alfa+.antiplasmina* Es una glicoproteína constituida por ?22 aminoácidos y un
contenido en carbohidratos del @4, cuyo (m es de 02.222 daltons. Iicha mol"cula se sintetiza en el hígado. =u vida media es de ,7 días y su concentración plasmática de @ mc%. En el torrente sanguíneo se encuentra de dos formas, un 024 es funcionalmente activa y un 24 inactiva. Es el principal inhibidor fisiológico de la plasmina y representa el 0?4 de la actividad antiplasmínica del plasma. En cuanto a su mecanismo de acción, la mol"cula forma un complejo @'@ con la plasmina en dos fases' una muy rápida y reversible y otra más lenta e irreversible. La interacción tiene lugar entre los L<= y el centro activo serina de la plasmina con los lugares correspondientes de la alfa/antiplasmina. Esta reacción se produce mucho más lentamente cuando los L<= y el centro activo están ocupados, como sucede a nivel de la superficie de la fibrina, de esta manera la vida media de la plasmina ligada a la fibrina es dos a tres veces superior a la de la plasmina libre. Este inhibidor reacciona d"bilmente con el -lu/plasminógeno y se une de forma covalente a la cadena alfa de la fibrina durante el proceso de la coagulación. (or consiguiente, se podría concluir que la alfa/antiplasmina ejerce su efecto inhibitorio sobre la fibrinolisis a tres niveles' a& inactivación rápida de la plasmina5 b& interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrina5 y c& unión covalente con la fibrina, haciendo que "sta sea más resistente a la acción de la plasmina. Alfa.+.macro)lob,lina* Es una glicoproteína de síntesis hepática con un (m de 0?.222 daltons y un contenido en carbohidratos del ?4. Honsiste en dos mol"culas unidas por enlaces no covalentes y forma complejos con diversas proteasas serínicas como trombina, tripsina y plasmina, aunque reacciona más lentamente que la alfa/ antiplasmina. =u papel en la fibrinólisis se basa en inhibir el eceso de plasmina una vez saturada la capacidad inhibitoria de la alfa/antiplasmina. MODULADORES DE LA ACTIVIDAD FIBRINOLÍTICA
La actividad fibrinolítica plasmática viene determinada por un balance entre los activadores e inhibidores, fundamentalmente t/(! y (!$/@. !mbas sustancias están sometidas a una estrecha regulación por la acción de diversos estímulos fisiológicos y patológicos. !sí, por ejemplo, el estr"s, ejercicio físico, oclusión venosa o administración de fármacos vasoactivos aumentan la actividad fibrinolítica plasmática al favorecer la liberación de t/(! desde el endotelio vascular. La insulina aumenta la síntesis de (!$/@ por los hepatocitos, aunque no tiene efecto sobre las c"lulas endoteliales. Los corticoides y especialmente la deametasona, disminuyen la liberación de t/(! e inducen la síntesis de (!$/@. Iiversas citoquinas como la interleuquina @ #$L/@& y el factor de necrosis tumoral #>J+& inducen una disminución de t/(! y un aumento de (!$/@. +inalmente, la endotoina, ya sea directamente o a trav"s de citoquinas, inducen un marcado aumento del (!$/@ por el endotelio vascular.
Tabla II& Factores 3,e infl,4en en la acti'idad fibrinoltica La a,mentan* / / / / / / /
$squemia clusión venosa El frío y el ejercicio Kaza blanca y mujeres menores de 1 a*os =ustancias vasoactivas $ngestión moderada de alcohol >ratamiento para la hipertrigliceridemia
La dismin,4en* / / / / / / /
>abaco Iiabetes $nhibidores del t/(! $ngesta ecesiva de alcohol !teroesclerosis !nticonceptivos orales Bipertrigliceridemia
PR5EBAS B6SICAS PARA EL EST5$IO $E LA 0EMOSTASIA / (ara el estudio de la 1emostasia primaria utilizamos' M J;mero de plaquetas, tiempo de hemorragia y (+!/@22 #que estarán alterados&. M !gregación plaquetaria con diferentes agentes agonistas #!I(, colágeno, trombina, adrenalina,...&. >ambi"n se determina la agregación inducida por ristocetina. M Ieterminación de niveles de factor de von Cillebrand #+vC&. / (ara el estudio de la 1emostasia sec,ndaria utilizamos' M >(, >>(a y >> #que pueden estar alterados&. M +ibrinógeno #por el m"todo de Hlauss&. M Huantificación de factores de la coagulación. M Ietección de la presencia de anticoagulante circulante #Ej., síndrome antifosfolípido& o inhibidores específicos #Ej., inhibidor de +A$$$ en pacientes hemofílicos&.
OB7ETI#OS* /
Iescribir los mecanismos del sistema fibrinolítico.
/
$ndicar algunos moduladores de la actividad fibrinolítica
CONCL5SIONES* /
=e describió los mecanismos del sistema fibrinolítico, y estos impiden que la coagulación iniciada tras una lesión vascular se etienda por todo el cuerpo y desencadene trombosis masivas. Esto funciona principalmente por procesos fibrinolíticos #plasmina&, por inactivación de enzimas procoagulantes #antitrombina/$$$& cuando la coagulación ya se ha iniciado.
/
=e indicó algunos factores que aumentan o disminuyen la actividad fibrinolítica. La actividad fibrinolítica plasmática viene determinada por un balance entre los activadores e inhibidores, fundamentalmente t/(! y (!$/@. !mbas sustancias están sometidas a una estrecha regulación por la acción de diversos estímulos fisiológicos y patológicos. !sí, por ejemplo, el estr"s, ejercicio físico, oclusión venosa o administración de fármacos vasoactivos aumentan la actividad fibrinolítica plasmática al favorecer la liberación de t/(! desde el endotelio vascular. N factores como el tabaco, diabetes, $nhibidores del t/(!, $ngesta ecesiva de alcohol, !teroesclerosis, !nticonceptivos orales, Bipertrigliceridemia disminuyen la actividad fibrinolítica.
BIBLIO"RAFÍA* •
(rincipios de )rgencias, emergencias y cuidados críticos. +ibrinolisis y fármacos trombolíticos. Oacceso' @3 de abril del 2@7P Iisponible en' http'66tratado.uninet.edu6c27272.html.
