W. Rivera M.
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UATF
SÍNTESIS DE FÁRMACOS Fascículo VIII
N
N N
N
N
N
Cl
Cl N
O
Ph
NH2
Ph
Alprazolam
[email protected]
N
N N Cl
CHO
Cl O
O Ph
N
N
N
OH
Ph
W
Rivera
M 2012 1
W. Rivera M.
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UATF
Contenido Pág.
1. BARBITÚRICOS… …..……………………………………………………..
4
1.1. Síntesis de Barbitúricos………………………………………………..
5
Fenobarbital, Mefobarbital, Metohexital, Febarbamato Fetenilato, Etomidato (BDZ) …………………………………………………. 2. BENZODIACEPINAS (BDZ)
8
2.1. Clasificación de las benzodiacepinas ………………………………….
9
2.2. Síntesis de las benzodiacepinas ……………………………………….
11
2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmáticas larga
12
Clobazam, Diacepam, Cloracepato, Clordiacepóxido Pinacepam, Clotiacepam, Fluracepam, Pracepam Camacepam, Flumacenil, Medacepam 2.2.2. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia
22
Clonacepam, Flunitracepam, Nitracepam, Bromacepam 2.2.3. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática corta …..
24
Loracepam, Oxacepam, Alprazolam, Lormetacepam Tetracepam, Demoxepam, Loprazolam 2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta ….
31
Brotizolam, Midazolam, Triazolam 3. CICLOPIRROLONAS
…………………………………………………………….
34
Síntesis de la Zopiclona, Eszopiclona y Pagoclone 4. IMIDAZOPIRIDINAS …………………………………………………………………
36
Síntesis del Zolpidem y Alpidem 5. PIRAZOLOPIRIMIDINAS
……………………………………………………
38
Síntesis del Zaleplon e Indiplon 6. AGONISTAS RECEPTORES
………………………………………………….…
40
Síntesis del Ramelteon y Melatonina 7. OTROS AGENTES
………………………………………………………….…
42
Bibliografía.
2
W. Rivera M.
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UATF
A excepción excepción de las benzodiacepina benzodiacepinass (BDZ), los fármacos llamados llamados hipnóticos hipnóticos y sedantes sedantes 1 pertenecen a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y dependiendo de la dosis, producen calma o somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmacológica), inconsciencia, anestesia quirúrgica, coma y depresión fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación y calma al que la recibe. Un hipnótico produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño parecido al normal. La sedación puede ser también un efecto adverso de muchos fármacos que no son sedantes propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BDZ, a pesar de que tampoco producen anestesia, se consideran como sedantes e hipnóticos. Estas sustancias también se utilizan como relajantes musculares, antiepilépticos o para producir sedación y amnesia en sujetos antes de una cirugía. La primera sustancia introducida específicamente como sedante y un poco más tarde como hipnótico fue el bromuro de sodio; en 1853 y hasta 1900, los únicos fármacos sedantes-hipnóticos disponibles eran el hidrato de cloral, el paraldehído, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empezó a utilizar el primer barbitúrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. Se han utilizado como hipnóticos diversas clases de medicamentos. Éstos incluyen los barbitúricos, benzodiacepinas, los derivados no barbitúricos y no benzodiacepínicos. 1. BARBITúRICOS
Estas sustancias deprimen en forma reversible la actividad de todos los tejidos excitables, pero particularmente la del tejido nervioso. La intensidad de sus efectos depende de la dosis administrada, desde el rango de la sedación hasta el coma potencialmente irreversible. También existen varios tipos de barbitúricos los cuales, de acuerdo con su estructura química, producen efectos más o menos prolongados, o la acentuación de propiedades particulares. El fenobarbital, por ejemplo, es utilizado más como anticonvulsivante que como sedante o hipnótico. Los hipnóticos barbitúricos se han abandonado para el tratamiento del insomnio. Ello se debe a sus numerosos efectos negativos, entre los que se destacan: a) su elevada toxicidad en sobredosis (dosis 10-20 veces mayores que las terapéuticas producen una intoxicación grave e incluso muerte por paro respiratorio) b) su particularidad de estimular el sistema microsómico hepático, con aceleración del metabolismo de otros fármacos c) su tendencia a provocar farmacodependencia, aun cuando sean utilizados por períodos relativamente cortos de tiempo d) el rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnótico, que en general se manifiesta a los 10-20 días de iniciado el tratamiento. En la terapéutica actual, la utilización de barbitúricos queda limitada a: a) La terapéutica antiepiléptica mediante el empleo de fenobarbital y, en ocasiones tiopental b) La anestesia quirúrgica mediante el empleo de tiopental c) Fines diagnósticos para identificar focos epilépticos tributarios de tratamiento quirúrgico (metohexital) y en entrevistas de carácter psiquiátrico para identificar determinadas conductas (amobarbital). 1
La farmacognosia de los diversos fármacos sintetizados, se han tomado de distintas fuentes. Los diseños de síntesis son de responsabilidad exclusiva del autor
3
W. Rivera M.
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1.1. Síntesis de Barbitúricos 1.1.1. Síntesis del Fenobarbital. Fenobarbital. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como
antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción lenta cuya síntesis, puede responder al análisis retrosintético siguiente: A náli s is r etr o si n té ti c o: Ph O
Ph O
Br
C-C
O
+
O C-N HN
OE t
NH
H2N
[email protected] O Fenobarbital
+
O
O
OE t
-
O
NH2
OEt
Ph
OE t
1,3 diCO
OEt
+ Ph
OE t IGF
O
O
IGF AGF
Ph
Ph
Ph
OEt
CN
Cl
Sínt esis del f eno barb ital: Ph Cl 2
Ph
Ph
Cl
hv
KCN
Ph
CN
acetona calor
2) Et2CO3 Tolueno reflujo
Ph O
O
OEt
1) EtONa/EtOH
calor O
H2N O
NH
O
Ph
+
O
K2CO3 O Fenobarbital
2) EtBr
NH2 Ph
HN
CN
1) EtONa
1) H3O /H2SO 4
O
2) neutralizar OEt
tolueno reflujo
CN
OEt
OEt
[email protected]
1.1.2. Síntesis del Mefobarbital. Mefobarbital . El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente
para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un plan de síntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles. A n áli s is ret ro si n té ti c o : Se
inicia la desconexión por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la urea y del malonato de dietilo como equivalentes sintéticos. Derivados que pueden prepararse fácilmente.
Ph O
O N
Ph C-N
NH O
O
O
Et O
+
NH
NH2
H2N
C-N
O
OE t
NH2 O
C-C Ph
Mefobarbital O
Ph O
Et O
C-C
O EtO
OE t
+
EtO
O OEt
IGF
[email protected]
Ph
Ph
IGF Cl
Ph
IGF NC
4
W. Rivera M.
[email protected]
Sín tes is d el mefobarbital :
Ph
Cl2 hv
Ph
Ph 1) H O+ 3
Ph KCN
O
2) EtOH/H
H2N
O
EtO
CH3Cl
NH
K2CO3
O
O
EtONa
EtO
NH2
Ph
OEt
+
DMF NC
Cl
UATF
O
Et O
OE t
K2CO3 C2H5Cl
NH2 CH4
O
Ph O
Ph O
Et O
O
[email protected]
N
O OEt
NH
O Mefobarbital
1.1.3. Síntesis del Metohexital. Metohexital . El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de
acción rápida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis para el mismo. A náli s is re tr o si n té ti c o .
C-N
H2N
+
H2N
N-C
NH
NH2
+
CH3I
O O
O
O
O HN
O
EtO
N
C-C
OE t
O Metohexital
IGF
+
O O
C-C EtO
O
O
EtO
OE t
OE t Cl
+
HO
Br
H
+
[email protected]
-
O
O
Sínt esis del m eto hexi tal:
NBS
O
EtO Br
OE t
O
EtONa
O
Et O
OE t
H
EtONa SOCl2
O -
+
C Na
O
+
O
EtO
C Na
HO
OE t
K2CO3
Cl
H2N
NH O K2CO3 CH3I
[email protected]
H2N O
NH2
O
HN
N
O
O Metohexital
5
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UATF
1.1.4. Síntesis del Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer
una ruta de síntesis de este fármaco a partir de materiales simples. +
-
O
A náli s is re tr o si n té ti c o .
N
Ph
O
O
O C-O
OH
O N
Ph
O
O N
N
Febarbamato
H
O
O
O OEt
CH3Br
+
+
OnBu
N
Ph
-
n BuO Na
+
O-C
OCONH 2
N H
O
-
K O CN
OnBu
C-C
+ Ph
H2N
OEt
Ph
O
H
N-C
N
H
O
[email protected]
C-C Ph OEt EtO
IGF
+
IG F
Ph
OEt
IG F
Ph
CN
Ph
Cl
O
O
O
OEt
Sín tes is d el febarbamato
Ph
Ph
Ph
Ph
OEt
CN
Cl
OEt
EtO
Ph OEt
EtONa
O
O
1) EtONa O
O
O
Cl
N
Ph
O
N H
O -
-
H2N
OEt
Ph
K2CO 3
OEt O
[email protected]
+
2) CH3Br
O
O O
K2CO3 n BuO Na
H2N
H N
Ph
O
N H
O
O
N
O
O
Cl
+
O
H2N
OEt
O
H
Ph
O C-N
+
OEt
O
OnBu
H 2O
OnBu
O N
Ph
+
OH
O
-
K O CN
O
OCONH2 O
K2CO3
N H
O
N
Ph
O
N H Febarbamato
1.1.5. Síntesis del Fetenilato. Fetenilato. El fetenilato es un fármaco del grupo de las hidantoinas,
utilizado como un efectivo sedante, proponer un diseño de síntesis para el mismo. A náli s is ret ro si n té ti c o . H N
C-N O
S
S
N H
O
IGF
NH COOEt NH
O
NH COOEt O
S HN
H N O
S O
HN
C-O
Fetenilato KCN
C-C
+
OH S
+
O
S
NH3
C-C
IGF NH2 S
N
N
+
C-N NH
H2CO3
O
S N
S
IGF
+ Cl
HO
COOH
[email protected]
O
6
W. Rivera M.
[email protected] O
Sínt esis del feten ilato . Se
utiliza, como reacción principal la reacción de Bucherer -. Bergs para formar el ciclo imidazólico.
UATF
Cl
SOCl 2
KCN
S S
OH S
O
(NH 4 )2 CO 3
N
S NH
O
calor
NH
NH S
O
-
HN
O
-
O
O
S
O
HO
N
O
HN
S
-
NH
S
H N
O
OH
H N
O N H
[email protected]
Fetenilato
1.1.6. Síntesis del Etomidato. Etomidato. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción
corta, con efecto anestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles. OH
A náli s is ret ro si n té ti c o :
Br CH3CHO
H
+
PhMgBr
N O
Cl
+
O H
+
O
N NC
Cl
-
N H
N H
[email protected]
NH2 H
+
Na O
N
N H
N H
O H
H2N
Sín tes is d el etomidato.
HO
O
+
N H
O
N
N
NH2 O
N H
O
etomidato
HO
O
H
H
N
N
N
+H N
O
H
2
N
N
O N H
HO
N
SOCl2 Cl
N H
+
Na O
N O N
K2CO3
O OH
O
etomidato
H
-
N H
HO
N H
O
N H
[email protected]
CH3CHO
H
NC N
N O
N
N H
Br PhMgBr
2) H2O
2. BENZODIACEPINAS (BDZ)
Estas sustancias producen una gran variedad de efectos, que incluyen la sedación, el sueño, disminución de la ansiedad, relajación muscular esquelética, amnesia (olvido de situaciones a partir de la administración de la sustancia) y actividad anticonvulsiva. A pesar de que todas las benzodiacepinas (BDZ) tienen acciones similares, existen diferencias en la selectividad con la que cada una de ellas produce alguno de los efectos anteriormente mencionados. 7
W. Rivera M.
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R 9
1
R
1
2
2
8
3 R
3
7 6
N
5
4 R
4
Estructura fundamental de las benzodiacepinas
UATF
Su uso clínico varía según la estructura de la benzodiacepina, siendo la naturaleza de los grupos R en la posición 1, 2, 5 y 7, las variables fundamentales que caracterizan al fármaco en cuestión. Sin embargo la profundidad de los efectos, depende de la dosis, a medida que ésta aumenta, van apareciendo signos de sedación, sueño y hasta coma. La primera molécula preparada de este tipo fue el Clordiacepóxido en 1934 por Henrik Leo Stembach , pero debido a la segunda Guerra Mundial, recién fue introducida en la práctica médica en los años cincuenta.
En los años 60 el mismo Stembach, inició en la empresa farmacéutica Hofmann-La Roche, el preparado de las benzodiacepinas, originando así el vertiginoso desarrollo de los considerados “tranquilizantes menores”. menores ”.
Desde un punto de vista químico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocíclicas (como el alprazolam). En la actualidad, se han sintetizado una gran cantidad de BDZ, de los cuales se han probado un buen número y tan sólo un poco de ellas se encuentran en uso clínico. Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de consciencia. Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnóticos, propiedades que han hecho que se las utilice ampliamente en lugar de los barbitúricos. Varias de ellas también se usan, por periodos breves, como relajantes musculares. 2.1.
Clasificación de las benzodiacepinas
Para una mayor utilidad terapéutica, las benzodiacepinas se clasifican de acuerdo con la semivida de eliminación plasmática y la potencia farmacológica de los mismos. Así, mencionaremos en este trabajo, que tiene por objetivo fundamental la síntesis química de los hipnóticos y sedantes, una clasificación de las BDZ, en base a la semivida de eliminación plasmática, dejando para la literatura especializada, la clasificación adicional según la potencia farmacológica de los mismos: Eliminación plasmática larga: 40-200 hr 2.
Clobazam
Diazepam (1964)
O
Cloracepato (1968) H
O
N
N
Clordiacepóxido (1960) H
O
N
N N
COOH Cl
N O
Cl
N
Cl
N
+
Cl
N
O
Pinacepam
2
Clotiacepam (1971)
Fluracepam (1964)
-
Pracepam (1965)
Wikipedia. Benzodiacepinas
8
W. Rivera M.
[email protected] S
O
N
NEt2
O
N
UATF
O N
O
N N
N
Cl
N
Cl
Cl N
Cl
F Fluracepam
Flumazenil
Camacepam (1976)
N
O
N
OCON(Me)2
N
COOEt
N
N
Medacepam
F
N
Cl
N O
Eliminación plasmática intermedia: 20-40 h.
Clonacepam (1967) H N
Flunitracepam
O
H N
O
N
O2N
Nitracepam
Bromacepam (1965) H N
O
O
Br
O2N
N
N
O2 N
N
N
F
Cl
Eliminación plasmática corta: 5-20 h.
Loracepam (1963)
Oxacepam(1963) H
H N
O
Cl
O N
N
N
OCOCH 3
OH
Cl
N
Cl
Lormetacepam
N
N
OH N
Alprazolam Alprazolam (1970)
O
O2N
N
N Cl
Cl
Tetrazepam
Demoxepam H N
O N
Loprazolam (1976)
O Cl
N
Cl
O 2N
N
Cl
N
OH N N O N
H
N
Eliminación plasmática ultracorta: 1-1,5 h.
Brotizolam (1978)
Midazolam (1976)
N Br
S
N
N
Triazolam (1969)
N
N N
N
N Cl
N
N
Cl F
N
Cl
Cl
9
W. Rivera M.
2.2.
[email protected]
Síntesis de las benzodiacepinas H N
R
UATF
O
N
R : Halógeno o -NO2
Dependiendo de la estructura de la benzodiacepina que desea prepararse, podrá bosquejarse un determinado diseño de síntesis, sin embargo casi en todas ellas, es necesario ocupar un buen tiempo en la preparación del intermediario: 7-haluro-5-fenil-1,3-dihidro-2H -1,4-benzodiacepin-2-ona -1,4-benzodiacepin-2-ona En consecuencia, se iniciará esta sección mostrando diversas alternativas del análisis retrosintético de éste intermediario, las cuales originarán varias opciones de síntesis para la misma. CN
Alternativa 1:
COOH
HCHO + HCN + NH4Cl H2N
H N
H2N
O NH2
N
Cl
NH2
COOEt
Ph
+
O
Cl
N
Cl
COOEt
H2N
Ph
Ph
NHCOOEt
[email protected]
Cl
O
+
Ph CH3
Cl
H N
Alternativa 2:
Ph
H N
O
N
Cl
O
O
NH
Br
N
Cl
N
Cl
O
OH Ph
Ph
Ph
O
Cl
NHCOOEt
NH2
[email protected]
+ NH2
Cl
H N
O
N
N
+
O Ph
Ph
NO2
[email protected]
O
O
+
+
Cl Ph
O
Cl
NO2
Ph
O
EtO
O
Ph
NH
HN(CH 2) 5CH3
O
+
Cl
Cl
Ph
Ph
O
Cl
Cl
+
Ph
Cl NH2
N
CN
O
Ph
[email protected]
NO2
O
NH
N(CH 2) 5CH3
Cl
N
Cl
O Ph
Cl
Ph
H N
Cl
+
Cl
Cl
Ph
CH3
O
O
O
Cl
CH3
COOH
O
Alternativa 4
Ph
O
O
HO
NO2
O Cl
EtO
OH
NH2OH
Cl
Cl Ph
OH
Ph
N
N
Cl
N Ph
OH
O
NH2
Cl
O
Cl
COOH Ph
Alternativa 3.
+
NHCOOEt
NHCOOEt
Br
Cl
O Cl
+
O
Cl Ph
Cl
Ph
10
W. Rivera M.
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Alternativa 5
H N
O
O
O
EtO
NH
NH2
+
NH
Cl
N
Cl
UATF
Cl
O Ph
NH O Ph
Ph
[email protected]
OH
+
O
O
Ph
O EtO
NH2
Br
Ph
Ph
En consecuencia, teniendo establecidas las distintas alternativas que no agotan todas las posibilidades, para preparar la molécula intermedia común a la mayoría de las benzodiacepinas, proponer un diseño de síntesis, para las benzodiacepinas, que se señalan en la clasificación anteriormente descrita, a partir de materiales simples y asequibles. 2.2.1. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática larga 2.2.1.1. Síntesis del Clobazam. El Clobazam es un fármaco benzodiacepínico que se ha
comercializado como un ansiolítico desde 1975 y anticonvulsivo desde 1984. También está aprobado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia, en pacientes que no han respondido a los medicamentos de primera línea.
Análisis retrosintético: H N
O N
Cl
Además de la epilepsia epilepsia y la ansiedad ansiedad severa, el clobazam también está probado como agente coadyuvante en la esquizofrenia y otros transtornos psicóticos3.
Cl
N
O NH2
N
O
Cl
O
COOH
N O O
[email protected]
Clobazam
COOH N3
OH
+ Cl
N3
O
O
Cl
NH
COOH Cl
N O
HO
NH
O
O CH3COOEt
EtO
O NH2 OH
Cl
CH3
O
OEt
CH3 Cl
O
EtO
Cl
2 Cl2 AlCl3
Síntesis del Clobazam:
+ EtO
+
1) CrO 3/H
COOH
+
2) NaN3
Cl
Cl O
calor
PhNH2
EtO
CON3
CuO, K2CO3
Cl
COOH
CON3
COOEt EtO Cl
N
Cl
O
O
Cl
NH
NH
[email protected]
NH2
H N
COOEt
O N
O
Me2SO4 Cl
N
O
Clobazam Cl
N
Cl O
N
O
Otra alternativa de síntesis, puede responder al siguiente retroanálisis: 3
Wikipedia. Clobazam
11
W. Rivera M.
[email protected] H N
O N
Cl
Cl
N Ph
O
NO2
Cl
N
O
UATF
N
O
Ph
COOH
COOH
O
Ph
[email protected]
HO
Clobazam NH2
NO2
Cl
+
+
Cl
O
NO2
Cl
NH Ph
Cl
-
+
+
Cl N2
2.2.1.2.
Síntesis
NO2
Cl
N2 Cl
-
H2N
NH2
Diacepam . El diacepam 4 es un fármaco derivado de la 1,4-
del
benzodiacepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes y sedantes. El diacepam, como todos los fármacos de su clase, actúa deprimiendo la conducción nerviosa en ciertas neuronas del sistema nervioso central, donde produce desde una leve sedación hasta hipnosis o coma, en función de la dosis administrada. El diacepam se utiliza para tratar estados de ansiedad y está considerada como la benzodiacepina más efectiva para el tratamiento de espasmos musculares. Análisis retrosintético: H N
O N
Ph
Ph
O
O
[email protected]
H2N
OH
Ph
+NH2
NH2
NHCOCH 3
Cl
+
COCl
N
Cl
N
Cl
N
Diacepam
Ph
NH NH2
Cl
Cl
O
O
O
Cl
+
NH2OH
N
Cl
OH Ph
Ph
Ph NHCOCH 3
NHCOCH 3
NH2
Cl
O NH2
Síntesis del Diacepam: Cl
O
NH2OH
NH
COCl
NH2
NH2 N
Cl
H2N
N
Cl
OH
OH
[email protected]
NaHSO3 O
H N
N
O
Me2SO4 N
Cl
Cl
N
Diacepam
5
2.2.1.3. Síntesis del Cloracepato . (1968) El Cloracepato , es un polvo cristalino de color
blanco a ligeramente amarillento, se oscurece con la exposición a la luz, es una benzodiacepina que posee efectos ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésico. 4 5
Wikipedia/Diazepam http://es.wikipedia.org/wiki/Clorazepato
12
W. Rivera M.
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UATF
El cloracepato se usa para aliviar la ansiedad, neurosis y psicosis, para controlar la agitación causada por la abstinencia del alcohol y de otras drogas, crisis convulsivas y espásticas, insomnio por ansiedad o situaciones pasajeras de estrés, así como también se usa para tratar el síndrome del colon irritable H N
Análisis retrosintético:
H N
O
O COOEt
COOH N
Cl
NH2 COOEt COOEt
N
Cl
N
Cl
[email protected]
COOEt
Cloracepato Cl
NH2
NHCOCH 3
O
O
Cl
O
Cl
COOEt
H2N
+ COOH
+
COOH
H2N
NHCOCH 3 COOH Cl
NHCOCH 3
Br
NH2
COOH
COOH COOH
Cl
Síntesis del Cloracepato:
1) HNO 3 H2SO4
NH2
2) Fe/HCl
NH2
NHCOCH 3
1) CH 3COOH 2) Cl 2/AlCl3
O
AlCl3
Cl
O
Cl
[email protected]
COOH COOH ác. malónico
COOH
Br 2 Br
P4 H N
COOH
COOH COOH
1) NH 3(liq) 2) H3O
O
+
COOH COOH
H2N
+
H H N
N
COOEt
EtONa/EtOH
NH2 COOEt COOEt COOEt
Cl
H2N
O
COOH Cl
COOEt
EtOH
N
Cl
N
Cloracepato
2.2.1.4. Síntesis del Clordiacepóxido (1960 ). El Clordiacepóxido 6 es un agente
ansiolítico derivado de las benzodiacepinas. Posee propiedades de sedación y relajación muscular. EL clordiacepóxido fue la primera benzodiacepina en ser sintetizada y puesta para su comercialización. Fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach a mediados de los 50s, y comercializada por Roche Pharmaceuticals en 1960. Tiene una vida media de eliminación moderada a larga. Sternbach desarrollaría más tarde el diazepam, vendido por Roche desde 1963. Luego otras compañías desarrollarían muchas otras variedades de este fármaco. 6
http://es.wikipedia.org/wiki/Clordiazepóxido
13
W. Rivera M.
[email protected]
UATF
A medida que las prescripciones prescripciones de benzodiacepinas benzodiacepinas fueron en veloz ascenso al final de los 60s y en los años 70, comenzó a surgir el problema de la dependencia a estas drogas. Sin embargo, el uso de clordiacepóxido resulta ser un tratamiento eficaz para los pacientes que sufren de cuadros de ansiedad aguda. Todavía se produce y prescribe hoy en día, junto con una amplia amplia variedad variedad de benzodiace benzodiacepinas, pinas, todas todas con características características similares. El clordiacepóxido se indica para el tratamiento de insomnio, ansiedad, trastorno de pánico, síndrome de abstinencia alcohólica, síndrome de abstinencia de opiáceos, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La síntesis del clordiacepóxido, fue encarada por L.H. Sternbach y E. Reader en 1957, a través de un diseño de síntesis que se ajusta al siguiente análisis retrosintético. H
H
N
Análisis retrosintético:
H N
N
N
N
+
Cl +
N
Cl
O
-
N Cl
N
Cl
NH
O
-
Cl
OH
[email protected]
Clordiacepóxid Clordiacepóxid o NH2
OH NH2
+ Cl
En la etapa 3, la metilamina, ataca preferentemente a la imina y no así al cloruro. Sin embargo si la amina es terciaria, ocurrirá lo contrario
Cl
+
NH2 H2N
Cl
OH
Cl
+
N Cl
O
Cl
OH
N Cl
H
H +
N
O
-
CH3
H2N H N
N
NH
Cl
+
Cl
N Cl
N
O
[email protected]
NH
N +
Cl Cl
-
OH
NH2 O
N
Cl
N
O Cl
Síntesis del Clordiacepóxido:
+
O
H2N
CH3
H2N
Cl
N
N Cl
O
-
Cl
N
Cl OH
OH
H N N
+
Cl
Clordiacepóxido
N
O
-
2.2.1.5. Síntesis del Pinacepam . El Pinacepam 7, es un medicamento de la familia de las
benzodiacepinas, de acción intermedia, posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares, difiere de otras benzodiacepinas en que tiene un grupo 7
http://en.wikipedia.org/wiki/Pinazepam
14
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UATF
propargilo en la posición N-1 de la estructura de benzodiacepina. Es menos tóxico que el diazepam y en estudios en animales, se ha observado sus propiedades ansiolíticas y antiagitación con limitadas propiedades hipnóticas. En los seres humanos el pinacepam actúa como un agente ansiolítico puro que no poseen en ningún grado significativo las otras características farmacológicas de las benzodiacepinas, por lo que es más adecuado que otras benzodiacepinas para un uso prolongado. O
N
Análisis retrosintético:
COOEt
NH
NH COOEt
N
Cl
N
Cl
O
Cl
+ H2N
[email protected]
O
O
Pinacepam O NH
Cl
NH
NH
O
O
+
Cl
O
Cl
O Cl
NH2
O
+
1) KOH EtOH
Cl
OH
O
2 eq Cl2 P4
Cl
OH
Cl
Síntesis del Pinacepam:
O OH
Cl
O
Cl
2) H3O
OH
O
+
OH
SOCl 2
NH2
O
OH
Cl
Cl
O
O
O NH
NH HO
O
NH
PhCOCl
OH O
Cl
+
Cl
H
Al Cl3 Cl
O
1) NaBH4/BF 3 Et2O 2) H3O
[email protected]
+
COOEt
NH
COOEt
NH Cl
O
Cl
O
O
O
N
H2N Cl
N
Cl
N
Pinacepam
2.2.1.6 Síntesis del Clotiacepam (1971 ).
El
Clotiacepam 8 (comercializado bajo la marca
Clozan, Distensan, Trecalmo, Rize, Rizen y Veratran ) es un fármaco tienodiacepínico. La
molécula clotiacepam difiere de la mayoría de las otras benzodiacepinas en que el anillo de
8
http://en.wikipedia.org/wiki/Clotiacepam
15
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UATF
benceno ha sido sustituido por un anillo de tiofeno. Posee propiedades ansiolíticas, relajantes del músculo esquelético, anticonvulsivantes y sedantes. El Clotiacepam se ha ensayado y se ha encontrado ser eficaz en el tratamiento a corto plazo de la ansiedad. Clotiacepam también se utiliza como medicación previa en cirugía menor en Francia y Japón, donde el fármaco está disponible comercialmente bajo los nombres de marca Veratran y Rize, respectivamente. El Clotiacepam tiene relativamente una corta vida media de eliminación y es menos propenso a la acumulación después de la dosificación repetida en comparación con agentes de acción más prolongada de benzodiacepina. Análisis retrosintético:
S
O
N
S
NH
S
COOEt
N
N
Cl
Cl
Clotiacepam
NH COOEt O
+
H2N
Cl
[email protected]
S S
S
Cl
Cl
Cl
Cl
O O
O
S
O
O P2 S5
O
COOEt
COOEt
+
COOEt
Cl
EtO
O
Síntesis del Clotiacepam:
O
O
EtO
COOEt
OEt O
+
NH2
Cl
HO
EtO
+
+
O
POCl
O EtO
EtO
EtO
S
[email protected]
S
Cl
3
O
O Cl
S
O
P 2S 5
O
1) EtONa/EtOH
2)
S
OEt
Cl
Cl
H3O
+
NH S
COOEt
H 2N
O
NH2
O
Cl
1) SO3H
O Cl S
NH
N Cl
2) H 2SO 4 diluido
Cl
HO
COOEt S
O
N
NaHCO 3
N
Clotiacepam
Cl
2.2.1.7. Síntesis del Fluracepam (1964). El Fluracepam, comercializado bajo las marcas Dalmane y Dalmadorm, es un fármaco derivado de las benzodiacepinas, benzodiacepina s, posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares. 16
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UATF
Tiene una vida media muy larga (40-250 horas), que puede permanecer en el torrente sanguíneo durante un máximo de cuatro días, por lo tanto, fluracepam no es adecuado como un medicamento para dormir para algunos individuos debido a la sedación al día siguiente. Análisis retrosintético:
NEt 2
NEt 2
NEt 2
O
N
O
N Cl
Cl
O
N Cl
N
N H
F
F
NH2 OH F
[email protected]
NEt2 NEt2
Fluracepam
O
Cl
O
N
O
O
NH
+
Cl
Cl
N
N OH
OH NEt 2
O
O
F
F O
O
O
HO
NH
O
O
OH HN
+
N
Br
NEt 2
Cl
O O
O
O
COOH
NH
F
+
Cl
CH3COOH
F
F
NEt2 O
Br
NEt2 NH2
NH
O
O
+
NEt2
Br O
HNEt 2
NEt2
NEt2 O
PhNH2
O
HO
O
Cl2 AlCl 3
NH OH
APA APA
Cl Cl
O
O
O
O
NH
N
N
O
OH F
O
Cl
F
NEt2
2) Na 2CO 3
NEt2
O
N
1) PBr 3
NH2 OH
F
EtOH
O
NH2NH2
N
O
NaBH4
Cl
OH
NEt2
NH
NEt2
[email protected]
F
O
F
NH
Cl
Cl
NEt2
O
OH NEt2
N
HNEt 2
OH
OH
Síntesis del Fluracepam:
+
Cl
O
N
DDQ Cl
N H F
N Fluracepam F
17
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El
2.2.1.8. Síntesis del Pracepam (1965).
UATF
Pracepam es una benzodiacepina desarrollada
en 1965 por la Compañía Farmacéutica Warner-Lambert. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares. En realidad es un profármaco para desmetildiacepam que es un metabolito activo del pracepam y es responsable de los efectos terapéuticos del pracepam, el mismo se comercializa como ansiolítico bajo variados nombres comerciales , está indicado para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad. O
Cl
O
Análisis retrosintético 1: N
Propuesta por I. Pattison y F.H. McMillan, bajo la patente U.S 3192199.
O
O
N
O
O
N
NH
Cl Cl
Igualmente desarrollada por Warner-Lambert Warner-Lambert Pharmaceutical Company (1965),
N
O
+
Cl
N
Ph
O
O
Ph
Ph
[email protected]
Pracepam
O NH2
NH
O Cl
+
Cl
Cl
O
Ph
OH
Ph
Síntesis del Pracepam :
Ph
O
NH2 Cl
O
+
NH
NH LiAlH4
NaH Cl
Cl
THF
Cl
Ph
OH
O
Cl
O
N
Ph
[email protected]
Ph
MnO2
O
O
N
O
NH
O
Cl NH 2NH 2
Cl
N
O
O
N
NH
Cl
O
O
O
O
Ph
Ph
O
Cl N Ph
Pracepam
Análisis retrosintético 2.
Otra ruta de síntesis, fue desarrollada por el equipo conformado por S. Inaba, T. Hiroháshi, H. Yamamoto y publicado en la Chem, Pharm, Bull , 17, 1263 (1969) y toma en cuenta el siguiente retroanálisis.
H N
O
N Cl
O
+
Cl N
N
Cl
[email protected]
Pracepam
18
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UATF
El camacepam (comercializado bajo las marcas
2.2.1.9. Síntesis del Camacepam (1976). (1976 ).
Albego, Limpidon, y Paxor ) es una benzodiacepina psicoactiva que es el éster de dimetil
carbamato de temacepam, un metabolito del diacepam. Si bien posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, relajante muscular e hipnóticos, hipnóticos , se diferencia de otras benzodiacepinas en que sus propiedades ansiolíticas son particularmente prominentes, pero tiene propiedades anticonvulsivantes, hipnóticos y relajantes musculares esqueléticos, relativamente limitadas. En comparación con otras benzodiacepinas, se ha reducido efectos secundarios tales como deterioro de la cognición, los tiempos de reacción y coordinación, que lo hace más adecuado como un ansiolítico O O
O
N
N
O
OCON(Me)2
Análisis retrosintético:
Ph
N
Cl
Cl
+
OCOOPh
O N
N
Cl
Ph
OH
Ph N
Cl
Camacepam
[email protected]
Ph H N
O
H N
O
H N OAc
+
N
Cl
O
Ph
-
OH
N
Cl
N
Cl
Ph
NHCH 3
N
Ph NH2
N Cl
N
+
+
O
Ph
N
Cl
N
Cl
O
-
O
Cl
-
NHCOCH 3
Cl
Cl
OH
Cl
+
H2N
NH2
O
+
Cl
O
Ph
Ph
NH2
+
OH
O Cl
Ph
Ph
NH2 NHCOCH 3
NH2
Síntesis del Camacepam:
1) Ac2O
1) PhCOCl
2) Cl2 /AlCl3 Cl
2) H3O
Ph
Cl
+
H2N OH
O NHCH 3 N
O
N
NH2
Cl
Cl
CH3NH2
Cl
+
N N
Cl
O
-
Ph
O H N
NHCH 3 + H3O
O
Cl
-
O
Ph
OAc
EtONa
N
-
N Ph
O
Ph
O
N
N
OH N
Cl
Ph
+
H3O H N
O
N
PhOCOCl OCOOPh
Cl
O
Ac2O
Cl
+
N
OH
Ph H N
+
Cl
Cl
[email protected]
Ph H N
N
-
Cl
+
Ph HN(Me)2
O
CH3I
OH N
Cl Ph
O
N
OCON(Me)2 N
Cl
Camacepam
Ph
19
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UATF
2.2.1.10. Síntesis del Flumacenil (1976). (1976 ). El f lumacenil lumacenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil , comercializado con los nombres Anexate, Lanexat, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es
un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable y el único antagonista del receptor de las benzodiacepinas disponible actualmente en el mercado. Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral, pero por su baja biodisponibilidad biodisponibili dad se la abandonó. El flumacenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnolencia después de utilizar benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos terapéuticos. Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiacepinas. N
F
COOEt
+
H N
COOEt
N
+
HC
N
Análisis retrosintético:
HC
COOEt
N
+
F N
N
O NH2
+
NH2 F
HN
O COOEt
N
+
O
N
COOEt
O
Cl
O COOEt
Cl Cl
N
[email protected]
COOEt
F
O
F
O
flumacenil
H N
NHCOCH 3
H2N
F
NHCOCH 3
NH2
O 2N
NH2
Síntesis del Flumacenil:
1) Ac2O
NH2
NHCOCH3
2) HNO 3 /H2SO4
1) NaBF 4
3) Fe/HCl 4) NaNO2 /HCl
2)
COOEt
Cl
Cl
HN
Cl +
-
N2 Cl
O
+
NH2
F
COOEt
3) H3O
+
HC
O
N
[email protected]
H N
F H N
COOEt COOEt
+
HC
F
N
O O
N
F N
N
O
N
O COOEt
N F
flumacenil N O
20
W. Rivera M.
[email protected]
UATF
2.2.1.11. Síntesis del Medacepam. El Medacepam es un fármaco benzodiacepínico, posee
propiedades ansiolíticas, anticonvulsivas, sedantes y relajantes musculares y se ha comercializado como: Nobrium, Rudotel, Raporan, Ansilan. El medacepam es un medicamento de acción larga. La vida media del medacepam es de 36 a 200 horas. O
N
N
Cl
N
Análisis retrosintético:
Cl
+
Cl N
Cl
O
NH H2N
[email protected]
NH
NH Medacepam
NH2
2) NaBH(CN)3
Síntesis del Medacepam:
NH
Cl 2
NH
1) HCHO
+
Cl
NH2
AlCl3
H N
Cl
[email protected]
+
Cl
Cl O POCl3
Cl
Cl
N
N
N
H N
O
H2N
NH
N
Medacepam
2.2.2. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática intermedia. 2.2.2.1.
El clonazepam (distribuido por Roche bajo las marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril y en el resto de América, Europa, India y Australia, Rivatril en Finlandia y en Chile llamado "Ravotril"), es un fármaco de tipo benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso central, y propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes. El clonazepam es de vida media intermedia, fluctuand f luctuando o entre 30 y 40 Hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal. Síntesis del Clonacepam (1967).
Análisis retrosintético:
H N
O 2N
O 2N
O
NH
O O
N
NH
+
O2N NH
NH2 Clonacepam
O2N NHCOCH 3
EtO
O
Cl Cl
H2N
Cl
Cl
O
+
Cl
O
O Cl
H2N
[email protected]
O
EtO
Br
EtO
O
H2N
21
W. Rivera M.
[email protected]
UATF O
Cl
Síntesis del Clonacepam: NHCOCH 3
1) HNO 3 /H 2 SO 4
2) H 3 O
+
NH
NH2
O
H2N
O 2N
O 2N
Cl
H2N
[email protected]
Cl O
H N
O
O 2N
O 2N
O
POCl3
N
Clonacepam
O
NH
Cl
NH Cl
2.2.2.2. Síntesis del Flunitrace Flunitracepam pam (1970). El flunitracepam es un fármaco hipnótico de La
Roche Pharmaceutical, creado por Víctor Alvites. Es de la familia de las benzodiacepinas, como clordiacepóxido, alprazolam y diacepam. El flunitracepam es un principio activo bastante potente utilizado como hipnótico; se sintetizó en 1970 por Roche y es usado hospitalariamente como sedante quirúrgico. Ansiolítico Ansiolítico benzodiacepínico benzodiacepínico de acción intermedia. intermedia. Actúa incrementando incrementando la actividad del ácido gamma- aminobutírico aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABAérgico. Posee actividad hipnótica, anticonvulsivante, sedante, relajante muscular y amnésica. Su semivida de eliminación es de 19-22 h. Análisis retrosintético:
O
N
O 2N
O
N
O
N
O 2N
O 2N N
O
Cl
O
NH2
F
F
F
[email protected]
Flunitracepam N
NH2
NH
O 2N
O 2N
+
O 2N
O
O
O
F
F
F
Cl
O
Cl
Cl NHCOCH3
O
O 2N
NHCOCH3 O
O 2N
+
F
F
F NHCOCH3
NH2
22
W. Rivera M.
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Síntesis del Flunitracepam:
UATF NH2
Cl O
NH2
NHCOCH3 1)
1) Ac2O
O 2N
F
O
2) HNO 3 O2 N H2SO 4
2) H3O
HCHO
+
N F
O 2N
[email protected]
O O
N
Cl
O 2N O
NH4Cl O
N O 2N O
NH Cl
Cl
O
F
NH2
+
F
O2 N
F
H F
NaBH(CN)3
O
O
N O 2N
Flunitracepam
N F
2.2.2.3. Síntesis del Nitracepam. El Nitracepam es un tipo de medicamento de las benzodiacepinas, que
tiene propiedades hipnóticas, usado en el tratamiento de insomnio moderado a severo, también tiene propiedades sedantes, así como ansiolíticas, amnésicas, anticonvulsivantes, y relajantes. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2 5-fenil-1,3-dihidro-2H -1,4-benzodiacepin-2-ona -1,4-benzodiacepin-2-ona
H N
O
O2N N
Nitracepam
2.2.2.4. Síntesis del Bromacepam (1965).
El bromacepam es un fármaco benzodiacepínico utilizado en medicina por sus efectos ansiolíticos y relajantes del músculo esquelético. Es un medicamento que puede provocar drogodependencia, por lo que la automedicación puede generar graves problemas de dependencia física y psicológica. Su síntesis puede encararse por cualquiera de las estrategias descritas para el 5-fenil-1,3-dihidro-2 H -1,4-benzodiacepin-2-ona -1,4-benzodiacepin-2-ona
H N
O
Br N
Bromacepam
2.2.3. Síntesis de benzodiacepinas de eliminación plasmática corta: 5-20 h.
El loracepam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de alta potencia que tiene las cinco propiedades intrínsecas de este conjunto: ansiolítico, amnésico, sedante e hipnótico, anticonvulsivo y relajante muscular.
2.2.3.1. Síntesis del Loracepam (1963).
Está indicado para el manejo del trastorno de ansiedad y para el alivio a corto o largo
plazo de los síntomas de esta enfermedad, lamentablemente su uso prolongado puede producir dependencia producir dependencia física y psicológica. El loracepam también se utiliza para tratar el síndrome del cólon irritable, la epilepsia y el insomnio. También está indicado en el tratamiento de las náuseas y los vómitos provocados por el tratamiento del cáncer o la agitación provocada por la abstinencia del alcohol. 23
W. Rivera M.
[email protected] H
Análisis retrosintético:
H
O
N Cl
UATF
IGF
OH
H
O
N
Cl
AGF
OMe
N
OMe
Cl
N
Cl
O
N
N
Cl
COOMe
Cl
IGF
[email protected]
Loracepam
H
Cl
O
N
COOM COOM e COOMe
O
N
H
NH2
Br
RGF Cl
AGF Cl
COOMe
N
N
COOMe
N Cl
Cl Cl C-N NH2
NH2 COOMe
+
H2N
Cl
+
O
COOMe
Síntesis del Loracepam:
1) Ac2 O O
2)
NH2
NH2
Cl
COOMe COOMe
Cl
HO
Cl
H2N
COOMe
COOMe
O
3) H3O
HO
Cl
Cl
NH2
Cl
O
N
+ Cl
Cl H N
H N
O
OCH3
Cl
CH3OH
COOMe
N
4) MetOH/H H N
O
Br 2/P4
COOMe
N
O
Cl
Br
Cl
Na2CO3
+
Cl
[email protected]
+
1) NaOH 2)H 3) Calor (-CO2)
COOMe N
Cl Cl
1) H3O
+
Cl
2) calor
H N
H N
O
Cl
OCH3 N
Cl
BBr 3
O
Cl
OH N
Loracepam Cl
2.2.3.2. Síntesis del Oxacepam (1963). El oxacepam, 3-hidroxibenzodiazepina, es un
fármaco de acción corta a intermedia, utilizado extensamente desde la década de 1960 para el tratamiento de la ansiedad, insomnio y en el control de los síntomas de abstinencia de alcohol. Se trata de un metabolito de diacepam, pracepam y temacepam. El oxacepam tiene moderadas propiedades amnésicas, amnésicas, ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares en comparación con otras benzodiacepinas. Es una benzodiacepina de acción intermedia con un inicio de acción lenta, por lo que se prescribe generalmente a los individuos que tienen dificultad para mantener el sueño, en lugar de quedarse dormido. Es comúnmente prescrita para los trastornos de ansiedad asociados con la tensión, la irritabilidad y agitación. También se prescribe para las drogas y la abstinencia de alcohol y la ansiedad asociada a la depresión . 24
W. Rivera M.
[email protected] H
Análisis retrosintético:
UATF
H
O
O
NHCH3
N
OCOCH 3 N
Cl
N
Cl
N
N
N
+
Cl O
+
O
-
-
[email protected]
N
Oxacepam
NH2
NH2
O
+
Cl
+
N
+
NOH
NH 2OH
O
CH 2Cl
Cl
O
-
Cl
Cl
Cl
NH2
NH2
Síntesis del Oxacepam:
NH2COCH3
Cl2 Cl
O
N N Cl
N
Cl
NHCH3
O
N
+
1) Ac 2 O +
O
Cl
O
CH2Cl
Cl
+
CH3 NH2
-
N Cl
2) HCl
-
Cl
NH2OH
Cl
H3PO4 + 2) H3 O
AlCl3
H N
NOH
O
NH2COCH3 PhCOOH
O
-
[email protected]
Ac 2 O
H N
O
OCOCH3 N
Cl
Oxacepam
2.2.3.3. Síntesis del Alprazolam (1970). El alprazolam es un fármaco puesto a la venta
desde 1980 que actúa sobre los estados de ansiedad y es especialmente eficaz en crisis de angustia como la agorafobia, el luto, etc.; pertenece a las benzodiacepinas, actúa disminuyendo la excitación del cerebro. N N
Análisis retrosintético:
N
N N
Cl
N N
N
N
N Cl
Cl N
N
Cl
CHO O
O Br
Ph
N
Ph
Ph
Ph
[email protected]
Alprazolam H
H
N
N
O
H2N N
Cl
Cl
Cl
Cl
N
O
NH
Cl
HO Ph
Ph
Ph
Ph
O
EtO NH
Cl O NH2
Cl
+
O Ph
Ph
EtO
O
OEt
+
O
Cl
O
O
O
Ph
Ph
25
W. Rivera M.
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UATF
Además tiene cualidades cualidades antidepresivas, antidepresivas, ya que es una triazolobenzodiacepina, triazolobenzodiacepina, su estructura se parece a la de los antidepresivos tricíclicos por el anillo triazol agregado; tiene propiedades sedantes-hipnóticas y anticonvulsivas, pero el efecto más notable es el ansiolítico. Sus efectos son 10 veces más potentes que el diacepam pero con una vida media de eliminación más corta. Está indicado en el tratamiento de la ansiedad (neurosis de ansiedad), transtornos de pánico, de ansiedad con síntomas de depresión y crisis de angustia y ocasionalmente para los ataques convulsivos. Síntesis del Alprazolam:
Cl
O
NH2
NH
Cl
Al Cl3
O
Cl
O
H N
HF seco
Cl
calor
O
H N
O
HO
Ph
Ph
Ph Ph
[email protected]
POCl3 H2N
N N
N
CH3C(OMe)3
N
Cl
Cl
Cl
N
NH2NH2 H2O,
Ph
N
N
N
N
B 10H14
CHO
N
Cl
H2, THF
O
N
PBr 3 OH
N
Cl
CHCl 3
O
Ph
Cl
Cl
Ph
Ph
N N
NH
p - xileno
NaIO4
O
Cl
Br O Ph
Ph
N N
N
NH3, THF
Cl N
Alprazolam Ph
Retrosíntesis alternativa: N N
N
Cl
NH NH2
O
+
Cl
NH2
O
Cl N
H2N
+O NH
Cl
Ph
O
NH2
O
N
O
EtO
Cl
Ph
Alprazolam
H2N
[email protected] H
N
+
+
O
Ph Ph
2.2.3.4. Síntesis del Lormetacepam. El Lormetacepam es un ansiolítico benzodiacepínico
de acción corta. Actúa incrementando la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en el cerebro, al facilitar su unión con el receptor GABA-érgico. Posee actividad hipnótica, ansiolítica, anticonvulsiva, sedante, amnésica y relajante muscular. Se comercializa bajo las marcas Noctamid y Loramet Se emplea para el tratamiento de corta duración del insomnio de moderado a severo, y para inducir el sueño en periodos pre y postoperatorios. Como toda benzodiacepina puede generar diversos efectos secundarios: Somnolencia, aumento paradójico de la agresividad, sensación de mareo, confusión, debilidad muscular, 26
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ataxia (especialmente en ancianos), amnesia anterógrada, cefalea, vértigo, hipotensión, cambios en la salivación, transtornos gastrointestinales, trastornos visuales, disartria, temblor, alteraciones en la libido, incontinencia, retención urinaria, transtornos de la sangre e ictericia, reacciones en la piel y dependencia. O
N
Análisis retrosintético:
Cl
Cl
OH
N
O
N
Cl
Cl
Cl
[email protected]
O
N
NH COOEt
Cl N
Cl
COOEt
O
N
Br
Cl
COOEt
Cl
N
N
Cl
Cl
NH
COOEt
Cl O
Cl
COOEt
COOEt
N
Lormetacepam
EtOOC
OMe
Cl
OMe
N
O
N
NH
O
+
Cl
NH2
+
Cl
Cl
Cl
NH
O
Síntesis del Lormetacepam:
NH
Cl O
NH
COOEt
EtOOC Cl
COOEt
Cl
NH2
N
Cl Cl
COOEt
Cl
[email protected]
O
N
N
CH3OH
COOEt
Cl
O
N
OCH3
Cl
O
N
Br
Cl N
COOEt
COOEt N
Br 2 CHCl 3
Cl
Na2CO3 Cl
Cl
+
1) NaOH 2) H 3) Calor
O
N Cl N Cl
OMe
O
N BBr 3
Cl N
OH Lormetacepam
Cl
27
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UATF
2.2.3.5. Síntesis del tetracepam. tetracepam. El Tetracepam (Clinoxan, Myolastan, Miolastan, Musaril,
Relaxam) es una benzodiacepina que actúa como ansiolítico y relajante muscular. En algunos países de Europa como Francia, Austria y Alemania es utilizado para tratar desordenes de ansiedad como los ataques de pánico. En algunos casos raros es utilizado para tratar depresiones, síndromes premenstruales o agorafobias. El tetracepam tiene un pequeño efecto sedativo en dosis bajas produciendo relajación muscular y control de la ansiedad. Es frecuentemente utilizado para tratar contracturas e hipertonía muscular. OH O
N
O
N
OH
+
Análisis retrosintético: N
N
Cl
H2N NO2
N
Cl
Cl O
O Cl
O
Tetracepam
[email protected]
EtO
EtO
COOH
O
O
HO O
Cl
O
Cl
+
O HO
Cl
O
+
NO2
CH3
Cl O
Cl
O
CH3
+ Cl
O
Síntesis del Tetracepam:
Cl
O
Cl
CH3 CH3
Pd - Au - Al2 O3
POCl3
Cl
O
Cl
Et3N, CO
EtO
EtO
[email protected]
COOH O
O
O NO2
Cl
HO
O
Cl
O
NO2
+
H EtONa EtOH
O
OH
O Cl
O
Cl
OH
O O
N
O
NH2
Fe NH2 OH
HCl Cl
O
N
N Cl
Cl
H2 SO4 O N
Cl
calor
N
Tetracepam
28
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UATF
2.2.3.6. Síntesis del Demoxepam. Demoxepam . El demoxepam es un fármaco benzodiacepínico. Se trata
de un metabolito de clordiacepóxido y tiene propiedades anticonvulsivantes y presumiblemente otras propiedades características de las benzodiacepinas. Análisis retrosintético: OH
H N
O
OH
CH2Cl N
+
O
Ph
OH N
+
+
N
Cl
OH
NHCH 3
N
N
Cl
-
Cl
-
NH2
-
O
O
+
N
O
Cl
Cl
OH
Ph
Ph
Cl
Ph
[email protected]
Demoxepam OH
OBn OBn Cl
NHCOCH 3
NHCOCH 3
O
H2N
OH
NH2
+
NHCOCH 3
+
O
O Cl
Cl Ph
Ph
OH
OBn
OBn
Cl
NO2
NO2
Cl
Cl
Cl
Ph
Cl
NO2
NH2
O
Cl
Cl
Ph
OH
Cl
Cl NO2
+ N2 Cl
NH2 -
Cl N2 O 2N
+
H2N
Síntesis del Demoxepam: Cl
2) KOH Cl
NO2
NO2
1) NaH
NH2
Fe
H3O
OBn
PhCOCl
O
Raney Raney
O
Cl
NHCOCH 3
Ni
NHCOCH 3
O
Cl Ph
Ph
[email protected]
H2N Ph
NHCOCH 3 Cl
O
Cl
PhCOCl
Cl OH
OH NH2
NHCOCH 3
CH 3
Cl
Cl
+
OBn
O
HCl
2) BnCl Cl
OH
Cl
OBn
OBn
OH
1) HNO 3 H2SO4
Ph OH OH
Cl
NH2
OH
OH
O
N Cl
N
Cl Ph
OH
CH2Cl +
N
Cl Ph
O
-
NHCH 3
N
CH3NH2 Cl
Demoxepam Ph
+
N
O
-
2.2.3.7. Síntesis del Loprazolam (1976). El Loprazolam, es un fármaco que contiene las
estructuras del imidazol y benzodiacepina. Posee propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares esqueléticos. Es comercializado para el tratamiento a corto plazo del insomnio moderadamente grave.
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O
N
H
EtO
+
H N
N
N
N
N
N
O
N
O
N
EtO
N
H
Análisis retrosintético:
UATF
N
O O OEt
+
N
O 2N
N
O 2N
N
O2N
Cl
NH2 Cl
Cl
[email protected]
Loprazolam
O
NH2 Cl
O
NHCOCH 3
NH2
+
O
O2N
Cl
O 2N
EtO
+ H2N Cl
Síntesis del Loprazolam: Cl
NHCOCH NHCOCH 3
NH2
NH2
O
O
Cl
1)
1) Ac2O/HAc
EtO
O
O2N +
2) HNO3 conc
2) H3O
O2N
H2N
Cl
H
O
N
[email protected]
NO2
O
O EtO
O
O2N
N
N
N N
NH2
N
Cl
EtO
N
H
OEt
N Cl
N
O 2N
N
N Cl N
Loprazolam
2.2.4. Síntesis de Benzodiacepinas de eliminación plasmática ultracorta 2.2.4.1. Síntesis del Brotizolam (1978). El Brotizolam 9 comercializado bajo el nombre Lendormin es un sedante - hipnótico tienodiacepinico. Posee propiedades ansiolíticas,
anticonvulsivas, hipnóticas, sedantes y relajantes musculares. Y se considera que es similar en efecto a las benzodiacepinas de acción corta tales como triazolam . Se utiliza en el tratamiento a corto plazo del insomnio grave o debilitante . El brotizolam es una droga extremadamente potente y fue desarrollado por un equipo dirigido por T Nishiyama, mientras trabajaba para Takeda Chemical Industries en 1976 en Japón. Brotizolam no está aprobado para su venta en el Reino Unido, Estados Unidos o Canadá. Está aprobado para su venta en los Países Bajos, Alemania, Austria, Portugal, Israel, Italia y Japón.
9
Wikipedia: Brotizolam
30
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Análisis retrosintético: NH O
N S
Br
NH2
+
N
N
Br
H N
S
OEt O S
Br
O
+
H2N NH2
NH2
HO
S
N
NH2
SH
HO N N Cl Cl
+
O
O
O
Cl
Cl
Cl
CHO
Brotizolam Br
[email protected]
Cl
HO3S
O
O
O
KCN
Cl
Cl
Cl
+
Síntesis del Brotizolam: N Br
Cl O 1) H2 SO4
O
Br 2
H2 SO4 (1:1)
2) CH 3COCl/AlCl 3
HO3S
Cl
KCN
O
CH3COOH
Cl
O
H2O
Cl
Cl
[email protected]
Br
S
N
N
NH O
Brotizolam
Br
H N
S
O
NH2
EtO
S
Br
O
N
Cl
Cl
NH2
CHO
S
HO
NH2
PBr 3
H2N
N
SH
HO
N
O
O
Cl
Cl
2.2.4.2. Síntesis del Midazolam (1976). El midazolam es una benzodiacepina de semivida
corta utilizada como ansiolítico o en procesos ligeramente dolorosos. Se utiliza sobre todo por vía intravenosa pero se puede dar por vía intranasal, rectal, oral o i ntramuscular. ntramuscular. Es un poderoso ansiolítico, anestésico, hipnótico, anticonvulsivante, relajante muscular y tiene propiedades sedativas. Gracias a sus propiedades es frecuentemente usado en procedimientos dolorosos cortos, como la extracción dental o la reducción de fracturas. El Midazolam fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer and Walser. Análisis retrosintético: O
N
N
NO2
N
N
NO2
H
N
N
OEt
+ Cl
N
N
Cl
N
Cl
F
F
F
OEt EtO
N
Cl
F NO2
[email protected]
Midazolam
NH2
Cl
+ Cl
+
O
NHCOCH 3
Cl
H2N
O OHC
F F
+ O 2N
H2N
31
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UATF
Síntesis del Midazolam: Cl
NH2
O
NO2
H N
OHC
O
NO2
NO2 N
F
NHCOCH 3
O
Cl
H2N
H2N
N
Cl
F
OEt
[email protected]
F
OEt EtO
F
F
N
N
N
Cl
F
Cl
N
N
N
DDQ
N
Midazolam Cl
Cl
2.2.4.3. Síntesis del Triazolam (1969). El Triazolam es una benzodiacepina generalmente
utilizada como sedante para el insomnio severo. Al margen de las propiedades hipnóticas de este fármaco, el mismo tiene otras propiedades farmacológicas que combaten las convulsiones además del efecto ansiolítico y tiene la función de relajante muscular . Es generalmente utilizado para combatir el insomnio, pero también puede ser utilizado como hipnótico y para calmar la ansiedad, los problemas compulsivos-obsesivos y merma el Sistema Nervioso Análisis retrosintético: N O
N N
H
NH N
N
N
Cl
OEt
NH
+
N
Cl
O
N
H
O
H2N
+
NH2
NH2
O
N
Cl Cl
Cl NH2
Cl
O
Triazolam
Cl
Cl
O
NHCOCH 3
+
+
O
Cl
[email protected]
EtO
H2N
Cl
Cl
Síntesis del Triazolam: OEt
NH2
O
H N
O
O
+
H2N NH2
EtO
Cl NHCOCH 3
O
O
Cl
AlCl3 Cl
N
Cl
H2N
NH
Cl
Cl
Cl
O
NH2
O
N
NH
N
[email protected]
H N
N -
t BuOH Cl
N
N
Cl N
Triazolam Cl
Cl
32
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3. Ciclopirrolonas 3.1.
Síntesis de la Zopiclona 10.(Datolan, Insomnium, Cronus, Foltran, Novidorm Z). La zopiclona es un hipnótico que pertenece a la familia química de las ciclopirrolonas. Sus
efectos están relacionados con una acción agonista sobre los receptores que forman parte del complejo receptor Gaba-A, llamados benzodiacepínicos (BZ) que modulan la apertura de los canales del cloro, produciendo una hiperpolarización celular que disminuye la excitabilidad neuronal. Análisis retrosintético: N
O N
O
Cl
N
Cl
N O N
O N
+
O
O
N
N
HN
+
N
N
N
Cl
NH2
O
Zopiclona O
N
N
N
O
N
N
N
+
+ OHC
O
O
[email protected]
CHO
OH O
OH O
N
N
CHO
COOEt
N
N
N
NH2
+
O
Cl
N
OH
NH2
Cl
O
N
N
N
O2 N
Cl
O
N N
Cl
+
COOEt
O2 N
O
O2N
NH3 (liq)
NH2
Síntesis de la Zopiclona: CHO CH O
OHC
O
O
COOEt
CHO CH O O 2N
NH3 (liq)
COOEt
Cl Cl
N
N
Fe
N N
EtOH
O2N
NH2
NO2
[email protected]
O NH2 NH2
CrO3 /H
O
+
O
N
OH OH
N
N
N
N
N
O
O
O
N
N
NH2
O
N
N
N O
O
1 eq. KBH4 /EtOH
N
O N Zopiclona
Cl
O Cl
N O N
O N
N
N
N
O
N N
Cl
OH
N N
3.2.
10 11
(Lunesta, Inductal). La Eszopiclona 11 es un hipnótico no benzodiacepínico perteneciente a la clase de las ciclopirrolonas. No presenta similitud Síntesis de la Eszopiclona.
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zopiclona.htm Wikipedia. Nonbenzodiazepines
33
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estructural con las benzodiacepinas, los barbitúricos, ni con otros fármacos con propiedades hipnóticas reconocidas y se desconoce su mecanismo de acción exacto. Se supone que interactúa con los complejos receptores del ácido gamma amino butírico (GABA cercanos o acoplados a los receptores benzodiacepínicos. O
O
N
N N
Cl
N
N
N O
N
N
L-Z quiral
O
O O
N
N
[email protected] N
N
Eszopiclona
Zopiclona
3.3.
Cl
Síntesis del Pagoclone. El Pagoclone es un ansiolítico de la familia de las
ciclopirrolonas, ciclopirrolonas, grupo de fármacos recientemente desarrollados y conocidos como las “nonbenzodiazepines ”, y que tienen efectos similares a la mayoría de las benzodiacepinas, benzodiacepina s, pero con estructuras químicas diferentes. David Nutt de la Universidad de Bristol ha sugerido pagoclone como posible base desde la cual hacer una mejor droga social, ya que produce los efectos positivos del alcohol, tales como la relajación y la sociabilidad, pero también sin causar los efectos negativos, como la agresividad, amnesia, náuseas, pérdida de coordinación y daño hepático. Su efecto puede ser rápidamente revertido por la acción de flumazenil, que ya se utiliza como un antídoto para sobredosis de benzodiacepinas benzodiacepina s Análisis retrosintético : O
N
N O
N
Cl
N O O
O
O
N
N
N
O
+
Cl
Cl
O
OHC
+
N N O
[email protected]
O
(-),(+) Pagoclone COOH
NH
+
Cl
NH3(liq)
2 EtOOC
EtOOC
H2N
+
H2N
NH2
COOEt
NH2
N
Cl
CHO EtOOC
H2N
N
O
COOH
OHC
+
NH2
COOEt
O
N H
N H
O
O H2N
NH2
+
EtOOC
COOEt
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Síntesis del Pagoclone: EtOOC
O H2N
EtOOC NH2
OHC
COOEt
COOEt
CHO 2 EtOOC
DIBAL-H
H2N
EtONa/EtOH
Tolueno
NH2
EtOOC
COOEt H2N
NH2
H2N
NH2
NaH
Cl 1 eq. POCl 3
N O
Cl
N
O
Cl
N
N H
N
N H
O
O
N
NH
COOH
NH3(liq)
O
CrO3 /H
+
COOH
O
Cl N O
O
Cl
[email protected]
N O
N N
N N
O
(-),(+) (-),(+) P agoclone O
4. Imidazopiridinas
Estos fármacos son derivados imidazopiridímicos que se utilizan como agentes hipnóticos y ansiolíticos . Ambos se unen al CMRGB, el zolpidem a los receptores receptores omega 1 y el alpidem a los receptores omega 1/omega 2. No tienen efecto relajante muscular a las dosis terapéuticas. Ambos fármacos se absorben rápidamente rápidamente por vía oral, se unen en un porcentaje elevado a las proteínas plasmáticas y se metabolizan a nivel hepático. Los datos sobre casos de intoxicación son muy limitados. Se han descrito algunos casos de muerte en intoxicaciones por Zolpidem junto con otros fármacos depresores del sistema nervioso central. El tratamiento de la intoxicación por estos fármacos es de soporte, se recomienda la administración de carbón activado. Y el flumazenil parece revertir los efectos de ambos fármacos . 4.1.
Síntesis del Zolpidem12. (Ambien, Dalparan, Somit, Stilnox, Durnit). El zolpidem es un
ligando de los receptores benzodiacepínicos no relacionado estructuralmente a las benzodiacepinas, del que se ha informado que es un potente hipnótico tanto en los animales como en el hombre. A diferencia de otros ligandos de los receptores benzodiacepínicos, el perfil farmacológico del zolpidem es dominado por los efectos sedativo-hipnóticos con débiles propiedades anticonvulsivantes y miorrelajantes. Aunque el zolpidem produce muchos efectos farmacológicos farmacológicos en común con las benzodiacepinas, el perfil farmacológico global del compuesto difiere sustancialmente de los hipnóticos benzodiacepínicos (midazolam, triazolam y flunitrazepam). Diversos efectos farmacológicos del zolpidem (sedativo, anticonflicto, anticonvulsivante y miorrelajante) son antagonizados por los antagonistas benzodiacepínicos. 12
http://www.eutimia.com/psicofarmacos/hipnoticos/zolpidem.htm
35
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Análisis retrosintético: NH N
+
N
N
O
O
COOEt
COOEt
NO2
NH2
O
NC OH
[email protected]
Cl
Zolpidem
N
N
N
O
N
H2N
+
NH
NH O
COOEt
CHO
+
N
N
N
O
CN H2N
H2N
O2N
CN
NO2
OEt
COOEt
COOEt
+
NO2
O
O
O
NO2
O
Br
O2N
+
O
Síntesis del Zolpidem: CHO
COOEt
COOEt
NO2
NO2
O
COOEt
Fe
NH2
EtOH
NH
N NH
H2N
O 2N
Br 2
KCN
CH 3COOH
H 2O
Fe HCl
O
O
H2N
O
O
CN
CN
NaH
[email protected]
N N
O
N N
NHMe 2
N
O
N Cl
SOCl2
N
O
N +
OH
H3O
N
CN
Zolpidem
4.2.
Síntesis del Alpidem (ananxyl). El Alpidem El Alpidem es un fármaco ansiolítico ansiolítico de la familia familia de las
imidazopiridinas, relacionado con el zolpidem, medicamento más bien conocido para dormir. A diferencia del zolpidem sin embargo, el alpidem no produce efectos sedantes en dosis normales, y en su lugar se utiliza específicamente para el tratamiento de la ansiedad. Alpidem fue desarrollado desarrollado por Synthélabo Synthélabo (ahora parte de Sanofi-Aventis). Sanofi-Aventis). Fue aprobado para su comercialización en Francia en 1991. Ensayo clínico para obtener la aprobación FDA de los EE.UU. fueron detenidos en 1992 y la droga nunca recibió aprobación de la FDA. Fue retirado del mercado francés en 1994 y no está aprobado para su comercialización en todo el mundo. Alpidem se sabe sabe que actúa selectivamente selectivamente sobre sobre el subt ipo de receptor α3 y en menor medida en el subtipo α1 , del receptor de benzodiacepina. Sin embargo, la estructura química del alpidem no está relacionada con la de las benzodiacepinas.
36
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Análisis retrosintético : NH2 NH
N
N
+
Cl
CHO
N
Cl
N
+
N Cl
O
Cl
N
NH
Cl
N
Cl
COOEt
[email protected]
O
Alpidem
O
OEt H2N
O COOEt Br
NH2
O
O
NH2
Cl
+
NH
+
COOEt
COOEt
O2N
O2N
Cl
O
O
+
O
OEt
+
O
O2N
Cl
COOEt
O OEt
O
Cl
CHO
COOEt
Cl
COOEt
COOEt
COOEt
Cl
OEt
Síntesis del Alpidem: Cl
Cl
Cl
OEt
Cl Cl
COOEt O
Fe
OEt EtONa/EtOH
EtONa/EtOH
COOEt
EtOH
COOEt COOEt
OEt O2N
O2N
O2N
H2N O
O
COOEt
O
[email protected]
NH2
Br
HAc
O
O
N H N
O
COOEt
COOEt
COOEt
Br 2
O
O
NH
NH2
Cl
Cl
Cl N
N Cl
N Cl
O
O N
5.
5.1.
Cl
N
Cl
Alpidem
NH
OEt
Pirazolopirimidinas Síntesis del Zaleplon Zaleplon.. (Sonata, Hegon, Hipnodem). El zaleplon13 es un fármaco análogo
de las benzodiacepinas derivado de la 4-cianopirazolo[1,5-a]5-benzopirimidina utilizado bajo el nombre comercial de Sonata y que se utiliza casi exclusivamente para el tratamiento del insomnio de manera puntual. El zaleplon es un agente hipnótico que parece actuar como agonista de los receptores benzodiacepínicos BZ1 que controlan la apertura/cierre del canal iónico de entrada de Cl-, integrado con el receptor GABA. La acción sobre este receptor es capaz de modular el 13
http://es.wikipedia.org/wiki/Zaleplon
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funcionamiento de este complejo, potenciando la acción del GABA. Como Compuesto análogo a las benzodiacepinas guarda una estrecha relación farmacológica con zopiclona y zolpidem, y en menor medida con las mismas benzodiacepinas. Análisis retrosintético: N
HN
O
N
H
N H2N
+
MeO
CN
CN
+
N
O
O
N
NH2
H2N
N N
N
COOEt
CN
CHO O O
Zaleplón
O
[email protected] H2N CHO
+ NH
N
COOEt
N
O
+
+
OEt COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
Síntesis del Zaleplon: CHO
H2N
N
O
O
O NH NaBH(CN)3
COOEt
COOEt
N
OEt
COOEt COOEt
[email protected]
O
DIBAL - H HN
N
COOEt
O
O
N
N
H2N
CHO
CN N
N
+
O
N
Zaleplón
5.2.
N
COOEt
NH2
N
H CN
H2N
MeO
CN
Síntesis del Indiplon. El indiplon es una benzodiacepina, hipnótico y sedante; se
desarrolló en 2 formulaciones, un producto de liberación inmediata para el inicio del sueño y una versión de liberación modificada para el mantenimiento del sueño. Análisis retrosintético:
N
N O
O
+ N
OHC
S
S Cl
OHC
N
N
N
N
N
N
S
N
N
HN
HN COOH
O
+
O
H2N
H2N
CN
COOH
Indiplón
N O O CHO
[email protected]
NH
N
EtO
+
O O
COOEt
+
O
COOEt COOEt
COOEt
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W. Rivera M.
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UATF
Síntesis del Indiplon: N HN
NH
+
N
N
HN
EtO
COOEt
O
H2N CN
O
O
N
H3 O
N
H2N
O COOH
N
O
O
O
COOEt COOEt
CHO
COOEt
S
[email protected]
N
Cl
N
N N N
N O
N
COOH
O
Indiplón
6.
S
Agonistas de Receptores
Es sabido que la melatonina cumple un papel fundamental respecto de la regulación de los ritmos circadianos. Su s í ntesis ntesis es cíclica, y tiene lugar en la glándula pineal bajo el control del núcleo supraquiasmático hipotalámico y se verifica durante el sueño nocturno normal. Existen tres tipos de receptores de la melatonina denominados MT 1, MT2 y MT3. Los dos primeros están involucrados en la regulación del ritmo sueño-vigilia 14. Según lo hallado en estudios anteriores, la utilidad de la administración de melatonina en caso de trastornos del sueño es limitada debido a su vida media breve. Se sugiere entonces que los agonistas de los receptores MT 1 y MT2 que tienen una vida media más prolongada que la melatonina pueden ser de utilidad para el tratamiento de los pacientes con trastornos del sueño. O
HO
HO
HO
HO
Br
Br
HO
HO
Br
OHC
IGF
AGF AGF
C-O
EtOCHN
EtOCHN
EtOCHN
EtOCHN
EtOCHN
[email protected] Ramelteón
MeO
MeO
HO
Br
MeO
O
Br
Br
+
EtOCHN
H2N
CN
EtOCHN
EtOCHN MeO
CN
MeO
MeO
MeO
+
O
+
O O
O
14
HOOC
HOOC
O
http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/farmaweb301.htm
39
W. Rivera M.
6.1.
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UATF
Síntesis del Ramelteon (Rozerem). El Ramelteon (Rozerem) 15 es un agonista selectivo
de los receptores de la melatonina que disminuye la latencia del sueño y aumenta su tiempo total sin provocar síntomas residuales, dependencia ni abstinencia. Síntesis del Ramelteon:
O
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO O
MeO
LiAlH 4
CN
APA
Zn(Hg)
O
THF
HCl HOOC
HOOC
O
O CN EtCOCl
HO
Br
O
Br
HO
Br
H2N
MeO
1) NaH
1) Br 2 /Fe
Br
2) BBr 3
calor 2)
EtOCHN EtOCHN
EtOCHN O3 /Reductiva
EtOCHN
[email protected] O
HO
Br
HO
HO
HO
Br
HO
OHC 1) SOCl 2
H2 /Pt
NaBH4
Ramelteón
2) NaH
EtOH
EtOCHN EtOCHN
6.2.
EtOCHN
EtOCHN
Síntesis de la Melatonina (Melatol).
Hormona secretada por la glándula pineal de la mayoría de los vertebrados. Esto parece ser importante en la regulación de los ciclos de sueño, se produce más por la noche, y se espera que en los sujetos inyectados su acción se convierta en sueño 16. La melatonina puede estar implicada en el trastorno afectivo estacional. En los mamíferos no humanos, la melatonina puede actuar como una señal para la cría y apareamiento de temporada.
15
Read more: http://www.answers.com/topic/ramelteon#ixzz2RmomL7yH
16
Read more: http://www.answers.com/topic/melatonin#ixzz2RmoYd3fz 40
W. Rivera M.
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Análisis retrosintético : O
O
O HO
O
NH
NH
NH
N
N H
NH
H
O
O
O
[email protected] O
Melatonina
O
O
O
+
NH Cl O
NO2
NH2
O O2 N
O2 N
+
O NO2
NO2
NH2
+
NH O O
Síntesis de la Melatonina: O
O
O HO
NH
NH
NH
N
N H
O
NH
H
O
O
O
[email protected] O
Melatonina
O
O
O
+
NH Cl O
NO2
NH2
O O2 N
O2 N
+
NO2
O NO2
NH2
+
NH O O
7.
OTROS AGENTES. Existen otras drogas que también son utilizadas para inducir el sueño.
Los hipnóticos no barbitúricos y no benzodiacepínicos clásicos incluyen el hidrato de cloral, el etclorvinol, la glutetimida, el meprobamato, el paraldehído, el etinamato, el etomidato, la metacualona y los antihistamínicos H1 que atraviesan la barrera hematoencefálica (pirilamina y difenhidramina). Estos fármacos comparten muchas de las propiedades de los hipnóticos barbitúricos, incluyendo la posibilidad de provocar accidentes graves en caso de sobredosis, la interferencia en el metabolismo de otros fármacos, el riesgo de dependencia fisiológica y la aparición de tolerancia al efecto hipnótico.
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W. Rivera M.
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Bibliografía 1. Jie Jack Li. Contemporary Drug Synthesis . Wiley (2004) Publications
2. Jie Jack Li y Douglas S. Johnson. Modern Drug Synthesis . Wiley(2010) W iley(2010) Publications 3. Daniel Lednicer. New Drug Discovery And Development , Wiley (2007) Publications _______________. __. The Organic Chemistry of Drug Synthesis . V7. Wiley (2007), Publications 4. _____________
5. 6. ______________ . Strategies for Organic Drug Synthesis and Design , “da ed. Wiley (2009)
Publications 7. Pelayo Camps, Santiago Vazquez, Carmen Escolano. Fundamentos de síntesis de fármacos . Publicación de la Universidad de Barcelona 8. Peter J. Harrington . Pharmaceutical Process Chemistry for Synthesis . (Rethinking the routes to scale-up) Wiley (2012) Publications. 9. R.S. Vardanyan and V.J. Houby . Synthesis of Essential Drugs . Elsevier (2006). Publications 10. Janine Cossy, Stellios Arseniyadis (Editores ). Modern Tools for the Synthesis of Complex Bioactive Molecules . Wiley (2012) Publications .
Autor: Wi lb ert Riv era Mu ñoz Potosí –o- Bolivia
[email protected]
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