1. Definisi Demam
Demam adalah peninggian suhu tubuh dari variasi suhu normal sehari-hari yang berhubungan dengan peningkatan titik patokan suhu di hipotalamus. Suhu tubuh normal berkisar antara 36,5-37,2°. Dera!at suhu yang dapat dikatakan demam adalah re"tal temperature #3$,%° atau oral temperature #37,5° atau a&illary temperature #37,2° '(aneshiro ) *ieve, 2%+%. stilah lain yang berhubungan dengan demam adalah hiperpireksia. iperpireksia adalah suatu keadaan demam dengan suhu /0+,5° yang dapat ter!adi pada pasien dengan in1eksi yang parah tetapi paling sering ter!adi pada pasien dengan perdarahan sistem sara1 pusat 'Dinarello ) el1and, 2%%5. 2. Etiologi Demam
Demam dapat disebabkan oleh 1aktor in1eksi ataupun 1aktor non in1eksi. Demam akibat in1eksi bisa disebabkan oleh in1eksi bakteri, virus, !amur, ataupun parasit. n1eksi bakteri yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain pneumonia, bronkitis, osteomyelitis, appendisitis, tuber"ulosis, bakteremia, sepsis, bakterial gastroenteritis, meningitis, ense1alitis, selulitis, otitis media, in1eksi saluran kemih, dan lain-lain 'raneto, 2%+%. n1eksi virus yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain viral pneumonia, in1luena, demam berdarah dengue, demam "hikungunya, dan virus-virus umum seperti +4+. n1eksi !amur yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain "o""idioides imitis, "ripto"o""osis, dan lain-lain. n1eksi parasit yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain malaria, toksoplasmosis, dan helmintiasis 'Davis, 2%++. 2%++. Demam akibat 1aktor non in1eksi dapat disebabkan oleh beberapa hal antara lain 1aktor lingkungan 'suhu lingkungan eksternal yang terlalu tinggi, keadaan tumbuh gigi, dll, penyakit autoimun 'arthritis, systemi" lupus erythematosus, vaskulitis, dll, keganasan 'penyakit hodgkin, lim1oma non-hodgkin, leukemia, dll, dan pemakaian obat-obatan 'antibiotik, di1enilhidantoin, dan antihistamin. al lain yang !uga berperan sebagai 1aktor non in1eksi penyebab demam adalah gangguan sistem sara1 pusat seperti perdarahan otak, status epileptikus, koma, "edera hipotalamus, atau gangguan lainnya '4elan, 2%%.
3. Tipe Demam •
Demam septik suhu badan berangsur naik ke tingkat yang tinggi sekali pada
•
malam hari dan turun kembali ke tingkat di atas normal pada pagi hari. Demam hektik suhu badan berangsur naik ke tingkat yang tinggi sekali pada
•
malam hari dan turun kembali ke tingkat yang normal pada pagi hari Demam remiten suhu badan dapat turun setiap hari tetapi tidak pernah
•
men"apai suhu normal Demam intermiten suhu badan turun ke tingkat yang normal selama
•
beberapa !am dalam satu hari. Demam kontinyu terdapat variasi suhu sepan!ang hari yang tidak berbeda
•
lebih dari satu dera!at. Demam siklik kenaikan suhu badan selama beberapa hari yang diikuti oleh periode bebas demam untuk beberapa hari yang kemudian diikuti oleh kenaikan suhu seperti semula '4elan, 2%%.
4. Patofisiologi Demam
8anpa memandang etiologinya, !alur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian se"ara langsung mengubah set-point di hipotalamus, menghasilkan pembentukan panas dan konversi panas. 9irogen adalah suatu at yang menyebabkan demam, terdapat 2 !enis pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. 9irogen eksogen berasal dari luar tubuh seperti toksin, produk-produk bakteri dan bakteri itu sendiri mempunyai kemampuan untuk merangsang pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-+ ':-+, 8umor 4e"rosis ;a"tor '84;, inter1eron '4;, interleukin-6 ':-6 dan interleukin-++ ':-++. Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makro1ag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh. 4.1. Pirogen Eksogen
9irogen eksogen biasanya merangsang demam dalam 2 !am setelah terpapar.
hipotalamus untuk mengubah pengatur suhu. >adiasi, ra"un DD8 dan ra"un kala!engking dapat pula menghasilkan demam dengan e1ek langsung terhadap hipotalamus. ?eberapa bakteri memproduksi eksotoksin yang akan merangsang se"ara langsung makro1ag dan monosit untuk melepas :-+. =ekanisme ini di!umpai pada s"arlet 1ever dan to&in sho"k syndrome. 9irogen eksogen dapat berasal dari mikroba dan non-mikroba. 4.1.1. Pirogen eksogen mikrobial •
?akteri ram 4egati1 9irogenitas bakteri gram-negati1 'misalnya @s"heri"hia "oli, Salmonela disebabkan adanya heat-stable 1a"tor yaitu endotoksin, yaitu suatu pirogen eksogen yang pertama kali ditemukan. (omponen akti1 endotoksin berupa lapisan luar bakteri yaitu lipopolisakarida ':9S. @ndotoksin menyebabkan peningkatan suhu yang progresi1 tergantung dari dosis 'dose-related. Apabila bakteri atau hasil peme"ahan bakteri terdapat dalam !aringan atau dalam darah, keduanya akan di1agositosis oleh leukosit, makro1ag !aringan dan natural killer "ell '4( "ell. Seluruh sel ini selan!utnya men"erna hasil peme"ahan bakteri dan melepaskan interleukin-+, kemudian interleukin-+ tersebut men"apai hipotalamus sehingga segera menimbulkan demam
•
'Baet, 2%%3. ?akteri ram 9ositi1 9irogen utama bakteri gram-positi1 'misalnya sta1ilokokus adalah peptidoglikan dinding sel. ?akteri gram-positi1 mengeluarkan eksotoksin, dimana eksotoksin ini dapat menyebabkan pelepasan daripada sitokin yang berasal dari 8-helper dan makro1ag yang dapat menginduksi demam. 9er unit berat, endotoksin lebih akti1 daripada peptidoglikan. al ini menerangkan perbedaan prognosis yang lebih buruk berhubungan dengan in1eksi bakteri gram-negati1. =ekanisme yang bertanggung !aab ter!adinya demam yang disebabkan in1eksi pneumokokus diduga proses im unologik. 9enyakit yang melibatkan produksi eksotoksin oleh basil gram-positi1 'misalnya di1teri, tetanus, dan botulinum pada umumnya demam yang ditimbulkan tidak begitu tinggi dibandingkan dengan gram-positi1 piogenik atau bakteri gram-negati1 lainnya 'Baet, 2%%3.
•
Cirus
8elah diketahui se"ara klinis baha virus dapat menyebabkan demam. 9ada tahun +5$, dibuktikan adanya pirogen yang beredar dalam serum kelin"i yang mengalami demam setelah disuntik virus in1luena. =ekanisme virus memproduksi demam antara lain dengan "ara melakukan invasi se"ara langsung ke dalam makro1ag, reaksi imunologis ter!adi terhadap komponen virus yang termasuk diantaranya yaitu pembentukan antibodi, induksi oleh •
inter1eron dan nekrosis sel akibat virus 'Baet, 2%%3. Bamur 9roduk !amur baik yang mati maupun yang hidup, memproduksi pirogen eksogen yang akan merangsang ter!adinya demam. Demam pada umumnya timbul ketika produk !amur berada dalam peredaran darah. Anak yang menderita penyakit keganasan 'misalnya leukemia disertai demam yang berhubungan dengan neutropenia sehingga mempunyai resiko tnggi untuk terserang in1eksi !amur invasi1 'Baet, 2%%3.
4.1.2. Pirogen eksogen non-mikrobial •
;agositosis ;agositosis antigen non-mikrobial kemungkinan sangat bertanggung !aab untuk ter!adinya demam, seperti dalam proses trans1usi darah dan anemia
•
hemolitik imun 'immune hemolyti" anemia. (ompleks antigen-antibodi Demam yang disebabkan oleh reaksi hipersensiti1 dapat timbul baik sebagai akibat reaksi antigen terhadap antibodi yang beredar, yang tersensitisasi 'immune 1ever atau oleh antigen yang teraktivasi sel-8 untuk memproduksi lim1okin, dan kemudian akan merangsang monosit dan makro1ag untuk melepas interleukin-+ ':-+. ontoh demam yang disebabkan oleh immunologi"ally mediated diantaranya lupus eritematosus sistemik 'S:@ dan reaksi obat yang berat. Demam yang berhubungan dengan hipersensiti1 terhadap penisilin lebih mungkin disebabkan oleh akibat interaksi kompleks antigen-antibodi dengan leukosit dibandingkan dengan pelepasan :-+.
•
Steroid Steroid tertentu bersi1at pirogenik bagi manusia. @thio"holanolon dan metabolik androgen diketahui sebagai perangsang pelepasan interleukin-+ ':-+. @thio"holanolon dapat menyebabkan demam hanya bila disuntikan
se"ara intramuskular '=, maka diduga demam tersebut disebabkan oleh pelepasan interleukin-+ ':-+ oleh !aringan subkutis pada tempat suntikan. Steroid ini diduga bertanggung !aab terhadap ter!adinya demam pada pasien dengan sindrom adrogenital dan demam yang tidak diketahui •
sebabnya atau Fever of Unknown Origin '?rahmer, 2%%+. Sistem =onosit-=akro1ag Sel mononuklear bertanggung !aab terhadap produksi interleukin-+ ':-+ dan ter!adinya demam. ranulosit polimor1onuklear tidak lagi diduga sebagai penanggung !aab dalam memproduksi interleukin-+ ':-+ oleh karena demam dapat timbul dalam keadaan agranulositosis. Sel mononuklear selain merupakan monosit yang beredar dalam darah peri1er !uga tersebar di dalam organ seperti paru 'makro1ag alveolar, nodus lim1atik, plasenta, rongga peritoneum dan !aringan subkutan. =onosit dan makro1ag berasal dari granulo"yte-mono"yte "olony-1orming unit '=-;< dalam sumsum tulang, kemudian memasuki peredaran darah untuk tinggal selama beberapa hari sebagai monosit yang beredar atau bermigrasi ke !aringan yang akan berubah 1ungsi dan mor1ologi men!adi makro1ag yang berumur beberapa bulan. Sel-sel ini berperan penting dalam pertahanan tubuh termasuk diantaranya merusak dan mengeliminasi mikroba, mengenal antigen dan mempresentasikannya untuk menempel pada lim1osit, aktivasi lim1osit-8 dan destruksi sel tumor '?rahmer, 2%%+.
5.2. Pirogen Endogen 5.2.1 Interleukin-1
nterleukin-+ ':-+ disimpan dalam bentuk inakti1 dalam sitoplasma sel sekretori, dengan bantuan enim diubah men!adi bentuk akti1 sebelum dilepas melalui membran sel kedalam sirkulasi. nterleukin-+ ':-+ dianggap sebagai hormon oleh karena mempengaruhi organ-organ yang !auh. 9enghan"uran interleukin-+ ':-+ terutama dilakukan di gin!al. nterleukin-+ ':-+ terdiri atas 3 struktur polipeptida yang saling berhubungan, yaitu 2 agonis ':-+ dan :-+E dan sebuah antagonis ':-+ reseptor antagonis. >eseptor antagonis :-+ ini berkompetisi dengan :-+ dan :-+E untuk berikatan dengan reseptor :-+. Bumlah relati1 :-+ dan reseptor antagonis :-+ dalam suatu keadaan sakit akan mempengaruhi reaksi in1lamasi men!adi akti1 atau ditekan. Selain makro1ag sebagai sumber utama
produksi :-+, sel kup1er di hati, keratinosit, sel langerhans pankreas serta astrosit !uga memproduksi :-+. 9ada !aringan otak, produksi :-+ oleh astrosit diduga berperan dalam respon imun dalam susunan sara1 pusat 'SS9 dan demam sekunder terhadap perdarahan SS9 '9eterson, 2%%2. nterleukin-+ mempunyai banyak 1ungsi, 1ungsi primernya yaitu menginduksi demam pada hipotalamus untuk menaikkan suhu. 9eran :-+ diperlukan untuk proli1erasi sel-8 serta aktivasi sel-?, maka sebelumnya :-+ dikenal sebagai lympho"yte a"tivating 1a"tor ':A; dan ?-"ell a"tivating 1a"tor ' ?A;. nterleukin-+ merangsang beberapa protein tertentu di hati, seperti protein 1ase akut misalnya 1ibrinogen, haptoglobin, seruloplasmin dan >9, sedangkan sintesis albumin dan trans1erin menurun. Se"ara karakteristik akan terlihat penurunan konsentrasi at besi ';e serta seng '*n dan peningkatan konsentrasi tembaga 'u. (eadaan hipo1erimia ter!adi sebagai akibat penurunan asimilasi at besi pada usus dan peningkatan "adangan at besi dalam hati. 9erubahan ini mempengaruhi daya tahan tubuh hospes oleh karena menurunkan daya serang mikroorganisme dengan mengurangi nutrisi esensialnya, seperti at besi dan seng. Dapat timbul leukositosis, peningkatan kortisol dan la!u endap darah '9eterson, 2%%2. 5.2.2 Tumor Nerosis !ator
8umor ne"rosis 1a"tor ditemukan pada tahun +6$. Sitokin ini selain dihasilkan oleh monosit dan makro1ag, lim1osit, natural killer "ells 'sel 4(, sel kup11er !uga oleh astrosit otak, sebagai respon tubuh terhadap rangsang atau luka yang invasi1. Sitokin dalam !umlah yang sedikit mempunyai e1ek biologik yang menguntungkan. ?erbeda dengan :-+ yang mempunyai aktivitas anti tumor yang rendah, 84; mempunyai e1ek langsung terhadap sel tumor. a mengubah pertahanan tubuh terhadap in1eksi dan merangsang pemulihan !aringan men!adi normal, termasuk penyembuhan luka. 8umor ne"rosis 1a"tor !uga m empunyai e1ek untuk merangsang produksi :-+, menambah aktivitas kemotaksis makro1ag dan neutro1il serta meningkatkan 1agositosis dan sitotoksik. =eskipun 84; mempunyai e1ek biologis yang serupa dengan :-+, 84; tidak mempunyai e1ek langsung pada aktivasi stem "ell dan lim1osit. Seperti :-+, 84; dianggap sebagai pirogen endogen oleh karena e1eknya pada hipotalamus dalam menginduksi demam. 8umor ne"rosis 1a"tor identik dengan "a"he"tin, yang menghambat aktivitas lipase lipoprotein dan
menyebabkan hipertrigliseridemia serta "a"he&ia, petanda adanya hubungan dengan in1eksi kronik. 8ingginya kadar 84; dalam serum mempunyai hubungan dengan aktivitas atau prognosis berbagai penyakit in1eksi, seperti meningitis bakterialis, leismaniasis, in1eksi virus C, malaria dan penyakit peradangan usus. 8umor ne"rosis 1a"tor !uga diduga berperan dalam kelainan klinis lain, seperti artritis reumatoid dan autoimmune disease '9eterson, 2%%2. 5.2.3 "imfosit #ang Terakti$asi
Dalam sistem imun, lim1osit merupakan sel antigen spesi1ik dan terdiri atas 2 !enis yaitu sel-? yang bertanggung !aab terhadap produksi antibodi dan sel-8 yang mengatur sintesis antibodi dan se"ara tidak langsung ber1ungsi sebagai sitotoksik, serta memproduksi respon in1lamasi hipersensitivit tipe lambat. nterleukin-+ berperan penting dalam aktivasi lim1osit 'dahulu disebut sebagai :A;. Sel lim1osit hanya mengenal antigen dan men!adi akti1 setelah antigen diproses dan dipresentasikan kepadanya oleh makro1ag. @1ek stimulasi :-+ pada hipotalamus 'seperti pirogen endogen menginduksi demam dan pada lim1osit-8 'sebagai :A; merupakan bukti kuat dari man1aat demam. Sebagai !aaban stimulasi :-+, lim1osit8 akan menghasilkan berbagai at yang mempengaruhi patogenesis demam. 5.2.4 Interferon
nter1eron dikenal oleh karena kemampuan untuk menekan replikasi virus di dalam sel yang terin1eksi. ?erbeda dengan :-+ dan 84;, inter1eron diproduksi oleh lim1osit-8 yang teraktivasi. 8erdapat 3 !enis molekul yang berbeda dalam aktivitas biologik dan urutan asam aminonya, yaitu inter1eron- '4; al1a, inter1eron-E '4; beta dan inter1eron-gama '84; gama. nter1eron al1a dan beta diproduksi oleh hampir semua sel 'seperti leukosit, 1ibroblas dan makro1ag sebagai respon terhadap in1eksi virus, sedangkan sintesis inter1eron gama dibatasi oleh lim1osit-8. =eski 1ungsi sel lim1osit-8 pada neonatus normal sama e1ekti1nya dengan deasa, namun inter1eron 'khususnya inter1eron gama 1ungsinya belum memadai, sehingga diduga menyababkan makin beratnya in1eksi virus pada bayi baru lahir. nter1eron gama dikenal sebagai penginduksi makro1ag yang poten dan menstimulasi sel-? untuk meningkatkan produksi antibodi. ;ungsi inter1eron gama sebagai pirogen endogen dapat se"ara tidak langsung merangsang makro1ag untuk melepaskan interleukin-+
'ma"rophage-a"tivating 1a"tor atau se"ara langsung pada pusat pengatur suhu di hipotalamus. nter1eron mungkin mempengaruhi aktivitas antivirus dan sitolitik 84;, serta meningkatkan e1isiensi natural killer "ell. Aktivitas antivirus disebabkan penyesuaian dari sistem inter1eron dengan berbagai !alur biokimia yang mempunyai e1ek anti virus dan beraksi pada berbagai 1ase siklus replekasi virus. nter1eron !uga memperlihatkan aktivitas antitumor baik se"ara langsung dengan "ara men"egah pembelahan sel melalui peman!angan !alur siklus multiplikasi sel atau se"ara tidak langsung dengan mengubah respon imun. Aktivitas antivirus dan antitumor inter1eron terpengaruhi oleh meningkatnya suhu. nterleukin-0 ':-0, yang menginduksi sintesis imunoglobulin g@ dan g0 oleh sel polimor1onuklear, tonsil atau sel limpa dari manusia sehat dan pasien alergi, dihalangi oleh inter1eron gama dan inter1eron al1a, berarti lim1okin ini beraksi sebagai antagonis :-0. nter1eron melalui kemampuan biologiknya, dapat digunakan sebagai obat pada berbagai penyakit. nter1eron al1a semakin sering dipakai dalam pengobatan berbagai in1eksi virus, seperti hepatitis ?, dan delta. @1ek toksik preparat inter1eron diantaranya demam, rasa dingin, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri kepala yang berat, somnolen dan muntah. Demam dapat mun"ul pada separuh pasien yang mendapat inter1eron, dan dapat men"apai 0%F. @1ek samping ini dapat diatasi dengan pemberian parasetamol dan prednisolon. @1ek samping berat diantaranya gagal hati, gagal !antung, neuropati dan pansitopenia '?ellig, 2%%5. 5.2.5 Interleukin-2
nterleukin-2 merupakan lim1okin penting kedua 'setelah inter1eron yang dilepas oleh lim1osit-8 yang terakivasi sebagai respons stimulasi :-+. nterleukin-2 mempunyai e1ek penting pada pertumbuhan dan 1ungsi sel-8, 4atural killer "ell 'sel 4( dan sel-?. nterleukin-2 memperlihatkan e1ek sitotoksik antitumor 'terhadap melanoma gin!al, usus besar dan paru sebagai hasil aktivasi spesi1ik dari natural killer "ell 'lymphokine-a"tivated killer "ell atau :A(, yang memiliki aktivitas sototoksik terhadap proli1erasi sel tumor.
4; al1a, yang akan menginduksi aktivitas sel endotel, mendahului bo"ornya pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan oedem '9eterson, 2%%2. 5.2.% &ranulo#te-marop'age olon#-stimulating fator (&)-*+!,
ranulo"yte-ma"rophage "olony-stimulating 1a"tor '=-S; adalah lim1okin lain yang diproduksi terutama oleh lim1osit, meskipun makro1ag dan sel mast !uga mempunyai kemampuan untuk memproduksinya. ;ungsi utama =-S; adalah menstimulasi sel progenitor hemopoetik untuk berproli1erasi dan berde1erensiasi men!adi granulosit dan makro1ag serta mengatur kematangan 1ungsinya. 9enggunaan dalam pengobatan diantaranya digunakan untuk pengobatan mielodisplasia, anemia aplastik dan e1ek mielotoksik pada pengobatan keganasan serta transplantasi. 9emberian =-S; dapat disertai dengan ter!adinya demam, yang dapat dihambat dengan pemberian obat anti in1lamasi non steroid '4on Steriod Anti n1lamation Drug G 4SAD seperti ibupro1en '?ellig, 2%%5.
D!T P/+T0
?ellig :.:. 2%%5. ;ever. Cieed at httpHH.e=edi"ine."om.n"H1everHtopi"35.htm ?rahmer B., Sande A.=. 2%%+. ;ever o1 .J., =erle S.A. urrent Diagnosis ) 8reatment in n1e"tious Disease. 7th edition. San ;ran"is"o. :ange =edi"al ?ook =" ra ill. 20%-206. Dinarello, .A., and el1and, B.A., 2%%5. ;ever and yperthermia. n (asper, D.:., et. al., ed. arrisonKs 9rin"iples o1 nternal =edi"ine. +6th ed. Singapore 8he ="ra-ill ompany, p +%0-+%$. Davis, .9., 2%++. ;ever in Adults.
