Puesta Al Dia en Medicina Interna Temas de Inmunologia y Alergias

PUESTA AL DÍA EN MEDICINA INTERNA. TEMAS DE INMUNOLOGÍA Y ALERGIAS

Puesta al día en medicina interna. Temas de inmunología y alergias Carlos Lenin Pliego Reyes Internista. Subespecialista en Inmunología Clínica y Alergia. Coordinador de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM.

Alfredo Cabrera Rayo Internista Intensivista. Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna.

Editor Invitado

Nayeli Gabriela Jiménez Saab Internista. Subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine.

ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial Alfil

Puesta al día en medicina interna. Temas de inmunología y alergias Todos los derechos reservados por: E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 978–607–8045–19–8 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión técnica: Dr. Jorge Aldrete Velasco Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Julio de 2011 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Comité Editorial

René Bourlón Cuéllar Rodolfo Cano Jiménez Nayeli Gabriela Jiménez Saab Guadalupe Laguna Hernández Inés López Islas Leticia Rodríguez López Alberto Francisco Rubio Guerra

Colaboradores

Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra Internista. Subespecialista en Reumatología. Investigador Titular D, Departamento de Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Profesor titular, cátedras de Inmunología y Reumatología, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. Sistema Nacional de Investigadores Nivel I, CONACYT. Capítulos 17, 21 Dr. Juan Manuel Ávalos Gómez Internista. Subespecialista en Reumatología. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 19, 21 Dra. Lourdes Ávila Castañón Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Ricardo Bello Carrera Médico Residente del Curso Universitario de Neumología con sede en el Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS. Capítulo 13 VII

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Temas de inmunología y alergias

(Colaboradores)

Dra. Leticia Boeta Ángeles Dermatóloga. Servicio de Dermatología, Hospital Juárez de México, OPD. Profesora de Dermatología de Pregrado, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Sociedad Mexicana de Cirugía Dermatológica, la Academia Americana de Dermatología, el Colegio Americano de Cirujanos de MOHS, el Colegio Iberoamericano de Dermatología y la Sociedad Internacional de Dermatología. Capítulo 6 Dr. Alfredo Cabrera Rayo Internista Intensivista. Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Exsecretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 12, 22 Dra. Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz Neumóloga. Adscrita al Servicio de Neumología, Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS. Hospital Ángeles Lindavista. Capítulo 13 Dr. Rodolfo Cano Jiménez Internista. Vicepresidente del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Director de Investigación en Salud de la Coordinación General de los Institutos Nacionales de Salud. Capítulo 8 Dra. Diana Castillo Martínez Dermatóloga. Adscrita al Servicio de Dermatología, Hospital Regional de Zona 2A “Troncoso”, IMSS. Capítulo 21 Dr. Fidel Cerda Téllez Internista. Subespecialista en Reumatología. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE, y Hospital General Xoco. Capítulo 15 Dra. Karla Chiapas Gasca Residente de Reumatología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Capítulos 16, 18

Colaboradores

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Dra. Blanca Estela Del Río Navarro Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Juan Carlos Delgadillo Barrera Internista; subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrito al Servicio de Alergia, Hospital Regional “Dr. Valentín Gómez Farías”, ISSSTE. Capítulo 9 Dra. Erika Patricia García Jiménez Departamento de Anestesia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulos 8, 11, 25 Dr. Javier Gómez Vera Inmunólogo Alergólogo. Jefe del Servicio de Alergia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor de posgrado del Curso de Alergia e Inmunología Clínica, UNAM. Capítulo 5 Dr. Marco Góngora Meléndez Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Jesús Guerrero González Médico Internista. Adscrito al Hospital General de Iztapalapa, GDF. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 24 Dra. Esther Guevara Sanginés Dermatóloga. Servicio de Dermatología, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesora de Dermatología de pregrado, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Academia Americana de Dermatología, el Colegio Iberoamericano de Dermatología y la Sociedad Internacional de Dermatología. Capítulo 6 Dra. Emilia Hidalgo Castro Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10

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(Colaboradores)

Dra. Nayeli Gabriela Jiménez Saab Internista; subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine. Capítulos 4, 7, 14, 26 Dra. Rosa María Lacy Niebla Dermatóloga. Departamento de Dermatología. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. Profesora de Dermatología de Pregrado, UNAM. Profesora adjunta de posgrado de Dermatología, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Sociedad Mexicana de Cirugía Dermatológica y el Colegio Iberoamericano de Dermatología. Capítulo 6 Dra. Guadalupe Laguna Hernández Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 12 Dr. Anselmo López Hernández Jefe de Residentes del Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 12 Dra. Norma E. Martínez Jiménez Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Jefa del Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Unidad Médica Maguen, México, D. F. Capítulos 1, 2 Dra. Ángela Medina Flores Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 20 Dr. Alberto Monteverde Maldonado Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunología Clínica. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C., y el Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia. Miembro del American College of Physicians. Capítulo 23

Colaboradores

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Dr. Marco Antonio Muñoz Sánchez Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 8 Dr. Carlos Lenin Pliego Reyes Internista. Subespecialista en Inmunología Clínica y Alergia. Coordinador de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Exsecretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Miembro del Comité de Recertificación del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 5, 8, 11, 20, 25 Dra. Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo Médico Internista. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Residente de Terapia Intensiva, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 11 Dra. María Elena Ramírez Del Pozo Inmunóloga. Adscrita al Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 28 Dra. Leticia Rodríguez López Internista. Jefa de Medicina Interna del Hospital General de Zona No. 27, IMSS. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 24 Dr. Enrique Rojas Ramos Doctor en Ciencias Médicas. Investigador en Ciencias Médicas B, Laboratorio de Inmunogenética, Hospital Juárez de México. Médico adscrito al Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital “1º de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 1 Dr. Fernando Samperio Pérez Médico Internista, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 12, 22

XII


(Colaboradores)

Dra. Alma D. Santiago Santos Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunología. Adscrita al Servicio de Alergia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 5 Dra. Araceli Santibáñez Quirino Médico Especialista en Urgencias Médicas. Adscrita al Servicio de Urgencias del Hospital General de Zona Nº 27, IMSS. Capítulo 24 Dr. Juan José Luis Sienra Monje Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Gabriel Uribe Padilla Internista. Subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Tacuba, ISSSTE. Capítulos 3, 26 Dr. Germán Vargas Ayala Internista. Jefe de Medicina Interna, Hospital General Ticomán. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 27 Dra. Angélica Vargas Guerrero Reumatóloga. Adscrita al Departamento de Reumatología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Capítulos 16, 18 Dr. Billy Verdejo Hernández Responsable del Departamento de Citometría de Flujo, Laboratorio Central, Hospital Juárez de México. Capítulo 2 Dr. Rodrigo Zenteno Fuentes Médico Internista, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 12

Contenido

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab

XVII

Sección I. Generalidades 1. Principios básicos en inmunología y alergia . . . . . . . . . . . . . . . Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martínez Jiménez 2. Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas . . . . . . . . Norma E. Martínez Jiménez, Billy Verdejo Hernández

3 13

Sección II. Enfermedades alérgicas 3. Conjuntivitis alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriel Uribe Padilla 4. Rinitis alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab 5. Dermatitis atópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Javier Gómez Vera, Alma D. Santiago Santos, Carlos Lenin Pliego Reyes 6. Dermatitis de contacto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esther Guevara Sanginés, Leticia Boeta Ángeles, Rosa María Lacy Niebla XIII

25 33 41

57

XIV


(Contenido)

7. Alergia al látex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab 8. Urticaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jiménez, Erika Patricia García Jiménez, Marco Antonio Muñoz Sánchez 9. Alergia a insectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Carlos Delgadillo Barrera 10. Alergia alimentaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lourdes Ávila Castañón, Marco Góngora Meléndez, Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Río Navarro, Juan José Luis Sienra Monje 11. Asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez, Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo 12. Neumonitis por hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes, Anselmo López Hernández, Fernando Samperio Pérez, Guadalupe Laguna Hernández 13. Aspergilosis broncopulmonar alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera 14. Anafilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab

73 81

95 107

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Sección III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario 15. Enfoque del paciente con vasculitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fidel Cerda Téllez 16. Lupus eritematoso sistémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca 17. Artritis reumatoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Manuel Amezcua Guerra 18. Esclerosis sistémica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca 19. Síndrome de Sjögren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Manuel Ávalos Gómez 20. Espondiloartropatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ángela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes

173 189 215 229 253 267

Contenido

21. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Manuel Ávalos Gómez, Luis Manuel Amezcua Guerra, Diana Castillo Martínez

XV

281

Sección IV. Farmacoterapia 22. Esteroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernando Samperio Pérez, Alfredo Cabrera Rayo 23. Inmunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Monteverde Maldonado 24. Antihistamínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Rodríguez López, Araceli Santibáñez Quirino, Jesús Guerrero González 25. Agonistas b adrenérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez 26. Antileucotrienos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jiménez Saab 27. Cromolín y nedocromil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Germán Vargas Ayala 28. Tratamiento anti–IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Elena Ramírez Del Pozo Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

301 309 315

333 345 357 365 373

XVI


(Contenido)

Prólogo Nayeli Gabriela Jiménez Saab

La inmunología es una ciencia que ha avanzado de manera espectacular en los últimos años, sobre todo en el diagnóstico de diversas enfermedades (infecciosas, inmunitarias, alérgicas y neoplásicas) y en nuevas opciones terapéuticas (síntesis de fármacos, inmunomoduladores, síntesis y utilización de gammaglobulinas, tratamiento del rechazo, etc.). Es imposible imaginar un padecimiento que esté al margen de alguna respuesta inmunitaria; de ahí la importancia de conocer su correcto funcionamiento, vías, cascadas y puntos de entrecruzamiento interno y con otros sistemas de la economía. La inmunología es en la actualidad una ciencia compleja. Su objetivo inicial consistía en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los seres vivos frente a la invasión de microorganismos o partículas extrañas, aunque su interés se ha volcado especialmente en los mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como en su neutralización y degradación. Con el paso del tiempo los estudiosos de este tema descubrieron que este sistema de “defensas” no sólo libra de enfermedades, sino que activado anormalmente condiciona a sí mismo enfermedad, dando origen a las enfermedades autoinmunitarias. Desde los escritos chinos, donde se consigna el inicio de la inmunización con la observación de que los individuos sanos “inoculados” con fragmentos de “costras” de pacientes con viruela presentaban protección contra la enfermedad grave, la inmunización más elaborada por Pasteur y los descubrimientos de Paul Erlich y su teoría del “horror autotóxico” (autoinmunidad), hasta los descubriXVII

XVIII Temas de inmunología y alergias

(Prólogo)

mientos más actuales que desentrañan los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas por parte de Susumu Tonegawa, la inmunología ha cambiado la forma de ver, diagnosticar y tratar las enfermedades. En un esfuerzo multidisciplinario para entender todos esos cambios y su repercusión en el conocimiento y manejo actual de las enfermedades altamente prevalentes (alérgicas y autoinmunitarias) fue que se realizó el presente libro. Uno de los objetivos principales de los editores y colaboradores de Puesta al día en Medicina Interna. Temas de inmunología y alergias es acercar al médico internista, los residentes o los estudiantes de medicina a la comprensión de los padecimientos inmunoalérgicos, así como actualizar a los especialistas en estos temas, que cambian y se modifican día con día a la luz de nuevos descubrimientos en esta rama. La obra actual se divide en cuatro partes; la primera constituye un acercamiento a las generalidades, avances y nuevos descubrimientos que explican la fisiopatología de los padecimientos inmunoalérgicos. La segunda parte está formada por los padecimientos alérgicos más frecuentes, con un enfoque de actualización en cuanto a diagnóstico y terapéutica, mientras que la tercera parte está conformada por padecimientos autoinmunitarios de interés para el médico internista y subespecialista. La cuarta parte incluye la farmacoterapia y los más actuales medicamentos para el control de los padecimientos relacionados con la inmunología y las alergias. Convencidos de la relevancia de cada capítulo y de la extraordinaria participación de los autores, esperamos colaborar a un mayor entendimiento de aspectos fisiopatológicos, diagnósticos y terapéuticos que involucran a este grupo de pacientes.

Sección I Generalidades

Sección I. Generalidades

1 Principios básicos en inmunología y alergia Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martínez Jiménez

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADQUIRIDA La función principal del sistema inmunitario es la defensa contra microorganismos que pueden causar infección. La inmunidad innata es aquella con la que uno nace, y consiste en barreras que impiden que los materiales dañinos ingresen en el cuerpo. Dichas barreras forman la primera línea de defensa en la respuesta inmunitaria —piel, mucosas, defensinas de la piel, células fagocíticas (como neutrófilos y macrófagos), el sistema del complemento y de la coagulación, así como las citocinas liberadas por varios tipos de células. La inmunidad adquirida es la inmunidad que se desarrolla con la exposición a diversos antígenos. El sistema inmunitario construye una defensa que es específica para ese antígeno y forma respuestas inmunitarias altamente evolucionadas. Una vez estimuladas, las respuestas adquiridas aumentan de magnitud y muestran una mayor reactividad y capacidad de defensa con cada exposición sucesiva a un microorganismo especifico; además, dejan memoria. Los componentes principales de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos y sus productos solubles, como las citocinas y los anticuerpos.1–3

FAGOCITOSIS Los polimorfonucleares neutrófilos de la sangre y los macrófagos tisulares son fagocitos o células especializadas en identificar microorganismos, incorporarlos 3

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(Capítulo 1)

a su citoplasma (fagocitarlos) y destruirlos. Los neutrófilos son células esféricas de 12 a 15 mm, con prolongaciones ciliares y núcleo segmentado en tres a cinco lobulillos; el citoplasma tiene dos tipos de gránulos: específicos (lisozima, colagenasa y elastasa) y azurófilos (lisosomas). Los macrófagos de los tejidos conjuntivos miden entre 10 y 30 mm diámetro, y tienen una estructura que se modifica según su estado de actividad. Las células mononucleares se originan a partir de células de la médula ósea que generan los monocitos de la sangre, los cuales migran desde la luz de los capilares sanguíneos hasta el tejido conjuntivo, donde terminan su diferenciación aumentando de tamaño y adquiriendo su capacidad fagocítica, para transformarse en macrófagos. Su superficie presenta numerosas prolongaciones digitiformes, su núcleo es no dentado y en su citoplasma presenta numerosas vacuolas endocíticas, lisosomas primarios y fagolisosomas. Los macrófagos activados tienen más prolongaciones de membrana y un mayor número de vacuolas, lisosomas, fagosomas y cuerpos residuales. Los macrófagos pueden ser móviles o fijos. El conjunto de monocitos y macrófagos forma un sistema ampliamente distribuido de fagocitos, actualmente llamado sistema fagocítico mononuclear —antes se conocía como sistema reticuloendotelial. Dependiendo del tejido en que se encuentren es el nombre que toman; en la piel y otros tejidos está representado por los histiocitos, en el pulmón por los macrófagos alveolares, en los sinusoides hepáticos por las células de Kupffer, en el riñón por las células mesangiales glomerulares y en el sistema nervioso central por la microglía. Hay también macrófagos en las cavidades pleural y peritoneal, las articulaciones, los ganglios linfáticos y el bazo. Por su ubicación estratégica los macrófagos detectan precozmente patógenos que ingresan por vía inhalatoria (macrófagos alveolares) o por el tubo digestivo (células de Kupffer). Los macrófagos del bazo funcionan también como filtro activo de bacterias que alcanzan el torrente sanguíneo. Los macrófagos expresan receptores para ciertas quimiocinas, especialmente interleucina (IL) 8, así como para péptidos (que son generados cuando se activa el complemento como C5a), además del factor activador plaquetario, la prostaglandina E y el leucotrieno B–4. La unión de los ligandos a estos receptores induce migración de la sangre a través del endotelio y la producción de sustancias microbicidas mediante la activación del estallido respiratorio. Los macrófagos expresan también receptores para las porciones de fragmento cristalizable (Fc) de los anticuerpos de clase IgG, especialmente IgG1 e IgG3 (FcgRI). La fibronectina, el fibrinógeno, la lectina de manosa y la proteína C reactiva tienen la capacidad de revestir microorganismos como opsoninas inespecíficas. Posteriormente, el fagosoma donde se encuentra el microorganismo se fusiona con el lisosoma formando los fagolisosomas, en los que las enzimas proteolíticas entran en contacto con el microorganismo y lo destruyen. Los lisosomas son ricos en elastasa, una serina proteasa de amplia especificidad. Además, los macrófagos reconocen la presencia intracelular de DNA bacteriano respondiendo a través de


Principios básicos en inmunología y alergia

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la producción de citocinas e interferones. La fagocitosis es un proceso dependiente del citoesqueleto que consiste en el englobamiento de partículas grandes (> 0.5 mm de diámetro). Se utilizan los receptores de superficie para unirse a un microorganismo y extender una proyección de su membrana en forma de copa alrededor del microorganismo; cuando la copa se extiende más allá del diámetro de la partícula la porción superior se cierra y forma una vesícula intracelular (fagosoma). Un segundo mecanismo microbicida consiste en la conversión catalítica de oxígeno molecular en los radicales libres, que son agentes oxidantes muy reactivos que destruyen los microorganismos.4–10 Los eosinófilos son granulocitos derivados de la célula madre pluripotencial en la médula ósea, la sangre o el tejido, y se puede reconocer por su núcleo comúnmente bilobulado y los gránulos eosinofílicos característicos de color rojo anaranjado en su citoplasma, cuyo tamaño oscila entre 9 y 18 mm de diámetro, y contienen una menor cantidad de gránulos que los neutrófilos (aproximadamente 200 gránulos). Los gránulos del eosinófilo son esféricos, de 0.5 mm de diámetro, y entre sus componentes principales incluyen una peroxidasa del eosinófilo bioquímicamente diferente a la de los neutrófilos; también alojan en sus gránulos catalasa, dos enzimas de la b–catalasa lipídica (enoil–CoA hidratasa y cetoacil–CoA tiolasa) y una flavoproteína: la acil–CoA oxidasa. Los gránulos también poseen características de proteínas básicas del eosinófilo, proteína básica mayor que tiene una fuerte afinidad por los colorantes ácidos, como la eosina (tinción de Wright), a la cual se debe la tinción roja intensa de los gránulos, proteína catiónica eosinofílica y neurotoxina derivada del eosinófilo. Más de la mitad de los gránulos son proteínas básicas mayores, de actividad citotóxica en los parásitos, que también inducen la liberación de histamina por parte de los basófilos y los mastocitos. Las otras proteínas básicas pueden provocar la formación de poros transmembrana; se cree que participan en el daño tisular. Los eosinófilos también, proteoglucanos, IL–6, factor de necrosis tumoral alfa, factor transformador de crecimiento alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. El periodo de vida de un eosinófilo es relativamente corto; tiene un lapso de maduración en la médula ósea de 2 a 6 días, una vida media en la circulación de 6 a 12 h y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de unos cuantos días.11–13

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRÓN Y RECEPTORES TIPO TOLL El reconocimiento de los patógenos por parte de los macrófagos y otras células de la respuesta inmunitaria innata es mediado por un grupo de receptores que es-

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(Capítulo 1)

tán codificados en la línea germinal, los cuales se han denominado receptores de reconocimiento de patrón, o pattern–recognition receptors (PRR). Los receptores que reconocen patrones moleculares conservados presentes en los microorganismos patógenos, pero no en los tejidos propios, se denominan patrones moleculares asociados a patógenos, o pathogen–associated molecular patterns (PAMP), y son esenciales para la supervivencia y patogenicidad del microorganismo, con capacidad para inducir una fuerte respuesta del sistema inmunitario innato. Este mecanismo de reconocimiento le permite a las células fagocíticas poner en marcha un sistema rápido de defensa, en el que carecen de memoria inmunitaria y no mejora de manera importante tras un segundo contacto con el mismo patógeno. Entre los receptores de membrana que participan en la respuesta inmunitaria innata implicados en el reconocimiento de patógenos destacan los receptores endocíticos (receptores depuradores, receptor de manosa, receptor de glucano y CD14), que participan en el proceso de fagocitosis; por otro lado, están los receptores activadores que inducen otras respuestas, como la secreción de citocinas y quimiocinas. Los receptores tipo toll han cobrado una gran importancia hoy en día (toll–like receptors, o TLR), ya que participan en la respuesta inmunitaria induciendo la síntesis de péptidos antimicrobianos, que poseen especificidad en el reconocimiento de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) y desempeñan un papel importante en el inicio de la respuesta inmunitaria innata. Los TLR son proteínas transmembrana tipo I que se expresan en distintas células del sistema inmunitario, como los neutrófilos, los macrófagos, las células dendríticas y algunas subpoblaciones de linfocitos. Los diferentes TLR identificados hasta el momento difieren en los ligandos que reconocen, en el patrón de expresión y probablemente en los genes que inducen; hasta el momento se han descrito 11 TLR en el ser humano.14–18

COMPLEMENTO Los carbohidratos estructurales comunes encontrados en las superficies de muchos parásitos desencadenan el ataque del complemento, mientras que las moléculas de carbohidrato de las células propias no activan el complemento. El complemento se define como un sistema funcional de 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática que permite una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a los microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmunitario, que facilita la eliminación del antígeno y genera una respuesta inflamatoria. La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales


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y el factor D en el adipocito. Además, existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, localizados en distintas poblaciones de leucocitos. La activación y fijación del complemento tiene como resultado la lisis del microorganismo o la célula opsonizada, el aumento de la quimiotaxis sobre los fagocitos, funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria y amplifican la respuesta humoral específica para la eliminación de los inmunocomplejos. Existen tres rutas de activación del complemento: la clásica, la alterna y la de las lectinas. La ruta clásica conecta con el sistema inmunitario adquirido por medio de su interacción con inmunocomplejos. La ruta alternativa se conecta con el sistema de inmunidad natural o innata, e interacciona directamente con la superficie del microorganismo y la ruta de las lectinas; es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, por lo que pertenece al sistema de inmunidad natural o innata.19–22


CÉLULAS B Y ANTICUERPOS Las células B representan aproximadamente de 5 a 15% de todos los linfocitos circulantes; se originan a partir de células madre (stem–cell). El proceso se desarrolla inicialmente en entornos libres de antígenos extraños en la médula ósea. Los progenitores se van diferenciando y migran hacia el interior de la médula, estableciendo diversas interacciones con las células estromales. Los linfocitos B maduros son células inmunitariamente aptas cuando se localizan en los ganglios o en el bazo, que es donde se encuentran de manera más eficaz con los antígenos; asimismo, poseen en su membrana inmunoglobulinas (Ig) que actúan como receptores de los antígenos, de tal manera que cuando se produce su unión a ellos se activan, proliferan, se diferencian a células plasmáticas productoras de Ig y a células de memoria, listas para una pronta activación en caso de la entrada del mismo antígeno en próximos eventos. Las inmunoglobulinas, además de poder actuar como receptores de linfocitos B, cuando se encuentran solubles pueden llevar a cabo una gran variedad de acciones, que van desde la neutralización de los antígenos hasta su colaboración en la eliminación de antígenos mediante los fenómenos de opsonización celular y la activación del complemento. Todo ello se conoce como respuesta inmunitaria humoral, la cual es de una gran importancia frente a microorganismos patógenos y, por lo tanto, para la defensa del organismo. Las inmunoglobulinas son sustancias de gran importancia en la defensa del organismo, dado que tienen la capacidad de identificar y colaborar en la destrucción de antígenos extraños al organismo. Además, son las principales responsables en lo que se ha denominado respuesta inmunitaria humoral, cuyo funcionamiento normal es imprescindible para la defensa en contra de los organismos.

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(Capítulo 1)

Las inmunoglobulinas se pueden encontrar bien unidas a las membranas de los linfocitos B o de forma soluble. En el primer caso actúan como receptores para antígenos, con el fin de iniciar la activación de linfocitos B, mientras que en el segundo caso, cuando se encuentran solubles, actúan neutralizando y colaborando en la destrucción de los antígenos. Se distinguen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e IgE, cada una de las cuales tiene ciertas características diferenciales y distintas funciones. Las interacciones celulares entre linfocitos Th, linfocitos B y APCs (macrófagos, células B y células dendríticas) desencadenan la respuesta inmunitaria y la síntesis de anticuerpos. Existe un reconocimiento del complejo Ag–MHC II por parte del TCR–CD4, produciendo liberación de interleucinas hacia la célula presentadora de antígeno o hacia la célula B. Las interleucinas son proteínas secretadas por los linfocitos Th (cooperadores). Un grupo de linfocitos va hacia las células plasmáticas productoras de anticuerpos, mientras que otro grupo va hacia las células de memoria. Este proceso ocurre cuando los linfocitos B actúan como células presentadoras de antígenos. Tras el reconocimiento de los linfocitos Th y los linfocitos B surge la liberación de interleucinas que se unen a los receptores de los linfocitos B. Esas interleucinas son responsables de que un linfocito B se diferencie a célula de memoria o célula plasmática; para la diferenciación a células plasmáticas se requiere la actuación de la IL–4. Ante una nueva exposición al Ag, las células de memoria desencadenan de nuevo la respuesta inmunitaria por el paso de célula de memoria a célula plasmática, mediado por la IL–6; la respuesta es más rápida y más amplificada. Al primer conjunto de sucesos se les denomina respuesta primaria; al segundo conjunto se le llama respuesta secundaria. En la respuesta primaria existe predominio de IgM, mientras que en la secundaria predomina IgG. Una vez que maduran los linfocitos B, éstos pueden reconocer al antígeno, tras lo cual experimentan una serie de cambios que conducen a su expansión por proliferación celular y culminan con la generación de linfocitos B memoria y con su maduración hasta convertirse en células secretoras de anticuerpos (célula plasmática). Para una adecuada activación de los linfocitos B se requiere también el reconocimiento de un determinado antígeno por parte del receptor de célula B (BCR), llamada primera señal; la presencia de linfocitos T facilita una segunda señal necesaria a través de las citocinas. Esto es, los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos señales para su activación. Ciertas citocinas secretadas por los linfocitos T propician la proliferación y diferenciación de las células B una vez que son estimulados por un antígeno. Las células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una buena activación; también es de gran importancia la molécula CD40L que se une a CD40, presentes en linfocitos T y B, respectivamente, para que estos últimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada.23–28


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CÉLULAS T Y CITOCINAS Las células T se desarrollan en el timo a partir de células madre; después expresan receptores antigénicos específicos y se diferencian en dos subgrupos. Uno expresa el marcador CD4 y el otro el CD8, los cuales constituyen diferentes poblaciones: los linfocitos T cooperadores o auxiliadores (helper), los citotóxicos y los supresores. Sus funciones consisten en ayudar a las células B a producir anticuerpos, reconocer y destruir a los patógenos y controlar el nivel y la calidad de la respuesta inmunitaria; además, los linfocitos T poseen un mecanismo de reconocimiento antigénico distinto al de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T, el antígeno primero es degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC) y después los péptidos resultantes son presentados a los linfocitos T, que los reconocen a través del receptor de las células T (TCR); este receptor está formado por la asociación de dos cadenas polipeptídicas polimórficas (TCR–a y TCR–b), que constituyen las dos variantes de este receptor, junto al cual se encuentra un grupo de moléculas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3. El TCR tiene la misión reconocer al antígeno (péptido) unido a la molécula de histocompatibilidad. La activación se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce la molécula HLA junto al péptido —esta unión es específica. A su vez, a los receptores HLA clases II y I se unen los receptores CD4 y CD8, respectivamente, con lo cual se fortalece la interacción entre TCR y HLA más el péptido. Así, los linfocitos Th colaborarán en la posterior regulación de otras células, tales como NK, linfocitos B y Tc (citotóxicos) o macrófagos, mientras que los linfocitos Tc activados ejercerán su función citotóxica mediante la destrucción de células blanco. Las células T CD4 desempeñan un papel central en la protección inmunitaria mediante su capacidad para cooperar con las células B para la producción de anticuerpos, la inducción de macrófagos para el desarrollo de una mayor actividad microbicida, el reclutamiento de neutrófilos, eosinófilos y basófilos en los sitios de infección e inflamación, y la producción de citocinas y quimiocinas para orquestar toda la respuesta inmunitaria. A partir de la labor pionera de Mossman y Coffman en 1986, que muestran que las células T CD4 a largo plazo podrían subdividirse en dos grupos, las que hicieron IFN–g como su firma de citocinas y las que producen IL–4, se ha constatado que las células T CD4 no son un conjunto unitario de células, sino que representan una serie de diferentes poblaciones de células con funciones diferentes. A las células T vírgenes CD4 se les han abierto cuatro poblaciones hasta el momento (y quizá más) que las distinguen por determinadas señales que reciben durante su primera interacción con el antígeno. Estas cuatro poblaciones son Th1, Th2, Th17 y células T reguladoras naturales (Treg) y reguladoras inducidas (iTreg). Los fenotipos de la Th1 y la Th2 de células T a largo plazo son las más estudiadas; las células Th1 se consideran funda-

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(Capítulo 1)

mentales para la inmunidad a microorganismos intracelulares y las células Th2 de inmunidad a muchos agentes patógenos extracelulares, incluyendo helmintos, en especial procesos alérgicos.23,25,29–31

LAS CÉLULAS Th: PRODUCCIÓN DE CITOCINAS Y FUNCIONES Las células Th desempeñan un papel decisivo en la orquestación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Ejercen las funciones principalmente a través de la secreción de citocinas y quimiocinas que activan a las células diana. Las células Th1 dirigen la respuesta inmunitaria contra patógenos intracelulares. Sus principales productos son las citocinas IFN–g, la linfotoxina la IL–2. El IFN–g producido por las células Th1 es importante en la activación de macrófagos para aumentar su actividad microbicida. Por otra parte, la IL–2 estimula a las células CD8 para la formación de células CD8 de memoria. Las células Th2 responden a la defensa contra parásitos extracelulares, incluyendo helmintos. Son importantes en la inducción y persistencia de asma y otras enfermedades alérgicas. Las células Th2 producen IL–4, IL–5, IL–6, IL–9, IL–10, IL–13 e IL–25. La IL–4 es la citocina que promueve la diferenciación de las células Th2 y es el principal mediador para que la célula B pueda hacer el cambio de producción de IgM a IgE (switch). La IL–5 desempeña un papel fundamental en el reclutamiento y la producción de eosinófilos, además de su efecto sobre los mastocitos y los linfocitos. La IL–9 induce la producción de mucina en las células epiteliales. La IL–10, producida por las células Th2, suprime la proliferación de las células Th1; además, puede suprimir la función de las células dendríticas. La IL–13 es el efector de citocinas en la expulsión de helmintos y en la inducción de hipersensibilidad de las vías respiratorias. La IL–25 (también conocida como IL–17E), además de ser una citocina de perfil Th2, aumenta la producción de IL–4, IL–5 e IL–13. Curiosamente, la IL–25 también es producida por las células epiteliales pulmonares en respuesta a los alergenos. Esta interleucina actúa como un factor de iniciación, así como de amplificación de las respuestas de Th2. y puede inducir la producción de quimiocinas (CCL5) y eotaxinas (CCL11) que reclutan eosinófilos. Las células Th17 actúan en respuesta inmunitaria contra bacterias extracelulares y hongos. Estas células son las responsables de participar en la inducción de muchos órganos específicos de las enfermedades autoinmunitarias. Las células Th17 producen IL–17 bis, IL–17F, IL–21 e IL–22. La IL–17 bis fue clonada como CTLA–8; la IL–21 producida por las células Th17 es un factor de estímulo para la diferenciación Th17 y sirve como amplificador positivo de regeneración, así como IFN– g, Th1 e IL–4 de células Th2. La IL–21 también actúa en las células T CD8, las


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células B, las natural killer y las células dendríticas. La IL–22 es producida por las células Th17 mediante la IL–6 o la IL–23, y mediada por la activación de Stat3; el TGF–b inhibe la expresión de IL–22. También la IL–22 protege a los hepatocitos en la inflamación aguda hepática. Sorprendentemente, la IL–22 responde contra los patógenos bacterianos, como Klebsiella pneumoniae y Citrobacter rodentium. Las células T reguladoras (Treg) desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de autotolerancia, así como en la regulación de la respuesta inmunitaria. El aumento del número de las células T reguladoras y la mejoría de su función de supresión pueden ser beneficiosos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y para la prevención del rechazo de aloinjerto. De hecho, las células Treg estimuladas in vitro con antígenos previenen tanto el rechazo agudo como el crónico en aloinjerto en estudios en ratones. Por otro lado, el agotamiento de las células Treg o la inhibición de su función podría aumentar la inmunidad contra los tumores y agentes infecciosos crónicos. Las células Treg ejercen sus funciones represivas a través de varios mecanismos, algunos de los cuales requieren un contacto célula–célula. Las bases moleculares de la represión, en algunos casos, ocurren a través de su producción de citocinas, incluyendo TGF–b, IL–10 e IL–35. El TGF–b producido por las células Treg también puede dar lugar a la inducción de células T reguladoras inducidas (iTreg) de células T vírgenes CD4. Aunque el TGF–b no es absolutamente necesario para la represión en algunos entornos, sobre todo in vitro, es muy importante en la mediación de represión en varias circunstancias in vivo. Por lo tanto, la IL–10 es esencial para la producción Treg mediada para la prevención y la cura de la enfermedad inflamatoria intestinal.32–35


Se agradece a Beatriz Espinosa la preparación de este capítulo.

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(Capítulo 1)

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2 Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas Norma E. Martínez Jiménez, Billy Verdejo Hernández

La base de cualquier diagnóstico requiere una buena historia clínica y examen físico; sin embargo, el diagnóstico no se puede limitar sólo a los síntomas. Las enfermedades alérgicas presentan múltiples signos y síntomas que algunas veces son difíciles de distinguir de condiciones similares de origen no alérgico. A continuación se mencionan los signos y síntomas más frecuentes y, al mismo tiempo, más fidedignos para realizar un diagnóstico de enfermedad alérgica.


EOSINOFILIA La proporción de eosinófilos en sangre periférica no es constante y guarda relación con la edad, el sexo y otros factores. Así, en los recién nacidos el recuento de eosinófilos es superior al observado en el resto de los grupos etarios (de 5 a 8% en los recién nacidos vs. 1 a 3% en los adultos) y es mayor en la mujer que en el hombre, sobre todo en la primera fase del ciclo menstrual y durante el embarazo; asimismo, se observan variaciones del ritmo circadiano, asociadas con las secreciones corticosuprarrenales, que determinan que la proporción de eosinófilos en sangre periférica sea máxima al anochecer. No obstante, todo incremento de la proporción de eosinófilos se debe diferenciar de las variaciones relativas dependientes del recuento de leucocitos, por lo que es aconsejable realizar un recuento diferencial en la biometría hemática. Los eosinófilos tienen las siguientes características funcionales: actúan como células fagocitarias, intervienen en la 13

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(Capítulo 2)

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y participan en el control de las reacciones de hipersensibilidad tipo I.1,2 Se considera que existe eosinofilia periférica cuando el recuento de eosinófilos es igual o superior a 0.5 x 109 células/L; dicha eosinofilia puede ser arbitrariamente clasificada como baja o discreta (menos de 1.5 x 109/L), moderada (entre 1.5 y 5.0 x 109/L) o elevada (más de 5.0 x 109/L).4 El espectro etiológico de las eosinofilias es amplio, por lo que reconocen orígenes infecciosos, parasitarios, alérgicos, hematológicos, etc.3,4 La eosinofilia como signo biológico de una enfermedad parasitaria se produce en las helmintiasis y en las miasis, aunque algunas protozoosis (p. ej., amebiasis, blastocistosis, fasciolosis, giardiasis, toxoplasmosis y triquinosis) también presentan este fenómeno. Al respecto, cabe señalar que no es constante el recuento de eosinófilos a lo largo de la parasitación en una determinada helmintosis y que no todas las helmintosis inducen recuentos similares de eosinófilos, lo cual lleva al análisis de la evolución de la eosinofilia en el transcurso de las helmintosis y los factores que median el recuento de estas células.5–9 Por otro lado, los eosinófilos son células que participan en los mecanismos inflamatorios que se presentan en los padecimientos alérgicos, expresando en su superficie receptores para la IgE. El receptor de baja afinidad para la IgE (FceRII/ CD23) se ha implicado en la regulación de la síntesis de IgE, por lo que es posible que los pacientes con asma y rinitis alérgica presenten una mayor expresión de CD23 en los eosinófilos.3

CITOLOGÍA NASAL La citología nasal es un estudio sencillo y de bajo costo que se utiliza de manera rutinaria en muchos servicios de alergia para ayudar a diferenciar, por ejemplo, los procesos infecciosos de los alérgicos. Con un hisopo se realizan hasta tres muestras del tercio inferior de ambas fosas nasales, para reportar los diferentes tipos celulares, que incluyen células epiteliales (que son células superficiales), la cuales pueden sufrir cambios, como metaplasia; células no epiteliales, como polimorfonucleares presentes en los procesos infecciosos; y eosinófilos, presentes en procesos alérgicos. El recuento de dichos eosinófilos se hace en 10 campos, con un resultado dado en porcentaje y considerando una positividad mayor de 20%. Su positividad apoya el diagnóstico de rinitis alérgica y su negatividad no excluye este diagnóstico, sin olvidar que existen condiciones con un alto porcentaje de eosinófilos sin proceso de alergia, como sucede en el síndrome de Nares (rinitis eosinofílica no alérgica).10

Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas

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Cuadro 2–1. Valores de la media geométrica para la IgE sérica total según edad Edad

IgE UI/mL

0a3 3a4 4a7 7 a 14 Adultos

<10 < 25 < 50 <100 < 50


IgE SÉRICA TOTAL Las enfermedades alérgicas o reacciones de hipersensibilidad inmediata se conocen como reacciones de daño inmunitario tipo I y se presentan minutos después de que ocurre la reacción antígeno–anticuerpo. En contacto con un alergeno específico la IgE media la liberación de sustancias activas, como la histamina (ya preformada en células cebadas), las prostaglandinas y los leucotrienos (sustancias de neoformación), que resultan en cuadros clínicos que van desde la rinitis alérgica, la urticaria y el asma bronquial hasta el choque anafiláctico generalizado.11 El descubrimiento del papel de la IgE en las enfermedades alérgicas ha dado lugar a una nueva generación de ensayos diagnósticos in vitro para probar la sensibilidad a los alergenos. El primero se desarrolló con base en inmunoensayos para cuantificar la concentración sérica de la IgE total. Es indispensable conocer los métodos y los valores de referencia para la cuantificación de la IgE (técnica de ELISA, nefelometría, ImmunoCAPr, etc.), ya que todos ellos varían; en términos generales, se puede decir que los valores de la media geométrica para la IgE sérica total de acuerdo con la edad son los que se presentan en el cuadro 2–1.12–15 Las determinaciones de los niveles normales de IgE sérica en una población saludable de personas no alérgicas se complica por el hecho de que algunas personas pueden tener alergia subclínica (sensibilización a alergenos sin manifestaciones clínicas) y, por lo tanto, niveles anormales de IgE sérica. Otras condiciones que elevan los niveles de IgE son las enfermedades parasitarias y la depresión del sistema inmunitario mediada por células.16–19 Por lo tanto, aunque el nivel de IgE total en suero se considera útil en la evaluación de un paciente alérgico, es más importante la demostración de IgE alergeno–específica en el suero de un paciente o la realización de pruebas cutáneas y la valoración de la IgE sérica total hechas en combinación.20

IgE ESPECÍFICA La medición in vitro de la IgE alergeno–específica (conocida comúnmente como RAST) es especialmente útil cuando la piel no se puede utilizar para realizar las

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(Capítulo 2)

pruebas, éstas no se pueden interpretar debido a dermatitis generalizada, el paciente debe seguir tomando medicamentos para el control de su enfermedad (p. ej., antihistamínicos) o hay situaciones de alergia alimentaria; asimismo, presenta la ventaja de que, por ser in vitro, el paciente no corre riesgo alguno de reacciones adversas, como sucede en las pruebas cutáneas, en las que puede sufrir choque anafiláctico.21–23 Gracias a los datos recibidos de los distintos patrocinadores, la Food and Drug Administration ha señalado que la concordancia de la IgE–específica con las pruebas cutáneas a diferentes alergenos varía y puede ir desde más de 80% para algunos alergenos hasta menos de 20% para otros. Desde enero de 1990 el prospecto incluye que debe existir una concordancia para cada alergeno RAST con prueba cutánea que no sea inferior a 65%, con el fin de alertar a los usuarios de RAST como causa potencial de falsos negativos para las alergias a los alimentos; este conocimiento se debe tener presente para considerar las limitaciones de su uso. Cuando se realizan las pruebas de alergia a los alimentos es posible que no se detecten los anticuerpos IgE circulantes si se dirigen a formas alteradas de los alergenos (p. ej., cocidos, procesados o digeridos) y la alteración de las formas no están presentes en la misma forma que los alergenos alimentarios que se utilizan en la prueba.18,21,23,25 Otras dos pruebas de alergias a los alimentos, objeto de preocupación científica, son las pruebas de citotoxicidad y la medición de los niveles séricos de anticuerpos IgG e IgG4 específica a alergenos alimentarios. Los datos clínicos de estas dos pruebas no son concluyentes para el diagnóstico de las alergias alimentarias, ya que se ha detectado una escasa correlación entre el resultado positivo de la pruebas y el cuadro clínico de los pacientes.26 Las pruebas RAST no son útiles para evaluar reacciones seudoalérgicas, las cuales no son mediadas por la IgE (p. ej., intolerancia alimentaria no alérgica, reacción a los morfínicos y la Aspirinar, urticarias físicas, angioedema sin urticaria, etc.). Las pruebas se deben solicitar para un determinado antígeno, con base en la historia clínica. Las pruebas no tienen ningún beneficio en la detección de antígenos sin especificar. De lo anterior se deduce que las solicitudes no se deben generalizar para la detección de antígenos. Los resultados de la prueba se deben interpretar en conjunción con los hallazgos clínicos y siempre debe hacerlo una persona entrenada para ello.18,21,22,25 Asimismo, es indispensable conocer los métodos y los valores de referencia para la IgE específica, ya que varían según el método, aunque en términos generales se considera que los valores para la IgE específica de acuerdo con las clases se presentan en el cuadro 2–2. Hay que recordar que el diagnóstico definitivo de enfermedad alérgica no se debe basar exclusivamente en el resultado de la IgE alergeno–específica, sino que es necesario que exista una concordancia con el cuadro clínico.21


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Cuadro 2–2. Valores para la IgE específica según clases Clase

IgE (KU/L)

Resultado

0 0/1 1 2 3 4 5 6

< 0.10 0.1 a 0.34 0.35 a 0.69 0.7 a 3.4 3.5 a 17.4 17.5 a 49.9 50.0 a 99.9 w 100

Negativos Equívocos/límite Bajos positivos Moderados positivos Positivos Positivos muy altos Positivos muy altos Positivos muy altos


PRUEBAS CUTÁNEAS El diagnóstico de las enfermedades alérgicas se ha basado principalmente en dos tipos de pruebas in vivo: las pruebas cutáneas y la provocación con alergeno. En el consultorio de los alergólogos el pivote fundamental para confirmar la respuesta alérgica son las pruebas cutáneas en sus diferentes modalidades.27 Las pruebas cutáneas en la piel indican sólo la presencia de IgE alergeno–específica (sensibilización) y no necesariamente alergia clínica (síntomas alérgicos con exposición). Las pruebas se hacen por punción epicutánea (Prick y Prick modificada) y por intradermorreacciones. El método epicutáneo es hoy en día el más utilizado, debido a su accesibilidad y bajo riesgo de reacciones de tipo anafiláctico; también es reconocido como el método que más falsos negativos presenta. La literatura sugiere que cuando la prueba de Prick resulte negativa, pero exista un fundamento clínico, se deben realizar pruebas intradérmicas, ya que éstas tienen más alta sensibilidad; asimismo, las pruebas intradérmicas que resultan negativas tienen un alto valor predictivo, por lo que son más sensibles para detectar bajos niveles de alergia. Las otras consideraciones que hay que tomar en cuenta cuando se realizan pruebas cutáneas, independientemente de la modalidad, son la estandarización de alergenos, el uso de medicamentos (como antihistamínicos) y el ritmo circadiano en cualquier modalidad que sea usada. Las pruebas del parche tienen valor en primera instancia para determinar cualquier hipersensibilidad tipo IV (mediada por células) y también para el diagnóstico de alergia alimentaria en niños con síntomas gastrointestinales; su combinación con otras determinaciones diagnósticas de alta sensibilidad, como la IgE sérica específica y la prueba de Prick, aumenta su valor predictivo.27–31 Se reconocen otras modalidades de pruebas para el diagnóstico de pacientes alérgicos, las cuales incluyen pruebas de reto nasal o bronquial para el diagnóstico de las enfermedades alérgicas por inhalación y pruebas de reto orales para el

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(Capítulo 2)

diagnóstico de las alergias alimentarias. El uso de pruebas de provocación debe ser doble ciego o ciego simple, para que su valor diagnóstico sea más alto.32–35

RADIOLOGÍA E IMAGEN Los estudios radiográficos simples siguen teniendo un lugar importante en el estudio de los senos paranasales y los campos pulmonares, los cuales son sitios diana de procesos alérgicos. Actualmente se cuenta con la tomografía lineal y la tomografía computarizada, que ofrecen información muy valiosa por sí mismas, así como cuando se practican adicionalmente al estudio radiográfico tradicional. Los senos paranasales son estructuras pares que toman su denominación del hueso que los contiene, como son el frontal, el esfenoidal, las celdillas etmoidales y el maxilar superior; se comunican con la fosa nasal y están recubiertos por membrana mucosa, lo cual permite entender el mecanismo de difusión de cualquier proceso patológico. La neumatización y expansión de los senos ocurre durante la primera y la segunda décadas de la vida, por lo que toman su estructura final en la adultez joven. El tamaño de los senos varía considerablemente según el individuo y siempre hay diferencia entre el lado derecho y el izquierdo en la misma persona. El nivel hidroaéreo en un seno se debe a la acumulación de sangre, pus o exudado producido en exceso por la mucosa, por ejemplo, exudados en procesos alérgicos o inflamatorios de otra naturaleza. Una exploración del rostro mediante TAC produce imágenes que también muestran las cavidades de los senos paranasales del paciente. La tomografía computarizada crea rápidamente imágenes detalladas de los senos paranasales. El examen se puede usar para diagnosticar sinusitis o una infección en los senos paranasales, y encontrar pólipos nasales o quistes de retención. La resonancia magnética de los senos paranasales es un método no invasivo para crear imágenes detalladas de dichas estructuras; a diferencia de las radiografías y la tomografía computarizada, que utilizan radiación, la resonancia magnética utiliza imanes y ondas de radio potentes. El escáner para la resonancia magnética contiene el imán; el campo magnético producido por una resonancia magnética es aproximadamente 10 000 veces mayor que el de la Tierra. Este examen se puede solicitar para evaluar el defecto congénito de los senos paranasales, la pérdida del olfato y la obstrucción de la vía respiratoria nasal que no mejora con tratamiento, y para determinar si los pólipos nasales se han propagado más allá del área de la nariz y vigilar su progreso después de la cirugía.36,37 La evaluación de los senos paranasales (mediante las puntuaciones de Lund y Mackay) con tomografía computarizada constituye parte de un grupo de herramientas diagnósticas, tales como la endoscopia nasal y las pruebas cutáneas, para


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comparar puntuaciones con la eosinofilia nasal en la rinitis alérgica, la rinitis no alérgica con eosinofilia (síndrome de Nares), la rinosinusitis crónica y la poliposis nasal. Cabe señalar que las clasificaciones de Lund y MacKay se están convirtiendo en el estándar radiológico en la rinosinusitis crónica. Además, dichas puntuaciones están siendo extrapoladas a la resonancia magnética con una buena correlación. Asimismo, se está valorando la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) como método no invasivo para valorar el fenómeno de remodelación de la vía aérea en el asma bronquial.38–43


CITOMETRÍA DE FLUJO EN ENFERMEDADES ALÉRGICAS La incidencia de enfermedades alérgicas y reacciones anafilácticas se ha incrementado drásticamente durante los últimos años. El método clásico del diagnóstico de la alergia consiste en las pruebas cutáneas, que en algunas situaciones pueden provocar reacciones que ponen en peligro la vida. Los mecanismos de producción de IgE mediada por el receptor de señales de activación, posterior a la liberación de diversos mediadores, como la histamina, los leucotrienos (LT) C4 y las linfocinas (como las interleucinas 4 y 13), han sido ampliamente descritos. Sin embargo, los mecanismos de expresión de las distintas proteínas de la membrana, que son la base de las mejores técnicas disponibles de diagnóstico, y los diversos mecanismos no mediados por la activación de IgE aún no han sido suficientemente descritos.44,45 La detección de alergenos por la activación de los basófilos mediante citometría de flujo ha demostrado ser una herramienta útil para el diagnóstico de alergias; sin embargo, son relativamente pocos los informes que se han publicado hasta ahora. Cuando se presenta un reto con alergenos específicos no sólo los basófilos secretan mediadores vasoactivos cuantificables, sino que existe la expresión de diferentes marcadores que se pueden detectar de manera eficaz por citometría de flujo, mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos. Los marcadores CD203c y CD63 se han mostrado recientemente como marcadores específicos de activación de basófilos, que está regulada hasta después del desafío con alergeno en pacientes sensibilizados; el CD203c tiene una mayor expresión en la activación que el CD63. El CD200R se está estudiando en modelos murinos como marcador de activación de los basófilos en enfermedades parasitarias e infecciones por helmintos. Aunque los métodos de citometría de flujo son muy sofisticados y caros, podrían ser una buena alternativa en pacientes con riesgo de graves reacciones anafilácticas o resultados de la prueba contradictorios. Recientemente se señaló que los basófilos son responsables del inicio y la amplificación de la respuesta alérgica; se ha descubierto una nueva función como

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(Capítulo 2)

células presentadoras de antígeno, lo que indica que pueden ser células diana para la terapéutica alérgica, de ahí la importancia de incluir al basófilo en el abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas.46–50

CONCLUSIONES La evaluación de las enfermedades alérgicas se debe basar en la historia de cada paciente y en el suficiente entendimiento de las pruebas diagnósticas para abordar los padecimientos, utilizando la información para: 1. Determinar el orden de las pruebas de alergia para diagnóstico. 2. Interpretar los resultados. 3. Desarrollar un adecuado plan de tratamiento.

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(Capítulo 2)

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Sección II Enfermedades alérgicas

Sección II. Enfermedades alérgicas

3 Conjuntivitis alérgica Gabriel Uribe Padilla

INTRODUCCIÓN Existen diversos padecimientos inflamatorios oculares que pueden ser debidos a mecanismos de hipersensibilidad tipo 1 o bien a mecanismos de daño inmunitario. Entre las enfermedades alérgicas que afectan el ojo se pueden considerar diversos espectros de presentación, los cuales son perennes o estacionales, como la queratoconjuntivitis atópica, la conjuntivitis vernal y la conjuntivitis papilar gigante, entre otras.


EPIDEMIOLOGÍA La alergia ocular es muy frecuente; la mayor parte de las veces acompaña a otros síntomas de padecimientos alérgicos, como la rinitis, el asma, la dermatitis atópica y la urticaria alérgica. Se estima que alrededor de 20% de la población sufre alguna enfermedad atópica. En EUA 18% de la población padece rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica, lo cual equivale a cerca de 40 millones de personas. La frecuencia de la conjuntivitis alérgica puede variar de 5 a 22%, según el área estudiada. Actualmente numerosos estudios apuntan a que los padecimientos alérgicos se encuentran en constante aumento, así que es de esperar que poco a poco se aprecie ese aumento también en los padecimientos oculares.

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(Capítulo 3)

FISIOPATOLOGÍA La conjuntivitis alérgica estacional es el prototipo de un grupo de enfermedades que se inician con la producción de IgE específica debida a algún alergeno ambiental, el cual se encuentra en contacto con la superficie de la conjuntiva, provocando una activación de los mastocitos locales. Igual que ocurre en otros padecimientos alérgicos, para presentar los síntomas se requiere siempre una sensibilización previa con la producción secundaria de IgE y su unión a los receptores de alta afinidad de los mastocitos que se encuentran en la conjuntiva. Cuando hay exposición por segunda vez al alergeno que dio origen a la IgE se inicia la actividad mastocitaria con liberación de histamina y mediadores preformados, así como activación de la vía del ácido araquidónico. Está bien documentado el papel de la histamina como causa de la respuesta aguda conjuntival, ya que se ha demostrado que la superficie conjuntival tiene los receptores H1 y H2, y que la estimulación a cada uno de ellos brinda diferentes respuestas. La respuesta a la activación de los receptores H1 produce prurito intenso, mientras que la activación de los H2 produce una mayor respuesta vasodilatadora de los vasos conjuntivales. El metabolismo del ácido araquidónico produce prostaglandinas por vía de la ciclooxigenasa, mientras que genera leucotrienos por vía de la lipooxigenasa. Ambos productos están implicados en la respuesta alérgica ocular. Adicionalmente, existen otros mediadores que participan en el proceso alérgico, como la proteína básica mayor derivada de los eosinófilos, que tiene una importante toxicidad epitelial, por lo que puede condicionar la formación de úlceras corneales puntiformes o poner en riesgo la visión de los pacientes afectados. En los tipos de respuesta alérgica ocular se han observado diversas anormalidades de los linfocitos T, como en la queratoconjuntivitis atópica de predominio Th1 y en la conjuntivitis vernal (Th2). Sin embargo, existen mecanismos inmunitarios bien comprobados dependientes o independientes de la IgE específica, que pueden generar cuadros muy similares a los de la conjuntivitis alérgica, sin ser propiamente dicha enfermedad. Se calcula que en EUA sólo 10% de los pacientes con enfermedad respiratoria alérgica cursan con manifestaciones oculares, debido a alergia local. Por ejemplo, el polen puede causar prurito, lagrimeo y enrojecimiento corneal sólo por reacción local irritativa, sin que esté asociada la presencia de IgE específica.

CUADRO CLÍNICO Existen varias formas de presentación de los padecimientos oculares alérgicos, entre las cuales están la conjuntivitis alérgica, la queratoconjuntivitis atópica, la


Conjuntivitis alérgica

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queratoconjuntivitis vernal y la conjuntivitis papilar gigante. Existen dos formas de presentación que ponen en riesgo la capacidad visual del individuo; ellas son la queratoconjuntivitis atópica y la queratoconjuntivitis vernal, por lo que son tomadas como formas graves de la enfermedad. A su vez, la conjuntivitis alérgica se puede clasificar en perenne, que es causada por dermatofagoides y plumas, y en estacional, que se relaciona en mayor medida con el polen de pastos y malezas. La queratoconjuntivitis vernal es una enfermedad alérgica que compromete las conjuntivas tarsal y bulbar, como la córnea, pudiendo provocar una grave pérdida visual y un gran deterioro de la calidad de vida del paciente. Los síntomas más frecuentes incluyen prurito, sensación de cuerpo extraño, ardor, fotofobia, epífora y descarga mucosa. En la exploración física es posible encontrar papilas tarsales superiores a 8 mm, coexistiendo con papilas limbares y compromiso corneal (queratitis punctata); dichas lesiones corneales pueden condicionar desde errores de refracción hasta queratocono. La queratoconjuntivitis atópica es la manifestación crónica de una serie de alteraciones de la superficie ocular en el contexto de una dermatitis atópica. Hasta 40% de los pacientes con dermatitis atópica pueden cursar con afección ocular, manifestándose en forma bilateral y simétrica con prurito, epífora, fotofobia y descarga mucosa perenne y persistente. El examen físico destaca el compromiso conjuntival inferior a nivel del fórnix y el tarso, donde adquiere un tinte pálido, papilas gigantes en el tarso superior e hiperemia crónica. Como el cuadro es crónico, pueden existir fibrosis subepitelial y formación de simbléfaron, así como complicaciones corneales en 75% de los casos. En el cristalino se pueden presentar opacidades subcapsulares anteriores o catarata polar posterior. La queratoconjuntivitis papilar gigante fue descrita primariamente en los usuarios de lentes de contacto; se puede presentar entre 1 y 5% de los usuarios de lentes blandos y sólo en 1% de los que usan lentes rígidos. Su fisiopatología es diferente a las anteriores, pues parece ser que el mecanismo de daño ocular es un persistente trauma al tarso superior por cuerpo extraño, acompañado de depósito de proteínas en la superficie del lente de contacto; sin embargo, en la citología ocular suele haber numerosos eosinófilos y mastocitos, ya desgranulados, así como un incrementado conteo de CD4, por lo que se piensa que tiene dos mecanismos de daño inmunitario (tipo I y tipo IV). El cuadro clínico es dominado por el prurito y la intolerancia a los lentes de contacto; durante la exploración física se encuentra evidencia de papilas gigantes tarsales, sin compromiso límbico ni corneal.

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(Capítulo 3)

Conjuntivitis

Alérgica

Aguda

Crónica

Estacional

Vernal

Perenne

Atópica

Infecciosa

Autoinmunitaria

No específica

Viral

Penfigoide

Síndrome de ojo seco

Bacteriana

Uveítis Conjuntivitis química

Inclusión

Epiescleritis

Fúngica

Vasculitis

Papilar gigante

Parasitaria Figura 3–1. Diagnóstico diferencial de conjuntivitis.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial incluye enfermedades oculares que pueden presentar irritación conjuntival (ojo rojo), prurito ocular y lagrimeo constante, por lo que hay que descartar primariamente la etiología infecciosa (viral y bacteriana) y los padecimientos autoinmunitarios. Una buena historia clínica —que incluya antecedentes familiares y personales de atopia, relación o no con la exposición a alergenos ambientales, horario y época del año de presentación, y coexistencia de enfermedades sistémicas que pudieran explicar el cuadro o asociarse con él— y una exploración física completa conducirán a la correcta etiología del padecimiento (figura 3–1).

TRATAMIENTO El tratamiento exitoso consiste en la eliminación del alergeno, evitando así el contacto con el paciente. Sin embargo, muchas veces esto es difícil o imposible


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de lograr, ya que con mucha frecuencia los pacientes están sensibilizados a varios alergenos. Para disminuir el contacto con los alergenos se pueden seguir algunas medidas inespecíficas, como el uso de lentes de sol, que sirven como barrera para evitar la caída de partículas a la conjuntiva, y el uso de lágrimas artificiales, que actúan diluyendo el alergeno y los mediadores de la inflamación. Considerando los tipos de conjuntivitis y la gravedad de algunos de ellos, se deberá personalizar el tratamiento según el caso. En general se utilizan antihistamínicos tópicos, como antazolina o levocabastina, inhibidores de la degranulación del mastocito, antiinflamatorios no esteroideos y esteroides (éstos se reservan para los casos severos).

Tratamiento general: Identificar y suprimir los probables alérgenos Suprimir la inflamación con AINE tópicos y agentes vasoconstrictores Estabilizadores de la membrana mastocitaria

Sospecha de rinitis alérgica


No

Determinar si existe algún agente irritativo Medir la calidad y cantidad de lágrimas – Lágrimas artificiales – Esteroides tópicos – Antihistamínicos tópicos

Sí

Conjuntivitis alérgica aguda: – Sustitución de lágrimas – Compresas frías – Vasoconstrictores con antihistamínicos tópicos – Estabilizadores de mastocitos – Esteroides tópicos – Antihistamínicos sistémicos – Inmunoterapia específica Conjuntivitis vernal – Estabilizadores de mastocitos – Antihistamínicos tópicos y esteroides tópicos – Antihistamínicos sistémicos – Ocasionalmente pulsos de esteroides Queratoconjuntivitis atópica – Esteroides tópicos – Antibióticos para infecciones concomitantes por Staphylococcus aureus

Conjuntivitis papilar gigante – Descontinuar el uso de lentes – Antihistamínicos tópicos y estabilizador de mastocitos – Esteroides tópicos – Higiene de los lentes de contacto Figura 3–2. Algoritmo de tratamiento de la conjuntivitis alérgica.

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(Capítulo 3)

La administración de antihistamínicos sistémicos se ha relacionado con la exacerbación de la sintomatología y mayor incomodidad, debido a la disminución de producción de lágrimas. En algunos estudios se ha corroborado una alteración en la secreción de lágrimas y en los componentes de ellas, y se ha observado que la loratadina tiene un efecto mayor y que el empleo de cetirizina tiene un efecto menor (figura 3–2).

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(Capítulo 3)

4 Rinitis alérgica Nayeli Gabriela Jiménez Saab

DEFINICIÓN Se denomina rinitis al síndrome producido por la inflamación de la mucosa nasal, caracterizada clínicamente por síntomas de obstrucción y estornudos en salva, y acompañada de prurito, rinorrea hialina, anosmia en algunos casos y alteración del estado general de distinta intensidad.


EPIDEMIOLOGÍA Es una enfermedad frecuente, dado que se calcula que 20% de la población de EUA la padece; aproximadamente la mitad de esos casos son de causa alérgica. Los niños son quienes más padecen la rinitis y quienes más atención médica solicitan. De acuerdo con la información derivada del Estudio Internacional del Asma y Alergia en Niños (ISAAC, por sus siglas en inglés), la prevalencia de rinitis alérgica va de 0.8 a 14.9% en niños de 6 a 7 años de edad y de 14 a 39% en los que tienen entre 13 y 14. Se estima que la prevalencia mundial de rinitis alérgica va de 10 a 40% y que tiene un gran impacto en la salud pública, debido a su cronicidad y a que afecta la calidad de vida, entorpeciendo el desarrollo escolar y la productividad, además de que constituye una carga económica importante.

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(Capítulo 4)

Intermitente Síntomas menos de cuatro días/semana

Persistente Síntomas más de cuatro días/semana

Leve No interfiere con el sueño Normalidad en las actividades diarias Actividades laborales y escolares normales

Moderada a severa Interfiere con el sueño Interfiere con las actividades diarias Se presentan dificultades laborales y escolares

Figura 4–1. Clasificación actual de la rinitis alérgica.

CLASIFICACIÓN ACTUAL En general se clasifica en alérgica y no alérgica, según su etiología. Entre las causas no alérgicas destacan los fármacos, las enfermedades obstructivas, las endocrinopatías atrófica, vasomotora y ocupacionales. La clasificación de Allergic, Rhinitis Impact Asthma (ARIA) la divide en cuatro grupos según la frecuencia de presentación de sus síntomas y la intensidad de los mismos (figura 4–1). De acuerdo con esta clasificación, la rinitis se puede dividir en intermitente leve, intermitente moderada a severa, persistente leve o persistente moderada a severa.

ETIOLOGÍA La rinitis puede ser aguda o crónica si dura más de 14 días y ser de origen alérgico o no alérgico. Entre los padecimientos sistémicos o locales que pueden causar cuadros de rinitis se encuentran las infecciones, como la sinusitis crónica, el consumo crónico de algunos medicamentos (simpaticomiméticos locales, a–adrenérgicos y b–agonistas), la estimulación hormonal (hipotiroidismo, embarazo, anticonceptivos, menopausia, etc.), la exposición ocupacional a elementos irritantes y la rinitis vasomotora (por desequilibrio colinérgico o hiperplasia glandular y de las células caliciformes), granulomatosa (Wegener, sarcoidosis) o estructural (desviación del tabique nasal, tumores o cuerpos extraños).

Rinitis alérgica

35

El paciente que padece rinitis de tipo alérgico suele tener una asociación con determinantes genéticos, localizados en los cromosomas 4q24–27 y 12q14–24. El desarrollo de este tipo de rinitis requiere factores ambientales específicos, como son la exposición al polen, el tabaquismo, los ambientes insalubres, un bajo peso al momento de nacer y falta de lactancia materna.


FISIOPATOLOGÍA Un individuo con predisposición genética, que se expone por primera vez a un alergeno (polen o moléculas proteicas encontradas en el polvo doméstico, como heces de ácaros etc.) inicia una respuesta inmunitaria con perfil Th2, es decir, después de la presentación del alergeno por parte de las células dendríticas al linfocito T se realiza una activación específica del mismo con la producción de inmunoglobulina E (IgE), que se adhiere a los receptores de alta afinidad encontrados en mastocitos y eosinófilos; esta etapa se denomina fase de sensibilización y cursa asintomática. Cuando los mastocitos, las células cebadas y los eosinófilos previamente unidos a su IgE específica se exponen a un segundo contacto con el alergeno que le dio origen se unen a su inmunoglobulina y desgranulan las células con liberación de mediadores preformados (histamina, triptasa y cininas), activando la vía del ácido araquidónico para la formación posterior de prostaglandinas y leucotrienos. Esta segunda fase, o fase efectora, tiene dos tiempos de respuesta: la temprana inmediata, que comprende dos horas posteriores a la reexposición, y la tardía, que se presenta seis horas después de la misma. Cuando se inicia la respuesta temprana y se libera histamina existe vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, la cual se traduce clínicamente como eritema en la mucosa nasal y crecimiento de los cornetes con obstrucción nasal secundaria y activación de los receptores nerviosos, que estimula a su vez las fibras tipo C, condicionando la presencia de estornudos. Por su parte, la secreción de leucotrienos y prostaglandinas explica la rinorrea asociada (figura 4–2).

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de rinitis alérgica se basa en los datos del interrogatorio y la exploración física, los cuales pueden ser corroborados con estudios complementarios, como biometría hemática, en la cual se espera encontrar datos de eosinofilia, niveles totales de IgE (en general son menores de 200 UI, lo cual varía según el laboratorio) e IgE específica; si se sospecha la presencia de algún agente determi-

36


(Capítulo 4)

Alergeno Mastocito Célula dendrítica IgE IL–4 Th2

IL–13

Linfocito B

IL–5

Desgranulación Alergia Eosinófilo Vaso sanguíneo

Figura 4–2. Fisiopatología de la rinitis alérgica. Se observa la presentación del alergeno en la célula dendrítica y su interacción con los linfocitos T, activando la producción de IgE por linfocitos B, la cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados, estimulando la vía del ácido araquidónico con síntesis de prostaglandinas, leucotrienos e interleucinas, que amplifican la respuesta inicial y promueven la salida de eosinófilos de los vasos sanguíneos.

nado se realizarán determinación de eosinófilos en moco nasal (citología positiva cuando el conteo es mayor de l5%), pruebas cutáneas por método de Prick o subcutáneas, y pruebas de reto nasal (poco indicadas debido a su baja sensibilidad). No hay que olvidar la realización de otros estudios complementarios que podrían orientar en el diagnóstico diferencial entre una rinitis alérgica crónica y una crónica secundaria a otra patología. De acuerdo con los hallazgos en la historia clínica y la exploración física se puede solicitar una serie esofagogastroduodenal ante la sospecha de reflujo importante, la cual pudiera condicionar la sintomatología, así como rayos X de los senos paranasales (para descartar sinusitis crónica o problemas obstructivos), perfil tiroideo y prueba ANCA (para enfermedades granulomatosas), entre otros (figura 4–3).

Rinitis alérgica

37

Rinitis crónica

No alérgica

Historia clínica Antecedentes de atopia Tétrada rinítica (estornudo, prurito nasal, rinorrea, obstrucción)

Alérgica

SEGD TAC de senos paranasales, perfil tiroideo, ANCA, etc.

BH (eosinófilos) IgE total Citología nasal Pruebas cutáneas IgE específica (RAST) Pruebas de provocación Rinomanometría anterior

Tratamiento para la enfermedad de base

Inicio de manejo para rinitis alérgica (ver la figura 4–4)

Figura 4–3. Algoritmo diagnóstico de rinitis crónica.


TRATAMIENTO Cuando se diagnostica rinitis crónica no alérgica el tratamiento se enfocará en el padecimiento de base (antibióticos, procinéticos, inhibidores de la bomba de protones, sustitución hormonal, resección de pólipos, retiro de cuerpo extraño, etc.). El tratamiento de la rinitis alérgica se basa, en primera instancia, en la instauración de medidas ambientales, es decir, evita el alergeno que provoca las molestias; por ejemplo, la persona alérgica al polen deberá evitar en lo posible la permanencia y la realización de ejercicios al aire libre durante su época sintomática, permaneciendo de preferencia en interiores limpios, con ventanas cerradas, y extremando el cuidado en las horas críticas (polinización). Los pacientes alérgicos a los ácaros deberán evitar los posibles objetos que acumulan polvo, procurar sistemas de limpieza húmedos o con filtros adecuados, utilizar fundas impermeables para colchones y almohadas. y evitar peluches, libreros dentro de la habitación, cortinas, etc. Los alérgicos a epitelio deberán evitar la presencia de mascotas y realizarán limpiezas exhaustivas para evitar los residuos. El tratamiento farmacológico consiste en antihistamínicos tópicos o sistémicos. Los antihistamínicos tópicos, como la azelastina y la levocabastina, cuentan

38


(Capítulo 4)

con un inicio en pocos minutos y están indicados en caso de síntomas leves o intermitentes. Los antihistamínicos sistémicos están indicados en todos los casos de rinitis, desde la moderada hasta la severa. Los esteroides tópicos son los fármacos más eficaces; la dexametasona tópica fue uno de los primeros esteroides tópicos con efectividad demostrada en el tratamiento de la rinitis alérgica. Posteriormente se fueron mejorando los esteroides, ocasionando sólo efectos locales, y han demostrado mayor eficacia que los H1, los anticolinérgicos y los descongestionantes. Los anticolinérgicos son útiles en el control de los pacientes en quienes la rinorrea es el síntoma predominante, aunque no surten efecto en la obstrucción y el prurito. El bromuro de ipratropio, un anticolinérgico de aplicación tópica, ha demostrado su eficacia en este sentido, evitando en gran parte los efectos sistémicos secundarios de la atropina. Los descongestionantes a adrenérgicos tópicos (fenilefrina y derivados imidazólicos) inducen vasoconstricción en la mucosa nasal, reduciendo la obstrucción nasal. Tiene efecto de rebote y provocan rinitis medicamentosa si su uso se prolonga más de 7 a 10 días. Son de utilidad en situaciones como las rinitis infecciosas para prevenir los síntomas de bloqueo de la trompa de Eustaquio asociados con viajes aéreos o en casos de obstrucción severa para mejorar la distribución de otros fármacos tópicos. Con el uso sistémico no suelen producir congestión de rebote, pero sus efectos secundarios (hipertensión arterial, palpitaciones, insomnio, cefalea y retención urinaria) limitan su uso. El cromoglucato de sodio es una sustancia de uso tópico capaz de inhibir la liberación de mediadores mastocitarios; ha demostrado eficacia en el tratamiento de la rinitis alérgica, en especial en pacientes con títulos elevados de IgE específica. Tiene mejor efecto sobre los estornudos y la rinorrea que sobre la congestión nasal. Es eficaz, sobre todo en la rinitis estacional, cuando se utiliza de forma preventiva; su efecto dura aproximadamente seis horas (figura 4–4). La inmunoterapia está indicada en casos de rinitis alérgica de gravedad creciente que no se controla con tratamiento médico. Su eficacia se ha establecido en sensibilizaciones al polen, los ácaros y determinados epitelios, ayudando a su control sintomático e incluso a la remisión completa de la sintomatología. En un estudio de costo–beneficio en Alemania se mostró que no sólo existe mejoría clínica del paciente, sino que disminuyen de forma significativa los gastos del tratamiento sintomático (antihistamínicos sistémicos, locales, esteroides, etc.) en 10 años en los pacientes tratados sólo con medicamentos y en los tratados con inmunoterapia específica. La Organización Mundial de la Salud menciona que es el único tratamiento eficaz para modificar la historia natural de la enfermedad. En muchos estudios existen pruebas de que puede frenar la marcha alérgica, disminuyendo la progresión a manifestaciones bronquiales del tipo del asma de componente alérgico.

Rinitis alérgica

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Rinitis alérgica (identificación del alergeno)

Evitar el alergeno Síntomas intermitentes

Leve

Síntomas persistentes

Moderada a severa

Bloqueador H1 oral Bloqueador H1 nasal Descongestionante

Bloqueador H1 oral Bloqueador H1 nasal Descongestionante Esteroides nasales

Leve

Moderada a severa

Bloqueador H1 oral Bloqueador H1 nasal Descongestionante Esteroides nasales

Bloqueador H1 oral Bloqueador H1 nasal Descongestionante Esteroides nasales Valorar sistémicos

Revalorar en 4 semanas

Empeora o no mejora

Mejoría; minimizar la dosis

Insistir en medidas ambientales e inicio de inmunoterapia


Figura 4–4. Algoritmo de tratamiento de la rinitis alérgica.

En conclusión, la evidencia actual apunta hacia el empleo de inmunoterapia específica para disminuir significativamente la sintomatología de las enfermedades alérgicas respiratorias.

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(Capítulo 4)

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5 Dermatitis atópica Javier Gómez Vera, Alma D. Santiago Santos, Carlos Lenin Pliego Reyes

INTRODUCCIÓN


La dermatitis atópica (DA), o eccema, es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se asocia con otros desórdenes atópicos, como la rinitis alérgica y el asma; más de 50% de los pacientes con dermatitis atópica llegan a padecer asma y casi 75% sufren rinitis alérgica.1 Se trata de una enfermedad fundamentalmente infantil (de 70 a 90% se presenta antes de los cinco años), pero que puede persistir hasta la vida adulta.2 De hecho, se ha descrito que un nuevo subgrupo de pacientes con DA pueden iniciar con la patología en la edad adulta.3

EPIDEMIOLOGÍA La DA afecta de 2 a 5% de la población general; entre 10 y 20% se presenta en niños y de 1 a 3% en adultos. Existe una amplia variación en la prevalencia en diferentes partes del mundo, la cual se duplicó o triplicó en las ciudades industrializadas durante las pasadas tres décadas.4 En los niños la DA se inicia en 45% durante los primeros seis meses de vida, en 60% durante el primer año y en 85% antes de los cinco años de edad. En quienes inician antes de los dos años los síntomas de la enfermedad tienen una persistencia en 20%, mientras que 17% pueden tener síntomas intermitentes a la edad 41

42


Edad con DA 1 a 2 años

%

(Capítulo 5)

Curso de la DA

100%

3 años

37%

4 años

34%

5 años

31%

6 años

36%

7 años

37%

Patrones de la DA

Persistente

Intermitente

Remisión completa

Figura 5–1. Evolución natural de la dermatitis atópica obtenida de un estudio prospectivo multicéntrico de recién nacidos atópicos.

de siete años;5 más de 50% de los niños que inician antes de los dos años no tienen ningún signo de sensibilización por la inmunoglobulina E (IgE), pero llegan a sensibilizarse durante el curso de la enfermedad.4 De los adultos con DA sólo 16.8% tienen un inicio después de la adolescencia.6,7 En la figura 5–1 se muestra la evolución natural de la DA.

Genética de la dermatitis atópica La concordancia de la DA es mayor en gemelos homocigotos (77%) que en gemelos dicigotos (15%). Los análisis genéticos han identificado diferentes regiones cromosómicas relacionadas con las manifestaciones de la DA, en especial en el cromosoma 5q31–33, que codifica todas las citocinas involucradas en la regulación de la síntesis de IgE: interleucina (IL) 4, IL–5, IL–12, IL–13 y factor estimulante de colonias granulocitos–monocitos (GM–CSF). Las mutaciones afectan la función de la región promotora de las citocinas que atraen a los linfocitos T, denominados RANTES (regulación en la activación, expresión normal de células T y su secreción) (17q11), mientras que 16q12 se relaciona con el polimorfismo del receptor alfa de IL–4. Por otro lado, existe polimorfismo de los genes que codifican la IL–18, que contribuye al cambio del perfil inmunitario Th1 y Th2.9

Dermatitis atópica

43

El gen de la filagrina (FLG) en el cromosoma 1q21.3 codifica y expresa la filagrina, una proteína que se encuentra normalmente en grandes cantidades en las capas más externas de la piel, en la que cumple la función de agregarse a la queratina y mantener unidos a sus filamentos; la mutación en la pérdida de dicha función conduce a una formación deficiente de la denominada barrera cutánea, identificada en pacientes europeos y japoneses con DA. Asimismo, la presencia de una mutación de FLG en pacientes con DA de inicio temprano puede indicar una propensión hacia el desarrollo de otra enfermedad atópica, como es el asma.10

CUADRO CLÍNICO


Las manifestaciones clínicas varían con la edad; se pueden definir tres etapas: S Etapa del lactante (desde tres a cinco meses hasta los dos años): predominan las placas eritematosas que evolucionan con erosión y descamación; las lesiones se observan en las mejillas y el mentón, respetando la zona perioral. En muchos pacientes se ven afectadas la frente, los pabellones auriculares, el cuero cabelludo, el cuello, el dorso de las manos y la zona de extensión de las extremidades. S Etapa infantil (entre 2 y 10 años): las lesiones son más eccematosas y flexural (delante de los codos y atrás de las rodillas) es lo más significativo de esta fase. Las lesiones son menos agudas, más diseminadas y pueden afectar a todos los pliegues. Son comunes las pápulas secas (con descamación), la liquenificación, el eritema y edema periorbitario. Asimismo, se ven afectadas las zonas retroauricular (muchas veces con grietas e infección), perioral, dorso de manos, pies y nuca. S Etapa de la adolescencia y la adultez: las lesiones consisten preferentemente en placas secas, liquenificadas e hiperpigmentadas en las áreas de flexión y alrededor de los ojos; pueden incluir la región periareolar de las mamas. En todas las etapas se acompañan de prurito, que es continuo durante el día y empeora en la noche, causando pérdida del sueño y una afectación sustancial en la calidad de vida del paciente. La característica principal de esta enfermedad es la cronicidad y las recaídas, que conducen a una inflamación cutánea; los disturbios en la función de la barrera epidérmica culminan con resequedad en la piel. Las manifestaciones histológicas de las placas eccematosas agudas son el edema intercelular epidérmico (espongiosis) y un prominente infiltrado perivascular de linfocitos, monocitos macrófagos, células dendríticas y algunos eosinófilos en la dermis. En la fase crónica hay

44


(Capítulo 5)

incremento del depósito de colágeno en la dermis y un infiltrado epidérmico dominado por macrófagos con eosinófilos y un escaso número de células T.11

FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología involucra una serie compleja de interacciones entre las células residentes y las células infiltrantes, orquestadas por citocinas proinflamatorias y quimiocinas. También una deficiencia de péptidos antimicrobianos podría contribuir a la colonización de infecciones por parte de organismos microbianos observados en la DA.12 Los fenotipos clínicos en la DA son resultado de interacciones complejas entre la susceptibilidad genética del individuo, el ambiente, los defectos en la función de la barrera cutánea y la respuesta inmunitaria local y sistémica.13 Se han delimitado dos formas de DA: la forma extrínseca (DAE), que se asocia con una sensibilización mediada por la inmunoglobulina E (IgE) y afecta de 70 a 80% de los pacientes; y la forma intrínseca (DAI), que no tiene una sensibilización mediada por IgE e involucra de 20 a 30% de los pacientes. Ambas formas se asocian con eosinofilia.9 En la DAE las células T de memoria expresan al receptor CLA (antígeno linfocítico cutáneo), produciendo un incremento de los niveles de citocinas Th2, incluidas la IL–4 y la IL–13, que inducen un cambio (switching) de isotipos a IgE, así como la IL–5, que desempeña un papel importante en el desarrollo y la sobrevida de los eosinófilos. Las células T CLA+ también producen niveles bajos de interferón gamma (IFN–g), una citocina Th1 que se distingue porque inhibe la función de las células Th2. En la DAI se asocia con una menor producción de IL–4 e IL–13.14 La fase aguda de la DA se asocia en gran medida con la producción de citocinas Th2, en especial IL–4 e IL–13. Mediante el cambio de isotipos hacia la síntesis de IgE y el aumento en la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, la IL–5 citocina Th2 involucrada en el desarrollo y la sobrevida de los eosinófilos predomina en la forma crónica de la enfermedad. La forma crónica también involucra a las citocinas del perfil Th1, como la IL–12 y la IL–18, así como diferentes citocinas relacionadas en la remodelación, como la IL–11 y el factor de crecimiento transformante beta 1.15

Disfunción de la barrera cutánea La piel funciona como una barrera física y química. Una alteración en la barrera epidérmica causa una pérdida mayor de agua, característica en la DA. Los cam-

Dermatitis atópica

45

bios en las ceramidas cutáneas, que son secundarias a variaciones en el pH del estrato córneo, pueden alterar la maduración de los cuerpos lamelares y dañar la barrera. La composición lipídica también contribuye a esta disfunción. Las células epiteliales constituyen la primera línea de defensa de la respuesta inmunitaria innata. Los receptores tipo toll (toll–like) (TLR) se unen a bacterias, hongos, virus y otras estructuras microbianas. Los TLR median la activación de las células epiteliales, induciendo la producción de defensinas. La inflamación inicial por parte las interleucinas IL–3, IL–13 e IL–10 disminuyen la expresión de dichos péptidos antimicrobianos, por lo que se produce un sobrecrecimiento bacteriano de Staphylococcus aureus u hongos, como Malassezia furfur.16

IgE y su receptor En 80% de los pacientes adultos con DA la enfermedad se asocia con un incremento de los niveles de IgE, los cuales también muestran sensibilización contra aeroalergenos y alimentos, o con una enfermedad alérgica respiratoria. En la superficie de la piel lesionada de los pacientes con DA se encuentra un incremento en la expresión del receptor IgE de alta afinidad (FceRI). Los alergenos penetran la epidermis a través de la barrera cutánea dañada y son tomados por las moléculas IgE, unidas al FceRI en las células dendríticas epidérmicas. Esto conduce a una presentación antigénica eficiente a las células T y más tarde a la polarización de las células T vírgenes en las células Th1 o Th2.5


Superantígenos Los superantígenos (SAg) son un grupo de proteínas que inducen una gran respuesta inmunitaria, ya que se activan de 5 a 30% de los linfocitos y actúan en concentraciones fentomolares; se unen tanto a los receptores de células T (TCR) como al complejo principal de histocompatibilidad de clase II. Además, no requieren procesamiento antigénico por parte de las células presentadores de antígenos (CPA). Los SAg son producidos por bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, micoplasmas, virus y parásitos. Entre los SAg producidos por Staphylococcus aureus se encuentran las clásicas toxinas A, B, C (variantes C1, C2 y C3), D y E, y las de reciente descubrimiento G, H e I, así como la toxina del síndrome de choque tóxico (TSST–1). Al presentarse esta alteración en los pacientes con predisposición a montar una reacción alérgica, se describió que la sensibilización alérgica a superantígenos de Staphylococcus aureus incrementa la posibilidad de desarrollar una DA más severa.

46


(Capítulo 5)

Staphylococcus aureus La supresión de la respuesta inmunitaria innata explica la colonización de S. aureus en más de 90% de los pacientes con DA. El rascado incrementa la unión del S. aureus a la piel, aumentando la inflamación y la generación de toxinas IgE específicas, que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Estas toxinas actúan como superantígenos induciendo proliferación de células T independiente de antígenos. La emergente resistencia al tratamiento local con glucocorticoides se atribuye a estas enterotoxinas.9

Mecanismo del prurito El síntoma más importante de la DA es el prurito, que altera la calidad de vida de los pacientes. Los mecanismos que producen dicha alteración son los neuropéptidos, las proteasas, las cininas y las citocinas. La IL–31 es altamente pruritogénica; se encuentra sobreexpresión de IL–31 y de los receptores para IL–31 en la piel lesionada.17 Esto se aúna al propio mecanismo de sequedad de la piel que, per se, condiciona también prurito.

DIAGNÓSTICO Los criterios para el diagnóstico por signos y síntomas desarrollados por Hanifin y Rajka (cuadro 5–1) son ampliamente aceptados. Existen otros criterios, como los de William y Burney (cuadro 5–2), los de la sociedad Americana de Dermatología y los del grupo de trabajo del Reino Unido (UK); sin embargo, los análisis estadísticos encuentran una ventaja a favor de los criterios de Hanifin y Rajka (sensibilidad de 96.4 y especificidad de 93.75%), en comparación con los del grupo de trabajo UK (sensibilidad de 86.14 y especificidad de 95.83%). Más adelante se muestran dichos criterios. Así, el diagnóstico es meramente clínico y la biopsia de piel sólo es necesaria para excluir otros diagnósticos. Para investigar los factores que exacerban la DA se deben incluir historia clínica, pruebas sanguíneas y pruebas cutáneas específicas, y pruebas de reto, dependiendo del grado de enfermedad y de los factores involucrados (cuadro 5–3).2 El diagnóstico diferencial más importante se basa en las distintas formas de eccema. El eccema en manos y pies se debe diferenciar de la psoriasis. Las infecciones por escabiosis también pueden ser consideradas. En casos raros de niños, especialmente en las formas rebeldes al tratamiento, se presenta síndrome de Netherton; en general en niños y adultos surgen deficiencias vitamínicas y malignidad, como linfoma cutáneo/micosis fungoide.

Dermatitis atópica

47

Cuadro 5–1. Criterios de Hanifin y Rajka para diagnóstico de dermatitis atópica Criterios mayores

Prurito

Deben estar presenttes 3 o 4

Morfología y distribución características de las lesiones Dermatitis crónica o crónicamente recidivante Historia personal o familiar de atopia

Criterios menores

Xerosis

Deben estar presende 23 ttes 3 d

Ictiosis/hiperlinearidad palmar/queratosis pilaris Reactividad inmediata (tipo 1) a las pruebas cutáneas IgE elevada Edad de comienzo precoz Tendencia a infecciones cutáneas/defectos de inmunidad mediada por células Dermatitis inespecífica de manos y pies Eccema del pezón Queilitis Conjuntivitis recurrente Pliegue infraorbitario de Dennie–Morgan Queratocono Catarata subcapsular anterior Oscurecimiento orbitario Eritema/palidez facial Pitiriasis alba Pliegues anteriores del cuello Prurito al transpirar Intolerancia a la lana y solventes de lípidos Acentuación perifolicular Intolerancia a alimentos


Curso del padecimiento influido por factores ambientales y emocionales Dermografismo blanco/blanqueo retardado

En el cuadro 5–4 se muestran las características de las dermatosis que se deben discriminar al enfrentarse a un paciente con DA.

Clasificación de la gravedad de la enfermedad La herramienta más utilizada para cuantificar la gravedad de la DA es el índice Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) o sistema de puntuación para la DA18. Esta herramienta toma en cuenta la extensión y la intensidad de las lesiones, así como los síntomas (prurito y pérdida de sueño) (figura 5–2).

48


(Capítulo 5)

Cuadro 5–2. Guía de diagnóstico para dermatitis atópica: criterios de Williams y Burney (1994) Debe haber

S Dermatitis pruriginosa (referencia de rascado por parte de los padres cuando se trata de niños pequeños)

y tres o más de los siguientes:

S Historia de compromiso de los pliegues cubitales, poplíteos, de los tobillos o del cuello (se incluyen las mejillas en los menores de 10 años de edad) S Antecedente personal de asma o rinitis alérgica, o historia de atopia en familiares en primer grado en menores de 4 años de edad S Historia de piel seca generalizada en el último año S Eccema flexural visible (o eccema de mejillas, frente y parte externa de los miembros en menores de cuatro años de edad) S Comienzo antes de los dos años de edad

TRATAMIENTO Los objetivos del tratamiento dirigidos a mejorar la calidad de vida del paciente incluyen: 1. Aliviar los signos y síntomas. 2. Reducir las recurrencias. 3. Prevenir las exacerbaciones a largo plazo. Cuadro 5–3. Criterios para el diagnóstico de dermatitis atópica (consenso de la Academia Americana de Dermatología) Criterios esenciales La presencia de todos los factores es suficiente para el diagnóstico

Prurito Cambios eccematosos con patrones específicos según la edad: cara, cuello y superficie de extensión de los miembros en lactantes y niños Lesiones flexurales presentes o previas a cualquier edad. Respeto por los pliegues axilares/inguinales

Criterios importantes Están presentes en la mayoría de los casos para avalar el diagnóstico

Curso crónico, recidivante Edad temprana de comienzo Atopia (historia personal o familiar, hiperreactividad de la IgE)

Criterios asociados Ayudan a sugerir el diagnóstico

Xerosis Queratosis pilaris. Ictiosis vulgaris, hiperlinearidad palmar Respuestas vasculares atípicas (p. ej., palidez facial, dermografismo blanco, blanqueo retardado) Acentuación perifolicular/liquenificación/prurigo Cambios oculares/periorbitarios Lesiones periorales/periauriculares

Dermatitis atópica

49

Cuadro 5–4. Diagnóstico diferencial de la dermatitis atópica Entidad Dermatitis crónica ó i

Infecciones e infestaciones

Trastornos congénitos e inmunoi deficiencias


Trastornos metabólicos

Características

Dermatitis seborreica Dermatitis de contacto irritativa

Escamas untuosas, prurigo ausente Agentes irritantes primarios, lesiones localizadas

Dermatitis de contacto alérgica

Agentes sensibilizantes, poco frecuentes en niños

Psoriasis Pitiriasis rubra pilaris

Escamas micáceas Queratodermia palmoplantar color amarillo– anaranjado. Pápulas foliculares en la superficie de extensión de los miembros Túneles. Epidemiología y distribución característica de las lesiones

Escabiosis o sarna Dermatoficias de la piel lampiña

Síndrome de Netherton

Lesiones anulares, bordes bien delimitados con crecimiento centrífugo y curación central Ictiosis linear circunfleja, dermatitis eccematoide pruriginosa, tricorrexis invaginata

Queratosis pilar familiar

Pápulas hiperqueratósicas foliculares, prurito mínimo o ausente

Síndrome de Wiskott–Aldrich

Trombocitopenia, dermatitis eccematoide, infecciones recidivantes

Síndrome de híper–IgE

Dermatitis eccematoide, aumento notorio de IgE, infecciones cutáneas y sistémicas recidivantes, eosinofilia periférica marcada Eritrodermia

Inmunodeficiencia combinada severa (deficiencia inmunitaria humoral y celular) Acrodermatitis enteropática (dé- Dermatitis periorificial y acral, paroniquia, aloficit de zinc), fenilcetonuria pecia, diarrea, dermatitis inespecífica, hipo(acumulación de fenilalanina) pigmentación, cambios esclerodermiformes Pelagra (déficit de niacina), défi- Dermatitis de distribución particular, diarrea, cit de carboxilasas (déficit de demencia, dermatitis eccematoide periorifiutilización de la biotina) cial, alopecia, acidosis metabólica, hiperamoniemia

Para lograr estos objetivos es necesario considerar las siguientes estrategias: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Cuidados de la piel. Identificación y eliminación de factores desencadenantes o agravantes. Educación. Tratamiento específico de las exacerbaciones. Inmunomodulación. Futuros tratamientos.

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Figura 5–2. Evaluación de A (extensión: numeración), B (intensidad: ausente, leve, moderada y grave) y C (síntomas subjetivos, como prurito y pérdida de sueño: evaluados del 1 al 10). Con base en la puntuación se establece un grado leve (menos de 25), moderado (de 25 a 50) y severo (más de 50). Las cifras entre paréntesis se utilizan para niños menores de dos años de edad.

Cuidados de la piel Se recomienda realizar baños diarios, cortos, con agua tibia, utilizando sustitutos de jabón o bien jabones cremosos, y agregar derivados de avena al agua del baño. El secado se debe realizar sin frotar la piel del paciente. Inmediatamente después del baño hay que hidratar la piel con humectantes y emolientes. El uso de emolientes constituye una estrategia de primera línea en el manejo de la DA. Su empleo debe ser permanente, solo o como complemento de las otras terapéuticas. La hidratación debe ser repetida tan a menudo como sea necesario, de preferencia con cremas o emulsiones que contengan lípidos, como ceramidas y ácidos grasos esenciales, extractos de avena o vitaminas, para obtener un mejor resultado; también es de utilidad la vaselina. Si la enfermedad es severa se puede requerir hidratación continua mediante compresas húmedas con la aplicación simultánea de cremas humectantes.19

TRATAMIENTO TÓPICO Corticoides La efectividad de los corticoides tópicos en el tratamiento de la DA es indiscutible; constituyen el tratamiento específico de primera elección. Se debe indicar la

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menor potencia necesaria que sea capaz de controlar el brote. Cuando la reagudización mejora se disminuye la intensidad y la frecuencia de aplicación del corticoide elegido y se continúa con emolientes para evitar nuevos brotes y extender el periodo libre de lesiones. Se encuentran disponibles en cremas, ungüentos, lociones y geles. Se debe elegir el vehículo adecuado para la zona a tratar. La potencia de los esteroides es clasificada por su poder para la vasoconstricción o blanqueo cutáneo; en general se recomienda el uso de esteroides de baja y mediana potencia en cara y genitales. Los esteroides de baja potencia pueden ser suficientes en cualquier área del cuerpo en niños. La DA liquenificada requiere esteroides de mayor potencia durante tiempos prolongados.20 Su eficacia mejora si son aplicados inmediatamente después del baño. En los pacientes con DA severa se puede utilizar un tratamiento oclusivo a través de vendajes húmedos. Los efectos adversos del uso de corticoides incluyen telangiectasias, atrofia, despigmentación y acné. La absorción sistémica con alteración del eje hipotálamo–hipofisario–suprarrenal se puede observar con el uso de corticoides de mediana y alta potencia en superficies extensas. En el cuadro 5–5 se muestra la clasificación en cuanto a potencia de los esteroides tópicos.21 En DA moderada a severa que no responde o presenta intolerancia al uso de esteroides tópicos se emplea tacrolimus a 0.03% en menores de dos años y a 0.1% en mayores de 16 años, mientras que en mayores de dos años se utiliza pimecrolimus a 1%. Ambos reducen el prurito y mejoran el sueño; se administran dos veces al día durante tiempos cortos; están contraindicados en presencia de infección.

Cuadro 5–5. Clasificación de la potencia de los esteroides tópicos


Potencia

Corticoide

Muy baja (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona a 2.5%)

Desonida a 0.05% Hidrocortisona a 0.5 a 2.5%

Baja (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 1–2x)

Triamcinolona acetónido a 0.025%

Intermedia (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 10–100x)

Betametasona benzoato a 0.025% Betametasona valerato a 0.1% Fluocinolona acetónido a 0.025% Fluticasona dipropionato a 0.05% Mometasona furoato a 0.1% Triamcinolona acetónido a 0.1% Betametasona dipropionato a 0.05% Diflucortolona valerato a 0.1% Metilprednisolona aceponato a 0.1% Fluocortolona caproato a 0.025% Clobetasol propionato a 0.05% Diflorasona diacetato a 0.05% Halobetasol crema

Alta (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 100–500x)

Muy alta (actividad antiinflamatoria igual a hidrocortisona 1 500x)

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(Capítulo 5)

Podrían ser usados especialmente en sitios delicados, como la cara, el cuello y las axilas.

Antibióticos tópicos La mupirocina y el ácido fusídico están indicados en el tratamiento de placas de eccema sobreinfectadas y en el control del aumento de la colonización por Staphylococcus aureus. Se pueden utilizar solos o asociados con corticoides tópicos.

TRATAMIENTO SISTÉMICO Tratamiento antimicrobiano El uso de antibióticos sistémicos está indicado para infecciones bacterianas secundarias, principalmente S. aureus. Las cefalosporinas de primera y segunda generaciones o penicilinas semisintéticas durante 7 a 10 días son efectivas. Las infecciones de la piel por virus herpes simple representan una complicación severa que pone en peligro la vida del paciente; requieren antivirales sistémicos para su tratamiento con aciclovir u otros agentes (p. ej., valaciclovir). El uso de antifúngicos necesita una mayor valoración, ya que los resultados del tratamiento con ketoconazol sistémico han sido contradictorios.

Corticoides sistémicos Los pacientes con DA que presentan exacerbaciones o enfermedad severa podrían beneficiarse con ciclos cortos de esteroides sistémicos, pero su uso en niños debe ser evitado,2 así como el uso de otros inmunosupresores, como ciclosporina, azatioprina, micofenolato e interferón gamma, limitados por sus efectos adversos y usualmente reservados para pacientes con enfermedad grave que no responden a otras medidas.20

Inmunoterapia La hiposensibilización no es un instrumento establecido para el tratamiento de la DA, aunque el beneficio clínico mostrado en estudios clínicos controlados con placebo muestra una eficacia consistente.22 Muchas veces es utilizada en la práctica del alergólogo principalmente con un adyuvante de extracto bacteriano.

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Antihistamínicos Se carece de evidencia para el uso de antihistamínicos en el tratamiento de la DA; sin embargo, el empleo de antihistamínicos sedantes se recomienda para el prurito intenso que ataca por las noches, alterando el sueño del paciente.

Luz ultravioleta Los estudios clínicos aleatorizados muestran que la luz ultravioleta es benéfica para la DA durante periodos cortos. No obstante, se han reportado eventos adversos, como quemaduras e incremento del prurito, así como el riesgo de carcinogénesis con su administración durante tiempos prolongados. Es por ello que representa una segunda o tercera línea de tratamiento.


Inmunomoduladores e inmunosupresores La ciclosporina A produce una reducción en los niveles de citocinas proinflamatorias, como la IL–2 y el IFN–g. Los estudios multicéntricos muestran un beneficio tanto en niños como en adultos, aunque se observan recaídas después de suspender el medicamento. Sus efectos secundarios limitan su uso a los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento. El uso de azatioprina en la DA sólo ha sido evaluado en reportes de casos; no hay estudios sustentables que la recomienden. Debido a sus efectos secundarios, como mielosupresión, hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales, incremento en la susceptibilidad de infecciones y posible desarrollo de cáncer de piel, su uso es restringido y no recomendado. La talidomida ha mostrado efectos modestos; se indica principalmente en pacientes con enfermedad refractaria.

Opciones de tratamiento Factor de transferencia El efecto del factor de transferencia como tratamiento inmunomodulador en la dermatitis atópica se debe a su capacidad para “desbloquear” a los linfocitos T, responsables de la inmunidad celular. También tiene un claro efecto modulador en los enfermos alérgicos al virar la respuesta Th2 a Th1.23 El estudio realizado por los autores23 recopila siete estu-

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(Capítulo 5)

dios que incluyen a 121 pacientes y 88 controles; en él se demuestra que existe una mejoría clínica estadísticamente significativa en los pacientes tratados con factor de transferencia, ya que tuvieron menor puntuación del SCORAD y disminución de IgE y eosinófilos. El desarrollo de nuevas alternativas de tratamiento, basadas en la inhibición de citocinas inflamatorias, como factor de necrosis tumoral alfa (p. ej., infliximab), y la inhibición de la IgE (omalizumab) se postulan como alternativas alentadoras. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une específicamente al dominio C3 de la IgE, el lugar de unión al receptor de alta afinidad de la IgE. Se postula como un tratamiento posible para la dermatitis atópica; no obstante, en la actualidad faltan estudios que apoyen esta hipótesis. Joshua y col.24 postulan que su experiencia en tres pacientes con DA fue exitosa al utilizar OMA. La experiencia de Richard A. y col.25 en tres pacientes con DA tratados con omalizumab fue negativa. Vigo26 trató a siete pacientes (entre 7 y 58 años de edad) con resultados beneficiosos para el tratamiento de la DA. Por el momento ya se inició el manejo con este anticuerpo y se han obtenido resultados satisfactorios, aunque se está en espera de publicar los reportes.

CONCLUSIONES La dermatitis atópica generalmente es el inicio de todo un cortejo de manifestaciones alérgicas subsecuentes; en muchas ocasiones incluso se convierte en un padecimiento incapacitante por el prurito intenso y las lesiones subsecuentes. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y debe ser sospechado por el médico ante un paciente con antecedente de atopia. Así, un adecuado abordaje redundará en una mejoría de las condiciones generales del paciente, ya que se cuenta con un arsenal terapéutico con un adecuado perfil de seguridad que, sobre todo, puede tener una repercusión directa en evitar el desarrollo de otras manifestaciones alérgicas.

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6 Dermatitis de contacto Esther Guevara Sanginés, Leticia Boeta Ángeles, Rosa María Lacy Niebla

DEFINICIÓN La dermatitis de contacto es la reacción inflamatoria de la piel que resulta de la exposición a diversas sustancias. Esta reacción inflamatoria se puede producir por dos mecanismos principales: el daño directo a los tejidos producido por agentes irritantes (ácidos o álcalis), conocido como dermatitis de contacto irritativa (DCI), o bien por una reacción inflamatoria mediada inmunitariamente, conocida como dermatitis de contacto alérgica (DCA).


EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia en la población general varía de 1.7 a 10.6%. Constituye de 5 a 10% de las consultas dermatológicas. Afecta a todas las razas, aunque la negra es más resistente, y se presenta en ambos sexos, con un ligero predominio por el sexo femenino. Se reporta una frecuencia de 5 a 9% en los hombres y de 13 a 15% en las mujeres. Como enfermedad ocupacional puede ocurrir entre 30 y 80% de las enfermedades ocupacionales de la piel. Los dermatólogos y médicos del trabajo del Reino Unido estiman una incidencia anual de dermatitis de contacto ocupacional de 1.3 por cada 10 000 trabajadores, con un impacto económico importante y una pérdida de cuatro millones de 57

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días laborados por año debido al ausentismo que resulta de enfermedades cutáneas relacionadas con el trabajo, con un costo aproximado de 200 millones de libras. En México la causa más frecuente de dermatitis de contacto irritativa en mujeres se debe a la exposición a detergentes contenidos en los productos de limpieza, mientras que la de dermatitis de contacto alérgica se debe al níquel contenido en la joyería de fantasía. En los varones se debe al cromo contenido en el cemento utilizado en la industria de la construcción. De las causas de dermatitis en párpados, la DCA representa 74%, en contraste con 1% de la DCI, según lo que observó Gum en un estudio de 203 casos.

ETIOPATOGENIA Es producida por cualquier sustancia aplicada sobre la piel; en algunos casos las sustancias son depositadas en la piel por partículas suspendidas en el aire, lo cual se conoce como dermatitis aerotransportada. Existen dos mecanismos por los cuales se puede producir la dermatitis de contacto: por acción y daño directo sobre la piel por sustancias irritantes, conocida como dermatitis de contacto por irritantes primarios, dermatitis “venenata” o dermatitis de contacto irritativa. El segundo mecanismo involucra una reacción inmunitaria principalmente de hipersensibilidad tardía tipo IV, conocida como dermatitis de contacto alérgica, y en menor proporción una reacción inmunitaria tipo I, conocida como urticaria de contacto. En la DCI el daño a la piel se produce dependiendo de la susceptibilidad individual, las características fisicoquímicas de las sustancias pH (acidez y alcalinidad), la concentración y el tiempo de exposición; un irritante fuerte siempre dañará la piel de cualquier individuo desde el primer contacto, por ejemplo, el ácido clorhídrico a saturación; la sustancia que es un irritante débil causa irritación por efecto acumulativo y por acción repetida y prolongada, por ejemplo, los detergentes. El ácido clorhídrico, el ácido fluorhídrico, el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio son irritantes primarios comunes de la industria química. El amoniaco en heces y orina (que producen dermatitis del área del pañal), los ácidos orgánicos encontrados en vegetales (como la ortiga) o animales celenterados (como las medusas), los productos industriales, los tintes plásticos, los limpiadores, los disolventes, las resinas y los medicamentos (como el permanganato de potasio, la violeta de genciana, el mercurio contenido en el MerthiolateR y el timerosal) también pueden inducir DCA. La dermatitis por sensibilización o alérgica depende de varios factores. En la susceptibilidad del individuo en donde se han demostrado alteraciones en genes de sustancias inflamatorias, como las citocinas, se requiere sensibilización previa

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con una sustancia de bajo peso molecular, conocida como hapteno, que al interactuar con proteínas de la piel funciona como antígeno, despertando una respuesta inmunitaria de piel. La respuesta inmunitaria se desencadena después de que el antígeno formado es procesado por las células de Langerhans y viaja hasta los ganglios linfáticos regionales, donde se presenta a los linfocitos T en la zona paracortical. Los linfocitos T, mediante una serie de respuestas con producción de citocinas, envían señales para que se guarde la memoria y cuando el individuo se vuelva a exponer a la misma sustancia se monte una respuesta inmunitaria de memoria, produciendo inflamación en la zona nuevamente expuesta. Esta sensibilización hace que proliferen células T efectoras y con memoria. El papel de cualquier hapteno en la DCA depende de su estructura química tridimensional, su lipofilidad y su afinidad de unión a proteínas. Este proceso se lleva a cabo entre 18 y 96 h y se conoce como fase de inducción y elicitación; es una reacción de hipersensibilidad mediada por células. Los linfocitos T sensibilizados reconocen alergenos, lo que origina una transformación blástica y proliferación clonal con liberación de mediadores de la inflamación; las células que participan en esta serie de reacciones son células de Langerhans, linfocitos, neutrófilos, monocitos y basófilos. Puede haber reacción cruzada con productos relacionados. Otras células que se ha identificado que tienen cierta acción durante la inflamación son los queratinocitos, pues se ha demostrado que pueden producir citocinas, células B, células natural killer y Treg.

Papel específico de las células y las citocinas involucradas en el desarrollo de la DCA


Células de Langerhans Son el componente central del sistema inmunitario en el epitelio epidérmico; se conocen como células dendríticas, y fueron descubiertas por Paul Langerhans en 1868; su principal función es procesar y presentar antígenos, y expresar moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II y moléculas de adhesión intercelular (ICAM–1). Una vez que procesan los antígenos retraen sus dendritas de los espacios intercelulares entre los queratinocitos y migran a los ganglios linfáticos, para lo cual los queratinocitos liberan IL–1a y TNF–a. Después de la exposición a un hapteno la densidad de las células de Langerhans disminuye 50% en 24 h debido a su migración. Después de este proceso las células de Langerhans (CL) maduran y se vuelven más eficientes como células presentadoras de antígenos. La expresión de las moléculas de superficie es importante para la activación y proliferación eficiente de las células T en los ganglios. Estas células T circulan por el cuerpo durante la fase de elicitación y llegan al epitelio para responder a

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la nueva exposición de los haptenos. Además de la IL–1 y el TNF–a, participan quimiocinas, que son cruciales en la migración de CL a la dermis y de ésta a los vasos linfáticos y luego a los ganglios. Queratinocitos Tienen un papel central en la patogénesis de la DCA; pueden producir TNF–a después de la exposición a haptenos y tienen receptores a IL–1a derivados de las CL, lo que permite la expresión de TNF–a —segunda señal necesaria para que las CL se activen y migren. El queratinocito puede expresar ICAM–1 en presencia de interferón gamma (IFN–g). Las células T, fuente de IFN–g, expresan CD11, que se une a ICAM–1 en los queratinocitos, facilitando la infiltración de células T en la epidermis. En respuesta al INF–g, los queratinocitos regulan la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase II y expresan moléculas de superficie CD80 o CD86, lo cual es importante como señal secundaria para la activación de la respuesta inmunitaria antígeno–específica. Los queratinocitos son capaces de suprimir y regular la reacción inmunitaria mediante la expresión de IL–16 implicada en la migración de las células T CD4++, que funcionan suprimiendo la respuesta de hipersensibilidad; lo anterior indica que los queratinocitos son reguladores centrales de la DCA. Linfocitos T Los linfocitos T en los ganglios se activan y tienen una expansión clonal durante la fase de sensibilización; entonces estas células T pasan a la circulación sanguínea y quedan en la piel hasta que hay una nueva exposición al mismo hapteno. La fase de elicitación se presenta entre 48 y 72 h después de la exposición al hapteno, lo que representa una reacción de hipersensibilidad retardada. Aunque los efectores de la reacción de hipersensibilidad retardada son los linfocitos T CD4+, los efectores primarios de la DCA son los linfocitos T CD8+. La IL–12 exacerba las reacciones de hipersensibilidad, suprimiendo las citocinas reguladoras IL–4 e IL–10; así, la IL–12 se produce por las CL y estimula el desarrollo de células T en favor de la respuesta Th1, regulando la producción de IFN–g en las células T. Aunque el INF–g es una citocina Th1 producida principalmente por células CD4+, se ha demostrado que se puede producir por las células T CD8+, lo que aumenta la infiltración mononuclear y regula la expresión de ICAM–1, importante en la quimiotaxis, y a su vez aumenta la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I, fundamental en la presentación de antígenos. Se ha demostrado la presencia de otras células, como las células NKT, células Treg, natural killer y células B, así como de otras citocinas, aunque su función durante la respuesta inmunitaria en la DCA no está del todo dilucidada.


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Son factores de predisposición y agravantes la humedad, sudoración, la higiene personal deficiente, la exposición a radiación ultravioleta (UV), el trauma físico, la región anatómica, la oclusión y la predisposición genética. Aún está en controversia si la atopia es un factor de predisposición o no; según Spiewak, esto último se ha generado por la diferencia en los criterios utilizados en los estudios para comparar atópicos contra sujetos sanos; en su estudio no hay mayor predisposición entre los atópicos para el desarrollo de DCA.

Sustancias involucradas en la dermatitis de contacto alérgica El ambiente mundial brinda la exposición a más de 85 000 químicos. Cualquier sustancia puede irritar o producir alergia ;sin embargo, alrededor de 3 700 son las que se han identificado como alergenos o contactantes. Las más frecuentes han sido descritas en diferentes series para diferentes zonas. Los 10 alergenos más frecuentes identificados en EUA son el níquel, la neomicina, el bálsamo de Perú, las mezclas de fragancias, el timerosal, el tiosulfato de sodio, el quaternium 15, el formaldehído, la bacitracina y el clorhidrato de cobalto. Se puede presentar reacción cruzada con productos relacionados. Las sales de cromo se pueden encontrar en el cemento; el níquel en la joyería de fantasía, las cremalleras, las hebillas y las monedas; el cobalto en pigmentos, detergentes, lubricantes, insecticidas, tintes y fertilizantes; las sales de mercurio y el oro en medicamentos; la parafenilendiamina se encuentra en los tintes para el pelo; y el hidróxido de aluminio en desodorantes, látex y guantes.


Fotocontacto: fotoalergia y fototoxicidad Cuando las sustancias se transforman en alergenos por efecto de la radiación ultravioleta se produce la dermatitis de fotocontacto alérgica o fotoalergia. En el caso de que una sustancia se active con luz UV y produzca daño directo tisular por la formación de radicales libres sin una respuesta inmunitaria se produce una dermatitis de fototoxicidad, como es el caso de la dermatitis de Berloque o fitotoxicidad producida por las furocumarinas y 5 metoxipsoraleno, contenidos en algunas plantas. Existen agentes que pueden producir los dos tipos de respuesta, tanto fototóxica como fotoalérgica, ante su aplicación dependiendo del individuo; tal es el caso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

CUADRO CLÍNICO Tanto la DCI como la DCA se pueden presentar en forma aguda o crónica y pueden variar en intensidad o gravedad. La forma aguda es más frecuente en la DCI,

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Figura 6–1. Dermatitis de contacto alérgica ocasionada por el níquel; es posible observar pápulas y eritema en la zona de contacto de la hebilla de la correa del reloj.

y la crónica en la DCA, dependiendo de la exposición al agente causal. La dermatitis aguda se manifiesta por eritema, pápulas (figura 6–1), inicialmente microvesículas hasta formar ampollas, y descamación hasta un verdadero eccema (piel llorosa) con exudado importante (figura 6–2). La dermatitis crónica se manifiesta por eritema, engrosamiento de la piel, descamación y acentuación en los pliegues cutáneos, cuadro conocido como liquenificación (figura 6–3).

Figura 6–2. Es posible observar eritema, pápulas, vesículas y exudado (eccema) en la dermatitis de contacto ocasionada por jabón quirúrgico.


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Figura 6–3. Nótense el engrosamiento de la epidermis, las escamas y las costras en la dermatitis de contacto crónica.


Ambas reacciones generalmente se limitan al sitio de aplicación del contactante; sin embargo, la aplicación repetida de un alergeno puede producir un fenómeno conocido como IDE, en el que se presentan lesiones a distancia del sitio original de aplicación del contactante. Por otra parte, las dermatitis aerotransportadas se pueden presentar en forma diseminada o generalizada dependiendo de las zonas de depósito de partículas suspendidas en el aire. Las reacciones de fototoxicidad (figura 6–4) y fotoalergia se limitan a la zona de aplicación del contactante y de exposición solar; orienta mucho hacia el diag-

Figura 6–4. Reacción de fototoxicidad a una crema con piroxicam posterior a exposición solar.

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Figura 6–5. Fitofotodermatitis. Se puede apreciar la distribución de lesiones en líneas y en algunas zonas de hiperpigmentación en un paciente que se aplicó loción con esencia de cítricos.

nóstico la afección en zonas fotoexpuestas, principalmente de la cara, la “V” del escote, el cuello, los brazos y las piernas, debido al uso de falda. En la fototoxicidad generalmente la afección se limita a los sitios de exposición solar y del contactante, pero la fotoalergia puede presentar el fenómeno de IDE. Al resolverse la fitofotodermatitis puede quedar una mancha hiperpigmentada durante varios meses (figura 6–5). El síntoma principal de la dermatitis de contacto es el prurito, pero en algunos casos se puede presentar ardor o sensación de quemadura. La distribución y la topografía pueden orientar al posible contactante, por ejemplo, en las axilas se puede deber a la aplicación de desodorante (figura 6–6). En los adultos la dermatitis del lóbulo de la oreja sugiere el contacto con níquel, contenido en la joyería; en las manos se debe al uso de guantes; en sitios de contacto con el elástico de la ropa sugiere alergia a plástico; y la localización en la cara indica dermatitis por cosméticos o artículos de uso personal. Los contactantes más frecuentes en los niños incluyen la saliva (en la cara de los lactantes), la orina, las heces fecales y los materiales y perfumes de pañales (en la zona del pañal) (figura 6–7).9,16 Los materiales del calzado afectan los pies, lo cual se puede distinguir por la zona sana del espacio interdigital. Las lesiones en el abdomen se pueden deber a botones metálicos y cierres, mientras que los piercings afectan cualquier sitio anatómico, así como los colorantes de tatuajes (colorante amarillo con cadmio) y la hena (que contiene p–fenilendiamina). Los medicamentos con yodo, los antibióticos, las sulfonamidas, la neomicina, el cloranfenicol, los mercuriales (MerthiolateR), el timerosal y los anestésicos pueden


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Figura 6–6. Dermatitis de contacto en la axila ocasionada por un desodorante.


dañar cualquier sitio. En los pacientes hospitalizados con frecuencia se produce dermatitis de contacto debido al uso de cintas adhesivas de plástico o colofonio (figura 6–8). En México, como en otros países, ha adquirido auge el uso de diversas plantas con fines medicinales, pero cabe destacar que éstas producen un sinnúmero de dermatitis de contacto irritativa, alérgica, fototoxicidad y fotoalergia.

Figura 6–7. Dermatitis en el área del pañal, con eritema, edema y erosiones.

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Figura 6–8. Dermatitis de contacto por pegamento de parches para monitoreo.

DIAGNÓSTICO La historia clínica completa con una exploración que detalle la topografía, el tipo de lesiones y la anamnesis adecuada con el antecedente de contacto orientan mucho hacia el diagnóstico. La profesión es muy importante, sobre todo en los casos en los que las manos están afectadas. Es muy importante el interrogatorio de materiales y productos que se manipulan durante el trabajo, así como los hábitos y las aficiones. El interrogatorio debe ser fino y persistente; con frecuencia las personas olvidan o niegan la aplicación de sustancias, porque no creen que un remedio naturista o un medicamento pueden enfermar. En algunos pacientes es necesario hacer estudios complementarios para un diagnóstico certero y la identificación del contactante, en especial en los pacientes con exposición a varias sustancias; este aspecto es de gran importancia, sobre todo en la medicina laboral. Pueden ser diagnósticos diferenciales la dermatitis seborreica, la dishidrosis y las tiñas, las cuales se pueden excluir mediante estudios complementarios. La dermatitis de contacto por irritantes primarios se presenta desde el primer contacto; depende de la concentración de la sustancia y del tiempo de permanencia, generalmente es una dermatitis aguda, no hay factores inmunitarios involucrados, no hay IDE y no hay transferencia pasiva. La dermatitis de contacto alérgica no se presenta en todas las personas, no aparece desde la primera vez, requiere sensibilización inmunitaria, no depende de la concentración de la sustancia ni del tiempo de permanencia, es mediada por linfocitos T, puede haber IDE y hay transferencia pasiva.


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Los estudios complementarios incluyen biopsia de piel, pruebas de parche y prick test; estas últimas constituyen piedras angulares para la identificación de la sustancia agresora. En caso de sospechar la presencia de tiñas como diagnóstico diferencial se puede recurrir a un estudio micológico con hidróxido de potasio, el cual es de gran utilidad.

Datos histopatológicos


En la dermatitis aguda se observa edema intercelular, conocido como espongiosis, que puede evolucionar a la pérdida de cohesión en las uniones intercelulares (desmosomas), con la consecuente formación de vesículas o ampollas, dependiendo del grado de gravedad. En la dermis se observa un infiltrado inflamatorio con predominio de linfocitos y eosinófilos (figura 6–9). En los casos de dermatitis crónica se observa engrosamiento de la capa córnea (hiperqueratosis), acantosis y aumento del número de capas de queratinocitos en la epidermis; en la dermis se observa edema e infiltrado inflamatorio mixto de linfocitos y polimorfonucleares, y algunos eosinófilos. En la dermatitis de contacto por irritantes la histopatología varía según el grado de daño producido por sustancias irritantes, que van desde la espongiosis leve

Figura 6–9. Espongiosis y formación de vesículas en la epidermis, así como infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis superficial.

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(Capítulo 6)

con mínima infiltración perivascular de linfocitos y escasos neutrófilos hasta la necrosis importante, cuya profundidad varía según la penetración del irritante. Los linfocitos encontrados son principalmente CD4 y las células de Langerhans se encuentran en la dermis superficial o las zonas perivasculares, persistiendo en la dermis durante un largo periodo. En las dermatitis por irritantes crónicas se observa acantosis. En los estadios tempranos la DCA se caracteriza por espongiosis marcada en las capas profundas de la epidermis. Posteriormente se forman vesículas en diferentes niveles de la epidermis. En la dermis superficial se observa un infiltrado denso de linfocitos, macrófagos y células de Langerhans alrededor del plexo superficial. Generalmente hay eosinófilos, un dato que diferencia este patrón histológico de otras entidades y de la DCI. En los casos crónicos se observan escamas, costras e hiperplasia epidérmica; la espongiosis disminuye y se puede observar fibrosis leve en la dermis papilar.

Pruebas epicutáneas del parche y de prick Las pruebas cutáneas, como forma de diagnóstico en alergia, fueron introducidas por Blackley en 1865, cuando escarificó su antebrazo y depositó polen de centeno en él. La técnica de prick fue descrita por primera vez por Lewis y Grant en 1924, pero su uso se extendió gracias a Pepys en 1975. Las pruebas epicutáneas de parche constituyen un apoyo para el diagnóstico etiológico de la dermatitis de contacto. Consisten en parches ocluidos por 48 h que se retiran en ese plazo; se efectúan lecturas a los dos o cuatro días, graduando la reacción positiva en cruces, que incluyen: + eritema, ++ eritema e infiltración, +++ eritema, infiltración, pápulas y vesículas. En 30% de los casos se requiere una revisión a los siete días para la interpretación de los resultados de ciertas sustancias. La serie estándar de alergenos puede identificar la causa en aproximadamente 50% de los casos; los restantes requieren series adicionales de alergenos, los cuales varían según el país y las actividades laborales y personales. En casos especiales se puede requerir la aplicación de las pruebas con productos de higiene y uso personal, según la circunstancias del caso. La prueba prick hace una lectura cutánea inmediata, por lo que es útil para confirmar una sospecha diagnóstica clínica de una forma simple, rápida y de bajo costo, con una alta sensibilidad. Se realiza en la superficie volar del antebrazo y ocasionalmente en la espalda. El paciente no debe estar tomando medicamentos que puedan interferir con la interpretación de resultados. Se marcan y numeran los puntos en los que se realizarán las pruebas con un espacio mínimo de 2 cm, para impedir la coalescencia de las reacciones positivas. Se deposita una gota de


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los diferentes extractos alergénicos, se introduce una lanceta (punta de 1 mm) y se realiza una puntura de la epidermis a través de la gota, presionando en sentido perpendicular durante un segundo para evitar el sangrado. Con un pañuelo se retira la solución sobrante un minuto más tarde. Con este procedimiento se introducen 3.3 x 10–6 mL de solución en la epidermis. Como control negativo se usa una solución glicerosalina a 50% para descartar falsos positivos producidos por el propio traumatismo o por dermografismo. Se debe realizar una prueba con solución de histamina en dosis de 10 mg/mL como control positivo. La reacción que se debe tomar en cuenta es la pápula que se obtiene entre 15 y 20 min. La lectura se realiza midiendo y multiplicando los diámetros mayor y menor, para compararlos con los controles. Antes y durante la realización de la prueba prick se debe contar con un equipo de reanimación entrenado para manejar una reacción sistémica. Asimismo, se deben realizar las pruebas en piel sana, evaluar el dermografismo y tener en cuenta la medicación del paciente; no son confiables los estudios realizados en pacientes que toman más de 20 mg de prednisona al día; el astemizol es capaz de suprimir ++++ entre 5 y 40 días la reacción adecuada.


TRATAMIENTO El punto más importante es evitar el contacto con el agente que ocasionó la dermatitis. En el caso de la dermatitis aguda eccematosa su sugiere el uso de fomentos secantes dos veces al día durante cinco minutos, ya sea con agua de manzanilla, solución de Burow (acetato de calcio y sulfato de zinc; diluir un sobre en 1 L de agua fría hervida) o solución de sulfato de cobre a 1% (diluir 1 g de sulfato de cobre en 1 L de agua fría y hervida). Aplicar corticosteroides tópicos de mediana potencia (mometasona, desonida, prednicarbato, metilprednisolona, acetónido de fluocinolona o fluticasona) dos veces al día, para ayudar a disminuir la inflamación y el prurito. En el tratamiento de la DC se ha demostrado la eficacia tópica de los inhibidores de calcineurina, como pimecrolimus y tacrolimus en diferentes concentraciones; sin embargo, no hay que olvidar su potencial irritativo. Los antihistamínicos H1 ayudan a controlar el prurito. Para evitar el rascado durante el sueño se prefieren los sedantes, como la clorfeniramina en dosis de 4 mg cada ocho horas y la hidroxicina en dosis de 10 a 25 mg cada ocho horas. Se prefieren los no sedantes o de segunda generación durante el día, como la loratadina en dosis de 10 mg cada 24 h, la fexofenadina en dosis de 120 a 180 mg cada 24 h y la levocetirizina en dosis de 5 mg cada 12 h.

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(Capítulo 6)

En la fitofotodermatitis o dermatitis de fotocontacto se usan corticosteroides para controlar la inflamación, mientras que la pigmentación residual puede remitir si se evitan las exposiciones solares subsecuentes y se aplica crema con urea a 10% durante varios meses. En casos seleccionados puede ser útil el uso de fototerapia PUVA para el manejo de la dermatitis de contacto. Se sugiere el uso de prednisona de 1 mg/kg de peso al día en casos severos muy diseminados, así como azatioprina y ciclosporina en casos resistentes al uso de esteroides. También se ha sugerido el uso de rayos Grenz en dermatitis de contacto crónica en las manos. Si hay infección bacteriana sobreagregada en la zona afectada se deben usar antibióticos específicos para el tratamiento de la complicación.

PRONÓSTICO El pronóstico de las DCI y la DCA es bueno en tanto se evite la exposición a los agentes causales. Si esto no sucede, pueden evolucionar a una dermatitis crónica de difícil manejo que muy rara vez pone en riesgo la vida del paciente; sin embargo, puede limitar mucho su calidad de vida, sobre todo en el aspecto laboral. Es importante explicarle a los pacientes que la DCA se presentará siempre que se expongan a la sustancia causal, aun después de una remisión por varios años.

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(Capítulo 6)

7 Alergia al látex Nayeli Gabriela Jiménez Saab


INTRODUCCIÓN El número de consultas de los individuos con reacciones alérgicas y no alérgicas al látex ha ido en aumento. Las reacciones relacionadas con la exposición a este material abarcan tres amplias categorías: dermatitis irritativa (que se relaciona con la sequedad de la piel), dermatitis de tipo alérgico (hipersensibilidad tipo IV que se relaciona más frecuentemente con los algunos componentes que actúan como aceleradores y no aceleradores de la goma del látex) y alergia al látex natural (hipersensibilidad tipo 1). La última se puede manifestar como dermatitis de contacto, rinoconjuntivitis, asma y de vez en cuando reacciones graves, como la anafilaxia. Es así como la alergia a los componentes naturales del látex es la preocupación más seria de los trabajadores de la salud, ya que existen reportes de prevalencia hasta en 12% de los mismos con diversas manifestaciones clínicas, que van desde rinoconjuntivitis (6%) hasta asma profesional (de 10 a 18%). La alergia a este material ha crecido sustancialmente, dado el mayor uso de guantes del látex y la detección oportuna basada en diversos estudios diagnósticos a finales de la década de 1980 y principios de la de 1990.

EPIDEMIOLOGÍA El predominio de la sensibilización al caucho natural entre los trabajadores médicos se extiende de 5 a 17%, según lo estimado por pruebas de prick o la medición de anticuerpos específicos de inmunoglobulina E (IgE). 73

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(Capítulo 7)

Los guantes pueden tener dentro del talco aplicado para su utilización pequeñas partículas de látex que los hacen más antigénicos; existen pruebas de que al disminuir las partículas pulverizadas derivadas del látex en los guantes disminuyen significativamente la sensibilización y las reacciones adversas en personas previamente sensibles, hasta llegar a presentarse sólo en 0.6%. Sin embargo, evitar la exposición a los componentes de la goma natural no evita por completo los problemas de salud, puesto que se han reportado casos de cruces antigénicos con algunos alimentos y otros productos que pueden contenerlo (pinturas, globos, preservativos, calzado, etc.).

FISIOPATOGENIA El látex se deriva del citosol de las células lactíferas del árbol Hevea brasiliensis; es un polímero de síntesis intracelular, llamado caucho natural, formado por varias proteínas, las que explican aproximadamente 2% de la presencia de savia cruda e incluyen los antígenos responsables de causar la sensibilización a la goma natural. Durante la producción de objetos de goma se añaden retardadores, aceleradores, antiozonantes, conservadores, plastificadores y antioxidantes que constituyen de 2 a 3% del producto y son los responsables de las respuestas irritativas. A la fecha se han identificado más de 240 polipéptidos, de los cuales en 60 se ha comprobado su antigenicidad; 80% de los individuos sensibilizados con reacciones de hipersensibilidad tipo 1 presentan IgE específica a Hevb1, Hevb2, Hevb3, Hevb4, Hevb5 y Hevb6, que tienen un peso molecular de 14 a 57 kD; todos ellos son determinantes mayores.

CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico de la alergia al látex es variado. Debido a la sensibilización por vía cutánea el paciente puede presentar urticaria en las zonas de contacto, caracterizada por prurito localizado, eritema y aumento de volumen en las manos luego de la exposición a los guantes; se puede presentar también en la boca, sobre todo en los niños (inflar globos), y en los genitales, en el caso de los adultos que utilizan preservativos. Como se explicó, existe cierto grado de pulverización de proteínas del látex mezcladas en el talco que se les adiciona a los guantes, lo cual permite que exista una sensibilización y manifestaciones en las vías respiratorias, como rinoconjuntivitis o asma laboral. Los síntomas nasales y oculares pueden preceder la aparición del asma por varios meses o años.


Alergia al látex

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El cruce antigénico de los componentes del látex con ciertos alimentos es bien conocido; se sabe que 70% de los pacientes con alergia al látex tienen IgE específicas contra diversas frutas, pero se estima que sólo 43% de ellos presentan reacciones al consumirlas. Entre las frutas que se ha descrito que pueden tener cruce antigénico destacan el plátano y la piña (profilinas de 14 kD con una homología entre 71 y 84 con la profilina del látex Hevb8). Por otra parte, el aguacate comparte una homología mayor de 70% con el Hevb11; otros frutos relacionados son la castaña, el kiwi, el melón, la sandía, la cereza y el tomate. Los síntomas que aparecen después del consumo de estas frutas varían desde prurito y edema de la mucosa de los labios y la orofaringe (síndrome perioral) hasta urticaria, angioedema o choque anafiláctico en raros casos. La dermatitis de contacto, ya sea irritativa o mediada por hipersensibilidad tipo IV, es una reacción observada con frecuencia. Las manifestaciones clínicas se caracterizan por eritema, prurito, edema perilesional, fisuras y descamación fina en las áreas de contacto. Ante la exposición repetida pueden aparecer liquenificación e hiperpigmentación de las zonas expuestas. Es importante destacar que en casos de hipersensibilidad tipo IV la reacción no se presenta inmediata, sino hasta 48 h después del contacto; la de tipo irritativo se puede presentar minutos después de la exposición y está representada con frecuencia por irritación mecánica o por el pH alcalino de los guantes con polvo lubricante, así como la reacción tipo IV está frecuentemente asociada a ciertos haptenos, como el Thiurams, los carbamatos, el benzotiazol y los fenoles. Se calcula que las reacciones anafilácticas debidas al látex son la segunda causa de anafilaxia durante la anestesia general. El cuadro clínico se caracteriza por urticaria generalizada, angioedema, edema de glotis, broncoespasmo con dificultad respiratoria severa e hipotensión. Los grupos de riesgo a esta reacción son los trabajadores de la salud alérgicos al látex con IgE elevada para alguno de sus componentes, los individuos con antecedentes familiares de atopia aun sin el diagnóstico de alergia al látex, así como los niños y las mujeres que precisan cirugías repetitivas para corrección de espina bífida o procedimientos ginecoobstétricos, respectivamente. También se han registrado reacciones anafilácticas por el uso de sondas o catéteres que contienen látex, así como la exposición a alimentos con grandes cantidades de sus alergenos (manipulación y preparación de los alimentos con guantes de látex en algunos restaurantes).

DIAGNÓSTICO Es importante establecer el diagnóstico de alergia al látex de manera temprana, para evitar probables complicaciones mayores, como es el choque anafiláctico

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(Capítulo 7)

durante procedimientos quirúrgicos o invasivos con sondas o catéteres que contienen látex, ya que en la actualidad existen mas de 40 000 artículos que incluyen este material dentro de su composición. Existen diversas pruebas para comprobar el diagnóstico una vez que se tiene la sospecha clínica brindada por los datos recabados en el interrogatorio y la exploración física del paciente afectado. Entre esos procedimientos se encuentran las pruebas cutáneas con el método de prick, que tienen una sensibilidad de 95% y utilizan alergenos o determinantes mayores del látex. La medición de la respuesta cutánea se puede realizar con pruebas intradérmicas, aunque está entrando en desuso, debido a su alta frecuencia de reacciones serias adversas, así como de falsos positivos. El diagnóstico de síndrome perioral por cruce antigénico a frutas puede ser corroborado mediante la prueba cutánea de prick con alergenos estandarizados o bien con el método conocido como prick–prick. Si existe evidencia de hipersensibilidad tipo IV se deberán realizar las pruebas de parche con lectura a las 48 y a las 72 h. Los estudios in vitro aún tienen una sensibilidad menor a las pruebas cutáneas directas (50 a 80%, según reportan diversas series). Se llegan a presentar 20% de falsos positivos debido al cruce antigénico con diversas frutas; sin embargo, los títulos de anticuerpos IgE contra alguno de los alergenos del látex deberán ser tomados en cuenta como factor de riesgo de reacciones adversas serias durante un proceso quirúrgico. Las pruebas de provocación constituyen la regla de oro en los casos de rinoconjuntivitis o asma laboral; no obstante, son riesgosas y no están internacionalmente estandarizadas. Estas pruebas consisten en la exposición “controlada” al látex por la vía en que se están presentando los datos de sensibilización (colocación de guante si es cutánea, con un control de guante de vinilo contralateral, o bien exposición al polvo de los guantes en pequeñas cantidades, y realización de pruebas de funcionamiento pulmonar, midiendo la probable variación del VEF1) (figura 7–1).

TRATAMIENTO Los individuos con hipersensibilidad tipo I o IV al látex deberán evitar como primer medida de prevención primaria la exposición al alergeno, así como conocer todos los productos que pudieran contener dicho material. La premedicación con antihistamínicos y corticosteroides no logra evitar la ocurrencia de reacciones anafilácticas, por lo que no está recomendada. Por otra parte, la inmunoterapia de desensibilización, aunque ya ha sido utilizada en algunos países, hasta el momento no ha demostrado una adecuada seguridad para su uso extensivo, aunque los resultados por el método sublingual son alentadores.

Alergia al látex

Ocupación (personal de salud o exposición continua al látex de algún producto). Historia cutánea, oral, nasal o respiratoria baja de síntomas a la exposición al látex

Reacción inmediata (5 a 20 min) al uso de guantes, preservativos u otros productos con látex Sí

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Pruebas cutáneas por método de prick a determinantes mayores de látex

Presenta también síntomas de síndrome perioral

Agregar pruebas cutáneas por método de prick a alimentos como plátano, aguacate, kiwi, cereza y tomate

Síntomas dérmicos localizados que no aparecen de manera inmediata, pudiendo hacerlo hasta 48 h después de la exposición al látex o algún producto que lo contenga

Realizar pruebas de parche + hipersensibilidad tipo IV – probable reacción irritativa

Rinoconjuntivitis o asma laboral relacionada con la exposición al látex

Pruebas cutáneas (prick) Medición de IgE específica Pruebas de provocación controlada

Figura 7–1. Algoritmo diagnóstico de alergia al látex.


Alergia al látex

Evitar contacto No

¿Es personal de salud?

Evitar alimentos con probable cruce antigénico (plátano, kiwi, aguacate, etc.) Evitar utilización de guantes, fajas de ejercicio Utilizar preservativos sin látex Portar gafete, placa o distintivo donde se dé fe de esta reacción

Sí

Evitar guantes de ese material Utilizar guantes sin talco y debajo de los guantes de látex guantes de algodón Portar gafete, placa o distintivo donde se dé fe de esta reacción

Figura 7–2. Medidas de prevención para los pacientes alérgicos al látex.

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(Capítulo 7)

Los trabajadores de la salud deberán utilizar guantes sin talco o sin lubricantes, para evitar así la mayor alergenicidad, o bien utilizar guantes libres de látex (vinilo, neopreno, guayule, etc.), así como evitar preservativos comerciales que lo contengan (utilizar materiales como poliuretano). Siempre es recomendable utilizar brazaletes que identifiquen a los sujetos con alergia al látex u otros compuestos (figura 7–2).

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Alergia al látex

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(Capítulo 7)

8 Urticaria


Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jiménez, Erika Patricia García Jiménez, Marco Antonio Muñoz Sánchez

Desde épocas remotas la urticaria se ha referido como una enfermedad “incierta” y “compleja”, lo cual continúa vigente hasta nuestros días. Fue descrita por Hipócrates como el resultado de la exposición a un grupo de plantas “urticas”, de las cuales se deriva su nombre actual. Sus síntomas pueden sugerir una enfermedad alérgica, aunque en algunos casos se trata de una alteración autoinmunitaria o idiopática. La lesión característica de la urticaria es la roncha, que se trata de una alteración evanescente que generalmente aparece y desaparece en periodos de minutos a horas y puede surgir en cualquier parte del cuerpo. El angioedema, una manifestación de la urticaria, hace referencia a las alteraciones cutáneas producto de la infiltración de células inflamatorias de la dermis, generada por mediadores preformados de los mastocitos y los basófilos, presentándose en partes blandas, sobre todo en la cara y la región genital. La urticaria aguda (UA) se define tradicionalmente por la presencia espontánea y recidivante de ronchas en un tiempo menor de seis semanas. La urticaria crónica (UC) se define como la presencia de ronchas de forma espontánea por más de seis semanas, durante todos los días o casi la mayoría de los días de la semana. Es importante resaltar que, si los cuadros recidivan en periodos mayores de seis semanas, se debe considerar al paciente como portador de UC. Esta clasificación es útil, ya que la evaluación y el tratamiento son diferentes. La forma aguda es más común en niños, adultos jóvenes y personas con historia de atopia, mientras que la forma crónica suele prevalecer con mayor frecuencia en las mujeres de la tercera y cuarta décadas de la vida, con una etiología más variada. 81

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(Capítulo 8)

EPIDEMIOLOGÍA La urticaria aguda es una entidad común que se calcula que ocurre en 15 a 25% de la población mundial. Constituye alrededor de 50% de la consulta de urgencia relacionada con una enfermedad de la piel. En aproximadamente la mitad de los casos se puede identificar la causa específica de la urticaria aguda, siendo la más común la asociada con infecciones respiratorias, lo que explica hasta 39% de los casos. Otras causas incluyen el uso de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos —AINE—, antibióticos, opiáceos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), infecciones parasitarias, mordidas de artrópodos y uso de medios de contraste intravenoso. Por otro lado, la frecuencia de urticaria crónica en niños es de 6 a 7% y en adultos de 15 a 23%. La prevalencia en México es de 4.8% en la población en general, de la cual 40% de los pacientes tienen urticaria sola, 11% sólo angioedema y 49% padecen ambos síntomas.

CLASIFICACIÓN Se puede clasificar de distintas formas; fisiopatológicamente hay tres grandes grupos: S Urticaria física: diversos estímulos inician las lesiones. S Autoinmunitaria: condicionada por autoanticuerpos hacia el receptor de alta afinidad de inmunoglobulina E (IgE) e incluso contra la IgE misma. S Urticaria idiopática: no se han identificado los factores desencadenantes. De acuerdo con el tiempo de evolución se clasifica en aguda, de menos de seis semanas, y crónica, de más de seis semanas; a esta última se le llama persistente cuando los periodos con ronchas son más prolongados que los tiempos sin ellas, e intermitente cuando sucede lo contrario.

FISIOPATOLOGÍA Existen mecanismos citotóxicos y no citotóxicos que explican la aparición de urticaria tanto aguda como crónica. El mecanismo más estudiado es la liberación de mediadores preformados (histamina) a partir de las células cebadas, los basófilos y los eosinófilos, la cual es

Urticaria

Primera exposición

Alergeno

Célula dendrítica

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Segunda exposición Mastocito

IgE

Th2

IL–4 IL–13 IL–5

Eosinófilo

Linfocito B

Alergia

Desgranulación

Vaso sanguíneo


Figura 8–1. El alergeno es presentado por medio de las células dendríticas a los linfocitos B, que mediante mecanismos de inmunorregulación Th2 inician la producción de IgE específica en contra del alergeno. La IgE específica se va a unir a los receptores de alta afinidad para IgE que se encuentran en la superficie de los eosinófilos, los mastocitos y las células cebadas, para que en una segunda exposición sobrevenga la desgranulación de mediadores preformados.

desencadenada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I que requirió una sensibilización previa por dichas células, desatando la respuesta a través de un antígeno dirigido hacia la IgE (figura 8–1). Dado que la histamina es el principal mediador preformado con propiedades vasoactivas, promueve la aparición de eritema y edema e incremento de los reflejos axonales con la aparición de prurito (ronchas). Cuando la histamina alcanza una concentración sérica de 120 ng/mL no sólo tiene propiedades vasodilatadoras, sino que también es quimiotáctica para los eosinófilos, aumentando la señalización para la producción de interleucina (IL) 3, IL–5 y factor estimulante de colonias granulocitos–macrófagos. Los reflejos axonales resultan de la interacción de la sustancia P (no adrenérgica y no colinérgica) con las fibras tipo C cutáneas mediante una conducción antidrómica. La sustancia P actúa como potente vasodilatador y estimula la desgranulación de mastocitos cutáneos para liberar una mayor cantidad de histamina y movilizar lípidos de la membrana, promoviendo la activación de la vía del ácido araquidónico y sus productos.

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(Capítulo 8)

S Histamina S Triptasa S Cinasa FA2 Fosfolípidos Célula cebada

Ácido araquidónico Leucotrienos Mediadores químicos

S S S S S

IL–4 IL–5 IL–13 TNF–a GM–CSF

Prostaglandinas Citocinas

Figura 8–2. Ante una segunda exposición a un alergeno provoca la desgranulación de mediadores preformados (histamina, quimasa, triptasa) y a su vez inicia la activación de la fosfolipasa A2, que movilizara fosfolípidos de la membrana iniciando la vía del ácido araquidónico con la producción de leucotrienos (lipooxigenasa) y prostaglandinas (ciclooxigenasa). Asimismo, existe una señalización interna celular que da origen a la transcripción de la señal a nivel nuclear con la producción de diversas citocinas (IL–4, IL–5, IL–13, TNF, GM–CSF) que aumentan la inflamación y contribuyen a la migración de diversas células al lugar afectado.

En la urticaria se ha visto una elevación de la prostaglandina D2, que es un potente vasodilatador, así como de los leucotrienos C y D, que están relacionados con un aumento de la permeabilidad vascular (figura 8–2). Otro mediador muy importante en la aparición de las lesiones dérmicas es el factor activador de las plaquetas (FAP), que se relaciona con el aumento de la permeabilidad vascular y es de 100 a 1 000 veces más potente que la histamina. Esta sustancia se encuentra estrechamente ligada al desarrollo de la urticaria inducida por frío. Asimismo, el sistema del complemento se encuentra involucrado cuando es activado por cualquiera de sus vías y puede condicionar liberación de mediadores preformados, vasodilatación y migración celular, además de efugio de materiales biológicos como endotoxinas, urato de sodio, cristales de pirofosfato, colágeno insoluble, complejos de mucopolisacáridos, heparina y condroitín sulfato, que pueden aumentar las concentraciones del complemento (C5a) y desencadenar así los cuadros de urticaria. El factor Hageman, que participa en la cascada de la coagulación, se ha relacionado en la activación y formación de bradicinina (poderoso péptido vasoactivo); asimismo, contribuye en muchos casos a la aparición de esta patología. Desde el punto de vista inmunitario, existen otros elementos que se encuentran en estudio, como cofactores fisiopatológicos; dichos factores son las b quimioci-


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nas, que sirven como quimiotácticos y activadores celulares, también denominados factores liberadores de histamina (HRF). Éstos se encuentran en los mastocitos del árbol respiratorio y de la piel, y pueden mediar la desgranulación sin requerir la unión del complejo alergeno–IgE–receptor. Dichas sustancias pueden ser producidas por neutrófilos, plaquetas, mastocitos, macrófagos, etc. Estas quimiocinas no sólo liberan histamina, sino que también desempeñan un papel fundamental en la infiltración tardía de eosinófilos en las zonas de lesión. Entre los más estudiados están los péptidos quimiotácticos de los monocitos (MCP 1–3), RANTES, MIP 1 a y b (péptidos inflamatorios de los macrófagos). Dado todo lo anterior, se puede decir que la histamina es el mediador primario que condiciona edema y eritema. Sin embargo, también existen otros factores en la génesis de la UC; cuando se relaciona con el sistema de complemento están involucradas las proteínas C3a, C4a y C5a (anafilotoxinas), que condicionan la activación directa de mastocitos; mediante complejos inmunitarios circulantes (lupus eritematoso y enfermedad del suero) pueden activar el complemento e incrementar, en consecuencia, dichas proteínas. Sin embargo, también se puede desencadenar urticaria por factores no inmunitarios, como aquella que mediante diversos mecanismos condiciona desgranulación de los mastocitos por parte de mediadores no IgE, tales como los factores físicos y químicos, el alcohol, los medios de contraste o los medicamentos. Del mismo modo, la condición que produce dicho fenómeno se desconoce; de hecho, se ha relacionado con osmolaridad, toxinas y peso molecular. Cuando se considera que el padecimiento es de tipo autoinmunitario ocurre activación de la IgG hacia los mastocitos y los basófilos a través de la IgE o del receptor de IgE por mecanismos de reconocimiento cruzado. También, a través de las subclases de IgG (IgG1 e IgG3), interactúan con el complemento desencadenando una reacción urticariana. Una vez entendido cada uno de los mecanismos, se puede clasificar más ampliamente este padecimiento de acuerdo con los siguientes fenómenos que se desencadenan: S S S S S S S S S

Reacción de hipersensibilidad tipo I (por contacto o aeroalergenos). Reacción a medicamentos. Reacción a alimentos o aditivos de los mismos. Reacciones por transfusión. Reacciones causadas por insectos o sus productos. Infecciones crónicas. Enfermedades autoinmunitarias. Enfermedades malignas (neoplásicas). Causas físicas (reacciones condicionadas por frío, presión y vibración, y factores solares, colinérgicos y acuagénicos, así como dermografismo).

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(Capítulo 8)

S Pigmentación. S Enfermedades hereditarias (déficit de C1q, inhibidores tipos 1 a 3 y deficiencia de C3 inactivado). S Urticaria crónica idiopática.

HISTOPATOLOGÍA Sólo en condiciones de duda diagnóstica, o bien para la realización de protocolos de investigación, se realiza un estudio histopatológico de las lesiones dérmicas. Al realizar un estudio microscópico es posible encontrar dilatación de los pequeños vasos con escaso infiltrado linfocítico perivascular y vasodilatación de los linfáticos de la dermis cuando se trata de alteraciones agudas. En el padecimiento crónico se encuentra un infiltrado perivascular no necrosante consistente en linfocitos T, mastocitos, eosinófilos, basófilos y neutrófilos. Estos mismos hallazgos se encuentran en el angioedema, pero lógicamente a nivel de la dermis profunda y el tejido celular subcutáneo. La urticaria vasculítica se caracteriza por daño vascular con fragmentación de neutrófilos, extravasación celular y edema endotelial.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico es meramente clínico y sencillo debido a la frecuencia de aparición de las lesiones dérmicas características (elevaciones cutáneas eritematosas, pruriginosas, que blanquean a la presión, son evanescentes y pueden ser confluentes) (figura 8–3); sin embargo, el mayor reto es establecer el diagnóstico etiológico en los pacientes con cronicidad, debido a que las lesiones son evanescentes y puede suceder que en el momento de la visita médica el paciente se encuentre sin lesiones. Por lo general la urticaria aguda no requiere mayor protocolo de estudio; es fácil asociarla por medio de un interrogatorio exhaustivo al factor desencadenante y responde fácilmente a los antihistamínicos. En la UC se requiere una anamnesis dirigida, para tratar de detectar los agentes probablemente desencadenantes. El interrogatorio es relevante, igual que en toda patología, por lo que se debe dirigir de la siguiente manera: S Antecedentes familiares y personales de autoinmunidad. S Duración de la enfermedad. S Tamaño, localización, aparición, duración y factores de provocación de las lesiones.

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Figura 8–3. Lesiones características de la urticaria (elevaciones dérmicas eritematosas y confluentes).


S S S S

Estado de salud previo. Consumo de fármacos y complementos alimenticios o vitamínicos. Tipo de dieta, uso de conservadores y colorantes en la misma. Infecciones.

La exploración física debe ser completa, poniendo énfasis en la localización de adenopatías, tumoraciones palpables, crecimiento tiroideo, etc. No se debe olvidar la búsqueda intencional de dermografismo, el cual se trata de una forma común de la urticaria y es debido a la desgranulación de las células secundaria a trauma menor, lo cual resulta ser normal hasta en 5% de la población. Asimismo, si mediante el interrogatorio se detecta algún factor físico desencadenante, se deben realizar las pruebas pertinentes para corroborarlo dentro de la exploración; por ejemplo, en la urticaria por frío se realiza el diagnóstico mediante la prueba del hielo (figura 8–4). En la urticaria colinérgica está indicada la prueba de metacolina o calor local, mientras que en las urticarias mecánicas es necesario realizar pruebas como la exposición a vibración. La presencia de angioedema puede tener implicaciones de gravedad de la enfermedad y de los síntomas. Las lesiones que persisten durante más de 24 h son altamente sugerentes de una vasculitis urticariana, que característicamente condiciona alteraciones dérmicas que duran entre 36 y 48 h. Las ronchas son menos pruriginosas y las principales molestias en los pacientes se refieren a sensación de ardor, malestar e hipersensibilidad.

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(Capítulo 8)

Figura 8–4. Urticaria por frío. Prueba del hielo.

Los estudios paraclínicos a realizar deben estar guiados por el interrogatorio y la exploración física, es decir, no por más estudios que se le realicen al paciente se encontrará fácilmente la causa de este padecimiento; de acuerdo con un metaanálisis, los distintos estudios de laboratorio únicamente revelaron en 1.6% de la población este tipo de urticaria. En general suelen recomendarse exámenes sencillos, como hemograma completo con diferencial para evidenciar la presencia de eosinofilia, ya que en las enfermedades con hipersensibilidad tipo I puede existir un aumento de tales células; también se ha relacionado con síndromes hipereosinofílicos. Por otra parte, se deberán solicitar reactantes de fase aguda, entre ellos la velocidad de sedimentación globular y la determinación cuantitativa del complemento (dichos exámenes suelen relacionarse con autoinmunidad). La pruebas para determinar la IgE específica (pruebas cutáneas o serológicas) únicamente se indican si las lesiones aparecen en un periodo de 1 a 45 min después de la exposición a una sustancia específica. Otros estudios, como el perfil tiroideo, la endoscopia con biopsia para determinación de Helicobacter pylori, los anticuerpos antinucleares, la prueba de suero autólogo, los antígenos tumorales, etc., deberán ser considerados según los hallazgos del interrogatorio y la exploración.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es difícil poder confundir la lesión dérmica que condiciona la urticaria o el angioedema con otro tipo de patologías; sin embargo, se deben tomar en cuenta padecimientos como la deficiencia de C1 inhibidor hereditario o adquirido, el síndrome de Melkersson–Rosenthal, los abscesos inflamatorios, las tumoraciones cutáneas (linfomas), el linfedema localizado, la celulitis, el prurigo por insectos y los traumatismos.

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TRATAMIENTO Dado que la etiología de la urticaria es múltiple, el tratamiento es diverso; se debe tener en cuenta que en el caso de la urticaria crónica el principal objetivo es mejorar la calidad de vida disminuyendo al máximo los brotes urticarianos. Entre las medidas generales de tratamiento habrá que considerar y, de ser posible, eliminar la causa desencadenante (alimentos, aditivos, fármacos, frío, calor, picaduras, etc.). Se debe implementar una dieta de eliminación suspendiendo durante 10 días los alimentos que contienen polipéptidos o haptenos altamente antigénicos (nueces, pescados y mariscos) y los que favorecen la liberación de histamina (chocolate, frutas como fresa y kiwi, huevo, café, mariscos, vinos de mesa y lácteos). A los 10 días se comienza a incorporar un alimento cada tres días, observando si reaparecen las lesiones, en cuyo caso se debe suprimir de la dieta. En los pacientes con urticarias físicas es útil la identificación de los agentes detonantes de la enfermedad para evitarlos, lo cual representa casi siempre el único tratamiento necesario, aunque en algunos casos se requieren tratamientos específicos adicionales. El consumo regular de cualquier antihistamínico no sedante produce un alivio total de los síntomas del dermografismo severo. Se debe entender que en esta patología, sea aguda o crónica, la piedra angular en el tratamiento son los antihistamínicos, y que la respuesta a cada uno de ellos está en función de la patología de la enfermedad; por ejemplo, en la urticaria por frío se ve una mejor respuesta con la ciproheptadina, mientras que la urticaria colinérgica responde mejor a la hidroxicina. Cuando se eligen estos fármacos se recomienda indicar en combinación los de primera y segunda generaciones (cuadro 8–1). Asimismo, también se debe realizar un bloqueo H2 a base de cimetidina o ranitidina. Una urticaria adrenérgica responde al tratamiento con betabloqueadores, los cuales se pueden utilizar tanto para realizar el diagnóstico como para prevenir los ataques. La urticaria por presión tiene poca respuesta a los antihistamínicos, por lo que requiere tratamiento con corticosteroides y AINE. El tratamiento de la urticaria solar consiste en evitar la exposición a la luz solar y el uso de ropa protectora y pantallas solares. El manejo de la urticaria acuagénica comprende barreras protectoras y tratamiento previo con antihistamínicos. Cuando existen pruebas de autoinmunidad o mala respuesta al tratamiento se pueden utilizar prednisona, levotiroxina, hidroxicloroquina, concentrados de C1 inhibidor, etc. También se ha propuesto el uso de inhibidores específicos de la ciclooxigenasa–2 en el tratamiento de la UC, ya que bloquean en mayor proporción a las prostaglandinas proinflamatorias que a las que tienen un efecto antiinflamatorio. Cuando se decide utilizar esteroides se debe considerar que éstos no inhiben la liberación de los factores preformados de los mastocitos, aunque suprimen múl-

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(Capítulo 8)

Cuadro 8–1. Grupos de antihistamínicos Primera generación 1. Alquilamina Bromfeniramina Clorfeniramina Dimetindeno Fenilamina Triprolidina 2. Piperazinas Buclizina Ciclizina Hidroxicina Meclizina Oxatomida 3. Piperidinas Azatadina Ciproheptadina

Segunda generación Acrivastina

Cetirizina Levocetirizina

Astemizol Elastina Fexofenadina Loratadina (desloratadina)

4. Etanolaminas Carbinoxamina Clemastina Difenhidramina Dimenhidrinato 5. Etilendiamina Antazolina Pirilamina Tripelenamina 6. Fenotiazinas Prometazina Metodilazina 7. Misceláneos Azelastina Epinastina Olopatadina

tiples facetas de la respuesta celular y humoral del sistema inmunitario, atenuando la respuesta urticariana. Sin embargo, tiene indicaciones muy específicas, principalmente en casos de angioedema severo o autoinmunidad. La ciclosporina se ha utilizado en casos refractarios a los antihistamínicos, además de que inhibe de manera directa la desgranulación de mastocitos; sin embargo, por sus múltiples efectos adversos no se recomienda su uso de manera rutinaria. También se ha intentado el control de la enfermedad a través de los blo-

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queadores de los receptores de leucotrienos; no obstante, sólo se ha demostrado que tienen un papel como adyuvantes de otros fármacos. Cuando se ha enfrentado un padecimiento idiopático y refractario al manejo farmacológico se ha utilizado la inmunoterapia inespecífica con resultados satisfactorios; por otro lado, se ha tenido buena respuesta tras el uso de omalizumab en los pacientes con UC.

PRONÓSTICO Depende mucho de la enfermedad que pueda estar relacionada, pero en el caso de la urticaria aguda el pronóstico es bueno y se observa una remisión con antihistamínicos sin que se presente mayor problema. La urticaria crónica idiopática (la más frecuente) suele remitir en 50% de los casos en un año y en 20% en tres años, mientras que 30% continúan presentando brotes por más de este tiempo. En otros procesos se puede tratar como la manifestación pivote de enfermedades autoinmunitarias e inclusive neoplásicas.


CONCLUSIONES La urticaria es una patología muy frecuente, que puede ser tan simple como la traducción de una respuesta de hipersensibilidad tipo I que se corrige con antihistamínicos y la no exposición al factor desencadenante, o tan compleja como un síndrome paraneoplásico; incluso puede conllevar el riesgo potencial de complicación aguda, como el déficit de C1 inhibidor, que puede condicionar edema de glotis con obstrucción de las vías respiratorias y muerte del paciente durante el brote urticariano. La UC no debe ser menospreciada como síntoma inicial de un padecimiento sencillo, ya que puede representar el inicio de una enfermedad grave. Esta afección debe ser estudiada exhaustivamente, pues representa un reto diagnóstico– etiológico para todo médico que se enfrenta a un paciente con dicha patología.

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(Capítulo 8)

9 Alergia a insectos Juan Carlos Delgadillo Barrera


INTRODUCCIÓN Las reacciones alérgicas a los insectos han sido descritas en numerosas ocasiones. El reporte más antiguo de una reacción alérgica grave se remonta a Egipto, con la muerte del rey Menes, aproximadamente en el año 2621 a. C., debida a una picadura de avispa en la nariz, lo cual constituyó un histórico fenómeno de anafilaxia. Portier y Richert describieron en 1902 el fenómeno de hipersensibilidad. Las reacciones pueden ser distintas y variadas; pueden ir desde una reacción local hasta una reacción sistémica que pone en riesgo la vida. Algunos insectos, como las pulgas y los mosquitos, pueden ocasionar reacción local secundaria a la succión de la sangre y posterior contacto con la saliva del insecto en el individuo picado, lo cual puede originar sensibilidad. Los cuerpos en putrefacción de los insectos o sus heces pueden causar alergia por inhalación, como asma bronquial o rinitis alérgica. El veneno de los himenópteros es una mezcla compleja de péptidos pequeños, aminas vasoactivas y proteínas. En cuanto a las abejas, su veneno contiene cantidades considerables de melitina, un péptido relativamente pequeño, muy tóxico y destructivo para las células. Contiene también fosfolipasa A2, que es su principal alergeno, hialuronidasa y una fosfatasa ácida, las cuales también son alergénicas. Solamente un tercio de los pacientes sensibles al veneno de las abejas tienen inmunoglobulina E (IgE) específica para la melitina. El veneno de los véspidos es similar en cuanto a contenido y difiere en cantidades relativas. Entre las princi95

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(Capítulo 9)

Cuadro 9–1. Alergenos del veneno de himenópteros Especies Abeja (Apis mellifera)

Bombus (Bombus pensylvanicus) Véspidos (Dolichovespula sp., Vespa sp., Vespula Polistes sp.)) V l sp. y P li

Hormigas (Sonelopis invicta)

Alergeno Api m1 Api m2 Api m4 Api m6 Bom p1 Bom p4 Grupo 1 Grupo 2 Pol d4 Grupo 5 Sol I 2 Sol I 4

Función Fosfolipasa A2 Hialuronidasa Melitina Fosfolipasa Proteasa Fosfolipasa A1 Hialuronidasa Serín–proteasa Antígeno 5

pales proteínas sensibilizantes de los véspidos están la hialuronidasa, la fosfolipasa A1 y el antígeno 5. Entre los venenos de Vespula, Vespa y Dolichovespula existe una gran reactividad cruzada. Entre los véspidos y las abejas la reactividad cruzada de sus venenos es escasa, lo cual se puede deber al componente glúcido de las glucoproteínas de los venenos, más que a la similitud de sus componentes proteicos, aunque la hialuronidasa es la responsable de la reactividad cruzada entre estas especies. El antígeno 5 ha sido identificado de dos maneras que son antigénicamente similares, pero que difieren en más de 15% de su secuencia entre los polistes americanos, de donde se extraen los venenos para las vacunas actuales. Este antígeno 5 comparte una homología estructural con las proteínas de los tomates y de las hojas de tabaco (cuadro 9–1). Se han identificado los componentes alergénicos de las hormigas, entre los cuales se describieron las fosfolipasas Soli2 y Soli4 como las más importantes productoras de alergia. El Soli3 es un miembro de la familia del antígeno 5 que también puede producir anticuerpos IgE específicos en raras ocasiones. Se ha demostrado que el antígeno Soli1 tiene una reactividad cruzada con los anticuerpos IgE de algunos pacientes sensibilizados por picadura de avispa.

EPIDEMIOLOGÍA Las reacciones alérgicas por picadura de himenópteros oscila entre 2.4 y 26% de la población en general, pero aumenta de 30 a 60% en los cuidadores de abejas y en los campesinos. Tiene una relación hombre–mujer de 2:1. Se ha descrito que

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un tercio de los pacientes que tienen reacciones alérgicas son atópicos. Las reacciones alérgicas sistémicas llegan a ser menores que las reacciones locales, con cifras de 0.8 a 3.3%. Las consideraciones para la producción de una reacción sistémica severa o una reacción local son las siguientes: 1. En cuanto a la variabilidad interregional que existe entre las especies, se menciona una mayor frecuencia en las áreas secas del Mediterráneo que en las áreas húmedas o frías. 2. La intensidad de las reacciones depende del número total de picaduras que recibe un individuo. La edad también es importante, puesto que en individuos adultos se ha tenido mayor tiempo de vida para la sensibilización. 3. La profesión que se desarrolla y el lugar de vivienda también son un factor determinante del grado de exposición, ya que en las zonas rurales la necesidad del trabajo al aire libre es mayor y la exposición a los himenópteros también aumenta, mientras que el riesgo disminuye en las ciudades. En cuanto al sexo, es mayor entre los hombres, debido quizá a la exposición laboral. 4. Los antecedentes de atopia favorecen el desarrollo de alergia a la picadura de himenópteros.


HISTORIA NATURAL DE LA ALERGIA POR PICADURA DE HIMENÓPTEROS La sensibilización a la picadura de abeja ocurre después de la picadura en 30% de los adultos, produciéndose anticuerpos IgE específicos. La sensibilización puede ser autolimitada y desaparecer en 30 a 50% de los casos después de 5 a 10 años, siempre que no intervenga una nueva exposición a otra picadura. Una sensibilización asintomática se asocia con una incidencia de 17% de reacción sistémica a una picadura subsecuente. La presencia de anticuerpos IgE específicos es uno de los riesgos constituyentes para la formación de una futura reacción sistémica, pero no se ha identificado ningún parámetro que pueda predecir cuál de los individuos sensibilizados tendrá una reacción sistémica importante. Las personas mayores, especialmente las que padecen enfermedad cardiovascular subyacente, tienen mayor tendencia a desarrollar lesiones isquémicas en los órganos afectados si sufren una reacción anafiláctica. La cantidad de veneno inoculado durante una picadura es constante dependiendo de la especie del insecto, de la cantidad de tiempo en que el aguijón permanece en el paciente y de la cantidad de veneno que había en el saco antes de la picadura. La cantidad de veneno es mayor y más constante en las abejas que en las avispas.

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(Capítulo 9)

El intervalo de tiempo entre dos picaduras refleja el grado de exposición y podría también determinar el resultado de la siguiente picadura. Se menciona que los individuos que son picados de nuevo en un periodo de entre dos y tres semanas tras haber sufrido reacción alérgica no reaccionan ante una nueva picadura, debido quizá a un periodo refractario o de anergia. En este caso, un estado refractario de pocas semanas de duración puede resultar de una amplia desgranulación de los mastocitos. Durante este periodo las pruebas cutáneas pueden dar un resultado falsamente negativo. Una reacción mortal por lo general es posterior a una reacción previa más leve. El choque parece estar implicado en la causa de muerte y la ausencia de atención médica adecuada pronta. De 65 a 80% de los casos se han descrito para un choque anafiláctico, asfixia por picadura en la vía respiratoria en 15% (boca, lengua o nariz) o por enfermedad preexistente en 20% de los casos. En el caso del choque, la muerte sobreviene en aproximadamente 20 min tras la picadura, mientras que por asfixia la muerte puede ocurrir entre 30 min y dos horas. Las muertes por toxicidad suceden en 5% de los casos y suelen deberse a múltiples picaduras que producen una afectación multiorgánica. Para que la muerte ocurra por veneno de la abeja, debido a toxicidad directa, se consideran necesarias mas de 500 picaduras, aunque en los niños pueden ser suficientes entre 30 y 50. El envenenamiento masivo por las abejas puede producir reacciones tóxicas inmediatas y retardadas. Las reacciones inmediatas consisten en náusea, vómitos, hemólisis, falla renal y coagulación intravascular diseminada. Las reacciones retardadas se refieren en algunos pacientes que se encuentran asintomáticos, quienes sólo sienten el dolor de las picaduras; sin embargo, se presenta falla multiorgánica 18 h después del envenenamiento, con la subsiguiente muerte por falla renal o cardiaca, debido a los efectos tóxicos del veneno.

CLÍNICA Las manifestaciones varían mucho de un paciente a otro; van desde pequeñas reacciones locales y reacciones locales extensas hasta reacciones alérgicas generalizadas o sistémicas, que comprenden síntomas de anafilaxia en menor o mayor grado. En menor frecuencia se desencadenan reacciones atípicas, generalmente de inicio tardío no mediado por IgE o toxicidad, o ambas.

Reacciones locales Las más habituales son el dolor, el prurito, el enrojecimiento y un ligero edema en la zona de la picadura, que se resuelven en pocas horas. La picadura de hormi-

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ga ocasiona una vesícula que en menos de 24 h se convierte en una pústula de contenido estéril, que cura de una a dos semanas dejando una pequeña cicatriz. La reacción local extensa es mayor de 10 cm de diámetro, con una duración mayor de 24 h y una persistencia de dos a siete días. Cuando la picadura ocurre en la cabeza o las regiones ocular o periorbitaria puede aparecer una deformidad por el edema que se desarrolla. En ocasiones la reacción local extensa en las extremidades se acompaña de tumefacción de los ganglios linfáticos, linfangitis, fiebre y dolor, confundiéndose con una infección local. La reacción local extensa puede amenazar la vida cuando se producen edemas laríngeo o faríngeo tras la picadura en la cavidad oral. Las reacciones sistémicas o generalizadas aparecen en un corto periodo de tiempo, que va desde unos minutos hasta una hora; sólo excepcionalmente el inicio es tardío. Comprenden los clásicos síntomas de anafilaxia, que pueden tener diversos grados de gravedad: S Leves: prurito generalizado, eritema y urticaria. S Moderadas: síntomas respiratorios leves (tos y sibilancias), síntomas digestivos (náusea, vómitos, diarrea y dolor abdominal), malestar general y angioedema con o sin síntomas cutáneos. S Graves: incontinencia de esfínteres y síntomas cardiorrespiratorios graves (edema de glotis, broncoespasmo, hipotensión, cianosis y choque anafiláctico) con o sin los síntomas incluidos en el apartado anterior.


En 1990 Müller hizo una clasificación clínica de las reacciones sistémicas por picadura de himenópteros, las cuales dividió en cuatro grados de intensidad (figura 9–1 y cuadro 9–2).

DIAGNÓSTICO Por lo general el diagnóstico se realiza con una historia compatible con la picadura de himenópteros, con la identificación del insecto responsable si es posible. Se realiza una valoración del tipo y la gravedad de la reacción para determinar si es local o sistémica; asimismo, se investiga la edad del paciente, el sitio de la picadura y su extensión para poder aplicar el tratamiento más adecuado. El diagnóstico de alergia a himenópteros se basa en la determinación y demostración de anticuerpos IgE específicos, mediante la realización de pruebas cutáneas, sea la de prick o pruebas intradérmicas. La concentración en las pruebas cutáneas intradérmicas que mejor distingue a las personas con alergia a picadura de himenópteros es la de menos de 1 mg/mL, puesto que las concentraciones mayores pueden dar falsos positivos. Las pruebas se deben realizar en un medio hospitalario por si se

Bombus

B. terrestris B. medius B. agrorum Otros

Apis

A. mellifera

Genero

Especies

V. crabro V. orientalis

Vespa

Otros

D. media D. saxonica D. arenaria D. maculata

Dolichovespula

Vespine

Pompilidae y otros

V. germanica V. vulgaris V. maculifrons V. rufa y otros

Vespula

Vespidae

Vaspoidea

Aculatea

P. dominulus P. gallicus P. exclamans Otros

Polistes

Polistine

F. rufa F. polyctena

Formica

Formicinae

Formicidae

S. invicta S. richeri

Solenopis

Myrmicidae

Myrmicidae

Scolioidea


Figura 9–1. Clasificación taxonómica de los himenópteros.

Bombinae

Apinae

Subfamilia

Apidae

Apoidea

Parasitica

Apocrita

Himenópteros

Symphyta

Halictidae y otros

Familia

Superfamilia

Suborden

Orden

100 (Capítulo 9)

Alergia a insectos

101

Cuadro 9–2. Clasificación clínica de las reacciones sistémicas por himenópteros Grado I Grado II

Urticaria generalizada, prurito, malestar y ansiedad Angioedema (grado II por sí solo) o cualquiera de las anteriores, más dos de las siguientes: tirantez torácica, náuseas, vómitos, diarrea, mareo y dolor abdominal

Grado III

Disnea, broncoespasmo, estridor o cualquiera de las anteriores, más dos de las siguientes: disfagia, disartria, ronquera, debilidad, confusión y sensación de muerte inminente Cualquiera de las anteriores más dos de las siguientes: hipotensión, colapso, pérdida de la conciencia, incontinencia de esfínteres y cianosis


Grado IV

requiere el manejo de preanimación ante una reacción grave durante su ejecución. En algunos pacientes con pruebas cutáneas negativas se pueden encontrar anticuerpos IgE presentes en suero, que sólo se pueden detectar en las pruebas cutáneas, con una concentración alta de extracto dializado del veneno. La prueba del RAST es positiva en 10% de los pacientes con pruebas cutáneas negativas; dichas pruebas pueden salir negativas en una ocasión pero ser positivas en distinto tiempo, lo cual puede ser debido a la anergia del paciente, por lo que se debe considerar la realización de nuevas pruebas entre tres y seis meses en caso de que las primeras sean negativas y se tenga un evento de anafilaxia previo. Las pruebas de reto con insecto in vivo generalmente se utilizan para la evaluación del tratamiento, con el fin de decidir si se sigue o no con la inmunoterapia; se utilizan poco como método diagnóstico y pueden ser positivas en 28 a 40% de los individuos que no han recibido inmunoterapia. Es una prueba que se considera de alto riesgo, dado que en el caso de las abejas se sabe que la cantidad de veneno inyectado no varía mucho en comparación con el de las avispas y existe la probabilidad de una reacción sistémica, por lo que no se recomienda su uso para diagnóstico. Las técnicas de liberación del alergeno inducidas de leucotrienos, los ensayos de citometría de flujo y la medición de marcadores de activación de basófilos no son mejores que las técnicas estándar para el diagnóstico.

TRATAMIENTO El tratamiento se debe enfocar principalmente en el tipo de reacción que presenta el paciente, pero también se debe tomar en cuenta la instrucción del paciente acerca de cómo actuar ante nuevas exposiciones y cómo reconocer las reacciones, así como brindarle normas de prevención y el uso de medicamentos en el lugar en el que ocurre la exposición antes de su traslado a un centro adecuado de atención.

102


(Capítulo 9)

Aquí se mencionarán algunas medidas que se cree que son convenientes para el tratamiento del paciente según su reacción. En las reacciones localizadas leves se requiere poco tratamiento, como compresas frías y antihistamínicos locales o sistémicos; en caso de picadura de abejas el aguijón debe ser extraído evitando maniobras de compresión. La pústula producida por la picadura de la hormiga no debe ser punzada para no romper la protección cutánea. Si el paciente presenta reacción local gigante se recomiendan medidas generales, como las mencionadas anteriormente, además de iniciar con un ciclo de esteroides pocas horas después de la picadura —que puede ser prednisona oral en un ciclo de tres a siete días—, así como un antihistamínico vía oral y un analgésico para el dolor. Si la lesión ocurrió en la cara o en el cuello, la vigilancia del paciente debe ser estrecha las primeras 24 h, sobre todo si se presenta deformidad de la zona o dificultad para respirar. En las reacciones alérgicas grados 1 y 2 se debe valorar si hay angioedema o no; en estos casos se evalúa la aplicación de esteroides por vía parenteral, además de un antihistamínico. Si el angioedema está presente en zonas cervical, oral o lingual, es preferible el uso de adrenalina, así como si se presentan síntomas gastrointestinales. En los grados 3 y 4 el tratamiento de elección consiste en adrenalina intramuscular; la dosis de adrenalina sugerida para adultos es de 0.3 a 0.5 mL de una dilución de 1:1 000 peso volumen o 1 mg/mL. En el caso de los niños el cálculo por peso es de 0.01 mg/kg, alcanzando una dosis máxima de 0.3 mg. Se debe administrar lo más pronto posible. De acuerdo con los síntomas del paciente se puede añadir a la adrenalina un corticosteroide intravenoso (hidrocortisona o metilprednisolona), sobre todo si hay edema laríngeo y para prevenir manifestaciones tardías. En caso de broncoespasmo se debe considerar el inicio de un beta–adrenérgico inhalado y oxigenoterapia. Si hay hipotensión se debe iniciar con reposición de líquidos para mejorar el volumen intravascular, secundario a la vasodilatación; la observación de los pacientes con reacciones sistémicas debe tener una duración de 24 h por si se llegaran a presentar reacciones tardías. Los pacientes que usan betabloqueadores suelen ser resistentes al uso de la adrenalina, por lo que el uso de glucagón inyectado puede ser benéfico en este tipo de casos. El tratamiento de la anafilaxia incluye un adiestramiento del paciente para su egreso del hospital, el cual le permita detectar el riesgo de una nueva exposición y aprender a administrar adrenalina inyectada, con instrucciones precisas de su utilización inmediata. Existe una presentación de adrenalina autoinyectada, llamada EpipenR, en dosis de 0.15 y 0.3 mg para niños y adultos, respectivamente. Este tipo de disposi-

Alergia a insectos

103

tivos están listos para usarse y pueden ser llevados por el paciente o por el padre de familia; sin embargo, hay que recordar siempre que la mejor medida es la prevención.


INMUNOTERAPIA PARA HIMENÓPTEROS Es un tratamiento etiológico y específico que debe ser aplicado por un especialista, de preferencia un alergólogo. La selección del paciente para la realización de la inmunoterapia es primordial. Se lleva a cabo en los pacientes que han tenido una historia de reacción sistémica grave o moderada, acompañada de síntomas cardiovasculares y respiratorios. La inmunoterapia con veneno se debe indicar siempre que se demuestre IgE especifica contra veneno, sea por pruebas cutáneas o por pruebas in vitro. No se indica en pacientes que han tenido reacciones alérgicas leves, con bajo riesgo de exposición a nuevas picaduras; sin embargo, se debe considerar en los pacientes que a pesar de sufrir una reacción sistémica leve tienen un riesgo elevado a nuevas exposiciones, sobre todo los apicultores o quienes han tenido reacciones sistémicas previas. La inmunoterapia es segura y reduce el riesgo de reacciones sistémicas a picadura por himenópteros con una eficacia de 95 a 97%. Los esquemas de tratamiento varían de acuerdo con la respuesta que se requiera del paciente. Se administra por vía subcutánea una dosis creciente del veneno del insecto que causó la reacción, alcanzando hasta 100 mg en el caso de las abejas y avispas. La eficacia de los 100 mg se ha determinado por diversos estudios, en los que las dosis menores han dado una variabilidad en su eficacia y las dosis mayores no han demostrado mayor eficacia. Existen varias pautas de tratamiento de diferente duración: S Ultrarrápida (ultrarush): con una duración de seis horas hasta la dosis máxima. S Rápida (rush): con una duración de cuatro días. S Rápida (cluster): con una duración de cuatro semanas. S Clásica (convencional): con una duración de tres meses. Las pautas cortas son más seguras que las lentas, con menos efectos secundarios y menos reacciones sistémicas con la administración de la vacuna. Una vez que se alcanza la dosis completa del veneno se repite la misma dosis la primera semana, posteriormente dos semanas después y luego tres semanas, para llegar a una fase de mantenimiento en la cual se administra la dosis cada cuatro semanas por

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(Capítulo 9)

lo menos durante un año. Se deben repetir las pruebas cutáneas cada dos a tres años, las cuales tienden a ser negativas en 20% de los pacientes después de los cinco años de tratamiento. Los niveles de IgG veneno–específicos pueden ser medidos durante el periodo de mantenimiento con inmunoterapia, como un marcador de eficacia clínica. Estas pruebas se pueden utilizar para confirmar los niveles protectores después de la terapia inicial; se consideran niveles protectores los mayores de 3 mg/mL después de cuatro años de mantenimiento con inmunoterapia para himenópteros. En 0.3% de los pacientes se pueden presentar reacciones sistémicas adversas a la inmunoterapia por himenópteros, sobre todo en sus fases iniciales. El omalizumab se ha utilizado exitosamente en la prevención de reacciones alérgicas en la terapia rápida (rush).

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Alergia a insectos

105


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(Capítulo 9)

10 Alergia alimentaria Lourdes Ávila Castañón, Marco Góngora Meléndez, Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Río Navarro, Juan José Luis Sienra Monje


GENERALIDADES La alergia a alimentos representa un problema mundial, que quizá obedece a las mismas razones que explican la mayor incidencia de todos los procesos alérgicos y generalmente es paralela a los procesos sociales, higiénicos y sanitarios, con los conocidos cambios ambientales, mayores posibilidades de sensibilización, incremento de la farmacoterapia, modificaciones inmunitarias, predominio de la alimentación artificial, etc. Los hábitos alimentarios de una población marcan el predominio de las reacciones adversas a alimentos específicos.1 La alergia alimentaria representa la primera expresión clínica de atopia durante la vida, sea con manifestaciones gastrointestinales o cutáneas, seguida del asma y la rinitis; a este continuo desarrollo de enfermedades se le ha denominado marcha atópica2 (cuadro 10–1). Aproximadamente 20% de la población altera su dieta debido a la percepción de una reacción adversa a algunos alimentos (reacciones alérgicas o intolerancias). Una reacción adversa indica la presencia de una respuesta anormal ante la ingestión de un alimento dado. Una alergia a alimentos se define como la respuesta inmunitaria a un alimento. Los mecanismos inmunitarios incluyen la activación de células efectoras a través de anticuerpos inmunoglobulina (IgE) específicos, una reacción mediada por células que resulta en una inflamación subaguda o crónica, o en mecanismos combinados.3 Una intolerancia a los alimentos, también definida como una reacción fisiológica adversa, puede consistir en un desorden metabólico específico del huésped 107

108


(Capítulo 10)

Cuadro 10–1. Causas de reacciones adversas no alérgicas a alimentos Condición

Síntomas

Mecanismos

Intolerancia a la lactosa

Distensión y dolor abdominal, diarrea (dependiente de la dosis)

Deficiencia de lactosa

Intolerancia a la fructosa

Distensión y dolor abdominal, diarrea (dependiente de la dosis)

Deficiencia de fructosa

Insuficiencia pancreática

Malabsorción

Deficiencia de enzimas pancreáticas

Enfermedad hepática y vesícula biliar

Malabsorción

Deficiencia de enzimas hepáticas

Alimentos tóxicos

Dolor, fiebre, náuseas, vómito, diarrea

Toxinas de bacterias en alimentos

Pescado contaminado con toxina escombroide

Enrojecimiento, angioedema, dolor abdominal

Cafeína

Temblor, calambres, diarrea

Tiramina

Migraña

Síndrome auriculotemporal (síndrome de Frey)

Enrojecimiento facial en la distribución del nervio trigémino asociado a especias en los alimentos

En el pescado descompuesto la histidina es metabolizada a histamina Efectos farmacológicos de cafeína en individuos susceptibles Efectos farmacológicos de la tiramina en individuos susceptibles Reflejo neurogénico, frecuentemente asociado con trauma del nervio trigémino al momento de nacer (uso de fórceps)

Rinitis gustatoria

Rinorrea hialina abundante por el uso de especias en los alimentos

Reflejo neurogénico

Desórdenes de pánico

Reacción subjetiva, debilidad después de oler o ver los alimentos

Psicológico

(intolerancia a la lactosa) o en una respuesta a un compuesto farmacológico (p. ej., cafeína), a un componente tóxico de los alimentos (p. ej., envenenamiento) o una reacción adversa no reproducible, como en las aversiones a alimentos.4

PREVALENCIA La epidemiología de la alergia a alimentos está influida por la cultura de cada país. Aproximadamente 6% de los niños y 2.7% de los adultos de EUA tienen una alergia a alimentos. En los niños pequeños el alimento causal más común es la leche de vaca (2.5%); 60% de la alergia corresponde a una respuesta mediada por la IgE y 25% de los niños continúan con esa sensibilidad hasta la segunda década

Alergia alimentaria

109

Cuadro 10–2. Historia natural de alergia a alimentos y reactividad cruzada común entre los alergenos alimentarios


Alimento

Edad de inicio

Reactividad cruzada

Edad de remisión

Clara de huevo Leche de vaca

6 a 24 meses 6 a 12 meses

Huevos de otras aves Leche de cabra, leche de oveja, leche de búfalo

7 años (75% remiten) 5 años (76% remiten)

Cacahuates

6 a 24 meses

Persistente (20% remiten en 5 años)

Árbol de nuez

1 a 7 años; en los adultos se inicia después de una reacción cruzada al polen de abedul

Otras legumbres, chícharos, lentejas; relacionados con árboles de nuez Otros árboles de nuez; correactividad con cacahuate; los hábitos alimentarios de una población marcan el predominio de reacciones adversas a alimentos específicos

Semilla de ajonjolí

6 a 36 meses

Pescado

Niños mayores y adultos

Persistente (20% remiten por 7 años) Persistente

Mariscos

Persistente

Trigo

Adultos (60% de pacientes con esta alergia) 6 a 24 meses

Desconocida; correactividad con cacahuates y árboles de nuez Otros pescados (baja reactividad cruzada con atún y pez espada) Otros mariscos

Otros granos que contienen gluten

5 años (80% se resuelven)

Frijol de soya

6 a 24 meses

Otras legumbres

2 años (67% se resuelven)

Kiwi Manzanas, zanahorias y duraznos

Cualquier edad Niños mayores y adultos

Plátano, aguacate, látex Polen de abedul, otras frutas, nueces

Se desconoce Se desconoce

Persistente (9% remiten después de 5 años)

de la vida. Hasta 35% de las alergias se deben a alimentos como el huevo (1.3%), el cacahuate (0.8%), el trigo (0.4%), el pescado (0.1%) y los mariscos (0.1%) (cuadro 10–2). Las alergias a la leche, el huevo, la soya y el trigo durante la niñez temprana usualmente se resuelven en la edad escolar (aproximadamente 80%). Aunque las alergias al cacahuate, la nuez y los mariscos en general se consideran permanentes, 20% de los niños con alergia al cacahuate experimentan una resolución a la edad de cinco años (aunque la recurrencia es posible). En los adultos las alergias comunes son a los mariscos (2%), el cacahuate (0.6%), la nuez (0.5%) y el pescado (0.4%). Las reacciones a las frutas y los vegetales son comunes (5%) pero usualmente no son graves. Se ha estado reportando un incremento de la alergia a las semillas. Las reacciones a los aditivos de los alimentos (colorantes y preservativos) son poco comunes (< 1%).

110


(Capítulo 10)

PATOGÉNESIS La alergia a los alimentos puede resultar de la sensibilización a los alimentos cuando éstos se ingieren (clase I); típicamente ocurre hacia las proteínas de los alimentos que son estables a la digestión y son encontradas por los niños durante una ventana de inmadurez inmunitaria o por sensibilización a alergenos fuera del tracto gastrointestinal, reconocidos en su lugar en el aparato respiratorio (clase II). La alergia a alimentos tipo II es el resultado de la sensibilización a proteínas lábiles encontradas en la vía respiratoria, como el polen, resultando en anticuerpos IgE que reconocen epítopes homólogos en las proteínas de los alimentos de origen vegetal.5,6

INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA ORAL Las células presentadoras de antígeno, en especial las células epiteliales intestinales y las células dendríticas, así como las células T reguladoras, desempeñan un papel central en la tolerancia oral; se han identificado cinco células T en conjunto con la inmunidad intestinal: las células Th3, una población de CD4 que secretan TGF–b, las células Tr1, las células CD4, que secretan interleucina (IL) 10, las células T reguladoras CD4+ CD25+, las células T supresoras CD8+ y las células T. Las células epiteliales intestinales procesan el antígeno y se lo presentan a las células T en el complejo CMH clase II en ausencia de una segunda señal, lo que indica que tienen un papel potencial en la inducción de tolerancia. Las células dendríticas dentro de la lámina propia y las placas de Peyer expresan IL–10 e IL–4, lo cual está a favor de la generación de tolerancia. Las propiedades de los antígenos, sus dosis y la frecuencia de exposición influyen en la inducción de tolerancia. La tolerancia a altas dosis ocasiona deleción clonal de las células T efectoras, mientras una tolerancia a las dosis bajas es mediada por la activación de las células T reguladoras con supresión de funciones7–9 (figura 10–1).

ALIMENTOS ALERGENOS Los alergenos mayores identificados como clase I son las glucoproteínas solubles en agua de 10 a 70 kD; son estables al calor, ácidos y proteasas; los ejemplos incluyen las proteínas de la leche (caseína), el cacahuate (vicilinas), el huevo (ovomucoide) y las proteínas no específicas (proteínas de transferencia lipídica no específicas) encontradas en la manzana y el maíz. El polen del abedul es un ejemplo

Alergia alimentaria

Ag MHC II

CD4 B7.1

TLR

IFN–g IL–2 TNF–a

TCR

CPA

111

Perfil Th1

Inmunidad mediada por células Producción de IgE

CD28

CD14

Ag MHC II

TCR

CPA

IL–4 IL–5 IL–10 IL–13

Perfil Th2 CD4

B7.2 CD28

Producción de IgE

Activación de células T Dos eventos de señalización: 1. TCR y 2. Moléculas de coestimulación Sin la segunda señal se monta una respuesta parcial o anergia Ligando B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) Paradigma Th1 y Th2 importante en la relación alergia–atopia Los enterocitos están carentes de la molécula coestimuladora B7

Figura 10–1. Inducción de tolerancia inmunitaria en mucosas.

de alergeno que induce sensibilización a través de la vía respiratoria y resulta en síntomas orales de prurito a alergenos homólogos clase II en la manzana o en la zanahoria.


Manifestaciones clínicas Los síntomas pueden ir desde ronchas hasta anafilaxia, la cual pone en peligro la vida. Los órganos y sistemas involucrados con más frecuencia incluyen la piel (urticaria, dermatosis, angioedema y eccema), el aparato gastrointestinal (vómito, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea) y el sistema respiratorio (rinitis, asma y estridor). La alergia a alimentos tiene manifestaciones menos comunes pero no menos graves, como status asmático, aversión a alimentos, enuresis, polaquiuria extrema e incluso síndrome de tensión y fatiga.1 Varios desórdenes gastrointestinales alérgicos inducidos por alimentos comparten síntomas que se pueden diferenciar por patrones de la enfermedad y por estudios diagnósticos. Los síntomas gastrointestinales adicionales (cólico, constipación y reflujo) han sido algunas veces atribuidos a alergia a alimentos. Los alimentos son la causa más común de anafilaxia en pacientes externos. Los temas comunes asociados con la anafilaxia fatal inducida por alimentos incluyen el de

112


(Capítulo 10)

Cuadro 10–3. Manifestaciones de alergia a los alimentos Enfermedad

Generalizada

Cutánea

Gastrointestinal

Respiratoria

Mediado por IgE

Anafilaxia inducida por ejercicio dependiente de alimentos Urticaria, angioedema, rubor, rash agudo morbiliforme, urticaria de contacto agudo Síndrome de alergia oral, anafilaxia gastrointestinal Rinoconjuntivitis aguda

Mecanismo mixto: IgE y mediado por células

No mediado por IgE

Dermatitis atópica, dermatitis de contacto

Dermatitis de contacto, dermatitis herpetiforme

Esofagitis alérgica y gastroenteritis alérgica eosinofílica Asma

Proctocolitis alérgica, síndrome de enterococo, colitis inducida por proteínas, enfermedad celiaca, cólico infantil Hemosiderosis pulmonar (síndrome de Heiner)

las reacciones al cacahuate o la nuez; las víctimas comunes son adolescentes y los adultos jóvenes; usualmente se trata de alergia a alimentos y asma conocida, con una falla en la administración temprana de epinefrina.1

DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA Igual que ocurre en muchas alteraciones médicas, el diagnóstico de la alergia alimentaria inicia con la historia médica y el examen físico. Con base en la información de esos pasos iniciales es posible que se soliciten muchos estudios de laboratorio10–13 (cuadros 10–4 a 10–7). El valor de la historia médica depende de la recolección de síntomas del paciente y la habilidad del examinador para diferenciar entre desórdenes provocados por hipersensibilidad a alimentos y otras etiologías (cuadro 10–8). En algunos casos puede ser de utilidad en el diagnóstico de la alergia alimentaria (p. ej., eventos agudos como anafilaxia sistémica seguida de la ingestión aislada de camarón). Sin embargo, se ha observado en muchos estudios que menos de 50% de las reacciones alérgicas a alimentos reportadas pueden ser verificadas por el reto oral, doble ciego, placebo controlado (RODCPC).14,15 La información requerida para establecer que ocurre la reacción alérgica alimentaria y construir un reto cegado apropiado en una fecha posterior incluye lo siguiente: 1. El alimento que se sospecha que provocó la reacción.

Ovomucoide, ovalbúmina

Alfa–livetina (albúmina de suero de pollo), reacción cruzada con plumas de pollo

Ovalbúmina, ovomucoide, conalbúmina, lisocinas

Clara de huevo

Yema de huevo

Clara de huevo

Remite a los 7 años

Persistente

Persistente

Síntomas respiratorios después de la exposición a plumas de pájaros, síntomas de hipersensibilidad tipo 1 después de la ingestión de yema de huevo

Sìntomas respiratorios después de la exposición a clara de huevo en aerosol, síntomas variables de hipersensibilidad tipo 1 después de comer clara de huevo Usualmente leve

Adultos, predominantemente mujeres con exposición a pájaros

Adultos en industrias de alimento y repostería

Síndrome de ave–huevo

Alergia ocupacional al huevo

Alergenos mayores

Componentes del huevo

Historia natural

Urticaria de contacto, síntomas sistémicos de hipersensibilidad tipo 1 después de la ingestión

Manifestaciones clínicas

Niños jóvenes, predominantemente pacientes con atopia y eczema

Población

Alergia a la clara de huevo

Presentación

Cuadro 10–4. Síndromes clínicos asociados a alergia al huevo


Alergia alimentaria 113

Ninguno, pero especialmente en lactantes, niños pequeños y adolescentes

Dolor abdominal intermitente, náuseas, irritabilidad, poco apetito, falla en el crecimiento, bajo peso, anemia, gastroenteropatia perdedora de proteínas

Historia, pruebas cutáneas positivas o IgE específica a alimentos en 50%, pero baja correlación con síntomas clínicos; pruebas de parche pueden ser valiosas; dieta de eliminación y ROA; endoscopia, biopsia apoyan el diagnóstico y responden a la información de rayos X

Historia, pruebas cutáneas positivas o IgE específica a alimentos en 50%, pero baja correlación con síntomas clínicos; pruebas de parche pueden ser valiosas; dieta de eliminación y ROA; endoscopia, biopsia apoyan el diagnóstico y responden a la información de rayos X

Variable, no bien establecido, mejora con dieta de eliminación dentro de 6 a 8 semanas; la dieta elemental puede ser requerida

Variable, no bien establecido, mejora con dieta de eliminación dentro de 6 a 8 semanas; la dieta elemental puede ser requerida; a veces responden a esteroides tópicos tragados


Ninguno Gastroenteritis alérgica eosinofílica

Esofagitis alérgica eosinofílica Niños: síntomas de reflujo gastroesofágico crónico/intermitente, náusea, disfagia, dolor abdominal, irritabilidad. Adultos: dolor abdominal, disfagia, estreñimiento

Variable, depende del alimento; leche, soya, huevo y trigo típicamente desaparecen; cacahuate, nueces y camarón son persistentes

Historia clínica, prueba de prick positiva a proteínas de alimentos (método prick + prick) o IgE sérica específica a alimento más recto oral positivo

Rápido inicio de minutos a 2 h; náusea, dolor abdominal, cólicos vómito o diarrea, otros órganos blanco (piel, respiratorio) frecuentemente afectados

Ninguno

Anafilaxia gastrointestinal

Mediado por IgE o por células

La gravedad de síntomas puede variar con la estación del polen; puede mejorar con inmunoterapia a polen algunos pacientes

Historia clìnica, prueba de prick positiva a proteínas de alimentos (método prick + prick) o IgE alimentos sérica. Recto oral positivo con alimentos frescos, negativo con alimentos cocidos

Síntomas inmediatos al contacto de la mucosa oral con fruta: prurito, hormigueo, angioedema de labios, lengua, orofaringe, hormigueo y prurito de garganta

Ninguno; más común en adultos jóvenes (50% a polen abedul en adultos)

Síndrome de alergia oral

Prónostico/curso

Diagnóstico

Síntomas

Grupo edad

Enfermedad mediada por IgE

Cuadro 10–5. Alergia gastrointestinal a alimentos

114 (Capítulo 10)

Niños pequeños (< 6 meses) frecuentemente alimentados al seno materno

Niños pequeños

Niños pequeños

Ninguno

Enterocolitis inducida por proteínas de los alimentos

Enteropatía inducida por la proteína de la dieta

Enfermedad celiaca (enteropatía sensible a gluten)

Grupo edad

Proctocolitis inducida por proteínas de los alimentos

Mediada por células

Enfermedad mediada por IgE

Historia, respuesta adecuada con la eliminación de la proteína del alimento (ausencia de sangrado en 48 a 72 h, endoscopia y biopsia son concluyentes, reto produce sangrado dentro de 72 h

Diagnóstico

Diarrea crónica, mala absorción, distensión abdominal, flatulencia, falla en el crecimiento o en ganancia de peso, puede ser asociado con úlceras orales o dermatitis herpetiforme

Diarrea o esteatorrea, falla del crecimiento, anemia en 40%

Diagnóstico por biopsia: atrofia de vellosidades; apoyado con anticuerpos IgA antitransglutaminas y antigliadina sérica, resolución de síntomas con eliminación de gluten y relacionados con retos orales

Historia; endoscopia y biopsia, respuesta a dieta de restricción

Vómito crónico, diarrea, falla en el Historia, respuesta rápida a dieta crecimiento con exposición crónica de restricción; ROA se continçua con un periodo de eliminación: subaguda, vómito típicamente posterior de 1 a 3 h de la alimentación, repetitivo, deshidratación (15% choque), diarrea seno materno es protector

Sangre en heces franca u oculta, con apariencia de estar bien

Síntomas

Cuadro 10–5. Alergia gastrointestinal a alimentos (continuación)


De toda la vida

La mayoría se resuelve en 1 a 2 años

Se resuelve en 1 a 3 años

La mayoría son capaces de tolerar leche o soya al año de edad

Prónostico/curso


Ninguno

Urticaria crónica y angioedema

Dermatitis herpetiforme


No mediado por IgE

Dermatitis atópica

Ninguno

Historia clínica, pruebas cutáneas positivas o IgE específica a alimentos, reto con alimentos lo confirma

Diagnóstico

Prurito, rash vesiculopapular; generalizado en niños pequeños, y en pliegues en niños mayores; y en niños con moderada a severa 35% tienen alergia a alimentos

Vesículas con prurito intenso, rash en superficies extensoras y nalgas

Variable

Variable, depende del alimento: leche, soya, huevo y trigo, desaparecen con la edad, nueces y cacahuates, pescados y mariscos persisten

Prónostico/curso

Diagnóstico por biopsia: depósitos de IgA en la unión de dermis– epidermis, se resuelve con dieta libre de gluten

Toda la vida

Historia clínica y pruebas de parche Variable

Historia clínica, pruebas cutáneas 60 a 80 mejoran o se resuelve en o IgE específica alimentos. Pruebas la adolescencia de parche, dietas de eliminación y retos lo confirman

Ronchas y edema por más de 6 sem., Historia clínica, pruebas cutáneas pocos porcentajes de alimentos se positivas o IgE específica, lo relacionan confirma un reto oral

Prurito, ronchas evanescentes en min a 2 h, después de la ingestión del alimento, 20% de los alimentos se identifican como causantes

Características

Ninguno: más Prurito, eczema, frecuentemente en común en adultos cara y manos; con frecuencia en contacto ocupacional con alimentos

Lactantes y niños; 90% inician antes de los cinco años de edad

Mediadas por IgE y células

Ninguno

Grupo edad

Urticaria aguda y angioedema

Manifestaciones

Cuadro 10–6. Manifestaciones cutáneas por alergia a alimentos

116 Temas de inmunología y alergias (Capítulo 10)

Ninguno

Broncoespasmo agudo

Ninguno

Hemosiderosis pulmonar (síndrome de Heiner)

Diagnóstico

Prónostico/curso

Tos crónica, sibilante, disnea, alergia Historia clínica, pruebas cutáneas alimentos como factor de riesgo para o IgE alimentos, reto oral intubación en niños que tienen asma

Desconocido, los hábitos alimentarios de una población marcan el predominio de reacciones adversas a alimentos específicos

Variable

Historia clínica, pruebas cutáneas o Variable Tos, sibilantes, disnea, después de IgE específica en suero, reto oral la ingestión o inhalación de un alimento; puede ser factor de riesgo para anafilaxia severa; generalmente asociada con manifestaciones cutáneas y gastrointestinales

Prurito ocular y nasal, hiperemia Pruebas cutáneas o IgE específica conjuntival, lagrimeo, obstrucción en suero, el reto oral lo confirma nasal, rinorrea hialina, estornudos en salva de minutos a 2 h posterior a ingestión o inhalación de alimento; generalmente asociado a manifestaciones cutáneas y gastrointestinales

Características

Historia clínica, pruebas cutáneas e Lactantes, niños Tos crónica, hemoptisis, infiltrados pulmonares, silbido, anemia, descrito IgE negativa, pero precipitinas IgG a (raro) leche y trigo positivas; biopsia en alergia a leche y trigo pulmonar con depósitos de IgG e IgA

IgG/no mediado por IgE

Asma

IgE y no mediado por IgE

Ninguno

Grupo edad

Rinoconjuntivitis alérgica

Manifestaciones

Cuadro 10–7. Manifestaciones respiratorias por alergia a alimentos



118


(Capítulo 10)

Cuadro 10–8. Diagnóstico diferencial de las reacciones adversas a alimentos Desórdenes gastrointestinales (vómitos o diarrea) Anormalidades estructurales Hernia hiatal Estenosis pilórica Fístula traqueoesofágica Deficiencias enzimáticas (primarias vs. secundarias) Deficiencia de disacaridasas (lactasa, sucrasa–isomaltasa, glucosa–galactosa) Galactosemia Fenilcetonuria Malignidades Insuficiencia pancreática (fibrosis quística, síndrome de Schwachman–Diamond) Enfermedades de la vesícula Úlcera péptica Otras Contaminantes y aditivos Flavonoides y preservadores Metabisulfato de sodio Glutamato monosódico Nitritos/nitratos Tintes Tartrazina, otros azotintes Toxinas Bacterianas (Clostridium botulinum, Staphylococcus aureus) Hongos Asociadas con el consumo de mariscos Envenenamiento por escombroide Envenenamiento por ciguatera Saxitoxina (mariscos) Organismos infectantes Bacterias (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Yersinia, Campylobacter) Parásitos (Giardia, Trichinella) Virus (hepatitis, rotavirus, enterovirus) Antígenos de hongos (?) Contaminantes accidentales Metales pesados (mercurio, cobre) Pesticidas Antibióticos (penicilina) Polvo/ácaros Agentes farmacológicos Cafeína (café y bebidas ligeras) Teobromina (chocolate, té) Histamina (pescado) Triptamina (tomate, ciruela) Serotonina (plátano, tomate) Feniletilamina (chocolate) Tiramina (quesos, arenque encurtido) Alcaloide solanino glucosidal (papas)

Alergia alimentaria

119

Cuadro 10–8. Diagnóstico diferencial de las reacciones adversas a alimentos (continuación) Alcohol Reacciones físicas: aversiones a alimentos, fobias a alimentos, etc.


2. La calidad del alimento sospechoso ingerido. 3. El tiempo entre la ingestión y el desarrollo de los síntomas. 4. Cualquier síntoma similar desarrollado en otras ocasiones cuando el alimento fue ingerido. 5. Cualquier otro factor (p. ej., ejercicio) es necesario. 6. Tiempo desde que ocurrió la ultima reacción. Cualquier alimento puede causar una reacción alérgica; pocos alimentos producen cerca de 90% de las reacciones en los adultos (cacahuate, nueces, pescado y mariscos) y en niños pequeños (leche, huevo, soya y trigo). En las alteraciones crónicas (p. ej., dermatitis atópica, asma y urticaria crónica), muchas veces la historia es un indicador poco creíble del alergeno ofensor. La historia clínica debe incluir la naturaleza de los síntomas y su tiempo de aparición después de la exposición al alergeno sospechado, la consistencia de la respuesta alergénica y la respuesta del paciente al tratamiento (cuadro 10–9).16 Las dietas de eliminación son utilizadas con frecuencia tanto para el diagnóstico como para el manejo de las reacciones adversas a los alimentos. Una vez que se sospecha que ciertos alimentos provocan desórdenes alimentarios se deben omitir por completo de la dieta. El éxito de esas dietas depende de la correcta identificación de los alergenos y la habilidad de los pacientes para mantener una dieta complementaria libre de todas las formas de alergenos ofensores y asumir que no hay otros factores que provoquen síntomas similares durante el periodo de estudio. Por desgracia, estas condiciones rara vez se logran. Las pruebas cutáneas de alergia son reproducibles y con frecuencia son utilizadas para la búsqueda de pacientes con sospecha de alergia alimentaria mediada por IgE. Los extractos alimentarios a base de glicerina (1:10 o 1:20) y el apropiado control positivo (histamina) y negativo (solución salina) son aplicados mediante la técnica de piquete o punción. Hill y col. reportaron que las pruebas cutáneas que inducen ronchas con un diámetro > 8 mm diagnostican alergia a la leche, al huevo y al cacahuate, y tienen una predicción de reactividad clínica > 95%.17,18 Para considerar que una prueba es positiva, el diámetro medio de la roncha debe medir w 3 mm que el control negativo y considerarlo como una reacción positiva.19 En orden de hacer tal diagnóstico, aplicable universalmente, es necesaria la estandarización de los reactivos y los procedimientos de las pruebas cutáneas. Has-

120


(Capítulo 10)

Cuadro 10–9. Historia médica para alergias alimentarias Pregunta

Significado posible

¿Cuál es el alergeno alimentario sospechoso?

Considerar el alergeno típico para la edad del paciente y población

¿El alergeno alimentario fue ingerido, inhalado o se tuvo contacto con él?

Una proporción de pacientes tienen reacciones después de la inhalación del alergeno o el contacto con él

¿El paciente tiene aversión al alergeno sospechado?

Generalmente los pacientes rechazan al alimento contaminado con el alergeno

¿Cuánto tiempo después de la exposición del alergeno alimentario ocurren los síntomas? ¿Cuáles son los síntomas específicos y cuán graves son?

Las reacciones mediadas por la IgE usualmente ocurren en los 20 min posteriores a la exposición y con certeza dentro de las 2 h posteriores a ella Si los síntomas no son típicos de alergia alimentaria, hay que considerar diagnósticos diferenciales; si los síntomas son graves, pueden ser necesarios los cambios en el plan de emergencia El tiempo típico de resolución de los síntomas después de la reacción alimentaria es de 4 a 12 h

¿Cuánto tiempo tardan los síntomas en resolverse? ¿Cuán reproducibles son los síntomas en ingestión previa o subsecuente?

¿El ejercicio precipita los síntomas?

Es poco probable que un paciente tenga reacciones a los alimentos en una sola ocasión; sin embargo, la reactividad puede variar dependiendo de algunos factores, como la preparación (p. ej., depende de que un huevo se ingiera crudo o cocido y de los antígenos que contenga) El ejercicio que precipita los síntomas puede sugerir que éstos son dependientes del alimento, como anafilaxia inducida por ejercicio

ta entonces, una prueba cutánea positiva debe ser interpretada como un indicador de posibilidad de que el paciente tiene reactividad sintomática a un alimento específico; sin embargo, una prueba cutánea negativa confirma la ausencia de reacción mediada por IgE (agudeza predictiva negativa mayor de 95%) si los extractos alimentarios utilizados son de buena calidad.5,8,20–23 En años recientes se ha incrementado el interés en el uso de las pruebas de parche para atopia para el diagnóstico de alergia alimentaria no mediada por IgE.24–26 Desafortunadamente, no hay reactivos ni método estandarizados, por lo que existe una utilidad limitada de este método en el presente. Las pruebas de IgE alergeno–específicas in vitro son utilizadas para medir en suero la IgE que media las alergias alimentarias. En general se considera que tienen una ligeramente menor sensibilidad que las pruebas cutáneas.5 En los pasados 10 años el uso de mediciones cuantitativas de anticuerpos IgE alimento–específicos han mostrado ser más predictivas de alergia alimentaria mediada por IgE.27,28 (cuadro 10–10). Los niveles de IgE específica que exceden los valores diagnósticos indican que el paciente tiene más de 95% de probabilidad de experimentar una reacción alér-

Alergia alimentaria

121

Cuadro 10–10. Concentraciones de IgE alimento–específicas con alta predicción de reactividad clínica Alergeno

kUA/L

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

Huevo v 2 años

7 2 15 5 14 20 30 26 [15

61

95

38

57

94

57 25 44 61

100 100 94 92

98 95 95 95 99 99 73 74 [95

Leche v 1 año


Cacahuate Pescado Soya Trigo Nueces

53 36 89 82 87

gica si ingiere el alimento específico. Además, los niveles de IgE pueden ser monitoreados; si caen < 2 kUA/L para huevo, leche o cacahuate, el paciente debe ser reevaluado para determinar si ha superado su alergia alimentaria.24,29 En un estudio realizado por Shek y col. se encontró que las tasas de disminución de los niveles de IgE específica en el tiempo fue predictiva de la posibilidad de desarrollar tolerancia en la alergia a la leche y al huevo, lo cual ofrece a los clínicos una ayuda para dar información pronóstica y el tiempo para realizar los retos alimentarios subsecuentes, disminuyendo el número de RODCPC innecesarios30 (figura 10–2). El RODCPC ha sido etiquetado como la regla de oro para el diagnóstico de la alergia alimentaria.2 Muchos investigadores han utilizado el RODCPC de manera exitosa en niños y adultos para examinar una variedad de quejas con respecto a los alimentos.31–34 La selección de los alimentos a ser evaluados en el RODCPC se basa generalmente en la historia, las pruebas cutáneas o los resultados in vitro de IgE. Los alimentos que es poco probable que causen una reacción alérgica deben ser evaluados mediante retos abiertos o reto ciego simple. Sin embargo, en los estudios de investigación las reacciones positivas a este método deben ser confirmadas mediante el RODCPC, excepto quizá en lactantes pequeños. Antes de comprometerse con el resultado del RODCPC se deben tomar en consideración muchos factores. El alimento sospechoso debe ser eliminado entre 7 y 14 días antes del reto, o más tiempo en algunos desórdenes gastrointestinales no mediados por IgE. El reto alimentario se realiza en estado de ayuno, empezando con una dosis con pocas probabilidades de provocar síntomas (5 a 250 mg de alimentos liofilizados).35 La dosis es duplicada cada 15 a 60 min, dependiendo del tipo de reacción esperada. Una vez que el paciente tolera la dosis acumulada de 10 g del alimento liofilizado oculto en cápsulas o líquido, la reactividad clínica generalmente es descartada. El reto ciego negativo debe ser confirmado por alimentación abierta con el tamaño de una porción bajo observación para descartar un raro reto falso negativo.

122


(Capítulo 10)

Obtener historia

La historia no es clara (p. ej., síntomas retardados)

La historia es consistente con alergia al huevo

La historia es negativa, pero se requiere de búsqueda (p. ej., debido a historia familiar)

La historia es negativa (p. ej., niño que come huevo regularmente y no tiene síntomas relacionados)

Realizar pruebas cutáneas e IgE específica No realizar pruebas si el niño no tiene alergia al huevo > 95% de VPP en los resultados de las pruebas

v 95% de VPP en los resultados de las pruebas

Diagnóstico de alergia al huevo

Usar resultados de pruebas con tasa de probabilidades Diagnóstico de alergia alimentaria utilizando el 95% de VPP para IgE y pruebas cutáneas Alimento IgE (kU/L) Prueba cutánea (mm) Huevo 6 7 Leche 32 8 Cacahuate 15 8 Pescado 20 7 Nueces 15 8

> 95% de posibilidad posprueba

< 95% de posibilidad posprueba

Diagnóstico de alergia al huevo

Considerar reto alimentario supervisado

Figura 10–2. Algoritmo diagnóstico de alergia al huevo.

En las reacciones alimentarias no mediadas por IgE, por ejemplo la enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, los retos alimentarios pueden requerir más de 0.15 a 0.3 g de alimento por kilogramo de peso corporal administrado en una o dos dosis.36,37 En otros desórdenes no mediados por IgE, por ejemplo, esofagitis o gastritis eosinofílica alérgica, el paciente puede requerir administración repetida

Alergia alimentaria

123

de uno a tres días para desencadenar los síntomas. En la mayoría de los desórdenes mediados por IgE los retos a la mayor parte de los alimentos se pueden realizar cada uno a dos días; sin embargo, con los desórdenes alimentarios no mediados por IgE los retos a nuevos alimentos agresores deben ser de al menos tres a cinco días por separado. Los retos orales deben ser conducidos en un hospital o clínica, especialmente si la reacción es mediada por IgE o se sospecha una enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, y sólo se debe realizar con personal entrenado y equipo disponible inmediatamente para tratar una reacción anafiláctica que amenace la vida.30,38 Los pacientes con historia de anafilaxia que amenaza la vida deben ser retados sólo cuando el antígeno causal no puede ser determinado de manera concluyente por historia o prueba de laboratorio, o se cree que el paciente ha superado su sensibilidad. Para su evaluación, muchas reacciones retardadas (p. ej., la mayoría de las alergias gastrointestinales IgE negativas) pueden ser producidas con seguridad en el consultorio médico, excepto quizá por el síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, en el que en general se requiere un acceso intravenoso, debido al riesgo de hipotensión. En los casos en los que los síntomas de los pacientes son muy subjetivos son necesarios tres estudios transversales con desarrollo de reacciones, sólo durante el reto alergénico, para concluir que existe una relación causa–efecto.


APROXIMACIÓN PRÁCTICA AL DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA El diagnóstico de la alergia alimentaria continúa siendo un ejercicio clínico que depende de una historia cuidadosa, pruebas cutáneas seleccionadas o mediciones in vitro de IgE específica (si se sospecha un desorden mediado por IgE), una apropiada dieta de exclusión y provocación cegada. Hasta ahora no existen estudios clínicos controlados que apoyen el valor diagnóstico de los niveles de anticuerpos IgG o IgG4 alimento–específicos; los complejos antígeno–alimento evidencian la activación del linfocito o de la provocación intracutánea o sublingual. Con respecto a los niveles de IgE e IgG4, se concluye que se necesitan más estudios para validar la utilidad en la práctica clínica.39 En los desórdenes gastrointestinales se requieren las biopsias prerreto y posreto para el diagnóstico, los retos cegados no son esenciales. Sin embargo, en casos de dermatitis atópica y asma crónica hay factores precipitantes que pueden dificultar la discriminación de los efectos de los alergenos alimentarios de otros factores provocadores. Los retos abierto o ciego simple deben ser usados para la búsqueda de alergeno alimentario sospechoso. Los retos positivos deben ser confirmados por un

124


(Capítulo 10)

RODCPC, a menos que uno o dos alergenos principales (huevo, leche, soya y trigo) provoquen síntomas de alergia clásicos. Las alergias alimentarias múltiples se presentan con más frecuencia, en especial en los alergenos menores, por lo que muchas veces el médico debe valorar el beneficio de identificar con certeza la reactividad clínica y el riesgo del reto. En tales casos el uso de un reto ciego simple o abierto consume menos tiempo y, si es positivo, se puede confirmar por un RODCPC, lo cual puede ser apropiado.

Tratamiento Una vez que se establece el diagnóstico de hipersensibilidad a alimentos la única terapia probada es la eliminación estricta del alimento ofensor. Los pacientes y sus familiares deben ser educados acerca de cómo evitar ingestiones accidentales de alergenos alimentarios, mediante el reconocimiento de los síntomas tempranos de una reacción alérgica y la educación en el manejo temprano de una reacción anafiláctica.40 Los pacientes deben aprender a leer todas las etiquetas de los ingredientes de los alimentos para reconocer la presencia de alergenos alimentarios específicos; asimismo, familiarizarse con situaciones en las que es probable la contaminación cruzada y evitar situaciones de alto riesgo, como bufetes, fuentes de helados y dulces y postres no etiquetados.41 A pesar de los mejores esfuerzos por evitar estrictamente los alergenos alimentarios, el consumo y las exposiciones accidentales pueden ocurrir, por lo que los pacientes con alergias alimentarias deben ser educados y preparados para reconocer los síntomas e iniciar su tratamiento. Los individuos con antecedentes de reacciones alérgicas inmediatas o anafilaxia, los que padecen asma y los que presentan alergia a alimentos asociados típicamente con reacciones graves (p. ej., cacahuate, nueces, pescado y mariscos) deben recibir epinefrina. El alergólogo debe proveerle al paciente un plan de tratamiento de emergencia claro que indique los síntomas que requieren tratamiento con antihistamínico oral o epinefrina, o ambos. Algunas medicaciones, como antihistamínicos H1 y H2, ketotifeno, corticosteroides e inhibidores de los leucotrienos, se han utilizado con intención de modificar los síntomas de los desórdenes alérgicos alimentarios.

CONCLUSIONES El consumo de alimentos representa una gran carga antigénica externa, lo cual confronta al sistema inmunitario humano. La mayoría de las personas desarrollan

Alergia alimentaria

125

tolerancia a los antígenos alimentarios, los cuales constantemente acceden al organismo. Sin embargo, cuando la tolerancia falla el sistema inmunitario responde con reacciones de hipersensibilidad. Las alergias alimentarias afectan a más de 8% de los niños menores de cinco años de edad y aproximadamente a 3.5% de la población general. La ingestión inadvertida de alergenos alimentarios puede provocar reacciones gastrointestinales, cutáneas, síntomas respiratorios y anafilaxia sistémica con choque. Hay muchas investigaciones que han caracterizado los desórdenes de hipersensibilidad alimentaria, pero el entendimiento de los mecanismos inmunitarios permanece incompleto. Las investigaciones actuales para la caracterización de los alergenos alimentarios y los rigurosos métodos científicos que muchos investigadores han aplicado en este campo pueden dar paso a nueva información con respecto a la patogénesis de estos desórdenes. además de que nuevas formas de terapia pueden estar disponibles en los próximos años.


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(Capítulo 10)

11 Asma Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez, Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo


INTRODUCCIÓN El asma se define como una enfermedad inflamatoria crónica de la vía respiratoria en la que interviene la acción de muchas células y sus elementos. Esta inflamación condiciona hiperreactividad de la vía aérea, dando como resultado episodios recurrentes de sibilancias, disnea, malestar torácico y tos, en especial por la noche o el amanecer. Estos eventos se asocian generalmente con obstrucción variable al flujo de aire, pero pueden ser reversibles de manera espontánea. El inicio del padecimiento ocurre característicamente durante la infancia y tiene una fuerte asociación con otras enfermedades alérgicas, como dermatitis atópica, rinitis y conjuntivitis, y es considerado como parte de la evolución del fenómeno conocido como marcha atópica. La asociación de asma con la sensibilización a alguna sustancia se conoce como asma alérgica o extrínseca. Se denomina intrínseca cuando no se ha identificado un factor externo o alergeno que la desencadene, y extrínseca cuando sucede lo contrario; sin embargo, estos términos resultan poco prácticos, ya que independientemente del factor que desencadene la enfermedad el resultado es la obstrucción del flujo de aire. En el presente capítulo se hace una revisión de la enfermedad con énfasis en el diagnóstico y el tratamiento, y se incluye el manejo durante la crisis asmática.

129

130


(Capítulo 11)

PREVALENCIA El asma afecta a entre 7 y 10% de la población de los países desarrollados. En EUA 5% de la población adulta la padece, de la cual entre 4 y 8% representa una población mayor de 65 años de edad. En México la prevalencia en niños es de 12% y en la población general de 5%. Es característico que en 80% de los pacientes asmáticos inicie el padecimiento durante la infancia, específicamente antes de los cinco años de edad. En los niños la relación hombre–mujer es de 2:1; sin embargo, la frecuencia de acuerdo con el sexo se iguala a los 30 años. El asma es una de las principales causas de ausentismo escolar y laboral, dado que afecta a las personas jóvenes. Por otro lado, 4% de la población fallece a causa de esta afección. No se debe olvidar que estas cifras pueden variar debido a que es una entidad subdiagnosticada; por otro lado, el componente genético tiene una relación directa con la presentación de los casos en una comunidad determinada.

FACTORES DE RIESGO Se han mencionado múltiples factores que aparentemente están asociados con el desarrollo de esta patología pulmonar. Uno de ellos es el componente genético, pues se ha justificado el riesgo de desarrollar la enfermedad cuando los padres son portadores de ella. En un estudio realizado en la población pediátrica se demostró que el funcionamiento pulmonar disminuido en el momento de nacer incrementa el riesgo de presentar asma a los 10 años de vida. Otro factor de riesgo es la presencia de alergia, cualquiera que sea, durante los primeros tres años de vida, ya que se asocia directamente con la persistencia del proceso inflamatorio del asma. En un análisis realizado por Marks se menciona que la evasión de alergenos, como el ácaro, y los cambios en los hábitos dietarios con base en el consumo de ácidos grasos durante los primeros cinco años de vida no tienen relación directa con la aparición del asma ni de otra enfermedad alérgica. Otro análisis demostró que la exposición temprana a altas dosis de endotoxinas, como las del perro, tuvo una relación directa con la disminución de las sibilancias que se presentan en la enfermedad; sin embargo, no guarda relación con el fenómeno de sensibilización. Es importante mencionar que la contaminación ambiental no desempeña un papel en el riesgo de aparición de la enfermedad; no obstante, no existe duda acerca de que tiene relación con la exacerbación e incluso con la gravedad del asma.

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Otro factor de riesgo es la obesidad, principalmente por el estado proinflamatorio y la restricción pulmonar que guardan estos pacientes. Las infecciones virales, la ablactación temprana, la presencia de fenómenos alérgicos y el tabaquismo activo durante el embarazo son algunos elementos que se han relacionado con la aparición de la enfermedad; sin embargo, un punto elemental del desarrollo del asma es su componente genético, el cual orquesta la susceptibilidad al proceso inflamatorio pulmonar y junto a él una serie de factores exacerbantes.


GENÉTICA DEL ASMA El asma es el resultado de interacciones complejas en las que intervienen de manera preponderante los genes, describiéndose una transmisión genética que va de 36 a 79%. Es así como se ha descrito dentro del mapeo del genoma un gen de atopia en el cromosoma 11q13. Por otro lado, los genes relacionados directamente con este padecimiento son el 5, el 6, el 11, el 12, el 13 y el 20. El cromosoma 5 se relaciona con la producción de diversas interleucinas que tienen un componente proinflamatorio y correspondencia con el cambio de isotipo de la inmunoglobulina E (IgE). También a este nivel se encuentra codificada la acción del receptor b2–adrenérgico y el receptor de glucocorticoide 1. El cromosoma 6 (6p21) se involucra en el reconocimiento mediante el receptor de células T, que interviene en el proceso de sensibilización, principalmente a ácaros. También se relaciona con el factor de necrosis tumoral, lo cual explica en muchas ocasiones el proceso asmático no alérgico. El cromosoma 11 (11q13) se relaciona con la expresión y función del receptor de alta afinidad para la IgE. Así, también el cromosoma 12 (12q15–q24.1) interviene en el proceso de susceptibilidad a la enfermedad por acción de la transducción de la señal mediada por interleucinas 4 y 13. Con respecto a la producción de inmunoglobulina A y la susceptibilidad a la sensibilización, éstas se encuentran codificadas en el cromosoma 13. El asma es una enfermedad compleja, por lo que continúan describiéndose regiones cromosómicas relacionas con el padecimiento y la hiperrespuesta bronquial, como el ADAM 33 en el cromosoma 20p13, que en un futuro constituirán sitios de tratamiento del padecimiento.

FISIOPATOGÉNESIS Definitivamente se trata de un proceso inflamatorio en el que intervienen distintos factores (figura 11–1). Entre los protagonistas del desarrollo del padecimien-

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Daño a la célula epitelial

(Capítulo 11)

Actividad ciliar disminuida Incremento en la secreción de moco

Epitelio de la vía aérea

Eosinófilo Reclutamiento y activación

Nervios sensitivos Liberación de taquicininas aumentada

Leucotrienos Células inflamatorias Mastocitos Neutrófilos Eosinófilos

Músculo liso

Reclutamiento y activación

Contracción Proliferación Figura 11–1. Fisiopatología del asma.

to se encuentran los linfocitos, específicamente las células T CD4+ del fenotipo Th2, considerados como elementos centrales del proceso inflamatorio de las vías aéreas, a través de las interleucinas (IL) 4, 5, 9 y 13, ya que promueven la activación, la migración y la proliferación de elementos proinflamatorios, principalmente eosinófilos y mastocitos en la vía respiratoria, así como la expresión de moléculas de adhesión y síntesis de IgE. Por otro lado, los macrófagos tienen su protagonismo en el desarrollo de la enfermedad, ya que se encuentran involucrados con el proceso de protección contra distintos elementos que atacan el tracto respiratorio y tienen como característica la producción del factor estimulante de colonias granulocito–macrófago, IL–1 e IL–6, que exacerban el proceso inflamatorio principalmente cuando se asocian con un proceso infeccioso; asimismo, funcionan como células presentadoras de antígeno, con lo que logran iniciar el fenómeno de sensibilización a alergenos y, en consecuencia, la producción de IgE. En el estado crónico, así como durante las exacerbaciones, toman lugar los neutrófilos, que están involucrados en el daño inflamatorio a través de la producción de proteasas y radicales libres de oxígeno, condicionando así daño del epitelio bronquial y alteración estructural, que son elementos característicos del fenómeno de remodelación. Entre los principales elementos celulares del proceso inflamatorio se encuentran los eosinófilos, ya que se han asociado directamente con el desarrollo del


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asma, debido a su contenido de proteínas básica mayor y catiónica eosinofílica, que al actuar en el epitelio respiratorio condicionan daño estructural. Asimismo, se encuentran relacionados con la IL–5, que condiciona eosinopoyesis, incrementa su maduración y prolonga la supervivencia por medio del factor de transcripción nuclear–kb. Asimismo, condicionan broncoconstricción mediante los cuerpos lipídicos de los eosinófilos y su reserva de ácido araquidónico. Es así que el descubrimiento de estas células en el lavado bronquioalveolar se asocia con actividad y gravedad de la enfermedad. No hay que olvidar mencionar a los mastocitos de tipo mucoso que contienen elementos preformados, como triptasa, histamina y mediadores generados, como leucotrienos y prostaglandinas, que en conjunto con su receptor de alta afinidad para IgE se activan, sea por compuestos polibásicos, péptidos, quimiocinas y anafilotoxinas derivadas del complemento (C5a), o por neuropéptidos (sustancia P, somatostatina y péptido intestinal vasoactivo), condicionando liberación de sus elementos y repercusión en el proceso inflamatorio del asma. Otro elemento que actúa a nivel del tono bronquial y la secreción de moco se deriva de la acción del sistema nervioso, ya que a través de las glándulas submucosas y las células caliciformes, así como del sistema colinérgico y los neuropéptidos, se induce despolarización directa de las neuronas, llevando a la broncoconstricción y, con ello, a participar en el mecanismo de inflamación. Por su parte, los leucotrienos también desencadenan broncoconstricción a través del receptor 1 de cisteinil–leucotrieno activado, que produce constricción y proliferación del músculo liso bronquial, hipersecreción de moco y quimiotaxis de eosinófilos. Por tal motivo, y con la conjunción de cada uno de los elementos celulares, la intervención del sistema nervioso, la producción de moco y la participación del estrés oxidativo, el óxido nítrico y los leucotrienos, se origina inflamación crónica, la cual condiciona remodelación de las vías aéreas al dañar directamente las células estructurales del tracto respiratorio, originando engrosamiento de músculo liso y, con ello, un estrechamiento irreversible, manifestado por una declinación acelerada de la función respiratoria en los pacientes crónicos.

CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO El asma es una enfermedad heterogénea que tiene una amplia gama de presentaciones clínicas (cuadro 11–1) y distintos puntos específicos que condicionan los diferentes fenotipos de la enfermedad. Los síntomas característicos de la enfermedad van desde la presencia de tos, opresión torácica, sibilancias y disnea, como manifestaciones agudas, hasta la producción de esputo en condiciones crónicas, que puede condicionar expresiones tan graves como el estado asmático, el cual pone en peligro la vida.

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(Capítulo 11)

Cuadro 11–1. Características del paciente con asma Antecedentes: S Factores desencadenantes, como algún tipo de alergeno, frío o diversos irritantes, así como el ejercicio S Infección viral de la vía aérea superior como desencadenante S Síntomas nocturnos o en las primeras horas de la mañana S Historia de atopia Síntomas: S Disnea S Sibilancias S Tos S Opresión torácica Signos durante las exacerbaciones: S Sibilancias espiratorias S Fase espiratoria prolongada S Silencio respiratorio S Taquipnea S Taquicardia S Pulso paradójico S Utilización de músculos accesorios S Ansiedad * En ausencia de exacerbación o agudización el paciente se puede encontrar clínicamente sin alteraciones.

Cuando la enfermedad no está controlada los síntomas empeoran durante las primeras horas de la mañana —entre las 2 y las 5 a.m.— y, al mismo tiempo, puede ser exacerbada por uno o varios de los siguientes factores: ejercicio, aire, frío, infecciones virales, irritantes, alergenos, cambios de temperatura, estado emocional y estrés. Dado que los síntomas del asma se acompañan de obstrucción del flujo de aire a nivel intratorácico, el dato clínico presente consiste en sibilancias, las cuales pueden ser audibles a distancia, mientras que la manifestación más severa es la falla respiratoria. No existe un protocolo diagnóstico bien validado o una prueba que brinde el diagnóstico de asma, por lo que se deben integrar los distintos factores que involucran al padecimiento, como la historia familiar, los antecedentes del paciente, ciertos estudios de laboratorio y, por supuesto la prueba más orientadora, la espirometría. Como parte del abordaje diagnóstico del paciente se incluye la realización de cuestionarios, pruebas cutáneas o séricas mediante técnica de ELISA o RAST a los alergenos probables, así como estudio de función respiratoria y ensayos de exhalación con óxido nítrico y difusión de CO2. La realización de pruebas de alergia mediante la prueba de prick ayuda a determinar si algún alergeno se encuentra relacionado con sensibilización. Cuando


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existe contraindicación para realizar este procedimiento se opta por llevar a cabo pruebas serológicas (ELISA, RAST, etc.). Otro estudio que ayuda a realizar el diagnóstico es la citometría hemática mediante la determinación de eosinófilos, que, acompañada de la determinación total de IgE en un paciente con asma, se relaciona con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad. La radiografía de tórax puede ser normal o se pueden observar hallazgos que sugieran atrapamiento de aire, horizontalización de los arcos costales o cefalización de flujo; asimismo, ayuda a descartar otras entidades, como objetos extraños en la vía aérea, tan frecuentemente encontrados en niños. Otros estudios radiográficos están encaminados a determinar factores que pueden exacerbar la enfermedad, como son la sinusitis crónica o las deformaciones anatómicas de las vías aéreas. La espirometría es el estudio más orientador para el diagnóstico; sin embargo, suele ser normal en ausencia de exacerbación, por lo que es necesario observar las determinaciones de las vías aéreas pequeñas, representadas por el volumen espiratorio forzado (FEV) 25–75, las cuales suelen estar alteradas, incluso con determinación normal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). De acuerdo con la Sociedad Americana de Tórax, un incremento de 12% del FEV1 o de la FVC de al menos 200 mL de volumen determina una reversibilidad significativa. Así también, para el FEV 25 y 75, una reversibilidad significativa está determinada por una mejoría de 25% posterior al uso de broncodilatador. Sin embargo, los pacientes con proceso inflamatorio severo pueden requerir un curso de esteroides y, a la postre, realizar pruebas de función pulmonar para determinar la reversibilidad. Otra técnica sencilla para el diagnóstico y seguimiento del asma es la flujometría, la cual mide el flujo espiratorio pico, que brinda un monitoreo de la variabilidad del flujo de aire. Se trata de una técnica sencilla y fácil de interpretar a través de barras de colores; al mismo tiempo, una vez establecido el diagnóstico, ayuda a llevar un monitoreo del tratamiento establecido. Es importante evaluar la presencia de reflujo gastroesofágico mediante una serie esofagogástrica, gammagrama gástrico, endoscopia o prueba específica de pHmetría, dado que se ha visto una gran asociación entre el asma y esta entidad. Cuando se enfrenta a un paciente con sospecha de asma inducida por ejercicio es característico que se presenten los síntomas cinco minutos después de una actividad vigorosa con un pico de broncoespasmo máximo a los 20 min, incluso si se detiene la actividad física. Para realizar el diagnóstico de asma ocupacional, definida como la limitación variable del flujo de aire y la hiperrespuesta de la vía aérea por causas atribuibles al ambiente ocupacional y no a estímulos encontrados fuera del sitio de trabajo,

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(Capítulo 11)

Cuadro 11–2. Estadificación clínica del asma Síntomas

Síntomas nocturnos

Función pulmonar

Leve intermi- v 2 veces por semana, asintotente mático, exacerbaciones breves

v 2 veces al mes

FEV1 o PEF w 80%, PEF con una variabilidad v 20%

Leve persistente

> 2 veces al mes

FEV1 o PEF > 80%, PEF con una variabilidad de 20 a 30% FEV1 o PEF > 60%, PEF con una variabilidad > 30%

Moderada persistente Severa persistente

> 2 veces por semana pero < 1 vez al día, las exacerbaciones pueden afectar la actividad Diario, uso diario de b2 agonistas, las exacerbaciones afectan la actividad Continuos, actividad física limitada, exacerbaciones frecuentes

> 1 vez a la semana Frecuentes

FEV1 o PEF v 60%, PEF con una variabilidad > 30%

hay que basarse en los cambios fisiológicos en la función pulmonar asociados con la exposición del agente causal sospechado. Cuando el diagnóstico de asma se encuentra en duda se puede llegar a recurrir a pruebas de broncoprovocación con metacolina; sin embargo, no son recomendadas, toda vez que puedan desencadenar una reacción severa, además de que están contraindicadas en pacientes con obstrucción severa. Es importante mencionar que una vez establecido el diagnóstico se debe estadificar la enfermedad con fines de intervención terapéutica (cuadro 11–2).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se debe establecer con entidades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la cual se identifica en pacientes de mayor edad con el antecedente de tabaquismo. Clínicamente se manifiesta con disnea como síntoma principal y en el ciclo respiratorio es mayor la exhalación que la inhalación; desde el punto de vista radiográfico, en ocasiones son más relevantes los hallazgos como la hiperinsuflación y la radiolucidez. Con respecto a la prueba diagnóstica por excelencia, se encuentra un proceso obstructivo que no es reversible o lo es en grado mínimo, además de que se encuentra disminuida la difusión de monóxido de carbono. Cuando se quiere discriminar el diagnóstico espirométrico entre asma y EPOC se considera como dato elemental la reversibilidad del FEV1 en 15% posterior al uso de broncodilatador; sin embargo, algunos pacientes no muestran dicha reversibilidad, debido a que en el momento de la realización del estudio se encuentran en un rango cercano a su FEV1 esperado, por lo que el concepto de reversibilidad se debe fundamentar con respecto al FEV1 predeterminado y no al porcentaje como cifra únicamente.

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Otro diagnóstico diferencial que se debe establecer es la disfunción de las cuerdas vocales, principalmente porque es una entidad que afecta con frecuencia a los pacientes jóvenes. Se manifiesta con disnea y opresión torácica, pero con existencia de estridor; el fenómeno de inhalación se encuentra incrementado con respecto a la exhalación y clínicamente se encuentran sibilancias o estridor en la porción superior del tórax o bajo el cuello; la radiografía de tórax es completamente normal, la espirometría muestra volúmenes en rangos normales, aunque existe obstrucción del flujo de aire. Otros padecimientos a considerar son la insuficiencia cardiaca, el embolismo pulmonar, la fibrosis quística, la bronquiolitis obliterante, las bronquiectasias, la neumonitis por hipersensibilidad, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la obstrucción central de la vía aérea o un proceso obstructivo extratorácico. Finalmente, hay una asociación con entidades poco comunes, aunque no por ello menos importantes, como son infiltración pulmonar con eosinofilia, síndrome de Churg–Strauss, eosinofilia tropical, síndrome de Loeffler, neumonía crónica eosinofílica, enfermedad carcinoide, mastocitosis sistémica y linfangioleiomiomatosis.


TRATAMIENTO Las metas del tratamiento del asma consisten en reducir la gravedad de la enfermedad, disminuir las exacerbaciones, mantener la actividad normal en el paciente y llevar a una función pulmonar normal. Previa a las medidas de manejo se ha descrito la utilidad de la determinación de óxido nítrico exhalado, el cual resulta ser un marcador de gravedad debido a actividad inflamatoria de los eosinófilos, por lo que determina la probabilidad de fracaso al uso de esteroides. También se pueden determinar los leucotrienos en orina para predecir la utilidad de los antagonistas de los receptores de leucotrienos en el manejo. El tratamiento del asma es variado, aunque no hay duda de que el componente fisiopatológico de la enfermedad es el proceso inflamatorio crónico, por lo que el tratamiento de mantenimiento debe ser siempre a base de glucocorticoides inhalados; asimismo, no existe discusión acerca de que el tratamiento para las exacerbaciones sea a base de b2 agonistas de acción rápida y de que a pesar de sus efectos antiinflamatorios no se recomiendan como monoterapia. La mejoría del asma es más común con la combinación de esteroides y b agonistas que con la sola utilización de esteroides, demostrando buen control en las determinaciones del flujo pico matutino y disminución de la medicación de rescate de b agonistas y del porcentaje de días libres del padecimiento. En el cuadro 11–3 se establecen las recomendaciones de cada uno de los grupos de estudio para

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(Capítulo 11)

Cuadro 11–3. Manejo del asma de acuerdo con la Iniciativa Global para el Manejo del Asma (GINA), la Sociedad Americana de Tórax (ATS) y los Institutos Nacionales de Salud de EUA (NIH) Grado

GINA

ATS

NIH

Leve intermitente

Ninguno

Utilización temprana de esteroides inhalados

Ninguno

Leve persistente

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas

Teofilina, cromoglicato, antileucotrienos

Glucocorticoides en dosis bajas

Moderada

Glucocorticoides inhalados en dosis medias, b2 agonistas, antileucotrienos Glucocorticoides inhalados en dosis altas, sistémicos, b2 agonistas, antileucotrienos

Glucocorticoides inhalados, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas o medias, b2 agonistas de larga duración Glucocorticoides inhalados en dosis altas, b2 agonistas de larga duración

Severa

Glucocorticoides inhalados a dosis altas, sistémicos, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

el manejo del asma. En el cuadro 11–4 se menciona cada uno de los grupos de medicamentos que se utilizan para el manejo del asma.

b2 agonistas Son análogos de catecolaminas con actividad broncodilatadora. El más utilizado de este grupo y recomendado para las crisis es el salbutamol, cuyo mecanismo de acción inicia en los primeros cinco minutos y continúa hasta cuatro horas. Con respecto a los de vida media prolongada están el salmeterol y el formoterol, los cuales han demostrado su efectividad para un mejor control en combinación con los esteroides tópicos. Dado que la actividad farmacológica del salmeterol es mayor de 30 a 45 min, no se debe utilizar como tratamiento de rescate. Las dosis recomendadas y los distintos b2 agonistas se comentan ampliamente en el capítulo relacionado a este grupo farmacológico.

Cuadro 11–4. Medicamentos utilizados en el manejo del asma S S S S S S S S

b2 agonistas Corticosteroides Combinación de b2 agonistas y corticosteroides Anticolinérgicos Cromonas Metilxantinas Inhibidores del receptor de leucotrienos Anticuerpos monoclonales

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Cuadro 11–5 Esteroides inhalados. Presentaciones y dosis Medicamento Beclometasona (42 a 250 mg/disparo) Budesonida (200 mg/disparo) Fluticasona (MDI 44, 110 o 200) (DPI 50, 100 o 250) Triamcinolona (100 mg/disparo)

Dosis bajas

Dosis medias

Dosis altas

168 a 504 400 a 800 88 a 264

500 a 1 000 800 a 1 200 264 a 660

> 1 000 > 1 200 > 660

400 a 1 000

1 000 a 2 000

> 2 000

Corticosteroides Son potentes antiinflamatorios; constituyen la piedra angular en el tratamiento del asma, tanto en los eventos agudos (en conjunto con los b2 agonistas) como en el asma crónica. La suma de un b2 agonista de larga duración a esteroides tópicos ayuda a mejorar los síntomas, disminuye el riesgo de exacerbaciones y mejora los volúmenes pulmonares. El grupo de los esteroides cuenta con diversas presentaciones y dosis recomendadas de acuerdo con la gravedad (cuadro 11–5).

Anticolinérgicos Condicionan relajación del músculo liso, con un beneficio claro después de una exacerbación; tras este mecanismo se asocia la disminución de nuevas recaídas, por lo que los anticolinérgicos tienen una función principal como medicación de corta duración, lo cual no ocurre en el tratamiento inflamatorio crónico.


Estabilizadores de mastocitos Incluyen el cromoglucato de sodio y el nedocromilo sódico. Tienen funciones en las células cebadas y demuestran su efectividad in vitro al inhibir la liberación de los factores preformados de éstas, aunque en diversos estudios clínicos solamente han demostrado un modesto beneficio en el control de la enfermedad. Es por ello que no se recomiendan como monoterapia; de acuerdo con la gravedad del padecimiento se recomienda su utilización en conjunto con corticosteroides inhalados.

Antagonistas de los receptores de leucotrienos Los leucotrienos son generados por diversas células, produciendo broncoconstricción y reclutamiento de células proinflamatorias, tales como neutrófilos y

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(Capítulo 11)

eosinófilos. Han demostrado que condicionan una mejoría del padecimiento, efectos en el FEV1 y disminución de las crisis; sin embargo, sus efectos primordiales se han observado en conjunto con los esteroides inhalados, además de que funcionan como ahorradores de éstos y también en pacientes con asma inducida por AspirinaR. En este grupo se encuentran el zafirlukast, que se administra en dosis de 10 mg/día en niños de 5 a 11 años de edad y de 20 mg/día divididos en dos tomas en adultos; el montelukast, del cual se recomienda una dosis de 4 mg/día en menores de seis años, una dosis de 5 mg en mayores seis años y una dosis de 10 mg/ día en adolescentes de 15 años en adelante, de preferencia por la noche; y el pranlukast, que se administra en dosis de 7 mg/kg cada 12 h en niños y de 50 a 70 mg cada 12 h en adultos, todos por vía oral.

Metilxantinas Actúan a través de la inhibición de la fosfodiesterasa, reduciendo la obstrucción del flujo de aire. Sin embargo, no se ha concluido su efectividad en el manejo del asma, además de que tienen un rango terapéutico de seguridad muy corto, con diversos efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso de manera rutinaria. Otro fármaco que se usa es el inhibidor de fosfodiesterasa–4, el cual ha mostrado efectos prometedores. Con respecto a la teofilina, idealmente se debe administrar una dosis inicial desde 10 mg/kg/día hasta no más de 300 mg/día durante tres días. Posteriormente se establece un primer incremento de la dosis a razón de 13 mg/kg/día a no más de 450 mg/día por tres días y un segundo incremento, de ser necesario, de 16 mg/ kg/día a no más de 600 mg/día. Para llevar a una concentración sérica menor de 15.9 mg/mL hay que mencionar que los efectos broncodilatadores se obtienen a niveles séricos entre 11 y 12 mg/mL; no hay que olvidar que esta terapéutica es poco recomendable porque tiene una mejor respuesta tras el uso de esteroides y b2 agonistas.

Inmunoterapia específica con alergenos Resulta eficaz en el manejo del asma; aunque en muchas ocasiones ha sido debatida, está indicada cuando existe una clara evidencia entre la asociación de síntomas y la exposición a un alergeno inevitable, así como cuando la patología no se logra controlar farmacológicamente. Los pacientes con asma leve y moderada son los que se pueden ver beneficiados con este tipo de manejo. Actualmente se puede establecer esta conducta con

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alergenos estandarizados y por vía oral; sin embargo, es una terapéutica que debe ser monitoreada exclusivamente por el inmunoalergólogo.

Anticuerpos monoclonales Desde hace varios años se ha utilizado un anti–IgE (omalizumab), el cual ha demostrado que mejora la enfermedad, reduce la medicación de rescate y contribuye a un menor número de exacerbaciones, por lo cual se cuenta con tablas de dosificación bien establecidas y relacionadas con la determinación de IgE. Sin embargo, en un estudio reciente se observó el uso de este anticuerpo y la probabilidad de desarrollar un cuadro infeccioso parasitario más severo al bloquear la actividad de la IgE, por lo que se concluyó que esta terapia farmacológica no tiene un efecto significativo. Otro tipo de anticuerpo que se indica en pacientes con asma de difícil control es el infliximab, que ha mostrado resultados diversos, que se inclinan a una adecuada respuesta. En diversos protocolos se incluyen los inmunomoduladores, como los anticuerpos monoclonales que se unen a la IL–5 y reducen así el flujo de eosinófilos en la vía respiratoria, proteínas de fusión de receptores solubles de IL–13, oligodesoxinucleótidos antisentido, etc.


FARMACOGENÉTICA Se han encontrado diversos polimorfismos, como en el receptor b2 adrenérgico, lo cual condiciona una escasa respuesta en el manejo a base de salbutamol; es así como el polimorfismo arginina–arginina en el aminoácido 16 del receptor del b2 agonista debe orientar a un menor empleo de este medicamento en el manejo del asma. De igual forma, se encuentran distintos polimorfismos que no logran mejorar el proceso inflamatorio en el asma tras el uso de esteroides; sin embargo, hasta el momento estas investigaciones se realizan sólo en centros especializados.

Consideraciones para el tratamiento adyuvante Aproximadamente uno de cada tres pacientes con asma presenta reflujo gastroesofágico, el cual constituye una condición que en muchas ocasiones lleva a un fracaso del tratamiento. Incluso se comenta que después de tres meses de manejo

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(Capítulo 11)

del asma y persistencia de los síntomas se justifica el tratamiento empírico para el reflujo. Asimismo, se deben tratar las comorbilidades, principalmente los procesos infecciosos crónicos, como la sinusitis crónica, y los defectos anatómicos que pueden contribuir al flujo de aire, tal como la desviación del septum nasal. No se deben omitir las medidas de higiene ambiental, que a pesar de la controversia que suscita la realización de las mismas se deben recomendar como parte del manejo del asma. El manejo del asma generalmente es ambulatorio, inclusive ante la presencia de crisis; sin embargo, existen condiciones que sugieren manejo nosocomial, por lo que si un paciente refiere o presenta uno de los siguientes factores se sugiere el manejo del asma de forma intrahospitalaria: S S S S S

Ataque previo de asma que amenazó la vida. Hospitalización o visita a la sala de urgencias por asma en el año previo. Uso de dos o más cartuchos de inhaladores de b2 adrenérgicos por mes. Escasa percepción de la hipoxia y obstrucción de la vía aérea. Alteraciones psicosociales.

Es importante conocer la gravedad de la crisis de asma (cuadro 11–6), dado que es cuando adquiere relevancia la flujometría; un flujo pico menor de 50% del normal representa una crisis severa que debe ser atendida en una unidad hospitalaria, con el inicio de salbutamol MDI de 100 mg en dosis de dos a cuatro disparos cada 20 min hasta revertir la crisis o mostrar datos de intoxicación ocasionada por el mismo. Una vez en la unidad hospitalaria se deben realizar las pruebas de función

Cuadro 11–6. Clasificación de gravedad de la crisis asmática Síntomas Disnea Hablar Estado de alerta

Leve

Moderada

Grave

Al caminar Conversación Puede estar agitado

Al hablar o llorar Frases Agitación

Reposo Palabras Agitación y somnolencia

Ligeramente aumentada

25 a 30

Mayor de 30 (40 a 60 en niños)

Utilización de músculos accesorios

No

Pueden

Usualmente

Sibilancias

Espiratorias

Espiratorias e inspiratorias

Pueden dejar de auscultarse

Pulso Pulso paradójico

< 100 No

100 a 120 Puede existir

> 120 Está presente

Signos Factores de riesgo

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Cuadro 11–7. Clasificación de la crisis asmática de acuerdo con las pruebas respiratorias Pruebas respiratorias VEF1 PaO2 (21%) PCO2 SatO2%

Leve

Moderada

Grave

> 80% Normal Normal > 95%

50 a 80% > 60 mmHg < 40 mmHg 95 a 91%

< 50% < 60 mmHg > 40 mmHg < 91%

respiratoria, que en conjunto con las pruebas clínicas brindan una estadificación de la gravedad de la crisis (cuadro 11–7). Por otro lado, para considerar un buen control de la enfermedad, el Colegio Americano toma en cuenta los siguientes conceptos: S S S S S S

Síntomas mínimos (idealmente ausentes). Exacerbaciones mínimas (idealmente ausentes). Mínima necesidad de b2 agonistas, es decir, sólo por una razón necesaria. Ausencia de limitación en las actividades diarias, incluyendo el ejercicio. Flujo espiratorio pico (PEF) normal o con una variabilidad < 20%. Ausencia de efectos adversos de los fármacos.


CONCLUSIONES El asma es una enfermedad crónica y potencialmente mortal en la cual la inflamación de la vía aérea tiene el papel principal, por lo que lo más importante es disminuirla si se desea lograr el control del paciente. En la fisiopatología del asma intervienen múltiples factores, todos ellos con los mismos fines: la perpetuación del proceso inflamatorio y la remodelación de la vía aérea, por lo que una intervención diagnóstica y terapéutica es elemental para el control del asma. Tras un buen estudio del paciente se debe echar mano del arsenal terapéutico disponible en la actualidad; la hospitalización de un paciente en tratamiento es un fracaso médico, por lo que el objetivo ante todo paciente con asma debe ser brindarle una vida normal.

REFERENCIAS 1. Gibson PG, Heather P, Ducharme FM: Differential effects of maintenance long–acting b–agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344–350.

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(Capítulo 11)

2. Beasley DM et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105: S466. 3. Szefler SJ: Advances in asthma, allergy and immunology series 2007. J Allergy Clin Immunol 2007;119:558–562. 4. Tilles SA: Differential diagnosis of adult asthma. Med Clin N Am 2006;90:61–76. 5. Mathur SK, Busse WW: Asthma: diagnosis and management. Med Clin N Am 2006;90: 39–60. 6. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics–2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141–S219. 7. Jarjour NN, Kelly EA: Pathogenesis of asthma. Med Clin N Am 2002;86:925–936. 8. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavaian N et al.: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;11(323)(15):1033–1039. 9. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, del Mastro RG, Falls K et al.: Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002;418:426–430. 10. Lazarus SC: Emergency treatment of asthma. N Engl J Med 2010;363:755–764.

12 Neumonitis por hipersensibilidad Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes, Anselmo López Hernández, Fernando Samperio Pérez, Guadalupe Laguna Hernández


INTRODUCCIÓN La neumonitis por hipersensibilidad (NH), también llamada alveolitis alérgica extrínseca, es un síndrome complejo de intensidad variable que se caracteriza por una respuesta inflamatoria linfocitaria que afecta el intersticio pulmonar y la vía aérea pequeña. Se han descrito numerosos agentes etiológicos, incluidos polvos agrícolas, bioaerosoles, microorganismos (hongos, bacterias o protozoos) y ciertas especies químicas reactivas.1,2 El diagnóstico rápido de la NH es importante, ya que la enfermedad es reversible en sus fases iniciales. El diagnóstico correcto se basa en el antecedente de exposición, la evaluación clínica, los hallazgos radiográficos y los cambios fisiopatológicos. Debido a que tanto los factores ambientales como los del huésped están involucrados en la producción de los síndromes de NH, la modificación del ambiente o de la respuesta inmunitaria del huésped está implicada en el tratamiento.3 Sin embargo, la patogénesis de la NH no se entiende por completo y el énfasis en el control del medio ambiente sigue siendo la piedra angular del tratamiento.4 A lo largo del tiempo se han documentado numerosos agentes etiológicos y fuentes de exposición, los cuales desarrollan enfermedades características (cuadro 12–1). Cabe destacar que las personas fumadoras tienen un menor riesgo de desarrollar NH que las no fumadoras, a causa de una disminución de la producción de anticuerpos tras la exposición a antígenos inhalados. 145

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(Capítulo 12)

Cuadro 12–1.Relación entre el tipo de exposición a polvos orgánicos, el nombre de la afección de acuerdo con el antígeno causal y el lugar de exposición al mismo Enfermedad

Agente etiológico

Origen de exposición

Pulmón del granjero

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris

Heno enmohecido, abono

Pulmón de los cuidadores de aves

Proteínas aviarias

Excretas y plumas de palomas, pichones y pericos

Bagazosis

Thermoactinomyces sacchari, Micropolyspora faeni

Caña de azúcar enmohecida

Pulmón de los descortezadores del arce

Cryptostoma corticale

Corteza de arce enmohecida

Pulmón de los recogedores de hongos

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces viridis Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces candidus, Micropolyspora faeni, varios hongos, amibas Anhídrido trimélico

Estiércol de hongos

Mycobacterium avium

Tuberías contaminadas en baños

Neumonitis por el uso de ventiladores y nebulizadores Pulmón de los trabajadores del plástico Hot tube

Polvo de equipo de aire acondicionado, hornos de calderas, nebulizadores, humidificadores Anhídrido trimélico

EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología de la NH sigue siendo desconocida en gran parte. Se cree que la prevalencia y la incidencia son bajas, pero se han realizado pocos estudios poblacionales. Mucha de la información epidemiológica sobre la NH se ha derivado de estudios en agricultores y criadores de aves. Con base en esos estudios, la prevalencia y la incidencia de la NH parecen variar considerablemente dependiendo de las definiciones de caso, la intensidad de la exposición a los antígenos, la estación del año, las condiciones geográficas, las prácticas y costumbres locales, la proximidad a ciertas industrias y los factores de riesgo del huésped Sólo una pequeña proporción de los individuos expuestos desarrollan NH clínicamente significativa. Se ha propuesto que los factores genéticos son muy importantes en la determinación del riesgo individual de enfermedad. Es difícil determinar cuántas personas expuestas a agentes causales desarrollan NH, debido a la dificultad que encierra el diagnóstico, pero la mayoría de los expertos consideran que entre 5 y 10% de las personas expuestas a niveles altos de agentes causales desarrollan la enfermedad.

Neumonitis por hipersensibilidad

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Cuadro 12–2. Incidencia de neumonitis por hipersensibilidad de acuerdo con la zona geográfica Reino Unido EUA Francia Finlandia

12 a 2 300 por cada 100 000 420 a 3 000 por cada 100 000 4 370 por cada 100 000 1 400 a 1 700 por cada 100 000

El pulmón del granjero es una de las formas más comunes de NH; afecta entre 0.4 y 7% de la población agrícola. La prevalencia varía según la región, el clima y las prácticas agrícolas, y va de aproximadamente 9% de los agricultores en situación de riesgo en las zonas húmedas a 2% en las zonas más secas. Las diferencias en la prevalencia de pulmón del granjero según la región geográfica se ejemplifican en el cuadro 12–2. La prevalencia de NH entre los criadores de aves es aún más variable; las estimaciones oscilan entre 20 y 20 000 personas afectadas por cada 100 000 personas en situación de riesgo.


INCIDENCIA La incidencia de NH varía considerablemente y está influida por factores similares. En Finlandia, por ejemplo, se ha observado una variación significativa de la incidencia según la temporada, dado que la mayoría de los casos de pulmón del granjero se producen en abril, cerca del final de la temporada de alimentación del ganado en confinamiento, mientras que la incidencia es más baja en octubre, cuando el ganado se alimenta al aire libre. A pesar de algunas diferencias entre las poblaciones de estudio, la tasa de incidencia de NH entre los criadores de palomas es superior a la de los agricultores. Considerando que la tasa de incidencia de NH entre los agricultores es de entre 8 y 540 por cada 100 000 al año, los criadores de palomas han tenido tasas de 6 000 a 21 000 por cada 100 000 al año.5 También se han visto altas tasas de incidencia durante los brotes esporádicos de NH entre otras poblaciones:6 S Trabajadores de oficina expuestos a humidificadores ambientales (52%). S Salvavidas expuestos a piscinas públicas (37%). S Trabajadores de una fábrica de moldeo por inyección de piezas de espuma de poliuretano para automóviles (27%). S Trabajadores de oficina expuestos a sistemas de aire contaminados (57%).

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(Capítulo 12)

PATOGENIA Se trata de un padecimiento crónico generado a partir de la inhalación de antígenos que inducen el incremento de leucocitos polimorfonucleares en las vías aéreas de pequeño calibre y el intersticio circundante, con posterior migración de células mononucleares y formación de granulomas. Para despertar esta respuesta inmunitaria los antígenos requieren ciertas características: tener un tamaño entre 1 y 3 mm de diámetro para alcanzar los alveolos, ser resistentes a la degradación enzimática, activar la cascada del complemento por la vía alterna y estimular los macrófagos pulmonares y la respuesta celular retardada. La respuesta inmunitaria incluye la proliferación de linfocitos citotóxicos CD8+ y la producción de anticuerpos específicos (principalmente inmunoglobulina G). De hecho, el lavado broncoalveolar muestra incremento de los linfocitos T pertenecientes sobre todo al subgrupo CD8+ de células T. La respuesta inflamatoria observada en estos casos parece ser el factor que precipita el desarrollo de la enfermedad en individuos sensibilizados, de tal forma que la enfermedad puede estar latente después de la exposición recurrente a los antígenos y un proceso infeccioso agregado podría ser el factor desencadenante de su manifestación clínica y progreso.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Las presentaciones clínicas de la NH se han categorizado clásicamente como aguda, subaguda o crónica, dependiendo de la frecuencia, la duración e intensidad de la exposición y la duración de la enfermedad posterior.

Neumonitis por hipersensibilidad aguda Puede surgir después de la exposición intensa a un agente de incitación. Es la forma clásica y reconocida con facilidad de NH, pero los síntomas se pueden confundir con una infección viral o bacteriana y los pacientes suelen ser tratados inicialmente con antibióticos. El curso se caracteriza por un inicio brusco (de cuatro a seis horas después de la exposición) acompañado de fiebre, escalofríos, malestar general, náuseas, tos, opresión torácica y disnea, sin sibilancias. La eliminación de la exposición al antígeno resulta en una disminución de los síntomas que va de 12 h a varios días, y la resolución completa de los hallazgos clínicos y radiográficos puede ocurrir en varias semanas.7


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Neumonitis por hipersensibilidad subaguda Se caracteriza por el desarrollo gradual de la tos productiva, disnea, fatiga, anorexia y pérdida de peso. Puede presentar cierta similitud con los pacientes que sufren repetidos ataques agudos de NH. Los hallazgos clínicos suelen revelar estertores difusos y taquipnea. La biometría hemática presenta linfocitosis y la gasometría arterial hipoxemia leve. Las pruebas de función pulmonar reportan un patrón restrictivo o una mezcla de patrón tanto obstructivo como restrictivo. Al igual que en la NH aguda, la radiografía de tórax puede ser normal o mostrar opacidades micronodulares o reticulares. La tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) muestra micronódulos difusos, atenuación en vidrio esmerilado, atrapamiento aéreo focal o enfisema, o leves cambios fibróticos. Estos cambios pueden presentar una mejoría drástica cuando los pacientes dejan de ser expuestos al agente causal y reciben terapia con glucocorticoides.8


Neumonitis por hipersensibilidad crónica El paciente con infección crónica por NH puede carecer de un historial de episodios agudos; por lo general refiere un comienzo insidioso con tos, disnea, fatiga y pérdida de peso. El hipocratismo digital puede ser visto en la enfermedad avanzada. Característicamente existen cambios respiratorios incapacitantes e irreversibles debido a fibrosis pulmonar, que se asocian con un aumento de la mortalidad. La diferenciación con la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) puede ser difícil. Por lo general la eliminación a la exposición en esta etapa presenta sólo una mejoría parcial, por lo que a menudo se requiere tratamiento con esteroides. Los hallazgos de laboratorio son de utilidad mínima, pues la linfocitosis puede aún estar presente. Es común un defecto restrictivo que va de moderado a severo; sin embargo, suele estar presente un patrón mixto. La capacidad de difusión está siempre reducida, y es común la hipoxemia en reposo o de esfuerzo. Las características radiográficas de la NH crónica a menudo son similares a las de la FPI. La radiografía de tórax muestra típicamente cambios fibróticos progresivos con pérdida de volumen pulmonar, que afectan especialmente los lóbulos superiores. La TACAR tiende a mostrar atenuación en vidrio esmerilado y micronódulos parenquimatosos, acompañados de patrón en panal de abeja o enfisema.9

DIAGNÓSTICO Laboratorio Después de la exposición aguda al antígeno se producen neutrofilia y linfopenia. Puede haber elevación de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, factor reu-

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(Capítulo 12)

matoide, inmunoglobulinas y proteína C reactiva. La determinación de precipitinas séricas al antígeno agresor puede ser positiva, aunque éstas no son específicas, dado que sólo indican una exposición suficiente para generar una respuesta inmunitaria. La eosinofilia tampoco es una característica fundamental.

Estudios de imagen En el caso del pulmón del granjero, que resulta por exposición al heno enmohecido, grano o ensilado, la radiografía de tórax en la fase aguda muestra un patrón con pequeños nódulos débilmente definidos que producen una densidad granular fina y difusa que tiende a respetar las bases y los ápices. En la fase subaguda 90% de las radiografías son anormales; sin embargo, la normalidad no descarta la enfermedad. En esta fase las imágenes de patrón nodular difuso suelen resolverse por completo entre diez días y tres meses después de la exposición, siempre y cuando el antígeno sea retirado. Si la exposición continúa las lesiones se extienden y producen una consolidación alveolar (alveolitis alérgica), que en etapas avanzadas se manifiesta con cambios permanentes por fibrosis intersticial (patrón reticular, pérdida de volumen pulmonar e hiperinsuflación compensadora de las zonas no afectadas). A pesar de que esta fibrosis puede ser difusa, los estudios tomográficos muestran predominio en los lóbulos medios e inferiores. Los hallazgos por TACAR se describen a continuación: S Fase aguda: aparecen áreas bilaterales de consolidación superpuestas a pequeñas opacidades nodulares centrolobulillares predominantes en los lóbulos inferiores. S Fase subaguda: se observan imagen en vidrio esmerilado en forma difusa bilateral u opacidades nodulocentrolobulillares, o ambas. S Fase crónica: se manifiesta por presencia de fibrosis caracterizada por opacidades lineales irregulares y distorsión de la arquitectura. Lavado broncoalveolar Muestra un aumento importante de linfocitos. La neutrofilia alveolar predomina en la fase aguda. En algunos pacientes en los que no bastan los otros criterios puede se necesaria una biopsia pulmonar. Los hallazgos en la fase aguda incluyen infiltrados alveolares e intersticiales formados por células plasmáticas, eosinófilos neutrófilos y linfocitos. La tríada de bronquiolitis mononuclear, infiltración celular intersticial (linfocitos y células plasmáticas) y granulomas no necrosantes que no afectan la pared vascular es compatible, pero no patognomónica de la enfermedad.


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Cuadro 12–3. Criterios diagnósticos. Se requieren cuatro mayores y dos menores Criterios mayores 1. Síntomas compatibles 2. Evidencia de exposición antigénica apropiada 3. Hallazgos radiológicos compatibles 4. Linfocitos en el lavado broncoalveolar 5. Cambios patológicos compatibles 6. Provocación bronquial especificada positiva Criterios menores 1. Estertores crepitantes basales 2. Disminución de la capacidad de difusión 3. Hipoxemia arterial en reposo o posterior al ejercicio

Schuyler y Cormier propusieron seis criterios mayores y tres menores, de los cuales se requieren cuatro y dos, respectivamente, para la confirmación de la enfermedad (cuadro 12–3). Posteriormente, Lacasse y col. propusieron seis criterios que se pueden utilizar para determinar un valor predictivo positivo satisfactorio (cuadro 12–4). Si están presentes seis de los criterios, el valor predictivo positivo es de 98%.


TRATAMIENTO El tratamiento básico en la fase aguda consiste en evitar la exposición al agente causal, mientras que el manejo farmacológico generalmente se administra en fases subagudas y crónicas, sobre todo en casos con disnea y alteraciones en las pruebas de función pulmonar, hipoxemia o afección pulmonar de acuerdo con la TACAR. En ellos los corticoides orales aceleran la mejoría clínica. Se indica prednisona de 0.5 a 1 mg/kg de peso ideal (dosis máxima de 60 mg/día) durante una a dos semanas, con reducción progresiva durante dos a cuatro semanas. Es

Cuadro 12–4. Criterios clínicos predictivos 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Exposición al agente causal conocido Episodios recurrentes de síntomas Desarrollo de los síntomas entre 4 y 8 h después de la exposición Pérdida de peso Estertores crepitantes Precipitinas en suero

Si están presentes los seis criterios, existe un valor predictivo positivo de 98%.

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(Capítulo 12)

probable que los corticoides inhalados sean útiles en la prevención de recurrencias; sin embargo, se requieren más estudios para confirmar esta posibilidad. Si bien muchos pacientes recuperan la función pulmonar, los que padecen fibrosis tienen un peor pronóstico. El parámetro que más tarda en recuperarse es la capacidad de difusión pulmonar. Los factores de mal pronóstico incluyen edad, tiempo de exposición, intensidad de la exposición y presencia de acropaquias.

CONCLUSIÓN La neumonitis por hipersensibilidad es un proceso progresivo con secuelas incapacitantes pero reversible si se retira el agente causal y se administran esteroides diariamente durante no menos de un mes. Es conveniente considerar esta patología en los pacientes con neuropatía rápidamente progresiva y factores de riesgo.

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13 Aspergilosis broncopulmonar alérgica


Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera

La aspergilosis constituye la infección micótica oportunista más frecuente del pulmón y la que mayor poder devastador ejerce en él; es la segunda causa más frecuente de enfermedad micótica sistémica, sólo superada por la candidiasis. Es significativo el hecho de que la aspergilosis siga teniendo altas morbilidad y mortalidad en grupos de individuos inmunodeprimidos (con neoplasias, trasplante, SIDA, etc.), lo cual determina su condición actual de enfermedad reemergente.1 Hoy se reconocen cinco especies causantes de infección: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans. Los aspergilos están ampliamente distribuidos por la naturaleza, se reproducen con facilidad en temperaturas altas y son frecuentes en los cereales, los forrajes, el algodón y algunas aves, como las palomas; además, abundan en materiales orgánicos en descomposición. Las esporas se diseminan a través del aire (conidios) y son inhaladas, lo cual explica que el sitio de su crecimiento sea el aparato respiratorio (senos paranasales y parénquima pulmonar), a partir del cual ocurre la diseminación a otros órganos, a no ser que reciban inoculación directa.2 La diversidad de cuadros clínicos a que da lugar a la aspergilosis pulmonar se pueden agrupar en procesos inmunoalérgicos, saprofitismo y formas invasivas. La aspergilosis broncopulmonar es consecuencia de una reacción de hipersensibilidad a las esporas inhaladas de Aspergillus o a focos endógenos existentes. Fue descrita en 1952 y se observa casi siempre en pacientes asmáticos o individuos con una base atópica, hasta en 10% de los casos de fibrosis quísticas y, de manera excepcional, en personas sin evidencias de enfermedad subyacente.3 153

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(Capítulo 13)

La afección por aspergilos se caracteriza por episodios recurrentes de asma, eosinofilia en sangre y en expectoración, infiltrados pulmonares fijos o cambiantes y prueba cutánea para Aspergillus, cuya positividad desencadena reacciones inmunoalérgicas tipos I, II y III. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una condición infrecuente que se debe sospechar ante la presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia. Este criterio ha sido difundido por McCarthy y Pepsy, y se debe confirmar de acuerdo con lo postulado por Rosemberg y Greenberger: 1. Presencia de asma. 2. Infiltrados pulmonares. 3. Reacciones cutáneas positivas para Aspergillus fumigatus u otras especies del hongo, como flavus, niger, terreus o nidulans. 4. Inmunoglobulina E (IgE) elevada en suero. 5. Detección de anticuerpos séricos precipitantes. 6. Eosinofilia sanguínea periférica. 7. Niveles elevados de inmunoglobulina E y G para Aspergillus fumigatus.5

ETIOLOGÍA El agente causal principal de la ABPA es el Aspergillus fumigatus (AF), aunque otras especies, como flavus, terreus, niger, orizae y ochraceus pueden también ocasionar la enfermedad. Las especies de Aspergillus son termoestables y capaces de crecer entre los 15 y los 53_; las esporas de Aspergillus fumigatus están presentes todo el año, pero predominan en otoño e invierno y se encuentran en varias fuentes, como la paja, el estiércol, la madera, los vegetales en descomposición, el abono de tierra, las alcantarillas, la descomposición de aves, el heno enmohecido y el aire atmosférico. El número de esporas inhaladas es un factor importante en el desarrollo de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. El asma y la fibrosis quística predisponen a la ABPA, la cual ocurre en 2 a 3% de los asmáticos y en 7 a 10% de los pacientes con fibrosis quística. Existen características del huésped que predisponen al desarrollo de esta patología, como el predominio del antígeno HLA de tipo DR2 con predominio de los alelos 1501 y 1503; por otro lado, la presencia de un alelo HLA–DQ2 confiere protección contra la ABPA y es característica de los individuos sanos.6 Los pacientes se quejan de tos, disnea y expectoración de tapones mucosos en forma de moldes bronquiales, en los que se puede aislar el hongo. Se pueden presentar fiebre, astenia, pérdida de peso y dolor pleurítico. Es conveniente señalar

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

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que la repetida ocurrencia de episodios termina dañando la estructura bronquial, produciendo bronquiectasias.4 Las lesiones aparecen principalmente en los lóbulos superiores; en los casos crónicos en ocasiones se pueden presentar niveles hidroaéreos dentro de las bronquiectasias.7 Durante los episodios agudos se pueden encontrar áreas de consolidación periférica que corresponden a neumonía eosinofílica; la evolución de la enfermedad depende de la reexposición a los ambientes donde se inhalan las esporas. Habitualmente los cuadros de leves a moderados son reversibles, aunque las reacciones severas y sostenidas durante un tiempo prolongado pueden provocar fibrosis. Se han descrito cinco etapas de la enfermedad: 1. 2. 3. 4. 5.

Aguda. Remisión. Exacerbación o recurrencia. Asma corticoide dependiente. Fibrosis pulmonar terminal.


La forma aguda se caracteriza por exacerbación del cuadro asmático con respuesta cutánea inmediata, precipitinas séricas contra Aspergillus fumigatus, aumento de la IgE sérica total, eosinofilia periférica y radiografía de tórax que muestra ocupación alveolar secundaria a obstrucción por tapones de moco que ocluyen los bronquios, pudiendo llegar a producir atelectasias segmentarias o lobares. S Estadio II: el tratamiento con prednisona consigue el aclaramiento de la radiografía, así como el descenso de la IgE durante seis meses; en ocasiones las remisiones pueden durar varios años. S Etapa III: corresponde a una recurrencia de la enfermedad después de que es controlada. Aquí se presentan nuevos infiltrados radiológicos, elevación de la inmunoglobulina E y exacerbación de la sintomatología bronquial. S Estadio IV o corticodependiente: el paciente ya no puede prescindir de la prednisona, pues si se elimina la dosificación se exacerba el asma, incrementándose los infiltrados en la radiografía de tórax; a pesar de los corticoides, la IgE y las precipitinas se elevan nuevamente. S Etapa V: se caracteriza por cambios fibróticos irreversibles. Los pacientes tienen bronquiectasias severas, dedos hipocráticos e hipoxemia severa. La presencia de infiltrados pulmonares se atribuye a la afección bacteriana de las bronquiectasias más que a una exacerbación micótica.8–11

Complicaciones El Aspergillus puede generar otros cuadros mórbidos, sea individualmente o en combinación con la aspergilosis broncopulmonar alérgica, como se ha detectado

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(Capítulo 13)

en estudios histopatológicos. Entre las complicaciones se deben considerar los siguientes cuadros: 1. Neumonía necrosante crónica, un cuadro de lesiones fibróticas cavitarias de los lóbulos superiores del pulmón. 2. Neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica extrínseca. 3. Neumonía eosinofílica con alveolitis, granulomas y bronquiolitis concéntrica. 4. Neumonitis intersticial linfocítica o descamativa. 5. Bronquiolitis obliterante. 6. Infiltrados alveolares en la etapa V o fibrocavitaria de la aspergilosis broncopulmonar alérgica producidos por infección por Pseudomonas ferruginosa o Staphylococcus aureus. 7. Complicación infiltrativa y cavitaria por infección con micobacterias no tuberculosa en la forma fibrótica de la afección. 8. El Mycobacterium avium intracellulare se ha constituido como una complicación de cuadros producidos por el Aspergillus fumigatus. Esta asociación se ha relacionado más con micobacterias atípicas y con otro tipo de micobacterias no asociadas a la tuberculosis que pueden ser la causa de nuevos infiltrados en la forma fibrótica de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. La micobacteriosis por Mycobacterium avium intracellulare es relativamente frecuente en los pacientes inmunocomprometidos, en especial en los que padecen SIDA, pero es menos frecuente en los pacientes que no presentan compromiso inmunitario. En los pacientes con inmunidad normal se ha observado compromiso pulmonar por Mycobacterium avium intracellulare ante la presencia de patología pulmonar preexistente, principalmente bronquiectasias de distinta etiología, como en la tuberculosis pulmonar inactiva y la fibrosis quística. El Mycobacterium avium intracellulare puede comprometer las vías aéreas de las personas que no tienen enfermedades pulmonares preexistentes ni inmunosupresión, como es el caso de las mujeres caucásicas mayores de 65 años de edad, que representan por lo menos 25% de todos los casos de Mycobacterium avium intracellulare. Las lesiones pulmonares por Mycobacterium avium intracellulare pueden adoptar tres formas: 1. Una caverna en lóbulos superiores o en segmentos apicales de los lóbulos inferiores. 2. Compromiso infiltrativo del lóbulo medio o de la língula. 3. Lesiones fibronodulares difusas. Es la forma predominante de la infección por Mycobacterium avium intracellulare.12–15


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Diagnóstico En individuos con enfermedades pulmonares persistentes la terapia antifúngica es efectiva sólo si se aplica en los primeros estadios de la enfermedad. Si se inicia demasiado tarde su efectividad decrece en forma considerable; en muchos casos las micosis invasivas se reconocen únicamente en las autopsias, por lo que es importante realizar un diagnóstico oportuno y disponer de métodos sensibles y efectivos. Para el diagnóstico de aspergilosis es importante, en primer lugar, tomar en cuenta el interrogatorio y el cuadro clínico, así como encontrar al menos seis signos primarios: 1. Obstrucción bronquial episódica. 2. Eosinofilia en sangre periférica. 3. Reactividad cutánea inmediata frente a los antígenos de Aspergillus fumigatus. 4. Precipitinas contra Aspergillus fumigatus. 5. Aumento de IgE sérica total. 6. Antecedentes de infiltrados —pueden ser bilaterales y en el lóbulo superior. 7. Bronquiectasias proximales centrales (pueden ser consideradas como sugestivas de la enfermedad).16–19 Asimismo, es necesario encontrar tres signos secundarios:


1. Aspergillus fumigatus en esputo. 2. Antecedentes de expectoración con tapones mucosos. 3. Reactividad cutánea tardía frente a los antígenos de Aspergillus fumigatus. Sin embargo, existen métodos, como la detección de anticuerpos como antígenos en suero y en orina en pacientes con aspergilosis, y en el caso concreto de la aspergilosis broncopulmonar alérgica se ha visto que estos pacientes tienen un elevado nivel de anticuerpos específicos de IPGH e IgE, lo que ayuda a establecer el diagnóstico. Existe también la técnica de ELISA, que es más sensible para cuantificar la IgE antiaspérgilos en pacientes con fibrosis quística.20

Tratamiento El objetivo del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica consiste en controlar la inflamación aguda y limitar el daño pulmonar progresivo (las

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(Capítulo 13)

bronquiectasias y la fibrosis). Los dos principales objetivos del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica son disminuir la inflamación y la colonización. Los corticoides orales son la piedra angular en el tratamiento de la terapia en la ABPA. Los esteroides son capaces de disminuir la inflamación, lo cual se refleja en la disminución de los síntomas clínicos, así como mostrar aclaramiento de los infiltrados en la radiografía de tórax y el retorno a un nivel normal de la IgE. Cabe destacar que los niveles de IgE en los pacientes estables con aspergilosis broncopulmonar alérgica son a menudo elevados por encima de los pacientes sin ABPA; el objetivo de la terapia con esteroides no debe tratar de normalizar el nivel de IgE, cuya dosis habitual es de 0.5 mg/kg de peso cada dos días durante dos semanas. Así, los niveles de IgE y la radiografía de tórax deberán revalorarse dos meses después (para verificar la efectividad del tratamiento) por lo menos durante un año consecutivo. Además de lo anterior, es importante la realización de pruebas de función pulmonar, radiografía de tórax y tomografía de tórax para valorar la evolución de la enfermedad. En los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica en ocasiones es muy difícil dejar de depender de los esteroides, ya que presentarán una exacerbación de los síntomas (pacientes en estadio IV). En esta población lo más importante es mantener la dosis mínima de esteroides en días alternos al menos durante unos meses.21

ANTIFÚNGICOS En la aspergilosis broncopulmonar alérgica se han probado numerosos agentes antifúngicos, incluyendo nistatina, anfotericina B, ketoconazol, itraconazol y voriconazol. De todos ellos, la anfotericina B y el ketoconazol tienen un uso limitado, debido a su toxicidad. El itraconazol en dosis de 200 mg dos veces al día durante cuatro a seis meses ha mostrado eficacia en la modificación de la actividad inmunitaria en la ABPA, con un bajo grado de efectos secundarios; actualmente se ha utilizado con esteroides como terapia adyuvante.

Otras terapias En la exacerbación del cuadro clínico es importante el apoyo con broncodilatadores b2 inhalados de acción prolongada, así como de esteroides inhalados; aunque


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éstos no tienen eficacia en la prevención de episodios agudos de la ABPA, pueden ayudar a reducir a largo plazo la dosis de esteroides orales.22


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(Capítulo 13)

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14 Anafilaxia Nayeli Gabriela Jiménez Saab


INTRODUCCIÓN La anafilaxia es una reacción sistémica mediada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I. La primera reacción anafiláctica registrada en la historia data del año 2641 a. C. y se muestra en jeroglíficos egipcios que describen el deterioro súbito de la salud del faraón Menes después de la picadura de una abeja. Sin embargo, fue hasta 1902 cuando Paul J. Portier y Charles R. Richet describieron científicamente el primer caso de anafilaxia, encontrado por serendipia mientras buscaban la tolerancia de los perros al veneno de las anémonas. Fue así como, tras la administración de veneno de anémona mediterránea, un perro llamado Neptuno murió en poco tiempo, manifestando un amplio espectro de signos y síntomas, los cuales se denominaron afilaxis (del griego a: “sin”, y phylaxis: “protección”). El término anafilaxis sustituyó pronto al término afilaxis. Debido a dicho descubrimiento, Richet ganó el premio Nobel de medicina en 1913. La anafilaxia es un síndrome clínico que se caracteriza por una respuesta local o sistémica inmediata a la exposición a diversos factores desencadenantes. La respuesta puede ocurrir en minutos u horas, y va desde una respuesta leve con manifestaciones dérmicas en su mayor parte hasta manifestaciones sistémicas cardiovasculares que ponen en riesgo la vida del individuo (cuadro 14–1).

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(Capítulo 14)

Cuadro 14–1. Clasificación de la respuesta anafiláctica con los signos y síntomas característicos de cada una de las etapas Grados de respuesta anafiláctica

Signos y síntomas

Leve (piel y tejido subcutáneo)

Edema generalizado, urticaria y angioedema

Moderada (signos que indican complicación respiratoria, gastrointestinal o cardiovascular)

Disnea, estridor sibilancias, náuseas, vómito, diaforesis y opresión torácica

Grave (hipoxia, hipotensión o complicaciones neurológicas)

Cianosis y saturación menor de 92%

EPIDEMIOLOGÍA Debido a que es una manifestación alérgica violenta que puede condicionar la muerte del individuo y se presenta con más frecuencia después de la exposición a medicamentos, alimentos específicos o picaduras de insecto, es muy difícil determinar su verdadera incidencia y prevalencia. La mayor parte de las reacciones anafilácticas leves pasan sin ser registradas, por lo que sólo se cuenta con un subregistro de las mismas; incluso en las manifestaciones severas con estado de choque o muerte del paciente se le puede atribuir dicho estado o el deceso a otras causas (enfermedades concomitantes que llevaron al paciente a requerir la administración de medicamentos que pudieron ser la causa directa de la reacción severa). Lo que dificulta aún más su registro es que la presencia de signos y síntomas relacionados con una probable respuesta anafiláctica no es fácil de confirmar, dado que la determinación de histamina o triptasa en sangre u orina no se realiza de manera rutinaria en la mayoría de los hospitales. Sin embargo, se calcula que la incidencia y prevalencia de las reacciones anafilácticas puede ser de 0.4 por cada millón de habitantes de EUA; los medicamentos constituyen la causa más frecuente, seguida por la picadura de himenópteros y la alergia a alimentos. En algunos reportes se afirma que los betalactámicos (penicilina) ocasionan una respuesta anafiláctica de 10 a 50 por cada 100 000 inyecciones aplicadas; es decir, de 0.01 a 0.05% de los individuos tratados con penicilina reaccionan de manera adversa, mientras que las picaduras de insectos pueden explicar entre 25 y 100 muertes por año, representando 0.8% de las reacciones secundarias a picaduras de himenópteros. Se debe diferenciar entre reacción anafiláctica y reacción anafilactoide, la cual no está mediada por inmunoglobulina E (IgE).

FISIOPATOLOGÍA Las reacciones anafilácticas y las anafilactoides son el resultado de la liberación de mediadores preformados en células, como basófilos y mastocitos. Las reaccio-


Anafilaxia

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nes anafilactoides son clínicamente indistinguibles de las reacciones anafilácticas; la única diferencia es que en las primeras no existe la producción de IgE ni están mediadas por la misma. La reacción anafiláctica surge después de la segunda exposición al factor desencadenante. La primera exposición marca la “sensibilización” al alergeno, es decir, el primer contacto con la sustancia alergénica. Las células presentadoras de antígeno modifican la información generada por este factor a un lenguaje comprensible para el sistema inmunitario, y una vez unido a sus receptores los transporta para estar en contacto con los linfocitos T cooperadores, los que los reconocen a través de sus receptores de membrana, iniciando así la transferencia y activación celular de la respuesta primaria. Los linfocitos T activados producen interleucina (IL) 4, que actúa mediante un mecanismo de switching activando los linfocitos B para que produzcan IgE específica en contra de la sustancia alergénica que inició todo el proceso inmunitario. Una vez formada esta IgE se fija a los receptores de alta afinidad para la IgE (FceRI) que se encuentran en la superficie de los mastocitos y los basófilos. Cuando se presenta una segunda exposición el alergeno se une la IgE fija al receptor de alta afinidad de las células cebadas y los mastocitos, provocando así una activación (serina proteasa, aumento de las concentraciones de monofosfato de adenosina y calcio), la desgranulación de mediadores preformados (histamina, serotonina, triptasa, heparina y factores proinflamatorios quimiotácticos) y la formación de novo de otras sustancias, como el factor activador de plaquetas, neuropéptidos y leucotrienos C, D y E (figura 14–1). El daño tisular y la generalización de la reacción se deben a los mediadores preformados, que actúan como gatillo para que otras células, como los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos, liberen más mediadores inflamatorios, haciendo sistémica la reacción local inicial. Los mediadores químicos producen vasodilatación, broncoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, aumento en la producción de moco, acumulación de células inflamatorias y daño epitelial en el órgano blanco (piel, aparato gastrointestinal, aparato respiratorio, etc.). Para que una determinada sustancia actúe como alergeno capaz de desatar una respuesta anafiláctica requiere un peso molecular mayor de 5 000 D o bien una fuerte unión a proteínas transportadoras (hapteno), que permitan despertar una respuesta inmunitaria. La mayor parte de las sustancias que condicionan anafilaxia son las proteínas; sin embargo, también los polisacáridos pueden ocasionarla. Los medicamentos actúan como haptenos; esto quiere decir que no son antigénicos en sí mismos, sino que requieren una molécula transportadora para poder despertar una respuesta inmunitaria.

164


(Capítulo 14)

Alergeno Mastocito Célula dendrítica IgE IL–4 Th2

IL–13

Linfocito B

IL–5

Desgranulación Alergia Eosinófilo Vaso sanguíneo

Figura 14–1. Fisiopatología de la respuesta de hipersensibilidad tipo I o alérgica. Se observa la presentación del alergeno a la célula dendrítica, a la vez que ocurre la interacción con los linfocitos T, activando la producción de IgE por parte de los linfocitos B, la cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados, activando la vía del ácido araquidónico con síntesis de prostaglandinas, leucotrienos e interleucinas que amplifican la respuesta inicial, promoviendo la salida de eosinófilos de los vasos sanguíneos.

ETIOLOGÍA En diversas series de estudios actuales se acepta que la anafilaxia y el choque secundario se generan con más frecuencia después de la administración de fármacos (50%), por ingestión de alimentos (24%), por picaduras de insectos (himenópteros) (11%) y por causas idiopáticas (15%). En los niños se presentan más reacciones anafilácticas por alimentos que por medicamentos, según indican algunos estudios. Los medicamentos con mayor asociación a la respuesta de anafilaxia son los betalactámicos, debido a su mayor determinante, representado por el grupo peniciloico, que equivale a 95% de la penicilina base, al cual se deben la mayor parte de las reacciones. Debido a que esta estructura química se comparte con otros medicamentos, se deberá considerar su empleo ante una reacción. Entre los medica-


Anafilaxia

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mentos que comparten esta molécula están las cefalosporinas, los carbapenems y el aztreonam. Sin embargo, el cruce antigénico es menor cuanto mayor es la generación del medicamento, es decir, los pacientes con alergia a la penicilina presentan más reacciones cruzadas con las cefalosporinas de primera generación que con las de tercera. La evidencia de reacciones cruzadas es poco frecuente; sin embargo, ante una reacción anafiláctica grave se deberán tomar en cuenta y no administrar medicamentos del mismo grupo o grupos farmacológicos similares. Para determinar o descartar la sensibilización a los medicamentos sospechosos de la reacción es necesario realizar pruebas cutáneas con un mínimo de dos semanas posteriores al evento, o bien detectar la IgE específica libre en sangre por radioinmunoensayo (RAST) o técnica inmunoenzimática (ELISA). Los alimentos también pueden ser causantes de graves reacciones, que pueden ir desde gastrointestinales hasta anafilácticas. Entre los alimentos que más se han relacionado con la aparición de anafilaxia están el cacahuate, la nuez, el pescado, los mariscos, la leche y el huevo. La leche contiene caseína, alfalactoalbúmina y betalactoglobulina, pero la primera y la tercera constituyen los mayores determinantes alergénicos. Por su parte, el huevo contiene ovoalbúmina, ovomucoide y conalbúmina, de los cuales el ovomucoide es el más alergénico, ya que es termoestable; esto indica que a pesar de su cocción conserva sus características inmunógenas. En algunos casos se ha referido que los sujetos sensibles a las proteínas del huevo se limiten al uso de vacunas (sarampión y parotiditis) elaboradas con cultivos de embrión de pollo; por ello la Food and Drug Administration de EUA recomienda la realización del RAST, para demostrar la presencia de IgE específica, o la prueba cutánea específica antes de su aplicación. La picadura de insectos, como los himenópteros (abejas, avispas, avispones y abejorros) constituye una causa importante de reacciones anafilácticas. La inmunoterapia de desensibilización debe ser prescrita solamente a los pacientes con reacciones graves iniciales. Los antisueros específicos tetánico, diftérico y de origen equino pueden condicionar reacciones anafilácticas graves; asimismo, los pacientes con déficit de inmunoglobulina A (IgA) tienden a presentar reacciones anafilácticas cuando se les administra algún producto sanguíneo, ya que es común la presencia de anticuerpos anti–IgA. Otras causas de anafilaxia mencionadas en la literatura incluyen la alergia al látex,en especial en los individuos que serán sometidos a múltiples procedimientos quirúrgicos. Por su parte, las reacciones anafilactoides son comunes a los medios de contraste, debido a que algunos de ellos son hiperosmolares y yodados, lo que condiciona desgranulación directa de las células cebadas cuando se administran rápidamente por vía parenteral. Existen casos de anafilaxia relacionada con la ingestión de ciertos alimentos o fármacos, pero que se presenta después de la realización de ejercicio físico; su mecanismo se desconoce, y se trata de casos extremadamente raros.

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(Capítulo 14)

Cuadro 14–2. Signos y síntomas que se presentan con más frecuencia en las reacciones anafilácticas Cutáneos Urticaria, angioedema, prurito, eritema y conjuntivitis Respiratorios Disnea, dolor u opresión torácica, sibilancias, rinitis y edema laríngeo

Gastrointestinales Angioedema peri e intraoral, vómito, náusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea Cardiovasculares Taquicardia, síncope, hipotensión, choque y bradicardia

CUADRO CLÍNICO La respuesta es variada, aunque en la mayor parte de las series las reacciones cutáneas son las más frecuentes, 80% (eritema, urticaria, angioedema y prurito generalizado). Las reacciones respiratorias se presentan hasta en 43% de los casos y se caracterizan por disnea, tos en accesos, sibilancias y dificultad respiratoria por edema de glotis, con estridor. También se pueden presentar síntomas menores, como rinorrea, estornudo o prurito nasal, ocular o faríngeo. Los síntomas gastrointestinales se presentan hasta en 15% de los casos y pueden incluir angioedema dentro de la cavidad oral, vómito, náusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea. Los síntomas cardiovasculares se pueden presentar hasta en 27% de los pacientes afectados; se caracterizan por taquicardia, hipotensión, síncope, dolor torácico y, en etapas avanzadas, bradicardia (cuadro 14–2). Las manifestaciones clínicas se pueden presentar o no de manera inmediata ante una nueva exposición al alergeno, y pueden ser monofásicas o bifásicas. Las reacciones monofásicas se presentan en 52% de los pacientes; son de inicio rápido e intensas, y pueden desaparecer en un corto tiempo con tratamiento. Las reacciones bifásicas se caracterizan por presentar un periodo asintomático de seis a nueve horas después del inicio de un cuadro leve de reacción, con la posterior instalación de síntomas de moderados a graves, que por lo general tardan en resolverse más de 24 h.

DIAGNÓSTICO Se realiza tras la sospecha clínica en los pacientes que manifiestan o no antecedentes de alergia, pero que tienen un cuadro sugestivo posterior a la ingestión de medicamentos o alimentos, o a la picadura de insectos. Debido a que casi todo

Anafilaxia

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el matiz de síntomas está condicionado por el efecto vasodilatador y el aumento de la permeabilidad capilar dado por la histamina y otros mediadores preformados, para establecer el diagnóstico definitivo bastaría con medir sus niveles en sangre. Sin embargo, la vida media de la histamina en sangre es muy corta (menos de 10 min), por lo que no constituye un buen control para diagnosticar una reacción anafiláctica. Existen otros parámetros que pueden ser modificados en una reacción anafiláctica, los cuales indican fuertemente ese diagnóstico; entre ellos se encuentra la eosinofilia, que es secundaria a la respuesta Th2 y en especial a la producción de IL–5, la cual actúa en la médula ósea como un liberador de un mayor número de eosinófilos; asimismo, se puede medir la triptasa sérica, debido a que es un mediador preformado que es liberado por los basófilos y los mastocitos cuando se inicia una respuesta anafiláctica que alcanza su nivel máximo a la hora de iniciada la reacción y permanece elevada durante aproximadamente seis horas. Una recolección urinaria o sérica en ese intervalo puede ser útil en la confirmación diagnóstica (valor normal de la b–triptasa < 1 ng/mL). Existen pruebas de laboratorio más específicas, como la IgE específica por RAST o ELISA, para el alergeno sospechoso de la reacción; sin embargo, son costosas y no están a la disposición de todos los centros hospitalarios. Las pruebas cutáneas, o prick test, son pruebas que confirman la hipersensibilidad tipo I; sin embargo, no se pueden realizar durante el evento agudo y es necesario dejar pasar por lo menos seis semanas después de que ocurrió. La ventaja que tienen es que son relativamente baratas y en un mismo tiempo de prueba se puede identificar más de un alergeno, además de que son seguras cuando son realizadas por personal experto.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Para establecer de manera correcta el diagnóstico de anafilaxia hay que descartar otras probables causas de obstrucción respiratoria y colapso cardiovascular. Entre ellas se encuentran las reacciones vagales, las cuales ocurren con frecuencia, en especial en situaciones de estrés, y se pueden confundir con anafilaxia. Los pacientes presentan palidez, náuseas, vómito, sudoración profusa, hipotensión y bradicardia. A diferencia en la anafilaxia, la frecuencia cardiaca suele estar elevada, y es posible encontrar otros datos clínicos, como urticaria, angioedema, estridor faríngeo, sibilancias, etc. Se debe hacer el diagnóstico diferencial con otros padecimientos, como angioedema hereditario por déficit del inhibidor de C1, que aparece de forma reiterativa sin relacionarse con el consumo previo de medicamentos o alimentos; enfermedad del suero, que se caracteriza por la presencia de púrpura, fiebre y artralgias

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(Capítulo 14)

que no son propias de la anafilaxia; y mastocitosis sistémica, la cual es de inicio lento, con síntomas crónicos, pudiendo presentar broncoespasmo en episodios de agudización que simulan una anafilaxia, aunque con niveles de triptasa normales. El síndrome carcinoide puede generar síntomas parecidos a los de la anafilaxia, ya que algunos tumores son capaces de secretar histamina, calicreína, neuropéptidos, prostaglandinas y 5–hidroxitriptamina. Sin embargo, estos pacientes no cursan con angioedema o urticaria, tiene un inicio más lento que en la anafilaxia y presentan niveles altos en sangre de serotonina e hidroxitriptamina, mas no de b–triptasa. Entre los padecimientos que se pueden confundir con una anafilaxia están la intoxicación por escómbridos, la parasitosis por Anisakis simples, las enfermedades psicógenas y hematológicas (leucemia basofílica) y los síndromes posprandiales.

TRATAMIENTO Ante la sospecha de anafilaxia el tratamiento se debe instaurar lo más rápido posible para evitar que el cuadro se complique. Si la reacción sólo está limitada a la piel y no parece ser severa se recomienda la observación estrecha del paciente para evitar una respuesta tardía o bifásica. Hay que valorar los signos vitales y las condiciones de la vía aérea; ante la existencia de estridor laríngeo u obstrucción importante de la vía área será necesario llevar a cabo la permeabilización mediante intubación orotraqueal o traqueotomía. Si el agente causal es conocido se debe suspender cuanto antes o removerlo si se trata de lancetas o aguijones. Se deberá iniciar la administración de adrenalina subcutánea o intramuscular en dosis de 0.3 a 0.5 mL (de solución 1/1 000); en los pacientes menores de 50 kg de peso se debe calcular una dosis de 0.01 mL/kg/dosis y repetirla cada 10 a 15 min si es necesario (se puede repetir la dosis hasta tres ocasiones). Si existen datos de choque o hipotensión severa, se debe administrar adrenalina en infusión en dosis bajas; si no se consigue tener un acceso venoso se puede aplicar de manera sublingual en el tercio posterior de la lengua o bien de manera subcutánea en el sitio de entrada del alergeno (en el caso de picaduras de insectos). Se debe mantener un volumen adecuado mediante la reposición de fluidos intravenosos (solución salina a 0.9%, de 5 a 10 mL/kg en bolo en los primeros cinco minutos) o bien se pueden utilizar expansores de plasma. La presencia de broncoespasmo habitualmente cede con la adrenalina; si no es así, se pueden utilizar b2 agonistas inhalados, nebulizados o por vía parenteral (salbutamol o aminofilina). Se ha cuestionado la función de los antihistamínicos en estos casos agudos; sin embargo, suelen utilizarse en casos leves vía oral o en casos de moderados a seve-

Anafilaxia

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ros de forma conjunta con la adrenalina. Los esteroides se pueden utilizar en pacientes con un comportamiento bifásico, evitando así una recidiva por rebote; en reacciones graves se puede utilizar hidrocortisona de 5 mg/kg o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg con un máximo de 250 mg cada cuatro a seis horas. Si existe una caída persistente de las resistencias vasculares periféricas se puede recurrir a la dopamina y ajustarla según los requerimientos del paciente. El paciente debe ser monitoreado de manera estrecha en un área de choque o cuidados intensivos durante toda su atención hasta la resolución de los síntomas.


Tratamiento a largo plazo Un punto fundamental del tratamiento preventivo de las reacciones anafilácticas es evitar la exposición al factor desencadenante. En el caso de medicamentos hay que proveerle al paciente la información necesaria para que conozca el fármaco que condicionó la reacción, así como otros medicamentos que lo contengan o que puedan tener un cruce antigénico con el mismo. Hay que insistir en la importancia del uso de placas o pulseras que manifiesten el padecimiento de la reacción hacia determinado producto, con el fin de que en caso de accidente no se vaya a suministrar dicho medicamento o medio de contraste. Si en la reacción se implicó algún alimento se deberá suspender su administración; lo mismo ocurre con los alimentos que tengan cruces antigénicos y pudieran causar una reacción similar. Las picaduras de insectos causantes de la anafilaxia deben ser evitadas por medio de repelentes tópicos de insectos; asimismo, se deberá evaluar la necesidad de inmunoterapia para desensibilización. La inmunoterapia ha comprobado ser un método eficaz para evitar una nueva reacción de anafilaxia en personas sensibles, protegiéndolas a corto, mediano y largo plazos. Actualmente existen en todo el mundo presentaciones de adrenalina para la autoadministración; ésta es muy recomendable para que la usen los pacientes que han sufrido anafilaxia y se encuentran en riesgo de un nuevo episodio por un agente desencadenante inevitable. Los pacientes que sufrieron un cuadro de anafilaxia deben comprender que a pesar de las medidas preventivas es posible que se desencadenen nuevos episodios, por lo que deben estar entrenados en el reconocimiento precoz de los síntomas y en la administración de tratamiento de urgencia en forma personal mientras se trasladan a un centro hospitalario.

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Sección III Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario Sección III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario

15 Enfoque del paciente con vasculitis Fidel Cerda Téllez

La vasculitis sistémica es un grupo diverso de condiciones de etiología desconocida caracterizadas por inflamación y necrosis de la pared de los vasos sanguíneos; las manifestaciones clínicas dependen de la localización y el tamaño de los vasos involucrados. La vasculitis puede ser de tipo primario, siendo en la mayoría de los casos de tipo idiopático, o bien secundaria a otras condiciones, entre las cuales se encuentran las infecciones, las enfermedades del tejido conectivo y los desórdenes de hipersensibilidad.1


EPIDEMIOLOGÍA La vasculitis primaria sistémica tiene una incidencia aproximada de 10 a 20 casos por cada millón de habitantes; es más común en los hombres con una relación de 1.5:1, con un pico de aparición entre los 65 y los 74 años de edad; es rara en los niños. En un estudio europeo realizado de 1989 a 2003 se encontró una incidencia de 10.2 por millón de habitantes para la granulomatosis de Wegener (GW), de 5.8 por millón de habitantes para la poliangeítis microscópica (PAM) y de 4.2 por millón de habitantes para el síndrome de Churg–Strauss (CC). La vasculitis sistémica se ha asociado con la exposición a sílice, en especial en los pacientes con mieloperoxidasa–anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA) positivos. Un estudio reportó una asociación entre la inhalación de partículas de cigarro y pesticidas con la GW, mientras que un nuevo estudio de173

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(Capítulo 15)

mostró una asociación entre la exposición en una granja y la vasculitis sistémica, la cual es significativa cuando la exposición es mayor de un año; en cuanto a los fármacos, se ha encontrado una relación entre la toma de propiltiouracilo y la positividad a los ANCA. En las personas menores de 60 años de edad se ha encontrado una incidencia de arteritis de células gigantes aproximada de 2.2 por cada millón de habitantes, mientras que en los mayores de 60 años es de 52.2. La arteritis de Takayasu cuenta con una incidencia aproximada de 2.2 por cada millón de habitantes, aunque no se han encontrado factores virales asociados. La incidencia de la enfermedad de Kawasaki en Japón llega a ser de hasta 90 por cada 100 000 habitantes menores de cinco años de edad; sin embargo, en el resto de la población la incidencia varía de 4.6 a 18.2 por cada 100 000 habitantes; la hipótesis etiológica involucra factores infecciosos y químicos. En la púrpura de Henoch–Schönlein se refiere una incidencia en adultos de 0.34 a 1.43 por cada 100 000 habitantes, mientras que en los menores de 17 años se ha descrito una incidencia aproximada de 20.4 por cada 100 000 habitantes.2

FISIOPATOLOGÍA DE LA VASCULITIS La fisiopatología de la vasculitis es compleja e involucra una variedad de mecanismos que actúan en forma sincronizada para inducir cambios inflamatorios y necrosis en la pared de los vasos sanguíneos. El evento inmunopatogénico que inicia el daño de la pared del vaso aún se desconoce; sin embargo, los avances en el campo de la inmunología celular y molecular han mejorado el entendimiento del proceso inflamatorio que acontece en el vaso. Existen múltiples factores de riesgo que desempeñan un rol esencial en la susceptibilidad de padecer vasculitis, entre los que se encuentran los factores inherentes de tipo poligénico —que incrementan el riesgo— y los factores infecciosos, que modulan la respuesta inflamatoria y que en la mayoría de los casos funcionan como disparadores. El daño vascular ocurre durante la inflamación aguda, que es lo que contribuye en mayor medida a la disfunción orgánica. El daño vascular de las células endoteliales, la membrana basal y los componentes de la matriz genera hemorragia microvascular. Las células endoteliales tienen un rol importante en el proceso inflamatorio, debido a la secreción de mediadores inflamatorios y a la modulación de la adhesión de los leucocitos en la superficie; posterior al daño existen cambios en la expresión génica y la función de las células endoteliales secundaria a la liberación de citocinas, los cuales generan un mayor acúmulo de células inflamatorias en


Enfoque del paciente con vasculitis

175

la zona de daño, generando alteraciones en la permeabilidad del vaso y, por consiguiente, edema. Entre las moléculas proinflamatorias se encuentran el óxido nítrico, los radicales libres del oxígeno, las proteasas y las moléculas de adhesión; el incremento de la expresión de éstas en el endotelio vascular está dado por citocinas proinflamatorias —como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a), las interleucinas (IL) 4, 1B y 10, y el interferón gamma—, hipoxia, agentes infecciosos y complejos autoinmunitarios —como son los anticuerpos anticélula endotelial, los anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos/anticuerpos monocíticos lisosomales y los productos de lipoproteínas oxidadas (Ox–LDL). Los neutrófilos polimorfonucleares pueden generar daño en las células endoteliales por su efecto citotóxico, producido por metabolitos libres del oxígeno o por enzimas proteolíticas. La liberación de citocinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y otros productos de las células endoteliales, junto con los leucocitos, es el resultado de una cascada compleja de procesos que inician y terminan con la activación o inactivación de proteínas transportadoras de DNA pleiotrópicas y de factores de transcripción. Las señales de transcripción (STATS) están implicadas en la expresión de muchos genes inflamatorios efectores, incluyendo varios receptores de inmunoglobulinas y proteínas de superficie, como el ICAM–1, la E selectina, el C–fos y el C–myc. Las STATS tienen funciones importantes en la diferenciación y proliferación de células inmunitarias, con una mayor respuesta de Th1 y Th2 asociada a la diferenciación de células cooperadoras, además de alteraciones en los fenómenos apoptósicos. Un factor de transcripción relevante es el factor kappa–beta, localizado en el citoplasma, que al activarse induce la degradación de los complejos citoplasmáticos, mientras que su inhibición genera disminución en las moléculas de adhesión y fenómenos de migración, además de modular genes antiapoptósicos. Existen otros factores de transcripción, como son las proteínas activadoras que regulan la actividad de las células T, las citocinas y las metaloproteinasas. Otro gen es el factor activador de células, que estimula las células endoteliales y genera un incremento en la actividad fagocítica.

Función de las citocinas En la inmunidad normalmente existe un balance Th1/Th2. La respuesta aumentada de Th2, secundaria a la activación de citocinas, es la responsable de muchas manifestaciones clínicas. Entre las citocinas que intervienen en mayor medida en la vasculitis se encuentra la IL–1, que activa el endotelio y aumenta la expresión de IL–2, que a su vez favorece la proliferación de células B, dando lugar a una

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(Capítulo 15)

mayor formación de inmunoglobulinas. La IL–6 participa en la activación de las células e incrementa la producción de anticuerpos, mientras que la IL–8, que es el factor quimiotáctico de los leucocitos, genera desgranulación de los neutrófilos y liberación de histamina. Los factores estimuladores de colonias regulan la proliferación, la diferenciación y la migración de los granulocitos, los macrófagos y CE. Las metaloproteinasas (MPC–1) generan reclutamiento de mononucleares en sitios de inflamación, producidos por CE, en respuesta a las interleucinas 1, 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral, y amplificados en su producción por las interleucinas 4 y 10.

Función de las moléculas de adhesión La adhesión leucocitaria en el endotelio está dada por la interacción entre selectinas y sus ligandos de carbohidratos sulfatados, que promueven el fenómeno de rodamiento. Sin embargo, la señalización es débil, por lo que se necesita la interacción de integrinas leucocitarias con las moléculas endoteliales parecidas a las inmunoglobulinas (ICAM–1 y VCAM–1), que además generan la inmovilización que precede a la diapédesis leucocitaria.

Mecanismos del daño endotelial Son generados por la interacción de múltiples factores y componentes, comentados anteriormente, que generan daño en el tejido, inflamación y necrosis (figura 15–1).

Función de los anticuerpos en la vasculitis El endotelio y las estructuras subendoteliales están expuestos al sistema inmunitario con posibilidad de activar el complemento y formar complejos inmunitarios que generan daño endotelial, activando moléculas de adhesión y quimioatrayentes. Los anticuerpos antineutrófilo citoplasmático (c–ANCA y p–ANCA) son anticuerpos dirigidos contra proteínas específicas del citoplasma de neutrófilos y los monocitos. El término c–ANCA se refiere al patrón difuso y granular observado por microscopia inmunofluorescente de los anticuerpos en el citoplasma de los neutrófilos. La proteinasa–3 es el antígeno más importante del c–ANCA, dado que 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen positivos los anticuerpos antiproteinasa–3.


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Daño a la célula endotelial, infecciones, Ox–LDL, hipoxia

Citocinas

Apoptosis

IkB/cinasas

JAK/STAT

Fas:FasL

NFkB

STAT

CD40/CD40L

dsDNA

Núcleo

Citoplasma

Receptores de esteroides

Citocinas (IL–1, 5, 6, 8, 11 y 15), MCP–1, quimiocinas, GSF Moléculas de adhesión, nitrógeno, intermediarios de oxígeno reactivo Proteasas, prostaglandinas, apoptosis

Inflamación


Balance de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios

Activación celular y reclutamiento Fase aguda Coagulación: trombosis

Reparación del tejido

Figura 15–1. Mecanismo de lesión en la vasculitis.

El término p–ANCA se refiere al patrón de tinción acumulado en mayor cantidad a nivel perinuclear en el citoplasma de los neutrófilos. El blanco principal de los p–ANCA es la enzima mieloperoxidasa. La presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa se asocia fuertemente con poliangeítis microscópica, síndrome de Churg–Strauss, síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.

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(Capítulo 15)

CLASIFICACIÓN Las vasculitis se dividen en primarias y secundarias. Las vasculitis primarias constituyen un grupo de enfermedades sistémicas de origen idiopático, con expresión variable, cuya etiología se desconoce; presentan sobreposición dentro de las enfermedades del mismo grupo. La idea de clasificar estas enfermedades tiene el fin de obtener una hegemonía en las presentaciones clínicas, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Las primeras clasificaciones se basaban en el tamaño del vaso involucrado, la histopatología de las lesiones y las manifestaciones clínicas; sin embargo, el criterio estricto para clasificar a un paciente en una categoría específica no está bien definido, lo cual genera dificultad en el diagnóstico. En 1980 el Colegio Americano de Reumatología (ACR) inició estudios para clasificar las vasculitis primarias, con la finalidad de lograr un nivel satisfactorio de sensibilidad y especificidad, pero fue hasta 1990 cuando presentó los criterios de clasificación para la vasculitis, realizados en 48 centros de EUA, Canadá y México con 1 000 casos de vasculitis, de los cuales se generaron siete grupos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Poliarteritis nodosa. Síndrome de Churg–Strauss. Granulomatosis de Wegener. Vasculitis por hipersensibilidad. Púrpura de Henoch–Schönlein. Arteritis de células gigantes (temporal). Arteritis de Takayasu.

Se refiere que estos criterios son de clasificación y no de diagnóstico, ya que éste se debe realizar con la histopatología. En 1993 se reunió un grupo de expertos en Chapel Hill, EUA, para definir las vasculitis primarias; dichas definiciones se reportaron en la Conferencia del Consenso de Chapel Hill, la cual fue aceptada y continúa vigente en este momento (cuadro 15–1). Se cuenta con una clasificación de acuerdo con el tipo de ANCA que se realiza mediante el patrón de inmunofluorescencia (citoplasmático o perinuclear). Esta clasificación se utiliza preferentemente para la vasculitis de pequeños vasos y se relaciona con la actividad de la enfermedad. Granulomatosis de Wegener Poliangeítis microscópica Síndrome de Churg–Strauss

c–ANCA. p–ANCA. p–ANCA.

Entre las causas secundarias se pueden encontrar las siguientes:


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Cuadro 15–1. Nombres y definiciones de vasculitis de Chapel Hill Nombre Vasculitis de grandes vasos Arteritis de células gigantes (temporal)

Arteritis de Takayasu

Definición Arteritis granulomatosa de la aorta y sus principales arterias, con predilección por las arterias extracraneales de la carótida, con compromiso de la arteria temporal. Usualmente ocurre en pacientes mayores de 50 años de edad y se asocia con polimialgia reumática Inflamación granulomatosa de la aorta y sus principales ramas. Usualmente ocurre en menores de 50 años de edad

Vasculitis de medianos vasos Poliarteritis nodosa Inflamación necrosante de medianos y pequeños vasos, sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas Enfermedad de Kawasaki

Arteritis que involucra grandes, medianos y pequeños vasos asociada con un síndrome mucocutáneo–linfático, que involucra principalmente las arterias coronarias y la aorta; sin embargo, las venas pueden estar involucradas. Usualmente ocurre en niños


Vasculitis de pequeños vasos Granulomatosis de WegeInflamación granulomatosa que involucra el tracto respiratorio, ner con vasculitis necrosante de mediano y pequeño calibres (capilares, vénulas, arteriolas y arterias). La glomerulonefritis necrosante es común Síndrome de Churg– Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos, con compromiStrauss so del tracto respiratorio y vasculitis necrosante que afecta vasos de mediano y pequeño calibres asociados con asma y eosinofilia Poliangeítis microscópica Vasculitis necrosante con o sin presencia de depósitos inmunitarios que afecta pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas); puede haber arteritis necrosante en vasos de mediano y pequeño calibres; la glomerulonefritis es muy común; puede ocurrir capilaritis pulmonar Púrpura de Henoch– Schönlein

Vasculitis crioglobulinémica esencial

Angeítis cutánea leucocitoclástica

Vasculitis por depósito de complejos inmunitarios de IgA dominantes en pequeños vasos (capilaritis, vénulas o arteriolas); típicamente involucra piel, intestino y glomérulos, asociada a artritis o artralgias Vasculitis con depósitos de crioglobulinemias inmunitarias en pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas) con crioglobulinemias en el suero. La piel y el glomérulo pueden estar involucrados Angeítis cutánea leucocitoclástica aislada, sin vasculitis sistémica o glomerulonefritis

S Alteraciones de la colágena: S Lupus eritematoso sistémico. S Artritis reumatoide. S Espondiloartropatías.

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(Capítulo 15)

S Sarcoidosis. S Policondritis recidivante. S Síndrome de Sjögren. S Alteraciones infecciosas: S Hepatitis B. S Hepatitis C. S Infecciones bacterianas (Pseudomonas, Legionella y Streptococcus). S Infecciones por hongos (Aspergillus). S Paraneoplasias (linfomas y leucemias, y en raras ocasiones tumores sólidos).

CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de las vasculitis son diversas. A continuación se comentan los datos más significativos de cada tipo, así como sus paraclínicos más sobresalientes y su tratamiento.

Arteritis de Takayasu Es una enfermedad que conlleva inflamación y estenosis de las arterias medianas y largas, caracterizada por una fuerte predilección por el origen de la arteria aorta y sus ramas. Las manifestaciones incluyen ataque al estado general, fiebre, artralgias, diaforesis nocturna y pérdida de peso. A nivel cardiovascular se presenta claudicación intermitente y ausencia o disminución de pulsos; pueden existir soplos vasculares y valvulares. Otros datos son hipertensión arterial de tipo renovascular, poliartralgias y mialgias. A nivel del sistema nervioso se pueden presentar cefalea, vértigo, lipotimias, ataques isquémicos transitorios, amaurosis y retinopatía isquémica; otras manifestaciones menos frecuentes son la isquemia intestinal y el eritema nodoso (cuadro 15–2).

Cuadro 15–2. Criterios diagnósticos de la arteritis de Takayasu Edad de inicio antes de los 40 años Claudicación en las extremidades Disminución de los pulsos de las arterias braquiales Soplos sobre las arterias subclavias o la aorta abdominal Diferencia de presión sistólica mayor de 10 mmHg entre un brazo y otro Alteraciones arteriográficas La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 90% y una especificidad de 97%.


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Auxiliares de diagnóstico Se incluye la elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR). En cuanto a los estudios de gabinete, se utiliza la angiografía, la cual forma parte de los criterios de clasificación; son útiles el ultrasonido Doppler, la angiotomografía, la angiografía por resonancia magnética (MRA), cuya especificidad es de 100%, y la tomografía por emisión de positrones (PET), que sirve para determinar los datos de actividad. Tratamiento En etapas agudas se recomienda la administración de un esteroide oral de 1 mg/ kg/día en dosis de reducción, solo o combinado con inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida, el metotrexato y la azatioprina. Existen series de casos de pacientes resistentes al tratamiento en quienes se utilizó mofetil micofenolato en dosis de 2 g al día.

Arteritis de células gigantes (temporal)


Tiene un inicio gradual con síntomas inespecíficos, como son fiebre, pérdida de peso, malestar general y poliartralgias; el síntoma más común es la cefalea, aunque otros pueden ser el dolor mandibular, los trastornos visuales (amaurosis fugax, ceguera y diplopía), la disminución del pulso de la arteria temporal, la neuropatía periférica, la sordera y el vértigo. Esta enfermedad puede coexistir hasta en 50% de los caso con polimialgia reumática. En el cuadro 15–3 se muestran los criterios de diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Se puede presentar una VSG normal, con discreta leucocitosis o anemia, o trombocitopenia; se ha encontrado la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

Cuadro 15–3. Criterios diagnósticos de la arteritis de células gigantes Edad de inicio después de los 50 años Cefalea Hipersensibilidad o disminución del pulso de la arteria temporal VSG mayor de 50 mmHg Biopsia de la arteria temporal con vasculitis, inflamación granulomatosa y células gigantes multinucleadas La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad diagnóstica de 93% y una especificidad de 91%. VSG: velocidad de sedimentación globular.

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(Capítulo 15)

Un buen recurso es el uso del ultrasonido Doppler a color. La histología de la arteria temporal sigue constituyendo la regla de oro para el diagnóstico; sin embargo, en 10 a 20% de los casos las biopsias son negativas. Tratamiento Las dosis altas de glucocorticoides son terapéuticamente efectivas. Los corticosteroides intramusculares (acetato de metilprednisolona en dosis de 120 mg cada tres semanas) presentan tasas de remisión similares a las del esteroide oral (prednisona en dosis de 15 mg/día), pero con menos efectos adversos. El metotrexato y la azatioprina se pueden manejar en etapas tempranas de la enfermedad.

Poliarteritis nodosa Las manifestaciones clínicas iniciales pueden incluir ataque al estado general, pérdida de peso, fiebre, mialgias, poliartralgias, hipertensión arterial, neuropatía periférica, dolor abdominal, afección cardiaca (arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto agudo del miocardio y derrame pericárdico) y vasculitis en el aparato gastrointestinal y en la piel con púrpura palpable, isquemia digital, úlceras y livedo reticularis. En ocasiones se puede presentar sólo la glomerulonefritis con proteinuria, hematuria, piuria y cilindruria. En el cuadro 15–4 se incluyen los criterios de diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Anemia normocítica normocrómica, leucocitosis, trombocitopenia y VSG elevada. En la actualidad se realiza la angiografía abdominal en busca de aneurismas;

Cuadro 15–4. Criterios diagnósticos de la poliarteritis nodosa Pérdida de peso menor de 4 kg Livedo reticularis Dolor testicular Mialgias o debilidad Mononeuritis o polineuropatía Presión arterial diastólica mayor de 90 mmHg Virus de la hepatitis B Aumento de la creatinina o del nitrógeno ureico sérico Alteraciones arteriográficas Biopsia de arterias de mediano y pequeño calibres con infiltrado leucocitario mixto La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 82% y una especificidad de 86%.


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sin embargo, puede ser que en el futuro sean de mayor utilidad la angiotomografía y la MRA abdominal. Tratamiento Se utilizan esteroides del tipo de la prednisona en dosis de 1 mg/kg/día en asociación con ciclofosfamida en dosis de 1 a 3 mg/kg/día durante tres meses para lograr la inducción–remisión; se continúa con dosis de mantenimiento con alguno de los siguientes inmunosupresores: azatioprina, micofenolato o leflunomida.

Enfermedad de Kawasaki Se caracteriza por la presencia de fiebre, exantema polimorfo, fenómenos de descamación, conjuntivitis, mucositis y linfadenopatía cervical unilateral; a nivel cardiaco se presentan aneurismas y oclusiones de las arterias coronarias con disfunción del ventrículo izquierdo. Auxiliares de diagnóstico Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se utiliza el ecocardiograma en la fase aguda para la valoración de los aneurismas, con una sensibilidad de 95 vs. 99% de la angiografía. Existen otras herramientas, como el escaneo topográfico y el ultrasonido intracoronario.


Tratamiento Se emplea ácido acetilsalicílico. En los pacientes graves se administra inmunoglobulina intravenosa, la cual muestra una mejoría 24 h después del tratamiento. El uso de esteroides no está sustentado.

Granulomatosis de Wegener Se presenta afección de las vías respiratorias superiores hasta en 95% de los casos, manifestada por rinorrea, congestión nasal, úlceras nasales, sinusitis, perforación del tabique nasal y perforación del paladar, además de estenosis glótica y otitis media; a nivel pulmonar se pueden encontrar infiltrados nodulares y hemorragia pulmonar; a nivel renal se presentan glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con proteinuria, hematuria y cilindruria, y alteraciones oculares, como conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, vasculitis del nervio óptico y proptosis, así como poliartralgias generalizadas; a nivel dérmico se observan púrpura

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(Capítulo 15)

Cuadro 15–5. Criterios diagnósticos de la granulomatosis de Wegener Inflamación oral o nasal Anormalidades urinarias Alteración en la radiografía de tórax (nódulos, cavitaciones e infiltrados fijos) Biopsia con infiltración granulomatosa La presencia de dos o más criterios implica una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92%.

palpable, úlceras, vesículas y nódulos subcutáneos. En el cuadro 15–5 se muestran los criterios para el diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Se presenta elevación de los reactantes de fase aguda. Se observan c–ANCA positivos en más de 90% de los pacientes, con una excelente correlación con títulos elevados con la actividad de la enfermedad y la extensión clínica. La radiografía de tórax se utiliza para valorar los infiltrados; a nivel pulmonar se prefiere la tomografía o bien la imagen por resonancia magnética (IRM), ya que define mejor los cambios pulmonares. Para evaluar el oído y la nariz se utiliza la IRM, dado que delimita la inflamación de la mucosa y los granulomas paranasales, y valora el oído medio, el mastoides y la órbita, mientras que la tomografía provee información acerca de lesiones óseas. Tratamiento En caso de hemorragia pulmonar o glomerulonefritis se utilizan pulsos de metilprednisolona en dosis de 7 a 12 mg/kg/día durante tres días, o bien prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, además de ciclofosfamida en pulsos o por vía oral en dosis de 2 mg/kg/día. Actualmente se están realizando protocolos de estudio para pacientes resistentes al manejo con ciclofosfamida con tratamientos a base de anticuerpos anti– CD4, globulina antitimocito o anticuerpos anti–CD52. En un estudio de Jones y col. de vasculitis ANCA positivas se demostró que el rituximab cuenta con tasas similares de remisión sostenida, en comparación con la ciclofosfamida, que tiene tasas de mortalidad de alrededor de 18%.11

Síndrome de Churg–Strauss Se presentan malestar general, fiebre y pérdida de peso; a nivel pulmonar se puede presentar asma con infiltrados pulmonares, mientras que a nivel cutáneo apa-


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Cuadro 15–6. Criterios diagnósticos del síndrome de Churg–Strauss Asma Mononeuropatía o polineuropatía Infiltrado pulmonar Eosinofilia Anormalidades de los senos paranasales Biopsia con eosinófilos extravasculares La presencia de cuatro criterios implica una sensibilidad de 85% y una especificidad de 99%.

recen úlceras o púrpura palpable y en el sistema nervioso se presenta neuropatía periférica; pueden surgir infartos cerebrales y del miocardio. En el cuadro 15–6 se muestran los criterios diagnósticos. Auxiliares de diagnóstico Elevación de los reactantes de fase aguda de predominio, PCR, eosinofilia y positividad para p–ANCA. En la radiografía de tórax se han encontrado consolidaciones no segmentarias bilaterales, opacidades reticulonodulares y múltiples nódulos; en la tomografía se observan opacidades bilaterales con consolidaciones y afección de la pared bronquial. Tratamiento


En caso de no presentar alteraciones renales o isquemia crítica se utilizan esteroides solos. A diferencia de la granulomatosis de Wegener, la ciclofosfamida se utiliza menos; en caso de resistencia al tratamiento se ha utilizado interferón gamma con un rango de dosis de 7.9 a 63 millones de unidades por semana.

Poliangeítis microscópica Las manifestaciones son similares a las de la poliarteritis nodosa. Se pueden presentar miositis, neuritis, glomerulonefritis extracapilar e insuficiencia renal.6–10 Auxiliares de diagnóstico Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se pueden presentar hiperazoemia y positividad de los p–ANCA; en la biopsia se observan cambios severos microscópicos en la musculatura con proliferación nuclear e infiltrados intersticiales; los nervios se aprecian con cambios degenerativos menores.

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(Capítulo 15)

Cuadro 15–7. Criterios diagnósticos de púrpura de Henoch–Schönlein Edad de inicio antes de los 16 años Púrpura palpable Dolor abdominal Biopsia con infiltrado inflamatorio en arterias y vénulas La presencia de dos o más criterios implica una sensibilidad de 87% y una especificidad de 87%.

Tratamiento Se utilizan esteroides e inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida.

Púrpura de Henoch–Schönlein Clínicamente se presentan púrpura palpable de predominio en los miembros inferiores, que se extiende a los glúteos y el abdomen, y poliartralgias; a nivel gastrointestinal se observan hiperalgesia abdominal, vómito, diarrea, infartos o perforación intestinal; la afección renal se presenta hasta en 50% de los casos, caracterizada por proteinuria mayor de 1 g/día e hipertensión. En el cuadro 15–7 se incluyen los criterios diagnósticos. Auxiliares de diagnóstico No específicos, elevación de reactante de fase aguda, la biopsia presenta depósitos de complejos inmunitarios IgA dominantes. Tratamiento Se recurre a la plasmaféresis, esteroides orales o en pulsos, solos o combinados con ciclofosfamida o azatioprina. Se refiere que con el uso de esteroides se suprimen los síntomas gastrointestinales de uno a tres días después de haber iniciado el tratamiento. La ciclosporina se ha utilizado ante la presencia de síndrome nefrótico asociado. En un estudio se combinaron la metilprednisolona y los pulsos de urocinasa más mizoribina en pacientes con nefritis severa y se encontró una disminución de la proteinuria y de la gravedad histológica.12

VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD Esta vasculitis es la más frecuente a nivel cutáneo y se puede presentar a cualquier edad; su etiología es debida a agentes infecciosos (virales o bacterianos), medica-


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Cuadro 15–8. Criterios diagnósticos de vasculitis por hipersensibilidad Edad de inicio en mayores de 16 años Antecedentes de consumo de medicamentos Púrpura palpable Exantema maculopapular Biopsia de arteriolas y vénulas con vasculitis leucocitoclástica La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 71% y una especificidad de 83%.

mentos y enfermedades autoinmunitarias; afecta los pequeños vasos y se caracteriza por vasculitis leucocitoclástica. Se presentan púrpura palpable, urticaria, úlceras, livedo reticularis, máculas vesículas y ampollas. En el cuadro 15–8 se muestran los criterios diagnósticos. El tratamiento depende de la causa y puede incluir dosis bajas de esteroides.


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(Capítulo 15)

16 Lupus eritematoso sistémico Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca


El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad multisistémica autoinmunitaria caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra componentes del núcleo celular. Es de presentación heterogénea, con curso y pronóstico variables, que se presenta con exacerbaciones y remisiones. Afecta predominantemente al sexo femenino con una relación de 9 a 12 por cada hombre durante la edad fértil (15 a 45 años) y de 2 a 3:1 en la edad pediátrica y la ancianidad.1,2 La incidencia es de 2 a 8 por cada 100 000 habitantes al año, aunque la prevalencia varía de acuerdo con la población (raza, etnia y estado socioeconómico) y va desde 4 por cada 100 000 habitantes en el norte de Europa hasta más de 200 por cada 100 000 habitantes de raza negra.1 Actualmente la supervivencia a 10 años es de 92 a 98%.3

ETIOLOGÍA Factores genéticos El LES tiene etiología multifactorial, con influencia tanto de factores genéticos como ambientales. Se han implicado más de 100 factores de riesgo genético y llama la atención que los genes de susceptibilidad varían entre las diferentes razas y grupos étnicos.4 Los factores genéticos que se han confirmado incluyen componentes del antígeno leucocitario humano (HLA), principalmente HLA–DR–2 y 189

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(Capítulo 16)

HLA–DR–3, y los genes no HLA; estos últimos involucran los siguientes factores:4–6 a. Interfieren con la depuración de complejos inmunitarios y de cuerpos apoptósicos, como los que codifican los componentes del complemento (C2, C4 y C1q) y los receptores de la fracción cristalizable (FcgR2A y FcgR3A). b. Intervienen en la activación de linfocitos T y B, como la proteína de muerte celular programada–1 (PDCD–1), el gen de la proteína fosfatasa de tirosina 22 (PTPN–22), el antígeno–4 asocia1do al linfocito T citotóxico (CTLA–4), el promotor de la interleucina–10 (IL–10) y la lectina de unión a manosa (MBL). c. Favorecen la inflamación relacionada con la activación de células dendríticas, como el factor 5 regulador de interferón (IRF–5).

Factores hormonales Las causas de predisposición en las mujeres no está clara y no existe un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El exceso de estrógenos promueve la producción de interleucina (IL) 10, aumentando la producción de cortisol y catecolaminas, lo cual favorece un patrón de citocinas Th2. Los estrógenos incrementan la supervivencia, expansión y activación de linfocitos B autorreactivos (incremento de la proteína Bcl–2). En 20 a 30% de los pacientes hay hiperprolactinemia de leve a moderada, lo cual se asoció con actividad, incremento en la producción de anti–DNA, compromiso renal y del sistema nervioso central y actividad de la enfermedad.7,8

Factores ambientales La exposición a la luz ultravioleta B (UVB) se ha relacionado con el inicio de la enfermedad en 30% de los pacientes y con las recaídas en hasta 70%. En un paciente genéticamente predispuesto se induce apoptosis anormal por migración y exposición de las moléculas intracelulares en la membrana extracelular (p. ej., Ro, La, nucleosomas, Sm y P ribosomal). Esto favorece que los autoantígenos sean procesados por células presentadoras de antígenos o por las células autorreactivas que normalmente escapan de los mecanismos de autotolerancia, procesando el antígeno y presentándolo a los linfocitos T, además de secretar citocinas que incitan el daño tisular (figura 16–1).1,9 La infección por virus de Epstein–Barr (VEB) se ha involucrado en la génesis del LES y se ha encontrado con frecuencias anormalmente altas de forma latente

Lupus eritematoso sistémico

Luz UV

TGFb Células IL–21 dendríticas plasmocitoides INF–a

Célula apoptósica

Genética CPA HLA–DR2, –DR3 Deficiencia C1q, C2, C4, Fcg R2A, Fc gR3A, PDCD–1, Exposición AutoAg PTPN–22, CTLA–4, de auto–Ag IL–10, MBL, IRF–5

Infecciones por VEB Hormonas

Célula B autorreactiva

Eliminación inadecuada Daño orgánico Def. de complemento Alt. Fc gR2A y Fcg R3A

TH17

IL–1b IL–6 IL–23

IL–17

191

PMN

Células T

Procesamiento

Célula B autorreactiva o CPA BLyS Citocinas Autoanticuerpos (IL–10, IFN–a quimiocinas Complejos Células inmunitarios plasmáticas

Figura 16–1. Patogenia del lupus eritematoso sistémico.


en las células B. Se desconoce si la infección por este virus induce hiperactividad de las células B y formación de autoanticuerpos o si el incremento del VEB en estas células resulta de otros factores activadores (figura 16–1). La infección por VEB induce la producción de anticuerpos contra el antígeno nuclear–1 del VEB (EBNA–1), que ocasionan una reacción cruzada con los antígenos –Ro, Sm B/B’ y SmD1.10 Los hallazgos con otros agentes infecciosos no han sido consistentes.

PATOGENIA El lupus se inicia en una fase preclínica en un individuo predispuesto, en quien los factores ambientales desencadenan la producción de autoanticuerpos. Los autoantígenos expuestos por las células apoptósicas inducen la producción de interferón gamma y promueven la autoinmunidad al activar la presentación de antígenos. La respuesta secundaria conlleva a la producción de citocinas, un ambiente proinflamatorio y la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunitarios circulantes son patogénicos al depositarse en los tejidos, además de que son depurados de forma defectuosa por las deficiencias del complemento y de los receptores de la fracción cristalizable. Los complejos inmunitarios, las citocinas proinflamatorias, la lesión vascular y el estado protrombótico (asociado a anticuerpos

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(Capítulo 16)

Cuadro 16–1. Correlación entre las manifestaciones clínicas, los anticuerpos y la asociación con complejos inmunitarios Manifestación clínica Lesiones cutáneas

Nefritis

Artritis Sistema nervioso central

Bloqueo cardiaco congénito y lupus neonatal Pérdidas fetales Trombocitopenia Linfopenia Anemia hemolítica

Autoanticuerpos Anti–Ro Anti–La Anti–DNAds Anti–DNAds (proliferativa) Anti–C1q Antinucleosomas Anti–Sm (membranosa) Anti–Ro Idiotipo 16/6, 0–81 y GN2 Anti–P ribosomal Anti–NR2 Antineuronal Anti–Ro Anti–La Antifosfolípidos (AL, aCL) Antiplaquetas Antifosfolípidos Antileucocitos Antieritrocitos

Complejos inmunitarios

+

+ +

+

Anti–NR–2: antirreceptor de la N–metil–D–aspartato 2; AL: anticoagulante lúpico; aCL: anticardiolipina.

antifosfolípidos) condicionan daño tisular y multiorgánico. En la figura 16–1 se observan de manera simplificada los principales factores y células implicadas en la patogenia del LES. En el cuadro 16–1 se muestran las correlaciones descritas entre los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios de los pacientes con LES y su interpretación clínica.1,11,12

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Generales El malestar general, la fatiga, la fiebre y la pérdida de peso son frecuentes. La fiebre puede representar actividad o ser secundaria a un proceso infeccioso. Se deben descartar los procesos malignos.


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Cuadro 16–2. Clasificación de las lesiones cutáneas específicas del lupus eritematoso Lupus eritematoso cutáneo agudo Localizado Lupus eritematoso cutáneo subagudo Anular Lupus eritematoso cutáneo crónico Lupus eritematoso discoide (LED) “clásico” S Localizado S Generalizado Lupus tumidus

Generalizado Papuloescamoso (psoriasiforme) LED hipertrófico (verrucoso) Paniculitis lúpica (lupus profundus) Lupus eritematoso mucoso

Manifestaciones cutáneas


Son las más frecuentes tanto al inicio como durante el curso de la enfermedad. En el cuadro 16–2 se observa la clasificación de las lesiones cutáneas específicas del LES. De 60 a 100% de los pacientes con LES tienen fotosensibilidad inducida por luz UVB. El exantema malar en alas de mariposa es la lesión cutánea aguda más frecuente; remite sin dejar cicatriz y con frecuencia es fotosensible (figura 16–2).13 El depósito de complejos inmunitarios en la unión dermoepidérmica (banda lúpica) demostrado por inmunofluorescencia en piel sana de pacientes con LES puede ser de utilidad para el diagnóstico. Se relacionan los títulos elevados de anti-

Figura 16–2. Exantema malar en alas de mariposa.

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(Capítulo 16)

Figura 16–3. Lupus eritematoso cutáneo.

cuerpos antinucleares (ANA) = 1:160, anti–DNAds, anti–Ro/La e hipocomplementemia (C3 y CH50). El lupus eritematoso cutáneo subagudo se relaciona con LES en 50% de los pacientes, pero sólo 10% de los pacientes con LES lo presentan. Las lesiones se presentan comúnmente en zonas fotoexpuestas (hombros, antebrazos, cuello y tórax superior). Se originan como pápulas eritematosas de escama fina, que evolucionan hacia las formas psoriasiforme (figura 16–3) o anular. Se producen por citotoxicidad mediada por anticuerpos y se relacionan con anti–Ro y anti–La. El lupus eritematoso cutáneo crónico se presenta con mayor frecuencia como lupus eritematoso discoide (LED). El LED se puede presentar de forma aislada o en 25% de los pacientes con LES. Con frecuencia afecta la cara, la piel cabelluda, el cuello y los pabellones auriculares, pero puede involucrar cualquier parte del cuerpo. Inicialmente las lesiones son rojo–violáceas, bien definidas y con escama que penetra en los orificios de los folículos pilosos. Al remitir producen atrofia, alopecia cicatricial (permanente), hipopigmentación, hiperpigmentación y telangiectasias. La alopecia es una de las lesiones inespecíficas del lupus más frecuente; se asocia con exacerbaciones de la enfermedad o con el tratamiento farmacológico, pero se corrige al controlar la enfermedad, excepto cuando es secundaria a lesiones discoides. Son frecuentes las úlceras orales o vaginales no dolorosas. Las erosiones en el septum nasal representan vasculitis y conllevan a perforaciones en


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Figura 16–4. Livedo reticularis.

4% de los pacientes. El fenómeno de Raynaud se presenta en ~50% de los pacientes con LES, aunque no suele producir ulceraciones u hoyuelos. Se pueden presentar lesiones cutáneas vasculíticas, como púrpura palpable o ulceraciones digitales, nódulos subcutáneos, livedo reticularis (figura 16–4), hemorragias en astilla y lesiones palmares o plantares.


Manifestaciones musculosqueléticas Las artralgias y la artritis son las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad y pueden afectar a 95% de los pacientes. Generalmente la artritis no es erosiva, es simétrica, afecta las pequeñas articulaciones de las manos, los carpos y las rodillas, y cursa con inflamación y derrame escaso. La artritis, las tendinitis y en ocasiones las subluxaciones pueden ocasionar deformidad articular, la cual suele ser reversible, aunque se puede tornar fija, como en el caso de la artritis reumatoide. Este patrón deformante no erosivo se conoce como artritis de Jaccoud. Las erosiones en gancho (en las cabezas de los metacarpianos) son típicas. La enfermedad erosiva se presenta con mayor frecuencia en los síndromes de superposición, principalmente con artritis reumatoide (rupus) y esclerosis sistémica. Ante la inflamación desproporcionada de una articulación, en comparación con el resto, se debe sospechar la presencia de artritis séptica; hay que recordar que la inmunosupresión puede evitar una respuesta sistémica adecuada, por lo que ante la sospecha se debe realizar la aspiración y el cultivo del líquido sinovial.

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(Capítulo 16)

La tenosinovitis es una manifestación precoz frecuente que puede ocasionar rupturas tendinosas súbitas, incluso en ausencia de trauma significativo, principalmente en los hombres tratados con glucocorticoides.14 La osteonecrosis es una complicación tardía en 5 a 12% de los pacientes con LES. Afecta principalmente las cabezas femorales, los hombros y las rodillas, aunque en 50 a 67% de los casos hay más de un sitio afectado. Los factores de riesgo para desarrollar esta condición incluyen el uso de corticosteroides en algún momento de la enfermedad, el fenómeno de Raynaud, la vasculitis, los émbolos grasos y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF).15 Ante la sospecha de osteonecrosis se sugiere realizar una resonancia magnética nuclear (IRM) o una gammagrafía. Las mialgias son frecuentes, en especial durante las exacerbaciones. La miopatía inflamatoria se presenta en 5 a 11% de los pacientes y se debe diferenciar de la miopatía secundaria a medicamentos (hidroxicloroquina, glucocorticoides y estatinas).

Manifestaciones cardiovasculares La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente del LES. Los derrames pericárdicos generalmente son asintomáticos, de 20 a 30% de los casos cursan con síntomas que van de leves a moderados y el tamponade es raro (< 1%). La pericarditis se ha reportado en hasta 54% de los casos mediante ecocardiografía.16 El compromiso pericárdico es más frecuente al inicio de la enfermedad y durante los brotes (asociado con actividad). En el líquido hay abundantes leucocitos con predominio polimorfonuclear y glucosa baja, por lo que se debe diferenciar de infección bacteriana. La enfermedad valvular es común (15 a 60%); las autopsias la han reportado en hasta 75% de los casos. Afecta por orden de frecuencia las válvulas mitral, aórtica y tricuspídea. El engrosamiento valvular difuso es la lesión más frecuente, seguida de las vegetaciones, la regurgitación y la estenosis. La endocarditis de Libman–Sacks, o endocarditis verrucosa atípica, es la lesión más característica del lupus. Las lesiones valvulares izquierdas incrementan el riesgo de embolismo en el sistema nervioso central, principalmente cuando se asocian con anticuerpos antifosfolípidos.17 Los pacientes con LES padecen disfunción endotelial y aterosclerosis prematura, condicionadas por el estado proinflamatorio crónico, los altos índices de daño y una terapia inmunosupresora poco agresiva.18,19 La incidencia de infarto del miocardio se incrementa siete veces en las mujeres con LES de todas las edades.20 El compromiso miocárdico se presenta en < 5% de los pacientes y se asocia con actividad.21 Se han implicado en el daño miocárdico la antirribonucleoproteína, el antimiocardio, el anti–Ro/SSA y los antifosfolípidos.


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La afección del sistema de conducción se presenta en 5 a 10% de los pacientes con LES. Puede ser secundarias al LES, hipertensión arterial sistémica, enfermedad isquémica coronaria, disautonomía o fármacos (cloroquina). El bloqueo cardiaco congénito se asocia con la presencia de anticuerpos anti–Ro y anti–La (independientemente de la presencia de LES). En más de 80% de los pacientes se han reportado falla del ventrículo izquierdo, cambios inespecíficos en el segmento ST–T, anormalidades en la movilidad de la pared y disminución de la fracción de eyección. Estas alteraciones se pueden relacionar con lupus activo o inactivo.

Manifestaciones neuropsiquiátricas El LES puede afectar tanto el sistema nervioso central como el periférico. El lupus neuropsiquiátrico (LESNPS) se reporta en 14 a 75% de los pacientes, presentándose en 50 a 60% de ellos al inicio de la enfermedad o durante el primer año. Entre 40 y 50% se asocia a actividad generalizada y el resto representa complicaciones de la enfermedad o del tratamiento; es secundario a infecciones, a anormalidades metabólicas o a efectos adversos de fármacos.22,23 En el cuadro 16–3 se incluyen los síndromes neuropsiquiátricos (NPS) asociados con el LES de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatología.24 Las manifestaciones neuroló-


Cuadro 16–3. Síndromes neuropsiquiátricos asociados a lupus eritematoso sistémico LESNPS central

LESNPS periférico

LESNPS focal

LESNPS difuso

Síndromes desmielinizantes Enfermedad cerebrovascular Cefalea Mielopatía Disfunción cognitiva Meningitis aséptica Trastornos convulsivos Estado confusional agudo Trastornos de ansiedad Trastornos del movimiento Trastornos del humor Psicosis

Síndrome de Guillain–Barré Neuropatía autonómica Mononeuropatía Miastenia gravis Neuropatía craneal Plexopatía Polineuropatía

Enfermedad cerebrovascular Trastornos del movimiento Crisis convulsivas Mielopatía Neuropatía craneal Polineuropatía Mononeuropatía Miastenia gravis Neuropatía autonómica Síndrome de Guillain–Barré Plexopatía

Estado confusional agudo Síndromes desmielinizantes Cefalea Disfunción cognitiva Psicosis Meningitis aséptica Trastornos del humor Trastornos de ansiedad

LESNPS: síndrome neuropsiquiátrico relacionado con lupus. Adaptado de: The American College of Rheumatology: Nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599–608.

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(Capítulo 16)

Cuadro 16–4. Factores de riesgo de los síndromes neuropsiquiátricos asociados a lupus eritematoso sistémico Específicos del LES LES activo, altos índices de daño, anticuerpos antifosfolípidos persistentemente positivos (aCL IgG/IgM y AL), valvulopatía cardiaca, antecedente de LESNPS, enfermedad vascular cerebral previa, anti–Sm, anti–RNP, anti–Ro y anti–dsDNA No específicos de LES Hipertensión, dislipidemia, edad, sexo masculino, hiperhomocisteinemia y enfermedad psiquiátrica (depresión, trastorno psicológico) LESNPS: síndrome neuropsiquiátrico relacionado con lupus.

gicas pueden ser secundarias a hipertensión, infecciones o meningitis aséptica inducida por fármacos (antiinflamatorios no esteroideos: AINE). En el cuadro 16–4 se muestran los factores de riesgo generales del LESNPS.23 La cefalea se ha observado en 32 a 95% de los pacientes, sin un patrón específico y relacionada frecuentemente con seropositividad para antifosfolípidos.23 En 50 a 60% de los casos el evento vascular cerebral (EVC) aparece en los dos o cuatro primeros años después del diagnóstico. El infarto isquémico y el ataque isquémico transitorio representan más de 80% de las causas de EVC.23 La disfunción cognitiva (principalmente en atención, memoria visual y velocidad psicomotora) leve o moderada es común, aunque se considera que en general no se detecta; sin embargo, en 3 a 5% de los casos es grave.25,26 El estado confusional agudo tiene una incidencia acumulada de 2.9%. De 54 a 63% de las crisis convulsivas se presentan en el primer año después del diagnóstico y se asocian con actividad hasta en 75% de los casos. Las convulsiones suelen ser aisladas, mientras que las crisis recurrentes (epilepsia) se reportan en 12 a 22% de los casos y casi siempre son tónico–clónicas generalizadas (67 a 88%).23 La mielopatía se reporta en 1 a 1.5% de los pacientes con LES. Se presenta como mielitis transversa aguda (más común), mielopatía longitudinal (> 4 segmentos medulares) o relacionada con enfermedad isquémica trombótica.23,27 La neuropatía craneal se reporta en 1% de los pacientes y con mayor frecuencia produce neuropatía óptica, que la mayoría de las veces es bilateral (50 a 60%). Otros nervios craneales afectados con frecuencia son el VIII y los oculomotores (III, IV y VI).23 La psicosis lúpica es rara; de 60 a 80% de los episodios se presentan al inicio de la enfermedad o durante el primer año. Se deben descartar otras causas, incluyendo la inducción por glucocorticoides (10% de los pacientes con prednisona en dosis w 1 mg/kg).28 Los anticuerpos anti–P ribosomal se han asociado a LESNPS (psicosis).23,29 Los trastornos del movimiento son poco frecuentes; el principal es la corea.


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Cuadro 16–5. Indicaciones para biopsia renal Sedimento urinario nefrítico Hematuria glomerular con proteinuria > 0.5 a 1 g/día Hematuria glomerular con proteinuria < 0.3 a 0.5 g/día y complemento bajo o anticuerpos anti– DNAds positivos Proteinuria > 1 a 2 g/día


Las indicaciones para biopsia renal se muestran en el cuadro 16–5.32 La biopsia debe contener al menos 10 glomérulos para el análisis mediante microscopio de luz.33 El patrón de daño glomerular se muestra en el cuadro 16–6. En el cuadro 16–7 se incluye la clasificación revisada de nefritis lúpica de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, publicada en 2004.33 Los índices de actividad y cronicidad de las lesiones renales detectados en el estudio histopatológico están implicados en el pronóstico y el tratamiento. Las lesiones agudas requieren un manejo inmunosupresor y antiinflamatorio agresivo, mientras que altos índices de lesiones crónicas se relacionan con una menor supervivencia. En el cuadro 16–8 se mencionan las lesiones que definen la actividad y la cronicidad. La nefropatía venooclusiva de pequeños vasos se asocia con los antifosfolípidos; se sospecha cuando la histopatología demuestra la presencia de microangiopatía trombótica y lesiones vasculares crónicas en pacientes con hipertensión (frecuentemente grave), proteinuria (de leve a moderada) hematuria e insuficiencia renal.34 Los desórdenes del sistema nervioso periférico se presentan como polineuropatía (2 a 3%), mononeuropatía (simple/múltiple) (0.5 a 1%), polirradiculopatía

Cuadro 16–6. Patrón de daño glomerular Patrón Mesangial

Endotelial

Epitelial Membranoso

Características Acumulación de complejos inmunitarios mesangiales. Clínicamente se observa hematuria microscópica y proteinuria subnefrótica con tasa de filtración glomerular conservada o reducida al mínimo Se compone de leucocitos, daño endotelial y proliferación endocapilar. Se asocia a depósitos de leves a moderados de complejos inmunitarios y con frecuencia se relaciona con proliferación mesangial. La combinación de daño mesangiocapilar y daño membranoproliferativo es común en fases crónicas de la nefritis lúpica. Clínicamente equivale a reducción aguda en la tasa de filtración glomerular, hematuria y proteinuria de leve a moderada Los podocitos se afectan por los anticuerpos y el complemento. Se observa lesión en la pared capilar no proliferativa Se asocia con proteinuria significativa en rangos nefróticos y reducción gradual de la tasa de filtración glomerular

200


(Capítulo 16)

Cuadro 16–7. Clasificación de glomerulonefritis asociada con lupus eritematoso sistémico (2004) Clase I

Nefritis lúpica mesangial mínima Glomérulo normal por microscopio de luz. Depósitos inmunitarios mesangiales por inmunofluorescencia

Clase II

Nefritis lúpica proliferativa mesangial Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por microscopio de luz con depósitos inmunitarios mesangiales Es posible observar depósitos subepiteliales o subendoteliales mediante el microscopio electrónico, pero no mediante el microscopio de luz

Clase III

Clase III (A) Clase III (A/C) Clase III (C) Clase IV

Clase IV–S (A) Clase IV–G (A) Clase IV–S (A/C)

Nefritis lúpica focal Glomerulonefritis activa o inactiva focal, segmentaria o global endocapilar o extracapilar que afecta < 50% de los glomérulos con depósitos inmunitarios subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales Lesiones activas: nefritis lúpica focal proliferativa Lesiones activas y crónicas: nefritis focal proliferativa y esclerosante Lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefritis lúpica focal esclerosante Nefritis lúpica difusa Glomerulonefritis activa o inactiva difusa, segmentaria o global endocapilar o extracapilar que afecta 50% de los glomérulos con depósitos inmunitarios subendoteliales difusos con o sin alteraciones mesangiales. Se divide en difusa segmentaria (IV–S) cuando w 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias y global difusa (IV–G) cuando w 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones globales Lesiones activas: nefritis proliferativa segmentaria difusa Lesiones activas: nefritis proliferativa global difusa Lesiones activas y crónicas: nefritis proliferativa y esclerosante segmentaria difusa

Clase IV–G (A/C) Clase IV–S (C)

Lesiones activas y crónicas: nefritis esclerosante y proliferativa global difusa Lesiones crónicas inactivas con cicatrización: nefritis esclerosante segmentaria difusa

Clase IV–G (C)

Lesiones crónicas inactivas con cicatrización: nefritis esclerosante global difusa

Clase V

Nefritis lúpica membranosa Depósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios por microscopia de luz y electrónica o inmunofluorescencia con o sin alteraciones mesangiales La clase V puede ocurrir en combinación con las clases III o IV La clase V puede mostrar esclerosis avanzada Nefritis lúpica con esclerosis avanzada w 90% de los glomérulos esclerosados de forma global sin actividad residual

Clase VI

inflamatoria desmielinizante aguda o crónica (0.1%), miastenia gravis (0.1%) o plexopatía (< 0.1%).


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Cuadro 16–8. Lesiones activas y crónicas con base en el estudio histopatológico Lesiones activas Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltrado leucocitario y con reducción sustancial de la luz capilar Cariorrexis Necrosis fibrinoide Ruptura de la membrana basal glomerular Medias lunas celulares o fibrocelulares Depósitos subendoteliales identificables por microscopia de luz (asas de alambre) Agregados inmunitarios intracelulares (trombos hialinos) Lesiones crónicas Esclerosis glomerular (segmentaria o global) Adherencias fibrosas Medias lunas fibrosas

En pacientes con LESNPS que requieren estudios de imagen se recomienda la IRM de cerebro o de médula espinal que incluya secuencias convencionales (T1/T2 y FLAIR), imágenes de difusión y secuencias T1 con gadolinio.


Manifestaciones renales La afección renal es una de las principales causas de morbilidad y admisión hospitalaria, dado que se presenta en 40 a 70% de los pacientes. Generalmente aparece en los primeros dos años. La mitad de los pacientes cursan con alteraciones asintomáticas en el examen general de orina (hematuria y proteinuria). Se consideran de mal pronóstico la raza afroamericana, la azoemia, la anemia, la falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor y los periodos de activación con deterioro de la función renal.30,31

Manifestaciones pulmonares La pleuritis es la manifestación pleuropulmonar más frecuente; generalmente es asintomática, aunque los síntomas pleurales pueden preceder meses o años al diagnóstico de LES. El dolor pleurítico se presenta en 45 a 60% de los pacientes y se ha reportado derrame pleural en hasta 50% de los casos (50 a 100% de las autopsias).35 Con frecuencia es bilateral y puede cursar con dolor, tos seca, disnea o fiebre. El líquido pleural es de tipo exudado y con predominio de polimorfonucleares; es posible demostrar en él anticuerpos anti–DNA, células LE y ANA, y niveles disminuidos de complemento hemolítico 50, C1q, C3 y C4.36,37

202


(Capítulo 16)

La neumonitis lúpica aguda se presenta en 1 a 9% de los pacientes con LES y tiene una alta mortalidad (~50% a pesar del tratamiento). Se observa habitualmente con tos productiva, esputo escaso, disnea, dolor torácico y fiebre. Durante la exploración es común detectar estertores crepitantes basales y en casos graves cianosis central. La mayoría de los pacientes cursan con hipoxemia.35,37 Frecuentemente se asocia a anti–DNA positivos en pacientes con LES activo y afección multisistémica.36,38 La neumopatía intersticial crónica difusa es una complicación de inicio insidioso que se presenta en 3 a 13% de los pacientes y suele ser asintomática.39 Se estima que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en LES tiene una prevalencia de 6 a 14%, con una frecuencia que se incrementa en asociación con el SAF; en la mitad de los casos no hay otra causa identificable. En 75% de los pacientes con LES o HAP se asocia el fenómeno de Raynaud.36 La hemorragia alveolar difusa se presenta en 1 a 5.4% de los pacientes; es potencial y casi siempre fatal, con una mortalidad de 62 a 70% (78 a 100% en caso de infecciones concomitantes). Con frecuencia se asocia con actividad multisistémica (renal en 60 a 93%), anti–DNA e hipocomplementemia.37 Cursa con fiebre, disnea, tos, esputo sanguinolento y hemoptisis; no siempre se observa hemoptisis franca y es rápidamente progresiva (va de horas a pocos días).35 Se sospecha ante un descenso brusco de la hemoglobina y el hematócrito asociados a infiltrados pulmonares difusos en la radiografía de tórax.39 La capacidad de difusión pulmonar se puede incrementar por la presencia de sangre en los espacios alveolares. La tomografía computarizada muestra imágenes en vidrio esmerilado.35 La presencia de sangre franca en las vías aéreas en la fibrobroncoscopia con líquido sanguinolento o serosanguinolento en el lavado broncoalveolar es indicativa del diagnóstico, más aún en presencia de macrófagos cargados con hemosiderina y ausencia de esputo purulento y agentes infecciosos (tinciones y cultivos específicos).38

Manifestaciones gastrointestinales Ocurren en 25 a 40% de los pacientes con LES. El síntoma más frecuente es la disfagia ocasionada por alteraciones en la motilidad esofágica, que se asocia con fenómeno de Raynaud y anti–RNP.40 Otras manifestaciones son el reflujo gastroesofágico que ocasiona esofagitis, espasmos, úlceras esofágicas y candidiasis esofágica en pacientes con uso de glucocorticoides o inmunosupresores. Las úlceras pépticas se han reportado en 4 a 21% de los pacientes con LES. El dolor abdominal ocurre en 30% de los pacientes y puede ser secundario a peritonitis, vasculitis mesentérica con isquemia intestinal, pancreatitis y enfermedad inflamatoria intestinal. La vasculitis mesentérica puede durar días a semanas o presentarse como trombosis e infarto mesentérico.41


203

La pancreatitis se ha reportado en 2 a 8% de los pacientes en asociación con trombosis o vasculitis.42 La alteración hepática más frecuente en los pacientes con LES es la elevación de las enzimas hepáticas, secundaria a actividad o consumo de fármacos.40,43 La fibrosis periarterial o lesiones en “capas de cebolla” en el bazo son patognomónicas de LES.40


Manifestaciones hematológicas La anemia es una afección común que se presenta en la mayor parte de los pacientes en algún momento; las principales causas en los pacientes con LES se muestran en el cuadro 16–9.44 La anemia hemolítica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos contra eritrocitos. La leucopenia es una manifestación común que frecuentemente se asocia con actividad. La linfopenia (< 1 500/mL) suele asociarse a actividad y anticuerpos antilinfocitos. La neutropenia grave es poco frecuente. La trombocitopenia leve (100 000 a 150 000/mL) se ha reportado en 25 a 50% de los pacientes, de los cuales 10% tienen cuentas < 50 000/mL. La principal causa de trombocitopenia es mediada por anticuerpos, pero puede ser secundaria a anemia hemolítica microangiopática o hiperesplenismo. Cuando se asocia a púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos en sangre periférica), déficit del sistema nervioso central, falla renal y fiebre. La pancitopenia es poco frecuente y en general es resultado del tratamiento inmunosupresor, aunque puede ser secundaria al síndrome hemofagocítico. Los anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti–b2 glucoproteína 1 positivos) son positivos en 30 a 40% de los pacientes con LES, incrementan el riesgo de enfermedad trombooclusiva y se asocian en ocasiones con el SAF. La edad mayor al inicio de la enfermedad y su larga evolución, el tabaquismo, los anticuerpos antifosfolípidos y los anteceden-

Cuadro 16–9. Causas de anemia en pacientes con lupus eritematoso sistémico Enfermedad crónica Pérdidas sanguíneas Fármacos Hiperesplenismo Mielofibrosis Anemia hemolítica autoinmunitaria (10%) Deficiencias nutricionales

Hemólisis Insuficiencia renal Infecciones Mielodisplasia Anemia aplásica Anemia hemolítica microangiopática

204


(Capítulo 16)

tes de nefritis se consideran factores de riesgo para trombosis en los pacientes con LES.45 La hipocomplementemia (C3, C4 y CH50) se ha asociado con actividad; sin embargo, puede ser secundaria a deficiencias congénitas. La deficiencia de C4 es común en los pacientes con nefritis lúpica, por lo que los niveles de C3 se correlacionan mejor con la actividad renal y son, por lo tanto, de gran utilidad para monitorear la enfermedad. Algunas neoplasias son más frecuentes en el LES, incluyendo las hematológicas (linfoma no Hodgkin) y los cánceres de mama, de pulmón y cervicouterino (asociado a infección por virus del papiloma humano).46,47

DIAGNÓSTICO Es predominantemente clínico. La adherencia estricta a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología puede excluir del diagnóstico a los pacientes en etapas tempranas o con afección limitada.48 Los factores que predicen la evolución a LES son la juventud, la alopecia, la serositis, el lupus discoide, las pruebas de Coombs positivas, el anti–Sm y el anti–DNA.49 Los ANA a títulos bajos pueden estar presentes en individuos sanos y en 10 a 35% de los mayores de 65 años de edad. Los ANA pueden estar presentes hasta nueve años antes del inicio de la enfermedad, lo que indica una fase preclínica.50 En presencia de datos clínicos característicos los ANA negativos no excluyen el diagnóstico y pueden deberse a autoanticuerpos citoplásmicos (Ro y proteína P ribosomal). Los anti–DNAds detectados al inicio de la enfermedad se han correlacionado con un menor tiempo para causar daño crónico. Con frecuencia cursan con anticuerpos antifosfolípidos positivos, incluso en ausencia de SAF.51,52 En el cuadro 16–1 se incluyen algunas de las principales correlaciones entre manifestaciones clínicas y anticuerpos. En el cuadro 16–10 se reporta la frecuencia de diversos autoanticuerpos en el LES.

Cuadro 16–10. Frecuencia de autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico Autoanticuerpo Anti–DNAds Anti–Sm Anti–Ro Anti–La Anti–RNP Antihistonas Antiproteína P ribosomal

Porcentaje (%) 60 a 90 10 a 30 10 a 50 10 a 40 10 a 30 50 a 70 10 a 15


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La vacunación contra la influenza y el neumococo es esencial. A pesar del riesgo de exacerbaciones, las vacunas inactivas son seguras, aunque la respuesta inmunitaria puede ser limitada por el tratamiento inmunosupresor. Las vacunas con virus vivos (sarampión, parotiditis, rubéola y poliomielitis) están contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos o con administración de prednisona en dosis w 20 mg/día.53


TRATAMIENTO El LES es una enfermedad compleja cuyo tratamiento requiere reducir y controlar la inflamación sistémica, detectar la actividad y controlarla a la mayor brevedad posible, evaluar la gravedad de la enfermedad y tratar las comorbilidades. En pacientes con actividad leve sin compromiso de órganos mayores el tratamiento suele incluir AINE, antimaláricos y glucocorticoides, mientras que en los casos moderados o refractarios suelen requerirse inmunosupresores, como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo y el metotrexato. Los AINE son efectivos para el tratamiento de las manifestaciones musculosqueléticas y en el caso de serositis leve. Se debe considerar el riesgo de toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular.53 Los antimaláricos (principalmente la hidroxicloroquina) se emplean para las manifestaciones musculosqueléticas y cutáneas del LES. La hidroxicloroquina es útil para prevenir las exacerbaciones, mejorar la supervivencia, disminuir el colesterol total y ejercer un factor protector contra trombosis.45,54 Los inmunosupresores se indican cuando hay compromiso de órganos principales, afección extensa refractaria de órganos menores (p. ej., la piel) o ante falla o incapacidad para disminuir las dosis de corticosteroides a niveles aceptables para su uso a largo plazo. Los corticosteroides se emplean solos o combinados con agentes inmunosupresores para actividad de moderada a grave. Se debe evitar la toxicidad por glucocorticoides, por lo que la dosis se puede disminuir tras las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento. El empleo concomitante de inmunosupresores facilita la disminución de la dosis de glucocorticoides y disminuye la toxicidad. La protección contra osteoporosis se debe iniciar a la mayor brevedad posible. La azatioprina suele iniciarse con dosis de 1 mg/kg/día hasta alcanzar un mantenimiento de 2 a 3 mg/kg/día. En la edad reproductiva tiene la ventaja de tener un perfil de seguridad aceptable durante el embarazo. El micofenolato de mofetilo se ha empleado para el tratamiento de nefritis lúpica proliferativa, nefropatía membranosa, enfermedad cutánea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar en dosis de 1 a 3 g/día por 6 a 24 meses.

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(Capítulo 16)

La ciclofosfamida generalmente se emplea por vía intravenosa en presencia de actividad de moderada a grave. La toxicidad de la ciclofosfamida se debe tomar en cuenta, incluyendo la toxicidad ovárica (25% en pacientes > 30 años tras v 7 pulsos y en 100% con w 15 pulsos, dependiendo de la dosis) y el incremento del riesgo de infecciones (principalmente herpes zoster). El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti–CD20 que produce una disminución drástica de los linfocitos B que dura de 4 a 12 meses. Se ha empleado en estudios no controlados de manifestaciones refractarias a tratamiento (renal, sistema nervioso central, citopenias, serositis y SAF). Los protocolos empleados van de 375 mg/m2 por cuatro semanas a protocolos cortos, con 500 a 1 000 mg durante dos semanas.55 El metotrexato se recomienda como ahorrador de glucocorticoides en manifestaciones articulares y cutáneas. La ciclosporina se emplea en nefropatía lúpica membranosa en dosis de 1 a 2 mg/kg. Se ha reportado su efecto benéfico en lesiones cutáneas, trombocitopenia y anemia aplásica. La gammaglobulina intravenosa se ha empleado en manifestaciones graves de LES (trombocitopenia grave refractaria). El esquema más frecuentemente empleado es de 400 mg/kg/día durante cinco días consecutivos. El tratamiento de la nefritis se debe basar en los hallazgos histopatológicos, las características clínicas y de laboratorio, y la identificación de pacientes de alto riesgo. En la figura 16–5 se observan las recomendaciones para el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa.56 El micofenolato de mofetilo es efectivo para la inducción y el mantenimiento de la nefropatía lúpica proliferativa; sin embargo, hacen falta estudios a largo plazo (w 10 años); a pesar de esto, y de su menor toxicidad en comparación con la ciclofosfamida, con frecuencia se emplea como primera opción. No obstante, no está claro si el micofenolato de mofetilo es superior a la azatioprina durante el mantenimiento.53,57 Los pacientes con nefropatía membranosa pueden responder a glucocorticoides solos o en combinación con ciclosporina o ciclofosfamida.53,58 La microangiopatía trombótica relacionada con anticuerpos antifosfolípidos puede mejorar con anticoagulantes e inmunosupresión agresiva. En los pacientes con SAF se recomienda que ante el primer evento venoso o trombosis arterial no cerebral ni coronaria se anticoagule con un INR de 2.0 a 3.0; sin embargo, ante eventos arteriales algunos autores recomiendan una anticoagulación más intensa.59 En las trombosis recurrentes se recomienda anticoagulación con INR de 3.0 a 4.0, especialmente ante un perfil de alto riesgo (anticoagulante lúpico o anticardiolipina IgG a títulos elevados o en presencia de más de un anticuerpo).60 En las pacientes embarazadas con títulos de moderados a altos de anticuerpos antifosfolípidos, pero que no tienen el síndrome, se sugiere la profilaxis primaria con ácido acetilsalicílico en dosis bajas.61,62


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Sospecha de nefropatía lúpica (examen de orina, deterioro de la función renal) Biopsia renal Moderada a grave

Nefritis proliferativa (III/IV)

Grave

Deterioro renal (incremento en la creatinina w 30% y proteinuria w 3.0 g/día o datos histológicos de mal pronóstico (medias lunas y necrosis fibrinoide > 25% de los glomérulos, índice de cronicidad > 4, o cronicidad > 3 y actividad > 10)

Micofenolato de mofetilo

Respuesta

Sin respuesta

Micofenolato de mofetilo Azatioprina

Inducción Ciclofosfamida Glucocorticoides (7 pulsos 0.5 a 1 g/m2 sc IV, dosis alta IV o 6 pulsos 500 mg IV) Metilprednisolona 1 mg/día tres días o prednisona 1 mg/kg/día Sin respuesta Respuesta Mantenimiento Prednisona 0.25 mg/kg IECA, BATII

Micofenolato de mofetilo Azatioprina Ciclofosfamida IV Rituximab Inhibidores de calcineurina


Figura 16–5. Recomendaciones para la nefritis lúpica proliferativa.

Se ha reportado una reducción de hasta 54% de las pérdidas gestacionales con la administración de heparina asociada con AspirinaR en pacientes con LES asociado con SAF. El tratamiento debe continuar de 6 a 12 semanas posparto.53,63 En el LESNPS se deben excluir las causas no asociadas con el LES. Recientemente se publicaron las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), en las cuales se sugiere diferenciar los procesos inflamatorios de los trombóticos, aunque se reconoce que en algunos casos esto no es factible. Cuando las manifestaciones se consideran secundarias a proceso inflamatorio/ neurotoxicidad (especialmente meningitis aséptica, neuritis óptica, mielitis transversa, neuropatía periférica, crisis convulsivas refractarias, psicosis y estado confusional agudo) y existe actividad lúpica el tratamiento comprende glucocorticoides solos o en combinación con inmunosupresores (azatioprina o ciclofosfamida).23,64 En los casos graves refractarios al tratamiento se pueden agregar plasmaféresis, gammaglobulina intravenosa y rituximab.23,65,66 En el cuadro 16–11 se muestran las recomendaciones específicas para el LESNPS.23 En casos asociados con antifosfolípidos (especialmente en EVC trombótico) se recomiendan antiagregantes plaquetarios y anticoagulación.67 Este tratamien-

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(Capítulo 16)

Cuadro 16–11. Tratamiento específico del lupus neuropsiquiátrico Manifestación

Manejo específico en LES

Enfermedad cardiovascular

Prevención secundaria del EVC isquémico/trombótico en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos con anticoagulación oral En pacientes que cumplen los criterios del SAF se prefiere la anticoagulación oral intensa (INR 3.1 a 4.0) a largo plazo, a pesar del incremento del riesgo de sangrado Considerar tratamiento antiepiléptico si existen evidencias de alto riesgo para crisis recurrentes: enfermedad activa no controlada, anticuerpos antifosfolípidos, EVC previo o concurrente y compromiso renal grave Considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos con crisis convulsivas persistentes a pesar de adecuado control de la actividad lúpica con la terapia inmunosupresora Aspirinar en pacientes con antifosfolípidos positivos o ancianos diabéticos y anticoagulación en pacientes con SAF Grupos psicoeducacionales Los corticosteroides asociados a inmunosupresores son efectivos en hasta 70% de los casos En casos refractarios o recurrentes se debe considerar el rituximab o la plasmaféresis Tratamiento cognitivo–conductual En psicosis aguda y en LESNPS generalizado o agudo es efectiva en 60 a 80% de los casos la combinación de corticosteroides (1 mg/kg) y tratamiento inmunosupresor (ciclofosfamida seguida de azatioprina) En casos refractarios se debe considerar la administración de rituximab Tratamiento de inducción: la metilprednisolona IV más ciclofosfamida IV es más efectiva que la metilprednisolona sola o las dosis bajas de glucocorticoides Tratamiento de mantenimiento: la inmunosupresión de menor intensidad previene las recaídas, que de hecho se presentan en 50 a 60% de los casos En casos graves resistentes a tratamiento se considera la administración de rituximab Dosis altas de corticosteroides solas o en combinación con inmunosupresores (ciclofosfamida). Las recaídas pueden requerir inmunosupresión prolongada Los corticosteroides solos o en combinación con inmunosupresores son efectivos en 60 a 80% de los casos de moderados a graves En casos refractarios se emplea rituximab. Se deben considerar la gammaglobulina intravenosa o la plasmaféresis

Crisis convulsivas

Disfunción cognitiva

Estado confusional agudo

Trastornos psiquiátricos

Mielopatía

Neuropatía craneal (óptica)

Neuropatía periférica

LES: lupus eritematoso sistémico; EVC: evento vascular cerebral; SAF: síndrome antifosfolípidos; INR: International Normalized Ratio; LESNPS: lupus neuropsiquiátrico.


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to también se ha empleado en neuropatía óptica isquémica, corea y mielopatía refractaria a tratamiento inmunosupresor. La profilaxis primaria para EVC con antiagregantes plaquetarios ha sido propuesta a partir de algunos estudios de cohorte, pero no a partir de estudios aleatorizados en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos a títulos de moderados a altos.68 Para la serositis leve el tratamiento puede incluir AINE y en casos moderados dosis intermedias de corticosteroides (prednisona en dosis de 10 a 20 mg/día). La hidroxicloroquina se ha empleado como adyuvante del tratamiento a largo plazo y en casos recurrentes. Si la resolución es muy lenta se pueden agregar ahorradores de esteroides, como la azatioprina.

CONCLUSIONES El LES es una enfermedad de curso y pronóstico variables, con una clara predisposición genética, cuya autoinmunidad se desencadena tras el efecto de factores ambientales aún no bien esclarecidos. Este padecimiento se puede manifestar por múltiples condiciones clínicas, así como por la expresión de marcadores séricos diversos, cada uno de los cuales puede predecir incluso el curso de la enfermedad. Sin duda, el lupus eritematoso sistémico implica un reto diagnóstico, a pesar de contar con criterios de clasificación de la enfermedad; más aún, una vez concretado el diagnóstico, el reto a seguir es la terapéutica, tanto por la misma enfermedad como por las manifestaciones adversas del tratamiento mismo.


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(Capítulo 16)

17 Artritis reumatoide Luis Manuel Amezcua Guerra

DEFINICIÓN


La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica caracterizada por la inflamación persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. Con el tiempo pueden aparecer erosión ósea, destrucción del cartílago articular y pérdida completa de la integridad de la articulación. Además, se pueden afectar múltiples sistemas orgánicos. La AR es la artropatía inflamatoria más común, con una prevalencia de alrededor de 0.8% a nivel mundial. El comienzo suele ocurrir entre los 30 y los 40 años de edad. La AR es responsable de grandes gastos en salud, con un gran impacto económico debido al elevado nivel de deterioro funcional.

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA La etiología de la AR no se conoce por completo. Existen pruebas de una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos. La concordancia para el desarrollo de AR entre gemelos monocigotos es de 30%; 80% de las personas de raza blanca con AR expresan los alelos del complejo principal de histocompatibilidad clase II HLA–DR1 o DR4. La presencia de ciertos alelos de histocompatibilidad contenidos en los genes HLA–DRB1, frecuentemente conocidos como epítopes compartidos, confieren riesgo tanto para el desarrollo de AR como para el desarrollo de una enfermedad más agresiva; más aún, su presencia se asocia con 215

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una respuesta inmunitaria anómala contra diferentes péptidos citrulinados y la producción de anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti–CCP). Se ha encontrado asociación entre diferentes factores y la aparición de AR, a saber: sexo femenino (relación mujer–hombre de 3:1), antecedentes familiares de AR, exposición a silicatos y tabaquismo. En cambio, el consumo elevado de vitamina D, té y el uso de anticonceptivos orales se han asociado a una disminución del riesgo de AR. Es interesante mencionar que 75% de las mujeres con AR tienen una mejoría de la enfermedad durante el embarazo, pero con frecuencia hay recurrencia en el posparto. Se considera que la combinación de factores de predisposición y protectores en conjunto con el sustrato genético son los responsables de la aparición y el posterior desarrollo de la enfermedad. La lesión articular de la AR comienza con la proliferación de los macrófagos y los fibroblastos en la membrana sinovial. Los linfocitos T (principalmente CD4+) y B infiltran las regiones perivasculares, las células endoteliales proliferan y se produce una extensa neovascularización. Con el tiempo el tejido sinovial inflamado comienza a crecer de manera irregular, formando un tejido invasivo que cubre la zona. Ese tejido, denominado pannus, invade y destruye el cartílago y el hueso. A partir de estos focos de proliferación linfocitaria se liberan múltiples citocinas, metaloproteasas y factores de crecimiento que ocasionan una mayor destrucción de la articulación y el desarrollo de complicaciones sistémicas. El factor desencadenante de la enfermedad se desconoce. Se ha postulado que un antígeno generado en el propio organismo o un estímulo externo, en particular de Mycobacterium tuberculosis o de virus de Epstein–Barr, pueden ser cruciales en la fase de inicio de la enfermedad. Dichos péptidos artritogénicos serían procesados y presentados en moléculas del epítope compartido, las cuales se caracterizan por una gran similitud de secuencia de aminoácidos en las posiciones 69 a 74, que les permite presentar preferencialmente péptidos ricos en citrulina. El reconocimiento de estas moléculas por parte de los linfocitos T CD4+ facilita la cooperación y activación de linfocitos B para transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos, así como la activación de macrófagos, con la consecuente producción de múltiples mediadores inflamatorios. Las principales citocinas proinflamatorias implicadas en la AR son el factor de necrosis tumoral y las interleucinas (IL) 1, 5 y 17. Al mismo tiempo, se activan las vías antiinflamatorias compensatorias en un intento por modular los fenómenos proinflamatorios, aunque son insuficientes; entre ellas destacan la producción de citocinas antiinflamatorias, como IL–10 e IL–4, de antagonista del receptor de IL–1 o de receptores solubles de TNF. Este medio, claramente proinflamatorio, facilita la producción de moléculas efectoras, en particular metaloproteasas, como la estromelisina (MMP–3) o la gelatinasa (MMP–2), que son críticas en la degradación de las proteínas de matriz constituyentes del cartílago y el hueso subcondral.

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PRESENTACIÓN CLÍNICA El diagnóstico de AR es eminentemente clínico. A menudo los pacientes inician con dolor y tumefacción en varias articulaciones, aunque un tercio de ellos tienen formas de presentación monoarticular u oligoarticular. En la mayoría de los pacientes los síntomas son insidiosos y aparecen en semanas o meses, con frecuencia acompañados de anorexia, debilidad, astenia y ataque al estado general; alrededor de 15% de los casos comienzan con más rapidez (en días a semanas).


Afección articular Las articulaciones afectadas sufren tumefacción, dolor a la palpación y calor. Las más afectadas son las que tienen una relación sinovial–cartílago más elevada. Existe un compromiso casi universal del carpo y de las articulaciones metacarpofalángicas (MCF) e interfalángicas proximales (IFP). El daño de las articulaciones MCF produce desviación cubital de los dedos como consecuencia de la luxación articular. Las lesiones en las IFP producen deformidades articulares por daño al aparato tendinoso paraarticular, provocando dedos “en cuello de cisne” cuando se presenta hiperextensión de la articulación o deformidad en boutonnière si los tendones se luxan hacia la zona palmar. A nivel del carpo la tenosinovitis produce erosiones tempranas en el proceso estiloideo cubital, mientras que en las etapas tardías se encuentra afección pancompartimental con anquilosis fibrosa del carpo. A nivel del pie,las articulaciones más afectadas son las metatarsofalángicas (MTF); el daño anatómico crónico tiene una grave repercusión funcional para la marcha, con luxación de las cabezas metatarsianas hacia la zona plantar y deformidad de los dedos en “garra”, además de deformidad en valgo de la primera MTF. Las articulaciones mayores también suelen sufrir daño. La rodilla se afecta desde las etapas tempranas, generando contracturas en flexión que agravan más el daño articular. La colección de líquido en la cavidad articular de la rodilla puede llevar a la formación de quistes de Baker, evidentes a nivel del hueco poplíteo. Una atención especial merece el compromiso de la columna vertebral, el cual es evidente en 30% de los casos. Su relevancia radica en el desarrollo de luxaciones intervertebrales por ruptura ligamentaria; la más frecuente es la luxación atlantoaxial, con desplazamientos anteriores, posteriores o laterales del atlas, inestabilidad cervical y lesión de la médula espinal. Con frecuencia los músculos cercanos a las articulaciones inflamadas presentan atrofia, especialmente en etapas más avanzadas de la enfermedad. Hay rigidez articular matutina de más de 60 min de duración a partir de que el paciente inicia el movimiento. Con frecuencia se desarrollan contracturas en flexión, ya

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que los pacientes tratan de mantener las articulaciones flexionadas para minimizar el dolor que provoca la distensión de la cápsula articular. Puede haber febrícula, fatiga, astenia y otros síntomas sistémicos, en especial en la presentación aguda.

Afección extraarticular Las manifestaciones extraarticulares generalmente representan manifestaciones de gravedad en la AR; se asocian con títulos elevados de factor reumatoide (FR); en ocasiones pueden constituir el signo principal de actividad de la enfermedad.

Nódulos reumatoides Son lesiones casi exclusivas de los pacientes con FR positivo, que se presentan en 20 a 30% de los casos. Son de consistencia firme, están adheridos a planos profundos y suelen ser indoloros. El fenómeno inicial parece ser una vasculitis focal. Pueden aparecer en cualquier órgano, pero habitualmente se localizan en zonas sujetas a presión mecánica, como la bursa olecraniana y el codo, el tendón de Aquiles y el occipucio; pueden aparecer en cualquier sitio: la esclerótica, las cuerdas vocales, el sacro o los cuerpos vertebrales. Vasculitis reumatoide Es más frecuente en la AR grave y se asocia con títulos altos de FR y disminución de los niveles séricos de complemento (por consumo periférico inducido por formación de complejos inmunitarios circulantes). La forma más grave es la vasculitis necrosante, que puede afectar diversos órganos, como la piel (necrosis y ulceración), el sistema nervioso (polineuropatía o mononeuritis múltiple) o el mesenterio (infarto visceral). Manifestaciones pleuropulmonares Son más frecuentes en los varones. Las más importantes incluyen: S Pleuritis: es la manifestación más frecuente. No precisa tratamiento. S Fibrosis pulmonar: se localiza en las bases. Se detecta en los estadios precoces por una alteración de la capacidad de difusión pulmonar. S Nódulos pulmonares: suelen localizarse en situación periférica y ser asintomáticos. Se pueden cavitar y sobreinfectar. Cuando aparecen en pacientes con neumoconiosis se denominan síndrome de Caplan.

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S Bronquiolitis con obstrucción de pequeños bronquios y bronquiolos (BOOP). S Obstrucción de las vías respiratorias: causada por la artritis cricoaritenoidea y los nódulos laríngeos. Suele cursar con sensación de cuerpo extraño en la laringe y dolor. Manifestaciones cardiacas La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente. El derrame pericárdico tiene características de trasudado. Los granulomas reumatoideos pueden infiltrar el sistema de conducción y provocar bloqueos. La miocarditis y la endocarditis, cuando aparecen, suelen ser asintomáticas. Sistema nervioso La compresión de los nervios periféricos por la sinovitis inflamatoria o por las deformidades articulares es la manifestación más habitual; quizá la presentación más frecuente sea con síndrome del túnel del carpo. La presencia de vasculitis se asocia a neuropatía periférica y la subluxación atlantoaxoidea puede comprimir la médula cervical. Afectación ocular


Las manifestaciones más frecuentes son las asociadas con el síndrome de Sjögren secundario, que se manifiesta como queratoconjuntivitis seca (en 20% de los pacientes). La presencia de epiescleritis o escleritis es poco habitual (1%). La escleritis puede adelgazar la esclera hasta dar lugar a escleromalacia perforante. Síndrome de Felty Consiste en la asociación de AR crónica, esplenomegalia y neutropenia. Es más frecuente en pacientes con AR de larga evolución y niveles elevados de FR, nódulos subcutáneos y manifestaciones sistémicas. Aunque se puede presentar sin inflamación articular, suelen detectarse inmunocomplejos circulantes y consumo sistémico del complemento. Estos pacientes tienen más infecciones asociadas con neutropenia y es posible encontrar otras manifestaciones, como adenomegalias, anemia, conteos plaquetarios bajos y fiebre. Amiloidosis Es una complicación infrecuente de los pacientes con AR de larga evolución. Se puede afectar cualquier órgano, aunque habitualmente produce proteinuria, la

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cual puede alcanzar un rango nefrótico. Es secundaria al depósito de proteína amiloidea, que responde como reactante de fase aguda; se denomina amiloidosis secundaria tipo AA. Daño renal Lo más común es que el daño renal se relacione en mayor medida con el empleo de fármacos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), las sales de oro, la D–penicilamina o la ciclosporina A. Las sales de oro y la D–penicilamina pueden dar lugar a una nefropatía membranosa, mientras que el uso de antiinflamatorios puede dar lugar a nefropatía tubulointersticial. La vasculitis asociada a AR puede afectar al glomérulo por depósito de inmunocomplejos, produciendo glomerulonefritis membranosa o proliferativa. En pacientes de larga evolución el daño renal puede ser debido a amiloidosis. Compromiso hematológico La anemia es multifactorial y se asocia tanto al proceso inflamatorio crónico como a la depleción de los depósitos tisulares de hierro. Se relaciona con el grado de afectación articular y es la manifestación hematológica más frecuente.

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Recientemente el Colegio Americano de Reumatología, en conjunto con la Liga Europea contra el Reumatismo, publicó los nuevos criterios de clasificación de la AR. Población objetivo (¿quiénes deberían ser estudiados?): 1. Tener al menos una articulación con inflamación clínica. 2. La presencia de sinovitis no explicada por ninguna otra enfermedad. Criterios de clasificación para AR (suma de los siguientes ítems): a. Compromiso articular: S Una articulación grande (0 puntos). S De 2 a 10 articulaciones grandes (1 punto). S De una a tres articulaciones pequeñas (2 puntos). S De 4 a 10 articulaciones pequeñas (3 puntos). S Más de 10 articulaciones, con al menos una articulación pequeña (5 puntos).

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b. Serología (al menos una prueba es necesaria para la clasificación): S FR negativo y anti–CCP negativo (0 puntos). S FR positivo bajo o anti–CCP positivo bajo (2 puntos). S FR positivo alto o anti–CCP positivo alto (3 puntos). c. Reactantes de fase aguda (es necesaria al menos una prueba para la clasificación): S Proteína C reactiva (PCR) normal y velocidad de sedimentación globular (VSG) normal (0 puntos). S PCR anormal o VSG anormal (1 punto). d. Duración de los síntomas: S Menos de seis semanas (0 puntos). S Seis semanas o más (1 punto). Interpretación: se requiere de al menos 6 puntos para clasificar a un paciente como portador de AR.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS No existe una prueba diagnóstica que confirme en forma definitiva el diagnóstico de AR. Sin embargo, hay pruebas analíticas que aumentan la certeza diagnóstica y otras que permiten seguir el control de la progresión de la enfermedad. Entre las primeras están el FR y los anti–CCP, mientras que la PCR y la VSG son particularmente útiles en el seguimiento de la actividad inflamatoria.


Factores reumatoides Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra varios determinantes antigénicos de la fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Los FR se han asociado tradicionalmente con artritis reumatoide, siendo positivos en 75 a 90% de los pacientes; sin embargo, pueden ser detectados en pacientes con otras enfermedades e incluso pueden estar presentes hasta en 5% de la población general (dependiendo del método utilizado para su detección). Por convención, el valor normal de una técnica se estandariza en el punto de corte, en el que 95% de la población sana sea negativa para el FR; así, el valor varía dependiendo del tipo de ensayo utilizado. En una dilución en la que 95% de la población sea negativa para FR, 70% de los pacientes con artritis reumatoide serán positivos por aglutinación de látex, en comparación con 90% si se utiliza la técnica de ELISA. La prueba de FR es un instrumento muy sensible para artritis reumatoide, por lo que en pacientes con una fuerte sospecha clínica su positividad apoya el diag-

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nóstico; sin embargo, la presencia de FR aislado sin sustento clínico por ningún motivo debe hacer sospechar artritis reumatoide, ya que es un hallazgo frecuente en muchas otras enfermedades, tanto reumáticas como no reumáticas. Los FR asociados con artritis reumatoide generalmente son específicos para IgG, son de alta afinidad e incluyen isotipos de inmunoglobulina M, G, A y E; en contraste, los asociados con otras enfermedades con frecuencia son de baja afinidad, son multivalentes y sólo incluyen isotipos IgM. En la artritis reumatoide se ha demostrado un papel patogénico del FR, siendo un factor de predicción de la gravedad y participación extraarticular de la enfermedad. En enfermedades diferentes a la artritis reumatoide, incluyendo los padecimientos infecciosos crónicos, la presencia de FR parece ser únicamente un epifenómeno, en especial en las que cursan con poliglobulia, en la que el exceso de inmunoglobulinas circulantes reacciona de manera cruzada como FR.

Anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti–CCP) La citrulina es un aminoácido inusual resultante de la modificación enzimática del residuo de la arginina. Sólo se han descrito tres proteínas citrulinadas en las células de los mamíferos, pero ninguna de ellas se expresa en el tejido sinovial sano. Sin embargo, sí se ha demostrado como paso final de otros procesos, como la apoptosis celular. La citrulinación que sufre la fibrina presente en el tejido sinovial de la AR es importante, pues podría explicar la localización de células productoras de fibrina y citrulina en el tejido sinovial inflamado de pacientes que padecen AR. El desarrollo de péptidos sintéticos que contienen citrulina ha permitido el desarrollo de una prueba de inmunoensayo enzimático. Las primeras técnicas eran con péptidos lineales, luego se utilizó un péptido con estructura tridimensional más aproximada al antígeno que pueden reconocer in vivo, y es lo que se ha denominado como anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti–CCP) de primera generación. Recientemente se han seleccionado nuevos péptidos para generar ensayos de segunda y tercera generaciones. La evidencia disponible coloca a los anti–CCP de segunda generación (anti–CCP2) como los más útiles en términos de sensibilidad y especificidad en la práctica clínica. La relevancia de los anticuerpos anti–CCP provienen de su aparición precoz, pues diversos trabajos muestran su positividad en artritis de reciente comienzo que evolucionan a AR, indicando que la citrulinación y la producción de autoanticuerpos anti–CCP son elaboradas precozmente en la AR. En términos generales, los ensayos anti–CCP2 tienen una sensibilidad semejante a la de los FR (60 a 75%), pero con especificidades muy superiores (alrede-

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dor de 95%). En estudios realizados en muestras de suero preservadas en congelación se ha observado la presencia de anti–CCP varios años antes de la aparición clínica de la AR.

Velocidad de sedimentación globular A través del tiempo la VSG ha sido la prueba más utilizada para medir la inflamación. Algunas proteínas plasmáticas, como el fibrinógeno, son sintetizadas en abundancia durante la respuesta inflamatoria e interactúan con la membrana de los eritrocitos, ocasionando que éstos se aglutinen y formen columnas (rouleaux); por ser más pesadas que los eritrocitos individuales se sedimentan rápidamente en el fondo de una columna. Los valores normales que corresponden a cada individuo se calculan de la siguiente manera: S Hombres = edad en años/2. S Mujeres = edad en años + 10/2. Una VSG elevada usualmente indica la presencia de un proceso inflamatorio (infeccioso, inmunitario o neoplásico); sin embargo, debido a la amplia gama de factores que la modifican, sólo debe ser considerada como una guía cruda sobre la intensidad de un proceso inflamatorio subyacente. La VSG es un reflejo indirecto de la concentración de fibrinógeno plasmático, el cual es producido en abundancia durante los procesos inflamatorios bajo el control de la IL–1.


Proteína C reactiva Su nombre se deriva de la capacidad de esta proteína plasmática para reaccionar y precipitar el polisacárido somático C del neumococo. Es sintetizada principalmente en los hepatocitos bajo el control de la IL–6 y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral. La síntesis de novo de PCR comienza seis horas después de iniciado el estímulo inflamatorio, alcanzando su pico a las 24 o 72 h, con una vida media plasmática de aproximadamente 19 h; una vez finalizado el estímulo de la IL–6 la PCR retorna a sus valores normales en aproximadamente una semana. La concentración media de PCR en sujetos sanos es de 8 mg/L o menos, pero tiene la capacidad de incrementar su producción más de 10 000 veces. Todas las técnicas cuantitativas detectan directamente la cantidad de PCR en suero, pero las más recientes (técnicas de alta sensibilidad) permiten detectar variaciones mucho más pequeñas; éstas se reportan en miligramos sobre litros, mientras que las técnicas tradicionales lo hacen en miligramos sobre decilitros. La cuantificación de

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PCR de alta sensibilidad es el método idóneo para predecir el riesgo de eventos trombóticos arteriales. La PCR es uno de los indicadores más precoces y precisos de inflamación; su uso ha ido desplazando cada vez más a la VSG como reactante de fase aguda. En general, cuando la PCR es < 10 mg/L indica procesos inflamatorios leves, como gingivitis, angina de pecho o ejercicio vigoroso. Las elevaciones moderadas (de 10 a 100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de las mucosas (bronquitis y cistitis) y en la mayoría de las enfermedades reumáticas. Una concentración > 100 mg/L debe hacer sospechar infección bacteriana aguda grave (de 80 a 85% de los casos), trauma mayor (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistémica.

RADIOLOGÍA La radiología simple continúa siendo un método de diagnóstico útil, muchas veces irreemplazable, en la evaluación de pacientes con artritis reumatoide. Los estudios son sencillos, no invasivos y de costo relativamente bajo. Lo que se observa en las radiografías son los cambios resultantes del proceso inflamatorio crónico que se presenta en las articulaciones. Se puede detectar edema de partes blandas, alteraciones en la densidad mineral ósea, disminución del espacio articular cuando hay compromiso del cartílago hialino o del fibrocartílago, erosiones de diferentes tipos, mal alineamiento articular y, en casos graves, destrucción completa de la articulación. El ultrasonido musculosquelético y la resonancia magnética han mostrado recientemente ser modalidades de imagen avanzada superiores a la radiología convencional en la detección temprana del compromiso musculosquelético en la AR. Por desgracia, su disponibilidad aún es limitada.

Tratamiento La destrucción articular en la AR tiene lugar a las pocas semanas del comienzo de los síntomas y el inicio precoz del tratamiento retarda la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, es importante hacer el diagnóstico e iniciar el tratamiento lo más pronto posible. El objetivo terapéutico consiste en preservar la función articular y la calidad de vida, minimizar el dolor y la inflamación, proteger las articulaciones y controlar las complicaciones sistémicas. El manejo terapéutico de la AR comprende medidas farmacológicas, educación, fisioterapia, rehabilitación, adaptación ocupacional, abordaje ortopédico y cirugía.

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Farmacoterapia Los AINE, los salicilatos o los inhibidores de la ciclooxigenasa–2 se usan en principio para reducir el dolor y la tumefacción de las articulaciones. Sin embargo, debido a que no modifican la evolución de la enfermedad, no se deben administrar en monoterapia. Los pacientes con AR tienen un riesgo doble de sufrir complicaciones con los AINE, en comparación con los pacientes con osteoartrosis, además de que se debe controlar la aparición de síntomas gastrointestinales. Los inhibidores de la ciclooxigenasa–2 se deben usar con precaución, debido a sus potenciales efectos adversos a nivel cardiovascular.


Glucocorticoides Administrados en dosis no mayores de 10 mg de prednisona diarios son altamente eficaces para el alivio de los síntomas de la AR y pueden retrasar la lesión articular. Se deben usar dosis mínimas debido al elevado riesgo de efectos colaterales, como osteoporosis, cataratas, síndrome de Cushing e hiperglucemia. Se recomienda que los pacientes tratados con glucocorticoides reciban 1 500 mg de calcio y de 400 a 800 UI de vitamina D diarios. Si una sola articulación provoca una discapacidad importante se puede recurrir a una intervención segura y eficaz, que consiste en la inyección intraarticular de glucocorticoides, aunque los efectos son temporales. Los esteroides sistémicos suelen usarse como tratamiento de transición durante el periodo en el que no se ha obtenido una respuesta satisfactoria con los fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). Los FARME deben ser considerados para todos los pacientes con AR. La aceptación, la gravedad de la enfermedad, la experiencia del médico y la presencia de diversas comorbilidades guían la elección de la medicación. Los medicamentos más utilizados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y la leflunomida. Cada vez hay mayor evidencia de que los FARME son más eficaces que los regímenes de un solo fármaco. Las mujeres en edad fértil deben recibir tratamiento anticonceptivo, dado que los FARME pueden ser peligrosos para el feto. La llegada de agentes biológicos durante la última década ha supuesto un cambio en el paradigma del tratamiento de la AR. El etanercept es una proteína de fusión soluble del receptor de TNF. En algunos trabajos sus efectos a largo plazo son comparables con los del metotrexato, pero alivia los síntomas con mucha mayor rapidez, es decir, en alrededor de dos semanas. El infliximab, otro antagonista TNF, es un anticuerpo quimérico anti–TNF. Los pacientes que no han respondido bien al metotrexato responden mejor con infliximab que con el placebo. El adalimumab también es un anticuerpo recombinante humano que se sinergiza cuando se combina con metotrexato. Los antago-

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nistas TNF conllevan un riesgo de infección mayor, en especial la reactivación de la tuberculosis. El anakinra es un antagonista del receptor de IL–1 recombinante. Varios trabajos aleatorizados y controlados han demostrado que es más efectivo que el placebo cuando se administra solo o en combinación con el metotrexato. Los efectos adversos son irritación cutánea en el sitio de la inyección, mayor riesgo de infección y leucopenia. Existen otros abordajes biológicos, como la depleción de linfocitos B a través de anticuerpos monoclonales anti–CD20 (rituximab), la inhibición de la segunda señal de activación de linfocitos T (abatacept) y el antagonismo de la IL–6 (tocilizumab).

Terapias adyuvantes Existen otros tratamientos no farmacológicos, como el suplemento de la dieta con ácidos grasos esenciales, que surten beneficios, como la fisioterapia y el ejercicio. A corto plazo se obtienen beneficios de la educación y el abordaje multidisciplinario del paciente. Cuando el dolor es inaceptable, la pérdida de la movilidad es importante o el deterioro funcional es grave se debe considerar el tratamiento quirúrgico.

PRONÓSTICO Los factores de predicción de una evolución desfavorable en los primeros estadios de la AR incluyen un puntaje funcional relativamente bajo al comienzo de la enfermedad, estado y nivel de escolaridad bajos, antecedentes familiares de AR y compromiso precoz de muchas articulaciones. El pronóstico es peor en los pacientes con VSG o PCR elevados al comienzo de la enfermedad, FR o anti– CCP positivos y alteraciones radiológicas tempranas. El índice de mortalidad estandarizada por todas las causas para los pacientes con AR, en comparación con la población general, es de 1.6, pero puede disminuir con el uso prolongado de FARME, en particular metotrexato.

CONCLUSIONES La AR es una enfermedad sistémica inflamatoria con afección persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. El inicio de este padeci-

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miento es de causa multifactorial; sin embargo, no queda duda alguna del papel primordial que desempeña el sistema inmunitario en la perpetuación del proceso inflamatorio. Actualmente se cuenta con criterios de clasificación de la enfermedad, con el fin de disminuir el riesgo de retraso en el manejo de los pacientes afectados; de este modo, en conjunto con el gran arsenal terapéutico, los objetivos se centran en evitar la progresión del padecimiento y mejorar la funcionalidad de los pacientes.

REFERENCIAS


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18 Esclerosis sistémica Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad multisistémica compleja autoinmunitaria del tejido conectivo que tiene como características principales la fibrosis extensa de la piel y los órganos internos, alteraciones vasculares y autoanticuerpos contra diversos antígenos celulares.1,2


EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología ha sido difícil de establecer, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de criterios de clasificación y diagnóstico ampliamente aceptados. La prevalencia varía de 50 a 300 casos por cada millón de personas y la incidencia va de 2.3 a 22.8 casos por cada millón al año.3 Es más frecuente en las mujeres, con una proporción de 3 a 14:1, y es más común su inicio entre los 30 y los 50 años de edad. En comparación con las personas de raza blanca, los afroamericanos tienen una mayor incidencia, menor edad al inicio de la enfermedad, mayor frecuencia de afección cutánea difusa y fibrosis pulmonar, y peor pronóstico.4,5

ETIOLOGÍA Factores genéticos La influencia de los factores genéticos se ha apoyado en la tendencia familiar a padecer ES, la frecuente presencia de otras enfermedades autoinmunitarias en los 229

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miembros de la familia y las diferencias entre razas y grupos étnicos. La concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos es < 5%. La asociación de ES con polimorfismos de HLA es débil, pero consistente y reproducible en diferentes poblaciones, incluyendo HLA–DR5/11 y DR3 en caucásicos y HLA–DR2 en japoneses e indios choctaw de Oklahoma. Existen fuertes asociaciones entre los haplotipos HLA y los anticuerpos específicos. Existen anticuerpos antitopoisomerasa 1 (anti–Scl 70) con HLA DRB1*1104 y DPB1*1301 en caucásicos, los DQB1*0301 y DPB1*1301 en afroamericanos y los DR2 en japoneses (DRB1* 1502, DQB1*0601 y DPB1*090) en indios choctaw (DRB1*1602, DQB1*0301 y DPB1*1301), así como anticuerpos anticentrómero con HLA DQB1*0501 y otros DQB1.6 Los polimorfismos de un único nucleótido se han encontrado en el factor de crecimiento transformante beta (TGF–b), la proteína quimioatrayente de monocitos–1 (MCP–1), la interleucina (IL) 1a, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la enzima convertidora de angiotensina. Están en curso investigaciones acerca de mutaciones en el gen de la fibrilina–1.

Virus Se ha descrito la presencia de anticuerpos contra citomegalovirus (CMV) en el suero de pacientes con ES. El mimetismo molecular se ha propuesto como mecanismo etiopatogénico, dado que en algunos pacientes los anticuerpos antitopoisomerasa 1 presentan reacción cruzada con proteínas derivadas del CMV; esta última también ha sido descrita en parvovirus B19.7 El mimetismo molecular también se ha considerado, dado que un pequeño número de células maternas circulantes se han detectado en 72% de los pacientes con ES, las cuales perecen infiltrar la piel y otros tejidos afectados.

Factores ambientales Se han presentado brotes de enfermedades multisistémicas similares a la ES que han sido relacionados con factores ambientales, como el síndrome de aceite tóxico (consumo de aceite de colza contaminado en España) y el brote del síndrome eosinofilia–mialgia (suplementos dietéticos de triptófano, EUA, 1989). La frecuencia de ES es mayor en los hombres con exposición ocupacional a polvo de sílice; otras asociaciones anecdóticas incluyen cloruro de polivinilo, tricloroetileno, pesticidas, tintes de cabello, solventes orgánicos, radioterapia, fármacos (bleomicina y pentazocina) y cocaína.7,8

Esclerosis sistémica

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ETIOPATOGENIA Es compleja, pero muestra cuatro características principales: daño vascular, inflamación, autoinmunidad y fibrosis. En estadios tempranos existe daño microvascular, infiltrados de células mononucleares y lento desarrollo de fibrosis. En estadios más avanzados existen redes densas de colágena en la dermis, pérdida de células y atrofia.1,7

Vasculopatía


El daño vascular es un evento multiorgánico precoz en la ES que afecta los vasos pequeños (en especial las arteriolas) y medianos.9 Los posibles factores que desencadenan la activación del endotelio incluyen los autoanticuerpos dirigidos contra células endoteliales, los virus vasculotrópicos y las citocinas proinflamatorias.7 Los cambios vasculares tienen tres fases: 1. Las células endoteliales dañadas se activan e incrementan la producción de endotelina–1 (ET–1) y disminuyen la producción de prostaciclina, lo que condiciona vasoconstricción inicialmente reversible y disfunción endotelial.7,9–11 2. Incremento de las moléculas de adhesión. Los episodios de isquemia–reperfusión involucran la adhesión de plaquetas y neutrófilos al endotelio. Las plaquetas liberan tromboxano A2, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y TGF–b, los cuales potencian la vasoconstricción y contribuyen a la activación de los fibroblastos. El TNF y la IL–1, que incrementan la expresión de moléculas de adhesión, y la IL–8 aumentan el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. 3. Generación de especies reactivas de oxígeno. El daño endotelial está mediado por radicales superóxido producidos por neutrófilos y células endoteliales vía hipoxantina–xantina oxidasa, que inhiben la liberación de óxido nítrico (ON), prostaciclina, activador tisular del plasminógeno y proteína S, ocasionando un descontrol del tono vascular.7,9–11 El mecanismo específico que condiciona apoptosis de las células endoteliales no se conoce, aunque se ha propuesto que se produce a partir de agentes infecciosos, células T citotóxicas, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, anticuerpos anticélulas endoteliales y estrés oxidativo derivado de episodios de isquemia–reperfusión. Las células dendríticas y los macrófagos fagocitan las células apoptósicas y presentan los antígenos a los linfocitos T CD8+; después se activan

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(Capítulo 18)

la vía alternativa del complemento y la cascada de la coagulación, perpetuando el daño endotelial.7,9 Paulatinamente proliferan las células del músculo liso vascular y se activan los fibroblastos.7,9–11 La hipertrofia de la íntima y la fibrosis de la adventicia causan un estrechamiento progresivo de la luz del vaso. La pérdida de la microvasculatura conlleva a hipoxia tisular crónica, que induce la producción de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Existen alteraciones en la vasculogénesis que ocasionan reducción del número de células progenitoras endoteliales, lo que compromete el proceso de reparación vascular.7,9 En la figura 18–1 se observa de forma simplificada la patogénesis de la vasculopatía.

Inflamación y autoinmunidad La activación de las células endoteliales y la apoptosis llevan a inflamación y activación de los linfocitos T y B y de los macrófagos, así como a la producción de citocinas y activación de los fibroblastos.12 Las células mononucleares que infiltran los tejidos son predominantemente CD3+ y CD4+, y expresan marcadores de activación, como CD45, HLA–DR y receptor de IL–2. En los pulmones se observa un predominio de linfocitos T CD8+ y de células g/d.13,14 Los linfocitos T CD4+ circulantes expresan receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión, lo que incrementa su adhesión al endotelio y a los fibroblastos.15 Los linfocitos T observados en las lesiones muestran polarización a Th2 y oligoclonalidad, lo que sugiere una respuesta a un antígeno. La respuesta Th2 secreta las citocinas IL–4, IL–5 e IL–13, las cuales tienen un efecto profibrótico al estimular la síntesis de colágena y la diferenciación de miofibroblastos, así como al inducir la producción de TGF–b y la acumulación de matriz extracelular.1,16 En contraste, la respuesta Th1 produce interferón gamma (IFN–g), que tiene efectos antifibróticos, es el principal regulador de la expresión de genes de colágena e inhibe la proliferación y la activación de fibroblastos, así como la diferenciación de miofibroblastos. La función de los linfocitos B se altera y la activación crónica conduce a producción de autoanticuerpos, síntesis de IL–6 que activa directamente a los fibroblastos y síntesis de colágena. En pacientes con ES se han encontrado niveles elevados de factor activador y de supervivencia de linfocitos B (BAFF) en suero y en tejidos lesionados, como la piel.1,16

Fibrosis Constituye la característica patológica de la ES. La fibrosis es secundaria a la activación sostenida de los fibroblastos y a la respuesta amplificada de los mismos,


Isquemia–reperfusión y radicales libres

Factores desencadenantes

233

Autoanticuerpos

Respuesta inmunitaria Células T citotóxicas/citocinas

Daño microvascular y apoptosis de células endoteliales

Disfunción endotelial Disminución de PGI2 y ON, aumento de ET–1 Vasoconstricción; isquemia–reperfusión; radicales de oxígeno, alteración en la expresión de genes endoteliales

Activación

Aumento de coagulación/ disminución de fibrinólisis (depósito de fibrina y trombosis)


Proliferación de la íntima y estrechez del vaso

Destrucción

Vasculogénesis insuficiente

Hipoxia, isquemia y daño tisular Figura 18–1. Patogénesis de la vasculopatía.

con excesiva producción y acumulación de colágena y otras proteínas de matriz extracelular; esto a su vez favorece la secreción de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, así como la diferenciación a miofibroblastos.1,17 Los miofibroblastos se derivan de los fibroblastos, que sintetizan colágena, TGF–b, inhibidores de metaloproteasas y otros componentes de la matriz extracelular. Su principal función es la contracción del tejido de granulación durante la reparación fisiológica de las heridas; en la fibrogénesis patológica persisten en el tejido lesionado formando una matriz extracelular (ME) excesivamente contraída.

234


(Capítulo 18)

Cuadro 18–1. Moléculas implicadas en la etiopatogenia de la fibrosis en esclerosis sistémica Molécula

Célula productora

TGF–a PDGF CTGF IL–4, IL–13 IL–6 Quimiocinas (MCP–1, MCP–3)

Células inflamatorias, plaquetas, fibroblastos, macrófagos Plaquetas, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales Fibroblastos Linfocitos Th2, mastocitos Macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, fibroblastos Neutrófilos, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos

Endotelina–1

Células endoteliales

En el cuadro 18–1 se observan las principales moléculas implicadas en la fibrosis de la ES. El TGF–b es el principal regulador de la fibrogénesis fisiológica y la fibrosis patológica; su activación está mediada por integrinas, trombospondinas y enzimas proteolíticas.19 En el cuadro 18–2 se enumeran los principales efectos profibróticos del TGF–b. Al unirse a su receptor TGF–b tipo II se desencadena una cascada de señales intracelulares que involucran proteínas de señalización llamadas Smads, que al activarse inducen la transcripción de genes.17 El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) está implicado en procesos como la angiogénesis y está elevado en los pacientes con ES, lo cual se correlaciona con la extensión de la fibrosis en la piel y los pulmones.20 El PDGF es producido por plaquetas, células endoteliales y fibroblastos; funciona como un potente mitógeno y molécula de quimioatracción para fibroblastos, induce la síntesis de colágena, fibronectina y proteoglucanos, y estimula la secreción de TGF– b1 e IL–6. Los fibroblastos de pacientes con ES tienen una elevada expresión de PDGF y receptor de PDGF–b.17 La IL–4, la IL–6 y la IL–13 están elevadas en pacientes con ES, y se sabe que estimulan la proliferación y la quimiotaxis de los fibroblastos, la síntesis de colágena y la producción de TGF–b, CTGF e inhibido-

Cuadro 18–2. Actividades fibrogénicas del TGF–b Recluta monocitos Estimula síntesis de colágena, fibronectina, proteoglucanos, elastina y TIMP, e inhibe las metaloproteasas Estimula la proliferación de fibroblastos y la quimiotaxis Induce la producción de CTGF; bloquea la síntesis y actividad del IFN–g Estimula la producción de ET–1 Estimula la expresión de receptores para TGF–a y PDGF Promueve la diferenciación fibroblasto–miofibroblasto y monocito–fibrocito Inhibe la apoptosis de fibroblastos


235

res de metaloproteasas. Las quimiocinas como MCP–1 y MCP–3 favorecen la respuesta inmunitaria de Th2.21 Los estudios indican que los fibroblastos son resistentes a los efectos del IFN–g en la ES.22 Los pericitos activados pueden diferenciarse en fibroblastos y miofibroblastos, ocasionando daño microvascular y fibrosis.17 En ciertas condiciones, como la influencia del TGF–b, las células epiteliales pueden transformarse en fibroblastos, lo cual ocurre en patologías como cáncer, fibrosis renal y fibrosis pulmonar idiopática. Los fibrocitos son células del mesénquima CD34+ presentes en la sangre periférica que sintetizan colágena y funcionan como células presentadoras de antígenos; expresan receptores de quimiocina CCR3, CCR5 y CXCR4 con lo que se acumulan en tejidos específicos. Estas células viajan hacia el tejido lesionado, en donde se especializan en fibroblastos y miofibroblastos, contribuyendo a la progresión de la fibrosis. La expresión del gen de colágena y la acumulación de ME son procesos regulados por mediadores paracrinos y autocrinos, contacto entre células, hipoxia y contacto de las células con la ME. El Sp1, el Ets1, el Smad3, el factor de unión a CCAAT y el Egr–1 estimulan la transcripción de la colágena, mientras que Sp3, C/EBP, YB1, c–Krox, Fli1, p53 y PPAR–g la suprimen. Las alteraciones en la expresión, actividad o interacciones entre los factores de transcripción y defectos en la supresión de respuestas fibrogénicas contribuyen a la activación persistente de los fibroblastos en la ES.18

CLASIFICACIÓN


La clasificación de la ES se observa en el cuadro 18–3.7,23

CUADRO CLÍNICO Los síntomas constitucionales, como fatiga y letargo, son comunes, en especial en las fases iniciales de la enfermedad.7

Manifestaciones cutáneas La ES limitada tiene una evolución insidiosa; los cambios en la piel se limitan generalmente a las manos y la cara (figura 18–2); en ocasiones se extiende hasta el cuello y los antebrazos. La ES difusa es rápidamente progresiva; suele iniciar con edema de tejidos blandos (manos, carpo y miembros pélvicos) de predominio

236


(Capítulo 18)

Cuadro 18–3. Clasificación de la esclerosis sistémica Variante ES limitada

Síndrome de CREST

ES difusa

Esclerodermia localizada

ES, síndrome de superposición ES sin esclerodermia

Datos clínicos Piel engrosada en sitios distales a los codos y las rodillas. Puede afectar la cara y el cuello Subgrupo de ES limitada. Calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias Piel engrosada en el tronco, la cara y las regiones distal y proximal de las extremidades Morfea Esclerodermia lineal Coup de sabre (golpe de sable)

Asociaciones

Notas

Hipertensión arterial pulmonar, anticuerpos anticentrómero

Fibrosis pulmonar, antitopoisomerasa 1 Adultos Infancia Infancia, rara vez hay afección sistémica significativa

Complicaciones: atrofia hemifacial, fascitis eosinofílica y síndrome mialgia–eosinofilia

ES coexistente con otra enfermedad del tejido conjuntivo (LES, miositis o AR) Fenómeno de Raynaud, afección a órganos internos y alteraciones en serología características de ES sin afección cutánea

ES: esclerosis sistémica; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico.

matutino, seguido de inflamación de la piel con prurito intenso que puede persistir entre 12 y 18 meses antes de que aparezcan la fibrosis y esclerosis de la piel, con la aparición subsecuente de piel tensa, engrosada (figura 18–3) y fija a tejidos profundos, que limita el movimiento. La epidermis se adelgaza, cesa el crecimiento de vello, desaparecen los pliegues de la piel y hay anhidrosis.7

Telangiectasias cutáneas Predominan en la ES limitada, son prominentes en las palmas de las manos y los labios, y se incrementan en número con el tiempo.24


237

Figura 18–2. Manifestaciones cutáneas de la esclerosis sistémica.

Manifestaciones vasculares


El fenómeno de Raynaud se caracteriza por palidez intermitente de los dedos, seguida de cianosis e hiperemia. Puede anteceder en años a otras manifestaciones, principalmente en la forma limitada.7 Los episodios de isquemia digital se precipitan por el frío y el estrés emocional. En el estudio del fenómeno de Raynaud las alteraciones en capilaroscopia, anticuerpos antinucleares y cicatrización en puntilleo (pitting) en pulpejos sugieren una fase precoz de ES. En la capilarosco-

Figura 18–3.

238


(Capítulo 18)

Figura 18–4.

pia del lecho ungueal se demuestran capilares dilatados, hemorragias y zonas avasculares (en etapas avanzadas).1,9,25,26 El fenómeno de Raynaud puede condicionar isquemia digital grave y ulceración.25 Las úlceras isquémicas pueden ocurrir en los pulpejos, los pliegues de los dedos, las superficies extensoras articulares y en asociación con calcinosis (figura 18–4). Causan dolor y alteraciones en la función. El trauma local puede ser el factor desencadenante. La vasculopatía oclusiva afecta arterias de mediano calibre, especialmente la arteria ulnar.7

Manifestaciones gastrointestinales Después de la piel el tracto gastrointestinal es el blanco más común en la ES. De 50 a 80% de los pacientes con ES difusa desarrollan afección significativa. La lesión más temprana es la disfunción neural, por afección de la vasa nervorum o por compresión de las fibras nerviosas por tejido fibroso.27,28 Hay disminución de la apertura oral, lo cual dificulta la higiene dental. La vasculopatía condiciona isquemia tisular y neuropatía entérica progresiva que altera la peristalsis ocasionando gastroparesia y dismotilidad esofágica con disfunción del esfínter esofágico inferior, por lo que la disfagia y el reflujo gastroesofágico son prácticamente universales en la ES. El vaciamiento gástrico lento produce plenitud posprandial y vómito. La ectasia vascular antral, o “estómago en sandía”, es una manifestación vascular que puede ocasionar sangrado del tubo digestivo. La afección grave del intestino delgado causa episodios recurrentes de seudoobstrucción intestinal


239

secundaria a íleo con dilatación de las asas intestinales. La hipomotilidad intestinal provoca sobrecrecimiento bacteriano que implica diarrea, distensión, malabsorción, esteatorrea, pérdida de peso, malnutrición y caquexia. El compromiso del colon se manifiesta comúnmente como constipación que se puede complicar con volvulus de sigmoides y es ocasionada por atonía e hipomotilidad del colon. Otra manifestación frecuente es la incontinencia anorrectal. Son raras las afecciones hepática y pancreática.28

Manifestaciones musculosqueléticas


Las artralgias pueden ser una manifestación inicial, principalmente en la ES difusa. El factor reumatoide puede ser positivo hasta en 40% de los pacientes. La artritis erosiva ocurre en una minoría de los pacientes. La acroosteólisis frecuentemente no es detectada y es secundaria a resorción ósea, sobre todo en penachos de las falanges distales. Se presenta en etapas avanzadas y es causada por vascularización inadecuada (figura 18–5). Otros sitios de resorción ósea incluyen la mandíbula y las costillas. Se pueden observar erosiones en las articulaciones interfalángicas con imagen de “lápiz en copa”. El proceso fibrótico comúnmente afecta los tendones, los ligamentos y la cápsula articular, restringiendo el movimiento. El frote tendinoso se puede deber a tenosinovitis de bajo grado o edema del tendón; se relaciona más con ES difusa y constituye un factor de mal pronóstico (incluso para crisis renal). Los pacientes pueden cursar con síndrome del túnel del carpo. Las contracturas en flexión ocurren con más frecuencia en las manos,

Figura 18–5.

240


(Capítulo 18)

incluyendo articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y distales.29,30 Los pacientes con ES presentan con frecuencia afección muscular, incluidas la miositis (20% desarrollan miopatía con elevación de la creatincinasa, presentan anormalidades en la electromiografía y en la histología muestran reemplazo de miofibrillas por colágena y fibrosis perimisial y epimisial) o la miopatía, aunque la atrofia y la debilidad pueden ocurrir por desuso. Se debe tener precaución en los pacientes que desarrollan miositis, dado que el uso de glucocorticoides puede precipitar una crisis renal. La calcinosis es común, principalmente en la forma limitada, con predominio en las superficies extensoras y las áreas que sufren trauma.29

Manifestaciones cardiacas De 20 a 25% de los pacientes con ES tienen evidencia clínica de afección miocárdica, la cual se asocia con una mortalidad de 70% a cinco años. Se consideran factores de mal pronóstico la insuficiencia cardiaca sintomática, la función ventricular derecha disminuida, la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el índice cardiaco bajo y la arritmia ventricular. La fibrosis del miocardio es la característica principal de la afección cardiaca en ES. Tiende a distribuirse en parches afectando todo el miocardio en ambos ventrículos. La fibrosis cardiaca de la ES afecta el subendocardio. La insuficiencia cardiaca derecha resulta comúnmente de la hipertensión arterial pulmonar. La afección pericárdica se puede presentar como pericarditis fibrinosa o fibrosa, adhesiones y derrame pericárdico; este último generalmente es asintomático. Los defectos en la conducción y arritmias se observan con frecuencia como resultado de fibrosis e isquemia del sistema de conducción. La resonancia magnética es una herramienta útil para detectar fibrosis miocárdica e identificar alteraciones en la contracción y la relajación.7,31

Manifestaciones pulmonares En el cuadro 18–4 se resumen las principales manifestaciones pulmonares. Con frecuencia coexisten la enfermedad pulmonar intersticial y la HAP. La enfermedad pulmonar intersticial se desarrolla de forma insidiosa y progresa a fibrosis irreversible; de ahí la importancia del diagnóstico temprano, para lo cual se indican las pruebas de función respiratoria. La prevalencia de fibrosis pulmonar en ES varía de 25 a 90%. Los factores de riesgo para fibrosis pulmonar incluyen ES difusa y anticuerpos anti–Scl–70. Los síntomas iniciales son disnea desencadenada por esfuerzos y tos seca. La capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono es anormal en más de 70% de los pacientes con ES difusa,


241

Cuadro 18–4. Manifestaciones pulmonares de la esclerosis sistémica


Fibrosis pulmonar, alveolitis Hipertensión pulmonar Primaria Secundaria a fibrosis pulmonar, pérdida de lechos vasculares Neumonitis por aspiración Derrame pleural, pleuritis Bronquiectasias Cáncer pulmonar

incluso si son asintomáticos o tuvieron una radiografía de tórax normal. La tomografía computarizada de alta resolución puede detectar fibrosis pulmonar temprana con una imagen hiperdensa, bien definida y subpleural en los segmentos posteriores de los lóbulos inferiores; cuando es más extensa tiene una apariencia reticulonodular y se asocia con imágenes en panal de abeja y largos espacios aéreos quísticos. El tratamiento incluye glucocorticoides (dosis bajas) o ciclofosfamida, o ambos. Los reportes con micofenolato de mofetilo han sido alentadores. Para algunos pacientes con fibrosis avanzada el trasplante de pulmón es una opción.32,33 La HAP es una complicación común, con una prevalencia estimada de 10 a 15%. Se puede presentar asociada a ES limitada. La HAP complica la fibrosis pulmonar, manifestándose como un tipo de enfermedad vascular pulmonar más indolente (reflejo de la vasculopatía). Es la principal causa de mortalidad en ES limitada.34 La HAP suele ser asintomática incluso en estadios avanzados. Los síntomas iniciales son disnea progresiva y disminución de la capacidad para ejercitarse. Otros síntomas son dolor torácico y síncope. En estadios avanzados hay manifestaciones de insuficiencia cardiaca derecha. Durante la exploración física se pueden observar reforzamiento del segundo ruido, plétora yugular, anasarca, taquipnea y cianosis central. El diagnóstico temprano se puede realizar mediante pruebas de función respiratoria, ecocardiograma Doppler y electrocardiograma.34 La disminución en la capacidad de difusión con volúmenes pulmonares conservados indica la presencia de HAP.35 Se debe excluir enfermedad tromboembólica y demostrar la HAP de preferencia por cateterismo. Los niveles séricos de péptido cerebral natriurético (N–pro–BNP) son de utilidad para monitorear la HAP y se correlacionan con la supervivencia.34 En la ES difusa la HAP se asocia con autoanticuerpos antifibrilarina (U3RNP). La prueba de caminata de seis minutos se ha establecido como una medida clínica simple y reproducible para determinar la capacidad de ejercicio en pacientes con HAP, cuyos resultados se asocian con la progresión y la supervivencia.34

242


(Capítulo 18)

Manifestaciones renales Los cambios vasculares en el riñón se pueden desarrollar rápidamente. La crisis renal en la ES se define como hipertensión arterial acelerada o falla renal oligúrica rápidamente progresiva. Ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes con ES, mientras que los que sufren ES difusa están en mayor riesgo de padecerla (25%). El mal pronóstico ha mejorado a partir del empleo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Se desconocen las razones por las cuales existe predilección por los pacientes con ES difusa.36 La patogénesis no está clara, pero el sistema renina–angiotensina–aldosterona desempeña un papel muy importante. En la figura 18–6 se esquematiza el mecanismo patogénico potencial que causa la crisis renal. En el cuadro 18–5 se incluyen los factores de riesgo para crisis renal. Asimismo, las situaciones en las que el flujo renal se encuentra disminuido pueden precipitar la crisis renal, tales como hipotensión, insuficiencia cardiaca, sepsis, deshidratación y consumo de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos), ciclosporina A y glucocorticoides (w 15 mg/día de prednisona). Los glucocorticoides pueden precipitar la crisis renal debido a su capacidad para inhibir la producción de prostaciclina e incrementar la actividad de la enzima convertidora de angiotensina.36 Los cambios histopatológicos incluyen áreas de infarto, hemorragia y necrosis en la corteza renal. El cambio más temprano consiste en edema en la íntima, seguido de una intensa proliferación de células de la íntima y la producción de una sustancia compuesta de glucoproteínas y mucopolisacáridos. Al inicio de la crisis renal pueden surgir fatiga, disnea, cefalea, visión borrosa y crisis convulsivas. En 90% de los casos las cifras tensionales son > 150/90 mmHg; en 30% la TA diastólica es > 120 mmHg y 10% de los pacientes pueden estar normotensos. El análisis de orina puede mostrar proteinuria (< 2.5 g/24 h), hematuria microscópica y cilindros granulares. Los niveles elevados de renina plasmática son la regla (hasta 30 a 40 veces por encima de lo normal). La anemia hemolítica microangiopática ocurre en 43% de los pacientes con crisis renal y trombocitopenia (frecuentemente > 50 000/mm3). Pueden cursar con insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias ventriculares y derrame pericárdico. Hay diversos reportes de glomerulonefritis asociada con anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) y antimieloperoxidasa en pacientes con ES.36

Otras manifestaciones Debido a la naturaleza multisistémica de la ES, existen muchas otras manifestaciones clínicas que representan un reto diagnóstico y terapéutico; en el cuadro 18–6 se resumen algunas de ellas.37


243

Daño endotelial

Proliferación de la íntima de arterias arcuatas e intralobulares

Agregación plaquetaria y producción de fibrina

Aumento de la permeabilidad vascular, depósito de fibrina y colágeno con obstrucción de la luz arterial

Disminución de la perfusión renal

Episodios de vasoespasmo Raynaud renal

Aumento de la producción de renina e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular


Hipertensión arterial

Aumento de angiotensina II

Crisis renal Figura 18–6. Mecanismo potencial de la etiopatogenia de la crisis renal.

DIAGNÓSTICO Los anticuerpos antinucleares (AAN) pueden estar presentes en más de 95% de los pacientes con ES limitada o difusa. Los principales autoanticuerpos asociados a la ES son el anticentrómero, el antitopoisomerasa 1, el anti–RNA polimerasa I/III y la antifibrilarina; en el cuadro 18–7 se correlacionan las manifestaciones clínicas con los autoanticuerpos. Los anticuerpos antitopoisomerasa 1 pueden fluctuar durante la actividad de la enfermedad.1,2,38

244


(Capítulo 18)

Cuadro 18–5. Factores de riesgo para crisis renal Predictivos de crisis renal

No predictivos de crisis renal

Involucro difuso de la piel Progresión rápida de la afección cutánea Duración de la enfermedad < 4 años Anticuerpos anti RNA polimerasa III Anemia de inicio reciente

Elevación previa de la TA Análisis de orina anormal Incremento previo en creatinina sérica Anticuerpos anti–topoisomerasa I (Scl–70) o anti–centrómero

Eventos cardiacos de inicio reciente Derrame pericárdico Insuficiencia cardiaca congestiva Antecedente de uso de glucocorticoides (> 15 mg de prednisona o equivalente)

Anormalidades histológicas en vasos renales

El diagnóstico es fundamentalmente clínico; en las fases precoces el clínico debe realizar una adecuada y acuciosa búsqueda de signos y síntomas de la enfermedad. La evaluación mediante capilaroscopia del lecho ungueal es uno de los principales auxiliares diagnósticos en etapas precoces de pacientes con fenómeCuadro 18–6. Otras manifestaciones clínicas de la esclerosis sistémica Manifestación clínica

Principales características

Osteólisis o resorción ósea

Penachos digitales, falange media, radio y ulna distales, clavícula distal, costillas y ángulos mandibulares. Acroosteólisis

Necrosis avascular del carpo

Causada por anormalidades microvasculares y macrovasculares con interrupción de la circulación hacia la médula y las trabéculas. Puede mimetizar síntomas por artropatía, fibrosis de tendones y poliartritis Cambios faciales uniformes, disminución de la apertura oral, adelgazamiento y retracción de los labios, pliegues verticales alrededor de la boca (facies de pajarito). Xerostomía, caries, enfermedad periodontal Prevalencia de 81%. Probable etiología vascular o neuropática autonómica

Manifestaciones orales

Disfunción eréctil Debilidad en la faringe

Disfagia orofaríngea. Incoordinación entre la contracción faríngea y la relajación del esfínter esofágico superior

Incontinencia fecal

Degeneración axonal y de células musculares lisas, y anormalidades vasculares. Etiología parcialmente comprendida

Hígado

Se ha reportado una asociación entre la ES limitada, la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmunitaria

Tiroides

Fibrosis de la glándula tiroidea e hipotiroidismo secundario a tiroiditis autoinmunitaria

Neurológicas

Neuropatía del trigémino, compresión de los nervios periféricos (p. ej., síndrome del túnel del carpo), mononeuritis múltiple, neuropatía periférica. La afección del sistema nervioso central no es frecuente


245

Cuadro 18–7. Asociación entre autoanticuerpos y características clínicas en la esclerosis sistémica Autoanticuerpo

Prevalencia

Características clínicas

Antitopoisomerasa 1 (Scl–70)

15 a 20%

ES difusa, frote de tendones, fibrosis pulmonar

Anticentrómero

15 a 20%

ES limitada, Raynaud grave, isquemia digital, HAP

Anti–ARN polimerasa I/III Anti–PM/Scl Anti–fibrilarina (U3RNP)

4 a 20% 1% 8%

ES difusa, crisis renal, frote de tendones Afección cutánea limitada, miositis, calcinosis ES difusa, afroamericanos, hombres, compromiso de órganos internos

Anti–Th/To

5%

ES limitada, fibrosis pulmonar

no de Raynaud en ausencia de manifestaciones francas de enfermedad. La ausencia de antitopoisomerasa 1 o anticentrómero no excluyen el diagnóstico.

TRATAMIENTO


A pesar del desarrollo de diversas estrategias de tratamiento, hasta el momento ninguna ha mostrado efectividad para alterar la historia natural de la ES. El tratamiento incluye una combinación de fármacos que tienen como blanco los procesos vasculares, inmunitarios y la fibrosis. El tratamiento debe ser individualizado tomando en cuenta las manifestaciones clínicas, la velocidad de progresión, el patrón y la gravedad de los órganos afectados.

Manifestaciones vasculares El tratamiento de la isquemia digital incluye un manejo óptimo del fenómeno de Raynaud junto con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ácido acetilsalicílico).25 Los bloqueadores de los canales de calcio representan la primera línea de tratamiento. Se recomienda iniciar con amlodipino en dosis de 5 mg cada 24 h (algunos pacientes requieren de 15 a 20 mg al día). Si las dosis máximas toleradas de bloqueadores de canales de calcio no son eficaces, se debe iniciar con otro vasodilatador solo o combinado. Los más empleados los son nitratos (tópico, sublingual, oral) y los antagonistas a1–adrenérgicos (prazosin). Las prostaciclinas (PG) son vasodilatadores potentes y eficaces. La administración parenteral de iloprost (análogo de PGI2) en dosis de 0.5 a 2.0 ng/kg/min en infusión por cinco días mejora los episodios graves y las úlceras digitales isquémicas (los estudios

246


(Capítulo 18)

sugieren que mejoran la curación de las úlceras y evitan las recurrencias). Las PG intravenosas se asocian con efectos adversos, como cefalea, rubor, náuseas y dolor mandibular. Las PG disponibles por vía oral (iloprost, misoprostol, cicaprost y beraprost) no son eficaces en el tratamiento de Raynaud. Los inhibidores de endotelina (bosentán, sitaxentán y ambrisentán), los sustratos de ON (L–arginina), los inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil y cilostazol), los inhibidores del receptor de angiotensina II (losartán) y los IECA (enalapril) no han mostrado mejoría en la remodelación de los vasos afectados, por lo que se requieren más estudios para demostrar su eficacia.25 En la figura 18–7 se observa el algoritmo de tratamiento del fenómeno de Raynaud y la vasculopatía digital.

Evitar: exposición al frío, vasoconstrictores, trauma y situaciones de estrés Cuidados generales de la piel Ácido acetilsalicílico 80 mg/día Terapia antioxidante (vitamina E)

Raynaud leve Espisodios precipitados por esposición al frío extremo

Vasodilatadores en invierno (bloqueadores de canales de calcio); antiagregantes plaquetarios (clopidogrel)

Raynaud grave Múltiples episodios con isquemia recurrente y úlceras digitales

¿Isquemia crítica con evidencia de enfermedad macrovascular?

Sí

Hospitalización Control del dolor Enfermedad macrovascular: – Anticoagulación Vasodilatadores en altas dosis – Bloqueador de los canales de calcio – Prostaglandinas – Prostaciclina Considerar simpatectomía, microarteriólisis radical, desbridamiento, amputación

Raynaud moderado Múltiples episodios sintomáticos sin isquemia crítica ni ulceraciones

Bloqueadores de canales de calcio

No Tratar la infección presente Cuidados generales de la herida Control del dolor Maximizar la terapia vasodilatadora

Figura 18–7. Algoritmo de tratamiento del fenómeno de Raynaud y la vasculopatía digital en la esclerosis sistémica.


247

Tratamiento inmunosupresor Es más efectivo en estadios iniciales, cuando la inflamación es prominente. Se han empleado múltiples inmunosupresores, pero ninguno ha demostrado ser efectivo en ensayos clínicos, con excepción de la ciclofosfamida, que en estudios aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, ha demostrado cierto beneficio, sobre todo en la fibrosis pulmonar. Recientemente el micofenolato de mofetilo ha sido empleado con más frecuencia en la ES difusa y ha demostrado una adecuada tolerancia y resultados alentadores en fibrosis pulmonar asociada a ES y ante progresión rápida de la afección cutánea.39,40 Las dosis bajas de glucocorticoides (v 15 mg de prednisona/día) sirven para tratar síntomas inflamatorios, mientras que en combinación con otros inmunosupresores sirven para el tratamiento de fibrosis pulmonar y miositis. Se debe evitar el empleo de estos fármacos durante periodos prolongados, dado que pueden precipitar una crisis renal. Generalmente su uso se restringe a pacientes con miositis, serositis sintomática, fase edematosa temprana de la piel, artritis refractaria y tenosinovitis.7


Agentes antifibróticos La característica de la ES es el depósito excesivo de colágena. La activación y la proliferación de los fibroblastos incrementan la producción y el depósito de colágena en la ME, lo que causa fibrosis tisular y activación del sistema inmunitario. Actualmente ningún fármaco ha demostrado efectividad como antifibrótico. Algunos de los fármacos empleados como antifibróticos son IFN–g, IFN–a, D–penicilamina y relaxina.40 Los estudios con anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra TGF–b1 no han mostrado eficacia contra el placebo. Se ha sugerido que la minociclina es un potencial agente antifibrótico, pero un estudio prospectivo controlado no demostró beneficio en ES difusa.40,41

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar En la figura 18–8 se esquematiza el algoritmo para el tratamiento de la HAP. La anticoagulación oral, la espironolactona y el oxígeno suplementario pueden emplearse como terapia de soporte. El tratamiento específico se inicia sólo para la enfermedad avanzada (clase funcional III o IV). Las opciones de tratamiento para la clase III incluyen los bloqueadores del receptor de endotelina 1 por vía oral (bosentán y ambrisentán) y los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil). Las terapias alternativas incluyen los análogos de prostaciclina inhalados, como el iloprost, y subcutáneos, como el treprostinil. Los agentes intravenosos, como la

248


(Capítulo 18)

Sospecha clínica: disnea, dolor torácico, síncope

Ecocardiograma, electrocardiograma, pruebas de función respiratoria, cateterismo cardiaco Excluir: tromboembolia o fibrosis pulmonar

Bloqueadores de canales de calcio, warfarina, digoxina, diuréticos, oxígeno suplementario

Estratificación del riesgo

Clase funcional III

Bosentán/ambrisentán Sildenafil VO

Bosentán Ambrisentán Sin respuesta

Respuesta parcial

Segundo agente: sildenafil VO

Segundo agente: sildenafil VO

Progresión

Clase funcional IV

Agregar iloprost inhalado o suspender un agente y agregar epoprostenol/ iloprost/triprostanil parenteral

Septostomía atrial o trasplante de pulmón o corazón/ pulmón

Figura 18–8. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

prostaciclina intravenosa, se emplean en los pacientes con enfermedad avanzada. Los pacientes con hipoxemia significativa se benefician con la administración de oxígeno suplementario. Se recomienda iniciar el tratamiento con un antagonista del receptor de endotelina 1 vía oral ante una clase funcional III; si hay falta de respuesta hay que cambiar por un inhibidor de fosfodiesterasa; si la respuesta es parcial se debe agregar al tratamiento un inhibidor de fosfodiesterasa. Si progresa la clase funcional el manejo debe incluir prostaciclina intravenosa o iloprost inhalado. La intervención quirúrgica (septostomía) puede ser de utilidad en el control de los síntomas.34


249

Tratamiento de la crisis renal El círculo vicioso de disminución de la perfusión renal, isquemia, hiperreninemia, hipertensión y vasoconstricción casi invariablemente resultaba en un desenlace fatal para los pacientes antes del desarrollo de los IECA. Estos fármacos trabajan como inhibidores competitivos de la conversión de angiotensina I a angiotensina II. La inhibición en la producción de angiotensina II disminuye rápidamente la presión arterial; aunque la angiotensina I y la renina continúan acumulándose, no son biológicamente activas y no afectan la presión arterial. Otro efecto es la proteólisis de las bradicininas, que, como potentes vasodilatadores, pueden desempeñar un papel importante en el efecto hipotensor de dichos fármacos. El empleo de los IECA ha modificado de manera drástica el pronóstico de los pacientes con crisis renal. Antes del empleo de los IECA menos de 10% de los pacientes sobrevivían al primer año, pero actualmente la supervivencia a cinco años aumentó a 65%. También se emplean en el manejo de la crisis renal normotensa y pueden revertir el proceso si se emplean de forma temprana en esta complicación. La dosis se debe incrementar diariamente hasta alcanzar una reducción de la presión arterial sistólica de 10 a 20 mmHg en 24 h. Se puede considerar el empleo de dosis bajas de prostaciclina para controlar la presión arterial y mejorar la perfusión renal. En ocasiones se requiere agregar otros antihipertensivos, como antagonistas de receptores de angiotensina. La mitad de los pacientes pueden llegar a requerir diálisis, la cual puede ser temporal (de 6 a 24 meses), después de la crisis renal.36,42


CONCLUSIONES La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica del tejido conjuntivo, de etiología desconocida, que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y tiene una etiopatogenia compleja que refleja tres aspectos fundamentales involucrados, como son la autoinmunidad, la vasculopatía y fibrosis. La expresión clínica es heterogénea y los pacientes pueden presentar un gran espectro de manifestaciones. El diagnóstico temprano y el adecuado monitoreo de complicaciones, incluso en ausencia de síntomas (como en el caso de la HAP o la enfermedad pulmonar intersticial), para detectarlas precozmente, puede hacer la diferencia en la mejoría del curso de la enfermedad y la calidad de vida.

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(Capítulo 18)

19 Síndrome de Sjögren Juan Manuel Ávalos Gómez


INTRODUCCIÓN El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmunitaria relativamente común, de progresión lenta, que ocasiona daño órgano específico y manifestaciones sistémicas. La activación incrementada de las células B es un hallazgo consistente en los pacientes con SS.1 Los pacientes con SS (en especial las mujeres perimenopáusicas) tienen síntomas relacionados con la disminución de la función glandular lagrimal y salival, por lo que frecuentemente presentan xerostomía, queratoconjuntivitis seca y crecimiento de la glándula parótida, pero pueden presentar diversas manifestaciones extraglandulares más activas y graves que condicionan el pronóstico de la enfermedad a largo plazo.2 La primera aproximación al SS se atribuye a Johann von Mikulicz hacia 1888, quien describió a un hombre con tumefacción de las glándulas parótidas relacionada con infiltrados de células pequeñas. Posteriormente, en 1933 el oftalmólogo danés Henrick Sjögren describió específicamente a 19 pacientes mujeres con queratoconjuntivitis seca y sequedad bucal.3

PREVALENCIA Aunque se estima que el SS afecta aproximadamente a 2% de la población adulta, con una tasa de incidencia de cinco casos por cada 100 000 habitantes, la preva253

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(Capítulo 19)

lencia en diferentes grupos poblacionales oscila entre 0.6 y 3.3% según los criterios utilizados, aunque se piensa que esta condición permanece sin diagnosticar en más de la mitad de los casos.4,5 Es importante mencionar que tras la aceptación de los criterios euroamericanos de 2002 esta prevalencia descendió.6 El SS afecta principalmente a la mujer, con una relación de 9:1 en comparación con los hombres. Puede ocurrir en pacientes de todas las edades, pero típicamente inicia entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. Aproximadamente 60% de todos los SS son secundarios en concomitancia con otras enfermedades de etiología autoinmunitaria, como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso generalizado (LEG) o la esclerodermia.4

FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología central del SS se debe a una estimulación crónica del sistema inmunitario. El proceso que subyace a las reacciones autoinmunitarias celulares y humorales en pacientes con SS se desconoce, pero los linfocitos B y T están involucrados. La hiperactividad de la célula B es expresada por la hipergammaglobulinemia y los autoanticuerpos circulantes.7 Los autoanticuerpos específicos incluyen anticuerpos contra antígenos celulares de los ductos salivares, la glándula tiroides, la mucosa gástrica, los eritrocitos, el páncreas, la próstata y las células nerviosas. Los autoanticuerpos no organoespecíficos son encontrados en aproximadamente 60% de los pacientes con SS. Esos autoanticuerpos incluyen el factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos contra pequeños complejos de proteínas–RNA Ro/SS–A y La/SS–B. Dichos autoanticuerpos pueden contribuir a la disfunción del tejido antes que la inflamación sea evidente.8 Los hallazgos histopatológicos encontrados en el SS incluyen infiltración focal linfocítica, localizada principalmente alrededor de los ductos glandulares, así como infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales y salivares, y de otras glándulas exocrinas del tracto respiratorio, el aparato gastrointestinal y la vagina. Los infiltrados contienen células T, células B y células plasmáticas con predominio de células T activadoras CD4+.9 Esas células T producen interleucina (IL) 2, IL–4, IL–6, IL–1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a).10 Aproximadamente 20% de la población celular de los infiltrados son células B, las cuales localmente producen inmunoglobulinas que tienen reactividad para autoanticuerpos.11 En algún momento el infiltrado se extiende hasta ocupar el epitelio acinar, produciendo disfunción glandular, que se manifiesta como ojos y boca secos, así como crecimiento de las glándulas salivales principales.12

Síndrome de Sjögren

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El proceso inflamatorio del SS ocurre primariamente por la vía de las células epiteliales glandulares, las cuales pueden expresar proteínas presentadoras de antígeno, promoviendo la adhesión y coestimulando los linfocitos T. Las citocinas, como el interferón gamma (IFN–g) y el TNF–a, pueden aumentar la función presentadora de antígenos de las células epiteliales o bien, en el caso del IFN–g, inducir apoptosis de las células epiteliales de las glándulas salivales (CEGS), debido a un aumento en la proteína Fas, que es un receptor de superficie celular, con la consecuente activación de la muerte celular programada.13 Un estudio reciente reportó que la expresión de la proteína CD40 (asociada con la activación de la célula B) en un cultivo de CEGS fue significativamente más alta en las células derivadas de pacientes con SS, en comparación con los sujetos del grupo control; además, se sugirió que el CD40 podría ser inducido en las CEGS por el IFN–g e IL–1b.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Enfermedad generalizada


El SS es una enfermedad generalizada con una gran asociación con órgano–especificidad y autoinmunidad sistémica, por ejemplo, disfunción tiroidea y enfermedad tiroidea autoinmunitaria, que incluso se encontró en 45% de los pacientes con SS primario en una serie reportada.14 El compromiso vascular en pacientes con SS puede resultar en neuropatía periférica, glomerulonefritis y lesiones gastrointestinales.15 Las numerosas manifestaciones sistémicas del SS existentes pueden contribuir a dificultar el diagnóstico.

Fatiga La fatiga extrema y debilitante ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes con SS primario;16 muchos pacientes refieren que esta característica de la enfermedad es más problemática que los síntomas exocrinos. Los pacientes ocupan horas extra de reposo en cama tratando de descansar o dormir, pero la mayoría reportan que no tienen un sueño reparador.17 Aunque la causa de esta fatiga aún no está determinada, el hipotiroidismo (usualmente subclínico), que con frecuencia se asocia con el SS, puede contribuir a ello.1 Por otro lado, también se ha encontrado que 7% de los pacientes con fibromialgia pueden tener también SS;18 en forma inversa, la fibromialgia se ha reportado en 22% de los pacientes con SS primario.19

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(Capítulo 19)

Sistema musculosquelético La enfermedad articular en el SS primario es típicamente una artropatía poliarticular intermitente que primariamente afecta las pequeñas articulaciones y en ocasiones es asimétrica. La deformidad articular y las erosiones moderadas ocurren con poca frecuencia, pero la artritis no erosiva, semejante a la de el LEG, puede ocurrir de manera transitoria.20 Las artralgias ocurren en cerca de 53% de los pacientes y las mialgias en 22% de ellos.21 El SS primario a menudo es confundido con AR, ya que comparten características clínicas y serológicas similares; cuando el SS es secundario a menudo es encontrado en pacientes con AR.

Manifestaciones dermatológicas La piel seca, otra manifestación exocrina del SS, afecta a 55% de los pacientes. Más de 10% de los pacientes con el síndrome reportan erupción cutánea (comparada con 0% de los sujetos del grupo control) y 18% de los pacientes reportan dolor urente en la erupción.22 Un estudio que examinó la clasificación histológica y la presentación clínica de las vasculitis en pacientes con SS demostró que 9 de 70 pacientes con SS primario desarrollaron vasculitis de pequeños o medianos vasos. De esos nueve casos, ocho tuvieron compromiso cutáneo. Además de la típica erupción por hipersensibilidad, tres de los pacientes con SS tuvieron lesiones ulcerativas o decoloración violácea en los dedos.15 Es importante diferenciar esos hallazgos dermatológicos de los casos de LEG o esclerodermia con enfermedad concomitante a SS; en este caso, este último es secundario. El fenómeno de Raynaud, usualmente moderado, se puede observar en cerca de 30% de los pacientes con SS primario.1

Manifestaciones pulmonares Aunque es común, el compromiso pulmonar es clínicamente poco significativo en los pacientes con SS.23 La tos es a menudo el principal síntoma respiratorio y usualmente es consecuencia de la xerotráquea. Otra potencial complicación pulmonar incluye la alveolitis linfocítica, la neumonitis intersticial linfocítica con fibrosis y el seudolinfoma. Los hallazgos en la tomografía de alta resolución de tórax durante la fase espiratoria de la respiración sugieren que w 30% de los pacientes con SS tienen enfermedad pulmonar subclínica.24 Aunque las pruebas de función pulmonar pueden mostrar obstrucción de la pequeña vía aérea, los b agonistas o los corticosteroides brindan poco beneficio.


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Manifestaciones gastrointestinales Los pacientes con SS pueden tener compromiso de cualquier parte del tracto gastrointestinal. La mala absorción debida a infiltración linfocítica del intestino rara vez ocurre en pacientes con SS, pero la dismotilidad esofágica ha sido reportada en 36 a 90% de los pacientes.25,26 Es común que las pruebas rutinarias de laboratorio revelen hepatitis y pancreatitis moderadas, aunque más tarde se requiere la diferenciación de hepatitis C y hepatitis por autoinmunidad órgano–específica. La infección por virus de la hepatitis C no se asocia con el típico SS primario; sin embargo, la sialoadenitis linfocítica ocurre con una prevalencia incrementada en pacientes con infección crónica por hepatitis C; esos pacientes pueden tener xerostomía pero no xeroftalmía y no presentan anticuerpos anti–Ro/SS–A.27 El compromiso hepático está presente en alrededor de 7% de los pacientes con SS primario, el cual se confirma con la presencia de anticuerpos antimitocondriales; en pocas ocasiones se observan niveles de enzimas hepáticas anormalmente elevados. La apariencia histopatológica es similar a la de los estadios tempranos (estadio I) de la cirrosis biliar primaria.12


Manifestaciones renales Los pacientes con SS pueden tener compromiso tubulointersticial del riñón, lo cual afecta los túbulos (p. ej., acidosis tubular distal renal, alteración en la habilidad para la concentración, hipercalcinuria o defectos en el túbulo proximal).28,29 El examen patológico a menudo muestra nefritis tubulointersticial con el glomérulo respetado.7,28,29 La inflamación intersticial es predominantemente linfocítica con fibrosis intersticial y atrofia tubular. Los pacientes con SS muestran evidencia de lesión glomerular; la hematuria, la proteinuria y la insuficiencia renal pueden estar presentes; incluso en algunos pacientes se observa síndrome nefrótico. Un número limitado de pacientes pueden desarrollar vasculitis renal con hipertensión significativa e insuficiencia renal.

Manifestaciones neurológicas Una de las más comunes manifestaciones sistémicas del SS es la enfermedad neurológica, la cual puede involucrar los nervios craneales y periféricos; con menos frecuencia toma parte el sistema nervioso central. La neuropatía periférica, primariamente sensitiva, fue encontrada en 22% (10/46) de los casos de una de las series de pacientes con SS, siendo además la primera manifestación de la enfer-

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(Capítulo 19)

medad en cinco pacientes (11%). La neuropatía se asoció con alteraciones de las microvesículas endoneurales, pero no se observó vasculitis necrosante.30 La afección al sistema nervioso central en pacientes con SS es extremadamente rara, aunque su incidencia es aún controversial. En un estudio de 30 mujeres con SS primario, 14 (46%) tuvieron pérdida auditiva sensorineural, la cual fue significativa en cinco de ellas. La pérdida auditiva en esas pacientes se correlacionó con la presencia de anticuerpos anticardiolipina, lo cual sugiere una causa autoinmunitaria subyacente agregada.31

Manifestaciones hematooncológicas Al comparar a los pacientes con SS con base en la edad, el sexo y la raza contra los pacientes del grupo control, se reportó que los primeros tienen 44 veces mayor riesgo relativo de linfoma; asimismo, el linfoma clínicamente identificable ocurre en cerca de 5% de los pacientes con SS.32 La linfoproliferación maligna puede estar presente inicialmente o desarrollarse más tarde en la enfermedad. Un proceso esencial en la transición del estado autoinmunitario hacia el linfoma no Hodgkin es la monoclonalidad. La proliferación monoclonal de células B puede estar presente inicialmente como macroglobulinemia de Waldenström. Asimismo, se han reportado factores de riesgo de progresión a linfoma en pacientes con SS, como persistencia del crecimiento de las glándulas parótidas, esplenomegalia, linfadenopatía, púrpura palpable, úlceras en las piernas, bajos niveles de C4, crioglobulinemia mixta monoclonal y factores reumatoides monoclonales con reacción cruzada idiotípica.33 La mayoría de los linfomas en pacientes con SS son de linaje celular B y son de grado bajo o intermedio de malignidad. Esos linfomas se localizan usualmente en áreas extranodales de las glándulas salivales, el tracto gastrointestinal, las glándulas tiroideas, los pulmones, los riñones y las órbitas.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa principalmente en la presencia de signos clínicos, predominantemente la presencia de disfunción exocrina glandular, aunque hay que tomar en cuenta que una minoría de los pacientes inician con alguna manifestación sistémica previa al síntoma de disfunción glandular, así como características serológicas y patológicas. El diagnóstico temprano puede contribuir al pronto reconocimiento y tratamiento de importantes complicaciones sistémicas del SS, como el linfoma maligno o la enfermedad pulmonar intersticial. Se han propuesto criterios diagnósticos para el síndrome (cuadro 19–1),34 en los que se incluyen


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Cuadro 19–1. Criterios diagnósticos del síndrome de Sjögren 1. Los síntomas oculares están presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: S ¿Ha tenido usted una diaria y persistente sensación de ojo seco durante más de tres meses? S ¿Ha tenido usted una sensación recurrente de grava o arena en los ojos? S ¿Tiene usted que utilizar lubricación ocular (lágrima artificial) más de tres veces al día? 2. Los síntomas orales están presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: S ¿Ha tenido sensación de boca seca diariamente por más de tres meses? S ¿Ha tenido recurrente o persistentemente inflamadas las glándulas salivales? S ¿Bebe usted frecuentemente líquidos para ayudar a tragar alimentos secos? 3. La evidencia objetiva del compromiso ocular es definida como positiva tras el resultado de al menos una de las siguientes pruebas: S Prueba de Schirmer, realizada sin anestesia (v 5 mm en 5 min) S Prueba de rosa de Bengala o alguna otra prueba de ojo seco (w 4 de acuerdo con el sistema de calificación de van Bijsterveld) 4. Histopatología: S Sialoadenitis focal linfocítica en glándulas salivales menores, evaluadas por un experto histopatólogo, con una calificación w 1, definida como el número de focos linfocíticos (que son adyacentes a los que aparecen normalmente en los acinos mucosos normales y que contienen más de 50 linfocitos) en 4 mm2 de tejido glandular 5. Evidencia objetiva de compromiso de las glándulas salivales, definida como al menos un resultado positivo de alguna de las siguientes pruebas diagnósticas: S Medición del flujo salival no estimulado (v 1.5 mL en 15 min) S Sialografía parotídea que muestra la presencia de sialectasias difusas (con patrón puntiforme, cavitado o destructivo), sin evidencia de obstrucción en los ductos principales S Gammagrafía salivar que muestra retraso en el llenado, concentración reducida y retraso en la excreción del radiofármaco


6. Presencia de autoanticuerpos contra antígenos Ro/SSA o La/SSB, o ambos, en el suero

las definiciones de síndromes primario y secundario (cuadro 19–2), así como los criterios de exclusión (cuadro 19–2).34 Recientemente se propuso una modificación de los criterios diagnósticos con la finalidad de hacerlos más sencillos y aplicables al diagnóstico (cuadro 19–3),35 conservando una sensibilidad y una especificidad de 95%. Los métodos de diagnóstico sobre el compromiso ocular y oral son esenciales en el SS. La prueba de Schirmer sirve para medir cuantitativamente la formación de lágrimas a través de un papel filtro colocado en el saco conjuntival inferior; si el papel se humedece menos de 5 mm después de cinco minutos, el resultado es positivo. La tinción con rosa de Bengala se realiza al irrigar 25 mm en el fórnix inferior de cada ojo, pidiéndole al paciente que parpadee dos veces; si al examinar con lámpara de hendidura se detecta destrucción conjuntival causada por desecación, se establece la calificación para la prueba (realizando una suma de las califi-

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(Capítulo 19)

Cuadro 19–2. Clasificación de síndrome de Sjögren primario y secundario En los pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada el síndrome de Sjögren primario puede ser definido por la presencia de cualquiera de cuatro de los seis criterios diagnósticos, teniendo que incluir por fuerza el criterio histopatológico (IV) o el serológico (VI); también se puede establecer el diagnóstico si se cumple con tres de los cuatro criterios objetivos (III, IV, V y VI) En los pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (como otra enfermedad bien definida del tejido conectivo) la presencia de los criterios I o II, más la presencia de cualquiera de los criterios III, IV y V, se debe considerar indicativa de síndrome de Sjögren secundario Criterios de exclusión: S Historia de radioterapia previa en cabeza y cuello S Infección por hepatitis C S SIDA S Linfoma o sarcoidosis preexistente S Enfermedad injerto contra huésped S Uso de fármacos anticolinérgicos

caciones asignadas al daño encontrado en cada una de las tres regiones del ojo), con lo cual se define la presencia de queratoconjuntivitis seca. La sialometría es una prueba simple y no invasiva que se realiza mediante la medición del flujo salival a través de un tubo calibrado durante 15 min; es normal el resultado mayor de 1.5 mL. Otra prueba utilizada es la sialografía, que en los pacientes con SS muestra una gran distorsión del patrón normal de los ductos parotídeos, con una marcada retención del medio de contraste. Los hallazgos serológicos y de laboratorio asociados con el SS incluyen la hipergammaglobulinemia difusa, encontrada en aproximadamente 80% de los pacientes con la enfermedad. Hay numerosos autoanticuerpos encontrados en los pacientes con SS; entre los más frecuentes se cuentan los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR), el anti–Ro/SSA y el anti–La/SSB, aunque ninguno de ellos es específico y también se encuentran en otras enfermedades, como el LEG.36

Cuadro 19–3. Consenso para la modificación de los criterios de la Comunidad Europea para el síndrome de Sjögren por parte del Grupo Europeo–Americano S S S S S S

Síntomas de ojo seco Signos de ojo seco (resultados anormales en las pruebas de Schirmer o con rosa de Bengala) Síntomas de boca seca Pruebas de función glandular (anormalidad en el flujo salivar, gammagrafía o sialografía) Biopsia de la glándula salival menor (con una calificación de foco inflamatorio > 1) Autoanticuerpos (SS–A o SS–B)

El síndrome de Sjögren definido requiere la presencia de cuatro criterios, uno de los cuales debe ser una biopsia positiva o la presencia de autoanticuerpos.


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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL


El diagnóstico diferencial del SS incluye condiciones y medicamentos que pueden generar queratoconjuntivitis seca, xerostomía y crecimiento de las glándulas parótidas. La xerostomía puede ser causada por amiloidosis, diabetes mellitus, sarcoidosis, infecciones virales, traumatismos y radiación, o bien ser psicógena. Por otro lado, hay ciertos fármacos que pueden producir xerostomía, incluyendo los antihipertensivos, los diuréticos, los parasimpaticomiméticos y los agentes psicoterapéuticos.39 Los ojos secos pueden ser causados por amiloidosis, inflamación (como la blefaritis crónica, la conjuntivitis, el penfigoide o el síndrome de Stevens–Johnson), condiciones neurológicas que dañen la función del párpado o la glándula lagrimal, sarcoidosis, toxicidad (quemaduras o consumo de fármacos) y muchas otras condiciones (anestesia corneal, anormalidad del parpadeo, hipovitaminosis A o traumatismos).39 El crecimiento bilateral de las glándulas parótidas puede ser resultado de enfermedades endocrinas (como la acromegalia o la hipofunción gonadal), enfermedades metabólicas (como la pancreatitis crónica, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática o las hiperlipoproteinemias) o infecciones virales (como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis C o el virus de la parotiditis).39 Cuando la queratoconjuntivitis seca o la xerostomía ocurren en forma aislada es necesario excluir las causas potenciales, como las enfermedades por deficiencias, el uso de fármacos o algunas condiciones médicas, como infecciones, endocrinopatías y enfermedades degenerativas.39

TRATAMIENTO El tratamiento del SS es principalmente sintomático y tiene el fin de reconocer y tratar las complicaciones de la enfermedad temprana. El tratamiento tiene la intención de limitar el daño resultante de la xerostomía crónica y de la queratoconjuntivitis. La mayoría de los productos para lubricación pueden ser efectivos en pacientes con síntomas de leves a moderados.16 El receptor muscarínico M3, localizado sobre las células acinares de las glándulas lagrimales y salivales, está involucrado en la salivación y el lagrimeo. Debido a que la mayoría de los pacientes tienen alguna función residual de las células acinares, el tratamiento con agonistas muscarínicos, como el hidrocloruro de pilocarpina o de cevimelina, tiene efecto terapéutico sobre la xerostomía y la queratoconjuntivitis seca.37,38 En el cuadro 19–439 se resumen las principales características de ambos agonistas.

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(Capítulo 19)

Cuadro 19–4. Comparación de los agonistas muscarínicos orales para el tratamiento del síndrome de Sjögren Atributo Presentación Presentación Vida media Inicio de pico de acción Efectos adversos muscarínicos principales (%)

Hidrocloruro de pilocarpina

Hidrocloruro de cevimelina

Tableta 5 mg Aproximadamente 1 h 1h Sudoración excesiva (40), náusea (10), rinitis (9), diarrea (9)

Cápsula 30 mg Aproximadamente 5 h 1.5 a 2 h Sudoración excesiva (19), náusea (14), rinitis (11), diarrea (10)

Otro aspecto de suma importancia en el tratamiento, además de disminuir las manifestaciones glandulares, es la prevención y el tratamiento de las complicaciones, en su caso. En el cuadro 19–540 se resume el tratamiento de las manifestaciones glandulares del SS y de algunas de sus complicaciones más frecuentes. El tratamiento de las manifestaciones extraglandulares del SS es muy variable y depende del órgano afectado y de la gravedad de la manifestación; sin embargo, en términos generales, se debe establecer un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno para evitar las secuelas en la mayor medida posible. Cuadro 19–5. Tratamiento de las manifestaciones glandulares del síndrome de Sjögren primario Manifestación Compromiso ocular

Complicaciones orales Xerostomía

Caries Candidiasis

Compromiso de la vía respiratoria alta

Tratamiento Lágrima artificial como sustituto Gotas de suero autólogo (experimental) Estimuladores de la secreción lagrimal (pilocarpina y cevimelina) Inmunosupresores o inmunomoduladores (gotas de ciclosporina) Procedimientos quirúrgicos (bombas de infusión y punciones) Sustitución salival Estimulación de la secreción salival Inmunosupresores o inmunomoduladores Cuidado dental rutinario, nutrición, flúor Tópico: nistatina tres veces al día por una semana Sistémico: ketoconazol de 200 a 400 mg/día o fluconazol de 50 a 100 mg/día, o itraconazol de 100 mg/día, por dos semanas Humidificación, prevención de infecciones

Compromiso gastrointestinal Gastritis atrófica Enfermedad celiaca

Inhibidor de la bomba de protones, suplementos de vitamina B12 Dieta libre de gluten



263

En casos de fatiga se puede recurrir a los antidepresivos tricíclicos (con precaución), el ejercicio y la terapia miofacial.39 Para las manifestaciones musculosqueléticas se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos, hidroxicloroquina y metotrexato.39,41 El fenómeno de Raynaud se debe tratar evitando la exposición al frío y al estrés, así como el uso de bloqueadores de los canales de calcio.42,43 En caso de presencia de vasculitis durante el tratamiento se puede recurrir a la prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día), la ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), la plasmaféresis o el rituximab (375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).44–46 En caso de que la manifestación sea linfoma se recomienda el uso de análogos nucleósidos y rituximab (igual a las terapias estándar para linfoma).40,45 En caso de compromiso parenquimatoso de órganos sólidos, como el riñón, cuando hay presencia de nefritis intersticial, disfunción tubular o acidosis tubular renal, se debe utilizar potasio oral o carbonato de sodio (de 3 a 12 g por día).44 Sin embargo, si la lesión es una glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, se recomienda el uso de prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) o de ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes).47 Para el hígado con cirrosis biliar primaria se indica ácido urodesoxicólico,44 pero ante hepatitis autoinmunitaria se recomiendan prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).48 Ante la presencia de lesión pulmonar con compromiso bronquial o bronquiolar (común y de curso indolente) se han observado pequeños efectos con el uso de esteroides y b agonistas inhalados, mientras que si se trata de enfermedad pulmonar intersticial (rara) el manejo debe ser con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).39 Finalmente, ante la presencia de riesgo neurológico, si ocurre en el sistema nervioso central, el manejo debe incluir pulsos de esteroides (1 g de metilprednisolona por tres días consecutivos) para posteriormente continuar con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y ciclofosfamida (de 0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes) o azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).49 Sin embargo, si el daño es manifestado como neuropatía periférica, se recomienda el uso de prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día), plasmaféresis, gammaglobulina intravenosa o rituximab (375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).50

TERAPIA FUTURAS Y CONCLUSIONES En la era de los agentes biológicos las moléculas blanco sugieren ser un área prometedora para el tratamiento del SS. Los estudios recientes en modelos animales

264


(Capítulo 19)

de SS muestran que la administración de un anticuerpo monoclonal anti–CD4 previene y revierte la patología autoinmunitaria observada en las glándulas lagrimales y salivales, respectivamente.40,51 El agente que desmetiliniza el DNA 5– aza–2’–desoxicitidina ha mostrado ser también efectivo, debido a su capacidad para producir la expresión del gen de la acuaporina 5 (AQP5), generando el subsecuente aumento de la secreción de los fluidos ductales celulares. Actualmente se encuentran en estudio los efectos de la inducción de la tolerancia oral con alimentos que contengan péptidos Ro/SSA en modelos murinos, así como el uso de sistemas de transferencia de genes de péptidos vasoactivos intestinales también en modelos murinos, los cuales ya han generado datos preliminares interesantes.40 Como se ha visto, el síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica compleja que no se debe confundir con el síntoma de disfunción exocrina (sequedad), dado que existe una gran variedad afecciones para el diagnóstico diferencial. De igual forma, por su característica de sistematicidad, es de gran importancia para el clínico conocer, vigilar, diagnosticar y tratar en forma temprana y oportuna las manifestaciones glandulares y no glandulares para evitar en la medida de lo posible la presencia de secuelas o de daño irreversible. Asimismo, hay que recordar que, a pesar de los grandes esfuerzos en la investigación y la terapéutica hechos hasta la fecha, la etiología de la enfermedad continúa sin ser bien determinada, por lo que su tratamiento sigue siendo empírico y basado en síntomas, lo cual deja abierta un área de estudio y observación para el futuro.

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22. 23. 24. 25. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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(Capítulo 19)

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20 Espondiloartropatías Ángela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes


INTRODUCCIÓN El concepto de espondiloartropatías fue introducido por Moll y col. como una familia de desórdenes interrelacionados que comparten características clínicas y genéticas distintas de la artritis reumatoide. Las espondiloartropatías constituyen un grupo de artropatías inflamatorias heterogéneas con negatividad para el factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (AAN) que comparten caracteres clínicos, patológicos y radiológicos, cuyo denominador común es la afección de las articulaciones axiales (columna vertebral y sacroiliacas), junto con entesitis, diversas manifestaciones extraarticulares y asociación con el antígeno HLA–B27. El grupo de espondiloartropatías incluye: S S S S

Espondilitis anquilosante (EA). Síndrome de Reiter/artritis reactiva (aRe). Artritis psoriásica (APso). Artropatías enteropáticas: colitis ulcerativa crónica idiopática y enfermedad de Crohn). S Espondiloartropatías indiferenciadas. S Espondiloartropatías de inicio tardío. S Espondilitis anquilosante de aparición juvenil.

267

268


(Capítulo 20)

EPIDEMIOLOGÍA Las espondiloartropatías tienen en conjunto una prevalencia de 1.9%. La espondilitis anquilosante es el prototipo de las espondiloartropatías, por lo que es una enfermedad compleja, cuya prevalencia mundial es de hasta 0.9%.2 La prevalencia y la positividad del HLA–B27 varían de acuerdo con la distribución geográfica y la raza o etnia. Las espondiloartropatías ocurren en 0.2 a 1% de la población, con una relación hombre:mujer de 3 a 9:1.3,4 La afectación de la columna y la pelvis es mayor en los hombres, con compromiso de la pared torácica, las caderas, los hombros y los pies. En contraste, las mujeres tienen menor afección en la columna, pero mayor sintomatología en las rodillas, los carpos, los tobillos y la cadera. La enfermedad es más grave en los hombres. En general, la edad de inicio va de la adolescencia a los 35 años de edad o más en casos excepcionales. Un estudio alemán de 3 000 pacientes mostró afección en 4% de los menores de 15 años, en 90% de los pacientes entre 15 y 40 años y el restante 6% en mayores de 40 años, con una edad promedio de 28.3 años.3 De acuerdo con la edad de inicio se observa una mayor prevalencia de afección coxofemoral en los pacientes con inicio temprano y una mayor prevalencia de reemplazo de cadera en el inicio juvenil, de 18 vs. 8% en la edad adulta. La incidencia global por edad y sexo es de 7.3 por cada 100 000 habitantes por año. En EUA esta cifra va de 7 a 9 por cada 100 000 habitantes.4 La prevalencia del grupo total de espondiloartropatías es de 0.6 a 1.9%, con una prevalencia de EA entre 0.1 y 1.1%.4

ETIOPATOGENIA Involucra las siguientes anomalías: 1. 2. 3. 4.

Mimetismo molecular entre bacterias artritogénicas y HLA–B27. Positividad de HLA–B27 y persistencia de infecciones enterobacterianas. HLA–B27 y factores modificantes. Péptido artritogénico.

Mimetismo molecular La hipótesis molecular imitativa postula que existe un mimetismo molecular entre las proteínas del HLA–B27 y la estructura de la bacteria causante de la enfermedad, lo que hace probable una reactividad inmunitaria cruzada del huésped hacia ambas proteínas1,2 (figura 20–1).

Espondiloartropatías

269

16 40

77 72

86

50

140 170

1 130

106

Figura 20–1. Teoría del receptor

Péptido artritogénico


Una infección bacteriana produce un péptido que es presentado en el contexto del HLA–B27 a los linfocitos T citotóxicos y provoca una respuesta primaria de éstos, que reaccionan de forma cruzada con un péptido estructuralmente similar derivado del tejido articular normal de la columna vertebral y las articulaciones en el contexto del HLA–B271,2 (figura 20–2). Criterios para el estudio de las espondiloartropatías S Raquialgia. S Sinovitis (asimétrica, principalmente de miembros inferiores). S Cualquiera de los siguientes: S Antecedentes familiares positivos. S Psoriasis. S Enfermedad inflamatoria intestinal. S Dolor alternante de nalgas. S Entesopatías. S Sensibilidad de 77% y especificidad de 89%. S Se puede añadir sacroileítis. S Sensibilidad de 86% y especificidad de 87%.

270


(Capítulo 20)

Célula dendrítica Endocitosis de restos celulares

Linfocito T CD8+ Activación del LT por el péptido bacteriano

HLA–B27+ péptido bacteriano

Timo

Célula dendrítica

Lisis celular

LT mediador del daño

HLA–B27 + péptido similar

Inflamación

Célula infectada

Bacteria artitrogénica

Tejido articular Figura 20–2.

Características clínicas de las espondiloartropatías A continuación se mencionan las características clínicas de las espondiloartropatías (cuadro 20–1): S Artritis con afectación articular asimétrica, monoarticular u oligoarticular en los miembros inferiores. S Entesitis. S Sacroileítis y afección axial inflamatoria. S Manifestaciones sistémicas características (uveítis, conjuntivitis y lesiones mucosas o cutáneas). S Factor reumatoide negativo. S Agregación familiar significativa. S Asociación con HLA–B27.

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE El término espondilitis anquilosante procede de los términos griegos ankylos (curvado) y spondylus (disco intervertebral).5 Es una enfermedad inflamatoria crónica, asociada al antígeno HLA–B27, de etiología desconocida, que afecta principalmente las articulaciones sacroiliacas y el esqueleto axial, aunque también puede ser característica la afectación de las


271

Cuadro 20–1. Hallazgos clínicos y epidemiológicos de las espondiloartropatías Espondilitis anquilosante Prevalencia Hombre:mujer Artritis axial Radiografías Sacroileítis Sindesmofitos Artritis periférica Distribución típica Articulaciones afectadas Uveítis Dactilitis Hallazgos cutáneos HLA–B27 positivo

Artritis psoriásica

Artritis reactiva

Artritis enteropática

0.1% 3:1 100%

0.1% 1:1 20%

> 0.05% 9:1 20%

> 0.05 1:1 15%

Bilateral Marginales simétricos 25% Monoarticular/ oligoarticular Cadera, rodillas, tobillos 30% No común No específicos

Unilateral Asimétricos

Unilateral Asimétricos

60 a 95% Oligoarticular/ poliarticular Rodillas, tobillos, IFD 15% 25% Psoriasis Onicólisis Puntilleo 40%

90% Monoarticular/ poliarticular Rodillas, tobillos

Bilateral Simétricos marginales 20% Monoarticular/ oligoarticular Rodillas, tobillos

15 a 20% 30 a 50% Úlceras orales Queratodermia Blenorrágica 50 a 80%

< 5% No es común Eritema nodoso Pioderma gangrenoso 30%

90%

IFD: articulaciones interfalángicas distales.


articulaciones periféricas. Puede estar acompañada de manifestaciones extraarticulares, como uveítis anterior aguda, insuficiencia aórtica, anomalías de la conducción cardiaca, fibrosis pulmonar y afectación neurológica.5,6 Hallazgos esenciales en el diagnóstico: S Dolor de columna de tipo inflamatorio en adultos jóvenes. S Sacroileítis demostrada por radiografía. S Reducción de la movilidad de la columna, particularmente durante la flexión lumbar. S Se asocia a la presencia de uveítis anterior. S Incremento del riesgo relativo asociado con el HLA–B27. S Historia familiar positiva.

EPIDEMIOLOGÍA Las EA se presentan entre 2 y 6% de los individuos HLA–B27 positivos. El riesgo en casos familiares se incrementa 20%, mientras que casi no hay riesgo en familiares HLA–B27 negativos.

272


(Capítulo 20)

Alrededor de 90% de los pacientes de raza blanca con EA poseen HLA–B27; por lo tanto, las EA y el HLA–B27 se encuentran en los pacientes africanos y japoneses con una prevalencia menor de 1%. S La cifra para antígeno B27 positivo en la población general oscila entre 1 y 15%, de 6 a 15% en los europeos blancos, de 1 a 4% en los negros estadounidenses y de 0 a 1% en los negros africanos. S En los pacientes que tienen ausencia del antígeno B27 se han encontrado alelos adicionales de HLA —B16, B49, B22, B7, B40 y B42— que ofrecen susceptibilidad , lo cual ha sugerido la existencia de un antígeno público.7,8 S En la población de mestizos mexicanos se han encontrado antígenos relacionados —el B16 y el B39—, asociados a susceptibilidad, en individuos con alelos B27 negativo; además, presentan complotipos SC31 y SC30.7–9

SIGNOS Y SÍNTOMAS Esqueleto axial Los síntomas se presentan de forma insidiosa, con dolor inflamatorio en la espalda baja; el dolor se localiza en la región lumbar, aunque algunos pacientes llegan a describirlo como dolor alternante de nalgas. El dolor mejora con el ejercicio, se agrava con el reposo y se acompaña de rigidez mayor de 30 min. Durante la exploración física el paciente llega a referir dolor exquisito a nivel de las sacroiliacas. El compromiso de la columna vertebral es la principal fuente de morbilidad, ya que involucra la columna cervical, dorsal y lumbar.9 La afección de las articulaciones costocondral y costovertebral causa limitación en la expansión del tórax, provocando neumopatía restrictiva; se ha encontrado en las pruebas de función respiratoria disminución de la capacidad total y vital forzada, así como disminución de la capacidad normal de difusión. Sin embargo, muchos pacientes permanecen, asintomáticos. La enfermedad pulmonar es poco común.9

Manifestaciones articulares periféricas La artritis periférica es típicamente monoarticular u oligoarticular asimétrica; se desarrolla en cerca de un tercio de los pacientes con EA y las articulaciones más afectadas son las de las extremidades inferiores. La cadera se afecta en 50% de los pacientes, constituyendo la principal fuente de morbilidad.


273

Entesitis Los sitios de inserción involucrados en torno a la pelvis son la tuberosidad isquiática, las crestas iliacas y el trocánter mayor. Se observan tendinitis y entesitis de la fascia plantar unilateral o bilateral a nivel del calcáneo, como causa de dolor en el talón.

Manifestaciones oculares La manifestación extraarticular más común es la uveítis anterior, que se observa en un tercio de los pacientes; los síntomas que anuncian el desarrollo de un primer episodio incluyen ojo rojo, fotofobia, visión borrosa y lagrimeo. La inyección conjuntival se encuentra alrededor de la región del iris. La presencia de uveítis anterior se encuentra fuertemente asociada con el HLA–B27 y puede preceder el inicio de la espondilitis anquilosante por varios años, ayudando en el diagnóstico de pacientes con dolor de espalda baja. Osteoporosis La inmovilidad espinal y la inflamación persistente contribuyen al incremento de la prevalencia de espondilitis anquilosante; sin embargo, la formación de sindesmofitos provoca un problema al evaluar la densidad mineral ósea.


Otros órganos En la mayoría de los pacientes con EA se ha logrado documentar por biopsia la presencia de inflamación a nivel intestinal. Estos cambios son asintomáticos, pero pueden tener importancia patogénica entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las espondiloartropatías. El compromiso cardiaco en forma de aortitis ascendente, regurgitación aórtica y anormalidades de la conducción, y enfermedad miocárdica ocurre en 10% de los pacientes con EA. La prevalencia de regurgitación aórtica es el problema cardiaco más común, el cual se incrementa con la duración de la enfermedad después de 30 años de evolución de la misma.9,10

ARTRITIS REACTIVA Es una condición inflamatoria sistémica cuyo agente desencadenante suele ser iniciado por una infección bacteriana en el tracto gastrointestinal o genitourina-

274


(Capítulo 20)

rio. Antes se le conocía como síndrome de Reiter, el cual incluye una tríada caracterizada por artritis reactiva, o aRe, conjuntivitis y uretritis. La artritis reactiva típicamente se desarrolla de una a cuatro semanas después de la infección gastrointestinal causada por Shigella, Salmonella, Campylobacter o Yersinia, o después de una infección urinaria ocasionada por Chlamydia trachomatis.12 Los estudios recientes indican que el Clostridium difficile puede desencadenar la aRe. Sin embargo, en algunos pacientes no existe el antecedente de proceso infeccioso, lo cual sugiere que puede existir una infección subclínica que desempeñe un rol importante en el desarrollo de aRe.

Epidemiología Se ha estimado que la incidencia anual es de 30 a 40 por cada 100 000 habitantes. Entre los factores genéticos que tienen un papel importante en la susceptibilidad para aRe está el antígeno HLA–B27, que tiene una prevalencia de 50 a 80% en cohortes de pacientes con enfermedad persistente.12 La artritis suele ser de bajo grado, acompañada de pérdida de peso, fiebre y otros síntomas constitucionales. La presencia de entesitis suele ser la manifestación más marcada. La aRe suele manifestarse como un ataque único que se presenta en el transcurso de los meses; sin embargo, pueden existir recurrencias años después del ataque inicial. Una forma de artritis destructiva crónica, que inhabilita a los pacientes, se desarrolla en una minoría de ellos. Por desgracia, no existen factores de predicción responsables del desarrollo de la enfermedad a largo plazo.13

Signos y síntomas 1. Manifestaciones articulares: artritis periférica, usualmente asimétrica y oligoarticular. La articulación afectada casi siempre se encuentra inflamada, caliente, con dolor a la palpación y con limitación en los rangos de movimiento. Las articulaciones de las extremidades inferiores son las más afectadas (rodillas, tobillos y pies), aunque en ocasiones lo son las articulaciones de las extremidades inferiores; algunas veces se llega a involucrar la artritis a nivel temporomandibular y esternoclavicular.13 2. Entesitis: la inflamación de los sitios de inserción a nivel de las fascias, tendones y ligamentos es frecuente en la artritis reactiva. La manifestación más común es el dolor a nivel del talón, inflamación del tendón de Aquiles y a nivel del calcáneo, y dolor de espalda baja por la presencia de entesitis a nivel de la pelvis.



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3. Dactilitis: combinación de sinovitis y entesitis en un dedo del pie o una falange de la mano, con inflamación de forma difusa que produce dactilitis o “dedos en salchicha”; es un hallazgo de las espondiloartropatías, particularmente asociado a la aRe y la artritis psoriásica. Se encuentra con mayor frecuencia en los dedos de los pies que en los de las manos.13,14 4. Lesiones mucocutáneas: la balanitis circinada es una inflamación glandular a nivel del pene en la región balanoprepucial que se ha asociado con aRe. En los pacientes circuncidados suelen aparecer lesiones múltiples, superficiales, serpentiginosas y con bordes elevados. En hombres no circuncidados las lesiones aparecen como placas hiperqueratósicas parecidas a las de la psoriasis. La ureteritis puede ser consecuencia de una infección por Chlamydia trachomatis, que suele manifestarse por inflamación de la mucosa; la prostatitis suele ser común. Otras lesiones cutáneas asociadas con artritis reactiva son la queratodermia blenorrágica y el rash cutáneo en las palmas de las manos y las plantas de los pies en forma de pápulas. A nivel de las mucosas aparecen úlceras aftosas y las uñas sufren adelgazamiento y onicodistrofia, cuya apariencia es similar a la que produce la onicomicosis.13.14 5. Inflamación ocular: la conjuntivitis es común, en especial en la etapa temprana de la enfermedad, aunque usualmente se autolimita. La uveítis ocurre en una cuarta parte de los pacientes, afectando principalmente el iris y la región ciliar (uveítis anterior). La uveítis causa fotofobia, dolor ocular y disminución de la agudeza visual, la cual no es reconocida y tratada apropiadamente. La inyección escleral no siempre está presente. Los ataques de uveítis son usualmente monoculares; virtualmente, todos los pacientes presentan HLA–B27 positivo.12 6. Alteraciones cardiovasculares: la inflamación del septum interventricular puede afectar el nodo atrioventricular, resultando en bloqueo cardiaco de grado variable. La aortitis es una manifestación poco común. La inflamación de la válvula aórtica y el anillo aórtico puede ocasionar regurgitación valvular aórtica.

ARTRITIS PSORIÁSICA La artritis psoriásica es un proceso inflamatorio que ocurre en asociación con psoriasis; se caracteriza por la presencia de entesitis, artritis del esqueleto axial y oligoartritis asimétrica periférica, con predilección por las articulaciones interfalángicas distales (IFD).13 La etiología de la artritis psoriásica se desconoce, pero se ha confirmado su asociación con los antígenos HLA–B27, –B7, –B13, –B17 y –Cw6. Se ha asocia-

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(Capítulo 20)

do con muchos otros desórdenes inmunitarios y se sospecha la presencia de procesos infecciosos que tienen efecto gatillo.15 La artritis se desarrolla en aproximadamente 10% de los pacientes con psoriasis, reportándose una prevalencia de 0.04 a 0.1%. En la población general de EUA se han reportado 6 o 7 casos por cada 100 000 habitantes por año. La edad media de aparición ocurre entre los 35 y los 55 años, afectando por igual a hombres y mujeres.

Signos y síntomas 1. Compromiso articular: la mayoría de las veces se manifiesta como monoartritis u oligoartritis, con inflamación asimétrica de IFD; la afección a este nivel ayuda a diferenciarla de la artritis reumatoide, pero crea confusión con la osteoartrosis. Una pequeña proporción de pacientes presentan artritis simétrica de manos y pies, con un patrón similar al de la artritis reumatoide; otras articulaciones afectadas son las rodillas, la cadera y la articulación esternoclavicular.13 La artritis mutilans constituye un proceso destructivo de la arquitectura ósea, con completa subluxación y dedos en telescopio; este fenómeno se ha asociado con enfermedad de larga evolución. 2. Dactilitis: inflamación en los dedos de las manos y los pies (dedos en salchicha). Es distintiva de las espondiloartropatías y es común en la APso; ocurre en un tercio o en la mitad de los pacientes y es más frecuente el compromiso de las falanges de manos. 3. Entesitis: ocurre en 40% de los pacientes con APso; con frecuencia se encuentra entesitis en el tendón de Aquiles y el calcáneo. La inflamación de la entesis causa destrucción del hueso adyacente a la articulación afectada. 4. Cambios ungueales y cutáneos: todas las formas de psoriasis se asocian con artritis, pero la forma clásica es la más frecuente. Las lesiones cutáneas típicas consisten en placas eritematosas, que se descaman a nivel de la línea de implantación del cabello, el cuero cabelludo, el canal auditivo externo y las regiones periumbilical y glútea. En la psoriasis no complicada el compromiso ungueal es característico e incluye crestas ungueales, puntilleo, onicólisis e hiperqueratosis, y puede ser la manifestación más característica de la psoriasis. 5. Espondiloartropatía: el compromiso de la articulación sacroiliaca y el esqueleto axial es menos común que en la artritis periférica. Usualmente la sacroileítis es unilateral. La afección del esqueleto axial a nivel de la columna cervical es común, similar a la de la AR, a nivel de la articulación atlantoaxial. La afección a nivel de la columna es discontinua, con la presencia de sindesmofitos radiológicos burdos y asimétricos.13


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6. Manifestaciones extraarticulares: la inflamación ocular (conjuntivitis, iritis, escleritis y epiescleritis), las ulceraciones orales y la uretritis llegan a ocurrir con menos frecuencia que en otras espondiloartritis.

ARTRITIS ENTEROPÁTICA Se desarrolla aproximadamente en 20% de los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; se manifiesta de tres formas: 1. Artritis periférica: generalmente se correlaciona con la actividad inflamatoria a nivel intestinal. Se presenta oligoartritis asimétrica de tipo migratorio en las extremidades inferiores. 2. Artritis del esqueleto axial: la actividad inflamatoria es independiente de la inflamación del tracto intestinal; la afección del esqueleto axial es casi indistinguible clínica y radiológicamente de las EA. 3. Alteraciones cutáneas: se presenta eritema nodoso o pioderma gangrenoso que coincide con la actividad de la artritis periférica.

Tratamiento


El tratamiento de las espondiloartropatías puede ser farmacológico o no farmacológico. Debido a las características y similitudes que guardan este grupo de enfermedades, el tratamiento se engloba de la siguiente manera: 1. Terapia física, ejercicio y educación: el objetivo principal de la terapia física en las espondiloartropatías es mejorar la movilidad y la fuerza, así como prevenir el daño y reducir la limitación de la curvatura espinal. El tratamiento incluye terapia física y ejercicio regular, lo cual contribuye al manejo de las espondiloartropatías, pero no reemplaza el uso de la farmacoterapia, ya que es imposible que el paciente realice ejercicio físico si hay dolor e inflamación, por lo que se entiende que ambos son complementarios en el manejo integral del paciente. 2. Tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE): los AINE son tomados por 70 a 80% de los pacientes, con el fin de mejorar los síntomas de inflamación espinal; no existe evidencia de que a largo plazo afecten la progresión radiológica o la función; la escasa respuesta a ellos se ha tomado como un signo de pobre pronóstico; sin embargo, su eficacia es variable. Los más usados son la indometacina, el naproxeno y el diclofenaco; uno de

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(Capítulo 20)

los agentes usados en la EA severa es la fenilbutazona. Los COX–2 selectivos, como el meloxicam y el celecoxib, son efectivos para tratar el dolor lumbar, al igual que los AINE convencionales. La mejoría del dolor y la inflamación se asocia con una mejoría en la capacidad para ejercitarse de manera rutinaria, lo cual apoya al mantenimiento de la función y ayuda a prevenir la anquilosis y, con ello, la invalidez. 3. Tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) no biológicos: la sulfasalazina es el FARME más investigado en el tratamiento de la artritis periférica; sin embargo, sus efectos no son claros en los síntomas del esqueleto axial. Existen pruebas de que la sulfasalazina previene los ataques de uveítis. 4. Tratamiento con FARME biológico: la terapia biológica ha mejorado el control y la progresión de estas patologías. Actualmente se ha autorizado el uso de inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento de las espondiloartropatías, con resultados favorables a nivel del esqueleto axial; los anti–TNF más utilizados en la actualidad son el etanercept y el infliximab, con indicaciones específicas para cada patología. El mayor número de estudios realizados se basan en el manejo del infliximab, el cual es un anticuerpo monoclonal, quimérico IgG1, con una región constante humana y una región variable murina. Se une con alta afinidad a las formas solubles y transmembrana del TNF–a, pero no con el TNF–b. En mayo de 2003 se autorizó para el tratamiento de la EA en México y Europa. Actúa capturando el TNF–a soluble y previene de manera secundaria la señalización y la respuesta inflamatoria mediadas por el TNF.4 Promueve la lisis celular al unirse al TNF–a de membrana in vitro, vía toxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento. Regula la cascada inflamatoria, disminuye la expresión del TNF–a y la interleucina 1 sinovial (dos semanas), reduce los niveles de proteína C reactiva, interleucinas 6 y 18, e inhibidores naturales (TNFR1, TNFR2 soluble e IL–1Ra), con disminución de la expresión de moléculas de adhesión y normalización de los niveles de osteoprotegerina.15–17 La dosis utilizada de infliximab es de 5 mg/ kg en las semanas 0, 2 y 6, con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada seis a ocho semanas, alcanzando concentraciones estables en la semana 22.15

Pronóstico Gracias a la terapia biológica, en la actualidad las expectativas de vida en cuanto a la funcionalidad del esqueleto axial han mejorado en relación con la década pasada, en la cual la limitación de la movilidad del esqueleto axial de los pacientes era la principal fuente de discapacidad y morbilidad.


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CONCLUSIONES Las espondiloartropatías son un grupo de artropatías inflamatorias heterogéneas, con negatividad para el factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, que comparten su etiología con respecto al compromiso del sistema inmunitario y a caracteres clínicos–patológicos–radiológicos. Actualmente las terapias blanco biológicas han modificado el pronóstico y la evolución en un porcentaje significativo de pacientes, disminuyendo así la morbimortalidad.


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(Capítulo 20)

21 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Juan Manuel Ávalos Gómez, Luis Manuel Amezcua Guerra, Diana Castillo Martínez

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) es un trastorno autoinmunitario caracterizado por trombosis recurrentes, morbilidad obstétrica y la persistencia en suero de diferentes anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos (aFL) y proteínas asociadas. El SAF se considera primario cuando es la única enfermedad autoinmunitaria sistémica presente, mientras que se denomina secundario cuando coexiste con otra enfermedad autoinmunitaria sistémica, en especial lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis sistémica y miositis.


HISTORIA En 1906 se describieron los primeros anticuerpos aFL en pacientes sifilíticos como anticuerpos fijadores de complemento que reaccionaban contra extractos de corazón bovino, aunque fue hasta 1941 cuando se identificó a su antígeno como un fosfolípido mitocondrial, al que se llamó cardiolipina. La prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) detecta los anticuerpos contra cardiolipina (aCL). Cerca de 1950 se observó que muchos pacientes con lupus eritematoso sistémico sin sospecha clínica o manifestaciones de sífilis tenían resultados positivos en la VDRL en asociación con prolongación in vitro de los tiempos de coagulación, por lo que se le llamó “anticoagulante lúpico” a este epifenómeno de labora281

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(Capítulo 21)

torio. Poco después se iniciaron los reportes sobre la asociación del fenómeno del anticoagulante lúpico con trombosis, embolismos y pérdidas fetales. En 1983 se desarrolló el primer ensayo inmunoenzimático de fase sólida para detectar anticuerpos aCL y en 1985 se acuñó el término de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Posteriormente se demostró que la unión de la proteína b2–glucoproteína 1 (b2GP1) con otros fosfolípidos es necesaria para unir la cardiolipina; este requerimiento no se observó en pacientes con sífilis u otras infecciones, confirmando que en el SAF los anticuerpos están dirigidos no sólo contra la cardiolipina unida al complejo b2GP1–fosfolípido, sino también contra el b2GP1. Actualmente se han identificado anticuerpos contra la anexina V 2 y contra la protrombina, así como autoanticuerpos contra diferentes subtipos de fosfolípidos (fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y ácido fosfatídico), lo cual puede dificultar el diagnóstico de la enfermedad.

EPIDEMIOLOGÍA Si bien las cifras demográficas del SAF en la población general no se conocen, hasta en 10% de los donadores sanos se pueden encontrar anticuerpos aCL en títulos bajos, mientras que menos de 1% presentan títulos elevados de anticuerpos aCL o anticoagulante lúpico. Entre 10 y 40% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y 20% de los pacientes con artritis reumatoide tienen uno o varios anticuerpos aFL en suero. Con base en un número limitado de estudios no controlados se determinó que los individuos sin trombosis ni pérdidas fetales y con anticoagulante lúpico positivo tienen un riesgo anual de desarrollar trombosis de 0 a 4%; los pacientes con otra enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, se encuentran en la parte más alta del rango de riesgo. El anticoagulante lúpico se encuentra positivo en 10% de pacientes con un primer evento cerebral vascular trombótico y si los pacientes son jóvenes la frecuencia se eleva hasta 29%, mientras que en las mujeres que han sufrido tres pérdidas fetales consecutivas o más la posibilidad de anticoagulante lúpico positivo se eleva a 20%. De manera similar, 14% de los pacientes con tromboembolia venosa recurrente tienen anticoagulante lúpico positivo.

PATOGÉNESIS Los anticuerpos aFL parecen ser patogénicos debido a diversos mecanismos. Uno de ellos sugiere que el fenómeno trombótico inicia con la activación de plaquetas, células endoteliales y células trofoblásticas, proceso durante el cual la


Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

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fosfatidilserina (fosfolípido cargado negativamente) migra de la parte interna de la membrana celular a la parte externa, normalmente neutra. La b2GP1 circulante se enlaza con la fosfatidilserina y en ese momento los anticuerpos aFL circulantes pueden unirse al dímero de b2GP1. La unión anticuerpo aFL–b2GP1 dimérica activa la cascada del complemento en suero e inicia a nivel intracelular una cascada de señalizaciones mediante receptores de superficie de C5 y b2GP1; además, recluta y activa células inflamatorias efectoras (monocitos, neutrófilos y plaquetas) liberando mediadores proinflamatorios (factor de necrosis tumoral, radicales libres de oxígeno y proteasas) e induciendo un microambiente protrombótico. Otros posibles mecanismos promotores de trombosis mediada por anticuerpos aFL incluyen la inhibición de la cascada de la coagulación catalizada por fosfolípidos (p. ej., la activación de proteínas procoagulantes circulantes o la inhibición de la activación de las proteínas anticoagulantes C y S), la inducción de factor tisular (iniciador fisiológico de la coagulación) y la reducción de la vía fibrinolítica. A nivel placentario los anticuerpos aFL regulan a la baja el transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT 5), inhibiendo la producción de prolactina placentaria y de factor de crecimiento similar a la insulina 1, lo que afecta la formación y posterior invasión del trofoblasto en la pared uterina, impidiendo una adecuada placentación. Los anticuerpos anti–anexina V unen a esta proteína anticoagulante, facilitando la formación de trombos placentarios que resultan en insuficiencia y envejecimiento placentario prematuro. En modelos experimentales los anticuerpos aFL causan resorción fetal e incremento del tamaño y la duración de trombos arteriales y venosos inducidos por trauma. En estos modelos se ha observado que la inhibición de la activación de complemento previene la muerte fetal inducida por anticuerpos aFL y que los ratones knockout para la proteína C5 del complemento logran embarazos a término, a pesar de tener anticuerpos aFL circulantes. Así, los mecanismos efectores mediados por complemento parecen ser indispensables para que ocurra la muerte fetal; más aun, a nivel experimental la activación de complemento es un requerimiento para que ocurra trombosis. A pesar del ineludible papel patogénico de los anticuerpos aFL, hay muchos individuos asintomáticos portadores de estos autoanticuerpos que nunca presentan fenómenos trombóticos o eventos obstétricos adversos. Esto ha sugerido el requerimiento forzoso de otros factores protrombóticos que actúen de manera simultánea y sinérgica con el daño vascular y la activación celular a nivel subclínico inducidos por los anticuerpos aFL, dando origen a la teoría del segundo golpe, o hit. En apoyo a esta teoría, al menos 50% de los pacientes con SAF y trombosis vascular tienen otros factores de riesgo para trombosis en el momento en que sufren el evento.

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(Capítulo 21)

Cuadro 21–1. Criterios de clasificación (abreviados) para el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Criterios clínicos 1. Trombosis vascular. Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano, adecuadamente demostrados mediante técnicas de imagen o por histopatología 2. Morbilidad obstétrica. La presencia de cualquiera de los siguientes factores: a. Una o más pérdidas inexplicables de fetos morfológicamente normales de más de 10 semanas de gestación. b. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales antes de la trigésima cuarta semana de gestación a causa de eclampsia, preeclampsia grave o insuficiencia placentaria c. Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de la décima semana de gestación, habiendo excluido anormalidades maternas de tipo hormonal o anatómico, o anomalías cromosómicas maternas o paternas Criterios de laboratorio 1. Anticoagulante lúpico positivo en dos o más ocasiones, con separación de al menos 12 semanas entre ambas, detectado de acuerdo con las guías de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 2. Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en título > 40 GPL o MPL, respectivamente, o arriba del percentil 99 en dos o más ocasiones con una diferencia de al menos 12 semanas, medido a través de una técnica estandarizada de ELISA 3. Anticuerpos anti–b2GP1 de isotipo IgG o IgM en títulos por arriba del percentil 99, positivo en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, medido a través de una técnica estandarizada de ELISA

Se clasifica como SAF si al menos un criterio clínico y uno de laboratorio están presentes. IgG: inmunoglobulina G; IgM inmunoglobulina M.

CUADRO CLÍNICO Los signos y síntomas del SAF son variables y pueden ir desde fenómenos subclínicos en individuos con anticuerpos aFL circulantes, que nunca han presentado trombosis ni pérdidas fetales, hasta procesos clínicos graves como el SAF catastrófico, manifestado como una diátesis trombótica a diferentes niveles que se desarrolla en poco tiempo. Los criterios de clasificación para el SAF fueron actualizados en 2004 y publicados en 2006 (cuadro 21–1); si bien es cierto que no fueron diseñados para el diagnóstico individual del SAF, proveen una guía útil de manifestaciones clínicas y de laboratorio evaluadas de manera sistematizada y bien estructurada, por lo que conviene tenerlos en mente como un referente general del cuadro clínico y serológico del síndrome. Algunos estudios han mostrado que los criterios actuales son superiores a los previos, particularmente al incluir a los anticuerpos anti–b2GP1 como criterio serológico aislado de clasificación.


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Oclusión vascular


La trombosis vascular es la manifestación cardinal del SAF, que puede involucrar territorios venosos, arteriales y de la microcirculación de cualquier órgano y tejido. Para ser considerada, cualquier episodio clínico de trombosis debe ser confirmado a través de criterios objetivos, como estudios avanzados de imagen (resonancia magnética, tomografía computarizada y ecosonografía) o bien mediante histopatología (la cual debe demostrar trombosis en ausencia de inflamación en la pared vascular). Excepto por la gravedad de presentación, la juventud de los pacientes al momento de la presentación y la localización anatómica inusual, las trombosis venosas del SAF no difieren de las atribuibles a otras causas. De manera similar, las trombosis arteriales difieren de las no asociadas con SAF por su naturaleza recurrente, su localización poco usual y su presencia en pacientes jóvenes. Los sitios más frecuentes de trombosis arterial en el SAF son las arterias retinianas, las cerebrales, las coronarias, las mesentéricas, las braquiales y las arterias de las extremidades superiores. A nivel venoso los territorios afectados con más frecuencia son las venas profundas y superficiales de los miembros inferiores, las venas renales, las hepáticas y la porta, la vena cava inferior y las venas pulmonares. La microangiopatía trombótica puede afectar diversos territorios, pero reviste particular importancia la microangiopatía renal, caracterizada por daño del endotelio glomerular, proteinuria sin células y sin complementopenia, la cual resulta frecuentemente en hipertensión arterial sistémica e insuficiencia renal grave; además, la microangiopatía cerebral, caracterizada por microinfartos múltiples en la sustancia gris que evoluciona a disfunción cognitiva grave y demencia.

Morbilidad obstétrica La morbilidad obstétrica se caracteriza por muertes inexplicadas de fetos morfológicamente normales después de la décima semana de gestación, abortos espontáneos de repetición antes de la décima semana de gestación y partos prematuros antes de la trigésima cuarta semana de gestación por eclampsia, preeclampsia grave o por otras causas conocidas de insuficiencia placentaria. Es probable que los abortos tempranos sean más la consecuencia de implantación ineficiente, mientras que las pérdidas fetales sean originadas por insuficiencia placentaria. En general, el embarazo puede ser normal hasta el segundo trimestre, cuando el crecimiento fetal se retrasa y el volumen de líquido amniótico disminuye. Las pacientes con SAF pueden desarrollar síndrome HELLP (acrónimo de hemólisis, disfunción hepática y trombocitopenia, por sus siglas en inglés).

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(Capítulo 21)

Livedo reticularis y otras manifestaciones cutáneas La livedo reticularis se caracteriza por la presencia de un patrón reticular y moteado color rojo–violáceo en la piel que afecta preferentemente las piernas, aunque puede involucrar el tronco y los brazos. La livedo no es específica del SAF, pero en caso de estar presente provee importantes datos clínicos y pronósticos. Algunos autores distinguen entre livedo reticularis regular (red con círculos regulares y completos) y livedo racemosa (red con círculos irregulares e incompletos), considerando que ésta es secundaria a un proceso orgánico y no funcional. En el SAF se presenta livedo reticularis fija, frecuentemente racemosa, que no desaparece en un ambiente cálido y tiende a ser generalizada. Se puede acompañar de púrpura, necrosis, trombosis venosa superficial, úlceras crónicas de las piernas, atrofia blanca, acrocianosis, hemorragias subungueales e infartos digitales. El estudio anatomopatológico revela oclusión parcial o completa del lumen de las arterias de pequeño y mediano calibres, así como de las arteriolas de la interfase dermis–subcutis sin evidencia de infiltrados inflamatorios perivasculares y con inmunofluorescencia directa negativa. La livedo reticularis se ha asociado con anticuerpos aCL y trombosis arteriales, pero no con anticuerpos anti–b2GP1, anticoagulante lúpico, morbilidad obstétrica o trombosis venosa, con excepción del síndrome de Sneddon (eventos vasculares cerebrales isquémicos asociados con livedo reticularis). Otras manifestaciones dérmicas del SAF son las ulceraciones cutáneas, las lesiones seudovasculíticas, la gangrena digital, la flebitis superficial, las lesiones papulosas atróficas, las hemorragias subungueales y el anetoderma (áreas circunscritas de piel con pérdida de tejido elástico).

Manifestaciones cardiacas Las lesiones valvulares cardiacas son frecuentes en el SAF. Si bien se consideran manifestaciones independientes del lupus eritematoso sistémico, su frecuencia es mayor en pacientes con SAF secundario, en particular la endocarditis de Libman–Sacks. Con frecuencia son asintomáticas y se detectan por ecocardiografía transtorácica o transesofágica. Las principales alteraciones incluyen engrosamientos valvulares difusos > 3 mm, engrosamientos localizados que involucran las porciones proximal o media de las valvas y nodulaciones irregulares en los bordes libres de las valvas, dando una imagen ecográfica en “palillos de tambor”. También es frecuente encontrar disfunción valvular por insuficiencia o estenosis, o una combinación de ambas. Las válvulas afectadas con más frecuencia son la mitral y la aórtica. La enfermedad arterial coronaria es frecuente en pacientes con SAF; sin embargo, se debe sopesar el papel que desempeñan otros factores de riesgo cardio-


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vascular, como la edad (> 55 años en hombres, > 65 años en mujeres), la hipertensión arterial sistémica, la diabetes mellitus, las dislipidemias, el tabaquismo, la obesidad y la historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura. Se han informado casos de disfunción ventricular asociada a microtrombosis miocárdica, así como formación de trombos intracavitarios en pacientes con SAF, aunque su frecuencia es muy baja. La hipertensión pulmonar en el SAF suele ser secundaria a embolismo pulmonar recurrente o trombosis de pequeños vasos. Es infrecuente que los pacientes con SAF presenten hemorragia pulmonar difusa.

Manifestaciones neurológicas Además de la obvia relación del SAF con los eventos vasculares cerebrales, la presencia persistente de anticuerpos aFL se asocia con disfunción cognitiva y demencia en pacientes con SAF, teniendo una mayor asociación con el anticoagulante lúpico. Las cefaleas vasculares (migraña) son una manifestación frecuente del SAF, aunque su relación con los anticuerpos circulantes no está bien establecida. Algunos estudios han mostrado alguna asociación entre el SAF y los procesos desmielinizantes del sistema nervioso central, en particular con esclerosis múltiple y mielitis transversa.


Manifestaciones renales Los anticuerpos aFL se correlacionan con lesiones de la microvasculatura renal y con isquemia renal crónica. Para poder considerar un cuadro como nefropatía asociada a aFL se requiere la demostración histológica de microangiopatía trombótica que involucra arteriolas y capilares glomerulares más la presencia de hiperplasia fibrosa de la íntima, oclusión fibrosa o fibrocelular de las arterias o arteriolas, atrofia cortical focal y tiroidización tubular (zonas amplias de túbulos atróficos que contienen cilindros eosinofílicos).

Trombocitopenia asociada a aFL Los anticuerpos aFL son encontrados con frecuencia en pacientes inicialmente diagnosticados con púrpura trombocitopénica idiopática, muchos de los cuales posteriormente desarrollarán trombosis. La trombocitopenia es más frecuente y de mayor grado en los pacientes con SAF secundario a LES que en los que tienen SAF primario. Para ser considerada trombocitopenia asociada con SAF el conteo

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(Capítulo 21)

plaquetario debe ser < 100 000/mL en al menos dos ocasiones con 12 semanas de separación más la exclusión de púrpura trombocitopénica idiopática, coagulación intravascular diseminada, seudotrombocitopenia y trombocitopenia inducida por heparina.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico Es una complicación rara, de inicio súbito y desenlace frecuentemente fatal. Consiste en trombosis de las arterias de pequeño y mediano calibres (inclusive en pacientes con niveles adecuados de anticoagulación) que se presenta en un periodo de días y causa eventos vasculares cerebrales trombóticos, infarto del miocardio, infartos adrenales, hepáticos, renales e intestinales, así como gangrena periférica. Existen criterios preliminares para la clasificación de este síndrome (cuadro 21–2). Los pacientes pueden tener trombocitopenia moderada y eritrocitos fragmentados aunque en menor proporción que en el síndrome urémico hemolítico

Cuadro 21–2. Criterios preliminares de clasificación del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico 1. Evidencia clínica de afección en tres o más órganos, sistemas o tejidos (a) 2. Desarrollo de manifestaciones simultáneas en menos de una semana 3. Confirmación anatomopatológica de la oclusión de pequeños vasos en al menos un órgano o tejido (b) 4. Confirmación por laboratorio de la presencia de anticuerpos aFL: anticoagulante lúpico, anticuerpos aCL o anti–b2GP1 (c) SAF catastrófico definitivo: Presencia de los cuatro criterios SAF catastrófico probable: Criterios 2 a 4, excepto la afección de dos órganos, sistemas o tejidos Criterios 1 a 3, excepto la confirmación de una segunda determinación de la presencia de los anticuerpos aFL al menos seis semanas después, debido a la muerte prematura del paciente Criterios 1, 2 y 4 Criterios 1, 3 y 4, y desarrollo de un tercer evento de trombosis después de la primera pero antes de un mes, pese a la anticoagulación a. Usualmente hay evidencia clínica de oclusión de los vasos, confirmada por técnicas de imagen cuando es apropiado. La afección renal es definida por 50% de elevación de la creatinina sérica, hipertensión arterial grave, proteinuria o alguna combinación de ellas b. Para que se confirme por histopatología debe haber evidencia significativa de trombosis, aunque en ocasiones puede coexistir vasculitis c. Si el paciente no había sido previamente diagnosticado con SAF la confirmación con pruebas de laboratorio requiere la presencia de anticuerpos aFL detectados en dos o más ocasiones separadas por al menos 12 semanas (no necesariamente al momento de la trombosis), según los criterios preliminares para la clasificación de SAF definitivo


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o en la púrpura trombótica trombocitopénica; los productos de degradación de la fibrina en general no están elevados. Pueden ocurrir insuficiencia renal y hemorragia pulmonar. Las biopsias tisulares muestran oclusión vascular no inflamatoria.

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA


Estudios de laboratorio El diagnóstico de SAF en un paciente individual requiere una alta sospecha clínica, un conjunto de manifestaciones clínicas compatibles con el síndrome y la demostración de algún anticuerpo aFL en suero. Es frecuente utilizar los criterios de clasificación como una guía útil para orientación diagnóstica. Así, un paciente se clasifica como portador de SAF cuando presenta al menos uno de los criterios clínicos de trombosis vascular o morbilidad obstétrica en asociación con al menos uno de los criterios de laboratorio, anticuerpos aCL de isotipo IgM o IgG (titulación por arriba del percentil 99 o > 40 MPL o GPL, respectivamente), anticuerpos anti–b2GP1 de isotipo IgM o IgG (titulación por arriba del percentil 99) o anticoagulante lúpico, en al menos dos determinaciones con al menos 12 semanas de separación entre ellas. Si las pruebas serológicas son negativas y existe una elevada sospecha clínica, se deben buscar otros isotipos de anticuerpos como IgA, así como anticuerpos dirigidos contra otros fosfolípidos, como fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, y contra anexina V. Si el resultado es positivo, se debe repetir la prueba a las 12 semanas o más para descartar elevación transitoria y sin relevancia de algún anticuerpo. El diagnóstico de SAF se debe poner en duda si la separación entre la positividad de las pruebas y las manifestaciones clínicas es de menos de 12 semanas o mayor de cinco años. El anticoagulante lúpico es una prueba funcional que predice trombosis futura de manera más específica pero menos sensible. La documentación del anticoagulante lúpico requiere un proceso de cuatro pasos para considerar su presencia: 1. Demostrar que la prueba de escrutinio de coagulación dependiente de fosfolípidos está prolongada, tal como el tiempo parcial de tromboplastina activado o el tiempo del veneno de la víbora de Russell diluido (las elevaciones de bajo nivel no están claramente relacionados con el SAF). 2. Fracaso o falla para corregir el tiempo de coagulación prolongado al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, lo que demuestra la presencia de un inhibidor.

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3. Acortamiento o corrección del tiempo de coagulación prolongado al agregar exceso de fosfolípidos, demostrando la dependencia de fosfolípidos. 4. Exclusión de otros inhibidores. Aproximadamente 80% de los pacientes con anticoagulante lúpico tienen anticuerpos aCL, mientras que cerca de 20% de los pacientes con positividad para anticuerpos aCL tienen anticoagulante lúpico. En general los inmunoensayos enzimáticos para la detección de anticuerpos aCL y anti–b2GP1 de isotipos IgG e IgM están bien estandarizados y la variabilidad entre ensayos es baja, aunque se sugiere generar en cada población una curva de distribución de referencia y considerar positivos sólo los casos que se encuentran por arriba del percentil 99. Los títulos bajos de anticuerpos aCL, anti–b2GP1, antifosfolípidos transitorios y anticuerpos contra fosfolípidos no cardiolipídicos (fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) no han probado de manera contundente su relación con el SAF. Otras pruebas de ELISA (anticuerpos para isotipos IgA) no están estandarizadas, por lo que no son ampliamente aceptadas como predictores de enfermedad clínica.

Estudios de imagen La resonancia magnética muestra oclusión vascular e infarto consistente con la topografía clínica, sin características especiales, salvo que con frecuencia son múltiples y se presentan en personas jóvenes. La oclusión usualmente ocurre en los vasos por debajo de los límites de resolución de la angiografía, por lo que no está indicado realizar angiografía o angiorresonancia, a menos que la clínica indique oclusión de los vasos de mediano a grueso calibres. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca pueden demostrar endocarditis de Libman–Sacks y trombos intracardiacos.

Patología Se observa oclusión no inflamatoria de arterias y venas de todos los calibres en los tejidos cutáneos y renales, entre otros. Previamente se consideraba que la insuficiencia placentaria era el resultado de trombosis y vasculopatía de las arterias espirales (aterosis, engrosamiento de la íntima y necrosis fibrinoide); sin embargo, los hallazgos recientes han demostrado infiltrados inflamatorios, particularmente de macrófagos, que sugieren que la inflamación contribuye al daño placentario. Los hallazgos de vasculitis necrosante sugieren la presencia de lupus u otra enfermedad autoinmunitaria concomitante. Los métodos de inmunofluorescencia y microscopia electrónica no muestran hallazgos característicos.


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Diagnóstico diferencial La presencia de anticuerpos aCL inducidos por infección suelen ser transitorios y de isotipo IgM más que IgG. Los estudios adicionales de laboratorio pueden ayudar a diferenciar los anticuerpos aFL inducidos por infección de los provocados por autoinmunidad, al determinar la dependencia a b2GP1 por parte del anticuerpo. En los pacientes mayores de 60 años se debe ser cuidadoso al diagnosticar SAF, ya que la prevalencia de anticuerpos aFL incrementa con la edad y los factores de riesgo para obstrucción vascular son más frecuentes. Cuando la manifestación dominante es la trombosis venosa se debe realizar un diagnóstico diferencial con mutaciones del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada), deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, deficiencia de antitrombina III, disfibrinogenemias, anormalidades de la fibrinólisis, síndrome nefrótico, policitemia vera, enfermedad de Behçet, hemoglobinuria paroxística nocturna y trombosis asociada a hormonales. Cuando la trombosis es arterial se deben tener en cuenta la dislipidemia, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial sistémica, la anemia de células falciformes, la vasculitis, la hiperhomocisteinemia y la enfermedad de Buerger. Cuando existe morbilidad obstétrica se deben considerar anormalidades cromosómicas, anormalidades anatómicas del tracto reproductivo materno y otras causas maternas infecciosas, endocrinas, autoinmunitarias e inducidas por fármacos. Hay que recordar que la frecuencia de anticuerpos aFL entre mujeres con abortos recurrentes es de 5 a 21%, mientras que en mujeres con embarazos normales es de 0.5 a 2%. Otras causas de pérdida fetal (y trombosis) incluyen deficiencia heredada de proteínas C, S o antitrombina III, así como mutaciones del factor V de Leiden, protrombina y tetrahidrofolato–reductasa. El SAF catastrófico tiene pocos imitadores, entre ellos la sepsis, la coagulación intravascular diseminada, el síndrome urémico hemolítico, la púrpura trombocitopénica trombótica, la poliarteritis nodosa, la embolización diseminada de mixomas, los trombos auriculares o las placas de aterosclerosis. La oclusión de los vasos de pequeño calibre que ocurre en rápida sucesión sugiere coagulación intravascular diseminada. Las enfermedades cerebral y renal graves sugieren púrpura trombocitopénica trombótica. La enfermedad renal con hemólisis grave sugiere síndrome urémico hemolítico. Los anticuerpos aFL pocas veces son positivos en pacientes con diagnósticos alternativos.

TRATAMIENTO El tratamiento de los pacientes con SAF es controversial; está en continua revisión y debe ser dirigido según las manifestaciones dominantes. Considerando

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que no existe una clara correlación entre los niveles de anticuerpos aFL y los episodios trombóticos, el objetivo del tratamiento no debe ser eliminar o reducir los niveles de anticuerpos con terapias agresivas y costosas (excepto en el tipo catastrófico). Además, en todo paciente con SAF se deben eliminar, reducir o controlar los factores heredados y adquiridos de riesgo vascular concomitantes, como hipertensión, dislipidemia, tabaquismo o uso de anticonceptivos hormonales.

Tromboprofilaxis primaria Incluye el abordaje terapéutico de los individuos que presentan títulos elevados de anticuerpos aFL, pero que no han desarrollado trombosis; en ellos se deben evitar o controlar otros factores de riesgo vascular. En cuanto al tratamiento farmacológico, el uso de antiagregantes plaquetarios en dosis bajas (AspirinaR de 75 a 150 mg/día) es la acción más común; sin embargo, el único estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo que existe no demostró ningún efecto benéfico de la AspirinaR sobre el placebo, aunque el número de pacientes que presentaron algún evento trombótico fue bajo en ambos grupos. Cabe resaltar que en otros estudios con menor rigor metodológico la AspirinaR ha mostrado eficacia en la prevención de episodios de trombosis en pacientes con LES y en mujeres con anticuerpos aFL y abortos previos. No hay datos sobre la eficacia de otros antiagregantes plaquetarios en pacientes con anticuerpos aFL. En pacientes con LES y anticuerpos aFL una alternativa a la AspirinaR puede ser el uso de antimaláricos, como la hidroxicloroquina o la cloroquina. Una alternativa es el uso de anticoagulantes orales, manteniendo una anticoagulación de baja intensidad con el International Normalized Ratio (INR) de alrededor de 1.5. Este esquema ha mostrado ser eficaz en la prevención de trombosis en otros estados protrombóticos, como el cáncer de mama en estadios avanzados, la cateterización venosa central o el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes varones.

Tromboprofilaxis secundaria Este aspecto se enfoca en los pacientes con SAF que ya han padecido un episodio de trombosis y que están en riesgo de sufrir nuevos eventos trombóticos. La mayoría de los estudios coinciden en que el tratamiento con anticoagulantes es superior al tratamiento con antiagregantes plaquetarios; sin embargo, no existe un consenso sobre la intensidad y la duración de la anticoagulación. Una característica clínica común en la mayoría de los pacientes con SAF es que las trombosis suelen recurrir en el mismo territorio vascular, es decir, las recurrencias de trombosis venosas suelen ser venosas y las trombosis arteriales suelen ser también arteriales en alrededor de 80% de los casos.


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Prevención de las recurrencias venosas Con respecto a la relación entre la intensidad de la coagulación y las recurrencias, la mayoría de los estudios refieren poca recurrencia cuando el INR es superior a 3. La mayor limitación de estos estudios es su diseño retrospectivo y el hecho de que no analizan de manera separada las trombosis venosas de las arteriales, así como la aparición de varios episodios hemorrágicos. Así, la cuestión es si todos los pacientes con SAF y trombosis previas necesitan tal intensidad de anticoagulación. Dos estudios prospectivos concluyeron que un INR entre 2 y 3 es suficiente para evitar recurrencias trombóticas. La anticoagulación con INR superior a 3 se debería reservar para los pacientes en los que haya recurrencias trombóticas venosas a pesar de un INR entre 2 y 3 (máxime si hay antecedentes de trombosis arteriales). La suma de AspirinaR a la anticoagulación oral no parece disminuir el riesgo de recurrencias, pero sí aumentar el de hemorragia. Respecto a la duración de la anticoagulación, se describe una tasa de recurrencias de 53 a 69%, dependiendo del estudio del que se trate. Un estudio sobre recurrencia de trombosis venosa según la presencia o ausencia de anticuerpos detectados después de la primera trombosis venosa en pacientes en quienes se suspendió la anticoagulación oral a los seis meses del evento trombótico mostró que 29% de los pacientes con anticuerpos aCL presentaron un nuevo episodio trombótico en algún momento del seguimiento de cuatro años, en comparación con 14% de los pacientes que no tenían anticuerpos aCL. Estos datos indican que la anticoagulación no se debe suspender en los pacientes con SAF. Finalmente, la recomendación habitual consiste en utilizar tratamiento con anticoagulantes orales durante un tiempo indefinido mientras no haya episodios o factores de riesgo de hemorragia (hipertensión arterial descontrolada, edad avanzada, etc.), manteniendo el INR entre 2 y 3. En los casos en los que la causa del episodio de trombosis sea clara (p. ej., asociado al uso de anticonceptivos orales) se puede considerar la interrupción de la anticoagulación.

Prevención de las recurrencias arteriales En la población general las recomendaciones para la prevención del evento vascular cerebral recurrente dependen de la presencia o ausencia de una patología cardioembólica. Los pacientes con fibrilación auricular son anticoagulados de por vida con INR entre 2 y 3. Los antiagregantes plaquetarios se utilizan sobre todo en los pacientes con eventos cerebrales no embólicos o en ataques isquémicos transitorios, a pesar de que algunos estudios han descrito que estos fármacos sólo reducen 13% el riesgo de recurrencia arterial o de muerte. Actualmente no hay datos concluyentes de estudios prospectivos sobre la prevención de eventos vasculares cerebrales en pacientes con anticuerpos aFL. Las

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diferentes propuestas terapéuticas son el uso de dosis bajas de AspirinaR u otros antiagregantes plaquetarios o anticoagulación oral con INR entre 2 y 3, o la combinación de ambos tratamientos. Se ha sugerido tratamiento antiagregante para los pacientes con otros factores de riesgo evidentes para trombosis y títulos bajos de anticuerpos aFL, reservando la anticoagulación oral para los pacientes con recurrencias trombóticas a pesar del tratamiento antiagregante. Debido a la alta tasa de recurrencias trombóticas asociadas a la presencia de anticuerpos aFL y a la alta morbilidad y mortalidad asociada a evento cerebral vascular e infarto del miocardio, la anticoagulación oral por tiempo indefinido es la opción más aceptada. Con base en algunos estudios retrospectivos y los resultados observacionales de la cohorte Euro–Phospholipid, se aconseja una intensidad de anticoagulación alta (INR de 3 a 4).

Tratamiento del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico Ante la sospecha de SAF catastrófico se debe considerar el tratamiento de cualquier factor desencadenante (uso temprano de antibióticos cuando se sospeche infección, amputación o extirpación de cualquier órgano necrótico; extremar las precauciones perioperatorias en los pacientes con SAF o ante procedimientos invasivos), el control temprano de los continuos fenómenos trombóticos y la supresión de la cascada de citocinas. Los estudios basados en series de pacientes sugieren que la combinación de anticoagulación formal, glucocorticoides y recambio plasmático o inmunoglobulina endovenosa proporciona la más alta tasa de supervivencia (de hasta 70%). Con respecto a la anticoagulación, es necesaria la administración de heparina intravenosa en dosis mayores de las habituales, con vigilancia del tiempo de tromboplastina parcial activado seriado para alcanzar una anticoagulación correcta. Se recomienda iniciar con 5 000 unidades de heparina seguida de una infusión continua de 1 500 unidades por hora. Si el curso clínico es satisfactorio, se debe mantener la heparina IV durante 7 a 10 días y sustituir por terapia anticoagulante oral. Lo recomendable es mantener un INR de 3 con control y vigilancia estrictos de procesos hemorrágicos. Es importante no suspender la heparina hasta alcanzar un INR correcto con anticoagulantes orales. Los glucocorticoides se deben iniciar de manera temprana y oportuna para atenuar la respuesta de las citocinas. Si el cuadro es grave se recomienda comenzar con pulsos intravenosos de metilprednisolona (1 000 mg/día por tres a cinco días) y continuar con dosis elevadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/día), con modificaciones según la respuesta terapéutica. Cuando la evolución clínica no es satisfactoria se puede administrar inmunoglobulina endovenosa, la cual ha mostrado una rápida reducción de los títulos de


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anticuerpos aFL en algunos pacientes. La dosis recomendada es de 400 mg/kg/ día (aproximadamente 25 g/día) durante cinco días. De manera opcional, el recambio plasmático está indicado en pacientes con SAF catastrófico que muestren datos de microangiopatía (como la presencia de esquistocitos secundarios a la anemia hemolítica microangiopática); se recomienda realizarla de tres a cinco días, aunque no existe evidencia respecto a la duración de este tratamiento. En pacientes que presentan trombosis multiorgánica resistente a los tratamientos descritos previamente se pueden utilizar fibrinolíticos, como la estreptocinasa, la urocinasa o el activador del plasminógeno tisular, seguidos de heparina. Con respecto a la ciclofosfamida, no se ha demostrado un claro beneficio adicional, aunque está indicada en pacientes con SAF catastrófico asociado a reactivación de LES y quizá en aquellos que tienen niveles muy elevados de anticuerpos aFL.

Prevención de las pérdidas fetales El tratamiento actual para prevenir las pérdidas fetales incluye el uso de dosis bajas de AspirinaR sola o en asociación con heparina, según la situación clínica (cuadro 21–3).


Tratamiento de las alteraciones hematológicas La trombocitopenia moderada (por arriba de 50 000/mL) asociada a anticuerpos aFL no requiere tratamiento. En otros casos el tratamiento con prednisona suele ser efectivo. Ante la ausencia de mejoría existen otras alternativas, como inmunoglobulina endovenosa, danazol, dapsona e incluso esplenectomía. En algunos casos el uso de antimaláricos en combinación con dosis bajas de AspirinaR logra elevar y estabilizar el conteo plaquetario. En casos selectos se puede usar rituximab, un anticuerpo monoclonal anti–CD20 que depleta subpoblaciones de linfocitos B con buenos resultados.

Tratamiento de las alteraciones cardiacas Los engrosamientos y las vegetaciones valvulares pueden provocar embolismos, por lo que se recomienda la anticoagulación en los pacientes con valvulopatía que hayan sufrido un fenómeno embólico; sin embargo, el uso de anticoagulación oral no disminuye el tamaño ni el número de vegetaciones. La profilaxis con antiagregantes plaquetarios para pacientes con valvulopatía asintomática podría te-

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Cuadro 21–3. Profilaxis de las pérdidas gestacionales en mujeres con anticuerpos aFL y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos 1. Gestante con anticuerpos aFL y embarazos previos normales: Opcional: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo 2. Primigesta con anticuerpos aFL: a. Sin enfermedad asociada: Opcional: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo b. Con lupus eritematoso sistémico asociado: Recomendado: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo 3. Gestante con anticuerpos aFL y patología obstétrica asociada pero sin historia de trombosis: recomendado: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo Prednisona: sólo por razones no obstétricas (actividad de lupus o trombocitopenia intensa), intentando no sobrepasar los 30 mg/día 4. Gestante con anticuerpos aFL y trombosis previas: interrumpir la administración de dicumarínicos antes de la sexta semana de embarazo (el riesgo de teratogenia por dicumarínicos es máximo entre la sexta y la undécima semanas) Administrar Aspirinar (100 mg/día) asociada con heparina de bajo peso molecular Consideraciones especiales: a. Si es necesaria la reintroducción de dicumarínicos, se hará a partir del segundo trimestre del embarazo b. Si se desea lactar, hay que mantener el tratamiento con heparina de bajo peso molecular, ya que los dicumarínicos pasan a la leche materna 5. Fracaso terapéutico con las pautas anteriores: a. Si la paciente recibió sólo Aspirinar en el embarazo previo: en el momento de confirmarse el embarazo, añadir heparina de bajo peso molecular al esquema de Aspirinar b. Si la pauta anterior fracasa: valorar añadir el uso de inmunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/día durante 5 días); se puede repetir mensualmente a lo largo del embarazo

ner alguna función. La presencia de trombos intracardiacos obliga a la anticoagulación formal; se debe evaluar la posibilidad de escisión quirúrgica. La hipertensión arterial pulmonar requiere la administración de anticoagulantes en combinación con vasodilatadores, como bosentán, iloprost, epoprostenol o sildenafil.

PRONÓSTICO Las complicaciones perioperatorias graves pueden ocurrir a pesar de una profilaxis adecuada. Los periodos sin anticoagulación deben ser reducidos al mínimo y la manipulación vascular debe ser evitada a toda costa. El desenlace funcional


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a largo plazo en pacientes con SAF primario es malo; a los 10 años, un tercio de los pacientes desarrollan daño orgánico permanente y una quinta parte son incapaces de realizar actividades de la vida diaria. La hipertensión arterial pulmonar, el compromiso neurológico, la isquemia miocárdica, la nefropatía, la gangrena de las extremidades y el SAF catastrófico son todos factores de mal pronóstico.


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Sección IV Farmacoterapia

Sección IV. Farmacoterapia

22 Esteroides


Fernando Samperio Pérez, Alfredo Cabrera Rayo

Actualmente los corticosteroides (CE) forman parte de los fármacos de mayor uso para muchas enfermedades, debido a su capacidad para ejercer efectos sobre la mayoría de los sistemas y a la diversidad de sus acciones. Los corticosteroides y sus derivados sintéticos biológicamente activos difieren en sus actividades metabólicas (glucocorticoides) y de regulación de electrólitos (mineralocorticoides), siendo los primeros los que más aplicaciones terapéuticas poseen. Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamación; pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a diversos factores precipitantes, entre ellos los estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Los glucocorticoides han demostrado gran utilidad en el tratamiento de enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables, incluyendo los padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral.

GENERALIDADES Los corticosteroides naturales y sintéticos se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la función suprarrenal. También se administran para el tratamiento de varios padecimientos inflamatorios e inmunitarios. Los esteroides hormonales se pueden clasificar en los que tienen efectos sobre el metabolismo intermediario (glucocorticoides), los que presentan actividad pri301

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(Capítulo 22)

mordialmente retenedora de sal (mineralocorticoides) y los que tienen actividad andrógena o estrógena. En los seres humanos el principal glucocorticoide es el cortisol y el mineralocorticoide más importante es la aldosterona. Desde el punto de vista cuantitativo, la dehidroepiandrosterona (DHEA) en su forma sulfatada (DHEAS) es el principal andrógeno suprarrenal, ya que se secretan cerca de 20 mg al día.

FARMACOCINÉTICA El cortisol ejerce un amplio rango de efectos fisiológicos, incluidos la regulación del metabolismo intermedio, la función cardiovascular y el crecimiento inmunidad. Su síntesis y secreción están reguladas por el sistema nervioso central, el cual es muy sensible a la retroalimentación negativa por parte del cortisol circulante y los glucocorticoides exógenos. En un adulto normal sin estrés se secretan de 10 a 20 mg de cortisol. La velocidad de secreción sigue un ritmo circadiano regido por pulsos irregulares de ACTH que alcanzan su punto máximo en las primeras horas de la mañana y después de los alimentos. En el plasma el cortisol se fija a las proteínas circulantes; la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), una a2–globulina sintetizada por el hígado, fija 90% de la hormona circulante; el resto queda libre (5 a 10%) o se fija débilmente a la albúmina (5%), quedando disponible para ejercer su efecto en las células blanco. Los corticosteroides sintéticos, como la dexametasona, se fijan más bien a la albúmina y no tanto a la CBG. La vida media del cortisol es de 60 a 90 min en la circulación, y puede aumentar en caso de estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática. Sólo 1% del cortisol se excreta de modo inalterado en la orina como cortisol libre; aproximadamente 20% del cortisol se convierte en cortisona por acción de la deshidrogenasa del 11–hidroxiesteroide en el riñón y en otros tejidos que poseen receptores mineralocorticoides antes de llegar al hígado. La mayor parte del cortisol se inactiva en el hígado por reducción del doble enlace 4,5 en el anillo A y conversión subsecuente a tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona por parte de la deshidrogenasa del 3–hidroxiesteroide. Cierta cantidad se convierte en cortol y cortolona por reducción de la cetona C20. Alrededor de un tercio del cortisol producido a diario se excreta en la orina como metabolitos dihidroxicetonas, que se conjugan con ácido glucurónico o con sulfato en los carbonos hidroxilos 3 y 21, respectivamente, en el hígado para entrar de nuevo a la circulación y ser excretados mediante la orina.

Esteroides

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FARMACODINAMIA Mecanismos de acción


La mayoría de los efectos conocidos de los glucocorticoides son mediados por receptores glucocorticoides ampliamente distribuidos. Son proteínas miembros de una superfamilia de receptores nucleares que incluyen a los receptores para esteroides, esterol, tiroides, ácido retinoico y muchos otros receptores que actúan con los promotores y regulan la transcripción de los genes blanco. En ausencia de ligando hormonal los receptores de glucocorticoides son principalmente citoplasmáticos en complejos oligoméricos con proteínas de choque de calor (Hsp). La hormona libre del plasma y del líquido intersticial ingresa a la célula y se une al receptor, induciendo cambios conformacionales que permiten su disociación de las Hsp. Entonces el complejo ligando–receptor unido se transporta de manera activa hacia el núcleo, donde interactúa con DNA y proteínas nucleares. Un homodímero se une a los elementos del receptor de glucocorticoides (GRE) en los genes de respuesta–promotores. En adición a la unión de los GRE, la unión ligando–receptor también forma complejos e influye con la función de otros factores de transcripción, tales como API y NF–Kb, los cuales actúan en diferentes promotores para contribuir a la regulación de la transcripción de sus genes responsables. Estos factores de transcripción tienen varias acciones en la regulación de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias, etc., y en la mediación de los efectos anticrecimiento y antiinflamatorios, así como en la inmunosupresión de los glucocorticoides.

Efectos producidos por los glucocorticoides Entre los efectos fisiológicos importantes se encuentran la respuesta homeostática a nivel de la insulina y el glucagón, y los efectos metabólicos relacionados con la dosis sobre los carbohidratos, las proteínas y el metabolismo de los lípidos. Aumentan los niveles de glucosa y los efectos catabólicos sobre los tejidos conjuntivo, linfoide y muscular, los lípidos y la piel. Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamación, debido a sus efectos sobre la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y a sus efectos supresivos en la citocinas inflamatorias, las quimiocinas y

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(Capítulo 22)

otros mediadores de lípidos y glucolípidos de inflamación. La inflamación, a pesar de su etiología, está caracterizada por extravasación e infiltración de leucocitos en los tejidos afectados. Estos acontecimientos son mediados por una serie compleja de interacciones con moléculas de adhesión celular, en especial sobre las células endoteliales, y son inhibidos por los glucocorticoides. Después de una sola dosis de glucocorticoide de acción corta la concentración de neutrófilos se incrementa, mientras que los linfocitos (células T y B), los monocitos, los eosinófilos y los basófilos disminuyen en la circulación. Los cambios son máximos a las seis horas y se disipan a las 24 h. El aumento de los neutrófilos se debe tanto al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la médula ósea como a la menor migración a partir de los vasos sanguíneos, lo que reduce el número de células en el sitio de inflamación. La reducción de la cantidad de monocitos, eosinófilos y basófilos en la circulación es resultado de su movimiento del lecho vascular al tejido linfoide. Los glucocorticoides inhiben las funciones de los macrófagos tisulares y otras células presentadoras de antígenos; asimismo, influyen en la respuesta inflamatoria al reducir las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas que se origina en la activación de la fosfolipasa A2. Los glucocorticoides pueden reducir la expresión de la ciclooxigenasa 2 —la forma inducible de esta enzima en las células inflamadas—, reduciendo así la cantidad de enzimas disponibles para producir prostaglandinas. De igual forma, generan vasoconstricción cuando se aplican directamente en la piel —tal vez al suprimir la desgranulación de las células cebadas— y disminuyen la permeabilidad capilar al reducir la cantidad de histamina liberada por los basófilos y las células cebadas. Los mecanismos de acción a través de los cuales el cortisol suprime las respuestas incluyen: 1. El cortisol induce una fosfoproteína denominada lipocortina, que inhibe la enzima fosfolipasa A2. Esta enzima genera ácido araquidónico, el cual sirve como precursor para la síntesis de prostaglandinas y compuestos relacionados, y disminuye la producción de mediadores de la inflamación. 2. El cortisol disminuye la producción de IL–1 al reprimir la expresión del gen de esta linfocina. De esta manera, el cortisol puede bloquear toda la cascada de inmunidad mediada por las células, así como la generación de fiebre. 3. El cortisol estabiliza los lisosomas, por lo que reduce la liberación de enzimas capaces de degradar cuerpos extraños. 4. El cortisol bloquea el reclutamiento de neutrófilos al inhibir su capacidad para ligar péptidos quimiotácticos. La hormona también altera la capacidad fagocítica y antibacteriana de los neutrófilos.

Esteroides

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5. El cortisol reduce la proliferación de fibroblastos y su capacidad para sintetizar y depositar fibrillas tisulares, evitando así la encapsulación de los invasores.

GLUCOCORTICOIDES EN EL TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en reacciones alérgicas son el edema angioneurótico, el asma, las picaduras de abeja, la dermatitis por contacto, las reacciones medicamentosas, la rinitis alérgica, la enfermedad del suero y la urticaria.


Asma Con frecuencia se utilizan corticosteroides en el asma bronquial. En crisis de asma graves que requieren hospitalización se considera esencial la terapéutica enérgica con glucocorticoides por vía parenteral, aun cuando el inicio de la reacción se retrasa de 6 a 12 h. Al principio se administran de 60 a 120 mg de metilprednisolona IV (o su equivalente), seguidos por dosis diarias VO de prednisolona (de 40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. Posteriormente se procede a efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis; la supresión se planea para 10 a 14 días luego del inicio del tratamiento con esteroides. Las exacerbaciones menos graves de asma suelen tratarse con periodos breves de glucocorticoides por vía oral. En adultos se administran de 40 a 60 mg de prednisona por día durante cinco días; es posible que se requiera otra semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime la exacerbación aguda los glucocorticoides regularmente se pueden disminuir de manera progresiva con rapidez, sin la presencia de efectos nocivos importantes. En el tratamiento del asma bronquial crónica grave que no se controla por medio de otras medidas se puede requerir la administración a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que con otros usos a largo plazo de estos compuestos, se utiliza la dosis más baja eficaz y es necesario tener cuidado cuando se intenta la supresión. Los esteroides, principalmente en aerosol, bloquean la respuesta tardía a los alergenos inhalados y pueden producir una hiperreactividad bronquial posterior. El tratamiento prolongado hace que se reduzca dicha hiperreactividad. En muchos pacientes el uso de esteroides inhalados (en especial dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, flunisolida y budesonida) puede

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(Capítulo 22)

generar la necesidad de administrar corticosteroides por vía oral o incluso reemplazarlos por completo. Los esteroides inhalados están indicados para la prevención a largo plazo de los síntomas y para la supresión, el control y la eliminación de la inflamación. Reducen de forma notable la necesidad de tratamiento de mantenimiento con esteroides orales, salvo en los casos más graves, pero no se utilizan para el asma aguda. Los efectos adversos locales de los esteroides inhalados incluyen disfonía y candidiasis oral, pero estos efectos se pueden prevenir o aliviar haciendo que el paciente emplee un espaciador o realice colutorios con agua después de la inhalación.

CUADROS DE ALERGIA El inicio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas es tardío. Las manifestaciones de las enfermedades alérgicas de duración limitada, como fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones farmacológicas, picaduras de abeja y edema angioneurótico, pueden suprimirse por medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como complemento del tratamiento primario. Ante enfermedad grave son apropiados los glucocorticoides por vía IV (metilprednisolona en dosis de 125 mg cada seis horas o su equivalente). En enfermedad menos grave los antihistamínicos son los fármacos más adecuados.

Rinitis alérgica Gracias a su acción antiinflamatoria los corticosteroides son los fármacos más eficaces para el tratamiento de todos los síntomas de la rinitis alérgica (RA), ya que se dirigen a la respuesta de hipersensibilidad tanto de la fase inmediata como de la fase tardía, excepto al control de los síntomas oculares. Los corticosteroides para inhalación nasal modulan el mecanismo inmunitario celular y humoral y actúan sobre el sistema vascular; se estima que son eficaces en más de 90% de los pacientes con RA diagnosticada. Aunque tienen una mayor eficacia que el resto de los medicamentos utilizados para tratar la RA, tardan más en iniciar su acción (3 a 10 días) que los AH1 orales (dos a tres horas), los AH1 tópicos o los descongestionantes (15 a 30 min); esto hace que, en ocasiones, se asocien a AH1 tópicos (RA graves) o a descongestionantes en caso de marcada obstrucción nasal. En vista de lo anterior, se recomienda comenzar el tratamiento de forma preventiva unas dos semanas antes de la presencia de polen y continuar regularmente durante la primavera.

Esteroides

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Cuadro 22–1. Biodisponibilidad de los esteroides tópicos nasales Corticoides tópicos


Fluticasona Mometasona Budesonida Beclometasona

Biodisponibilidad <1 <1 34 44

Es difícil establecer diferencias en cuanto a la eficacia clínica de los diferentes CE; sin embargo, los más nuevos (budesonida y fluticasona) poseen menor biodisponibilidad sistémica y un inicio de acción más rápido que los clásicos (beclometasona); en cuanto a los últimos CE tópicos comercializados, el furoato de mometasona posee un buen perfil de seguridad y el acetónido de triamcinolona, a diferencia de otros preparados de CE nasales, posee la ventaja de que apenas se desplaza del lugar de aplicación (garganta y exterior de la nariz). No suelen inducir efectos adversos sistémicos. Las reacciones adversas más comunes son debidas a irritación local (picor y quemazón), especialmente con los preparados que contienen glicol o cloruro de benzalconio; asimismo, se presenta hemorragia nasal (menos frecuente con soluciones acuosas) y muy rara vez úlceras nasales y perforación del tabique, sobre todo después de un uso prolongado. Se han notificado algunos casos de glaucoma reversible, por lo que se aconseja vigilar periódicamente la presión ocular. En cuanto al riesgo de cataratas por beclometasona, hasta ahora no se ha podido demostrar una relación causal; de cualquier modo, los efectos adversos oculares suelen manifestarse con más frecuencia en los ancianos que reciben esteroides orales de manera concomitante o cuando se administran dosis superiores a las recomendadas. Actualmente existen en México cinco corticosteroides tópicos nasales disponibles: la fluticasona, la mometasona, la triamcinolona, la budesonida y la beclometasona. La eficacia de estos medicamentos es comparable, aunque las formulaciones difieren entre sí (cuadro 22–1).

EFECTOS ADVERSOS El empleo de corticoides sistémicos se ha asociado a múltiples efectos colaterales, como supresión del eje hipotálamo–hipófisis–glándulas suprarrenales, alteraciones hidroelectrolíticas, osteoporosis, cataratas, hipertensión arterial, retardo del crecimiento, miopatía y alteraciones conductuales, entre otros. Los corticosteroides se deben administrar con precaución en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio reciente, hipertensión, dia-

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betes mellitus, epilepsia, glaucoma, hipotiroidismo, insuficiencia hepática, osteoporosis, úlcera péptica, insuficiencia renal, psicosis o desórdenes afectivos graves.

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS Algunos fármacos que pueden ser afectados por el empleo de glucocorticoides son las anticolinesterasas, los anticoagulantes, la ciclosporina, los glucósidos digitálicos, la isoniazida, los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, los agentes excretores de potasio, los salicilatos, el somatrem y la teofilina. Los fármacos que pueden afectar a los glucocorticoides son la aminoglutetimida, los barbituratos, la colestiramina, los anticonceptivos orales, la efedrina, los estrógenos, las hidantoínas, el ketoconazol, los antibióticos macrólidos y la rifampicina.

REFERENCIAS 1. Adrenocorticoesteroides y antagonistas adrenocorticales. En: Farmacología básica y clínica. México, El Manual Moderno, 753–763. 2. Acosta MM: Farmacología medica: corticosteroides. Alianza Médica, 185–193. 3. Hormonas suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y los efectos de las hormonas suprarrenocorticales. En: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9ª ed. McGraw–Hill, 1551–1579. 4. Arredondo MP, Caro J: Corticoides tópicos nasales. Rev Otorrinolaringol Cir Cabeza Cuello 2004;64:43–50. 5. Tratamiento de la rinitis alérgica. Bol Ter ANDAL 2000;16(2). 6. Villalobos CG: Glucocorticoides. Centro Nacional de Información de Medicamentos, 2003.

23 Inmunoterapia


Alberto Monteverde Maldonado

Una de las terapias para el tratamiento de las enfermedades alérgicas que menos conoce el médico internista, y que es la única en la actualidad capaz de cambiar la historia natural de la enfermedad alérgica, es la inmunoterapia. La inmunoterapia se basa en el hecho científico de que al administrar cantidades pequeñas pero crecientes de un antígeno responsable del fenómenos alérgico a una persona sensible al mismo se produce en dicha persona una especie de tolerancia, o, mejor dicho, una hiposensibilización al mismo, lo que equivale a una menor respuesta alérgica del individuo en cuestión. Dicho tratamiento se basa en las observaciones realizadas por Noon y Friedman desde 1911,1 por lo que es un tratamiento que tiene casi un siglo de ser utilizado y que es sumamente efectivo cuando se consideran los candidatos alérgicos ideales para recibirla. Se puede decir que el principio de la inmunoterapia se basa en el hecho de que los mecanismos que detonan las enfermedades alérgicas en general tienen un origen común, que es la liberación de mediadores preformados (histamina, serotonina, bradicinina, etc.) por parte de células que habitan en diferentes partes de los tejidos de los organismos, como los eosinófilos, las células cebadas, los mastocitos y los basófilos, entre otros.2 La situación del tropismo que determina la presencia o ausencia de estos grupos celulares en el organismo es lo que produce las manifestaciones clínicas de la enfermedad, por lo que es posible encontrar afecciones como la conjuntivitis, la sinusitis, la otitis, la faringitis, la laringitis, la rinitis, la bronquitis alérgica o asma, la dermatitis atópica, la meningitis y la gastroenteritis de origen alérgico; ahora bien, la liberación de dichos mediadores preformados produce a su vez la atracción de un mayor número de células que intervienen en el fenómeno alérgico 309

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inflamatorio, así como en la formación de novo de productos que pueden a su vez aumentar la respuesta inflamatoria y perpetuar el cuadro alérgico. Con dichos conocimientos básicos en cuenta habría que decir que para que esta cascada de eventos se produzca es necesario un fenómeno que va de la mano en la elección de los pacientes alérgicos más adecuados para recibir la inmunoterapia; dicho fenómeno se llama “sensibilización”. Sin sensibilización previa es imposible que se suscite un fenómeno alérgico, es decir, existen mediadores que pueden liberar histamina de forma directa sin previa sensibilización (medios de contraste, vino, queso, etc.), pero para fines prácticos sólo producen en la clínica un fenómeno anafilactoide en el peor de los casos, pero no un fenómeno alérgico puro; dicha diferencia es la que el clínico especialista en alergia debe determinar en primera instancia para saber si el paciente es candidato o no a una prueba cutánea con miras a determinar si será candidato o no a recibir el tratamiento de inmunoterapia. En general se podría decir que le corresponde al médico internista la detección del origen probable alérgico de sus pacientes y poner en manos del especialista en alergias la decisión de realizar estudios más profundos en el paciente para el inicio o no de una terapia de hiposensibilización, que es finalmente a lo que equivale una inmunoterapia.3

EFICACIA Se dice que para alcanzar la eficacia deseada que tanto se observa en los artículos de alergia4 el principio de la inmunoterapia requiere una elección adecuada del paciente. Una vez que el médico internista refiere al paciente con sospecha de padecer un fenómeno alérgico con el médico especialista, éste tiene que corroborar que exista la sensibilización del paciente a un alergeno, es decir, una partícula en general proteica, capaz de producir en el organismo una reacción de sensibilización previa, que tanto se ha mencionado en este libro, en la que se liberan factores preformados y formados de novo que producirán la sintomatología alérgica dependiendo del sitio en donde se dé la reacción. De esta forma, el clínico debe basar la sospecha en la historia clínica del paciente, tomando en cuenta los factores hereditarios y del medio ambiente para elegir en primera instancia el grupo de alergenos que probará en la piel del paciente mediante una prueba cutánea, la cual se puede realizar a cualquier edad. Es bueno aclarar de una vez por todas un mito que prevalece en la comunidad pediátrica, el cual establece (en ocasiones por desconocimiento) que las vacunas no se deben aplicar a los niños menores de cinco años; dicha recomendación, que aparece en el consenso de inmunoterapia de la Organización Mundial de la Salud,5 es sólo una contraindicación relativa que está basada en premisas de reacciones adversas con inmunoterapia subcutánea de tipo

Inmunoterapia

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rush, conocida como ultrarrápida, en la que al pasar a dosis crecientes de la vacuna en periodos de tiempo corto se producen efectos secundarios de forma más frecuente que con las dosis convencionales. Por otro lado, con el advenimiento de la inmunoterapia sublingual el temor de que las inyecciones aplicadas durante periodos de tiempo prologado afecten psicológicamente al niño y los padres fuercen el abandono del tratamiento es algo que en la actualidad ha dejado de ser un problema real o empieza a dejar de serlo. Por lo tanto, la inmunoterapia se debe aplicar sólo en los pacientes en quienes se puedan demostrar la causa y el efecto con antígenos conocidos (polen de plantas, ácaros del polvo, hongos y partículas proteicas suspendidas de forma individual, como caspas de animales, o en cúmulos, como partículas de insectos) y estandarizados para su utilización. Para su eficacia, se debe aplicar una vez que se realizaron las pruebas cutáneas correspondientes, que no son dolorosas (en general se recomienda aplicarlas con los métodos de prick o escarificación, ya que las intradérmicas en la actualidad se deben utilizar sólo con pacientes en quienes se tenga duda una vez realizadas las pruebas habituales o con fines de investigación), La inmunoterapia se puede iniciar a cualquier edad; en general, la respuesta en los niños es mejor que en los adultos, pues es más rápida y evidente.


MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción de la inmunoterapia va de la mano con la forma en que se produce la sensibilización, es decir, la entrada del antígeno y el reconocimiento del mismo por parte de una célula cebada, un mastocito o una célula dendrítica, así como la presentación por medio del complejo mayor de histocompatibilidad a una célula linfocitaria tipo Th2 y, con base en esto, la formación de anticuerpos del tipo de la inmunoglobulina E (IgE), que se unirán a sus receptores de membrana por su porción no variable a los mastocitos y en una segunda exposición al mismo alergeno. La interacción en puente de dichos anticuerpos con el antígeno provocarán la liberación de los factores preformados y la formación de algunos de novo. Ahora se sabe que toda esta cascada de eventos se ve modificada de manera directa o indirecta por la inmunoterapia; anteriormente, como muchas cosas en el campo de la medicina, el conocimiento era sólo observacional, pero no por ello menos eficaz (para los fanáticos de la medicina basada en evidencias), es decir, se sabía que si se inyectaban de forma paulatina y creciente dosis de una sustancia a la cual la persona era alérgica en un periodo de tiempo, se lograba que el individuo disminuyera la sintomatología al exponerse de forma natural al alergeno; de hecho, y en algunos casos, que eran y son la mayoría, que la sintomatología desa-

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(Capítulo 23)

pareciera por completo y el paciente se curara (hoy en día se curan), por lo que los síntomas nunca jamás se volvían a presentar. En la actualidad los detractores de la inmunoterapia son muchos, algunos con conocimiento seudocientífico y otros con intereses oscuros (como las compañías de laboratorio poco éticas), y en general la terapia tiende a estar en algunos círculos poco entendida y a veces hasta menospreciada; sin embargo, a las nuevas generaciones de alergólogos e internistas preparados les corresponde saber que dicho conocimiento tiene una base y sustento científico, y que bien usada en los pacientes adecuados logra en muchos casos la curación o un control más adecuado de la enfermedad, disminuyendo los ingresos a urgencias, por ejemplo, de pacientes asmáticos, reduciendo las crisis severas de rinitis y evitando la nueva formación de pacientes posoperados de poliposis nasal, así como la utilización de medicamentos en todo el grupo de enfermedades alérgicas. El sustento científico se basa en la medición de los niveles del anticuerpo IgE, que es el principal responsable del fenómeno alérgico y que durante la inmunoterapia convencional tiende a disminuir paulatinamente.6 Sin bien es cierto que al principio los niveles se elevan aún más que al inicio, posteriormente la medición del anticuerpo tiende a disminuir, inclusive en temporadas de alta polinización. Otra observación científica importante que explica el mecanismo de la inmunoterapia es la medición de los niveles de otro anticuerpo, que es la inmunoglobulina G4, la cual actúa como anticuerpo bloqueante, pues compite por el alergeno con la IgE, disminuyendo el sustrato disponible para la IgE.7 Otra medición no menos importante es la de la densidad celular en el sitio de la enfermedad alérgica, que ocurre en los pacientes con inmunoterapia con polen, en la que se puede observar que disminuyen drásticamente el número de células involucradas en el fenómeno alérgico, como los mastocitos y los basófilos;8 asimismo, se aprecia un aumento notable de los linfocitos Th1 en lugar de los Th2, responsables directos de la liberación de interleucinas (IL) mediadoras de la inflamación, como la IL–4, la IL–13 y la IL–5.

SEGURIDAD En general los estudios sobre seguridad de la inmunoterapia han demostrado que dicho procedimiento es bastante seguro, dado que ha mostrado una tasa de mortalidad de menos de 1%, observada en la administración anual de varios millones de inyecciones de vacunas subcutáneas.9 Sin embargo, no hay que esperar a que una reacción de este tipo ocurra. En general, si se siguen las dosis adecuadas para el inicio y el mantenimiento de la inmunoterapia y se evitan factores de riesgo, la aplicación de esta terapia en pacientes con asma sintomática o en quienes están

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usando betabloqueadores resulta ser bastante aceptable; de hecho, con la introducción de la inmunoterapia sublingual se ha ofrecido una buena perspectiva en los primeros estudios a largo plazo, que incluye un menor número de reacciones secundarias a la misma. Se ha podido observar con frecuencia, sobre todo al inicio del tratamiento con la inmunoterapia subcutánea, la aparición de un ligero enrojecimiento en el área de aplicación, lo cual se considera normal, un poco de dolor, dependiendo de la sensibilidad o tolerancia del paciente al mismo, y ligero prurito en el área de aplicación; en general se sugiere la aplicación en la región deltoidea, debido a su capacidad de absorción. En relación con la vacuna sublingual, se puede decir que es mucho más segura en cuanto a las reacciones sistémicas y locales, aunque se ha observado también la presencia de dolor abdominal y diarrea durante el tratamiento, sobre todo en los niños de menos de cinco años de edad, así como síntomas que desaparecen sin problema al cambiar la dosis de concentración de la vacuna.


CONCLUSIONES Si bien es cierto que aún queda bastante por investigar en relación con la inmunoterapia y sus mecanismos de acción, su eficacia ha sido probada en el tiempo y en numerosos estudios doble ciego, prospectivos y aleatorizados.10 Todo ello concluye que se trata de una terapia eficaz y segura para pacientes alérgicos bien seleccionados, aunque queda como parte de la función del médico internista conocer la existencia de dicha terapéutica y la derivación de los pacientes que se sospeche que pueden ser candidatos a la misma al médico especialista, quien será el encargado de determinar las pruebas cutáneas que se deberán realizar y, con base en los resultados de las mismas, indicar la dosis de inmunoterapia que corresponde a cada caso. En la actualidad esta terapia puede ser administrada de manera subcutánea, que es la más común de las vías de administración, o de forma sublingual, que es una vía de administración relativamente nueva, con probada eficacia. Los estudios a largo plazo demuestran la mejoría sintomática de los pacientes aun después de descontinuar la terapia, lo cual se conoce como curación. La inmunoterapia puede ser administrada a cualquier edad, siendo la edad menor de cinco años una contraindicación relativa,11 por lo que queda a criterio del especialista alergólogo el estudio del riesgo–beneficio para su administración.

REFERENCIAS 1. Noon L: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911;i:1572–1573.

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(Capítulo 23)

2. Otsuka H, Mezawa A, Ohnishi M, Okubo K, Seki H et al.: Changes in nasal metachromatic cells during allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy 1991;21:115–119. 3. Canadian Society of Allergy and Clinical Immunology: Guidelines for the use of allergen immunotherapy. Can Med Assoc J 1995;152:1413–1419. 4. Ross RN, Nelson HS, Finegold I: Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective, single– or double–blind, placebo–controlled studies. Clin Ther 2000;22:342–350. 5. Bousquet J, Lockey RF, Mailing HJ: Artículo de opinión de la OMS. Inmunoterapia con alergenos: vacunas terapéuticas para las enfermedades alérgicas. Allergy 1998;44(53):2– 42. 6. Lichtenstein K, Ishizaka K, Norman P, Sobota A, Hill B: IgE antibody measurements in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973;52:472–482. 7. Leynadier F, Abuaf N, Halpern GM, Murrieta M, García DC et al.: Blocking IgG antibodies after rush immunotherapy with mites. Ann Allergy 1986:57:325–329. 8. Hedlin G, Silber G, Nacleiro R et al.: Comparison of the in vivo and in vitro response to ragweed immunotherapy in children and adults with ragweed–induced rhinitis. Clin Exp Allergy 1990;20:491–500. 9. Bernstein DI, Wanner M, Borish L et al.: Twelve–year survey of fatal reactions to allergen injections and skin testing: 1990–2001. J Allergy Clin Immunol 2004;113:1129–1136. 10. Bedtger U, Poulsen LK, Jacobi HH et al.: The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy: a one year, randomized, double–blind, placebo–controlled study. Allergy 2002;57:297–303. 11. Mailing H, Weeke B: Immunotherapy. Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy 1993;48(Suppl 14):9–35.

24 Antihistamínicos Leticia Rodríguez López, Araceli Santibáñez Quirino, Jesús Guerrero González


INTRODUCCIÓN Los antihistamínicos son fármacos que se emplean para inhibir los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina y han sido utilizados desde tiempos pasados para el manejo de enfermedades alérgicas, como la rinitis y la urticaria. La histamina es una amina biogénica primaria derivada del imidazol que tiene potentes acciones biológicas; se almacena en los gránulos citoplasmáticos de los basófilos, los mastocitos y otras células, como las del tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central (SNC).1 Windaus y Vogt la aislaron en 1907. En 1910 Daley y Laidlow investigaron su efecto biológico y descubrieron que estimulaba el tejido muscular, con una importante función vasopresora. En l927 Best y col. aislaron la histamina de muestras de hígado y pulmón, considerándola como una sustancia natural. En l940 salió al mercado el primer antihistamínico, la fenobenzamina, para uso en humanos. En l944 surgió el maleato de pirilamina, en l946 la difenhidramina y la tripelenamina y en l949 la clorfeniramina, considerados todos ellos antihistamínicos de primera línea, por ser los primeros en sintetizarse.2 La acción de la histamina se ejerce a través de cuatro tipos de receptores: el receptor H1, descubierto en l966, el H2 en 1972, el H3 en l983 y el H4 en el año 2000; se definen farmacológicamente por los efectos de sus respectivos agonistas y antagonistas. Un estudio reciente describió que el receptor H3 tiene un papel importante en la secreción de las glándulas submucosas de la nariz.3 315

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(Capítulo 24)

La histamina tiene efecto sobre los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos, libera mediadores proinflamatorios, como leucotrienos y citocinas, e incrementa la expresión de moléculas de histocompatibilidad humana clase II (HLA) y moléculas de adhesión endotelial vascular.4

MECANISMO DE ACCIÓN Los antihistamínicos se describen de acuerdo con el receptor con el que interactúan, teniendo una predilección por los H1, H2, H3 y H4. Los antihistamínicos H1 son los más usados para tratar desórdenes alérgicos.4

Mecanismo de acción de los antihistamínicos H1 Los antihistamínicos H1 son los medicamentos con mayor prescripción en el mundo y, aunque tienen una eficacia similar en el tratamiento de pacientes con rinoconjuntivitis alérgica, urticaria y otros desórdenes alérgicos, también tienen diferencias significativas en términos de estructura química, farmacología clínica y toxicidad. Se pueden emplear por vía oral o tópica para el tratamiento de la rinitis alérgica, así como formas de rinitis no alérgica. Afectan a una variedad de mediadores involucrados en el proceso inflamatorio (cuadro 24–1). Los estudios con antihistamínicos tópicos han mostrado la inhibición de moléculas de adhesión, específicamente la intracelular (ICAM–1); otros mediadores involucrados son la interleucina (IL) 6, la IL–8, el factor nuclear kappa B (NF–

Cuadro 24–1. Mediadores afectados por los antihistamínicos S S S S S S S S S S S S S S

Proteínas catiónicas de eosinófilos Factor estimulante de colonias de granulocitos–macrófagos Histamina Moléculas de adhesión intracelular Interleucina 1B Interleucina 6 Interleucina 8 Cininas Mieloperoxidasas Factor nuclear kB Óxido nítrico (ON) Sustancia P Triptasa Factor de necrosis tumoral alfa

Antihistamínicos

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Cuadro 24–2. Clasificación de los antihistamínicos H1 Primera generación

Segunda generación

Tercera generación

Clorfeniramina Hidroxicina Difenhidramina Clemastina Pirilamina Tripelenamina Prometazina

Cetirizina Astemizol Loratadina Ketotifeno Mizolastina Azelastina

Desloratadina Levocetirizina Fexofenadina Rupatadina Olopatadina

kB), los eosinófilos, los neutrófilos, los linfocitos, los monocitos, el factor estimulante de colonias de macrófagos y los leucotrienos.3 Dependiendo de su acción sobre el sistema nervioso central (SNC), se clasifican en clásicos o de primera generación, no clásicos o de segunda generación, y de tercera generación (cuadro 24–2). Los antihistamínicos H1 de primera y segunda generaciones antagonizan a los receptores H1, que son los responsables de la constricción del músculo liso bronquial y vascular, causan activación de los nervios aferentes vagales de la vía aérea y de los receptores de la tos, incrementan la permeabilidad vascular (edema y obstrucción), aumentan la secreción glandular (rinorrea), provocan vasodilatación en la piel con incremento de la permeabilidad vascular (eritema y edema) y son responsables de las manifestaciones locales, como el prurito y el dolor.1 Los antihistamínicos de primera generación, como la dexclorfeniramina y la hidroxicina, son rápidamente absorbidos y metabolizados, por lo que son administrados durante tres o cuatro tomas; son altamente lipofílicos debido a su estructura molecular, atraviesan la barrera hematoencefálica y se unen a su receptor H1 cerebral, lo que explica que su principal efecto adverso sea la sedación. Los antihistamínicos de segunda y tercera generaciones fueron diseñados y sintetizados para una gran efectividad y alta potencia, con efecto prolongado y mínimas reacciones adversas; hay poca probabilidad de que atraviesen la barrera hematoencefálica y rara vez causan sedación. Los que se pueden emplear por vía oral son la cetirizina, la ebastina, la epinastina y la loratadina. La desloratadina, la fexofenadina, la levocetirizina y la rupatadina, consideradas de tercera generación, tienen una vida media prolongada y se administran en una sola toma al día.4 Durante años se consideró que los antihistamínicos H1 actuaban como un antagonista competitivo de la histamina, bloqueando el sitio donde la histamina se une a su receptor; sin embargo, el antihistamínico H1 actúa como un agonista inverso (se une al mismo receptor pero tiene un efecto contrario) y no como un antagonista (fármaco que presenta afinidad por el receptor, pero no tiene ninguna actividad intrínseca).

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(Capítulo 24)

FARMACOCINÉTICA Los antihistamínicos H1 de primera generación son bien tolerados y se absorben rápidamente por vía oral o parenteral; atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta. Su acción inicia de 15 a 30 min después de su administración, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre dos y tres h con una duración de tres a seis h. Son metabolizados en el hígado a través de la hidroxilación. La mayor parte del compuesto se elimina por vía renal en forma de metabolitos inactivos en las 24 h siguientes. Los antihistamínicos de segunda generación, e incluso los de tercera generación, tienen un perfil farmacocinético más favorable, ya que se distribuyen por vía sistémica, pero con poca penetración en el SNC. Tienen una eliminación prolongada, con la ventaja de que se administran en una sola toma.1

Eficacia clínica y farmacológica La eficacia clínica de los antihistamínicos en humanos no depende únicamente de su potencia y su especificidad, sino también de la concentración en el sitio del receptor. Los antihistamínicos de segunda generación tienen una alta afinidad y selectividad por el receptor H1, con una concentración pico dos horas después de su administración y un efecto prolongado durante 24 h, por lo que se administran en una sola toma al día. En los pacientes con rinitis alérgica estos fármacos mejoran el estornudo, el prurito y la rinorrea, pero no son útiles en el manejo de la obstrucción nasal. Cuando son utilizados por vía oral mejoran los síntomas nasales y oculares que con frecuencia acompañan a la rinitis alérgica. En los niños se ha observado que el tratamiento durante periodos mejora los síntomas de la vía aérea baja y tiene un efecto profiláctico en el asma y en la sensibilidad a los alergenos (polen). Algunos antihistamínicos H1 se prescriben durante periodos prolongados y es posible que interactúen con otros fármacos, por lo que se deben considerar los efectos adversos. Todos los antihistamínicos de segunda generación, a excepción de la cetirizina, y los de tercera generación, excepto la levocetirizina y la fexofenadina, son metabolizados por vía del citocromo P–4503A (CYP3A), el cual es conocido por estar involucrado en el metabolismo de muchos fármacos usados en humanos.4

Efectos adversos Los receptores H1 se encuentran distribuidos en el SNC, aunque su papel fisiológico aún no está bien comprendido; se ha encontrado que los antihistamínicos H1

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causan sedación (que varía de somnolencia leve a sueño profundo), depresión, alteraciones en la coordinación, vértigo, lasitud, falta de concentración y agitación. Los antihistamínicos de primera generación son altamente liposolubles y tienen bajo peso molecular y alta afinidad sobre los receptores del cerebro. En contraste, los antihistamínicos de segunda y tercera generaciones tienen un gran peso molecular, baja liposolubilidad y baja afinidad por los receptores H1 cerebrales; la mayoría de los componentes de esta generación en dosis terapéuticas están exentos de efectos adversos sobre el SNC.4 Otro de los efectos adversos relacionados con los antihistamínicos H1 es la cardiotoxicidad, que al parecer depende de la dosis, la cual es un factor importante en relación con los fármacos metabolizados por el citocromo P–450, ya que puede existir alguna enzima que reduzca la velocidad por la cual el antihistamínico H1 es metabolizado, incrementando las concentraciones en el plasma. En los últimos 20 años se reportaron efectos cardiacos con dos antihistamínicos de segunda generación: el astemizol y la terfenadina, los cuales incluyen torsade des pointes y arritmia con prolongación del intervalo QTc. Su asociación con otros fármacos, como el ketoconazol y la eritromicina, incrementa su actividad.4 La mayoría de los antihistamínicos de primera generación tienen efectos anticolinérgicos como resultado de su capacidad de unión con receptores muscarínicos, ocasionando boca seca, taquicardia y retención urinaria. Estos efectos no se han reportado con el empleo de antihistamínicos H1 de segunda ni de tercera generaciones.4


Interacciones farmacológicas Algunos antihistamínicos H1 potencian el efecto de las sustancias depresoras del SNC, como son el alcohol, los hipnóticos, los ansiolíticos, los sedantes y algunos analgésicos, mientras que otros disminuyen su acción, como los anticoagulantes, los anticonvulsivos (como la difenilhidantoína) y los antimicóticos (como la griseofulvina). Existe sinergismo con las benzodiazepinas, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), los antiparkinsonianos y los neurolépticos.

Uso en el embarazo y la lactancia Otro aspecto importante a considerar de los antihistamínicos es la elección y el uso durante la gestación y la lactancia, tomando en cuenta la relación riesgo–beneficio para la paciente y el producto. Dadas las limitaciones éticas de los estudios en embarazadas, los datos del uso de medicamentos durante la gestación son de tipo observacional, con un valor estadístico limitado. Por otra parte, se debe tomar

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(Capítulo 24)

Cuadro 24–3. Antihistamínicos H1 utilizados en el embarazo y la lactancia Categoría B

Categoría C

S Dexclorfeniramina S Difenhidramina S Dimenhidrinato (no se debe usar en el tercer trimestre)

S S S S

S S S S S

S Hidroxicina S Fexofenadina

Doxilamina Azatadina Ciproheptadina Loratadina Cetirizina

Bromfeniramina Tripolina Prometazina Clemastina

No se tienen datos de uso en el embarazo S S S S

Ebastina Azelastina Mizolastina Levocetirizina

S Rupatadina

en cuenta que algunos preparados comerciales no sólo incluyen antihistamínicos en su composición, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de EUA, hizo una clasificación para el uso de antihistamínicos durante la gestación, de acuerdo con la documentación existente y con el riesgo–beneficio reportado. Los antihistamínicos H1 estudiados están situados en dos categorías distintas: categoría B (probablemente seguros, no tóxicos en estudios animales y sin toxicidad demostrada en estudios controlados en mujeres) y categoría C (efectos adversos en estudios animales, sin estudios controlados disponibles en mujeres) (cuadro 24–3).5

ANTIHISTAMÍNICOS DE PRIMERA GENERACIÓN Clorfeniramina Es un prototipo de las alquilaminas (propilaminas) cuyo isómero, la dextroclorfeniramina, se emplea en compuestos antigripales en asociación con vasoconstrictores, expectorantes y analgésicos; es el único antihistamínico disponible para empleo por vía parenteral. Tiene una unión a proteínas de 72% y se metaboliza en el hígado, con una vida media plasmática de 12 a 15 h y una duración de acción de hasta 24 h. Su utilidad radica en el alivio de los síntomas producidos por rinitis primaveral, resfriado común y todo tipo de alergias. En su forma de liberación prolongada reduce el pico plasmático, con el objetivo de disminuir los efectos sobre el sistema nervioso central, como somnolencia y disminución de los reflejos. Su acción antimuscarínica produce un efecto secante sobre la mucosa oral. Cruza la barrera placentaria y se excreta a través de la leche. La dosis recomenda-

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da en adultos es de 4 mg cada cuatro a seis horas. Los alimentos retrasan su absorción sin afectar su biodisponibilidad.5

Hidroxicina Pertenece al grupo de las piperazinas. Tiene una vida media de eliminación de hasta 20 h en adultos y una alta concentración en la piel. Se considera el antihistamínico más eficaz para el manejo de prurito.5


Difenhidramina Pertenece al grupo de las etanolaminas. Su fórmula molecular es C17H21NO y también se conoce como 2–benzhidriloxi–N,N–dimetil–etanamina. Posee una masa molecular de 255.355 g/mol; se puede administrar por vía oral, tópica, intravenosa o intramuscular, con una duración de acción de cuatro a seis horas; su máximo efecto sedativo se incluye entre la primera y la tercera horas, es ampliamente distribuido en todo el cuerpo, penetra fácilmente en el SNC y se excreta mediante la leche materna.6,7 Su metabolismo ocurre en el hígado a través de la enzima P–450, produciendo ácido difenilmetoxiacético. Posteriormente se conjuga y forma otros metabolitos, los cuales son excretados por el riñón en un promedio de 24 a 48 h después de su consumo; rara vez se excreta en forma original y, si llega a hacerlo, tiene una vida media plasmática de dos a ocho horas. Cuando se administra por vía oral es bien tolerada por el tracto gastrointestinal, con una acción después de 15 a 30 min de haberla ingerido.7 La difenhidramina actúa como un antagonista competitivo de la histamina en los receptores H1, los cuales se encuentran en el útero, los vasos sanguíneos y los bronquios; el bloqueo de estos receptores suprime la formación de edema, erupción y prurito, el cual es producido por la liberación de histamina. Este tipo de medicamentos también poseen propiedades anticolinérgicas, las cuales pueden ser debidas a un efecto antimuscarínico a nivel central que puede producir los efectos antieméticos de este grupo de fármacos; sin embargo, el mecanismo exacto aún no se conoce. El uso prolongado de la difenhidramina puede causar tolerancia, pero puede ser benéfico en la reducción de los efectos sedativos.8 Este medicamento se emplea en diferentes enfermedades, como rinitis alérgica, urticaria, prurito y diferentes reacciones alérgicas, como resultado de la reducción de la contracción muscular lisa, en dosis habituales de 25 a 50 mg por vía oral de tres a cuatro veces al día en intervalos de cuatro a seis horas, con una dosis máxima de 300 mg/día.9 La primera generación de antihistamínicos H1 oca-

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(Capítulo 24)

siona depresión del SNC. Las etanolaminas, en particular la difenhidramina, tienen la facilidad de generar dicha acción, debido a que atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que se pueden utilizar para el tratamiento del insomnio en dosis de 50 mg por vía oral antes de dormir.9,10 Asimismo, este grupo de medicamentos tienen una gran capacidad para reducir la cinetosis si se emplean en dosis de 25 a 50 mg cada cuatro a seis horas sin exceder los 300 mg en 24 h; por vía intramuscular se pueden administrar inicialmente 10 mg (también puede ser por vía intravenosa) y posteriormente de 20 a 50 mg cada dos a tres horas.11 Entre sus efectos secundarios se incluyen somnolencia profunda, ataxia, sequedad de boca y garganta, visión borrosa debido a la midriasis, confusión, fotofobia, disfunción eréctil y estreñimiento. La excitación central puede ser un signo de intoxicación que puede llegar a las convulsiones, sobre todo en los lactantes.8

Clemastina Es una etanolamina antagonista H1 que pertenece al grupo que incluye el dimenhidrinato y la difenhidramina. También se conoce como clemastina y es clasificada como un antiprurítico; tiene una masa molecular de 343.9 g/mol y su fórmula es C21H26ClNO2–[2–[1–(4–clorofenil)–1–fenil–etoxi]etil]–1–metil–pirrolidina.6 De acuerdo con su farmacocinética, es administrada por vía oral, con un inicio de acción de 15 a 30 min, un efecto máximo que ocurre de cinco a siete horas y una duración de acción de 10 a 12 h, pero puede persistir hasta 24 h en algunas personas.7 La distribución de la clemastina no está bien determinada, pero este fármaco atraviesa la placenta y es excretado a través de la leche materna; su metabolismo ocurre principalmente en el hígado por monometilación/didemetilación y conjugación de glucurónido por medio del citocromo P–450; la clemastina y sus metabolitos son eliminados por el riñón.6 Los antagonistas H1 no previenen la liberación de histamina, sino que compiten con ella para ocupar los receptores H1, antagonizando sus efectos en los receptores que se encuentran en el tracto gastrointestinal, el útero, los vasos sanguíneos y el músculo liso bronquial, bloqueando los receptores H1 para disminuir la formación de edema, prurito y erupciones de la piel.8 Los derivados de las etanolaminas, como la clemastina, poseen un potente efecto anticolinérgico que puede explicar su efecto antiemético, aunque el mecanismo exacto aún se desconoce; sin embargo, su efecto sedante no es tan potente como el de la difenhidramina.7 La clemastina se presenta en forma de fumarato de clemastina de 2.68 mg, que se utiliza para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o perenne en dosis inicial de media tableta (1.34 mg) dos veces al día todos los días, sin exceder de tres tabletas al día. La presentación en jarabe contiene fumarato de clemastina en dosis de 0.67 mg por 5 mL; se administra inicialmente una dosis de 10 a 20 mL

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de dos a tres veces al día sin exceder los 60 mL por día. Para el tratamiento del prurito se administra una tableta de una a tres veces al día sin exceder de tres tabletas al día; el jarabe se administra en dosis de 20 mL dos veces al día, sin exceder los 60 mL al día.7 Entre sus efectos secundarios, al igual que la difenhidramina, se indica que puede producir un efecto supresor sobre el sistema nervioso central o bien estimularlo, lo cual puede ser más frecuente en los niños, quienes presentan alucinaciones, ataxia y descoordinación hasta llegar a las convulsiones; en los adultos se puede observar una depresión del sistema nervioso central que incluye desde somnolencia hasta coma.9


Pirilamina También conocida como mepiramina, es un antihistamínico selectivo del receptor H1 de la histamina cuya fórmula química es 2[(dimetilamino)etil](p–metoxibencil)amino–piridina. Igual que los antihistamínicos de primera generación, se absorbe en forma adecuada por el tracto digestivo y se metaboliza en el hígado por medio del citocromo P–450, pudiendo alcanzar su concentración plasmática máxima en dos horas, con una duración de acción de cuatro a seis horas; es eliminada por vía renal.6,7 Compite con la histamina por sus receptores, produciéndose así su mecanismo de acción; la pirilamina tiene un efecto sedante más potente que muchos otros antihistamínicos.8 Es utilizada en preparación oral para tratar la congestión nasal y la rinorrea asociada con rinitis alérgica y el resfriado común. Su presentación en suspensión contiene 12 mg por 5 mL y la dosis va de 5 a 10 mL vía oral cada 12 h, sin exceder los 20 mL en 24 h.7 Los efectos adversos incluyen sedación y sequedad de mucosas. En los niños la sobredosis puede causar convulsiones y muerte.8,12

Tripelenamina En un bloqueador de los receptores de histamina H1, del grupo de las etilendiaminas, cuya fórmula química es N–bencil–N’,N’–dimetil–N–2–piridiletilendiamina. Este fármaco tiene efectos antihistamínicos moderados y anticolinérgicos bajos, pero no tiene efecto antiemético. Fue utilizado de forma ilícita en combinación con pentazocina como sustituto de la heroína y actualmente no está a la venta en EUA. Es bien tolerado por vía oral, con una duración de acción que va de cuatro a seis horas.6,7

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(Capítulo 24)

Es un antagonista reversible competitivo de los receptores H1 que inhibe el aumento de la permeabilidad capilar inducida por la histamina, mas no bloquea su liberación; puede estimular o deprimir el SNC y tiene efectos anticolinérgicos similares a los de la atropina. La tripelenamina se emplea para el tratamiento de conjuntivitis y rinitis alérgica, angioedema, prurito, urticaria, reacciones alérgicas a sangre o plasma (cuando ya se controló el evento agudo), dermografismo y reacciones anafilácticas en conjunto con epinefrina en dosis de 25 a 50 mg vía oral (cuando las tabletas son de liberación regular) cada cuatro a seis horas con una dosis máxima de 600 mg al día y dosis de 100 mg vía oral todos los días (con tabletas de liberación prolongada), pudiéndose incrementar hasta tres veces al día en casos difíciles. Para la irritación vaginal se aplica en forma de crema en el área afectada de tres a cuatro veces al día.7 En las reacciones adversas se pueden incluir somnolencia, hipotensión postural, palpitaciones, sedación, mareo, fatiga, confusión, anorexia y fotosensibilidad; no se debe administrar en pacientes con aumento de la presión intraocular, glaucoma, hipertrofia prostática u obstrucción piloroduodenal.8

Prometazina La prometazina es un antihistamínico muy potente que se administra por vía oral, rectal, intramuscular e intravenosa; llega a tener unión a las proteínas de 80 a 93%, se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, cruza la placenta y se elimina mediante la leche materna. Después de su ingestión o aplicación por vía rectal la prometazina inicia su acción en 15 a 60 min; cuando se administra por vía intravenosa inicia su acción a los tres o cinco minutos posteriores a su aplicación; por vía intramuscular su acción inicia 20 min después de su administración, manteniendo su efecto durante cuatro a seis horas. Se metaboliza en el hígado, produciendo metabolitos inactivos, como el sulfóxido de prometazina y otros glucurónidos, con una vida media de eliminación de 10 a 14 h y excreción de los metabolitos a través de la orina y las heces.6,7 La prometazina es un antagonista H1 que no previene la liberación de histamina, sino que compite con ella para bloquear los receptores; sin embargo, es clasificada como una fenotiazina y tiene la capacidad de antagonizar la dopamina, por lo que no se utiliza como un neuroléptico.13 Tiene efectos anticolinérgicos, sedativos y antieméticos considerables —estos últimos son útiles para prevenir el mareo por movimiento—, y algunas propiedades de anestésico local, aunque esta actividad requiere altas concentraciones del fármaco.7 Para el tratamiento del mareo por movimiento se puede utilizar por vía rectal u oral en dosis de 25 mg antes del viaje y se puede dar una segunda dosis a las

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12 h de ser necesario; en caso de náusea o vómito se recomiendan de 12.5 a 25 mg vía oral o rectal cada cuatro a seis horas de ser necesario; por vía intravenosa se utiliza una dosis de 12.5 a 25 mg. Para el prurito la dosis es de 25 mg vía oral o rectal antes de acostarse o una dosis intravenosa de 25 mg en caso de ser necesario. La administración intravenosa del medicamento se puede asociar con daño tisular severo; la presentación es de 25 mg/mL, pero debido al riesgo de extravasación sólo se administra una sola dosis por esta vía. Este medicamento se puede utilizar también para iniciar la sedación en procedimientos preoperatorios con una sola dosis de 25 a 50 mg; en el caso de pacientes inquietos se puede inducir el sueño administrando de 25 a 50 mg por VO, VM,VR o VI antes de acostarse.11,13 Entre sus efectos adversos se encuentran la leucopenia, la hipotensión, la agranulocitosis, la confusión, la cefalea y, particularmente en niños, las convulsiones; pueden aparecer síntomas extrapiramidales, como acatisia y seudoparkinson; el bloqueo de la dopamina puede producir hiperprolactinemia y, en consecuencia, galactorrea. Existe un alto riesgo de ocasionar daño tisular severo con la administración intravenosa, ya que es irritante y causa reacción en el sitio de aplicación, como tromboflebitis y necrosis tisular; la inyección intraarterial o subcutánea inadvertida o la extravasación perivascular pueden producir quemadura, irritación, dolor, necrosis tisular y hasta gangrena de la extremidad afectada.13

ANTIHISTAMÍNICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN


Cetirizina Pertenece al grupo de las piperazinas. Es un antihistamínico de segunda generación y constituye el metabolito más activo de la hidroxicina; tiene un leve efecto sedante, con buena absorción por vía oral, inicio de acción entre la primera y la segunda horas y vida media de 18 h. Está indicada en urticaria aguda y crónica, y algunos cuadros de eccema atópico. Sus efectos inmunitarios son el bloqueo de las vénulas poscapilares y la función sobre los neutrófilos y los eosinófilos, inhibiendo su migración; se le han atribuido efectos antiinflamatorios y antiasmáticos. No prolonga el intervalo QT y no se metaboliza por el citocromo P, por lo que carece de interacciones medicamentosas con otros compuestos. Entre 40 y 60% se elimina por vía renal, aunque la eliminación está disminuida ante la presencia de insuficiencia renal crónica. La dosis recomendada es de 20 mg al día divididos en dos tomas.5

Astemizol Se metaboliza a partir del citocromo P–450 hepático a desmetilastemizol. Al igual que la cetirizina, pertenece al grupo de las piperazinas, actúa sobre los a

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(Capítulo 24)

adrenérgicos y los receptores serotoninérgicos 5, tiene poco efecto sobre los receptores muscarínicos, dopaminérgicos y b adrenérgicos, y se absorbe por vía oral con un pico máximo entre una y cuatro horas. Su vida media y la de sus metabolitos es de 9.5 días, persistiendo durante más de cuatro semanas. La dosis de inicio es de 30 mg/día, con reducción de 10 mg a las dos semanas. Si se ingiere con las comidas disminuye su biodisponibilidad. Está indicado en urticaria crónica. Es cardiotóxico y se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de arritmias ventriculares, ya que las puede exacerbar. No se ha relacionado con somnolencia, pero sí con ganancia de peso.5

Loratadina Pertenece al grupo de los antihistamínicos de segunda generación. Tiene una estructura similar a la de la ciproheptadina y la azatadina, pero difiere en su estructura de otros antihistamínicos no sedantes, como la terfenadina y el astemizol. Su fórmula química es C22H23ClN2O2. Debido a su escasa penetración en el SNC los efectos en dicho sistema son menores, en comparación con los antihistamínicos de primera generación.6–8 Se administra por vía oral, es absorbida rápidamente por el sistema digestivo e inicia su acción entre una y tres horas después; tiene una unión a proteínas de 97%, se elimina en la leche materna y es completamente metabolizada en el hígado hasta el mínimo metabolito activo (la descarboetoxiloratadina) por el CYP3A4 y en menor grado por el citocromo CYP2D6. La administración de loratadina con medicamentos que se metabolizan por estas vías puede incrementar la concentración del fármaco en el plasma. Tiene una duración de acción de 24 h y una eliminación en promedio de 28 h por vía renal o fecal.6,7 La loratadina bloquea de forma competitiva a los receptores de histamina que se encuentran en el tracto gastrointestinal, el útero, los vasos sanguíneos y el músculo bronquial; este fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica y no tiene efectos anticolinérgicos en concentraciones terapéuticas.8 Entre sus usos terapéuticos se encuentran la rinitis alérgica estacional o crónica y la urticaria, así como otros síntomas alérgicos mediados por la histamina. La dosis recomendada es de 10 mg por vía oral (en tabletas) todos los días, sin exceder los 10 mg en 24 h; la dosis del jarabe, cuya presentación es de 5 mg por 5 mL, es de 10 mL diarios sin exceder los 10 mg en 24 h.6 Los efectos adversos se pueden presentar en 2% de la población; incluyen cefalea, fatiga, disfonía y taquicardia sinusal sin cambios en el intervalo QT del electrocardiograma.14

Ketotifeno Se utiliza con frecuencia como agente oral para el manejo del asma bronquial y otras alergias, aminorando síntomas como estornudos y tos, y disminuyendo la

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necesidad de emplear otros fármacos; sin embargo, no se recomienda como tratamiento de primera línea para el control del asma; también se utiliza en gotas oftálmicas para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica.15,16 Su fórmula química es C23H23NO5S, con un peso molecular de 425.50 g/mol. Puede ser administrado por vía oral, con una distribución dos horas después de su ingestión; tiene una unión de 75% a las proteínas del plasma, se metaboliza en el hígado hasta su metabolito inactivo N–glucurónido, tiene una vida media de hasta 22 h y de 60 a 70% de él se elimina en su metabolito N–glucurónido en 48 h mediante la orina.1,2 Cuando se aplica en gotas oftálmicas el inicio de su acción ocurre en minutos.16,17 El ketotifeno es un antagonista no competitivo de los receptores H1 que estabiliza a los mastocitos; tiene varios efectos, como son la disminución de la quimiotaxis y la activación de los eosinófilos, e inhibe la liberación de mediadores, como los leucotrienos. En los pacientes con VIH se ha demostrado que disminuye la secreción del factor de necrosis tumoral.18 Entre sus usos se encuentra la conjuntivitis alérgica, para la cual se coloca una gota en el ojo afectado cada 12 h, sin exceder las tres gotas al día; para el tratamiento de la rinitis alérgica, la urticaria y la dermatitis atópica se administra 1 mg por vía oral cada 12 h;16,17 si se presenta somnolencia excesiva se puede iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis, es decir, una tableta antes de acostarse. Para el tratamiento del asma bronquial se ha utilizado como profiláctico en esta misma dosis; sin embargo, no es útil ante una crisis.15 Sus efectos secundarios incluyen sedación, somnolencia, sequedad de boca y aumento de peso.16


Mizolastina Pertenece al grupo de los antihistamínicos H1 de segunda generación. Su estructura corresponde a la de un derivado piperidin–benzimidazol; su fórmula es C24H25F N6O, con un peso molecular de 432.5 g/mol. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, pudiendo alcanzar su máxima concentración en el plasma después de 1.5 h posteriores a su ingestión; su unión a las proteínas plasmáticas es de 98%, con una vida media de eliminación de 13 h y metabolización principalmente en el hígado por el citocromo P–450 por glucuronización y en menor grado por oxidación por la isoenzima CYP3A4, con la formación de metabolitos hidroxilados inactivos.7 Es un bloqueador de los receptores de histamina H1, no sedante, de acción prolongada; no tiene importante acción antimuscarínica, pero se han reportado propiedades para estabilizar los mastocitos inhibiendo la liberación de histamina. No produce sedación a dosis de 10 mg al día, pero sí a partir de 20 mg al día.14

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(Capítulo 24)

Se utiliza principalmente para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria a dosis de un comprimido de 10 mg diario; en caso de sobredosis se debe vigilar el ritmo cardiaco durante 24 h por lo menos.14 A pesar de ser metabolizado por la isoenzima CYP3A4, este fármaco no ha demostrado incrementar el intervalo QT para producir torsade des pointes; dentro de sus efectos adversos, como los antihistamínicos de este grupo, se encuentran cefalea, mareo, sequedad de boca y molestias gastrointestinales.7,14

Azelastina Es un antihistamínico de segunda generación que no está relacionado estructuralmente con otros fármacos y es un derivado de la ftalazinona. Su fórmula química es C22H24ClN3O y tiene un peso molecular de 381.898 g/mol. Se administra por vías intranasal, ocular u oral; tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 22 h y la eliminación de su metabolito activo ocurre hasta las 54 h; se une a las proteínas en aproximadamente 88% y su concentración plasmática máxima ocurre dentro de dos o tres horas. Es metabolizada por oxidación por el citocromo P–450 a su principal metabolito activo: la desmetilazelastina y dos ácidos carboxílicos, que son metabolitos menores inactivos. La azelastina y sus metabolitos son eliminados principalmente por las heces. Cuando se administra por vía intranasal su biodisponibilidad es de cerca de 40% y la concentración plasmática de su metabolito activo es de 20 a 30%. Después de su aplicación ocular la absorción de la azelastina es baja; sin embargo, inicia su acción en tres minutos, con una duración de hasta 8 h.6,19 La azelastina y su metabolito son antagonistas de los receptores H1, que inhiben la liberación de histamina por parte de los mastocitos; esta acción es mucho más potente en comparación con el cromoglicato, el astemizol o la teofilina. En estudios in vitro se ha observado que la azelastina inhibe otros mediadores de las reacciones alérgicas, como los leucotrienos, y no tiene efecto anticolinérgico.19 Se utiliza para el tratamiento de los síntomas asociados con la rinitis alérgica por vía intranasal, en dosis de una a dos inhalaciones (137 mg/inhalación) dos veces al día; en el caso de rinitis alérgica perenne (con aerosol nasal a 0.15%) se recomiendan dos inhalaciones (205.5 mg/inhalación) dos veces al día. Para los síntomas asociados con rinitis vasomotora la dosis es de dos inhalaciones (137 mg/inhalación) dos veces al día. En el caso del tratamiento de la conjuntivitis alérgica se coloca una gota en el ojo afectado dos veces al día.20 Su dosis máxima es de cuatro inhalaciones intranasales y dos gotas oftálmicas. Sus reacciones adversas son anosmia, disnea, visión borrosa de forma temporal o disgeúsia; de 1 a 10% de los pacientes pueden presentar conjuntivitis, disnea, dolor ocular, fatiga, prurito y rinitis.16,20

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ANTIHISTAMÍNICOS DE TERCERA GENERACIÓN Los antagonistas de los receptores H1 producen un bloqueo reversible y competitivo de la histamina, y han demostrado ser muy eficaces en el control de los trastornos mediados por la histamina, como la urticaria crónica y la rinitis alérgica, entre otros. Los antagonistas de los receptores H1 de primera generación causan con frecuencia efectos adversos debido a su penetración en el sistema nervioso central, lo cual condujo al desarrollo de los de segunda generación, que por ser menos lipofílicos atraviesan en menor medida la barrera hematoencefálica y no causan sedación. Algunos de los nuevos antagonistas demostraron efectos sobre el intervalo QT corregido en el electrocardiograma asociados con arritmias ventriculares. Esta selectividad disminuye notablemente las reacciones adversas, sobre todo los efectos sedantes, en comparación con los de primera generación, aunque siguen proporcionando un alivio eficaz de los trastornos alérgicos. En la actualidad se habla de una nueva generación de antihistamínicos; algunos fármacos pertenecientes a este grupo ya están en el mercado y otros están en investigación. Los antihistamínicos de tercera generación son enantiómeros activos (levocetirizina) o metabolitos (desloratadina y fexofenadina) derivados de los de segunda generación. Su objetivo es aumentar la eficacia sobre los síntomas alérgicos a la vez que disminuyen las reacciones adversas. Estos antihistamínicos ya están disponibles en México.


Levocetirizina Fue lanzada en 2001 en Europa, pero fue hasta mayo de 2007 cuando la FDA aprobó su uso en EUA. La levocetirizina es un antihistamínico no sedante que no se inscribe al cerebro en cantidades significativas, siendo poco probable que cause somnolencia. Sin embargo, algunas personas pueden experimentar cefalea, sequedad de boca, mareo, problemas de la visión (principalmente visión borrosa), palpitaciones y fatiga leves. La dosis de levocetirizina consiste en 10 mg al día. En investigaciones recientes se ha demostrado que la levocetirizina disminuye 70% los ataques de asma en niños. Pasquali M. y col. demostraron que es clínicamente eficaz y mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis y asma relacionadas.21

Desloratadina Es un antihistamínico de tercera generación que bloquea específicamente los receptores periféricos de histamina H1 y no produce sedación, debido a que no atra-

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viesa la barrera hematoencefálica.22 Se indica para el alivio de síntomas y signos de la urticaria aguda y crónica,23 así como otras afectaciones dermatológicas alérgicas. La dosis en niños mayores de 12 años y adultos es de 5 mg por día. Además de sus propiedades antihistamínicas, la desloratadina ha demostrado en diversos estudios in vitro24 e in vivo que inhibe la amplia cascada de eventos que inician y propagan la respuesta inflamatoria y la alérgica: S S S S S

Inhibe las interleucinas 4, 6, 8 y 13. Inhibe la proliferación de quimiocinas importantes, como RANTES. Inhibe la adherencia y la quimiotaxis eosinofílica. Inhibe la expresión de moléculas de adherencia, como la P–selectina. Inhibe la liberación de histamina, prostaglandina PGD y leucotrienos dependientes de IgE.

En estudios clínicos controlados y no controlados sólo 2% de los pacientes presentaron cefalea. La fatiga y la boca seca se observaron con poca frecuencia y no se observaron eventos cardiovasculares.

Fexofenadina Uno de los más recientes inhibidores de los receptores H1 de tercera generación demostró en estudios clínicos ser seguro y no tener efectos clínicos sobre la repolarización miocárdica. García Gómez y col. realizaron un estudio observacional del uso de fexofenadina en 1 338 niños mayores de 12 años de edad y adultos de ambos sexos con historia clínica de rinitis alérgica; en él reportaron que el tratamiento con fexofenadina constituye un avance mayor en el tratamiento de la rinitis alérgica y otros trastornos cuyas manifestaciones dependen de la liberación de histamina.25 Su fórmula química es C22H39NO4HCl; es un metabolito activo de la terfenadina. Es muy selectivo de los receptores de histamina H1, se da por vía oral, inicia su acción en una hora y persiste durante 12 h.6,26 Se une a las proteínas en 60 a 70%, la mayor parte se elimina por las heces, la vida media de eliminación es de 15 h y sólo 5% de la dosis ingerida es metabolizada.26 La fexofenadina es muy selectiva para bloquear los receptores H1; no tiene efecto sedante, dado que no cruza la barrera hematoencefálica, y es lipofílico, en comparación con la primera generación de antihistamínicos, y no interviene con los receptores muscarínicos. La obstrucción nasal que se asocia con la rinitis alérgica ocurre por la inflamación de la mucosa nasal, que es mediada por la histamina, que a su vez es bloqueada por dicho medicamento.26 Este medicamento se emplea en la rinitis alérgica en dosis de 60 mg dos veces al día o de 180 mg en forma diaria, y también en la urticaria en la misma dosis,

Antihistamínicos

331

con un límite de 180 mg al día. Se asoció en algún momento con la aparición de torsade des pointes; sin embargo, tras diversos estudios se encontró que la fexofenadina no tiene efecto sobre las células cardiacas. También se relaciona con insomnio, ansiedad, desórdenes del sueño o paranoia y en casos menos frecuentes con prurito, disnea y reacciones anafilácticas.26

Rupatadina Es otro antihistamínico de tercera generación que es capaz de interactuar con los receptores H1 y los receptores del factor activador de las plaquetas; tiene una rápida acción y un efecto prolongado, por lo que puede ser administrado una vez al día. En algunos estudios se ha demostrado que tiene un potente efecto antihistamínico H1 periférico, mientras que en estudios in vitro se han descrito efectos antiinflamatorios y antialérgicos. En estudios controlados y aleatorizados se indica que en dosis de l0 mg/día es efectivo para el tratamiento de la rinitis alérgica, dado que mejora los síntomas nasales, incluyendo la obstrucción. Es seguro, bien tolerado y tiene una mínima incidencia de efectos adversos, en comparación con el placebo y otros tratamientos activos.4


Olopatadina Es un agente antialérgico que posee actividad antagonista contra el receptor H1. Fue aprobado en EUA y en Europa para el tratamiento de la rinitis alérgica y la conjuntivitis alérgica. Sus presentaciones incluyen aerosol nasal y solución oftálmica. La solución oftálmica a 0.1% se utiliza para el tratamiento sintomático de conjuntivitis alérgica. La olopatadina a 0.6% en aerosol nasal ha mostrado que mejora la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica e inhibe la histamina y la liberación de mediadores proinflamatorios, como el factor activador de las plaquetas, los leucotrienos y los eosinófilos; estas acciones disminuyen la congestión nasal en los pacientes con rinitis alérgica. Recientemente en Japón se desarrolló la fórmula oral en dosis de 5 mg, aprobada para el tratamiento de rinitis alérgica, urticaria crónica y dermatitis atópica. El estudio realizado en Japón mostró que el tratamiento por vía oral suprime significativamente el estornudo (p < 0.001), la rinorrea (p < 0.001) y la congestión nasal (p < 0.05), con lo cual mejora la calidad de vida. No se reportaron efectos adversos serios durante el periodo de realización del estudio.27

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332


(Capítulo 24)

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25 Agonistas b adrenérgicos Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez


INTRODUCCIÓN Los broncodilatadores b2 agonistas son análogos de las catecolaminas cuya función primordial es su actividad broncodilatadora. En el presente capítulo se describirán la estructura química de este grupo farmacológico, su mecanismo de acción, los distintos fármacos que lo conforman, las recomendaciones de uso y sus efectos adversos. Desde 1903 Bullowa y Kaplan utilizaron la epinefrina para generar broncodilatación. En 1924 Chen y Schmidt observaron la utilidad de la efedrina a partir de lo que le llamaban “Ma Huang”. En 1941 se introdujo el isoproterenol y en 1961 se desarrolló el metaproterenol, cuya actividad resistente a la enzima catecol–O–metiltransferasa (COMT) le confirió un mayor efecto en su acción.

RECEPTORES b ADRENÉRGICOS Para comprender los mecanismos de los agonistas b adrenérgicos es necesario saber que existen receptores b1 y b2 que se encuentran en concentraciones variables en el corazón y los pulmones, así como en los tejidos periféricos. Los receptores b2 se encuentran sobre todo a nivel bronquial, el músculo liso, los leucocitos y los nervios adrenérgicos. 333

334


(Capítulo 25)

Los receptores b1 y b2 coexisten en el corazón en una proporción de 3:1. Asimismo, estos últimos se encuentran presentes en las terminales nerviosas adrenérgicas del corazón, con lo cual se logra la liberación de norepinefrina.

FORMACIÓN DEL GRUPO FARMACOLÓGICO La formación de este grupo farmacológico surgió a partir de la estructura de las catecolaminas y la modificación en el grupo 3–4 hidroxilo del anillo bencénico, con lo cual se crearon el metaproterenol, la terbutalina y el fenoterol, y con ello el inicio de los broncodilatadores b adrenérgicos. Si se realiza la sustitución del grupo hidroximetil por el grupo 3–hidroxilo, se forman el salbutamol, el pirbuterol y el salmeterol. Finalmente, sustituyendo el grupo formilamino se obtiene el formoterol (figura 25–1). Actualmente se dispone de la generación de salmeterol xinofoate y formoterol fumarate, los cuales contienen cadenas lipofílicas largas que permiten su entrada en la membrana plasmática y, con ello, su liberación gradual a la fase acuosa, para reaccionar con el receptor b adrenérgico; de ahí el concepto de liberación prolongada (figura 25–2). Es así que, dada la génesis de estos fármacos y a partir de las catecolaminas, se puede considerar que existen cuatro grupos de broncodilatadores: S Catecolaminas no selectivas: isoproterenol. S No catecolaminas y resistentes a la inactivación por parte de la COMT: metaproterenol y fenoterol. Los de acción prolongada, activos por vía oral, muestran selectividad por los receptores: S b adrenérgicos: terbutalina, albuterol y pirbuterol. S Categoría de nuevos b adrenérgicos de acción prolongada: formoterol y salmeterol.

MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción de los broncodilatadores b adrenérgicos inicia con la unión a receptores b2 específicos, con lo que ocurre la activación de la adenilciclasa y la producción de AMP cíclico intracelular, condicionando finalmente la relajación del músculo liso y el consecuente efecto broncodilatador.

Agonistas b adrenérgicos

Catecolaminas OH OH

CH3

CH

CH

NH

CH3

335

OH CH2

OH

Efedrina

CH2

NH

CH3

CH2

NH

Epinefrina OH

CH3

OH CH

OH

CH2

CH

NH

CH3

Isoproterenol

Broncodilatadores adrenérgicos no catecolaminas Resorcinoles OH OH OH CH3

OH

CH

CH2

CH

CH

NH

CH3

Metaproterenol

Terbutalina

OH

OH OH

OH

CH3

CH

CH2

NH

CH OH

CH3

Fenoterol OH Saligeninas

HOCH2 OH

CH3


CH

CH2

NH

CH

CH3

Albuterol

HOCH2

CH3

OH

OH

CH

CH2

NH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

Salmeterol

CH2 CH2

Otros HOCH2 N OH

OH CH

O H

C OH

CH2

NH

Pirbuterol NH

CH

CH3 CH3 CH3

OH CH

CH2

NH

CH

CH2

OCH2

Formoterol Figura 25–1. Estructura y formación de los b2 adrenérgicos.

CH2 CH2

336


(Capítulo 25)

F–S

Carácter hidrofílico

Carácter lipofílico * *

F–S

F–S

Membrana celular Receptor b2 F–S: Formoterol–salmeterol

Figura 25–2. Características del formoterol–salmeterol.

Al mismo tiempo estimulan la actividad mucociliar, además de inhibir la liberación de mediadores de los mastocitos, de ahí su actividad antiinflamatoria durante su uso en los procesos alérgicos (figura 25–3). Una vez descritas las funciones generales de los b2 agonistas se mencionarán a continuación cada uno de los fármacos que integran este grupo, haciendo énfa-

Extracelular NH2 Membrana celular

b agonista

III

IV

b receptor

V

VI Adenilciclasa Gs

Intracelular

b

g

Proteína G GDP

as

COOH ATP

AMPc

GTP Rejalación del músculo liso Actividad mucociliar Inhibición de la actividad de los mastocitos

Figura 25–3. Mecanismo de acción de los b2 agonistas.


OH

CH3

CH

CH

NH

337

CH3

Figura 25–4. Efedrina.

sis en los que se utilizan con mayor frecuencia en el curso de los padecimientos alérgicos, específicamente el asma.

b2 ADRENÉRGICOS Efedrina Fue introducida en el decenio de 1930; en el pasado se encontraba disponible en tabletas y solución. Sin embargo, en México no se comercializa ni hay razones para su indicación, dado que se cuenta con otras alternativas para la broncodilatación (figura 25–4).

Epinefrina


Es un potente estimulante de receptores a y b adrenérgicos. Es el medicamento de elección para tratar las reacciones anafilácticas y para el manejo vasopresor; sin embargo, no se recomienda para el tratamiento del asma.

Isoproterenol Fue considerado de utilidad durante décadas; es un b2 adrenérgico no selectivo con muy corto periodo de acción, por lo que no existe razón alguna para su uso en el tratamiento del asma en la actualidad (figura 25–5).

Metaproterenol Es un medicamento no susceptible a la inactivación por parte de la COMT que, al igual que el isoproterenol, muestra actividad cardiaca y broncodilatadora. Sin embargo, no se recomienda su uso debido a que pierde su especificidad b2 adrenérgica (figura 25–6).

338


(Capítulo 25)

OH OH

CH

OH

CH3

CH2

NH

CH

CH3 Figura 25–5. Isoproterenol.

Fenoterol Se trata de un agonista total de receptores b adrenérgicos, cuyas altas concentraciones producen respuesta celular máxima; debido a su estimulación cardiaca y efectos colaterales extrapulmonares se asoció con un incremento de muertes por asma, por lo que no fue aprobado en EUA (figura 25–7).

Albuterol Es un b2 agonista selectivo que tiene un adecuado efecto broncodilatador y poca estimulación cardiaca. Se encuentra disponible en inhalador de dosis medida vía oral y parenteral. Es el tratamiento de primera línea en el rescate de crisis asmáticas. La dosis en adultos es de 180 a 200 mg mediante inhalador de dosis medida; si se utiliza nebulizador la dosis debe ser de 2.5 mg. En niños se recomiendan de 0.05 a 0.15 mg/kg (figura 25–8). Cuando se administra por vía oral se utiliza en adultos en dosis de 2 a 4 mg, sin exceder 32 mg/día. En niños se indica en dosis de 0.4 mg/kg a un máximo de 2 mg. OH OH CH3 CH

CH2

NH

CH CH3

OH Figura 25–6. Metaproterenol.


339

OH OH CH

CH3 CH2

NH

CH CH3

OH

OH Figura 25–7. Fenoterol.

Ante la imposibilidad de usar la vía oral o inhalada se puede utilizar la vía parenteral para la administración de 500 mg intramuscular (8 mg/kg) cada cuatro horas en adultos, o bien 250 mg intravenosos en bolo, y repetir (4 mg/kg) a dejar una infusión de 5, 10 y 20 mg/min. Esta alternativa no se recomienda en niños.

Pirbuterol Se trata de un b agonista selectivo de acción corta con escaso efecto b1 adrenérgico, de modo que tiene un adecuado efecto broncodilatador con poca estimulación cardiaca. La dosis recomendada en adultos es de 5 mg tres veces al día (15 mg) por vía oral o bien la inhalación de 400 mg cada cuatro a seis horas. En niños la dosis se establece de 0.05 a 0.075 mg/kg (5 mg) por vía oral o bien de 200 a 400 mg cada cuatro a seis horas (2.4 mg); no obstante, no se tienen bien establecidas las dosis por esta vía en los pacientes pediátricos (figura 25–9).


Formoterol Es un agonista b2 adrenérgico que contiene un átomo de nitrógeno en el segundo carbono del anillo bencénico altamente selectivo y con acción broncodilatadora prolongada (12 h). Entre sus beneficios se encuentra que brinda gran mejoría en HOCH2 OH CH3 CH

CH2

NH

CH

CH3 CH3

Figura 25–8. Albuterol.

340


(Capítulo 25)

HOCH2 OH CH3

N CH

OH

CH2

NH

CH

CH3 CH3

Figura 25–9. Pirbuterol.

la función pulmonar, además de que tiene una vida media larga y sus efectos inician desde los primeros minutos (figura 25–10). Se ha visto que la respuesta broncodilatadora se establece en mejor proporción con dosis de 24 mg. Los diversos estudios concluyen que este fármaco brinda una mejor función pulmonar, un mejor control de los síntomas y un menor uso de medicamentos de rescate. La dosis promedio es de 12 mg cada 12 h, con una presentación de los efectos a los 10 o 15 min.

Salmeterol Es un b2 adrenérgico altamente selectivo de acción prolongada, aunque muestra la desventaja de retardo en su inicio de acción (30 a 48 min), por lo que no se recomienda para el tratamiento de rescate; este fármaco otorga una respuesta máxima a los 180 min, con una duración de 12 h. La dosis recomendada es de 50 a 100 mg (figura 25–11).

Tulobuterol Este b2 adrenérgico transdérmico, que muestra liberación durante 24 h, fue desarrollado en Japón (figura 25–12). Se ha reportado su utilidad como tratamiento adyuvante tras el uso de esteroides inhalados, demostrando mejoría del flujo espiratorio pico, disminución de la hiperreactividad bronquial y reducción del porcentaje de eosinófilos. O H

C OH

NH

OH CH

CH2

NH

CH

Figura 25–10. Formoterol.

CH2

OCH2


HOCH2 OH

341

OH CH

CH2

NH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2 CH2

CH2 CH2

Figura 25–11. Salmeterol.

Sin embargo, aún se encuentra en fase de estudio, principalmente para conocer su tolerancia y sobre todo la posible taquifilaxia que puede desarrollar el sistema de liberación de este medicamento.

Indacaterol Es un broncodilatador inhalado de reciente desarrollo que se encuentra en fase III de estudio. Tiene un efecto de duración de 24 h y se utiliza en dosis de 400 a 800 mg, con un efecto de eliminación de hasta 30 h (figura 25–13). Muestra sus efectos sobre los receptores b 1 y 2. En un estudio realizado con dosis de 600 a 2 000 mg se demostró una gran capacidad de absorción e inicio de acción (5 min) con pico a los 15 min tras su administración, así como un adecuado perfil de seguridad. Dado que aún se encuentra en estudio, se espera incluso conocer los tipos de presentaciones en las cuales se va a comercializar; sin embargo, se sugiere la presentación de polvo seco en dosis de 150 a 300 mg cada 24 h.


VENTAJAS DE LAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Una vez mencionadas las aplicaciones de los b2 adrenérgicos y sus recomendaciones se deben tener en consideración las vías de administración. Cl

N H OH Figura 25–12. Tulobuterol.

342


(Capítulo 25)

O

ÃÃ ÃÃ

OH H N

HN

H

HO

Figura 25–13. Indacaterol.

La administración por vía oral no es óptima, ya que la dosis se limita a los efectos colaterales; así, se tiene que la terbutalina y el salbutamol muestran una absorción de 25 a 80% con una biodisponibilidad de 7 a 26%, por lo que requieren mayor dosis, y un retraso en su acción (dos horas). La vía parenteral es ideal para el suministro de epinefrina, ya que se observa una respuesta broncodilatadora en cinco minutos y una duración de hasta tres o cuatro horas; muestra una efectividad similar a la de la vía inhalada utilizada con otros broncodilatadores, por lo que esta vía es cada vez menos utilizada para el tratamiento del asma, además de que se presentan efectos sistémicos agregados tras utilizar esta vía de administración. La vía inhalada (aerosol) resulta ser rápida, con un mayor rango entre la broncodilatación y la aparición de efectos adversos. Se reporta 75% de broncodilatación dentro de los primeros cinco minutos. Los sistemas de inhalación tipo jet son menos eficientes que los de dosis medida (MDI); por otro lado, los sistemas de nebulización tampoco han mostrado mayor beneficio que los de MDI, ya que hasta dos tercios del medicamento se pueden eliminar en el medio durante la espiración. Es importante mencionar que tras indicar un MDI se debe agitar el cartucho, colocar la boquilla a 4 cm de la boca abierta y posteriormente espirar por completo y accionar el dispositivo cuando se está inhalando de forma lenta y profunda (cinco a seis segundos), con el posterior mantenimiento de la respiración en completa inspiración durante 10 seg.

Acciones no broncodilatadoras de los b2 agonistas Independientemente del efecto principal de los b2 agonistas en la broncodilatación, se describe que actúan a nivel de la actividad mucociliar al incrementarla,


343

además de que aumentan la secreción de iones y agua; también protegen al epitelio respiratorio contra las bacterias. Otras acciones ejercidas por este grupo farmacológico incluyen la supresión de la permeabilidad microvascular y la inhibición de la neurotransmisión colinérgica. Sus efectos antiinflamatorios se relacionan al inhibir la liberación de mediadores de basófilos y células cebadas, así como al bloquear la función de eosinófilos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y células epiteliales bronquiales. Se ha demostrado que in vitro inhiben la producción de interleucina (IL) 12 de los monocitos y las células dendríticas, además de que acrecientan la liberación de tromboxano B2 (TBX2), redimido por los macrófagos alveolares. Por otro lado, se ha visto que el formoterol disminuye la producción del GM– CSF, pero incrementa la liberación de IL–8 de las células epiteliales bronquiales, mientras que el salmeterol bloquea la liberación de leucotrienos C4 y D4 y prostaglandinas D2, así como la liberación del factor de necrosis tumoral alfa de las células cebadas.

EFECTOS ADVERSOS


El principal efecto adverso es el temblor, condicionado por la estimulación indirecta de los receptores b2 adrenérgicos del músculo esquelético; sin embargo, éste disminuye significativamente después de dos semanas de terapia continua.

Cuadro 25–1. Efectos adversos de los agonistas b adrenérgicos Relacionados con la actividad farmacológica S S S S S S S S S

Temblor Aumento de la frecuencia cardiaca Palpitaciones Prolongación del segmento QT (arritmias) Isquemia miocárdica Hipoxia transitoria Hiperglucemia Hipomagnesemia Estimulación del sistema nervioso central (crisis convulsivas)

S Disminución del tono del esfínter esofágico inferior

No atribuibles a su acción farmacológica S Broncoconstricción paradójica S Disminución de la respuesta broncodilatadora

344


(Capítulo 25)

Otros efectos adversos se relacionan con la actividad farmacológica y con factores no atribuibles a la misma (cuadro 25–1).

CONCLUSIONES Los broncodilatadores b2 agonistas son análogos de las catecolaminas que tienen una gran utilidad en la mejoría de la función pulmonar gracias a su efecto broncodilatador. Desde hace mucho tiempo se han utilizado para dicho fin y, gracias a los cambios realizados en su composición química, actualmente se cuenta con un mejor perfil de seguridad y un efecto broncodilatador más prolongado. Todo ello los convierte en la piedra angular en el manejo de las exacerbaciones del asma y también en el control crónico de dicho padecimiento, así como de la neumopatía crónica.

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26 Antileucotrienos Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jiménez Saab


INTRODUCCIÓN Los cisteinil–leucotrienos desempeñan una importante función en los mecanismos de inflamación y remodelación, sobre todo a nivel de la vía aérea en pacientes asmáticos.1 Durante un tiempo se postuló que la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRL–A) intervenía en la broncoconstricción característica del asma.2 Sin embargo, en 1978 Samuelsson, Hammarstrom y Murphy demostraron que la SRL–A no era uno solo, sino varios compuestos derivados del metabolismo del ácido araquidónico, conocidos en conjunto como leucotrienos C4, D4 y E4 o cisteinil–leucotrienos.2,3 El nombre proviene de su identificación inicial en los leucocitos y de la presencia de cisteína en su molécula, la cual contiene tres enlaces dobles en serie (trieno).2 Los leucotrienos son el resultado de la hidrólisis intracelular de los fosfolípidos de membrana de las células inflamatorias. La fosfolipasa citosólica activada cataliza la producción de ácido araquidónico, el cual es convertido por la lipooxigenasa en leucotrieno A4 (LTA4) y subsecuentemente en leucotrieno B4, el cual no tiene actividad broncoconstrictora directa. En ciertas células inflamatorias los LTA4 son convertidos en cisteinil–leucotrienos (cysLT) LTC4 y a su vez en LTD4, para que finalmente sean LTE4 después del transporte extracelular.1 Estas sustancias tienen diversos efectos en el organismo; contribuyen a la respuesta inflamatoria, la contracción del músculo liso, la desgranulación, la agregación y la quimiotaxis de neutrófilos; asimismo, aumentan la permeabilidad vascular y contribuyen a la remodelación del músculo liso, especialmente de la vía aérea.1,4 345

346


(Capítulo 26)

ANTILEUCOTRIENOS Y ASMA Los antileucotrienos han demostrado mejoría de la función respiratoria, disminución de la necesidad de fármacos de rescate, mejoría de los síntomas del asma y reducción de la frecuencia de las crisis y de las dosis de corticoides inhalados en el tratamiento de fondo.5 Asimismo, se ha demostrado su utilidad para prevenir el asma desencadenada por la inhalación de antígenos cuando aquellos son administrados antes de la exposición.6,7 Una de las utilidades de los antileucotrienos se reconoce actualmente en el asma inducida por AspirinaR. Se sabe que los cisteinil–leucotrienos tienen un papel primario en la patogénesis del asma inducida por AspirinaR6,8,9 y que los antileucotrienos han sido efectivos aun en asma grave.6,10 Los antagonistas disponibles en la actualidad son los que se dirigen contra el único receptor que se ha demostrado que desempeña un papel importante en el asma: el CystLT1; actúan por vía competitiva e incluyen el zafirlukast, el montelukast y el pranlukast.11–13 Entre los inhibidores directos de la 5–lipooxigenasa, está el zileutón en dosis de 800 mg.11,14 El montelukast es un antagonista del receptor tipo I de los cisteinil–leucotrienos (C4, D4 y E4), potentes mediadores de la inflamación que permiten un aumento de la permeabilidad microvascular, quimiotaxis de células inflamatorias, hipersecreción mucosa, estimulación neuronal y contracción y proliferación de músculo liso bronquial.6,15 El montelukast es útil en el tratamiento de los pacientes con asma moderada y severa; como tratamiento adicional a los corticoides y b2 agonistas de larga duración inhalados ha demostrado utilidad en el asma inducida por el ejercicio, mejorando la caída del volumen espiratorio forzado en un segundo tras el mismo y la autopercepción de control de la enfermedad.4,6,16 El zafirlukast es eficaz en el tratamiento del asma moderada y severa persistente. Además, ayuda a disminuir las dosis de esteroides e incluso a suspenderlos en el caso de los pacientes asmáticos que dependen de esteroides. En un estudio realizado por Naranjo y col., que incluyó a 103 pacientes de 15 a 50 años de edad con asma moderada y severa persistente que acudieron a consulta de alergología en el periodo comprendido entre marzo de 2004 y febrero de 2005, se encontró que el zafirlukast es un medicamento bien tolerado y que no produjo reacciones adversas graves, como el síndrome de Churg–Strauss, reportado en investigaciones similares.11 Los pacientes que continúan con síntomas de asma a pesar de la administración regular de corticosteroides inhalados representan un reto para el tratamiento. No está claro si en estos pacientes el tratamiento adicional con un broncodilatador inhalado de acción prolongada (formoterol o salmeterol) proporcionaría algún beneficio adicional, en comparación con el tratamiento adicional de un agente oral antileucotrieno (zafirlukast o montelukast).


Antileucotrienos

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En una revisión de ocho ensayos controlados aleatorizados de buena calidad se mostró que la administración adicional del broncodilatador de acción prolongada proporciona una protección significativa contra las exacerbaciones, mayor mejoría de la función pulmonar y mejoría moderada adicional de los síntomas, el uso de fármacos de rescate, la calidad de vida y la satisfacción, en comparación con el uso de antileucotrienos.17 En los adultos con asma de leve a moderada y sintomáticos los antileucotrienos son menos efectivos que los corticosteroides inhalados para el control del asma. El uso de antileucotrienos se asocia con un incremento de 65% del riesgo de experimentar una exacerbación que requiera el uso de esteroides sistémicos. La superioridad de los corticosteroides inhalados se observó a las cuatro a ocho semanas de tratamiento. Los antileucotrienos son también menos efectivos que los corticosteroides inhalados para mejorar la función pulmonar y la calidad de vida, y reducir los síntomas, las interrupciones del sueño y el uso de agonistas b2 de rescate. Las desventaja persisten a las 12 a 16 semanas de tratamiento.18 Las pruebas no apoyan el uso de antileucotrienos como sustitutos de los esteroides inhalados, los cuales deben permanecer como tratamiento de primera línea del asma.18 Al elegir este medicamento el médico tratante debe ser consciente de su efecto antiinflamatorio leve.19,20 Dado que los esteroides carecen de efecto antileucotrieno, su combinación con un corticosteroide inhalado es razonable. Las ventajas de los antileucotrienos consisten en la baja frecuencia de efectos adversos y su fácil vía de administración, que es la oral. La adición de montelukast al tratamiento de base con esteroides inhalados en pacientes con rinitis alérgica y asma leve o moderada persistente redujo el costo total de la enfermedad en Polonia, Italia y España, dado que se observó una reducción en las visitas médicas no programadas, los internamientos y el uso de medicación de rescate, aunque aumentó el costo directo por la compra de los fármacos.21,22 Los antileucotrienos son medicamentos muy seguros. Con su uso prolongado durante meses pocos pacientes han mostrado una elevación de las enzimas hepáticas, la cual es reversible al suspender el medicamento. Hay indicios de que en raras ocasiones pueden causar alteración de la conducta; sin embargo, se están estudiando algunos reportes al respecto.19 Desde la introducción de los antileucotrienos en el tratamiento del asma se cuestiona si su uso puede dar lugar a una vasculitis tipo Churg–Strauss o si esta enfermedad simplemente se mantiene cohibida por el uso de esteroides, lo cual ha dado lugar a la publicación de varios artículos al respecto. Parece sensato afirmar que, como ya se ha publicado, los antileucotrienos son útiles en el asma de

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leve a moderada, pero en el asma dependiente de los corticoides deberá vigilarse si aparece síndrome de Churg–Strauss mediante controles del nivel de eosinófilos, función cardiaca y la aparición de infiltrados pulmonares.23 Si se desarrolla el síndrome es obligado suspender los antileucotrienos y añadir esteroides sistémicos.23,24

ANTILEUCOTRIENOS Y RINITIS Hasta 71% de los asmáticos atendidos en las consultas de neumología tienen rinitis. Estos pacientes son más jóvenes y presentan un asma más leve que los asmáticos sin rinitis. Por otro lado, la atopia se relaciona con el asma asociada a rinitis. El tratamiento de la rinitis tiende a mejorar la función pulmonar. Estos hallazgos indican la necesidad de estudiar y tratar toda la vía respiratoria de forma integral.25 Por su alta prevalencia, la rinitis alérgica también es un problema de salud en América Latina. El International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) ha proporcionado información valiosa en este sentido.26,27 En la mayor parte de los países latinoamericanos se dispone de todas las opciones farmacológicas recomendadas en las guías de la Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), por lo que se pueden prescribir los mejores tratamientos.26 Cuando los pacientes con rinitis alérgica se someten a desafíos de provocación nasal con alergenos aumentan sus concentraciones de cisteinil–leucotrienos;28–31 dichas concentraciones se encuentran en las secreciones nasales después de cinco minutos y persisten hasta 30 min después.28,32,33 Este efecto también se ha comprobado en las fases temprana y tardía de la respuesta alérgica. La concentración de 5–lipooxigenasa, proteínas activadoras de 5–lipooxigenasa y LT–C4 sintasa permanece elevada en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica.28,32–36 El desafío nasal con LT–D4 incrementa el flujo sanguíneo y la resistencia nasal después de algunos minutos de su aplicación (pico máximo a los ocho minutos), pero no la secreción nasal, la comezón o los estornudos.28,39 Okuda y su grupo demostraron que la duración de la resistencia nasal es similar a la provocada por el desafío antigénico.28,37,38,40 Diversos autores han detectado receptores de CysLT–1 en los eosinófilos, las células cebadas, los macrófagos, los neutrófilos y las células endoteliales vasculares de la mucosa nasal.28,37,38,41 Se ha observado que el pranlukast (un inhibidor de CysLT–1) se enlaza a receptores en el cornete inferior, cuyos sitios de unión se localizan en el endotelio vascu-


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lar y las células intersticiales.42 Esto indica que los antagonistas de CysLT–1 permanecen en el lecho vascular y los leucocitos infiltrantes (células cebadas, eosinófilos y macrófagos).37,38 Se ha comprobado que el zafirlukast disminuye la resistencia nasal en 68% de los pacientes con rinitis alérgica estacional28,43 y la congestión nasal en individuos con alergia a los gatos.28,44 El antagonista de CysLT–1 más prescrito es el montelukast, ya que es fácil de aplicar, inocuo y su régimen incluye una sola toma al día; reduce los síntomas nasales durante el día (congestión, rinorrea, prurito y estornudos), los oculares diurnos, los síntomas nocturnos (dificultad para dormir, despertares nocturnos frecuentes y congestión nasal al despertar) y la eosinofilia periférica;28,45,46 además, mejora los parámetros de calidad de vida con base en los cuestionarios validados de rinoconjuntivitis.28 Meltzer y col. señalan que cuando la rinitis alérgica estacional se trata con montelukast y loratadina se generan efectos inhibitorios más potentes que con un solo medicamento.28,47 En pacientes con rinitis alérgica persistente la combinación de montelukast y desloratadina, o levocetirizina, demostró mayor eficacia que la monoterapia.28,48 En un estudio que incluyó a 60 pacientes con rinitis alérgica, entre 18 y 35 años de edad, que se agruparon aleatoriamente para recibir placebo, montelukast solo, cetirizina sola o montelukast y cetirizina combinados seis semanas antes y seis semanas después del comienzo de la estación del polen de césped, se concluyó que el tratamiento combinado del antihistamínico y el antileucotrieno iniciado seis semanas antes de la estación de polen es eficaz, dado que previene los síntomas de rinitis alérgica y reduce la inflamación alérgica en la mucosa nasal durante la exposición al alergeno natural.49 Los antagonistas de receptores de CysLT–1 y antihistamínicos fueron más efectivos que los corticosteroides intranasales en el tratamiento de la rinitis alérgica.28,50–53,55 Diversos estudios muestran que el montelukast es efectivo en el tratamiento de la otitis media aguda, ya que disminuye la duración del proceso exudativo.56 También reduce mucho más rápido la otitis media con derrame en pacientes tratados con budesonida intranasal más montelukast, en comparación con budesonida sola.57 Se han detectado elevadas concentraciones de receptores CysLT–1 y 2 en el tejido adenoideo; sin embargo, el montelukast disminuye el tamaño adenoideo y mejora la calidad de respiración al dormir en niños con síndrome de apnea obstructiva leve.58 Los antileucotrienos son efectivos en pacientes con poliposis nasal.59

ANTILEUCOTRIENOS EN URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA Y DERMATITIS ATÓPICA La histamina desempeña un papel fundamental en la reacción inflamatoria inmediata y tardía, junto con los leucotrienos, que son realmente protagónicos en la

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urticaria crónica idiopática.60–62 Otras células inflamatorias, que incluyen linfocitos y neutrófilos, también están implicadas en la reacción inflamatoria de tipo tardío.60,63 Los pacientes que no reaccionan al tratamiento convencional, que incluye antihistamínicos, requieren otras modalidades terapéuticas, como los antagonistas del receptor de leucotrienos, que han demostrado disminución de las lesiones, en comparación con el placebo.60,64 El montelukast y el zafirlukast son agentes peptídicos activos por vía oral, altamente competitivos como antagonistas selectivos de los receptores de leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. A menudo se prescriben en casos de asma y dermatitis atópica; la experiencia en urticaria crónica es escasa.60,65 La combinación de antileucotrieno y desloratadina es una buena alternativa de tratamiento como ahorrador de esteroides antes de considerar el uso de inmunosupresores, como se describe en la bibliografía.60 En función de la relación entre asma y dermatitis atópica, y la reciente incorporación de los antileucotrienos para el tratamiento del asma, se ha sugerido un posible papel de estos fármacos en la dermatitis atópica. Se ha descrito el uso beneficioso del zafirlukast en un trabajo con un reducido número de pacientes sin un grupo control de placebo.66,67

Dosis Los medicamentos antagonistas de CysLT–1 incluyen el montelukast, el zafirlukast y el pranlukast (los tres están disponibles en México).28,38,68–75 El zileutón inhibe la función de la 5–lipooxigenasa y bloquea la producción de CysLT y LT–B4, pero no se encuentra disponible en México. Este fármaco inhibe la producción endógena de leucotrienos en 26 a 86% de los casos; sin embargo, su prescripción es limitada, ya que se requiere vigilar las concentraciones de enzimas hepáticas y administrarlo cuatro veces al día.28 Se administra por vía oral en niños mayores de 12 años de edad y adultos en dosis de 600 mg cada seis horas; se contraindica en los pacientes con enfermedad hepática.1,76 Se encuentra disponible la presentación de liberación prolongada, recientemente aprobada por la Food and Drug Administration de EUA. El daño hepático producido por el zileutón se relaciona con efectos tóxicos, pero no inhibe la 5–lipooxigenasa.28 El zafirlukast reduce el número de basófilos, la producción de histamina y superóxidos por parte de los macrófagos alveolares, así como de eosinófilos. Se administra por vía oral, en dosis de 20 a 40 mg cada 12 h/día a partir de los 12 años de edad, con ajuste de las dosis de 50 a 60% en los pacientes con hepatopatía.1,77 Se indica en pacientes con asma moderada y generada por el ejercicio.1

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El montelukast se une con gran afinidad y selectividad a los receptores de CysLT1 e inhibe la acción fisiológica de los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, así como la infiltración eosinofílica y la presencia de cristales de Charcot–Leyden e IL–5; asimismo, disminuye la hiperplasia de músculo liso, la fibrosis subepitelial y la respuesta Th2 al reducir la expresión de RNAm.1,78 Se administra por vía oral con una biodisponibilidad de 64%. La dosis recomendada en niños de 2 a 5 años de edad es de 4 mg; en niños de 6 a 14 años es de 5 mg y en adultos es de 10 mg una vez al día. Este fármaco está aprobado para pacientes mayores de dos años.1 El montelukast está indicado en pacientes con asma inducida por ejercicio, asma moderada persistente y asma con alergia a la AspirinaR.1,79 El pranlukast se une a los receptores y antagoniza la acción de los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, e inhibe la expresión Th2 y la producción de IL–4, IL–5 y GM–CSF en sangre periférica; disminuye los mononucleares que tienen efecto directo en la producción de moco e hiperplasia de las glándulas mucosas,1,78 así como el número de eosinófilos y neutrófilos en la lámina propia de la mucosa al inhibir la producción de LTE4.1,80 Se administra por vía oral. En los adultos se emplean la dosis de 225 mg cada 12 h, mientras que en los pacientes pediátricos a partir de dos años de edad es de 7 a 10 mg/kg/dosis dos veces al día, con una dosis máxima de 450 mg al día.1,81,82 Se indica en asma, asma producida por ejercicio y rinitis alérgica.1


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(Capítulo 26)

27 Cromolín y nedocromil Germán Vargas Ayala

Existe un grupo de enfermedades de índole inmunoalérgico, principalmente asma, rinitis y conjuntivitis alérgica, que pueden coexistir entre ellas. Su fisiopatología es similar y el tratamiento puede ser compartido con familias de fármacos, como antihistamínicos, esteroides, anticolinérgicos y los que se utilizan como profilácticos (cromolín y nedocromil).1


CROMOLÍN El cromolín (o cromoglicato disódico) es una sustancia obtenida de un relajante del músculo liso, conocida como khellin o ácido 2–carboxilo, constituida por dos anillos de cromona y dos grupos carboxílicos fuertemente unidos por una cadena flexible. Es una sal disódica altamente ionizada, soluble en agua con un pK de 2, por lo que es prácticamente insoluble en lípidos.2 Su absorción gastrointestinal es muy escasa (1%), por lo que se administra en forma de aerosol para la afecciones del árbol bronquial y tópicamente en conjuntivas o por vía nasal para casos de conjuntivitis o rinitis, respectivamente.3

Mecanismo de acción Los mecanismos de acción propuestos incluyen la vía celular y la nerviosa. En la primera estabiliza la membrana celular evitando la desgranulación de los mas357

358


(Capítulo 27)

tocitos con inhibición secundaria de la liberación de interleucinas (IL) 4 y 5, y la infiltración celular por parte de eosinófilos y basófilos.4 Con respecto a su efecto sobre la vía nerviosa, suprime los reflejos neuronales a nivel pulmonar, ya que bloquea la broncoconstricción refleja inducida por terminaciones nerviosas de las fibras C, así como la que es mediada por el nervio vago y la inducida por neuropéptidos.

Usos clínicos Asma bronquial El cromolín es efectivo para disminuir la hiperrespuesta broncoconstrictora en el paciente asmático y para la prevención de la misma. Los estudios comparativos entre el cromolín y el isoproterenol demostraron la mayor efectividad del cromolín (62%) sobre el isoproterenol (31%), observándose una mejoría del volumen de espiración forzada en un segundo (FEV1) y la capacidad vital. La formulación presurizada del cromolín puede proporcionar de 1 a 5 mg por disparo, mientras que las cápsulas para inhalación contienen 20 mg. La cantidad que se absorbe en el árbol respiratorio es variable y depende de la técnica inhalatoria empleada, por lo que se recomienda utilizar el polvo seco a través de un turboinhalador no presurizado que se activa mediante una inspiración forzada, para lo cual se requiere que el paciente tenga un flujo espiratorio máximo de 200 L/min. Si los pacientes no tienen esta capacidad, se sugiere emplear ámpulas de solución acuosa (2 mL) mediante nebulizadores ultrasónicos. Después de inhalar 20 mg, 1% se absorbe y pasa al torrente circulatorio; ocho minutos después se encontró en voluntarios sanos una concentración de 26 ng/mL, mientras que en los pacientes con asma se encontraron 15 ng/mL a los 16 min. La semivida es de 30 a 50 min y la duración de acción puede ser de seis a ocho horas. Entre 50 y 80% de la dosis inhalada se deposita en la faringe y es deglutida; se elimina por las heces sin metabolizar.5–7 La dosis recomendada es de 20 mg/día repartidos en cuatro aplicaciones durante un periodo no menor de 12 semanas, pero se puede reducir la frecuencia a tres veces al día en caso de buena respuesta clínica; a los seis meses se puede reducir la frecuencia a dos veces al día.8,9 Hiperactividad bronquial inespecífica En esta situación la vía respiratoria responde a un estímulo específico (alergeno) o no específico (ejercicio, hiperventilación, etc.) con una constricción mayor de la normal. La administración de cromolín previo al ejercicio previene el broncoespasmo alrededor de dos horas.

Cromolín y nedocromil

359

Enfermedades alérgicas oculares El cromolín de sodio se encuentra disponible en colirio oftálmico a 2 y 4%. Es efectivo para liberar de los síntomas subjetivos y signos clínicos de rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica aguda, conjuntivitis alérgica crónica, queratoconjuntivitis primaveral y conjuntivitis papilar gigante. Cuando se administra después de enrojecimiento, prurito, inflamación y lagrimeo el resultado es un significativa reducción de estos síntomas.6,7 Enfermedades nasales Es útil en rinitis alérgica o estacional. Las recomendaciones de tratamiento se basan en la gravedad de los síntomas, la edad del paciente y si se trata de rinitis estacional u ocupacional. Se administra en soluciones nasales a 2 o 4%. A diferencia de los antihistamínicos y esteroides nasales, no se considera un fármaco de primera línea para la terapia de la rinitis alérgica, ya que su efectividad disminuye conforme pasa el tiempo de aplicación y es necesario incrementar la frecuencia de su aplicación de tres a cuatro veces al día. Infecciones virales Cuando se administra cada dos horas durante los primeros días de la infección de las vías respiratorias altas inhibe los efectos de la infección por influenza, brindando un efecto significativo sobre la gravedad de los síntomas.


Mastocitosis sistémica Constituye un grupo de desórdenes caracterizados por un incremento patológico de células mastocíticas en diversos tejidos, como la piel, la médula ósea, el intestino, el hígado, el bazo y los nódulos linfoides, donde el cromolín ha demostrado efectividad, particularmente en los síntomas gastrointestinales. La dosis de empleo es de 400 a 800 mg/día.

Efectos adversos y presentación La incidencia de reacciones secundarias es menor de 2%; incluyen irritación orofaríngea después de inhalar polvo, vómito, cefalea, urticaria, infiltración pulmonar eosinofílica y broncoespasmo. El tratamiento se debe suspender en los pacientes que presentan empeoramiento del asma. Se encuentra disponible en tres presentaciones: cápsulas de polvo seco de 20 mg para inhalarse mediante un turboinhalador, polvo en aerosol presurizado

360


(Capítulo 27)

que proporciona 1 o 5 mg en cada aplicación y en ampolletas de 20 mg en una solución acuosa para administrarse mediante un nebulizador.

NEDOCROMIL Es un compuesto sintético que pertenece a la quinoleína, una molécula de bajo peso molecular (415.30) con un pK de 0.95 a 1.99. Es un ácido dicarboxílico tricíclico de la piranoquinolina que pertenece al grupo farmacológico de los inmunomodificadores. Aunque su estructura química es muy diferente a la del cromolín, el mecanismo de acción es similar.2,3

Mecanismo de acción Impide la desgranulación de diferentes células (eosinófilos, neutrófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos y plaquetas), impidiendo la liberación de mediadores de la broncoconstricción, proinflamatorios y quimiotácticos, como histamina, prostaglandina D2 y sustancias de reacción lenta de la anafilaxia (leucotrienos LTC4, LTD4, y LTE4). Estabiliza la membrana al bloquear los canales de calcio, impidiendo la entrada de dicho ion en la célula y la exocitosis de las vesículas; también se menciona que la acción fundamental es la alteración en la función de los canales lentos de cloro en la membrana celular, lo cual inhibe la activación celular —esta acción a nivel de los nervios de las vías aéreas inhibe la tos.4,6 En el caso del asma suprime la respuesta inflamatoria, en la que el epitelio bronquial asmático se caracteriza por alteraciones y una inflamación alérgica acompañada por descamación y adelgazamiento del epitelio, depósito de colágeno tipos 3 y 5 por debajo de la membrana basal, activación de eosinófilos y linfocitos que generan IL–4 e IL– 5 dando como resultado un incremento de eosinófilos y mastocitos en el lumen bronquial y la liberación de sustancias mediadoras, que se acompañan de broncoconstricción con proliferación de músculo liso e hipertrofia de las glándulas mucosas. El nedocromil ha demostrado que inhibe la liberación de histamina por parte de los mastocitos y de la b glucuronidasa por parte de los macrófagos; también inhibe la activación de leucotrieno B4 y de la prostaglandina D2. En términos generales, previene la migración de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y plaquetas, los cuales median la inflamación de las vías respiratorias. Carece de actividad antiinflamatoria y broncodilatadora intrínseca, y no actúa sobre los receptores histamínicos, muscarínicos o serotoninérgicos.5,14


361

Farmacocinética Su absorción por vía oral es mínima, por lo que se debe aplicar mediante forma inhalada o tópica, como la aplicación sobre la conjuntiva o la piel; es ineficaz cuando se administra por vía parenteral. Tras la inhalación, la mayor parte del medicamento (85%) permanece en la orofaringe y la tráquea, del cual se pierde una parte en la exhalación o bien al deglutirse; sólo la fracción que accede al árbol bronquial es farmacológicamente activa (10%).

Indicaciones


Alteraciones broncopulmonares Disminuye la hiperreactividad bronquial inespecífica en pacientes atópicos y no atópicos, así como el broncoespasmo inducido por ejercicio, hiperventilación, neblina y dióxido de sulfuro. A diferencia del cromolín, afecta un mayor número de células cebadas, ya que es capaz de estabilizar los mastocitos tanto de la mucosa como de la submucosa, tiene una importante actividad sobre los granulocitos, los macrófagos y los monocitos, y puede disminuir la respuesta asmática temprana y la tardía inducidas por alergenos. Mejora significativamente la función pulmonar, ya que mejora el FEV1 y disminuye significativamente las variaciones diurnas del flujo pico (la variación diurna del asma se caracteriza por exacerbación nocturna de los síntomas).8,10 En el Childhood Asthma Management Program (CAMP) se demostró que las dosis de 8 mg cada 12 h reducen de manera significativa las visitas de los pacientes al servicio de urgencias. En otra revisión, que incluyó 4 723 pacientes de 127 estudios, el nedocromil demostró ser mejor que el placebo en la mejoría de los síntomas nocturnos de la tos y el promedio diario del pico de flujo espiratorio (PEF) y la FEV1; asimismo, disminuyó de manera importante la necesidad de broncodilatadores de rescate, con lo cual mejoró el bienestar de los pacientes; también disminuyó 50% el empleo de esteroides y 50% las escalas de los síntomas. Las combinaciones con triamcinolona y montelukast demostraron una mejoría de los parámetros clínicos, lo cual no se consiguió con el formoterol.3,5 Enfermedades alérgicas oculares En las conjuntivitis alérgicas estacionales se produce una desgranulación de los mastocitos mediada por IgE, que liberan histamina, leucotrienos y citocinas, re-

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(Capítulo 27)

clutándose neutrófilos y eosinófilos, y dando lugar a una reacción de hipersensibilidad que origina inflamación conjuntival. El nedocromil en colirio se indica para el tratamiento de enfermedades oculares alérgicas y es más eficaz que el cromolín de sodio en la conjuntivitis primaveral; además, reduce las escalas de síntomas totales, en especial prurito, hiperemia y lagrimeo. El nedocromil estabiliza los mastocitos e inhibe la liberación de mediadores inflamatorios y la activación y liberación de mediadores de células efectoras; este mecanismo de acción dual es efectivo para reducir el espectro de síntomas que se exhiben durante la conjuntivitis alérgica estacional, las concentraciones de histamina y prostaglandinas en las lágrimas y el número de células mastocíticas 3H4 positivas en las biopsias bulbares.12 Infecciones virales El nedocromil tiene un efecto significativo sobre los síntomas y la secreción nasal en las infecciones por rinovirus, pero no en las infecciones por coronavirus.7 Se encuentra disponible para que el dosificador proporcione 2 mg en cada disparo; para que se obtengan los mejores resultados es importante que el paciente tenga un flujo espiratorio máximo de 60 a 80%. La dosis recomendada de inicio es de dos inhalaciones cuatro veces al día, pero después de varias semanas de buen control se puede disminuir a dos disparos dos veces al día. Efectos secundarios Es un fármaco bien tolerado y de baja toxicidad. Sólo 3% de los pacientes pueden manifestar algún efecto secundario, el cual habitualmente se limita al sitio de aplicación. S Digestivos: náuseas (4%), vómito (1.7%), dispepsia, diarrea, dolor transitorio y trastornos del gusto (12 a 13%) con sabor amargo. Estos factores obligan a suspender el tratamiento en 1% de los casos. S Neurológicos: cefalea 6%. S Respiratorios: irritación leve de la faringe (5.7%), faringitis, tos (7%), congestión nasal, ronquera y rara vez espasmo bronquial paradójico con sibilancias. S Alérgicos/dermatológicos: rara vez se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad con erupciones exantemáticas, urticaria, eritema o angioedema. Cromonas vs. esteroides Ambos grupos se utilizan en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, dado que su mecanismo de acción es diferente.


363

Las cromonas son efectivas para bloquear la reacción aguda a los cambios alérgicos, lo cual no hacen los corticosteroides; sin embargo, ambos bloquean la reacción tardía. Ambos grupos se pueden utilizar en el asma crónica en circunstancias similares; en muchos casos de pacientes asmáticos que no responden a los corticosteroides se pueden agregar cromonas, lo cual ofrece un mejor control; esta combinación es altamente efectiva en la conjuntivitis primaveral. Cuando en los casos de dermatitis atópica se agrega cromolín sódico en loción tópica para la piel se obtiene una reducción significativa del uso de corticosteroides tópicos. Las cromonas y los corticosteroides no son intercambiables. La combinación de los dos grupos de medicamentos en el manejo del asma, la queratoconjuntivitis primaveral y la dermatitis atópica es complementaria, más no competitiva. El nedocromil puede disminuir el requerimiento de corticosteroides inhalados.15

CONCLUSIÓN El cromolín y el nedocromil son medicamentos únicos, con un perfil terapéutico único. Son antiinflamatorios no esteroideos capaces de inhibir y prevenir la inflamación alérgica; su perfil terapéutico y su mecanismo de acción parecen ser semejantes; son extremadamente seguros y son considerados categoría B en el embarazo, inclusive en la hipertensión inducida por el embarazo y el paciente con hipertensión arterial sistémica y síndrome metabólico.16


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(Capítulo 27)

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28 Tratamiento anti–IgE María Elena Ramírez Del Pozo


INTRODUCCIÓN La inmunoglobulina E (IgE) es la molécula clave en las reacciones inmediatas alérgicas. Fue identificada en 1966, cuando Ishizaka y Johansson confirmaron que la reagina involucrada en las reacciones anafilácticas era una inmunoglobulina.1,2 Se observa incrementada en la mayor parte de los pacientes alérgicos y en individuos genéticamente predispuestos a la producción de IgE alergeno–específica,3 y se encuentra unida a su receptor de alta afinidad, Fce RI, que se expresa en la superficie de las células inflamatorias, incluidas las células cebadas, los basófilos y las células dendríticas.4 Los alergenos se unen a la porción Fab de la molécula de IgE. La unión de dos moléculas de IgE adyacentes en la superficie de células efectoras inicia señales intracelulares que resultan en la liberación de mediadores preformados y rápidamente sintetizados, dando como resultado una reacción de hipersensibilidad tipo I, que es la reacción central en la patogénesis de las reacciones alérgicas5 (figura 28–1). Existen múltiples medicamentos enfocados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, cuya fisiopatología condiciona manifestaciones crónicas; entre ellos se incluyen los que bloquean los efectos de los mediadores liberados, como son los modificadores de leucotrienos y antihistamínicos, y los corticosteroides, que reducen las consecuencias de la activación de la cascada inflamatoria; sin embargo, en algunos casos no es suficiente para el buen control de las patologías alérgicas, por lo que recientemente se han desarrollado medicamentos dedicados a bloquear principalmente la IgE, que es la orquestadora en las reacciones de hi365

366


(Capítulo 28)

Sitio de unión del alergeno

Porción Fab2

Inmunoglobulina E

Receptor del IgE FceI

a2

Ce3 a1

Porción Fc

Membrana celular

VH VL a

b

g g

Figura 28–1. Estructura de la inmunoglobulina E.

persensibilidad tipo I. El omalizumab es el fármaco que se utiliza para bloquear la IgE. Se trata de un anticuerpo IgE humanizado (95%) compuesto también por una porción de ratón (5%).6

MECANISMO DE ACCIÓN Propiedades farmacodinámicas El omalizumab se une al dominio C3 de la molécula de IgE libre, previniendo su unión a las células efectoras. Al formar un complejo inmunitario, tras su unión con la IgE, es eliminado (aclarado) subsecuentemente por el sistema reticuloendotelial. El resultado de la inhibición de la unión de IgE al receptor de alta afinidad Fce RI en la superficie de las células cebadas y los basófilos es la limitación de la respuesta alérgica por reducción de la liberación de sus mediadores inflamatorios, como leucotrienos, citocinas e histamina7 (figura 28–2). Además de la reducción progresiva de los niveles de IgE unida en suero, que disminuye 99% dos horas después de su administración,8 se ha observado una reducción de la expresión del receptor de alta afinidad Fce RI. Es así como tras la administración durante 12 semanas se observa una reducción del receptor de 97% en pacientes con niveles de IgE mayores de lo normal.9 Entre las condiciones que se suscitan tras la administración de este medicamento está el incremento de los niveles totales de IgE,10 el cual se atribuye a la

Tratamiento anti–IgE

367

Inmunoglobulina E

C3

Anti–IgE Omalizumab

Región Ce3

Figura 28–2. Mecanismo de acción del omalizumab.


reducción del aclaramiento del complejo de omalizumab: IgE comparada con IgE libre. Después de 16 semanas de tratamiento con omalizumab los niveles de IgE total son aproximadamente cinco veces mayores que los basales y puede tomar un año volver a los niveles pretratamiento al descontinuar el omalizumab. En consecuencia, los niveles de IgE no pueden ser usados para ajustar los requerimientos de la dosis después de un tratamiento menor de 12 meses.11,12 Por otro lado, el omalizumab se asocia con una reducción de los niveles de IgE libre, el número de IgE unida a las células y el número de células con receptor de alta afinidad Fce RI, así como con una reducción de eosinófilos en el tejido respiratorio y el esputo.9

Propiedades farmacocinéticas La biodisponibilidad de la administración de omalizumab subcutáneo es de aproximadamente 62%, el cual es absorbido lentamente, con un pico máximo de concentración siete u ocho días después de la administración. El aparente volumen de distribución del omalizumab es de 78 " 32 mL/kg, con una vida media de aproximadamente 26 días y un aclaramiento de 2.4 mL/kg/día.11,12 Los datos obtenidos en estudios previos indican que no se requiere ajustar la dosis en los adolescentes ni los adultos mayores, y que no existe diferencia en cuanto a la raza o el sexo. No se tienen datos acerca de su administración en pacientes con insuficiencia renal o hepática ni se han observado interacciones medicamentosas.11

368


(Capítulo 28)

Cuadro 28–1. Dosis de omalizumab de acuerdo con los niveles de IgE y el peso Peso corporal (kg) IgE basal (IU/mL)

20 a 30

> 30 a 40

> 40 a 50

> 50 a 60

> 60 a 70

> 70 a 80

> 80 a 90

> 90 a 150

150 150 150 300 300 300 450 450 450 600 600 600 750

150 150 300 300 450 450 450 600 600 750 750

150 300 300 450 450 600 600 750 750

150 300 300 450 600 600 750

150 300 450 450 600 750

150 300 450 600 750

150 300 450 600 750

300 450 600

> 30 a 100 > 100 a 200 > 200 a 300 > 300 a 400 > 400 a 500 > 500 a 600 > 600 a 700 > 700 a 800 > 800 a 900 > 900 a 1000 > 1 000 a 1 100 > 1 100 a 1 200 > 1 200 a 1 300

S Dosis v 300 mg cada cuatro semanas: se administra una vez cada cuatro semanas. S Dosis > 300 mg cada cuatro semanas: se divide en dos dosis iguales, que se administran cada dos semanas (p. ej., si el total es de 600 mg = 300 mg cada dos semanas).

Dosificación La dosis aprobada del fármaco es de 0.016 mg/kg/UI/mL de IgE, los cuales se asocian con una reducción de la concentración basal de IgE cercana a 95%. La unión del omalizumab a la IgE se relaciona con la formación de complejos; éstos no activan el complemento y son depurados de la circulación a través del sistema reticuloendotelial.13 Existen tablas de dosificación de acuerdo con el peso y los niveles de IgE para su administración cada dos o cuatro semanas, como se muestra en el cuadro 28–1.

Efectos en patologías específicas Asma El omalizumab está aprobado por la Food and Drug Administration de EUA y recomendado por la Iniciativa Global del Asma para el tratamiento del asma moderada y severa de difícil control, ya que ha mostrado cambios importantes en el control de los síntomas, las pruebas de función pulmonar y la calidad de vida, con un alto perfil de tolerabilidad y seguridad.14 La adición de omalizumab a la terapia convencional para el tratamiento del asma fue evaluada en 312 pacientes sintomáticos con asma severa y moderada con altas dosis de esteroides inhalados,14 b2 agonistas de acción prolongada, an-


369

Cuadro 28–2. Resumen de los efectos del omalizumab en el asma Disminuye: S Exacerbaciones S Dosis de esteroides inhalados S Síntomas S Uso de medicamentos de rescate S Visitas a urgencias S Hospitalizaciones Incrementa: S Función pulmonar S Calidad de vida


tileucotrienos y esteroides orales. Comparado con el grupo de placebo, el grupo de omalizumab mostró una mayor reducción de exacerbaciones del asma (60%), visitas a urgencias y ausentismo laboral o escolar. Un estudio similar evaluó a 419 pacientes con asma severa no controlada que usaban altas dosis de corticosteroides y broncodilatadores de acción prolongada,15 aleatorizándolos para el uso de placebo u omalizumab durante 28 semanas. La terapia con omalizumab redujo significativamente las exacerbaciones y las visitas a urgencias (44%), y mostró mejoría en el puntaje del cuestionario de calidad de vida, función pulmonar y síntomas de asma. También se evaluó la respuesta al tratamiento con anti–IgE en un estudio comparativo que incluyó a 4 308 pacientes,16 de los cuales 2 511 fueron tratados con omalizumab, con una reducción del número de exacerbaciones (38%) y el número de visitas (47%). Se demostró que el omalizumab es efectivo en el tratamiento de los pacientes con asma escasamente controlada, a pesar de dosis máximas de medicamentos inhalados y orales (cuadro 28–2). Rinitis alérgica El efecto del omalizumab fue evaluado en 251 pacientes sensibles al polen de pasto que recibieron 300 mg de omalizumab o placebo dos o tres veces durante la polinización, dependiendo de los valores de IgE. El grupo de pacientes tratados con omalizumab mostraron una mejoría significativa con respecto al grupo de placebo, con mejora en las escalas de síntomas, uso de antihistamínicos de rescate y medición de la calidad de vida.17 La rinitis alérgica y el asma coexisten con frecuencia, por lo que el mal control de la primera puede tener repercusión sobre los síntomas de la segunda. El estudio SOLAR evaluó a 405 pacientes, adolescentes y adultos, con asma severa o moderada y síntomas de rinitis persistente;18 se formaron dos grupos; el primer grupo fue tratado con omalizumab y el segundo con placebo. La mayor parte de los pacientes tratados con omalizumab mostraron una importante mejoría en

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(Capítulo 28)

cuanto a los síntomas de rinitis y asma, así como diferencias significativas en los índices del cuestionario de calidad de vida, lo cual indica que el omalizumab es efectivo en el tratamiento de los síntomas respiratorios alérgicos. Urticaria crónica La fisiopatogenia de la urticaria crónica autoinmunitaria es compleja y en muchos casos se han detectado anticuerpos anti–IgE o antirreceptor de IgE, siendo estos últimos los más frecuentes.19 Ambos anticuerpos estimulan la liberación de histamina tanto de los mastocitos como de los basófilos; la prueba de suero autólogo pone de manifiesto el efecto de este tipo de anticuerpos, precipitando la liberación de histamina, lo cual da como resultado la aparición de lesiones cutáneas y prurito intenso. El tratamiento de urticaria crónica es difícil en la mayoría de los casos; en un estudio publicado por Kapplan20 se evaluaron 12 pacientes adultos con diagnóstico de urticaria crónica autoinmunitaria, observándose una disminución del puntaje de síntomas y de la necesidad de medicación de rescate, así como una mejoría notable en la calidad de vida, sin la presencia de eventos adversos. Dermatitis atópica En aproximadamente 80% de los adultos con dermatitis atópica la enfermedad se asocia con un incremento sanguíneo de los niveles de IgE, sensibilización a aeroalergenos, alergias a alimentos, rinitis alérgica y asma. La expresión de receptores de IgE se puede demostrar en las lesiones epidérmicas de lesiones de pacientes con dermatitis atópica.21 Recientemente se dividió la historia natural de la dermatitis en tres fases. La primera consiste en la forma no atópica de dermatitis en la infancia temprana, cuando la sensibilización no ha ocurrido. En la segunda los factores genéticos influyen en 60 a 80% de los pacientes la inducción de sensibilización mediada por IgE a alimentos o alergenos ambientales, o ambos, constituyendo la transición a dermatitis atópica verdadera. En la tercera existe alteración de las células de la piel, con presencia de autoantígenos que inducen la formación de autoanticuerpos IgE en una porción sustancial de pacientes con dermatitis atópica,22 por lo que se considera el tratamiento con un anti–IgE en los casos de confirmación de enfermedad alérgica con elevación secundaria de los niveles de IgE. Existen reportes de casos publicados sobre pacientes con dermatitis atópica manejada con omalizumab, con resultados contradictorios. Vigo menciona el tratamiento en siete pacientes de entre 7 y 58 años de edad con niveles de IgE de 265 a 2 020 UI/mL, con una mejoría significativa de la sintomatología. Belloni y col.23 estudiaron 11 pacientes; seis de ellos tuvieron una respuesta favorable, pero


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cinco mostraron efectos poco satisfactorios. Kathen24 reportó tres pacientes con dermatitis atópica severa con niveles de IgE total por arriba de 5 000 UI que no respondieron al tratamiento, suponiendo que los resultados no fueron satisfactorios por los niveles tan elevados de inmunoglobulina. Alergia a alimentos La alergia alimentaria se presentan en 6% de los niños menores de tres años de edad y en aproximadamente 26% de los adultos.25 En la mayoría de los casos los síntomas se resuelven tras evitar la exposición al alimento causal; sin embargo, existe una mortalidad elevada secundaria a la ingesta accidental, con el desarrollo de choque anafiláctico. Se ha sugerido el uso de omalizumab para el tratamiento de la alergia alimentaria, con el fin de reducir los riesgos de reacciones anafilácticas severas secundarias a alergenos alimentarios; sin embargo, aún no se concreta esta indicación.

CONCLUSIONES


Tras el desarrollo de esta terapia biológica, que se une al dominio de la IgE libre y limita la respuesta alérgica, se ha dado la opción para un mejor control de los padecimientos alérgicos que no tienen respuesta satisfactoria tras la terapia convencional. El tratamiento anti–IgE resulta ser una herramienta de manejo, principalmente en los pacientes que sufren asma de difícil control y padecimientos atópicos. Hasta ahora ha mostrado un adecuado perfil de seguridad y una buena respuesta terapéutica; sin embargo, el mejor sinodal de este medicamento, como el de todos, lo será el tiempo.

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372


(Capítulo 28)

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Índice alfabético


A

tubular renal, 263 distal, 257 acné, 51 acrivastina, 90 acrocianosis, 286 acrodermatitis enteropática, 49 acromegalia, 261 acroosteólisis, 239, 244 acropaquia, 152 adalimumab, 225 adenomegalia, 219 adenopatía, 87 adrenalina, 102, 168 afección ocular, 27 agranulocitosis, 325 albuterol, 334, 335, 338, 339 aldosterona, 302 alergia, 17, 19, 109, 130, 306, 320 a alimentos, 16, 107, 111, 124, 162, 370, 371 a himenópteros, 99 a insectos, 95 a la clara de huevo, 113

abatacept, 226 aborto espontáneo, 284 de repetición, 285 absceso inflamatorio, 88 acantosis, 67 acatisia, 325 aciclovir, 52 ácido acetilsalicílico, 183, 245, 246 araquidónico, 26, 35, 36, 83, 133, 164, 304, 345 clorhídrico, 58 difenilmetoxiacético, 321 fluorhídrico, 58 fosfatídico, 282 fusídico, 52 glucurónico, 302 retinoico, 303 urodesoxicólico, 263 acidosis metabólica, 49 373

374


a los gatos, 349 a picadura de himenópteros, 97 al cacahuate, 109 al látex, 74, 165 natural, 73 alimentaria, 16, 17, 18, 107, 112, 120, 123, 125, 371 clínica, 17 gastrointestinal, 123 local, 26 ocular, 25 ocupacional al huevo, 113 subclínica, 15 alopecia, 49, 204 cicatricial, 194 alteración gastrointestinal, 53 alveolitis, 156 alérgica, 150 extrínseca, 145, 156 linfocítica, 256 pulmonar, 241 amaurosis, 180 fugax, 181 ambrisentán, 246, 247, 248 amebiasis, 14 amiloidosis, 219, 220, 261 aminofilina, 168 aminoglutetimida, 308 amlodipino, 245 anafilaxia, 73, 75, 95, 98, 99, 111, 124, 161, 164 gastrointestinal, 112, 114 anemia, 114, 201, 203, 219, 220 aplásica, 203, 206 de células falciformes, 291 hemolítica, 192 autoinmunitaria, 203 microangiopática, 203, 242, 295 normocítica normocrómica, 182 anetoderma, 286

(Índice alfabético)

aneurisma, 182, 183 anfotericina B, 158 angeítis cutánea leucocitoclástica, 179 angina de pecho, 224 angioedema, 75, 81, 82, 86, 87, 88, 90, 99, 101, 108, 111, 112, 162, 166, 167, 324, 362 hereditario, 167 sin urticaria, 16 anorexia, 149 anosmia, 33 anquilosis fibrosa del carpo, 217 antazolina, 29, 90 aortitis, 275 ascendente, 273 apoptosis celular, 222 arritmia, 182 ventricular, 240, 242, 326, 329 arteritis de células gigantes, 174, 178, 179, 181 de Takayasu, 174, 178, 179, 180 granulomatosa de la aorta, 179 necrosante, 179 artralgia, 167, 180, 195, 239, 256 artritis, 192, 195, 270, 274, 276 cricoaritenoidea, 219 de Jaccoud, 195 destructiva crónica, 274 enteropática, 277 erosiva, 239 mutilans, 276 no erosiva, 256 periférica, 271, 272, 274, 276, 277, 278 psoriásica, 267, 275 reactiva, 267, 273, 274, 275 refractaria, 247 reumatoide, 179, 195, 215, 221, 222, 254, 267, 276, 281


Índice alfabético

séptica, 195 artropatía enterohepática, 267 inflamatoria, 215, 267 poliarticular, 256 asma, 10, 25, 38, 41, 43, 48, 73, 74, 107, 111, 117, 119, 124, 129, 130, 131, 133, 135, 136, 137, 140, 143, 154, 155, 179, 184, 185, 305, 309, 318, 327, 337, 342, 344, 345, 346, 347, 350, 357, 363, 368, 369, 370 aguda, 306 alérgica, 129 bronquial, 15, 19, 95, 305, 326, 358 con alergia a la AspirinaR, 351 corticoide, 155 crónica, 123, 139, 363 extrínseca, 129 inducida por AspirinaR, 346 por ejercicio, 135, 351 intrínseca, 129 laboral, 74, 76, 77 ocupacional, 135 Aspergillus, 153, 154, 155, 180 flavus, 153, 154 fumigatus, 153, 154, 155. 156, 157 nidulans, 153, 154 niger, 153, 154 ochraceus, 154 orizae, 154 terreus, 153, 154 aspergilosis, 153, 157 broncopulmonar alérgica, 137, 153, 154, 155, 156, 157 pulmonar, 153 AspirinaR, 16, 207, 208, 292, 293, 294, 295, 296

375

astemizol, 69, 90, 317, 319, 325, 326, 328 ataque de asma, 329 isquémico transitorio, 180, 198, 293 aterosclerosis, 291 prematura, 196 aterosis, 290 atopia, 48, 54, 61, 81, 97, 107, 134, 348 atrofia hemifacial, 236 tubular, 257 atropina, 38, 324 azatadina, 90, 320, 326 azatioprina, 52, 70, 181, 182, 183, 186, 205, 206, 207, 208, 209, 263 azelastina, 37, 90, 317, 320, 328 azoemia, 201 aztreonam, 165

B bagazosis, 146 balanitis circinada, 275 beclometasona, 139, 305, 307 benzalconio, 307 beraprost, 246 betametasona, 51 blastocistosis, 14 blefaritis crónica, 261 bleomicina, 230 bosentán, 246, 247, 248, 296 bradicardia, 166, 167 bromfeniramina, 90, 320 broncoespasmo, 75, 99, 117, 168, 359, 361 bronquiectasia, 137, 156, 158, 241 bronquiolitis, 219

376


concéntrica, 156 mononuclear, 150 obliterante, 137, 156 bronquitis, 224 alérgica, 309 brote urticariano, 89, 91 buclizina, 90 budesonida, 139, 305, 307, 349

C cafeína, 108 calcinosis, 236, 238, 245 Campylobacter, 118, 274 cáncer, 235 cervicouterino, 204 de mama, 204, 292 de piel, 53 de pulmón, 204 pulmonar, 241 candidiasis, 153, 262 esofágica, 202 oral, 306 capilaritis pulmonar, 179 caquexia, 239 carbinoxamina, 90 carbonato de sodio, 263 caries, 244, 262 cariorrexis, 201 catarata, 225, 307 polar posterior, 27 subcapsular anterior, 47 cefalea, 38, 180, 181, 197, 246, 325, 326, 329, 362 vascular, 287 ceguera, 181 celecoxib, 278 celulitis, 88 cetirizina, 30, 90, 317, 318, 320, 325, 349


cevimelina, 261 Chlamydia trachomatis, 274, 275 choque anafiláctico, 16, 75, 99, 371 generalizado, 15 cianosis, 99, 237 cicaprost, 246 ciclizina, 90 ciclofosfamida, 181, 183, 184, 185, 186, 206, 207, 208, 241, 247, 263, 295 ciclosporina, 52, 90, 186, 206, 262, 308 A, 53 cilindruria, 182, 183 cilostazol, 246 cimetidina, 89 cinetosis, 322 ciproheptadina, 89, 90, 320, 326 cirrosis biliar, 244, 257, 263 hepática, 261 cistitis, 224 claudicación intermitente, 180 clemastina, 90, 317, 320, 322 clobetasol, 51 clopidogrel, 245, 246 cloranfenicol, 64 clorfeniramina, 69, 90, 315, 317, 320 cloroquina, 197 Clostridium botulinum, 118 difficile, 274 coagulación intravascular diseminada, 98, 288, 291 cocaína, 230 colapso cardiovascular, 167 colestiramina, 308 cólico, 111 infantil, 112 colitis


Índice alfabético

inducida por proteínas, 112 ulcerativa, 277 crónica idiopática, 267 coma, 323 congestión nasal, 183 conjuntivitis, 28, 29, 129, 166, 183, 261, 270, 274, 275, 277, 309, 324 alérgica, 25, 26, 29, 327, 328, 331, 357 aguda, 359 crónica, 359 estacional, 26, 362 ocular, 361 papilar gigante, 25, 27, 29, 359 primaveral, 362, 363 química, 28 recurrente, 47 vernal, 25, 26, 29 constipación, 111 contaminación ambiental, 130 corea, 198, 209 cortisol, 302 crecimiento tiroideo, 87 crioglobulinemia mixta monoclonal, 258 crisis asmática, 129, 143, 338 convulsiva, 197, 198 refractaria, 207 de asma, 142, 305 renal, 240, 242, 247 cromoglicato, 328 cromolín, 357, 358, 359, 361, 363 sódico, 363 Cryptostoma corticale, 146

D D–penicilamina, 220, 247

377

dactilitis, 271, 275, 276 danazol, 295 daño articular, 217 endotelial, 232 ocular, 27 pulmonar progresivo, 157 renal, 220 tisular, 5, 163, 190, 192 vascular, 86, 174, 231 dapsona, 295 deficiencia de enzimas hepáticas, 108 pancreáticas, 108 de fructosa, 108 de lactosa, 108 nutricional, 203 vitamínica, 46 déficit de carboxilasas, 49 de niacina, 49 de zinc, 49 deformación articular, 217 deformidad articular, 195, 219, 256 dehidroepiandrosterona, 302 dermatitis, 47 acral, 49 aerotransportada, 58, 63 aguda, 62, 67 eccematosa, 69 atópica, 25, 27, 41, 42, 47, 48, 53, 54, 112, 116, 119, 123, 129, 309, 327, 331, 349, 363, 370 crónica, 47, 49, 62, 67, 70 de Berloque, 61 de contacto, 57, 64, 65, 73, 75, 112, 116 alérgica, 49, 57, 58, 65, 66 crónica, 63

378


irritativa, 49, 57, 58, 65 ocupacional, 57 por irritantes, 67 de fotocontacto, 70 alérgica, 61 de fototoxicidad, 61 del área del pañal, 58 eccematoide, 49 pruriginosa, 49 en párpados, 58 generalizada, 16 herpetiforme, 112, 116 irritativa, 73 periorificial, 49 por contacto, 305, 306 por cosméticos, 64 por sensibilización, 58 seborreica, 49, 66 dermatoficia, 49 dermatosis, 47, 111 dermografismo, 69, 85, 87, 89, 324 derrame pericárdico, 182, 196, 219, 240, 242, 244 pleural, 201, 241 desloratadina, 90, 317, 329, 349, 350 desmetilazelastina, 328 desonida, 51, 69 desorden de hipersensibilidad, 173 despigmentación, 51 destrucción articular, 224 dexametasona, 38, 302 dexclorfeniramina, 317, 320 diabetes mellitus, 261, 287, 291, 307 diclofenaco, 277 difenhidramina, 90, 315, 317, 320, 321, 322 difenilhidantoína, 319 dificultad respiratoria, 75


diflorasona, 51 diflucortolona, 51 digoxina, 248 dimenhidrinato, 90, 320, 322 dimetindeno, 90 diplopía, 181 disautonomía, 197 disfagia, 114, 166, 202, 238 disfunción cognitiva, 197, 198 endotelial, 196, 231 eréctil, 244, 322 hepática, 285 orgánica, 174 tiroidea, 255 tubular, 263 ventricular, 287 dishidrosis, 66 dislipidemia, 198, 287, 291, 292 dismotilidad esofágica, 236, 238, 257 dolor abdominal, 99, 101, 108, 111, 114, 182, 202, 313 difuso, 166 inflamatorio, 272 lumbar, 278 mandibular, 181, 246 ocular, 275, 328 pleurítico, 154, 201 testicular, 182 torácico, 166, 202, 241 dopamina, 169, 324, 325 doxilamina, 320

E ebastina, 317, 320 eccema, 41, 46, 62, 111 atópico, 325 del pezón, 47


Índice alfabético

eclampsia, 284, 285 edema, 83, 85, 98, 175, 317, 321 angioneurótico, 305, 306 de glotis, 75, 91, 99 endotelial, 86 faríngeo, 99 intercelular, 67 epidérmico, 43 laríngeo, 99, 102 perilesional, 75 periorbitario, 43 efedrina, 308, 335, 337 elastina, 90 embolismo, 282 pulmonar, 137 recurrente, 287 émbolo graso, 196 enalapril, 246 endocarditis, 219 de Libman–Sacks, 196, 286, 290 verrucosa atípica, 196 endocrinopatía atrófica, 34 ocupacional, 34 vasomotora, 34 enfermedad alérgica, 10, 13, 15, 16, 17, 19, 20, 25, 27, 81, 129, 130, 306, 309, 312, 315, 362, 365, 370 ocular, 359, 361 respiratoria, 39, 45 articular, 256 atópica, 25 autoinmunitaria, 85, 187 carcinoide, 137 cardiovascular prematura, 287 celiaca, 112, 115, 262 cerebrovascular, 197 cutánea, 58, 205 de Behçet, 291 de Buerguer, 291

379

de Crohn, 267 de Kawasaki, 174, 179, 183 de la piel, 82 del suero, 85, 167, 305, 306 del tejido conectivo, 173 erosiva, 195 granulomatosa, 36 hepática, 108, 302 hereditaria, 86 inflamatoria crónica de la piel, 41 de la vía respiratoria, 129 intestinal, 202, 269, 273 injerto contra huésped, 260 inmunitaria, 10 isquémica coronaria, 197 trombótica, 198 maligna, 85 micótica sistémica, 153 miocárdica, 273 nasal, 359 neoplásica, 85 obstructiva, 34 ocular, 28 alérgica, 362 ocupacional, 57 parasitaria, 14, 15, 19 periodontal, 244 por reflujo gastroesofágico, 137 pulmonar, 272 intersticial, 240, 249, 258, 263 obstructiva crónica, 136 persistente, 157 reumática, 224 sistémica, 28 tiroidea autoinmunitaria, 255 tromboembólica, 241 trombooclusiva, 203 valvular, 196

380


enfermo alérgico, 53 enfisema, 149 enterocolitis, 115 inducida por proteínas de la dieta, 122 enteropatía, 115 entesitis, 270, 273, 274, 275, 276 entesopatía, 269 envejecimiento placentario prematuro, 283 envenenamiento, 108 por ciguatera, 118 por escombroide, 118 eosinofilia, 13, 14, 35, 44, 88, 157, 179, 185 en sangre, 154 periférica, 14, 49 tropical, 137 epiescleritis, 183, 219, 277 epilepsia, 198, 308 epinastina, 90, 317 epinefrina, 112, 124, 335, 337, 342 epoprostenol, 248, 296 eritema, 43, 47, 62, 74, 83, 85, 99, 166, 317 nodoso, 180, 277 eritrodermia, 49 eritromicina, 319 erupción, 321 cutánea, 256 escabiosis, 46, 49 Escherichia coli, 118 escleritis, 183, 219, 277 esclerodactilia, 236 esclerodermia, 236, 254, 256 lineal, 236 escleromalacia perforante, 219 esclerosis múltiple, 287 sistémica, 195, 229, 237, 241, 245, 246, 249, 281


esofagitis, 122, 202 alérgica, 112 eosinofílica, 114 espasmo bronquial paradójico, 362 espina bífida, 75 espironolactona, 247 esplenomegalia, 219, 258 espondilitis anquilosante, 267, 268, 270, 273 de aparición juvenil, 267 espondiloartropatía, 179, 267, 269 de inicio tardío, 267 espongiosis, 43, 67 estado asmático, 133 confusional agudo, 207 de choque, 162 esteatorrea, 239 estenosis glótica, 183 estreñimiento, 111, 322 estreptocinasa, 295 estrés oxidativo, 133, 231 estridor faríngeo, 167 etanercept, 225, 278 evento cerebral no embólico, 293 vascular, 294 trombótico, 282 vascular cerebral, 208, 287 isquémico, 286 trombótico, 288 exantema maculopapular, 187 malar, 193 polimorfo, 183 exposición a sílice, 173

F fagocitosis, 3


Índice alfabético

falla cardiaca, 98 renal, 98, 203 respiratoria, 134 faringitis, 309, 362 fasciolosis, 14 fascitis eosinofílica, 236 fenilamina, 90 fenilbutazona, 278 fenilcetonuria, 49 fenilefrina, 38 fenobenzamina, 315 fenómeno de Raynaud, 195, 196, 202, 236, 237, 245, 256, 263 fenoterol, 334, 335, 338, 339 fenotiazina, 324 fexofenadina, 69, 90, 317, 318, 320, 329, 330 fibrosis, 152, 155, 158, 231, 232, 256 del miocardio, 240 intersticial, 150, 257 patológica, 234 periarterial, 203 pulmonar, 149, 218, 229, 241, 247, 248, 271 idiopática, 149, 235 terminal, 155 quística, 118, 137, 153, 154, 156 renal, 235 subepitelial, 27 tisular, 247 fiebre del heno, 306 fitofotodermatitis, 64, 70 fitotoxicidad, 61 flebitis superficial, 286 fluconazol, 262 flunisolida, 305 fluocinolona, 51, 69 fluocortolona, 51 fluticasona, 51, 69, 139, 307

381

formoterol, 138, 334, 335, 339, 343, 346, 361 fumarate, 334 fotoalergia, 61, 63, 65 fotofobia, 27, 273, 275, 322 fotosensibilidad, 193 fototoxicidad, 63, 65

G galactorrea, 325 gangrena, 325 de las extremidades, 297 digital, 286 periférica, 288 gastritis atrófica, 262 eosinofílica alérgica, 122 gastroenteritis alérgica eosinofílica, 112, 114 de origen alérgico, 309 gastroenteropatía perdedora de proteínas, 114 gastroparesia, 238 Giardia, 118 giardiasis, 14 gingivitis, 224 glaucoma, 308, 324 reversible, 307 glomerulonefritis, 179, 182, 184, 200, 255 extracapilar, 185 membranosa, 220 necrosante, 179, 183 proliferativa, 220 granuloma no necrosante, 150 reumatoideo, 219 granulomatosis de Wegener, 173, 177, 178, 179, 183, 184, 185

382


griseofulvina, 319

H halobetasol, 51 Helicobacter pylori, 88 helmintiasis, 14 helmintosis, 14 hematuria, 182, 183, 257 hemoglobinuria paroxística nocturna, 291 hemorragia alveolar difusa, 202 en astillas, 195 microvascular, 174 nasal, 307 pulmonar, 183, 184, 205, 289 difusa, 287 subungueal, 286 hemosiderosis pulmonar, 112, 117 heparina, 84, 207, 294, 296 hepatitis, 118, 257 autoinmunitaria, 244, 263 B, 180 C, 180, 257, 261 hepatotoxicidad, 53 heroína, 323 hidrocortisona, 51, 102, 169 hidroxicina, 69, 89, 317, 320, 321 hidroxicloroquina, 89, 196, 205, 209, 225, 263 hidróxido de potasio, 58 de sodio, 58 hidroxizina, 90 hiperalgesia abdominal, 186 hiperamoniemia, 49 hipercalcinuria, 257 hiperemia, 237 crónica, 27


hiperesplenismo, 203 hiperglucemia, 225, 343 hiperhomocisteinemia, 291 hiperlipoproteinemia, 261 hiperplasia epidérmica, 68 fibrosa de la íntima, 287 glandular, 34 hiperprolactinemia, 190, 325 hiperqueratosis, 67, 276 hiperreninemia, 249 hipersensibilidad, 95 hipertensión, 198, 292, 307 arterial, 38, 180, 182, 307 pulmonar, 202, 248, 297 sistémica, 197, 285, 287, 291 inducida por el embarazo, 363 pulmonar, 241, 287 hipertrofia prostática, 324 hipocratismo digital, 149 hipofunción gonadal, 261 hipomagnesemia, 343 hipotensión, 75, 99, 166, 325 arterial pulmonar, 240 hipotiroidismo, 34, 255, 302, 308 hipovitaminosis A, 261 hipoxia tisular, 232 histamina, 323, 349

I ictiosis, 47 iloprost, 245, 246, 247, 248, 296 imidazol, 315 indacaterol, 341, 342 indometacina, 277 infarto adrenal, 288 agudo del miocardio, 182, 224 cerebral, 185


Índice alfabético

del miocardio, 185, 196, 288, 294, 307 digital, 286 hepático, 288 intestinal, 288 isquémico, 198 mesentérico, 202 renal, 288 visceral, 218 infección, 3 bacteriana, 52, 70, 148, 196, 224 crónica, 85 enterobacteriana, 268 micótica oportunista, 153 parasitaria, 82 por coronavirus, 362 por escabiosis, 46 por helmintos, 19 por hepatitis C, 260 por influenza, 359 por rinovirus, 362 por virus de Epstein–Barr, 190 del papiloma humano, 204 respiratoria, 82 urinaria, 274 viral, 131, 134, 148, 261, 359, 362 infiltración celular intersticial, 150 pulmonar con eosinofilia, 137 eosinofílica, 359 infiltrado pulmonar, 185 inflamación aguda, 174 alérgica, 360, 363 articular, 219 conjuntival, 362 espinal, 277 intersticial, 257

383

ocular, 277 infliximab, 54, 141, 225, 278 influenza, 205 inmunidad adquirida, 3 celular, 53 humoral, 301 innata, 3 intestinal, 110 insomnio, 38, 322 insuficiencia aórtica, 271 cardiaca, 137, 182, 240 congestiva, 242, 244, 307 derecha, 241 hepática, 308 pancreática, 108 placentaria, 284, 285, 290 renal, 185, 199, 203, 257, 285, 289, 308 crónica, 325 intolerancia, 107 a alimentos, 47, 107 a la fructosa, 108 a la lactosa, 108 a la lana, 47 alimentaria no alérgica, 16 intoxicación por escómbrido, 168 ipratropio, 38 iritis, 277 irritación cutánea, 226 orofaríngea, 359 vaginal, 324 isoniazida, 308 isoproterenol, 333, 334, 335, 337, 338, 358 isquemia digital, 182, 237, 245 intestinal, 180, 202 miocárdica, 297, 343

384


renal crónica, 287 tisular, 238 itraconazol, 158, 262

K ketoconazol, 52, 158, 262, 308, 319 ketotifeno, 124, 317, 326

L L–arginina, 246 laringitis, 309 leflunomida, 183, 225 Legionella, 180 lesión articular, 216, 225 corneal, 27 cutánea, 192, 206, 270, 370 vasculítica, 195 de la médula espinal, 217 dérmica, 84, 86, 88 gastrointestinal, 255 glomerular, 257 ósea, 184 palmar, 195 papulosa atrófica, 286 plantar, 195 pulmonar, 156, 263 renal, 199 seudovasculítica, 286 vascular crónica, 199 leucemia, 180 basofílica, 168 leucocitosis, 182 leucopenia, 226, 325 levocabastina, 29, 37 levocetirizina, 69, 90, 317, 318, 320, 329, 349


levotiroxina, 89 linfadenopatía, 258 cervical unilateral, 183 linfangioleiomiomatosis, 137 linfangitis, 99 linfedema, 88 linfocitosis, 149 linfoma, 88, 180, 258, 260, 263 cutáneo, 46 maligno, 258 no Hodgkin, 204, 258 linfopenia, 149, 192 linfoproliferación maligna, 258 lipotimia, 180 livedo racemosa, 286 reticularis, 195, 286 loratadina, 30, 69, 90, 317, 320, 326, 349 losartán, 246 lupus, 191, 196, 290 discoide, 204 eritematoso, 85, 193 cutáneo, 193, 194 discoide, 193, 194 generalizado, 254 mucoso, 193 sistémico, 179, 189, 191, 200, 204, 208, 209, 281, 282, 286, 296 neonatal, 192 neuropsiquiátrico, 197, 208 profundus, 193 tumidus, 193 luxación articular, 217 luz ultravioleta, 53, 190

M macroglobulinemia de Waldenström, 258


Índice alfabético

Malassezia furfur, 45 marcha atópica, 107, 129 mastocitosis sistémica, 137, 168, 359 meclizina, 90 meloxicam, 278 meningitis, 309 aséptica, 207 inducida por fármacos, 198 mepiramina, 323 metacolina, 136 metaproterenol, 333, 334, 335, 337, 338 metilprednisolona, 51, 69, 102, 169, 182, 184, 186, 207, 208, 294, 305, 306 metodilazina, 90 metotrexato, 181, 182, 205, 206, 225, 226, 263 mialgia, 180, 182, 196, 256 miasis, 14 miastenia gravis, 197, 200 micobacteriosis, 156 micofenolato, 52, 183 de mofetilo, 205, 206, 207, 241, 247 micosis fungoide, 46 invasiva, 157 microangiopatía, 295 cerebral, 285 renal, 285 trombótica, 199, 206, 285, 287 Micropolyspora faeni, 146 microtrombosis miocárdica, 287 midriasis, 322 mielitis transversa, 207, 287 aguda, 198 mielopatía, 197, 198 longitudinal, 198 refractaria, 209

385

mielosupresión, 53 migraña, 108, 287 mimetismo molecular, 230, 268 minociclina, 247 miocarditis, 219 miopatía, 240, 307 inflamatoria, 196 miositis, 185, 240, 245, 247, 281 misoprostol, 246 mizolastina, 317, 320, 327 mizoribina, 186 mofetil micofenolato, 181 mometasona, 51, 69, 307 monoartritis, 276 mononeuritis, 182 múltiple, 218, 244 mononeuropatía, 185, 197, 199 montelukast, 140, 346, 349, 350, 351, 361 mordida de artrópodos, 82 mucositis, 183 mupirocina, 52 Mycobacterium avium, 146 intracelulare, 156 tuberculosis, 216

N naproxeno, 277 necrosis fibrinoide, 201, 290 tisular, 325 nedocromil, 357, 360, 362, 363 nefritis, 192, 206 esclerosante, 200 intersticial, 263 lúpica, 199, 200 mesangial, 200 proliferativa, 205, 206, 207 mesangial, 200

386


proliferativa, 200 tubulointersticial, 257 nefropatía, 297 lúpica membranosa, 206 proliferativa, 206 membranosa, 205, 220 tubulointersticial, 220 venooclusiva de pequeños vasos, 199 neomicina, 64 neoplasia, 153 neumonía crónica eosinofílica, 137 eosinofílica, 155, 156 neumonitis intersticial descamativa, 156 linfocítica, 156, 256 lúpica aguda, 202 por aspiración, 241 por hipersensibilidad, 137, 145, 147, 156 aguda, 148 crónica, 149 subaguda, 149 neumopatía crónica, 344 intersticial crónica difusa, 202 restrictiva, 272 neuritis, 185 óptica, 207 neuropatía autonómica, 197 craneal, 197, 198 entérica progresiva, 238 óptica, 198 isquémica, 209 periférica, 181, 182, 185, 207, 219, 244, 255, 257, 263 neutrofilia, 149


alveolar, 150 neutropenia, 219 nistatina, 158, 262 nódulo laríngeo, 219 pulmonar, 218

O obesidad, 131, 287 obstrucción bronquial episódica, 157 nasal, 35, 38 piloroduodenal, 324 respiratoria, 167 oclusión vascular, 285, 290 no inflamatoria, 289 oligoartritis, 276 olopatadina, 90, 317, 331 omalizumab, 54, 91, 104, 141, 366, 367, 368, 369, 370 onicodistrofia, 275 onicólisis, 271, 276 onicomicosis, 275 opresión torácica, 134, 148 osteoartrosis, 276 osteólisis sistémica, 244 osteonecrosis, 196 osteoporosis, 205, 225, 273, 307, 308 otitis, 309 media, 183, 349 oxatomida, 90 óxido nítrico, 133, 134, 137, 175, 231, 316

P paciente alérgico, 15, 17, 310, 313, 365


Índice alfabético

a ácaros, 37 asmático, 130, 153, 312, 345, 346, 358, 363 con alergia a la penicilina, 165 al látex, 75 con artritis reumatoide, 224, 282 con asma, 14, 134, 141, 143, 329, 358, 369 de difícil control, 141 inducida por AspirinaR, 140 sintomática, 312 con aspergilosis, 157 broncopulmonar alérgica, 158 con crisis renal, 242, 249 con dermatitis atópica, 27, 41, 370 con enfermedad de Crohn, 277 hepática, 350 refractaria, 53 respiratoria alérgica, 26 con fenómeno de Raynaud, 244 con fibrilación auricular, 293 con fibromialgia, 255 con fibrosis quística, 154, 157 con granulomatosis de Wegener, 176 con hepatopatía, 350 con hipertensión, 199 arterial sistémica, 363 con insuficiencia hepática, 367 renal, 367 con lupus eritematoso sistémico, 203, 281, 282 con miositis, 247 con nefritis, 186 lúpica, 204 con nefropatía membranosa, 206 con neumoconiosis, 218

387

con neuropatía, 152 con osteoartrosis, 225 con poliposis nasal, 349 con psoriasis, 276 con rinitis, 329 alérgica, 14, 318, 331, 347, 348, 349 estacional, 349 con rinoconjuntivitis alérgica, 316 con sífilis, 282 con síndrome metabólico, 363 con tromboembolia venosa recurrente, 282 con urticaria, 89 con valvulopatía, 295 con vasculitis, 173 con VIH, 327 hospitalizado, 65 inmunocomprometido, 156 pediátrico, 339 reumatoide, 221 sensible al polen, 369 sifilítico, 281 padecimiento alérgico, 14, 25 inflamatorio ocular, 25 ocular, 25 alérgico, 26 pancitopenia, 203 pancreatitis, 202, 203, 224, 257 crónica, 261 panculitis lúpica, 193 paranoia, 331 parasitación, 14 parasitosis por Anisakis simples, 168 paroniquia, 49 parotiditis, 205, 261 pelagra, 49 penfigoide, 261

388


penicilina, 118, 162 semisintética, 52 pentazocina, 230, 323 pérdida fetal, 192, 282, 295 perforación del paladar, 183 del tabique nasal, 183 intestinal, 186 pericarditis, 196, 219 fibrinosa, 240 fibrosa, 240 peritonitis, 202 picadura de abeja, 102, 305, 306 de himenóptero, 162 de hormiga, 102 de insecto, 162, 164, 165, 166, 168, 169 pilocarpina, 261 pimecrolimus, 51, 69 pioderma gangrenoso, 277 pirbuterol, 334, 339, 340 pirilamina, 90, 315, 317, 323 piroxicam, 63 pitiriasis alba, 47 rubra pilaris, 49 piuria, 182 pleuritis, 201, 218, 241 plexopatía, 197 polaquiuria, 111 polen, 318 poliangeítis microscópica, 173, 177, 179, 185 poliarteritis nodosa, 178, 179, 182, 185, 291 poliartralgia, 180, 181, 182, 183, 186 policitemia vera, 291 policondritis recidivante, 180 poliglobulia, 222


polimialgia reumática, 179, 181 polineuropatía, 182, 185, 197, 199, 218 poliomielitis, 205 pólipo, 37 nasal, 18 poliposis nasal, 19, 312 polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante aguda, 199 crónica, 200 pranlukast, 140, 346, 348, 350, 351 prazosin, 245 prednicarbato, 69 prednisolona, 263, 305 prednisona, 69, 70, 89, 102, 151, 155, 182, 183, 184, 205, 207, 209, 225, 242, 294, 296, 305 preeclampsia, 284, 285 proctocolitis, 115 alérgica, 112 prometazina, 90, 317, 320, 324 propiltiouracilo, 174 proptosis, 183 prostaciclina, 248 prostatitis, 275 proteinuria, 182, 183, 219, 257 protozoosis, 14 prurigo por insectos, 88 prurito, 26, 83, 321, 324 oral, 166 Pseudomonas, 180 ferruginosa, 156 psicosis, 198, 207 psoriasis, 46, 49, 269, 275, 276 pulmón de los cuidadores de aves, 146 de los descortezadores del arce, 146 de los recogedores de hongos, 146

Índice alfabético

de los trabajadores del plástico, 146 del granjero, 146, 147, 150 púrpura, 167, 286 de Henoch–Schönlein, 174, 178, 179, 186 palpable, 182, 184, 185, 186, 187, 195, 258 trombocitopénica idiopática, 287, 288 trombótica, 291 trombótica trombocitopénica, 203, 289


Q queilitis, 47 quemadura, 53 queratitis punctata, 27 queratoconjuntivitis, 261 atópica, 25, 26, 29 papilar gigante, 27 primaveral, 359, 363 seca, 219, 253, 260, 261 vernal, 27 queratocono, 27, 47 queratodermia blenorrágica, 275 palmoplantar, 49 queratosis pilar familiar, 49 quiste de Baker, 217 de retención, 263 18

R radiación, 261 ultravioleta, 61 ranitidina, 89

389

raquialgia, 269 reacción alérgica, 98, 104, 107, 119, 124, 305, 321, 328, 365 a insectos, 95 a sangre, 324 al látex, 73 por picadura de himenópteros, 96 sistémica, 97 anafiláctica, 19, 76, 97, 123, 124, 162, 165, 166, 167, 169, 324, 331, 337, 365, 371 por alimentos, 164 por medicamentos, 164 anafilactoide, 162, 165 de hipersensibilidad inmediata, 15 inflamatoria de la piel, 57 seudoalérgica, 16 urticariana, 85 vagal, 167 rechazo de aloinjerto, 11 reflejo neurogénico, 108 reflujo, 36, 111 gastroesofágico, 114, 135, 141, 202, 238 regurgitación aórtica, 273 valvular aórtica, 275 relaxina, 247 resfriado común, 320, 323 resorción ósea, 244 respuesta alérgica, 19, 309, 330, 366, 371 ocular, 26 anafiláctica, 162 inflamatoria, 6, 7, 174, 223, 304, 310, 330, 345, 360 linfocitaria, 145

390


inmunitaria, 3, 8, 10, 11, 35, 44, 59, 148, 163 adaptativa, 10 humoral, 7 innata, 5, 6, 45, 46 urticariana, 90 retención urinaria, 38, 319 retinopatía isquémica, 180 riesgo de carcinogénesis, 53 de cataratas por beclometasona, 307 de embolismo, 196 de enfermedad coronaria, 292 de hipotensión, 123 de infección, 226 de toxicidad cardiovascular, 205 gastrointestinal, 205 renal, 205 rifampicina, 308 rigidez articular, 217 rinitis, 25, 33, 35, 38, 107, 111, 129, 262, 309, 312, 315, 328, 348, 357, 370 alérgica, 14, 15, 19, 25, 29, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 48, 95, 305, 306, 316, 318, 321, 323, 324, 327, 328, 329, 330, 331, 351, 359, 369 crónica, 36 estacional, 322, 326, 349 crónica no alérgica, 37 eosinofílica no alérgica, 14 estacional, 38, 359 gustatoria, 108 infecciosa, 38 intermitente, 34 medicamentosa, 38 no alérgica, 316 con eosinofilia, 19


ocupacional, 359 persistente, 34 primaveral, 320 vasomotora, 34, 328 rinoconjuntivitis, 73, 74, 76, 77, 349 aguda, 112 alérgica, 117 rinorrea, 35, 38, 166, 183, 317, 323 hialina, 33, 108 rinosinusitis crónica, 19 rituximab, 184, 206, 207, 208, 226, 263, 295 roncha, 83 rubéola, 205 rupatadina, 317, 320, 331 ruptura tendinosa súbita, 196 rupus, 195

S sacroileítis, 269, 270, 271, 276 sal de oro, 220 salbutamol, 138, 141, 142, 168, 334, 342 salmeterol, 138, 334, 335, 340, 341, 343, 346 xinofoate, 334 Salmonella, 118, 274 saprofitismo, 153 sarampión, 205 sarcoidosis, 34, 180, 260, 261 sarna, 49 sepsis, 291 serositis, 204, 209 sintomática, 247 seudolinfoma, 256 seudoparkinson, 325 seudotrombocitopenia, 288 Shigella, 118, 274 sialoadenitis


Índice alfabético

focal linfocítica, 259 linfocítica, 257 SIDA, 153, 156, 260 sífilis, 281 sildenafil, 246, 247, 248, 296 síncope, 166 síndrome antifosfolípidos, 208 auriculotemporal, 108 carcinoide, 168 de aceite tóxico, 230 de alergia oral, 112, 114 de anticuerpos antifosfolípidos, 196, 281, 282, 296 catastrófico, 288, 294 de apnea obstructiva, 349 de ave–huevo, 113 de Caplan, 218 de choque tóxico, 45 de Churg–Strauss, 137, 173, 177, 178, 179, 184, 346, 348 de CREST, 236 de Cushing, 225 de enterococo, 112 de enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, 123 de Felty, 219 de Frey, 108 de Goodpasture, 177 de Guillain–Barré, 197 de Heiner, 112, 117 de híper–IgE, 49 de Loeffler, 137 de Melkersson–Rosenthal, 88 de Nares, 14, 19 de Netherton, 46, 49 de ojo seco, 28 de Reiter, 267, 274 de Schwachman–Diamond, 118 de Sjögren, 180, 219, 253, 264 de Sneddon, 286

391

de Stevens–Johnson, 261 de superposición, 195 de tensión y fatiga, 111 de Wiskott–Aldrich, 49 del túnel del carpo, 219, 239, 244 eosinofilia–mialgia, 230 HELLP, 285 hemofagocítico, 203 hipereosinofílico, 88 mialgia–eosinofilia, 236 nefrótico, 186, 257, 291 paraneoplásico, 91 perioral, 75, 76 posprandial, 168 urémico hemolítico, 288, 291 sinovitis, 220, 269, 275 inflamatoria, 219 sinusitis, 18, 183, 309 crónica, 34, 36, 135, 142 sistema inmunitario, 3 adquirido, 7 innato, 6 sitaxentán, 246 sobrecrecimiento bacteriano, 239 somatrem, 308 soplo valvular, 180 vascular, 180 sordera, 181 Staphylococcus aureus, 29, 45, 46, 52, 118, 156 Streptococcus, 180 subluxación atlantoaxoidea, 219 sulfasalazina, 225, 278

T tabaquismo, 35, 131, 136, 203, 216, 287, 292 tacrolimus, 51, 69 talidomida, 53

392


tamponade, 196 taquicardia, 166 sinusal, 326 telangiectasia, 194, 236 tendinitis, 195, 273 tenosinovitis, 196, 239, 247 teofilina, 140, 308, 328 terbutalina, 334, 335, 342 terfenadina, 319, 326 Thermoactinomyces candidus, 146 sacchari, 146 viridis, 146 vulgaris, 146 timerosal, 64 tiña, 66, 67 tiramina, 108 tiroiditis autoinmunitaria, 244 tiroidización tubular, 287 tocilizumab, 226 torsade des pointes, 319 toxicidad epitelial, 26 por glucocorticoides, 205 toxina escombroide, 108 toxoplasmosis, 14 trasplante, 153 de corazón/pulmón, 248 de pulmón, 241, 248 trastorno visual, 181 trauma mayor, 224 traumatismo, 88, 261 treprostinil, 247 triamcinolona, 51, 139, 305, 307, 361 Trichinella, 118 tripelenamina, 90, 315, 317, 323 tripolidina, 90 tripolina, 320 triprostanil, 248 triquinosis, 14


trombo arterial, 283 auricular, 291 intracardiaco, 290, 296 intracavitario, 287 venoso, 283 trombocitopenia, 182, 192, 206, 242, 287, 288, 295 inducida por heparina, 288 refractaria, 205 tromboembolia, 248 tromboflebitis, 325 trombosis, 202, 205, 282, 285, 287 arterial, 206, 284, 285, 286, 292 de pequeños vasos, 287 multiorgánica, 295 recurrente, 206, 281 vascular, 283, 285, 289 venosa, 284, 286, 292 superficial, 286 tuberculosis, 156, 226 pulmonar, 156 tulobuterol, 340, 341 tumor, 11, 34 tumoración cutánea, 88 palpable, 87

U úlcera, 182, 184, 185 corneal puntiforme, 26 digital isquémica, 245 esofágica, 202 isquémica, 238 nasal, 307 péptica, 118, 202, 308 ulceración cutánea, 286 digital, 195 ureteritis, 275

Índice alfabético

uretritis, 274, 277 urocinasa, 186, 295 urticaria, 15, 16, 74, 75, 81, 85, 88, 89, 99, 111, 112, 167, 168, 305, 306, 315, 316, 321, 324, 325, 326, 327, 328 acuagénica, 89 adrenérgica, 89 aguda, 82, 91 alérgica, 25 colinérgica, 87, 89 crónica, 82, 86, 89, 119, 329, 331, 370 autoinmunitaria, 370 idiopática, 91, 349 de contacto, 58 inducida por frío, 84 por frío, 87, 89 por presión, 89 solar, 89 vasculítica, 86 uveítis, 270, 271, 275, 278 anterior, 273, 275 aguda, 271

por hipersensibilidad, 178, 186, 187 primaria, 173, 178 renal, 257 reumatoide, 218 sistémica, 173, 174, 179, 224 urticariana, 87 vértigo, 180, 181 virus de Epstein–Barr, 216 de hepatitis B, 182 C, 257 de inmunodeficiencia humana, 261 herpes simple, 52 vitamina B12, 262 D, 216, 225 E, 246 voriconazol, 158

W warfarina, 248


V X valaciclovir, 52 vasculitis, 173, 174, 175, 176, 178, 181, 194, 196, 219, 220, 256, 263, 288, 291 crioglobulinémica esencial, 179 de grandes vasos, 179 de medianos vasos, 179 de pequeños vasos, 179 del nervio óptico, 183 focal, 218 leucocitoclástica, 187 mesentérica, 202 necrosante, 179, 218, 258, 290

393

xeroftalmía, 257 xerostomía, 257, 261

Y Yersinia, 118, 274

Z zafirlukast, 140, 346, 349, 350 zileutón, 346, 350

394



Puesta Al Dia en Medicina Interna Temas de Inmunologia y Alergias

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