Adaptação, dano e morte celular Resumo – Patologia geral Robbins Introdução á Patologia pathos). Mais Pato Patolo logi giaa sign signifi ifica ca,, liter literal alme ment nte, e, o estu estudo do ( logos) do sofrim frimeento ( pathos Mais especificamente, é uma disciplina que liga as ciências básicas á prática clínica e se deota ao estudo das altera!"es estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e #rg$os decorrentes de doen!a doe n!as. s. %sando %sando&se &se técnic técnicas as molecu molecular lares, es, microb microbiol iol#gi #gica cas, s, imunol imunol#gi #gicas cas e morfol morfol#gi #gicas cas,, a patologia tenta e'plicar as causas e os motios dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam fornecendo, ao mesmo tempo, uma base racional para a abordagem clínica do tratamento. radicionalmente, o estudo da patologia está diidido em patologia geral e patologia sistêmica ou especial. patologia geral aborda as rea!"es básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados ás doen!as, enquanto a sistêmica e'amina as respostas específicas de #rg$os e tecidos especiali*ados a estímulos moderadamente definidos. +este liro, primeiro abordamos os princípios da patologia geral e depois as doen!as específicas e como elas afetam determinados #rg$os e sistemas. s qua quatro tro aspec aspectos tos das das doe doen!a n!ass que formam formam o cerne cerne da patol patologi ogiaa s$o as suas suas causa causass (etiologia), os mecanismos de seu desenolimento (patogenia), as altera!"es estruturais indu*idas nas células e nos #rg$os (altera!"es morfol#gicas) e as consequências funcionais das altera!"es morfol#gicas (significado clínico). Etiologia (causa) . conceito de que certos sintomas anormais ou doen!as s$o -causados é t$o el/o quanto a pr#pria /ist#ria da /umanidade. Para os árcades (0122 a.3.), se alguém ficasse doente, a culpa era do pr#prio doente (por ter cometido um pecado) ou de agentes e'ternos como maus odores, frio, maus espíritos ou deuses. tualmente, consideramos que e'istam duas classes principais de fatores etiol#gicos4 intrínsecos ou genéticos, e adquiridos (isto é, infeccioso, nutricional, químico, físico). 5ntretanto, o conceito de um agente etiol#gico para uma doen!a – desenolido a partir do estudo de doen!as infecciosas ou causadas causadas por desordens de um 6nico gene – 7á n$o basta. 8atores genéticos est$o claramente enolidos em algumas afec!"es indu*idas por fatores ambientais, como a aterosclerose e o c9ncer, enquanto enquanto fatores ambientais também podem ter uma grande influência em determinadas desordens genéticas. con/ecimento ou o descobrimento da causa primária permanece sendo o fundamento sobre o qual o diagn#stico pode ser feito, como as doen!as podem ser compreendidas ou como desenoler um tratamento. Patogenia . patogenia se refere á sequência de eentos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiol#gico, desde o estímulo inicial até a e'press$o final da doen!a em si. estudo da patogenia permanece sendo um dos principais ramos da patologia. Mesmo quando a causa inicial, infecciosa ou molecular, é descon/ecida, ela está muito distante da e'press$o da doen!a propriamente dita. Por e'emplo, entender a fibrose cística significa con/ecer n$o somente o gene defeituoso e seu produto, mas também os eentos bioquímicos, imunol#gicos e morfol#gicos que leam á forma!$o dos cistos e da fibrose nos pulm"es, p9ncreas e em outros #rg$os. :e fato, como eremos no decorrer deste liro, a reolu!$o molecular 7á identificou genes mutantes como a causa de um grande n6mero de doen!as e todo o genoma /umano 7á foi identificado. 5ntretanto, as fun!"es das proteínas codificadas e como as muta!"es causam as doen!as ainda s$o fatos obscuros. :eido aos aan!os tecnol#gicos, tem&se tornado cada e* mais possíel ligar anormalidades moleculares específicas a doen!as e usar esse con/ecimento para desenoler noos procedimentos terapêuticos. Por essas ra*"es, nunca o estudo da patologia foi mais estimulante cientificamente ou mais releante para a medicina. Alterações morfológicas . s altera!"es morfol#gicas referem&se ás altera!"es estruturais nas células ou nos tecidos que s$o característicos da doen!a ou leam ao diagn#stico do processo
etiol#gico. e'ercício da patologia diagn#stica se dedica a identificar a nature*a e a progress$o das doen!as por meio do estudo de altera!"es morfol#gicas nos tecidos e de altera!"es químicas nos pacientes. s limita!"es da morfologia no diagn#stico das doen!as se tornaram mais eidentes recentemente, e o campo da patologia diagn#stica se e'pandiu para englobar abordagens moleculares biol#gicas e imunol#gicas na análise das doen!as. ;sso é muito mais eidente no estudo de tumores – carcinoma de mama e tumores de linf#citos, que s$o morfologicamente idênticos, mas podem apresentar uma eolu!$o, resposta terapêutica e progn#stico em diersos – do que em qualquer outra área. nálises moleculares usando técnicas como o micro&arran7o de :+ come!aram a reelar diferen!as genéticas que influenciam o comportamento dos tumores. 3ada e* mais essas técnicas têm sido utili*adas para e'pandir, e mesmo superar, métodos morfol#gicos tradicionais. Desordens funcionais e manifestações clínicas . nature*a das altera!"es morfol#gicas e sua distribui!$o nos diersos #rg$os e tecidos influencia a fun!$o normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas), curso e progn#stico de uma doen!as.
célula normal está confinada, pelos programas genéticos de seu metabolismo, diferencia!$o e especiali*a!$o, a uma aria!$o muito limitada de fun!$o e estrutura> pela repress$o das células i*in/as> e pela disponibilidade de substratos metab#licos. 5ntretanto, ela é capa* de lidar com e'igências fisiol#gicas normais, mantendo um estado estáel c/amado de /omeostasia. 5stresses fisiol#gicos mais seeros e alguns estímulos patol#gicos podem desencadear um grande n6mero de adapta!"es celulares fisiol#gicas e morfol#gicas durante as quais s$o alcan!ados noos estados de estabilidade, porém alterados, preserando a iabilidade da célula e modulando sua fun!"es conforme ela responde a tais estímulos. resposta adaptatia pode consistir em um aumento no n6mero de células, c/amado de /iper&plasia, ou em um aumento no taman/o de cada célula, c/amado de /iper&trofia. Por outro lado, a atrofia é uma resposta adaptatia na qual e'iste uma redu!$o no taman/o e na fun!$o das células. ?e os limites da resposta de adapta!$o a um estímulo s$o e'cedidos, ou em determinadas circunst9ncias quando a célula é e'posta a um agente lesio ou estresse, ocorre uma sequência de eentos que é c/amada de les$o celular. les$o celular é, até certo ponto, reersíel, mas se o estímulo persistir ou for seero o suficiente desde o início, a célula atinge um -ponto em que n$o retorno, e sofre les$o celular -irreersíel, e, finalmente, morte celular. dapta!$o, les$o reersíel e morte celular podem ser considerados estágios de um dano progressio das fun!"es e estruturas celulares normais. Por e'emplo, em resposta a cargas /emodin9micas crescentes, o cora!$o primeiro se alarga, o que representa uma forma de adapta!$o. ?e o suprimento sanguíneo para o miocárdio n$o for suficiente para a demanda, o m6sculo sofre les$o irreersíel e finalmente ocorre a morte celular. morte celular, o resultado final da les$o celular, é um dos eentos mais cruciais na eolu!$o da doen!a em qualquer tecido ou #rg$o. 5la resulta de diersas causas, incluindo a isquemia (falta de flu'o sanguíneo), infec!$o, to'inas e rea!"es imunol#gicas. lém disso, a morte celular é uma parte normal e essencial da embriogênese, desenolimento dos #rg$os, manuten!$o
da /omeostasia e o ob7etio que se quer alcan!ar no tratamento do c9ncer. 5'istem dois padr"es principais de morte celular, necrose e apoptose. necrose é o tipo de morte celular que ocorre ap#s estresses anormais como isquemia e les$o química, sendo sempre patol#gica. apoptose ocorre quando a célula morre deido á atia!$o de um programa de suicídio controlado internamente. @ pro7etado para eliminar células indese7áeis durante a embriogênese e em ários processos fisiol#gicos, como a inolu!$o de tecidos responsios a /ormAnios ap#s a retirada dos mesmos. ambém ocorre em determinadas condi!"es patol#gicas, quando as células est$o danificadas de tal forma que n$o podem ser reparadas, e especialmente se a les$o afeta o :+ celular. bordaremos noamente, de forma detal/ada, as ias de morte celular mais adiante nesse capítulo. :iferentes tipos de estresse podem indu*ir altera!"es nas células e nos tecidos além dos processos de adapta!$o, les$o celular e morte. s células que s$o e'postas a estímulos sub&letais ou crAnicos podem n$o ser danificadas mas podem demonstrar uma ariedade de altera!"es sub& celulares. s altera!"es metab#licas nas células podem estar associadas com a deposi!$o intra& celular de árias subst9ncias, incluindo proteínas, lipídios e carboidratos. cálcio é geralmente depositado nos locais de morte celular, resultando em calcifica!$o patol#gica. 8inalmente, o enel/ecimento celular também é acompan/ado de altera!"es morfol#gicas e funcionais características. +esse capítulo, primeiro discutimos como as células se adaptam ao estresse e depois as causas, mecanismos e consequências das diferentes formas de dano celular agudo, incluindo les$o e morte celular. 3oncluímos abordando as altera!"es sub&celulares indu*idas por estímulos sub&letais, deposi!"es intra&celulares, calcifica!$o patol#gica e enel/ecimento celular. Adaptação celular ao crescimento e diferenciação
s células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo e'terno por meio da /iper& plasia ou /iper&trofia, e respondem á redu!$o de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia. 5m algumas situa!"es, as células mudam de um tipo para outro, um processo con/ecido como metaplasia. 5'istem ários outros mecanismos moleculares para a adapta!$o celular. lgumas formas de adapta!$o s$o indu*idas atraés da estimula!$o direta das células pelos fatores produ*idos pelas pr#prias células afetadas ou por outras células no ambiente que as circunda. utras ocorrem deido á atia!$o de ários receptores na superfície celular e ias de sinali*a!$o a 7usante. s adapta!"es podem estar associadas com a indu!$o da síntese de noas proteínas pelas células&alo, como na resposta das células musculares pelo aumento das e'igências físicas, e a estimula!$o da prolifera!$o celular, como ocorre na resposta do endométrio ao estrogênio. s formas de adapta!$o também podem enoler uma mudan!a na produ!$o de um tipo de proteína para outro pela célula ou pelo aumento acentuada na produ!$o de uma proteína> é o que ocorre na inflama!$o crAnica e na fibrose com as células que produ*em ários tipos de colágeno e proteínas de matri* e'tra&celular. e!isão de lesão e morte celular
3omo foi dito no início do capítulo, a les$o celular ocorre quando as células s$o submetidas a um estresse t$o seero que n$o s$o mais capa*es de se adaptar ou quando s$o e'postas a agentes perniciosos. les$o pode progredir por um estágio reersíel e culminar na morte celular (estágio irreersíel). s altera!"es bioquímicas e as anormalidades morfol#gicas associadas s$o descritas mais adiante nos -mecanismos das les"es celulares. 5ssas altera!"es podem ser diididas nos seguintes estágios4 − Bes$o celular reersíel4 ;nicialmente, a les$o se manifesta por meio de altera!"es
funcionais e morfol#gicas que s$o reersíeis se o estímulo nocio for retirado. s
características da les$o reersíel incluem a redu!$o da fosforila!$o o'idatia, redu!$o na quantidade de adenosina tri&fosfato (P) e edema celular causado por altera!"es na concentra!$o de íons e influ'o de água. − Bes$o irreersíel e morte celular. 3om a progress$o do dano, a les$o se torna irreersíel e a célula, ent$o, n$o tem mais como se recuperar. 5'iste um eento bioquímico crítico (o -ataque letal) responsáel pelo ponto irreersíelC +$o e'iste uma resposta para essa pergunta. 5ntretanto, como abordamos mais adiante, nos tecidos isquêmicos, tais como o miocárdio, certas altera!"es estruturais (e.g., densidades amorfas nas mitocAndrias, indicatias de dano mitocondrial seero) e funcionais (perda da permeabilidade da membrana) s$o indicatios de que as células sofreram dano irreersíel. 3élulas que sofreram les"es irreersíeis inariaelmente sofrem altera!"es morfol#gicas que s$o recon/ecidas como morte celular. 5'istem dois tipos de morte celular, necrose e apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempen/am nas doen!as e fisiologia. Duando o dano ás membranas é seero, as en*imas lisossAmicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares a*am, resultando em necrose. lguns estímulos nocios, especialmente aqueles que danificam o :+, indu*em outro tipo de morte celular, a apoptose, que se caracteri*a pela dissolu!$o celular sem perda total da integridade das membranas. 5nquanto a necrose é sempre um processo patol#gico, a apoptose ocorre em árias fun!"es normais e n$o está necessariamente associada á les$o celular. pesar de enfati*armos as distin!"es entre necrose e apoptose, pode /aer alguma sobreposi!$o e mecanismos comuns a essas duas ias. lém disso, pelo menos alguns tipos de estímulos podem indu*ir tanto a apoptose quanto á necrose, dependendo da intensidade e dura!$o do estímulo, da rapide* do processo de morte celular e das altera!"es bioquímicas indu*idas na célula danificada. s mecanismos e o significado dessas duas ias de morte celular s$o discutidos mais adiante nesse capítulo. +as se!"es seguintes, abordaremos as causas e os mecanismos da les$o celular. Primeiro descreemos a sequência de eentos na les$o celular e seu resultado final, a necrose, e discutimos e'emplos ilustratios de les$o celular e necrose. 3oncluímos com uma discuss$o do padr$o 6nico de morte celular representado pela apoptose. #ausas das lesões celulares
s causas das les"es celulares ariam da grande iolência física e'terna de um acidente de autom#el a causas end#genas, tais como muta!"es genéticas sutis causando a ausência de uma en*ima ital que altera a fun!$o metab#lica normal. maioria dos estímulos nocios pode ser agrupada nas seguintes categorias. Aus$ncia de o%ig$nio . Eip#'ia significa deficiência de o'igênio, causando les$o celular pela redu!$o da respira!$o aer#bica o'idatia. /ip#'ia é uma causa e'tremamente importante e comum de les$o e morte celular. 5la dee ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo deido á obstru!$o do flu'o arterial ou redu!$o da drenagem enosa de um tecido. isquemia compromete n$o apenas o suprimento de o'igênio mas também de substratos metab#licos, incluindo a glicose (normalmente fornecida pelo sangue circulante). 3onsequentemente, tecidos isquêmicos s$o danificados mais rápida e seeramente do que os tecidos /ip#'icos. %ma causa de /ip#'ia é a o'igena!$o inadequada do sangue deido á insuficiência cardio&respirat#ria. perda da capacidade carreadora de o'igênio do sangue, como ocorre na anemia ou na into'ica!$o por mon#'ido de carbono (produ*indo uma carbo'i&/emoglobina estáel que bloqueia o transporte de o'igênio) é uma causa menos frequente de deficiência de o'igênio que resulta em uma les$o importante. :ependendo da graidade da /ipo'emia, as células podem se adaptar, sofrer alguma les$o ou morrer. Por e'emplo, se o di9metro da artéria femoral é diminuído, as células dos m6sculos esqueléticos da perna podem diminuir de taman/o (atrofia). 5ssa redu!$o de massa celular atinge um equilíbrio entre as necessidades metab#licas e o suprimento de o'igênio disponíel. /ip#'ia
mais grae acarreta dano e morte celular. Agentes físicos. gentes físicos capa*es de causar les$o celular incluem o trauma mec9nico, temperaturas e'tremas (queimaduras ou frio intenso), mudan!as bruscas na press$o atmosférica, radia!$o e c/oque elétrico (capítulo F). Agentes &uímicos e drogas . quantidade de produtos químicos que produ*em les$o celular é capa* de produ*ir uma lista intermináel. ?ubst9ncias químicas simples como a glicose ou o sal em concentra!"es /iper&tAnicas podem causar les$o celular diretamente ou pela altera!$o da /omeostasia eletrolítica das células. té mesmo o o'igênio em altas concentra!"es é altamente t#'ico. Duantidades mínimas de agentes con/ecidos como enenos, tais como o arsênico, o cianeto ou os sais de merc6rio, podem destruir um grande n6mero de células em poucos minutos ou /oras e causar a morte. utras subst9ncias, entretanto, nos acompan/am diariamente> poluentes do meio ambiente e do ar, inseticidas e /erbicidas> amea!as industriais e ocupacionais, tais como o mon#'ido de carbono e o asbestos> estímulos sociais, tais como o álcool e narc#ticos> e a sempre crescente ariedade de drogas terapêuticas. Agentes infecciosos. 5sses agentes ariam de írus subµsc#picos a grandes solitárias. 5ntre eles est$o riquétsias, bactérias, fungos e formas mais desenolidas de parasitas. 5sse grupo /eterogêneo de agentes biol#gicos que causa les"es ariadas é abordado no capítulo G. eações imunológicas. pesar de o sistema imunol#gico desempen/ar uma fun!$o essencial na defesa contra agentes infecciosas, as rea!"es imunol#gicas podem, de fato, causar les$o celular. rea!$o anafilática a uma proteína estran/a ou a uma droga é um e'emplo importante, e as rea!"es aos auto&antígenos s$o responsáeis por árias doen!as auto&imunes (capítulo H). Dist'rios genticos. :efeitos genéticos como causa de les$o celular s$o de grande interesse para os cientistas e médicos atualmente (capítulo 1). les$o genética resulta em um defeito t$o grae como uma mal&forma!$o congênita associada com a síndrome de :oIn, causando por uma anormalidade cromossAmica, ou t$o sutil a ponto de redu*ir a ida dos eritr#citos deido á substitui!$o de um 6nico aminoácido na /emoglobina ?, na anemia falciforme. s ários erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades en*imáticas, geralmente a falta de uma en*ima, s$o e'celentes e'emplos de dano celular causado por uma altera!$o sutil em níel de :+. s aria!"es na composi!$o genética também podem influenciar a suscetibilidade das células a les"es por subst9ncias químicas e outros ataques ambientais. Dese&uilírios nutricionais . s desequilíbrios nutricionais continuam a ser a principal causa de les$o celular. :eficiências proteico&cal#ricas causam um n6mero impressionante de mortes, especialmente na popula!$o de bai'o poder aquisitio. :eficiência de itaminas específicas s$o encontradas em todo o mundo (capítulo F). Problemas nutricionais podem ser causados pela pr#pria pessoa, como no caso da anore'ia nerosa ou da desnutri!$o auto&indu*ida. ;ronicamente, e'cessos nutricionais também se tornaram causas importantes de les$o celular. e'cesso de lipídios predisp"e á aterosclerose, e a obesidade é a manifesta!$o da satura!$o de algumas células do corpo com gordura. aterosclerose é irtualmente endêmica nos 5stados %nidos e a obesidade está disseminada. lém dos problemas da desnutri!$o e do e'cesso de alimentos, a composi!$o das dietas é uma importante contribui!$o para árias doen!as. :oen!as metab#licas como o diabetes também causam les$o celular grae. *ecanismos das lesões celulares
s mecanismos bioquímicos responsáeis pela les$o celular s$o comple'os. 5ntretanto, e'istem ários princípios que s$o releantes na maioria das les"es celulares4 − A resposta celular a estímulos noci!os depende do tipo da lesão, sua duração e sua gra!idade+ ssim, pequenas doses de uma to'ina química ou brees períodos de isquemia
podem causar uma les$o irreersíel, enquanto grandes doses da mesma to'ina ou uma isquemia mais prolongada pode resultar em morte celular instant9nea ou em uma les$o lenta,
irreersíel, que leará ine'oraelmente á morte celular. − As conse&u$ncias da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da clula danificada+ estado nutricional e /ormonal da célula e suas necessidades
metab#licas s$o importantes na resposta ás les"es. Por e'emplo, qual o grau de ulnerabilidade de uma célula á perda do suprimento sanguíneo e /ip#'iaC célula muscular estriada na perna pode ser colocada em repouso absoluto quando é priada de suprimento sanguíneo> mas o mesmo n$o acontece com o m6sculo estriado do cora!$o. e'posi!$o de duas pessoas a concentra!"es idênticas de uma to'ina, como o tetracloreto de carbono, pode n$o produ*ir nen/um efeito em uma e morte celular na outra. ;sso ocorre deido a aria!"es genéticas que afetam a quantidade e a atiidade das en*imas /epáticas que conertem o tetracloreto de carbono em metab#litos t#'icos (capítulo F). 3om o mapeamento completo do genoma /umano, e'iste um grande interesse em identificar polimorfismos genéticos que afetam a resposta das células a agentes deletérios. − A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e io&uímicas em um ou mais
componentes celulares essenciais+ s alos mais importantes dos estímulos nocios s$o4
(J) a respira!$o aer#bica enolendo a fosforila!$o mitocondrial o'idatia e a produ!$o de P> (0) a integridade das membranas celulares, da qual depende a /omeostasia iAnica e osm#tica da célula e de suas organelas> (K) a síntese proteica> (L) o cito&esqueleto> (1) a integridade do componente genético da célula. +a se!$o a seguir, descreemos cada um dos mecanismos bioquímicos que s$o responsáeis pela les$o celular indu*ida por diersos estímulos. :eemos lear em considera!$o que, com a maioria dos estímulos, ários mecanismos contribuem para a les$o e que, no caso de ários estímulos nocios, a locali*a!$o bioquímica e'ata da les$o permanece descon/ecida. esão celular re!ersí!el e irre!ersí!el
té o momento enfocamos as causas e os mecanismos bioquímicos gerais da les$o celular. +essa se!$o abordaremos os camin/os responsáeis pela sequência de eentos em que a les$o reersíel se torna irreersíel, leando á morte celular, especialmente a necrose. 3omo mencionado anteriormente, as primeiras altera!"es associadas ás diersas formas de les$o celular incluem a redu!$o na gera!$o de P, perda da integridade da membrana celular, defeitos na síntese de proteínas, dano ao cito&esqueleto e les$o do :+. :entro de certos limites, a célula pode compensar essas altera!"es e, se o estímulo nocio cessar, ela retornará ao estado de normalidade. 5ntretanto, estímulos nocios persistentes ou e'cessios leam a célula a cru*ar o limiar da les$o irreersíel. ;sso está associada a dano e'tenso a todas as membranas celulares, edema dos lisossomos e acuoli*a!$o das mitocAndrias com redu!$o da capacidade de gerar P. cálcio e'tra&celular entra na célula e os estoques intra&celulares de cálcio também s$o liberados, resultando na atia!$o de en*imas que podem cataboli*ar as membranas, proteínas, P e ácido nucleico. seguir, a perda de proteínas, coen*imas essenciais e ácido ribonucleico atraés da membrana plasmática /iper&permeáel continua, com e'traasamento de metab#litos celulares itais para a reconstitui!$o do P, diminuindo ainda mais a concentra!$o intra&celular de fosfatos de alta energia. s mecanismos moleculares que conectam a maior parte das les"es celulares com a morte celular têm&se mostrado elusios por árias ra*"es. 5m primeiro lugar, e'istem diersas maneiras de se danificar uma célula, e nem todas s$o inariaelmente fatais. 5m segundo lugar, as numerosas macro&moléculas, en*imas e organelas dentro da célula s$o t$o interdependentes que é difícil distinguir uma les$o primária dos efeitos secundários (e n$o necessariamente releantes). 5m terceiro lugar, o -ponto sem olta, no qual ocorreu dano irreersíel, ainda n$o foi identificado> assim, n$o temos um ponto preciso para determinar sua causa e efeito. Por fim, proaelmente n$o e'iste um camin/o 6nico que lea á morte celular, tornando&se difícil definir o estágio a partir do
qual a célula está irreersielmente destinada á destrui!$o. 5 quando a célula realmente morreC 3onsequentemente, dois fenAmenos caracteri*am a irreersibilidade. primeiro é a incapacidade de reerter a disfun!$o mitocondrial (ausência de fosforila!$o o'idatia e gera!$o de P), mesmo ap#s a resolu!$o do dano original. segundo é o desenolimento de altera!"es profundas na fun!$o da membrana. 3omo foi dito anteriormente, a les$o das membranas do lisossomos resulta em e'traasamento de suas en*imas para o citoplasma> as /idrolases ácidos s$o atiadas quando e'postas ao redu*ido pE intra&celular da célula isquêmica e degradam os componentes celulares e nucleares. 5ssa dissolu!$o da célula danificada é característica da necrose, um dos padr"es de morte con/ecidos. 5'iste, também, um e'traasamento e'tra&celular disseminado de en*imas celulares potencialmente destrutias, que danificam os tecidos ad7acentes e eocam uma resposta do /ospedeiro (capítulo 0). ;ndependentemente de quais se7am os mecanismos de les$o á membrana, o resultado final é um e'traasamento maci!o de materiais intra&celulares e um grande influ'o de cálcio, com as consequências 7á descritas. :eemos notar que o e'traasamento de proteínas intra&celulares, atraés da membrana celular degradada, para a circula!$o periférica, fornece um meio de detec!$o específico de les$o e morte tissular usando amostras de sangue. m6sculo cardíaco, por e'emplo, contém uma isoforma específica da en*ima creatina&fosfoquinase e da proteína contrátil troponina> o fígado (e mais especificamente o epitélio do ducto biliar) contém uma isoforma resistente á temperatura da en*ima fosfatase alcalina> e os /epat#citos contêm transaminases. les$o celular irreersíel e a morte celular nesses tecidos se refletem, consequentemente, em um aumento nos níeis de tais proteínas no sangue. *orfologia do dano celular e da necrose
s células sofrem altera!"es bioquímicas e morfol#gicas sequenciais conforme a les$o progride e finalmente sofrem necrose. odas as influências estressantes e nocias e'ercem seus efeitos em níel molecular e bioquímico. 5'iste um período de tempo entre o início do estresse e o desenolimento das altera!"es morfol#gicas da les$o celular ou morte> a dura!$o desse período pode ariar com a sensibilidade dos métodos usados para detectar essas mudan!as. %sando&se técnicas /istoquímicas e ultra&estruturais, as altera!"es podem ser isuali*adas em minutos ou /oras ap#s uma les$o isquêmica> entretanto, pode lear muito mais tempo (/oras a dias) antes que as altera!"es possam ser istas pela microscopia #tica ou ao e'ame macrosc#pico. 3omo seria de se esperar, as manifesta!"es morfol#gicas da necrose leam mais tempo para se desenoler do que as do dano reersíel. Por e'emplo, o edema celular é uma altera!$o morfol#gica que pode ocorrer em quest$o de minutos. 5ntretanto, altera!"es indistinguíeis de morte celular ao microsc#pio #tico n$o ocorrem no microsc#pio até L a J0 /oras ap#s a isquemia total, mas sabemos que a les$o irreersíel ocorre em 02 a H2 minutos. E%emplos de lesão celular e necrose
p#s termos feito uma bree reis$o das causas gerais, mecanismos e morfologia da les$o e necrose celular, descreemos, a seguir, algumas formas comuns de les$o celular, ou se7a, les"es /ip#'ica e isquêmica, assim como alguns tipos de les$o t#'ica. pesar de a apoptose contribuir para a morte celular em alguns desses casos, ela possui muitas características singulares, discutidas mais adiante. Apoptose
apoptose é a ia de morte celular que é indu*ida por um programa intra&celular altamente
regulado, no qual as células destinadas a morrer atiam en*imas que degradam seu :+ nuclear e as proteínas citoplasmáticas. membrana plasmática da célula permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de forma que a célula apopt#tica s orna um alo primário de fagocitose. célula morte é eliminada rapidamente, antes que seu conte6do possa e'traasar e, desa forma, esse tipo de morte celular n$o desencadeia uma rea!$o inflamat#ria pelo /ospedeiro. 3onsequentemente, a apoptose é fundamentalmente diferente da necrose, que é caracteri*ada pela perda da integridade da membrana, digest$o en*imática das célula e que frequentemente desencadeia uma rea!$o do /ospedeiro. 5ntretanto, algumas e*es a apoptose e a necrose coe'istem, podendo ter algumas características e mecanismos em comum. espostas su-celulares á lesão
té o momento, o foco em sido a célula como uma unidade. 5ntretanto, determinadas condi!"es est$o associadas com altera!"es distintas nas organelas celulares ou no cito&esqueleto. lgumas dessas altera!"es coe'istem com as que foram descritas no t#pico sobre dano letal agudo> outras, representam formas mais crAnicas de les$o celular, enquanto outras representam uma adapta!$o com o ob7etio de manter a /omeostasia. qui, abordamos somente algumas das rea!"es mais comuns ou interessantes. Deposições intra-celulares
%ma das manifesta!"es das altera!"es metab#licas nas células é o ac6mulo intra&celular de quantidades anormais de árias subst9ncias. s subst9ncias acumuladas pertencem a três categorias4 (J) um componente celular normal, tal como água, lipídios, proteínas e carboidratos> (0) uma subst9ncia anormal, e'#gena, como um mineral ou produtos infecciosos, ou end#gena, como um produto de uma síntese anormal ou do metabolismo> e (K) um pigmento. 5ssas subst9ncias podem se acumular transitoriamente ou permanentemente, podendo ser in#cuas para as células, mas ocasionalmente s$o altamente t#'icas. 5las podem se locali*ar no citoplasma (frequentemente no interior de fago&lisossomos) ou no n6cleo. 5m alguns casos, a célula pode produ*ir a subst9ncia anormal e em outros somente estocar os produtos de processos patol#gicos que ocorrem em outra parte do corpo. Muitos processos resultam em uma deposi!$o intra&celular anormal, mas a maioria das deposi!"es é atribuída a três tipos de anormalidade. J. %ma subst9ncia end#gena normal é produ*ida a um índice normal ou aumentado, mas a elocidade de seu metabolismo é inadequada para remoê&la. %m e'emplo desse tipo de processo é a altera!$o gordurosa que ocorre no fígado deido ao ac6mulo intra&celular de triglicerídios. utro, é o aparecimento de gotículas de reabsor!$o de proteínas nos t6bulos renais deido ao aumento da transuda!$o de proteínas no glomérulo. 0. %ma subst9ncia end#gena normal ou anormal que se acumula deido a defeitos genéticos ou adquiridos do metabolismo, arma*enamento, transporte ou secre!$o dessas subst9ncias. %m e'emplo é o grupo de condi!"es causadas por defeitos genéticos de en*imas específicas enolidas no metabolismo de lipídios e dos carboidratos, resultando na deposi!$o intra& celular dessas subst9ncias, especialmente nos lisossomos. 5ssas doen!as de arma*enamento s$o discutidas no capítulo 1. utra é a deficiência da alfaJ&anti&tripsina, na qual a substitui!$o de um 6nico aminoácido na en*ima resulta em defeitos no processo de dobra da proteína e ac6mulo da en*ima no retículo endoplasmática do fígado na forma de inclus"es eosinofílicas (capítulo JG). K. %ma subst9ncia e'#gena anormal é depositada e se acumula, pois a célula n$o possui as en*imas necessárias para degradá&la nem a /abilidade de transportá&la para outros locais. deposi!$o de partículas de carbono e subst9ncia químicas n$o&metaboli*áeis, como a sílica,
s$o e'emplos desse tipo de altera!$o. Dualquer que se7a a nature*a e a origem da deposi!$o intra&celular, ela implica o arma*enamento de alguns produtos pelas células indiidualmente. ?e o e'cesso ocorrer deido a uma altera!$o sistêmica que pode ser controlada, o ac6mulo é reersíel. +as doen!as genéticas de deposi!$o, o ac6mulo é progressio e as células podem se tornar t$o sobrecarregadas que ocorre les$o secundária, leando, em alguns casos, á morte do tecido e do paciente. #alcificação patológica
calcifica!$o patol#gica é a deposi!$o anormal de sais de cálcio, 7untamente com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros sais minerais nos tecidos. @ um processo comum em árias condi!"es patol#gicas. 5'istem duas formas de calcifica!$o patol#gica. Duando a deposi!$o é local, em tecidos que est$o morrendo, é c/amada de calcifica!$o distr#fica> ela ocorre apesar de os níeis séricos de cálcio serem normais e também na ausência de altera!"es no metabolismo de cálcio. Por outro lado, a deposi!$o de sais de cálcio em tecidos normais é con/ecida como calcifica!$o metastásica e quase sempre resulta de /iper&calcemia secundária a algum dist6rbio no metabolismo do cálcio. En!el.ecimento celular
?/aespeare proaelmente foi quem mel/or caracteri*ou o enel/ecimento com sua descri!$o elegante das sete idades do /omem. 5las come!am no momento da concep!$o, enolem a diferencia!$o e o amadurecimento do organismo e de suas células, em alguma época da ida lea á perda progressia da capacidade funcional, característica do enel/ecimento, e termina com a morte. 3om o enel/ecimento ocorrem altera!"es fisiol#gicas estruturais em praticamente todos os sistemas do corpo. enel/ecimento indiidual é, em grande parte, afetado por fatores genéticos, dieta, condi!"es sociais e ocorrência de doen!as relacionadas ao enel/ecimento, como a aterosclerose, o diabetes e a osteo&artrite. lém disso, e'istem bastante eidências de que altera!"es celulares indu*idas pela enel/ecimento s$o um componente importante do enel/ecimento do corpo. +essa se!$o amos abordar o enel/ecimento celular, pois pode representar o ac6mulo, ao longo dos anos, de les"es sub&letais que podem lear á morte celular ou ao menos a uma diminui!$o da capacidade da célula em reagir ás les"es. enel/ecimento celular é o resultado de um declínio progressio na capacidade proliferatia, e no tempo de ida das células, e o efeito da e'posi!$o continuada a influências que resultam no ac6mulo progressio de danos celulares e moleculares. 5sses processos s$o reistos a seguir. Alterações estruturais e io&uímicas do en!el.ecimento celular . <árias fun!"es celulares diminuem progressiamente com a idade. fosforila!$o o'idatia das mitocAndrias está redu*ida, assim como a síntese de ácidos nucleicos e de proteínas estruturais e en*imáticas, receptores celulares e fatores de transcri!$o. capacidade das células enel/ecidas em captar nutrientes e reparar les"es cromossAmicas está redu*ida. s altera!"es morfol#gicas nas células enel/ecidas incluem n6cleos irregulares e anormalmente lobulados, mitocAndrias pleom#rficas com ac6olos, redu!$o do retículo endoplasmático e aparel/o de Nolgi distorcido. 3oncomitantemente, e'iste um ac6mulo constante de lipofuscina que, como 7á foi isto, representa um produto da pero'ida!$o lipídica e eidência de les$o o'idatia> aumento dos produtos finais da glica!$o resultantes da glicolisa!$o n$o&en*imática e que s$o capa*es de fa*er liga!"es cru*adas com proteínas ad7acentes> e o ac6mulo de proteínas incorretamente dobradas. papel da les$o o'idatia é discutido mais adiante. aumento dos produtos finais da glica!$o é importante na
patogenia do diabetes melito, sendo abordado no capítulo 0L, mas também podem ser importantes no enel/ecimento. Por e'emplo, a glicolisa!$o das proteínas do cristalino relacionadas ao enel/ecimento pode ser a base das cataratas senis. nature*a das proteínas incorretamente dobradas 7á foi discutida nesse capítulo. En!el.ecimento do processo de multiplicação . conceito de que as células têm uma capacidade limitada para se multiplicarem foi desenolido a partir de um modelo simples de enel/ecimento. Duando fibroblastos /umanos normais s$o postos em cultura de tecidos, eles apresentam um potencial limitado de diis$o. s células de crian!as se multiplicam mais do que as células de pessoas mais el/as. Por outro lado, as células de pacientes com síndrome de Oerner, uma doen!a rara caracteri*ada pelo enel/ecimento precoce, apresentam uma redu!$o acentuada da sobreida in vitro. p#s um n6mero fi'o de diis"es, as células estacionam em estágio terminal sem capacidade de se diidir, con/ecido como senescência celular. correm árias altera!"es na e'press$o dos genes durante o enel/ecimento celular, mas a quest$o principal é determinar quais s$o as causas e quais s$o os efeitos da senescência celular. Por e'emplo, algumas das proteínas que inibem a progress$o do ciclo de crescimento celular (detal/ado no capítulo ) – como os produtos dos genes inibidores da ciclinocinase (e.g., p0J) – se e'pressam e'cessiamente nas células senescentes. maneira como as células em prolifera!$o podem contar o n6mero de diis"es está sendo inestigado. %m possíel mecanismo é que a cada diis$o celular ocorra uma replica!$o incompleta das e'tremidades do cromossomo (encurtamento telomérico) o que lea, em 6ltima inst9ncia, á parada do ciclo celular. elAmeros s$o pequenas sequências repetidas de :+ (NNN) presentes nas e'tremidades dos cromossomos, sendo importantes para assegurar a replica!$o completa dessas e protegê&las da fus$o ou da degrada!$o. Duando as células somáticas se multiplicam, uma pequena por!$o do telAmero n$o é duplicada, tornando&se progressiamente mais curtos. 3onforme os telAmeros encurtam, as e'tremidades dos cromossomos n$o podem mais ser protegidas e s$o istas como :+ enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular se7a interrompido. comprimento dos telAmeros é normalmente mantido pela adi!$o de nucleotídeos mediada pela en*ima telomerase. telomerase é um comple'o R+&proteína especiali*ado que usa seu pr#prio R+ como molde para adicionar nucleotídeos ás e'tremidades dos cromossomos. atiidade da telomerase é inibida por proteínas reguladoras que restringem o alongamento do telAmero fornecendo, assim, um mecanismo de detec!$o do comprimento. sua atiidade se e'pressa nas células germinatias e está presente, em níeis bai'os, nas células tronco, mas geralmente encontra&se ausente na maioria dos tecidos somáticos. 3onsequentemente, conforme as células enel/ecem, seus telAmeros ficam progressiamente mais curtos até que interrompem o ciclo celular, resultando na incapacidade de gerar noas células para substituir as que foram danificadas. Por outro lado, nas células cancerosas imortais, a telomerase é reatiada e os telAmeros n$o encurtam, sugerindo que o alongamento dos telAmeros possa ser uma etapa importante – possielmente essencial – na forma!$o do tumor. pesar dessas obsera!"es fascinantes, a liga!$o entre a atiidade da telomerase e o comprimento dos telAmeros com o enel/ecimento e o c9ncer ainda precisam ser determinadas mais precisamente. /enes &ue influenciam o processo de en!el.ecimento . 5studos feitos na Drosophila, C. elegans e em camundongos est$o releando a e'istência de genes que influenciam o processo de enel/ecimento. %m grupo interessante de genes enole a ia insulinaQfator de crescimento semel/ante á insulina do tipo J. redu!$o da sinali*a!$o atraés do ;N8&J resultante da redu!$o da ingest$o cal#rica ou de muta!"es no receptor resultam no prolongamento da ida do C. elegans. sinali*a!$o a 7usante do receptor do ;N8&J enole árias cinases e pode impedir a e'press$o de determinados genes estimulando, assim, o enel/ecimento. 5studos em seres /umanos com enel/ecimento precoce também est$o estabelecendo o conceito fundamental de que o enel/ecimento n$o é um processo ao acado, mas regulado por genes, receptores e sinais específicos. Ac'mulo de danos genticos e metaólicos . lém da import9ncia do tempo e do rel#gio
genético, o tempo de ida da célula também pode ser determinado pelo equilíbrio que e'iste entre o dano celular resultante de eentos metab#licos que ocorrem na célula e as respostas moleculares que podem repará&los. tempo de ida de animais pequenos é geralmente menor e sua ta'a de metabolismo é mais rápida, sugerindo que o tempo de ida de uma espécie é limitado por um consumo metab#lico fi'o durante sua ida. s espécies reatias de o'igênio representam um grupo de subst9ncias deriadas do metabolismo celular normal. 3omo 7á foi isto, esses sub&produtos da fosforila!$o o'idatia causam modifica!"es coalentes nas proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. e'tens$o do dano o'idatio, que aumenta conforme o organismo enel/ece, pode ser um componente importante da senescência, e o ac6mulo de lipofuscina nas células é considerado como uma indica!$o de tal dano. s obsera!"es seguintes s$o compatíeis com essa /ip#tese4 (J) a aria!$o da longeidade entre as diferentes espécies é inersamente proporcional á ta'a de gera!$o do 9nion super#'ido pela mitocAndria e (0) com a e'press$o e'agerada das en*imas antio'idatias dismutase super#'ido (?:) e a catalase aumenta o tempo de ida de formas transgênicas de Droshophila. ssim, parte do mecanismo que determina o enel/ecimento pode ser o dano cumulatio que é gerado por sub&produtos t#'icos do metabolismo, tais como os radicais de o'igênio. aumento do dano o'idatio pode ser consequência da e'posi!$o ambiental repetitia de influências como a radia!$o ioni*ante, redu!$o progressia dos mecanismos de defesa anti& o'idantes (e.g., itamina 5, glutationa pero'idase) ou ambos. <árias respostas protetoras contrabalan!am o dano progressio das células, e uma das mais importantes é o recon/ecimento e reparo de danos no :+. pesar de a maior parte do dano ao :+ ser reparada por en*imas end#genas específicas, alguns danos persistem e se acumulam conforme a célula enel/ece. <árias eidências indicam a import9ncia do reparo do :+ no processo de enel/ecimento. Pacientes com a síndrome de Oerner apresentam enel/ecimento prematuro e o produto do gene defeituoso é uma :+ /elicase – uma proteína enolida na replica!$o e reparo do :+ e outras fun!"es que requerem que o :+ se7a desenrolado. %m defeito nessa en*ima causa um ac6mulo rápido de danos cromossAmicos que imitam as les"es que normalmente se acumulam durante o processo de enel/ecimento celular. instabilidade genética nas células somáticas também é característica de outra desordem, na qual os pacientes apresentam uma ta'a acentuada de algumas manifesta!"es do enel/ecimento, como a ata'ia&telangiectasia, cu7o gene que sofreu muta!$o codifica uma proteína enolida no reparo da dis7un!$o da dupla /élice do :+ (capítulo ). 5studos enolendo espécies mutantes de fungo em desenolimento e da C. elegans demonstram que a e'pectatia de ida é aumentada se as respostas a dano ao :+ s$o estimuladas. ssim, o equilíbrio entre o dano metab#lico cumulatio e a resposta a ele podem determinar a ta'a de enel/ecimento. +esse cenário, o enel/ecimento pode ser adiado, diminuindo&se o ac6mulo de danos ou aumentando&se as respostas a esses danos. +$o apenas o :+ danificado que se acumula nas células conforme elas enel/ecem> organelas danificadas também se acumulam. 5m parte, isso pode ser o resultado do declínio da fun!$o do proteossoma, o mecanismo proteolítico que sere para eliminar proteínas anormais e indese7adas. Para concluir, é eidente que as diersas formas de danos e adapta!"es celulares descritas nesse capítulo abrangem um amplo espectro que incluem as adapta!"es de taman/o, crescimento e fun!"es celulares> as formas reersíeis e irreersíeis de les$o celular aguda> a morte celular regulada pela apoptose> as altera!"es patol#gicas nas organelas celulares> e as formas menos nefastas de deposi!"es intra&celulares, incluindo os pigmentos. odas essas altera!"es s$o mencionadas ao longo deste liro pois todas as les"es aos #rg$os e as consequentes doen!as clínicas urgem de altera!"es na estrutura e fun!$o das células.
