PATOFISIOLOGI DMD
DMD disebabkan oleh mutasi pada gen coding untuk protein struktural dystrophin,, yang menjaga stabilitas dari membrane sel otot dan menlindungi serabut otot dari kerusakaan saat kontraksi. Mayoritas mutasi merupakan delesi intragen (65%-70%) dari satu atau lebih ekson dan sebagian besar terpusat di dua titik antar ekson 45 dan 55 dan ekson 2 dan 19. (Taglia et al., 2015). Sebagian besar mutasi pada pasien DMD mengganggu pembacaan dari gen DMD, yang mengakibatkan kehilangan fungsi dari dystrophin Dystrophin hanya menyumbang sekitar 0,002% protein dalam otot lurik, namun sangat penting dalam pemeliharaan integritas membran otot. (Hoffman, E, P., et al, 1987) Duchenne muscular dystrophy (DMD) mempengaruhi anak laki-laki dan ditandai dengan tidak adanya distrofin, protein sitoskeletal besar yang ada pada sel otot dan neuron kerangka dan jantung. Jantung dan diafragma menjadi nekrotik pada pasien DMD dan model hewan DMD, yang mengakibatkan kegagalan kardiorpirasi yang menjadi penyebab utama kematian. Konsekuensi utama dari tidak adanya distrofin adalah tingkat tinggi Ca intraselular (2+) dan produksi NO yang tidak seimbang yang akhirnya dapat memicu me micu degradasi protein dan kematian sel. Kenaikan sitoplasma konsentrasi Ca (2+) secara langsung dan tidak langsung memicu proses yang berbeda seperti nekrosis, fibrosis, dan aktivasi makrofag. Tidak adanya isoform neuronal nitrat oksida sintase (nNOS) dan kelebihan produksi NO oleh isoform yang dapat diinduksi (iNOS) selanjutnya meningkatkan Ca intraselular (2+) melalui hiperititrosilasi reseptor ryanodin. Selanjutnya menginduksi ekspresi iNOS namun menurunkan ekspresi isoform endotel (eNOS), menderegulasi aliran darah jaringan otot yang menciptakan situasi iskemik. Tingkat tinggi Ca (2+) pada otot distrofi dan keadaan iskemik jaringan otot akan berujung pada loop umpan balik positif. Sementara upaya terus mengarah pada optimalisasi perawatan jantung dan pernafasan pasien DMD, baik Ca (2+) maupun NO pada jalur otot jantung dan pernapasan telah terbukti penting dalam terapi penyakit ini (Mosqueira, M, et al, 2013).
Gagal jantung dan pernafasan adalah penyebab paling umum (sekitar 90%) kematian di DMD. Insufisiensi pernafasan secara langsung atau tidak langsung bertanggung jawab atas 90% kematian DMD karena kegagalan otot pernapasan, di mana berkurangnya kepatuhan dinding dan
paru-paru, yang menyebabkan hipoventilasi, hiperkapnia, dan hipoksemia, dengan sindrom pembatasan yang jelas di pernapasan pasien DMD. Gagal jantung menyumbang 50% kematian di antara pasien DMD, hal ini disebabkan remodeling jaringan dari jaringan otot elastis dan aktif menjadi lebih statis dan kaku sehingga menyulitkan dalam pemompaan darah (Mosqueira, M, et al, 2013).
Anak-anak dengan Duchenne MD biasanya belum bisa berjalan pada usia 18 bulan atau lebih. Dalam penelitian Dubowitz, 74% anak-anak dengan Duchenne MD memperlihatkan gejala penyakit ini pada usia 4 tahun. Pada usia 5 tahun, keterbatasan gerak mulai terlihat dalam kegiatan yang berhubungan dengan sekolah (misalnya, naik bus, menaiki tangga, melakukan gerakan timbal balik selama aktivitas berlangsung) (Dubowitz, V., 1995). Selain kelainan gaya berjalan, gejala yang khas adalah gaya berjalan yang terbelakang dan lebar dengan hiperplankosis pada tulang belakang lumbalis dan kaki berjalan. Gumpalan ini disebabkan oleh kelemahan otot gluteus maximus dan gluteus medius dan ketidakmampuan pasien untuk mendukung satu kaki. Penderita akan menyandarkan tubuh ke sisi lain untuk menyeimbangkan pusat gravitasi, dan gerak diulang dengan setiap langkahnya. Kelemahan ekstensor pinggul juga menghasilkan kemiringan panggul ke depan, yang berarti hyperlordosis tulang belakang untuk mempertahankan postur tubuh. Penderita kemudian berjinjit karena lebih mudah tetap tegak dengan posisi kaki equinus daripada di kaki yang rata (Twee, 2016).
Secara bertahap, kesulitan saat melangkah sering terjadi. Penderita sering jatuh tanpa tersandung atau tersandung. Penderita mulai mengalami masalah saat bangun dari posisi duduk atau terlentang, dan dia dapat berdiri tegak hanya dengan melakukan postur Gower sign. Gower sign adalah tanda fisik khas pada MD dikarenakan kelemahan pada otot pinggul proksimal penderita (Twee, 2016).
Meskipun Gower sign adalah gejala fisik khas di Duchenne MD, namun sama sekali tidak bersifat patognomonik; Jenis MD lainnya dan kelainan dengan kelemahan proksimal juga dapat menyebabkan tanda ini (Twee, 2016).
Daftar Pustaka
Dubowitz V, 1995, Muscle Disorders in Childhood. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders.: 34132. Hoffman EP, Brown RH, Kunkel LM, 1987, Dystrophin: The Protein Product Of The Duchenne Muscular Dystrophy Locus, Cell vol 51(6):919-28. Mosqueira, M., et.al, 2013, Cardiac And Respiratory Dysfunction In Duchenne Muscular Dystrophy And The Role Of Second Messengers, Medicinal Research Reviews 33, No. 5, 1174 1213, 2013 –
Taglia, A., et al, 2015, Clinical features of patients with dystrophinopathy sharing the 45-55 exon deletion of DMD gene, Acta Myol. 34, 9 13. –
Twee T Do, MD, 2016, Muscular Dystrophy, http://emedicine.medscape.com/article/1259041clinical, diakses tanggal 8 september 2017 Diagnosis
Diagnosis sangat berguna untuk menunda perkembangan penyakit, membantu keluarga beradaptasi, membuat keluarga mendapatkan informasi tentang kemungkinan anak yang akan mereka miliki, dan membuat tim medis mendapat kesempatan untuk merencanakan terapi. Diagnosis duchenne dalam beberapa langkah yaitu : Langkah 1 : Pemeriksaan klinis Melakukan pengecekan otot dan perkembangan anak. Dokter juga akan menanyakan apakah keluarga memiliki riwayat duchenne atau jika ada wanita dalam keluarga yang merupakan karier. Karier (bisanya sehat) adalah wanita yang membawa mutasi pada gen distropin. Jika ada riwayat duchenne pada keluarga, anak harus mendapat banyak tes, walaupun usianya kurang dari 5 tahun. Langkah 2 : Cek kadar kreatinin kinase Jika dokter mecurugai adanya penyakit duchenne, dokter akan mengambil darah untuk melakukan tes kadar kreatinin kinase. Kreatinin kinase merupakan enzim yang dikeluarkan otot saat otot rusak. Kadar normal untuk kreatinin kinase adalah 60-400 unit/liter. Anak dengan duchenne memiliki kadar kretinin kinase yang 10-200 kali lebih tinggi dari normal. Kreatinin kinase yang sangat tinggi mengindikasikan anak mengalami penyakit otot atau miopati. Untuk mengetahui penyakit tersebut duchenne atau bukan, dokter harus melakukan tes lanjutan yaitu tes genetic atau biopsy otot. Tes genetic merupakan pilihan yang lebih baik Langkah 3 : Tes genetik Jika anak memiliki kadar kreatinin kinase yang tinggi, dokter harus menggunakan tes genetic untuk melihat mutasi yang menyebabkan duchenne, Tes genetik dilakukan dengan mengambil sampel darah pasien. Metode untuk mengetahui mutasi delesi dan duplikasi pada gen distropin adalah CGH Array (Comparative Genomic Hybridization Array), MLPA (Multiple Ligationdependent Probe Amplification), MAPH (Multiplex Amplifiable Probe Hybridization), SCAIP
(Single Condition Amplification/ Internal Primer), Multiplex PCR dan Southern Blot. Metode untuk mengetahui mutasi mutasi titik adalah Sanger Gene Sequencing, Resequencing Array, SCAIP
(Single
Condition
Amplification/Internal
Primer),
dan
mRNA
analysis/cDNA
sequencing.
Langkah 4 : Biopsi otot Jika anak memiliki kadar kreatinin kinase tinggi dan gejala duchenne, tapi hasil tes genetic tidak menunjukan mutasi gen, maka pasien dapat melakukan biopsy otot. Biopsy dilakukan dengan operasi kecil, dokter akan mengambil sampel kecil otot pasien. Sampel tersebut akan direview distropin nya. Jika sampel pasien tidak mengandung distropin maka pasien didiagnosis duchenne. Tidak semua pasien duchenne memerlukan biopsy otot. Orangtua pasien harus menyarankan dokter untuk melakukan tes genetic terlebih dahulu, untuk mengurangi kemungkinan pasien melakukan biopsy otot (PPMD, 2017) •
•
•
Group A (Congenital DMD) •
Onset gejala pada usia 1-2 tahun
•
Motorik terburuk, terdapat gangguan respiratory dan kardiak, hyperCKaemia,
•
Perkembangan psikomotor tertunda yang mempengaruhi bicara daripada berjalan
Group B (Classical DMD) •
Motorik buruk dan kesulitan belajar yang konstan
•
Gejala spesifik tidak ada
Group C (Moderate pure motor DMD) •
Berbeda dengan grup lain, keadaan otot lebih baik dari yang lain
•
Diagnosis dan onset rehabilitasi tertunda pada pasien ini
•
Memiliki badan kurus .
•
Group D (severe pure motor DMD) •
Motorik buruk, namun kemampuan kognitif baik
•
Gagal mendeteksi perbedaan kadar protein otot relevan seperti dystroglycans, sarcoglycans, dysferlin, and calpain
Mutasi dapat terjadi pada ekson 1-79 dengan persentase pada gambar di atas. Untuk posisi mutasi tidak berbeda signifikan pada kelompok dengan ketidakmampuan gerak <10 tahun dan >10 tahun. Namun pada intelegensi memiliki perbedaan yang sangat mencolok, dimana pasien yang mengalami mutasi pada ekson >30 memiliki kemampuan intelegensi yang kurang (IQ) (Grup (I) keterbelakangan mental parah saat IQ <50 atau atau tidak mungkin untuk menilai karena gangguan perilaku yang diucapkan. Grup (II) keterbelakangan mental sedang (5085)). Kekurangan intelegensi dikarenakan terdapat kehilangan neuronal, heterotopias, gliosis, neurofibrillary tangles, kehilangan sel Purkinje cell, abnormalitas dendritic (panjang, percabangan and antar bagian), astrocytosis dan perinuclear vacuolation. Pengaruh letak mutasi dan kemampuan intelegensi masih belum diketahui mekanisme nya (Desguerre, I., et al, 2009).
Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), 2017, Diagnosis & Genetic Testing, http://www.parentprojectmd.org/site/PageServer?pagename=Care_area_diagnosis, diakses tanggal 8 september 2017 Desguerre, I., et al, 2009, Clinical Heterogeneity of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): Definition of Sub-Phenotypes and Predictive Criteria by Long-Term Follow-Up, Plos one : 4
