Neurulasi Pada Manusia

 NEURULASI PADA MANUSIA

Gambar Neurulasi

 Neurulasi merupakan proses dimana lapisan sel-sel ektodermal di ubah menjadi tubulus neuralis. Proses neurulasi diawali dari oembentukan lamina neuralis kemudian mengalami invaginasi menjadi sulkus neuralis dan tebentuk tubulus neuralis. Neurulasi sangat berhubungan erat dengan gastrulasi. Pada akhir gastrulasi terbentuklah nerve cord dan notochord. Nerve cord sendiri berasal dari ektoderm sedangkan notochord berasal dari lempengan ektoderm bagian dorsal. Pada manusia khususnya, proses ini dimulai pada minggu ketiga setelah pembuahan. Proses neurulasi merupakan suatu proses yang kompleks sehingga apabila mengalami kelainan biasanya disebabkan oleh multifaktor. Proses neurulasi dapat dibedakan menjadi tiga elompok, yaitu dua kelompok utama dan satu kelompok khusus.

1.

Neurulasi primer, bumbung neural dibentuk dengan cara pelipatan keping

neural dan bertemunya kedua lipatan itu. Cara ini palingumum ditemukan diantara  berbagai kelompok hewan, yaitu amfibia, reptilia, aves dan mamalia termasuk manusia. 2.

Neurulasi sekunder, bumbung neural atau salurannya terbentuk oleh adanya

kavitasi (pembentukan rongga) di dalam kelompo sel ektoderm neural yang memadat, misalnya pada pisces. Selain pada hewan yang khusus, kedua neurulasi ini dapat juga ditemui dalam satu embrio. Neurulasi primer berlangsung di bagian anterior (kepala dan tubuh) sedangkan neurulasi sekunder terdapat di bagian posterior tubuh dan ekor. 3.

Pembentukan bumbung dengan adanya pemisahan (peninggian) epidermis

yang membatasi keping neural. Cara ini dilakukan oleh embrio amfioksus. Peninggian episermis juga disebut sebagai lipatan neural temporer yang akan bertem di bagian mediodorsal dan menjadi atap di atas keping neural yang sudah melipat dan melekuk,membentuk lipatan neural dan lekuk neural biasa yang sama kejadiannya  pada neurulasi primer. Kedua lipatan neural ini akan bertemu satu sama lain membentuk bumbung neural. Selanjutnya atap epidermis akan terpisah dari bumbung neural. Proses Neurulasi

Proses Neurulasi dan hasil akhir dari Neurulasi (Cristagalli, 2010)

Proses neurulasi diawali dengan adanya induksi dari notocord sebagai induktor terhadap ektoderm neural yang terletak diatasnya, yang berperan sebagai jaringan. Induksi memperlihatkan adanya tingkatan. Induksi paling awal oleh induksi dan disebut sebagai induksi primer sedangkan induksi-induksi selanjutnya disebut induksi sekunder. Tanpa adanya induksi neural, induksi-induksi selanjutnya, terutama yang terjadi pada tahap organogenesis, tidak dapat berlangsung dan embrio tidak akan  berkembang lanjut secara sempurna. Kebanyakan proses induksi ini berisfat instruktif dan sisanya permisif.

Setelah mengalami induksi primer, selanjutnya ektoderm neural akan mengalami perubahan, antara lain sel-selnya meninggi menjadi silindris dan berbeda dari sel-sel ektoderm bakal epidermis yang  berbentuk kubus. Perubahan sel-sel melibatkan pemanjangan mikrotubul, yaitu salah satu komponen sitoskelet. Meningginya sel-sel keping neural (neural plate) menyebabkan keping neural menjadi sedikit terangkat dari ektoderm disampingnya. Sebagai respon terhadap induksi, sel-sel keping neural mensintesis RNA baru dan terdeterminasi untuk berdifferensiasi menjadi bakal sistem saraf pusat. Kedua bagian tepi keping neural melipat menjadi lipatan neural, mengapit keping yang melekuk, yaitu lekuk neural (neural groove). Kedua lipatan neural (neural fold)akan  bertemu berfusi di bagian mediodorsal embrio sehingga terbentuk bumbung neural seperti

tampak

pada

tahap-tahap

pembentukan

bumbung

neural(neural

tube). Bersamaan dengan terbentuknya bumbung neural, maka sel yang merupakan turunan dari ektoderm mengalami perubahan menjadi neural crest. Neural crest nantinya akan berkembang menjadi ganglion dan pigmen kulit pada manusia. Pada tingkat awal, rongga dalam dari neural tube masih berhubungan dengan rongga enteron melalui neurenteric canal yang kelak akan lenyap karena enteron membentuk lubang baru yang menghubungkannya dengan dunia luar, yaitu lubang anus.

Proses (Cristagalli,2010)

Pelipatan

Sel

Sejak tahap lipatan neural, bahkan mungkin sejak keping neural, sudah tampak bahwa  bagian neural anterior lebih melebar dan akan membentuk otok, sedangkan bagian  posterior lebih sempit yaitu bakal medulla spinalis atau sumsum tulang belakang, atap arkenteron pada awalnya adalah notocorda, tetapi kemudian menjadi endoderm sebagai hasil proliferasi endoderm faring kea rah posterior. Kemudian menjadi  bumbung neural berlansung, mula-mula sekali di perbatasan antara bakal otak dan  baal sumsum tulang belakang, kemudian beranja ke arah anterior dan posterior.

Akhir-akhir ini diketahui bahwa penutupan bumbung nural pada manusia memperlihatkan pola yang berbeda dengan hewan lain, karena awal penutupannya  berlangsung pada tempat-tempat yang berbeda sepanjang sumbu anterior-posterior. Pada ujung anterior dan ujung posterior untuk sementara tampak bagian yang masih terbuka berupa lubang atau poros dan masing-masing disebut neuroporus anterior dan neuroporus posterior. Bumbung neurol anterior akan berdifferensiasi menjadi  beberapa wilayah otak.

Perkembangan Otak Manusia (Kusdianto, 2000)

Otak berkembang dari neural tube bagian anterior. Bagian anterior ini lebih besar dan  berkembangnya lebih cepat dibandingkan dengan bagian posterior yang panjang dan menyempit dan kemudian menjadi spinal cord (sumsum tulang belakang). Persyarafan tubuh merupakan cabang-cabang dari neural tube yang mengalami differensiasi. Setiap benang syaraf terdiri dari dari seberkas serabut syaraf yang tersusun

dari

sel-sel

syaraf

yang

terjadi

setelah

adanya

differensiasi

 perkembanganotak dan sumsum tulang belakang. Notochord tidak bersegmendan dapat dijumpai pada semua hewan vertebrata dalam masad embrional yang membunjur sepanjang embrio diantara neural tube dan archenteron. Adanya notochord pada vertebrata sangat singkat dan kemudian diganti seluruhnya dengan vertebral culomn (tulang belakang) yang bersegmen (kecuali pada amphioxus dewasa masih terdapat notochord dan tidak diganti dengan tulang belakang).

Kelainan-kelainan yang Disebabkan Oleh Gangguan Pada Proses Neurulasi

Kelainan akibat gangguan neurulasi (Jeniff, 2009)

Proses neurulasi yang tidak sempurna dapat menyebabkan kelainan-kelainan pada fetus yang sedang dalam tahap perkembangan. Kelainan-kelainan itu antara lain : 1.

Anencephaly adalah sepalik gangguan yang dihasilkan dari sebuah cacat tabung

saraf yang terjadi ketika batok kepala (kepala) ujung tabung saraf gagal menutup,

 biasanya antara tanggal 23 dan 26 hari kehamilan, yang mengakibatkan tidak adanya  bagian besar dari otak , tengkorak, dan kulit kepala. Anak-anak dengan gangguan ini dilahirkan tanpa otak-depan, bagian terbesar dari otak yang terdiri terutama dari otak  belahan otak (yang mencakup neokorteks, yang bertanggung jawab untuk tingkat lebih tinggi kognisi, yaitu, berpikir) 2.

Spina Bifida (Sumbing Tulang Belakang) adalah suatu celah pada tulang

 belakang (vertebra), yang terjadi karena bagian dari satu atau beberapa vertebra gagal menutup atau gagal terbentuk secara utuh. Penonjolan dari korda spinalis dan meningens menyebabkan kerusakan pada korda spinalis dan akar saraf, sehingga terjadi penurunan atau gangguan fungsi pada bagian tubuh yang dipersarafi oleh saraf tersebut atau di bagian bawahnya. Gejalanya tergantung kepada letak anatomis dari spina bifida. Kebanyakan terjadi di punggung bagian bawah, yaitu daerah lumbal atau sakral, karena penutupan vertebra di bagian ini terjadi paling akhir. 3.

Mielokel, jenis spina bifida yang paling berat, dimana korda spinalis menonjol

dan kulit diatasnya tampak kasar dan merah. Gejalanya berupa:

- penonjolan seperti kantung di punggung tengah sampai bawah pada bayi baru lahir - jika disinari, kantung tersebut tidak tembus cahaya - kelumpuhan/kelemahan pada pinggul, tungkai atau kaki, penurunan sensasi - inkontinensia uri (beser) maupun inkontinensia tinja - korda spinalis yang terkena rentan terhadap infeksi (meningitis). http://barbienetter.blogspot.com/2010/02/neurulasi.html Cara pembentukan bumbung neural (nural tube) Ada dua cara utama untuk membentuk neural tube. Neurulasi primer, sel-sel saraf

yang mengelilingi piring piring langsung sel-sel saraf yang berkembang biak, invaginate, dan lepas dari permukaan untuk membentuk tabung hampa. Dalam neurulasi sekunder, tabung saraf timbul dari tali yang solid sel-sel yang tenggelam ke dalam embrio dan kemudian lubang keluar (cavitates) untuk membentuk tabung hampa. Sejauh mana konstruksi mode ini digunakan bervariasi antara kelas vertebrata. Neurulasi pada ikan secara eksklusif sekunder. Pada burung, bagian anterior tabung saraf yang dibangun oleh neurulasi utama, sementara tabung saraf caudal untuk kedua puluh tujuh somite pasangan (yakni, segala sesuatu posterior ke hindlimbs) dibuat oleh neurulation sekunder. Dalam amfibi, seperti Xenopus, sebagian besar tabung saraf kecebong dibuat oleh neurulation primer, tapi tabung saraf ekor berasal dari neurulation sekunder. Pada tikus (dan mungkin manusia juga), neurulasi sekunder dimulai pada atau sekitar tingkat somite 35. a. Neurulasi Primer Selama neurulasi primer, ektoderm asli dibagi menjadi tiga set sel: (1) ditempatkan secara internal neural tube, yang akan membentuk otak dan sumsum tulang belakang, (2) diposisikan eksternal epidermis kulit, dan (3) saraf sel puncak. Sel puncak neural formulir di kawasan yang menghubungkan tabung saraf dan kulit ari, tapi kemudian  pindah di tempat lain, mereka akan menghasilkan perifer neuron dan glia, sel-sel  pigmen kulit, dan beberapa jenis sel lain. Proses neurulasi primer pada amfibi, reptil, burung, dan mamalia mirip. Tidak lama setelah piring saraf telah terbentuk, tepi menebal dan bergerak ke atas untuk membentuk lipatan saraf, sedangkan saraf berbentuk U groove muncul di tengah  piring, membagi masa depan sisi kanan dan kiri embrio. Lipatan saraf yang  bermigrasi ke arah garis tengah embrio, akhirnya sekering untuk membentuk tabung saraf di bawah ektoderm di atasnya. Sel-sel di bagian dorsalmost tabung saraf menjadi puncak sel saraf.  Neurulasi terjadi dengan cara yang agak berbeda di berbagai daerah dalam tubuh. Yaitu kepala, badan, dan ekor masing-masing daerah membentuk tabung saraf dengan cara-cara yang mencerminkan hubungan induktif dari endoderm faring,  prechordal piring, dan notochord ke atasnya ektoderm. Kepala daerah dan batang kedua menjalani neurulation varian dari primer, dan proses ini dapat dibagi menjadi empat yang berbeda tetapi saling tumpang tindih spasial dan temporal tahap: (1)  pembentukan lempeng saraf, (2) pembentukan saraf piring; (3) pembengkokan dari  piring saraf membentuk saraf dashed; dan (4) penutupan alur saraf untuk membentuk tabung saraf Primer neurulation: pembentukan tabung saraf dalam embrio anak ayam. (A, 1) Sel saraf dari pelat dapat dibedakan sebagai sel memanjang di daerah dorsal ektoderm. Lipat dimulai sebagai engsel saraf medial titik (MHP) sel jangkar untuk notochord

dan mengubah bentuk mereka, sementara sel-sel epidermis anggapan bergerak menuju pusat. (B, 2) lipatan saraf yang diangkat sebagai anggapan epidermis terus  bergerak ke arah garis tengah dorsal. (C, 3) Konvergensi lipatan saraf terjadi sebagai titik engsel Korteks (DLHP) sel-sel menjadi berbentuk baji dan sel-sel epidermal mendorong ke tengah. (D, 4) lipatan saraf dibawa ke dalam kontak dengan satu sama lain, dan sel-sel saraf menghubungkan puncak tabung saraf dengan epidermis. Puncak sel saraf kemudian  bubar, meninggalkan tabung saraf terpisah dari epidermis. Tiga pandangan neurulation dalam embrio amfibi, menunjukkan awal (kiri), tengah (pusat), dan akhir (kanan) neurulae dalam setiap kasus. (A) melihat ke bawah pada  permukaan dorsal seluruh embrio. (B) Sagit-angka bagian melalui bidang medial embrio. (C) Transverse bagian melalui pusat embrio.  b. Neurulasi Sekunder  Neurulasi sekunder merupakan pembentukan rongga pada pita sel  –   sel solid.  Neurulasi sekunder melibatkan pembuatan sebuah tali meduler dan pengosongan selanjutnya menjadi tabung saraf . Pada katak dan anak ayam, neurulation sekunder biasanya terlihat dalam tabung saraf lumbalis (perut) dan tulang ekor. Dalam kedua kasus, dapat dilihat sebagai kelanjutan dari gastrulasi. Pada katak, bukannya involuting ke embrio, sel-sel bibir blastopori dorsal terus tumbuh ventrally (Gambar 12.9A, B). Daerah yang tumbuh di ujung bibir disebut chordoneural engsel (Pasteels 1937), dan berisi prekursor untuk kedua bagian  posteriormost piring dan saraf posterior bagian notochord. Pertumbuhan wilayah ini kurang lebih berbentuk bola mengubah gastrula, 1.2 mm diameter, menjadi kecebong linear beberapa 9 mm lama. Ujung ekor adalah keturunan langsung blastopori dorsal  bibir, dan sel-sel yang melapisi membentuk blastopori neurenteric kanal. . Proksimal  bagian dari kanal neurenteric berfusi dengan anus, sementara bagian distal menjadi ependymal kanal (yaitu, lumen tabung saraf)  Neurulasi sekunder di daerah caudal 25-somite embrio. (A) membentuk kabel meduler paling ujung caudal ayam tailbud. (B) kabel meduler pada posisi sedikit lebih anterior di tailbud.(C) cavitating tabung saraf dan membentuk notochord. (D) The lumen menyatu untuk membentuk kanal  pusat dari tabung saraf.

Gbr. Gerakan sel selama neurulation di Xenopus sekunder. (A) Involusi dari mesoderm pada tahap gastrula pertengahan. (B) Gerakan bibir blastopori dorsal pada gastrula akhir / awal tahap neurula. Involusi telah berhenti, dan keduanya ektoderm dan mesoderm almarhum blastopori bibir bergerak posterior. (C) Awal tahap kecebong, di mana sel-sel yang melapisi membentuk blastopori neurenteric kanal,  bagian dari yang menjadi sekunder lumen tabung saraf.

Gambar 1. (Basic, 2003)

Notochord

Development

 Neurulasi berasal dari kata neuro yang berarti saraf. Neurulasi adalah proses  penempatan jaringan yang akan tumbuh menjadi saraf, jaringan ini berasal dari diferensiasi ectoderm, sehingga disebut ectoderm neural. Sebagai inducer pada proses neurulasi adalah mesodem notochord yang terletak di bawahectoderm neural.  Neurulasi dapat juga diartikan dengan proses awal pembentukan sistem saraf yang melibatkan perubahan sel-sel ektoderm bakal neural, dimulai dengan pembentukan keping neural (neural plate), lipatan neural (neural folds) serta penutupan lipatan ini untuk membentuk neural tube, yang terbenam dalam dinding tubuh dan  berdesiferensiasi menjadi otak dan korda spinalis dan berakhir dengan terbentuknya  bumbung neural. Diduga bahwa perubahan morfologi yang terjadi selama neurulasi sejalan dengan perubahan kromosom dan pola proteinnya. Penelitian ini dilakukan untuk membandingkan morfologi kromosom dan pola protein.

Gambar 2. (Canadian, 2010)

Neural

Tube

Pada hakikatnya neuralasi terbagi menjadi dua jenis beradasarkan bagaimana neural tube terbentuk. 1. Neurulasi primer Proses ni terjadi pada mamalia dan aves, dimana neural tube terbentuk akibat adanya  proses pelekukan atau invaginasi dari lapisan ectoderm neural yang diinisiasi oleh nothocord

Gambar 3. Pembentukan Neural Tube (Crimi, 2007) 2. Neurulasi sekunder Proses neurulasi ini terjadi dengan ditandainya pembentukan neural tube tanpa adanya pelipatan ectoderm neural, melainkan pemisahan ectoderm neural dari lapisan ectoderm epidermis, baru kemudian membentuk neural tube. Proses ini terjadi pada ikan.

Ektoderm adalah lapisan yang paling atas dan akan membentuk sistem saraf pada  janin tersebut yang seterusnya membentuk otak, tulang belakang, kulit serta rambut.

Gambar 4. Tahapan Perkembangan Neural (Dana, 2013) Berdasarkan perkembangannya, proses neurulasi dibagai menjadi bebrapa tahapan. 1. Pembentukan neural plate Setelah fase gastrulasi selesai maka berlanjutlah pada fase neurulasi. Pada tahap awal  Notochord ( Sumbu primitif embrio dan bakal tempat vertebral column ) menginduksi ektoderm di atasnya. Sel  –   sel ectoderm berubah menjadi panjang dan tebal daripada sel disekitarnya atau disebut juga dengan poliferasi menjadi lempeng saraf (neural plate). Pembentukan ini terleak pada bagian dorsal embrio tepatnya di daerah kutub animal.

Gambar 5. Perkembagan Neural Plate (Dana, 2013) 2. Pembentukan neural fold

Setelah neural plate terbentuk, maka akan diikuti dengan penebalan bagian neural  plate itu sendiri. Karena pertumbuhan dan perbanyakan sel ectoderm epidermis lebih cepat dibandingkan dengan pertumbuhan ectoedrm neural, mengakibatkan lapisan neural plate menjadi tertekan dan mangalami pelekukan ke bagian dalam (invaginasi) . Bagian Pelekukan inilah yang disebut sebagai neural fold.

Gambar 6. Pembentukan (Davidson, 2013)

Neural

Fold

3. Pembentukan neural groove Terbentunya neural fold atau lebih sederhananya adalah pematang neural yang merupakan lipatan dari kedua sisi lempeng neural secara bersamaa akan didiringi dengan terbentuknya neural groove, atau parit neural. Yaitu bagian paling dasar dari lipatan ectoderm neural itu sendiri

Gambar 7. (Guelph, 2012)

Tabung

Neural

4. Pembentukan neural tube Karena pertumbuhan ectoderm epidermis lebih cepat, maka akan semakin mendorong lipatan neural yang telah terbentuk, mengakibatkan fusi anatara neural fold bagian kanan serta neural fold pada bagian kiri. Pada akhirnya terbentuk tabung/bumbung saraf (neural tube) dengan lubangnya yang disebut neural canal atau neurocoel.

Gambar 8. Pembentukan Neural Crest (Inmha, 2004) Pada perkembngan selanjutnya, neural tube akan menjadi organ beirkut ini. a. Otak dan sumsum tulang belakang.  b. Saraf tepi otak dan tulang belakang. c. Bagian persarafan indra seperti mata, hidung dan kulit. d. Chromatophore kulit dan alat-alat tubuh yang berpigmen. Saat awal terbentunya, neural tube akan memiliki dua ujung yang belum menutup, yang dinamakan neurophore. a. Neurophore anterior, yang akan membentuk otak dan bagian-bagiannya.  b. Neurophore posterior, yang akan membentuk fleksura atau lipatan yang terdapat dalam otak, dan berperan dalam menentukan daerah-daerah otak.

Gambar 9. Proses Menutupnya Bumbung Neural (Lolie, 2009) 5. Terbentuknya Neural crest Pada awal terbentuknya terbentuknya neural tube, bagain dorsal tube yang dekat denagn kutub animal, masih menempel pada sel sel ectoderm epidermis. Pada bagian yang menempel tersebut terdapat sel-sel ectoderm neural yang tidak ikut serta membentuk neural tube, sel inilah yang dimaksud dengan neural crest. Saat  pembentukan tabung saraf (neural tube), sel-sel neural crest akan terpisah dan akan  bermigrasi jauh dari ectoderm neural. Neural crest akan menjadi lokasi yang dituju kemudian berdiferensiasi menjadi sel-sel ganglia spinalis dan otot otonom,dan sebagainya. Mesensim yang berasal dari neural crest disebut ektomesensim.

Gambar 10. Bumbung Neural (Losney, 2008)

  Selama minggu kelima, tingkat pertumbuhan yang berbeda menimbulkan banyak lekukan pada tabung neural, sehingga dihasilkan tiga daerah otak : otak depan, otak tengah dan otak belakang. Otak depan berkembang menjadi mata (saraf kranial II) dan hemisfer otak. Perkembangan semua daerah korteks serebri terus berlanjut sepanjang masa kehidupan janin dan masa kanak-kanak. Sistem olfaktorius dan thalamus juga berkembang dari otak depan. Saraf kranial III dan IV (occulomotorius dan trochlearis) terbentuk dari otak tengah. Otak belakang membentuk medula, spons, serebelum dan saraf kranial lain. Gelombang otak dapat dicatat melalui elektroensefalogram (EGG) pada minggu ke-8. ü Medula spinalis terbentuk dari ujung panjang tabung neural. Pada mudigah, korda spinalis berjalan sepanjang kolumna vertebralis, tetapi setelah itu korda spinalis tumbuh lebih lambat. Pada minggu ke-24, korda sinalis memanjang hanya sampai S1, saat lahir sampai L3 dan  pada orang dewasa sampai L1. Mielinisasi korda spinalis mulai pada pertengahan gestasi dan berlanjut sepajang tahun pertama kehidupan. Fungsi sinaps sudah cukup  berkembang pada minggu ke delapan sehingga terjadi fleksi leher dan badan. Struktur ektodermal lainnya, yaitu neural crest, berkemban g menjadi sistem saraf perifer.

Gambar 11. Pembagian Daerah Bumbung Neural (View, 2012) Sel neural crest yang terlepas dari tepi lateral lipatan neural, menghasilkan ganglion spinal dan ganglion sistem autonom serta sejumlah sel jenis lain. Mesoderm  paraksial, yang paling dekat dengan notokord dan neural tube yang sedang  berkembang, berdiferensiasi untuk membentuk pasangan blok jaringan atau somit.

Somit pertama muncul pada hari ke-20. Terdapat sekitar 30 pasagan somit pada hari ke-30 yang meningkat menjadi total 44 pasangan. Somit berdiferensiasi menjadi sklerotom, miotom, dan dermatom yang masing-masing menghasilkan tulang rangka sumbu, otot rangka dan dermis kulit Daftar Pustaka Basic. 2003. Notochord and Neural Tube Formation. Online. [tersedia]:http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_101_embryology_basics/notochord_and  _neural_tube_formation.htm (4 april 2013) Canadian. 2010. Migrate Along Specific Pathway. Online. [tersedia]:http://thebrain.mcgill.ca/flash/i/i_09/i_09_cr/i_09_cr_dev/i_09_cr_dev.htm l (4 april 2013) crimi. 2007. Nature Neuro Sciene. Online. [tersedia]:http://www.nature.com/neuro/journal/v5/n2/fig_tab/nn0202-87_F1.html (4 april 2013) Dana. 2013. Building Blocks In The Brain. Online. [tersedia]:https://www.dana.org/news/brainhealth/detail.aspx?id=10050 (4 april 2013) Davidson. 2009. Neural Tube Closure Requires Dishevelled-Dependent Convergent Extension Of The Midline. Online. [tersedia]: http://dev.biologists.org/content/129/24/5815/F1.expansion.html (4 april 2013) Guelph. 2012. Neural Tube Development. [online[. Tersedia:http://www.uoguelph.ca/zoology/devobio/210labs/neuraldevel1.html ( 4 april 2013) Inmha. 2004. Form Fertilization To Embryo. Online. [tersedia]:http://thebrain.mcgill.ca/flash/d/d_09/d_09_cr/d_09_cr_dev/d_09_cr_dev.h tml (4 april 2013) Loolie. 2013. Development Of Neural Tube. Online. [tersedia]:http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Development_of_the_neural_tube .png. (4 april 2013)