Form A Studi Pustaka Output : Desain Bentuk Sediaan Obat PT KITA, Tbk Padang, Sumatra Barat
1.
Ident dentiifika fikasi si Obat Obat a. Stru Strukt ktur ur Mole Moleku kull
.Hcl b. Rumus Molekul C4H11 N N5. Hcl c. Bobo Bobott Mol Molekul ekul 1656 d. !emerian Serbuk "ablur #uti" tidak berbau atau "am#ir tidak berbau "i$rosko#ik %. Sifa Sifatt fis fisik iko o kim kimia ia obat obat a. &titik leb lebu ur %%5'C b. #(a 1%4 c. (oofis (oofisien ien #artis #artisii )okt )oktano anol*a l*air+ ir+ d. Stab Stabiilit litas Metformin HCl bersifat "i$rosko#is dekom#osisi termal ter,adi #ada su"u lebi lebi" " dari dari %- %-oC. /ika /ika ter# ter#a# a#ar ar alka alkali lin n akan akan memb memben entu tuk k amoni amoniaa dan dan dimetilamin e. (elarutan Muda" larut dalam air #raktis #raktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform kloroform sukar larut dalam etanol -.
0ata 0ata farm farmak akok okin inet etik ik obat obat
a. bsorbsi Bioa2ailabilitas absolute setela" #emberian metformin 5 m$ #ada kondisi #uasa sekitar 536. dana makanan men$uran$i tin$kat absorbsi dan sedikit mem#erlambat absorbs metformin. b. 0istribusi Ce#at didistribusikan ke ,arin$an tubu" #erifer dan cairan terutama or$an #encernaan )I tract+. c. Metabolisme &idak dimetabolisme dalam "ati atau or$an #encernaan dan tidak dieksresikan kedalam em#edu. d.
4.
7kskresi 7kskresi melalui urin )sekitar -535%+ dan feses )%3--+. 0ieliminasikan
dalam bentuk tidak beruba". 0ata 0ata farm farmak akod odin inam amik ik obat obat a. Indikasi 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil. b. Mekanisme ker,a Metformin menurunkan #roduksi $lukosa ole" "ati menurunkan #enera#an $lukosa diusus dan mem#erbaiki sensiti2itas insulin. c. 7fek sa sam#in$ e,a e,ala la3$ 3$e,a e,ala la salu salura ran n #ence #encern rnaa aan n se#e se#ert rtii diar diare e mual mual munt munta" a" #eru #erutt kembun$ dan anoreksia. d. (ontraindikasi a$al $in,al #enakit "ati kronis "i#ersensitif. e. Interaksi (emun$k (emun$kina inan n ter,ad ter,adii "i#o$l "i#o$like ikemia mia #ada #ada #en$$una #en$$unaan an bersam bersamaa den$an den$an sulfonlu sulfonlurea rea dan insulin insulin metformin metformin da#at menurunkan menurunkan #enera#an #enera#an 2itamin 2itamin
B1% dan #emberian den$an cimetidine da#at menurunkan klirens $in,al 5. !rodu oduk in ino2ator a. Merek luco#"a$e b. Nama #abrik Merk c. Bentuk sediaan &ablet SR d. (ekuatan sediaan
a. bsorbsi Bioa2ailabilitas absolute setela" #emberian metformin 5 m$ #ada kondisi #uasa sekitar 536. dana makanan men$uran$i tin$kat absorbsi dan sedikit mem#erlambat absorbs metformin. b. 0istribusi Ce#at didistribusikan ke ,arin$an tubu" #erifer dan cairan terutama or$an #encernaan )I tract+. c. Metabolisme &idak dimetabolisme dalam "ati atau or$an #encernaan dan tidak dieksresikan kedalam em#edu. d.
4.
7kskresi 7kskresi melalui urin )sekitar -535%+ dan feses )%3--+. 0ieliminasikan
dalam bentuk tidak beruba". 0ata 0ata farm farmak akod odin inam amik ik obat obat a. Indikasi 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil. b. Mekanisme ker,a Metformin menurunkan #roduksi $lukosa ole" "ati menurunkan #enera#an $lukosa diusus dan mem#erbaiki sensiti2itas insulin. c. 7fek sa sam#in$ e,a e,ala la3$ 3$e,a e,ala la salu salura ran n #ence #encern rnaa aan n se#e se#ert rtii diar diare e mual mual munt munta" a" #eru #erutt kembun$ dan anoreksia. d. (ontraindikasi a$al $in,al #enakit "ati kronis "i#ersensitif. e. Interaksi (emun$k (emun$kina inan n ter,ad ter,adii "i#o$l "i#o$like ikemia mia #ada #ada #en$$una #en$$unaan an bersam bersamaa den$an den$an sulfonlu sulfonlurea rea dan insulin insulin metformin metformin da#at menurunkan menurunkan #enera#an #enera#an 2itamin 2itamin
B1% dan #emberian den$an cimetidine da#at menurunkan klirens $in,al 5. !rodu oduk in ino2ator a. Merek luco#"a$e b. Nama #abrik Merk c. Bentuk sediaan &ablet SR d. (ekuatan sediaan
e.
5 m$ Indikasi &era#i a8al untuk #en$ida# diabetes onset de8asa an$ baru didia$nosa den$an BB berlebi" atau normal dan men$alami ke$a$alan untuk diatasi melalui melalui diet. Monotera#i Monotera#i #ada indi2idu indi2idu den$an ke$a$alan ke$a$alan tera#i tera#i #rimer #rimer dan sekunder sulfonilurea. &era#i tamba"an untuk men$uran$i kebutu"an insulin #ada I00M
f.
turan #akai - kali se"ari 1 tablet $. (emasan &ablet 5 m$ 9 1 9 1 ". olon$an (eras 6.
!roduk !roduk (om#et (om#etito itorr ) sumber sumber buku ISO terbar terbaru+ u+ a.
Bentu ntuk sediaan lain an$ beredar ) den$a n$an :at an$ sama+ ; decco ) !"a#ros+ 1 9 1 tablet. Har$a terenda" aitu R# <.3 merek =orbetes )#abrik Sanbe farma+. Har$a tertin$$i aitu R# %6>.-<>* 1% tablet merek luco#"a$e ?R )#abrik
Merck serono+. >. Bentuk Bentuk sedia sediaan an obat )BSO+ )BSO+ an$ an$ diranca dirancan$ n$ berdasa berdasarka rkan n data diatas diatas a. Bentuk sediaan obat &ablet &ablet sustained release b. lasan #emili"an Bentuk Sediaan Obat 1. !ertimban$an farmasetik Sediaan Sediaan sustai sustained ned releas releasee diranc dirancan$ an$ untuk untuk mele#a mele#aska skan n suatu suatu dosis dosis tera#etik a8al obat )dosis muatan+ den$an se$era untuk memberikan res#on farmakolo$i an$ diin$inkan. (emudian diikuti ole" #ele#asan obat an$ an$ lebi" lebi" lambat lambat se"in$ se"in$$a $a akan akan mem#er mem#erta"a ta"anka nkan n konsent konsentras rasii #uncak obat dalam dara" se"in$$a obat an$ dieliminasi di$anti secara konstan di dalam tubu". %. !ertimban$an farmakokinetik Metf Metfor ormi min n meru meru#a #an n obat obat diab diabet etes es ti#e ti#e II an$ an$ di$u di$una nakan kan untu untuk k menurunkan kadar $lukosa dalam dara" an$ bioa2ailibilitasna kuran$ maksim maksimal al se"in$ se"in$$a $a #erlu #erlu suatu suatu bentuk bentuk sediaa sediaan n obat obat an$ an$ men,am men,amin in ketersediaan obat dalam dara". 0en$an bentuk sediaan obat ini maka
konsentrasi obat dalam dara" akan di#erta"ankan se"in$$a obat dieliminasi secara konstan. -. !ertimban$an farmakodinamik Metformin "idroklorida an$ meru#akan obat "i#o$likemia oral $olon$an bi$uanida beker,a den$an mem#erbaiki sensiti2itas "e#atik dan #eriferal ter"ada# insulin tan#a menstimulasi sekresi insulin serta menurunkan absor#si $lukosa dari saluran lambun$3usus. 0osis metformin HCl adala" 5 m$ <5 m$ 1 m$ dua sam#ai ti$a kali se"ari den$an 8aktu #aru" an$ #endek aitu % ,am maka sediaan dibuat dalam bentuk sediaan salut le#as lambat karena #ada umumna obat an$ #alin$ sesuai untuk diformulasi dalam bentuk sediaan le#as lambat adala" obat an$ memiliki 8aktu #aru" sin$kat. Sediaan le#as lambat banak disukai karena sediaan le#as lambat efek tera#eutik da#at di#erta"ankan dalam ,an$ka 8aktu an$ #an,an$ dan efek sam#in$ obat lebi" kecil. c. (ekuatan sediaan 5 m$ d. (emasan Blister e. Rencana nama merek Merforuo ; <.
=ormula teoritis a. =ormula No 1. %. -. 4. 5. 6.
Nama :at Metformin HCl H!MC ( 15 !@! ( - Ma$nesium stearat &alkum MCC
/umla" 5 m$ 4 5 - % As
b. =un$si masin$3masin$ :at tamba"an Nama at &amba"an H!MC ( 15 !@! ( - Ma$nesium stearat
=un$si !olimer !en$ikat ubricant
&alkum MCC D.
ubricant !en$isi
!embuatan #roduk skala lab &ablet aminofilin >5 m$ =ase dalam E D5 9 >5 m$ F >1%5 m$
Metformin
5 m$
H!MC
>1%5 m$ 9 4 F %<5 m$
!@!
>1%5 9 5 F -56%5 m$
MCC
Gs
=ase uar E 5 9 >5 m$ F ->5 m$
Ma$nesium stearat
&alcum
->5 9 - F11%5 m$
->5 9 % F >5 m$
!enimban$an skala abor 1 tablet Metformin H!MC !@! M$ stearat &alcum
5 m$ 9 1 F 5. m$ F 5 $ %<5 m$ 9 1 F %<.5 m$ F %<5 $ -56%5 m$ 9 1 F -5.6-5 m$ F -56%5 $ 11%5 m$ 9 1 F 1.1%5 $ >5 9 1 F >5 m$
Cara kerja Buat #olimer H!MC terlebi" da"ulu. alu buat cam#uran metformin MCC dan !@! an$ suda" diaak den$an aakan berukuran 115 m. lalu cam#uran tersebut di$ranulasi den$an men$$unakan iso#ro#l alco"ol dan di aak den$an aakan berukuran 1m dan kerin$kan #ada su"u 5'C selama dua ,am "in$$a dida#at kadar air sisana %3- b*b. $ranulasi kerin$ an$ suda" dida#at diaak den$an aakan berukuran %5m dan dicam#ur den$an m$ stearat dan talcum selama % menit. semua $ranul ditimban$ untuk menesuaikan berat ak"ir dari masin$3masin$ tablet kemudian tablet di cetak den$an alat.
1. 72aluasi #roduk skala lab Ea!uasi "ranu! a# Kandungan air $%oigt, &''() Men$ukur kandun$an air dilakukan den$an men$$unakan alat infrared moisture balance. CaranaE ditimban$ 5 $ram $ranul dan diletakkan
#ada #irin$ timban$an sebela" kiri dan #osisi lam#u diletakkan #ada ketin$$ian 6 cm se"in$$a bisa menca#ai su"u 15o C. !er"atikan skala kadar air #ada #osisi nol kemudian lam#u di"idu#kan. !er"atikan ,ika $ranul mulai men$erin$ skala kesetimban$an akan beruba". 0en$an bantuan kno# indikator skala kesetimban$an da#at di$erakkan a$ar terca#ai kesetimban$an kembali. Bila indikator kesetimban$an suda" kembali maka $ranul benar3 benar kerin$ dan skala da#at dibaca. tau $ranul kerin$ ditimban$ dan kandun$an air di"itun$ den$an rumus E (andun$an air F
9 1
0imana 1 F Berat $ranul a8al )$ram+ % F Berat $ranul an$ suda" kerin$ )$ram+ b# Ke*epatan a!ir $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''() Ditimbang - $ram $ranul dan masukkan ke dalam coron$ an$ ba$ian ba8a"na ditutu#. !ada saat an$ bersamaan tutu# dibuka dan sto#8atc" di"idu#kan. 0icatat 8aktu an$ dibutu"kan $ranul untuk men$alir seluru"na dari coron$ dan di"itun$ kece#atan alirna den$an rumus E (ece#atan alir F
Hubun$an (ece#atan lir den$an Sifat liran Serbuk )ulton 1D<<+. Ke*epatan A!ir $g/detik)
J1
Si0at A!iran
San$at baik
431
Baik
1634
Sukar
K16
San$at sukar
*# Sudut istiraat $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''() Ditimban$ - $ram $ranul dan dimasukkan dalam coron$ an$ ba$ian
ba8a"na ditutu#. (emudian tutu# dibuka dan dibiarkan $ranul men$alir seluru"na dari coron$ dimana $ranul ditam#un$ men$$unakan kertas $rafik.
alu diukur diameter dasar $ranul dan tin$$i kerucut an$ terbentuk den$an #en$$aris. (emudian diukur sudut istira"atna den$an rumus E &$ L F
0imana " F tin$$i tum#ukan $ranul r F ,ari3,ari Hubun$an Sudut Istira"at den$an Sifat liran )ulton 1D<<+ Sudut istiraat $Tg 1)
K%5
Si0at a!iran
San$at baik
%53-
Baik
-34
Cuku#
J4
San$at buruk
d. Bobot jenis n2ata $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
0itimban$ - $ram $ranul )o+ masukkan dalam $elas ukur 1 m. dan diamati 2olumena )@o+. B, nata di"itun$ den$an rumus E B, nata F e# Bobot jenis mampat $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''() 0itimban$ - $ram $ranul )o+ masukan ke dalam $elas ukur 1
m dan diukur 2olumena )@t+. (emudian diletakkan #ada alat tap density tester den$an #en$etukan sebanak 1%5 kali dan dicatat 2olumena )@t1+. /ika selisi" antara @t dan @t1 tidak lebi" dari % m maka di#akai @t. Bobot ,enis mam#at di"itun$ den$an rumus E B, mam#at F 0# Bobot jenis benar $+a*man dkk, &''-. %oigt,&''() Men$$unakan #iknometer dan #elarut #araffin. Carana E ditimban$
#iknometer koson$ )a+ dan ditamba" #araffin sam#ai #enu" )b+ lalu
ditimban$ kembali. !iknometer koson$ ditamba" % $ram $ranul dan ditimban$ )c+ kemudian ditamba" #araffin sam#ai #enu" dan ditimban$ kembali )d+. Bobot ,enis benar di"itun$ den$a n rumus E B, #elarut ) + F B, benar F g# Kompresibi!itas $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''()
(om#resibilitas F Hubun$an (om#resibilitas den$an Sifat liran Serbuk )ulton 1D<<+ Kompresibi!itas $3)
5315
San$at baik
1%31>
Baik
1<3%%
Cuku#
%-3--
(uran$
-43-<
San$at kuran$
J-<
# Porositas $%oigt, &''()
!orositas F 1 3
i#
Si0at A!iran
Faktor 4ausner $+a*man dkk, &''-)
=aktor Hausner F
=aktor Hausner E K 1%5 liran baik
San$at buruk
J 15 liran buruk ,.
Persentase fines/sebuk a!us $+a*man dkk, &''-. %oigt, &''() 0ilakukan den$an metode #en$aakan. Carana E - $ram $ranul
diletakkan di atas aakan dan diaak. ranul an$ masi" tertin$$al diaakan ditimban$. !ersentase fines di"itun$ den$an rumus E Fines F
9 1
!en$esa"an 0isusun ole" Ba$ian formulasi 0isetu,ui ole" Mana$er R0
FO56 B Pengembangan 6etoda Ana!isis Output : 6etode 7ji 6utu Produk 5uaan
PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
1.
,i 8aktu "ancur a.
!ersaratan (ecuali dinatakan lain semua tablet "arus "ancur tidak lebi" dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut tidak lebi" dari 6 menit untuk tablet salut
sela#ut. lat E 0isinte$ration tester. )SumberE =armako#e 7d.I@+ b. Cara #eneta#an E 0imasukkan 5 tablet ke dalam tabun$ berbetuk keran,an$ kemudian diturunnaikkan tabun$ secara teratur - kali setia# menit dalam medium air den$an su"u antara -63-< dera,at celcius. &ablet dinatakan "ancur ,ika tidak ada ba$ian tablet an$ tertin$$al di atas kaca. 0icatat lama 8aktu %.
"ancur tablet )nonim 1D>D+. ,i (ekerasan a. !ersaratan E kuran an$ dida#at #er tablet minimal 4 k$*cm% maksimal 1 k$*cm%. lat E hardness tester. b. Cara #eneta#an mbil % tablet ukur kekerasan men$$unakan alat "ardness testerP Q "itun$ rata3rata dan Standard 0e2iation )S0+.
-.
,i (esera$aman Bobot a. !ersaratan &idak bole" lebi" dari dua tablet an$ bobotna menim#an$ lebi" dari 5 bobot rata3ratana dan tidak satu tablet#un an$ b obotna menim#an$ lebi" dari 1 bobot rata3ratana. b. Cara !eneta#an &imban$ % tablet di"itun$ bobot rata% tia# tablet Q ,ika ditimban$ satu3
4.
#ersatu "itun$ bobot rata3rata tablet. ,i kera#u"an a. !ersaratan Nilai = dinatakan baik ,ika K 1 ,ika = J 1 maka tablet da#at di#erbaiki den$an cara menin$katkan*menamba" kekerasan tablet lat E =riabilator b. Cara !eneta#an mbil % tablet Q bersi"kan dari serbuk "alus timban$ Q masukkan ke dalam alat u,i friabilatorP Q #utar sebanak 1 #utaran Q keluarkan tablet bersi"kan dari serbuk an$ terle#as timban$ kembali Q "itun$ .
5.
,i (esera$aman kuran a. !ersaratan (ecuali dinatakan lain tidak lebi" dari -9 diameter tablet dan tidak kuran$ dari 4*-9 tebal tablet. lat E /an$ka soron$ b. Cara !eneta#an Men$$unakan % tablet ukur diameter dan ketebalanna men$$unakan ,an$ka soron$ Q "itun$ rata3rata dan S0 na.
6.
,i !enam#ilan &ablet diamati secara 2isual meli#uti E 8arna )"omo$enitas+ bentuk )bundar #ermukaan rata*cembun$+ cetakan )$aris #ata" tanda lo$o #abrik+ dll.
>.
,i disolusi tablet
a. !ersaratan &oleransi dalam 8aktu 45 menit "arus larut tidak kuran$ dari > metformin an$ tertera #ada etiket. b. Cara #eneta#an !enia#an larutan u,i Media disolusiE 1 ml larutan kalium fos#at mono basa ! 6< atur #H 6< den$an #enamba"an natrium "idroksida1N. lat ti#e 1E 1r#m 8aktu 5 menit 0en$an #rosedur lakukan #eneta#an ,umla" metformin an$ terlarut den$an men$ukur sera#an filtrat larutan u,i ,ika #erlu di encerkan den$an media disolusi dan sera#an larutan baku metformin "idroklorida B!=I dalam media an$ sama #ada #an,an$ $elomban$ sera#an maksimum lebi" kuran$ %--nm. &oleransi dalam 8aktu 45 menit "arus larut tidak kuran$ dari > metformin an$ tertera #ada etiket. <.
!eneta#an kadar
Cara #eneta#an a. b.
&imban$ seksama dan serbukan % tablet (ocokse,umla" serbuk tablet an$ men$andun$ 1 m$ metformin "idroklrida dalam > ml air selama 15 menit sarin$ buan$ % ml filtrat #ertama. 7ncerkan 1 ml larutan ini den$an air "in$$a 1 ml.
c.
arutan baku timban$ seksama se,umla" metformin larutkan dan encerkan den$an air "in$$a kadar lebi" kuran$ 14 $ #er ml. (ur sera#an larutan u,i dan larutan baku men$$unakan air seba$ai blanko #ada #an,an$ $elomban$ maksimum%-% nm.
.
!en$esa"an 1
0isusun ole" Ba$ian Metoda nalisis* ,i Stabilitas
%
0isetu,ui
ole"
A * AC
Form C Pengembangan Kemasan Output : Desain Kemasan
Mana$er
PT STIFI Farma Padang, Sumatra Barat
1. 0esain (emasan #rimer
%. 0esain (emasan Sekunder
METFORTOU® Tablet SR
Diproduksi oleh : PT. !T" F"RM"
METFOR#OU® Tablet
omposisi : Met$ormin.......... %&& mg
' strip ( '& tablet
!ndikasi : 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un ; den$an berat badan normal dan
M7&MIN
&ablet
a#abila diet tidak ber"asil .
Komposisi : &ablet men$andun$ Metformin......................................................5 m$ Farmako!ogi: M7&=ORO ;men$andun$ metformin an$ meru#akan :at anti"i#er$likemik oral $olon$an bi$uanid. Mekanisme ker,a Metformin menurunkan kadar $ula dara" dan tidak menin$katkan sekresi insulin. Metformin tidak men$alami metabolisme di "ati diekskresikan dalam bentuk an$ tidak beruba" terutama dalam air kemi" dan se,umla" kecil dalam tin,a. Indikasi: 0iabetes ti#e % den$an kelebi"an berat badan mau#un den$an berat badan normal dan a#abila diet tidak ber"asil. E0ek samping: an$$uan $astrointestinal anoreksia mual munta" diare. Aturan pakai: - 9 se"ari 1 tablet Peringatan dan Peratian an$$uan fun$si $in,al.
-. 0esain Brosur Kemasan blister 1 tablet No Re$
E 0( 141->141 1 Sim#an di tem#at terlindun$ ca"aa
Diproduksi o!e !& S&I=I3=arma !adan$3Indonesia
!en$esa"an 1
0isusun ole" Ba$ian kemasan*re$istrasi
%
0isetu,ui ole" Mana$er R0
Form D 7ji Stabi!itas Output: 6etode 7ji Stabi!itas78I STABI+ITAS PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatra Barat
&#
A!at dan kondisi uji $suu dan ke!embaban)
a. lat lat an$ di$unakan aitu climatic c"amber untuk men,a$a a$ar su"u ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali b. (ondisi u,i ntuk #roduk baru biasana #en$u,ia dilakukan #ada su"u ekstrim an$ dikendalikan ) 4TC U %T C+ den$an kelembaban nisbi ruan$an >5U5 kecuali untuk obat an$ #eka ter"ada# su"u dilakukan #ada su"u renda" )5TCU%TC+ den$an kelembaban nisbi ruan$an 6U5. Rentan$ 8aktu #en$u,ian untuk u,i stabilitas di#erce#at dilakukan #ada bulan 1%- dan 6. Biasana #en$u,ian #ada bulan ke36 "ana untuk sena8a obat baru. 9#
8um!a Sampe! 7ji Setia# formula sediaan an$ suda" dikemas à dimasukkan ke dalam botol
cokelat 1 ml à Setia# botol cokelat diisi 1
5U5+ selama - bulan )li"at criteria #ada tabel+ à Semin$$u sekali tablets diukur kadar ba"an obat dan kadar airna termasuk #ada min$$u ke3 aitu bersamaan den$an dimasukkanna tablets ke dalamclimatic chamber. # 6etode 7ji Metoda u,i an$ di$unakan aitu metoda u,i di#erce#at -# Ana!isis Data dan peritungan umur simpan obat (onsentrasi a8al suatu obat an$ terurai menurut kinetika orde I adala" D4
unit*ml. a,u dekom#osisi s#esifik k an$ di#erole" dari #lot rr"enius E %D913 5,am31#ada su"u kamar %5C. 7ks#erimen sebelumna menun,ukkan ba"8a ,ika
kadar obat diba8a" 45 unit*ml obat tersebut suda" tidak berk"asiat dan "arus ditarik dari #asaran. Hitun$ kadalu8arsa obat tsb
!en$esa"an 1 %
0isusun ole" Ba$ian metode analisis*u,i stabilitas 0isetu,ui ole" Mana$er R0
Form E 7ji BE Output: Protoko! Singkat 7ji BE
PT STIFI Farma, Tbk Padang, Sumatra Barat &#
PE;DA47+7A;
Metformin meru#akan antidiabetik oral an$ termasuk ke dalam $olon$an bi$uanida. &i$a sena8a lain an$ termasuk $olon$an bi$uanida adala" fenformin dan buformin teta#i fenformin tela" ditarik dari #eredaran karena serin$ menebabkan asidosis laktat. Saat ini $olon$an bi$uanida an$ banak di$unakan adala"
metformin.
Metformin
menurunkan
#roduksi
$lukosa
di"e#ar
dan
menin$katkan sensiti2itas ,arin$an otot dan adi#osa ter"ada# insulin. Metformin "idroklorida diindikasikan untuk tera#i diabetes mellitus ti#e II an$ tidak terkontrol den$an memuaskan ole" diet dan obat lain #en$obatan utama dan tamba"an dan biasa di$unakan dalam bentuk #en$obatan tun$$al atau#un kombinasi den$an insulin atau $olon$an sulfonlurea. !roduk obat ino2ator an$ men$andun$ metformin "idroklorida di#roduksi ole" !&. Merck den$an nama da$an$ luco#"a$e; beru#a sediaan tablet le#as lambat )extendedrelease+ atau luco#"a$e; ?R an$ tersedia den$an dua macam dosis 5 m$ dan>5 m$ metformin "idroklorida. Ole" karena itu u,i disolusi terbandin$ tablet le#as lambat Metformin ; an$ men$andun$ >5 m$ metformin "idroklorida dilakukan den$an men$$unakan #roduk ino2ator luco#"a$e; ?R seba$ai #embandin$. Bioaai!abi!itas $ ketersediaan a2ati)
!ersentase
dan
kece#atan
:at
aktif
dalam
suatu
#roduk
obat
an$
menca#ai*tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utu"*aktif setela" #emberian #roduk obat tersebut diukur dari kadarna dalam dara" ter"ada# 8aktu atau dari ekskresina dalam urin. Bioa2ailabilitas absolutE bila dibandin$kan den$an sediaan intra2ena an$ bioa2ailabilitasna 1. Bioa2ailabilitas relatif E bila dibandin$kan den$an sediaan bukan intra2ena.&u,uan untuk mem#ela,ari bioa2ailabilitas adala"E
Menentukan rute #emberiaan obat)k"usus untuk obat baru+ Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan men,amin efekti2itas ntuk #en$emban$an formula Cara #emberiaan obat an$ baik
Bioekia!ensi
0ua #roduk obat disebut bioeki2alen ,ika keduana mem#unai eki2alensi farmaseutik atau meru#akan alternatif farmaseutik dan #ada #emberian den$an dosis molar an$ sama akan men$"asilkan bioa2ailabilitas an$ sebandin$ se"in$$a efekna akan sama dalam "al efikasi mau#un keamanan./ika bioa2ailabilitasna tidak
memenu"i
bioineki2alensi.
kriteria &u,uan
bioeki2alen untuk
kedua
#roduk
mem#ela,ari
obat
tersebut
disebut
bieki2alensi
adala"
untuk
membandin$kan suatu obat dari berba$ai #roduk obat. 07SIN 0N !7(SNN /I BIO7(I@7NSI Studi bioeki2alensi )B7+ adala" studi bioa2ailabilitas )B+ kom#aratif an$ dirancan$ untuk menun,ukkan bioeki2alensi antara #roduk u,i )suatu #roduk obatco#P+ den$an #roduk obat ino2ator * #embandin$na. Carana den$an membandin$kan #rofil kadar obat dalam dara" atau urin antara #roduk3#roduk obat an$ dibandin$kan #ada subek manusia. (arena itu desain dan #elaksanaan studi B7 "arus men$ikuti !edoman Cara ,i (linik an$ Baik )C(B+ termasuk "arus lolos (a,i 7tik)Ole" karena studi B * B7 dilakukan #ada subek manusia )suatu u,i klinik+ maka #rotokol studi "arus lolos (a,i 7tik terlebi" da"ulu sebelum studi da#at dimulai+. Studi biasana dilakukan #ada subek an$ sama )den$an desain menilan$+ untuk men$"ilan$kan 2ariasi biolo$ik antar subek )karena setia# subek men,adi kontrolna sendiri+ "al ini san$at mem#erkecil ,umla" subek an$ dibutu"kan. /adi untuk membandin$kan % #roduk obat dilakukan studi menilan$ %38a )% #eriode untuk #emberian % #roduk obat #ada setia# subek+. !emberian #roduk obat an$ #ertama "arus dilakukan secara acak a$ar efek urutan )order effect+ mau#un efek 8aktu )#eriod effect+ bila ada dibuat seimban$.(edua #erlakuan di#isa"kan ole" #eriode 8as"out an$ cuku# untuk eliminasi #roduk obat an$ #ertama diberikan )biasana lebi" dari 5 9 8aktu #aru" eliminasi an$ dominan dan*atau 8aktu #aru" terminal dari obat atau lebi" lama ,ika mem#unai metabolit aktif den$an 8aktu #aru" an$ lebi" #an,an$. (arena itu untuk obat den$an 8aktu #aru" an$ #an,an$ da#at di#ertimban$kan #en$$unaan desain % kelom#ok #aralel.
•
!ada umumna studi dosis tun$$al suda" cuku# teta#i studi dalam keadaan tunak )stead3state+ mun$kin di#erlukan untuk E obat den$an kinetik an$ non3linear )eliminasina ber$antun$ #ada dosis atau men$alami ke,enu"an #ada dosis tera#i+ mis. difenil"idantoin fluoksetin
•
•
#aroksetin. obat den$an
kinetik
an$
ber$antun$
#ada
8aktu
#emberian
obat
)kronofarmakolo$i+ mis. kortikosteroid siklos#orin teofilin. Bebera#a bentuk sediaan le#as lambat * terkendali )studi dosis tun$$al lebi" sensitif untuk men,a8ab #ertanaan utama B7 akni #en$le#asan :at aktif dari #roduk obat ke dalam sirkulasi sistemik karena itu studi keadaan tunak umumna tidak dian,urkan ole" =0 ba"kan ,ika kinetikna nonlinear
sekali#un+. 0a#at di#ertimban$kan untuk E obat den$an kadar #lasma atau kece#atan eliminasi intra3subek an$ san$at • ber2ariasi se"in$$a tidak memun$kinkan untuk menun,ukkan bioeki2alensi den$an studi dosis tun$$al sekali#un #ada ,umla" subek an$ cuku#
•
banak dan 2ariasi ini berkuran$ #ada keadaan tunak. obat an$ metode #eneta#an kadarna dalam #lasma tidak cuku# sensiti2e. ntuk men$ukur kadarna dalam #lasma #ada #emberian dosis tun$$al )seba$ai alternatif dari #en$$unaan metode #eneta#an kadar an$ lebi" sensitif+ mis. loratadin. !ada studi keadaan tunak ,ad8al #emberian obat "arus men$ikuti aturan dosis la:im an$ dian,urkan. !ada studi ini menurunna
kadar
obat
an$
#ertama
ter,adi
bersamaan
den$an
menin$katna kadar obat an$ kedua se"in$$a #eriode 8as"out da#at di#er#endek men,adi sedikitna - 9 8aktu #aru" eliminasi obat. S7B
• •
8anita subur. umur antara 1<355 ta"un. Berat badan dalam kisaran normal )IM& F F 1< 3 %5+&B% )m+
(riteria se"at berdasarkan u,i laboratorium klinis an$ baku )"ematolo$i rutin fun$si "ati fun$si $in,al $ula dara" dan urinalisis+ ri8aat #enakit dan #emeriksaan fisik. !emeriksaan k"usus mun$kin "arus dilakukan sebelum selama dan setela" studi selesai ber$antun$ #ada kelas tera#i dan #rofil keamanan obat an$ diteliti. Misalna untuk obat dari kelas fluorokuinolon an$ diketa"ui da#at mem#er#an,an$ inter2al A& "arus dilakukan #emeriksaan 7(. Sebaikna bukan #erokok. /ika #erokok sedan$ )kuran$ dari 1 batan$ • se"ari+ diikutsertakan "arus disebutkan dan efekna #ada "asil studi "arus •
• •
didiskusikan. &idak mem#unai ri8aat keter$antun$an #ada alko"ol atau #enala" $unaan obat. &idak kontraindikasi atau "i#ersensitif ter"ada# obat an$ diu,i. ntuk obat an$ terlalu toksik untuk diberikan ke#ada sukarela8an se"at )mis. sitostatik antiaritmia+ maka di$unakan #enderita den$an indikasi
•
an$ sesuai. o#tional. −3 ,i serolo$is ter"ada# He#atitis B )HBs$+ He#atitis C )anti3 HC@+ dan HI@ )anti3HI@+
/umla" subek /umla" subek an$ dibutu"kan di"itun$ berdasarkan #arameter bio3 a2ailabilitas an$ utama akni C atau luas area di ba8a" kur2a kadar obat dalam dara" ter"ada# 8aktu an$ menun,ukkan ,umla" obat an$ masuk #eredaran dara" sistemik.ntuk desain menilan$ %38a ,umla" subek an$ dibutu"kan ditentukan ole" E •
#erbedaan nilai rata3rata C antara #roduk u,i )test F &+ dan #roduk #embandin$ )reference F R+ an$ sesuai den$an kriteria bioeki2alen akni rasio nilai rata3rata $eometrik )C+& * )C+R F 1. den$an D CI F
•
.< V 1.%5. batas kemaknaan L diambil 5 )%3ara"+. #o8er akni #robabilitas untuk menerima bioeki2alensi den$an benar
•
diambil D )1 ara"+. koefisien 2ariasi )coefficient of 2ariation F C@+ intrasubek dari C obat
•
an$ diteliti. 0en$an ketentuan a+ b+ dan c+ tersebut diatas maka ,umla"
subek ter$antun$ dari C@ intrasubek sbb. )umumna C@ intrasubek K %+. !arameter #en$u,ian seba$ai berikut • • • •
9#
data #lasma ) C# ma9 t ma9 la,u eliminasi C+ data urin #en$amatan klinis efek farmakolo$i akut
T787A; PE;E+ITIA; • •
• •
Menentukan rute #emberiaan obat)k"usus untuk obat baru+ Menentukan bentuk sediaan serta untuk menilai mutu dan men,amin efekti2itas ntuk #en$emban$an formula Cara #emberiaan obat an$ baik untuk membandin$kan suatu obat dari berba$ai #roduk obat.
#
6ETODE PE;E+ITIA;
0ISIN Studi biasana dilakukan #ada subek an$ sama )den$an desain menilan$+ untuk men$"ilan$kan 2ariasi biolo$ik antar subek )karena setia# subek men,adi kontrolna sendiri+ "al ini san$at mem#erkecil ,umla" subek an$ dibutu"kan. /adi untuk membandin$kan % #roduk obat dilakukan studi menilan$ %38a )% #eriode untuk #emberian % #roduk obat #ada setia# subek+. SB7( Sukarela8an E #enelitian melibatkan 1 sukarela8an laki3laki se"at berumur %3-1 ta"un den$an berat badan 4D36< k$. Sukarela8an tidak mem#unai ri8aat $an$$uan $astrointestinal #enakit ,antun$ "e#ar mau#un $in,al. !emeriksaan laboratorik ter"ada# fun$si $in,al fun$si "e#ar "ematolo$i dan kimia dara" menun,ukkan "asil an$ normal. -# A;A+ISIS OBAT Obat u,i dan cara #emberian E tablet le#as lambat Metformin ; an$ men$andun$ >5 m$ metformin "idroklorida dilakukan den$an men$$unakan #roduk ino2ator luco#"a$e; ?R seba$ai #embandin$.
kemudian diteta#kan konsentrasi C rata3rata an$ dinatakan dalam tabel kemudian di"itun$ E Bioa2ailabilitas relatif tablet dibandin$kan den$an #roduk ino2ator • Bioa2ailabilitas absolut tablet • (# PE54IT7;"A; PA5A6ETE5 BIOA%AI+ABI+ITAS OBAT DA+A6 DA5A4 Bioa2ailabilitas relatif tablet dibandin$kan den$an larutan oral
= F C :at u,i C :at standar = F dosis standar dosis :at u,i =#
A;A+ISA STATISTIK 0ari data dara" !arameter bioa2ailabilitas an$ dibandin$kan untuk #enilaian bioeki2alensi
adala" C Cma9 dan tma9 Cara men$"itun$ CQt W CQX W ke tY 0ata an$ ber$antun$ #ada kadar akni C dan Cma9 "arus ditransformasi lo$aritmik )ln+ terlebi" dulu sebelum dilakukan analisis statistik karena kinetik obat men$ikuti kinetik first order se"in$$a dalam skala lo$aritmik akan di#erole" distribusi an$ normal dan 2arians an$ "omo$en. Selan,utna nilai3nilai ln C ke3% #roduk dibandin$kan men$$unakan analisis
2arians
)NO@+
untuk
desain
menilan$
mem#er"itun$kan sumber3sumber 2ariasi berikut E #roduk obat an$ dibandin$kan )&est dan Reference+ #eriode #emberian obat )I dan II+
0ari data urin !arameter an$ dibandin$kan adala" e dan )de*dt+ma9
%38a
an$
!en$esa"an 1
0isusun ole" Ba$ian metode analisis*u,i stabilitas 0isetu,ui ole" Mana$er R0
%
Form F 5egistrasi obat Output: ;omor 5egistrasi Obat
PT KITA Farma, Tbk Padang, Sumatra Barat
&# 5egistrasi Obat &
9
-
(
=
>
?
'
&@
&&
&9
&
&-
&(
D
K
+
&
-
&
>
@
&
-
&
@
A
&
9#
Penje!asan masingmasing digit
0i$it 1
E 0 F 0a$an$
0i$it %
E (ekuatan * olon$an obat E −
0i$it -
E /enis #roduksi E −
0i$it 4 5
(eras )(+
okal )+
E &a"un #endaftaran obat ,adi
ke 0e#kes )ta"un keluarna
nomor re$istrasi+ diambil dari an$ka terak"ir #ada ta"un tersebut. 0i$it 6 > <
E Nomor urut #abrik di Indonesia.
0i$it D 1 11 E
Nomor urut obat ,adi #ada suatu #abrik an$ disetu,ui
0e#kes. 0i$it 1% 1-
E Bentuk sediaan obat ,adiE tablet
0i$it 14
E
3 (ekuatan sediaan obat ,adi an$ disetu,ui )sesuai dosis
obat+. 3 ebi" tin$$i * renda" dari an$ didaftarkan berikutna. F kekuatan obat ,adi 1 an$ disetu,ui. 0i$it 15
E (emasan 1 F untuk kemasan utama
!en$esa"an 1
0isusun ole"
Ba$ian kemasan*re$istrasi %
0isetu,ui ole" Mana$er R0
Form " Tria! Ska!a Produksi Output : Catatan Pengo!aan Bets
Disusun o!e : Seksi Formu!asi
No. E CATATA; &an$$al berlaku PE;"O+A4A; BETS Men$$anti &ablet Metformin 5 No. E m$ &an$$al berlaku Disetujui o!e : 6anager Produksi 6anager C
&an$$al E
&an$$al E
PT# KITA Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
&an$$al E
Kode Produk
;ama Produk ;o# Bets Metforou;
Besar Bets
Bentuk sediaan &ablet SR
Kemasan Blister
Tangga! mu!ai pengo!aan
Tangga! se!esai pengo!aan
(om#osisi Metformin 5 m$ S#esifikasi &ablet Metformin !emerian Ba"an V Ba"an
E butir atau serbuk #uti" rasa #a"it E semua ba"an baku an$ di#akai "arus memenu"i s#esifikasi an$ terbaru.
!eralatan !eralatan an$ di$unakan terbuat dari ba"an inert. Mesin #en$aduk ) share granulator + lat #en$erin$ ) Fluid Bed Drier + Mesin #en$aak )Oscillating granulator + Mesin #encetak tablet )Manest+ Mesin #en$emas stri# 0esinter$ration tester Stron$ cobb Roc"e friabilator 0isolution tester lat3alat $elas !ernataanE !eralatan an$ di$unakan "arus dalam keadaan bersi" Ba"an at ktif E Metformin at !en$isi E MCC Ba"an !en$ikat E larutan !@! Ba"an !elincir E lubrikan )M$ stearat+ nti ad"eren dan lidant E talk !enimban$an Ba"an Metformin H!MC !@! MCC M$. Strearat &alk
/umla" Satu nit Satu Bets 0itimban$ 5 m$ 1 5 $ %<5 m$ 1 %<5 $ -56%5 m$ 1 -56%5 $ As 1 Gs 11%5 m$ 1 11%5 $ >5 m$ 1 >5 m$ !enimban$an ini "arus dilebi""kan 1
!rosedur !en$ola"an untuk 1 tablet Buat #olimer H!MC terlebi" da"ulu. alu buat cam#uran metformin MCC dan !@! an$ suda" diaak den$an aakan berukuran 115 m. lalu cam#uran tersebut di$ranulasi den$an men$$unakan iso#ro#l alco"ol dan di aak den$an aakan berukuran 1m dan kerin$kan #ada su"u 5'C selama dua ,am "in$$a dida#at kadar air sisana %3- b*b. $ranulasi kerin$ an$ suda" dida#at diaak den$an aakan berukuran %5m dan dicam#ur den$an m$ stearat dan talcum selama % menit. semua $ranul ditimban$ untuk menesuaikan berat ak"ir dari masin$3masin$ tablet kemudian tablet di cetak den$an alat dan lakukan e2aluasi.
Form 4 Tria! Ska!a Produksi Output : Catatan Pengemasan Bets
!&. (I& =RM &bk !adan$ Sumatera Barat
0isusun Ole" E Ba$ian =ormulasi
CATATA; PE;"E6ASA; BETS
Men$$anti No E &an$$al Berlaku E
&ablet Metformin 5 m$
0isetu,ui Ole" E Mana$er !roduksi
&an$$al E &an$$al E (ode !roduk
(emasan
No E &an$$al Berlaku E
Nama !roduk
Mana$er AC
&an$$al E No.Bets
&an$$al Mulai !en$emasan
Besar Bets
Bentuk sediaan
&an$$al selesai !en$emasan
!enerimaan ba"an #en$emas Kode baan
Catatan E
;ama Baan Pengemas
8um!a Dibutuka Diterima n
0i#eriksa Ole" Mana$er !roduksi &an$$al E
!rosedur #en$emasan #rimer
;o C
8um!a Dipakai Diterima
Para0
0isetu,ui Ole" Mana$er !en$a8asan Mutu &an$$al E
Prosedur Pengisian
Para0
1. !en$isian dan !enutu#an Blister %. !en$ambilan Conto" !eosedur #en$emasan sekunder
!rosedur !en$emasan sekunder 1. #encetakan kode bets #ada label (ebersi"an mesin cetak di#eriksa Cetak nomor bets dan tan$$al kadaluarsa #ada tia# label den$an memakai mesin #encetak. !en$a8asan selama #roses !eriksa cetakan nomor bets
dan
tan$$al kadaluarsa Catat ,umla" label an$ suda" dicetak dila#orkan #encetakan nomor bets. %. #encetakan dus li#at (ebersi"an mesin cetak di#eriksa tan$$al.... ole".... Cetak nomor bets #ada tia# dus li#at de$an memakai mesin cetak !en$a8asan selama #roses !eriksa cetakan nomor bets
dan
tan$$al kadaluarsa Catat ,umla" dus li#at an$ suda" dicetak
dila#orkan
nomor bets -. meli#at brosur (ebersi"an mesin
cetak
#encetakan
di#eriksa
tan$$al...ole"..... Cetak nomor bets #ada tia# dus li#at den$an memakai mesin #encetak !en$a8asan selama !roses Catat ,umla" brosur an$ suda" dili#at
!araf
dila#orkan #encetakan nomor bets atau #eli#atan. 4. #encetakan laber luar Cetak nomor bets
dan
tan$$al
kadaluarsa diatas tia# label luar secara manual !en$a8asa Selama #roses !eriksa nomor bets dan
tan$$al
kadaluarsa #ada label luar Catat ,umla" label luar an$ suda" dicetak
dila#orkan
nomor bets. 5. #en$emasan ak"ir (emas 1 blister
ke
#encetakan
dalam
dus
bersama den$an sebua" brosur. (emas 5 dus ke dalam master bo9 &andai master bo9 den$an label luar !en$a8asan selama #roses Catat ,umla" blister an$ selesai dikemas Catat ,umla" dus li#at dan label luar an$ suda" dicetak teta#i tidak ter#akai dan dimusna"kan 0us an$ tidak ter#akai...bua" abel an$ tidak ter#aka...bua" 6. #en$iriman ke $udan$ Catat #en$iriman nomor .... ,umla"... tan$$al.... ole"... Hasil obat ,adi 4asi! ntuk di,ual Conto" #ertin$$al 0itolak
Hasil teoritis
Kemasan
8um!a
Satuan
.......
Hasil Nata ....... Batas DD5 V 1 dari "asil teoritis ....... /ika "asil nata diluar batas tersebut diatas lakukan #enidikan ter"ada# ke$a$alan dan berikan #en,elasan diba8a" ini !en,elasan E !elulusan ole" #en$a8asan mutu No.....&an$$al.... Catatan Pemeriksaan Proses Pengemasan Bets
Bagian Formu!asi &an$$al
Peninjauan Catatn Pengemasan
6anajer Produksi &an$$al
6anajer C &an$$al
Pengesaan ;o 7raian ;ama 1 0isusun Ole" an$$ota No2a ,umana"S.=arm seksi formulasi No2iana 0e8i S.=arm Mari:a 8a"uni S.=arm &omi kurnia #utra S.=arm Irna mustika S.=arm
%
0isetu,ui ole" k e#ala 0rs. H. =irmansa" MS #t seksi formulasi
Tanda Tangan
