MAKALAH FARMAKOKINETIK “ BIOAVAILABILITAS & BIOEKUIVALENSI”
OLEH o
ELVIRA HARINGI
(F1F1 10 050)
o
NOVA RISTI AMALIA
(F1F1 10 080)
o
IRA INDRYASARI RUSLAN (F1F1 10 062)
o
PUTRI REZKYA
(F1F1 10 072)
o
MISTRIYANI
(F1F1 10 024)
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA & ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS HALUOLEO KENDARI 2012
KATA PENGANTAR
Dengan mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya sehingga kami memperoleh kesehatan dan kekuatan untuk dapat menyelesaikan “Kinetika Absorpsi Obat ” ini. Penghargaan yang tulus dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada seluruh pihak, khususnya kepada dosen atas kebijaksanaan
dalam membantu dan membimbing kami sehingga “Kinetika Absorpsi Obat ” ini dapat terselesaikan. Penulis menyadari sepenuhnya atas keterbatasan ilmu maupun dari
segi penyampaian yang menjadikan “Kinetika Absorpsi Obat ” ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun sangat diperlukan dari semua pihak untuk kesempurnaan makalah ini.
Kendari,
April 2012
Penyusun
BAB I PENDAHULUAN A.
Latar Belakang
Obat setelah dilepas dari bentuk sediaannya (injeksi, tablet, suspensi dll), akan mengalami proses absorpsi, distribusi ke dalam jaringan dan organ tubuh, kemudian dimetabolisme serta terakhir dieliminasi ke luar tubuh. Keempat proses diatas biasanya berbeda untuk setiap individu, namun demikian dapat dikarakteristik dengan bantuan Model Matematika dan Statistika. Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh
Osser pada
tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang sama memberikan efek terapeutik
yang
berbeda,
kemudian
dengan
adanya
ketentuan
tidak
diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Dari studi biofarmasetik member fakta yang kuat bahwa metode fabrikasi dan formulasi dengan nyata mempengaruhi bioavaibilitas obat tersebut. Karena kebanyakan produk-produk obat mengandung jumlah bahan obat aktif yang sama, maka dokter, farmasis dan orang lain yang menulis resep, menyalurkan atau membeli obat harus memilih produk yang memberikan efek terapeutik yang ekuivalen. Untuk memudahkan mengambil keputusan tersebut, suatu pedoman telah dikembangkan oleh US Food and Drug Administration (FDA).
Boiavaibilitas menunjukkan ssuatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif terapetik yan mencapai sirkulasi umum. Adapun persyaratan bioekivalensi, suatu persyaratan yang ddibuat oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk uji in vitro dan atau in vivo produk-produk obat tertentu yang persyaratan tersebut harus dipenuhi sebagai kondisi untuk pemasaran. Bioekivalensi produk obat merupakan ekivalensi farmasetik atau alternative adalah suatu sediaan yang laju dan jumlah absorpsinya tidak berbeda secara bermakna apabila diberikan pada dosis dan kondisi percobaan yang sama. Beberapa obat yang mempunyai jumlah absorpsi sama tetapi berbeda dalam laju absorpsi dapat dianggap ekivalen farmasetik apabila perbedaan laju absorpsi tidak menyebabkan perbedaan efek klinik yang bermakna. Oleh karena itu, dalam makalah ini akan dibahas lebih lanjut tentang bioavaibilitas dan bioekivalensi.
B.
Rumusan Masalah
1. Apa definisi bioavailabilitas dan bioekuivalensi? 2. Apas saja tipe bioavailabilitas dan bioekuivalensi? 3. Apa saja faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas dan bioekuivalensi? 4. Bagaimana
dengan
metode
dan
kriteria
uji
bioavailabilitas
dan
bioekuivalensi?
C.
Tujuan
1. Untuk mengetahui definisi bioavailabilitas dan bioekuivalensi 2. Untuk mengetahui tipe bioavailabilitas dan bioekuivalensi 3. Untuk
mengetahui
faktor
yang
mempengaruhi
bioavailabilitas
dan
bioekuivalensi 4. Untuk mengetahui metode dan kriteria uji bioavailabilitas dan bioekuivalensi
BAB II PEMBAHASAN III. 1. Definisi bioavailabilitas dan bioekuivalensi
Bioavailabilitas merupakan kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sistem sirkulasi sistemik dan secara keseluruhan menunjukkan kinetik dan perbandingan zat aktif yang mencapai peredaran darah terhadap jumlah obat yang dberikan. Ketersediaan hayati merupakan bagian dari salah satu tujuan rancangan bentuk sediaan dan yang terpenting untuk keefektifan obat tersebut. Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Uji bioavailabilitas dapat digunakan untuk menentukan bahwa produk obatnya dengan formulasi dan proses produksi yang spesifik akan memberikan efek klinik yang sebanding dengan produk obat sejenis yang diproduksi industri obat lain (produk originator atau produk inovator), yang pada uji kliniknya memberikan hasil yang baik. Sedangkan, bioekuivalensi merupakan istilah yang lebih relatif yang membandingkan satu produk obat dengan yang lain atau dengan satu produk standar yang sudah dikembangkan. Bioekivalensi mengindikasikan bahwa suatu obat dalam dua atau lebih bentuk dosis yang sama mencapai sirkulasi umum pada tingkat relatif yang sama dan keberadaan relatif yang sama.Studi bioekivalensi produk obat pada umumnya dengan maksud membandingkan bioavailabilitas antara suatu formulasi baru obat standar dibandingkan terhadap formulasi asli/lama, atau suatu bentuk pemakaian baru obat dibandingkan
terhadap
formulasi
yang
diperdagangkan.
Tujuan
uji
bioekivalensi baik di pedoman WHO maupun di Indonesia adalah sama yaitu untuk menjamin bahwa obat copy yang beredar mempunyai standar yang sama dengan produk inovatornya.
Bila dilakukan dengan baik, bioavailabilitas ini dapat digunakan untuk menilai potensi suatu obat yaitu dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dan dapat diperkirakan tercapai atau tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Berdasarkan penjelasan diatas, tujuan lain dari bioavailability yaitu :
Pengembangan senyawa baru
Eksplorasi/ pengembangan ilmu
Pengembangan produk / formulasi Jaminan mutu produk (quality control) Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan
absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Uji bioavailabilitas dapat digunakan untuk menentukan bahwa produk obatnya dengan formulasi dan proses produksi yang spesifik akan memberikan efek klinik yang sebanding dengan produk obat sejenis yang diproduksi industri obat lain (produk originator atau produk inovator), yang pada uji kliniknya memberikan hasil yang baik. Studi
bioekivalensi
produk
obat
pada
umumnya
dengan
maksud
membandingkan bioavailabilitas antara suatu formulasi baru obat standar dibandingkan terhadap formulasi asli/lama, atau suatu bentuk pemakaian baru obat dibandingkan terhadap formulasi yang diperdagangkan. Tujuan uji bioekivalensi baik di pedoman WHO maupun di Indonesia adalah sama yaitu untuk menjamin bahwa obat copy yang beredar mempunyai standar yang sama dengan produk inovatornya. Yang perlu diperhatikan dalam studi BA dan atau BE adalah perbedaan luas di bawah kurva konsentrasi zat aktif/obat dalam plasma - waktu (AUC) yang teramati, yang dinilai sebagai perbedaan efisiensi absorpsi obat karena adanya perbedaan kualitas produk obat yang dipengaruhi formulasi.
JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT
Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan : 1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan pemberian secara intravena.
2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat peroral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya.
Sebagai produk standar dapat digunakan III.2. Tipe bioavailabilitas dan bioekuivalensi
Bioavailabilitas terbagi menjadi 2, yaitu: a. Bioavailabilitas absolut: bioavaibilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi
sistemik dari suatu sediaan obat dibandingkan dengan bioavaibiltas zat aktif tersebut dengan pemberian intra vena. Bioavailabilitas absolut dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV. Pengukuran dapat dilakukan sepanjang Vd dan K tidak tergantung pada rute pemberian. Availabililitas absolut dengan menggunakan data plasma dapat ditentukan sebagai berikut :
[ ] [ ]
b. Bioavailabilitas relatif: bioavaibilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi
sistemik dari suatu sediaan obat dibandingakan dengan bentuk sediaan lain selain intra vena. Availabilitas relatif dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut :
[ ] [ ]
Dimana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi prosen availabilitas relatif. Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat seperti dalam persamaan berikut :
[ ] [ ]
Penilaian ketersediaan hayati / bioavaibilitas pada sukarelawan dapat dilakukan dengan beberapa metode, yaitu metode dengan menggunakan data darah, data urin dandata farmakologis atau klinis. Data darah atau data urin lazim digunakan untuk menilai ketersediaan hayati sediaan obat yang metode analisis zat berkhasiatnyatelah diketahui cara dan validitasnya. Jika cara dengan validitas analisis belum diketahui, dapat digunakan data farmakologi dengan syarat efek farmakologi yangtimbul dapat diukur secara kuantitatif. Meskipun metode ekskresi urin mempunyai keuntungan diantaranya menghindari gangguan dan bahaya dari pengambilan secara intravena, namun metode ini juga mempunyai kerugian diantaranya tidak semua obat diekskresikan melalui urin sehingga ekskresi urin hanya mewakili sebagian kecil dari fraksi kecil ketersediaan hayati obat. Ada beberapa metode langsung dan tidak langsung untuk penilaian ketersediaan hayati pada manusia. Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi, metode analisis untuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat. Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan ketersediaan hayati suatu obat meliputi :
1. Data plasma
Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimal (t maks), satuannya adalah satuan waktu misalnya, menit dan jam
Konsentrasi plasma maksimal dalam darah (C maks), satuannya adalah satuan konsentrasi, misalnya µg/ml dan mg/ml
Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu dari t = 0 -
sampai = - (AUC < 0- ) menunjukkan suatu ukuran dari jumlah total obat aktif yangmencapai sirkulasi sistemik AUC tidak tergantung pada rute pemberian dan proses eliminasi obat selama proses eliminasi obat tidak berubah. AUC dapat ditentukan dengan suatu prosedur integrasi numerik, metode rumus trapesium atau secara langsung dengan menggunakan planimeter. Satuan AUC adalah konsentrasi waktu (misalnya, mg jam/ml).
2. Data urin Agar didapat perkiraan yang sahih, obat harus diekskresi dalam jumlahyang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap.
Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (Du). Data ini secara langsung berhubungan dengan jumlah total obat terabsorpsi
Laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt)
Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t-)
3. Efek farmakologi akut Merupakan pengukuran kuantitatif yang dilakukan dengan melihat efek farmakologi akut yang ditimbulkan, misalnya efek pada diameter pupil, kecepatan denyut jantung atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks dari ketersediaan hayati obat.
Penggunaan efek farmakologi obat untuk menentukan ketersediaan hayati memerlukan adanya kaitan dosis-respon. Dengan demikian ketersediaan hayati dapat ditentukan dengan memeriksa kurva dosis-respon maupun total area dari kurva efek farmakologi akut-waktu. 4. Respon klinik Perbedaan dari respon klinik mungkin disebabkan oleh perbedaan farmakokinetika atau farmakodinamika obat antar individu produk-produk obat yang bioekivalen harus mempunyai ketersediaan hayati yang sistemik yang sama,sehingga respon obat yang sama dapat diperkirakan. Oleh sebab itu, perubahan respon klinik antar individu yang tidak dikaitkan dengan ketersediaan
hayati
mungkin
disebabkan
adanya
perbedaan
dalam
farmakodinamika obat diantaranya adalah umur, toleransi obat, interaksi obat dan faktor-faktor patofisiologik yang tidak diketahui. Berbagai
penelitian
membuktikan
adanya
resiko
yang
berkaitan
dengan pemahaman yang terlalu sederhana tenyang notasi kesetaraan obat. Kesetaraan obat (BE) dapat dibedakan menjadi beberapa jenis yaitu : 1.
Kesetaraan
farmakoklinik
yaitu
kesetaraan
dua
obat
dengan
2
molekul berbeda tapi memiliki aktivitas intrinsik yang sama dan yang secara In vivo bekerja pada substrat molekular yang sama. 2.
Kesetaran kimia yaitu kesetaran 2 obat yang masing masing dengan caradan dosis zat aktif yang sama.
3.
Kesetaraan
farmasetik
yaitu
kesetaraan
antara
dua
bentuk
yang
samadengan zat aktif dan dosis lazim yang sama. 4.
Kesetaraan biologik atau bioekuivalen yaitu obat yang mempunyai kesetaraan kimia atau kesetaraan farmasetik, yang bila diberikan dengan posologi yang sama dengan mengacu pada kadar obat dalam darah,menunjukkan kriteria ketersediaan hayati yang sama pada setiap individu.
5.
Kesetaraan klinik atau terapetik yaitu obat dengan kesetaraanfarmakologik, kimia atau farmasetik, yang bila diberikan dengan posologi yang sama akan memberikan efektivitas terapetik yang sama dan terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama. Kesetaraan jumlah obat dalam sediaan belum tentu menghasilkan
kadar obat yang sama dalam darah dan jaringan yaitu yang disebut ekuivalensi biologik atau bioekuivalensi. Dua sediaan obat yang berekuivalensi kimia tetapi tidak berekuivalensi biologik dikatakan memperlihatkan bioinekuivalensi. Ini terutama terjadi pada obat obat yang bioekuivalensinya lambat karena sukar larut dalam cairan saluran cerna, misalnya digoksin dan difenilhidantoin, dan pada obat obat yang mengalami metabolisme selama absorpsinya misalnya eritromisin dan levodopa. Perbedaan bioavaibilitas sampai dengan 10 % umumnya tidak menimbulkan perbedaan yang berarti terutama dalam efek kliniknya , artinya memperlihatkan ekuivalensi terapi. Bioinekuivalensi lebih dari 10 % dapat menimbulkan inekuivalensi terapi, terutama untuk obat obat yang memiliki indeks terapinya sempit, misalnya pada obat jantung digoksin, difenilhidantoin dan juga teofilin.
II.3. Faktor yang Mempengaruhi bioavailabilitas
Secara umum bioavaibiltas dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain; a) Obat: sifat fisiko-kimia zat aktif, formulasi, dan teknik pembuatan b) Subjek: karakteristik subjek (umur, bobot badan), kondisi patologis, posisis
dan aktivitas tubuh (pada subjek yang sama) c) Rute pemberian d) Antar aksi obat/makanan, misalnya grisovulvin sukar larut dalam air.
Apabila diberikan bersama makanan berlemak jadi mudah larut. Di dalam tubuh, digunakan surfaktan alami sehingga baik diabsorpsi. Pemberian vitamin B12 dengan coca cola menghasilkan absorpsi yang lebih baik.
Secara farmasetik, bioavaibilitas obat aktif dalam suatu bentuk sediaan padat bergantung pada beberapa faktor, yang meliputi :
Disintegrasi produk obat dan pelepasan partikel obat aktif Secara umum telah dikenal sejak beberapa tahun yang lalu bahwa sebelumabsorpsi terjadi, suatu produk obat padat harus mengalami disintegrasi kedalam partikel partikel kecil dan melepaskan obat.
Pelarutan obat Pelarutan merupakan proses dimana zat kimia atau obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Laju pelarutan obat obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdistegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorpsi obat.
Absorpsi atau permeasi obat melintasi membran sel
II.4. Metode dan Kriteria uji bioavailabilitas
Hal-hal yang perlu dipersiapkan dalam uji BA/BE: 1. Adanya pemahaman terhadap farmakokinetik obat (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi). 2. Pemilihan metode analisis yang tepat: hal ini diperlukan untuk mengetahui efek samping, efek toksik, dan penanganan terhadap efek-efek tersebut. 3. Stabilitas obat dalam sampel 4. Penyusunan percobaan protokol yang tepat: sebelum dilakukan uji, sebaiknya mendapat persetujuan dari BPOM dan dilakukan kajian etik terlebih dahulu. Protokol harus lulus kajian ilmiah. Sebelum melakukan uji bioavaibilitas, dilakukan uji disolusi terbanding, yaitu dengan memakai beberapa titik waktu pengambilan sampel. Pada uji ini, yang dibandingkan adalah profil disolusi dari sediaan uji dengan sediaan pembanding (produk inovator) pada 3 pH, yaitu 1,2; 4,5; 6,8 pada waktu
pengambilan sampel, yaitu 10,20,30,40,50, dan 60 menit. Dari hasil uji kemudian dihitung faktor similaritasnya (f2).
f2=50 log [100/√1+(Σ (R t - Tt)2)/n] Apabila nilai f2 50 atau lebih besar (50-100), hal ini menunjukkan bahwa terdapat kesamaan atau ekivalensi ke-2 kurva yang berarti mempunyai kemiripan profil disolusi kedua produk. Jika produk copy atau produk pembanding memiliki uji disolusi yang cepat
(≥85%) larut dalam waktu ≤15 menit dalam ke-3 media dengan metode
uji yang dianjurkan, maka uji disolusi terbanding tidak perlu dilakukan. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam rancangan percobaan BA/BE: 1. Sediaan pembanding 2. Subjek percobaan dan kriteria 3. Jumlah subjek 4. Desain percobaan 5. Interval waktu pemberian 6. Modalitas pengambilan sampel: tunggal, berulang, jumlah dosis, dll. 7. Senyawa yang akan dianalisis dan metodenya. 8. Frekuensi dan waktu pengambilan sampel. 9. Jenis sampel yang akan dikumpulkan: darah/urin. Kriteria obat pembanding antara lain Produk obat innovator, Primary market di negara lain atau, Market leader di Indonesia, dan Produk pembanding
yang digunakan harus mendapatkan persetujuan dari BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan). Uji bioavailabilitas terbagi atas dua yaitu In vivo dan uji disolusi in vitro. 1) In Vivo
Penggunaan in vivo menjadi sangat terbatas, karena:
Lamanya waktu yang diperlukan untuk merencanakan, melakukan, dan menginterpretasi;
Tingginya keterampilan yang diperlukan bagi pengkajian pada manusia;
Ketepatan yang rendah serta besarnya penyimpangan pengukuran;
Besarnya biaya yang diperlukan; pemakaian subjek manusia bagi
penelitian yang “nonesensial”;
Keharusan menganggap adanya hubungan yang sempurna antara manusia yang sehat dan tidak sehat yang digunakan dalam uji. Uji laju disolusi dan uji difraksi sinar X merupakan 2 contoh prosedur
laboratoris yang dapat merefleksikan perilaku obat in-vivo. Uji ini telah dimasukkan dalam USP dan NF dan telah diterapkan pada sejumlah obat. Uji laju disolusi mengukur laju disolusi sejumlah obat dalam medium tertentu dan pada kondisi tertentu. Uji difraksi sinar X melengkapi beberapa indikasi dari laju dan jumlah obat yang melarut, dengan demikian akan bermanfaat dalam memperkirakan absorpsi obat. Sementara kedua uji ini bukan merupakan uji bioavailabilitas yang sebenarnya, maka kedua uji ini hanya merupakan indikator yang dapat digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas obat. Suatu industri obat yang mempunyai data klinik atau informasi yang menunjukkan bahwa produk obatnya secara klinik efektif, dan bila data ini dikorelasikan dengan uji in vitro dengan tepat, dan bila formulasi serta prosedur produksi tidak berubah, maka konsistensi dari batch ke batch dapat dijamin dengan melakukan uji laju disolusi, uji difraksi sinar X atau uji in vitro lainnya yang relevan. 2) Uji Disolusi In Vitro Akibatnya uji disolusi secara in vitro dipakai dan dikembangkan secara luas, dan secara tidak langsung dipakai sebagai pengukur availabilitas obat, terutama pada penentuan pendahuluan dari faktor-faktor formulasi dan berbagai metode pembuatan yang tampaknya akan mempengaruhi bioavailabilitas.
Sasaran uji disolusi in vitro adalah pelepasan obat dari tablet kalau dapat mendekati 100 % dan laju pelepasan seragam pada setiap batch dan harus sama dengan laju pelepasan dari batch yang telah dibuktikan berbioavailabilitas dan efektif secara klinis. PENGUKURAN BIOAVAILABILITAS
Jumlah obat yang diabsorpsi biasanya ditentukan dengan mengukur luas area di bawah kurva (AUC) dari kurva kadar obat dalam darah versus waktu, atau dari jumlah obat kumulatif yang diekskresikan melalui urin. Jika suatu obat diberikan per oral dan beberapa jam sesudahnya diambil satu seri dari sampel darah dan dianalisis kadar obat dalarn darah, kemudian hasilnya di plot pada kertas grafik, akan diperoleh kurva kadar darah-waktu seperti pada gambar 1. Gambar 1. Kurva kadar serum — waktu setelah pemberian dosis tunggal
suatu obat per oral.
Obat diberikan per oral pada waktu nol; pada saat ini kadar obat dalam darah adalah nol. Setelah obat melalui lambung dan/atau usus, akan berdisintegrasi dan segera melarut dan absorpsi pun berlangsung. Peningkatan kadar obat dalam darah akan terlihat pada sampel darah berikutnya sampai tercapai kadar puncak. Titik ini disebut puncak kurva kadar serum — waktu. Pada titik ini kecepatan absorpsi sebanding dengan kecepatan eliminasi. Di sebelah kiri titik puncak kurva merupakan fase absorpsi, di mana kecepatan absorpsi lebih besar daripada kecepatan-eliminasi. Di sebelah kanan titik puncak kurva disebut fase eliminasi, di man kecepatan absorpsi lebih kecil daripada kecepatan eliminasi. Hubungan antara bioavailabilitas dan efektivitas klinik obat didasarkan pada asumsi bahwa intensitas dan durasi respon farmakologik obat berkaitan erat dengan kadar dan durasi obat aktif dalam darah atau sirkulasi sistemik. Profil kadar obat dalam darah memungkinkan perhitungan kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari suatu produk obat, dengan demikian data ini sangat membantu dalam mengevaluasi besarnya pengaruh formulasi pada perilaku obat dalam tubuh. Bila suatu industri obat telah memiliki data efektifitas obat melalui uji klinik dari suatu formulasi obat, maka industry obat lainnya yang ingin memasarkan obat yang sejenis haruslah melakukan suatu penetapan bioavailabilitas yang dapat menunjukkan bahwa formulasinya memberikan kadar puncak yang sama, kecepatan absorpsi yang sama, dan jumlah obat yang diabsorpsi yang sama dengan formulasi dari industri obat yang pertama. Jika ke tiga kriteria di atas dipenuhi, adalah beralasan untuk mengharapkan bahwa formulasi yang dikembangkan industri obat ke dua akan memberikan efek terapeutik yang sama dengan produk obat pertama.
Aplikasi
bioekivalensi.
konsep
bioavailabilitas
yang
semacam
ini
disebut
Kriteria Bioekivalensi
Metode uji bioekivalensi antara lain uji bioavaibilitas komparatif, uji farmakodinamik komparatif, dan uji disolusi in vitro komparatif. Kriteria penetapan persyaratan bioekivalensi antara lain;
Adanya fakta dari percobaan klinik yang terkendali dengan baik atau pengamatan terkendali pada penderita yang menyatakan bahwa berbagai produk obat tidak memberi efek terapeutik sebanding.
Adanya
fakta
dari
studi
bioekivalensi
yang
terkendali
dengan
baik menyatakan bahwa produk-produk tersebut bukan merupakan produkproduk yang ekivalen.
Adanya fakta bahwa produk obat yang memperlihatkan rasioterapeutik yang sempit dan konsentrasi efektif minimum dalam darah,serta penggunaannya secara aman dan efektif memerlukan dosis yangsesuai.
Penetapan secara medik oleh yang berwenang menyatakan bahwa suatukekurangan
bioekivalensi
akan
menyebabkan
suatu
efek
yang
tidak dikehendaki yang membahayakan pada pengobatan.
Sifat fisikokimia yang meliputi bahan obat aktif memiliki kelarutan rendah dalam air; laju pelarutan dari produk tersebut sangat rendah; bentuk struktur tertentu dari bahan aktif terlarut sangat rendahsehingga mempengaruhi absorpsi; produk obat mempunyai perbandingan bahan tambahan yang besar terhadap bahan aktif; dan kebutuhan akan bahan inaktif dalam formulasi
Sifat-sifat farmakokinetik antara lain : diserapnya bahan aktif dalam jumlah besar pada bagian tertentu dari saluran cerna, derajat absorpsinya kecil baik dalam bentuk murninya, terjadinya prosesmetabolisme yang terlalu cepat pada bagian terapeutik pada dinding ususatau hati, bahan obat aktif tidak stabil pada sisi target.
Sedangkan bioekivalensi berdasarkan data kadar obat dalam darah. Ada tiga parameter penting dalam mengevaluasi bioekivalensi antara dua formulasi dari obat yang sama, yaitu : 1) Kadar maksimal/kadar puncak, Cmaks (mcg/ml). Kadar maksimal dari kurva
kadar darah — waktu merupakan kadar dalam darah tertinggi yang dicapai setelah pemberian obat per oral. 2) Waktu mencapai kadar maksimal, tmaks (jam) Pada Gambar 1, tmaks = 2,0
jam. Waktu mencapai kadar maksimal merupakan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimal setelah pemberian obat. Parameter tmaks berkaitan erat dengan kecepatan absorpsi obat dan dapat digunakan sebagai ukuran yang sederhana untuk mengukur kecepatan absorpsi. 3) Luas area di bawah kurva, AUC (mcg/ml x jam). Luas area di bawah kurva
merupakan parameter yang terpenting dan merupakan ukuran banyaknya obat yang diabsorpsi setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral. Bioekivalensi berdasarkan data ekskresi obat dalam urin. Bila yang diukur adalah ekskresi obat dalam urin kumulatif, parameter-parameter yang penting adalah : 1) Jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin 2) Kecepatan ekskresi obat dalam urin
Jika kecepatan dan jumlah obat yang diekskresikan melalui urin setelah pemberian 2 macam produk obat yang mengandung obat aktif yang sama itu identik, dapat disimpulkan bahwa ke dua produk obat tersebut adalah bioekivalen. Ini didasarkan pada konsep bahwa obat yang diekskresikan ke dalam urin berasal dari darah. Jika kedua profil kadar obat dalam darah dan pengukuran ekskresi obat dalam urin diperoleh dari satu subyek yang sama, maka ke dua data tersebut merupakan komplemen satu sama lain.
BAB IV PENUTUP
A. Kesimpulan 1)
Bioavailabilitas adalah suatu istilah yang menyatakan jumlah atau proporsiobat yang diabsorpsi dan kecepatan absorpsi obat tersebut. Biasanya diukur dari perkembangan kadar obat (senyawa aktif) atau metabolit aktifnya dalam darahatau dari ekskresinya dalam urin terhadap waktu. Sedangkan bioekivalensi merupakan dua atau lebih obat yang apabila diberikan dalamdosis, rute pemberian, dan bentuk sediaan yang sama serta diteliti
dengan
kondisieksperimental
yang
sama
akan
memberikan
bioavailabilitas yang sama. 2)
Tipe bioavaibilitas adalah bioavaibilitas absolute dan bioavaibilitas relative. Sedangkan tipe bioekivalensi antara lain Kesetaraan farmakoklinik, kesetaran
kimia,
kesetaraan
farmasetik,
kesetaraan
biologik
atau
bioekuivalen, dan kesetaraan klinik. 3)
Factor-faktor yang mempengaruhi bioavaibilitas terbagi atas dua yaitu secara umum dan secara farmasetik.
4)
B.
Uji bioavailabilitas terbagi atas dua yaitu In vivo dan uji disolusi in vitro
Saran Saran dan kritik dari semua pihak sangat diperlukan guna membantu berkembangnya makalah ini.
DAFTAR PUSTAKA
Ardiarini, Ari. 2006. Perbandingan bioavailabilitas ( bioekivalensi ) obat cimetidine Dalam sediaan generik dan paten secara in vitro. Artikel karya tulis ilmiah. Fakultas kedokteran. Universitas diponegoro. Semarang. Aiache, J.M. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi Kedua. Airlangga University Press. Surabaya. Hagemaru. 2010. Uji Bioavailabilitas dan Bioekivalen Sanmol Tablet dengan Pembanding Panadol Tablet. http://rafaeljosephhimawan.blogspot.com/2010/05/uji-bioavailabilitas-danbioekivalen.html. Diakses pada tanggal 29 April 2012. Priyanto, Drs. 2010. Farmakologi Dasar Edisi II . Leskonfi. Jakarta. Rowland, M. and Tozer., T. M. 1980. Clinical Pharmacokinetics : Concept and Application. Lea and Febiger. Philadelphia. Shargel, Leon. 2005. Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press. Surabaya.
