Komplikasi
Hepatitis kronis dapat menyebabkan sirosis hepatis, kanker h epar, gagal hepar, gangguan ginjal, dan vasculitis. Hepatitis B kronik dapat berlanjut menjadi sirosis hepatis yang merupakan komplikasi paling banyak, dan merupakan perjalanan klinis akhir akibat nekrotik sel – sel hepatosit. Progno Prognosis sis hepatit hepatitis is B kronik kronik dipeng dipengaru aruhi hi oleh oleh berbaga berbagaii factor factor,, yang yang paling paling utama utama adalah adalah gambaran histology hati, respon imun tubuh penderita, dan lamanya terinfeksi hepatitis B, serta respon tubuh terhadap pengobatan. Hepatitis Hepatitis fulminan akut terjadi terjadi lebih sering pada HBV daripada virus hepatitis lain, dan risiko hepatitis fulminan lebih lanjut naik bila ada infeksi bersama atau superinfeksi dengan HDV. ortalitas hepatitis fulminan lebih besar dari !"#. $ransplantasi hati adalah satu%satunya interv intervens ensii efekti efektif& f& pera'a pera'atan tan penduku pendukung ng yang yang dituju ditujukan kan untuk untuk memper mempertah tahanka ankan n pender penderita ita sementara memberi 'aktu yang dibutuhkan untuk regenerasi sel hati adalah satu%satunya pilihan lain. (nfeksi (nfeksi VHB juga dapat menyebabkan menyebabkan hepatitis hepatitis kronis, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma karsinoma hepatoseluler hepatoseluler primer. primer. (nterferon (nterferon alfa%)b alfa%)b tersedia tersedia untuk pengobatan pengobatan hepatitis hepatitis kronis pada orang%orang berumur *+ tahun atau lebih dengan penyakit hati kompensata dan replikasi HBV. lomerulonefritis membranosa dengan pengendapan komplemen dan HBe-g pada kapiler glomerulus merupakan komplikasi infeksi HBV yang yang jarang.
Prognosis
Prognosis hepatitis B kronik dipengaruhi oleh berbagai factor, yang paling utama adalah gambaran histologi hati, respon imun tubuh penderita, dan lamanya terinfeksi hepatitis B, serta respon tubuh terhadap pengobatan. Prognosis pengidap kronik HBs-g sangat tergantung dari kelainan histologis yang didapatkan pada jaringan hati. emakin lama seorang pengidap kronik mengidap infeksi HBV maka semakin besar kemungkinan untuk menderita penyakit hati kronik akibat infeksi HBV tersebut. Penelitian menunjukkan bah'a /"# pengidap infeksi HBV kronik yang mencapai usia de'asa akan meninggal akibat penyakit hati kronik misalnya sirosis atau 0HP. Disamping itu seorang pengidap kronik dapat menjadi HBs-g negatif 'alaupun jarang. Hal ini terjadi pada *# dari pengidap kronik setiap tahunnya.
enurut Dienstag 1. 2. 3)""+4, 56%55# dari pasien hepatitis B yang akut, sembuh secara total. 7amun, prognosis penyakit hepatitis B memburuk pada pasien yang lanjut usia dan pasien yang mempunyai penyakit lain. Bagi penderita yang telah didiagnosa menderita penyakit hepatitis B yang kronis, prognosisnya baik jika pasien mendapat terapi yang baik sehingga dapat memperbaiki kondisi pasien. Perubahan dari fase akut ke fase kronik sangat bergantung pada umur pasien dan cara terinfeksi. Prognosis memburuk pada pasien%pasien yang menderita sirosis hati. 0arsinoma hepar merupakan komplikasi tersering bagi infeksi VHB yang kronik.
Vaksin Hepatitis 1. Sejarah pembuatan vaksin Hepatitis Pada tahun *586, Blumberg dan ka'an% ka'an di Philadelphia menemukan suatu
antibodi pada pasien yang ditransfusi yang berasal dari suku -borigin -ustralia, sehingga antigen tersebut dikenal dengan nama -ntigen -ustralia. Pada tahun *599, Blumberg mendapat hadiah nobel untuk penemuannya itu. ekarang antigen tersebut dikenal dengan nama hepatitis B surface antigen 3HBs-g4 3:ain, )""84. Vaksin hepatitis B pertama kali diperkenalkan oleh 0rugman dan koleganya pada tahun *59*.ereka menggunakan serum yang mengandung virus Hepatitis B. erum diencerkan dan diinaktivasi panas 5"o; selama * menit. Vaksinasi dilakukan pada )5 orang anak, hasilnya separuh dari anak terlindung dari infeksi Hepatitis B. Pengembangan vaksin ini selanjutnya menggunakan antigen lain untuk imunisasi aktif yaitu
Dimurnikan melalui tahap presipitasi,
ultrasentrifusasi, gel filtrasi dan afinitas kromatografi. $ahun *59! diketahui bah'a HBV dapat menginfeksi simpanse, tahun *5+* dibuatlah vaksin hepatitis B yang berasal dari plasma darah penderita, seiring dengan perkembangan teknologi maka pada tahun *5+8 dibuatlah vaksin rekombinan dengan menggunakan yeast Saccharomyces cereviceae. Penggunaan vaksin ini secara besar%besaran pada tahun *55* dan dianjurkan pada bayi yang baru lahir dan tahun *558 penggunaan vaksin secara umum untuk de'asa.
2. Vaksinasi terhadap Hepatitis B
Vaksin hepatitis B dapat mencegah penyebaran HBV termasukkanker hati dan sirosis. Vaksin hepatitis B mulai dikomersialkan di -merika erikat pada tahun *5+), diproduksi dengan tehnik D7- rekombinan pada tahun *5+8, dan produksi second recombinant%type hepatitis B vaccine pada tahun *5+5 3(mmuni>ation -ction ;oalition, )""+4. Vaksinasi Hepatitis B rutin dilakukan di -merika sejak tahun *55* dan dilaporkan terjadi penurunan tingkat infeksi HBV sebanyak 96# pada semua kelompok umur 3anonym, )""9& ?@shea, )""54 Pelaksanaan imunisasi aktif terhadap virus hepatitis B pada manusia, pertama kali dilakukan oleh 0rugman dan koleganya tahun *59* yaitu menggunakan sediaan serum yang diperoleh dari karier virus hepatitis B dan diinaktifasi menggunakan panas. Hasilnya )" dari )5 anak terlindung dari infeksi virus hepatitis B. (munitas dijumpai pada anak%anak yang mempunyai antibodi terhadap Hepatitis B urface -ntigen 3HBs-g4.Hasil ini memacu perkembangan pembuatan vaksin hepatitis B lebih maju, terutama untuk produksi skala besar dari plasma karier.
3.
Pembuatan vaksin Hepatitis B
Vaksin HBs-g yang dimumikan dari plasma karier dan inaktifasiformalinApanas telah diproduksi di beberapa laboratorium. 7amun dengan terbatasnya persediaan plasma, perlunya seleksi dan kontrol yang ketat untuk mendapatkan vaksin murni dan bebas sumber infeksi lain, maka pendekatan lain terus dicari. Problem ini akhirnya dapat teratasi dengan pendekatan rekombinan D7-. alah satu sintesis HBs-g yang telah berhasil dari sel ragi 3 yeast 4 rekombinan. Partikel ini memperlihatkan sifat imunogenik pada binatang percobaan& pengujian pada manusia telah berhasil menginduksi anti HBs dan melindungi dari infeksi virus hepatitis B aat ini setidaknya ada ! sumber partikel HBs-g yang digunakan untuk vaksinasi hepatitis B. $erutama HBs-gdimumikan dari plasma karier.etode ini telah berhasil dan efikasinya tidak disangsikan. Dua sumber lain yaitu melalui pendekatan teknologi rekombinan D7-, dengan memasukan gen virus hepatitis B pengkode HBs-g ke dalam sel ragi dan sel
mamalia. elain itu, HBs-g juga dapat disekresi oleh coli, namun jumlahnya relatif kecil, demikian juga sifat antigeniknya
.
a.
Virus yang dilemahkan imunisasi!
Cntuk menghasilkan vaksin dibutuhkan HBs-g yang berasal dari virus Hepatitis B, virus diperbanyak dalam medium tertentu sehingga
nantinya dihasilkan virus yang tidak
menyebabkan penyakit namun mampu merangsang system imun. train ini selanjutnya dikultur pada kondisi yang sesuai dan virusnya diinaktifkan melalui pemanasan dan proses kimia. $ahapan berikutnya virus yang telah dilemahkan ini diinjeksikan ke dalam tubuh .
b.
Vaksin "#$ rekombinan
Vaksin hepatitis B yang diproduksi sel ragi rekombinan telah menjalani pengujian keamanan, imunogenisitas dan evaluasi klinis.Hasil menunjukkan bah'a vaksin ini aman, antigenik dan relatif bebas efek samping yang merugikan, bahkan vaksin ini telah dilisensikan dan diproduksi di berbagai negara.alah satu keuntungan vaksin dari sel ragi dibanding dari plasma yaitu siklus produksinya dapat dikurangi, dan konsistensi dari batch ke batch lebih mudah diperoleh.
HBs -g dilepaskan dari sel dengan homogeniser atau disruptionmenggunakan glass bead.Pemurnian melalui tahap klarifikasi , ultrafiltrasi, kromatografi dan ultrasentrifugasi serta diabsorbsi
dengan
alum
hidroksida&
sebagai
penga'et
ditambahkan
thiomerosal.
0arakterisisasi partikel dilakukan dengan membandingkan HBs -g dari plasma antara lain meliputi berat molekul, komposisi asam amino, densitas dalam ;s;*) dan sebagainya. -nalisis imunologis menggunakan antibodi monoklonal memperlihatkan vaksin dari plasma dan ragi mengandung epitop yang berperan menginduksi antibodi setelah vaksinasi.
Vaksin HBs -g rekombinan juga diproduksi menggunakan sel mamalia yaitu sel Chinese Hamster Ovary 3;H?4. en HBs-g dimasukkan ke dalam sel ;H? dan sel ini dapat mensintesis dan mensekresikan partikel HBs -g )) nm. Cell line;H?dapat mensintesis HBs -g *6 mcgA*"8 selAhari. Bahkan bila cell line ditumbuhkan pada fase stasioner, mereka dapat
mensintesis secara terus menerus dan isolasi HB -g dapat dilakukan berulang%ulang dari supemat biakan sel selama ) ! minggu. HBs -g yang dimumikan dari supernatan biakan sel ;H? terdiri dari patikel )) nm yang sangat homogen dan identik dengan HBs -g dari serum manusia. Pada percobaan imunogenisitas pada guinea pig, temyata
6"# binatang mempunyai
antibodi HBs sesudah imunisasi HBs -g *,6 ug dari sel ;H? dan ) ug HBs -g dari serum manusia. Pada simpanse, vaksin HBs -g rekombinan dari sel ;H? terlihat lebih imunogenik daripada vaksin yang diperoleh dari ragi. elain itu simpanse yang divaksinasi dengan vaksin dari sel ;H? mempunyai respon imun seluler dan binatang yang divaksinasi dengan HBs -g rekombinan 3subtipe ad4 terlindung dari infeksi virus HB subtipe ad dan ay Pembuatan vaksin Hepatitis B dengan berbagai sumber yaituE a. V$KS%# "$&% P'$S($ K$&%)& Penggunaan vaksin hepatitis B yang diekstraksi dari plasma manusia dimulai sejak
keberhasilan penelitian 0rugman dan koleganya tahun *59*.ereka menggunakan serum yang mengandung virus hepatitis B. erum ini mereka encerkan *E*" dan diinaktivasi panas 5"o ; selama * menit. Vaksinasi dilakukan pada )5 anak, hasilnya lebih dari separuh terlindung dari infeksi hepatitis B. Pengembangan vaksin ini selanjutnya menggunakan antigen lain untuk imunisasi aktif yaitu FHepatitis B urface -ntigenF 3HBs-g4. -ntigen ini merupakan permukaan virus yang diambil dan dimumikan dari plasma manusia karier. Vaksin HBs-g ini merupakan partikel )) nm mumi, diinaktifasi panas, diadsorbsi alum dan bebas dari asam nukleat& dimumikan melalui tahap presipitasi, ultrasentrifugasi, gelfiltrasi dan afinitas kromatografi Vaksin HBs-g mempunyai keamanan dan imunogenisitas baik.etelah mengalami berbagai perbaikan, lebih dari !" juta dosis telah tersebar di dunia dan memperlihatkan keamanan yang menggembirakan.Hal ini dicapai karena ketatnya inaktifasi dan purifikasi untuk memusnahkan sumber infeksi serta pengujian kontrol kualitas untuk menjamin kemurnian produk. b. V$KS%# "$&% S)' *)$S+ "$# S)' ($($'%$ 0emajuan di bidang genetika molekuler dan kimia asam nukleat, telGhh memungkinkan identifikasi dan analisis gen pengkode substansi aktif, transfer di antara organisme dan memproduksinya di ba'ah kondisi terkontrol. en pengkode produk tertentu dapat diisolasi
dan dibiakkan untuk memproduksi >at tersebut, dengan cara memasukkan molekul D73alami atau sintetik4 ke dalam vektor yang sesuai, kemudian dimasukkan ke dalam host. $eknik rekombinan ini telah membuka jalan untuk mengembangkan produksi vaksin, terutama sumber infeksi yang belum tersedia vaksinnya dan untuk meningkatkan vaksin yang ada. Pendekatan baru terhadap perkembangan vaksin ini sangat berharga terutama untuk mikroorganismeAvirus yang tidak dapat dibialdcan dengan metoda yang ada, seperti virus hepatitis B. $eknologi rekombinan D7- ini telah berhasil digunakan untuk memproduksi HBs -g dengan berbagai sel antara lain sel prokariot seperti . coli dan B. subtilis, sel eukariot seperti sel . cerevisiae, sel ;H? dan sebagainya Vaksin hepatitis B yang diproduksi sel ragi rekombinan telah menjalani pengujian keamanan, imunogenisitas dan evaluasi klinis. Hasilnya menunjukkan bah'a vaksin ini aman, antigenik dan relatif bebas efek samping yang merugikan, bahkan
vaksin ini telah
dilisensikan dan diproduksi di berbagai negara. alah satu keuntungan vaksin dari sel ragi dibanding dari plasma yaitu siklus produksinya dapat dikurangi, dan konsistensi dari batch ke batch lebih mudah diperoleh.Bahkan antigen yang berasal dari sel ragi juga telah dicoba disiapkan dalam bentuk micellar.Vaksin polipeptida micelle ini di dalam laboratorium dilaporkan lebih antigenik. HBs-g dilepaskan dari sel dengan homogeniser atau disruption menggunakan glass bead.Pemurnian melalui tahap clarification, ultrafiltrasi, kromatografi dan ultrasentrifugasi serta diabsorbsi dengan alum hidroksida& sebagai penga'et
ditambahkan thiomerosal.
0arakterisisasi partikel dilakukan dengan membandingkan HBs-g dari plasma antara lain meliputi berat molekul, kompisiii asam amino, densitas dalam ;s; *) dan sebagainya. -nalisis imunologis menggunakan antibodi monokional memperlihatkan vaksin dari plasma dan ragi mengandung epitope yang berperan menginduksi antibodi setelah vaksinasi. Vaksin HBs-g rekombinan juga diproduksi menggunakan sel mamalia yaitu sel Chinese Hamster Ovary 3;H?4. en HBs-g dimasukkan ke dalam sel ;H? dan sel ini dapat mensintesis dan mensekresikan partikel HBs-g )) nm. Cell line ;H?dapat mensintesis HBs-g *6 mcgA*"8 selAhari. Bahkan bila cell line (munisasi dengan satu kali inokulasi merupakan salah satu cara vaksinasi yang sangat didambakan terutama untuk vaksinasi masal dengan populasi cukup besar. aat ini para peneliti telah berusaha mendapatkan vaksin hidup terhadap hepatitis B menggunakan virus vaccinia.Vaksin hidup ini sangat potensial dan telah
digunakan untuk memproduksi vaksin hepatitis B, herpes simpleks, rabies dan lain%lain di dalam laboratorium. Percobaan pendahuluan pada kelinci telah menyimpulkan bah'a penggunaan virus vaccinia rekombinan untuk vaksinasi sangat mungkin.0arakteristik biofisik dan biokimia partikel antigenik yang disekresikan oleh virus ini identik dengan HBs-g asli. 0elinci dan binatang laboratorium lain yang diinokulasi dengan virus hibrida ini mampu memproduksi anti%HBs. impanse yang divaksinasi dengan virus vaccinia rekombinan terlindung dari infeksi virus hepatitis B. Beberapa keuntungan virus vaccinia rekombinan untuk memproduksi vaksin antara lain biaya produksinya relatif lebih rendah, cara vaksinasi relatif lebih mudah, stabilitas baik, mempunyai shelf life panjang, tidak onkogenik dan tidak bersifat laten. ,. V$KS%# P-'%P)P+%"$ "$# P)P+%"$ S%#+)+%K Partikel HBs -g )) nm telah terbukti merupakan imunogen yang baik, namun penelitian lebih lanjut telah memperlihatkan bah'a komponen imunogenik tersebut mungkin merupakan bagian dari HBs -g komplek. Para ahli akhirnya dapat memperoleh ) polipeptida dari partikel HBs -g murni.0edua polipeptida mengandung determinan antigenik hepatitis B. Pertama berupa polipeptida dengan B )6.""" – )8.""" 3P)64 dan bentuk glikosilatnya dengan B )+.""" – !".""" 3P !"4. 0eduanya ternyata merupakan antigen yang efektif.Dari purifikasi peptida ini akhirnya diperoleh antigen dalam bentuk micellar. Pada pengujian potensi pada mencit, vaksin polipeptida subunit ini ternyata menimbulkan respon antibodi lebih kuat daripada antigen partikel )) nm utuh.Vaksin ini telah menjalani pengujian keamanan dan efrkasi pada primata non manusia dan sedang dikembangkan untuk uji klinis.Vaksin polipeptida micelle ini juga telah dibuat dari HBs -g yang dihasilkan oleh sel ragi dan sel mamalia rekombinan. 0eberhasilan isolasi polipeptida p)6 dan gp!" dari Hbs-g murni dan bukti bah'a polipeptida tersebut mengandung determinan antigen yang mampu menginduksi anti HBs, telah mendorong para ahli untuk mensintesis peptida tersebut secara kimia. Di samping itu, dorongan juga diperkuat dengan keberhasilan peptida sintetik menginduksi antibodi penetral bakteri dan virus tanaman.Vaksin peptida sintetik pertama tersebut dibuat untuk tobacco mosaic, virus, sesudah mengidentifikasi determinan antigeniknya dan rangkaian asam aminonya. angkaian asam amino tersebut ternyata dapat dibuat sintetik dan mampu menginduksi antibodi dalam binatang percobaan.
Beberapa laboratorium akhirnya berhasil membuat peptida sintetik yang mengandung rangkaian asam amino identik dengan molekul p)6 HBs -g.espon antibodi terhadap peptida ini muncul * – ) minggu sesudah imunisasi primer dan semua binatang menginduksi antibodi sesudah inokulasi kedua.encit yang diimunisasi secara intraperitoneal, menginduksi anti HBs setelah 9 – */ hari inokulasi. Perkembangan vaksin polipeptida yang disintesis secara kimia memberikan banyak keuntungan antara lain dapat memproduksi imunogen yang relatif murah, aman dan uniform secara kimia, sehingga dapat menggantikan vaksin yang ada saat ini, yang relatif kurang murni atau mungkin mengandung determinan antigen mikroba lain . -rang/orang yang perlu mendapatkan vaksin a. Bayi yang baru lahir b. -nak%anak yang berusia di ba'ah *5 tahun yang belum divaksinasi c. ?rang yang memiliki pasangan yang terinveksi HVB d. ?rang yang sering berganti pasangan e. Pekerja kesehatan f. Penderita H(V dan 2iver kronik g. Iisata'an yang akan berkunjung ke daerah endemik 0. enis/jenis vaksin Hepatitis B ecara umum -da dua macam vaksin Hepatitis B, yaitu E *. Vaksin Hepatitis yang terbuat dari darah manusia yang telah kebal Hepatitis B, disuntikkan kepada orang sehat sekali sebulan sebanyak ! kali 3(mmunoglobulin Hepatitis B4 ). Vaksin Hepatitis yang dibuat dari perekayasaan sel ragi 3ecombivaJ, HBK dan ngeriJ%B4, diberikan kepada penderita sebulan sekali sebanyak ) kali, lalu suntikan yang ketiga diberi 6 bulan kemudian. Vaksin Hepatitis B rekombinan &e,ombiva HB!
ecombivaJ HBK vaccine mengandung antigen Hepatitis B, amorphous aluminum hidroksiphosfat,
yeast protein yang diberi formaldehid,
dan thimerosal sebagai
penga'et. Vaksin Hepatitis B rekombinan ini berasal dari Hepatitis B surface antigen 3HBs-g4 yang diproduksi dalam sel yeast. Bagian virus yang mengkode HBs-g dimasukkan ke dalam yeast, dan selanjutnya dikultur.-ntigen kemudian dipanen dan dipurifikasi dari kultur fermentasi yeast Saccharomyces cereviceae, antigen HBs-g mengandung gen adw subtype. Proses fermentasi meliputi pertumbuhan Saccharomyces cereviceae pada medium kompleks yang mengandung ekstrak Least, soy pepton, deJtrose, asam amino, dan garam mineral. Protein dilepaskan dari sel yeast melalui pengrusakan sel kemudian dipurifikasi dengan metode fisika
dan kimia. elanjutnya
potein dimasukkan ke larutan buffer posfat dan formaldehid,
dipercepat dengan menggunakan alum 3potassium aluminium sulfat4. Vaksin rekombinan ini memperlihatkan kesamaan dengan vaksin yang diperoleh dari plasma darah. Vaksin Hepatitis B rekombinan )ngeri/B!
ngeriJ%B merupakan D7- rekombinan yang dikembangkan dan dibuat oleh perusahaan laJomith0line Biological.engandung antigen permukaan virus Hepatitis B 3HBs-g4 yang telah dipurifikasi dan dikultur dalam sel Saccharomyces cereviceae.HBs-g yang diekspresikan oleh Saccharomyces cereviceae dipurifikasi dengan cara fisika%kimia dan aluminium hidroksida ngeriJ%BK vaccine mengandung antigen hepatitis B yang telah dimurnikan, aluminum hidroksida, sejumlah yeast protein dan thimerosal yang digunakan dalam proses produksi, serta )%phenoJyethanol sebagai penga'et. "osis pemberian vaksin ngeri/ B
Remaja E ",6 ml vaksin mengandung *" mcg HBs-g dan ",)6 mg aluminium hidroksida. Mormula pediatrik mengandung sodium klorida 35 ml Aml4 dan buffer posfat
3disodium
phosfat dyhidrate ",5 mgAml& sodium dihidrogen phosfat dihidrate ",9* mgAml4 ewasa E * ml vaksin mengandung )" mcg HBs-g dan ",)6 mg aluminium hidroksida. Mormula pediatrik mengandung sodium klorida 35 ml Aml4 dan buffer posfat
3disodium
phosfat dyhidrate ",5 mgAml& sodium dihidrogen phosfat dihidrate ",9* mgAml4
"osis pemberian vaksin pada manusia
%nants
and
&e,ombiva HB "ose m,g! 5.0 m' 0!
)ngeri/B "ose m,g! 5.0 m' 15!
,hildren
Cmu
411 years o age $doles,ents 11/
5.0 m' 0!
5.0 m' 15!
1.5 m' 15!
1.5 m' 25!
16 years $dults 725 years
Cmumnya vaksin hepatitis diberikan pada bayi 3sampai usia *) bulan 4melalui injeksi pada otot paha dan lengan atas pada anak%anak 3Poland and 1acobson, )""54. Vaksin Hepatitis B tidak mengandung komponen hidup, aman diberikan kepada bayi yang baru lahir, anak%anak dan orang de'asa.fek dari pemberian vaksin ini adalah pembengkakan pada daerah injeksi dan demam pada bayi. Pemberian vaksin Hepatitis B pada manusia dapat dikombinasikan dengan vaksin untuk penyakit lain misalnya $'inrJ 3komb. Hepatitis -4 atau PediariJ 3diphtheria, pertussis, tetanus dan polio4 3;hang, )"""4. Perkembangan vaksin hepatitis B
aat ini pemberian vaksin tidak terbatas hanya pada injeksi ke dalam otot tetapi telah berkembang melalui makanan.Di -merika erikat dikembangkan tanaman kentang yang mengandung vaksin Hepatitis B 3(sbagyo, )""64. Penelitian pada tahun *55) menunjukkan bah'a tanaman tembakau dapat mengekspresikan vaksin hepatitis B.dan juga akan dikembangkan penggunaan kedelai dan pisang sebagai vektor vaksin.
*. Dienstag, 1ules 2. Viral Hepatitis. 0asper, Braun'ald, Mauci, et all. (n Harrison@s E Principles of (nternal edicine E *+))%!9. cra'%Hill, edical Publishing Division, )""+. ). (sselbacher, 0urt. Hepatology. $homas D Boyer D, $eresa 2 Iright D, ichael P anns D - $eJtbook of 2iver Disease. Mifth dition. aunders lsevier. ;anada. )""8
